HU201060B

HU201060B - Process for producing new benzamides and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU201060B
Application number: HU863367A
Authority: HU
Inventors: Jacinto Moragues Mauri; Fernando Pujol Noguera; Armando Vega Noverola; Jose Manuel Prieto Soto; Robert Geoffrey Willi Spickett
Original assignee: Fordonal Sa
Priority date: 1985-08-06
Filing date: 1986-08-04
Publication date: 1990-09-28
Also published as: PH25019A; PT83146B; EP0213775B1; GB8519707D0; PT83147B; NZ217078A; KR870002071A; GR862060B; EP0213775A1; PL260921A1; FI89168C; AR243521A1; JPH0662614B2; ATE49206T1; AR242793A1; AU596110B2; NO168706B; FI863179A0; ES2000705A6; KR920001763B1

Description

Találmányunk új (I) általános képletű N-heterogyűrűs csoporttal szubsztituált benzamidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.

Az eddigi tapasztalat szerint a benzamidszármazékok számos gyógyhatást fejtenek ki, amelyek általában azzal a képességükkel kapcsolatosak, hogy gátolják a dopamin központi és perifériális hatását és/vagy elősegítik az acetilkolin felszabadítását és emésztőrendszeri simaizmokban lévő izom receptorokhoz. Ezek a tulajdonságok eredményezik, hogy klinikailag kiválóan alkalmazhatók hányás elleni szerként, valamint széleskörűen használhatók a szomatikus, pszihoszomatikus és iatrogén eredetű emésztőrendszeri rendellenességek kezelésére.

A striatum és hipofízis dopamin receptorainak blokkolása azonban az estrapiramidális szimptómák és a hiperprolaktinémia előfordulásával jár együtt, amely a benzamid tartalmú gyógyszerekkel pl. metoklopramiddal és klebopriddal kezelt betegek közül néhánynál mellékhatásokat eredményezett, és ez az általános alkalmazásukat korlátozza.

Tapasztalataink szerint különböző gyűrűs éterek vagy tioéterek bevitele az N-4-piperidil-benzamidsorhoz tartozó vegyületek gyűrűjében lévő nitrogénhez azt eredményezi, hogy a kívánt gasztrokinetikus hatás mellett lényegesen csökken a dopamin-gátló hatás.

Ennek megfelelően a találmányunk szerinti vegyületek az (I) általános képlettel irhatok le; a képletben

R jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkeniloxi- vagy 2-5 szénatomos alkiniloxic söpört;

R^J jelentése hidrogénatom vagy olyan -NR4R5 vagy -NR6COR7 általános képletű csoport, amelyben R4, Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy nitro- vagy szulfamoilcsoport;

R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxiesoport;

X jelentése 1-4 szénatomos alkilénlánc, amelyben adott esetben az egyik metiléncsoport helyett oxigénatom van,

Y jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) vagy (k) képletű csoport, és az (a) képletű csoport egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, a (c) és (d) képletű csoport egy-négy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoporttal lehet helyettesítve, az (e) képletű csoportban m értéke 1, 2 vagy 3, és az (i) képletű csoportban a szaggatott vonal egy adott esetben jelenlévő kettős kötés.

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak és 1-4 szénatomos alkii-halogenidekkel alkotott kvaterner sóinak az előállítására is.

A találmányunk szerinti vegyületben az X csoport 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogént tartalmaz. Előnyös, ha ez a lánc metilén- vagy polimetilénlánc, és polimetilénlánc esetén az egyik metiléncsoport helyettesíthető oxigénatommal. Ha az X-csoport elágazó láncú, képviselői pl. a következők: metil-propilén- vagy etil-etilén-csoport.

A molekula benzamid része a 2-helyzetben egy étercsoportot tartalmaz. Ez az R csoport. Az R általában legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz, és előnyös, ha R egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport. Ha az R alkoxicsoport, előnyös, ha legfeljebb 6 szénatomot tartalmaz, mert azt tapasztalták, hogy ez a csoport jelentősen befolyásolja a vegyület dopamin gátló hatását. Ezért az R a következő alkoxicsoportpk valamelyike lehet: metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, η-butoxi-, n-pentoxi vagy n-hexoxiesoport.

Az R csoport lehet telítetlen étercsoport is, pl. 2-7 szénatomos alkeniloxi- vagy 2-5 szénatomos aikiniloxicsoport, a telítetlen csoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, előnyős pl. az alliloxi- vagy propargiloxicsoport.

Az R csoport lehet a benzamid rész egyetlen szubsztituense is. Azonban előnyös, ha a benzamid rész diszubsztituált, és rendszerint még jobb, ha triszubsztituált. Ebben az esetben az R2-csoport lehet halogénatom, pl. bróm- vagy fluor-, de főleg klóratom vagy lehet nitrocsoport is. Ezenkívül az R2 lehet szulfamoilcsoport.

Az Rí csoport előnyösen aminocsoport vagy N-alkil-amino- vagy N,N-dialkil-amino-csoport, amelyben minden alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz vagy az Rí lehet olyan acilaminocsoport, amelyben az acilcsoport 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, leginkább acetilcsoport.

Találmányunk az (I) általános képletű vegyület biológiailag és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóira is vonatkozik; ezekre a találmány terjedelmét nem korlátozó példák a következők: szulfátok, hidrogén-halogenid sók, foszfátok, 1-6 szénatomos alkán-szulfonátok, aril-szulfonátok, 1-20 szénatomos egy vagy több kettős kötést vagy más funkcionális csoportokat, pl. hidroxi-, alkoxi-, amino- vagy ketocsoportokat tartalmazó alifás vagy aromás savakkal alkotott sók. Találmányunk terjedelmébe azok az (I) általános képletű vegyülettel képzett kvaterner ammóniumsók is beletartoznak, amelyekben a piperidingyűrű tercier nitrogénjét alakítottuk át kvaterner nitrogénné, pl. 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel.

A találmányunk szerinti vegyületek előállítása úgy történik, hogy egy (II) általános képletű benzoesavat vagy valamely reakcióképes származékát (amelyben R, Rl és R2 jelentése a korábbiakban meghatározott) egy

HU 201060 Β (IU) általános képletű piperidinszármazékkal - amelyben Rs, X és Y azonos a korábban meghatározottakkal - reagáltatunk. Az előbb említett l.enzoesav reakcióképes származéka lehet halogenidszármazék (előnyösen kloridszármazék), alkil-észter (előnyösen metil-észter), anhidridszármazék vagy anhidridszármazékok elegye.

A reakció kivitelezése előnyösen semleges oldószerben történik, pl. benzolban, toluolban, kloroformban, tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy dioxánban -5 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.

A (II) általános képletű benzoesav halogenidjei a sav semleges oldószerben, pl. benzolban, toluolban vagy valamilyen halogénezett szénhidrogénben tionil-kloriddal vagy foszforhalogeniddel végrehajtott reakciójával állíthatók elő.

A (II) általános képletű benzoesav vegyes anhidridjei a sav valamilyen savval, pl. klór-hangyasav-alkilészterrel valamilyen szerves nitrogéntartalmú bázis, pl. trietil-amin jelenlétében, valamilyen szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban vagy metilén-kloridban végrehajtott reakciójával állíthatók eló -20 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű benzoesav észterei és anhidridjei, amelyek az előbbiekben leírt eljárás kiinduló vegyületei lehetnek, benzoesavból az ismert módszerekkel állíthatók elő.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyekben az Rí jelentése aminocsoport, a kiindulási vegyület aminocsoportját célszerű védeni valamilyen acil-, pl. acetil-, klóracetil-, trifluor-acetil- vagy ftaloilcsoporttal. A reakció után az N-acilezett intermedier lúgos hidrolízisével állítjuk elő a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rz jelentése aminocsoport. Az N-acilezett vegyület hidrolízise előnyösen 20 és 90 °C között végezhető nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vizes-alkoholos oldatban.

Azok a találmányunk szerinti vegyületek, amelyekben az R2 jelentése a nitrogéncsoport kivételével azonos a fentiekben meghatározottakkal, előállíthatók a (IV) általános képletű, nem N-szubsztituált vegyületekből, amelyekben R2 jelentése, a nitrogéncsoport kivételével, azonos az Rz fentiekben meghatározott jelentésével és R, Rí és R3 jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal.

A (IV) általános képletű vegyület a megfelelő N-benzil-vegyületből 1-6 szénatomos oldószer és nemesfém-katalizátor pl. palládium vagy platina jelenlétében (a katalizátor abszorbeálható valamilyen semleges hordozón, pl. szénen vagy bárium-szulfáton) hidrogénezéssel állítható elő légköri vagy megnövelt hidrogén nyomóson, a környezeti hőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérséklet tartományban. A (IV) általános képletű vegyület az (V) általános képletű etoxi-karbonil-vegyületből is előállítható (amelyben R,

Rj, R2 és R3 jelentése azonos a korábban meghatározottakkal) nátrium- vagy kálium-hidroxidos hidrolízissel szerves oldószerben, pl. etanolban vagy izopropanolban az oldószer forráspontján. A (IV) általános képletű vegyületet ezután egy megfelelő, (VI) általános képletű, halogenid- vagy szulfonát-vegyülettel reagáltatjuk; a (VI) általános képletű W jelentése halogénatom vagy metán-szulfonát-, p-toluolszulfonát- vagy benzol-szulfonátcsoport, X és Y jelentése az előzőekben meghatározott, valamilyen bázis, pl. nátriumvagy kálium-karbonát vagy nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, szerves oldószerben, pl. toluolban, dioxánban vagy metil-jzobutil-ketonban 40 és 140 °C közötti hőmérsékleten.

Találmányunk további ismérve, hogy az (I) általános képletű vegyület a (II) általános képletű benzoesav és a (III) általános képletű piperidinszármazék közvetlen reakciójával, megfelelő dehidratáló reagens jelenlétében, is előállítható. Az alkalmazott dehidratáló reagensek a következők: szilicium-tetraklorid, mono-, di- vagy trialkil-szilil-klorid, titón-tetraklorid, Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol, tionil-klorid, kén-trioxid dimetil-szulfoxidban, p-szulfonil-klorid-toluol, aceton-dimetil-acetal vagy egy polimerizált dehidratáló szer. A reakció kivitelezése semleges oldószerben, pl. metilén-kloridban, acetonban, piridinben, etil-acetátban vagy dioxánban 20 és 110 °C közötti hőmérsékleten történhet.

Az olyan (III) általános képletű amin intermedier vegyületek, amelyekben Rs jelentése hidrogénatom, önmaguk is új vegyületek. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, a megfelelő (X) általános képletű oxim vegy ület (amelyben X és Y jelentése az előzőekben meghatározott) litium-aluminium-hidrides redukciójával, dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében, 5 és 65 °C közötti hőmérsékleten állíthatók eló.

A (X) általános képletű oximok a (XI) általános képletű 4-piperidon-oxim és a (VI) általános képletű halogenid- vagy szulfonátszármazék reakciójával, savlekötőszer, pl. alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében, szerves oldószerben 40 és 140 °C közötti hőmérsékleten állíthatók elő.

A (X) általános képletű oximok a megfelelő, (XII) általános képletű keton hidroxil-aminos reakciójával, az ismert módszerekkel is előállíthatok.

A találmányunk szerinti vegyületek előállításához használt, (II) általános képletű intermedier vegyületek már ismertek; ezeket a vegyületeket pl. az 1 507 462 sz., az 1 088 531 sz. és az 1 019 781 ez. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertették.

Az N-heterogyűrűs csoporttal szubsztituált benzamidszármazékok farmakológiai vizsgálata meggyőzően bizonyította az erőtel-35

HU 201060 Β jes gasztrokinetikus hatásukat a dopamin elleni hatás fellépése nélkül.

A vegyületek farmakológiai vizsgálata a gaetrointestinális kinetikus effektus optimalizálására a következő vizsgálatokkal történt:

1. Patkányok gyomorürités vizsgálatához 0,1-1 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk szájon keresztül ée 1-10 mg/kg mennyiséget intraperitonális úton [lásd Jacoby, Η. I. and Brodie, D. A., Gastroenterol, 52. 676-684, (1967)].

A gyomorüritési indexet a következőképpen számoltuk ki. 40 darab üveggyöngyöt (átm. kb. 1 mm) adtunk be minden patkánynak a 0,1 0,3 és 1 mg/kg vizsgálandó vegyület dózisok Bzájon keresztüli beadása után. Az eredményeket a következő képlettel számoltuk:

n* - ne

R =- x 100

- ne ahol: ne = a kontroll állatok által kiürített gyöngyök száma;

n* = a kezelt állatok által kiürített gyöngyök száma;

R = %-os maximális reakció. A gyomor ürítési index a következő:

R<o,i) + R(0,3) + R(i,

SEI = 3

A központi és perifériális Dz(DA2) - dopamin receptorokra kifejtett nem kívánatos hatás farmakológiai vizsgálata a következő vizsgálatokkal történt:

2. Apomorfinnel kiváltott szokásos viselkedés vizsgálata patkányokon a vizsgálandó vegyület intraperitonális bejuttatásával [lásd Janssen, P. A. J., Niemegeers, C. J. E. and

Jageneau, A. H., Arzneim. Forsch. 10, 1003-1005, (1960)].

3. Apomorfolinnel kiváltott hányás vizsgálat kutyákon a vizsgálandó vegyület intravénás bejuttatásával, az intravénás dózisok mennyisége 1 mg/kg értékig változott [lásd Prala, J. J., High, J. P., Hasses, G. L., Bürke, J. C. és Craven, Β. N., J. Pharmac. Exp. Therap. 127, 55-65 (1959)].

A szerkezet-hatás összefüggést bizo5 nyitja, hogy az (I) általános képletű vegyületek megtartották a kleboprid erős gyomor ürítő tulajdonságait, de csökkentették és néhány esetben meg is szüntették a dopamin gátló hatást, amikor a fenti 2. vizsgálatban az adagolást intraperitonálisan 30 mg/kg mennyiségig végeztük és a fenti 3. vizsgálatban intravénásán 1 mg/kg-ig adagoltuk. .

Az 1., 2. és 3. vizsgálatokban az (I) általános képletű vegyülettel, a metoklopramid 5 és a kleboprid gyógyszerekkel kapott összehasonlító eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.

Összehasonlítási célból a találmányunk szerinti vegyületekkel analóg, aromás heteroD ciklusos gyűrűt tartalmazó vegyületeket is vizsgáltuk a fent leírt 1,, 2. és 3. példákban, és a kapott eredményeket a metoklopramid és kleboprid gyógyszerekkel kapott eredményekkel összehasonlítva a 2. táblázatban fog5 laltuk össze.

1. táblázat

Vegyület (2. példa utáni táblázat)	Patkány gyomor ürítési indexe szájon keresztül	Antidopaminerg hatás: patkányon apomorfinnak kiváltott sztereotipusos viselkedés ID5o(mg/kg)ip	Antidopaminerg hatás: hánytatási vizsgálat kutyával IDso(ug/kg)iv
Metoklopramid	24.7	5.4	76.7
Kleboprid	50.0	0.3	9.6
57	51.0	>30.0	>1000.0
66	53.7	>30.0	>1000.0
109	61.3	>30.0	>1000.0
98	60.1	>30.0	>1000.0
95	49.0	>30.0	>1000.0
91	54.9	>30.0	>1000.0
108	51.0	>30.0	>1000.0
116	56.2	>30.0	>1000.0
39	45.8	>30.0	>1000.0

HU 201060 Β

2. táblázat

Vegyület	Patkány gyomor ürítési indexe szájon keresztül	Antidopaminerg hatás: patkányon apomorfinnal kiváltott sztereotípusos viselkedés IDso(mg/kg)ip	Antidopaminerg hatás: hánytatási vizsgálat kutyával ID5o(yg/kg)iv
Metoklopramid	24.7	5.4	76.7
Kleboprid	50,0	0.3	9.6
A	40.3	10.0	<1000
B	17.7	<30.0	<1000
C	25.0	<30.0	<1000
D	19.3	10.0	< 300

Kleboprid - N-(l-benzil-piperid-4-il)-2-metoxi-4-amino-5-klórbenzamid.

Metoklopramid = N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid.

A vegyület: N-[l-{2-tienil—metil)-piperid-4-il]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid. B vegyület N-[l-(2-tienil-metil)-piperid-4-il]-2-metoxi-4-amino-5-nitro~benzamid. C vegyület N-[l-(2-piridil-metil)-piperid-4-il]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid. D vegyület N-[l-(2-furil-metil)-piperíd-4-il]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid.

Bizonyos gastrointestinális mozgásképességi rendellenességek jelenleg alkalmazott kezelésével kapott eredményekhez képest az új vegyületek jelentős előnyöket mutatnak a dopamin receptor blokkolásával együtt járó nem kívánatos mellékhatások (pl., extapiraraid mellékhatás, prolactin kiválasztás megnövekedése stb.) kiküszöbölésében, megfelelő gyógyászati dózis szintek mellett.

Találmányunk tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek hatóanyagaként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatban elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy hígító anyagot tartalmaznak. A kompozíciókat olyan formában szereljük ki, hogy alkalmasak legyenek orális, helyi, bőr alatti vagy parenterális bejuttatásra.

A találmányunk szerinti kompozíciók kiszereléséhez felhasznált, a hatóanyagokkal vagy sóikkal összekevert, gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy hígító anyagok a szakterületen jól ismertek, és a ténylegesen alkalmazót segédanyagok többek közt a bejuttatás módjától függenek. A találmányunk szerinti kompozíciók előnyösen orálisan alkalmazhatók.

Orális alkalmazás esetén a kompozíciók kiszerelhetók tabletta, kapszula, négyszög alakú tabletta, pezsgő granulátum vagy folyékony készítmény, pl. keverék, elixir, szirup vagy szuszpenzió formában, ezek mindegyike egy vagy több, találmányunk szerinti vegyületet tartalmaz; az ilyen készítmények kiszerelése a szakterületen jól ismert módszerekkel történik.

A kompozíciók kiszereléséhez olyan folyékony vagy szilárd hígítókat alkalmazunk, amelyek kompatibilisek a hatóanyaggal és a 6 szükség esetén alkalmazott színező vagy ízesítő anyagokkal. A tablettákban vagy kapszulákban alkalmazott megfelelő hatóanyag mennyiség 1-20 mg közötti érték, vagy ezzel egyenértékű mennyiségű hatóanyagból képzett sószármazék.

Az orális alkalmazásra megfelelő, folyékony szeszformák az oldatok vagy szuszpenziók. A folyékony szuszpenziók lehetnek a hatóanyag vízoldható sóinak vagy egyéb származékainak vizes oldatai, amelyekkel együtt pl. szacharózt alkalmazva szirup formát kapunk. A szuszpenziók tartalmazhatnak egy találmányunk szerinti oldhatatlan hatóanyagot vagy a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható sóját valamint vizet és szuszpendáló vagy ízesítő anyagot.

A parenterális injekcióhoz alkalmazható kompozíciók készülhetnek oldható sókból, amelyek lehetnek fagyasztással szárítottak vagy nem porítottak, és lehetnek vízben vagy más parenterális injekciós folyadékban oldva.

Találmányunk továbbá olyan kompozíciókra is vonatkozik, amelyek savlekőtő és fekély elleni szereket (a hasmenés elleni szerek kivételével) tartalmazhatnak orális vagy adott esetben parenterális alkalmazásra.

A következő hivatkozási példában és a példákban a találmányunk szerinti vegyületek előállításét mutatjuk be.

Hivatkozási példa g (0,40 mól) piperid-4-on-oxim, 79,3 g (0,44 mól) 2-tetrahidrofuril-metil-metán-szulfonát és 56,5 g (0,40 mól) vízmentes kálium-karbonát keverékét 625 ml metil-izo-59

HU 201060 Β butil-ketonban visszafolyatás mellett forraltuk és kevertük 48 órán át. Hűtés után a reakcióelegyet nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A 5 maradékot diizopropil-éterból kristályosítva

42,5 g l-(2-tetrahidrofuril-metil)-piperid-4-on-oximot kaptunk, amelynek olvadáspontja 104-106 °C.

700 ml vízmentes tetrahidrofuránban ol- 10 dott 42,5 g (0,22 mól) l-(2-tetrahidrofuril-metil)-piperid-4-on-oximot hozzáadtunk csepegtetve 24,4 g (0,64 mól) litium-aluminium-hidrid és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához. A reakcióelegyet keverés 15 mellett egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd hozzáadtunk rendre 24,5 ml vizet, 24,5 ml 4 n vizes nátrium-hidroxid oldatot és 73,5 ml vizet, majd szűrtük, a szűrletet nátrium-szulfáton szárítottuk és 20 vákuumban szárazra pároltuk. A kapott 28 g olajat ledesztillálva az l-(2-tetrahidrofuril-metil)-4-amino-piperidint kaptuk, amelynek forráspontja 94-98 °C/26,6 Pa.

Ugyanilyen módon, kiinduló vegyület- 25 ként a megfelelő oximokat használva készítettük a kővetkező táblázatban összefoglalt vegyületeket.

H2N·

Forráspont/Pa

-CHz-CHz-.

108-112 “C/33.25

-CH2-CH2-CH2-1 )

117-119 “C/13.3

-CH2CH2-O-CH2-CH2^CO

-CH2< J

-^ckíO

138-143 “C/53.2

92-95 “C/6.65 50

110-114 °C/20

104-107 “C/26.6

121-126 “C/53.2

Forráspont/Pa

63-65 “C/13.3

107-114 “C/13.3 _CH3_^~183-190 “C/13.3

80-82 “C/26.6

1. példa

5,6 ml (0,04 mól) trietil-amint és 3,84 ml (0,04 mól) klór-hangyasav-etil-észtert adtunk egymás után 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 8,0 g (0,04 mól) l-(2-tetrahidrofuril-metil)-4-amino-piperidint, a hőmérsékletet 1 órán át (-5) °C-(-10) °C közötti értéken tartottuk, majd egy éjszakén át hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítottuk, a maradékot vízbe öntöttük, majd kloroformmal extraháltuk és a szerves réteget vízzel mostuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, az oldószert vákuumban eltávolítottuk, a kapott olajat sztöchiometrikus mennyiségű fumársavval vízmentes etanolban forralva kezeltük. Ilyen módon

10,6 g N-[l-(2-tetrahidrofuril-metil)-piperid-4-il]-2-etoxi-4-amino-5-klór-benzamid-hidrogén-fumarátot kaptunk, amelynek olvadáspontja 199-201 °C (bomlik).

2. példa

2,8 g (0,010 mól) N-(piperid-4-il)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid, 1,65 g (0,011 mól) 2-(2-klór-etil)-l,3-dioxán és 1,4 g (0,010 mól) vízmentes kálium-karbonát keverékét 125 ml metil-izobutil-ketonban visszafolyatás mellett forraltuk és kevertük 96 órán át. A reakcióelegyet lehűtöttük, vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk, a kapott olajos maradékot sztöchiometrikus menynyiségű fumársavval vízmentes etanolban forralva kezeltük. Hűtés után 2,1 g N-{l-(2-(l,3-dioxonil)-etil]-piperid-4-il}-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid-hidrogén-fumarátot kaptunk, amelynek olvadáspontja 223-225 “C (bomlik).

A következő táblázatban foglalt (I, általános képletű vegyületeket az 1. és 2. példákban leírt eljárás szerint készítettük.

-611

HU 201060 Β

Α-Χ-Ν. -> ηνοο

-713

HU 201060 Β

fe⁵ tó

93-95

191-193

160-162

61-63

183-185

165-167

185-187

172-174

199-201

u

X

ca

\

0

▼—4

Ül

M·

\ W N

tű

o

cn

o

O

o

N •aj

X •β

X

N *cd

X v

X

•aj X

43

ü

o

43

o

ü

o

1

nJ

Ό

Φ 1—'

«Η

1—4

»—1

t—1

•0

Ν *β>

2

<o tó

&

X

tó

X

fM

CS

o

ü

O

o

u

ü

u

1 X

A.

1 X X

« X o

A.

1 X X

1 Ol

Aj

tó

X

a

ü

X

o

X

<

X

<

z

X

rr

r*

rr

T

«cr

M·

«

X

CM

Ol

o

(O

X

1

ro

X

o

X

o

II

o

Ü

--O-~

X

II

o

ü

X

k

1 Λ

1 m

1 ÍO

Aj

O

u

in

x

X

o

ü

o

X

u

o 1

o l

o 1

X

Aj

1 N

1 Ol

A.

Aj

X

ü 1

o 1

o

o 1

Q 1

ü 1

E>

u

[?

D

c;

>

P°

c •u}

cn

o

ca

co

rr

in

<£>

(4

r—<

r*H

f-H

r—(

r—4

t—4

ΙΛ

-815

HU 201060 Β

. V ci ö	o © 04 CO σ> pH	C0 00 γΗ 1 ιη 00 pH	© σ> Ή I -=ρ Ο) τΗ	cn 00 pH 1 pH 00 »-4	cn 0- r-4 1 pH Ο- Ή	cn Tp pH 1 ο •η· Ή	^Ρ © 04 1 04 Ο 04	cn 00 ι pH C0 pH	Ο Ο 04 1 00 σ> pH	Ο pH 1 ο- CO Ή
*0 w V. w N ‘«J CQ	’C o *r 3 o	*Γ ο ’C Ο	C Ο ’C X ’C ο	’C Ο X ’C ο	’C Ο ’C X ’C Ο	«C ο C X ’C ϋ	’C Ο ’C X ’C Ο	’C ο ’C 3 ο	ο =5 ο	ο X ’C Ü
Λ Ό •0 N -í) X. ΙΛ 0.		pH	ιΉ	ι—1	r-4	Ή	pH	pH	pH	pH
s	se	κ	X	X	X	X	X	X	X	X
X	o	ο	ο	«““» ο	ο	υ	Ν Ο 5=	<Μ Ο 2	fs» ο ζ 1	Μ Ο 2 I
x	i, X 2 1 'T	Α- X 2	Μ X 2	Α, X 2 ι χρ	Α, X 2 1 τρ	Αι X 2 I -5Ρ	Αι X 2	1 υ < ι τρ	Α. X 2 ι τΡ	ι Ν X 2 I «β·
						X υ Ιϋ			Μ X ο II X ο	X 8
JT χ	X Γ5 o o 1	Λ X τΤ υ ο 1	ΙΛ Ο ο 1	X ο Ο Ο I	Η X t- ϋ Ο I	Í4 X ο ο 1	Λ X υ ο ι	<η X Ο ο 1	ί. X ο ο 1	1 Ν X ο ο I
X	λ X o 1	ί, κ ο	Α, X υ	I Γ4 X Ο 1	1 ÍM X Ο I	Α, X ο I	Α. X υ ι	ία 5 I	ία X Ο I	ία X Ο I
íx	CJ> ζ> Ε^>^ο ζ> ζ> ζ> ζ> ζ> ζ> ζ>
u •uJ (4 Lá	00 pH	σ> pH	© 04	ρ-4 04	04 04	cn 04	^Ρ 04	ιο 04	© 04	ο- 04

-917

HU 201060 Β

V a ϋ	142-144 147-150	175-177	144-146 1	277-280 1	219-221	219-220	213-215	174-177
Bázis/só	<Ú co •<M ·Γ4 Ν N KÖ -cű Xi Xi	CO N *<ö J3	CO ’S -td X>	r· o r* X u· o	r· o r> 3 o	GO N -03 Xi	r· O w =5 o	o V X o
Mód- szer példa	tH t-H	i-H	CM	CM	CM	i-H	t-H	i-H
tn Ci	C*J ac « V	cn X O 1	n SB O o 1	rs x u o	X	X	rs X ü o 1	X
	CM o	fM o				CM o
CM ce	* ü	z 1	o	υ	ΰ	z	ü	ü
	I. 1,	L	L	JL	í.	L	1,	1
ce	X X z z 1 1 XT rr	X z 1	X z 1 ’í*	X z 1 •cr	X z rr	X z rr	X z •<r	X z 1 T
Sí	9» =5 £ ü o o o 1 1	cn X o O 1	cn 5 o 1	o> SB r· o o 1	<n X . o o	cn X o O	X w O o	ri X o II X u k δ o 1
X					ii X ö	1, X	li X	1. . X
	k í, SB SB o o 1 1	X α 1	1 fsl X o 1	M X υ 1	L X ü j	í. X o	ii X ü 1	X u 1
►«	ί?·	ζ> ζ>ζ> a
s •d M	oo σ> CM CM	o co	»—4 CO	CM CO	CO co	co	in co	co co
LQ						Λ

-1019

HU 201060 Β

á ό	188-190	183-185	205-207	213-215	186-188	176-178	193-195	160-162	162-164 »
•0 ϋ) -2	o *	o ’f X	o S X	4* o TT X	Φ o X	o «r X	s· o	s· o	s< o
Ν •ιΰ CQ	ü	o	•e O	s· ü	ü	* O	Φ O	o	s< ü
I Mód- szer példs I	tH		TH	tH		»4	«-Η	w
a	a	X	X *	X	X	X	X	X	X
a	F—4 Q	5	o	o	F-^ o	o	6	o	ü
a	Js X X 1 •*r	X z ’φ	Js X z	•L X z	i, X z 1 rf	1 cs X z 1 Φ	A, X z 1 •φ	L X • z 1 ’S·	h X z 1 φ
	rt X ü						rt X o
	X o					es X	1 X
	II X u					II X	II
ÍT	λ X ü o 1	U1 5 o O 1	r- X rt u o	9» X 4J> o o 1	rt X Φ o o 1	L X υ o 1	1 cs X u o 1	rt X u o	·» X w ü o 1
	L X ü k	1 . rt cs X	Λ cs X	1 rt cs X	1 rt cs X	1 rt cs X	Λ X	i, g 1 o L CS X	i, g 1 o k Ol X
	o 1	Ü 1	o V	o 1	o 1	o 1	o	ü	ü '··* 1
><	ς> ς> q> ς> q> ς> q> ς>
d <·}	t*· CO	X co	cn co	o •φ	•Φ	ω •φ	co Φ	Φ • Φ	io Φ
M7					1

-1121

HU 201060 Β

-1223

HU 201060 Β

-1325

HU 201060 Β

V	180	b- rt	C0 CD rt	00 rt	CA ^4	© b- rt	iA b- rt	© CA rt	00 b- rt
ά	b- b“	1 ca t-	CA	1 σι r-	1 -*r rt	1 00 CD	1 co b-	1 00 rt	1 © b^
ό
•0	ο V
W	5 ο	ο	w Ο	o	<Φ o	o	«* g	*r o	w g
’ν •β) Λ	ca rt	X τ* ο	X ü	X «* ü	X G· ü	X ü	3 o	X * u	X 4· u
I ^w •Π Ό χ Ο	rt	rt	rt		rt	rt	rt	rt	rt
«2 ν X ω Λ
ΡΠ &	X	X	X	X	X	X	X	X	X
«4 X	^4 Ο	υ	ΰ	ü	ü	u	ü	rt o	rt u.
		J.				1 cm	A,	A.	X z
£	ζ	ζ	z	z	z	z	z	X	<
	Tf		XT	Tf	Ti*		-tf	·«*	ττ
								írt X o
						X	X	X
						II X	lll	II X
Γ	ι* X ΓΟ	σ> X «Γ	X írt	σ> X ω	»rt X	A. X	Í4 X	X	ro X
X	Ü Ο . I	Ο Ο I	o O t	O o 1	Ü o 1	o o 1	o o 1	u o 1	o o 1
X		J.			J,		A.	A,	L
	ο 1	ο ί	o i	u	Um υ 1	o 1	o 1	Q	ü r
Η	π ο ο Υ	π Υ	Π V	Π Y	Π Y	Π o o Y	Π Y	V	Π Y
S •d	ΙΑ <Α	<0 CD	b- (A	00 CA	0) CA	o b-	rt b-	ca t*	CA b»
(Λ

-1427

HU 201060 Β

		Ι-146	*Η ο- 1	00 ο «Η	04 Ο 04 1	ο- τ—< »—4 1	φ τΗ	Φ 0- *Η 1	ΙΩ ο> ί-Η 1	05 00 γΗ 1
Á ό		τΤ νΜ	σ> (£> ί—I	(Ο r-> τ-Η	Ο Ο OJ	τΗ rri	co η-Η	04 Οτ—4	C0 05 χ-Η	ο 00 χΜ
♦0 (Λ V)		Ο	« ο «φ	ώ ’5	Μ· Ο Ηφ X * ο	*r Ο Μ·	ω • ιΗ Ν	Ο χτ	ΧΓ ο	φ Ο -φ
•cd CQ		•1η *Γ ϋ	ο	·σ3 Α		Ο	*<ΰ	* υ	χτ Ο	Φ ϋ
Ό .X Φ	ΪΓ“ Ό
χ Ε	•Φ Ρ«
«2							η X	η X ϋ
		X	X	X	X	X		1	X	X
Μ				«Μ Ο	(Μ Ο
		ο	ο	1		U	ο	Ő	ο	ο
			1			ία
-Η ÖJ		t X X	X 1 η	ία	ία	η X Ο	Ν	ία	ία	ία
		I ’φ	Ο 1	X Tf	X 1 3	X 1 ’φ	Φ	X I Φ	X I φ	X I Tf
		(Μ X α II
		X Ο
5:		Α» X	X <φ	X	Λ X		η X	X V	Μ X
		ο	ο 1	ο	ο I	ο	ο	ο 1	ο. I	ο I
X		ί,	ία	ί,	I Μ	ία	ία	ία	ία	ία
		ϋ 1	Ο 1	ο	Ο 1	Ο 1	υ	Ο 1	Ό 1	ϋ 1
	ΓΊ ο ο Υ	οΠ Υ	οΊ γ	ΓΊ V	Π Υ		Π Υ	Λ X ΓΎ^ϋ Ο 0 Υ	»*> γ/ V
Ξ •d
Ν ω		C—	C—		ο-	0“	ο-	ο 00	00	04 00

-1529

HU 201060 Β

V d. ό	153-155	[ 153-155	1 1 207-209	t 166-168	163-165	181-183	215-217	178-180
•0
w w	♦ o	* o	« o	tű	o	* o	(0	u
			«β·		V		r4
N		X	X		X	X
*0}		V	*	•o3			Sű	•CÖ
03	ü	o	U	D	u	o	D	D
1 J2 0) r-			tH		rd	r-4	v1	04
X ta Λ
£
	X	a	a	a	a	a	a	a
rí							n o
Pí		r—	^-1	^-4
	ü	u	u	u	u	o		u
	L	1 M	L	i,	L	A,	A,	A.
X	X	X	X	X	a	X	X	X
	X	X	X	X	X	X	X	X
		’T	TT			tt	ΊΓ	TT
	r*	β)		tn	r-
u	3s	X -*	X	3	X rt	X	η X	rt X
	ü	u	u	o	o	u	u	u
	o	o 1	o	o 1	o	o 1	o	o 1

	L	JL	λ	A,	1 rí	1	A,	A·
	X	X	a	X	a	X	a	X
	o 1	ü 1	ü	o	ü 1	u 1	o	ü 1
			m n	rt rt	« rt	rt rt	rt rt
	<n	<n	a a	X X	X X	a a	a - a
	X	X	o o	o o	υ u	o u	O ü	au u a
>	^Γ f o o	γΎ o o	μ μ μ	M o o o o	^ün^u o o
	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y
c •Mj	co	’t	IO	o	r»	00	cn	o
14	ro	ro	00	oo	ro	00	00	cn
<n

-1631

HU 201060 Β

	Γ- ΟΟ	t— Tt	o 00	m 00	i—4 co	σ> r-4	CO o	i-H 00	o
	»-s	1-4	ν4	tK	i—4	04	04	04 1
a	m	in	00	€0	σι	t-	<0	1 σ>
	00	’S'	t—	00	04	fH	O
ό	1—<	t-H	tH	1—4	t—4	04	04	i—1	»—1

•ο						o
is/si	to	.52	to	(Q	(0 •r^	a O	<2	Q	«* o
Ν -<Ö	64 -ti	N •cfl	N •ti	-<ű	N -ti	04 \		B	s
m	^3	.a	^3	JO		·—4	□	o	Ü
. d
LÓd- zer éld	04	04	04	04	04	04	04	04
Σ tó
£	B	tó	X	X	B	a	s	B	B
£							(-4
	ü	o	o	u	υ	α	ü	5	ü
•M tó	A>	A.	Ai	A.	k	A,	A.	JL	A,
X	a	B	X	X	X	B
	2	z	&	2	2	2	Z	2	z
						•ú·		1	1

X	n a	3	«Ό X	X *
o	u	u	o	o
o	o	o	o	o

Β ο

ο

I

Α,

Β

Ο

I

				h	A.
				X	B
				o	U
A.	A,	A.	Ai		A.
a	a	B	B '	X	B
o	o	U	O	ü	U

Α,

Β

U

I

Ai

Β

Ο

I “Κ V

σ>

C0

Ο) σ>

cn

-1733

HU 201060 Β

-1835

HU 201060 Β

	o	co	o	fH	m	r-	o	tű	o
u		cn	04	in	04	O	co	o	X		in
		rH	04		04	04	r—1	04	t—1	04	rN
•	00	tH	CQ	cn		in	CO		1 00	04	1 o
			w-H	rr	04	o	0-	o	0-
		•H	04	fH	04	04	»™4	04	kH	04	τ—1
ó
•0 \ ΙΛ N	o =5	w o X «r	ω fH -tű	* o V X N*	* ' o N· X V	N· o X	«r o ·» a	* o a	n* o N· X	n· o N· X	o F 5
-cű CQ	Ü	u	43	o	o	o	o	o	o	o	o
ι «3 J, U Ό	rH	T~f	τ^-4	rH	04	04	04	04	04	OJ	04
•O M -u
z. w Λ

tó
	X	tó	X	tó	X	a	a	X	X	X	X

			o
CN tó	o	ü	X 1	o	o	o	o	ü	u	u	>•4 o
				J.
	A,	1 CN	A	M X ü	A,	1 M	A,	A	1 N	Aa	A.
	X	X	X		X	a	a	X	X	X	X
	X \|	X	X	X	X	X	X	z	X	z	X
	XT	Tf	^r			rp		rr	1 rr	•<r
í“	f4 F^ X ΙΛ	Γ5 X 10	cn X	in =s	ΓΪ X	D X	σι X	ΓΪ X	σι X	r> X	o ΐ
		o	o	o	u	o	o	o	o	o	ü
	o 1	o 1	o 1	o 1	o 1	o 1	o t	o	o 1	O 1	o
					A.
					X
	A·	A.	Ai	L	A.	A.	h	A.	A,	A,	f,
	X	X	X	a	a	a	a	X	X	X	X
		o 1	o 1	o 1	u 1	o 1	o t	ü 1	ü 1	o 1	ü 1
>	o	oO	Q O	íY n	n o o	π η n	o A	0 A
	Y	Y	V	Y	Y	Y	Y	V	1	Y	V
5 •ej (4 ω	110	111	112	113	114	115	116	117	00 »-•4	119	120

-1937

HU 201060 Β

V i ό	170-173	<0 «—4 1 xr tH	94-96	222-224	173-175	189-191	172-174	113-115	208-210
•ο (Λ Μ Ν	to -1-7 ‘tí	tű ’S •cö	CŰ N -03	CO •fH -aJ	* o V X	o 7· a	* o 7 a	00 •n N •a)	«Ρ <3
CQ	X>	Λ	X)	Xl	u	o	o	Λ	u
Mód- szer példa	t—(			r—4	t—4	7—(	rH	«Η	7-^
fO ο:	tö	X	X	X	X	X	3	a	X
ΓΜ IV		F—7	(—4	M o
	o	o	ü	z,	Q	o	Q	o	ü
	í,	i,	A.	A.	A.	1 N	A.	A.	ία
Κ	fS, -3·	z 1 Xí⁴	z	z 1 ’M*	1	Z 1 xr	z 1 XT	z	z 1
5Γ os	n tö	r· X m	09 X 7J	co a	ro a	in =5	r> a ro	0J X *	«Ο X
	o 1	o 1	o	o 1	o 1	o 1	o 1	o 1	o 1
X	J, x u 1	A. a u 1	1 N X ü 1	1 N X o 1	<L X Q 1	<L X u t	A· a o	ία g 1	λ X o 1
	P°	Q	Q	Q
>«	N tö u A V	ΓΊ X o Q	N X φ	N a Φ	''o \o o r> a	o K ^xo o ro a	o o n a	R„ ü ro X	(O X </ V
a •el N Ul	CM 7-4	CM CM 7—4	CO CM 7—4	xf CM T—4	lö CM 7—4	CD CM 7—4	b- CM 7—4	C0 CM 7—4	<73 CM 7—4

-2039

HU 201060 Β

-2141

HU 201060 Β

	m		00		CO σ>
	(Ο		Ο-		Μ* CO
	ι				ι·Η	rd
α.	CO ΙΟ		Ο Γ-		τΗ Ο) *Η	1 CM
			»—1		tH
ό
•0
	ο		ο		«0	U
Ν *(β CQ	3 ο		X ο		•W Ν -CŰ Δ	5 CŰ X)

Λ Μ TJ Λ 4) •0 η ·Φ	CM		CM		CM	CM
X. Μ Ρ.
«2	κ		X		X	X
X	Q		Ü		Γ—4 Ο	o
(2	L X X 1		JL χ X		ί, X ζ	A. X X
	’Τ’		τ*		Tf	1
Γ «	Γϊ X Ο		σ> - ΐ		«0 X	0» X V
	Ο ι		Ο 1		α ο	o o 1
	X ο 1		X ο 1		J. χ ο 1	L X o. 1
	Γ» X	σ)	<Ό
	__ο	°χ	X ^.ο	η X	ΙΌ X
	Ο-Τ	Λ			Ο	u
	ri	ο	X
	Cl		ο ο		Υ
	Υ		Υ		Y
3 •d (4	<Λ <τ> τΗ		ο ’φ			CM T
</)					-----τ-4	g=t. . -

tű ω

Ε

C cö £

ο

C to '(Λ

Ε α}

£.

>

S ⁸³ ω w C u ο -cö >> Ε to □ 4/ u-.

-2243

HU 201060 Β

3. példa ml kloroformban oldott 2 g (0,005 mól) N-{l-[2-(l,3-dioxolanil)-metil]piperid-4-il)-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamidot és 1,25 ml (0,02 mól) metil-jodidot szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertünk. A kivált szilárd anyagot szűréssel nyertük ki, majd acetonnal és dietil-éterrel mostuk, ilyen módon 1,8 g N-{l-[2-(l,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il)-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamid-metil-jodidot kaptunk, amelynek olvadáspontja 215-217 °C.

Hasonló eljárással készítettük a következő vegyületet:

N-{l-[2-(l,3-dioxolanil)-metil)-piperid-4-il}-2-hexoxi-4-amino-5-klór-benzamid-metil-jodid, olvadáspontja 188-190 °C.

A következő példák a találmányunk szerinti gyógyszer kompozíciókat és kiszerelési eljárásukat mutatják be.

4. példa

000 db, egyenként 1 mg N-{l-[2-(l,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il}-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamidot tartalmazó tablettát készítettünk a következő alkotórészekből.

N-{ 1-(2-( 1,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il)-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamid 50 g mikrokristályos cellulóz 950 g porlasztva szárított tejcukor 4950 g karboxi-metil keményítő 200 g nátrium-sztearil-fumarát 50 g szilicium-dioxid kolloid oldat 50 g

A por alakú anyagok mindegyikét átszitáltuk egy 0,6 mm lyukméretű szitán, majd megfelelő keveróvel 20 percig kevertük, és 6 mm-es tárcsán laposra vágott lyukasztóval 125 mg-os tablettákat készítettünk belőle. A tabletták 'tartózkodási ideje a tárcsában 60 mp volt.

5. példa

2000 db 125 ml térfogatú, egyenként 25 mg N-{l-[2-(l,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il}-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamidot tartalmazó fiolát készítettünk a következőképpen:

N- (1- [ 2- (1,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4il}-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamid 50 g szorbit 120 000 g szorbinsav 250 g citromsav 250 g desztillált víz (elegendő mennyiségű) 250 1

Ízesítő anyag elegendő mennyiségű

Az N-{l-[2-(l,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il}-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamidot és a szorbinsavat feloldottuk 150 1 vizben, majd a szorbitot, a citromsavat és az ízesítő anyagot adtuk hozzá és oldásig kevertük. Az elegyet vízzel 250 1-re egészítettük ki, majd megfelelő töltőgéppel 125 ml-es fiolákba töltöttük.

6. példa

000 db egyenként 0,5 mg N-{l-[2-(l,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il}-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamidot tartalmazó ampullát készítettünk a következő eljárással:

N-{l-[2-(l,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il}-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamid 5 g nátrium-klorid 250 g laktonsav 5 g n vizes nátrium-hidroxid oldat elegendő mennyiségű pH=4-re állításhoz víz, injekció minőségű, elegendő mennyiségű 50 1

Az N— {1—[ 2— (1,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il)-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamidot, a laktonsavat és a nátrium-kloridot 40 1 vizben oldottuk. A kapott oldatot a nátrium-hidroxid oldattal pH=4-re semlegesítettük, majd 50 1-re hígítottuk, ezután baktérium mentesítő szűrőn szűrtük, és steril körülmények között 5 ml-es üveg ampullákba töltöttük az ismert módon.

7. példa

5000 db végbélkúpot készítettünk, amelyek egyenként 1 mg N-(1-(2-(1,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il)-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamidot tartalmaznak a következőképpen: )4-{l-[2-( 1,3-dioxolanil)metil]-piperid-4-il)-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamid 5 g kakaóvaj 9995 g

A hatóanyagot szuszpendáltuk a megömlesztett kakaóvajban. A keveréket ezután megfelelő végbélkúp formákba öntöttük, és 2,0 g-os kúpokat készítettünk.

8. példa

100 000 db egyenként 1 mg N-{1-[2-(1,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il}-2-butoxi-4-2345

HU 201060 Β

-amino-klór-benzamidot tartalmazó	kapszulát
készítettünk a kővetkező módon:
N-{l-(2-(l,3-dioxolanil)-
-metil]-piperid-4-il}-2-but-
oxi-4-amino-klór-benzamid	100 g
tejcukor	10 500 g
kukorica keményítő	9000 g
szilicium-dioxid kolloid
oldat	200 g
magnézium-sztearát	200 g

A por alakú anyagokat 0,6 mm-es szitán átszitáltuk, ezután 20 percig kevertük, majd töltőgéppel 100 000 db megfelelő méretű kapszulába szétosztva töltöttük.

9. példa

8000 db egyenként 10 mg N-{l-[2-(l,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il}-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamidot tartalmazó végbélkúpot készítettünk a következőképpen:

N- {1- [ 2- (1,3- dioxolanil) - metil]-piperid-4-il}-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamid 80 g kakaóvaj 15920 g

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (1) általános képletű N-piperidil-benzamid-származékok, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és 1-4 szénatomos alkil-halogenidekkel alkotott kvaterner sóik előállítására - a képletben

R jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkeniloxi- vagy 2-5 szénatomos alkiniloxicsoport;

Rí jelentése hidrogénatom vagy olyan -NR4R5 vagy -NR6COR7 általános képletű csoport, amelyben Rí, Rs és Re jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

Rz jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy nitro- vagy szulfamoilcsoport;

R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport;

X jelentése 1-4 szénatomos alkilénlánc, amelyben adott esetben az egyik metiléncsoport helyett oxigénatom van,

Y jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) vagy (k) képletű csoport, és az (a) képletű csoport egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, a (c) és (d) képletű csoport egy-négy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoporttal lehet helyettesítve, az (e) képletű csoportban m értéke

1. 2 vagy 3, és az (i) képletű csoportban a szaggatott vonal egy adott esetben jelenlévő kettős kötés azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy egy reakcióképes savszármazékát egy (III) általános képletű aminnal - a képletekben R, Rí, R2, R3, X és Y jelentése a korábbiakban meghatározott - reagáltatunk; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, amelyben Rz jelentése hidrogénvagy halogénatom vagy szulfamoilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R2, jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy szulfamoilcsoport, R, Rl és R3 jelentése a korábbiakban meghatározott - egy (VI) általános képletű vegyülettel, amelyben W jelentése halogénatom vagy szulfonátcsoport, X és Y jelentése a korábbiakban meghatározott, reagáltatunk;

és kívánt esetben az adott esetben szabad bázis formájában kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savval addiciós sóvá vagy 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel kvaterner sóvá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek 'képletében Y l,3-dioxolan-2-il-, 1,3- dioxolan-4-il-, 4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il-, l,3-dioxolan-2-il-, 1,3-dioxepanilvagy tetrahidrofur-2-il-csoport, R, Rí, R2, R3 és X az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése egy -CH2- vagy egy -CH2-CH2-CHz-csoport, R, Rí, R2, R3, és Y jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése 2-4 szénatomos alkoxicsoport, Rl, R2, R3, Y és X jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése metoxi-, n-propoxivagy n-butoxicsoport, Rí, R2, R3, X és Y jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése NH2- csoport, R, Rz, R3, X és Y jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2

-2447

HU 201060 Β jelentése klóratom, Rí, Re, R, X és Y jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{1- 5 -[2-(l,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il)-2-butoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 10

N-{l-[4-(l,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il}-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid,

N-{l-[2-(l,3-dioxepanil)-metil]-piperid-4-il}-2-n-butoxi-4-amino-5-klór-benzamid, N-{l-[3-(2-tetrahidrofuril)-propil]-piperid-4- 15 -il}-2-n-propoxi-4-antino-5-klór-benzamid, N-{l-[2-(l,3-dioxanil)-metil]-piperid-4-il}-2-n-propoxi-4-amino-5-klór-benzamid, N-{l-[2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3-dioxolanil)-metil]-piperid-4-il}-2-n-butoxi-4-amino-5-klór- 20 -benzamid vagy

N-{l-[2-(l,3-dioxanil)-metil]-piperid-4-il}-2-n-butoxi-4-amino-5-klór-benzamid, valamint savaddiciós sóik és 1-4 szénatomos alkil-halogenidfekkel alkotott kvaterner sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet R, Rí, Rz, R3, X és Y az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját vagy 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel alkotott kvaterner sóját a gyógyszerkészitésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.