FI89168B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n-piperidylbenzamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n-piperidylbenzamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI89168B FI89168B FI863179A FI863179A FI89168B FI 89168 B FI89168 B FI 89168B FI 863179 A FI863179 A FI 863179A FI 863179 A FI863179 A FI 863179A FI 89168 B FI89168 B FI 89168B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- amino
- piperid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
Description
! 89168
Menetelmä uusien, farmaseuttisesti aktiivisten N-piperidyy-libentsamidien valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien, farmaseuttisesti aktiivisten N-piperidyylibentsamidien valmistamiseksi.
FI-patenttijulkaisuista 60200 (vastaa GB-patenttijulkaisua 1 507 462) ja 78073 tunnetaan tiettyjä bentsamidiyhdisteitä.
On osoitettu, että substituoiduilla bentsamideilla on lukuisia farmakologisia ominaisuuksia, joista useimmat liittyvät niiden kykyyn antagonisoida dopamiinin keskus- ja ääreis-vaikutuksia ja/tai tehostaa asetyylikoliinin vapautumista muskariinireseptoreille maha-suoliston sileissä lihaksissa. Tämä on johtanut niiden menestyksekkääseen kliiniseen käyttöön oksetusta ehkäisevänä lääkkeenä ja lukuisten maha-suolistohäiriöiden hoitoon, jotka johtuvat somaattisista, psykosomaattisista ja lääkehoidollisista syistä.
Tästä huolimatta on dopamiinireseptorien salpaus aivojuo-viossa ja hypofyysissä liitetty ekstrapyramidaalisiin oireisiin ja hyperprolaktinemiaan liittyviin sivuvaikutuksiin joissakin potilaissa, joita on käsitelty bentsamidilääk-keillä, kuten metoklopramidilla ja klebopridillä, mikä rajoittaa niiden yleistä kokonaiskäyttökelpoisuutta.
Nyt on havaittu, että erilaisten syklisten eetterien tai tioeetterien liittäminen bentsamidien N-4-piperidyylisarjo-jen rengastyppiatomiin johtaa yhdisteisiin, joilla siitä huolimatta, että ne säilyttävät halutun gastrokineettisen aktiviteettinsä, on huomattavasti alentunut antidopamiini-erginen aktiviteetti.
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on näin ollen aikaansaada yhdiste, jolla on kaava: 2 89168 jossa R on alkoksi-, alkenyylioksi- tai alkynyylioksiryhmä, jossa on jopa 7 hiiliatomia ryhmässä,
Rl on vety tai NR4R5 tai NRgCOR?, jossa R4, R5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, kukin tarkoittavat vetyä tai Ci_g-alkyyliryhmää ja R7 on C^.g-alkyyli- tai tri-fluorimetyyliryhmä, R2 on vety, halogeeni, nitro- tai sulfamoyyliryhmä, R3 on vety, X on hiilivetyketju, jossa on 1-4 hiiliatomia, joista yksi mahdollisesti voi olla korvattu happiatomilla, ja Y on syklinen eetteri- tai syklinen tioeetteriryhmä, joka ei sisällä mitään aromaattisia rengas järjestelmiä, vaan sisältää vähintään yhden rengas järjestelmän, jossa on ainakin kaksi rengashiiliatomia ja yksi tai useampi rengashap-piatomi tai yksi tai useampi rengasrikkiatomi, sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmien R1-R7 yhteydessä mainitut alkyyli- tai alkoksiryhmät sisältävät 1-6 ja erityisesti jopa 1-4 hiiliatomia, jolloin hiilivetyketju on haarautunut tai suora.
Y:n määritelmässä mainittu rengas järjestelmä voi olla yksirenkainen, jossa on ainakin kolme rengasatomia tai spirorengas tai yhteenliittynyt tai yhteenliittymätön kaks i renkainen tai monirenka intin rengas järjestelmä.
TäJ Lainen spiro- tai muu kaksi- tai monirenkainen 3 89168 rengasjärjestelmä sisältää vähintään 6 rengasatomia. Erityisen tärkeitä ovat sellaiset yksirenkaiset, joissa on 5-8 rengasatomia, joista vähintään yksi on happi tai rikki ja jäljellä olevat rengasatomit tavallisesti hiiltä. Nämä sykliset eetteri- tai tioeetterirengasjärjestelmät voivat myös sisältää useamman kuin yhden rengashappi- ja/tai rik-kiatomin ja kun läsnä on enemmän kuin yksi rengashappi-ja/tai rikkiatomi, nämä eivät ole vierekkäisissä asemissa renkaassa. Syklinen eetteri- tai tioeetterirengasjärjestelmä voi sisältää kaksoissidoksia, edellyttäen että kaksois-sidokset eivät muodosta osaa aromaattisesta rengasjärjestelmästä. Kun syklinen eetteri- tai tioeetterirengasjärjestelmä sisältää syklisen eetteri- tai tioeetterirenkaan lisäksi toisenkin rengasjärjestelmän tämä voi olla ei-aro-maattinen karbosyklinen rengasjärjestelmä tai ei-aromaatti-nen heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka vielä sisältää syklisen eetteri- tai tioeetterirenkaan ja tämä rengasjär-jestelmä voi olla sitoutunut ensimmäiseen sykliseen eetteri-tai tioeetterirenkaaseen yhteenliittymällä tai suoralla sidoksella tai kaksiarvoisen liitosryhmän kuten metyleeni- tai C2"C6"P°lymetYleeniryhman *
Kun syklisessä eetteri- tai tioeetterirengasjärjestelmässä on lisärengasjärjestelmä, on syklinen eetteri- tai tioeetterirengas edullisesti suoraan sitoutunut ryhmään X kaavassa I.
Syklinen eetteri- tai tioeetterirengasjärjestelmä voi olla substituoitu alkyyli-, alkoksi- tai alkoksialkyylisubstitu-enteilla. Kun tällaisia substituentteja on läsnä, on edullista että alkoksi- tai alkoksialkyyliryhmissä olevat al-kyyliryhmät tai alkyylitähteet sisältävät 1-6 hiiliatomia ja tässä yhteydessä viitataan erityisesti metyyli-, metoksi-tai metoksimetyylisubstituutioon.
4 39168
Tyypillisiä syklisiä eettereinä tai tioeettereitä, jotka voivat olla läsnä ryhmänä Y keksinnön yhdisteessä ovat seu-raavat: ) I X f X, I - I r , y Ύ i 1,2 tai 3 ' I j o vo o ' o N J ' 0 V0 Ύ O ' <CH2>m r°f "Λ®,-1 p ' o — ^ o 0 o ' ! I .....Γ Is ! -H ° ° S>CH3 N S' H3C a
Ryhmä X esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä sisältää suoran tai haarautuneen hiilivetyketjun, jossa on 1-4 hiiliatomia. Tämä ketju on edullisesti metyleeni-tai polymetyleeniketju, mutta kun polymetyleeniketju on läsnä, voidaan yksi metyleeniryhmistä korvata eetterihapel-la. Kun ryhmä X on silloitettava, voi ryhmä X olla esim. metyylipropyleeni- tai etyylietyleeniryhmä. Vaikka ryhmä X tavallisesti on tyydyttynyt, on myös mahdollista että ryhmä sisältää yhden kohdan, joka on hiili-hiili-tyydyttymätön, esim. olefiininen kaksoissidos.
Bentsamiditähde molekyylissä on sellainen, jossa on eette-riryhmä asemassa 2. Tämä on ryhmä R. R sisältää tavallisesti jopa 7 hiiliatomia ja R on edullisesti suora tai haarautunut alkoksiryhmä. Kun R on alkoksiryhmä, sisältää ryhmä edullisesti jopa 6 hiiliatomia, koska on havaittu että tämä ryhmä merkittävästi vaikuttaa yhdisteen antidopamiiniergi-seen aktiviteettiin. R voi siten olla alkoksiryhmä, kuten metoksi, etoksi, N-propoksi, n-butoksi, n-pentoksi tai n-heksoksi.
li 5 89168
Ryhmä R voi myös olla tyydyttymätön eetteriryhmä esim. al-kenyylioksi tai alkynyylioksi ja näissä tapauksissa tyydyttymätön ryhmä on edullisesti on suora tai haarautunut, sisältäen 2-6 hiiliatomia, esim. allyylioksi tai propargyy-1ioksi.
Ryhmä R voi olla ainoa substituentti bentsamiditähteessä.
On kuitenkin edullista että bentsamiditähde on disubsti- tuoitu tai tavallisesti vielä paremmin trisubstituoitu.
