MXPA06003499A - Inhibidores de proteina de transferencia de esteres de colestrerilo y sus metabolitos. - Google Patents

Inhibidores de proteina de transferencia de esteres de colestrerilo y sus metabolitos.

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Abstract

Los compuestos que resultan de la administracion de torcetrapib a un mamifero, y el uso de tales compuestos como un indicador o marcador biologico para la presencia o exposicion de torcetrapib en el plasma de un mamifero, incluidos los humanos; La invencion tambien esta dirigida a los inhibidores de la proteina de transferasa de esteres de colesterilo (CETP), composiciones farmaceuticas que contienen tales inhibidores y el uso de tales inhibidores para elevar determinados niveles plasmaticos de lipidos, incluyendo el colesterol de lipoproteinas de alta densidad (HDL) y para disminuir determinados niveles plasmaticos de lipidos diferentes, tales como el colesterol de lipoproteinas de baja densidad (LDL) y los trigliceridos.

Description

INHIBIDORES DE PROTEINA DE TRANSFERENCIA DE ESTERES DE COLESTERILO Y SUS METABOL1TOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION La invención se refiere a uno o más compuestos que resultan de la administración a un mamífero del éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-am¡no]-2-etil)-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, en lo sucesivo "torcetrapib". Por lo tanto, los compuestos se pueden utilizar como un indicador o marcador biológico de la presencia o la exposición de torcetrapib en el plasma de un mamífero, incluyendo los humanos. Esta invención se refiere también a los inhibidores de la proteína de transferencia de ásteres de colesterilo (CETP), a las composiciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores y al uso de tales inhibidores para elevar determinados niveles plasmáticos de lípidos, incluyendo el colesterol de Hpoproteínas de alta densidad (HDL) y a disminuir determinados niveles plasmáticos de lípidos diferentes, tales como el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos. Por lo tanto, los inhibidores de CETP se pueden utilizar para tratar las enfermedades afectadas por niveles bajos de colesterol de HDL y/o niveles altos de colesterol de LDL y triglicéridos, tales como la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares en determinados mamíferos, es decir, aquellos mamíferos que tienen CETP en su plasma, incluidos los humanos. La aterosclerosis y su enfermedad de la arteria coronaria asociada (CAD) es la causa principal de la mortalidad en el mundo industrializado. A pesar de los intentos por modificar los factores secundarios de riesgo, por ejemplo, el tabaquismo, la obesidad, la falta de ejercicio y el tratamiento de la dislipidemia con la modificación de la dieta y la terapia farmacológica, la cardiopatía coronaria (CC) se mantiene como la causa más frecuente de muerte en los Estados Unidos. La enfermedad cardiovascular es la responsable del 44% de todas las muertes, con el 53% de éstas asociadas con la cardiopatía coronaria aterosclerótica. Se ha demostrado que el riesgo a desarrollar esta afección se correlaciona firmemente con determinados niveles plasmáticos de lípidos. El colesterol de LDL elevado se reconoce como un factor contribuyente significativo en la CC. El colesterol de LDL bajo es también un conocido factor de riesgo para la CC (Gordon, D. J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15). Los niveles altos de colesterol de LDL y triglicéridos se correlacionan de forma positiva, mientras que los niveles elevados de colesterol de HDL se correlacionan negativamente con el riesgo a desarrollar enfermedades cardiovasculares. Así, la dislipidemia no es un perfil de riesgo unitario para la CC, sino que puede estar comprendido por una o más alteraciones lipídicas. Entre los muchos factores que controlan los niveles plasmáticos de estos principios dependientes de la enfermedad, la actividad de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP) afecta a los tres. El papel de esta glucoproteína plasmática de 70,000 Dalton encontrada en varias especies animales, incluido los humanos, es transferir el éster de colesterilo y los triglicéridos entre partículas lipoproteicas, incluyendo las lipoproteínas de alta densidad, las lipoproteínas de baja densidad, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones. El resultado neto de la actividad de CETP es la disminución del colesterol de HDL y un aumento del colesterol de LDL. Se cree que este efecto sobre el perfil lipoproteico es pro-aterogénico, especialmente en sujetos cuyo perfil lipídico constituye un riesgo aumentado de CC. El documento EP0818448 (970624) describe la preparación de determinadas tetrahidroquinolinas sustituidas en las posiciones 5, 6, 7, 8 y su uso como inhibidores de CETP. La patente de los Estados Unidos N° 5,231 ,102 describe una clase de 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoiinas sustituidas en la posición 4 que poseen un grupo ácido (o un grupo convertible en él in vivo) en la posición 2 que son antagonistas específicos de los receptores del N-metíl-D-aspartato (NMDA) y por lo tanto son útiles en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos neurodegenerativos. La patente de los Estados Unidos N° 5,288,725 describe los antagonistas de pirroloquinolina bradicinina. Aunque existe una variedad de terapias anti-aterosclerosis, existe una necesidad constante y una búsqueda constante en este campo de la técnica para terapias alternativas. La patente de los Estados Unidos N° 6,197,786 describe una clase de 3,4-dihidro-2H-quinolinas sustituidas como inhibidores de CETP. Es particularmente interesante el torcetrapib, y su uso para elevar los niveles de colesterol de HDL o disminuir los niveles de colesterol de LDL. Por lo tanto, existe una necesidad de controlar la presencia o la exposición del torcetrapib en el plasma de humanos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un compuesto de Fórmula I en donde R2 es -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2C02H, -CH2C02A, y -CH2CH2OA, en el que A es el ácido 3,4,5-trihidroxi-tetrahidropiran-2-carboxílico; y R3 es -H, -C02CH2CH3, -C02CH2CH2OH, -C02CH2C02H, -C02CH2CH2OA y -C02CH2C02A; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto con la condición de que si R1 es -CO2CH3 y R3 es -H, entonces R2 no es -CH2CH3l -CH2CH2OH, ni -CH2C02H; si R1 es -C02CH3 y R3 es -C02CH2CH3, entonces R2 no es - CH2CH3, -CH2CH2OH, ni-CH2C02H; y si R1 es -CO2CH3 y R2 es -CH2CH3, entonces R3 no es - C02CH2CH2OH, ni-C02CH2C02H. Los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen compuestos en los que R es -C02CH3, R3 es -CO2CH2CH3, y R2 se selecciona de - CH2C02A ó -CH2CH2OA; R es -C02CH3l R3 es -H y R2 se selecciona de -CH2C02A ó - CH2CH2OA; R1 y R3 es H, y R2 se selecciona de -CH2CH3l -CH2CH2OH, - CH2C02H, -CH2CO2A, y-CH2CH2OA; y R1 es-C02CH3, R2 es -CH2CH3j y R3 es -C02CH2C02A. La invención se refiere también a un compuesto seleccionado de la siguiente lista de compuestos. En ocasiones cada compuesto respectivo en esta, lista se menciona en la presente como un compuesto A: éster 2-hidroxietílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinorin-1-carboxílico; éster carboximetilíco del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico; éster etílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-carboximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- carboxíüco; éster metílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifIuorometil-bencil)-(2- etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico; éster metílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- [2-(2-hidroxietil)-6-trifluorometil-112,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámicoI- y ácido [2R, 4S] {4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metox¡carbonil- aminoJ-e-trifluorometil-I ^.S^-tetrahidro-quinolin^-ilJ-acético. La invención se refiere también a un compuesto de Fórmula II en el que R5 es -CH2CH3, -C02H, -C02A, -CH2CH2OH, -CH2C02H, -CH2CH2OA, -ChbCHaOSOsH, -C(0)N(H)CH2CH2S03H, -C(0)N(H)CH2C02H, y -C(0)N(H)C(0)NH2, en el que A es el ácido 3,4,5-trihidroxi-tetrahidropiran-2-carboxílico. Los compuestos preferidos de Fórmula I) incluyen los compuestos en los que R5 se selecciona de -CH2CH3 o -C02H. La invención se refiere también a un compuesto de Fórmula III en el que R6 es CH2OA, -C(0)N(H)CH2C02A y -CH(S03H)N(H)C02CH3! en el que A es el ácido 3,4,5-trihidroxi-tetrahidropiran-2-carboxílico.
La invención se refiere también a un método para indicar la presencia o la exposición del éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-tr¡fluoromet¡l- bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil)-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- carboxílico, es decir, torcetrapib, en el plasma de un mamífero, incluidos los humanos, mediante la identificación o el control de uno o más compuestos seleccionados de los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, un compuesto A, o el éster etílico del ácido 4-[(3,5-b¡s-trifluorometil-benciI)- metoxicarbonil-amino]-(2-hidroxi-etil)-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico en el mamífero. Como resultado, estos compuestos se pueden utilizar como un indicador o un marcador biológico para la presencia o la exposición de torcetrapib en el plasma de un mamífero. Un método de la invención incluye la revelación de la presencia o la exposición de torcetrapib en un mamífero mediante la identificación o el control de un compuesto de Fórmula I en el mamífero. Otro método de la invención incluye la revelación de la presencia o la exposición de torcetrapib en un mamífero mediante la identificación o el control de un compuesto A o del éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-(2-hidroxi-etil)-6-trifluorometiI-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico en el mamífero. Otro método de la invención incluye la revelación de la presencia o la exposición de torcetrapib en un mamífero mediante la identificación o el control de un compuesto de Fórmula II, 2-metil-6-trifluorometil-quinolina, o (6-trifluorometil-quinolin-2-il)metanol en el mamífero.
Otro método de la invención incluye la indicación de la presencia o la exposición de torcetrapib en un mamífero mediante la identificación o el control de un compuesto seleccionado del ácido 3,5-bís-trifluorometíl-benzoico, el ácido 6-(3,5-bis-trifluorometiI-benzo¡loxi)-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2- carboxílico, el ácido 6-(3,5-bis-trifluorometil-benciloxi)-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro- piran-2-carboxílico, el ácido (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metoxicarbonilamino- metanosulfónico, el ácido (3,5-bis-trifluorometil-benzoilamino)-acético, o el ácido (3,5-bis-trifluorometil-benzoilamino)-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-carboxílico en el mamífero. Otro método de la invención incluye la indicación de la presencia o la exposición de torcetrapib en un mamífero mediante la identificación o el control de un compuesto seleccionado del ácido 3,5-bis-trifluorometilbenzoico, la 2-metíl-6-trifluorometil-quinolina y el ácido 6-trifluorometil-quinolin-2-carboxílico en el mamífero. La invención se refiere también a un método para el tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero que comprende la administración a un mamífero de una cantidad para tratar la aterosclerosis de un compuesto seleccionado de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal de dicho compuesto o de dicho profármaco en una cantidad farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de Fórmula I son inhibidores de CETP. La invención se refiere también a un método para el tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero que comprende la administración a un mamífero de una cantidad para tratar la aterosclerosis de un compuesto A, un profármaco del mismo, o una sal de dicho compuesto o dicho profármaco en una cantidad farmacéuticamente aceptable. Un compuesto A cualquiera se puede utilizar para inhibir CETP. Una dosificación preferida es de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I o de un compuesto A, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de Fórmula I o de un compuesto A o de dicho profármaco. Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0.01 a 10 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I o de un compuesto A, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de Fórmula I o de un compuesto A o de dicho profármaco. El término "que trata", "tratar" o "tratamiento" como se usa en la presente incluye el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, el diluyente, los excipientes y/o la sal deben ser compatibles con el resto de ingredientes de la formulación, y no ser nocivos para el receptor de los mismos. La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos que tras la administración, liberan el fármaco in vivo a través de algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, al llevarse un profármaco al pH fisiológico o a través de una actividad enzimática se convierte en la forma farmacológica deseada). Los profármacos de ejemplo después de la escisión liberan el correspondiente ácido libre, y dichos restos formadores de ésteres hidrolizables de los compuestos de Fórmula I y de un compuesto A. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como (pero no limitadas a) cloruro, bromuro, yodura, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-toluen-sulfonato. La expresión se refiere también a sales catiónicas no tóxicas tales como (pero no limitadas a) sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatina protonada (?,?'-dibenciIetilendiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina (N-metil-glucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroximetil- ,3-propanodiol). El químico de la técnica habitual reconocerá que determinados compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una particular configuración geométrica o estereoquímica, dando lugar a estereoisómeros e isómeros configuracionales. Todos estos isómeros y las mezclas de éstos se incluyen en esta invención. También se incluyen los hidratos y solvatos de los compuestos de esta invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III son metabolltos de torcetrapib. Como resultado, estos compuestos (metabolitos) se pueden utilizar como marcadores biológicos para la presencia o la exposición de torcetrapib en el plasma de mamíferos, incluidos los humanos, mediante la identificación o el control de la presencia de uno o más compuestos seleccionados de los compuestos de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III en el mamífero. Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III se pueden aislar a partir de plasma, heces u orina de mamíferos tras la administración, preferiblemente administración oral, de torcetrapib a los mamíferos, incluidos los humanos. Por consiguiente, los compuestos de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III se pueden preparar por la administración de torcetrapib a un humano u otro mamífero y el aislamiento del compuesto (metabolito) deseado a partir del plasma, la orina o las heces de un sujeto humano o mamífero. Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III también se pueden preparar de forma sintética usando los métodos descritos en esta Solicitud así como por métodos sintéticos alternativos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Como resultado, los metabolitos de torcetrapib aislados a partir de la administración de torcetrapib a un mamífero se pueden comprobar estructuralmente por comparación con los datos de HPLC y/o espectroscopia de masas de los correspondientes compuestos preparados de forma sintética.
Los siguientes compuestos enumerados de la invención, mencionados en la presente como un compuesto A, son también metabolitos del torcetrapib: éster 2-hidroxietíIico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil- bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- carboxílico; éster carboximetílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil- bencil)-metoxicarbonil-amino3-2-etil-6-trifluorometiI-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; éster etílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-carboximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; éster metílico del ácido [2R, 4S] 4-[(315-bis-trifluorometil-bencil)-(2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico; éster metílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxietiI)-6 rifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámico; y ácido [2R, 4S] {4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il}-acético. Como resultado, un compuesto A cualquiera se puede utilizar como marcador biológico para la presencia o la exposición de torcetrapib en el plasma de mamíferos, incluidos los humanos, mediante la identificación o el control de ía presencia del compuesto en el mamífero. Un compuesto A cualquiera se puede aislar a partir de plasma, heces u orina de mamíferos tras la administración, preferiblemente administración oral, de torcetrapib a los mamíferos, incluidos los humanos. Por consiguiente, un compuesto A cualquiera se puede preparar por la administración de torcetrapib a un humano u otro mamífero y aislamiento del compuesto a partir del plasma, la orina o las heces de un sujeto humano o mamífero. Un compuesto A cualquiera también se puede preparar de forma sintética usando los métodos descritos en esta Solicitud así como por métodos sintéticos alternativos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Como resultado, estos metabolitos específicos de torcetrapib aislados a partir de la administración de torcetrapib a un mamífero se pueden comprobar estructuralmente por comparación con los datos de HPLC y/o espectroscopia de masas de los compuestos preparados de forma sintética. Los compuestos ácido 3,5-bis-trifluorometil-benzoico, ácido 6-(3,5-bis-trifluorometil-benzoiloxi)-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-carboxílico, ácido 6-(3I5-bis-tr'ifluorometil-benciloxi)-3!4,5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-carboxílico, ácido (3,5-b¡s-tr¡fluorometil-fenil)-metoxicarbonilamino-metanosulfónico, ácido (3,5-bis-trifluorometil-benzoilamino)-acético, 2-metil-6-trifluorometil-quinolina, (6-trifluorometil-quinolin-2-il)metanol, o ácido (3,5-bis-trifluorometil-benzoiIamino)-3,4,5-trih¡droxi-tetrahidro-piran-2-carboxílico son también metabolitos del torcetrapib. Estos compuestos se pueden aislar a partir del plasma, las heces o la orina de mamíferos tras la administración, preferiblemente administración oral, de torcetrapib a los mamíferos, incluidos los humanos. Por consiguiente, los compuestos se pueden preparar por la administración de torcetrapib a un humano u otro mamífero y el aislamiento del compuesto a partir del plasma, la orina o las heces de un sujeto humano o mamífero. Como resultado, un compuesto cualquiera seleccionado del ácido 3,5-bis-trifluorometil-benzoico, ácido 6-(3,5-bis-trifluoromet¡l-benzo¡Ioxi)-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-carboxílico, ácido 6-(3,5-bis-tr¡fluorometil-bencilox¡)- S^.S-trihidroxi-tetrahidro-piran^-carboxílico, ácido (3,5-bis-trifluorometil-fenil)- metoxicarbonilamino-metanosulfónico, ácido (3,5-bis-trifluorometil- benzoylamino)-acético, 2-metil-6-trifluorometil-quinolina, (6-trifluorometil-quinolin-2-il)metanol, o ácido (3,5-bis-trifluorometil-benzoilamino)-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-carboxílico se puede utilizar como marcador biológico para la presencia o la exposición de torcetrapib en el plasma de mamíferos, incluidos los humanos, mediante la identificación o el control de la presencia en el mamífero de al menos uno del compuestos enumerados. Como comentario inicial, algunos de los métodos de preparación utilizados en la preparación de los compuestos de la invención pueden necesitar la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, una amina primaria, una amina secundaria, carboxilo o hidroxilo). La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. La necesidad de tal protección se determina fácilmente por alguien experto en la técnica. El uso de tales métodos de protección/desprotección también se encuentra dentro de la práctica de la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. Por ejemplo, en los esquemas de reacción 1 a 4, determinados compuestos contienen funcionalidades de aminas primarias o ácido carboxílico que pueden interferir con reacciones en otros sitios de la molécula si se dejan desprotegidos. Por lo tanto, tales funcionalidades se pueden proteger por un grupo protector apropiado que se pueda retirar en una etapa posterior. Los grupos protectores adecuados para la protección de aminas y ácidos carboxílicos incluyen aquellos grupos protectores utilizados habitualmente en la síntesis de péptidos (tales como el N-t-butoxicarbonilo, el benciloxicarbonilo y el 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo para las aminas y los ésteres bencílicos o de alquilo inferior para los ácidos carboxílicos) que, por lo general, no son reactivos químicamente en las condiciones de reacción descritas y se pueden retirar típicamente sin alterar químicamente otra funcionalidad en el compuesto. En general, los compuestos de esta invención se pueden preparar por procedimientos que incluyen procedimientos análogos a aquellos conocidos en las técnicas químicas, particularmente en vista de la descripción contenida en la presente. Determinados procedimientos para la fabricación de los compuestos de esta invención se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran en los esquemas de reacción 1 a 4. Los procedimientos sintéticos detallados utilizados para preparar uno o más compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III y de un compuesto A se describen en la sección de ejemplos de esta Solicitud. Los compuestos de Fórmula I y de un compuesto A se pueden preparar según los métodos sintéticos descritos en la Patente de los Estados Unidos N° 6,197,786 y la solicitud de patente de los Estados Unidos con N° de serie 10/137,314, cuyas descripciones íntegras se incorporan en la presente como referencia. En concreto, el sistema de anillo de tetrahidroquinolina se prepara por tratamiento de la amina aromática apropiada con el carboxaldehído necesario en un solvente inerte tal como un hidrocarburo (por ejemplo, hexanos, pentanos o ciclohexano), un hidrocarburo aromático, un hidrocarburo halogenado, un éter, un nitrito, un nitroalcano, preferiblemente diclorometano con un agente deshidratante (por ejemplo, sulfato sódico o sulfato magnésico) a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C (preferiblemente temperatura ambiente) durante 1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora). La solución resultante se trata con un compuesto sustituido adecuadamente (por ejemplo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo, formil-, acetil-, dialil- o dibencil-), preferiblemente especies carboxibenciloxi, N-vinilo y con un ácido de Lewis (por ejemplo, trifluoruro de boro, trifluoruro de boro eterato, cloruro de cinc, tetracloruro de titanio, tricloruro de hierro, tricloruro de aluminio, dicloruro de alquilaluminio, cloruro de dialquilaluminio o triflato de iterbio (III); preferiblemente trifluoruro de boro eterato) o un ácido prótico a una temperatura desde aproximadamente -78 °C a aproximadamente 50 °C (preferiblemente la temperatura ambiente) durante 6 minutos a 24 horas (preferiblemente 1 hora). El anillo del sistema de anillo de 6-trifluorometilquinolina resultante con el sustituyente R2 apropiado reacciona después con el 3,5-bis- trifluorometil benzaldehído en una reacción de condensación reductora como se indica en parte en el esquema 1. Alternativamente, la amina aromática y el carboxaldehído apropiado se pueden condensar en presencia de 1 H-benzotriazol combinando los tres componentes en un solvente adecuado (preferiblemente tolueno) como muestra en parte el esquema 1. La reacción se realiza típicamente a una temperatura entre 0 °C y reflujo (preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente) durante entre 15 minutos y 24 horas (preferiblemente 2 horas aproximadamente). El aparato de reacción está equipado opcionalmente para la eliminación azeotrópica del agua. Después de completarse la reacción o estar cerca de completarse, como se muestra mediante CCF, CG, RMN u otros medios, la mezcla de reacción se concentra para conseguir el aducto imina-benzotriazol. El residuo se suspende en un solvente no polar (preferiblemente hexanos) y la suspensión resultante se recoge por filtración. El aducto imina-benzotriazol resultante se puede utilizar entonces para preparar el sistema de tetrahidroquinolina deseado de Fórmula 1 o compuesto A. Los compuestos de Fórmula I y del compuesto A en los que R2 no es -CH2CH3 se pueden preparar a partir de un intermedio A, un intermedio B o un intermedio C, cuya síntesis multi-etapa se resume en el esquema 1. Una etapa de cierre de anillo se utiliza para formar el sistema de anillo de la 6- trifluorometilquinolina seguido por una reacción de condensación reductora con el 3,5-bis-trifluorometiIbenzaldehído. Para convertir estos intermedios en los compuestos deseados de Fórmula I y compuesto A se pueden utilizar las conversiones químicas estándar, tales como aquellas descritas en la patente de los Estados Unidos N° 6,197,786 y en la preparación de productos glucoronidados. Por ejemplo, el compuesto 19 se puede preparar a partir del intermedio C en tres etapas básicas: (1 ) hidrogenación sobre Pd/C que proporciona el compuesto 24; (2) protección del alcohol; y (3) esterificación del nitrógeno de la quinolina. Los compuestos 21 y 26 se pueden preparar a partir de los compuestos 19 y 24, respectivamente, con procedimientos conocidos para convertir un alcohol en un ácido carboxílico. Los compuestos glicosídicos 20 y 25 se pueden preparar a partir de los compuestos 19 y 24, respectivamente, por la reacción del alcohol y el carbohidrato en un solvente inerte tal como el tolueno. Un procedimiento alternativo es la reacción del alcohol con un haluro de gllcosilo protegido en presencia de una base seguido de desprotección. Igualmente, los compuestos glicosídicos 22, 27 y 32 se pueden preparar a partir de los compuestos 21 , 26 y 31, respectivamente, por reacción del ácido y el carbohidrato. Por último, los compuestos glicosídicos se pueden preparar según el procedimiento enzimático in vitro descrito en la sección de ejemplos de esta Solicitud. Los compuestos de 6-trifluorometil-quinolina sustituida en la posición 2 de Fórmula II se pueden preparar según los esquemas 2, 3 ó 4. Los números de compuesto identificados en los esquemas 2, 3 y 4 corresponden a los números de compuesto proporcionados en los cuadros 2 y 3. Los compuestos de 2-(6-trifluorometil)-quinolin-2-il)-amida 12, 13 y 14 se pueden preparar a partir del ácido correspondiente, el compuesto 11, utilizando procedimientos sintéticos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos fenilo 1 ,3,5-sustituidos de Fórmula III se pueden preparar partiendo del 3,5-bis-trifluorometilbenzaldehído utilizando procedimientos sintéticos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. El ácido 3,5-bis-trifluorometilbenzoico se puede preparar según el procedimiento descrito en la patente de los Estados Unidos N° 6,489,507, cuya descripción íntegra se incorpora en la presente memoria como referencia.
ESQUEMA 1 Intermedio A Intermedio B Intermedio C ESQUEMA 3 15 Los profármacos de los compuestos de Fórmula I y de un compuesto A cualquiera se pueden preparar según los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede reemplazar un grupo carboxilo en un ácido carboxílico de un compuesto de Fórmula I o un compuesto A, por un éster preparado por combinación del ácido carboxílico con el haluro de alquilo apropiado en presencia de una base tal como el carbonato potásico en un solvente inerte. Como alternativa, una función alcohol se puede derivar como un éter preparado por combinación del alcohol con el bromuro o el yoduro de alquilo apropiado en presencia de una base tal como el carbonato potásico en un solvente inerte. Los materiales de partida y los reactivos para los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III y de un compuesto A cualquiera están fácilmente disponibles o se pueden sintetizar con facilidad por aquellos expertos en la técnica utilizando métodos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, muchos de los compuestos utilizados en la presente, se refieren a, o proceden de compuestos en los que existe un importante interés científico y una demanda comercial, y por lo tanto muchos de dichos compuestos están disponibles comercialmente o se citan en la bibliografía o se preparan fácilmente a partir de otras sustancias disponibles habitualmente, mediante métodos que se citan en la bibliografía. Algunos compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, y de un compuesto A, o los intermedios en su síntesis tienen átomos de carbono asimétricos y por consiguiente son enantiómeros o diastereómeros. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar mediante, por ejemplo, métodos de HPLC quiral o convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto apropiado ópticamente activo (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros correspondientes. También, una mezcla racémica de los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III o de un compuesto A, o un intermedio en su síntesis que contenga un resto ácido o básico, se puede separar en sus correspondientes enantiómeros puros por formación de una sal diastereomérica con una base o un ácido quiral ópticamente puro (por ejemplo, 1 -fenil-etilamina o ácido tartárico) y separación de los diastereómeros por cristalización fraccionada seguida de neutralización para romper la sal, proporcionando así los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluidos los diastereómeros, los enantiómeros y las mezclas de éstos, se consideran parte de esta invención. Más específicamente, los compuestos enantioméricos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III y de un compuesto A se pueden obtener en una forma enantioméricamente enriquecida por resolución del racemato del compuesto final o de un intermedio en su síntesis (preferiblemente el compuesto final) empleando cromatografía (preferiblemente cromatografía líquida de alta presión [HPLC]) sobre una resina asimétrica (preferiblemente ChiralcelTM AD o OD [obtenida de Chiral Technologies, Exton, Pa.]) con una fase móvil compuesta por un hidrocarburo (preferiblemente heptano o hexano) conteniendo entre 0% y 50% de isopropanol y entre 0% y 5% de una alquilamina. La concentración de las fracciones que contienen el producto proporcionó los materiales deseados. Algunos compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III y de un compuesto A son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Del mismo modo, algunos compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III y de un compuesto A son básicos y forman a sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y se pueden preparar por métodos convencionales tales como la combinación de entidades acidas y básicas, habitualmente en una proporción estequiométrica, tanto en medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según convenga. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no solvente seguido de filtración, por evaporación del solvente, o, en el caso de las soluciones acuosas, por liofilización, según convenga. Los compuestos se pueden obtener en forma cristalina por solución en un(os) solvente(s) apropiado(s), tales como el etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol. Además, si un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III o de un compuesto A forma hidratos o solvatos, los hidratos y solvatos están también dentro del alcance de la invención. Los compuestos de Fórmula 1 y un compuesto A cualquiera y las sales de tales compuestos se pueden adaptar para su uso terapéutico como agentes que inhiban la actividad de CETP en mamíferos, particularmente humanos o se pueden usar como un indicador del inhibidor activo de CETP en su plasma. Estos compuestos elevan el colesterol de HDL en plasma, sus componentes asociados y las funciones realizadas por ellos en los mamíferos, particularmente en los humanos. Debido a su actividad, estos agentes reducen también los niveles plasmáticos de los triglicéridos, colesterol de VLDL, colesterol de LDL y sus componentes asociados en los mamíferos, particularmente en los humanos. Por consiguiente, estos compuestos son útiles para el tratamiento y la corrección de diversas dislipidemias observadas por estar asociadas con el desarrollo y la incidencia de la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular, incluyendo la hipoalfalipoproteinemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia familiar. Dada la correlación negativa entre los niveles de colesterol de HDL y de las lipoproteínas asociadas a HDL, y la correlación positiva entre los triglicéridos, el colesterol de LDL y sus apolipoproteínas asociadas en sangre con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas, los compuestos de Fórmula I, o de un compuesto A cualquiera y las sales de tales compuestos, debido a su acción farmacológica, son útiles para la prevención, la detención y/o la regresión de la aterosclerosis y sus estados patológicos asociados. Estos incluyen los trastornos cardiovasculares (por ejemplo, angina de pecho, isquemia cardiaca e infarto de miocardio), las complicaciones debidas a las terapias de la enfermedad cardiovascular (por ejemplo, el daño por reperfusión y la restenosis angioplásica), la hipertensión, el accidente cerebrovascular y la aterosclerosis asociada con el trasplante de órganos. Debido a los efectos beneficios ampliamente asociados con los niveles elevados de HDL, un agente que inhiba la actividad de CETP en humanos, gracias a su capacidad de aumentar el HDL, también proporciona medios valiosos para la terapia de otras áreas de enfermedad también. Se ha demostrado la utilidad de los compuestos de Fórmula I o de un compuesto A cualquiera, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos como agentes medicinales en el tratamiento de las enfermedades/afecciones antes descritas en mamíferos (por ejemplo, humanos, hombres o mujeres) por la actividad de los compuestos de esta invención en los ensayos convencionales y el ensayo in vivo descrito a continuación. El ensayo in vivo (con las modificaciones apropiadas dentro de la práctica de la técnica) se puede utilizar para determinar la actividad de otros agentes de control de lípidos o triglicéridos así como de los compuestos de esta invención. Tales ensayos proporcionan también medios por los que se pueden comparar las actividades de los compuestos y las sales de tales compuestos (o el resto de agentes descritos en la presente memoria) entre sí y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluidos los humanos, para el tratamiento de tales enfermedades. La actividad hiperalfacolesterolémica de los compuestos de Fórmula I o de un compuesto A cualquiera se puede determinar por evaluación del efecto de estos compuestos en la acción de la proteína de transferencia de ásteres de colesterilo mediante la medida de la proporción relativa de transferencia de los lípidos marcados radiactivamente entre las fracciones lipoproteicas, esencialmente como se ha descrito previamente por Morton en J. Biol. Chem. 1981 256, 11992, y por Dias en Clin. Chem 1988, 34, 2322, 1988. 1. Ensayo de CETP in vitro Lo que sigue es una breve descripción del ensayo de transferencia de ésteres de colesterilo en plasma humano (in vitro) y en plasma animal (ex vivo): la actividad de CETP en presencia o ausencia de un fármaco se analizó mediante la determinación de la transferencia del oleato de colesterilo (OC) marcado con 3H, desde el trazador exógeno de HDL a la fracción lipoproteica de no-HDL en el plasma humano, o desde el LDL marcado con 3H a la fracción de HDL en el plasma de un ratón transgénico. Los sustratos lipoproteicos humanos marcados se prepararon de forma similar al método descrito por Morton en el que la actividad endógena de CETP en plasma se utiliza para transferir 3H-OC desde liposomas fosfolipídicos a todas las fracciones lipoproteicas en plasma. LDL y HDL marcados con 3H se aislaron posteriormente mediante uitracentrifugacion secuencial a valores de densidad de 1.019-1.063 y 1.10-1.21 g/ml, respectivamente. Para el ensayo de actividad, se añadió lipoproteína marcada con 3H al plasma a 10-25 nmol de OC/ml y las muestras se incubaron a 37° C durante 2.5-3 horas. Las lipoproteínas no-HDL se precipitaron después mediante la adición de un volumen igual de polietilenglicol 8000 (Dias) al 20% (peso/volumen). Las muestras se centrifugaron a 750 g x 20 minutos y la radiactividad contenida en el sobrenadante que contenía las HDL se determinó por centelleo líquido. La introducción al plasma humano de cantidades variables de los compuestos de esta invención en forma de solución en dimetilsulfóxido, antes de la adición del oleato de colesterllo marcado radiactivamente, y la comparación de las cantidades relativas de mareaje radiactivo transferido, permite determinar las actividades relativas de inhibición de la transferencia de ésteres de colesterilo. 2 - Ensayos de lípidos plasmáticos La actividad de estos compuestos se puede demostrar también mediante la determinación de la cantidad de agente necesitado para alterar los niveles lipidíeos en plasma, por ejemplo los niveles de colesterol de HDL, los niveles de colesterol de LDL, los niveles de colesterol de VLDL o de triglicéridos, en el plasma de determinados mamíferos, por ejemplo, titíes que poseen una actividad CETP y un perfil lipoproteico en plasma similar al de los humanos (Crook et al. Aríeríosc/erosis 1990 10, 625). Los titíes adultos se asignaron a los grupos de tratamiento de manera que cada grupo tiene una media ± DT similar para las concentraciones plasmáticas de colesterol total, de HDL y/o de LDL. Después de la asignación de grupos, se administró diariamente a los titíes el compuesto en forma de mezcla en la dieta o por intubación intragástrica durante uno a ocho días. Los titíes de control recibieron sólo el vehículo de la dosificación. Los valores de colesterol plasmático total, de LDL, de VLDL y de HDL se pueden determinar en cualquier momento del estudio por la obtención de sangre de una vena antecubital y separando las lipoproteínas plasmáticas en sus subclases individuales mediante centrifugación en gradiente de densidad, y por la medida de la concentración de colesterol como se ha descrito previamente por Crook et al. 3.- Ensayo de aterosclerosis in vivo Los efectos anti-ateroscleróticos de los compuestos se pueden determinar por la cantidad de compuesto requerido para reducir la deposición de lípidos en la aorta de conejos. Se alimentó a conejos blancos machos de Nueva Zelanda con una dieta que contenía 0.2% de colesterol y 10% de aceite de coco durante 4 días (una comida al día). Se tomó muestras de sangre de la vena marginal de la oreja a los conejos y se determinaron los valores de colesterol plasmático total para estas muestras. Los conejos se asignaron después a grupos de tratamiento de manera que cada grupo tenía un media ± DT similar para la concentración plasmática de colesterol total, concentración de colesterol de HDL, concentración de triglicéridos y/o de la actividad de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo. Después de asignar los grupos, se administró diariamente a ios conejos un compuesto dado en forma de mezcla en la dieta o como una pequeña parte de un dulce de gelatina. Los conejos de control reciben sólo el vehículo de dosificación, ya sea en la comida o en dulce de gelatina. La dieta de colesterol/aceite de coco continuó junto con la administración del compuesto a lo largo del estudio. Los valores de colesterol plasmático y de la actividad de la proteína de transferencia de ásteres de colesterilo se pueden determinar en cualquier momento del estudio por obtención de sangre de la vena marginal de la oreja. Después de 3-5 meses, los conejos se sacrificaron y se retiraron las aortas desde el arco torácico hasta la rama de las arterias ilíacas. Se retiró la cubierta adventicia de las aortas, se abrieron longitudinalmente y luego se tiñeron con Sudan IV como describe Holman et. al. (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47). El porcentaje de superficie teñida se cuantificó mediante densitometría utilizando un Sistema de Análisis de Imagen Optimas (Image Processing Systems). La deposición de lípidos reducida se muestra por una reducción en el porcentaje de superficie teñida en el grupo que recibió el compuesto, en comparación con los conejos de control. La administración de los compuestos de Fórmula I o de un compuesto A cualquiera se puede administrar a través de cualquier método que libere un compuesto de esta invención sistémicamente y/o localmente. Estos métodos incluyen las rutas oral, parenteral, intraduodenal, etc. Por lo general, los compuestos de esta invención se administran oralmente, pero se puede utilizar la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral es inapropiada para el objetivo o cuando el paciente es incapaz de ingerir el fármaco. En general se utiliza una cantidad de un inhibidor activo de CETP que es suficiente para conseguir el efecto terapéutico deseado (por ejemplo, la elevación de HDL). Una dosificación efectiva para los inhibidores de CETP de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos está en el intervalo de 0.01 a 10 mg/kg/día, preferiblemente 0.1 a 5 mg/kg/día. Los inhibidores de CETP de esta invención se administran por lo general en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos junto con un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, los inhibidores de CETP se pueden administrar de forma individual o juntos en cualquier forma de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica convencional. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como el citrato sódico, el carbonato cálcico y el fosfato cálcico se emplean junto con diversos disgregantes tales como el almidón y preferiblemente el almidón de patata o tapioca y determinados silicatos complejos, junto con aglutinantes tales como la polivinilpirrolidona, la sacarosa, la gelatina y la acacia. Además, los lubricantes tales como el estearato de magnesio, el laurilsulfato sódico y el talco son muy útiles a menudo para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar se emplean también como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas; los materiales preferidos a este respecto incluyen también la lactosa o azúcar de leche así como los polietilenglicoles de elevado peso molecular. Una formulación preferida es una solución o una suspensión en un aceite, por ejemplo en aceite de oliva, MiglyolTM o CapmulTM, en una cápsula de gelatina blanda. Los antioxidantes se pueden añadir para prevenir la degradación a largo plazo, según convenga. Cuando se desean las suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos de esta invención se pueden combinar con diversos edulcorantes, aromatizantes, colorantes, emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de éstos. Para los propósitos de administración parenteral, se pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales hidrosolubles. Tales soluciones acuosas pueden tener una regulación del pH de forma adecuada, si es necesario, y el diluyente líquido convertido antes en isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para los propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados son fácilmente obtenibles mediante técnicas estándar bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Para los propósitos de la administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones diluidas estériles, acuosas o parcialmente acuosas (habitualmente en una concentración de aproximadamente 0.1 % a 5%), similar por otro lado a las soluciones parenterales anteriores. Los métodos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad determinada del principio activo son conocidos, o serán evidentes a la vista de esta descripción, para aquellos expertos en esta técnica. Para ejemplos de métodos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 5a Edición (1975). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener el 0.1%-95% del compuesto o los compuestos de esta invención, preferiblemente 1%-70%. En cualquier caso, la composición o la formulación a administrar contendrá una cantidad de un(os) compuesto(s) según la invención en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/afección del sujeto a tratar, por ejemplo, la aterosclerosis.
SECCION DE EJEMPLOS 1.- Análisis de muestras para determinar el perfil metabólico de torcetrapib y la identificación y la preparación de los metabolitos utilizando HPLC/EM A todos los mamíferos, incluidos los sujetos humanos, se les administró el éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6 rifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico marcado con 14C, es decir, torcetrapib marcado con 14C. La orina, las heces y el plasma de los mamíferos y los sujetos humanos se recogió para el análisis de metabolitos.
Heces Se combinaron homogeneizados fecales de manera que presentaban el 90% o más de radiactividad. Cada muestra fecal combinada se diluyó con 30 mi de acetonitrilo y se agitó en una agitadora vorticial. La muestra se centrifugó y el sobrenadante se evaporó hasta aproximadamente 1 mi en un Turbovap a 35 °C bajo atmósfera de nitrógeno. El procedimiento se repitió varias veces hasta que se extrajo >90% de la radiactividad. Después de añadir 10 mi de acetato de etilo en el tubo para la extracción líquido-líquido, la fase de acetato de etilo se retiró y se evaporó en un turbovap a 35 °C en atmósfera de nitrógeno. El procedimiento se repitió varias veces hasta que se extrajo >90% de la radiactividad. El residuo obtenido se reconstituyó en aproximadamente 0.3 mi de acetonitriloih O (3:1). Un alícuota (aproximadamente 100 µ?) de la muestra reconstituida se inyectó después en la columna de HPLC para separar e identificar estructuralmente los metabolitos. El porcentaje de metabolitos en el extracto fecal se determinó por la medida de la radiactividad en los valores máximos individuales que se separan por HPLC utilizando el detector ß-RAM (IN/US, Win-flow). El ß-RAM se manejó en el modo de conteo de centelleo líquido homogéneo con la adición de 3 ml/min del cóctel de centelleo Tru-Count (IN/US) para la detección post-UV del efluente.
Plasma Las muestras de plasma se combinaron de acuerdo con el método expuesto por Hamilton y colaboradores, para analizar los metabolitos circulantes (Hamilton R. A. et. al. 1981). Las muestras de plasma combinadas se trataron con acetonitrilo (5 veces en exceso). La mezcla se centrifugó y el sobrenadante se evaporó hasta aproximadamente 2 mi en un Turbovap a 35 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Las muestras concentradas se cargaron en columnas Isolute C18 SPE (500 mg) y las columnas se lavaron posteriormente con acetonitrilo. El lavado continuó de modo que >90% de la radiactividad se recuperó de las columnas SPE. Las fracciones acuosas y de acetonitrilo se evaporaron hasta sequedad. El residuo de la fracción acuosa se disolvió en acetonitrilo y se centrifugó. El sobrenadante se mezcló con la fracción de acetonitrilo y se evaporó hasta sequedad. El residuo final se reconstituyó en ~30? µ? de acetonitrilo:agua 2:1. Una alícuota (aproximadamente 100 µ?) de la muestra reconstituida se inyectó después en la columna de HPLC para separar e identificar estructuralmente los metabolitos.
Orina La orina se combinó de manera que presentaba más del 90% de (a radiactividad excretada. La combinación fue proporcional a los volúmenes de orina recogida a cada espacio de tiempo. Las muestras de orina combinadas se precipitaron con cinco veces el volumen de acetonitrilo y luego se centrifugó (3000 rpm durante 10 min). Los sobrenadantes se evaporaron en un Turbovap a 35 °C bajo atmósfera de nitrógeno. El residuo obtenido se reconstituyó en aproximadamente 0.5 mi de acetonitrilo:H20 1 :1. Una alícuota (aproximadamente 100 µ?) de la muestra reconstituida se inyectó después en la columna de HPLC para separar e identificar estructuralmente los metabolitos.
Cromatografía Líquida de Alta Resolución El sistema de HPLC estaba compuesto por una bomba de distribución de solvente HP-1100, un desgasificador de membrana HP-1 00, un autoinyector HP-1100 y un contro!ador radiactivo IN/US (ß-RAM). La cromatografía se realizó en una columna Zorbax C18 (5 micrometros, 4.5 x 150 mm) y se inyectaron 100 µ? de la muestra reconstituida. La fase móvil estaba compuesta ¡nicialmente por acetonitrilo (solvente A) y formiato de amonio 10 mM (pH 2.0) (solvente B). El caudal fue de 1.0 ml/min y la separación se consiguió a la temperatura ambiente. El gradiente de 60 minutos se resume en el cuadro 1.
CUADRO 1 El sistema se dejó equilibrar durante 5 minutos antes de la siguiente inyección. El eluido post-columna se repartió de manera que el 95% del flujo se controló continuamente con un detector simultáneo ß-RAM unido a una célula de centello líquido (IN/US). El 5% restante del flujo se desvió a un espectrómetro de masas PE SCIEX API 2000 o a un espectrómetro de masas Finnigan LCQ Ion Trap. Los valores máximos en el radiocromatograma se cuantificaron utilizando el programa Winflow (INUS, Riviera Beach, FL) o el programa LC-ARC (AIM Research Company, DE) por medida de la radiactividad en los valores máximos individuales separados por HPLC utilizando ß-RAM o LC-ARC. La respuesta radioactiva se registró también a tiempo real por el sistema de datos del espectrómetro de masas. Esto permitió el control simultáneo de la radiactividad a tiempo real y la detección del cromatograma iónico total. Todos los espectrómetros de masas se manejaron, a menos que se mencionara otra cosa, en el modo de ión positivo. Los datos se recogieron en los modos de barrido Q1 , barrido de pérdida neutra, barrido del ión precursor, barrido del producto iónico, barrido por control de la reacción múltiple y barrido del ión dependiente de los datos, con los ajustes instrumentales y los potenciales (por ejemplo, energía de colisión) ajustados para proporcionar los datos óptimos en cada modo. Los metabolltos en la orina y plasma se cuantificaron por medida de los valores máximos radiactivos individualmente separados utilizando el sistema LC-ARC (Cromatografía líquida-Conteo de precisión de radioisótopos, AIM Research Company). El LC-ARC se operó en el modo de conteo por centelleo líquido homogéneo con la adición de 2.5 ml/min del cóctel de centelleo Tru-Count (IN/US) para la detección post-UV del efluente. El porcentaje de metabolito M1 (BTFMBA) excretado en la orina se determinó por cuantificación de las concentraciones de BTFMBA en muestras de orina a cada tiempo de muestreo. El cuadro 2 enumera los metabolitos de torcetrapib separados e identificados mediante HPLC y espectroscopia de masas, respectivamente. El cuadro 2 enumera también el tiempo de retención de HPLC registrado para cada metabolito identificado por el número de compuesto en la tercera columna del cuadro 2, utilizando las condiciones de separación descritas antes. CUADRO 2 El cuadro 3 proporciona una lista de metabolitos del torcetrapib que no se identificaron de forma específica por el perfil metabólico de la espectroscopia de masas / HPLC. Se espera que estos compuestos tengan una semivida metabolica muy corta, y por lo tanto, los compuestos son muy difíciles de detectar en plasma, orina o heces. No obstante, estos compuestos se pueden identificar como metabolitos del torcetrapib debido a que su asociación con las rutas metabolicas se hizo evidente por los compuestos identificados en el cuadro 2 o son probablemente precursores metabólicos o productos finales de los productos del cuadro 2.
CUADRO 3 2. Procedimientos sintéticos para los compuestos seleccionados enumerados en los cuadros 2 y 3. Como se usa en la presente, las expresiones "solvente inerte para la reacción" y "solvente inerte" se refieren a un solvente o una mezcla del mismo que no interacciona con materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de un modo que afecte de manera adversa al rendimiento del producto deseado. Los términos "concentrado" y "evaporado" se refiere a la eliminación del solvente a una presión de aspiración de agua en un rotavapor con una temperatura del baño menor de 45° C. Las reacciones realizadas a 0 °C-20 °C ó 0 °C -25 °C se llevaron a cabo con un enfriamiento inicial del recipiente en un baño de hielo aislado que se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante varias horas. De acuerdo con los esquemas de reacción 1 a 4, un número selecto de compuestos enumerados en el cuadro 2 y el cuadro 3 se prepararon según los siguientes métodos sintéticos. Muchos de los compuestos del cuadro 2 y el cuadro 3 cuya síntesis no se describe en detalle a continuación se pueden preparar por aquellos expertos en la técnica partiendo de uno de los compuestos proporcionados a continuación y utilizando procedimientos sintéticos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Una ruta sintética alternativa a la clase general de las [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolinas y análogos de las mismas se describen en la solicitud de patente de los Estados Unidos N° 10/137,314 y la patente de los Estados Unidos N° 6,197,786, cuyas descripciones íntegras se incorporan en la presente como referencia. Ácido 6-trifluorometil-quinol¡n-2-carboxílico (Compuesto 11 ) Se combinaron 4-trifluorometil-anilina (2.0 g, 12.4 mmol), n-butil glioxaldehído (1.8 g, 13.7 mmol) y sulfato sódico anhidro (2.5 g) en 150 mi de diclorometano. Después de agitar durante 1 hora y de filtrar a través de Celite, la imina concentrada se disolvió en tolueno y se combinó con 1 -bromo-2-etoxi- eteno (3.4 g, 22.4 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (236 mg, 1.24 mmol). Después de agitar a reflujo durante 6 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de NaHC03, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-10% en hexanos para proporcionar 1.5 g del éster butílico del ácido 3-bromo-4-etoxi-6-trifluorometil- ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2- carboxílico. Se disolvió el éster butílico del ácido 3-bromo-4-etoxi-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-2-carboxílico (1.5 g, 3.54 mmol) en 50 mi de THF y se trató con DBU (1.0 mi). Después de 40 minutos, la mezcla de reacción se concentró, se recogió en acetato de etilo, y se lavó dos veces con HCI 2 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5 % en hexanos para dar 800 mg del éster butílico del ácido 6-trifluorometiI-quinolin-2-carboxílico. Se disolvió el éster butílico del ácido 6-trifluorometil-quinolin-2-carboxílico (300 mg, 1.0 mmol) en 10 mi de metanol y se trató con 1.0 mi de una solución de NaOH 2 N. Después de agitar durante la noche, los productos volátiles se evaporaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCI 1 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM-CL (ENI+): 242 (MH+). 1H RMN (CDCI3) d 8.08 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.48 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 8.3Hz). (6-Trifluorometil-quinolin-2-il)-metanol (Compuesto 10) El éster butílico del ácido 6-trifluorometil-quinolin-2-carboxílico (100 mg, 0.35 mmol) se disolvió en 5 mi de metanol y se añadió borohidruro sódico (57 mg, 1.57 mmol). Después de 4 horas, los productos volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d 4.97 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 ( H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 8.16 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.25 (1 H, d, J = 8.7 Hz). 2-Metil-6-trifluorometil-quinolina (Compuesto 9) Se disolvió (6-trifluorometil-quinolin-2-¡l)-metanol (80 mg, 0.35 mmol) en diclorometano, se enfrió en un baño de hielo / agua y se trató con trietilamina (89 mg, 0.88 mmol) y cloruro de acetilo (55 mg, 0.71 mmol). Después de 1 hora, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Tras 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano, se lavó con HCI 1 N, dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el éster 6-trifluorometil-quinolin-2- ilmetílico del ácido acético. El éster 6-trifluorometiI-qu¡nol¡n-2-ilmetílico del ácido acético (50 mg) se disolvió en 5 mi de etanoi y 5 mi de ciclohexeno, y se trató con paladio al 10% sobre carbono (10 mg, 50% peso de agua). Después de calentar a reflujo durante 4 horas, la mezcla enfriada se filtró a través de Celite, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos para proporcionar el compuesto del título. EM-CL (IE): 211 (M). 1H RMN (CD30D) d 2.83 (3H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.03 (1 H, dd, J = 8.8, 1.9 Hz), 8.16 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 8.41 (1 H, s), 8.57 (1 H, d, J = 8.7 Hz). Ácido (3,5-bis-tr¡fluorometil-fenil)-metoxicarbon¡lamino-metanosulfónico (Compuesto 4) Se combinaron 3,5-bis-trifluorometil-benzaldehído (1.47 g, 6.1 mmol) y bis(amonio)sulfinato en 10 mi de agua y se calentó a 50 °C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo / agua y se añadió HCI concentrado para formar un precipitado. Después de agitar durante 0 minutos, el sólido se recogió por filtración, se lavó con HCI 0.1 N, éter y se secó al aire para proporcionar 1.51 g del ácido amino-(3,5-bis-trifIuorometil- fenil)-metanosulfónico. El ácido amino-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanosulfónico ( 10 mg, 0.34 mmol) se disolvió en 2 mi de agua que contenía 00 mg de carbonato potásico y se trató con cloroformiato de metilo (30 µ?_, 0.34 mmol). Después de agitar durante 1 hora, el precipitado formado se recogió por filtración y se secó al aire para proporcionar 93 mg del compuesto del título, presumiblemente en forma de su sal potásica. 1H RMN (CD30D) d 3.69 (3H, s), 5.82 (1 H, s), 7.89 (1H, s), 8.18 (2H, s).
Ester metílico del ácido (315-bis-trifluorometil-bencíl)-f2-(2-hidroxi-etil)-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámico (Compuesto 24) Según el esquema 1 , se añadió una mezcla de 4-trifluorometil-an m' a (5 g, 31 mmol) y 1 H-benzotriazo) (3.7 g, 31 mmol) en 50 mi de tolueno a una solución de 3-benciloxi-propionaldehído (5.1 g, 31 mmol) en 50 mi de tolueno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con hexanos para obtener (1-benzotriazol-1 -il-3-benciloxi-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amina. Se disolvieron (1-benzotriazol-1-il-3-benciIoxi-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amina (5.0 g, 1 1.76 mmol) y éster bencílico del ácido vinil- carbámico (2.1 g, 1 .76 mmol) en 50 ml de diclorometano y se enfrió hasta - 15 °C. Después se añadió trifluoruro de boro eterato (167 mg, 1.18 mmol). Después de 2 horas a esta temperatura y 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y después con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. A continuación se filtró la solución y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5- 0% en hexanos para proporcionar el éster bencílico del ácido [2-(2-benciloxi-etil)-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámico. Se combinaron el éster bencílico del ácido [2-(2-benciloxi~etil)~6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-yl]-carbámico (2.0 g, 4.24 mmol) y piridina (0.86 mi, 10.6 mmol) en 40 mi de diclorometano y se enfrió en un baño de hielo / agua a medida que se añadía anhídrido trifluoroacético (0.72 ml, 5.1 mmol). Tras 2 horas, se retiró el baño de enfriamiento y después de 1 hora más, la mezcla de reacción se lavó con dos partes de HC1 1 N, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y después con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró para proporcionar el éster bencílico del ácido [2-(2-benciIoxi-etiI)-1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-6-trifluorometiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-carbámico. El éster bencílico del ácido [2-(2-benciloxi-etiI)-1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinorin-4-il]-carbámico (2.0 g, 3.45 mmol) en 60 ml de etanol se combinó con paladio al 10% sobre carbono (300 mg, 50% peso húmedo) y se agitó en una botella Parr a una presión de 345 KPa de hidrógeno gaseoso. Tras 1 hora, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexanos para proporcionar la 1-[4- amino-2-(2-benciloxi-etil)-6-trifIuorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-il]-2,2,2- trifluoro-etanona. Se combinó 1-[4-Amino-2-(2-benciloxi-etil)-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinoIin-1-iI]-2,2,2-trifluoro-etanona (1.0 g, 2.45 mmol) con 3,5-bis-trifluorometil-benzaldehído (0.4 mi, 2.45 mmol) en 70 mi de 1,2-dicloroetano. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se trató con triacetoxiborohidruro sódico (2.6 g, 12.25 mmol) y se agitó durante la noche antes de añadir una solución acuosa de KOH 2 N. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo al 10% en hexanos para dar 1 -[2-(2-benciloxi-etil)-4-(3,5-bis-trifIuorometiI-bencilamino)-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona. Se disolvió 1-[2-(2-benciloxi-etil)-4-(3,5-bis-trifIuorometil-bencilamino)-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-2,2,2-trifluoro (1 g, .49 mmol) en 25 mi de diclorometano y se enfrió en un baño de hielo / agua a medida que se añadía piridina (1 mi, 12.4 mmol) y cloroformiato de metilo (1 mi, 12.9 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con HCI 2 N (dos veces), una solución saturada de bicarbonato sódico, y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo al 5%, después al 10%, en hexanos para proporcionar el éster metílico del ácido [2-(2^enciloxi-etil)-1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-6-trifluorometil-1 , 2,3,4-tetrahidro- quinoIin-4-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-carbámico. El éster metílico del ácido [2-(2-benciloxi-etil)-1-(2,2,2-trifluoro- acetil)-6-tr¡fluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-(3,5-bis-trifluoromet¡l- bencil)-carbámico (1 g, 1.37 mmol) se disolvió en 25 mi de una solución constituida por metanol, tetrahidrofurano y agua en una proporción de 3:1:1 y se trató con una solución de LiOH 1N (10 mi, 10 mmol). Después de agitar durante un día, los productos volátiles se evaporaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un solución de acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el éster metílico del ácido [2-(2-benciIoxl-etiI)-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-(3,5-bis-trifluoromet¡I-bencil)-carbámico. El éster metílico del ácido [2-(2-benciIoxi-etil)-6-trifluorometil-1 ^.S^-tetrahidro-quinolin^-ilXS.S-bis-trifluorometil-benci -carbámico (700 mg, 1.10 mmol) se disolvió en 50 mi de etanol anhidro y se agitó en una botella Parr a una presión de 345 KPa de hidrógeno gaseoso. Tras 4 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título. EMCL (ENI+): 545 (MH+).
Ester etílico del ácido 4-[(3,5-b¡s-tr¡fluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino1-2-(2-hidroxi-etil)-6-trifluorometil-3,4-dih!dro-2H-quinolin- 1-carboxílico (Compuesto 19) El éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencilH2-(2- hidroxi-etil)-6-trifluoromet¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámico (500 mg, 0.92 mmol) se disolvió en 10 mi de dimetilformamida anhidra y se combinó con imidazol (125 mg, 1.8 mmol) y cloruro de ferc-butildimetilsililo (280 mg, 1.8 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se combinó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el éster metílico del ácido (3,5-b¡s-tr¡fluorometil-bencil)-{2-[2-(ferc-butil-d¡met¡l-s¡laniloxi)-etil]-6-W^ carbámico. El éster metílico del ácido (3,5-bis-tr¡fluorometil-benc¡I)-{2-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi etil]-6-trifluorom carbámico (500 mg, 0.76 mmol) se disolvió en 250 mi de didorometano, y se enfrió en un baño de hielo / agua conforme se añadía piridina (0.5 mi) y cloroformiato de etilo (1.0 mi). Después de agitar durante 1 hora, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se lavó I con HCI 2 N, una solución saturada de bicarbonato sódico, y salmuera antes de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrarse y concentrarse. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo al 5%, después al 10% en hexanos para proporcionar el éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino]-2-[2-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico. El éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-[2-(terc-butiI-dimetil-silaniloxi)-etil]-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se disolvió en 10 mi de tetrahidrofurano y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 mi de una solución 1 molar en tetrahidrofurano). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo, y la fase acuosa se extrajo después con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título. Acido {4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-trifluorometil- ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il}-acético (Compuesto 2 ) El éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometíl-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-carbámico se puede oxidar por uno de varios métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica (tal como el tratamiento del alcohol, en forma de solución en acetona, con una solución de ácido crómico) hasta el producto de ácido carboxílico deseado.
Ester etílico del ácido 4-f(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- meto ícarbon??-aminol-2-car oximet??-6 r^^fluorometl?-3,4-di idro-2H-quinol¡n-1- carboxílico (Compuesto 26) El éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-am¡no]-2-(2-hidroxi-etil)-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico se puede oxidar por uno de varios métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica (tal como el tratamiento del alcohol, en forma de solución en acetona, con una solución de ácido crómico) hasta el producto de ácido carboxílico deseado. · Preparación de los compuestos glicosídicos de la invención mediante glucuronidación in vitro Una mezcla de incubación típica, en un volumen final de 0.3 mi, contenía 0.3 mg (perro) ó 0.45 mg (humano o rata) de proteína microsómica de hígado, preincubada durante 15 minutos con 0.045 mg de Brij 58, MgCI 20 mlvl, UDPGA 5 mM y regulador de pH Tris 0.05 M, pH 7.0. Se descubrió que la etapa de preincubación con Brij 58 era óptima para la elevada actividad enzimática. A menos que se especifique otra cosa, la reacción se inició con la adición del sustrato apropiado tras una preincubación de tres minutos a 37 °C. Los experimentos de control se realizaron por exclusión de los microsomas o del UDPGA de las mezclas de incubación. La reacción se detuvo a los intervalos de tiempo apropiados mediante la adición de 0.8 mi de acetonitrilo (ACN). Los extractos con ACN se evaporaron hasta sequedad y se reconstituyeron, justo antes del análisis, en la fase móvil (20% ACN en regulador de pH de acetato de amonio 25 mM, pH 4.5) para el análisis por el método de HPLC descrito antes. Las incubaciones con UGT recombinantes humanos se realizaron utilizando las mismas condiciones como se ha descrito antes para los microsomas de hígado humano, excepto que la mezcla contenía 0.3 mg de UGT y se incubó hasta sesenta minutos a 37 °C. También se incluyeron las incubaciones de control que usaban microsomas aislados a partir de la misma línea celular que contenía el vector, pero sin el inserto de ADNc. Para el propósito de aislamiento y purificación de los glucurónidos, se pueden realizar incubaciones a gran escala de los compuestos (100 µ?; incubación 20 x 0.5-ml) con microsomas de hígado de perro (2 mg/ml) y UDPGA (5 mM) durante 60 min. Los extractos con ACN se evaporan hasta sequedad y se reconstituyen para el análisis por EM-CL y espectroscopia RMN-CL.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la Fórmula I en donde R1 es -C02CH3 o -H; R2 es -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2C02H, -CH2C02A, y -CH2CH2OA, en el que A es el ácido 3,4,5-trihidroxi-tetrahidropiran-2-carboxílico; y R3 es -H, -C02CH2CH3, -C02CH2CH2OH, -C02CH2C02H, -C02CH2CH2OA y -C02CH2C02A; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto con la condición de que si R1 es -C02CH3 y R3 es -H, entonces R2 no es -CH2CH3, -CH2CH2OH, ni -CH2C02H; si R es -C02CH3 y R3 es -C02CH2CH3l entonces R2 no es -CH2CH2, -CH2CH2OH, ni -CH2C02H; y si R1 es -C02CH3 y R2 es -CH2CH3, entonces R3 no es -C02CH2CH2OH, ni -C02CH2C02H.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R es -CO2CH3, R3 es -C02CH2CH3, y R2 se selecciona de -CH2C02A ó -CH2CH2OA.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es -C02CH3, R3 es -H, y R2 se selecciona de -CH2C02A ó - CH2CH2OA.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R3 son H, y R2 se selecciona del grupo que consta de - CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2C02H, -CH2C02A, y-CH2CH2OA.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es -C02CH3, R2 es -CH2CH3, y R3 es -C02CH2C02A.
6. - Un compuesto seleccionado del grupo constituido por éster 2-hidroxietílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbon¡l-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico; éster carboximetilíco del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifIuorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; éster etílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-carboximetil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico; éster metílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il)-carbámico; éster metílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-[2-(2-hidroxietiI)-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámico; y ácido [2R, 4S] {4-[(3,5-bis-trifluorometil-benci -metoxicarbonil-aminoJ-e-trifluorometÍl-I ^.S^-tetrahidro-quinolin-2-il}-acético.
7.- Un compuesto de Fórmula II en el que R5 es -CH2CH3, -C02H, -C02A, -CH2CH2OH, -CH2C02H, -CH2CH2OA, -CH2CH2OS03H, -C(0)N(H)CH2CH2S03H, -C(0)N(H)CH2C02H, y -C(0)N(H)C(0)NH2, en el que A es el ácido 3,4,5-trihidroxi-tetrah¡dropiran-2-carboxílico.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R5 se selecciona de -CH2CH3 o -C02H.
9. - Un compuesto de Fórmula III en el que R6 es CH2OA, -C(0)N(H)CH2C02A y -CH(S03H)N(H)C02CH3, en el que A es el ácido 3,4,5-trihidroxi-tetrahidropiran-2-carboxílico.
10. - Un método para revelar la presencia de o la exposición del éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil)-6-tr¡fIuorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, en un mamífero, que comprende el control de la presencia de un compuesto que se define en la reivindicación 1 en el mamífero.
11. - Un método para revelar la presencia de o la exposición del éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-am¡no]-2- etil)-6 rifiuorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico, en un mamífero, que comprende el control de la presencia de un compuesto que se define en la reivindicación 6 o del éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metox¡carbonil-amino]-(2-hidroxi-etil)-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolln-1- carboxílico en el mamífero.
12. - Un método para revelar la presencia de o la exposición del éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarboniI-amino]-(2-etil)-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico en un mamífero, que comprende el control de la presencia de un compuesto seleccionado del grupo constituido por un compuesto de la reivindicación 7, 2-metil-6-trifluorometil-quinolina y (6-trifluorometil-quinolin-2-il)metanol en el mamífero.
13. - Un método para revelar la presencia de o la exposición del éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoromet¡I-bencN)-metoxicarbon¡l-amino]-(2-et¡l)-6-tr¡fluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico en un mamífero, que comprende el control de la presencia de un compuesto seleccionado del grupo constituido por el ácido 3,5-bis-trifluorometil-benzoico, el ácido 6-(3,5-bis-tr¡fluoromet¡l-benzo¡loxi)-3,4,5-trih¡droxi-tetrah¡dro-piran-2-carboxílico, el ácido e-CS.S-bis-trifluorometil-bencilox -S^.S-trihidroxi-tetrahidro-piran^-carboxílico, el ácido (3,5-bis-trifluorometil-feniI)-metoxicarbonilamino-metanosulfónico, el ácido (3,5-bis-trlfluorometil-benzo¡lam¡no)-acético y el ácido (3,5-bis-trifluorometil-benzoilamino)-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-carboxílico en el mamífero.
14. - Un método para revelar la presencia de o la exposición del éster etílico del ácido 4-[(3,5-b¡s-trifluoromet¡l-bencil)-metox¡carbonil-amino]-(2- etil)-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxíIico en un mamífero, que comprende el control de la presencia de un compuesto seleccionado del grupo constituido por el ácido 3,5-bis-trifluorometilbenzoico, la 2-metil-6-trifluorometil- quinolina y el ácido 6-trifluorometil-quinolin-2-carboxílíco en el mamífero.
15.- El uso de un compuesto de Fórmula I en donde R1 es -C02CH3 o -H; R2 es -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2C02H, -CH2C02A, y -CH2CH2OA, en el que A es el ácido 3,4,5-trihidroxi-tetrahidropiran-2-carboxílico; y R3 es -H, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2OH, -CO2CH2CO2H, -CO2CH2CH2OA y -CO2CH2CO2A; o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho compuesto con la condición de que si R1 es -C02CH3 y R3 es -H, entonces R2 no es -CH2CH3, -CH2CH2OH, ni -CH2CO2H; si R es -C02CH3 y R3 es -C02CH2CH3> entonces R2 no es -CH2CH3, -CH2CH2OH, ni -CH2C02H; y si R1 es -C02CH3 y R2 es -CH2CH3, entonces R3 no es -CCkCI-feCf-kOH, ni -C02CH2C02H, o un compuesto seleccionado del grupo que consta de éster 2-hidroxietílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluoiOmetil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-et¡l-6- tr¡fIuoromet¡l-3,4-dih¡dro-2H-quinoI¡n-1-carboxílico; éster carboximetilíco del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluoromet¡l-benciI)-metox¡carbonil-amino]-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nol¡n-1-carboxíl¡co; éster etílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis4r¡fluorometil-benc¡l)-metoxicarbon¡I-amino]-2-carboximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; éster metílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il)-carbámico; éster metílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxietil)-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-^ 4-il]-carbámico; ácido [2R, 4S] {4-[(3,5-b¡s-trifluorometiI-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-tr¡fluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il}-acético, y un profármaco del mismo, o una sal en una cantidad farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de aterosclerosis en un mamífero.
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