KR920001763B1 - 벤즈아미드의 제조방법 - Google Patents

벤즈아미드의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR920001763B1
KR920001763B1 KR1019860006438A KR860006438A KR920001763B1 KR 920001763 B1 KR920001763 B1 KR 920001763B1 KR 1019860006438 A KR1019860006438 A KR 1019860006438A KR 860006438 A KR860006438 A KR 860006438A KR 920001763 B1 KR920001763 B1 KR 920001763B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
ring
hydrogen
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
KR1019860006438A
Other languages
English (en)
Other versions
KR870002071A (ko
Inventor
베가 노베롤라 아르만도
마누엘 프리에토 소토 조세
푸졸 노구에라 페르난도
모라구에스 마우리 자신토
조프리 윌리엄 스피켓트 로버트
Original Assignee
왈톤 쏘시에다 아노니마
안젤 페레츠·라이문도 콜
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 왈톤 쏘시에다 아노니마, 안젤 페레츠·라이문도 콜 filed Critical 왈톤 쏘시에다 아노니마
Publication of KR870002071A publication Critical patent/KR870002071A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR920001763B1 publication Critical patent/KR920001763B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
벤즈아미드의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 N-헤테로고리 치환 벤즈아미드의 제조방법에 관한 것이다.
치환벤즈아미드는 여러 가지 약리적 성질을 갖고 있는 것으로 나타났는 바, 이들의 대부분은 도파민의 중추 및 말초효과를 길항하고 그리고/또는 위장의 평활근에서 무스카린 수용체상에의 아세틸콜린 유리를 촉진하는 능력에 관련되는 것이다.
그럼에도 불구하고 선조체와 뇌하수체에서의 도파민의 차단은 메토클로프라미드와 클레보프라이드와 같은 벤즈아미드 약으로 치료한 몇 환자에 있어서 추체외로(錐體外路)증상과 과프롤락틴중- 관련 부작용의 발생과 관련되며, 이점은 그의 전체 용도를 제한한다.
본 발명자들은 여러 가지 에테르 또는 티오에테르를 N-4-피페리딜 계열의 벤즈아미드의 링-질소 원자에 도입하면 소요의 위운동 활성을 보유하면서도 항-도파민 활성이 상당히 감소된 화합물을 얻게 된다는 것을 발견하였다. 따라서 본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물과 약학적으로 사용가능한 그의 염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 7개까지의 탄소원자를 함유하는 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시이고, R1은 수소, 또는 NR4R5나 NR6COR7기로서 이때의 R4, R5및 R6는 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소 또는 알킬기이고, R7은 알킬 또는 트리플루오로메틸기이고, R2는 수소, 할로겐 또는 니트로 또는 설파모일기이며, R3는 수소 또는 메틸 또는 메톡시기이고, X는 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 탄화수소쇄로서 2중 하나는 산소원자로 대치될 수 있으며, Y는 비-방향족 환상 에테르 또는 비-방향족 환상 티오에테르기이다.
본 발명 화합물에서 기 R1~R7에 관련되는 알킬 또는 알콕시기는 일반적으로 ＂저급＂알킬 또는 알콕시로서 이것은 6개까지, 특히 4개까지의 탄소원자를 함유하며, 탄화수소쇄는 측쇄 또는 직쇄이다.
본 발명 화합물에서, Y는 비-방향족 환상 에테르기 또는 비-방향족 환상 티오에테르기를 나타낸다. 이것은 Y가 방향족 링시스템을 함유하지 않으나. 적어도 2개의 링-탄소원자와 하나 이상의 링-산소 또는 링-유황원자를 갖는 적어도 하나의 링 시스템을 갖는 것을 의미한다. 이 링시스템은 적어도 3개의 링원자를 갖는 단핵링이나 스피로링 또는 융합 또는 비융합 2핵 또는 다핵의 링시스템일 수 있다. 이와 같은 스피로나 기타의 2핵 또는 다핵의 링시스템은 적어도 6개의 링원자를 갖는다. 적어도 하나의 링원자는 산소나 유황이고, 나머지 링원자는 대체로 탄소인 5 내지 8개의 원자로된 단핵링이 특히 중요하다. 이들 환상에테르나 티오에테르도 역시 하나이상의 링-산소원자 그리고/또는 유황원자를 함유하며, 하나 이상의 산소원자 그리고/또는 유황원자가 존재하는 경우, 이들은 링상의 비인접 위치에 있다. 이들 환상 에테르 또는 티오에테르링 시스템은 2중 결합이 방향족 링시스템의 부분을 형성하지 않는 한 2중결합을 함유할 수 있다. 환상에테르 또는 티오에테르 링시스템은 환상 에테르나 또는 티오에테르링에 부가하여 부가적인 링시스템을 함유하며, 이 부가적인 링 시스템은 부가적인 환상에테르 또는 티오에테르링을 포함하는 비-방향족 카르복실링 시스템 또는 비-방향족 헤테로 환상 링시스템일 수 있으며, 이 부가적인 링시스템은 융합이나 직접결합에 의하여, 또는 메틸렌이나 C2-C6폴리메틸렌기와 같은 2가의 결합기에 의하여 제1환상에테르 또는 티오에테르에 결합될 수 있다.
환상 에테르 또는 티오에테르 링시스템이 부가적인 링시스템을 포함하는 경우에는 환상 에테르 또는 티오에테르링이 직접 일반식(I)의 기 X에 결합된다.
환상 에테르 또는 티오에테르링 시스템은 알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬 치환분으로 치환될 수 있다. 이와 같은 치환분이 존재하는 경우에는 알콕시나 또는 알콕시알킬의 알킬기 또는 알킬잔기는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 것이 바람직하며, 본 발명에서는 특히 메틸, 메톡시 또는 메톡시 메틸 치환분을 기준으로 한다.
본 발명 화합물에서 기 Y로서 존재할 수 있는 전형적인 환상 에테르 또는 티오에테르는 다음과 같다 :
Figure kpo00002
Figure kpo00003
본 발명의 화합물에서 기 X는 1 내지 4개 원자의 직쇄, 또는 측쇄 탄화수소쇄를 함유한다. 이와 같은 쇄는 메틸렌 또는 폴리메틸렌 쇄인 것이 바람직하나, 폴리메틸렌 쇄가 존재하는 경우 메틸렌기중의 하나는 에테르 산소로 치환될 수 있다.
기 X가 측쇄인 경우 기 X는 예컨대 메틸프로필렌 또는 에틸 에틸렌기일 수 있다. 기 X은 포화되는 경우가 보통이나 이기가 탄소-CH-탄소 불포화부, 예를 들면 올레핀계 2중 결합을 포함할 수도 있다.
분자내의 벤즈아미드, 잔기는 2위치에 에테르기를 갖는 것이다. 이것은 기 R이다. R은 일반적으로 7개까지의 탄소원자를 함유하는 것이 일반적이며, R은 직쇄나 측쇄 알콕시기인 것이 바람직하다. R이 알콕시 기인 경우에는 이 기가 화합물의 항-도파민 활성에 상당한 영향을 줄 수 있으므로 이기는 6개까지의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하다. 따라서 R은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥속시일 수 있다.
기 R은 불포화 에테르기, 예를 들면 알케닐옥시 또는 알키닐옥시를 역시 나타낼 수 있으며, 이와 같은 경우에는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 불포화기는 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하여, 예를 들면 알릴옥시 또는 프로파르길옥시이다.
기 R은 벤즈아미드 잔기상에 존재하는 단하나의 치환분일 수 있다. 그러나 벤즈아미드 잔기는 2치환분으로 치환되는 것이 바람직하고, 일반적으로는 3치환분으로 치환되는 것이 더욱 바람직하다. 이 경우 기 R2는 할로겐, 예를 들면 브롬이나 플루오르, 특히 염소를 나타낼 수 있으나 니트로를 나타낼 수도 있다. 이와 다르게, R2는 설파모일기를 나타낼 수 있으며, 한편 선택적으로는 N-치환되었거나, 또는 각각 6개까지의 탄소원자를 함유하는 하나 이상의 알킬기, 예를 들면 N-에틸 또는 N,N-디에틸 설파모일기로 치환될 수 있다.
기 R1은 아미노기, 또는 각개 알킬기가 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노기, 또는 아실기가 1 내지 6개 탄소원자의 알카노일기, 특히 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기인 아실아미노 잔기인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 구조식(I)인 화합물의 생리적으로 또한 약학적으로 허용되는 무기 및 유기산과의 염도 역시 제공하는 바, 무수한 예중의 몇몇을 열거하면, 황산염, 할로겐화수소산염, 인산염, C1~C6알칸술폰산염, 아릴술폰산염, 또는 1~20개의 탄소원자를 함유하는 지방족 또는 방향족 산의 염이며, 이들 염은 하나 이상의 2중 결합 또는 히드록시, 알콕시, 아미노 또는 케토와 같은 기타의 관능성기를 함유할 수 있다.
본 발명의 범위에는 또한 피페리딘 링의 3차 질소원자가 예컨대 C1~C6 알킬 할로겐화물 또는 황산염과의 반응에 의하여 4차화된 일반식(I)인 화합물의 약학적으로 적당한 4차 암모늄염도 포함된다.
본 발명의 특징에 따르면 본 발명 화합물은 다음 일반식(II)의 벤조산의 반응성 유도체를 다음 일반식(III)의 피페리딘 유도체와 반응시키는 방법에 의하여 제조된다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식들에서 R,R1,R2,R3,X 및 Y는 위에서 정의한 것과 같다. 상기 벤조산의 반응성 유도체는 할로겐화물(바람직하게는 염화물), 알킬에스테르(바람직하게는 메틸에스테르), 무수물 또는 혼합무수물일 수 있다.
이 반응은 바람직하게는 예컨대 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 비활성 유기용제의 존재하에, -5℃ 내지 120℃ 사이의 온도에서 수행된다.
일반식(II)인 벤조산의 할로겐화물은 벤젠, 톨루엔 또는 할로겐화 탄화수소와 같은 비활성 유기용제의 존재하에서 염화티오일이나 할로겐화인의 산과의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 일반식(II)인 벤조산의 혼합무수물은 유기 질소-함유 염기, 즉 트리에틸아민의 존재하에 비활성 유기용제 즉 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 염화메틸렌내에서, -20℃ 내지 +25℃ 범위의 온도에서 산과 예컨대 클로로포름 산 알킬과의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 상기 방법에서 출발물질로서 이용될 수 있는 일반식(II)의 벤조산의 에스테르와 무수물은 공지된 방법에 의하여 벤조산으로부터 제조할 수 있다.
R1이 아미노기인 일반식(I)의 화합물을 제조함에 있어서는 아미노기가 아실기에 의하여 보호되는 대응 화합물을 출발물로서 이용하는 것이 바람직하며, 아실보호기는 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 프탈로일인 것이 바람직하다. 반응후 N-아실화 중간 생성물을 알칼리 가수분해하여 R1이 아미노기인 일반식(I)의 대응화합물을 얻는다. N-아실화 화합물의 알칼리 가수분해는 20℃ 내지 90℃의 온도에서 수산화 나트륨이나 수산화칼륨의 알코올성 용액으로 수행하는 것이 바람직하다. R2가 위에서 정의한 것과 같되 단 니트로기 이외의 것인 본 발명의 화합물은 일반식(IV)의 N-미치환화합물로부터도 역시 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서 R'2는 R2에 대하여 위에서 정의한 것과 같되, 단 니트로기 이외의 것이며, R,R1및 R3는 위에서 정의한 것과 같다.
화합물(IV)는 대응 N-벤질 화합물을 C1~C6알코올과 같은 용제내에서 귀금속촉매, 예를 들면 팔리디움이나 백금의 존재하에 상압 또는 고압에서 실온 및 100℃의 온도로 수소첨가분해시킴으로써 제조되며, 상기 귀금속 촉매는 수소존재하에 탄소나 또는 황산 바륨과 같은 비활성 지지체상에 흡수시킬 수 있는 것이다. 화합물(IV)는 일반식(V)의 에톡시카르보닐 화합물로부터도 유기용제, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올내에서 용제의 비점에서 수산화 나트륨이나 수산화칼륨에 의한 가수분해로 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
(상기식에서 R,R1,R'2및 R3는 위에서 정의한 것과 같다) 다음에 화합물(IV)는 탄산 나트륨이나 탄산칼륨 또는 수소탄산 나트륨이나 수소탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 톨루엔, 디옥산 또는 메틸 이소부틸케톤과 같은 유기 용제내에서, 40℃ 내지 140℃의 온도에서 적당한 할로겐화물이나 다음 구조식(VI)의 술폰산염과 반응시킨다.
Figure kpo00008
상기식에서 W는 할로겐원자 또는 메탄술폰산염, P-톨루엔술폰산염 또는 벤젠술폰산염기이며, X와 Y는 위에서 정의한 것과 같다.
일반식(I)인 본 발명의 화합물은 합성의 최종단계에서 환상 에테르 또는 환상티오에테르의 형성을 포함하는 방법에 의하여서도 제조할 수 있다. 더욱 상세히 말하면, 일반식(I)의 화합물은 일반식(VII)의 대응 히드록시 또는 티오-유도체로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서 A와 B는 동일 또는 상이한 것으로서 각각 산소 또는 유황원자이고, m은 0,1,2,3 또는 4이며, R9은 수소 또는 C1~C6알킬기이고, R,R1,R2,R3및 X는 위에서 정의한 것과 같다. 화합물(VII)은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용제의 존재하에 고온에서 예를 들면 용제의 비점에서 탈수제, 디히드록시 화합물 또는 알데히드에 의하여 환형성된다.
일반식(I)의 화합물은 본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 일반식(II)의 벤조산과 일반식(III)의 피페리딘 유도체를 적당한 탈수제의 존재하에 직접 반응시킴에 의하여서도 역시 제조할 수 있다.
이와 같은 탈수제에는 4염화 규소, 모노-, 디- 또는 트리알킬-실릴 클로라이드, 4염화티탄, N,N'-디시클로헥실-카아보디이미드, 카아보닐 디-이미다졸, 염화티오닐, 디메틸 술폭사이드내의 3산화유황, 톨루엔-P-술포닐 클로라이드, 아세톤 디메틸 아세탈 또는 중합체 탈수제가 포함된다. 이 반응은 예컨대 염화메틸렌, 아세톤, 피리딘, 아세트산 에틸 또는 디옥산과 같은 비활성 유기용제내에서 20℃ 내지 110℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일반식(I)인 본 발명의 화합물은 다음 일반식(IX)의 할로겐 유도체와의 반응에 의하여, 다음 일반식(VIII)의 히드록시 유도체로부터도 역시 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서 R1,R2,R3,X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고, Z는 클로로, 브로모 또는 요도이며, R은 위에서 정의한 바와 같다. 이 반응은 메틸 이소부틸 케톤, 톨루엔, 디옥산 또는 톨루엔과 같은 유기 용제내에서 40℃ 내지 140℃의 온도에서 탄산 나트륨이나 탄산칼륨과 같은 유기 또는 무기염기의 존재하여 수행될 수 있다. R3가 수소인 일반식(III)의 중간체 아민은 그 자체가 새로운 화합물로서 본 발명의 또다른 특징을 형성한다. R3가 수소인 일반식(III)의 상기 화합물은 일반식(X)의 대응 옥심을 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의하여 디에틸에테르나 또는 테트라히드로푸란의 존재하에, 5 내지 65℃의 온도에서 환원함으로써 제조할 수 있다. 옥심(X)는 일반식(XI)의 4-피페리돈옥심을 일반식(VI)의 할로겐화물이나 술포네이트 유도체와 함께 알칼리금속 탄산염이나 수소탄산염과 같은 산-결합제의 존재하에 톨루엔, 디옥산 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 유기 용제내에서 40℃ 내지 140℃의 온도에서, 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure kpo00012
상기식에서 X와 Y는 위에서 정의한 것과 같다.
옥심(X)는 일반식(XII)의 대응케톤을 히드록실 아민과 함께 공지된 방법으로 반응시킴에 의하여서도 역시 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
본 발명 화합물의 제조에서 사용되는 중간체(II)도 역시 공지된 화합물로서 예컨대 GB 1,507,462, GB 1,088,531과 GB 1,019,781에 기술되어 있다. N-헤테로환상 치환 벤즈아미드 유도체의 일련의 화합물을 약리적인 적합 여부를 심사한 결과 도파민 길항 효과의 부존재하에서 효능 있는 위운동 활성을 나타낸다는 중요한 사실을 알아내었다.
위-장의 운동효과를 최대로 활용하기 위한 본 화합물의 약학적 검사는 다음 시험에 의하여 수행하였다.
1. 래트(rat)를 굶주리게 하고, 경구적으로(0.1~1mg/kg) 또한 복강내 방법으로(1~10mg/kg) 화합물을 투여한다.(Jacoby, H.I. and Brodie, D.A., Gastroenterol. 52, 676-684, 1967 참조) 기아(飢餓)지수는 다음과 같이 산출하였다 : 시험화합물을 경구적으로 0.1, 0.3 및 1mg/kg으로 투여한 다음 각개 래트에게 유리구(직경
Figure kpo00014
1mm) 40개를 제공한다. 다음식에 따라 그 결과를 산출한다 :
Figure kpo00015
상기식에서 nc=대조표준 래트가 삼킨 구의수
Figure kpo00016
중추 및 말초 D2(DA2)-도파민 수용체에 대한 부적당한 효과의 약리적 검사는 다음 시험을 이용하여 수행하였다.
2. 복강내 투어 방법으로 화합물을 투여한다. 래트에 있어서 아포모르핀-유도의 전형적인 행동을 시험한다(Jassen, P.A.J., Niemegeerd, C.J.E. and Jageneau, A.H. Arzneim. Forsch. 10, 1003-1005, 1960 참조.
3. 정맥내에 1mg/kg까지의 투여량으로 화합물을 투여하여, 개에 있어서 아포모르핀-유도의 구토를 시험한다(Prala, J.J., High. J.P., Hasses, G.L., Burke, J.C. and Craven, B.N., J.Pharmac. Exp. Therap., 127, 55-65, 1959 참조).
구조활성 상관성에 의하면, 일반식(I)의 물질을 클레보프라이드의 효능있는 기아성을 보유하였으나, 상기 시험 2에서 30mg/kg까지 복강내에서 시험하고, 상기 시험 3에서 1mg/kg까지 복강내에서 시험하였을 때 항-도파민 활성이 저하하며, 어떤 경우에는 결핍되어 있다는 것이 나타났다.
예컨대 일반식(I)의 시료화합물은 상기 시험 1, 2 및 3에서 시험하고 메토클로프라미드 및 클레보프라이드와 비교했을 때, 표 1에 기재된 것과 같은 결과를 나타내었다. 비교의 목적으로 방향족 헤테로고리링을 갖는 본 발명 화합물의 유사체도 역시 시험 1, 2 및 3에서 시험하고 메토클로프라미드 및 클로보브라이드와 비교하였는 바, 표 2에 기재된 결과를 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00017
[표 2]
Figure kpo00018
Figure kpo00019
그러므로 이 새로운 화합물은 치료용량 수준에서 도파민 수용체 차단(즉 추체외로의 부작용 및 프롤락틴의 분비상승등)에 관한 바람직하지 못한 부작용이 없다는 점에서 위장운동 장애에 대한 현존하는 치료법을 상당히 진전시킨다. 본 발명은 유효성분으로서 일반식 I의 적어도 한 화합물 또는 약학적으로 수용할 수 있는 담체나 희석제와 함께 약리적으로 수용할 수 있는 염으로 이루어지는 약학 조성물도 역시 제공한다. 이 조성물은 경구투여, 국소투여, 경피투여 또는 비경구 투약에 적당한 형태로 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물을 제조하기 위하여 활성화합물 또는 다수 화합물 또는 이 화합물의 염과 혼합되는 약학적으로 수용할 수 있는 담체 또는 희석제 그 자체는 잘 알려져 있고, 사용된 실제의 부형제는 특히 조성물을 투여하는 의도한 방법에 달려 있다.
본 발명의 조성물은 경구투여용으로 적합화시키는 것이 바람직하다. 이런 경우 경구투여용 조성물은 정제, 캡슐, 함당정제, 발포성 과립 및 혼합물, 엘릭세, 시럽, 현탁액과 같은 액상 조제 형태를 취할 수 있고 이들 모두는 본 발명의 한가지 이상의 화합물을 함유하며, 이와 같은 제제는 당 기술분야에서 잘알려진 방법으로 제조된다. 본조성물 제조에 사용될 수 있는 희석제에는 필요하다면 착색제 또는 방향제와 함께 활성성분과 혼화성인 액체 및 고체 희석제가 있다. 정제 또는 캡슐은 1 내지 20mg의 유효성분 또는 당량의 산부가염을 함유하는 것이 통상적이다. 복용에 적합한 액상 조성물은 용액 또는 현탁액 형태이다. 용액은 시럽을 형성하도록 예를 들면 수크로오스와 연관된 활성 화합물의 가용성염이나 또는 기타 유도체 수용액일 수 있다. 현탁액은 본 발명의 불용성 활성 화합물이나, 물과 연관된 약학적으로 허용되는 그의 염과 함께, 현탁제나 방향제를 함유할 수 있다. 비경구 주사용 조성물을 가용성 염으로부터 제조할 수 있는바 이것은 냉동 건조하거나 또는 하지 않을 수 있으며, 또한 물이나 기타 적당한 비경구 주사액에 용해될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 특징에 의하면, 조성물과 상기의 투약방법을 적절히 사용하여, 일반식(I)의 화합물이나 그의 염의 유효량을 투여함으로써 인간등 포유동물의 구토증세를 포함하는 여러 가지 위장장해를 치료하는 방법이 제공된다. 효과적인 1회 복용량은 보통 하루에 1 내지 100mg 범위의 유효성분이다.
본 발명의 또 다른 특징으로는 경구용으로 또는 적당한 경우에 비경구용으로 본 화합물을 활성 항-산제와 항-궤양제(항-콜린제를 제외한)와 혼합시킬 수 있다.
