NO319781B1 - 4-Aminosubstituerte 2-substituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som CETP inhibitorer, anvendelse derav samt farmasoytisk sammensetning og sett. - Google Patents

4-Aminosubstituerte 2-substituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som CETP inhibitorer, anvendelse derav samt farmasoytisk sammensetning og sett. Download PDF

Info

Publication number
NO319781B1
NO319781B1 NO20011349A NO20011349A NO319781B1 NO 319781 B1 NO319781 B1 NO 319781B1 NO 20011349 A NO20011349 A NO 20011349A NO 20011349 A NO20011349 A NO 20011349A NO 319781 B1 NO319781 B1 NO 319781B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trifluoromethyl
quinoline
carboxylic acid
dihydro
compound
Prior art date
Application number
NO20011349A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011349D0 (no
NO20011349L (no
Inventor
Michael Paul Deninno
George Tetteh Magnus-Aryitey
Roger Benjamin Ruggeri
Ronald Thure Wester
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20011349D0 publication Critical patent/NO20011349D0/no
Publication of NO20011349L publication Critical patent/NO20011349L/no
Publication of NO319781B1 publication Critical patent/NO319781B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører kolesterylesteroverføringsprotein (CETP) inhibitorene, 4-aminosubstituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som CETP inhibitorer, og anvendelse derav samt farmasøytisk sammensetning og sett for å forhøye visse plasmalipidnivåer, inkludert høy tetthet lipoprotein (HDL)-kolesterol og redusere visse andre plasmalipidnivåer, så som lav tetthet lipoprotein (LDL)-kolesterol og triglycerider og følgelig behandle sykdommer som er påvirket av lave nivåer av HDL kolesterol og/eller høye nivåer av LDL-kolesterol og triglycerider, så som aterosklerose og kardiovaskulære sykdommer i visse pattedyr (dvs, de som har CETP i deres plasma), inkludert mennesker.
Arterosklerose og assosiert koronararteriesykdom (CAD) er den ledende årsaken til dødelighet i den industrialiserte verden. Til tross for forsøk på å modifi-sere sekundære risikofaktorer (røking, fedme, mangel på mosjon) og behandling av dyslipidemi med diettmodifikasjon og medikamentterapi, forblir koronarhjertesykdom (CHD) den mest vanlige dødsårsaken i USA, hvor kardiovaskulær sykdom utgjør 44% av alle dødsfallene, med 53% av disse assosiert med aterosklerotisk koronar-hjertesykdom.
Risiko for utvikling av denne tilstanden har vist å være sterkt korrolert med visse plasmalipidnivåer. Idet forhøyet LDL-C kan være den mest kjente formen for dyslipidemi, er det på ingen måte den eneste signifikante lipidassosierte bidrager til CHD. Lav HDL-C er også en kjent risikofaktor for CHD (Gordon, D. M., et al.,; "High-density Lipoprotein Cholesterol og Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79,8-15).
Høyt LDL-kolesterol og triglyceridnivåer er positivt korrelert, mens høye nivåer av HDL-kolesterol er negativt korrelert med risikoen for utvikling av kardiovaskulære
sykdommer. Dyslipidemi er følgelig ikke en enhetlig risikoprofil for CHD, men kan bestå av en eller flere lipidavvik.
Blant de mange faktorene som kontrollerer plasmanivåene til disse sykdoms-avhengighetsprinsippene, påvirker kolesterylesteroverføringsprotein (CETP) aktiviteten alle tre. Rollen til dette 70.000 dalton plasma glykoproteinet til stede i et antall dyrearter, inkludert mennesker, er å overføre kolesterylester og triglycerid mellom lipoproteinpartikler, inkludert høy tetthet lipoproteiner (HDL), lav tetthet lipoproteiner (LDL), meget lav tetthet lipoproteiner (VLDL) og kylomikroner. Netto resultat av CEPT aktivitet er en redusering av HDL kolesterol og en økning i LDL kolesterol. Denne effekten på lipoproteinprofilen antas å være pro-aterogent, spesielt i individer hvor lipidprofilen utgjør en øket risiko for CHD.
Ingen fullstendig tilfredsstillende HDL-forhøyende terapier eksisterer. Niacin kan i betydelig grad øke HDL, men har alvorlige tolereringsdeler som reduserer egnetheten. Fibrater og HMG CoA reduktanseinhibitorer øker HDL-C bare i moderat grad (-10-12%). Som et reusltat, er det et betydelig uoppfylt medisinsk behov for et godt tolerert middel som i betydelig grad kan forhøye plasma HDL nivåer for derved å reversere eller gjøre progresjon av aterosklerose saktere.
Til tross for at det er en mengde ateroskleroseterapier, er det et fortsatt behov for, og et kontinuerling søk innenfor dette fagområdet for alternative terapier.
EP0818448 (970624) beskriver fremstilling av visse, 5,6, 7, 8 substituerte tetrahydrokinoliner og analoger som kolesterylesteroverføirngsproteininhibitorer.
US patent nr. 5,231,102 beskriver en klasse 4-substituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som innehar en sur gruppe (eller gruppe konverterbar in vi<yp>j i 2-posisjonen som er spesifikke antagonister av N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorer og er derfor nyttige for behandling og/eller forhindring av neurodegenrative forstyrrelser.
US patent nr. 5,288,725 beskriver pyrrolokinolinbradykininantagonister. Foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser med formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
hvori R<1> er W-X eller W-Y;
hvori W er en karbonyl eller sulfonyl;
X er -O-Y;
hvori Y er en fullstendig mettet, en- til seks-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede, og hvori nevnte karbonatomer er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med halogen eller (C3-C7)cykloalkyl, idet nevnte karbonatomer er eventuelt mono-substituert med okso eller (Ci-QJalkoksy;
R<2> er (Ci-C6)alkoksy eller en delvis mettet, fullstendig mettet eller fullstendig umettet en- til seks-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede hvori karbonatomene, forskjellig fra koblende karbon, er eventuelt mono-substituert med (Ci-CeJalkoksy eller danner en (Cp CéJalkoksykarbonyl, eller nevnte R<2> er en (C3-C7>cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, (C|-C6)alkyl, fenyl eventuelt substituert med trifluormetyl eller tienyl;
R<3> er hydrogen eller Q; hvori Q er en fullstendig mettet, en- til fire-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede, hvori nevnte karbon er eventuelt mono-substituert med V;
hvori V er fenyl;
hvori nevnte V ring er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert med (Ct-QJalkyl, hvori nevnte (Ct-C6)alkyl-substituent er eventuelt substituert med fra en til ni fluoratomer.
R<4> er formyl, W'Ql eller W'V<l>;
hvori W<1> er karbonyl, tiokarbonyl, SO eller SO2,
hvori Q<1> er en fullstendig mettet en- til seks-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede, og nevnte karbon er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med halogen, nevnte karbon er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert med hydroksy, eller Q<1> er (Ci-C6)alkylamino, di-(C]-C6)aIkylamino, tiazolylamino, halogen, amino, dihydrotiazolylamino eller (C]-C6)alkoksyamino;
hvori V<1> er fenyl-(C]-C6)alkoksy, fenyl-Ci-C6-alkyl eller pyrrolidinyl;
hvori nevnte V<1> substituent er eventuelt mono-, di-, tri-substituert uavhengig med halogen, (Ci-Ce)alkyl, hvori nevnte (CpQJalkyl substituent er eventuelt substituert med fra en til ni fluoratomer;
R<5>, R6, R<7> og R<8> er hver uavhengig hydrogen eller T;
hvori T er halogen, (Q-QOalkyl eller (Cj-CeJalkoksy, hvori nevnte (Cr C6)akylsubstituent har også eventuelt fra ett til ni fluor-atomer;
hvori R<5> og R<6>, eller R<6> og R<7>, og/eller R7og R<8> også kan tas sammen og kan danne en ring som er delvis mettet fire- til åtte-leddet ring.
En foretrukket forbindelse er en hvor
Q er metyl og V er fenyl;
hvori nevnte V ring er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med (C|-C2>alkyl har eventuelt fra ett til fem fluoratomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En gruppe forbindelser som er foretrukket er:
[2S,4S] 4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-formylamino]-2-cyklopyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester;
[2S,4S] 4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyI-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester;
[2S.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-arruno]-2-cykloprøpyl-6-trifluorm dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyretert-butylester;
[2R.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-arnino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin- 1-karboksylsyreisopropylester; eller
[2R.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-armno]-2-met<y>l-6-trifluorrnetyl-3,4-dihydro-2H-kinoIin-1 -karboksylsyreetylester;
[2S,4S] 4-[l-(3,5-bistrifluoimetylbenzyl)-ureido]-2^yklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester;
[2R.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester;
[2S.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-metoksymetyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester;
[2S,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-ariuno]-2-cy dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester;
[2S.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetyIbenzyl)-amino]-2-cyldopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester; og
[2R.4S] 4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-fonriylamino]-2-etyl-6-ta kinolin-1 -karboksylsyrepropylester;
[2R.4S] 4-[(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-fonnylamino]-2-metyl-6-tji^ 2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester;
[2S,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyI)-amino]-2-cy]dopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester;
[2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-formylamino]-2-etyl-6-tri^ kinolin-1 -karboksylsyreetylester;
[2S.4S] 4-[(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-formylarrnno]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,^ dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester;
[2R,4S] 4-[(3,5-bistrilfuormetylbenzyI)-formylamino]-2-metyl-6-trilfuonnetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester; eller
[2R.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-metyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelser.
Spesielt foretrukne forbindelser er de hvor:
Y er isoporpyl;
R2 er cyklopropyl;
R3 er 3,5-bistrifluometylfenylmetyl;
R<4> er formyl;
R6 er trifluormetyl; og
R<7> er H eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; Y er n-propyl;
R2 er cyklopropyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R4 er formyl;
R6 er trifluormetyl; og
R<7> er H eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; Y er tertbutyl;
R2 er cyklopropyl;
R<3> er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R<4> er acetyl;
R<6> er trifluormetyl; og
R7 er H eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; Y er isopropyl;
R2 er etyl;
R<3> er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R<4> er acetyl;
R6 trifluormetyl; og
R<7> er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Y er etyl;
R<2> er metyl;
R<3> er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R<4> er acetyl;
R<6> trifluormetyl; og
R<7> er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; Y er isopropyl;
R<2> er cyklobutyl;
R<3> er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R<4> er karbamoyl;
R6 er trifluormetyl; og
R<7> er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; Y er etyl;
R2 er etyl;
R<3> er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R<4> er acetyl;
R<6> er trifluormetyl; og
R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; Y er isopropyl;
R2 er metoksymetyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R4 er acetyl;
R6 er trifluormetyl; og
R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; Y er n-propyl;
R2 er cyklopropyl;
R<3> er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R4 er acetyl;
R<6> er trifluormetyl; og
R<7> er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; Y er etyl;
R er cyklopropyl;
R er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R<4> er acetyl;
R<6> er trifluormetyl; og
R er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; Y er isopropyl;
R2 er etyl;
R er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R4 er <f>ormyl;
R6 er trifluormetyl; og
R7 er H, eller et farmasøytisk akspetabelt salt derav;
Y er etyl;
R<2> er metyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R<4> er <f>ormyl;
R<6> er trifluormetyl; og
R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
Y er isopropyl;
R2 er cyklopropyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R4 er acetyl;
R6 er trifluormetyl; og
R7 er H, eller et farmasøytisk akspetabelt salt derav;
Y er etyl;
R2 er etyl;
R<3> er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R<4> er formyl; R6 er trifluormetyl; og
R<7> er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
Y er etyl;
R2 er cyklopropyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R<4> er <f>ormyl;
R<6> er trifluormetyl; og
R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
Y er isopropyl;
R2 er metyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R4 er formyl;
R6 er trifluormetyl; og
R7 er H, eller et farmasøytisk aksptabelt salt derav;
Y er isopropyl;
R2 er metyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R<4> er acetyl;
R<6> er trifluormetyl; og
R<7> er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foretrukne forbindelser ifølge foreligggende oppfinnelse er videre: [2R.4S] 4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester;
[2R.4S] 4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester;
[2R.4S] 4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester;
[2R.4S] 4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H- kinolin-1 -karboksylsyreetylester;
[2R,4S] 4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H- kinolin-I -karboksylsyrepropylester;
[2R,4S] 4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H- kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester;
[2S.4S] 4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester;
[2S.4S] 4-(3,5-bistrilfuormetylbenzylamino)-2-cykloporpyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro, 2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester; eller
[2S.4S] 4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-cykJopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester;
[2R,4S] 4-amino-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreetylesten [2R,4S] 4-amino-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyrepropylester;
[2R,4S] 4-amino-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreisopropylester;
[2R,4S] 4-amino-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester; [2R.4S] 4-amino-2-etyI-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyrepropyl-ester, [2R,4S] 4-amino-2-etyI-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreisopropylester;
[2S.4S] 4-amino-2-cyklopropyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester;
[2S.4S] 4-amino-2-cyklopropyl-6-trifluormetyL propylester;
[2S ,4S] 4-amino-2-cyklopropyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester,
[2S.4S] 4-amino-2-cyklopropyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester;
og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser.
Et annet aspekt av denne oppfinnelsen er rettet mot anvendelse av en første forbindelse, idet nevnte første forbindelse er en forbindelse ifølge krav 1, en prodroge derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller av nevnte promedikament; og
en andre forbindelse, idet nevnte andre forbindelse er en HMG CoA reduktaseinhibitor, en MTP/Apo B sekrejonsinhibitor, en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, en kolesterolsynteseinhibitor, et fibrat, niacin, en ionebytteharpisk, en antioksidant, en ACAT inhibitor eller en gallesyresekvestrant
for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av aterosklerose i et pattedyr.
Et annet aspekt av denne oppfinnelsen er rettet mot en farmasøytisk sammensetning for behandling av aterosklerose, perifer vaskulær syk-dom, dyslipidemi, hyperbetalipoproteinemi, hypoalfalipoproteinemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, familiær-hyperkolesterolemi, kardiovaskulære forstyrrelser, angina, ischemi, hjerteischemi, slag, myokardialt infarkt, reperfusjonsskade, anglioplastisk restenose, hypertensjon, vaskulære komplikasjoner ved diabetes, fedme eller endotoksemi i et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel beholder, fortynningsmiddel eller bærer.
En foretrukket dosering er omtrent 0,001 til 100 mg/kg/dag av en formel I forbindelse, et promedikament derav eller et farmasøytisk akspetabelt salt av nevnte forbindelse eller av nevnte promedikament. En spesielt foretrukket dosering er omtrent 0,001 til 10 mg/kg/dag av en formel I forbindelse
Denne oppfinnelsen er også rettet mot farmasøytiske sammensetninger som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av sammensetning omfattende
en første forbindelse, idet nevnte første forbindelse er en forbindelse ifølge, krav 1, et promedikament derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller av nevnte promedikament;
en andre forbindelse, idet nevnte andre forbindelse er en HMG CoA reduktaseinhibitor, en MPT/Apo B sekresjonsinhibitor, en PP AR aktivator, en gallesyrereopptaks-inhibitor, en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, en kolesterolsynteseinhibitor, et fibrat, niacin, et ione-bytteharpiks, en antioksidant, en ACAT inhibitor eller en gallesyresekvestrant; og
en farmasøytisk bærer, et fortynningsmiddel eller en beholder.
Denne oppfinnelsen er også rettet mot et sett, kjennetegnet ved at det omfatter:
a) en første forbindelse, idet nevnte første forbindelse er en forbindelse ifølge krav 1,
en prodroge derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller av
nevnte prodroge og en farmasøytisk akseptabel bærer i en første enhetsdoseirngsform;
b) en andre forbindelse, idet nevnte andre forbindelse er en HMG CoA reduktaseinhibitor, en MTP/Apo B sekresjonsinhibitor, en kolesterol absorpsjonsinhibitor, en
kolesterol synteseinhibitor,
c) midler for å inneholde nevnte første og andre doseringsformer hvori mengdene av første og andre forbindelser resulterer i en terapeutisk effekt.
Som anvendt heri, angir betegnelsen pattedyr alle pattedyr som inneholder CETP i deres plasma, for eksempel, kaniner og primater så som aper og mennesker. Visse andre pattedyr, f, eks. hunder, katter, kyr, geiter, sauer og hester inneholder ikke CETP i deres plasma og er ikke inkludert heri.
Betegnelsen "å behandle", "behandle" eller "behandling" som anvendt heri, innbefatter (f.eks. profylaktiske) og lindrende behandling.
Med "farmasøytisk akseptabel" menes at bærer, fortynningsmiddel, eksipienter og/eller salt må være kompatibel med de andre ingrediensene i formuleringen, og ikke skadelig for mottakeren derav.
Med alkylen menes mettet hydrokarbon (lineær eller forgrenet) hvori et hydrogenatom blir fjernet fra hver av de terminale karbonene. Eksempler på slike grupper (ved å anta at angitt lengde omfatter det bestemte eksemplet) er metylen, etylen, propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen).
Med halogen menes klor, brom, jod eller fluor.
Med alkyl menes lineær mettet hydrokarbon eller forgrenet mettet hydrokarbon. Eksempler på slike alkylgrupper (med å anta at angitt lengde omfatter det bestemte eksemplet) er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tertiær, butyl, pentyl, isopentyl, heopentyl, teitiærpentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, heksyl, isoheksyl, heptyl og oktyl.
Med alkoksy menes lineær mettet alkyl eller forgrenet mettet alkyl bundet gjennom en oksy. Eksempler på slike alkoksygrupper (ved å anta at angitt lengde omfatter det bestemte eksemplet) er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, teriærbutoksy, pentoksy, isopentoksy, netopentoksy, teriærpentoksy, heksoksy, isoheksoksy, heptoksy og oktoksy.
Det er å bemerke at dersom en karbocyklisk eller hetereocyklisk gruppe kan være bundet eller på annen måte koblet til et angitt substrat gjennom forskjellige ringatomer uten å angi et spesifikt koblingspunkt, er alle mulige punkter inkludert, enten gjennom et karbonatom, eller for eksempel, et trivalent nitrogenatom. For eksempel angir betegnelsen "pyridyl" 2-, 3- eller 4-pyridyl, betegnelsen "tienyl" betyr 2- eller 3-tienyl osv.
Referanser til "nevnte karbon" i angivelsen "nevnte karbon er eventuelt mono-, di-eller tri-substituert uavhengig med halogen, nevnte karbon eer eventuelt mono-substituert med hydroksy, nevnte karbon er eventuelt mono-substituert med okso" refererer til hver av karbonatomene i karbonkjeden inkludert koblende karbon.
Referanser til "nitrogen... di-subsitutert med okso heri" refererer til et terminalt nitrogen som utgjør en nitrofunksjonalitet.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt" refererer til ikke-toksiske anionsalter inneholdende anioner så som (men ikke begrenset til) klorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, maleat, fumarat, oksalat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, metansulfonat og 4-toluensulfonat. Uttrykket refererer også til ikke-toksiske kationiske salter så som (men ikke begrenset til) natrium, kaliusm, kalsium, magnesium, ammonoium eller protonert benzatin (N,N'-dibenzyletylendiamin), kolin, etanolamin, dietanolamin, etylendiamin, meglamin (N-metylglukamin), benetamin (N-benzylfenetylamin), piperazin eller trometamin (2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol).
Som anvendt heri, refererer uttrykkene "reaksjons-inert løsningsmiddel" og "intert løsningsmiddel" til et løsningsmiddel eller en blanding derav som ikke reagerer med utgangsmaterialene, reagensene, mellomproduktene eller produkter på en måte som på en negativ måte påvirker utbyttet av ønsket produkt.
Betegnelsen "cis" refererer til orientering av to substituenter med referanse til hverandre og planet til ringen (enten begge "opp" eller begge "ned"). Analogt refererer betegelsen "trans" til orienteringen av to substituenter med referanse til hverandre og planet til ringen (substituentene er på motsatt side av ringen).
Alfa og beta refererer til orienteringen av en substituent med referanse til planet til ringen (dvs. siden). Beta er over planet til ringen (dvs. siden) og alfa er under planet til ringen (dvs. siden).
Kjemikere vil vite at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen vil inneholde en eller flere atomer som kan være i en spesiell stereokjemisk eller geometrisk konfigurasjon, som gir opphav til stereoisomerer og konfigurasjonsisomerer. Alle slike isomerer og blandinger derav er inkludert i denne oppfinnelsen. Hydrater og solvater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også inkludert.
Det er å bemerke at forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan eksistere i radiomerket form, dvs. nevnte forbindelser kan inneholde en eller flere atomer inneholdende en atommasse eller massenummer som er forskjellig fra atommassen eller massenumre som vanligvis finnes i naturen. Radioisotoper og hydrogen, karbon, fosfor, fluor og klor innbefatter henholdsvis <3>H, <l>4C, 32P, 3<5>S, 1<8>F og <36>C1. Forbindelser iføgleø oppfinnelsen, et promedikament derav eller et farmasøytisk akspetabelt salt av nevnte forbindelse eller av nevnte promedikament som inneholder radioisotopene og/eller andre radioisotoper av andre atomer, hører inn under rammen av denne oppfinnelsen. Tritiert, dvs. <3>H, og karbon-14,14C, radioisotoper er spesielt foretrukket på grunn av deres enkle fremstilling og detekterbarhet. Radiomerkete forbindelser med formel I ifølge denne oppfinnelsen og promedikamenter derav kan generelt bli fremstilt ved fremgangsmåter som er velkjente for fagfolk innenfor dette området. Slike radiomerkete forbindelser kan hensiktsmessig bli fremstilt ved å utføre prosedyrene beskrevet i skjemaene og/eller i eksemplene og prepareringene angitt nedenfor ved å erstatte et tilgjengelig radiomerket reagens med et ikke-radiomerket reagens.
DTT betyr ditiotreitol. DMSO betyr dimetylsulfoksid. EDTA betyr etylen-diamintetraeddiksyre.
Andre trekk og fordeler ved denne oppfinnelsen vil fremkomme fra beskrivelsen og vedlagte krav som beskriver oppfinnelsen.
Generelt kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen bli fremstilt ved fremgangsmåter som innbefatter fremgangsmåter analoge med de som er vist innenfor kjemiske områder, spesielt i lys av beskrivelsen innbefattet heri. Visse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er gitt som ytterligere trekk ved oppfinnelsen, og er illustrert i følgende reaksjonsskjemaer. Andre fremgangsmåter kan bli beskrevet i den eksperimentelle delen.
Som en innledende anmerkning kan det angis at det i fremstillingen av formel I forbindelser er det angitt at noen av fremstillingsmetodene nyttige for fremstilling av forbindelsene beskrevet heri, kan kreve beskyttelse av fjern funksjonalitet (f.eks. primært amin, sekundært amin, karboksyl i formel I forløperne). Behovet for slik beskyttelse vil variere avhengig av naturen til den fjerne funksjonaliteten og betingelsene ved fremgangsmåtene. Behovet for slik beskyttelse kan lett bli bestemt av fagfolk innenfor dette området. Anvendelsen av slike beskyttelses/avbeskyttelses-metoder hører også inn under det som er kjent innenfor fagområdet. For generell beskrivelse av beskyttelsesgrupper og deres anvendelse, se T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991.
For eksempel i reaksjonsskjemaene I og D inneholder visse formel I forbindelser primære aminer eller karboksylsyrefunksjonaliteter som kan interferere med reaksjonene i andre seter av molekylet dersom det blir latt stå ubeskyttet. Slike funksjonaliteter kan følgelig bli beskyttet med en hensiktsmessig beskyttelsesgruppe som kan bli fjernet i et påfølgende trinn. Egnete beskyttelsesgrupper for amin og karboksylsyrebeskyttelse innbefatter de beskyttelsesgruppene som vanligvis blir anvendt i peptidsyntese (så som N-t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og 9-fluorenylmetylenoksykarbonyl for aminer og lavere alkyl eller benzylelstere for karboksylsyrer) som generelt ikke er kjemisk reaktive under reaksjonsbetingelsene som er beskrevet og som typisk kan bli fjernet uten kjemisk hindring av andre funksjonaliteter i formel I forbindelsen.
Ifølge reaksjonsskjema I kan formel IU forbindelsene hvori R<2>, R<5>, R<6>, R7 og R<8> er som beskrevet ovenfor, og P<2> er en hensiktsmessig beskyttelsesgruppe som kan bli fremstilt fra hensiktsmessig formel U aromatisk amin hvori R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er som beskrevet ovenfor.
Tetrahydrokinolin med formel m blir fremstilt ved behandling med hensikts-messig formel II aromatisk amin med nødvendig karboksyaldehyd i et inert løsningsmiddel så som et hydrokarbon (f.eks. heksaner, pentaner eller cykloheksan), et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen eller xylen), et halogenkarbon (f.eks. diklormetan, kloroform, karbontetraklorid eller dikloretan), en eter (f.eks. dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioksan, dimetoksyetan, metyl tertbutyleter osv.) et nitril (f.eks. acetonitril eller propionitril), en nitroalkan (f.eks. nitrometan eller nitrobenzen), fortrinnsvis diklormetan med et dehydreringsmiddel (f.eks. natriumsulfat eller magnesiumsulfat) ved en temperatur på omtrent 0°C til omtrent 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i 1-24 timer (fortrinnsvis 1 time). Resulterende løsning blir behandlet med et egnet substituert (f.eks. benzyloksykakrbonyl, t-butoksykarbonyl, metoksykarbonyil, forml-, acetyl-, diallyl- eller dibenzyl-), fortrinnsvis karboksybenzyloksy, N-vinylarter og med en Lewis-syre (f.eks. bortrifluorid, bortrifluorieterat, zinkklorid, titantetraklorid, jerntriklorid, aluminiumtriklorid, alkylalluminiumdiklorid, dialkylaluminiumklorid eller ytterbium (IU) triflat; fortrinnsvis bortrifluoirdeterat) eller en protisk syre så som en hydrohalogensyre (f.eks. fluor, klor, brom eller jod), en alkylsulfonsyre (f.eks. p-tolulen, metan eller trifluormetan) eller karboksylsyre
(f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre eller benzosyre) ved en temperatur på fra omtrent -78°C til omtrent 50°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i 0,1 til 24 timer (fortrinnsvis 1 time).
Alternativt kan formel II amin og hensiktsmessig karboksyaldehyd bli kondensert ved behandling av en løsning av aminet og en alkylaminbase (fortrinnsvis trietylamin) i et polart aprotisk løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) med titantetraklorid i et polart aprotisk løsningsmiddel (fortrinnsvis i diklormetan) ved en temperatur på mellom -78°C til omtrent 40°C (fortrinnsvis 0°C) etterfulgt av behandling med karboksaldehyd ved en temperatur mellom omtrent -78°C til omtrent 40°C (fortrinnsvis 0°C). Reaksjonen blir latt forløpe i omtrent 0,1 til omtrent 10 timer (fortrinnvis 1 time) ved en temperatur omtrent 0°C til omtrent 40°C (fortrinnsvis romtemperatur) som tilveiebringer iminet som blir omsatt med en N-vinylarten som ovenfor.
Forbindelser med formel IV hvori R<1>, R<2>, R5, R6, R7 og R<8> er som beskrevet ovenfor, og P<1> og P<2> er beskyttelsesgrupper, kan bli fremstilt fra tilsvarnede formel IU amin ved forskjellige aminreaksjonsveier kjent for fagfolk innenfor dette området.'
Forbindelser med formel IV hvori R<1>, R<2>, R5, R6, R7 og R<8> er som beskrevet ovenfor og P<1> og P<2> er hensiktsmessig differensierte beskyttelsesgrupper for amingruppene, blir fremstilt fra tilsvarende formel m tetrahydrokinolin ved anvendelse av standard metoder for derivatisering av aminer til funksjonelle grupper beskrevet for R<1> ovenfor, se Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations» VCH Publishers Inc., New York, 1989 og Jerry March, Advanced Organic Chemistry. Jon Wiley & Spons, New York, 1985. For eksempel blir en formel Ul forbindelse behandlet med hensiktsmessig karbonylklorid, sulfonylklorid eller sulfinylklorid, isocyantat eller tioisocyanat i et polart aportiks løsningsmiddel .
(fortrinnssvis diklormetan) i nærvær av en base (fortrinnsvis pyridin) ved en temperatur på fra omtrent -78°C til omtrent I00°C (fortrinnsvis begynnende ved 0°C og varmet til romtemperatur) i en periode på 1 til 24 timer (fortrinnsvis 12 timer).
Formel IV karbamat og ureaforbindelser (hvori R<1> er W=C(0), C=0-Y, S-Y, N(H)-Y eller NY2) kan bli fremstilt fra formel HI aminer via tilsvarende karbamoylklorider ved behandling av formel m amin med en fosgen løsning i et hydrokarbon løsningsmiddel (fortrinnsvis toluen) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 200°C (fortrinnsvis ved tilbakeløp) fra mellom 0,1 og 24 timer (fortrinnnsvis 2 timer).
Tilsvarende ureaer kan bli fremstilt ved behandling av en løsning av karbamoylklorider (fremstilt som beskrevet ovenfor) med hensiktsmessig amin i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) ved en temperatur mellom omtrent -78°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 12 timer).
Tilsvarende karbamat kan bli fremstilt ved behandling av en løsning av karbamoylklorider (fremstilt som beskrevet ovenfor) med hensiktsmessig alkohol og en egnet base (fortrinnsvis natriumhydrid) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis dioksan) ved en temperatur mellom omtrent -78°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 12 timer).
Alternativt kan tilsvarende karbamat bli fremstilt ved behandling av en løsning av karbamoylklorider ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 200°C i en hensiktsemssig alkohol i mellom 1 og 240 timer (fortrinnsvis 24 timer.).
Formel IV forbindelsen hvori R<1> er Y, kan bli fremstilt ved anvendelse av metoder kjent for fagfolk innenfor dette området for å introdusere Y substituenter så som en alkyl eller alkylkoblet substituent. Fremgangsmåtene innbefatter for eksempel dannelse av amidet fra formel IU amin og en aktivert karboksylsyre etterfulgt av reduksjon av amidet med boran i et eterholdig løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. Alternativt kan alkyl eller alkylkoblet substituent tilknyttet ved reduksjon etter kondensering av formel m amin med nødvendig karbomylinneholdende reaktant. Aminet med formel HI kan også bli omsatt med hensikts-messig alkykl eller arylhalid ifølge metoder kjent for fagfolk innenfor dette området.
Formel IU amin og en syre (f.eks. halogensyre, svovelsyre, sulfonsyre eller karboksyslsyre, fortrinnsvis eddiksyre) blir behandlet med hensiktsmessig karbonylinneholdende reaktant i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis etanol) ved en temperatur på omtrent 0°C til omtrent 100°C (fortrinnsvis romtemperatur) i omtrent 0,1 til 24 timer (fortrinnsvis I time) etterfulgt av behandling med en hydridkilde (f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, fortrinnsvis natriumtriacetoksyborhydrid) ved en temperatur på otmrent 0°C til omtrent 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i 0,1 til 100 timer (fortrinnsvis 5 timer).
Amin med formel V hvori R<1>, R<2>, R5, R6, R7 og R<8> er som beskrevet ovenfor og P<1> er en beskyttelsesgruppe, kan bli fremstilt fra tilsvarende forbindelse med formel IV med avbeskyttelses (P<2>) ved anvendelse av metoder kjent for fagfolk innenfor dette område, inkludert hydrogenolyse, behandling med en syre (f.eks. trifluoreddik-syre, hydrobromsyre), en base (natriumhydroksid) eller omsetning med en nukleofil (f.eks. natriummetyltiolat, natriumcyanid osv.), og for trialkylsilyletoksykarbonyl-gruppen blir et fluorid anvendt (f.eks. tetrabutylammoniumfluorid). For fjerning av en benzyloksykarbonylgruppe blir hydrogenolyse utført ved behandling av forbindelse med formel IV med en hydridkilde (f.eks. 1 til 10 atmosfærer hydrogengass, cyklo-heksen eller ammoniumformat) i nærvær av en egnet katalysator (f.eks. 5-20% palladium på karobn, palladiumhydroksid; fortrinnsvis 10% palladium på karbon) i et polart løsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol eller etylacetat; fortrinnsvis etanol) ved en temperatur mellom omtrent -78°C og omtrent 100°C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur, i 0,1 til 24 timer, fortrinnnsvis 1 time.
Forbindelser med formel VI hvor R<1>, R<2>, R<5>, R6, R7 og R<8> er som beskrevet ovenfor og Pl er en beskyttelsesgruppe som beskrevet ovenfor, kan bli fremstilt fra tilsvarende amin med formel V ved forskjellige aminreaksjonsveier kjent for fagfolk innenfor dette området.
Forbindelser med formel VI hvori R er som beskrevet ovenfor, kan bli fremstilt ved anvendelse av metoder kjent for fagfolk innenfor dette området for å introdusere R<3>, inkludert f.eks. metoder beskrevet for innføring av RI substhuenten ved over-føring av forbindelser med formel IJJ til forbindelser med formel IV. Metodene innbe-fatter for eksempel dannelse av et amid fra amin med formel V og en aktivert karboksylsyre etterfulgt av reduksjon av amidet med boran i et eterholdig løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. Alternativt kan alkyl eller alkylkoblet substituent tilknyttet ved reduksjon av hensiktsmessig imin, idet imin blir dannet ved kondense-ring av amin med formel V ved nødvendig karbonylinneholdende reaktant. Videre kan formel V amin blir omsatt med hensiktsmessig alkylhalid ifølge metoder kjent for fagfolk innenfor dette området.
Amidet med formel V og en syre (f.eks. halogen, svovel, sulfon eller karboksyl, fortrinnnsvis saltsyre) blir behjandlet med hensiktsmessig karbonylinneholdende reaktant i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) ved en temperatur på omtrent 0°C til omtrent 100°C (fortrinnsvis romtemperatur) i omtrent 0,1 til 24 timer (fortrinnnsvis 1 time) etterfulgt av behandling med en hydridkilde (f.eks. natrium borhydrid eller natriumcuanoborhydrid; forgrinnsvis natrium triacetoksyborhydrid) ved en temperatur på omtrent 0°C til omtrent 100 °C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i 0,1 til 100 timer (fortrinnsvis 5 timer).
Forbindelse med formel VU hvori R<1>, R<2>, R<5>, R<6>, R7 og R<8> er som beskrevet ovenfor og P<1> og P<2> er beskyttende grupper, kan bli fremstilt fra tilsvarende forbindelse med formel IV ifølge metoder kjent for fagfolk innenfor dette området; for eksempel metodene beskrevet for introduksjon av R substituenten ovenfor med overføring av forbindelsen med formel V til forbindelsen med formel VI. Etter dette kan tilsvarende forbindelse med formel VI bli fremstilt fra forbindelsen med formel VU ifølge hensiktsmessig avbeskyttelse så som metodene beskrevet ovenfor for overføring av forbindelsen med formel IV til forbindelsen med formel V.
Når R<3> er H og R4 er som beskrevet ovenfor, kan R<4> blir representert ved r<3> i formlene VI og VII i skjema I, for dermed å tilveiebringe et synteseskjema for slike forbindelser.
Ifølge skjema II kan dihydrokinolonforbindelser med formel XI hvori R<2>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8> og Y er som beskrevet ovenfor og P<1> er en beskyttelsesgruppe, bli frem-stilt fra tilsvarende kinoliner med formel X ved behandling med organo-metalliske arter og et klorformat etterfulgt av hydrolyse.
En blanding av formel X kinolin og et overskukdd (fortrinnsvis 1,5 ekviva-lenter) av en organomagnesiumart (Grignard reagens) i et ppolart aprotiksk løsningsmiddel (f.eks. dietyleter eller diklormetan; fortrinnsvis tetrahydrofuran) blir behandlet med et overskudd (fortrinnsvis 1,5 ekvivalenter) av et Y- eller P<1->klorformat ved en temperatur mellom omtrent -100°C og omtrent 70°C (fortrinnsvis -78°C) etterfulgt av oppvarming itl en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 70°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 0,1 og 24 timer (fortrinnsvis 1 time). Den resulterende blandingen blir kombinert med et overskudd (fortrinnsvis 2 ekviva-lenter) av en vandig syre (fortrinnsvis 1 molar saltsyre) og omfattende blandet i mellom 0,1 og 24 timer (fortrinnsvis 1 time, eller frem til hydirolyse av intermediær enoleter blir bestemt å være fullført).
Selvfølgelig er forbindelser med formel XI forbindelse med formel XVI hvori R<1> er - C(0)OY eller P<1> er -C(0)OP' uten ytterligere transformasjon.
Forbindelser med formel XV hvori R , R , R , R og R er som beskrevet ovenfor, kan blir fremstilt fra tilsvarende dihydrokinolon (hvori forbindelsen XI inneholder P<1>) med formel XI med hensiktsmessig avbeskyttelse (inklduert spontan dekarboksylering) som beskrevet for transformasjon av forbindelsen med formel IV til forbindelsen med formel V.
Forbindelser med formel XVI hvori R<1>, R<2>, R5, R6, R7 og R<8> er som beskrevet ovenfor og P<1> er en beskyttelsesgruppe, kan bli fremstilt fra tilsvarende dihydro-kinolon med formel XV som beskrevet for overføring av forbindelsen med formel IU til forbindelsen med formel IV. I visse tilfeller hvor reagenset også har reagert på 4-posisjonen til karbonyloksygen, kan substituenten bli hensiktsmessig fjernet ved behandling med syre (f.eks. vandig HC1) eller base (f.eks. vandig natriumhydroksid).
For forbindelsen med formel XVI hvori R<1> eller P<1> er lik forbindelsen med formel XI, er en slik transformasjon som beskrevet over ikke nødvendig.
Aminforbindelser med formel VI hvori R<1>, R<2>, R<5>, R6, R7 og R<8> er som beskrevet ovenfor og P<1> er en beskkyttelsesgruppe, kan bli fremstilt fra tilsvarende dihydrokinolon med formel XVI ifølge en reduktiv amineringssekvens. Dihydrokinolon med formel XVI kan ha et overskudd (fortrinnsvis 1,1 ekvivalenter) av et R<3> amin og et overskudd (fortrinnsvis 7 ekvivalenter) av en aminbase (fortrinnsvis trietyllamin) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklrometan) blir behandlet med 0,5 til 1,0 ekviva-lenter (fortrinnsvis 0,55 ekvivalenter) titantetraklorid som en løsning i et egnet polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 40°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 1 til 24 timer (fortrinnsvis 12 timer). Resulterende imin med formel XII blir redusert ved behandling med et reduksjonsmiddel (fortrinnsvis natriumborhydrid) i et hensiktsmessig polart løsningsmiddel (fortrinnsvis etanol) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 80°C (fortrinnsvis romtemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 12 timer) som resulterer i en blanding av diastereomere aminer med formel VI, som generelt favoriserer transisomeren. Alternativt kan reduksjonen bli utført ved behandling av imin med formel XII direkte med et overskudd (fortrinnsvis 5 ekvivalenter) zinkborhydrid som en løsning i eter (fortrinnsvis 0,2 molar) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 40°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 12 timer) som resulterer i en blanding av en diastereomere formel VI aminer som generelt favoriserer cis isomeren.
Alternativ er aminet med formel VI hvori R<1>, R<2>, R<5>, R6, R7 og R<8> er som beskrevet ovenfor og Pl er en beskyttelsesgruppe som kan bli fremstilt fra tilsvarende formel XVI dihydrokinoloner ved dannelse av et oksim, reduksjon og substitusjon av aminet. Dehydrokinolon i formel XVI, overskudd (fortrinnsvis 3 ekvivalenter) hydroksylaminhydroklorid og et overskudd (fortrinnsvis 2,5 ekvivalenter) base (fortrinnsvis natriumacetat) blir omsatt ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis ved tilbakeløp) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 2 timer) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis etanol). Resulterende oksim med formel XHJ blir behandlet med et overskudd (fortrinnsvis 6 ekvivalenter) vandig base (fortrinnsvis 2 N kaliumhydroksid) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis etanol) og et overskudd (fortrinnsvis 4 ekvivalenter) av en nikkel-aluminium legering (fortrinnsvis 1:1 i vekt) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 0,25 og 24 timer (fortrinnsvis 1 time). Resulterende amin med formel V blir oppnådd som en diastereomerblanding (som generelt favoriserer cis isomeren).
Sekundært amin med formel VI hvori R<1>, R<2>, R<5>, R<6>, R7 og R<8> er som beskrevet ovenfor og P<1> er en beskyttelsesgruppe, kan bli fremstilt fra hensiktsmessig amin med formel V som beskrevet i skjema I for overføring av forbindelsen med formel V til forbindelsen med formel VI.
Ifølge skjema HJ kan forbindelser med formel I som beskrevet ovenfor, bli fremstilt fra hensiktsmessig forbindelse med formel VI ved anvendelse av metoder kjent for fagfolk; inkludert f.eks. metoder beskrevet for innføring av R<1> substituenten ved overføring av forbindelse ifølge formel Ul til forbindelse med formel rv.
Hvor hensiktsmessig ifølge skjema HI dersom funksjonaliteten med R<1> er inkompatibel med reaksjonen for å danne forbindelsen med formel I, kan P<1> beskyttet formel VI forbindelse blir overført til forbindelsen med formel I gjennom beskyttelses-/avbeskyttelsessekvenser og introduksjon av en ønskete substituenter. Amin i formel VI blir følgelig behandlet med hensiktsmessig reagens (f.eks. beskyttelsesgruppeforløper, aktivert karbonat (f.eks. klorformat, dikarbonat eller karbonylimidazol) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) i nærvær av et overskudd aminbase (fortrinnsvis pyridin) ved en temepratur mellom omtrent -20°C og omtrent 40°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 12 timer) for å tilveiebringe forbindelsen med formel XX.
Forbindelser med formel XX hvori P<2> er til stede, kan bli oppnådd som vist i skjema I for forbindelse lmed formel VE (som har P<1>).
Aminer med formel XXI hvori R<2>, R<5>, R<6>, R7, R<8> og R<4> er som beskrevet ovenfor og P<2 >er en beskyttelsesgruppe, kan bli fremstilt fra forbindelsen med formel XX ved selektiv avbeskyttelse av O<1>.
Når P<1> for eksempel er t-butoksykarbonyl, blir forbindelsen med formel XXI hensiktsmessig fremstilt ved behandling med en syre (fortrinnsvis trifluoreddiksyre) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis rom-temperatur) i 0,1 til 24 timer (fortrinnsvis 1 time).
Forbindelser med formel I eller forbindelser med formel XXII (hvori R<1> er som beskrevet ovenfor) kan bli fremstilt fra tilsvarende amin med formel XXI (hvori R eller P er til stede) ved forskjellige aminreaksjonsveier kjent for fagfolk innenfor dette området; for eksempel bli beskrevet i skjema I for overføring av forbindelse med formel DI til forbindelsen med formel OV.
Aminer med formel XXJJI kan bli fremstilt fra forbindelser med formel XXII ved egnet avbeskyttelse. Når P<2> for eksempel er benzyloksykarbonyl, blir forbindelsen med formel XXII fremstilt ved behandling med et overskudd av en hydridkilde (f.eks. cykloheken, hydrogengass eller fortrinnsvis ammoniumformat) i nærvær av 0,01 til 2 ekvivalenter (fortrinnsvis 0,1 ekvivalent) av en egnet katalysator (fortrinnsvis 10% palladium på karbon) i et polart løsnignsmiddel (fortrinnsvis etanol) ved en temperatur mellom 0°C og 100°C (fortrinnsvis romtemperatur) i 0,1 til 24 timer (fortrinnsvis 1 time).
Forbindelsen med formel I hvori R<4> er som beskrevet ovenfor, kan bli fremstilt ved anvendelse av metoder beskrevet for omdanning av forbindelsen med formel VI til forbindelsen med formel I i skjema Ul ovenfor.
Ifølge skjema IV er forbindelser med formel V hvori R<1>, R<2>, R<5>, R6, R7 og R<8> er som beskrevet ovenfor og R6 er en eterkoblet gruppe, bli oppnådd fra kinoloner med formel XXX som har en OP<3> gruppe, hvori P<3> er en beskyttelsesgruppe, i R6 posisjon ved anvendelse av følgende metoder. På en analog måte kan i tillegg slike fremgangsmåter bli anvendt for å fremstille tilsvarende forbindelser hvori R , R eller R er en eterkoblet gruppe begynnende fra tilsvarende formel XXX forbindelse som har en OP<3> gruppe med enten R<5>, R<7> eller R<8 >posisjonene.
Kinolon med formel XXX blir kombinert med hydroksylaminhydroklorid og en mineralbase (fortrinnsvis natriumacetat) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis etanol) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis ved tilbakeløp) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 2 timer) for å tilveiebringe oksimet med formel XXXI.
Oksimet med formel XXXI blir behandlet med et overskukdd (fortrinnsvis seks ekvivalenter) av en vandig base (fortrinnsvis 2 N kaliumhydroksid) og et overskudd (fortrinnsvis fire ekvialenter) av en nikkel-aluminiumlegering (fortrinnsvis 1:1 i vekt) i et polarlt lønsintsmiddel (fortrinnsvis etanol) ved en temperatur omtrent 0°C og 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 0,25 og 24 timer (fortrinnsvis 2 timer) for å femstille tilsvarende amin med formel XXXII. Om nødvendig kan P<3> beskyttelsesgruppen bli fjernet ved anvendelse av standard metoder dersom oksimtransformasjon ikke resulterer i en slik spaltning.
Alternativt kan forbindelsen med formel XXX bli avbeskyttet (fjerning av P<3>) ved metoder kjent for fagfolk innenfor dette området for dannelsen av oksim med formel XXXI (hvori P<3> er H) som deretter kan bli redusert for å danne min med formel XXXII.
Forbindelsen med formel V hvori R<6> er en oksykoblet gruppe, kan bli fremstilt ved behandling av alkohol med formel XXXII under for eksempel Mitsunonu-betingelser. Feno med formel XXXII blir behandlet med et fosfin (fortrinnsvis trifenyl-fosfin) og et azodikarboksylat (fortrinnsvis bis-(N-metylpiperazinyl)azodikarboksamid) og nødvendig alkohol i et polart lønsingsmiddel (fortrinnsvis benzen).
Selvfølgelig kan i skjemaene I og U resulterende formel V forbindelse bli overført til formel VI forløpere for formel I forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Alternativ blir forbindelsen med formel XX hvori R<6> er en eterkoblet gruppe og hvori R<1>, R2, R<3> og R<4> er som beskrevet ovenfor og P<1> og P<2> er beskyttelsegrupper, fremstilt fra alkoholer med formel XXXII som beskrevet nedenfor. I tillegg kan slike fremgangsmåter på en analog måte bli anvendt for å fremstille tilsvarende forbindelser hvori R<5>, R<7> eller R<8> er en eterkoblet gruppe begynnende fra tilsvarende forbindelse med formel XXXII og deretter til slutt forbindelse med formel XXX (dvs. forbindelsen med formel XXX som har en P<3>0- ved enten R<5>, R7 eller R8 posisjonene).
Sekundært amin med formel XXXHI hvori R er som beskrevet ovenfor, kan bli fremstilt fra tilsvarende forbindelse med formel XXXII ifølge metoder i skjema I beskrevet overfor for anvending av forbindelsen emd formel V til forbindelsen med formel VI.
Forbindelser med formel XXXTV hvor R<4> er som beskrevet ovenfor, kan bli fremstilt fra aminer med formel XXXIH ifølge metoder analoge, med de som er beskrevet i skjema HI for transformasjon av forbindelsen med formel VI til forbindelsen med formel I eller formel
XX.
Fenol med formel XXXV kan bli selektivt avbeskyttet for eksempel når visse karbonylkoblete R<4> grupper er tilstede ved behandling av karbonat med formel XXXIV med kaliumkarbonat i et polart løsnignsmiddel (fortrinnsvis metanol) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 12 timer).
Tilsvarende XX etere kan bli fremstilt.fra fenol med formel XXXV for eksempel ved Mitsunobu-betingelser beskrevet ovenfor for omdanning av forbindelser med formel XXXII til forbindelser med formel V.
Selvfølgelig vil fagfolk innenfor dette området bemerke at fenol kan bli derivatisert til forskjellige funksjonelle grupper ved anvendelse av standard metoder, for eksempel som beskrevet i Maren eller Larock, eller ved omdanning til tilsvarende triflat for anvendelse i forskjellige reaksjoner som involverer overgangsmetallkatalysering.
Til tross for at følgende beskrivelse i skjema V er rettet mot modifikasjoner av R<6 >posisjonen (R6 posisjonen beskrevet i formel I ovenfor), vil fagfolk bemerke at analoge metoder kan gjelde for R<5>, R7 og R<8> posisjonene.
Ifølge skjema V er alkohol med formel LI hvori R<1>, R2, R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er som beskrevet ovenfor, P<1> og P<2> er beskyttelsesgrupper og X<1> er en koblingsgruppe hvori et karbon (f.eks. metylen) er direkte koblet til karbonylgruppen som kan bli fremstilt fra tilsvarende ester (hvori R<12> er en hensiktsmessig alkylgruppe) ved reduksjon.
Ester med formel L blir følgelig behandlet med natriumborhydrid/metanol eller et boran-dimetylsulfidkompleks i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis tetrahydrofuran) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis ved tilbakeløp) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 3 timer).
Forbindelser med formel LU hvori R<1>, R<2>, R3R4, R5, R<7> og R<8> er som beskrevet ovenfor, P ■ og P ty er beskyttelsesgrupper og hvori R fl posisjonen innbefatter en alkylhalidfunksjonalitet, kan bli fremstilt fra tilsvarende alkohol med formel LI ved behandling med et tri alkyl fosfin (fortrinnsvis trifenylfosfin) og et dihalogen (f.eks. brom) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) ved en temperatur mellom omtrent -0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis 0°C) i mellom 0,1 og 10 timer (fortrinnsvis 0,5 timer) etterfulgt av oppvarming til romtemperatur i mellom 0,1 og 10 timer (fortrinnsvis 3 timer).
Forbindelser med formel LIU hvori R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R<7> og R<8> er som beskrevet ovenfor, P<1> og P<2> er beskyttelsesgrupper, R<6> posisjonen innbefatter eter eller tioetergrupper (dvs. Y<1> er S eller O) og R<13> er en karbonkoblet substituent, kan bli fremstilt ved behandling av lakylhalid med formel LD. i et polart løsnignsmiddel (fortrinnsvis N,N-dimetylformamid) med nødvendig alkoksid eller tioalkoksid ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis ved romtemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 6 timer).
Alternativt kan etere og tioetere med formel LIU bli fremstilt ved behandling med tilsvarnede alkoholer med formel LIV og tioler (dvs. Y<1> er S eller O), hvori X<1> er en substituent koblet direkte gjennom karbon til metylengruppen, med en base (fortrinnsvis natriumhydrid) og nødvendig alkyleringsmiddel i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis N,N-dimetylformamid) ved en temperatur mellom 0°C og 100°C (fortrinnsvis ved romtemperatur) i mellom 1 og 50 timer (fortrinnsvis 18 timer).
Forbindelser med formel LV hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R<5>, R7 og R<8> er som beskrevet ovenfor, P og P er beskyttelsesgrupper, R posisjonen innbefatter alkylhalider (f.eks. fluorider) og X<1> er en substituent som er karbon koblet direkte til metylengruppen, kan bli fremstilt ved behandling av tilsvarende alkohol med formel LI med et halogeneringsmiddel. For eksempel blir alkoholen behandlet med et fluorineringsmiddel (fortrinnsvis dietylaminosvoveltrifluor) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis 1,2-diklorean) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og 100°C (fortrinnsvis 80°C) i mellom 0,1 og 10 timer (fortrinnsvis 0,75 timer).
Amidforbindelser med formel LVIJ hvori R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R<7> og R<8> er som beskrevet ovenfor, P<1> og P<2> er beksyttelsesgrupper og hvori R<6> innbefatter en amidfunksjonalitet (slik at. X er en substituent som er karbonkoblet direkte til karbonylgruppen og R<10> og R<11> er substituenter valgt for å tilveiebringe R6 substituent definert ovenfor), kan bli fremstilt fra tilsvarende karboksylsyre med formel LVI som deretter kan bli fremstilt fra tilsvarende karboksylester med formel L.
Ester med formel L blir behandlet med et vandig hydroksid (fortrinnsvis litium, natrium eller kalium) i et polart lønsingsmiddel (fortrinnnsvis tetrahydrofuran og/eller natrium eller metanol) ived en temperatur mellom otmrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis romtemperatur) i mellom 0,1 og 100 timer (fortrinnsvis 1 time).
Amid med formel LVU kan bli fremstilt fra tilsvarende syre med formel LVI ved standard metoder. Omdanning av karboksylsyren til syrekloridet ved oppløsning av syren i tionylklorid og opprettholdelse av løsningen ved en temperatur mellom 0°C og omtrent 80°C (fortrinnsvis sved tilbakeløp) i mellom 0,1 og 24 timer (fortrinnsvis 1 time) ved avdampning av tionylklorid i overskudd er foretrukket. Dette trinnet er etterfulgt av behandling av resulterende syrekloridrest i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) med hensiktsmessig amin valgt for å tilveiebringe amidfunksjonaliteten, og eventuelt aminbase (fortrinnsvis metylamin) ved en temperatur mellom omtrent -78°C og omtent 100°C (fortrinnsvis romtemperatur) i mellom 0,1 og 100 timer (fortrinnsvis 1 time).
Til tross for at følgende beskrivelse i skjema VI er rettet mot modifikasjoner av R<8 >posisjonen, vil fagfolk innenfor dette området bemerke at analoge metoder kan bli anvendt på R<5>, R<6> og R<7> posisjonene.
Ifølge skjema VI kan forbindelsen med formel LXII hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<7> er som beskrevet ovenfor og P<1> og P<2> er beskyttelsesgrupper, bli fremstilt fra tilsvarende formel LX forbindelse ved nitrering. Forbindelse med formel LX blir behandlet med nitrosyltriflat i et halogenen løsningsmiddel, så som diklormetan ved en temperatur på omtrent -78°C til omtrent 0°C i omtrent 0,5 timer til omtrent 3 timer etterfulgt av oppvarming til omgivelsestemperatur.
Amin med formel LXII hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<7> er som beskrevet ovenfor og P<1 >og P<2> er beskyttelsesgrupper, kan bli fremstilt fra tilsvarende forbindelse med formel LXI ved reduksjon. Forbindelse med formel LXI blir hydrogenen ved behand-ling med hydrogengass i nærvær av en edelmetallkatalysator (f.eks. palladium på karbon) i et polart løsnignsmiddel så som metanol ved en temperatur på omtrent 0°C til omtrent 100°C i omtrent 1 til 24 timer ved forhøyet trykk (f.eks. 1 til 3 atmosfærer).
Forbindelsen med formel LXIH hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<7> er som beskrevet ovenfor, P<1> og P<2> er beskyttende grupper og R<8> er en aminkoblet funksjonalitet, kan bli fremstilt fra tilvarende formel LXII.
Amin med formel LXII blir derivatisert ved å følge prosedyrer som er analoge med de som er beskrevet i skjema I for omdanning av forbindelsen med formel IU til forbindelsen med formel IV.
Forbindelsen med formel LXIV hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<7> er som beskrevet ovenfor og P<1> og P<2> er beskyttelsesgrupper som kan bli fremstilt fra tilsvarende forbindelse med formel LXH Amin med formel LXII blir behandlet med t-butylnitrat og vannfri kobberhalid i et polart løsningsmiddel ved en temperatur på 30°C til omtrent 100°C i omtrent 1 time til omtrent 24 timer.
Fagfolk innenfor dette området vil selvfølgelig forstå at halidet kan bli derivatisert i forskjellige grupper ved anvendelse av standard metoder, for eksempel som beskrevet i Larock eller Maren.
Ifølge skjema VH er heterocykler med formel LXXI hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<8> er som beskrevet ovenfor, P<1> og P<2> er beskyttelsesgrupper og R<20> er en nitrogeninneholdende heterocyklisk gruppe kondensert til kinolinringstrukturen, som kan bli fremstilt fra forbindelsen emd formel LXX, hvori P<3> er en beskyttelsesgruppe, ved selektiv avbeskyttelse.
Når P<3> er for eksmepel benzyloksykarbonyl, blir forbindelsen emd formel LXX . hensiktsmessig spaltet for å tilveiebringe forbindelsen med LXXI ved behjandling med en hydrogenkilde (fortrinnsvis 3 atmosfærer hydrogengass) i nærvær av en egnet katalysator (fortrinnsvis 10% palladium på karbon) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis etanol) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis romtemepratur) i 0,1 til 24 timer (fortrinnsvis 1 time).
Forbindelser med formel LXXII hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<8> er som beskrevet ovenfor, P<1> og P<2> er beskyttende grupper, R20 er en nitrogeninneholdende neterocyklisk gruppe kondensert til kinolinringstrukturen, og "substituenten" er valgt for å tilveiebringe ønskete forbindelser beskrevet ovenfor, kan bli fremstilt fra korresponderende formel LXXI amin ved forskjellige aminreaksjonsveier kjent for fagfolk innenfor dette området; for eksempel de som er beskrevet i skjema I for overføring av formel EI forbindelser til formel IV forbindelser.
Forbindelser med formel LXX kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i skjemaene I, H og HI. For eksempel i skjema II blir kinoliner med formel X dannet ved fremgangsmåter kjent for fagfolk innenfor dette området fra arylaminer med formel II hvori R<5> og R<6>, R6 og R<7> eller R<7> og R<8> omfatter en ring som beskrevet ovenfor. Disse bicykliske arylaminene blir også syntetisert ved forskjellige metoder kjent for fagfolk innenfor dette området. Slike bicykliske arylaminer blir anvendt i sekvensen og transformasjoner som illustrert skjkemaene I og IQ for å fremstille ønskete forbindelser.
Forbindelser med formel LXX kan også bli oppnådd fra forbindelser med formel I, hvori R<5> og R<6>, R6 og R<7>, eller R7 og R<8> inneholder funksjonalitet som kan underkastes cyklisering, for eksempel ifølge skjema VIH, som dermed danner den ønskete ringen ved anvendelse av fremgangsmåter kjent for fagfolk innenfor dette området for å cyklisere slike substituenter.
For eksempel blir forbindelsen med formel LXXXII ifølge skjema VHJ omsatt med P^NIk for å tilveiebringe P<3> beskyttet isoindolin.
Ifølge skjema VHJ blir formel LXXX diester redusert ifølge tilsvarende formel LXXXI dialkoholer ifølge metoder analoge med de som er beskrevet i skjema V for transformasjon av formel L forbindelser til formel LI forbindelser. Aktivering av disse alkoholene for elektrofilt angrep kan bli oppnådd ifølge et antall standard metoder, så som omdanning til et halid eller sulfonat (fortrinnsvis omdanning til formel LXXXH bis-bromid ved behandling med to ekvivalenter dibromtrifenylfosforan). Dannelse av formel LXXXIU tiacykle kan bli oppnådd ved behandling av bis-bromid med et sulfid (fortrinnsvis natriumsulfid) i et vandig/organisk ikke blandbart løsningsmiddelsystem (fortrinnsvis en vann- og tuoluenblanding) inneholdende en egnet faseoverføringskatalysator (fortrinnsvis trietylheksylammoniumbromid) ved en temperatur på mellom 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis romtemperatur) i mellom 1 og 100 timer (fortrinnsvis 12 timer).
Oksygenheterocykler med formel LXXXIV kan bli dannet ved dannelse av standard forestringsmetoder som inkluderer en nukleofil forflytningsreaksjon med et hensiktsmessig bis-elektrofil fra tilsvarende forbindelse med formel LXXXH. For eksempel kan dannelse av oksacyklen bli oppnådd ved behandling av et bis-bromid i et vandig ikke blandbart løsningsmiddel (fortrinnsvis benzen) med en vandig hydroksidløsning (fortrinnsvis 30% natriuimhydroksid) inneholdende en egnet faseoverføringskatalysator (fortrinnsvis benzyl tri-n-butylammoniumklorid) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis 80°C) i mellom 1 og 100 timer (fortrinnsvis 4 timer).
Formel LXXXV og LXXXVI laktoner, hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<8> er som beskrevet ovenfor og P og P er beskyttelsesgrupper, kan bli dannet ved anvendelse av standard laktoniseringsmetoder som innbefatter en oksidativ cyklisering av korresponderende dialkohbol med formel LXXXI. En egnet bis-alkohol ble behandlet med et oksideringsmiddel (fortrinnsvis pyridiniumklorkromat) i et polart aprotisk løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (hensiktsmessig romtemperatur) i mellom 1 og 100 timer (fortrinnsvis 24 timer) for å danne en blanding av formel LXXXV og LXXXVI laktoner som kan bli separert ifølge standard metoder.
Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan også bli anvendt sammen med andre farmasøytiske midler (f.eks. LDL-kolesterolreduserende midler, triglyceridreduserende midler) for behandling av sykdommen/tilstander beskrevet heri. De kan for eksempel bli anvendt i kombinasjon med kolesterolsynteseinhibitorer, kolesterolabsorpsjonsinhibitorer, MTP/Apo B sekresjonsinhibitorer og andre kolesterolreduserende midler så som fibrater, niacin, ione-bytteharpikser, antioksidanter, ACAT inhibitorer og gallesyresekvestranter. Ved kombinasjonsterapibehandling blir både forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen og andre medikamentterapier administrert til pattedyr (f. eks. mennesker, hannkjønn eller hunnkjønn) ved konvensjonelle metoder.
En hvilken som helst HMG-CoA reduktaseinhibitor kan bli anvendt som andre forbindelse i kombinasjonsaspektet ifølge denne oppfinnelsen. Betegnelsen HMG-CoA reduktaseinhibitor refererer til forbindelser som inhiberer bioomdanning av hydroksymetylglutarylcoenzym A til mevalonsyre katalysert av enzymet HMG-CoA reduktase. En slik inhibisjon blir lett bestemt av fagfolk innenfor dette området ifølge standard analyser (f.eks. Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509 og referanser sitert deri). Forskjellige av disse forbindelsene er beskrevet og angitt nedenfor, men andre HMG-CoA reduktaseinhibitorer vil være kjent for fagfolk innenfor dette området. US patent nr. 4,231,938 (beskrivelsen er herved inkorporert som referanse) beskriver visse forbindelser isolert etter dyrking av en mikroorganisme som hører til slekten Aspergillus, så som lovastatin. Også US pat. nr. 4,444,674 (beskrivelsen er herved inkorporert som refeanse) beskriver syntetiske derivater av ovennevnte forbindelser, så som simvastatin. Videre beskriver US pat. nr.
4,739,973 (beskrivelsen er inkorporert heri som referanse) visse substituerte indoler, så som fluvastatin. Også US pat. nr. 4,346,227 (beskrivelsen er inkorporert heri som referanse) beskriver ML-236B derivater, så som pravastin. EP-491226A (beskrivelsen er inkorporert heri som referanse) beskriver visse pyridyldihydroksyheptensyrer, så som rivastatin. I tillegg beskriver US pat. nr. 5,273,995 (beskrivelsen er inkorporert heri som referanse) visse 6-[2-(substituert-pyrrol-l-yl)-alkyl]pyran-2-oner så som atorvastatin.
En hvilken som helst MPT/Apo B sekresjons (mikrosomalt triglycerid-overføringsprotein og/eller apolipoprotein B) inhibitor kan bli anvendt som andre forbindelse i kombinasjonsaspektet av oppfinnelsen. Betegnelsen MTP/Apo B sekresjonsinhibitor refererer til forbindelser som inhibiberer sekresjon av triglycerider, kolesterylester og fosfolipider. En slik inhibisjon blir lett bestemt av fagfolk innenfor dette området ifølge standard analyser (f.eks. Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). Forskjellige av disse forbindelser er beskrevet og referert til nedenfor, men andre MTP/Apo B sekresjonsinhibitorer vil være kjent for fagfolk innenfor dette området.
WO 96/40640 og WO 98/23593 er to eksempelvise publikasjoner.
Følgende MTP/Apo B sekresjonsinhibitorer er for eksempel spesielt nyttige: 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre [2-(lH-[l,2,4]triazol-3-ylmetyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid;
4<*->trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre [2-(2-acetylaminoetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6]-amid;
(2- {6-[(4'-tirfluonnetylbifenyI-2-karbonyl)-arnino]-3,4-dihydro- lH-isokinolin-2-yl} -etyl)-karbaminsyremetylester;
4,-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre [2-( 1 -H-imidazol-2-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid;
4'-trifluormetylbifeniyl-2-karboksylsyre [2-(2,2-difenyletyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoIin-6-yl]-amid; og
4,-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre [2-(2-etoksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid.
En hvilken som helst HMG-CoA syntaseinhibitorkan bli anvendt som andre forbindelse i kombinasjonsaspektet av denne oppfinnelsen. Betegnelsen HMG-CoA syntaseinhibitor refererer til forbindelser som inhiberer biosyntesen av hydroksymetylglutarylcoenzym A fra acetyl-coenzym A og acetoacetyl-coenzym A, katalyksert av enzymet HMG-Coa syntase. En slik inhibisjon blir lett bestemt av fagfolk innenfor dette området ifølge standard analyser (Meth Enzymol. 1975; 155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 og referanser sitert deri). Forskjellige av disse forbindelsene er beskrevet og referert til nedenfor, men andre HMG-CoA syntaseinhibitorer vil være kjente for fagfolk innenfor dette området. US pat. nr. 5,120,729 (beskrivelsen er herved inkorporert som referanse) beskriver visse beta-laktam derivater, US pat. nr. 5,064,856 (beksrivelsen er herved inkorporert som referanse) beskriver visse spiro-lakton derivater fremstilt ved dyrking av en mikroorganisme (MF5253). US pat. nr. 4,847, 271 (beskrivelsen er herved inkorporert som referanse) beskriver visse oketanforbindesler så som 1 l-(3-hydroksymetyl-4-okso-2-oksetayl)-3,5,7-trimetyl-2,4-undekadiensyre derivater.
En hvilken som helst forbindelse som reduserer HMG-CoA reduktasegenekspresjonen kan bli anvendt som andre forbindelse i kombinasjonsaspektet ifølge denne oppfinnelsen. Disse midlene kan være HMG-CoA reduktasetranskripsjonsinhibitorer som blokkerer transkripsjonen av DNA eller translasjoninhibitorer som forhindrer transfusjon av mRNA kodende for HMG-CoA reduktase til protein. Slike forbindelser kan enten tilveiebringe transkripsjon eller translasjon direkte, eller kan bli biotrasformert til forbindelser som har ovennevnte aktiviteter av et eller flere enzymer i kolesterolbiosyntesekaskaden eller kan føre til akkumulering av en isopren metabolitt som har ovenenvnte aktiviteter. Slik regulering kan lett bli bestemt av fagfolk innenfor dette området ifølge standard analyser (Meth. Enzymol. 1985; 110:0-19). Flere forbindelser er beskrevet og referert til nedenfor, men andre inhibitorer av HMG-CoA reduktasegenekspresjon vil være kjent for fagfolk innenfor dette området. US pat. nr. 5,041,432 (beskrivelsen er inkorporert heri som referanse) beskriver visse 15-substituerte lanosterolderivater. Andre oksygenerte steroler som undertrykker syntesen av HMG-CoA reduktase, er beskrevet av E.I. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993;32:375-416).
En hvilken som helst squalen syntetaseinhibitor kan bli anvendt som andre forbindelse ifølge denne oppfinnelsen. Betegnelsen squalen syntetaseinhibitor refererer til forbindelser som inhiberer kondensasjonen av 2 molekyler fernesyl-pyrofosfat for å danne squalen, katalysert av enzymet squalensyntetase. En slik inhibisjon kan lett bli bestemt av fagfolk innenfor dette området ifølge standard analyser (Meth. Enzymol. 1969; 15:393-454 og Meth. Enzymol. 1985; 119:359-373 og referanser innbefattet deri). Forskjellige av disse forbindelsene er beskrevet i og referert til nedenfor, men andre squalen syntetaseinhibitorer vil være kjent for fagfolk innenfor dette området. US pat. nr. 5,026,554 (beskrivelsen er inkorporert heri som referanse) beskriver fermenteringsprodukter av mikroorganismen MF5465 (ATCC 74011) inkludert zaragozinsyre. En oppsummering av andre patenterte squalen syntetaseinhibitorer er blitt fremsatt (Curr. p. Ther. Patents (1993) 861-4).
En hvilken som helst squalen epoksidaseinhibitor kan bli anvendt som andre forbindelse i kombinasjonsaspektet ifølge denne oppfinnelsen. Betegnelsen squalen epoksidaseinhibitor refererer til forbindelser som inhiberer bioomdanning av squalen og molekylært oksygen til squalen-2,3-epoksid, katalysert av enzymet squalen epoksidase. En slik inhibisjon blir lett bestemt av fagfolk innenfor dette området ifølge standard analyser (Biochem. Biophus. Acta 1984; 794-466-471). En mengde av disse forbindelsene er beskrevet og referert til nedenfor, men andre squalen epoksidaseinhibitorer vil være kjent for fagfolk innenfor dette området. US pat. nr. 5,011,859 og 5,064,864 (beskrivelsene er inkorporert heri som referanse) beskriver visse fluoranaloger av squalen. EP publikasjon 395,768 A (beskrivelsen er inkorporert heri som referanse) beskriver visse substituerte allylaminderivater. PCT publikasjon WO 9312069 A (beskrivelsen er herved inkorporert som referanse) beskriver visse aminalkoholderivater. US pat. nr. 5,051,534 (beskrivelsen er herved inkorporert som referanse) beskriver visse cyklopropyloksy-squalenderivater.
En hvilke mn som helst squalen cyklaseinhibitor kan bli anvendt som andre komponent i kombinasjonsaspektet ifølge denne oppfinnelsen. Betegnelsen squalen cyklaseinhibitor refererer til forbindelser som inhiberer bioomdanning av squalen-2,3-epoiksid til lanosterol, katalysert av enzumet squalencyklase. En slik inhibisjon blir lett bestemt av fagfolk innenfor dette området ifølge standard analyser (FEBS Lett. 1989;244:347-350). I tillegg er forbindelsene som er beskrevet og referert til nedenfor, squalen cyklaseinhibitorer, men andre squalen cyklaseinhibitorer vil også være kjent for fagfolk innenfor dette området. PCT publikasjon WO 9410150 (beskrivelsen er herved inkorporert som referanse) beskriver visse l,2,3,5,6,7,8,8°a-oktahydro-5,5,8a(beta)-trimetyl-6-isokinolinaminderivater, så som N-trifluoracetyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydro-2-allyl-5,5,8 Fransk patent publikasjon 2697250 (beskrivelsen er herved inkorporert som referanse) beskriver visse beta, beta-dimetyl-4-pipeirdinetanolderivater så som l-(l,5,9-trimetyldecyl)-beta,beta-di metyl-4-piperidinetanol.
En hvilken som helst kombinert squalen epoksidase/squalen cyklaseinhibitor kan bli anvendt som andre komponent i kombinasjonsaspektet ifølge denne oppfinnelsen. Betegnelsen kombinert squalen epoksidase/squalen cyklaseinhibitor refererer til forbindelser som inhiberer bioomdanning av squalen til lanosterol via et squalen-2,3-epoksid mellomprodukt. I noen analyser er det ikke mulig å skjelne mellom squalen epoiksidaseinhibitorer og squalen cyklaseinhibitorer, men disse analysene er anerkjent av fagfolk innenfor dette området. Inhibisjon av kombinert squalen epoksidase/squalen cyklaseinhibitorer kan lett bli bestemt av fagfolk innenfor dette området ifølge ovennevnte standard analyser for squalen cyklase eller squalen epoksidaseinhibitorer. Forskjellige av disse forbindelsene er beskrevet og referert til nedenfor, men andre squalen epoksidase/squalen cyklaseinhibitorer vil være kjent for fagfolk innenfor dette området. US pat. nr. 5,084,461 og 5,278,171 (beskrivelsen er inkorporert heri som reeranse) beskriver visse azadecalinderivater. EP publikasjon 468,434 (beskrivelsen er inkorporert heri som referanse) beskriver visse piperidyleter og tioeterderivater så som 2-(l-pipeirdyl)pentyl isopentylsulfoksid og 2-(l-piperidyl)etyl etylsulfid. PCT publikasjon WO 9401404 (beskrivelsen er herved inkorporert som referanse) beskriver visse acyl-piperidiner så som l-(l-oksopentyl-5-fenyltio)-4-(2-hydroksy-l-metyl)-etyl)piperidin. US pat. nr. 5,102,915 (beskrivelsen er herved inkorporert som referanse) beskriver visse cyklopropypoksy-squalenderivater.
Utgangsmaterialer og reagenser for ovennevnte formel I forbindelser er også lett tilgejngelige eller kan lett bli syntetisert av fagfolk innenfor dette området ved anvendelse av konvensjonelle metoder innen organisk syntese. Mange av forbindelsene anvendt heri er relatert til eller avledet fra forbindelser som det er stor vitenskapelig interesse for og kommersielt behov for, og dermed er mange av disse forbindelsene kommersielt tilgjengelige eller beskrevet i litteraturen eller blir lett fremstilt fra andre vanlig tilgjengelige forbindelser ifølge metoder som er beskrevet i litteraturen.
Noen av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen eller mellomprodukter har i deres syntese asymmetriske karbonatomer og er derfor enantiomerer eller diasteromerer. Diasteromere blandinger kan bli separert til deres individuelle diasteromerer på grunnlag av deres fysisk kjemiske forskjelliger ifølge metoder kjent per se, for eksempel ved kromatografi og/eller fraksjonskrystallisering. Enantiomerer kan bli separert ved for eksempel chiral HPLC metoder eller omdanning av denne enantiomere blandingen til en diasteromer blanding med omsetning med en hensiktsmessig optisk aktiv forbindelse (f.eks. alkohol), separering av diateromerene og omdanning (f.eks. hydrolysering) av individuelle diastereomerer til tilsvarende rene enantiomerer. En enantiomerblanding av forbindelse med formel I eller et mellomprodukt i deres syntese som inneholder en sur eller basisk gruppe, kan bli separert i deres omgivende rene enantiomerer ved å danne et diasteromerisk salt med en optisk ren chiral base eller syre (f.eks. 1-fenyiletylamin eller tatarsyre) og separering av diasteromerene ved fraksjonskrystallisering etterfulgt av nøytralisering for å bryte salter, for dermed å danne tilsvarnede rene enantiomerer. Alle slike isoemrer, inklduert diasteromerer, enantiomerer og blandinger derav, er å betrakte som en del av denne oppfinnelsen. Noen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er også atropisomerer (f.eks. substituerte biaryler) og er betraktet som del av denne oppfinnelsen.
Mer spesifikt kan forbindelselser med formel I ifølge oppfinnelsen bli oppnådd i enantiomer anriket form ved oppløsning av racematet av den endelige forbindelsen eller et mellomprodukt i deres syntese (fortrinnsvis sluttforbindelse) ved anvendelse av kromatografi (forotrinnsvis høytrykksvæskekromatografi (HPLC) på en asymmetrisk harpiks (fortrinnsvis Chiralcel™ eller OD [oppnådd fra Chiral Techologies, Exton, Pennsylvania] med en mobil fase bestående av et hydrokarbon (fortrinnsvis heptan eller heksan) inneholdende mellom Oog 50% isoporpanl (fortrinnsvis mellom 2 og 20%) og mellom 0 og 5% av et alkyklamin (fortrinnsvis 0,1 % dietylamin). Konsentrering av produktet inneholdende fraksjoner tilveiebringer ønskete materialer.
Noen av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen er sure, og de-danner et salt med farmasøytisk akspetabelt kation. Noen av forbindelsene med formel I ifølge denne oppfinnelsen er basiske, og de danner et salt med et farmasøytisk akseptabelt anion. Alle slike salter hører inn under rammen av denne oppfinnelsen, og de kan bli fremstilt ved konvensjonelle metoder så som kombinering av sure og basiske deler, vanligvis i et stoikiometrisk forhold, i enten et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig metidum, etter behov. Saltene blir isolert ved filtering, ved presipitering med et ikke-løsningsmiddel etterfulgt av filtrering, ved avdampning av løsningsmidlet eller når det gjelder vandige løsninger, ved lysofilisering, etter behov. Forbindelsene kan bli oppnådd i krystallinsk form ved oppløsning i et hensiktsmessig løsningsmiddel(er) så som etanol, heksaner eller vann/etanolblandinger.
i tillegg, når forbindelser ifølge formel I ifølge oppfinnelsen danner hydrater eller solvalter, er det også inn under rammen av oppfinnelsen.
Forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen, deres promedikamenter og salter av slike forbindelser og promedikamenter er alle tilpasset for terapeutisk anvendelse som midler som inhibierer kolesterolesteroverføirngsproteinaktiviteten i pattedyr, spesielt mennesker. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen forhøyer dermed plasma HDL kolesterol, dets assosierte komponenter og funskjoner utført av dem i pattedyr, spesielt mennesker. I kraft av deres aktivitet, produserer disse midlene også plasmanivåene av triglycerider, VLDL kolesterol LDL kolesterol og deres assosierte komponenter i pattedyr, spesielt mennesker. Disse forbindelsene er følgelig nyttige for behandling og korreksjon av forskjellige dyslipidemier observert å være assosiert med utvikling og forekomst av aterosklerose og kardiovaskulær sykdom, indkluert hypoalfalipoproteinemi, hyperbetalipoproteinemi, hypertriglyceridemi og familal-hyperkolesterolemi.
Videre, introduksjon av et funksjonelt CETP gen i et dyr som mangler CETP (mus) resulterer i reduserte HDL nivåer (Agellon, L. B., et al: J. Biol Chem. (1991) 266:10796-10801.) og øke mottakeligheten for atherosklerose (Marotti, K. R., et al: Nature (1993) 364: 73-75). Inhibisjon av CETP aktiviteten med et inhibitorisk antistoff øker HDL-kolesterol i hamster (Evans. G. F. et al: J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645.) og kanin (Whitlock, M. E. et al: J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137). Sukppresjon av øket plasma CETP ved intravenøs injeksjon med antisens oligodeoksynukleotider mot CETP mRNA reduserer aterosklerose i kolesterol-f6rete kaniner (Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem. (1998) 273; 5033-5036.). Det er viktig at humane individer som mangler plasma CETP på grunn av en genetisk mutasjon innear betydelig forhøyete plasma HDL-kolesterolnivåer og apolipoprotein A-I, hoved apoproteinkomponent til HDL. Videre demonstrerer i tillegg de fleste betydelig redusert plasma eller delkolesterol og apolipoprotein B (hoved apolipoproteinkomponent itl LDL. (Inazu, A., Brown, MX. Hesler, C.B. et al: N. Engl J. Med. (1990) 323: 1234-1238).
På grunn av den negative korrelasjonen mellom nivåer av HDL kolesterol og HDL assosierte lipoproteiner, og den positive korrelasjonen mellom triglycerider, LDL kolesterol og deres assierte apolipoproteiner i blodet med utvkling av kardiovaskulære, cerebral vaskulære og perifere vaskulære sykdommer, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I, og salter av slike forbindelser på grunn av deres farmakologiske virkning, nyttige for forhindring, vurdering og/eller regresjon av aterosklerose og assosierte sykdomstilstander. Dette innbefatter kardiovaskulære forstyrrelser (f.eks. angina, hjerteischemi og myokardialt infarkt), komplikasjoner forårsaket av kardiovaskulære sykdsomsterapier (f.eks. reperfusjonsskade og angioplastisk restenose) hypertensjon, slag og aterosklerose assosiert med organtransplantasjon.
På grunn av de fordelaktige effektene som ofte er assosiert med forhøyete HDL nivåer, gir et middel som inhiberer CETP aktivetien i mennesker, på grunn av dets HDL forøkte evne verdifulle trekk ved terapi i et antall andre sykdomsområder i tillegg.
På grunn av evnen som forbindelser med formel I ifølge denne oppfinnelsen, deres promedikamenter og salter av slike forbindelser har til å endre lipoproteinsammensetningen via inhibisjon av kolesterolesteroverføring, kan de anvendes for behandling av vaskulære komplikasjoner assosiert med diabetes. Hyperlipidemi er til stede i de fleste individer med diabetes mellius (Howard, B. V. 1987, J. Lipid Res. 28,613). Selv i nærvær av normale lipidnivåer opplever individer med diabetes en høyere risiko for kardiovaskulær sykdom (Kannel, W. B. og McGee, D. L. 1979. Diabets Care 2,120). CETP-mediert kolesterylesteroverføring er kjent for å være unormalt forøket i både insulin-avhengig (Bagdade, J. D., Subbaiah, P. V. og Ritter, M. C, 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21,161) og ikke-insulinavhengig diabetes (Bagdade J. D. Ritter, M, C. Lane, J. og Subbaiah, 1993. Atherosclerosis 104, 69). Det er blitt foreslått at den normale økningen i kolesteroloverføring resulterer i forandringer i lipoproteinsammensetningen, spesielt for VLDL og LDL, som er mer aterogene (Bagdade, J. D., Wagner, J. K. Rudel, L.L. og Clarkson, T. B. 1995, J. LipidRes. 36,759). Disse forandringer blir ikke nødvendigvis observert i løpet av rutinemessig lipidskrining. Foreliggende oppfinnelse er følgelig nyttig for redusering av risikoen for vaskulære komplikasjoner som et resultat av diabetisk tilstand.
De beskrevne midlene er nyttige for behandling av fedme. I både mennesker (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G, og McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research, 36 (12): 2551-61) og ikke-humane primater (Quinet, E., Tall, A., Ramarkishnan, R. ogRudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5): 1559-66) mRNA for CEPYTP blir uttrtykt i høyere nivåer i adiposvev. Adiposmessage øker med tilføring av fett (Martin. L.
J. Connelly, P. W. Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z, J., Maguire, G., Wuinet, E., Tall, A.R., Marcel, Y. L. og McPherson, R., 1993. Journal of Lipid research. 34 (3): 437-476) og blir translatert til funksjonelt trasnferprotein og bidrar gjennom sekresjon i betydelig grad til plasma CET>P nivåer. I humane adipocyter blir hovedmengden av kolesterol gitt av plasma LDL og HDL (Fong, B. S., og Angel, A., 1989. Biochimica et Biopysica Acta. 1004 (1): 53-60). Opptak av HDL kolesterylester er stort sett avhengig av DETP (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. og McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38):23572-7). Denne evnen som CETP har til å stimulere HDL kolesterylopptak, sammen med forsterket binding av HDL til adipocytter i fete individer (Jimenez, J. G., Fong, B., Julien, P., Despres, J. P., Rotstein, L., og Angel, A., 1989. International Journal ofobesity. 13 (5):600-709) foreslår en rolle for CETP, ikke bare for dannelse av lav HDL fenotype for disse individene, men også for utvikling av fedme i seg selv ved å fremme kolesterolakkumulering. Inhibitorer av CETP aktivitet som blokkerer denne prosessen, virker derfor som nyttige adj uvants i diett-terapi for å forårsake vektreduksjon.
CETP inhibitorer er nyttige for behandling av betennelse grunnet Gram-negativt sepsis og septisk sjokk. Den systemiske toksisiteten til Gram-negativt sepsis er stort sett forårsaket av endotoksin, et lipopolysakkarid (LPS) frigjort fra den ytre overflaten av bakterier som forårsaker en omfattende inflammatorisk respons. Lipopolysakkarider kan danne komplekser med lipoproteiner (Ulevitch, R. J., Johhston, A.R., og Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67,827-37). In vitro studier har demonstrert at binding av LPS til HDL i vesentlig grad reduserer produksjonen og frigjøring av mediatorer ved betennelse (Ulevitch, R. J., Johhston, A. R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24). In vivo studier viser at transgene mus som uttrykker humant apo-AI og forhøyete HDL nivåer, blir beskyttet av septisk sjokk (Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M. og Rubin, A. L. 1993. Proe. Nati. Acad. Sei. 90, 12044-44). Administrering av gjenopprettet HDL til mennesker eksponert for endotoksin resutlerer i en redusert inflammatorisk respons (Pajkrt, D., Doran, J. E., Koster, F., Lerch, P. G., Arnet, B., van der Poll, T. ten Cate, J. W. og van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). CETP inhibitorer svekker ved at de øker HDL nivåene utviklingen av betennelse og septisk sjokk.
Anvendelse av forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen og salter av slike forbindelser som medisinske midler for behandler av ovenenvnte sykdom/tilstand i pattedyr (f.eks. mennesker, hannkjønn eller hunnkjønn) er demonstrert ved aktiviteten til forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen i konvensjonelle analyser og in vivo analyser beskrevet nedenfor. In vivo analysen (med hensiktsmessig modifikasjoner som er kjent for fagfolk) kan bli anvendt for å bestemme aktiviteten av andre lipid eller triglycerid kontrollerende midler samt forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Kombinasjonsprotokollen beskrevet nedenfor er nyttig for demonstrering av anvendbarheten av kombinasjoner av lipid og triglyceridmidler (f.eks. forbindelsene ifølge oppfinnelsen) beskrevet heri. Slike analyser tilveiebringer også et middel hvorved aktiviteter av forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen og salter av slike forbindelser (eller andre midler beskrevet heri) kan bli sammenlignet med hverandre og med aktivitetene til andre kjente forbindelser. Resultater av disse sammenligningene er nyttige for å bestemme doseringsnivåer i pattedyr, inkludert mennesker, for behandling av slike sykdommer.
Følgende protokoller kan selvfølgelig bli variert av fagfolk innenfor dette området.
Hyperalfakolesterolemisk aktivitet til forbindelser med formel I kan bli bestemt ved å vurdere effekten av disse forbindelsene på virkningen av kolesterylesteroverføringsprotein ved å måle det relative overføringsforholdet til radiomerkete lipider mellom lipoproteinfraksjoner, vesentlig som tidligere beskrevet av Motton i J. Biol. Chem. 256,11992,1982 og av Dias i Clin. Chem 34,2322,1968.
CEPT IN V1TRO ANALYSER
Nedenfor følger en kort beskrivelse av analysen av kolesterylesteroverføring i humant plasma { in vitro) og dyreplasma ( eks vivo)', CETP aktivieten i nærvær eller fravær av medikament blir vurdert ved å bestemme overføring av <3>H-merket kolesteryloleat (CO) fra eksogen spor HDL til ikke HDL lipoprotein fraksjon i humant plasma, eller fra <3>H-merket LDL til HDL fraksjonen i transgent museplasma. Merkete humane lipoproteinsubstrater ble dannet i likhet med metoden beskrevet av Morton hvori endogen CETP aktivitet i plasma blir anvendt for å overføre 3H-CO fra fosfolipidliposomer til alle lipoproteinfraksjoneen i plasma. <3>H-merket LDL og HDL blir deretter isolert ved sekvenseiell ultrasentrifugering ved tetthetskutt på 1,019-1,063 og 1,10-1,21 g/ml. For aktivitetsanalysen blir 3H-merket lipoprotein tilsatt til plasma ved 10-25 mmol CO/ml og prøver inkubert ved 37°C i 2,5-3 t. Dcke-HDL lipoproteiner blir deretter presipitert ved tilsetning av et likt volum 20% (Wt/vol) polyetylenglykol 8000 (Dias). Prøven blir sentrifugert 750 g 2 20 minutter og radioaktiviteen innbefatter i HDL inneholdende supernatant bestemt ved væskescintillasjon. Innføring av varierende emgnder av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen som en løsning i dimetylsulfoskid til humant plasma, før tilsetning av radiomerket kolesteryloleat, og sammenligning av relative mengder av radiomerking som blir overført muliggjør at relative kolesterylesteroverføringsinhibitoriske aktiviteter blir bestemt.
CETP IN VIVO ANALYSE
Aktiviteten av disse forbindelsene in vivo kan bli bestemt ut fra mengden av middel som er nødvendig å bli administrert, i forhold til kontrollen, for å inhibere kolesterylesteroverføringsaktiviteten med 50% ved forskjellige tidspunkter eks vivo eller for å forhøye HDL kolesterolet med en gitt prosentandel i en CETP-inneholdende dyreart. Transgene mus som uttrykker både humant CETP og human apoliprotein AI (Charles River, Boston, MA), kan bli anvendt for å vurdere forbindelsene in vivo. Forbindelser som skal bli undersøkt, blir administrert ved oral føring i en emulsjonsbærer inneholdende olivenolje og natriumtaurocholat. Blod blir tappet fra mus netroorbitalt for dosering. Ved forskjellige tidspuntker etter dosering, varierende fra 41. til 241, blir dyrene ofret, blod oppnådd ved hjertepunktering, og lipidparametere målt, inkludert total kolesterol, HDL og LDL kolesterol og triglycerider. CETP aktivitet blir bestemt ifølge en metode som ligner den som er beskrevet ovenfor med unntakelse av at <3>H-kolesteryloleat inneholdende LDL blir anvendt som donorkilde i forhold til HDL. Verdier oppnådd for lipider og overføringsaktivitet blir sammenlignet med de som blir oppnådd før dosering og/eller med de fra mus som kun mottar bærer.
PLASMA LIPE)ANALYSE
Aktiviteteten til disse forbindelsene kan også bli demonstrert ved å bestemme mengde midler som er nødvenidg for å endre plasmalipidnivåer, for eksempel HDL kolesterolnivåer, eller LDL kolesterolnivåer, VLDL kolesterolnivåer eller triglycerider, i plasma til visse pattedyr, for eksempel marmosett som innehar CETP aktivitet og en lasma lipoproteinprofil som ligner den hos mennesker (Crook et al. Arteriosklerosis 10,625, 1990). Marmorsett fra voksne blir inndelt i behandlingsgrupper slik at hver gruppe har en lignende gjennomsnittlig +SD for total, HDL og/eller LDL plasmakolesterolkonsentrasjoner. Etter gruppeinndeling blir marmorsett dosert daglig med forbindelsen som en diettmessig sammenblanding eller med intragastrisk intubasjon fra ett til åtte dager. Kontrollmarmorsett mottar bare doseringsbærer. Plasmatotal, LDL, VLDL og HDL kolesterolverdier, kan bli bestemt ved et hvilket som helst punkt i løpet av studien ved oppnåelse av blod fra en antecubital vene og separering av plasma lipoproteiner til deres individuelle subdasser ved tetthetsgradietssentrifugering, og ved måling av kolesterolkonsentrasjonen som tidlgiee beskrevet (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990).
LN VIVO ATEROSKLEROSEANALYSE
Anti-aterosklerotiske effekter til forbindelsene kan bli bestemt ut fra mengden av forbindelse som er nødvendig for å redusere lipiddeponering i kaninaorta. Hann New Zealand hvite kaniner blir foret med en diett inneholdende 0,2% kolesterol og 10% kokosolje i 4 dager (foret én gang pr. dag). Kaniner blir blodtappet fra marginalørevenen og totale plasmakolestetrolverdier blir bestemt ut fra disse prøvene. Kaninene blir deretter inndelt i behandlingsgrupper slik at hver gruppe har en lignende gjennomsnittlig ±SD for total plasmakolesterolkonsentrasjon, HDL kolesterolkonsentrasjon, triglyceridkonsentrasjon og/eller kolesteryloverføringsproteinaktivitet. Etter gruppeinndeling blir kaninene dosert daglig med forbindelsen gitt som en diettmessig sammenblanding eller på et lite stykke gelatinbasert grunnlag. Kontrollkaniner mottar bare doseringsbæreren, som enten er mat eller getalingrunnlaget. Kolesterol/kokosoljedietten blir fortsatt sammen med administrering av forbindelsen i løpet av studien. Plasmakolesterolverdier og kolsterylesteroverføringsprotein-aktivitet kan bli bestemt ved et hvilket som helst punkt i løpet av studien ved oppnåelse av blod fra marginal ørevenen. Etter 3-5 måneder blir kaninene ofret, og aorta blir fjernet fra toraksbuett til grenen av bekkenarteriene. Aorta blir renset for adventitia, åpnet langsågende og deretter farvet med Sudan IV som beskrevet av Holman et al. (Lab. Invest. 1958,7,42-47). Prosent av overflateområdet som blir farvet, blir kvantifisert ved densitometri ved anvendelse av et Optimas billedanalyseringssytem (Image Processing Systems). Redusert lipiddeponering blir vist ved en reduksjon i prosentoverflateareal farvet i gruppen som mottar forbindelsen sammenlignet med kontrollkaniner.
ANTIFEDMEPROTOKOLL
Evne som CETP inhibitorer har til å forårsake vekttap, kan bli vurdert i fete humane individer med kroppsmasseindeks (BMI) > 30 kg/m<2>. Doser av inhibitor blir administrert i tilstrekkelig grad for å resultere i en økning på > 25% i HDL nivåer. BMI og kroppsvektfordeling, definert som liv UW) til hofte (H) forhold (WHR) blir registert i løpet av 3-6 måneder-studiene. og resultater for behandlingsgruppene blir sammenlignet med de som mottar placebo.
LN VIVO SEPSIS ANALYSE
In vivo studier viser at trangene mus som uttrykker humane apo-AI og forhøyete HDL nivåer, er beskyttet for septisk sjokk. Evnen som CETP inhibitorer hair til å bli beskyttet fra septisk sjokk, kan bli demonstrert i transgene mus som uttrykker både human apo-AI og human CETP gransgener (Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M. og Rubin. A. L., 1993. Proe. Nati. Acad. Sei. 90,12040-44). LPS avleidet fra E. coli blir administrert 30 mg/kg ved i.p. injeksjon til dyr som er blitt administrert en CETP inhibitor ved en hensiktsmessig dose for å oppnå forhøying av HDL. Antall overlevende mus blir bestemt fra tidspunkter opp til 48 t. etter LPS injeksjon og sammenlignet med mus som mottok kun bærer (minus CETP inhibitor).
Administrering av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan være via en hvilket som helst metode som leverer en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen systemisk og/eller lokalt. Disse metodene innbefatter orale veier, parenterale, intraduodenale veier osv. Generelt blir forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen administrert oralt, men parenteral administrering (f.eks. intravenøs, intramuskulær, subkutant eller intramedullær) kan bli avnendt, for eksempel når oral administrering er uhensiktsmessig for målet eller når pasienten ikke har evne til å spalte medikamentet.
Generelt blir en mengde av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen anvendt som er tilstrekkelig for å oppnå ønsket terapeutisk effekt (f.eks. HDL forhøyning).
Generelt utgjør en effektiv dosering av forbindelser med formel I ifølge oppfinenlsen, og salter av slike forbindelser i området 0,01 til 10 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,1 til 5 mg/kg/dag.
En dosering av kombinasjon av farmasøytiske midler som blir anvendt sammen med CEPT inhibitorer, blir anvendt som er effektive for indikasjonen som blir behandlet.
For eksempel er en effektiv dosering for HMG-CoA reduktaseinhibitorer typisk i området 0,01 til 100 mg/da/kg/dag. Generelt er en effektiv dosering for MTP/Apo B sekresjonsinhibitorer i området 0,01 til 100 mg/kg/dag.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelsen blir generelt administrert i form av en farmasøytisk sammensetning omfattende minst en av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel beholder, fortynningsmiddel eller bærer. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan bli administrert individuelt eller sammen i en hvilken som helst konvensjonell oral, parenteral, rektal eller transdermal doseringsform.
For oral administrering kan en farmasøytisk sammensetning være i form av løsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere og lignende. Tabletter inneholdende forskjellige eksipienter så som natriumsitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat, blir anvendt sammen med forskjellige oppløsningsmidler så som stivelse og fortrinnsvis potet eller tapiokastivelse og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler så som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasi. I tillegg kan smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte være meget nyttig for tablettdannende formål. Faste sammensetninger av en lignende type blir også anvendt som fyllstoff i bløte og hardt-fylte gelatinkapsler; og foretrukne materialer i denne sammenhengen innbefatter også laktose eller melkesukker samt polyetylenglykoler med høy molekylvekt. En foretrukket formulering eller en løsning eller suspensjon i en olje, for eksempel olivensolje, Miglyol eller Capmul™ i bløt gelatinkapsel. Antioksidanter kan bi tilsatt for å forhindre lagtidsdegradering etter behov. Når vandige suspensjoenr og/eller eliksirer er ønsket for oral administrering, kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen bli kombinert med forskjellige søtningsmidler, smaksmidler, farvemidler, emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler, samt slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerin og forskjellige lignende kombinasjoner derav.
For parenteral administrering kan løsninger i sesam eller peanøttolje eller i vandig propylenglykol bli anvendt, samt sterile vandige lønsing er av tilsvarende vann-oppløselige salter. Slike vandige løsninger kan om nødvendig bli bufret på egnet måte, og det flytende fortynningsmidlet først gjort isotonisk med tilstrekkelig saltvann eller glukose. Disse vandige løsningene er spesielt egnete for intravenøse, intramuskulære, subkutane og intraperitoneale injeksjonsformål. I denne sammenhengen blir det anvendt sterilt vandig medium lett oppnådd ifølge standard teknikker velkjente for fagfolk innenfor dette området.
For transdertal administrering (f.eks. topisk) blir fortynnete sterile, vandige eller delvis vandige løsninger (vanligvis i omtrent 0,1% til 5% konsentrasjon) ellers like ovennevnte parenterale løsninger, fremstilt.
Metoder for fremstilling av forskjellige farmasøytiske sammensetninger med en viss mengde aktivt ingrediens er kjent, eller vil være innlysende, i lys av beskrivelsen for fagfolk innenfor dette området. For eksempler på metoder for fremstilling av farmasøytiske sammensetnigner, se Remington' s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15,h Edition (1975).
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan inneholde 0,l%-95% av oppfinnelsen, fortrinnsvis l%-70%. I ethvert tilfelle vil sammensetninger eller formuelringer som skal bli adminsitrert, inneholde en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en mengde som er effektiv for å behandle sykdommen/tilstandett til individet som blir behandlet, f.eks. aterosklerose.
Settet ifølge oppfinnelsen omfatter to separate farmasøytiske sammensetningen en -forbindelse med formell, et promedikament derav eller et salt av en slik forbindelse eller promedikamenter og en andre forbindelse som beskrevet ovenfor. Settet omfatter midler for innbefatning av de separate sammensetningene så som en beholder, en oppdelt flaske eller en oppdelt folieforpakning. Typisk omfatter settet retningslinjer som administrering av separate komponenter. Settformen er spesielt fordelaktig når de separate komponentene blir fortrinnsvis administrert i forskjellige doseringsformer (f.eks. oral og parenteral), som blir administrert ved forskjellige doseringsintervaller, eller når titrering av individuelle komponenter av kombinasjonen er ønsket av foreskrivende lege.
Et eksempel på et slikt sett er en såkalt blæreforpakning. Blæreforpakninger er velkjente innenfor forpakningsindustrien og blir meget anvendt for pakking av farmasøytiske enhetsdoseringsformer (tabletter, kapsler og lignende). Blæreforpakninger består generelt av et ark av relativt stivt materiale dekket med en folie av et fortrinnsvis gjennomsiktig fast materiale. I løpet av pakkeprosessen blir hulrom dannet i plastfolien. Hulrommet har samme størrelse og form som tabletter eller kapsler som skal bli pakket. Deretter blir tablettene eller kapslene plassert i hulrommene, og et ark av relativt materialt blir forseglet mot plastfolien på forsiden av folien som er motsatt fra retningen hvor hulrommene er blitt dannet. Som et resultat, blir tablettene eller kapslene forseglet i hulrommene mellom plastfolien og arket. Det er foretrukket at styrkett til arket er slik at tabletter eller kapsler kan bli fjernet fra blæreforpakningen ved manuell påføring av trykk på hulrommene hvorved en åpning blir dannet i arket på samme sted som hulrommet. Tabletten eller kapselen kan deretter bli fjernet via nevnte åpning.
Det kan være ønskelig å tilveiebringe et hukommelseshjelpemiddel på settet, f.eks. i form av tall ved siden av tabletten eller kapselen hvorved tallene tilsvarer dager i regimet hvor
tabletter eller kapsler spesifisert på denne måten bør bli inntatt. Et annet eksempel på et slikt hukommelseshjelpemiddel er en kalender trykt på kortet f.eks. som følger "første uke, mandag, tirsdag., osv.... Andre uke, mandag, tirsdag.." osv. Andre variasjoner på hukommelseshjelpemidler vil være innlysende. En "daglig dose" kan være en enkelt tablett eller kapsel eller flere piller eller kapsler som skal bli inntatt på en gitt dag. En daglig dose av forbindelsen med formel I kan bestå av en tablett eller kapsel, mens en daglig dose av den andre forbindelsen kan bestå av flere tabletter eller kapsler og vice versa. Hukommelseshjelpemidlet bør reflektere dette.
En dispenser konstruert for å avgi daglige doser ved en av gangen i rekkefølge for antatt bruk kan anvendes. Det er foretrukket at dispenseren er utstyrt med et hukommelseshjelpemiddel for videre å lette egnetheten ved mottakeren. Et eksempel på et slikt hukommelseshjelpemiddel er en mekanisk telelr som indikerer antall daglige doser som er blitt avgitt. Et annet eksempel på et slikt hukommelseshjelpemiddel er en batteridrevet micro-chip hukommelse koblet med en flytende krystallavleser, eller hørbart påminnelses-signal som for eeksempelavleser dato for siste daglige dose som er blitt inntatt og/eller minner en å når neste dose bør bli inntatt.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen enten alene eller i kombinasjon med hverandre eller andre forbindelser, bør generelt bli administrert i en hensiktsmessig formulering. Følgende formuleringseksempler illustrerer rammen av oppfinnelsen.
I formuleringene som følger betyr "aktivt ingrediens" en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen.
Formulering 1: Gelatinkapsler
Harde gelatinkapsler blir dannet ved anvendelse av følgende:
En tablettformulering blir dannet ved anvendelse av ingrediensene nedenfor:
Formulering 2: Tabletter
Komponentene blir blandet og komprimert for å danne tabletter.
Alternativt blir tabletter som hver inneholder 0,25-100 mg aktivt ingrediens dannet som følger:
Formulering 3: Tabletter
De aktive ingrediensene, stivelse og cellulose blir sendt gjennom en nr. 45 mesh US sikt og grundig blandet. Løsning av polyvinylpyrrolidon blir blandet med reuslterende pulvere som deretter blir sendt gjennom en nr. 14 mesh US sikt. Granuler produsert på denne måten blir tørket ved 50° - 60°C og sendt gjennom en nr. 18 mesh US sikt.
Natriumkarboksymetylstivelse, magnesiumstearat og talk, på forhånd sendt gjennom en nr. 60 US sikt blir deretter tilsatt til granulene som etter blanding blir komprimert på en
tablettmaksin for å tilveiebringe tabletter.
Suspensjoner som hver inneholder 0,25-100 mg av aktivt ingrediens pr. 5 ml dose blir dannet som følger:
Formulering 4: Suspensjoner
Det aktive ingredienset blir sendt gjennom en nr. 45 mesh US sikt og blandet med natriumkarboksmetylcellulose og sirup for å danne glatt pasta. Benzosyreløsning, smak og farve blir fortynnet med noe av vannet og tilsatt med omrøring. Tilstrekkelig vann blir deretter tilsatt for å produsere nødvendig volum.
En aerosolløsning blir dannet inneholdende følgende ingredienser:
Formulering 5: Aerosol
Det aktive ingredienset blir blandet med etanol og blandingen tilsatt til en porsjon av drivmiddel 22, avkjølt til 30°C og overført til en ifyllingsinnretning. Nødvendig mengde blir deretter tilsatt til en rustfri stålbeholder og fortynnet med gjenværende drivmiddel. Ventilenheter blir deretter koblet til beholderne.
Suppositorier blir dannet som følgen
Formulering 6: Suppositorier
Det aktive ingredienset blir sendt gjennom en nr. 60 mesh US sikt og suspendert i mettete fettsyreglycerider på forhånd smeltet ved anvendelse av minimal nødvendig varme. Blanidngen blir deretter helt inn i en supposoitorieform med nominell 2 g kapasitet og latt avkjølt.
En intravenøs formulering blir fremstilt som følgen
Formulering 7: Intravenøs løsning
Løsningen av ovennevnte ingredienser blir administrert intravenøst til en pasient i en rate på omtrent 1 ml pr. minutt.
Bløte gelatinkapsler blir fremstilt ved anvendelse av følgende:
Formulering 8: Bløt gelatinkapsel med oljeformulering:
GENERELLE EKSPERIMENTELLE PROSEDYRER
NMR spektere ble registrert på et Varian XL-300 (Vånan CO., Palo Alot, California) et Bruker AM-300 spektrometer (Bruker Co. Billerica, Massachusetts) eller et Varian UNIty 400 ved omtrent 23°C ved 300 MHz for proton og 75,4 mHz for karbonkjerne. Kjemiske skift blir uttrykt i deler pr. million nedfelt fra tetrametylsilan. Toppformene blir uttrykt som følger: s, singlett, d, dublett, t, triplett, q, kvartett, m, multiplett, bs=bred singlett. Resonanser angitt som byttbare fremkom ikke i et separat NMR eksperiment hvor prøven ble ristet med flere dråper D2O i samme løsningsmiddel. Atmosfærisk trykk kjemisk ionisering (APC1) massespektere ble oppnådd på et Fisons Platform II spektrometer. Kjemisk ioniseringsmassespektra ble oppnådd på et Hewlett-Packard 5989 instrumt (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (ammoniakkionisering, PBMS). Når intensiteten til fluor eller brom-inneholdende ioner er beskrevet, ble ventet tetthetsforhold observert (omtrent 3:1 for <35>Cl/<37>Cl-inneholdende inoner) og 1:1 for^Br/^Br-inneholdende ioner) og intensiteten for bare lavlere masseibn er gitt.
Kolonnekromatografi ble utført med enten Baker Silica Gel (40 um) (J. T. Baker, Philipsburg, N.J.) eller Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) i glasskolonner under lavt nitrogentrykk. Radial kromatografi ble utført ved anvendelse av et Chromatron (modell 7924T, Harrison Research). Dersom ikke annet er angitt, ble reagenser anvendt som oppnådd fra kommersielle kilder. Dimetylformamid,
2-propanol, tetrahydrofurna og diklormetan anvendt som rekasjonsmidler var vannfri kvalitet tilført av Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Mikroanalyser ble utført av
Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Betegnelsene "konsentrert" og "avdampet" refererer til fjerning av løsningsmiddel ved vann-utsugningstrykk på en roterende avdamper med en badetemperatur på mindre enn 45°C. Reaksjoner utført ved "0-20°C" eller "0-25°C" ble utført med innkledende avkjøling av beholderen i et isolert isbad som ble latt bli oppvarmet til romtemperatur over flere timer. Forkortelsene "min" og "t" står for "minutter" og "timer".
EKSEMPLER
Eksempel IA og eksempel IB
cis-(2-metyl-2,3,4,6J,8-heksahydro-lH-cyklopenta[h]kinolin-4-yl)-karbaminsyre-benzylester og
cw-(2-metyl-23,4,6J,8-heksahydro-lH-cyklopenta[f]kinoUn-4-yl)-karbaminsyre-benzylester:
Indan-5-ylamin (1,5 g, 11,3 mmol) ble løst opp i vannfri diklormetan (50 ml). Natriumsulfat (1,0 g), ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til -25°C. Acetaldehyd (0,63 ml, 11,3 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved -25°C i 11. Fast natriumsulfat ble deretter filtrert ut, og til filtratet ved -25°C ble det tilsatt O-benzyl-N-vinlkarbamat (2,0 g, 11,3 mmol), etterfult av borfrifluoriddietyleterat (0,15 ml, 1,13 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved -25°C i 11. og ble varmet til romtemperatur over 30 min. Reaksjonsblanidngen ble konsentrert, og råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi ved anvendelse av etylacetat/heksaner som elueringsmiddel for å tilveiebringe 800 mg cis-(2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[g]kinolin-4-yl)-karbaminsyrebenzylester, <*>H NMR (CDCI3) 6 1,1 (d, 3H), 1,5 (q, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (m, 5H); og 260 mg cij-(2-metyI-2,3,4,6,7,8-heksahydrcHlH-cyklopenta]^ 'H NMR (CDCI3) S 1,1 (d, 3H), 1,5 (q, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4(m,5H). Eksempel 1C ci5-4-benzyloksykarbonylamino-2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[f]kinolin-l-karboksylsyreetylestler: Til en løsning av cw-(2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksahydro-lH-cyklopenta[g]kinolin-4-yl)-karbaminsyrebenzylester (eksempel IA) (2,0 g, 4,9 mmol) i vannfri diklormetan (50 ml) ble det tilsatt pyridin (1,0 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°C, og etylklorformat (1,0 ml) ble sakte tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 30 min. og deretter ved romtemperatur i 41. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med 25 ml 2N HC1. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert / vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 15% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel ga tittelproduktet (500 mg).'H NMR (CDC13) 5 1,1 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 4,2 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (m, 6H).
Eksempel ID
c/j-4-amino-2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksahydro-cyklpenta[g]kinolin-l-karboksylsyreetyl-ester: ci'j-4-benzyloksykarbonylamino-2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]-kinolin-l-karboksylsyreetylester (eksempel 1C) (500 mg), 10% palladium på karbon (150 mg), og en blanding av etanolcykloheksan (1:1,50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 21. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 5% metanol/etylacetat ga tittelproduktet (350 mg). MS m/ z 258 (MM 6); 'H NMR (CDC13) 8 1,1 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 4,2 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (m, 5H). Eksempel 1E c/s-4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: Til en løsning av cis-4-amino-2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]kinolin-l-karboksylsyreetylester (eksempel ID) (0,35 g, 1,28 mmol) i vannfri 1,2-diklormetan (50 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,074 ml, l,28mmol), etterfulgt av 3,5-bis(trifluormetyl)benzaldehyd (0,21 ml, 1,28 mmol og natriumtri-acetoksyborhydrid (0,406 g, 1,92 mmol). Reaksjonen ble omrørtt ved romtemperatur i 181. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med kloroform av vasket med IN NaOH. Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel ga tittelproduktet (omtrent 300 mg). 'H NMR (CDCI3) 8 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,6 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0(s,2H). Eksempel 2 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenztk)-amino]-2,3,4^ karboksylsyreetylester: En løsning av cw-4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]kinolin-l-karboksylsyreetylester (eksempel 1E) (50 mg, 0,1 mmol) og pyridin (0,15 ml, 1,85 mmol) ble avkjølt i et isbad; idet acetylklorid (0,2 ml, 2,8 mmol) ble tilsatt med sprøyte. Etter omrøring over natt ved romtemperatur ble blandingen vasket med 2N HC1, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved silikagelkormatografi. eluerende med 25% etylacetat/ heksaner for å tilveiebringe 20 mg av tittelforbindelsen. MS m/ z 542,5 (M<*>); <l>H NMR (CDC13) 8 1,1 (d, 3H), 2,3 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,35 (s, 1H).
Eksempel 3A
Propyliden-(4-trifluormetylfenyl)-amin:
Til en løsning av 4-trifluormetylanilin (3,3 g, 20,5 mmol) og trietylamin (8,3 g, 83 mmol) i 100 ml diklormetan, avkjølt i et is-/vannbad, ble det sakte tilsatt titantetra-klorid (11,4 ml av en 1,0M løsning i diklormetan, 11,4 mmol). Etter 25 min. ble propionaldehyd (1,9 g, 25,6 mmol) sakte tilsatt til en løsning i diklormetan. Etter en ytterligere time med omrøring i et is-vannbad ble en vandig kaliumkarbonatløsning tilsatt (-100 ml av en IM løsning). Den organiske fasen ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av rått tittelpodukt som ble anvendt uten ytterligere rensing.'H NMR (CDCh) S 1,2 (t, 3H), 2,5 (dq, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,56 (t, 1H, J = 4,4 Hz).
Eksempel 3B
cw-(2-etyl-6-trifluonnetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-4-yl)-karbaminsyrebenzylester:
Rå propyliden-(4-trifluormetylfenhl)-amin fra eksempel 3A og O-benzyl-N-vinylkarbamat (3,1 g, 17,4 mmol) ble kombinert i 200 ml diklormetan, og blandingen ble avkjølt i et is-/vannbad idet bortrifluoriddietyleterat (0,25 g, 1,7 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 11. ble reaksjonsblandingen konsentrert til ~ 50 og direkte renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av diklormetan/heksaner som elueringsmiddel for å tilveiebringe 2,5 g av tittelproduktet. 'H NMR (CDCI3)
80,96(t,3H), 1,42 (q.lH), 1,53 (m,2H), 2,29 (m,lH), 3,37 (m, 1H). 4,05 (s,lH), 4,88 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,16 (s,2H), 6,44 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,38 (m,6H).
Eksempel 3C c/s-4-benzyloksykarbonylamino-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-kakrboksylsyreetylester: En løsning av cis-(2-etyl-6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)-karbaminsyrebenzylester (eksempel 3B) (37,0 g, 97,9 mmol) og pyridin (23,2 g, 293,7 mmol)
i diklormetan (1 1) ble avkjølt i et is-/vannbad, idet etylklorformat (37,2 g, 342,6 mmol) ble sakte tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur over natt ble blandingen avkjølt med et is-/vannbad, idet IM kaliumhydroksidløsning ble tilsatt for å stoppe reaksjonen. Den organiske fasen ble vasket to ganger med 2M saltsyre-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og
konsentrert i vakuum for å tilveie-bringe råproduktet som ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 10-15% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel for å tilveiebringe 40 g av' tittel-produktet. 'H NMR (CDC13) 8 0,83 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,4-1,6 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 4,23 (m,2H), 4,47 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 5,18 (s,2H), 7,3-7,6 (m, 8H).
Eksempel 3D
c(5-4-amino-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester:
En løsning av ciM-benzyloksykarbonylamino-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester (eksempel 3C) (18,0 g, 40 mmol) i 150 ml hver av cykloheksan og etanol ble behandlet med 10% palladium på karbon (10,0 g, 50% vekt vann). Etter oppvarming ved tilbakeløp i 11. ble den avkjølte blandingen filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe råproduktet som ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 25-50% etylacetat/geksaner som elueringsmiddel for å tilveiebringe 8,8 g av tittelproduktet. 'H NMR (CDC13) 8 0,83 (t, 3H), 1,25 (m 4H), 1,45 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,4 (m, IH), 7,47 (m, 2H), 7,69 (s, 1H).
Eksempel 3E
c/j-4-(3,5-bistrifluonnetylbenzylamino)-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-
1 karboksylsyreetylester:
En løsning av cw-4-amino-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyretylester (eksempel 3D) (3,8 g, 27,8 mmol) ble behandlet sekvensielt med eddiksyre (5,0 g, 83,5 mmol), 3,5-bistrifluormetylbenzaldehyd (6,74 g, 27,8 mmol), etterfulgt av natriumtriacetoksykarbohydrid (25,5 g, 139,2 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 241. ble blandingen kombinert med 500 ml IM kaliumhydroksid, og det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml). Kombinerte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe råprodukt, som ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 5-10% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel for å tilveiebringe 13,8 g av tittelproduktet. 'H NMR (CDC13) 5 0,85 (t, 3H), 1,27 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,1-4,3 (m,4H), 4,42 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,52 (d, 1H), J = 8,5 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,91 (s, 2H).
Eksempel 3F
cw-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-formylamino)-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: En løsning av ci5-4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino-2-etyl-6-trifluoretyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l -karboksylsyreetylester (eksempel 3E) (2,0 g, 3,65 mmol) i 20 ml maursyre ble behandlet med eddiksyreanhydrid (11,29 g, 111 mmol) og natrium-format (1,25 g,
18,5 mmol). Etter omrøring i 241. ved romtemperatur ble reaksjons-blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Kombinerte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for tilveie-bringing av råproduktet som ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 10-15% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel for å tilveiebringe 1,8 g av tittelproduktet. MS m/ z 571,2 (M* + 1); 'H MR (-6:1) blanding av formamidrotamerer, (CDC13) 8 0,75 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 2,3 (bm, 1H), 4,15-4,3 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 4,5-4,7 (bm, 1H), 7,14 og 7,08 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,80 og 7,86 (s, 1H), 8,46 og 8,62 (s, 1H).
Eksemplene 4-49D ble fremstilt på en analog måte som sekvensen av reaksjoner beskrevet for eksemplene 1A-2 eller 3A-3F etter behov, ved anvendelse av hensiktsmessige utgangsmaterialer.
Eksempel 4
cw-4-(benzylformylamino)-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreetylester:
MS m/ z 413 (M<+> +1), 430 (M+ + 18); (H NMR (CDC13) 8 (formyl-H, s, 1H), 1,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz). Eksempel 5 cw-4-(benzyltrifluormetansulfonylamino)-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin karboksylsyreetylester: MS m/ z 518 (M<+> +2); 'H NMR (CDC13) 8 6,81 (C5, s, 1H), 4,61 (m, 1H). Eksempel 6 cis-4-(l-benzyl-3-metyltioureido)-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreetylester: MS m/ z 458 (M<*> +1), 475 (M<+> + 18); 'H NMR (CDC13) 5 7,08 (C8, s, 1H), 6,35 (C5, s, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H).
Eksempel 7
cis- A- [ benzyl [(4-klorfenyl)-acetyl]amino} -6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 - karboksylsyreetylester:
MS m/ z 555 (M<+> + 18); 'H NMR (CDC13) 8 6,33 (C5, s, 1H), 5,32 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 3,42 (s,2H). Eksempel 8 cisA- {benzyl-[(3-klorfenyl)-acetyl]-amino} -6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 555 (M<+> + 18). 'H NMR (CDCI3) 8 6,30 (C5, s, 1H), 5,35 (ds, 1H, J = 15,7 Hz). Eksempel 9 ci5-4-{benzyl-[(3-bromfenyl)-acetyl]-amino}-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ z 581 (M<+> + 1). 'H NMR (CDC13) 8 6,32 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,43 (s, 2H). Eksempel 10 cw-4-{benzyl-[(3-trifluormetylfenyl)-acetyl]-aminoJ-6,7-dimetoksy-2-metyI-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ z 571 (M<4> + 1), 588 (M<+> + 18). <]>H NMR (CDCI3) 8 6,33 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,42 (s, 2H).
Eksempel 11
cis- 4- {benzyl-[(3-nitrofenyl)-acetyl]-amino} -6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester:
MS m/ z 548 (M<*> + 1), 585 (M<+> + 18); <]>H NMR (CDC13) 8 6,35 (C5, s, 1H), 5,32 (d, 1H, J = 15,7 Hz). Eksempel 12 cis- 4- {benzyl-[(3,5-trifluormetylfenyl)-acetyl]-amino} -6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ z 657 (M<+> + 19); <*>H NMR (CDC13) 8 6,35 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 3,42 (s, 2H).
Eksempel 13
cis- 4- {benzyl-[(2-trifluormetyIfenyl)-acetyl]-amino} -6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester:
MS m/ z 571 (M+ + 1), 588 (M<+> + 18); <l>H NMR (CDC13) 8 6,48 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,7 Hz). Eksempel 14 cis- 4- {benzyl-](2-klorfenyl)-acetyI]amino} -6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 537 (M* + I), 554 (M<+> + 18); <*>H NMR (CDC13) 8 6,43 (C5, s, 1H), 3,65 (s, 2H).
Eksempel 15
cis- 4- {benzyl-[(4-trifluormetylfenyl)-acetyl]-amino J -6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester:
MS m/ z 571 (M<*> + 1), 588 (M<+> + 18); 'H NMR (CDC13) 8 6,30 (C5, s, 1H), 5,33 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,30 (s, 2H). Eksempel 16 c/j-4-{benzyl-[(4-nitrofenyl)-acetyl]-amino}-6J-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin 1- karboksylsyreetylester: MS m/ z 548 (M<+> + 1), 565 (M<+> + 18); 'H NMR (CDC13) 8 6,34 (C5, s, 1H), 5,34 (d, 1H, J= 15,5 Hz).
Eksempel 17
cisA- {[(3,5-bistrifluormetylfenyl)-acetyl]-metylamino} -6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester:
MS m/ z 563 (M<+> + I). 'H NMR (CDCI3) 8 2,84 (s, 3H), 7,0 (s, 1H).
Eksempel 18
cw-4- {benzyl-[(2,3,6-triklorfenyl)-acetyl]-amino} -6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester:
MS m/ z 605 (M<+>), 624 (M<+> + 19); <l>H NMR (CDC13) 8 7,46-7,21 (m, 10H), 5,39 (d, 1H, J = 15,7 Hz). Eksempel 19 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyI)-metansulfonylamino]-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ z 617 (M<+> + 18); 'H NMR (CDCI3) 8 7,07 (C8, s, 1H), 6,61 (C5, s, 1H), 3,02 (s, 3H). Eksempel 20 cis-4-{(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-[(3,5-bistriflu^ 2- metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ z 793 (M<+> + 18). <l>H NMR (CDCI3) 8 6,23 (C5, s, 1H), 2,25-2,18 (m,lH). Eksempel 21 cw-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-formylamino]-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4 dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ z 549 (M<+> + 1), 566 (M<+> + 18); 'H NMR (CDCI3) 8 8,42 (formyl, s, 1H), 6,38 (C5, s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Eksempel 22
cw-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylte 2H-kinoIin-1 -karboksylsyreisopropylester
MS m/ z 610 (M<+>), 629 (M<+> + 18); <]>H NMR (CDC13) 5 7,15 (s, 1H), 5,52 (d, 1H, J = 16,3 Hz).
Eksempel 23
cw-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-trifluoraacetylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluonnetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester;
MS m/ z 666 (M<+> + 2), 683 (M<+> + 19); 'H NMR (CDC13) 8 7,13 (s, 1H), 5,36 (d, 1H, J = 15,9 Hz).
Eksempel 24
c(i-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylaætylamino]-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ s 620 (M<+>), 638 (M<+> + 18); 'H NMR (CDC13) 8 6,41 (C5, s, 1H), 5.44 (d, 1H, J = 16,5 Hz).
Eksempel 25
c/j-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-trifluoracetylamino]-6,7-dimetolcsy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester
MS m/ z 617 (M<+> + 1), 634 (M<+> + 18); <]>H NMR (CDCI3) 8 7,13 (C8, s, 3H), 6,34 (C6, d, 1H).
Eksempel 26
c/j-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ z 563 (M<+> + 1), 580 (M<+> + 18); 'H NMR (CDC13) 8 7,12 (C8, s, 1H), 6,38 (C6, s, 1H), 2,30 (C4-acetyl, s, 3H). Eksempel 27 cw-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormety^^ penta[g]kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ z 560 (M<+> +NH4); <!>H NMR (CDC13) 8 1,1 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,4(s,lH), 7,7(s,2H), 7,8(s,lH). Eksempel 28 cis-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-cyanoamino]-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ z 563 (M<+> + 18); 'H NMR (CDC13) 8 7,08 (C8, s, 1H), 6,78 (C5, s, 1H). Eksempel 29 cis-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-formylam 2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 597,6 (M<+> + 1), 614 (M<+> + 18); <]>H NMR (CDC13) 8 8,51 (s, 1H), 2.45-2,39 (m, 1H), 1,35-1,30 (m,6H). Eksempel 30 cw-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metansulfo^ dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 648 (M<+> + 2), 665 (M+ + 19); <*>H NMR (CDC13) 8 3,01 (s, 3H), 4,43 (d, 1H, J = 16,8 Hz). Eksempel 31 cw-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-anuno)-2-cyklopropyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 610,9 (M<+>); <l>H NMR (CDC13) 8 2,24-2,32 (m, 4H), 3,99 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 16,0 Hz).
Eksempel 32
cis-4-[acetyl-(3,5-bistrifluometylbenzyl)^ dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester:
<*>H NMR (CDCI3) 8 2,3 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,7 (s, 1H).
Eksempel 33
cis-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-metoksymetyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester:
<*>H NMR (CDCh) 5 2,3 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,7 (s, 2H).
Eksempel 34
cis^-[acetyl-(3,5-bistrilfuormeytlbenzyl)-amino] 2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester:
MS m/ z 624,9 (M<*> + 1); <]>H NMR (CDCI3) 5 0,9 (t, 1H), 2,2 (s, 3H), 7,1 (s.lH). Eksempel 35 c/s-4-[acetyl-(3,5-bistrilfuoimetylbenzzyl)-amino] 2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 624,9 (M<+>); <!>H NMR (CDC13) 8 1,2 (dd, 6H), 2,2 (s, 3H), 4,4 (q, 1H), 7,1 (s, 1H). Eksempel 36 cis-4-[aætyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-^ dihydro-2H-kinoIin-1 -karboksylsyrepropylester: 'H NMR (CDCI3) 80,9 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 2H). Eksempel 37 cw-4-[acetyl-(3,5-bistrifluometylbenzyl)-amino]-2-cy 2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ z 611,2 (M<+> + 1); 'H NMR (CDC13) 8 2,2 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 7,1 (s, 1H). Eksempel 38 cis-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)^ kinolin-l-karboksylsyreetylester: MS m/ z 585,3 (M<+> + 1); 'H NMR (CDC13) 8 0,6 (m, 3H), 2,2 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 2H). Eksempel 39 cw-4-[(3,5-bistrifluonTietylbenzyl)-formylamino]-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dih kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 558 (M<+> + 2), 575 (M<+> + 19); <l>H NMR (CDC13) en 4:1 blanding av amidrotamerer A og B. Rotamer A 67,14 (s, 1H). Rotamer B 8 7,08 (s, 1H), 8,60 (s, 1H). Eksempel 40 cw-4-[(3,5-bistrifluonnetylbenzyl-formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifIuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester: MS m/ z 598 (M<+> + 2), 615 (M<+> + 19); <*>H NMR (CDC13) en 5:1 blanding av amidrotamerer A og B. Rotamer A 8 8,46 (s, 1H). Rotamer B 8 8,61 (s, 1H). Eksempel 41 cw-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester: MS m/ z 612 (M<+> + 2), 629 (M<+> + 19); 'H NMR (CDC13) 8 3,98 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 5,51 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 7,14 (s, 1H).
Eksempel 42
cw-4-(benzylmetansulfonylamino)-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreetylester;
MS m/ z 462 (M<+>), 480 (M<+> + 18); <*>H NMR (CDC13) 8 6,70 (C5, s, 1H), 2,87 (sulfonyl-Me, s, 3H).
Eksempel 43
cij-4-[acet<y>l-(3,5-bistrifluormet<y>lbenz<y>l)-amino]-2<yklopørpyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyretertbutylester:
MS m/ z 569,1 (M<+> - t-Bu); 'H NMR (CDCI3) 8 1,3 (s, 9H), 2,3 (s, 3H), 7,1 (s, 1H). Eksempel 44 ci5-4-[acetyl-(3,5-bistrifluonnetylrjenzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 598 (M<+> + 2), 614 (M<+> 18); 'H NMR (CDC13) 6 4,00 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,14 (s, 1H). Eksempel 45 cw-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-formyla 2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ z 583 (M<+> + 1); 'H NMR (CDC13) en 5,5:1 blanding av amidrotamerer A og B.
Rotamer A 5 8,47 (s, 1H). Rotamer B 5 8,61 (s, 1H).
Eksempel 46
C(5-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 599,1 (M<+> + 1); 'H NMR (CDC13) 8 0,7 (t, 3H), 1,3 (dd, 6H), 2,3 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,7(s,2H). Eksempel 47 cis-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-formylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisorpopylester: MS m/ z 585,1 (M<+> + 1); <*>H NMR CDC13) 8 0,7 (t, 3H), 1,3 (dd, 6H), 7,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). Eksempel 48 ci5^-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-formylamino]-2-metyl-6-trifluometyl-3,4-d^hydro-2H- kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 571,1 (M+ + 1); 'H NMR (CDC13) 8 1,3 (m, 9H), 5,0 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). Eksempel 49A ds-4-[(3,5-bistrifluometylbenzyl)-formylamino]-2-cy 2H-kinolin-1 -karboksylsyretertbutylester: MS m/ z 511 (M<+-> C02t-Bu); 'H NMR (CDC13) 8 1,5 (m, 9H), 1,8 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 8,5 (s, 1H). Eksempel 49B c/j-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylte^ kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ z 571 (M+l+); 'H NMR (CDC13) omtrent en 1:3 blanding av rotamerne 5 2,22 og 2,26 (s, 3H), 6,99 og 7,10 (s, 1H). Eksempel 49C c/*-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-formylamino]-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester: MS m/ z 557 (M + 1<+>); <*>H NMR (CDCI3) omtrent en 1:6 blanding av rotamerer 81,17 og 1,22 (d, 3H), 7,05 og 7; 14 (s, 1H), 8,61 og 8,47 (s, 1H). Eksempel 49D cii-4-[acetyl-(3,5-bis-tjifluormetylbenzyl)-amino]-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H^ kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 585 (M+l+); 'H NMR (CDC13) omtrent en 1:4 blanding av rotamerer 5 1,16 og 1,20 (d, 3H), 2,24 og 2,30 (s, 3H), 7,05 og 7,12 (s, 1H). Eksempel 50A c/j-4-[(3,5-bistjifluormetylbenzyl)-klorkarbonylamino]-2-metyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester. cw-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-2-karboksylsyreetylester (fremstilt på en måte som er analog med prosedyrene beskrevet for eksemplene 3A-3E (146 mg, 0,28 mmol) ble løst opp i 2 ml av en 1,93 M fosgen løsning i toluen (3,9 mmol). Etter oppvarming ved tilbakeløp i 1,5 t. ble prøven konsentrert 1 vakuum for å tilveiebringe tittelproduktet (125 mg, 76%). <*>H NMR (CDC13) 8 1,2-1,6 (m, 7H), 2,2-2,4 (m, 1H), 4,2-4,6 (m, 4H), 5,2-5,6 (m, 2H), 7,1.(s, 1H), 7,5-7,9 (m, 5H). Eksempel 50B cis-4-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-ureido]-2-metyl-6-tirfluonnetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboskylsyreetylester: cw-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-klorkarbonylamino]-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreetylester. (Eksempel 50A) (125 mg) ble løst opp i diklormetan (4 ml), og avkjølt i et isvannbad, idet gassformig ammoniakk ble kondensert inn i løsningen. Etter omrøring over natt ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen stoppet med 10 ml IN HC1 og ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med 10 ml mettet natriumbikarbonat, 10 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi ved anvendelse 0-50% etylacetat/heksaner som eluerings-middel ga tittelproduktet (0,091 g, 76%). SM mz 563 (M<*> + 1); <]>H NMR (CDC13) 8 1,18 (Me, d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,2-1,4 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 3H), 4,3-4,5 (m, 1H), 4,9 (bs, 2H), 5,0-5,3 (m, 3H), 7,20 (C5, s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Eksemplene 51-76 ble oppnådd fra hensiktsmessig utgangsmateriale på en analog måte som sekvensen av reaksjoner anvendt i eksemplene 50A og 50B.
Eksempel 51
cw-4-(l-benzyl-3,3-dimetylureido)-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreetylester:
MS m/ z 456 (M<+> + 18); <]>H NMR (CDC13) 5 7,05 (C8, s, 1H), 2,81 (urea-Me, s, 6H). Eksempel 52 c/j-4-(benzylmetylsulfanylkarbonyilamino)-6,7-dimetyoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-I-karboksylsyreetylester: MS m/ z 459 (M* + 1), 476 (M<+> + 18); 'H NMR (CDC13) 8 7,05 (C8, s, 1H), 2,41 (Me-sulfonylkarbonyl, s, 3H). Eksempel 53 ci5-4-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-ureido]-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 564 (M<*> + 1), 581 (M<+> + 18); 'H NMR (CDC13) 8 6,46 (C5, s, 1H), 5,18 (d, 1H, J = 16,9 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). Eksempel 54 cis-4-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-urcido]-2-metyl-7-tirfluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 572 (M* + 1), 589 (M<+> + 18); 'H NMR (CDC13) 8 7,75 (s, 2H), 1,31-1,27 (m, 3H).
Eksempel 55
c(j-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyI)-metylsulfanylkarbonylamino]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]kinoIin-l-karboksylsyreetylester:
MS m/ z 574 (M<+>); 'H NMR (CDC13) 5 1,2 (d, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 6,8 (br,
1H), 7,3 (s, 1H), 7,7(s,2H).
Eksempel 56
cw-4-[l-(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-ureido]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklo-penta[g]kinolin-1 -karboksylsyreetylester.
MS m/ z 543 (M<+>); 'H NMR (CDC13) 8 1,1 (d, 3H), 1,4 (t, 3H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (s,
1H).
Eksempel 57 c«-4-[(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-(2-oksopyiTolidin-l-karbonyl)-amino]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]kinolin-1 -karboksylsyreetylester.
MS m/ z 629 (M<+> + NH4); <*>H NMR (CDC13) 8 1,3 (t, 3H), 2,1 (m, 1H), 6,9 (br, 1H),
7,3 (s, 1H), 7,9(br,2H).
Eksempel 58
cis-4-[l-(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-3-metylureido]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksahydro-cyklopenta[g] kinolin-1 -karboksylsyreetylester.
MS m/ z 557,1 (M<*>); <l>H NMR (CDC13) 8 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,8(s,3H).
Eksempel 59
c/jr-4-[l-(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-3,3-dimetylureido]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksa-hydrocyklopenta[g]kinolin-1 -karboksylsyreetylester.
'H NMR (CDCI3) 8 1,2 (d, 2H), 2,4 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (d, 3H).
Eksempel 60
cw-4-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-3-(4,5-dihydrotiazol-2-yl)-ureido]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]kinolin-l-karboskylsyreetylester.
'H NMR (CDCb) 6 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,7 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (s, 2H).
Eksempel 61
ds-4-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyI)-3-tiazol-2-ylureido]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-heksa-hydrocyklopenta[g]kinolin-1 -karboksylsyreetylester.
'H NMR (CDCI3) 5 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (s, 1H).
Eksempel 62
cis- 4-[ 1 -(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-ureido]-6-klor-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 - karboksylsyreetylester.
MS m/ z 537 (M<+>), 554 (M<+>), 554 (M+ + 17); 'H NMR (CDC13) 8 6,96 (C5, s, 1H), 1,13 (Me, d, 3H,J = 6,0Hz).
Eksempel 63
cis- 9-[ l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-ureido]-7-metyl-1,2,3,6,7,8-heksahydro-6-aza-cyklopenta[a]naftalen-6-karboksylsyreetylester.
MS m/ z 543,2 (M<+>); <!>H NMR (CDCI3) 6 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,2 (m, 1H), 7,15 (q,2H), 7,7(s,2H), 7,8(s,lH).
Eksempel 64
cis- 9-[ 1 -(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-3-metoksyureido]-7-metyl-1,2,3,7,8,9-heksa-hydro-6-azacyklopenta[g]naftalen-6-karboksylsyreetylester.
MS m/ z 557,3 (M<+>); <]>H NMR (CDC13) 5 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,0 (m, 1H), 7,2 (q,2H), 7,7(s,2H), 7,8(s,lH).
Eksempel 65
cis-9-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metylsulfanylkarbonylamino]-7-metyl-l,2,3,7,8,9-heksahydro-6-azacyklopenta[g]naftalen-6-karboksylsyreetylester.
MS m/ z 592 (M<+> + NH4); <*>H NMR (CDCI3) 5 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5(s,2H).
Eksempel 66
cw-4-[ l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-ureido]-2-cyklopropyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]kinolin-l-karboksylsyreetylester. <l>H NMR (CDCb) 8 0,4 (m, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 6,9 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).
Eksempel 67
m-4-[l-(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-3-metylureido]-2-cyklopropyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]kinolin-l-karboksylsyreetylester.
'H NMR (CDCI3) 8 0,4 (m, 3H), 2,8 (d, 3H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).
Eksempel 68
cis-6-[l-(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-ureido]-8-metyl-l,2,3,6,7,8-heksahydro-9-aza-cykIopenta[a]naftalen-9-karboksylsyreetylester.
'H NMR (CDCI3) 8 1,1 (d, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,75 (s,2H), 7,8 (s, 1H).
Eksempel 69
cw-4-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluonrietyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester.
MS m/ z 614,3 (M<*> + 1), 'H NMR (CDC13) 8 6,85 (s, 1H).
Eksempel 70 c/5-4-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester.
MS m/ z 612 (M<+> + 1), 629 (M<*> + 18); 'H NMR (CDC13) 8 1,41-1,33 (m, 6H), 4,18 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 4;55-4,65 (bs, 2H, -CONH2), 5,18 (d, 1H), J = 15,0 Hz), 7,85 (s, 3H).
Eksempel 71
cis-4-[(3,5-bistrilfuometylbenzy)-metylsulfa^ 3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester.
MS m/ z 642 (M<+>), (M<+> + 17); 'H NMR (CDC13) 8 2,43 (s, 3H), 7,12 (s, 1H).
Eksempel 72
cw-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-(0-metyl)-hydroksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinoIin-l-karboksylsyreisopropylester.
MS m/ z 643 (M+ + 2), 660 (M<+> + 19); <!>H NMR (CDC13) 8 3,68 (s, 3H), 7,17 (s, 1H).
Eksempel 73
cw-4-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-ureido]-2-metoksymetyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester.
<*>H NMR (CDCI3) 81,1 (dd, 6H), 3,1 (s, 3H), 7,1 (s, 1H).
Eksempel 74
cw-4- [ 1 -(3,5 -bistrifluormetylbenzyl)-ureido] -2-metoksymetyl-6-tri fluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester.
MS m/ z 602,2 (M<+>); 'H NMR (CDCI3) 8 3,2 (s; 3H), 3,4(s,2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,8(s,3H).
Eksempel 75 c/j-4-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-ureido]-2-metoksymetyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester.
MS m/ z 616,2 (M<+> + 1); 'H NMR (CDC13) 8 3,2 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,8(s,3H).
Eksempel 76
cw-4-[l-(3,5-bistrifluormetyIbenzyl)-ureido]-2-cyklobutyl-6-trifluomietyl-3,4-dihydrc-2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester.
MS m/ z 626,1 (M<+> + 1); <!>H NMR (CDC13) 8 0,9 (m, 3H), 4,1 (m, 4H), 7,5 (s, 2H), 7,8 (s, 3H).
Eksempel 77
cis-4- [2-(3,5-bistrifluormetyl fenyl)-acetylamino] -6,7-di metoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester.
Til en løsning av cis-4-amino-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreetylester (150 mg, 0,50 mmol) og 3,5-bistirfluormetylfenyleddiksyre (138 mg, 0,51 mmol) i 1,5 ml vannfri diklormetan ble det tilsatt l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid (192 mg, 0,66 mmol), og den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat og ble vasket med 0.1N HC1 (2 x 10 ml), 0,1N NaOH (2 x 10 ml) og salt-vann (1 x 10 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgSC«4), filtrert og konsentrert, og resten ble kromatografert ved anvendelse av 20:1 heksanenetylacetat. Tittel-forbindelsen krystalliserte ut av de kombinerte fraksjonene (120 mg, 46%): Smp 157-9°C; MS m/ z 549 (M<*> + 1); 'H NMR (CDC13) 8 1,07 (d, 3H), 7,70-7,78 (m, 3H).
Eksempel 78 og eksempel 79
cw-4-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)3-(2-kloretyl)-ureido]-6,7-dimetoksy-2-meytl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester og: cw-4-[(3,5-bistrifluonnetylbenzyl)-(4,5-dihydrcM3ksazol-2-yl)-ainino]-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester.
En løsning av cw-4-[(3,5-bistirfluonnetylbenzl)-amino]-6,7-dimetoksy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-kakrboksylsyreetylester (105 mg, 0,20 mmol) i tetrahydro-furan (1 ml)
ble avkjølt i et isvannbad idet 2-kloretylisocyanat ble tilsatt. Etter omrøring over natt ved romtemperatur ble løsningsmidlet avdampet under en nitrogenstrøm. Resten ble kombinert med vann (4 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 4 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, gjort basisk med en konsentrert vandig ammoniumhydroksidløsning, ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 0-
30% etylacetat i heksaner for å tilveiebringe 37 mg av tittelproduktet ifølge eksempel 78. 'H NMR (CDCI3) 8 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,35 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,5-3;8 (m, 5H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,8-5,2 (m, 3H), 6,45 (C5-s, 1H), 7,13 (D8,
s, 1H), 7,7-7,8 (m, 3H). Fortsatt eluering med 30-70% etylacetat i heksaner ga 7 mg av tittelproduktet ifølge eksempel 79. MS m/ z 591 (M<+> + 1); 'H NMR (CDC13) 8 1,2 (d, 3H), 1,3 (t,3H), 1,35 (m,lH), 2,2 (m, 1H), 3,8(s,3H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,9(s,3H), 4,1-4,5 (m,
6H), 4,8-5,3 (m, 2H), 6,5 (C5, s, 1H), 7,1 (C8, s, 1H), 7,7-7,8 (m, 3H).
Eksemplene 80-95 ble fremstilt i optisk anriket form ved oppløsning av tilsvarende indikerte rasemet eller et mellomprodukt i dets syntese ved anvendelse av metodene beskrevet i beskrivelsen.
Eksempel 80
[2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-formylam^ dihydro-2H-kinolin-l -karboksylsyreisopropylester. Eksempel 29.
Eksempel 81
(2S.4S] 4-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreisopropylester. Eksempel 70.
Eksempel 82
[2S.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreisopropylester. Eksempel 31.
Eksempel 83
[2S,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistirfluormetylbenzyl)-amino]-2^ kinolin-1-karboksylsyreetylester. Eksempel 38.
Eksempel 84
[2S.4S] 4-[(3,5-bistxilfuormetylbenzyl)-formylamino]-2-cyldopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyrepropylester. Eksempel 40.
Eksempel 85
[2S.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylcyklobenzyl)-amino]-2-cyldopropyl-6-trilfuor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyrepropylester. Eksempel 41.
Eksempel 86
[2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-formylamino]-2-etyl-6-trifluonnetyl-3,4-dihydro-2H^ kinolin-1-karboksylsyreetylester. Eksempel 42.
Eksemplene 87
[2S-4S] 4-(3,5-bistrifluonnetylbenzyl)amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreetylestertertbutylester. Eksempel 43.
Eksempel 88
[2S,4S[4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreetylester. Eksempel 44.
Eksempel 89
[2S.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino)-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l -karboksylsyreetylester. Eksempel 45.
Eksempel 90
[2R,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-airuno]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester. Eksempel 46.
Eksempel 91
[2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-formylaimno]-2-etyl-6-tirfluormetyl-3,4-dih^ kinolin-1-karboksylsyreisopropylester. Eksempel 47.
Eksempel 92
[2R.4S] 4-[(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-forTnylamino]-2-metyl-6-tirfluormetyl-3Adihydn^ 2H-kinolin-l-karboksylsyreisopropylester. Eksempel 48.
Eksempel 93
[2R.4S] 4 [acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-anuno]-2-metyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester. Eksempel 49B.
Eksempel 94
[2R.4S] 4-[(3,5-bistrifluoirnetylbenzyl)-formylamino]-2-meytl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester. Eksempel 49C.
Eksempel 95
[2R.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-metyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreisopropylester. Eksempel 49D.

Claims (42)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori R<1> er W-X eller W-Y; hvori W er en karbonyl eller sulfonyl; Xer-O-Y; hvori Y er en fullstendig mettet, en- til seks-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede, og hvori nevnte karbonatomer er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med halogen eller (C3-C7)cykloalkyl, idet nevnte karbonatomer er eventuelt mono-substituert med okso eller (Ci-Ce)alkoksy; R<2> er (Ci-Ce)alkoksy eller en delvis mettet, fullstendig mettet eller fullstendig umettet en- til seks-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede hvori karbonatomene, forskjellig fra koblende karbon, er eventuelt mono-substituert med (C|-C<>)alkoksy eller danner en (d-Cyalkoksykarbonyl, eller nevnte R<2> er en (C3-C7)cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, (Ci-C^alkyl, fenyl eventuelt substituert med trifluormetyl eller tienyl; R<3> er hydrogen eller Q; hvori Q er en fullstendig mettet, en- til fire-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede, hvori nevnte karbon er eventuelt mono-substituert med V; hvori V er fenyl; hvori nevnte V ring er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert med (CpCeJalkyl, hvori nevnte (Cj-C6)alkyl-substituent er eventuelt substituert med fra en til ni fluoratomer. R<4> er formyl, WV eller W1 V1; hvori W<1> er karbonyl, tiokarbonyl, SO eller SO2, hvori Q<1> er en fullstendig mettet en- til seks-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede, og nevnte karbon er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med halogen, nevnte karbon er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert med hydroksy, eller Q<1> er (Cj-Cyalkylamino, di-(Ci-C6)alkylamino, tiazolylamino, halogen, amino, dihydrotiazolylamino eller (C]-C6)alkoksyamino; hvori V<1> er fenyl-(CrCe)alkoksy, fenyl-C]-C6-alkyl eller pyrrolidinyl; hvori nevnte V<1> substituent er eventuelt mono-, di-, tri-substituert uavhengig med halogen, (C|-C6)alkyl, hvori nevnte (Ci-C6)alkyl substituent er eventuelt substituert med fra en til ni fluoratomer; R5, R6, R<7> og R<8> er hver uavhengig hydrogen eller T; hvori T er halogen, (Ci-Ce)alkyl eller (Ci-Ce)alkoksy, hvori nevnte (Q-C6)akylsubstituent har også eventuelt fra ett til ni fluor-atomer; hvori R<5> og R<6>, eller R6 og R<7>, og/eller R<7>og R<8> også kan tas sammen og kan danne en ring som er delvis mettet fire- til åtte-leddet ring.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er metyl og V er fenyl; hvori nevnte V ring er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med (Cr C2)alkyl har eventuelt fra ett til fem fluoratomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at nevnte forbindelse er [2S,4S] 4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-fonnylamino]-2-cyklopyl-6-trilfuoraietyl-3,4-d^hydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester; [2S,4S] 4-[(3,5-bistrilfuoimetylbenzyl)-fomylarmno]-2-cyldopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester; [2S,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyI)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyretetr-butylester; [2R,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluometylbenzyl)-amino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-m^ydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester; eller [2R,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluonnetylbenzyl)-amino]-2-metyl-6-trilfuormetyI-3,4-dihy<lro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelser.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er [2S.4S] 4-[ 1 -(3,5-bistrifluormet<y>lbenzyl)-ureido]-2-c<y>kIo<p>ro<p>yl-6-trilfuonnetyl-3,4-dih<y>d^ 2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester; [2R.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-etyl-6^trifluoniietyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester, [2S.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluonrietylbenzyl)-armno]-2-metoksymety^^ dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester; [2S.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-arnino]-2-cyklopropyl-6-trifluorrnetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester; [2S,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester; og [2R.4S] 4-[(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-formylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelser.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er [2R.4S] 4-[(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-fonnylarmno]-2-metyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester; [2S.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester; [2R.4S] 4-[(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-foraiylarmno]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester; [2S.4S] 4-[(3,5-bistrifluoimetylbenzyl)-formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester; [2R.4S] 4-[(3,5-bisUilfuomietylbenzyl)-formylanuno]-2-metyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l -karboksylsyreisopropylester; eller [2R.4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelser.
6. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er isoporpyl; R<2> er cyklopropyl; R3 er 3,5-bistrifluometylfenylmetyI; R<4> er formyl; R<6> er trifluormetyl; og R<7> er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er n-propyl; R er cyklopropyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er formyl; R6 er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akspetabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er tertbutyl; R er cyklopropyl; R<3> er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R<4> er acetyl; R<6> er trifluormetyl; og R<7> er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er isopropyl; R2 er etyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R<4> er acetyl; R<6> trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav krav 2, karakterisert ved at Y er etyl; R2 er metyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R<4> er acetyl; R<6> trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er isopropyl; R er cyklobutyl; R<3> er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R<4> er karbamoyl; R<6> er trifluormetyl; og R<7> er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er etyl; R2 er etyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er acetyl; R6 er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er isopropyl; R er metoksymetyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er acetyl; R6 er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er n-propyl; R2 er cyklopropyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er acetyl; R<6> er trifluormetyl; og R<7> er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er etyl; R<2> er cyklopropyl; R er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er acetyl; R6 er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er isopropyl; . R<2> er etyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er <f>ormyl; R6 er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akspetabelt salt derav.
17. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er etyl; R2 er metyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er <f>ormyl; R6 er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er isopropyl; R2 er cyklopropyl; R<3> er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er acetyl; R6 er trifluormetyl; og R<7> er H, eller et farmasøytisk akspetabelt salt derav.
19. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er etyl; R<2> er etyl; R<3> er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er formyl; R<6> er trifluormetyl; og R<7> er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er etyl; R<2> er cyklopropyl; R<3> er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R<4> er formyl; R<6> er trifluormetyl; og R<7> er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
21. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er isopropyl; R<2> er metyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R<4> er <f>ormyl; R<6> er trifluormetyl; og R<7> er H, eller et farmasøytisk aksptabelt salt derav.
22. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er isopropyl; R<2> er metyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er acetyl; R<6> er trifluormetyl; og R er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
23. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er [2R,4S]4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester; [2R,4S] 4-(3)5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester; [2R.4S] 4-(3,5-bistrifluormetylbenzyIamino)-2-metyl-6-trifiuormetyl-3,4-dihydro, 2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester; [2R.4S] 4-(3,5-bistrifluormetylberizylamino)-2-etyl-6-trifluoarietyl-3,4-dihydro, 2H- kinolin-1 -karboksylsyreetylester; [2R,4S] 4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-tjifluormetyl-3,4-dihydro, 2H- kinolin-1 -karboksylsyrepropylester; [2R,4S] 4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H- kinolin-1-karboksylsyreisopropylester;' [2S.4S] 4-(3,5-bistrilfuormetylbenzylamino)-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester; [2S.4S] 4-(3,5-bistrilfuormetylbenzylamino)-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester; eller [2S.4S] 4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro, 2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester; eller et farmasøytisk akspetabelt salt av nevnte forbindelser.
24. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av [2R.4S] 4-amino-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester; [2R,4S] 4-amino-2-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester; [2R,4S] 4-amino-2-metyl-6-trifluonnetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester; [2R,4S] 4-amino-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyreetylester; [2R,4S] 4-amino-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -kårboksylsyrepropyl-ester; [2R.4S] 4-amino-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester; [2S,4S] 4-amino-2-cyklopropyl-6-trilfuoimetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester; [2S,4S] 4-amino-2-cyklopropyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester; [2S,4S] 4-amino-2-cyklopropyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyrepropylester; [2S,4S] 4-amino-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karboksylsyre-isopropy lester; og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser.
25. Farmasøytisk sammensetning for behandling av aterosklerose, perifer vaskulær syk-dom, dyslipidemi, hyperbetalipoproteinemi, hypoalfalipoproteinemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, familiær-hyperkolesterolemi, kardiovaskulære forstyrrelser, angina, ischemi, hjerteischemi, slag, myokardialt infarkt, reperfusjonsskade, anglioplastisk restenose, hypertensjon, vaskulære komplikasjoner ved diabetes, fedme eller endotoksemi i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel beholder, fortynningsmiddel eller bærer.
26. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 25 som er for behandling av aterosklerose, k arakterisert ved at den omfatter en aterosklerosebehandlende mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
27. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 25 som er for behandling av perifer vaskulær sykdom, karakterisert ved at den omfatter en perifer vaskulær sykdomsbehandlende mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
28. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 25 som er for behandling av dyslipidemi, k a rakterisert ved at den omfatter en dyslipidemi-behandlende mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
29. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 25 som er for behandling av hyperbetalipoproteinemi, karakterisert ved at den omfatter en hyperbetalipoproteinemi-behandlende mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
30. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 25 som er for behandling av hypoalfalipoproteinemi, karakterisert ved at den omfatter en hypoalfalipoproteinemi-behandlende mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
31. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 25 som er for behandling av hyperkolesterolemi, karakterisert ved at den omfatter en hyperkolesterolemi-behandlende mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller et farmasøytisk-akseptabelt salt derav.
32. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 25 som er for behandling av hypertriglyceridemi, karakterisert ved at den omfatter en hypertriglyceridemi-behandlende mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
33. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 25 som er for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser, karakterisert ved at den omfatter en kardiovaskulær forstyrrelse-behandlende mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
34. Farmasøytisk kombinasjonssammensetning, karakterisert ved at den omfatter: en terapeutisk effektiv mengde av sammensetning omfattende en første forbindelse, idet nevnte første forbindelse er en forbindelse ifølge krav 1, et promedikament derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller av nevnte promedikament; en andre forbindelse, idet nevnte andre forbindelse er en HMG CoA reduktaseinhibitor, en MPT/Apo B sekresjonsinhibitor, en PPAR aktivator, en gallesyrereopptaks-inhibitor, en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, en kolesterolsynteseinhibitor, et fibrat, niacin, et ione-bytteharpiks, en antioksidant, en ACAT inhibitor eller en gallesyresekvestrant; og en farmasøytisk bærer, et fortynningsmiddel eller en beholder.
35. Farmasøytisk kombinasjonssammensetning ifølge krav 34, karakterisert ved at den andre forbindelsen er en HMG-CoA reduktaseinhibitor eller en MTP/Apo B sekresjonsinhibitor.
36. Farmasøytisk kombinasjonssammensetning ifølge krav 34, karakterisert ved at den andre forbindelsen er ovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin eller rivastatin.
37. Anvendelse av en første forbindelse, idet nevnte første forbindelse er en forbindelse ifølge krav 1, en prodroge derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller av nevnte promedikament; og en andre forbindelse, idet nevnte andre forbindelse er en HMG CoA reduktaseinhibitor, en MTP/Apo B sekrejonsinhibitor, en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, en kolesterolsynteseinhibitor, et fibrat, niacin, en ionebytteharpisk, en antioksidant, en ACAT inhibitor eller en gallesyresekvestrant for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av aterosklerose i et pattedyr.
38. Anvendelse ifølge krav 37, hvori den andre forbindelsen er en HMG-CoA reduktaseinhibitor eller en MTP/Apo B sekresjonsinhibitor.
39. Anvendelse ifølge krav 37, hvori den andre forbindelsen er lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin eller rivastatin.
40. Sett, karakterisert ved at det omfatter:. a) en første forbindelse, idet nevnte første forbindelse er en forbindelse ifølge krav 1, en prodroge derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller av nevnte prodroge og en farmasøytisk akseptabel bærer i en første enhetsdoseringsform; b) en andre forbindelse, idet nevnte andre forbindelse er en HMG CoA reduktaseinhibitor, en MTP/Apo B sekresjonsinhibitor, en kolesterol absorpsjonsinhibitor, en kolesterol synteseinhibitor, c) midler for å inneholde nevnte første og andre doseringsformer hvori mengdene av første og andre forbindelser resulterer i en terapeutisk effekt.
41. Sett ifølge krav 40, karakterisert ved at nevnte andre forbindelse er en HMG-CoA reduktaseinhibitor eller en MTP/Apo B sekresjonsinhibitor.
42. Sett ifølge krav 40, karakterisert ved at nevnte andre forbindelse er lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin eller rivastatin.
NO20011349A 1998-09-17 2001-03-16 4-Aminosubstituerte 2-substituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som CETP inhibitorer, anvendelse derav samt farmasoytisk sammensetning og sett. NO319781B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10092798P 1998-09-17 1998-09-17
PCT/IB1999/001534 WO2000017165A1 (en) 1998-09-17 1999-09-10 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011349D0 NO20011349D0 (no) 2001-03-16
NO20011349L NO20011349L (no) 2001-05-14
NO319781B1 true NO319781B1 (no) 2005-09-12

Family

ID=22282246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011349A NO319781B1 (no) 1998-09-17 2001-03-16 4-Aminosubstituerte 2-substituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som CETP inhibitorer, anvendelse derav samt farmasoytisk sammensetning og sett.

Country Status (50)

Country Link
US (2) US6140343A (no)
EP (1) EP1114032B1 (no)
JP (1) JP3561474B2 (no)
KR (1) KR100422286B1 (no)
CN (2) CN1318057A (no)
AP (1) AP1345A (no)
AR (1) AR030523A1 (no)
AT (1) ATE268324T1 (no)
AU (1) AU747715B2 (no)
BG (1) BG65101B1 (no)
BR (1) BR9913855A (no)
CA (1) CA2344248C (no)
CO (1) CO5290250A1 (no)
CR (1) CR6306A (no)
CU (1) CU23053A3 (no)
CZ (1) CZ2001954A3 (no)
DE (1) DE69917790T2 (no)
DK (1) DK1114032T3 (no)
DZ (1) DZ2891A1 (no)
EA (1) EA005761B1 (no)
EE (1) EE200100167A (no)
ES (1) ES2221420T3 (no)
GC (1) GC0000108A (no)
GE (1) GEP20032973B (no)
GT (1) GT199900147A (no)
HK (1) HK1039938A1 (no)
HR (1) HRP20010200B1 (no)
HU (1) HUP0103512A3 (no)
ID (1) ID27838A (no)
IL (1) IL141388A0 (no)
IS (1) IS2278B (no)
MA (1) MA26689A1 (no)
MY (1) MY121405A (no)
NO (1) NO319781B1 (no)
NZ (1) NZ509837A (no)
OA (1) OA11651A (no)
PA (1) PA8481201A1 (no)
PE (1) PE20001054A1 (no)
PL (1) PL198124B1 (no)
PT (1) PT1114032E (no)
SI (1) SI1114032T1 (no)
SK (1) SK3532001A3 (no)
SV (1) SV1999000150A (no)
TN (1) TNSN99170A1 (no)
TR (1) TR200100780T2 (no)
TW (1) TW502022B (no)
UA (1) UA70960C2 (no)
WO (1) WO2000017165A1 (no)
YU (1) YU18101A (no)
ZA (1) ZA200101745B (no)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
SE0101161D0 (sv) 2001-03-30 2001-03-30 Astrazeneca Ab New compounds
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
CZ20032900A3 (cs) 2001-04-30 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Sloučeniny vhodné jako meziprodukty
EE200400024A (et) * 2001-06-21 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Kolesterüülestri ülekandevalgu inhibiitorite iseemulgeeruvad formulatsioonid
JP2004534812A (ja) 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物
DE60238193D1 (de) 2001-06-22 2010-12-16 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend adsorbate eines arzneimittels in amorpher form
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
MXPA04005864A (es) * 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
US7202247B2 (en) 2001-12-19 2007-04-10 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
CZ2004747A3 (cs) * 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
JP2005523262A (ja) 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
JP4865989B2 (ja) * 2002-02-01 2012-02-01 ベンド・リサーチ・インコーポレーテッド 改良された噴霧乾燥装置を使用する均質な噴霧乾燥された固体の非晶質薬物分散物を製造する方法
BR0307332A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem farmacêuticas de liberação controlada de um inibidor da proteìna de transferência do éster de colesterol
MXPA05000130A (es) * 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US20090181966A1 (en) * 2002-10-04 2009-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
BR0315041A (pt) * 2002-10-04 2005-08-16 Millennium Pharm Inc Métodos para inibir crth2 em um indivìduo que necessita inibição de crth2; composto; e composição farmacêutica
EP1556356B1 (en) * 2002-10-21 2006-05-31 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
AU2003289207A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anti-inflammatory agent
US20040181075A1 (en) * 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
ATE407670T1 (de) 2002-12-20 2008-09-15 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
EP1435356A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Quinoline derivatives as CRTH2 antagonists
WO2004072042A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivative and their use for modulation of lxr activity
NZ542852A (en) 2003-03-17 2008-09-26 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
CA2519458A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
AU2004224082A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pfizer Products Inc. 1,2,4-substitute 1,2,3,4-tetrahydro-and 1,2 dihydro-quinoline and 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
BRPI0413277A (pt) 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc composições farmacêuticas de adsorvatos de medicamentos amorfos e materiais que formam microfases lipofìlicas
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
RU2330682C2 (ru) 2003-09-26 2008-08-10 Джапан Тобакко Инк. Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов
JP2007507481A (ja) * 2003-09-30 2007-03-29 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｅｔｐ阻害薬及びその代謝産物
EP2098512A1 (en) * 2003-10-08 2009-09-09 Eli Lilly &amp; Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
DE602004020649D1 (de) * 2003-11-07 2009-05-28 Jj Pharma Inc Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe
CA2551324C (en) * 2004-01-06 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
ES2399721T5 (es) 2004-03-05 2016-05-25 Univ Pennsylvania Métodos para tratar trastornos o enfermedades asociados a la hiperlipidemia e hipercolesterolemia minimizando los efectos adversos
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
ATE402180T1 (de) 2004-03-26 2008-08-15 Lilly Co Eli Verbindungen zur behandlung von dyslipidemie
MY139887A (en) * 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
UA90269C2 (ru) * 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
US20050282812A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 JONES Zachary Inhibitors of cholesteryl ester transfer protein
WO2006012093A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
KR100859223B1 (ko) * 2004-06-24 2008-09-18 일라이 릴리 앤드 캄파니 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
EP2208496A1 (en) * 2004-08-25 2010-07-21 Essentialis, Inc. Pharmaceutical formulations of potassium ATP channel openers and uses thereof
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
US20070149567A1 (en) * 2004-09-23 2007-06-28 Pfizer Inc Quinoline compounds
ATE439347T1 (de) * 2004-11-23 2009-08-15 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptansäure- derivate als hmg-co-a-reductase-inhibitoren zur behandlung von lipidemia
WO2006069162A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP1848430B1 (en) 2004-12-31 2017-08-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8617604B2 (en) 2005-02-03 2013-12-31 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
MX2007010215A (es) 2005-02-24 2007-11-07 Millennium Pharm Inc Antagonistas del receptor pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
AU2006265975B2 (en) * 2005-07-01 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing a CETP inhibitor
EP1904466A1 (en) * 2005-07-08 2008-04-02 Novo Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
WO2007006761A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
JP4960355B2 (ja) 2005-07-14 2012-06-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレア型グルコキナーゼ活性化剤
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
JP4681526B2 (ja) * 2005-09-29 2011-05-11 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4531027B2 (ja) * 2005-09-29 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN101291662A (zh) 2005-10-21 2008-10-22 诺瓦提斯公司 肾素抑制剂和抗血脂异常剂和/或抗肥胖剂的组合
US8026377B2 (en) 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN103172592B (zh) 2006-01-05 2016-01-06 伊森舍丽斯有限公司 钾atp 通道开放剂的盐及其用途
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
UY30244A1 (es) 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
GB0615670D0 (en) * 2006-08-07 2006-09-13 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
TW200831497A (en) * 2006-10-12 2008-08-01 Epix Delaware Inc Carboxamide compounds and their use
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
JP2010513534A (ja) * 2006-12-21 2010-04-30 エージェリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔｐインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターを含む組み合わせを用いて肥満症を処置する方法
WO2008084043A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
US8318778B2 (en) 2007-01-11 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
CN101220021B (zh) * 2007-01-12 2010-12-08 上海医药工业研究院 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
MX2009010962A (es) 2007-04-13 2009-12-16 Kowa Co Compuesto pirimidina novedoso que tiene estructura de dibencilamina y medicamento que comprende el mismo.
JP2010532383A (ja) * 2007-07-02 2010-10-07 エッセンシャリス，インク． カリウムａｔｐチャネル開口薬の塩およびその使用
WO2009059943A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
PL2229356T3 (pl) 2007-12-03 2012-03-30 Novartis Ag 1,2-Dipodstawione pochodne 4-benzyloamino-pirolidyny jako inhibitory CETP użyteczne do leczenia chorób, takich jak hiperlipidemia lub stwardnienie tętnic
US8569282B2 (en) 2007-12-11 2013-10-29 Cytopathfinder, Inc. Carboxamide compounds and their use
BRPI1010600A2 (pt) 2009-05-15 2016-03-15 Novartis Ag aril piridina como inibidores de aldosterona sintase
AU2010247391A1 (en) 2009-05-15 2011-12-01 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors
EA019511B1 (ru) 2009-05-28 2014-04-30 Новартис Аг Замещенные производные аминопропионовой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
MA33364B1 (fr) 2009-05-28 2012-06-01 Novartis Ag Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine
TWI450896B (zh) * 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
EP2993169B1 (en) 2009-11-17 2017-12-20 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
EP2507234B1 (en) 2009-11-30 2014-03-12 Novartis AG Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
CA2799708A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
EP2668507B1 (en) 2011-01-26 2017-08-23 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method for assessing a subject's risk of having a cardiovascular disease.
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
ES2613644T3 (es) 2011-06-17 2017-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores del receptor CRTH2
TWI537262B (zh) * 2011-08-17 2016-06-11 美國禮來大藥廠 供治療糖尿病使用之新穎１，２，３，４－四氫喹啉衍生物
WO2013024358A2 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
WO2013046045A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b] pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
MX347400B (es) 2012-06-29 2017-04-18 Univ Nac Autónoma De México Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso.
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
SI2956464T1 (en) 2013-02-14 2018-08-31 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors (neutral endopeptidases)
SG11201507496UA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
SG11201600211XA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
UY35671A (es) 2013-07-25 2015-02-27 Novartis Ag Bioconjugados de polipéptidos de apelina sintética
CN107072999A (zh) 2014-08-28 2017-08-18 狄智玛制药私人有限公司 包含胆固醇酯转运蛋白抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物和治疗组合
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
MA41580A (fr) 2015-01-23 2017-11-29 Novartis Ag Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
EP3806852A1 (en) 2018-06-12 2021-04-21 vTv Therapeutics LLC Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
SG11202107614PA (en) 2019-01-18 2021-08-30 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231102A (en) * 1989-03-08 1993-07-27 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5401848A (en) 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
JPH0676403B2 (ja) * 1991-01-18 1994-09-28 エスエス製薬株式会社 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤
US5288725A (en) * 1992-10-15 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Pyrroloquinoline Bradykinin antagonist
HRP970330B1 (en) * 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications

Also Published As

Publication number Publication date
AP2001002100A0 (en) 2001-03-31
TW502022B (en) 2002-09-11
CR6306A (es) 2003-08-28
CN1318057A (zh) 2001-10-17
CZ2001954A3 (cs) 2001-12-12
EE200100167A (et) 2002-06-17
GC0000108A (en) 2005-06-29
IS5858A (is) 2001-02-23
KR100422286B1 (ko) 2004-03-11
JP3561474B2 (ja) 2004-09-02
SK3532001A3 (en) 2001-12-03
TNSN99170A1 (fr) 2005-11-10
US6140343A (en) 2000-10-31
MA26689A1 (fr) 2004-12-20
CA2344248C (en) 2007-01-09
KR20010085814A (ko) 2001-09-07
ZA200101745B (en) 2002-05-02
BG105429A (en) 2001-12-29
AP1345A (en) 2004-12-15
NO20011349D0 (no) 2001-03-16
DK1114032T3 (da) 2004-08-16
AR030523A1 (es) 2003-08-27
YU18101A (sh) 2004-05-12
PL346830A1 (en) 2002-02-25
GEP20032973B (en) 2003-05-27
HUP0103512A2 (hu) 2002-02-28
UA70960C2 (uk) 2004-11-15
ES2221420T3 (es) 2004-12-16
DZ2891A1 (fr) 2003-12-15
MY121405A (en) 2006-01-28
EA005761B1 (ru) 2005-06-30
HRP20010200B1 (en) 2006-10-31
NZ509837A (en) 2002-11-26
EA200100249A1 (ru) 2001-08-27
CU23053A3 (es) 2005-06-24
PL198124B1 (pl) 2008-05-30
SV1999000150A (es) 2000-06-06
EP1114032A1 (en) 2001-07-11
US6489478B1 (en) 2002-12-03
IL141388A0 (en) 2002-03-10
WO2000017165A1 (en) 2000-03-30
HK1039938A1 (zh) 2002-05-17
HUP0103512A3 (en) 2002-03-28
SI1114032T1 (no) 2004-12-31
DE69917790T2 (de) 2005-06-09
BG65101B1 (bg) 2007-02-28
PT1114032E (pt) 2004-09-30
ATE268324T1 (de) 2004-06-15
BR9913855A (pt) 2001-07-24
CN1515259A (zh) 2004-07-28
HRP20010200A2 (en) 2002-04-30
DE69917790D1 (de) 2004-07-08
IS2278B (is) 2007-09-15
NO20011349L (no) 2001-05-14
AU5440399A (en) 2000-04-10
GT199900147A (es) 1999-09-06
AU747715B2 (en) 2002-05-23
PE20001054A1 (es) 2000-10-14
OA11651A (en) 2004-12-07
TR200100780T2 (tr) 2001-07-23
EP1114032B1 (en) 2004-06-02
ID27838A (id) 2001-04-26
CA2344248A1 (en) 2000-03-30
JP2002526476A (ja) 2002-08-20
CO5290250A1 (es) 2003-06-27
PA8481201A1 (es) 2000-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO319781B1 (no) 4-Aminosubstituerte 2-substituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som CETP inhibitorer, anvendelse derav samt farmasoytisk sammensetning og sett.
EP1114033B1 (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
KR100428330B1 (ko) Cetp 저해제로서 4-카복시아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
CA2282183C (en) Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
EP0992496B1 (en) Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as CETP inhibitors
EP1607389A1 (en) 4-protected-amino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as intermediates for CETP inhibitors
MXPA01002759A (en) 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
MXPA01002880A (en) 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
MXPA01002753A (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees