KR20100093103A

KR20100093103A - 고지혈증 또는 동맥경화증과 같은 질환의 치료에 유용한 ｃετρ 억제제로서의 1,2-이치환된 4-벤질아미노-피롤리딘 유도체

Info

Publication number: KR20100093103A
Application number: KR1020107014702A
Authority: KR
Inventors: 무네토 모기; 토시오 카와나미; 켄 야마다; 카요 야소시마; 히데토모 이마세; 타카히로 미야케; 오사무 오모리
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2007-12-03
Filing date: 2008-12-01
Publication date: 2010-08-24
Also published as: ES2375527T3; EA017939B1; CN101878199B; US8759365B2; PT2404901E; BRPI0820000A2; MX2010006063A; AU2008333272A1; JP5421282B2; EP2404901A1; PT2229356E; ES2425776T3; JP2011505405A; EP2229356A1; PL2404901T3; EA201000884A1; ATE528289T1; AU2008333272B2; EP2404901B1; CA2707651A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 CETP의 억제제여서 CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 반응성이 있는 장애 또는 질환을 치료하는데 이용될 수 있다:
<화학식 I>

(여기서, 가변기 R1, R2, R3, R4, R6, R7은 본원에 정의된 바와 같음).

Description

고지혈증 또는 동맥경화증과 같은 질환의 치료에 유용한 ＣΕΤΡ 억제제로서의 1,2-이치환된 4-벤질아미노-피롤리딘 유도체 {1,2-DISUBSTITUTED-4-BENZYLAMINO-PYRROLIDINE DERIVATIVES AS CETP INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISEASES SUCH AS HYPERLIPIDEMIA OR ARTERIOSCLEROSIS}

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물에 관한 것이다:

<화학식 I>

R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서의 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴은 알킬, 아릴, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 각각의 알카노일, 알킬-O-C(O)-, 알킬, 알콕시 또는 헤테로시클릴은 히드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환되고,

R2는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬-이고, 여기서의 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,

R3은 R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8-C(O)-, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, -C(O)O-알킬, 알킬-O(O)C-알킬-, 아미노-(O)C-알킬-, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클릴-알킬-, 시클로알킬-알킬-, 알킬-O-C(O)- 또는 카르복시이고, 여기서의 각각의 아미노, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴은 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-할로알킬, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬-O-C(O)-알킬- 및 HO-C(O)-알킬-로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,

R8 및 R9는 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이것은 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-할로알킬, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, HO-C(O)-알킬-, 아세틸 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,

R4는 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서의 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-은 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,

R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 디알킬아미노, 알콕시 또는 할로알콕시이거나, 또는

R6은 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬-S(O)₂-이고, 여기서의 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂- 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물의 용도 및 이러한 화합물 I을 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염의 형태로 함유하는 제약 제제에 관한 것이다.

광범위한 약리 연구는 화합물 I 및 그의 제약상 허용가능한 염이 예를 들어 CETP (콜레스테릴 에스테르 전달 단백질)의 억제에 탁월한 선택성을 갖는다는 것을 보여주었다. CETP는 살아있는 유기체에서 임의의 지단백질의 대사에 관여하고, 역 콜레스테롤 전달 시스템에서 주된 역할을 수행한다. 즉, CETP는 말초 세포에서의 콜레스테롤 축적을 방지하고 동맥경화증을 예방하는 메카니즘으로서 주목을 받고 있다. 실제로, 이러한 역 콜레스테롤 전달 시스템에서 중요한 역할을 갖는 HDL에 대한 수많은 역학 조사에서는 혈중 HDL의 CE (콜레스테릴 에스테르) 감소가 관상 동맥 질환의 위험 인자 중 하나인 것으로 밝혀졌다. 또한, CETP 활성은 동물 종에 따라 달라져서 더 낮은 활성을 갖는 동물에서는 콜레스테롤 축적으로 인한 동맥경화증이 거의 유발되지 않는 반면에 더 높은 활성을 갖는 동물에서는 이러한 동맥경화증이 쉽게 유발되고, CETP가 결핍된 경우에는 고-HDL혈증 및 저-LDL (LDL: 저밀도 지단백질)-혈증이 유발되어 동맥경화증의 발생을 어렵게 한다는 것이 명백해졌으며, 이로써 혈중 HDL의 유의성 뿐만이 아니라 HDL의 CE가 혈중 LDL로 전달되는 것을 매개하는 CETP의 유의성이 인식되었다. 최근 수년 동안, CETP의 이러한 활성을 억제하는 약물을 개발하고자 하는 시도가 많이 이루어져 왔으나, 만족스러운 활성을 갖는 화합물은 아직 개발되지 않았다.

발명의 상세한 설명

본 명세서를 이해하기 위한 목적으로 하기하는 정의가 적용될 것이며, 적절한 경우에는 단수형으로 사용된 용어가 복수형도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 완전 포화의 분지형 또는 비-분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬은 1개 내지 20개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 16개의 탄소 원자, 1개 내지 10개의 탄소 원자, 1개 내지 7개의 탄소 원자, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알킬기가 1개 이상의 불포화 결합을 포함하는 경우, 이것은 알케닐기 (이중 결합) 또는 알키닐기 (삼중 결합)라고 지칭될 수 있다. 알킬기가 치환될 수 있는 경우, 이것은 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르밤이미도일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 더욱 바람직하게는 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, 알콕시 또는 아미노로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 것이 바람직하다.

용어 "아릴"은 고리 부분에 6개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 바람직하게는, 아릴은 (C₆-C₁₀) 아릴이다. 비-제한적인 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 포함하고, 이것 각각은 1개 내지 4개의 치환기, 예를 들어 알킬, 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-O--, 아릴-O--, 헤테로아릴-O--, 아미노, 아실, 티올, 알킬-S--, 아릴-S--, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)--, 카르바모일, 알킬-S(O)--, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴, 알케닐, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴 알킬) 아미노 또는 H₂N-SO₂로 임의로 치환될 수 있다.

추가로, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리일 수도 있고 함께 융합되거나 공유결합으로 연결되거나 공통적인 기, 예컨대 메틸렌 또는 에틸렌 잔기에 연결된 다중 방향족 고리일 수도 있는 방향족 치환기를 지칭한다. 공통적인 연결기는 또한 벤조페논에서와 같이 카르보닐일 수도 있고, 또는 디페닐에테르에서와 같이 산소일 수도 있으며, 또는 디페닐아민에서와 같이 질소일 수도 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 알킬-O- (여기서, 알킬은 본원에서 상기 정의됨)를 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 알콕시기는 약 1개 내지 7개, 더욱 바람직하게는 약 1개 내지 4개의 탄소를 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아실"은 선형, 분지형 또는 고리형 구조 또는 이것들의 조합의 1개 내지 10개의 탄소 원자로 이루어지며, 카르보닐 관능기를 통해 모 구조에 부착된 R-C(O)-기를 지칭한다. 이러한 기는 포화 또는 불포화 및 지방족 또는 방향족일 수 있다. 바람직하게는, 아실 잔기 중의 R은 알킬 또는 알콕시 또는 아릴 또는 헤테로아릴이다. R이 알킬인 경우에는 상기 잔기가 알카노일이라고 지칭된다. 또한, 바람직하게는, 모 구조에 대한 부착 지점이 카르보닐에서 유지되는 한은 아실 잔기 중의 1개 이상의 탄소가 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있다. 이의 예는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 저급 아실은 1개 내지 4개의 탄소를 함유하는 아실을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아실아미노"는 아실-NH-- (여기서, "아실"은 본원에서 정의됨)를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카르바모일"은 H₂NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)₂NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아릴-알킬-NHC(O)-, 알킬(아릴-알킬)-NC(O)- 등을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "술포닐"은 R-SO₂-- (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 아릴-O--, 헤테로아릴-O--, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)₂-NH-, 아릴-S(O)₂-NH-, 아릴-알킬-S(O)₂-NH-, 헤테로아릴-S(O)₂-NH-, 헤테로아릴-알킬-S(O)₂-NH-, 알킬-S(O)₂-N(알킬)-, 아릴-S(O)₂-N(알킬)-, 아릴-알킬-S(O)₂-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)₂-N(알킬)-, 헤테로아릴-알킬-S(O)₂-N(알킬)- 등을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시카르보닐" 또는 "알킬-O-C(O)-"는 알콕시-C(O)-- (여기서, 알콕시는 본원에서 정의됨)를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알카노일"은 알킬-C(O)-- (여기서, 알킬은 본원에서 정의됨)를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 2개 내지 20개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 알케닐기는 바람직하게는 약 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐옥시"는 알케닐-O-- (여기서, 알케닐은 본원에서 정의됨)를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알콕시"는 시클로알킬-O-- (여기서, 시클로알킬은 본원에서 정의됨)를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 임의로 치환된 완전 포화 또는 불포화의 방향족 또는 비-방향족 시클릭기를 지칭하며, 예를 들어 이것은 4원 내지 7원 모노시클릭, 7원 내지 12원 바이시클릭 또는 10원 내지 15원 트리시클릭 고리계이고, 1개 이상의 탄소 원자-함유 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수도 있다. 헤테로시클릭기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다.

예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등을 포함한다.

예시적인 바이시클릭 헤테로시클릭기는 인돌릴, 디히드로이돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]-피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등을 포함한다.

예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르볼리닐 등을 포함한다.

헤테로시클릴이 방향족인 경우, 이 잔기는 "헤테로아릴"이라 지칭된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 14원의 모노시클릭- 또는 바이시클릭- 또는 융합된 폴리시클릭-고리계를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 고리계이다. 전형적 헤테로아릴기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 포함하고, 이것 각각은 1개 내지 4개의 치환기, 예컨대 알킬, 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-O--, 아릴-O--, 헤테로아릴-O--, 아미노, 아실, 티올, 알킬-S--, 아릴-S--, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)--, 카르바모일, 알킬-S(O)--, 술포닐, 술폰아미도, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 알케닐, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴 알킬) 아미노 또는 H₂N-SO₂로 임의로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리에 존재하는 기를 지칭한다. 비-제한적인 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전형적인 융합된 헤테로아릴기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

헤테로아릴기는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭, 더욱 바람직하게는 모노시클릭 또는 바이시클릭일 수 있다.

추가로, 용어 "헤테로시클릴"은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기를 지칭한다:

알킬, 할로알킬, 히드록시 (또는 보호된 히드록시), 할로, 옥소, 즉, =O, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴 알킬) 아미노, 예컨대 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐, 카르복시, 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 브릿지를 통해 결합된 헤테로시클릭기를 나타냄), 알킬-O-C(O)--, 메르캅토, HSO₃, 니트로, 시아노, 술파모일 또는 술폰아미도, 아릴, 알킬-C(O)-O--, 아릴-C(O)-O--, 아릴-S--, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 포르밀, 즉, HC(O)--, 아릴-알킬--, 아실, 예컨대 알카노일, 헤테로시클릴 및 아릴 (알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH--, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환됨).

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 임의로 치환된 포화 또는 불포화의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소기를 지칭하고, 이것 각각은 1개 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH--, (알킬)₂N--, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)--, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등으로 치환될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 바이시클릭 탄화수소기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소기는 아다만틸 등을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "술파모일"은 H₂NS(O)₂-, 알킬-NHS(O)₂-, (알킬)₂NS(O)₂-, 아릴-NHS(O)₂-, 알킬(아릴)-NS(O)₂-, (아릴)₂NS(O)₂-, 헤테로아릴-NHS(O)₂-, 아릴-알킬-NHS(O)₂-, 헤테로아릴-알킬-NHS(O)₂- 등을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴옥시"는 --O-아릴기 및 --O-헤테로아릴기 (여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 본원에서 정의됨) 둘다를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬, 예를 들어 퍼할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬기 내에 1개의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬기 및 폴리할로알킬기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로기들의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 최대 12개, 10개 또는 8개 또는 6개 또는 4개 또는 3개 또는 2개의 할로기를 함유한다. 할로알킬의 비-제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "디알킬아미노"는 알킬로 이치환된 아미노기 (여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같고, 동일하거나 상이할 수 있음)를 지칭한다. 바람직하게는, 디알킬아미노는 동일한 알킬 치환기를 가질 수 있다. 디알킬아미노의 비-제한적인 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴 알킬"은 "아릴-알킬-"과 서로 바꿔 사용될 수 있다 (여기서, 아릴 및 알킬은 본원에서 정의됨).

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬-알킬-"은 "시클로알킬 알킬"과 서로 바꿔 사용될 수 있다 (여기서, 시클로알킬 및 알킬은 본원에서 정의됨).

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "광학 이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 임의의 다양한 입체이성질체 형태를 지칭하며, 기하이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에서 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 나타내는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로의 거울 상은 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 명시될 수 있다. 절대 형태가 알려지지 않은 분할된 화합물은 이것이 나트륨 D선의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 표시될 수 있다. 본원에 기재한 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체, 예를 들어 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수도 있고, 또는 통상의 기술로 분할될 수도 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우의 치환기는 E 또는 Z 형태일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우의 시클로알킬 치환기는 시스-형태 또는 트랜스-형태를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 역시 포함되는 것으로 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로나 다른 방식으로도 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 이러한 염의 비-제한적인 예는 본 발명의 화합물의 비-독성의 무기 및 유기 염기 또는 산 부가염을 포함한다. 많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기 또는 그와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하고, 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 발생적인 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로는 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 본 발명의 제약상 허용가능한 염은 모 화합물의 염기성 또는 산성 잔기로부터 통상의 화학적 방법으로 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기와 반응시켜 제조될 수도 있고 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등), 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 제조될 수도 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다 (실행가능한 경우). 추가의 적합한 염에 대한 목록은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]에서 찾을 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같이 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항-산화제, 보존제 (예를 들어, 항-박테리아제, 항-진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 기타 유사 물질 및 이것들의 조합물을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용가능하지 않은 경우를 제외하고는 치료 조성물 또는 제약 조성물 중에서의 사용이 고려된다.

용어 '본 발명의 화합물의 "치료 유효량"'은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응 유발, 증상의 완화, 질환 진행의 저속화 또는 지연, 질환의 예방 등을 유도하는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, "유효량"은 CETP의 발현 또는 활성을 억제하거나 감소시키는 양을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예컨대 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 대상체는 인간이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "장애" 또는 "질환"은 기능의 임의의 교란 또는 이상, 병적인 신체 또는 정신 상태를 지칭한다. 문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)]을 참조한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해를 지칭하거나, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다. 바람직하게는, 상태 또는 증상 또는 장애 또는 질환은 CETP 활성에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 반응성이 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '임의의 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 그의 "치료"'는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발생을 정지시키거나 감소시킴)를 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식가능하지 않을 수 있는 하나 이상의 물리적 파라미터를 완화시키는 것을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 물리적 조정 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화) 또는 생리적 조정 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 이것 둘다를 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 개시 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 단수 표현의 용어 ("a", "an", "the") 및 본 발명의 내용 (특히, 청구범위의 내용)에서 사용된 유사 용어는 본원에서 달리 언급하거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한은 단수와 복수 표현 모두를 포함하는 것으로 간주된다. 본원에서 값의 범위에 대한 언급은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 것을 간략히 하는 방법에 불과하다. 본원에서 달리 언급하지 않는 한, 각 개개의 값은 본원에서 개별적으로 언급된 것과 마찬가지로 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재한 모든 방법은 본원에서 달리 언급하거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 임의의 모든 예 또는 예시적인 어구 (예를 들어 "예컨대")가 사용되는 것은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위함이며, 다른 방식으로 청구된 본 발명의 범위에 대한 제한을 의미하는 것이 아니다. 본 명세서의 어떠한 어구도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 미청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.

화학식 I에서의 잔기 및 기호에 대한 하기하는 바람직한 실시양태는 보다 일반적인 정의를 대신하여 서로 독립적으로 사용될 수 있기 때문에 본 발명의 바람직한 실시양태를 구체적으로 한정할 수 있으며, 이 경우에 나머지 것의 정의는 본원에 정의된 본 발명의 실시양태에서 정의된 바와 같이 광범위하게 유지될 수 있다.

본 발명의 다양한 실시양태를 하기 기재한다. 각 실시양태에 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있다는 것을 알 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은

R1이 헤테로시클릴, 아릴, 알콕시카르보닐, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서의 각각의 헤테로시클릴 또는 아릴은 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 각각의 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 알킬은 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,

R2가 알킬이고,

R3이 R8-O-C(O)--, (R8)(R9)N-C(O)--, R8-C(O)-, R8-S(O)₂--, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴-알킬-이고,

R4가 수소, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서의 각각의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂-- 또는 알카노일로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,

R6 및 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 디알킬아미노 또는 알콕시이거나, 또는

R6이 아릴 또는 헤테로아릴이며,

R8이 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-알킬- 또는 시클로알킬-알킬-인

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물에 관한 것이다.

R1 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R1은 헤테로시클릴, 아릴, 알콕시카르보닐, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서의 각각의 헤테로시클릴 또는 아릴은 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 각각의 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 알킬은 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R1은 헤테로시클릴, 예컨대 헤테로아릴, 알카노일 또는 알콕시카르보닐이고, 여기서의 각각의 헤테로시클릴은 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 알킬, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 알콕시, 아미노, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. R1에 대한 헤테로시클릴 잔기의 헤테로시클릴 치환기에 대한 바람직한 예는 O, N 또는 S, 더욱 바람직하게는 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리이고, 가장 바람직하게는 이것이 피라졸 및 테트라졸과 같이 고리 내에 1개 초과의 질소를 갖는다.

가변기 R1의 바람직한 의미는 바람직하게는 화학식

또는 피리딜, 특히

로 표시되는 헤테로아릴 (이것은 각각 치환되지 않거나 C₁-C₄-알킬, 특히 메틸 또는 할로, 특히 Br로 치환됨)이거나, C₁-C₄-알콕시-카르보닐, C₁-C₄-알킬-카르보닐이거나 또는 헤테로시클릴, 예컨대 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 피라조일, 메틸피라조일 또는 모르폴리닐, 특히 메틸피라조일이다. 예를 들어, R1은

일 수 있다.

R2 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R2는 본원에 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형의 C₁-C₆ 알킬이다. 이의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 이소부틸, n-부틸 또는 sec-부틸, 더욱 바람직하게는 에틸 또는 이소부틸, 가장 바람직하게는 에틸을 포함한다.

R3 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R3은 알킬-O-C(O)--, 시클로알킬-O-C(O)--, 아릴-알킬-O-C(O)--, (알킬)₂N-C(O)--, 알카노일, 아릴-알킬-C(O)-, 알킬-S(O)₂--, 아릴-S(O)₂--, 알킬, 아릴-알킬- 또는 헤테로아릴이다.

알킬-O-C(O)--의 바람직한 예는 알킬이 직쇄 또는 분지형, 바람직하게는 분지형의 본원에 정의된 바와 같은 C₁-C₆ 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸, 가장 바람직하게는 이소프로필인 잔기를 포함한다.

시클로알킬-O-C(O)--의 바람직한 예는 시클로알킬이 본원에 정의된 바와 같은 C₃ 내지 C₁₂ 시클로알킬, 예컨대 시클로헥실 또는 아다만틸로부터 선택된 잔기를 포함한다.

아릴-알킬-O-C(O)--의 바람직한 예는 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 C₆ 내지 C₂₀ 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는 페닐로부터 선택된 잔기를 포함한다. 아릴-알킬-의 바람직한 예는 벤질, 페네틸, 더욱 바람직하게는 벤질을 포함한다.

(알킬)₂N-C(O)--의 바람직한 예는 알킬이 직쇄 또는 분지형, 바람직하게는 직쇄의 본원에 정의된 바와 같은 C₁-C₆ 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸로부터 선택된 잔기를 포함한다.

알카노일의 바람직한 예는 알킬이 직쇄 또는 분지형, 바람직하게는 분지형의 본원에 정의된 바와 같은 C₁-C₆ 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸, 가장 바람직하게는 tert-부틸로부터 선택된 잔기를 포함한다.

아릴-알킬-C(O)--의 바람직한 예는 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 C₆ 내지 C₂₀ 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는 페닐로부터 선택된 잔기를 포함한다. 아릴-알킬-의 바람직한 예는 벤질, 페네틸, 더욱 바람직하게는 벤질을 포함한다.

알킬-S(O)₂--의 바람직한 예는 알킬이 직쇄 또는 분지형, 바람직하게는 분지형의 본원에 정의된 바와 같은 C₁-C₆ 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸, 가장 바람직하게는 메틸로부터 선택된 잔기를 포함한다.

아릴-S(O)₂--의 바람직한 예는 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 C₆ 내지 C₂₀ 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는 페닐로부터 선택된 잔기를 포함한다.

알킬의 바람직한 예는 알킬이 직쇄 또는 분지형, 바람직하게는 분지형의 본원에 정의된 바와 같은 C₁-C₆ 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸로부터 선택된 잔기를 포함한다.

아릴-알킬-의 바람직한 예는 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 C₆ 내지 C₂₀ 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는 페닐로부터 선택된 잔기를 포함한다. 아릴-알킬-의 바람직한 예는 벤질, 페네틸, 더욱 바람직하게는 벤질을 포함한다.

헤테로아릴의 바람직한 예는 헤테로아릴이 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 또는 피리미딜, 더욱 바람직하게는 치환된 피리미딜로부터 선택된 것을 포함한다.

가장 바람직하게는, R3은 본원에 정의된 바와 같은 알킬-O-C(O)-이다.

R4 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-, 더욱 바람직하게는 수소, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서의 각각의 알킬은 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S-, -알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂-- 또는 알카노일로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 각각의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂-- 또는 알카노일로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.

더욱 바람직하게는, R4는 수소, 벤질 또는 시클로알킬-CH₂--이고, 여기서의 각각의 벤질 또는 시클로알킬은 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂-- 또는 알카노일로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.

가장 바람직하게는, R4는 수소 또는 벤질이다.

R6 및 R7 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 알콕시이다.

더욱 바람직하게는, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸이다.

한 실시양태에서, R6 및 R7 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소 이외에 본원에 정의된 바와 같은 기이다.

또다른 바람직한 실시양태에서, R6과 R7은 둘다 동일하고, 본원에 정의된 바와 같으며, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.

페닐 고리에서 R6 및 R7의 위치는

인 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물에서의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-형태, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-형태로 존재할 수 있다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능하다면 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체 중 하나 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있고, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체(antipode)), 라세미체 또는 이것들의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 화합물의 바람직한 이성질체는 화학식

, 특히

으로 표시될 수 있다.

이성질체들의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분들의 물리화학적 차이를 기초로 하여 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.

최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염들을 분리하고 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시켜서 광학 대장체로 분할될 수 있다. 특히, 피롤리딘 잔기는 이에 따라 예를 들어 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화를 통해 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분할하는데 사용될 수 있다. 라세미체 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용한 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)와 같은 키랄 크로마토그래피로 분할될 수도 있다.

최종적으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 그의 염, 또는 그의 전구약물 유도체로 수득된다.

본 발명의 화합물에 염기성 기가 존재하는 경우, 상기 화합물은 그의 산 부가염, 특히, 해당 구조의 피라졸 잔기 또는 모르폴린 잔기를 갖는 산 부가염, 바람직하게는 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 이것들은 무기 산 또는 유기 산을 사용하여 형성된다. 적합한 무기 산은 염산, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 유기 산은 카르복실산, 예컨대 (C₁-C₄)알칸카르복실산 (예를 들어, 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 것), 예를 들어 아세트산, 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산, 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들어 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예컨대 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 유기 술폰산, 예컨대 (C₁-C₄)알킬술폰산, 예를 들어 메탄술폰산, 또는 아릴술폰산 (치환되지 않거나 예를 들어 할로겐으로 치환된 것)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 것은, 염산, 메탄술폰산 및 말레산을 사용하여 형성된 염이다.

본 발명의 화합물에 산성 기가 존재하는 경우, 상기 화합물은 제약상 허용가능한 염기를 갖는 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 암모늄 염, 예를 들어 트리메틸아민 염, 디에틸아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염, 아르기닌 또는 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염은 유리하게는 에테르계 또는 알콜계 용매, 예컨대 저급 알칸올의 존재하에서 통상의 방법을 이용하여 형성될 수 있다. 후자의 용액으로부터, 염은 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르를 사용하여 침전시킬 수 있다. 생성된 염은 산 처리를 통해 유리 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 염 또는 다른 염은 또한 수득된 화합물의 정제에 사용될 수도 있다.

동일 분자에 염기성 기와 산 기가 둘다 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 내부 염을 형성할 수도 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물로 생체내 전환되는, 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념상 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 운반체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 비활성이거나 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 갖고 1개 이상의 보호기를 함유하며 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 생성물은 모두가 허용가능한 낮은 독성을 가져야 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성에는 하기 유형 중 하나의 대사 과정 또는 반응이 관여한다:

1. 산화 반응, 예컨대 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록실화, 지환족 탄소 원자의 히드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화적 N-탈알킬화, 산화적 O- 및 S-탈알킬화, 산화적 탈아미노화, 및 기타 산화 반응.

2. 환원 반응, 예컨대 카르보닐기의 환원, 알콜계 기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 기타 환원 반응.

3. 산화 상태에 변화가 없는 반응, 예컨대 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수화, 탈수화 반응으로부터 생성된 새로운 원자 연결, 가수분해성 탈할로겐화, 할로겐화수소 분자의 제거, 및 기타 유사 반응.

운반체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국소 전달을 개선시킨 약물 화합물이다. 이러한 운반체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 비활성이거나 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 전형적으로는 수송 잔기의 방출이 신속해야 한다. 다른 경우에는, 저속 방출을 제공하는 잔기, 예를 들어 특정 중합체 또는 기타 잔기, 예를 들어 시클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하다. 쳉(Cheng) 등의 US 20040077595 (출원 제10/656,838호)를 참조한다. 이러한 운반체 전구약물은 경구 투여되는 약물에서 종종 유리하다. 예를 들어, 운반체 전구약물은 하기하는 특성 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 친지성 증가, 약리 효과의 지속시간 증가, 부위-특이성 증가, 독성 및 부작용 감소 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 관능적 또는 물리화학적 특성의 저해). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산을 이용한 히드록시기의 에스테르화, 또는 알콜, 예컨대 지방족 알콜을 이용한 카르복실산기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다 [Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001].

예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체이며, 여기서의 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리 조건하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환가능한 제약상 허용가능한 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 기타 등등이 바람직하다. 추가로, 아민은 에스테라제에 의해 생체내 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]. 추가로, 산성 NH기를 함유하는 약물, 예를 들어 이미다졸, 이미드, 인돌 등은 N-아실옥시메틸기로 차폐된다 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]. 히드록시기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (슬로안 앤드 리틀(Sloan and Little))에는 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제법 및 용도가 개시되어 있다.

화합물, 그의 염 형태의 화합물 및 전구약물 사이의 밀접한 관계에 비추어, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 합당하다면 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.

추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염을 포함함)은 그의 수화물 형태로 수득될 수도 있고, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 유익한 약리 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 억제제로서 유용하다. CETP는 74 KD 당펩티드로서, 간에 의해 분비되며 혈장 중의 다양한 지단백질 사이에서 지질의 전달을 용이하게 하는데 있어서 핵심적인 역할을 한다. CETP의 주요 기능은 지단백질 사이에서 콜레스테릴 에스테르 (CE)와 트리글리세리드를 재분포시키는 것이다. 문헌 [Assmann, G et al., "HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis," Circulation, 109:1118-1114 (2004)]을 참조한다. 혈장 중 대부분의 트리글리세리드가 VLDL에서 유래하고, 대부분의 CE가 레시틴:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제에 의해 촉매되는 반응에서 HDL 입자 내에 형성되기 때문에, CETP의 활성은 VLDL로부터 LDL 및 HDL로의 트리글리세리드의 순 물질 전달(net mass transfer), 및 HDL로부터 VLDL 및 LDL로의 CE의 순 물질 전달을 초래한다. 따라서, CETP는 잠재적으로 HDL-C 수준을 감소시키고, LDL-콜레스테릴 (LDL-C) 수준을 증가시키고, HDL 및 LDL 입자 크기를 감소시키며, CETP의 억제는 HDL-콜레스테릴 (HDL-C)을 상승시키기 위한 치료 전략일 수 있고, 지단백질 프로파일에 유리한 영향을 미칠 수 있으며, 심혈관 질환의 위험을 감소시킬 수 있다. 따라서, CETP 억제제로서의 본 발명의 화합물은 CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 반응성이 있는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 장애, 상태 및 질환은 고지혈증, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 과베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상 혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 졸중, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후의 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 제II형 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만, 주혈흡충(schistosoma)의 감염 또는 알 부화, 또는 내독소혈증 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

추가로, 본 발명은

- 의약으로서 사용하기 위한 본원에 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물,

- CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 반응성이 있는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조에 있어서 본원에 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도,

- 고지혈증, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 과베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상 혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 졸중, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후의 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 제II형 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증 등으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조에 있어서 본원에 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도

를 제공한다.

화학식 I의 화합물은 하기 섹션에 기재된 절차로 제조될 수 있다.

일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기하는 일반적 절차 및 반응식에 따라 제조될 수 있다. 모든 이들 반응식에서, 가변기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 달리 정의하지 않는 한은 본원에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.

1. 일반적 절차 A: 알콕시피롤리딘 A1의 사용

1.1. R4가 수소인 경우의 경로 AI:

여기서, R8은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 H, Me, 메톡시메틸, t-부틸디메틸실릴, 테트라히드로푸라닐, Bn, 알릴이다. R9는 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 Me, Et, i-Pr, t-Bu, Bn, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 9-플루오레닐메틸이다.

단계 a)에서, 카르복실산의 환원을 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 수소화물 작용제, 예를 들어 BH₃ 또는 그의 착체, 예컨대 피콜린 보란 및 보란-피리딘, LiAlH₄, 9-BBN, 알핀 보란(Alpine borane)^®, LiB(s-Bu)₃H, LiB(Sia)₃H를 사용하거나, 또는 산 클로라이드, 혼합 무수물 또는 에스테르로 카르복실산을 활성화시킨 후에 수소화물 시약, 예컨대 NaBH₄로 환원시킨다.

단계 b)에서, 알콜의 이탈기 (LG; 예를 들어 메실레이트, 토실레이트 또는 브로마이드)로의 전환을 위한 표준 방법을 이용한다. 상기 방법은 당업계에 널리 공지된 조건하에서 MsCl/염기 또는 TsCl/염기 또는 SOCl₂ 또는 NBS/PPh₃ 또는 CBr₄/PPh₃ 또는 Tf₂O를 사용하는 것을 포함한다.

단계 c)에서, 친핵성 치환을 위한 표준 조건을 이용하고, 예컨대 CuI (R5 = 알킬) 또는 수소화물 시약 (R5 = H)의 존재하에 R5Mx (여기서, Mx = 예를 들어 Li, MgCl, MgBr 또는 MgI)를 사용한다.

1.2. R4가 수소인 경우의 경로 AII:

여기서, R8은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 H, Me, 메톡시메틸, t-부틸디메틸실릴, 테트라히드로푸라닐, Bn, 알릴이다. R9는 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 Me, Et, i-Pr, t-Bu, Bn, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 9-플루오레닐메틸이다. R10은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 H, Me, Et, t-Bu, i-Bu, Ph, 메톡시메틸, Bn, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴이다.

단계 a)에서, 카르복실기의 환원을 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 수소화물 작용제, 예를 들어 BH₃ 또는 그의 착체, 예컨대 피콜린 보란 및 보란-피리딘, LiAlH₄, 9-BBN, 알핀 보란^®, LiB(s-Bu)₃H, LiB(Sia)₃H를 사용하거나, 또는 산 클로라이드, 혼합 무수물 또는 에스테르로 카르복실산을 활성화시킨 후에 수소화물 시약, 예컨대 NaBH₄로 환원시킨다.

단계 b)에서, 알콜의 산화를 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 크롬 착체 (예를 들어 PDC, PCC 또는 Na₂Cr₂O₇), Pr₄NRuO₄, 라니(Raney) 니켈, NCS/TEMPO, 초원자가(hypervalent) 요오드 시약 (예를 들어 데쓰-마르틴(Dess-Martin) 페리오디난, PhI(OAc)₂/TEMPO), NCS/DMS/염기 또는 DMSO 기재의 시약 (예를 들어 DMSO/DCC/H₃PO₄, DMSO/옥살릴 클로라이드/염기 또는 DMSO/SO₃/피리딘)을 사용한다.

별법으로, 단계 a) 및 b)는 산 클로라이드로의 전환 이후 LiAl(OtBu)₃을 사용한 환원 또는 H₂ 및 Pd-BaSO₄를 사용한 가수소분해, 티올에스테르로의 전환 이후 Et₃SiH/Pd-C 환원, 아미드로의 전환 이후 수소화물 시약, 예를 들어 LiAlH₄, DIBAL, LiAl(O-t-Bu)₃, 디시아밀보란 또는 Ph₂SiH₂-Ti(OiPr)₄를 사용한 환원, MeNH₂ 또는 NH₃ 중 Li를 사용한 카르복실산의 처리 이후 가수분해, 또는 수소화물 시약, 예를 들어 DIBAL 또는 LiAlH₄-Et₂NH를 사용한 카르복실 에스테르의 환원으로 대체될 수 있다.

단계 c)에서, 알데히드의 전환을 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 테베(Tebbe) 시약 또는 위티그(Wittig) 시약 또는 호르너-와즈워쓰-엠몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 시약을 사용한 후에 적합한 환원제 (예를 들어, 당업계에 널리 공지된 조건하의 Pd/C, Pd(OH)₂, PtO₂ 또는 라니 니켈)를 사용하여 이중 결합을 수소화한다.

1.3. R4가 수소인 경우의 경로 AIII:

여기서, R8은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 H, Me, MOM, TBS, 테트라히드로푸라닐, Bn, 알릴이다. R9는 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 Me, Et, i-Pr, t-Bu, Bn, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴이다. Y는 O 또는 S이다.

단계 a)에서, 카르복실산 활성화 시약 (예를 들어 DCC, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드)을 사용하고 N,O-디메틸히드록실아민을 사용하여 N-메톡시-N-메틸 아미드 (바인렙(Weinreb) 아미드라 불림)를 제조한다.

단계 b)에서, 알킬화를 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 R5Mx (여기서, Mx = 예를 들어 Li, MgCl, MgBr, MgI)를 사용한다.

단계 c)에서, 케톤의 탈산소화를 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 다음을 이용한다:

i) 라니 니켈의 사용 이후 티오카르보닐기 또는 티오아세탈의 제조,

ii) 월프-키쉬너(Wolff-Kishner) 반응 조건,

iii) 클렘멘센(Clemmensen) 환원 조건.

1.4. R4가 수소인 경우의 경로 AIV:

단계 a)에서, 니트릴 옥시드의 1,3-이중극성 고리화부가를 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 i) HONH₂ [옥심 형성], ii) 클로르아민 T(Chloramine T), 알파, 베타-불포화 에스테르 (상기 참조) (여기서, R10은 예를 들어 Me, Et임)의 동시 처리 또는 니트릴 형성을 통한 단계별 처리를 이용한다.

단계 b)에서, 적합한 환원제 (예를 들어, 당업계에 널리 공지된 조건하의 Pd/C, Pd(OH)₂, PtO₂, 라니 니켈 또는 Mg)를 사용한 이속사졸린의 수소화 및 이후의 고리화로 감마-락탐을 생성하는 표준 방법을 이용한다.

단계 c)에서, 아미드기의 환원을 위한 표준 방법을 이용하여 상응하는 아민을 생성하고, 예를 들어 수소화물 작용제, 예를 들어 BH₃ 또는 그의 착체, 예컨대 피콜린 보란 및 보란-피리딘 착체, LiAlH₄, 9-BBN, 알핀 보란^®, LiB(s-Bu)₃H, LiB(Sia)₃H, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, NaBH₄ 또는 LiBH₄를 사용한다.

단계 d)에서, 청구범위에서 정의된 R3의 도입을 위한 표준 방법을 이용하여 아민 부분을 원치않는 반응으로부터 보호한다.

1.5. 경로 AV:

여기서, R8은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 H, Me, MOM, TBS, 테트라히드로푸라닐, Bn, 알릴이다. R11은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 H, MOM, Bn, TMS, TBS, 알릴이다. Mx는 예를 들어 MgBr, MgI, MgCl, Li, 또한 Cu 종과의 조합물이다.

R3, R8 및 R11의 전환은 당업계에 널리 공지되거나 본원에 구체적으로 기재 (H를 제외하고 R3, R8 또는 R11로서 기재된 것)된 바와 같은 표준 관능기 조작법으로 이루어질 수 있다.

단계 c)에서, CN 음이온 종 (예를 들어 NaCN, KCN)을 사용하여 친핵성 치환 반응을 수행하기 위한 표준 조건을 이용한다.

단계 g)에서, R12X (여기서, R12는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, X는 할로겐 또는 OMs, OTs, OTf임)를 사용한 고리화 반응을 촉매 Pd 종, 추가의 리간드 및 염기의 존재하에 수행한다. 상기 화학의 상세한 예는 문헌 [Organic Letters, 2007, Vol. 9, pp. 457-460]에 약술되어 있다.

1.6. 경로 AVI:

여기서, R8은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 H, Me, MOM, TBS, 테트라히드로푸라닐, Bn, 알릴이다.

R3 및 R8의 전환은 당업계에 널리 공지되거나 본원에 구체적으로 기재 (H를 제외하고 R4, R8로서 기재된 것)된 바와 같은 표준 관능기 조작법으로 이루어질 수 있다.

단계 a)에서, 아크롤레인을 사용한 알돌 반응을 위한 표준 방법을 강염기, 예컨대 NaH, KOtBu, LHMDS 또는 LDA의 존재하에 이용한다.

단계 b)에서, 1급 아민의 도입을 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 다음을 이용한다:

● NH₃ 균등물 [예를 들어, NH₃/EtOH, NH₄Cl, NH₄OH], 수소화물 시약 [예를 들어, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, 또는 Ti(OiPr)₄와 수소화물 작용제, 예컨대 NaBH₄의 조합물],

● i) BnNH₂, 수소화물 시약 (상기 참조)의 동시 처리 또는 이민 형성을 통한 단계별 처리, ii) 촉매적 수소화,

● 촉매적 수소화 조건하의 BnNH₂ 처리,

● i) PMBNH₂, 수소화물 시약 (상기 참조)의 동시 처리 또는 이민 형성을 통한 단계별 처리, ii) CAN 또는 DDQ (산화적 탈벤질화) 또는 TFA,

● i) Ph₂CHNH₂ (벤즈히드릴아민), 수소화물 시약 (상기 참조)의 동시 처리 또는 이민 형성을 통한 단계별 처리, ii) TFA/Et₃SiH를 사용한 탈보호 또는 촉매적 수소화,

● i) RONH₂ [옥심 형성], ii) Na 또는 BH₃ 또는 촉매적 수소화 (예를 들어 Ra-Ni, Pd-C, Pt-C) [옥심의 환원] (여기서, R은 예를 들어 벤질, p-메톡시벤질 또는 알릴임),

● i) 수소화물 시약 [알콜로의 환원], ii) PPh₃, DEAD, N₃ 음이온을 사용한 미쯔노부(Mitsunobu) 조건 또는 MsCl 및 염기를 사용한 후 N₃ 음이온을 사용한 메실화 또는 NBS/PPh₃, PBr₃/PPh₃, CBr₄/PPh₃을 사용한 후에 N₃ 음이온을 사용하거나 PBr₃/PPh₃을 사용한 후에 N₃ 음이온을 사용하는 것과 같은 조건을 이용한 브롬화, iii) PR₃ 또는 촉매적 수소화 [아지드의 환원] (여기서, R은 예를 들어 에틸 또는 페닐임).

단계 c)에서, CN 음이온 종 (예를 들어 NaCN, KCN)을 사용한 친핵성 치환 반응을 위한 표준 방법을 이용한다.

단계 e)에서, R12X (여기서, R12는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, X는 할로겐 또는 OMs, OTs, OTf임)를 사용한 고리화 반응을 촉매 Pd 종, 추가의 리간드 및 염기의 존재하에 수행한다. 상기 화학의 상세한 예는 문헌 [Organic Letters, 2007, Vol. 9, pp. 457-460]에 약술되어 있다.

1.7. 경로 AVII:

여기서, R8은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 H, Me, MOM, TBS, 테트라히드로푸라닐, Bn, 알릴이다. Mx는 예를 들어 MgBr, MgI, MgCl, Li, 또한 ZnCl₂ 또는 Cu 종과의 조합물이다.

R3 및 R8의 전환은 당업계에 널리 공지되거나 본원에 구체적으로 기재 (H를 제외하고 R3, R8로서 기재된 것)된 바와 같은 표준 관능기 조작법으로 이루어질 수 있다.

단계 a)에서, 아미노알콜의 도입을 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 다음을 이용한다:

● i) RNH₂ [이민 형성: 예를 들어 R = Boc, 알킬술피닐, 알콕시], ii) 알릴Mx (상기 참조), iii) 산성 가수분해 (예를 들어 HCl 수성), iv) R3 공급원을 사용한 보호, v) 오존 산화 및 이후 환원 (예를 들어 PPh₃ 또는 DMS), vi) 비닐Mx (여기서, Mx는 예를 들어 MgBr, MgI, MgCl, Li, 또한 Zn 또는 Cu 종과의 조합물임),

● i) RNH₂ [이민 형성: 예를 들어 R = Boc, 알킬술피닐, 알콕시], ii) 3-부테닐Mx (상기 참조), iii) 알릴계 산화 (예를 들어 SeO₂).

단계 c)에서, R12X (여기서, R12는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, X는 할로겐 또는 OMs, OTs, OTf임)를 사용한 고리화 반응을 촉매 Pd 종, 추가의 리간드 및 염기의 존재하에 수행한다. 상기 화학의 상세한 예는 문헌 [Organic Letters, 2007, Vol. 9, pp. 457-460]에 약술되어 있다

1.8. 경로 AVIII:

여기서, R8은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 H, Me, MOM, TBS, 테트라히드로푸라닐, Bn, 알릴이다. R13은 전자 끄는 기 (예를 들어 CHO, COOMe, COOEt, COOBn, CN)이다.

● i) 루이스 산 존재하의 RR'NH [이민 형성: 예를 들어 R = H, Bn, Boc, 알킬술피닐, 알콕시, 실록시; R' = H, Bn, Boc, 알킬술피닐, 알콕시, 실록시], ii) R13 (R13 = CHO인 경우는 제외)의 환원에 의한 상응하는 알데히드의 생성, iii) 비닐Mx (여기서, Mx는 예를 들어 MgBr, MgI, MgCl, Li, 또한 Zn 또는 Cu 종과의 조합물임).

단계 c)에서, R12X (여기서, R12는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, X는 할로겐 또는 OMs, OTs, OTf임)를 사용한 고리화 반응을 촉매 Pd 종, 추가의 리간드 및 염기의 존재하에 수행한다. 상기 화학의 상세한 예는 문헌 [Organic Letters, 2007, Vol. 9, pp. 457-460]에 약술되어 있다.

1.9. 경로 AIX:

여기서, R8은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 H, Me, MOM, TBS, 테트라히드로푸라닐, Bn, 알릴이다. R14는 전자 끄는 기 (예를 들어 COOMe, COOEt, COOBn, CN)이다.

R3, R8의 전환은 당업계에 널리 공지되거나 본원에 구체적으로 기재 (H를 제외하고 R3, R8로서 기재된 것)된 바와 같은 표준 관능기 조작법으로 이루어질 수 있다.

단계 a)에서, 아자-마이클(aza-Michael) 반응을 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 다음을 이용한다:

● R14가 CHO인 경우, 맥밀란(MacMillan)의 방법 (문헌 [Journal of the American Chemical Society, 2006, Vol. 128, No. 29, pp. 9328-9329] 참조),

● R14가 예를 들어 디알킬 또는 디아릴 아미드 또는 알킬 에스테르인 경우, 바디아(Badia)의 방법 (문헌 [The Journal of Organic Chemistry, 2004, Vol. 69, No. 7, 2588-2590] 및 상기 문헌에서 언급된 참고문헌 참조) 및 이후 상응하는 알데히드의 제조를 위한 환원.

단계 c)에서, 비닐Mx (여기서, Mx는 예를 들어 MgBr, MgI, MgCl, Li, 또한 Zn 또는 Cu 종과의 조합물임)의 부가를 위한 표준 방법을 이용한다.

단계 d)에서, R12X (여기서, R12는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, X는 할로겐 또는 OMs, OTs, OTf임)를 사용한 고리화 반응을 촉매 Pd 종, 추가의 리간드 및 염기의 존재하에 수행한다. 상기 화학의 상세한 예는 문헌 [Organic Letters, 2007, Vol. 9, pp. 457-460]에 약술되어 있다.

1.10. 경로 AX:

화학식 (A1)의 화합물은 WO 2006002004 A1에 약술된 합성 경로를 직접 따르거나 그와 유사하게 하여 제조할 수 있다.

1.11. 경로 AXI:

화학식 (A1)의 화합물은 문헌 [Synlett, 2001, No. 10, 1602-1604]에 약술된 합성 경로를 직접 따르거나 그와 유사하게 하여 제조할 수 있다.

1.12. 경로 AXII:

화학식 (A1)의 화합물은 문헌 [The Journal of Organic Chemistry, 1194, Vol. 59, No. 8, 1958-1960]에 약술된 합성 경로를 직접 따르거나 그와 유사하게 하여 제조할 수 있다.

1.13. 경로 AXIII:

화학식 (A1)의 화합물은 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 49, No. 15, pp. 4745-4761]에 약술된 합성 경로를 직접 따르거나 그와 유사하게 하여 제조할 수 있다.

상기 경로 AI 내지 AXIII 중 임의의 것을 이용하여 제조한 알콕시피롤리딘 A1을 하기 나타낸 경로 AXIV, AXV 또는 AXVI 중 하나를 이용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.

1.14. 경로 AXIV:

단계 a)에서, R8의 제거는 당업계에 널리 공지되거나 본원에 구체적으로 기재된 바와 같은 표준 관능기 조작법으로 이루어질 수 있다.

단계 b)에서, 알콜의 산화를 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 크롬 착체 (예를 들어 PDC, PCC 또는 Na₂Cr₂O₇), Pr₄NRuO₄, 라니 니켈, NCS/TEMPO, 초원자가 요오드 시약 (예를 들어 데쓰-마르틴 페리오디난, PhI(OAc)₂/TEMPO), NCS/DMS/염기 또는 DMSO 기재의 시약 (예를 들어 DMSO/DCC/H₃PO₄, DMSO/옥살릴 클로라이드/염기 또는 DMSO/SO₃/피리딘)을 사용한다.

단계 c)에서, 환원적 아미노화를 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 ArCH₂NH₂, 수소화물 시약 [예를 들어 NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, NaBH₃CN, NaBH₄, LiBH₄, BH₃, 피콜린 보란, 보란-피리딘 착체] 또는 Ti(OiPr)₄를 사용한 후에 수소화물 시약, 예컨대 NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, NaBH₄, LiBH₄, 보란, 피콜린 보란, 보란-피리딘 착체, LiAlH₄, 9-BBN, 알핀 보란^®, LiB(s-Bu)₃H, LiB(Sia)₃H를 사용하거나, 또는 산에 의해 촉매되거나 촉매되지 않은 이민 형성 및 이후 수소화물 작용제 (상기 참조)에 의한 환원을 이용한다.

단계 d)에서, R1기는 통상의 관능기 조작법, 예컨대 알킬화, 카르바메이트 형성, 우레아 형성, S_RN1 치환, 아릴 아미노화 및 환원적 아미노화를 이용하여 아민에 도입된다.

R3기는 청구범위에 기재된 바와 같은 원하는 정의를 갖도록 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 바와 같은 표준 질소 보호기 화학을 통해 적절한 단계에서 변형될 수 있다.

1.15. 경로 AXV:

단계 c)에서, 1급 아민의 도입을 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 다음을 이용한다:

● 촉매적 수소화 조건하의 BnNH₂ 처리,

● i) 수소화물 시약 [알콜로의 환원], ii) PPh₃, DEAD, N₃ 음이온을 사용한 미쯔노부 조건 또는 MsCl 및 염기를 사용한 후 N₃ 음이온을 사용한 메실화 또는 NBS/PPh₃, PBr₃/PPh₃, CBr₄/PPh₃을 사용한 후에 N₃ 음이온을 사용하거나, 또는 PBr₃/PPh₃을 사용한 후에 N₃ 음이온을 사용하는 것과 같은 조건을 이용한 브롬화, iii) PR₃ 또는 촉매적 수소화 [아지드의 환원] (여기서, R은 예를 들어 에틸 또는 페닐임).

단계 d) 및 e)에서, R1기 또는 치환된 벤질 고리 각각은 통상의 관능기 조작법, 예컨대 단계 d)에서는 알킬화, 카르바메이트 형성, 우레아 형성, S_RN1 치환, 아릴 아미노화 및 환원적 아미노화, 및 단계 e)에서는 바람직하게는 알킬화 및 환원적 아미노화를 이용하여 아민에 도입된다.

1.16. 경로 AXVI:

단계 b)에서, 1급 아민의 도입을 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 다음을 이용한다: i) PPh₃, DEAD, N₃ 음이온을 사용한 미쯔노부 조건 또는 MsCl 및 염기를 사용한 후 N₃ 음이온을 사용한 메실화 또는 NBS/PPh₃, PBr₃/PPh₃, CBr₄/PPh₃을 사용한 후에 N₃ 음이온을 사용하거나, 또는 PBr₃/PPh₃을 사용한 후에 N₃ 음이온을 사용하는 것과 같은 조건을 이용한 브롬화, ii) PR₃ 또는 촉매적 수소화 [아지드의 환원].

단계 c) 및 d)에서, R1기 또는 치환된 벤질 고리 각각은 통상의 관능기 조작법, 예컨대 단계 c)에서는 알킬화, 카르바메이트 형성, 우레아 형성, S_RN1 치환, 아릴 아미노화 및 환원적 아미노화, 및 단계 d)에서는 바람직하게는 알킬화 및 환원적 아미노화를 이용하여 아민에 도입된다.

2. 일반적 절차 B: 니트로피롤리딘 B1의 사용

화학식 (B1)의 화합물은 문헌 [Synlett, 2007, No. 15, pp.2355-2358]에 약술된 합성 경로를 직접 따르거나 그와 유사하게 하여 제조할 수 있다.

상기 경로를 이용하여 제조한 니트로피롤리딘 B1은 예컨대 하기 나타낸 경로 BI을 이용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.

2.1. 경로 BI:

단계 a)에서, Nef 반응을 위한 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 산화제 (예를 들어 KMNO₄, 옥손) 및 H₂O 또는 염기 및 이후 양성자성 산 (예를 들어 HCl, H₂SO₄, AcOH) 및 H₂O를 이용한다.

단계 b)에서, 1급 아민의 도입을 위한 표준 방법을 절차 A에 상기 기재된 바와 같이 하여 이용한다.

단계 c)에서, 니트로기를 환원시켜 상응하는 1급 아민을 생성하는 표준 방법을 이용하고, 예를 들어 Zn/HCl, SmI₂, NiCl₂/NaBH₄, Et₃SiH/RhCl(PPh₃)₃ 또는 Pd/C를 이용한다.

단계 d)에서, 상기 피롤리딘을 또한 절차 A에 상기 기재된 바와 같은 알킬화 방법 및 질소 보호기 조작법을 통해 추가로 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.

3. 일반적 절차 C: 이노에이트 ( Ynoate ) 화학의 이용

화학식 I의 화합물은 문헌 ([Synlett, 2004, No. 1, pp. 119-121], [The Journal of Organic Chemistry, 2005, Vol. 70, No. 5, pp. 1791-1795] 또는 [The Journal of Organic Chemistry, 1992, Vol. 57, No. 5, pp. 1323-1324])에 약술된 합성 경로를 직접 따르거나 그와 유사하게 하여 제조할 수 있다.

4. 일반적 절차 D: N-아실이미늄 이온 화학의 이용

화학식 I의 화합물은 문헌 [Chemistry Letters, 1991, Vol. 20, No. 1, pp. 81-84]에 약술된 합성 경로를 직접 따르거나 그와 유사하게 하여 제조할 수 있다.

5. 일반적 절차 E: 치환된 피롤로부터의 제조

화학식 I의 화합물을 치환된 피롤로부터 유사하게 출발하고, 수득된 피롤리딘을 예를 들어 상기 경로 AXIV, AXV, AXVI 또는 BI에 약술된 방법을 통해 전환시켜 제조할 수 있다. 피롤로부터 치환된 피롤리딘을 제조하는 상세한 예는 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 2002, Vol. 67, No. 10, pp. 3479-3486]에 약술되어 있다.

6. 일반적 절차 F: 1,3- 이중극성 고리화부가 화학의 사용

화학식 I의 화합물은 아조메틴 일라이드 및 엔아민으로부터 유사하게 제조될 수 있다. 상기 화학의 상세한 예는 문헌 [Tetrahedron, 1999, Vol. 55, No. 31, pp. 9535-9558]에 약술되어 있다.

7. 일반적 절차 G: □,γ- 디아미노 산 화학의 이용

화학식 I의 화합물은 니트로올레핀 및 □-아미노 에스테르 (또는 □-아미노 아미드)로부터 출발한 후에 유사하게 가수소분해하고, 수득된 피롤리딘을 예를 들어 상기 경로 AXIV, AXV, AXVI 또는 BI에 약술된 방법을 통해 전환시켜서 제조할 수 있다. 상기 화학의 상세한 예는 문헌 [Chemical Communications, 2001, No. 2, pp. 207-208]에 약술되어 있다.

수득된 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물은 성분들의 물리화학적 차이를 기초로 하여 공지된 방식으로, 예를 들어 분별 결정화 또는 키랄 정지 상을 이용한 키랄 크로마토그래피 또는 HPLC 분리에 의해 순수한 이성질체 또는 라세미체로 분리될 수 있다. 수득된 라세미체는 공지된 방법을 통해 광학 대장체로 추가로 분할될 수 있으며, 예를 들어 광학 활성 용매로부터의 재결정화, 키랄 흡착제에서의 크로마토그래피, 적합한 미생물의 도움, 특정 고정화 효소에 의한 절단, (예를 들어 키랄 크라운 에테르를 사용한) 포접 화합물의 형성 (오직 1종의 거울상이성질체만이 복합체를 형성함), 또는 예를 들어 염기성 최종 물질 라세미체와 광학 활성 산, 예컨대 카르복실산, 예를 들어 타르타르산 또는 말산, 또는 술폰산, 예를 들어 캄포술폰산과의 반응에 의한 부분입체이성질체 염으로의 전환 및 이러한 방식으로 수득된 부분입체이성질체 혼합물의 예를 들어 그의 용해도 차이를 기초로 한 부분입체이성질체 (이로부터 적합한 작용제의 작용에 의해 원하는 거울상이성질체가 유리됨)로의 분리를 이용한다. 보다 활성인 거울상이성질체를 단리하는 것이 유리하다.

본 발명은 1개 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 원자량 또는 질량수는 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체된, 화학식 I의 모든 제약상 허용가능한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 ²H 및 ³H, 탄소의 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C, 염소의 동위원소, 예컨대 ³⁶Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 ¹⁸F, 요오드의 동위원소, 예컨대 ¹²³I 및 ¹²⁵I, 질소의 동위원소, 예컨대 ¹³N 및 ¹⁵N, 산소의 동위원소, 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O, 인의 동위원소, 예컨대 ³²P, 및 황의 동위원소, 예컨대 ³⁵S를 포함한다.

중수소, 즉 ²H와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 대사 안정성의 증가, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인해 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.

화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 하기하는 실시예 및 제조예 섹션에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고, 기존에 사용된 표지되지 않은 시약을 대신하에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.

본원에 기재한 방식에 따라 본 발명의 화합물로 전환될 출발 화합물 및 중간체에서 존재하는 관능기, 예컨대 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시의 기는 유기 화학 제조법에서 통상적인 통상의 보호기로 임의로 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시의 기는, 온화한 조건하에서 분자 골격이 파괴되거나 또는 다른 원치않는 부반응이 일어나지 않으면서 유리 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시의 기로 전환될 수 있는 기이다.

보호기 도입의 목적은 원하는 화학적 변환을 수행하는데 이용된 조건하에서 관능기를 반응 성분과의 원치않는 반응으로부터 보호하는 것이다. 특정 반응을 위한 보호기의 필요성 및 선택은 당업자에게 공지되어 있으며, 보호할 관능기 (히드록시기, 아미노기 등)의 성질, 치환기가 일부로 있는 분자의 구조 및 안정성 및 반응 조건에 따라 달라진다.

이러한 조건을 충족시키는 널리 공지된 보호기 및 이것의 도입 및 제거는 예를 들어 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.

상기 언급한 반응은 희석제 (바람직하게는 예를 들어 시약 및 용매에 불활성임), 촉매, 축합제 또는 상기한 다른 작용제 각각의 존재 또는 부재하에서, 및/또는 불활성 대기, 저온, 실온 또는 승온에서, 바람직하게는 사용된 용매의 끓는점 또는 그 근처에서 대기압하에 또는 초대기압하에 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 하기하는 예시적인 실시예에 기재되어 있다.

추가로, 본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물을 출발 물질로서 사용하고 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질이 반응 조건하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분들이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체의 형태로 사용되는, 본 발명의 방법의 임의의 변형법을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 중간체는 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수도 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐제, 정제, 환제, 과립제, 산제 또는 좌제를 포함하는 고체 형태, 또는 용액제, 현탁액제 또는 유화액제를 포함하는 액체 형태로 제조될 수 있다. 제약 조성물에는 멸균과 같은 통상의 제약 작업을 수행할 수 있고/있거나 이것이 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제 및 또한 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.

바람직하게는, 제약 조성물은 활성 성분을

a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신,

b) 정제의 경우에는 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜, 또한

c) 원하는 경우에는 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈,

d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물, 및/또는

e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제

와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제이다.

정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅될 수도 있고, 장용성 코팅될 수도 있다.

경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산가능한 산제 또는 과립제, 유화액제, 경질 또는 연질 캡슐제 또는 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 관하여 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되며, 이러한 조성물은 제약상 모양이 좋고(elegant) 및 미감이 좋은 제제가 제공되도록 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성의 제약상 허용가능한 부형제와의 혼합물로 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨, 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관 내에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 공지된 기술로 코팅된다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로서 제공될 수도 있고, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로 제공될 수도 있다.

주사가능한 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액제 또는 현탁액제이고, 좌제는 유리하게는 지방 유화액 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이것들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수도 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법 각각에 따라 제조되며, 활성 성분을 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％로 함유한다.

경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물 및 담체를 포함한다. 유리한 담체는 피부를 통해 수용자로 전달되는 것을 돕는 흡수가능한 약리상 허용가능한 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹 부재, 화합물 및 임의로는 담체를 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어된 소정의 속도로 수용자의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 상기 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.

국소 적용, 예를 들어 피부 및 안구 적용에 적합한 조성물은 수용액제, 현탁액제, 연고제, 크림제, 겔제, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의해 전달하기 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부에 적용하는데, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 선 크림제, 로션제, 스프레이제 등으로 예방적 사용하는데 적절할 것이다. 따라서, 이것들은 당업계에 널리 공지된 국소 제제 (미용 제제를 포함함)에서 사용하기에 특히 적합하다. 이것들은 가용화제, 안정화제, 삼투성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.

추가로, 본 발명은 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 예를 들어, 제약 업계에서는 시간에 따른 제제의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위한 장기 저장 시뮬레이션의 수단으로서 물 (예를 들어, 5％)의 첨가가 널리 허용되고 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆　Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운반 및 사용 중에 수분 및/또는 습기가 통상적으로 발생하기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향은 매우 유의할 수 있다.

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 수분이 없거나 수분을 적은 양으로 함유하는 성분, 및 수분 또는 습기가 적은 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장 및/또는 저장되는 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우, 락토스, 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 형태인 것이 바람직하다.

무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 이용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예는 밀폐된 밀봉 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

추가로, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제는 본원에서 "안정화제"로 지칭되며, 항-산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

마찬가지로, 본 발명은 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 각각 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 추가의 활성 성분의 조합물에 관한 것이다.

조합물은 예를 들어 하기로 구성된 군에서 선택된 하기하는 활성 성분을 사용하여 제조될 수 있다:

(i) HMG-Co-A 리덕타제 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(ii) 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(iii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(iv) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(v) 알도스테론 신타제 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(vi) 알도스테론 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(vii) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(viii) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(ix) 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(x) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및

(xi) 아포A(apoA)-I 모방체.

안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 안지오텐신 II 수용체의 AT₁-수용체 아형에 결합하지만 상기 수용체의 활성화는 야기하지 않는 활성 성분으로 이해된다. AT₁ 수용체를 억제하기 때문에, 이들 길항제는 예를 들어 항-고혈압제로서 사용되거나 울혈성 심부전의 치료를 위해 사용될 수 있다.

AT₁ 수용체 길항제의 부류는 구조적 특징이 상이한 화합물을 포함하고, 비-펩티드계 화합물이 본질적으로 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 화학식

의 E-1477로 표시되는 화합물, 화학식

의 SC-52458로 표시되는 화합물, 화학식

의 ZD-8731로 표시되는 화합물, 또는 이들 각각의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물을 언급할 수 있다.

바람직한 AT₁-수용체 길항제는 시판되는 작용제이고, 가장 바람직한 것은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.

HMG-Co-A 리덕타제 억제제 (또한, β-히드록시-β-메틸글루타릴-보조효소-A 리덕타제 억제제라고도 불림)는 혈중 콜레스테롤을 포함하는 지질 수준을 저하시키는데 사용될 수 있는 활성제인 것으로 이해된다.

HMG-Co-A 리덕타제 억제제의 부류는 구조적 특징이 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팍틴, 달바스타틴, 디히드로콤팍틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴, 또는 이들 각각의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물을 언급할 수 있다.

바람직한 HMG-Co-A 리덕타제 억제제는 시판되는 작용제이고, 가장 바람직한 것은 플루바스타틴 및 피타바스타틴, 또는 이들 각각의 제약상 허용가능한 염이다.

안지오텐신 I에서 안지오텐신 II로의 효소적 분해를 소위 ACE-억제제 (또한, 안지오텐신 전환 효소 억제제라고 불리기도 함)로 중단시키는 것은 혈압 조절을 위한 성공적인 변형법이고, 이에 따라 울혈성 심부전의 치료를 위한 치료학적 방법이 이용가능해진다.

ACE 억제제의 부류는 구조적 특징이 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 카프토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 이들 각각의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물을 언급할 수 있다.

바람직한 ACE 억제제는 시판되는 작용제이고, 가장 바람직한 것은 베나제프릴 및 에날라프릴이다.

CCB의 부류는 본질적으로 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예컨대 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형의 CCB를 포함한다.

상기 조합물에 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 구성된 군에서 선택된 DHP 대표물질이고, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 및 이들 각각의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 비-DHP 대표물질이다. 상기 모든 CCB는, 예를 들어 항-고혈압, 항-협심증 또는 항-부정맥 약물로서 치료적으로 사용된다.

바람직한 CCB는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 예를 들어 특정 CCB에 따라 이들의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. DHP로서 특히 바람직한 것은 암로디핀 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 베실레이트이다. 특히 바람직한 대표적인 비-DHP는 베라파밀 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 히드로클로라이드이다.

알도스테론 신타제 억제제는 코르티코스테론을 알도스테론으로 전환시키는 효소이며, 코르티코스테론을 히드록실화하여 18-OH-코르티코스테론을 형성하고, 18-OH-코르티코스테론으로부터 알도스테론을 형성한다. 알도스테론 신타제 억제제의 부류는 고혈압 및 원발성 과알도스테론증의 치료를 위해 사용되는 것으로 공지되어 있고, 스테로이드성 및 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제 모두를 포함하며, 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제가 가장 바람직하다.

시판되는 알도스테론 신타제 억제제 또는 보건 기관이 승인한 알도스테론 신타제 억제제가 바람직하다.

알도스테론 신타제 억제제의 부류는 구조적 특징이 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제인 아나스트로졸, 파드로졸 (그의 (+)-거울상이성질체를 포함함) 및 또한 스테로이드성 아로마타제 억제제인 엑세메스탄으로 구성된 군에서 선택된 화합물, 또는 적용가능한 각각의 경우에는 이들의 제약상 허용가능한 염을 언급할 수 있다.

가장 바람직한 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제는 화학식

의 파드로졸의 히드로클로라이드의 (+)-거울상이성질체 (미국 특허 4617307 및 4889861)이다.

바람직한 스테로이드성 알도스테론 길항제는 화학식

의 에플레레논 또는 스피로놀락톤이다.

바람직한 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제는 예를 들어 오마파트릴레이트 (EP 629627 참조), 파시도트릴 또는 파시도트릴레이트, 또는 적절하다면 이들의 제약상 허용가능한 염이다.

바람직한 엔도텔린 길항제는 예를 들어 보센탄 (EP 526708 A 참조), 추가로 테조센탄 (WO 96/19459 참조), 또는 이들 각각의 제약상 허용가능한 염이다.

레닌 억제제는 예를 들어 비-펩티드계 레닌 억제제, 예컨대 화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로 정의되는 화학식

의 화합물이다. 상기 대표물질은 EP 678503 A에 구체적으로 개시되어 있다. 특히 바람직한 것은 그의 헤미-푸마레이트 염이다.

이뇨제는 예를 들어 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈으로 구성된 군에서 선택된 티아지드 유도체이다. 가장 바람직한 것은 히드로클로로티아지드이다.

아포A-I 모방체는 예를 들어 D4F 펩티드, 특히 화학식

의 D4F 펩티드이다.

바람직하게는, 본 발명의 조합물에 따른 연합 치료 유효량의 활성제들은 동시에, 또는 임의의 순서로 순차적으로, 개별적으로 또는 고정 조합물로 투여될 수 있다.

일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람 "The Merck Index"의 현행판, 또는 데이타베이스, 예를 들어 IMS 라이프사이클(IMS LifeCycle) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 입수할 수 있다. 임의의 당업자는 활성제를 충분히 식별할 수 있으며, 상기 참조문헌에 기초하여 시험관내 및 생체내 둘다의 표준 시험 모델에서의 제약 처방 및 특성을 제조 및 시험할 수 있다.

추가로, 상기 기재된 바와 같은 조합물은 대상체에게 동시적, 개별적 또는 순차적 투여 (사용)를 통해 투여될 수 있다. 동시적 투여 (사용)는 2종 이상의 활성 성분들을 갖는 1개의 고정 조합물 형태로 수행될 수도 있고, 또는 독립적으로 제제화된 2종 이상의 화합물들을 동시에 투여하여 수행될 수도 있다. 순차적 투여 (사용)는 바람직하게는, 조합물의 1종 (또는 1종 초과)의 화합물 또는 활성 성분을 한 시점에 투여하고 다른 화합물 또는 활성 성분을 상이한 시점에 투여하는 것, 즉, 장기적으로 교대 방식으로 투여하는 것을 의미하며, 바람직하게는 상기 조합물이 단일 화합물이 독립적으로 투여되는 경우보다 높은 효능 (특히, 상승 작용)을 나타낸다. 개별적 투여 (사용)는 바람직하게는 조합물의 화합물들 또는 활성 성분들을 서로 독립적으로 상이한 시점에 투여하는 것을 의미하며, 바람직하게는 2종의 화합물을 이들 2종 화합물의 측정가능한 혈중 수준이 (동일한 시점에) 중첩되어 존재하지 않도록 투여하는 것을 의미한다.

또한, 바람직하게는 화합물-약물 조합이, 바람직하게는 치료 효능에 대한 상호 효과가 나타나지 않을 수 있을 정도의 긴 시간 간격으로 화합물-약물 조합을 독립적으로 사용하는 경우에 나타나는 효과를 능가하는 연합 치료 효과, 특히 바람직하게는 상승 효과를 나타내도록 순차적, 개별적 및 동시적 투여 중 둘 이상을 조합할 수 있다.

추가로, 본 발명은

- 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물,

- CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 반응성이 있는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료에 있어서 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도,

- 고지혈증, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 과베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상 혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 졸중, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후의 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 제II형 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증 등으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료에 있어서 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도

를 제공한다.

본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 활성 성분 약 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 활성 성분 약 5 내지 500 mg의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 이들의 조합물의 치료 유효량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 숙련된 전문의, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.

상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 이들의 단리된 장기, 조직 및 표본을 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 시험관내에서 용액제, 예컨대 바람직하게는 수용액제의 형태로, 및 생체내에서 경장, 비경구, 유리하게는 정맥내로, 예컨대 현탁액제 또는 수용액제로 사용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10^-3 몰 내지 10^-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.

본 발명의 화합물의 CETP 억제 효과는 당업계에 공지된 시험 모델 또는 검정법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, EP 1115695 B1은 시험관내 및 생체내 CETP 활성 검정법을 기재한다. 특히, 하기하는 검정법이 이용된다.

(1) CETP 시험관내 검정

CETP 액티비티 키트(Activity Kit) (＃RB-RPAK)를 로어 바이오케미칼 인크.(Roar Biochemical, Inc.) (미국 뉴욕주 뉴욕 소재)로부터 구입하였다. 96웰 NBS 반-면적(half-area) 플레이트 (코스타(costar) ＃3686)의 각 웰에 10 mM Tris, 150 mM NaCl 및 2 mM EDTA (pH 7.4)를 함유하는 완충제 38 ㎕ 중 1.2 ng/웰의 공여 용액, 1 ㎕의 수용 용액 및 5 ㎕의 화합물 용액 (100％ DMSO 중에 희석함)을 첨가하였다. 이어서, 상기 플레이트를 써모웰(Themowell)™ 씰러 (코스타 ＃6524)로 밀봉한 후에 플레이트 진탕기에서 마이크로플레이트 혼합기 MPX-96 (이와끼(IWAKI))으로 파워 3에서 10초 동안 실온에서 혼합하였다. 37℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후, rhCETP 용액 (카디오배스큘라 타겟(Cardiovascular Target), 미국 뉴욕주 뉴욕 소재) 5 ㎕를 첨가하여 반응을 개시하고, 플레이트 진탕기 상에서 10초 동안 혼합한 후에 제0분에 ARVO SX (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer), 미국 소재)를 사용하여 여기 파장 465 nm 및 방출 파장 535 nm에서의 형광 강도를 측정하였다. 37℃에서 120분 동안 인큐베이션한 후, 형광 강도를 다시 측정하였다. 화합물에 의한 rhCETP 활성의 억제를 하기하는 계산식으로 계산하였다: 억제율(％) = {1 - (F120 - F0)/(f120 - f0)} × 100 [여기서, F: 제0분 또는 제120분에서 화합물의 존재하에 측정된 형광 강도, f: 제0분 또는 제120분에서 화합물의 부재하에 측정된 형광 강도].

투여량-효과 곡선으로부터 오리진(Origin) 소프트웨어에 의해 IC₅₀ 값을 결정하였다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 대한 IC₅₀ 값, 특히 약 0.1 nM 내지 약 50 μM이 측정되었다.

(2) 햄스터에서 혈장 HDL 수준에 대한 영향

햄스터에서 HDL-콜레스테롤 수준에 대한 화합물의 영향을 이전에 보고된 방법 [Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147-154] (일부 변형시킴)으로 조사하였다. 간략하게 설명하면, 수컷 시리안(Syrian) 햄스터 (10주 내지 11주령, SLC, 일본 시즈오카 소재)에게 2주 동안 콜레스테롤 고함량의 사료를 공급하였다. 이어서, 카르복실 메틸 셀룰로스 용액으로 현탁시킨 화합물을 상기 동물에게 단독으로 투여하였다. 아포지단백질 B (아포B)-함유 지단백질을 13％ 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 침전시킨 후, 시판되는 키트 (와코 퓨어 케미칼(Wako Pure Chemical), 일본 소재)를 이용하여 HDL-콜레스테롤 수준을 측정하였다.

(3) 인간 전구- 아포지단백질 AI (전구- 아포AI )의 제조

인간 전구-아포AI의 cDNA (NCBI 관리 번호: NM_000039)를 인간 간 퀵-클론(Quick-Clone)™ cDNA (클론테크(Clontech), 미국 캘리포니아주 소재)로부터 클로닝하고, 박테리아 발현을 위해 pET28a 벡터 (노바겐(Novagen), 독일 소재)에 삽입하였다. BL-21 골드(Gold) (DE3) (스트라테진(Strategene), 미국 캘리포니아주 소재)에서 N-말단에 6×His-태그를 갖는 융합 단백질로서 발현된 단백질을 하이트랩 킬레이팅(HiTrap Chelating) (GE 헬쓰케어(GE Healthcare), 미국 코넥티커트주 소재)을 이용하여 정제하였다.

(4) 공여 마이크로에멀젼의 제조

공여 입자로서 전구-아포AI를 함유하는 마이크로에멀젼을 기존의 보고서 [J. Biol. Chem., 280:14918-22]에 따라 제조하였다. 글리세릴 트리올레에이트 (62.5 ng, 시그마(Sigma), 미국 미주리주 소재), 3-sn-포스파티딜콜린 (583 ng, 와코 퓨어 케미칼 인터스트리즈, 일본 소재) 및 콜레스테릴 바디파이(BODIPY)^® FL C₁₂ (250 ng, 인비트로젠(Invitrogen), 미국 캘리포니아주 소재)를 클로로포름 1 mL 중에 용해하였다. 상기 용액을 증발시킨 후에 잔류 용매를 1시간 넘게 진공하에 제거하였다. 건조된 지질 혼합물을 검정 완충제 (150 mM NaCl 및 2 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4)) 500 ㎕ 중에 용해하고, 마이크로팁 (마이크로손(MICROSON)™ 초음파 세포 파괴기, 미소닉스(Misonix), 미국 뉴욕주 파밍데일 소재)을 이용하여 출력 파워 006으로 2분 동안 50℃에서 초음파처리하였다. 초음파처리 후, 상기 용액을 40℃로 냉각시켜 인간 전구-아포AI 100 ㎍에 첨가하고, 출력 파워 004로 5분 동안 40℃에서 초음파처리하였다. 0.45 ㎛ PVDF 필터를 통해 여과한 후에 공여 분자로서의 상기 용액, 바디파이-CE 마이크로에멀젼을 4℃에서 저장하였다.

(5) 인간 혈장 중 시험관내 CETP 활성 검정

건강한 남성으로부터의 인간 EDTA 혈장 샘플을 뉴 드러그 디벨럽먼트 리써치 센터 인크.(New Drug Development Research Center, Inc.)에서 구입하였다. 공여 마이크로에멀젼을 검정 완충제로 희석시켜 공여 용액을 제조하였다. 인간 혈장 (50 ㎕), 검정 완충제 (35 ㎕), 및 디메틸술폭시드 (1 ㎕) 중에 용해한 시험 화합물을 96웰 반-면적 흑색 편평 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 공여 용액 (14 ㎕)을 각 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서 30분마다 여기 파장 485 nm 및 방출 파장 535 nm에서의 형광 강도를 측정하였다. CETP 활성 (FI/분)은 30분에서 90분 사이의 형광 강도의 변화량으로 정의되었다. 오리진 소프트웨어 (버전 7.5 SR3)를 이용하여 로지스틱 식 [Y = 최저값 + (최고값 - 최저값)/(1 + (x/IC₅₀)^힐(Hill) 기울기)]으로 IC₅₀ 값을 얻었다. 화학식 I의 화합물은 대략 0.001 내지 100 μM, 특히 0.01 내지 10 μM 범위의 IC₅₀ 값을 갖는 억제 활성을 나타냈다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 포유동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등)에서 우수한 CETP 억제 활성을 가지며, CETP 활성 억제제로 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 우수한 CETP 억제 활성을 이용하여, 본 발명의 화합물은 CETP가 관여하는 질환 (예를 들어, 고지혈증, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 과베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상 혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 졸중, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후의 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 제II형 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증 등)의 예방 또는 치료, 또는 상기 질환으로의 진행 내지 증상 발현 지연에 효과적인 제약 작용제로서, 특히 고지질혈증 또는 동맥경화증 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

<표 1>

화합물의 억제 활성

약어

Ac: 아세틸

aq: 수성

Ar: 방향족

BBN: 보라바이시클로[3.3.1]노난

dba:디벤질리덴아세톤

Bn: 벤질

Boc: tert-부톡시카르보닐

Bu: n-부틸

CAN: 질산암모늄세륨

DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논

DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘

DME: 1,2-디메톡시에탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸 술폭시드

dppf: 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센

EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산

ESI: 전자분무 이온화

Et: 에틸

EtOAc: 에틸 아세테이트

h: 시간

HCl: 염산

HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸

HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸

HPLC: 고압 액체 크로마토그래피

IPA: 2-프로판올

iPr: 이소프로필

IR: 적외선

KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실라자니드

LC: 액체 크로마토그래피

LDA: 리튬 디이소프로필아미드

LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라자니드

Me: 메틸

min: 분

MS: 질량 분광법

Ms: 메실, 메탄술포닐

NBS: N-브로모숙신이미드

NMR: 핵 자기 공명

Ph: 페닐

PMB: p-메톡시벤질

RP: 역상

RT: 실온

s-Bu: sec-부틸

Sia: 시아밀

SFC: 초임계 유체 크로마토그래피

Tf: 트리플레이트

TFA: 트리플루오로아세트산

THF: 테트라히드로푸란

TLC: 박층 크로마토그래피

Ts: 토실

tBu: tert-부틸

tol: 톨릴

WSCD: 수용성 카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드

실시예

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명에 대한 제한으로 간주되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 기재된다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발은 감압하에, 바람직하게는 약 15 mmHg 내지 100 mmHg (= 20 내지 133 mbar)에서 수행되었다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특징, 예를 들어 MS, IR, NMR로 확인하였다. 사용된 약어는 당업계 통상의 것이다. 하기 실시예의 화합물은 CETP에 대해 약 0.1 nM 내지 약 10,000 nM 범위의 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

체류 시간 측정 조건은 다음과 같았다:

조건 A ( HPLC )

컬럼: 어퀴티(ACQUITY) UPLC™ BEH C18 1.7 ㎛, 50×2.1 mm.

유속: 0.5 mL/분

이동상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100, v/v)

구배: 5％ B로 0.5분, 이후에는 5％ B→100％ B로 1.5분 동안 선형 구배, 이후 100％ B로 1분

검출: 215 nm에서의 UV

조건 B ( HPLC )

컬럼: 어퀴티 UPLC™ BEH C18 1.7 ㎛, 50×2.1 mm.

유속: 0.5 mL/분

이동상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100, v/v)

구배: 5％ B로 0.5분, 이후에는 5％ B→100％ B로 5.0분 동안 선형 구배, 이후 100％ B로 1.5분

검출: 215 nm에서의 UV

조건 C ( HPLC )

컬럼: 콤비스크린(CombiScreen) ODS-AM, 50×4.6 mm.

유속: 2.0 mL/분

이동상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100, v/v)

구배: 5％ B→100％ B로 5분 동안 선형 구배, 이후 100％ B로 2분

검출: 215 nm에서의 UV

실시예 1: (2S,3S,5R)-2-벤질-3-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

아세토니트릴 (0.38 mL) 중 (2S,3S,5R)-2-벤질-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.0377 mmol, 20 mg) 및 탄산세슘 (0.113 mmol, 36.8 mg)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (0.0754 mmol, 5.9 mg)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 가온하고 3.5시간 동안 교반하였다. 추가의 메틸 클로로포르메이트 (0.0754 mmol, 5.9 mg)를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 0.5시간 더 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 정제용 박층 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S,5R)-2-벤질-3-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (11.5 mg, 52％). ESI-MS m/z: 589 [M+1]⁺, 체류 시간 2.63분 (조건 A).

실시예 2: (2S,3S,5R)-2-벤질-3-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

DMF (0.6 mL) 중 (2S,3S,5R)-2-벤질-3-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.064 mmol, 28.6 mg) 및 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.19 mmol, 7.6 mg)의 현탁액에 3-클로로-5-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (0.13 mmol, 35.6 mg)를 실온에서 N₂하에 첨가하였다. 3.5시간 후에 추가의 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.19 mmol, 7.6 mg)을 상기 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 물 및 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭(quenching)시켰다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S,5R)-2-벤질-3-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다 (30.0 mg, 73％). ESI-MS m/z: 639 [M+1]⁺, 체류 시간 2.68분 (조건 A).

실시예 3: (2S,3S,5R)-2-벤질-3-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

(2S,3S,5R)-2-벤질-3-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.042 mmol, 27 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.0042 mmol, 4.9 mg), 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (0.063 mmol, 13 mg) 및 탄산나트륨 (0.084 mmol, 8.9 mg)을 실온에서 1,2-디메톡시에탄 (0.8 mL) 및 물 (0.08 mL) 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반한 후에 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 염수를 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S,5R)-2-벤질-3-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다 (13.6 mg, 51％). ESI-MS m/z: 641 [M+1]⁺, 체류 시간 2.62분 (조건 A).

하기 화합물을 실시예 3의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 3-1: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

실시예 4: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-카르복시-시클로헥실 에스테르의 합성

(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 트랜스-4-메톡시카르보닐-1-시클로헥실 에스테르 (0.101 mmol, 69 mg) 및 수산화리튬 일수화물 (0.381 mmol, 16 mg)을 THF (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 1 M HCl (0.95 mL)로 켄칭시키고 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하여 유기 층을 분리한 후에 감압하에 농축시켰다. 원하는 생성물, (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-카르복시-시클로헥실 에스테르를 90％ 수율로 수득하였다 (60 mg). ESI-MS m/z: 669 [M+1]⁺, 체류 시간 2.13분 (조건 A).

하기 화합물을 실시예 4의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 4-1: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-카르복시-시클로헥실 에스테르

실시예 4-2: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸-프로필 에스테르

실시예 4-3: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-카르복시-3-메틸-부틸 에스테르

실시예 4-4: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-카르복시-시클로부틸 에스테르

실시예 4-5: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-카르복시-시클로헥실메틸 에스테르

실시예 4-6: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-카르복시-시클로부틸 에스테르

실시예 4-7: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-카르복시-시클로펜틸메틸 에스테르

실시예 4-8: 4-{[((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산

실시예 4-9: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-카르복시메틸-시클로헥실메틸 에스테르

실시예 4-10: (S)-1-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피롤리딘-2-카르복실산

실시예 4-11: (S)-1-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-2-카르복실산

실시예 4-12: 4-[((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실산

실시예 4-13: 4-[((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-메틸-아미노]-시클로헥산카르복실산

실시예 5: ((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-옥소-아세트산 에틸 에스테르의 합성

디클로로메탄 (1.2 mL) 중 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.117 mmol, 70 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.4 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (0.4 mL) 중 상기 수득된 잔류물 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.468 mmol, 60.5 mg)의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (0.234 mmol, 31.9 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 분리하여 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 ((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-옥소-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다 (51 mg, 73％). ESI-MS m/z: 599 [M+1]⁺, 체류 시간 2.15분 (조건 A).

하기 화합물을 상응하는 산 클로라이드를 사용하여 실시예 5의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 5-1: 1-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-에타논

실시예 5-2: 1-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-3-메틸-부탄-1-온

실시예 5-3: ((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-시클로헥실-메타논

실시예 6: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

디클로로메탄 (2.0 mL) 중 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.200 mmol, 120 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.7 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 mmol, 207 mg)의 혼합물에 이소프로필 클로로포르메이트 (0.4 mmol, 49 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 분리하여 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다 (51 mg, 73％). ESI-MS m/z: 599 [M+1]⁺, 체류 시간 2.15분 (조건 A).

하기 화합물을 상응하는 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 6의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 6-1: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르

실시예 6-2: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르

실시예 7: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 시스-4-메톡시카르보닐시클로헥실 에스테르의 합성

디클로로메탄 (1.2 mL) 중 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.117 mmol, 70 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.4 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축시켜서 조 암모늄 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. ESI-MS m/z: 499 [M-CF3COO+1]⁺, 체류 시간 1.82분 (조건 A).

디클로로메탄 (20 mL) 중 시스-4-히드록시시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (4.05 mmol, 640 mg) 및 트리포스겐 (2.70 mmol, 801 mg)의 용액에 디클로로메탄 (20 mL) 중 피리딘 (4.25 mmol, 336 mg)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후에 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 조 물질을 수득하였다 (848 mg).

이어서, 수득된 잔류물 52 mg 및 조 암모늄 트리플루오로아세테이트 전체 부피 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.936 mmol, 121 mg)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 건조시킨 후에 유기 층을 분리하여 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 시스-4-메톡시카르보닐시클로헥실 에스테르를 수득하였다 (76 mg, 95％). ESI-MS m/z: 683 [M+1]⁺, 체류 시간 2.26분 (조건 A).

하기 화합물을 상응하는 알콜을 사용하여 실시예 7의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 7-1: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필 에스테르

실시예 7-2: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-에톡시카르보닐-1-메틸-에틸 에스테르

실시예 7-3: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-에톡시카르보닐-3-메틸-부틸 에스테르

실시예 7-4: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르

실시예 7-5: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-메톡시카르보닐-페닐 에스테르

실시예 7-6: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일메틸 에스테르

실시예 7-7: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-메톡시카르보닐-시클로부틸 에스테르

실시예 7-8: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-메톡시카르보닐-시클로부틸 에스테르

실시예 7-9: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐-시클로헥실메틸 에스테르

실시예 7-10: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 시클로헥실메틸 에스테르

실시예 7-11: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-메톡시카르보닐-시클로펜틸메틸 에스테르

실시예 7-12: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-에톡시카르보닐메틸-시클로헥실메틸 에스테르

실시예 8: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-카르복시-페닐 에스테르의 합성

(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-메톡시카르보닐페닐 에스테르 (0.037 mmol, 25 mg), 수성 6 M HCl (0.5 mL) 및 1,4-디옥산 (0.1 mL)의 혼합물을 100℃에서 19시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후에 물 및 Et₂O로 희석하였다. 생성물을 Et₂O로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-카르복시-페닐 에스테르를 수득하였다 (8.0 mg, 33％). ESI-MS m/z: 663 [M+1]⁺, 체류 시간 2.14분 (조건 A).

실시예 9: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-메틸-옥세탄-3-일메틸 에스테르의 합성

THF (0.5 mL) 중 3-메틸-3-옥세탄메탄올 (0.202 mmol, 20.6 mg) 및 수소화나트륨 (광유 중 60％ 오일 분산액, 0.202 mmol, 8.1 mg)의 혼합물에 THF (0.5 mL) 중 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-니트로-페닐 에스테르 (0.101 mmol, 67 mg)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제한 후에 또다른 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-메틸-옥세탄-3-일메틸 에스테르를 수득하였다 (40.7 mg, 64％). ESI-MS m/z: 626 [M+1]⁺, 체류 시간 2.19분 (조건 A).

하기 화합물을 상응하는 알콜을 사용하여 실시예 9의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 9-1: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르

실시예 9-2: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르

실시예 9-3: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르

실시예 9-4: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 (R)-sec-부틸 에스테르

실시예 9-5: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 (S)-sec-부틸 에스테르

실시예 9-6: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-에틸-옥세탄-3-일메틸 에스테르

실시예 10: (5R)-3-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-5-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 부분입체이성질체의 합성

물 (12 mL) 중 산화루테늄(IV) 수화물 (10 mg) 및 과요오드산나트륨 (3.0 mmol, 642 mg)의 현탁액에 EtOAc (12 mL) 중 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 mmol, 300 mg)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 0℃에서 교반한 후에 1.5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 또다른 과요오드산나트륨 (3.0 mmol, 642 mg)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 16.5시간 더 실온에서 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 (3S,5R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-2-옥소피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (28 mg, 9％). ESI-MS m/z: 511 [M-tBuOCO+2]⁺, 체류 시간 2.43분 (조건 A).

(3S,5R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-2-옥소피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.043 mmol, 26 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.0043 mmol, 5.0 mg), 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (0.060 mmol, 12.5 mg) 및 수성 2 M 탄산나트륨 (0.043 mL)을 1,2-디메톡시에탄 (0.2 mL) 중에 실온에서 용해하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반한 후에 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 염수를 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물로 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)를 실시하여 피나콜 및 (5R)-3-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-5-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다.

EtOAc (3.9 mL) 중 상기 조 물질 및 실리카겔 (0.81 g)의 현탁액에 수성 0.65 M 과요오드산나트륨 용액 (0.78 mL)을 첨가하였다. 17시간 동안 교반한 후, 또다른 실리카겔 (4.05 g) 및 EtOAc (5.6 mL)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 상기 혼합물로 실리카겔에서의 짧은 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 순수한 (5R)-3-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-5-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16 mg, 61％)를 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다 (dr = 62:38). ESI-MS m/z: 613 [M+1]⁺, 체류 시간 4.59분 (조건 B).

실시예 11: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

디클로로메탄 (5 mL) 및 피리딘 (5.68 mmol, 449 mg) 중 (S)-(-)-1-벤질-3-피롤리디놀 (2.84 mmol, 0.50 g)의 혼합물에 염화벤조일 (3.41 mmol, 479 mg)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 포화 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가한 후, 상기 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 생성된 벤조산 (S)-1-벤질-피롤리딘-3-일 에스테르를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 상기 조 생성물 (0.45 mmol, 127 mg)의 용액에 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.59 mmol, 84 mg)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 또다른 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.18 mmol, 168 mg)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 8시간 더 동일한 온도에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에 상기 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 생성된 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에 용매를 농축시켰다. 생성된 벤조산 (S)-피롤리딘-3-일 에스테르 히드로클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

생성된 벤조산 (S)-피롤리딘-3-일 에스테르 히드로클로라이드 (0.45 mmol), (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.196 mmol, 114 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.0098 mmol, 9.0 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐 (0.0196 mmol, 5.8 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.784 mmol, 75.3 mg)를 톨루엔 (1 mL) 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 수성 1 M NaOH (5 mL), MeOH (10 mL) 및 THF (3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다 (82 mg, 71％). ESI-MS m/z: 590 [M+1]⁺, 체류 시간 2.15분 (조건 A).

실시예 12: (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.50 mmol, 299 mg), 모르폴린 (1.0 mmol, 87 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.025 mmol, 22.9 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐 (0.05 mmol, 14.9 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (1.0 mmol, 96 mg)를 톨루엔 (2.5 mL) 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반한 후에 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (247 mg, 82％). ESI-MS m/z: 604 [M+1]⁺, 체류 시간 4.91분 (조건 C).

실시예 13: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-카르바모일-2-메틸-프로필 에스테르의 합성

DMF (0.4 mL) 중 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르 (0.016 mmol, 10 mg), 염화암모늄 (0.032 mmol, 1.7 mg), WSCD 히드로클로라이드 (0.032 mmol, 7.3 mg), HOAt (0.032 mmol, 4.4 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.080 mol, 8.1 mg)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18.5시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후에 물로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서의 정제용 박층 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/MeOH)로 정제하여 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-카르바모일-2-메틸-프로필 에스테르를 수득하였다 (4.1 mg, 40％). ESI-MS m/z: 642 [M+1]⁺, 체류 시간 2.04분 (조건 A).

하기 화합물을 상응하는 아민을 사용하여 실시예 13의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 13-1: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-메틸-2-메틸카르바모일-프로필 에스테르

실시예 13-2: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-디메틸카르바모일-1-메틸-에틸 에스테르

실시예 14: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

1,2-디클로로에탄 (25 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5 mmol, 970 mg) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (10 mmol, 841 mg) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.5 mmol, 95 mg)의 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후에 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

수득된 1-(테트라히드로-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (약 0.269 mmol, 112 mg), (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.192 mmol, 112 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.019 mmol, 21.9 mg) 및 수성 2 M 탄산나트륨 (0.2 mL)을 1,2-디메톡시에탄 (1 mL) 중에 실온에서 용해하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 13시간 동안 교반한 후에 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 염수를 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물로 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)를 실시하여 (2R,4S)-4-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{5-[1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-아미노)-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다 (99 mg).

에탄올 중 상기 수득된 물질 및 1 M HCl (2 mL)의 용액을 4시간 동안 교반하였다. 또다른 에탄올 중 1 M HCl (2 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고 40분 더 교반하였다. 상기 용액을 감압하에 농축시키고 Et₂O를 잔류물에 첨가하였다. 고체를 여과로 단리하여 Et₂O로 세척하고 진공하에 건조시켜서 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 HCl 염으로서 수득하였다 (80 mg, 69％). ESI-MS m/z: 571 [M+1]⁺, 체류 시간 2.28분 (조건 A).

실시예 15: 2-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성

DMF (0.1 mL) 중 [3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-에틸-피롤리딘-3-일)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민 (0.025 mmol, 12.5 mg), 2-클로로-옥사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.03 mmol, 5 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mmol, 5 ㎕)의 용액이 120℃로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 2-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (7.4 mg, 46％). ESI-MS m/z: 638 [M+1]⁺, 체류 시간 2.20분 (조건 A).

실시예 16: ((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-피롤리딘-1-일-메타논의 합성

[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-((3S,5R)-5-에틸-피롤리딘-3-일)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민 (84 mg, 0.17 mmol) 및 트리포스겐 (71 mg, 0.24 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 mL) 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 피리딘 (15 mg, 0.19 mmol) 첨가 후에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl 및 EtOAc를 첨가한 후에 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂ (1.5 mL) 중에 용해한 후에 피롤리딘 (60 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl 및 CH₂Cl₂를 첨가한 후에 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 ((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-피롤리딘-1-일-메타논을 수득하였다 (45 mg, 36％). ESI-MS m/z: 596 [M+1]⁺, 체류 시간 4.52분 (조건 B).

하기 화합물을 상응하는 아민을 사용하여 실시예 16의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 16-1: 4-{[((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르

실시예 16-2: ((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일-메타논

실시예 16-3: (S)-1-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 16-4: (S)-1-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

실시예 16-5: ((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-시클로헥실-메타논

실시예 16-6: 1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페라진-1-일]-에타논

실시예 16-7: ((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-(2-시클로헥실-피롤리딘-1-일)-메타논

실시예 16-8: 4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페라진-2-온

실시예 17: ((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-모르폴린-4-일-메타논의 합성

(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-니트로-페닐 에스테르 (0.1 mmol, 66 mg) 및 모르폴린 (1.15 mmol, 1.00 g)의 혼합물을 20시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 ((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-모르폴린-4-일-메타논을 수득하였다 (45 mg, 73％). ESI-MS m/z: 612 [M+1]⁺, 체류 시간 2.07분 (조건 A).

실시예 18: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 디메틸아미드의 합성

DMF 1 mL 중 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-니트로-페닐 에스테르 (0.03 mmol, 20 mg)의 용액에 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.04 mmol, 8 mg) 및 트리에틸아민 (0.07 mmol, 0.01 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 극초단파 조사 (150℃, 5 bar)하에 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 포화 수성 염화암모늄에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하여 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 디메틸아미드 12.3 mg (59％)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 570 [M+1]⁺, 체류 시간 4.05분 (조건 B).

실시예 19: (S)-3-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

CH₂Cl₂ (5 mL) 및 수성 NaHCO₃ 용액 (5 mL) 중 (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.37 mmol, 1 g)의 혼합물에 이소프로필 클로로포르메이트 (6.44 mmol, 0.74 mL)를 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 옅은 황색 오일을 수득하였다 (1.6 g). 1,4-디옥산 (15 mL) 중 상기 수득된 오일의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액 (15 mL)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨 후에 1 M 수성 NaOH로 염기성화하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 옅은 갈색 오일을 수득하였다 (1.05 g). DMF (16 mL) 중 상기 수득된 오일, 5-브로모-2-클로로-피리미딘 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.44 mmol, 1.1 mL)의 혼합물이 120℃로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 (S)-3-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다 (1.41 g, 80％). ESI-MS m/z: 329 [M+1]⁺, 체류 시간 1.82분 (조건 A).

DMF (20 mL) 중 (S)-3-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (4.3 mmol, 1.41 g)의 용액에 수소화나트륨 (60％ 오일 현탁액, 8.6 mmol, 344 mg)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1-브로모메틸-3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤젠 (6.45 mmol, 0.87 mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (S)-3-{(5-브로모-피리미딘-2-일)-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다 (1.9 g, 85％). ESI-MS m/z: 521 [M+1]⁺, 체류 시간 2.43분 (조건 A).

1,2-디메톡시-에탄 (0.6 mL) 중 (S)-3-{(5-브로모-피리미딘-2-일)-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.19 mmol, 100 mg), 1-메틸피라졸-3-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (0.23 mmol, 48 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.02 mmol, 22 mg) 및 2 M 수성 탄산수소나트륨 (0.19 mL)의 혼합물이 95℃로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CH₂Cl₂/EtOAc)로 정제하였다. CH₂Cl₂ (1 mL) 중 상기 수득된 혼합물에 포화 수성 탄산나트륨 (0.04 mL) 및 NaIO₄ (82 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (S)-3-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다 (67 mg, 67％). ESI-MS m/z: 523 [M+1]⁺, 체류 시간 2.16분 (조건 A).

실시예 20: 2-{2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-[(3R,5R)-5-에틸-1-(2-메톡시메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘의 합성

DMF (1.5 mL) 중 [3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-((3S,5R)-5-에틸-피롤리딘-3-일)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민 (75 mg, 0.15 mmol), 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (44 mg, 0.23 mmol) 및 K₂CO₃ (42 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 130℃에서 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, H₂O 및 EtOAc를 첨가한 후에 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 2-((2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 무색 오일로서 수득하였다 (77 mg, 74％). ESI-MS m/z: 670 [M+1]⁺, 체류 시간 2.75분 (조건 A).

MeOH (2.0 mL) 중 2-((2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (75 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (6 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가한 후에 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 [2-((2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-메탄올을 무색 오일로서 수득하였다 (72 mg, 96％). ESI-MS m/z: 672 [M+1]⁺, 체류 시간 2.36분 (조건 A).

DMSO (1.5 mL) 중 [2-((2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-메탄올 (67 mg, 0.10 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 60％, 6 mg, 0.15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (9.6 ㎕ 0.15 mmol)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. H₂O 및 EtOAc를 첨가한 후에 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 2-{2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-[(3R,5R)-5-에틸-1-(2-메톡시메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘을 무색 오일로서 수득하였다 (52 mg, 75％). ESI-MS m/z: 686 [M+1]⁺, 체류 시간 2.72분 (조건 A).

실시예 21: (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

디클로로메탄 (2.0 mL) 중 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.20 mmol, 120 mg)의 용액에 TFA (0.7 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 10 mL 중에 용해한 후에 포화 수성 NaHCO₃ 용액 2 mL로 중화시켰다. 15분 동안 교반한 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 건조시킨 후에 유기 층을 분리하고 감압하에 농축시켰다.

수득된 잔류물, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 mmol, 207 mg) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.4 mmol, 49.0 mg)의 혼합물을 11.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후에 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 건조시킨 후에 유기 층을 분리하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다 (112 mg, 96％).

하기 화합물을 실시예 21의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 21-1: (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르

실시예 22: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5R)-5-에틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민의 합성

THF (1.5 mL) 중 [3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-((3S,5R)-5-에틸-피롤리딘-3-일)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민 (45 mg, 0.09 mmol), 2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘 (50 mg, 0.27 mmol) 및 iPr₂EtN (45 ㎕ 0.27 mmol)의 혼합물을 120℃에서 극초단파 조사하에 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5R)-5-에틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민을 무색 오일로서 수득하였다 (38 mg, 66％). ESI-MS m/z: 643 [M+1]⁺, 체류 시간 2.45분 (조건 A).

하기 화합물을 상응하는 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 22의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 22-1: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5R)-1-(6-클로로-피리미딘-4-일)-5-에틸-피롤리딘-3-일]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민

실시예 23: 1-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{(3S,5R)-1-[5-클로로-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-5-에틸-피롤리딘-3-일}-아미노)-피리미딘-5-일]-3-메틸-이미다졸리딘-2-온의 합성

i-PrOH (1 mL) 중 1-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5R)-1-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-5-에틸-피롤리딘-3-일]-아미노}-피리미딘-5-일)-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 (30 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 피페리딘-4-올 (23 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 상기 혼합물을 염수로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄에서 건조시킨 후에 감압하에 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: EtOAc:MeOH = 20:1)로 정제한 후에 1-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{(3S,5R)-1-[5-클로로-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-5-에틸-피롤리딘-3-일}-아미노)-피리미딘-5-일]-3-메틸-이미다졸리딘-2-온을 수득하였다 (26 mg, 79％).

하기 화합물을 상응하는 아민을 사용하여 실시예 23의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 24: 1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산의 합성

EtOH (1 mL) 중 1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (70 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 1 N NaOH (0.45 mL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N HCl (0.45 mL, 0.45 mmol)로 켄칭시킨 후, 상기 혼합물을 염수로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켜서 1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산을 수득하였다 (66 mg, 97％).

하기 화합물을 실시예 24의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 25: 1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-올의 합성

25 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-(테트라히드로-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (56 mg, 0.2 mmol) 및 1-(4-{(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-올 (110 mg, 0.15 mmol)을 N₂하에 충전하였다. Pd(PPh₃)₄ (34 mg, 0.03 mmol)를 신속하게 첨가하고, 상기 플라스크에 N₂를 재충전하였다. 이어서, DME (0.5 mL) 및 Na₂CO₃ (H₂O 중 1 M, 0.3 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 2시간 동안 95℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaIO₄ (103 mg, 0.48 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. H₂O 및 디클로로메탄을 첨가한 후에 유기 층을 상 분리기로 수집하였다. 용매를 제거하여 1-{4-[(2R,4S)-4-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{5-[1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-아미노)-2-에틸-피롤리딘-1-일]-5-클로로-피리미딘-2-일}-피페리딘-4-올을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

25 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-{4-[(2R,4S)-4-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{5-[1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-아미노)-2-에틸-피롤리딘-1-일]-5-클로로-피리미딘-2-일}-피페리딘-4-올 (0.15 mmol), 1 N HCl (0.8 mL, 0.8 mmol) 및 MeOH (2 mL)를 충전하였다. 이어서, 상기 혼합물을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO₃ 및 디클로로메탄을 첨가한 후에 유기 층을 수집하였다. 용매를 제거하고 역상 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-올을 수득하였다 (11.3 mg, 0.015 mmol, 2개 단계 동안 10％).

실시예 26: 1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산의 합성

25 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-(테트라히드로-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (83 mg, 0.3 mmol), 1-(4-{(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (178 mg, 0.23 mmol)를 N₂하에 충전하였다. Pd(PPh₃)₄ (57 mg, 0.05 mmol)를 신속하게 첨가하고, 상기 플라스크에 N₂를 재충전하였다. 이어서, DME (1 mL), Na₂CO₃ (H₂O 중 1 M, 0.45 mL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 2시간 동안 95℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaIO₄ (140 mg, 0.72 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. H₂O 및 디클로로메탄을 첨가한 후에 유기 층을 수집하였다. 용매를 제거하여 1-{4-[(2R,4S)-4-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{5-[1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-아미노)-2-에틸-피롤리딘-1-일]-5-클로로-피리미딘-2-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

25 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-{4-[(2R,4S)-4-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{5-[1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-아미노)-2-에틸-피롤리딘-1-일]-5-클로로-피리미딘-2-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (70 mg, 0.084 mmol), 1 N HCl (0.8 mL, 0.8 mmol) 및 MeOH (2 mL)를 충전하였다. 이어서, 상기 혼합물을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO₃ 및 디클로로메탄을 첨가한 후에 유기 층을 수집하였다. 용매를 제거하여 1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

15 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르, 2 N LiOH (0.4 mL, 0.8 mmol), THF (0.5 mL) 및 MeOH (1 mL)를 충전하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 pH를 6으로 조정하고, 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 용매를 제거하고 역상 컬럼으로 정제하여 1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산을 수득하였다 (13 mg, 0.017 mmol, 3개 단계 동안 20％).

실시예 27: 1-(4-{(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-올의 합성

15 mL 둥근 바닥 튜브에 1-(4-{(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-올 (32 mg, 0.044 mmol), 이미다졸 (6 mg, 0.088 mmol), CuI (9 mg, 0.044 mmol), K₂CO₃ (12 mg, 0.088 mmol), N,N-디메틸 글리신 (5 mg, 0.044 mmol) 및 DMSO (0.5 mL)를 충전하였다. 이어서, 상기 튜브를 밀봉하고 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 포화 NH₃/H₂O 및 EtOAc를 첨가한 후에 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 역상 컬럼으로 정제하여 1-(4-{(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-올을 수득하였다 (6.5 mg, 0.009 mmol, 20％).

실시예 28: 1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산의 합성

극초단파 반응기용 5 mL 시험 튜브에 에틸 피페리딘 4-카르복실레이트 (104 ㎕, 0.68 mmol), 벤조산 1-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5R)-1-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-5-에틸-피롤리딘-3-일]-아미노}-피리미딘-5-일)-피페리딘-4-일 에스테르 (110 mg, 0.17 mmol) 및 디옥산 (1.5 mL)을 충전하였다. 이어서, 상기 시험 튜브를 140℃의 극초단파 반응기에 2시간 동안 넣어 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 25 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 용매를 증발기에서 제거하였다. 이어서, 상기 플라스크에 2 N LiOH (0.8 mL, 1.6 mmol), THF (2 mL) 및 MeOH (4 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 1 N HCl을 사용하여 pH를 6 내지 7로 조정하고, 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄에서 건조시켜 용매를 제거하고 역상 컬럼으로 정제하여 1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산을 수득하였다 (36.6 mg, 0.048 mmol, 2개 단계 동안 30％).

하기 화합물을 상응하는 아민을 사용하여 실시예 28의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 29: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5R)-5-에틸-1-(2-에틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민의 합성

THF (3 mL) 중 2-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (120 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 THF 용액 (0.97 M) 중 MeMgBr (0.24 mL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl을 첨가한 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켜서 1-[2-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에탄올을 무색 오일로서 수득하였다 (122 mg, 정량적). ESI-MS m/z: 687 [M+1]⁺, 체류 시간 2.05분 (조건 A).

TFA (1 mL) 및 DCE (1 mL) 중 1-[2-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에탄올 (29 mg, 0.04 mmol)의 혼합물에 트리에틸실란 (1 mL, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매 및 트리에틸실란을 제거한 후, 상기 혼합물을 염수로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제한 후에 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5R)-5-에틸-1-(2-에틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민을 무색 오일로서 수득하였다 (2 mg, 7％).

실시예 30: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5R)-1-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-5-에틸-피롤리딘-3-일]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민의 합성

디클로로메탄 (28 mL) 중 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.40 g, 6 mmol)의 혼합물에 TFA (9 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 디클로로메탄으로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO₃을 첨가한 후에 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층 (MgSO₄로 건조시킴)을 농축시켰다. 생성된 조 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-((3S,5R)-5-에틸-피롤리딘-3-일)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

밀폐된 튜브에서 THF (2.0 mL) 중 [3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-((3S,5R)-5-에틸-피롤리딘-3-일)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민 (45 mg, 0.27 mmol), 2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘 (196 mg, 0.81 mmol) 및 K₂CO₃ (111 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5R)-1-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-5-에틸-피롤리딘-3-일]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민을 무색 오일로서 수득하였다 (36 mg, 18％).

실시예 31: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5R)-5-에틸-1-(5-메톡시메틸-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민의 합성

THF 1.5 mL 중 4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-2-피페리딘-1-일-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (250 mg, 0.33 mmol)의 용액에 LAH (24 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 글라우버(Glauber's) 염으로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트에서 여과하고 여액을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 [4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-2-피페리딘-1-일-피리미딘-5-일]-메탄올을 수득하였다 (40 mg, 20％ 수율). ESI-MS m/z: 690 [M+1]⁺, 체류 시간 5.79분 (조건 B).

DMF 1 mL 중 [4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-2-피페리딘-1-일-피리미딘-5-일]-메탄올 (40 mg, 0.06 mmol) 및 메틸 요오다이드 (0.004 mL, 0.7 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (2.8 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고 실온에서 1일 동안 교반하였다. 포화 NH₄Cl 수용액을 실온에서 첨가한 후에 EtOAc 50 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/EtOAc)를 실시하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5R)-5-에틸-1-(5-메톡시메틸-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민을 백색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 37％ 수율).

실시예 32:

1-[5-클로로-4-((2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산의 합성

sec-부탄올 (2 mL) 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질-[(3S,5R)-1-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-5-에틸-피롤리딘-3-일]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민 (50.6 mg, 0.0784 mmol), 에틸 이소니페코에이트 (31 ㎕, 0.196 mmol) 및 디이소프로필-에틸아민 (21 ㎕, 0.118 mmol)의 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 에틸 이소니페코에이트 (12 ㎕, 0.0784 mmol) 및 디이소프로필-에틸아민 (27 ㎕, 0.157 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 8시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:AcOEt = 1:2→5％ MeOH (AcOEt 중))로 정제하여 (1-[5-클로로-4-((2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (34.7 mg). 수득된 고체를 MeOH (2.5 mL), 1 N 수성 NaOH (225 ㎕, 0.225 mmol) 및 물 (0.3 mL) 중에 용해하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 1 N HCl (225 ㎕, 0.225 mmol) 및 이후 MeOH를 상기 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해한 후에 여과하였다. 여액을 증발시켜서 1-[5-클로로-4-((2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산을 수득하였다 (29.2 mg, 51％).

실시예 33: 1-[4-((2S,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산의 합성

극초단파 반응기용 5 mL 시험 튜브에 에틸 피페리딘 4-카르복실레이트 (202 mg, 1.28 mmol), (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5S)-1-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-5-메톡시메틸-피롤리딘-3-일]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민 (170 mg, 0.26 mmol) 및 이소프로판올 (1.5 mL)을 충전하였다. 이어서, 상기 시험 튜브를 95℃의 극초단파 반응기에 2시간 동안 넣어 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 25 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 상기 플라스크에 1 N NaOH (1.28 mL, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 1.5 N HCl을 사용하여 pH를 6 내지 7로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔류물을 역상 컬럼으로 정제하여 1-[4-((2S,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산을 수득하였다 (78 mg, 0.74 mmol, 2개 단계 동안 58％).

하기 화합물을 상응하는 아민을 사용하여 실시예 33의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 34: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메톡시카르보닐-에틸)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.33 mmol)를 EtOH (5 mL) 중에 용해하고, 10％ Pd/C를 사용한 수소화 반응을 수행하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메톡시카르보닐-에틸)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (198 mg, 99％).

실시예 35: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(3-히드록시-프로필)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

디에틸에테르 용액 중 1.0 M LAH 용액 (1.7 mL, 1.7 mmol)을 디에틸에테르 (8 mL) 중 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메톡시카르보닐-에틸)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 0.58 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0.5시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(3-히드록시-프로필)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (0.25 g, 74％).

실시예 36: (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

메탄올 (2 mL) 중 (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.7 mmol)의 용액에 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (340 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후에 수소화붕소나트륨 (53 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 1시간 더 교반한 후에 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 조 (2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (250 mg).

메탄올 (2 mL) 중 상기 조 생성물 (82 mg 0.18 mmol), 브로모니트릴 (60 mg, 0.56 mmol) 및 탄산나트륨 (59 mg, 0.56 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 패드 (용출액: n-헥산/EtOAc)에 통과시켜서 조 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 수득하였다 (52 mg).

DMF (2 mL) 중 조 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (52 mg, 0.11 mmol), 아지드화나트륨 (72 mg, 1.11 mmol) 및 염화암모늄 (60 mg, 1.11 mmol)의 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 상기 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 패드 (용출액: n-헥산/EtOAc)에 통과시켜서 조 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (52 mg).

DMF (1.3 mL) 중 조 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (52 mg, 0.10 mmol), 메틸 요오다이드 (90 mg, 0.51 mmol) 및 탄산칼륨 (28 mg, 0.20 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (45 mg, 4개 단계 동안 44％ 전체 수율).

실시예 37: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.5 mmol), 아세트산팔라듐(II) (15 mg, 0.05 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀 (36 mg, 0.1 mmol), 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.5 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (0.15 mL, 1.5 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해하고, 150℃에서 30분 동안 극초단파로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (225 mg, 75％).

출발 물질의 제조는 다음과 같이 수행될 수 있다:

실시예 38: (2S,3S,5R)-2-벤질-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

MeOH (0.4 mL) 중 (2S,5R)-2-벤질-5-에틸-3-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.038 mmol, 25.1 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.166 mmol, 40.4 mg)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.1 mmol, 28.4 mg)를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, NaBH₄ (0.125 mmol, 4.8 mg)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 또다른 NaBH₄ (0.041 mmol, 1.6 mg)를 동일한 온도에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 45분 더 교반한 후, H₂O를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하여 감압하에 농축시켰다. 물 및 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하였다. 건조시킨 후에 유기 층을 분리하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S,5R)-2-벤질-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (25.8 mg, 59％). ESI-MS m/z: 531 [M+1]⁺, 체류 시간 4.55분 (조건 B).

실시예 39: (2S,3S,5R)-2-벤질-3-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

MeOH (1.5 mL) 중 (2S)-2-벤질-5-에틸-3-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.29 mmol, 84 mg)의 부분입체이성질체 혼합물 및 벤질아민 (0.58 mmol, 62.1 mg)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.58 mmol, 165 mg)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, NaBH₄ (0.58 mmol, 22 mg)를 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 물 및 수성 0.1 M NaOH 용액으로 희석하였다. 상기 용액을 여과하여 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S,5R)-2-벤질-3-벤질아미노-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다 (61 mg, 55％). ESI-MS m/z: 381 [M⁺+1], 체류 시간 1.77분 (조건 A).

에탄올 (5 mL) 중 (2S,3S,5R)-2-벤질-3-벤질아미노-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.16 mmol, 61 mg)의 용액을 10％ 탄소상 팔라듐 (6 mg)에서 50℃ 및 대기압하에 수소화하였다. 9.5시간 후, 상기 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고 질소로 퍼징(purging)하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 감압하에 농축시켰다. DMF (0.8 mL) 중 상기 수득된 물질 (46 mg), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (0.18 mmol, 34.8 mg) 및 DIPEA (0.32 mmol, 41.4 mg)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한 후에 120℃에서 8.5시간 동안 교반하고 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 용액을 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S,5R)-2-벤질-3-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다 (28.6 mg, 2개 단계 동안 40％). ESI-MS m/z: 447 [M⁺+1], 체류 시간 2.36분 (조건 A).

실시예 40: (2S,5R)-2-벤질-5-에틸-3-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

Et₂O (50 mL) 중 ((R)-2-시아노-1-에틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10 mmol, 1.98 g)의 용액에 DIBAL의 0.97 M n-헥산 용액 (40 mmol, 41 mL)을 질소하에 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -40℃로 가온하고, 3.5시간 더 교반하였다. 또다른 DIBAL의 1.00 M n-헥산 용액 (30 mmol, 30 mL)을 상기 현탁액에 동일한 온도에서 첨가하였다. 1.5시간 더 교반한 후에 상기 용액을 MeOH 1 mL의 조심스러운 첨가로 켄칭시킨 직후에 분별 깔때기 중의 포화 수성 염화암모늄 용액 25 mL에 부었다. 상기 혼합물을 진탕시키고, 이것이 실온에 도달할 때까지 두었다. 수성 1 M HCl을 첨가하여 pH가 3 내지 4에 도달하도록 하였다. 상기 용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 수성 1 M HCl/염수 (1:1) 용액으로 세척하고 포화 수성 NaHCO₃/염수 (1:1) 용액으로 2회 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시키고 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 ((R)-1-에틸-3-옥소-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (590 mg, 29％). ESI-MS m/z: 146 [M⁺-tBu+2], 체류 시간 2.17분 (조건 A).

THF (20 mL) 중 ((R)-1-에틸-3-옥소-프로필)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.9 mmol, 584 mg)의 용액에 염화비닐마그네슘의 1.44 M THF 용액 (11.6 mmol, 8.1 mL)을 질소하에 -78℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 더 교반하였다. 염화비닐마그네슘의 또다른 1.44 M THF 용액 (2.9 mmol, 2 mL)을 상기 반응 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 15분 더 교반한 후, 상기 용액을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 ((1R,3S)-1-에틸-3-히드록시-펜트-4-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (130 mg, 20％). ESI-MS m/z: 174 [M⁺-tBu+2], 체류 시간 4.13분 (조건 B).

DMF (1.8 mL) 중 ((1R,3S)-1-에틸-3-히드록시-펜트-4-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.541 mmol, 124 mg) 및 이미다졸 (2.164 mmol, 147 mg)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.623 mmol, 245 mg)를 실온에서 N₂하에 첨가하였다. 12시간 후에 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 [(1R,3S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-에틸-펜트-4-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (160 mg, 86％). ESI-MS m/z: 288 [M⁺-tBu+2], 체류 시간 5.77분 (조건 B).

[(1R,3S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-에틸-펜트-4-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.38 mmol, 138 mg), 아세트산팔라듐(II) (0.038 mmol, 8.5 mg), (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀) (0.076 mmol, 41 mg), 브로모벤젠 (0.57 mmol, 89 mg) 및 Cs₂CO₃ (1.14 mmol, 371 mg)을 1,4-디옥산 (1.9 mL) 중에 실온에서 용해하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3S,5R)-2-벤질-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (102 mg, 64％). ESI-MS m/z: 364 [M⁺-tBu+2], 체류 시간 6.22분 (조건 B).

THF 중 (2S,3S,5R)-2-벤질-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.243 mmol, 102 mg)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M THF 용액 (0.36 mL)을 질소하에 실온에서 첨가하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S,5R)-2-벤질-5-에틸-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (74.4 mg, 99％). ESI-MS m/z: 250 [M⁺-tBu+2], 체류 시간 2.34분 (조건 A).

디클로로메탄 (1.4 mL) 중 (2S,3S,5R)-2-벤질-5-에틸-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.138 mmol, 42 mg)의 용액에 데쓰-마르틴 페리오디난 (0.166 mmol, 70.4 mg)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하여 포화 수성 Na₂S₂O₃ 용액으로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,5R)-2-벤질-5-에틸-3-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (29.8 mg, 71％). ESI-MS m/z: 248 [M⁺-tBu+2], 체류 시간 2.49분 (조건 A).

실시예 41: (2S)-2-벤질-5-에틸-3-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 부분입체이성질체의 합성

디클로로메탄 (100 mL) 중 (R)-2-시아노-1-에틸에틸암모늄 메탄술포네이트 (50 mmol, 9.72 g) 및 DIPEA (105 mmol, 13.6 g)의 용액에 이소프로필 클로로포르메이트 (52.5 mmol, 6.43 g)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염수로 켄칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수성 0.1 M HCl, 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 이후에는 염수로 세척하여 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜서 ((R)-2-시아노-1-에틸-에틸)-카르밤산 이소프로필 에스테르를 수득하였다 (8.75 g, 95％). ESI-MS m/z: 185 [M⁺+1], 체류 시간 1.60분 (조건 A).

THF (80 mL) 중 ((R)-2-시아노-1-에틸-에틸)-카르밤산 이소프로필 에스테르 (20 mmol, 3.68 g) 및 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 40 mmol, 1.60 g)의 현탁액에 클로로메틸 메틸 에테르를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염수 및 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 Et₂O로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. Et₂O (200 mL) 중 상기 수득된 잔류물 (5.75 g)의 용액에 DIBAL의 1.0 M n-헥산 용액 (25 mmol, 25 mL)을 10분에 걸쳐 -78℃에서 N₂하에 적가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후에 3시간 동안 -60℃로 가온시켰다. 18.5시간 후에 또다른 DIBAL (n-헥산 중 1.0 M) 15 mL를 첨가하였다. 2시간 더 교반한 후에 상기 반응 혼합물을 MeOH 2 mL의 조심스러운 첨가로 켄칭시킨 직후에 분별 깔때기 중의 포화 수성 염화암모늄 용액에 부었다. 상기 혼합물을 진탕시키고, 이것이 실온에 도달할 때까지 두었다. 수성 1 M HCl을 첨가하여 pH가 2에 도달하도록 하였다. 상기 용액을 Et₂O로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 수성 1 M HCl/염수 (1:1) 용액 및 포화 수성 NaHCO₃/염수 (1:1) 용액으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. THF (87 mL) 중 상기 수득된 잔류물 (4.27 g)의 용액에 염화비닐마그네슘의 1.44 M THF 용액 (19 mmol, 13.2 mL)을 N₂하에 -78℃에서 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 또다른 염화비닐마그네슘의 1.44 M THF 용액 (38 mmol, 26.4 mL)을 1.5시간 내에 상기 반응 혼합물에 동일한 온도에서 첨가하였다. 1시간 더 교반한 후, 또다른 염화비닐마그네슘의 1.44 M THF 용액 (19 mmol, 13.2 mL)을 상기 반응 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 물, 포화 수성 염화암모늄 용액, 수성 0.1 M HCl 및 이후 수성 1 M HCl로 켄칭시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. DMF (50 mL) 중 상기 수득된 잔류물 (4.44 g) 및 이미다졸 (42.5 mmol, 2.89 g)의 용액에 클로로 tert-부틸디페닐클로로실란 (34 mmol, 9.35 g)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 후에 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물 (13.4 g), 아세트산 (100 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨 후에 Et₂O 및 수성 수산화나트륨 용액으로 희석하였다. 생성물을 Et₂O로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc)로 정제하여 [(1R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-에틸-펜트-4-에닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르 (3.43 g, 5개 단계에 걸쳐 42％)를 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 454 [M⁺+1], 체류 시간 5.51분 (조건 C).

[(1R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-에틸-펜트-4-에닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물 (1.54 mmol, 840 mg), 아세트산팔라듐(II) (0.154 mmol, 34.5 mg), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (0.308 mmol, 131 mg), 브로모벤젠 (2.31 mmol, 363 mg) 및 Cs₂CO₃ (4.62 mmol, 1.51 g)을 1,4-디옥산 (7.7 mL) 중에 실온에서 용해하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 28시간 동안 교반하고 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. THF (15 mL) 중 상기 수득된 생성물의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M THF 용액 (1.5 mL)을 N₂하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 13시간 동안 실온에서 교반하고 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (15 mL) 중 상기 잔류물의 용액에 데쓰-마르틴 페리오디난 (1.54 mmol, 653 mg)을 0℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 또다른 분량의 데쓰-마르틴 페리오디난 (3.08 mmol, 1.31 g)을 2시간 내에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 더 교반한 후에 염수로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 Na₂S₂O₃ 용액 및 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc)로 정제하였다. 생성물 분획물을 수집하여 포화 수성 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 (2S)-2-벤질-5-에틸-3-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (84 mg, 3개 단계에 걸쳐 19％)를 부분입체이성질체 혼합물 (시스/트랜스 = 71:29)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 290 [M⁺+1], 체류 시간 2.12분 (조건 A).

실시예 42:

하기 화합물을 실시예 7의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 43

실시예 44: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-((3S,5R)-5-에틸-피롤리딘-3-일)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민의 합성

CH₂Cl₂ (20 mL) 중 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 2 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (7 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭시킨 후에 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척한 후에 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켜서 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-((3S,5R)-5-에틸-피롤리딘-3-일)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민을 황색 오일로서 수득하였다 (1.01 g, 정량적). ESI-MS m/z: 499 [M+1]⁺, 체류 시간 1.84분 (조건 A).

실시예 45: (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

THF (135 mL) 중 (2S,4R)-4-벤질옥시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (77.8 mmol, 25.0 g)의 용액에 보란 THF 착체의 0.93 M THF 용액 (116.7 mmol, 125 mL)을 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 상기 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하여 MeOH 40 mL의 적가로 켄칭시켰다. 농축시킨 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 400 mL 및 포화 수성 염화암모늄 용액 250 mL로 희석하였다. 생성물을 디클로로메탄 100 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 250 mL로 세척하고 MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다 (24.3 g).

Et₂O (260 mL) 중 상기 조 생성물 (24.3 g) 및 트리에틸아민 (97.3 mmol, 9.85 g)의 용액에 MsCl (85.6 mmol, 9.81 g)를 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 13시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 추가의 Et₂O (250 mL)로 세척하였다. 여액을 포화 수성 염화암모늄 용액 200 mL 및 염수 100 mL로 세척하고 MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다 (29.8 g).

Et₂O (100 mL) 중 Cu (163 mmol, 31.0 g)의 현탁액에 MeLi의 1.09 M Et₂O 용액 (300 mL)을 0℃에서 질소하에 서서히 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 투명한 용액에 Et₂O (100 mL) 중 상기 조 생성물 (29.8 g)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 포화 염화암모늄 용액 800 mL로 켄칭시켰다. 생성물을 Et₂O 500 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 400 mL로 세척하고 MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4R)-4-벤질옥시-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (8.91 g, 3개 단계에 걸쳐 37％).

암모니아 기체로 퍼징한 플라스크에서 액체 암모니아 약 150 mL를 -78℃에서 암모니아 응축기로 수집하였다. 상기 액체 암모니아에 리튬 금속 (116 mmol, 805 mg)을 동일한 온도에서 조금씩 첨가하였다. 짙은 청색 용액에 THF (30 mL) 중 (2R,4R)-4-벤질옥시-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (29.1 mmol, 8.90 g) 및 tert-부탄올 (58.2 mmol, 4.31 g)의 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭시킨 후에 주위 온도로 가온시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석한 후에 수성 1 M HCl을 첨가하여 pH 8 내지 9에 도달하게 하였다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 (2R,4R)-4-히드록시-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (6.25 g, 99.8％).

디클로로메탄 (86 mL) 중 (2R,4R)-4-히드록시-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (21.5 mmol, 4.63 g) 및 Et₃N (32.3 mmol, 3.27 g)의 용액에 MsCl (30.1 mmol, 3.45 g)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후에 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄으로 세척한 후에 염수로 세척하고 MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다.

DMF (86 mL) 중 상기 조 생성물의 용액에 아지드화나트륨 (30.1 mmol, 1.96 g)을 질소하에 실온에서 첨가하였다. 6시간 동안 90℃에서 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후에 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 0.1 M HCl로 2회 추출한 후에 염수로 1회 추출하고 MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다.

MeOH (43 mL) 중 상기 조 생성물 및 마그네슘 금속 (107.5 mmol, 2.61 g)의 현탁액을 7시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 농축시켰다. 잔류물에 EtOAc 및 염수를 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 K₂CO₃에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다.

DMF (72 mL) 중 상기 조 생성물, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (25.8 mmol, 4.99 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (43.0 mmol, 5.56 g)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후에 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4S)-4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (5.56 g, 4개 단계 동안 70％).

DMF (52 mL) 중 (2R,4S)-4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (13.0 mmol, 4.84 g), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (26.0 mmol, 7.98 g) 및 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 39.0 mmol, 1.56 g)의 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭시킨 후에 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (5.57 g, 72％).

실시예 46:

실시예 47

아민 (실시예 16 및 43의 경우) 및 알콜 (실시예 7 및 9의 경우)의 제조

실시예 47-1: 4-히드록시-2,2-디메틸부티르산 에틸 에스테르

디히드로-3,3-디메틸-2(3H)-푸라논 (10 mmol, 1.14 g), 수성 1 M KOH 용액 (10 mmol) 및 1 방울의 페놀프탈레인 지시약 (EtOH/물 (1:1) 중 0.5％ w/v)의 혼합물을 105℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 EtOH 10 mL를 첨가하였다. 상기 용액에 Et₂O 50 mL를 첨가하고, 고체를 여과로 단리하고 100 mbar하에 50℃에서 건조시켜서 칼륨 4-히드록시-2,2-디메틸부티레이트를 수득하였다 (1.21 g, 71％).

DMF (6 mL) 중 칼륨 4-히드록시-2,2-디메틸부티레이트 (1.92 mmol, 327 mg)의 용액에 에틸 요오다이드 (2.30 mmol, 359 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 0.1 M HCl로 세척한 후에 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 DMF로 오염된 4-히드록시-2,2-디메틸부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다 (520 mg).

실시예 47-2: 트랜스-3-히드록시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르

DMF 13 mL 중 3-히드록시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르의 시스-트랜스 혼합물 (1.30 g, 10 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 50％, 720 mg, 15 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (1.43 mL, 12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 H₂O로 켄칭시켰다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하여 MgSO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 트랜스-3-벤질옥시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다 (340 mg, 15.4％). TLC (헥산/EtOAc, 5:1) R_f 0.40.

MeOH 중 0.05 M 용액으로서의 트랜스-3-벤질옥시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르 (680 mg, 3.09 mmol)의 용액을 10 bar에서 40℃로 가열된, 10 mol％ Pd/C 촉매 카트리지가 장착된 에이치-큐브(H-Cube)™ 유동 수소화기를 통해 펌프질하였다. 유속은 1 mL/분으로 설정하였다. 용매를 감압하에 제거하여 트랜스-3-히드록시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다 (380 mg, 94.5％). TLC (헥산/EtOAc, 1:1) R_f 0.38.

실시예 47-3: 트랜스-3-히드록시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르

DMF (13 mL) 중 3-히드록시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르의 시스-트랜스 혼합물 (1.30 g, 10 mmol)의 용액에 50％ NaH (720 mg, 15 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (1.43 mL, 12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 H₂O로 켄칭시켰다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하여 MgSO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 트랜스-3-벤질옥시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다 (750 mg, 34.1％). TLC (헥산/EtOAc, 5:1) R_f 0.35.

MeOH 중 0.05 M 용액으로서의 트랜스-3-벤질옥시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르 (730 mg, 3.32 mmol)의 용액을 10 bar에서 40℃로 가열된, 10 mol％ Pd/C 촉매 카트리지가 장착된 에이치-큐브™ 유동 수소화기를 통해 펌프질하였다. 유속은 1 mL/분으로 설정하였다. 용매를 감압하에 제거하여 트랜스 3-히드록시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다 (400 mg, 92.7％). TLC (헥산/AcOEt, 1:1) R_f 0.38.

실시예 47-4: 4-히드록시메틸-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르

THF (22 mL) 중 NaH (440 mg, 11 mmol)의 슬러리에 트랜스-1,4-시클로헥산디메탄올 (1.44 g, 10 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 벤질 브로마이드 (1.2 mL, 10 mmol)를 적가한 후에 테트라부틸암모늄 요오다이드 (185 mg, 0.5 mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 15시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H₂O를 첨가하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층 (MgSO₄로 건조시킴)을 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/헥산)로 정제한 후에 원하는 생성물인 (4-벤질옥시메틸-시클로헥실)-메탄올을 수득하였다 (1.40 g, 60％).

디클로로메탄 (28 mL) 중 (4-벤질옥시메틸-시클로헥실)-메탄올 (1.40 g, 6 mmol)의 혼합물에 데쓰-마르틴 시약 (2.53 g, 6 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 포화 수성 NaHCO₃을 첨가한 후에 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층 (MgSO₄로 건조시킴)을 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/헥산)로 정제한 후에 원하는 생성물인 4-벤질옥시메틸-시클로헥산카르브알데히드를 수득하였다 (1.07 g, 79％).

4-벤질옥시메틸-시클로헥산카르브알데히드 (1.70 g, 2.0 mmol)를 아세트산 (0.24 mL) 및 MeOH 2 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고 교반하면서 10％ NaOCl 용액 (2.5 mL, 4 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 냉각조를 치우고, 상기 혼합물이 실온에 이르게 하였다. 포화 수성 NaHCO₃을 첨가한 후에 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층 (MgSO₄로 건조시킴)을 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/헥산)로 정제한 후에 원하는 생성물인 4-벤질옥시메틸-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다 (343 mg, 65％).

4-벤질옥시메틸-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (340 mg, 1.30 mmol)를 MeOH (15 mL) 중에 용해하였다. 촉매량의 10％ Pd/C 존재하에서, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 H₂ (10 bar)하에 교반하였다. 10％ Pd/C를 제거한 후에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/헥산)로 정제한 후에 원하는 생성물인 4-히드록시메틸-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다 (160 mg, 72％).

실시예 47-5: 1-히드록시메틸-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르

DMF (100 mL) 중 말론산 디메틸 에스테르 (5.28 g, 40 mmol)의 용액에 1,4-디브로모-부탄 (5.26 mL, 44 mmol), K₂CO₃ (13.8 g, 100 mmol), 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (0.904 g, 4.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하여 MgSO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시클로펜탄-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르를 수득하였다 (6.13 g, 82％). TLC (헥산/AcOEt, 5:1) R_f 0.48.

MeOH (25 mL) 중 시클로펜탄-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르 (4.0 g, 21.5 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (1.32 g, 23.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 수성 1 M HCl (50 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H₂O로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켜서 시클로펜탄-1,1-디카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다 (3.72 g, 정량적). TLC (디클로로메탄/MeOH, 10:1) R_f 0.25.

THF (15 mL) 중 시클로펜탄-1,1-디카르복실산 메틸 에스테르 (1.00 g, 5.81 mmol) 및 트리에틸아민 (808 ㎕, 5.81 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (750 ㎕, 5.81 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 THF (15 mL) 중 NaBH₄ (242 mg)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 H₂O를 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-히드록시메틸-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다 (433 mg, 47％). TLC (헥산/EtOAc, 1:1) R_f 0.43.

실시예 47-6: 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드

메탄올 (10 mL) 중 트랜스-4-아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산 (10 mmol, 1.57 g)의 용액에 티오닐 클로라이드 (12 mmol, 0.88 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 1.9 g (92％)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 172 [M+1]⁺, 체류 시간 2.12분 (조건 B).

실시예 47-7: (S)-피페리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

MeOH (20 mL) 중 (S)-피페리딘-2-카르복실산 (10 mmol, 1.29 g)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (30 mmol, 2.17 mL)를 실온에서 적가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 물 (5 mL)을 첨가하고, 탄산칼륨을 사용하여 염기성화시켰다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 (S)-피페리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 옅은 갈색 오일로서 수득하였다 (800 mg, 56％).

실시예 47-8: 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드

메탄올 (20 mL) 중 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실산 (20 mmol, 2.86 g)의 용액에 티오닐 클로라이드 (24 mmol, 1.76 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 3.5 g (90％)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 157 [M+1]⁺, 체류 시간 0.77분 (조건 B).

실시예 47-9: 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드

THF (30 mL) 중 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (10 mmol, 1.94 g)의 용액에 트리에틸아민 (22 mmol, 3.1 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11 mmol, 2.4 g)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하여 포화 수성 염화암모늄에 붓고, 이후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하여 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켜서 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 2.6 g (정량적)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 258 [M+1]⁺, 체류 시간 3.16분 (조건 B).

디메틸포름아미드 (15 mL) 중 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산 카르복실산 메틸 에스테르 (5 mmol, 1.3 g)의 용액을 0℃로 냉각하고, 수소화나트륨 (오일 중 60％, 6 mmol, 240 mg)을 30분에 걸쳐 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 0℃로 냉각하고, 요오도메탄 (6 mmol, 0.38 mL)을 처리하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 상기 혼합물을 포화 수성 염화암모늄에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산-에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여 트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥산 카르복실산 메틸 에스테르 1.3 g (96％)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 272 [M+1]⁺, 체류 시간 3.57분 (조건 B).

EtOAc (5 mL) 중에 용해한 트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (3.69 mmol, 1.0 g)의 용액을 0℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트 중 4 M HCl (5 mL)을 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨 후에 에틸 에테르 100 mL를 첨가하였다. 고체 침전물을 여과하여 에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켜서 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 700 mg (91％)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 171 [M+1]⁺, 체류 시간 1.00분 (조건 B).

실시예 47-10: 트랜스-4-(에틸아미노)-1-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르

피리딘 (2 mL) 중 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.5 mmol, 310 mg)의 용액에 아세트산 무수물 (1.8 mmol, 0.31 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1 M HCl 및 빙수에 부은 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하여 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켜서 트랜스-4-(아세트아미도메틸)-1-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (330 mg)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 214 [M+1]⁺, 체류 시간 1.97분 (조건 B).

THF (10 mL) 중 트랜스-4-(아세트아미도메틸)-1-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (1.5 mmol, 330 mg) 및 아세트산 (17.5 mmol, 1 mL)의 용액에 수소화붕소나트륨 (7.5 mmol, 284 mg)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하여 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 1 M NaOH 수용액, 물 및 염수로 세척하여 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켜서 트랜스-4-(에틸아미노)-1-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 200 mg (67％)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 200 [M+1]⁺, 체류 시간 1.57분 (조건 B).

실시예 47-11: 트랜스-(4-히드록시메틸시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르

4-에톡시카르보닐메틸-시클로헥산카르복실산의 시스/트랜스 혼합물 (112 g)을 여과하여 고체를 수집하였다. n-헥산으로 세척한 후에 n-헥산 (500 mL) 중 상기 고체 (27.2 g)의 현탁액을 90℃에서 가열하여 균질한 용액이 되도록 하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반하고 1.5시간 동안 -25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과로 단리하여 n-헥산 100 mL로 2회 세척하고 감압하에 건조시켜서 트랜스-4-에톡시카르보닐메틸-시클로헥산카르복실산을 수득하였다 (19.4 g, 시스/트랜스 = 2:>98 (¹H NMR로 결정함)).

THF (3 mL) 중 트랜스-4-에톡시카르보닐메틸-시클로헥산카르복실산 (1 mmol, 214 mg)의 용액에 보란 THF 착체의 1.0 M THF 용액 (2 mmol, 2 mL)을 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 상기 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하여 MeOH 1 mL 적가로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 농축시킨 후에 디클로로메탄 및 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 생성물을 디클로로메탄 100 mL로 추출하였다. 건조시킨 후에 유기 층을 분리하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc)로 정제하여 트랜스-(4-히드록시메틸시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다 (166 mg, 83％). ESI-MS m/z: 201 [M⁺+1], 체류 시간 1.67분 (조건 A).

실시예 48: (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

2 mL 유리 극초단파 반응 용기에 무수 디옥산 (2 mL) 중 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.32 mmol), 1-메틸-이미다졸리딘-2-온 (35 mg, 0.35 mmol), CuI (123.4 mg, 0.35 mmol), 트랜스-1,2-시클로헥산 (0.005 mL, 0.35 mmol) 및 K₂CO₃ (88 mg, 0.64 mmol)을 넣었다. 반응 용기를 밀폐하고, 극초단파 조사하에 180℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 용매를 EtOAc로 희석하고 포화 NH₃ (수성) 및 물로 세척하여 건조 (Na₂SO₄)시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래쉬(flash) 크로마토그래피로 정제하여 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (120 mg, 61％).

EtOAc (1 mL) 중 (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 4 N HCl/EtOAc (2.4 mL, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 용매를 제거한 후, 상기 혼합물을 추가의 정제 없이 사용하였다. (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘을 CH₂Cl₂ (1 mL) 중 2,4,5-트리클로로-피리미드 (67.1 mg, 0.37 mmol) 및 Et₃N (0.07 mL, 0.49 mmol)으로 실온에서 12시간 동안 처리하였다. 포화 NaHCO₃ (수성)을 첨가한 후에 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고 염수로 세척하여 건조 (MgSO₄)시켰다. 진공하에 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산:EtOAc = 1:1)로 정제하여 1-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{(3S,5R)-1-[5-클로로-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-5-에틸-피롤리딘-3-일}-아미노)-피리미딘-5-일]-3-메틸-이미다졸리딘-2-온을 수득하였다 (110 mg, 68％).

하기 화합물을 상응하는 아민을 사용하여 실시예 48의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 49:

실시예 50: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[(3S,5R)-1-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-5-에틸-피롤리딘-3-일]-아민의 합성

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g, 3 mmol) 및 교반막대를 N₂하에 충전하였다. 교반하에 HCl/EtOAc (4 N, 7.5 mL)를 첨가하였다. TLC 모니터링에 의해, 30분 후에 반응이 완료된 것으로 나타났다. 포화 Na₂CO₃을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상 분리기를 통해 여과하고 용매를 제거하여 BoC 탈보호된 피롤리딘을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

100 mL 둥근 바닥 플라스크에 피롤리딘 (3 mmol), 트리클로로피리미딘 (753 ㎕, 6 mmol), 트리에틸아민 (831 ㎕, 6 mmol) 및 교반막대를 N₂하에 충전하였다. 교반하에 1,4-디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 옅은 황색 용액을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 증발로 제거한 후, H₂O 및 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 상 분리기를 통해 여과하여 수집하였다. 용매를 제거한 후에 컬럼에서 Hex/EtOAc로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[(3S,5R)-1-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-5-에틸-피롤리딘-3-일]-아민을 수득하였다 (1.63 g, 2개 단계 동안 90％). ESI-MS m/z: 645 [M]⁺, 체류 시간 2.65분 (조건 A).

하기 화합물을 상응하는 피리미딘을 사용하여 실시예 50의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 51:

하기하는 화합물을 상응하는 아민을 사용하여 실시예 11의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 52:

하기 화합물을 상응하는 아민을 사용하여 실시예 12의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 53: 벤조산 피페리딘-4-일 에스테르의 합성

25 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-OH 피페리딘 (303 mg, 3 mmol), TEA (500 ㎕, 3.6 mmol) 및 CH₂Cl₂ (6 mL)를 충전한 후에 빙냉시켰다. BoC 무수물 (786 mg, 3.6 mmol)을 서서히 첨가하고, 빙조를 치운 후에 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H₂O 및 CH₂Cl₂를 첨가하고, 유기 층을 상 분리기로 수집하였다. 용매를 감압하에 제거하여 무색 오일을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 상기 조 N-Boc-4-OH-피페리딘 (3 mmol), 염화벤조일 (495 ㎕, 3.9 mmol), TEA (540 ㎕, 3.9 mmol), DMAP (96 mg, 0.78 mmol) 및 CH₂Cl₂ (9 mL)를 충전한 후에 빙냉시켰다. 빙조를 치운 후에 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. H₂O 및 CH₂Cl₂를 첨가하고, 유기 층을 상 분리기로 수집하였다. 용매를 감압하에 제거하여 무색 오일을 수득하였고, 이것을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 4-O-벤조일 N-BoC 피페리딘을 수득하였다 (700 mg, 0.23 mmol). ESI-MS m/z: 306 [M]⁺, 체류 시간 2.12분 (조건 A).

25 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-O-벤조일 N-BoC (700 mg, 0.23 mmol)을 N₂하에 충전하였다. HCl/EtOAc (4 N, 0.6 mL)를 첨가하며 30분 동안 교반하였다. 포화 Na₂CO₃을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상 분리기를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 4-O-벤조일 피페리딘을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 54: (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

25 mL 둥근 바닥 튜브에 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (480 mg, 0.8 mmol), 이미다졸 (82 mg, 1.2 mmol), CuI (152 mg, 0.8 mmol), K₂CO₃ (221 mg, 1.3 mmol), N,N-디메틸 글리신 (82 mg, 0.8 mmol) 및 DMSO (4 mL)를 충전하였다. 이어서, 상기 튜브를 밀폐시키고, 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NH₃/H₂O 및 EtOAc를 첨가한 후에 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 역상 컬럼으로 정제하여 생성물을 수득하였다 (163 mg, 0.27 mmol, 35％). ESI-MS m/z: 585 [M]⁺, 체류 시간 2.07분 (조건 A).

실시예 55:

하기 화합물을 상응하는 아민을 사용하여 실시예 30의 절차에 따라 제조하였다:

실시예 56: (2S,4R)-4-벤질옥시-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

THF (135 mL) 중 (2S,4R)-4-벤질옥시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (15.5 mmol, 5.0 g)의 용액에 보란 THF 착체의 1 M THF 용액 (31 mmol, 31 mL)을 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, MeOH 15 mL의 적가로 켄칭시켰다. 농축시킨 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다. MeCN (20 mL) 중 상기 조 물질의 용액에 Ag₂O (46.5 mmol, 8.9 g) 및 MeI (155 mmol, 21.8 g)를 실온에서 첨가하고 가열하여 환류 조건하에 3시간 동안 교반하였다. 여과하고 농축시킨 후, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 조 (2S,4R)-4-벤질옥시-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (3.1 g).

실시예 57: (2S,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

하기하는 화합물을 실시예 3 및 45의 절차에 따라 제조하였다.

암모니아 기체로 퍼징한 플라스크에서 액체 암모니아 약 40 mL를 -78℃에서 암모니아 응축기로 수집하였다. 상기 액체 암모니아에 리튬 금속 (46 mmol, 320 mg)을 동일한 온도에서 조금씩 첨가하였다. 짙은 청색 용액에 THF (15 mL) 중 (2S,4R)-4-벤질옥시-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.2 mmol, 3.1 g) 및 tert-부탄올 (18.4 mmol, 1.36 g)의 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭시킨 후에 주위 온도로 가온시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석한 후에 수성 1 M HCl을 첨가하여 pH 8 내지 9에 도달하게 하였다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 (2S,4R)-4-히드록시-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (2.2 g).

디에틸에테르 (22 mL) 중 (2S,4R)-4-히드록시-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.9 mmol, 2.2 g) 및 Et₃N (11.6 mmol, 1.6 mL)의 용액에 MsCl (11.6 mmol, 0.90 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후에 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄으로 세척한 후에 염수로 세척하고 MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다.

DMF (22 mL) 중 상기 조 생성물의 용액에 아지드화나트륨 (14.3 mmol, 925 mg)을 질소하에 실온에서 첨가하였다. 8시간 동안 90℃에서 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후에 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 0.1 M HCl로 2회 추출한 후에 염수로 1회 추출하고 MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다.

MeOH (18 mL) 중 상기 조 생성물 및 마그네슘 금속 (18 mmol, 1.1 g)의 현탁액을 3시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 농축시켰다. 잔류물에 EtOAc 및 염수를 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 K₂CO₃에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다.

DMF (18 mL) 중 상기 조 생성물, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (14.3 mmol, 2.6 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (17.8 mmol, 3.1 mL)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후에 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 패드 (용출액: n-헥산/EtOAc)에 통과시켜서 (2S,4S)-4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (1.8 g).

DMF (9 mL) 중 ((2S,4S)-4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.84 mmol, 1.1 g), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (4.3 mmol, 0.78 mL) 및 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 4.3 mmol, 0.17 g)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭시킨 후에 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 패드 (용출액: n-헥산/EtOAc)에 통과시켜 (2S,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 1,2-디메톡시-에탄 (4 mL) 중 (2S,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 1-메틸피라졸-3-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (7.1 mmol, 1.48 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.43 mmol, 490 mg) 및 2 M 수성 탄산수소나트륨 (3.6 mL)의 혼합물이 95℃로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (1.3 g, 2개 단계 동안 74％ 전체 수율). ESI-MS m/z: 615 [M+1]⁺, 체류 시간 2.12분 (조건 A).

실시예 58: (S)-3-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

하기하는 화합물을 실시예 2, 3 및 39의 절차에 따라 제조하였다.

DMF (25 mL) 중 (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실acid tert-부틸 에스테르 (10.7 mmol, 2.0 g), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (12.8 mmol, 2.4 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (21.4 mmol, 2.98 g)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후에 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 패드 (용출액: n-헥산/EtOAc)에 통과시켜서 조 생성물을 수득하였다. DMF (25 mL) 중 상기 생성된 조 생성물, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (12 mmol, 4.0 g) 및 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 18 mmol, 0.72 g)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭시킨 후에 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (S)-3-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (4.14 g, 2개 단계 동안 68％). ESI-MS m/z: 570 [M+1]⁺, 체류 시간 2.48분 (조건 A).

1,2-디메톡시-에탄 (15 mL) 중 (S)-3-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.2 mmol, 1.28 g), 1-메틸피라졸-3-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (2.7 mmol, 0.72 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.22 mmol, 260 mg) 및 2 M 수성 탄산수소나트륨 (3.2 mL)의 혼합물이 95℃로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 (S)-3-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (766 mg, 61％). ESI-MS m/z: 571 [M+1]⁺, 체류 시간 2.25분 (조건 A).

실시예 59: 2,4-디클로로-피리미딘-5-카르복실산 디메틸아미드의 합성

CH₂Cl₂ (9.4 mL) 중 2,4-디클로로-피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (197.7 mg, 0.94 mmol)의 용액에 실온에서 Me₂NH (2.0 M THF 용액, 390 ㎕, 0.78 mmol)를 첨가하고 Et₃N (108.6 ㎕, 0.78 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 감압하에 농축시켜서 2,4-디클로로-피리미딘-5-카르복실산 디메틸아미드를 수득하였다 (272.5 mg, 정량적). ESI-MS m/z: 221 [M+1]⁺, 체류 시간 1.94분 (조건 B).

본 발명의 특정 실시양태가 예시를 목적으로 본원에 기재되어 있긴 하지만, 상기 기재로부터 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않는 다양한 변형이 가해질 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 하기하는 청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물:
<화학식 I>

상기 식에서,
R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서의 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴은 알킬, 아릴, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 각각의 알카노일, 알킬-O-C(O)-, 알킬, 알콕시 또는 헤테로시클릴은 히드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환되고,
R2는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬-이고, 여기서의 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R3은 R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8-C(O)-, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, -C(O)O-알킬, 알킬-O(O)C-알킬-, 아미노-(O)C-알킬-, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클릴-알킬- 또는 시클로알킬-알킬-이고, 여기서의 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-알킬- 또는 시클로알킬-알킬-은 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-할로알킬, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂- 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R8 및 R9는 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이것은 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-할로알킬, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂- 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
R4는 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서의 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-은 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 디알킬아미노, 알콕시 또는 할로알콕시이거나, 또는
R6은 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬-S(O)₂-이고, 여기서의 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂- 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
제1항에 있어서,
R1이 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서의 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴은 알킬, 아릴, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, 알킬아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 각각의 알카노일, 알킬-O-C(O)-, 알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환되고,
R2가 알킬이고,
R3이 R8-O-C(O)--, (R8)(R9)N-C(O)--, R8-C(O)- 또는 헤테로아릴이고,
R4가 수소, 아릴, 알킬, 아릴-알킬-, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서의 각각의 아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬-은 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂-- 또는 알카노일로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R6 및 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 디알킬아미노 또는 알콕시이거나, 또는
R6이 아릴, 헤테로아릴 또는 R8-S(O)₂-이며,
R8이 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-알킬- 또는 시클로알킬-알킬-인
화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물.
제1항에 있어서,
R1이 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 헤테로시클릴이고, 여기서의 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 디알킬아미노, 알콕시 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 치환기 헤테로시클릴은 알킬, 히드록시 또는 알카노일로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환되고,
R2가 알킬이고,
R3이 알킬-O-C(O)-, 시클로알킬-C(O)- 또는 헤테로아릴이고,
R4가 수소, 또는 1개 내지 3개의 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 아릴-알킬-이며,
R6 및 R7이 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 (C1-C7)알킬-O-C(O)- 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴이고, 여기서의 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 디알킬아미노, (C1-C7) 알콕시, 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서의 상기 헤테로시클릴은 (C1-C7)알카노일 또는 히드록시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환되고,
R2가 (C1-C7) 알킬이고,
R3이 (C1-C7)알킬-O-C(O)-, 5원 또는 6원 시클로알킬-C(O)- 또는 헤테로아릴이고,
R4가 수소이며,
R6 및 R7이 독립적으로 할로겐, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 할로알킬 또는 (C1-C7) 알콕시인 화합물.
대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CETP (콜레스테릴 에스테르 전달 단백질) 활성을 억제하는 방법.
대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 반응성이 있는 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 고지혈증, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 과베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상 혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심근 경색과 같은 심장 경색, 졸중, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후의 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 제II형 진성 당뇨병과 같은 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증으로부터 선택된 것인 방법.
치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및
제약상 허용가능한 담체
를 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및
(i) HMG-Co-A 리덕타제 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(ii) 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(iii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(iv) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(v) 알도스테론 신타제 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(vi) 알도스테론 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(vii) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(viii) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(ix) 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(x) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및
(xi) 아포A(apoA)-I 모방체
로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치료 활성제
를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
대상체에서 CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 반응성이 있는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
제11항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 고지혈증, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 과베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상 혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심근 경색과 같은 심장 경색, 졸중, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후의 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 제II형 진성 당뇨병과 같은 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증 등으로부터 선택된 것인 용도.
제1항에 있어서,
(2S,3S,5R)-2-벤질-3-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(2S,3S,5R)-2-벤질-3-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2S,3S,5R)-2-벤질-3-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-5-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-카르복시-시클로헥실 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-카르복시-시클로헥실 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸-프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-카르복시-3-메틸-부틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-카르복시-시클로부틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-카르복시-시클로헥실메틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-카르복시-시클로부틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-카르복시-시클로펜틸메틸 에스테르,
4-{[((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-카르복시메틸-시클로헥실메틸 에스테르,
(S)-1-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피롤리딘-2-카르복실산,
(S)-1-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-2-카르복실산,
4-[((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실산,
4-[((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-메틸-아미노]-시클로헥산카르복실산,
((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-옥소-아세트산 에틸 에스테르,
1-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-에타논,
1-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-3-메틸-부탄-1-온,
((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-시클로헥실-메타논,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐-시클로헥실 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-에톡시카르보닐-1-메틸-에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-에톡시카르보닐-3-메틸-부틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-메톡시카르보닐-페닐 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일메틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-메톡시카르보닐-시클로부틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-메톡시카르보닐-시클로부틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐-시클로헥실메틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 시클로헥실메틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-메톡시카르보닐-시클로펜틸메틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-에톡시카르보닐메틸-시클로헥실메틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-카르복시-페닐 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-메틸-옥세탄-3-일메틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 (R)-sec-부틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 (S)-sec-부틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-에틸-옥세탄-3-일메틸 에스테르,
(5R)-3-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-5-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-카르바모일-2-메틸-프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-메틸-2-메틸카르바모일-프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-디메틸카르바모일-1-메틸-에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
2-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르,
((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-피롤리딘-1-일-메타논,
4-{[((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-에틸-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르,
((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일-메타논,
(S)-1-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르,
(S)-1-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르,
((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-시클로헥실-메타논,
1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페라진-1-일]-에타논,
((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-(2-시클로헥실-피롤리딘-1-일)-메타논,
4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피페라진-2-온,
((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-모르폴린-4-일-메타논,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 디메틸아미드,
(S)-3-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
2-{2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-[(3R,5R)-5-에틸-1-(2-메톡시메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5R)-5-에틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민,
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[(3S,5R)-1-(6-클로로-피리미딘-4-일)-5-에틸-피롤리딘-3-일]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민,
1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-올,
1-[4-((2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-올,
1-[5-클로로-4-((2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2-에틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산, 또는
1-(4-{(2R,4R)-4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-에틸]-2-에틸-피롤리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카르복실산
으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
제1항에 있어서, R1이
및 피리딜로부터 선택되고, 이것들 각각은 치환되지 않거나 C₁-C₄-알킬, 할로, C₁-C₄-알콕시-카르보닐, C₁-C₄-알킬-카르보닐 또는 헤테로시클릴로 치환된 것인 화합물.
제14항에 있어서, R1이
로부터 선택된 것인 화합물.