다음 참고실시예는 본 발명 화합물의 제조를 설명하는 것이다.
[참고실시예]
피페리드-4-온옥심(46g; 0.04몰), 2-테트라 히드로 푸릴 메틸 메탄 술포네이트(79.3g; 0.44몰), 무수탄산칼륨(56.5g; 0.40몰)과 메틸 이소부틸 케톤(625ml)의 혼합액을 48시간동안 저으면서 환류하에 끓인다. 냉각후 반응혼합물은 소금물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 용제는 진공상태에서 제거한다. 잔류물은 디 이소프로필 에테르로부터 결정화시켜서 1-(2-테트라 히드로푸릴에틸)-피페리드-4-온옥심(42
.5g)을 얻는다. 융점 104~106℃
1-(2-테트라히드로 푸릴메틸)-피페리드-4-온옥심(42.5g; 0.22몰)을 무수 테트라히드로푸란(700ml)에 녹인 용액은 리튬 알루미늄 하이드라이드(24.4g; 0.64몰)의 무수 테트라 히드로푸란(300ml)에의 현탁액에 적가한다. 이 반응혼합물을 상온에서 밤새 저으면서 방치하고 다음에 물(24.5ml)과 4N 수산화 나트륨 수용액(24.5ml), 물(73.5ml)을 계속하여 가하고, 여과한 후 액을 건조하고(Na2SO4) 진공상태에서 건조시킨다. 생성되는 오일(28g)을 증류하여 1-(2-테트라히드로푸릴메틸)-4-아미노 피페리딘을 얻는다. 비점 94-98℃/0.2mmHg 다음표의 화합물은 적당한 옥심을 출발물로 사용하여 동일한 방법으로 제조한 것이다.
Figure kpo00020
[실시예 1]
트리에틸아민(5.6ml; 0.04몰)과 에틸클로로포메이트(3.84ml; 0.04몰)를 -10℃~-5℃의 온도에 유지하면서 2-에톡시-4-아미노-5-클로로벤조산(8.6g; 0.04몰)과 무수 테트라히드로푸란(300ml)내의 교반현탁액에 계속하여 가하였다. 이 온도에서 0.5시간 저은 후 1-(2-테트라히드로 푸릴메틸)-4-아미노피레리딘(8.0g : 0.04몰)의 무수 테트라히드로푸란(50ml)용액을 가하고, 온도는 1시간동안 -10℃~-5℃로 유지시킨 다음 밤새 방치하여 상온에 달하도록 한다.
이 혼합물의 용제는 진공상태에서 제거하고, 잔류물을 물에 주가하고, 클로로포름을 추출하고 유기층은 물로 세척한다.
클로로포름용액은 건조하고(Na2SO4), 용제를 진공상태에서 제거하여 오일을 얻고, 이것을 비등하는 무수 에탄올에서 화학양론적 양의 푸마르산으로 처리하였다. 이리하여 융점 199-201℃(d)인 N-[1-(2-테트라히드로 푸릴메틸)-피페리드-4-일]-2-에톡시-4-아미노-5-클로로벤즈 아미드 하이드로전 푸마레이트(10.6g)를 얻었다.
[실시예 2]
N-(피페리드-4-일)-2-에톡시-4-아미노-5-클로로벤즈 아미드(2.8g; 0.01몰), 2-(2-클로로에틸)-1,3-디옥산(1.65g; 0.011몰), 무수 탄산칼륨(1.4g; 0.010몰)과 메틸 이소부틸케톤(125ml)의 혼합물을 96시간동안 저으면서 환류 비등시켰다. 반응물을 냉각시키고 물로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공상태에서 용제를 제거하여 유상 잔류물을 얻었고 이것을 끊는 무수 에탄올에서 화학 양론적 양의 푸마르산으로 처리하였다. 냉각후 융점 223-225℃(d)인 N-[1-(2-(1,3-디옥소닐)-에틸]-피페리드-4일]-2-메톡시-4-아미노-5-클로로벤즈 아미드 하이드로전 푸마레이트(2.1g)를 얻었다.
다음표에 포함된 일반식 I의 화합물은 실시예 1,2에서 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
(*) 달리 지시가 없는 한 직쇄이다.
(**) 푸마르산
[실시예 3]
N-[1-[2-(1,3-디옥솔라닐)메틸]-피페리드-4-일]2-부톡시-4-아미노-5-클로로벤즈 아미드(2g; 0.005몰)와 요드화메틸(1.25ml ; 0.02몰)의 클로로포름(60ml)용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체물질은 여과로 회수하여, 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척하여 융점 215~217℃인 1.8g의 N-[1-[2-(1,3-디옥솔라닐)메틸]-피페리드-4-일]-2-부톡시-4-아미노-5-클로로벤즈 아미드 메틸 아이오다이를 얻었다.
동일한 절차로 다음 화합물을 제조하였다.
15N-[1-[2-(,1,3-디옥솔라닐)메틸]피페리드-4-일]-2-헥속시-4-아미노-5-클로로벤즈 아미드 메틸 아이오다이드 융점 188-190℃
다음 실시예는 본 발명에 따라는 약학 조성물과 그들의 제조과정을 설명하는 것이다.
[실시예 4]
N-[1-[2-(1,3-디옥솔라닐)메틸]-피페리드-4-일]-2-부톡시-4-아미노-5-클로로벤즈 아미드 1mg을 각각 함유하는 정제 5만개를 다음 처방으로 제조하였다.
Figure kpo00031
모든 분말은 0.6mm 구공을 가진체로 사별한 다음 20분간 적당한 믹서로 혼합하고, 6mm 디스크와 납작한 베벨펀치를 사용하여 125mg 정제로 압축시킨다. 정제의 해리시간은 약 60초이다.
[실시예 5]
N-[1-[2-(1,3-디옥솔라닐)메틸]-피페리드-4-일]-2-부톡시-4-아미노-5-클로로벤즈 아미드 25mg 용액을 각각 함유하는 2000병(125㎖용량)은 다음과 같이 제조하였다.
Figure kpo00032
N-[1-[2-(1,3-디옥솔라닐)메틸]-피페리드-4-일]-2-부톡시-4-아미노-5-클로로벤즈 아미드와 소르브산을 150l 물에 용해시킨 후 소르비톨, 시트르산, 방향제를 저으면서 용해될 때까지 가하였다. 혼합물을 250l까지 희석하고 125ml병에 적절한 주입기구로 채운다.
[실시예 6]
N-[1-[2-(1,3-디옥솔라닐)메틸]-피페리드-4-일]-2-부톡시-4-아미노-5-클로로벤즈 아미드 0.5mg을 각각 함유하는 10,000개 앰풀을 다음 처방으로부터 제조하였다.
Figure kpo00033
N-[1-[2-(1,3-디옥솔라닐)메틸]-피페리드-4-일]-2-부톡시-4-아미노-5-클로로벤즈 아미드와 락트산과 염화나트륨을 40l 물에 용해시켰다. 이 용액은 pH=4될 때까지 수산화나트륨용액으로 중화시키고, 50l로 희석한 다음 박테리아-여과 가능한 여과기로 공지된 방법으로 50ml 유리앰풀에 무균상태로 채워 넣었다.
사례 7
N-[1-[2-(1,3-디옥솔라닐)메틸]-피페리드-4-일]-2-부톡시-4-아미노-5-클로로벤즈 아미드 1mg을 각각 함유하는 5000개의 좌약을 다음과 같이 제조하였다.
Figure kpo00034
데오부로마 오일을 용융시키고 활성화합물을 그에 현탁시켰다. 그리고 나서 혼합물을 적당한 좌약 금형에 부어 2.0g 좌약을 제조하였다.
[실시예 8]
N-[1-[2-(1,3-디옥솔라닐)메틸]-피페리드-4-일]-2-부톡시-4-아미노클로로벤즈 아미드 1mg을 각각 함유하는 100,000개 캡슐을 다음과 같이 제조하였다.
Figure kpo00035
먼저 0.6mm 구공을 가진체로 사별한 모든 분말을 20분간 혼합하여 주입기를 사용하여 적당한 크기의 100,000 캡슐로 분배하였다.
[실시예 9]
N-[1-[2-(1,3-디옥솔라닐)메틸]-피페리드-4-일]-2-부톡시-4-아미노-5-클로로벤즈 아미드 10mg을 각각 함유하는 8000개의 좌약은 다음과 같이 제조하였다.
Figure kpo00036
데오부로마 오일을 용융시키고 활성 화합물을 그에 현탁시켰다. 그리고 나서 혼합물을 적당한 좌약 금형에 부어 2.0g 좌약을 제조하였다.

Claims (24)

  1. 다음 일반식(II)의 화합물이나 그의 반응성 카르복실 유도체를 다음 일반식(III)의 아민과 반응시키고, 필요에 따라서는 제약상 허용되는 산과 반응시킴으로써 유리염기를 염으로 전환시킴으로써 다음 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제조하는 것을 특징으로 하는 N-피페리딜 벤즈아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00037
    상기식에서 R은 기내에 7개까지의 탄소원자를 함유하는 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시기이고, R1은 수소 또는 NR4R5나 NR6COR7기로서 이때의 R4,R5및 R6은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소 또는 C1-C6알킬기이고, R7은 C1-C6알킬 또는 트리플루오로 메틸기이고, R2는 수소, 할로겐 또는 니트로 또는 설파모일기이며, R3는 수소이고, X는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소쇄로서 그중 하나는 산소원자로 대치될 수 있으며, Y는 방향족 링 시스템을 함유하지 않으며, 2 이상의 링 탄소원자 및 1 또는 2 이상의 링 산소 또는 1 또는 2 이상의 링 황원자를 가진 1 이상의 링 시스템을 함유하는 환상에테르 또는 환상티오에테르이다.
    Figure kpo00038
    상기식에서 R,R1,R2,R3,X 및 Y는 위에서 정의한 것과 같다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 환상에테르기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, Y는 5~8개의 링 원자를 함유하는 단핵 링 시스템으로서, 링 원자중 하나 또는 둘이 링 0 그리고/또는 S원자이며 그 나머지는 탄소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, Y가 링의 비인접 위치에 하나 이상의 링 0 또는 S원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, Y가 부가적인 비방향족 링 시스템에 직접 또는 간접으로 융합 또는 결합된 환상에 테르 또는 환상티오에테르를 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 부가적인 링 시스템이 환상에테르 또는 환상티오에테르인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 환상에테르 또는 환상티오에테르가 직접 기X에 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, Y가 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥솔란-4-일, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥세파닐 또는 테트라히드로푸르-2-일 링이거나 이들 링을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, X가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, R이 C2-C4알콕시인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, R이 메톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, R1이 NH2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, R2가 C1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제1항에 있어서, N-[1-[2-(1,3-디옥솔라닐)메틸]-피페리드-4-일]-2-부톡시-4-아미노-5-클로로-벤즈아미드가 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure kpo00039
    가 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 다음 일반식(IV)의 화합물을 다음 일반식(VI)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라서는 제약상 허용되는 산과 반응시킴으로써 유리염기를 염으로 전환시킴으로써 다음 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제조하는 것을 특징으로 하는 N-피페리딜 벤즈아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00040
    상기식에서 R은 기내에 7개까지의 탄소원자를 함유하는 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시기이고, R1은 수소 또는 NR4R5나 NR6COR7기로서 이때의 R4,R5및 R6은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소 또는 C1-C6알킬기이고, R7은 C1-C6알킬 또는 트리플루오로메틸기이고, R2는 수소, 할로겐 또는 니트로 또는 설파모일기이며, R3는 수소이고, X는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소쇄로서 그중 하나는 산소원자로 대치될 수 있으며, Y는 방향족 링 시스템을 함유하지 않으며, 2 이상의 링 탄소원자 및 1 또는 2이상의 링 산소 또는 2 이상의 링 황원자를 가진 1 이상의 링 시스템을 함유하는 환상에테르 또는 환상티오에테르이다.
    Figure kpo00041
    상기식에서 R'2는 H, 할로겐 또는 설파모일이고, R,R1및 R3는 상기 정의와 같다.
    Figure kpo00042
    상기식에서 W는 할로겐 또는 술폰산염기이고, X 및 Y는 상기 정의와 같다.
  17. 제16항에 있어서, Y는 5~8개의 링 원자를 함유하는 단핵 링 시스템으로서, 링 원자중 하나 또는 둘이 링 0 및/또는 S원자이며 그 나머지는 탄소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제16항에 있어서, Y가 1,3-디옥솔란-2-일 1,3-디옥솔란-4-일, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥세파닐 또는 테트라히드로푸르-2-일 링이거나 이들 링을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제16항에 있어서, R이 메톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제16항에 있어서,
    Figure kpo00043
    가 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 다음 일반식(VII)의 화합물을 고리화반응(폐환)시키고, 필요에 따라서는 제약상 허용되는 산과 반응시킴으로써 유리염기를 염으로 전환시킴으로써 다음 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제조하는 것을 특징으로 하는 N-피페리딜 벤즈아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00044
    상기식에서 R은 기내에 7개까지의 탄소원자를 함유하는 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시기이고, R1은 수소 또는 NR4R5나 COR7기로서 이때의 R4,R5및 R6은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소 또는 C1-C6알킬기이고, R7은 C1-C6알킬 또는 트리플루오로메틸기이고, R2은 수소, 할로겐 또는 니트로 또는 설파모일기이며, R3은 수소이고, X는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소쇄로서 그중 하나는 산소 원자로 대치될 수 있으며, Y는 방향족 링 시스템을 함유하지 않으며, 2 이상의 링 탄소원자 및 1 또는 2이상의 링 산소 또는 1 또는 2 이상의 링 황원자를 가진 1 이상의 링 시스템을 함유하는 환상에테르 또는 환상티오에테르이다.
    Figure kpo00045
    상기식에서 R,R1,R2,R3및 X는 상기에서의 정의와 같고, A와 B는 동일 또는 상이한 것으로 각각 0 또는 S이며, m은 0,1,2,3 또는 4이고, R9은 H 또는 C1-C4알킬이다.
  22. 제21항에 있어서,
    Figure kpo00046
    가 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 다음 일반식(VIII)의 2-히드록시 화합물을 에테르화제에 의해 에테르화시켜서 2-OH를 2-OR(R은 상기 정의와 같음)로 전환시키고, 필요에 따라서는 제약상 허용되는 산과 반응시킴으로써 유리염기를 염으로 전환시킴으로써 다음 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제조하는 것을 특징으로 하는 N-피페리딜 벤즈아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00047
    상기식에서 R은 기내에 7개까지의 탄소원자를 함유하는 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시기이고, R1은 수소 또는 NR4R5나 NR6COR7기로서 이때의 R4,R5및 R6은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소 또는 C1-C6알킬기이고, R7은 C1-C6알킬 또는 트리플루오로메틸기이고, R2는 수소, 할로겐 또는 니트로 또는 설파모일기이며, R3는 수소이고, X는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소쇄로서 그중 하나는 산소원자로 대치될 수 있으며, Y는 방향족 링 시스템을 함유하지 않으며, 2 이상의 링 탄소원자 및 1 또는 2이상의 링 산소 또는 2 이상의 링 황원자를 가진 1 이상의 링 시스템을 함유하는 환상에테르 또는 환상티오에테르이다.
    Figure kpo00048
    상기식에서 R1,R2,R3,X 및 Y는 상기 정의와 같다.
  24. 제23항에 있어서,
    Figure kpo00049
    가 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1019860006438A 1985-08-06 1986-08-04 벤즈아미드의 제조방법 KR920001763B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8519707 1985-08-06
GB858519707A GB8519707D0 (en) 1985-08-06 1985-08-06 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR870002071A KR870002071A (ko) 1987-03-28
KR920001763B1 true KR920001763B1 (ko) 1992-03-02

Family

ID=10583372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019860006438A KR920001763B1 (ko) 1985-08-06 1986-08-04 벤즈아미드의 제조방법

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4772618A (ko)
EP (1) EP0213775B1 (ko)
JP (1) JPH0662614B2 (ko)
KR (1) KR920001763B1 (ko)
CN (1) CN1022830C (ko)
AR (2) AR243521A1 (ko)
AT (1) ATE49206T1 (ko)
AU (1) AU596110B2 (ko)
CA (1) CA1300154C (ko)
DD (1) DD287502A5 (ko)
DE (1) DE3667975D1 (ko)
DK (1) DK370586A (ko)
EG (1) EG18154A (ko)
ES (2) ES2000705A6 (ko)
FI (1) FI89168C (ko)
GB (1) GB8519707D0 (ko)
GR (1) GR862060B (ko)
HU (1) HU201060B (ko)
IE (1) IE58751B1 (ko)
IL (1) IL79469A0 (ko)
MX (1) MX3375A (ko)
MY (1) MY101352A (ko)
NO (1) NO168706C (ko)
NZ (1) NZ217078A (ko)
PH (1) PH25019A (ko)
PL (1) PL150228B1 (ko)
PT (2) PT83146B (ko)
ZA (1) ZA865537B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2640139A1 (fr) * 1988-12-14 1990-06-15 Delagrange Laboratoires Application de benzamides substitues comme gastromoteurs
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
JP2999669B2 (ja) * 1993-08-24 2000-01-17 株式会社三和化学研究所 ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途
JPH0820586A (ja) 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
JPH0873463A (ja) * 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途
CN1052228C (zh) * 1996-01-17 2000-05-10 中国科学院大连化学物理研究所 N-甲酰基哌啶及其同系物的制备方法
CN1091104C (zh) * 1998-04-02 2002-09-18 中国科学院大连化学物理研究所 一种n－甲酰基哌啶的制备方法
JP4145872B2 (ja) 2002-06-11 2008-09-03 あき電器株式会社 自転車の前照灯及び前照灯電気回路
EP1704146B1 (en) * 2004-01-07 2010-04-14 Aryx Therapeutics Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
GB0525661D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012028614A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 5-ht2b receptor antagonists
CN110950843B (zh) * 2019-11-28 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 取代的苯酰胺衍生物及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1019781A (ko) 1963-03-05
US3342826A (en) 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI89168B (fi) 1993-05-14
MY101352A (en) 1991-09-05
JPH0662614B2 (ja) 1994-08-17
AU596110B2 (en) 1990-04-26
AR243521A1 (es) 1993-08-31
IE862073L (en) 1987-02-06
IL79469A0 (en) 1986-10-31
CN86105972A (zh) 1987-04-01
ATE49206T1 (de) 1990-01-15
NO168706B (no) 1991-12-16
PT83147B (pt) 1988-07-29
EP0213775B1 (en) 1990-01-03
JPS62129279A (ja) 1987-06-11
DD287502A5 (de) 1991-02-28
ES2000706A6 (es) 1988-03-16
EG18154A (en) 1992-11-30
ZA865537B (en) 1987-03-25
PL150228B1 (en) 1990-05-31
MX3375A (es) 1993-12-01
US4772618A (en) 1988-09-20
PL260921A1 (en) 1988-01-07
DK370586D0 (da) 1986-08-04
AU6075886A (en) 1987-02-12
GB8519707D0 (en) 1985-09-11
NO863139D0 (no) 1986-08-04
CN1022830C (zh) 1993-11-24
FI89168C (fi) 1993-08-25
IE58751B1 (en) 1993-11-03
AR242793A1 (es) 1993-05-31
DK370586A (da) 1987-03-27
HU201060B (en) 1990-09-28
PT83146B (pt) 1988-07-29
CA1300154C (en) 1992-05-05
GR862060B (en) 1986-12-24
DE3667975D1 (en) 1990-02-08
FI863179A0 (fi) 1986-08-04
KR870002071A (ko) 1987-03-28
EP0213775A1 (en) 1987-03-11
NZ217078A (en) 1989-01-27
NO863139L (no) 1987-02-09
PT83147A (en) 1986-09-01
FI863179A (fi) 1987-02-07
HUT44782A (en) 1988-04-28
ES2000705A6 (es) 1988-03-16
PH25019A (en) 1991-01-28
NO168706C (no) 1992-03-25
PT83146A (en) 1986-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR920001763B1 (ko) 벤즈아미드의 제조방법
KR870000354B1 (ko) 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법
US4138492A (en) Aromatic amides of heterocyclic compounds and therapeutic compositions containing same
SU1739849A3 (ru) Способ получени производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей
US3654287A (en) Spiroindanylpiperidines
JPS58188885A (ja) 薬理上活性な化合物、その製法及びそれを含む製薬組成物
IE46090B1 (en) Piperidine derivatives
HU201731B (en) Process for producing substituted benzamides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
JPH0625091B2 (ja) ジヒドロジベンゾシクロヘプチリデン―エチルアミン誘導体その製法ならびに医薬組成物
BRPI0618971A2 (pt) compostos derivados de isoqionolina e benzo [h] isoqionolina, composição farmacêutica, utilização dos compostos e processo de preparo dos compostos
KR970008313B1 (ko) 4-페닐-4-[n-(페닐)아미도]피페리딘 유도체, 제약학적 조성물 및 이런 화합물을 이용하는 방법
WO1990001025A1 (en) Enamine quaternary compounds, methods of making and their use as muscle relaxants
US4163789A (en) Anti-psychotic (cycloalkenylalkylpiperidino) benzamides
IE44610B1 (en) Piperidine derivatives
HU204821B (en) Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
KR830001667B1 (ko) 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법
AU622506B2 (en) Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5'-6'h) ones
CS239947B2 (en) Processing of new benzazepin derivatives
EP0119541A1 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments
IL97852A (en) 4-] 3-) 4-Oxothiazolidinyl ([butylamines, process for their preparation and use as drugs)
US3793345A (en) 5,11-dihydrodibenz(b,e)(1,4)oxazepine-5-alkylamidoximes
EP0119540A2 (en) Substituted alkylamine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz (b,e)-oxepins, a process for the preparation and intermediates thereof and their use as medicaments
JPH02121986A (ja) 抗精神病性４―［４―（３―ベンズイソチアゾリル）―１―ピペラジニル］ブチル架橋二環式イミド
US4916223A (en) Substituted hexahydroarylquinolizines
KR810002069B1 (ko) 아미노알킬티오디벤즈티에핀 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee