PL150228B1 - Method of obtaining novel derivatives of n-4-pyridylamide - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of n-4-pyridylamideInfo
- Publication number
- PL150228B1 PL150228B1 PL1986260921A PL26092186A PL150228B1 PL 150228 B1 PL150228 B1 PL 150228B1 PL 1986260921 A PL1986260921 A PL 1986260921A PL 26092186 A PL26092186 A PL 26092186A PL 150228 B1 PL150228 B1 PL 150228B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pattern
- formula
- group
- amino
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY
150 228
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 86 08 04 /P· 260921/ Pierwszeństwo 85 08 06 Wielka Brytania
Cl f t^lnIA
Patentowego Ms l»r?W‘ »» Itiiwef
Int. Cl.5 C07D 211/58
Zgłoszenie ogłoszono: 88 01 07
Opis patentowy opublikowano: 90 07 31
Twórcy wynalazku: Armando Vega Noverola, Jose Manuel Prieto Seto, Fernando Pujol Noguera, Jacinto Moragues Maurl, Robert Geoffray William Spickett
Uprawniony z patentu: Fordonal, S.A., Madryt /Hiszpania/
SPOSOB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH N-4-PIPERYDYL0BENZAMIDU
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych Ν-4-piperydylobenzamidu.
Wiadomo, że podstawione benzamidy mają liczne właściwości farmakologiczne, przeważnie wyrażające się ich zdolnością antagonizowania ośrodkowych i obwodowych oddziaływań dopaminy i/albo ułatwianiem wyzwalania acetylocholiny do receptorów muskaryny w mięśniu gładkim przewodu żołądkowo-jelitowego · Dzięki temu, związki te stosuje się w zabiegach klinicznych i do leczenia licznych niedomagań żołądkowe-je litowych, pochodzenia somatycznego, psychosomatycznego i jatrogenicznego·
Stwierdzono jednak, źe leki benzamidowe, takie jak metocloprsmide i clebopride, podawane niektórym pacjentom, powodują niekiedy blokadę receptorów dopaminy w prążkowiu mózgowym i przysadce, co kojarzono z występowaniem objawów pozapiramidowyoh oraz hyperprolaktynemii, uznawanych za uboczne skutki działania tych leków. Ogranicza to oczywiście ogólną przydatność tych preparatów.
Obecnie stwierdzono, źe związanie różnych cyKlioznych eterów lub tioeterów z pierścieniowym atomem azotu w Ν-4-piperydylobenzamidach daje związki, które zachowując żądaną aktywność gastrokinetyczną, mają znacznie zmniejszone działanie antydopaminergiczne.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkoksylową, alkęnyloksylową lub alkinyloksylową, zawierającą do 7 atomów węgla, R,| oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze NR^R^, w którym R^ i są jednakowe lub różne i oznaczają atony wodoru lub grupy alkilowe, albo R^ oznacza grupę o wzorze NR^COR?, w którym R^ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, a Ry oznacza grupę alkilową lub grupę tró jf luorometylową, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, giupę nitrową lub grupę sulfanjylową, R^ oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub grupę metoksylową, Σ ozna2
150 228 cza łańcuch węglowodorowy o 1-4 atomach węgla, z których jeden może byó ewentualnie zastąpiony atomem tlenu 1 Y oznacza grupę niearomatycznego, cyklicznego eteru lub tioeteru, zawierającą co i$ajmniej 2 atomy węgla w pierścieniu 1 jeden lub kilka pierścieniowych atomów tlenu lub pierścieniowych atomów siarki, przy czym grupa eterowa lub tioeterowa zawiera do 6 atomów w pierścieniu, jak również farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1.
Grupy alkilowe lub alkoksylowe, wspomniane wyżej przy określaniu podstawników we wzorze 1, oznaczają zwykle niższe” grupy alkilowe lub alkoksylowe, to jest zawierające do 6, a zwłaezoza do 4 atomów węgla 1 łańcuch węglowodorowy w tych grupach może byó prosty lub rozgałęziony.
Jak podano wyżej, Y we wzorze 1 oznacza niearomatyczną, cykliczną grupę eterową lub niearomatyczną, oykliozną grupę tioeterową, która zawiera co najmniej 2 atomy węgla w pierścieniu i jeden lub kilka atomów pierścieniowych siarki lub tlenu, a zawiera do 8 atomów. Może to byó układ jednopierścienlowy o co najmniej 3 atomach w pierścieniu, albo układ ze spiroplerścle niem lub układ dwupierścieniowy albo wielopierścieniowy o pierścieniach skondensowanych lub nie skondensowanych. Takie pierścieniowe układy spiro lub inne dwu- albo wielopierścieniowe zawierają co najmniej 6 atomów pierścieniowych. Układy jedno pierścieniowe mają 5-8 atomów w pierśoieniu i co najmniej jeden z nich jest atomem tlenu lub siarki, a pozostałe atomy pierścienia zwykle są atomami węgla 1 nie mają szczególnego znaczenia· Jak wspomniano te pierścieniowe układy eterowe lub tloeterowe mogą też zawierać w pierścieniu więoej niż jeden atom tlenu i/albo siarki, przy czym jeżeli takich atomów jest więcej niż jeden, to znajdują się one w pierścieniu w pozycjach nie sąsiadujących ze sobą.
Pierścieniowe układy eterowe lub tloeterowe mogą zawierać podwójne wiązania, ale wiązania takie nie stanowią części aromatycznego układu pierścieniowego. Gdy pierścieniowy układ eterowy lub tioeterowy opróoz pierścienia eterowego lub tioeterowego obejmuje dodatkowo dalszy układ pierścieniowy, to może to byó niearomatyczny, karbooykliozny układ pierścieniowy lub niearomatyczny, heterocykliczny układ pierścieniowy, obejmujący dalszy pierścień eterowy lub tioeterowy, który może byó połączony z pierwszym, cyklicznym, pierścieniowym układem eterowym lub tioeterowym przez skondensowanie, przez bezpośrednie wiązanie lub przez dwuwartośoiową grupę łącząoą, taką jak grupa metylenowa lub grupa θ2“θ6 polimetylenową.
Gdy pierścieniowy układ eterowy lub tioeterowy zawiera dalszy układ pierścieniowy, to korzystnie jest, aby pierśoień eterowy lub tioeterowy był związany bezpośrednio z grupą, która we wzorze 1 jest oznaczona symbolem X.
Cykliczny, eterowy lub tioeterowy układ pierścieniowy może oyć podstawiony podstawnikami alkilowymi, alkoksylowymi lub alkoksyalkilowymi. Jeżeli takie podstawniki są obeone, to korzystnie jest, aby grupy alkilowe lub reszty alkilowe w grupach alkoksylowych, albo alkoksyalkilowyoh Eawierały 1-6 atomów węgla i mogą to być np. grupy metylowe, metoksylowe, a zwłaszcza me toksynie tyłowe ·
Przykładami typowymi pierścieniowych grup eterowych lub tioeterowych, które mogą występować jako grupy oznaczone we wzorze 1 symbolem Y, są grupy o wzorach 8, 9, 10 i 11, grupy o wzorze 12, w którym m oznacza liczbę 1, 2 lub 3, grupy o wzorach 13, 14, 15, 16, 17 i 18.
Grupa oznaczona we wzorze 1 symbolem X stanowi prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-4 atomach węgla. Korzystnie jest to łańcuch metylenowy lub polimetylenowy, a w tym drugim przypadku, jedna z grup metylenowych może być zastąpiona eterowym atomem tlenu. Grupa X, będąca grupą rozgałęzioną, może oznaczać np. grupę metylopropylenową lub etyloetylenową. Wprawdzie przeważnie grupa X jest grupą nasyconą, ale może też zawierać jedno wiązanie nienasycone węgiel-węgiel, np. podwójne wiązanie olefinowe.
Benzamidowa część cząsteczki związku o wzorze 1 ma grupę eterową, to jest grupę R, w pozycji 2. Grupa R zawiera zwykle do 7 atomów węgla i korzystnie stanowi prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową, zwłaszcza zawierającą do 6 atomów węgla, ponieważ stwierdzono, że taka grupa ma znaczny wpływ na antydopamlnergiczne działanie związku. R może
150 228 oznaczać przeto grupę alkoksylową, taką jak grupa metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksyIowa, n-pent oksy Iow a lub n-hakaoksy1owa· Grupa R korzystnie oznacza również nienasyconą grupę eterową, np· alkanyloksylową lub alkinyl oksy Iową i w takich przypadkach może to byó grupa prosta lub rozgałęziona, zawierająoa 2-6 atomów węgla, np. grupa alliloksylowa lub propargilokaylowa·
Wprawdzie grupa R może byó jedynym podstawnikiem w benzamidowej ozęści cząsteczki związków o wzorze 1, ale korzystniej jeat, gdy częśó ta ma 2, a zwłaszcza 3 podstawniki. W takich przypadkach, R? może oznaczać atom ohlorowoa, np. bromu lub fluoru, a korzystnie chloru, albo oznacza grupę nitrową, R? może też oznaczać grupę aulfamylową, ewentualnie podstawioną przy atomie azotu, albo też może byó podstawiona jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi o 1-6 atomach azotu i stanowi np. grupę N-etylo- albo R,N-dwuetylosulfamyIową. .
Grupa R^ korzystnie oznacza grupę aminową lub N-alkilo- albo N,N-dwualkiloaminową, w których rodniki alkilowe mają 1-6 atomów węgla, albo grupę acyloaminową, w której grupa acylowa atanowi grupę alkanollową o 1-6 atomach węgla, zwłaszcza grupę aoetylową lub trójfluoroaoetyłową.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się również sole związków o wzorze 1 z biologioznie lub farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, np. siarczany, sole z kwasami chlorowoowodorowymi, fosforany, /C^-C^/ alkanosulfoniany, arylosulfoniany, sole z alifatycznymi lub aromatycznymi kwasami o 1-20 atomach węgla, ewentualnie zawierającymi jedno lub większą liczbę podwójnych wiązań oraz inne grupy funkcjonalne, takie jak grupy hydroksylowe, alkoksylowe, aminowe lub ketonowe. Zgodnie z wynalazkiem można również wytwarzać farmakologicznie dopuszczalne czwartorzędowe sole amoniowe, związków o wzorze 1, w któryoh trzeciorzędowy atom azotu w pierścieniu piperydynowym został przeprowadzony w atom czwartorzędowy, np. na drodze reakcji z halogenkiem lub siarczanem /C^g/alkilowym.
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że zdolną do reakcji pochodną kwasu benzoesowego o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R? mają wyżej podane znaozenie, poddaje się reakcji z pochodną piperydyny o ogólnym wzorze 3, w którym R^, Σ i Y mają wyżej podane znaczenie. Jako zdolne do reakcji pochodne kwasu benzoesowego stosuje się halogenki, zwłaszcza chlorki, estry alkilowe, korzystnie estry metylowe, bezwodniki lub bezwodniki mieszana.
Reakcję tę dogodnie jest prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. w benzenie, toluenie, ohloroformie lub tetrahydrofuranie, Ν,Ν-dwumetyloformamidzie lub dioksanie, w temperaturze -5°C do 120°C. Halogenki kwasów benzoesowych o wzorze 2 można wytwarzać przez reakcję kwasu z chlorkiem tionylu lub halogenkiem fosforu, w obeoności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak benzen, toluen lub chlorowcowany węglowodór. Mieszane bezwodniki kwasów benzoesowych o wzorze 2 można wytwarzać na drodze reakoji kwasu z, na przykład, chloromrówczanem alkilu w obecności organicznej zasady zawierającej azot, np. trójetyloaminy, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. tetrahydrofuran, Ν,Ν-dwumetyloformamid lub chlorek metylenu, w temperaturze -25°C do 25°C· Bstry i bezwodniki kwasów benzoesowych o wzorze 2, które również można stosować jako związki wyjściowe w procesie według wynalazku, wytwarza się z kwasów benzoesowych znanymi metodami.
Przy wytwarzaniu związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę aminową, niekiedy korzystnie jest stosować jako produkty wyjściowe takie związki, w których grupa aminowa jest zabezpieczona grupą acylową, korzystnie acetylową, chloroacetylową, trójfluoroacetylową lub ftaloilową. Po zakończeniu reakcji, acylowany przy atomie azotu produkt pośredni poddaje się alkalicznej hydrolizie, otrzymująo odpowiedni związek o wzorze 1, w którym oznacza grupę aminową. Tę alkaliczną hydrolizę korzystnie prowadzi się w temperaturze 20-90°C, działając wodorotlenkiem sodowym lub potasowym w roztworze wodno-alkoholowym.
150 228
Związki o wzorze 1 można także, zgodnie z wynalazkiem, wytwarzać na drodze bezpośredniej reakcji związku o wzorze 2 w postaci wolnego kwasu z pochodną piperydyny o wzorze 3. Reakcję tę prowadzi się w obecności odpowiedniego środka odwadniającego, takiego jak np· czterochlorek krzemu, chlorki, mono-, dwu- lub trójalkllosllilowe, czterochlorek tytanu, Ν,Ν'-dwucykloheksylokarbodwuimid, karbonylo-dwulmldazol, chlorek tionylu, trójtlenek siarki w sulfotlenku dwumetylu, chlorek tolueno-p-sulfonylu, dwumetyloaoetal acetonu lub polimeryczne środki odwadniające. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku orgay nic z nym, np· w chlorku metylenu, acetonie, pirydynie, octanie etylu lub dioksanie, w temperaturze 20-110°C.
Aminowe związki o wzorze 3, w którym R^ oznacza atom wodoru, są związkami nowymi. Można je wytwarzać z odpowiednioh oksymów o wzorze 4, w którym Σ i Y mają wyżej podane znaczenie, na drodze redukcji za pomooą wodorku lltowogllnowego, w obecności eteru dwuetylowego lub tetrahydrofuranu, w temperaturze 5-65°C. Oksymy o wzorze 4 można wytwarzać na drodze reakcji oksymu 4-piperydonu o wzorze 5 z halogenkiem lub sulfonianem o wzorze 6, w którym Y ma wyżej podane znaozenle, a W oznaoza atom chlorowca, lub grupę metanoaulfonlanową. Reakcję prowadzi się w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak toluen, dioksan lub keton metylowolzobutylowy, w temperaturze 40-140°C. Oksymy o wzorze 4 można też wytwarzać przez reakcję odpowiednich ketonów o wzorze 7, w którym Σ i Y mają wyżej podane znaozenle, z hydroksyloaminą. Reakcję tę prowadzi się znanymi metodami. Związki o wzorze 2, stosowane zgodnie z wynalazkiem jako produkty wyjściowe, aą związkami znanymi, np· z brytyjskich opisów patentowych nr nr 1507462, 1088531 i 1019781.
Farmakologiczne badania pochoanyoh benzamidu, mających przy atomie azotu podstawnik heterocykliczny, wykazały, że związki te mają silne działanie gastroklnetyczne, a równocześnie nie są antagonistami dopaminy·
Farmakologiczne próby, mające na oelu wykazanie optymalnego wpływu badanych związków na kinetykę przewodu żołądkowo-je litowego, prowadzono niżej opisanymi sposobami.
1· Próbę opróżniania żołądka szozura prowadzono podając szczurom badane związki w dawkach doustnych 0,1-1 mg/kg i dootrzewnowych 1-10 mg/kg /patrz H.I. Jaooby i D.A. Brodie, Gastroenterol. 52, 676-684» 1967/.
Wskaźnik opróżniania żołądka, oznaoza ny dalej symbolem SEI, określano w ten sposób, że podawano szczurom doustnie badane związki w dawkach 1 mg/kg 1 następnie każdemu zwierzęciu podawano 40 szklanyoh kulek o średnicy około 1 ma. Wyniki obliozano z wzoru:
η - n
B = —-- x 100
4° - nc w którym nQ oznaoza liczbę kulek wydalonych przez szozury w prowadzonej równolegle próbie kontrolnej, ηχ oznacza liczbę kulek wydalonych przez sEczury, którym podano badane związki, a R oznacza wyrażony w procentach maksymalny wynik próby. Wskaźnik opróżniania żołądka obliczano z wzoru:
SEI . R/o,iy + R/o,?Z + Κ/1Δ 3
Próby dla określenia niepożądanego wpływu związków na ośrodkowe i obwodowe receptory dopaminy D2 /DA2^ Prowadzono następująco:
2· Badane związki podawano dootrzewnowo szozurom, u któryoh za pomocą apomorfiny wywołano stereotypowe zachowanie się /patrz P.A.J. Janssen, C.J.E. Nlemegeers i A.H. Jagę nsau, Arzneim. Forach. 10, 1003-1005, 1960/.
3. Psom, u których za pomooą apomorfiny wywołano wymioty, podawano badane związki dożylnie w dawkaoh 1 mg/kg /patrz J.J. Prała, J. P^ High, G. L. Hasses, J. C. Burkę 1 Β. N. Craven, J. Pharmao. Exp. Therap., 127, 55-65, 1959/·
Próby wykazały, że związki o wzorze 1 mają zdolność powodowania opróżniania żołądka taką jak cleboprlde, ale wykazują zmniejszoną, a w nie któryoh przypadkaoh brak aktyw150 228 nośol antydopaminergicznej, gdy podawano je dootrzewnowo w dawka oh do 30 mg/kg w próbie 2 powyżej i dożylnie w dawkach do 1 mg/kg w próbie 3· Na przykład, związki o wzorze 1 badano w próbach 1, 2 i 3 i porównywano wyniki z wynikami uzyskiwanymi przy stosowaniu metoolopramldu 1 olebopridu. Wyniki podano w tabeli 1· W celach porównawczych, badano również analogi związków o wzorze 1, to jest związ ki mające aromatyczne pierścienie heterocykliczne· Wyniki podano w tabeli 2·
Tabela 1
Badany związek | Wskaźnik opróżniania żołądka u szczura przy doustnym podawaniu badanego związku | Aktywność antydopaminowa: stereotypowe zaohowanle się szczura po podaniu mu apomorfiny ID,-0 mg/kg, dootrzewnowo | Aktywność antydopamlnowa: próba wymiotów u psa ID(-n ug/kg, dożyłnieυ |
Metod opramide | 24,7 | 5,4 | 76,7 |
Clebopride | 50,0 | 0,3 | 9,6 |
Zwląeek nr 57 | 51,0 | >30,0 | >1000,0 |
Związek nr 66 | 53,7 | >30,0 | ?100Q,0 |
Związek nr 109 | 61,3 | >30,0 | >1000,0 |
Związek nr 98 | 60,1 | >30,0 | >1000,0 |
Związek nr 95 | 49,0 | >30,0 | >1000,0 |
Związek nr 91 | 54,9 | >30,0 | >1000,0 |
Związek nr 108 | 51,0 | >30,0 | >1000,0 |
Związek nr 116 | 56,2 1 | >30,0 | >1000,0 |
Związek nr 39 | 45,8 | >30,0 | >1000,0 |
Wumery związków podane w rubryoe 1 są numerami związków o wzorze 1, których budowę podano w tabeli 4, zamieszczonej po przykładzie III.
MetoclopraBiide jest to N-/ 2-/dwuetyloamino/-etylo _7-2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamld.
Clebopride jest to N-/1-benzylopiperydylo-4/-2-metoksy-4-amino5-chlorobenzamid.
W tabeli 2 zestawiono wyniki prób, prowadzonych ze związkami aromatycznymi o wzorze
1, a mianowicie:
związek A: N-£ 1-/2-tie nylometylo/-piperydylo-4 _7-2-πβ tokay-4-amino-5-ohlorobe nzamid, związek B: N-£ 1-/2-tienylometylo/-piperydylo-4 _7-2-metoksy-4-amino-5-nitrobe nzamid, związek 1-/2-pirydylometylo/-piperydylo-4 _7-2-me toksy-4-amino-5-chlorobenzamid i związek D: N-Z? 1-/2-furyl orne ty lo/-piperydyl o-4_7~2-met oksy-4-amino-5-chlor obe nzamid.
150 228
Tabela 2
Badany związek | Wskaźnik opróżniania żołądka u szczura przy doustnym podawanlu badanego związku | Aktywność antydopamlnowa: stereotypowe zachowanie się szczura po podaniu mu apomorfiny mg/kg, dootrzewnow o | Aktywność antydopamlnowa: próba wymiotów u psa IDca ug/kg, dożylnie |
Me toc1opramide | 24,7 | 5,4 | 76,7 |
Cleboprlde | 50,0 | 0,3 | 9,6 |
Związek A | 40,3 | 3-10 | 10-30 |
Związek B | 17,7 | 10-30 | 30-100 |
Związek C | 25,0 | 10-30 | 30-100 |
Związek D | 19,3 | 3-10 | 10-30 |
Podane wyżej wyniki świadczą o tym, że nowe związki o wzorze 1 stanowią znaczny postęp w dziedzinie leczenia zakłóceń ruchliwości przewodu żołądkowo-jelitowego, gdyż podawane w dawkach leczniczych nie powodują niepożądanych skutków ubocznych, towarzyszących blokadzie receptorów dopaminy, takich jak uboczne skutki pozaplramidowe, zwiększone wydzielanie prolaktyny itp.
Związki o wzorze 1 mogą stanowić substancję czynną środków leczniczych. Środki takie zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól oraz farmakologicznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Korzystnie środki te wytwarza się w postaoi preparatów nadających się do podawania doustnego, miejscowego, poprzez skórę lub pozajelitowo.
Jako nośniki lub rozcieńczalniki w tych środkach stosuje się znane produkty, stosowane w podobnych środkach, przy czym dobiera się je w zależności od sposobu, w jaki środek ma byó podawany. Korzystne są zwłaszcza środki do podawania doustnego. Mają one postać tabletek, kapsułek, pastylek romboidalnych, granulek musujących lub ciekłych preparatów, takich jak mieszaniny, eliksiry, syropy lub zawiesiny. Wszystkie te preparaty zawierają oo najmniej jeden związek o wzorze 1, ewentualnie w postaoi soli, a wytwarza się je znanymi metodami.
Rozcieńczalniki stosowane w tych środkach mogą byó stałe lub ciekłe, zgodne z substancją czynną. Środki te mogą też zawierać substancje barwiące lub zapachowe. Tabletki lub kapsułki korzystnie zawierają 1-20 mg związku o wzorze 1 lub równoważną ilość soli addycyjnej tego związku z kwasem.
Środki ciekłe, przeznaczone do podawania doustnego, mogą stanowić roztwory lub zawiesiny. Roztwory te są roztworami wodnymi rozpuszczalnych w wodzie soli lub innych pochodnych związków o wzorze 1 i mogą zawierać np. sacharozę, tworząc syrop. Zawiesiny mogą zawierać nierozpuszczalne związki o wzorze 1 lub ich sole farmakologicznie dopuszczalne oraz wodę i substancję ułatwiającą wytwarzanie zawiesiny i ewentualnie substancję zapachową.
Środki do wstrzykiwania pozajelitowego mogą być wytwarzane z soli rozpuszczalnych w wodzie, ewentualnie suszonych przez wymrażanie, przy czym sole te rozpuszcza się w wodzie lub w innym rozpuszczalniku, odpowiednim do podawania pozajelitowego·
Środki zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować przy leczeniu różnyoh schorzeń układu żołądkowo-jelitowego, u ssaków, w tym także u ludzi. Skuteczna dawka czynnej substancji wynosi zwykle 1-100 mg na 1 dzień. Środki te można mieszać
150 228 z innymi, znanymi środkami do zwalczania nadkwaaowości i przeciwko wrzodom /z wyłączeniem środków antycholinergicznych/ i podawać je doustnie lub w odpowiednich przypadkach pozajelitowo.
Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach, przy czym w przykładzie I zilustrowano sposób wytwarzania związków wyjściowych.
Przykład 1. Mieszaninę 46 g /0,40 mola/ oksymu 4-piperydonu, 79,3 g /0,44 mola/ i 56,5 g /0,40 mola/ bezwodnego węglanu potasowego w 625 ml ketonu metylowoizobutylowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszając, w ciągu 48 godzin, po ozym chłodzi, płucze solanką, suszy nad Na2SO^ i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowuje się z eteru dwuizopropylowego, otrzymując 42,5 g oksymu 1-/2-tetrahydrofurylometylo/-piperydonu-4 o temperaturze topnienia 1O4-1O6°C. .
Roztwór 42,5 g /0,22 mola/ oksymu 1-/2-tetrahydrofurylometylo/-piperydonu-4 w 700 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się do zawiesiny 24,4 g /0,64 mola/ wodorku litowoglinowego w 500 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy. Następnie dodaje się kolejno 24,5 ml 4n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 73,5 ml wody, przesącza, suszy przesącze nad Na2S0^ i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 28 g oleistej pozostałości. Produkt ten przedestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1-/2-tetrahydrofurylometylo/-4-aminopiperydynę o temperaturze wrzenia 94-98°C pod ciśnieniem 26 Pa.
W analogiozny sposób, stosując jako produkty wyjściowe odpowiednie oksymy, otrzymuje się związki o wzorze 3«, w którym R ma znaczenie podare w tabeli 3· W tabeli tej podano również temperatury wrzenia otrzymanyoh produktów.
Tabel | a 3 |
Podstawnik | Temperatura wrze nia/ciśnie nia |
wzór 19 | 108-112°C/33 Pa |
wzór 20 | 117-119°C/13 Pa |
wzór 21 | 138-143°C/53 Pa |
wzór 22 | 92-95°C/7 Pa |
wzór 23 | 110-114°C/20 Pa |
wzór 24 | 104-107°C/26 Pa |
wzór 25 | 121-126°C/53 Pa |
wzór 26 | 63-65°C/13 Pa |
wzór 27 | 1O7-114°C/13 Pa .. I I |
wzór 28 | 183-19O°C/13 Pa |
wzór 29 | 80-82°C/26 Pa |
Przykład II. 5,0 ml /0,04 mola/ tró je tyloamlny i 3,84 ml /0,04 mola/ ohloromrówczanu etylu dodaje się kolejno, mieszając, do zawiesiny 8,6 g /0,04 mola/ kwasu
150 228
2-etoksy-4-amino-5-chlorobenzoeaowego w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, utrzymując mieszaninę w temperaturze -5°C do -10°C. Następnie miesza się w tej temperaturze w oiągu 1/2 godziąy, po ozym dodaje 8,0 g /0,04 mola/ 1-/2-tetrahydrofurylometylo/-4-aminopiperydyny i utrzymuje nadal w temperaturze -5°C do -10°C w ciągu 1 godziny 1 pozostawia na noc w temperaturze pokojowej· Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym olśnieniem, pozostałość wlewa do wody, ekstrahuje ohloroformem, suszy organiczne wyciągi nad Na2S0^ 1 odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość traktuje alę atechiometryozną ilością kwasu fumarowego we wrzącym, bezwodnym etanolu, otrzymując 10,6 g wodorofumaranu N-/l-/2-tetrahydrofurylometylo/-piperydylo-4_Z-2-atoksy-4-amino-5-ohlorobenzamldu o temperaturze topnienia 199-2O1°C.
Sposobem analogloznym do opisanego w przykładzie II wytwarza się związki o wzorze 1, w którym Y, X, R, R^, R2 1 R^ mają znaczenie podane w tabeli 4· V tabeli tej, o ile nie zaznaczono Inaozej, łańcuch w podstawniku R jest łańcuchem prostym. W przedostatniej rubryce tabeli wzór C^H^O^ oznacza kwas fumarowy, a otrzymany produkt jest solą związku o wzorze 1 z kwasem fumarowym. Określenie zasada oznacza, że otrzymany związek jest wolną zasadą.
T a b a 1 a 4
Numer związku | Y | X | R | R1 | r2 | R3 | Postać produktu zasada lub sól | Temperatura topnienia produktu °c |
1 | 2 | 3 | 4 . | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
1 | wzór 30 | CH2 | OCH3 | H | H | H | C4H4°4 | 144-146 |
5 | wzór 30 | ch2 | OCH3 | 4-NH2 | H | H | 2C4H4°4 | 171-173 |
6 | wzór 30 | ch2 | OCH3 | H | no2 | H | 1/2C4H404 | 225-227 |
7 | wzór 30 | ch2 | OCH3 | H | so2nh2 | H | C4H4°4 | 194-196 |
8 | wzór 30 | ch2 | OCH3 | 4-AoNH | H | H | C4H4°4 | 168-170 |
9 | wzór 30 | ch2 | OCH3 | H | Cl | H | zasada | 93-95 |
10 | wzór 30 | ch2 | OCH3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 191-193 |
11 | wzór 30 | ch2 | OCH3 | 4-AoNH | Cl | H | C4H4°4 | 160-162 |
12 | wzór 30 | ch2 | OCH3 | 4-Ac/CH3/N | Cl | H | Baaada. 1/2 H20 | 61-63 |
13 | wzór 30 | ch2 | 00H2-0H= =ch2 | 4-NH2 | Cl | H | °4H4°4 | 183-185 |
14 | wzór 30 | ch2 | och2-ch= =gh2 | 4-AcNH | Cl | H | C4H4°4 | 165-167 |
15 | wzór 30 | ch2 | 00H2CH= =CH-CH3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 185-187 |
16 | wzór 30 | ch2 | och2-ch= =C/CH3/2 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 172-174 |
17 | wzór 30 | GH3 | 0C2 H5 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 199-201 |
18 | wzór 30 | ch2 | OC3H7 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 198-200 |
19 | wzór 30 | ch2 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 185-188 |
20 | wzór 30 | ch2 | OC5 H11 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 194-196 |
150 228
Tabela 4 c.d.
1 | 2 | 3 . Ί | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
21 | wzór 30 | ch2 | oc6Hi3 | 4-HH2 | Cl | H | °4H4°4 | 181-163 |
22 | wzór 30 | ch2 | OC7H15 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 171-173 |
23 | wzór 30 | ch2 | och2-c=ch | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 140-143 |
24 | wzór 30 | ch2 | 0CH3 | 4-HH2 | N02 | H | C4H4°4 | 202-204 |
25 | wzór 30 | ch2 | 0CH3 | 4-AoNH | N02 | H | C4H4°4 | 181-183 |
26 | wzór 30 | ch2 | och2-ch=ch2 | 4—MH2 | no2 | H | C4H4°4 | 198-200 |
27 | wzór 30 | ch2 | 0CH2-C5CH | 4-NHg | no2 | N | C4H4°4 | 137-140 |
28 | wzór 30 | ch2 | oc4h9 | 4-NH2 | no2 | H | zasada | 142-144 |
29 | wzór 30 | ch2 | 0CH3 | 4-HH2 | Cl | ch2 | zasada | 147-150 |
30 | wzór 30 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | N02 | ch3 | zasada | 175-177 |
31 | wzór 30 | ch2 | 0CH3 | 4-WH2 | Cl | och3 | zasada | 144-146 |
32 | wzór 30 | ch2 | 0CH4H9 | 4-NH2 | Cl | 0CH3 | C4H4°4 | 277-280 |
33 | wzór 30 | CH2-CH2 | 0CH3 | 4-HH2 | Cl | H | C4H4°4 | 219-221 |
34 | wzór 30 | CHg-CHg | 0CH3 | 4-NH2 | N02 | H | zasada | 219-220 |
35 | wzór 30 | CH2-CH2 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | °4H4°4 | 213-215 |
36 | wzór 30 | CH2-CH2 | 0CH2-CH=CH2 | 4- BH2 | Cl | H | C4H4°4 | 174-177 |
37 | wzór 30 | ch2-ch2 | 0CH?-CH= =cf-ch3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 188-190 |
38 | wzór 30 | /ch2/3 | oc2h5 | 4-NH2 | Cl | H | C4H9°4 | 183-185 |
39 | wzór 30 | /CH2/3 | 0C3H? | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 205-207 |
40 | wzór 30 | /ch2/3 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 213-215 |
41 | wzór 30 | /CH2/3 | OC6H13 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 186-188 |
42 | wzór 30 | /ch2/3 | och2-ch=ch2 | 4-NH2 | Cl | H | °4H4°4 | 176-178 |
43 | wzór 30 | /CH2/3 | och2-ch= =ch-ch3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 193-195 |
44 | wzór 30 | /CH2/2-0-CH2 | 0CH3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 160-162 |
45 | wzór 30 | /CH2/2-0-CH2 | 0C3H? | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 162-164 |
46 | wzór 30 | /CH2/2-0-CH2 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 156-158 |
47 | wzór 30 | /CH2/2-0-CH2 | 0CH2-CH=CH2 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 154-156 |
48 | wzór 30 | /CH2/2-0-CH2 | och2-o^ch | 4-NH2 | Cl | H | °4H4°4 | 127-129 |
49 | wzór 30 | /CH2/2-0-CH2 | 0CH2-CH=CH-CH3c | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 159-161 |
50 | wzór 31 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 221-223 |
51 | wzór 31 | ch2 | 0C3H? | 4-RH2 | Cl | H | zasada | 141-143 |
52 | wzór 31 | ch2 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | zasada | 146-148 |
53 | wzór 31 | ch2 | 0CH3 | 4-HH2 | N02 | H | zasada | 229-231 |
54 | wzór 32 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 208-210 |
55 | wzór 32 | ch2 | oc2h5 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 203-205 |
56 | wzór 32 | ch2 | 0C3H7 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 217-219 |
150 228
Tabela 4 c.d.
T | 2 -1 | — 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
57 | wzór 32 | CH? | oc4h9 | 4-NHg | Cl | H | Wa | 214-216 |
58 | wór 32 | CHg | OCH? CH-CH? | 4-NHg | Cl | H | Wa | 192-194 |
59 | weór 32 | CH? | OCH? OCH | 4-NHg | Cl | H | C4H4°4 | 184-186 |
60 | «cór 32 | 0H2 | OCH?-CH»CH-CH3 | 4-NHg | Cl | H | °4H4°4 | 184-186 |
61 | wzór 32 | ch2 | 0CH3 | 4-NHg | NO? | H | zasada | 224-226 |
62 | wzór 32 | ch2 | 0CH3 | 4-AoNH | Cl | H | C4H4°4 | 182-184 |
63 | wBÓr 33 | CH? | 0CH3 | 4-NHg | Cl | H | zasada | 207-209 |
64 | wzór 33 | CH? | 4-NHg | Cl | H | C4H4°4 | 193-195 | |
65 | weór 33 | CH? | ΟΟ^Ηγ | 4-NHg | Cl | H | 1/2C4H404 | 177-180 |
66 | we<5r 33 | ch3 | oc4h9 | 4-NHg | Cl | H | °4H4°4 | 172-174 |
67 | wzór 33 | CH? | oo5h„ | 4-NHg | Cl | H | °4H4°4 | 164-166 |
68 | wBÓr 33 | CH? | OC6H13 | 4-NHg | Cl | H | C4H4°4 | 179-181 |
69 | WBÓr 33 | CHg | °C7 H15 | 4-NHg | Cl | H | C4H4°4 | 144-146 |
70 | WBÓr 33 | CH? | 0CH?-CH=CH? | 4-NHg | Cl | H | C4H4°4 | 168-170 |
71 | wzór 33 | ch2 | 0CH?-0*CH | 4-NHg | Cl | H | C4H4°4 | 173-175 |
72 | wzór 33 | CH? | 0CH2-CH-0H-CH3 | 4-NHg | Cl | H | C4H4°4 | 158-160 |
73 | wzór 33 | CH? | 0CH3 | 4-AoNH | Cl | H | C4H4°4 | 176-178 |
74 | wzór 33 | CH? | och2-ch=ch2 | 4-AoNH | Cl | H | C4H4°4 | 143-146 |
75 | wzór 33 | CH? | oc4h9 | 4-CH3-NI | Cl | H | C4H4°4 | 169-171 |
76 | wzór 33 | CH? | oc4h9 | 4-NHg | NO? | H | zasada | 176-178 |
77 | wzór 33 | CH? | 0CH3 | 4-NHg | NO? | H | 1/2C4H404 | 200-202 |
78 | wzór 33 | CH? | oc2h5 | 4-N/CH3/2 | Cl | H | C4H4°4 | 114-117 |
79 | wzór 33 | CH? | 0CH3 | 4-NHg | Cl | ch3 | zasada | 139-141 |
80 | wzór 33 | CH? | oc4h9 | 4-NHg | Cl | och3 | C4H4°4 | 172-174 |
81 | wzór 34 | CH? | 0CH3 | 4-NHg | Cl | H | C4H4°4 | 193-195 |
82 | wzór 34 | CH? | oc2h5 | 4- NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 187-189 |
83 | wzór 34 | CH? | 0C3H7 | 4-NHg | Cl | H | C4H4°4 | 153-155 |
84 | wzór 34 | CH? | 4-NHg | Cl | H | C4H4°4 | 153-155 | |
85 | wzór 35 | CH? | 0CH3 | 4-NHg | Cl | H | C4H4°4 | 207-209 |
86 | wzór 35 | CH? | oc2h5 | 4- NH2 | Cl | H | zasada | 166-168 |
87 | wzór 35 | CH? | OC3H7 | 4-NHg | Cl | H | °4H4°4 | 163-165 |
88 | wzór 35 | CH? | oc4h9 | 4-NHg | Cl | H | °4H4°4 | 181-183 |
89 | wzór 35 | CH? | 0CH3 | 4-NHg | NO? | H | zasada | 215-217 |
90 | wzór 36 | CH? | 0CH3 | 4-NHg | Cl | H | zasada | 178-180 |
91 | wzór 36 | CH? | oc4h9 | 4-NHg | Cl | H | zasada | 185-187 |
92 | wzór 37 | CH? | 0CH3 | 4-NHg | Cl | H | zasada | 145-147 |
93 | wzór 37 | CH? | oc4h9 | 4-NHg | Cl | H | zasada | 178-180 |
150 228
Tabela 4 c.d.
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
94 | wzór 38 | CH2 | OCH^ | 4-MH2 | Cl | H | zasada | 183-185 |
95 | wzór 3θ | ch2 | 0C4 H9 | Cl | H | zasada | 129-131 | |
96 | wzór 33 | CH2-CH2 | 0CH3 | 4-BH2 | Cl | H | 1/2C4H404 | 217-219 |
97 | wzór 33 | ch2-ch2 | OC4H9 | 4-HH2 | Cl | H | C4H4°4 | 206-208 |
98 | wzór 39 | oh2 | OCH-j | 4-HH2 | Cl | H | C4H4°4 | 179-181 |
99 | wzór 39 | ch2 | oc2h5 | 4-NH2 | Cl | H | °4H4°4 | 198-200 |
100 | wzór 39 | ch2 | 0C3H? | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 189-191 |
101 | wzór 39 | ch2 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 180-182 |
102 | wzór 39 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | N02 | H | zasada | 214-216 |
103 | wzór 40 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 177-179 |
104 | wzór 41 | gh2 | 0CH3 | 4-NH2 | Cl | H | zasada | 171-173 |
105 | wzór 41 | ch2 | 0C4Hg | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 180-182 |
106 | wzór 42 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 222-224 |
107 | wzór 42 | gh2 | oc2h5 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 174-176 |
108 | wzór 42 | ch2 | 0C3H? | 4-HH2 | Cl | H | C4H4°4 | 186-188 |
109 | wzór 42 | ch2 | oc4h9 | 4-HH2 | Cl | H | C4H4°4 | 198-200 |
110 | wzór 42 | ch2 | 0CrHii | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 188-190 |
111 | wzór 42 | gh2 | OC6H13 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 191-193 |
112 | wzór 42 | ch2 | 0CH3 | 4-NHg | N02 | H | zasada | 218-220 |
113 | wzór 42 | ch2 | oc2h5 | 4-N/CH3/2 | Cl | H | C4H4°4 | 149-151 |
114 | wzór 42 | ch2-ch2 | 0CH3 | 4-HH2 | Cl | H | C4H4°4 | 223-225 |
115 | wzór 43 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 205-207 |
116 | wzór 43 | ch2 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 178-180 |
117 | wzór 14 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H404 | 204-206 |
118 | wzór 14 | ch2 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 178-180 |
119 | wzór 45 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 212-214 |
120 | wzór 45 | ch2 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | c4H4°4 | 150-152 |
121 | wzór 46 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | Cl | H | zasada | 170-173 |
122 | wzór 46 | ch2 | 0C3H? | 4-NH2 | Cl | H | zasada | 114-116 |
123 | wzór 46 | ch2 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | zasada | 94-96 |
124 | wzór 46 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | N02 | H | zasada | 222-224 |
125 | wzór 47 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 173-175 |
126 | wzór 47 | ch2 | oc2h5 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 189-191 |
127 | wzór 47 | ch2 | 0C3H? | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 172-174 |
128 | wzór 47 | ch2 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | zasada | 113-115 |
129 | wzór 48 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 208-210 |
130 | wzór 48 | ch2 | θθ2^5 | 4-NHg | Cl | H | C4H4°4 | 163-165 |
150 226
Tabela 4 c.d·
1 | 2 | 3 | 4 | 5 1 | 6 | 7 | 8 | 9 |
131 | wzór 48 | ch2 | OC3H7 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 159-161 |
132 | wzór 48 | ch2 | 0C4H9 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 186-188 |
133 | wzór 48 | ch2 | 0CH3 | 4-NH2 | N02 | H | zasada | 212-214 |
134 | wzór 49 | ch2 | 0CH3 | 4-NHg | Cl | H | C4H4°4 | 201-203 |
135 | wzór 49 | ch2 | oc2h5 | 4-NH2 | H | H | C4H4°4 | 218-220 |
136 | wzór 49 | ch2 | OC3H7 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 205-207 |
137 | wzór 49 | ch2 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | C.H.O. 4 4 4 | 186-188 |
138 | wzór 49 | gh2 | OCH3 | 4-NHg | N02 | H | Easada | 231-233 |
139 | wzór 50 | ch2 | OCH3 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 163-165 |
140 | wzór 50 | ch2 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | C4H4°4 | 176-178 |
141 | wzór 51 | ch2 | OCH3 | 4-NH2 | Cl | H | zasada | 191-193 |
142 | wzór 51 | ch2 | oc4h9 | 4-NH2 | Cl | H | zasada | 132-134 |
Przykład III. Roztwór 2 g /0,005 mola/ Ν-£Ί-/ 2-/1,3-dioksolanylo/-metylo_7-piperydylo-4_7-2-butoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu 1 1,25 ml /0,02 mola/ jodku metylu w 60 ml chloroformu miesza się w pokojowej temperaturze w oiągu nocy, po ozym odsąoza stały 09ad i przemywa go acetonem i eterem dwuetylowym. Otrzymuje się 1,8 g metylojodku /1,3-dioksolanylo/-metyloe7-piperydylo-4 -7-2-butoksy-4-amino-5-ohlorobenzamidu o temperaturze topnienia 215-217°C.
W podobny sposób wytwarza się metylojodek N-/~ 1-Z~ 2-/1,3-óioksolanylo/-metylo -7-piperydylo-4-7-2-heksoksy-4-amino-5-ohlorobenzamidu o temperaturze topnienia 188-190°C.
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1· Sposób wytwarzania nowych pochodnych Ν-4-piperydylobenzamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznaoza grupę alkoksylową, alkenyloksylową lub alkinyloksylową, zawierającą do 7 atomów węgla, oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze NR^R^, w którym R^ i R^ są jednakowe lub różne i oznaozają atomy wodoru lub grupy alkilowe, albo R^ oznacza grupę o wzorze NR^COR?, w którym R^ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, a Ry oznacza grupę alkilową lub grupę trójfluorometylową, oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę nitrową lub grupę sulfamylową, R^ oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub grupę metoksylową, Σ oznacza łańcuch węglowodorowy o 1-4 atomach węgla, z których jeden może byó ewentualnie zastąpiony atomem tlenu i Y oznacza grupę niearomatycznego, cyklicznego eteru lub tioeteru, zawierającą oo najmniej 2 atomy węgla w pierścieniu i jeden lub kilka pierścieniowych atomów tlenu lub pierścieniowych atomów siarki, przy czym grupa eterowa lub tioeterowa zawiera do 8 atomów w pierścieniu, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1, znamienny tym, źe związek o wzorze 2, w którym R, R^ i mają wyżej podane znaczenie, albo zdolną do reakcji karbocykliozną pochodną tego związku, poddaje się reakcji z aminą o wzorze 3, w którym R^, X i Y mają wyżej podane znaczenie, po czym związek o wzorze 1, otrzymany w postaci wolnej zasady, ewentualnie przeprowadza się w sól, na drodze reakcji z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się aminę o wzorze 3, w którym Y oznacza układ jednopierścleniowy o 5-8 atomach w pierścieniu, przy150 228 czym jeden lub dwa z nich stanowią atomy tlenu 1/albo siarki, a pozostałe aą atomami węgla, a X i R^ mają znaczenie podane w zastrz· 1·
- 3· Sposób według zastrz· 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się aminę o wzorze 3, w którym Y oznacza grupę zawierającą więcej niż jeden pierśoieniowy atom tlenu lub siarki w pozycjach pierścienia nie sąsiadujących ze sobą, a X i Rj mają znaczenie podane w zastrz· 1·
- 4. Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, ż· stosuje się aminę o wzorze 3, w którym Y oznacza cykliczną grupę eterową lub tloeterową skondensowaną lub związaną bezpośrednio lub pośrednio z drugim, niearomatycznym układem pierścieniowym, a X i Rj mają znaczenie podane w zastrz· 1·
- 5· Sposób według zastrz· 4, znamienny tym, że stosuje się aminę, w której układ pierścieniowy jest pierścieniowym układem eterowym lub tioeterowym·
- 6· Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że stosuje się aminę o wzorze 3, w którym Y jest ugrupowaniem zawierającym pierścień 1,3-dioksolanyl-2-owy, 1,3-dioksolanyl-4-owy, 4,4,5,5-czterometylo-1,3-dioksolanyl-2-owy, 1,3-dioksan-2-ylowy,1,3-dloksepanylowy lub tetrahydrofuryl-2-owy, a X i R^ mają znaczenie podane w zastrz· 1
- 7· Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że stosuje się aminę o wzorze 3, w którym X oznacza grupę -CHg- lub -CH2-CH2-CH2, a Y i R^ mają znaczenie podane w zastrz· 1·
- 8· Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę /C2-C^/ alkoksylową, a R1 i R^ mają znaczenie podane w zastrz· 1·
- 9· Sposób według zastrz· 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę metoksylową, n-propoksylową lub n-butoksylową.
- 10· Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę RH2, a R i R2 mają znaczenie podane w zaatrz. 1.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R2 oznaoza atom ohloru, a R i R^ mają znaozenle podane w zastrz. 1·
- 12. Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-{1-Z~ 2-/1,3-dioksolanylo/-metylo -7-piperydylo-4j-2-butoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu, 1-£ 2-/1,3-diokeolanylo/-metyło _7-piperydynę poddaje się reakoji z kwasem 2-butoksy-4-amino-5-chlorobe nzoesowym.
- 13· Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-{ 1-Z4-/1,3-dioksolanylo/-metylo_7-piperydylo-4j -2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu, 1-£4-/1,3-dioksolanylo/-metylo^-piperydynę poddaje się reakcji z kwasem2-me t oksy-4-amino-5-chiorobe nz oe s owym.
- 14· Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-{ 1-Z~ 2-/1,3-dioksolanylo/-metylo_7-piperydylo-4j -2-n-butoksy-4-amino-5-ohlorobenzamidu, 1-^2-/1,3-dioksolanylo/-metylo J7-piperydynę podda je się reakcji z kwasem2-n-butoksy-4-amino-5-chlorobenzoesowym·
- 15· Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-{ 1-^3-/2-tetrahydrofurylo/-propylo^-piperydylo-4J -2-n-propoksy-4-amino-5-ohlorobenzamidu, 1-^73-/2-tetrahydrofenylo/-propylo^-piperydynę poddaje aię reakcji z kwasem 2-n-propoksy-4~amino-5-ohlorobenzoesowym.
- 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-{ 1-/Γ2-/1,3-dioksanylo/-metyło /-piperydylo-4j* -2-r^-propoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu, 1-Z~ 2-/1,3-d ioksanylo/-me tyło ^-piperydynę poddaje się reakcji z kwasem2-n-propoksy-4-amino-5-ohlorobe nzoesowym.
- 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-£ 2-/4,4,5,5-czterometylo-1,3-diokaolanylo/-metylo^7-piperydylo-4 J -2-n-butokay-4-amino-5-chlorobenzamidu, 1-£2-/4,4, 5,5,-czterometylo-1,3-dioksolanylo/-me tyło ^-piperydynę poddaje aię reakoji z kwasem 2-n-butokay-4-amino-5-chlorobenzoesowym.150 228
- 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N- £ 1-Z 2-/1,3-dioksanylo/-metylo _7-piperydylo-4 J -2-n-butoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu, 12-/1,3-dioksanylo/-metyło ^-piperydynę poddaje się reakcji z kwasem 2-n-butoksy-4-amino-5-chlorobenzoesowym.
- 19· Sposób według zastrz. 1, znamię nny t ym, że związek o wzorze 1 wytwarza się na drodze reakcji dającej się estryfikować pochodnej kwasu o wzorze 2, w którym R i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1, a R^ oznacza atom wodoru, grupę o wzorze NR^R^, w którym i są jednakowe lub różne 1 oznaczają atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1-6 atomach węgla, albo R1 oznacza grupę o wzorze NR^COR?, w którym Rg oznacza atom wodoru i R? oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla lub grupę trójfluorometylową, z aminą o wzorze 3» w którym R^, X i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny- tym, że w przypadku wytwarzania N- £ 1-£ 2-/1,3-dioksolanylo/-metylo_7-piperydylo-4 J -2-butoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu,1-^ 2-/1,3-dioksolanylo/-metylo_7-piperydynę poddaje się reakcji z kwasem 2-butoksyxi4-amino-5-chlorobenzoesowym.Wzór 2 Wzór 3Wzór 12 kcrWzór 14H?N-< N-RHO.N= Ν-Χ-Υ 0O^CH2J0Wzór 15Wzór 3aHO.N=< NHWzór 5Wzór 4 w- Χ-ΥWzór 60Σ0 h3c^WZÓM6 Wzór17U. ™2-ch2S^CH3Wzór 18Wzór 19Οχ-ΊCH2Wzór 7Co> Wzór 8 Wzór9 Wzór 20CH2 CH2 O CH2“< qWzór 21150 228
0(2 Ό CH2 υ Wzór 22 1 Wzór 23 Wzór 24 0~\ chK03 d'· ’> 3 0^ch3 Wzór 25 Wzór 26 Wzór 27 CHz^CH^J chXX Wzór 28 Wzór 29 U o Wzór 30 Wzór 31 Wzór 32 0-, Wzór 33 Wzór: xh3 34 ^0^ch3 o^ch3 Wzór 35 <x CH3-O-CH2 Wzór 36 Wzór 37 -c° Wzór 38 Wzór 39 Wzór 40 r°YCH3 '() CH3 Wzór 41 Wzór 42 Wzór 43 ^o-J 0^\ /—0 o-^ ^-0 Wzór 44 Wzór 45 Η3άΡ Wzór 46 W** 47 Wzór 51 ch3
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858519707A GB8519707D0 (en) | 1985-08-06 | 1985-08-06 | Chemical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL260921A1 PL260921A1 (en) | 1988-01-07 |
PL150228B1 true PL150228B1 (en) | 1990-05-31 |
Family
ID=10583372
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1986260921A PL150228B1 (en) | 1985-08-06 | 1986-08-04 | Method of obtaining novel derivatives of n-4-pyridylamide |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4772618A (pl) |
EP (1) | EP0213775B1 (pl) |
JP (1) | JPH0662614B2 (pl) |
KR (1) | KR920001763B1 (pl) |
CN (1) | CN1022830C (pl) |
AR (2) | AR243521A1 (pl) |
AT (1) | ATE49206T1 (pl) |
AU (1) | AU596110B2 (pl) |
CA (1) | CA1300154C (pl) |
DD (1) | DD287502A5 (pl) |
DE (1) | DE3667975D1 (pl) |
DK (1) | DK370586A (pl) |
EG (1) | EG18154A (pl) |
ES (2) | ES2000705A6 (pl) |
FI (1) | FI89168C (pl) |
GB (1) | GB8519707D0 (pl) |
GR (1) | GR862060B (pl) |
HU (1) | HU201060B (pl) |
IE (1) | IE58751B1 (pl) |
IL (1) | IL79469A0 (pl) |
MX (1) | MX3375A (pl) |
MY (1) | MY101352A (pl) |
NO (1) | NO168706C (pl) |
NZ (1) | NZ217078A (pl) |
PH (1) | PH25019A (pl) |
PL (1) | PL150228B1 (pl) |
PT (2) | PT83147B (pl) |
ZA (1) | ZA865537B (pl) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2640139A1 (fr) * | 1988-12-14 | 1990-06-15 | Delagrange Laboratoires | Application de benzamides substitues comme gastromoteurs |
US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
JP2999669B2 (ja) * | 1993-08-24 | 2000-01-17 | 株式会社三和化学研究所 | ベンゾ[b]フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途 |
JPH0820586A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-01-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 1−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
JPH0873463A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-03-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
CN1052228C (zh) * | 1996-01-17 | 2000-05-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | N-甲酰基哌啶及其同系物的制备方法 |
CN1091104C (zh) * | 1998-04-02 | 2002-09-18 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种n-甲酰基哌啶的制备方法 |
CN1649766A (zh) | 2002-06-11 | 2005-08-03 | 安芸电器株式会社 | 自行车的前照灯以及前照灯电路 |
DK2194053T3 (da) * | 2004-01-07 | 2013-07-01 | Armetheon Inc | Methoxypiperidinderivater til brug i behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet. |
GB0525661D0 (en) * | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2012028614A1 (en) * | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5-ht2b receptor antagonists |
CN110950843B (zh) * | 2019-11-28 | 2022-12-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的苯酰胺衍生物及其用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1019781A (pl) | 1963-03-05 | |||
US3342826A (en) | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
GB1507462A (en) * | 1974-03-21 | 1978-04-12 | Gallardo Antonio Sa | N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them |
GB1574418A (en) * | 1976-11-16 | 1980-09-03 | Anphar Sa | Piperidine derivatives |
CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
-
1985
- 1985-08-06 GB GB858519707A patent/GB8519707D0/en active Pending
-
1986
- 1986-07-21 ES ES8600430A patent/ES2000705A6/es not_active Expired
- 1986-07-21 ES ES8600431A patent/ES2000706A6/es not_active Expired
- 1986-07-21 IL IL79469A patent/IL79469A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 ZA ZA865537A patent/ZA865537B/xx unknown
- 1986-07-31 US US06/890,946 patent/US4772618A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-31 AU AU60758/86A patent/AU596110B2/en not_active Ceased
- 1986-08-01 IE IE207386A patent/IE58751B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 CA CA000515257A patent/CA1300154C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-04 PH PH34096A patent/PH25019A/en unknown
- 1986-08-04 AT AT86305999T patent/ATE49206T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 NZ NZ217078A patent/NZ217078A/xx unknown
- 1986-08-04 DD DD86293410A patent/DD287502A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 DE DE8686305999T patent/DE3667975D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-04 KR KR1019860006438A patent/KR920001763B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 EP EP86305999A patent/EP0213775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-04 DK DK370586A patent/DK370586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-04 FI FI863179A patent/FI89168C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 EG EG488/86A patent/EG18154A/xx active
- 1986-08-04 GR GR862060A patent/GR862060B/el unknown
- 1986-08-04 JP JP61183285A patent/JPH0662614B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-04 NO NO863139A patent/NO168706C/no unknown
- 1986-08-04 HU HU863367A patent/HU201060B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 PL PL1986260921A patent/PL150228B1/pl unknown
- 1986-08-05 PT PT83147A patent/PT83147B/pt unknown
- 1986-08-05 AR AR86304802A patent/AR243521A1/es active
- 1986-08-05 PT PT83146A patent/PT83146B/pt unknown
- 1986-08-05 MX MX337586A patent/MX3375A/es unknown
- 1986-08-06 CN CN86105972A patent/CN1022830C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-06 AR AR86304820A patent/AR242793A1/es active
-
1987
- 1987-09-01 MY MYPI87001497A patent/MY101352A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI91151B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
SU1739849A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей | |
EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
JPH0220639B2 (pl) | ||
PL150228B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of n-4-pyridylamide | |
CA1303616C (en) | N-1-azabicyclo¬2,2,2|-oct-3yl)-benzamide compounds | |
IE58705B1 (en) | Pharmacologically active substituted benzamides | |
JPS60156671A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 | |
PL93695B1 (pl) | ||
AU630397B2 (en) | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives | |
CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
ES2260497T7 (es) | Antagonistas de receptores de quimioquininas y metodos de uso de los mismos. | |
DE68917333T2 (de) | Heterocyclische Verbindungen und Antiulkusmittel. | |
US5229412A (en) | Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds | |
US4738983A (en) | Ethylenediamine and guanidine-derivatives | |
EP0127143B1 (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
JPH0517471A (ja) | フラン誘導体 | |
JPS596851B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
EP0302422B1 (en) | Urea derivatives | |
PL101884B1 (pl) | A method of producing new ether derivatives of oxime | |
JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
JPH07165739A (ja) | 2,2−二置換グリセロールおよびグリセロール類似化合物 | |
EP0102195A2 (en) | Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity | |
RU2033414C1 (ru) | Производные 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола | |
FI76332C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylaminofenoksipropanoler. |