TW502022B - 4-amino substituted-2-substituted-l,2,3,4- tetrahydroquinolines - Google Patents

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George Teteh Magnus-Aryitey
Roger B Ruggeri
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Description

502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（1 ) 發明之背景 本發明係關於膽固醇酯轉移蛋白質（C E T P )抑制 劑，含此抑制劑之製藥學組成物及使用此抑制劑以增加某 •些血漿脂肪値，包括高密度脂蛋白（HDL)—膽固醇及 降低某些其它血漿脂肪値，諸如低密度脂蛋白（L D L ) -膽固醇及三酸甘油酯，因而可治療某些哺乳類，（亦即 血漿中具有C E T P者）包括人類之低濃度之高密度脂蛋 白膽固醇及/或高濃度之低密度脂蛋白膽固醇及三酸甘油 酯所惡化之疾病，諸如動脈粥瘤硬化及心臟血管疾病之用 途。 動脈粥瘤硬化及其相關之冠狀動脈疾病（CAD)爲 工業化世界中之主要死因，雖企欲改善第二危險因子（抽 煙，肥胖，缺乏運動）及使用飮食改善及藥物醫療來治療 血脂不良，然冠狀動脈疾病（CHP )仍爲美國最常見之 死因，其中心臟心管疾病佔所有死亡人數之4 4%，這其 中有5 3 %與動脈粥瘤硬化性冠狀動脈心臟病有關。 使此病況發展之危險因子已顯示強烈地與某些血漿脂 肪値有關，雖然L D L - C增加爲血脂不良中最公認之形 式，但並非意味僅有其爲導致冠狀動脈心臟病之顯著相關 脂肪因子，低H D L _ C亦爲導致冠狀動脈心臟病之已知 危險因子（Gordon，D. J·，et al·，： “ High-density
Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease ，
Circulation, (198 9), 7_9,: 8-15)。 高濃度之低密度脂蛋白（LDL) —膽固醇及三酸甘 — — III — —— — — — · I I I I I I I ^ 11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明說明（2 ) 油酯値與發展成心臟血管疾病之危險性成正面相關，而高 濃度之高密度脂蛋白（H D L ) —膽固醇則成負面相關， 故，血脂不良並非冠狀動脈心臟病之單一危險輪廓，而可 •能包含一或更多之脂肪脫序。 在控制這些疾病之血漿値之諸多因素中，膽固醇酯轉 移蛋白質（C Ε ΤΡ )之活性可影響所有之三者，此種在 許多動物，包括人類體內發現之70，000道耳吞血漿 糖蛋白之角色係轉移脂蛋白微粒，包括高密度脂蛋白（ H D L )，低密度脂蛋白（L D L )，極低密度脂蛋白（ V L D L )，及乳糜微滴之間之贍固醇酯及三酸甘油酯， C Ε Τ Ρ活性之淨結果爲降低H D L膽固醇及增加L D L 膽固醇。此對脂蛋白輪廓之效應爲前致動脈粥瘤性，尤其 對彼些脂肪輪廓構成冠狀動脈心臟病危險因子之病患而言 〇 現今存在之HD L增加療法並非全然令人滿意，菸鹼 酸可顯著地增加H D L，但具有嚴重之耐受性問題，因而 降低順從性，法伯瑞特（Fibrates )及HMG Co A還原 酶抑制劑則僅適度增加H D L - C (約1 〇〜1 2 % )結 果，仍有顯著未滿足之醫藥需求，亦即需求一種可顯著增 加H D L値之充分耐受性製劑，因而使動脈粥瘤硬化之進 展逆轉或減緩。 故，雖然有各種不同之抗動脈粥瘤硬化療法，仍持續 需要及持續硏究此技藝範圍之其它療法。 歐州專利0818448 (970624)揭示某些 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - 4--------^---------線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 502022 A7 ____B7____ 五、發明說明（3 ) 作爲膽固醇轉移蛋白質抑制劑之5，6，7，8經取代四 氫_啉類及類似物之製備。 美國專利5，231 ，102號揭示在2 —位置具有 •酸性基團（或可於活體內轉換成酸性基團之基團）之4 -經取代之1 ，2，3，4 —四氫喹啉類，彼等爲N —申基 一 D -門冬胺酸鹽（NMDA)接受體之特殊拮抗劑，故 有用以治療及/或預防神經變性病症。 美國專利5，288，725號揭示吡咯並喹啉血管 舒緩激肽拮抗劑。 發明之略要說明 本發明係關於式I化合物. r3 R4
其前藥，及上述化合物及上述前藥之製藥學上可接受性鹽 類； 其中R1爲氫，Y，W— X或W— Y ; 其中W爲羰基，硫羰基，亞磺醯或磺醯； 爲一〇一Y，一 S — Y，一 N (H) — Y 或 -N - ( Y ) 2 ； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - -------I--— ----訂 --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^〇2〇22 A7 _ B7___ 五、發明說明（4) 其中每一存在之Y乃各自爲Z或完全飽和，部分不飽 和完全不飽和之一至十節直或分支碳鏈，其中之碳（非連 接之碳）可任被一或兩個各自由氧，碳及氮中所擇定之雜 •原子所替代且上述碳乃被鹵基所任意單一，雙一或三取代 ，上述碳乃任被羥基所單取代，上述碳乃任被合氧基所單 取代，上述硫乃任被合氧基所單或雙取代，上述氮乃任被 合氧基所單或雙取代，且上述碳鏈乃-任被Z所單取代； 其中Z爲任具有一至四個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至八節環 ’或爲含有兩個稠合之部分飽和，完全飽和或完全不飽和 三至六節環之二環且此二環乃各自任具有一至四個各自由 氮，硫及氧中所擇定之雜原子； 其中上述Z取代基乃任被鹵基，（c2 — c6)烯基， (Cl— C6)院基，經基’ （Cl 一 c6)烷氧基，（Cl 一C4)院硫基’胺基’硝基’氰基，合氧基，殘基；（ Ci—Ce)院氧鑛基，單—N - 或二一 n，N -（Ci 一 C6)烷胺基所各自單，雙或三取代，其中上述（Cl — c 6 )烷基取代基乃任被鹵基’羥基，（C ! 一 C 6 )院氧 基，（CX—C4)烷硫基，胺基，硝基，氰基，合氧基， 羧基，（Ci — Ce)院氧鑛基，單一 N -或二—N，N -(Ci—Ce)烷胺基所各自單，雙或三取代，上述（Cl 一 C 6 )烷基亦可任被一至九個氟所取代； •R 2爲部分飽和，完全飽和或完全不飽和之一至六節直 或分:支碳鏈，其中之碳（非連接之碳）可任被一或二個各 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -!丨！— 訂·！ ！！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * 7 - 502022 A7 — B7 五、發明說明（5 ) 自由氧’硫及氮中所擇定之雜原子所替代且其中上述碳原 子乃任被鹵基所各自單，雙或三取代，上述碳乃任被合氧 基所單取代，上述碳乃任被羥基所單取代，上述硫乃任被 •合氧基所單或雙取代；上述氮乃任被合氧基所單或雙取代 ;或者上述R2爲部分飽和，完全飽和或完全不飽和之三至 七節任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子 之環，其中上述R2環乃任經由（Cl—c4)烷基接合； 其中上述R2環乃任被鹵基，（c2— c6)烯基，（ Ci— C6)烷基，羥基，（Ci—C6)烷氧基，（Ci — C4)烷硫基，胺基，硝基，氰基，合氧基，羧基，（Ci —C6)烷氧羰基，單—N -或二—N，N -（Ci— C6 )院胺基所各自單，雙或三取代，其中上述（Cl 一 Ce) 取代基乃任被鹵基，羥基，（C 1 — C 6 )烷氧基，（C i -C 4 )烷硫基，合氧基或（c i 一 C 6 )烷氧羰基所各自 單，雙或三取代； R 3爲氫或Q ; 其中Q爲完全飽和，部分不飽和或完全不飽和之一至 六節直或分支碳鏈，其中不爲連接碳之碳可任被一個由氧 ，硫及氮中所擇定之雜原子所替代，且上述碳乃任被鹵基 所各自單，雙或三取代，上述碳乃任被羥基所單取代，上 述碳乃被合氧基所單取代，上述硫乃任被合氧基所單或雙 取代，上述氮乃任被合氧基所單或雙取代，且上述碳鏈乃 任被’V所單取代； 其中V爲任具有一至四個各自由氧，硫及氮中所擇定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-ϋ mmamw i-i tmmm ϋ am— mmt · emmmm amMm ϋ 1· ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 五、發明說明（6) 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至八節環 ，或爲含有兩個稠合之部分飽和，完全飽和或完全不飽和 三至六節環之二環，且此二環乃各自任具有一至四個各自 .由氮，硫及氧中所擇定之雜原子； 其中上述V取代基乃被鹵基，（Ci — Ce)烷基；（ C 2 - C 6 )烯基，羥基
C C 6 )烷氧基
C 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 C4)烷硫基，胺基，硝基，氰基，合氧基，胺基甲醯，單 一 N -或二一 N，N -（Ci—Ce)烷基胺基甲醯，羥基 ，（Ci— C6)烷氧羰基，單—N-或二—N，N -（ Ci—C6)烷胺基所各自單，雙，三或四取代，其中上述 (Ci— C6)烷基或（C2—C6)烯基取代基乃任被羥基 ，（Ci— C6)烷氧基，（Ci—Ca)烷硫基，胺基，硝 基’氧基’合氧基’竣基，（Cl 一 C6)院氧幾基，單一 N -或二—N，N — (Ci-Ce)烷胺基所各自單，雙或 二取代’上述（Cl 一 C6)院基或（C2 - C6)矯基取代 基亦任被一至九個氟所取代； R4 爲氰，甲醯，wiqi，wivi，（Cl— C4)烷 撐V 1或V 2 ; 其中W1爲羰基，硫羰基，SO或S〇2， 其中Q1爲完全飽和，部分不飽和或完全不飽和之一至 六節直或分支碳鏈’其中之碳可任被一個由氧，硫及氮中 所擇定之雜原子所替代且上述碳乃任被鹵基所各自單，雙 或三，取代，上述碳乃任被羥基所單取代，上述碳乃任被合 氧基所單取代，上述硫乃任被合氧基所單或雙取代，上述 — — — — — — — — — — — <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線0· 502022 A7 B7 五、發明說明（7) 氮乃任被合氧基所單或雙取代，且上述碳鏈乃任被V1所單 取代； · 其中V1.爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 •之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至六節環 ’或爲含有兩個稠合之部分飽和，完全飽和或完全不飽和 三至六節環之二環，且此二環乃各自任具有一至四個各自 由氮，硫及氧中所擇定之雜原子； ‘ 其中上述V1取代基乃任被鹵基，（Cl—c6)烷基 ，（C i 一 C 6 )烷氧基，羥基，合氧基，胺基，硝基，氰 基，（Ci—Cs)烷氧羰基，單一 N —或二一 N，N -（ C ! — C 6 )烷胺基所各自單，雙，三或四取代，其中上述 (C : - C 6 )烷基取代基乃任被合氧基所單取代，上述（ C i - C 6 )烷基取代基亦任被一至九個氟所取代； 其中V 2爲含有一至四個各自由氧，硫及氧中所擇定之 雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和五至七節環。 其中上述V2取代基乃任被鹵基，（Ci-Cs)烷基 ，（CX—C2)烷氧基，羥基或合氧基所各自單，雙或三 取代，其中上述（Ci—Ca)烷基乃任具有一至五個氟； 其中R4不包括直接鍵合至C4氮上之氧羰基； 其中不是R3必需含有V就是R4必需含有V1’；且 R5，R6，R7，及R8各爲氫，一個鍵，硝基或鹵基 ，其中上述之鍵乃被T或部分飽和，完全飽和或完全不飽 和之，（C i 一 C i· 2 )直或分支碳鏈所取代，其中之碳可任 被一至二個各自由氧，碳及氮中所擇定之雜原子所替代， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -*1 mamw mmmt ϋ *1^dJ· ammm ·1 ϋ ·1 · 1 ·1 I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 __ B7 五、發明說明（8 ) 其中上述碳原子乃任被鹵基所各自單，雙或三取代，上述 碳乃任被羥基所單取代，上述碳乃任被合氧基所單取代， 上述硫乃任被合氧基所單或雙取代，上述氮乃任被合氧基 •所單或雙取代，且上述碳乃任被T所單取代； 其中T爲任具有一至四個各自由氧，硫及氮中所蘀定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至十二節 環，或爲含有兩個稠合之部分飽和，完全飽和或完全不飽 和三至六節環之二環，且此二環乃各自任具有一至四個各 自由氮，硫及氧中所擇定之雜原子； 其中上述T取代基乃任被鹵基，（Ci—Ce)烷基， 先 閱 讀 背 Sf 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
C 2 - C 烯基，羥基
Ci— c6)烷氧基，（Ci
C 烷硫基，胺基，硝基，氰基，合氧基，羧基
C
C
烷氧羰基，單—N -或二—N
N — （ C C6)烷胺基所各自單，雙或三取代，其中上述（Ci — C6)烷基取代基乃任被羥基，（Ci—C6)烷氧基’ C i 一 C 4 )烷硫基，胺基，硝基，氰基，合氧基’羧基
C c6)烷氧羰基，單—N ’或二一 N，N — (Ci
C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 c6)烷胺基所各自單，雙或三取代’上述（Ci )烷基取代基亦任具有一至九個氟； 其中R5及R6，或R6及R7，及/或R7及R8亦可 結合一起且可形成至少一個任具有一至三個各自由氮’硫 及氧中所擇定之雜原子之部分飽和或完全不飽和四至八節 ΊΜ *费 场， 其中上述由R5及R6，或R6及R7，及/或R7及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11- 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) R8所形成之環乃任被鹵基，（Ci — c6)烷基，（Ci — CO烷磺酸，，（c2 — c6)烯基，羥基，（Ci — Ce) 烷氧基，（Ci — Cd)烷硫基，胺基，硝基，氰基，合氧 •基，羧基，（Ci—Ce)烷氧羰基，單—N —或二一 N， N -（ Ci — Ce)烷胺基所各自單，雙或三取代，其中上 述（Ci—Ce)烷基取代基乃任被羥基，（Ci—C6)院 氧基，（C i 一 C 4 )烷硫基，胺基，硝基，氰基，合氧基 ，羧基，（Ci — c6)烷氧羰基，單一 N —或二一 N，N 一（Ci-Ce)烷胺基所各自單，雙或三取代，上述（ Ci-Ce)烷基取代亦任具有一至九個氟； 理想之化合物群，指定爲A群，包含彼些具有上示式 I之化合物，其中 C 2取代基爲冷； C 4氮爲石； R 1 爲 W _ X ; W爲羰基，硫羰基或磺醯； X 爲一〇一Y , S — Y — ’ Ν (ϋ) — Υ 一 或 一 Ν — ( Υ ) 2 一 ； 每一個存在之Υ乃各自爲（Ci — Ce)烷基上述（ C 1 - C 4 )垸基乃任具有經基或具有一至九個氟，或者上 述（Ci 一 C4)烷基乃任被Z所單取代； 其中Z爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜·原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和之三至六節 環； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
--------訂---------線I 502022 A7 B7 五、發明說明（10) 其中上述z取代基乃任被齒基，（Ci — co院基， (Cl —C4)烷氧基，（Cl 一 C4)烷硫基，硝基，氰基 ，合氧基，或（Cl — C6)院氧羰基所各自單，雙或三取 •代，上述（Ci 一 C4)院基乃任被一至九個集所取代； R2爲部分飽和，完全飽和或完全不飽和之（C :一 C4)直或分支碳鏈，其中之碳（不爲連接之碳）可任被一 個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子所替代，其中上述 碳原子乃任被鹵基所各自單，雙或三取代，上述碳乃任被 合氧基或羥基所單取代，上述硫乃任被合氧基所單或雙取 代，上述氮乃任被合氧基所單或雙取代；或者上述R2爲任 具有一個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子之部分飽和 ，完全飽和或完全不飽和之三至五節環； 其中上述R2環乃任被鹵基，羥基，（Ci—Ce)烷 氧基，胺基，硝基，（Ci — Ca)烷氧羰基或羧基所各自 單，雙或三取代； R3爲Q - V，其中Q爲（Ci—Cd)烷基且V爲任 具有一至三個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子之五或 六節部分飽和，完全飽和或完全不飽和環； 其中上述V環乃任被鹵基，（Ci—C6)烷基，羥基 ，（Ci—Ce)烷氧基，（Ci—Ce)烷氧羰基，硝基， 氰基或合氧基所各自單，雙，三或四取代，其中上述（C i - C6)烷基取代基乃任具有一至九個氟； •R 4爲羰基或胺基甲醯，其中上述羰基部分乃任被V1 或（Ci — Cs)烷基所單取代且上述胺基甲醯部分乃任被 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I I I I — I ^ 11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 一 ___ B7 __ 五、發明說明（11 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V1或（Ci—Cs)烷基所各自單或雙取代，每一狀況下 之上述（Ci—.Ca)烷基乃任被V 1所單取代或者上述（ Ci — C2)烷基乃任具有一至五個氟； • 其中V1爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所捧定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至六節環 〇 其中上述V1取代基乃任被鹵基，硝基或（Ci—Ca )烷基所各自單，雙或三取代，上述（Ci— C2)烷基乃 任具有一至五個氟； R6及R7各自爲氫，鹵基，T，（Ci — Ce)烷氧基 或（C!— C6)烷基，上述（Ci—Ce)烷氧基或（Ci -C6)烷基取代基乃任具有一至九個氟或者上述（Ci-C 6 )烷氧基或（C i 一 C 6 )烷基取代基乃任被T所單取 代； 其中T爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和五至六節環 » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中上述T取代基乃任被鹵基，（Ci—Ce)烷基， 羥基，（Ci—Ce)烷氧基，（Cx — Cd)烷硫基，胺基 ，合氧基，羧基，（Ci—Ce)烷氧羰基，單一 N -或二 一 N，N -（Ci—Ce)烷胺基所各自單，雙或三取代， 其中上述（Cx — Ce)烷基取代基乃任具有一至九個氟； 或者f 其中R6及R7乃結合一起形成一個環，彼爲任具有一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14 - 502022 A7 B7 五、發明說明（i2) 至二個各自由氮，硫及氧中所擇定之雜原子之部分飽和或 完全不飽和五或六節環； R5及R.8爲Η ;及其製藥學上可接受性鹽類。 • Α群化合物中較理想之化合物群，指定爲Β群，乃包 含彼些化合物其中 ‘ W爲羰基； X爲〇—Y，其中Y爲（Ci—C4)烷基，其中上述 (Cx-Cd)烷基取代基乃任具有羥基或具有一至九個氟 贅 r2爲（Cl-C4)烷基，（Ci—Cs)烷氧基甲撐 或（C3— C5)環烷基； Q爲（C i — C 4 )烷基且V爲苯基，吡啶基，或嘧啶 基者。 其中上述V環乃任被鹵基，（C2 — C6)烷基，羥基 ，（Ci — Cs)烷氧基，硝基，氰基，或合氧基所各自單 ，雙或三取代，其中上述（Ci—C6)烷基取代基乃任具 有一至九個氟； R4爲羰基或胺基甲醯，其中上述羰基或胺基甲醯乃任 被氫或（Cl 一 C2)垸基所單取代； R6及R7各自爲氫，（Ci — C3)垸氧基或（Ci 一 C6)烷基，上述（Ci— C3)烷氧基乃任具有一至七個 氟，上述（Ci — Ce)烷基乃任具有一至九個氟，及 •其製藥學上可接受性鹽類。 B群化合物中較理想之化合物群，指定爲C群，乃包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > _1 mmmmm 1 ϋ ϋ ϋ 一S«J· ϋ met tarn i I— 1 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 Α7 Β7 五、發明說明（13) 含彼些化合物其中 Q爲甲基且V爲苯基或吡啶基； 其中上述V環乃任被鹵基，硝基或（Ci—Cs)烷基 •所各自單，雙或三取代，其中上述（Ci—Cs)烷基乃任 具有一至五個氟原子者，乃其製藥學上可接受性鹽類。~ 特別理想之式I化合物爲下列化合物 〔2S，4S〕4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄 基）一甲醯—胺基〕一 2 —環丙基一 6 —三氟甲基—3， 4 一二氫基一 2 H — D奎啉一 1 —羧酸異丙酯； 〔2S ，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙一三氟甲基一苄 基）—甲醯一胺基〕一2 —環丙基一 6 —三氟甲基一3， 4 — 一氧基一 2 H — D奎啉—1 一殘酸丙醋； 〔2S ，4S〕4 —〔乙醯一（3 ，5 —雙一三氟甲 基—苄基）一胺基〕一 2 —環丙基一 6 —三氟甲基一3， 4 —二氫基一 2H-D奎林一 1 一羧酸異丁酯； 〔2R，4S〕4 —〔乙醯一（3 ，5—雙一三氟甲 基一苄基）一胺基〕—2 —乙基—6 —三氟甲基一 3，4 一二氫基—2 Η -喹啉一 1 一駿酸異丙酯； 〔2R，4S〕4 —〔乙醯一（3 ，5 —雙一三氟甲 基一苄基）一胺基〕—2 —甲基一 6 —三氟甲基一3 ，4 —二氫基—2Η —喹啉—1 —羧酸乙酯； 及上述化合物之製藥學上可接受性鹽類。 •其它特別理想之式I化合物爲下列化合物： 〔2S，4S〕4 —〔1— (3 ，5 —雙一三氟甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 ____ 五、發明說明（14 ) 一苄基）一脲基〕一2 —環丙基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫基—2 H —喹啉—1 —羧酸異丙酯； 〔2R，4S〕4 —〔乙醯一（3 ，5—雙一三氟甲 •基—爷基）一胺基〕一2 —乙基一 6 —二氣甲基一 3 ’ 4 —二氫基—2H —嘩啉—1—羧酸乙酯； · 〔2S ，4S〕4 —〔乙醯一（3 ，5—雙一三氟甲 基一苄基）一胺基〕一2 —甲氧基甲基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫基一 2H —喹啉—1一羧酸異丙酯； 〔2S ，4S〕4 —〔乙醯一（3 ，5—雙一三氟甲 基_苄基）一胺基〕—2 —環丙基—6 —三氟甲基—3， 4 一二氫基—2H -喹啉—1 —羧酸丙酯； 〔2S ，4S〕4 —〔乙醯一（3 ，5 —雙一三氟甲 基一苄基）一胺基〕—2 —環丙基一 6 —三氟甲基一 3， 4 —二氫基一 2H —喧啉一1 —羧酸乙酯； 〔2R，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙一三氟甲基一苄 基）—甲醯一胺基〕一2 —乙基一 6 —三氟甲基一 3 ，4 —二氫基一 2 H —喹啉一 1 —羧酸異丙酯； 及上述化合物之製藥學上可接受性鹽類。 其它特別理想之式I化合物爲下列化合物： 〔2R，4S〕4 一〔 （3 ，5—雙一三氟甲基一苄 基）—甲醯—胺基〕一 2 -甲基一 6 —三氟甲基一 3 ，4 —二氫基—2H —喹啉—1 —羧酸乙酯； *〔2S ，4S〕4 —〔乙醯一（3 ，5 —雙一二氟甲 基一苄基）—胺基〕—2 —環丙基一 6 —三氟甲基一 3， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 ___ 五、發明說明（15) 4 —二氫基一 2 H —喹啉一 1 —錢酸異丙酯； 〔2R，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙一三氟甲基一苄 基）一甲醯一胺基〕一2 —乙基一6 —三氟甲基一 3 ，4 ·—二氫基—2 H —喹啉一1 —竣酸乙酯； 〔2S ，4S〕4 — 〔 （3 ，5 —雙一三氟甲基一苄 基）一甲醯—胺基〕一 2 —環丙基一 6 —三氟甲基一 3， 4 一二氫基一 2H —喹啉一1 —羧酸乙酯； 〔2R，4S〕4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄 基）—甲醯一胺基〕一2 —甲基一6 —三氟甲基一 3 ，4 一二氫基—2 Η —喹啉—1 —羧酸異丙酯； 〔2R，4S〕4 —〔乙醯一（3 ，5 —雙一三氟甲 基—苄基）一胺基〕一2 —甲基一 6 —三氟甲基一3 ，4 —一氫基一 2 Η -喹啉一 1 —竣酸異丙酯； 及上述化合物之製藥學上可接受性鹽類。 C群化合物中之特別理想化合物爲化合物其中 a · Υ爲異丙基； R 2爲異丙基； R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲醯； R 6爲三氟甲基；且 R 7 爲 Η ; b · Υ爲正丙基； 喂2爲環丙基； R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 丨丨丨！_1丨!丨— 訂.|_丨__丨！線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502022
A7B7I 明說 明發 五
R R R
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R R R R R 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
RRRRRfRR 爲爲爲Υ爲爲·爲爲爲 Υ 爲爲爲爲爲 Υ 爲爲爲爲爲 Υ 爲爲
且 基 ; 甲 醯氟 甲三H 基 丁 特 爲 基 甲 苯 基 甲 氟 三 I 且 雙 ·’ ·， i 基 基 5 •， 甲 丙，醯氟 環 3 乙三 Η 基 丙 異 爲 基 乙 5 基 甲 苯 基 甲 氟 三 I 且 雙 ; I 基 •， 甲 醯氟 3 乙三 Η 基 乙 爲 基 甲 5 基 甲 苯 基 甲 氟 三 I 且 雙 ； _ 基 ; 甲 醯氟 3 乙三 Η 爲 異 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -emmmm ammmm ϋ mmmme 1_1 ϋ 一S^Ja 1··· ϋ eamm emmr emmmm —am mmmf I · 環 基； 丙基 丙 基 甲 苯 基 甲 氟 三- 雙- 5 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -19- ^02022 A7 B7 五、發明說明（17 ) R 4爲胺基甲醯； R 6爲三氟·甲基； R 7 爲 H.; . g · Y爲乙基； R 2爲乙基； 且 R 3 R 4 R 6 R 7 h R 2 R 3 R 4 R 6 R 7 爲3 5 —雙一三氟甲基苯甲基 爲乙醯； 爲三氟甲基；且 爲Η ; Υ爲異丙基； 爲甲氧基甲基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基 爲乙酿； 爲三氟甲基；且 爲Η ; i · Υ爲正丙基； R 2爲環丙基； R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基 R 4爲乙醯； R 6爲三氟甲基；且 R 7 爲 Η ; j · Υ爲乙基； R 2爲環丙基； R 3 爲 3，5 —雙— 氟甲基苯甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20- ^02022 A7 ____J7五、發明說明（〗8)R 4爲乙醯；R 6爲三氟·甲基；且
Η 爲 7 R 基 丙 異 爲 Υ k
i 基 •， 5 ; 甲 基，醯氟； 乙 3 甲三 Η 爲爲·爲爲爲 2 3 4 6 7 R R R R R 基 甲 苯 基 甲 氟 三 I 雙 且 基 乙 爲 Υ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
RRRRR mRRRRR η
R R _ 基 • ’ 5 ·， 甲 基，醯氟； 甲 3 甲三 Η 爲爲爲爲爲 基 甲 苯 基 甲 氟 三 - 雙 且 Υ 爲爲爲爲爲Υ爲爲 基 丙 異 爲 基 丙 環 基 甲 苯 基 甲 氟 三 I 雙 且 基 • ’ 甲 醯氟 乙三 Η 基 乙 爲 基 乙 基 甲 苯 基 甲 氟 三 雙 ill— — — — — — — — i — — — — — — ^« — — —— — 11— . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 502022 A7 B7 五、發明說明（19) R 4爲甲醯； R 6爲三氟·甲基；且 R 7 爲 H.; • ο · Y爲乙基； R 2爲環丙基； ‘ R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲醯； . R 6爲三氟甲基；且 R 7 爲 Η ; ρ · γ爲異丙基； R 2爲甲基； R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲醯； R 6爲三氟甲基；且 R 7爲Η ;及 Q · Υ爲異丙基； R 2爲甲基； R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲醯； R6爲三氟甲基；且 R7爲Η者；及上述化合物之製藥學上可接受性鹽類。 理想之化合物群，指定爲D群，乃包含彼些具有上示 式Ρ之化合物且其中 C 2取代基爲/3 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !!1 訂·！ I 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22 - 502022 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) C 4氮爲/3 ; R 1 爲 W —·Υ ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W爲羰基，硫羰基或磺醯； • Υ爲（Ci — Ce)烷基，上述（Ci—Cs)烷基乃任 具有一至九個氟或者上述（Ci—Ce)烷基乃任被zm單 取代，其中 Z爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜 原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至六節環； 其中上述Z取代基乃任被鹵基，（Ci—Cd)烷基， (c i 一 C 4 )烷氧基，（C i — C 4 )烷硫基，硝基，氰基 ’合氧基，或（Ci—Ce)烷氧羰基所各自單，雙或三取 代，上述（Ci-Cd)烷基取代基乃任被一至九個氟所取 代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R-爲部分飽和》完全飽和或完全不飽和（Ci 一 C4 )直或分支碳鏈，其中之碳（不爲連接之碳）可任被一個 各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子所替代，其中上述碳 原子乃任被鹵基所各自單，雙或三取代，上述碳乃任被合 氧基或羥基所單取代，上述硫乃任被合氧基所單或雙取代 ，上述氮乃任被合氧基所單或雙取代；或者上述R2爲任具 有一個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子之部分飽和， 完全飽和或完全不飽和三至五節環； R3爲Q — V，其中Q爲（Ci—CO烷基且V爲任 具有’一至三個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子之五或 六節部分飽和，完全飽和或完全不飽和環； -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21 ) 其中上述v環乃任被鹵基，（Cl — C6)烷基，羥基 ，(Ci 一 Ce*)院氧基，硝基，氰基或合氧基所各自單， 雙，三或四取代，其中上述（Ci—Ce)烷基取代基乃任 •具有一至九個氟； R4爲羰基或胺基甲醯，其中上述羰基部分乃任被、1 或（Ci—C2)烷基所單取代且上述胺基甲醯乃任被v1 或（Cl 一 C2)院基所各自單或雙取代，每一狀況下之上 述（Ci—Ca)烷基乃任被V1所單取代或者上述（Ci — C 2 )院基乃任具有一至五個氟； 其中V1爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至六節環 其中上述V1取代基乃任被鹵基，硝基或（Ci — Cs )烷基所各自單，雙或三取代，上述（Ci—Cs)烷基取 代基乃任具有一至五個氟； R6及R7各自爲氫，鹵基，T，（Ci— C6)烷氧基 或（Cl—C6)院基，上述（Cl—C6)院氧基或（Cl - c6)烷基取代基乃任具有一至九個氟或者上述（Ci — C 6 )烷氧基或（c i 一 C 6 )烷基取代基乃任被T所單取 代； 其中T爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和五至六節環 • ， f 其中上述T取代基乃任被鹵基，（Ci—C6)烷基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------^0. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -24- 502022 A7 B7 五、發明說明（22 (Cl —C6)烷氧基，（Cl 一 C4)烷硫基，胺基 基，羧基，（Ci—Ce)烷氧羰基，單一 N 一或二 N— (Ci — Ce)烷胺基所各自單，雙或三取代， 述（Ci—Ce)烷基取代基乃任具有一至九個氟； 中R6及R7乃結合一起且形成一個環，其爲任具有 個各自由氮，硫及氧中所擇定之雜原子之部分飽和 不飽和五或六節環； 5及R8爲Η者；及其製藥學上可接受性鹽類。 想之化合物群，指定爲Ε群，乃包含彼些具有上示 化合物且其中 2取代基爲冷； C 4氮爲沒； R 1 爲 W — Ζ ; W爲簾基，硫鑛基或礦酿； Ζ爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜 原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至六節環。 其中上述Ζ取代基乃任被鹵基，（Ci—C4)烷基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
羥基， ，合氧 一 N， 其中上 或者 其 一至二 或完全 R 理 式I之 C
(Cl— C4)院氧基，（Cl — C4)院硫基，硝基’氯基 ，合氧基，或（Ci—Cs)烷氧羰基所各自單，雙或三取 代，上述（C i 一 C 4 )烷基取代基乃任被一至九個氟所取 代； •R2爲部分飽和，完全飽和或完全不飽和（C 1一 C4 直或分支碳鏈，其中之碳（不爲連接之碳）可任被一個 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502022 A7 _____B7 五、發明說明（23) ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子所替代，其中上述碳 原子乃任被鹵基所各自單，雙或三取代，上述碳乃任被合 氧基或羥基所單取代，上述硫乃任被合氧基所單或雙取代 •，上述氮乃任被合氧基所單或雙取代；或者上述R2爲任具 有一個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子之部分飽和， 完全飽和或完全不飽和三至五節環； R3爲Q — V ’其中Q爲（Ci—Cd)烷基且V爲任 具有一至三個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子之五或 六節部分飽和，完全飽和或完全不飽和環； 其中上述V環乃任被鹵基，（Cl — C6)烷基，羥基 ’ （Ci — Ce)烷氧基，硝基，氰基或合氧基所各自單， 雙，三或四取代，其中上述（Ci— c6)烷基取代基乃任 具有一至九個氟； R4爲羰基或胺基甲醯，其中上述羰基部分乃任被Vi 或（Ci-Ca)烷基所單取代且上述胺基甲醯乃任被V1 或（Ci—C2)烷基所各自單或雙取代，每一狀況下之上 述（Ci—Cs)烷基乃任被V1所單取代或者上述（Ci — C2)烷基乃任具有一至五個氟； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中V1爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至六節環 其中上述V1取代基乃任被鹵基，硝基或（c、一 c2 )烷谨所各自單，雙或三取代，上述（Ci—C2)烷基取 代基乃任具有一至五個氟； 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 02022 A7 B7 五、發明說明（24) R6及各自爲氫，鹵基，丁，（Ci—Ce)烷氧基 或（Cl — C6·)院基’上述（Cl 一 C6)院氧基或（Cl 一 C 6 )烷基取代基乃任具有一至九個氟或者上述（C i — •c6)烷氧基或（Ci-C6)烷基取代基乃任被T所單取 代； * 其中T爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和五至六節環
J 其中上述T取代基乃任被鹵基，（Cl 一 c6)烷基， 羥基，（Ci — Ce)烷氧基，（Ci—Cd)烷硫基，胺基 ，合氧基，羧基，（Ci—C6)烷氧羰基，單一 N -或二 一 N，N -（Cl 一 c6)烷胺基所各自單，雙或三取代， 其中上述（Ci—Ce)烷基取代基乃任具有一至九個氟； 或者 其中R6及R7乃結合一起且形成一個環，其爲任具有 一至二個各自由氮，硫及氧中所擇定之雜原子之部分飽和 或完全不飽和五或六節環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 5及R 8爲Η者；及 其製藥學上可接受性鹽類。 理想之化合物群，指定爲F群，乃包含彼些具有上示 式I之化合物且其中 C 2取代基爲/3 ; ，C 4氮爲/3 ; R 1 爲 Y ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 ___ B7 ______ 五、發明說明（25 ) 其中Y爲（Ci—Cs)烷基，上述（Ci—Cs)烷基 乃任具有一至九個氟或者上述（Ci—Cs)烷基乃任被Z 所單取代；. • 其中z爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至六節環 〇 其中上述Z取代基乃任被鹵基，（Ci—Cd)烷基， (CX—C4)烷氧基，（Ci—Cd)烷硫基，硝基，氰基 ，合氧基，或（Ci—Ce)烷氧羰基所各自單，雙或三取 代，上述（Ci — Cd)烷基取代基乃任被一至九個氟所取 代； R2爲部分飽和，完全飽和或完全不飽和（Ci—Ca )直或分支碳鏈，其中之碳（不爲連接之碳）可任被一個 各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子所替代，其中上述碳 原子乃任被鹵基所各自單，雙或三取代，上述碳乃任被合 氧基或羥基所單取代，上述硫乃任被合氧基所單或雙取代 ，上述氮乃任被合氧基所單或雙取代；或者上述R2爲任具 有一個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子之部分飽和， 完全飽和或完全不飽和三至五節環； R3爲Q — V，其中Q爲（Ci—Ca)烷基且V爲任 具有一至三個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子之五或 六節部分飽和，完全飽和或完全不飽和環； ，其中上述V瓖乃任被鹵基，（Ci—Ce)烷基，羥基 ，（Ci—Cs)烷氧基，硝基，氰基或合氧基所各自單， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------疼_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 五、發明說明（26) 雙，三或四取代，其中上述（C i — C6)烷基取代基乃任 具有一至九個氟； R4爲羰基或胺基甲醯，其中上述羰基部分乃任被V i •或（Ci-C2)烷基所單取代且上述胺基甲醯部分乃任被 V1或（Ci — CO烷基所各自單或雙取代，每一狀浣下 之上述（Ci-Cs)烷基乃任被V1所單取代或者上述（ Ca — Cs)烷基乃任具有一至五個氟； 其中V1爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至六節環 > 其中上述V1取代基乃任被鹵基，（Ci-C 2)烷基 或硝基所各自單，雙或三取代，上述（Ci — Cs)烷基取 代基乃任具有一至五個氟； R6及R7各自爲氫，鹵基，T，（Ci— C6)烷氧基 或（Ci 一 C6)院基’上述（Cl_C6)院氧基或（Cl — c6)烷基取代基乃任具有一至九個氟或者上述（Ci — c6)烷氧基或（Ci—Ce)烷基取代基乃任被T所單取 代； 其中T爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和’完全飽和或完全不飽和五至六節環 其中上述丁取代基乃任被鹵基，（Ci — C6)烷基， 羥基·，（Cl 一 Ce)院氧基’ （Ci 一 C4)院硫基’胺基 ，合氧基，羧基’ （Ci—Ce)烷氧羰基，單一 N -或二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-29- -----In— ^i —--- 丨！線, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
502022 A7 I-.....-—… B7 五、發明說明（27) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 N，N -（Ci—C6)烷胺基所各自單，雙或三取代， 其中上述（Cr一 C6)烷基取代基乃任具有一至九個氟； 或者 其中R6及R7乃結合一起且形成一個環，其爲任具有 一至二個各自由氮’硫及氧中所擇定之雜原子之部分飽和 或完全不飽和五或六節環； R5及R8爲Η者；及其製藥學上可接受性鹽類。 理想之化合物群，指定爲G群，乃包含彼些具有上示 式I之化合物且其中 C 2取代基爲/3 ; C 4氮爲点； R 1 爲 Ζ ; rsa m 其中Z爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至六節環 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中上述Ζ取代基乃任被鹵基，（Ci—Cd)烷基， (Ci — C4)烷氧基，（Ci— C4)烷硫基，硝基，氰基 ，合氧基，或（Ci-Ce)烷氧羰基所各自單，雙或三取 代，上述（Ci — Cd)烷基取代基乃任被一至九個氟所取 代； R2爲部分飽和，完全飽和或完全不飽和（C ^一 c4 )直’或分支碳鏈，其中之碳（不爲連接之碳）可任被一個 各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子所替代，其中上述碳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公爱1 :30: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 __ B7 五、發明說明（28) 原子乃任被鹵基所各自單，雙或三取代，上述碳乃任被合 氧基或羥基所單取代，上述硫乃任被合氧基所單或雙取代 ’上述氮乃任被合氧基所單或雙取代；或者上述R2爲任具 •有一個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子之部分飽和， 完全飽和或完全不飽和三至五節環； ‘ R3爲Q — V，其中Q爲（Ci-Cd)烷基且V爲任 具有一至三個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子之五或 六節部分飽和，完全飽和或完全不飽和環； 其中上述V環乃任被鹵基，（Ci-Ce)烷基，羥基 ，（Ci—Ce)烷氧基，硝基，氰基或合氧基所各自單， 雙，三或四取代，其中上述（Ci— C6)烷基取代基乃任 被（Ci— C6)烷氧基或（Ci—Cd)烷硫基所各自單， 雙或三取代或者上述（Ci-C6)烷基乃任具有一至九個 氟； R4爲羰基或胺基甲醯，其中上述羰基部分乃任被Vi 或（Ci-Cz)烷基所單取代且上述胺基甲醯部分乃任被 V 1或（C i 一 C 2 )烷基所各自單或雙取代，每一狀況下 之上述（Ci—Cs)烷基乃任被V1所單取代或者上述（ Cl 一 C2)垸基乃任具有一至五個氟； 其中V1爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至六節環 > ，其中上述V1取代基乃任被鹵基，（Ci — Ca)烷基 或烷基所各自單，雙或三取代，上述（Ci— C2)烷基取 ^本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公-31 - -------------------^--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 502022 A7 B7 五、發明說明（29) 代基乃任具有一至五個氟； R6及R7各自爲氫，鹵基，T，（Ci—Ce)烷氧基 或（Ci—C. 6)烷基，上述（Ci—Ce)烷氧基或（Cl ·— C6)烷基取代基乃任具有一至九個氟或者上述（Ci-c6)烷氧基或（Ci—Ce)烷基取代基乃任被T所單取 代； 其中T爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和五至六節環 其中上述T取代基乃任被鹵基，（Ci—Cs)烷基， 羥基，（Ci—Ce)烷氧基，（Ci—C4)烷硫基，胺基 ，合氧基，羧基，（Ci — Ce)烷氧羰基，單一 N —或二 一 N，N -（Ci — C6)烷胺基所各自單，雙或三取代， 其中上述（Cx — Ce)烷基取代基乃任具有一至九個氟； 或者 其中R6及R7乃結合一起且形成一個環，其爲任具有 一至二個各自由氮，硫及氧中所擇定之雜原子之部分飽和 或完全不飽和五或六節環； R5及R8爲Η者；及其製藥學上可接受性鹽類。 理想之化合物群，指定爲Η群，乃包含彼些具有上示 式I之化合物且其中 W爲羰基； •X爲〇一Υ，其中Υ爲（Ci 一 c5)烷基，其中上述 (C i 一 C 5 )烷基取代基乃任被一至九個氟所取代；. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·--------00·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 五、發明說明（3〇) R2爲（Ci—CO烷基或（c3 - C5)環烷基； R 3爲氫；· R4 爲（Ci-Ca)烷撐 V1 ; . 其中V1爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和三至六節環 f 其中上述V1取代基乃任被鹵基，硝基或（Ci—Cz )烷基所各自單，雙或三取代，上述（Ci—Cs)烷基取 代基乃任具有一至五個氟； R6及R 各自爲氣，齒基，T，(Ci 一 C6)院氧基 或（Cx — Ce)烷基，上述（Ci—Ce)烷氧基或（Ci - C6)烷基取代基乃任具有一至九個氟或者上述（Ci — C6)烷氧基或（Ci — Ce)烷基取代基乃任被T所單取 代； 其中T爲任具有一至二個各自由氧，硫及氮中所擇定 之雜原子之部分飽和，完全飽和或完全不飽和五至六節環 f 其中上述T取代基乃任被鹵基，（Ci—Ce)烷基， 羥基，（Ci—Ce)烷氧基，（Ci—Cd)烷硫基，胺基 ，合氧基，羧基，（Ci — Ce)烷氧羰基，單—N —或二 一 N，N— (Ci—Ce)烷胺基所各自單，雙或三取代， 其中上述（Ci — Ce)烷基取代基乃任具有一至九個氟； 或者， 其中R6及R7乃結合一起且形成一個環，其爲任具有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 Α7 _ Β7 五、發明說明（31 ) 一至二個各自由氮，硫及氧中所擇定之雜原子之部分飽和 或完全不飽和五或六節環； 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 其中上述由R6及R7所形成之環乃任被鹵基，（Ci •一 C6)烷基，羥基，（Ci-Ce)烷氧基或合氧基所各 自單或雙取代，其中上述（Ci—C6)‘烷基取代基乃任具 有一至九個氟； R 5及R 8爲Η者； · 及其製藥學上可接受性鹽類。 Η之化合物群中之理想化合物群，指定爲I群，乃包 含彼些化合物其中 X爲〇 — γ，其中Υ爲（Ci—Cs)烷基，其中上述 (C2 — C3)烷基取代基乃任具有一至七個氟； R 爲（Cl 一 C 3 )院基或（C3 - Cs)環院基； R 4爲甲撐V 1 ; 其中V1爲任具有一或二個氮之完全不飽和六節環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中上述V1取代基乃任被鹵基，硝基或（Ci—C2 )烷基所各自單，雙或三取代，上述（C i 一 C 2 )烷基乃 任具有一至五個氟； R6及R7乃各自爲氫，鹵基，（Ci — Cs)烷氧基或
C3)垸氧基或（C
(C
C3)院基，.上述（C c3)烷基取代基乃任具有一至七個氟；或者 其中R6及R7乃結合一起且形成一個環，其爲任具有 一至·二個各自由Μ，硫及氧中所擇定之雜原子之部分飽和 或完全不飽和五或六節環； -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7______ 五、發明說明（32) R 5及R 8爲Η ;及 其製藥學上可接受性鹽類。 其它特別理想之式I化合物爲下列化合物： 〔2R，4S〕4 — (3，5 —雙一三氟甲基一苄胺 基）—2 —甲基一6 —三氟甲基一3 ，4 —二氫基一2Η —哇啉—1 —羧酸乙酯； 〔2R，4S〕4 — (3，5 —雙一三氟甲基—苄胺 基）—2 —甲基一6 —三氟甲基一3，4 —二氫基一2Η —喹啉—1 一羧酸丙酯； 〔2R，4S〕4 — (3，5 —雙一三氟甲基一苄胺 基）—2 —甲基—6 —三氟甲基一3 ，4 —二氫基一2Η 一喹啉一 1 一羧酸異丙酯； 〔2R，4S〕4 — (3 ，5 —雙一三氟甲基一苄胺 基）—2 —乙基一6 —三氟甲基一 3，4 —二氫基一2Η —喹啉—1—羧酸乙酯； 〔2R，4S〕4 — (3，5 —雙—三氟甲基—苄胺 基）一2 —乙基一6 —三氟甲基一 3 ，4 —二氫基一2Η 一喹啉一1一羧酸丙酯； 〔2R，4S〕4 — (3，5 —雙一三氟甲基—苄胺 基）一2 —乙基一6 —二氟甲基一3，4 —二氫基一2Η 一 D奎啉一 1 一羧酸異丙酯； •〔2S，4S〕4— (3，5 —雙一三氟甲基一苄胺 基）—2 —環丙基—6 —二氟甲基—3，4 —二氫基— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35- -----— — — ---I---訂-1!! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^022 ^022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33) 2Η〜ϋ奎啉一 1 一羧酸乙酯； 〔2S，4S〕4 — (3，5 —雙一三氟甲基一苄胺 基）〜2 —環丙基—6 —三氟甲基—3，4 一二氫基一 •2H〜喹啉一1一羧酸丙酯； 〔2S，4S〕4 一（3，5 —雙一三氟甲基一苄胺 基）一2 —環丙基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫基一 —喹啉一 1 一羧酸異丙酯； 及上述化合物之製藥學上可接受性鹽類。 亦申請專利者爲下列化合物： 〔2R，4S〕4 一胺基一 2 —甲基一 6 —二氟甲基 —3 ’ 4 —二氫基一 2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯； 〔2R，4S〕4一胺基一 2 —甲基一 6 —三氟甲基 一3，4 —二氫基一 2H -喹啉一 1 一羧酸丙酯； 〔2R，4S〕4 一胺基一 2 —甲基一 6 —二氟甲基 —3，4 一二氫基一 2H—喹啉一 1 一羧酸異丙酯； 〔2R，4S〕4 —胺基一 2 —乙基一 6 —三氟甲基 一3，4 —二氫基—2H -喹啉一1 一羧酸乙酯； 〔2R，4S〕4 一胺基一2 —乙基一 6 —三氟甲基 一3，4 —二氫基一 2H —喹啉—1 一羧酸丙酯； 〔2R，4S〕4 一胺基一 2 —乙基一 6 —三氟甲基 一 3，4 一二氫基一 2H—喹啉一 1 一羧酸異丙酯； 〔2S，4S〕4 —胺基一 2 —環丙基一 6 —三氟甲 基—，4 —二氫基一2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯； 〔2S，4S〕4 一胺基一 2 —環丙基一 6 —三氟甲
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 30 - 502022 A7 ____Β7______ 五、發明說明（34 ) 基—3，4 一二氫基一 2H —喹啉一 1 一羧酸丙酯； 〔2S，4S〕4 —胺基一2 —環丙基一 6 —三氟甲 基—3，4 —二氫基—2H -喹啉一 1 一羧酸異丙酯； • 及上述化合物之製藥學上可接受性鹽類。
4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之另一觀點係關於治療哺乳類（包括男性或女 性之人類）動脈粥瘤硬化，周邊血管疾病，血脂不良，高 冷脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高膽固醇血症，高三酸 甘油酯血症，家族性高膽固醇血症，心臟血管病症，狹心 症，缺血症，心缺血，中風，心肌梗塞，再灌注損傷，血 管造形再狹窄，高血壓，糖尿病血管倂發症，肥胖症或內 毒素血症之方法，其係藉將治療動脈粥瘤硬化，周邊血管 疾病，血脂不良，高Θ脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高 膽固醇血症，高三酸甘油.酯血症，家族性高膽固醇血症， 心臟血管病症，狹心症，缺血症，心缺血，中風，心肌梗 塞，再灌注損傷，血管造形再狹窄，高血壓，糖尿病血管 倂發症，肥胖症或內毒素血症之量之式I化合物，其前藥 ，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽投服予 需化治療之哺乳類。 本發明之另一觀點係關於治療哺乳類（包括人類）動 脈粥瘤硬化之方法，其係藉將治療動脈粥瘤硬化之量之式 I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上 可接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 ’本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包括人類）周 邊血管疾病之方法，其係藉將治療周邊血管疾病之量之式 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37 502022 A7 ______B7 __五、發明說明（35 ) I化合物，其前藥，或上述化合物或上述 可接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類 •脂不良之方法，其係藉將治療血脂不良之 ，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製 鹽投服予需此治療之哺乳類。 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類 沒脂蛋白血症之方法，其係藉將治療高冷 之式I化合物，其前藥，或上述化合物或 學上可接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類 α脂蛋白血症之方法，其係藉將治療低α 之式I化合物，其前藥，或上述化合物或 學上可接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 前藥之製藥學上 (包括 量之式 藥學上 (包括 脂蛋白 上述前 (包括 脂蛋白 上述前 人類）血 I化合物 可接受性 人類）高 血症之量 藥之製藥 人類）低 血症之量 藥之製藥 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包括人類）高 膽固醇血症之方法，其係藉將治療高膽固醇血症之量之式 I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上 可接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包括人類）高 三酸甘油酯血症之方法，其係藉將治療高三酸甘油酯血症 之量之式I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之 製藥學上可接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 '本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包括人類）家 族性高膽固醇血症之方法，其係藉將治療家族性高膽固醇 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38- 502022 Α7 一 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36) 血症之量之式I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前 藥之製藥學上可接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包括人類）心 •臟血管病症之方法，其係藉將治療心臟血管病症之量之式 I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上 可接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包括人類）狹 心症之方法，其係藉將治療狹心症之量之式I化合物，其 前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽投 服予需此治療之哺乳類。 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包括人類）缺 血症之方法，其係藉將治療缺血症之量之式I化合物，其 前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽投 服予需此治療之哺乳類。 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包括人類）心 缺血之方法，其係藉將治療心缺血之量之式I化合物，其 前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽投 服予需此治療之哺乳類。 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包括人類）中 風之方法，其係藉將治療中風之量之式I化合物，其前藥 ，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽投服予 需此治療之哺乳類。 ，本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包括人類）心 肌梗塞之方法，其係藉將治療心肌梗塞之量之式1化合物 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項
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I I I 雇 I 訂 • I I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39 - 502022 A7 ____ B7 五、發明說明（37) ’其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性 鹽投服予需此治療之哺乳類。 括人類）再 量之式I化 藥學上可接 括人類）血 再狹窄之量 前藥之製藥 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包 灌注損傷之方法，其係藉將治療再灌注損傷之 合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製 受性鹽投服予需此治療之哺乳類。
本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包 管造形再狹窄之方法，其係藉將治療血管造形 之式I化合物，其前藥，或上述化合物或上述 學上可接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包括人類）高 化合物，其 接受性鹽投 括人類）糖 血管倂發症 上述前藥之 括人類）肥 化合物，其 接受性鹽投 括人類）內 量之式I化 4 血壓之方法，其係藉將治療高血壓之量之式I 前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可 服予需此治療之哺乳類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包 尿病血管倂發症之方法，其係藉將治療糖尿病 之量之式I化合物，其前藥，或上述化合物或 製藥學上可接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 本發明之尙一觀點係關於治療哺乳類（包 胖症之方法，其係藉將治療肥胖症之量之式I 前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可 服予需此治療之哺乳類。 •本發明之尙=觀點係關於治療哺乳類（包 毒素血症之方法，其係藉將治療內毒素血症之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40- 502022 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（38) 合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接 受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 理想劑量爲約0 · 0 0 1至1 〇 〇毫克/公斤/天之 •式I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學 上可接受性鹽，特別理想之劑量爲約0 · 〇 1至1 0毫克 /公斤/天之式I化合物，其前藥，或上述化合物或上述 前藥之製藥學上可接受性鹽。 本發明亦關於製藥學組成物，其包括有效醫療量之式 I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上 可接受性鹽，以及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）動脈粥瘤硬 化，周邊血管疾病，血脂不良，高^脂蛋白血症，低α脂 蛋白血症，高膽固醇血症，高三酸甘油酯血症，家族性高 膽固醇血症，心臟血管病症，狹心症，缺血症，心缺血， 中風，心肌梗塞，再灌注損傷，血管造形再狹窄，高血壓 ，糖尿病血管倂發症，肥胖症或內毒素血症之製藥學組成 物，其包含有效醫療量之式I化合物，其前藥，或上述化 合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽，以及製藥上可接 受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）動脈粥瘤硬 化之製藥學組成物，其包含治療動脈粥瘤硬化之量之式I 化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可 接曼性鹽，以及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）周邊血管疾
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -41 - 502022 Α7 Β7 五、發明說明（39) 病之製藥學組成物，其包含治療周邊血管疾病之量之式I 化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可 接受性鹽，以及製藥學上可接受性載體。
• 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）血脂不良之 製藥學組成物，其包含治療血脂不良之量之式I化合物， 其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽 ，以及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）高Θ脂蛋白 血症之製藥學組成物，其包含治療高/S脂蛋白血症之量之 式I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學 上可接受性鹽，以及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）低α脂蛋白 血症之製藥學組成物，其包含治療低α脂蛋白血症之量之 式I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學 上可接受性鹽，以及製藥學上可接受性載體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）高膽固醇血 症之製藥學組成物，其包含治療高膽固醇血症之量之式I 化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可 接受性鹽，以及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）高三酸甘油 酯血症之製藥學組成物，其包含治療高三酸甘油酯血症之 量之式I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製 藥學士可接受性鹽，以及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）家族性高膽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42 - 502022 A7 ___B7 ___ 五、發明說明（4〇) 固醇血症之製藥學組成物，其包含治療家族性高膽固醇血 症之量之式I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥 之製藥學上可接受性鹽，以及製藥學上可接受性載體。 • 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）狹心症之製 藥學組成物，其包含治療狹心症之量之式I化合物，.其前 藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽，以 及製藥學上可接受性載體。
本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）缺血症之製 藥學組成物，其包含治療缺血症之量之式I化合物，其前 藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽，以 及製藥學上可接受性載體。 4 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）心缺血之製 藥學組成物，其包含治療心缺血之量之式I化合物，其前 藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽，以 及製藥學上可接受性載體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）中風之製藥 學組成物，其包含治療中風之量之式I化合物，其前藥， 或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽，以及製 藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）心肌梗塞之 製藥學組成物，其包含治療心肌梗塞之量之式I化合物’ 其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽 ，以’及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）再灌注損傷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43 - 502022 A7 B7 五、發明說明（41) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之製藥學組成物，其包含治療再灌注損傷之量之式I化合 物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受 性鹽，以及製藥學上可接受性載體。 • 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）血管造形再 狹窄之製藥學組成物，其包含治療血管造形再狹窄之童之 式I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學 上可接受性鹽，以及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）高血壓之製 藥學組成物，其包含治療高血壓之量之式I化合物，其前 藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽，以 及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）糖尿病血管 倂發症之製藥學組成物，其包含治療糖尿病血管倂發症之 量之式I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製 藥學上可接受性鹽，以及製藥學上可接受性載體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）肥胖症之製 藥學組成物，其包含治療肥胖症之量之式I化合物，其前 藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽，以 及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）內毒素血症 之製藥學組成物，其包含治療內毒素血症之量之式I化合 物，其前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受 性鹽’，以及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於製藥學結合組成物，其包含：有效醫療 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 502022 A7 ___B7 ____ 五、發明說明（42 ) 量之含有下列兩種化合物之組份 第一種化合物，上述第一種化合物爲式I化合物，其 前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽； • 第二種化合物，上述第二種化合物爲HMG-CoA 還原酶抑制劑，微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質（MT P ) /阿樸B分泌抑制劑，P P A R活化劑，膽酸再吸收抑制 劑，膽固醇吸收抑制劑，膽固醇合成抑制劑，法伯瑞特（ fibrate )，菸鹼酸，離子交換樹脂，抗氧化劑，AC AT 抑制劑或膽酸多價螯合劑；及/或任意之製藥學載體。 第二種化合物中較理想者爲HMG - C ο A還原酶抑 制劑及Μ T P /阿樸B分泌抑制劑。 特別理想之Η M G - C ο Α還原酶抑制劑爲洛凡斯達 丁（ lovastatin )，辛凡斯達丁（ simvastatin )、普若凡斯 達丁（ pravastatin )，氟凡斯達丁（ fluvastatin )，阿妥 凡斯達丁（ atorvastatin )，或里凡斯達丁（ rivastatin )。 本發明‘之另一觀點爲治療哺乳類動脈粥瘤硬化之方法 ，其包含將下列化合物投服予受動脈粥瘤硬化所苦之哺乳 類； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第一種化合物，上述第一種化合物爲式I化合物，其 前藥，或上述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽； 及 第二種化合物，上述第二種化合物爲HMG — C ο A 還厫酶抑制劑，Μ T P /阿樸B分泌抑制劑，膽酸再吸收 抑制劑，膽固醇合成抑制劑，法伯瑞特（fibrate )，菸鹼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 45 - 502022 A7 ^B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（43) 酸，離子交換樹脂，抗氧化劑，A C A T抑制劑或膽酸多 價螯合劑，其中第一及第二種化合物之量爲可得療效者，。 上述方法之理想觀點爲其中第二種化合物爲HMG -• C ο A還原酶抑制劑或Μ T P /阿樸B分泌抑制劑者。 上述之特別理想觀點爲其中HMG - C ο Α還原酶抑 制劑爲洛凡斯達丁 （ lovasutin )，辛凡斯達丁 （ simvastatin )、普若凡斯達丁（ pravastatin )，氟凡斯達丁 (fluvastatin )，阿妥凡斯達丁（ atorvastatin )，或里凡 斯達丁（ rivastatin )等。 本發明之尙一觀點爲一組套，其包含： a ·在第一種單位劑型內之第一種化合物，上述第一 種化合物爲式I化合物，其前藥，或上述化合物或上述前 藥之製藥學上可接受性鹽，以及製藥學上可接受性載體。 b .在第二種劑型內之第二種化合物，上述第二種化 合物爲HMG - C oA還原酶抑制劑，MTP/阿樸B分 泌抑制劑，膽固醇吸收抑制劑，膽固醇合成抑制劑，法伯 瑞特（fibrate )，菸鹼酸，離子交換樹脂，抗氧化劑， A C AT抑制劑或膽酸多價螯合劑，以及製藥學上可接受 性載體；及 c .供容納上述第一及第二種劑型之工具，其中第一 及第二種化合物之量爲可得療效者。 理想之第二種化合物爲Η M G — C ο A還原酶抑制劑 或Μ’T P /阿樸B分泌抑制劑。 特別理想之Η M G - C ο A還原酶抑制劑爲洛凡斯達 請 先 閱 讀 背 面 之 注
I 寫 本 頁 I I I I I 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46 - 502022 A7 __ B7______ 五、發明說明（44) 丁（ lovastatin )，辛凡斯達丁（ simvastatin )、普若凡斯 達丁（ pravastatin )，氟凡斯達丁（ fluvastatin )，阿妥 凡斯達丁（ atorvastatin)或里凡斯達丁（ rivastatin)。 • 本文所用之所謂哺乳類乃意指於血漿中含有C E T P 之哺乳類，例如兔子及靈長類諸如猴及人類等。一些萁它 哺乳類，例如狗，貓，牛，山羊，綿羊及馬因血漿中不含 C.ETP，故未涵蓋於本文中。 本文所用之所謂“治療”乃包括預防性及緩和性治療 〇 “製藥學上可接受性”乃意指載體，稀釋劑，賦形劑 及/或鹽必需可與配方中之其它成分相容，且對其接受者 無害。 所謂“前藥”乃意指此化合物爲藥物先質，彼於投服 後，藥物將於活體內經由一些化學或生理學過程釋出（例 如將導入生理學P Η或經由酵素作用之前藥轉換成期望之 藥物形式），裂解後之範例前藥乃釋出相關之游離酸，而 式I化合物之此形成可水解酯之殘基乃包括（但不限定於 )彼些具有羧基部分者，其中游離氫乃被（Ci—C4)烷 基，（C2 — C7)烷醯氧基甲基，具4至9個碳原子之1 一（院醯氧基）乙基’具5至10個碳原子之1一甲基一 1 -（烷醯氧基）一乙基，具3至6個碳原子之烷氧羰氧 基甲基，具4至7個碳原子之1 一（烷氧羰氧基）乙基， 具5’至8個碳原子之1 —甲基一 1 一（烷氧羰氧基）乙基 ，具3至9個碳原子之N -（烷氧羰基）胺甲基’具4至
I I I 訂 • I I I I I 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47 - 502022 A7
五、發明說明（45 ) ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0個碳原子之1 一（N -（烷氧羰基）胺基）乙基，3 一酞基，4 一巴豆內酯基，r 一丁內酯一 4 一基，二—n ’ N -（Ci 一 C2)院肢基（C2 - C3)院基（諸如 二甲胺基乙基），胺基甲醯一（Ci—Cs)烷基，N，N 一二（（Cl—C2)院基胺基甲醯一（Cl 一 C2)院_及 哌啶基一，吡咯啶基一或嗎啉代（C 2 - C 3 )烷基所替代 0 下列段落乃說明本文所包含之一般環說明中之環實例 〇 任具有一或二個各自由氧，氮及硫中所擇定之雜原子 之五至六節芳族環實例包括苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯 基，鸣唑基，噻唑基，咪唑基·，吡唑基，異吗唑基，異噻 唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基及吡嗪基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 任具有一至四個各自由氧，硫及氮中所擇定之雜原子 之部分飽和，完全飽和或完全不飽和五至八節環實例包括 環戊基，環己基，環庚基，環辛基及苯基，更進一步之五 節環實例包括2H —吡咯基，3H -吡咯基，2 —吡咯啉 基，3 -吡咯啉基，吡咯啶基，1 ，3 -二腭茂烷基，鸣 唑基，噻唑基，咪唑基，2H -咪唑基，2 —咪唑啉基， 咪唑啶基，吡唑基，2 -吡唑啉基，吡唑啶基，異噚唑基 ，異噻唑基，1，2 —二噻茂基，1，3 —二噻茂基， 3H — 1 ，2 —鳄噻茂基，1，2，3 —噚二唑基，1， 2，’4 —吗二哗基，1 ，2，5 —㈣一'哩基，1 ，.3，4 一噚二唑基，1 ，2，3 -三唑基，1 ，2，4 一三唑基 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502022 A7 B7 五、發明說明（46) ，1，3，4 一噻二哩基，1，2，3，4 一 nf 三嗤基， 1 ，2，3，5 —吗三嗤基，3H—1，2 , 3 —二吗哩 基，1，2，4 —二噚唑基，1，3，2—二鸣唑基，1 ·，3，4 一二吗哩基，5H—1，2，5—π等噻嗤基及1 ，3 —啤嗤茂基。 ‘ 更進一步之六節環實例包括2H —吡喃基，4H — d比 喃基，哦卩定基，卩底卩定基，1，2 —二0f英基，]_，3 -二 鸣英基，1，4 一二噚烷基，嗎啉基，1，4 一二噻院基 ，硫代碼啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌D秦基，1 ， 3，5 —三嗪基，1 ，2，4 一三D秦基，1 ，2，3 —三 嗪基，1.，3，5 -三噻院基，4 Η — 1 ，2 — π辱嗪基， 2Η— 1 ，3—曙嗪基，6Η— 1，3〜嗜嗪基，6Η — 1 ，2 —曙嗪基，1 ，4 一曙嗪基，2 Η — 1 ，2 — π萼嗪 基，4Η — 1 ，4 一曙嗪基，1 ，2 , 5〜曙噻嗪基，1 ，4 一吗嗪基，鄰位一異吗嗪基，對位一異曙嗪基，1 , 2，5 —鸣噻嗪基，1 ，2，6 —噚噻嗪基，χ ，4 , 2 一噚二嗪基及1，3，5，2 -啤二嗉基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 更進一步之七節環實例包括氮雜罩基，氧雜箪基及硫 雜罩基。 更進一步之八節環實例包括環辛基，環辛烯基及環辛 二烯基。 含有兩個稠合之部分飽和，完全飽和或完全不飽和五 或六'節環之二環且此二環乃各自任具有一至四個各自由氮 ，硫及氧中所擇定之雜原子之實例包括吲哚嗪基，吲哚基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49 - 502022 A7 B7 五、發明說明（47) ，異吲哚基，3 Η —吲哚基’ 1 Η —異吲哚基，吲哚滿基 ，環戊（b)吡啶基，吡喃並（3，4 — b)吡咯基，苯 並呋喃基，異苯並呋喃基，苯並（b )噻吩基，苯並（c •)噻吩基，1 Η -吲唑基，吲鸣嗪基，苯並吗唑基，苯並 咪唑基，苯並噻唑基，嘌呤基，4Η —喹嗪基，喹啉基， 異咱啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹噚啉基，1， 8 -萘啶基，蝶啶基’茚基’異茚基’萘基，萘滿基，萘 烷基，2Η - 1 一苯並吡喃基，吡啶並（3，4 一 b)吡 啶基，吡啶並（3，2 — b ) —吡啶基，吡啶並（4， 3 - b) -吡啶基，2H — 1 ，3 —苯並曙嗪基，2H -1 ，4 —苯並鸣嗪基，1H— 2，3 -苯並噚嗪基，4H —3，1’ 一苯並鸣嗪基，2H - 1，2 -苯並啤嗪基及 4 Η — 1，4 一苯並鸣嗪基。 烷撐乃意指飽和之烴（直鏈或分支）且有一個氫原子 由每個終端碳中移除者，此基團之實例（假設指定之長度 涵蓋特定之實例）爲甲撐，乙撐，丙撐，丁撐，戊撐，己 撐，庚撐。 鹵基乃意指氯基，溴基，碘基或氟基。 烷基乃意指直鏈飽和烴或支鏈飽和烴，此烷基團之實 例（假定指定之長度涵蓋特定之實例）爲甲基，乙基，丙 基，異丙基，丁基，另丁基，特丁基’戊基，異戊基，新 戊基，特戎基，1 一甲基丁基，2 —甲基丁基，3 —甲基 丁基·，己基，異己基，庚基及辛基。 烷氧基乃意指經由氧基鍵結之直鏈飽和烷基或支鏈飽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·-----------蟓； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（48) 和烷基此烷氧基團之實例（假定指定之長度涵蓋特定之實 例）爲甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異 丁氧基，特丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，特戊 •氧基，己氧基，異己氧基，庚氧基及辛氧基。 本文所用之所謂單一 N—或二一 N，N— (Ci-Cx )烷基…···乃意指當其爲二一 N，N —（ C i - C X )烷基 ……（X意指整數）時，則（C : 一 C X )烷基部分乃各自 獨立。 文中（例如申請專利範圍第1項）中〜上述碳乃任被 鹵基所各自單，雙或三取代，上述碳乃任被羥基所單取代 ，上述碳乃任被合氧基所單取代〃中之有關、'上述碳〃乃 意指碳鏈中之每一個碳，包括連接之碳。 本文（例如申請專利範圍第1項）中有關 > 氮……被 合氧基所雙取代〃乃意指構成硝基官能基之終端氮。 當然，如果碳環或雜環部分可經由不同之環原子鍵結 或用其它方式接合至指定之基質上而未指定未特定之接合 點，則所有可能之點均可行，無論是經由碳原子或（例如 )三價氮原子均可，例如，所謂A吡啶基〃乃意指2 —， 3 —或4 一吡啶基，所謂 >噻吩基〃乃意指2 —或3 -噻 吩基，等。 所謂 > 製藥學上可接受性鹽〃乃意指含有陰離子諸如 (但不限定於）氯化物，溴化物，碘化物，硫酸鹽，硫酸 氫鹽％磷酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，草酸鹽， 乳酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，葡糖酸鹽，甲磺酸鹽及4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -51 -
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Jb/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（49 ) -甲苯磺酸鹽等之無毒性陰離子鹽。稱謂亦指無毒性陽離 子鹽諸如（但不限定於）鈉，鉀，鈣，鎂，銨或質子化苄 星（N，N> —二苄基乙二胺），膽鹼，乙醇胺，二乙醇 .胺，乙二胺，N —甲基一葡糖胺，N —苄基苯乙胺，哌嗪 或緩血酸胺（2 —胺基一 2 —羥甲基一 1，3 —丙二醇） 〇 本文所用之所謂、反應惰性溶劑〃及★惰性溶劑〃乃 意指不會以不利地影響期望產物產率之方式與原材料，試 劑’中間體或產物交互反應之溶劑或其混合液。 所謂N暝式〃乃意指兩個取代基彼此與環之平面之方 位（均爲、向上〃或均爲、向下〃）同樣地，★反式〃則 意指兩個取代基彼此與環之平面之方位（兩取代基在環之 對側）。 α及Θ乃意指取代基在環平面（亦即頁）之方位，泠 乃位在環平面（亦即頁）之上，而α則位在環平面（亦即 頁）之下。 熟知技藝之化學家已知，本發明之某些化合物乃含有 一或更多個原子，彼可於特定之立體化學或幾何構型中， 而得立體異構體及構型異構體，所有之此些異構體及其混 合物均包括於本發明中，本發明化合物之水合物及溶劑化 物亦予包括。 本發明化合物已知可以放射標記形式存在，亦即上述 化合，可含有一或更多之原子，且這些原子所含之原子質 量或質量數乃異於自然界中所常見之原子質量或質量數， 閱 讀 背 面 之 注 t 寫 本 頁 I 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52 - 502022 A7 B7_____ 五、發明說明（50) 氫，碳，磷，氟及氯之放射同位素分別包括3H，14C， 32P，35S，*18F及36C 1 ，含有彼些放射同位素或其 它原子之其它放射同位素之本發明化合物，其前藥，或上 •述化合物或上述前藥之製藥學上可接受性鹽乃在本發明之 範圍內，氚化，亦即3 Η，及碳一 1 4，亦即1 4 C，放射 同位素因易於製備及可檢測性，故特別理想，本發明式I 之放射標記化合物及其前藥通常可藉熟知技藝者已知之方 法製得，此些放射標記化合物可合宜地藉進行下列反應圖 及/或實例及製備中所揭示之步驟，藉以輕易可得之放射 標記試劑取代非放射標記試劑而製得。 DTT意指二硫蘇糖醇，DMSO意指二甲亞砸， E D ΤΑ意指乙二胺四乙酸。 本發明之其它特性及優點將由說明本發明之此專利說 明書及附加之申請專利範圍中明顯得知。 發明之詳細說明 本發明化合物通常可藉類似於化學技藝中已知之方法 ’尤其根據本文中所含之說明而製得，本發明化合物之某 些製法乃予提供，爲本發明更進一步特性，且乃藉下列反 應圖說明，其它方法可述於實驗部分中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉-53 - ------------- (請先閱讀背面之注意事項Η??寫本 寫本頁) -a— 1_ 1 mmm§ emmmr ϋ 一-eJ _1 emmm >ϋ n 1 ϋ ϋ ι 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 • A7 • B7 五、發明說明（昀 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
VI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54 - 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ B7__ 五、發明說明（50
反應圖II
-1 ϋ amt i_i _1 1 met 1 I 1 i_l -ϋ 1 I . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55 - 5ψ022 Α7 Β7 五、發明說明（53) 反應圖in
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - • . — 56 - 592Ο22 A7 B7 五、發明說明（5毒 反Μ圖iv 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57 - 502022 A7 B7 五、發明說明（55) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
反應圖~V
R2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58 - 5Q2022 . A7 • _ B7 五、發明說明（5φ
反應圖VI
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -59 - 502022 A7 B7 五、發明說明（57)
反應圖VII
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 βχ 297公釐） 一 60 - 502022 五、發明說明（邛 A7 B7__
反應圖VIII
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -61 - 502022 A7 B7 五、發明說明（59) 式I化合物製備中，第一個値得注意的是，一些有用 以供製備本文中所述化合物之製法可能需要將遠距官能基 (例如式I先質中之一級胺，二級胺，羧基）加以保護。 •對此保護作用之需求乃依遠距官能基之特性及製法之狀況 而定。對此保護作用之需求可由熟知技藝知技藝者輕易決 定。此保護/去保護方法之使用亦在技藝範圍內，在保護 基團及其使用之一般說明方面，請參見T.w. Greene， Protective Groups in Orgainc Synthesis, John Wiley & Sons, New York，1991。 例如，反應圖I及Π中，某些式I化合物含有一級胺 或羧酸官能基，其如未予保護，則可能干擾分子中其它位 置之反應，因此，此官能基可被適當之保護基團保護，而 保護基團可於其後之步驟中移除。供胺基及羧酸保護作用 所用之適當保護基團包括彼些於肽合成中常用之保護基團 (諸如供胺用爲N —特丁氧羰基，苄氧羰基，及9 一芴基 甲撐氧羰基，供羧酸用爲低級烷基或苄酯），彼等於所述 之反應狀況下通常不具化學反應且通常可予移除而不會改 變式I化合物中之其它官能基。 根據反應圖I ，其中112，1^5，尺6，尺7及尺8如上 所述且P 2爲適當保護基團之式瓜化合物可由其中R5 ’ R6，R7及R8如上所述之適當式Π芳族胺中製得。 式HI四氫喹啉係藉將適當式Π芳族胺以必要羧醛，於 情性·溶劑諸如烴（例如己烷，戊烷或環己烷）’芳族烴（ 例如苯，甲苯或二甲苯），鹵化碳（例如二氯甲烷，氯仿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62 - ----1 —— ——略 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------养 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6〇) ，四氯化碳或二氯乙烷），醚（例如乙醚，異丙醚，四氫 呋喃，四氫吡喃，二噚烷，二甲氧基乙烷，甲基特丁基醚 等），腈（例如乙腈或丙腈），硝基烷（例如硝基甲烷或 •硝基苯），最好二氯甲烷中，以脫水劑（例如硫酸鈉或硫 酸鎂），於約0 °C至約1 0 0 °C (最好室溫）下處理1 一 2 4小時（最好1小時）而製得，再將所得溶液以經適當 取代（例如苄氧羰基，特丁氧羰基，甲氧羰基，甲醯-， 乙醯一，二嫌丙基一或二爷基一），最好竣基；氧基一， N -乙烯基類及以路易斯酸（例如三氟化硼，三氟化硼醚 化物，氯化鋅，四氯化鈦，三氯化鐵，三氯化鋁，烷基鋁 化二氯，二烷基鋁化氯，或三氟甲酸鏡（m);最好三氟 化硼醚化物）或布忍司特酸諸如氫鹵酸（例如氟基，氯基 ，溴基或碘基），烷基磺酸（例如對位-甲苯磺酸，甲磺 酸或三氟甲磺酸）或羧酸（例如甲酸，乙酸，三氟乙酸或 苯甲酸），於約一 7 8 °C至約5 0 °C (最好室溫）下處理 0 · 1至2 4小時（最好1小時）。 此外，式Π胺及適當羧醛可藉將溶於極性質子惰性溶 劑（最好二氯甲烷）中之胺及烷胺鹼（最好三乙胺）溶液 以四氯化鈦，於極性質子惰性溶劑（最好於二氯甲烷）中 ，於約一 7 8 °C至約4 0 °C (最好0 °C )下處理，繼而以 羧醛於約一 7 8 °C至約4 0 t (最好0 t )下處理而縮合 。再令反應於約0 °C至約4 0 °C之溫度（最好室溫下持續 進行·約0 · 1至約1 0小時（最好1小時）以得亞胺，而 後如上所述地令其與N-乙烯基類起反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -63 - • |__1 ϋ 1 I ϋ- · 1 ·_· 1· · mt emmm mmmw tmmm ϋ · am§ I _1 l> emmmm ϋ n < (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 五、發明說明（61 ) 其中R1，R2，R5，R6，R7及R8如上所述且P 1 及P 2爲保護基·團之式IV化合物可藉熟知技藝者已知之各種 不同之胺反應路徑而由相關之式m胺中製得。 • 故，其中R 1，R 2，R 5，R 6，R 7及R 8如上所述 且P 1及P 2爲供胺部分所用之經適當區分保護基團之式IV 化合物係使用供將胺衍化成上示R 1所述官能基團之標準方 法（參見 Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York，1989 及 Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley &
Sons，New York，1 9 85 )由相關之式ΠΙ四氫喹啉中製得，例 如，將式m化合物以適當羰基氯，磺酸氯，或亞磺醯氯， 異氰酸鹽或硫代異氰酸鹽，於極性質子惰性溶劑（最好二 氯甲烷）中，於鹼（最好吡啶）之存在下，於約一 7 8 °C 至約1 0 0 °C之溫度（最好由0 °C開始，再令之加溫至室 溫）下處理1至2 4小時（最好1 2小時）。 式IV胺基甲酸鹽及尿素化合物（其中R1爲W=C (〇 )，X=〇一Y，S—Y，N(H)—Y，或NY2)可由 式m胺中，經由相關之胺基甲醯氯藉將式in胺以光氣溶液 於烴溶劑（最好甲苯）中，於約0 t至約2 0 0 °C之溫度 (最好於迴流）下處理0 · 1至2 4小時（最好2小時） 而製得。 相關之尿素可藉將胺基甲醯氯（依上述法製得）以適 當之1安於極性溶劑（最好二氯甲烷）中，於約一 7 8 °C至 約1 0 0 t之溫度（最好室溫）下處理1至2 4小時（最 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -64 - i — — — — — — — — — — iln I — I ^« — 1!—·^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502022 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（62) 好1 2小時）而製得。 相關之胺基甲酸鹽可藉將胺基甲醯氯（依上述法製得 )以適當之醇及適當之鹼（最好氫化鈉），於極性溶劑（ •最好二噚烷）中，於約一 7 8°C至約1 0 0°C之溫度（最 好室溫）下處理1至2 4小時（最好1 2小時）而製得、 此外，相關之胺基甲酸鹽可藉將胺基甲醯氯溶液於約 0.°C至約2 0 Ot之溫度下，於適當醇中處理1至2 4 0 小時（最好1 2小時）而製得。 其中R 1爲Y之式IV化合物可使用熟知技藝者詳知之方 法將Y取代基諸如烷基或烷基鍵合性取代基置入而製得， 方法包括（例如）由式ΙΠ胺及活化之羧酸中形成醯胺，繼 而將醯胺以甲硼烷於醚性溶劑諸如四氫呋喃中還原，此外 ，烷基或烷基鍵合性取代基可於將式m胺與所需之含羰基 之反應物縮合後，藉還原法而附加。而且，式m胺可根據 熟知技藝者已知之方法與適當之烷基或芳基鹵起反應。 故，將式m胺及酸（例如鹵化之酸，硫酸，磺酸或羧 酸，最好乙酸）以適當含羰基之反應物，於極性溶劑（最 好乙醇）中，於約〇 °c至約1 〇 〇 °c之溫度（最好室溫） 下處理約0 · 1至2 4小時（最好1小時），繼而以氫化 物源（例如氫硼化鈉，氰基氫硼化鈉，最好三乙醯氧基氫 硼化鈉），於約0 t：至約1 0 0 °c之溫度（最好室溫）下 處理0 · 1至1 0 0小時（最好5小時）。 •其中R1，R2，R5，R6，R7及R8如上所述且P1 爲保護基團之式V胺可由相關式IV化合物中，藉去保護作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 65 -
502022 A7 _-…_ — B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63) 用（P2)，使用熟知技藝者已知之方法，包括氫解作用， 以酸（例如三氟乙酸，氫溴酸），鹼（氫氧化鈉）處理， 或與親核試劑（例如甲基硫赶酸鈉，氰化鈉等）起反應及 •供三烷基甲矽烷基乙氧羰基團乃使用氟化物（例如四丁銨 化氟）而製得，欲移除苄氧羰基圑方面，氫解作用乃藉將 式IV化合物以氫化物源（例如1至1 〇氫氣層，環己烯或 甲酸銨）於適當催化劑（例如5 — 2 0 %鈀/碳，氫氧化 鈀；最好1 0 %鈀/碳）之存在下，於極性溶劑（例如醇 ，乙醇或乙酸乙酯；最好乙醇）中，於約一 7 8 t至約 lOOt：之溫度（最好室溫）下處理〇 . 1至24小時， 最好1小時而進行。 其中R1，R2，R3，R5.，R6，R7及R8如上所述 且P 1爲上述保護基團之式VI化合物可藉熟知技藝者已知之 各種不同之胺反應，由相關之式V胺中製得。 其中R 3如上所述之式VI化合物可使用熟知技藝者已知 之方法將R 3取代基置入之方法；包括，例如，供將R 1取 代基置入以將式m化合物轉換成式IV化合物之方法而製得 。方法包括，例如，由式V胺及活化之羧酸中形成醯胺， 繼而將醯胺以甲硼烷於醚性溶劑諸如四氫呋喃中還原。此 外，烷基或烷基鍵結性取代基可藉將適當之亞胺還原而附 加，而亞胺係藉將式V胺與所需之含羰基之反應物縮合而 形成，而且，式V胺可根據熟知技藝者已知之方法，與適 當之1完基鹵起反應。 故，將式V胺及酸（例如鹵化之酸，硫酸，磺酸或羧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -66 -
502022 A7 _ B7 五、發明說明（64) 酸，最好氫氯酸）以適當含羰基之反應物，於極性溶劑（ 最好二氯甲烷 > 中，於約〇 °c至約1 〇 〇 °c之溫度（最好 室溫）下處理約0 · 1至2 4小時（最好1小時），繼而 ‘以氫化物源（例如氫硼化鈉，氰基氫硼化鈉；最好三乙醯 氧基氫硼化鈉），於約0 t至約1 0 0 °c之溫度（最好室 溫）下處理0 · 1至1 0 0小時（最好5小時）。 其中R 1，R 2 , R 3，R 5，R 6，R 7及R 8如上所述 且P 1及P2爲保護基團之式W化合物可藉熟知技藝者已知 之方法；例如，供將上示R 3取代基置入以將式V化合物轉 換成式VI化合物所述之方法，由相關之式IV化合物中製得 ，其後，相關之式VI化合物可由式W化合物中，藉適當去 保護作用諸如上述供將式IV化合物轉換成式V化合物之方 法而製得。 當R 3爲Η且R 4如上所述時，則R 4可以反應圖I中 式VI及W中之R3代表，故提供此化合物之合成反應圖。 根據反應圖H，其中R2，R5，R6，R7，R8及Y 如上所述，且P 1爲保護基團之式X I二氫喹諾_化合物可 由相關之式X喹啉中，藉以有機金屬類及氯甲酸酯處理， 繼而水解而製得。 故，將混於極性質子惰性溶劑（例如乙醚或二氯甲烷 ;最好四氫呋喃）中之式X喹啉與過量（最好1 · 5當量 )有機鎂類（格里納試劑）之混合物以過量（最好1 . 5 當量υ Y —或P1 —氯甲酸酯於約一 1 0 Ot：至約7 0°c之 溫度（最好一 7 8 °C )下處理，繼而加溫至約〇 t至約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -67 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -mmmmw 1 I I 1 ϋ 一ss i__i mmmt ϋ mmmme mmmmm mm— i_i I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 .A7 —- ________ 五、發明說明（65 ) 7 0 t (最好室溫）〇 · 1至2 4小時（最好1小時）， 再將所得混合物與過量（最好2當量）水性酸（最好1莫 耳氫氯酸）結合，而後強烈混合〇 · 1至2 4小時（最好 • 1小時，或直至中間體烯醇醚之水解作用經測定已完全爲 止）。 當然，式XI化合物爲其中R1爲一 C (Ο) OY或 P1爲一 C (0) OP1之式XVI化合物而不必更進一步轉 換。 其中R2，R5，R6，R7及R8如上所述之式XV化 合物可由相關之式X I二氫喹諾酮（其中化合物X I含有 P 1 )中，藉如同供將式IV化合物轉換成式V化合物所述之 適當去保護作用（包括自然之去羧化作用）而製得。 其中R1，R2，R5，R6，R7及R8如上所述且P1 爲保護基團之式XVI化合物可由相關之式X V二氫曈諾酮 中，依供將式ΙΠ化合物轉換成式IV化合物所述之法製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在某些試劑亦於4 -位置羰基氧上反應之狀況下，取代基 最好可藉以酸（例如水性氫氯酸）或鹼（例如水性氫氧化 鈉）處理而移除。 同樣地，對其中R 1或P 1與式X I化合物相同之彼些 式XVI化合物而言，則不需上述之轉換作用。 其中R1，R2，R3，R5，R6，R7及R8如上所述 且P 1爲保護基團之式VI胺化合物可由相關之式XVI二氫口奎 諾酮’中，藉還原胺化序列而製得，將式X VI二氫喹諾酮， 過量（最好1 · 1當量）R3 -胺及過量（最好7當量）胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -68 - 502022 A7 ___ B7 五、發明說明（66) 鹼（最好三乙胺）於極性溶劑（最好二氯甲烷）中，以溶 於適當極性溶劑（最好二氯甲烷）中之0 · 5至1 · 0當 量（最好0 ·. 5 5當量）四氯化鈦溶液於約0 °C至約4 0 • °C之溫度（最好室溫）下處理1至2 4小時（最好1 2小 時），再將所得式X Π亞胺藉以還原劑（最好氫硼化鈉） 於適當極性溶劑（最好乙醇）中，於約0 °C至約8 0 t之 溫度（最好室溫）下處理1至2 4小時（最好1 2小時） 而還原，以得式VI胺之非對映異構體混合物，通常偏好反 式異構體，此外，還原作用藉將式X Π亞胺直接以溶於乙 醚（最好0 · 2莫耳）中之過量（最好5當量）氫硼化鋅 溶液形式於約0 °C至約4 0 °C之溫度（最好室溫）下處理 1至2 4小時（最好1 2小時）來進行，以得式VI胺之非 對映異構體混合物，通常偏好順式異構體。 此外，其中 R1，R2，r3，，r6，r7 及 r8 如 上所述且P 1爲保護基團之式VI胺可由相關之式XVI二氫喹 諾酮中，藉形成肟，還原及進行胺之取代作用而製得。故 ，令式XVI二氫_諾酮，過量（最好3當量）氫氯酸羥胺 及過量（最好2 · 5當量）鹼（最好乙酸鈉）於約0°C至 約1 0 0 °C之溫度（最好迴流）下，於極性溶劑（最好乙 醇）中起反應1至2 4小時（最好2小時），而後將所得 式X m肟以過量（最好6當量）水性鹼（最好2當量濃度 氫氧化鉀）於極性溶劑（最好乙醇）中及以過量（最好4 當量0鎳一鋁合金（最好1 : 1重量比）於約0 °C至約 100 °C之溫度（最好室溫）下處理0 · 25至24小時 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂-------！線^^· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -69- 502022 Α7 _ Β7 五、發明說明（67) (最好1小時）。所得式V胺係以非對映異構體混合物形 式獲得（通常偏好順式異構體）。 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 其中R1.，R2，R3，R5，R6，R7及R8如上所述 •且P1爲保護基團之式VI二級胺可由適當之式V胺中，依反 應圖I中供將式V化合物轉換成式VI化合物所述之法而製 得。 根據反應圖ΠΙ，上述式I化合物可由適當之式VI化合 物中，使用熟知技藝者已知之方法；包括，例如，供將R 1 取代基置入以將式m轉換成式iv化合物所述之方法製得。 此外，根據反應圖m，如果R1上之官能基不能與反應 相容以形成式I化合物時，則經p 1保護之式VI化合物可經 由保護/去保護序列，再將期望之取代基置入而轉換成式 I化合物，故，將式VI胺以適當試劑（例如保護基團團先 質，活化碳酸鹽（例如氯甲酸鹽，二碳酸鹽或羰基咪唑） )於極性溶劑（最好二氯甲烷）中，於過量胺鹼（最好吡 啶）之存在下，於約一 2 0 t至約4 0 °c之溫度（最好室 溫）下處理1至2 4小時（最好1 2小時），以得式X X 化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 而且，其中P2存在時之式XX化合物可依反應圖I中 供式νπ化合物（具有P 1 )所示之法製得。 其中R2 ’ R3，R5，R6，R7，R8及R4如上所述 且Ρ2爲保護基團之式XX I胺可由式XX化合物中，藉 Ρ 1之選擇性去保護作用而製得。 當Ρ 1 (例如）爲特丁氧羰基，則式X X I化合物最好 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68) 藉以酸（最好三氟乙酸），於約0X：至約1〇〇。(：之溫度 (最好室溫）下處理〇 · 1至2 4小時（最好1小時）而 製得。 • 式I化合物或式XXE化合物（其中R1乃如上所述） 可由相關之式XX I.胺（其中R4或P2乃個別存在）中·， 藉熟知技藝者已知之各種不同之胺反應路徑，例如於反應 圖.1中供將式ΙΠ化合物轉換成式IV化合物所述之方法製得 〇 式xxm胺可由式χχπ化合物中，藉適當之去保護 作用而製得。當p 2 (例如）爲苄氧羰基時，則式X X π化 合物係藉以過量之氫化物源（例如環己嫌，氫氣或最好爲 甲酸銨）於0 · 01至2當量（最好0 · 1當量）適當催 化劑（最好1 0 %鈀/碳）之存在下，於極性溶劑（最好 乙醇）中，於約0 °C至約1 〇 〇 °c之溫度（最好室溫）下 處理0 · 1至2 4小時（最好1小時）而製得。 其中R4如上所述之式I化合物可使用上示反應圖m中 供將式VI化合物轉換成式I化合物所述之方法製得。 根據反應圖IV，其中R1，R2，R5，R7及R8如上 所述且R6爲醚鍵合性部分之式V化合物可由在R6位置具 有〇P3部分（其中P3爲保護基團）之式XXX喹諾酮中 ，使用下列之方法製得，此外，以類同之方式，則此些方 法可用以以在R5，R7亦或R8位置具有OP3部分之相關 式X化合物作爲原材料而製備其中R 5，R 7或R 8爲 醚鍵合性部分之相關化合物。 ----------------- 訂··^ —----- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -71 - 502022 Α7 Β7 五、發明說明（69) 故，將式XXX喹諾酮與氫氯酸羥胺及無機鹼（最好 乙酸鈉）於極性溶劑（最好乙醇）中，於約〇 t：至約 1 0 0 °C之溫度（最好於迴流）下結合1至2 4小時（最 •好2小時），以得式X X X I之肟。
將式X X X I之肟以過量（最好六當量）水性鹼（ '最 好2當量濃度氫氧化鉀）及過量（最好四當量）鎳一鋁合 金（最好1 ·· 1重量比）於極性溶劑（最好乙醇）中，於 約0 °C至約1 〇 〇 °C之溫度（最好室溫）下處理〇 · 2 5 至2 4小時（最好2小時）以製得相關之式X X X π胺， 如有需要，且如肟之轉換不導致P3保護基團之裂解，貝ij P 3保護基團可使用標準方法移除。 此外，式X X X化合物可於形成式X X X I肟（其中 P3爲H)之前藉熟知技藝者已知之方法予以去保護（移馀 p 3 )，繼而可予還原以形成式ΧΧΧΠ之胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R6爲氧基鍵合性部分之式V化合物可藉將式 X X X Π醇於（例如）Mitsunobu狀況下處理而製得。故， 將式ΧΧΧΠ酚以膦（最好三苯膦）及偶氮二羧酸鹽（最 好雙一（N -甲基哌嗪基）一偶氮二甲醯一胺）及所需之 醇於極性溶劑（最好苯）中處理。 當然，經由反應圖I及Π，所得之式V化合物可轉換 成供本發明式I化合物用之式VI或式νιπ先質。 此外，其中R 6爲醚鍵合性部分且其中R 1，R 2，R 3 及R_4如上所述且Ρ 1及Ρ 2爲保護基團之式XX化合物可 依下述之法，由式ΧΧΧΠ醇中製得，此外，以類同之方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -72 - 502022 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7〇) 式，則此方法可用以由相關式XXX π化合物原材料中製 備其中R5，17或118爲醚鍵合性部分之相關化合物，故 而最終獲得式X X X化合物（亦即於R 5，R 7或R 8位置 •具有P3〇一之式XXX北合物）。 其中R3如上所述之式XXX瓜二級胺可根據上述皮應 圖I中供將式V化合物轉換成式VI化合物之方法，由相關 之式ΧΧΧΠ化合物中製得。 其中R4如上所述之式XXXIV化合物可藉類同於反應 圖m中供將式VI化合物轉換成式XX或式I化合物所述方 法，由式X X X瓜胺中製得。 (例如）當某些羰基鍵合性R 4基團存在時，則式 XXXV酚可予選擇性去保護，亦即藉將式XXXIV碳酸 鹽以碳酸鉀於極性溶劑（最好甲醇）中，於約0 t至約 1 0 0 t之溫度（最好室溫）下處理1至2 4小時（最好 1 2小時）。 相關XX醚可由式XXXV酚中，使用（例如）上述 供將式X X X Π化合物轉換成式V化合物之Mitsunobu狀況 而製得。 當然，熟知技藝者已知，酚可使用標準方法，例如 March或Larock所述之方法衍生化成各種不同之官能基團， 或藉轉換成三氟甲磺酸鹽以供涉及過渡金屬催化作用之各 種不同反應所用。 ’雖然下列反應圖V係說明R 6位置（上示式I中所述之 R 6位置）之改良，但熟知技藝者已知，類似之方法可應用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -73 ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 五、發明說明（71 ) 至R5，R7及R8位置上。 根據反應圖V，其中尺1，！^2，！^3，！^4，！^5， R7及R8如上所述，P1及P2爲保護基團，且X1爲鍵合 •基團且其中碳（例如甲撐）乃直接鍵合至羰基部分上之式 Π醇可藉還原作用由相關酯（其中R12爲合宜之烷基部分 )中製得。 故，將式L酯以氫硼化鈉/甲醇或甲硼烷-二甲基硫 錯合物於極性溶劑（最好四氫呋喃）中，於約0 °C至約 1 0 0 °C之溫度（最好迴流）下處理1至2 4小時（最好 3小時）。 其中R1，R2，R3，R4，R5，R7及R8如上所述 ，P1及P 2爲保護基團且其中R6位置包括烷基鹵官能基 之式L Π化合物可由式L I醇中，藉以三烷膦（最好三苯 膦）及二鹵素（例如溴）於極性溶劑（最好二氯甲烷）中 ，於約—7 8 °C至約1 0 0 °C之溫度（最好0 °C )下處理 0 · 1至1 0小時（最好0 · 5小時），繼而加溫至室溫 0 · 1至1 0小時（最好3小時）。 其中R1，R2，R3，R4，R5，R7及R8如上所述 ’ P1及P2爲保護基團，R6位置包括醚或硫醚部分（亦 即Y1爲S或0)且R13爲碳鍵合性取代基之式L瓜化合 物可藉將式L Π烷基鹵於極性溶劑（最好N，N —二甲基 甲醯胺）中以必要之醇鹽或硫醇鹽，於約0 °C至約1 0 〇 °C之溫度（最好室溫）下處理1至2 4小時（最好6小時 )而製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -74 - ---丨丨丨丨！ _ i _ ! 訂·丨丨！ ！線^^^ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 ΚΙ ^____Β7____ 五、發明說明（72 ) 此外，式L ΙΠ醚及硫醚可藉將相關之式L IV醇及硫赶 (亦即Y 1爲S·或0 )，其中X 1爲直接經由碳鍵合至甲撐 部分上之取代基，以鹼（最好氫化鈉）及必要之烷基化劑 •於極性溶劑（最好N，N -二甲基甲醯胺）中，於約〇 至約1 0 0 °C之溫度（最好室溫）下處理1至5 0小時‘（ 最好1 8小時）而製得。 其中R1，R2，R3，R4，R5，R7及R8如上所述 ，P 1及P 2爲保護基團，R 6位置包括烷基鹵（例如氟化 物）且X1爲直接鍵合至甲撐部分上之碳鍵合性取代基之式 L V化合物可藉將相關之式L I醇以鹵化劑處理而製得， 例如，將醇以氟化劑（最好二乙胺基硫化三氟）於極性溶 劑（最好1，2 —二氯乙烷）中，於約〇°C至100°C之 溫度（最好8 0 °C )下處理〇 . 1至1 〇小時（最好 0 · 7 5小時）。 其中R1，R2，R3，R4，R5，R7及R8如上戶片述 ，P1及P2爲保護基團且其中R6包括醯胺官能基（X爲 直接碳鍵合至羰基部分上之取代基且R1()及R11爲經選定 以得上述期望R6取代基之取代基）之式LVE醯胺化合物可 藉由相關之式LVI羧酸中製得，而式LVI則可依次由相關 之式L羧酸酯中製得。 故’將式L酯以水性氫氧化物（最好鋰，鈉或鉀）於 極性溶劑（最好四氫呋喃及/或甲醇）中，於約0 °C至約 Γ CTO °C之溫度（最好室溫）下處理〇 · 1至1 〇 〇小時 (最好1小時）。 I an ΜΒΜ SB I I SMM Ml * ϋ Bi n i §m§ ϋ 1 一 t · 1 1 a— 1 n «I -l> I * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐)-75: ~ 502022 Α7 Β7 五、發明說明（73) 式L\1醯胺可藉標準方法由相關之式LVI酸中製得， 理想之方法係將羧酸轉換成醯基氯，亦即藉令酸溶於亞硫 醯氯中並將溶液於約0 °C至約8 0 °C之溫度（最好於迴流 ·)下保持0 · 1至2 4小時（最好1小時），其後將過量 之亞硫醯氯蒸發而成，根據此步驟之後係將所得醯基氯餘 留物於極性溶劑（最好二氯甲烷）中以經選定以得醯胺官 能基之適當胺，及任意之胺鹼（最好三乙胺）於約- 7 8 °C至約1 0 0 °C之溫度（最好室溫）下處理〇 · 1至 1 0 0小時（最好1小時）。 雖然下列反應圖VI係說明R 8位置之改良，但熟知技藝 者已知，類同之方法可應用至R5，R6及R7位置上。 根據反應圖VI，其中R1，R2，R3，R4，R5， R6及R7如上所述且P 1及P2爲保護基團之式L XI化合 物可由相關之式L X化合物中，藉硝化作用而製得，將式 L X化合物以亞硝醯三氟甲磺酸鹽於鹵化之溶劑諸如二氯 甲烷中，於約一 7 8 °C至約0 °C之溫度下處理〇 · 5小時 至約3小時，繼而加溫至室溫。 其中 111，112，113，114，115，116及117如上所述 且P1及P2爲保護基團之式LXn胺可由相關之式LX I 化合物中，藉還原作用而製得，將式L X I化合物藉以氫 氣於貴金屬催化劑（例如鈀/碳）之存在下，於極性溶劑 諸如乙醇中，於約0 °C至約1 0 0 °C之溫度下，於增壓（ 例如·1至3大氣壓）下處理1至2 4小時而予以幽化。 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6及R'7如上所述 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n amae ϋ _1 ϋ · ϋ emg mmmm a mmmmm ϋ ϋ I ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -76- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 __ B7 五、發明說明（74) ’ P1及P 2爲保護基團且R8爲胺鍵合性官能基之式 Lxm化合物可由相關之式LXn中製得，再將式LXE 之胺遵循類似於反應圖I中供將式瓜化合物轉換成式！V化 •合物所述之步驟予以衍化。 其中Ri，R2.，R3，R4，r5，尺6及尺7如上所述 且P 1及P 2爲保護基團之式L Xiv化合物可由相關之式 L.Xn化合物中製得，將式LXE胺以硝酸特丁酯及無水 鹵化銅於極性溶劑中，於約3 0 t至約1 〇 〇 °C之溫度下 處理約1小時至約2 4小時。 當然，熟知技藝者明瞭鹵化物可使用標準方法，例如 ，於Larock及March中所述之方法，衍化成各種不同之官 能基團。 根據反應圖W，其中R1，R2，R3，R4，R5及 R8如上所述，P1及P2爲保護基團且R2C)爲稠合至D奎啉 環結構上之含氮雜環之式L XX I雜環可由其中p 3爲保護 基團之式L XX化合物中，藉選擇性去保護作用而製得。 當P 3 (例如）爲苄氧羰基時，則式L X X化合物最好 藉以氫源（最好3氫氣壓），於適當催化劑（最好1 〇 % 鈀/碳）之存在下，於極性溶劑（最好乙醇）中，於約0 °C至約1 0 0 °C之溫度（最好室溫）下處理0 · 1至2 4 小時（最好1小時）而裂解成式L X X I化合物。 其中R1，R2，R3，R4，R5及R8如上所述，P1 及P·2爲保護基團，R2C)爲稠合至_啉環結構上之含氮雜 環，且 '、取代基〃係經選定以得上述期望化合物之式 本#我張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公麓1 :77: 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 五、發明說明（75) L XX Π化合物可藉熟知技藝者已知之各種不同之胺反應 路徑，例如於反應圖I中供將式ΠΙ化合物轉換成式IV化合 物之路徑，而由相關之式L X X I胺中製得。 • 式L XX化合物可根據反應圖I ，E及ΠΙ中所述之方 法製得，例如，反應圖Π中，式X之喹啉係藉熟知技藝者 已知之方法，由其中R5及R6，R6及R7，或R7及R8 包含一個上述環之式Π芳基胺中製得，這些二環之芳基胺 亦藉熟知技藝者已知之各種不同方法合成。此二環之芳基 胺及用於反應圖I及m所述之轉換序列中以製備期望之化 合物。 式LXX化合物亦可由R5及R6，R6及R7或R7及 R8含有易生環化作用（例如根據反應圖種，故形成期望之 環）之官能基之式I化合物中，使用熟知此取代基環化作 用之技藝中已知之方法製得。 例如，將反應圖VDI中之式L X X X Π化合物與 P 3 N Η 2起反應以得經P 3保護之異吲哚啉。 根據反應圖\1，式L X X X二酯係根據類似於反應圖 V中供將式L化合物轉換成式L I化合物所述之方法予以 還原，以得相關之式LXXX I二醇，供親電化學反應用 之這些醇之活化作用可藉許多標準方法，諸如轉換成鹵化 物或磺酸鹽（最好藉以兩當量二溴基三苯磷烷處理而轉換 成式LXXXH雙溴化物）之方法而達成，式LXXXIE 硫雜’環之形成可藉將雙-溴化物以硫化物（最好硫化鈉） 於含適當相轉移催化劑（最好三乙基己基銨化溴）之水性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -78 - -1 n ϋ ϋ aMam tmmm im^eJ· §mmm ϋ ϋ n l mMmmm I · (請先閱讀背面之注意i項再«I寫本頁) 502022 A7 B7 五、發明說明（76) /有機不可溶混性溶劑系統（最好水與甲苯混合液）中’ 於約0°C至約1 0 0°C之溫度（最好室溫）下處理1至 1 0 0小時（最好1 2小時）而達成。 . 式L XXXIV氧雜環可使用標準醚化法包括以適當雙 -親電劑進行親核置換反應而由相關之式L X XX Π化合 物中形成，例如，氧雜環之形成可藉將雙-溴化物於水性 不可溶混性溶劑（最好苯）中，以含適當相轉移催化劑（ 最好苄基三正丁銨化氯）之水性氫氧化物溶液（最好3 0 %氫氧化鈉）於約0 °C至約1 0 0 °C之溫度（最好8 0 °C )下處理1至1 0 0小時（最好4小時）而達成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1，R2，R3，R4，R5及R8如上所述且P1 及P 2爲保護基團之式L XXXV及L XXXVI內酯可使用 標準內酯化法包括將相關之式L X X X I二醇予以氧化性 環化而形成。故，將適當之雙-醇以氧化劑（最好氯甲酸 吡錠）於極性質子惰性溶劑（最好二氯甲烷）中，於約0 °C至約1 〇 〇 °C之溫度（最好室溫）下處理1至1 0 0小 時（最好2 4小時）以製備式L X X X V及式L X X X VI 內酯之混合物，彼等可藉標準方法予以分離。 式I化合物之前藥可根據熟知技藝者已知之方法製得 方法之實例乃述於下。 其中式I中羧酸中之羧基團被酯所替代之本發明前藥 可藉將羧酸與適當之烷基鹵於鹼諸如碳酸鉀之存在下，於 惰性’溶劑諸如二甲基甲醯胺中，於約0至1 0 0 °C之溫度 下結合約1至約2 4小時而製得。此外可將酸與作爲溶劑 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502022 A7 ___ B7 五、發明說明（77 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之適當醇於催化量之酸諸如濃硫酸之存在下，於約2 0至 1 0 0 °C之溫度，最好於迴流下結合約1小時至約2 4小 時，另一方法係令酸與化學計量之醇於催化量之酸之存在 •下，於惰性溶劑諸如甲苯或四氫呋喃中起反應，同時藉物 理（例如丁-斯達克阱）或化學（例如分子篩）法將所產 生之水移除。 其中醇官能基已衍化成醚形式之本發明前藥可藉將醇 與適當烷基溴或烷基碘於鹼諸如碳酸鉀之存在下，於惰性 溶劑諸如二甲基甲醯胺中，於約〇至1 〇 〇 °c之溫度下結 合約1至約2 4小時而製得。烷醯胺基甲基醚可根據美國 專利4，997，984所述之方法，藉令醇與雙一（烷 醯胺基）甲烷，於催化量之酸之存在下，於惰性溶劑諸如 四氫呋喃中起反應而得。此外，這些化合物可藉Hoffman等 人於J·〇i:g· Chem· 1994, 5 9, 35 30中所述之方法製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 糖苷係藉令醇與糖類於惰性溶劑諸如甲苯中，於酸之 存在下起反應而製得。通常反應中所形成之水乃如同上述 之法移除。另一步驟係令醇與經適當保護之葡基龜於鹼之 存在下起反應，繼而予以去保護。 N — ( 1 -羥烷基）醯胺），N -（ 1 一羥基一 1 一 (烷氧羰基）甲基）醯胺可藉令母醯胺與適當之醛於中性 或鹼性狀況（例如乙醇鈉之乙醇液）下，於2 5至7 0 °C 之溫度下反應而製得，N -烷氧基甲基或N - 1 一（烷氧 基广烷基衍生物則可藉令N -未經取代之化合物與必要之 烷基鹵於鹼之存在下，於惰性溶劑中起反應而製得。 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（78) 本發明化合物亦可與其它製藥學劑（例如降L D L -膽固醇劑，降三酸甘油酯劑）同時使用以供治療本文中所 述之疾病/病況。例如，彼等可與膽固醇合成抑制劑，膽 •固醇吸收抑制劑，Μ T P /阿樸B分泌抑制劑，及其它降 膽固醇劑諸如法伯瑞特（fibrates )，菸鹼酸，離子交換樹 脂，抗氧化劑，A C A T抑制劑及膽酸多價螫合劑。結合 療法之治療中，本發明化合物及其它藥物療法均藉慣用方 法投服予哺乳類（例如雄或雌性人類）。 任何Η M G - C ο A還原酶抑制劑可作爲本發明結合 療法觀點中之第二種化合物。所謂HMG - C ο A還原酶 抑制劑乃意指可抑制羥甲基戊二醯一輔酶A藉Η M G -C ο Α還原酶催化而生物轉換成火落酸之化合物。此抑制 作用可由熟知技藝者根據標準分析法（例如Meth. Enzymol. 1981; 7 1:45 5-509及本文所引用之參考資料）輕易測定。有 各種不同之這些化合物乃說明及參照如下，然而其它 HMG - C ο A還原酶抑制劑亦爲熟知技藝者已知。美國 專利4，231，938號（彼之揭示文乃倂入本文中以 供參考）揭示藉將隸屬於曲霉屬之微生物培養後所離析出 之某些化合物，諸如洛凡斯達丁（ lovastatin)，而且’美 國專利4，444，784號（其揭示文乃倂入本文中以 供參考）揭示上述化合物之合成衍生物’諸如辛凡斯達丁 (simvastatin )，而且，美國專利 4，7 3 9，0 7 3 號 (其揭示文乃倂入本文中以供參考）揭示某些經取代之口引 哚，諸如氟凡斯達丁（ fluvastatin )，而且’美國專利 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -81 - — — — — — — — — — — — — — — — — — I— ^ ί — — — — — — — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 502022 Α7 _ _ Β7 五、發明說明（79) 4，346 ’ 227號（其揭示文乃倂入本文中以供參考 )揭示ML - 2 3 6 B衍生物，諸如普若凡斯達丁（ pravastatin).，而且，EP — 4 9 1 2 2 6A (其揭示文乃 •倂入本文中以供參考）揭示某些吡啶基二羥基庚烯酸，諸 如里凡斯達丁（ rivastatin)，此外，美國專利 5，27 3，995號（其揭示文乃倂入本文中以供參考 )揭示某些6 —〔 2 —（經取代一吡咯—1 一基）烷基〕 口比喃一 2 -酬諸如阿妥凡斯達丁（ atorvastatin)。 任何MTP/阿樸B分泌（微粒體三酸甘油酯轉移蛋 白質及/或阿樸脂蛋白B )抑制劑均可用以作爲本發明結 合療法觀點中之第二種化合物。所謂Μ T P /阿樸B分泌 抑制劑乃意指可抑制三酸甘油酯，膽固醇酯，及磷脂分泌 之化合物，此抑制作用可由熟知技藝者根據標準分析法（ 例如 Wetterau，J· R· 1992; Science 258:999 )輕易測知。有 各種不同之這些化合物乃說明及參照如下，然而其它 Μ T P /阿樸B分泌抑制劑亦爲熟知技藝者已知。 W 0 96/40640 及W〇 98/23593 爲兩種例證之公報。 例如，下列Μ T P /阿樸B分泌抑制劑特別有用： 一三氟甲基一聯苯基一 2 -羧酸〔2 —（1 Η -〔1，2，4〕三唑一 3 —基甲基）一 1，2，3，4 一 四氫基一異d奎啉—6 -基〕一醯胺； ’4 / 一三氟申基一聯苯基一 2 -錢酸〔2 -（ 2 -乙 醯胺基一乙基）—1，2，3，4 一四氫基一異喹啉一 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -82 - ------------- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 五、發明說明（80) 一基〕一醯胺； (2一 {6 一〔（4，一三氟甲基一聯苯基一 2 -羧 基）一胺基〕一 3，4 一二氫基—1H -異喹啉一 2 -基 ·}一乙基）一胺基甲酸甲酯；
4，—三氟甲棊一聯苯基—2 —羧酸〔2 —（ 1H -咪唑—2 —基甲基）一 1，2，3，4 一四氫基一異喹啉 一 6 -基〕一醯胺； 4 - 一三氟甲基一聯苯基一 2 —羧酸〔2 —（2，2 —聯苯基一乙基）一1，2，3，4 一四氫基一異喹啉一 6 —基〕一醯胺；及 4 / 一三氟甲基一聯苯基一 2 —羧酸〔2 —（ 2 —乙 氧基—乙基）一 1，2，3，4 一四氫基一異喳啉一 6 — 基〕一醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 任何Η M G - C ο A還原酶抑制劑均可作爲本發明結 合療法觀點中之第二種化合物，所謂HMG - C ο A還原 酶抑制劑係指可抑制乙醯-輔酶A及乙醯乙醯-輔酶A藉 由HMG - C ο A合成酶之催化而生物合成羥甲基戊二醯 -輔酶A之化合物。此抑制作用可由熟知技藝者根據標準 分析法（Meth Enzymol. 1 975; 35:1 55- 160: Meth. Enzymol. 1 9 85; 110:19-26及本文所引用之參考資料）輕易測定，有 各種不同之這些化合物乃說明及參照如下，然而其它 Η M G - C ο A合成酶抑制劑亦爲熟知技藝者已知。美國 專利· 5，1 2 0，7 2 9號（其揭示文乃倂入本文中以供 參考）揭示某些Θ -內醯胺衍生物。美國專利 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -83 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 — B7 五、發明說明（81 ) 5，064，856號（其揭示文乃倂入本文中以供參考 )揭示某些藉將微生物（MF 5 2 5 3)培養所製得之 螺—內酯衍生物。美國專利4，847，27 1號（其揭 •示文乃倂入本文中以供參考）揭示某些氧雜環丙烷化合物 諸如1 1— (3 —羥甲基一 4 一合氧基一 2 —氧雜環丙_ )—3，5，7 —三甲基一 2，4 —十一碳—二烯酸衍生 物。 任何可降低Η M G — C ο A還原酶基因表現之化合物 均可用以作爲本發明結合療法觀點中之式二種化合物。這 些製劑可爲阻斷DNA轉錄之HMG — C oA還原酶轉錄 抑制劑或爲可避免編有Η M G - C ο A還原酶抑制劑密碼 之信使R N A轉譯成蛋白質之轉譯抑制劑。此些化合物可 直接影響轉錄或轉譯，或可藉由膽固醇生物合成串聯中之 一或多種酵素而生物轉換成具有上述活性之化合物或可導 致具有上述活性之異戊二烯代謝物之累積。此調節作用可 由熟知技藝者根據標準分析法（Meth. Enzymol. 1 985; 110:9-19 )輕易測知，某些化合物乃說明及參照如下，然而 HMG - C ο A還原酶基因表現之其它抑制劑亦爲熟知技 藝者已知。美國專利5，041，432號（其揭示文乃 倂入本文中以供參考）揭示某些1 5 -經取代羊毛脂醇衍 生物。其它可抑制HMG - C ο A還原酶合成之其它氧化 固醇則由 E.I. Mercer ( Prog.Lip· Res. 1 993;32:357-416 )所 述。· 任何角鯊烯合成酶抑制劑均可作爲本發明之第二種化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -84 - i — — — — — — — — — — - 111 — — — — ^-ΙΙΙΙΙΙ I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502022 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（82) 合物。所謂角鯊烯合成酶抑制劑乃意指可抑制2莫耳法呢 基磷酸鹽藉角鯊烯合成酶而縮合成角鯊烯之化合物。此抑 制作用可由熟知技藝者根據標準分析法（Meth. Enzymol. .1969; 1 5:393-454 及 Meth. Enzymol. 1 985; 1 1 0:359-373 及本 文所含之參考資料）輕易測知有各種不同之這些化合物乃 說明及參照如下’然而其它角鯊烯合成酶抑制劑亦爲熟知 技藝者已知。美國專利5，026，554號（其揭示文 乃倂入本文中以供參考）揭示微生物M F 5 4 6 5 ( ATCC 740 1 1)之醱酵產物包括惹若酸（ zaragozic acid )，其它已專利之角鯊烯合成酶抑制劑之略 要說明亦予收集（Curr. Op. Ther· Patents (1993)861-4 )。 任何角鯊烯環氧化酶抑制劑均可作爲本發明結合療法 觀點之第二種化合物。所謂角鯊烯環氧化酶抑制劑乃意指 可抑制角鯊烯及分子氧藉角鯊烯環氧化酶之催化而生物轉 換成角鯊烯- 2，3 -環氧化物之化合物。此抑制作用可 輕易由熟知技藝者根據標準分析法（Biochim. Biophys. Acta 1 984; 794:466-47 1 )輕易測知，有各種不同之這些化 合物乃說明及參照如下，然而其它角鯊烯環氧化酶抑制劑 亦爲熟知技藝者已知，美國專利5 ’ 01 1，859及 5，064，864號（其揭示文乃倂入本文中以供參考 )揭示角鯊烯之某些氟基類似物。歐洲公報 395，768 A (其揭示文乃倂入本文中以供參考） 揭示某些經取代之烯丙胺衍生物’ p c τ公報 W 0 9 3 1 2069 A (其揭示文乃倂入本文中以供 先 閱 讀 背 面 之 注 項 再j 填( 寫 本 頁 I訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -85 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 五、發明說明（83) 參考）揭示某些胺基醇衍生物。美國專利第 5，051，534號（其揭示文乃倂入本文中以供參考 )揭示某些環丙氧基-角鯊烯衍生物。 •任何角鯊烯環化酶抑制劑均可用以作爲本發明結合療 法觀點中之第二種組份。所謂角鯊烯環化酶抑制劑乃意本旨 可抑制角鯊烯- 2，3 -環氧化物藉由角鯊烯環化酶之催 化而生物轉換成羊毛脂醇之化合物。此抑制作用可由熟知 技藝者根據標準分析法（FEBS Lett. 1989; 244:347-350 )輕 易測知，此外，下列所說明及參照之化合物爲角鯊烯環化 酶抑制劑，然而其它角鯊烯環化酶抑制劑亦爲熟知技藝者 已知，PCT公報WO 9410150 (其揭示文乃倂 入本文中以供參考）揭示某些1，2，3，5，6，7， 8 ，8α —八氫基一 5 ，5 ，8α (泠）一三甲基一6 — 異喹啉胺衍生物，諸如N -三氟乙醯一 1，2，3，5， 6，7，8，8α -八氫基—2 —烯丙基一 5，5， 8α (々）一三甲基一 6 (/3) —異喹啉胺，法國專利公 報2 6 9 7 2 5 0 (其揭示文乃倂入本文中以供參考）乃 揭示某些/3，Θ -二甲基一 4 一哌啶乙醇衍生物諸如1 一 (1 ，5 ，9 一三甲基癸基）一石，冷一二甲基一 4 一哌 啶乙醇。 任何結合之角鯊烯環氧化酶/角鯊烯環化酶抑制劑均 可用以作爲本發明結合療法觀點中之第二種組份，所謂結 合之角鯊烯環氧化酶/角鯊烯環化酶抑制劑乃意指可抑制 角鯊嫌經由角鯊烯一 2，3 —環氧化物中間體而生物轉換 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -86 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
502022 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（84) 成羊毛脂醇之化合物。一些分析中，不可能區分出角鯊烯 環氧化酶抑制劑及角鯊烯環化酶抑制劑’然而’這些分析 法已爲熟知技藝者所知，故，由結合之角鯊烯環氧化酶/ •角鯊烯環化酶抑制劑所致之抑制作用可由熟知技藝者根據 上述供角鯊烯環化酶或角鯊烯寧氧化酶抑制劑所用之標 '準 分析法輕易測知，有各種不同之這些化合物乃說明及參照 如下，然而其它角鯊烯環氧化酶/角鯊烯環化酶抑制劑亦 爲熟知技藝者已知，美國專利5，084，46 1及 5，278，171號（其揭示文乃倂入本文中以供參考 )揭示某些氮雜萘烷衍生物，歐洲公報4 6 8，4 3 4 ( 其揭示文乃倂入本文中以供參考）揭示某些哌啶基醚及硫 醚衍生物諸如2 -（ 1 一哌啶基）戊基異戊基亞硕及2 -(1 一哌啶基）乙基乙基硫，tP C T公報 W Ο 9 401404 (其揭示文乃倂入本文中以供參考 )揭示某些醯基一峨啶諸如1 一（ 1 一合氧基戊基一 5 -苯硫基）一4一（2—羥基一1一甲基）一乙基）喊啶， 美國專利5，1 02，9 1 5號（其揭示文乃倂入本文中 以供參考）揭示某些環丙氧基角鯊烯衍生物。 供上述式I所用之原材料及試劑亦可輕易獲得或可由 熟知技藝者使用慣用之有機合成法輕易合成，例如，本文 所用之許多化合物係關於，或係由具廣大科學重要性及商 業需求之化合物中衍出，因此有許多此些化合物爲市售或 於文'獻中述及或乃由其它一般可得之物質中，藉文獻中所 述之方法製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)Tgyl 一
502022 A7 B7 五、發明說明（85) 本發明之一些式I化合物或其合成中之中間體具有非 對稱性碳原子，·因此爲對映體或非對映異構體。非對映異 構體混合物可藉由本身已知之方法，例如藉色層分離法及 • /或分步結晶法分離成以其物化差異爲基礎之個別非對映 異構體。對映體可藉（例如）手性高效能液體色層分離 '法 或藉將對映體混合物藉與適當旋光性化合物（例如醇）起 反應而轉換成非對映異構體混合物，再將非對映異構體分 離，而後將個別之非對映異構體轉換（例如水解）成相關 之純對映體而予以分離，此外，式I化合物之對映體混合 物或其合成中含有酸性或鹼性部分之中間體可分離成其配 合之絕對映體，其係藉由以光學純手性鹼或酸（例如1 -苯基—乙胺或tahudc acid )形.成非對映異構體鹽，再藉分 步結晶，繼而中和以裂解鹽而將非對映異構體分離，故提 供相關之純對映體，所有之此些異構體，包括非對映異構 體，對映體及其混合物均視爲本發明一部分。而且，本發 明之一些化合物爲構形異構物（例如經取代聯芳族），其 亦視爲本發明之一部分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尤其，本發明之式I化合物可藉將最終化合物或其合 成中之中間體（最好最終化合物）之消旋物於非對稱性樹 月旨（最好 ChkalcerM AD 或 0 D 〔由 Chiral Technologies， Exton，Pennsylvania得之〕）上並使用由含0至5 0 %異丙 醇（最好2至20%)及0至5%烷胺（最好〇 · 1 %二 乙胺0之烴所組成之流動相進行色層分離（最好高壓液體 色層分離〔HPLC〕）而以富含對映體之形式獲得。再 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（86) 將含產物之溶離份濃縮，即得期望產物。 本發明之一些式I化合物爲酸性且彼等乃與製藥學上 可接受性陽離子形成鹽。本發明之一些式I化合物爲鹼性 •且彼等乃與製藥學上可接受性陰離子形成鹽，所有之此些 鹽均在本發明之範圍內且彼等可藉慣用方法諸如將酸性及 鹼性整體（通常以化學計量比）於適當水性，非水性或部 分水性介質中結合而製得。鹽亂可藉過濾法，藉以非溶劑 沈澱繼而過濾，藉將溶劑蒸發，或者，如爲水性溶液，則 藉低壓凍乾法復收化合物可藉溶於適當溶劑諸如乙醇，己 烷或水/乙醇混合液中而以晶狀形式獲得。 此外，當本發明之式I化合物形成水合物或溶劑化物 時，則彼等亦在本發明之範圍內。 本發明式I化合物，其前藥及此化合物及前藥之鹽均 適應於醫療用途以作爲抑制哺乳類，尤其人類之膽固醇酯 轉移蛋白質活性之製劑。故本發明化合物可增加哺乳類， 尤其人類之血漿HD L膽固醇，其相關組份，及藉彼等所 進行之功能。憑藉彼等之活性，這些製劑亦可降低哺乳類 ，尤其人類三酸甘油酯，VLDL膽固醇，LDL膽固醇 及其相關之組份。因此，這些化合物乃有用以治療及修正 所觀察到之與動脈粥瘤硬化及心臟血管疾病之發展及罹患 ;有關之各種不同之血脂不良，包括低α脂蛋白血症，高 ^脂蛋白血症，高三酸甘油酯血症，及家族性高膽固醇血 症。， 此外，將官能基C ΕΤΡ基因置入缺乏CETP之動 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -89 - --------訂·--------Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 502022 A7 ____B7_ 五、發明說明（87 ) 物（鼷鼠）體內則將降低H D L値（Agellon，L.B·，et al: J· Biol· Chem· (1991) 226: 10796-10801 )並且增加對動脈粥瘤 硬化之易感性（Marotti，K.R·，et al: Nature (1 993) 364: 73-
• 75 )，而且，具有抑制性抗體之C E T P活性之抑制作用 可增加大頰鼠（Evans，G.F·，et al: J. of Lipid Research ( 1 994) 35 M 634-1645 )及兔之 HDL 膽固醇（Whitlock， M.E·，et al: J. Clin· Invest. (1 989) 84: 129-1 37 )，藉由靜脈 內注入抗C E T P信使RNA之反義寡去氧核苷酸以對增 加之血漿C E T P進行抑制，則可降低餵食贍固醇之兔之 動脈粥瘤硬化（Sugano, M·，et al: J. of Biol. Chem· (1998) 273: 5033-5036 )，重要的是，因爲基因突變過程而缺乏血 漿C E T P之人類則顯著地增加血漿HD L —膽固醇値及 阿樸脂蛋白A — 1這種H D L之主要阿樸蛋白組份。此外 ，多數亦證實可顯著降低血漿L D L膽固醇及阿樸脂蛋白 Β這種L D L中之主要阿樸脂蛋白組份（lnazu，A.，Brown， M.L., Hesler, C.B., et al.: N. Engl. J. Med. (1990) 323:1234-1 238 )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 設定血中H D L膽固醇及H D L相關性脂蛋白與心臟 血管，腦血管及周邊血管疾病之發展成負面相關，而三酸 甘油酯，L D L膽固醇，及其相關阿樸脂蛋白與這些疾病 之發展成正面相關，故本發明式I化合物，其前藥及此化 合物及前藥之鹽乃憑藉其藥學作用而有用以供動脈粥瘤硬 化及’其相關病況之預防，遏止及/或復原。這些包括心臟 血管病症（例如狹心症，心缺血及心肌梗塞），因心臟血 90- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 五、發明說明（88) 管疾病醫療所致之倂發症（例如再灌注損傷及血管造形再 狹窄），高血壓，中風，及與器官移植有關之動脈粥瘤硬 化。 • 因爲與增加之H D L値廣泛相關之有利效應，故可抑 制人類C Ε Τ Ρ活性之製劑乃憑藉其增加H D L之能力而 亦提供供醫療許多其它疾病領域之有用途徑。 故，設定本發明式I化合物，其前藥及此化合物及前 藥之鹽具有經由膽固醇酯轉移之抑制作用而改變脂蛋白組 份之能力，故彼等有用以治療與糖尿病有關之血管倂發症 ，高脂血症存在於大多數糖尿病病患身上（Howard，B.V. 1 987. Lipid Res. 28, 613 )，即使存在正常脂肪値，但糖 尿病病患仍承受較大之罹患心臟血管疾病之危險性（ Kannel, W.B. and McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120 ) ，C E T P促成性膽固醇酯轉移已知可異常增加胰島素依 賴性（Bagdade，J.D·，Subbaiah，P.V. and Ritter，M.C. 1991· Eur. J· Clin. Invest· 21，161 )及非胰島素依賴性糖尿病（ Bagdade. J.D., Ritter, M.C., Lane, J. and Subbaiah. 1 993. Atherosclerosis 104，69 )，有人亦提出，膽固醇酯轉移之 異常增加將導致脂蛋白組份，尤其是較易致動脈粥瘤之 VLDL 及 LDL 之改變（Bagdade，J.D·，Wagner，J.D·， Rudel, L.L., and Clarkson, T.B. 1995. J. Lipid Res. 36, 759 )，這些改變未必在常規脂肪篩檢中觀察到，故本發明乃 有用’以降低因糖尿病病況所致之血管倂發症之危險性。 所述製劑乃有用以治療肥胖症，於人類（Radeau，T.， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -91 _
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 _B7____ 五、發明說明（89 )
Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. and McPherson, R.,-1995. Journal of Lipid Research. 36(12): 2552-6 1 )及非人類之靈長類（Quinet，E·，Tall，A·， • Ramakrishnan, R. and Rudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation· 87 (5): 1 5 59-66 )體內，供 C E T P 之信使 R N A係以高値於脂肪組織中表現。脂肪訊息乃隨脂肪之 餵食而增加（Martin，L. J·，Connelly, P· W·，Nancoo，D·， Wood, N., Zhang, Z. J·，Maguire, G·，Quinet，E·，Tall, A. R.， Marcel, Y. L. and McPherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46 )，且轉譯成官能基轉移蛋白質， 並經由分泌而顯著促成血漿C E T P値。人類脂肪細胞中 ，大部份膽固醇係由血漿LDL及HDL提供（Fong, B.
S., and Angel, A., 1 989. Biochimica et Biophy sica Acta. 1004 ( 1 ):53-60 ) ，HDL膽固醇酯之吸收大部分係依CE TP 而定（Benoist, F.，Lau, P·，McDonnell，M·，Doelle，H·， Milne, R. and McPherson, R.，1 997. Journal of Biological Chemistry· 272 (3 8):235 72-7 )，肥胖病患之此 C E T P 刺 激HD L膽固醇吸收之能力，並結合上增加HD L結合至 脂肪細胞之能力（Jimenez，J. G·，Fong，B·，Julien，P·， Despres，J. P·，Rotstein, L·，and Angel, A., 1989.
International Journal of Obesity. 1 3 (5):699-709 )，顯示 C E T P之角色，不僅是造成這些病患之低HD L表型， 亦藉油助長膽固醇之累積而發展成肥胖症本身。因此阻斷 此過程之C E T P活性抑制劑乃充作飮食療法之有用輔劑 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) -92 - " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
502022 A7 _B7 五、發明說明（9〇) 以導致體重之降低。 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C E T P抑制劑乃有用以治療因格藍氏陰性敗血症及 敗血性休克所致之炎症。例如，格藍氏陰性敗血症之系統 •毒性大部分係因內毒素這種由細菌外表面所釋出之脂多醣 (L P S )所引起，.彼將導致廣泛之炎性反應。脂多醣 '可 與脂蛋白形成錯合物（Ulevitch，R.J·，Johhston，A.R.，and Weistein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37 )，於試管 內硏究中證實脂多醣結合至HD L上可實質降低炎症促成 劑之製造及釋出，（Ulevitch，R.J·，Johhston，A.R·，1978· J. CHn. Invest. 62, 1 21 3-24 )，於活體內之硏究顯示，表現人 類阿樸A 1及增加H D L値之基因轉移鼷鼠可免患敗血性 休克（Levine，D.M·.，Parker，T.S.，Donnelly，Τ·Μ·，Walsh， A.Μ., and Rubin, A.L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, i 2040-44 )，重要的是，將再構成之HDL投服予受內毒 素挑戰之人類，將可降低炎性反應（Pajkrt，D.，Doran， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J.E·，Koster，F·，Lerch，P.G·，Arnet，B·，Van der Poll，T·，ten Cate, J.W., and Van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1 60 1-08 ) ，C E T P抑制劑憑藉其增加H D L値之事實， 故可減弱炎症及敗血性休克之發展。 本發明式I化合物，其前藥及此化合物及前藥之鹽作 爲醫藥劑以治療哺乳類（例如男性或女性之人類）上述疾 病/病況之用途乃藉本發明化合物於慣用分析法及於下述 活體吶分析法中之活性而證實。活體內分析法（在技藝範 圍內加以適當改良）可用以測定其它脂肪或三酸甘油酯控 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐> ^93- 502022 Α7 __ Β7 五、發明說明（91 )
制劑以及本發明化合物之活性。下述之結合擬案乃有用以 證實本文所述脂肪及三酸甘油酯結合製劑（例如本發明化 合物）之用途。此分析亦提供一種方法，因而可將本發明 •式ί化合物，其前藥及此化合物及前藥（或本文所述之其 它製劑）之鹽之活性彼此相比較並與其它已知化合物之诘 性相比較。這些比較之結果乃有用以決定哺乳類包括人類 供治療此些疾病之劑量値。 下列擬案當然可由熟知技藝者加以變化。 式I化合物之增加α膽固醇血之活性可依基本上如同 先前 Morton 於 J. Biol· Chem. 256_, 11992，1981 及 Dias 於 Clm· Chem. 11，2322, 1988中所述之法，藉測量放射標記之 脂肪在脂蛋白組份間之相對轉移比以佔測這些化合物對膽 固醇轉移蛋白質作用上之效應而測知。 CETP之試管內分析法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列爲膽固醇酯轉移作用於人類血漿（於試管）內及 動物血漿（活體外）中之分析之簡要說明：C E T P於藥 物存在或缺乏下之活性乃藉測定3 Η -標記性膽固醇油酸酯 (C〇）由外生性示蹤劑HD L轉移至人類血漿內之非 H D L脂蛋白組份上，或由3 Η —標記性L D L轉移至基因 轉移性鼷鼠血漿內之H D L組份上之作用而分析。標記性 人類脂蛋白基質係以類似於Morton所述之方法製得，其中 血漿·中之內生性C ETP活性乃用以將3H—CO由磷脂微 脂粒中轉移至血漿內之所有脂蛋白組份上。3 Η —標記性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -94 - 502022 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（92) L D L及H D丄則繼而藉分別以1 · 〇 1 9 — 1 · 0 6 3 及1 · 10 - 1 · 2 1克/毫升之密度切割値進行接續超 離心作用而離析。供活性分析法方面，乃將3 Η -標記性脂 •蛋白以1 0 — 2 5毫微莫耳CO /毫升之濃度加至血漿中 ，再將樣品於3 7 °C下保溫2 · 5 - 3小時，而後藉加Λ 等量20% (重量/體積）聚乙二醇8000 ( Dias )以 將非H D L之脂蛋白沈澱。繼而將樣品離心7 5 0 g X 2 0分鐘，再藉液體閃爍法測定含H D L之上層液中所含 之放射活性，在加入放射標記性贍固醇油酸酯之前，將各 種不同量之本發明化合物以溶於二甲亞碾中之溶液形式置 入人類血漿中，再比較放射標記轉移之相對量，以測定相 對之膽固醇酯轉移抑制活性。 C Ε Τ Ρ之活體內分析法
這些化合物於活體內之活性可藉測定可於活體外於各 種不同時點抑制膽固醇酯轉移活性達5 0 % (相對於對照 組）或於含C Ε Τ Ρ之動物體內增加H D L膽固醇達既定 百分比所需投服之製劑劑量而得知。表現人類C Ε Τ Ρ及 人類阿樸脂蛋白A 1之基因轉移鼷鼠（Charles River， Boston，ΜΑ )可用以於活體內估測化合物，待檢之化合物 係於含橄欖油及牛磺膽酸之乳膠載色劑中藉經口灌食法投 服。在下藥之前，先由鼷鼠之眶後採血。再於下藥後之各 個不’同時點，由4小時至2 4小時，將動物宰殺，藉心臟 穿刺法取血，而後測量脂肪參數，包括總膽固醇，H D L 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297 H - 95 - '一"
502022 A7 B7 五、發明說明（93) 及LDL膽固醇，及三酸甘油酯。CETP活性乃藉類似 於上述之方法測定，惟係使用含L D L之3H —膽固醇油酸 酯作爲施體來源而非H D L所得脂肪及轉移活性之値則與 •下藥前所得者及/或與僅單獨接受載色劑之鼷鼠者相比較 血漿脂肪分析法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 這些化合物之活性亦可藉測定改變血漿脂肪値，例如 改變HDL膽固醇，LDL膽固醇，VLDL膽固醇或三 酸甘油酯於某些哺乳類，例如具有C Ε Τ Ρ活性及類似於 人類血漿脂蛋白輪廓之狨猴之血漿中之値所需之製劑量而 證實（Crook et al· Arteriosclerosis 10，625，1990 )。成年 之狨猴乃分配成數個治療群使每群在總，HDL及/或 L D L班漿膽固醇濃度方面均具有類同之平均値土 S D。 群組分配後，將化合物以飮食混合物形式或藉胃內插管法 每曰投予狨猴達一至八天，對照組之狨猴則僅接受載色劑 。血漿總，LDL，VLDL及HDL膽固醇値可於硏究 期間之任何時點藉由肘前靜脈採血，再將血漿脂蛋白藉密 度梯度離心法分離成其個別之亞類，而後依上述之法測量 膽固醇濃度而測知（Crook et al. Arteriosclerosis 10，625, 1990 )。 活體吶動脈粥瘤硬化分析法 化合物之抗動脈粥瘤硬化效應可藉測定降低兔主動脈 -96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 502022 Α7 __ Β7 五、發明說明（94) 內脂肪沈積作用所需之化合物量而得知。將含〇·2%膽 固醇及1 0 %椰子油之飮食饌食予雄紐西蘭鼠達四天（每 曰餵餐一次）.。再由兔耳緣靜脈採血，並測定這些樣品之 •總血漿膽固醇値。而後將兔隻分配成數個治療群以使每群 在總血漿膽固醇濃度，H D L膽固醇濃度，三酸甘油酯濃 度及/或膽固醇酯轉移蛋白質活性方面均具有類同之平均 値土 S D群組分配後，將化合物以飮食混合物之形式或置 於小片之以凝膠爲基底之西點上每日投服予兔隻。對照組 之兔隻則僅接受載色劑（爲食物或凝膠西點）。整個硏究 期間，膽固醇/椰子油飮食仍持續與化合物之投服一起進 行。血漿膽固醇値及膽固醇酯轉移蛋白質活性可於硏究期 間之任何時點藉由耳緣靜脈採血而測知。3 - 5個月後， 將兔隻宰殺，並將主動脈由胸主動脈弓移至髂動脈分支上 。而後將主動脈外膜淸除，縱向開啓，再依Holman等人所 述之法（Lab. Invest· 1 958，7，42-47 )以蘇丹IV染色。經染 色之表面積百分比則使用Optimas映像分析系統（映像處理 系統）進行光密度分析而定量。與對照兔相比之下，接受 化合物之兔群所染色之表面積百分比降低，此代表脂肪沈 積作用降低。 抗肥胖症擬案 C E T P抑制劑使體重降低之能力可對體重指數（ Β Μ’I ) 13 0公斤/平方公尺之肥胖人類病患進行估測 ，投服之抑制劑劑量爲足以使H D L膽固醇値增加2 5 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -97 - ! ,¾. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本！ I n I I ·ϋ I I 一-β4 I ϋ 1 ϋ Βϋ ϋ I ^ 頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（95) 或2 5%以上者，BM I及體脂肪之分佈（定義爲腰（W )與臀（H)比（WHR))乃於3 — 6個月之硏究期間 監測，再將治療群之結果與接受安慰劑者相比較。 活體內之敗血症分析 活體內之硏究顯示，表現人類阿樸- A 1及高HD L 値之基因轉移鼷鼠可免患敗血性休克，故C E T P免患敗 血性休克之能力可於表現人類阿樸- A 1，亦表現人類 C E T P轉移基因之基因轉移鼷鼠中證實（Levine，D. M.， Parker, T.S., Donnelly, Τ. Μ., Walsh, A. Μ. and Rubin, A.L., 1 993. Proc. Natl· Acad· Sci· 90，12040-44 )。將由大腸桿菌 所衍出之脂多醣以3 0毫克/公斤之量由腹膜內注射至已 投服可增加H D L之適當劑量C E Τ P抑制劑之鼷鼠體內 。活存之鼷鼠數則於脂多醣注射後最高達4 8小時之時點 測定，再與僅投服載色劑（缺乏C Ε Τ Ρ抑制劑）之鼷鼠 者相比較。 本發明化合物之投服可經由可系統性地及/或局部地 遞送本發明化合物之任何方法進行，這些方法包括經口路 徑，非經腸部，十二指腸內路徑等，通常，本發明化合物 乃經口投服，但非經腸部之投服（例如靜脈內，肌內，皮 下或髓內）可用在（例如）當經口投服不適用達標的或當 病患不能攝取藥物之情況下。 ’通常，本發明化合物乃使用足以達成期望療效（例如 HDL之增加）之量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -98-
502022 A7 ___B7 五、發明說明（96) 通常’本發明式I化合物，其前藥及此化合物及前藥 之鹽之有效劑量乃在0 · 0 1至1 〇毫克/公斤/天，最 好0·1至5毫克/公斤/天之範圍內。 • 與c E T P抑制劑同時使用之結合製藥學製劑乃使用 有效以供待治療之竭應症所用之量。 ' 例如’ Η M G — C ο A還原酶抑制劑之有效劑量通常 在0 · 0 1至1 0 0毫克/公斤/天之範圍內。MTP/ 阿樸B分泌抑制劑之有效劑量通常在〇 · 〇 1至1 〇 〇毫 克/公斤/天之範圍內。 本發明化合物通常以含有至少一種本發明化合物並連 同製藥學上可接受性載色劑，稀釋劑或載體之製藥學組成 物形式投服。故本發明化合物可單獨地或與任何慣用之經 口，非經腸部，直腸部或經皮劑型共同投服。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供經口投服方面，製藥學組成物可採用溶液，懸浮液 ’片劑，九劑，膠囊，粉末等形式，含有各種不同賦形劑 諸如檸檬酸鈉，碳酸鈣及磷酸鈣等之片劑係與各種不同之 崩解劑諸如澱粉且最好馬鈴薯或木薯澱粉及某些錯合矽酸 鹽等一起，並與結合劑諸如聚乙烯基吡咯酮，蔗糖，凝膠 及金合歡膠等共同使用。此外，潤滑劑諸如硬脂酸鎂，月 桂基硫酸鈉及滑石等通常極有用以供壓片之目的，類同型 式之固態組成物亦用以作爲軟及硬塡充式凝膠膠囊中之塡 料；與此有關之理想材料亦包括乳糖或牛奶糖，以及高分 子量·聚乙二醇。理想之配方爲在軟凝膠膠囊內之懸浮或溶 於油，例如橄欖油，“]^17〇1^或CapmulTM*之懸浮液或溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -99 - 502022 A7 B7 五、發明說明（刃） 液。抗氧化劑可依所需予以加入以避免長期降解。當期望 以水性懸浮液及/或酏劑形式經口投服時，則本發明化合 物可與各種不同之甜化劑，增香劑，著色劑，乳化劑及/ •或懸浮劑，以及稀釋劑諸如水，乙醇，丙二醇，甘油及各 種不同之其類同結合物結合。 ‘ 供非經腸部投服之目的方面，可使用溶於芝蔴或花生 油或於水性丙二醇中之溶液，以及相關水溶性鹽之無菌水 性溶液。如有需要，此水性溶液可予適當緩衝，且先使用 足量鹽水或葡萄糖使液態稀釋劑成等張。這些水性溶液尤 其適於供靜脈內，肌內，皮下及腹膜內注射之目的。就此 而言，所用之無菌水性介質均可藉熟知技藝者詳知之標準 技術輕易獲得。 供經皮（局部）投服之目的方面，乃製備稀無菌，水 性或部分水性溶液（通常約0 · 1 %至5 %濃度），其它 方面則類似於上述非經腸部溶液。 具有確定量有效成分之製藥學組成物之製法係已知， 或由熟知技藝者根據此揭示文而明瞭，製藥學組成物製法 之實例乃參見 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975) ° 根據本發明之製藥學組成物可含有0 . 1%至9 5% 本發明化合物，最好1 %，7 0 %，任何情況下，所投服 之組成物或配方將含有足以治療待治療病患之疾病/病況 ，例#如動脈粥瘤硬化，之量之本發明化合物。 既然本發明具有使用可個別投服之有效成分之結合劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -mmmmm emmmm / ϋ 1- mmmmm ϋ · ϋ ϋ __1 i_l BE ·1_— · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -100- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 五、發明說明（98) 以治療本文所述疾病/病況之觀點，故本發明亦關於於組 套形式內之結合性個別製藥學組成物，組套乃含有兩種個 別之製藥組成物：式I化合物，其前藥或此化合物或前藥 •之鹽，以及上述之第二種化合物，組套包含可供容納個別 組成物之器具諸如容器，分離式瓶或分離式箔包。組份包 含個別組份投服之指引，當個別組份最好以不同劑型（例 如經口及非經腸）劑投服，於不同劑量間隔時間投服，或 當處方醫師期望將結合劑之個別組份滴定時，則以組套形 式特別有利。 此組套之實例爲所謂之水泡包。水泡包爲包裝工業中 所詳知，且係廣泛用以供製藥學單位劑型（片劑，膠囊等 )之包裝。水泡包通常由較硬材質之薄片並覆蓋上最好爲 透明塑膠材質之萡所組成，包裝過程期間，凹槽乃於膠囊 箔中形成，凹槽具有待包裝片劑或膠囊之大小及形狀，其 次，將片劑及膠囊置於凹槽中，再將較硬材質之薄片對著 塑膠箔於與所形成之凹槽方向相反之箔面密封。結果，片 劑或膠囊乃密封在塑膠箔與薄片間之凹槽內，薄片之強度 最好爲可藉手工施壓於凹槽上，因而於凹槽處之薄片中形 成開口而使片劑或膠囊可由水泡包中移出者。片劑或膠囊 可繼而經由上述開口移出。 最好可於組套上提供助憶錄，例如爲緊鄰片劑或膠囊 之數字形式，因而數字乃符合必需攝取之所指定片劑或膠 囊之服法之天數。此助憶錄之另一實例爲卡上所印之行事 曆，例如如下、第一個星期，星期一，星期二，……等… 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -101 - IIIIIIIIIII * I I I I I I I ill — — III — ^^^^1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502022 A7 B7 五、發明說明（99) …第二個星期，星期一，星期二 .....〃等，助憶錄之其 ’可爲在一既定日攝取 。此外，式I化合物之 由一粒片劑或膠囊所組成，而第二化合物之每 反之亦然。助憶錄則 它變化亦可輕易明瞭。〜每日劑量 單一片劑或膠囊或數粒九劑或膠囊 每曰劑量可 曰劑量可由數粒片劑或膠囊所組成 必需反映之。 本發明 曰劑量一次 好備有助億 實例爲機械 憶器之另一 可（例如） 何時攝服下 單獨地 明化合物通 明，而不欲 下列配 供設計 器，調 ，此助 劑量數 ，其乃 期及/ 提醒信 合使用 方實例 以將每 配器最 憶器之 。此助 連接上 或提醒 號。 之本發 僅供說 之另一特定具體實施例 同時調配以達其所欲用 器以更進一步增加攝服 計數器，彼可指示已調 實例爲電池發動之微晶 讀出已攝取之最後每曰 一劑量之液晶讀出式， 或彼此結合地或與其它 常係以便利之配方投服 限制本發明之範圍。 方中，λ'有效成分"乃 中，乃提 途之調配 之順從性 配之每曰 片記憶器 劑量之曰 或可聽式 化合物結 。下列配 意指本發明化合物
I 訂 I I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 配方1 :凝膠膠囊 硬凝膠膠囊係使用下列成分製備： 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 102- 502022 A7 B7 五、發明說明（) 成分 量（毫克/片劑） 有效成分 0.2 5 -10 0 澱粉，N F 0 - 6 5 0 澱粉可流動粉末 0 - 5 0 • 矽酮流體350厘司 0 - 1 5 片劑配方係使用下列成分製備： 配方2 :片劑 成分 量（毫克/片劑） 有效成分 0 . 2 5 一 1 0 0 纖維素，微晶 2 0 0 — 6 5 0 二氧化砂，烟化 1 0 - 6 5 0 硬脂酸 5 — 1 5 將化合物混合並壓縮以形成片劑。 此外，各含0.25- 100毫克有效成分之片劑乃製備如下： 配方3 :片劑 成分 _ 量 (毫克/片劑1 有效成分 0 •25-100 澱粉 4 ί 5 纖維素，微晶 3 ! 5 聚乙烯基吡咯酮（以10%之水溶液形式） 4 羧甲基纖維素鈉 4 • 5 硬脂谭鎂 0 • 5 滑石 1 (CNS)A4 規格（210 χ 297 公釐） -103 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 五、發明說明（1〇1) 令有效成分，澱粉及纖維素通過4 5號篩目U · S · 篩中，再徹底混合，而後將聚乙烯基吡咯酮溶液與所得粉 •末混合，繼而令之通過14號篩目U · S ·篩中，再將所 製之顆粒於50° — 60 °C下乾燥，而後令之通過18號 篩目U·S·篩中，繼而將已事先通過60號U·S.篩 之羧甲基澱粉鈉，硬脂酸鎂及滑石加至顆粒中，混合後， 再於壓片機上壓縮成片劑。 每5毫升劑量各含0 · 2 5 — 1 0 0毫克有效成分之 懸浮液乃製備如下= 配方4 :懸浮液 成分 量（毫克/5毫升） 有效成分 0.25- 100 毫克 羧甲基纖維素鈉 50毫克 糖漿 1.25毫克 苯甲酸溶液 0.10毫升 增香劑 定量 著色劑 定量 純水加至 5毫升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -104 _ — — — — — — — — — — — · I I I I I I I ^ ·1!11111 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 502022 A7 B7 五、發明說明（ι〇9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令有效成分通過45號篩目U·S 基纖維素鈉及糖漿混合以形成均勻糊狀 溶液，增香劑及著色劑以一些水稀釋， 繼而將足量之水加入以得所需之量。 氣溶膠溶液乃製備成含有下列之成 •篩中，再與羧甲 物，而後將苯甲酸 再邊攪拌邊加入， 分·· 配方5 :氣溶膠 成分 量（重量％ ) 有效成分 乙醇 推進劑2 2 (氯基二氟基甲烷） 0.25 2 5.75 7 0.00 將有效成分與乙醇混合，再將混合物加至一部分推進 劑2 2中，冷卻至3 0°C，而後轉移至裝塡裝置中，繼而 將所需之量送至不銹鋼容器中，並以餘留之推進劑稀釋。 再將閥組件安裝至容器上。 坐藥乃製備如下： 配方6 :坐藥 成分 量（毫克/坐藥） 有效成分 飽和1旨肪酸甘油酯 2 5 0 2，0 0 0
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -105- 502022 A7 B7 五、發明說明（1〇寻 令有效成分通過6 0號篩目U . S，.篩中，再令其懸 浮在事先使用最小之必要熱予以熔化之飽和脂肪酸甘油酯 中。而後將混合物倒至名義上爲2克之坐藥模上，再令之 .冷卻。 靜脈內配方乃製備如下： ‘ 配方7 :靜脈內溶液 成分 量 溶於乙醇中之有效成分，1 % 2 0毫克 IntralipidTM 乳膠 1，0 0 0毫升 將上述成分之溶液以每分鐘約1毫升之速率由靜脈內 投服予病患。 較凝膠膠囊係使用下列成分製備： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
--· mmt mmmme ί I ·β§ _1 a n -metw -i_i memm 1 I * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 配方8 :含油，配方之軟凝膠膠囊 成分 量（毫克/膠囊） 有效成分 10-500 橄欖油或MiglyolT”fi 500 — 1000 上示有效成分亦可爲製劑之結合。 一般’實驗步驟 N M R 光譜係於 Varian XL-300 (Vadan Co·，Palo Alto, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -106- 502022 Α7 Β7 五、發明說明（
California)，Bruker AM-300 分光計（Bruker Co·，Billerica， Massachusetts )·或 Varian Unity 400，於約 2 3 °C 下，於供 質子用爲300MHz及供碳核用爲75·4MHz下記 •錄。化學位移係以低磁場距離四甲矽烷之百萬分之份表示 ，譜峰形狀乃定義如下：s，單峰；d，雙峰；t ，三重 峰，q，四重峰；m，多重峰；bs :寬單峰，指定爲可 互換之共振現象不會發生在當樣品以數滴D 2 0於相同溶劑l 中搖動時之個別NMR實驗中，大氣壓化學電離（ A P C I )質譜乃於Fisons Platform Π分光計上獲得，化 學電離質譜乃於 Hewlett-Packard 5989 儀器（1^\^161:1> Packard Co.，Palo Alto，California )(氨電離，P B M S ) 上獲得，當含氯或溴之離子之強度被述及時，則可觀察到 期望之強度比（含3 5 C 1 / 3 7 C 1之離子約3 : 1，含 79Br/81Bi·之離子爲1 : 1)並僅提供低質量離子之 強度。 柱色層分離法係使用Baker矽膠（4 0微米）（J.T. Baker，Philipsburg，N.J.)或砂膠 6 0 ( EM Sciences， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Gibbs to wn，N.J.)於玻璃柱中，於低氮壓下進行，徑向色層 分離係使用 Chromatron ( 7 9 2 4 T 型，Harrison Research )進行。除非另有指定，否則所有試劑均由市面獲得。用 以作爲反應溶劑之二甲基甲醯胺，2 —丙醇，四氫呋喃， 及二氯甲烷爲 Aldrich 化學公司（Milwaukee，Wisconsin ) 所提供之無水等級。微量分析係由Schwarzkopf Microanalytical Laboratory，Woodside，NY 進ί了，所謂 '濃縮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107- 502022 A7 - -… B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1岣 "及、、蒸發〃乃意指於吸水器壓下，於旋轉蒸發器上以低 於4 5°C之浴溫將溶劑移除。於、〇 一 2〇°c"或、0 -2 5 °C 〃下進行之反應係指先將容器於絕緣之冰浴中冷卻 •，再令之加溫至室溫數小時來進行，簡寫之、mi η 〃及 '' h 〃分別代表、分鐘〃及、小時〃。 實例 _
實例1 A及實例1 B
順 式 一 ( 2 一 甲 基 — 2 ， 3 赘 4 ， 6 5 7 8 _ 7^ 氫 蒂 一 1 Η 一 環 戊 ( [ ) 喹 啉 _ 4 基 ) 胺 苺 甲 酸 苄 酯 及 順 式 — ( 2 一 甲 基 一 2 3 5 4 > 6 > 7 ， 8 氫 蒂 1 Η 一 -rmr 環 戊 C f ) [I奎 啉 _ 4 _ 基 ) 胺 基 甲 酸 苄 酯 令 茚 滿 一 5 一 基 胺 ( 1 5 克 j 1 1 3 毫 莫 耳 ) 溶 於 Μ J Ϊ SN 水 二 氯 甲 院 ( 5 0 毫 升 ) 中 > 再 將 硫 酸 鈉 ( 1 • 0 克 ) 加 入 ， 而 後 將 混 合 物 冷卻 至 — 2 5 °c 繼 而 將 乙 醛 ( 0 • 6 3 臺 升 j 1 1 • 3 毫 莫 耳 ) 加 入 再 將 反 應 於 — 2 5 °c 下 攪 拌 1 小時 〇 而 後 將 固 狀 硫 酸 鈉 濾 出 j 將 胺 基 甲 酸 〇 — 苄 基 — N — 乙 烯 酯 ( 2 • 0 克 1 1 • 3 毫 莫 耳 ) 繼 而 將 二 氟 化 硼 乙 醚 化物 ( 0 • 1 4 毫 升 1 • 1 3 毫 莫 耳 ) 加 至 於 — 2 5 °C 下 之 濾 液 中 〇 將 反 應 於 — 2 5 °C 下 攪 拌 1 小 時 再令之 於 3 0 分 鐘 期 間 加 溫 至 室 溫 〇 而 後 將 反 應 混 合物 濃 縮 5 再 將 粗 製 產 物 藉 使用 乙 酸 乙 酯 / 己 院 作 ，洗 提 液 進 行矽 膠 色 層 分 離 而 予 以 純 化 > 即 得 8 0 0 毫 克 順 式 — ( 2 一 甲 基 一 2 3 赘 4 > 6 j 7 » 8 一 .-X …· /\ 氫 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 108 - 502022 A7 B7 五、發明說明（
基 I 4 1 啉 ΠΙ g N_/ 戊 環 Η IX 酯 苄 酸 甲 基 胺
c D c R M N H d /fv 554434131 • · · · ， I . · 13672^-)257 o /tv /fv Q m sm-4 基 1ms s 3
—I o 6 六醋 r- • · · 2 j 一卞， · 257 及 8酸}367 ......ψ Η ^ , x)y N)y Λ—y \ly τ 基 3 \)χ \ly HHHH，胺，ΗΗΗ IX τχ IX LO CO I IQ IX CXI IX 5 4 4 \ly \)y - I Η Η H 式 H IX CO 1 , ，克一 He, ， ， •ms s 毫基 1 5msm 丄 cvw/co 氫 ， .ccc X)/ Η 3 1 \ly \)y \)^ N ， Η Η H 順 1 Q 1 1 5
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環R H 2 戊 IDi 基 r-Λ 甲 f c D c 7 fi 4 I 基 甲 1 2 - 基 胺 羰 氧 苄 I C 4 1 I 例式 實順 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，....一六氫基一璟戊〔g〕卩奎啉—1 一羧酸乙酯: 將吡啶（1 · 0毫升）加至順式一（2 —甲基一 2， 3 ’ 4，6，7，8 —六氫基—1H —環戊〔g〕喹啉一 4 一基）一胺基甲酸苄酯（實例ία) (2· 〇克， 4 · 9毫莫耳）之無水二氯甲烷（5 〇毫升）溶液中。再 將混合物冷卻至〇 °C，而將將氯甲酸乙酯（1 · 〇毫升） 徐緩加入。繼而將反應於〇 °C下攪拌3 0分鐘，而後於室 溫下’攪拌4小時，再將反應混合物以2 5毫升2當量濃度 氫氯酸淸洗兩次。繼而將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -109- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 ____B7____ 五、發明說明（107) 於真空中濃縮。再藉使用1 5%乙酸乙酯/己烷作爲洗提 液進行矽膠色層分離而予以純化，即得標題產物（5 0 0 毫克）。1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 •l.l(d，3H)，1.2(t，3H)， 4.2(m，2H)，5.2(s，2H)， 7.0(s，lH)，7.3(s，lH)， 7.4(m，5H)°
實例1 D 順式一4 —胺基一 2 —甲基-2 ，3 ，4 ，6 ，7 ，8 二 六氫基—環戊〔g〕D奎啉一 1 一羧酸乙酯： 將順式一 4 —苄氧羰胺基—2 —甲基一 2，3，4， 6，7，8 —六氫基—環戊〔g〕喹啉一 1 一羧酸乙酯（ 實例1C) (500毫克），10%鈀/碳（150毫克 )及乙醇-環己烯混合液（1 : 1，50毫升）於迴流下 加熱2小時。再將反應混合物冷卻至室溫，通過賽力特矽 藻土（ Celite® )中過濾，及於真空中濃縮。而後藉使用5 %甲醇/乙酸乙酯進行矽膠色層分離而予以純化，即得標 題產物（350 毫克），MS m/ z 2 5 8 (M + — 16) ； 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 l.l(d，3H) ，1.3(t，3H)， 2.1(m，2H)，2.4(m，lH)， 4 ·，2 ( m，2 ·Η ) ，4 · 5 ( m，1 H )， 3.8(dd，lH) ，7.2(s，2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -110- -ϋ ^1— · I I 1 mm§ · i·— tti ϋ mmi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線0-· 502022 A7 B7 五、發明說明（1〇句 實例1 E 順式—4 (3，5 —雙一三氟甲基一苄胺基）一2—甲 基—2 6，7，8 -六氤某一環戊〔g〕D奎啉 一 1 —羧酸乙酯：. 將乙酸（0 · 0 7 3毫升，1 將3，5 —雙（三氟甲基）苯甲醛 耳）及三乙醯氧基氫硼化鈉（〇 · 406克 .2 8毫莫(0.21 耳），繼而 毫升， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 . 2 8毫莫 ，1 . 9 2 毫 ，3，4，6 羧酸乙酯（實 之無水1，2 於室溫下攪拌 以1當量濃度 酸鎂上乾燥， 乙酸乙酯/己 ，即得標題產 1 Η N M R 1 · 3 ( t， 3 · 6 ( d d 7 . 3 0 ( s 7 · 8 ( s， 實例2 莫耳）加至順式一4-胺基一2—甲基一2 哇琳一 1 一 ’ 7 ’ 8 -六氨基一 例 1 D ) (0.35 一二氯乙烷（50毫 1 8小時，繼而將反 氫氧化鈉淸洗。而後 並予過濾及於真空中 烷作爲洗提液進行矽 物（約3 0 0毫克） (C D C 1 a ) 5 1 · 3 Η ) ，2 · 6 ( m ，1 Η ) ，4 . 5 ( ，1 Η )，7 · 3 5 1 Η ) ，8 · 0 ( s 環戊〔g〕 克，1 · 2 升）溶液中 應混合物以 將有機層分 濃縮。再藉 膠色層分離 8毫莫耳） 。再將反應 氯仿稀釋並 離出，於硫 使用1 0 % 而予以純化 1 ( d，3 Η ) ，1 Η )， m，1 Η )， (s，1 Η )， ，2 Η )。 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -111 -------II — — -----------mn^e^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502022 A7 B7 五、發明說明（Ίος) 5—雙一三氟甲某一苄基）一胺基〕 4 — ί乙醯一（3 2 —甲基一 2 3 4 ，6 ，7 ，8~~六氫基一環戊 g〕D奎啉一 1 一羧酸乙酯 將順式一 4 2 —甲基一2 ”奎啉 毫莫耳 氯甲烷 氯（0 下攪拌 酸鎂上 色層分 ，即得 5 4 2 ，2 · 7 . 3 一 1 -)及吡 (2 . • 2毫 過夜後 乾燥， 離並以 2 0毫 .5 ( 3 ( s (s ， ，3， 羧酸乙 陡（0 5毫升 升，2 ，將混 過濾， 2 5 % 克標題 Μ + ) ，3 Η 1 Η ) 3，5 4，6 酯（實 .1 5 )溶液 • 8毫 合物以 及於真 乙酸乙 化合物 ；1 Η )，6 雙 氟甲基一；胺基）一 ，7，8 -六氫基一環戊〔g 例 1E) (50 毫克，0.1 毫升，1.85毫莫耳）之二 於冰水浴中冷卻，同時將乙醯 莫耳）藉注射器加入。於室溫 2當量濃度氫氯酸淸洗，於硫 空中濃縮。再將餘留物藉矽膠 酯/己烷作爲洗提而予以純化 ，M S m / ζ NMR<51.1(d，3H) • 8 ( s ，1 Η )，
實例3 A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丙叉一（4 一三氟甲基一茏某）一胺： 將四氯化鈦（1 1 · 4毫升之1 · 0莫耳濃度之二氯 甲烷溶液，1 1 · 4毫莫耳）加至已於冰/水浴中冷卻之 4 一三氟甲基苯胺（3 · 3克，20 · 5毫莫耳）及三乙 胺C8 · 3克，83毫莫耳）之100毫升二氯甲烷溶液 中。25分鐘後，將丙醛（1 · 8克，25 · 6毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -112 _ 502022 A7 _ B7 五、發明說明（ 以溶於二氯甲烷中之溶液形式徐緩加入。於冰/水浴中攪 拌另一小時後，將水性碳酸鉀溶液加入（約1 〇 〇毫升之 1莫耳濃度溶液），再將有機相分離出，於硫酸鎂上乾燥 •，過濾及於真空中濃縮，即得粗製標題產物，彼乃予使用 而不必更進一步純化。1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 * 1.2(t，3H)，2.5(dQ，2H)， 7.05(d，2H)，7.56(d，2H)， 7.84(t，lH，J=4.4Hz)。
實例3 B 順式一（2 —乙某一 6 —三氟甲基一 1，2 , 3，4 一四 氫一 D奎啉一 4 一某）一胺基甲酸苄酯： 將得自實例3A之粗製丙叉一（4 一三氟甲基一苯基 )一胺與胺基甲酸0 —苄基一 N —乙烯酯（3 · 1克， 17 · 4毫莫耳）於200毫升二氯甲烷中結合，再將混 合物於冰/水浴中冷卻，同時將三氟化硼乙醚化物（ 0 · 2 5克，1 · 7毫莫耳）加入，於室溫下攪拌1小時 後，將反應混合物濃縮至約5 0毫升，再藉使用5 0 %二 氯甲烷/己烷作爲洗提液進行矽膠色層分離而予以純化， 即得2· 5克標題產物。N M R ( C D C 1 3 ) δ 0 . 9 6 ( t > 3 Η ) ，1.42(q，1H), 1.53(m，2H)，2.29(m，lH)， 3.，37(m，lH)，4.05(s，lH)， 4.88(d，lH) ，5·00，（m，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -113 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^02022 A7 -— _-— —_Β7 _____ 五、發明說明（111) 5*16(s，2H)，6.44(d，lH)， 7.20(dd，lH)，7.38(m，6H)。
•實例3 C 腫^ — 4 :苄氧羰胺基—2—乙某一 —三氟甲某— 3·， i一二氫基—2 ϋ —喹啉一]一竣酸乙酷： 將順式一（2 -乙基一 6 -三氟甲基一 1，2，3， 4 一四氫一喹啉一4 一基）一胺基甲酸苄酯（實例3 Β) (37 · 0克，97 · 9毫莫耳）及吡啶（23 · 2克， 2 9 3 · 7毫莫耳）之二氯甲烷（χ升）溶液於冰/水浴 中冷卻，同時將氯甲酸乙酯（37 · 2克，342 · 6毫 莫耳）徐緩加入。於室溫下攪拌過夜後，將混合物以冰/ 水浴冷卻，同時將1莫耳濃度氫氧化鉀溶液加入以令反應 中止。而後將有機相以2莫耳濃度氫氯酸溶液淸洗兩次， 於硫酸鎂上乾燥，過濾及於真空中濃縮以得粗製產物，再 藉使用1 0 - 1 5%乙酸乙酯/己烷作爲洗提液進行矽膠 色層分離而予以純化，即得4 0克標題產物， ------4!—^---------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
)Η Η 3 » » » 3 ， \)y x)y ， m ΗΗΗ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -114- 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（
實例3 D 順式一 4 一胺基一 2 —乙基一6 —三氟甲基一 3，4 一二 氣基一 2 H — d奎琳一 1 一竣酸乙醋: • 將順式一4 一苄氧羰胺基一 2 —乙基一6 =三氟甲基 —3，4 —二氫基一 2H — D奎啉—1 一羧酸乙酯（實例· 3C) (18.0克，40毫莫耳）之各150毫升環己 烯及乙醇溶液以10%鈀/碳（10 · 0克，50重量％ 水）處理。於迴流下加熱1小時後，令已冷卻之混合物通 過賽力持矽藻土（ Celite®)中過濾，再於真空中濃縮以得 粗製產物，而後藉使用2 5 — 5 0%乙酸乙酯/己烷作爲 洗提液進行矽膠色層分離而予以純化，即得8 . 8克標題 產物，iH N M R ( C D C 1 3 ) (5 0.83(t，3H)，1.25(m，4H)， 1.45(m，lH)，1.6(m，lH)， 2.49(m，lH)，3.81(m，lH)， 4.2(m，2H) ，4.4(m，lH)， 7 . 4 7 ( > 2 H ) ，7.69(s，lH)。
實例3 E 順式一4 — (3，5 —雙一三氟甲基一苄胺基）一2 —乙 基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫基一 2H —喹啉一 1 一 羧酸乙酯： •將順式一 4 —胺基一 2 —乙基一 6 —三氟甲基一 3， 4 一二氫基一 2H—喹啉一 1 一羧酸乙酯（實例3D)( —— — — — — — — — — II · I ·1 — — — — — 0 I I I I I I I — 0. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -115- 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11身 8 · 8克’ 27 · 8毫莫耳）連續以乙酸（5 · 〇克， 83 · 5毫莫耳），3，5 —雙一三氟甲基一苯甲醛（ δ · 74克，27 · 8毫莫耳），繼而三乙醯氧基氫硼化 •鈉（29 · 5克，139 · 2毫莫耳）處理。於室溫下攪 拌2 4小時後，將混合物與5 0 0毫升1莫耳濃度氫氧化 鉀結合，再將水性層以二氯甲烷（2 X 2 0 0毫升）萃取 。而後將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾及於真空中 濃縮以得粗製產物，再將其藉使用5 — 1 0%乙酸乙酯/ 己烷作爲洗提液進行矽膠色層分離而予以純化，即得 13 · 8 克標題產物。iH N M R ( C D C 1 3 ) 5 〇.85(t，3H)，1.27(m，4H)， 1.45(m，2H)，1.67(m，lH)， 2.66(m，lH)，3.56(m，lH)， 4.1 — 4.3(m，4H) ，4.42(m，lH)， 7.49(d，lH，J=8.5Hz)， 7.52(d，lH，J=8.5Hz)， 7.76(s，lH)，7.79(s，lH)， 7 · 9 1 ( s，2 H )。
實例3 F 順式一 4 一〔 （ 3，5 —雙一三氟甲基一苄基）_ 一甲醯一 胺基〕一 2 -乙基—6 —二氣甲基- 3，4 - 一氯基-2 ΡΓ - d奎啉—1 =羧酸乙酯： 將順式一 4 — (3，5 —雙一三氟甲基一苄胺基）一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱1 : 116: --------------• el Λ§ ϋ ϋ 1« ϋ 一 δ，· tmmm emmmm an ^1.1 1 -ϋ 1 I <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 _ B7 五、發明說明（11今 2 —乙基—6 —三氟1甲基一 3，4 —二氫基一 2H —喹_ —1 一羧酸乙酯（實例3E) (2.0克，3 .65毫莫 耳）之2 0毫升甲酸溶液以乙酸酐（1 1 · 2 9克， •1 1 1毫莫耳）及甲酸鈉（1 · 25克，18 · 5毫莫耳 )處理。於室溫下攪拌2 4小時後，將反應混合物以水稀 釋並以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥 ，過濾及於真空中濃縮以得粗製產物，而後藉使用1 〇 -1 5 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提液進行矽膠色層分離而予 以純化，即得1 · 8克標題產物，M S m/ ζ 571· 2 (M++1) ； 1 H NMR (約 5 : 1 甲醯胺 幾何異構體混合物，C D C 1 3 ) 5 0 · 7 5 ( t ，3 Η ) ，1.28(t，3H) ，：L.42(m，lH)， 1.6 — 1.75(M，2H)，2.3(bm，lH) ，4·15 — 4.3(m，2H)， 4.3 - 4·4(ιη，1Η)， 4.5 — 4.7(bm，lH)， 4.8 — 5.8(bm，2H)， 7.14&7.08(s，lH)， 7.5 — 7.6(m，2H)，7.74(s，2H)， 7.8 及 7.86(s，lH)， 8 . 4 7 及 8 · 6 2 ( s，1 H )。 實例4 — 4 9 D係以類似於實例1 A — 2或3 A - 3 F所述之反應序列，使用適當之原材料而製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -117- __丨丨丨 — · ! !丨訂 ί ! _ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502022 A7 ______B7 ___ 五、發明說明（11马 實例4 順式一4 —(苄基一甲醯一胺基）一6，7 —二甲氧基一 2 —甲基—3，4 —二氯基—2H — d奎琳一 1 一竣酸乙醋 •°MS m/z 413(M++1)， 4 3 0 ( Μ + + 1 8 ) ； 1 Η NMR (CDC Is) (5* 8.40(甲醯一11，8，111)， 1.18(C2— Me，d，3H，J=6.2Hz)。 實例5 順式一 4 一（苄基一三氟甲磺醯一胺基）一 6，7 —二甲 氧基—2 —甲基一 3，4 — 一^氯基—2H -喹琳—1—竣 酸乙酯 °MS m/z 5 1 8 ( Μ + + 2 )； 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ό 6.81(C5，s，lH)，4.61(m，lH)。 實例6 順式一 4 — (1—爷基一3—甲基一硫脲基）一 6 ’ 7 — ! ! I i ! e i I ! I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 氧 甲 基 甲 4 基 氫 啉 I Η Μ /fv 8 5 4 z/m sM o 酯 乙一 酸 羧 3 4
M s s m
Xu \t/ 3 IX c D c /IV RM N H
Η H \ly
H -Π8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 五、發明說明（11今 實例7 順式一 4一 {苄基一 ί (4 一氯基一苯基）一乙醯〕一胺 基丨一6，7 —二甲氣基一2 —甲基一 3，4 —二氫基一 •2Η —喹啉一1 —羧酸乙酯。MS m / z 555 (M++18) » 1 H NMR(CDC13)(5 6.33(C5，s，1H)， 5.32( d，lH，J = 15.7Hz)， 3 · 4 2 ( s，2 H )。 實例8 順式—4 一 {爷基一〔（3 —氯基—苯基）—乙醯〕—胺 基} — 6，7 —二甲氧基一2 —甲基一3，4 一二氫基一 2H —喹啉—1—羧酸乙酯。MS m/z 5 5 5 ( Μ + + 1 8 ) » 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 6.39(C5，s，lH)， 5.35(d，lH，J = 15.7Hz)。 實例9 順式一 4 —丨苄基—〔（3 -溴基—苯基）—乙醯〕—胺 基} - 6 ’ 7 -二甲氧基-2 -甲基-3 ’ 4 -二氫基-2H —喹啉一1 —羧酸乙酯。MS m/z 581 (Μ++1) Ν Μ R ( C D C 1 a ) δ 6.，32(C5，s，lH)， 5.35(d，lH，J = 15.8Hz)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -119- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7_____ 五、發明說明（ 3 · 4 3 ( s，2 Η )。 實例1 0 •順式—4 —丨苄基一〔（3 —三氟甲基一苯基）一乙醯〕 —胺基} — 6，7 - 一甲氧基一 2 —甲基—3，4 一二氫 基—2Η —喹啉一1—羧酸乙酯。MS m / z 571(M++1)，588 (M + +1); 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 a ) 5 6.33(C5，s，lH)， 5.35(d，lH，J = 15.8Hz)， 3 · 4 2 ( s，2 H )。 實例1 1 順式—4 — {卡基—〔（3 —石肖基一苯基）一乙酸〕一胺 基} — 6，7 —二甲氧基一2-甲基一3，4 —二氫基一 2H-D奎啉—1 一羧酸乙酯。MS m / z 5 4 8 ( Μ + + 1 )，565 (M++18)； 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 a ) ¢5 6.35(C5，s，lH)， 5.32(d，lH，J = 15.7Hz)。 實例1 2 順式4 —丨苄基一〔（3，5 -雙-三氟甲基一苯基） —乙醯〕一胺基丨一6，7 —二甲氧基一 2 —甲基一 3， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 口20 - — — IIIIIIIII · I I I I I 1,1 « — — — — I — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502022 A7 ______ B7 ____ 五、發明說明（11玲
4 —二氤基一2H —哮啉—1 一羧酸乙酯。MS m / Z 6 5 7 ( Μ + +* 1 9 ) ； 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 6.35(C5，s，lH)， •5.35(d，lH，J = 15.7Hz)， 3.42(s，2H)。 實例1 3 順式一4 —丨苄基一〔（2 —三氟甲基一苯基）一乙醯〕 -胺基丨一6，7 —二甲氧基一2 —甲基一3，4 一二氫 基—2H —喹啉—1 —羧酸乙酯〇 M S m / ζ 5 7 1 ( Μ + + 1 )，588 (M++18)； 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 6.48(C5，s，lH)， 5.35(d，lH，J = 15.7Hz)。 實例1 4 順式一 4 — {苄基一〔（2 -氯基一苯基）—乙醯〕一胺 基} _6，7 —二甲氧基—2 —甲基一3，4 一二氫基一 2H — D奎啉—1—羧酸乙酯。MS m / ζ 5 3 7 ( Μ + + 1 ) ，554 (M++18)； 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 6.43(C5，s，lH)，3.65(s，2H)。 實例1 5 -------,¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------β_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -121 - 502022 A7 B7____ 五、發明說明（11¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順式—4 — {爷基一 [(4 一二氟甲基一苯基）—乙醯〕 —胺基丨一6，7 —二甲氣基一2 —甲基一3，4 —二氫 基一 2H — D奎啉一1 —羧酸乙酯。MS m / z • 5 7 1 ( Μ + + 1 )，5 8 8 ( Μ + + 1 8 ); 1 Ε NMR(CDC13)(5 ' 6.30(C5，s，lH)， 5.33(d，lH，J = 15.6Hz)， 3 · 3 0 ( s，2 H )。 實例1 6 順式一 4 一 {苄基一〔（4 一硝基一苯基）一乙醯〕一胺 基丨—6，7 —二甲氧基一2 —甲基一3，4 一二氫基一 2H —喹啉一1—羧酸乙酯。MS m / z 548 (M++1) ，565(Μ++18)； 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 5 6.34(C5，s，lH)， 5.34(d，lH，J = 15.5Hz)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 7 順式一 4 —丨〔（3，5 —雙一三氟甲基一苯基）一乙醯 〕一甲基一胺基丨一6，7 —二甲氧基一 2 —甲基一3， 4 —二氫基一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯。MS m / z 5 6，3 ( Μ + + 1· ) ; 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 a ) δ 2.84(s，3H) ，7.0(s，lH)。 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 ____
五、發明說明（12Q 實例1 8 · 順式—4 — {苄基—〔（2，3，6 —三氯基—苯基）— 乙醯〕—胺基} — 6，7 —二甲氧基一 2 —甲基一 3，4 一二氫基一2 Η —喹啉一1 一羧酸乙酯。MS m / z ‘ 605 (M+) ，624(M++19); 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 7.46 — 7.21(m，l〇H)， 5.39(d，lH，J = 15.7Hz)。 實例1 9 順式一 4 一〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲磺醯 —胺基} — 6，7 —二甲氧基一 2 —甲基一3，4 —二氫 基—2H —喹啉一1 一羧酸乙酯。MS m/z 6 17 ( Μ + + 1 8 ) ； 1 Η N M R ( C D C 1 a ) ά 7.07(C8，s，lH)， 6.61(C5，s，lH)，3.02(s，3H)。 實例2 0 順式一4 一丨（3，5 —雙—三氟甲基一苄基）一〔（3 ，5_雙—三氟甲基—苯基）一乙醯〕一胺基丨—6，7 —二甲氧基—2 —甲基~~3，4 一 —>氮基—2H — 口奎琳一 Γ 一’羧酸乙酯。MS m/z 7 9 3 ( Μ + + 1 8 )； 1 Η N M R ( C D C 1 a ) (5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -123- —mm §1 i—t—·· ϋ ϋ tmmm*^dJ_ · emmmm IB mmmm9 ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502022 A7 _____B7_ 五、發明說明（121) 6.23(C5，s，lH)， 2.25 — 2:18(m，lH)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •實例2 1 順式一4 一〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲醯一 胺基〕一6，7 —二甲氧基一2 —甲基一3，4 —二氫基 — 2H —喹啉—1—羧酸乙酯。MS m/z 549 (M++1)，566 (M++18); 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ 8.42(甲醯，s，lH)， 6.38(C5，s，lH)， 3.83(s，3H)，3..7 9(s，3H)。 . 實例2 2 順式一 4 一〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一 胺基〕—2 —環丙基一 6 —二氟甲基一 3，4 —二氫基— 2H-D奎啉一 1 一羧酸異丙酯。MS m/z 6 10 ( Μ + ) ，628 (M++18); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H NMR(CDC13)57.15(s，1H)， 5.52(d，lH，J = 16.3Hz)。 實例2 3 順式4 —〔 （ 3，5 -雙—三氟甲基-苄基）—三氟乙 醯一胺基〕—2 —環丙基—6 -三氟甲基一3，4 一二氫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -124 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 ______B7____
五、發明說明（IQ 基—2 Η —喹啉一 1 —雜酸異丙酯。M S m/z 666 (Μ++·2) ，683 (Μ++19); 1 Η NMR(CDC13)(57.13(s，1H)， •5.36(d，lH，J = 15.9Hz)。 實例2 4 順式一4 —〔 （ 3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰 基乙醯一胺基〕一6，7 —二甲氧基一 2 —甲基一 3，4 —二氫基一 2 Η -喹啉—1 一羧酸乙酯。M S m / ζ 620(M”，638(M++18); 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 a ) δ 6.41(C5，s，lH)， 5.44(d，lH，J = 16.5Hz)。 實例2 5 順式一 4 一〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一三氟乙 醯—胺基〕一6，7 —二甲氧基一 2 —甲基一 3，4 —二 氫基—2H —喹啉一1—羧酸乙酯。MS m/z 6 17 ( Μ + + 1 ) ，634 (M++18); 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 a ) 5 7.13(C8，s，3H)， 6.34(C6，d，lH)。 實例2 6 ---------訂-! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -125- 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_________ 五、發明說明（U习 順式一4 —〔乙醯一（3，5—雙一三氟甲基一苄基）一 S安基〕—6 ’ 7 —二甲氧基一 2 —甲基—3，4 —二氫基 —2H —喹啉—1—羧酸乙酯。MS m / z •5 6 3 ( Μ + + 1 ) ，5 8 0 (M++18); 'H NMR(CDC13)(5 ‘ 7.12(C8，2，1H)， 6.38(C6，s，lH)， 2.30(C4 —乙醯，s，3H)。 實例2 7 順式一 4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一 胺基〕—2 —甲基—2，3，4，6，7，8—六氫基一 環戊〔g〕d奎啉一 1 一羧酸乙酯。MS m/ z 5 6 0 ( Μ + + Ν Η 4 ) ； 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 5 l.l(d，3H) ，2.2(s，3H)， 6.8(s，lH) ，7.4(s，lH)， 7.7(s，2H) ，7.8(s，lH)。 實例2 8 順式一 4 一〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一氰基一 胺基〕-6，7 —二甲氧基一 2-甲基一 3，4 一二氫基 一 2H —嘻啉一1 —羧酸乙酯。MS m / z 5 3 ( Μ + + 1 8 ) ； 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 a ) 5 7.08(C8，s，lH)， » ϋ l ·1· ϋ mmmme i_Bi tame 1 i 11 1 ϋ 1 1 如- iB>i _1 ϋ I 1 ϋ f i * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -126- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7_____ 五、發明說明（12今 6.78(C5，s，lH)。 實例2 9 •順式—4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲醯一 胺基〕—2-環丙基—6 —三氟甲基一 3，4 一二氫基一 2H -喹啉—1 —羧酸異丙酯。MS m/z 5 9 7 ( Μ + + 1 )，614(M + +18); 1 H NMR(CDC13)58.51(s，1H)， 2.45 — 2.39(m，lH)， 1.35- 1.30(m，6H)。 實例3 0 順式一 4 一〔 （3，5 —雙—三氟甲基一苄基）一甲磺醯 一胺基〕一 2 —環丙基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫基 一 2H_喹啉—1 一羧酸異丙酯。MS m/z 6 4 8 ( Μ + + 2 ) ，665 (M++19)； 1 H NMR(CDC13) 53.01 (s，3H)， 4.43(d，lH，J = 16.8Hz)。 實例3 1 順式—4 一〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一 胺基〕—2—環丙基一 6 —三氟甲基一 3，4 —二氫基一 2比一喹啉一 1 —羧酸異丙酯。MS m/z 61〇.9(M+)；1H N M R ( C D C 1 a ) (5 _ mmmmmm —Hi -i_i B§ Mmmmm «1 -1 一.er 9 ·ϋ ^i> mmmmmm i mmmm& §i I 線^· (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -127- 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____ B7___ 五、發明說明（12句 · 2.24 — 2.32 (m，4H)， 3.99(d，，lH，J = 16.0Hz)， 5.52(d，lH，J = 16.0Hz)。 實例3 2 ' 順式一4 一〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一 胺基〕—2 —甲氧基甲基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫 基一 2H —喹啉—1—羧酸異丙酯。 XH NMR (CDCla) 52 . 3 (s » 3 Η)， 3.2(s，3H) ，7.7(s，lH)。 實例3 3 順式一 4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一 胺基〕一2 —甲氧基甲基一6 —三氟甲基一 3，4 一二氫 基—2H —嗤啉—1 —羧酸乙酯。 1 H NMR(CDCls)(52.3(s，3H)， 3.2(s，3H)，.7(s，2H)。 實例3 4 順式—4 —〔乙醯—（3，5-雙—三氟甲基—苄基）— 胺基〕—2 —環丁基_6 —三氟甲基—3，4 —二氫基— 2H —喹啉—1—羧酸丙酯。MS m / z 6 2 . 9 ( M ^ ) ； 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 0.9(t，3H) ，2.2(s，3H)， -1 Ml 1* ϋ 1 1 —i^eJ ·ϋ ϋ ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -128- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 五、發明說明（I2今 7 · 1 ( s，1 Η )。 實例3 5 •順式一4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）— 胺基〕—2 —環丁基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫基一 2H — D奎啉一 1—羧酸異丙酯。MS m/z 6 2 4 . 9 ( Μ + ) ； 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 1.2(dd，6H) ，2.2(s，3H)， 4.4(q，lH)，7.1(s，lH)。 實例3 6 順式一4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一 胺基〕一 2 —甲氧基甲基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫 基一2H-喹啉一1一羧酸丙酯。； 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 〇 . 9 ( t ，3Η)， 2.2(s，3H)，3.2(s，3H)， 7.1(s，lH)，7.7(s，2H)。 實例3 7 順式一 4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一 胺基〕—2 —環丁基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫基一 2 Η -喹啉—1 -羧酸乙酯。M S m/z 6Π·2(Μ++1) ；'Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) (5 2.2(s，3H) ，4.2(m，2H)， i — — — — — — — — — — · I I 1 I I I I ^ i — III!— . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -129- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7____ 五、發明說明（12々 7 · 1 ( s，1 Η )。 實例3 8 •順式—4 一〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一 胺基〕一2 —乙基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫基_ 2 Η —喹啉—1—羧酸乙酯。MS m/z 5 8 5 . 3 ( Μ + + 1 ) ； 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 〇.6(m，3H) ，2.2(s，3H)， 7.1(s，lH)，7.7(s，2H)。 實例3 9 順式—4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲醯一 胺基〕一2 —甲基一 6 —三氟甲基一3，4 —二氣基一2 Η 一喹啉一 1 一羧酸乙酯。MS m/z 5 5 8 ( Μ + + 2 )，575 (M++19)； 1 H NMR (CDC 13)醯胺幾何異構體Α及Β之4 : 1混合物，幾何異構體A 5 7 · 1 4 ( s，1 Η )， 8.46(s，lH)，幾何異構體B5 7 . 0 8 ( s ^ 1 Η ) ，8.60(s，lH)。 實例4 0 順式一4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲醯一 胺基Q — 2 —環丙基一 6 —三氟甲基—3，4 一二氫基一 2H -喹啉一 1—羧酸丙酯。MS m/z (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -130- 502022 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7_____ 五、發明說明（12ζ) 胺基〕—2 —環丙基一 6 -三氟甲某一 3，4 一二氫基一 2Η -喹啉一 1 —羧酸特丁酯。MS m / z 5 6 9. 1 (M + — t— Bu)； • 1 Η N M R ( C D C Is) (51.3 ( s，9H)， 2.3(s，3H)，7.1(s，lH)。 ‘ 實例4 4 順式一4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一 胺基〕—2 -環丙基一 6 -三氟甲基一 3，4 一二氫基一 2H — d奎啉一1—羧酸乙酯。MS m/z 5 9 8 ( Μ + + 2 ) ，614(M++18); 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 a ) (5 4.00(d，lH，J = 16.0Hz)， 5.52(d，lH，J = 16.0Hz)， 7 · 1 4 ( s，1 H )。 實例4 5 順式一4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲醯一 胺基〕—2 —環丙基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫基— 2H —喹啉—1—羧酸乙酯。MS m/z 5 8 3 ( Μ + + 1 ) ； 1 H NMR(CDC13)醯胺幾 何異構體之5 . 5 : 1混合物，幾何異構體A (5 8^47 (s，1H)，幾何異構體 B58 · 61 (s， 1 Η )。 III — — — — — — — — · I I !| I I I — — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -132- 502022 A7 __B7_____ 五、發明說明（1岣 實例4 6 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順式一4 —〔乙醯一（3，5 —雙—三氟甲基一苄基）一 •胺基〕—2 -乙基—6 —二氟甲基一 3，4 —二氫基— 2H 一喹啉一 1 —羧酸異丙酯。MS m/z ' 5 9 9.1 (M++1) ； 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 0.7(t，3H)，1.3(dd，6H)， 2.3(s，3H) ，7.1(s，lH)， 7 · 7 ( s，2 H )。 實例4 7 順式一 4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲醯一 胺基〕一 2 —乙基—6 —三氟甲基一 3，4 —二氫基—2 Η 一喹啉—1 一羧酸異丙酯。MS m / z 5 8 5.1 ( Μ + + 1 ) ； 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 5 0.7(t，3H) ，1.3(dd，6H)， 7.1(s，lH)，8.5(s，lH)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例4 8 順式一4 一〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲醯一 胺基〕—2 —乙基—6 —二氟甲基一 3，4 一二氫基一 2H-喹啉一1一羧酸異丙酯。MS m/z 5 7Ί . 1 ( Μ + + 1 ) ； 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 1.3(m，9H) ，5.0(m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公釐) -133 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7_ 五、發明說明（Ul) 7.1(s，1H)，8.5(s，1H)。 實例4 9 A . •順式一4 —〔 （3，5—雙一三氟甲基一苄基）一甲醯一 胺基〕一 2 —環丙基—6 —三氟甲基一 3，4 一二氫基一 2 Η -喹啉—1 —羧酸特丁酯。MS m / z 5 1 1 ( Μ + - C 〇 2 t - B u ); 1 H NMR(CDC13) 51.5 (m，9H)， 1.8(m，lH) ，2.4(m，lH) ， 8 · 5 ( s，1 H )。
實例4 9 B 順式一 4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一 胺基〕—2 —甲基—6 —二氟甲基—3，4 —二氫基— 2H — D奎啉-1—羧酸乙酯。MS m / z 5 7 1 ( Μ + + 1 ) ； 1 H NMR(CDC13)約爲 1
:3之幾何異構體混合物（52 . 22及 2.26(s，3H) ，6·99 及 7.10(s，lH )°
實例4 9 C 順式—4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲醯一 胺基Ί — 2 —甲塞一6 —三氟甲基一3，4 一二氫基— 2H —嘻啉一 1—羧酸乙酯。MS m/ z 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -134- !丨！丨_丨! _ _訂_ ί丨丨丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502022 A7 ___ B7 ______ 五、發明說明（
557 (M++1) ; 1 H NMR(CDC13)約爲幾 何異構體之1 : 6混合物51 . 17及 1.22(d，3H) ，7.05 及 7.14(s，1H )，8.61&8.4 7(s，lH)。
實例4 9 D 順式—4 —〔乙醯（3，5 —雙一三氟甲基—苄基）—胺 基〕—2 -甲基一6 —三氟甲基一3，4 一二氫基一 2H 一 D奎啉一 1 一羧酸異丙酯。MS m/ z 585 (Μ+Ι*) ;1!! NMR(CDC13)約爲幾 何異構體之1 : 4混合物5 1 . 1 6及 1.20(d，3H)，2.24&2.30(s，3H )，7.05&7.12(s，lH)。
實例5 0 A 順式—4 一〔 （3，5 —雙—三氟甲基一苄基）一氯羰基 一胺基〕—2 —甲基—6 —三氟甲基一3，4 —二氫基一 2H — d奎啉一1—羧酸乙酯。令順式—4 —〔（3，5 — 雙一三氟甲基一苄基）一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲 基一 3，4 一二氫基一 2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯（依類 似於實例3 A - 3 E所述步驟之方法製得）（1 4 6毫克 ，0 . 28毫莫耳）溶於2毫升1 . 93莫耳濃度光氣之 甲苯3 . 9毫莫耳）溶液中。於迴流下加熱1 . 5小時 後，將樣品於真空中濃縮，即得標題產物（1 2 5毫克， —— — — — — — — — — II - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------·參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -135- 502022 A7 _____B7 __五、發明說明（ 7 6%) > 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 2 4 5 7 2 - 1 2 - 2 2-4 2 — 5 6 ( m 4 ( m 6 ( m 6 ( m 1 ( s ，1 Η ) 實例5 0 b 順式一 4 —〔 1 一 基〕一2 —甲某一 7 Η )， 1 Η )， 4 Η )， 2 Η )，7.5-7 (m ，5 Η )
(3，5__—雙一三氟甲某一苄某）一脲 6 —三氟甲基一 3，4 —二氤某一 2H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —喹啉一 1 一羧酸乙酯。令順式一 4 一〔（3，5 -雙一 三氟甲基一苄基）一氯羰基一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三 氟甲基—3，4 —二氫基一 2H —喹啉—1 一羧酸乙酯（ 實例50A) (125毫克）溶於二氯甲烷（4毫升）中 ，再於冰水浴中冷卻，同時將氣態氨冷凝至溶液中，於室 溫下攪拌過夜後，使用1 0毫升1當量濃度氫氯酸令反應 混合物之反應中止並以乙酸乙酯（3 X 1 0毫升）萃取。 而後將結合之有機層以1 0毫升飽和碳酸氫鈉，1 0毫升 鹽水淸洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及於真空中濃縮。再藉 使用0 - 5 0%乙酸乙酯/己烷作爲洗提液進行矽膠色層 分離而予以純化，即得標題產物（〇 · 〇 9 1克，7 6 % )〇MS m/z 563 (M++l); 1HiNMR(CDCl3)5 1.18(Me，d，3H，J = 5.9Hz)， • IIIIIIIIII — il — ΙΙΙΙ^ΙΙΙΙΙΙ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -136 - 502022 A7 B7____ 五、發明說明（ 1.2 - 1.4(m，4H)， 2.1- 2.2(m，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.1 — 4 .3(m，3H)， •4.3 — 4.5(m，lH) ，4.9(bs，2H)， 5.0 — 5.3(m，3H)， ' 7.20(C5，s，lH) ，7.5(d，lH)， 7 · 6 ( d，1 H )，7 · 7 5 ( s，2 H )， 7 · 8 ( s，1 H )。 實例5 1 — 7 6係以與實例5 0 A及5 0 B所用之反 應序列類似之方法由適當之原材料中製得。 實例5 1 順式一4_ (1—苄基—3，3 —二甲基一脲基）一6， 7 —二甲氧基一 2 —甲基一3，4 —二氫基一2H —喹啉 一 1 一羧酸乙酯。MS m / z 456(M++1)， 4 7 3 ( Μ + + 1 8 ) ； 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 a ) (5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.05(C8，s，lH)， 2.81(尿素一^16，8，611)。 實例5 2 順式一 4 一（苄基一甲硫烷羰基一胺基）一 6，7 —二甲 氧基2 —甲基一 3，4 一二氫基一 2H -喹啉-1 一羧 酸乙酯。MS m/z 459CM++1)， -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502022 A7 B7 五、發明說明（1均 4 7 6 ( Μ + + 1 8 Η N M R ( C D C 1 3 δ 7.05(C8，s，lH) ，2.41(Me—磺醯羰 基，s ，3 Η )。 實例5 3 '
順式一4 一〔 1— (3，5 —雙一三氟甲基一苄基）—脲 基〕一6，7 —二甲氧基一 2 —甲基一 3，4 一二氫基一 2H —喹啉—1—羧酸乙酯。MS m / z 5 6 4 ( Μ + + 1 )，581 (M++18); 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 6.46(C5，s，lH)， 5.18(d，lH，J = 16.9Hz)， 3.86(s，3H)，3.82(s，3H)。 實例5 4 順式一 4 一〔 1— (3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一脲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基〕一2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3，4 —二氫基一2H —喧啉—1—羧酸乙酯。MS m/ z 572 (M++1) ， 589 (M++18)； 1 H NMR(CDC13) (57.75 (s，2H)， 1.31 — 1.27(m，3H)。 實例’ 5 5 順式一 4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲硫烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -138- 502022 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1岣 羰基—胺基〕—2 —甲某一 2，3，4，6，7，8 —六 氫基一環戊〔g〕Pj啉一 1 一羧酸乙酯。MS m / z 5 7 4 ( Μ + ) ； 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 • 1 · 2 ( d，3 H ) ，1 · 4 ( t，3 H )， 2.4(s，3H)，6.8(br，lH)， 7.3(s，lH) ，7.7(s，2H)。 實例5 6 順式—4 —〔 1- (3，5—雙-三氟甲基-苄基）—脲 基〕—2 —甲基一 2，3，4，6，7，8 —六氫基一環 戊〔g〕喹啉一1—羧酸乙酯。MS m / z 5 4 3 (Μ” ； 1 Η Ν Μ R ( C D C la) δ l.l(d，3，H) ，1.4(t，3H)， 6.9(s，lH) ，7.4(s，lH)。 實例5 7 順式一 4 一〔 （ 3，5 —雙一三氟甲基—苄基）一（2 — 合氧基一吡咯啶一 1 一羰基）一胺基〕一 2 —甲基一 2， 3 ， 4 ， 6 ， 7 ， 8 —六氯基一環戊 〔5〕_琳一1 一竣 酸乙酯。MS m/z 629 (M+ + NH4)； 1 H NMR(CDCl3)51.3(t，3H)， 2.1(m，lH)，6.9(br，lH)， 7.，3(s，lH)，7.9(br，2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -139 - !!! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7_____ 五、發明說明（137) 實例5 8 順式—4 —〔 1_ (3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一3 —甲基一脲基〕一2 —甲基一2，3，4，6，7，8 — •六氫基—環戊〔g〕喹啉一 1 一羧酸乙酯。M S m/z 557.1 (Μ”；1!! N M R ( C D C 1 a ) <5 l.l(d，3H)，1.3(t，3H)， 6.85(s，lH)，7.3(s，lH)， 7 . 8 ( s，3 H )。 實例5 9 順式—4 一〔 1— (3，5 —雙一三氟甲基一苄基）—3 ，3-二甲基一脲基〕一2 —甲基一2，3，4，6，7 ，8 —六氫基一環戊〔g〕D奎啉—1 一羧酸乙酯。 1 H NMR(CDCl3)(51.2(d，2H)， 1.3(t，3H)，2.4(m，lH)， 7.1(s，lH) ，7.3(s，lH)， 7 · 8 ( d，3 H )。 實例6 0 順式一 4 一〔 1一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一3 一（4，5 —二氫一噻唑—2 —基）脲基〕一 2 —甲基一 2，3，4，6，7，8—六氫基一環戊〔只〕喹啉一1 -羧補乙酯 〇1H N M R ( C D C 1 3 ) 5 l.l(d，3H) ，1.3(t，3H)， -MMmg 1 Mmmmm i_i mmm§ ϋ n · mmMmm mmm§ I Hi.··— n ϋ I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -140- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 ______B7 _ 五、發明說明（1岣 2.7(m，lH) ，7.8(s，1H)， 8 · 0 ( s，2 Η )。 •實例6 1 順式—4 —〔 1 — ( 3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一 ~3 —噻唑—2 —基一脲基〕一 2 —甲基一 2，3，4，6， 7，8 —六氫基一環戊〔g〕P奎啉一 1 一羧酸乙酯。 1 H NMR(CDCl3)51.1(d，3H)， 1.3(t，3H)，6.8(s，lH)， 6.9(d，lH)，7.3(s，lH)。 實例6 2 順式一4 —〔 1 一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一 3 一脲基〕—6 —氯基一 2 -甲基一 3，4 一二氫基一 2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯。MS m/ z 537(M+)， 5 5 4 ( Μ + + 1 7 ) ； 1 Η N M R ( C D C la) ¢5 6.96(C5，s，lH)， 1.13(Me，d，3H，J = 6.0Hz)。 實例6 3 順式一 9 一〔 1 一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）—3 —脲基〕—7 —甲基一1，2，3，7，8，9一六氫基 —6’—氮雜一環戊〔a〕萘一 6 —羧酸乙酯。 MS m/z 5 4 3 . 2 ( Μ + )； ---------—-------訂·------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -141- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 ______Β7_____ 五、發明說明（ 1 H NMR(CDCl3)51.1(d，3H)， 1.3(t，3H)，2.2(m，lH)， 7.15(q，2H) ，7.7(s，2H)， .7 · 8 ( s，1 H ) 〇 實例6 4 順式—9 —〔 1— (3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一3 —甲基—脲基〕一7 —甲基一1，2，3，7，8，9 — 六氫基-6 —氮雜一環戊〔a〕萘一6 —羧酸乙酯。 MS m / z 557.3(M+); 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) (51.1 (d，3H)， 1 · 3 ( t，3 Η )，2 · 0 ( m，2 Η )， 7.2(q，2H)，7.7(s，2H.)， 7 · 8 ( s，1 Η ) 〇 實例6 5 順式一 9 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲硫烷 羰基—胺基〕一7 —甲基一1，2，3，7，8，9 —六 氫基—6 —氮雜一環戊〔a〕萘一 6 —羧酸乙酯。 MS m/z 592 (M+ + NH4); 1 H NMR(CDCl3)51.2(t，3H)， 2.4(s，3H)，4.2(q，2H)， 7.，l(d，lH)，7.2(d，lH)， 7 · 5 ( s，2 H )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(21(^297公釐） -142- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
502022 A7 B7 ___ 五、發明說明（ 實例6 6 · 順式一 4 —〔 1— (3 ’ 5 —雙—二氟甲基一爷基）—脲 •基〕一 2 —環丙基—2，3，4，6，7，8 —六氫基— 環戊〔g〕喹啉一 1—羧酸乙酯。 ‘ 1 H NMR(CDCl3)<5〇.4(m，3H)， 2 · 1 ( m ’ 2 Η )，2 · 9 ( m，4 Η )， 6.9(s，lH) ，7.35(s，lH)， 7 · 8 ( s，3 Η )。 實例θ 7 順式—4 —〔 1— (3，5 —雙一三氟甲基一苄基）—3 一甲基—脲基〕一2 —環丙基一 2，3，4，6，7，8 —六氫基—環戊〔g〕喹啉一 1 —殘酸乙酯° 1 H NMR(CDCl3)<5〇.4(m，3H)， 2.8(d，3H) ，6.9(s，lH)， 7.4(s，lH) ，7.8(s，3H)。 實例6 8 順式—6 —〔 1— (3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一脲 基〕—8 —甲基—1，2，3，6，7，8 —六氫基一 9 一氮雜—環戊〔a〕萘一 9 一羧酸乙酯。 1 Ή ^ NMR(CDCl3)51.1(d，3H)， 2.2(m，lH) ，2.9(m，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-ϋ 1 .H ϋι— —Bi -1_ι 如 δ* 1 ϋ ϋ ϋ 1 I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -143- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7_____ 五、發明說明（141) 6.8(m，lH) ，7.1(d，lH)， 7 . 7 5 ( s > 2 Η ) ，7.8(s，lH)。 •實例6 9 順式—4 —〔 1— (3，5 —雙—三氟甲基一苄基）—腩 基〕—2 —環丙基一 6.—三氟甲氧基一 3，4 一二氫基一 2H —喹啉一1—羧酸乙酯。MS m / z 6 14 . 3 ( Μ + + 1 )，】H N M R ( C D C 1 3 ) (5 6 · 8 5 ( s，1 H )。 實例7 0 順式—4 一〔 1— (3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一脲 基〕一2 -環丙基—6 —三氟甲氧基一 3，4 —二氫基一 2H-喹啉一1一羧酸異丙酯。MS m/z 6 12 ( Μ + + 1 )，6 29 (M++18)； 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) (5 1.41-1.33(m，6H)， 4.18(d，lH，J = 15.0Hz)， 4.55-4.65(bs，2H，-C〇NH2)， 5.18(d，lH，J = 15.0Hz)， 7 · 8 5 ( s，3 H )。 賨例1 順式_4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲硫烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -144- 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 ___ 五、發明說明（ 羰基—胺基〕一 2 —環丙基一 6 —三氟甲氧基一 3，4 — 二氫基一 2 H —喹啉—1 一羧酸異丙酯。MS m/z 6 4 2 ( Μ + )，6 5 9 ( Μ + + 1 7 ); • 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) ά 2 . 4 3 ( s，3Η)， 7.12(s，lH)° ' 實例7 2 順式一4 —〔 （3，5—雙一三氟甲基一苄基）一（〇一 甲基）一羥戊羰基一胺基〕一 2 —環丙基一 6 —三氟甲氧 基—3，4 —二氯基一 2 H —喹琳—1—竣酸異丙醋° MS m/z 6 4 3 ( Μ + + 1 2 )， 6 6 0 ( Μ + + 1 9 ) ； 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 3.68(s，3H)，7.17(s，lH)。 實例7 3 順式—4 —〔 1— (3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一脲 基〕一2 —甲氧基甲基一6 —三氟甲氧基一 3，4 一二氫 基一 2H —喹啉一 1 一羧酸異丙酯。 1 H NMR(CDCl3)51.1(dd，6H)， 3.1(s，3H)，7.1(s，lH)。 實例7 4 順式4 —〔 1- (3，5 —雙-三氟甲基一苄基）—脲 基〕一2 —甲氧基甲基一6 —三氟甲氧基一 3，4 一二氫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·: · ^1 ϋ ϋ ϋ mmmmm ml l — I 1 n ϋ· mmm— 1 I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -145- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A7 B7 ___ 五、發明說明（ 基—2H —喹啉—1 一羧酸乙酯。MS m/ z 602.2 (M+)；1H N M R ( C D C 1 3 ) (5 3 · 2 ( s，3 H ) ，3 · 4 ( s，2 H )， •4.8(s，2H) ，7.2(s，lH)， 7 · 8 ( s，3 H )。 ‘ 實例7 5 ^ 順式一 4 —〔 1 — ( 3，5 —雙一三氟甲基一苄基）—脲 基〕—2 —甲氧基甲基—6 —二氟甲氧基—3，4 —二氫 基—2H — D奎啉—1 —羧酸丙酯。MS m/z 6 16.2 ( Μ + + 1 ) ； 1 Η N M R ( C D C Is) δ 3.2(s，3H) ，3.4(s，2H)， 4.8(s，2H)，7.2(s，lH)， 7 · 8 ( s，3 H )。 實例7 6 順式一 4 —〔 1— (3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一脲 基〕—2 —環丁基—6 —三氟甲氧基一3，4 一二氫基一 2H —喹啉—1—羧酸丙酯。MS m/z 626.1 (M++1) ； 1 H NMR (CDC Γ3) 5 ◦ •9(m，3H) ，4.1(m，4H)， 7.5(s，2H)，7.8(s，3H)。 實例7 7 -IIIIIIIIIII · I I I I I — 1 ^ «1111111— . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -146- 502022 A7 B7 五、發明說明（144 順式一4-〔2—（3，5—雙 氟甲基一苯基）一乙 醯胺基〕一 6 > 7 —二甲氧基一2 —甲基一 3，4 一二氣 基二2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯〇將1 一（3 —二甲胺基 丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺（192毫克，0 · 66毫 莫耳）加至順式—4 一胺基一6，7 甲氧基一 2 —甲 基—3，4 一二氫基一 2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯（ 1 5 0毫克， 苯乙酸（1 3 水二氯甲烷溶 後將反應混合 濃度氫氯酸（ (2 X 1 0 毫 機相乾燥（硫 2 0 : 1己烷 由結合之溶離 1 5 7 — 9 t： 1 Η N M R 7.70-7
0 · 5 0毫莫耳） 8毫克，0 . 5 1 液中，再將所得溶 物以5 0毫升乙酸 2 X 1 0毫升）， 升）及鹽水（1X 酸鎂），過濾及濃 :乙酸乙酯進行色 份中結晶出（1 2 ;M S m / ζ (C D C 1 a ) (5 1 • 7 8 ( m，3 H 及3，5 —雙 氟甲基 毫莫耳）之1·5毫升無 液於室溫下攪拌過夜。而 乙酯稀釋並以0 . 1當量 0 . 1當量濃度氫氧化鈉 10毫升）淸洗。再將有 縮，繼而將餘留物使用 層分離。再將標題化合物 9毫克，4 6 % )，熔點 5 4 9 ( ( Μ + + 1 )； • 0 7 ( d ，3 Η )，
4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例7 8及實例7 9 順式一4 — 〔 1 — (3 ，5 —雙 氟甲基一苄基）一3 —(2 —氯基一乙某）一脲某1 一 6，7 —二甲氣基一 2 —甲’基—3，4一二氤某—2^1-喹啉一1-羧酸乙酯及 ：順式—4—〔（3，5 —零一三氟甲基一予基）一（4_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -147- 502022 A7 B7 五、發明說明（句 二_1 一二氫基一鸣唑一2 —基）-胺基〕—6，7 —二甲 I基—2 —甲某一3，4 一二氣某一 2H—晻啉一 1 一羧 酸乙酯_ 將順式一 4 一〔 （ 3，5 — 胺基〕一 6，7 —二甲氧基一 2 2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 莫耳）之四氫呋喃（1毫升）溶 將異氰酸2 -氯乙酯加入。於室 於氮氣流下蒸發，再將餘留物與 迴流下加熱。4小時後，將混合 性氫氧化銨溶液使成鹼性，以乙 萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾.， 得物料藉以0 — 3 0 %乙酸乙酯 離而予以純化，即得3 7毫克實 1 H NMR(CDCls) δ 1 1.3(t，3H)，1·35 2.2(m，lH) ，3·5 -3.8(s，3H) ，3·9( 4·1-4·3(ιη，2Η)， 4·8 - 5.2(m，3H)， 6.45(C5，s，lH)， 7.13(C8，s，lH)， 雙一三氟甲基一苄基）一 —甲基一 3，4 一二氫基 105毫克，0 · 20毫 液於冰水浴中冷卻，同時 溫下攪拌過夜後，將溶劑 水（4毫升）結合，並於 物冷卻至室溫，使用濃水 酸乙酯（3x10毫升） 及於真空中濃縮。再將所 之己烷液進行矽膠色層分 例7 8之標題產物。 • 2 ( d，3 Η )， (m，1 Η )， 3 · 8 ( m，5 Η )， s，3 Η )， 4 · 4 ( m，1 Η )， 7·，7 — 7 · 8 (m，3Η)，以 30-7 0% 乙酸乙酯 之己烷液進行連續洗提，即得7毫克實例7 9之標題產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 148- 閱 讀 背 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 502022 A7 -----B7 ___ 五、發明說明（1岣 ’MS m/z 5 9 1 ( Μ + + 1 ); 1 H NMR(，CDC13) 51 ·2 (d，3H)， l-3(t>3H)>1.35(m^lH)» •2.2(m，lH)，3.8(s，3H)， 3.8 - 3.9(m，2H)，3.9(s，3H)，‘ 4·1 一 4.5(m，6H)， 4·8 — 5:3(m，2H)， 6.5(C5，s，1H)，7.1(C8，s，1H) ，7.7 — 7.8(m，3H)。 實例8 0 — 9 5係使用專利說明書中所述之方法，藉 將指定之相關消旋物，或其合成中之中間體予以解析而以 光學富形式製得。 實例8 0 基 一卞 I 基 甲 氟 三 I 雙 基 胺 I 醯 甲 基 丙 環 基 甲 氟 三 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 酯 丙 異 酸 羧 I IX I 啉 喹 I Η 2 I 基 氫 例 例 苄 I 基 甲 氟 三 1 雙 基 脲 基 甲 氟 三 I 6 I 基 丙 環 I 2 二 啉 喹 - Η 2 I 氫 酯 丙 異 酸 羧 ν^3/ 例 適 度 尺 張1¾ (CN 準 標 家 國 10 (2 格 規 釐 公 97 49 502022 A7 B7 五、發明說明（ 實例8 2 〔2S，4S〕，4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一 爷基）—胺基〕—2 —環丙基—6 -三氟甲基一 3，4一 •二氫基—2 Η — P奎啉一 1 一羧酸異丙酯。實例3 1 〇 實例8 3 〔2S，4S〕4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一 爷基）—胺基〕—2 —乙基一 6 -二氟甲基—3，4 —二 氫基—2H-喹啉一 1 一羧酸乙酯。實例3 8 〇 實例8 4 〔2S，4S〕4 一〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基） —甲醯一胺基〕一2 —環丙基一6 —三氟甲基一 3，4一 二氫基一 2 H —D奎啉一 1 一羧酸丙酯。實例4 0 實例8 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) τ' amf mmmme ϋ I mmmme i_i —aai 1 · 4 2S，4S〕4 —〔乙醯一（ 5 -雙 氟甲基一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苄基）—胺基〕一 2 —環丙基一 6 —三氟甲基一 3，4一 二氫基一 2 Η 啉一 1 一羧酸丙酯。實例4 1 〇 實例8 6 〔2S，4S〕4 一〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基） —甲,醯—胺基〕一 2 -乙基一 6 -二氟甲基一 3，4 一一 氫基一 2Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯。實例4 2 〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） :150 - 502022 A7 B7 五、發明說明（1岣 實例8 7 · 〔2S，4S〕4—〔乙醯一（ 5 —雙一三氟甲基 苄基）一胺基〕一 2 —環丙基一 6 —三氟甲基一 3，4 二氫基一 2 H —咱啉—1 一羧酸特丁酯。實例4 3 〇 實例8 8 〔2S，4S〕4—〔乙醯一（ 5 —雙一三氟甲基一 苄基）一胺基〕一 2 —環丙基一 6 —三氟甲基一 3，4 二氫基—2H —喹啉一 1 —羧酸乙酯。實例4 4 〇 實例8 9 〔2S，4S〕4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基） 甲醯一胺基〕一2 —環丙基一 6 —三氟甲基一 3，4 一 氫基一 2 H_-咱啉—1 —羧酸特丁酯。實例4 5 〇 實例9 0 〔2 R ，4 S〕 4 〔乙醯一（ 5 —雙一三氟甲基一 閱 讀 背 δ 之 注 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苄基）一胺基〕一2 —乙基一 6 —三氟甲基一3，4 一二 氫基一 2H —哇啉一 1 一羧酸異丙酯。實例4 β 〇 實例9 1 〔2’R，4S〕4 —〔 （3，5 -雙一三氟甲基一苄基） 一甲醯—胺基〕一2 —乙基一 6 —三氟甲基一 3，4 —二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -151 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 Α7 Β7 五、發明說明（ 氫基一 2H—P奎啉一 1 一羧酸異丙酯〇實例4 7 〇 實例9 2 . 〔2R，4S〕4 — ί (3，5 —雙一三氟甲基_苄基） —甲薩—胺基〕—2 —甲基一 6 —二氟甲基一 3，4 — 一 氫基—2 Η -卩奎琳一 1 一竣酸異丙醋〇實例4 8 ° 實例9 3 〔2R，4S〕4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基— 苄基）一胺基〕一2 —甲基一6 —三氟甲基一3，4 —二 氫基一 2Η —喹啉一 1—羧酸乙酯。實例4 θ Β 〇 實例9 4 〔2R，4S〕4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基一苄基） 一甲醯一胺基〕一2 —甲基一6 —三氟甲基一3，4 —二 氫基一 2Η —喹啉一1 一羧酸乙酯。實例4 Θ C 〇 實例9 5 〔2R，4S〕4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲基一 苄基）一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3，‘4 一二 氫基一 2 Η -喳啉一 1 一羧酸異丙酯〇賓例4 Θ D 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 152- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件一 A: 第88 1 1 5688號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 91年7月16日修正 1·一種式I之化合物或其藥學上可接受之鹽類， R3\产 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 冒裝- 訂-
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1爲Y，W— X或W — Y ; 其中W爲羰基或磺醯基； X 爲一〇一Y —，一 S— Y —，一 N (H) — Y —或 —N — ( Y ) 2 -; 其中每一存在之Y各自爲Z或完全飽和、部分飽和或 完全不飽和之一至十節直或分支碳鏈，其中之碳（非連接 之碳）可任被一或兩個選自氧、硫及氮中之雜原子所替代 ，且該碳可經鹵基所單、雙或三取代，該碳可經合氧基所 單取代，該硫可經合氧基所單或雙取代，及該碳可經Z所 單取代； ‘ 其中Z爲（C3 - c8)環烷基，苯基，嗎啉基或噻吩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基，且該Z取代基可經鹵基、羥基、（Ci 一 C6)烷基、 (Cl — C6)院氧基·、硝基、氛基或（Cl — C6)院氧基 簾基所卓取代，其中該（Cl - C6)燒基取代基亦可經·~ 至九個氟原子所取代； R 2爲部分飽和、完全飽和或完全不飽和之一至六節直 或分支碳鏈，其中之碳（非連接之碳）可任被一個氧或硫 原子所替代，且該碳可經合氧基所單取代，該硫可經合氧 基所雙取代；或該R 2爲Z，其可經（C i — C 6 )烷基、 羥基、（Ci — Ce)烷氧基、（Ci — c6)烷氧基羰基、 單一 N— (Ci — Ce)烷基胺基或三氟甲基所單取代，其 中Z可經（Ci — C4)烷基接合； R3爲氫或Q，其中Q爲完全飽和、部分飽和、或完全 不飽和之一至四節直或分支碳鏈，其中之碳（非連接之碳 )可任被一個選自氧、硫及氮中之雜原子所替代，且該碳 可經合氧基、硫或氮所單取代，該硫可經合氧基所雙取代 ;及該碳鏈可經V所單取代； 其中V爲（C 3 — C 6 )環烷基，苯基，萘基，吡咯院 基，噻唑基，二氫噻唑基，噁唑基，二氫噁唑基，噻吩基 ，吡啶基，嘧啶基，哌嗪基，或爲由兩個稠合之部分飽和 三至六節環所構成之二環； 其中V環可各自經鹵基、（Ci — C6)烷基、羥基、 (c i 一 C 6 )烷硫基、胺基、硝基、合氧基、胺基甲醯、 羧基、（Ci — c6)烷氧基羰基、單—N -或二—N，N 一（Ci — Ce)烷胺基所單、雙或三取代，其中該（Ci 本ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格^ ( 210X297公慶) ： "" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
    502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 - C 6 )院基取代基亦可經一至九個集原子所取代； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R 4 爲氰基，甲醯，W 1 Q 1，W 1 V 1，( c 1 - C 4 ) 伸烷基V 1 〇r V 2 ； 其中W1爲羰基，硫羰基，SO或S〇2 ; 其中Q1爲完全g包和、部分飽和、或完全不飽和之—·至 六節直或分支碳鏈，其中之碳可任被一個選自氧、硫及氮 中之雜原子所替代，且該碳可各自經鹵基所單、雙或三取 代，該碳可經羥基所單、雙或三取代，該碳可經合氧基所 單取代，及該碳鏈可經V 1所單取代； 其中V1取代基爲（c3 - C6)環烷基，苯基，萘基 ，吡咯烷基，噻唑基，二氫噻唑基，噁唑基，二氫噁唑基 ，噻吩基，吡啶基，哌嗪基，或爲由兩個稠合之部分飽和 三至六節環所構成之二環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中該V1取代基可各自經鹵基、（Ci — Ce)烷基 、羥基、（C i — C 4 )烷氧基、（C i — C 4 )烷硫基、胺 基、硝基、合氧基、胺基甲醯、羧基、（Ci — Cs)烷氧 基羰基、單—N —或二—N，N — (c\ — C6)烷胺基所. 單、雙或三取代，其中該（C i 一 C 6 )烷基取代基亦可經 一至九個氟原子所取代； 其中V 2爲吡咯烷基，噻唑基，二氫噻唑基，噁唑基， 二氫噁唑基，噻吩基，吡啶基或哌嗪基，其可各自經鹵基 、（Ci — C2)烷基、（Ci — C2)烷氧基、羥基或合氧 基所單、雙或三取代，其中該（C i - C 2 )烷基取代基亦 可經一至五個氟原子所取代； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -3 - 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R3或R4不包括直接鍵合至氮上之氧羰基； 其中R 3必須含有v，或者r 4必須含有v 1 ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R5，R6，1^7與118各爲氫，一個鍵，硝基或幽基， 其中目亥鍵可經τ或部分飽和、完全飽和、或完全不飽和之 (C i — C i D )直或分支碳鏈所取代，其中該碳可任被一 或兩個選自氧與硫中之雜原子所替代，且該碳可各自經鹵 基所單 '雙或三取代，該碳可經羥基所單取代，該碳可經 合氧基所單取代，及該碳可經T所單取代； 其中τ爲苯基，其可各自經鹵基、（Ci — c6)烷基 、羥基、（Ci — c6)烷氧基、胺基、單—N -或二—N ’ N 一（Cl 一 c〇烷胺基所單、雙或三取代，其中該（ C : - C 6 )烷基取代基亦可經一至九個氟原子所取代； 其中尺^與！^，或116與117，及/或尺7與尺8亦可 結合一起而形成至少一個任具有部分飽和或完全不飽和之 四至八節環； 唯必須R 不爲（Ci — C6)院基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中 C 2取代基爲刍； C 4氮爲刍； · R 1 爲 W — X ; W爲羰基或磺醯基； X 爲一〇一Y -，一 S — Y —，一 N (H)二 γ —或 -N — （ Y ) 2 —; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -4 - 502022 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 母存在之Y各自（Cl — C4)院基，該（Cl 一 C4 )院基可經經基或一至九個氟原子所取代，或該（C 1 -C 4 )烷基Z所單取代； 其中Z爲（C3- c8)環烷基，苯基，嗎啉基或噻吩 基，且該Z取代基可經鹵基、羥基、（Cl 一 C4)烷基、 (Cl — C4)烷氧基、硝基、氰基或（Cl — C4)烷氧基 羰基所單取代，其中該（C 1 一 c 4 )烷基取代基亦可經一 至九個氟原子所取代； R2爲部分飽和、完全飽和、或完全不飽和之（Cl 一 C4)直或分支碳鏈所取代，其中碳（非連接之碳）可任被 一個氧或硫所替代，且該碳可各自經合氧基所單取代，該 硫可經合氧基所雙取代；或該R 2爲z，其可經（C i -c6)烷基、羥基、（Ci — c4)烷氧基、（Ci — C4) 焼氧基鑛基、單一 N -（Ci — Cd)烷胺基或三氟甲基所 單取代； R3爲Q — V，其中Q爲（Ci — c4)烷基，且V環 可經鹵基、（C i — c 6 )烷基、羥基、（c i — C 6 )院碕 基鑛基、硝基、氰基或合氧基所單、雙或三取代，其中該 (C i — C 6 )烷基取代基亦可經一至九個氟原子所取代； R4爲羰基或胺基甲醯，其中該羰基部分可經取代基 V 1或（C i 一 C 2 )烷基所取代，且該胺基甲醯部分可任 經V 1或（C i 一 C 2 )烷基所各單或雙取代，每一狀況下 之上述（Ci-C2)烷基可具有一至五個氟原子 其中V1爲（C3 — C6)環院基，苯基，蔡基，D比略 本紙張尺度逋用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 - --------—-----1T-------A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 烷基，噻唑基，二氫噻唑基，噁唑基，二氫噁唑基，噻吩 基，吡啶基，哌嗪基，或爲由兩個稠合之部分飽和三至六 節環所構成之二環； 其中上述V 1取代基可任經鹵基，硝基或（c i 一 C 2 )烷基所單，雙或三取代，上述（Ci — C2)烷基可具有 一至五個氟原子； R 及R 各自爲氣’歯基’Τ’ （Ci — C 6 )院氧某 或（Cl — C6)焼基，上述（Cl 一 C6)院氧基或（Cl - C6)烷基取代基乃任具有一至九個氟原子，或者上述（ Ci — Ce)烷氧基或（Ci-Ce)烷基取代基可任被T所 單取代； 其中T爲苯基，其可經鹵基，（Ci — C6)烷基，羥 基，（Ci — C6)烷氧基，胺基，單—N —或二—N，N 一（Ci 一 Ce)焼胺基所單，雙或三取代，其中上述（ C 1 - C 6 )燒基取代基可任具有一至九個氟原子； 其中R6及R7可結合一起形成一個環，彼爲部分飽和 或完全不飽和之五或六節環； R 5及R 8皆爲Η。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中 . ’ W爲羰基； X爲Ο — Υ —，其中Υ爲（Ci — C4)烷基，其中上 述（Cl 一 C4)烷基取代基可任具有羥基或具有二至九個 氟原子； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΓβΤ" ：- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 、?τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R2爲（C! — C4)烷基，（Ci — c2)烷氧基甲撐 或（C3 — C5)環烷基； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) q爲（C i 一 C 4 )烷基且V爲苯基，吡啶基，或嘧啶 基； 其中上述V環可任經鹵基，（Ci — c6)烷基，羥基 ，（Ci — C6)烷氧基，硝基，氰基或合氧基所單，雙或 三取代，其中上述（Ci- c6)烷基取代基可任具有一至 九個氟原子； R4爲羰基或胺基曱醯，其中上述羰基或胺基甲醯可任 被氫或（C i 一 C 2 )烷基所單取代； R6及R7各自爲氫，（Ci — C3)烷氧基或（Ci — C6)烷基，上述（Ci — C3)烷氧基可任具有一至七個 氟原子，上述（Cl - C6)烷基可任具有一至九個氟原子 〇 4 .如申請專利範圍第3項之化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中 Q爲甲基且V爲苯基或吡啶基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中上述V環可任被鹵基，硝基或（C 1 — C2 )院基 所單，雙或三取代，其中上述（Ci- c2)院基可任具有 一至五個氟原子。 ‘ 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物或宜藥學上可接 受之鹽類，其中上述化合物爲 〔2S ’ 4S〕4 一〔 （3 ’ 5 -雙〜三氟甲基—苄 基）一甲醯一胺基〕—2 —環丙基—6〜^赢甲基一 3， 本Ϊ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X^97^ ^ - 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 一二氫基一 2H -喹啉一 1 一羧酸異丙酯； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔2S，4S〕4 —〔（3，5 —雙—三氟甲基—苄 基）—甲醯—胺基〕一 2 -環丙基一 6 -三氟甲基一 3， 4 —二氫基—2 Η —晴啉—1 —羧酸丙酯； 〔2S，4S〕4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲 基一苄基）一胺基〕一 2 -環丙基—6 -三氟甲基一 3， 4 一二氫基一 2 Η —喹林一 1 —羧酸特丁酯； 〔2R，4S〕4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲 基—卡基）—胺基〕—2 —乙基—6 —二氯甲基一 3，4 —二氫基—2Η -喹啉一 1 一羧酸異丙酯；或 〔2R，4S〕4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲 基—苄基）—胺基〕一 2 —甲基—6 —三氟甲基一 3，4 —二氫基一2Η —喹啉一 1 —羧酸乙酯。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中上述化合物爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔2S，4S〕4 —〔1— (3，5 —雙—三氟甲基 一爷基）一脲基〕—2 —環丙基—6 —二氟甲基—3，4 —二氫基一 2Η -喹啉—1 一羧酸異丙酯； 〔2R，4S〕4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲 基—卡基）—胺基〕—2 —乙基—6 —二氯甲葺—3，4 _二氫基—2 Η —喹啉—1 —羧酸乙酯； 〔2S，4S〕4 —〔乙醯一（3，5 —雙一三氟甲 基—苄基）—胺基〕—2一甲氧基甲基—6 —三氟甲基― 3 ? 4 ~ —*氨基一 2 Η —喧琳—1—殘酸異丙酉旨； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -8 - 502022 A8 B8 C8 D8 7T、申請專利乾圍 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔2S，4S〕4 —〔乙醯—（3，5 -雙一三氟甲 基一苄基）—胺基〕—2 —環丙基一 6 —三氟甲基—3, 4 —二氫基—2Η —喹啉—1 —羧酸丙酯； 〔2S，4S〕4 —〔乙醯—（3，5 —雙一三氟甲 基—苄基）_胺基〕—2 —環丙基—6 -三氟甲基—3， 4 —二氫基一 2Η —喧啉—1 —羧酸乙酯；或 〔2R，4S〕4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基—苄 基）-甲醯-胺’基〕—2 —乙基-6—三氟甲基—3，4 一二氫基—2 Η —喹啉—1 一羧酸異丙酯。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中上述化合物爲 〔2R，4S〕4 —〔 （3，5 —雙一三氟甲基—苄 基）一甲醯—胺基〕—2 —甲基—6 —三氟甲基—3，4 —一氨基—2 Η -喹啉—1 _幾酸乙酯； 〔2S，4S〕4_〔乙醯—（3，5 —雙一三氟甲 基—节基）—胺基〕—2 —環丙基—6 —二氟<甲基一 3， 4 一二氫基—2Η —喹啉—1 —羧酸異丙酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔2R’ 4S〕4 —〔（3，5 —雙一二氯甲基—爷 基）—甲醯一胺基〕—2 —乙基—6 —三氟甲基—3，4 —二氫基—2Η-喹啉—1 —羧酸乙酯；· . 〔2S，4S〕4 —〔（3，5 —雙—三氟甲基—苄 基）_甲醯—胺基〕一 2 —環丙基—6 —三氟甲基一 3， 4 —二氫基—2Η —喹啉—1—羧酸乙酯； · 〔2R，4S〕4 —〔（3，5 -雙—三氟甲基—苄 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基）—甲醯一胺基〕—2 —甲基—6 —三氟甲基—3，4 一二氫基一 2H -喧啉一 1 一羧酸異丙酯；或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔2R，4S〕4 —〔乙醯一（3，5 —雙—三氟甲 基—苄基）—胺基〕—2 —甲基—6 —三氟甲基—3，4 一二氫基—2 H —喹啉一 1 一羧酸異丙酯。 8 .如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中 Y爲異丙基； R 2爲環丙基； R3爲3，5 —雙—三氟甲基苯甲基； R 4爲甲醯； R 6爲三氟甲基；且 R 7 爲 Η。 9 .如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中 Υ爲正丙基； R 2爲環丙基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3爲3，5 —雙—三氟甲基苯甲基； R 4爲甲醯基； R6爲三氟甲基；且 · R 7 爲 Η。 1 0 .如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 · Υ爲第三丁基； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 502022 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 ·， I .，基 基 5 基甲 丙，醯氟。 環 3 乙三 Η 爲爲爲爲爲 2 3 4 6 7 R R R R R 基 甲 苯 基 甲 氟 三 I 雙 且 可 上 學 藥 其 或 物 合 化 之 項 4 第 圍 利 專 請中； 申其基 如，丙 .類異 1 鹽爲 1 之 Υ 受 接 I ·，基 5 基 甲 基，醯氟。 乙 3 乙三 Η 爲爲爲爲爲 2 3 4 6 7 R R R R R 基 甲 苯 基 甲 氟 三 1 雙 且 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 鹽爲 1 之 Y R R RR 受. 接 R 可 上 學. 藥 其 或 物 合 化 之 項 4 第 圍 範 利 專 請中 .， 申其·，基 如，基甲 .類乙 _ ;基 b 基甲 ， 醯氟 。 3 乙三 Η 爲爲爲爲爲 基 甲 苯 基 甲 氟 三 - 雙 且 可 上 學 藥' 其 或 物 合 化 之 項 4 第 圍 範 利 專 請中； 申其基 如，丙 .類異 3 鹽爲 1 之 Y 受 接 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11- 502022 A8 B8 C8 D8 7T、申請專利乾圍 R 2爲環丙基； R3爲3，5 —雙—三氟甲基苯甲基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 4爲胺基甲醯； R 6爲三氟甲基；且 R 7 爲 Η。 1 4 .如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 Υ爲乙基； R 2爲乙基； R3爲3 ，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲乙醯基； R 6爲三氟甲基；且 R 7 爲 Η。 1 5 .如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 Υ爲異丙基； R 2爲甲氧基甲基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3爲3，5 -雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲乙醯基； R6爲三氟甲基；且 . · R 7 爲 Η。 1 6 .如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 · Υ爲正丙基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -12 - 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 2爲環丙基； R3爲3，5—雙—三氟甲基苯甲基； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R 4爲乙醯基； R 6爲三氟甲基；且 R 7 爲 Η。 1 7 .如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 Υ爲乙基；‘ R 2爲環丙基； R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲乙釀基； R 6爲三氟甲基；且 R 7 爲 Η。 1 8 .如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 Υ爲異丙基； R 2爲乙基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3爲3，5 —雙—三氟甲基苯甲基； R 4爲甲醯基； R6爲三氟甲基；且 · R 7 爲 Η。 • 1 9 ·如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 · Υ爲乙基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -13 - 502022 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 2爲甲基； R3爲3，5 —雙—三氟甲基苯甲基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 4爲甲醯； R 6爲三氟甲基；且 R 7 爲 Η。 2 〇 .如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 Υ爲異丙基‘； R 2爲環丙基； R3爲3，5 —雙—三氟甲基苯甲基； R 4爲乙醯基； R 6爲三氟甲基；且 R 7 爲 Η。 2 1 .如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 Υ爲乙基； R 2爲乙基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3爲3，5 -雙—三氟甲基苯甲基； R 4爲甲醯基； R6爲三氟甲基；且 · · ， R 7 爲 Η。 2 2 .如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 · Υ爲乙基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -14 - 502022 A8 B8 C8 D8 7、申請專利乾圍 R 2爲環丙基； R3爲3，5—雙—三氟甲基苯甲基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 4爲甲醯基； R 6爲三氟甲基；且 R 7 爲 Η 〇 2 3 .如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 Υ爲異丙基； R 2爲甲基； R3爲3，5 -雙—三氟甲基苯甲基； R 4爲甲醯基； R 6爲三氟甲基；且 R 7 爲 Η。 2 4 ·如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 Υ爲異丙基； R 2爲甲基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲乙醯基； R6爲三氟甲基；且 ’ R 7爲Η者。 2 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 - C 2取代基爲/3 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -15 - 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 c 4爲冷； R 1 爲 w - Y ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) w爲羰基，硫羰基或磺醯基； Y爲（Ci — Ce)烷基，上述（Ci — Cs)烷基可任 具有一^至九個Μ原子’或者上述（Ci - C6)院基可任經 Z所單取代，其中 Z爲（c3 — c8)環烷基，苯基，嗎啉基或噻吩基， 且該Z取代基可經鹵基、羥基、（Ci — C4)烷基、（ c 1 — C 4 )烷氧基、硝基、氰基或（C i — C 4 )烷氧基羰 基所單取代，其中該（c i — C 4 )烷基取代基亦可經一至 九個氟原子所取代； R 2爲部分飽和，完全飽和或完全不飽和（c i - c 6 )直或分支碳鏈，其中之碳（不爲連接之碳）可經一個氧 或硫原子所替代，其中上述碳原子可經合氧基所單取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述硫可經合氧基所雙取代；或者上述R 2爲Z，其可經（ Cl — C6)院基、經基、（Cl — Ce)院氧基、（Cl — c6)烷氧基羰基、單—N -（Ci 一 C6)烷基胺基或三 氟甲基所單取代，其中Z可經（C i - C 4 )烷基接合； R3爲Q — V，其中Q爲（Ci — C4)烷基且V爲（ C3— C6)環烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，_唑基，二 氫噻唑基，噁唑基，二氫噁唑基，噻吩基，吡啶基，嘧、啶 基或哌嗪基； 其中上述V環可任經鹵基，（Ci — C6)烷基，羥基 ’ （Ci 一 C6)院氧基’硝基，気基或合氧基所單，雙或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 三取代，其中上述（Cx — Ce)烷基取代基可任具有一至 九個氟原子； R4爲羰基或胺基甲醯，其中上述羰基部分可任經γΐ 或（C i — C 2 )烷基所取代，且上述胺基甲醯可經ν 1或 (Ci — C2)烷基所單或雙取代，每一狀況下之上述（ Ci — Cs)烷基可任經V1所單取代或者上述（Ci — c2 )烷基可任具有一至五個氟原子； 其中V1爲（C3 — C6)環烷基，苯基，萘基，吡咯 燒基，噻唑基，二氫噻唑基，噁唑基，二氫噁唑基，噻吩 基，吡啶基或哌嗪基； 其中上述V 1取代基可任經鹵基，硝基或（c i 一 C 2 )烷基所單，雙或三取代，上述（Cl 一 c2)烷基取代基 可任具有一至五個氟原子； R6及R7各自爲氫，鹵基，T，（Ci — C6)烷氧基 或（Ci—Ce)烷基，上述（Ci—Ce)烷氧基或（Ci - Ce)院基取代基可任具有一至九個氟原子，或者上述（ C i — C 6 )烷氧基或（C i 一 C 6 )烷基取代基可任經T所 單取代； 其中T爲苯基，其可經鹵基、（Ci—Ce)烷基、羥 基、（Ci — C6)烷氧基、胺基、單—N —或二—N，N 一（Ci — Ce)烷胺基所各自單、雙或三取代，其中該（ C i 一 C 6 )烷基取代基亦可經一至九個氟原子所取代； 其中R 6及R 7可結合一起且形成一個環，其爲任具部 分飽和或完全不飽和之五或六節環；且 本#Λ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210/297公瘦1 -17 - ' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
    502022 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 5及R 8皆爲Η。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 C 2取代基爲/3 ; C 4氮爲/3 ; R 1 爲 W - Ζ ; W爲羰基，硫羰基或磺醯基； Ζ爲（C3 — C8)環烷基，苯基，嗎啉基或噻吩基， 且該Z取代基可經鹵基、羥基、（C i — C 4 )烷基、（ Cl 一 C4)院氧基、硝基、氰基或（Cl 一 C4)院氧基鑛 基所單取代，其中該（c i 一 C 4 )烷基取代基亦可經一至 九個氟原子所取代； R 2爲部分飽和，完全飽和或完全不飽和（c】一 c 4 )直或分支碳鏈，其中之碳（不爲連接之碳）可任被一個 氧或硫原子所替代，其中上述碳原子可任經合氧基所單取 代，上述硫原子可任經合氧基所雙取代，或上述R 2爲（ c3— c8)環烷基，苯基，嗎啉基或噻吩基； . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3爲Q — V，其中Q爲（Ci — C4)烷基且V爲苯 基，吡啶基或嘧啶基，上述V環可經鹵基，（C i 一 C 6 ) 烷基，羥基，（Ci—Ce)烷氧基，硝基，氰棊或合氧基 所單，雙，三取代，其中上述（Ci-Ce)烷基取代基可 任具有一至九個氟原子； R 4爲羰基或胺基甲醯，其中上述羰基部分可·任經V 1 或（C i 一 C 2 )烷基所取代，且上述胺基甲醯可經V 1或 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） : ™ 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (Ci — Cs)烷基所單或雙取代，每一狀況下之上述（ Ci-C2)烷基可任具有一至五個氟原子； 其中V1爲（c3 - C6)環烷基，苯基，萘基，吡咯 烷基，噻唑基，二氫噻唑基，噁唑基，二氫噁唑基，噻吩 基，吡啶基或哌嗪基； 其中上述V1取代基可任經鹵基，硝基或（C 1 — C2 )烷基所單，雙或三取代，上述（Cl 一 C2)烷基取代基 可任具有一至五‘個氟原子； R6及R7各自爲氫，鹵基，T，（Ci— c6)烷氧基 或（Cl — C6)院基，上述（Cl — C6)院氧基或（Cl - C 6 )烷基取代基可任具有一至九個氟原子，或者上述（ Cl — C6)烷氧基或（Ci — C6)烷基取代基可任經T所 單取代； 其中T爲苯基，其可經鹵基，（Ci — Ce)烷基，羥 基，（Ci — C6)烷氧基，胺基，單—N —或二一 n，N —(Ci — C6)烷胺基所各自單，雙或三取代，其中上述 (Cl — C6)烷基取代基可任具有一至九個氟原子； 其中R 6及R 7可結合一起形成一個環，彼爲部分飽和 或完全不飽和之五或六節環； R 5及R 8皆爲Η。 2 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 C 2取代基爲石； · c 4氮爲/3 ; 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -19 - ·裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 1 爲 Y ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Y爲（Cl — C8)院基5上述（C_L 一 C8)垸基 可任具有一至九個氟原子，或者上述（Ci-Cs)烷基可 任經Z所單取代； 其中Z爲（c3 - c8)環烷基，苯基，嗎啉基或噻吩 基，且該Z取代基可經鹵基、羥基、（C i — C 4 )烷基、 (Ci — C4)烷氧基、硝基、氰基或（Ci — C4)烷氧基 羰基所單取代，其中該（C i - C 4 )烷基取代基亦可經一 至九個氟原子所取代； R2爲部分飽和，完全飽和或完全不飽和（Ci — c6 )直或分支碳鏈，其中之碳（不爲連接之碳）可經一個氧 或硫原子所替代，其中上述碳原子可經合氧基所單取代， 上述硫可經合氧基所雙取代；或者上述R2爲（c3 - C8 )環院基，苯基，嗎琳基或嚷吩基； R 爲Q — V ’其中Q爲（Ci — C4)院基且V爲苯 基，吡啶基或嘧啶基； 其中上述V環可任經鹵基，（c i — C 6 )烷基，羥基· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，（Ci — Ce)烷氧基，硝基，氰基或合氧基所單，雙或 三取代，其中上述（Ci-Ce)烷基取代基可任具有一至 九個氟原子； R4爲羰基或胺基甲醯，其中上述羰基部分可任經V1 或（C i 一 C 2 )烷基所取代，且上述胺基甲醯可經v 1或 C c i — C2)烷基所單或雙取代，每一狀況下之上述（ Ci — Cs)院基可任經V1所單取代，其中上述（Ci 一 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 C2)院基可任具有一至五個氟原子； 其中V 1爲（C 3 _ C 6 )環烷基，苯基，萘基，吡略 烷基，噻唑基，二氫噻唑基，噁唑基，二氫噁唑基，噻吩 基，吼B定基或哌嗪基； 其中上述V 1取代基可任經鹵基，硝基或（C i _ C 2 )烷基所單，雙或三取代，.上述（Cl — C2)烷基取代基 可任具有一至五個氟原子； R6及R7各自爲氫，鹵基，T，（Ci — C6)烷氧基 或（Cl 一 C6)院基’上述（Cl — C6)院氧基或（Cl - C6)烷基取代基可任具有一至九個氟原子，或者上述（ C 1 — C 6 )烷氧基或（c i — C 6 )烷基取代基可任經T所 單取代； 其中T爲苯基，其可經鹵基、（Ci — Ce)烷基、羥 基、（Ci — C6)烷氧基、胺基、單—N -或二—N，N 一（Ci-Ce)烷胺基所各自單、雙或三取代，其中該（ C 1 - C 6 )烷基取代基亦可經一至九個氟原子所取代； 其中R6及R7可結合一起且形成一個環，其爲任具部 分飽和或完全不飽和之五或六節環；且 R 5及R 8皆爲Η。 2 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 C 2取代基爲; C 4氮爲/3 ; . R 1 爲 ζ ; 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS ) Α4驗（210X297公釐）Γ^ΤΊ：- --------•裝-- (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502022 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Z爲（C3 - c8)環烷基，苯基，嗎啉基或噻吩 基，且該Z取代基可經鹵基、羥基、（C i — C 4 )烷基、 (Ci — C4)烷氧基、硝基、氰基或（Ci — Cd)烷氧基 羰基所單取代，其中該（C i 一 C 4 )烷基取代基亦可經一 至九個氟原子所取代； R 2爲部分飽和，完全飽和或完全不飽和（C i — C 4 )直或分支碳鏈，其中之碳（不爲連接之碳）可任被一個 氧或硫原子所替代，其中上述碳原子可任經合氧基所單取 代，上述硫原子可任經合氧基所雙取代，或上述R 2爲（ C3 - C8)環烷基，苯基，嗎啉基或噻吩基； R3爲Q — V，其中Q爲（Ci — C4)烷基且V爲苯 基，吡啶基或嘧啶基，上述V環可經鹵基，（C 1 一 C 6 ) 烷基，羥基，（Ci — C6)烷氧基，硝基，氰基或合氧基 所單，雙，三取代，其中上述（Ci 一 C6)烷基取代基可 任具有一至九個氟原子； R 4爲羰基或胺基甲醯，其中上述羰基部分可任經V 1 或（Ci — C2)烷基所取代，且上述胺基甲醯可經V1或. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Ci — Cs)烷基所單或雙取代，每一狀況下之上述（ Ci-C2)烷基可任具有一至五個氟原子； 其中V1爲（C3 — C6)環烷基，苯基，寒基，吡咯 烷基，噻唑基，二氫噻唑基，噁唑基，二氫噁唑基，噻吩 基，吡啶基或哌嗪基； 其中上述V 1取代基可任經鹵基，硝基或（c. i 一 C 2 )烷基所單，雙或三取代，上述（C i - C 2 )烷基取代基 本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ〇ΤΙ ： 一 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 可任具有一至五個氟原子； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R6及R7各自爲氫，鹵基，T，（Ci — C6)烷氧基 或（Cl — C6)院基’上述（Cl 一 C6)院氧基或（Cl -C6)烷基取代基可任具有一至九個氟原子，或者上述（ C i 一 C 6 )烷氧基或（C i 一 C 6 )烷基取代基可任經T所 單取代； 其中T爲苯基，其可經鹵基，（Ci — C6)烷基，羥 基，（Ci— C6)焼氧基，胺基’單一 N —或——N，N —(C i — C 6 )烷胺基所各自單，雙或三取代，其中上述 (C :一 c6)烷基取代基可任具有一至九個氟原子； 其中R6及R7可結合一起形成一個環，彼爲部分飽和 或完全不飽和之五或六節環； R 5及R 8皆爲Η。 2 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中 W爲羰基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X爲一〇一Υ —，其中Υ爲（Ci — C5)烷基，其中. 上述（C i - C5)烷基取代基可任經一至九個氟原子所取 代； R2爲（Cl — C4)烷基或（C‘3— C5)環焼基； R 3爲氫； R 4 爲（C : — C 4 )烷撐 V 1 ; 其中V1爲（C3 — C6)環烷基，苯基，萘基，吡咯 烷基，噻唑基，二氫噻唑基，噁唑基，二氫噁唑基，噻吩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -23 - ： 一 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基，吡啶基或哌嗪基；或爲由兩個稠合之部分飽和三至六 節環所構成之二環；. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 其中上述V 1取代基可任經鹵基，硝基或（C i 一 C 2 )烷基所單，雙或三取代，上述（C i 一 C 2 )烷基乃可具 有一至五個氟原子； R6及R7各自爲氣’鹵基’ T ’ （ Ci 一 C6)院氧基 或（Ci — c6)烷基，上述（Ci — C6)烷氧基或（Cl - c6)烷基取代基可任具有一至九個氟原子，或者上述（ Cl — C 6 )烷氧基或（Cl — C6)院基取代基乃任被T所 單取代； 其中T爲苯基，其可鹵基，（Ci — c6)烷基，羥基 ，（Ci — C6)烷氧基，胺基，單一 N —或二一 N，N -(Ci — Ce)烷胺基所各自單，雙或三取代，其中上述（ Ci— C6)烷基取代基可任具有一至九個氟原子； 其中R6及R7可結合一起且形成一個環，彼爲部分飽 和或完全不飽和之五或六節環；且 R 5及R 8皆爲Η。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 〇 ·如申請專利範圍第2 9項之化合物或其藥學上 可接受之鹽類，其中 X爲—Ο — Υ —，其中Υ爲（Cd — C3)舞基，其中 上述（Ci-Cs)烷基取代基可任具有一至七個氟原子； R2爲（Cl — C3)燒基或（C3 - C5)環院基； R 4爲甲撐V 1 ; · 其中V 1爲吡咯烷基，噻唑基，二氫噻唑基，噁唑基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐) -24 - ~ 502022 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 二氫噁唑基，噻吩基，吡啶基或哌嗪基； 其中上述V 1取代基可任經鹵基，硝基或（C i 一 C 2 )烷基所單，雙或三取代，上述（Ci-Cs)烷基取代基 可任具有一至五個氟原子； C R6及R7乃各自爲氫，鹵基 1 — C3)院基，上述（Cl- C C 3 )院氧基或 C3)院氧基或（C c3)烷基取代基可任具有一至七個氟原子；或者 其中R 6與R 7乃結合一起且形成一個環，彼爲部分飽 和或完全不飽和之五或六節環；且 R 5及R 8皆爲Η。 3 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其中上述化合物爲 〔211，43〕4—(3，5-雙一三氟 苄胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）一2 —甲基—6 —三氟甲基—3，4〜二 —d奎啉一 1 —羧酸乙酯； 〔2R，4S〕4 一（3，5 —雙—三氟甲基_苄胺 基）一2 —甲基—6 —三氟甲基一3，4 —二氫基—2Η 一喹啉—1 一羧酸丙酯； 〔2R，4S〕4— (3,5_雙一三氟甲基—苄胺 基—3, 4 —二氫基_2H 基）一2 —甲基—6 —三· 一喹啉一 1 一羧酸異丙酯； 〔2R，4S〕4-(3，5 -雙一 基）一2 -乙基—6 —三氟甲基—3，4 —咱啉—1 —羧酸乙酯； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -25 氫基—2 Η 氣甲基一；胺 二氫基—2 Η 502022 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔2R，4S〕4 — (3，5 —雙—三氟甲基—苄胺 基）—2 —乙基—6 -三氟甲基一 3，4 —二氫基—2 Η 一喹啉_ 1 一羧酸丙酯； 〔2R，4S〕4 — (3，5 —雙—三氟甲基一苄胺 基）—2 —乙基—6 —三氟甲基—3，4 —二氫基一2Η 一喹啉一 1 一羧酸異丙酯；. 〔2S，4S〕4 — (3，5 —雙—三氟甲基—苄胺 基）-2 —環丙基—6 —三氟甲基—3，4—二氫基— 2 Η —喹啉一1 —羧酸乙酯； 〔2S，4S〕4 — (3，5 —雙—三氟甲基一苄胺 基）—2 —環丙基一 6 —三氟甲基一 3，4 —二氫基— 2 Η —喹啉—1 —羧酸丙酯； 〔2S，4S〕4 — (3，5 —雙—三氟甲基一苄胺 基）—2—環丙基一 6 -三氟甲基—3，4 一二氫基一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸異丙酯。 3 2 .由下列化合物群中所擇定之化合物或其藥學上 可接受之鹽類 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔2R，4S〕4 —胺基—2 —甲基一6 —三氟甲基 —3，4 —二氫基—2Η —哇啉—1—羧酸乙酯； 〔2R，4S〕4 —胺基—2 —甲基一 6 —三氟甲基 —3，4 —二氫基—2Η —喹啉一 1—羧酸丙酯； 〔2R，4S〕4 —胺基一2 —甲基一6 —三氟甲基 —3，4 一二氫基—2 Η -喹啉一 1—羧酸異丙酯； 〔2R，4S〕4 —胺基—2 —乙基—6 —三氟甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -26 - 502022 Α8 Β8 C8 D8 、申請專利乾圍 一 3，4 —二氫基—2Η -喹啉—1—羧酸乙酯； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔2R，4S〕4 —胺基—2 —乙基—6 —三氟甲基 —3，4 一二氫基—2H — D奎啉一 1—羧酸丙酯； 〔2R，4S〕4 —胺基—2 —乙基—6 —三氟甲基 —3，4 —二氫基—2Η —喹啉—1—羧酸異丙酯； 〔2S，4S〕4 —胺基—2 —環丙基—6 -三氟甲 基—3，4 —二氫基—2Η —喧啉一 1—羧酸乙酯； 〔2S，4S〕4 —胺基—2 —環丙基—6 —三甲 基—3，4 —二氫基—2Η —喹啉—1—羧酸丙酯； 〔2S，4S〕4 —胺基—2 —環丙基—6 —三氟甲 基—3，4 —二氫基—2Η —喹啉一 1—羧酸異丙酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 3 . —種用於治療晡乳類動脈粥瘤硬化、周邊血管 疾病、血脂不良、高沒脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高 膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、家族性高膽固醇血症、 心臟血管病症、狹心症、缺血症、心缺血、中風、心肌梗 塞、再灌注損傷、血管造形再狹窄、高血壓、糖尿病血管 倂發症、肥胖症或內毒素血症之藥學組成物，其包含有效 醫療量之如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接 受之鹽類，及藥學上可接受之載劑，稀釋劑或載體。 3 4 ·如申請專利範圍第3 3項之藥學組库物，係用 於治療動脈粥瘤硬化，包含可治療動脈粥瘤硬化之量的如 申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽類。 3 5 ·如申請專利範圍第3 3項之藥學組成物，係用 於治療周邊血管疾病，包含可治療周邊血管疾病之量的如 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公釐） =27 一 ： "" 502022 A8 B8 C8 __D8 六、申請專利範圍 申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽類。 3 6 ·如申請專利範圍第3 3項之藥學組成物，係用 於治療血脂不良，包含可治療血脂不良之量的如申請專利 範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽類。 3 7 ·如申請專利範圍第3 3項之藥學組成物，係用 於治療高A脂蛋白血症，包含可治療高Θ脂蛋白血症之量 的如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽 3 8 ·如申請專利範圍第3 3項之藥學組成物，係用 於治療低α脂蛋白血症，包含可治療低α脂蛋白血症之量 的如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽 類。 3 9 ·如申請專利範圍第3 3項之藥學組成物，係用 於治療高膽固醇血症’包含可治療高膽固醇血症之量的如 申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽類。 4 0 ·如申請專利範圍第3 3項之藥學組成物，係用 於治療高三酸甘油酯血症，包含可治療高三酸甘油酯血症 之量的如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受 之鹽類。 4 1 ·如申請專利範圍第3 3項·之藥學組成物，係用 於治療心臟血管病症，包含可治療心臟血管病症之量的如 申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 502022 附件三A-2 :第8811S688號專利申諝茱 中文補充藥理試驗數據 民國90年4月呈 PC 10032 (US 6,197,786) 實施例編號 分子結構 在97%人類血漿中之1(：5()値，或 在特定μΜ濃度時之抑制百分比 1至4 合成中間體 5 3時爲Β% 6 «Η 47 7 A-E 合成中間體 7 F 0 0.14 8 0.26 9 哆· 0.34 10 f 0.21 11 0.19 12 € y 2.8 13 0.33 14 1 15 0.14 slj/excel/10032 acttvlty table.xls 1 502022 10032 Activity Table.xls 16 0.21 17 0.89 18 •嗒 3時爲35% 19 3時爲17% 20 0.69 21 3時爲27% 22 f 0.97 23 € 3時爲29% 24 0.29 25 € 1.3 26 ^fr 3時爲12% 27 0.09 28 1 slj/excel/10032 activity tablets 2 502022 10032 Activity Table.xls 29 3時爲24% 30 > 0.16 31 X 1.2 32 參 3時爲12% 33 狀乂 0.97 34 ¥ 0.44 35 HC 0.75 36 1 37 2.4 38 a七 ψ 1 39 20 無血漿 40 60時爲13% 41 嗓， 5.8 Slj/excel/10032 acHvlty table.xls 3 502022 10032 Activity Table.xls 42 0.13 43 4 11 44 4 35 45 0.23 46 3時爲31% 47 0.65 48 3時爲19% 49 3時爲24% 50 ’會 3時爲21% 51 3時爲12% 52 h^ch 3時爲46% 53 3時爲37% 54 ，縣, 乂 3時爲9% slj/excel/10032 octtvlty table.xls 4 502022 10032 Activity Table.xls 55 0.14 56 f 0.84 57 .嗲 0.15 58 3時爲23% 59 0.47 60 ψ 3時爲19% 61 0.17 62 2.5 63 f 0.23 64 if 0.13 65 3時爲40% 66 1.9 67 € 0.09 slj/excel/10032 activity table.xls 5 502022 10032 Activity Table.xls 68 'f 0.73 69 'f 0.13 70 0.1 71 0.15 72 T 0.55 73 1.5 74 0.84 75 ·# 0.2Ί 76 f 0.22 77 € s 0.29 78 •f 0.16 79 0.15 80 0.54 slj/excel/10032 activity table.xls 6 502022 10032 Activity Table.xls 81 € s 0.38 82 f 0,67 83 0.36 84 實施例122之消旋物 85 0.81 86 0.11 87 0.24 88 f 0.23 89 0.58 90 Ψ 12% @3 91 t 41% @3 92-94 .合成中間體 95 老 5〇時爲17% 90 :吾? 50時爲30% stj/excel/10032 activity table.xls 7 502022 10032 Activity Table.xls 97 。人〜 60時爲39% 98 5〇時爲41% . 無血漿 99 3時爲5% 100 A-D 合成中間體 101 f 0.7 102 A-B 合成中間體 102 C ，嗓 0.18 103 0.28 104 0.69 105 0.47 106 3時爲42% 107 A-C 合成中間體 107 D f 0.79 108 ί 3時爲3% 109 0.47 sl)/excel/10032 activity table.xts 8 502022 10032 Activity Table.xls 110 f 0.21 111 f 0.15 112 A-B 合成中間體 112C 家： 3時爲36% 113 f 3 114 0.34 115 C 0.06 116 •f 0.15 117 f 0.09 118 f 0.05 119 f 0.073 120 0.06 121 .遂 '5 0.06 122 € s 0.098 slj/excel/10032 acttvlty tabie.xts 9
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GE (1) GEP20032973B (zh)
GT (1) GT199900147A (zh)
HK (1) HK1039938A1 (zh)
HR (1) HRP20010200B1 (zh)
HU (1) HUP0103512A3 (zh)
ID (1) ID27838A (zh)
IL (1) IL141388A0 (zh)
IS (1) IS2278B (zh)
MA (1) MA26689A1 (zh)
MY (1) MY121405A (zh)
NO (1) NO319781B1 (zh)
NZ (1) NZ509837A (zh)
OA (1) OA11651A (zh)
PA (1) PA8481201A1 (zh)
PE (1) PE20001054A1 (zh)
PL (1) PL198124B1 (zh)
PT (1) PT1114032E (zh)
SI (1) SI1114032T1 (zh)
SK (1) SK3532001A3 (zh)
SV (1) SV1999000150A (zh)
TN (1) TNSN99170A1 (zh)
TR (1) TR200100780T2 (zh)
TW (1) TW502022B (zh)
UA (1) UA70960C2 (zh)
WO (1) WO2000017165A1 (zh)
YU (1) YU18101A (zh)
ZA (1) ZA200101745B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI709404B (zh) * 2014-08-28 2020-11-11 荷蘭商德基馬製藥公司 藥物組成物與包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和HMG CoA還原酶抑制劑的治療組合

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
SE0101161D0 (sv) 2001-03-30 2001-03-30 Astrazeneca Ab New compounds
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
CN1297541C (zh) * 2001-04-30 2007-01-31 辉瑞产品公司 制备胆固醇酯转运蛋白抑制剂的方法
SK15172003A3 (en) * 2001-06-21 2004-11-03 Pfizer Prod Inc Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1404300B1 (en) 2001-06-22 2009-09-30 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
EP1404302B1 (en) 2001-06-22 2010-11-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising adsorbates of amorphous drug
MXPA04005864A (es) * 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
US7202247B2 (en) 2001-12-19 2007-04-10 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
HUP0402309A3 (en) * 2001-12-21 2008-09-29 Novo Nordisk As Amide derivatives as glucokinase activators and pharmaceutical compositions containing them
EP1469832B2 (en) * 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
ATE403432T1 (de) * 2002-02-01 2008-08-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische darreichungsform mit gesteuerter freigabe eines cholesterylester- transferproteininhibitors
BR0307333A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Métodos para a preparação de dispersões homogéneas de fármacos sólidos amorfos atomizados utilizando um sistema de secagem por pulverização
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
EP2471533A1 (en) * 2002-06-27 2012-07-04 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
EA011385B1 (ru) 2002-10-04 2009-02-27 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US20090181966A1 (en) * 2002-10-04 2009-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
CA2500083A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-29 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
AU2003289207A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anti-inflammatory agent
WO2004056727A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE60323536D1 (de) 2002-12-20 2008-10-23 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
EP1435356A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Quinoline derivatives as CRTH2 antagonists
WO2004072042A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivative and their use for modulation of lxr activity
US20040225018A1 (en) 2003-03-17 2004-11-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
CA2519458A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
EA200501376A1 (ru) * 2003-03-28 2006-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Производные 1,2,4-замещённых 1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2-дигидрохинолинов и 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина в качестве ингибиторов сетр для лечения атеросклероза и тучности
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
JP4901474B2 (ja) 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
WO2005011635A2 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
WO2005030185A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
MXPA06003499A (es) * 2003-09-30 2006-06-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de proteina de transferencia de esteres de colestrerilo y sus metabolitos.
US7749992B2 (en) * 2003-10-08 2010-07-06 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dislipidemia
CA2543596A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Jj Pharma, Inc. Hdl-boosting combination therapy complexes
CA2551324C (en) * 2004-01-06 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
CA2558766A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania The use of mtp inhibitors for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2005097805A1 (en) 2004-03-26 2005-10-20 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
MY139887A (en) 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
WO2006009819A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 Array Biopharma Inc. Inhibitors of cholesteryl ester transfer protien
EP1761521A1 (en) * 2004-06-24 2007-03-14 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
KR100859223B1 (ko) * 2004-06-24 2008-09-18 일라이 릴리 앤드 캄파니 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
ES2539969T3 (es) * 2004-08-25 2015-07-07 Essentialis, Inc. Formulaciones farmacéuticas de activadores del canal de potasio de ATP y usos de las mismas
US20070149567A1 (en) * 2004-09-23 2007-06-28 Pfizer Inc Quinoline compounds
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
WO2006069162A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8617604B2 (en) 2005-02-03 2013-12-31 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
KR20070114762A (ko) 2005-02-24 2007-12-04 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 염증 질환 치료를 위한 ｐｇｄ2 수용체 길항제
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
CN101212966B (zh) * 2005-07-01 2012-03-14 默沙东公司 合成cetp抑制剂的方法
JP2009500377A (ja) * 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ジシクロアルキルウレア型グルコキナーゼ活性化剤
ATE547396T1 (de) * 2005-07-08 2012-03-15 Novo Nordisk As Dicycloalkylcarbamoyl-harnstoffe als glucokinase- aktivatoren
US7884210B2 (en) * 2005-07-14 2011-02-08 Novo Nordisk A/S Ureido-thiazole glucokinase activators
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
JP4681526B2 (ja) * 2005-09-29 2011-05-11 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4531027B2 (ja) * 2005-09-29 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
RU2008119687A (ru) 2005-10-21 2009-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинации органических соединений
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ATE529113T1 (de) 2006-01-05 2011-11-15 Essentialis Inc Salze von kalium-atp-kanal-öffnern und ihre verwendungen
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
UY30244A1 (es) 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
GB0615670D0 (en) * 2006-08-07 2006-09-13 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
TW200831497A (en) * 2006-10-12 2008-08-01 Epix Delaware Inc Carboxamide compounds and their use
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
JP2010513534A (ja) * 2006-12-21 2010-04-30 エージェリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔｐインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターを含む組み合わせを用いて肥満症を処置する方法
EP2118083A1 (en) * 2007-01-09 2009-11-18 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
AU2008204530B2 (en) 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
CN101220021B (zh) * 2007-01-12 2010-12-08 上海医药工业研究院 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
ES2533910T3 (es) 2007-04-13 2015-04-15 Kowa Company, Ltd. Compuesto novedoso de pirimidina que tiene estructura de dibencilamina y medicamento que comprende el compuesto
CA2692160A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Essentialis, Inc. Salts of potassium atp channel openers and uses thereof
MX2010004929A (es) 2007-11-05 2010-05-27 Novartis Ag Derivados de 4-bencil-amino-1-carboxi-acil-piperidina como inhibidores de proteina de transferencia de colesterol-ester (cetp) utiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis.
ES2425776T3 (es) 2007-12-03 2013-10-17 Novartis Ag Derivados 1,2-disustituidos de 4-bencilamino-pirrolidina como inhibidores CETP útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis
KR20100102646A (ko) 2007-12-11 2010-09-24 가부시키가이샤 사이토파스파인더 카르복스아미드 화합물 및 케모카인 수용체 길항제로서의 이의 용도
BRPI1012852A2 (pt) 2009-05-15 2018-06-19 Novartis Ag derivados de benzoxazolona como inibidores da sintase de aldoesterona
CN104892502B (zh) 2009-05-15 2017-08-04 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶
KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
CN102448928B (zh) 2009-05-28 2014-10-01 诺华股份有限公司 作为中性溶酶(neprilysin)抑制剂的取代的氨基丁酸衍生物
AR077208A1 (es) 2009-06-30 2011-08-10 Lilly Co Eli Derivados del acido trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluorometil) fenil] metil] (2-metil-2h-tetrazol-5-il) amino) -2,3,4,5-tetrahidro-7,9-dimetil-1h-1-benzazepin-1-il) metil)-ciclohexancarboxilico y sus formas cristalinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, su uso para preparar un medicam
CN102712589B (zh) 2009-11-17 2015-05-13 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
JP5575913B2 (ja) 2009-11-30 2014-08-20 ノバルティス アーゲー アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
EP2668507B1 (en) 2011-01-26 2017-08-23 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method for assessing a subject's risk of having a cardiovascular disease.
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
MX2013014900A (es) 2011-06-17 2014-02-17 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2.
AR087451A1 (es) * 2011-08-17 2014-03-26 Lilly Co Eli Derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina util para tratamiento de diabetes
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
JP6140168B2 (ja) 2011-09-27 2017-05-31 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体
MX347400B (es) 2012-06-29 2017-04-18 Univ Nac Autónoma De México Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso.
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
DK2956464T3 (en) 2013-02-14 2018-07-16 Novartis Ag Substituted bisphenyl-butane phosphonic acid derivatives as NEP (neutral endopeptidase) inhibitors
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
EP3024492A2 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Novartis AG Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
PE20160878A1 (es) 2013-07-25 2016-09-08 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CU20170093A7 (es) 2015-01-23 2017-09-06 Novartis Ag Conjugados de ácidos grasos y apelina sintética con mayor vida media
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
CA3125765A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231102A (en) * 1989-03-08 1993-07-27 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5401848A (en) 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
JPH0676403B2 (ja) * 1991-01-18 1994-09-28 エスエス製薬株式会社 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤
US5288725A (en) * 1992-10-15 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Pyrroloquinoline Bradykinin antagonist
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
HRP970330B1 (en) * 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI709404B (zh) * 2014-08-28 2020-11-11 荷蘭商德基馬製藥公司 藥物組成物與包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和HMG CoA還原酶抑制劑的治療組合
TWI741379B (zh) * 2014-08-28 2021-10-01 荷蘭商德基馬製藥公司 藥物組成物與包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和HMG CoA還原酶抑制劑的治療組合

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Publication number Publication date
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US6140343A (en) 2000-10-31
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GT199900147A (es) 1999-09-06
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