CZ2001954A3 - 4-Amino substituované-2-substituované-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny vhodné jako inhibitory CETP - Google Patents

4-Amino substituované-2-substituované-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny vhodné jako inhibitory CETP Download PDF

Info

Publication number
CZ2001954A3
CZ2001954A3 CZ2001954A CZ2001954A CZ2001954A3 CZ 2001954 A3 CZ2001954 A3 CZ 2001954A3 CZ 2001954 A CZ2001954 A CZ 2001954A CZ 2001954 A CZ2001954 A CZ 2001954A CZ 2001954 A3 CZ2001954 A3 CZ 2001954A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
optionally
alkyl
substituted
trifluoromethyl
mono
Prior art date
Application number
CZ2001954A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Paul Deninno
George Tetteh Magnus-Aryitey
Roger Benjamin Ruggeri
Ronald Thure Wester
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ2001954A3 publication Critical patent/CZ2001954A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů přenosového proteinu esteru cholesterolu (CEPT), farmaceutických kompozic obsahujících uvedené inhibitory a použiti těchto inhibitorů ke zvýšení hladin určitých lipidů, zahrnujících lipoproteinový cholesterol o vysoké hustotě (HDL), v plasmě, a ke snížení hladin určitých jiných lipidů, jako je lipoproteinový cholesterol o nízké hustotě (LDL) a triglyceridy, v plasmě, a těmto účinkům odpovídající léčbě chorob ovlivněných nízkými hladinami HDL-cholesterolu a/nebo vysokými hladinami LDLcholesterolu a triglyceridů jako je ateroskleróza a kardiovaskulární choroby, určitých druhů savců (tj. savců v jejichž plasmě je obsažen CEPT), včetně člověka.
Dosavadní stav techniky
Ateroskleróza a s ní spojené onemocnění věnčitých tepen (CAD) je v průmyslově vyvinutých zemích hlavní příčinou mortality. Navzdory pokusům modifikovat sekundární rizikové faktory (kouření, obezita, nedostatek pohybu) a léčbě dyslipidémie úpravou stravy a terapií léčivy, kardiovaskulární choroby (CHD) zůstávají v USA nejčastějši příčinou úmrtí, kde mají za následek 44% všech úmrtí , z nichž 53 % souvisí s aterosklerotickou kardiovaskulární chorobou.
Bylo prokázáno, že riziko vývoje výše uvedených stavů úzce souvisí s hladinami určitých lipidů v plasmě. I když zvýšená hladina LDL-C patří mezi nej známější formy dyslipidémie, rozhodně to neni jediná významná forma lipidů φ · ·· ·Φ • φ · φ · · ♦ φ • · · · φ · ·
přispívající k CHD. Známý rizikový faktor CHD je rovněž snížená hladina HDL-C (Gordon D.J., a sp., High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease, Circulation, (1989), 79:8-15).
Faktor podporující riziko vývoje kardiovaskulárních chorob zahrnuje vysoké hladiny LDL-cholesterolu a triglyceridů zatímco vysoké hladiny HDL-cholesterolu mají na toto riziko negativní účinek. Samotná dyslipidémie tedy neznamená komplexní riziko vývoje kardiovaskulárních chorob, ale může zahrnovat jednu nebo více lipidových aberací.
Z mnoha faktorů řídících hladiny těchto složek ovlivňujících onemocnění má přenosový protein esteru cholesterolu vliv na všechny tři uvedené složky. Úlohou tohoto plasmového glykoproteinu o 70 000 daltonech, nacházejícího se u více živočišných druhů včetně člověka, je převést ester cholesterolu a triglycerid do lipoproteinových částic, zahrnujících lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL), lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL) a chylomikrony. Výsledkem působení CEPT je snížení HDL cholesterolu a zvýšení LDL cholesterolu. Předpokládá se, že uvedené působení na lipidový profil je proaterogenní, zejména u subjektů jejichž lipidový profil tvoří zvýšené riziko CHD.
Zcela uspokojivá terapie pro zvýšení hladin HDL není známá. Významně zvýšit HDL může niacin, který však vykazuje vážné vedlejší účinky vztažené ke snášenlivosti snižující komplianci. Fibráty a inhibitory HMG CoA reduktasy zvyšují HDL-C jen mírně (~10-12 %). V lékařství tedy existuje významná dosud nesplněná potřeba, prostředku s dobrou snášenlivostí pro zvýšení hladin HDL v plasmě a tím k reverzi nebo zpomaleni progrese aterosklerózy.
φ φ φ φ • ·
Ačkoliv jsou známé různé antiaterosklerotické terapie, potřeba v této oblasti přetrvává a pokračuje výzkum dalších alternativních terapií.
V EP0818448 (970624) je uvedena příprava určitých
5,6,7,8-substituovaných-tetrahydrochinolinů a jejich analog jako inhibitorů přenosového proteinu cholesterolu.
V U.S.patentu č.5,231,101 je uvedena třída
4-substituovaných 1,2,3,4-tetrahydrochinolinů které mají v poloze 2- kyselou skupinu (nebo skupinu konvertovatelnou in vivo na kyselou skupinu), které jsou specifickými antagonisty receptorů N-methyl-D-aspartátu (NMDA) a jsou proto vhodné k léčbě anebo prevenci neurodegenerativnich chorob.
U.S.patent č.5,288,725 uvádi pyrochinolinové antagonisty bradykininu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I)
jejich proléčiv, a farmaceuticky přijatelných soli uvedených sloučenin a uvedených proléčiv;
kde R1 znamená Y, W-X nebo W-Y;
• · · · ·· ♦ · ·· ···· · · · · · · ·· ····· · · kde W znamená skupinu ze skupiny zahrnující karbonyl, thiokarbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl;
X znamená -0-Y, -S-Y, -N(H)-Y nebo -N-(Y)2;
kde Y při každém výskytu nezávisle znamená Z nebo plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec o jednom až deseti atomech uhlíku, ve kterém atomy uhlíku jiné než je spojovací atom uhlíku mohou být případně nahrazené jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující kyslík, siru a dusík, kde uvedený atom uhlíku je případně a nezávisle mono-, di-, nebo tri-substituovaný halogenem, monosubstituovaný hydroxyskupinou, dále je uvedený atom uhlíku případně mono-substituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený uhlíkový řetězec je případně monosubstituovaný substituentem Z;
kde Z znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až osmičlenný kruh případně obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruh obsahující dva kondenzované částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené tříčlenné až šestičlenné kruhy, případně obsahující, nezávisle na sobě, jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent Z je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný nezávisle zvolenou skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (C2-C6) alkenyl, (Ci-C6) alkyl, hydroxy,
·· ♦· ·* ·· • · · · ···· • · · · · ·· ·· ······ • · · · · · · ······ · · · · (Ci—Cg) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (Ci-Cg)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N-(Cx-C6) alkylamino kde uvedená (Cx~C6) alkylová skupina je případně mono-, di- nebo tri-substituovaná nezávisle zvolenou skupinou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, (C1-C4)alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (Οχ-Οβ) alkoxykarbonyl, mono-N- nebo di-N,N- (Ci-Cg) alkylamino kde uvedená (Cx-C6)alkylová skupina je také případně substituovaná jedním až devíti atomy fluoru;
R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec o jednom až šesti atomech uhlíku, ve kterém atomy uhlíku jiné než je spojovací atom uhlíku mohou být případně nahrazené jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, kde uvedené atomy uhlíku jsou případně a nezávisle mono-substituované, di- nebo tri-substituované halogenem, dále je uvedený atom uhlíku případně monosubstituovaný oxoskupinou, a uvedený atom uhlíku je případně mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou; nebo skupina R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený kruh o třech až sedmi členech, případně zahrnující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, kde uvedený kruh R2 je případně připojený přes (C1-C4)alkylovou skupinu;
kde kruh znamenající R2 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný nezávisle zvolenou skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (C2-C6) alkenyl, (Cx-Cg) alkyl, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, (Cx-C4) alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (Οχ-Cg)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo • · · · · · · · · · ·· ♦··· ·· *♦ ·· ··· di-N-(Οχ-Οβ) alkylamino, kde uvedená (Ci-Cg) alkylová skupina je případně a nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, (Cý-Cg)alkoxy, (Ci~Ca) alkylthio, oxo nebo (Ci-C6) alkyloxykarbonyl;
R3 znamená vodík nebo Q;
kde Q znamená plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec o jednom až šesti atomech uhlíku, ve kterém atomy uhlíku jiné než je spojovací atom uhlíku mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem nezávisle zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, kde uvedený atom uhlíku je případně a nezávisle mono-substituovaný, di- nebo tri-substituovaný halogenem, dále je uvedený atom uhlíku případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom uhlíku je případně mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec je případně monosubstituovaný V;
kde V znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až osmičlenný kruh případně obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo znamená bicyklický kruh obsahující dva kondenzované částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené tříčlenné až šestičlenné kruhy, které mohou případně nezávisle obsahovat jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
•φ ·· ·· ·♦ ·· · ···· ··*· · ♦ ·· • · · · · ·· ··· • · β ········ · • · · · · · · · · · • φ φφφφ ·· ·· ·* φ·· kde uvedený substituent V je případně a nezávisle mono-, di-, tri-, nebo tetra-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Ch-Cg) alkoxy, (Cx-C4) alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxamoyl, mono-N- nebo di-N, N-(Ci-C6) alkylkarboxamoýl, mono-N- nebo di-N,N- (Ci-Cg) alkylamino kde uvedená (Ci-Cé) alkylová nebo (C2-C6) alkenylová skupina je případně nezávisle mono-substituovaná, di- nebo tri-substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, (Ci~C6)alkoxy, (C1-C4)alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (Ci-Ce) alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Ci-Cď) alkylamino, kde uvedené (Ci~C6) alkylové nebo (C2-C6) alkenylové skupiny jsou případně také substituované jedním až devíti atomy fluoru;
R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyan, formyl, WV, WV, (Cx-C4) alkylenV1 nebo V2;
kde W1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující karbonyl, thiokarbonyl, SO nebo S02, kde Q1 znamená plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec o jednom až šesti atomech uhlíku, ve kterém atomy uhlíku mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, kde uvedený atom uhlíku je případně a nezávisle mono-substituovaný, di- nebo trisubstituovaný halogenem, dále je uvedený atom uhlíku případně mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atom uhlíku je případně mono-substituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec je případně monosubstituovaný V1;
·· ·« »· »» ·· · • · · * »♦·» »··· « · ··»·· » · · • 9 · · · ·· · · · · ♦ * · « · ♦ · · · · · ·« ···· ·· »· ·· ·♦· kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo znamená bicyklický kruh obsahující dva kondenzované částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené tříčlenné až šestičlenné kruhy, které mohou případně nezávisle obsahovat jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent V1 je případně a nezávisle mono-, di-, tri-, nebo tetra-substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Cx-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, nitro, kyan, (Ci-C6)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Ci-C6) alkylamino, kde uvedená (Ci-C6)alkylová je případně mono-substituovaná oxoskupinou, a a (Ci~C6)alkylová skupina je případně také substituovaná jedním až devíti atomy fluoru;
kde V2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde substituent V2 je případně mono-substituovaný, dinebo tri-substituovaný nezávisle zvolenou skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C2) alkyl, (Ci-C2) alkoxy) , hydroxy nebo oxo, kde uvedená (Cx-C2)alkylová skupina případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
kde R4 nezahrnuje oxykarbonylovou skupinu připojenou přímo k dusíku na C4;
• 9 «9
•9 9999 ♦ 99 · ♦· ♦ 99♦♦ kde buď R3 musí obsahovat V nebo R4 musí obsahovat V1; a
R5, R6, R7 a R8 nezávisle znamenají vodík, vazbu, nitroskupinu nebo halogenovou skupinu, kde uvedená vazba je substituovaná substituentem T nebo částečně nasyceným, plně nasyceným nebo plně nenasyceným přímým nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem (C1-C12) , ve kterém atom uhlíku může být případně nahrazený jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, kde uvedené atomy uhlíku jsou případně a nezávisle monosubstituované, di- nebo tri-substituované halogenem, dále je uvedený atom uhlíku případně mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry je případně mononebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až dvanáctičlenný kruh případně obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo znamená bicyklický kruh tvořený dvěma kondenzovanými částečně nasycenými, plně nasycenými nebo plně nenasycenými tříčlennými až šestičlennými kruhy, kde každý nezávisle může případně obsahovat jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent T je případně mono-, di-, nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Οχ-Οβ) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, lt 9 9 9 9 · · ·· · • · * 9 « · 9 ♦ »999 ·» ····· ♦ ♦ · «9 9 99 99 999«♦ • 99 «99« · ·« «9 9999 ·· 99 9«999 karboxy, (Cx-Cg)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N,N- (Cx~Cg) alkylamino, kde uvedená (Cx~C6) alkylová skupina je připadne nezávisle mono-substituovaná, di- nebo trisubstituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, (ΟχCg) alkoxy, (Cx-C4) alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (Οχ-Cg) alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Cx-Cg) alkylamino, přičemž uvedená (Cx-Ce)alkylová skupina je případně také substituované jedním až devíti atomy fluoru;
R5 a R6, nebo R6 a R7, a/nebo R7 a R8 se mohou také spojit za tvorby nejméně jednoho kruhu který je částečně nasycený nebo plně nenasycený o čtyřech až osmi členech, který případně obsahuje jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
kde uvedené kruhy vzniklé z R5 a R6, nebo R6 a R7, a/nebo R7 a R8 jsou případně mono-, di-, nebo tri-substituované skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Οχ-Cg) alkyl, (Cx~C6) alkylsulfonyl, (C2-Cg) alkenyl, hydroxy, (Οχ-Cg) alkoxy, (Cx~C4) alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (Cx~Cg) alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Οχ-Cg) alkylamino, kde uvedená (Οχ-Cg) alkylová skupina je případně nezávisle mono-substituovaná, di- nebo trisubstituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, (CiCg) alkoxy, (Cx~C4) alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (Cx-Cg) alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Οχ-Cg) alkylamino, přičemž uvedená (Cx-Cg) alkylová skupina je případně také substituované jedním až devíti atomy fluoru.
Výhodná skupina sloučenin podle vynálezu je označena jako skupina A, a zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) znázorněného výše ve kterém
substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená W-X;
W znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou skupinu;
Y znamená nezávisle při každém výskytu (C1-C4)alkylovou skupina, uvedená (C1-C4)alkylová skupina případně obsahuje hydroxyskupinu nebo jeden až devět atomů fluoru nebo uvedená (C1-C4)alkylová skupina je případně mono-substituovaná Z;
Z znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
uvedený substituent Z je případně nezávisle mono-, dinebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, nitro, kyan, oxo nebo (Ci~C6) alkyloxykarbonyl, kde uvedená (C1-C4) alkylová skupina je případně substituovaná jedním až devíti atomy fluoru;
R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený (C1-C4) uhlíkový přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém atomy uhlíku, kromě spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem nezávisle zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atomy uhlíku jsou případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituované halogenem, uvedený atom uhlíku je případně mono♦ · • Φ ·♦ ·· «· φ « φ φ φφφφ · φ · φ φ φ φφ φ φ φ φ φφ φφ φφφ φφφ φφφ· φ ·* ···· ** ·· ·* *** substituovaný oxoskupinou nebo hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou; nebo R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až pětičlenný kruh, případně obsahující jeden heteroatom nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh ve významu R2 je případně mono-, dinebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, (Ci-Cg)alkoxy, amino, nitro, (C1-C4)alkyloxykarbonyl nebo karboxy;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (Cj.-C4) alkylovou skupinu a V znamená pětičlenný nebo šestičlenný částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený kruh, případně obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je případně mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, nitro, kyan nebo oxo, a kde uvedený (Ci— C6)alkylový substituent případně obsahuje jeden až šest atomů fluoru;
R4 znamená karbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je případně mono-substituovaná V1 nebo (C1-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je případně nezávisle mono- nebo di-substituovaná V1 nebo (Ci“C2)alkylovou skupinou a ve všech případech uvedená (Ci-C2)alkylová skupina případně monosubstituovaná V1 nebo
Φ· • · • · • φ φ φ • Φ φφ φ
• φ
• φ φ φ
φ φ · φ · • φ φ φ φ •
φφ φ φ ···· φ · • φ φ • ·· φ φ · φ • φ φ · φφ φφ uvedená (Ci~C2) alkylová skupina případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tří až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro nebo (C1-C2)alkyl, kde uvedený (Ci-C2) alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, T, (Ci~C6) alkoxy nebo (Cx-C6) alkyl, kde uvedený (Ci-Cg) alkoxylový nebo (Ci-C6) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedený (C1-C6) alkoxylový nebo (Ci-C6) alkylový substituent je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci~C6) alkyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, oxo, karboxy, (Ci~C6)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Ci~C6) alkylamino, kde uvedený (Ci-C5) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; nebo «· «· ·· ·· ·· « « · · »··» »·· «· * ···· ·· • · · »···»♦· *· ···· ·· ·· ·· ·»»
7 kde R a R společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který případně obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenají vodík;
a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
V rámci sloučenin skupiny A je výhodná skupina sloučenin B, která zahrnuje sloučeniny ve kterých
W znamená karbonylovou skupinu;
X znamená 0-Y, kde Y znamená (Ci~C4) alkylovou skupinu, kde uvedená (Cx-Ce)alkylová skupina případně obsahuje hydroxyskupinu nebo jeden až devět atomů fluoru;
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, (Ci-C2) alkyloxymethylen nebo (C3-C5) cykloalkyl;
Q znamená (Ci~C4) alkylovou skupinu a V znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, nebo pyrimidinyl;
kde kruh ve významu V je případně nezávisle mono-, dinebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-Cé) alkyl, hydroxy, (Οχ-Οβ) alkoxy, nitro, kyan nebo oxo, kde uvedený substituent (Οχ-Οβ) alkyl případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru;
R4 znamená karbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, kde uvedená karbonylová nebo karbamoylová skupina je případně mono-substituovaná vodíkem nebo (Cx~C2)alkylovou skupinou;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C3) alkoxy nebo (C1-C3) alkyl, kde uvedená (Ci-Cg)alkoxyskupina případně obsahuje jeden až sedm atomů fluoru a uvedená (Ci-Cg)alkylová skupina případně obsahuje jeden až sedm atomů fluoru; a farmaceuticky přijatelné sole výše uvedených sloučenin.
V rámci sloučenin skupiny B je výhodná skupina sloučenin C, která zahrnuje sloučeniny ve kterých
Q znamená methylovou skupinu a V znamená fenylovou nebo pyridylovou skupinu;
kde uvedený kruh V je případně nezávisle mono-, dinebo tri-substituovaný halogenem, nitroskupinou nebo (Ci~C2) alkylovou skupinou, kde uvedená (Ci~C2) alkylová skupina případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
a farmaceuticky přijatelné sole výše uvedených sloučenin.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou následující sloučeniny:
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trif luormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylová;
ΦΦ ΦΦ »· φ · · Φ Φ · · · · «φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ
Φ φ « φφΦφ Φ» Φ 16 ...............
terc.butylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trif luormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
a farmaceuticky přijatelné soli výše uvedených sloučenin.
Další zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou následující sloučeniny:
isopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trif luormethyl-benzyl) -amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-ka.rboxylové;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
·· ·· ·· ·· ·* · * · ♦ ♦ · · · ® • * · · ♦ ·· · · • « ····· · · · · »«· » · ♦ » · .· ·· ·**« ·· ·· ·· isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -formyl-amino]-2-ethyl-6-trif luormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
a farmaceuticky přijatelné soli výše uvedených sloučenin.
Další zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou následující sloučeniny:
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -formyl-amino]-2-methyl-6-trif luormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) -formyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2S, 4S]—4—[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -formyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
a farmaceuticky přijatelné soli výše uvedených sloučenin.
Zvláště výhodné sloučeniny v rámci skupiny C jsou sloučeniny ve kterých níže uvedené skupiny znamenají:
*· ··
* · · · 9 · * 9
• * · • · • *
» · · ♦ * · « *
• · • ·
···« ··
«a • · • · • · · a a ««
a. Y znamená isopropyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
b. Y znamená propyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
c. Y znamená terc.butyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
d. Y znamená isopropyl;
R2 znamená ethyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
e. Y znamená ethyl;
R2 znamená methyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
• ·· • ·· ·*. * · · · ·· • · ·· • 9 •
• • • · · >·/ 9 9
• • • · · · • · 9 · *
19 • • »· • · · «··» ·· • 9 99 • 9 99 •
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
f. Y znamená isopropyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená karbamoyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
g. Y znamená ethyl;
R2 znamená ethyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
h. Y znamená isopropyl;
R2 znamená methoxymethyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
i. Y znamená propyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
j. Y znamená ethyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
k. Y znamená isopropyl;
R2 znamená ethyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
1. Y znamená ethyl;
R2 znamená methyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
m. Y znamená isopropyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
η. Y znamená ethyl;
R2 znamená ethyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
• ·
o. Y znamená ethyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
P· Y znamená isopropyl;
R2 znamená methyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H; a
q. Y znamená isopropyl;
R2 znamená methyl;
R3 znamená 3, 5-bis-trifluormethylfeny.lmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
Výhodná skupina sloučenin označená jako skupina D, zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) popsaného výše ve kterých substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená W-Y;
• ·
W znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou skupinu;
Y znamená (Ci-C6)alkylovou skupinu, kde uvedená (Ci-C6)alkylová skupina případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedená (Ch-Cg)alkylová skupina je případně monosubstituovaná Z, kde Z znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Cx-C4) alkyl, (Cx-C4) alkoxy, (Ci~C4)alkylthio, nitro, kyan, oxo, nebo (C1-C4)alkyloxykarbonyl, kde uvedený (Cx-C4)alkylový substituent může být případně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený (Ci~C4) uhlíkový přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém atomy uhlíku, kromě spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem nezávisle zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atomy uhlíku jsou případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituované halogenem, uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný oxoskupinou nebo hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou; nebo R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až pětičlenný kruh, případně obsahující jeden heteroatom nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
0
y
R znamena Q-V, kde Q znamená (C1-C4) alkylovou skupinu a V znamená pětičlenný nebo šestičlenný částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený kruh, případně obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je případně mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Οι-Οθ) alkyl, hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, nitro, kyan nebo oxo, a kde uvedený (Ci-C6)alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru;
R4 znamená karbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je případně mono-substituovaná V1 nebo (C1-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je případně nezávisle mono- nebo di-substituovaná V1 nebo (Ci-C2)alkylovou skupinou a ve všech případech uvedená (Ci-C2) alkylová skupina případně monosubstituovaná V1 nebo uvedená (Ci~C2)alkylová skupina obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tří až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro nebo (Ci-C2) alkyl, kde uvedený (Ci-C2)alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, T, (Ci-C6) alkoxy nebo (Ci~C6) alkyl, .··..··. .··..··. ♦··; · _ « · φ · · ♦ · · X • · ·>·····** * ·,.·.δΑ ·..··..* ···* ··’· kde uvedený (Cx-Cg) alkoxylový nebo (Cx-Cg) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedený (Οχ-Οβ) alkoxylový nebo (Cx~C6) alkylový substituent je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Cx-C6)alkyl, hydroxy, (Cx-C6)alkoxy, (C1-C4)alkylthio, amino, oxo, karboxy, (Cx-Cg)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N,N- (Οχ-Cg) alkylamino, kde uvedený (Οχ-Οβ) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru;
nebo kde R6 a R7 společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který případně obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenají vodík;
a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
Výhodná skupina sloučenin označená jako skupina E, zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) popsaného výše ve kterých substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
·· · ♦ · ·· • · · • · · · • · · ·· ·*·
R1 znamená W-Z;
W znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou skupinu;
kde Z znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4)alkylthio, nitro, kyan, oxo, nebo (C1-C4)alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4)alkylový substituent je případně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený (C1-C4) uhlíkový přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém atomy uhlíku, kromě spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem nezávisle zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atomy uhlíku jsou případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituované halogenem, uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný oxoskupinou nebo hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou; nebo R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až pětičlenný kruh, případně obsahující jeden heteroatom nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
• ·
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4)alkylovou skupinu a V znamená pětičlenný nebo šestičlenný částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený kruh, případně obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je případně mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci~C6) alkyl, hydroxy, (Ci-Ce)alkoxy, nitro, kyan nebo oxo, a kde uvedený (Ci-Cg)alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru;
R4 znamená karbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je případně mono-substituovaná V1 nebo (C1-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je případně nezávisle mono- nebo di-substituovaná V1 nebo (Ci-C2)alkylovou skupinou a ve všech případech uvedená (Ci-C2)alkylová skupina případně monosubstituovaná V1 nebo uvedená (Ci-C2) alkylová skupina obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tří až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C2)alkyl nebo nitro, kde uvedený (C1-C2)alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, T, (Ci-C6) alkoxy nebo (Cx-C6) alkyl, • ·
kde uvedený (Ci-Cg) alkoxylový nebo (Οχ-Οβ) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedený (Ci-Cé) alkoxylový nebo (Ci-Cg) alkylový substituent je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci~C6) alkyl, hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, oxo, karboxy, (Ci-Cg) alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Ci-Ce) alkylamino, kde uvedený (Ci-C6) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; nebo kde R6 a R7 společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který případně obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenají vodík;
a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
Výhodnou skupinu sloučenin označenou jako skupina F, jsou sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše ve kterých substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená Y;
kde Y znamená (Ci-Cg) alkylovou skupinu, kde uvedená (Ci-Cs)alkylová skupina případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedená (Cj.-C8)alkylová skupina je případně monosubstituovaná Z;
kde Z znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy, (C1-C4)alkylthio, nitro, kyan, oxo, nebo (Ci~C6)alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4)alkylový substituent může být případně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
R znamena částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený (C1-C4) uhlíkový přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém atomy uhlíku, kromě spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem nezávisle zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atomy uhlíku jsou případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituované halogenem, uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný oxoskupinou nebo hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou; nebo R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až pětičlenný kruh, případně
obsahující jeden heteroatom nezávisle zvolený ze skupiny • · « · · · ·9 • 9 9 9 9·· » · · · · · 9 99 • · ¢9 · « ·· • 9 9 Γ99 9 99 9 zahrnující kyslík, síru a dusík;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4) alkylovou skupinu a V znamená pětičlenný nebo šestičlenný částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený kruh, případně obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je případně mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, nitro, kyan nebo oxo, a kde uvedený (Ci-Cg) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru;
R4 znamená karbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je případně mono-substituovaná V1 nebo (C1-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je případně nezávisle mono- nebo di-substituovaná V1 nebo (C1-C2)alkylovou skupinou a ve všech případech uvedená (Ci-C2)alkylová skupina případně monosubstituovaná V1 nebo uvedená (Ci~C2) alkylová skupina obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tří až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro nebo (Ci~C2)alkyl, kde uvedený (C1-C2)alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
φ* * · ·
44 49
9 · • 4 • ·
9 4 ·* • 4
9 9 · • 4 • ♦ 4
• · * 4 4 ·
*4 9* 44
• 9 ·· ·
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, T, (0χ-06) alkoxy nebo (0χ-06) alkyl, kde uvedený (Οχ-Οβ) alkoxylový nebo (Οχ-Οβ) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedený (Οχ-Οβ) alkoxylový nebo (Οχ-Οβ) alkylový substituent je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Οχ-Οβ) alkyl, hydroxy, (Οχ-Οβ) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, oxo, karboxy, (Οχ-Οβ) alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N-(Οχ-Οβ) alkylamino, kde uvedený (Οχ-Οβ) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; nebo kde R5 a R7 společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který případně obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenají.vodík;
a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
Výhodnou skupinu sloučenin označenou jako skupina G, jsou sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše ve kterých
• · substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená Z;
kde Z znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4)alkylthio, nitro, kyan, oxo, nebo (C1-C4)alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4)alkylový substituent může být případně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
R znamena částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený (C1-C4) uhlíkový přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém atomy uhlíku, kromě spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem nezávisle zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atomy uhlíku jsou případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituované halogenem, uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný oxoskupinou nebo hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou; nebo R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až pětičlenný kruh, případně obsahující jeden heteroatom nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (Ci~C4) alkylovou skupinu a V znamená pětičlenný nebo šestičlenný částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený kruh, případně obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je případně mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, nitro, kyan nebo oxo, a kde uvedený (Οχ-Οβ)alkylový substituent je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný (C1-C6)alkoxyskupinou nebo (C1-C4)alkylthioskupinou nebo (Ci-Cg)alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru;
R4 znamená karbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je případně mono-substituovaná V1 nebo (C1-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je případně nezávisle mono- nebo di-substituovaná V1 nebo (C1-C2) alkylovou skupinou a ve všech případech uvedená (Ci-C2) alkylová skupina případně monosubstituovaná V1 nebo uvedená (Ci~C2) alkylová skupina obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tří až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro nebo (C1-C2)alkyl, kde uvedený (Ci-C2)alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, T, (Cx~C6) alkoxy nebo (Ci~C6) alkyl, kde uvedený (Ci-Cg) alkoxylový nebo (Οχ-Οε) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedený (Ci-C6) alkoxylový nebo (Ci-C6) alkylový substituent je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Cx~C6) alkyl, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, (Cx~C4) alkylthio, amino, oxo, karboxy, (Ci~C6)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Οχ-Οβ) alkylamino, kde uvedený (Ci~C6) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; nebo kde R5 a R7 společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který případně obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenají vodík;
a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
Výhodnou skupinu sloučenin označenou jako skupina H, jsou sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše ve kterých
W znamená karbonylovou skupinu;
• · 0 0 0 Φ· · 0 0 · 34 ; .·
0000
X znamená 0-Y, kde Y znamená (C1-C5)alkylovou skupinu, kde uvedená (C1-C5)alkylová skupina je případně substituovaná jedním až devíti atomy fluoru;
R2 znamená (C1-C4) alkylovou nebo (C3-C5) cykloalkylovou skupinu;
R3 znamená vodík;
R4 znamená skupinu (C1-C4) alkylenV1;
kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tří až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro nebo (C1-C2)alkyl, kde uvedený (C1-C2)alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, T, (Ci-Cg) alkoxy nebo (Ci-Ce) alkyl, kde uvedený (Ci~C6) alkoxylový nebo (Ci-C6) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedený (Ci-Cg) alkoxylový nebo (Ci-Cg) alkylový substituent je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až šestičlenný kruh případně
• · ·· ·♦ ♦· • ♦ · · ···· • · · · · ·· · ·····♦ · · · · ♦ · ·· ···· ·· ♦♦ • · obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Οχ-Οε) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, oxo, karboxy, (Cx-Cg)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Ci-C6) alkylamino, kde uvedený (Ci-C6) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; nebo kde R6 a R7 společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který případně obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
kde uvedený kruh vzniklý z R6 a R7 je případně mononebo di-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy nebo oxo, kde uvedený (Οχ-Οε)alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru;
R5 a R8 znamenají vodík;
a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
Výhodnou skupinu sloučenin v rámci sloučenin skupiny H, označenou jako skupina I, jsou sloučeniny ve kterých
X znamená 0-Y, kde Y znamená (CX-C3)alkylovou skupinu, kde uvedená (CX-C3)alkylová skupina je případně substituovaná jedním až sedmi atomy fluoru;
«· ·· • · · · • · · p6: .· ·· ♦ ··♦
R2 znamená (C1-C3) alkylovou nebo (C3-C5) cykloalkylovou skupinu;
R4 znamená skupinu methylenV1;
kde V1 znamená plně nenasycený šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva atomy dusíku;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro nebo (Ci-C2)alkyl, kde uvedený (Ci-C2) alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, (C1-C3) alkoxy nebo (C1-C3) alkyl, kde uvedený (C1-C3) alkoxylový nebo (C1-C3) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; nebo kde R6 a R7 společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který případně obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenají vodík;
a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
Další zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují následující sloučeniny:
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino]-2-methyl-6-1rif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
• · • * • ♦ ·· ·· • · · • · ·· • · · • · ·
propylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino]-2-methyl-6-trif luormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis~trifluormethyl-benzylamino]-2-methyl-6-t rif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3,5-bis-trif luormethyl-benzylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trif luormethyl-benzylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3,5-bis-trif luormethyl-benzylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2S, 4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino]-2-cyklopropyl-6-trif luormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin.
Vynález rovněž zahrnuje následující sloučeniny:
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-amino-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
: .· • 0 0··· «· 0 4 · 0
• w - - - - • 0 0 0 0 • 0 0· • 0 propylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové; propylester kyseliny [2R,4S]-4-amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2S, 4S]-4-amino-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-amino-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-amino-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin.
Další aspekt vynálezu je zaměřen na způsoby léčby aterosklerózy, onemocnění periferních cév, dyslipidémie, hyperbetalipoproteinémie, hypoalfalipoproteinémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, familiární hypercholesterolémie, kardiovaskulární choroby, angíny, ischémie, kardiální ischémie, mrtvice, infarktu myokardu, reperfúzního poškození, angioplastické restenózy, hypertenze, vaskulární komplikace při diabetů, obezity nebo endotoxémie savců (včetně člověka obojího pohlaví) zahrnující podávání savci kterého je potřebné léčit terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), nebo jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, potřebného pro léčbu aterosklerózy, onemocnění «· *· **· ♦♦ ** · ···« » ι· · · · ·· * * · · · · · · · · •to · · · · * * ί · ί i :
J“ » · · · · · · * i.
·· 44a· ·· ·· ·· ·♦· periferních cév, dyslipidémie, hyperbetalipoproteinémie, hypoalfalipoproteinémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, familiární hypercholesterolémie, kardiovaskulární choroby, angíny, ischémie, kardiální ischémie, mrtvice, infarktu myokardu, reperfúzního poškození, angioplastické restenózy, hypertenze, vaskulární komplikace při diabetů, obezity nebo endotoxémie.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby aterosklerózy savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu aterosklerózy savci, u kterého je potřebné léčit aterosklerózu.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby onemocnění periferních cév savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu onemocnění periferních cév savci, u kterého je potřebné léčit onemocnění periferních cév.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby dyslipidémie savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutickéh.o množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu dyslipidémie savci, u kterého je potřebné léčit dyslipidémii.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby hyperbetalipoproteinémie savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného • 9·« • 9 ·» •· · φ : .· •4·«·« '· • · ·· vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu hyperbetalipoprotinémie savci, u kterého je potřebné léčit hyperbetalipoproteinémii.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby hyperalfalipoproteinémie savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu hyperalfalipoprotinémie savci, u kterého je potřebné léčit hyperalfalipoproteinémii.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby hypercholesterolémie savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu hypercholesterolémie savci, u kterého je potřebné léčit hyperchlesterolémii.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby hypertriglyceridémie savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu hypertriglyceridémie savci, u kterého je potřebné léčit hypertriglyceridémii.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby familiární hypercholesterolémie savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné • · · · ·· · · · · · • ·· · · ·· · · · · · • · · ···· · · ® • · ··· ·· · · · · · · ·· ···· · · · ·· ···· ·· ♦ · ·· ··· soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu familiární hypercholesterolémie savci, u kterého je potřebné léčit familiární hypercholesterolémii.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby kardiovaskulárních chorob savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu kardiovaskulární choroby savci, u kterého je potřebné léčit kardiovaskulární chorobu.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby angíny savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu anginy savci, u kterého je potřebné léčit angínu.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby ischémie savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu ischémie savci, u kterého je potřebné léčit ischémii.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby kardiální ischémie savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu kardiální ischémie savci, u kterého je potřebné léčit kardiální ischémii.
• . · ·· · · · · ·· • · · · · · · · · • · · ···· ·
42.....····· ··· · · · · · ·· ···· ·· ·· ·♦ ···
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby mrtvice savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu mrtvice savci, u kterého je potřebné léčit mrtvici.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby infarktu myokardu savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu infarktu myokardu savci, u kterého je potřebné léčit infarkt myokardu.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby reperfúzního poškození savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu reperfúzního poškození savci, u kterého je potřebné léčit reperfúzní poškození.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby angioplastické restenózy savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu angioplastické restenózy savci, u kterého je potřebné léčit angioplastickou restenózu.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby hypertenze savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání
9 ·· ·· ·· · · • 999 999« 9 ·· 9 9999 9 · ·
43® ® 9 9999 99 9
9999 99 ·9 ·· ··· terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I) , jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu hypertenze savci, u kterého je potřebné léčit hypertenzi.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby vaskulárních komplikací při diabetů savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu vaskulárních komplikací diabetů savci, u kterého je potřebné léčit vaskulární komplikace při diabetů.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby obezity savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu obezity savci, u kterého je potřebné léčit obezitu.
Ještě další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby endotoxémie savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, pro léčbu endotoxémie savci, u kterého je potřebné léčit endotoxémii.
Výhodná dávka sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, je asi 0,001 až 100 mg/kg/den. Zvláště výhodná dávka sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli • 0 • · Φ 0 0 · • 0
uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, je asi 0,01 až 10 mg/kg/den.
Vynález se dále týká farmaceutických kompozic obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva,. nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic pro léčbu aterosklerózy, onemocnění periferních cév, dyslipidémie, hyperbetalipoproteinémie, hypoalfalipoproteinémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, familiární hypercholesterolémie, kardiovaskulární choroby, angíny, ischémie, kardiální ischémie, mrtvice, infarktu myokardu, reperfúzního poškození, angioplastické restenózy, hypertenze, vaskulárních komplikací při diabetů, obezity nebo endotoxémie savců (včetně člověka), které obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu aterosklerózy savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu aterosklerózy, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu onemocnění periferních cév savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ··· • · ····· · · • · · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ··· sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu onemocnění periferních cév, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu dyslipedémie savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu dyslipedémie, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu hyperbetalipoproteinémie savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu hyperbetalipoproteinémie, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu hypoalfalipoproteinémie savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu hypoalfalipoproteinémie, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu hypocholesterolémie savců (včetně člověka), které obsahuji terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu hypocholesterolémie, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu hypertriglyceridémie savců (včetně člověka), které ·
• φ φφ φφ φφ ·· * φφφ φφφφ φφφφ • φ φ φ φφ φφφ φφ φφφφ φφφ φφ φφφφ φφ ·Φ ·· φφφ obsahuji terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu hypertriglyceridémie, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu familiární hypercholesterolémie savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu familiární hypercholesterolémie, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu angíny savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu angíny, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu ischémie savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu ischémie, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu kardiální ischémie savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu kardiální ischémie, a farmaceuticky přijatelný nosič.
t φ φφ φφ Φ· ·· φφφφ · φ · φ φ • · φ · φ φφ φ
ΦΦΦ φφφφ φφ φ «φ φφφφ φφ φφ ·· ·♦·
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu mrtvice savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu mrtvice, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu infarktu myokardu savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu infarktu myokardu, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu reperfúzního poškození savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu reperfúzního poškození, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu angioplastické restenózy savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu angioplastické restenózy, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu hypertenze savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené • ·
Μ ·· • · · 9 • 9 ·· sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu hypertenze, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu vaskulárních komplikací při diabetů savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu vaskulárních komplikací při diabetů, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu obezity savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu obezity, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález je rovněž zaměřen na farmaceutické kompozice pro léčbu endotoxémie savců (včetně člověka), které obsahují terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva pro léčbu endotoxémie, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se dále týká farmaceutické kombinované kompozice obsahující: terapeuticky účinné množství kompozice obsahující první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina obecného vzorce (I), její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva;
druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je inhibitor HMG-CoA reduktasy, inhibitor sekrece mikrozomálního triglyceridového transportního proteinu (MTP)/Apo B, aktivátor PPAR, inhibitor zpětného vstřebávání žlučových kyselin, inhibitor absorpce cholesterolu, inhibitor syntézy cholesterolu, fibrát, niacin, iontoměničová pryskyřice, antioxidační prostředek, inhibitor ACAT nebo sekvestrant žlučových kyselin; a/nebo případně farmaceuticky přijatelný nosič.
Z výše uvedených druhých sloučenin výhodné sloučeniny zahrnují inhibitor HMG-CoA reduktasy a inhibitor sekrece MTP/Apo B.
Zvláště výhodný inhibitor HMG-CoA reduktasy je lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin nebo rivastatin.
Další aspekt vynálezu se týká způsobu léčby aterosklerózy savců který zahrnuje podávání savci trpícímu aterosklerózou:
první sloučeniny, kde uvedená první sloučenina je sloučenina obecného vzorce (I), její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva;
druhé sloučeniny, kde uvedená druhá sloučenina je inhibitor HMG-CoA reduktasy, inhibitor sekrece MTP/Apo B, inhibitor absorpce cholesterolu, inhibitor syntézy cholesterolu, fibrát, niacin, iontoměničová pryskyřice, antioxidační prostředek, inhibitor ACAT nebo sekvestrant • · : 50 žlučových kyselin, kde podané dávky první a druhé sloučeniny mají terapeutický účinek.
Výhodný aspekt výše uvedeného způsobu Ziahrnuje způsob, kde druhá sloučenina je inhibitor HMG-CoA reďuktasy nebo inhibitor sekrece MTP/Apo B.
Zvláště výhodný aspekt výše uvedeného způsobu zahrnuje způsob, kde inhibitor HMG-CoA reduktasy je lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin nebo rivastatin.
Ještě další aspekt vynálezu se týká kit.u obsahujícího:
a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina obecného vzorce (I), její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva, a farmaceuticky přijatelný nosič v první jednodávkové lékové formě;
b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je inhibitor HMG-CoA reduktasy, inhibitor sekrece MTP/Apo B, inhibitor absorpce cholesterolu, inhibitor syntézy cholesterolu, fibrát, niacin, iontoměničová pryskyřice, antioxidační prostředek, inhibitor ACAT nebe sekvestrant žlučových kyselin, a farmaceuticky přijatelný nosič ve druhé jednodávkové lékové formě;
c) prostředky ve kterých jsou uvedená první a druhá léková forma obsažené přičemž v uvedených lé<ových formách jsou první a druhá sloučenina obsažené v dávkách umožňujících dosažení terapeutického účinku.
• ·
J í
Výhodná druhá sloučenina je inhibitor HMG-CoA reduktasy nebo inhibitor sekrece MTP/Apo B.
Zvláště výhodný inhibitor HMG-CoA reduktasy je lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atrovastatin nebo rivastatin.
Výraz savci použitý v tomto popisu zahrnuje všechny savce jejich plasma obsahuje CEPT, jako jsou například králíci a primáti jako opice a člověk. U určitých jiných savců, jako jsou například psi, kočky, hovězí dobytek, kozy, ovce a koně není v jejich plasmě obsažený CEPT a proto nejsou v tomto výrazu zahrnutí.
Výraz léčení, léčit, nebo léčba použitý v tomto textu znamená preventivní (například profylaktickou léčbu) léčbu a paliativní léčbu.
Výraz farmaceuticky přijatelný znamená nosič, ředidlo, přísady a/nebo soli, které musí být kompatibilní s dalšími přísadami zahrnutými ve složení přípravku, a nesmí mít nepříznivý vliv na příjemce.
Výraz proléčivo zahrnuje sloučeniny, které jsou prekurzory léčiva, ze kterých se následně po podání uvolňuje in vivo chemickými nebo fyziologickými procesy vlastní léčivo (například uvedením proléčiva na hodnotu fyziologického pH nebo konverzí proléčiva enzymem na požadované léčivo). Příklady proléčiv, které štěpením uvolňují odpovídající volnou kyselinu, jako jsou hydrolyzovatelné ester-tvořící zbytky sloučenin obecného vzorce (I), zahrnují ale nejsou omezené jen na ně, sloučeniny ve kterých volný atom vodíku je nahrazený skupinou ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, !
·* ·· ·· ·♦ ·· · • 4 · · · · · φ · · · • · φ φ φφ · ♦ · • ··*······ φ ·· ·······
Φ· ··«· ΦΦ ΦΦ ΦΦ ··· (C2-C7)alkanoyloxymethyl, 1-(alkanoyloxy)ethyl ο 4 až 9 atomech uhlíku, 1-methyl-(alkanoyloxy)ethyl o 5 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxymethyl o 3 až 6 atomech uhlíku,
1-(alkoxykarbonyloxy)ethyl o 4 až 7 atomech uhlíku, 1-methyl-1-(alkoxykarbonyloxy)ethylo o 5 až 8 atomech uhlíku, N-(alkoxykarbonyl)aminomethyl o 3 až i atomech uhlíku, 1-(N-alkoxykarbonyl)amino)ethyl o 4 až 10 atomech uhlíku, 3-ftalidil, 4-krotonlaktonyl, gama-butyrolakton-4-yl, di-N, N-(Ci-C2) alkylamino (C2-C3) alkyl (jako b-dimethylaminoethyl), karbamoyl-(Ci-C2) alkyl, N, N-di- (C1-C2) alkylkarbamoyl(Ci~C2)alkyl, a piperidino-, pyrrolidino- nebo morfolino (C2-C3) alkyl.
V následujících odstavcích jsou uvedené příklady kruhu (kruhů) ve významu obecných kruhů uvedených ve výše uvedeném popisu.
Příklady pětičlenných až šestičlenných aromatických kruhů případně obsahujících jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru zahrnují skupiny jako je fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridiazinyl, pyrimidinyl, a pyrazinyl.
Příklady částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených petičlenných až osmičlenných kruhů případně obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a fenyl. Další příklady pětičlenných kruhů zahrnují 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, 2H-imidazolyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl,
9« «« 9 9 ·« 9
9 9 9 9 9 9 9 99 99 • 9 9 9999 99 9
9 999 99 999 9 9
99« 9999 99 9
9999 99 99 99 999
2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl,
1.2- dithiolyl, 1,3-dithiolyl, 3H-1,2-oxathiolyl,
1.2.3- oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl,
1.3.4- oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl,
1.3.4- thiadiazolyl, 1,2,3,4-oxatriazolyl,
1.2.3.5- oxatriazolyl, 3H-1,2,3-dioxazolyl, 1,2,4-dioxazolyl,
1.3.2- dioxazolyl, 1,3,4-dioxazolyl, 5H-1,2,5-oxathiazolyl a 1,3-oxathiolyl.
Příklady dalších skupin tvořených šestičlennými kruhy zahrnují skupiny jako 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, pyridyl, piperidyl, 1,2-dioxinyl, 1,3-dioxinyl, 1,4-dioxinyl, morfolinyl, 1,4-dithianyl, thiomorfolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, 1,3,5-triazinyl,
1.2.4- triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-trithianyl, 4H-1,2oxazinyl, 2H-1,3-oxazinyl, 6H-1,3-oxazinyl, 6H-1,2-oxazinyl,
1.4- oxazinyl, 2H-1,2-oxazinyl, 4H-1,4-oxazinyl,
1.2.5- oxathiazinyl, 1,4-oxazinyl, o-isoxazinyl, p-isoxazinyl,
1,2,5-oxathiazinyl, 1,2,6-oxathiazinyl, 1,4,2-oxadiazinyl a
1.3.5.2- oxadiazinyl.
Příklady dalších skupin tvořených sedmičlennými kruhy zahrnují azepinyl, oxepinyl a thiepinyl.
Příklady dalších skupin tvořených osmičlennými kruhy zahrnují cyklooktyl, cyklooktenyl, a cyklooktadienyl.
Příklady bicyklických kruhů obsahujících nezávisle na sobě dva kondenzované částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nasycené pěti nebo šestičlenné kruhy, případně obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík zahrnují skupiny jako indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, lH-isoindolyl,
ΦΦ «φ ·» ·· ·♦ φ
ΦΦΦ Φ Φ · · Φ 9 ΦΦ • Φ Φ Φ ·Φ Φ Φ · » Φ φ« φφ φφφ Φ φ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ indolinyl, cyklopenta(b)pyridyl, pyrano(3,4-b)pyrrolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzo(b)thienyl, benzo(c)thienyl, ΙΗ-indazolyl, indoxazinyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, indenyl, isoindenyl, naftyl, tetralinyl, dekalinyl, 2H-l-benzopyranyl, pyrido(3,4-b)pyridinyl, pyrido(3,2-b)pyridinyl, pyrido(4,3-b)pyridinyl, 2H-1,3-benzoxazinyl, 2H-1,4-benzoxazinyl, 1H-2,3-benzoaxazinyl, 4H-3,1-benzoxazinyl, 2H-1,2-benzoxazinyl, a 4H-1,4-benzoxazinyl.
Výraz alkylen znamená nasycený uhlovodíkový řetězec (přímý nebo rozvětvený), kde z každého z terminálních uhlíků je odstraněn atom vodíku. Příklady těchto skupin (s tím že délka řetězce je určená konkrétním názvem skupiny) zahrnují methylen, ethylen, propylen, butylen, pentylen, hexylen, heptylen).
Výraz halogen znamená chlor, brom, jod nebo fluor.
Výraz alkyl znamená nasycený uhlovodíkový řetězec který je přímý nebo rozvětvený. Příklady těchto alkylových skupin (s tím že délka řetězce je určená konkrétním názvem skupiny) zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terc.pentyl, 1methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl a oktyl).
Výraz alkoxy znamená nasycený uhlovodíkový řetězec který je přímý nebo rozvětvený a je připojený na oxyskupinu.
Příklady těchto alkoxylových skupin (s tím že délka řetězce je • Φ «9
<· · určená konkrétním názvem skupiny) zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, terc.butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, terč.pentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy a oktoxy.
Výraz mono-N- nebo di-N, Ň- (Ci~Cx) alkyl znamená (Ci-Cx) alkylovou skupinu v případě di-N,N-(Ci-Cx) alkylové skupiny zvolené nezávisle (x má význam celého čísla).
Výraz (například v nároku 1), uvedený atom uhlíku ve větě uvedený atom uhlíku je případně mono-, di-, nebo trinezávisle substituovaný halogenem, uvedený atom uhlíku je případně mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atom uhlíku je případně mono-substituovaný oxo-skupuinou se týká každého z uhlíků uhlíkového řetězce včetně spojovacího atomu uhlíku.
Výraz dusík ... di-substituovaný oxoskupinou použitý v tomto textu (například v nároku 1), se týká termínálního dusíku tvořícího nitro-skupinu.
Je nutné si uvědomit, že jestliže karbocyklická skupina nebo heterocyklická může být navázána nebo jinak připojena k příslušnému substrátu přes různé atomy kruhu bez označení specifického atomu připojení, tak se předpokládá, že jsou možné všechny možnosti připojení ať již přes atom uhlíku nebo například přes trojmocný atom dusíku. Například skupina pyridyl znamená 2-, 3- nebo 4-pyridyl, skupina thienyl znamená 2- nebo 3-thienyl a podobně.
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl se týká netoxických aniontových solí zahrnujících anionty jako jsou, ale bez omezení jen na ně, chlorid, bromid, jodid, síran, • · · · · · · <· ·« • · f ♦
• · ·· · φ · · • · · · · · • · ·· · · hydrogensíran, fosforečnan, acetát, maleát, fumarát, oxalát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, methansulfonát a 4-toluensulfonát. Uvedený výraz se vztahuje rovněž na netoxické kationtové soli jako jsou, ale bez omezení jen na ně, sole tvořené sodíkem, draslíkem, vápníkem, hořčíkem, amoniem nebo protonovaným benzathinem (N,N'-dibenzylethylendiamin), cholinem, ethanolaminem, diethanolaminem, ethylendiaminem, meglaminem (N-methylglukamin), benethaminem (N-benzylfenethylethylaminem), piperazinem nebo tromethaminem (2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol).
Výraz rozpouštědlo pro reakci inertní a inertní rozpouštědlo znamená rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel u kterých nedochází k interakci s výchozími složkami, reagenčními prostředky, meziprodukty nebo produkty způsobem který by měl nežádoucí účinky na výtěžek požadovaného produktu.
Výraz cis znamená vzájemnou orientaci dvou substituentú a roviny kruhu (buď jsou oba nad nebo oba pod). Podobně výraz trans znamená vzájemnou orientaci dvou substituentú a roviny kruhu (substituenty jsou na opačných stranách roviny kruhu).
Výrazy alfa a beta znamenají orientaci substituentu vzhledem k rovině kruhu (tj.strany kruhu). Výraz beta znamená nad rovinou (tj.stranou) kruhu a výraz alfa znamená pod rovinou (tj.stranou) kruhu.
Pracovníkovi v oboru budě zřejmé, že určité sloučeniny podle vynálezu obsahují jeden nebo více atomů uspořádaných takové konkrétní sterochemické nebo geometrické uspořádání
• · • · umožňující vznik stereoisomerů nebo konfiguračních isomerů. Vynález zahrnuje všechny takové isomery a jejich směsi. Vynález rovněž zahrnuje hydráty a solváty sloučenin podle vynálezu.
Rovněž se rozumí, že sloučeniny podle vynálezu mohou být v radioaktivně značené formě, tj. že sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více atomů, které mají atomové číslo nebo hmotnostní číslo jiné než jsou atomová čísla a hmotnostní čísla obvykle se vyskytující v přírodě.
Radioizotopy vodíku, uhlíku, fosforu, fluoru a chloru zahrnují 3H, 14C, 32P, 35S, 18F, a 36C1. Vynález zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva nebo soli uvedených sloučenin podle vynálezu a uvedených proléčiv obsahujících uvedené radioizotopy a/nebo jiné radioizotopy dalších atomů. Zvláště výhodné z důvodů jejich snadné přípravy a detegovatelnosti jsou radioizotopy s tritiem tj . 3H, a s uhlíkem 14 tj . 14C. Radioaktivně značené sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu a jejich proléčiva se obvykle připraví způsoby v oboru známými. Výhodně se uvedené radioaktivně značené sloučeniny připraví způsoby uvedenými níže ve schématech a/nebo příkladech provedení vynálezu náhradou neznačeného činidla za hotové, dostupné radiaktivně značené reakční činidlo.
DTT znamená dithiothreitol. DMSO znamená dimethylsulfoxid. EDTA znamená kyselinu ethylendiamintetraoctovou.
Další vlastnosti a výhody vynálezu budou zřejmé z dalšího popisu a připojených patentových nároků.
Podrobný popis vynálezu
Obecně lze sloučeniny podle vynálezu připravit způsoby zahrnujícími způsoby analogické způsobům v oboru známým, zejména na základě popisu uvedeného v této přihlášce. Určité způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu tvoří další aspekty vynálezu a jsou znázorněné následujícími reakčními schématy. Další způsoby jsou uvedeny pokusné části v příkladech provedeni vynálezu.
VII
VI
φ ·· φφ ♦ φ φ φ • · · • · · ΦΦΦ φ φ φφφφ
Schéma II
χζ
VI
V • · • · · · • · · • · · · • · · • · · · · · ·· ·· • ♦ ♦ · : eg .··. • · ♦ · ·· ··
Schéma III
ι • 9 tt 99
9 9
99 :: 6j· ·· ····
Schéma IV
XXXII
XX
Schéma V
Lili
LV • φ
Schéma VI
LXI
LXIII
LXII
1'
Ρ2 oř R4
LXTV ·« ·* • 4 *4
44
44«
44
4444··
•
4
Schéma VII
LXX
V
LXXI
LXXII • · • *
··
Schéma VIII
LXXXV
LXXXVI
Úvodem je třeba poznamenat, že v některých způsobech přípravy vhodných pro přípravu sloučenin podle vynálezu uvedených v tomto popisu je zapotřebí chránit v průběhu stupňů syntézy někteřé skupiny (například primární amin, sekundární amin, karboxylovou skupinu v prekurzorech sloučenin obecného vzorce (I). Potřeba chránění těchto skupin závisí na druhu této prvotně přítomné funkční skupiny a podmínkách způsobů přípravy. Pracovník zkušený v oboru tuto potřebu snadno určí. Rovněž způsoby protekce/deprotekce jsou pracovníkům v oboru známé. Obecný popis chránících skupin a jejich použití je uveden například v práci Greene T.W., Protéctive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Například v reakčních schématech I a II určité sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují jako funkční skupiny primární amin nebo karboxyl, které mohou interferovat s reakcemi na jiných místech molekuly pokud tyto funkční skupiny zůstanou nechráněné. Takové funkční skupiny je tedy možné chránit vhodnou chránící skupinou, kterou pak lze v dalším stupni odstranit. Vhodné chránící skupiny pro amin a karboxylovou kyselinu zahrnují ty chránící skupiny které se obvykle používají v peptidových syntézách (zahrnujících skupiny jako je N-terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a
9-fluorenylmethylenoxykarbonyl pro aminy a nižší alkyl- nebo benzylestery pro karboxylové kyseliny), které obvykle nejsou chemicky reaktivní za popsaných reakčních podmínek, a obvykle je možné je odstranit bez dalších změn vlastností uvedené funkční skupiny sloučeniny obecného vzorce (I).
Podle reakčního schématu I se sloučeniny obecného vzorce (III) ve kterých R2, R5, R6, R7, a R8 mají výše uvedený význam a P2 znamená vhodnou chránící skupinu připraví z vhodného • 0 • ·
aromatického aminu obecného vzorce (II) kde R5, R6, R7, a R8 mají výše uvedený význam.
Tetrahydrochinolin obecného vzorce (III) se připraví zpracováním aromatického aminu obecného vzorce (II) s potřebným karboxaldehydem v inertním rozpouštědle jako je uhlovodík (např. hexany, pentany nebo cyklohexan), aromatický uhlovodík (např. benzen, toluen nebo xylen), halogenovaný uhlovodík (např. dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan nebo dichlorethan), ether (např. diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxan, dimethoxyethan, methyl-terc.butylether, atd.), nitril (např. acetonitril nebo propionitril), nitroalkan (např. nitromethan nebo nitrobenzen), výhodně dichlormethan s dehydratačním prostředkem ( např. síranem sodným nebo síranem hořečnatým), při teplotě od asi 0 °C do 100 °c ( výhodně při teplotě místnosti) při době zpracování 1-24 hodin (výhodně asi 1 hodinu). Získaný roztok se pak zpracuje s vhodným s vhodně susbtituovanými (např. benzyloxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, formyl-, acetyl-, diallyl nebo dibenzyl-) výhodně karboxybenzyloxy-, N-vinyl- sloučeninami a s Lewisovou kyselinou (např. s fluoridem boritým, s etherátem fluoridu boritého, chloridem zinečnatým, chloridem titaničitým, chloridem železitým, chloridem hlinitým, alkyl-dichloridem hlinitým, dialkyl-chloridem hlinitým nebo ytterbium (III)— triflátem; výhodně se použije etherát fluoridu boritého) nebo s protickou kyselinou jako je hydrogenhalogenová kyselina (např. fluor-, chlor-, brom-, nebo jod-) nebo alkylsulfonová kyselina (např. ρ-toluen-, methan-, nebo trifluormethan-) nebo karboxylová kyselina (např. kyselina mravenčí, octová, trifluoroctová nebo benzoová) při teplotě od asi -78 °C do asi 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) při době zpracování 0,1 až 24 hodin (výhodně 1 hodina).
« « • ·
Alternativně lze amin obecného vzorce (II) a vhodný karboxaldehyd kondenzovat zpracováním roztoku aminu a alkylaminové baze (výhodně triethylaminu) v polárním aprotickém rozpouštědle (výhodně v dichlormethanu) s chloridem titaničitým v polárním aprotickém rozpouštědle (výhodně v dichlormethanu) při teplotě od asi -78 °C do asi 40 °C (výhodně při 0 °C) a s následným zpracováním s karboxaldehydem při teplotě od asi -78 °C do asi 40 °C (výhodně při 0 °C). Tato reakce se nechá probíhat asi 0,1 až asi 10 hodin (výhodně 1 hodinu) při teplotě asi 0 °C až asi 40 °C (výhodně při teplotě místnosti) za vzniku iminu který pak reaguje s Nvinylovými sloučeninami jak je uvedené výše.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) ve kterých R1, R2, R5, R6, R7, a R8 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny se připraví z odpovídajícího aromatického aminu obecného vzorce (III) různými reakcemi aminů známými v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) ve kterých R1, R2, R5, R6, R7, a R8 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají vhodně rozdílné chránící skupiny aminoskupin se připraví z odpovídajícího tetrahydrochinolinu obecného vzorce (III)standardními způsoby pro derivatizaci aminů na funkční skupiny popsané výše pro R1, viz práce Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers lne., New York, 1989 a Jerry March, Advanced organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1985. Sloučenina obecného vzorce (III) se například zpracuje s vhodným karbonylchloridem, sulfonylchloridem nebo sulfinylchloridem, kyanátem, isokyanátem nebo isothiokyanátem, v polárním aprotickém rozpouštědle (výhodně v dichlormethanu) v přítomnosti baze (výhodně pyridinu), při teplotě od asi -78 °do asi 100 °C φφ ·· ♦ · φ ·
(výhodně s počáteční teplotou 0 °C tím, že teplota se nechá zvýšit na teplotu místnosti) při době reakce 1 až 24 hodin (výhodně 12 hodin).
Karbamátové a močovinové sloučeniny obecného vzorce (IV) (kde R1 znamená W=C(O), X=O-Y, S-y, N(H)-Y nebo NY2) lze připravit ze z aminů obecného vzorce (III) přes odpovídající karbamoylchloridy zpracováním aminu obecného vzorce (III) s roztokem fosgenu v uhlovodíkovém rozpouštědle (výhodně v toluenu) při teplotě mezi asi 0 °C až asi 200 °C (výhodně při teplotě zpětného toku) při době reakce mezi 0,1 až 24 hodinami (výhodně 2 hodiny).
Odpovídající močoviny lze připravit zpracováním roztoků karbamoylchloridů (připravených výše popsaným způsobem) s vhodným aminem v polárním rozpouštědle (výhodně v dichlormethanu) při teplotě mezi asi -78 °C a asi 100 °C, při době reakce mezi 1 a 24 hodinami (výhodně 12 hodin).
Odpovídající karbamát lze připravit zpracováním roztoků karbamoylchloridů (připravených výše popsaným způsobem) s vhodným alkoholem a vhodnou baží (výhodně hydridem sodným) v polárním rozpouštědle (výhodně v dioxanu ) při teplotě mezi asi -78 °C až asi 100 °C a při době reakce mezi 1 až 24 hodinami (výhodně 12 hodin).
Alternativně lze odpovídající karbamáty připravit zpracováním roztoků karbamoylchloridů při teplotě mezi asi 0 °C až asi 200 °C ve vhodném alkoholu při době zpracováni mezi 1 až 240 hodinami (výhodně 24 hodin).
Sloučeninu obecného vzorce (IV) ve které R1 znamená Y lze připravit způsoby známými v oboru pro zavedení substituentů Y • · «· ···· jako je alkyl nebo alkylem připojený substituent. Tyto způsoby zahrnují například tvorbu amidu z aminu obecného vzorce (III) a z aktivované karboxylové kyseliny s následnou redukcí amidu boranem v etherovém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran.
Alterantivně je možné alkylovou skupinu nebo alkylem připojený sustituent navázat redukcí po kondenzaci aminu obecného vzorce (III) s potřebným činidle obsahujícím karbonylovou skupinu. Amin obecného vzorce (III) může rovněž reagovat s vhodným alkyl- nebo arylhalogenidem způsoby v oboru známými.
Uvedeným způsobem se aminová sloučenina obecného vzorce (III) a kyselina se (např.halogenkyselina, kyselina sírová, sulfonová nebo karboxylová, výhodně octová) zpracují s vhodným karbonylovou skupinu obsahujícím reakčním činidlem v polárním rozpouštědle (výhodně v ethanolu) při teplotě asi 0 °C až asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti), při době reakce asi 0,1 až 24 hodin (výhodně 1 hodina) a následně se podrobí zpracování se zdrojem hydridů ( jako je např. tetrahydroboritan sodný, kyantrihydroboritan sodný, výhodně triacetoxyhydroboritan sodný) při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti) při době reakce 0,1 až 100 hodin (výhodně 5 hodin).
Amin obecného vzorce (V) ve kterém R1, R2, R5, R6, R7, a R8 mají výše uvedený význam a P1 znamená chránící skupinu, lze připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce (IV) sejmutím chránící skupiny (P2) způsoby známými v oboru, zahrnujícími hydrogenolýzu, zpracování s kyselinou (např.
s kyselinou trifluoroctovou, bromovodíkovou), baží (např. hydroxidem sodným), nebo reakcí s nukleofilním prostředkem (např. s methylthiolátem sodným, kyanidem sodným atd.) a v případě trialkylsilylethoxykarbonylové skupiny s použitím fluoridu (např. tetrabutylamoniumfluoridu). Při odstranění • · * · • · ♦ · • · · · · · · · · · ? * e* ···· ·· · «· ···· ·· ·· ·♦ ··· benzyloxykarbonylové skupiny se hydrogenolýza provede zpracováním sloučeniny obecného vzorce (IV) se zdrojem hydridových iontů (například plynného vodíku o tlaku 101,325 až 10.101,325 kPa (1 až 10 atmosfér), cyklohexenu nebo formiátu amonného) v přítomnosti vhodného katalyzátoru (např.
5-20% palladia na uhlíku, hydroxidu palladnatého; výhodně 10% palladia na uhlíku) v polárním rozpouštědle (jako je např. methanol, ethanol nebo ethylacetát; výhodně ethanol), při teplotě od asi -78 °C do asi 100 °C, výhodně při teplotě místnosti a době 0,1 až 24 hodin, výhodně při době reakce 1 hodinu.
Sloučeniny obecného vzorce (VI) ve kterých R1, R2, R3, R5, R , R , a R mají výše uvedený význam a P znamená chránící skupinu jak je popsané výše, lze připravit z odpovídajícího aminu obecného vzorce (V) různými reakcemi známými v oboru pro aminovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce (VI) ve kterých R3 má výše uvedený význam se připraví způsoby v oboru známými k zavedení substituentů R3; tyto způsoby zahrnují například způsoby popsané pro zavedení substituentu R3 při transformaci sloučenin obecného vzorce (III) na sloučeniny obecného vzorce (IV). Tyto způsoby zahrnují například tvorbu amidu z aminu obecného vzorce (V) a aktivované karboxylové kyseliny a následnou redukci amidu boranem v etherovém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Alternativně se alkylový substituent nebo substituent připojený alkylem připojí redukcí vhodného iminu, který se připraví kondenzací aminu obecného vzorce (V) s potřebným reakčním činidlem obsahujícím karbonylovou skupinu. Amin obecného vzorce (V) se také může nechat reagovat s vhodným alkylhalogenidem způsoby v oboru známými.
99 99 99 ·· ·
9 9 9 9 9 9 9 · · 9·
9 9 9 99 »99
999 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 999
Uvedeným způsobem se aminová sloučenina obecného vzorce (V) a kyselina se (např.halogenkyselina, kyselina sírová, sulfonová nebo karboxylové, výhodně kyselina chlorovodíková) zpracují s vhodným karbonylovou skupinu obsahujícím reakčním činidlem v polárním rozpouštědle (výhodně v dichlormethanu) při teplotě asi 0 °C až asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti), při době reakce asi 0,1 až 24 hodin (výhodně 1 hodinu) a následně se podrobí zpracování se zdrojem hydridů ( jako je např. tetrahydroboritan sodný, kyantrihydroboritan sodný, výhodně triacetoxyhydroboritan sodný) při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti) při době reakce 0,1 až 100 hodin (výhodně 5 hodin).
Sloučeniny obecného vzorce (VII) ve kterých R1, R2, R3, R5, R6, R7, a R8 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny, lze připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce (IV) způsoby známými v oboru; například způsoby popsanými výše pro zavedení substituentu R3 při transformaci sloučeniny obecného vzorce (V) na sloučeninu obecného vzorce (VI). Tímto způsobem lze připravit odpovídající sloučeninu obecného vzorce (VI) ze sloučeniny obecného vzorce (VII) příslušnou deprotekcí provedenou výše uvedeným způsobem pro transformaci sloučeniny obecného vzorce (IV) na sloučeninui obecného vzorce (V).
V případech kdy R3 znamená H a R4 má výše uvedený význam, lze R4 znázornit jako R3 v obecných vzorcích (VI) a (VII) a získat tak obecné schéma přípravy pro uvedené sloučeniny.
Dihydrochinolonové sloučeniny obecného vzorce (XI) ve kterých R2, R5, R6, R7, R8 a Y mají výše uvedený význam a P1 znamená chránící skupinu lze připravit způsobem popsaným ve schématu II z odpovídajících chinolinových sloučenin obecného
9 9 9 9
9 99 9 ·« 99
9 9 9 · · · · · ·
9 9
9999 • · · ·♦ 9 ·
9 9 99
999· vzorce (X) zpracováním s organokovovými sloučeninami a chlorformiátem a s následnou hydrolýzou.
Uvedeným způsobem se směs chinolinu obecného vzorce (X) s přebytkem organohořečnatého činidla (Grignardovo činidlo) zpracuje v polárním aprotickém rozpouštědle (jako je například diethylether nebo dichlormethan; výhodně tetrahydrofuran) s přebytkem (výhodně 1,5 ekvivalentu) Y- nebo P1-chlorformiátu při teplotě od asi -100 °C do asi 70 °C (výhodně při -78 °C) s následným ohřevem na teplotu od asi 0 °C do asi 70 °C (výhodně na teplotu místnosti) při době reakce od 0,1 do 24 hodin (výhodně 1 hodinu). Získaná směs se spojí s přebytkem (výhodně s 2 ekvivalenty) vodné kyseliny (výhodně 1 molární kyselinou chlorovodíkovou) a směs se intenzivně míchá 0,1 až 24 hodin (výhodně 1 hodinu, nebo tak dlouho dokud se nezjistí, že hydrolýza meziproduktového enoletheru je úplná).
Samozřejmě, že sloučeniny obecného vzorce (XVI) ve kterých R1 znamená -C(O)OY nebo P1 znamená -CtOjOP1 znamenají sloučeniny obecného vzorce (XI) bez další transformace.
Sloučeniny obecného vzorce (XV) ve kterých R2, R5, R6, R7, a R8 mají výše uvedený význam , lze připravit z odpovídajícího dihydrochinolonu obecného vzorce (XI) (kde sloučenina obecného vzorce (XI) obsahuje P1) příslušnou deprotekcí (včetně spontánní dekarboxylace) jak je popsané pro transformaci sloučeniny obecného vzorce (IV) na sloučeninu obecného vzorce (V)
Sloučeniny obecného vzorce (XVI) ve kterých R1, R2, R5, R6, R7, a R8 mají výše uvedený význam a P1 znamená chránící skupinu, lze připravit z odpovídajícího dihydrochinolonu obecného vzorce (XV) způsobem popsaným pro transformaci •w ♦· ·· • · · · · · · • · ·· · ·
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 sloučeniny obecného vzorce (III) na sloučeninu obecného vzorce (IV). V určitých případech kdy dochází k reakci činidla i na karbonylovém kyslíku v poloze 4- lze tento substituent výhodně odstranit zpracováním s kyselinou (např. s vodnou HC1) nebo s baží (např. vodným hydroxidem sodným).
Opět pro sloučeniny obecného vzorce (XVI) ve kterých R1 nebo P1 mají stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce (XI) platí, že není potřebné provádět výše uvedenou transformaci.
Aminové sloučeniny obecného vzorce (VI) ve kterých R1, R2, R3, R5, R6, R7, a R8 mají výše uvedený význam a P1 znamená chránící skupinu jak je popsané výše, lze připravit z odpovídajícího dihydrochinolonu obecného vzorce (XVI) sledem redukčních aminací. Uvedeným způsobem se dihydrochinolon obecného vzorce (XVI) v přebytku (výhodně 1,1 ekvivalentu) R3aminu a v přebytku (výhodně 7 ekvivalentů) aminové baze (výhodně triethylaminu) v polárním rozpouštědle (výhodně v dichlormethanu) zpracuje s 0,5 až 1,0 ekvivalenty (výhodně 0,55 ekvivalenty) chloridu titaničitého v roztoku ve vhodném polárním rozpouštědle (výhodně v dichlormethanu) při teplotě od asi 0 °C do asi 40 °C (výhodně při teplotě místnosti) při době reakce od 1 do 24 hodin (výhodně 12 hodin). Získaný imin obecného vzorce (XII) se pak redukuje zpracováním s redukčním prostředkem (výhodně s tetrahydroboritanem sodným) ve vhodném polárním rozpouštědle (výhodně v ethanolu) při teplotě od asi 0 °C do asi 80 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu asi 1 až 24 hodin (výhodně 12 hodin) a získá se tak směs diastereomerních aminů obecného vzorce (VI) obecně s převažujícím výtěžkem trans isomeru. Alternativně lze redukci provést přímým zpracováním iminu obecného vzorce (XII) s přebytkem (výhodně 5 ekvivalentů) tetrahydroboritanu • φ • Φ 99 ·· ♦·
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ __ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ φφφ · · φφφ······ · φφφ Φ······ • φ φφφφ φφ φφ φ· *·Φ zinečnatého v roztoku etheru (výhodně 0,2 mol/1) při teplotě od asi 0 °C do asi 40 °C (výhodně při teplotě místnosti) při době reakce asi 1 až 24 hodiny (výhodně 12 hodin), čímž se získá směs diastereomerních amin§ obecného vzorce (VI) s převahou výtěžku cis isomeru.
Alternativně lze amin obecného vzorce (VI) ve kterém R1,
3 5 6 *7 S 1
R , R , R, R, R, a R mají výše uvedený význam a P znamená chránící skupinu, lze připravit z odpovídajících dihydrochinolonů obecného vzorce (XVI) přípravou oximu, redukcí a substitucí aminu. Tímto způsobem se dihydrochinolon obecného vzorce (XVI), přebytek (výhodně 3 ekvivalenty) hydroxylamin-hydrochloridu a přebytek (výhodně 2,5 ekvivalentů baze (výhodně octanu sodného) nechají reagovat při teplotě od asi 0 °c do asi 100 °C (výhodně při teplotě zpětného toku) po dobu v rozmezí 1 a 24 hodin (výhodně po 2 hodiny) v polárním rozpouštědle (výhodně v ethanolu). Vzniklý oxim obecného vzorce (XIII) se zpracuje s přebytkem (výhodně 6 ekvivalentů) vodné baze (výhodně 2 N hydroxidu draselného) v polárním rozpouštědle (výhodně v ethanolu) a přebytkem (výhodně 4 ekvivalenty) slitiny niklu a hliníku (výhodně v hmotnostním poměru 1:1), při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti), při době reakce v rozmezí od 0,25 do 24 hodin (výhodně 1 hodinu). Získaný amin obecného vzorce (V) je ve formě diastereomerní směsi (obecně s výtěžkem ve prospěch cis isomeru).
Sekundární amin obecného vzorce (VI) kde R1, R2, R3, R5,
R6, R7, a R8 mají výše uvedený význam a P1 znamená chránící skupinu, lze připravit z vhodného aminu obecného vzorce (V) způsobem popsaným pro transformaci sloučeniny obecného vzorce (V) na sloučeninu obecného vzorce (VI) podle schématu I.
• · • · · • ·
• · ·« ····
Sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše lze připravit podle schématu III z vhodných sloučenin obecného vzorce (VI) s použitím způsobů známých v oboru zahrnujících například způsoby popsané pro zavedení substituentu R1 při transformaci sloučenin obecného vzorce (III) na sloučeniny obecného vzorce (IV).
Alternativně lze podle schématu III, tam kde je to na místě v případě, že funkční skupina R1 je inkompatibilní s reakcí vedoucí k přípravě sloučenin obecného vzorce (I), sloučeninu obecného vzorce (VI) s chránící skupinou P1 transformovat na sloučeninu obecného vzorce (I) sledem reakcí zahrnujících protekci/deprotekci a zavedení požadovaných substituentů. Tímto způsobem se amin obecného vzorce (VI) zpracuje s vhodným reakčním prostředkem (například prekurzorem chránící skupiny, aktivovaným karbonátem (např. chlorformiátem, dikarbonátem nebo karbonylimidazolem) v polárním rozpouštědle (výhodně v dichlormethanu) v přítomnosti přebytku aminové baze (výhodně pyridinu) při teplotě od asi -20 °C do asi 40 °C a době reakce asi 1 až 24 hodin (výhodně 12 hodin) a získá se tak sloučenina obecného vzorce (XX).
Sloučeniny obecného vzorce (20) obsahující P2 lze připravit také způsobem podle schématu I popsaným pro sloučeniny obecného vzorce (VII) (obsahující P1) .
Aminy obecného vzorce (XXI) kde R2, R3, R5, R6, R7, R8 a R4 mají výše uvedený význam a P2 znamená chránící skupinu lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce (XX) selektivní deprotekcí P1.
• •99 · · ·
• φ • · ·· · · • · · · · · · • · · 9 9 9
Jestliže Ρ1 znamená například terc.butoxykarbonyl, lze sloučeninu obecného vzorce (XXI) výhodně připravit zpracováním s kysdelinou úvýhodně s kyselinou trifluoroctovou) při teplotě v rozmezí asi 0 °C až 100 °C (výhodně při teplotě místnosti) při době reakce 0,1 až 24 hodin (výhodně 1 hodinu).
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo sloučeniny obecného vzorce (XXII) (kde R1 má význam uvedený výše) lze připravit z odpovídajícího aminu obecného vzorce (XXI) pomocí různých reakcí aminové skupiny známých v oboru, například způsobem popsaným ve schématu I pro transformaci sloučeniny obecného vzorce (III) na sloučeninu obecného vzorce (IV).
Aminy obecného vzorce (XXIII) lze připravit ze sloučenin obecného vzorce (XXII) vhodnou deprotekcí. Jestliže P2 znamená například benzyloxykarbonyl, pak sloučenina obecného vzorce (XXIII) se připraví zpracováním s přebytkem zdroje hydridu (jako je např.cyklohexen, plynný vodík nebo výhodně formiát amonný) v přítomnosti 0,01 až 2 ekvivalentů (výhodně 0,1 ekvivalentu) vhodného katalyzátoru (výhodně 10% palladia na uhlíku) v polárním rozpouštědle (výhodně v ethanolu) při teplotě v rozmezí asi 0 °C až asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti) a při době reakce 0,1 až 24 hodin (výhodně 1 hodina).
Sloučeninu obecného vzorce (I) ve které R4 má výše uvedený význam, lze připravit způsoby popsanými výše pro konverzi sloučeniny obecného vzorce (VI) na sloučeninu obecného vzorce (I) podle schématu III.
Sloučeniny obecného vzorce (V) kde R1, R2, R5, R7, a R8 mají výše uvedený význam a R6 znamená skupinu připojenou etherovou vazbou lze připravit podle schématu IV z chinolonů • Φ ·· φ φ φ φ • φ ··
φφ • « φ φ φ obecného vzorce (XXX) obsahujících skupinu OP3, kde P3 znamená chránící skupinu v poloze R6, následujícími způsoby. Kromě toho, použitím způsobu analogického těmto způsobům, lze připravit odpovídající sloučeniny ve kterých R5, R7, nebo R8 znamenají skupiny připojené etherovou vazbou, z výchozí sloučeniny obecného vzorce (XXX) obsahující skupinu OP3 buď v poloze R5, R7 nebo R8.
Podle výše uvedeného způsobu se chinolon obecného vzorce (XXX) spojí s hydroxylamin-hydrochloridem a minerální baží (výhodně octanem sodným) v polárním rozpouštědle (výhodně v ethanolu) při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodně při teplotě zpětného toku) a po 1 až 24 hodinách (výhodně po 2 hodinách) se získá oxim obecného vzorce (XXXI).
Oxim obecného vzorce (XXXI) se pak zpracuje s přebytkem (výhodně 6 ekvivalentů) vodné baze (výhodně 2 N hydroxidu draselného) a s přebytkem (výhodně 4 ekvivalentů) slitiny nikl-hliník (výhodně v hmotnostním poměru 1:1) v polárním rozpouštědle (výhodně v ethanolu při asi 0 °C až asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti) při době reakce v rozmezí 0,25 až 24 hodin (výhodně 2 hodiny) a připraví se tak odpovídající amin obecného vzorce (XXXII). Je-li to zapotřebí lze chránící skupinu P3 lze odstranit standardními způsoby pokud k jejímu odštěpení nevede již vlastní transformace oximu.
Alternativně lze provést deprotekci sloučeniny obecného vzorce (XXX) způsoby známými v oboru již před přípravou oximu obecného vzorce (XXXI) ve kterém P3 znamená H, který je pak možné redukovat na amin obecného vzorce (XXXII).
Sloučeninu obecného vzorce (V), kde R6 znamená oxopřipojenou skupinu lze připravit zpracováním alkoholu obecného
4· Φφ *4 ·· · • Φ Φ · Φ Φ · · · · · · • φ · # · «· ΦΦΦ
Φ · φφ« ΦΦ φφφ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ φφ φφφφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ vzorce (XXXII) za podmínek reakce podle Mitsunobu. Tímto způsobem se fenol obecného vzorce (XXXII) zpracuje s fosfinem (výhodně s trifenylfosfinem) a azodikarboxylátem (výhodně s bis(N-methylpiperazinyl)azodikarboxamidem a potřebným alkoholem v polárním rozpouštědle (výhodně v benzenu).
Samozřejmě, že získanou sloučeninu obecného vzorce (V) lze způsoby podle schémat I a II transformovat na prekurzory sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu obecných vzorců (VI) nebo (VIII).
Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce (XX) ve které R6 znamená skupinu vázanou etherovou vazbou a kde R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny připravit z alkoholů obecného vzorce (XXXII) jak je popsané níže. Kromě toho je možné analogickým způsobem připravit odpovídající sloučeniny, ve kterých R5, R7 nebo R8 znamenají skupiny připojené etherovou vazbou s použitím odpovídající výchozí sloučeniny obecného vzorce (XXXII) a konečně sloučeniny obecného vzorce (XXX) (tj.sloučeniny obecného vzorce (XXX) obsahující P30- v některé z poloh R5, R7 nebo R8) .
Sekundární amin obecného vzorce (XXXIII) kde R3 má výše uvedený význam, lze připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XXXII) způsobem popsaným ve schématu I pro konverzi sloučeniny obecného vzorce (V) na sloučeninu obecného vzorce (VI).
Sloučeniny obecného vzorce (XXXIV) ve kterých R4 má výše uvedený význam lze připravit z aminů obecného vzorce (XXXIII) způsoby analogickými způsobům popsaným ve schématu III pro «· ·· *· ♦· · • · · · · · · · φφφφ
Φ · ΦΦΦΦ· ΦΦΦ • · ΦΦΦ Φ* ΦΦΦ Φ ·
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ φφ »φφ· ΦΦ ·· ΦΦ ΦΦΦ transformaci sloučeniny obecného vzorce (VI) na sloučeninu obecného vzorce (XX) nebo (I).
Deprotekci fenolu obecného vzorce (XXXV) lze selektivně provést například v případě, kdy obsahuje určité skupiny R4 připojené karbonylovou vazbou, zpracováním karbonátu obecného vzorce (XXXIV) s uhličitanem draselným v polárním rozpouštědle (výhodně v methanolu) při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti) a při době reakce od 1 do 24 hodin (výhodně 12 hodin).
Odpovídající ethery obecného vzorce (XX) lze připravit z fenolu obecného vzorce (XXXV) například za podmínek reakce podle Mitsunobu jak je popsané výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce (XXXII) na sloučeniny obecného vzorce (V).
Pracovníkovi v oboru bude zřejmé, že uvedený fenol lze derivatizovat na různé funkční skupiny s použitím standardních způsobů, například způsobů popsaných v práci autorů March a Larock, nebo konverzí na odpovídající triflát vhodný k různým reakcím s použitím katalýzy s přechodnými kovy.
Ačkoliv následující popis schématu V je zaměřen na modifikace týkající se substituentu R6 (R6 je popsaný výše ve vzorci (I)), pracovníkům v oboru bude zřejmé, že analogické způsoby je možné použít i pokud jde o substituenty R5, R7 a R8.
Jak je znázorněno ve schématu V, alkohol obecného vzorce (LI) kde R1, R2, R3, R4, R5, R7, a R8 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny, a X1 je spojovací skupina kterou je uhlíkový řetězec (např.methylen) přímo připojený ke karbonylové skupině, lze připravit z odpovídajícího esteru (ve kterém R12 je obvyklý alkylový substituent) redukcí.
Podle výše uvedeného způsobu se ester obecného vzorce (L) zpracuje s tetrahydroboritanem sodným/methanolem nebo s komplexem boran-dimethylsulfoxid v polárním rozpouštědle (výhodně v tetrahydrofuranu) při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodně při teplotě zpětného toku) s dobou reakce v rozmezí 1 až 24 hodin (výhodně 3 hodiny).
Sloučeniny obecného vzorce (Lil) kde R1, R2, R3, R4, R5, R7, a R8 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny, a R6 zahrnuje alkylhalogenidové skupiny, lze připravit z odpovídajícího alkoholu obecného vzorce (LI) zpracováním s trialkylfosfinem (výhodně s trifenylfosfinem) a dihalogenem (např. bromem) v polárním rozpouštědle (výhodně v dichlormethanu) při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodně při 0 °C) při době reakce 0,1 až 10 hodin (výhodně 0,5 hodiny) s následným ohřevem na teplotu místnosti na 0,1 až 10 hodin (výhodně 3 hodiny).
Sloučeniny obecného vzorce (Lili) R1, R2, R3, R4, R5, R7, a R8 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny, a R6 zahrnuje etherové a thioetherové skupiny (tj. Y1 znamená S nebo O) a R13 je atomem uhlíku připojený substituent, lze připravit zpracováním alkylhalogenidu obecného vzorce (Lil) v polárním rozpouštědle (výhodně v N,Ndimethylformamidu) s potřebným alkoxidem nebo trialkoxidem při teplotě od asi 0 °c do asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti) a při době reakce od 1 do 24 hodin (výhodně 6 hodin).
Alternativně lze ethery a thioethery sloučeniny obecného vzorce (Lili) připravit zpracováním odpovídajících alkoholů a thiolů sloučeniny obecného vzorce (LIV) (tj. Y1 znamená S nebo • ·
O) kde X1 znamená substituent přímo spojený přes atom uhlíku k methylenové skupině, s baží (výhodně s hydridem sodným) a potřebným alkylačním prostředkem v polárním rozpouštědle (výhodně v N,N-dimethylformamidu) při teplotě od asi 0 °c do asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti) při době reakce od 1 do 50 hodin (výhodně 18 hodin).
Sloučeniny obecného vzorce (LV) kde R1, R2, R3, R4, R5, R7, a R8 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny, a R6 zahrnuje alkylhalogenidy (např. fluoridy), a X1 znamená substituent připojený přes atom uhlíku přímo k methylenové skupině, lze připravit z odpovídajícího alkoholu obecného vzorce (LI) s halogenačním prostředkem. Alkohol se například zpracuje s fluoračním prostředkem (výhodně s diethylaminotrifluoridem síry) v polárním rozpouštědle (výhodně v 1,ě-dichlorethanu) při teplotě od asi 0 °c do asi 100 °C (výhodně při 80 °C) a době reakce 0,1 až 10 hodin (výhodně 0,75 hodiny).
Amidové sloučeniny obecného vzorce (LVU) kde R1, R2, R3, R4, R5, R7, a R8 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny, a R6 zahrnuje amidovou skupinu (takže X znamená substituent jehož atom atom uhlíku je přímo připojený ke karbonylové skupině a R10 a R11 znamenají substituenty zvolené tak aby byla docílena výše uvedená definice substituentu R6) lze připravit z odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce (LVI) kterou je zase možné připravit z odpovídajícího esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce (L) .
Podle výše uvedeného způsobu se ester obecného vzorce (L) zpracuje s vodným hydroxidem (výhodně s hydroxidem lithným, sodným nebo draselným) v polárním rozpouštědle (výhodně • ·
v tetrahydrofuranu a/nebo methanolu) při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti) a době reakce 0,1 až 100 hodin (výhodně 1 hodinu).
Amid obecného vzorce (LVU) lze připravit z odpovídající kyseliny obecného vzorce (LVI) standardními způsoby. Výhodně se provede konverze karboxylové kyseliny na chlorid kyseliny rozpuštěním kyseliny v thionylchloridu a získaný roztok se udržuje na teplotě v rozmezí asi 0 °C až asi 80 °C (výhodně při teplotě zpětného toku) po asi 0,1 až 24 hodiny (výhodně 1 hodinu) a pak se přebytek thionylchloridu odpaří. Získaný zbytek obsahující chlorid kyseliny se pak v následujícím stupni zpracuje v polárním rozpouštědle (výhodně v dichlormethanu) s vhodným aminem zvoleným tak aby poskytl příslušnou amidovou funkční skupinu a případně s aminovou baží (výhodně s triethylaminem) při teplotě v rozmezí asi -78 °C až asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti) a s dobou reakce v rozmezí 0,1 až 100 hodin (výhodně 1 hodinu).
Ačkoliv následující popis schématu VI je zaměřen na modifikace týkající se substituentu R8, pracovníkům v oboru bude zřejmé, že analogické způsoby je možné použít i pokud jde o substituenty R5, R6 a R7.
Jak je znázorněno ve schématu VI, sloučeninu obecného vzorce (LXI) kde R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny, lze připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce (LX) nitrací. Sloučenina obecného vzorce (LX) se zpracuje nitrosyltriflátem v halogenovaném rozpouštědle jako je dicnlormethan při teplotě v rozmezí od asi -78 °C do asi 0 °C s dobou reakce při uvedené teplotě asi 0,5 hodiny až asi 3 hodiny a pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti.
• · • · ·
Aminovou sloučeninu obecného vzorce (LXII) kde R1, R2; R3, R4, R5, R6 a R7 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny, lze připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce (LXI) redukcí. Sloučenina (LXI) se hydrogenuje plynným vodíkem v přítomnosti ušlechtilého kovu jako katalyzátoru (např. palladia na uhlíku) v polárním rozpouštědle jako je ethanol při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C po 1 až 24 hodin při zvýšeném tlaku (např. 101,325 kPa až 3.101,325 kPa (1 až 3 atm)).
Sloučeninu obecného vzorce (LXIII) kde R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny, a R znamená skupinu připojenou přes aminovou skupinu, lze připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce (LXII). Aminová sloučenina obecného vzorce (LXII) se derivatizuje následujícími způsoby, které jsou obdobné jako způsoby podle schématu I pro konverzi sloučeniny obecného vzorce (III) na sloučeninu obecného vzorce (IV).
Sloučeninu obecného vzorce (LXIV) kde R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny, lze připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce (LXII). Aminová sloučenina (LXII) se zpracuje s terč.butylnitrátem a bezvodým halogenidem měďnatým v polárním rozpouštědle při teplotě asi 30 °C až asi 100 °C a době reakce v rozmezí 1 hodiny až asi 24 hodin.
Pracovníkovi v oboru bude zřejmé, že uvedený halogenid lze derivatizovat na různé funkční skupiny s použitím standardních způsobů, například způsobů popsaných v práci autorů March a Larock.
φ φ • · ·
• · φφφ φ φ · φ • φ
Jak je znázorněno ve schématu VII, heterocyklické sloučeniny obecného vzorce (LXXI) kde R1, R2, R3, R4, R5, a R8 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny, a R znamena dusík obsahující heterocyklus kondenzovaný na chinolinovou kruhovou strukturu, lze připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce (LXX), kde P3 znamená chránící skupinu, selektivní deprotekcí.
Jestliže například P3 znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, štěpení sloučeniny obecného vzorce (LXX) na sloučeninu obecného vzorce (LXXI) se výhodně provede zdrojem vodíku (váhodně plynným vodíkem o tlaku 3.101,325 kPa (3 atm)) v přítomnosti vhodného katalyzátoru (výhodně 10% palladia na uhlíku) v polárním rozpouštědle (výhodně v ethanolu) při teplotě v rozmezí asi 0 °C až asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti) s dobou reakce 0,1 až 24 hodin (výhodně 1 hodinu).
Sloučeniny obecného vzorce (LXXII) kde R1, R2, R3, R4, R5, a R8 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny, R20 znamená dusík obsahující heterocyklus kondenzovaný na chinolinovou kruhovou strukturu, a substituent je zvolen tak, aby poskytl požadované sloučeniny popsané výše, lze připravit z odpovídajícího aminu obecného vzorce (LXXI) různými reakcemi aminů známými v oboru, jako jsou například reakce popsané ve schématu I pro transformaci sloučenin obecného vzorce (III) na sloučeniny obecného vzorce (IV).
Sloučeniny obecného vzorce (LXX) lze připravit způsoby popsanými ve schématech I, II a III. Například chinoliny obecného vzorce (X) podle schématu II se připraví způsoby známými v oboru z arylaminů obecného vzorce (II) kde R5 a R6,
R6 a R7, nebo R7 a R8 tvoří výše popsaný kruh. Tyto bicyklické arylaminy se rovněž mohou připravit různými dalšími způsoby • φ φφ φφ • · · ·
56: .· • · φ ·· ···· • Φ φφ • · φ· •· ·· • · ·· • φ ·· ·· φφ známými v oboru. Uvedené bicyklické arylaminy se pak použijí ve sledu transformačních reakcí podle schémat I a III k přípravě požadovaných sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (LXX) lze rovněž připravit.ze sloučenin obecného vzorce (I) , ve kterých kde R5 a R6, R6 a R7, nebo R a R obsahují funkční skupiny umožňující cyklizaci, jako například ve schématu VIII, a tím vytvořit požadovaný kruh s použitím způsobů známých v oboru pro cyklizaci takových substituentú.
Podle schématu VIII například sloučenina obecného vzorce (LXXXII) reaguje s P3NH2 za vzniku P3 chráněného isoindolu.
Podle schématu VIII se provede redukce diesterů obecného vzorce (LXXX) na odpovídající dialkoholy obecného vzorce (LXXXI) způsoby analogickými způsobům popsaným ve schématu V pro transformaci sloučenin obecného vzorce (L) na sloučeniny obecného vzorce (LI). Aktivaci těchto alkoholů pro elektrofilní reakci lze docílit více standardními způsoby, zahrnujícími konverzi na halogenid nebo na sulfonát (výhodně konverzi na bis-bromid obecného vzorce (LXXXII) zpracováním s dvěma ekvivalenty dibromtrifenylfosforanu). Tvorbu thiacyklu (LXXXIII) lze docílit zpracováním uvedeného bis-bromidu se sulfidem (výhodně se sulfidem sodným) ve vodně/organickém nemísitelném rozpouštědlovém systému (výhodně ve směsi vody a toluenu) obsahujícím katalyzátor fázového přenosu (výhodně trihexylamoniumbromid) při teplotě v rozmezí asi 0 °C až asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti) a při době reakce v rozmezí 1 až 100 hodin (výhodně 12 hodin).
Heterocyklické sloučeniny obsahující kyslík obecného vzorce (LXXXIV) lze připravit standardními způsoby
etherifikace zahrnujícími nukleofilní substituční reakce s vhodným bis-elektrofilem odvozeným z odpovídající sloučeniny obecného vzorce (LXXXII). Vznik oxacyklu lze docílit například zpracováním bis-bromidu v rozpouštědle nemísitelném s vodou (výhodně v benzenu) s roztokem vodného hydroxidu sodného (výhodně 30% hydroxidem sodným) obsahujícím vhodný katalyzátor fázového přenosu (výhodně benzyltributylamoniumchlorid) při teplotě v rozmezí asi 0 °C až asi 100 °C (výhodně při 80 °) při době reakce v rozmezí 1 až 100 hodin (výhodně 4 hodiny).
Laktony obecných vzorců (LXXXV) a (LXXXVI), kde R1, R2, R3, R4, R5, a R8 mají výše uvedený význam a P1 a P2 znamenají chránící skupiny lze připravit standardními způsoby laktonizace zahrnujícími oxidační cyklizaci odpovídajícího dialkoholu obecného vzorce (LXXXI). Při použití uvedeného způsobu se vhodný bis-alkohol zpracuje s oxidačním prostředkem (výhodně s pyridiniumchlorchromanem) v polárním aprotickém rozpouštědle (výhodně v dichlormethanu) při teplotě v rozmezí asi 0 °C až asi 100 °C (výhodně při teplotě místnosti) s dobou reakce v rozmezí 1 až 100 hodin (výhodně 24 hodin), čímž se připraví směs laktonů obecných vzorců (LXXXV) a (LXXXVI) které lze separovat standardními způsoby.
Proléčiva sloučenin obecného vzorce (I) lze připravit způsoby v oboru známými, příklady těchto způsobů jsou uvedené níže.
Proléčiva podle vynálezu, ve kterých karboxylová skupina v karboxylové kyselině obecného vzorce (I) je nahrazen esterem, lze připravit spojením uvedené karboxylové kyseliny a vhodným alkylhalogenidem v přítomnosti baze jako je uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid při teplotě asi 0 °C až 100 °C a době reakce asi 1 až 24 hodin.
♦
Alternativně je možné uvedenou kyselinu spojit s vhodným alkoholem jako rozpouštědlem v přítomnosti katalytického množství kyseliny jako je koncentrovaná kyselina sírová, při teplotě asi 20 až 100 °C, výhodně při teplotě zpětného toku, při době reakce asi 1 až 24 hodin. Další způsob zahrnuje reakci uvedené kyseliny se stechiometrickým množstvím alkoholu v přítomnosti katalytického množství kyseliny v inertním rozpouštědle jako je toluen nebo tetrahydrofuran, za současného odstraňování vznikající vody fyzikálními (např. Dean-Starkovým odlučovačem) nebo chemickými (např.molekulovými síty) prostředky.
Proléčiva podle vynálezu, ve kterých alkoholová funkční skupina je derivatizovaná na ether, lze připravit spojením uvedeného alkoholu s vhodným alkylbromidem nebo jodidem v přítomnosti baze jako je uhličitan draselný v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan při teplotě asi 0 °C až 100 °C a době reakce asi 1 až 24 hodin. Alkanoylaminomethylethery lze připravit reakcí uvedeného alkoholu s bis-(alkanoylamino)methanem v přítomnosti katalytického množství kyseliny v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, způsobem popsaným v US 4,997,984. Alternativně je možné uvedené sloučeniny připravit způsoby popsanými autory Hoffman a sp., J.Org.Chem., 1994, 59, 3530.
Glykosidy se připraví reakcí alkoholu a glycidu v inertním rozpouštědle jako je toluen v přítomnosti kyseliny. Voda vznikající při této reakci se obvykle odstraňuje způsobem jak je uvedno výše. Alternativním způsobem je reakce alkoholu s vhodně chráněným glykosylhalogenidem v přítomnosti baze s následnou deprotekcí.
Μ 99 • 9 * ·
9999
9 • 99 «9 9
Ν-(1-hydroxyalkyl)amidy, Ν-(1-hydroxy-l-(alkoxykarbonyl)methylamidy lze připravit reakci mateřského amidu s vhodným aldehydem za neutrálních nebo bazických podmínek ( např. ethoxidem sodným v ethanolu) při teplotě v rozmezí 25 °C až 70 °C. N-alkoxymethyl- nebo N-l-(alkoxy)alkyl- deriváty lze připravit reakcí nesubstituované sloučeniny s potřebným alkylhalogenidem v přítomnosti baze v inertním rozpouštědle.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít ve spojení s dalšími léčivými prostředky (např. léčivy snižujícími hladinu LDL-cholesterolu, léčivy snižujícími hladiny triglyceridů) pro léčbu chorob/stavů uvedených v tomto popisu. Sloučeniny podle vynálezu je možné použít v kombinaci s inhibitory syntézy cholesterolu, inhibitory absorpce cholesterolu, inhibitory sekrece MTP/Apo B, a dalšími prostředky pro snížení hladiny cholesterolu jako jsou fibráty, iontoměničové pryskyřice, antioxidanty, inhibitory ACAT a sekvestranty žlučových kyselin. V této kombinační terapii se jak sloučeniny podle vynálezu tak další léčiva zahrnutá v terapii podávají savcům (například člověku, jak mužům tak ženám) obvyklými způsoby.
Jako druhou sloučeninu v kombinované terapii tvořící jeden z aspektů vynálezu, lze použít jakýkoli inhibitor HMGCoA reduktasy. Výraz inhibitor HMG-CoA reduktasy se týká sloučenin které inhibují biokonverzi hyďroxymethylglutarylkoenzymu A na kyselinu mevalonovou katalyzovanou enzymem, HMG-CoA reduktasou. Uvedená inhibice se snadno stanoví pracovníky v oboru standardními způsoby stanovení (např. Meth.Enzymol.1981; 71:455-509 v pracech citovaných v této práci). Některé druhy těchto sloučenin jsou popsané v pracech citovaných níže, nicméně pracovníkům v oboru budou známé další inhibitory HMG-CoA reduktasy. V US patentu ♦ 9·*
9 9· ίο :.· • · ·
9999 • <
• 9 99
9·♦ ♦ 9 99
9 99
9999 ♦ ·
99
999 tohoto textu odkazem) kultivaci je včleněn
č.4,444,784 (jehož popis je uvádí syntetické deriváty výše simvastatin. Také v US patentu včleněn do tohoto textu odkazem) se je je
č. 4,231,938 (jehož popis je včleněn do se uvádí určité sloučeniny izolované po mikroorganismu náležejícímu do rodu Aspergillus jako lovastatin. V US patentu do tohoto textu odkazem) zmíněných sloučenin jako č.4,346,227 (jehož popis se uvádí ML-236B deriváty jako je pravastatin. Také v EP491226A (jehož popis je včleněn do tohoto textu odkazem) se uvadl určité pyridyldihydroxyheptenové kyseliny jako je rivastatin. Kromě toho, v US patentu č. 5,273,995 (jehož popis je včleněn do tohoto textu odkazem) se uvádí určité 6-[2 (substituované-pyrrol-l-yl) alkyl]pyran-2-ony jako je atorvastatin.
Jako druhou sloučeninu v kombinaci tvořící jeden z aspektů vynálezu lze použít každý inhibitor sekrece MTP/APo B (mikrosomální triglyceridový přenosový protein a nebo apolipoprotein B). Výraz inhibitor sekrece MTP/Apo B se týká sloučenin které inhibují sekreci triglyceridů, esteru cholesterolu a fosfolipidů. Tuto inhibici lze snadno stanovit standardními způsoby stanovení známými v oboru (např. Wetterau J.R.1992; Science 258:299). Jsou popsané různé takové sloučeniny a jsou citované níže, pracovníkům v oboru však budou známé ještě další inhibitory sekrece MTP/Apo B.
Typické publikace z tohoto oboru zahrnují například WO 96/40640 a WO 98/23593.
Zvláště vhodnými inhibitory sekrece MTP/Apo B jsou například níže uvedené sloučeniny:
[2-(1Η-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid kyseliny 4'-trif luormethylbif enyl-2karboxylové;
[2-(2-acetylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid kyseliny 4'-trif luormethylbifenyl-ž-karboxylovézmethylester (-{6-[ (4'-trifluormethyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-3, 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}-ethyl) -karbamové kyseliny;
[2-(lH-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-β-yljamid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové;
[2-(2,2-difenyl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové; a [2-(2-ethoxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové;
Jako druhou sloučeninu v kombinaci tvořící jeden z aspektů vynálezu lze použít každý inhibitor HMG-CoA synthasy. Výraz inhibitor HMG-CoA synthasy se týká sloučenin které inhibují biosyntézu hydroxymethylglutarylkoenzymu A z acdetyl-koenzymu A a acetoacetyl-koenzymu katalyzovanou enzymem HMG-CoA synthasou. Tuto inhibicí lze snadno stanovit standardními způsoby stanovení známými v oboru (např. Meth.Enzymol.1975; 35:155-160; Meth.Enzymol.1985; 110:10-26 a práce tam citované). Jsou popsané různé takové sloučeniny a jsou citované níže, pracovníkům v oboru však budou známé ještě další inhibitory HMG-CoA synthasy. V US patentu č.5,120,729 (jehož popis je včleněn do tohoto textu odkazem) se uvádí určité beta-laktamové deriváty. V US patentu č. 5,064,856 (jehož popis je včleněn do tohoto textu odkazem) se uvádí určité spirolaktonové deriváty připravené kultivací mikroorganismu (MF5253). V US patentu č.4,847,271 (jehož popis je včleněn do tohoto textu odkazem) se uvádí určité oxetanové
• 9 · 9 · ·
9 9 9 9 9 9
-7 Z φ φ 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 99 sloučeniny jako jsou deriváty kyseliny 11-(3-hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetayl)-3,5,7-trimethyl-2,4-undeka-dienové.
Jako druhou sloučeninu v kombinaci tvořici jeden z aspektů vynálezu lze použít každou sloučeninu snižující genovou expresi HMG-CoA reduktasy. Takové prostředky mohou být inhibitory transkripce HMG-CoA reduktasy které blokují transkripci DNA nebo inhibitory translace mRNA kódovaní pro HMG-CoA reduktasu do proteinu. Tyto sloučeniny mohou buď ovlivňovat transkripci nebo translaci přímo, nebo mohou být biotransformované na sloučeniny mající výše uvedenou účinnost jedním nebo více enzymy v cholesterolové biosyntetické kaskádě, nebo mohou vést k akumulaci isoprenového metabolitu který má výše uvedené účinky. Tento regulační účinek lze snadno stanovit standardními způsoby stanovení známými v oboru (např. Meth.Enzymol.1985; 110:9-19). Je popsaných několik takových sloučenin které jsou citované níže, pracovníkům v oboru však budou známé ještě další inhibitory genové exprese HMG-CoA reduktasy. V US patentu č.5,041,432 (jehož popis je včleněn do tohoto textu odkazem) se uvádí určité 15substituované lanosterolové deriváty. O dalších oxygenovaných sterolech potlačujících syntézu HMG-CoA reduktasy se pojednává v práci E.I.Mercera (Prop.Lip.Res.1993; 32:357-416).
Jako druhou sloučeninu v kombinaci tvořící jeden z aspektů vynálezu lze použít každý inhibitor squalensynthetasy. Výraz inhibitor squalen-synthetasy se týká sloučenin které inhibují kondenzaci 2 molekul farnesylpyrofosfátu na squalen, která je katalyzovaná enzymem, squalen-synthetasou. Tuto inhibici lze snadno stanovit standardními způsoby stanovení známými v oboru (např.
Meth.Enzymol.1969; 15:393-454 a Meth.Enzymol.1985; 110:359-373 a práce tam citované). Jsou popsané různé takové sloučeniny a
·· ·· ♦· ♦· • · · · · ♦ · • · · · · ·· • · · · · · · • · ♦ · · · • · ···· ·· · · jsou citované níže, pracovníkům v oboru však budou známé ještě další inhibitory squalen-synthetasy. V US patentu č.5,026,554 (jehož popis je včleněn do tohoto textu odkazem) jsou uvedené produkty fermentace s mikroorganismem MF5465 (ATCC 74011) obsahující kyselinu zaragozovou. Rovněž byl zveřejněn souhrn obsahující další patentované inhibitory squalen-synthetasy (Curr.Op.Ther.Patents (1993) 861-4).
Jako druhou sloučeninu v kombinaci tvořicí jeden z aspektů vynálezu lze použít každý inhibitor squalenepoxidasy. Výraz inhibitor squalen-epoxidasy se týká sloučenin které inhibují biokonverzi squalenu a molekulárního kyslíku, která je katalyzovaná enzymem, squalen-epoxidasou. Tuto inhibici lze snadno stanovit standardními způsoby stanovení známými v oboru (Biochim.Biophys.Acta 1984; 794:466-471). Jsou popsané různé takové sloučeniny citované níže, pracovníkům v oboru však budou známé ještě další inhibitory squalenepoxidasy. V US patentech č.5,011,859 (jejichž popis je včleněn do tohoto textu odkazem) jsou uvedené určité fluoranalogy squalenu. V EP publikaci 395,768 A ( jejíž popis je včleněn do tohoto textu odkazem) se uvádí určité substituované allylaminové deriváty. V CT publikaci WO 9312069 A (jejíž popis je včleněn do tohoto textu odkazem) se uvádí určité amino-alkoholové deriváty. V US patentu č.5,051,534 (jehož popis je včleněn do tohoto textu odkazem) se uvádí určité deriváty cyklopropoxy-squalenu.
Jako druhou sloučeninu v kombinaci tvořící jeden z aspektů vynálezu lze použít každý inhibitor squalen-cyklasy. Výraz inhibitor squalen-cyklasy se týká sloučenin které inhibují biokonverzi squalen-2,3-epoxidu na lanosterol, která je katalyzovaná enzymem, squalen-cyklasou. Tuto inhibici lze snadno stanovit standardními způsoby stanovení známými v oboru • · · · · · · ·· ·· ·· ··· (FEBS Lett. 1989; 244:347-350). Kromě sloučenin popsaných a citovaných níže, pracovníkům v oboru budou známé ještě další inhibitory squalen-cyklasy. V PCT publikaci WO 9410150 (jejíž popis je včleněn do tohoto textu odkazem) se uvádějí určité 1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydro-5,5,8a(beta)-trimethyl-6-isochinolinaminové deriváty jako je N-trifluoracetyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydro-2-allyl-5,5,8a(beta)-trimethyl6(beta)-isochinolinamin. Ve francouské patentové publikaci 2697250 (jejíž popis je včleněn do tohoto textu odkazem) se uvádějí určité beta, beta-dimethyl-4-piperidin-ethanolové deriváty jako je 1-(1,5,9-trimethyldecyl)-beta, beta-dimethyl-4-piperidinethanol.
Jako druhou sloučeninu v kombinaci tvořící jeden z aspektů vynálezu lze použít každý kombinovaný inhibitor squalen-epoxidasy/squalen-cyklasy. Výraz kombinovaný inhibitor squalen-epoxidasy/squalen-cyklasy se týká sloučenin které inhibují biokonverzi squalenu na lanosterol přes squalen-2,3epoxidový meziprodukt. V některých způsobech stanovení není možné od sebe rozlišit inhibitory squalen-epoxidasy od inhibitorů squalen-cyklasy, avšak takováto stanovení jsou v oboru známá. Inhibici kombinovanými inhibitory squalenepoxidasy/squalen-cyklasy lze tedy snadno stanovit výše uvedenými standardními způsoby stanovení známými v oboru pro inhibitory squalen-cyklasy nebo inhibitory squalen-epoxidasy. Kromě sloučenin popsaných a citovaných níže, pracovníkům v oboru budou známé ještě další inhibitory squalenepoxidasy/squalen-cyklasy. V US patentech č.5,084,461 a 5,278,171 (jejichž popis je včleněn do tohoto textu odkazem) se uvádějí určité azadekalinové deriváty. V EP publikaci 468,434 (jejíž popis je včleněn do tohoto textu odkazem) jsou uvedeny určité piperidyletherové deriváty a thioetherové deriváty jako je 2-(1-piperidyl)ethyl-ethylsulfid. V PCT • · · ···· · · · ·· ···· ·» φ· ·· ··· publikaci WO 9401404 (jejíž popis je včleněn do tohoto textu odkazem) se uvádějí určité acyl-piperidiny jako je 1—(1— -oxopentyl-5-fenylthio)-4-(2-hydroxy-l-methyl)-ethyl)piperidin. V US patentu č.5,102,915 (jehož popis je včleněn do tohoto textu odkazem) jsou uvedené určité deriváty cyklopropoxy-squalenu.
Výchozí složky a reakční prostředky pro přípravu výše uvedených sloučenin obecného vzorce (I) jsou snadno dostupné nebo je lze pracovníky v oboru snadno připravit s použitím obvyklých způsobů organické syntézy. Mnoho sloučenin použitých ve výše uvedených způsobech jsou sloučeniny příbuzné nebo odvozené od sloučenin které mají velký význam ve vědeckém výzkumu a tím jsou i obchodně žádané, a proto jsou obchodně dostupné, jsou popsané v literatuře nebo se snadno připraví z běžně dostupných reakčních prostředků způsoby popsanými v literatuře.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu nebo meziprodukty použité při jejich syntéze obsahují asymetrické atomy uhlíku a z tohoto důvodu tvoří enantiomery nebo diastereomery. Diastereomerní směsi lze separovat na jednotlivé diasteromery na základě jejich různých fyzikálních vlastností způsoby v obecně známými, například chromatografii a/nebo frakční krystalizací. Enantiomery lze separovat například způsoby HPLC na chirálních kolonách nebo konverzí enantiomerní směsi na diasteromerní směs reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeninou (např. s alkoholem), separací diastereomerů a konverzí (například hydrolýzou) jednotlivých diasteromerů na odpovídající čisté enantiomery. Enantiomerní směsi sloučenin obecného vzorce (I) nebo meziproduktů při jejich přípravě které obsahují kyselé nebo bazické skupiny lze rovněž separovat na jejich odpovídající čisté enantiomery • ♦« · · ♦♦ · · ··· • · »···· »·· • · · ·· · · ♦ · ♦ · · • · · ···· · · · ·· ···· ·· ·♦ ·♦ ··· tvorbou diastereomerní soli s opticky čistou chirální baží nebo kyselinou (např. 1-fenyl-ethylaminem nebo kyselinou vinnou) a separací diastereomerů frakční krystalizací a násldenou neutralizací k rozštěpení soli a tím získání odpovídajících čistých enantiomerů. Všechny uvedené isomery zahrnující diasteromery, enantiomery a jejich směsi se pokládají za součást předloženého vynálezu. Rovněž určité sloučeniny podle vynálezu které tvoří atropisomery (např.substituované biaryly) se pokládají za součást vynálezu.
Specifičtěji, sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu, lze získat v enantiomerně obohacené formě štěpením racemátu konečného produktu nebo meziproduktu použitého při syntéze tohoto produktu (výhodně konečného produktu) pomocí chromatografie (výhodně vysokoúčinné kapalinové chromatografie, [HPLC] na asymetrické pryskyřici (výhodně Chiralcel™ AD nebo OD [od firmy Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania]) s použitím mobilní fáze obsahující uhlovodík (výhodně heptan nebo hexan) který obsahuje 0 až 50 % isopropanolu (výhodně 2 až 20 %) a 0 až 5 % alkylaminu (výhodně 0,1 % diethylaminu). Zahuštěním produktu obsahujícího požadované frakce se získá požadovaný produkt.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu mají kyselý charakter a tvoří sůl s farmaceuticky přijatelným kationtem. Některé sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu mají bazický charakter a tvoří sůl s farmaceuticky přijatelným aniontem. Všechny tyto soli vynález zahrnuje a je možné je připravit obvyklými způsoby zahrnujícími spojení kyselých a bazických složek, obvykle ve stechiometrickém poměru, buď ve vodném, nevodném nebo částečně vodném prostředí podle toho jak je to vhodné. Uvedené soli se získají buď filtrací, srážením s rozpouštědlem ve kterém se produkt ·· ·» ♦· ·· • « · · ···· nerozpustí a s následnou filtrací, odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků lyofilizací, podle toho který způsob je výhodný. Požadované sloučeniny je možné získat v krystalické formě rozpuštěním ve vhodném rozpouštědle (rozpouštědlech) jako je ethanol, hexany nebo směsi voda/ethanol.
Kromě toho vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) pokud jsou ve formě hydrátů nebo solvátů.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu, jejich proléčiva a soli uvedených sloučenin a proléčiv jsou vhodné k terapeutickému použití jako prostředky inhibující účinnost přenosového proteinu esteru cholesterolu u savců, zejména člověka. Sloučeniny podle vynálezu tedy zvyšují hladinu HDL cholesterolu v plasmě, složek s tím souvisejících a funkcí které s tím u savců souvisí, a to zejména u člověka. Účinkem těchto sloučenin dochází rovněž ke snížení hladin triglyceridů, VLDL cholesterolu, LDL cholesterolu a složek s nimi spojených, u savců zejména člověka. Tyto sloučeniny jsou proto vhodné k léčbě a korekcím různých dyslipidémií u kterých bylo zjištěno že souvisí s vývojem a výskytem aterosklerózy a kardiovaskulárního onemocnění a které zahrnují hypoalfalipoproteinémii, hyperbetalipoproteinémii a familiární hyperchoiesterolémii.
Dále bylo zjištěno, že zavedení funkčního CEPT genu živočichovi postrádajícímu CEPT (myš) vede ke sníženým hladinám HDL (Agellon L.B. a sp: J.Biol.Chem.(1991), 266:10796-10801) a zvýšené náklonnosti k ateroskleróze (Marotti K.R. a sp.: Nátuře (1993). 364:73-75). Rovněž bylo zjištěno že, inhibice aktivity CEPT inhibiční protilátkou zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu u křečků (Evans G.F. a sp.:
99 ·· 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 999
J.of Lipid research (1994), 35:1634-1654) a králíků (Whitlock M.E. a sp.: J.Clin.Invest. (1989), 84:129-137). Potlačení zvýšené hladiny CEPT v plasmě intravenózní injekcí obsahující oligodeoxynukleotidy antisensitivní vůči CEPT mRNA redukuje aterosklerózu u králíků s příjmem cholesterolu (Sugano M. a sp.: J.of Biol.Čhem., (1998), 273:5033-5036). Významné je, že lidé kteří mají deficientní hladiny CEPT v plasmě vzhledem ke genetické mutaci mají významně zvýšené hladiny HDLcholesterolu v plasmě a apolipoproteinu A-I hlavní apoproteinové složky HDL. Navíc většina z nich vykazuje významně snížené hladiny LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B (hlavní apolipoproteinové složky LDL (Inazu A., Brown M.L., Hesler C.B. a sp.: N.Engl.J.Med.,(1990), 323:1234-1238).
Při dané negativní korelaci mezi hladinami HDLcholesterolu a HDL souvisejících hladin lipoproteinů a pozitivní korelací mezi triglyceridy, LDL-cholesterolu a s nimi spojenými hladinami apolipoproteinů v krvi s vývojem kardiovaskulárních chorob, mozkových cévních chorob a chorob periferních cév, jsou sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu, jejich proléčiva a soli těchto sloučenin a uvedených proléčiv díky jejich farmakologickému účinku vhodné pro prevenci, zastavení a/nebo regresi aterosklerózy a souvisejících chorobných stavů. Ty zahrnují kardiovaskulární choroby (např. angínu, kardiální ischemii a infarkt myokardu), komplikace vyvolané terapiemi kardiovaskulárních chorob (např. reperfúzní poškození a angioplastickou restenózu), hypertenzi, mrtvici a aterosklerózu související s trasplantací orgánů.
Protože uvedené prospěšné účinky jsou významně spojené se zvýšenými hladinami HDL, prostředek inhibující účinnost CEPT u člověka, díky jeho schopnosti zvyšovat hladiny HDL, rovněž
9» ·· ·· ♦· ·· ♦ • · « · · » · · ♦ · ·* • · · · · ♦· · · · • · ·♦♦···♦·· · • · · ···· ·· · ·· ···· ♦· ·♦ ··· poskytuje cenné možnosti pro terapii více dalších onemocnění zahrnujících faktory uvedené oblasti.
Z důvodu uvedené schopnosti sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu, jejich proléčiv a solí uvedených sloučenin a jejich proléčiv měnit složení lipoproteinů inhibici přenosu esteru cholesterolu mají uvedené sloučeniny použití při léčbě cévních komplikací spojených s diabetem. Hyperlipidémie je zahrnutá u většiny subjektů trpících diabetes mellitus (Howard B.V., 1987, J.Lipid Res., 28, 613). Je známé, že i v přítomnosti normálních hladin lipidů je u diabetiků větší riziko kardiovaskulární choroby (Kannel W.B. a McGee D.L., 1979, Diabetes Care 2, 120). Rovněž je známé, že přenos esteru cholesterolu zprostředovaný CEPT je abnormálně zvýšený jak u insulin dependentního diabetů (Bagdade J.D., Subbaiah P.V. a Ritter M.C., 1991, Eur.J.Clin.Invest.21, 161) tak u insulin nondependentního diabetů (Bagdade J.D., Ritter M.C., Lané J. a Subbaiah, 1993, Atherosclerosis 104, 69). Na základě toho byl zveřejněn předpoklad, že abnormální zvýšení přenosu cholesterolu má za následek změny ve složení lipoproteinů, zejména pokud jde VLDL a LDL které mají více aterogenní účinky (Bagdade J.D., Wagner J.D., Rudel L.L. a Clarkson T.B., 1995, J.Lipid Res., 36, 759). Tyto změny se při rutinním lipidovém screeningu nemusí zachytit. Předložený vynález lze v této oblasti využít k redukci rizika cévních komplikací následkem diabetů.
Popsané prostředky jsou také vhodné pro léčbu obezity.
Jak u člověka (Radeau T., Lau P., Robb M., McDonnel M., Ailhaud G. , a McPherson R., 1995, Journal of Lipid Research 36 (12):2552-61) tak u nehominidních primátů (Quinet E., Tall A., Ramakrishnan R., a Rudel L., 1991., Journal of Clinical Investigation 87(5):1559-66) je mRNA pro CEPT exprimovaná
• < * φ φ » * φ φ · φ · ·φ ιοο : : ,· ·: ::
·· · · · φ ·» ·· v adipózní tkáni ve vyšších hladinách. Tento adipózní signál se zvyšuje s množstvím tuku (Martin L.J., Connelly P.W., Nancoo D., Wood N., Zhang Z.J., Maguire G., Quinet E., Tall
A. R., Marcel Y.L. a McPherson R., 1993, Journal of Lipid Research, 34(3):437-46), a jeho translaci do formy funkčního přenosového proteinu a prostřednictvím jeho sekrece se tak významně zvyšují hladiny CEPT v plasmě. Do lidských adipocytů je celkový cholesterol poskytován plasmovým LDL a HDL (Fong
B. S. a Angel A., 1989, Biochimica et Biophysica Acta, 1004 (1):53-60). Příjem HDL esteru cholesterolu závisí z velké části na CEPT (Benoist F., Lau P., McDonnell M., Doelle H., Milné R., a McPherson R., 1997, Journal of Biological Chemistry, 272 (38):23572-7). Z této schopnosti CEPT stimulovat příjem HDL-cholesterolu, spojené se zvýšenou vazbou HDL na adipocyty u obézních subjektů (Jimenez J.G., Fong B., Julien P., Despres J.P., Rotstein L., a Angel A., 1989, International Journal of Obesity, 13(5):699-709) vyplývá, že CEPT nejen generují fenotyp s nízkou hladinou HDL, ale i vývoj samotné obezity podporou akumulace cholesterolu. Inhibitory účinnosti CEPT, které omezují výše uvedený proces, proto mohou sloužit jako pomocné prostředky v terapii dietou vedoucí k redukci hmotnosti.
Inhibitory CEPT jsou také vhodné při léčbě zánětu vyvolaného gramnegativnimi sepsemi a septického šoku. Například v systémová toxicita při gramnegativních sepsích je z velké části způsobena endotoxinem, lipopolysacharidem (LPS) uvolňovaným z vnějšího povrchu bakterií, který vyvolává intenzivní zánětlivou odezvu. Uvedený lipopolysacharid může tvořit komplexy s lipoprtoeiny (Uletvitch R.J., Johhston A.R., a Weinstein D.B., 1981, J.Clin.Invest., 67, 827-37). V in vitro studiích bylo prokázané, že vazba LPS na HDL významně omezuje tvorbu a uvolňování mediátorů zánětu (Uletvitch R.J.,
·· ··
101
Johhston A.R., 1978, J.Clin.Invest 62, 1313-24). V in vivo studiích na transgenovaných myších s expresí lidského apo-AI a zvýšenými hladinami HDL bylo zjištěno, že jsou chráněné před septickým šokem (Levine D.M., Parker T.S., Donnelly T.M., Walsh A.M., a Rubin A.L., 1993, Proč.Nati.Acad.Sci.90, 1204044). Významné je, že podání rekonstituopvaného HDL lidem exponovaným endotoxinem vede ke snížení zánětlivé odezvy (Pajkrt D. , Doran J.E., Koster F., Lerch P.G., Amet B., van der Poli T., ten Cate J.W. a van Deventer S.J.H., 1996, J.Exp.Med., 184, 1601-08). Inhibitory CEPT tak na základě skutečnosti že zvyšují hladiny HDL omezují vývoj zánětu a septického šoku.
Vhodnost sloučenin obecného vzorce (I), jejich proléčiv a solí těchto sloučenin a jejich proléčiv, jako léčiv vhodných pro léčbu výše popsaných chorob/stavů savců (například člověka, muže nebo ženy) se prokazuje aktivitou sloučenin podle vynálezu v obvyklých stanoveních a v in vivo stanoveních popsaných níže. Tato in vivo stanovení (s použitím v příslušných modifikací v oboru běžně používaných) lze použít ke stanovení jiných prostředků pro řízení hladin lipidů nebo triglyceridů a stejně tak i pro hodnocení sloučenin podle vynálezu. Kombinovaný postup popsaný níže je vhodný k prokázání vhodnosti kombinovaných prostředků ovlivňujících lipidy a triglyceridy (např.sloučenin podle vynálezu) popsaných v této přihlášce. Tato stanovení rovněž poskytují možnosti, kterými je možné aktivity sloučenin obecného vzorce (I), jejich proléčiv a solí uvedených sloučenin a proléčiv (nebo dalších popsaných prostředků) vzájemně porovnat a porovnat jejich účinnosti s účinnosti dalších známých sloučenin. Výsledky těchto srovnání jsou užitečné pro určení dávky pro savce včetně člověka, při léčbě výše uvedených onemocnění.
Následující postupy však mohou pracovnicí v oboru příslušně modifikovat.
102
Aktivitu sloučenin obecného vzorce (I) na hyperalfacholesterolemii lze hodnotit pomocí účinku těchto sloučenin na účinek přenosového proteinu esteru cholesterolu stanovením relativního poměru přenosu radioaktivně značených lipidů známým Diasem mezi lipoproteinovými frakcemi způsobem v podstatě již a popsaným Mortonem v J.Biol.Chem., 256, 11992, 1981 a v Clin.Chem.34., 2322, 1988.
Stanoveni aktivity CEPT in vitro
Níže uvedený stručný popis se týká stanovení přenosu esteru cholesterolu v lidské plasmě (in vitro) a v živočišné plasmě (ex vivo): aktivita CEPT v v nepřítomnosti léčiva se stanoví značeného cholesteryl-oleátu (CO)
HDL frakce do non-HDL lipoproteinové frakce v lidské plasmě nebo z 3H-značené LDL frakce do HDL přítomnosti nebo zjištěním přenosu 3Hz exogenně přidané značené frakce plasmy transgenované substráty se připraví Mortonem, ve kterém se z fosfolipidových liposomů 3H-značené LDL a HDL se myši. Značené lidské lipoproteinové způsobem obdobným způsobu popsanému účinkem CEPT v plasmě převádí 3H-CO do všech liposomových frakcí v plasmě, postupně izolují sekvenčním odstřeďováním na ultracentrifuze s příslušnými mezními hustotami 1,019-1,063 a 1,10-1,21 g/ml. Při stanovení aktivity se 3H-značený lipoprotein přidá k plasmě v množství 10-25 nmol CO/ml a vzorky se inkubují 2,5-3 hodiny při 37 °C. Non-HDL lipoproteiny se pak vysráží přídavkem stejného objemu 20 % (hmotn./obj.) polyethylenglykolu (Dias). Pak se vzorky odstřeďují při 750 g x 20 minut a v supernatantu obsahujícím HDL se stanoví radioaktivita scintilací s tekutým • φ
φφφ
103 φ · · • Φ 9 ·
ΦΦΦ ·· ···· scintilátorem. Přídavek různých množství sloučenin podle vynálezu ve formě roztoku v dimethylsulfoxidu k lidské plasmě před přídavkem radioaktivně značeného cholesteryl-oleátu a porovnání relativních množství převedeného radioaktivně značeného podílu umožňuje určit inhibiční aktivitu přenosu cholesteryl-esteru.
Stanovení aktivity CEPT in vivo
Aktivitu sloučenin in vivo lze stanovit jako množství prostředku které je potřebné podat pro řízení a inhibici aktivity přenosu cholesteryl-esteru o 50 % v různých časových intervalech ex vivo, nebo ke zvýšení hladiny HDL cholesterolu u živočichů obsahujících CEPT o stanovené procento. K tomuto hodnocení sloučenin in vivo lze použít transgenované myši exprimující jak lidský CEPT tak lidský apolipoprotein Al (Charles River, Boston, MA). Sloučeniny určené k hodnocení se podávají orální sondou v emulzi vehikula obsahujícího olivový olej a taurocholát sodný. Krev se myším odebere před podáním sloučeniny retroorbitálně. Po podání léčiva se v různých časových intervalech v rozmezí od 4 do 24 hodin zvířata usmrtí, krev se odebere punkcí srdce, stanoví se parametry týkající se lipidů zahrnující celkový cholesterol, HDL a LDL cholesterol, a triglyceridy. Aktivita CEPT se stanoví podobným způsobem jaký je popsaný výše s tím rozdílem, že se použije jako donor LDL obsahující 3H-cholesteryl-oleát místo HDL. Získané hodnoty týkající se lipidů a přenosové aktivity se srovnají s hodnotami získanými před podáním sloučeniny a/nebo z hodnotami získanými na myších kterým bylo podané samotné vehikulum.
Stanovení lipidů v plasmě • 9 ·· · 9 · • 9 9
9 9 ·
9 9
104
9 ♦ 999 ♦♦· • 9 ··
V9 ·♦999
Aktivitu sloučenin je možné prokázat stanovením množství prostředku potřebného změnit hladinu lipidu v plasmě, například hladiny HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, VLDL cholesterolu nebo triglyceridů, v plasmě určitých savců, například opic druhu kosman v jejichž plasmě CEPT působí a jejichž lipoprotein v plasmě má podobné složení jako člověk (Crook a sp., Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Pokus se provede následovně: dospělí kosmani se se rozdělí do pokusných skupin tak, aby v každé skupině byli jedinci mající podobné, střední hodnoty koncentrace ±SD celkového, HDL, a/nebo LDL cholesterolu. Po rozdělení do skupin se kosmanům denně podává hodnocená sloučenina ve formě krmné směsi nebo žaludeční sondou po dobu jednoho až osmi dnů. Kontrolním zvířatům se podává pouze vehikulum. V kterémkoli okamžiku studie je možné zjistit hodnoty celkového, LDL, VLDL a HDL cholesterolu odběrem krve z předloketní žíly a separací plasmových lipoproteinů na jejich jednotlivé podtřídy odstřeďováním v hustotním gradientu a stanovením koncentrace cholesterolu již popsaným způsobem (Crook a sp., Arteriosclerosis 10, 625, 1990) .
Stanovení aterosklerózy in vivo
Protiaterosklerotické účinky sloučenin lze stanovit jako množství sloučeniny potřebné k redukcidepozice lipidů v králičí aortě. Samci králíků New Zealand White se krmí krmivém obsahujícím 0,2 % cholesterolu a 10 % kokosového oleje po 4 dny (krmivo se podává jednou denně). Pak se z marginální ušní žíly průběžně odebírají vzorky krve a stanoví se celková hladina cholesterolu v plasmě. Králíci se pak rozdělí do pokusných skupin tak, aby v každé skupině byli králíci mající podobné koncentrace ± SD celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, a triglyceridů v plasmě a/nebo aktivitu
105 ·« ♦· • · · · • · · • · · • · · • · ···· přenosového proteinu esteru cholesterolu. Po rozdělení do skupin se králíkům denně podává ve formě směsi s krmivém nebo v malém kousku želatiny hodnocená sloučenina. Kontrolní zvířata dostávají pouze samotné vehikulum, kterým je krmivo nebo želatinový obal. Krmivo obsahující cholesterol/kokosový olej se podává v průběhu studie společně s podáváním sloučeniny. Hladiny cholesterolu v plasmě a aktivitu přenosového proteinu esteru cholesterolu lze stanovit v kterémkoli úseku studie odběrem krve z marginální ušní žíly. Po 3-5 měsících se králíci usmrtí a vyjmou se jejich aorty od aortálního oblouku až ke kyčelnímu rozvětvení. Aorty se vyčistí od adventicie, podélně se otevřou a pak se vybarví sudanem IV jak je popsané v práci autorů Holman a sp.
(Lab.Invest. 1958, 7, 42-47). Vybarvená plocha v procentech se stanoví densitometricky s použitím Optimas Image Analyzing Systém (systém pro zpracování zobrazení). Snížená depozice lipidů je indikovaná sníženou procentuální vybarvenou plochou skupiny které byla podávaná hodnocená sloučenina ve srovnání s kontrolní skupinou králíků.
Postup pro hodnocení účinků proti obezitě
Schopnost inhibitorů CEPT způsobit úbytek hmotnosti lze hodnotit u obézních lidí o indexu tělesné hmotnosti (BMI) > 30 kg/m2. Podávají se takové dávky inhibitoru aby vyvolaly zvýšení hladiny HDL cholesterolu > 25 %. Během 3-6 měsíční studie se sledují hodnoty BMI a distribuce tělesného tuku definované poměrem pasu (W) k boku (H) (WHR) a porovnají se výsledky získané u skupiny s podávaným léčivem a skupiny s podávaným placebem.
Hodnocení sepse in vivo
106 » ·
Tyto in vivo studie prokazují, že transgenované myši exprimující lidský apo-AI a zvýšené hladiny HDL jsou chráněné proti septickému šoku. Schopnost inhibitorů CEPT chránit před septickým šokem lze prokázat na transgenovaných myších exprimujících jak lidský apo-AI tak lidské CEPT transgeny (Levine D.M., Parker T.S., Donelly T.M., Walsh A.M., a Rubin A.L., 1993, Proč.Nati.Acad.Sci., 90, 12040-44). Zvířatům kterým byl podán inhibitor CEPT v dávce vhodné ke zvýšení hladiny HDL se pak podá i.p.injekcí v dávce 30 mg/kg LPS pocházející z E.coli. Po 48 hodinách po podání injekce LPS se zjistí počet myší které přežily a srovná se s počtem myší kterým bylo podané pouze vehikulum (bez inhibitoru CEPT).
Aplikační cesty k podání sloučenin podle vynálezu zahrnují všechny způsoby které vedou k celkovému a/nebo lokálnímu podání. Tyto způsoby zahrnují podání orální, parenterální, intraduodenální atd. Obecně se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně, ale lze použít i způsoby parenterální (např. intravenózní, intramuskulární, subkutánní nebo intramedulární), a to například v případech, kde orální podáni nepostačuje pro cílenou oblast nebo pacient není schopen léčivo zažít.
Množství podané sloučeniny podle vynálezu je obecně takové, aby byl dosažen požadovaný terapeutický efekt (např. zvýšení HDL).
Obecně je účinná dávka sloučenin podle vynálezu, jejich proléčiv a solí těchto sloučenin a jejich proléčiv v rozmezí 0,01 až 10 mg/kg/den, výhodně 0,1 až 5 mg/kg/den.
107 ···· ♦··· · « ·· • » »»·.» ·*!
·· »······· · · ··· φ · φ · φφ φ φφ Φφφφ φφ φ· ·* ♦♦·
Velikost dávky léčiva určeného k použití v kombinace léčiv ve spojení s inhibitory CEPT se volí tak, aby byla účinná pro léčbu indikovaného stavu.
Například obvyklá účinná dávka inhibitorů HMG-CoA reduktasy je v rozmezí 0,01 až 100 mg/kg/den. Účinná dávka inhibitorů sekrece MTP/Apo B je obecně v rozmezí 0,01 až 100 mg/kg/den.
Sloučeniny podle vynálezu se obecně podávají ve formě farmaceutických kompozic obsahujících nejméně jednu sloučeninu podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možné podávat samostatně nebo obsažené v každé obvyklé orální, parenterální, rektální nebo transdermální lékové formě.
Pro orální podání může být farmaceutická kompozice ve formě roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, tobolek, prášků a podobně. Tablety s obsahem různých přísad jako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý mohou obsahovat různé prostředky ovlivňující rozpadavost jako je škrob, výhodně bramborový nebo tapiokový škrob a určité komplexní křemičitany, společně s pojivý jako je polyvinylpyrrolodon, sacharosa, želatina a arabská guma. Často je také velmi vhodné použít při přípravě tablet kluzné prostředky jako je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek. Pevné kompozice uvedeného typu se také často používají jako náplně měkkých nebo tvrdých plněných želatinových tobolek; výhodné pomocné prostředky používané v této souvislosti zahrnují laktosu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Výhodná forma je roztok nebo suspenze v oleji, například v olejovém
·· • » • · ·· ·
108 • · · • ·· oleji, v Miglyolu™ nebo Capmulu™' v měkké želatinové tobolce. Je-li to žádoucí, je možné přidávat antioxidanty pro prevenci rozkladu po delší době uchovávání. Jestliže je potřebné připravit suspenze a/nebo tinktury pro orální podání, lze sloučeniny podle vynálezu spojit s různými sladidly, prostředky korigujícími chuť a vůni, barvivý, emulgátory a/nebo suspendačními prostředky a rovněž s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a různé jejich kombinace.
Pro parenterální podání lze použít roztoky v sezamovém oleji nebo v podzemnicovém oleji nebo vodné ve vodném propylenglykolu, a dále sterilní vodné roztoky odpovídajících ve vodě rozpustných solí. Tyto vodné roztoky je možné vhodně pufrovat a je-li to potřebné, uvést nejprve tekuté ředidlo do isotonického stavu pomocí vhodných solí nebo glukosy. Uvedené vodné roztoky jsou zvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální injekční podávání. Vodné roztoky pro výše uvedený účel se používají jako sterilní, a snadno se připraví standardními způsoby známými v oboru.
Pro účely transdermálního podání (např.topického) se připraví zředěné sterilní vodné nebo částečně vodné roztoky (obvykle o koncentraci asi 0,1 % až 5 %) jinak obdobné jako výše uvedené roztoky pro parenterální použití.
Způsoby přípravy různých farmaceutických kompozic obsahujících určité množství aktivní složky jsou známé nebo budou pracovníkům v oboru zřejmé na základě tohoto popisu. Způsoby přípravy farmaceutických kompozic jsou popsané například v práci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing company, Easter, Pa, 15.vydání (1975).
·· ·
109
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 % - 95 % sloučeniny (sloučenin) podle vynálezu, výhodně 1 % - 70 %. V každém případě však kompozice nebo přípravek určený k podávání obsahuje takové množství sloučeniny (sloučenin) podle vynálezu, které je účinné pro léčbu choroby/stavu léčeného subjektu, například pro léčbu aterosklerózy.
Protože jeden z aspektů vynálezu zahrnuje léčbu choroby/stavu popsaného výše kombinací účinných složek které mohou být podávané samostatně, vynález se také týká kombinace jednotlivých farmaceutických kompozic do formy kitu. Uvedený kit obsahuje dvě samostatné farmaceutické kompozice: sloučeninu obecného vzorce (I), její proléčivo nebo sůl uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva, a druhou sloučeninu. Uvedený kit obsahuje prostředky ve kterých jsou uvedené jednotlivé kompozice obsažené jako je například nádobka, dělená lahvička nebo fóliové balení s oddíly. Obvykle uvedený kit obsahuje pokyny pro podávání jednotlivých složek. Forma kitu je zvláště výhodná v případech, kdy je výhodné jednotlivé složky podávat v různých lékových formách (např. orální formě a perorální formě), v různých intervalech podávání, nebo když ošetřující lékař požaduje stanovit dávkování jednotlivých složek kombinace.
Příkladem uvedeného kitu je takzvané blistrové balení. Blistrová balení jsou v obalovém průmyslu dobře známá a široce užívaná k balení jednodávkových lékových forem (tablet, tobolek a podobně). Blistrové balení obecně tvoří destička z poměrně tuhého materiálu překrytá fólii, výhodně fólií z transparentního plastického materiálu. Během procesu balení se vyrobí v plastické fólii výstupky. Tyto výstupky mají tvar
110 «V 9« fc* ♦» ·· · • φ** 99*· · · ·· · · · ·· » · *
9· ··♦♦·♦··· *
999 9 9 9 9 9 9 9
9999 *9 99 9* 999 a velikost tablet nebo tobolek určených k zabalení. Do těchto výstupků se pak vnesou tablety nebo tobolky a destička z poměrně tuhého materiálu se spojí s fólií z plastické hmoty tak, aby výstupky byly na opačné straně vniklého spojení. Výsledkem je, že tablety nebo tobolky jsou utěsněné v prostoru mezi fólií z plastické hmoty a destičkou. Pevnost destičky je výhodně taková, aby tabletu nebo tobolku bylo možné vyjmout z blistrového balení manuálním tlakem na výstupky a vytvořením otvoru v destičce v místě výstupku. Vzniklým otvorem je pak možné tobolku nebo tabletu vyjmout.
Také může být žádoucí opatřit uvedený kit pomůckou pro dodržení dávek, například ve formě čísel poblíž tablet nebo tobolek, kde uvedená čísla odpovídají dnům, ve kterých se mají takto specifikované tablety nebo tobolky požít. Dalším příkladem uvedené pomůcky pro dodržení dávek je kalendář vytištěný na kartě, například formou první týden, pondělí, úterý ... atd., druhý týden, pondělí, úterý, .. atd. Další možnosti uvedených pomůcek pro dodržení dávek jsou zjevné. Výraz denní dávka může zahrnovat jednu tabletu nebo tobolku nebo několik pilulek nebo tobolek určených k podáni v jednom dnu. Rovněž je možné, že denní dávku sloučeniny obecného vzorce (I) může tvořit jedna tableta nebo tobolka, zatímco denní dávku druhé sloučeniny může tvořit několik tablet nebo tobolek a naopak. Tyto skutečnosti by měly uvedené pomůcky pro dodržení dávek zahrnovat.
Další specifické provedení podle vynálezu zahrnuje dávkovač navržený k výdeji denních dávek vždy v době určené k aplikaci. Výhodně je dávkovač opatřený pomůckou k dodržení dávkování dále usnadňující komplianci s dávkovacím režimem. Příkladem pomůcky pro dodržení dávkování je mechanický počítač indikující počet denních dávek již vydaných. Další příklad
111
4* *· ·· ·· ··
• · • · • • • • • » ··
* · • • • ·· • •
• · • • • • • • •
·· «· 9 · ·· *·
pomůcky pro dodrženi dávkování mikročipová paměť napájená baterií spojená s displejem z tekutých krystalů nebo s zvukovým signálním zařízením, které například ukazuje datum kdy byla vydána poslední denní dávka a/nebo datum kdy má být podána další dávka.
Sloučeniny podle vynálezu, buď samotné nebo v kombinaci s dalšími sloučeninami, se obecné podávají ve formě vhodných přípravků. Následující přípravky jsou pouze ilustrativní a rozsah vynálezu nijak neomezují.
V následujících přípravcích výraz účinná složka znamená sloučeninu podle vynálezu.
Přípravek 1: želatinové tobolky. Tvrdé želatinové tobolky se připraví s následujícím obsahem:
složka množství (mg/tobolka)
účinná složka 0,25-100
škrob NF 0-650
škrob, sypký prášek 0-50
silikonová tekutina (3,5 cm2.s-1 (350 cSt) 5-15
Tablety se připraví s s použitím následujících složek:
Přípravek 2: tablety
složka množství (mg/tableta)
účinná složka 0,25-100
celulosa mikrokrystalická 200-600
oxid křemičitý, připravený spalováním 10-650
kyselina stearová 5-15
112
·· ·· ·· ·
• • * · • • • • · · ··
• · • • <1 ·· • · •
• < • • · • • • · · · •
• • • · • • • · · •
·· ♦ ··· ·« ·* <·· <··
Složky přípravku se smísí a slisují se do tablet.
Alternativně se tablety s obsahem 0,25-100 mg aktivních složek připraví následovně:
Přípravek 3: tablety
složka množství (mg/tobolka)
účinná složka 0,25-100
škrob NF 45
celulosa mikrokrystalická 35
polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) 4
sodná sůl karboxymethylcelulosy 4,5
stearan hořečnatý 0,5
talek 1
Účinné složky, škrob a celulosa se prosejí přes síto č.45 mesh (norma USA) a důkladně se promísí. Pak se přimísí roztok polyvinylpyrrolidonu a získaný prášek se proseje přes síto č.14 mesh (USA). Takto získaný granulát se pak suší při 50 °C - 60 °C a proseje se přes síto č.18 mesh (USA). Pak se ke granulátu přidá karboxymethylškrob, stearan hořečnatý a talek, které byly předem prosety přes síto č.60 (USA) a po promísení se na tabletovačce vylisují tablety.
Suspenze obsahující v 5 ml 0,25-100 mg účinné složky se připraví následovně:
• · · · · · ·· · · · • ΦΦΦ φφφφ Φ·ΦΦ
113 .··. .: : :
ΦΦΦ Φ·ΦΦ φφφ φφ φφφφ φφ φφ ·· ΦΦ·
Přípravek 4: suspenze
složka množství (mg/5 ml)
účinná složka 0,25-100
sodná sůl karboxymethylcelulosy 50
sirup 1,25
kyselina benzoová v roztoku 0,10 ml
prostředek pro korekci chutě a vůně q.v.
barvivo q.v.
voda přečištěná ad 5 ml
Účinná složka se proseje sítem č.45 mesh (USA) a smísením se sodnou solí karboxymethylcelulosy a sirupem se získá jemná pasta. Pak se přidá za míchání roztok kyseliny benzoové, prostředek korigující chuť a vůni, a barvivo které se předem zředí v malém množství vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k doplnění na požadovaný objem.
Roztok tvořící aerosol se připraví s následujícím složením:
složka množství (% hmotnostní)
účinná složka 0,25
ethanol 15,75
propelent 22 (chlordifluormethan) 70,00
Účinná složka se smísí s ethanolem a směs se přidá k podílu propelentu 22 ochlazeného na 30 °C a převede se do plnícího zařízení. Pak se potřebné množství vnese do nádoby z z nerezavějící oceli a obsah se zředí zbývajícím propelentem. Na nádobky se pak upevní dávkovači ventily.
Čípky se připraví následovně:
• · • ·
114 • · · ·· · ·
Přípravek 6: čípky
složka množství (mg/čípek)
účinná složka 250
glyceridy nasycených mastných kyselin 2000
Účinná složka se proseje přes síto č.60 mesh (USA) a suspenduje se glyceridech nasycených mastných kyselin předem roztavených při minimálním potřebném ohřevu. Získaná směs se pak vlije do formy nominálního obsahu 2 g a nechá se vystydnout.
Intravenózní přípravek se připraví následujícím způsobem:
Přípravek 7: intravenózní roztok
složka množství
účinná složka rozpuštěná v ethanolu 1% 20 mg
Intralipid™ emulze 1000 ml
Roztok obsahující výše uvedené složky se podává intravenózně rychlostí asi 1 ml za minutu.
Měkké želatinové tobolky se připraví následovně:
Přípravek 8: měkké želatinové tobolky s olejovým obsahem
složka množství (mg/tobolka)
účinná složka 10-500
olivový olej nebo Miglyol™ olej 500-1000
• · • ·
Účinná složka uvedená výše může být také ve formě kombinace složek.
Příklady provedeni vynálezu
Obecné experimentální podmínky
NMR spektra byla zaznamenaná na přístrojích Varian XL-300 (Varian Co, Palo Alto, Kalifornie), spektrometru Bruker AM-300 (Bruker Co, Billerica, Massachusetts) nebo na Varian Unity 400 při asi 23 °C, při 300 MHz pro protonové jádro a 75,4 MHz pro uhlíkové jádro. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm za tetramethylsilanem. Tvary plků jsou označené následovně: s, singlet; d, duplet; t, triplet; q, kvatet; m, multiplet; bs znamená široký singlet. Rezonanční signály označené jako vyměnitelné nevznikají v samostatném NMR stanovení pokud se vzorek protřepe ve stejném rozpouštědle s několika kapkami D2O. Hmotnostní spektra s chemickou ionizací za atmosférického tlaku (APCI) byla zaznamenána na přístroji Fisons Platform II Spectrometer. Hmotnostní spektra s chemickou ionizací byla získána na přístroji Hewlett-Packard (Hewlett-Packard Co, Palo Alto, Kalifornie) ((ionizace s amoniakem, PBMS). V případě že jsou uvedené intenzity pro ionty obsahující chlor nebo brom a byl dosažen očekávaný poměr intenzit (asi 3:1 pro ionty obsahující 35C1/37C1 a 1:1 pro ionty obsahující 79Br/81Br) je uvedena intenzita pouze pro iont o nižší hmotnosti.
Chromatografie na sloupci byly provedené buď se silikagelem Baker (40 μιη) (J.T.Baker, Philipsburg, N.J.) nebo silikagelem 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) ve skleněných kolonách pod nízkým tlakem dusíku. Radiální chromatografie byla prováděna na Chromatronu (model 7924T, Harrison Research). Pokud není uvedeno jinak, potřebné chemikálie byly
116 získány z obchodních zdrojů. Dimethylformamid, 2-propanol tetrahydrofuran a dichlormethan použitá v reakcích jako rozpouštědla byli bezvodé dodané firmou Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Mikroanalýzy byly provedené Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Výrazy zahustí se a odpaří se znamenají odstranění rozpouštědla v rotačním odpařovači při tlaku vodní vývěvy a teplotě vodní lázně pod 45 °C. Reakce prováděné při 0-20 °C nebo 0-25 °C se provádějí za počátečního chlazení reakční nádobky v ledové lázni která se během několika hodin ohřeje na teplotu místnosti. Zkratky min a h znamenají v příslušném pořadí minuty a hodiny.
Příklad 1A a 1B
Benzylester kyseliny cis-(2-methyl-2,3,4,6, 7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[g]chinolin-4-yl)-karbamové a benzylester kyseliny cis-(2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[f]chinolin-4yl)-karbamové
Indan-5-ylamin (1,5 g, 11,3 mmol) se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (50 ml). Pak se přidá síran sodný (1,0 g) a směs se ochladí na -25 °C. Pak se přidá acetaldehyd (0,63 ml, 11,3 mmol) a reakční směs se míchá 1 h při -25 °C. Pevný síran sodný se pak odfiltruje a k filtrátu se při -25 °C přidá O-benzyl-N-vinylkarbamát (2,0 g, 11,3 mmol) a potom diethyletherát fluoridu boru (0,14 ml, 1,13 mmol). Reakční směs se míchá 1 h při -25 °C a pak se nechá ohřát během 30 min na teplotu místnosti. Potom se reakční směs zahustí a přečištěním surového produktu chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu/hexanů jako elučního prostředku se získá 800 mg benzylesteru kyseliny cis-(2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[g]chinolin-4-yl)-karbamové, XH NMR
117 ·· ·· ·· ·· • · · · · · ♦ (CDC13) δ 1,1 (d, 3H), 1,5 (q, IH) , 2,3 (m, IH) , 3,5 (m, IH) ,
5.1 (s, 2H), 6,4 (s, IH), 7,0 (s, IH), 7,4 (m, 5H); a 260 mg benzylesteru kyseliny cis-(2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[f]chinolin-4-yl)-karbamové, XH NMR (CDC13) δ 1, 1 (d, 3H) , 1,5 (q, IH) , 2,3 .(m, IH) , 3,5 (m, IH) , 5,1 (s, 2H) , 6,4 (s, IH) , 7,0 (s, IH), 7,4 (m, 5H) .
Příklad 1C
Ethylester kyseliny cis-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolin-l-karboxylové
K roztoku benzylesteru kyseliny cis-(2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[g]chinolin-4-yl)-karbamové (příklad IA) (2,0 g, 4,9 mmol) v bezvodém dichlormethanu (50 ml) se přidá pyridin (1,0 ml). Získaná směs se ochladí na 0 °c a pomalu se přidá ethylchlorformiát (1,0 ml). Reakční směs se pak míchá 30 min při 0 °C a pak 4 h při teplotě místnosti. Pak se reakční směs dvakrát promyje 25 ml 2 N HCI. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Tiulní sloučenina (500 mg) se získá přečištěním chroamtografii na silikagelu s použitím směsi 15 % ethylacetát/hexany jako elučního prostředku. XH NMR (CDC13) δ
1.1 (d, 3H) , 1,2 (t, 3H), 4,2 (m, 2H) , 5,2 (s, 2H), 7,0 (s, IH), 7,3 (s, IH), 7,4 (m, 5H).
Příklad ID
Ethylester kyseliny cis-4-amino-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolin-l-karboxylově
Ethylester kyseliny cis-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolin-l-karboxylové (příklad 1C) (500 mg), 10% palladium na uhlíku (150 mg) a směs ethanol-cyklohexan (1:1, 50 ml) se zahřívají 2 h při teplotě ·
• · · ♦ ♦ * · zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se přes Celíte® a zahustí se ve vakuu. Přečištěním chromatografií na silikagelu s použitím směsi 5 % methanol/ethylacetát se získá titulní produkt (350 mg). MS m/z 258 (M+-16); NMR (CDC13) δ 1,1 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H) , 2,1 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (dd, 1H), 7,2 (s, 2H).
Příklad 1E
Ethylester kyseliny cis-4-(3, 5-bis-trifluormethylbenzylamino)-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyklopenta[g]chinolin-l-karboxylové.
K roztoku ethylesteru kyseliny cis-4-amino-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolin-l-karboxylové (příklad ID) (0,35 g, 1,28 mmol) v bezvodém 1,2-dichlorethanu (50 ml) se přidá kyselina octová (0,073 ml, 1,28 mmol) a potom 3,5-bis(trifluormethyl)benzaldehyd (0,21 ml, 1,28 mmol) a triacetoxyhydrogenboritan sodný (0,406 g, 1,92 mmol). Reakční směs se pak míchá 18 h při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí chloroformem a promyje se 1 n NaOH. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Přečištěním chromatografií na silikagelu s použitím směsi 10 % ethylacetát/hexany se získá titulní produkt ( asi 300 mg). ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,1 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H) , 2,6 (m, 1H) , 3,6 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,30 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H), 8,0 (s, 2H).
Příklad 2
Ethylester kyseliny 4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino)-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolin-lkarboxylové.
119
Roztok ethylesteru kyseliny cis-4-(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]-chinolin-l-karboxylové (příklad 1E) (50 mg, 0,1 mmol) a pyridinu (0,15 ml, 1,85 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se ochladí v lázni s ledovou vodou a injekční stříkačkou se přidá acetylchlorid (0,2 ml, 2,8 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se promyje 2 N HC1, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi 25 % ethylacetát/hexany se získá 20 mg titulní sloučeniny. MS m/z 542,5 (M+) ; XH NMR δ 1,1 (d, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 1H).
Příklad 3A
Propyliden-(4-trifluormethyl-fenyl)-amin
K roztoku 4-trifluormethylanilinu (3,3 g, 20,5 mmol) a triethylaminu (8,3 g, 83 mmol) ve 100 ml dichlormethanu ochlazeného v lázni led/voda se pomalu přidá chlorid titaničitý (11,4 ml 1,0 M roztoku v dichlormethanu, 11,4 mmol). Po 25 min se pomalu přidá propionaldehyd (1,8 g, 25,6 mmol) ve formě roztoku v dichlormethanu. Za další hodinu míchání v lázni led/voda se přidá vodný roztok uhličitanu draselného (~100 ml 1 M roztoku). Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt titulní sloučeniny který se dále použije bez dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3) δ 1,2 (t, 3H), 2,5 (dq, 2H) , 7.05 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,84 (t, 1H, J=4,4 Hz).
Příklad 3B
Benzylester kyseliny cis-(2-ethyl-6-trifluormethyl-l, 2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)-karbamové kyseliny • · • · ·
120
Surový propyliden-(4-trifluormethyl-fenyl)-amin připravený podle příkladu 3A a O-benzyl-N-vinylkarbamát (3,1 g, 17,4 mmol) se spojí v 200 ml dichlormethanu, směs se ochladí v lázni led/voda přičemž se přidá diethyletherát fluoridu boritého (0,25 g, 1,7 mmol). Reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, pak se zahustí na ~50 ml a rovnou se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi 50 % dichlormethan/hexany jako elučního prostředku za zisku 2,5 g titulního produktu. ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,96 (t, 3H), 1,42 (q, 1H), 1,53 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,48 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H) , 7,38 (m, 6H).
Příklad 3C
Ethylester kyseliny cis-4-benzyloxykarbonylamino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylově
Roztok benzylesteru kyseliny cis-(2-ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad 3B) (37,0 g, 97,9 mmol) a pyridinu (23,2 g, 293,7 mmol) v dichlormethanu (1 1) se chladí v lázni led/voda přičemž se pomalu přidává ethylchlorformiát (37,2 g, 342,6 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se ochladí v lázni led/voda a přidá se rozotk 1 M hydroxidu draselného k ukončení reakce. Organická fáze se dvakrát promyje roztokem 2 M kyseliny chlorovodíkové, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt, jehož přečištěním chromatografií na silikagelu s použitím směsi 10-15 % ethylacetát/hexany jako elučního prostředku se získá 40 g titulního produktu. 1H NMR (CDCI3) δ 0,83 (t, 3H), 1,28 (t, 3H) , 1,4-1,6 (m, 3H) , 2,53 (m, 1H) , 4,23 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 7,3-7,6 (m, 8H).
121 ·· · · φ φ φ φ ·· φ φ φ · φ φ ♦ ♦ φ · *-φφ « « «φφφφ · τ · «Φ «ΦΦΦΦ ΦΦΦ I φ • I φ · φ « Φ «φ Φ φφ φφφφ φφ ·♦ φ · ΦΦΦ
Přiklad 3D (
Ethylester kyseliny cis-4-amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
Roztok ethylesteru kyseliny cis-4-benzyloxykarbonylamino-2-ethyl-β-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové (příkjlad 3C) (18,0 g, 40 mmol) v po 150 ml cyklohexanu a ethanolu se zpracuje s 10% palladiem na uhlíku (10,0 g, 50 % hmotn. vody). Reakční směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku, pak se zfiltruje přes Celíte® a zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt, jeho ž přečištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi 2550 % ethylacetát/hexany jako elučního prostředku se získá 8,8 g titulního produktu. NMR (CDC13) δ 0,83 (t, 3H) , 1,25 (t, 4H), 1,45 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,81 (m, 1H),
4,2 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,69 (s, 1H).
Příklad 3E
Ethylester kyseliny cis-4-(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lkarboxylové
Roztok ethylesteru kyseliny cis-4-amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové (příklad 3D) (8,8 g, 27,8 mmol) se postupně zpracuje s kyselinou octovou (5,0 g, 83,5 mmol), s 3,5-bis-trifluormethyl-benzaldehydem (6,74 g, 27,8 mmol) a potom s triacetoxyhydrogenboritanem sodným (29,5 g, 139,2 mmol). Reakční směs se míchá 24 h při teplotě místnosti, pak se spojí s 500 ml 1 M hydroxidu draselného a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se
ΦΦ *Φ Φ·Λ ΦΦ ·· Φ
ΦΦΦ· Φ > Φ · ♦ * ΦΦ j ; ,·« I , ,”, ,; I ΐ φ · · φφφφ φφ » φφ φφφφ « · · ·* φ· ·
122 získá surový produkt, jehož přečištěním chromatografii na silikagelu s použitím směsi 5-10 % ethylacetát/hexany jako elučního prostředku se získá 13,8 titulního produktu. 1H NMR
1H) f
1H) f
1H) f
(CDC1
3) δ 0,85 (t, 3H), 1,27
2,66 (m, 1H), 3,56 (m,
7,49 (d, 1H, J=8,5 Hz) ,
7,79 (s, 1H), 7,91 (s,
2H) .
1H), 4,1-4,3 (m, 4H), 4,42 (m,
7,52 (d, 1Ή, J=8,5 Hz), 7,76 (s,
Příklad 3F
Ethylester kyseliny cis-4-[(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-ethyl-6-trif luormethyl-3, 4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové
Roztok ethylesteru kyseliny cis-4-(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové (příklad 3E)(2,0 g, 3,65 mmol) v 20 ml kyseliny mravenčí se zpracuje s anhydridem kyseliny octové (11,29 g, 111 mmol) a formiátem sodným (1,25 g, 18,5 mmol). Reakční směs se míchá 24 h při teplotě místnosti, pak se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt, jehož přsčištěním chromatografii na silikagelu s použitím směsi 10-15 % ethylacetát/hexany jako elučního prostředku se získá 1,8 g produktu titulní sloučeniny. MS m/z 571,2 (M+ + 1); 1H NMR (směs formamidových rotamerů ~5:1, CDC13) δ 0,75 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 2,3 (bm, 1H), 4,15-4,3 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 4,5-4,7 (bm, 1H), 4,8-5,8 (bm, 2H), 7,14 a 7,08 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,80 a 7,86 (s, 1H), 8,47 a 8,62 (s, 1H) .
« ·
123
I · · ·♦ ; i’..· í j : :: ι' i :
«· 9 9 9 9
Sloučeniny podle příkladů 4-49D se připraví sledem reakcí způsobem podobným jaký je popsaný pro příklady 1A-2 nebo 3A3F, s použitím vhodných výchozích složek reakcí.
Příklad 4
Ethylester kyseliny cis-4-(benzyl-formyl-amino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 413 (M+ + 1), 430 (M+ + 18); NMR (CDC13) δ 8,40 (formyl-H, s, 1H), 1,18 (C2-Me, d, 3H, J=6,2 Hz).
Příklad 5
Ethylester kyseliny cis-4-(benzyl-trifluormethansulfonyl-amino)-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lkarboxylové
MS m/z 518 (M+ + 2); XH NMR (CDCI3) δ 6,81 (C5, s, 1H) , 4,61 (m, 1H) .
Příklad 6
Ethylester kyseliny cis-4-(benzyl-3-methyl-thioureido)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 458 (M+ + 1), 475 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,35 (C5, s, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H).
Příklad 7
Ethylester kyseliny cis-4-(benzyl-[ (4-chlor-fenyl)-acetyl]-amino}-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lkarboxylové
5,32 (d, 1H, J=15,7 Hz), 3,42 (s, 2H).
MS m/z 555 (M+ + 18); XH NMR (CDCI3) δ 6,33 (C5, s, 1H) ,
124
Přiklad 8
Ethylester kyseliny cis-4-{benzyl-[(3-chlor-fenyl)-acetylj-amino}-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lkarboxylové
MS m/z 555 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 6,39 (C5, s, 1H) ,
5,35 (d, 1H, J=15,7 Hz).
Příklad 9
Ethylester kyseliny cis-4-{benzyl-[(3-brom-fenyl)-acetyl]-amino}-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lkarboxylové
MS m/z 581 (M+ + 1); XH NMR (CDCI3) δ 6,32 (C5, s, 1H) ,
5,35 (d, 1H, J=15,8 Hz), 3,43 (s, 2H) .
Příklad 10
Ethylester kyseliny cis-4-{benzyl-[(3-trifluormethyl-fenyl)-acetyl]-amino}-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové
MS m/z 571 (M+ + 1), 588 (M+ + 18); XH NMR (CDCI3) δ 6,35 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J=15,8 Hz), 3,42 (s, 2H).
Příklad 11
Ethylester kyseliny cis-4-{benzyl-[(3-nitro-fenyl)-acetyl]-amino}-6,7-dimethoxy-2-methy1-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové
MS m/z 548 (M+ + 1), 565 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 6,35 (C5, s, 1H), 5,32 (d, 1H, J=15,7 Hz).
125 φ φ 4 · * ♦♦·· φφ φ · » φ φ * φ • « ΦΦΦ·ΦΦ·Φ·♦ • · « I * · · · *♦ • Φ φφφφ φφ ·* ·♦···
Přiklad 12
Ethylester kyseliny cis-4-{benzyl-[ (3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-acetyl]-amino}-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 657 (M+ + 19); ΧΗ NMR (CDC13) δ 6,35 (C5, s, 1H) ,
5,35 (d, 1H, J=15,7 Hz), 3,42 (s, 2H) .
Příklad 13
Ethylester kyseliny cis-4-{benzyl-[ (2-trif luormethyl-fenyl) -acetyl]-amino}-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové
MS m/z 571 (M+ + 1), 588 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 6,48 (C5, s, 1H), 5,35 (d, 1H, J=15,7 Hz).
Příklad 14
Ethylester kyseliny cis-4-(benzyl-[(2-chlor-fenyl)-acetyl]-amino}-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové
MS m/z 537 (M+ + 1), 554 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 6,43 (C5, s, 1H), 3,65 (s, 2H).
Příklad 15
Ethylester kyseliny cis-4-{benzyl-[ (4-trifluormethyl-fenyl)-acetyl]-amino}-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové
MS m/z 571 (M+ + 1), 588 (M+ + 18); XH NMR (CDCI3) δ 6,30 (C5, s, 1H), 5,33 (d, 1H, J=15,6 Hz), 3,30 (s, 2H).
126 φφ ·* · * ΦΦΦΦ · · Φφ
Φ φ Φ ΦΦ φ · Φ « Φ ΦΦΦΦΦΦ·Φ· · ♦ · Φ ΦΦΦΦ «Φ Φ
ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ *Φ ΦΦ ♦··
Přiklad 16
Ethylester kyseliny cis-4-{benzyl-[(4-nitro-fenyl)-acetyl]-amino}-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové
MS m/z 548 (M+ + 1), 565 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 6,34 (C5, s, 1H), 5,34 (d, 1H, J=15,5 Hz).
Příklad 17
Ethylester kyseliny cis-4-{[ (3,5-bis-trif luormethyl-fenyl) -acetyl]-amino}-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové
MS m/z 563 (M+ + 1); XH NMR (CDC13) δ 2,84 (s, 3H) , 7,0 (s,
1H) .
Příklad 18
Ethylester kyseliny cis-4-(benzyl-[(2,3, 6-trichlor-fenyl)-acetyl]-amino}-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové
MS m/z 605 (M+) , 624 (M+ + 19); XH NMR (CDCI3) δ 7,46-7,21 (m, 10H), 5,39 (d, 1H, J=15,7 Hz).
Příklad 19
Ethylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methansulfonyl-amino]-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové
MS m/z 617 (M+ + 18); XH NMR (CDCI3) δ 7,07 (C8, s, 1H) ,
6,61 (C5, s, 1H), 3,02 (s, 3H) .
127 ·· ·· ·* *· · fc · · · · · ·· • Φ · · · Φ· ♦ · ·
9 9 ·♦···♦♦· ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 999
Příklad 20
Ethylester kyseliny cis-4-{(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl-[ (3,5-bis-trifluormethyl-fenyl) -acetyl]-amino}-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 793 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 6,23 (C5, s, 1H) , 2,25-2,18 (m, 1H).
Příklad 21
Ethylester kyseliny cis-4-[(3, 5-trifluormethyl-benzyl-formyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 549 (M+ + 1), 566 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 8,42 (formyl, s, 1H) , 6,38 (C5, s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Příklad 22
Isopropylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trif luormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 610 (M+) , 628 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 7,15 (s, 1H), 5,52 (d, 1H, J=16,3 Hz).
Příklad 23
Isopropylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) - trifluoracetyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 666 (M+ + 2), 683 (M+ + 19); XH NMR (CDC13) δ 7,13 (s, 1H) , 5,36 (d, 1H, J=15,9 Hz).
128 ·· 99 »· »»99 9999 ♦ »9 9 9 9 99 · 9 ·
99» ·»»· 99 9
9 99 9 9 »9 ·9 9 9 99»
Přiklad 24
Ethylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -methoxykarbonylacetyl-amino]-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 620 (M+) , 638 (M+ + 18); ΧΗ NMR (CDC13) δ 6,41 (C5, s, 1H), 5,44 (d, 1H, J=16,5 Hz).
Příklad 25
Ethylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -trifluoracetyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 617 (M+ + 1), 634 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 7,13 (C8, s, 3H) , 6,34 (C6, d, 1H) .
Příklad 26
Ethylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormeth.yl-benzyl)-amino]-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 563 (M+ + 1), 580 (M+ + 18); XH NMR (CDCI3) δ 7,12 (C8, s, 1H), 6,38 (C6, s, 1H), 2,30 (C4-acetyl, s, 3H).
Příklad 27
Ethylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta [g]chinolin-1-karboxylové
MS m/z 560 (M+ + NH4) ; XH NMR (CDCI3) δ 1,1 (d, 3H) , 2,2 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
• φ
129 ·· «« ·· ·· ·♦ φφφφ · · · ♦ « • · · φ φ φφ · φ · • · ··· · φ φφφ · · • ♦ φ φφφφ «φ φ «· ·«·· ·· φφ ·· ···
Přiklad 28
Ethylester kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-kyan-amino]-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 563 (M+ + 18); ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,08 (C8, s, 1H) ,
6,78 (C5, s, 1H) .
Příklad 29
Isopropylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 597 (M+ + 1), 614 (M+ + 18); 7Η NMR (CDC13) δ 8,51 (s, 1H), 2, 45-2,39 (m, 1H) , 1, 35-1,30 (m, 6H) .
Příklad 30
Isopropylester kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -methansulf onyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trif luormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 648 (M+ + 2), 665 (M+ + 19); XH NMR (CDC13) δ 3,01 (s, 3H), 4,43 (d, 1H, J=16,8 Hz).
Příklad 31
Isopropylester kyseliny cis-4-[acetyl- (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 610,9 (M+) ; XH NMR (CDC13) δ 2,24-2,32 (m, 4H) , 3,99 (d, 1H, J=16,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J=16,0 Hz).
ΦΦ φφ ·* φφ ·· • φφφ · · φ · · ♦ φ
Φφ φφφφφ φφ
130 φφφ φφφφ · · φ φφ φφφφ φ* ·· ·* φ··
Příklad 32
Isopropylester kyseliny cis-4-[acetyl(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové 1H NMR (CDC13) δ 2,3 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,7 (s, 1H).
Příklad 33
Ethylester kyseliny cis-4-[acetyl(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové 1HNMR (CDCI3) δ 2,3 (s, 3H) , 3,2 (s, 3H) , 7,7 (s, 1H) .
Příklad 34
Propylester kyseliny cis-4-[acetyl(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-cyklobutyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 624,9 (M+) ; XH NMR (CDC13) δ 0,9 (t, 3H) , 2,2 (s, 3H), 7,1 (s, 1H).
Příklad 35
Isopropylester kyseliny cis-4-[acetyl(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-cyklobutyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 624,9 (M+) ; 7H NMR (CDCI3) δ 1,2 (dd, 6H) , 2,2 (s,
3H), 4,4 (q, 1H), 7,1 (s, 1H).
Příklad 36 • 4 «« 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 ·«» • t · · · 99 9 9
131
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9· 9999 99 99 *· ·♦·
Propylester kyseliny cis-4-[acetyl(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové XH NMR (CDC13) δ 0,9 (t, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 3,2 (s., 3H) , 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).
Příklad 37
Ethylester kyseliny cis-4-[acetyl(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklobutyl-6-trif luormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 611,2 (M+ + 1); XH NMR (CDC13) δ 2,2 (s, 3H) , 4,2 (m, 2H), 7,1 (s, 1H).
Příklad 38
Ethylester kyseliny cis-4-[acetyl(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 585,5 (M+ + 1); XH NMR (CDCI3) δ 0,6 (m, 3H) , 2,2 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).
Příklad 39
Ethylester kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 558 (M+ + 2), 575 (M+ + 19); XH NMR (CDCI3) , směs amidových rotamerů A a B 4:1. Rotamer A δ 7,14 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H). Rotamer Β δ 7,08 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).
♦ < ·Φ ·· ·· *·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 ·«·· 9 9
132
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 ·· ···
Přiklad 40
Propylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 598 (M+ + 2), 615 (M+ + 19); ΧΗ NMR (CDC13) , směs amidových rotamerů A a B 5:1. Rotamer A δ 8,46 (s, 1H). Rotamer B δ 8,61 (s, 1H) .
Příklad 41
Propylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 612 (M+ + 2), 629 (M+ + 19); TH NMR (CDC13) , δ 3,98 (d, 1H, J=16,l Hz), 5,51 (d, 1H, J=16,l Hz), 7,14 (s, 1H).
Příklad 42
Ethylester kyseliny cis-4-(benzyl-methansulfonyl-amino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 462 (M+) , 480 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) , δ 6,70 (C5, s, 1H) , 2,87 (sulfonyl-Me, s, 3H) .
Příklad 43
Terč.butylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 569, 1 (M+ -t-Bu) ; XH NMR (CDC13) , δ 1,3 (s, 9H) , 2,3 (s, 3H), 7,1 (s, 1H).
9 · • ·
133
ΦΦ 99
9 · Φ • · Φ • 9 Φ ♦ · ΦΦ
ΦΦΦ ·« ΦΦΦΦ • · ·
99
Φ Φ φ ΦΦ ·Φ φ
Přiklad 44
Ethylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 598 (M+ + 2), 614 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) , δ 4,00 (d, 1H, J=16,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J=16,0 Hz), 7,14 (s, 1H).
Příklad 45
Ethylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 583 (M+ + 1); 1H NMR (CDC13) , směs amidových rotamerů A a b 5,5:1. Rotamer A δ 8,47 (s, 1H). Rotamer B δ 8,61 (s, 1H).
Příklad 46
Isopropylester kyseliny cis-4-[acetyl- (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 599,1 (M+ + 1); XH NMR (CDC13) , δ 0,7 (t, 3H) , 1,3 (dd, 6H), 2,3 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).
Příklad 47
Isopropylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-ethyl-6-1rifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 585,1 (M+ + 1); XH NMR (CDC13) , δ 0,7 (t, 3H) , 1,3 (dd, 6H), 7,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
4· ·· ·· •
• · • φ Φ • • ··
• • • · • 4« • · •
134 • · • · · • • • 3 · 4 •
• • • · • • • · 4 •
··
Příklad 48
Isopropylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2 -methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 571,1 (M+ + 1); XH NMR (CDC13) , δ 1,3 (m, 9H) , 5,0 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
Příklad 49A
Terč.butylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 511 (M+ + CO2t-Bu) ; XH NMR (CDC13) , δ 1,5 (m, 9H) ,
1,8 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 8,5 (s, 1H).
Příklad 49B
Ethylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 571 (M + 1 + ) ; XH NMR (CDCI3) směsi rotamerů přibližně 1:3 δ 2,22, a 2,26 (s, 3H), 6,99 a 7,10 (s, 1H).
Příklad 49C
Ethylester kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové ·· ·· ·· *· ···· · ·» · • · · · · ♦· ·· ······ • · · · · · · ·· 999· *»· ·· ·· • · • · • · · • · ··
135
MS m/z 557 (M + 1+) ; 1H NMR (CDCI3) směsi rotamerů přibližně 1:6 δ 1,17, a 1,22 (d, 3H), 7,05 a 7,14 (s, IH) , 8,61 a 8,47 (s, IH).
Příklad 49D
Isopropylester kyseliny cis-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chino1in-1-karboxylově
MS m/z 585 (M + 1+) ; ΧΗ NMR (CDC13) směsi rotamerů přibližně 1:4 δ 1,16 a 1,20 (d, 3H), 2,24 a 2,30 (s, 3H), 7,05 a 7,12 (s, IH).
Příklad 50A
Ethylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-chlorkarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chino1in-1-karboxylové
Ethylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové (který se připraví způsoby obdobnými jaké jsou popsané v příkladech 3A-3E) (146 mg, 0,28 mmol) se rozpustí ve 2 ml 1,93 m roztoku fosgenu v toluenu (3,9 mmol). Reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se zahustí ve vakuu za zisku titulního produktu (125 mg, 76 %) .
XH NMR (CDCI3) δ 1,2-1,6 (m, 7H) , 2,2-2,4 (m, IH) , 4,2-4,6 (m, 4H), 5,2-5,6 (m, 2H), 7,1 (s, IH), 7,5-7,9 (m, 5H).
Příklad 50B
Ethylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ur eido]-2-met hyl-6-t rif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
Ethylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -chlorkarbonyl-amino]-2-methyl-6-trif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové (příklad 50Ά) (125 mg) se rozpustí v dichlormethanu (4 ml) a chladí se v lázni s ledovou vodou přičemž se do roztoku nechá kondenzovat plynný ammoniak. Reakční směs se míchá přes noc a pak se reakce ukončí přídavkem 10 ml 1 N HCI a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 10 ml nasyceného solného roztoku, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním chromatografií na silikagelu s použitím směsi 0-50 % ethylacetát/hexany jako elučního prostředku se získá produkt titulní sloučeniny (0,091 g, 76 %) .
MS m/z 563 (M+ + 1); XH NMR (CDC13) δ 1,18 (Me, d, 3H, J=5,9 Hz), 1,2-1,4 (m, 4H) , 2,1-2,2 (m, 1H) , 4,1-4,3 (m, 3H), 4,3-4,5 (m, 1H), 4,9 (bs, 2H), 5,0-5,3 (m, 3H), 7,20 (C5, s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Sloučeniny podle příkladů 51-76 se připraví z vhodných výchozích složek podobným sledem reakcí jaké jsou popsané v příkladech 50a a 50B.
Příklad 51 Ethylester kyseliny cis-4-(l-benzyl-3,3-dimethyl-ureido) -6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 456 (M+ + 1), 473 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 7,05 (C8, s, 1H), 2,81 (urea-Me, s, 6H).
• · » · i3i : .: : .··.·
·..*·..· ·..* *ί·
Příklad 52
Ethylester kyseliny cis-4-(benzyl-methylsulfanylkarbonyl-amino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lkarboxylové
MS m/z 459 (M+ + 1), 476 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 7,05 (C8, s, 1H) , 2,41 (Me-sulfonylkarbonyl, s, 3H).
Příklad 53
Ethylester kyseliny cis-4-[(l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ureido]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lkarboxylové
MS m/z 564 (M+ + 1), 581 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 6,46 (C5, s, 1H), 5,18 (d, 1H, J=16,9 Hz), 3,86 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) .
Příklad 54
Ethylester kyseliny cis-4-[ (1-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -ureido]-2-methy1-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lkarboxylové
MS m/z 572 (M+ + 1), 589 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 7,75 (s, 2H), 1,31-1,27 (m, 3H).
Příklad 55
Ethylester kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trif luormethyl-benzyl)-methylsulf anylkarbonyl-amino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 574 (M+) ; XH NMR (CDC13) δ 1,2 (d, 3H) , 1,4 (t, 3H) , 2,4 (s, 3H), 6,8 (br, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).
Příklad 56
Ethylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ureido]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 543 (M+) ; XH NMR (CDC13) δ 1,1 (d, 3H) , 1,4 (t, 3H) ,
6,9 (s, 1H), 7,4 (s, 1H).
Příklad 57
Ethylester kyseliny cis-4-[ (3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) -(2-oxo-pyrrolidin-l-karbonyl)-amino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 629 (M+ + NH4) ; ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,3 (t, 3H) , 2,1 (m, 1H), 6,9 (br, 1H), 7,3 (s, 1H) , 7,9 (br, 2H) .
Příklad 58
Ethylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-ureido]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]-chinolin-l-karboxylové
MS m/z 557,1 (M+) ; NMR (CDC13) δ 1,1 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).
Příklad 59
Ethylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-3, 3-dimethyl-ureido]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]-chinolin-l-karboxylové φ · · · Φ · · • · · · · · φ φ φ · · Φ ·
3H) , ,
• · · · • · · ·
132 : .· • · φ φφ φφφφ 1Η NMR (CDC13) δ 1,2 (d, 2Η) , 1,3
7,1 (s, 1Η), 7,3 (s, 1Η), 7,8 (d, 3Η).
Příklad 60
Ethylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-3-(4,5-dihydro-thiazol-2-yl)-ureido]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]-chinolin-1-karboxylové XH NMR (CDC13) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H) , 2,7 (m, 1H) ,
7.8 (s, 1H) , 8,0 (s, 2H).
Příklad 61
Ethylester kyseliny cis-4-[l-(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)-3-thiazol-2-yl-ureido]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]-chinolin-l-karboxylové XH NMR (CDCI3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H) , 6,8 (s, 1H) ,
6.9 (d, 1H), 7,3 (s, 1H).
Příklad 62
Ethylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ureido]-6-chlor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 537 (M+) , 554 (M+ + 17); XH NMR (CDCI3) δ 6,96 (C5, s, 1H), 1,13 (Me, d, 3H, J=6 Hz).
Příklad 63
Ethylester kyseliny cis-9-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ureido]-7-methyl-l, 2,3,7,8,9-hexahydro-6-aza-cyklopenta[a]naftalen-6-karboxylové • · • ♦ ·ί·
MS m/z 543,2 (M+) ; XH NMR (CDC13) δ 1,1 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H), 2,2 (m, 1H), 7,15 (q, 2H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Příklad 64
Ethylester kyseliny cis-9-[l-(3,5~bis-trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-ureido]-7-methyl-1,2,3,7,8,9-hexahydro-6-aza-cyklopenta[a]naftalen-6-karboxylové
MS m/z 557,3 (M+) ; XH NMR (CDCI3) δ 1,1 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H), 2,0 (m, 2H), 7,2 (q, 2H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Příklad 65
Ethylester kyseliny cis-9-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylsulfanylkarbonyl-amino]-7-methyl~l, 2,3,7,8,9-hexahydro -6-aza-cyklopenta[a]naftalen-6-karboxylové
MS m/z 592 (M+ + NH4) ; XH NMR (CDCI3) δ 1,2 (t, 3H) , 2,4 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 2H). Příklad 66
Ethylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ureido]-2-cyklopropyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolin-l-karboxylové XH NMR (CDCI3) δ 0,4 (m, 3H) , 2,1 (m, 2H) , 2,9 (m, 4H) ,
6,9 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).
Příklad 67
Ethylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-ureido]-2-cyklopropyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]chinolin-l-karboxylové
6,9 (s, 1H) , XH
1,4 (s,
9 99
Wi:.· .
• ·9
999999
NMR (CDC13) 5 0,4 (m, 3H) , 2,8
1H), 7,8 (s, 3H).
·· 99 • 9 9· •· ·· • · ·· • · ·· ··99 (d, 3H)
999
9·
Příklad 68
Ethylester kyseliny cis-6-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-bénzyl),-ureido]-8-methyl-1,2,3,4,6,7,8-hexahydro-9-aza-cyklopenta[aJnaftalen-9-karboxylové
NMR (CDCI3) δ 1,1 (d, 3H) , 2,2 (m, 1H) , 2,9 (m, 1H) ,
6,8 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Příklad 69
Ethylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 614,3 (M+ + 1); NMR (CDCI3) δ 6,85 (s, 1H) .
Příklad 70
Isopropyl kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ureido]-2-cyklopropyl-6-trif luormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 612 (M+ + 1), 629 (M+ + 18); XH NMR (CDC13) δ 1,411,33 (m, 6H), 4,18 (d, 1H, J=15,0 Hz) , 4,55-4,65 (bs, 2H, CONH2), 5,18 (d, 1H, J=15,0 Hz), 7,85 (s, 3H).
Příklad 71
Isopropylester kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylsulfanylkarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trif luormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
• · • · ·· • ·· · • · · ·· • · ··
MS m/z 642 (M+) , 659 (M+ + 17); XH NMR (CDC13) δ 2,43 (s, 3H), 7,12 (s, 1H).
Přiklad 72
Isopropylester kyseliny cis-4-[(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)- (O-methyl) -hydroxamylkarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 643 (M+ + 2), 660 (M+ + 19); XH NMR (CDCI3) δ 3,68 (s, 3H), 7,17 (s, 1H).
Přiklad 73
Isopropylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -ureido]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové XH NMR (CDCI3) δ 1,1 (dd, 6H) , 3,1 (s, 3H) , 7,1 (s, 1H) .
Příklad 74
Ethylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ureido]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 602,2 (M+) ; XH NMR (CDC13) δ 3,2 (s, 3H) , 3,4 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).
Příklad 75
Propylester kyseliny cis-4-[l-(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ureido]-2-methoxymethyl-6-trif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 612,2 (M+ + 1); XH NMR (CDC13) δ 3,2 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 3H).
Přiklad 76
Propylester kyseliny cis-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ureido]-2-cyklobutyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
MS m/z 626,1 (M+ + 1); ΧΗ NMR (CDCI3) δ 0,9 (m, 3H) , 4,1 (m, 4H), 7,5 (s, 2H), 7,8 (s, 3H).
Příklad 77
Ethylester kyseliny cis-4-[2-(3, 5-bis-trifluormethyl-fenyl)-acetylamino]-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové
K roztoku ethylesteru kyseliny cis-4-amino-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové (150 mg, 0,50 mmol) a kyseliny 3,5-bis-trifluormethylfenyloctové (138 mg, 0,51 mmol) v 1,5 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (192 mg, 0,66 mmol) a získaný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se pak zředí 50 ml ethylacetátu a promyje se 0,1 N HC1 (2 x 10 ml), 0,1 N NaOH (2 x 10 ml) a solným roztokem (1 x 10 ml). Organická fáze se vysuší (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se a zbytek se zpracuje chromatografií s použitím směsi hexany:ethylacetát 20:1. Ze spojených frakcí se nechá vykrystalizovat titulní sloučenina (129 mg, 46 %).
T.t. 157-9 °C; MS m/z 549 (M+ + 1); XH NMR (CDCI3) δ 1,07 (d, 3H), 7,70-7,78 (m, 3H).
Příklad 78 a 79 • · • » ♦ iíi4;
• · ·· ····
Ethylester kyseliny cis-4-[l-(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)-3-(2-chlor-ethyl)-ureido]-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové a ethylesteru kyseliny cis-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoli-l-karboxylové
K roztoku ethylesteru kyseliny cis-4-[ (3,5-bis-trifluor methyl-benzyl )amino]-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové (105 mg, 0,20 mmol) v tetrahydrofuranu se za chlazeni v ledové vodě a přidá 2-chlorethylisokyanát. Reakční směs se michá přes noc při teplotě místnosti a potom se rozpouštědlo odpaří v proudu dusíku. Zbytek se spojí s vodou (4 ml) a zahřívá se při teplotě zpětného toku. Za 4 hodiny se směs ochladí na teplotu místnosti a zalkalizuje se koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu amonného, extrahuje se ethylacetátem (3 x 10 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Získaná hmota se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím 0-30 % ethylacetátu v hexanech jako elučního prostředku a získá se 37 mg produktu sloučeniny podle příkladu 78.
XH NMR (CDCI3) δ 1,2 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H) , 1,35 (m, 1H) ,
2,2 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 5H) , 3, 8 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H), 4,1-
4,3 (m, 2H), 4,4 (m, 1H) , 4,8 -5,2 (m, 3H) , 6,45 (C5, s, 1H) ,
7,13 (C8, s, 1H), 7,7 -7,8 (m, 3H) . Další elucí směsí 30 -70 %
ethylacetátu v hexanech se získá 7 mg sloučeniny podle příkladu 79. MS m/z 591 (M+ + 1); 1H NMR (CDC13) δ 1,2 (d, 3H) ,
1,35 (m,
1,3 (t,
3H) ,
3H), 3,8-3,9
(C8, , 1H), , (C5
3H) .
·♦ *>· • ·
Φ ·
Φ·
Sloučeniny podle příkladů 80-95 se připraví jako opticky obohacené formy z odpovídájích racemátů uvedených za příkladem, nebo z meziproduktu v syntéze, s použitím způsobů uvedených v popisu přihlášky vynálezu.
Příklad 80
Isopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[ (3,5-bis-trif luormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 29.
Příklad 81
Isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[l-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 70.
Příklad 82
Isopropylester kyseliny [2S, 4S.]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 31.
Příklad 83
Ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 38.
Příklad 84
Propylester kyseliny [2S,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 40.
Příklad 85
Propylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl• Φ
• · ·
-benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 41.
Příklad 86
Ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -formyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 42.
Příklad 87
Terč.butylester kyseliny [2S, 4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Přiklad 43.
Příklad 88
Ethylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 44.
Příklad 89
Ethylester kyseliny [2S,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 45.
Příklad 90
Isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl- (3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 46.
Příklad 91
Isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -formyl-amino]-2-ethyl-6-trif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 47.
• * * ί t47Í t · < · · »9 Φ···
Φ* •9
9· •· •· «·
Přiklad 92
Isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 48.
Příklad 93
Ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 49B.
Příklad 94
Ethylester kyseliny [2R,4S]—4 —[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzylj -formyl-amino]-2-methyl-6-trif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 49C.
Příklad 95
Isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové. Příklad 49D.
PATENTOVÉ

Claims (53)

NÁROKY jejího proléčiva, nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; kde R1 znamená Y, W-X nebo W-Y; kde W znamená skupinu ze skupiny zahrnující karbonyl, thiokarbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl; X znamená -0-Y, -S-Y, -N(H)-Y nebo -N-(Y)2; kde Y při každém výskytu nezávisle znamená Z nebo plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec o jednom až deseti atomech uhlíku, ve kterém atomy uhlíku jiné než je spojovací atom uhlíku mohou být případně nahrazené jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a kde uvedený atom uhlíku je případně a nezávisle mono-, di-, nebo tri-substituovaný halogenem, uvedený atom uhlíku je případně mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry je případně mono• ♦ · · ·· ·· ·· · • ·· · · · · · · · ·· • · · ···· · · · •149· · ·· ·· ··· · · · · · · · · · · · · • · ·· · · ·· · · ·· ··· nebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený uhlíkový řetězec je případně mono-substituovaný substituentem Z; kde Z znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až osmičlenný kruh případně obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruh obsahující dva kondenzované částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené tříčlenné až šestičlenné kruhy, případně obsahující, nezávisle na sobě, jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík; kde uvedený substituent Z je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (C2-Cs) alkenyl, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (C1-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (C1-C5) alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N,N- (Ci~C6) alkylamino kde uvedená (Οχ-Οβ) alkylová skupina je případně mono-, di- nebo tri-substituovaná skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, (Οχ-Οβ)alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (Cx-CJ alkoxykarbonyl, mono-N- nebo di-N,N- (Οχ-Οθ) alkylamino kde uvedená (Cx~C6)alkylová skupina je také případně substituovaná jedním až devíti atomy fluoru; R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec o jednom až šesti atomech uhlíku, ve kterém atomy uhlíku jiné než je spojovací atom uhlíku mohou být případně nahrazené jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, kde uvedené atomy uhlíku jsou případně a
1.,1. . : : .··..:::
999 9999 999
MM 99 99 99«99 oxoskupinou, uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec je případně mono-subsťituovaný V;
kde V znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až osmičlenný kruh případně obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo znamená bicyklický kruh obsahující dva kondenzované částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené tříčlenné až šestičlenné kruhy, které mohou případně nezávisle obsahovat jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent V je případně a nezávisle mono-, di-, tri-, nebo tetra-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci~C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, (Cx-C4) alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxamoyl, mono-N- nebo di-N,N- (Οχ-Cg) alkylkarboxamoyl, mono-N- nebo di-N,N-(Cx~C6)alkylamino kde uvedená (Cx~C6) alkylová nebo (C2-Cg) alkenylová skupina je případně nezávisle mono-substituovaná, di- nebo tri-substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, (Cx~C6) alkoxy, (Cx~C4)alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (Cx~C6) alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N-(Cx-C6) alkylamino, kde uvedené (Cx-Cg) alkylové nebo (C2-Cg) alkenylové skupiny jsou případně také substituované jedním až devíti atomy fluoru;
R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyan, formyl,
W1Q1, w¥, (Cx-C4) alkylenV1 nebo V2;
• · · · * * é ♦· · · ···· · · · · ··<·· i52í .: ::
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená W-X;
W znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou skupinu;
Y znamená nezávisle při každém výskytu (C1-C4)alkylovou skupina, kde uvedená (C1-C4)alkylová skupina případně obsahuje hydroxyskupinu nebo jeden až devět atomů fluoru nebo uvedená (C1-C4)alkylová skupina je případně mono-substituovaná Z;
Z znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný kruh případně obsahující
156;
jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, nitro, kyan, oxo nebo (Ci-Cg) alkyloxykarbonyl, kde uvedená (CiC4)alkylová skupina je případně substituovaná jedním až devíti atomy fluoru;
R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený (C1-C4) uhlíkový přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém atomy uhlíku, kromě spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem nezávisle zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atomy uhlíku jsou případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituované halogenem, uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný oxoskupinou nebo hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou; nebo R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až pětičlenný kruh, případně obsahující jeden heteroatom nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh ve významu R2 je případně mono-, dinebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, (Ci-Cď)alkoxy, amino, nitro, (C1-C4)alkyloxykarbonyl nebo karboxy;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4)alkylovou skupinu a
V znamená pětičlenný nebo šestičlenný částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený kruh, případně obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je případně mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C5) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, nitro, kyan nebo oxo, a kde uvedený (CxCe) alkylový substituent případně obsahuje jeden až šest atomů fluoru;
R4 znamená karbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je případně mono-substituovaná V1 nebo (Ci-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je případně nezávisle mono- nebo di-substituovaná V1 nebo (C1-C2)alkylovou skupinou a ve všech případech uvedená (Ci~C2)alkylová skupina je případně monosubstituovaná V1 nebo uvedená (C1-C2) alkylová skupina případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tří až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro nebo (Ci-C2)alkyl, kde uvedený (Ci-C2) alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, T, (Οχ-Οβ) alkoxy nebo (Οχ-Οβ) alkyl, kde uvedený (Ci-C6) alkoxylový nebo (Οχ-ϋε) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedený
158
Φ φ · · · · · φ ·· · • Φ « · Φ ·· · · · Φ Φ • Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ φ φΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ· φφφ ΦΦΦΦ ΦΦ·
ΦΦ · Φ Φ Φ Φ· ·· ··· · · (Ci-Cg) alkoxylový nebo (Ci-Cg) alkylový substituent je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, oxo, karboxy, (Ci-C6)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Ci~C6) alkylamino, kde uvedený (Ci-Cs) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; nebo kde R6 a R7 společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který případně obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenají vodík;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny.
3. Sloučenina podle nároku 2 kde
W znamená karbonylovou skupinu;
X znamená 0-Y, kde Y znamená (C1-C4)alkylovou skupinu, kde uvedená (Ci-C6)alkylová skupina případně obsahuje hydroxyskupinu nebo jeden až devět atomů fluoru;
*4 44 44 ·444 4
• 4 • w • • 9 • 9 9 * • · 99 99 4 4 « • * • 9 • • 9 • • t 9 9 9 • 9 44 44 44 • 4 »9 • 4 • 4
kde uvedený substituent Z je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4)alkylthio, nitro, kyan, oxo, nebo (C1-C6)alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4)alkylový substituent je případně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený (C1-C4) uhlíkový přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém atomy uhlíku, kromě spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem nezávisle zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atomy uhlíku jsou případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituované halogenem, uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný oxoskupinou nebo hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou; nebo R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až pětičlenný kruh, případně obsahující jeden heteroatom nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4)alkylovou skupinu a V znamená pětičlenný nebo šestičlenný částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený kruh, případně obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je případně mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, nitro, kyan nebo oxo, a kde uvedený (Ci-Cď)alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru;
<4 • 4 • 4 • 4 44 4 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 • 4 · • · 4 · 4 4 • • 4 • 4 • 4 44 ···· 4· 4 4 44 44
kde uvedený substituent Z je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4)alkylthio, nitro, kyan, oxo, nebo (C1-C4) alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4) alkylový substituent může být případně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený (C1-C4) uhlíkový přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém atomy uhlíku, kromě spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem nezávisle zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atomy uhlíku jsou případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituované halogenem, uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný oxoskupinou nebo hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou; nebo R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až pětičlenný kruh, případně obsahující jeden heteroatom nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4) alkylovou skupinu a V znamená pětičlenný nebo šestičlenný částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený kruh, případně obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je případně mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci~C6) alkyl, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, nitro, kyan nebo oxo, a kde uvedený (Οχ-Οβ) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru;
φφ ·· φφ ·· φφ · φ φ φ · φ φ · φ * · · φ 1 AQ · · Φ » Φ ·· φφφ 1υ/ * q ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ * • ΦΦ φφφφ φφ φ φφ φφφφ φφ φφ ·· φφφ
R4 znamená karbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je případně mono-substituovaná V1 nebo (Ci-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je případně nezávisle mono- nebo di-substituovaná V1 nebo (Ci-C2)alkylovou skupinou a ve všech případech uvedená (Ci-C2)alkylová skupina případně monosubstituovaná V1 nebo uvedená (Ci-C2) alkylová skupina obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tří až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro nebo (Ci—C2) alkyl, kde uvedený (Ci-C2) alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, T, (Ci~C6) alkoxy nebo (Ci-Cg) alkyl, kde uvedený (Ci~C6) alkoxylový nebo (Ci~C6) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedený (C1-C6) alkoxylový nebo (Ci-Ce) alkylový substituent je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
φφ φφ ·* ·· ·· ♦ • ΦΦΦ · · · · φ ··« • i · · · ·· · ··
170 ♦ · · ·♦ ♦· · · · ** / V φ φ φ f | g φ 4φ ·· ΦΦΦΦ Φ· ·· ·· ·♦· kde uvedený substituent Τ je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, oxo, karboxy, (Cx-Cě)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N,N- (Cj-Cs) alkylamino, kde uvedený (Cx-Cě) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; nebo kde R6 a R7 společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který případně obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenají vodík;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které
Q znamená methylovou skupinu a V znamená fenylovou nebo pyridylovou skupinu;
kde uvedený kruh V je případně nezávisle mono-, dinebo tri-substituovaný halogenem, nitroskupinou nebo (C1-C2)alkylovou skupinou, kde uvedená (Ci-C2)alkylová skupina případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
·· ·· ·Φ ·· ·♦ · • · · · · · · · ♦♦ ·· i6cc : .·. : : .··. .:: :
• · · ···· ·· · •φ ΦΦΦ· ·· ♦ · ·♦ ·♦· nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
• · · · 4 4 · 4 · · ·· 4444 ·· ·· 44··· a (Ci-Cg)alkylová skupina je případně také substituovaná jedním až devíti atomy fluoru;
kde V2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde substituent V2 je případně mono-substituovaný, dinebo tri-substituovaný nezávisle zvolenou skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C2) alkyl, (C1-C2) alkoxy, hydroxy nebo oxo, kde uvedená (Ci-C2) alkylová skupina případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
kde R4 nezahrnuje oxykarbonylovou skupinu připojenou přímo k dusíku na C4;
kde buď R3 musí obsahovat V nebo R4 musí obsahovat V1; a
R5, R6, R7 a R8 nezávisle znamenají vodík, vazbu, nitroskupinu nebo halogenovou skupinu, kde uvedená vazba je substituovaná substituentem T nebo částečně nasyceným, plně nasyceným nebo plně nenasyceným přímým nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem (C1-C12) , ve kterém atom uhlíku může být případně nahrazený jedním nebo dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, kde uvedené atomy uhlíku jsou případně a nezávisle monosubstituované, di- nebo tri-substituované halogenem, dále je uvedený atom uhlíku případně mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry je případně mononebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atom dusíku je • · případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až dvanáctičlenný kruh případně obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo znamená bicyklický kruh tvořený dvěma kondenzovanými částečně nasycenými, plně nasycenými nebo plně nenasycenými tříčlennými až šestičlennými kruhy, kde každý nezávisle může případně obsahovat jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent T je případně mono-, di-, nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (Ci-Cg) alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Ci~C6) alkylamino, kde uvedená (Ci-C6) alkylová skupina je případně nezávisle mono-substituovaná, di- nebo trisubstituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, (CiΟδ)alkoxy, (C1-C4)alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (C1-C5) alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Ci-C6) alkylamino, přičemž uvedená (Ci~C6)alkylová skupina je případně také substituované jedním až devíti atomy fluoru;
R5 a R6, nebo R6 a R7, a/nebo R7 a R8 se mohou také spojit za tvorby nejméně jednoho kruhu který je částečně nasycený nebo plně nenasycený o čtyřech až osmi členech, který případně obsahuje jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
• · • · • φ • · · · φ · φ φ · ΦΦΦ
155 : : :.··. . : : :
• •Φ φ··· φφ φ φφ φφφφ φφ ·· ·· ··· kde uvedené kruhy vzniklé z R5 a R6, nebo R6 a R7, a/nebo R7 a R8 jsou případně mono-, di-, nebo tri-substituované skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6) alkyl, (Ci~C6) alkylsulfonyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy, (Ci—Cg) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (Ci-C6)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N,N- (Ci-Cg) alkylamino, kde uvedená (Ci-Cg) alkylová skupina je případně nezávisle mono-substituovaná, di- nebo trisubstituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, (Ci~ C6)alkoxy, (C1-C4)alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (Ci-Cé) alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Cj-Cg) alkylamino, přičemž uvedená (Ci-C6) alkylová skupina je případně také substituované jedním až devíti atomy fluoru.
• ♦ · · · 4 · ··· ··*«·· ·· «· 4«4·· kde W1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující karbonyl, thiokarbonyl, SO nebo S02, kde Q1 znamená plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec o jednom až šesti atomech uhlíku, ve kterém atomy uhlíku mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, kde uvedený atom uhlíku je případně a nezávisle mono-substituovaný, di- nebo trisubstituovaný halogenem, dále je uvedený atom uhlíku případně mono-substituovaný hydroxyskupinou, uvedený atom uhlíku je případně mono-substituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec je případně monosubstituovaný V1;
kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo znamená bicyklický kruh obsahující dva kondenzované částečně nasycené, plně nasycené nebo plně nenasycené tříčlenné až šestičlenné kruhy, které mohou případně nezávisle obsahovat jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
kde uvedený substituent V1 je případně a nezávisle mono-, di-, tri-, nebo tetra-substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, nitro, kyan, (Ci-C6)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N,N-(Ci-C6)alkylamino, kde uvedená (Ci~C6)alkylová je případně mono-substituovaná oxoskupinou, a ·· ·· ** Μ« ··» • · 4 · · · · · 9 9·· :ι£ .·.:: :
5. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
terc.butylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl~ (3,5-bis-trif luormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trif luormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové; nebo ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedených sloučenin.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je isopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[l-(3, 5-bis-trif luormethyl-benzyl) -ureido]-2-cyklopropy 1-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trif luormethyl-benzyl) -amino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové; propylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové; nebo isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -formyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedených sloučenin.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je:
ethylester kyseliny [2R,4S]—4—[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R, 4S]—4—[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2S,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
• φ · · • ♦ · •l · · •φ φφφφ isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedených sloučenin.
8. Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená isopropyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
9 • 4·· • · ♦4
184: ·,· • 9· • 99999 propylester kyseliny [2S,4S]-4-amino-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové; isopropylester kyseliny [2S, 4S]-4-amino-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.
9· · ·· • * · isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino]-2-ethyl-6-t rif luormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino]-2-cyklopropyl-6-t rif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino]-2-cyklopropyl-6-t rif luormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové; nebo isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
9· 9 kde uvedený kruh vzniklý z R6 a R7 je případně mono nebo di-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci~C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy nebo oxo, kde uvedený (Ci-Cg)alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; a
R5 a R8 znamenají vodík;
a její farmaceuticky přijatelnou sůl.
9 9 9 9 9 9
99 99 999 obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Cx~C6) alkyl, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, oxo, karboxy, (Ci-C6)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (C1-C6) alkylamino, kde uvedený (Οχ-Οβ) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; nebo kde R6 a R7 společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který případně obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
R5 a R8 znamenají vodík;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 99
9··· 99 999·9
9· • · » ·♦ • · 9 9 9 9 9 99
• 9 : : * • 9 ·· « ·' « · • 9 99
9 · · 9 9 · 99 • 9 9999 9· ·· 99 9
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
164 :
9 · 9 99 ··» *
9 9 9 99 «I
9. Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená propyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
• · · · · · · · · · • · ·9 · φ · · ·· ·· ···
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C1-C4)alkyl, (Ci-C2) alkyloxymethylen nebo (C3-C5) cykloalkyl;
Q znamená (C1-C4) alkylovou skupinu a V znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, nebo pyrimidinyl;
kde kruh ve významu V je případně nezávisle mono-, dinebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, nitro, kyan nebo oxo, kde uvedený substituent (Ci-Cg) alkyl případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru;
R4 znamená karbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, kde uvedená karbonylová nebo karbamoylová skupina je případně mono-substituovaná vodíkem nebo (Ci~C2)alkylovou skupinou;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C3) alkoxy nebo (C1-C3) alkyl, kde uvedená (Ci-Cď)alkoxyskupina případně obsahuje jeden až sedm atomů fluoru a uvedená (Οχ-Οβ) alkylová skupina případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; a nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
9 9 9 9 99 9 9 9
150 ·· ······· ·· ···· «· ·· ·« ··· nezávisle mono-substituované, di- nebo tri-substituované halogenem, uvedený atom uhlíku je případně mono-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou, a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou; nebo skupina R znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený kruh o třech až sedmi členech, případně zahrnující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, kde uvedený kruh R2 je případně připojený přes (Cx~C4)alkylovou skupinu;
kde kruh znamenající R2 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný nezávisle zvolenou skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (C2-C6) alkenyl, (Cx-C6) alkyl, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, (Cx-C4) alkylthio, amino, nitro, kyan, oxo, karboxy, (Οχ-Ce)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N- (Οχ-Ce) alkylamino, kde uvedená (0χ-06) alkylová skupina je případně a nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaná skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, (Οχ-Οβ) alkoxy, (0χ-04) alkylthio, oxo nebo (Οχ-Οβ) alkyloxykarbonyl;
R3 znamená vodík nebo Q;
kde Q znamená plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec o jednom až šesti atomech uhlíku, ve kterém atomy uhlíku jiné než je spojovací atom uhlíku mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem nezávisle zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, kde uvedený atom uhlíku je případně a nezávisle mono-substituovaný, di- nebo tri-substituovaný halogenem, uvedený atom je uhlíku případně mono-substituovaný ·9 9 9 999
999 9 9999
9 9 9 · ♦ 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99 9
10. Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená terc.butyl;
·
O 9 9 9 9 • · · ·
99··
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená isopropyl;
R2 znamená ethyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená ethyl;
R2 znamená methyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená isopropyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená karbamoyl;
·« ·« ·♦ 99 ·♦ «II 9 · 9 · I 9 9
14. Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená ethyl;
R2 znamená ethyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H, nebo její farmaceuticyk přijatelná sůl.
15. Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená isopropyl;
R2 znamená methoxymethyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená propyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
17^ · · ······*·· · i / w) φ φ φ ···· ·· · ·· ·«·· ·· ·· *· ··· kde uvedený substituent T je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, oxo, karboxy, (Ci-Cg) alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Ci-Ce) alkylamino, kde uvedený (Ci-C6) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; nebo kde R6 a R7 společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který případně obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík; a
R5 a R8 znamenají vodík;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
17.
Sloučenina podle nároku 4, kde
165 ·· ·« • 9 99
18.
19.
20.
Y znamená ethyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená isopropyl;
R2 znamená ethyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená ethyl;
R2 znamená methyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená isopropyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
21. Sloučenina podle nároku 4, kde
166
Y znamená ethyl;
R2 znamená ethyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
22. Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená ethyl;
R2 znamená cyklopropyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
23. Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená isopropyl;
R2 znamená methyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená formyl;
ΦΦΦΦ *« φφ ·· φ • φ φ · ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφφφφ φ · φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φ φ φ φ · ΦΦΦΦ φφφ φφ ΦΦΦΦ φφ φφ φ· φφφ
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H,
167 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
24. Sloučenina podle nároku 4, kde
Y znamená isopropyl;
R2 znamená methyl;
R3 znamená 3,5-bis-trifluormethylfenylmethyl;
R4 znamená acetyl;
R6 znamená trifluormethyl; a
R7 znamená H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
25. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená W-Y;
W znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou skupinu;
Y znamená (Ci-Cg) alkylovou skupinu, kde uvedená (Ci~C6)alkylová skupina případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedená (Ci-Cg)alkylová skupina je případně monosubstituovaná Z, kde Z znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
168
26. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená W-Z;
W znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou skupinu;
kde Z znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
171
27. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená Y;
kde Y znamená (Ci-Cs) alkylovou skupinu, kde uvedená (Ci-C8) alkylová skupina případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedená (Ci-Ce) alkylová skupina je případně monosubstituovaná Z;
kde Z znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent Z je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, nitro, kyan, oxo, nebo (C1-C4)alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4)alkylový substituent může být případně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený (C1-C4) uhlíkový přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém atomy uhlíku, kromě spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem nezávisle zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atomy uhlíku jsou případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituované halogenem, uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný oxoskupinou nebo hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atom dusíku je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou; nebo R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až pětičlenný kruh, případně obsahující jeden heteroatom nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4)alkylovou skupinu a V znamená pětičlenný nebo šestičlenný částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený kruh, případně obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je případně mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, nitro, kyan nebo oxo, a kde uvedený (Ci-Cg)alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru;
R4 znamená karbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je případně mono-substituovaná V1 nebo (C1-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je případně nezávisle mono- nebo di-substituovaná V1 nebo (C1-C2)alkylovou skupinou a ve všech případech uvedená (C1-C2) alkylová skupina připadne monosubstituovaná V1 nebo uvedená (Ci~C2) alkylová skupina obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tří až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro nebo (Ci-C2)alkyl, kde uvedený (Ci-C2) alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, T, (Ci-Cg)alkoxy nebo (Ci-Cfí)alkyl, kde uvedený (Ci-Cď) alkoxylový nebo (Ci-Cg) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedený (Ci~C6) alkoxylový nebo (Ci-Cg) alkylový substituent je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až šestičlenný kruh případně • · • · • · obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou.ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, oxo, karboxy, (Οχ-Οβ) alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Ci-C6) alkylamino, kde uvedený (Ci-Cg) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; nebo (C1-C4) kde R6 a R7 společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který případně obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík; a
R5 a R8 znamenají vodík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
28. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent na C2 má polohu beta;
dusík na C4 má polohu beta;
R1 znamená Z;
kde Z znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
177 • · φ φ · · · · · φ ΦΦΦΦ · ♦ ·· • φ · φ φ φφ · φ φφ φφ φφφ φ · φ ΦΦΦΦ φφφ φφφ φφ φφ ·· ··· kde uvedený substituent Z je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4)alkylthio, nitro, kyan, oxo, nebo (C1-C4)alkyloxykarbonyl, kde uvedený (C1-C4)alkylový substituent může být případně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený (C1-C4) uhlíkový přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém atomy uhlíku, kromě spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazené jedním heteroatomem nezávisle zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a kde uvedené atomy uhlíku jsou případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituované halogenem, uvedený atom uhlíku je případně monosubstituovaný oxoskupinou nebo hydroxyskupinou, uvedený atom síry je případně mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou a uvedený atom dusíku je případně, mono- nebo di-substituovaný oxoskupinou; nebo R2 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až pětičlenný kruh, případně obsahující jeden heteroatom nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
R3 znamená Q-V, kde Q znamená (C1-C4)alkylovou skupinu a V znamená pětičlenný nebo šestičlenný částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený kruh, případně obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený kruh V je případně mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (Ci~C6) alkyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, nitro, kyan nebo oxo, a kde uvedený (Ci~C5)alkylový substituent je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný ···· ···· ····
178 · · · ···· ·· · ··· · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ··· (Οχ-Οβ) alkoxyskupinou nebo (0χ-04) alkylthioskupinou nebo (Οχ-Οβ)alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru;
R4 znamená karbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je případně mono-substituovaná V1 nebo (Ci-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je případně nezávisle mono- nebo di-substituovaná V1 nebo (C1-C2) alkylovou skupinou a ve všech případech uvedená (C1-C2) alkylová skupina je případně monosubstituovaná V1 nebo uvedená (0χ-02) alkylová skupina obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tří až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro nebo (Ci-C2)alkyl, kde uvedený (0χ-02) alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, T, (Ci~C6) alkoxy nebo (Cx~C6) alkyl, kde uvedený (Οχ-Οβ) alkoxylový nebo (0χ-06) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedený (Οχ-Ce) alkoxylový nebo (Οχ-Οβ) alkylový substituent je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až šestičlenný kruh případně
9
179:
···· ·· ·· ·· ·
29. Sloučenina podle nároku 1, kde
W znamená karbonylovou skupinu;
X znamená 0-Y, kde Y znamená (C1-C5) alkylovou skupinu, kde uvedená (Cx-Cs)alkylová skupina je případně substituovaná jedním až devíti atomy fluoru;
R2 znamená (C1-C4) alkylovou nebo (C3-C5) cykloalkylovou skupinu;
R3 znamená vodík;
R4 znamená skupinu (C1-C4) alkylenV1;
φφ φφ • φ φ
180 ;
φ φ • φ • φ • φ ΦΦΦΦ kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tří až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro nebo (Ci-C2)alkyl, kde uvedený (Ci-C2)alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, T, (Ci-C6)alkoxy nebo (Ci-C6)alkyl, kde uvedený (Οχ-Οε) alkoxylový nebo (Ci-C6) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedený (Ci~C6) alkoxylový nebo (Ci-C6) alkylový substituent je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent T je případně nezávisle mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující, halogen, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, oxo, karboxy, (Ci-Cg)alkyloxykarbonyl, mono-N- nebo di-N, N- (Ci-Cg) alkylamino, kde uvedený (Ci—Ce) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; nebo, kde R6 a R7 společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který • · připadne obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík;
181 • · · ·· ♦·♦· • · * · • · · ·* • · ·· · • · · · ·· • · · ·· • ·99
30. Sloučenina podle nároku 29, kde
X znamená 0-Y, kde Y znamená (Ci~C3) alkylovou skupinu, kde uvedená (C1-C3)alkylová skupina je případně substituovaná jedním až sedmi atomy fluoru;
R2 znamená (C1-C3) alkylovou nebo (C3-C5) cykloalkylovou skupinu;
R4 znamená skupinu methylenV1;
kde V1 znamená plně nenasycený šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva atomy dusíku;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, nitro nebo (Ci-C2)alkyl, kde uvedený (Ci-C2)alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
• φ ·· φ · φ >
• φ φ · φ · · φ φ · · ·· ♦·<· ·· • φ
182 ♦
7
R a R každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, (C1-C3) alkoxy nebo (C1-C3) alkyl, kde uvedený (C1-C3)alkoxylový nebo (Cx-C3) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru; nebo kde R6 a R7 společně tvoří jeden kruh, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a má pět až šest členů, který případně obsahuje jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík; a
R5 a R8 znamenají vodík;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
31. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino]-2-methyl-β-t rif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino]-2-methyl-6-t rif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trifluormethyl-benzylamino]-2-methyl-β-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trif luormethyl-benzylamino]-2-ethyl-β-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino]-2-ethyl-6-t rif luormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
• · ·· • · · 9
32. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2R,4S]-4-amino-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové; isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-amino-2-methyl-5-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2R,4S]-4-amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové; isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2S, ÁSl-Á-amino^-cyklopropyl-e-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
33. Způsob léčby aterosklerózy, onemocnění periferních cév, dyslipidémie, hyperbetalipoproteinémie, hypoalfalipoproteinémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, familiární hypercholesterolémie, kardiovaskulární choroby, angíny, ischémie, kardiální ischémie, mrtvice, infarktu myokardu, reperfúzního poškození, angioplastické restenózy, hypertenze, vaskulárních komplikací při diabetů, obezity nebo endotoxémie savců (včetně člověka obojího pohlaví) vyznačující se tím , že zahrnuje podávání savci kterého je potřebné léčit na aterosklerózu, onemocnění periferních cév, dyslipidémii, hyperbetalipoproteinémii, hypoalfalipoproteinémii, hypercholesterolémii, hypertriglyceridémii, familiární hypercholesterolémii, kardiovaskulární choroby, angínu, ischémii, kardiální ischémii, mrtvici, infarkt myokardu, reperfúzní poškození, angioplastickou restenózu, hypertenzi, vaskulární komplikace při diabetů, obezitu nebo endotoxémii, terapeutického množství sloučeniny podle nároku 1, jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo jejího proléčiva.
34. Způsob podle nároku 33 vyznačující se tím, že léčenou chorobou je ateroskleróza.
35. Způsob podle nároku 33 vyznačující se tím, že léčenou chorobou je onemocnění periferních cév.
36. Způsob podle nároku 33 vyznačuj ici se tím,
185 že léčenou chorobou je dyslipidémie.
37. Způsob podle nároku 33 vyznačující se tím, že léčenou chorobou je hyperbetalipoproteinémie.
38. Způsob podle nároku 33 vyznačuj ící že léčenou chorobou je hyperalfalipoprotinémie.
39. Způsob podle nároku 33 vyznačuj ící že léčenou chorobou je hypercholesterolémie.
40. Způsob podle nároku 33 vyznačuj ici že léčenou chorobou je hypertriglyceridémie.
41. Způsob podle nároku 33 vyznačuj ící se tím, se tím, se tím, tím, že léčenou chorobou jsou kardiovaskulární choroby.
42. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1, jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva, a farmaceuticky přijatelné vehikulum, ředidlo, nebo nosič.
43. Farmaceutická kompozice pro léčbu aterosklerózy, onemocnění periferních cév, dyslipidémie, hyperbetalipoproteinémie, hypoalfalipoproteinémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, familiární hypercholesterolémie, kardiovaskulárních chorob, angíny, ischémie, kardiální ischémie, mrtvice, infarktu myokardu, reperfúzního poškození, angioplastické restenózy, hypertenze, vaskulárních komplikací při diabetů, obezity nebo endotoxémie savce vyznačující se tím, že obsahuje
186 ·
Φ Φ φφ φφφφ φφ φφ φφ · φ · φ φ φφφφ φ φ φφ φ φ · φφ φφ φφφ · φ φφφφ φ · · φφ φφ φ* φφφ terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1, jejího proléčiva, nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva a farmaceuticky přijatelné vehikulum, ředidlo nebo nosič.
44. Farmaceutická kompozice pro léčbu aterosklerózy savce vyznačující se tím, že obsahuje terapeutické množství sloučeniny podle nároku 1, jejího proléčiva, nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva a farmaceuticky přijatelné vehikulum, ředidlo nebo nosič.
44« «444 444 «« ···« 44 «» 44 ···
R4 znamená karbonylovou nebo karbamoylovou skupinu, kde uvedená karbonylová skupina je případně mono-substituovaná V1 nebo (Ci-C2)alkylovou skupinou a uvedená karbamoylová skupina je případně nezávisle mono- nebo di-substituovaná V1 nebo (C1-C2)alkylovou skupinou a ve všech případech uvedená (C1-C2)alkylová skupina případně monosubstituovaná V1 nebo uvedená (Ci-C2) alkylová skupina obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
kde V1 znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tří až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
kde uvedený substituent V1 je případně mono-, di- nebo tri-substituovaný skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C2)alkyl nebo nitro, kde uvedený (Ci-C2)alkyl případně obsahuje jeden až pět atomů fluoru;
R6 a R7 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, T, (Ci~C6) alkoxy nebo (Οχ-Οε) alkyl, kde uvedený (ϋχ-Οε) alkoxylový nebo (Οχ-Οε) alkylový substituent případně obsahuje jeden až devět atomů fluoru nebo uvedený (ϋχ-Οε) alkoxylový nebo (Οχ-Οε) alkylový substituent je případně mono-substituovaný T;
kde T znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až šestičlenný kruh případně obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík;
9t ·· ·· »e ·· ···· * · · · ···· • · ····· ···
44·4 4 44· 4444
172* * · 4 4 44444
45. Kombinovaná farmaceutická kompozice vyznačuj ící se t i m , že obsahuje: terapeuticky účinné množství kompozice obsahující první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina podle nároku 1, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je inhibitor HMG-CoA reduktasy, inhibitor sekrece MTP/Apo B, aktivátor PPAR, inhibitor zpětného vstřebávání žlučových kyselin, inhibitor absorpce cholesterolu, inhibitor syntézy cholesterolu, fibrát, niacin, iontoměničová pryskyřice, antioxidační prostředek, inhibitor ACAT nebo sekvestrant žlučových kyselin; a farmaceuticky přijatelné vehikulum, ředidlo nebo nosič.
46. Kombinovaná farmaceutická kompozice podle nároku 45 vyznačující se tím, že uvedená druhá
187 í • · • · • · » · · φ
* sloučenina je inhibitor HMG-CoA reduktasy nebo inhibitor sekrece MTP/Apo B.
47. Kombinovaná farmaceutická kompozice podle nároku 45 vyznačující se tím, že uvedená druhá sloučenina je lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin nebo rivastatin.
48. Způsob léčby aterosklerózy savce vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje podávání první sloučeniny, kde uvedená první sloučenina je sloučenina podle nároku 1, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a druhé sloučeniny, kde uvedená druhá sloučenina je inhibitor HMG-CoA reduktasy, inhibitor absorpce cholesterolu, inhibitor syntézy cholesterolu, fibrát, niacin, iontoměničová pryskyřice, antioxidační prostředek, inhibitor ACAT nebo sekvestrant žlučových kyselin, savci kterého je potřebné léčit, přičemž množství první a druhé sloučeniny mají terapeutický účinek.
49. Způsob léčby aterosklerózy podle nároku 48 vyznačující se tím, že druhou sloučeninou je inhibitor HMG-CoA reduktasy nebo inhibitor sekrece MTP/Apo B.
50. Způsob léčby aterosklerózy podle nároku 48 vyznačující se tím, že druhou sloučeninou je lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin nebo rivastatin.
φ φφφ
188 · «« • · · • · • · φ · φ · · φ
51. Kit vyznačující se tím, že obsahuje
a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina podle nároku 1, její proléčivo, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva a farmaceuticky přijatelný nosič v první jednodávkové lékové formě;
b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je inhibitor HMG-CoA reduktasy, inhibitor sekrece MTP/Apo B, inhibitor absorpce cholesterolu, inhibitor syntézy cholesterolu, fibrát, niacin, iontoměničová pryskyřice, antioxidační prostředek, inhibitor ACAT nebo sekvestrant žlučových kyselin a famraceuticky přijatelný nosič v druhé jednodávkové lékové formě; a
c) prostředky ve kterých je uvedená první a druhá léková forma obsažena, kde množství první a druhé sloučeniny vedou k terapeutickému účinku.
52. Kit podle nároku 51 vyznačující se tím, že uvedená druhá sloučenina je inhibitor HMG-CoA reduktasy nebo inhibitor sekrece MTP/Apo B.
53. Kit podle nároku 51 vyznačující se tím, že uvedená druhá sloučenina je lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin nebo rivastatin.
CZ2001954A 1998-09-17 1999-09-10 4-Amino substituované-2-substituované-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny vhodné jako inhibitory CETP CZ2001954A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10092798P 1998-09-17 1998-09-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001954A3 true CZ2001954A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=22282246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001954A CZ2001954A3 (cs) 1998-09-17 1999-09-10 4-Amino substituované-2-substituované-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny vhodné jako inhibitory CETP

Country Status (50)

Country Link
US (2) US6140343A (cs)
EP (1) EP1114032B1 (cs)
JP (1) JP3561474B2 (cs)
KR (1) KR100422286B1 (cs)
CN (2) CN1515259A (cs)
AP (1) AP1345A (cs)
AR (1) AR030523A1 (cs)
AT (1) ATE268324T1 (cs)
AU (1) AU747715B2 (cs)
BG (1) BG65101B1 (cs)
BR (1) BR9913855A (cs)
CA (1) CA2344248C (cs)
CO (1) CO5290250A1 (cs)
CR (1) CR6306A (cs)
CU (1) CU23053A3 (cs)
CZ (1) CZ2001954A3 (cs)
DE (1) DE69917790T2 (cs)
DK (1) DK1114032T3 (cs)
DZ (1) DZ2891A1 (cs)
EA (1) EA005761B1 (cs)
EE (1) EE200100167A (cs)
ES (1) ES2221420T3 (cs)
GC (1) GC0000108A (cs)
GE (1) GEP20032973B (cs)
GT (1) GT199900147A (cs)
HK (1) HK1039938A1 (cs)
HR (1) HRP20010200B1 (cs)
HU (1) HUP0103512A3 (cs)
ID (1) ID27838A (cs)
IL (1) IL141388A0 (cs)
IS (1) IS2278B (cs)
MA (1) MA26689A1 (cs)
MY (1) MY121405A (cs)
NO (1) NO319781B1 (cs)
NZ (1) NZ509837A (cs)
OA (1) OA11651A (cs)
PA (1) PA8481201A1 (cs)
PE (1) PE20001054A1 (cs)
PL (1) PL198124B1 (cs)
PT (1) PT1114032E (cs)
SI (1) SI1114032T1 (cs)
SK (1) SK3532001A3 (cs)
SV (1) SV1999000150A (cs)
TN (1) TNSN99170A1 (cs)
TR (1) TR200100780T2 (cs)
TW (1) TW502022B (cs)
UA (1) UA70960C2 (cs)
WO (1) WO2000017165A1 (cs)
YU (1) YU18101A (cs)
ZA (1) ZA200101745B (cs)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
SE0101161D0 (sv) * 2001-03-30 2001-03-30 Astrazeneca Ab New compounds
WO2002087556A2 (en) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
ATE321755T1 (de) * 2001-04-30 2006-04-15 Pfizer Prod Inc Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von 4-aminochinolin-cetp-inhibitoren
IL158765A0 (en) * 2001-06-21 2004-05-12 Pfizer Prod Inc Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
WO2003000235A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
KR100768766B1 (ko) * 2001-06-22 2007-10-19 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비정질 약물의 흡착체의 약학 조성물
AU2002361811A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
HUP0500165A2 (en) * 2001-12-19 2006-09-28 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
PL370989A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-13 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
BR0307344A (pt) 2002-02-01 2004-12-14 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões amorfas de fármacos e materiais formadores de microfase lipofìlica
WO2003063822A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus
IL162870A0 (en) * 2002-02-01 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl estertransfer protein inhibitor
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
EP1531815B1 (en) * 2002-06-27 2014-09-24 Novo Nordisk A/S Glucokinase activators
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
MXPA05003456A (es) * 2002-10-04 2005-07-05 Millennium Pharm Inc Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US20090181966A1 (en) * 2002-10-04 2009-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
AU2003269327A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-04 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
AU2003289207A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anti-inflammatory agent
AU2003303239A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
ES2310676T3 (es) 2002-12-20 2009-01-16 Pfizer Products Inc. Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de cetp y un inhibidor de hmg-coa reductasa.
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
EP1435356A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Quinoline derivatives as CRTH2 antagonists
WO2004072042A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivative and their use for modulation of lxr activity
EP2289507A1 (en) 2003-03-17 2011-03-02 Japan Tobacco, Inc. Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
AU2004222436A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
EP1622872A1 (en) * 2003-03-28 2006-02-08 Pfizer Products Inc. 1,2,4-substituerte 1,2,3,4-tetrahydro-and 1,2 dihydro-quinoline and 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
KR20110117731A (ko) 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
ATE540671T1 (de) 2003-08-04 2012-01-15 Bend Res Inc Pharmazeutische zusammensetzungen von adsorbaten von amorphen arzneimitteln und lipophilen mikrophasen-bildenden materialien
CN101342162A (zh) 2003-09-26 2009-01-14 日本烟草产业株式会社 抑制残余脂蛋白产生的方法
BRPI0414671A (pt) * 2003-09-30 2006-11-21 Pfizer Prod Inc inibidores da cetp e metabolitos dos mesmos
JP4773969B2 (ja) * 2003-10-08 2011-09-14 イーライ リリー アンド カンパニー 脂質代謝異常の治療ための化合物及び方法
WO2005046662A2 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Jj Pharma, Inc. Hdl-boosting combination therapy complexes
WO2005066145A1 (en) * 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
KR20060129082A (ko) 2004-03-05 2006-12-14 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 부작용을 최소화하면서 과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증과연관된 질환 또는 질병의 치료 방법
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
DE602005014955D1 (de) 2004-03-26 2009-07-30 Lilly Co Eli Verbindungen und verfahren zur behandlung von dyslipidämie
UA90269C2 (ru) * 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
MY139887A (en) 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
US20050282812A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 JONES Zachary Inhibitors of cholesteryl ester transfer protein
KR100859223B1 (ko) * 2004-06-24 2008-09-18 일라이 릴리 앤드 캄파니 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법
BRPI0512523A (pt) * 2004-06-24 2008-03-11 Lilly Co Eli composto ou um sal, enanciÈmero, racemato, diastereÈmero ou mistura de diastereÈmeros farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2006004903A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Atherogenics, Inc. 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
EP1781265B1 (en) * 2004-08-25 2010-04-07 Essentialis, Inc. Pharmaceutical formulations of potassium atp channel openers and uses thereof
US20070149567A1 (en) * 2004-09-23 2007-06-28 Pfizer Inc Quinoline compounds
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
EP1819681B1 (en) * 2004-11-23 2009-08-12 Warner-Lambert Company LLC 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
US7700774B2 (en) * 2004-12-20 2010-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8617604B2 (en) 2005-02-03 2013-12-31 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
ZA200707498B (en) 2005-02-24 2008-11-26 Millennium Pharm Inc PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
CN101212966B (zh) * 2005-07-01 2012-03-14 默沙东公司 合成cetp抑制剂的方法
BRPI0613591A2 (pt) * 2005-07-08 2011-01-18 Novo Nordisk As ativadores de dicicloalquil uréia glicocinase
ATE547396T1 (de) * 2005-07-08 2012-03-15 Novo Nordisk As Dicycloalkylcarbamoyl-harnstoffe als glucokinase- aktivatoren
WO2007006814A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
JP4531027B2 (ja) * 2005-09-29 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4681526B2 (ja) * 2005-09-29 2011-05-11 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
RU2008119687A (ru) 2005-10-21 2009-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинации органических соединений
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007081521A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 Essentialis, Inc. Salts of potassium atp channel openers and uses thereof
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
UY30244A1 (es) * 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
GB0615670D0 (en) * 2006-08-07 2006-09-13 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US20100210633A1 (en) * 2006-10-12 2010-08-19 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
EP2120927A1 (en) * 2006-12-21 2009-11-25 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
US8138185B2 (en) * 2007-01-09 2012-03-20 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
US8318778B2 (en) 2007-01-11 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
CN101220021B (zh) * 2007-01-12 2010-12-08 上海医药工业研究院 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
US7659271B2 (en) 2007-04-13 2010-02-09 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having dibenzylamine structure and medicament comprising the same
EP2170341A4 (en) * 2007-07-02 2010-12-01 Essentialis Inc SALTS OF KALIUM ATP CHANNEL OPENERS AND ITS USES
KR101564793B1 (ko) 2007-11-05 2015-10-30 노파르티스 아게 고지질혈증 또는 동맥경화증과 같은 질환의 치료에 유용한 ｃｅｔｐ 억제제로서의 4-벤질아미노-1-카르복시아실-피페리딘 유도체
JP5421282B2 (ja) 2007-12-03 2014-02-19 ノバルティス アーゲー 高脂血症または動脈硬化症のような疾患の処置に有用なｃｅｔｐ阻害剤としての１，２−二置換−４−ベンジルアミノ−ピロリジン誘導体
EP2280766A1 (en) 2007-12-11 2011-02-09 CytoPathfinder, Inc. Carboxamide compounds and their use as chemokine receptor agonists
BRPI1012852A2 (pt) 2009-05-15 2018-06-19 Novartis Ag derivados de benzoxazolona como inibidores da sintase de aldoesterona
EA020138B1 (ru) 2009-05-15 2014-08-29 Новартис Аг Арилпиридины в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы
EP3048100A1 (en) 2009-05-28 2016-07-27 Novartis AG Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
PT2435409E (pt) 2009-05-28 2014-11-05 Novartis Ag Derivados aminopropiónicos substituídos como inibidores de neprilisina
TWI450896B (zh) * 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
EP2501678B1 (en) 2009-11-17 2015-09-23 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
CA2799708A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
WO2012101142A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for assessing a subject's risk of having a cardiovascular disease.
EP2680874A2 (en) 2011-03-04 2014-01-08 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
US8592383B2 (en) 2011-06-17 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines as CRTH2 receptor modulators
TWI537262B (zh) * 2011-08-17 2016-06-11 美國禮來大藥廠 供治療糖尿病使用之新穎１，２，３，４－四氫喹啉衍生物
US9199967B2 (en) 2011-08-18 2015-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors
CA2850022C (en) 2011-09-27 2018-05-01 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
MX347400B (es) 2012-06-29 2017-04-18 Univ Nac Autónoma De México Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso.
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
HRP20180958T1 (hr) 2013-02-14 2018-07-27 Novartis Ag Supstituirani derivati bisfenolbutanfosfonske kiseline kao inhibitori za nep (neutralnu endopeptidazu)
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
CA2918077A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
KR20160031551A (ko) 2013-07-25 2016-03-22 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드
AU2015307306B2 (en) * 2014-08-28 2021-01-21 Newamsterdam Pharma B.V. Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and HMG CoA reductase inhibitors
EP3186242B1 (en) 2014-08-29 2021-10-06 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
MX2017009534A (es) 2015-01-23 2018-04-10 Novartis Ag Conjugados de acidos grasos y apelina sintetica con mayor vida media.
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN120131969A (zh) 2018-06-12 2025-06-13 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
PL3911648T3 (pl) 2019-01-18 2025-03-10 Astrazeneca Ab 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksy)-2- pirymidynylo]amino]cyklopentylo]amino][1(2h),3'-bipirydyn]-2-on jako inhibitor pcsk9 i sposoby jego zastosowania
WO2021167840A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof
US20230285376A1 (en) 2020-07-29 2023-09-14 Amryt Pharmaceuticals Inc. Lomitapide for use in methods of treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia in pediatric patients
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno
US20240391941A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Novartis Ag Naphthyridinone derivatives for the treatment of a disease or disorder

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231102A (en) * 1989-03-08 1993-07-27 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5401848A (en) 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
KR920014799A (ko) * 1991-01-18 1992-08-25 나오가따 다이도 신규벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체 및 이를 함유하는 항알레르기제
US5288725A (en) * 1992-10-15 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Pyrroloquinoline Bradykinin antagonist
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
HRP970330B1 (en) * 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications

Also Published As

Publication number Publication date
PL198124B1 (pl) 2008-05-30
DZ2891A1 (fr) 2003-12-15
JP3561474B2 (ja) 2004-09-02
CN1318057A (zh) 2001-10-17
SV1999000150A (es) 2000-06-06
UA70960C2 (uk) 2004-11-15
BG105429A (en) 2001-12-29
WO2000017165A1 (en) 2000-03-30
EA200100249A1 (ru) 2001-08-27
CR6306A (es) 2003-08-28
AU747715B2 (en) 2002-05-23
NO20011349L (no) 2001-05-14
NO319781B1 (no) 2005-09-12
EA005761B1 (ru) 2005-06-30
ES2221420T3 (es) 2004-12-16
US6140343A (en) 2000-10-31
ATE268324T1 (de) 2004-06-15
GEP20032973B (en) 2003-05-27
MA26689A1 (fr) 2004-12-20
AP1345A (en) 2004-12-15
TW502022B (en) 2002-09-11
HRP20010200A2 (en) 2002-04-30
DK1114032T3 (da) 2004-08-16
KR20010085814A (ko) 2001-09-07
MY121405A (en) 2006-01-28
SI1114032T1 (cs) 2004-12-31
HUP0103512A2 (hu) 2002-02-28
ID27838A (id) 2001-04-26
BR9913855A (pt) 2001-07-24
HK1039938A1 (zh) 2002-05-17
OA11651A (en) 2004-12-07
PL346830A1 (en) 2002-02-25
IL141388A0 (en) 2002-03-10
DE69917790D1 (de) 2004-07-08
CA2344248C (en) 2007-01-09
CU23053A3 (es) 2005-06-24
ZA200101745B (en) 2002-05-02
US6489478B1 (en) 2002-12-03
PA8481201A1 (es) 2000-09-29
IS2278B (is) 2007-09-15
HRP20010200B1 (en) 2006-10-31
EP1114032A1 (en) 2001-07-11
NO20011349D0 (no) 2001-03-16
EE200100167A (et) 2002-06-17
KR100422286B1 (ko) 2004-03-11
NZ509837A (en) 2002-11-26
CA2344248A1 (en) 2000-03-30
GT199900147A (es) 1999-09-06
CO5290250A1 (es) 2003-06-27
YU18101A (sh) 2004-05-12
PE20001054A1 (es) 2000-10-14
CN1515259A (zh) 2004-07-28
AU5440399A (en) 2000-04-10
GC0000108A (en) 2005-06-29
IS5858A (is) 2001-02-23
BG65101B1 (bg) 2007-02-28
HUP0103512A3 (en) 2002-03-28
PT1114032E (pt) 2004-09-30
SK3532001A3 (en) 2001-12-03
TNSN99170A1 (fr) 2005-11-10
JP2002526476A (ja) 2002-08-20
AR030523A1 (es) 2003-08-27
TR200100780T2 (tr) 2001-07-23
DE69917790T2 (de) 2005-06-09
AP2001002100A0 (en) 2001-03-31
EP1114032B1 (en) 2004-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001954A3 (cs) 4-Amino substituované-2-substituované-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny vhodné jako inhibitory CETP
US6197786B1 (en) 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
EP1114033B1 (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
EP0992496B1 (en) Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as CETP inhibitors
JP3626641B2 (ja) コレステリルエステル転移タンパク質阻害薬
AU775607B2 (en) 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as CETP inhibitors
MXPA99008584A (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas oxi-substitui
MXPA01002880A (en) 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
EP1607389A1 (en) 4-protected-amino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as intermediates for CETP inhibitors
MXPA01002753A (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
MXPA99008586A (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines in ani
MXPA01002759A (en) 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors