EA017939B1

EA017939B1 - Производные 1,2-дизамещенного 4-бензиламинопирролидина в качестве ингибиторов белка-переносчика холестерилового эфира, используемые для лечения заболеваний, таких как гиперлипидемия или артериосклероз

Info

Publication number: EA017939B1
Application number: EA201000884A
Authority: EA
Inventors: Мунето Моги; Тошио Каванами; Кен Ямада; Кайо Ясошима; Хидетомо Имасе; Такахиро Мияке; Осаму Омори
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2007-12-03
Filing date: 2008-12-01
Publication date: 2013-04-30
Also published as: CA2707651A1; US8759365B2; CN101878199A; PL2229356T3; WO2009071509A1; PT2404901E; EP2229356A1; ATE528289T1; ES2375527T3; PL2404901T3; EP2404901B1; AU2008333272A1; KR20100093103A; MX2010006063A; ES2425776T3; CN101878199B; EP2404901A1; JP5421282B2; EP2229356B1; US20100311750A1

Abstract

В изобретении приведено описание соединения формулыв которой варианты значений R, R, R, R, R, Rопределены в настоящем изобретении, указанное соединение является ингибитором БПХЭ (белка-переносчика холестерилового эфира) и поэтому может быть использовано для лечения нарушения или заболевания, опосредуемого БПХЭ или реагирующего на ингибирование БПХЭ.

Description

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) К7

где К¹ обозначает (С1-С₇)алкил-О-С(О)-, (С1-С₇)алканоил, пиримидинил или тетразолил, где указанный пиримидинил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, ди(С1-С₇)алкиламиногруппу, (С1-С₇)алкоксигруппу, гетероциклил, где заместитель гетероциклил дополнительно необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С1-С₇)алкил, гидроксигруппу или (С1-С₇)алканоил, и где тетразолил, необязательно замещен (С1-С₇)алкилом;

К² обозначает (С1-С₇)алкил, (С1-С₇)алкокси-(С1-С₇)алкил или Н;

К³ обозначает К⁸-О-С(О)-, (Κ⁸)(Κ⁹)Ν-0(0)-, К⁸-С(О)-, (С6-Сю)арил или гетероциклил, где К⁸ и К⁹ независимо обозначают водород, (С1-С7)алкил, -С(О)О-(С1-С₇)алкил, (С1-С₇)алкил-О(О)С-(С1-С₇)алкил-, амино-(О)С-(С1-С₇)алкил-, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₆-Сю)арил, гетероциклил, (Сб-Сю)арил-(С1-С₇)алкил-, гетероциклил-(С1-С₇)алкил- или (С₃-С₆)циклоалкил-(С1-С₇)алкил-, где каждый (С1-С₇)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₆-Сю)арил, (Сб-Сю)арил-(С1-С₇)алкил- или (С₃-С₆)циклоалкил-(С1-С₇)алкилнеобязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С1-С₇)алкил, гидроксигруппу, галоген, нитрогруппу, карбоксигруппу, тиогруппу, цианогруппу, Н8О,-. (С₃-С₆)циклоалкил, (С₂-С₇)алкенил, (С1-С₇)алкоксигруппу, (С₃-Сб)циклоалкоксигруппу, (С₂-С₇)алкенилоксигруппу, галоген(С1-С₇)алкил, (С1-С₇)алкил-О-С(О)-, (С1-С₇)алканоил, карбамимидоил, (С1-С₇)алкил-8-, (С1-С₇)алкил-8О-, (С1-С₇)алкил-8О₂-, аминогруппу, Η₂Ν-8Ο₂- и гетероциклил, К⁸ и К⁹взятые вместе, могут образовать 5- или 6-членный гетероциклил, который может содержать заместители, выбранные из группы, включающей (С1-С₇)алкил, гидроксигруппу, галоген, нитрогруппу, карбоксигруппу, тиогруппу, цианогруппу, Н8О₃-, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₂-С₇)алкенил, (С1-С₇)алкоксигруппу, (С₃-Сб)циклоалкоксигруппу, (С₂-С₇)алкенилоксигруппу, галоген(С1-С₇)алкил, (С1-С₇)алкил-О-С(О)-, (С1-С₇)алканоил, карбамимидоил, (С1-С₇)алкил-8-, (С1-С₇)алкил-8О-, (С1-С₇)алкил-8О₂-, аминогруппу, Η₂Ν-8Ο₂-, НО-С(О)-(С1-С₇)алкил, ацетил и гетероциклил;

К⁴ обозначает водород или бензил;

К⁶ и К⁷ независимо обозначают галоген, (С1-С₇)алкил, галоген(С1-С₇)алкил или (С1 -С₇)алкоксигруппу;

гетероциклил означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая представляет собой 4-7-членный моноцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, где гетероатомы азота и серы также необязательно могут быть окислены;

или к его фармацевтически приемлемой соли, или к его оптическому изомеру, или к смеси оптических изомеров.

Настоящее изобретение также относится к способу получения этих соединений, к применению этих соединений и к фармацевтическим препаратам, содержащим такое соединение (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Тщательные фармакологические исследования показали, что соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли, например, характеризуются выраженной селективностью ингибирования БПХЭ (белка-переносчика холестерилового эфира). БПХЭ участвует в метаболизме любого липопротеина в живых организмах и играет главную роль в обращении системы переноса холестерина. В частности, БПХЭ привлек внимание в связи с механизмом предупреждения накопления холестерина в периферических клетках и предупреждения атеросклероза. В связи с тем, что ЛВП (липопротеин высокой плотности) играет важную роль в этой системе переноса холестерина, целый ряд исследователей эпидемиологии показали, что уменьшение содержания ХЭ (холестерилового эфира), содержащегося в ЛВП, в крови является одним из факторов риска развития заболеваний коронарной артерии. Также установлено, что активность БПХЭ является разной у разных видов животных и атеросклероз, обусловленный высоким содержанием холестерина, почти не возникает у животных с более низкой активностью и, напротив, легко возникает у животных с более высокой активностью, и что гипер-ЛВП-емия и гипо-ЛНП-емия (ЛНП-липопротеин низкой плотности) возникают в случае недостатка БПХЭ, что затрудняет развитие атеросклероза, что, в свою очередь, приводит к выводу о важности содержания ЛВП, а также о важности содержания БПХЭ, который опосредует перенос ХЭ, содержащегося в ЛВП, в ЛНП, содержащемся в крови. Хотя за последние годы предпринято много попыток разработки лекарственного средства, которое ингибирует такую активность БПХЭ, до сих пор не получено соединение, обладающее удовлетворительной активностью.

- 1 017939

Подробное описание изобретения

Для разъяснения настоящего описания используются указанные ниже определения, и, когда это является подходящим, термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот.

При использовании в настоящем изобретении термин алкил означает полностью насыщенный разветвленный или неразветвленный углеродный фрагмент. Предпочтительно, если алкил включает от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п. Если алкильная группа содержит одну или большее количество кратных связей, то ее можно назвать алкенильной (двойная связь) или алкинильной (двойная связь) группой. Если алкильная группа может быть замещенной, то она предпочтительно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, нитрогруппу, карбоксигруппу, тиогруппу, цианогруппу, Н8О₃-, циклоалкил, алкенил, алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамимидоил, алкил-8-, алкил-80-, алкил-8О₂-, аминогруппу, Η₂Ν-80₂-, алканоил и гетероциклил, более предпочтительно выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, нитрогруппу, карбоксигруппу, тиогруппу, цианогруппу, алкоксигруппу и аминогруппу.

Термин арил означает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы, содержащие в кольцевом фрагменте 6-20 атомов углерода. Предпочтительно, если арил означает (С₆-С1₀)арил. Неограничивающие примеры включают фенил, бифенил, нафтил или тетрагидронафтил, наиболее предпочтительно фенил, каждый из которых необязательно может содержать 1-4 заместителя, таких как алкил, галогеналкил, такой как трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкил-С(О)-О-, арил-О-, гетероарил-О-, аминогруппу, ацил, тиогруппу, алкил-8-, арил-8-, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкил-О-С(О)-, карбамоил, алкил-8(О)-, сульфонил, сульфонамидную группу, гетероциклил, алкенил, галогеналкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкоксикарбонил, алкил-8О-, алкил-8О₂-, аминогруппу, моно- или дизамещенную (алкил, циклоалкил, арил и/или арилалкил)аминогруппу или Н₂№8О₂.

Кроме того, термин арил при использовании в настоящем изобретении означает ароматический заместитель, который может являться одиночным ароматическим кольцом или несколькими ароматическими кольцами, которые сконденсированы друг с другом, связаны ковалентной связью или связаны с общей группой, такой как метиленовый или этиленовый фрагмент. Общей связывающей группой также может быть карбонил, как в бензофеноне, или кислород, как в дифениловом эфире, или азот, как в дифениламине.

При использовании в настоящем изобретении термин алкоксигруппа означает алкил-О-, где алкил определен выше в настоящем изобретении. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и т. п. Предпочтительно, если алкоксигруппы содержат примерно 1-7, более предпочтительно примерно 1-4 атомов углерода.

При использовании в настоящем изобретении термин ацил означает группу Я-С(О)-, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, обладающую линейной, разветвленной или циклической конфигурацией, или их комбинацию, присоединенную к основной структуре через карбонильную группу. Такая группа может быть насыщенной или ненасыщенной и алифатической или ароматической. Предпочтительно, если Я в ацильном остатке обозначает алкил, или алкоксигруппу, или арил, или гетероарил. Если Я обозначает алкил, то этот фрагмент называется алканоилом. Также предпочтительно, если один или большее количество атомов углерода в ацильном остатке могут быть заменены на азот, кислород или серу при условии, что сохраняется присоединение к основной структуре через карбонильную группу. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, ацетил, бензоил, пропионил, изобутирил, третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Низший ацил означает ацил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

При использовании в настоящем изобретении термин ациламиногруппа означает ацил-ΝΗ-, где ацил определен в настоящем изобретении.

При использовании в настоящем изобретении термин карбамоил означает Н^С(О)-, алкилNΗС(О)-, (алкил)₂Ж(О)-, арил-NΗС(О)-, алкил(арил)-Ж(О)-, гетероарил-NΗС(О)-, алкил(гетероарил)Ж.’(О)-. арилалкил-NΗС(О)-, алкил(арилалкил)-Ж(О)- и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термин сульфонил означает Я-8О₂-, где Я обозначает водород, алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, арил-О-, гетероарил-О-, алкоксигруппу, арилоксигруппу, циклоалкил или гетероциклил.

При использовании в настоящем изобретении термин сульфонамидная группа означает алкил8(О)₂-NΗ-, арил-8(О)₂-NΗ-, арилалкил-8(О)₂-NΗ-, гетероарил-8(0)₂-NΗ-, гетероарилалкил-8(О)₂-NΗ-,

- 2 017939 алкил-8(О)₂-И(алкил)-, арил-8(О)₂-Ы(алкил)-, арилалкил-8(О)₂-Ы(алкил)-, гетероарил-8(О)₂-Ы(алкил)-, гетероарилалкил-8(О)₂-Ы(алкил)- и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термин алкоксикарбонил или алкил-О-С(О)- означает алкокси-С(О)-, где алкоксигруппа определена в настоящем изобретении.

При использовании в настоящем изобретении термин алканоил означает алкил-С(О)-, где алкил определен в настоящем изобретении.

При использовании в настоящем изобретении термин алкенил означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 20 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну двойную связь. Алкенильные группы предпочтительно содержат примерно от 2 до 8 атомов углерода.

При использовании в настоящем изобретении термин алкенилоксигруппа означает алкенил-О-, где алкенил определен в настоящем изобретении.

При использовании в настоящем изобретении термин циклоалкоксигруппа означает циклоалкилО-, где циклоалкил определен в настоящем изобретении.

При использовании в настоящем изобретении термин гетероциклил означает необязательно замещенную, полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, например, которая представляет собой 4-7-членную моноциклическую, 7-12-членную бициклическую или 10-15-членную трициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атомы углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, где гетероатомы азота и серы также необязательно могут быть окислены. Гетероциклическая группа может быть присоединена по гетероатому или атому углерода.

Типичные моноциклические гетероциклические группы включают пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, триазолил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил,

2- оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, 1,1,4-триоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил и т.п.

Типичные бициклические гетероциклические группы включают индолил, дигидроиндолил, бензотиазолил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазинил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3с]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил или фуро[2,3-Ь]пиридинил), дигидроизоиндолил, 1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), фталазинил и т. п.

Типичные трициклические гетероциклические группы включают карбазолил, дибензоазепинил, дитиеноазепинил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, феноксазинил, фенотиазинил, ксантенил, карболинил и т. п.

Если гетероциклил является ароматическим, то этот фрагмент называют гетероарил.

При использовании в настоящем изобретении термин гетероарил означает 5-14-членную моноциклическую или бициклическую или конденсированную полициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8. Предпочтительно, если гетероарил представляет собой 5-10-членную кольцевую систему. Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил,

3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, каждый из которых необязательно может содержать 1-4 заместителя, таких как алкил, галогеналкил, такой как трифторметил, замещенный или незамещенный циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкилС(О)-О-, арил-О-, гетероарил-О-, аминогруппу, ацил, тиогруппу, алкил-8-, арил-8-, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкил-О-С(О)-, карбамоил, алкил-8(О)-, сульфонил, сульфонамидную группу, замещенный или незамещенный гетероциклил, алкенил, галогеналкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкоксикарбонил, алкил-8О-, алкил-8О2-, аминогруппу, моно- или дизамещенную (алкил, циклоалкил, арил и/или арилалкил)аминогруппу или Н₂№8О₂.

Термин гетероарил также означает группу, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством арильных, циклоалифатических или гетероциклических колец, в которой радикал или положение присоединения находится в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются только ими, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил,

- 3 017939

1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-,

4- , 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-,

5- , 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-4аН-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или

9- карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил,

1- , 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенантролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или

10- феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-Ь]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-7Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 72Н-фуро[3,2-Ь]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Н-пиридо[2,3-б]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Нпиразоло[4,3-б]оксазолил, 2-, 4- или 54Н-имидазо[4,5-б]тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3б]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,4-с]циннолинил, 1-,

2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- и 11-4Н-пиридо[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазинил, 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-1Н-пирроло[1,2-Ь][2]бензазапинил. Типичные конденсированные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются только ими, 2-,

3- , 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил.

Гетероарильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической.

Термин гетероциклил также означает гетероциклические группы, определенные в настоящем изобретении, содержащие 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей следующие: алкил; галогеналкил, гидроксигруппу (или защищенную гидроксигруппу); галоген; оксогруппу, т.е. =0; аминогруппу, моно- или дизамещенную (алкил, циклоалкил, арил и/или арилалкил)аминогруппу, такую как алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу; алкоксигруппу; циклоалкил; алкенил; карбоксигруппу; гетероциклооксигруппу, где гетероциклооксигруппа означает гетероциклическую группу, присоединенную через кислородный мостик; алкил-О-С(О)-; меркаптогруппу; Н80₃; нитрогруппу; цианогруппу; сульфамоил или сульфонамидную группу; арил; алкил-С(0)-0-; арил-С(0)-0-; арил-8-; циклоалкоксигруппу; алкенилоксигруппу; алкоксикарбонил; арилоксигруппу; карбамоил; алкил-8-; алкил-80-, алкил80₂-; формил, т.е. НС(0)-; арилалкил-; ацил, такой как алканоил; гетероциклил и арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкил-С(0)-№Н-, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой или галогеном.

При использовании в настоящем изобретении термин циклоалкил означает необязательно замещенные насыщенные или ненасыщенные, моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, каждая из которых может содержать один или большее количество заместителей, таких как алкил, галоген, оксогруппа, гидроксигруппа, алкоксигруппа, алканоил, ациламиногруппа, карбамоил, алкил-ΝΉ-, (алкил)₂М-, тиогруппа, алкилтиогруппа, нитрогруппа, цианогруппа, карбоксигруппа, алкил-0-С(0)-, сульфонил, сульфонамидная группа, сульфамоил, гетероциклил и т.п. Типичные моноциклические углеводородные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил и т.п. Типичные бициклические углеводородные группы включают бронил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло [2.1.1] гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и т.п. Типичные трициклические углеводородные группы включают адамантил и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термин сульфамоил означает Н₂№(0)₂-, алкилN48(0);-, (алкил)₂№(0)₂-, арил-NН8(0)₂-, алкил(арил)-№(0)₂-, (арил)₂№(0)₂-, гетероарил-NН8(Ο)₂-, арилалкил-NН8(0)₂-, гетероарилалкил-NН8(Ο)₂- и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термин арилоксигруппа означает и -0-арильную, и -0-гетероарильную группу, где арил и гетероарил определены в настоящем изобретении.

При использовании в настоящем изобретении термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

При использовании в настоящем изобретении термин галогеналкил означает алкил, определенный в настоящем изобретении, замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, определенных в настоящем изобретении. Предпочтительно, если галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать в алкильной группе два или большее количество одинаковых атомов галогенов или представлять собой комбинацию разных галогенидных групп с алкилом. Предпочтительно, если полигалогеналкил содержит до 12, 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогенидных групп. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают фторметил, дифторметил,

- 4 017939 трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогенов.

При использовании в настоящем изобретении термин диалкиламиногруппа означает аминогруппу, которая дважды замещена алкилом, причем две алкильные группы могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно, если диалкиламиногруппа может содержать одинаковые алкильные заместители. Неограничивающие примеры диалкиламиногруппы включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу и диизопропиламиногруппу.

При использовании в настоящем изобретении термин арилалкил используется взаимозаменяемым образом с термином арилалкил-, где арил и алкил определены в настоящем изобретении.

При использовании в настоящем изобретении термин циклоалкилалкил- используется взаимозаменяемым образом с термином циклоалкилалкил, где циклоалкил и алкил определены в настоящем изобретении.

При использовании в настоящем изобретении термин изомеры означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин оптический изомер означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется рацемической смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью В-8 системы КанаИнгольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую кинфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать, как В или 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии Ό натрия (право- и левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить как (В)- или (8)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (В)- и (8)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Ζ-конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы.

При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемые соли означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Неограничивающие примеры солей включают нетоксичные, образованные с неорганическим или органическим основанием или кислотой соли присоединения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, азотную, фосфорную кислоты и т.п. Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную, пропионовую, гликолевую, пировиноградную, щавелевую, малеиновую, малоновую, янтарную, фумаровую, винную, лимонную, бензойную, коричную, миндальную, метансульфоновую, этансульфоновую, п-толуолсульфоновую, салициловую кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, основания натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п., особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, кальция и магния. Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., предпочтительно такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обыч

- 5 017939 ным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Ыа, Са, Мд или К) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, являются предпочтительными неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикации Кеттд1оп'8 Рйагтасеибса1 8с1епсе5, 20‘^ь еб., Маск РиЬБкЫпд Сотрапу, ЕаЛоп. Ра. (1985), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, разрыхлители, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, аналогичные материалы и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники (см., например, публикацию Кет1пд1оп'8 РйагтасеиИса1 8с1епсе5, 18^4Ь Еб. Маск Рппйпд Сотрапу, 1990, р. 1289-1329, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.

Термин терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, или облегчает симптомы, замедляет или задерживает прогрессирование заболевания, или предупреждает заболевание и т.п. В предпочтительном варианте осуществления эффективное количество означает количество, которое ингибирует или уменьшает экспрессирование или активность БПХЭ.

При использовании в настоящем изобретении термин субъект означает животное. Предпочтительно, если животным является млекопитающее. Субъект также означает, например, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.

При использовании в настоящем изобретении термин нарушение или заболевание означает любое расстройство или аномалию функции; болезненное физическое или умственное состояние. См. публикацию Эог1апб'5 Шц81га1еб Меб1са1 Оюбопагу (\С.Б. 8аипбег5 Со. 27'¹' еб. 1988).

При использовании в настоящем изобретении термин ингибирование или подавление означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса. Предпочтительно, если патологическое состояние, или симптом, или нарушение, или заболевание опосредуется активностью БПХЭ или реагирует на ингибирование БПХЭ.

При использовании в настоящем изобретении термин лечение любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечение означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, который может не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления лечение означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома), или физиологическое (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления лечение означает предупреждение или задержку начала, или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.

При использовании в настоящем изобретении (в особенности в формуле изобретения) термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Указание диапазонов значений в настоящем изобретении используется просто для краткого указания на все отдельные значения, находящиеся в этом диапазоне. Если в настоящем изобретении не указано иное, то каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было специально указано в настоящем изобретении. Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, такой как) в настоящем изобретении предназначено просто для лучшего описания настоящего изобретения и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения, определяющийся формулой изобретения. Никакое выражение в описании не следует рассматривать как указывающее на какой-либо незаявленный элемент, важный для практического осуществления настоящего изобретения.

Приведенные ниже предпочтительные варианты осуществления фрагментов и символов в формуле (I) могут использоваться независимо друг от друга для замены более общих определений и, таким обра

- 6 017939 зом, определяют особенно предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, а остальные определения можно оставлять в широком смысле, как это определено в вариантах осуществления настоящего изобретения, определенных выше или ниже.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения описаны ниже. Следует понимать, что особенности, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными особенностями и получить другие варианты осуществления.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в которой

К¹ обозначает (С1-С₇)алкил-О-С(О)-, (С1-С₇)алканоил, пиримидинил или тетразолил, где указанный пиримидинил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, ди(С₁-С₇)алкиламиногруппу, (С₁-С₇)алкоксигруппу, гетероциклил, где заместитель гетероциклил дополнительно необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С₁-С₇)алкил, гидроксигруппу или (С₁-С₇)алканоил, и где тетразолил, необязательно замещен (С₁-С₇)алкилом;

К² обозначает (С₁-С₇)алкил;

К³ обозначает (С₁-С₇)алкил-О-С(О)- или 5- или 6-членный циклоалкил-С(О)-;

К⁴ обозначает водород;

К⁶ и К⁷ независимо обозначают галоген, (С₁-С₇)алкил, галоген(С₁-С₇)алкил или (С₁-С₇)алкоксигруппу, или его фармацевтически приемлемой соли, или его оптическому изомеру, или смеси оптических изомеров.

Предпочтительные определения для К¹.

Предпочтительно, если К¹ обозначает

Предпочтительные определения для К².

Предпочтительно, если К² обозначает обладающий линейной или разветвленной цепью С1-С6-алкил, определенный выше в настоящем изобретении. Примеры включают метил, этил, изопропил, н-пропил, изобутил, н-бутил или втор-бутил, более предпочтительно этил или изобутил, наиболее предпочтительно этил.

Предпочтительные определения для К³.

Предпочтительно, если К³ обозначает алкил-О-С(О)-, циклоалкил-О-С(О)-, арилалкил-О-С(О)-, (алкил)₂П-С(О)-, арилалкил-С(О)- или гетероарил.

Предпочтительные примеры алкил-О-С(О)- включают фрагменты, в которых алкил выбран из группы, включающей обладающий линейной или разветвленной цепью, предпочтительно разветвленной цепью С₁-С₆-алкил, определенный выше в настоящем изобретении, такой как метил, этил, изопропил, изобутил или трет-бутил, наиболее предпочтительно изопропил.

Предпочтительные примеры циклоалкил-О-С(О)- включают фрагменты, в которых циклоалкил выбран из группы, включающей С₃-С₁₂-циклоалкил, определенный выше в настоящем изобретении, такой как циклогексил или адамантил.

Предпочтительные примеры арилалкил-О-С(О)- включают фрагменты, в которых арил выбран из группы, включающей С₆-С₂о-арил, определенный выше в настоящем изобретении, такой как фенил или нафтил, более предпочтительно фенил. Предпочтительные примеры арилалкила включают бензил, фенетил, более предпочтительно бензил.

Предпочтительные примеры (алкил)₂Ы-С(О)- включают фрагменты, в которых алкил выбран из группы, включающей обладающий линейной или разветвленной цепью, предпочтительно линейной цепью С₁-С₆-алкил, определенный выше в настоящем изобретении, такой как метил, этил, изопропил, изобутил или трет-бутил, наиболее предпочтительно метил или этил.

Предпочтительные примеры арилалкил-С(О)- включают фрагменты, в которых арил выбран из группы, включающей С6-С2о-арил, определенный выше в настоящем изобретении, такой как фенил или нафтил, более предпочтительно фенил. Предпочтительные примеры арилалкила включают бензил, фенетил, более предпочтительно бензил.

- 7 017939

Предпочтительные примеры гетероарила включают гетероарил, выбранный из группы, включающей замещенный или незамещенный пиридил или пиримидил, более предпочтительно замещенный пиримидин.

Наиболее предпочтительно, если В³ обозначает алкил-О-С(О)-, определенный в настоящем изобретении.

Предпочтительные определения для В⁴.

Предпочтительно, если В⁴ обозначает водород или бензил.

Предпочтительные определения для В⁶ и В⁷.

Предпочтительно, если В⁶ и В⁷ независимо обозначают алкил, галогеналкил, галоген или алкокси группу.

Более предпочтительно, если В⁶ и В⁷ независимо обозначают алкил или галогеналкил, такой как трифторметил.

В другом предпочтительном варианте осуществления оба В⁶ и В⁷ являются одинаковыми и определены в настоящем изобретении, наиболее предпочтительно трифторметил.

Положения В⁶ и В⁷ в фенильном кольце предпочтительно являются следующими:

К?

Любой асимметрический атом углерода в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, может обладать (В)-, (§)- или (В,8)-конфигурацией, предпочтительно (В)- или (^(-конфигурацией. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис-(2(- или транса-конфигурации. Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.

Предпочтительные изомеры соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно представить следующей формулой:

предпочтительно

Любые полученные смеси изомеров с использованием различий физико-химических характеристик компонентов можно разделить на чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, таким образом можно использовать имидазолильный фрагмент, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-птолуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кисло

-8017939 той. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента.

В заключение отметим, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме, в виде соли или в виде их пролекарственных производных.

Если в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, содержится основная группа, то соединения можно превратить в соли присоединения с кислотами, в частности в соли присоединения с кислотами по имидазолильному фрагменту структуры, предпочтительно в их фармацевтически приемлемые соли. Они образуются с неорганическими кислотами или с органическими кислотами. Подходящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваются только ими, хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и галогенводородную кислоту. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются только ими, карбоновые кислоты, такие как (С1-С4)алканкарбоновые кислоты, которые, например, являются незамещенными или замещены галогеном, например, уксусную кислоту, такие как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например щавелевую, янтарную, малеиновую или фумаровую кислоту, такие как гидроксикарбоновые кислоты, например гликолевую, молочную, яблочную, винную или лимонную кислоту, такие как аминокислоты, например аспарагиновую или глутаминовую кислоту, органические сульфоновые кислоты, такие как (С₁-С₄)алкилсульфоновые кислоты, например метансульфоновую кислоту; или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещены, например, галогеном. Предпочтительными являются соли, образованные с хлористо-водородной кислотой, метансульфоновой кислотой и малеиновой кислотой.

Если в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, содержится кислотная группа, то соединения можно превратить в соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Такие соли включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли аммония и соли с органическими основаниями, например соли с триметиламином, соли с диэтиламином, соли с трис-(гидроксиметил)метиламином, соли с дициклогексиламином и соли с Ν-метил-Э-глюкамином; соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Соли можно получить по обычным методикам, предпочтительно в присутствии эфирного или спиртового растворителя, такого как низший алканол. Из раствора в последнем соли можно осадить простыми эфирами, например диэтиловым эфиром. Полученные соли можно превратить в свободные соединения путем обработки кислотами. Эти и другие соли также можно использовать для очистки полученных соединений.

Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли.

Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые ίη νίνο превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения пролекарства субъекту химически изменяется вследствие физиологического воздействия ίη νίνο, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории, пролекарства-биологические предшественники и пролекарства-носители. См. публикацию Тйе РгасОсе о£ Меб1С1па1 Сйет18йу, Сй. 31-32 (Еб. \Усгти111. Асабетю Рге§8, 8ап Ωίοβο. Са11Т, 2001). Обычно пролекарства-биологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, содержат одну или большее количество защитных групп и превращаются в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью. Обычно образование активного лекарственного соединения включает метаболический процесс или реакцию, которая относится к одному из следующих типов.

1. Реакции окисления, такие как окисление оксигруппы, карбонильной и карбоксигруппы, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алициклических атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление двойных углерод-углеродных связей, окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное Ν-дезалкилирование, окислительное О- и 8-дезалкилирование, окислительное дезаминирование, а также другие реакции окисления.

2. Реакции восстановления, такие как восстановление карбонильных групп, восстановление гидроксигрупп и двойных углерод-углеродных связей, восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие реакции восстановления.

3. Реакции без изменения состояния окисления, такие как гидролиз простых и сложных эфиров, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация по кратным связям, образование новых связей с помощью реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, удаление молекулы галогенводорода и другие такие реакции.

- 9 017939

Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, которые улучшают всасывание или локализуют высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарства, для которого фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. См., СЬепд с1 а1., И820040077595, заявка № 10/656838, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Такие пролекарства-носители часто предпочтительны для лекарственных средств, вводимых перорально. Пролекарства-носители, например, можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем образования сложных эфиров гидроксигрупп с липофильными карбоновыми кислотами или карбоксигрупп со спиртами, например алифатическими спиртами. \Уегти111. ТЬе РгасИсе оГ Мей1ста1 СЬеш181гу, СЬ. 31-32, Εά. ХУеггЬпЬ. Лсайетк Рге§8, 8аи Бк^о, СаЬГ., 2001.

Типичными пролекарствами являются, например, эфиры карбоновых кислот с 8-ацил- и Оацилпроизводными тиолов, спиртов и фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые посредством гидролиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например низшие алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, низшие алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низшие алкиловые сложные эфиры, такие как ω-(аминогруппу, моно- или динизший алкиламино-, карбокси-, низший алкоксикарбонил)-низшие алкиловые сложные эфиры, а-(низший алканоилокси-, низший алкоксикарбонил- или динизший алкиламинокарбонил)-низшие алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины маскируют путем образования арилкарбонилоксиметилпроизводных, которые ίη νίνο расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Вцпйдаагй, 1. Мей. СЬеш. 2503 (1989)). Кроме того, лекарственые средства, содержащие кислую группу ΝΗ, такую как имидазольную, имидную, индольную и т.п., маскируют с помощью Ν-ацилоксиметильных групп (Випйдаагй, Беидп оГ Ргойгцдк, Е15С\зсг (1985)). Гидроксигруппы маскируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051 (81оап апй Ый1е) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение.

Ввиду близкого родства между этими соединениями, соединениями в форме их солей и пролекарствами любое указание на соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, следует понимать и как указание на соответствующие пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, если это является подходящим и целесообразным.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими характеристиками. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве ингибиторов белка-переносчика холестерилового эфира (БПХЭ). БПХЭ представляет собой гликопептид, обладающий молекулярной массой, равной 74 кДа, он вырабатывается в печени и является ключевым средством, облегчающим перенос липидов между различными липопротеинами, содержащимися в плазме. Главной функцией БПХЭ является перераспределение холестериловых эфиров (ХЭ) и триглицеридов между липопротеинами. См. публикацию Лккшапп, 6. е1 а1., НБЬ сЬо1е51его1 апй рго1ес1ке ГасЮю ш аШегокскгоык, С1гси1а1юп, 109: 1118-1114 (2004). Поскольку большинство триглицеридов, содержащихся в плазме, поступает из ЛОНП (липопротеины очень низкой плотности) и большинство ХЭ образуется в частицах ЛВП (липопротеины высокой плотности) по реакции, катализируемой лецитин: холестеринацилтрансферазой, активность БПХЭ приводит к суммарному переносу массы триглицеридов из ЛОНП в ЛНП (липопротеины низкой плотности) ЛНП и ЛВП и суммарному переносу массы ХЭ из ЛВП в ЛОНП и ЛНП. Таким образом, БПХЭ потенциально снижает содержание ΗΌΕ-Х, повышает содержание ЛНП-холестерина (ЛНП-Х) и уменьшает размер частиц ЛВП и ЛНП, и ингибирование БПХЭ может представлять собой терапевтическое средство для повышения содержания ЛВПхолестерина (ЛВП-Х), что оказывает благоприятное влияние на профиль липопротеинов и снижает опасность сердечно-сосудистых заболеваний. Соответственно, соединения, предлагаемые в настоящем изо

- 10 017939 бретении в качестве ингибиторов БПХЭ, применимы для задержки прогрессирования и/или лечения нарушения или заболевания, которое опосредуется БПХЭ или реагирует на ингибирование БПХЭ. Нарушения, патологические состояния и заболевания, которые можно лечить соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, гиперлипидемию, артериосклероз, атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемию, гипер-бета-липопротеинемию, гипо-альфа-липопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию, сердечно-сосудистое нарушение, коронарную болезнь сердца, заболевание коронарной артерии, заболевание коронарных сосудов, стенокардию, ишемию, ишемию сердца, тромбоз, инфаркт сердца, такой как инфаркт миокарда, удар, заболевание периферических сосудов, реперфузионное поражение, рестеноз после ангиопластики, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, диабет, такой как сахарный диабет типа II, сосудистые осложнения при диабете, ожирение, заражение шистосомами или развитие их яиц, эндотоксикоз и т.п.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, описанному выше в настоящем изобретении, предназначенному для применения в качестве лекарственного средства;

применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, описанного выше в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для задержки прогрессирования и/или лечения нарушения или заболевания, опосредуемого БПХЭ или реагирующего на ингибирование БПХЭ;

применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, описанного выше в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для задержки прогрессирования и/или лечения нарушения или заболевания, выбранного из группы, включающей гиперлипидемию, артериосклероз, атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемию, гипербета-липопротеинемию, гипо-альфа-липопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию, сердечно-сосудистое нарушение, коронарную болезнь сердца, заболевание коронарной артерии, заболевание коронарных сосудов, стенокардию, ишемию, ишемию сердца, тромбоз, инфаркт сердца, такой как инфаркт миокарда, удар, заболевание периферических сосудов, реперфузионное поражение, рестеноз после ангиопластики, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, диабет, такой как сахарный диабет типа II, сосудистые осложнения при диабете, ожирение и эндотоксикоз и т.п.

Соединения формулы (I) можно получить по методикам, описанным в следующих разделах.

Обычно соединения формулы (I) можно получить в соответствии с приведенными ниже общими процедурами и схемами. На всех этих схемах варианты групп К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ и К⁸ обладают значениями, приведенными в настоящем изобретении, если не указано иное.

1. Общая процедура А: использование алкоксипирролидина А1

1.1. Путь ΑΙ, когда К⁴ обозначает водород:

К8-0

_Ν соон

СО_ГК9 а-1 гидридный реагент а-2 этерификация, затем гидридный реагент а-3 хлорангидрид кислоты/смешанный ангидрид, затем гидридный реагент где Я⁸ является таким, как определено в настоящем изобретении, например Н, Ме, метоксиметил, трет-бутилдиметилсилил, тетрагидро фу рани л, Вп, аллил. Я⁹ является таким, как определено в настоящем изобретении, например Ме, ΕΙ, ί-Рг, ΐ-Ви, Вп, 2,2,2-трихлорэтил, аллил, 9-флуоренилметил.

На стадии а) используют стандартные методики восстановления карбоновой кислоты, такие как применение гидридного реагента например ВН₃ или его комплексов, таких как пиколин-боран и боранпиридин, 1лА1Н |. 9-ББН, ΑΙρίηε боран®, Е1В(8-Ви)₃Н, ЫВ(81а)₃Н, или активацию карбоновой кислоты путем ее превращения в хлорангидрид, смешанный ангидрид или эфир с последующим восстановлением гидридным реагентом, таким как ΝηΒΗ|.

На стадии Ь) используют стандартные методики превращения спирта в отщепляющуюся группу (ЬС; например, мезилат, тозилат или бромид). Методики включают использование МкСЛ/основание или ТкСРоснование, или §ОС1₂, или ΝΒ8/ΡΡ1ι₃, или СВг₄/РР11₃, или Τί₂Ο при условиях, хорошо известных в данной области техники.

-11 017939

На стадии с) используют стандартные условия для нуклеофильного замещения, такие как применение В⁵Мх (Мх; например, Ь1, МдС1, МдВт или Мд1) в присутствии Си1 (В⁵ = алкил) или гидридного реагента (В⁵ = Н).

1.2. Путь АП, когда В⁴ обозначает водород:

В8-О

К8-О

К8-0 _м^соон

СО_г-Н9

К8-0 _м^--сн_гон

СО_ГР9

СНО

СОрКЭ

а-1 гидридный реагент а-2 этерификация, затем гидридный реагент а-3 хлорангидрид кислоты/смешанный ангидрид, затем гидридный реагент где В⁸ является таким, как определено в настоящем изобретении, например Н, Ме, метоксиметил, трет-бутилдиметилсилил, тетрагидрофуранил, Вп, аллил;

В⁹ является таким, как определено в настоящем изобретении, например Ме, Εί, ί-Ρτ, ί-Ви, Вп, 2,2,2-трихлорэтил, аллил, 9-флуоренилметил;

В¹⁰ является таким, как определено в настоящем изобретении, например Н, Ме, Εί, ί-Ви, ί-Ви, Ρ11. метоксиметил, Вп, 2,2,2-трихлорэтил, аллил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил.

На стадии а) используют стандартные методики восстановления карбонильной группы, такие как применение гидридного реагента, например ВН₃ или его комплексов, таких как пиколин-боран и боранпиридин, Ь1А1Н₄, 9-ББН, А1рше боран®, Е1В(8-Ви)₃Н, Ь1В(81а)₃Н, или активацию карбоновой кислоты путем ее превращения в хлорангидрид, смешанный ангидрид или эфир с последующим восстановлением гидридным реагентом, таким как ЫаВН₄.

На стадии Ь) используют стандартные методики окисления спирта, такие как использующие комплекс хрома (например, ПДХ (пиридинийдихромат), ПХХ (пиридинийхлорхромат) или Ыа₂Сг₂О₇), Рг₄ЫВиО₄, никеля Ренея, ЫС8(Ы-хлорсукцинимид)/ТЕМРО (2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксил), реагент, содержащий гипервалентный йод (например, перйодинан Десса-Мартина, РЫ(ОАс)₂/ТЕМРО), Ж’8/ДМС (диметилсульфид)/основание или реагент на основе ДМСО (например, ДМСО/ДЦК (дициклогексилкарбодиимид)/Н₃РО₄, ДМСО/оксалилхлорид/основание или ДМСО/8О₃/пиридин).

Альтернативно, стадии а) и Ь) можно заменить на превращение в хлорангидрид с последующей реакцией, такой как восстановление с помощью Ь1А1(О1Вц)₃ или гидрогенолиз с помощью Н₂ и Рб-Ва8О₄, превращение в сложный тиоэфир с последующим восстановлением с помощью Е1₃81Н/Рб-С, на превращение в амид с последующим восстановлением гидридным реагентом, например Ь1А1Н₄, ДИБАГ (диизобутилалюминийгидрид), ЫА1(О-1-Ви)₃, диазоамилбораном или Рй₂81Н₂-Т1(О1Рг)₄, путем обработки карбоновой кислоты с помощью Ь1 в МеЫН₂ или ЫН₃ с последующим гидролизом или путем восстановления эфира карбоновой кислоты гидридным реагентом, например ДИБАГ или ЫА1Н₄-Е1₂ИН.

На стадии с) используют стандартные методики превращения альдегида, такие как применение реагента Теббе, или реагента Виттига, или реагентов Хорнера-Вадсворта-Эммонса и с последующим гидрированием двойной связи подходящим восстановительным реагентом (например, Рб/С, Рб(ОН)₂, Р1О₂ или никелем Ренея при условиях, хорошо известных в данной области техники).

1.3. Путь АШ, когда В⁴ обозначает водород:

К8-О

Р8-0 _Ы+--СООН

СО_ГК9

Р9—СО_г °

Е9—СО₂

кв-о

где В⁸ является таким, как определено в настоящем изобретении, например Н, Ме, МОМ (метоксиметил), ТБС (трет-бутилдиметилсилил), тетрагидрофуранил, Вп, аллил;

В⁹ является таким, как определено в настоящем изобретении, например Ме, Εί, ί-Рт, ί-Ви, Вп, 2,2,2-трихлорэтил, аллил, Υ = О или 8.

На стадии а) Ы-метокси-Ы-метиламид (называющийся амином Вайнреба амид) получают путем использования Ы,О-диметилгидроксиламина с применением активированного производного (например, ДЦК, тионилхлорида или оксалилхлорида) карбоновой кислоты.

На стадии Ь) используют стандартные методики алкилирования, такие как применение В⁵Мх (Мх; например, Ь1, МдС1, МдВт, Мд1).

На стадии с) используют стандартные методики деоксигенирования кетона, такие как:

ί) применение никеля Ренея после получения тиокарбонила или тиоацеталя;

ίί) реакция Вольфа-Кижнера;

ϊϊΐ) восстановление по Клеменсену.

- 12 017939

1.4. Путь ΑΙΥ, когда К⁴ обозначает водород:

Н2СНО

На стадии а) используют стандартные методики 1,3-дипольного циклоприсоединения нитрилоксида, такие как применение ί) ΗΟΝΗ₂ [образование оксима] и) одновременной обработки или постадийной обработки через образование нитрила хлорамином Т, альфа,бета-ненасыщенным сложным эфиром (см. выше), когда К¹⁰ обозначает, например, Ме, Е1.

На стадии Ь) используют стандартные методики гидрирования изоксазолина подходящим восстановительным реагентом (например, Рб/С. Рб(ОН)₂, Р1О₂, никель Ренея или Мд при условиях, хорошо известных в данной области техники) с последующей циклизацией с получением гамма-лактама.

На стадии с) используют стандартные методики восстановления амидной группы с получением соответствующего амина, такие как применение гидридного реагента, например ВН₃ или его комплексов, таких как пиколин-боран и боран-пиридин, Ь1А1Н₄, 9-ББН, ΑΙρίηε боран®, Ь1В(5-Ви)₃Н, Ь1В(§1а)₃Н, №1ВН(ОАс)₃. ΝηΒΗΧ’Ν. №ВН, или Ь1ВН₄.

На стадии б) используют стандартные методики введения В³, который определен в формуле изобретения, для защиты аминного фрагмента от нежелательных реакций.

1.5. Путь ΑΥ:

ΝΗ_έρΛ-Χπ	^{а Κ3}'νη	^Κ3'ΝΗ 1 , ____________________________,	^₽3'ΝΗ 9
- Р2^Л-^ОН		А-™
N	е ^β3-Ν-%Η		^{9 Β1!}'ΑΑ,
-			Ν ^Β2 Ρ3

е-1) ΟίΒΑί. Η3Ο+, затем винилМх е-2)винилМх НЗО+ затем гмдридный реагент где Я⁸ является таким, как определено в настоящем изобретении, например Н, Ме, МОМ, ТБС, тетрагидро фу рани л, Ви, аллил;

Я¹¹ является таким, как определено в настоящем изобретении, например Н, МОМ, Ви, ТМС (триметилсилил), ТБС, аллил;

Мх обозначает, например, МдВг, Мд1, МдС1, Ь1, а также комбинацию с соединениями, содержащими Си.

Превращение Я³, Я⁸ и Я¹1 можно провести по стандартной методике превращения функциональной группы, хорошо известной в данной области техники или специально описанной в настоящем изобретении (за исключением случаев, когда Я³, Я⁸ или Я¹¹ обозначают Н).

На стадии Ь) используют стандартные методики превращения спирта в отщепляющуюся группу (ЬС; например, мезилат, тозилат или бромид). Методики включают использование МкСЕосноваиие, или ТкСЕоснование, или §ОС1₂, или ΝΒ8/ΡΡ11;,. или СВг₄/РР11₃, или Т£₂О при условиях, хорошо известных в данной области техники.

На стадии с) используют стандартные методики реакции нуклеофильного замещения содержащими анион Ο’Ν веществами (например, ΝηΟ’Ν. ΚΟ’Ν).

На стадии д) реакцию циклизации с Я¹²Х (Я¹² обозначает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный алкил, X = галоген или ΟΜδ, ОТ§, ОТ£) проводят в присутствии содержащих Рб катализаторов, дополнительного лиганда и основания. Иллюстративный пример этой реакции приведен в публикации Огдашс Ьейетк, 2007, νοί. 9, р. 457-460.

1.6. Путь А VI:

где Я⁸ является таким, как определено в настоящем изобретении, например Н, Ме, МОМ, ТБС, тетрагидро фу рани л, Ви, аллил.

-13 017939

Превращение Я³ и Я⁸ можно провести по стандартной методике превращения функциональной группы, хорошо известной в данной области техники или специально описанной в настоящем изобретении (за исключением случаев, когда Я⁴, Я⁸ обозначают Н).

На стадии а) используют стандартные методики альдольной реакции с акролеином в присутствии сильного основания, такого как ΝαΗ, ΚϋίΒιι. ЯНМОБ или ДАЛ.

На стадии Ь) используют стандартные методики введения первичной аминогруппы, такие как использующие:

эквивалент ΝΗ₃ [например, ΝΗ₃/ΕΐΟΗ, ΝΗ₄Ο1, ΝΗ₄ΟΗ], гидридный реагент [например,

ΝαΒΗ(ΟΑο)₃, Ν;·ιΒΗ₃ί’Ν или комбинацию Т1(01Рг)₄ с гидридными реагентами, такими как ΝαΒΗ₄],

ί) одновременную или последовательную обработку с образованием имина посредством ΒηΝΗ₂, гидридным реагентом (см. выше), и) каталитическое гидрирование;

обработку с помощью ΒηΝΗ₂ при условиях каталитического гидрирования;

ί) одновременную или последовательную обработку с образованием имина посредством ΡΜΒΝΗ₂, гидридным реагентом (см. выше), и) НЦА (нитрат церия-аммония) или ДДХ (окислительное дебензилирование) или ТФК;

ί) одновременную или последовательную обработку с образованием имина посредством Ρ1ι₂ί.ΉΝΗ₂(бензгидриламин), гидридным реагентом (см. выше), и) удаление защитной группы с помощью ТФК/ЕьЕпИ или каталитическое гидрирование;

ί) ЯΟNΗ₂ [образование оксима], и) Να или ΒΗ₃ или каталитическое гидрирование (например, Яа-Νί, Рб-С, Ρΐ-С) [восстановление оксима], где Я обозначает, например, бензил, п-метоксибензил или аллил;

ί) гидридный реагент [восстановление в спирт], й) реакция Мицунобу с использованием РРй₃, ДЭАД, аниона Ν₃ или мезилирование с помощью М§С1 и основания, затем обработка анионом Ν₃ или бромирование с использованием таких реагентов, как №§/РРй₃, РВг₃/РРй₃, СВг₄/РРй₃, затем обработка анионом Ν₃ или с помощью РВг₃/РРй₃, затем обработка анионом Ν₃, ίίί) РЯ³ или каталитическое гидрирование [восстановление азида], где Я обозначает, например, этил или фенил.

На стадии с) используют стандартные методики реакции нуклеофильного замещения содержащими анион СN веществами (например, №С^ Κί’Ν).

На стадии е) реакцию циклизации с Я¹²Х (Я¹² обозначает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный алкил, X = галоген или ΟΜ8, ΟΤδ, ΟΤί) проводят в присутствии содержащих Рб катализаторов, дополнительного лиганда и основания. Иллюстративный пример этой реакции приведен в публикации Οτ^αηκ: Ьейега, 2007, νοί. 9, р. 457-460.

1.7. Путь ΑΥΙΙ:

где Я⁸ является таким, как определено в настоящем изобретении, например Η, Ме, ΜΟΜ, ТБС, тетрагидрофуранил, Βη, аллил. Мх обозначает, например, МдВг, Мд1, МдС1, Ы, также комбинация с Ζηί’1₂или соединениями, содержащими Си.

Превращение Я³ и Я⁸ можно провести по стандартной методике превращения функциональной группы, хорошо известной в данной области техники или специально описанной в настоящем изобретении (за исключением случаев, когда обозначают Н как Я³, Я⁸).

На стадии а) используют стандартные методики введения аминоспирта, такие как использующие:

ί) ЯNΗ₂ [образование имина: например, Я = Нос, алкилсульфинил, алкоксигруппа];

и) аллил-Мх (см. выше);

ίίί) кислотный гидролиз (например, водным раствором ΗΟ);

ίν) защита с помощью источника группы Я³;

ν) окисление озоном с последующим восстановлением (например, РР11₃ или ЭМ8);

νί) винил-Мх (Мх обозначает, например, МдЕг, Мд1, МдС1, Ы, также комбинация с соединениями, содержащими Ζη или Си);

ί) ЯNΗ₂ [образование имина: например, Я = Гос, алкилсульфинил, алкоксигруппа];

и) бутенил-Мх (см. выше);

ίίί) окисление аллила (например, с помощью 8еΟ₂).

На стадии с) реакцию циклизации с Я¹²Х (Я¹² обозначает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный алкил, X = галоген или ΟΙΗ^ ΟΤδ, ΟΤί) проводят в присутствии содержащих Рб катализаторов, дополнительного лиганда и основания. Иллюстративный пример этой реакции приведен в публикации Οτ^αηκ: Ьейега, 2007, νο1. 9, р. 457-460.

- 14 017939

1.8. Путь ЛУШ:

где В⁸ является таким, как определено в настоящем изобретении, например Н, Ме, МОМ, ТБС, тетрагидрофуранил, Вп, аллил;

В¹³ обозначает электроноакцепторную группу (например, СНО, СООМе, СООЕ1. СООВп, ΟΝ).

Превращение В³ и В⁸ можно провести по стандартной методике превращения функциональной группы, хорошо известной в данной области техники или специально описанной в настоящем изобретении (за исключением случаев, когда обозначают Н как В³, В⁸).

На стадии а) используют стандартные методики введения аминоспирта, такие как использующие: ί) ΡΡ'ΝΗ [образование имина: например, В = Н, Вп, Вос, алкилсульфинил, алкоксигруппа, силиллоксигруппа; В' = Н, Вп, Вос, алкилсульфинил, алкоксигруппа, силиллоксигруппа] в присутствии кислоты Льюиса;

ίί) восстановление В¹³ (за исключением случаев, когда В¹³ = СНО) с получением соответствующего альдегида;

ϊϊΐ) винил-Мх (Мх обозначает, например, МдВг, Мд1, МдС1, Ь1, также комбинация с соединениями, содержащими Ζη или Си).

На стадии с) реакцию циклизации с В¹²Х (В¹² обозначает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный алкил, X = галоген или ОМк, ОТк, ОТ!) проводят в присутствии содержащих Рб катализаторов, дополнительного лиганда и основания. Иллюстративный пример этой реакции приведен в публикации Огдашс Ьейегк, 2007, νοί. 9, р. 457-460.

1.9. Путь А1Х:

В¹⁴ обозначает электронноакцепторную группу (например, СООМе, СООЕ1, СООВп, ΟΝ).

Превращение В³, В⁸ можно провести по стандартной методике превращения функциональной группы, хорошо известной в данной области техники или специально описанной в настоящем изобретении (за исключением случаев, когда обозначают Н как В³, В⁸).

На стадии а) используют стандартные методики аза-реакции Михаэля, такие как использующие: методику Мак-Миллана (см.: 1оита1 о! (Не Атепсап С11еписа1 8ос1е1у, 2006, νο1. 128, Νο. 29, р. 9328-9329), когда В¹⁴ обозначает СНО;

методику Бадиа (см.: ТНе 1оигпа1 о! Огдашс Сйеттйу, 2004, νο1. 69, №. 7, 2588-2590 и цитированную в ней литературу), когда В¹⁴ обозначает, например, диалкил-, или диариламид, или алкиловый сложный эфир с последующим восстановлением для получения соответствующего альдегида.

На стадии с) используют стандартную методику присоединения винил-Мх (Мх обозначает, например, МдВг, Мд1, МдС1, Ь1, а также комбинацию с соединениями, содержащими Ζη или Си).

На стадии б) реакцию циклизации с В¹²Х (В¹² обозначает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный алкил, X = галоген или ОМк, ОТк, ОТ!) проводят в присутствии содержащих Рб катализаторов, дополнительного лиганда и основания. Иллюстративный пример этой реакции приведен в публикации Огдашс Ьейегк, 2007, νο1. 9, р. 457-460.

1.10. Путь АХ:

Соединения формулы (А1) можно получить по методике синтеза, описанной в публикации АО 2006002004 А1, непосредственно или аналогично.

1.11. Путь АХ1:

Соединения формулы (А1) можно получить по методике синтеза, описанной в публикации 8уп1ей, 2001, №. 10, 1602-1604, непосредственно или аналогично.

1.12. Путь АХП:

Соединения формулы (А1) можно получить по методике синтеза, описанной в публикации ТНе 1оигпа1 о! Огдашс Сйеттйу, 1194, νο1. 59, №. 8, 1958-1960, непосредственно или аналогично.

1.13. Путь АХШ:

Соединения формулы (А1) можно получить по методике синтеза, описанной в публикации 1оигпа1 о! Меб1ста1 Сйеттйу, 2006, νο1. 49, №. 15, р. 4745-4761, непосредственно или аналогично.

- 15 017939

По любому из описанных выше путей ΑΙ-ΑΧΙΙΙ алкоксипирролидин А1 можно превратить в соединение формулы (I) с использованием одного из путей АХТУ, АХУ или АХУ1, представленных ниже.

1.14. Путь АХТУ:

На стадии а) удаление Я⁸ можно провести по стандартной методике превращения функциональной группы, хорошо известной в данной области техники или специально описанной в настоящем изобретении.

На стадии Ь) используют стандартные методики окисления спирта, такие как применение комплекса хрома (например, РОС, РСС или №₂Сг₂О₇), Рг₄ХЯиО₄, никеля Ренея, Ж8/ТЕМРО, реагента, содержащего гипервалентный йод (например, перйодинан Десса-Мартина, РЫ(ОАс)₂/ТЕМРО), Ж8/ОМ8/основание или реагента на основе ДМСО (например, ДМСО/ДЦК/Н₃РО₄, ДМСО/оксалилхлорид/основание или ДМСО/8О₃/пиридин).

На стадии с) используют стандартные методики восстановительного аминирования, такие как применение Α^СΗ₂NΗ₂, гидридного реагента [например, NаΒΗ(ОΑс)₃, №1ВН₃СН №1ВН₃СН ΝαΒΗ₄, Ь1ВН₄, ВН₃, комплекс пиколин-боран, боран-пиридин] или Т1(О1Рг)₄; затем гидридного реагента, такого как NаΒΗ(ОΑс)₃, №1ВН₃СН ΝαΒΗ₄, Ь1ВН₄, боран, комплекс пиколин-боран, боран-пиридин, Ь1А1Н₄, 9-ББН, А1рте боран®, Ь1В(8-Ви)₃Н, Ь1В(81а)₃Н; или образования имина, не катализируемого или катализируемого кислотой, с последующим восстановлением гидридными реагентами (см. выше).

На стадии ά) группу Я¹ вводят по обычным методикам превращения функциональной группы в аминогруппу, таким как алкилирование, образование карбамата, образование мочевины, замещение 8_ΚΝ1, аминирование арила и восстановительное аминирование.

Группу Я³ можно модифицировать на подходящей стадии и получить необходимое значение, указанное в формуле изобретения, представляющее собой стандартную защитную группу атома азота, как это известно в данной области техники или описано в настоящем изобретении.

1.15. Путь АХУ:

На стадии Ь) используют стандартные методики окисления спирта, такие как использующие комплекс хрома (например, РОС, РСС или №₂Сг₂О₇), Рг^ЯиО^ никель Ренея, NС8/ТЕМРО, реагент, содержащий гипервалентный йод (например, перйодинан Десса-Мартина, РЫ(ОАс)₂/ТЕМРО), Ж8/ОМ8/основание или реагент на основе ДМСО (например, ДМСО/ДЦК/Н₃РО₄, ДМСО/оксалилхлорид/основание или ДМСО/8О3/пиридин).

На стадии с) используют стандартные методики введения первичной аминогруппы, такие как использующие:

эквивалент ΝΗ₃ [например, Ν^/ЕЮН, ΝΗ₄Ο, ХН₄ОН], гидридный реагент [например,

NаΒΗ(ОΑс)₃, NаΒΗ₃СN или комбинацию Т1(О1Рг)₄ с гидридными реагентами, такими как NаΒΗ₄],

ί) одновременную или последовательную обработку с образованием имина посредством ВиЫН₂, гидридным реагентом (см. выше),

- 16 017939 ίί) каталитическое гидрирование;

обработку с помощью ΒηΝΗ₂ при условиях каталитического гидрирования:

ί) одновременную или последовательную обработку с образованием имина посредством ΡΜΒΝΗ₂, гидридным реагентом (см. выше), ίί) НЦА или ДДХ (окислительное дебензилирование) или ТФК;

ί) одновременную или последовательную обработку с образованием имина посредством Ρ1ι₂ΟΗΝΗ₂(бензгидриламин), гидридным реагентом (см. выше), ίί) удаление защитной группы с помощью ТФК/Е1₃81Н или каталитическое гидрирование;

ί) ΚΌΝΗ₂ [образование оксима], ίί) Να или ΒΗ₃ или каталитическое гидрирование (например, Ва-Νί, Ρά-С, Ρΐ-С) [восстановление оксима], где В обозначает, например, бензил, п-метоксибензил или аллил;

ί) гидридный реагент [восстановление в спирт], ίί) реакция Мицунобу с использованием ΡΡ1ι₃. ДЭАД, аниона Ν₃ или мезилирование с помощью ΜδΟΊ и основания, затем обработка анионом Ν₃ или бромирование с использованием таких реагентов, как ΝΒ8/ΡΡ6₃, ΡΒγ₃/ΡΡ6₃, СΒ^₄/ΡΡЬ₃, затем обработка анионом Ν₃ или с помощью ΡΒγ₃/ΡΡ6₃, затем обработка анионом Ν3, ϊϊΐ) ΡΒ³ или каталитическое гидрирование [восстановление азида], где В обозначает, например, этил или фенил.

На стадиях б) и е) группу В¹ или замещенное бензильное кольцо соответственно вводят по стандартным методикам превращения функциональной группы в аминогруппу, таким как алкилирование, образование карбамата, образование мочевины, замещение 8_ΒΝ1, аминирование арила и восстановительное аминирование для стадии б) и предпочтительно алкилирование для стадии е).

Группу В³ можно модифицировать на подходящей стадии и получить необходимое значение, указанное в формуле изобретения, представляющее собой стандартную защитную группу атома азота, как это известно в данной области техники или описано в настоящем изобретении.

1.16. Путь АХУ1:

На стадии а) удаление В⁸ можно провести по стандартной методике превращения функциональной группы, хорошо известной в данной области техники или специально описанной в настоящем изобретении.

На стадии Ь) используют стандартные методики введения первичной аминогруппы, такие как использующие: ί) реакцию Мицунобу с использованием ΡΡ6₃, ДЭАД, аниона Ν₃ или мезилирование с помощью ΜδΟΊ и основания, затем обработка анионом Ν₃ или бромирование с использованием таких реагентов, как ΝΒ8/ΡΡ6₃, ΡΒγ₃/ΡΡ6₃, СΒ^₄/ΡΡЬ₃, затем обработка анионом Ν₃ или ΡΒγ₃/ΡΡ6₃, затем обработка анионом Ν₃, ίί) ΡΒ³ или каталитическое гидрирование [восстановление азида].

На стадиях с) и б) группу В¹ или замещенное бензильное кольцо соответственно вводят по стандартным методикам превращения функциональной группы в аминогруппу, таким как алкилирование, образование карбамата, образование мочевины, замещение 8_№1, аминирование арила и восстановительное аминирование для стадии с) и предпочтительно алкилирование для стадии б).

2. Общая процедура В: использование нитропирролидина В1

Соединения формулы (В1) можно получить по методике синтеза, описанной в публикации 8уп1е11, 2007, Νο. 15, р. 2355-2358, непосредственно или аналогично.

По указанному выше пути нитропирролидин В1 можно превратить в соединение формулы (I), например, с использованием приведенного ниже пути ΒΙ.

- 17 017939

2.1. Путь ΒΙ:

На стадии а) используют стандартные методики реакции Нефа, такие как применение окислительного реагента (например, КМЫО₄, оксон) и Н₂О или основания, а затем протонной кислоты (например, НС1, Н28О4, АсОН) и Н2О.

На стадии Ь) используют стандартные методики введения первичной аминогруппы, описанные выше в методике А.

На стадии с) используют стандартные методики восстановления нитрогруппы с образованием соответствующей первичной аминогруппы, такие как применение 2п/НС1, 8т1₂, Ы1С1₂/ЫаВН₄,

Е1₃81Н/ВЬС1(РРЬ₃)₃ или Рб/С.

На стадии б) этот пирролидин можно ввести в последующие реакции с образованием соединения формулы (I) по методикам алкилирования и методикам использования защитной группы атома азота, описанные выше в методике А.

3. Общая процедура С: использование иноатоа.

Соединения формулы (I) можно получить по методике синтеза, описанной в публикации 8уп1еф 2004, Ыо. 1, р. 119-121, ТЬе 1оигпа1 о£ Огдашс СЬетщЦу, 2005, уо1. 70, Ыо. 5, р. 1791-1795 или ТЬе 1оигпа1 о£ Огдашс СЬет181гу, 1992, уо1. 57, Ыо. 5, р. 1323-1324, непосредственно или аналогично.

4. Общая процедура Ό: использование Ν-ацилиминиевого иона.

Соединения формулы (I) можно получить по методике синтеза, описанной в публикации СНепиЛгу Ьейега, 1991, уо1. 20, Ыо. 1, р. 81-84, непосредственно или аналогично.

5. Общая процедура Е: получение из замещенного пиррола.

Соединения формулы (I) аналогичным образом можно получить из замещенного пиррола с превращением полученного пирролидина по методикам, приведенным выше, например для путей АХА АХУ, АХУ! или ВГ Иллюстративный пример получения замещенного пирролидина из пиррола приведен в публикации 1оигпа1 о! Огдашс СЬетшЬу, 2002, уо1. 67, Ыо. 10, р. 3479-3486.

6. Общая процедура Р: использование 1,3-дипольного циклоприсоединения.

Соединения формулы (I) аналогичным образом можно получить из азометинилидов и енамина. Иллюстративный пример этой реакции приведен в публикации Те!гаЬебгоп, 1999, уо1. 55, Ыо. 31, р. 95359558.

7. Общая процедура С: использование α,γ-диаминокислот.

Соединения формулы (I) аналогичным образом можно получить из нитроолефина и а-аминоэфира (или а-аминоамида) с последующим гидрогенолизом с превращением полученного пирролидина по методикам, приведенным выше, например для путей АХЬУ, АХУ, АХУ! или В! Иллюстративный пример этой реакции приведен в публикации СЬет1са1 СоттцшсаЬопк, 2001, Ыо. 2, р. 207-208.

Полученные рацематы и смеси диастереоизомеров по известным методикам с использованием различий физико-химических характеристик компонентов можно разделить на чистые изомеры или рацематы, например, с помощью фракционной кристаллизации или хиральной хроматографии или с помощью ВЭЖХ с использованием хиральных стационарных фаз. Полученные рацематы можно дополнительно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например с помощью перекристаллизации из оптически чистого растворителя, хроматографии с использованием хирального сорбента, с помощью подходящих микроорганизмов, путем расщепления специфическими иммобилизованными ферментами, путем образования соединений включения, например, с использованием хиральных краун-эфиров, с которыми образует комплекс только один энантиомер, или путем превращения в соли диастереоизомеров, например, по реакции рацемата основного конечного соединения с оптически активной кислотой, такой как карбоновая кислота, например винная или яблочная кислота, или с сульфоновой кислотой, например камфорсульфоновой кислотой, и с разделением полученной таким образом смеси диастереоизомеров, например на основании разных растворимостей, на диастереоизомеры, из которых путем обработки подходящими реагентами можно выделить необходимый энантиомер. Предпочтительно выделять наиболее активный энантиомер.

В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы (I), в которой один или большее количество атомов заменены атомами, обладающими таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.

- 18 017939

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, углерода, такие как С. ¹³С ¹⁴С, хлора, такие как ³⁶С1, фтора, такие как ¹⁸Р, йода, такие как ¹²³1 и ¹²⁵1, азота, такие как ¹³Ν и ¹⁵Ν, кислорода, такие как ¹⁵О, ¹⁷О и ¹⁸О, фосфора, такие как ³²Р, и серы, такие как ³⁵§.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может привести к некоторым терапевтическим преимуществам, обусловленным большей метаболической стабильностью, например увеличенным периодом полувыведения ίη νίνο или возможностью использования меньших доз, и, следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным.

Изотопно-меченые соединения формулы (I) обычно можно получить по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в прилагающихся примерах и разделах, посвященных синтезу, с использованием подходящего изотопномеченого реагента вместо использовавшегося ранее немеченого реагента.

В исходных соединениях и промежуточных продуктах, которые превращают в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, по методикам, описанным в настоящем изобретении, содержатся функциональные группы, такие как аминогруппы, тиогруппы, карбоксигруппы и гидроксигруппы, которые необязательно защищены с помощью обычных защитных групп, которые типичны для препаративной органической химии. Защищенными аминогруппами, тиогруппами, карбоксигруппами и гидроксигруппами являются такие, которые в мягких условиях можно превратить в свободные аминогруппы, тиогруппы, карбоксигруппы и гидроксигруппы без разрушения структуры молекулы и протекания других нежелательных побочных реакций.

Задачей введения защитных групп является защита функциональных групп от нежелательных реакций с реакционноспособными компонентами при условиях, использующихся для проведения химических превращений. Необходимость и выбор защитных групп для конкретной реакции известны специалистам в данной области техники и зависят от характера защищаемой функциональной группы (гидроксигруппы, аминогруппы и т. п.), структуры и стабильности молекулы, частью которой является заместитель, и условий проведения реакции.

Хорошо известные защитные группы, которые соответствуют этим условиям, и их введение и удаление описаны, например, в публикациях МсОт1е, Рго1ес1ке Сгоирк ίη Огдашс Сйет181гу, Р1епит Ргекк, Ьопбоп, ΝΥ (1973) и Сгеепе апб ХУиК Рго1ес1Ке Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе818, Ιοίιη \УПеу апб 8опк, 1пс., ΝΥ (1999).

Указанные выше реакции проводят по стандартным методикам в присутствии или при отсутствии разбавителя, предпочтительно, такого как инертный по отношению к реагентами и его растворителям, катализаторов, конденсирующих или других реагентов, в инертной атмосфере, при низкой температуре, комнатной температуре или повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения использующихся растворителей или близкой к ней температуре, при атмосферном или более высоком, чем атмосферное, давлении. Предпочтительные растворители, катализаторы и условия проведения реакций указаны в прилагающихся иллюстративных примерах.

Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант описанных способов, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой стадии, используют в качестве исходного вещества и проводят последующие стадии, или в котором исходное вещество образуется ίη кйп при проведении реакции, или в котором компоненты реакции используются в виде солей или оптически чистых антиподов.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и промежуточные продукты также можно превратить друг в друга по методикам, которые являются общеизвестными.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме, включая капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, включая растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.п.

Предпочтительно, если фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а также:

a) разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин;

b) смазывающие агенты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также

c) связующие, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимости;

- 19 017939

б) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль или шипучие смеси; и/или

е) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.

На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие.

Композиции, подходящие для перорального введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике, известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и обеспечивающие распадаемость агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Композиции для инъекций предпочтительно представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий, и они содержат примерно 0,1-75%, предпочтительно примерно 1-50% активного ингредиента.

Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже.

Композиции, подходящие для местного введения, например на кожу или в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для воздействия на кожу, например, для лечения рака кожи, например, для использования профилактических средств в солнцезащитных кремах, лосьонах, аэрозольных препаратах и т. п. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты.

Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, включающим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений. Например, прибавление воды (например, 5%) широко используется в фармацевтике в качестве средства улучшения долговременной сохранности и определения таких характеристик, как срок годности при хранении и стабильность композиции во времени. См., например, 1еп5 Т. Сагйепкеп, Эгид §1аЫ1йу Рг1пс1р1с8 & Ргасбсе, 2^пб Еб., Магсе1 Оеккег, ΝΥ, Ν.Υ., 1995, р. 379-80. На самом деле вода и тепло ускоряют разложение некоторых соединений. При этом влияние воды на композицию может быть более значительным, поскольку вода и/или влажность обычно воздействуют при изготовлении, обращении, упаковке, транспортировке и применении препаратов.

- 20 017939

Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Предпочтительно, чтобы фармацевтические композиции и дозированные формы, которые включают лактозу и по меньшей мере один активный ингредиент, который включает первичный или вторичный амин, являлись безводными, если при изготовлении, упаковке и/или хранении предполагается воздействие влаги.

Безводную фармацевтическую композицию следует готовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции предпочтительно упаковывать в материалы, для которых известно, что они защищают от воздействия воды, так чтобы их можно было включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам, которые включают один или большее количество агентов, которые регулируют скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в настоящем изобретении называют стабилизаторами, включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные агенты, регулирующие рН, и солевые буферные агенты и т.п.

Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I), (ΙΑ) или (ΙΒ) соответственно или его фармацевтически приемлемой соли с другим активным веществом.

Комбинацию можно приготовить, например, со следующими активными веществами, выбранными из группы, включающей:

(ΐ) ингибитор НМО-Со-Α редуктазы или его фармацевтически приемлемая соль;

(ΐΐ) антагонист ангиотензинового рецептора II или его фармацевтически приемлемая соль;

(ϊϊϊ) ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или его фармацевтически приемлемая соль;

(ΐν) блокатор кальциевых каналов или его фармацевтически приемлемая соль;

(ν) ингибитор альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемая соль;

(νΐ) антагонист альдостерона или его фармацевтически приемлемая соль;

(νΐΐ) двойной ингибитор ангиотензинпревращающего фермента/нейтральной эндопептидазы (АПФ/НЭП) или его фармацевтически приемлемая соль;

(νΐΐΐ) антагонист эндотелина или его фармацевтически приемлемая соль;

(ΐχ) ингибитор ренина или его фармацевтически приемлемая соль;

(х) диуретик или его фармацевтически приемлемая соль;

(χΐ) миметик АроА-Ι.

Антагонист ангиотензинового рецептора II или его фармацевтически приемлемая соль означает активные ингредиенты, которые связываются с подтипом ΑΤ1 рецептора ангиотензина II, но не приводят к активации рецептора. Вследствие ингибирования рецептора ΑΤ1 эти антагонисты можно, например, использовать в качестве гипотензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности.

Класс антагонистов рецептора ΑΤ1 включает соединения, обладающие различной структурой, особенно предпочтительными являются непептидные соединения. Например, можно отметить соединения, которые выбраны из группы, включающей валсартан, лосартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, саприсартан, тазосартан, телмисартан, соединение, обозначаемое как Е-1477, следующей формулы:

соединение, обозначаемое как 8С-52458, следующей формулы:

- 21 017939 и соединение, обозначаемое как ΖΌ-8731, следующей формулы:

или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными антагонистами рецептора АТ1 являются такие средства, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительным является валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.

Ингибиторы НМСт-Со-А редуктазы (также называющиеся ингибиторами р-гидрокси-βметилглутарил-кофермент-А редуктазы) означают такие активные средства, которые можно использовать для снижения содержания в крови липидов, включая холестерин.

Класс ингибиторов НМО-Со-А редуктазы включает соединения, обладающие различной структурой. Например, можно отметить соединения, которые выбраны из группы, включающей аторвастатин, церивастатин, компактин, далвастатин, дигидрокомпактин, флуиндостатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин, и велостатин или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными ингибиторами НМО-Со-А редуктазы являются такие средства, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительными являются флувастатин и питавастатин или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.

Прекращение ферментативного превращения ангиотензина I в ангиотензин II так называемыми ингибиторами АПФ (также называющимися ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента) является эффективным вариантом регулирования артериального давления и тем самым делает доступным терапевтический способ лечения застойной сердечной недостаточности.

Класс ингибиторов АПФ включает соединения, обладающие различной структурой. Например, можно отметить соединения, которые выбраны из группы, включающей алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл, или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительными ингибиторами АПФ являются такие средства, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительным являются беназеприл и эналаприл.

Класс БКК (блокаторы кальциевых каналов) в основном включает дигидропиридины (ДГП) и неДГП, такие как БКК типа дилтиазема и типа верапамила.

БКК, применимый в указанной комбинации, предпочтительно представляет собой представитель группы ДГП, выбранный из группы, включающей амлодипин, фелодипин, риозидин, исрадипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин, и предпочтительно представитель группы не-ДГП, выбранный из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил, и в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль. Все эти БКК применяются в качестве лекарственных средств, например в качестве гипотензивных, противостенокардитических или противоаритмических лекарственных средств.

Предпочтительные БКК включают амлодипин, дилтиазем, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и верапамил или, например, в зависимости от конкретного БКК его фармацевтически приемлемую соль. Особенно предпочтительным в качестве ДТП является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно его безилат. Особенно предпочтительным представителем группы не-ДГП является верапамил или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно его гидрохлорид.

Ингибитор альдостеронсинтазы является ферментом, который превращает кортикостерон в альдостерон путем гидроксилирования кортикостерона с образованием 18-ОН-кортикостерона и превращением 18-ОН-кортикостерона в альдостерон. Класс ингибиторов альдостеронсинтазы, которые, как известно, применяют для лечения гипертензии и первичного альдостеронизма, включает стероидные и нестероидные ингибиторы альдостеронсинтазы, последние являются наиболее предпочтительными.

Предпочтение отдается имеющимся в продаже ингибиторам альдостеронсинтазы или тем ингибиторам альдостеронсинтазы, которые утверждены к применению органами здравоохранения.

Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает соединения, обладающие различной структурой. Например, можно отметить соединения, которые выбраны из группы, включающей нестероидные ингибиторы ароматазы анастрозол, фадрозол (включая его (+)-энантиомер), а также стероидный ингибитор ароматазы экземестан или в каждом случае, если это применимо, его фармацевтически приемлемую соль.

- 22 017939

Наиболее предпочтительным нестероидным ингибитором альдостеронсинтазы является (+)энантиомер гидрохлорида фадрозола (патенты и§ 4617307 и 4889861) формулы

Предпочтительным стероидным антагонистом альдостерона является эплеренон формулы

или спиронолактон.

Предпочтительным двойным ингибитором ангиотензинпревращающего фермента/нейтральной эндопептидазы (АПФ/НЭП) является, например, омапатрилат (см. ЕР 629627), фазидотрил или фазидотрилат или, если это применимо, его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительным антагонистом эндотелина является, например, босентан (см. ЕР 526708 А), кроме того, тезосентан (см. №0 96/19459) или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.

Ингибитором ренина является, например, непептидный ингибитор ренина, такой как соединение формулы

обладающий химическим названием 2(§),4(§),5(§),7(§)-М-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид. Этот представитель специально раскрыт в ЕР 678503 А. Особенно предпочтительным является его гемифумарат.

Диуретиком является, например, производное тиазида, выбранное из группы, включающей хлортиазид, гидрохлортиазид, метилклотиазид и хлорталидон. Наиболее предпочтительным является гидрохлортиазид.

Миметиком АроА-Ι является, например, пептид Ό4Ε предпочтительно формулы ϋ-№-Γ-Κ-Α-Γ-Υ-ϋΚ-ν-Α-Ε-Κ-Ε-Κ-Ε-Α-Ε.

Предпочтительно, если совместные терапевтически эффективные количества активных средств, входящих в комбинацию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке, по отдельности или в фиксированной комбинации.

Структура активных средств, описываемых родовыми или торговыми названиями, приведена в последнем издании стандартного справочника ТЬе Метек Ιηάεχ или в базах данных, например, ΙΜ8 клГсСус1с (например, ΙΜ8 \Уог1с1 РиЬНсабоик). Соответствующее их содержание включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Любой специалист в данной области техники вполне способен идентифицировать активные средства и на основании этих ссылок также способен получить и исследовать фармацевтические показания и характеристики с помощью стандартных моделей как ίη νίΐτο, так и ίη νίνο.

Кроме того, описанные выше комбинации можно вводить субъекту путем одновременного, раздельного или последовательного введения (применения). Одновременное введение (применение) можно проводить в виде одной фиксированной комбинации двух или большего количества активных ингредиентов или путем одновременного введения двух, трех или большего количества соединений, которые приготовлены в виде отдельных препаратов. Последовательное введение (применение) предпочтительно означает введение одного (или большего количества) соединений или активных ингредиентов комбинации в один момент времени, других соединений или активных ингредиентов в другой момент времени, т.е. хронологически поочередным образом, предпочтительно так, чтобы комбинация проявляла более значительную эффективность, чем отдельные соединения, вводимые независимо (предпочтительно, чтобы проявляла синергизм). Раздельное введение (применение) предпочтительно означает введение соединений или активных ингредиентов комбинации независимо друг от друга в разные моменты времени, предпочтительно означает, что два соединения вводят так, чтобы одновременно оба соединения не находились в крови в измеримых содержаниях (не происходило перекрывания).

-23 017939

Также возможны комбинации одного, двух или большего количества последовательных, раздельных и одновременных введений, предпочтительно, чтобы такая комбинация соединение-лекарственные средства проявляла объединенное терапевтическое воздействие, которое превышает воздействие, проявляющееся, когда комбинации соединение-лекарственные средства применяются по отдельности через промежутки времени, столь большие, что не обнаруживается взаимное влияние на терапевтическую эффективность, особенно предпочтительным является синергетическое воздействие.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, для применения в качестве лекарственного средства;

применению фармацевтической композиции или комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, для задержки прогрессирования и/или лечения нарушения или заболевания, опосредуемого БПХЭ или реагирующего на ингибирование БПХЭ;

применению фармацевтической композиции или комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, для задержки прогрессирования и/или лечения нарушения или заболевания, выбранного из группы, включающей гиперлипидемию, артериосклероз, атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемию, гипер-бета-липопротеинемию, гипо-альфа-липопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию, сердечно-сосудистое нарушение, коронарную болезнь сердца, заболевание коронарной артерии, заболевание коронарных сосудов, стенокардию, ишемию, ишемию сердца, тромбоз, инфаркт сердца, такой как инфаркт миокарда, удар, заболевание периферических сосудов, реперфузионное поражение, рестеноз после ангиопластики, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, диабет, такой как сахарный диабет типа II, сосудистые осложнения при диабете, ожирение и эндотоксикоз и т.п.

Фармацевтическая композиция или комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать в разовой дозе примерно 1-1000 мг активных ингредиентов для субъекта массой примерно 50-70 кг, предпочтительно примерно 5-500 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергающегося лечению, и его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой должен легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.

Указанные выше характеристики доз можно определить с помощью проводимых ίη νίίτο и ίη νίνο исследований, предпочтительно с использованием млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать ίη νίίτο в виде растворов, например предпочтительно водных растворов, и ίη νίνο энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например в виде суспензии или водного раствора. Доза ίη νίίτο может находиться в диапазоне примерно от 10^-3 до 10^-9 М. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне примерно 0,1-500 мг/кг, предпочтительно примерно 1-100 мг/кг.

Способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, ингибировать БПХЭ можно продемонстрировать с использованием экспериментальных моделей и исследований, известных в данной области техники. Например, в ΕΡ 1115695 Β1 описаны исследования активности БПХЭ ίη νίίτο, ίη νίνο, и его содержание включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. В частности, используют описанные ниже исследования.

(1) Исследование БПХЭ ίη νίίτο.

Набор для исследования активности БПХЭ (#ΒΒ-ΒΡΑΚ) приобретен у фирмы Βο;·π ΒίοΗκιηχαΙ, 1пс. (№\ν ΥοιΈ ΝΥ, И8А). В каждую лунку 96-луночного планшета ΝΒ8 половинной площади ^οδίαΓ #3686) прибавляют 1,2 нг/лунка раствора донора, 1 мкл раствора акцептора и 5 мкл раствора соединения, разбавленного в 100% ДМСО в 38 мкл буфера, содержащего 10 мМ Тгб (трис-(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ ΝαΟΊ и 2 мМ ЭДТК, ρΗ 7,4. Затем планшет герметизируют с помощью герметизирующего устройства Τ1κιιιο\\ό11™ (тойат #6524) и затем перемешивают на устройстве для встряхивания планшетов с использованием перемешивающего устройства МЮРОЕи-АТЕ ΜΙΧΕΒ ΜΡΧ-96 (Ι^ΑΚΙ) в режиме мощности 3 в течение 10 с при комнатной температуре. После инкубации в течение 10 мин при 37°С реакцию инициируют путем прибавления 5 мкл раствора гНСЕТБ (С.’агбюуа5си1аг ТагдеТ №\ν ΥοιΈ ΝΥ, И8А) и перемешивают на устройстве для встряхивания планшетов в течение 10 с, затем интенсивность флуоресценции в момент времени 0 мин измеряют с помощью АРУО 8Х (Геткт Е1тегг, И8А) при длине волны возбуждения, равной 465 нм, и длине волны испускания, равной 535 нм. После инкубации в течение 120 мин при 37°С повторно измеряют интенсивность флуоресценции. Ингибирование активности гНСЕТБ соединением рассчитывают по следующему уравнению:

Ингибирование % = {1-(Р120-Р0)/(й120-ГО)х}100, где Р - измеренная интенсивность флуоресценции при добавлении соединения в момент времени 0 или 120 мин;

- 24 017939 ! - измеренная интенсивность флуоресценции без соединения в момент времени 0 или 120 мин.

Значения 1С₅₀ определяют по зависимости доза-эффект с помощью программного обеспечения Опдт. Для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей предпочтительные значения 1С₅₀ найдены равными от примерно 0,1 нМ до примерно 50 мкМ.

(2) Влияние на содержание ЛВП в плазме у хомяков.

Влияние соединений на содержание ЛВП-холестерина у хомяков исследовано с некоторыми изменениями по описанной ранее методике (Еиг, 1. РНатасо1., 466 (2003), 147-154). Вкратце, методика заключается в следующем, самцам сирийских хомяков (8ЬС, 8Ы/иока, 1арап) в течение 2 недель давали кормовой рацион с высоким содержанием холестерина. Затем животным однократно вводили дозу соединения, суспендированного в растворе карбоксиметилцеллюлозы. Содержание ЛВП-холестерина определяли с помощью имеющегося в продаже набора (Аако Риге Сйеписак .Таран) после осаждения липопротеинов, содержащих аполипопротеин В (ароВ), с помощью 13% полиэтиленгликоля 6000.

(3) Приготовление рго-аполипопротеина А1 человека (рго-ароА1).

кДНК (комплементарная ДНК) рго-ароА1 (Νί,ΈΙ ассеккюп питЬег: NМ_000039) человека клонируют из кДНК печени человека Ошск-С1опе™ (С1оп1есй, СА) и вставляют в вектор рЕТ28а (Nονадеη, Сегшапу) для бактериальной экспрессии. Экспрессированный белок в виде белка слияния с 6хН1к-меткой на Ν-конце в ВЬ-21 Со1б (ΌΕ3) (81га1едеие, СА) очищают путем образования хелата с Н1Тгар (СЕ НеаИйсаге, СТ).

(4) Приготовление микроэмульсии донора.

Микроэмульсию, содержащую Рго-ароА1 в качестве донорной частицы, готовят в соответствии с предшествующими публикациями (1. Вю1. СНет., 280:14918-22). Глицерилтриолеат (62,5 нг, 81дта, МО), 3-кп-фосфатидилхолин (583 нг, Аако Риге Сйетка1 Шбикйгек, 1арап) и холестерил ВОЭ1РУ® РЬ С1₂(250 нг, 1№Йгодеп, СА) растворяют в 1 мл хлороформа. Раствор выпаривают, затем остаток растворителя удаляют в вакууме в течение еще 1 ч. Высушенную смесь липидов растворяют в 500 мкл буфера для анализа (50 мМ Трис-НС1 ([трис-(гидроксиметиламинометан)]) (рН 7,4), содержащем 150 мМ №1С1 и 2 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота)) и обрабатывают ультразвуком при 50°С с помощью микронаконечника (М1СВО8О№^М иЬТВА8ОМС СЕЬЬ П18ВИРТОВ, М1кошх, Рагтшдба1е, ΝΥ) при выходной мощности 006 в течение 2 мин. После обработки ультразвуком раствор охлаждают до 40°С, прибавляют к 100 мкг рго-ароА1 человека и обрабатывают ультразвуком при выходной мощности 004 в течение 5 мин при 40°С. Раствор, содержащий микроэмульсию ВО^IРΥ-ХЭ в качестве донорных молекул, фильтруют через фильтр, изготовленный из поливинилиденфторида, с отверстиями размером 0,45 мкм и хранят при 4°С.

(5) Исследование активности БПХЭ в плазме человека т νίΙΐΌ.

Образцы плазмы человека с ЭДТК, взятые у здоровых людей, приобретают у фирмы Νονν Эгид Оеуе1ортеп1 Векеагсй СеШег, 1пс. Раствор донора готовят путем разведения микроэмульсии донора буфером для анализа. Плазму человека (50 мкл), буфер для анализа (35 мкл) и исследуемое соединение, растворенные в диметилсульфоксиде (1 мкл), прибавляют в каждую лунку 96-луночного плоскодонного планшета, половина площади которого зачернена. Реакцию инициируют, прибавляя в каждую лунку раствор донора (14 мкл).

Интенсивность флуоресценции измеряют каждые 30 мин при 37°С при длине волны возбуждения, равной 485 нм, и длине волны испускания, равной 535 нм. Активность БПХЭ (импульсов флуоресценции/мин) определяют как изменение интенсивности флуоресценции в течение от 30 до 90 мин. Значение 1С₅₀ получают с помощью логистического уравнения (У=ВоЦот + (Тор-Войот)/(1+(х/1С₅₀)^Лнаклон Хилла) с использованием программного обеспечения Опдш, гегкюп 7.5 8В3. Соединения формулы (I) обладают ингибирующей активностью, характеризующейся значениями 1С₅₀, находящимися в диапазоне примерно от 0,001 до 100 мкМ, предпочтительно от 0,01 до 10 мкМ.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли обладают превосходной способностью ингибировать активность БПХЭ у млекопитающих (например, людей, обезьян, крупного рогатого скота, лошадей, собак, кошек, кроликов, мышей и т.п.), и их можно применять в качестве ингибиторов активности БПХЭ. Кроме того, в связи с превосходной способностью соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли ингибировать активность БПХЭ, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве фармацевтических средств, эффективных для профилактики, или лечения, или замедления развития симптоматики заболеваний, в которых участвует БПХЭ (например, гиперлипидемии, артериосклероза, атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипер-бета-липопротеинемии, гипоальфа-липопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистого нарушения, коронарной болезни сердца, заболевания коронарной артерии, заболевания коронарных сосудов, стенокардии, ишемии, ишемии сердца, тромбоза, инфаркта сердца, такого как инфаркт миокарда, удара, заболевания периферических сосудов, реперфузионного поражения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, диабета, такого как сахарный диабет типа II, сосудистых осложнений при диабете, ожирения или эндотоксикоза и т.п.), в

- 25 017939 особенности в качестве профилактических или терапевтических средств при гиперлипидемии или артериосклеротических заболеваниях.

Таблица 1

Ингибирующая активность соединений

Пример №
5-3
6
6-1
6-2
7-4
7-6
9
9-1
9-2
9-3
9-4
9-5
9-6
И
14
16
16-2
17
18
23-6
23-10
32
33-2

1С₅₀ (нМ)
92
23
69
47
60
46
53
41
59
70
21
54
70
72
34
39
25
32
63
110
30
77
130

Аббревиатуры

Αс - ацетил;

Αγ - ароматический;

ББН - борабицикло[3.3.1]нонан;

йЬа - дибензилиденацетон;

Βη - бензил;

Вос - трет-бутоксикарбонил;

Ви - н-бутил;

НЦА - нитрат церия-аммония;

ДДХ - 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон;

ДЭАД - диэтилазодикарбоксилат;

ДИПЭА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;

ДМАП - Ν,Ν-диметиламинопиридин;

ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан;

ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

йррГ - 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен;

ЭДТК - этилендиаминтетрауксусная кислота;

ИЭР - ионизация электрораспылением;

Е1 - этил;

Εΐ0Αс - этилацетат;

ч - час(ы);

НС1 - хлористо-водородная кислота;

Н0Αΐ - 1-гидрокси-7-азабензотриазол;

Н0В1 - 1-гидроксибензотриазол;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ИПС - 2-пропанол;

1Рг - изопропил;

ИК - инфракрасный;

КНМЭ8 - гексаметилдисиламид калия;

ЖХ - жидкостная хроматография;

ДАЛ - диизопропиламид лития;

ЬНМЭ8 - гексаметилдисиламид лития;

Ме - метил;

мин - минута;

- 26 017939

МС - масс-спектрометрия;

М§ - мезил, метансульфонил;

ΝΒ8 - Ν-бромсукцинимид;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

Ρ1ι - фенил;

ПМБ - п-метоксибензил;

ОФ - обращенная фаза;

КТ - комнатная температура;

8-Ви - втор-бутил;

81а - диазоамил;

НЖХ - надкритическая жидкостная хроматография;

Т£ - трифлат;

ТФК - трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

Т - тозил;

!Ви - трет-бутил;

ιοί - толил;

РВКИ - растворимый в воде карбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.

Примеры

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует считать ограничивающими. Температуры указаны в градусах Цельсия. Если не указано обратное, все выпаривания проводят при пониженном давлении, предпочтительно при давлении, примерно равном от 15 до 100 мм рт.ст. (= 20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных аналитических методов, например с помощью микроанализа и спектроскопических методов, например МС, ИК, ЯМР. Использованные аббревиатуры являются такими, как принято в данной области техники. Значения 1С₅₀ для соединений в нижеследующих примерах составляют от примерно 0,1 до примерно 10000 нМ или примерно 1000 нМ для БПХЭ.

Условия для измерения времени удерживания являются следующими:

Условия А (ВЭЖХ).

Колонка: АСрЦТТУ ИРЬС™ ВЕН С₁₈ 1,7 мкм, 50x2,1 мм.

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Подвижная фаза: А) ТФК/вода (0,1/100, об./об.), В) ТФК/ацетонитрил (0,1/100, об./об.).

Градиентный режим: 5% В в течение 0,5 мин, затем линейное увеличение от 5 до 100% В за 5,0 мин, затем 100% В в течение 1,5 мин.

Измерение: УФ при 215 нм.

Условия В (ВЭЖХ).

Колонка: АСОЫТУ ИРЬС™ ВЕН С₁₈ 1,7 мкм, 50x2,1 мм.

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Измерение: УФ при 215 нм.

Условия С (ВЭЖХ).

Колонка: СотЫ8сгееи ΟΌ8-ΑΜ, 50x4,6 мм.

Скорость потока: 2,0 мл/мин.

Градиентный режим: линейное увеличение от 5 до 100% В за 5 мин, затем 100% В в течение 2 мин. Измерение: УФ при 215 нм.

Пример 1. Синтез трет-бутилового эфира (28,38,5В)-2-бензил-3-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-5 -этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира (28,38,5В)-2-бензил-3-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-5этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,0377 ммоль; 20 мг) и карбоната цезия (0,113 ммоль; 36,8 мг) в

- 27 017939 ацетонитриле (0,38 мл) при комнатной температуре добавляют метилхлорформиат (0,0754 ммоль; 5,9 мг). Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение 3,5 ч. К смеси добавляют дополнительное количество метилхлорформиата (0,0754 ммоль; 5,9 мг) и смесь перемешивают в течение еще 0,5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют рассол и ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат над Ν;·ι₂8Ο₊ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: нгексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (28,38,5Я)-2-бензил-3-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-5-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (11,5 мг, 52%), ИЭР-МС т/ζ: 589 [М+1]⁺, время удерживания 2,63 мин (условия А).

Пример 2. Синтез изопропилового эфира (28,38,5Я)-2-бензил-3-[(5-бромпиримидин-2-ил)-(3-хлор5-трифторметилбензил)амино]-5-этилпирролидин-1 -карбоновой кислоты

К суспензии изопропилового эфира (28,38,5Я)-2-бензил-3-(5-бромпиримидин-2-иламино)-5этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,064 ммоль; 28,6 мг) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,19 ммоль; 7,6 мг) в ДМФ (0,6 мл) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре добавляют 3-хлор-5-трифторметилбензилбромид (0,13 ммоль; 35,6 мг). Через 3,5 ч к суспензии добавляют дополнительное количество гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,19 ммоль; 7,6 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин и реакцию останавливают водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Να₂8Ο.₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: нгексан/ЕЮАс) и получают изопропиловый эфир (28,38,5Я)-2-бензил-3-[(5-бромпиримидин-2-ил)-(3хлор-5-трифторметилбензил)амино]-5-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (30,0 мг, 73%).

ИЭР-МС т/ζ: 639 [М+1]⁺, время удерживания 2,68 мин (условия А).

Пример 3. Синтез изопропилового эфира (28,38,5Я)-2-бензил-3-{(3-хлор-5-трифторметилбензил)[5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-5-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

Изопропиловый эфир (28,38,5Я)-2-бензил-3-[(5-бромпиримидин-2-ил)-(3-хлор-5-трифторметилбензил)амино]-5-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,042 ммоль; 27 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,0042 ммоль; 4,9 мг), пинаконовый эфир 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (0,063 ммоль; 13 мг) и карбонат натрия (0,084 ммоль; 8,9 мг) при комнатной температуре растворяют в 1,2-диметоксиэтане (0,8 мл) и воде (0,08 мл). Смесь перемешивают при 90°С в течение 17 ч и затем охлаждают до температуры окружающей среды. К смеси добавляют рассол и раствор три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Ν;·ι₂8Ο₊ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают изопропиловый эфир (28,38,5Я)-2-бензил-3-{(3-хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил]амино}-5-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (13,6 мг, 51%).

ИЭР-МС т/ζ: 641 [М+1]⁺, время удерживания 2,62 мин (условия А).

Следующее соединение получают по методике примера 3.

- 28 017939

Пример 3-1. Трет-бутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1 ]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество
3-			/	599	2,37 (условия А)	< р
1		- г				^р ιΓί ^р
	О					Μ ν^υ·^Βγ
		XX				А
	н- -Я Л ⁰	X-				А ⁰

Пример 4. Синтез 4-карбоксициклогексилового эфира (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

транс-4-Метоксикарбонил-1-циклогексиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,101 ммоль; 69 мг) и моногидрат гидроксида лития (0,381 ммоль; 16 мг) растворяют в ТГФ (1 мл), воде (0,5 мл) и МеОН (0,1 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливают 1 М водным раствором НС1 (0,95 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. К смеси добавляют дихлорметан и органический слой отделяют и затем концентрируют при пониженном давлении. Искомый продукт, 4-карбоксициклогексиловый эфир (2К, 48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты, и получают с выходом 90% (60 мг).

ИЭР-МС ш/ζ: 669 [М+1]⁺, время удерживания 2,13 мин (условия А).

Следующие соединения получают по методике примера 4.

Пример 4-1. 4-Карбоксициклогексиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 4-2. 2-Карбокси-2-метилпропиловый эфир (2К, 48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 4-3. 3-Карбокси-3-метилбутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 4-4. 3-Карбоксициклобутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 4-5. 4-Карбоксициклогексилметиловый эфир (2К, 48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 4-6. 3-Карбоксициклобутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 4-7. 1-Карбоксициклопентилметиловый эфир (2К, 48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 4-8. 4-{ [((2К,48)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбонил)этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота.

Пример 4-9. 4-Карбоксиметилциклогексилметиловый эфир (2К, 48)-4-{(3,5-бистрифторметилбензил)-[5 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1 карбоновой кислоты.

Пример 4-10. (8)-1-((2К,48)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота.

Пример 4-11. (8)-1-((2К,48)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбонил)пиперидин-2-карбоновая кислота.

Пример 4-12. 4-[((2К,48)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбонил)амино]циклогексанкарбоновая кислота.

Пример 4-13. 4-[((2К,48)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4- 29 017939 ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбонил)метиламино]циклогексанкарбоновая кислота.

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1 ]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество 1
4-		ίζ	/	669	2,09 (условия А)	^РА
1		- Р	—N			^р τί	^хгу-\|·	г Γ^Ν
и	У	-У				у	_Η->^Λ'·^Ν
	,он Т >4						аЛ
	м	к				чу	X
	О						0
4-		р	/	643	2,11	^РА		р >
2		Г^р	г\		(условия А)	У	'У>	Г ^г Г'Х
	т		<//^п
	он					л	1 к Ч Ν' ΙΧ
	/''о-/ О	к				°ч О	к
4-		у	/	657	4,26	^РА
3	у		гч 1 ,_ΖΝ		(условия В)	η	л	У
	И ί					и		ς^Ν
	°ч					°ч
	О						0
4-	гЛ		/	641	2,06	^РА		Ьг /
4	^р [А	^р 1			(условия А)	^р 1
								,τΛ
	он 1	А >				О—		А 2
	О=< с	N				О		'Ν
	чс					ч	с	У
	м					°У
	О						о
4-		Гр	/	683	2,19	Е,	к
5	^г I	У ‘ Гн ТХгУ		(условия А)	Е	1	?у·
	Уо °	4 N						Л
	О				Уо	,°У о

- 30 017939

4- 6	ν СУХ.,л. он I ΧΊτ А' О	/ N _ΖΝ	641	4,01 (условия В)	X Х^р СУХ,...·¹ X О	/ -Ν -А
4-		/	669	4,85	<4 У	/
7	т Ху ,он V ^Ν	-Ц ζ^Ν		(условия В)	^Р ЦУХ У ХУ о- ¥ ^Ν	-Ν
	ό				Л
	О н ^ν О				ζΡ<Η^Ν ν- ο
4-		/	710	4,20	гб Ге	/
8		г-Ν		(условия В)	^ρ ιΥΧι	_ΖΝ
	Х„ХУ				XXX
	-Л ^НН>				У м—ί Н>
4-	< .V	,^Μ	697	2,20		/ ,-Μ
9	ά _й0<О о	Χ^Ν		(условия А)	и у? ч_ о
4-	’и /		639	2,01	рЛ Гр	/
10	ρ ^ΐ^'ι Τ (ГЧ 11 ___ II ν			(условия А)	^р мХу	ч _,Ν
	у¹ О-А нсЛ⁰				X X X С-чА -/X
4-	Г-1 \|И /		654	2,06	< р >
11	Ρ \|' ΐ' Ρ			(условия А)	Αχχχ
	I Ν' Ν
	с-А				Л о-А
	>0				>О
	МО				-о
4-	< Г '		668	3,83
12	\|1 1 ν			(условия В)	^е ЕС *
	V'?				Ч-М
	У Н Ν-С Ν-Х Ч—				А К
	Л 0				,-Р с
4-			682	3,89	< й >
13	[1 А Χ<^Ν Ν“Ϋ X Ν-у X-			(условия В)	^р ΚΧΧΟ
				'X
	А				Л’
	о				ф

Пример 5. Синтез этилового эфира ((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)оксоуксусной кислоты.

- 31 017939

К раствору трет-бутилового эфира (2К,4§)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,117 ммоль; 70 мг) в дихлорметане (1,2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,4 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. К раствору полученного остатка и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,468 ммоль; 60,5 мг) в дихлорметане (0,4 мл) добавляют этилхлорглиоксилат (0,234 ммоль; 31,9 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляют водой и дихлорметаном. Органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: нгексан/ЕЮАс) и получают этиловый эфир ((2К,4§)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)оксоуксусной кислоты (51 мг, 73%).

ИЭР-МС т/ζ: 599 [М+1]⁺, время удерживания 2,15 мин (условия А).

Следующие соединения получают по методике примера 5 с использованием соответствующих хло рангидридов кислот.

Пример 5-1. 1-((2К,48)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-ил) этанон.

Пример 5-2. 1-((2К,48)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-ил)-3 -метилбутан-1 -он.

Пример 5-3. ((2К,4§)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил] амино }-2-этилпирролидин-1-ил)циклогексилметанон.

	№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1] ⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное вещество
	5- 1	00	541	2,02 (условия А)	С1	4 0 2
		А 00				ν ώ о
	5- 2	<=4 > / А о	583	2,32 (условия А)	Ά о	00 ч ώ О
5- 3	04 Λ	609	2,08 (условия А)		^р (ΤΪΑ СХУ
	оА				£ ώ 0

Пример 6. Синтез изопропилового эфира (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира (2К,4§)-4-{ (3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-( 1 -метил-1Н пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,200 ммоль; 120 мг) в дихлорметане (2,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,7 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. К смеси полученного остатка и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,6 ммоль; 207 мг) добавляют изопропилхлорформиат (0,4 ммоль; 49 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляют водой и дихлорметаном. Органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток

- 32 017939 очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/Е1ОАс) и получают изопропиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (51 мг, 73%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,82 (1, 1=7,30 Гц, 3Н), 1,23 (б, 1=5,54 Гц, 6Н), 1,471,58 (т, 1Н), 1,66-1,74 (т, 1Н), 1,97 (Ьг. к., 1Н), 2,26-2,33 (т, 1Н), 3,13 (1, 1=10,58 Гц, 1Н), 3,78-3,85 (т, 1Н), 3,89-4,00 (т, 4Н), 4,87-4,98 (т, 3Н), 5,17-5,26 (т, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 7,66 (к, 3Н), 7,76 (к, 1Н), 8,44 (к, 2Н).

Следующие соединения получают по методике примера 6 с использованием соответствующих хлорформиатов.

Пример 6-1. Изобутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 6-2. 2,2-Диметилпропиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное вещество
6-1	г-ί „ й ./	599	4,84			г-4
			(условия	В)	м О	X	Л.
	0					О
6-2		613	2,66				& /
			(условия	А)	о	X	Г ^р г⁴ 1Т
						-Ύ Г	ч п
	О					а о

Пример 6-1.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,83 (1, 1=7,56 Гц, 3 Н), 0,92 (б, 1=6,52 Гц, 6 Н), 1,481,60 (т, 1 Н), 1,68-1,76 (т, 1 Н), 1,88-2,10 (т, 2 Н), 2,28-2,34 (т, 1 Н), 3,15 (1, 1=10,58 Гц, 1 Н), 3,82-3,86 (т, 7 Н), 4,89-4,98 (т, 2 Н), 5,17-5,26 (т, 1 Н), 7,54 (к, 1 Н), 7,67 (Ьг. к., 3 Н), 7,76 (к, 1 Н), 8,44 (к, 2 Н).

Пример 6-2.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,84 (1, 1=7,55 Гц, 3Н), 0,93 (Ьг. к., 9Н), 1,47-1,60 (т, 1Н), 1,68-1,84 (т, 2Н), 1,91-2,10 (т, 1Н), 2,27-2,39 (т, 1Н), 3,16 (1, 1=10,58 Гц, 1Н), 3,71-3,89 (т, 3Н), 3,95 (к, 3Н), 4,94 (к, 2Н), 5,15-5,28 (т, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 7,67 (к, 3Н), 7,76 (к, 1Н), 8,44 (к, 2Н).

Пример 7. Синтез цис-4-метоксикарбонилциклогексилового эфира (2К,48)-4-{(3,5-бистрифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1карболоной кислоты

К раствору трет-бутилового эфира (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,117 ммоль; 70 мг) в дихлорметане (1,2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,4 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный трифторацетат аммония.

ИЭР-МС т/ζ: 499 [М-СР₃СОО+1]⁺, время удерживания 1,82 мин (условия А).

К раствору метилового эфира цис-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (4,05 ммоль; 640 мг) и трифосгена (2,70 ммоль; 801 мг) в дихлорметане (20 мл) при 0°С медленно добавляют раствор пиридина (4,25 ммоль; 336 мг) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенное вещество (848 мг).

- 33 017939

Затем смесь 52 мг полученного остатка и всего объема неочищенного трифторацетата аммония и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,936 ммоль; 121 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном и водой. После сушки органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/Εΐ0Αс) и получают цис-4-метоксикарбонилциклогексиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (76 мг, 95%).

ИЭР-МС т/ζ: 683 [М+1]⁺, время удерживания 2,26 мин (условия А).

Следующие соединения получают по методике примера 7 с использованием соответствующих спиртов.

Пример 7-1. 2-Метоксикарбонил-2-метилпропиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бистрифторметилбензил)-[5 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1 карбоновой кислоты.

Пример 7-2. 1-Этоксикарбонил-1-метилэтиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)[5-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 7-3. 3-Этоксикарбонил-3-метилбутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 7-4. Тетрагидропиран-4-иловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 7-5. 3-Метоксикарбонилфениловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 7-6. Тетрагидропиран-4-илметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 7-7. 3-Метоксикарбонилциклобутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 7-8. 3-Метоксикарбонилциклобутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)[5-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 7-9. 4-Метоксикарбонилциклогексилметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бистрифторметилбензил)-[5 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1 карбоновой кислоты.

Пример 7-10. Циклогексилметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 7-11. 1-Метоксикарбонилциклопентилметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис трифторметилбензил)-[5 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1 карбоновой кислоты.

Пример 7-12. 4-Этоксикарбонилметилциклогексилметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бистрифторметилбензил)-[5 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1 карбоновой кислоты.

- 34 017939

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [Μ+1]⁺	Время удерживания (мин)	Спирт	Исходное \| вещество
7-	< „ Ъ' ,ι	657	2,26 (условия А)	\ 0		_ .и	/
1				“К	А	1 О	Л
	ла 0				а °а 0
7- 2	4 и ^ρΑΓύ ^ρ г^ц	657	2,32 (условия А)	X о он	^Р 1	'’чА+р	γΉ N

	и-Сс ο ογ; 0				с*А V- 0
Ί- 3	>Α	685	4,83 (условия В)	А он	^р 1	Ар А	X ¢^,19
					°А о
7- 4	рЛ 1-Ρ / ^ρ γ^ν\|Ι 1 II ν	627	2,18 (условия А)	0		'Ат	/ А
	ί λ ί			он		ι,,λ/
	οΑ °Α Ή ο			А °А о
7-	₽Л V / Αγ^-ΑΑ ΐίΛ.	677	2,28		А	^Д.р	г-Ν
5			(условия А)	он		А	N
	0-^				А
					°А ^ч' 0

7-	Ε Ε ιΧ	641	4,39	<%	X		/ г-Ц
6	\|Ι 6 II ν		(условия В)		^Р 1	I	Χζ
	XX ⁷ °Α				АА аА 0
7-	РЛ _ > /	655	2,21	о— ОА	А	_л V	/ _-Ν
7	ХД ΧΧ^Νο=/°~ лА ο		(условия А)	%	1 ; Хх -А ©а V- 0	Χ^,ν
7-	X V γ	655	4,45	А	р	рР	А
8	^г ίΧ ΧΧΧ·^Ν		(условия В)	^РА	X IX	,м
	©- X αΧ			о		III
	λα 0			Ч он	А °А 0
7-	X _л Л .ϊ	697	2,36	но.	Τ-Ϊ		/
9	^е XX ΧΧα		(условия А)	о	Ά	''Α'Ά	Ха
	κ>°Α			όΧ	I ^Νх А, °А о
7-	рЛ (.1 !	639	2,66	СА^0В	А		/ Г-Ц
10			(условия А)			Аа	XI
	X Ο^Μ0				Αν ^А °ч ^ν 0
7- 11	< > - Μ „А·'· ΙΑ!	683	5,13 (условия В)	А	А	Р ххг	,-Ν С^м
	ΛΑ ο				а °А о
7-	;χΑ г	725	2,47	но.		Р	/
12	τ λ3ι		(условия А)	о	Г⁴	ГА	ХО¹⁴
	6			у		ТА
	аДуА			V	А
				г°	Ν—(
				°А 0

- 35 017939

Пример 7-4.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,84 (ΐ, 1=7,30 Гц, 3Н), 1,51-1,77 (т, 4Н), 1,92-2,12 (т, 3Н), 2,29-2,31 (т, 1Н), 3,16 (ΐ, 1=10,58 Гц, 1Н), 3,53-3,58 (т, 2Н), 3,80-4,00 (т, 7Н), 4,88-4,99 (т, 3Н), 5,17-5,26 (т, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,67 (8, 3Н), 7,77 (8, 1Н), 8,45 (8, 2Н).

Пример 7-6.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,83 (ΐ, 1=7,56 Гц, 3Н), 1,32-1,43 (т, 2Н), 1,47-1,63 (т, 3Н), 1,69-1,77 (т, 1Н), 1,82-2,12 (т, 2Н), 2,27-2,34 (т, 1Н), 3,15 (ΐ, 1=10,32 Гц, 1Н), 3,36-3,41 (т, 2Н), 3,81-4,00 (т, 9Н), 4,85-5,06 (т, 2Н), 5,16-5,25 (т, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,66 (8, 3Н), 7,77 (8, 1Н), 8,44 (8, 2Н).

Пример 8. Синтез 3-карбоксифенилового эфира (2В,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

Смесь 3-метоксикарбонилфенилового эфира (2В,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,037 ммоль; 25 мг), 6 М водного раствора НС1 (0,5 мл) и 1,4-диоксана (0,1 мл) перемешивают при 100°С в течение 19 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем разбавляют водой и с помощью ЕьО. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕьО. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) и получают 3-карбоксифениловый эфир (2В,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (8,0 мг, 33%).

ИЭР-МС т/ζ: 663 [М+1]⁺, время удерживания 2,14 мин (условия А).

Пример 9. Синтез 3-метилоксетан-3-илметилового эфира (2В,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

о о

К смеси 3-метил-3-оксетанметанола (0,202 ммоль; 20,6 мг) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,202 ммоль; 8,1 мг) в ТГФ (0,5 мл) добавляют раствор 4-нитрофенилового эфира (2В,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,101 ммоль; 67 мг) в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс), затем еще раз с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) и получают 3-метилоксетан-3-илметиловый эфир (2В,48)-4-{(3,5-бис трифторметилбензил)-[5 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1 карбоновой кислоты (40,7 мг, 64%).

ИЭР-МС т/ζ: 626 [М+1]⁺, время удерживания 2,19 мин (условия А).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,84 (ΐ, 1=7,30 Гц, 3Н), 1,32 (Ьг. 8., 3Н), 1,50-1,60 (т, 1Н), 1,71-1,79 (т, 1Н), 1,84-2,15 (т, 1Н), 2,31 (Ьг. 8., 1Н), 3,16-3,21 (т, 1Н), 3,81-3,95 (т, 5Н), 4,15 (Ьг. 8., 2Н), 4,36-4,39 (т, 2Н), 4,51-4,54 (т, 2Н), 4,89-4,99 (т, 2Н), 5,17-5,26 (т, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,66 (8, 3Н), 7,77 (8, 1Н), 8,44 (8, 2Н).

Следующие соединения получают по методике примера 9 с использованием соответствующих спиртов.

Пример 9-1. 1-Этилпропиловый эфир (2В,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

- 36 017939

Пример 9-2. 2,2,2-Трифторэтиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 9-3. Циклопентиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 9-4. (К)-втор-Бутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 9-5. (8)-втор-Бутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 9-6. 3-Этилоксетан-3-илметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное 1 вещество
9-1	еЛ 1/ / ^{р р} Ха ч0 00 о	613	2,46 (условия А)	Он	⁰ “ ЧЛ? 00 00 о
9-2	< V · Υί Ν'Ίλ ЧтЧ ^р 00 0	625	2,30 (условия А)	₽ он	АГд ^р γ^ν _ν ₽ ц Р 00 о
9-3	< & ' ХХГ рЛ 00 V- О	611	2,42 (условия А)	Р он	о
9-4	ч Р 00 0	599	2,41 (условия А)	0 Он	/00 ° ч Ч-Ч< 00 00 О
9-5	А	599	4,89 (условия В)	V/ он	/Ш- ь/ 00 V- о
9-6	т Αί Η N А- Х О³ 00 V- 0	641	2,24 (условия А)		•А 00 00 0

Реакции (№ 1, 4 и 5, указанные в приведенной выше таблице) проводят при 60°С.

Пример 9-1.

Ί1 ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ част./млн: 0,83 (1, 1=7,56 Гц, 3Н), 0,89 (1, 1=7,56 Гц, 6Н), 1,56-1,61 (т, 5Н), 1,70-1,74 (т, 1Н), 1,96 (Ьг. 8., 1Н), 2,27-2,34 (т, 1Н), 3,15 (1, 1=10,58 Гц, 1Н), 3,79-3,98 (т, 5Н), 4,65 (Ьг. 8., 1Н), 4,89-4,98 (т, 2Н), 5,17-5,26 (т, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,66 (8, 3Н), 7,76 (8, 1Н), 8,44 (8, 2Н).

Пример 9-2.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6): 2 поворотных изомера при 23°С δ част./млн: 0,84 (1, 1=7,56 Гц, 3Н), 1,56 (Ьг. 8., 1Н), 1,74-1,82 (т, 1Н), 1,88 и 2,04 (т, 1Н, поворотные изомеры), 2,31 (Ьг. 8., 1Н), 3,21-3,24 (т, 1Н), 3,86-4,00 (т, 5Н), 4,44 и 4,58 (т, 2Н, поворотные изомеры), 4,86-5,02 (т, 2Н), 5,20 (Ьг. 8., 1Н), 7,55 (8, 1Н), 7,67 (8, 3Н), 7,77 (8, 1Н), 8,45 (8, 2Н).

Пример 9-3.

Ί1 ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ част./млн: 0,82 (1, 1=7,54 Гц, 3Н), 1,48-1,74 (т, 8Н), 1,80-1,85 (т, 3Н), 2,25-2,32 (т, 1Н), 3,12 (1, 1=10,32 Гц, 1Н), 3,78-4,00 (т, 5Н), 4,87-4,97 (т, 2Н), 5,11 (Ьг. 8., 1Н), 5,165,25 (т, 1 Н), 7,54 (8, 1Н), 7,66 (8, 3 Н), 7,76 (8, 1 Н), 8,44 (8, 2Н).

Пример 9-4.

'11 ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ част./млн: 0,82 (1, 1=7,54 Гц, 3Н), 0,88-0,91 (т, 3Н), 1,21 (6, 1=6,56 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (т, 3Н), 1,67-1,75 (т, 1Н), 1,83-2,12 (т, 1Н), 2,27-2,33 (т, 1Н), 3,14 (1, 1=10,32 Гц, 1Н), 3,78-4,00 (т, 5Н), 4,72-4,77 (т, 1Н), 4,88-4,98 (т, 2Н), 5,18-5,27 (т, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,66 (8, 3Н), 7,76 (8, 1Н), 8,44 (8, 2Н).

- 37 017939

Пример 9-5.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,83 (1, 1=7,30 Гц, 3Н), 0,90 (1, 1=7,54 Гц, 3Н), 1,21 (б, 1=6,56 Гц, 3Н), 1,48-1,64 (т, 3Н), 1,67-1,75 (т, 1Н), 1,83-2,10 (т, 1Н), 2,27-2,33 (т, 1Н), 3,14 (1, 1=10,56 Гц, 1Н), 3,78-4,00 (т, 5Н), 4,72-4,80 (т, 1Н), 4,88-4,98 (т, 2Н), 5,17-5,26 (т, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,66 (5, 3Н), 7,76 (5, 1Н), 8,44 (5, 2Н).

Пример 9-6.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,84 (1, 1=7,30 Гц, 3Н), 0,91 (1, 1=7,56 Гц, 3Н), 1,51-1,58 (т, 1Н), 1,70-1,79 (т, 3Н), 1,84-2,16 (т, 1Н), 2,31 (Ьг. 5., 1Н), 3,18 (1, 1=10,32 Гц, 1Н), 3,81-4,00 (т, 5Н), 4,20 (Ьг. 5., 2Н), 4,34-4,39 (т, 2Н), 4,47-4,49 (т, 2Н), 4,89-4,99 (т, 2Н), 5,17-5,26 (т, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,67 (5, 3Н), 7,77 (5, 1Н), 8,44 (5, 2Н).

Пример 10. Синтез диастереоизомеров трет-бутилового эфира (5К.)-3-{(3,5-бистрифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-5-этил-2-оксопирролидин1-карбоновой кислоты

К суспензии гидрата оксида рутения(1У) (10 мг) и перйодата натрия (3,0 ммоль; 642 мг) в воде (12 мл) при 0°С добавляют раствор трет-бутилового эфира (2К.,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5бромпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,5 ммоль; 300 мг) в Е1ОАс (12 мл). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч и последующего перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч к смеси добавляют дополнительное количество перйодата натрия (3,0 ммоль; 642 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 16,5 ч реакционную смесь разбавляют с помощью Е1ОАс и водой. Продукт три раза экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) и получают трет-бутиловый эфир (38,5К.)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2-этил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (28 мг, 9%).

ИЭР-МС Ш1х: 511 [М-!ВиОСО+2]⁺, время удерживания 2,43 мин (условия А).

трет-Бутиловый эфир (38,5К.)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2этил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (0,043 ммоль; 26 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,0043 ммоль; 5,0 мг), пинаконовый эфир 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (0,060 ммоль; 12,5 мг) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,043 мл) при комнатной температуре растворяют в 1,2-диметоксиэтане (0,2 мл). Смесь перемешивают при 90°С в течение 7 ч и затем охлаждают до температуры окружающей среды. К смеси добавляют рассол и раствор экстрагируют с помощью Е1ОАс. Органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/Е1ОАс) и получают смесь пинакона и диастереоизомеров трет-бутилового эфира (5К.)-3-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-5этил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты.

К суспензии неочищенного вещества и силикагеля (0,81 г) в Е1ОАс (3,9 мл) добавляют 0,65 М водный раствор перйодата натрия (0,78 мл). После перемешивания в течение 17 ч добавляют дополнительное количество силикагеля (4,05 г) и Е1ОАс (5,6 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь очищают с помощью хроматографии на короткой колонке с силикагелем и получают чистый третбутиловый эфир (5К.)-3-{(3,5-бис -трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил]амино}-5-этил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (16 мг, 61%) в виде диастереоизомерной смеси (соотношение диастереоизомеров = 62:38).

ИЭР-МС т/ζ: 613 [М+1]⁺, время удерживания 4,59 мин (условия В).

- 38 017939

Пример 11. Синтез изопропилового эфира (2Β,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-((8)-3гидроксипирролидин-1 -ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К смеси (8)-(-)-1-бензил-3-пирролидинола (2,84 ммоль; 0,50 г) в дихлорметане (5 мл) и пиридине (5,68 ммоль; 449 мг) при 0°С добавляют бензоилхлорид (3,41 ммоль; 479 мг) и смесь перемешивают в течение 1 ч, нагревая ее до комнатной температуры. После добавления насыщенного водного раствора NаΗСОз продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над Мд8О₄, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный (8)-1-бензилпирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

К раствору неочищенного продукта (0,45 ммоль; 127 мг) в 1,2-дихлорэтане (1,5 мл) при комнатной температуре добавляют а-хлорэтилхлорформиат (0,59 ммоль; 84 мг) и смесь нагревают при 90°С в течение 3 ч. После повторного добавления а-хлорэтилхлорформиата (1,18 ммоль; 168 мг) смесь перемешивают при такой же температуре в течение еще 8 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрируют и затем полученную смесь разбавляют с помощью ΜеОΗ (1 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор концентрируют. Полученный гидрохлорид (8)-пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Полученный гидрохлорид (8)-пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты (0,45 ммоль), изопропиловый эфир (2Β,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,196 ммоль; 114 мг), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,0098 ммоль, 9,0 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (0,0196 ммоль; 5,8 мг) и трет-бутоксид натрия (0,784 ммоль; 75,3 мг) растворяют в толуоле (1 мл). Смесь перемешивают при 100°С в течение 2,5 ч. К смеси при комнатной температуре добавляют 1 М водный раствор NаОΗ (5 мл), ΜеОΗ (10 мл) и ТГФ (3 мл). После перемешивания в течение 5 ч реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: нгексан/ЕЮАс) и получают изопропиловый эфир (2Β,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-((8)-3гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (82 мг, 71%).

ИЭР-МС т/ζ: 590 [М+1]⁺, время удерживания 2,15 мин (условия А).

'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,81 (ί, 1=7,56 Гц, 3Η), 1,23 (б, 1=6,04 Гц, 6Η), 1,451,56 (т, 1Η), 1,61-1,69 (т, 1Η), 1,87-2,08 (т, 3Η), 2,14-2,22 (т, 1Η), 2,23-2,30 (т, 1Η), 3,08 (ί, 1=10,6 Гц, 1Η), 3,20-3,28 (т, 2Η), 3,41-3,49 (т, 2Η), 3,76-3,82 (т, 1Η), 3,89 (Ьг. 8., 1Η), 4,58-4,65 (т, 1Η), 4,78-4,93 (т, 3Η), 5,07-5,16 (т, 1Η), 7,66 (8, 2Η), 7,73 (8, 1Η), 7,85 (8, 2Η).

Пример 12. Синтез трет-бутилового эфира (2Β,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин4-илпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1 -карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир (2Β,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,50 ммоль; 299 мг), морфолин (1,0 ммоль; 87 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,025 ммоль; 22,9 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (0,05 ммоль; 14,9 мг) и трет-бутоксид натрия (1,0 ммоль; 96 мг) растворяют в толуоле (2,5 мл). Смесь

- 39 017939 перемешивают при 100°С в течение 3 ч и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Να₂8Ο₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (2Я,48)-4-[(3,5бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (247 мг, 82%).

ИЭР-МС т/ζ: 604 [М+1]⁺, время удерживания 4,91 мин (условия С).

Пример 13. Синтез 2-карбамоил-2-метилпропилового эфира (2Я,48)-4-{(3,5-бистрифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1карбоновой кислоты

К раствору 2-карбокси-2-метилпропилового эфира (2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,016 ммоль; 10 мг), хлорида аммония (0,032 ммоль; 1,7 мг), гидрохлорида РВКИ (0,032 ммоль; 7,3 мг) и ΗΟΑΐ (0,032 ммоль; 4,4 мг) в ДМФ (0,4 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (0,080 моль; 8,1 мг). Реакционную смесь перемешивают при такой же температуре в течение 18,5 ч и затем реакцию останавливают водой. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Να₂8Ο₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/ΜеΟΗ) и получают 2-карбамоил-2-метилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{(3,5-бис трифторметилбензил)-[5 -(1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1 карбоновой кислоты (4,1 мг, 40%).

ИЭР-МС т/ζ: 642 [М+1]⁺, время удерживания 2,04 мин (условия А).

Следующие соединения получают по методике примера 13 с использованием соответствующих аминов.

Пример 13-1. 2-Метил-2-метилкарбамоилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{(3,5-бистрифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1карбоновой кислоты.

Пример 13-2. 1-Диметилкарбамоил-1-метилэтиловый эфир (2Я,48)-4-{(3,5-бистрифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1карбоновой кислоты.

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное вещество
13-1	< Л ' XXX. ХУ к 1 ^Ν 0 ϊχ о	656	2,08 (условия А)	Η.Ν—	ϊ Т I ν Он 1 00 о
13-2	'}40 ⁰ ο-ί X о	656	4,20 (условия В)	\ Ν'· Н	' ⁼ X¹ Т0 γγ 0 Ч о

- 40 017939

Пример 14. Синтез изопропилового эфира (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (5 ммоль; 970 мг) и

3,4-дигидро-2Н-пирана (10 ммоль; 841 мг) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,5 ммоль; 95 мг) в 1,2-дихлорэтане (25 мл) перемешивают при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором №1НС.'О₃. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Полученный 1-(тетрагидропиран-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (примерно 0,269 ммоль; 112 мг), изопропиловый эфир (2К.,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5бромпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,192 ммоль; 112 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,019 ммоль; 21,9 мг) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,2 мл) при комнатной температуре растворяют в 1,2-диметоксиэтане (1 мл). Смесь перемешивают при 90°С в течение 13 ч и затем охлаждают до температуры окружающей среды. К смеси добавляют рассол и раствор три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/Е1ОАс) и получают диастереоизомерную смесь изопропилового эфира (2Я,48)-4-((3,5-бис-трифторметилбензил)-{5-[1-(тетрагидропиран-2-ил)-1Нпиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (99 мг).

Раствор полученного вещества и 1 М раствор НС1 в этаноле (2 мл) перемешивают в течение 4 ч. К смеси добавляют дополнительное количество 1 М раствора НС1 в этаноле (2 мл) и перемешивают в течение еще 40 мин. Раствор концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют Е1₂О. Твердые вещества отделяют фильтрованием, промывают с помощью Е1₂О и сушат в вакууме и получают изопропиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2этилпирролидин-1-карбоновой кислоты в виде соли с НС1 (80 мг, 69%).

ИЭР-МС т/ζ: 571 [М+1]⁺, время удерживания 2,28 мин (условия А).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): соль с НС1 δ част./млн: 0,75 (1, 1=7,55 Гц, 3Н), 1,16 (б, 1=6,04 Гц, 6Н), 1,49 (Ьг. 8., 1Н), 1,68-2,00 (т, 2Н), 2,14-2,25 (т, 1Н), 3,03-3,19 (т, 1Н), 3,62-4,80 (т, 5Н), 4,96-5,19 (т, 3Н), 7,88 (8, 2Н), 7,98 (8, 1Н), 8,04-8,12 (т, 2Н), 8,71 (8, 2Н).

Пример 15. Синтез этилового эфира 2-((2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты

Раствор [3,5 -бис-(трифторметил)бензил]-(5 -этилпирролидин-3-ил)-[5-(1 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил] амина (0,025 ммоль, 12,5 мг), этилового эфира 2-хлороксазол-5-карбоновой кислоты

- 41 017939 (0,03 ммоль, 5 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,03 ммоль, 5 мкл) в ДМФ (0,1 мл) нагревают до 120°С и перемешивают в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют воду. Смесь экстрагируют с помощью СН₂С1₂. Объединенный органический слой сушат над №ь8О₊ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают этиловый эфир 2-((2Я,48)-4-{(3,5бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1ил)оксазол-4-карбоновой кислоты (7,4 мг, 46%).

ИЭР-МС т/ζ: 638 [М+1]⁺, время удерживания 2,20 мин (условия А).

Пример 16. Синтез ((2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-ил)пирролидин-1 -илметанона

[3,5-бис-(Трифторметил)бензил]-((38,5Я)-5-этилпирролидин-3-ил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амин (84 мг, 0,17 ммоль) и трифосген (71 мг, 0,24 ммоль) растворяют в СН₂С1₂(2 мл). После добавления пиридина (15 мг, 0,19 ммоль) реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ₄ί.Ί и ЕЮАс, затем смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над №₂8О₄, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в СН₂С1₂ (1,5 мл) и затем добавляют пирролидин (60 мг, 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют насыщенный водный раствор №Н₄С1 и СН₂С1₂, затем смесь экстрагируют с помощью СН₂С1₂. Объединенный органический слой сушат над Мд8О₄, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают ((2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)пирролидин-1-илметанон (45 мг, 36%).

ИЭР-МС т/ζ: 596 [М+1]+, время удерживания 4,52 мин (условия В).

'11 ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн: 0,82 (ΐ, 1=7,55 Гц, 3Н), 1,31-1,44 (т, 1Н), 1,61-1,68 (т, 1Н), 1,69-1,78 (т, 2Н), 1,80-1,93 (т, 2Н), 2,13-2,22 (т, 1Н), 3,16-3,26 (т, 3Н), 3,31-3,39 (т, 2Н), 3,49 (ά, 1=4,03 Гц, 1Н), 3,58-3,63 (т, 1Н), 3,95 (8, 3Н), 4,00-4,09 (т, 1Н), 4,84-5,06 (т, 2Н), 5,17-5,28 (т, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,66 (8, 1Н), 7,69 (8, 2Н), 7,77 (8, 1Н), 8,44 (8, 2Н).

Следующие соединения получают по методике примера 16 с использованием соответствующих аминов.

Пример 16-1. Метиловый эфир 4-{[((2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1карбонил)этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты.

Пример 16-2. ((2Я,48)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-ил)пиперидин-1 -илметанон.

Пример 16-3. Этиловый эфир (8)-1-((2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.

Пример 16-4. Метиловый эфир (8)-1-((2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты.

Пример 16-5. ((2Я,48)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)циклогексилметанон.

Пример 16-6. 1-[4-((2Я,48)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил] этанон.

Пример 16-7. ((2Я,48)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-ил)-(2-циклогексилпирролидин-1 -ил)метанон.

Пример 16-8. 4-((2Я,48)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбонил)пиперазин-2-он.

- 42 017939

№	Продукт	ИЭР-МС ιη/ζ [М+1 ]⁺	Время удерживания (мин)	амин	Исходное вещество
16-1	40	724	4,56 (условия В)	н ^го	Ч 1^р ' ^рЧЧ^р
	, Л НРх			-X
16-2		609	2,24 (условия А)	О^н	< и / И Ί И ΎΓ'Γ'
	οΆ- о				ίτ
16-3	ХУ	682	2,24 (условия А)
					/с
	О
16-4	а +^г ' ЧЧ	668	2,22 (условия А)	О >0	Ιί· ! 'ЧУ
	ОЧ<
	ч
16-5		626	1,95 (условия А)	^ю-(Ч	рЛ Лл / Чр А тпч
	чзА-				£
16-6	г-5 /	653	1,95	н	а 1^р >
			(условия А)	и
	° ό 0			□А	¥
16-7		678	2,49, 2,57 (условия А)	X	1л /
	N N ч				£
	о диастереоизомер
	ная смесь
16-8	'Ч К Ω	625	3,56 (условия В)	к	л

Пример 16-2.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,82 (ΐ, 1=7,45 Гц, 3Н), 1,35-1,53 (т, 7Н), 1,62-1,72 (т, 1Н), 1,74-1,81 (т, 1Н), 2,13-2,22 (т, 1Н), 3,14-3,19 (т, 4Н), 3,20-3,26 (т, 1Н), 3,95 (к, 3Н), 4,05-4,15 (т, 1Н), 4,87-5,04 (т, 2Н), 5,16-5,26 (т, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 7,66 (к, 1Н), 7,68 (к, 2Н), 7,77 (к, 1Н), 8,44 (к, 2Н).

Пример 17. Синтез ((2В,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)морфолин-4-илметанона

Смесь 4-нитрофенилового эфира (2В,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,1 ммоль; 66 мг) и морфолина

- 43 017939 (1,15 ммоль; 1,00 г) перемешивают при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/Εΐ0Αс) и получают ((2Я,48)-4-{(3,5-бис трифторметилбензил)-[5 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1 ил)морфолин-4-илметанон (45 мг; 73%).

ИЭР-МС т/ζ: 612 [М+1]⁺, время удерживания 2,07 мин (условия А).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ част./млн: 0,83 (ΐ, 1=7,56 Гц, 3Н), 1,35-1,46 (т, 1Н), 1,67-1,75 (т, 1Н), 1,76-1,85 (т, 1Н), 2,15-2,21 (т, 1Н), 3,15-3,34 (т, 5Н), 3,57-3,70 (т, 5Н), 3,95 (8, 3Н), 4,08-4,15 (т, 1Н), 4,88-5,04 (т, 2Н), 5,13-5,22 (т, 1Н), 7,55 (8, 1Н), 7,67-7,68 (т, 3Н), 7,78 (8, 1Н), 8,45 (8, 2Н).

Пример 18. Синтез диметиламида (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К раствору 4-нитрофенилового эфира (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,03 ммоль, 20 мг) в 1 мл ДМФ добавляют гидрохлорид метилового эфира транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислоты (0,04 ммоль, 8 мг) и триэтиламин (0,07 ммоль, 0,01 мл). Смесь перемешивают при нагревании микроволновым излучением (150°С, 5 бар), затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над безводным Να₂80.₄ и выпаривают. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: нгексан/этилацетат) и получают 12,3 мг (59%) диметиламида (2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

ИЭР-МС т/ζ: 570 [М+1]⁺, время удерживания 4,05 мин (условия В).

Пример 19. Синтез изопропилового эфира (8)-3-{(3-хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }пирролидин-1 -карбоновой кислоты

К смеси трет-бутилового эфира (8)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты (5,37 ммоль, 1 г) в СН₂С1₂ (5 мл) и водного раствора №1НС0₃ (5 мл) при 0°С добавляют изопропилхлорформиат (6,44 ммоль, 0,74 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют, сушат над Να₂80₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают бледно-желтое масло (1,6 г). К раствору полученного масла в 1,4-диоксане (15 мл) при 0°С добавляют 4 М раствор НС1 в 1,4-диоксане (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, затем подщелачивают 1 М водным раствором №0Н. Смесь экстрагируют с помощью СН₂С1₂. Объединенный органический слой сушат над Να₂80.₄. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают бледно-коричневое масло (1,05 г). Смесь полученного масла, 5-бром-2-хлорпиримидина и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (6,44 ммоль, 1,1 мл) в ДМФ (16 мл) нагревают до 120°С и перемешивают в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют воду. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Объединенный органический слой сушат над Να₂80₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/Εΐ0Αс) и получают изопропиловый эфир (8)-3-(5-бромпиримидин-2-иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,41 г, 80%).

ИЭР-МС т/ζ: 329 [М+1]⁺, время удерживания 1,82 мин (условия А).

К раствору изопропилового эфира (8)-3-(5-бромпиримидин-2-иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (4,3 ммоль, 1,41 г) в ДМФ (20 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (60% суспензия в масле, 8,6 ммоль, 344 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси при 0°С

- 44 017939 добавляют 1-бромметил-3,5-бис-(трифторметил)бензол (6,45 ммоль, 0,87 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют воду и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над №ь8О₊ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: нгексан/ЕЮАс) и получают изопропиловый эфир (8)-3-{(5-бромпиримидин-2-ил)-[3-хлор-5(трифторметил)бензил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,9 г, 85%).

ИЭР-МС т/ζ: 521 [М+1]⁺, время удерживания 2,43 мин (условия А).

Смесь изопропилового эфира (8)-3-{(5-бромпиримидин-2-ил)-[3-хлор-5-(трифторметил)бензил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,19 ммоль, 100 мг), 1-метилпиразол-3-ил-4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолана (0,23 ммоль, 48 мг), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,02 ммоль, 22 мг) и 2 М водного раствора гидрокарбоната натрия (0,19 мл) в 1,2-диметоксиэтане (0,6 мл) нагревают до 95°С и перемешивают в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду. Смесь экстрагируют с помощью 0Η₂Ο₂. Объединенный органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СЩС^/ЕЮАс). К полученной смеси в 0Η₂Ο₂ (1 мл) добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (0,04 мл) м №1Ю₄ (82 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: нгексан/ЕЮАс) и получают изопропиловый эфир (8)-3-{(3-хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-Шпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты (67 мг, 67%).

ИЭР-МС т/ζ: 523 [М+1]⁺, время удерживания 2,16 мин (условия А).

Пример 20. Синтез 2-{2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-[(3Β,5Β)-5-этил-1-(2-метоксиметил-4трифторметилфенил)пирролидин~3-ил]этил}-5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидина

г г

Смесь [3,5-бис-(трифторметил)бензил]-((38,5Β)-5-этилпирролидин-3-ил)-[5-(1-метил-1Η-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил] амина (75 мг, 0,15 ммоль), 2-фтор-5-трифторметилбензальдегида (44 мг, 0,23 ммоль) и К₂СО₃ (42 мг, 0,30 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) нагревают при 130°С и перемешивают в течение 2 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляют И₂О и ЕЮАс и затем смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над Мд8О₄, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают 2-((2Β,48)-4-{[3,5-бис-(трифторметил)бензил]-[5-(1-метил-1Ηпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-5-трифторметилбензальдегид в виде бесцветного масла (77 мг, 74%).

ИЭР-МС т/ζ: 670 [М+1]⁺, время удерживания 2,75 мин (условия А).

К смеси 2-((2Β,48)-4-{[3,5-бис-(трифторметил)бензил]-[5-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-5-трифторметилбензальдегида (75 мг, 0,11 ммоль) в ΜеОΗ (2,0 мл) добавляют борогидрид натрия (6 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над Мд8О₄, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают [2-((2Β,48)-4-{[3,5-бис (трифторметил)бензил]-[5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)5-трифторметилфенил]метанол в виде бесцветного масла (72 мг, 96%).

ИЭР-МС т/ζ: 672 [М+1]⁺, время удерживания 2,36 мин (условия А).

К раствору [2-((2Β,48)-4-{ [3,5-бис-(трифторметил)бензил]-[5-(1-метил-Ш-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-5-трифторметилфенил]метанола (67 мг, 0,10 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) при комнатной температуре добавляют ΝαΗ (60% в масле, 6 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. После добавления метилйодида (9,6 мкл, 0,15 ммоль) смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют И₂О и ЕЮАс, затем смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над Мд8О₄ и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают 2-{2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-[(3Β,5Β)-5-этил1-(2-метоксиметил-4-трифторметилфенил)пирролидин-3-ил]этил}-5-(1-метил-Ш-пиразол-4- 45 017939 ил)пиримидин в виде бесцветного масла (52 мг, 75%).

ИЭР-МС т/ζ: 686 [М+1]⁺, время удерживания 2,72 мин (условия А).

Пример 21. Синтез изопропилового эфира (2В,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5бромпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1 -карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира (2В,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,20 ммоль; 120 мг) в дихлорметане (2,0 мл) добавляют ТФК (0,7 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл дихлорметана, затем нейтрализуют с помощью 2 мл насыщенного водного раствора ЫаНСО₃. После перемешивания в течение 15 мин продукт экстрагируют дихлорметаном. После сушки органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении.

Смесь полученного остатка, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,6 ммоль; 207 мг) и изопропилхлорформиата (0,4 ммоль; 49,0 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение 11,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и затем реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт экстрагируют дихлорметаном. После сушки органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают изопропиловый эфир (2В,48)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (112 мг, 96%).

Следующее соединение получают по методике примера 21.

Пример 21-1. Изопропиловый эфир (2В,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4илпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество
21-1	< & ^р ич V?	о	590	2,31 (условия А)	А .V 'X
	А				ό

Пример 22. Синтез (3,5-бис-трифторметилбензил)-[(38,5В)-5-этил-1-(5-трифторметилпиридин-2ил)пирролидин-3-ил]-[5-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амина

Смесь [3,5-бис-(трифторметил)бензил]-((38,5В)-5-этилпирролидин-3-ил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амина (45 мг, 0,09 ммоль), 2-хлор-5-трифторметилпиридина (50 мг, 0,27 ммоль) и |Рг₂Е1Ы (45 мкл, 0,27 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) перемешивают при нагревании микроволновым излучением при 120°С. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/ЕЮАс) и получают (3,5-бистрифторметилбензил)-[(38,5В)-5-этил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-[5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амин в виде бесцветного масла (38 мг, 66%).

ИЭР-МС т/ζ: 643 [М+1]⁺, время удерживания 2,45 мин (условия А).

- 46 017939

Следующее соединение получают по методике примера 22 с использованием соответствующего хлорформиата.

Пример 22-1. (3,5-бис-трифторметилбензил)-[(38,5К)-1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5этилпирролидин-3-ил]-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амин.

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное вещество
22-1	А*	611	2,26 (условия А)	X	< Р / ^0

Пример 23. Синтез 1-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил)-{(38,5К)-1-[5-хлор-2-(4гидроксипиперидин-1 -ил)пиримидин-4-ил]-5-этилпирролидин-3 -ил } амино)пиримидин-5-ил]-3метилимидазолидин-2-она

К смеси 1-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[(38,5К)-1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5этилпирролидин-3-ил]амино}пиримидин-5-ил)-3-метилимидазолидин-2-она (30 мг, 0,05 ммоль) в ΐ-РгОН (1 мл) добавляют пиперидин-4-ол (23 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 12 ч. После удаления растворителя смесь промывают рассолом и экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенный органический слой сушат над М§8О₄, затем концентрируют при пониженном давлении и после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Е1ОАс:МеОН = 20:1) получают 1-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил)-{(38,5К)-1-[5-хлор-2-(4-гидроксипиперидин-1ил)пиримидин-4-ил]-5-этилпирролидин-3-ил}амино)пиримидин-5-ил]-3-метилимидазолидин-2-он (26 мг, 79%).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,84 (1, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,4-1,8 (т, 6Н), 1,85-2,01 (т, 4Н), 2,28 (б1, 1=5,8, 11,6 Гц, 1Н), 2,89 (5, 3Н), 3,14-3,23 (т, 2Н), 3,5 (б1, 1=2,3, 7,3 Гц, 2Н), 3,50 (1, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,74 (б1, 1=2,3, 7,3 Гц, 2Н), 3,85-3,90 (т, 1Н), 3,95 (бб, 1=7,6, 10,5 Гц, 1Н), 4,20-4,40 (т, 3Н), 4,90 (б, 1=17,0 Гц, 1Н), 5,01 (б, 1=17,0 Гц, 1Н), 5,15-5,30 (т, 1Н), 7,70 (5, 2Н), 7,76 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 8,54 (5, 2Н).

ИЭР-МС т/ζ: 728 [М]⁺, время удерживания 3,62 мин (условия А).

Следующие соединения получают по методике примера 23 с использованием соответствующих аминов.

- 47 017939

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное вещество
23-1	Г-ОН р р Г 00Я	689	1,88 (условия А)	0-ΟΗ	г г Л°^н 0Я
	X				0-
	-А.				^α·0Μ ν_α
23-2		715	1,93	ΗΝ °	0° Р Я ( /
	дЯгя >=Ν		(условия А)	0ΝΗ	0У
	0
	°уЧ				0 Чч
	0нН
23-3	_₽' о 0И ⁰00	715	3,60 (условия В)	ΗΝ А А0ОН	00
					0
	-Ан 4-4--, 0				01, ЧАс.
23-4	аЯ	714	3,47 (условия В)	ΗΝ0 Ο-ОН	Λ'ΝΗ 00

	А „Ал '--Ан				^αγ4 V»
23-5	г г <Ь 09	747	3,42 (условия В)	<Ан	00

	-АЛ ¹ 1 А Ζ.
	А™
23-6	„ ъ 60	715	3,51 (условия В)	ΗΝ 'Ί	0 0
	0				0
	А-				^С1>0_Ы ζ А
	'А

- 48 017939

23-7	Υ	\ Ν-,, / Ν ρ ρ X/ Аул >=Ν τ γ_Ν X	694	2,12 (условия А)	Ό	ХУ ^Г Л- N “-Л Хс.
23-8		X	737	1,93	ΗνΎ		\ Ά
	Ρ		(условия А)	X	Р	Ε Ε '·^ XX
	ε +	%^Ν			О	ΡX Р	X ^ν>=ν Т-N
		X					X
		^οι/ν Χ_?ή					°/ν Хс.
		^ктг 0
23-9	Ρ	\ /X ρ ρ X Αχ	717	4,10 (условия В)	Ό	Р	X
	ε+~	АТ χν				рХ	хг
							X
		ο Υ ο					оХ Хс.
23-10	ρ	χ	710	1,94 (условия А)	ΗΝ Ύ Хн	Р	Ε Η Л ХУЛ
	Ρ->- Ε	Υ-Ν			вместо ϊ-	рХ	Хг
		X			РгОН		X
		γ_Ν χ_Ν^ χ_Η			используют втор-ВиОН		Хс.
23-11	Ρ	\ /^Ν'Ν Ε Ε Υ!Ι ХУЛ	699	1,97 (условия А)	Ό	р	X
	ρΥ	'М.Г				Ά	Άγ >=ν
		. А					ъ
		«ν.					О N X
23-12	Ρ	ЕЕ Λ Αχ	709	2,12 (условия А)	ηνΧ </ΝΗ	Р	\ Ν-κ, Ε Е X АуА
	ρΥ	ХУ^м			вместо ϊ-	ρΥ	>=ν
		X			РгОН		χ
		^αγΑ Χν-'ύ⁰			используют втор-ВиОН		γ_Ν Χα
		Υνη

- 49 017939

23-13	ОТ? ЧАч'ъ ОТ	683	1,75 (условия А)	ηνΧ От_он	^р — N 0 ОТн ОТс.
23-14	уОТ ухуV ^г — г, м ^с'Ут X	669	1,88 (условия А)	ην'”'ί ОТ	1 от г ₽ ОТ ^р Мк ь Н ^С,ОТЧ ν_α
23-15	Αν ъ N ^'ОТ Е	730	2,12 (условия А)	С1Н от Р вместо 1РгОН используют втор-ВиОН	уОТ ототя ъ N ^α·γΑ_Μ
23-16	г г Л ОТр ОТ “ОТ ^хот_о.	697	1,93 (условия А)	от	„ Р Л ОТОТ ОТ “ОТ ОТс,
23-17	„ о От- ^Р — N ОТ- N °Ун пАг', ОТ	716	1,99 (условия А)	нм'Х ОТон	,, с от ОТ ^С\|>А ν«
23-18	> - <' Г ОТ- м “ОТ ОТ	727	1,882 (условия А)	ниОТ ОТ-он	от? от° к отот ОТа
23-19	сОТОТ ОТ “ОТ ΑΛν-Ή от	635	1,91 (условия А)	нОТ ОТон	отГг от ОТк ОТс,

Пример 24. Синтез 1-[4-((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(3-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1 -ил)-5-хлорпиримидин-2ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты

- 50 017939

К смеси этилового эфира 1-[4-((2В,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(3-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1 -ил)-5-хлорпиримидин-2ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (70 мг, 0,09 ммоль) в ЕЮН (1 мл) добавляют 1н. раствор ЫаОН (0,45 мл, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После остановки реакции 1н. раствором НС1 (0,45 мл, 0,45 ммоль) смесь промывают рассолом и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над Мд8О₄, затем концентрируют при пониженном давлении и получают 1-[4-((2В,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(3-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-5-хлорпиримидин-2ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту (66 мг, 97%).

ИЭР-МС т/ζ: 717 [М]⁺, время удерживания 3,20 мин (условия А).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,84 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,40-1,46 (т, 2Н), 1,61-1,80 (т, 4Н), 1,85-1,95 (т, 4Н), 2,28 (6ϊ, 1=5,8, 11,6 Гц, 1Н), 2,58 (66ϊ, 1=4,3, 7,1, 10,5 Гц, 1Н), 2,89 (8, 3Н), 2,95-3,03 (т, 2Н), 3,50 (6ϊ, 1=2,8, 7,6 Гц, 2Н), 3,60 (ΐ, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,73 (6ϊ, 1=2,8, 7,3 Гц, 2Н), 3,95 (бб, 1=2,8, 7,6 Гц, 1Н), 4,32-4,40 (т, 1Н), 4,44-4,51 (т, 2Н), 4,90 (б, 1=17,2 Гц, 1Н), 5,02 (б, 1=17,2 Гц, 1Н), 5,16-5,27 (т, 1Н), 7,69 (8, 2Н), 7,76 (8, 1Н), 7,87 (8, 1Н), 8,54 (8, 2Н).

Следующее соединение получают по методике примера 24.

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество
24-1	г к н ЛР Л'Ч-он V- он	717	1,74 (условия В)	О. г к ⁰+ 2 г Аи N к И ΆνΑ ΟγΟ г°

Пример 25. Синтез 1-[4-((2В,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил]пиперидин-4-ола

В круглодонную колбу объемом 25 мл в атмосфере Ν₂ помещают 1-(тетрагидропиран-2-ил)-4(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (56 мг, 0,2 ммоль) и 1-(4-{(2В,48)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-ил}-5-хлорпиримидин-2ил)пиперидин-4-ол (110 мг, 0,15 ммоль). Быстро добавляют Рб(РРЬ₃)₄ (34 мг, 0,03 ммоль) и колбу повторно заполняют с помощью Ν₂. Затем добавляют ДМЭ (0,5 мл) и Ыа₂СО₃ (1 М раствор в Н₂О, 0,3 мл, 0,3 ммоль). Затем смесь нагревают при 95°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ к реакционной смеси добавляют Ыа1О₄ (103 мг, 0,48 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 1 ч и получают белую суспензию. Добавляют Н₂О и дихлорметан, затем органический слой собирают с помощью устройства для разделения фаз. Удаление растворителя дает 1-{4-[(2В,48)-4-((3,5-бис-трифторметилбензил)-{5-[1(тетрагидропиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2-этилпирролидин-1-ил]-5хлорпиримидин-2-ил}пиперидин-4-ол, который используют без дополнительной очистки.

В круглодонную колбу объемом 25 мл помещают 1-{4-[(2В,48)-4-((3,5-бис-трифторметилбензил){5-[1-(тетрагидропиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2-этилпирролидин-1-ил]-5хлорпиримидин-2-ил}пиперидин-4-ол (0,15 ммоль), 1н. раствор НС1 (0,8 мл, 0,8 ммоль) и МеОН (2 мл). Затем смесь нагревают при 60°С в течение 30 мин. После охлаждения до КТ добавляют насыщенный раствор ЫаНСО₃ и дихлорметан, затем органический слой собирают. Удаление растворителя и очистка с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой дают 1-[4-((2В,48)-4-{(3,5-бистрифторметилбензил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-5хлорпиримидин-2-ил]пиперидин-4-ол (11,3 мг, 0,015 ммоль, 10% за 2 стадии).

- 51 017939 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн: 0,84 (ΐ, 1=8 Гц, 3Н), 1,43-1,54 (т, 2Н), 1,62-1,67 (т, 1Н), 1,79 (ц, 1=12 Гц, 2Н), 1,92-1,97 (т, 2Н), 2,26-2,33 (т, 1Н), 3,44-3,50 (т, 1Н), 3,55-3,66 (т, 2Н), 3,713,84 (т, 2Н), 3,91-4,04 (т, 2Н), 4,37-4,41 (т, 1Н), 4,92-5,09 (т, 2Н), 5,24-5,30 (т, 1Н), 7,71 (8, 2Н), 7,77 (8, 3Н), 7,86 (8, 1Н), 8,48 (8, 2Н).

ИЭР-МС т/ζ: 696 [М+1]⁺, время удерживания 1,89 мин (условия А).

Пример 26. Синтез 1-[4-((2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты

В круглодонную колбу объемом 25 мл в атмосфере Ν₂ помещают 1-(тетрагидропиран-2-ил)-4(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (83 мг, 0,3 ммоль) и этиловый эфир 1-(4{(2Я,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-ил}-5хлорпиримидин-2-ил)пиперидин~4-карбоновой кислоты (178 мг, 0,23 ммоль). Быстро добавляют Рб(РРйз)₄ (57 мг, 0,05 ммоль) и колбу повторно заполняют с помощью Ν₂. Затем добавляют ДМЭ (1 мл) и №ьСО₃ (1 М раствор в Н₂О, 0,45 мл, 0,45 ммоль). Затем смесь нагревают при 95°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ к реакционной смеси добавляют №11О₄ (140 мг, 0,72 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 1 ч и получают белую суспензию. Добавляют Н₂О и дихлорметан и затем органический слой собирают. Удаление растворителя дает этиловый эфир 1-{4-[(2Я,48)-4-((3,5-бистрифторметилбензил)-{5-[1-(тетрагидропиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2этилпирролидин-1-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты, который используют без дополнительной очистки.

В круглодонную колбу объемом 25 мл помещают этиловый эфир 1-{4-[(2Я,48)-4-((3,5-бистрифторметилбензил)-{5-[1-(тетрагидропиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2этилпирролидин-1-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (70 мг, 0,084 ммоль), 1н. раствор НС1 (0,8 мл, 0,8 ммоль) и МеОН (2 мл). Затем смесь нагревают до 60°С в течение 30 мин. После охлаждения до КТ добавляют насыщенный раствор NаΗСО₃ и дихлорметан, затем органический слой собирают. Удаление растворителя дает этиловый эфир 1-[4-((2Я,48)-4-{(3,5-бистрифторметилбензил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-5хлорпиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты и его используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

В круглодонную колбу объемом 15 мл помещают этиловый эфир 1-[4-((2Я,48)-4-{(3,5-бистрифторметилбензил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-5хлорпиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты, 2н. раствор ООН (0,4 мл, 0,8 ммоль), ТГФ (0,5 мл) и МеОН (1 мл). Затем смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Значение рН доводят до 6, используя 1н. раствор НС1, и полученный раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой сушат над №ь8О₄ и удаление растворителя и очистка на колонке с обращенной фазой дают 1-[4-((2Я,48)4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1ил)-5-хлорпиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту (13 мг, 0,017 ммоль, 20% за 3 стадии).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн: 0,84 (ΐ, 1=8 Гц, 3Н), 1,41-1,46 (т, 1Н), 1,67-1,82 (т, 3Н), 1,95-1,97 (т, 3Н), 2,28-2,31 (т, 1Н), 2,57-2,63 (т, 1Н), 2,97-3,04 (т, 3Н), 3,63 (ΐ, 1=8 Гц, 1Н), 3,97 (άά, 1=8 Гц, 8 Гц, 1Н), 4,37-4,40 (т, 1Н), 4,50 (ά, 1=12 Гц, 2Н), 4,91-5,09 (т, 2Н), 5,25-5,31 (т, 1Н), 7,71 (8, 2Н), 7,77 (8, 3Н), 7,88 (8, 1Н), 8,47 (8, 2Н).

ИЭР-МС т/ζ: 724 [М+1]⁺, время удерживания 1,87 мин (условия А).

- 52 017939

Пример 27. Синтез 1-(4-{(2К,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-имидазол-1-илпиримидин-2ил)амино]-2-этилпирролидин-1-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола

В круглодонную пробирку объемом 15 мл помещают 1-(4-{(2К,48)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-ил}-5-хлорпиримидин-2ил)пиперидин-4-ол (32 мг, 0,044 ммоль), имидазол (6 мг, 0,088 ммоль), Си1 (9 мг, 0,044 ммоль), К₂СО₃(12 мг, 0,088 ммоль), Ν,Ν-диметил глицин (5 мг, 0,044 ммоль) и ДМСО (0,5 мл). Затем пробирку герметично закрывают и нагревают при 110°С в течение 18 ч. После охлаждения до КТ добавляют смесь насыщенный раствор ΝΗ₃ в Н₂О, ЕЮАс и затем смесь фильтруют через слой целита. Раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс и органический слой сушат над Мд§О₄. Удаление растворителя и очистка на колонке с обращенной фазой дают 1-(4-{(2К,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-имидазол-1-илпиримидин-

2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ол (6,5 мг, 0,009 ммоль, 20%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,86 (6ΐ, 1=4 Гц, 8 Гц, 3Н), 1,43-1,54 (т, 2Н), 1,81 (φ 1=12 Гц, 3Н), 1,90-1,98 (т, 3Н), 2,29-2,35 (т, 1Н), 3,44-3,50 (т, 1Н), 3,56-3,60 (т, 1Н), 3,63-3,69 (1б, 1Н), 3,79-3,82 (т, 2Н), 3,83-4,10 (т, 2Н), 4,39-4,43 (т, 1Н), 4,94-5,10 (т, 2Н), 5,23-5,29 (т, 1Н), 7,14 (8, 1Н), 7,24 (8, 1Н), 7,70 (8, 3Н), 7,80 (8, 1Н), 7,87 (8, 1Н), 8,40 (8, 2Н).

ИЭР-МС т/ζ: 696 [М+1]⁺, время удерживания 1,73 мин (условия А).

Пример 28. Синтез 1-[4-((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(4-гидроксипиперидин-1ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты

В пробирку для микроволнового реактора объемом 5 мл помещают этилпиперидин-4-карбоксилат (104 мкл, 0,68 ммоль), 1-(2-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[(38,5К)-1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5этилпирролидин-3-ил]амино}пиримидин-5-ил)пиперидин-4-иловый эфир бензойной кислоты (110 мг, 0,17 ммоль) и диоксан (1,5 мл). Затем пробирку помещают в микроволновый реактор при 140°С на 2 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь переносят в круглодонную колбу объемом 25 мл и растворитель удаляют с помощью испарителя. Затем в колбу добавляют 2н. раствор ЫОН (0,8 мл, 1,6 ммоль), ТГФ (2 мл) и МеОН (4 мл). Смесь нагревают при 50°С в течение 1 ч. Значение рН доводят до 6-7, используя 1н. раствор НС1, и полученный раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой сушат над №ь8О₄ и удаление растворителя и очистка на колонке с обращенной фазой дают 1-[4-((2К,48)4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2этилпирролидин-1-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту (36,6 мг, 0,048 ммоль, 30% за 3 стадии).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,91 (ΐ, 1=8 Гц, 3Н), 1,62-1,72 (т, 2Н), 1,75-1,81 (т, 3Н), 1,91-1,96 (т, 1Н), 2,03-2,11 (т, 5Н), 2,38 (Ьг, 1Н), 2,68-2,72 (т, 1Н), 3,06-3,19 (т, 2Н), 3,31-3,36 (т, 3Н), 3,43-3,46 (т, 1Н), 3,53-3,56 (т, 1Н), 3,87 (Ьг, 1Н), 3,99-4,02 (т, 1Н), 4,19-4,21 (Ьг, 1Н), 4,35 (Ьг, 1Н),

- 53 017939

5,13-5,19 (т, 3Н), 7,86 (8, 3Н), 7,91 (8, 1Н), 8,48-8,49 (т, 2Н).

ИЭР-МС т/ζ: 757 [М+1]⁺, время удерживания 1,84 мин (условия А).

Следующие соединения получают по методике примера 28 с использованием соответствующих аминов.

№	Продукт	ИЭРМС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное вещество
28-1	рР О ,0у <Ау° он	724	1,73 (условия А)	ΗΝ Оу» °1	,Αν Р ₽ < Ч ИУ V^α·Ά V с.
28-2	рР рр 0° Ча и-'·'·.	729	1,86 (условия А)	ΗΝ0 А-_он	£ р <-<4 м ЧАо.

Пример 29. Синтез (3,5-бис-трифторметилбензил)-[(38,5К)-5-этил-1-(2-этил-4-трифторметилфенил)пирролидин-3-ил]-[5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амина

К смеси 2-((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-5-трифторметилбензальдегида (120 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют раствор МеМдВг (0,24 мл, 0,23 ммоль) в ТГФ (0,97 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После добавления насыщенного водного раствора ΝΉ₄Ο1 смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над Мд§О₄, затем концентрируют при пониженном давлении и получают 1-[2-((2В,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-5-трифторметилфенил]этанол в виде бесцветного масла (122 мг, количественный выход).

ИЭР-МС т/ζ: 687 [М+1]⁺, время удерживания 2,05 мин (условия А).

К смеси 1-[2-((2В,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-5-трифторметилфенил]этанола (29 мг, 0,04 ммоль) в ТФК (1 мл) и ДХЭ (дихлорэтан) (1 мл) добавляют триэтилсилан (1 мл, 6,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 4 ч. После удаления растворителя и триэтилсилана смесь промывают рассолом и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над Мд§О₄, затем концентрируют при пониженном давлении и после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) получают (3,5-бис -трифторметилбензил)-[(38,5В)-5-этил-1-(2-этил-4трифторметилфенил)пирролидин-3-ил]-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амин в виде бесцветного масла (2 мг, 7%).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,81 (ΐ, 3Н), 1,13 (ΐ, 3Н), 1,24-1,27 (т, 1Н), 1,60-1,71 (т, 2Н), 2,41-2,50 (т, 2Н), 2,61-2,67 (т, 1Н), 3,12 (ΐ, 1Н), 3,39 (бб, 1Н), 3,60-3,63 (т, 1Н), 3,94 (8, 3Н), 5,05 (б, 1Н), 5,08 (б, 1Н), 5,49-5,52 (т, 1Н), 7,04 (б, 1Н), 7,38 (б, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 7,71 (8, 2Н), 7,77 (8, 1Н), 8,42 (8, 1Н).

ИЭР-МС т/ζ: 672 [М+1]⁺, время удерживания 2,38 мин (условия А).

- 54 017939

Пример 30. Синтез (3,5-бис-трифторметилбензил)-[(38,5Β)-1-(2-бром-4-трифторметилфенил)-5этилпирролидин-3-ил]-[5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амина

К смеси трет-бутилового эфира (2Β,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Η-пиразол4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (1,40 г, 6 ммоль) в дихлорметане (28 мл) при комнатной температуре добавляют ТФК (9 мл). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч и разбавляют дихлорметаном. После добавления насыщенного водного раствора М^СОз слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои (высушенные над Мд8О4) концентрируют. Полученный неочищенный (3,5-бис-трифторметилбензил)-((38,5Β)-5-этилпирролидин-

3-ил)-[5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амин используют на следующей стадии без очистки.

Смесь [3,5-бис-(трифторметил)бензил]-((38,5Β)-5-этилпирролидин-3-ил)-[5-(1-метил-1Η-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амина (45 мг, 0,27 ммоль), 2-хлор-5-трифторметилпиридина (196 мг, 0,81 ммоль) и К₂СО₃ (111 мг, 0,81 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) перемешивают в герметизированной пробирке при 120°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/ЕЮАс) и получают (3,5-бистрифторметилбензил)-[(38,5Β)-1-(2-бром-4-трифторметилфенил)-5-этилпирролидин-3-ил]-[5-(1-метилШ-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амин в виде бесцветного масла (36 мг, 18%).

'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,81 (ί, 3Η), 1,31-1,35 (т, 1Η), 1,63-1,69 (т, 1Η), 1,74 (ς, 1Η), 2,40-2,43 (т, 1Η), 3,20 (бб, 1Η), 3,76-3,83 (т, 1Η), 3,88 (бб, 1Η), 3,95 (8, 3Η), 5,02 (б, 1Η), 5,16 (б, 2Η), 5,45-5,50 (т, 1Η), 6,98 (б, 1Η), 7,46 (бб, 1Η), 7,52 (8, 1Η), 7,66 (8, 1Η), 7,72 (8, 2Η), 7,75 (б, 2Η), 8,42 (8, 2Η).

ИЭР-МС т/ζ: 722 [М+1]⁺, время удерживания 2,48 мин (условия А).

Пример 31. Синтез (3,5-бис-трифторметилбензил)-[(38,5Β)-5-этил-1-(5-метоксиметил-2-пиперидин1-илпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-[5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амина

К раствору метилового эфира 4-((2Β,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Η-пиразол-

4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-2-пиперидин-1-илпиримидин-5-карбоновой ки- слоты (250 мг, 0,33 ммоль) в 1,5 мл ТГФ добавляют АГЛ (алюмогидрид лития) (24 мг, 0,66 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3,5 ч реакцию останавливают сульфатом натрия. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/ЕЮАс) и получают [4-((2Β,48)-4-{(3,5бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1ил)-2-пиперидин-1-илпиримидин-5-ил]метанол (40 мг, выход 20%).

ИЭР-МС т/ζ: 690 [М+1]⁺, время удерживания 5,79 мин (условия В).

К раствору [4-((2Β,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)-2-пиперидин-1-илпиримидин-5-ил]метанола (40 мг, 0,06 ммоль) и метилйодида (0,004 мл, 0,7 ммоль) в 1 мл ДМФ добавляют гидрид натрия (2,8 мг, 0,07 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. При комнатной температуре добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ^Ο и затем смесь дважды экстрагируют с помощью 50 мл ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа₂8О₄ и концентрируют. Колоночная хроматография (элюент: гексан/ЕЮАс) дает (3,5-бис-трифторметилбензил)-[(38,5Β)-5-этил-1-(5

- 55 017939 метоксиметил-2-пиперидин-1-илпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амин (15 мг, выход 37%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ част./млн: 0,84 (5, 3Н), 1,45-1,70 (т, 5Н), 1,93-2,05 (т, 2Н), 1,93-2,05 (5, 2Н), 2,28-2,35 (т, 2Н), 3,10 (5, 3Н), 3,45-3,55 (т, 1Н), 3,65-3,75 (т, 4Н), 3,95 (5, 3Н), 4,09 (5, 2Н), 4,13-4,23 (5, 1Н), 4,33-4,45 (5, 1Н), 4,99 (б, 2Н), 5,15-5,25 (т, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 8,43 (5, 2Н).

ИЭР-МС т/ζ: 704 [М+1]⁺, время удерживания 4,17 мин (условия В).

Пример 32. Синтез 1-[5-хлор-4-((2Я,48)-4-{[3,5-бис-(трифторметил)бензил]-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты

Смесь 3,5-бис-(трифторметил)бензил-[(38,5Я)-1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5-этилпирролидин-3ил]-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амина (50,6 мг, 0,0784 ммоль), этилизонипекоата (31 мкл, 0,196 ммоль) и диизопропилэтиламина (21 мкл, 0,118 ммоль) во втор-бутаноле (2 мл) перемешивают при 120°С в течение 10 ч. После добавления этилизонипекоата (12 мкл, 0,0784 ммоль) и диизопропилэтиламина (27 мкл, 0,157 ммоль) смесь перемешивают в течение еще 8 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, 1н. водным раствором НС1 и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от н-гексан:АсОЕ1 = 1:2 до 5% МеОН в АсОЕ1) и получают этиловый эфир 1-[5-хлор-4-((2Я,48)-4{[3,5-бис-(трифторметил)бензил]-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2этилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (34,7 мг). Полученное твердое вещество растворяют в МеОН (2,5 мл), 1н. водном растворе ЫаОН (225 мкл, 0,225 ммоль) и воде (0,3 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К смеси добавляют 1н. раствор НС1 (225 мкл, 0,225 ммоль) и затем МеОН и растворитель удаляют выпариванием. Остаток растворяют в дихлорметане и затем фильтруют. Фильтрат выпаривают и получают 1-[5-хлор-4-((2Я,48)-4{[3,5-бис-(трифторметил)бензил]-[5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2этилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту (29,2 мг, 51%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,84 (1, 3Н), 1,38-1,50 (т, 1Н), 1,61-1,80 (т, 4Н), 1,902,01 (т, 3Н), 2,24-2,34 (т, 1Н), 2,55-2,65 (т, 1Н), 2,94-3,06 (т, 2Н), 3,57-3,67 (т, 1Н), 3,93-4,01 (т, 1Н), 3,95 (5, 3Н), 4,2-4,43 (т, 1Н), 4,44-4,53 (т, 2Н), 4,94 (б, 1Н), 5,06 (б, 1Н), 5,22-5,33 (т, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,71 (5, 2Н), 7,78 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 8,44 (5, 2Н).

ИЭР-МС т/ζ: 738 [М+1]⁺, время удерживания 1,96 мин (условия А).

Пример 33. Синтез 1-[4-((28,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-5 -хлорпиримидин-2-ил] пиперидин-4карбоновой кислоты

В пробирку для микроволнового реактора объемом 5 мл помещают этилпиперидин-4-карбоксилат (202 мг, 1,28 ммоль), (3,5-бис-трифторметилбензил)-[(38,58)-1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5метоксиметилпирролидин-3-ил]-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амин (170 мг, 0,26 ммоль) и изопропанол (1,5 мл). Затем пробирку помещают в микроволновый реактор при 95°С на 2 ч. После ох- 56 017939 лаждения до КТ реакционную смесь переносят в круглодонную колбу объемом 25 мл и растворитель удаляют при пониженном давлении. Затем в колбу добавляют 1н. раствор ΝαΟΗ (1,28 мл, 1,28 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч и значение ρΗ доводят до 6-7, используя 1,5н. раствор ΗΠ. Полученный раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс и органический слой сушат над Мд^^ Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный остаток очищают на колонке с обращенной фазой и получают 1-[4-((28,48)-4-{(3,5-бис -трифторметилбензил)-[5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил] амино }-2-метоксиметилпирролидин-1 -ил)-5-хлорпиримидин-2-ил] пиперидин-4-карбоновую кислоту (78 мг, 0,74 ммоль, 58% за 2 стадии).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 1,73-1,79 (т, 2Η), 1,96-2,06 (т, 2Η), 2,13-2,21 (т, 1Η), 2,25-2,31 (т, 1Η), 2,61-2,66 (т, 1Η), 3,14-3,19 (т, 2Η), 3,31 (δ, 3Η), 3,53-3,62 (т, 3Η), 3,95 (δ, 3Η), 4,204,25 (т, 1Η), 4,43-4,49 (т, 2Η), 4,70 (Ьз, 1Η), 4,95 (б, 1Η), 5,09 (б, 1Η), 5,34-5,38 (т, 1Η), 7,54 (δ, 1Η), 7,66 (δ, 1Η), 7,70 (δ, 2Η), 7,77 (δ, 1Η), 7,90 (δ, 1Η), 8,44 (δ, 2Η).

ИЭР-МС т/ζ: 755 [М+1]⁺, время удерживания 1,90 мин (условия А).

Следующие соединения получают по методике примера 33 с использованием соответствующих аминов.

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное вещество
33- 1	Р Р У-Р - 0 N и-' ^р. /0 Ν ^Ν 0 N '-Λγ-'Ί он	663	1,91 (условия А)	0 г°	Р Р , 0 N .у ^р 0 Ν ^Ν РН—А</ \₽н Г 0 0 N “•А
33- 2	с ХУ 0	744	1,99 (условия А)	0 г°	О ХУ А X
33- 3	/-он •0 0 ΛΙ V- Х-а ХуО он	717	1,90 (условия А)	ηνΧ Цуг°	у-он х£ 0 V. V.

Пример 34. Синтез трет-бутилового эфира (2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2метоксикарбонилэтил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1 -карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир (2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-((Е)-2-метоксикарбонилвинил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,33 ммоль) растворяют в ΕЮΗ (5 мл) и гидрируют с помощью 10% Рб/С. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (2Я,48)-4-{(3,5-бис трифторметилбензил)-[5-(2-метоксикарбонилэтил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1карбоновой кислоты (198 мг, 99%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 0,80 (ί, 3Η), 1,44-1,49 (т, 1Η), 1,60-1,68 (т, 1Η), 1,90 (Ьз, 1Η), 2,25-2,28 (т, 1Η), 2,58 (ί, 2Η), 2,79 (ί, 2Η), 3,05 (ί, 1Η), 3,67 (δ, 3Η), 3,72-3,90 (т, 2Η), 4,88 (δ, 2Η), 5,17-5,21 (1Η), 7,63 (δ, 2Η), 7,74 (δ, 1Η), 8,20 (δ, 2Η).

ИЭР-МС т/ζ: 605 [М+1]⁺, время удерживания 2,47 мин (условия А).

- 57 017939

Пример 35. Синтез трет-бутилового эфира (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(3гидроксипропил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

1,0 М раствор АГЛ (1,7 мл, 1,7 ммоль) в диэтиловом эфире при 0°С добавляют к трет-бутиловому эфиру (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксикарбонилэтил)пиримидин-2-ил]амино}-2этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (350 мг, 0,58 ммоль) в диэтиловом эфире (8 мл) и эту смесь перемешивают при такой же температуре в течение 0,5 ч. Реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают 1н. раствором НС1, насыщенным водным раствором NаΗСОз и рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5бис-трифторметилбензил)-[5-(3-гидроксипропил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1карбоновой кислоты (0,25 г, 74%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн: 0,81 (ΐ, 3Н), 1,30 (ΐ, 1Н), 1,44-1,49 (ш, 1Н), 1,60-1,66 (ш, 1Н), 1,79-1,86 (ш, 2Н), 2,24-2,29 (ш, 1Н), 2,57 (ΐ, 2Н), 3,06 (ΐ, 1Н), 3,66-3,71 (ш, 2Н), 3,74-3,85 (ш, 2Н), 4,88 (8, 2Н), 5,15-5,23 (ш, 1Н), 7,64 (δ, 2Н), 7,74 (δ, 1Н), 8,20 (δ, 2Н).

ИЭР-МС ш/ζ: 577 [М+1]⁺, время удерживания 2,33 мин (условия А).

Пример 36. Синтез трет-бутилового эфира (2К,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-метил-2Нтетразол-5 -ил)амино]-2-этилпирролидин-1 -карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира (2К,48)-4-амино-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,7 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют 3,5-бис-трифторметилбензальдегид (340 мг, 1,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи добавляют борогидрид натрия (53 мг, 1,4 ммоль). После перемешивания в течение еще 1 ч продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный третбутиловый эфир (2К,48)-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (250 мг).

Раствор неочищенного продукта (82 мг 0,18 ммоль), бромнитрила (60 мг, 0,56 ммоль) и карбоната натрия (59 мг, 0,56 ммоль) в метаноле (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток пропускают через слой диоксида кремния (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают неочищенный трет-бутиловый эфир (2К,48)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)цианоамино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (52 мг).

Раствор неочищенного трет-бутилового эфира (2К,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)цианоамино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (52 мг, 0,11 ммоль), азида натрия (72 мг, 1,11 ммоль) и хлорида аммония (60 мг, 1,11 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают при 90°С в течение 12 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, затем ее разбавляют водой. Продукт дважды экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают водой и рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток пропускают через слой диоксида кремния (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают неочищенный трет-бутиловый эфир (2К,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2Н-тетразол-5-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой

- 58 017939 кислоты (52 мг).

Раствор неочищенного трет-бутилового эфира (2Я,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2Нтетразол-5-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (52 мг, 0,10 ммоль), метилйодида (90 мг,

0,51 ммоль) и карбоната калия (28 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (1,3 мл) перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (2Я,48)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (45 мг, общий выход за 4 стадии 44%).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн: 0,83 (ΐ, 3Н), 1,44 (8, 9Н), 1,47-1,53 (т, 1Н), 1,75-1,83 (т, 1Н), 1,95 (Ь8, 1Н), 2,27-2,34 (т, 1Н), 3,19 (ΐ, 1Н), 3,73-3,75 (т, 1Н), 3,89 (Ь8, 1Н), 4,16 (8, 3Н), 4,48-4,53 (т, 1Н), 4,74 (ΐ, 2Н), 7,70 (8, 2Н), 7,78 (8, 1Н).

ИЭР-МС т/ζ: 523 [М+1]⁺, время удерживания 2,26 мин (условия А).

Пример 37. Синтез трет-бутилового эфира (2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-((Е)-2метоксикарбонилвинил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1 -карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир (2Я,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 0,5 ммоль), ацетат палладия(11) (15 мг, 0,05 ммоль), три(о-толил)фосфин (36 мг, 0,1 ммоль), триэтиламин (0,2 мл, 1,5 ммоль) и метилакрилат (0,15 мл,

1,5 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл) и нагревают в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит с использованием ЕЮАс и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: нгексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-((Е)-2метоксикарбонилвинил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (225 мг, 75%).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн: 0,81 (ΐ, 3Н), 1,44-1,51 (т, 1Н), 1,64-1,67 (т, 1Н), 1,94 (Ь8, 1Н), 2,26-2,32 (т, 1Н), 3,10 (ΐ, 1Н), 3,73-3,86 (т, 2Н), 3,84 (8, 3Н), 4,94 (ΐ, 2Н), 5,20-5,26 (т, 1Н), 6,34 (ά, 1Н), 7,52 (ά, 1Н), 7,62 (8, 2Н), 7,77 (8, 1Н), 8,50 (8, 2Н).

ИЭР-МС т/ζ: 603 [М+1]⁺, время удерживания 2,51 мин (условия А).

Исходные вещества можно получить следующим образом.

Пример 38. Синтез трет-бутилового эфира (28,38,5Я)-2-бензил-3-(3,5-бистрифторметилбензиламино)-5-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира (28,5Я)-2-бензил-5-этил-3-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (0,038 ммоль; 25,1 мг) и 3,5-бис-(трифторметил)бензиламина (0,166 ммоль; 40,4 мг) в МеОН (0,4 мл) добавляют изопропоксид титана(1У) (0,1 ммоль; 28,4 мг). После перемешивания в течение 6 ч к реакционной смеси при 0°С добавляют NаΒΗ₄ (0,125 ммоль; 4,8 мг). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре к смеси при такой же температуре повторно добавляют NаΒΗ₄ (0,041 ммоль;

1,6 мг). После перемешивания в течение еще 45 мин к смеси добавляют Н₂О. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и дихлорметан. После сушки органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (28,38,5Я)-2-бензил-3-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-5-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

- 59 017939 (25,8 мг, 59%).

ИЭР-МС т/ζ: 531 [М+1]⁺, время удерживания 4,55 мин (условия В).

Пример 39. Синтез изопропилового эфира (28,38,5Β)-2-бензил-3-(5-бромпиримидин-2-иламино)-5этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К раствору диастереоизомерной смеси изопропилового эфира (28)-2-бензил-5-этил-3оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (0,29 ммоль; 84 мг) и бензиламина (0,58 ммоль; 62,1 мг) в ΜеОΗ (1,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют изопропоксид титана(1У) (0,58 ммоль; 165 мг). После перемешивания в течение 5 ч к смеси при 0°С добавляют NаΒΗ₄ (0,58 ммоль; 22 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляют водой и 0,1 М водным раствором №ОИ. Раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и дихлорметан. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/ЕЮАс) и получают изопропиловый эфир (28,38,5Β)-2-бензил-3-бензиламино-5-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (61 мг, 55%).

ИЭР-МС т/ζ: 381 [М+1]⁺, время удерживания 1,77 мин (условия А).

Раствор изопропилового эфира (28,38,5Β)-2-бензил-3-бензиламино-5-этилпирролидин-1 карбоновой кислоты (0,16 ммоль; 61 мг) в этаноле (5 мл) гидрируют при 50°С и атмосферном давлении над 10% палладием на угле (6 мг). Через 9,5 ч суспензию охлаждают до температуры окружающей среды и продувают азотом. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Смесь полученного вещества (46 мг), 5-бром-2-хлорпиримидина (0,18 ммоль; 34,8 мг) и ДИПЭА (0,32 ммоль;

41,4 мг) в ДМФ (0,8 мл) перемешивают при 100°С в течение 4 ч, затем при 120°С в течение 8,5 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Раствор разбавляют рассолом и с помощью ЕЮАс. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/ЕЮАс) и получают изопропиловый эфир (28,38,5Β)2-бензил-3-(5-бромпиримидин-2-иламино)-5-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (28,6 мг, 40% за 2 стадии).

ИЭР-МС т/ζ: 447 |М' + 1|, время удерживания 2,36 мин (условия А).

Пример 40. Синтез трет-бутилового эфира (28,5Β)-2-бензил-5-этил-3-оксопирролидин-1карбоновой кислоты

ДИБАГ _

Е12О (гексан 40 ’С

ТВЗС1 имидазол

ДМФ

К раствору трет-бутилового эфира ((Β)-2-циано-1-этилэтил)карбаминовой кислоты (10 ммоль; 1,98 г) в ЕьО (50 мл) в атмосфере азота при -78°С медленно добавляют 0,97 М раствор ДИБАГ в нгексане (40 ммоль; 41 мл). Реакционную смесь нагревают до -40°С и перемешивают в течение еще 3,5 ч. К суспензии при такой же температуре повторно добавляют 1,00 М раствора ДИБАГ в н-гексане (30 ммоль; 30 мл). После перемешивания в течение еще 1,5 ч реакцию останавливают путем осторожного добавления 1 мл МеОИ, затем раствор сразу выливают в делительную воронку, содержащую 25 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь встряхивают и выдерживают, пока она не нагреется до комнатной температуры. Для установления ρΗ 3-4 добавляют 1 М водный раствор ΗΟ. Раствор три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс и объединенный органический слой промывают смесью 1 М водный раствор ΗΟ/рассол (1:1) и дважды промывают смесью насыщенный водный раствор NаΗСО₃/рассол (1:1), сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир

- 60 017939 ((Я)-1-этил-3-оксопропил)карбаминовой кислоты (590 мг, 29%).

ИЭР-МС т/ζ: 146 |М'-1Ви+2|, время удерживания 2,17 мин (условия А).

К раствору трет-бутилового эфира ((К)-1-этил-3-оксопропил)карбаминовой кислоты (2,9 ммоль; 584 мг) в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляют 1,44 М раствор винилмагнийхлорида в ТГФ (11,6 ммоль; 8,1 мл). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 1,5 ч. К реакционной смеси при комнатной температуре повторно добавляют 1,44 М раствор винилмагнийхлорида в ТГФ (2,9 ммоль; 2 мл). После перемешивания в течение еще 15 мин реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония и раствор три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир ((1К,38)-1-этил-3-гидроксипент-4-енил)карбаминовой кислоты (130 мг, 20%).

ИЭР-МС т/ζ: 174 [М⁺-1Ви+2], время удерживания 4,13 мин (условия В).

К раствору трет-бутилового эфира ((1К,38)-1-этил-3-гидроксипент-4-енил)карбаминовой кислоты (0,541 ммоль; 124 мг) и имидазола (2,164 ммоль; 147 мг) в ДМФ (1,8 мл) в атмосфере Ν₂ при комнатной температуре добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,623 ммоль; 245 мг). Через 12 ч реакцию останавливают водой и смесь три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир [(1К,38)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-этилпент-4-енил]карбаминовой кислоты (160 мг, 86%).

ИЭР-МС т/ζ: 288 [М⁺-1Ви+2], время удерживания 5,77 мин (условия В).

трет-Бутиловый эфир [(1К,3 8)-3 -(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-этилпент-4-енил]карбаминовой кислоты (0,38 ммоль; 138 мг), ацетат палладия(11) (0,038 ммоль; 8,5 мг), (оксиди-2,1фенилен)-бис-(дифенилфосфин) (0,076 ммоль; 41 мг), бромбензол (0,57 ммоль; 89 мг) и С82СО3 (1,14 ммоль; 371 мг) при комнатной температуре растворяют в 1,4-диоксане (1,9 мл). Смесь перемешивают при 100°С в течение 15 ч и охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и раствор три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получают трет-бутиловый эфир (28,38,5К)-2-бензил-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (102 мг, 64%).

ИЭР-МС т/ζ: 364 [М⁺-1Ви+2], время удерживания 6,22 мин (условия В).

К раствору трет-бутилового эфира (28,38,5К)-2-бензил-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,243 ммоль; 102 мг) в ТГФ в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 1,0 М раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в ТГФ (0,36 мл). Через 3 ч реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (28,38,5К)-2-бензил-5-этил-3гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (74,4 мг, 99%).

ИЭР-МС т/ζ: 250 [М⁺-1Ви+2], время удерживания 2,34 мин (условия А).

К раствору трет-бутилового эфира (28,38,5К)-2-бензил-5-этил-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (0,138 ммоль; 42 мг) в дихлорметане (1,4 мл) при 0°С добавляют перйодинан Десса-Мартина (ПДМ) (0,166 ммоль; 70,4 мг). Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1,5 ч. К смеси добавляют рассол и ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором №₂8₂Оз, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают третбутиловый эфир (28,5К)-2-бензил-5-этил-3-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (29,8 мг, 71%).

ИЭР-МС т/ζ: 248 [М⁺-1Ви+2], время удерживания 2,49 мин (условия А).

- 61 017939

Пример 41. Синтез диастереоизомеров изопропилового эфира (28)-2-бензил-5-этил-3оксопирролидин-1-карбоновой кислоты

ДХМ

ДИПЭА (РгОСОС!

1)катализатор Р6(ОАс)_г-с1ррЬ, РЬВг, Ск.СО,.

диоксан, 100 ’С

1) МаН, МОМС1, ТГФ

2) ДИБАЛ. Е1₂О, -60 «С 3} Н₂С=СН2МдВг, ТГФ

2) ТБАФ ТГФ

3) ДМП, ДХМ

4) ТВРРЗС1, 1т, ДМФ, 60 «С

5) АсОН, Н₂О

К раствору (Я)-2-циано-1-этилэтиламмонийметансульфоната (50 ммоль; 9,72 г) и ДИПЭА (105 ммоль; 13,6 г) в дихлорметане (100 мл) при 0°С добавляют изопропилхлорформиат (52,5 ммоль; 6,43 г). Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Реакцию останавливают рассолом и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают 0,1 М водным раствором НС1, насыщенным водным раствором №1НС’О₃ и затем рассолом, сушат над Мд8О₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают изопропиловый эфир ((Я)-2-циано-1этилэтил)карбаминовой кислоты (8,75 г, 95%).

ИЭР-МС т/ζ: 185 |М' + 1|. время удерживания 1,60 мин (условия А).

К суспензии изопропилового эфира ((Я)-2-циаио-1-этилэтил)карбаминовой кислоты (20 ммоль;

3,68 г) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 40 ммоль; 1,60 г) в ТГФ (80 мл) при 0°С добавляют хлорметилметиловый эфир. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакцию останавливают рассолом и насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь три раза экстрагируют с помощью Е12О. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. К раствору полученного остатка (5,75 г) в Е1₂О (200 мл) в атмосфере Ν₂ при -78°С в течение 10 мин по каплям добавляют 1,0 М раствор ДИБАГ в н-гексане (25 ммоль; 25 мл). Раствор перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч, затем в течение 3 ч нагревают до -60°С. Через 18,5 ч повторно добавляют 15 мл ДИБАГ (1,0 М раствор в н-гексане). После перемешивания в течение еще 2 ч реакцию останавливают путем осторожного добавления 2 мл МеОН, затем раствор сразу выливают в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь встряхивают и выдерживают, пока она не нагреется до комнатной температуры. Для установления рН 2 добавляют 1 М водный раствор НС1. Раствор три раза экстрагируют с помощью Е12О и объединенный органический слой промывают смесью 1 М водный раствор НС1/рассол (1:1) и дважды промывают смесью насыщенный водный раствор NаНСО₃/рассол (1:1), сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. К раствору полученного остатка (4,27 г) в ТГФ (87 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляют 1,44 М раствор винилмагнийхлорида в ТГФ (19 ммоль; 13,2 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч к реакционной смеси при такой же температуре в течение 1,5 ч повторно добавляют 1,44 М раствор винилмагнийхлорида в ТГФ (38 ммоль;

26,4 мл). После перемешивания в течение еще 1 ч к реакционной смеси при комнатной температуре повторно добавляют 1,44 М раствор винилмагнийхлорида в ТГФ (19 ммоль; 13,2 мл). Реакционную смесь обрабатывают водой, насыщенным водным раствором хлорида аммония, 0,1 М водным раствором НС1 и затем 1 М водным раствором НС1 и смесь дважды экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. К раствору полученного остатка (4,44 г) и имидазола (42,5 ммоль; 2,89 г) в ДМФ (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют хлор-трет-бутилдифенилхлорсилан (34 ммоль;

9,35 г). После перемешивания при 60°С в течение 2 ч реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь дважды экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Смесь полученного остатка (13,4 г), уксусной кислоты (100 мл) и воды (20 мл) перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и затем разбавляют с помощью Е12О и водным раствором гидроксида натрия. Продукт три раза экстрагируют с помощью Е12О. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/Е1ОАс) и получают изопропиловый эфир [(1Я)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-этилпент-4-енил]карбаминовой кислоты (3,43 г, 42% за 5 стадий) в виде диастереоизомерной смеси.

ИЭР-МС т/ζ: 454 [М⁺+1], время удерживания 5,51 мин (условия С).

- 62 017939

Диастереоизомерную смесь изопропилового эфира [(1К)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1этилпент-4-енил]карбаминовой кислоты (1,54 ммоль; 840 мг), ацетата палладия(ТТ) (0,154 ммоль;

34,5 мг), 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутана (0,308 ммоль; 131 мг), бромбензола (2,31 ммоль; 363 мг) и С8₂СО₃ (4,62 ммоль; 1,51 г) при комнатной температуре растворяют в 1,4-диоксане (7,7 мл). Смесь перемешивают при 100°С в течение 28 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. К смеси добавляют воду и продукт три раза экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/Е1ОАс) и получают искомый продукт. К раствору полученного продукта в ТГФ (15 мл) в атмосфере Ν2 добавляют 1,0 М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (1,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 ч и реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония. Продукт три раза экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №ь8О₄. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. К раствору остатка в дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляют перйодинан Десса-Мартина (1,54 ммоль; 653 мг). После перемешивания при такой же температуре в течение 1 ч реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси в течение 2 ч добавляют еще одну порцию перйодинана Десса-Мартина (3,08 ммоль; 1,31 г). Смесь перемешивают в течение еще 2 ч и затем реакцию останавливают рассолом. Продукт дважды экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенный органический слой промывают насыщенным водным раствором №₂8₂О₃ и рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/Е1ОАс). Фракции, содержащие продукт, собирают и промывают насыщенным водным раствором №₂8₂О₃, насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ и рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают изопропиловый эфир (28)-2-бензил-5-этил-3оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (84 мг, 19% за 3 стадии) в виде диастереоизомерной смеси (цис/транс = 71:29).

ИЭР-МС т/ζ: 290 |М' + 1|, время удерживания 2,12 мин (условия А).

Пример 42.

Следующее соединение получают по методике примера 7.

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1]*	Время удерживания (мин)	Спирт	Исходное вещество
42-1	77 к О0 VО	683	2,26 (условия А)	\ о о=< Ω ОН	00 а ά О

Пример 43.

43-1	I /',ιί А б ° О	628	4,17 (условия В)	б /°0 о	А > ^Р ΤιΤ ^р 0 00· А
43-2	///..А 01. А \ Ν—С ЛА б ° О	696	4,22 (условия В)	сГ о	' (0 4, 00 А
43-3	А	640	2,01 (условия А)	С^мн '-О'*’⁰	АДл А

- 63 017939

Пример 44. Синтез (3,5-бис-трифторметилбензил)-((38,5Я)-5-этилпирролидин-3-ил)-[5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амина

К раствору трет-бутилового эфира (2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 2 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (7 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором NаΗСО₃, затем смесь экстрагируют с помощью СН₂С1₂. Объединенный органический слой промывают насыщенным водным раствором NаΗСО₃, затем сушат над №ь8О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают (3,5-бис-трифторметилбензил)-((38,5Я)-5-этилпирролидин-3-ил)[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амин в виде желтого масла (1,01 г, количественный вы^ход). ₊

ИЭР-МС т/ζ: 499 [М+1]⁺, время удерживания 1,84 мин (условия А).

Пример 45. Синтез трет-бутилового эфира (2Я,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5бромпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1 -карбоновой кислоты

К раствору 1-трет-бутилового эфира (28,4Я)-4-бензилоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (77,8 ммоль; 25,0 г) в ТГФ (135 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляют 0,93 М раствор комплекса борана с ТГФ в ТГФ (116,7 ммоль; 125 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение

1,5 ч, реакцию останавливают путем проводимого по каплям добавления 40 мл МеОН. После концентрирования смесь разбавляют с помощью 400 мл дихлорметана и 250 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Продукт дважды экстрагируют с помощью 100 мл дихлорметана. Объединенный органический слой промывают с помощью 250 мл рассола, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный продукт (24,3 г).

К раствору неочищенного продукта (24,3 г) и триэтиламина (97,3 ммоль; 9,85 г) в ЕьО (260 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляют М8С1 (85,6 ммоль; 9,81 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 13 ч и фильтруют. Осадок на фильтре промывают дополнительным количеством ЕьО (250 мл). Фильтрат промывают с помощью 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и с помощью 100 мл рассола, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный продукт (29,8 г).

К суспензии Си (163 ммоль; 31,0 г) в ЕеО (100 мл) в атмосфере азота при 0°С медленно добавляют 1,09 М раствор МеЫ в ЕьО (300 мл) и получают прозрачный раствор. После перемешивания в течение 30 мин к прозрачному раствору при 0°С медленно добавляют раствор неочищенного продукта (29,8 г) в ЕеО (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при такой же температуре в течение 3 ч, реакцию останавливают с помощью 800 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Продукт дважды экстрагируют с помощью 500 мл ЕьО. Объединенный органический слой промывают с помощью 400 мл рассола, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают

- 64 017939 с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают третбутиловый эфир (2В,4В)-4-бензилокси-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (8,91 г, 37% за 3 стадии).

В колбе, продуваемой газообразным аммиаком, при -78°С с помощью холодильника для аммиака собирают примерно 150 мл жидкого аммиака. К жидкому аммиаку порциями при такой же температуре добавляют металлический литий (116 ммоль; 805 мг). К темно-синему раствору добавляют раствор третбутилового эфира (2В,4В)-4-бензилокси-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (29,1 ммоль; 8,90 г) и трет-бутанола (58,2 ммоль; 4,31 г) в ТГФ (30 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакцию останавливают с помощью МеОН и затем смесь нагревают до температуры окружающей среды. Смесь разбавляют водой, затем добавляют 1 М водный раствор НС1 для обеспечения рН 8-9. Продукт три раза экстрагируют с помощью Е(ОАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают трет-бутиловый эфир (2В,4В)-4гидрокси-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (6,25 г, 99,8%).

К раствору трет-бутилового эфира (2В,4В)-4-гидрокси-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (21,5 ммоль; 4,63 г) и Е1^ (32,3 ммоль; 3,27 г) в дихлорметане (86 мл) при комнатной температуре добавляют МкС1 (30,1 ммоль; 3,45 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором NаНСОз. Продукт три раза экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный продукт.

К раствору неочищенного продукта в ДМФ (86 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют азид натрия (30,1 ммоль; 1,96 г). После перемешивания при 90°С в течение 6 ч реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт дважды экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой дважды промывают 0,1 М водным раствором НС1 и затем один раз рассолом, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный продукт.

Суспензию неочищенного продукта и металлического магния (107,5 ммоль; 2,61 г) в МеОН (43 мл) перемешивают в течение 7 ч. Суспензию фильтруют и концентрируют. К остатку добавляют ЕЮАс и рассол. Продукт дважды экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над К₂СО₃, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный продукт.

Раствор неочищенного продукта, 5-бром-2-хлорпиримидина (25,8 ммоль; 4,99 г) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (43,0 ммоль; 5,56 г) в ДМФ (72 мл) перемешивают при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (2В,48)-4-(5-бромпиримидин-2-иламино)-2этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (5,56 г, 70% за 4 стадии).

Смесь трет-бутилового эфира (2В,48)-4-(5-бромпиримидин-2-иламино)-2-этилпирролидин-1карбоновой кислоты (13,0 ммоль; 4,84 г), 3,5-бис-(трифторметил)бензилбромида (26,0 ммоль; 7,98 г) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 39,0 ммоль; 1,56 г) в ДМФ (52 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакцию останавливают водой, затем насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт дважды экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (2В,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (5,57 г, 72%).

Пример 46.

Следующее соединение получают по методике примера 6 с использованием соответствующего хлорформиата.

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное вещество
46-1	р'-'-А г О ---....А./ ОЦ V, О	664	5,07 (условия В)	Р О N ч о	ХХд у/ а ώ О

- 65 017939

Пример 47.

Получение аминов (для соединений примеров 16 и 43) и спиртов (для соединений примеров 7 и 9). Пример 47-1. Этиловый эфир 4-гидрокси-2,2-диметилмасляной кислоты

1)а_ч 1МКОН \ о ^{2) Βί}·^ДМФ . °\Х он

Смесь дигидро-3,3-диметил-2(3Н)-фуранона (10 ммоль; 1,14 г), 1 М водного раствора КОН (10 ммоль) и одной капли индикатора фенолфталеина (0,5% мас./об. в смеси ЕЮН/вода (1:1)) перемешивают при 105°С в течение 3,5 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 10 мл ЕЮН. К раствору добавляют 50 мл ЕьО и твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат при 50°С и давлении, равном 100 мбар, и получают 4-гидрокси-2,2-диметилбутират калия (1,21 г, 71%).

Ή ЯМР (400 МГц, бе ДМСО) δ част./млн: 0,96 (8, 6 Н), 1,47 (ΐ, 1=5,54 Гц, 2Н), 3,43 (ΐ, 1=5,54 Гц, 2Н).

К раствору 4-гидрокси-2,2-диметилбутирата калия (1,92 ммоль; 327 мг) в ДМФ (6 мл) добавляют этилйодид (2,30 ммоль; 359 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают 0,1 М водным раствором НС1, затем рассолом, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают этиловый эфир 4-гидрокси-2,2-диметилмасляной кислоты (520 мг) с примесью ДМФ.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 1,22 (8, 6Н), 1,26 (ΐ, 1=7,06 Гц, 3Н), 1,82-1,85 (т, 2Н), 1,91 (Ьг8, 1Н), 3,69 (ΐ, 1=6,55 Гц, 2Н), 4,13 (ф 1=7,06 Гц, 2Н).

Пример 47-2. Метиловый эфир транс-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты

К раствору смеси цис- и транс-изомеров метилового эфира 3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты (1,30 г, 10 ммоль) в ДМФ (13 мл) при 0°С добавляют ЫаН (50% в масле, 720 мг, 15 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 15 мин к смеси при 0°С добавляют бензилбромид (1,43 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и реакцию останавливают с помощью Н₂О. Раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают с помощью Н₂О и рассолом, сушат над Мд8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/ЕЮАс) и получают метиловый эфир транс-3бензилоксициклобутанкарбоновой кислоты (340 мг, 15,4%). ТСХ (гексан/ЕЮАс, 5:1) В_£ 0,40.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 2,26-2,34 (т, 2Н), 2,48-2,52 (т, 2Н), 3,02-3,06 (т, 1Н),

3.69 (8, 3Н), 4,26-4,33 (т, 1Н), 4,42 (8, 2Н), 7,27-7,35 (т, 5Н).

Раствор метилового эфира транс-3-бензилоксициклобутанкарбоновой кислоты (680 мг, 3,09 ммоль) в виде 0,05 М раствора в МеОН при 10 бар прокачивают через проточное устройство для гидрирования Н-СиЬе™, снабженное картриджем с катализатором 10 мол.% Рб/С, нагретым до 40°С. Скорость потока устанавливают равной 1 мл/мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают метиловый эфир транс-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты (380 мг, 94,5%); ТСХ (гексан/ЕЮАс, 1:1) В_£0,38.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 2,18-2,25 (т, 2Н), 2,55-2,61 (т, 2Н), 3,01-3,08 (т, 1Н),

3.70 (8, 3Н), 4,53-4,61 (т, 1Н).

Пример 47-3. Метиловый эфир транс-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты

К раствору смеси цис- и транс-изомеров метилового 3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты (1,30 г, 10 ммоль) в ДМФ (13 мл) при 0°С добавляют 50% ЫаН (720 мг, 15 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 15 мин к смеси при 0°С добавляют бензилбромид (1,43 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и реакцию останавливают с помощью Н₂О. Раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают с помощью Н₂О и рассолом, сушат над Мд8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получают метиловый эфир транс-3-бензилоксициклобутанкарбоновой кислоты (750 мг, 34,1%); ТСХ (гексан/ЕЮАс, 5:1) В_£ 0,35.

- 66 017939 ' Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 2,22-2,30 (т, 2Н), 2,45-2,52 (т, 2Н), 2,58-2,67 (т, 1Н), 3,68 (8, 3Н), 3,92-3,99 (т, 1Н), 4,43 (8, 2Н), 7,26-7,36 (т, 5Н).

Раствор метилового эфира транс-3-бензилоксициклобутанкарбоновой кислоты метил С81сг (730 мг, 3,32 ммоль) в виде 0,05 М раствора в МеОН при 10 бар прокачивают через проточное устройство для гидрирования Н-СиЬе™, снабженное картриджем с катализатором 10 мол.% Рб/С, нагретым до 40°С. Скорость потока устанавливают равной 1 мл/мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают метиловый эфир транс-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты (400 мг, 92,7%); ТСХ (гексан/АсОЕ1, 1:1) К_г 0,38.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 2,14-2,22 (т, 2Н), 2,56-2,64 (т, 3Н), 3,69 (8, 3Н), 4,164,23 (т, 1Н).

Пример 47-4. Метиловый эфир 4-гидроксиметилциклогексанкарбоновой кислоты

К взвеси №1Н (440 мг, 11 ммоль) в ТГФ(22 мл) при 0°С добавляют транс-1,4-циклогександиметанол (1,44 г, 10 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч, нагревая ее до комнатной температуры. По каплям добавляют бензилбромид (1,2 мл, 10 ммоль), затем тетрабутиламмониййодид (185 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют Н₂О и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой (высушенный над Мд§О₄) концентрируют. Искомый продукт, (4-бензилоксиметилциклогексил)метанол, получают (1,40 г, 60%) после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан).

К смеси (4-бензилоксиметилциклогексил)метанол (1,40 г, 6 ммоль) в дихлорметане (28 мл) при 0°С добавляют реагент Десса-Мартина (2,53 г, 6 ммоль) и смесь перемешивают в течение 0,5 ч, нагревая ее до комнатной температуры. После добавления насыщенного водного раствора ЫаНСО₃ водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой (высушенный над Мд§О₄) концентрируют. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан) получают искомый продукт, 4-бензилоксиметилциклогексанкарбальдегид (1,07 г, 79%).

4-Бензилоксиметилциклогексанкарбальдегид (1,70 г, 2,0 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (0,24 мл) и 2 мл МеОН. Реакционную смесь охлаждают до 0-5°С и перемешивают, в течение 20 мин по каплям добавляя 10% раствор №1ОС1 (2,5 мл, 4 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и смеси дают нагреться до комнатной температуры. После добавления насыщенного водного раствора ЫаНСО₃ водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой (высушенный над Мд§О₄) концентрируют. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан) получают искомый продукт, метиловый эфир 4-бензилоксиметилциклогексанкарбоновой кислоты (343 мг, 65%).

Метиловый эфир 4-бензилоксиметилциклогексанкарбоновой кислоты (340 мг, 1,30 ммоль) растворяют в МеОН (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в присутствии каталитического количества 10% Рб/С в атмосфере Н2 (10 бар) в течение 3 ч. После удаления 10% Рб/С растворитель выпаривают. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан) получают искомый продукт, метиловый эфир 4-гидроксиметилциклогексанкарбоновой кислоты (160 мг, 72%).

^!Н-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ част./млн: 0,99 (т, 2Н), 1,47 (т, 3Н), 1,88 (т, 2Н), 2,02 (т, 2Н), 2,23 (т, 1Н), 3,46 (б, 2Н), 3,66 (8, 3Н).

- 67 017939

Пример 47-5. Метиловый эфир 1-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты

К раствору диметилового эфира малоновой кислоты (5,28 г, 40 ммоль) в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре добавляют 1,4-дибромбутан (5,26 мл, 44 ммоль), К₂СО₃ (13,8 г, 100 ммоль) и 1-бутил-3метилимидазолийтетрафторборат (0,904 г, 4,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. К смеси добавляют воду и раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают с помощью И₂О и рассолом, сушат над Мд8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получают диметиловый эфир циклопентан-1,1-дикарбоновой кислоты (6,13 г, 82%); ТСХ (гексан/АсОЕр 5:1) Β_£ 0,48.

^!Η ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 1,67-1,71 (т, 4Η), 2,17-2,21 (т, 4Η), 3,72 (8, 6Η).

К раствору диметилового эфира циклопентан-1,1-дикарбоновой кислоты (4,0 г, 21,5 ммоль) в ΜеОΗ (25 мл) добавляют гидроксид калия (1,32 г, 23,7 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1 М водный раствор ИС1 (50 мл) и раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают с помощью И₂О, сушат над Ыа₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают метиловый эфир циклопентан-1,1-дикарбоновой кислоты (3,72 г, количественный выход); ТСХ (дихлорметан/МеОЩ 10:1) Β_£ 0,25.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 1,67-1,74 (т, 4Η), 2,17-2,25 (т, 4Η), 3,75 (8, 3Η).

К раствору метилового эфира циклопентан-1,1-дикарбоновой кислоты (1,00 г, 5,81 ммоль) и триэтиламина (808 мкл, 5,81 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°С добавляют изобутилхлорформиат (750 мкл, 5,81 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Смесь фильтруют и фильтрат при 0°С добавляют к суспензии NаΒΗ₄ (242 мг) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 12 ч. К смеси добавляют И₂О и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получают метиловый эфир 1-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (433 мг, 47%); ТСХ (гексан/ЕЮАс, 1:1) Β_£ 0,43.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 1,61-1,77 (т, 6Η), 1,93-2,00 (т, 2Η), 2,53 (т, 1Η), 3,57 (б, 2Η), 3,72 (8, 3Η).

Пример 47-6. Гидрохлорид метилового эфира транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору транс-4-аминометил-1-циклогексанкарбоновой кислоты (10 ммоль, 1,57 г) в метаноле (10 мл) при 0°С добавляют тионилхлорид (12 ммоль, 0,88 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают гексаном и получают 1,9 г (92%) гидрохлорида метилового эфира транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

ИЭР-МС т/ζ: 172 [М+1]⁺, время удерживания 2,12 мин (условия В).

Пример 47-7. Метиловый эфир (8)-пиперидин-2-карбоновой кислоты

6ОС1₂, МеОН

с)=о

К смеси (8)-пиперидин-2-карбоновой кислоты (10 ммоль, 1,29 г) в ΜеОΗ (20 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют тионилхлорид (30 ммоль, 2,17 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (5 мл) и смесь подщелачивают карбонатом калия. Смесь экстрагируют с помощью 0Η₂Ο₂. Объединенный органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают метиловый эфир (8)-пиперидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-коричневого масла (800 мг, 56%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн: 1,40-1,61 (т, 4Н), 1,74-1,85 (т, 1Н), 1,92-2,01 (т, 1Η), 2,62-2,71 (т, 1Η), 3,05-3,11 (т, 1Η), 3,37 (бб, 1=9,73, 3,16 Гц, 1Η), 3,64 (8, 1Η), 3,72 (8, 3Η).

- 68 017939

Пример 47-8. Гидрохлорид метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты

К раствору транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (20 ммоль, 2,86 г) в метаноле (20 мл) при 0°С добавляют тионилхлорид (24 ммоль, 1,76 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают гексаном и получают 3,5 г (90%) гидрохлорида метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

ИЭР-МС т/ζ: 157 [М+1]⁺, время удерживания 0,77 мин (условия В).

Пример 47-9. Гидрохлорид метилового эфира транс-4-(метиламино)циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору гидрохлорида метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (10 ммоль, 1,94 г) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (22 ммоль, 3,1 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (11 ммоль, 2,4 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над безводным №₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают 2,6 г (количественный выход) метилового эфира транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

ИЭР-МС т/ζ: 258 [М+1]⁺, время удерживания 3,16 мин (условия В).

Раствор метилового эфира транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоновой кислоты (5 ммоль, 1,3 г) в диметилформамиде (15 мл) охлаждают до 0°С и в течение 30 мин обрабатывают гидридом натрия (60% в масле, 6 ммоль, 240 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждают до 0°С и обрабатывают йодметаном (6 ммоль, 0,38 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над безводным №ь8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 10.1) и получают 1,3 г (96%) метилового эфира транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

ИЭР-МС т/ζ: 272 [М+1]⁺, время удерживания 3,57 мин (условия В).

Раствор метилового эфира транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (3,69 ммоль, 1,0 г) растворяют в Е1ОАс (5 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают 4 М раствором НС1 в этилацетате (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, затем добавляют 100 мл этилового эфира. Твердый осадок отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и сушат при пониженном давлении и получают 700 мг (91%) гидрохлорида метилового эфира транс-4-(метиламино)циклогексанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

ИЭР-МС т/ζ: 171 [М+1]⁺, время удерживания 1,00 мин (условия В).

Пример 47-10. Метиловый эфир транс-4-(этиламино)-1-циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору гидрохлорида метилового эфира транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислоты (1,5 ммоль, 310 мг) в пиридине (2 мл) при комнатной температуре добавляют уксусный ангидрид (1,8 ммоль, 0,31 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, выливают в смесь 1 М раствора НС1 и воды со льдом и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над безводным №ь8О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают метиловый эфир транс-4-(ацетамидометил)-1-циклогексанкарбоновой кислоты (330 мг) в виде бесцветного масла.

- 69 017939

ИЭР-МС ш/ζ: 214 [М+1]⁺, время удерживания 1,97 мин (условия В).

К раствору метилового эфира транс-4-(ацетамидометил)-1-циклогексанкарбоновой кислоты (1,5 ммоль, 330 мг) и уксусной кислоты (17,5 ммоль, 1 мл) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляют борогидрид натрия (7,5 ммоль, 284 мг). Смесь перемешивают при 75°С в течение 4 ч, выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают 1 М водным раствором №1ОН, водой и рассолом, сушат над безводным №₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают 200 мг (67%) метилового эфира транс-4-(этиламино)-1циклогексанкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

ИЭР-МС ш/ζ: 200 [М+1]⁺, время удерживания 1,57 мин (условия В).

Пример 47-11. Этиловый эфир транс-(4-гидроксиметилциклогексил)уксусной кислоты

Смесь цис- и транс-изомеров 4-этоксикарбонилметилциклогексанкарбоновой кислоты (112 г) фильтруют, чтобы собрать твердые вещества. После промывки н-гексаном суспензию твердых веществ (27,2 г) в н-гексане (500 мл) нагревают при 90°С для получения гомогенного раствора. Раствор перемешивают в течение 30 мин и в течение 1,5 ч охлаждают до -25°С. Твердые вещества отделяют фильтрованием, дважды промывают с помощью 100 мл н-гексана и сушат при пониженном давлении и получают транс-4-этоксикарбонилметилциклогексанкарбоновую кислоту (19,4 г, цис/транс = 2:>98 по данным 'Н ЯМР).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн: 0,98-1,08 (ш, 2Н), 1,26 (ΐ, 1=7,05 Гц, 3Н), 1,42-1,53 (ш, 2Н), 1,74-1,87 (ш, 3Н), 2,00-2,05 (ш, 2Н), 2,20 (ά, 1=6,56 Гц, 2Н), 2,26 (ΐΐ, 1=3,52, 12,1 Гц, 1Н), 1,91 (Ьг8, 1Н), 3,69 (ΐ, 1=6,55 Гц, 2Н), 4,13 (ф 1=7,05 Гц, 2Н).

К раствору транс-4-этоксикарбонилметилциклогексанкарбоновой кислоты (1 ммоль; 214 мг) в ТГФ (3 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляют 1,0 М раствор комплекса борана с ТГФ в ТГФ (2 ммоль; 2 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, реакцию останавливают путем проводимого по каплям добавления 1 мл МеОН. После концентрирования смесь разбавляют дихлорметаном и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Продукт экстрагируют с помощью 100 мл дихлорметана. После сушки органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/ЕЮАс) и получают этиловый эфир транс-(4-гидроксиметилциклогексил)уксусной кислоты (166 мг, 83%).

ИЭР-МС ш/ζ: 201 [М⁺+1], время удерживания 1,67 мин (условия А).

Пример 48. трет-Бутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(3-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1 -карбоновой кислоты

В стеклянный реакционный сосуд для микроволновой печи объемом 2 мл помещают третбутиловый эфир (2К,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,32 ммоль), 1-метилимидазолидин-2-он (35 мг, 0,35 ммоль), Си1 (123,4 мг, 0,35 ммоль), транс-1,2-циклогексан (0,005 мл, 0,35 ммоль) и К₂СО₃ (88 мг, 0,64 ммоль) в сухом диоксане (2 мл). Реакционный сосуд герметично закрывают и нагревают микроволновым излучением при 180°С в течение 20 мин. После завершения реакции раствор разбавляют с помощью ЕЮАс и промывают насыщенным водным раствором ΝΗ₃, водой, сушат (№ь8О₄) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и получают трет-бутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (120 мг, 61%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн: 0,81 (ΐ, 3Н), 1,44 (δ, 9Н), 1,43-1,73 (ш, 3Н), 2,20-2,34 (ш, 1Н), 2,89 (δ, 3Н), 3,07 (Ьй, 2Н), 3,51 (άά, 2Н), 3,74 (άά, 2Н), 3,80-3,90 (ш, 1Н), 4,88 (Ьг8, 2Н), 5,10-5,23 (ш, 1Н), 7,64 (Ьг8, 2Н), 7,74 (Ьг8, 1Н), 8,55 (δ, 2Н).

- 70 017939

ИЭР-МС т/ζ: 617 [М+1]⁺, время удерживания 4,82 мин (условия А).

К смеси трет-бутилового эфира (2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(3-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,24 ммоль) в ЕЮАс (1 мл) добавляют 4н. НС1/ЕЮАс (2,4 мл, 2,44 ммоль). После удаления растворителя смесь используют без дополнительной очистки. (2Я,48)-4-{(3,5-бис-Трифторметилбензил)-[5-(3-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин при КТ в течение 12 ч обрабатывают 2,4,5-трихлорпиримидином (67,1 мг, 0,37 ммоль) и Еΐ₃N (0,07 мл, 0,49 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл). После добавления насыщенного водного раствора NаΗСО₃ смесь экстрагируют с помощью СН₂С1₂, промывают рассолом и сушат (Мд8О₄). Концентрирование в вакууме и очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс = 1:1) дают 1-[2-((3,5-бис-трифторметилбензил)-{(38,5Я)-1[5-хлор-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-5-этилпирролидин-3-ил}амино)пиримидин-5ил]-3-метилимидазолидин-2-он (110 мг, 68%).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн: 0,85 (ΐ, 3Н), 1,79-1,97 (т, 1Н), 2,27 (άΐ, 1Н), 2,89 (8, 3Н), 3,51 (άά, 2Н), 3,67 (ΐ, 3Н), 3,75 (άά, 2Η), 4,05-4,15 (т, 2Η), 4,40-4,48 (т, 1Н), 4,88 (ά, 1Н), 5,05 (ά, 1Η), 7,69 (Ьг8, 2Η), 7,78 (Ьг8, 1Н), 8,04 (Ьг8, 1Н), 8,56 (8, 2Н).

ИЭР-МС т/ζ: 663 [М]⁺, время удерживания 4,90 мин (условия А).

Следующие соединения получают по методике примера 48 с использованием соответствующих аминов.

№	Продукт	ИЭРМС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное вещество
48-1	О-. 'ΐ¹й/й А	650	4,82 (условия В)	ί о -А '—>	^Р N N сАо
48-2	н N р к “ч ) й-У	648	4,66 (условия В)	н кк о=< Ί гН н	г Р _Л \£_£ ΘΓ АЙ Ά N оА

- 71 017939

Пример 49.

№	Продукт	ИЭРМС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное вещество
49-1	Ур УЛ УЧУ ч 'Эу X	783	4,12 (условия В)	ныД Оуо °3	Д'Д р г [ Χ’Ν Χν н ^С\|Д' 4^х.
49-2	рр О^н д/ ^аДн ЧЛи-⁴)	770	3,94 (условия В)	нпД <До °Ί	ДД 4^{х с}Дн ν_α
49-3	Е Г Ч? Г Χ-Ν ч ^аДн	771	4,05 (условия В)	нн'Д сДо °Ί	Д Ро V^с,Дн Чч

Пример 50. Синтез (3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-[(38,5К)-1-(2,5дихлорпиримидин-4-ил)-5-этилпирролидин-3-ил]амина

В круглодонную колбу объемом 50 мл в атмосфере Ν₂ помещают трет-бутиловый эфир (2К,48)-4[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (1,8 г, 3 ммоль) и стержень для перемешивания. При перемешивании добавляют НС1/Е1ОАс (4н., 7,5 мл). Через 30 мин ТСХ показывает, что реакция завершается. Добавляют насыщенный раствор №ьСО₃ и смесь экстрагируют дихлорметаном. Фильтрование с помощью устройства для разделения фаз и удаление растворителя дают пирролидин, у которого удалена защитная группа ВоС, который используют без дополнительной очистки.

В круглодонную колбу объемом 100 мл в атмосфере Ν2 помещают пирролидин (3 ммоль), трихлорпиримидин (753 мкл, 6 ммоль), триэтиламин (831 мкл, 6 ммоль) и стержень для перемешивания. При перемешивании добавляют 1,4-диоксан (20 мл). Затем полученный бледно-желтый раствор нагревают при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют выпариванием, затем добавляют Н₂О и дихлорметан и органический слой собирают фильтрованием с помощью устройства для разделения фаз. Удаление растворителя и последующая очистка на колонке с использованием смеси гексан/ЕЮАс дают (3,5-бистрифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)-[(38,5К)-1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-5этилпирролидин-3-ил]амин (1,63 г, 90% за 2 стадии).

ИЭР-МС т/ζ: 645 [М]⁺, время удерживания 2,65 мин (условия А).

Следующие соединения получают по методике примера 50 с использованием соответствующих пиримидинов.

- 72 017939

№	Продукт	ИЭРМС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное 1 вещество
50-1		·/.£	768	2,65 (условия А)	С1 XX		0 -А
	г-0	<4 V			р-0	ЧА УТ
		А					А
		^С10 Ча					о А А
50-2			631	2,07			№ О'
				(условия А)	А		у-е я
	Р РЛ	А 0		Г РУ Е	х_ у у-х
	Р						V
		“0					оА 0
50-3		НО	650	4,71	?'		^н° 1
	Р	_РР О Хеи		(условия А)	ГЛ Ν α	Е	_РГ О Ли
	Р0	А/ ,-Ν				А	А А
		А' N					•-Ν А
		^С1'Л к А					0¼
		N С1					А
50-4		г р Г^он	624	2,39			Р,Р А
	г Г0 Р	Ар / -СЭ ’Ч' Ч '/ г-н		(условия А)	Ус,	Р0 Р	Аг р И нА V# у=м
		А					А
		^α-Λ-_Ν					оА
		и л У С!					А
50-5		\	646	2,44	А		Ν-_Μ
		о ΫΈ у		(условия А)		р г А Те ]
	г	г=\			Ν α	Р	нА
	РУ Р	А 0Ν				рУ Е
		А					А/ N
		^сА					сАо А
50-6		1	670	2,24	'о а
		0Ν е р А		(условия А)	οΑΑν		/ N Р Р А
		0Е у			Ια		АР }
	Р	/=\ N ?			Ν ΟΙ	Р	/А Ν’Α
	Р0 Е	>=Ν				Р*У Р	Ά?
		. А					А
		О N ΟΑ'Ν Тс.					_ОА А
50-7		ч О	651	2,30			ν О
		А )Л		(условия А)	Л		0Ε _А
	Е0	А ν			Та	Е Р0 Р	А у)
		А			N С1		А
		Α^ν А					Х°

- 73 017939

50-8	Ρ Я ί-ГЧ/ >~-ν к, Ν ιΛα	570 :	2,41 (условия А)	Н С1	г ? Е'ТЛ_/ >Ν ^Р X А°
50-9	\ γΧ X ν_α	662	2,38 (условия А)	^αΆ Г-ГС1	V р \—N XN 0¼ X.
50-10	χΛ τ Ν ^αΧ Χα	618	2,31 (условия А)	°Ά^ν Ча_С1	\ Р .г О * N А н 0^Л0 ><
50-11	γι' ^Ρ Ν χΑ ν_σ	670	2,36 (условия А)	''о οι °Т1 ΥΌ	Ν,., ρ ρ X ^Г N X С> ' о
50-12	X ^Ρ Ν Ж Ν Ν Д X	682	4,28 (условия В)	С1 ⁰ ил N 01	Ν-μ ЕЕ О -X X 0 ' 0 Υ,

Пример 51.

Следующее соединение получают по методике примера 11 с использованием соответствующих аминов.

№	Продукт	ИЭР- МС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное вещество
1	А > ^р 1ΙΊ ^Р XV А ν	650	4,71 (условия В)	он X	А & X Ν—( л ⁰

- 74 017939

Пример 52.

Следующее соединение получают по методике примера 12 с использованием соответствующего амина.

№	Продукт	ИЭРМС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное вещество
52-1	А 0 ’ ¥ о^'о 4-	722	2,63 (условия А)	н О^О	'Ν' 'Ν'' Ν-ί Л ⁰

Пример 53. Синтез пиперидин-4-илового эфира бензойной кислоты

он (Всс)2О ТЭА ДХМ

КТ 1 ч

НС1/ЕЮАС н

КТ 30 мин

В круглодонную колбу объемом 25 мл помещают 4-ОН-пиперидин (303 мг, 3 ммоль), ТЭА (триэтаноламин) (500 мкл, 3,6 ммоль) и СН₂С1₂ (6 мл), затем медленно добавляют охлажденный льдом ВоС ангидрид (786 мг, 3,6 ммоль) и после удаления бани со льдом смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют Н₂О и СН₂С1₂ и органический слой собирают с помощью устройства для разделения фаз. Удаление растворителя при пониженном давлении дает бесцветное масло, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

В круглодонную колбу объемом 50 мл помещают неочищенный Ы-Вос-4-ОН-пиперидин (3 ммоль), бензоилхлорид (495 мкл, 3,9 ммоль), ТЭА (540 мкл, 3,9 ммоль), ДМАП (96 мг, 0,78 ммоль) и СН₂С1₂(9 мл), затем смесь охлаждают льдом. После удаления бани со льдом смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч. Добавляют Н2О и СН2С12 и органический слой собирают с помощью устройства для разделения фаз. Удаление растворителя при пониженном давлении дает бесцветное масло, которое очищают на колонке с силикагелем и получают 4-О-бензоил-Ы-Вос-пиперидин (700 мг, 0,23 ммоль).

ИЭР-МС т/ζ: 306 [М]+, время удерживания 2,12 мин (условия А).

В круглодонную колбу объемом 25 мл в атмосфере Ν₂ помещают 4-О-бензоил-Ы-Вос-пиперидин (700 мг, 0,23 ммоль). При перемешивании в течение 30 мин добавляют НС1/ЕЮАс (4н., 0,6 мл). Добавляют насыщенный раствор №ьСО₃ и смесь экстрагируют дихлорметаном. Фильтрование с помощью устройства для разделения фаз и удаление растворителя при пониженном давлении дают 4-О-бензоилпиперидин, который используют без дополнительной очистки.

Пример 54. Синтез трет-бутилового эфира (2В,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-имидазол-1илпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты

В круглодонную пробирку объемом 25 мл помещают трет-бутиловый эфир (2В,48)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты (480 мг, 0,8 ммоль), имидазол (82 мг, 1,2 ммоль), Си1 (152 мг, 0,8 ммоль), К₂СО₃ (221 мг, 1,3 ммоль), Ν,Ν-диметилглицин (82 мг, 0,8 ммоль) и ДМСО (4 мл). Затем пробирку герметично закрывают и нагревают при 110°С в течение 18 ч. После охлаждения до КТ добавляют насыщенный раствор ΝΉ₃ в Н₂О и ЕЮАс и затем смесь фильтруют через слой целита. Раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс и органический слой сушат над Мд§О₄. Удаление растворителя и очистка на колонке с обращенной фазой дают продукт (163 мг, 0,27 ммоль, 35%).

ИЭР-МС т/ζ: 585 [М]⁺, время удерживания 2,07 мин (условия А).

- 75 017939

Пример 55.

Следующее соединение получают по методике примера 30 с использованием соответствующего амина.

№	Продукт	ИЭР-МС т/ζ [М+1]⁺	Время удерживания (мин)	Исходное вещество	Исходное вещество
55- 1		671	2,38 (условия А)	ч	ж' ^р —N Vч^Л°

Пример 56. Синтез трет-бутилового эфира (28,4В)-4-бензилокси-2-метоксиметилпирролидин-1карбоновой кислоты

К раствору 1-трет-бутилового эфира (28,4В)-4-бензилоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (15,5 ммоль; 5,0 г) в ТГФ (135 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляют 1 М раствор комплекса борана с ТГФ в ТГФ (31 ммоль; 31 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию останавливают путем проводимого по каплям добавления 15 мл МеОН. После концентрирования смесь разбавляют дихлорметаном и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный продукт. К раствору неочищенного вещества в МеСЫ (20 мл) при комнатной температуре добавляют Ад₂О (46,5 ммоль; 8,9 г) и Ме1 (155 ммоль; 21,8 г), смесь нагревают и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После фильтрования и концентрирования полученную смесь разбавляют дихлорметаном и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный трет-бутиловый эфир (28,4В)-4-бензилокси-2-метоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (3,1 г).

Пример 57. Синтез трет-бутилового эфира (28,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-метоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Следующее соединение получают по методикам примеров 3 и 45

В колбе, продуваемой газообразным аммиаком, при -78°С с помощью холодильника для аммиака собирают примерно 40 мл жидкого аммиака. К жидкому аммиаку порциями при такой же температуре добавляют металлический литий (46 ммоль; 320 мг). К темно-синему раствору добавляют раствор третбутилового эфира (28,4В)-4-бензилокси-2-метоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (9,2 ммоль; 3,1 г) и трет-бутанола (18,4 ммоль; 1,36 г) в ТГФ (15 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакцию останавливают с помощью МеОН и затем смесь нагревают до температуры окружающей среды. Смесь разбавляют водой, затем добавляют 1 М водный раствор НС1 для обеспечения рН 8-9. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают трет-бутиловый эфир (28,4В)-4-гидрокси-2-метоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (2,2 г).

- 76 017939

К раствору трет-бутилового эфира (28,4Β)-4-гидрокси-2-метоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (8,9 ммоль; 2,2 г) и ЕЦЫ (11,6 ммоль; 1,6 мл) в диэтиловом эфире (22 мл) при комнатной температуре добавляют М8С1 (11,6 ммоль; 0,90 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором NаΗСО₃. Продукт три раза экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный продукт.

К раствору неочищенного продукта в ДМФ (22 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют азид натрия (14,3 ммоль; 925 мг). После перемешивания при 90°С в течение 8 ч реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт дважды экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой дважды промывают 0,1 М водным раствором ΗΟ и затем один раз рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный продукт.

Суспензию неочищенного продукта и металлического магния (18 ммоль; 1,1 г) в ΜеОΗ (18 мл) перемешивают в течение 3 ч. Суспензию фильтруют и концентрируют. К остатку добавляют ЕЮАс и рассол. Продукт дважды экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над К₂СО₃, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный продукт.

Раствор неочищенного продукта, 5-бром-2-хлорпиримидина (14,3 ммоль; 2,6 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (17,8 ммоль; 3,1 мл) в ДМФ (18 мл) перемешивают при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток пропускают через слой диоксида кремния (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (28,48)-4-(5-бромпиримидин-2-иламино)-2-метоксиметилпирролидин-1карбоновой кислоты (1,8 г).

Смесь трет-бутилового эфира (28,48)-4-(5-бромпиримидин-2-иламино)-2-метоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (2,84 ммоль; 1,1 г), 3,5-бис-(трифторметил)бензилбромида (4,3 ммоль; 0,78 мл) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 4,3 ммоль; 0,17 г) в ДМФ (9 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают водой, затем насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт дважды экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток пропускают через слой диоксида кремния (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (28,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5бромпиримидин-2-ил)амино]-2-метоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты. Смесь трет-бутилового эфира (28,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2-метоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты, 1-метилпиразол-3-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана (7,1 ммоль, 1,48 г), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,43 ммоль, 490 мг) и 2 М водного раствора гидрокарбоната натрия (3,6 мл) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) нагревают до 95°С и перемешивают в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду. Смесь экстрагируют с помощью 0Η₂Ο₂ и объединенный органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (28,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-метоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (1,3 г, общий выход за 2 стадии 74%).

ИЭР-МС т/ζ: 615 [М+1]⁺, время удерживания 2,12 мин (условия А).

Пример 58. Синтез трет-бутилового эфира (8)-3-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-Шпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }пирролидин-1 -карбоновой кислоты.

Следующее соединение получают по методикам примеров 2, 3 и 39

Раствор трет-бутилового эфира (8)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (10,7 ммоль; 2,0 г), 5-бром-2-хлорпиримидина (12,8 ммоль; 2,4 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (21,4 ммоль; 2,98 г) в ДМФ

- 77 017939 (25 мл) перемешивают при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт три раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Να₂8Ο₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток пропускают через слой диоксида кремния (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают неочищенный продукт.

Смесь полученного неочищенного продукта, 3,5-бис-(трифторметил)бензилбромида (12 ммоль; 4,0 г) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 18 ммоль; 0,72 г) в ДМФ (25 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают водой, затем насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт дважды экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Μд8Ο₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают трет-бутиловый эфир (8)-3-[(3,5-бистрифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (4,14 г, 68% за 2 стадии).

ИЭР-МС т/ζ: 570 [М+1]⁺, время удерживания 2,48 мин (условия А).

Смесь трет-бутилового эфира (8)-3-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2ил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (2,2 ммоль, 1,28 г), 1-метилпиразол-3-ил-4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолана (2,7 ммоль, 0,72 г), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,22 ммоль, 260 мг) и 2 М водного раствора гидрокарбоната натрия (3,2 мл) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) нагревают до 95°С и перемешивают в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду. Смесь экстрагируют с помощью 0Η₂Ο₂. Объединенный органический слой сушат над Να₂8Ο₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ЕЮАс) и получают третбутиловый эфир (8)-3 -{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты (766 мг, 61%).

ИЭР-МС т/ζ: 571 [М+1]⁺, время удерживания 2,25 мин (условия А).

Пример 59. Синтез диметиламида 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонилхлорида (197,7 мг, 0,94 ммоль) в 0Η₂Ο₂ (9,4 мл) при КТ добавляют Μе₂NΗ (2,0 М раствор в ТГФ, 390 мкл, 0,78 ммоль) и при 0°С добавляют ΕίзN (108,6 мкл, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. После добавления воды смесь экстрагируют с помощью 0Η₂Ο₂. Органический слой сушат и концентрируют при пониженом давлении и получают диметиламид 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (272,5 мг, количественный вы^ход). ₊

ИЭР-МС т/ζ: 221 [М+1]⁺, время удерживания 1,94 мин (условия В).

Из предшествующего изложения должно быть понятно, что, хотя для иллюстрации в настоящем изобретении описаны конкретные варианты осуществления, без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения в них могут быть внесены различные изменения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничивается ничем, кроме прилагаемой формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I)

К7 в которой Я¹ обозначает (С1-С₇)алкил-О-С(О)-, (С1-С₇)алкаиоил, пиримидинил или тетразолил, где указанный пиримидинил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, ди(С1-С₇)алкиламиногруппу, (С1-С₇)алкоксигруппу, гетероциклил, где заместитель гетероциклил дополнительно необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С1-С₇)алкил, гидроксигруппу или (С1-С₇)алкаиоил, и где тетразолил необязательно замещен (С1-С₇)алкилом;

Я² обозначает (С1-С₇)алкил, (С1-С₇)алкокси(С1-С₇)алкил или Н;

Я³ обозначает Я⁸-О-С(О)-, (Я⁸)(Я⁹)1\[-С(О)-, Я⁸-С(О)-, (С6-Сю)арил или гетероциклил, где Я⁸ и Я⁹ независимо обозначают водород, (С1-С7)алкил, -С(О)О-(С1-С₇)алкил, (С1-С₇)алкил-О(О)С-(С1-С₇)алкил-, амино-(О)С-(С1-С₇)алкил-, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₆-Сю)арил, гетероциклил, (С₆-Сю)арил(С1-С₇)алкил-, гетероциклил(С1-С₇)алкил- или (С₃-С₆)циклоалкил(С1-С₇)алкил-, где каждый (С1-С₇)алкил, (С₃С₆)циклоалкил, (С₆-Сю)арил, (С₆-Сю)арил(С1-С₇)алкил- или (С₃-С₆)циклоалкил(С1-С₇)алкил- необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С1-С₇)алкил, гидроксигруппу, галоген, нитрогруппу, карбоксигруппу, тиогруппу, цианогруппу, Н8О,-. (С₃-С₆)циклоалкил, (С₂С₇)алкенил, (С1-С₇)алкоксигруппу, (С₃-С₆)циклоалкоксигруппу, (С₂-С₇)алкенилоксигруппу, галоген(С1С₇)алкил, (С1-С₇)алкил-О-С(О)-, (С1-С₇)алкаиоил, карбамимидоил, (С1-С₇)алкил-8-, (С1-С₇)алкил-8О-, (С1-С₇)алкил-8О₂-, аминогруппу, Η₂Ν-8Ο₂- и гетероциклил; Я⁸ и Я⁹, взятые вместе, могут образовать 5или 6-членный гетероциклил, который может содержать заместители, выбранные из группы, включающей (С1-С₇)алкил, гидроксигруппу, галоген, нитрогруппу, карбоксигруппу, тиогруппу, циано группу, Н8О₃-, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₂-С₇)алкенил, (С1-С₇)алкоксигруппу, (С₃-Сб)циклоалкоксигруппу, (С₂С₇)алкенилоксигруппу, галоген(С1-С₇)алкил, (С1-С₇)алкил-О-С(О)-, (С1-С₇)алкаиоил, карбамимидоил, (С1-С₇)алкил-8-, (С1-С₇)алкил-8О-, (С1-С₇)алкил-8О₂-, аминогруппу, Η₂Ν-8Ο₂-, НО-С(О)-(С1-С₇)алкил, ацетил и гетероциклил;

Я⁴ обозначает водород или бензил;

Я⁶ и Я⁷ независимо обозначают галоген, (С1-С₇)алкил, галоген(С1-С₇)алкил или (С]С₇)алкоксигруппу;

гетероциклил означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая представляет собой 4-7-членный моноцикл, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, где гетероатомы азота и серы также необязательно могут быть окислены, или его фармацевтически приемлемая соль, или его оптический изомер, или смесь оптических изомеров.
2. Соединение по п.1, в котором

Я¹ обозначает (С1-С₇)алкил-О-С(О)-, (С1-С₇)алкаиоил, пиримидинил или тетразолил, где указанный пиримидинил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, ди(С1-С₇)алкиламиногруппу, (С1-С₇)алкоксигруппу, гетероциклил, где заместитель гетероциклил дополнительно необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С]С₇)алкил, гидроксигруппу или (С1-С₇)алканоил, и где тетразолил необязательно замещен (С1-С₇)алкилом;

Я² обозначает (С1-С₇)алкил;

Я³ обозначает (С1-С₇)алкил-О-С(О)- или 5- или 6-членный циклоалкил-С(О)-;

Я⁴ обозначает водород;

Я⁶ и Я⁷ независимо обозначают галоген, (С1-С₇)алкил, галоген(С1-С₇)алкил или (С1С₇)алкоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль, или его оптический изомер, или смесь оптических изомеров.
3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей трет-бутиловый эфир (28,38,5Я)-2-бензил-3-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино] -5 -этилпирро лидин-1 -карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир (28,38,5Я)-2-бензил-3-[(5-бромпиримидин-2-ил)-(3-хлор-5трифторметилбензил)амино] -5 -этилпирро лидин-1 -карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир (28,38,5Я)-2-бензил-3-{(3-хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-5-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2Я,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4

-79017939 ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;
4-карбоксициклогексиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

4-карбоксициклогексиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

2- карбокси-2-метилпропиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

3- карбокси-3-метилбутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

3- карбоксициклобутиловый эфир (2К,48)-4-{ (3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-( 1 -метил-1Н- пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

4- карбоксициклогексилметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

3- карбоксициклобутиловый эфир (2К,48)-4-{ (3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-( 1 -метил-1Н- пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

1-карбоксициклопентилметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

4- {[((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбонил)этиламино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту;

4-карбоксиметилциклогексилметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

(8)-1-((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту;

(8)-1-((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту;

4-[((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбонил)амино] циклогексанкарбоновую кислоту;

4-[((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбонил)метиламино]циклогексанкарбоновую кислоту;

этиловый эфир ((2К,48)-4-{ (3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-ил)оксоуксусной кислоты;

1-((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-

2-этилпирролидин-1-ил)этанон;

1- ((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-

2-этилпирролидин-1-ил)-3 -метилбутан-1-он;

((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2этилпирролидин-1-ил)циклогексилметанон;

изопропиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

изобутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

2,2-диметилпропиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

4-метоксикарбонилциклогексиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

2- метоксикарбонил-2-метилпропиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1- метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

1-этоксикарбонил-1-метилэтиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

3- этоксикарбонил-3-метилбутиловый эфир (2К,48)-4-{ (3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-( 1 -метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

тетрагидропиран-4-иловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-

4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

3-метоксикарбонилфениловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

тетрагидропиран-4-илметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

3-метоксикарбонилциклобутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

3- метоксикарбонилциклобутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

4- метоксикарбонилциклогексилметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1

- 80 017939 метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

циклогексилметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

1-метоксикарбонилциклопентилметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

4-этоксикарбонилметилциклогексилметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

3-карбоксифениловый эфир (2К,48)-4-{ (3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

3-метилоксетан-3-илметиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

1- этилпропиловый эфир (2К,48)-4-{ (3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4- ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

2,2,2-трифторэтиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

циклопентиловый эфир (2К,48)-4-{ (3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

(К)-втор-бутиловый эфир (2К,48)-4-{ (3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

(8)-втор-бутиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

3- этилоксетан-3 -илметиловый эфир (2К,48)-4-{ (3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-( 1 -метил-1Н- пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (5К)-3 -{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил] амино }-5-этил-2-оксопирролидин-1 -карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-((8)-3-гидроксипирролидин-1ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2К,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

2- карбамоил-2-метилпропиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

2-метил-2-метилкарбамоилпропиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

1-диметилкарбамоил-1-метилэтиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

этиловый эфир 2-((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2этилпирролидин-1-ил)пирролидин-1-илметанон;

метиловый эфир 4-{ [((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбонил)этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты;

((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2этилпирролидин-1-ил)пиперидин-1-илметанон;

этиловый эфир (8)-1-((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;

метиловый эфир (8)-1 -((2К,48)-4-{ (3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-этилпирролидин-1-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;

((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2этилпирролидин-1-ил)циклогексилметанон;

1-[4-((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил] амино }-2-этилпирролидин-1-карбонил)пиперазин-1 -ил] этанон; ((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2этилпирролидин-1-ил)-(2-циклогексилпирролидин-1-ил)метанон;

4- ((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}2-этилпирролидин-1-карбонил)пиперазин-2-он;

((2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2этилпирролидин-1-ил)морфолин-4-илметанон;

(2К,48)-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2этилпирролидин-1-карбоновой кислоты диметиламид;

- 81 017939 изопропиловый эфир (8)-3-{(3-хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты;

2-{2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-[(3К,5К)-5-этил-1-(2-метоксиметил-4трифторметилфенил)пирролидин-3-ил]этил}-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин;

изопропиловый эфир (2К,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-бромпиримидин-2-ил)амино]-2этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир (2К,48)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(5-морфолин-4-илпиримидин-2ил)амино]-2-этилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

(3,5-бис-трифторметилбензил)-[(38,5К)-5-этил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил][5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амин;

(3,5-бис-трифторметилбензил)-[(3 8,5К)-1 -(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-этилпирролидин-3-ил]-[5-(1 метил-1Н-пиразол-4 -ил) пиримидин-2 -ил] амин, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, в котором К¹ обозначает или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Способ ингибирования активности белка-переносчика холестерилового эфира (БПХЭ) у субъекта, включающий введение субъекту соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 в терапевтически эффективном количестве.
6. Способ лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого БПХЭ или реагирующего на ингибирование БПХЭ, включающий введение субъекту соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 в терапевтически эффективном количестве.
7. Способ по п.6, в котором нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей гиперлипидемию, атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемию, гипер-беталипопротеинемию, гипо-альфа-липопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию, сердечно-сосудистое нарушение, коронарную болезнь сердца, заболевание коронарной артерии, заболевание коронарных сосудов, стенокардию, ишемию, тромбоз, инфаркт сердца, удар, заболевание периферических сосудов, реперфузионное поражение, рестеноз после ангиопластики, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, диабет, сосудистые осложнения при диабете, ожирение и эндотоксикоз.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемые носители.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 и одно или большее количество терапевтических средств, выбранных из группы, включающей:

(ί) ингибитор НМС-Со-А редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль, (ίί) антагонист ангиотензинового рецептора II или его фармацевтически приемлемую соль, (ΐϊϊ) ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или его фармацевтически приемлемую соль, (ίν) блокатор кальциевых каналов или его фармацевтически приемлемую соль, (ν) ингибитор альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемую соль, (νί) антагонист альдостерона или его фармацевтически приемлемую соль, (νίί) двойной ингибитор ангиотензинпревращающего фермента/нейтральной эндопептидазы (АПФ/НЭП) или его фармацевтически приемлемую соль, (νίίί) антагонист эндотелина или его фармацевтически приемлемую соль, (ίχ) ингибитор ренина или его фармацевтически приемлемую соль, (χ) диуретик или его фармацевтически приемлемую соль, (χί) миметик АроА-Г

- 82 017939
10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого БПХЭ или реагирующего на ингибирование БПХЭ.
11. Применение по п.10, в котором нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей гиперлипидемию, атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемию, гипер-беталипопротеинемию, гипо-альфа-липопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию, сердечно-сосудистое нарушение, коронарную болезнь сердца, заболевание коронарной артерии, заболевание коронарных сосудов, стенокардию, ишемию, тромбоз, инфаркт сердца, удар, заболевание периферических сосудов, реперфузионное поражение, рестеноз после ангиопластики, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, диабет, сосудистые осложнения при диабете, ожирение и эндотоксикоз.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2