Tässä tapauksessa ryhmä R voi olla halogeeni, esim. bro- 2 mi tai fluori, mutta erityisesti kloori, tai se voi olla nitro. Vaihtoehtoisesti voi R olla sulfamoyyliryhmä ja vaihtoehtoisesti se voi olla N-substituoitu tai se voidaan substituoida yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, joista kukin sisältää jopa 6 hiiliatomia, esim. N-etyyli- tai Ν,Ν-dietyylisulfamoyyli.
Ryhmä R on edullisesti aminoryhmä tai N-alkyyliamino-tai N,N-dialkyyliaminoryhmä, jossa kumpikin alkyyliryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia tai asyyliaminotähde, jossa asyy-liryhmä on alkanoyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, eri-tysesti asetyyliryhmä tai trifluoriasetyyliryhmä.
Keksinnön avulla aikaansaadaan myös kaavan (I) yhdisteiden suoloja biologisesti ja farmakologisesti hyväksyttävien epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, joista esimerkkeinä mainittakoon sulfaatit, hydrohalogenidisuolat, fosfaatit, C -c -alkaanisulfonaatit, aryylisulfonaatit, 1 6 sellaisten alifaattisten ja aromaattisten happojen suolat, joissa on 1-20 hiiliatomia ja jotka voivat sisältää yhden tai useamman kaksoissidoksen tai muun funktionaalisen ryhmän kuten hydroksi, alkoksi, amino tai keto. Keksinnön piiriin kuuluvat myös yleisen kaavan I yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät kvaternääriset ammoniumsuolat, joissa piperidiinirenkaan tertiäärinen typpiatomi on kvaternisoitu saattamalla reagoimaan esimerkiksi C -c -alkyylihaloge-nidin tai -sulfaatin kanssa.
6 39168
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten kuin oheisessa patenttivaatimuksessa 1 on esitetty.
Näin ollen kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan esillä olevan keksinnön mukaisesti saattamalla sellaisen bentsoe-hapon reaktiivinen johdannainen, jolla on yleinen kaava: ^y-\
R- -/ COOH
R
(jossa R, Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä), reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava III: V,
-/ N-X-Y
V-/ jossa R3, X ja Y tarkoittavat samaa kuin yllä. Mainitun bentsoehapon reaktiivinen johdannainen voi olla halogenidi (edullisesti kloridi), alkyyliesteri (edullisesti metyyli-esteri), anhydridi tai seka-anhydridi.
Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, tolueenissa, kloroformissa, tetrahydrofuraanissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai dioksaanissa lämpötilassa, joka on välillä -5°C ja 120°C.
Yleisen kaavan II bentsoehappojen halogenideja voidaan valmistaa saattamalla happo reagoimaan tionyylikloridin tai fosforihalogenidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten bentseenissä, tolueenissa tai halogenoidussa hiilivedyssä. Edellisen kaavan II bentsoehappojen seka- I; 7 89168 anhydridejä voidaan valmistaa saattamalla happo reagoimaan esim. alkyylikloroformiaatin kanssa orgaanisen typpeä sisältävän emäksen, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa iner-tissä orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai metyleenikloridissa ja lämpö- o o tilassa, joka on välillä -20 C ja +25 C. Kaavan II bentsoehapon estereitä ja anhydridejä, joita voidaan käyttää lähtöaineina edellä mainitussa prosessissa, voidaan valmistaa bentsoehapoista sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Valmistettaessa yleisen kaavan I yhdisteitä, joissa symboli R^ tarkoittaa aminoryhmää, on toisinaan suositeltavaa käyttää lähtöaineena vastaavia yhdisteitä, joissa aminoryh-mä on suojattu asyyliryhmällä, jolloin asyylisuojaryhmä edullisesti on asetyyli, klooriasetyyli, trifluoriasetyyli tai ftaloyyli. Reaktion jälkeen N-asyloidut välituotteet saatetaan alttiiksi alkalihydrolyysille vastaavien yleisen kaavan I yhdisteiden aikaansaamiseksi, joissa R tarkoittaa aminoryhmää. N-asyloidun yhdisteen alkalihydrolyysi o suoritetaan edullisesti 20-90 C:ssa kalium- tai natrium- hydroksidilla vesi-alkoholiliuoksesta. Keksinnön yhdisteitä, joissa R tarkoittaa samaa kuin yllä lukuunottamatta nit-2 roryhmää, voidaan valmistaa N-substituoimattomasta yhdisteestä, jolla on kaava IV: ^ \ *3>-α
R, C° ~NH \ /H IV
^ R
jossa R' tarkoittaa samaa kuin yllä R :lle lukuunotta-2 . 2 matta nitroryhmää ja R, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä.
e 39168
Yhdiste IV valmistetaan saattamalla vastaava N-bentsyyliyhdiste alttiiksi katalyyttiselle hydraukselle liuottimessa, kuten C -c -alkoholissa jalometallikatalyytin, esim.
1 6 palladiumin tai platinan läsnäollessa, joka voi olla absorboitu inertille kantajalle kuten hiilelle tai bariumsulfaa-tille, vedyn läsnäollessa normaali- tai korotetussa paineessa ja lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja o 100 C:n välillä. Yhdiste IV voidaan myös valmistaa etok-sikarbonyyliyhdisteestä, jolla on kaava V:
Kp ^3 \2 V_ R1 (' \— CONH / N-COOCH2-CH3 v V-/ v-y \
R
(jossa R, R^, r'^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä), hydrolysoimalla natrium- tai kaliumhydroksidilla orgaanisessa liuottimessa, esim. etanolissa tai isopropanolissa liuottimen kiehumispisteessä. Yhdiste IV voidaan sen jälkeen saattaa reagoimaan sopivan halogenidin tai sulfaatin kanssa, jolla on rakenne:
W - X - Y VI
jossa W on halogeeniatomi tai metaanisulfonaatti, p-tolu-eenisulfonaatti tai bentseenisulfonaattiryhmä ja X ja Y tarkoittavat samaa kuin yllä, emäksen kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin tai natrium- tai kaliumbikarbonaatin läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenissa, diok- o saanissa tai metyyli-isobutyyliketonissa 40-140 C:ssa.
Keksinnön mukaisia kaavan I yhdisteille voidaan myös valmistaa menetelmillä, joihin kuuluu syklisen eetterin tai syklisen tioeetterin muodostaminen synteesin viimeisessä vaiheessa. Kaavan I yhdisteitä voidaan edullisesti valmistaa vastaavista kaavan VII hydroksi- tai tio-johdannaisista.
9 89168 \_ )-V /ICH2).-B-R9
R i "X--- CONH \ N-X-CH
1 \ _ / \__J A‘E9
R
jossa A ja B, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, kumpikin tarkoittavat happi- tai rikkiatomia, m on 0, 1, 2, 9 3 tai 4, R on vety tax C -c -alkyyliryhmä ja R, 1 6 R , R^» R^ ja X tarkoittavat samaa kuin yllä. Yhdiste VII syklisoidaan dehydraavalla aineella, dihydroksiyhdis-teellä tai aldehydillä liuottimen kuten bentseenin tai to-lueenin läsnäollessa korotetuissa lämpötiloissa, esim. liuottimen kiehumislämpötilassa.
Kaavan I yhdisteitä voidaan myös valmistaa edellä olevan keksinnön lisäpiirteen mukaisesti saattamalla yleisen kaavan II bentsoehappo reagoimaan suoraan yleisen kaavan lii piperidinijohdannaisen kanssa sopivan dehydrointiaineen läsnäollessa. Tällaisia aineita ovat silikonitetrakloridi, mono-, di- tai trialkyylisilyylikloridi, titaanitetraklori-di, N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidi, karbonyylidi-imidatsoli, tionyylikloridi, rikkitrioksidi dimetyylisul-foksidissa, tolueeni-p-sulfonyylikloridi, asetonidimetyy-liasetaali tai polymeerinen dehydroiva aine. Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. mety- leenikloridissa, asetonissa, pyridinissä, etyyliasetaatissa o tai dioksaamssa 20-110 C:ssa.
Keksinnön mukaisia kaavan I yhdisteitä voidaan myös valmistaa kaavan Vili hydroksijohdannaisesta.
R
\ 3\
V-/ V- C0N,! ........( N-X-Y
\—/ viii
X0H
10 891 68 jossa Ri, R2, R3, X ja Y tarkoittavat samaa kuin yllä, saattamalla reagoimaan halogeeni johdannaisen kanssa, jolla on kaava IX:
Z - R IX
jossa Z on kloori, bromi tai jodi ja R on sama kuin yllä. Reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten metyyli-isobutyyliketonissa, tolueenissa, dioksaanissa tai tolueenissa 40-140°C:ssa ja orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Kaavan III välituoteamiinit, joissa R3 on vety, ovat uusia yhdisteitä. Nämä kaavan III yhdisteet, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavaa oksiimia, jolla on kaava X:
HO.N=^ \<-X-Y X
(jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin yllä), litiumalumi-niumhydridin kanssa dietyylieetterin tai tetrahydrofuraanin läsnäollessa 5-65°C:ssa. Oksiimit X voidaan aikaansaada saattamalla 4-piperidonioksiimi, jolla on kaava XI, reagoimaan kaavan VI halogenidin tai sulfonaattijohdannaisen kanssa
HO. N=/// \ϊΗ XI
v_y happoa sitovan aineen kuten alkalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin läsnäollessa ja orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, dioksaanissa tai metyleeni-isobutyyli-ketonissa 40-140°C:ssa.
n 89168
Oksimeja X voidaan myös valmistaa saattamalla vastaava ketoni, jolla on kaava XII: / \
0 N-X-Y
XII
reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa sisänsä tunnetuilla menetelmillä.
Välituotteet II, joita käytetään esillä olevan keksinnön yhdisteiden valmistuksessa, ovat myös tunnettuja yhdisteitä ja niitä on selostettu esim. GB-julkaisuissa 1 507 462, GB-1 088 531 ja GB-1 019 781.
Yhdisteiden farmakologinen seulonta maha-suolistokineettis-ten vaikutusten optimoimiseksi suoritettiin käyttäen seu-raavia testejä: 1. vatsantyhjennys rotalla antamalla yhdisteitä suun kautta (0,1-1 mg/kg) ja vatsaontelon sisäisesti (1-10 mg/kg), (ks. Jacoby, H.I. ja Brodie, D.A. , Gastroenterol. 52^ 676-684, 1967).
Vatsantyhjennysluku laskettiin seuraavasti: 40 lasihelmeä (halkaisija 1 mm) annettuna kullekin rotalle testiyhdisteiden annostuksen jälkeen suun kautta 0,1, 0,3 ja 1 mg/kg. Tulokset laskettu seuraavan kaavan mukaisesti : n - n R = -x-----c x 100 40 - n c jossa: n = verrokkieläinten ulostamien helmien lukumäärä.
c n = käsiteltyjen eläinten ulostamien helmien lukumäärä, x 12 391 68 ja R = suurin vaikutus prosenteissa.
SEI = vatsantyhjennysluku R, . + R. ) + R. .
(0,1) (0,3 (1) SEI =_____________________ 3
Keskus- ja ääreis- (DA^) - ^opamiinireseptorien epätoivottujen vaikutusten farmakologinen seulonta suoritettiin käyttäen seuraavia testejä: 2. Apomorfiinin aiheuttama pakkokäyttäytyminen rotilla antamalla yhdisteitä vatsaontelon sisäisesti (ks. Janssen, P.A.J., Niemegeers, C.J.E. ja Jageneau, A.H. Arzneim. Forsch. 10, 1003-1005, 1960).
3. Apomorfiinin aiheuttama oksennus koirilla annettaessa yhdisteitä intravenööttisesti annoksina jotka ovat jopa 1 mg/kg i.v. (ks. Praia, J.J., High, J.P., Hasses, G.L., Burke, j.c. ja Craven, B.N., J. Pharmac. Exp. Therap., 172, 55-65, 1959).
Rakenneaktiiviteettisuhde osoitti, että kaavan I yhdisteet säilyttävät klebopridin aktiiviset vatsaatyhjentävät ominaisuudet, mutta että niillä on alentunut ja joissakin tapauksissa täysin olematon antidopamiinierginen aktiivisuus testattuna jopa 30 mg/kg:n määrillä vatsaontelonsisäisesti yllä olevassa testissä 2 ja jopa 1 mg/kg intravenööttisesti yllä olevassa testissä 3.
Kaavan I näyttöyhdisteet antoivat esimerkiksi yllä olevissa testeissä 1, 2 ja 3 testattuina ja verratuina metokloprami-diin ja klebopridiin taulukossa 1 annetut tulokset. Vertailun vuoksi testattiin myös keksinnön yhdisteiden analogeja, joissa on aromaattisia heterosyklisiä renkaita, yllä olevissa testeissä 1, 2 ja 3 ja verrattiin metoklopramidiin I; 13 391 68 ja klebopridiin, jolloin saatiin taulukossa 2 esitetyt tulokset.
Taulukko 1
Yhdiste Vatsantyh- Antidopamiinier- Antidopamiini- jennysluku ginen aktivi- erginen akti- taulukko rotalla teetti: amorfii- viteetti esimerkin suun kautta nin aiheutta- oksennusseu- 2 jälkeen) annettuna ma pakkokäyt- lontatesti täyminen rotalla koirilla ID50 (mg/kg) ID5q g/kg/iv)
Metoklopr- amidi 24,7 5,4 76,7
Klebopridi 50,0 0,3 9,6
Yhdiste 57 51,0 > 30,0 > 1000,0
Yhdiste 66 53,7 > 30,0 > 1000,0
Yhdiste 109 61,3 > 30,0 > 1000,0
Yhdiste 98 60,1 > 30,0 > 1000,0
Yhdiste 95 49,0 > 30,0 > 1000,0
Yhdiste 91 54,9 > 30,0 > 1000,0
Yhdiste 108 51,0 > 30,0 > 1000,0
Yhdiste 116 56,2 > 30,0 > 1000,0 ; Yhdiste 39 45,8 > 30,0 > 1000,0
Yhdiste 10 66,0 >100,0 300-1000
Yhdiste 103 40 > 30,0 300-1000
Yhdiste 141 43 >100,0 300-1000 14 891 68
Taulukko 2 aromaattisilla yhdisteillä
Yhdiste Vatsantyh- Antidopaminer- Antidopamiini- jennysluku ginen aktivi- erginen akti- (taulukko rotalla teetti: amorfii- viteetti esimerkin suun kautta nin aiheutta- oksennusseu- 2 jälkeen) annettuna ma pakkokäyt- lontatesti täyminen rotalla koirilla ID50 (mg/kg) id50 (^g/kg/iv)
Metoklopr- amidi 24,7 5,4 76,7
Klebopridi 50,0 0,3 9,6
Yhdiste A 40,3 3-10 10-30
Yhdiste B 17,7 10-30 30-100
Yhdiste C 25,0 10-30 30-100
Yhdiste D 19,3 3-10 10-3
Klebopridi on N(l-bentsyylipiperid-4-yyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsamidi.
Metoklopramidi on N-/'2-(dietyyliamino)etyyli7-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsamidi.
Yhdiste A: N-Λ-(2-tienyylimetyyli )piperid-4-yyli-7-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsamidi.
Yhdiste B: N- fl-( 2-tienyylimetyyli )piperid-4-yyli-7-2-metoksi-4-amino-5-nitrobentsamidi.
Yhdiste C: N-/i-( 2-pyridyylimetyyli )piperid-4-yyli-7-2- metoksi-4-amino-5-klooribentsamidi.
Yhdiste D: N-A-(2-furyylimetyyli)piperid-4-yyli7-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsamidi.
li 15 891 68
Uudet yhdisteet edustavat siten merkittävää parannusta olemmassa olevaan terapiaan mitä tulee maha-suoliliikkuvuuden määrättyihin häiriöihin, koska niillä ei ole niitä haitallisia sivuvaikutuksia, jotka liittyvät dopamiiniresepto-risalpaukseen (so. ektrapyramidaalisia sivuvaikutuksia, kohonnut prolaktiinieritys jne.) terapeuttisissa annosmäärissä .
Esillä olevan keksinnön avulla saadaan myös farmaseuttisia seoksia, jotka aktiivisena ainesosana sisältävät vähintään yhtä yleiskaavan I yhdistettä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai Laimennusaineen kanssa. Seokset ovat edullisesti sellaisessa muodossa että ne soveltuvat annettaviksi suun kautta, ulkoisesti, ihon läpi tai ruoansulatuskanavan ulko-puolisesti.
Farmaseutttisesti hyväksyttävät kantajat tai laimennusai-neet, jotka sekoitetaan aktiivisen yhdisteen kanssa, tai yhdisteet tai tavallisten yhdisteiden suolat, tämän keksinnön seosten muodostamiseksi, ovat alalla hyvin tunnettuja ja kyseiset käytetyt apuaineet riippuvat mm. seosten hajotusta antotavasta. Tämän keksinnön seokset soveltuvat edullisesti annettaviksi suun kautta. Tässä tapauksessa suun kautta annettavat seokset voivat olla tablettien, kapselien, lääkeampullien tai porerakeiden tai nestevalmisteiden, kuten seosten, eliksiirien, siirappien tai suspensioiden muodossa, jotka kaikki sisältävät yhtä tai useampaa keksinnön yhdistettä. Tällaiset valmisteet voidaan valmistaa alalla sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Laimennusaineisiin joita voidaan käyttää seosten valmistuksessa, kuuluvat ne nesteet ja kiinteät laimennusaineet, jotka ovat yhteensopivia aktiivisen ainesosan kanssa, yhdessä väriviiva tai makuaineiden kanssa, kun niin halutaan. Tabletit tai kapselit sisältävät edullisesti 1-20 mg aktii- 16 vista ainesosaa tai ekvivalenttisen määrän sen happoaddi-tiosuolaa.
Suunkautta käytettäväksi soveltuvat nestevalmisteet voivat olla liuoksien tai suspensioiden muodossa. Liuokset voivat olla liukoisen suolan tai aktiivisen yhdisteen muun johdannaisen vesiliuoksia yhdessä esim. sakkaroosin kanssa siira-pinmuodostamiseksi. Suspensiot voivat sisältää keksinnön liukenematonta aktiivista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä veden kanssa ja suspen-dointiaineen tai makuaineen kanssa.
Seokset ruoansulatuskanavan ulkopuolista ruisketta varten voidaan valmistaa liukoisista suoloista, jotka voivat olla, mutteivät välttämättä ole pakastekuivattuja ja jotka voidaan liuottaa veteen tai sopivaan parenteraaliseen ruiske-nesteeseen .
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja seoksilla voidaan käsitellä erilaisia maha-suolihäiriöitä mukaanluettuna nisäkkäiden, mukaanluettuna ihmisen oksetusta antamalla kaavan I yhdisteen tai suolan tehokas määrä, edullisesti käyttäen yllä selostettuja seoksia ja antotapoja. Tehokkaat annokset ovat tavallisesti 1-100 mg aktiivista ainesosaa päivässä.
Keksinnön erään piirteen mukaan voidaan seokset sekoittaa aktiivisten happoa neutraloivien ja vatsahaavaa ehkäisevien aineiden kanssa (mukaanluettuna antikolinergiset aineet) suun kautta tai sopivissa tapauksissa ruoansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten.
Keksintöä selostetaan seuraavassa lähemmin viitaten oheisiin vertailuesimerkkiin ja esimerkkeihin.
17 89 1 68
Vertailuesimerkki
Seosta jossa oli piperid-4-oni-oksimia (46 g; 0,40 moolia), 2-tetrahydrofuryylimetyylimetaanisulfonaattia (79,3 g; 0,44 moolia) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (56,5 g; 0,40 moolia) metyyli-isobutyyliketonissa (625 ml) keitettiin refluksoiden ja sekoittaen 48 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na so ) 2 4' ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetterissä, jolloin saatiin 1-(2-tetrahydrofu-ryylimetyyli)-piperid-4-onioksimia (42,5 g), sp. 104-106 .
Liuosta jossa oli 1-82-tetrahydrofuryylimetyyli)-piperid-4-onioksimia (42,5 g; 0,22 moolia) vedettömässä tetrahydro-furaanissa (700 ml) lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (24,4 g; 0,64 moolia) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (300 ml). Reaktioseos sai sekoittaen huoneen lämpötilassa seistä yön yli ja sen jälkeen lisättiin peräkkäisesti vettä (24,5 ml) natriumhydroksidin 4N vesiliuosta (24,5 ml) ja vettä (73,5 ml), suodatettiin, suodatteet kuivattiin (Na sc>4) ja kuivattiin tyhjössä.
Saatu öljy (28 g) tislattiin, jolloin saatiin l-(2-tetra-hydrofuryylimetyyli)-4-aminopiperidiniä, kiehumispiste 94-98°C/0,2 mm Hg.
Samalla tavoin valmistettiin myös, käyttäen sopivia oksime-ja lähtöaineina, alla olevassa taulukossa esitetyt yhdisteet :
H N —( N — R
2 \_v 1β 89168 _ _ Kiehumispiste/mm Hg__ 108-112 C/0,25 OL-CH-CH-J I H7-119°C/0,1 ch2-ch2-ch2 o / _ ____I J 138-143°C/0,4 ch2ch2-o-ch2 \0 ' 0¾ "j-, I J 92-95°C/0,05 I I 110-114°C/0,15 <*2 0 - /0^ ^ “Λ J 104-107 C/0,2 /° λ \0 / 121-126°C/0,4 } 63-65°C/0,1
CH^'-O
19 S91S8 o CH-—/ 107-114°C/0,1 0 CH- --/ V- CH_ I i 183-190 c/0,1 2 N / * ' w'
Q J U
I \/ 80-82°C/0,2
“ko A
CT3
Esimerkki 1
Trietyyliamiinia (5,6 ml· 0,04 moolia) ja etyyliklorofor-miaattia (3,84 ml; 0,04 moolia) lisättiin peräkkäin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2-etoksi-4-amino-5-kloori-bentsoehappoa (8,6 gr 0,04 moolia) vedettömässä tetrahydro- furaanissa (300 ml), samalla kun lämpötila pidettiin o o -5 ja -10 C välillä. Puolen tunnin sekoituksen jälkeen tässä lämpötilassa lisättiin liuosta, jossa oli l-(2-tetra- hydrofuryylimetyyli)-4-aminopiperidiniä (8,0 g; 0,04 moolia) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (50 ml), lämpötilaa pi- o o dettiin välillä -5 ja -10 C tunnin ajan ja annettiin sen jälkeen yön aikana saavuttaa huoneen lämpötilan. Seoksen liuotin poistettiin tyhjössä, jäännös kaadettiin veteen, uutettiin kloroformilla ja orgaaniset kerrokset pestiin vedellä. Kloroformiliuos kuivattiin (Na SO ) ja liuotin 2 4 poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, jota käsiteltiin stokiömetrisellä määrällä fumaarihappoa kiehuvassa absoluuttisessa etanolissa. Näin saatiin N-^T-(2-tetrahydro-furyylimetyyli)-piperid-4-yylf7-2-etoksi-4-amino-5-kloori-bentsamidivetyfumaraattia (10,6 g), sp. 199-201°C (hajoaa).
20 8 9 1 68
Esimerkki 2
Seosta jossa oli N-(piperid-4-yyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsamidia (2,8 g; 0,010 moolia), 2-(2-kloorietyy-li)-l,3-dioksaania (1,65 g; 0,011 moolia) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (1,4 g; 0,010 moolia) metyyli-isobutyyli-ketonissa (125 ml) keitettiin refluksoiden ja sekoittaen 96 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (Na SO ) ja liuotin poistettiin tyhjössä, joi-2 4 loin saatiin öljymäinen jäännös, jota käsiteltiin stökiö-metrisellä määrällä fumaarihappoa kiehuvassa absoluuttisessa etanolissa. Jäähdytyksen jälkeen saatiin Ν-^Τ-^?-(1,3- dioksonyyli)-etyylf7piperid-4-yyli7-2-metoksi-4-amino-5- o klooribentsamidivetyfumaraattia (2,1 g), sp. 223-225 C.
Alla olevassa taulukossa esitetyt yleisen kaavan I yhdisteet valmistettiin esimerkeissä 1 tai 2 selostetuilla menetelmillä .
i 21 89168
• Ä JJJ
CJ
u I I I I I I I I I I I
• ^fNcsONp-m^raDfO'Ho "...
ζχ ^•moN^r-cMO'OO'^^ t/j H H H H (N H H ^ ^ » . Γ *r 1*0 03 *T _ f-H TT *T O = ^ ^ O O O «T , J»· O o 2 " 3-^ « x„ & J* « x rv "e ^ "e U \ “%T *03 υ e :<d o B 3 ω S_____
" I r—I I
4J CO ^ »“* BC*S*S*SS* aw m c ^ axco a) Z!S g _________ xsccssstcsc
CN
«" SuS®*SS5xU*s
>H
I --—-----
X
/) ^ f Iff e b s s Xr X ^
X
2
O
υ 3
Jy* f f I II 033**0****** v-- a
H
«
X
<N
δ1!*·'·1*** ^1 I sccczcccrs «
o O H
22 89 1 68 • ΙΛΓ^Γ"· Ο GO VO m ΓΟ n co φ co r- o o co e* co Γ"·~ .
U I » I I I 11111( • r-* ro m in rs» <t« oo in **h cl io co vo co r·* cvococvcor-* «
CO ^ 'H ·“* »H *—» «-H rH
O
ΓΜ . . .
X
I fN
cd \ ( r-H ...
o o
7* CO X
i? _ m ·» m2 wUs* s ******
MO
e 2 w 6 Π r ——
H I
·H * .
4J w ^ hs r t r s e s s s s UW^1 e
<VM O
see____ ^_ϊ = ϊ s :::::>
K K
rsj ‘m ^ Cj s s t s : : t : : ε ro
X
“ ΓΝ 2 fN
x k i £ i i i i i
TT ^ Tf TT S SSSBSS
ro X ro ro
<N Ö X X
F * U\ /U
V 5 XVX
M E Π X
C. p x u ro m K _ίΊ _Γ* <N xxxxxx XX X X «N ro m vo t** 88=8 8 888888 *
Ö*** = SSCESC
^ Q’.........
ό Ξ !2 52 ® <τ o ^ <n
g "* w H ·~Ι —I ,Η ^ OI CM (N
I; 23 8 91 6 8 π«3·γοοο^ττ-οιλ r. ^οοοο^μ’Ινιν»- 0 I I I I I I I I I · • ors«— cor-<N<T\o\m ft ·5»·οοοσΐΓθ^τ»-τ-«— ·
UI *— CN i— 1— *— 1— CN (N (N
IQ
I o' o' o' %B »* i * I & II o' = = = = I c? I o' Ί
H I
QJ -Η Ή p to λ; JW| <- = s = = : fM ,- = oT ffi -- = = = s = = , : ' :
rM <N (N
^ 0 § = = = : Ö 8 Ö
IN § IN
of § ϋ S
** I IT
^S^KTSSCCS
r B ί § V V V σ,
CN
X! 9 ?f = = = = = s~ = = "Q> ·
Sk m^fiAvor^ooro^m
CNCNCNCNCNCNCOCOrO
24 89 1 68 in • ^Ocor^mcoootnrM^covoc* rj r*·*^—|0»-<coh*a^vovommoi ...
ϋ * «l*lll|llllll D- Tfco^inrovcvoiOomvö^r··* (Λ f^oocoo^cor^(yivDv£>ir>mfN *" ·—* C^4 *—« ·—I <—t »—H ^ ·—< * Öj r-* *cf . . ‘ O o D ^ en x ‘'N. O ^ VJ4J Cjcs = s*crsrss* :c0 o E 2 ω ε . -j -- " H | <υ·^.Η 4J rH:::r:r::ts:: <dm^ : r : e u 4):cd cu Χββ _____________ rn i::srsis-srt: C\J *-H * * α U : : s e : : s s t δ e s ;* H X°*
Ä Z
^δδδδδδδδδδδβ m „ ? „ ? V 5 V 5 5 5
??β"γ..3?? - o, ? Y
CC CM * X χ X (N CN m X X CM CM
xx <n m vo x x x tn x x 8880000888 8 8 8 --.-— - - ro _ _ — —--
S
V
rj Ϋ X ro rv X V *"rv "”cv pT 5 δ
O E —' CECtS'-'SSCZ
r\ >· OEEEtt*S = »*,x -f • vor^x^o^HrMn^^msor^x 25 891 68 • fH m m co pH o in σι io ^ id vö * ·
rj id <N ττ ττ ro -h o *—< *-* σ' co CO
n H N H H fM (N(N<N(N^«-^«-H
U . Iitit I 1 I I I I I
• σ *-h p·^ id σ» co ro r- ττ csj ττ ττ ^ m rs «ττ tt <n o o -h σ cd cd ;
W pH fN *“H <—I (N rs* OJ ΓΜ (N rH rH
Ai
TT TT
§ ° o w aT .g x^
'-'O tJ· 'S TT
03 4-1 U S Λ * S C_> = * = e * e :n) O w B a
ω E I
H |
<U-r*'rJ ε Ϊ S Ϊ (TJ-H*S*SS
*J 03 M OlPJ^i e u αι:ιΒ ai J2.E.E_________ ^ χ ε r r x ε x 8 x X s x
fN
'•M Q -< X U=*sZ Ustssss ^ x™ e g f tt s s s s c r e s s s = ro ro v ? V B* X 5 * S Ϊ w s r+ T r~ σι ιλγ^ονΟοΤ ^ (N m x x γλ x x x rsi (N rsi XX m ττ χ «ΝΡην'Χχχ 8 S 8 8 8 «888888
(N
£ a i o x ^T4
r\l (N
X X x x 8 x c x x x r x
U U
>* O ε ε x /~ 'o c * « r X « >-» σ o <n ro tt m v£> r- co <σ o g tt tn m in m m m m in tn in io 26 8 9 1 68 • Ό 2 (Τ'ίΛΟ'ΤνΟι—ινώΟΙΛΟ CJ «Μ® ο αίΓ-νοαοττΓ'-Γ'Ό
J I I I I I I I I I I I I
*jr ^·<ν r-m r-cs^rcyv^cococo <Μ ® oONr^r^vor^^vöp^m I ^ « 3* o cT o' “Vr O* 9 oi _y oi 'f cj 'J· 1/2 ko ε »o = γμ x "--O S.Tr o 'J1 \ «r U14J (5 CJ [gU—iC>**«*** :c0 o B 3 w e 'i ~ :-- _ "
i—i I <U * · rH
4JC0^<i 1—1= (N·—ISBSSSSSC ’ ωω m C u ....
o»:nj ω S H £ __________ PP s = resxsssssc K * · rsj ’ ♦"
rsJ Q
Ci 2U s « s : s : x t t t ...
(N 2 CM
~ SO s a z < s
I I I
^ V TTSSSCSBSBC
f) « ? 5 s 5
» _ SS m X
>-t m m O υ ö
n* ΙΛΓ^Ο^ΗΗηΤ T T
“· 1*1 X X X X X X (N ΓΊ <N
— (N r*i «» m ve X X X
8 « «888888888
X
(N
0« «««csccs*· ^ ^ p« | 1 «*«***«*«
^ «Y
o t-4 (V m^iAvor-oooiOr-tfM
ϋ v£>O vevcvovovciovcr^r-r· Λ-t _ n 89 1 68 oo vo *— co <ν I m oi in in r~ rr r- r~ o r- ov co in in :..:.
.. *— t— »— r— CN r- »— f— »— r- ofJ I I I I I I I I I I . .
υ von<xivoo*r ro f'· ro ro • r— rr vo Γ' o T- σ> oo in in jJ· r— <— »— r- (N *— T-r-r-T- h o' S o’ o~
in O tr O
«* I K u* •!3 o S \ -o· jg U = = § - U , = ,=
Λ I
QJ -Η -H
i =g 1 __ pT EC s = = := .
pT* --1 Q* I
u = = z = u = = = = ...
CN
jjj ""r-*
t- § ΓΟ CN U
“ i 9 ¥ ϊ f
Tf s ^ ^ s ^ : s s
(N
Γ ? '~PS ? . σ> in in i" σ> ro cm Su ro K ro ai K af K K •n* K «n EC Tn ro t 8 S y = § y 8 y y y * ΓΝ S= = = = = = = = = ro . n rf
Y Y
J "" — " ‘ S ro in vo co *— cn m cooooooo 28 891 68 • O' r-. f»·* * CJ O VO VO GO ««4 GO 00 n <M<—< <—( ^ CN| —*
• I I I f I I 1 I
α r-“ VDrn*—Ilt»CO ΐΛ ΐΛ .
ζΛ o vovooo^r* CD
<N Η Γ-ί 1—4 (N H «H H ' i-H · · O ««r
3 O O
co a) (0 O :t0 = w tn -u ,Γ 0 . ^ . B . . .
:flo u W ^ * ω * * * B 2
Cd B
Ή
HI
<υ·Η ·Η ...
jj cn ,y *—* StssfM s * » * a>w ^ ' * C ,··· <y:cd a) ΣΒΕ__________ ^ S c « s s S s * X ; .
(N
fN r-l Q ^ e: o S r S 2 U s e ^ X* ~ ? tt t : t s t I s » '“l* in r* σ* σ\ Ä m χ χ x rn a: ro X CS ro ^ χ ' te 8 8 8 8 8« 8 8 *
X
U * r * * * s i
ΓΟ ro (N
J’’ ro S X (O X
K ro X U U X .O
, H . . . .jf \. r{'* °v° °y Y ϋ O* in io p** co ov o rs ^ CO CD 00 00 CO ^ 29 891 68 • S <-ι o* <n ,-t o >-t οι O 00 oo m.—ιο oo o θ' αο Ο.γ -Η γ 04 04 -H 04 4 *—4 o- oo m o> r·- co σν ® αι o tn r- oo cn-ho r» σ' oo t» ^ —4 i—10401 f—4 f-H »—4 »H · 1 «s 3 « ? °» CO -g 0-4 = ^ o r« \ *r V) U W e s r-4 e c : e :n5 o ε d ω a ” I i"H I <υ·Η·Η
U co^ rsj s E s = s rH = CN
C M
a>:ce o» s s e________ T r rt- s :s; oj —i
Ci CJ * tse e r s r
ή aP
a g ^ s tse e ees * (V <y* σ> σ> m Ä X ro X ro X ro χ X χ X «* x x n* <"> <* 8 8 888 8 888
CM
X
* CM ^04 04 5 ε * δε U sts ro
K
O
-Aft O 9 '· V T _ o S 2 £ £ £* ® σ' o o 2 θ' θ' σ' σ' σ' σ> σ» —< ~h 30 891 68 •'fJiJpirj^Tvoooo ' ’ O r* r» oo γμ r^ajo 0 . ^ 71 «H (M —* .—1 CV| β-^Ρ^ΛόΛ^νοοο ™ τί r» oo γμ r~ ao oi M ·”< r-t iH <N *H <-» «-I ;..· (fl
1-1 'T »T
o o O
D co *r <n co :nj s :ce — O e , ·σ E * 0)4-) ω υ ω υ τ * - * :η) ο Ε 3 W g . j —--' - .
I—I I * * * Q>H‘H ' * .
UCft^ rH E fsl * - «—< S Γ <Ud^ c u oxtd <u see ______ ^XXssr***
rN
rs; ο : : C£2Us * s s : : rH S* Ä 2= *<r s s : x sss ft <* m r* a\ o- m X t*\ * . i x x ^ x c-ί m nr 8 . 8 8 8 8 8
X
U c ‘ > I sit
m ro m X X X O U
Q Q··· , CN Π ΙΠ VO Γ** CD P> © o o o a o o o
g rH rH rH rH rH >-H <-H *-H
31 89168 .oroo.-itnr-o'0 e I on σ> oj in <M o oo o
nw <-l —I <N fH (N <N «N
° · I I I I I I I f η,αο—icotTv ro m oo 5· mCOON^HTJ· (N O C3
•—* r—i <M i—1 <M <M -H <N
n) ,—1 -cr «»·
o o. M O
a =; % =; o u s W υ M o s o ω e
Γ—I I
D*r-I*H * _ _ u oijd “··** ^ " *
<1IUM
C u
OJM <U
a e s______________ ro ® s * s * * s -
K
(N
IM ·—I Q C1 ceo*2t->*s**
(M
m (N 6 ΓΊ “ ? f ¥ rj- ε r TT ^ s s s * ^1 m ' r-· ι-l ID ffl 01 ar n m 2: ro se _p
ι/l VO I <N X 'J· X
8 ö 8 8 8 . 8 ' 8
CN
^ (M <M
u**= δ δ * * * n. · . n · n °y °Y° °y° ir> vö r-
* H H H »M H ^ H
O H H rH H H H H H
2 ____________ 32 891 68 • 2 "J· γμ n vo rr U oo * lo r~ f—t vd oj
0'Τ,ίΝ·-<'Η>-·Ο'ί'Ι • ' I, I I II I
Cu? ^ O O ·& *T OI
•ιΟΓ'^Η^ίΝ —1 <N rH rH ^ (M
« .
I-I
0 r? 3 O.
® en CO
-- O %. :« :co cotJrjs-E-sE :c| O u " W ‘ [§ e o w e i—I I .
0)«Η·Η ^ U COJrf CN - . s Ϊ aiw^i en '
aj:co 4J
_S.E£._-________ cT = * : * 1 * 1 ^ >-1 Q* K U = s s s s 2
Ή JN
« 2
<T = - e ss E
m /y θ' 0\ p*'· Φ ** x ^ x m xx. m X ^ x m ^ x 8 8 8 § 8 8 8
X
<N
5 c S E SS s - Ö 9 ^ λ "
Y V
« oo σ' o ^4 <n m ^
o ^ ^ (N PM CM
p> *H ^ H ^ *H
li .
33 891 68 • in ο ιλ^οο^τ
CJ CT'r-'-H <-h voyDODt—I
o 'T1 ·—I ·—< CM pH »-H ,—t (N
' I I I I I I I
cx'T'^fMfnecno'votN
c/) ^ co Γ“* p—« o no m oo <-* ^ r-t C\J «-4 f-4 CM .
«0 Γ—♦ 0 * 3 O o w .2 ^ w \ o “v* *2 x :cd
WO u * * w υ"· * = * W
M S
—< I
QJ-H ^ _, ucn^d ·""· rst s ssss <1)W d Vj o> :ca a) Σ Ε B_______ ^ X set : ssbb -ν' s" G « . . . . . . δ" — 2 V = = - t = = = Γ » "l, ui r~ <j\ in p ® ^ 3TSS m tr T I m 2Γ <N -> 3C PMro^rx 8 8 8 8 8 8888 * U = = = t esse n
SC
_ u ^ _/ = S S I I = = = =
Κ8 V
r") M-* . in so co os o h n ro
* <N M N fS <N fOnSK
g Ή Ή «-Η ,-H
34 891 68 • ro © p» co ro m oo US^oooro vo r- O . <N <N rj (N —i ·
n 1 1 1 1 I I I
hr cOiovOi-h ro vo <ΛΟ Ή O 00 ro VO r-~ <N CN ΓΜ ·-* (N —I r-t I " to ^ J*r * 3 °tr « 0tr m x :tg — o **· B rt tn-uu s s * ω cj t
:to o E g W B
•~t------
Γ-» I
(U-H-rJ
VJ tn.*! —I Ϊ s i z <N s <DW-*i · · C t-* actO 0) T. B B ______ : . ; ro 2; r - t χ r r .. .
-V1 CM . . .
rsi o ^ - · · £0***2 O s
— Z
TT c = * t s s » '"’lv/ m r- o\ &\ K ro x i i rn s §CN rn 'Τ X ^ 8 8 8 8 . ö x 5 e s * * * x m ro 3;
S CJ
ro ro C_i / XX ^ / U U O \ m * r*S * n " y v° , ^ m vo r- αο σν o J m m m m m n ^ g Ή »M i—4 »4 _35 89168 ού. s s
O- iH
CO , ,
H (N
σ· <Ό
H H
cd o 3 05 co :nj o g .
05 4J Cd * :cB o E 3
Cd B
• r------ H } D· u CO^ CM s α>ω^ o):cq <d SEE _ rn x *
IV
c\; «—» £ u *
-H
TT * » ~~L σ> K m s §t7 >· H « jj
• *H
_ -- A* 0) e cd
4J
x j* 1
W * .H
0) ~ ^ a rj ao.
U -r-Ι Π) / u J3
__( 41 -H
10 \ Λ! μ i ' « >, / CO « 2 | NV o 3 7 3 b
I CO
/“•s
/-N -K
_ - ____ — -K -K
- ΓΜ "" ~ A ·ν *r lii ^ ^_ 36 89 1 68
Esimerkki 3
Liuosta jossa oli }ϋ-βΓ-[2-(1,3-dioksolanyyli)metyyli7pipe-rid-4-yyli7-2-butoksi-4-amino-5-klooribentsamidia (2 g; 0,005 moolia) ja metyylijodidia (1,25 ml; 0,02 moolia) kloroformissa (60 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin 1,8 g N-Zl-Z2-(l,3-dioksolanyyli)metyyli7piperid-4-yy-1i7-2-butoksi-4-amino-5-klooribentsamidimetyylijodidia, sp. 215-217°C.
Samalla tavalla valmistettiin N-/X-/2-(l,3-dioksolanyyli)- metyyli7piperid-4-yyli7-2-heksoksi-4-amino-5-klooribentsa- o midimetyylijodidia, sp. 188-190 C.
Alla olevissa esimerkeissä kuvataan esillä olevan keksinnön mukaisia farmaseuttisia seoksia ja menetelmiä niiden valmistamiseksi .
Esimerkki 4 50 000 tablettia joista kukin sisälsi 1 mgsn N-/!-/!-(1,3-dioksolanyyli)-metyyli/ piperid-4-yyli7-2-butoksi-4-amino-5-klooribentsamidia valmistettiin alla olevasta formulaatista: N-/I-Z2-(1,3-dioksolanyyli)metyyli7-piperid-4-yyli7-2-butoksi-4-amino- 5-klooribentsamidi 50 g
Mikrokiteinen selluloosa 950 g
Laktoosi, suihkukuivattu 4950 g
Karboksimetyylitärkkelys 200 g
Natriumstearyylifumaraatti 50 g
Kolloidinen piidioksidi 50 g I; 37 89 1 68
Menetelmä
Kaikki jauheet seulottiin sihdin läpi, jonka aukkokoko oli 0,6 mm, sekoitettiin sen jälkeen sopivassa sekoittimessa 20 minuuttia ja puristettiin 125 mgm painoisiksi tableteiksi käyttäen 6 mm:n kiekkoja ja litteitä kartiomaisia meistejä. Tablettien hajoamisaika oli noin 60 sekuntia.
Esimerkki 5 2 000 pulloa (tilavuus 125 ml) joista kukin sisälsi liuosta, jossa oli 25 mg N-/JT-/2-(1,3-dioksolanyyli)metyyli7piperid- 4- yyl£7-2-butoksi-4-amino-5-klooribentsamidia, valmistettiin seuraavalla tavalla: N-/I-Z2-(1,3-dioksolanyyli)metyyli7 - piperid-4-yyli7-2-butoksi-4-amino- 5- klooribentsamidi 50 g
Sorbitoli 120000 g
Sorbiinihappo 250 g
Sitruunahappo 250 g
Tislattu vesi q.s. 250 litraa
Makuaine q.s.
Menetelmä N-/T-^2-(1,3-dioksolanyyli)metyyli7piperid-4-yyli72-butoksi-4-amino-5-klooribentsamidi ja sorbiinihappo liuotettiin 150 litraan vettä ja sen jälkeen sorbitoli, sitruunahappo ja makuaine lisättiin sekoittaen liukenemiseen saakka. Seos laimennettiin 250 litraksi ja täytettiin 125 ml:n vetoisiin pulloihin käyttäen sopivaa täyttökonetta.
Esimerkki 6 10 000 ampullia, joista kukin sisälsi 0,5 mg N-ZT-Z5-(1,3-dioksolanyyli)metyyli piperid-4-yyli7-2-butoksi-4-amino-5-klooribentsamidia valmistettiin seuraavasta formulaatista: 38 8 91 68 N-/T-/2-(1,3-dioksolanyyli)metyyli/ - piperid-4-yyl£7-2-butoksi-4-amino- 5-klooribentsamidi 5 g
Natriumkloridi 250 g
Maitohappo 5 g IN natriumhydroksidin vesiliuos q.s. pH arvoon 4
Ruiskelaatuista vettä q.s. 50 litraa
Menetelmä N-£1-/2- (1 f 3-dioksolanyyli )metyyli7pipei'id-4-yyli7-2-butok-si-4-amino-5-klooribentsamidi, maitohappo ja natriumkloridi liuotettiin 40 litraan vettä. Saatu liuos neutraloitiin pH-arvoon 4 natriumhydroksidiliuoksella, laimennettiin 50 litraksi, johdettiin sen jälkeen bakteereja pidättävän suotimen läpi ja täytettiin steriileissä olosuhteissa 5 ml:n vetoisiin lasiampulleihin tunnetulla tavalla.
Esimerkki 7 5 000 peräpuikkoa joista kukin sisälsi 1 mg:n Ν-/Ϊ-/5-(1,3-dioksolanyyli)metyylx7-piperid-4-yyli7-2-butoksi-4-amino-5-klooribentsamidia valmistettiin seuraavasti: N-/1-/5-(1,3-dioksolanyyli)metyyli7 -piperid-4-yyli7-2-butoksi-4-amino- 5-klooribentsamidia 5 g
Kookosvoita 9995 g
Menetelmä
Kookosvoi sulatettiin ja aktiivinen yhdiste suspendoitiin sitten. Seos kaadettiin sen jälkeen sopiviin peräpuikko-muotteihin 2,0 g:n peräpuikkojen valmistamiseksi.
Esimerkki 8 100 000 kapselia joista kukin sisälsi 1 mg:n N-/T-/3-(l,3-dioksolanyyli)metyyli7-piperid-4-yyl£7-2-butoksi-4-amino-klooribentsamidia valmistettiin seuraavasti: li 39 891 68 Ν-ΖΓ-/2-(1,3-dioksolanyyli)metyylit -piperid-4-yyl i7-2-butoksi-4-amino- klooribentsamidia 100 g
Laktoosia 10500 g
Maissitärkkelystä 9000 g
Kolloidista piidioksidia 200 g
Magnesiumstearaattia 200 g
Menetelmä
Kaikki jauheet, jotka aikaisemmin oli seulottu sihdin läpi jonka aukkokoko oli 0,6 mm, sekoitettiin 20 minuuttia ja jaettiin 100 000 sopivankokoiseen kapseliin käyttäen täyt-tökonetta·
Esimerkki 9 8 000 peräpuikkoa joista kukin sisälsi 10 mg N-ZT-/2-(l,3-dioksolanyyli)metyyl0piperid-4-yyl0-2-butoksi-4-amino- 5-klooribentsamidia valmistettiin seuraavasti: {1,3-dioksolanyyli)metyyli7-piperid-4-yyli7-2-butoksi-4-amino-5- klooribentsamidia 80 g
Kookosvoita 15920 g
Menetelmä
Kookosvoi sulatettiin ja aktiivinen yhdiste suspendoitiin siihen. Seos kaadettiin sen jälkeen sopiviin peräpuikko-muotteihin 2,0 g:n peräpuikkojen valmistamiseksi.
Claims (2)
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen N-piperidyyli-bentsamidin valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I: r2 r3 RX-^ ^- CONH -^ ^N-X-Y I R jossa R on alkoksi-, alkenyylioksi- tai alkynyylioksiryhmä, jossa on jopa 7 hiiliatomia ryhmässä, R^ on vety tai NR4R5 tai NR5COR7, jossa R4, R5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, kukin tarkoittavat vetyä tai Ci_6-alkyyliryhmää ja R7 on Ci_g-alkyyli- tai tri-fluorimetyyliryhmä, R2 on vety, halogeeni, nitro- tai sulfamoyyliryhmä, R3 on vety, X on hiilivetyketju, jossa on 1-4 hiiliatomia, joista yksi mahdollisesti voi olla korvattu happiatomilla, ja Y on syklinen eetteri- tai syklinen tioeetteriryhmä, joka ei sisällä mitään aromaattisia rengas järjestelmiä, vaan sisältää vähintään yhden rengas järjestelmän, jossa on ainakin kaksi rengashiiliatomia ja yksi tai useampi rengashap-piatomi tai yksi tai useampi rengasrikkiatomi, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava II r2 Rl—COOH II ^R tai sen reaktiivinen karboksyylijohdannainen, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III 41 89168 R3 H2N-( N-X-Y III jossa R, Ri, R2, R3, X ja Y tarkoittavat samaa kuin yllä, tai (b) kun yhdisteessä R2 on H, halogeeni tai sulfamoyyli, saatetaan yhdiste, jolla on kaava IV R2' r3^ CO -NH -Q. IV R jossa R2' on H, halogeeni tai sulfamoyyli ja R, R^ ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava W-X-Y VI jossa W on halogeeni tai sulfonaattiryhmä ja X ja Y tarkoittavat samaa kuin yllä, tai (c) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava VII ;-· R2 R3 K )~\ /,ch2,”-b-r9 Rl—(' N)- CONH -( N-X-CH VII '=( \-„ R jossa R, Ri, R2, R3 ja X tarkoittavat samaa kuin yllä, A ja B, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia tarkoit-' tavat kumpikin 0 tai S, m on 0, 1, 2, 3 tai 4 ja Rg on H tai Ci-C4~alkyyli, tai 42 891 68 (d) eetteröidään 2-hydroksiyhdiste, jolla on kaava Vili r2 r3. R1—^ ^-CONH-^ \-X-Y VIII OH eetteröintiaineella 2-OH:n muuntamiseksi 2-0R:ksi, jossa R, Ri, R2, R3, X ja Y tarkoittavat samaa kuin yllä, ja haluttaessa muunnetaan vapaa emäs suolaksi saattamalla se reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[1-[4-(1,3-dioksolanyyli)metyyli]-piperid-4-yyli]-2-me-toksi-4-amino-5-kloori-bentsamidia, N-[1-[3-(2-tetrahydrofuryyli)propyyli]-piperid-4-yyli]-2-n-propoksi-4-amino-5-kloori-bentsamidia, N-[1—[2—(1,3-dioksanyyli)metyyli]-piperid-4-yyli]-2-n-pro-poksi-4-amino-5-kloori-bentsamidia tai N-[1-[2-(1,3-dioksanyyli)metyyli]-piperid-4-yyli]-2-n-butok-si-4-amino-5-klooribentsamldia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8519707 | 1985-08-06 | ||
| GB858519707A GB8519707D0 (en) | 1985-08-06 | 1985-08-06 | Chemical compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863179A0 FI863179A0 (fi) | 1986-08-04 |
| FI863179A FI863179A (fi) | 1987-02-07 |
| FI89168B true FI89168B (fi) | 1993-05-14 |
| FI89168C FI89168C (fi) | 1993-08-25 |
Family
ID=10583372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863179A FI89168C (fi) | 1985-08-06 | 1986-08-04 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n-piperidylbenzamider |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772618A (fi) |
| EP (1) | EP0213775B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0662614B2 (fi) |
| KR (1) | KR920001763B1 (fi) |
| CN (1) | CN1022830C (fi) |
| AR (2) | AR243521A1 (fi) |
| AT (1) | ATE49206T1 (fi) |
| AU (1) | AU596110B2 (fi) |
| CA (1) | CA1300154C (fi) |
| DD (1) | DD287502A5 (fi) |
| DE (1) | DE3667975D1 (fi) |
| DK (1) | DK370586A (fi) |
| EG (1) | EG18154A (fi) |
| ES (2) | ES2000706A6 (fi) |
| FI (1) | FI89168C (fi) |
| GB (1) | GB8519707D0 (fi) |
| GR (1) | GR862060B (fi) |
| HU (1) | HU201060B (fi) |
| IE (1) | IE58751B1 (fi) |
| IL (1) | IL79469A0 (fi) |
| MX (1) | MX3375A (fi) |
| MY (1) | MY101352A (fi) |
| NO (1) | NO168706C (fi) |
| NZ (1) | NZ217078A (fi) |
| PH (1) | PH25019A (fi) |
| PL (1) | PL150228B1 (fi) |
| PT (2) | PT83146B (fi) |
| ZA (1) | ZA865537B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640139A1 (fr) * | 1988-12-14 | 1990-06-15 | Delagrange Laboratoires | Application de benzamides substitues comme gastromoteurs |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| JP2999669B2 (ja) * | 1993-08-24 | 2000-01-17 | 株式会社三和化学研究所 | ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途 |
| JPH0820586A (ja) | 1994-07-05 | 1996-01-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| JPH0873463A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-03-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| CN1052228C (zh) * | 1996-01-17 | 2000-05-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | N-甲酰基哌啶及其同系物的制备方法 |
| CN1091104C (zh) * | 1998-04-02 | 2002-09-18 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种n－甲酰基哌啶的制备方法 |
| CN1649766A (zh) | 2002-06-11 | 2005-08-03 | 安芸电器株式会社 | 自行车的前照灯以及前照灯电路 |
| MXPA06007853A (es) * | 2004-01-07 | 2007-01-26 | Aryx Therapeutics | Compuestos estereoisomericos y metodos para el tratamiento de desordenes gastrointestinales y del sistema nervioso central. |
| GB0525661D0 (en) * | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| ES2525515T3 (es) * | 2010-09-01 | 2014-12-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Antagonistas del receptor 5-HT2B |
| CN110950843B (zh) * | 2019-11-28 | 2022-12-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的苯酰胺衍生物及其用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1019781A (fi) | 1963-03-05 | |||
| US3342826A (en) | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| GB1507462A (en) * | 1974-03-21 | 1978-04-12 | Gallardo Antonio Sa | N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them |
| GB1574418A (en) * | 1976-11-16 | 1980-09-03 | Anphar Sa | Piperidine derivatives |
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
-
1985
- 1985-08-06 GB GB858519707A patent/GB8519707D0/en active Pending
-
1986
- 1986-07-21 ES ES8600431A patent/ES2000706A6/es not_active Expired
- 1986-07-21 IL IL79469A patent/IL79469A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-21 ES ES8600430A patent/ES2000705A6/es not_active Expired
- 1986-07-24 ZA ZA865537A patent/ZA865537B/xx unknown
- 1986-07-31 AU AU60758/86A patent/AU596110B2/en not_active Ceased
- 1986-07-31 US US06/890,946 patent/US4772618A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-01 IE IE207386A patent/IE58751B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 CA CA000515257A patent/CA1300154C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-04 FI FI863179A patent/FI89168C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 KR KR1019860006438A patent/KR920001763B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 PL PL1986260921A patent/PL150228B1/pl unknown
- 1986-08-04 AT AT86305999T patent/ATE49206T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 NO NO863139A patent/NO168706C/no unknown
- 1986-08-04 GR GR862060A patent/GR862060B/el unknown
- 1986-08-04 PH PH34096A patent/PH25019A/en unknown
- 1986-08-04 DK DK370586A patent/DK370586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-04 JP JP61183285A patent/JPH0662614B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-04 EP EP86305999A patent/EP0213775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-04 DD DD86293410A patent/DD287502A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 NZ NZ217078A patent/NZ217078A/xx unknown
- 1986-08-04 EG EG488/86A patent/EG18154A/xx active
- 1986-08-04 DE DE8686305999T patent/DE3667975D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-04 HU HU863367A patent/HU201060B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 PT PT83146A patent/PT83146B/pt unknown
- 1986-08-05 MX MX337586A patent/MX3375A/es unknown
- 1986-08-05 AR AR86304802A patent/AR243521A1/es active
- 1986-08-05 PT PT83147A patent/PT83147B/pt unknown
- 1986-08-06 CN CN86105972A patent/CN1022830C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-06 AR AR86304820A patent/AR242793A1/es active
-
1987
- 1987-09-01 MY MYPI87001497A patent/MY101352A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1739849A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей | |
| FI89168B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n-piperidylbenzamider | |
| AU685225B2 (en) | Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same | |
| KR870000354B1 (ko) | 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법 | |
| DE69922494T2 (de) | Zyklische n-acylamin-derivate | |
| US5864039A (en) | Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments | |
| JPH04208267A (ja) | 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH01153662A (ja) | 置換された塩基性２−アミノテトラリン類 | |
| JP2009510026A (ja) | モノアミン再取り込み阻害剤としての９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体 | |
| HU189599B (en) | Process for producing amidobenzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU208538B (en) | Process for producing dihydro-benzofurane-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| BRPI0618971A2 (pt) | compostos derivados de isoqionolina e benzo [h] isoqionolina, composição farmacêutica, utilização dos compostos e processo de preparo dos compostos | |
| SK9398A3 (en) | (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2- -methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same | |
| JPH06503331A (ja) | 医薬品 | |
| MXPA06002780A (es) | Inhibidores de entrada del virus de vih. | |
| PT92671B (pt) | Processo para a preparacao de ariloxipropanolaminotetralinas farmaceuticamente activas | |
| US7470711B2 (en) | Piperidinyl substituted cyclohexane-1,4-diamines | |
| JPH07500590A (ja) | ５−ｈｔ３アンタゴニストとして有用なピリジン−３−カルボン酸エステルまたはアミド | |
| EP0785195A1 (en) | Piperidine or tetrahydropyridine derivatives having affinity for the serotonin 5-HTIA receptor | |
| RU2043991C1 (ru) | Дигидробензофурановые карбоксамиды или его фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| US20060223825A1 (en) | Piperazinyl substituted cyclohexane-1,4-diamines | |
| JPS6341395B2 (fi) | ||
| JPS58208280A (ja) | アミド類、その塩、それらの製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
| NZ314062A (en) | 4-[1-[2-(pyridin-2-ylaminopropyl)]-piperidin-4-yl]indole derivatives | |
| MXPA97000418A (en) | (1h-indol-4-il) -piperidine or tetrahydropyridine ethylamines etilcarboxami |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: WALTON S.A. |