PL198124B1

PL198124B1 - 4-Amino-podstawione-2-podstawione-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny,środek farmaceutyczny i zastosowanie 4-amino-podstawionych-2-podstawionych-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

Info

Publication number: PL198124B1
Application number: PL346830A
Authority: PL
Inventors: Michael Paul Deninno; George Tetteh Magnus-Aryitey; Roger Benjamin Ruggeri; Ronald Thure Wester
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-09-17
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2008-05-30
Also published as: SK3532001A3; TNSN99170A1; US6489478B1; EE200100167A; US6140343A; YU18101A; EA005761B1; DE69917790T2; DK1114032T3; ID27838A; NZ509837A; HUP0103512A3; NO20011349D0; GT199900147A; AU5440399A; OA11651A; DZ2891A1; CR6306A; EA200100249A1; TR200100780T2

Abstract

1. 4-Amino-podstawione-2-podstawione-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny o ogólnym wzorze I oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych zwi azków; gdzie R 1 oznacza W-X; gdzie W oznacza karbonyl; X oznacza grup e -O-Y, w której Y w ka zdym przypadku niezale znie oznacza ca lkowicie nasycony 1- do 10-cz lonowy prosty lub rozga leziony lancuch w eglowy; R 2 oznacza ca lkowicie nasycony 1- do 6-cz lonowy prosty lub rozga leziony la ncuch w eglowy, w którym atomy w egla, inne ni z lacz acy atom w egla, mog a by c ewentualnie zast apione atomem tlenu; albo R 2 oznacza ca lkowicie nasycony 3- do 7-cz lonowy pier scie n; R 3 oznacza grup e Q, w której Q oznacza ca lkowicie nasycony 1- do 6-cz lonowy prosty lub rozgaleziony lancuch w eglowy, ewentualnie podstawiony grup a V; gdzie V oznacza fenyl; przy czym podstawnik V jest ewentualnie niezale znie podstawiony 1 lub 2 grupami (C 1 -C 6 )alkilowymi, przy czym podstawnik (C 1 -C 6 )alkilowy jest podstawiony 1-9 atomami fluoru; R 4 oznacza grup e cyjanow a, formyl, W 1 Q 1 lub W 1 V 1 ;.......................................... 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są 4-amino-podstawione-2-podstawione-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny, środek farmaceutyczny i zastosowanie 4-amino-podstawionych-2-podstawionych-1,2,3,4-tetrahydrochinolin. Wynalazek dotyczy zwłaszcza 4-amino-podstawionych-2-podstawionych-1,2,3,4-tetrahydrochinolin jako inhibitorów białka przenoszącego estry cholesterylu (CETP) do podnoszenia poziomów niektórych lipidów w osoczu, włącznie z cholesterolem lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) oraz obniżania poziomów niektórych lipidów w osoczu, takich jak cholesterol lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i triglicerydy i stosownie do leczenia chorób zwią zanych z niskimi poziomami cholesterolu HDL i/lub wysokimi poziomami LDL-cholesterolu i triglicerydów, takich jak miażdżyca tętnic oraz choroby sercowo-naczyniowe u pewnych ssaków (tj. posiadających w osoczu CETP), włącznie z ludźmi.

Miażdżyca tętnic i związana z nią choroba wieńcowa (CAD) jest wiodącą przyczyną śmiertelności w świecie uprzemysłowionym. Pomimo prób zmiany drugorzędowych czynników ryzyka (palenia, otyłości, braku ćwiczeń fizycznych) oraz leczenia dyslipidemii zmianą diety i przy pomocy leków, choroba wieńcowa serca (CHD) pozostaje jedną z najczęstszych przyczyn śmierci w Stanach Zjednoczonych Ameryki, gdzie choroby sercowo-naczyniowe odpowiadają za 44% wszystkich zgonów, których 53% jest związanych z miażdżycową wieńcową chorobą serca.

Wykazano, że ryzyko rozwoju tego stanu jest silnie skorelowane z poziomem pewnych lipidów w osoczu. Pomimo, że podniesiony poziom LDL-C może być najczęściej rozpoznawalną formą dyslipidemii, nie jest jedynym istotnym lipidem związanym z przyczynami CHD. Niski poziom HDL-C jest także znanym czynnikiem ryzyka w CHD (Gordon, D. J. i inni, „Highdensity Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease, Circulation, (1989), 79:8-15).

Wysokie poziomy LDL-cholesterolu i triglicerydów są dodatnio skorelowane, podczas gdy wysokie poziomy HDL-cholesterolu są ujemnie skorelowane z ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Zatem, dyslipidemia nie stanowi jednostkowego profilu ryzyka w CHD, ale może obejmować jedną lub większą liczbę aberracji lipidowych.

Wśród wielu czynników kontrolujących osoczowe poziomy tych wywołujących chorobę czynników, aktywność białka przenoszącego estry cholesterylu (CETP) dotyka wszystkich trzech. Rolą tej 70000 daltonowej glikoproteiny osoczowej znajdywanej u wielu gatunków zwierząt, włącznie z człowiekiem, jest przenoszenie estrów cholesterylu i triglicerydów pomiędzy cząsteczkami lipoprotein, włącznie z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL), lipoproteinami o małej gęstości (LDL), lipoproteinami o bardzo małej gęstości (VLDL) i chylomikronami. Sumarycznym wynikiem aktywności CETP jest obniżenie cholesterolu HDL i podwyższenie cholesterolu LDL. Uważa się, że ten wpływ na profil lipoproteinowy jest promiażdżycorodny szczególnie u pacjentów, których profil lipidowy stanowi zwiększony czynnik ryzyka wystąpienia CHD.

Brak jest w pełni satysfakcjonującej terapii podnoszącej poziom HDL. Niacyna może znacząco podnieść HDL, ale w znacznym stopniu wywołuje ona tolerancję obniżającą podatność. Fibraty oraz inhibitory reduktazy HMG CoA podwyższają HDL-C tylko umiarkowanie (~10-12%). Zatem istnieje niezaspokojona potrzeba medyczna znalezienia dobrze tolerowanego środka, który może znacząco podnieść poziom HDL w osoczu, tym samym odwracając lub spowalniając postęp miażdżycy tętnic.

Zatem, pomimo, że dysponujemy wieloma terapiami przeciw-miażdżycowymi, nadal istnieje potrzeba i nadal prowadzi się badania w tej dziedzinie aby znaleźć alternatywne terapie.

EP 0818448 (970624) ujawnia wytwarzanie pewnych 5,6,7,8-podstawionych tetrahydrochinolin i ich analogów jako inhibitorów biał ka transportują cego estry cholesterylu.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5231102 ujawnia klasę 4-podstawionych 1,2,3,4-tetrahydrochinolin zawierających grupę kwasową (lub grupę zmieniającą się w taką grupę in vivo) w pozycji 2, będących specyficznymi antagonistami receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), a zatem znajdujących zastosowanie w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniom neurodegeneracyjnym.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5288725 ujawnia antagonistów pirolochinolinobradykininy.

Wynalazek dotyczy 4-amino-podstawionych-2-podstawionych-1,2,3,4-tetrahydrochinolin o ogólnym wzorze I

PL 198 124 B1

oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków; gdzie R¹ oznacza W-X; gdzie W oznacza karbonyl;

X oznacza grup ę -O-Y, w której

Y w każdym przypadku niezależnie oznacza całkowicie nasycony 1- do 10-członowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy;

R² oznacza całkowicie nasycony 1- do 6-członowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy, w którym atomy wę gla, inne niż łączący atom węgla, mogą być ewentualnie zastąpione atomem tlenu; albo ₂

R² oznacza całkowicie nasycony 3- do 7-członowy pierścień;

₃

R³ oznacza grupę Q, w której

Q oznacza całkowicie nasycony 1- do 6-członowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy, ewentualnie podstawiony grupą V;

gdzie V oznacza fenyl;

przy czym podstawnik V jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1 lub 2 grupami (C1-C6)alkilowymi, przy czym podstawnik (C1-C6)alkilowy jest podstawiony 1-9 atomami fluoru;

R⁴ oznacza grupę cyjanową, formyl, W¹Q¹ lub W¹V¹;

gdzie W¹ oznacza karbonyl, tiokarbonyl lub SO2;

₁ gdzie Q¹ oznacza całkowicie nasycony 1- do 6-członowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy, w którym atomy węgla mogą być ewentualnie zastąpione heteroatomem wybranym spośród atomów tlenu, siarki i azotu, przy czym ten atom węgla jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, ten atom węgla jest ewentualnie podstawiony grupą okso, a łańcuch węglowy jest ewentualnie podstawiony grupą V¹;

gdzie V¹ oznacza fenyl, tiazolil, dihydrotiazolil, dihydrooksazol lub okso-pirolidynyl;

przy czym podstawnik V¹ jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1-3 grupami wybranymi spośród atomu chlorowca, (C1-C6)alkilu, grupy okso i grupy nitrowej, przy czym podstawnik (C1-C6)alkilowy jest również ewentualnie podstawiony 1-9 atomami fluoru;

z tym, że R³ musi zawierać V, albo R⁴ musi zawierać V¹;

R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ oznaczają niezależnie atom wodoru, wiązanie lub atom chlorowca, przy czym wiązanie jest podstawione całkowicie nasyconym, prostym lub rozgałęzionym łańcuchem (C1-C6), w którym atomy węgla mogą być ewentualnie zastąpione atomem tlenu, przy czym atomy węgla są ewentualnie niezależnie podstawione trzema atomami chlorowca;

gdzie R⁵ i R⁶ i/lub R⁶ i R⁷ mogą być połączone razem i tworzą częściowo nasycony lub całkowicie nienasycony 4- do 8-członowy pierścień.

Korzystną grupę związków, określaną jako grupa A, stanowią te związki o wzorze I przedstawionym powyżej, w którym podstawnik przy C² jest w pozycji β; atom azotu przy C⁴ jest w pozycji β;

R¹ oznacza W-X;

W oznacza karbonyl;

X oznacza grup ę -O-Y-, w której

Y w każdym przypadku niezależnie oznacza (C1-C4)alkil;

₂

R² oznacza całkowicie nasycony prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy (C1-C4), w którym atomy węgla, inne niż łączący atom węgla, mogą być ewentualnie zastąpione atomem tlenu; albo

PL 198 124 B1

R² oznacza całkowicie nasycony 3- do 5-członowy pierścień;

R³ oznacza grupę Q-V, w której Q oznacza (C1-C4)alkil, a V oznacza fenyl;

przy czym pierścień V jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1 lub 2 grupami (C1-C6)alkilowymi, przy czym podstawnik (C1-C6)alkilowy jest ewentualnie podstawiony 1-9 atomami fluoru;

R⁴ oznacza karbonyl lub karbamoil, przy czym grupa karbonylowa jest podstawiona grupą wybraną spośród V¹ i (C1-C2)alkilu, a grupa karbamoilowa jest ewentualnie niezależnie podstawiona 1 lub 2 grupami (C1-C2)alkilowymi, przy czym w każdym przypadku (C1-C2)alkil jest ewentualnie podstawiony grupą V¹ lub (C1-C2)alkil jest ewentualnie podstawiony 1-5 atomami fluoru;

przy czym podstawnik V¹ jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1-3 grupami wybranymi spośród atomu chlorowca, grupy nitrowej i (C1-C2)alkilu, przy czym podstawnik (C1-C2)alkilowy jest ewentualnie podstawiony 1-5 atomami fluoru;

każdy z R⁶ i R⁷ niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, (C1-C6)alkoksyl lub (C1-C6)alkil, przy czym podstawnik (C1-C6)alkoksylowy lub (C1-C6)alkilowy jest ewentualnie podstawiony 1-9 atomami fluoru;

względnie R⁶ i R⁷ są połączone razem i tworzą częściowo nasycony lub całkowicie nienasycony 5- lub 6-członowy pierścień; a

R⁵ i R⁸ oznaczają atomy wodoru;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnie sole.

Korzystną grupę związków w obrębie związków grupy A, określaną jako grupa B, stanowią te związki, w których

W oznacza karbonyl;

X oznacza grup ę O-Y, w której Y oznacza (C1-C4)alkil;

R² oznacza (C1-C4)alkil, (C1-C2)alkiloksymetylen lub (C3-C5)cykloalkil;

Q oznacza (C1-C4)alkil, a V oznacza fenyl;

przy czym ten pierścień V jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1 lub 2 grupami (C1-C6)alkilowymi, przy czym podstawnik (C1-C6)alkilowy jest ewentualnie podstawiony 1-9 atomami fluoru;

R⁴ oznacza karbonyl lub karbamoil, przy czym karbonyl lub karbamoil jest ewentualnie podstawiony atomem wodoru lub (C1-C2)alkilem; a

R⁶ i R⁷ niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C3)alkoksyl lub (C1-C6)alkil, przy czym (C1-C3)alkoksyl jest ewentualnie podstawiony 1-7 atomami fluoru, a (C1-C6)alkil jest ewentualnie podstawiony 1-9 atomami fluoru;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystną grupę związków w obrębie związków grupy B, określaną jako grupa C, stanowią te związki, w których

Q oznacza metyl, a V oznacza fenyl;

przy czym pierścień V jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1 lub 2 grupami (C1-C2)alkilowymi, przy czym (C1-C2)alkil jest ewentualnie podstawiony 1-5 atomami fluoru; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są związki:

ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego; ester propylowy kwasu [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego; ester t-butylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego; ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego; ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.

Innymi szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są związki:

ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

PL 198 124 B1 ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metoksymetylo-6-trifluorometylo-3, 4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.

Innymi szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są związki:

ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego; ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego; ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego; ester etylowy kwasu [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego; ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego; ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.

Szczególnie korzystnymi związkami w grupie związków C są związki, w których

a. Y oznacza izopropyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

b. Y oznacza n-propyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3, 5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

c. Y oznacza t-butyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

d. Y oznacza izopropyl;

R² oznacza etyl;

R³ oznacza 3, 5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

e. Y oznacza etyl;

R² oznacza metyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

PL 198 124 B1

f. Y oznacza izopropyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza karbamoil;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

g. Y oznacza etyl;

R² oznacza etyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

h. Y oznacza izopropyl;

R² oznacza metoksymetyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

i. Y oznacza n-propyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

j. Y oznacza etyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

k. Y oznacza izopropyl;

R² oznacza etyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

l. Y oznacza etyl;

R² oznacza metyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

m. Y oznacza izopropyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

n. Y oznacza etyl;

R² oznacza etyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

PL 198 124 B1

o. Y oznacza etyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

p. Y oznacza izopropyl;

R² oznacza metyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

q. Y oznacza izopropyl;

R² oznacza metyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.

Innymi szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są związki:

ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2R,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2R,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2S,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2S,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.

Ponadto korzystne są następujące związki:

ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-amino-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2R,4S]-4-amino-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-amino-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-amino-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2R,4S]-4-amino-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-amino-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2S,4S]-4-amino-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2S,4S]-4-amino-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

PL 198 124 B1 ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-amino-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.

Wynalazek dotyczy także określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do stosowania jako lek.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w terapeutycznie skutecznej ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia miażdżycy tętnic, choroby naczyń obwodowych, dyslipidemii, hiperbetalipoproteinemii, hipoalfalipoproteinemii, hipercholesterolemii, nadmiaru triglicerydów we krwi, rodzinnej hipercholesterolemii, zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, dusznicy bolesnej, niedokrwienia, niedokrwienia serca, udaru, zawału mięśnia sercowego, uszkodzenia reperfuzyjnego, nawrotu zwężenia w plastyce naczyniowej, nadciśnienia, naczyniowych powikłań cukrzycy, otyłości lub endotoksemii u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w terapeutycznie skutecznej ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia miażdżycy tętnic u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej miażdżycę tętnic ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia choroby naczyń obwodowych u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej chorobę naczyń obwodowych ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia dyslipidemii u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej dyslipidemię ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia hiperbetalipoproteinemii u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej hiperbetalipoproteinemię ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia hipoalfalipoproteinemii u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej hipoalfalipoproteinemię ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia hipercholesterolemii u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej hipercholesterolemię ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia nadmiaru triglicerydów we krwi u ssaka (w tym u czł owieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej nadmiar triglicerydów we krwi ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia rodzinnej hipercholesterolemii u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony

PL 198 124 B1 powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej rodzinną hipercholesterolemię ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej zaburzenia układu sercowo-naczyniowego ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia dusznicy bolesnej u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej dusznicę bolesną ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia niedokrwienia u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej niedokrwienie ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia niedokrwienia serca u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej niedokrwienie serca ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia udaru u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej udar ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia zawału mięśnia sercowego u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej zawał mięśnia sercowego ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia uszkodzenia reperfuzyjnego u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej uszkodzenie reperfuzyjne ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia nawrotu zwężenia w plastyce naczyniowej u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej nawrót zwężenia w plastyce naczyniowej ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia nadciśnienia u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej nadciśnienie ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia naczyniowych powikłań cukrzycy u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej naczyniowe powikłania cukrzycy ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia otyłości u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej otyłość ilości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia endotoksemii u ssaka (w tym u człowieka) zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek

PL 198 124 B1 o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej endotoksemię ilości.

Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonej powyżej 4-amino-podstawionej-2-podstawionej-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy tętnic, choroby naczyń obwodowych, dyslipidemii, hiperbetalipoproteinemii, hipoalfalipoproteinemii, hipercholesterolemii, nadmiaru triglicerydów we krwi, rodzinnej hipercholesterolem zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, dusznicy bolesnej, niedokrwienia, niedokrwienia serca, udaru, zawału mięśnia sercowego, uszkodzenia reperfuzyjnego, nawrotu zwężenia w plastyce naczyniowej, nadciśnienia, naczyniowych powikłań cukrzycy, otyłości lub endotoksemii u ssaka (włącznie z człowiekiem - mężczyzną lub kobietą).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy tętnic u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia choroby naczyń obwodowych u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia dyslipidemii u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia hiperbetalipoproteinemii u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia hipoalfalipoproteinemii u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia hipercholesterolemii u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia nadmiaru triglicerydów we krwi u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia rodzinnej hipercholesterolemii u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia dusznicy bolesnej u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia niedokrwienia u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia niedokrwienia serca u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia udaru u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia zawału mięśnia sercowego u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia uszkodzenia reperfuzyjnego u ssaka (w tym u człowieka).

PL 198 124 B1

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia nawrotu zwężenia w plastyce naczyniowej u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia naczyniowych powikłań cukrzycy u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia otyłości u ssaka (w tym u człowieka).

W jeszcze innej postaci wynalazek dotyczy zastosowania okreś lonego powyż ej zwią zku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania leku do leczenia endotoksemii u ssaka (w tym u człowieka).

Korzystna dawka związku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku wynosi od około 0,001 do 100 mg/kg/dzień. Szczególnie korzystna dawka związku o ogólnym wzorze I lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku wynosi od około 0,01 do 10 mg/kg/dzień.

Zastosowane tutaj określenie ssaki oznacza wszystkie ssaki posiadające CETP w swoim osoczu, np., króliki i naczelne, takie jak małpy i ludzie. Niektóre inne ssaki, np. psy, koty, bydło, kozy, owce i konie nie zawierają CETP w swoim osoczu, a zatem określenie to ich nie obejmuje.

Zastosowane tutaj określenia „leczenie lub „leczyć obejmują leczenie zapobiegawcze (tj. profilaktyczne) oraz paliatywne.

Termin „farmaceutycznie dopuszczalny oznacza, że nośnik, rozcieńczalnik, zaróbka i/lub sól muszą być kompatybilne z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwe dla biorcy.

Wyrażenie „prolek oznacza związki będące prekursorami leku, które po podaniu uwalniają in vivo lek na drodze pewnych chemicznych lub fizjologicznych procesów (tj. prolek przez doprowadzenie do fizjologicznego pH lub na skutek działania enzymu jest przeprowadzany do wymaganej postaci leku). Przykładowe proleki w wyniku rozszczepienia uwalniają odpowiedni wolny kwas i takie ulegające hydrolizie tworzące ester ugrupowania w związkach o wzorze I obejmują, ale nie wyłącznie, ugrupowania zawierające grupę karboksylową, w której wolny atom wodoru jest zastąpiony (C1-C4)alkilem, (C2-C7)alkanoiloksymetylem, 1-(alkanoiloksy)etylem zawierającym 4-9 atomów węgla, 1-metylo-1-(alkanoiloksy)etylem zawierającym 5-10 atomów węgla, alkoksykarbonyloksymetylem zawierającym 3-6 atomów węgla, 1-(alkoksykarbonyloksy)etylem zawierającym 4-7 atomów węgla, 1-metylo-1-(alkoksykarbonyloksy)etylem zawierającym 5-8 atomów węgla, N-(alkoksykarbonylo)aminometylem zawierającym 3-9 atomów węgla, 1-(N-(alkoksykarbonylo)amino)etylem zawierającym 4-10 atomów węgla, 3-ftalidylem, 4-krotonolaktonylem, Y-butyrolakton-4-ylem, di-N,N-(C₁-C2)alkiloamino(C2-C3)alkilem (takim jak b-dimetyloaminoetyl), karbamoilo-(C1-C2)alkilem, N,N-di(C1-C2)alkilokarbamoilo-(C1-C2)alkilem i piperydyno-, pirolidyno- lub morfolino(C2-C3)alkilem.

W poniższych akapitach wymieniono pierścienie stanowiące przykłady ogólnych określeń pierścieni występujących w opisie.

Przykładowe częściowo nasycone, całkowicie nasycone lub całkowicie nienasycone 5- do 8-członowe pierścienie, obejmują cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl i fenyl.

Przykładowe ośmio-członowe pierścienie obejmują cyklooktyl, cyklooktenyl i cyklooktadienyl.

Alkilen oznacza nasycony węglowodór (o prostym łańcuchu lub rozgałęziony), w którym z każdego z końcowych atomów węgla usunięto atom wodoru. Do przykładowych takich grup (przyjmując, że określona długość obejmuje konkretny przykład) należy metylen, etylen, propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen).

Atom chlorowca oznacza atom chloru, bromu, jodu lub fluoru.

Alkil oznacza nasycony węglowodór o prostym łańcuchu lub nasycony węglowodór o rozgałęzionym łańcuchu. Do przykładowych takich grup alkilowych (przyjmując, że określona długość obejmuje konkretny przykład) należy metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3-metylobutyl, heksyl, izoheksyl, heptyl i oktyl.

Alkoksyl oznacza nasycony alkil o prostym łańcuchu lub nasycony alkil o rozgałęzionym łańcuchu, połączony przez grupę oksy. Do przykładowych takich grup alkoksylowych (przyjmując, że określona długość obejmuje konkretny przykład) należy metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, bu12

PL 198 124 B1 toksyl, izobutoksyl, t-butoksyl, pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl, t-pentoksyl, heksoksyl, izoheksoksyl, heptoksyl i oktoksyl.

W uż ytym znaczeniu okreś lenie mono-N- lub di-N,N-(C1-Cx)alkil... dotyczy grup (C1-CX)alkilowych, wziętych niezależnie, w przypadku di-N,N-(C1-CX)alkilu... (x oznaczają liczby całkowite).

Odniesienia (np. w zastrz. 1) do „tego atomu węgla we frazie „ten atom węgla jest ewentualnie niezależnie mono-, di- lub tri-podstawiony atomem chlorowca, ten atom węgla jest ewentualnie podstawiony grupą okso odnosi się do każdego z atomów węgla w łańcuchu węglowym, w tym do łączącego atomu węgla.

Należy zdawać sobie sprawę, że jeśli grupa karbocykliczna lub heterocykliczna może być związana lub w inny sposób przyłączona do określonego substratu poprzez różne atomy pierścieniowe bez zaznaczenia konkretnego miejsca przyłączenia, to może to dotyczyć wszystkich możliwych miejsc, poprzez atom węgla lub np. trójwartościowy azot atom. Tak np. określenie „pirydyl oznacza 2,- 3- lub 4-pirydyl, określenie „tienyl oznacza 2- lub 3-tienyl itd.

Wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole dotyczy nietoksycznych soli anionowych zawierających aniony, takie jak (ale nie wyłącznie) chlorek, bromek, jodek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, octan, maleinian, fumaran, szczawian, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, metanosulfonian i 4-toluenosulfonian. Wyrażenie obejmuje również nietoksyczne sole kationowe, takie jak (ale nie wyłącznie) sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe, amonowe lub sole z protonowaną benzatyną (N,N'-dibenzyloetylenodiaminą), choliną, etanoloaminą, dietanoloaminą, etylenodiaminą, meglaminą (N-metyloglukaminą), benetaminą (N-benzylofenetyloaminą), piperazyną lub trometaminą (2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiolem).

W użytym znaczeniu wyrażenia „rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji i „obojętny rozpuszczalnik odnoszą się do rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, które nie oddziaływują z materiałami wyjściowymi, reagentami, zwią zkami poś rednimi lub produktami w sposób, który niekorzystnie wpływa na wydajność pożądanego produktu.

Określenie „cis dotyczy orientacji dwóch podstawników względem siebie i płaszczyzny pierścienia (tak że obydwa znajdują się „nad lub obydwa znajdują się „pod). Analogicznie określenie „trans dotyczy orientacji dwóch podstawników względem siebie i płaszczyzny pierścienia (podstawniki znajdują się po przeciwnych stronach pierścienia).

Oznaczenia α i β dotyczą orientacji podstawników względem płaszczyzny pierścienia (czyli kartki). β dotyczy położenia nad płaszczyzną pierścienia (czyli kartką), a α dotyczy położenia pod płaszczyzną pierścienia (czyli kartką).

Fachowiec w dziedzinie chemii rozpozna, że pewne związki według wynalazku będą zawierać jeden lub większą liczbę atomów, które mogą być w określonej konfiguracji stereochemicznej lub geometrycznej, tak że powstają stereoizomery i izomery konfiguracyjne. Wszystkie takie izomery i ich mieszaniny objęte są zakresem wynalazku. Uwzględniane są również hydraty i solwaty związków według wynalazku.

Należy zdawać sobie sprawę, że związki według wynalazku mogą występować w postaci radioznaczonej, czyli takie związki mogą zawierać jeden lub większą liczbę atomów o masie atomowej lub liczbie masowej różnej od masy atomowej lub liczby atomowej zazwyczaj występującej w przyrodzie. Radioizotopy wodoru, węgla, fosforu, fluoru i chloru obejmują odpowiednio ³H, ¹⁴C, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F i ³⁶Cl. Związki według wynalazku, ich proleki lub farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków lub takich proleków, które zawierają te radioizotopy i/lub inne radioizotopy innych atomów są objęte zakresem wynalazku. Trytowane, czyli ³H, oraz z węglem-14, czyli ¹⁴C radioizotopy są szczególnie korzystne z uwagi na łatwość wytwarzania i wykrywalność. Radioznaczone związki o wzorze I według wynalazku i ich proleki można ogólnie wytwarzać sposobami znanymi fachowcom. Zazwyczaj takie radioznaczone związki można wytwarzać sposobami przedstawionymi poniżej na schematach i/lub w przykładach i przepisach przez zastą pienie ł atwo dostę pnym radioznaczonym reagentem nie radioznaczonego reagenta.

DTT oznacza ditiotreitol. DMSO oznacza dimetylosulfotlenek. EDTA oznacza kwas etylenodiaminotetraoctowy.

Inne cechy i zalety wynalazku staną się oczywiste o zapoznaniu się z opisem i załączonymi zastrzeżeniami, opisującymi wynalazek.

PL 198 124 B1

Szczegółowy opis wynalazku

Ogólnie związki według wynalazku można wytwarzać sposobami analogicznymi do sposobów znanych w chemii, zwłaszcza w świetle opisu. Pewne sposoby wytwarzania związków według wynalazku stanowią kolejne cechy wynalazku, zilustrowane poniższymi schematami reakcji. Inne sposoby opisano w części doświadczalnej.

PL 198 124 B1

Schemat VIII

Na wstępie należy podkreślić, że przy wytwarzaniu związków o wzorze I pewne sposoby syntezy przydatne do wytwarzania opisanych związków mogą wymagać zabezpieczania odległych grup funkcyjnych (np. pierwszorzędowych grup aminowych, drugorzędowych grup aminowych, grup karboksylowych w prekursorach związków o wzorze I). Konieczność takiego zabezpieczania będzie zmieniać się w zależności od charakteru odległej grupy funkcyjnej i warunków sposobów wytwarzania. Konieczność takiego zabezpieczania jest dobrze znana fachowcom. Zastosowanie takich sposobów zabezpieczania/odbezpieczania jest również znane fachowcom. Ogólny opis grup zabezpieczających

PL 198 124 B1 i ich zastosowania znaleźć można w T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, New York. 1991.

Tak np. na schematach reakcji I i II pewne związki o wzorze I zawierają pierwszorzędowe aminowe lub karboksylowe grupy funkcyjne, które mogą zakłócać reakcje w innych miejscach cząsteczki, jeśli pozostaną w postaci niezabezpieczonej. W związku z tym takie grupy funkcyjne można zabezpieczyć odpowiednimi grupami zabezpieczającymi, które można usunąć w następnym etapie. Do odpowiednich grup zabezpieczających grupy aminowe i karboksylowe należą grupy zabezpieczające powszechnie stosowane w syntezie peptydów (takie jak N-t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl i 9-fluorenylometylenoksykarbonyl w przypadku grup aminowych oraz estry niższoalkilowe lub benzylowe w przypadku grup kwasu karboksylowego), które zasadniczo nie są chemicznie reaktywne w opisanych warunkach reakcji i mogą być zazwyczaj usunięte bez chemicznego zmieniania innych grup funkcyjnych w związkach o wzorze I.

Zgodnie ze schematem reakcji I, związki o wzorze III, w których R², R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, a P² oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, można wytworzyć z odpowiedniej aromatycznej aminy o wzorze II, w którym R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej.

Tetrahydrochinolinę o wzorze III wytwarza się przez podziałanie na odpowiednią aromatyczną aminę o wzorze II wymaganym karboksyaldehydem, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak węglowodór (np. heksany, pentany lub cykloheksan), aromatyczny węglowodór (np. benzen, toluen lub ksylen), związek chlorowcowęglowy (np. dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla lub dichloroetan), eter (np. eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, tetrahydropiran, dioksan, dimetoksyetan, eter metylowo-t-butylowy itp.), nitryl, (np. acetonitryl lub propionitryl), nitroalkan (np. nitrometan lub nitrobenzen), korzystnie dichlorometan, ze środkiem odwadniającym (np. siarczanem sodu lub siarczan magnezu), w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze otoczenia) przez 1-24 godziny (korzystnie 1 godzinę). Na otrzymany roztwór działa się odpowiednio podstawionymi (np. benzyloksykarbonylo-, t-butoksykarbonylo-, metoksykarbonylo-, formylo-, acetylo-, diallilolub dibenzylo-), korzystnie karboksybenzyloksy- podstawionymi związkami N-winylowymi, oraz kwasem Lewisa (np. trifluorkiem boru, kompleksem eterowym trifluorku boru, chlorkiem cynku, tetrachlorkiem tytanu, trichlorkiem żelaza, trichlorkiem glinu, dichlorkiem alkiloglinu, chlorkiem dialkiloglinu lub triflanem iterbu (III); korzystnie kompleksem eterowym trifluorku boru) lub kwasem protonowym, takim jak kwas chlorowcowodorowy (np. fluoro-, chloro-, bromo- lub jodowodorowy), kwasem alkilosulfonowym (np. p-tolueno-, metano- lub triflorometanosulfonowym) lub kwasem karboksylowym (np. mrówkowym, octowym, trifluorooctowym lub benzoesowym) w temperaturze od około -78°C do około 50°C (korzystnie w temperaturze otoczenia) przez 0,1 - 24 godziny (korzystnie 1 godzinę).

Alternatywnie aminę o wzorze II i odpowiedni karboksyaldehyd można skondensować przez podziałanie na roztwór aminy i zasady alkiloaminowej (korzystnie trietyloaminy) w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym (korzystnie w dichlorometanie) tetrachlorkiem tytanu w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym (korzystnie w dichlorometanie) w temperaturze od około -78°C do około 40°C (korzystnie w 0°C), a następnie podziałanie karboksyaldehydem w temperaturze od około -78°C do około 40°C (korzystnie w 0°C). Reakcję prowadzi się przez około 0,1 - 10 godzin (korzystnie 1 godzinę) w temperaturze od okoł o 0°C do około 40°C (korzystnie w temperaturze pokojowej), z wytworzeniem iminy, którą poddaje się reakcji ze związkami N-winylowymi, jak powyżej.

Związki o wzorze IV, w którym R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, a P¹ i P²oznaczają grupy zabezpieczające, można wytworzyć z odpowiedniej aminy o wzorze III, poddając ją różnym reakcjom przemiany aminy, znanych fachowcom.

I tak związki o wzorze IV, w którym R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, a P¹ i P² oznaczają odpowiednio różne grupy zabezpieczające grupy aminowe, wytwarza się z odpowiedniej tetrahydrochinoliny o wzorze III, z użyciem znanych sposobów przemiany grup aminowych w grupy funkcyjne wymienione powyż ej jako R¹, patrz Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York. 1989 oraz Jerry March, Advanced Organic Chemistry. John Wiley & Sons. New York, 1985. Tak np. na związek o wzorze III działa się odpowiednim chlorkiem karbonylu, chlorkiem sulfonylu lub chlorkiem sulfinylu, izocyjanianem lub izotiocyjanian w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym (korzystnie dichlorometanie) w obecności zasady (korzystnie pirydyny) w temperaturze od około -78°C do około 100°C (korzystnie rozpoczynając reakcję w temperaturze 0°C i pozwalając na ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej) przez 1 - 24 godziny (korzystnie 12 godzin).

PL 198 124 B1

Związki karbaminianowe i mocznikowe o wzorze IV (w którym R¹ oznacza W=C(O), X=O-Y, S-Y, N(H)-Y lub NY2) można wytworzyć z amin o wzorze III poprzez odpowiednie chlorki karbamoilu, przez podziałanie na aminę o wzorze III roztworem fosgenu w węglowodorowym rozpuszczalniku (korzystnie toluenie) w temperaturze od około 0°C do około 200°C (korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin) przez okoł o 0,1 - 24 godziny (korzystnie 2 godziny).

Odpowiednie moczniki można wytworzyć przez podziałanie na roztwór chlorków karbamoilu (otrzymanych w sposób opisany powyżej) odpowiednią aminą w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w dichlorometanie) w temperaturze od okoł o -78°C do okoł o 100°C (korzystnie w temperaturze otoczenia) przez 1 - 24 godziny (korzystnie przez 12 godzin).

Odpowiedni karbaminian można wytworzyć przez podziałanie na roztwór chlorków karbamoilu (otrzymanych w sposób opisany powyżej) odpowiednim alkoholem i odpowiednią zasadą (korzystnie wodorkiem sodu) w polarnym rozpuszczalnik (korzystnie w dioksanie) w temperaturze od około -78°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze otoczenia) przez około 1 - 24 godziny (korzystnie przez 12 godzin).

Alternatywnie, odpowiedni karbaminian można wytworzyć przez obróbkę roztworu chlorków karbamoilu w temperaturze od około 0°C do około 200°C w odpowiednim alkoholu przez 1 - 240 godzin (korzystnie 24 godziny).

Związek o wzorze IV, w którym R¹ oznacza Y, można wytworzyć znanymi fachowcom sposobami wprowadzania podstawników Y, takich jak alkil lub podstawnik połączony przez alkil. Do sposobów takich należy np. wytwarzanie amidu z aminy o wzorze III i uaktywnionego kwasu karboksylowego, a następnie redukcja amidu borowodorem w eterowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Alternatywnie, alkil lub podstawnik połączony przez alkil, można dołączyć drogą redukcji po kondensacji aminy o wzorze III z odpowiednim reagentem zawierającym grupę karbonylową. Aminę o wzorze III można również poddać reakcji z odpowiednim halogenkiem alkilu lub arylu, sposobami znanymi fachowcom.

I tak na aminę o wzorze III i kwas (np. chlorowcowy, siarkowy, sulfonowy lub karboksylowy, korzystnie octowy) działa się odpowiednim reagentem zawierającym grupę karbonylową, w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w etanolu) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze pokojowej) przez około 0,1 - 24 godziny (korzystnie 1 godzinę), po czym działa się źródłem wodorku (np. borowodorkiem sodu, cyjanoborowodorkiem sodu, korzystnie tria-cetoksyborowodorkiem sodu) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze otoczenia) przez 0,1 - 100 godzin (korzystnie 5 godzin).

Aminę o wzorze V, w którym R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, a P¹ oznacza grupę zabezpieczającą, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze IV przez odbezpieczenie (P²), sposobami znanymi fachowcom, obejmującymi hydrogenolizę, podziałanie kwasem (np. kwasem trifluorooctowym, bromowodorowym), zasadą (wodorotlenkiem sodu) lub reakcję ze związkiem nukleofilowym (np. metylotiolanem sodu, cyjankiem sodu, itp.); w przypadku grupy trialkilosililoetoksykarbonylowej stosuje się fluorek (np. fluorek tetrabutyloamoniowy). W przypadku usuwania grupy benzyloksykarbonylowej, hydrogenolizę prowadzi się przez podziałanie na związek o wzorze IV źródłem wodorku (np. gazowym wodorem pod ciśnieniem 0,1 - 1,01 MPa (1 - 10 atmosfer), cykloheksenem lub mrówczanem amonu) w obecności odpowiedniego katalizatora (np. 5-20% palladu na węglu, wodorotlenku palladu; korzystnie 10% palladu na węglu) w polarnym rozpuszczalniku (np. metanolu, etanolu lub octanie etylu; korzystnie w etanolu) w temperaturze od około -78°C do około 100°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez 0,1 - 24 godziny, korzystnie przez 1 godzinę.

Związki o wzorze VI, w którym, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, a P¹oznacza grupę zabezpieczającą opisaną powyżej, można wytworzyć z odpowiedniej aminy o wzorze V, w róż nych reakcjach grupy aminowej, znanych fachowcom.

Związki o wzorze VI, w którym, w którym R³ ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć znanymi fachowcom sposobami wprowadzania podstawników R³; obejmującymi np. sposoby opisane w odniesieniu do wprowadzania podstawnika R¹ przy przeprowadzaniu zwią zków o wzorze III w zwią zki o wzorze IV. Sposoby obejmują np. wytwarzanie amidu z aminy o wzorze V, i uaktywnionego kwasu karboksylowego, a następnie redukcję amidu borowodorem w eterowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Alternatywnie, podstawnik alkilowy lub połączony przez alkil, można przyłączyć drogą redukcji odpowiedniej iminy. Iminę wytwarza się drogą kondensacji aminy o wzorze V z niezbę dnym reagentem zawierają cym grupę karbonylową . Aminę o wzorze V moż na takż e poddać reakcji z odpowiednim halogenkiem alkilu, sposobami znanymi fachowcom.

PL 198 124 B1

I tak na aminę o wzorze V i kwas (np. chlorowcowy, siarkowy, sulfonowy lub karboksylowy, korzystnie chlorowodorowy) działa się odpowiednim reagentem zawierającym grupę karbonylową, w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie dichlorometanie) w temperaturze od okoł o 0°C do okoł o 100°C (korzystnie w temperaturze pokojowej) przez około 0,1 - 24 godziny (korzystnie 1 godzinę), po czym działa się źródłem wodorku (np. borowodorkiem sodu lub cyjanoborowodorkiem sodu; korzystnie triacetoksyborowodorkiem sodu) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze otoczenia) przez 0,1 - 100 godzin (korzystnie przez 5 godzin).

Związek o wzorze VII, w którym R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, a P¹i P² stanowią grupy zabezpieczają ce, moż na wytworzyć z odpowiedniego zwią zku o wzorze IV sposobami znanymi fachowcom; np. opisanymi powyżej sposobami wprowadzania podstawnika R³ przy przeprowadzaniu związku o wzorze V w związek o wzorze VI. Następnie odpowiedni związek o wzorze VI można wytworzyć ze związku o wzorze VII przez odpowiednie odbezpieczanie, np. sposobami opisanymi powyżej w odniesieniu do przemiany związku o wzorze IV w związek o wzorze V.

Gdy R³ oznacza atom wodoru i R⁴ ma znaczenie podane wyżej, R⁴ może oznaczać R³ we wzorach VI i VII na schemacie I, tak że stanowi on schemat syntezy takich związków.

Według schematu II, związki dihydrochinolonowe o wzorze XI, w którym R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ i Y mają znaczenie podane wyżej, a P¹ oznacza grupę zabezpieczającą, można wytworzyć z odpowiednich chinolin o wzorze X przez podziałanie związkami metaloorganicznymi i chloromrówczanem, a nastę pnie hydrolizę .

I tak na mieszaninę chinoliny o wzorze X i nadmiaru (korzystnie 1,5 równoważników) związku magnezoorganicznego (odczynnika Grignarda) w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym (np. w eterze dietylowym lub dichlorometanie; korzystnie w tetrahydrofuranie) dzia ł a się nadmiarem (korzystnie 1,5 równoważnikami) chloromrówczanu Y lub P¹, w temperaturze od około -100°C do około 70°C (korzystnie w -78°C), a następnie ogrzanie do temperatury od około 0°C do około 70°C (korzystnie w temperaturze otoczenia) przez 0,1 - 24 godziny (korzystnie przez 1 godzinę). Otrzymaną mieszaninę łączy się z nadmiarem (korzystnie z 2 równoważnikami) wodnego roztworu kwasu (korzystnie z l molowym kwasem solnym) i miesza się energicznie przez 0,1 - 24 godziny (korzystnie przez 1 godzinę lub po ustaleniu, że hydroliza pośredniego eteru enolu zaszła do końca).

Oczywiście związki o wzorze XI są związkami o wzorze XVI, w którym R¹ oznacza -C(O)OY lub P¹ oznacza -C(O)OP¹, bez dalszej przemiany.

Związki o wzorze XV, w którym R², R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, można wytworzyć z odpowiedniego dihydrochinolonu o wzorze XI (gdy związek o wzorze XI zawiera P¹) przez odpowiednie odbezpieczanie (obejmujące spontaniczną dekarboksylację), jak to opisano w odniesieniu do przemiany związku o wzorze IV w związek o wzorze V.

Związki o wzorze XVI, w którym R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, a P¹oznacza grupę zabezpieczającą, można wytworzyć z odpowiedniego dihydrochinolonu o wzorze XV, jak to opisano w odniesieniu do przemiany związku o wzorze III w związek o wzorze IV. W pewnych przypadkach, gdy reagent reaguje również z karbonylowym atomem tlenu w pozycji 4, podstawienie można dogodnie usunąć przez podziałanie kwasem (np. wodnym roztworem HCl) lub zasadą (np. wodnym roztworem wodorotlenku sodu).

Także w przypadku tych związków o wzorze XVI, w którym R¹ lub P¹ ma to samo znaczenie, jak w zwią zku o wzorze XI, przemiana, taka jak opisana powyżej, nie jest konieczna.

Związki aminowe o wzorze VI, w którym R¹, R², R³, R⁵ R⁶, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, a P¹ oznacza grupę zabezpieczającą, można wytworzyć z odpowiedniego dihydrochinolonu o wzorze XVI, drogą redukcyjnego aminowania. Na dihydrochinolon o wzorze XVI, nadmiar (korzystnie 1,1 równoważnika) R³-aminy i nadmiar (korzystnie 7 równoważników) zasady aminowej (korzystnie trietyloaminy) w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w dichlorometanie) działa się 0,5 - 1,0 równoważnikiem (korzystnie 0,55 równoważnika) tetrachlorku tytanu w postaci roztworu w odpowiednim polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w dichlorometanie) w temperaturze od około 0°C do około 40°C (korzystnie w temperaturze otoczenia) przez 1-24 godziny (korzystnie przez 12 godzin). Otrzymaną iminę o wzorze XII redukuje się przez podziałanie środkiem redukującym (korzystnie borowodorkiem sodu) w odpowiednim polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w etanolu) w temperaturze od około 0°C do około 80°C (korzystnie w temperaturze pokojowej) przez około 1 - 24 godziny (korzystnie przez 12 godzin), w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę diastereoizomerycznych amin o wzorze VI, zazwyczaj z faworyzowaniem izomeru trans. Alternatywnie, redukcję można przeprowadzić przez bezpośrednie podziałanie na iminę o wzorze XII nadmiarem (korzystnie 5 równoważników) borowo24

PL 198 124 B1 dorku cynku w postaci roztworu w eterze (korzystnie 0,2 molowym) w temperaturze od około 0°C do około 40°C (korzystnie w temperaturze otoczenia) przez 1 - 24 godziny (korzystnie przez 12 godzin), z wytworzeniem mieszaniny diastereoizomerycznych amin o wzorze VI, zazwyczaj z faworyzowaniem izomeru cis.

Alternatywnie, aminę o wzorze VI, w którym R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, a P¹ oznacza grupę zabezpieczającą, można wytworzyć z odpowiednich dihydrochinolonów o wzorze XVI, przez wytworzenie oksymu, redukcję i podstawienie aminy. I tak dihydrochinolon o wzorze XVI, nadmiar (korzystnie 3 równoważniki) chlorowodorku hydroksyloaminy i nadmiar (korzystnie 2,5 równoważnika) zasady (korzystnie octanu sodu) redukuje się w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin) przez 1 - 24 godziny (korzystnie przez 2 godziny) w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w etanolu). Na otrzymany oksym o wzorze XIII działa się nadmiarem (korzystnie 6 równoważnikami) wodnego roztworu zasady (korzystnie 2 N wodorotlenkiem potasu) w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w etanolu) i nadmiarem (korzystnie 4 równoważnikami) stopu nikiel-aluminium (korzystnie 1:1 wagowo) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze otoczenia) przez 0,25 - 24 godziny (korzystnie przez 1 godzinę). Otrzymaną aminę o wzorze V otrzymuje się jako mieszaninę diastereoizomeryczną (zazwyczaj z faworyzowaniem izomeru cis).

Drugorzędową aminę o wzorze VI, w którym R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, a P¹ oznacza grupę zabezpieczającą, można wytworzyć z odpowiedniej aminy o wzorze V, jak to przedstawiono na schemacie I w odniesieniu do przemiany związku o wzorze V w związek o wzorze VI.

Według schematu III związki o wzorze I, przedstawione powyżej, można wytworzyć z odpowiednich związków o wzorze VI, sposobami znanymi fachowcom; obejmujących np. sposoby opisane w odniesieniu do wprowadzania podstawnika R¹ przy przemianie zwią zków o wzorze III w związki o wzorze IV.

₁

Alternatywnie, zgodnie ze schematem III, gdy jest to odpowiednie, gdy grupa funkcyjna przy R¹jest niekompatybilna z reakcją wytwarzania związku o wzorze I, to P¹-zabezpieczony związek o wzorze VI można przeprowadzić w związek o wzorze I prowadząc sekwencje zabezpieczania/odbezpieczania oraz wprowadzanie żądanych podstawników. I tak na aminę o wzorze VI działa się odpowiednim reagentem (np. prekursorem grupy zabezpieczającej, uaktywnionym węglanem (np. chloromrówczanem, diwęglanem lub karbonyloimidazolem)) w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w dichlorometanie) w obecności nadmiaru zasady aminowej (korzystnie pirydyny) w temperaturze od około -20°C do około 40°C (korzystnie w temperaturze otoczenia) przez 1 - 24 godziny (korzystnie przez 12 godzin), z wytworzeniem związku o wzorze XX.

Także związki o wzorze XX, zawierające P², można otrzymać w sposób przedstawiony na schemacie I, w odniesieniu do związków o wzorze VII (zawierających P¹).

Aminy o wzorze XXI, w którym R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ i R⁴ mają znaczenie podane wyżej, a P² oznacza grupę zabezpieczającą, można wytworzyć ze związku o wzorze XX, przez selektywne od₁ bezpieczanie P¹.

Gdy P¹ oznacza np. t-butoksykarbonyl, związek o wzorze XXI dogodnie wytwarza się przez podziałanie kwasem (korzystnie kwasem trifluorooctowym) w temperaturze od około 0°C do 100°C (korzystnie w temperaturze pokojowej) przez 0,1 - 24 godziny (korzystnie przez 1 godzinę).

Związki o wzorze I lub związki o wzorze XXII (w którym R¹ ma znaczenie podane wyżej) można wytworzyć z odpowiedniej aminy o wzorze XXI (zawierającej odpowiednio R⁴ lub P²), z wykorzystaniem różnych reakcji grupy aminowej, znanych fachowcom, np. przedstawionych na schemacie I w odniesieniu do przemiany zwią zku o wzorze III w zwią zek o wzorze IV.

Aminy o wzorze XXIII można wytworzyć ze związków o wzorze XXII przez odpowiednie odbezpieczanie. Gdy P² oznacza np. benzyloksykarbonyl, związek o wzorze XXIII wytwarza się przez podziałanie nadmiarem źródła wodorku (np. cykloheksenem, gazowym wodorem lub, korzystnie, mrówczanem amonu) w obecności 0,01 - 2 równoważników (korzystnie 0,1 równoważnika) odpowiedniego katalizatora (korzystnie 10% palladu na węglu) w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w etanolu) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze pokojowej) przez 0,1 - 24 godziny (korzystnie przez 1 godzinę).

Związek o wzorze I, w którym R⁴ ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć sposobami opisanymi w odniesieniu do przeprowadzania związku o wzorze VI w związek o wzorze I, na schemacie III powyżej.

PL 198 124 B1

Zgodnie ze schematem IV związki o wzorze V, w którym R¹, R², R⁵, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, a R⁶ oznacza grupę z połączeniem typu eterowego, można otrzymać z chinolonów o wzorze XXX, zawierających grupę OP³, w którym P³ oznacza grupę zabezpieczającą, w pozycji R⁶, następującymi sposobami. Dodatkowo sposoby takie można dodatkowo zastosować do wytwarzania odpowiednich związków, w których R⁵, R⁷ lub R⁸ oznacza grupę z połączeniem eterowym, wychodząc z odpowiedniego związku o wzorze XXX, zawierającego grupę OP³ w pozycji grupy R⁵, R⁷ lub R⁸.

I tak chinolon o wzorze XXX łączy się z chlorowodorkiem hydroksyloaminy i mineralną zasadą (korzystnie z octanem sodu) w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w etanolu) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin) przez 1 - 24 godziny (korzystnie przez 2 godziny), z wytworzeniem oksymu o wzorze XXXI.

Na oksym o wzorze XXXI działa się nadmiarem (korzystnie 6 równoważnikami) wodnego roztworu zasady (korzystnie 2 N wodorotlenku potasu) i nadmiarem (korzystnie 4 równoważnikami) stopu nikiel-aluminium (korzystnie 1:1 wagowo) w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w etanolu) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze otoczenia) przez 0,25 - 24 godziny (korzystnie przez 2 godziny), z wytworzeniem odpowiedniej aminy o wzorze XXXII. W razie potrzeby grupę zabezpieczającą P³ można usunąć znanymi sposobami, gdy w wyniku takiego rozszczepienia nie nastąpi przemiana oksymu.

Alternatywnie, związek o wzorze XXX można odbezpieczyć (usunąć P³) znanymi fachowcom sposobami wytwarzania oksymu o wzorze XXXI, w którym P³ oznacza atom wodoru, który można zredukować do aminy o wzorze XXXII.

Związek o wzorze V, w którym R⁶ oznacza grupę połączoną przez atom tlenu, można wytworzyć przez potraktowanie alkoholu o wzorze XXXII, np. w warunkach reakcji Mitsunobu. I tak na fenol o wzorze XXXII działa się fosfiną (korzystnie trifenylofosfiną) i azodikarboksylanem (korzystnie bis-(N-metylopiperazynylo)azodikarboksyamidem) oraz niezbędnym alkoholem, w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w benzenie).

Oczywiście sposobami przedstawionymi na schematach I i II otrzymany związek o wzorze V można przeprowadzić w prekursory związków o wzorze I według wynalazku, o wzorze VI lub o wzorze VIII.

Alternatywnie, związek o wzorze XX, w którym R⁶ oznacza grupę przyłączoną przez ugrupowanie eterowe, oraz w którym R¹, R², R³ i R⁴ mają znaczenie podane wyżej, a P¹ i P² stanowią grupy zabezpieczające, można wytworzyć z alkoholi o wzorze XXXII, jak to opisano poniżej. Na dodatek takie sposoby można w analogiczny sposób zastosować do wytwarzania odpowiednich związków, w których R⁵, R⁷ lub R⁸ stanowi grupę przyłączoną przez ugrupowanie eterowe, wychodząc z odpowiedniego związku o wzorze XXXII i otrzymując ostatecznie związek o wzorze XXX (czyli związek o wzorze XXX, zawierający P³-O w pozycji R⁵, R⁷ lub R⁸).

Drugorzędową aminę o wzorze XXXIII, w którym R³ ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze XXXII, sposobami przedstawionymi na schemacie I, w odniesieniu do przemiany zwią zku o wzorze V w zwi ą zek o wzorze VI.

Związki o wzorze XXXIV, w którym R⁴ ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć z amin o wzorze XXXIII sposobami analogicznymi do przedstawionych na schemacie III w odniesieniu do przemiany związków o wzorze VI w związki o wzorze XX lub o wzorze I.

Fenol o wzorze XXXV można selektywnie odbezpieczyć, np. w przypadku występowania pewnych grup R⁴ przyłączonych przez karbonyl, przez podziałanie na węglan o wzorze XXXIV węglanem potasu w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w metanolu) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze otoczenia) przez 1 - 24 godziny (korzystnie przez 12 godzin).

Odpowiednie etery o wzorze XX można wytworzyć z fenolu o wzorze XXXV, np. w warunkach reakcji Mitsunobu, opisanych powyżej w odniesieniu do przemiany związku o wzorze XXXII w związki o wzorze V.

Oczywiście, dla fachowca zrozumiałe jest, że fenol można przeprowadzić znanymi sposobami w różne pochodne funkcyjne, np. w sposób opisany przez Marcha lub Larocka, lub drogą przeprowadzenia w odpowiedni triflan, do stosowania w różnych reakcjach, obejmujących katalizę metalami przejściowymi.

Jakkolwiek poniższy opis schematu V dotyczy modyfikacji w pozycji R⁶ (podstawnik R⁶ zdefiniowano powyżej przy wzorze I), dla fachowców zrozumiałe jest, że analogiczne sposoby można zastosować w przypadku pozycji R⁵, R⁷ i R⁸.

Zgodnie ze schematem V alkohol o wzorze LI, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, P¹ i P² stanowią grupy zabezpieczające, a X¹ oznacza grupę łączącą, w której

PL 198 124 B1 atom węgla (np. w metylenie) jest bezpośrednio połączony z grupą karbonylową, można wytworzyć z odpowiedniego estru (w którym R¹² oznacza dogodnie grupę alkilową) przez redukcję .

I tak na ester o wzorze L dział a się borowodorkiem sodu/metanolem lub kompleksem borowodór-dimetylosulfid w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w tetrahydrofuranie) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin) przez 1-24 godziny (korzystnie przez 3 godziny).

Związki o wzorze LII, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, P¹ i P²stanowią grupy zabezpieczające, oraz w których w pozycji R⁶ znajduje się grupa funkcyjna halogenku alkilu, można wytworzyć z odpowiedniego alkoholu o wzorze LI, przez podziałanie trialkilofosfiną (korzystnie trifenylofosfiną) i dichlorowcem (np. bromem) w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w dichlorometanie) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w 0°C) przez 0,1 - 10 godzin (korzystnie przez 0,5 godziny), a następnie ogrzanie do temperatury pokojowej na 0,1 - 10 godzin (korzystnie na 3 godziny).

Związki o wzorze LIII, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, P¹i P² stanowią grupy zabezpieczają ce, przy czym grupa w pozycji R⁶ zawiera ugrupowanie eterowe i tioeterowe (czyli Y¹ oznacza S lub O), a R¹³ oznacza podstawnik połączony przez atom wę gla, moż na wytworzyć przez podziałanie na halogenek alkilu o wzorze LII, w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w N,N-dimetyloformamidzie) odpowiednim alkoholanem lub tioalkoholanem w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze pokojowej) przez 1 - 24 godziny (korzystnie przez 6 godzin).

Alternatywnie, etery i tioetery o wzorze LIII można wytworzyć przez podziałanie na odpowiednie alkohole i tiole o wzorze LIV (w którym Y¹ oznacza S lub O), w którym X¹ oznacza podstawnik połączony bezpośrednio przez atom węgla z grupą metylenową, zasadą (korzystnie wodorkiem sodu) i wymaganym środkiem alkilującym w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w N,N-dimetyloformamidzie), w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze pokojowej) przez 1 - 50 godzin (korzystnie przez 18 godzin).

Związki o wzorze LV, w którym R¹, R², R³, R⁴ ,R⁵, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, P¹ i P²stanowią grupy zabezpieczające, przy czym podstawnik w pozycji R⁶ zawiera halogenki alkilu (np. fluorki), a X¹ stanowi podstawnik stanowiący atom węgla połączony bezpośrednio z grupą metylenową, można wytworzyć przez podziałanie na odpowiedni alkohol o wzorze LI środkiem chlorowcującym. Tak np. na alkohol działa się środkiem fluorującym (korzystnie trifluorkiem dietyloaminosiarki) w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w 1,2-dichloroetanie) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w 80°C) przez 0,1 - 10 godzin (korzystnie przez 0,75 godziny).

Związki amidowe o wzorze LVII, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, P¹ i P² stanowią grupy zabezpieczające, oraz w którym R⁶ zawiera funkcyjną grupę amidową (tak że X oznacza podstawnik stanowiący atom węgla połączony bezpośrednio z grupą karbonylową, a R¹⁰ i R¹¹ stanowią podstawniki wybrane tak, aby dawały podstawnik R⁶ zdefiniowany powyżej) można wytworzyć z odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze LVI, który z kolei można wytworzyć z odpowiedniego estru karboksylowego o wzorze L.

I tak na ester o wzorze L dział a się wodnym roztworem wodorotlenku (korzystnie litu, sodu lub potasu) w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w tetrahydrofuranie i/lub metanolu) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze pokojowej) przez 0,1 - 100 godzin (korzystnie przez 1 godzinę).

Amid o wzorze LVII można wytworzyć z odpowiedniego kwasu o wzorze LVI znanymi sposobami. Korzystnie kwas karboksylowy przeprowadza się w chlorek kwasowy przez rozpuszczenie kwasu w chlorku tionylu i utrzymywanie roztworu w temperaturze od około 0°C do około 80°C (korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin) przez 0,1 - 24 godziny (korzystnie przez 1 godzinę) przed odparowaniem nadmiaru chlorku tionylu. Po etapie tym na chlorek kwasowy dzia ł a się w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w dichlorometanie) odpowiednią aminą, dobraną tak, aby otrzymać amidową grupę funkcyjną, i ewentualnie zasadą aminową (korzystnie trietyloaminą) w temperaturze od około -78°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze pokojowej) przez 0,1 - 100 godzin (korzystnie przez 1 godzinę).

Jakkolwiek poniższy opis schematu VI dotyczy modyfikacji pozycji R⁸, dla fachowców zrozumiałe jest, analogiczne sposoby można zastosować w przypadku pozycji R⁵, R⁶ i R⁷.

Według schematu VI związek o wzorze LXI, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ mają znaczenie podane wyżej, a P¹, i P² stanowią grupy zabezpieczające, można wytworzyć z odpowiedniego związPL 198 124 B1 ku o wzorze LX przez nitrowanie. Na związek o wzorze LX działa się triflanem nitrozylu w chlorowcowanym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od około -78°C do około 0°C przez około 0,5-3 godziny, po czym mieszaninę ogrzewa się do temperatury otoczenia.

Aminę o wzorze LXII, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ mają znaczenie podane wyżej, a P¹i P² stanowią grupy zabezpieczają ce, moż na wytworzyć z odpowiedniego zwią zku o wzorze LXI przez redukcję. Związek o wzorze LXI uwodornia się przez podziałanie gazowym wodorem w obecności metalu szlachetnego jako katalizatora (np. palladu na węglu) w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, w temperaturze od około 0°C do około 100°C przez około 1 - 24 godziny, pod zwiększonym ciśnieniem, np. 0,1 - 0,3 MPa (1-3 atmosfery).

Związek o wzorze LXIII, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ mają znaczenie podane wyżej, P¹i P² stanowią grupy zabezpieczające, a R⁸ oznacza ugrupowanie połączone przez grupę aminową, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze LXII. Aminę o wzorze LXII przeprowadza się w pochodną sposobami analogicznymi do przedstawionych na schemacie I w odniesieniu do przemiany związku o wzorze III w związek o wzorze IV.

Związek o wzorze LXIV, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ mają znaczenie podane wyżej, a P¹i P² stanowią grupy zabezpieczające, możną wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze LXII. Na aminę o wzorze LXII działa się azotanem t-butylu i bezwodnym halogenkiem miedziowym w polarnym rozpuszczalniku, w temperaturze od około 30°C do około 100°C, przez około 1 - 24 godziny.

Dla fachowców zrozumiałe jest, że halogenek można przeprowadzić w szereg grup funkcyjnych, znanymi sposobami, np. opisanymi w podręcznikach Larocka lub Marcha.

Według schematu VII heterocykle o wzorze LXXI, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, P¹ i P² stanowią grupy zabezpieczające, a R²⁰ oznacza heterocykl zawierający atom azotu, skondensowany ze strukturą pierścieniową chinoliny, można wytworzyć ze związku o wzorze LXX, w którym P³ oznacza grupę zabezpieczającą, poprzez selektywne odbezpieczanie.

Gdy P³ oznacza np. benzyloksykarbonyl, związek o wzorze LXX dogodnie rozszczepia się, z wytworzeniem związku o wzorze LXXI, przez podział anie ź ródł em wodoru (korzystnie gazowego wodoru pod ciśnieniem 0,3 MPa (3 atmosfer) w obecności odpowiedniego katalizatora (korzystnie 10% palladu na węglu) w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie w etanolu) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze pokojowej) przez 0,1 - 24 godziny (korzystnie przez 1 godzinę ).

Związki o wzorze LXXII, w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, P¹i P² stanowią grupy zabezpieczają ce, R²⁰ oznacza heterocykl zawierający atom azotu, skondensowany ze strukturą pierścieniową chinoliny, a „podstawnik,jest dobrany tak, aby otrzymać żądany związek, opisany powyżej, można wytworzyć z odpowiedniej aminy o wzorze LXXI różnymi sposobami prowadzenia reakcji amin, znanymi fachowcom, np. przedstawionymi na schemacie I w odniesieniu do przemiany związków o wzorze III w związki o wzorze IV.

Związki o wzorze LXX można wytworzyć sposobami przedstawionymi na schematach I, II i III. Tak np. według schematu II chinoliny o wzorze X wytwarza się sposobami znanymi fachowcom, z aryloamin o wzorze II, w którym R⁵ i R⁶, R⁶ i R⁷ lub R⁷ i R⁸ tworzą pierścień, jak to opisano powyżej. Bicykliczne aryloaminy również wytwarza się różnymi sposobami znanymi fachowcom. Takie bicykliczne aryloaminy stosuje się w sekwencji przemian, zilustrowanych na schematach I i III, w celu wytworzenia żądanych związków.

Związki o wzorze LXX można również otrzymać ze związków o wzorze I, w którym R⁵ i R⁶, R⁶i R⁷ lub R⁷ i R⁸ zawierają grupy funkcyjne ulegają ce cyklizacji, patrz np. schemat VIII, z utworzeniem żądanego pierścienia, znanymi fachowcom sposobami cyklizacji takich podstawników.

Tak np. związek o wzorze LXXXII według schematu VIII poddaje się reakcji ze związkiem P³NH2, z wytworzeniem izoindoliny zabezpieczonej grupą P³.

Według schematu VIII diestry o wzorze LXXX redukuje się z wytworzeniem odpowiednich dialkoholi o wzorze LXXXI, sposobami analogicznymi do przedstawionych na schemacie V, w odniesieniu do przeprowadzania związków o wzorze L w związki o wzorze LI. Uaktywnienie tych alkoholi do ataku elektrofilowego można osiągnąć różnymi znanymi sposobami, takimi jak przeprowadzenie w halogenek lub sulfonian (korzystnie przeprowadzenie w bisbromek o wzorze LXXXII przez podziałanie dwoma równoważnikami dibromotrifenylofosforanu). Związek tiacykliczny o wzorze LXXXIII można wytworzyć przez podziałanie na bisbromek sulfidem (korzystnie sulfidem sodu) w układzie woda/rozpuszczalnik organiczny nie mieszający się z wodą (korzystnie w mieszaninie wody i toluenu), zawierającym odpowiedni katalizator przeniesienia fazowego (korzystnie bromek trietyloheksyloamo28

PL 198 124 B1 niowy) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w temperaturze pokojowej) przez 1 - 100 godzin (korzystnie 12 godzin).

Zawierające atom tlenu heterocykle o wzorze LXXXIV można wytworzyć znanymi sposobami eteryfikacji, z zastosowaniem reakcji nukleofilowego podstawienia odpowiednim biselektrofilem, z odpowiednim związkiem o wzorze LXXXII. Tak np. tworzenie oksacyklu można osiągnąć przez podziałanie na bisbromek w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą (korzystnie w benzenie) wodnym roztworem wodorotlenku (korzystnie 30% wodorotlenkiem sodu) zawierającym odpowiedni katalizator przeniesienia fazowego (korzystnie chlorek benzylo-tri-n-butyloamoniowy) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (korzystnie w 80°C) przez 1 - 100 godzin (korzystnie przez 4 godziny).

Laktony o wzorze LXXXV i LXXXVI, w których R¹, R², R³, R⁴, R⁵ i R⁸ mają znaczenie podane wyżej, a P¹ i P² stanowią grupy zabezpieczające, można wytworzyć znanymi sposobami laktonizacji, obejmującymi oksydacyjną cyklizację odpowiedniego dialkoholu o wzorze LXXXI. I tak na odpowiedni bisalkohol działa się środkiem utleniającym (korzystnie chlorochromianem pirydyniowym) w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym (korzystnie w dichlorometanie) w temperaturze od około 0°C do około 100°C (dogodnie w temperaturze pokojowej) przez 1 - 100 godzin (korzystnie przez 24 godziny), z wytworzeniem mieszaniny laktonów o wzorze LXXXV i o wzorze LXXXVI, które moż na rozdzielić znanymi sposobami.

Proleki związków o wzorze I można wytworzyć sposobami znanymi fachowcom. Przykładowe sposoby opisano poniżej.

Proleki związków według wynalazku, w których grupa karboksylowa w kwasie karboksylowym o wzorze I zastąpiona jest grupą estrową, można wytworzyć przez połączenie kwasu karboksylowego z odpowiednim halogenkiem alkilu w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze od około 0 do 100°C przez około 1 - 24 godziny. Alternatywnie kwas łączy się z odpowiednim alkoholem jako rozpuszczalnikiem, w obecności katalitycznej ilości kwasu, takiego jak stężony kwas siarkowy, w temperaturze od około 20 do 100°C, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez około 1 - 24 godziny. Inny sposób stanowi reakcja kwasu ze stechiometryczną ilością alkoholu, w obecności katalitycznej ilości kwasu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen lub tetrahydrofuran, z równoczesnym usuwaniem powstałej wody metodami fizycznymi (np. z użyciem nasadki Deana-Starka) lub chemicznymi (np. sitami molekularnymi).

Proleki związków według wynalazku, w których grupa alkoholowa została przeprowadzona w eter, moż na wytworzyć przez połączenie alkoholu z odpowiednim bromkiem lub jodkiem alkilu, w obecnoś ci zasady, takiej jak wę glan potasu, w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze od około 0 do 100°C, przez około 1 - 24 godziny. Etery alkanoiloaminometylowe można wytworzyć w reakcji alkoholu z bis(alkanoiloamino)metanem w obecności katalitycznej ilości kwasu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4997984. Alternatywnie, związki te można wytworzyć sposobami opisanymi przez Hoffmana i innych w J. Org. Chem. 1994, 59, 3530.

Glikozydy wytwarza się w reakcji alkoholu i węglowodanu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, w obecności kwasu. Zazwyczaj wodę powstającą w reakcji usuwa się w sposób opisany powyżej. Inny sposób obejmuje reakcję alkoholu z odpowiednio zabezpieczonym halogenkiem glikozylu, w obecności zasady, a następnie odbezpieczanie.

N-(1-Hydroksyalkilo)amidy, N-(1-hydroksy-1-(alkoksykarbonylo)metylo)amidy, można wytworzyć w reakcji macierzystego amidu z odpowiednim aldehydem, w obojętnych lub zasadowych warunkach (np. w obecności etanolanu sodu w etanolu) w temperaturze od 25 do 70°C. Pochodne N-alkoksymetylowe lub N-1-(alkoksy)alkilowe można otrzymać w reakcji N-niepodstawionego związku z żądanym halogenkiem alkilu w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku.

Związki według wynalazku można także stosować w połączeniu z innymi środkami farmaceutycznymi (np. środkami obniżającymi LDL-cholesterol, środkami obniżającymi triglicerydy) do leczenia chorób/stanów tutaj opisanych. Tak też, np., można je stosować w połączeniu z inhibitorami syntezy cholesterolu, inhibitorami wchłaniania cholesterolu, inhibitorami wydzielania MTP/Apo B oraz innymi środkami obniżającymi cholesterol, takimi jak fibrynian, niacyna, żywice jonowymienne, przeciwutleniacze, inhibiotry ACAT lub środki wiążące kwas żółciowy. W leczeniu terapiami skojarzonymi zarówno związki według wynalazku jak i inne leki można podawać ssakom (np. ludziom, mężczyznom lub kobietom) standardowymi sposobami.

PL 198 124 B1

W leczeniu skojarzonym jako drugi związek można zastosować jakikolwiek inhibitor redukatazy HMG-CoA. Określenie inhibitor reduktazy HMG-CoA odnosi się do związków hamujących bioprzemianę hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A do kwasu mewalonowego katalizowaną przez enzym reduktazę HMG-CoA. Takie hamowanie łatwo może wyznaczyć fachowiec przy pomocy standardowych testów (np., Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509 oraz pozycje tam cytowane). Poniżej opisano i zacytowano wiele takich związków, jednakże inne inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą być znane specjalistom w dziedzinie wynalazku. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4231938 (którego ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne związki wyizolowane po hodowli mikroorganizmu należącego do rodzaju Aspergillus, takie jak lowastatyna. Także opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4444784 (którego ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia syntetyczne pochodne wcześniej wspomnianych związków, takie jak simwastatyna. Także opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4739073 (którego ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne podstawione indole, takie jak fluwastatyna. Także opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4346227 (którego ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pochodne ML-236B, takie jak prawastatyna. Także EP-491226A (którego ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne kwasy pirydylodihydroksyheptenowe, takie jak riwastatyna. Ponadto opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5273995 (którego ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne 6-[2-(podstawione pirol-1-ilo)alkilo]piran-2-ony, takie jak atorwastatyna.

W leczeniu skojarzonym jako drugi związek można zastosować jakikolwiek inhibitor wydzielania MTP/Apo B (mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy i/lub apolipoproteiny B). Określenie inhibitor wydzielania MTP/Apo B dotyczy związków hamujących wydzielania triglicerydów, estrów cholesterylu i fosfolipidów. Takie hamowanie łatwo może wyznaczyć fachowiec przy pomocy standardowych testów (np., Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). Poniżej opisano i zacytowano wiele takich związków, jednakże inne inhibitory wydzielania MTP/Apo B mogą być znane specjalistom w dziedzinie wynalazku. Dwoma przykładowymi publikacjami są WO 96/40640 i WO 98/23593. Tak też, np. szczególnie użyteczne są następujące inhibitory wydzielania MTP/Apo B:

[2-(1H-[1.2.4]triazol-3-ilometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylo]amid kwasu 4'-trifluorometylobifenylo-2-karboksylowego;

[2-(2-acetyloaminoetylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylo]amid kwasu 4'-trifluorometylobifenylo-2-karboksylowego;

ester metylowy kwasu (2-{6-[(4'-trifluorometylobifenylo-2-karbonylo)amino]-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo}etylo)karbaminowego;

[2-(1H-imidazol-2-ilometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylo]amid kwasu 4'-trifluorometylobifenylo-2-karboksylowego;

[2-(2,2-difenyloetylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylo]amid kwasu 4'-trifluorometylobifenylo-2-karboksylowego oraz

[2-(2-etoksyetylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylo]amid kwasu 4'-trifluorometylobifenylo-2-karboksylowego.

W leczeniu skojarzonym jako drugi związek można zastosować jakikolwiek inhibitor syntazy HMG-CoA. Określenie inhibitor syntazy HMG-CoA dotyczy związków hamujących biosyntezę hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A z acetylo-koenzymu A i acetoacetylo-koenzymu A katalizowaną przez enzym syntazę HMG-CoA. Takie hamowanie łatwo może wyznaczyć fachowiec przy pomocy standardowych testów (Meth. Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 oraz pozycje tam cytowane). Poniżej opisano i zacytowano wiele takich związków, jednakże inne inhibitory syntazy HMG-CoA mogą być znane specjalistom w dziedzinie wynalazku. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5120729 (którego ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne pochodne β-laktamowe. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5064856 (którego ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne pochodne spiro-laktonowe wytworzone przez hodowlę mikroorganizmu (MF5253). Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4847271 (którego ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne związki oksetanu, takie jak pochodne kwasu 11-(3-hydroksymetylo-4-okso-2-oksetailo)-3,5,7-trimetylo-2,4-undekadienowego.

W leczeniu skojarzonym jako drugi związek można zastosować jakikolwiek związek zmniejszający ekspresję genu reduktazy HMG-CoA. Związkami tymi mogą być inhibitory transkrypcji reduktazy

HMG-CoA blokujące transkrypcję DNA lub inhibitory translacji przeciwdziałające translacji mRNA ko30

PL 198 124 B1 dującego reduktazę HMG-CoA do białka. Takie związki mogą działać na transkrypcję lub translację bezpośrednio lub mogą być przekształcane biologicznie do związków posiadających wspomniane powyżej aktywności przez jeden lub większą liczbę enzymów w kaskadzie biosyntezy cholesterolu lub mogą prowadzić do nagromadzenia metabolitu izoprenowego posiadającego wspomniane powyżej aktywności. Taką regulację łatwo może oznaczyć fachowiec przy pomocy standardowych testów (Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19). Poniżej opisano i zacytowano kilka takich związków, jednakże inne inhibitory ekspresji genu reduktazy HMG-CoA mogą być znane specjalistom w dziedzinie wynalazku. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5041432 (którego ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne 15-podstawione pochodne lanosterolu. Inne utlenione sterole hamujące syntezę reduktazy HMG-CoA ujawnił E. I. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993:32:357-416).

Jako drugi związek można zastosować jakikolwiek inhibitor syntetazy skwalenu. Określenie inhibiotr syntetazy skwalenu dotyczy związków hamujących kondensację 2 cząsteczek farnezylopirofosforanu z wytworzeniem skwalenu, katalizowaną przez enzym syntetazę skwalenu. Takie hamowanie łatwo może oznaczyć fachowiec przy pomocy standardowych testów (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393454 i Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373 oraz pozycje tam cytowane). Poniżej opisano i zacytowano kilka takich związków, jednakże inne inhibitory syntetazy skwalenu mogą być znane specjalistom w dziedzinie wynalazku. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5026554 (którego ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia produkty fermentacji mikroorganizmu MF5465 (ATCC 74011) zawierające kwas zaragozowy. Przegląd innych opatentowanych inhibitorów syntetazy skwalenu zebrano (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4).

W leczeniu skojarzonym jako drugi związek można zastosować jakikolwiek inhibitor epoksydazy skwalenu. Określenie inhibitor epoksydazy skwalenu dotyczy związków hamujących bioprzemianę skwalenu i tlenu cząsteczkowego do skwaleno-2,3-epoksydu, katalizowaną przez enzym epoksydazę skwalenu. Takie hamowanie łatwo może wyznaczyć fachowiec przy pomocy standardowych testów (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471). Poniżej opisano i zacytowano kilka takich związków, jednakże inne inhibitory epoksydazy skwalenu mogą być znane specjalistom w dziedzinie wynalazku. Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5011859 i 5064864 (których ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycje literaturowe) ujawniają pewne fluoroanalogi skwalenu. Publikacja EP 395768 (której ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne podstawione pochodne alliloaminy. Publikacja PCT WO 9312069 A (której ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne pochodne aminoalkoholu. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5051534 (którego ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne pochodne cyklopropylooksyskwalenu.

W leczeniu skojarzonym jako drugi zwią zek można zastosować jakikolwiek inhibitor cyklazy skwalenu. Określenie inhibitor cyklazy skwalenu dotyczy związków hamujących bioprzemianę skwaleno-2,3-epoksydu do lanosterolu katalizowaną przez enzym cyklazę skwalenu. Takie hamowanie łatwo może wyznaczyć fachowiec przy pomocy standardowych testów (FEBS Lett. 1989;244:347-350). Ponadto poniżej opisano i zacytowano związki będące inhibitorami cyklazy skwalenu, jednakże inne inhibitory cyklazy skwalenu mogą być znane specjalistom w dziedzinie wynalazku. Publikacja PCT

WO9410150 (której ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne pochodne

1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydro-5,5,8a(e)-trimetylo-6-izochinolinoaminy, takie jak N-trifluoroacetylo1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydro-2-allilo-5,5,8a(e)-trimetylo-6(e)-izochinolinoamina. Publikacja opisu patentowego francuskiego 2697250 (której ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne pochodne e,e-dimetylo-4-piperydynoetanolu, takie jak 1-(1,5,9-trimetylodecylo)-e,e-dimetylo-4-piperydynoetanol.

W leczeniu skojarzonym jako drugi związek można zastosować jakikolwiek połączony inhibitor epoksydazy skwalenu/cyklazy skwalenu. Określenie połączony inhibitor epoksydazy skwalenu/cyklazy skwalenu dotyczy związków hamujących bioprzemianę skwalenu do lanosterolu przez półprodukt skwaleno-2,3-epoksyd. W niektórych testach nie jest możliwe rozróżnienie pomiędzy inhibitorami epoksydazy skwalenu i cyklazy skwalenu, jednakże, testy te są łatwo rozpoznawane przez fachowców. Zatem hamowanie przez połączony inhibitor epoksydazy skwalenu/cyklazy skwalenu łatwo może oznaczyć fachowiec przy pomocy wspomnianych powyżej testów standardowych dla inhibitorów epoksydazy skwalenu lub cyklazy skwalenu. Poniżej opisano i zacytowano takie związki, jednakże inne inhibitory epoksydazy skwalenu/cyklazy skwalenu mogą być znane specjalistom w dziedzinie wynalazku. Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5084461 i 5278171 (których ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawniają pewne pochodne azadekaliny. Publikacja EP

PL 198 124 B1

468434 (której ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne pochodne eteru i tioeteru piperydylowego, takie jak sulfotlenek 2-(1-piperydylo)pentyloizopentylu i etylosiarczek 2-(1-piperydylo)etylu. Publikacja PCT WO 9401404 (której ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne acylopiperydyny, takie jak 1-(1-oksopentylo-5-fenylotio)-4-(2-hydroksy-1-metylo)etylo)piperydyna. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5102915 (którego ujawnienie zacytowano tutaj jako pozycję literaturową) ujawnia pewne pochodne cyklopropylooksyskwalenu.

Materiały wyjściowe oraz odczynniki do opisanych powyżej związków o worze I są także łatwo dostępne lub mogą być łatwo zsyntetyzowane przez fachowców przy pomocy standardowych metod syntezy organicznej. Tak też, np., wiele związków tutaj stosowanych stanowią związki zbliżone lub pochodzące od związków, którymi interesuje się nauka i które są przydatne w przemyśle i w związku z tym liczne takie związki są dostępne w handlu lub opisane w literaturze, albo moż na je łatwo wytworzyć z innych dostępnych w handlu związków sposobami opisanymi w literaturze.

Niektóre związki o wzorze I według wynalazku lub związki pośrednie ich syntezy posiadają asymetryczne atomy węgla, a zatem są enancjomerami lub diastereoizomerami. Mieszaninę diastereoizomerow można rozdzielić na poszczególne diastereoizomery na podstawie ich różnic fizykochemicznych znanymi sposobami, np., przy pomocy chromatografii i/lub krystalizacji frakcjonowanej. Enancjomery można rozdzielić, np., metodami chiralnej HPLC lub przekształcając mieszaninę enancjomerów do mieszaniny diastereoizomerów, poddając reakcji z aktywnym optycznie związkiem (np. alkoholem), rozdzielając diastereoizomery i przekształcając (np. hydrolizując) poszczególne diastereoizomery do odpowiadających im czystych enancjomerów. Ponadto mieszaninę enancjomerów związków o wzorze I według wynalazku lub związków pośrednich ich syntezy zawierających grupę kwasową lub zasadową można rozdzielić do jej czystych enancjomerów przez wytworzenie soli diastereoizomerycznej z optycznie czystą chiralną zasadą lub kwasem (np., 1-fenylo-etyloaminą lub kwasem winowym) i rozdzielenie diastereoizomerów przez krystalizację frakcjonowaną, a następnie neutralizację do rozłożenia soli, tak dostarczając odpowiednich czystych enancjomerów. Wszystkie takie izomery, włącznie z diastereoizomerami, enancjomerami oraz ich mieszaninami należy uważać za objęte zakresem wynalazku. Niektóre związki według wynalazku są także atropoizomerami (np. podstawione biaryle) i należy je uważać za objęte zakresem wynalazku.

W szczególno ś ci zwią zki o wzorze I wedł ug wynalazku moż na uzyskać w enancjomerycznie wzbogaconej postaci rozdzielając racemat końcowego związku lub związku pośredniego jego syntezy (korzystnie związku końcowego) przy pomocy chromatografii (korzystnie wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej [HPLC]) na asymetrycznym złożu (korzystnie Chiralcel™ AD lub OD [otrzymanym z Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania]) z fazą ruchomą składającą się z wę glowodoru (korzystnie heptanu lub heksanu) zawierającego od 0 do 50% izopropanolu (korzystnie od 2 do 20%) i od 0 do 5% alkiloaminy (korzystnie 0,1% dietyloaminy). W wyniku zagęszczenia frakcji zawierających produkt otrzymuje się żądane materiały.

Niektóre związki o wzorze I według wynalazku są kwasowe i tworzą sole z dopuszczalnym farmaceutycznie kationem. Niektóre związki o wzorze I według wynalazku są zasadowe i tworzą sole z dopuszczalnym farmaceutycznie anionem. Wszystkie takie sole należy uważa ć za obję te zakresem wynalazku i można je wytwarzać standardowymi sposobami, takimi jak łączenie składników kwasowych i zasadowych, zazwyczaj w stosunku stechiometrycznym, odpowiednio w środowisku wodnym, bezwodnym lub częściowo wodnym. Sole odzyskuje się odpowiednio przez filtrację, wytrącanie rozpuszczalnikiem bezwodnym, a następnie filtrację, odparowanie rozpuszczalnika lub, w przypadku roztworów wodnych, przez liofilizację. Związki można uzyskać w postaci krystalicznej przez rozpuszczenie w odpowiednim rozpuszczalniku (rozpuszczalnikach), takim jak etanol, heksany lub mieszaniny woda/etanol.

Ponadto, gdy związki o wzorze I według wynalazku tworzą hydraty lub solwaty są one także objęte zakresem wynalazku.

Związki o wzorze I według wynalazku, ich proleki oraz sole tych związków i ich proleków są przystosowane do zastosowań terapeutycznych jako środki hamujące aktywność białka przenoszącego estry cholestorylu u ssaków, w szczególności u ludzi. Zatem, związki według wynalazku podnoszą w osoczu HDL cholesterol, zwią zane z nim skł adniki oraz funkcje peł nione przez nie u ssaków, w szczególnoś ci u ludzi. W wyniku swojej aktywno ści ś rodki te takż e obniż ają w osoczu poziomy triglicerydów, VLDL cholesterolu, LDL cholesterolu oraz związanych z nimi składników u ssaków, w szczególności u ludzi. Zatem związki te znajdują zastosowanie w leczeniu oraz w korygowaniu różnych dyslipidemii, co do których obserwuje się, że są związane z rozwojem i występowaniem miażdżycy

PL 198 124 B1 tętnic oraz choroby sercowo-naczyniowej, włącznie z hipoalfalipoproteinemią, hiperbetatipoproteinemlą, nadmiarem triglicerydów we krwi oraz rodzinną hipercholesterolemią.

Ponadto, wprowadzenie działającego genu CETP do zwierzęcia nie posiadającego CETP (myszy) powoduje obniżenie poziomów HDL (Agellon, L. B. i inni; J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796-10801) oraz zwiększoną podatność na miażdżycę tętnic. (Marotti, K. R. i inni; Nature (1993) 364: 73-75.). Ponadto, hamowanie aktywności CETP przy pomocy przeciwciał hamujących podwyższa HDL-cholesterol u chomików (Evans, G.F. i inni; J. of lipid Research (1994) 35: 1634-1645) i królików (Whitlock, M.E., i inni; J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137). Supresja podwyższonych poziomów CETP w osoczu przez doż ylne podanie oligodeoksynukleotydów antysensownych wzglę dem mRNA CETP obniżyło miażdżycę tętnic u karmionych cholesterolem królików (Sugano, M. i inni; J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036). Istotne jest, że ludzie z niedoborem osoczowego CETP, wynikającym z mutacji genetycznej, wykazują znacznie podwyższone poziomy osoczowego HDL-cholesterolu i apolipoproteiny A-I, głównego składnika apoproteinowego HDL. Ponadto większość z nich wykazuje znacznie obniżone poziomy cholesterolu LDL i apolipoproteiny B (głównego składnika apolipoproteinowego LDL) (Inazu, A., Brown, M. L, Hester, C. B. i inni; N. Engl. J. Med. (1990) 323:1234-1238).

Biorąc pod uwagę ujemną korelację z poziomami cholesterolu HDL i związanych z HDL lipoprotein oraz dodatnią korelację z poziomami triglicerydów, cholesterolu LDL oraz związanych z nim apolipoprotein we krwi z rozwojem chorób sercowo-naczyniowych, mózgowo-naczyniowych i naczyń obwodowych, związki o wzorze I według wynalazku, ich proleki oraz sole tych związków i ich proleków poprzez swoje działanie farmakologiczne znajdują zastosowanie do zapobiegania, zatrzymywania i/lub odwracania miażdżycy tętnic oraz związanych z nią stanów chorobowych. Obejmują one zaburzenia sercowo-naczyniowe (np. dusznica bolesna, niedokrwienie serca oraz zawał serca), powikłania wynikające z leczenia chorób sercowo-naczyniowych (np. uszkodzenia reperfuzji i nawrót zwężenia w plastyce naczyniowej), nadciśnienie, udar oraz miażdżycę tętnic związaną z przeszczepem organów.

Ze względu na korzystne efekty szeroko związane z podniesionymi poziomami HDL, środek hamujący aktywność CETP u ludzi, przez swoją zdolność podwyższania HDL, dostarcza także cennych metod terapeutycznych w obszarach innych chorób.

Zatem, biorąc pod uwagę zdolność związków o worze I według wynalazku, ich proleków oraz soli tych związków i ich proleków do zmieniania składu lipoproteinowego przez hamowanie przenoszenia estrów cholesterolu, znajdują one zastosowania w leczeniu naczyniowych powikłań związanych z cukrzycą. Hiperlipidemia występuje u większości pacjentów z cukrzycą (Howard, B. V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613). Nawet przy normalnych poziomach lipidów u pacjentów z cukrzycą występuje większe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (Kannel, W. B. i McGee, D. L 1979. Diabetes Care 2, 120). Wiadomo, że kierowane przez CETP przenoszenie estrów cholesterylu jest nienormalnie podwyższone zarówno w cukrzycy insulinozależnej (Bagdade, J. D., Subbaiah, P. V. i Ritter, M. C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161), jak i insulinoniezależnej (Bagdade. J. D., Ritter, M. C., Lane, J. i Subbaiah. 1993. Atherosclerosis 104, 69). Zasugerowano, ż e nienormalny wzrost przenoszenia cholesterolu wywołuje zmiany składu lipoproteinowego, w szczególności w VLDL i LDL, które są bardziej miażdżycogenne (Bagdade, J. D., Wagner, J. D., Rudel, L. L, i Clarkson. T. B. 1995. J. Lipid Res. 36, 759). Zmiany te niekoniecznie muszą być zauważone podczas rutynowego badania poziomu lipidów. Zatem wynalazek znajdzie zastosowanie w zmniejszaniu ryzyka powikłań naczyniowych powstających w wyniku cukrzycy.

Opisane środki znajdują zastosowanie w leczeniu otyłości. Zarówno u ludzi (Radeau, T., Lau,

P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. i McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36 (12) : 2552-61), jak i naczelnych nie będących ludźmi (Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. i Rudel, L, 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5): 1559-66) CETP mRNA jest eksprymowany na wysokim poziomie w tkance tłuszczowej. Ten mRNA w tkance tłuszczowej wzrasta wraz z karmieniem tłuszczami (Martin, L. J., Connelly, P. W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A. R., Marcel, Y. L i McPherson, R., 1993. Journal of lipid Research. 34 (3) : 437-46), ulega translacji do funkcjonalnego białka przenoszącego i przez wydzielenie w znacznym stopniu bierze udział w tworzeniu poziomu CETP w osoczu. Do ludzkich adipocytów większość cholesterolu jest dostarczana przez osoczowe LDL i HDL (Fong, B. S. i Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta, 1004 (1):53-60). Wychwytywanie estrów cholesterylu HDL zależy w znacznej mierze od CETP (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. i McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38): 23572-7). Ta zdolność CETP do stymulacji wychwytu cholesterylu HDL, sprzężona ze zwiększonym wiązaniem HDL do adipocytów u otyłych pacjentów (Jimenez, J. G., Fong, B., Julien, P., Despres, J.

PL 198 124 B1

P., Rotstein, L. i Angel, A., 1989. International Journal of Obesity, 13 (5):699-709), sugeruje udział CETP, nie tylko w wytwarzaniu fenotypu niskiego poziomu HDL u tych pacjentów, ale także w rozwoju samej otyłości przez wywoływanie gromadzenia cholesterolu. Zatem inhibitory aktywności CETP blokujące ten proces mogą być użytecznymi środkami wspomagającymi leczenie dietą w wywoływaniu obniżania masy ciała.

Inhibitory CETP znajdują zastosowanie w leczeniu stanów zapalnych wywołanych posocznicą Gram-ujemną oraz wstrząsem septycznym. Tak też, np., ogólnoustrojowa toksyczność posocznicy Gram-ujemnej wynika w dużej mierze z działania endotoksyny, lipopolisacharydu (LPS) uwalnianego z zewnętrznej powierzchni bakterii, która wywołuje rozległą odpowiedź zapalną. Lipopolisacharyd może tworzyć kompleksy z lipoproteinami (Ulevitch, R.J., Johhston, A.R. i Weinstein, D.B., 1981, J. Clin. Invest 67, 827-37). Badania in vitro wykazały, że wiązanie LPS z HDL w znacznym stopniu obniża wytwarzanie mediatorów odpowiedzi zapalnej (Ulevitch, R. J., Johhston, A. R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24). Badania in vivo wykazały, że myszy transgeniczne eksprymujące ludzką apo-AI i podwyż szone poziomy HDL są chronione przed wstrzą sem septycznym (Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M., i Rubin, A. L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). Istotne jest, że podawanie ludziom rekonstytuowanych HDL poddanych działaniu endotoksyny wywoływało obniżenie odpowiedzi zapalnej (Pajkrt, D., Doran, J. E., Koster, F., Lerch, P. G., Arnet, B., van der Poll, T., ten Cate. J. W. i van Deventer, S. J. H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). Inhibitory CETP, przez fakt, że podwyższają one poziomy HDL, osłabiają rozwój zapalenia oraz wstrząsu septycznego.

Użyteczność związków o wzorze I według wynalazku, ich proleków oraz soli tych związków i ich proleków jako środków medycznych do leczenia opisanych powyżej chorób/stanów u ssaków (np. ludzi, mężczyzn lub kobiet) wykazano mierząc aktywność związków według wynalazku w standardowych testach oraz w teście in vivo opisanym poniżej. Test in vivo (z odpowiednimi modyfikacjami wprowadzanymi przez fachowca) można zastosować do wyznaczenia aktywności innych środków kontrolujących lipidy lub triglicerydy, a także związków według wynalazku. Połączony protokół opisany poniżej znajduje zastosowanie do wykazania użyteczności opisanych tutaj połączeń środków lipidowych i triglicerydowych (np. środków według wynalazku). Takie testy dostarczają także sposobów przy pomocy których aktywności związków o wzorze I według wynalazku, ich proleków oraz soli tych związków i ich proleków (lub innych środków tutaj opisanych) można porównać ze sobą oraz z aktywnościami innych znanych związków. Wyniki tych porównań można zastosować do ustalania poziomów dawek u ssaków, włącznie z ludźmi, do leczenia takich chorób.

Poniższe protokoły mogą być oczywiście zmienione przez fachowca.

Aktywność hyperalfacholesterolemiczną związków o wzorze I można ocenić wyznaczając efekt wywierany przez te związki na działanie białka przenoszącego estry cholesterylu mierząc względny stosunek przenoszenia radioznakowanych lipidów pomiędzy frakcjami lipoproteinowymi, zasadniczo w sposób opisany wcześ niej przez Mortona w J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 oraz przez Dias w Clin. Chem. 34, 2322, 1988.

Test CETP in vitro

Poniżej zamieszczono krótki opis testu przenoszenia estrów cholesterylu w ludzkim osoczu (in vitro) i zwierzęcym osoczu (ex vivo): aktywność CETP w obecności lub przy braku leku mierzono wyznaczając przenoszenie znakowanego ³H oleinianu cholesterylu (CO) z egzogennych znakowanych HDL do frakcji lipoprotein nieHDL w ludzkim osoczu lub z LDL znakowanych ³H do frakcji HDL w osoczu myszy transgenicznych. Znakowane ludzkie substraty lipoproteinowe przygotowano podobnie jak w metodzie opisanej przez Morton, w której endogenną aktywność CETP w osoczu stosuje się do przenoszenia ³H-CO z fosfolipidów liposomów do wszystkich frakcji lipoprotein w osoczu. Następnie LDL i HDL znakowane ³H izolowano przez kolejne wirowania w ultrawirówce z odcinaniem gęstości odpowiednio 1,019-1,063 i 1,10-1,21 g/ml. W teście aktywności znakowane 3H lipoproteiny dodawano do osocza w ilości 10-25 nmoli CO/ml i próbki inkubowano w 37°C przez 2,5-3 godzin. Następnie lipoproteiny nieHDL wytrącono przez dodanie równej objętości 20% (wag./obj.) glikolu polietylenowego 8000 (Dias). Próbki odwirowano przy 750 g x 20 minut i oznaczono radioaktywność obecną w supernatancie zawierającym HDL przy pomocy scyntylacji cieczowej. Wprowadzanie różnych ilości związków według wynalazku w postaci roztworu w dimetylosulfotlenku do ludzkiego osocza, przed dodaniem radioznakowanego oleinianu cholesterylu oraz porównywanie względnych przeniesionych ilości znacznika pozwalało wyznaczyć względne aktywności hamowania przenoszenia estrów cholesterylu.

PL 198 124 B1

Test CETP in vivo

Aktywność tych związków in vivo można wyznaczyć na podstawie ilości środka, która musi być podana, w porównaniu z kontrolą, aby zahamować aktywność przenoszenia estrów cholesterylu w 50% w różnych punktach czasowych ex vivo lub podnieść HDL cholesterol o dany procent u posiadających CETP gatunków zwierząt. Myszy transgeniczne eksprymujące ludzkie CETP i ludzką apolipoproteinę Al (Charles River, Boston. MA) można zastosować do oceny związków in vivo. Badane związki podawano przez doustny zgłębnik w postaci emulsji zawierającej oliwę i taurocholinian sodu. Przed podaniem związków od myszy pobierano krew z dna oczodołu. W różnych punktach czasowych po podaniu związków, wynoszących od 4 do 24 godzin, zwierzęta uśmiercano, pobierano krew przez nakłucie serca i mierzono parametry lipidowe, obejmujące całkowity cholesterol, HDL i LDL cholesterol oraz triglicerydy. Aktywność CETP oznaczano metodą podobną do opisanej powyżej, z tym wyjątkiem, że jako źródła donorowego użyto LDL zawierające oleinian ³H-cholesterylu zamiast HDL. Wartości uzyskane dla lipidów oraz aktywności przenoszenia porównano z uzyskanymi wcześniej przed podaniem związków i/lub z wartościami uzyskanymi dla myszy otrzymujących samą zaróbkę.

Test lipidów osoczowych

Aktywność tych związków można także wykazać wyznaczając ilość środka wymaganą do zmiany poziomu lipidów osoczowych, np., poziomów cholesterolu HDL, poziomów cholesterolu LDL, poziomów cholesterolu VLDL lub triglicerydów, w osoczu pewnych ssaków, np. małp szerokonosych o podobnych do ludzi aktywności CETP oraz profilu lipoprotein osoczowych (Crook i inni, Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Dorosłe małpy szerokonose, marmozety, podzielono na grupy tak, że każda grupa miała podobne średnie ± SD wartości stężeń całkowitego, HDL i/lub LDL cholesterolu w osoczu. Po podzieleniu na grupy marmozetom codziennie podawano związki zmieszane z pokarmem lub przez intubację dożołądkową przez 1-8 dni. Kontrolne małpy szerokonose otrzymywały samą zaróbkę. Stężenia całkowitego, LDL, VLDL i HDL cholesterolu w osoczu można było oznaczać w każdym momencie doświadczenia przez pobranie krwi z jednej z żył zgięcia łokciowego, rozdział lipoprotein na poszczególne podklasy przez wirowanie w gradiencie gęstości oraz przez pomiar stężeń cholesterolu w sposób wcześniej opisany (Crook i inni, Arteriosclerosis 10, 625, 1990).

Test miażdżycy tętnic in vivo

Przeciwmiażdżycowe działanie związków można wyznaczyć na podstawie ilości związku wymaganej do zmniejszenia odkła-dania lipidów w aorcie królików. Samcom królików New Zealand White podawano w diecie 0,2% cholesterolu i 10% oleju kokosowego przez 4 dni (pożywienie podawano raz dziennie). Od królików pobrano krew z brzeżnej żyły ucha i z tych próbek wyznaczono całkowite stężenie cholesterolu w osoczu. Następnie króliki podzielono na grupy tak, że każda grupa miała podobne średnie ± SD wartości całkowitego stężenia cholesterolu, stężenia cholesterolu HDL, stężenia triglicerydów i/lub aktywności białka przenoszącego estry cholesterylu. Po podzieleniu na grupy królikom podawano codziennie związki zmieszane z pokarmem lub na małym kawałku żelatynowego powidełka. Króliki kontrolne otrzymywały samą zaróbkę zmieszaną z pokarmem lub żelatynowe powidełko. Podczas trwania doświadczenia zwierzęta nadal otrzymywały dietę cholesterol/olej kokosowy równocześnie z badanym związkiem. Stężenie cholesterolu oraz aktywność białka transportującego estry cholesterylu w osoczu można było oznaczać w każdym momencie doświadczenia przez pobranie krwi z brzeżnej żyły ucha. Po 3-5 miesiącach króliki uśmiercono i usunięto aorty od łuku piersiowego do odgałęzienia tętnic biodrowych. Aorty oczyszczono z przydanek naczyń, rozcięto podłużnie i wybarwiono barwnikiem Sudan IV w sposób opisany przez Holman i innych (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47). Procent wybarwionej powierzchni wyznaczono przy pomocy densytometrii stosując Optimas Image Analyzing System (Image Processing Systems). Na obniżenie odkładania lipidów wskazywało zmniejszenie procentu wybarwionej powierzchni u grupy otrzymującej związek w porównaniu z królikami kontrolnymi.

Leczenie otyłości

Zdolność inhibitorów CETP do wywoływania utraty masy ciała można zbadać u otyłych ludzi z wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 30 kg/m². Dawki inhibitora podawano w ilościach wystarczających aby wywołać wzrost > 25% poziomu cholesterolu HDL. Podczas 3-6 miesięcznych badań monitorowano BMI oraz rozmieszczenie tłuszczu w ciele, mierzone jako stosunek obwodu talii (W) do bioder (H) (WHR), a wyniki dla grup, którym podawano związki porównano z wynikami dla grup otrzymujących placebo.

PL 198 124 B1

Test posocznicy in vivo

Badania in vivo wykazały, że myszy transgeniczne eksprymujące ludzką apo-AI i podwyższone poziomy HDL są chronione przed wstrząsem septycznym. Tak też zdolność inhibitorów CETP do ochrony przed wstrząsem septycznym można wykazać na myszach transgenicznych eksprymujących ludzkie transgeny zarówno apo-AI i CETP (Levine, D. M., Parker, T. S. Donnelly, T. M., Walsh, A. M. i Rubin, A. L, 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90. 12040-44). LPS pochodzący z E. coli podawano w stężeniu 30 mg/kg w zastrzykach i.p. zwierzętom, którym podano inhibitor CETP w dawce odpowiedniej aby wywołać wzrost HDL. Liczbę przeżywających myszy wyznaczano po czasie trwającym do 48 godzin po podaniu LPS i porównywano z myszami, które otrzymywały samą zaróbkę (bez inhibitora CETP).

Związki według wynalazku można podawać jakimkolwiek sposobem podawania związku według wynalazku ogólnoustrojowo i/lub domiejscowo. Sposoby te obejmują podawanie doustne, pozajelitowe, dodwunastnicze itd. Ogólnie związki według wynalazku podaje się doustnie, ale można też stosować podawanie pozajelitowe (np. dożylne, domięśniowe, podskórne lub dordzeniowe) w przypadkach gdy podawanie doustne jest nieodpowiednie ze względu na cel leczenia lub gdy pacjent nie potrafi połknąć leku.

Ogólnie stosuje się ilość związku według wynalazku wystarczającą do osiągnięcia wymaganego skutku terapeutycznego (np. podniesienia HDL).

Ogólnie skuteczna dawka związków o wzorze I według wynalazku, ich proleków oraz soli tych związków i ich proleków mieści się w zakresie od 0,01 do 10 mg/kg/dzień, korzystnie od 0,1 do 5 mg/kg/dzień .

Stosuje się taką dawkę sprzężonych środków farmaceutycznych w połączeniu z inhibitorami CETP, która jest skuteczna dla leczonego wskazania.

Tak też, np., skuteczna dawka inhibitorów reduktazy HMG-CoA mieści się w zakresie od 0,01 do 100 mg/kg/dzień. Ogólnie skuteczna dawka inhibitorów wydzielania MTP/Apo B mieści się w zakresie od 0,01 do 100 mg/kg/dzień.

Związki według wynalazku ogólnie podaje się w postaci środka farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden ze związków według wynalazku razem z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Zatem związki według wynalazku można podawać osobno lub łącznie w jakiejkolwiek standardowej doustnej, pozajelitowej, doodbytniczej lub przezskórnej postaci dawkowania.

Do podawania doustnego środek farmaceutyczny może być w postaci roztworów, suspensji, tabletek, pigułek, kapsułek, proszków itp. Tabletki zawierające różne zaróbki, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan sodu, stosuje się razem z różnymi środkami rozsadzającymi, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana lub skrobia tapiokowa, oraz pewne złożone krzemiany, razem z róż nymi środkami wiążącymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto do tabletkowania przydatne są też środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Stałe układy podobnego typu także stosuje się jako wypełniacze w miękkich i twardych wypełnianych kapsułkach żelatynowych; korzystne materiały w tych połączeniach takż e obejmują laktozę lub cukier mleczny, a także wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Korzystnym preparatem jest roztwór lub suspensja w oleju, np. w oliwie, Miglyol™ lub Capmul™, w miękkiej kapsułce żelatynowej. Jeżeli jest to stosowne można dodawać przeciwutleniacze aby zapobiegać długoterminowemu rozkładowi. W przypadku gdy do podawania doustnego wymagane są wodne zawiesiny i/lub eliksiry związki według wynalazku można połączyć z różnymi środkami słodzącymi, środkami smakowo-zapachowymi, środkami barwiącymi, środkami emulgującymi i/lub środkami suspendującymi, a także rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna oraz różne ich połączenia.

Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory w oleju sezamowym lub arachidowym lub w wodnym roztworze glikolu propylenowego, a także w jałowych roztworach odpowiednich soli rozpuszczalnych w wodzie. Takie wodne roztwory, jeżeli jest to konieczne, mogą być odpowiednio buforowane, a ciekłemu rozcieńczalnikowi można najpierw zapewnić izotoniczność odpowiednią solą lub glukozą. Takie roztwory wodne są szczególnie odpowiednie do podawania w zastrzykach dożylnych, domięśniowych, podskórnych i dootrzewnowych. W tych połączeniach stosowane jałowe pożywki wodne łatwo jest uzyskać standardowymi sposobami znanymi fachowcom.

PL 198 124 B1

Do podawania przezskórnego (np. domiejscowego) przygotowuje się rozcieńczone, jałowe, wodne lub częściowo wodne roztwory (zazwyczaj w stężeniu od około 0,1% do 5%), w innych przypadkach podobne do opisanych powyżej roztworów do podawania pozajelitowego.

Sposoby wytwarzania różnych środków farmaceutycznych z pewnej ilości środka czynnego są znane fachowcom lub będą dla nich jasne w niniejszym opisie. Przykłady sposobów wytwarzania środków farmaceutycznych zamieszczono w Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., wydanie 15 (1975).

Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać 0,1%-95% związku (związków) według wynalazku, korzystnie 1%-70%. W każdym z przypadków aby środek lub preparat był podawany powinien zawierać związek (związki) według wynalazku w ilości skutecznej do leczenia choroby/stanu leczonego pacjenta, np. miażdżycy tętnic.

Ze względu na to, że wynalazek umożliwia leczenie choroby/stanu tutaj opisanych kombinacją substancji czynnych, które mogą być podawane osobno, można łączyć osobne środki farmaceutyczne w postaci zestawu. Zestaw zawiera dwa oddzielne ś rodki farmaceutyczne: zwią zek o wzorze I, jego prolek lub sól tego związku lub jego proleku oraz drugi związek opisany powyżej. Zestaw zawiera opakowania zawierające osobne środki, takie jak pojemnik, podzielona butelka lub podzielony foliowy pakiet. Zazwyczaj zestaw zawiera instrukcje podawania oddzielnych składników. Postać zestawu jest szczególnie użyteczna gdy oddzielne składniki korzystnie podaje się w różnych formach dawkowania (np. doustnej i pozajelitowej), z różnymi przerwami pomiędzy dawkami lub gdy mianowanie poszczególnych składników połączenia jest wymagane przez lekarza przepisującego lek.

Przykładem takiego zestawu jest opakowanie listkowe. Opakowania listkowe są dobrze znane w przemyśle opakowań i są szeroko stosowane do pakowania farmaceutycznych jednostkowych postaci dawkowanych (tabletek, kapsułek itp.). Opakowania listkowe zazwyczaj zawierają arkusz względnie sztywnego materiału przykryty folią z korzystnie przezroczystego materiału. Podczas procesu pakowania w folii tworzone są wgłębienia. Wgłębienia mają wielkość i kształt pakowanych tabletek lub kapsułek. Następnie tabletki lub kapsułki umieszcza się we wgłębieniach, a arkusz względnie sztywnego materiału zgrzewa się z folią z tworzywa sztucznego po stronie folii przeciwnej do kierunku w którym wykonano wgłębienia. W wyniku tego tabletki lub kapsuł ki są zamknię te we wgłębieniach pomiędzy folią z tworzywa sztucznego a arkuszem. Korzystnie wytrzymałość arkusza jest taka, że tabletki lub kapsułki można usunąć z opakowania listkowego ręcznie naciskając na wgłębienia, co tworzy otwór w arkuszu w miejscu wgłębienia. Następnie tabletkę lub kapsułkę można usunąć przez powstały otwór.

Konieczne może być zamieszczenie na zestawie informacji przypominającej, np. w postaci liczb obok tabletek lub kapsułek, które to liczby odpowiadają dniom trybu leczenia w których tabletki lub kapsułki tak wyróżnione powinny zostać przyjęte. Innym przykładem takiej informacji przypominającej jest kalendarz wydrukowany na karcie, np. w następujący sposób „pierwszy tydzień, poniedziałek, wtorek,... itd. drugi tydzień, poniedziałek, wtorek,... itd. Inne formy informacji przypominających będą łatwe do opracowania. „Dawka dzienna może być pojedynczą tabletką lub kapsułką lub kilkoma pigułkami lub kapsułkami branymi danego dania. Także dzienna dawka związku o wzorze I może być zawarta w jednej tabletce lub kapsułce, podczas gdy dzienna dawka drugiego związku może być zawarta w kilku tabletkach lub kapsułkach i na odwrót. Informacja przypominająca powinna to odzwierciedlać.

Inną szczególną postacią wynalazku jest dozownik zaprojektowany do dawkowania dziennych dawek pojedynczo w celu ich zamierzonego zastosowania. Korzystnie, dozownik jest wyposażony w mechanizm ułatwiający pamiętanie, który ma służyć stosowaniu się do ustalonego trybu leczenia. Przykładem takiego mechanizmu jest licznik mechaniczny wskazujący liczbę dziennych dawek, które przyjęto. Innym przykładem takiego mechanizmu jest mikro-chip pamięci na baterie sprzężony z czytnikiem ciekłokrystalicznym lub słyszalnym sygnałem przypominającym, który, np. odczytuje datę przy której pobrano ostatnią dzienną dawkę i/lub przypomina datę przy której ma być przyjęta następna dawka.

Związki według wynalazku same lub w połączeniu ze sobą lub z innymi związkami ogólnie podaje się w postaci wygodnych preparatów. Poniższe przykłady preparatów zamieszczono tylko celem zilustrowania i nie ograniczają one zakresu wynalazku.

W poniż szych preparatach „substancja czynna oznacza zwią zek wedł ug wynalazku.

PL 198 124 B1

Preparat 1: Kapsułki żelatynowe

Twarde kapsułki żelatynowe wytwarza się z następujących składników:

Składnik	Ilość (mg/kapsułkę)
Substancja czynna	0,25-100
Skrobia, NF	0-650
Sypki proszek skrobi	0-50
Płyn silikonowy 350 mm²/s (350 cSt)	0-15

Tabletki wytwarza się z następujących składników: Preparat 2: Tabletki

Składnik	Ilość (mg/tabletkę)
Substancja czynna	0,25-100
Celuloza mikrokrystaliczna	200-650
Krzemionka koloidalna	10-650
Kwas stearynowy	5-15

Składniki miesza się i sprasowuje aby uformować tabletki.

Ponadto tabletki zawierające od 0,25 do 100 mg substancji czynnych przygotowuje się w następujący sposób: Preparat 3: Tabletki

Składnik	Ilość (mg/tabletkę)
Substancja czynna	0,25-100
Skrobia	45
Celuloza mikrokrystaliczna	35
Poliwinylopirolidon (w postaci 10% roztworu w wodzie)	4
Sól sodowa karboksymetylocelulozy	4,5
Stearynian magnezu	0,5
Talk	1

Substancję czynną, skrobię i celulozę przepuszcza się przez sito o oczkach nr 45 U.S. i dokładnie miesza. Roztwór poliwinylopirolidonu miesza się z powstałymi proszkami, a następnie przepuszcza przez sito o oczkach nr 14 U.S. Tak powstałe granulki suszy się w 50° - 60°C i przepuszcza przez sito o oczkach nr 18 U.S. Następnie do granulek dodaje się sól sodową karboksymetylocelulozy, stearynian magnezu i talk wcześniej przepuszczone przez sito o oczkach nr 60 U.S., a następnie po zmieszaniu prasuje w maszynie do tabletkowania w celu otrzymania tabletek.

Suspensje zawierające po 0,25-100 mg substancji czynnej na 5 ml dawki wytwarza się w następujący sposób:

Preparat 4: Suspensje

Składnik	Ilość (mg/5 ml)
Substancja czynna	0,25-100 mg
Sól sodowa karboksymetylocelulozy	50 mg
Syrop	1,25 mg
Roztwór kwasu benzoesowego	0,10 ml
Substancja zapachowa	ile potrzeba
Barwnik	ile potrzeba
Oczyszczona woda do	5 ml

PL 198 124 B1

Substancję czynną przepuszcza się przez sito o oczkach nr 45 U.S. i miesza z solą sodową karboksymetylocelulozy oraz z syropem do wytworzenia gładkiej pasty. Roztwór kwasu benzoesowego, substancję zapachową i barwnik rozcieńcza się częścią wody i dodaje w trakcie mieszania. Następnie dodaje się wystarczającej ilości wody aby otrzymać wymaganą objętość.

Aerozolowy roztwór wytwarza się z następujących składników.

Preparat 5: Aerozol

Składnik	Ilość (% wag.)
Substancja czynna	0,25
Etanol	25,75
Propelent 22 (chlorodifluorometan)	70,00

Substancję czynną miesza się z etanolem i mieszaninę dodaje się do części propelenta 22, ochładza do 30°C i przenosi do urządzenia napełniającego. Następnie wymaganą ilość umieszcza się w pojemniku z nierdzewnej stali i rozcieńcza resztą propelenta. Następnie do pojemnika umocowuje się zawory.

Czopki wytwarza się w następujący sposób:

Preparat 6: Czopki

Składnik	Ilość (mg/czopek)
Substancja czynna	250
Glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych	2000

Substancję czynną przepuszcza się przez sito o oczkach nr 60 U.S. i zawiesza w glicerydach nasyconych kwasów tłuszczowych wcześniej stopionych z zastosowaniem minimalnego potrzebnego podgrzania. Następnie mieszaninę przelewa się do formy do czopków o nominalnej pojemności 2 g i pozostawia do ostygnięcia.

Preparat do zastrzyków wytwarza się w następujący sposób:

Preparat 7: Roztwór dożylny

Składnik	Ilość
Substancja czynna rozpuszczona w 1% etanolu	20 mg
Emulsja Intralipid™	1000 ml

Roztwór powyższych składników podaje się dożylnie pacjentowi z szybkością około 1 ml na minutę. Miękkie kapsułki żelatynowe wytwarza się w następujący sposób:

Preparat 8: Miękkie kapsułki żelatynowe w preparacie olejowym

Składnik	Ilość (mg/kapsułkę)
Substancja czynna	10-500
Oliwa lub olej Miglyol™	500-1000

Powyższą substancję czynną może także stanowić połączenie środków.

Ogólne procedury doświadczalne

Widma NMR rejestrowano spektrometrami Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California), Bruker AM-300 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) lub Varian Unity 400 w około 23°C przy 300 MHz w przypadku protonów i 75,4 MHz w przypadku jąder węgla. Przesunięcia chemiczne wyrażano w częściach na milion w dół pola od tetrametylosilanu. Kształty pików zaznaczano w sposób następujący: s, singlet; d, dublet; t, triplet, q, kwartet; m, multiplet; bs = szeroki singlet. Rezonanse zaznaczone jako wymienialne nie pojawiały się w odrębnym eksperymencie NMR, gry próbkę wytrząsano z kilkoma kroplami D2O w tym samym rozpuszczalniku. Widma masowe z jonizacją chemiczną pod ciśnieniem atmosferycznym (APCI) rejestrowano spektrometrem Fisons Platform II. Widma masowe z jonizacją chemiczną rejestrowano aparatem Hewlett-Packard 5989 (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (jonizacja amoniakiem, PBMS). Przy opisywaniu intensywności jonów zawierających atom chloru lub bromu, obserwowano oczekiwany stosunek intensywności (około 3:1 dla jonów zawierająPL 198 124 B1 cych ³⁵Cl/³⁷Cl) i 1:1 dla jonów zawierających ⁷⁹Br/⁸¹Br), tak że podawano jedynie intensywność dla jonu o niższej masie.

Chromatografię kolumnową wykonywano na żelu krzemionkowym Baker Silica Gel (40 μm) (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) lub Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, NJ) w szklanych kolumnach pod niewielkim ciśnieniem azotu. Chromatografię radialną wykonywano z użyciem aparatu Chromatron (model 7924T, Harrison Research). O ile nie zaznaczono tego inaczej, stosowane odczynniki otrzymano ze źródeł handlowych. Dimetyloformamid, 2-propanol, tetrahydrofuran i dichlorometan, stosowane jako rozpuszczalniki w reakcjach stanowiły produkty bezwodne, dostarczone przez Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Mikroanalizy wykonywane były przez Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside. NY. Określenia „zatężony i „odparowany dotyczą usuwania rozpuszczalnika pod ciśnieniem pompki wodnej w wyparce obrotowej w temperaturze łaźni poniżej 45°C. Reakcje prowadzone w „0-20°C lub „0-25°C przeprowadzano z wstępnym chłodzeniem zbiornika w izolowane łaźni z lodem z umożliwieniem ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu kilku godzin. Skróty „min i „h oznaczają odpowiednio „minuty i „godziny.

Przykłady

P r z y k ł a d 1A i P r z y k ł a d 1B

Ester benzylowy kwasu cis-(2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[g]chinolin-4-ylo)karbaminowego i ester benzylowy kwasu cis-(2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[f]chinolin-4-ylo)karbaminowego

Indan-5-yloaminę (1,5 g, 11,3 mmola) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (50 ml). Dodano siarczanu sodu (1,0 g) i mieszaninę ochłodzono do -25°C. Dodano aldehydu octowego (0,63 ml, 11,3 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w -25°C przez 1 godzinę. Następnie stały siarczan sodu odsączono i do przesączu w -25°C dodano karbaminianu O-benzylo-N-winylu (2,0 g, 11,3 mmola), a następnie kompleksu trifluorku boru z eterem dietylowym (0,14 ml, 1,13 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -25°C przez 1 h i pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanów jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 800 mg estru benzylowego kwasu cis-(2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[g]chinolin-4-ylo)karbaminowego, ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,5 (q, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H),

5.1 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (m, 5H); i 260 mg estru benzylowego kwasu cis-(2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[f]chinolin-4-ylo)karbaminowego, ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H),

1,5 (q, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (m, 5H).

P r z y k ł a d 1C

Ester etylowy kwasu cis-4-benzyloksykarbonyloamino-2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego

Do roztworu estru benzylowego kwasu cis-(2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[g]chinolin-4-ylo)karbaminowego (przykład 1A) (2,0 g, 4,9 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (50 ml) dodano pirydyny (1,0 ml). Mieszaninę ochłodzono do 0°C i powoli dodano chloromrówczanu etylu (1,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie 25 ml 2N HCl. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 15% octanu etylu w heksanach jako eluenta otrzymano produkt tytułowy (500 mg). ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 4,2 (m, 2H),

5.2 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (m, 5H).

P r z y k ł a d 1D

Ester etylowy kwasu cis-4-amino-2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego

Ester etylowy kwasu cis-4-benzyloksykarbonyloamino-2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego (przykład 1C) (500 mg), 10% pallad na węglu (150 mg) i mieszaninę etanol-cykloheksen (1:1, 50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono przez Celite® i zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 5% metanolu w octanie etylu otrzymano produkt tytułowy (350 mg). MS m/z 258 (M⁺-16); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,1 (m, 2H) , 2,4 (m, 1H) , 4,2 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (dd, 1H),

7.2 (s, 2H).

PL 198 124 B1

P r z y k ł a d 1E

Ester etylowy kwasu cis-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego

Do roztworu estru etylowego kwasu cis-4-amino-2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego (przykład 1D) (0,35 g, 1,28 mmola) w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (50 ml) dodano kwasu octowego (0,073 ml, 1,28 mmola), a następnie 3,5-bis(trifluorometylo)benzaldehydu (0,21 ml, 1,28 mmola) i triacetoksyborowodorku sodu (0,406 g, 1,92 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie chloroformem i przemyto 1N NaOH. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 10% octanu etylu w heksanach jako eluenta otrzymano produkt tytułowy (około 300 mg). ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,6 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (s, 2H).

P r z y k ł a d 2

Ester etylowy kwasu 4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino]-2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego

Roztwór estru etylowego kwasu cis-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego (przykład 1E) (50 mg, 0,1 mmola) i pirydyny (0,15 ml, 1,85 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml) ochłodzono w łaźni z lodem i wodą, po czym strzykawką dodano chlorku acetylu (0,2 ml, 2,8 mmola). Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszaninę przemyto 2N HCl, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 25% octanem etylu w heksanach i otrzymano 20 mg tytułowego związku. MS m/z 542,5 (M⁺); ¹H NMR δ 1,1 (d, 3H), 2,3 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 1H).

P r z y k ł a d 3A

Propylideno-(4-trifluororometylofenylo)amina:

Do roztworu 4-trifluorometyloaniliny (3,3 g, 20,5 mmola) i trietyloaminy (8,3 g, 83 mmole) w 100 ml dichlorometanu, ochłodzonego w łaźni z lodem/wodą, dodano powoli tetrachlorku tytanu (11,4 ml 1,0 M roztworu w dichlorometanie, 11,4 mmola). Po 25 minutach dodano powoli aldehydu propionowego (1,8 g, 25,6 mmola) w postaci roztworu w dichlorometanie. Po dodatkowej godzinie mieszania w łaźni z lodem/wodą, dodano wodnego roztworu węglanu potasu (około 100 ml 1M roztworu). Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt tytułowy, który zastosowano bez dalszego oczyszczania. ¹H NMR (CDCl3) δ 1,2 (t, 3H), 2,5 (dq, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,84 (t, 1H, J = 4,4 Hz).

P r z y k ł a d 3B

Ester benzylowy kwasu cis-(2-etylo-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-ylo)karbaminowego

Surową propylideno-(4-trifluorometylofenylo)aminę z przykładu 3A i karbaminian O-benzylo-N-winylu (3,1 g, 17,4 mmola) połączono w 200 ml dichlorometanu i mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem/wodą, po czym dodano kompleksu trifluorku boru z eterem dietylowym (0,25 g, 1,7 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną zatężono do około 50 ml i bezpośrednio oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 50% dichlorometanu w heksanach jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 2,5 g produktu tytułowego. ¹H NMR (CDCl3) δ 0,96 (t, 3H), 1,42 (q, 1H), 1,53 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,00, (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,38 (m, 6H).

P r z y k ł a d 3C

Ester etylowy kwasu cis-4-benzyloksykarbonyloamino-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

Roztwór estru benzylowego kwasu cis-(2-etylo-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-ylo)karbaminowego (przykład 3B) (37,0 g, 97,9 mmola) i pirydyny (23,2 g, 293,7 mmola) w dichlorometanie (1 litr) ochłodzono w łaźni z lodem/wodą i dodano powoli chloromrówczanu etylu (37,2 g, 342,6 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem/wodą i dodano 1M roztworu wodorotlenku potasu w celu przerwania reakcji. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie 2M roztworem kwasu chlorowodorowego, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 10-15% octanu etylu w heksanach jako

PL 198 124 B1 eluenta, w wyniku czego otrzymano 40 g produktu tytułowego. ¹H NMR (CDCl3) δ 0,83 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,4-1,6 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 7,3-7,6 (m, 8H).

P r z y k ł a d 3D

Ester etylowy kwasu cis-4-amino-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-kaboksylowego

Do roztworu estru etylowego kwasu cis-4-benzyloksykarbonyloamino-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego (przykład 3C) (18,0 g, 40 mmoli) w cykloheksenie i etanolu, każdy po 150 ml, dodano 10% palladu na węglu (10,0 g, 50% wag. wody). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę ochłodzoną mieszaninę przesączono przez Celite® i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 25-50% octanu etylu w heksanach jako eluenta i otrzymano 8,8 g produktu tytułowego. ¹H NMR (CDCl3) δ 0,83 (t, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,45 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,69 (s, 1H).

P r z y k ł a d 3E

Ester etylowy kwasu cis-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

Do roztworu estru etylowego kwasu cis-4-amino-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego (przykład 3D) (8,8 g, 27,8 mmola) dodano kolejno kwasu octowego (5,0 g,

83,5 mmola), 3,5-bis-trifluorometylobenzaldehydu (6,74 g, 27,8 mmola), a następnie triacetoksyborowodorku sodu (29,5 g, 139,2 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 24 godziny mieszaninę połączono z 500 ml 1M wodorotlenku potasu i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 200 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 5-10% octanu etylu w heksanach jako eluenta i otrzymano 13,8 g produktu tytułowego. ¹H NMR (CDCl3) δ 0,85 (t, 3H), 1,27 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 4H), 4,42 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,91 (s, 2H).

P r z y k ł a d 3F

Ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

Do roztworu estru etylowego kwasu cis-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego (przykład 3E) (2,0 g, 3,65 mmola) w 20 ml kwasu mrówkowego dodano bezwodnika octowego (11,29 g, 111 mmoli) i mrówczanu sodu (1,25 g,

18,5 mmola). Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanera magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 10-15% octanu etylu w heksanach jako eluenta i otrzymano 1,8 g produktu tytułowego. MS m/z 571,2 (M⁺+1); ¹H NMR (mieszanina około 5:1 rotamerów formamidowych, CDCl3) δ 0,75 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,6-1,75 (M, 2H), 2,3 (bm, 1H) , 4,15-4,3 (m, 2H) , 4,3-4,4 (m, 1H) , 4,5-4,7 (bm, 1H), 4,8-5,8 (bm, 2H), 7,14 i 7,08 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,80 i 7,86 (s, 1H), 8,47 i 8,62 (s, 1H).

Syntezy w przykładach 4-49D przeprowadzono w sposób analogiczny do sekwencji reakcji opisanej w przykładach 1A-2 lub 3A-3F, zależnie od okoliczności, z użyciem odpowiednich materiałów wyjściowych.

P r z y k ł a d 4

Ester etylowy kwasu cis-4-(benzyloformyloamino)-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 413 (M⁺ +1), 430 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 8,40 (formylo-H, s, 1H), 1,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).

P r z y k ł a d 5

Ester etylowy kwasu cis-4-(benzylotrifluorometanosulfonyloamino)-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 518 (M⁺ + 2); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,81 (C5, s, 1H), 4,6 1 (m, 1H).

PL 198 124 B1

P r z y k ł a d 6

Ester etylowy kwasu cis-4-(1-benzylo-3-metylotioureido)-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 458 (M⁺ + 1), 475 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,35 (C5, s, 1H), 2,432,34 (m, 1H).

P r z y k ł a d 7

Ester etylowy kwasu cis-4-{benzylo-[(4-chlorofenylo)acetylo]amino}-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 555 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,33 (C5, s, 1H), 5,32 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 3,42 (s, 2H).

P r z y k ł a d 8

Ester etylowy kwasu cis-4-{benzylo-[(3-chlorofenylo)acetylo]amino}-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 555 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,39 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,7 Hz).

P r z y k ł a d 9

Ester etylowy kwasu cis-4-{benzylo-[(3-bromofenylo)acetylo]amino}-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 581 (M⁺ + 1), ¹H NMR (CDCl3) δ 6,32 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,43 (s, 2H).

P r z y k ł a d 10

Ester etylowy kwasu cis-4-{benzylo-[(3-trifluorometylofenylo)acetylo]amino}-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 571 (M⁺ + 1), 588 (M⁺ +18); ¹H NMR (CDCl3) δ 6.33 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,8

Hz), 3,42 (s, 2H).

P r z y k ł a d 11

Ester etylowy kwasu cis-4-{benzylo-[(3-nitrofenylo)acetylo]amino}-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 548 (M⁺ + 1), 565 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,35 (C5, s, 1H), 5,32 (d, 1H, J = 15,7 Hz).

P r z y k ł a d 12

Ester etylowy kwasu cis-4-(benzylo-[(3,5-bis-trifluorometylofenylo)acetylo]amino}-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 657 (M⁺ + 19); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,35 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 3,42 (s, 2H).

P r z y k ł a d 13

Ester etylowy kwasu cis-4-{benzylo-[(2-trifluorometylofenylo)acetylo]amino}-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 571 (M⁺ + 1), 588 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,48 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 15,7 Hz).

P r z y k ł a d 14

Ester etylowy kwasu cis-4-{benzylo-[(2-chlorofenylo)acetylo]amino}-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 537 (M⁺ + 1), 554 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,43 (C5, s, 1H), 3,65 (s, 2H).

P r z y k ł a d 15

Ester etylowy kwasu cis-4-{benzylo-[(4-trifluorometyłofenylo)acetylo]amino}-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 571 (M⁺ + 1), 588 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,30 (C5, s, 1H), 5,33 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,30 (s, 2H).

P r z y k ł a d 16

Ester etylowy kwasu cis-4-{benzylo-[(4-nitrofenylo)acetylo]amino}-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 548 (M⁺ + 1), 565 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,34 (C5, s, 1H), 5,34 (d, 1H, J = 15,5 Hz).

P r z y k ł a d 17

Ester etylowy kwasu cis-4-{[(3,5-bis-trifluorometylofenylo)acetylo]metyloamino}-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 563 (M⁺ + 1); ¹H NMR (CDCl3) δ 2,84 (s, 3H), 7,0 (s, 1H).

P r z y k ł a d 18

Ester etylowy kwasu cis-4-{benzylo-[(2,3,6-trichlorofenylo)acetylo]amino}-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 605 (M⁺), 624 (M⁺ + 19); ¹H NMR (CDCl3) δ 7,46-7,21 (m, 10H), 5,39 (d, 1H, J = 15,7 Hz).

PL 198 124 B1

P r z y k ł a d 19

Ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metanosulfonyloamino]-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 617 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 7,07 (C8, s, 1H), 6,61 (C5, s, 1H), 3,02 (s, 3H).

P r z y k ł ad 20

Ester etylowy kwasu cis-4-{(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-[(3,5-bis-trifluorometylofenylo)acetylo]amino}-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 793 (M⁺ +18); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,23 (C5, s, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H).

P r z y k ł a d 21

Ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 549 (M⁺ + 1), 566 (M⁺ +18); ¹H NMR (CDCl3) δ 8,42 (formyl, s, 1H), 6,38 (C5, s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).

P r z y k ł a d 22

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 610 (M⁺), 628 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 7,15 (s, 1H), 5,52 (d, 1H, J = 16,3 Hz).

P r z y k ł a d 23

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)trifluoroacetyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 666 (M⁺ + 2), 683 (M⁺ + 19); ¹H NMR (CDCl3) δ 7,13 (s, 1H), 5,36 (d, 1H, J = 15,9 Hz).

P r z y k ł a d 24

Ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metoksykarbonyloacetyloamino]-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 620 (M⁺), 638 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,41 (C5, s, 1H), 5,44 (d, 1H, J = 16,5 Hz). P r z y k ł a d 25

Ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)trifluoroacetyloamino]-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 617 (M⁺ + 1), 634 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 7,13 (C8, s, 3H), 6,34 (C6, d, 1H).

P r z y k ł a d 26

Ester etylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 563 (M⁺ + 1), 580 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 7,12 (C8, s, 1H), 6,38 (C6, s, 1H), 2,30 (C4-acetyl, s, 3H).

P r z y k ł a d 27

Ester etylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 560 (M⁺ + NH4); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).

P r z y k ł a d 28

Ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)cyjanoamino]-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 563 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,78 (C5, s, 1H).

P r z y k ł a d 29

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 597 (M⁺ + 1), 614 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 1,35-1,30 (m, 6H).

P r z y k ł a d 30

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metanosulfonyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 648 (M⁺ + 2), 665 (M⁺ + 19); ¹H NMR (CDCl3) δ 3,01 (s, 3H), 4,43 (d, 1H, J = 16,8 Hz).

P r z y k ł a d 31

Ester izpropylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

PL 198 124 B1

MS m/z 610,9 (M⁺); ¹H NMR (CDCl3) δ 2,24-2,32 (m, 4H), 3,99 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 16,0 Hz).

P r z y k ł a d 32

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metoksymetylo-6-trifluorometylo-3, 4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego ¹H NMR (CDCl3) δ 2,3 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,7 (s, 1H).

P r z y k ł a d 33

Ester etylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metoksymetylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego ¹H NMR (CDCl3) δ 2,3 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,7 (s, 2H).

P r z y k ł a d 34

Ester propylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklobutylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 624,9 (M⁺); ¹H NMR (CDCl3) δ 0,9 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 7,1 (s, 1H).

P r z y k ł a d 35

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklobutylo-6-trifluorometylo-3, 4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 624,9 (M⁺); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,2 (dd, 6H), 2,2 (s, 3H), 4,4 (q, 1H), 7,1 (s, 1H).

P r z y k ł a d 36

Ester propylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metoksymetylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego ¹H NMR (CDCl3) δ 0,9 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).

P r z y k ł a d 37

Ester etylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklobutylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 611,2 (M⁺ + 1); ¹H NMR (CDCl3) δ 2,2 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 7,1 (s, 1H).

P r z y k ł a d 38

Ester etylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 585,3 (M⁺ + 1); ¹H NMR (CDCl3) δ 0,6 (m, 3H), 2,2 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).

P r z y k ł a d 39

Ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 558 (M⁺ + 2), 575 (M⁺ + 19); ¹H NMR (CDCl3) mieszanina 4:1 rotamerów amidowych A i B). Rotamer A δ 7,14 (s, 1H), 8,46 (s, 1H). Rotamer B δ 7,08 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).

P r z y k ł a d 40

Ester propylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 598 (M⁺ + 2), 615 (M⁺ + 19); ¹H NMR (CDCl3) mieszanina 5:1 rotamerów amidowych A i B. Rotamer A δ 8,46 (s, 1H). Rotamer B δ 8,61 (s, 1H).

P r z y k ł a d 41

Ester propylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 612 (M⁺ + 2), 629 (M⁺ + 19); ¹H NMR (CDCl3) δ 3,98 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 5,51 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 7,14 (s, 1H).

P r z y k ł a d 42

Ester etylowy kwasu cis-4-(benzylometanosulfonyloamino)-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 462 (M⁺), 480 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,70 (C5, s, 1H), 2,87 (sulfonylo-Me, s, 3H). P r z y k ł a d 43

Ester t-butylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 569,1 (M⁺ - t-Bu); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,3 (s, 9H), 2,3 (s, 3H), 7,1 (s, 1H).

P r z y k ł a d 44

Ester etylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

PL 198 124 B1

MS m/z 598 (M⁺ + 2), 614 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 4,00 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,14 (s, 1H).

P r z y k ł a d 45

Ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3, 4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 583 (M⁺ +1); ¹H NMR (CDCl3) mieszanina 5,5:1 rotamerów amidowych A i B. Rotamer A δ 8,47 (s, 1H). Rotamer B δ 8, 61 (s, 1H).

P r z y k ł a d 46

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 599,1 (M⁺ + 1); ¹H NMR (CDCl3) δ 0,7 (t, 3H), 1,3 (dd, 6H), 2,3 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).

P r z y k ł a d 47

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 585,1 (M⁺ + 1); ¹H NMR (CDCl3) δ 0,7 (t, 3H) , 1,3 (dd, 6H), 7,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).

P r z y k ł a d 48

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 571,1 (M⁺ + 1); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,3 (m, 9H), 5,0 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).

P r z y k ł a d 49A

Ester t-butylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3, 4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 511 (M⁺ - CO2-t-Bu); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,5 (m, 9H), 1,8 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 8,5 (s, 1H).

P r z y k ł a d 49B

Ester etylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 571 (M+ 1⁺); ¹H NMR (CDCl3) mieszanina około 1:3 rotamerów δ 2,22 i 2,26 (s, 3H), 6,99 i 7,10 (s, 1H).

P r z y k ł a d 49C

MS m/z 557 (M+ 1⁺); ¹H NMR (CDCl3) mieszanina około 1:6 rotamerów δ 1,17 i 1,22 (d, 3H), 7,05 i 7,14 (s, 1H), 8,61 i 8,47 (s, 1H).

P r z y k ł a d 49D

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 585 (M+1⁺); ¹H NMR (CDCl3) mieszanina około 1:4 rotamerów δ 1,16 i 1,20 (d, 3H), 2,24 i 2,30 (s, 3H), 7,05 i 7,12 (s, 1H).

P r z y k ł a d 50A

Ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)chlorokarbonyloamino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

Ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego (wytwarzany w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 3A-3E) (146 mg, 0,28 mmola) rozpuszczono w 2 ml 1,93M roztworu fosgenu w toluenie (3,9 mmola). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny próbkę zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy (125 mg, 76%). ¹H NMR (CDCl3) δ 1,2-1,6 (m, 7H), 2,2-2,4 (m, 1H), 4,2-4,6 (m, 4H), 5,2-5,6 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,5-7,9 (m, 5H).

P r z y k ł a d 50B

Ester etylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

Ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-chlorokarbonyloamino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego (przykład 50A) (125 mg) rozpuszczono w dichlorometanie (4 ml) i stosując chłodzenie z użyciem łaźni lodowo-wodnej wkroplono skondensowany gazowy amoniak. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej reakcję przerwano 10 ml

1N HCl i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 10 ml

PL 198 124 B1 nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, 10 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 0-50% octanu etylu w heksanach jako eluenta otrzymano produkt tytułowy (0,091 g, 76%).

MS m/z 563 (M⁺ + 1); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,18 (Me, d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,2-1,4 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, 1H),

4,1,4,3 (m, 3H), 4,3-4,5 (m, 1H), 4,9 (bs, 2H), 5,0-5,3 (m, 3H), 7,20 (C5, s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).

Związki z przykładów 51-76 otrzymano z odpowiednich substancji wyjściowych w sposób analogiczny do sekwencji reakcji stosowanych w przykładach 50A i 50B.

P r z y k ł a d 51

Ester etylowy kwasu cis-4-(1-benzylo-3,3-dimetyloureido)-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 456 (M⁺ + 1), 473 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 7,05 (C8, s, 1H), 2,81 (mocznik-Me, s, 6H).

P r z y k ł a d 52

Ester etylowy kwasu cis-4-(benzylometylosulfanylokarbonyloamino)-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 459 (M⁺ + 1), 476 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 7,05 (C8, s, 1H), 2,41 (Me-sulfonylokarbonyl, s, 3H).

P r z y k ł a d 53

Ester etylowy kwasu cis-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 564 (M⁺ + 1), 581 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,46 (C5, s, 1H), 5,18 (d, 1H, J = 16,9 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).

P r z y k ł a d 54

Ester etylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-2-metylo-7-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 572 (M⁺ + 1), 589 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 7,75 (s, 2H), 1,31-1,27 (m, 3H).

P r z y k ł a d 55

Ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylosulfanylokarbonyloamino]-2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 574 (M⁺); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,2 (d, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 6,8 (br, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).

P r z y k ł a d 56

Ester etylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 543 (M⁺); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,4 (t, 3H) , 6,9 (s, 1H), 7,4 (s, 1H).

P r z y k ł a d 57

Ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-(2-oksopirolidyno-1-karbonylo)amino]-2-metylo-2,3, 4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 629 (M⁺ + NH4); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,3 (t, 3H), 2,1 (m, 1H), 6,9 (br, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,9 (br, 2H).

P r z y k ł a d 58

Ester etylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-3-metyloureido]-2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 557,1 (M⁺); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).

P r z y k ł a d 59

Ester etylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-3,3-dimetyloureido]-2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[a]chinolino-1-karboksylowego ¹H NMR (CDCl3) δ 1,2 (d, 2H), 1,3 (t, 3H), 2,4 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (d, 3H).

P r z y k ł a d 60

Ester etylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-3-(4,5-dihydrotiazol-2-ilo)ureido]-2-metylo-2,3,4, 6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,7 (m, 1H), 7, 8 (s, 1H), 8,0 (s, 2H).

P r z y k ł a d 61

Ester etylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-3-tiazol-2-iloureido]-2-metylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (s, 1H).

PL 198 124 B1

P r z y k ł a d 62

Ester etylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-6-chloro-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 537 (M⁺), 554 (M⁺ + 17); ¹H NMR (CDCl3) δ 6,96 (C5, s, 1H), 1,13 (Me, d, 3H, J= 6,0 Hz).

P r z y k ł a d 63

Ester etylowy kwasu cis-9-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-7-metylo-1,2,3,7,8,9-heksahydro-6-azacyklopenta[a]naftaleno-6-karboksylowego

MS m/z 543,2 (M⁺); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,2 (m, 1H), 7,15 (q, 2H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).

P r z y k ł a d 64

Ester etylowy kwasu cis-9-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-3-metyloureido]-7-metylo-1,2,3,7,8,9-heksahydro-6-azacyklopenta[a]naftaleno-6-karboksylowego

MS m/z 557,3 (M⁺); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,0 (m, 2H), 7,2 (q, 2H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).

P r z y k ł a d 65

Ester etylowy kwasu cis-9-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylosulfanylokarbonyloamino]-7-metylo-1,2,3,7,8,9-heksahydro-6-azacyklopenta[a]naftaleno-6-karboksylowego

MS m/z 592 (M⁺ + NH4); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 2H).

P r z y k ł a d 66

Ester etylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-2-cyklopropylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego ¹H NMR (CDCl3) δ 0,4 (m, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 6,9 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (s, 3H)

P r z y k ł a d 67

Ester etylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-3-metyloureido]-2-cyklopropylo-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]chinolino-1-karboksylowego ¹H NMR (CDCl3) δ 0,4 (m, 3H), 2,8 (d, 3H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).

P r z y k ł a d 68

Ester etylowy kwasu cis-6-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-8-metylo-1,2,3,6,7,8-heksahydro-9-azacyklopenta[a]naftaleno-9-karboksylowego ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,75 (s, 2H),

7,8 (s, 1H).

P r z y k ł a d 69

Ester etylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-2-cyklopropylo-6-trifluorometoksy-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 614,3 (M⁺ + 1), ¹H NMR (CDCl3) δ 6,85 (s, 1H).

P r z y k ł a d 70

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3, 4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 612 (M⁺ + 1), 629 (M⁺ + 18); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,41-1,33 (m, 6H), 4,18 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 4,55-4,65 (bs, 2H, -CONH2), 5,18 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 7,85 (s, 3H).

P r z y k ł a d 71

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylosulfanylokarbonyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 642 (M⁺), 659 (M⁺ + 17); ¹H NMR (CDCl3) δ 2,43 (s, 3H), 7,12 (s, 1H).

P r z y k ł a d 72

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-(O-metylo)-hydroksamylokarbonyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 643 (M⁺ + 2), 660 (M⁺ + 19); ¹H NMR (CDCl3) δ 3,68 (s, 3H), 7,17 (s, 1H).

P r z y k ł a d 73

Ester izopropylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-2-metoksymetylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego ¹H NMR (CDCl3) δ 1,1 (dd, 6H), 3,1 (s, 3H), 7,1 (s, 1H).

PL 198 124 B1

P r z y k ł a d 74

Ester etylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-2-metoksymetylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 602,2 (M⁺); ¹H NMR (CDCl3) δ 3,2 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).

P r z y k ł a d 75

Ester propylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-2-metoksymetylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 616,2 (M⁺ + 1); ¹H NMR (CDCl3) δ 3,2 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).

P r z y k ł a d 76

Ester propylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-2-cyklobutylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

MS m/z 626,1 (M⁺ + 1); ¹H NMR (CDCl3) δ 0,9 (m, 3H), 4,1 (m, 4H), 7,5 (s, 2H), 7,8 (s, 3H).

P r z y k ł a d 77

Ester etylowy kwasu cis-4-[2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)acetyloamino]-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego

Do roztworu estru etylowego kwasu cis-4-amino-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego (150 mg, 0,50 mmola) i kwasu 3,5-bis-trifluorometylofenylooctowego (138 mg, 0,51 mmola) w 1,5 ml bezwodnego dichlorometanu dodano 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (192 mg, 0,66 mmola) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml octanu etylu i przemyto 0,1N HCl (2 x 10 ml), 0,1N NaOH (2 x 10 ml) i solanką (1 x 10 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i ząteżono, a pozostałość poddano chromatografii z użyciem mieszaniny (20:1) heksany:octan etylu. Związek tytułowy poddano krystalizacji z połączonych frakcji (129 mg, 46%). Temperatura topnienia 157-9°C; MS m/z 549 (M⁺ + 1); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,07 (d, 3H) , 7,70-7,78 (m, 3H).

P r z y k ł a d 78 i P r z y k ł a d 79

Ester etylowy kwasu cis-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-3-(2-chloroetylo)ureido]-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego i ester etylowy kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-(4,5-dihydrooksazol-2-ilo)amino]-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Roztwór estru etylowego kwasu cis-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego (105 mg, 0,20 mmola) w tetrahydrofuranie (1 ml) ochłodzono w łaźni z lodem i wodą, po czym dodano izocyjanianu 2-chloroetylu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano w strumieniu azotu. Pozostałość połączono z wodą (4 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 4 godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zalkalizowano stężonym wodnym roztworem wodorotlenku amonu, wyekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną substancję oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 0-30% octanem etylu w heksanach, w wyniku czego otrzymano 37 mg produktu tytułowego z przykładu 78. ¹H NMR (CDCl3) δ 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,35 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 5H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,8-5,2 (m, 3H), 6,45 (C5, s, 1H), 7,13 (C8, s, 1H), 7,7-7,8 (m, 3H). W wyniku kontynuowania eluowania 30-70% octanem etylu w heksanach otrzymano 7 mg produktu tytułowego z przykł adu 79. MS m/z 591 (M⁺ + 1); ¹H NMR (CDCl3) δ 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,35 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1-4,5 (m, 6H), 4,8-5,3 (m, 2H), 6,5 (C5, s, 1H), 7,1 (C8, s, 1H), 7,7-7,8 (m, 3H).

Związki z przykładów 80-95 otrzymano w optycznie wzbogaconej postaci przez rozdzielenie odpowiedniego racematu zaznaczonego jako związek pośredni w ich syntezie, sposobami podanymi w opisie.

P r z y k ł a d 80

Ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 29.

P r z y k ł a d 81

Ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 70.

PL 198 124 B1

P r z y k ł a d 82

Ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 31.

P r z y k ł a d 83

Ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino}-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 38.

P r z y k ł a d 84

Ester propylowy kwasu [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 40.

P r z y k ł a d 85

Ester propylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 41.

P r z y k ł a d 86

Ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 42.

P r z y k ł a d 87

Ester t-butylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 43.

P r z y k ł a d 88

Ester etylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 44.

P r z y k ł a d 89

Ester etylowy kwasu [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 45.

P r z y k ł a d 90

Ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 46.

P r z y k ł a d 91

Ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 47

P r z y k ł a d 92

Ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 48.

P r z y k ł a d 93

Ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 49B.

P r z y k ł a d 94

Ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 49C.

P r z y k ł a d 95

Ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego. Przykład 49D.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. 4-Amino-podstawione-2-podstawione-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny o ogólnym wzorze I

PL 198 124 B1 oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie R¹ oznacza W-X; gdzie W oznacza karbonyl;

X oznacza grupę -O-Y, w której

Y w każdym przypadku niezależnie oznacza całkowicie nasycony 1- do 10-członowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy;

R² oznacza całkowicie nasycony 1- do 6-członowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy, w którym atomy węgla, inne niż łączący atom węgla, mogą być ewentualnie zastąpione atomem tlenu; albo

R² oznacza całkowicie nasycony 3- do 7-członowy pierścień;

R³ oznacza grupę Q, w której

Q oznacza całkowicie nasycony 1- do 6-członowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy, ewentualnie podstawiony grupą V;

gdzie V oznacza fenyl;

przy czym podstawnik V jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1 lub 2 grupami (C1-C6)alkilowymi, przy czym podstawnik (C1-C6)alkilowy jest podstawiony 1-9 atomami fluoru;

R⁴ oznacza grupę cyjanową, formyl, W¹Q¹ lub W¹V¹; gdzie W¹ oznacza karbonyl, tiokarbonyl lub SO2;

gdzie Q¹ oznacza całkowicie nasycony 1- do 6-członowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy, w którym atomy węgla mogą być ewentualnie zastąpione heteroatomem wybranym spośród atomów tlenu, siarki i azotu, przy czym ten atom węgla jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, ten atom węgla jest ewentualnie podstawiony grupą okso, a łańcuch węglowy jest ewentualnie podstawiony grupą V¹;

gdzie V¹ oznacza fenyl, tiazolil, dihydrotiazolil, dihydrooksazol lub okso-pirolidynyl;

przy czym podstawnik V¹ jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1-3 grupami wybranymi spośród atomu chlorowca, (C1-C6)alkilu, grupy okso i grupy nitrowej, przy czym podstawnik (C1-C6)alkilowy jest również ewentualnie podstawiony 1-9 atomami fluoru;

z tym, że R³ musi zawierać V, albo R⁴ musi zawierać V¹;

R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ oznaczają niezależnie atom wodoru, wiązanie lub atom chlorowca, przy czym wiązanie jest podstawione całkowicie nasyconym, prostym lub rozgałęzionym łańcuchem (C1-C6), w którym atomy węgla mogą być ewentualnie zastąpione atomem tlenu, przy czym atomy węgla są ewentualnie niezależnie podstawione trzema atomami chlorowca;

gdzie R⁵ i R⁶ i/lub R⁶ i R⁷ mogą być połączone razem i tworzą częściowo nasycony lub całkowicie nienasycony 4- do 8-członowy pierścień.
2. Związek według zastrz. 1, w którym ₂ podstawnik przy C² jest w pozycji β; atom azotu przy C⁴ jest w pozycji β;

R¹ oznacza W-X;

W oznacza karbonyl;

X oznacza grupę -O-Y-, w której

Y w każdym przypadku niezależnie oznacza (C1-C4)alkil;

R² oznacza całkowicie nasycony prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy (C1-C4), w którym atomy węgla, inne niż łączący atom węgla, mogą być ewentualnie zastąpione atomem tlenu; albo

R² oznacza całkowicie nasycony 3- do 5-członowy pierścień;

R³ oznacza grupę Q-V, w której

Q oznacza (C1-C4)alkil, a V oznacza fenyl;

przy czym pierścień V jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1 lub 2 grupami (C1-C6)alkilowymi, przy czym podstawnik (C1-C6)alkilowy jest ewentualnie podstawiony 1-9 atomami fluoru;

R⁴ oznacza karbonyl lub karbamoil, przy czym grupa karbonylowa jest podstawiona grupą wybraną spośród V¹ i (C1-C2)alkilu, a grupa karbamoilowa jest ewentualnie niezależnie podstawiona 1 lub 2 grupami (C1-C2)alkilowymi, przy czym w każdym przypadku (C1-C2)alkil jest ewentualnie podstawiony grupą V¹ lub (C1-C2)alkil jest ewentualnie podstawiony 1-5 atomami fluoru;

gdzie V¹ oznacza fenyl, tiazolil, dihydrotiazolil, dihydrooksazol lub okso-pirolidynyl;

PL 198 124 B1 przy czym podstawnik V¹ jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1-3 grupami wybranymi spośród atomu chlorowca, grupy nitrowej i (C1-C2)alkilu, przy czym podstawnik (C1-C2)alkilowy jest ewentualnie podstawiony 1-5 atomami fluoru;

każdy z R⁶ i R⁷ niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, (C1-C6)alkoksyl lub (C1-C6)alkil, przy czym podstawnik (C1-C6)alkoksylowy lub (C1-C6)alkilowy jest ewentualnie podstawiony 1-9 atomami fluoru;

względnie R⁶ i R⁷ są połączone razem i tworzą częściowo nasycony lub całkowicie nienasycony 5- lub 6-członowy pierścień; a

R⁵ i R⁸ oznaczają atomy wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Związek według zastrz. 2, w którym

W oznacza karbonyl;

X oznacza grup ę O-Y, w której Y oznacza (C1-C4)alkil;

R² oznacza (C1-C4)alkil, (C1-C2)alkiloksymetylen lub (C3-C5)cykloalkil;

Q oznacza (C1-C4)alkil, a V oznacza fenyl;

przy czym ten pierścień V jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1 lub 2 grupami (C1-C6)alkilowymi, przy czym podstawnik (C1-C6)alkilowy jest ewentualnie podstawiony 1-9 atomami fluoru;

R⁴ oznacza karbonyl lub karbamoil, przy czym karbonyl lub karbamoil jest ewentualnie podstawiony atomem wodoru lub (C1-C2)alkilem; a

R⁶ i R⁷ niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C3)alkoksyl lub (C1-C6)alkil, przy czym (C1-C3)alkoksyl jest ewentualnie podstawiony 1-7 atomami fluoru, a (C1-C6)alkil jest ewentualnie podstawiony 1-9 atomami fluoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Związek według zastrz. 3, w którym

Q oznacza metyl, a V oznacza fenyl;

przy czym pierścień V jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1 lub 2 grupami (C1-C2)alkilowymi, przy czym (C1-C2)alkil jest ewentualnie podstawiony 1-5 atomami fluoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. Związek według zastrz. 1, który stanowi ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3, 4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester t-butylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

oraz farmaceutycznie dopuszczalna sól tych związków.
6. Związek według zastrz. 1, który stanowi ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)ureido]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metoksymetylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

oraz farmaceutycznie dopuszczalna sól tych związków.

PL 198 124 B1
7. Związek według zastrz. 1, który stanowi ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)formyloamino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-[acetylo-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)amino]-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

oraz farmaceutycznie dopuszczalna sól tych związków.
8. Związek według zastrz. 4, w którym Y oznacza izopropyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
9. Związek według zastrz. 4, w którym Y oznacza n-propyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
10. Związek według zastrz. 4, w którym Y oznacza t-butyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
11. Związek według zastrz. 4, w którym Y oznacza izopropyl;

R² oznacza etyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
12. Związek według zastrz. 4, w którym Y oznacza etyl;

R² oznacza metyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
13. Związek według zastrz. 4, w którym Y oznacza izopropyl;

PL 198 124 B1

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza karbamoil;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
14. Związek według zastrz. 4, w którym

Y oznacza etyl;

R² oznacza etyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
15. Związek według zastrz. 4, w którym

Y oznacza izopropyl;

R² oznacza metoksymetyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
16. Związek według zastrz. 4, w którym

Y oznacza n-propyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
17. Związek według zastrz. 4, w którym

Y oznacza etyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
18. Związek według zastrz. 4, w którym

Y oznacza izopropyl;

R² oznacza etyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
19. Związek według zastrz. 4, w którym

Y oznacza etyl;

R² oznacza metyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl; R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
20. Związek według zastrz. 4, w którym

Y oznacza izopropyl;

PL 198 124 B1

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
21. Związek według zastrz. 4, w którym

Y oznacza etyl;

R² oznacza etyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
22. Związek według zastrz. 4, w którym

Y oznacza etyl;

R² oznacza cyklopropyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
23. Związek według zastrz. 4, w którym

Y oznacza izopropyl;

R² oznacza metyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza formyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
24. Związek według zastrz. 4, w którym

Y oznacza izopropyl;

R² oznacza metyl;

R³ oznacza 3,5-bis-trifluorometylofenylometyl;

R⁴ oznacza acetyl;

R⁶ oznacza trifluorometyl; a

R⁷ oznacza atom wodoru;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
25. Związek według zastrz. 1, który stanowi ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2R,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2R,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2S,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2S,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

PL 198 124 B1 ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloamino)-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
26. Związek wybrany z grupy obejmującej ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-amino-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2R,4S]-4-amino-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-amino-2-metylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2R,4S]-4-amino-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2R,4S]-4-amino-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2R,4S]-4-amino-2-etylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester etylowy kwasu [2S,4S]-4-amino-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester propylowy kwasu [2S,4S]-4-amino-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylowego;

ester izopropylowy kwasu [2S,4S]-4-amino-2-cyklopropylo-6-trifluorometylo-3,4-dihydro-2Hchinolino-1-karboksylowego;

oraz farmaceutycznie dopuszczalna sól tych związków.
27. Związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku do stosowania jako lek.
28. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w terapeutycznie skutecznej ilości.
29. Środek farmaceutyczny do leczenia miażdżycy tętnic, choroby naczyń obwodowych, dyslipidemii, hiperbetalipoproteinemii, hipoalfalipoproteinemii, hipercholesterolemii, nadmiaru triglicerydów we krwi, rodzinnej hipercholesterolemii, zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, dusznicy bolesnej, niedokrwienia, niedokrwienia serca, udaru, zawału mięśnia sercowego, uszkodzenia reperfuzyjnego, nawrotu zwężenia w plastyce naczyniowej, nadciśnienia, naczyniowych powikłań cukrzycy, otyłości lub endotoksemii u ssaka, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w terapeutycznie skutecznej ilości.
30. Środek farmaceutyczny do leczenia miażdżycy tętnic u ssaka, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w leczącej miażdżycę tętnic ilości.
31. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy tętnic, choroby naczyń obwodowych, dyslipidemii, hiperbetalipoproteinemii, hipoalfalipoproteinemii, hipercholesterolemii, nadmiaru triglicerydów we krwi, rodzinnej hipercholesterolemii, zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, dusznicy bolesnej, niedokrwienia, niedokrwienia serca, udaru, zawału mięśnia sercowego, uszkodzenia reperfuzyjnego, nawrotu zwężenia w plastyce naczyniowej, nadciśnienia, naczyniowych powikłań cukrzycy, otyłości lub endotoksemii u ssaka.
32. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do leczenia miażdżycy tętnic.
33. Zastosowanie według zastrz. choroby naczyń obwodowych.
34. Zastosowanie według zastrz. dyslipidemii.

31, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do leczenia 31, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do leczenia

PL 198 124 B1
35. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do leczenia hiperbetalipoproteinemii.
36. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do leczenia hipoalfalipoproteinemii.
37. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do leczenia hipercholesterolemii.
38. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do leczenia nadmiaru triglicerydów we krwi.
39. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do leczenia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.