PL150228B1 - Method of obtaining novel derivatives of n-4-pyridylamide - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of n-4-pyridylamide

Info

Publication number
PL150228B1
PL150228B1 PL1986260921A PL26092186A PL150228B1 PL 150228 B1 PL150228 B1 PL 150228B1 PL 1986260921 A PL1986260921 A PL 1986260921A PL 26092186 A PL26092186 A PL 26092186A PL 150228 B1 PL150228 B1 PL 150228B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pattern
formula
group
amino
methyl
Prior art date
Application number
PL1986260921A
Other languages
English (en)
Other versions
PL260921A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL260921A1 publication Critical patent/PL260921A1/xx
Publication of PL150228B1 publication Critical patent/PL150228B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
150 228
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 86 08 04 /P· 260921/ Pierwszeństwo 85 08 06 Wielka Brytania
Cl f t^lnIA
Patentowego Ms l»r?W‘ »» Itiiwef
Int. Cl.5 C07D 211/58
Zgłoszenie ogłoszono: 88 01 07
Opis patentowy opublikowano: 90 07 31
Twórcy wynalazku: Armando Vega Noverola, Jose Manuel Prieto Seto, Fernando Pujol Noguera, Jacinto Moragues Maurl, Robert Geoffray William Spickett
Uprawniony z patentu: Fordonal, S.A., Madryt /Hiszpania/
SPOSOB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH N-4-PIPERYDYL0BENZAMIDU
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych Ν-4-piperydylobenzamidu.
Wiadomo, że podstawione benzamidy mają liczne właściwości farmakologiczne, przeważnie wyrażające się ich zdolnością antagonizowania ośrodkowych i obwodowych oddziaływań dopaminy i/albo ułatwianiem wyzwalania acetylocholiny do receptorów muskaryny w mięśniu gładkim przewodu żołądkowo-jelitowego · Dzięki temu, związki te stosuje się w zabiegach klinicznych i do leczenia licznych niedomagań żołądkowe-je litowych, pochodzenia somatycznego, psychosomatycznego i jatrogenicznego·
Stwierdzono jednak, źe leki benzamidowe, takie jak metocloprsmide i clebopride, podawane niektórym pacjentom, powodują niekiedy blokadę receptorów dopaminy w prążkowiu mózgowym i przysadce, co kojarzono z występowaniem objawów pozapiramidowyoh oraz hyperprolaktynemii, uznawanych za uboczne skutki działania tych leków. Ogranicza to oczywiście ogólną przydatność tych preparatów.
Obecnie stwierdzono, źe związanie różnych cyKlioznych eterów lub tioeterów z pierścieniowym atomem azotu w Ν-4-piperydylobenzamidach daje związki, które zachowując żądaną aktywność gastrokinetyczną, mają znacznie zmniejszone działanie antydopaminergiczne.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkoksylową, alkęnyloksylową lub alkinyloksylową, zawierającą do 7 atomów węgla, R,| oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze NR^R^, w którym R^ i są jednakowe lub różne i oznaczają atony wodoru lub grupy alkilowe, albo R^ oznacza grupę o wzorze NR^COR?, w którym R^ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, a Ry oznacza grupę alkilową lub grupę tró jf luorometylową, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, giupę nitrową lub grupę sulfanjylową, R^ oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub grupę metoksylową, Σ ozna2
150 228 cza łańcuch węglowodorowy o 1-4 atomach węgla, z których jeden może byó ewentualnie zastąpiony atomem tlenu 1 Y oznacza grupę niearomatycznego, cyklicznego eteru lub tioeteru, zawierającą co i$ajmniej 2 atomy węgla w pierścieniu 1 jeden lub kilka pierścieniowych atomów tlenu lub pierścieniowych atomów siarki, przy czym grupa eterowa lub tioeterowa zawiera do 6 atomów w pierścieniu, jak również farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1.
Grupy alkilowe lub alkoksylowe, wspomniane wyżej przy określaniu podstawników we wzorze 1, oznaczają zwykle niższe” grupy alkilowe lub alkoksylowe, to jest zawierające do 6, a zwłaezoza do 4 atomów węgla 1 łańcuch węglowodorowy w tych grupach może byó prosty lub rozgałęziony.
Jak podano wyżej, Y we wzorze 1 oznacza niearomatyczną, cykliczną grupę eterową lub niearomatyczną, oykliozną grupę tioeterową, która zawiera co najmniej 2 atomy węgla w pierścieniu i jeden lub kilka atomów pierścieniowych siarki lub tlenu, a zawiera do 8 atomów. Może to byó układ jednopierścienlowy o co najmniej 3 atomach w pierścieniu, albo układ ze spiroplerścle niem lub układ dwupierścieniowy albo wielopierścieniowy o pierścieniach skondensowanych lub nie skondensowanych. Takie pierścieniowe układy spiro lub inne dwu- albo wielopierścieniowe zawierają co najmniej 6 atomów pierścieniowych. Układy jedno pierścieniowe mają 5-8 atomów w pierśoieniu i co najmniej jeden z nich jest atomem tlenu lub siarki, a pozostałe atomy pierścienia zwykle są atomami węgla 1 nie mają szczególnego znaczenia· Jak wspomniano te pierścieniowe układy eterowe lub tloeterowe mogą też zawierać w pierścieniu więoej niż jeden atom tlenu i/albo siarki, przy czym jeżeli takich atomów jest więcej niż jeden, to znajdują się one w pierścieniu w pozycjach nie sąsiadujących ze sobą.
Pierścieniowe układy eterowe lub tloeterowe mogą zawierać podwójne wiązania, ale wiązania takie nie stanowią części aromatycznego układu pierścieniowego. Gdy pierścieniowy układ eterowy lub tioeterowy opróoz pierścienia eterowego lub tioeterowego obejmuje dodatkowo dalszy układ pierścieniowy, to może to byó niearomatyczny, karbooykliozny układ pierścieniowy lub niearomatyczny, heterocykliczny układ pierścieniowy, obejmujący dalszy pierścień eterowy lub tioeterowy, który może byó połączony z pierwszym, cyklicznym, pierścieniowym układem eterowym lub tioeterowym przez skondensowanie, przez bezpośrednie wiązanie lub przez dwuwartośoiową grupę łącząoą, taką jak grupa metylenowa lub grupa θ2“θ6 polimetylenową.
Gdy pierścieniowy układ eterowy lub tioeterowy zawiera dalszy układ pierścieniowy, to korzystnie jest, aby pierśoień eterowy lub tioeterowy był związany bezpośrednio z grupą, która we wzorze 1 jest oznaczona symbolem X.
Cykliczny, eterowy lub tioeterowy układ pierścieniowy może oyć podstawiony podstawnikami alkilowymi, alkoksylowymi lub alkoksyalkilowymi. Jeżeli takie podstawniki są obeone, to korzystnie jest, aby grupy alkilowe lub reszty alkilowe w grupach alkoksylowych, albo alkoksyalkilowyoh Eawierały 1-6 atomów węgla i mogą to być np. grupy metylowe, metoksylowe, a zwłaszcza me toksynie tyłowe ·
Przykładami typowymi pierścieniowych grup eterowych lub tioeterowych, które mogą występować jako grupy oznaczone we wzorze 1 symbolem Y, są grupy o wzorach 8, 9, 10 i 11, grupy o wzorze 12, w którym m oznacza liczbę 1, 2 lub 3, grupy o wzorach 13, 14, 15, 16, 17 i 18.
Grupa oznaczona we wzorze 1 symbolem X stanowi prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1-4 atomach węgla. Korzystnie jest to łańcuch metylenowy lub polimetylenowy, a w tym drugim przypadku, jedna z grup metylenowych może być zastąpiona eterowym atomem tlenu. Grupa X, będąca grupą rozgałęzioną, może oznaczać np. grupę metylopropylenową lub etyloetylenową. Wprawdzie przeważnie grupa X jest grupą nasyconą, ale może też zawierać jedno wiązanie nienasycone węgiel-węgiel, np. podwójne wiązanie olefinowe.
Benzamidowa część cząsteczki związku o wzorze 1 ma grupę eterową, to jest grupę R, w pozycji 2. Grupa R zawiera zwykle do 7 atomów węgla i korzystnie stanowi prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową, zwłaszcza zawierającą do 6 atomów węgla, ponieważ stwierdzono, że taka grupa ma znaczny wpływ na antydopamlnergiczne działanie związku. R może
150 228 oznaczać przeto grupę alkoksylową, taką jak grupa metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksyIowa, n-pent oksy Iow a lub n-hakaoksy1owa· Grupa R korzystnie oznacza również nienasyconą grupę eterową, np· alkanyloksylową lub alkinyl oksy Iową i w takich przypadkach może to byó grupa prosta lub rozgałęziona, zawierająoa 2-6 atomów węgla, np. grupa alliloksylowa lub propargilokaylowa·
Wprawdzie grupa R może byó jedynym podstawnikiem w benzamidowej ozęści cząsteczki związków o wzorze 1, ale korzystniej jeat, gdy częśó ta ma 2, a zwłaszcza 3 podstawniki. W takich przypadkach, R? może oznaczać atom ohlorowoa, np. bromu lub fluoru, a korzystnie chloru, albo oznacza grupę nitrową, R? może też oznaczać grupę aulfamylową, ewentualnie podstawioną przy atomie azotu, albo też może byó podstawiona jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi o 1-6 atomach azotu i stanowi np. grupę N-etylo- albo R,N-dwuetylosulfamyIową. .
Grupa R^ korzystnie oznacza grupę aminową lub N-alkilo- albo N,N-dwualkiloaminową, w których rodniki alkilowe mają 1-6 atomów węgla, albo grupę acyloaminową, w której grupa acylowa atanowi grupę alkanollową o 1-6 atomach węgla, zwłaszcza grupę aoetylową lub trójfluoroaoetyłową.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się również sole związków o wzorze 1 z biologioznie lub farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, np. siarczany, sole z kwasami chlorowoowodorowymi, fosforany, /C^-C^/ alkanosulfoniany, arylosulfoniany, sole z alifatycznymi lub aromatycznymi kwasami o 1-20 atomach węgla, ewentualnie zawierającymi jedno lub większą liczbę podwójnych wiązań oraz inne grupy funkcjonalne, takie jak grupy hydroksylowe, alkoksylowe, aminowe lub ketonowe. Zgodnie z wynalazkiem można również wytwarzać farmakologicznie dopuszczalne czwartorzędowe sole amoniowe, związków o wzorze 1, w któryoh trzeciorzędowy atom azotu w pierścieniu piperydynowym został przeprowadzony w atom czwartorzędowy, np. na drodze reakcji z halogenkiem lub siarczanem /C^g/alkilowym.
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że zdolną do reakcji pochodną kwasu benzoesowego o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R? mają wyżej podane znaozenie, poddaje się reakcji z pochodną piperydyny o ogólnym wzorze 3, w którym R^, Σ i Y mają wyżej podane znaczenie. Jako zdolne do reakcji pochodne kwasu benzoesowego stosuje się halogenki, zwłaszcza chlorki, estry alkilowe, korzystnie estry metylowe, bezwodniki lub bezwodniki mieszana.
Reakcję tę dogodnie jest prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. w benzenie, toluenie, ohloroformie lub tetrahydrofuranie, Ν,Ν-dwumetyloformamidzie lub dioksanie, w temperaturze -5°C do 120°C. Halogenki kwasów benzoesowych o wzorze 2 można wytwarzać przez reakcję kwasu z chlorkiem tionylu lub halogenkiem fosforu, w obeoności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak benzen, toluen lub chlorowcowany węglowodór. Mieszane bezwodniki kwasów benzoesowych o wzorze 2 można wytwarzać na drodze reakoji kwasu z, na przykład, chloromrówczanem alkilu w obecności organicznej zasady zawierającej azot, np. trójetyloaminy, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. tetrahydrofuran, Ν,Ν-dwumetyloformamid lub chlorek metylenu, w temperaturze -25°C do 25°C· Bstry i bezwodniki kwasów benzoesowych o wzorze 2, które również można stosować jako związki wyjściowe w procesie według wynalazku, wytwarza się z kwasów benzoesowych znanymi metodami.
Przy wytwarzaniu związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę aminową, niekiedy korzystnie jest stosować jako produkty wyjściowe takie związki, w których grupa aminowa jest zabezpieczona grupą acylową, korzystnie acetylową, chloroacetylową, trójfluoroacetylową lub ftaloilową. Po zakończeniu reakcji, acylowany przy atomie azotu produkt pośredni poddaje się alkalicznej hydrolizie, otrzymująo odpowiedni związek o wzorze 1, w którym oznacza grupę aminową. Tę alkaliczną hydrolizę korzystnie prowadzi się w temperaturze 20-90°C, działając wodorotlenkiem sodowym lub potasowym w roztworze wodno-alkoholowym.
150 228
Związki o wzorze 1 można także, zgodnie z wynalazkiem, wytwarzać na drodze bezpośredniej reakcji związku o wzorze 2 w postaci wolnego kwasu z pochodną piperydyny o wzorze 3. Reakcję tę prowadzi się w obecności odpowiedniego środka odwadniającego, takiego jak np· czterochlorek krzemu, chlorki, mono-, dwu- lub trójalkllosllilowe, czterochlorek tytanu, Ν,Ν'-dwucykloheksylokarbodwuimid, karbonylo-dwulmldazol, chlorek tionylu, trójtlenek siarki w sulfotlenku dwumetylu, chlorek tolueno-p-sulfonylu, dwumetyloaoetal acetonu lub polimeryczne środki odwadniające. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku orgay nic z nym, np· w chlorku metylenu, acetonie, pirydynie, octanie etylu lub dioksanie, w temperaturze 20-110°C.
Aminowe związki o wzorze 3, w którym R^ oznacza atom wodoru, są związkami nowymi. Można je wytwarzać z odpowiednioh oksymów o wzorze 4, w którym Σ i Y mają wyżej podane znaczenie, na drodze redukcji za pomooą wodorku lltowogllnowego, w obecności eteru dwuetylowego lub tetrahydrofuranu, w temperaturze 5-65°C. Oksymy o wzorze 4 można wytwarzać na drodze reakcji oksymu 4-piperydonu o wzorze 5 z halogenkiem lub sulfonianem o wzorze 6, w którym Y ma wyżej podane znaozenle, a W oznaoza atom chlorowca, lub grupę metanoaulfonlanową. Reakcję prowadzi się w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak toluen, dioksan lub keton metylowolzobutylowy, w temperaturze 40-140°C. Oksymy o wzorze 4 można też wytwarzać przez reakcję odpowiednich ketonów o wzorze 7, w którym Σ i Y mają wyżej podane znaozenle, z hydroksyloaminą. Reakcję tę prowadzi się znanymi metodami. Związki o wzorze 2, stosowane zgodnie z wynalazkiem jako produkty wyjściowe, aą związkami znanymi, np· z brytyjskich opisów patentowych nr nr 1507462, 1088531 i 1019781.
Farmakologiczne badania pochoanyoh benzamidu, mających przy atomie azotu podstawnik heterocykliczny, wykazały, że związki te mają silne działanie gastroklnetyczne, a równocześnie nie są antagonistami dopaminy·
Farmakologiczne próby, mające na oelu wykazanie optymalnego wpływu badanych związków na kinetykę przewodu żołądkowo-je litowego, prowadzono niżej opisanymi sposobami.
1· Próbę opróżniania żołądka szozura prowadzono podając szczurom badane związki w dawkach doustnych 0,1-1 mg/kg i dootrzewnowych 1-10 mg/kg /patrz H.I. Jaooby i D.A. Brodie, Gastroenterol. 52, 676-684» 1967/.
Wskaźnik opróżniania żołądka, oznaoza ny dalej symbolem SEI, określano w ten sposób, że podawano szczurom doustnie badane związki w dawkach 1 mg/kg 1 następnie każdemu zwierzęciu podawano 40 szklanyoh kulek o średnicy około 1 ma. Wyniki obliozano z wzoru:
η - n
B = —-- x 100
4° - nc w którym nQ oznaoza liczbę kulek wydalonych przez szozury w prowadzonej równolegle próbie kontrolnej, ηχ oznacza liczbę kulek wydalonych przez sEczury, którym podano badane związki, a R oznacza wyrażony w procentach maksymalny wynik próby. Wskaźnik opróżniania żołądka obliczano z wzoru:
SEI . R/o,iy + R/o,?Z + Κ/1Δ 3
Próby dla określenia niepożądanego wpływu związków na ośrodkowe i obwodowe receptory dopaminy D2 /DA2^ Prowadzono następująco:
2· Badane związki podawano dootrzewnowo szozurom, u któryoh za pomocą apomorfiny wywołano stereotypowe zachowanie się /patrz P.A.J. Janssen, C.J.E. Nlemegeers i A.H. Jagę nsau, Arzneim. Forach. 10, 1003-1005, 1960/.
3. Psom, u których za pomooą apomorfiny wywołano wymioty, podawano badane związki dożylnie w dawkaoh 1 mg/kg /patrz J.J. Prała, J. P^ High, G. L. Hasses, J. C. Burkę 1 Β. N. Craven, J. Pharmao. Exp. Therap., 127, 55-65, 1959/·
Próby wykazały, że związki o wzorze 1 mają zdolność powodowania opróżniania żołądka taką jak cleboprlde, ale wykazują zmniejszoną, a w nie któryoh przypadkaoh brak aktyw150 228 nośol antydopaminergicznej, gdy podawano je dootrzewnowo w dawka oh do 30 mg/kg w próbie 2 powyżej i dożylnie w dawkach do 1 mg/kg w próbie 3· Na przykład, związki o wzorze 1 badano w próbach 1, 2 i 3 i porównywano wyniki z wynikami uzyskiwanymi przy stosowaniu metoolopramldu 1 olebopridu. Wyniki podano w tabeli 1· W celach porównawczych, badano również analogi związków o wzorze 1, to jest związ ki mające aromatyczne pierścienie heterocykliczne· Wyniki podano w tabeli 2·
Tabela 1
Badany związek Wskaźnik opróżniania żołądka u szczura przy doustnym podawaniu badanego związku Aktywność antydopaminowa: stereotypowe zaohowanle się szczura po podaniu mu apomorfiny ID,-0 mg/kg, dootrzewnowo Aktywność antydopamlnowa: próba wymiotów u psa ID(-n ug/kg, dożyłnieυ
Metod opramide 24,7 5,4 76,7
Clebopride 50,0 0,3 9,6
Zwląeek nr 57 51,0 >30,0 >1000,0
Związek nr 66 53,7 >30,0 ?100Q,0
Związek nr 109 61,3 >30,0 >1000,0
Związek nr 98 60,1 >30,0 >1000,0
Związek nr 95 49,0 >30,0 >1000,0
Związek nr 91 54,9 >30,0 >1000,0
Związek nr 108 51,0 >30,0 >1000,0
Związek nr 116 56,2 1 >30,0 >1000,0
Związek nr 39 45,8 >30,0 >1000,0
Wumery związków podane w rubryoe 1 są numerami związków o wzorze 1, których budowę podano w tabeli 4, zamieszczonej po przykładzie III.
MetoclopraBiide jest to N-/ 2-/dwuetyloamino/-etylo _7-2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamld.
Clebopride jest to N-/1-benzylopiperydylo-4/-2-metoksy-4-amino5-chlorobenzamid.
W tabeli 2 zestawiono wyniki prób, prowadzonych ze związkami aromatycznymi o wzorze
1, a mianowicie:
związek A: N-£ 1-/2-tie nylometylo/-piperydylo-4 _7-2-πβ tokay-4-amino-5-ohlorobe nzamid, związek B: N-£ 1-/2-tienylometylo/-piperydylo-4 _7-2-metoksy-4-amino-5-nitrobe nzamid, związek 1-/2-pirydylometylo/-piperydylo-4 _7-2-me toksy-4-amino-5-chlorobenzamid i związek D: N-Z? 1-/2-furyl orne ty lo/-piperydyl o-4_7~2-met oksy-4-amino-5-chlor obe nzamid.
150 228
Tabela 2
Badany związek Wskaźnik opróżniania żołądka u szczura przy doustnym podawanlu badanego związku Aktywność antydopamlnowa: stereotypowe zachowanie się szczura po podaniu mu apomorfiny mg/kg, dootrzewnow o Aktywność antydopamlnowa: próba wymiotów u psa IDca ug/kg, dożylnie
Me toc1opramide 24,7 5,4 76,7
Cleboprlde 50,0 0,3 9,6
Związek A 40,3 3-10 10-30
Związek B 17,7 10-30 30-100
Związek C 25,0 10-30 30-100
Związek D 19,3 3-10 10-30
Podane wyżej wyniki świadczą o tym, że nowe związki o wzorze 1 stanowią znaczny postęp w dziedzinie leczenia zakłóceń ruchliwości przewodu żołądkowo-jelitowego, gdyż podawane w dawkach leczniczych nie powodują niepożądanych skutków ubocznych, towarzyszących blokadzie receptorów dopaminy, takich jak uboczne skutki pozaplramidowe, zwiększone wydzielanie prolaktyny itp.
Związki o wzorze 1 mogą stanowić substancję czynną środków leczniczych. Środki takie zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól oraz farmakologicznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Korzystnie środki te wytwarza się w postaoi preparatów nadających się do podawania doustnego, miejscowego, poprzez skórę lub pozajelitowo.
Jako nośniki lub rozcieńczalniki w tych środkach stosuje się znane produkty, stosowane w podobnych środkach, przy czym dobiera się je w zależności od sposobu, w jaki środek ma byó podawany. Korzystne są zwłaszcza środki do podawania doustnego. Mają one postać tabletek, kapsułek, pastylek romboidalnych, granulek musujących lub ciekłych preparatów, takich jak mieszaniny, eliksiry, syropy lub zawiesiny. Wszystkie te preparaty zawierają oo najmniej jeden związek o wzorze 1, ewentualnie w postaoi soli, a wytwarza się je znanymi metodami.
Rozcieńczalniki stosowane w tych środkach mogą byó stałe lub ciekłe, zgodne z substancją czynną. Środki te mogą też zawierać substancje barwiące lub zapachowe. Tabletki lub kapsułki korzystnie zawierają 1-20 mg związku o wzorze 1 lub równoważną ilość soli addycyjnej tego związku z kwasem.
Środki ciekłe, przeznaczone do podawania doustnego, mogą stanowić roztwory lub zawiesiny. Roztwory te są roztworami wodnymi rozpuszczalnych w wodzie soli lub innych pochodnych związków o wzorze 1 i mogą zawierać np. sacharozę, tworząc syrop. Zawiesiny mogą zawierać nierozpuszczalne związki o wzorze 1 lub ich sole farmakologicznie dopuszczalne oraz wodę i substancję ułatwiającą wytwarzanie zawiesiny i ewentualnie substancję zapachową.
Środki do wstrzykiwania pozajelitowego mogą być wytwarzane z soli rozpuszczalnych w wodzie, ewentualnie suszonych przez wymrażanie, przy czym sole te rozpuszcza się w wodzie lub w innym rozpuszczalniku, odpowiednim do podawania pozajelitowego·
Środki zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować przy leczeniu różnyoh schorzeń układu żołądkowo-jelitowego, u ssaków, w tym także u ludzi. Skuteczna dawka czynnej substancji wynosi zwykle 1-100 mg na 1 dzień. Środki te można mieszać
150 228 z innymi, znanymi środkami do zwalczania nadkwaaowości i przeciwko wrzodom /z wyłączeniem środków antycholinergicznych/ i podawać je doustnie lub w odpowiednich przypadkach pozajelitowo.
Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach, przy czym w przykładzie I zilustrowano sposób wytwarzania związków wyjściowych.
Przykład 1. Mieszaninę 46 g /0,40 mola/ oksymu 4-piperydonu, 79,3 g /0,44 mola/ i 56,5 g /0,40 mola/ bezwodnego węglanu potasowego w 625 ml ketonu metylowoizobutylowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszając, w ciągu 48 godzin, po ozym chłodzi, płucze solanką, suszy nad Na2SO^ i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowuje się z eteru dwuizopropylowego, otrzymując 42,5 g oksymu 1-/2-tetrahydrofurylometylo/-piperydonu-4 o temperaturze topnienia 1O4-1O6°C. .
Roztwór 42,5 g /0,22 mola/ oksymu 1-/2-tetrahydrofurylometylo/-piperydonu-4 w 700 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się do zawiesiny 24,4 g /0,64 mola/ wodorku litowoglinowego w 500 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy. Następnie dodaje się kolejno 24,5 ml 4n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 73,5 ml wody, przesącza, suszy przesącze nad Na2S0^ i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 28 g oleistej pozostałości. Produkt ten przedestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1-/2-tetrahydrofurylometylo/-4-aminopiperydynę o temperaturze wrzenia 94-98°C pod ciśnieniem 26 Pa.
W analogiozny sposób, stosując jako produkty wyjściowe odpowiednie oksymy, otrzymuje się związki o wzorze 3«, w którym R ma znaczenie podare w tabeli 3· W tabeli tej podano również temperatury wrzenia otrzymanyoh produktów.
Tabel a 3
Podstawnik Temperatura wrze nia/ciśnie nia
wzór 19 108-112°C/33 Pa
wzór 20 117-119°C/13 Pa
wzór 21 138-143°C/53 Pa
wzór 22 92-95°C/7 Pa
wzór 23 110-114°C/20 Pa
wzór 24 104-107°C/26 Pa
wzór 25 121-126°C/53 Pa
wzór 26 63-65°C/13 Pa
wzór 27 1O7-114°C/13 Pa .. I I
wzór 28 183-19O°C/13 Pa
wzór 29 80-82°C/26 Pa
Przykład II. 5,0 ml /0,04 mola/ tró je tyloamlny i 3,84 ml /0,04 mola/ ohloromrówczanu etylu dodaje się kolejno, mieszając, do zawiesiny 8,6 g /0,04 mola/ kwasu
150 228
2-etoksy-4-amino-5-chlorobenzoeaowego w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, utrzymując mieszaninę w temperaturze -5°C do -10°C. Następnie miesza się w tej temperaturze w oiągu 1/2 godziąy, po ozym dodaje 8,0 g /0,04 mola/ 1-/2-tetrahydrofurylometylo/-4-aminopiperydyny i utrzymuje nadal w temperaturze -5°C do -10°C w ciągu 1 godziny 1 pozostawia na noc w temperaturze pokojowej· Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym olśnieniem, pozostałość wlewa do wody, ekstrahuje ohloroformem, suszy organiczne wyciągi nad Na2S0^ 1 odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość traktuje alę atechiometryozną ilością kwasu fumarowego we wrzącym, bezwodnym etanolu, otrzymując 10,6 g wodorofumaranu N-/l-/2-tetrahydrofurylometylo/-piperydylo-4_Z-2-atoksy-4-amino-5-ohlorobenzamldu o temperaturze topnienia 199-2O1°C.
Sposobem analogloznym do opisanego w przykładzie II wytwarza się związki o wzorze 1, w którym Y, X, R, R^, R2 1 R^ mają znaczenie podane w tabeli 4· V tabeli tej, o ile nie zaznaczono Inaozej, łańcuch w podstawniku R jest łańcuchem prostym. W przedostatniej rubryce tabeli wzór C^H^O^ oznacza kwas fumarowy, a otrzymany produkt jest solą związku o wzorze 1 z kwasem fumarowym. Określenie zasada oznacza, że otrzymany związek jest wolną zasadą.
T a b a 1 a 4
Numer związku Y X R R1 r2 R3 Postać produktu zasada lub sól Temperatura topnienia produktu °c
1 2 3 4 . 5 6 7 8 9
1 wzór 30 CH2 OCH3 H H H C4H4°4 144-146
5 wzór 30 ch2 OCH3 4-NH2 H H 2C4H4°4 171-173
6 wzór 30 ch2 OCH3 H no2 H 1/2C4H404 225-227
7 wzór 30 ch2 OCH3 H so2nh2 H C4H4°4 194-196
8 wzór 30 ch2 OCH3 4-AoNH H H C4H4°4 168-170
9 wzór 30 ch2 OCH3 H Cl H zasada 93-95
10 wzór 30 ch2 OCH3 4-NH2 Cl H C4H4°4 191-193
11 wzór 30 ch2 OCH3 4-AoNH Cl H C4H4°4 160-162
12 wzór 30 ch2 OCH3 4-Ac/CH3/N Cl H Baaada. 1/2 H20 61-63
13 wzór 30 ch2 00H2-0H= =ch2 4-NH2 Cl H °4H4°4 183-185
14 wzór 30 ch2 och2-ch= =gh2 4-AcNH Cl H C4H4°4 165-167
15 wzór 30 ch2 00H2CH= =CH-CH3 4-NH2 Cl H C4H4°4 185-187
16 wzór 30 ch2 och2-ch= =C/CH3/2 4-NH2 Cl H C4H4°4 172-174
17 wzór 30 GH3 0C2 H5 4-NH2 Cl H C4H4°4 199-201
18 wzór 30 ch2 OC3H7 4-NH2 Cl H C4H4°4 198-200
19 wzór 30 ch2 oc4h9 4-NH2 Cl H C4H4°4 185-188
20 wzór 30 ch2 OC5 H11 4-NH2 Cl H C4H4°4 194-196
150 228
Tabela 4 c.d.
1 2 3 . Ί 4 5 6 7 8 9
21 wzór 30 ch2 oc6Hi3 4-HH2 Cl H °4H4°4 181-163
22 wzór 30 ch2 OC7H15 4-NH2 Cl H C4H4°4 171-173
23 wzór 30 ch2 och2-c=ch 4-NH2 Cl H C4H4°4 140-143
24 wzór 30 ch2 0CH3 4-HH2 N02 H C4H4°4 202-204
25 wzór 30 ch2 0CH3 4-AoNH N02 H C4H4°4 181-183
26 wzór 30 ch2 och2-ch=ch2 4—MH2 no2 H C4H4°4 198-200
27 wzór 30 ch2 0CH2-C5CH 4-NHg no2 N C4H4°4 137-140
28 wzór 30 ch2 oc4h9 4-NH2 no2 H zasada 142-144
29 wzór 30 ch2 0CH3 4-HH2 Cl ch2 zasada 147-150
30 wzór 30 ch2 0CH3 4-NH2 N02 ch3 zasada 175-177
31 wzór 30 ch2 0CH3 4-WH2 Cl och3 zasada 144-146
32 wzór 30 ch2 0CH4H9 4-NH2 Cl 0CH3 C4H4°4 277-280
33 wzór 30 CH2-CH2 0CH3 4-HH2 Cl H C4H4°4 219-221
34 wzór 30 CHg-CHg 0CH3 4-NH2 N02 H zasada 219-220
35 wzór 30 CH2-CH2 oc4h9 4-NH2 Cl H °4H4°4 213-215
36 wzór 30 CH2-CH2 0CH2-CH=CH2 4- BH2 Cl H C4H4°4 174-177
37 wzór 30 ch2-ch2 0CH?-CH= =cf-ch3 4-NH2 Cl H C4H4°4 188-190
38 wzór 30 /ch2/3 oc2h5 4-NH2 Cl H C4H9°4 183-185
39 wzór 30 /CH2/3 0C3H? 4-NH2 Cl H C4H4°4 205-207
40 wzór 30 /ch2/3 oc4h9 4-NH2 Cl H C4H4°4 213-215
41 wzór 30 /CH2/3 OC6H13 4-NH2 Cl H C4H4°4 186-188
42 wzór 30 /ch2/3 och2-ch=ch2 4-NH2 Cl H °4H4°4 176-178
43 wzór 30 /CH2/3 och2-ch= =ch-ch3 4-NH2 Cl H C4H4°4 193-195
44 wzór 30 /CH2/2-0-CH2 0CH3 4-NH2 Cl H C4H4°4 160-162
45 wzór 30 /CH2/2-0-CH2 0C3H? 4-NH2 Cl H C4H4°4 162-164
46 wzór 30 /CH2/2-0-CH2 oc4h9 4-NH2 Cl H C4H4°4 156-158
47 wzór 30 /CH2/2-0-CH2 0CH2-CH=CH2 4-NH2 Cl H C4H4°4 154-156
48 wzór 30 /CH2/2-0-CH2 och2-o^ch 4-NH2 Cl H °4H4°4 127-129
49 wzór 30 /CH2/2-0-CH2 0CH2-CH=CH-CH3c 4-NH2 Cl H C4H4°4 159-161
50 wzór 31 ch2 0CH3 4-NH2 Cl H C4H4°4 221-223
51 wzór 31 ch2 0C3H? 4-RH2 Cl H zasada 141-143
52 wzór 31 ch2 oc4h9 4-NH2 Cl H zasada 146-148
53 wzór 31 ch2 0CH3 4-HH2 N02 H zasada 229-231
54 wzór 32 ch2 0CH3 4-NH2 Cl H C4H4°4 208-210
55 wzór 32 ch2 oc2h5 4-NH2 Cl H C4H4°4 203-205
56 wzór 32 ch2 0C3H7 4-NH2 Cl H C4H4°4 217-219
150 228
Tabela 4 c.d.
T 2 -1 — 3 4 5 6 7 8 9
57 wzór 32 CH? oc4h9 4-NHg Cl H Wa 214-216
58 wór 32 CHg OCH? CH-CH? 4-NHg Cl H Wa 192-194
59 weór 32 CH? OCH? OCH 4-NHg Cl H C4H4°4 184-186
60 «cór 32 0H2 OCH?-CH»CH-CH3 4-NHg Cl H °4H4°4 184-186
61 wzór 32 ch2 0CH3 4-NHg NO? H zasada 224-226
62 wzór 32 ch2 0CH3 4-AoNH Cl H C4H4°4 182-184
63 wBÓr 33 CH? 0CH3 4-NHg Cl H zasada 207-209
64 wzór 33 CH? 4-NHg Cl H C4H4°4 193-195
65 weór 33 CH? ΟΟ^Ηγ 4-NHg Cl H 1/2C4H404 177-180
66 we<5r 33 ch3 oc4h9 4-NHg Cl H °4H4°4 172-174
67 wzór 33 CH? oo5h„ 4-NHg Cl H °4H4°4 164-166
68 wBÓr 33 CH? OC6H13 4-NHg Cl H C4H4°4 179-181
69 WBÓr 33 CHg °C7 H15 4-NHg Cl H C4H4°4 144-146
70 WBÓr 33 CH? 0CH?-CH=CH? 4-NHg Cl H C4H4°4 168-170
71 wzór 33 ch2 0CH?-0*CH 4-NHg Cl H C4H4°4 173-175
72 wzór 33 CH? 0CH2-CH-0H-CH3 4-NHg Cl H C4H4°4 158-160
73 wzór 33 CH? 0CH3 4-AoNH Cl H C4H4°4 176-178
74 wzór 33 CH? och2-ch=ch2 4-AoNH Cl H C4H4°4 143-146
75 wzór 33 CH? oc4h9 4-CH3-NI Cl H C4H4°4 169-171
76 wzór 33 CH? oc4h9 4-NHg NO? H zasada 176-178
77 wzór 33 CH? 0CH3 4-NHg NO? H 1/2C4H404 200-202
78 wzór 33 CH? oc2h5 4-N/CH3/2 Cl H C4H4°4 114-117
79 wzór 33 CH? 0CH3 4-NHg Cl ch3 zasada 139-141
80 wzór 33 CH? oc4h9 4-NHg Cl och3 C4H4°4 172-174
81 wzór 34 CH? 0CH3 4-NHg Cl H C4H4°4 193-195
82 wzór 34 CH? oc2h5 4- NH2 Cl H C4H4°4 187-189
83 wzór 34 CH? 0C3H7 4-NHg Cl H C4H4°4 153-155
84 wzór 34 CH? 4-NHg Cl H C4H4°4 153-155
85 wzór 35 CH? 0CH3 4-NHg Cl H C4H4°4 207-209
86 wzór 35 CH? oc2h5 4- NH2 Cl H zasada 166-168
87 wzór 35 CH? OC3H7 4-NHg Cl H °4H4°4 163-165
88 wzór 35 CH? oc4h9 4-NHg Cl H °4H4°4 181-183
89 wzór 35 CH? 0CH3 4-NHg NO? H zasada 215-217
90 wzór 36 CH? 0CH3 4-NHg Cl H zasada 178-180
91 wzór 36 CH? oc4h9 4-NHg Cl H zasada 185-187
92 wzór 37 CH? 0CH3 4-NHg Cl H zasada 145-147
93 wzór 37 CH? oc4h9 4-NHg Cl H zasada 178-180
150 228
Tabela 4 c.d.
1 2 3 4 5 6 7 8 9
94 wzór 38 CH2 OCH^ 4-MH2 Cl H zasada 183-185
95 wzór 3θ ch2 0C4 H9 Cl H zasada 129-131
96 wzór 33 CH2-CH2 0CH3 4-BH2 Cl H 1/2C4H404 217-219
97 wzór 33 ch2-ch2 OC4H9 4-HH2 Cl H C4H4°4 206-208
98 wzór 39 oh2 OCH-j 4-HH2 Cl H C4H4°4 179-181
99 wzór 39 ch2 oc2h5 4-NH2 Cl H °4H4°4 198-200
100 wzór 39 ch2 0C3H? 4-NH2 Cl H C4H4°4 189-191
101 wzór 39 ch2 oc4h9 4-NH2 Cl H C4H4°4 180-182
102 wzór 39 ch2 0CH3 4-NH2 N02 H zasada 214-216
103 wzór 40 ch2 0CH3 4-NH2 Cl H C4H4°4 177-179
104 wzór 41 gh2 0CH3 4-NH2 Cl H zasada 171-173
105 wzór 41 ch2 0C4Hg 4-NH2 Cl H C4H4°4 180-182
106 wzór 42 ch2 0CH3 4-NH2 Cl H C4H4°4 222-224
107 wzór 42 gh2 oc2h5 4-NH2 Cl H C4H4°4 174-176
108 wzór 42 ch2 0C3H? 4-HH2 Cl H C4H4°4 186-188
109 wzór 42 ch2 oc4h9 4-HH2 Cl H C4H4°4 198-200
110 wzór 42 ch2 0CrHii 4-NH2 Cl H C4H4°4 188-190
111 wzór 42 gh2 OC6H13 4-NH2 Cl H C4H4°4 191-193
112 wzór 42 ch2 0CH3 4-NHg N02 H zasada 218-220
113 wzór 42 ch2 oc2h5 4-N/CH3/2 Cl H C4H4°4 149-151
114 wzór 42 ch2-ch2 0CH3 4-HH2 Cl H C4H4°4 223-225
115 wzór 43 ch2 0CH3 4-NH2 Cl H C4H4°4 205-207
116 wzór 43 ch2 oc4h9 4-NH2 Cl H C4H4°4 178-180
117 wzór 14 ch2 0CH3 4-NH2 Cl H C4H404 204-206
118 wzór 14 ch2 oc4h9 4-NH2 Cl H C4H4°4 178-180
119 wzór 45 ch2 0CH3 4-NH2 Cl H C4H4°4 212-214
120 wzór 45 ch2 oc4h9 4-NH2 Cl H c4H4°4 150-152
121 wzór 46 ch2 0CH3 4-NH2 Cl H zasada 170-173
122 wzór 46 ch2 0C3H? 4-NH2 Cl H zasada 114-116
123 wzór 46 ch2 oc4h9 4-NH2 Cl H zasada 94-96
124 wzór 46 ch2 0CH3 4-NH2 N02 H zasada 222-224
125 wzór 47 ch2 0CH3 4-NH2 Cl H C4H4°4 173-175
126 wzór 47 ch2 oc2h5 4-NH2 Cl H C4H4°4 189-191
127 wzór 47 ch2 0C3H? 4-NH2 Cl H C4H4°4 172-174
128 wzór 47 ch2 oc4h9 4-NH2 Cl H zasada 113-115
129 wzór 48 ch2 0CH3 4-NH2 Cl H C4H4°4 208-210
130 wzór 48 ch2 θθ2^5 4-NHg Cl H C4H4°4 163-165
150 226
Tabela 4 c.d·
1 2 3 4 5 1 6 7 8 9
131 wzór 48 ch2 OC3H7 4-NH2 Cl H C4H4°4 159-161
132 wzór 48 ch2 0C4H9 4-NH2 Cl H C4H4°4 186-188
133 wzór 48 ch2 0CH3 4-NH2 N02 H zasada 212-214
134 wzór 49 ch2 0CH3 4-NHg Cl H C4H4°4 201-203
135 wzór 49 ch2 oc2h5 4-NH2 H H C4H4°4 218-220
136 wzór 49 ch2 OC3H7 4-NH2 Cl H C4H4°4 205-207
137 wzór 49 ch2 oc4h9 4-NH2 Cl H C.H.O. 4 4 4 186-188
138 wzór 49 gh2 OCH3 4-NHg N02 H Easada 231-233
139 wzór 50 ch2 OCH3 4-NH2 Cl H C4H4°4 163-165
140 wzór 50 ch2 oc4h9 4-NH2 Cl H C4H4°4 176-178
141 wzór 51 ch2 OCH3 4-NH2 Cl H zasada 191-193
142 wzór 51 ch2 oc4h9 4-NH2 Cl H zasada 132-134
Przykład III. Roztwór 2 g /0,005 mola/ Ν-£Ί-/ 2-/1,3-dioksolanylo/-metylo_7-piperydylo-4_7-2-butoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu 1 1,25 ml /0,02 mola/ jodku metylu w 60 ml chloroformu miesza się w pokojowej temperaturze w oiągu nocy, po ozym odsąoza stały 09ad i przemywa go acetonem i eterem dwuetylowym. Otrzymuje się 1,8 g metylojodku /1,3-dioksolanylo/-metyloe7-piperydylo-4 -7-2-butoksy-4-amino-5-ohlorobenzamidu o temperaturze topnienia 215-217°C.
W podobny sposób wytwarza się metylojodek N-/~ 1-Z~ 2-/1,3-óioksolanylo/-metylo -7-piperydylo-4-7-2-heksoksy-4-amino-5-ohlorobenzamidu o temperaturze topnienia 188-190°C.

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1· Sposób wytwarzania nowych pochodnych Ν-4-piperydylobenzamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznaoza grupę alkoksylową, alkenyloksylową lub alkinyloksylową, zawierającą do 7 atomów węgla, oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze NR^R^, w którym R^ i R^ są jednakowe lub różne i oznaozają atomy wodoru lub grupy alkilowe, albo R^ oznacza grupę o wzorze NR^COR?, w którym R^ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, a Ry oznacza grupę alkilową lub grupę trójfluorometylową, oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę nitrową lub grupę sulfamylową, R^ oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub grupę metoksylową, Σ oznacza łańcuch węglowodorowy o 1-4 atomach węgla, z których jeden może byó ewentualnie zastąpiony atomem tlenu i Y oznacza grupę niearomatycznego, cyklicznego eteru lub tioeteru, zawierającą oo najmniej 2 atomy węgla w pierścieniu i jeden lub kilka pierścieniowych atomów tlenu lub pierścieniowych atomów siarki, przy czym grupa eterowa lub tioeterowa zawiera do 8 atomów w pierścieniu, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1, znamienny tym, źe związek o wzorze 2, w którym R, R^ i mają wyżej podane znaczenie, albo zdolną do reakcji karbocykliozną pochodną tego związku, poddaje się reakcji z aminą o wzorze 3, w którym R^, X i Y mają wyżej podane znaczenie, po czym związek o wzorze 1, otrzymany w postaci wolnej zasady, ewentualnie przeprowadza się w sól, na drodze reakcji z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się aminę o wzorze 3, w którym Y oznacza układ jednopierścleniowy o 5-8 atomach w pierścieniu, przy
    150 228 czym jeden lub dwa z nich stanowią atomy tlenu 1/albo siarki, a pozostałe aą atomami węgla, a X i R^ mają znaczenie podane w zastrz· 1·
  3. 3· Sposób według zastrz· 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się aminę o wzorze 3, w którym Y oznacza grupę zawierającą więcej niż jeden pierśoieniowy atom tlenu lub siarki w pozycjach pierścienia nie sąsiadujących ze sobą, a X i Rj mają znaczenie podane w zastrz· 1·
  4. 4. Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, ż· stosuje się aminę o wzorze 3, w którym Y oznacza cykliczną grupę eterową lub tloeterową skondensowaną lub związaną bezpośrednio lub pośrednio z drugim, niearomatycznym układem pierścieniowym, a X i Rj mają znaczenie podane w zastrz· 1·
  5. 5· Sposób według zastrz· 4, znamienny tym, że stosuje się aminę, w której układ pierścieniowy jest pierścieniowym układem eterowym lub tioeterowym·
  6. 6· Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że stosuje się aminę o wzorze 3, w którym Y jest ugrupowaniem zawierającym pierścień 1,3-dioksolanyl-2-owy, 1,3-dioksolanyl-4-owy, 4,4,5,5-czterometylo-1,3-dioksolanyl-2-owy, 1,3-dioksan-2-ylowy,
    1,3-dloksepanylowy lub tetrahydrofuryl-2-owy, a X i R^ mają znaczenie podane w zastrz· 1
  7. 7· Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że stosuje się aminę o wzorze 3, w którym X oznacza grupę -CHg- lub -CH2-CH2-CH2, a Y i R^ mają znaczenie podane w zastrz· 1·
  8. 8· Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę /C2-C^/ alkoksylową, a R1 i R^ mają znaczenie podane w zastrz· 1·
  9. 9· Sposób według zastrz· 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę metoksylową, n-propoksylową lub n-butoksylową.
  10. 10· Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę RH2, a R i R2 mają znaczenie podane w zaatrz. 1.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R2 oznaoza atom ohloru, a R i R^ mają znaozenle podane w zastrz. 1·
  12. 12. Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-{1-Z~ 2-/1,3-dioksolanylo/-metylo -7-piperydylo-4j-2-butoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu, 1-£ 2-/1,3-diokeolanylo/-metyło _7-piperydynę poddaje się reakoji z kwasem 2-butoksy-4-amino-5-chlorobe nzoesowym.
  13. 13· Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-{ 1-Z4-/1,3-dioksolanylo/-metylo_7-piperydylo-4j -2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu, 1-£4-/1,3-dioksolanylo/-metylo^-piperydynę poddaje się reakcji z kwasem
    2-me t oksy-4-amino-5-chiorobe nz oe s owym.
  14. 14· Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-{ 1-Z~ 2-/1,3-dioksolanylo/-metylo_7-piperydylo-4j -2-n-butoksy-4-amino-5-ohlorobenzamidu, 1-^2-/1,3-dioksolanylo/-metylo J7-piperydynę podda je się reakcji z kwasem
    2-n-butoksy-4-amino-5-chlorobenzoesowym·
  15. 15· Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-{ 1-^3-/2-tetrahydrofurylo/-propylo^-piperydylo-4J -2-n-propoksy-4-amino-5-ohlorobenzamidu, 1-^73-/2-tetrahydrofenylo/-propylo^-piperydynę poddaje aię reakcji z kwasem 2-n-propoksy-4~amino-5-ohlorobenzoesowym.
  16. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-{ 1-/Γ2-/1,3-dioksanylo/-metyło /-piperydylo-4j* -2-r^-propoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu, 1-Z~ 2-/1,3-d ioksanylo/-me tyło ^-piperydynę poddaje się reakcji z kwasem
    2-n-propoksy-4-amino-5-ohlorobe nzoesowym.
  17. 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-£ 2-/4,4,5,5-czterometylo-1,3-diokaolanylo/-metylo^7-piperydylo-4 J -2-n-butokay-4-amino-5-chlorobenzamidu, 1-£2-/4,4, 5,5,-czterometylo-1,3-dioksolanylo/-me tyło ^-piperydynę poddaje aię reakoji z kwasem 2-n-butokay-4-amino-5-chlorobenzoesowym.
    150 228
  18. 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N- £ 1-Z 2-/1,3-dioksanylo/-metylo _7-piperydylo-4 J -2-n-butoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu, 12-/1,3-dioksanylo/-metyło ^-piperydynę poddaje się reakcji z kwasem 2-n-butoksy-4-amino-5-chlorobenzoesowym.
  19. 19· Sposób według zastrz. 1, znamię nny t ym, że związek o wzorze 1 wytwarza się na drodze reakcji dającej się estryfikować pochodnej kwasu o wzorze 2, w którym R i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1, a R^ oznacza atom wodoru, grupę o wzorze NR^R^, w którym i są jednakowe lub różne 1 oznaczają atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1-6 atomach węgla, albo R1 oznacza grupę o wzorze NR^COR?, w którym Rg oznacza atom wodoru i R? oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla lub grupę trójfluorometylową, z aminą o wzorze 3» w którym R^, X i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny- tym, że w przypadku wytwarzania N- £ 1-£ 2-/1,3-dioksolanylo/-metylo_7-piperydylo-4 J -2-butoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu,
    1-^ 2-/1,3-dioksolanylo/-metylo_7-piperydynę poddaje się reakcji z kwasem 2-butoksyxi4-amino-5-chlorobenzoesowym.
    Wzór 2 Wzór 3
    Wzór 12 kcr
    Wzór 14
    H?N-< N-R
    HO.N= Ν-Χ-Υ 0
    O^CH2J0Wzór 15
    Wzór 3a
    HO.N=< NH
    Wzór 5
    Wzór 4 w- Χ-Υ
    Wzór 6
    0Σ0 h3c^
    WZÓM6 Wzór17
    U. ™2-ch2
    S^CH3
    Wzór 18
    Wzór 19
    Οχ-Ί
    CH2
    Wzór 7
    Co> Wzór 8 Wzór9 Wzór 20
    CH2 CH2 O CH2“< q
    Wzór 21
    150 228
    0(2 Ό CH2 υ Wzór 22 1 Wzór 23 Wzór 24 0~\ chK03 d'· ’> 3 0^ch3 Wzór 25 Wzór 26 Wzór 27 CHz^CH^J chXX Wzór 28 Wzór 29 U o Wzór 30 Wzór 31 Wzór 32 0-, Wzór 33 Wzór: xh3 34 ^0^ch3 o^ch3 Wzór 35
    <x CH3-O-CH2 Wzór 36 Wzór 37 -c° Wzór 38 Wzór 39 Wzór 40 r°YCH3 '() CH3 Wzór 41 Wzór 42 Wzór 43 ^o-J 0^\ /—0 o-^ ^-0 Wzór 44 Wzór 45 Η3άΡ Wzór 46 W** 47
    Wzór 51 ch3
PL1986260921A 1985-08-06 1986-08-04 Method of obtaining novel derivatives of n-4-pyridylamide PL150228B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858519707A GB8519707D0 (en) 1985-08-06 1985-08-06 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL260921A1 PL260921A1 (en) 1988-01-07
PL150228B1 true PL150228B1 (en) 1990-05-31

Family

ID=10583372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986260921A PL150228B1 (en) 1985-08-06 1986-08-04 Method of obtaining novel derivatives of n-4-pyridylamide

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4772618A (pl)
EP (1) EP0213775B1 (pl)
JP (1) JPH0662614B2 (pl)
KR (1) KR920001763B1 (pl)
CN (1) CN1022830C (pl)
AR (2) AR243521A1 (pl)
AT (1) ATE49206T1 (pl)
AU (1) AU596110B2 (pl)
CA (1) CA1300154C (pl)
DD (1) DD287502A5 (pl)
DE (1) DE3667975D1 (pl)
DK (1) DK370586A (pl)
EG (1) EG18154A (pl)
ES (2) ES2000705A6 (pl)
FI (1) FI89168C (pl)
GB (1) GB8519707D0 (pl)
GR (1) GR862060B (pl)
HU (1) HU201060B (pl)
IE (1) IE58751B1 (pl)
IL (1) IL79469A0 (pl)
MX (1) MX3375A (pl)
MY (1) MY101352A (pl)
NO (1) NO168706C (pl)
NZ (1) NZ217078A (pl)
PH (1) PH25019A (pl)
PL (1) PL150228B1 (pl)
PT (2) PT83147B (pl)
ZA (1) ZA865537B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2640139A1 (fr) * 1988-12-14 1990-06-15 Delagrange Laboratoires Application de benzamides substitues comme gastromoteurs
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
JP2999669B2 (ja) * 1993-08-24 2000-01-17 株式会社三和化学研究所 ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途
JPH0820586A (ja) * 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
JPH0873463A (ja) * 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途
CN1052228C (zh) * 1996-01-17 2000-05-10 中国科学院大连化学物理研究所 N-甲酰基哌啶及其同系物的制备方法
CN1091104C (zh) * 1998-04-02 2002-09-18 中国科学院大连化学物理研究所 一种n－甲酰基哌啶的制备方法
WO2003104069A1 (ja) 2002-06-01 2003-12-18 あき電器株式会社 自転車の前照灯及び前照灯電気回路
AU2005205531B2 (en) * 2004-01-07 2011-03-17 Renexxion, Llc Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
GB0525661D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2619180B1 (en) * 2010-09-01 2014-10-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. 5-ht2b receptor antagonists
CN110950843B (zh) * 2019-11-28 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 取代的苯酰胺衍生物及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1019781A (pl) 1963-03-05
US3342826A (en) 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL260921A1 (en) 1988-01-07
ATE49206T1 (de) 1990-01-15
DK370586D0 (da) 1986-08-04
DD287502A5 (de) 1991-02-28
PT83147A (en) 1986-09-01
HUT44782A (en) 1988-04-28
NO168706B (no) 1991-12-16
GB8519707D0 (en) 1985-09-11
JPH0662614B2 (ja) 1994-08-17
DE3667975D1 (en) 1990-02-08
EP0213775A1 (en) 1987-03-11
FI89168B (fi) 1993-05-14
FI863179A (fi) 1987-02-07
GR862060B (en) 1986-12-24
DK370586A (da) 1987-03-27
HU201060B (en) 1990-09-28
PT83146B (pt) 1988-07-29
US4772618A (en) 1988-09-20
ZA865537B (en) 1987-03-25
AU6075886A (en) 1987-02-12
IE58751B1 (en) 1993-11-03
NO863139D0 (no) 1986-08-04
AR243521A1 (es) 1993-08-31
EP0213775B1 (en) 1990-01-03
NO168706C (no) 1992-03-25
PT83146A (en) 1986-09-01
EG18154A (en) 1992-11-30
NO863139L (no) 1987-02-09
IE862073L (en) 1987-02-06
KR920001763B1 (ko) 1992-03-02
ES2000705A6 (es) 1988-03-16
MX3375A (es) 1993-12-01
NZ217078A (en) 1989-01-27
IL79469A0 (en) 1986-10-31
ES2000706A6 (es) 1988-03-16
MY101352A (en) 1991-09-05
AU596110B2 (en) 1990-04-26
CN1022830C (zh) 1993-11-24
PH25019A (en) 1991-01-28
AR242793A1 (es) 1993-05-31
JPS62129279A (ja) 1987-06-11
KR870002071A (ko) 1987-03-28
FI863179A0 (fi) 1986-08-04
PT83147B (pt) 1988-07-29
CN86105972A (zh) 1987-04-01
CA1300154C (en) 1992-05-05
FI89168C (fi) 1993-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91151B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
SU1739849A3 (ru) Способ получени производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
JPH0220639B2 (pl)
PL150228B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of n-4-pyridylamide
CA1303616C (en) N-1-azabicyclo¬2,2,2|-oct-3yl)-benzamide compounds
JPS60156671A (ja) ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
PL93695B1 (pl)
AU630397B2 (en) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives
CS216525B2 (en) Method of making the phenylpiperazine derivatives
ES2260497T7 (es) Antagonistas de receptores de quimioquininas y metodos de uso de los mismos.
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
IE883136L (en) Ó(2)-adreno receptor antagonists
US5229412A (en) Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds
US4738983A (en) Ethylenediamine and guanidine-derivatives
EP0127143B1 (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
JPH0517471A (ja) フラン誘導体
JPS596851B2 (ja) ピペリジン誘導体
Shafik et al. Synthesis of novel 2-[2-(substituted amino) phenethyl]-1H-benzimidazoles; 3, 4-dihydro and 1, 2, 3, 4,-tetrahydropyrimido [1, 6-a]-benzimidazoles as potential antiulcer agents
EP0302422B1 (en) Urea derivatives
PL101884B1 (pl) A method of producing new ether derivatives of oxime
JPH03294277A (ja) ピペリジン誘導体
JPH07165739A (ja) ２，２−二置換グリセロールおよびグリセロール類似化合物
EP0102195A2 (en) Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity
RU2033414C1 (ru) Производные 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола