ES2260497T7 - Antagonistas de receptores de quimioquininas y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Antagonistas de receptores de quimioquininas y metodos de uso de los mismos. Download PDF

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Description

Antagonistas de receptores de quimioquinas y métodos de uso de los mismos.
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 09/989.086, presentada el 21 de noviembre de 2001, que es una continuación en parte de la solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 09/627.886 presentada de 28 de julio de 2000, que es una continuación en parte de la solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 09/362.837, presentada el 28 de julio de 1999, que es una continuación en parte de la solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 09/235.102, presentada el 21 de enero de 1999, que es una continuación en parte de la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 09/148.823, presentada el 4 de septiembre de 1998.
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Antecedentes de la invención
Las citoquinas quimioatrayentes o quimioquinas son una familia de mediadores proinflamatorios que promueven el reclutamiento y la activación de múltiples linajes de leucocitos y linfocitos. Pueden liberarse por muchos tipos de células de tejidos después de la activación. La liberación continua de quimioquinas en sitios de inflamación media la migración continuada de células efectoras en la inflamación crónica. Las quimioquinas caracterizadas hasta la fecha están relacionadas en su estructura primaria. Comparten cuatro cisteínas conservadas, que forman enlaces disulfuro. Basándose en este motivo de cisteínas conservadas, la familia se divide en dos grupos principales, que se conocen como las quimioquinas C-X-C (quimioquinas \alpha) y las quimioquinas C-C (quimioquinas \beta), en las que las dos primeras cisteínas conservadas están separadas por un resto intermedio o son adyacentes respectivamente (Baggiolini, M. y Dahinden, C. A., Immunology Today, 15: 127-133 (1994)).
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes potentes y activadores de neutrófilos tales como la interleuquina 8 (IL-8), PF4 y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2). Las quimioquinas C-C incluyen RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted (regulada tras la expresión, expresada y secretada en células T normales)), las proteínas inflamatorias de macrófagos 1\alpha y 1\beta (MIP-1\alpha y MIP-1\beta), eotaxina y las proteínas 1-3 quimiotácticas de monocitos humanos (MCP-1, MCP-2 y MCP-3) que se han caracterizado como quimioatrayentes y activadores de monocitos o linfocitos pero no parecen ser quimioatrayentes de neutrófilos. Ciertas quimioquinas tales como RANTES y MIP-1\alpha se han implicado en una amplia serie de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas humanas incluyendo enfermedades respiratorias tales como asma y trastornos alérgicos.
Los receptores de quimioquinas son miembros de una superfamilia de receptores acoplados a proteínas G
(GPCR) que comparten características estructurales que reflejan un mecanismo de acción común de la transducción de señales (Gerard, C. y Gerard, N.P., Annu Rev. Immunol., 12: 775-808 (1994); Gerard, C. y Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol., 6: 140-145 (1994)). Las características conservadas incluyen siete dominios hidrófobos que atraviesan la membrana plasmática, que están conectados por bucles extracelulares e intracelulares hidrófilos. La mayor parte de la homología de la secuencia primaria tiene lugar en las regiones transmembrana hidrófobas, siendo las regiones hidrófilas más diversas. El primer receptor para las quimioquinas C-C que se clonó y se expresó se une a las quimioquinas MIP-1\alpha y RANTES. Por consiguiente, este receptor de MIP-1\alpha/RANTES se denominó receptor 1 de quimioquinas C-C (también denominado CCR-1; Neote, K., et al., Cell, 72: 415-425 (1993); Horuk, R et al., documento WO 94/11504, 26 de mayo de 1994; Gao, J.-I. et al., J. Exp. Med., 177: 1421-1427 (1993)). Se han caracterizado tres receptores que se unen y/o proporcionan señales en respuesta a RANTES: CCR3 media la unión y señalización de quimioquinas incluyendo eotaxina, RANTES y MCP-3 (Ponta et al., J. Exp. Med., 183: 2437 (1996)), CCR4 se une a quimioquinas incluyendo RANTES, MIP-1\alpha y MCP-1 (Power, et al., J. Biol. Chem., 270: 19495 (1995)) y CCR5 se une a quimioquinas incluyendo MIP-1\alpha, RANTES y MIP-1\beta (Samson, et al., Biochem. 35: 3362-3367 (1996)). RANTES es una quimioquina quimiotáctica para una diversidad de tipos celulares, incluyendo monocitos, eosinófilos y una subserie de células T. Es posible que no todas las respuestas de estas diferentes células estén mediadas por el mismo receptor, y es posible que los receptores CCR1, CCR4 y CCR5 muestren alguna selectividad en la distribución y función de receptores entre los tipos de leucocitos, como se ha demostrado en el caso de CCR3 (Ponath et al.). En particular, la capacidad de RANTES de inducir la migración directa de monocitos y una población de memoria de células T circulantes (Schall, T. et al., Nature, 347: 669-71 (1990)) sugiere que esta quimioquina y su receptor (receptores) pueden tener un papel crítico en enfermedades inflamatorias crónicas, ya que estas enfermedades se caracterizan por infiltrados destructivos de células T y monocitos.
Se han creado muchos fármacos existentes como antagonistas de los receptores de aminas biogénicas, por ejemplo, como antagonistas de los receptores de dopamina e histamina. Aún no se han desarrollado antagonistas satisfactorios para los receptores para las proteínas de mayor tamaño tales como quimioquinas y C5a. Los antagonistas de molécula pequeña de la interacción entre los receptores de quimioquinas C-C y sus ligandos, incluyendo
RANTES y MIP-1\alpha, proporcionarían compuestos útiles para inhibir procesos inflamatorios perjudiciales "inducidos" por una interacción receptor-ligando, así como herramientas valiosas para la investigación de las interacciones receptor-ligando.
Sumario de la invención
Ahora se ha descubierto que una clase de moléculas orgánicas pequeñas son antagonistas de la función de receptores de quimioquinas y pueden inhibir la activación y/o reclutamiento de leucocitos. Un antagonista de la función de receptores de quimioquinas es una molécula que puede inhibir la unión y/o activación de una o más quimioquinas, incluyendo quimioquinas C-C tales como RANTES, MIP-1\alpha, MCP-2, MCP-3 y MCP-4 a uno o más receptores de quimioquinas en leucocitos y/u otros tipos celulares. Como consecuencia, con estas moléculas orgánicas pequeñas pueden inhibirse procesos y respuestas celulares mediadas por receptores de quimioquinas. Basándose en este descubrimiento, se describe un método de tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos, así como un método de tratamiento de una enfermedad mediada por la función de receptores de quimioquinas. El método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto o molécula orgánica pequeña que es un antagonista de la función de receptores de quimioquinas. Los compuestos o moléculas orgánicas pequeñas que se han identificado como antagonistas de la función de receptores de quimioquinas se describen con detalle más adelante y pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos. En un aspecto, el compuesto se representa por la Fórmula Estructural (I)
1
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde Z, n, M, R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} son como se describen en el presente documento.
La invención también se refiere a los compuestos y moléculas orgánicas pequeñas descritos para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos o moléculas orgánicas pequeñas que se han identificado en el presente documento como antagonistas de la función de quimioquinas y un vehículo farmacéutico adecuado. La invención además se refiere a nuevos compuestos que pueden usarse para tratar a un individuo con una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos y a métodos para su preparación. La invención además se refiere a los compuestos de la presente invención para uso en terapia.
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Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I).
La Figura 2 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por el Compuesto (VI-b).
La Figura 3 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I).
La Figura 4 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), donde Z se representa por la Fórmula Estructural (II) y donde el Anillo A y/o el Anillo B en Z está sustituido con R^{40}.
La Figura 5 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z se representa por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A y/o el Anillo B en Z está sustituido con -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-COOR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}.
La Figura 6 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z se representa por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A o el Anillo B en Z está sustituido con R^{40}.
La Figura 7A es un esquema que muestra la preparación de 4-(4-clorofenil)-4-fluoropiperidina.
La Figura 7B es un esquema que muestra la preparación de 4-4-azido-4-(4-clorofenil)piperidina.
La Figura 7C es un esquema que muestra la preparación de 4-(4-clorofenil)-4-metilpiperidina.
La Figura 8A es un esquema que muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) en la que R^{1} es una amina.
La Figura 8B es un esquema que muestra la preparación de compuesto representados por la Fórmula Estructural (I) en la que R^{1} es una alquilamina.
La Figura 8C es un esquema que muestra la preparación de 2-(4-clorofenil)-1-(N-metil)etilamina.
La Figura 8D es un esquema que muestra la preparación de 3-(4-clorofenil)-3-cloro-1-hidroxipropano.
La Figura 8E es un esquema que muestra la preparación de 3-(4-clorofenil)-1-N-metilaminopropano.
La Figura 9A es un esquema que muestra la preparación de 3-(4-clorofenil)-3-hidroxil-3-metil-1-N-metilamino-
propano.
La Figura 9B es un esquema que muestra la preparación de 1-(4-clorobenzoil)-1,3-propilenodiamina.
La Figura 9C es un esquema que muestra tres procedimientos para la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) en la que Z se representa por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A o el Anillo B en Z está sustituido con R^{40}. En la Figura 9C, R^{40} se representa por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)-NR^{21}R^{22}, u es uno y t es cero.
La Figura 9D es un esquema que muestra la preparación de 4-(4-clorofenil)-4-piridina.
La Figura 10 es un esquema que muestra preparación de compuestos de fórmula (VI c).
La Figura 11 es un esquema que muestra preparación de compuestos de fórmula (VI-e).
La Figura 12 es un esquema que muestra un procedimiento para la preparación del Ejemplo 1.
La Figura 13 muestra las estructuras de compuestos ejemplares de la invención.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de molécula pequeña que son moduladores de la función de receptores de quimioquinas. En una realización preferida, los compuestos de molécula pequeña son antagonistas de la función de receptores de quimioquinas. Por consiguiente, pueden inhibirse (reducirse o prevenirse, en su totalidad o en parte) procesos o respuestas celulares mediadas por la unión de una quimioquina a un receptor, incluyendo la migración de leucocitos, activación de integrinas, aumentos transitorios en la concentración de calcio libre intracelular [Ca^{++}]_{i} y/o liberación de gránulos de mediadores proinflamatorios.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos o mediada por quimioquinas o por la función de receptores de quimioquinas, incluyendo trastornos inflamatorios crónicos caracterizados por la presencia de RANTES, células T que responden a MIP-1 a, MCP-2, MCP-3 y/o MCP-4, monocitos y/o eosinófilos, incluyendo pero sin limitación enfermedades tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), aterosclerosis, arteriosclerosis, reestenosis, lesión de isquemia/reperfusión, diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus de tipo 1), psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, rechazo de órganos y tejidos trasplantados (es decir, rechazo de aloinjerto agudo, rechazo de aloinjerto crónico), enfermedad de injerto contra hospedador, así como alergias y asma. Una afección preferida es la enfermedad inflamatoria crónica. La esclerosis múltiple es otra afección preferida. La artritis, en particular la artritis reumatoide, también es una afección preferida. Otras enfermedades asociadas con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos que pueden tratarse (incluyendo tratamientos profilácticos) con los métodos descritos en el presente documento son enfermedades inflamatorias asociadas con la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), por ejemplo, encefalitis asociada con el SIDA, erupción cutánea macropapular relacionada con el SIDA, neumonía intersticial relacionada con el SIDA, enteropatía relacionada con el SIDA, inflamación hepática periportal relacionada con el SIDA y glomerulonefritis relacionada con el SIDA. El método comprende administrar al sujeto que necesita tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto (es decir, uno o más compuestos) que inhibe la función de los receptores de quimioquinas, inhibe la unión de una quimioquina a leucocitos y/u otros tipos celulares y/o que inhibe la migración de leucocitos, y/o la activación, en sitios de inflamación.
La invención también se refiere a métodos para antagonizar un receptor de quimioquinas, tal como CCR1, en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un compuesto como se describe en el presente documento.
De acuerdo con el método, puede inhibirse la quimiotaxis y/o activación mediada por quimioquinas de células proinflamatorias que llevan receptores de quimioquinas. Como se usa en el presente documento, "células proinflamatorias" incluye, pero sin limitación, leucocitos, ya que los receptores de quimioquinas pueden expresarse en otros tipos celulares tales como neuronas y células epiteliales.
Aunque no se desea limitación por ninguna teoría o mecanismo particular, se cree que los compuestos de la invención son antagonistas del receptor de quimioquinas CCR1 y que los efectos terapéuticos beneficiosos derivados del método de la invención son el resultado del antagonismo de la función de CCR1. De esta manera, el método y los compuestos de la invención pueden usarse para tratar una patología en la que están implicadas células que expresan CCR1 en su superficie y que responden a señales transducidas a través de CCR1, así como las afecciones específicas mencionadas anteriormente.
En los compuestos de Fórmula Estructural (I)
n es un número entero, tal como un número entero de uno a cuatro. Preferiblemente, n es uno, dos o tres. Más preferiblemente n es dos. En realizaciones alternativas, pueden emplearse otros grupos espaciadores alifáticos o aromáticos (L) para (CH_{2})_{n}.
M es >NR^{2} o >CR^{1}R^{2}. M es preferiblemente >C(OH)R^{2}.
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4} o -NR^{3}R^{4};
R^{1} es preferiblemente -H o -OH.
R^{2} es -H, -OH, un halógeno, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir) o -C(O)-(grupo aromático sustituido o no sustituido) o -C(O)-(grupo alifático sustituido o no sustituido). R^{2} es preferiblemente un grupo aromático o un grupo aromático sustituido.
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido.
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar alternativamente un anillo carbocíclico no aromático o heterocíclico sustituido o sin sustituir.
En una realización, Z es un sistema de anillos tricíclico que comprende dos grupos aromáticos carbocíclicos condensados a un grupo cicloalquilo de cinco, seis, siete u ocho miembros o a un anillo heterocíclico no aromático. En un ejemplo, Z se representa por la Fórmula Estructural (II):
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Los anillos en la Fórmula Estructural (II) marcados con un "A" y "B" se citan en este documento como "Anillo A" y "Anillo B", respectivamente. El anillo central, marcado con una "C"; se cita como "Anillo C" y puede ser, por ejemplo, un anillo carbocíclico no aromático de cinco, seis, siete u ocho miembros (por ejemplo, un anillo cicloheptano o ciclooctano) o un anillo heterocíclico no aromático. Cuando el Anillo C es un anillo heterocíclico no aromático, puede contener uno o dos heteroátomos tales como nitrógeno, azufre u oxígeno. Cuando Z se representa por la Fórmula Estructural (II), el sistema de anillos tricíclicos puede conectarse al resto de la molécula por un doble enlace covalente entre un átomo de carbono del Anillo C y el átomo que, como se representa en la Fórmula Estructural (I), se une a Z.
El Anillo A y/o el Anillo B en Fórmula Estructural (II) pueden estar sin sustituir. Como alternativa, el Anillo A y/o el Anillo B pueden tener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados son como se describe a continuación en este documento. En un ejemplo, el Anillo A o el Anillo B está sustituido con -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}
-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-(CH_{2})_{1}-NHC(O)O-R-R^{20}.
u es cero o uno.
t es un número entero, tal como un número entero de cero a tres, y el grupo metileno -(CH_{2})_{t}- puede estar sustituido, como se describe en este documento para grupo alifáticos, o estar sin sustituir.
R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático. Como alternativa, R^{21} y R^{22}, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático.
X_{1} es un enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -5-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -NR_{t}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{c}-,
-SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}-, -CH=CH-, -NR_{t}-CO- o -CO-NR_{c}-. Preferiblemente X_{1} es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -NR_{c}-CO-o -CO-NR_{c}-.
R_{c} es hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido.
En un ejemplo, R_{c} es -(CH_{2})_{3}-COOR^{30}, -(CH_{2})_{5}-C(O)-NR^{31}R^{32} o -(CH_{2})_{5}-NHC(O)-O-R^{30}, donde s es un número entero, tal como un número entero de uno a tres;
R^{30}, R^{31} y R^{32} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático. Como alternativa, R^{31} y R^{32}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático.
En realizaciones particularmente preferidas, el Anillo B en la Fórmula Estructural (II) está sustituido en posición para en el átomo de carbono del Anillo B que se une a X_{1} del Anillo C y Z se representa por la Fórmula Estructural (III)
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X_{1} puede ser como se ha descrito anteriormente en la Fórmula Estructural (II). Preferiblemente X_{1} es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-S-. Preferiblemente R^{40} es -OH, -COOH, -NO_{2}, halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NR^{24}R^{25}, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}C(O)-(grupo alifático), -NR^{24}C(O)-(grupo alifático sustituido), -NR^{24}S(O)_{2}-(grupo alifático), -NR^{24}S(O)_{2}-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -C(O)-(grupo alifático), -C(O)-(grupo alifático sustituido),
-O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido) o un grupo eliminador de electrones. -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-
(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}.
R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico t no aromático.
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático.
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
u es cero o uno.
t es un número entero de cero a tres.
Preferiblemente R^{40} es un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, -O-(grupo alifático) u -O-(grupo alifático sustituido). En ciertas realizaciones, R^{40} es un -O-alquilo, tal como -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-C_{3}H_{7} o -O-C_{4}H_{9}.
En otra realización, R^{40} puede representarse por -(O)_{n}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, donde u es uno, t es cero y R^{21} y R^{22} son como se han descrito en este documento. En esta realización, cada uno de R^{21} y R^{22} pueden ser independientemente -H, un grupo alifático sustituido o sin sustituir, un grupo aromático sustituido o sin sustituir, o R^{21} y R^{22} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina).
En otra realización, R^{40} puede representarse por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, donde u es cero, t es de uno a aproximadamente tres y R^{21} y R^{22} son como se han descrito en este documento.
En otra realización, R^{40} puede representarse por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, donde tanto u como t son cero, y R^{21} y R^{22} son como se han descrito en este documento.
En otra realización, R^{40} es un grupo alifático (por ejemplo, metilo, etilo o propilo) que está sustituido con -NR^{24}R^{25} o -CONR^{24}R^{25}, donde R^{24} y R^{25} son como se han descrito en este documento. Por ejemplo, R^{40} puede representarse por
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En una realización preferida, el antagonista del receptor de quimioquina puede representarse por la Fórmula Estructural I en la que n es tres, M es C(OH)R^{2}, R^{2} es un grupo fenilo o un grupo halofenilo (por ejemplo, 4-clorofenilo) y Z se representa por la Fórmula Estructural (III) donde X_{1} es -CH_{2}-O-. En un ejemplo de esta realización, R^{40} puede ser -O-(grupo alifático sustituido), tal como
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En realizaciones particularmente preferidas, R^{40} es
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En otras realizaciones preferidas, R^{40} es un grupo alifático sustituido, un grupo aromático sustituido, -O-grupo alifático sustituido o -O-grupo aromático sustituido. Preferiblemente el resto aromático del grupo alifático sustituido, grupo aromático sustituido, -O-grupo alifático sustituido o -O-grupo aromático sustituido lleva un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en los sustituyentes -OH, -COOR -Q-grupo alifático o -Q-grupo aromático. Q es como se ha descrito en este documento. Preferiblemente, Q es -C(O)O-. Por ejemplo, R^{40} puede ser un grupo alifático lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alquinilo C_{2}-C_{6}, que está sustituido con -OH, -COOH, -C(O)O-(alifático C_{1}-C_{6}) o -C(O)O-(aromático).
En una realización adicional, el antagonista del receptor de quimioquinas puede representarse por la fórmula estructural (I) en la que Z se representa por la Fórmula Estructural (III)
M es >CR^{1}R^{2},
R^{1} es -H u -OH y
R^{2} es un grupo aromático sustituido, donde dicho grupo aromático sustituido es 4-halofenilo. En un ejemplo de esta realización,
dicho 4-halofenilo se selecciona entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
En un segundo ejemplo de esta realización X_{1} es -CH_{2}-O-.
En un tercer ejemplo de esta realización, (al menos uno de R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido; donde
dicho grupo alifático es un alquilo C_{1}-C_{6} y dicho grupo alifático sustituido es un alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR_{20} y -O-(grupo alifático);
t es de cero a tres;
u es cero o uno; y
R^{20} es alquilo C_{1}-C_{6}. En este tercer ejemplo, se prefiere que
R^{70} y R^{71} sean ambos -H; y
R^{72} y R^{73} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido.
Se prefiere que R^{72} sea -CH_{3}.
El anillo que contiene M puede tener uno o más sustituyentes adecuados que son sustituyentes adecuados iguales o diferentes para el anillo que contiene M y en este documento se describen otros anillos heterocíclicos no aromáticos. Por ejemplo, el anillo que contiene M puede sustituirse con un grupo metilo, etilo, propilo, butilo u oxo.
R^{70} y R^{71} son independientemente -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir).
R^{72} y R^{73} son independientemente -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -O-C(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir).
En ciertas realizaciones al menos uno de R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido. Los grupos alifáticos preferidos en R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} son alquilo C_{1}-C_{6}, los grupos alifáticos sustituidos preferidos son alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con -OH, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR_{20} u -O-(grupo alifático) donde t es de cero a tres, u es cero o uno y R^{20} es alquilo C_{1}-C_{6}.
En una realización preferida, el antagonista del receptor de quimioquina se representa por la Fórmula Estructural (1) en la que n es dos; M es >C(OH)R^{2}; R^{2} es un grupo halofenilo (por ejemplo, 4-clorofenilo); R^{70} y R^{71} son -H y R^{72} y R^{73} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido; y
Z se representa por la Fórmula Estructural (III) en la que X, es -CH_{2}-O-.
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Cuando cada uno de R^{72} y R^{73} es -CH_{3}, los compuestos es esta realización preferida pueden tener la fórmula:
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o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde R^{2} es 4-halofenilo. Preferiblemente R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-fluorofenilo. Los grupos preferidos en R^{40} son como se describe en este documento. Son particularmente preferidos en R^{40} grupos alifáticos (por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}) y grupos alifáticos sustituidos.
En una realización particularmente preferida, el compuesto es el enantiómero (S) del compuesto de Fórmula (V) y tiene la estructura:
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o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde
R^{2} es 4-halofenilo; y
R^{40} se selecciona entre el grupo que consiste en:
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y
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Un resto preferido para R^{40} es
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Son compuestos preferidos de la invención un compuesto de Fórmula (V) en la que R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula Estructural (VI)
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o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde:
n es de uno a cuatro;
M es >CR^{1}R^{2},
R^{1} es -OH;
R^{2} es 4-halofenilo;
R^{70} y R^{71} son -H, y R^{72} y R^{73} son -CH_{3}; o
R^{70} y R^{71} son -CH_{3}, y R^{73} y R^{73} son -H;
Z es
13
X_{1} es -CH_{2}-O-; y
R^{40} se selecciona entre el grupo que consiste en:
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y
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En los compuestos de la Fórmula Estructural (VI), el 4-halofenilo se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
En una realización preferida el compuesto es de Fórmula Estructural (VI), en la que R^{70} y R^{71} son -H, R^{72} y R^{73} es -CH_{3}, n es dos y el compuesto tiene la estructura:
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En una realización particularmente preferida, R^{10} es
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En realizaciones particulares, R^{5} es grupo alifático (por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}) o un grupo alifático sustituido, y R^{6} es bencilo o bencilo sustituido; o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir. En realizaciones más particulares, R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} y R^{6} es bencilo halo-sustituido. En una realización preferida, R^{5} es etilo y R^{6} es bencilo sustituido con cloro (por ejemplo, 4-clorobencilo).
El átomo de nitrógeno en el anillo que contiene M puede ser un nitrógeno terciario como se representa en la Fórmula Estructural (I), o el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado con un sustituyente adecuado, tal como un grupo alifático sustituido o no sustituido de C_{1} a aproximadamente C_{6} o de C_{1} a aproximadamente C_{3}. Los compuestos que comprenden un átomo de nitrógeno cuaternario también pueden contener un contraión tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y similares.
El antagonista del receptor de quimioquina descrito en este documento puede prepararse y administrarse como compuestos activos o como profármacos. Generalmente, los profármacos son análogos de agentes farmacéuticos que pueden experimentar conversión química por procesos metabólicos hasta transformarse en totalmente activos. Por ejemplo, el profármaco A de la invención puede prepararse por la selección de grupos apropiados para R^{40}. En una realización, un profármaco puede representarse por la Fórmula Estructural (VII)
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en la que R^{40} es un grupo alifático sustituido con Q, y el grupo alifático está sustituido con -(O)_{u}(CH_{2})_{t}C(O)OR^{20}, donde Q es -C(O)O-, u es uno, t es cero y R^{20} es un grupo alifático cíclico. Por ejemplo, cuando el grupo alifático sustituido es un grupo etilo sustituido, R^{40} puede representarse por:
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Dicho profármaco puede convertirse en un antagonista del receptor de quimioquinas activo representado por la Fórmula Estructural (VII) en la que R^{40} es -COOH.
Otra realización de la presente invención incluye nuevos compuestos empleados en estos métodos.
Los compuestos descritos en este documento pueden obtenerse como isómeros configuracionales E y Z. Se señala expresamente que la invención incluye los compuestos de la configuración E y los de la configuración Z alrededor del doble enlace que conecta el Anillo C de Z al resto de la molécula, y un método de tratamiento de un sujeto con compuestos de la configuración E, la configuración Z y mezclas de los mismos. Por consiguiente, en las fórmulas estructurales presentadas en este documento, el símbolo:
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se usa para representar tanto la configuración E como la configuración Z. Preferiblemente, el Anillo A y la cadena alquileno unida al Anillo C están en la configuración cis. Por ejemplo, los compuestos pueden tener la configuración de
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Se entiende que una configuración puede tener mayor actividad que otra. La configuración deseada puede determinarse por medio de la exploración de la actividad, empleando los métodos descritos en este documento.
Adicionalmente, ciertos compuestos de la invención pueden obtenerse como diferentes estereoisómeros (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros). Los compuestos de la invención pueden prepararse como racematos o como estereoisómeros sustancialmente puros. Los estereoisómeros de la invención (por ejemplo, enantiómeros (S) y (R)) pueden prepararse usando cualquier método adecuado. Por ejemplo, los enantiómeros pueden resolverse a partir del racemato usando cromatografía quiral o recristalización. Preferiblemente, los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros (S) y/o (R)) se preparan por síntesis estereoespecífica como se describe en este documento.
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La configuración óptica de los estereoisómeros de la invención se asigna usando el método (R), (S) de Cahn-In-gold-Prelog. (Véase, J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4ª Edición, Wiley Interscience, New York, págs. 109-111 (1992)).
La invención incluye todas las formas isoméricas y las mezclas racémicas de los compuestos descritos y un método de tratamiento de un sujeto tanto con isómeros puros como con mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas. Los estereoisómeros pueden separarse y aislarse usando cualquier método adecuado, tal como cromatografía. De nuevo, se entiende que un estereoisómero puede ser más activo que otro. El isómero deseado se determina por exploración.
También se incluyen en la presente invención sales fisiológicamente aceptables de los compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (I) a (VII). Las sales de compuestos que contienen una amina u otro grupo básico pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido cítrico, ácido perclórico y similares. Los compuestos con un grupo de amonio cuaternario también contienen un contraión tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y similares. Las sales de compuestos que contienen un ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido pueden prepararse por reacción con una base adecuada, por ejemplo, una base hidróxido. Las sales de grupos funcionales ácidos contienen un contraión tal como sodio, potasio, amonio, calcio y similares. (Véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharma. Sci., 66: 1 (1977)).
Como se usa en este documento, los grupos alifáticos incluyen hidrocarburos C_{1}-C_{20} lineales, ramificados o cíclicos que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación. Los grupos alifáticos preferidos son hidrocarburos de C_{1} a aproximadamente C_{10}. Son más preferidos los hidrocarburos de C_{1} a aproximadamente C_{6} o de C_{1} a aproximadamente C_{3}. Uno o más átomos de carbono en un grupo alifático pueden reemplazarse por un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{20} lineales, ramificados o cíclicos.
Un grupo aminoalquilo es un grupo alquilo sustituido con -NR^{24}R^{25}, donde R^{24} y R^{25} son como se ha descrito en este documento. Preferiblemente, el resto alquilo comprende de uno a aproximadamente doce, más preferiblemente de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. El resto alquilo de un grupo aminoalquilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe en este documento para los grupos alifáticos. Los ejemplos de grupos aminoalquilo adecuados incluyen aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, metilaminohexilo, aminoetilenilo y similares.
Los grupos aromáticos incluyen grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo y grupos aromáticos heterocíclicos o heteroarilo tales como N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5-oxazolilo. Cuando estos anillos están condensados, por ejemplo, al Anillo C, el punto de unión indicado puede ser cualquiera de los dos enlaces
condensados.
Los grupos aromáticos también incluyen sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático carbocíclico o un anillo heteroarilo está condensado con uno o más de otros anillos. Los ejemplos incluyen tetrahidronaftilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzooxazolilo, 2-bencimidazolilo, 1-isoquinolinilo, 3-quinolinilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, acridinilo, 3-benzoisoxazolilo y similares. También se incluye dentro del alcance del término "grupo aromático", como se usa en este documento, un grupo en que uno o más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos heteroarilo están condensados con un anillo cicloalquilo o heterocíclico no aromático, por ejemplo, benzociclopentano o benzociclohexano.
Los anillos heterocíclicos no aromáticos son anillos carbocíclicos no aromáticos que incluyen uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. El anillo puede tener cinco, seis, siete u ocho miembros y/o estar condensado con otro anillo, tal como un cicloalquilo sobre un anillo aromático. Los ejemplos incluyen 1,3-dioxolan-2-ilo, 3-1H-bencimidazol-2-ona, 3-1-alquil-bencimidazol-2-ona, 3-1-metil-bencimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazalidinilo, diazolonilo, diazolonilo sustituido con N, 1-ftalimidilo, 1-3-alquil-ftalimidilo, benzoxano, benzopirrolidina, benzopiperidina, benzoxolano, benzotiolano, benzotiano, tetrahidrofurano-2-ona-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo,
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Los sustituyentes adecuados sobre un grupo alifático, grupo aromático (carbocíclico y heteroarilo), anillo heterocíclico no aromático o grupo bencilo incluyen, por ejemplo, un grupo eliminador de electrones, un halógeno (cloro, bromo, flúor o yodo), azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, ureido, oxalo, amidino, -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22},=NR^{60}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir, p es un número entero de 1-5), -Q-(grupo heterocíclico no aromático) o -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático).
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático) y donde R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir.
R^{60} es un grupo -H, -OH, -NH_{2}, un grupo aromático o un grupo aromático sustituido, t es un número entero de cero a aproximadamente tres y el grupo metileno, -(CH_{2})_{t}-, puede estar sustituido, como se describe en este documento para grupos alifáticos, o sin sustituir.
u es cero o uno.
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-.
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático.
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico no aromático o R^{24} y R^{25} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido.
Un anillo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo aromático pueden tener también un grupo aromático, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido, como sustituyente. Cuando un anillo no aromático (carbocíclico o heterocíclico) o un anillo aromático (aromático carbocíclico o heteroarilo) se sustituye con otro anillo, los dos anillos pueden condensarse. Un grupo alifático sustituido también puede tener un grupo oxo, un grupo epoxi, un anillo heterocíclico no aromático, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo aromático o un grupo aromático sustituido como sustituyente. Un anillo heterocíclico no aromático sustituido también puede tener =O, =S, =NH o =N(grupo alifático, aromático o aromático sustituido) como sustituyente. Un grupo alifático sustituido, aromático sustituido, anillo heterocíclico no aromático sustituido o bencilo sustituido pueden tener más de un sustituyente, que pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos acilo incluyen carbonilo alifático sustituido o sin sustituir, carbonilo aromático, sulfonilo alifático y sulfonilo aromático.
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Los grupos eliminadores de electrones adecuados incluyen, por ejemplo, alquiliminas, alquilsulfonilo, carboxamido, alquil ésteres carboxílicos, -CH=NH, -CN, -NO_{2} y halógenos. En las fórmulas estructurales que se han representado en este documento, el enlace único o doble por el que un grupo químico o resto se conecta al resto de la molécula o compuesto se indica por el siguiente símbolo:
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Por ejemplo, el símbolo correspondiente en las Fórmulas Estructurales (II) y (III) indica el doble enlace por el que el anillo central del sistema de anillo tricíclico se conecta al resto de la molécula representada por la Fórmula Estructural (I).
Un "sujeto" es preferiblemente un pájaro o un mamífero, tal como un ser humano, pero puede ser también un animal que necesita tratamiento veterinario, por ejemplo animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, aves de corral, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares).
Una "cantidad eficaz" de un compuesto es una cantidad que ocasiona la inhibición de uno o más procesos mediados por la unión de una quimioquina a un receptor en un sujeto con una enfermedad asociada con un reclutamiento o activación aberrante de leucocitos. Los ejemplos de tales procesos incluyen migración de leucocitos, activación de integrinas, aumentos transitorios en la concentración de calcio libre intracelular [Ca^{2+}]_{i} y liberación de gránulos de mediadores proinflamatorios. Como alternativa, una "cantidad eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para conseguir un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que produce la prevención o una disminución de los síntomas asociados con una enfermedad relacionada con un reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos.
La cantidad de compuesto administrado al individuo dependerá del tipo y gravedad de la enfermedad y de las características del individuo, tales como salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a fármacos. También dependerá del grado, gravedad y tipo de enfermedad. El especialista en la técnica será capaz de determinar las dosis apropiadas dependiendo de estos y otros factores. Típicamente, una cantidad eficaz del compuesto puede variar de aproximadamente 0,1 mg al día a aproximadamente 100 mg al día para un adulto. Preferiblemente, la dosis varía de aproximadamente 1 mg al día a aproximadamente 100 mg al día. Un antagonista de la función del receptor de quimioquinas también puede administrarse junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo teofilina, broncodilatadores \beta-adrenérgicos, corticosteroides, antihistamínicos, agentes antialérgicos, agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina A, FK-506, prednisona, metilprednisolona), hormones (por ejemplo, hormona adrenocorticotrópica (ACTH)), citoquinas (por ejemplo, interferones (por ejemplo IFN\beta-1a, IFN\beta-1b)) y similares.
El compuesto puede administrarse por cualquier vía adecuada incluyendo, por ejemplo, por vía oral en cápsulas, suspensiones o comprimidos o por administración parenteral. La administración parenteral puede incluir, por ejemplo, administración sistémica, tal como por inyección intramuscular, intravenosa, subcutánea o intraperitoneal. El compuesto también puede administrarse por vía oral (por ejemplo, en la dieta), transdérmica, tópica, por inhalación (por ejemplo, intrabronquial, intranasal, inhalación oral o gotas intranasales) o por vía rectal, dependiendo de la enfermedad o afección a tratar. Son modos preferidos de administración la administración oral o la administración parenteral.
El compuesto puede administrarse al individuo en conjunto con un vehículo farmacéutico o fisiológico aceptable como parte de una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección por VIH, enfermedad inflamatoria o las otras enfermedades que se han analizado anteriormente. La formulación de un compuesto a administrar variará de acuerdo con la vía de administración seleccionada (por ejemplo, solución, emulsión, cápsula). Los vehículos adecuados pueden contener ingredientes inertes que no interaccionan con el compuesto. Pueden emplearse técnicas de formulación farmacéuticas convencionales tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Los vehículos adecuados para administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua estéril, solución salina fisiológica, solución salina bacteriostática (solución salina que contiene aproximadamente un 0,9% de alcohol bencílico), solución salina tamponada con fosfato, solución de Hank, lactato de Ringer y similares. Los métodos para encapsular composiciones (tal como en un recubrimiento de gelatina dura o ciclodextrano) se conocen en la técnica (Baker, et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).
La cantidad de ingrediente activo (uno o más compuestos de la invención) en la composición puede variar de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 99,9% en peso. Preferiblemente, la cantidad de ingrediente activo es de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 90%, o de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 80% en peso. Una preparación de dosis unitaria puede contener de 1 mg a aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo. La composición, si se desea, también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles tales como teofilina, broncodilatadores \beta-adrenérgicos, corticosteroides, antihistamínicos, agentes antialérgicos, agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina A, FK-506, prednisona, metilprednisolona), hormonas (por ejemplo, hormona adrenocorticotrópica (ACTH)), citoquinas (por ejemplo, interferones (por ejemplo, IFN\beta-1a, IFN\beta-1b)) y similares.
En una realización, la composición farmacéutica comprende el enantiómero (S) de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula Estructural (XIII)) y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. Por ejemplo, en una realización, la composición comprende (S)-4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el enantiómero (S) de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula Estructural (XIII)) y carece sustancialmente del enantiómero (R) correspondiente (que contiene al menos aproximadamente el 98% o al menos aproximadamente el 99% de exceso enantiomérico del enantiómero (S)). En otra realización, la composición comprende el enantiómero (S) de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula Estructural (XII)), el enantiómero (R) correspondiente y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. En una realización más particular, la composición comprende un compuesto racémico de Fórmula Estructural (XII), por ejemplo, 4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol racémico. En otras realizaciones, la proporción de enantiómero (S):enantiómero (R) (p/p) en las composiciones es al menos aproximadamente 2:1 o aproximadamente 5:1 o aproximadamente 10:1 o aproximadamente 20:1 o aproximadamente 50:1.
La actividad de los compuestos de la presente invención puede evaluarse usando ensayos adecuados, tales como ensayos de unión a receptores y ensayos de quimiotaxis. Por ejemplo, como se describe en la Sección de Ejemplos, se han identificado antagonistas de molécula pequeña de la unión a RANTES y MIP-1\alpha utilizando células THP-1 que se unen a RANTES y manifiestan quimiotaxis en respuesta a RANTES y MIP-1\alpha como modelo de quimiotaxis de leucocitos. Específicamente, se usó un ensayo de unión a receptores de alto rendimiento, que controla la unión de ^{125}I-RANTES y ^{125}I-MIP-1\alpha a membranas de células THP-1, para identificar antagonistas de molécula pequeña que bloquean la unión de RANTES y MIP-1\alpha. Los compuestos de la presente invención también pueden identificarse gracias a su capacidad de inhibir las etapas de activación inducidas por la unión de una quimioquina a su receptor, tal como quimiotaxis, activación de integrinas y liberación de mediadores de gránulos. También pueden identificarse gracias a su capacidad de bloquear la respuesta quimiotáctica de HL-60, células T, células mononucleares de sangre periférica y eosinófilos mediada por RANTES y MIP-1\alpha.
Los compuestos que se han descrito en este documento pueden prepararse de acuerdo con los esquemas que se han mostrado en las Figuras 1-5 y 7. Los esquemas se describen con más detalle a continuación.
La Figura 1 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I). L^{1} es PPh_{3}Cl, PPh_{3}Br, PPh_{3}I o (EtO)_{2}P(O). L^{2} es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, p-tolueno sulfonato, mesilato, alcoxi y fenoxi; Pg es un grupo protector adecuado tal como tetrahidropiranilo; y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
En la Etapa 1 de la Figura 1, se realiza una reacción de Wittig en un disolvente tal como éter o tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base tal como hidruro sódico, n-butil litio o diisopropilamida de litio (LDA) a 0ºC hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. Los compuestos representados por la Fórmula II en la Figura 1 pueden prepararse por métodos que se han descrito en el documento JP 61/152673, Patente de Estados Unidos 5089496, documentos WO 89/10369, WO 92/20681 y WO 93/02081, cuyas enseñanzas enteras se incorporan en este documento como referencia.
En la Etapa 2 de la Figura 1, la desprotección se realiza con un ácido en un disolvente tal como metanol a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. Como alternativa, un compuesto de los representados por la Fórmula V en la Figura 1 puede prepararse directamente a partir de la etapa 1 sin aislar un intermedio. La mezcla de reacción obtenida después del tratamiento de la reacción que se ha descrito en la etapa 1 puede disolverse en el disolvente y hacerse reaccionar con el ácido.
En la Etapa 3 de la Figura 1, el grupo hidroxi puede convertirse en un grupo saliente por métodos conocidos. Los compuestos representados por la Fórmula VI en la Figura 1 pueden prepararse por métodos que se han descrito en J. Med. Chem., 1992 (35) 2074-2084 y el documento JP 61/152673.
En la Etapa 4 de la Figura 1, se realiza una reacción de alquilación en un disolvente tal como acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base tal como carbonato potásico o hidruro sódico y un catalizador tal como un yoduro de metal alcalino a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 2 muestra la preparación de compuestos representados por el Compuesto (VI-b). En la Etapa 1 de la Figura 2, puede realizarse una reacción de Grignard en un disolvente tal como éter o tetrahidrofurano (THF) a 0ºC hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado, durante 5 minutos a 72 h. El Compuesto VII está disponible en el mercado.
En la Etapa 2 de la Figura 2, puede realizarse la bromación con agentes de bromación tales como ácido bromhídrico, bromotrimetilsilano o complejo de tribromuro de boro-sulfuro de metilo en un disolvente tal como ácido acético, diclorometano o dicloroetano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado, durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 3 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I). En la Figura 3, puede realizarse una aminación reductora con agentes reductores tales como cianoborohidruro sódico, acetoxiborohidruro sódico o borohidruro sódico en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF), diclorometano o di-
cloroetano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado, durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 4 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), donde Z se representa por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A y/o el Anillo B en Z está sustituido con R^{40}. En la Figura 4, la reacción de alquilación puede realizarse en un disolvente tal como acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base tal como carbonato potásico o hidruro sódico y un catalizador tal como un yoduro de metal alcalino a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado, durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 5 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), donde Z se representa por la Fórmula Estructural (II) y donde el Anillo A y/o el Anillo B en Z se sustituye con -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}COOR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}. En la Figura 5, la reacción de hidrólisis puede realizarse en una mezcla de solución acuosa de hidróxido de metal alcalino y un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) o dioxano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. La reacción de acilación puede realizarse usando diciclohexilcarbodiimida (DCC) o (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (DEC) en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) o cloruro de metileno en presencia de una base tal como piridina o trietilamina (cuando sea necesario) a temperaturas de 0 a 100ºC durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 6 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), donde Z se representa por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A o el Anillo B en Z está sustituido con R^{40}. L^{4} es un grupo saliente adecuado tal como halógeno o trifluorometilsulfonato. En la Figura 6, puede realizarse una reacción de acoplamiento de paladio tal como acoplamiento de Stille, acoplamiento de Suzuki, reacción de Heck o carboxilación usando monóxido de carbono usando un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y acetato de paladio en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, tolueno, dimetilformamida (DMF) o dimetilsufóxido (DMSO) en presencia de un aditivo (cuando sea necesario) tal como trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, trietilamina, bicarbonato sódico, cloruro de tetraetilamonio, o cloruro de litio a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado, durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 9C muestra tres procedimientos para la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), donde Z se representa por la Fórmula Estructural (II) y donde el Anillo A o el Anillo B en Z está sustituido con R^{40}. En la Figura 9C, R^{40} se representa por -(O)_{u}-(CH_{2})_{1}-C(O)-NR^{21}R^{22}, u es uno y t es cero. En la Figura 9C, puede hacerse reaccionar un compuesto que contiene un fenol con un equivalente de carbonato, tal como un cloruro de carbamoílo (método A), un isocianato (método B) o un acilimidazol (método C), en presencia de una base tal como hidróxido sódico, carbonato potásico o carbonato sódico en un disolvente tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas.
Los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), donde Z se representa por la Fórmula Estructural (II), X es -CO-NR_{c}- y R_{c} es -(CH_{2})_{5}-COOR^{30}, -(CH_{2})_{5}C(O)-NR^{31}R^{32} o -(CH_{2})_{5}NHC(O)-O-R^{30}, pueden prepararse por modificación adecuada del esquema mostrado en la Figura 1 a 6. Una modificación utiliza el material de partida mostrado en la Figura 1, donde X es -CO-NH-. Después, la amida se alquila con L^{3}-(CH_{2})_{5}COOR^{30}, donde L^{3} es un grupo saliente adecuado, usando los procedimientos de alquilación que se han descrito anteriormente. El resto de la síntesis es como se ha descrito en las Figuras 1 a 6.
La Figura 10 muestra la preparación de compuestos de fórmula a (VI-c). La acilación de Friedel-Crafts puede realizarse usando un cloruro de ácido en presencia de un ácido de Lewis, tal como tricloruro de aluminio o tetracloruro de titanio, en un disolvente tal como diclorometano, dicloroetano, nitrobenceno o disulfuro de carbono. La reacción de acilación puede realizarse a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente elegido y durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas.
La Figura 11 muestra la preparación de compuestos de fórmula (VI-e). En la Etapa 1 de la Figura 11, puede realizarse la clorosulfonilación usando ácido clorosulfónico en un disolvente, tal como diclorometano, o en ausencia de un disolvente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas. En la Etapa 2 de la Figura 12, puede realizarse una reacción de acoplamiento usando una amina en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente tal como diclorometano, acetona, etanol, THF o DMF. La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado y durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas.
Aunque las Figuras 1 a 6, 10 y 11 muestran la preparación de compuestos en los que los Anillos A y B son anillos de fenilo, pueden prepararse compuestos análogos con grupos heteroarilo para los Anillos A y B usando materiales de partida con grupos heteroarilo en las posiciones correspondientes. Estos materiales de partida pueden prepararse de acuerdo con métodos que se han descrito en el documento JP 61/152673, la Patente de Estados Unidos 5089496 y los documentos WO 89/10369, WO 92/20681 y WO 93/02081.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos que no pretenden ser limitantes de ninguna manera.
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Ejemplos Preparaciones de Membrana para la Unión y Ensayos de Unión de Quimioquinas
Se prepararon membranas a partir de células THP-1 (ATCC Nº TIB202). Las células se recogieron por centrifugación, se lavaron dos veces con PBS (solución salina tamponada con fosfato) y los sedimentos celulares se congelaron a una temperatura de -70ºC a -85ºC. El sedimento congelado se descongeló en tampón de lisis enfriado con hielo consistente en HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etano-sulfónico) 5 mM, pH 7,5, EDTA (ácido etilendiaminatetraacético) 2 mM, 5 \mug/ml de cada uno de los siguientes: aprotinina, leupeptina y quimostatina (inhibidores de proteasa) y 100 \mug/ml de PMSF (sulfonil fluoruro de fenil metano - también un inhibidor de proteasa), a una concentración de 1 a 5 x 10^{7} células/ml. Este procedimiento tiene como resultado la lisis celular. La suspensión se mezcló bien para resuspender todo el sedimento celular congelado. Los núcleos y desechos celulares se retiraron por centrifugación de 400 x g durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se transfirió a un tubo limpio y los fragmentos de membrana se recogieron por centrifugación a 25.000 x g durante 30 minutos a 4ºC. El sobrenadante se aspiró y el sedimento se resuspendió en tampón de congelación consistente en HEPES 10 mM, pH 7,5, sacarosa 300 mM, 1 \mug/ml de cada uno de los siguientes: aprotinina, leupeptina y quimostatina, y 10 \mug/ml de PMSF (aproximadamente 0,1 ml por cada 10^{8} células). Todos los bloques se eliminaron usando un minihomogeneizador, y la concentración total de proteínas se determinó usando un kit de ensayo de proteínas (Bio-Rad, Hercules, CA, nº cat 500-0002). Después se cogieron alícuotas de la solución de membrana y se congelaron a una temperatura de -70 a -85ºC hasta que se
necesitaron.
Los ensayos de unión utilizaron las membranas descritas anteriormente. Se incubó proteína de membrana (de 2 a 20 \mug de proteína de membrana total) con una concentración de 0,1 a 0,2 nM de RANTES o MIP-1\alpha marcados con ^{125}I con o sin competidor no marcado (RANTES o MIP-1\alpha) o diversas concentraciones de compuestos. Las reacciones de unión se realizaron en 60-100 \mul de tampón de unión consistente en HEPES 10 mM, pH 7,2, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM y BSA (albúmina de suero bovino) al 0,5%, durante 60 min a temperatura ambiente. Las reacciones de unión se terminaron recogiendo las membranas por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B o GF/C, Packard) que se habían humedecido previamente en polietilenimina al 0,3%. Los filtros se aclararon con aproximadamente 600 \mul de tampón de unión que contenía NaCl 0,5 M, se secaron y la cantidad de radiactividad unida se determinó por recuento de centelleo en un contador de placas beta Topcount.
Las actividades de los compuestos de ensayo se presentan en la siguiente Tabla como valores de CI_{50} o la concentración de inhibidor necesaria para la inhibición del 50% de la unión específica en los ensayos de unión a receptores usando ^{125}I-RANTES o ^{125}I-MIP-1\alpha como ligando y membranas de células THP-1. La unión específica se define como la unión total menos la unión no específica; la unión no específica es la cantidad de cpm que se detecta en presencia de un exceso de Rantes o MIP-1\alpha sin marcar.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA DE DATOS BIOLÓGICOS
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Ejemplo 4-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-11H-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]-propil}-3,3- dimetil-piperidin-4-ol
Etapa 1
1-Bencil-3,3-dimetil-piperidin-4-ona
A una solución de 1-bencil-3-metil-piperidin-4-ona (2,03 g, 10 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron t-butóxido de potasio (1,1 g, 10 mmol) y yoduro de metilo (0,62 ml, 10 mmol). Después, la solución se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 72 horas. La reacción se interrumpió con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y después se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (35 g de SiO_{2}, gradiente de elución de hexano al 100% a acetato de etilo al 100%) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (6H, s), 2,41 (2H, s), 2,52 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,56 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m). ESI-MS m/z: 218 (M+1).
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Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico
A una solución de 1-bencil-3,3-dimetil-piperidin-4-ona (2,48 g, 11 mmol) en etanol (100 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (2,18, 10 mmol) e hidróxido de paladio (0,10 g). Después, la suspensión se agitó en una atmósfera de hidrógeno (275,79 kPa (40 PSI)) a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas más. La reacción se filtró a través de celite y se evaporó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (6H, s a), 1,48 (9H, s), 2,45-2,80 (3H, m), 3,12 (1 H, m), 3,42 (1 H, s a), 3,70 (1 H, m).
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Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidina-1-carboxílico
A una solución enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (1,6 g, 7,2 mmol) en THF (20 ml) se le añadió bromuro de 4-clorofenilmagnesio (1 M en éter, 15 ml, 15 mmol). La solución se dejó calentar a aproximadamente la temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 22 horas. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y después se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (35 g de SiO_{2}, gradiente de elución de hexano al 100% a acetato de etilo al 100%) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (6H, s), 1,50 (11 H, m), 2,60 (1 H, m), 3,20 (2H, m), 3,56 (1 H, m), 4,20 (1 H, m), 7,20-7,40 (4H, m). ESI-MS m/z: 218 (M + 1).
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Etapa 4
4-(4-Cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidina-1-carboxílico (0,25 g, 0,73 mmol) en HCl 4 M/Dioxano (2 ml, 8 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se inactivó con hidróxido sódico acuoso y se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. La mezcla se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
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4-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-11H-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]-propil}- 3,3-dimetil-piperidin-4-ol
A una solución de la mezcla de amino alcohol (0,17 g, 0,7 mmol) en isopropanol (5 ml) se le añadieron 2,6-lutidina (0,23 ml, 2,0 mmol) y yoduro potásico catalítico. Esta mezcla se calentó a aproximadamente 80ºC y se trató con 2-[5-(3-Bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-propan-2-ol (0,19 g, 0,5 mmol), añadido en porciones durante aproximadamente 2 horas. Después, la solución se agitó a aproximadamente 80ºC durante 2 horas más. La reacción se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10 g de SiO_{2}, gradiente de elución de acetato de etilo al 100% a acetato de etilo al 87%:metanol al 10%:trietilamina al 3%) para producir el compuesto del título en forma de un semisólido de color pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,78 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,45 (2H, m), 1,53 (6H, s), 2,28-2,80 (9H, m), 5,30 (2H, s a), 6,15 (1H, t, J = 1,4 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18-7,45 (7H, m), 7,59 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,45 (1 H, m). ESI-MS m/z: 533 (M + 1).
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Ejemplo 2 S-4-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-11H-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Etapa 1
A un matraz de fondo redondo, seco, de 2 bocas, equipado con un agitador magnético, un condensador y un gran baño de agua a 10ºC se le añadieron éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (125 g, 628 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (1 l). A la solución de color amarillo resultante se le añadió yoduro de metilo (85 ml, 1365 mmol). Después, se añadió en porciones t-butóxido sódico (150 g, 1560 mmol) durante 30 minutos. Se detectó una exotermia, especialmente al principio de la adición. La mezcla de reacción se calentó a suave reflujo y el ritmo se controló por la velocidad de adición de la base. La mezcla se agitó durante 30 minutos más. El disolvente se retiró al vacío. El residuo oleoso se trató con NH_{4}Cl/agua (500 ml), y se extrajo con éter (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron a través de un lecho corto de gel de sílice. El disolvente se retiró al vacío y el aceite de color amarillo resultante había comenzado a cristalizar. Se dejó a alto vacío durante una noche. La mezcla se suspendió en hexano (50-100 ml) y se sonicó durante un minuto. El sólido de color amarillo se recogió por filtración y se lavó con hexano (100 ml). La primera extracción de éster terc-butílico del ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico produjo un sólido de color amarillo. (Véase la preparación de (37) en Vice, S. et al., J. Org. Chem., 66:2487-2492 (2001))
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,13 (s, 6 H), 1,49 (s, 9 H), 2,49 (t, 2 H), 3,43 (s a, 2H), 3,73 (t, 2 H).
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Etapa 2
Un matraz de fondo redondo, de 2 l y de 2 bocas se equipó con 2 embudos de adición de 125 ml y una barra de agitación. El conjunto se secó a la llama en una atmósfera de nitrógeno seco. El matraz se cargó con THF (700 ml) y 4-bromo-clorobenceno (33,7 g, 176 mmol, 2,5 equiv.). La solución resultante se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona. A uno de los embudos de adición se le añadió butillitio (2,5 M en hexanos, 70 ml, 175 mmol, 2,5 equiv.) mediante una cánula. La solución de butillitio se añadió lentamente a la solución fría de THF durante 1 h. La agitación se continuó durante 0,5 h más, produciendo una suspensión de color blanco. Se preparó una solución de éster terc-butílico del ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (16,0 g, 70,5 mmol, 1 equiv.) en THF (100 ml) y se añadió a la mezcla de reacción mediante el segundo embudo de adición durante 1,75 h. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 2 h, momento en el que la reacción pareció haberse completado esencialmente mediante análisis por TLC. Se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (150 ml) y la reacción se dejó calentar a ta. Se añadió agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 + 1 l). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo sólido se trituró con acetato de etilo y se filtró. El sobrenadante se concentró y se trituró con éter. Después, el sobrenadante resultante se trituró con éter/éter de petróleo. Los sólidos resultantes se combinaron para producir éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidina-1-carboxílico (17,52 g, 51,6 mmol, 73%) en forma de un sólido de color
blanquecino.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,82 (s, 6 H), 1,34-1,44 (m, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 2,67 (ddd, 1 H), 3,10 - 3,70 (m, 3 H), 4,00 - 4,30 (m, 1 H), 7,31 (d, 2 H), 7,39 (d, 2 H).
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Etapa 3
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto preparado en la etapa 2 (10,42 g, 30,7 mmol) en cloruro de metileno (300 ml) se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (60 ml) durante 1,25 h. La solución de color amarillo resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 h más. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (1,2 l) y se lavó con hidróxido sódico acuoso (1 N, 150 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo (200 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo sólido resultante se trituró con éter para producir 4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (6,94 g, 29,0 mmol, 94%) en forma de un sólido de color blanquecino.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,73 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 1,42 (ddd, 1 H), 2,36 (d, 1 H), 2,61 (ddd, 1 H), 2,91 (dd a, 1 H), 3,08 - 3,19 (m, 2 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,44-7,50 (m, 2 H). MS m/z: 240 (M + 1).
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Etapa 4
Un matraz de 3 bocas, de 5 l, visiblemente limpio, se equipó con un agitador situado en la parte superior y se lavó abundantemente con nitrógeno durante 20 min. Al matraz se le añadieron 4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (202 g, 843 mmol), ácido L-(+)-tartárico (114 g, 759 mmol) y 4040 ml de una mezcla 9:1 de butanona:agua. La mezcla se calentó a reflujo. Se añadió en porciones agua (202 ml) durante 45 min (proporción de butanona a agua: 6:1) para disolver completamente la mezcla sólida. El calentamiento a reflujo se continuó durante 45 min más, después la fuente de calor se apagó y el matraz se dejó enfriar lentamente a ta durante una noche. Los sólidos se retiraron por filtración con succión y se secaron durante 3 d al vacío para producir el enantiómero S (134,4 g, 41%) en forma de la sal L-(+)-tartrato. La sal anterior se repartió entre NaOH 1 M y cloruro de metileno (lavado con salmuera y secado con sulfato sódico) para producir la base libre.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,73 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 1,42 (ddd, 1 H), 2,36 (d, 1 H), 2,61 (ddd, 1 H), 2,91 (dd a, 1 H), 3,08 - 3,19 (m, 2 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,44 - 7,50 (m, 2 H). MS m/z: 240 (M + 1).
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Etapa 5
A una solución del producto homoquiral de la etapa 4 (2,40 g, 10 mmol) en acetonitrilo (80 ml) y agua (20 ml) se le añadió carbonato potásico (1,39 g, 10 mmol) seguido de 2-[5-(3-bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-propan-2-ol (2,49 g, 6,67 mmol). La mezcla bifásica se agitó a ta durante 48 h. El acetonitrilo se retiró por evaporación rotatoria y la suspensión resultante se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir un sólido oleoso que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de cloruro de metileno - 90/10 de cloruro de metileno/metanol) para producir el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (2,63 g, 74%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,71 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H), 1,4-1,55 (m, 9 H), 2,18- 2,81 (m, 9 H), 5,15 - 5,40 (s a, 2 H), 6,23 (t, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 3 H), 7,42 - 7,50 (m, 4 H), 7,80 (dd, 1 H), 8,47 (dd, 1 H). MS m/z: 533 (M + 1).
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Ejemplo 3 R-4-(4-Cloro-fenil)-1-(3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-11H-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]-propil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Etapa 1
Se disolvió 4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol racémico (0,500 g, 2,086 mmol) en la cantidad mínima de alcohol isopropílico caliente (aprox. 5 ml). La solución caliente se filtró a través de un lecho de algodón y se transfirió a una solución de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico 0,484 g, 2,086 mmol) en alcohol isopropílico (aprox. 3 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante varios minutos, tiempo durante el cual se formó un precipitado espeso, y se dejó enfriar a ta durante 0,25 h. Los sólidos se retiraron por filtración con succión y se secaron al vacío. La sal seca se disolvió en alcohol isopropílico caliente (aprox. 50 ml), se filtró a través de un lecho de algodón y se dejó enfriar lentamente a ta, sin alterar, durante una noche. Los sólidos que se formaron después de la refrigeración (95 mg, 19% del valor teórico) se retiraron por filtración con succión y se demostró por HPLC analítica que eran enantioméricamente puros. La sal se suspendió en acetato de etilo y se neutralizó con hidróxido sódico (1 N). La fase orgánica homogénea se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se secó para producir R-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,73 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 1,42 (ddd, 1 H), 2,36 (d, 1 H), 2,61 (ddd, 1 H), 2,91 (dd a, 1 H), 3,08 - 3,19 (m, 2 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,44 - 7,50 (m, 2 H). MS m/z: 240 (M+1).
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Etapa 2
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, usando S-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol en vez de R-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta; 0:1 (s, 3 H), 0,84 (s, 3-H), 1,4-1,55 (m, 9 H), 2,18-2,81 (m, 9 H), 5,15-5,40 (s a,2 H), 6,23 (t, 1H), 6,74 (d, 1 H), 7,23-7,31 (m, 3 H), 7,42-7,50 (m, 4 H), 7,80 (dd, 1 H), 8,47 (dd, 1 H). MS m/z: 533
(M + 1).
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Ejemplo 4 S-1-(5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo [a,d]ciclohepten-7-il)-etanona
A una solución de S-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (180 mg, 0,75 mmol) en acetonitrilo/agua (4/1) se le añadió carbonato potásico (120 mg, 0,86 mmol), seguido de 1-[5-(3-bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-etanona (214 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 8 horas y después se concentró al vacío. El residuo resultante se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de los extractos orgánicos secados (MgSO_{4}) combinados y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloruro de metileno-metanol (96:4) para producir el compuesto del título (217 mg, 70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,6-0,9 (6H, d), 1,2-1,6 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H, d), 5,3 (2H, s a), 6,25 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,4 (6H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 8,0 (1 H, d), 8,5 5 (1 H, d). MS m/z: 517 (M+1).
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Ejemplo 5 R-1-(5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo [a,d]ciclohepten-7-il)-etanona
A una solución de R-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (100 mg, 0,417 mmol) en acetonitrilo/agua (4/1) se le añadió carbonato potásico (57 mg, 0,413 mmol), seguido de 1-[5-(3-bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-etanona (100 mg, 0,279 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 8 horas y después se concentró al vacío. El residuo resultante se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de los extractos orgánicos secados (MgSO_{4}) combinados y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloruro de metileno:metanol (96:4) para producir el compuesto del título (102 mg, 71%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,6-0,9 (6H, d), 1,2-1,6 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H, d), 5,3 (2H, s a), 6,25 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,4 (6H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 8,0 (1H, d), 8,5 (1H, d). MS m/z: 517 (M+1).
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Ejemplo 6 2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-etil éster del ácido acético
A una solución de 5-{3-[4-(4-Cloro-fenil}-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol (64,5 mg, 0,131 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) se le añadieron hidruro sódico (6 mg, 0,158 mmol), dispersión al 60% en aceite mineral, y después 2-bromo-etil éster del ácido acético (17 \mul, 0,158 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se interrumpió al día siguiente con agua y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y después con salmuera. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar el compuesto del título, 132 mg (100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,73-1,90 (4H, m), 2,07-2,90 (4H, s), 2,29-2,79 (6H, m), 4,11-4,14 (2H, t a), 4,36-4,40 (2H, t a), 5,23-5,30 (2H, s a), 6,10-6,15 (1H, t), 6,73-6,84 (3H, m), 7,24-7,39 (10H, m), 7,56-7,59 (1H, dd), 8,47-8,50 (1H, dd). MS m/z: 577 (M).
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Ejemplo 7 4-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[7-(2-hidroxi-etoxi)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]-propil}-3,3-dime- til-piperidin-4-ol
A una solución de 75,8 mg (0,1314 mmol) de 2-(5-{3-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-pro-
pilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-etil éster del ácido acético (ejemplo 6) en etanol (5 ml) se le añadió una solución de hidróxido sódico al 15% en agua (2 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, momento en el que el análisis por LC/MS demostró que se había completado. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se trató por dilución con acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (42 mg, 60%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,821 (3H, s), 0,975 (3H, s), 2,56-5,64 (2H, c a), 2,68-2,74 (1 H, d a), 2,80-3,08 (5H, m), 3,30-3,38 (1H, d a), 3,62-3,67 (2H, t), 4,04-4,08 (2H, t), 5,19-5,32 (2H, s a), 5,94-6,00 (1H, t), 6,79-6,87 (4H, m), 7,26-7,40 (4H, m) 7,56-7,60 (1H, d a), 8,35-8,37 (1H, s), 8,50-8,53 (1H, dd) MS m/z: 535 (M).
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Ejemplo 8 4-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[7-(2-metoxi-etoxi)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, pero reemplazando 2-bromo-etil éster del ácido acético por 1-bromo-2-metoxi-etano. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (27 mg, 39%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,79-0,85 (3H, s), 0,95-1,03 (3H, s), 3,55-3,12 (8H, m), 3-28-3,45 (2H, m), 3,48 (3H, s a), 3,70-3,78 (2H, s a), 4,06-4,13 (2H, s a), 5,18-5,28 (2H, s a), 5,92-6,01 (1H, t a), 6,75-6,88 (3H,m). 7,25-7,43 (4H, m), 7,55-7,63 (1H, d a), 8,48-8,55 (2H, d a) MS m/z: 549 (M).
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Ejemplo 9 5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d] ciclohepten-7-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, usando 5-(3-bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclo-hepten-7-ol en vez de 2-[5-(3-bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-propan-2-ol y piperidina racémica en vez de la S-piperidina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,74 (s, 3 H), 0,88 (s, 3 H), 1,45 (m, 1H), 2,20 - 2,54 (m, 7 H), 2,66 - 2,77 (m, 2 H), 5,27 (s a, 2 H), 6,11 (t, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,74 - 6,79 (m, 2 H), 7,25 - 7,31 (m, 3 H), 7,36 - 7,42 (m, 2 H), 7,59 (d, 1 H), 8,50 (dd, 1 H). MS m/z: 491 (M + 1).
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Ejemplo 10 Éster etílico del ácido 2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metil-propiónico
A una solución enfriada (0ºC) de 5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol (250 mg, 0,51 mmol) en dimetilformamida (7 ml) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 31 mg, 0,76 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 min. Se añadió 2-bromo-2-metil propionato de etilo (149 mg, 0,76 mmol). La agitación a 0ºC se continuó durante 10 min antes que la mezcla se calentara a ta y se agitara durante 4 h. Después, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua; y la fase acuosa se extrajo de nuevo con más cantidad de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de cloruro de metileno-95:5 cloruro de metileno:metanol) para producir el compuesto del título (233 mg, 76%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,74 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 1,27 (t, 3 H), 1,41 (d, 1 H), 1,50 (s a, 1 H), 1,55 (s, 6 H), 2,18 - 2,56 (m, 7 H), 2,64-2,78 (m, 2 H), 4,24 (c, 2 H), 5,27 (s a, 1 H), 6,09 (t, 1 H), 6,67-6,76 (m, 2 H), 6,87 (d, 1 H), 7,25-7,31 (m, 2 H), 7,37 - 7,42 (m, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 8,d0 (d, 1 H). MS m/z: 605 (M + 1).
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Ejemplo 11 4-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-11H-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
A una solución enfriada (0ºC) de éster etílico del ácido 2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metil-propiónico (117 mg, 0,193 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (solución 10 M en tetrahidrofurano, 0,39 ml, 0,39 mmol). La reacción se dejó en agitación a 0ºC durante 2 h. El exceso de hidruro se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de tartrato potásico/sódico. La mezcla se agitó a ta hasta que se formaron dos fases transparentes. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se agitó. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de cloruro de metileno-90:10 cloruro de metileno/metanol) para producir el compuesto del título (102 mg, 94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,74 (s, 3H), 0,87 (s, 3 H), 1,25 (s, 6H), 1,41 (d, 1 H), 2,18 - 2,55 (m, 9 H), 2,65 - 2,79 (m, 2 H), 3,58 (d, 2 H), 5,20 - 5,40 (s a, 2 H), 6,12 (t, 1 H), 6,74 - 6,84 (m, 2 H), 6,92 (d, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 3 H), 7,36 -7,42 (m, 2 H), 7,60 (dd, 1 H), 8,51 (dd, 1 H). MS m/z: 563 (M+1).
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Ejemplo 12 Ácido 2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metil-propiónico
A una solución de éster etílico del ácido 2-(5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propili-
deno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metil-propiónico (158 mg, 0,261 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió hidróxido sódico (1 N en agua, 1 ml). Después de una ligera exotermia, la mezcla se aclaró. Se añadió una alícuota más de hidróxido sódico (1 N, 1 ml) después de 1 h y la mezcla se dejó en agitación durante 1 h más a ta. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (2,5 ml). La solución básica se neutralizó (pH = 7) con ácido clorhídrico (1 N) y el compuesto del título se precipitó y se recogió por filtración con succión (86 mg, 57%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,80 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 1,47 (s, 6 H), 1,72 (d, 1 H), 2,56 - 2,72 (m, 2 H), 2,83 - 3,00 (m, 2 H), 3,15 - 3,24 (m, 3 H), 3,32 - 3,48 (m, 2 H), 5,18 (s a, 2 H), 6,04 (t, 1 H), 6,69 - 6,84 (m, 2 H), 6,97 (d, 1 H), 7,28 - 7,37 (m, 3H), 7,40 - 7,47 (m, 2 H), 7,67 (dd, 1 H), 8,42 (dd, 1 h). MS m/z: 577 (M + 1).
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Ejemplo 13 2-(5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo [a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metil-propionamida
A una solución de ácido 2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metil-propiónico (72 mg, 0,125 mmol) en dimetil formamida (3 ml) se le añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (48 mg, 0,25 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol), hidróxido de amonio (170 \mul, 0,50 mmol) y trietilamina (100 \mul). Se agitó a ta durante 48 h. La mezcla se vertió en cloroformo y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con más cantidad de agua y salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de cloruro de metileno-90:10 de cloruro de metileno/metanol) para producir el compuesto del título (22 mg, 31%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,74 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 1,42 (d a, 1 H), 1,49 (s, 6 H), 2,16 - 2,61 (m, 7 H), 2,63 -
2,78 (m, 2 H), 5,20 - 5,40 (s a, 2 H), 5,50 (s a, 1 H), 6,11 (t, 1 h), 6,68 - 6,82 (m, 3 H), 6,91 (dd, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 4 H), 7,36 - 7,43 (m, 2 H), 7,60 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1 H). MS m/z: 576 (M+1).
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Ejemplo 14 Éster metílico del ácido (5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-acético
Se disolvió 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,1 1-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol (0,4 g, 0,814 mmol) en dimetil formamida (10 ml). Se añadió hidruro sódico (0,029 g, 1,22 mmol, 1,5 equiv, 48 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente y el desprendimiento de gas fue visible. Se añadió bromoacetato de metilo (0,187 g, 1,22 mmol, 116 \mul) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con agua (10 ml). La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de de cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (222 mg, 48%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,7 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,30 -1,70 (m, 3H), 2,62 - 3,51 (m, 9 H), 3,82 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,22 (s a, 1H), 5,88 (t, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,15-733 (m, 6H), 7,62 (d, 1 H), 8,43 (d, 1H); MS m/z: 564 (M + 1).
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Ejemplo 15 Ácido (5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-acético
Se disolvió éster metílico del ácido (5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-acético (0,060 g, 0,107 mmol) en metanol (1,5 ml). Se añadió hidróxido sódico (150 \mul, solución madre 1 N) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo. El aceite se suspendió en agua (2 ml) y después se lavó con acetato de etilo (3 x 3 ml). Después, la capa acuosa se acidificó a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un sólido de color blanco (55 mg, 94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,8 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,12 - 1,31 (m, 6H), 2,68 (d a, 2H), 3,89 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,10- 3,36 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,20 (s a, 2H), 5,98 (t, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 8,44 (d, 1H); MS m/z: 550 (M + 1).
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Ejemplo 16 2-(5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)acetamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, pero reemplazando bromoacetato de metilo por bromoacetamida. Esto produjo 58 mg del compuesto del título después de la cromatografía (52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,5 (s a, 6H), 0,78 - 2,90 (m, 10H), 4,35 (s, 1H), 5,22 (s a, 2H), 5,74 (s a, 1H), 6,11 (s a, 1H), 6,55 (s a, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,33 (d, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,65, (d, 1H); 8,55 (d, 1H); MS m/z: 549 (M + 1).
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Ejemplo 17 4-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[7-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d] ciclohepten-5-ilideno]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Se disolvió éster metílico del ácido (5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-acético (52 mg, 0,0923 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). La solución resultante se enfrió a la temperatura de un baño de hielo y se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (0,369 mmol, 264 \mul de una solución 1,4 M en tolueno/tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante 4 h a la temperatura de un baño de hielo y después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. El tetrahidrofurano se retiró por concentración al vacío. El sólido resultante se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con cloruro de amonio saturado (10 ml). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (40 mg, 77%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,92 (d, 6H), 1,34 (s, 6H), 1,62, (s a, 2H), 2,24 (m, 9H). 3,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,22 - 7,41 (m, 7H), 7,62 (d, 1H), 8,52 (d, 1H); MS m/z: 564 (M + 1).
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Ejemplo 18 3-(5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo [a,d]ciclohepten-7-il)propano-1,2-diol
Se disolvió 1-(3-(alil-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)-propil]-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (0,044 g, 0,08 mmol) en THF (2 ml)/H_{2}O (0,5 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. A la solución se le añadió OsO_{4} (1,07 ml-OsO_{4} al 2,5% en t-butanol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se diluyó con bisulfito sódico sat. y los extractos orgánicos se retiraron, se secaron sobre Mg_{2}SO_{4}, se filtraron, se evaporaron al vacío y después se purificaron por cromatografía ultrarrápida Biotage (metanol al 5%/cloruro de metileno al 95% a metanol al 7,5%/cloruro de metileno al 92,5% a metanol al 15%/cloruro de metileno al 85%) para producir el compuesto del título (0,025 g, 53%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,74 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 1,22 (d, 1H), 1,41 (s, 1H), 1,44 (d, 1H), 2,26-2,77 (m, 9H), 3,53 (d, 1H), 3,70 (dd, 1 H), 3,93 (s, 1H), 5,30 (s a, 2H), 6,14 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,27 (d, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H). ESI-MS m/z: 515 (M + 1), tiempo de retención 1,72.
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Ejemplo 19 4-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1-oxi-11H-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Etapa 1
1-[5-(3-Bromo-propilideno)-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-etanona
Una solución de 1-[5-(3-Bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-etanona (1,5 g, 4,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con ácido m-cloroperbenzoico (al 77%, 1,2 g, 5,0 mmol). La mezcla se dejó en agitación a ta durante 12 h y después se inactivó con salmuera acuosa y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. La espuma de color pardo resultante, 1,5 g (95%), se llevó a la siguiente etapa en bruto. ESI-MS m/z: 374 [M + 1].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
1-(5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza- dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il)etanona
Una solución de 1-[5-(3-bromo-propilideno)-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-etanona (1,4 g, 3,8 mmol) en acetonitrilo/agua (12 ml/3 ml) se trató con 4-(4-Cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (1,0 g, 4,2 mmol) y carbonato potásico (1,1 g, 7,6 mmol). La suspensión se agitó a ta durante 72 h y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo \rightarrow 87:10:3 de acetato de etilo/metanol/trietilamina) para producir 1,2 g (58%) del compuesto del título, ESI-MS m/z: 533 [M + 1].
\newpage
Etapa 3
4-(4-Cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1-oxi-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]- propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Una solución de 1-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-7-il)-etanona (0,43 g, 0,81 mmol) en THF (3 ml) se trató con bromuro de metil-magnesio (1,4 M, 0,74 ml, 1,0 mmol). La solución se agitó a ta durante 48 h y se inactivó con salmuera. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo \rightarrow 87:10:3 de acetato de etilo/metanol/trietilamina) para producir 0,10 g (25%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ∂: 0,6 (3H, s), 0,9 (3H, s), 1,55 (6H, s), 1,99-2,80 (10H, m), 5,30 (2H, s a), 6,18 (1 H, a), 6,89 (1 H, m), 7,25-7,45 (7H, m); 7,50 (1 H, m), 8,55 (1 H, d). ESI-MS m/z: 549 [M+1].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d] ciclohepten-7-il éster del ácido isopropil-carbámico
Se disolvió S-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol (0,27 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano y se trató con trietilamina (1,50 equiv.) e isocianato de isopropilo (0,4 mmol, 1,50 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó sobre sílice usando gradiente de elución de acetato de etilo (al 100%) y acetato de etilo/metanol (al 5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,70 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,1 (3H, d), 1,25 (3H, d), 1,4 (1H, m), 1,6 (1 H, m), 2,30-2,50 (8H, m), 2,70 (2H, m), 3,80-4,00 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,85 (1 H, m), 5,30 (2H, a, s), 6,20 (1 H, t), 6,80-7,00 (2H, dd), 7,20-7,45 (6H, m), 7,60 (1 H, dd), 8,50 (1 H, dd). ESI-MS m/z: 576 (M + 1), tiempo de retención de UV: 1,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 4-(4-Cloro-fenil)-3,3-dimetil-1-{3-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]- propil}-piperidin-4-ol
A una solución de 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol (0,15 g, 0,28 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió NaH (0,034 g, 0,84 mmol) y se agitó durante 20 min. a temperatura ambiente. Se añadió 4-(2-cloro-etil)-morfolina HCl (0,063 g, 0,34 mmol) y la solución se calentó a 50ºC durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Mg_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron y después se purificaron por cromatografía ultrarrápida Biotage (metanol al 5-10%/diclorometano) para producir el compuesto del título
(0,050 g).
^{1}H RMN (MeOD) \delta: 0,73 (3H, s), 0,85 (3H, s), 2,39-2,90 (11 H, m), 3,29-3,31 (3H, m), 3,69-3,72 (4H, m), 4,1 (2H, t), 5,20 (2H, s a), 6,18 (1 H, t), 6,74-6,79 (2H, m), 6,89 (1H, d), 7,27-7,30 (2H, m), 7,43-7,47 (3H, m), 7,79 (1H, dd), 8,46 (1H, dd). ESI-MS m/z: 604 (M), tiempo de retención de UV: 1,20 min.

Claims (24)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
n es de uno a cuatro;
\quad
M es >NR^{2} o >CR^{1}R^{2};
\quad
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4} o -NR^{3}R^{4};
\quad
R^{2} es -H, -OH, un halógeno, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir) o -C(O)-(grupo aromático sustituido o no sustituido) o -C(O)-(grupo alifático sustituido o no sustituido);
\quad
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
\quad
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico no aromático o heterocíclico sustituido o sin sustituir;
\quad
R^{70} y R^{71} son independientemente -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido o -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir);
\quad
R^{72} y R^{73} son independientemente -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -O-C(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido o -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir);
\quad
Z es
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
X_{1} es -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-, -S-, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -NR_{c}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{c}-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}, -CH_{2}-S(O)_{2}-, -CH=CH-, -NR_{c}-CO-, un enlace, -O-, o -CO-NR_{c}-;
\quad
R_{c} es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido;
\quad
los Anillos A y B están sin sustituir o sustituidos;
\quad
dicho grupo acilo es un carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático; dicho grupo alifático es un alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{6};
\quad
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo, 2-antracilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, tetrahidronaftilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzooxazolilo, 2-bencimidazolilo, 1-isoquinolinilo, 3-quinolinilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, acridinilo, 3-benzoisoxazolilo, benzociclopentilo y benzociclohexilo; dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de cinco a ocho miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y sulfuro; dicho grupo alifático sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo oxo, grupo epoxi, anillo heterocíclico no aromático, grupo bencilo, grupo bencilo sustituido, grupo aromático o un grupo aromático sustituido, un grupo eliminador de electrones, halo, azido, -CN, -CON R^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS (O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, guanidino, oxalo, -C(=NR^{60}NR^{21}R^{22}, =NR^{60}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O) OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -O-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático) y -Q-(CH_{2})_{p}- (grupo heterocíclico no aromático);
\quad
dicho anillo heterocíclico no aromático sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en =O, =S, grupo eliminador de electrones, halo, azido, -CN, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, guanidino, oxalo, -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22}, =NR^{60}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{1}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH)_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o no sustituido), -Q-(grupo heterocíclico no aromático) y -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático);
\quad
dicho grupo aromático sustituido, un grupo bencilo sustituido, el Anillo A cuando esta sustituido y el Anillo B cuando está sustituido, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo eliminador de electrones, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, halo, azido, -CN, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, guanidino, oxalo, -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22}, =NR^{60}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O) O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático) y -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático);
\quad
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -NHC(O)-, -OC (O)NH-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23}), -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
\quad
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo aromático, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático) o R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir;
\quad
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático; R^{24} y R^{25} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico no aromático o R^{24} y R^{25} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir.
\quad
R^{60} es -H, -OH, -NH_{2}, un grupo aromático o un grupo aromático sustituido.
\quad
t es de cero a tres;
\quad
u es cero o uno; y
\quad
p es de uno a cinco.
\newpage
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el Anillo A está sin sustituir y B está sustituido en la posición para con respecto al átomo de carbono del anillo B que está unido a X_{1} en el anillo C y Z se representa por la fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
\quad
R^{40} es -OH, -COOH, -NO_{2}, halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NR^{24}R^{25}, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}C(O)-(grupo alifático), -NR^{24}C(O)-(grupo alifático sustituido), -NR^{24}S(O)_{2}-(grupo alifático), -NR^{24}S(O)_{2}-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O) O-(grupo alifático sustituido), -C(O)-(grupo alifático), -C(O)-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), un grupo eliminador de electrones, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}; R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o
\quad
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
\quad
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido;
\quad
u es cero o uno; y
\quad
t es un número entero de cero a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
\quad
M es >CR^{1}R^{2};
\quad
R^{1} es -H o -OH; y
\quad
R^{2} es un grupo aromático sustituido, donde dicho grupo aromático sustituido es 4-halofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que dicho 4-halofenilo se selecciona entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
5. El compuesto de la reivindicación 3 en el que X_{1} es -CH_{2}-O-.
6. El compuesto de la reivindicación 2 en el que al menos uno de R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido; en el que
\quad
dicho grupo alifático es un alquilo C_{1}-C_{6} y dicho grupo alifático sustituido es un alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR_{20} y -O-(grupo alifático); t es de cero a tres; u es cero o uno; y
\quad
R^{20} es alquilo C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que
\quad
R^{70} y R^{71} son ambos -H; y
\quad
R^{72} y R^{73} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 7 en el que R^{72} es -CH_{3}.
9. Un compuesto que tiene la fórmula:
28
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo,
en la que:
n es de uno a cuatro;
M es >CR^{1}R^{2}_{;}
R^{1} es -OH;
R^{2} es 4-halofenilo;
R^{70} y R^{71} son -H, y R^{72} y R^{73} son -CH_{3}; o
R^{70} y R^{71} son -CH_{3}, y R^{72} y R^{73} son -H;
Z es
29
X_{1} es -CH_{2}-O-; y
R^{40} se selecciona entre el grupo que consiste en:
30
y
31
10. El compuesto de la reivindicación 9 en el que dicho 4-halofenilo se selecciona entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 10 en el que R^{70} y R^{71} son -H, R^{72} y R^{73} son -CH_{3}, n es dos y el compuesto tiene la estructura:
32
12. El compuesto de la reivindicación 11 en el que R^{40} es
33
13. Un compuesto que tiene la estructura:
34
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que
R^{2} es 4-halofenilo; y
R^{40} se selecciona entre el grupo que consiste en:
35
y
36
14. El compuesto de la reivindicación 13 en el que R^{40} es
37
15. El compuesto de la reivindicación 13 en el que R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
16. El compuesto de la reivindicación 15 en el que R^{2} es 4-clorofenilo.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y una vehículo fisiológicamente aceptable.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso en terapia.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con el reclutamiento aberrante de leucocitos, la activación aberrante de leucocitos o el reclutamiento y la activación aberrantes de leucocitos.
20. Uso de la reivindicación 19, donde dicha enfermedad se selecciona entre el grupo consistente en artritis, aterosclerosis, arteriosclerosis, reestenosis, lesión de isquemia-reperfusión, diabetes mellitus, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino, rechazo de un órgano o tejido trasplantado, enfermedad de injerto contra hospedador, alergia y asma.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria crónica.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para tratar la esclerosis múltiple.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para tratar la artritis.
24. Uso de la reivindicación 23, donde dicha artritis es la artritis reumatoide.
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