ES2559838T3 - Inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterol - Google Patents

Inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterol Download PDF

Info

Publication number
ES2559838T3
ES2559838T3 ES08742105.3T ES08742105T ES2559838T3 ES 2559838 T3 ES2559838 T3 ES 2559838T3 ES 08742105 T ES08742105 T ES 08742105T ES 2559838 T3 ES2559838 T3 ES 2559838T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
transfer protein
cholesterol ester
protein inhibitors
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08742105.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Tung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Concert Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Concert Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Concert Pharmaceuticals Inc filed Critical Concert Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2559838T3 publication Critical patent/ES2559838T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada Y se selecciona independientemente entre hidrógeno y deuterio; R1 es CD3; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre CH3, CH2D, CHD2, y CD3; R4 se selecciona entre H, CH3, CH2D, CHD2, y CD3; R5 se selecciona entre H y F; y la estereoquímica en * es cualquiera de (R) o (S), en la que cada átomo designado como deuterio tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de al menos aproximadamente 3000.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
Comp Nº
Y1 e Y2 Y3 Y4 e Y5 R1 R2 y R3 R4a
172
H D H CH3 CH3 CD3
173
D H H CH3 CH3 CD3
174
D D H CH3 CH3 CD3
175
H D H CH3 CH3 CH3
176
D H H CH3 CH3 CH3
177
D D H CH3 CH3 CH3
178
H H H CD3 CD3 CD3
179
H D H CD3 CD3 CD3
180
D H H CD3 CD3 CD3
181
D D H CD3 CD3 CD3
182
H H H CD3 CH3 CD3
183
H D H CD3 CH3 CD3
184
D H H CD3 CH3 CD3
185
D D H CD3 CH3 CD3
186
H H D CH3 CD3 CH3
187
H D D CH3 CD3 CH3
188
D H D CH3 CD3 CH3
189
D D D CH3 CD3 CH3
190
H H D CH3 CD3 CD3
191
H D D CH3 CD3 CD3
192
D H D CH3 CD3 CD3
193
D D D CH3 CD3 CD3
194
H H D CH3 CH3 CD3
195
H D D CH3 CH3 CD3
196
D H D CH3 CH3 CD3
197
D D D CH3 CH3 CD3
198
H D D CH3 CH3 CH3
199
D H D CH3 CH3 CH3
200
D D D CH3 CH3 CH3
201
H H D CD3 CD3 CD3
202
H D D CD3 CD3 CD3
203
D H D CD3 CD3 CD3
204
D D D CD3 CD3 CD3
205
H H D CD3 CH3 CD3
206
H D D CD3 CH3 CD3
207
D H D CD3 CH3 CD3
208
D D D CD3 CH3 CD3
[0018] En ciertas realizaciones de la invención, el compuesto de Fórmula II se selecciona entre
imagen4
5
imagen5
imagen6
imagen7
en productos terapéuticos, compuestos intermedios para uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos intermedios que se pueden aislar o almacenar, para tratar una enfermedad o afección que responde a agentes terapéuticos).
5 [0041] Tanto "2H" como "D" se refieren al deuterio.
[0042] "Estereoisómero" se refiere tanto a enantiómeros como a diastereómeros.
[0043] A través de toda la presente memoria descriptiva, se puede hacer referencia a una variable de forma general
10 (por ejemplo, "cada R") o se puede hacer referencia a ella de forma específica (por ejemplo, R1, R2, R3, etc.). A menos que se indique de otro modo, cuando se hace referencia a una variable de forma general, se pretende incluir todas las realizaciones específicas de esa variable en particular.
Compuestos terapéuticos
15 [0044] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
imagen8
20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
cada Y se selecciona independientemente entre hidrógeno y deuterio; R1 es CD3; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre CH3, CH2D, CHD2, y CD3; R4 se selecciona entre H, CH3, CH2D, CHD2, y CD3;
25 R5 se selecciona entre H y F; la estereoquímica en “*” es (S) o (R); y en la que cada átomo designado como deuterio tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de al menos 3000.
30 [0045] En ciertas realizaciones de la invención, en un compuesto de Fórmula I R1 es CD3, R4 se selecciona entre H y CH3; -CY3(R2)(R3) se selecciona entre -CH(CH3)2, -CD(CD3)2, -CD(CH2D)CH3; e Y4, Y5, Y6, Y7 e Y8 son simultáneamente hidrógeno.
[0046] En otra realización de la invención, el compuesto es un compuesto de Fórmula I, en la que R1 es CD3; R4 es
35 (S)-CH3; R5 es F; Y1 e Y2 son los mismos; la estereoquímica en * es (R); Y4, Y5, Y6, Y7 e Y8 son simultáneamente hidrógeno; y el compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los compuestos (Comp) que se establecen en la Tabla 1.
Tabla 1: Realizaciones a modo de Ejemplo de Fórmula I
Comp Nº
Y1 e Y2 Y3 R2 R3
101
H H CH3 CH3
110
D H CH3 CH3
117
H D CH2D CH3
125
H D CD3 CD3
158
H D CH3 CH3
159
D D CH3 CH3
160
D D CD3 CD3
161
H H CD3 CD3
162
D H CD3 CD3
40 [0047] En otras realizaciones, la invención proporciona un compuesto de Fórmula II: 9
imagen9
Tabla 2: Realizaciones a modo de Ejemplo de Fórmula II
Comp
Y1 e Y2 Y3 Y4 e Y5 R1 R2 y R3 R4a
163
H H H CH3 CD3 CH3
164
H D H CH3 CD3 CH3
165
D H H CH3 CD3 CH3
166
D D H CH3 CD3 CH3
167
H H H CH3 CD3 CD3
168
H D H CH3 CD3 CD3
169
D H H CH3 CD3 CD3
170
D D H CH3 CD3 CD3
171
H H H CH3 CH3 CD3
172
H D H CH3 CH3 CD3
173
D H H CH3 CH3 CD3
174
D D H CH3 CH3 CD3
175
H D H CH3 CH3 CH3
176
D H H CH3 CH3 CH3
177
D D H CH3 CH3 CH3
178
H H H CD3 CD3 CD3
179
H D H CD3 CD3 CD3
180
D H H CD3 CD3 CD3
181
D D H CD3 CD3 CD3
182
H H H CD3 CH3 CD3
183
H D H CD3 CH3 CD3
184
D H H CD3 CH3 CD3
185
D D H CD3 CH3 CD3
186
H H D CH3 CD3 CH3
187
H D D CH3 CD3 CH3
188
D H D CH3 CD3 CH3
189
D D D CH3 CD3 CH3
190
H H D CH3 CD3 CD3
191
H D D CH3 CD3 CD3
192
D H D CH3 CD3 CD3
193
D D D CH3 CD3 CD3
194
H H D CH3 CH3 CD3
11
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
de forma proporcional con definiciones de grupos químicos (restos, átomos, etc.) de la posición correspondiente en las fórmulas del compuesto en el presente documento, sin importar si se identifican con el mismo nombre de la variable (es decir, R1, R2, R3, etc.) o no. La idoneidad de un grupo químico en una estructura de un compuesto para uso en la síntesis de otro compuesto está dentro del conocimiento de un experto habitual en la materia.
5 [0071] Los métodos adicionales para sintetizar compuestos de Fórmula I precursores sintéticos, incluyendo aquellos dentro de las rutas que no se muestran de forma explícita en los esquemas en el presente documento, están dentro de los medios de los químicos con una experiencia habitual en la materia. Las transformaciones de química de síntesis y metodologías de grupo protector (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos aplicables se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, las que se describen en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L et al., Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de los mismos.
15 [0072] Las combinaciones de sustituyentes y variables concebidas para la presente invención son aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables.
[0073] Los compuestos de fórmula I son inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres colesterilo (CETP), una proteína de plasma que facilita la transferencia del estero de colesterol de la lipoproteína de alta densidad (HDL) a la lipoproteína de baja densidad (LDL) y a la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). S en la técnica se conocen diversos métodos para confirmar la actividad de los inhibidores de CETP, en el mercado hay disponibilidad de kits de ensayo para la determinación de la actividad y la inhibición de CETP, in vitro o ex vivo. Por ejemplo, el Kit de Identificación Sistemática de Fármaco Inhibidor de CETP (BioVision Research Products, Mountain View, CA) se puede
25 usar para someter a ensayo los inhibidores directamente. Un ensayo para medir la inhibición de CETP en plasma está disponible en Roar Biomedical, Inc. (New York, NY).
Composiciones
[0074] La invención también proporcionan composiciones sin pirógenos que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un vehículo aceptable. Preferentemente, una composición de la presente invención se formula para uso farmacéutico ("una composición farmacéutica"), en la que el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo o vehículos son "aceptables" en el sentido de que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y, en el caso de un
35 vehículo farmacéuticamente aceptable, no perjudiciales para el receptor de los mismos en una cantidad usada en el medicamento.
[0075] Los excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias de tamponamiento tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como de sulfato protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, copolímeros de
45 bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
[0076] SI fuera necesario, la solubilidad y la biodisponibilidad de los compuestos de la presente invención en las composiciones farmacéuticas se puede aumentar con métodos bien conocidos en la técnica. Un método incluye el uso de excipientes lipídicos en la formulación. Véase "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), "David J. Flauss, ed. Informa Healthcare, 2007; y "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples", Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.
[0077] Otro método conocido para aumentarla biodisponibilidad es el uso de una forma amorfa de un compuesto de la
55 presente invención formulada de forma opcional con un poloxámero, tal como LUTROL™ y PLURONIC™ (BASF Corporation), o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Véase el documento de Patente de Estados Unidos Nº 7.014.866; y las publicaciones de Patente de Estados Unidos Nº 2006/0094744 y Nº 2006/0079502.
[0078] Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). En ciertas realizaciones, el compuesto de las fórmulas en el presente documento se administra por vía transdérmica (por ejemplo, usando un parche transdérmico o técnicas iontoforéticas). Otras formulaciones se pueden sentar de forma conveniente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos, cápsulas de liberación
65 sostenida, y en liposomas, y se pueden preparar con cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica
17
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
[0123] Los kits pueden comprender, en un recipiente del envase separado, una composición farmacéutica que comprende un segundo agente terapéutico, tal como uno de los enumerados anteriormente para uso para coadministración con un compuesto de la presente invención.
5 Ejemplos
[0124] Ejemplo 1. Síntesis de (4S,5R)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((4’-fluoro-5’-(1,1,1,2,3,3,3-d7)isopropil-2’metoxi-4-(trifluorometil)bifenil-2-il)metil)-4-metil-1,3-oxazolidin-2-ona (Compuesto 164), [ejemplo de referencia].
10 [0125] La síntesis de (4S,5R)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((4’-fluoro-5’-(1,1,1,2,3,3,3-d7)isopropil-2’-metoxi-4(trifluorometil)bifenil-2-il)metil)-4-metil-1,3-oxazolidin-2-ona (Compuesto 164) se realizó de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Esquema 7 que sigue a continuación.
imagen20
[0126] Síntesis de 1-(2-fluoro-4-metoxifenil)-(2,2,2-d3)etanona (10b). Una mezcla de 2-fluoro-4-metoxiacetofenona
23
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
retiran por triplicado en múltiples puntos temporales (por ejemplo, 0, 15, 30, 60, y 120 minutos) y se combinan con 800 µl de acetonitrilo/dH2O a 50/50 enfriado el hielo para terminar la reacción. Cada uno de los controles positivos, testosterona y propranolol, así como anacetrapib, se realizan de forma simultánea con los compuestos de ensayo en reacciones separadas.
[0148] Todas las muestras se analizan usando LC-MS (o MS/MS). Para estabilidad metabólica se usa un método de LC-MRM-MS/MS. Además, se realizan métodos de LC-MS de barrido total de Q1 en la matriz de blanco ay las muestras de incubación de compuesto de ensayo. Los barridos de Q1 sirven como barridos de valoración para identificar cualquier tipo único de la muestra que podría representar los posibles metabolitos. Las masas de estos
10 metabolitos potenciales se pueden determinar a partir de los barridos de Q1.
[0149] Ensayo de SUPERSOMES™. Diversos SUPERSOMES™ específicos del citocromo P450 se adquieren en Gentest (Woburn, MA, USA). Una mezcla de reacción de 1,0 ml que contiene 25 pmoles de SUPERSOMES™, NADPFI 2,0 mM, MgCI 3,0 mM, y 1 μM de un compuesto de Fórmula I o II en tampón de fosfato potásico 100 mM (pH 15 7,4) se incubó a 37 ºC por triplicado. Los controles positivos contienen 1 μM de anacetrapib en lugar de un compuesto de Fórmula I o II. Los controles negativos usaron Citosol de Célula de Insecto de Control (microsomas de células de insecto que carecían de cualquier enzima metabólica humana) adquirido en GenTest (Woburn, MA, USA). Las alícuotas (50 μl) se retiran de cada muestra y se colocan en pocillos de una placa de múltiples pocillos en diversos puntos temporales (por ejemplo, 0, 2, 5, 7, 12, 20, y 30 minutos) y a cada alícuota se le añaden 50 µl de acetonitrilo
20 enfriado con hielo con haloperidol 3 μM como un patrón interno para de tener la reacción.
[0150] Las placas que contienen las alícuotas retiradas se colocan en el congelador a -20 ºC durante 15 minutos para su enfriamiento. Después de un periodo de refrigeración, se añaden 100 µl de agua desionizada a todos los pocillos en la placa. A continuación, las placas se centrifugan en la centrifugadora durante 10 minutos a 3000 rpm. A continuación,
25 una porción del sobrenadante (100 µl) se retira, se coloca en una nueva placa y se analiza usando Espectrometría de Masas.
28

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES08742105.3T 2007-03-16 2008-03-14 Inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterol Active ES2559838T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89520707P 2007-03-16 2007-03-16
US895207P 2007-03-16
US2968708P 2008-02-19 2008-02-19
US29687P 2008-02-19
PCT/US2008/003449 WO2008115442A1 (en) 2007-03-16 2008-03-14 Inhibitors of cholesterol ester transfer protein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2559838T3 true ES2559838T3 (es) 2016-02-16

Family

ID=39766242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08742105.3T Active ES2559838T3 (es) 2007-03-16 2008-03-14 Inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterol

Country Status (5)

Country Link
US (3) US8759383B2 (es)
EP (2) EP2136637B1 (es)
CA (1) CA2681628C (es)
ES (1) ES2559838T3 (es)
WO (1) WO2008115442A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2559838T3 (es) 2007-03-16 2016-02-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterol
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
EP2468736A1 (en) 2010-12-23 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof
BR112013026280A2 (pt) * 2011-04-12 2024-04-30 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Derivados de cicloalquenil arila para inibidor da cetp
US9145348B2 (en) 2011-10-31 2015-09-29 Merck Sharpe & Dohme Corp. Process for synthesizing a CETP inhibitor
JP6108631B2 (ja) 2011-11-30 2017-04-05 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 高脂血症を予防または治療するための医薬組成物
CN103265413A (zh) * 2013-05-15 2013-08-28 华东师范大学 一种4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1,1’-联苯-2-甲醇的合成方法
CN109384807B (zh) * 2017-08-11 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种安塞曲匹中间体的制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
KR100477070B1 (ko) 1994-03-25 2006-04-21 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화작용에의한의약품의효능강화법
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6440710B1 (en) * 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE234299T1 (de) * 1999-12-03 2003-03-15 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel
NZ528689A (en) 2001-05-03 2005-03-24 F Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate
EP1392262A1 (en) 2001-05-24 2004-03-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
TW200413273A (en) * 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
EP1670765A2 (en) 2003-09-30 2006-06-21 Pfizer Products Inc. Cetp inhibitors and metabolites thereof
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
AU2005292339A1 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
KR101238525B1 (ko) 2004-12-31 2013-02-28 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Ｃｅｔｐ 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체
US20060270675A1 (en) 2005-03-10 2006-11-30 Groneberg Robert D Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2007005572A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a cetp inhibitor
AU2006299424A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties
US7750168B2 (en) * 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
JO2630B1 (en) 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
WO2008030382A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
ES2559838T3 (es) 2007-03-16 2016-02-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterol

Also Published As

Publication number Publication date
CA2681628C (en) 2016-10-18
US8759383B2 (en) 2014-06-24
US20150011595A1 (en) 2015-01-08
EP2136637A4 (en) 2011-07-13
US9708277B2 (en) 2017-07-18
US20160115138A1 (en) 2016-04-28
EP2136637B1 (en) 2015-11-11
US20080242711A1 (en) 2008-10-02
WO2008115442A1 (en) 2008-09-25
CA2681628A1 (en) 2008-09-25
EP2918578A1 (en) 2015-09-16
US9233938B2 (en) 2016-01-12
EP2136637A1 (en) 2009-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2559838T3 (es) Inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterol
ES2941631T3 (es) Compuestos de Pirido[4,3-d][1,3]oxazin-2-ona como inhibidores de IDH1 e IDH2 mutantes
ES2434730T3 (es) Derivados de oxadiazol activos sobre 1-fosfato de esfingosina (S1P)
JP6320570B2 (ja) ヒストンデメチラーゼ阻害剤としてのシクロプロピルアミン化合物
ES2699267T3 (es) Derivados alfa-amino del ácido borónico, inhibidores selectivos del inmunoproteosoma
ES2425183T3 (es) Derivados de oxazolidinonas sustituidas
ES2389879T3 (es) Derivados de indol como agonistas del receptor S1P1
US7371853B2 (en) Macrocyclic β-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
ES2811273T3 (es) Derivados del ácido borónico
US20080176830A1 (en) Compounds, Compositions, and Methods
ES2564952T3 (es) Nuevos derivados de N-(4-(azetidina-1-carbonil)fenil)-(hetero-)arilsulfonamida como moduladores de piruvato quinasa M2 (PKM2)
EP2891658A1 (en) Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof
TW201542553A (zh) 氮雜吡啶酮化合物及其用途
BR112013002914B1 (pt) Composto e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
CA2703591A1 (en) Deuterated darunavir
JP5822840B2 (ja) 眼疾患処置薬
BR112015019794B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, agonista do receptor de esfingosina-1-fosfato, e, uso de um composto
JP6786598B2 (ja) 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン
TW201437209A (zh) 雙環嘧啶化合物
ES2662577T3 (es) Pyridazinones como inhibidores de la enzima DAAO
JP2007284402A (ja) リゾホスファチジルスレオニンおよびその誘導体
BR112021007060A2 (pt) compostos contendo deutério
CN101917987A (zh) 治疗精神病障碍的aldh-2抑制剂
KR20230162935A (ko) 포유류 slc6a19 기능의 소형 분자 저해제
WO2018050110A1 (zh) 新型衣壳蛋白装配抑制剂