BR112015019794B1 - Composto, composição farmacêutica, agonista do receptor de esfingosina-1-fosfato, e, uso de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, AGONISTA DO RECEPTOR DE ESFINGOSINA-1-FOSFATO, E, USO DE UM COMPOSTO A presente invenção refere-se a novos compostos da Fórmula 1 como agonistas do receptor de esfingosina-1-fosfato que podem ser eficazmente usados para o tratamento de doenças autoimunes, um método para preparar os mesmos e uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos como um componente ativo. Os compostos de acordo com a presente invenção são eficazes nas doenças autoimunes extensivas e doenças inflamatórias crônicas incluindo a esclerose múltipla remitente-recorrente e também podem ser usados para tratar ou prevenir distúrbios de imunorregulagem.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a novos compostos como agonistas do receptor de esfingosina-1-fosfato que podem ser eficazmente usados para o tratamento de doenças autoimunes tais como esclerose múltipla, um método para preparar os mesmos e uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos como um componente ativo.
Fundamentos da Técnica
[002] O S1P (esfingosina-1-fosfato) é produzido por intermédio de um caminho intracelular da ceramida, em que a ceramida é o material de partida. A ceramida é produzida por intermédio de dois caminhos, o primeiro dos quais é o novo caminho biossintético. A ceramida também é produzida pela degradação da esfingomielina, um constituinte da membrana celular, em uma célula. O nível de S1P em cada tecido é controlado por duas esfingosina cinases biossintéticas (SphKs) e duas S1P fosfatases biodegradáveis (S1P liase e lisofosfolipídeo fosfatases). S1P, produzido por intermédio da fosforilação de esfingosina pela esfingosina cinase, é conhecida mediar várias respostas celulares, tais como proliferação celular, organização e migração citoesqueletal, aderência e montagem de junção firme e morfogênese. S1P existe como uma forma combinada com proteína plasmática incluindo albumina em alto nível (100 a 1000 nM) no plasma, enquanto está em um nível baixo nos tecidos.
[003] S1P se liga com o receptor de S1P, um receptor ligado à proteína G, para apresentar várias funções biológicas. Como subtipos do receptor de S1P, S1P1 a S1P5 são conhecidos até agora e são chamados de receptores do gene de diferenciação endotelial (EDG) 1, 5, 3, 6 e 8, respectivamente. Os receptores de S1P são conhecidos por estar envolvidos em várias funções biológicas tais como recirculação de leucócito, proliferação celular neural, mudanças morfológicas, migração, função endotelial, vasorregulagem e desenvolvimento cardiovascular.
[004] Em anos recentes, muitos estudos têm descoberto que o processo de sinalização de S1P por intermédio destes receptores desempenha um papel importante em uma série de respostas relacionadas com a esclerose múltipla incluindo a resposta de inflamação e o processo de reparo e um agonista de S1P1 não seletivo foi de fato aprovado como um agente terapêutico para a esclerose múltipla. Os receptores de S1P são extensivamente expressados em muitas células relacionadas com a indução da esclerose múltipla. Especialmente, o receptor de S1P1 desempenha um papel principal no sistema imune. O receptor de S1P1 é principalmente expressado na superfície de linfócitos tais como célula T e célula B, e responde ao S1P resultando no envolvimento na recirculação de linfócitos. Em condição normal, a concentração de S1P é mais alta no fluido corporal do que no tecido linfoide e, portanto, os linfócitos deixam o tecido linfoide pela diferença de concentração de S1P para circular depois que a linfa eferente circula. Entretanto, se o receptor de S1P1 nos linfócitos é infrarregulada pelo agonista de S1P1, a egressão de linfócitos do tecido linfoide não ocorre, resultando na infiltração reduzida de linfócitos autoagressivos que causam a inflamação e dano tecidual no sistema nervoso central (CNS). Como um resultado, um efeito terapêutico sobre a esclerose múltipla é obtido. Fingolimod, um agonista não seletivo de S1P1, foi aprovado como uma medicação oral para o tratamento da esclerose múltipla. Quando o mesmo se liga ao receptor de S1P1 a ser ativado, o receptor se torna degradado ou internalizado a partir da superfície de linfócitos ironicamente e assim atua como um antagonismo funcional de S1P1.
Descrição da Invenção Problema Técnico
[005] O objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos tendo efeito superior sobre o receptor de esfingosina-1-fosfato, ou isômeros, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[006] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para preparar os novos compostos.
[007] Ainda um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica como agonistas do receptor de esfingosina-1- fosfato, compreendendo como componentes ativos os novos compostos ou isômeros, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[008] A composição farmacêutica da presente invenção tem um efeito especialmente superior sobre a prevenção e tratamento de doença autoimune tal como a esclerose múltipla.
Solução para o Problema
[009] Portanto, a presente invenção fornece os compostos da Fórmula 1 como agonistas do receptor de esfingosina-1-fosfato, ou isômeros, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: [Fórmula 1]
Figure img0001
em que, X representa C ou N, R1 representa H ou alquila opcionalmente substituída, R2 representa H, alquila opcionalmente substituída, halogênio, CN, CF3 ou COCF3, W representa C, N, alcóxi C, halogênio C ou C-CN, Q representa CH2O ou,
Figure img0002
S é selecionado dos seguintes resíduos:
Figure img0003
em que m e n representam independentemente 0, 1, 2 ou 3, R3 a R10 representam independentemente H, alquila, halogênio, halogenoalquila ou alcoxialquila, R11 representa H
Figure img0004
R12 representa OH, NH2,
Figure img0005
[0010] Nos compostos preferíveis da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção, S é selecionado dos seguintes grupos:
Figure img0006
Figure img0007
Figure img0008
em que R3 a R10 representam independentemente H, metila, etila, fluoreto, cloreto, halogenometila, halogenoetila, alcoximetila ou alcoxietila, R11 representa H,
Figure img0009
R12 representa OH, NH2,
Figure img0010
[0011] Aqui, a menos que de outro modo indicado, o termo “os compostos da Fórmula 1” é usado para significar todos os compostos da Fórmula 1, incluindo os isômeros, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0012] Os termos usados na definição dos compostos da Fórmula 1 são definidos como segue. A menos que de outro modo indicado, a seguinte definição se aplica aos termos usados individualmente ou como uma parte de um grupo maior aaui.
Figure img0011
' significa a posição em que um substituinte é combinado com o sistema de anel.
[0013] O termo “alquila,” quando usado sozinho ou em combinação tal como “heteroalquila,” significa radical de hidrocarboneto de cadeia reta, cadeia ramificada ou cíclico e é preferivelmente um radical de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou cadeia ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono; um radical de hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou um radical de hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono combinados com um radical de hidrocarboneto saturado de cadeia reta e/ou cadeia ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Cada átomo de carbono é opcionalmente substituído por pelo menos um de halo(gênio), ciano, hidroxila, alquilóxi C1-C6, oxo ou sulfonila não substituído ou substituído por alquila.
[0014] O termo “alcóxi” significa -O-alquila, em que alquila é como definido acima.
[0015] O termo “halo(gênio)” significa um substituinte selecionado de grupos flúor, cloro, bromo e iodo. Os outros termos e abreviações aqui usados têm os seus significados originais, a menos que de outro modo definido.
[0016] Os compostos da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis, que incluem sais de adição de ácido que são formados a partir de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e ácido iodídrico; ácidos orgânicos tais como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glicônico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido salicílico; ou ácidos sulfônicos tais como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenosulfônico ou ácido naftalenossulfônico, que formam sais de adição de ácido não tóxicos incluindo ânions farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido preferíveis são formados a partir de ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico ou ácido halogênio. Os compostos da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção podem ser convertidos nos seus sais pelos métodos convencionais.
[0017] Além disso, visto que os compostos da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção podem ter um centro de carbono assimétrico, eles podem existir como isômeros R ou S, misturas racêmicas ou misturas de diastereoisômeros e cada diastereoisômero, todos dos quais estão dentro do escopo da presente invenção. Isto é, no caso dos compostos da Fórmula 1 incluírem átomo(s) de carbono assimétrico(s), eles são interpretados como incluindo todos os estereoisômeros, a menos que a configuração seja indicada especificamente.
[0018] Os compostos representativos da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção incluem os seguintes compostos: ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-benzil}-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil]-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-(4-{5-[1-isopropil-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1H-indol- 5-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-3-metil-benzil)-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(1-isobutil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-benzil}-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-benzilamino}-propanoico; ácido {4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- fenóxi}-acético; ácido {4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-fenóxi}-acético; ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-fenóxi}-propanoico; ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-benzil}-piperidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-benzil}-piperidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-benzil}-piperidina-4-carboxílico; ácido (S)-1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3-metil-benzil}-pirrolidina-3-carboxílico; ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3-metil-benzil}-metilamino)-acético; ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-benzilamino}-propanoico; ácido 3-{3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-2-metil-fenil}-propanoico; ácido 1-{3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-benzil}-azetidina-3-carboxílico; ácido {3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- benzilaminol-acético; ácido ({3-ílico5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzil}-metil-amino)-acético; ácido (1S,3R)-3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilamino}-ciclopentanocarboxílico; ácido 3-({4-ílico5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-metil-amino)-propanoico; ácido 1-{3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-2-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico; 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin -2-il]-acético; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico; [5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-indan-1- ol; 2-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- indan-1-ilamino}-etanol; (S)-2-amino-3-hidróxi-1-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-ill-propan-1-on; 2-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propan-1,3-diol; N-{(S)-4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- indan-1-il}-metanossulfonamida; N-{(S)-4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- indan-1-il}-acetamida; N-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-acetamida; N-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-metanosulfonamida; N-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-sulfamida; {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-amida do ácido 3-hidróxi-pirrolidina-1- carboxílico; 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; 7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-amida do ácido 3-hidróxi-azetidina-1- carboxílico; ácido {5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, fluoroacetato; 2-{5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-etanol; 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4- tetra-hidro-naftalen-1-ilamina, cloridrato; {4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan- 1-il}-azetidin-3-ol; {5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-(2-hidróxi-etil)-acetamida; 2-{7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-etanol; {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-(2-metanosulfonil-etil)-amina, cloridrato; ácido {7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, cloridrato; N-(2-hidróxi-etil)-2-{7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida; ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{3-metil-4-[5-(1-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-fenil}-propanoico; [5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1- ol; [5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; 2-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-etanol; ácido {6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, cloridrato; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- indan-1-ilóxi}-acético; 2-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-hidróxi-etil)-acetamida; 6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, cloridrato; ácido {6-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, cloridrato; ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- 5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, cloridrato; ácido 3-{4-[5-(7-cloro-2-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; 1-isopropil-5-[3-(1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-5-il]-1H-indol-3-carbonitrila, cloridrato; ácido 3-{4-[5-(2-ciclopentil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido {5-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, cloridrato; ácido 3-{4-[5-(1-benzil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(1-ciclopentil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(7-ciano-2-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(7-ciano-2-ciclopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propiônico; ácido 3-{5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il}-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, cloridrato; ácido 3-{6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H -isoquinolin-2-il}-propanoico, cloridrato; ácido 3-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il}-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, cloridrato; ácido 3-{4-[5-(7-metóxi-2-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(7-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,3-di-hidro-isoindol-2-il}-acético; ácido 3-{4-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético; ácido 3-{5-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il}-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico; ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato; ácido 3-{6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-5-metil-3,4-di-hidro1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato; ácido {5-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato; ácido 3-{5-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato; 6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; 5-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; 6-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; ácido {6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato; ácido 3-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato; ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético; 5-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; ácido {6- [5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato; ácido 3-{6-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético; ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il] -3-metil-benzil}-metil-amino)-acético, trifluoroacetato; 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; ácido {5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato; ácido 3-{5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético; amida do ácido 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-sulfônico; ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético; ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico; amida do ácido 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-sulfônico; ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato; ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-indan-1-il}-metil-amino)-acético; ácido 3-{6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato; ácido (R)-2-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilamino}-propanoico; ácido {4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-benzilamino}acético, trifluoroacetato; ácido (etil-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}amino)-acético, trifluoroacetato; ácido (R)-2-({44541-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-metil-amino)-propanoico; ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-benzil}-metil-amino)acético, trifluoroacetato; ácido {6-[5-(1-isopropil-3-metil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il}-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, trifluoroacetato; ácido ({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-benzil}-metil-amino)-acético, trifluoroacetato; ácido 3-({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-benzil}-metilamino)-propanoico, trifluoroacetato; ácido ({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-metil-amino)-acético, trifluoroacetato; ácido 3-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il}-2-metil-benzilamino}-propanoico, trifluoroacetato; ácido 3-({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-metil-amino)-propanoico, trifluoroacetato; ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido ({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il}-2-metil-benzil}-metil-amino)-acético, trifluoroacetato; ácido 1-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico; ácido [(2-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)metil-amino]-acético, trifluoroacetato; ácido 1-(2-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-piperidina-4-carboxílico; ácido 3-{6-[5-(3-ciclopropil-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-propanoico, trifluoroacetato; ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-butírico, trifluoroacetato; ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil-butírico, trifluoroacetato; ácido 1-{4-(1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-benzil]-ácido azetidina-3-carboxílico; ácido 3-{4-(1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-fenil}- propanoico; ácido 1-{4-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-3-metil- benzil]-azetidina-3-carboxílico; ácido {5-[1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il]-acético, trifluoroacetato; ácido [6-(1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-5-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, trifluoroacetato; ácido [6-(2-isopropil-2H-indazol-5-ilmetóxi)-5-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, trifluoroacetato; ácido [5-(2-isopropil-2H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il]-acético, trifluoroacetato; ácido 3-[4-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-2-flúor- fenil]-propanoico; ácido 3-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il]-propanoico, trifluoroacetato; ácido 3-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-naftalen- 2-il]-propanoico; ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)- naftalen-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico; ácido {[6-(3-cloro-1 -isopropil-1H-pirrol [2,3-b]piridin-5- ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetil]-metil-amino}-acético; ácido {[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)- naftalen-2-ilmetil]-metil-amino-1-acético; ácido {[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1-metil- 3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-metil-amino}-acético; ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1- metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]azetidina-3-carboxílico; ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5- ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1- metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil}-piperidina-4-carboxílico; ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1- metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-azepano-4-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico; ácido (R)-1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-3-metil-pirrolidina-3-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-4-flúor-piperidina-4-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-3-carboxílico; ácido (S)-1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-3-carboxílico; ácido (R)-1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-3-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-3-flúor-piperidina-3-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-pirazol[3,4- b[piridin-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-4- carboxílico; ácido 1-[6-(1-sec-butil-3-cloro-1H-pirazol[3,4-b[piridin-5- ilmetóxi)-1-cloro-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico; e ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-3-flúor-pirrolidina-3-carboxílico.
[0019] A presente invenção também fornece um método para preparar os compostos da Fórmula 1. Daqui em diante, o método para preparar os compostos da Fórmula 1 é explicado com base nas reações exemplares de modo a ilustrar a presente invenção. Entretanto, uma pessoa habilitada na técnica poderia preparar os compostos da Fórmula 1 pelos vários métodos com base na estrutura da Fórmula 1 e tais métodos devem ser interpretados como estando dentro do escopo da presente invenção. Isto é, os compostos da Fórmula 1 podem ser preparados pelos métodos aqui descritos ou combinando-se vários métodos descritos na técnica anterior, que devem ser interpretados como estando dentro do escopo da presente invenção.
[0020] Os compostos da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção podem ser obtidos pela reação de ciclização do Composto 2 ou pela reação de acoplamento do Composto 5 com o Composto 6. [Esquema de Reação 1]
Figure img0012
em que a representa hidroxibenzotriazol (HOBT), di-isopropil- carbodi-imida (DIC), b representa fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF), e R1, R2, W e S são como descritos na definição dos compostos da Fórmula 1.
[0021] Os compostos da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção podem ser obtidos por um processo de duas etapas, como mostrado no esquema de reação 1. Na primeira etapa, um composto do ácido carboxílico (Composto 3) é acoplado com um composto de aril amidoxima (Composto 4) para produzir um composto de amidoxima substituído (Composto 2). A condição de acoplamento é bem conhecida neste campo e vários processos e reagentes podem ser usados. Entre eles, a reação de acoplamento de um composto do ácido carboxílico (Composto 3) com um composto de aril amidoxima (Composto 4) usando hidroxibenzotriazol (HOBT) e di-isopropilcarbodi-imida (DIC) como agentes de acoplamento padrão é incluído. Os solventes preferíveis são dimetilformamida, tetra- hidrofurano, diclorometano, etc. Alternativamente, o Composto 2 pode ser produzido por uma reação de acoplamento dos derivados do ácido carboxílico obtidos por um método e condição bem conhecidos com composto de aril amidoxima (Composto 4) na presença de uma base tal como trietilamina. Na segunda etapa, a ciclização e desidratação da amidoxima substituída é realizada para produzir oxadiazol (Composto 1). A reação é preferivelmente realizada na presença de uma base tal como fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF). Os solventes preferíveis incluem tetra-hidrofurano, acetonitrila e dimetilformamida. Alternativamente, a decomposição térmica, que é um método bem conhecido neste campo, pode ser usada. Um forno de microonda pode também ser usado.
[0022] O Composto 3 é obtenível pelo método como mostrado no esquema de reação 3 e o Composto 4 pode ser preparado por um método convencional.
[0023] Os compostos da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção também podem ser obtidos pelo seguinte método. [Esquema de reação 2]
Figure img0013
em que a representa 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina (ADD), tributilfosfina (Bu3P), R1, R2, W e S são como descritos na definição dos compostos da Fórmula 1.
[0024] Os compostos da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção podem ser obtidos pela reação de acoplamento do Composto 5 com o Composto 6 na condição de Mitsunobu. A condição de Mitsunobu é bem conhecida neste campo e vários processos e reagentes podem ser usados. Entre eles, uma reação de acoplamento de um composto de álcool (Composto 5) com um composto de fenol (Composto 6) usando fosfinos tais como tributil fosfino, trifenil fosfino e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADD) ou azodicarboxilato de dimetila (DEAD) como reagentes de acoplamento é incluída. Os solventes preferíveis são tolueno, tetra-hidrofurano, etc. Alternativamente, o radical de álcool no Composto 5 é convertido em um grupo de partida usando-se reagentes de bromação, reagentes de cloração ou reagentes de metanossulfonilação apropriados e depois uma reação de acoplamento do Composto 5 com o composto de fenol (Composto 6) pode ser realizada na presença de uma base tal como carbonato de potássio para se obter o composto da Fórmula 1.
[0025] O Composto 5 é obtenível pelo método como mostrado no esquema de reação 4 e o Composto 6 pode ser preparado por um método convencional.
[0026] No esquema de reação 1, o Composto 3 também pode ser obtido pelo seguinte método. [Esquema de reação 3]
Figure img0014
em que a representa hidróxido metálico — por exemplo, hidróxido de sódio, R1, R2 e W são como descritos na definição dos compostos da Fórmula 1 e R13 representa metila ou etila.
[0027] O Composto 3 pode ser obtido reagindo-se o Composto 7 na presença de uma base na temperatura ambiente ou sob uma condição aquecida. As bases preferíveis são hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio em solução aquosa. Os solventes preferíveis são tetra-hidrofurano, álcool tal como metanol, ou misturas dos mesmos.
[0028] No esquema de reação 2 acima, o Composto 5 pode ser obtido pelo seguinte método. [Esquema de reação 4]
Figure img0015
em que a representa boroidreto de sódio (NaBH4), boroidreto de lítio (LiBH4) ou alumino hidreto de lítio (LiA1H4), R1, R2 e W são como descritos na definição dos compostos da Fórmula 1 e R13 representa metila ou etila.
[0029] O Composto 5 pode ser obtido pela redução de um radical de éster do Composto 7 ou um radical de aldeído do Composto 8 usando agentes redutores. Boroidreto de sódio (NaBH4), boroidreto de lítio (LiBH4) ou alumino hidreto de lítio (LiAlH4) podem ser usados como agentes redutores. Tetra-hidrofurano é um solvente preferível.
[0030] Os Compostos 7 e 8 podem ser preparados pelo seguinte método. [Esquema de reação 5]
Figure img0016
em que a representa N-clorossuccinimida, b representa o cloreto de oxalila, dimetilformamida; hidroxiamina, piridina; tiocarbonildi-imidazol, R1 e W são como descritos na definição dos compostos da Fórmula 1, R13 representa metila ou etila, e R14 representa cloreto ou nitrila.
[0031] Os Compostos 11 ou 12 podem ser obtidos sob a condição de reação a ou b.
[0032] No esquema de reação 5 acima, a halogenação do Composto 9 ou 10 (condição de reação a) é realizada usando-se reagentes de fluoração (por exemplo, triflato de N-fluoro-2,4,6-trimetilpiridínio), reagentes de cloração (por exemplo, N-clorossuccinimida) ou reagentes de bromação (por exemplo, N-bromossuccinimida).
[0033] A nitrilação dos Compostos 9 ou 10 (condição de reação b) é realizada pela formilação de composto de indol, conversão em oxima usando- se hidroxilamina e depois desidratação usando tiocarbonilimidazol.
[0034] Os Compostos 9 ou 10 podem ser preparados pelo seguinte método. [Esquema de reação 6]
Figure img0017
em que a representa R1-OSO2CH3 ou R1-halogênio, hidreto de sódio, R1 e W são como descritos na definição dos compostos da Fórmula 1 e R13 representa metila ou etila.
[0035] No esquema de reação 6, os Compostos 9 ou 10 podem ser obtidos pela alquilação dos Compostos 13 ou 14. A condição de alquilação é bem conhecida neste campo. Por exemplo, os Compostos 13 ou 14 podem ser regidos com reagentes de alquilação tendo um grupo de partida tal como halogênio ou metanossulfonato na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio em solvente. Os solventes preferíveis são tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou misturas dos mesmos.
[0036] Os Compostos 13 ou 14 são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados pelos métodos convencionais.
[0037] O Composto 7 pode ser preparado pelo seguinte método. [Esquema de reação 7]
Figure img0018
em que a representa R13-CECH, iodeto de cobre (I) (CuI), dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio (I-I) [Pd(Ph3P)2Cl2], b representa cloreto de acetila; fluoreto de tetrabutil amônio, c representa terc-butóxido de potássio, d representa R1-OSO2CH3 ou R1-halogênio, hidreto de sódio, R1 e W são como descritos na definição dos compostos da Fórmula 1, R13 representa metila ou etila, e R15 representa H, trimetilsilila [(CH3)3Si], alquila.
[0038] O Composto 15 é comercialmente disponível ou pode ser preparado pelo método descrito na Tetrahedron Letters, 38(14), 2439, 1997.
[0039] O Composto 16 pode ser obtido reagindo-se R13-CECH com o Composto 15 na presença de iodeto de cobre (I) (CuI), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (I-I) [Pd(Ph3P)2Cl2] e uma base, de acordo com o método descrito no Journal of Organic Chemistry, 4(18), 7052, 2009. As bases preferíveis são trietilamina, dietilamina e como solventes dimetilformamida e tetra-hidrofurano podem ser usados.
[0040] O Composto 17 pode ser obtido pela reação de ciclização do Composto 16. A condição da reação de ciclização é bem conhecida neste campo. O Composto 17 pode ser obtido reagindo-se o Composto 16 com fluoreto de tetrabutilamônio (condição de reação b), como descrito na WO 2010123975, Exemplo 58. Alternativamente, terc-butóxido de potássio ou DBU (condição de reação c) podem ser usados como uma base, de acordo com o método descrito na Tetrahedron, 59, 1571, 2003. Os solventes preferíveis são tetra-hidrofurano, N-metilpirrolidona e dimetilformamida.
[0041] O Composto 18 pode ser obtido pela alquilação do Composto 17 como no método de preparação do Composto 10.
[0042] O Composto 7 também pode ser preparado pelo seguinte método. [Esquema de reação 8]
Figure img0019
em que a representa paládio/carbono (Pd/C), hidrogênio, b representa anidrido acético (Ac2O), nitrito de isoamila, acetato de potássio (KOAc), c representa R1-OSO2CH3 ou R1-halogênio, hidreto de sódio, R1 é como descrito na definição dos compostos da Fórmula 1 e R13 representa metila ou etila.
[0043] O Composto 19 é comercialmente disponível ou pode ser preparado pelo método descrito na US 20100040554.
[0044] O Composto 20 pode ser preparado reduzindo-se o Composto 19 usando-se gás de hidrogênio na presença de um catalisador de Pd/C.
[0045] O Composto 21 pode ser preparado usando-se a síntese de indazol que é bem conhecida neste campo. A condição da síntese de indazol inclui a condição de reação em que o composto de 1-amino-2-alquilfenila (Composto 19) é reagido com anidrido acético (Ac2O) na presença de acetato de potássio (KOAc) e depois reagido com nitrito de isoamila.
[0046] O Composto 22 pode ser obtido pela alquilação do Composto 21 como no método de preparação do Composto 10.
[0047] O Composto 7 também pode ser preparado pelo seguinte método. [Esquema de reação 9]
Figure img0020
em que a representa hidrazina, b representa R1-OSO2CH3 ou R1-halogênio, hidreto de sódio, c representa cianeto de zinco (ZnCN2), paládio tetracistrifenilfosfina [Pd(Ph3P)4], d representa hidróxido de sódio, e representa diazometano (CH2N2), R1 e W são como descritos na definição dos compostos da Fórmula 1, R13 representa metila ou etila, e R16 representa H, alquila.
[0048] O Composto 23 é comercialmente disponível ou pode ser preparado pelo método descrito na US 20080153813.
[0049] O Composto 24 pode ser obtido reagindo-se o Composto 23 com hidrazina e depois reagindo com reagentes de alquilação tendo um grupo de partida tal como halogênio ou metanossulfonato na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio em solvente. Os solventes preferíveis são tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou misturas dos mesmos.
[0050] O Composto 25 pode ser preparado reagindo-se o Composto 24 com cianeto de zinco na presença de catalisador de paládio tetracistrifenilfosfina.
[0051] O Composto 26 pode ser obtido pelo método em que um radical de carbonitrila do Composto 25 é convertido em um radical ácido usando-se solução aquosa ácida ou alcalina e depois o composto resultante é esterificado com metanol ou etanol na presença de um catalisador ácido tal como ácido sulfúrico anidro ou ácido clorídrico. Alternativamente, o composto também pode ser obtido pela metilesterificação de um radical ácido e diazometano na presença de solvente de tetra-hidrofurano ou diclorometano.
[0052] Os compostos da Fórmula 1 obtidos pelos métodos acima podem ser separados ou purificados dos produtos de reação pelos métodos convencionais tais como recristalização, ionosferese, coluna de cromatografia de gel de sílica ou cromatografia de troca iônica.
[0053] Como descrito acima, os compostos de acordo com a presente invenção, materiais de partida ou intermediários para a sua preparação podem ser preparados por uma variedade de métodos, que devem ser interpretados como sendo dentro do escopo da presente invenção.
[0054] Os compostos da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção, ou isômeros, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são eficazmente usados para o tratamento ou prevenção das doenças relacionadas com o receptor de esfingosina-1-fosfato.
[0055] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica como agonistas do receptor de esfingosina-1-fosfato, compreendendo uma quantidade eficaz dos compostos ou Fórmula 1, ou isômeros, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0056] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada para o tratamento ou prevenção de doenças causadas pela infiltração de linfócito indesejada relacionada com esfingosina-1-fosfato.
[0057] As doenças exemplares que podem ser tratadas pela composição farmacêutica de acordo com a presente invenção incluem doenças autoimunes extensivas e doenças inflamatórias crônicas incluindo esclerose múltipla remitente-recorrente.
[0058] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada para o tratamento ou prevenção de distúrbios de imunorregulagem. Aqui, os distúrbios de imunorregulagem incluem lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide crônica, doenças inflamatórias do intestino, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ALS), arteriosclerose, aterosclerose, esclerodermia e hepatite autoimune.
[0059] Além disso, a presente invenção fornece um método para preparar a composição para prevenir ou tratar doenças autoimunes extensivas e doenças inflamatórias crônicas incluindo esclerose múltipla remitente- recorrente, que compreende a etapa de misturar o composto da Fórmula 1, ou um isômero, um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um componente ativo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0060] De acordo com a presente invenção, a “composição farmacêutica” pode incluir outros componentes tais como diluentes, carreadores, etc., além do componente ativo da presente invenção. Consequentemente, a composição farmacêutica pode incluir carreadores, diluentes, excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos como necessário. A composição farmacêutica facilita a administração de compostos no corpo. Vários métodos para administrar os compostos incluem, mas não são limitados à administração oral, injeção, aerossol, parenteral e local.
[0061] Aqui, “carreadores” significa compostos que facilitam a adição de compostos dentro da célula ou tecido. Por exemplo, sulfóxido de dimetila (DMSO) é um carreador convencional que facilita a administração de muitos compostos orgânicos dentro das células ou tecidos vivos.
[0062] Aqui, “diluentes” significa compostos que não apenas estabilizam uma forma biologicamente ativa, mas são diluídos no solvente que dissolve os compostos. Os sais dissolvidos em tampão são usados como diluentes neste campo. Um tampão convencionalmente usado é uma solução salina de tampão de fosfato que imita a forma salina no fluido corporal. Visto que uma solução tampão pode controlar o pH da solução em baixa concentração, diluentes tampão dificilmente modificam a atividade biológica dos compostos.
[0063] Aqui, “farmaceuticamente aceitáveis” significa uma propriedade que não comunica a atividade biológica e propriedade física dos compostos.
[0064] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados como várias formas de dosagem farmaceuticamente administradas. Na preparação da composição farmacêutica da presente invenção, um componente ativo — especificamente, o composto da Fórmula 1 ou um sal, isômero ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo — são misturados com carreadores farmaceuticamente aceitáveis selecionados considerando a forma de dosagem a ser preparada. Por exemplo, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada como injeções, preparações orais e os semelhantes, como necessário.
[0065] Os compostos da presente invenção podem ser formulados pelos métodos convencionais usando carreadores e excipientes farmacêuticos conhecidos e inseridos dentro de recipientes de unidade simples ou unidade múltipla. As formulações podem estar em solução, suspensão ou emulsão em solvente oleoso ou aquoso e incluem agentes de dispersão, agentes de suspensão ou agentes de estabilização convencionais. Além disso, os compostos podem ser, por exemplo, a forma de pó seco que é dissolvida em água esterilizada isenta de pirógeno antes do uso. Os compostos da presente invenção podem ser formulados em supositórios usando-se uma base de supositório convencional tal como manteiga de cacau ou outros glicerídeos. As formas sólidas para a administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. As cápsulas e comprimidos são preferidos. Os comprimidos e pílulas são preferivelmente revestidos entéricos. As formas sólidas são fabricadas misturando-se os compostos da presente invenção com pelo menos um carreador selecionado de diluentes inertes tais como sacarose, lactose ou amido, lubrificantes tais como estearato de magnésio, agentes desintegrantes, aglutinantes e os semelhantes.
[0066] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados em combinação com outros medicamentos — por exemplo, outras medicações para distúrbios imunes — como requerido.
[0067] A dose dos compostos de acordo com a presente invenção é determinada por uma prescrição do médico considerando o sexo do paciente, peso corporal, idade e condição e severidade da doença. Uma dose típica para adultos está na faixa de cerca de 0,1 a 500 mg por dia de acordo com a frequência e intensidade de administração. Uma dose diária típica de administração intramuscular ou intravenosa para adultos está na faixa de cerca de 0,1 a 300 mg por dia que pode ser administrada em dosagens unitárias divididas. Alguns pacientes necessitam de uma dose diária mais alta.
[0068] Aqui, o termo “tratamento” é usado para significar deter, retardar ou melhorar o progresso de doenças em um indivíduo que exibe sintomas destas doenças. O termo “prevenção” é usado para significar deter, retardar ou melhorar o sinal de doenças em um indivíduo em risco de exibir sintomas de doenças, mesmo se ele ou ela não exibiram os sintomas.
Efeitos vantajosos da Invenção
[0069] Os compostos da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção atuam como um agonista do receptor de esfingosina-1-fosfato e consequentemente eles são eficazes nas doenças autoimunes extensivas e doenças inflamatórias crônicas incluindo esclerose múltipla remitente- recorrente e também podem ser usados para tratar ou prevenir os distúrbios de imunorregulagem.
Modo para a Invenção
[0070] A presente invenção é explicada em mais detalhes pelos seguintes Exemplos de Preparação e Exemplos. Entretanto, o escopo da presente invenção não é limitado por eles. Quando da preparação dos compostos da presente invenção, é possível mudar apropriadamente a sequência de reação. Isto é, é possível conduzir primeiro processos opcionais ou inserir processos opcionais para mudar os substituintes e usar qualquer um dos reagentes outros que não os reagentes exemplificados como necessário. Os compostos obtidos em cada processo podem ser separados ou purificados pelos métodos convencionais tais como recristalização, destilação ou cromatografia de coluna de gel de sílica. Além disso, os compostos obtidos em cada processo podem ser usados na etapa seguinte sem outra purificação ou separação.
[0071] Nos seguintes esquemas de reação, a menos que de outro modo indicado, todos os substituintes são como anteriormente definidos acima. Os reagentes e materiais de partida podem ser facilmente obtidos comercialmente. Outros podem ser produzidos pelos métodos sintéticos descritos nos seguintes Exemplos de Preparação e Exemplos, incluindo métodos sintéticos conhecidos para os compostos estruturalmente similares. A menos que de outro modo mencionado, os compostos usados como materiais de partida são os conhecidos ou aqueles que podem ser preparados pelos métodos sintéticos conhecidos ou métodos similares dos compostos conhecidos.
[0072] Daqui por diante, M significa concentração molar, N significa concentração normal e “temperatura ambiente” significa de 1 a 40°C. Exemplo de Preparação 1-1: síntese do éster metílico do ácido 1-isopropil- 1H-indol-5-carboxílico
[0073] O éster metílico do ácido 1H-indol-5-carboxílico (1 g, 5,71 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (20 ml) e iodeto de isopropila (1,14 ml, 11,42 mmol) e hidreto de sódio (205 mg, 8,56 mmol) também foram lentamente adicionados às gotas a 0°C. A mistura foi agitada a 50°C por 8 horas, adicionada com solução 1 N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida e separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (1,1 g, 89%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,39 (s, 1H), 7,90(dd, 1H), 7,37(d, 1H), 7,27(d, 1H), 6,60(d, 1H), 4,70(m, 1H), 3,93(s, 3H), 1,54(d, 6H) Exemplo de Preparação 1-2: síntese do ácido 1-isopropil-1H-indol-5- carboxílico
[0074] O composto (1,1 g, 5,06 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-1 foi dissolvido em uma solução mista de tetra-hidrofurano e metanol (2/1, 20 ml) e solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (10 ml, 10,12 mmol) também foi lentamente adicionada às gotas. A mistura foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente, adicionada com solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (900 mg, 88%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,49 (s, 1H), 7,98(dd, 1H), 7,41(d, 1H), 7,30(d, 1H), 6,64(d, 1H), 4,72(m, 1H), 1,56(d, 6H) Exemplo de Preparação 1-3: síntese do éster etílico do ácido de 3-{4-(N- hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil}-propanônico
[0075] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na EP 2202232. Exemplo de Preparação 1-4: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
[0076] O ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (933 mg, 4,59 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e éster etílico do ácido 3-[4-(N-hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil}-propanoico (1,15 g, 4,59 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram dissolvidos em dimetil- formamida (15 ml). A solução foi adicionada com hidroxibenzotriazol (HOBT, 843 mg, 5,51 mmol) e di-isopropilcarbodi-imida (DIC, 0,86 ml, 5,51 mmol) e a mistura foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto de amidoximima (1,5 g, 75%).
[0077] O composto de amidoxima obtido (1,5 g, 3,44 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml) e depois solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetra-hidrofurano (TBAF, 6,88 ml, 6,88 mmol) também foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada por 18 horas a 50°C, adicionada com água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (880 mg, 61%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52 (s, 1H), 8,03(m, 2H), 7,48(d, 1H), 7,32(d, 1H), 7,17(m, 2H), 6,66(d, 1H), 4,73(m, 1H), 4,13(q, 2H), 2,98(t, 2H), 2,65(m, 5H), 1,55(d, 6H), 1,24(t, 3H) Exemplo 1: síntese do Ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propiônico
Figure img0021
[0078] O composto (880 mg, 2,11 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-4 foi dissolvido em uma solução mista de tetra-hidrofurano e metanol (2/1, 20 ml) e solução aquosa 6 N de hidróxido de sódio (1 ml, 6,32 mmol) também foi lentamente adicionada às gotas. A mistura foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente, adicionada com solução 1 N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (720 mg, 88%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53(d, 1H), 8,05(m, 2H), 7,48(d, 1H), 7,32(d,1H), 7,20(m, 2H), 6,66(d, 1H), 4,73(m, 1H), 3,00(t, 2H), 2,73(t, 2H), 2,68(s, 3H), 1,56(d, 6H) Exemplo de Preparação 2-1: síntese do éster t-butílico do ácido 1-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-benzil]-azetidina-3-carboxílico
[0079] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2010085581 Al. RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSO-d6); δ 7,59 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,22-3,12 (m, 5H), 1,40 (s, 9H) Exemplo 2: síntese do Ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}- azetidina-3-carboxílico
Figure img0022
[0080] O éster metílico do ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (75 mg, 0,346 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-1 e éster t- butílico do ácido 1-[4-(N-hidroxicarbimidoil)-benzil]azetidina-3-carboxílico (71 mg, 0,231 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 2-1 foram dissolvidos in etanol (10 ml) e etóxido de sódio (53 mg, 2,31 mmol) também foi lentamente adicionado às gotas.
[0081] A mistura foi agitada por 18 horas sob refluxo, adicionada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (6 mg, 6%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSO-d6); δ 8,46 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,88-4,83 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,25-3,16 (m, 4H), 3,05 (br, s, 1H), 1,50 (d, 6H) Exemplo de Preparação 3-1: síntese do éster metílico do ácido 3-cloro-1- isopropil-1H-indol-5-carboxílico
[0082] O éster metílico do ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (412 mg, 1,90 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-1 foi dissolvido em dimetilformamida e N-clorossuccinimida (NCS, 253 mg, 1,90 mmol) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente. Água também foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (428 mg, 90%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,38 (d, 1H), 7,94(dd, 1H), 7,36(d, 1H), 7,24(s, 1H), 4,66(m, 1H), 3,94(s, 3H), 1,51(d, 6H) Exemplo de Preparação 3-2: síntese do ácido de 3-cloro-1-isopropil-1H-indol- 5-carboxílico
[0083] O composto (428 mg, 1,7 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 3-1 foi dissolvido em uma solução mista de tetra-hidrofurano, metanol e água (1/1/1, 24 ml) e hidróxido de lítio (143 mg, 3,4 mmol) foi lentamente adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente, adicionada com solução 1 N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (362 mg, 90%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSO-d6); δ 8,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 1,2, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, 1H), 4,87-4,80 (m, 1H), 1,46 (d, 6H) Exemplo de Preparação 3-3: síntese do éster t-butílico do ácido 1-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-3-metil-benzil]-azetidina -3-carboxílico
[0084] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2010085581 Al. RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,32 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,76 (br, s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,52 (br, s, 2H), 3,24 (br, s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,45 (s, 9H) Exemplo de Preparação 3-4: síntese de 4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzaldeído
[0085] O ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (24 mg, 0,1 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 3-2 e éster t-butílico do ácido 1-[4-(N-hidroxicarbimidoil)-3-metil-benzil]-azetidina-3-carboxílico (38,5 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 3-3 foram dissolvidos em uma solução mista de diclorometano e dimetilformamida (3/1, 4 ml). O hidroxibenzotriazol (HOBT, 16,4 mg, 0,12 mmol) e di-isopropil- carbodi-imida (DIC, 0,019 ml, 0,12 mmol) também foram adicionados e a mistura foi agitada por 4 horas na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (1 ml) e a solução foi agitada por 5 horas a 139°C. O solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida e o resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (5 mg, 13%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,09 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,86 (br, s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,57 (d, 6H) Exemplo 3: síntese de Ácido 1-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico
Figure img0023
4-[5-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- benzaldeído (5 mg, 0,013 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 34 e ácido azetidina-3-carboxílico (1,5 mg, 0,014 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 ml) e cianoboroidreto de sódio (1,6 mg, 0,026 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido acético também foram adicionados. A mistura foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente.
[0086] O solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida e o resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (2,4 mg, 39%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,51 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (br, s, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,76-4,69 (m, 1H), 4,14 (br, s, 4H), 3,92 (t, 2H), 3,32 (br, s, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,55 (d, 6H) Exemplo de Preparação 4-1: síntese do éster metílico do ácido 3-formil-1- isopropil-1H-indol-5-carboxílico
[0087] O cloreto de oxalila (0,13 ml, 1,51 mmol) e dimetilformamida (0,12 ml, 1,51 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (10 ml) a 0°C e a solução foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. O éster metílico do ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (252 mg, 1,16 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-1 foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e adicionada a esta. A mistura foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente. O solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida e o resíduo foi adicionado com tetra-hidrofurano (20 ml), acetato de amônio (800 mg) e água (10 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos sob refluxo, adicionada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (267 mg, 94%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,06 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,62 (d, 6H) Exemplo de Preparação 4-2: síntese do éster metílico do ácido 3-(hidróxi- imino-metil)-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico
[0088] O éster metílico do ácido 3-formil-1-isopropil-1H-indol-5- carboxílico (267 mg, 1,09 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 4- 1 foi dissolvido em piridina (5 ml) e cloridrato de hidroxilamina (114 mg, 1,64 mmol) também foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada sob refluxo por 3 horas a 110°C, adicionada com solução 1 N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (255 mg, 90%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 8,51 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 1,85 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,75-4,71 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,58 (d, 6H) Exemplo de Preparação 4-3: síntese do éster metílico do ácido 3-ciano-1- isopropil- 1H-indol-5-carboxílico
[0089] O éster metílico do ácido 3-(hidroxi-imino-metil)-1-isopropil- 1H-indol-5-carboxílico (170 mg, 0,65 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 4-2 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml) e tiocarbonil-di- imidazol (290 mg, 1,63 mmol) também foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. O solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (157 mg, 99%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 8,51 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 1,85 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,75-4,72 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,58 (d, 6H) Exemplo de Preparação 4-4: síntese do ácido 3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5- carboxílico
[0090] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 3-2, o éster metílico do ácido 3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (157 mg, 0,65 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 4-3 foi usado para se obter o composto do título (125 mg, 85%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSO-d6); δ 8,59 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H), 1,50 (d, 6H) Exemplo de Preparação 4-5: síntese de 5-[3-(4-formil-2-metil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-isopropil-1H-indol-3-carbonitrila
[0091] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 3-4, o ácido 3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (21 mg, 0,094 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 4-4 e o éster t-butílico do ácido 1- [4-(N-hidroxicarbimidoil)-3-metil-benzil]-azetidina-3-carboxílico (30 mg, 0,094 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 3-3 foram usados para se obter o composto do título (3 mg, 9%) RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,34 (d, 1H),8,20 (dd, 1H), 7,88-7,85 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,63 (d, 6H) Exemplo 4: síntese do ácido 1-{4-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico
Figure img0024
[0092] De acordo com o método descrito no Exemplo 3, a 5-{3-(4- formil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-isopropil-1H-indol-3- carbonitrila (3 mg, 0,008 mmol) obtida a partir do Exemplo de Preparação 4-5 foi usada para se obter o composto do título (3,5 mg, 95%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,65 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,33 (br, s, 2H), 4,87-4,82 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,26 (t, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,65 (d, 6H) Exemplo de Preparação 5-1: síntese do éster t-butílico do ácido 1-{4-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-azetidina-3- carboxílico
[0093] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (20 mg, 0,094 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e éster t-butílico do ácido 1-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-3-metil-benzil]-azetidina-3-carboxílico (30 mg, 0,094 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 3-3 foram usados para se obter o composto do título (23,5 mg, 51,4%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,77-4,71 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,55 (br, s, 2H), 3,27 (br, s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,57 (d, 6H), 1,46 (s, 9H) Exemplo 5: síntese do Ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico
Figure img0025
Exemplo 6: síntese do ácido 1-(4-{5-[1-isopropil-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1H- indol-5-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-metil-benzil)-azetidina-3-carboxílico
Figure img0026
[0094] O éster t-butílico do ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-azetidine-3-carboxílico (22 mg, 0,045 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 5-1 foi dissolvido em solução a 20% de ácido trifluoroacético em diclorometano (2 ml) e a solução foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente. O solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com hidrogeno carbonato de sódio saturado e extraído com uma solução mista de diclorometano e metanol (9/1). O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- benzil}-azetidina-3-carboxílico (3,5 mg, 18%) que passou primeiramente através da coluna de cromatografia (Composto do Exemplo 5) e ácido 1-(4- {5-[1-isopropil-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1H-indol-5-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3-metil-benzil)-azetidina-3-carboxílico (4,7 mg, 19%) que passou pela segunda vez através da coluna de cromatografia (Composto do Exemplo 6). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,49 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,32-7,29 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 4,74-4,69 (m, 1H), 3,90-3,69 (m, 6H), 3,26 (br, s, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,55 (d, 6H) RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 9,24 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,32 (br, s, 2H), 4,84-4,80 (m, 1H), 3,90-3,71 (m, 6H), 3,27 (br, s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,69 (d, 6H) Exemplo de Preparação 7-1: síntese do éster metílico do ácido 1-isobutil-1H- indol-5-carboxílico
[0095] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1, o éster metílico do ácido 1H-indol-5-carboxílico (960 mg, 5,48 mmol) e iodeto de isobutila (4 g, 21,92 mmol) foram usados para se obter o composto do título (370 mg, 30%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,39 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,93 (t, 5H), 2,24-2,15 (m, 1H), 0,92 (d, 6H) Exemplo de Preparação 7-2: síntese do ácido 1-isobutil-1H-indol-5- carboxílico
[0096] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 3-2, o éster metílico do ácido 1-isobutil-1H-indol-5-carboxílico (100 mg, 0,43 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 7-1 foi usado para se obter o composto do título (95 mg, 99%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,95 (d, 2H), 2,26-2,16 (m, 1H), 0,94 (d, 6H) Exemplo de Preparação 7-3: síntese do éster t-butílico do ácido 1-{4-[5-(1- isobutil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-azetidina-3- carboxílico
[0097] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isobutil-1H-indol-5-carboxílico (31 mg, 0,14 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 7-2 e éster t-butílico do ácido 1-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-3-metil-benzil]-azetidina-3-carboxílico (45 mg, 0,14 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 3-3 foram usados para se obter o composto do título (17,5 mg, 30%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,55 (br, s, 2H), 3,289 (br, s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,95 (d, 6H) Exemplo 7: síntese do ácido 1-{4-[5-(1-isobutil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico
Figure img0027
[0098] De acordo com o método descrito no Exemplo 5, o éster t- butílico do ácido 1-{4-[5-(1-isobutil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico (17,5 mg, 0,035 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 7-3 foi usado para se obter o composto do título (9,9 mg, 64%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,40 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,33-7,25 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,85-3,68 (m, 9H), 3,25 (br, s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,17-2,10 (m, 1H), 0,88 (d, 6H) Exemplo de Preparação 8-1: síntese do éster t-butílico do ácido 1-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-3-metil-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico
[0099] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2010085581 Al. RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,86 (br, s 2H), 1,53 (s, 9H) Exemplo de Preparação 8-2: síntese do éster t-butílico do ácido 1-{4-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}-1H-pirazol-4- carboxílico
[00100] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (21,5 mg, 0,09 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 3-2 e éster t-butílico do ácido 1-[4- (N-hidroxicarbimidoil)-3-metil-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico (28,5 mg, 0,09 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 8-1 foram usados para se obter o composto do título (17,5 mg, 37,5%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,08 (dd, J = 1,6, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,76-4,69 (m, 1H), 1,56 (d, 6H), 1,54 (s, 9H) Exemplo 8: síntese do ácido 1-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure img0028
[00101] De acordo com o método descrito no Exemplo 5, o éster t- butílico do ácido 1-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol -3-il]-benzil}-1H-pirazol-4-carboxílico (17,5 mg, 0,034 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 8-2 foi usado para se obter o composto do título (14,6 mg, 93%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,07 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,77-4,70 (m, 1H), 1,56 (d, 6H) Exemplo de Preparação 9-1: síntese de 4-[1,3]dioxolan-2-il-2-metil- benzonitrila
[00102] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na European Journal of Organic Chemistry, 25, 4277, 2008. RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,62 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,16-4,02 (m, 4H), 2,57 (s, 3H) Exemplo de Preparação 9-2: síntese de 4-[1,3]dioxolan-2-il-N-hidróxi-2- metil-benzamidina
[00103] 4-[1,3]dioxolan-2-il-2-metil-benzonitrila (750 mg, 3,51 mmol) obtida a partir do Exemplo de Preparação 9-1 foi dissolvida em etanol (10 ml) e solução aquosa a 50% de hidroxilamina (700 mg) foi também adicionada às gotas. A mistura foi agitada sob refluxo por 18 horas e destilada sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (890 mg, 100%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,39-7,29 (m, 3H), 5,79 (s, 1H), 4,164,01 (m, 4H), 2,37 (s, 3H) Exemplo de Preparação 9-3: síntese de 3-cloro-5-[3-(4-[1,3]dioxolan-2-il-2- metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-isoprop il-1H-indol
[00104] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (840 mg, 3,51 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 3-2 e 4-[1,3]dioxolan-2-il-N- hidróxi-2-metil-benzamidina (890 mg, 3,51 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 9-2 foram usados para se obter o composto do título (790 mg, 53%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (t, 3H), 7,29 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,76-4,69 (m, 1H), 4,19-4,03 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 1,56 (d, 6H), Exemplo de Preparação 9-4: síntese de 4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzaldeído
[00105] 3-Cloro-5-[3-(4-[1,3]dioxolan-2-il-2-metil-fenil)-[1,2,4]- oxadiazol-5-il]-1-isopropil-1H-indol (300 mg, 0,71 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 9-3 foi dissolvido em tetra-hidrofurano e solução aquosa a 50% de ácido acético (10 ml) também foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente, agitada ainda por 3 horas sob refluxo a 80°C e destilada sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (300 mg, 99%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,09 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,10 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 (br, s, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,77-4,70 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,56 (d, 6H) Exemplo de Preparação 9-5: síntese de {4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-metanol
[00106] 4-[5-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-benzaldeído (200 mg, 0,53 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 9-4 foi dissolvido em uma solução mista de metanol e diclorometano (2/1, 15 ml) e boroidreto de sódio (30 mg, 0,79 mmol) também foi adicionado às gotas a 0°C. A mistura foi agitada por 1 hora a 0°C, adicionada com água e extraída com acetato de etila. O extrato foi destilado sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (200 mg, 99%). Exemplo de Preparação 9-6: síntese de 5-[3-(4-bromometil-2-metil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-cloro-1-isopropil-1H-indol
[00107] {4-[5-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-fenil}-metanol (200 mg, 0,52 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 9-5 foi dissolvido em tetra-hidrofurano e PBr3 (0,03 ml, 0,32 mmol) foi lentamente adicionado às gotas a 0°C. A mistura foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente e destilada sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (200 mg, 86%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (br, s, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,76-4,69 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,55 (d, 6H) Exemplo de Preparação 9-7: síntese do éster etílico do ácido 1-{4-[5-(3-cloro- 1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-1H-pirazol- 4-carboxílico
[00108] O hidreto de sódio (40 mg, 0,9 mmol) e éster etílico do ácido pirazol-4-carboxílico (76 mg, 0,54 mmol) foram dissolvidos em dimetil- formamida (10 ml) e a solução foi agitada por 30 minutos a 0°C.
[00109] 5-[3-(4-Bromometil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- cloro-1-isopropil-1H-indol (200 mg, 0,45 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 9-6 foi adicionado à solução resultante e a mistura foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura foi adicionada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (60 mg, 26%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,08 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,75-4,69 (m, 1H), 4,29 (q, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,56 (d, 6H), 1,34 (t, 3H) Exemplo 9: síntese de ácido 1-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure img0029
[00110] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 1-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-3- metil-benzil}-1H-pirazol-4-carboxílico (60 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 9-7 foi usado para se obter o composto do título (60 mg, 99%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,44 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,31 (1H), 5,45 (s, 1H), 4,94-4,91 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,50 (d, 6H) Exemplo de Preparação 10-1: síntese de N-hidróxi-4-hidroximetil- benzamidina
[00111] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2010142628 Al. RMN: 1H-RMN (400HMz, MeOD); δ 7,60 (d, 2H), 7,36(s, 2H), 4,61(s, 2H) Exemplo de Preparação 10-2: síntese de {4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol- 5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-metanol
[00112] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (200 mg, 0,84 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 3-2 e N-hidróxi-4-hidroximetil- benzamidina (139 mg, 0,84 mmol) obtida a partir do Exemplo de Preparação 10-1 foram usados para se obter o composto do título (70 mg, 23%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,58 (s, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,14 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,76-4,71 (m, 1H), 1,60 (d, 6H) Exemplo de Preparação 10-3: síntese de 4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldeído
[00113] {4-[5-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-fenil}-metano 1 (70 mg, 0,19 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 10-2 foi dissolvido em diclorometano e 15% em peso de periodinano de Dess-Martin (1 g, 0,38 mmol) também foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente e adicionada com diclorometano e lavada com solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (70 mg, 99%). Exemplo 10: síntese do ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil -amino}-propanoico
Figure img0030
[00114] De acordo com o método descrito no Exemplo 3, o 4-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldeído (70 mg, 0,22 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 10-3 e beta-alanina (23 mg, 0,26 mmol) foram usados para se obter o composto do título (33 mg, 34%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, MeOD-d4) 8 8,35 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,02 (dd,J = 1,8 1,3 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 4,87-4,83 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,52 (d, 6H) Exemplo de Preparação 11-1: síntese do éster etílico do ácido (4-ciano- fenóx)-acético
[00115] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na US 20080167340 Al. RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,55(d, 2H), 6,92(d, 2H), 4,63(s, 2H), 4,22(q, 2H), 1,23(t, 3H) Exemplo de Preparação 11-2: síntese do éster etílico do ácido [4-(N- hidroxicarbimidoil)-fenóxi]-acético
[00116] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 9-2, o éster etílico do ácido (4-ciano-fenóx)-acético (3,5 g, 17,05 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 11-1 foi usado para se obter o composto do título (3 g, 74%). RMN: 1H-RMN (400HMz, MeOD); δ 7,62 (d, 2H), 7,00(d, 2H), 4,74(s, 2H), 4,23(q, 2H), 1,29(t, 3H) Exemplo de Preparação 11-3: síntese do éster etílico do ácido {4-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-acético
[00117] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (600 mg, 2,95 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e éster etílico do ácido [4-(N-hidróxi- carbamidoil)-fenóxi]acético (703 mg, 2,95 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 11-2 foram usados para se obter o composto do título (390 mg, 33%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52 (s, 1H), 8,14(d, 2H), 8,03(d, 1H), 7,47(d, 1H), 7,31(d, 1H), 7,02(d, 2H), 6,66(d, 1H), 4,71(m, 5H), 4,29(q, 2H), 1,55(d, 6H), 1,30(t, 3H) Exemplo 11: síntese do ácido {4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-acético
Figure img0031
[00118] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido {4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- acético (390 mg, 0,96 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 11-3 foi usado para se obter o composto do título (300 mg, 83%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 8,42(s, 1H), 8,00(d, 2H), 7,89(d, 1H), 7,73(d, 1H), 7,67(d, 1H), 7,08(d, 2H), 6,68(d, 1H), 4,83(m, 1H), 4,75(s, 2H), 1,45(d, 6H) Exemplo de Preparação 12-1: síntese do éster etílico do ácido {4-[5-(3-cloro- 1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]-oxadiazo1-3-il]-fenóxi}-acético
[00119] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (269 mg, 1,13 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 3-2 e éster etílico do ácido [4-(N- hidroxicarbimidoil)-fenóxi]acético (270 mg, 1,13 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 11-2 foram usados para se obter o composto do título (100 mg, 20%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,51 (s, 1H), 8,15(d, 2H), 8,07(d, 1H), 7,47(d, 1H), 7,28(s, 1H), 7,02(d, 2H), 4,71(m, 5H), 4,29(q, 2H), 1,55(d, 6H), 1,31(t, 3H) Exemplo 12: síntese do ácido {4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi} –acético
Figure img0032
[00120] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido {4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- fenóxi}-acético (100 mg, 0,23 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 12-1 foi usado para se obter o composto do título (85 mg, 89%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 8,27(s, 1H), 8,02(d, 2H), 7,98(d, 1H), 7,95(s, 1H), 7,85(d, 1H), 7,09(d, 2H), 4,88(m, 1H), 4,76(s, 2H), 1,45(d, 6H) Exemplo de Preparação 13-1: síntese do éster etílico do ácido 3-(4-ciano- fenóx)-propanoico
[00121] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na US 20080167340 Al. Exemplo de Preparação 13-2: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-(N- hidroxicarbimidoil)-fenóxi]-propanoico
[00122] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 9-2, o éster etílico do ácido 3-(4-ciano-fenóx)-propanoico (3,5 g, 15,0 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 13-1 foi usado para se obter o composto do título (3 g, 75%). Exemplo de Preparação 13-3: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-propanoico
[00123] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (300 mg, 1,48 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e éster etílico do ácido 3-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-fenóxi]-propanoico (393 mg, 1,48 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 13-2 foram usados para se obter o composto do título (368 mg, 57%). Exemplo 13: síntese de ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-propanoico
Figure img0033
[00124] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propanoico (368 mg, 0,85 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 13-3 foi usado para se obter o composto do título (310 mg, 90%). RMN: 1H- RMN (400HMz, DMSOd6); δ 8,42(s, 1H), 8,00(d, 2H), 7,89(d, 1H), 7,73(d, 1H), 7,67(d, 1H), 7,09(d, 2H), 6,68(d, 1H), 4,83(m, 1H), 4,05(t, 2H), 2,38(t, 2H), 1,95(m, 2H), 1,45(d, 6H) Exemplo de Preparação 14-1: síntese de N-hidróxi-4-hidroximetil-2-metil- benzamidina
[00125] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2010112461 Al. Exemplo de Preparação 14-2: síntese de {4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-metanol
[00126] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (1,0 g, 4,92 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e N-hidróxi-4-hidroximetil-2-metil- benzamidina (887 mg, 4,92 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 14-1 foram usados para se obter o composto do título (1,0 g, 56%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,10(d, 1H), 8,04(dd, 1H), 7,49(d, 1H), 7,33(m, 3H), 6,67(d, 1H), 4,74(m, 3H), 2,70(s, 3H), 1,55(d, 6H) Exemplo de Preparação 14-3: síntese de 4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzaldeído
[00127] {4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-fenil}-metano 1 (400 mg, 1,09 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 14-2 foi dissolvido em diclorometano (30 ml) e clorocromato de pirimidínio (PCC, 283 mg, 1,31 mmol) também foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente, adicionada com acetato de etila e filtrada em celite. O filtrado foi adicionado com água e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (315 mg, 84%). Exemplo de Preparação 14-4: síntese do éster etílico do ácido (R)-1-{4-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-piperidina-3- carboxílico
[00128] 4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- benzaldeído (50 mg, 0,14 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 14-3 e éster etílico do ácido (R)-piperidina-3-carboxílico (27 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em dicloroetano (10 ml) e triacetóxi boroidreto de sódio (46 mg, 0,22 mmol) também foi adicionado. A mistura foi agitada por 5 horas na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a reação foi adicionada com água e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (57 mg, 85%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,54(s, 1H), 8,05(m, 2H), 7,50(d, 1H), 7,32(m, 3H), 6,67(d, 1H), 4,75(m, 1H), 4,11(q, 2H), 3,70(m, 2H), 3,14(m, 1H), 2,96(m, 1H), 2,71(m, 3H), 2,30(m, 1H), 2,11(m, 1H), 2,06(s, 3H), 1,98(m, 1H), 1,71(m, 2H), 1,56(d 6H), 1,47(m, 1H), 1,23(t, 3H) Exemplo 14: síntese do Ácido (R)-1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-piperidina-3-carboxílico
Figure img0034
[00129] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido (R)-1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-3- metil-benzil}-piperidina-3-carboxílico (57 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 14-4 foi usado para se obter o composto do título (50 mg, 91%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52(s, 1H), 8,10(d, 1H), 8,04(dd, 1H), 7,48(d, 1H), 7,31(m, 3H), 6,66(d, 1H), 4,73(m, 1H), 3,76(s, 2H), 3,06(m, 1H), 2,87(m, 1H), 2,75(m, 1H), 2,64(m, 1H), 2,43(m, 1H), 1,82(m, 2H), 1,70(m, 2H), 1,56(d, 6H) Exemplo de Preparação 15-1: síntese do éster etílico do ácido (S)-1-{4-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-piperidina-3- carboxílico
[00130] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4, o 4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- benzaldeído (50 mg, 0,14 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 14-3 e éster etílico do ácido (S)-piperidina-3-carboxílico (27 mg, 0,17 mmol) foram usados para se obter o composto do título (52 mg, 78%). Exemplo 15: síntese do ácido (S)-1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-piperidina-3-carboxílico
Figure img0035
[00131] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido (S)-1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-3- metil-benzil}-piperidina-3-carboxílico (52 mg, 0,11 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 15-1 foi usado para se obter o composto do título (45 mg, 90%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52(s, 1H), 8,10(d, 1H), 8,04(dd, 1H), 7,48(d, 1H), 7,31(m, 3H), 6,66(d, 1H), 4,73(m, 1H), 3,76(s, 2H), 3,06(m, 1H), 2,87(m, 1H), 2,75(m, 1H), 2,64(m, 1H), 2,43(m, 1H), 1,82(m, 2H), 1,70(m, 2H), 1,56(d, 6H) Exemplo de Preparação 16-1: síntese de éster metílico do ácido 1-{4-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-piperidina-4- carboxílico
[00132] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4, o 4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- benzaldeído (50 mg, 0,14 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 14-3 e cloridrato do éster metílico do ácido piperidina-4-carboxílico (31 mg, 0,17 mmol) foram usados para se obter o composto do título (55 mg, 83%). Exemplo 16: síntese de ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-piperidina-4-carboxílico
Figure img0036
[00133] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster metílico do ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-benzil}-piperidina-4-carboxílico (55 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 16-1 foi usado para se obter o composto do título (48 mg, 87%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,67(s, 1H), 8,05(m, 2H), 7,51(d, 1H), 7,34(m, 3H), 6,67(d, 1H), 4,75(m, 1H), 3,84(s, 2H), 3,14(m, 2H), 2,37(m, 3H), 2,01(m, 2H), 1,88(m, 2H), 1,57(d, 6H) Exemplo de Preparação 17-1: síntese do éster metílico do ácido (S)-1-{4-[5- (1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-pirrolidina- 3-carboxílico
[00134] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4, o 4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- benzaldeído (50 mg, 0,14 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 14-3 e cloridrato do éster metílico do ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico (29 mg, 0,17 mmol) foram usados para se obter o composto do título (55 mg, 85%). Exemplo 17: síntese do ácido (S)-1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0037
[00135] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster metílico do ácido (S)-1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3- il]-3-metil-benzil}-pirrolidina-3-carboxílico (55 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 17-1 foi usado para se obter o composto do título (48 mg, 90%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,49(s, 1H), 8,10(d, 1H), 8,00(dd, 1H), 7,44(m, 3H), 7,30(d, 1H), 6,64(d, 1H), 4,70(m, 1H), 4,11(dd, 2H), 3,52(m, 1H), 3,18(m, 3H), 3,00(m, 1H), 2,67(s, 3H), 2,30(m, 2H), 1,54(d, 6H) Exemplo de Preparação 18-1: síntese do éster etílico do ácido ({4-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-metil-amino)- acético
[00136] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4, o 4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- benzaldeído 40 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 143 e cloridrato do éster etílico de sarcosina (27 mg, 0,17 mmol) foram usados para se obter o composto do título (43 mg, 80%). Exemplo 18: síntese do ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil} -metil-amino)-acético
Figure img0038
[00137] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- benzil}-metil-amino)-acético (43 mg, 0,096 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 18-1 foi usado para se obter o composto do título (39 mg, 97%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,48(s, 1H), 8,14(d, 1H), 8,00(dd, 1H), 7,46(m, 3H), 7,30(d, 1H), 6,64(d, 1H), 4,70(m, 1H), 4,30(s, 2H), 3,59(s, 2H), 2,78(s, 3H), 2,68(s, 3H), 1,55(d, 6H) Exemplo 19: síntese do ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilamino}-propanoico
Figure img0039
[00138] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4, o 4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- benzaldeído (75 mg, 0,22 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 14-3 e beta-alanina (19 mg, 0,22 mmol) foram usados para se obter o composto do título (3 mg). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,47(s, 1H), 8,12(d, 1H), 8,00(dd, 1H), 7,43(m, 3H), 7,30(d, 1H), 6,64(d, 1H), 4,70(m, 1H), 4,14(s, 2H), 3,05(m, 2H), 2,67(s, 3H), 2,60(m, 2H), 1,55(d, 6H) Exemplo de Preparação 20-1: síntese do éster etílico do ácido 3-{3-(N- hidroxicarbimidoil)-2-metil-fenil}-propanoico
[00139] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na EP 2202232. Exemplo de Preparação 20-2: síntese do éster etílico do ácido 3-{3-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-fenil}-propanoico
[00140] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (200 mg, 0,98 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e éster etílico do ácido 3-[3-(N- hidroxicarbimidoil)-2-metil-fenil]-propanoico (250 mg, 0,98 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 20-1 foram usados para se obter o composto do título (103 mg, 25%). Exemplo 20: síntese do Ácido 3-{3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-fenil}-propanoico
Figure img0040
[00141] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-propanoico (103 mg, 0,25 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 20-2 foi usado para se obter o composto do título (95 mg, 97%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53(s, 1H), 8,04(dd, 1H), 7,81(dd, 1H), 7,49(d, 1H), 7,30(m, 3H), 6,67(d, 1H), 4,74(m, 1H), 3,09(t, 2H), 2,68(t, 2H), 1,56(d, 6H) Exemplo de Preparação 21-1: síntese do N-hidróxi-3-hidroximetil- benzamidina
[00142] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2009080663 Al. Exemplo de Preparação 21-2: síntese de {3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-metanol
[00143] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (500 mg, 2,46 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e N-hidróxi-3-hidroximetil-benzamidina (409 mg, 2,46 mmol) obtida a partir do Exemplo de Preparação 21-1 foram usados para se obter o composto do título (730 mg, 89%). Exemplo de Preparação 21-3: síntese de 3-{5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldeído
[00144] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-3, o {3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}- metanol (730 mg, 2,19 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 21-2 foi usado para se obter o composto do título (590 mg, 81%) Exemplo 21: síntese do ácido 1-{3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}-azetidina-3-carboxílico
Figure img0041
[00145] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4, o 3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldeído (50 mg, 0,15 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 21-3 e ácido azetidina-3-carboxílico (23 mg, 0,23 mmol) foram usados para se obter o composto do título (25 mg, 40%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,45(s, 1H), 8,24(s, 1H), 8,14(d, 1H), 7,95(dd, 1H), 7,58(d, 1H), 7,45(m, 2H), 7,27(d, 1H), 6,60(d, 1H), 4,67(m, 1H), 4,31(s, 2H), 4,19(m, 4H), 3,53(m, 1H), 1,51(d, 6H) Exemplo de Preparação 22-1: síntese do éster metílico do ácido {3-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzilamino}-acético
[00146] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4, o 3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldeído (50 mg, 0,15 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 21-3 e cloridrato de éster metílico de glicina (28 mg, 0,23 mmol) foram usados para se obter o composto do título (46 mg, 75%). Exemplo 22: síntese do ácido {3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzilamino}-acético
Figure img0042
[00147] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster metílico do ácido {3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzilamino}-acético (46 mg, 0,11 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 22-1 foi usado para se obter o composto do título (40 mg, 93%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,46(s, 1H), 8,21(s, 1H), 8,15(d, 1H), 7,97(d, 1H), 7,57(m, 2H), 7,47(d, 1H), 7,34(d, 1H), 6,64(d, 1H), 4,72(m, 1H), 4,20(s, 2H), 3,47(s, 2H), 1,56(d, 6H) Exemplo de Preparação 23-1: síntese do éster etílico do ácido ({3-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}-metil-amino)-acético
[00148] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4, o 3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldeído (50 mg, 0,15 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 21-3 e cloridrato do éster metílico de N-metil glicina (35 mg, 0,23 mmol) foram usados para se obter o composto do título (51 mg, 81%). Exemplo 23: síntese do ácido ({3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-benzil}-metil-amino)-acético
Figure img0043
[00149] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido ({3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}- metil-amino)-acético (51 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 23-1 foi usado para se obter o composto do título (45 mg, 93%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,47(s, 1H), 8,24(s, 1H), 8,19(d, 1H), 7,99(d, 1H), 7,56(m, 3H), 7,35(d, 1H), 6,66(d, 1H), 4,74(m, 1H), 4,38(s, 2H), 3,64(s, 2H), 2,85(s, 3H), 1,56(d, 6H) Exemplo de Preparação 24-1: síntese do éster metílico do ácido (1S,3R)-3-{4- [5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilamino}- ciclopentanocarboxílico
[00150] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4, o 4-{5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- benzaldeído (50 mg, 0,14 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 14-3 e cloridrato do éster metílico do ácido aminociclopentano carboxílico (39 mg, 0,22 mmol) foram usados para se obter o composto do título (30 mg, 45%). Exemplo 24: síntese do ácido (1S, 3R)-3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilamino}-ciclopentanocarboxílico
Figure img0044
[00151] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster metílico do ácido (1S, 3R)-3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilamino}-ciclopentanocarboxílico (30 mg, 0,06 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 24-1 foi usado para se obter o composto do título (25 mg, 91%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,48(s, 1H), 8,09(d, 1H), 7,99(d, 1H), 7,50(d, 1H), 7,42(m, 2H), 7,35(d, 1H), 6,66(d, 1H), 4,73(m, 1H), 4,11(d, 1H), 3,93(d, 1H), 3,52(m, 1H), 2,95(m, 1H), 2,67(s, 3H), 2,00(m, 6H), 1,56(d, 6H) Exemplo de Preparação 25-1: síntese do éster metílico do ácido 3-{4-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilamino}- propanoico
[00152] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4, o 4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- benzaldeído (139 mg, 0,41 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 14-3 e cloridrato de éster metílico de beta-alanina (93 mg, 0,62 mmol) foram usados para se obter o composto do título (139 mg, 79%). Exemplo de Preparação 25-2: síntese do éster metílico do ácido 3-{4-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}metil-amino)- propanoico
[00153] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4, o éster metílico do ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilaminol-propanoico (80 mg, 0,18 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 25-1 e solução aquosa a 37% de formaldeído (0,02 ml, 0,24 mmol) foram usados para se obter o composto do título (65 mg, 81%). Exemplo 25: síntese do ácido 3-({4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-metilamino)-propanoico
Figure img0045
[00154] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster metílico do ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-benzil}metil-amino)-propanoico (65 mg, 0,15 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 25-2 foi usado para se obter o composto do título (56 mg, 86%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53(s, 1H), 8,12(d, 1H), 8,04(dd, 1H), 7,49(d, 1H), 7,32(m, 3H), 6,66(d, 1H), 4,73(m, 1H), 3,81(s, 3H), 2,93(t, 2H), 2,70(s, 3H), 2,60(t, 2H), 2,40(s, 3H), 1,56(d, 6H) Exemplo de Preparação 26-1: síntese de N-hidróxi-3-hidroximetil-2-metil- benzamidina
[00155] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2010148649 Al. Exemplo de Preparação 26-2: síntese de {3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-fenil}-metanol
[00156] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (500 mg, 2,46 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e N-hidróxi-3-hidroximetil-2-metil- benzamidina (443 mg, 2,46 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 26-1 foram usados para se obter o composto do título (900 mg, 99%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,04(dd, 1H), 7,87(d, 1H), 7,58(d, 1H), 7,49(d, 1H), 7,33(2H), 6,67(d, 1H), 4,81(s, 2H), 4,72(m, 1H), 2,59(s, 3H), 1,58(d, 6H) Exemplo de Preparação 26-3: síntese de 3-{5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-metil-benzaldeído
[00157] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-3, o {3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil- fenil}-metanol (900 mg, 2,46 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 26-2 foi usado para se obter o composto do título (750 mg, 88%). Exemplo 26: síntese de ácido 1-{3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico
Figure img0046
[00158] De acordo com o método descrito no Exemplo 3, o 3-{5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-metil-benzaldeído (50 mg, 0,14 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 26-3 e ácido azetidina- 3-carboxílico (22 mg, 0,22 mmol) foram usados para se obter o composto do título (20 mg, 33%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,47(s, 1H), 7,98(d, 1H), 7,90(d, 1H), 7,53(d, 1H), 7,43(d, 1H), 7,30(m, 2H), 6,62(d, 1H), 4,68(m, 1H), 4,25(s, 2H), 4,09(m, 4H), 3,45(m, 1H), 2,62(s, 3H), 1,52(d, 6H) Exemplo de Preparação 27-1: síntese do éster t-butílico do ácido 5-(N-hidróxi -carbimidoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00159] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2010146105 Al. Exemplo de Preparação 27-2: síntese do éster t-butílico do ácido 5-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina- 2-carboxílico
[00160] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (700 mg, 3,42 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e éster t-butílico do ácido 5-(N-hidróxi- carbimidoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (1,0 g, 3,42 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 27-1 foram usados para se obter o composto do título (1,0 g, 64%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,04(dd, 1H), 7,98(d, 1H), 7,49(d, 1H), 7,34(m, 2H), 7,28(s, 1H), 6,68(d, 1H), 4,74(m, 1H), 4,66(s, 2H), 3,68(t, 2H), 3,28(t, 2H), 1,58(d, 6H), 1,50(s, 9H) Exemplo 27: síntese de 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
Figure img0047
[00161] O éster t-butílico do ácido 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (1,0 g, 2,18 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 27-2 foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e depois a solução 4 N de ácido clorídrico em dioxano (2,2 ml, 8,72 mmol) também foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada por 5 horas na temperatura ambiente. O solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter dietílico para se obter o composto do título (800 mg, 93%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 9,66(s, 2H), 8,47(s, 1H), 8,05(m, 1H), 7,95(m, 1H), 7,78(d, 1H), 7,72(d, 1H), 7,48(m, 2H), 6,72(d, 1H), 4,88(m, 1H), 4,38(s, 2H), 3,42(m, 4H), 1,50(d, 6H) Exemplo de Preparação 28-1: síntese do éster etílico do ácido {5-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- i}-acético
[00162] 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,25 mmol) obtido a partir do Exemplo 27 foi dissolvido em dimetilformamida (4 ml) e bromoacetato de etila (0,04 ml, 0,45 mmol) e carbonato de césio (248 mg, 0,75 mmol) também foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, adicionada com acetato de etila em excesso e filtrada em celite. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água e extraído com acetato de etila. O extrato foi secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (90 mg, 81%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52(s, 1H), 8,03(m, 2H), 7,47(d, 1H), 7,28(m, 2H), 7,16(d, 1H), 6,66(d, 1H), 4,71(m, 1H), 4,22(q, 2H), 3,89(s, 2H), 3,43(s, 2H), 3,36(t, 2H), 2,94(t, 2H), 1,55(d, 6H), 1,28(t, 3H) Exemplo 28: síntese de ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-i}-acético
Figure img0048
[00163] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-i}-acético (90 mg, 0,20 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 28-1 foi usado para se obter o composto do título (55 mg, 66%) RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,43(s, 1H), 8,02(d, 1H), 7,94(d, 1H), 7,40(d, 1H), 7,25(m, 2H), 7,15(m, 1H), 6,60(d, 1H), 4,65(m, 1H), 4,33(m, 1H), 3,48(m, 6H), 1,51(d, 6H) Exemplo de Preparação 29-1: síntese do éster etílico do ácido 3-{5-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il}-propanoico
[00164] 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,2,3,4 -tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,25 mmol) obtido a partir do Exemplo 27 foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e acrilato de etila (38 mg, 0,38 mmol) e 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU, 231 mg, 1,50 mmol) também foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada por 1 hora a 70°C, adicionada com água e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (110 mg, 96%) RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52 (s, 1H), 8,02(m, 2H), 7,47(d, 1H), 7,28(m, 2H), 7,16(d, 1H), 6,65(d, 1H), 4,71(m, 1H), 4,14(q, 2H), 3,74(s, 2H), 3,30(t, 2H), 2,88(t, 2H), 2,82(t, 2H), 2,62(t, 2H), 1,53(d, 6H), 1,24(t, 3H) Exemplo 29: síntese do ácido 3-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico
Figure img0049
[00165] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il}-propanoico (110 mg, 0,24 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 29-1 foi usado para se obter o composto do título (72 mg, 70%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52(s, 1H), 8,03(m, 2H), 7,48(d, 1H), 7,32(m, 2H), 7,20(d, 1H), 6,66(d, 1H), 4,73(m, 1H), 3,98(s, 2H), 3,42(t, 2H), 3,08(t, 2H), 2,97(t, 2H), 2,63(t, 2H), 1,55(d, 6H) Exemplo de Preparação 30-1: síntese de 1,N-di-hidróxi-indano-4- carboxamidina.
[00166] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2009151529 Al Exemplo 30: síntese de [5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- indan-1-ol
Figure img0050
[00167] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (254 mg, 1,25 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e 1,N-di-hidróxi-indano-4- carboxamidina (240 mg, 1,25 mmol) obtida a partir do Exemplo de Preparação 30-1 foram usados para se obter o composto do título (350 mg, 78%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,54(s, 1H), 8,19(d, 1H), 8,05(dd, 1H), 7,58(1H), 7,49(d, 1H), 7,43(m, 1H), 7,33(d, 1H), 6,67(d, 1H), 5,33(m, 1H), 4,74(m, 1H), 3,55(m, 1H), 3,26(m, 1H), 2,60(m, 1H), 2,04(m, 1H), 1,57(d, 6H) Exemplo de Preparação 31-1: síntese de 4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-indan-1-ona
[00168] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-3, o 4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-ol (300 mg, 0,83 mmol) obtido a partir do Exemplo 30 foi usado para se obter o composto do título (170 mg, 61%). Exemplo 31: síntese de 2-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il}-indan-1-ilaminol-etanol
Figure img0051
[00169] 4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-indan- 1-ona (50 mg, 0,15 mmol) obtida a partir do Exemplo de Preparação 31-1 foi dissolvida em tolueno (40 ml) e etanolamina (18 mg, 0,30 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno sufônico foi adicionada. A mistura foi agitada sob refluxo por 18 horas usando o aparelho de Dean-Stark. O solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em dicloroetano (20 ml). A solução foi adicionada com acetóxi boroidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) e agitada por 3 horas na temperatura ambiente. A mistura foi adicionada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (20 mg, 33%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53(s, 1H), 8,13(d, 1H), 8,03(dd, 1H), 7,50(m, 2H), 7,37(m, 1H), 7,25(d, 1H), 6,66(d, 1H), 4,72(m, 1H), 4,33(t, 1H), 3,69(m, 2H), 3,50(m, 1H), 3,23(m, 1H), 2,92(m, 2H), 2,50(m, 1H), 2,27(s, 2H), 1,92(m, 1H), 1,55(d, 6H) Exemplo de Preparação 32-1: síntese de éster t-butílico do ácido ((S)-1- hidroximetil-2-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-oxo-etil)-carbâmico
[00170] 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,25 mmol) obtido a partir do Exemplo 27 foi dissolvido em dimetilformamida (10 ml) e N-etilmorfolino (0,06 ml, 0,50 mmol), Boc-serina (43 mg, 0,25 mmol), hidroxibenzotriazol (HOBT, 35 mg, 0,30 mmol) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDC, 49 mg, 0,30 mmol) também foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente. O solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com acetato de etila em excesso. A solução resultante foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e depois com salmoura, secada com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (85 mg, 62%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52(s, 1H), 8,02(m, 2H), 7,48(d, 1H), 7,33(m, 3H), 6,66(d, 1H), 5,78(m, 1H), 4,78(m, 4H), 3,86(m, 4H), 3,39(m, 2H), 1,56(d, 6H), 1,45(s, 9H) Exemplo 32: síntese de (S)-2-amino-3-hidróxi-1-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol- 5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propan-1-ona
Figure img0052
[00171] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido ((S)-1-hidroximetil-2-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-oxo-etil)- carbâmico (85 mg, 0,16 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 321 foi usado para se obter o composto do título (56 mg, 78%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52(s, 1H), 8,02(d, 2H), 7,47(d, 1H), 7,33(m, 3H), 6,65(d, 1H), 4,85(m, 2H), 4,71(m, 1H), 4,01(m, 1H), 3,80(m, 3H), 3,60(m, 1H), 3,38(m, 2H), 2,63(s, 3H), 1,56(d, 6H) Exemplo 33: síntese de 2-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propan-1,3-diol
Figure img0053
[00172] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4, 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,25 mmol) obtido a partir do Exemplo 27 e 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (132 mg, 1,00 mmol) foram usados para se obter 2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il)-5-[5-(1-isopropil- 1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (85 mg, 72%).
[00173] A 2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il)-5-[5-(1-isopropil-1H-indol- 5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina obtida (85 mg, 0,18 mmol) foi dissolvida em uma solução mista de diclorometano e metanol (2/1, 10 ml) e solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (1 ml) também foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente, adicionada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (60 mg, 77%).
[00174] RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52(s, 1H), 8,00(m, 2H), 7,48(d, 1H), 7,32(m, 2H), 7,17(d, 1H), 6,66(d, 1H), 4,71(m, 1H), 4,12(s, 2H), 3,77(m, 4H), 3,29(t, 2H), 3,03(t, 2H), 2,94(m, 1H), 1,55(d, 6H) Exemplo de Preparação 34-1: síntese do éster t-butílico do ácido [(R)-4-(N- hidroxicarbaimidoil)-indan-1-il]-carbâmico
[00175] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2011060389 Al. Exemplo de Preparação 34-2: síntese do éster t-butílico do ácido {(S)-4-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-il}-carbâmico
[00176] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (215 mg, 1,06 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e éster t-butílico do ácido [(R)-4-(N- hidroxicarbaimidoil)-indan-1-il]-carbâmico (310 mg, 1,06 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 34-1 foram usados para se obter o composto do título (320 mg, 66%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,54 (s, 1H), 8,15(d, 1H), 8,05(d, 1H), 7,49(m, 2H), 7,39(m, 1H), 7,33(d, 1H), 6,67(d, 1H), 5,28(m, 1H), 4,74(m, 2H), 3,50(m, 1H), 3,24(m, 1H), 2,66(m, 1H), 1,88(m, 1H), 1,56(d, 6H), 1,50(s, 9H) Exemplo de Preparação 34-3: síntese de (S)-4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-il amina, cloridrato
[00177] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido {(S)-4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- indan-1-il}-carbâmico (300 mg, 0,65 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 34-2 foi usado para se obter o composto do título (127 mg, 49%). Exemplo 34: síntese de N-{(S)-4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-il}-metanolsulfonamida
Figure img0054
[00178] (S)-4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- indan-1-ilamina, cloridrato (40 mg, 0,10 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 34-3 foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e depois trietilamina (0,04 ml, 0,30 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,009 ml, 0,11 mmol) também foram adicionados às gotas a 0°C. A mistura foi agitada por 1 hora a 0°C, adicionada com solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (31 mg, 71%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52(s, 1H), 8,19(d, 1H), 8,03(dd, 1H), 7,58(d, 1H), 7,49(d, 1H), 7,42(t, 1H), 7,33(d, 1H), 6,66(d, 1H), 5,07(m, 1H), 4,72(m, 1H), 3,55(m, 1H), 3,25(m, 1H), 3,10(s, 3H), 2,72(m, 1H), 2,00(m, 1H), 1,55(d, 6H) Exemplo 35: síntese de N-{(S)-4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-il}-acetamida
Figure img0055
[00179] De acordo com o método descrito no Exemplo 34, (S)-4-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-il amina, cloridrato (47 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 34-3 cloreto de acetila (9 mg, 0,13 mmol) foram usados para se obter o composto do título (32 mg, 67%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52(s, 1H), 8,15(d, 1H), 8,04(dd, 1H), 7,40(m, 4H), 6,67(d, 1H), 5,79(d, 1H), 5,57(m, 1H), 4,73(m, 1H), 3,50(m, 1H), 3,22(m, 1H), 2,67(m, 1H), 2,05(s, 3H), 1,87(m, 1H), 1,57(d, 6H) Exemplo de Preparação 36-1: síntese do éster t-butílico do ácido [5-(N- hidroxicarbimidoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il]-carbâmico
[00180] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2011060389 Al. Exemplo de Preparação 36-2: síntese do éster t-butílico do ácido {5-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1- il}-carbâmico
[00181] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (431 mg, 2,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e éster t-butílico do ácido [5-(N- hidroxicarbimidoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il]-carbâmico (647 mg, 2,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 36-1 foram usados para se obter o composto do título (590 mg, 59%). Exemplo 36: síntese de N-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-acetamida
Figure img0056
[00182] De acordo com o método descrito no Exemplo 34, 5-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1- il-amina, cloridrato (60 mg, 0,15 mmol) obtido a partir do Exemplo 45 e cloreto de acetila (17 mg, 0,22 mmol) foram usados para se obter o composto do título (45 mg, 72%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52(s, 1H), 8,04(d, 1H), 7,95(d, 1H), 7,48(d, 1H), 7,46(d, 1H), 7,33(m, 2H), 6,66(d, 1H), 5,73(d, 1H), 5,30(m, 1H), 4,74(m, 1H), 3,20(m, 1H), 3,05(m, 1H), 2,05(s, 3H), 1,87(m, 4H), 1,56(d, 6H) Exemplo 37: síntese de N-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-metanolsulfonamida
Figure img0057
[00183] De acordo com o método descrito no Exemplo 34, 5-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1- il-amina, cloridrato (60 mg, 0,15 mmol) obtido a partir do Exemplo 45 e cloreto de metanossulfonila (25 mg, 0,22 mmol) foram usados para se obter o composto do título (51 mg, 75%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,51(s, 1H), 8,02(d, 1H), 7,98(d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,48(d, 1H), 7,35(m, 2H), 6,66(d, 1H), 4,75(m, 2H), 4,62(d, 1H), 3,21(m, 1H), 3,08(m, 4H), 2,12(m, 1H), 1,98(m, 3H), 1,56(d, 6H) Exemplo 38: síntese de N-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-sulfamida
Figure img0058
[00184] De acordo com o método descrito no Exemplo 34, 5-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1- ilamina, cloridrato (100 mg, 0,24 mmol) obtido a partir do Exemplo 45 e sulfamida (28 mg, 0,29 mmol) foram usados para se obter o composto do título (35 mg, 32%). RMN: 1H-RMN (400HMz, MeOD); δ 8,44(d, 1H), 7,98(dd, 1H), 7,84(d, 1H), 7,80(d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,51(d, 1H), 7,35(t, 1H), 6,66(d, 1H), 4,84(m, 1H), 4,61(m, 1H), 3,12(m, 1H), 3,00(m, 1H), 2,14(m, 1H), 2,02(m, 2H), 1,84(m, 1H), 1,54(d, 6H) Exemplo 39: síntese do ácido 3-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico {5-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1- il}-amida
Figure img0059
[00185] 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4- tetra-hidro-naftalen-1-ilamina, cloridrato (60 mg, 0,15 mmol) obtido a partir do Exemplo 45 foi dissolvido em diclorometano e trifosgênio (22 mg, 0,075 mmol) também foi adicionado às gotas a 0°C. A mistura foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente. A mistura foi adicionada com trietilamina (76 mg, 0,75 mmol) e pirrolidina-3-ol (13 mg, 0,15 mmol) e agitada por 3 horas na temperatura ambiente. A mistura foi adicionada com água e extraída com diclorometano. O extrato foi secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (36 mg, 49%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52(s, 1H), 8,04(d, 1H), 7,90(d, 1H), 7,54(d, 1H), 7,48(d, 1H), 7,30(m, 2H), 6,66(d, 1H), 5,18(s, 1H), 4,73(m, 1H), 4,51(s, 1H), 3,50(m, 4H), 3,20(m, 4H), 2,3(m, 1H), 1,94(m, 6H), 1,56(d, 6H) Exemplo de Preparação 40-1: síntese do éster t-butílico do ácido 5-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-iso- quinolino-2-carboxílico
[00186] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (1,5 g, 6,31 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 3-2 e éster t-butílico do ácido 5-(N- hidroxicarbimidoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (1,84 g, 6,31 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 27-1 foram usados para se obter o composto do título (2,35 g, 76%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 1,55 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 40: síntese de 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
Figure img0060
[00187] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (1,35 g, 2,74 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 40-1 foi usado para se obter o composto do título (1,2 g, 100%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (q, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,45-3,39 (m, 4H), 1,49 (d, 6H) Exemplo de Preparação 41-1: síntese do éster t-butílico do ácido 7-(N- hidroxicarbimidoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00188] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2010069949 Al. RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSO-d6); δ 9,56 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,50 (br, s, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,43 (s, 9H) Exemplo de Preparação 41-2: síntese do éster t-butílico do ácido 7-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina- 2-carboxílico
[00189] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (700 mg, 3,54 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e éster t-butílico do ácido 7-(N- hidroxicarbimidoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (880 mg, 3,02 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 41-1 foram usados para se obter o composto do título (1,2 g, 87%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,54 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,78-4,72 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,70 (br, s, 2H), 2,91 (br, s, 2H), 1,57 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 41: síntese de 7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
Figure img0061
[00190] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido 7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4- di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (1,2 g, 2,62 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 41-2 foi usado para se obter o composto do título (1,02 g, 98%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,9 4(dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,90-4,85 (m, 1H), 4,42 (br, s, 2H), 3,42 (br, s, 2H), 3,11 (t, 2H), 1,50 (d, 6H) Exemplo 42: síntese de {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-amida do ácido 3-hidróxi-azetidina-1- carboxílico
Figure img0062
[00191] De acordo com o método descrito no Exemplo 39, 5-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1- ilamina, cloridrato (70 mg, 0,17 mmol) obtido a partir do Exemplo 45 e cloridrato de azetidin3-ol (19 mg, 0,17 mmol) foram usados para se obter o composto do título (38 mg, 47%). RMN: 1H-RMN (400HMz, MeOD); δ 8,43(s, 1H), 7,96(d, 1H), 7,82(d, 1H), 7,62(d, 1H), 7,50(d, 1H), 7,47(d, 1H), 7,32(t, 1H), 6,72(d, 1H), 6,66(d, 1H), 5,00(m, 1H), 4,82(m, 1H), 4,51(m, 1H), 4,15(m, 2H), 3,75(dd, 2H), 3,07(m, 2H), 2,00(m, 2H), 1,80(m, 2H), 1,54(d, 6H) Exemplo de Preparação 43-1: síntese do éster t-butílico do ácido {5-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il}-acético
[00192] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (600 mg, 1,40 mmol) obtido a partir do Exemplo 40 e bromoacetato de t-butila (0,23 ml, 1,54 mmol) foram usados para se obter o composto do título (510 mg, 77%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,75-4,69 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 1,55 (d, 6H), 1,50 (s, 9H) Exemplo 43: síntese do ácido {5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato
Figure img0063
[00193] De acordo com o método descrito no Exemplo 5, o éster t- butílico do ácido {5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (510 mg, 1,08 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 43-1 foi usado para se obter o composto do título (650 mg, 114%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 4,724,64 (m, 3H), 4,05 (br, s, 2H), 3,75 (br, s, 2H), 3,66 (br, s, 2H), 1,55 (d, 6H) Exemplo de Preparação 44-1: síntese do éster etílico do ácido {5-[5-(3-cloro- 1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 2-il}-acético
[00194] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (600 mg, 1,40 mmol) obtido a partir do Exemplo 40 e bromoacetato de etila (0,17 ml, 1,54 mmol) foram usados para se obter o composto do título (510 mg, 77%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (d, J =1,2 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 1,56 (d, 6H), 1,31 (t, 3H) Exemplo 44: síntese do 2-{5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-etanol
Figure img0064
[00195] O éster etílico do ácido 2-{5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indo1-5- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (50 mg, 0,10 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 44-1 foi dissolvido em tetra- hidrofurano e alumino boroidreto de lítio (8 mg, 0,20 mmol) também foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, sequencialmente adicionada com água (1 ml), solução aquosa 6 N de hidróxido de sódio (1 ml) e água (3 ml) e filtrada com Celite. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (20 mg, 46%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,75-4,70 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,56 (d, 6H) Exemplo 45: síntese de 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-ilamina, cloridrato
Figure img0065
[00196] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-carbâmico (590 mg, 1,25 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 36-2 foi usado para se obter o composto do título (500 mg, 98%). RMN: 1H-RMN (400HMz, MeOD); δ 8,45(s, 1H), 8,04(d, 1H), 7,97(d, 1H), 7,64(d, 1H), 7,60(d, 1H), 7,51(d, 1H), 7,48(t, 1H), 6,66(d, 1H), 4,84(m, 1H), 4,62(t, 1H), 3,10(m, 2H), 2,21(m, 1H), 2,07(m, 1H), 1,97(m, 2H), 1,54(d, 6H) Exemplo de Preparação 46-1: síntese de 1-oxo-indano-4-carbonitrila
[00197] O composto do título foi sintetizado de acordo com o método descrito na WO 2010129379 Al. Exemplo de Preparação 46-2: síntese de 1-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-indano-4- carbonitrila
[00198] De acordo com o método descrito no Exemplo 3, 1-oxo- indano-4-carbonitrila (210 mg, 1,33 mmol) obtida a partir do Exemplo de Preparação 46-1 e cloridrato de azetidina-3-ol (220 mg, 2,00 mmol) foram usados para se obter o composto do título (190 mg, 67%). Exemplo de Preparação 46-3: síntese de N-hidróxi-1-(3-hidróxi-azetidin-1-il)- indano-4-carboxamidina
[00199] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 9-2, a 1-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-indano-4-carbonitrila (190 mg, 0,89 mmol) obtida a partir do Exemplo de Preparação 46-2 foi usada para se obter o composto do título (160 mg, 73%). Exemplo 46: síntese de 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-indan-1-il}-azetidin -3-ol
Figure img0066
[00200] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (132 mg, 0,65 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e N-hidróxi-1-(3-hidróxi-azetidin-1-il)- indano-4-carboxamidina (160 mg, 0,65 mmol) obtida a partir do Exemplo de Preparação 46-3 foram usados para se obter o composto do título (125 mg, 46%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 8,43(s, 1H), 7,99(d, 1H), 7,91(d, 1H), 7,75(d, 1H), 7,68(d, 1H), 7,46(d, 1H), 7,36(t, 1H), 6,69(d, 1H), 5,28(d, 1H), 4,84(m, 1H), 4,11(m, 1H), 3,82(m, 1H), 3,48(m, 1H), 3,38(m 1H), 3,18(m, 2H), 2,94(t, 1H), 2,81(t, 1H), 2,05(m, 1H), 1,90(m, 1H), 1,47(d, 6H) Exemplo 47: síntese de 2-{5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-(2-hidróxi-etil)- acetamida
Figure img0067
[00201] O ácido {5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, cloridrato (50 mg, 0,10 mmol) obtido a partir do Exemplo 43 foi dissolvido em dimetilformamida (5 ml) e 2-aminoetanol (0,007 ml, 0,11 mmol), hexafluoro- fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU, 78 mg, 0,20 mmol) e di-isopropiletilamina (0,089 ml, 0,50 mmol) também foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. O solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água e extraído com acetato de etila. O extrato foi secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (32 mg, 65%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,54 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,75-4,72 (m, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,48 (q, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,81 (br, s, 1H) 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 48-1: síntese do éster etílico do ácido {7-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- i}-acético
[00202] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina, cloridrato (600 mg, 1,40 mmol) obtido a partir do Exemplo 41 e bromoacetato de etila (0,19 ml, 1,54 mmol) foram usados para se obter o composto do título (620 mg, 99%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,76-4,71 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,02-2,95 (m, 4H), 1,57 (d, 6H), 1,32 (t, 3H) Exemplo 48: síntese de 2-{7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-etanol
Figure img0068
[00203] De acordo com o método descrito no Exemplo 44, o éster etílico do ácido {7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-i}-acético (50 mg, 0,11 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 48-1 foi usado para se obter o composto do título (20 mg, 45%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,57 (d, 6H) Exemplo 49: síntese de {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-(2-metanolsulfonil-etil)-amina, cloridrato
Figure img0069
[00204] De acordo com o método descrito no Exemplo 34, 5-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1- ilamina, cloridrato (110 mg, 0,27 mmol) obtido a partir do Exemplo 45 e metil vinil sulfona (287 mg, 2,70 mmol) foram usados para se obter o composto do título (85 mg, 61%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMS0d6); δ 8,48(s, 1H), 8,07(d, 1H), 7,95(d, 1H), 7,91(d, 1H), 7,80(d, 1H), 7,74(d, 1H), 7,55(t, 1H), 6,72(d, 1H), 4,89(m, 1H), 4,70(m, 1H), 3,71(m, 2H), 3,38(m, 2H), 3,18(m, 4H), 3,05(m, 2H), 2,27(m, 1H), 2,07(m, 2H), 1,87(m, 1H), 1,51(d, 6H) Exemplo 50: síntese do ácido {7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-i}-acético, cloridrato
Figure img0070
[00205] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido {7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il}-acético (800 mg, 1,80 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 48-1 foi usado para se obter o composto do título (330 mg, 44%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,47 (s, 1H), 8,01-7,93 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,91-4,85 (m, 1H), 4,56 (br, s, 2H), 4,20 (br, s, 2H), 3,56 (br, s, 2H), 3,20 (br, s, 2H), 1,50 (d, 6H) Exemplo 51: síntese de N-(2-hidróxi-etil)-2-{7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acetamida
Figure img0071
[00206] De acordo com o método descrito no Exemplo 47, o ácido {7- [5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-i}-acético, cloridrato (46 mg, 0,10 mmol) obtido a partir do Exemplo 50 foi usado para se obter o composto do título (18 mg, 39%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (br, s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,48 (q, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 52-1: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}- propanoico
[00207] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (100 mg, 0,42 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 3-2 e éster etílico do ácido 3-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil]-propanoico (105 mg, 0,42 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (65 mg, 34%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,538 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (br, s, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 1,56 (d, 6H), 1,26 (t, 3H) Exemplo 52: síntese do ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0072
[00208] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isoproil-1H-indo1-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-fenil}-propanoico (65 mg, 0,14 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 52-1 foi usado para se obter o composto do título (60 mg, 100%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 4,76-4,68 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,56 (d, 6H) Exemplo de Preparação 53-1: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(3- ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazo1-3-il]-3-metil-fenil}- propiônico
[00209] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (200 mg, 0,88 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 4-4 e éster etílico do ácido 3-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil]-propanoico (221 mg, 0,88 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (90 mg, 23%). Exemplo 53: síntese do ácido 3-{4-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}propiônico
Figure img0073
[00210] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-fenil}propiônico (90 mg, 0,20 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 53-1 foi usado para se obter o composto do título (75 mg, 90%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); 8,67(s, 1H), 8,39(s, 1H), 8,08(d, 1H), 8,00(d, 1H), 7,96(d, 1H), 7,27(s, 1H), 7,24(d, 1H), 4,94(m, 1H), 2,85(t, 2H), 2,57(s, 3H), 2,52(t, 2H), 1,49(d, 6H) Exemplo de Preparação 54-1: síntese do éster metílico do ácido 1-metil-1H- indol-5-carboxílico
[00211] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1, éster metílico do ácido 1H-indol-5-carboxílico (300 mg, 1,71 mmol) e iodeto de metila (485 mg, 3,42 mmol) foram usados para se obter o composto do título (300 mg, 93%). Exemplo de Preparação 54-2: síntese do ácido 1-metil-1H-indol-5-carboxílico
[00212] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-2, o éster metílico do ácido 1-metil-1H-indol-5-carboxílico (300 mg, 1,59 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 54-1 foi usado para se obter o composto do título (200 mg, 72%). Exemplo de Preparação 54-3: síntese do éster etílico do ácido 3-{3-metil-4- [5-(1-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-propanoico
[00213] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-metil-1H-indol-5-carboxílico (90 mg, 0,51 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 54-2 e éster etílico do ácido 3-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil}-propanoico (128 mg, 0,51 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (70 mg, 35%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,05(m, 2H), 7,43(d, 1H), 7,17(m, 2H), 7,15(d, 1H), 6,63(d, 1H), 4,13(m, 2H), 3,85(s, 3H), 2,98(t, 2H), 2,65(m, 5H), 1,24(t, 3H) Exemplo 54: síntese do ácido 3-{3-metil-4-[5-(1-metil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-propanoico
Figure img0074
[00214] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{3-metil-4-[5-(1-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}- propanoico (33 mg, 0,08 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 543 foi usado para se obter o composto do título (25 mg, 86%). RMN: 1H-RMN (400HMz, MeOD); δ 8,44(s, 1H), 7,99(d, 1H), 7,94(d, 1H), 7,56(d, 1H), 7,31(d, 1H), 7,24(s, 1H), 7,22(d, 1H), 6,62(d, 1H), 3,86(s, 3H), 2,95(t, 2H), 2,64(t, 2H), 2,61(s, 3H) Exemplo de Preparação 55-1: síntese de 1-hidróxi-indano-5-carbonitrila
[00215] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2004092116 Al Exemplo de Preparação 55-2: síntese de 1,N-di-hidróxi-indano-5- carboxamidina
[00216] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 9-2, 1-hidróxi-indano-5-carbonitrila (220 mg, 1,38 mmol) obtida a partir do Exemplo de Preparação 55-1 foi usada para se obter o composto do título (200 mg, 75%). Exemplo 55: síntese de 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-indan-1-ol
Figure img0075
[00217] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (211 mg, 1,04 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e 1,N-di-hidróxi-indano-5- carboxamidina (200 mg, 1,04 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 55-2 foram usados para se obter o composto do título (280 mg, 75%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53(s, 1H), 8,18(d, 1H), 8,04(d, 1H), 7,55(d, 1H), 7,48(d, 1H), 7,40(t, 1H), 7,32(d, 1H), 6,66(d, 1H), 5,31(t, 1H), 4,72(m, 1H), 3,52(m, 1H), 3,24(m, 1H), 2,57(m, 1H), 2,16(b, 1H), 2,01(m, 1H), 1,55(d, 6H) Exemplo de Preparação 56-1: síntese do éster t-butílico do ácido 6-(N- hidroxicarbimidoil)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00218] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2010146105 Al. RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSO-d6); δ 9,24 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,42 (s, 9H)
[00219] Exemplo de Preparação 56-2: síntese do éster t-butílico do ácido 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00220] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (600 mg, 2,52 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 3-2 e éster t-butílico do ácido 6-(N- hidroxicarbimidoil)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (770 mg, 2,52 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 56-1 foram usados para se obter o composto do título (1,05 g, 82%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,76-4,69 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,56 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 56: síntese de 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-1,2,3,4 -tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
Figure img0076
[00221] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (1,05 g, 2,07 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 56-2 foi usado para se obter o composto do título (750 mg, 86%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,31 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,94-4,89 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,49 (d, 6H) Exemplo de Preparação 57-1: síntese do éster etílico do ácido {6-[5-(3-cloro- 1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il}-acético
[00222] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (630 mg, 1,42 mmol) obtido a partir do Exemplo 56 e bromoacetato de etila (0,17 ml, 1,56 mmol) foram usados para se obter o composto do título (503 mg, 72%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,76-4,69 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,97-2,91 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,56 (d, 6H), 1,31 (t, 3H) Exemplo 57: síntese de 2-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-etanol
Figure img0077
[00223] De acordo com o método descrito no Exemplo 44, o éster etílico do ácido {6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (53 mg, 0,11 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 57-1 foi usado para se obter o composto do título (37 mg, 76%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,53 (d, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,76-4,69 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 2,90 (s, 4H), 2,76 (t, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,56 (d, 6H) Exemplo 58: síntese do ácido {6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, cloridrato
Figure img0078
[00224] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido {6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (450 mg, 0,91 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 57-1 foi usado para se obter o composto do título (410 mg, 90%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,31 (d, 1H), 8,02 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,93-4,89 (m, 1H), 4,15 (br, s, 2H), 3,76 (br, s, 2H), 3,25 (br. s, 2H), 2,95 (br, s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,49 (d, 6H) Exemplo de Preparação 59-1: síntese do éster etílico do ácido {5-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-ilóxi}-acético
[00225] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1, o 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]indan-1-ol (150 mg, 0,42 mmol) obtido a partir do Exemplo 55 e bromoacetato de etila (139 mg, 0,84 mmol) foram usados para se obter o composto do título (30 mg, 16%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,54 (s, 1H), 8,07(m, 3H), 7,60(d, 1H), 7,48(d, 1H), 7,33(d, 1H), 6,66(d, 1H), 5,12(m, 1H), 4,74(m, 1H), 4,22(m, 2H), 4,18(s, 2H), 3,17(m, 1H), 2,92(m, 1H), 2,43(m, 1H), 2,22(m, 1H), 1,56(d, 6H), 1,30(t, 3H) Exemplo 59: síntese do ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-ilóxi}-acético
Figure img0079
[00226] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1- ilóxi}-acético (30 mg, 0,07 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 59-1 foi usado para se obter o composto do título (25 mg, 86%). RMN: 1H-RMN (400HMz, MeOD); δ 8,42(s, 1H), 8,00(s, 1H), 7,97(d, 1H), 7,95(d, 1H), 7,60(m, 2H), 7,49(d, 1H), 6,65(d, 1H), 5,06(m, 1H), 4,81(m, 1H), 4,18(s, 2H), 3,11(m, 1H), 2,88(m, 1H), 2,40(m, 1H), 2,14(m, 1H), 1,53(d, 6H) Exemplo 60: síntese de 2-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-(2-hidróxi- etil)-acetamida
Figure img0080
[00227] De acordo com o método descrito no Exemplo 47, o ácido {6- [5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, cloridrato (50 mg, 0,10 mmol) obtido a partir do Exemplo 58 foi usado para se obter o composto do título (22 mg, 63%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,53 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64 (br, s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,75-4,71 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,76 (q, 2H), 3,49 (q, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,92 (s, 4H), 2,68 (t, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,55 (d, 6H)) Exemplo de Preparação 61-1: síntese do éster t-butílico do ácido 6-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxílico
[00228] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (230 mg, 0,97 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e éster t-butílico do ácido 6-(N-hidróxi- carbimidoil)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (300 mg, 0,97 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 56-1 foram usados para se obter o composto do título (360 mg, 79%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,784,71 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,57 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 61: síntese de 6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
Figure img0081
[00229] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido 6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (360 mg, 0,76 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 61-1 foi usado para se obter o composto do título (260 mg, 84%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,53 (d, 1H), 8,05 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,77-4,71 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 62-1: síntese do éster t-butílico do ácido 6-[5-(3- ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00230] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (66 mg, 0,29 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 4-4 e éster t-butílico do ácido 6-(N- hidroxicarbimidoil)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (88 mg, 0,29 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 56-1 foram usados para se obter o composto do título (60 mg, 42%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,69 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,63 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo de Preparação 62-2: síntese de 1-isopropil-5-[3-(5-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolin-6-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1H-indol-3-carbonitrila, cloridrato
[00231] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, éster t- butílico do ácido 6-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (60 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 62-1 foi usado para se obter o composto do título (40 mg, 77%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSO-d6); δ 9,17 (br, s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,01-4,96 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,53 (d, 6H), Exemplo de Preparação 62-3: síntese do éster etílico do ácido {6-[5-(3-ciano- 1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il}-acético
[00232] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 1-isopropil-5-[3-(5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-il)-[1,2,4]- oxadiazol-5-il]-1H-indol-3-carbonitrila, cloridrato (40 mg, 0,09 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 62-2 e bromoacetato de etila (0,015 ml, 0,13 mmol) foram usados para se obter o composto do título (17 mg, 39%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,67 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,00-2,91 (m 4H), 2,53 (s, 3H), 1,62 (d, 6H), 1,31 (t, 3H) Exemplo 62: síntese do ácido {6-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, cloridrato
Figure img0082
[00233] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido {6-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (17 mg, 0,035 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 62-3 foi usado para se obter o composto do título (5 mg, 29%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,69 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,01-4,95 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,94 (br s, 2H), 2,83 (br s, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,53 (d, 6H) Exemplo de Preparação 63-1: síntese do éster etílico do ácido {6-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il}-acético
[00234] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (160 mg, 0,39 mmol) obtido a partir do Exemplo 61 e bromoacetato de etila (0,048 ml, 0,43 mmol) foram usados para se obter o composto do título (70 mg, 39%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,75-4,71 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,98-2,91 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 1,57 (d, 6H), 1,31 (t, 3H) Exemplo 63: síntese do ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, cloridrato
Figure img0083
[00235] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (70 mg, 0,15 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 63-1 foi usado para se obter o composto do título (60 mg, 84%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 8,50 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,74-4,70 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,47 (br. s, 2H), 3,08 (br, s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,55 (d, 6H) Exemplo de Preparação 64-1: síntese do éster metílico do ácido 4-amino-3- cloro-5-iodo-benzoico
[00236] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2010093191 A2. Exemplo de Preparação 64-2: síntese do éster metílico do ácido 4-amino-3- cloro-5-prop-1-inil-benzoico
[00237] O éster metílico do ácido 4-amino-3-cloro-5-iodo-benzoico (3,4 g, 10,91 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 64-1 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (150 ml) e metil acetileno (900 mg, 21,82 mmol), iodeto de cobre (I) (206 mg, 1,09 mmol), dicloreto de bis(trifenil- fosfino)paládio (I-I) (Pd(Ph3P)2C12, 760 mg, 1,09 mmol) e trietilamina (4,5 ml, 32,73 mmol) também foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente, adicionada com água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (2,4 g, 98%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,87 (d, 2H), 4,99(s, 2H), 3,85(s, 3H), 2,11(s, 3H) Exemplo de Preparação 64-3: síntese do éster metílico do ácido 7-cloro-2- metil-1H-indol-5-carboxílico
[00238] O éster metílico do ácido 4-amino-3-cloro-5-prop-1-inil- benzoico (1,7 g, 7,6 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 64-2 foi dissolvido em N-metilpirrolidona e t-butóxido de potássio (840 mg, 7,6 mmol) também foi lentamente adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente, adicionada com solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (1,4 g, 82%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,30(s, 1H), 8,17(s, 1H), 7,83(s, 1H), 6,35(s, 1H), 3,92(s, 3H), 2,49(s, 3H) Exemplo de Preparação 64-4: síntese do ácido 7-cloro-2-metil-1H-indol-5- carboxílico
[00239] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-2, o éster metílico do ácido 7-cloro-2-metil-1H-indol-5-carboxílico (300 mg, 1,34 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 64-3 foi usado para se obter o composto do título (230 mg, 82%). Exemplo de Preparação 64-5: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7- cloro-2-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0084
[00240] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 7-cloro-2-metil-1H-indol-5-carboxílico (230 mg, 1,1 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 64-4 e éster etílico do ácido 3-[4- (N-hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil]-propanoico (275 mg, 1,1 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (318 mg, 68%). Exemplo 64: síntese do ácido 3-{4-[5-(7-cloro-2-metil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0085
[00241] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7-cloro-2-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-fenil}-propanoico (30 mg, 0,07 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 64-5 foi usado para se obter o composto do título (21 mg, 76%). RMN: 1H-RMN (400HMz, MeOD); δ 8,26(s, 1H), 7,97(d, 1H), 7,87(d, 1H), 7,27(s, 1H), 7,25(d, 1H), 6,42(d, 1H), 2,98(t, 2H), 2,67(t, 2H), 2,64(s, 3H), 2,50(s, 3H) Exemplo de Preparação 65-1: síntese do éster t-butílico do ácido 5-[5-(3- ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-iso- quinolino-2-carboxílico
[00242] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, ácido 3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (500 mg, 2,19 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 4-4 e éster t-butílico do ácido 5-(N- hidroxicarbimidoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (638 mg, 2,19 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 27-1 foram usados para se obter o composto do título (620 mg, 59%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,69 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 1,63 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 65: síntese de 1-isopropil-5-[3-(1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-1H-indol-3-carbonitrila, cloridrato
Figure img0086
[00243] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido 5-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (620 mg, 1,28 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 65-1 foi usado para se obter o composto do título (480 mg, 89%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,72 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 1,6 Hz, s, 1H), 8,09-8,05 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 1H), 5,034,96 (m, 1H), 4,40 (br, s, 2H), 3,45 (br, s, 2H), 3,38 (t, 2H), 1,53 (d, 6H) Exemplo de Preparação 66-1: síntese do éster metílico do ácido 4-amino-3- iodo-benzoico
[00244] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2007103759 A2. Exemplo de Preparação 66-2: síntese do éster metílico do ácido 4-amino-3- ciclopentiletinil-benzoico
[00245] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 64-2, o éster metílico do ácido 4-amino-3-iodo-benzoico (1,0 g, 3,61 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 66-1 e ciclopentilacetileno (0,2 ml, 4,33 mmol) foram usados para se obter o composto do título (1,0 g, 100%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,94 (d, 1H), 7,74(dd, 1H), 6,64(d, 1H), 4,57(s, 2H), 3,84(s, 3H), 2,88(m, 1H), 2,03(m, 2H), 1,73(m, 6H) Exemplo de Preparação 66-3: síntese do ácido 4-amino-3-ciclopentiletinil- benzoico
[00246] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 64-4, o éster metílico do ácido 4-amino-3-ciclopentiletinil-benzoico (1,0 g, 4,11 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 66-2 foi usado para se obter o composto do título (600 mg, 64%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,01(s, 1H), 7,79(d, 1H), 6,65(d, 1H), 2,89(m, 1H), 2,02(m, 2H), 1,79(m, 6H) Exemplo de Preparação 66-4: síntese do ácido 2-ciclopentil-1H-indol-5- carboxílico
[00247] O ácido 4-amino-3-ciclopentiletinil-benzoico (600 mg, 2,62 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 66-3 foi dissolvido em N- metilpirrolidona e uma quantidade catalítica de dicloreto de bis(trifenil- fosfino)paládio (I-I) (Pd(Ph3P)2C1) também foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada por 2 horas sob refluxo a 150°C, adicionada com água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (450 mg, 75%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,37(s, 1H), 8,14(s, 1H), 7,90(dd, 1H), 7,31(d, 1H), 6,35(s, 1H), 3,17(m, 1H), 2,12(m, 2H), 1,76(m, 6H) Exemplo de Preparação 66-5: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(2- ciclopentil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
[00248] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 2-ciclopentil-1H-indol-5-carboxílico (30 mg, 0,13 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 66-4 e éster etílico do ácido 3-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil]-propanoico (33 mg, 0,13 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (50 mg, 68%). Exemplo 66: síntese de ácido 3-{4-[5-(2-ciclopentil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0087
[00249] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(2-ciclopentil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- fenil}-propanoico (50 mg, 0,11 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 66-5 foi usado para se obter o composto do título (38 mg, 83%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 11,44(s, 1H), 8,27(s, 1H), 7,92(d, 1H), 7,80(d, 1H), 7,46(d, 1H), 7,25(s, 1H), 7,23(d, 1H), 6,35(s, 1H), 3,15(m, 1H), 2,83(t, 2H), 2,56(m, 5H), 2,05(m 2H), 1,65(m, 6H) Exemplo de Preparação 67-1: síntese do éster etílico do ácido {5-[5-(3-ciano- 1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 2-il}-acético
[00250] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 1-isopropil-5-[3-(1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 5-il]-1H-indol-3-carbonitrila, cloridrato (100 mg, 0,24 mmol) obtido a partir do Exemplo 65 e bromoacetato de etila (0,048 ml, 0,43 mmol) foram usados para se obter o composto do título (90 mg, 80%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,81-4,76 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 1,62 (d, 6H), 1,32 (t, 3H) Exemplo 67: síntese do ácido {5-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, cloridrato
Figure img0088
[00251] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido {5-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (90 mg, 0,19 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 67-1 foi usado para se obter o composto do título (70 mg, 83%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,56 (d, 1H), 8,12 (t, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,80-4,76 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,51 (d, 5H), 1,62 (d, 6H) Exemplo de Preparação 68-1: síntese do éster metílico do ácido 1-benzil-1H- indol-5-carboxílico
[00252] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1, o éster metílico do ácido 1H-indol-5-carboxílico (72 mg, 0,41 mmol) e brometo de benzila (84 mg, 0,49 mmol) foram usados para se obter o composto do título (93 mg, 85%). Exemplo de Preparação 68-2: síntese do ácido 1-benzil-1H-indol-5- carboxílico
[00253] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-2, o éster metílico do ácido 1-benzil-1H-indol-5-carboxílico (93 mg, 0,35 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 68-1 foi usado para se obter o composto do título (65 mg, 75%). Exemplo de Preparação 68-3: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(1- benzil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
[00254] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-benzil-1H-indol-5-carboxílico (65 mg, 0,26 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 68-2 e éster etílico do ácido 3-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil}-propanoico (66 mg, 0,26 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (80 mg, 65%). Exemplo 68: síntese de ácido 3-{4-[5-(1-benzil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0089
[00255] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(1-benzil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- fenil} -propanoico (80 mg, 0,17 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 68-3 foi usado para se obter o composto do título (65 mg, 87%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 8,44(s, 1H), 7,90(m, 2H), 7,68(m, 2H), 7,25(m, 7H), 6,72(d, 1H), 5,49(s, 2H), 2,84(t, 2H), 2,55(m, 5H) Exemplo de Preparação 69-1: síntese do éster metílico do ácido 1-ciclopentil- 1H-indol-5-carboxílico
[00256] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1, o éster metílico do ácido 1H-indol-5-carboxílico (42 mg, 0,24 mmol) e brometo de ciclopentila (43 mg, 0,29 mmol) foram usados para se obter o composto do título (50 mg, 83%). Exemplo de Preparação 69-2: síntese do ácido 1-ciclopentil-1H-indol-5- carboxílico
[00257] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-2, o éster metílico do ácido 1-ciclopentil-1H-indol-5-carboxílico (50 mg, 0,20 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 69-1 foi usado para se obter o composto do título (39 mg, 83%). Exemplo de Preparação 69-3: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(1- ciclopentil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
[00258] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-ciclopentil-1H-indol-5-carboxílico (39 mg, 0,17 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 69-2 e éster etílico do ácido 3-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil}-propanoico (43 mg, 0,17 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (50 mg, 65%). Exemplo 69: síntese de ácido 3-{4-[5-(1-ciclopentil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0090
[00259] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(1-ciclopentil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- fenil}-propanoico (50 mg, 0,11 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 69-3 foi usado para se obter o composto do título (39 mg, 85%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 8,41(s, 1H), 7,92(m, 2H), 7,74(d, 1H), 7,62(d, 1H), 7,26(s, 1H), 7,24(d, 1H), 6,67(d, 1H), 4,94(m, 1H), 2,84(t, 2H), 2,58(m, 5H), 2,14(m, 2H), 1,83(m, 4H), 1,69(m, 2H) Exemplo de Preparação 70-1: síntese do éster metílico do ácido 4-amino-3- ciano-5-iodo-benzoico
[00260] O éster metílico do ácido 4-amino-3-ciano-benzoico (1,4 g, 7,95 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de tetra-hidrofurano e metanol (1/1, 50 ml) e iodo (I2, 2,2 g, 8,74 mmol) e nitrato de prata (AgNO3, 1,5 g, 8,74 mmol) também foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada por 6 horas na temperatura ambiente e filtrada com celite. O filtrado foi adicionado com solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (2,0 g, 84%). Exemplo de Preparação 70-2: síntese do éster metílico do ácido 4-amino-3- ciano-5-prop-1-inil-benzoico
[00261] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 64-2, o éster metílico do ácido 4-amino-3-ciano-5-iodo-benzoico (2,0 g, 6,62 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 70-1 e metil acetileno (530 mg, 13,24 mmol) foram usados para se obter o composto do título (1,4 g, 99%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,32 (br, s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) Exemplo de Preparação 70-3: síntese do éster metílico do ácido 7-ciano-2- metil-1H-indol-5-carboxílico
[00262] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 64-3, o éster metílico do ácido 4-amino-3-ciano-5-prop-1-inil-benzoico (1,4 g, 6,54 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 70-2 foi usado para se obter o composto do título (1,0 g, 71%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,62 (br, s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,53 (s, 3H) Exemplo de Preparação 70-4: síntese do ácido 7-ciano-2-metil-1H-indol-5- carboxílico
[00263] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-2, o éster metílico do ácido 7-ciano-2-metil-1H-indol-5-carboxílico (1,0 g, 4,67 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 70-3 foi usado para se obter o composto do título (880 mg, 83%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSO-d6); δ 12,86 (br, s, 1H), 12,19 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 2,44 (s, 3H) Exemplo de Preparação 70-5: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7- ciano-2-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
[00264] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 7-ciano-2-metil-1H-indol-5-carboxílico (200 mg, 0,99 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 70-4 e éster etílico do ácido 3-[4- (N-hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil]-propanoico (250 mg, 0,99 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (220 mg, 68%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,69 (br, s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,19 (br, s, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,24 (t, 3H) Exemplo 70: síntese do ácido 3-{4-[5-(7-ciano-2-metil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0091
[00265] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7-ciano-2-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-fenil}-propanoico (220 mg, 0,68 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 70-5 foi usado para se obter o composto do título (110 mg, 42%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,57 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,58-2,55 (m, 5H), 2,44 (s, 3H) Exemplo de Preparação 71-1: síntese do éster metílico do ácido 4-amino-3- ciano-5-ciclopropiletinil-benzoico
[00266] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 64-2, o éster metílico do ácido 4-amino-3-ciano-5-iodo-benzoico (2,0 g, 6,62 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 70-1 e ciclopropilacetileno (1,12 ml, 13,24 mmol) foram usados para se obter o composto do título (1,7 g, 100%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,31 (br, s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,57-1,48 (m, 1H), 0,98-0,94 (m, 2H), 0,87-0,83 (m, 2H) Exemplo de Preparação 71-2: síntese do éster metílico do ácido 7-ciano-2- ciclopropil-1H-indol-5-carboxílico
[00267] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 64-3, o éster metílico do ácido 4-amino-3-ciano-5-ciclopropiletinil-benzoico (1,7 g, 7,08 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 71-1 foi usado para se obter o composto do título (1,2 g, 70%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,87 (br, s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,121,07 (m, 2H), 0,89-0,85 (m, 2H) Exemplo de Preparação 71-3: síntese do ácido 7-ciano-2-ciclopropil-1H- indol-5-carboxílico
[00268] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-2, o éster metílico do ácido 7-ciano-2-ciclopropil-1H-indol-5-carboxílico (1,2 g, 4,99 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 71-2 foi usado para se obter o composto do título (1,1 g, 97%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSO-d6); δ 12,85 (br, s, 1H), 12,23 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,06-0,97 (m, 2H), 0,88-0,84 (m, 2H) Exemplo de Preparação 71-4: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7- ciano-2-ciclopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}- propanoico
[00269] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 7-ciano-2-ciclopropil-1H-indol-5-carboxílico (226 mg, 1,0 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 71-3 e éster etílico do ácido 3-[4- (N-hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil}-propanoico (250 mg, 1,0 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (200 mg, 45%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,80 (br, s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,19 (br, s, 2H), 6,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,25 (t, 3H), 1,15-1,10 (m, 2H), 0,92-0,88 (m, 2H) Exemplo 71: síntese do ácido 3-{4-[5-(7-ciano-2-ciclopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0092
[00270] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7-ciano-2-ciclopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3-metil-fenil}-propanoico (200 mg, 0,45 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 71-4 foi usado para se obter o composto do título (130 mg, 55%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,51 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,58-2,55 (m, 5H), 2,46 (s, 3H), 2,12-2,09 (m, 1H), 1,04 (q, 2H), 0,87 (q, 2H) Exemplo de Preparação 72-1: síntese do éster metílico do ácido 4-amino-3- ciano-5-trimetilsilaniletinil-benzoico
[00271] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 64-2, o éster metílico do ácido 4-amino-3-ciano-5-iodo-benzoico (2,0 g, 6,62 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 70-1 e trimetilsililacetileno (1,0 ml, 7,28 mmol) foram usados para se obter o composto do título (2,0 g, 100%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,94 (d, 1H), 7,87(d, 1H), 5,18(s, 2H), 3,69(s, 3H), 0,15(s, 9H) Exemplo de Preparação 72-2: síntese do éster metílico do ácido 7-ciano-1H- indol-5-carboxílico
[00272] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 64-3, o éster metílico do ácido 4-amino-3-ciano-5-trimetilsilaniletinil- benzoico (1,3 g, 4,77 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 72-1 foi usado para se obter o composto do título (570 mg, 60%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 9,26 (s, 1H), 8,61(s, 1H), 8,25(d, 1H), 7,42(m, 1H), 6,76(m, 1H), 3,97(s, 3H) Exemplo de Preparação 72-3: síntese do ácido 7-ciano-1H-indol-5-carboxílico
[00273] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-2, o éster metílico do ácido 7-ciano-1H-indol-5-carboxílico (46 mg, 0,23 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 72-2 foi usado para se obter o composto do título (39 mg, 92%). Exemplo de Preparação 72-4: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7- ciano-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
[00274] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 7-ciano-1H-indol-5-carboxílico (39 mg, 0,21 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 72-3 e éster etílico do ácido 3-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil}-propanoico (53 mg, 0,21 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (50 mg, 57%). Exemplo 72: síntese do ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0093
[00275] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil} -propanoico (50 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 72-4 foi usado para se obter o composto do título (30 mg, 65%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 8,71(s, 1H), 8,32(s, 1H), 7,92(d, 1H), 7,90(d, 1H), 7,26(s, 1H), 7,24(d, 1H), 6,92(d, 1H), 2,84(t, 2H), 2,56(m, 5H) Exemplo de Preparação 73-1: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7- ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}- propiônico
[00276] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3-metil-fenil}-propanoico (92 mg, 0,23 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 72-4 e iodeto de isopropila (46 mg, 0,27 mmol) foram usados para se obter o composto do título (85 mg, 85%). Exemplo 73: síntese do ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propiônico
Figure img0094
[00277] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-fenil}-propiônico (50 mg, 0,11 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 73-1 foi usado para se obter o composto do título (33 mg, 71%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 8,71(s, 1H), 8,32(s, 1H), 7,92(d, 1H), 7,90(d, 1H), 7,26(s, 1H), 7,24(d, 1H), 6,92(d, 1H), 5,34(m, 1H), 2,84(t, 2H), 2,56(m, 5H), 1,55(d, 6H) Exemplo de Preparação 74-1: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7- ciano-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
[00278] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3-metil-fenil}-propanoico (54 mg, 0,18 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 72-4 e iodeto de metila (31 mg, 0,22 mmol) foram usados para se obter o composto do título (65 mg, 85%). Exemplo 74: síntese do ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1-metil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0095
[00279] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-fenil}-propanoico (50 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 74-1 foi usado para se obter o composto do título (38 mg, 82%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 8,70(s, 1H), 8,31(s, 1H), 7,93(d, 1H), 7,66(d, 1H), 7,27(s, 1H), 7,25(d, 1H), 6,83(d, 1H), 4,12(s, 3H), 2,84(t, 2H), 2,56(m, 5H) Exemplo de Preparação 75-1: síntese do éster etílico do ácido 3-{5-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazo1-3-il]-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il}-propanoico
[00280] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 29-1, 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (200 mg, 0,47 mmol) obtido a partir do Exemplo 40 e acrilato de etila (0,07 ml, 0,70 mmol) foram usados para se obter o composto do título (190 mg, 82%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,75-4,69 (m, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,31 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,56 (d, 6H), 1,27 (t, 3H) Exemplo 75: síntese de ácido 3-{5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazo1-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, cloridrato
Figure img0096
[00281] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico (190 mg, 0,39 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 75-1 foi usado para se obter o composto do título (150 mg, 77%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,33 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,94-4,89 (m, 1H), 4,54 (br, s, 2H), 3,47 (d, 2H), 2,91 (t, 2H), 1,49 (d, 6H) Exemplo de Preparação 76-1: síntese do éster etílico do ácido 3-{6-[5-(1- isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-iso- quinolin-2-il}-propanoico
[00282] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 29-1, 6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-5-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (90 mg, 0,22 mmol) obtido a partir do Exemplo 61 e acrilato de etila (0,036 ml, 0,33 mmol) foram usados para se obter o composto do título (72 mg, 69%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,76-4,72 (m, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,91-2,83 (m, 6H), 2,63 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,57 (d, 6H), 1,27 (t, 3H) Exemplo 76: síntese do ácido 3-{6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, cloridrato
Figure img0097
[00283] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico (72 mg, 0,15 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 76-1 foi usado para se obter o composto do título (50 mg, 69%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,45 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,80 (q, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,90-4,85 (m, 1H), 4,47 (br, s, 2H), 3,42 (br, s, 2H), 3,07 (br s, 2H), 2,87 (br s, 2H), 2,51 (br, s, 5H), 1,50 (d, 6H) Exemplo de Preparação 77-1: síntese do éster etílico do ácido 3-{6-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il}-propanoico
[00284] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 29-1, 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,23 mmol) obtido a partir do Exemplo 56 e acrilato de etila (0,04 ml, 0,34 mmol) foram usados para se obter o composto do título (100 mg, 85%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,74-4,70 (m, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,91-2,83 (m, 6H), 2,63 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,56 (d, 6H), 1,27 (t, 3H) Exemplo 77: síntese do ácido 3-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, cloridrato
Figure img0098
[00285] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico (100 mg, 0,20 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 77-1 foi usado para se obter o composto do título (69 mg, 67%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,94-4,89 (m, 1H), 4,48 (br, s, 2H), 3,42 (br, s, 2H), 3,09 (br s, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,54 (br, s 2H), 2,50 (s, 3H), 1,49 (d, 6H) Exemplo de Preparação 78-1: síntese do éster metílico do ácido 4-amino-3- iodo-5-metóxi-benzoico
[00286] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na Tetrahedron, 63(2007), 347-355. RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,04 (d, 1H), 7,44(d, 1H), 4,74(s, 2H), 3,94(s, 3H), 3,91(s, 3H) Exemplo de Preparação 78-2: síntese do éster metílico do ácido 4-amino-3- metóxi-5-prop-1-inil-benzoico
[00287] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 64-2, o éster metílico do ácido 4-amino-3-iodo-5-metóxi-benzoico (1,0 g, 3,26 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 78-1 e metil acetileno (260 mg, 6,51 mmol) foram usados para se obter o composto do título (630 mg, 88%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,65 (s, 1H), 7,35(s, 1H), 4,73(s, 2H), 3,88(s, 3H), 3,84(s, 3H), 2,10(s, 3H) Exemplo de Preparação 78-3: síntese do éster metílico do ácido 7-metóxi-2- metil-1H-indol-5-carboxílico
[00288] O éster metílico do ácido 4-amino-3-metóxi-5-prop-1-inil- benzoico (480 mg, 2,19 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 78-2 foi dissolvido em piridina (6 ml) e depois cloreto de acetila (0,31 ml, 4,38 mmol) também foi adicionado às gotas a 0°C. A mistura foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. O solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 ml) e depois solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetra-hidrofurano (2,6 ml, 2,62 mmol) também foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada por 18 horas sob refluxo, adicionada com água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (110 mg, 23%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,26 (s, 1H), 7,94(s, 1H), 7,28(s, 1H), 6,27(s, 1H), 3,98(s, 3H), 3,92(s, 3H), 2,45(s, 3H) Exemplo de Preparação 78-4: síntese do ácido 7-metóxi-2-metil-1H-indol-5- carboxílico
[00289] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-2, o éster metílico do ácido 7-metóxi-2-metil-1H-indol-5-carboxílico (110 mg, 0,50 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 78-3 foi usado para se obter o composto do título (93 mg, 90%). Exemplo de Preparação 78-5: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7- metóxi-2-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}- propanoico
[00290] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 7-metóxi-2-metil-1H-indol-5-carboxílico (93 mg, 0,45 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 78-4 e éster etílico do ácido 3-[4- (N-hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil]-propanoico (113 mg, 0,45 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (119 mg, 63%). Exemplo 78: síntese do ácido 3-{4-[5-(7-metóxi-2-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0099
[00291] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7-metóxi-2-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-fenil}-propanoico (50 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 78-5 foi usado para se obter o composto do título (34 mg, 72%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 11,54(s, 1H), 7,92(m, 2H), 7,24(m, 3H), 6,29(s, 1H), 4,00(s, 3H), 2,84(t, 2H), 2,55(m, 5H), 2,35(s, 3H) Exemplo de Preparação 79-1: síntese do éster metílico do ácido 4-amino-3- cloro-5-trimetilsilaniletinil-benzoico
[00292] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 64-2, o éster metílico do ácido 4-amino-3-cloro-5-iodo-benzoico (2,1 g, 6,74 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 64-1 e trimetilsililacetileno (1,0 ml, 7,41 mmol) foram usados para se obter o composto do título o composto do título (1,9 g, 100%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,73 (d, 1H), 7,72(d, 1H), 4,85(s, 2H), 3,67(s, 3H), 0,08(s, 9H) Exemplo de Preparação 79-2: síntese do éster metílico do ácido 7-cloro-1H- indol-5-carboxílico
[00293] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 64-3, o éster metílico do ácido 4-amino-3-cloro-5-trimetilsilaniletinil- benzoico (1,3 g, 4,61 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 79-1 foi usado para se obter o composto do título (800 mg, 83%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 11,92 (s, 1H), 8,25(s, 1H), 7,72(s, 1H), 7,56(d, 1H), 6,74(d, 1H), 3,86(s, 3H), Exemplo de Preparação 79-3: síntese do ácido 7-cloro-1H-indol-5-carboxílico
[00294] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-2, o éster metílico do ácido 7-cloro-1H-indol-5-carboxílico (800 mg, 3,82 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 79-2 foi usado para se obter o composto do título (650 mg, 87%). Exemplo de Preparação 79-4: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7- cloro-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
[00295] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 7-cloro-1H-indol-5-carboxílico (650 mg, 3,32 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 79-3 e éster etílico do ácido 3-[4-(N- hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil}-propanoico (831 mg, 3,32 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (762 mg, 56%). Exemplo de Preparação 79-5: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7- cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil} propanoico
[00296] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7-cloro-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3-metil-fenil}-propanoico (60 mg, 0,15 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 79-4 e iodeto de isopropila (29 mg, 0,17 mmol) foram usados para se obter o composto do título (56 mg, 85%). Exemplo 79: síntese do ácido 3-{4-[5-(7-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0100
[00297] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(7-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-fenil}-propanoico (56 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 79-5 foi usado para se obter o composto do título (34 mg, 83%). RMN: 1H-RMN (400HMz, MeOD); δ 8,22(s, 1H), 7,93(d, 1H), 7,80(s, 1H), 7,55(d, 1H), 7,17(m, 2H), 6,66(d, 1H), 5,69(m, 1H), 2,92(t, 2H), 2,63(t, 2H), 2,59(s, 3H), 1,54(d, 6H) Exemplo de Preparação 80-1: síntese do éster metílico do ácido 1H-indazol-5- carboxílico
[00298] O éster metílico do ácido 4-amino-3-metil-benzoico (2,0 g, 12,03 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (25 ml) e depois anidrido acético (2,12 g, 30,07 mmol) também foi lentamente adicionado às gotas a 0°C. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente e acetato de potássio (250 mg, 3,61 mmol) e nitrito de isoamila (2,23 ml, 24,06 mmol) também foram adicionados. A mistura foi agitada sob refluxo por 18 horas a 70°C e adicionada com diclorometano em excesso. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o intermediário de acetil indazol (1,2 g, 5,50 mmol).
[00299] O acetil indazol obtido (1,2 g, 5,50 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de tetra-hidrofurano e metanol (1/1, 20 ml) e depois solução aquosa 6 N de hidróxido de sódio (1,8 ml) também foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente e acidificada com a solução aquosa 6 N de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com diclorometano. O extrato foi secado com sulfato de magnésio anidro e destilada sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (1,0 g, 47%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 9,72 (br, s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 1,2 Hz, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,97 (s, 3H) Exemplo de Preparação 80-2: síntese do éster metílico do ácido 1-isopropil- 1H-indazol-5-carboxílico e éster metílico do ácido 2-isopropil-2H-indazol-5- carboxílico
[00300] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1, o éster metílico do ácido 1H-indazol-5-carboxílico (1,0 g, 5,68 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 80-1 e iodeto de isopropila (1,7 ml, 17,03 mmol) foram usados para se obter éster metílico do ácido 1-isopropil- 1H-indazol-5-carboxílico (680 mg, 55%) que passou primeiramente através da coluna de cromatografia e éster metílico do ácido 2-isopropil-2H-indazol- 5-carboxílico (320 mg, 26%) que passou pela segunda vez através da coluna de cromatografia. RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,51 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,61 (d, 6H) RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 4,85-4,79 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,68 (d, 6H) Exemplo de Preparação 80-3: síntese do ácido 1-isopropil-1H-indazol-5- carboxílico
[00301] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-2, o éster metílico do ácido 1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (680 mg, 3,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 80-2 foi usado para se obter o composto do título (610 mg, 96%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,62 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 1,2, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,93-4,86 (m, 1H), 1,63 (d, 6H) Exemplo de Preparação 80-4: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
[00302] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (100 mg, 0,49 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 80-3 e éster etílico do ácido 3-[4- (N-hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil]-propanoico (123 mg, 0,49 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (180 mg, 88%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,66 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,19 (br, s, 2H), 4,94-4,88 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 1,64 (d, 6H), 1,25 (t, 3H) Exemplo 80: síntese do ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0101
[00303] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- fenil}-propanoico (180 mg, 0,43 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 80-4 foi usado para se obter o composto do título (145 mg, 86%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,66 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 4,93-4,88 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,64 (d, 6H) Exemplo de Preparação 81-1: síntese do éster t-butílico do ácido 5-(N- hidroxicarbimidoil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-carboxílico
[00304] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2010042998 Al. Exemplo de Preparação 81-2: síntese do éster t-butílico do ácido 5-[5-(1-iso- propil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,3-di-hidro-isoindol-2- carboxílico
[00305] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (100 mg, 0,49 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-2 e éster t-butílico do ácido 5-(N- hidroxicarbimidoil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-carboxílico (135 mg, 0,49 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 81-1 foram usados para se obter o composto do título (163 mg, 75%). Exemplo de Preparação 81-3: síntese de 5-[3-(2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-isopropil-1H-indol, cloridrato
[00306] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,3- di-hidro-isoindol-2-carboxílico (163 mg, 0,37 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 81-2 foi usado para se obter o composto do título (113 mg, 89%). Exemplo de Preparação 81-4: síntese do éster etílico do ácido {5-[5-(1-iso- propil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}- acético
[00307] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 5-[3-(2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-isopropil- 1H-indol, cloridrato (113 mg, 0,33 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 81-3 e bromoacetato de etila (0,07 ml, 0,66 mmol) foram usados para se obter o composto do título (112 mg, 79%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,05(m, 3H), 7,48(d, 1H), 7,33(m, 2H), 6,66(d, 1H), 4,73(m, 1H), 4,23(m, 6H), 3,64(s, 2H), 1,56(d, 6H), 1,32(t, 3H) Exemplo 81: síntese do ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}-acético
Figure img0102
[00308] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,3-di-hidro- isoindol-2-il}-acético (50 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 81-4 foi usado para se obter o composto do título (42 mg, 86%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 8,45(s, 1H), 7,95(m, 3H), 7,77(d, 1H), 7,72(d, 1H), 7,48(d, 1H), 6,72(d, 1H), 4,87(m, 1H), 4,19(m, 4H), 3,52(s, 2H), 1,50(d, 6H) Exemplo de Preparação 82-1: síntese de ácido 2-isopropil-2H-indazol-5- carboxílico
[00309] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-2, o éster metílico do ácido 2-isopropil-2H-indazol-5-carboxílico (320 mg, 1,47 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 80-2 foi usado para se obter o composto do título (310 mg, 100%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,61 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, 1H), 4,89-4,82 (m, 1H), 1,70 (d, 6H) Exemplo de Preparação 82-2: síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(2- isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
[00310] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 2-isopropil-2H-indazol-5-carboxílico (100 mg, 0,49 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 82-1 e éster etílico do ácido 3-[4- (N-hidroxicarbimidoil)-3-metil-fenil}-propanoico (123 mg, 0,49 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 1-3 foram usados para se obter o composto do título (60 mg, 29%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,64 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,19 (br, s, 2H), 4,88-4,82 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 1,70 (d, 6H), 1,25 (t, 3H) Exemplo 82: síntese do ácido 3-{4-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0103
[00311] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{4-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil- fenil}-propanoico (60 mg, 0,14 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 82-2 foi usado para se obter o composto do título (37 mg, 68%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,64 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 1,2 Hz, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 4,89-4,82 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,71 (d, 6H) Exemplo de Preparação 83-1: síntese do éster etílico do ácido {5-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 2-il}-acético
[00312] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 5-{5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,25 mmol) obtido a partir do Exemplo 96 e bromoacetato de etila (0,04 ml, 0,38 mmol) foram usados para se obter o composto do título (107 mg, 95%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,65 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 1,64 (d, 6H), 1,31 (t, 3H) Exemplo 83: síntese de ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético
Figure img0104
[00313] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (97 mg, 0,22 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 83-1 foi usado para se obter o composto do título (30 mg, 33%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,71 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,99 (t, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 5,13-5,08 (m, 1H), 4,14 (br, s, 2H), 3,72 (br, s, 2H), 3,30 (br s, 4H), 1,53 (d, 6H) Exemplo de Preparação 84-1: síntese do éster etílico do ácido 3-{5-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 2-il}-propanoico
[00314] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 29-1, 5-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,25 mmol) obtido a partir do Exemplo 96 e acrilato de etila (0,04 ml, 0,38 mmol) foram usados para se obter o composto do título (100 mg, 86%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,65 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,64 (d, 6H), 1,27 (t, 3H) Exemplo 84: síntese do ácido 3-{5-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico
Figure img0105
[00315] De acordo com o método descrito no Exemplo 1, o éster etílico do ácido 3-{5-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico (111 mg, 0,24 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 84-1 foi usado para se obter o composto do título (62 mg, 59%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,71 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (dd, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,14-5,08 (m, 1H), 3,93 (br, s, 2H), 3,32 (br, s, 2H), 3,22 (br s, 2H), 2,94 (br, s, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,52 (d, 6H) Exemplo de Preparação 85-1: síntese do éster t-butílico do ácido {6-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il}-acético
[00316] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-5-metil-1,2,3,4 -tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (104 mg, 0,25 mmol) obtido a partir do Exemplo 89 e bromoacetato de t-butila (0,06 ml, 0,38 mmol) foram usados para se obter o composto do título (110 mg, 89%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,66 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,93-4,89 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,64 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 85: síntese de ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato
Figure img0106
[00317] De acordo com o método descrito no Exemplo 5, o éster t- butílico do ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (110 mg, 0,23 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 85-1 foi usado para se obter o composto do título (76 mg, 62%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,66 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,09-5,05 (m, 1H), 4,12 (br, s, 2H), 3,74 (br, s, 2H), 3,21 (br s, 2H), 2,92 (br s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,48 (d, 6H) Exemplo de Preparação 86-1: síntese do éster t-butílico do ácido 3-{6-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-iso- quinolin-2-il}-propanoico
[00318] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 29-1, 6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-5-metil-1,2,3,4 -tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (104 mg, 0,25 mmol) obtido a partir do Exemplo 89 e acrilato de t-butila (0,06 ml, 0,38 mmol) foram usados para se obter o composto do título (79 mg, 62%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,65 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,93-4,89 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,87-2,82 (m, 6H), 2,55 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,64 (d, 6H), 1,46 (s, 9H) Exemplo 86: síntese do ácido 3-{6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato
Figure img0107
[00319] De acordo com o método descrito no Exemplo 5, o éster t- butílico do ácido 3-{6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico (79 mg, 0,16 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 86-1 foi usado para se obter o composto do título (85 mg, 96%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,66 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,09-5,05 (m, 1H), 4,48 (br, s, 2H), 3,42 (br, s, 2H), 3,34 (br, d, 2H), 3,05 (br, s, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,48 (d, 6H) Exemplo de Preparação 87-1: síntese do éster t-butílico do ácido {5-[5-(2- isopropil-2H-indazo1-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il}-acético
[00320] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 5-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,25 mmol) obtido a partir do Exemplo 90 e bromoacetato de t-butila (0,06 ml, 0,38 mmol) foram usados para se obter o composto do título (100 mg, 84%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,64 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,87-4,82 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,35 (t, 4H) 2,96 (t, 2H), 1,71 (d, 6H), 1,50 (s, 9H) Exemplo 87: síntese do ácido {5-[5-(2-isopropil-2H-indazo1-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato
Figure img0108
[00321] De acordo com o método descrito no Exemplo 5, o éster t- butílico do ácido {5-[5-(2-isopropil-2H-indazo1-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (100 mg, 0,21 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 87-1 foi usado para se obter o composto do título (88 mg, 78%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,73 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,97 (dd, J = 1,2 Hz, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,40 (br, s, 2H), 4,03 (br, s, 2H), 3,41 (br, s, 4H), 1,60 (d, 6H) Exemplo de Preparação 88-1: síntese do éster t-butílico do ácido 3-{5-[5-(2- isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 2-il}-propanoico
[00322] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 29-1, 5-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,24 mmol) obtido a partir do Exemplo 90 e acrilato de t-butila (0,05 ml, 0,37 mmol) foram usados para se obter o composto do título (85 mg, 71%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,63 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 1,2, 1,6 Hz, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,87-4,82 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,88-2,80 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 1,71 (d, 6H), 1,46 (s, 9H) Exemplo 88: síntese do ácido 3-{5-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato
Figure img0109
[00323] De acordo com o método descrito no Exemplo 5, o éster t- butílico do ácido 3-{5-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico (85 mg, 0,17 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 88-1 foi usado para se obter o composto do título (60 mg, 63%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,74 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 4,54 (br, s, 2H), 3,57 (br, s, 2H), 3,45 (br, s, 4H), 2,86 (t, 2H), 1,60 (d, 6H) Exemplo de Preparação 89-1: síntese do éster t-butílico do ácido 6-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-5-metil-3,4-di-hidro-1H-iso- quinolino-2-carboxílico
[00324] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (235 mg, 1,15 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 80-3 e éster t-butílico do ácido 6- (N-hidroxicarbimidoil)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (352 mg, 1,15 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 56-1 foram usados para se obter o composto do título (521 mg, 96%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,66 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 1,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,93-4,88 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,64 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 89: síntese de 6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-5-metil-1,2,3,4-tetra -hidro-isoquinolina, cloridrato
Figure img0110
[00325] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido 6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (521 mg, 1,10 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 89-1 foi usado para se obter o composto do título (450 mg, 100%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,13-5,07 (m, 1H), 4,37 (br, s, 2H), 3,48 (br, s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,52 (d, 6H) Exemplo de Preparação 90-1: síntese do éster t-butílico do ácido 5-[5-(2- isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxílico
[00326] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 2-isopropil-2H-indazol-5-carboxílico (319 mg, 1,56 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 82-1 e éster t-butílico do ácido 5- (N-hidroxicarbimidoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (453 mg, 1,56 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 27-1 foram usados para se obter o composto do título (620 mg, 87%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,64 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 1,71 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 90: síntese de 5-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
Figure img0111
[00327] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido [5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4- di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (620 mg, 1,35 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 90-1 foi usado para se obter o composto do título (590 mg, 100%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). 8,04 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,6, 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,40 (br, s, 2H), 3,45 (br, s, 2H), 3,36 (br, s, 2H), 1,60 (d, 6H) Exemplo de Preparação 91-1: síntese do éster t-butílico do ácido [5-(2- isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxílico
[00328] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 2-isopropil-2H-indazol-5-carboxílico (319 mg, 1,56 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 82-1 e éster t-butílico do ácido 6- (N-hidroxicarbimidoil)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (475 mg, 1,56 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 56-1 foram usados para se obter o composto do título (672 mg, 91%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,64 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,71 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 91: síntese de 6-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
Figure img0112
[00329] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido 6-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (672 mg, 1,46 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 91-1 foi usado para se obter o composto do título (630 mg, 100%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,74 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). 7,95 (dd, J = 1,2, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,96-4,89 (m, 1H), 4,35 (br, s, 2H), 3,46 (br, s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,60 (d, 6H) Exemplo de Preparação 92-1: síntese do éster metílico do ácido 3-cloro-1- isopropil-1H-indazol-5-carboxílico
[00330] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 3-1, o éster metílico do ácido 1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (500 mg, 2,29 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 80-2 foi usado para se obter o composto do título (420 mg, 72%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,43 (s, 1H), 8,07(dd, 1H), 7,41(d, 1H), 4,79(m, 1H), 3,95(s, 3H), 1,58(d, 6H) Exemplo de Preparação 92-2: síntese do ácido 3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-carboxílico
[00331] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-2, o éster metílico do ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (420 mg, 1,66 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 92-1 foi usado para se obter o composto do título (390 mg, 98%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,55 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 1,2, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 1,60 (d, 6H) Exemplo de Preparação 92-3: síntese do éster t-butílico do ácido 6-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00332] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (390 mg, 1,63 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 92-2 e éster t-butílico do ácido 6-(N-hidroxicarbimidoil)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico (500 mg, 1,63 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 56-1 foram usados para se obter o composto do título (450 mg, 62%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,60 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,62 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 92: síntese de 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
Figure img0113
[00333] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (450 mg, 1,01 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 92-3 foi usado para se obter o composto do título (380 mg, 97%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,48 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 1,6 Hz, 1H). 8,08 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,17-5,10 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,47 (br, s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,51 (d, 6H) Exemplo de Preparação 93-1: síntese do éster t-butílico do ácido {6-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il]-acético
[00334] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,23 mmol) obtido a partir do Exemplo 92 e bromoacetato de t-butila (0,05 ml, 0,34 mmol) foram usados para se obter o composto do título (100 mg, 81%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,60 (s, 1H), 8,23 (d, H), 7,75 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,86-4,82 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,972,91 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,62 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 93: síntese de ácido {6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato
Figure img0114
[00335] De acordo com o método descrito no Exemplo 5, éster t- butílico do ácido {6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (100 mg, 0,18 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 93-1 foi usado para se obter o composto do título (73 mg, 69%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,48 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 1,2, 1,6 Hz, 1H). 8,07 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,16-5,10 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,72 (br, s, 2H), 3,21 (br, s, 2H), 2,94 (br, s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,51 (d, 6H) Exemplo de Preparação 94-1: síntese do éster t-butílico do ácido 3-{6-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il}-propanoico
[00336] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 29-1, 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil -1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,23 mmol) obtido a partir do Exemplo 92 e acrilato de t-butila (0,05 ml, 0,34 mmol) foram usados para se obter o composto do título (45 mg, 38%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,50 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,88-4,81 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,882,84 (m, 6H), 2,55 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,62 (d, 6H), 1,46 (s, 9H) Exemplo 94: síntese de ácido 3-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato
Figure img0115
[00337] De acordo com o método descrito no Exemplo 5, o éster t- butílico do ácido 3-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico (45 mg, 0,08 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 94-1 foi usado para se obter o composto do título (40 mg, 80%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,49 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H). 8,08 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 5,17-5,10 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,59 (br, s, 2H), 3,42 (br, s, 2H), 3,08 (br, s, 2H), 2,86 (t, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,51 (d, 6H) Exemplo de Preparação 95-1: síntese de 5-bromo-1H-pirazol[3,4-b]piridina.
[00338] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2009016460 A2RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,56(d, 1H), 8,29(d, 1H), 8,03(s, 1H) Exemplo de Preparação 95-2: síntese de 5-bromo-1-isopropil-1H-pirazol[3,4- b]piridina e 5-bromo-2-isopropil-2H-pirazol[3,4-b]piridina
[00339] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1, a 5-bromo-1H-pirazol[3,4-b]piridina (1,8 g, 9,09 mmol) obtida a partir do Exemplo de Preparação 95-1 e iodeto de isopropila (1,4 ml, 13,64 mmol) foram usados para se obter 5-bromo-1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridina (1,7 g, 78%) que passou primeiramente através da coluna de cromatografia e 5-bromo-2-isopropil-2H-pirazol[3,4-b]piridina (350 mg, 16%) que passou pela segunda vez através da coluna de cromatografia. RMN: 1H-RMN (400 HMz, CDCl3); δ 8,53 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,26 (m, 1H), 1,58 (d, 6H) (5-bromo-1-isopropil-1H-pirazol[3,4- b]piridina) Exemplo de Preparação 95-3: síntese de 1-isopropil-1H-pirazol[3,4- b]piridina-5-carbonitrile
[00340] A 5-bromo-1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridina (1,7 g, 7,08 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 95-2 foi dissolvida em N- metilpirrolidona e depois cianeto de zinco (ZnCN2, 1,9 g, 14,16 mmol) e páladio tetracis trifenilfosfina ([Pd(Ph3P)4], 1,0 g, 0,71 mmol) também foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada por 4 horas a 100°C, adicionada com água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (750 mg, 58%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,72(d, 1H), 8,40(d, 1H), 8,14(s, 1H), 5,33(m, 1H), 1,61(d, 6H) Exemplo de Preparação 95-4: síntese do ácido 1-isopropil-1H-pirazol[3,4- b]piridina-5-carboxílico
[00341] A 1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-5-carbonitrila (750 mg, 4,02 mmol) obtida a partir do Exemplo de Preparação 95-3 foi dissolvida em etanol (100 ml) e solução aquosa 6 N de hidróxido de sódio (6,7 ml, 40,20 mmol) também foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada sob refluxo por 18 horas e o solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (800 mg, 97%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 9,06(d, 1H), 8,80(d, 1H), 8,33(s, 1H), 5,26(m, 1H), 1,53(d, 6H) Exemplo de Preparação 95-5: síntese do éster t-butílico do ácido 6-[5-(1- isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00342] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-pirazol13,4-b1piridina-5-carboxílico (335 mg, 1,63 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 95-4 e éster t-butílico do ácido 6-(N-hidroxicarbimidoil)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico (500 mg, 1,63 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 56-1 foram usados para se obter o composto do título (503 mg, 65%). Exemplo de Preparação 95-6: síntese de 6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol13,4- b1piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
[00343] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido 6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol13,4-b1piridin-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il}-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (503 mg, 1,06 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 95-5 foi usado para se obter o composto do título (374 mg, 81%). Exemplo de Preparação 95-7: síntese do éster t-butílico do ácido {6-[5-(1- isopropil-1H-pirazol13,4-b1piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético
[00344] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol13,4-b1piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,24 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 95-6 e bromoacetato de t-butila (0,05 ml, 0,35 mmol) foram usados para se obter o composto do título (85 mg, 72%). Exemplo 95: síntese de ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol13,4-b1piridin-5- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-i}]-acético
Figure img0116
[00345] De acordo com o método descrito no Exemplo 5, o éster t- butílico do ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol13,4-b1piridin-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (85 mg, 0,17 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 95-7 foi usado para se obter o composto do título (68 mg, 92%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 9,21(s, 1H), 9,01(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,69(s, 1H), 7,14(s, 1H), 5,23(m, 1H), 4,10(s, 2H), 3,69(s, 2H), 3,19(s, 2H), 2,90(s, 2H), 2,42(s, 3H), 1,50(d, 6H) Exemplo de Preparação 96-1: síntese do éster t-butílico do ácido 5-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxílico
[00346] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4, o ácido 1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (253 mg, 1,24 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 80-3 e éster t-butílico do ácido 5- (N-hidroxicarbimidoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (362 mg, 1,24 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 27-1 foram usados para se obter o composto do título (490 mg, 86%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,66 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 1,64 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 96: síntese de 5-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
Figure img0117
[00347] De acordo com o método descrito no Exemplo 27, o éster t- butílico do ácido 5-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (490 mg, 1,07 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 96-1 foi usado para se obter o composto do título (340 mg, 81%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H). 8,05 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,15-5,08 (m, 1H), 4,99 (br, s, 2H), 4,39 (br, s, 2H), 3,41 (br, s, 2H), 1,53 (d, 6H) Exemplo de Preparação 97-1: síntese do éster t-butílico do ácido {6-[5-(2- isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il}-acético
[00348] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1, 6-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-5-metil-1,2,3,4 -tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (104 mg, 0,25 mmol) obtido a partir do Exemplo 91 e bromoacetato de t-butila (0,06 ml, 0,38 mmol) foram usados para se obter o composto do título (100 mg, 81%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,64 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,96-2,90 (m, 4H), 2,52 (s, 2H), 1,70 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 97: síntese do ácido {6-[5-(2-isopropil-2H-indazo1-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato
Figure img0118
[00349] De acordo com o método descrito no Exemplo 5, o éster t- butílico do ácido {6-[5-(2-isopropil-2H-indazo1-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (100 mg, 0,21 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 97-1 foi usado para se obter o composto do título (60 mg, 54%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 1,6 Hz, 1H). 7,85 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,95-4,91 (m, 1H), 4,25 (br, s, 2H), 3,87 (br, s, 2H), 3,32 (br, s, 2H), 2,99 (br, s, 2H), 1,60 (d, 6H) Exemplo de Preparação 98-1: síntese do éster t-butílico do ácido 3-{6-[5-(2- isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-iso- quinolin-2-il}-propanoico
[00350] De acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 29-1, 6-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-5-metil-1,2,3,4 -tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (104 mg, 0,25 mmol) obtido a partir do Exemplo 91 e acrilato de t-butila (0,05 ml, 0,38 mmol) foram usados para se obter o composto do título (60 mg, 48%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,64 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,73-2,83 (m, 6H), 2,55 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,71 (d, 6H), 1,46 (s, 9H) Exemplo 98: síntese do ácido 3-{6-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato
Figure img0119
[00351] De acordo com o método descrito no Exemplo 5, éster t- butílico do ácido 3-{6-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico (60 mg, 0,12 mmol) obtido a partir do Exemplo de Preparação 98-1 foi usado para se obter o composto do título (55 mg, 100%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H). 7,85 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,94-4,89 (m, 1H), 4,53 (br, s, 2H), 3,62 (br, s, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,09 (br, s, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,59 (d, 6H) Exemplo de Preparação 99-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 5-[5-(1- isopropil-1H-pirazol[3,4-b[piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro1H- isoquinolina-2-carboxílico
[00352] O ácido 1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b[piridina-5-carboxílico (335 mg, 1,63 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 95-4 e éster t-butílico do ácido 5-(N-hidroxicarbamimidoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico (500 mg, 1,63 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 27-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (562 mg, 75%). Exemplo de Preparação 99-2: Síntese de 5-[5-(1-isopropil-1H-pirazol[3,4- b[piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
[00353] O éster t-butílico do ácido 5-[5-(1-isopropil-1H-pirazol[3,4- b[piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico (562 mg, 1,22 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 99-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 27 para se obter o composto do título (343 mg, 78%). Exemplo de Preparação 99-3: Síntese do éster t-butílico do ácido {5-[5-(1- isopropil-1H-pirazol[3,4-b[piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il}-acético
[00354] 6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b[piridin-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,24 mmol) obtido no Exemplo 95-6 e bromoacetato de t-butila (0,05 ml, 0,35 mmol) foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1 para se obter o composto do título (92 mg, 81%). Exemplo 99: Síntese do Ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b[piridin-5- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético
Figure img0120
[00355] O éster t-butílico do ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-pirazol[3,4- b]piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}- acético (92 mg, 0,19 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 99-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (73 mg, 92%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSO-d6); δ 9,30 (d, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,56 (d, 6H) Exemplo de Preparação 100-1: Síntese de 4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-metanol
[00356] O ácido 1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (1,13 g, 5,55 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 80-3 e N-hidróxi-4-hidroximetil-2- metil-benzamidina (1,0 g, 5,55 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 14-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (1,25 g, 65%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,66 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 9,2 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 4,89-4,92 (m, 1H), 4,77 (br s, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 6H) Exemplo de Preparação 100-2: Síntese de 4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzaldeído
[00357] 4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-fenil}-metanol de (1,25 g, 3,59 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 100-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-3 para se obter o composto do título (1,1 g, 89%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,09 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,32(d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19-8,22 (m, 2H), 7,87 (br s, 2H), 7,60 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,90-4,94 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,65 (d, J = 4,0 Hz, 6H) Exemplo de Preparação 100-3: Síntese do éster t-butílico do ácido ({4-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}- metil-amino) -acético
[00358] 4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-benzaldeído (100 mg, 0,29 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 100-2 e cloridrato do éster t-butílico de sarcosina (79 mg, 0,43 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (120 mg, 87%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,85 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,864,94 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,55 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,49 (s, 9H) Exemplo 100: Síntese do ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-metilamino)-acético, trifluoroacetato
Figure img0121
[00359] O éster t-butílico do ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-metil-amino)-acético (120 mg, 0,25 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 100-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (76 mg, 72%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,10-8,16 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 5,10-5,13 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,66 (s, 6H), 1,53 (d, 6H) Exemplo de Preparação 101-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 5-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxílico
[00360] O ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (172 mg, 0,84 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 92-2 e éster t-butílico do ácido 5-(N-hidroxicarbamimidoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (246 mg, 0,84 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 27-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (220 mg, 56%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,58 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,80-4,90 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,69 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 2H), 3,28 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 2H), 1,62 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 101: Síntese de 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, cloridrato
Figure img0122
[00361] O éster t-butílico do ácido 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico (220 mg, 0,45 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 101-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 27 para se obter o composto do título (193 mg, 100%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,23-8,25 (m, 1H), 8,07-8,09 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 2H), 5,12-5,15 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,46 (br s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 1,51 (d, 6H) Exemplo de Preparação 102-1: Síntese do éster t-butílico do ácido {5-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-iso- quinolin-2-il}-acético 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina, cloridrato (93 mg, 0,24 mmol) obtido no Exemplo 101 e bromoacetato de t-butila (0,05 ml, 0,31 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1 para se obter o composto do título (95 mg, 78%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); 8,55 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0, 20,0 Hz, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 4,79-4,89 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,18-3,33 (m, 4H), 2,94 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,49 (s, 9H) Exemplo 102: Síntese de ácido {5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato
Figure img0123
[00362] O éster t-butílico do ácido {5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético 95 mg, 0,19 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 102-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (77 mg, 89%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,04-8,09 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 2H), 5,10-5,16 (m, 1H), 4,33 (br s, 2H), 3,95 (br s, 2H), 3,37 (br s, 4H), 1,51 (d, 6H) Exemplo de Preparação 103-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 3-{5-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H isoquinolin-2-il}-propanoico
[00363] 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (93 mg, 0,24 mmol) obtido no Exemplo 101 e acrilato de t-butila (0,05 ml, 0,35 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 29-1 para se obter o composto do título (75 mg, 60%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,78 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,81-4,89 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,592,89 (m, 4H), 2,53-2,57 (m, 2H), 1,55 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,49 (s, 9H) Exemplo 103: Síntese de ácido 3-{5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato
Figure img0124
[00364] O éster t-butílico do ácido 3-{5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}- propanoico (75 mg, 0,14 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 103-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (48 mg, 73%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,07-8,11 (m, 2H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 5,10-5,16 (m, 1H), 4,51 (br s, 2H), 3,37-3,56 (m, 6H), 2,85 (t, 4H), 1,67 (d, 6H) Exemplo de Preparação 104-1: Síntese do éster metílico do ácido 1-isopropil- 1H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxílico
[00365] O éster metílico do ácido 1H-Pirrol[2,3-b]piridina-5- carboxílico (1,2 g, 6,81 mmol) e iodeto de isopropila (1,02 ml, 10,22 mmol) foram reagidos para se obter o composto do título (1,2 g, 85%). Exemplo de Preparação 104-2: Síntese do ácido 1-isopropil-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carboxílico
[00366] O éster metílico do ácido 1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b] piridina- 5-carboxílico (1,2 g, 5,79 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 104-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-2 para se obter o composto do título (922 mg, 78%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 9,08(d, 1H), 8,64(d, 1H), 7,41(d, 1H), 6,61(d, 1H), 5,28(m, 1H), 1,55(d, 6H) Exemplo de Preparação 104-3: Síntese do éster t-butílico do ácido 5-[5-(1- isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxílico
[00367] O ácido 1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxílico (460 mg, 2,26 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 104-2 e éster t- butílico do ácido 5-(N-hidroxicarbamimidoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico (490 mg, 2,26 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 27-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (650 mg, 62%). Exemplo de Preparação 104-4: Síntese de 5-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
[00368] O éster t-butílico do ácido 5-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b] piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro1H-isoquinolina-2-carboxílico (650 mg, 2,80 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 104-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 27 para se obter o composto do título (463 mg, 92%). Exemplo de Preparação 104-5: Síntese do éster t-butílico do ácido {5-[5-(1- isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro1H- isoquinolin-2-il]-acético
[00369] 5-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il}-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,25 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 104-4 e bromoacetato de t-butila (0,04 ml, 0,38 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1 para se obter o composto do título (89 mg, 75%). Exemplo 104: Síntese do ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro1H-isoquinolin-2-il}-acético
Figure img0125
[00370] O éster t-butílico do ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b] piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (89 mg, 0,19 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 104-5 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (59 mg, 75%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 9,04(s, 1H), 8,77(s, 1H), 7,92(m, 2H), 7,37(m, 2H), 6,74(d, 1H), 5,18(m, 1H), 3,89(s, 2H), 3,42(s, 2H), 3,18(m, 2H), 2,94(m, 2H), 1,52(d, 6H) Exemplo 105: Síntese de amida do ácido 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- sulfônico
Figure img0126
[00371] 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (80 mg, 0,18 mmol) obtido no Exemplo 92 foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 ml) e di- isopropiletilamina (0,09 ml, 0,54 mmol) e sulfamida (21 mg, 0,22 mmol) também foram adicionadas às gotas. A mistura foi agitada a 110°C por 18 horas e depois destilada sob a pressão reduzida para remover o solvente. Ao resíduo foi adicionada água e foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (31 mg, 35%). RMN: 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1H), 8,07 (d, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,11-5,15 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,92 (br s, 2H), 2,48 (br s, 2H), 1,51 (d, 6H) Exemplo de Preparação 106-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 6-[5-(1- isopropil-1H-pirrol[2,3-b[piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4- di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00372] O ácido (1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxílico 460 mg, 2,26 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 104-2 e éster t-butílico do ácido 6-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico (490 mg, 2,26 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 56-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (696 mg, 65%). Exemplo de Preparação 106-2: Síntese de 6-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3- b[piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
[00373] O éster t-butílico do ácido 6-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3- b[piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico (696 mg, 1,47 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 106-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 27 para se obter o composto do título (467 mg, 85%). Exemplo de Preparação 106-3: Síntese do éster etílico do ácido {6-[5-(1- isopropil-1H-pirrol[2,3-b[piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético
[00374] 6-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b[piridin-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-5-metil-1, 2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,25 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 106-2 e bromoacetato de t-butila (0,04 ml, 0,38 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1 para se obter o composto do título (94 mg, 82%). Exemplo 106: Síntese do ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b[piridin-5- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinoin-2-il}-acético
Figure img0127
[00375] O éster etílico do ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b] piridin-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}- acético (94 mg, 0,20 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 106-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (72 mg, 84%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 9,03(s, 1H), 8,76(s, 1H), 7,91(d, 1H), 7,71(d, 1H), 6,75(d, 1H), 5,17(m, 1H), 3,96(s, 2H), 3,44(s, 2H), 3,06(m, 2H), 2,88(m, 2H), 2,47(s, 3H), 1,51(d, 6H) Exemplo 107: Síntese do ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico
Figure img0128
[00376] 4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-benzaldeído (100 mg, 0,29 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 100-2 e ácido azetidina-3-carboxílico (32 mg, 0,32 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo 3 para se obter o composto do título (44 mg, 35%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 8,11-8,17 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H), 4,87-4,90 (m, 1H), 4,11 (br s, 4H), 3,93 (br s, 2H), 3,49 (br s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 6H) Exemplo 108: Síntese de amida do ácido 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-sulfônico
Figure img0129
[00377] 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (120 mg, 0,28 mmol) obtido no Exemplo 101 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 105 para se obter o composto do título (40 mg, 34%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,84-4,87 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,45 (br s, 2H), 3,58 (dd, 2H), 3,46 (dd, 2H), 1,62 (d, 6H) Exemplo de Preparação 109-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 6-(N- hidroxicarbamimidoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00378] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2010/146105 Al. RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,43 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,96 (br, s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,49 (s, 9H) Exemplo de Preparação 109-2: Síntese do éster t-butílico do ácido 6-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxílico
[00379] O ácido 1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (318 mg, 1,56 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 80-3 e éster t-butílico do ácido 6- (N-hidroxicarbamimidoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (453 mg, 1,56 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 109-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (640 mg, 90%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,67 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,70 (br, s, 2H), 2,95 (br, s, 2H), 1,64 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo de Preparação 109-3: Síntese de 6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
[00380] O éster t-butílico do ácido 6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (640 mg, 1,39 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 109-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 27 para se obter o composto do título (480 mg, 87%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 9,52 (br, s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 5,145,18 (m, 1H), 4,37 (br, s, 2H), 3,44 (br, s, 2H), 3,16 (t, 2H), 1,52 (d, 6H) Exemplo de Preparação 109-4: Síntese do éster t-butílico do ácido {6-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 2-il}-acético
[00381] 6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,25 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 109-3 e bromoacetato de t-butila (0,06 ml, 0,38 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1 para se obter o composto do título (67 mg, 56%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,67 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,50 (s, 9H) Exemplo 109: Síntese do ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato
Figure img0130
[00382] O éster t-butílico do ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético (67 mg, 0,14 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 109-4 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (6 mg, 8%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (d, 1H). 7,98 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,13-5,09 (m, 1H), 4,12 (br, s, 2H), 3,71 (br, s, 2H), 3,17 (br, s, 2H), 3,08 (br, s, 2H), 1,52 (d, 6H) Exemplo de Preparação 110-1: Síntese de (4-bromo-indan-1-il)-metil-amina
[00383] 4-Bromo-indan-1-ona (320 mg, 1,52 mmol) e cloridrato de metilamina (123 mg, 1,82 mmol) foram reagidas de acordo com o método descrito no Exemplo 3 para se obter o composto do título (258 mg, 75%). Exemplo de Preparação 110-2: Síntese do éster t-butílico do ácido (4-bromo- indan-1-il)-metil-carbâmico
[00384] (4-Bromo-indan-1-il)-metil-amina (258 mg, 1,14 mmol) obtida no Exemplo de Preparação 110-1 foi dissolvida em tetra-hidrofurano (10 ml) e Boc2O (298 mg, 1,37 mmol) e trietilamina (0,31 ml, 2,28 mmol) também foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas e depois água também foi adicionada. A solução foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (279 mg, 75%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,38(m, 1H), 7,08(m, 2H), 5,80(m, 1H), 3,0(m, 1H), 2,81(m, 1H), 2,58(m, 3H), 2,38(m, 1H), 1,95(m, 1H), 1,54(s, 9H) Exemplo de Preparação 110-3: Síntese do éster t-butílico do ácido (4-ciano- indan-1-il)-metil-carbâmico
[00385] O éster t-butílico do ácido (4-bromo-indan-1-il)-metil- carbâmico (279 mg, 0,86 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 110-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 95-3 para se obter o composto do título (187 mg, 80%). Exemplo de Preparação 110-4: Síntese do éster t-butílico do ácido [4-(N- hidroxicarbamimidoil)-indan-1-il]-metil-carbâmico
[00386] O éster t-butílico do ácido (4-ciano-indan-1-il)-metil- carbâmico (187 mg, 0,69 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 110-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 9-2 para se obter o composto do título (164 mg, 78%). Exemplo de Preparação 110-5: Síntese do éster t-butílico do ácido {4-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-il}-metil-carbâmico
[00387] 1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico ácido (110 mg, 0,54 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 80-3 e éster t-butílico do ácido [4- (N-hidroxicarbamimidoil)-indan-1-il]-metil-carbâmico (164 mg, 0,54 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 110-4 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (166 mg, 65%). Exemplo de Preparação 110-6: Síntese de {4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-il}-metil-amina, cloridrato
[00388] O éster t-butílico do ácido {4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-il}-metil-carbâmico (166 mg, 0,35 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 110-5 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 27 para se obter o composto do título (123 mg, 87%). Exemplo de Preparação 110-7: Síntese do éster etílico do ácido ({4-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-il}-metil-amino)- acético
[00389] {4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- indan-1-il}-metil-amina, cloridrato (123 mg, 0,30 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 110-6 e bromoacetato de etila (0,07 ml, 0,60 mmol) foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1 para se obter o composto do título (98 mg, 71%). Exemplo 110: Síntese de ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-il}-metil-amino)-acético
Figure img0131
[00390] O éster etílico do ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1-il}-metil-amino)-acético (98 mg, 0,21 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 110-7 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (68 mg, 75%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 8,61(s, 1H), 8,28(s, 1H), 8,05(m, 2H), 7,89(d, 1H), 7,61(d, 1H), 7,44(m, 1H), 5,03(m, 1H), 4,68(m, 1H), 3,3(m, 3H), 3,1(m, 1H), 2,36(s, 3H), 2,18(m, 2H), 1,46(d, 6H) Exemplo de Preparação 111-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 3-{6-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 2-il}-propanoico
[00391] 6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (100 mg, 0,25 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 109-3 e acrilato de t-butila (0,06 ml, 0,38 mmol) foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 29-1 para se obter o composto do título (88 mg, 71%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,66 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,64 (d, 6H), 1,46 (s, 9H) Exemplo 111: Síntese do ácido 3-{6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato
Figure img0132
[00392] O éster t-butílico do ácido 3-{6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico (88 mg, 0,18 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 111-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (86 mg, 87%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (d, 1H). 8,01 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 5,13-5,09 (m, 1H), 4,52 (br, s, 2H), 3,61 (br, s, 2H), 3,45 (br, s, 2H), 3,24 (br, s, 2H), 2,86 (t, 2H), 1,52 (d, 6H) Exemplo 112: Síntese de ácido (R)-2-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilamino}-propanoico
Figure img0133
[00393] 4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-benzaldeído (100 mg, 0,29 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 100-2 e D-alanina (29 mg, 0,32 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo 3 para se obter o composto do título (100 mg, 82%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,44-7,47 (m, 2H), 5,09-5,12 (m, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,19-3,21 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,49 (d, 3H), 1,52 (d, 6H) Exemplo de Preparação 113-1: Síntese do éster t-butílico do ácido {4-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilamino}- acético
[00394] 4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-benzaldeído (100 mg, 0,29 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 100-2 e éster t-butílico de glicina (72 mg, 0,43 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (93 mg, 69%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,56 (s, 1H), 8,07-8,11 (m, 2H), 8,01 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 4,774,84 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,54 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,40 (s, 9H) Exemplo 113: Síntese do ácido {4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilamino}-acético, trifluoroacetato
Figure img0134
[00395] O éster t-butílico do ácido {4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilaminol}acético (93 mg, 0,20 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 113-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (51 mg, 63%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 5,11-5,13 (m, 1H), 4,13 (br s, 2H), 3,61 (br s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,52 (d, 6H) Exemplo de Preparação 114-1: Síntese do éster t-butílico do ácido (etil-{4-[5- (1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-amino)- acético
[00396] 4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-benzaldeído (80 mg, 0,23 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 1002 e éster t-butílico de N-etilglicina (61 mg, 0,35 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (87 mg, 78%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,86 (s, 1H), 8,17-8,21 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 4,85-4,95 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,73 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,64 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 1,52 (s, 9H), 1,11 (t, J = 8,0 Hz, 3H) Exemplo 114: Síntese do ácido (etil-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-amino)-acético, trifluoroacetato
Figure img0135
[00397] O éster t-butílico do ácido (etil-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol- 5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}amino)-acético (87 mg, 0,18 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 114-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (24 mg, 31%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,59 (s, 1H), 8,12-8,14 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (br s, 2H), 4,87-4,90 (m, 1H), 4,46 (br s, 2H), 3,81 (br s, 2H), 3,35 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,62 (d, 6H), 1,40 (t, 3H) Exemplo 115: Síntese de ácido (R)-2-({4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-metil-amino)-propanoico
Figure img0136
[00398] O ácido {4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3-metil-benzilaminolacético, trifluoroacetato (25 mg, 0,06 mmol) obtido no Exemplo 113 e solução a 37% em peso de formaldeído (3 mg, 0,05 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo 3 para se obter o composto do título (15 mg, 82%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,43 (s, 1H), 7,99-8,06 (m, 3H), 7,407,46 (m, 3H), 4,80-4,83 (m, 1H), 4,30 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,59 (d, 3H), 1,58 (d, 6H), 1,52 (s, 3H) Exemplo de Preparação 116-1: Síntese de {4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-metanol
[00399] O ácido 1-isopropil-1H-indaozl-5-carboxílico (1,26 g, 6,22 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 80-3 e N-hidróxi-4-hidroximetil- benzamidina (1,0 g, 6,22 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 10-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (1,33 g, 64%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 8,66 (s, 1H), 8,20-8,17 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 4,92-4,88 (m , 1H), 4,80 (d, 2H), 1,76 (t, 1H), 1,63 (d, 6H) Exemplo de Preparação 116-2: Síntese de 4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldeído {4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-metanol (1,33 g, 4,0 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 116-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-3 para se obter o composto do título (1,28 g, 97%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,12 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,21 (dd, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,954,89 (m, 1H), 1,65 (d, 6H) Exemplo de Preparação 116-3: Síntese do éster t-butílico do ácido ({4-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}-metil-amino)-acético 4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldeído (200 mg, 0,60 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 116-2 e éster t-butílico de N-metilglicina (131 mg, 0,90 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (150 mg, 54%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,68 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 4,94-4,90 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,64 (d, 6H), 1,49 (s, 9H) Exemplo 116: Síntese do ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}-metil-amino)-acético, trifluoroacetato
Figure img0137
[00400] O éster t-butílico do ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}-metil-amino)-acético (150 mg, 0,32 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 116-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (180 mg, 100%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,19 (d, 2H). 8,15 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 5,14-5,09 (m, 1H), 4,34 (br, s, 2H), 3,98 (br, s, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,53 (d, 6H) Exemplo de Preparação 117-1: Síntese de 5-bromo-3-metil-1H-indazol.
[00401] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2009/011880 A2 RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,20 (s, 1H), 7,83(d, 1H), 7,48(dd, 1H), 7,32(d, 1H), 2,57(s, 3H) Exemplo de Preparação 117-2: Síntese de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-1H- indazol
[00402] 5-Bromo-3-metil-1H-indazol (750 mg, 3,55 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 117-1 e iodeto de isopropila (0,43 ml, 4,26 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1 para se obter o composto do título (670 mg, 74%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,78(d, 1H), 7,41(dd, 1H), 7,26(d, 1H), 4,73(m, 1H), 2,54(s, 3H), 1,55(d, 6H) Exemplo de Preparação 117-3: Síntese de 1-isopropil-3-metil-1H-indazol-5- carbonitrila
[00403] 5-Bromo-1-isopropil-3-metil-1H-indazol (670 mg, 2,64 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 117-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 95-3 para se obter o composto do título (500 mg, 95%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,02(s, 1H), 7,52(dd, 1H), 7,41(d, 1H), 4,77(m, 1H), 2,58(s, 3H), 1,56(d, 6H) Exemplo de Preparação 117-4: Síntese do ácido 1-isopropil-3-metil-1H- indazol-5-carboxílico
[00404] 1-isopropil-3-metil-1H-indazol-5-carbonitrila (500 mg, 2,51 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 117-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 95-4 para se obter o composto do título (455 mg, 83%). Exemplo de Preparação 117-5: Síntese do éster t-butílico do ácido 6-[5-(1- isopropil-3-metil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-5-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00405] O ácido 1-isopropil-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico (100 mg, 0,46 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 117-4 e éster t-butílico do ácido 6-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico (139 mg, 0,46 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 56-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (106 mg, 48%). Exemplo de Preparação 117-6: Síntese de 6-[5-(1-isopropil-3-metil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
[00406] 6-[5-(1-isopropil-3-metil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico éster t-butílico do ácido (106 mg, 0,22 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 117-5 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 27 para se obter o composto do título (80 mg, 87%). Exemplo de Preparação 117-7: Síntese do éster t-butílico do ácido {6-[5-(1- isopropil-3-metil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il}-acético
[00407] 6-[5-(1-isopropil-3-metil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (80 mg, 0,19 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 117-6 e bromoacetato de t-butila (0,08 ml, 0,57 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1 para se obter o composto do título (82 mg, 85%). Exemplo 117: Síntese do ácido {6-[5-(1-isopropil-3-metil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}- acético, trifluoroacetato
Figure img0138
[00408] O éster t-butílico do ácido {6-[5-(1-isopropil-3-metil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}- acético (82 mg, 0,16 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 117-7 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (87 mg, 95%). RMN: 1H-RMN (400HMz, MeOD); δ 8,60(s, 1H), 8,15(m, 1H), 7,86(d, 1H), 7,72(d, 1H), 7,23(d, 1H), 4,96(m, 1H), 4,61(s, 2H), 4,21(s, 2H), 3,75(m, 2H), 3,28(m, 2H), 2,62(s, 3H), 2,56(s, 3H), 1,54(d, 6H) Exemplo de Preparação 118-1: Síntese de {3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-metanol
[00409] O ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (133 mg, 0,56 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 3-2 e N-hidróxi-3-hidroximetil- benzamidina (94 mg, 0,56 mmol) obtida no Exemplo de Preparação 21-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (170 mg, 82%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,55 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 4,82 (d, 2H), 4,27-4,20 (m, 1H), 1,55 (d, 6H) Exemplo de Preparação 118-2: Síntese de 3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol- 5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldeído
[00410] {3-[5-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-fenil}-metano 1 (170 mg, 0,46 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 118-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-3 para se obter o composto do título (150 mg, 89%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,11 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,07-8,01 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 1,55 (d, 6H) Exemplo de Preparação 118-3: Síntese do éster t-butílico do ácido ({3-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzil}-metil-amino)- acético
[00411] 3-[5-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -benzaldeído (150 mg, 0,41 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 118-2 e cloridrato de éster t-butílico de N-metilglicina (112 mg, 0,62 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (150 mg, 74%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,55 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,56 (d, 6H), 1,51 (s, 9H) Exemplo 118: Síntese do ácido ({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzil}-metil-amino)-acético, trifluoroacetato
Figure img0139
[00412] O éster t-butílico do ácido ({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzil}-metilamino)-acético (150 mg, 0,30 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 118-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (133 mg, 80%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,38 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 4,96-4,92 (m, 1H), 4,51 (br, s, 2H), 3,50 (br, s, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,51 (d, 6H) Exemplo de Preparação 119-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 3-({3-[5- (3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}-metilamino) -propanoico
[00413] 4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,41oxadiazol-3-il]- benzaldeído (158 mg, 0,43 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 116-2 e cloridrato do éster t-butílico do ácido 3-metilaminopropanoico (93 mg, 0,48 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (65 mg, 30%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,54 (s, 1H), 8,13-8,04 (m, 3H), 7,517,44 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 4,77-4,69 (m 1H), 3,62 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,55 (d, 6H), 1,46 (s, 9H) Exemplo 119: Síntese do ácido 3-({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}-metilamino)-propanoico, trifluoroacetato
Figure img0140
[00414] O éster t-butílico do ácido 3-({3-[5-(3-Cloro-1-isopropil-1H- indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}-metil-amino)-propanoico (65 mg, 0,13 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 119-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (54 mg, 73%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,50 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,73-4,70 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,55 (d, 6H) Exemplo de Preparação 120-1: Síntese de {3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-fenil}-metanol
[00415] O ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (435 mg, 1,83 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 3-2 e N-hidróxi-3-hidroximetil- 2-metil-benzamidina (330 mg, 1,83 mmol) obtida no Exemplo de Preparação 26-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (598 mg, 86%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,54 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,764,69 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,65 (br, s, 1H), 1,56 (d, 6H) Exemplo de Preparação 120-2: Síntese de 3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol- 5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-metil-benzaldeído
[00416] {3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-2-metil-fenil}-metanol (598 mg, 1,57 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 120-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-3 para se obter o composto do título (533 mg, 89%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,46 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,764,69 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,55 (d, 6H) Exemplo de Preparação 120-3: Síntese do éster t-butílico do ácido ({3-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-metil- amino)-acético
[00417] 3-[5-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-2-metil-benzaldeído (139 mg, 0,37 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 120-2 e cloridrato de éster t-butílico de N-metilglicina (100 mg, 0,55 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (128 mg, 68%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,54 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 4,75-4,68 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,54 (d, 6H), 1,49 (s, 9H) Exemplo 120: Síntese do ácido ({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-metil-amino)-acético, trifluoroacetato
Figure img0141
[00418] O éster t-butílico do ácido ({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-metil-amino)-acético (128 mg, 0,25 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 120-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (72 mg, 51%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52(d, 1H), 4,92 (br, s, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,16 (d, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,49 (d, 6H) Exemplo de Preparação 121-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 3-{3-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-metil-benzilamino}- propanoico
[00419] 3-[5-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- metil-benzaldeído (186 mg, 0,49 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 120-2 e cloridrato de éster t-butílico do ácido 3-metilaminopropanoico (178 mg, 0,98 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (130 mg, 52%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,53 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,75-4,67 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 2,16 (s, 1H), 1,54 (d, 6H), 1,45 (s, 9H) Exemplo 121: Síntese de ácido 3-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzilamino}-propanoico, trifluoroacetato
Figure img0142
[00420] O éster t-butílico do ácido 3-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzilamino}-propanoico (40 mg, 0,08 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 121-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (34 mg, 75%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,53 (s, 1H), 8,00 (t, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,73-4,66 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,27 (br, s, 2H), 2,81 (br, s, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,54 (d, 6H) Exemplo de Preparação 122-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 3-({3-[5- (3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}- metil-amino)-propanoico
[00421] O éster t-butílico do ácido 3-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-metil-benzilamino}-propanoico (91 mg, 0,18 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 121-1 e solução a 37% em peso de formaldeído foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo 3 para se obter o composto do título (57 mg, 61%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,54 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 4,75-4,69 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,55 (d, 6H), 1,44 (s, 9H), Exemplo 122: Síntese de ácido 3-({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-metil-amino)-propanoico, trifluoroacetato
Figure img0143
[00422] O éster t-butílico do ácido 3-({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-metil-amino)-propanoico 57 mg, 0,11 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 122-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (54 mg, 84%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,33 (s, 1H), 8,04-7,97 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,53 (br, s, 2H), 3,43 (br, s, 2H), 2,85 (br s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,50 (d, 6H) Exemplo de Preparação 123-1: Síntese do éster etílico do ácido 3-{4-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}- propanoico
[00423] O ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (234 mg, 0,98 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 92-2 e éster etílico do ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-3-metil-fenil]-propanoico (246 mg, 0,98 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 1-3 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (122 mg, 27%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,58 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,19 (br, s, 2H), 4,89-4,80 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,68 (br, s, 5H), 1,61 (d, 6H), 1,26 (t, 3H) Exemplo 123: Síntese do ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico
Figure img0144
[00424] O éster etílico do ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico (122 mg, 0,27 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 123-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (79 mg, 69%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,59 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,21 (br, s, 1H), 4,85 (br, s, 1H), 3,02 (br, s, 2H), 2,74 (br, s, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,62 (d, 6H) Exemplo de Preparação 124-1: Síntese de {3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-fenil}-metanol
[00425] O ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (404 mg, 1,69 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 92-2 e N-hidróxi-3- hidroximetil-2-metil-benzamidina (304 mg, 1,69 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 26-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (479 mg, 74%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,62 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 4,93-4,86 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,65 (d, 6H) Exemplo de Preparação 124-2: Síntese de 3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-metil-benzaldeído
[00426] {3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il}-2-metil-fenil}-metanol (479 mg, 1,25 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 124-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-3 para se obter o composto do título (400 mg, 84%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,46 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,20 (t, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 4,91-4,82 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 1,62 (d, 6H) Exemplo de Preparação 124-3: Síntese do éster t-butílico do ácido ({3-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}- metil-amino)-acético
[00427] 3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-2-metil-benzaldeido (136 mg, 0,36 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 124-2 e cloridrato do éster t-butílico de N-metil glicina (98 mg, 0,54 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (74 mg, 40%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,60 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,62 (d, 6H), 1,49 (s, 9H) Exemplo 124: Síntese de ácido ({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-metil-amino)-acético, trifluoroacetato
Figure img0145
[00428] O éster t-butílico do ácido ({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-metil-amino)-acético (74 mg, 0,15 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 124-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (64 mg, 75%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 5,17-5,10 (m, 1H), 4,48 (br, s, 2H), 4,14 (br, s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,51 (d, 6H) Exemplo de Preparação 125-1: Síntese do éster metílico do ácido 1-{3-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}- azetidina-3-carboxílico
[00429] 3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-2-metil-benzaldeído (160 mg, 0,42 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 124-2 e éster metílico do ácido azetidina-3-carboxílico (145 mg, 1,26 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (110 mg, 55%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,58 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,2 Hz, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,89-4,81 (m, 1H), 3,73 (br, s, 4H), 3,60 (br, s, 2H), 3,38 (br, s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,61 (d, 6H) Exemplo 125: Síntese de ácido 1-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}azetidina-3-carboxílico
Figure img0146
[00430] O éster metílico do ácido 1-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico (110 mg, 0,23 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 125-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (25 mg, 23%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,54 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,56 (br, s, 2H), 4,48 (br, s, 2H), 4,22 (br, s, 1H), 3,07 (br, s, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,61 (d, 6H) Exemplo de Preparação 126-1: Síntese de 3-cloro-1-isopropil-5-{3-[3-((E)-2- metóxi-vinil)-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1H-indol
[00431] O cloreto de metoximetiltrifenilfosfônio (234 mg, 0,68 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (7 ml) e solução 1,0 M em tetra- hidrofurano de NaHMDS (0,68 ml, 0,68 mmol) também foi lentamente adicionada às gotas a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e depois 3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzaldeído (100 mg, 0,27 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 118-2 dissolvido em solução de tetra-hidrofurano (5 ml) foi também lentamente adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e depois água também foi adicionada. A solução foi extraída com diclorometano. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi separado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (69 mg, 65%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,54 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,75-4,67 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,54 (d, 6H) Exemplo de Preparação 126-2: Síntese de {3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-acetaldeído
[00432] 3-Cloro-1-isopropil-5-{3-[3-((E)-2-metóxi-vinil)-fenil}-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-1H-indol (69 mg, 0,18 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 126-1 foi dissolvido em acetona (4 ml) e solução 6 N de ácido clorídrico (0,18 ml) também foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas e depois água também foi adicionada. A solução foi extraída com diclorometano. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (62 mg, 91%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 9,83 (t, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,764,68 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,55 (d, 6H) Exemplo de Preparação 126-3: Síntese do éster t-butílico do ácido [(2-{3-[5- (3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)metil- amino]-acético
[00433] {3-[5-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-fenil}-acetaldeído(62 mg, 0,16 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 126-2 e cloridrato de éster t-butílico de N-metilglicina (59 mg, 0,33 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (58 mg, 71%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,54 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 476-4,67 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 2,94-2,83 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,55 (d, 6H), 1,49 (s, 9H) Exemplo 126: Síntese do ácido [(2-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil]-etil)metil-amino}-acético, trifluoroacetato
Figure img0147
[00434] O éster t-butílico do ácido [(2-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-metil-amino]-acético (58 mg, 0,11 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 126-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (55 mg, 88%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06-8,02 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,44 (br, s, 2H), 3,17 (br s, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,50 (d, 6H) Exemplo de Preparação 127-1: Síntese do éster etílico do ácido 1-(2-{3-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-piperidina- 4-carboxílico
[00435] {3-[5-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-fenil}-acetaldeído (67 mg, 0,18 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 126-2 e éster etílico do ácido piperidina-4-carboxílico (0,05 ml, 0,35 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (50 mg, 54%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,54 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,75-4,67 (m, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,00 (d, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,34-2,28 (m, 1H), 2,16 (t, 2H), 1,96 (d, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,55 (d, 6H), 1,26 (t, 3H) Exemplo 127: Síntese do ácido 1-(2-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-piperidina-4-carboxílico
Figure img0148
[00436] O éster etílico do ácido 1-(2-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indol-5-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-piperidina-4-carboxílico (50 mg, 0,10 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 127-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (41 mg, 83%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,07 (s, 1H, 8,03 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,61-7,54 (m, 2H), 4,93-4,90 (m, 1H), 3,62 (br, s, 1H), 3,35-3,00 (m, 8H), 2,06 (br s, 2H), 1,92 (br s, 2H), 1,49 (d, 6H) Exemplo de Preparação 128-1: Síntese de 5-bromo-3-ciclopropil-1H-indazol
[00437] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2006/081230 A2. Exemplo de Preparação 128-2: Síntese de 5-bromo-3-ciclopropil-1-isopropil- 1H-indazol
[00438] 5-Bromo-3-ciclopropil-1H-indazol (394 mg, 1,66 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 128-1 e iodeto de isopropila (0,20 ml, 1,99 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1 para se obter o composto do título (323 mg, 70%). Exemplo de Preparação 128-3: Síntese de 3-ciclopropil-1-isopropil-1H- indazol-5-carbonitrila
[00439] 5-Bromo-3-ciclopropil-1-isopropil-1H-indazol (323 mg, 1,16 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 128-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 95-3 para se obter o composto do título (233 mg, 90%). Exemplo de Preparação 128-4: Síntese do ácido 3-ciclopropil-1-isopropil-1H- indazol-5-carboxílico
[00440] 3-Ciclopropil-1-isopropil-1H-indazol-5-carbonitrila (233 mg, 1,04 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 128-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 95-4 para se obter o composto do título (214 mg, 85%). Exemplo de Preparação 128-5: Síntese do éster t-butílico do ácido 6-[5-(3- ciclopropil-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00441] O ácido 3-ciclopropil-1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (214 mg, 0,88 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 128-4 e éster t- butílico do ácido 6-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxílico (290 mg, 0,88 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 56-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (250 mg, 56%). Exemplo de Preparação 128-6: Síntese de 6-[5-(3-ciclopropil-1-isopropil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
[00442] O éster t-butílico do ácido 6-{5-(3-ciclopropil-1-isopropil-1H- indazol-5-il)-[1,2,41oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico (250 mg, 0,49 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 128-5 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 27 para se obter o composto do título (170 mg, 78%). Exemplo de Preparação 128-7: Síntese do éster t-butílico do ácido 3-{6-[5-(3- ciclopropil-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-]5-metil-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico
[00443] 6-[5-(3-ciclopropil-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato (170 mg, 0,38 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 128-6 e acrilato de t-butila (0,16 ml, 1,14 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 29-1 para se obter o composto do título (170 mg, 81%). Exemplo 128: ácido 3-{6-[5-(3-ciclopropil-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato
Figure img0149
[00444] O éster t-butílico do ácido 3-{6-[5-(3-ciclopropil-1-isopropil- 1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 2-il}-propanoico (170 mg, 0,31 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 1287 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (160 mg, 85%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,41(s, 1H), 8,02(d, 1H), 7,84(d, 1H), 7,41(d, 1H), 7,12(m, 1H), 4,74(m, 1H), 4,35(m, 4H), 3,52(m, 2H), 3,05(m, 4H), 2,49(s, 3H), 2,21(m, 1H), 1,51(d, 6H), 1,04(m, 4H) Exemplo de Preparação 129-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 3-[4-(N- hidroxicarbamimidoil)-3-metil-fenil}-butírico
[00445] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007(17), 828-831. RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,30 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,80 (br, s, 2H), 3,19 (q, 1H), 2,47 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,26 (d, 3H), Exemplo de Preparação 129-2: Síntese do éster t-butílico do ácido 3-{4-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}- butírico
[00446] O ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (81 mg, 0,34 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 92-2 e éster t-butílico do ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-3-metil-fenil]-butírico (99 mg, 0,34 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 129-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (157 mg, 94%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,58 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 4,89-4,82 (m, 1H), 3,32-3,24 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,60-2,47 (m, 2H), 1,62 (d, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (d, 3H) Exemplo 129: Síntese do ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil]-butírico, trifluoroacetato
Figure img0150
[00447] O éster t-butílico do ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-butírico (157 mg, 0,32 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 129-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (128 mg, 72%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,94 (br, s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 4,89-4,79 (m, 1H), 3,33 (q, 1H), 2,76-2,61 (m, 5H), 1,61 (d, 6H), 1,36 (d, 3H) Exemplo de Preparação 130-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 3-{4-[5-(3- cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-butírico
[00448] O ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (81 mg, 0,34 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 3-2 e éster t-butílico do ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-3-metil-fenil]-butírico (99 mg, 0,34 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 129-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-4 para se obter o composto do título (158 mg, 94%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,52 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 4,75-4,68 (m, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,60-2,49 (m, 2H), 1,53 (d, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,31 (d, 3H) Exemplo 130: Síntese do ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-butírico, trifluoroacetato
Figure img0151
[00449] O éster t-butílico do ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H- indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-butírico (157 mg, 0,32 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 130-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (126 mg, 72%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,67 (br, s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,05 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 4,75-4,65 (m, 1H), 3,33 (q, 1H), 2,76-2,60 (m, 5H), 1,54 (d, 6H), 1,36 (d, 3H) Exemplo de Preparação 131-1: Síntese de 1-isopropil-1H-indol-5-carbaldeído
[00450] 1H-Indol-5-carbaldeído (300 mg, 2,07 mmol) e iodeto de isopropila (108 mg, 2,48 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1 para se obter o composto do título (320 mg, 83%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,02(s, 1H), 8,15(s, 1H), 7,77(d, 1H), 7,45(d, 1H), 7,32(d, 1H), 6,67(d, 1H), 4,72(m, 1H), 1,55(d, 6H) Exemplo de Preparação 131-2: Síntese de (1-isopropil-1H-indol-5-il)-metanol
[00451] 1-isopropil-1H-indol-5-carbaldeído (320 mg, 1,71 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 131-1 foi dissolvido em metanol (10 ml) e depois boroidreto de sódio (97 mg, 2,56 mmol) também foi adicionado às gotas a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora e depois água também foi adicionada. A solução foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (300 mg, 93%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,61(s, 1H), 7,37(d, 1H), 7,23(m, 2H), 6,50(d, 1H), 4,75(d, 2H), 4,67(m, 1H), 1,53(d, 6H) Exemplo de Preparação 131-3: Síntese de 4-(1-isopropil-1H-indol-5- ilmetóxi)-benzaldeído
[00452] (1-isopropil-1H-indol-5-il)-metanol (300 mg, 1,59 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 131-2 e 4-hidroxibenzaldeído (314 mg, 2,57 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano e depois trifenilfosfina (PhP3, 897 mg, 3,42 mmol) e azodicarboxilato de dietila (DEAD, 0,62 ml, 3,42 mmol) também foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas e destilada sob a pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (150 mg, 20%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 9,87 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,73-7,65 (m, 1H), 1,53 (d, 6H) Exemplo 131: Síntese do ácido 1-[4-(1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)- benzil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0152
[00453] 4-(1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-benzaldeído (150 mg, 0,51 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 131-3 e ácido azetidina-3- carboxílico (57 mg, 0,56 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo 3 para se obter o composto do título (65 mg, 34%). RMN: 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4); δ 7,62 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 1,2 1,6 Hz, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,79-4,75 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,17 (d, 4H), 3,46-3,37 (m, 1H), 1,52 (d, 6H) Exemplo de Preparação 132-1: Síntese de 6-(1-isopropil-1H-indol-5- ilmetóxi)-naftaleno-2-carbaldeído
[00454] (1-isopropil-1H-indol-5-il)-metanol (200 mg, 1,06 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 131-2 e 6-hidroxinaftaleno-2-carbaldeído (182 mg, 1,06 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 131-3 para se obter o composto do título (90 mg, 25%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,09 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33-7,30 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,73-4,65 (m, 1H), 1,56 (d, 6H) Exemplo 132: Síntese do ácido 1-[4-(1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)- benzil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0153
[00455] 6-(1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-naftaleno-2-carbaldeído (90 mg, 0,26 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 132-1 e ácido azetidina-3-carboxílico (30 mg, 0,29 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo 3 para se obter o composto do título (1 mg, 1%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 7,89-7,83 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,89-7,43 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,49 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,79-4,75 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,13 (d, 4H), 3,46-3,37 (m, 1H), 1,54 (d, 6H) Exemplo de Preparação 133-1: Síntese do éster etílico do ácido 3-(4-hidróxi- fenil)-propanoico
[00456] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na Journal of Medicinal Chemistry, 2007(50), 1495-1503. RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,06(d, 2H), 6,74(d, 2H), 4,12(q, 2H), 2,87(t, 2H), 2,57(t, 2H), 1,22(t, 3H) Exemplo de Preparação 133-2: Síntese do éster etílico do ácido 3-[4-(1- isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-fenil]-propanoico
[00457] (1-isopropil-1H-indol-5-il)-metanol (195 mg, 1,03 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 131-2 e éster etílico do ácido 3-(4- hidroxifenil)-propanoico (200 mg, 1,03 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 133-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 131-3 para se obter o composto do título (160 mg, 43%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,77 (s, 1H), 7,43(d, 1H), 7,38(dd, 1H), 7,32(d, 1H), 7,20(d, 2H), 7,03(d, 2H), 5,21(s, 2H), 4,75(m, 2H), 4,20(q, 2H), 2,99(t, 2H), 2,66(t, 2H), 1,60(d, 6H), 1,30(t, 3H) Exemplo 133: Síntese do ácido 3-[4-(1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-fenil]- propanoico
Figure img0154
[00458] O éster etílico do ácido 3-[4-(1-isopropil-1H-indol-5- ilmetóxi)-fenil}-propanoico (160 mg, 0,44 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 133-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (130 mg, 88%). RMN: 1H-RMN (400HMz, MeOD); δ 7,61(d, 1H), 7,43(d, 1H), 7,35(d, 1H), 7,23(dd, 1H), 7,13(d, 2H), 6,94(d, 2H), 6,46(d, 1H), 5,10(s, 2H), 4,73(m, 1H), 2,84(t, 2H), 2,53(t, 2H), 1,54(d, 6H) Exemplo de Preparação 134-1: Síntese de 3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5- carbaldeído
[00459] 1-isopropil-1H-indol-5-carbaldeído (490 mg, 2,62 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 131-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 3-1 para se obter o composto do título (220 mg, 38%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,05(s, 1H), 8,14(s, 1H), 7,81(dd, 1H), 7,44(d, 1H), 7,27(s, 1H), 4,70(m, 1H), 1,53(d, 6H) Exemplo de Preparação 134-2: Síntese de (3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- metanol
[00460] 3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-carbaldeído (220 mg, 0,99 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 134-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 131-2 para se obter o composto do título (190 mg, 86%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,60 (s, 1H), 7,35(d, 1H), 7,27(d, 1H), 7,20(s, 1H), 4,79(d, 2H), 4,65(m, 1H), 1,50(d, 6H) Exemplo de Preparação 134-3: Síntese de 3-cloro-5-clorometil-1-isopropil- 1H-indol
[00461] (3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-metanol (190 mg, 0,85 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 134-2 foi dissolvido em diclorometano (3 ml) e depois cloreto de tionila (0,18 ml, 2,54 mmol) e uma quantidade catalítica de dimetilformamida também foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e o solvente foi removido pela destilação sob a pressão reduzida para se obter o composto do título (180 mg, 87%). Exemplo de Preparação 134-4: Síntese de 4-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5- ilmetóxi)-3-metil-benzaldeído
[00462] 3-Cloro-5-clorometil-1-isopropil-1H-indol (180 mg, 0,74 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 134-3 foi dissolvido em dimetilformamida (3 ml) e depois carbonato de potássio (235 mg, 1,70 mmol) e 4-hidróxi-3-metilbenzaldeído (122 mg, 0,89 mmol) foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada a 70°C por 18 horas e destilada sob a pressão reduzida para remover o solvente. Depois da adição de água, a solução foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado com sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (150 mg, 59%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 9,90 (s, 1H), 7,73(m, 3H), 7,45(d, 1H), 7,35(dd, 1H), 7,27(s, 1H), 7,11(d, 1H), 5,32(s, 2H), 4,70(m, 1H), 2,36(s, 3H), 1,54(d, 6H) Exemplo 134: Síntese do ácido 1-[4-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5- ilmetóxi)-3-metil-benzil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0155
[00463] 4-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-3-metil- benzaldeído (150 mg, 0,44 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 134-4 e ácido azetidina-3-carboxílico (44 mg, 0,44 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo 3 para se obter o composto do título (95 mg, 51%). RMN: 1H-RMN (400HMz, MeOD); δ 7,59(s, 1H), 7,49(d, 1H), 7,42(s, 1H), 7,34(dd, 1H), 7,16(dd, 2H), 7,04(d, 1H), 5,22(s, 2H), 4,77(m, 1H), 3,92(s, 2H), 3,85(t, 2H), 3,76(t, 2H), 3,28(m, 1H), 2,27(s, 3H), 1,52(d, 6H) Exemplo de Preparação 135-1: Síntese de (1-isopropil-1H-indazol-5-il)- metanol
[00464] O éster metílico do ácido 1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico (2,0 g, 9,16 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 80-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 44 para se obter o composto do título (1,76 g, 100%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,99 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,82-4,90 (m, 1H), 4,79 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 1,65 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 4,0 Hz, 6H) Exemplo de Preparação 135-2: Síntese do éster t-butílico do ácido 5-hidróxi- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00465] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2005/051945 Al. RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,05 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,49 (s, 9H) Exemplo de Preparação 135-3: Síntese do éster t-butílico do ácido 5-(1- isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00466] (1-isopropil-1H-indazol-5-il)-metanol (215 mg, 1,13 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 135-1 e éster t-butílico do ácido 5-hidróxi- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (254 mg, 1,02 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 135-2 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 131-3 para se obter o composto do título (139 mg, 32%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,00 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,90-4,82 (m, 1H), 4,57 (br, s, 2H), 3,64 (br, t, 2H), 2,82 (br, t, 2H), 1,63 (d, 6H), 1,48 (s, 9H) Exemplo de Preparação 135-4: Síntese de 5-(1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
[00467] O éster t-butílico do ácido 5-(1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (139 mg, 0,33 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 135-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 27 para se obter o composto do título (101 mg, 95%). Exemplo de Preparação 135-5: Síntese do éster t-butílico do ácido [5-(1- isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético
[00468] 5-(1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro-iso- quinolina, cloridrato (101 mg, 0,31 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 135-4 e bromoacetato de t-butila (0,06 ml, 0,43 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1 para se obter o composto do título (80 mg, 56%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,23 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,05-7,09 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,81-4,89 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,93 (s, 4H), 1,64 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 1,58 (s, 9H) Exemplo 135: Síntese do ácido [5-(1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, trifluoroacetato
Figure img0156
[00469] O éster t-butílico do ácido [5-(1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético (80 mg, 0,18 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 135-5 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (30 mg, 34%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ,07 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,97-5,00 (m, 1H), 3,99 (br s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,81 (br s, 2H), 2,32 (br s, 2H), 1,48 (d, 6H) Exemplo de Preparação 136-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 5-hidróxi- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00470] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2009/080724 Al. RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); 6,83 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,48 (s, 9H) Exemplo de Preparação 136-2: Síntese do éster t-butílico do ácido 6-(1- isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico
[00471] (1-isopropil-1H-indazol-5-il)-metanol (215 mg, 1,13 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 135-1 e éster t-butílico do ácido 5-hidróxi- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (268 mg, 1,02 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 136-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 131-3 para se obter o composto do título (180 mg, 40%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,23 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,43-7,47 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,83-4,88 (m, 1H), 4,52 (br s, 2H), 3,65 (br t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,75 (br t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,48 (s, 9H) Exemplo de Preparação 136-3: Síntese de 6-(1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
[00472] O éster t-butílico do ácido 6-(1-isopropil-1H-indazol-5-il- metóxi)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (180 mg, 0,41 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 136-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 27 para se obter o composto do título (131 mg, 95%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 6,88-6,92 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,93-4,97 (m, 1H), 4,28 (br s, 2H), 3,47 (br t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,03 (br t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,61 (d, J = 4,0 Hz, 6H) Exemplo de Preparação 136-4: Síntese do éster t-butílico do ácido [6-(1- isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]- acético
[00473] 6-(1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-5-metil-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina, cloridrato (131 mg, 0,39 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 136-3 e bromoacetato de t-butila (0,08 ml, 0,53 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1 para se obter o composto do título (124 mg, 67%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,00 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,43-7,47 (m, 2H), 6,78-6,84 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,82-4,91 (m, 1H), 3,73 (br s, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,87-2,91 (m, 2H), 2,79-2,82 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,60 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,49 (s, 9H) Exemplo 136: Síntese do ácido [6-(1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-5- metil-3,4-di-hidro-1H-iso-quinolin-2-il]- acético, trifluoroacetato
Figure img0157
[00474] O éster t-butílico do ácido [6-(1-isopropil-1H-indazol-5-il- metóxi)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético (124 mg, 0,28 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 136-4 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (52 mg, 37%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,97-5,00 (m, 1H), 3,22 (br s, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,54 (br s, 2H), 2,33 (br s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,48 (d, 6H) Exemplo de Preparação 137-1: Síntese de (2-isopropil-2H-indazol-5-il)- metanol
[00475] O éster metílico do ácido 2-isopropil-2H-indazol-5-carboxílico (2,0 g, 9,16 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 80-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 44 para se obter o composto do título (1,65 g, 95%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,99 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 4,78-4,83 (m, 1H), 4,75 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 4,0 Hz, 6H) Exemplo de Preparação 137-2: Síntese do éster t-butílico do ácido 6-(2- isopropil-2H-indazol-5-ilmetóxi)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico
[00476] (2-isopropil-2H-indazol-5-il)-metanol (500 mg, 2,63 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 137-1 e éster t-butílico do ácido 5-hidróxi- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (623 mg, 2,37 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 136-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 131-3 para se obter o composto do título (470 mg, 46%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,34 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,78-4,81 (m, 1H), 4,51 (br s, 2H), 3,65 (br s, 2H), 2,75 (br s, 2H), 1,66 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,48 (s, 9H) Exemplo de Preparação 137-3: Síntese de 6-(2-isopropil-2H-indazol-5- ilmetóxi)-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
[00477] O éster t-butílico do ácido 6-(2-isopropil-2H-indazol-5- ilmetóxi)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (470 mg, 1,08 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 137-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 27 para se obter o composto do título (484 mg, 100%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99-7,04 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,784,83 (m, 1H), 3,35 (br s, 2H), 2,87 (br t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,54 (d, J = 4,0 Hz, 6H) Exemplo de Preparação 137-4: Síntese do éster t-butílico do ácido [6-(2- isopropil-2H-indazol-5-ilmetóxi)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]- acético
[00478] 6-(2-isopropil-2H-indazol-5-ilmetóxi)-5-metil-1,2,3,4-tetra- hidro -isoquinolina, cloridrato (400 mg, 1,08 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 137-3 e bromoacetato de t-butila (0,27 ml, 1,40 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1 para se obter o composto do título (242 mg, 50%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,10 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76-6,82 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,764,82 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,90 (br t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,80 (br t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,15(s, 3H), 1,65 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 1,48 (s, 9H) Exemplo 137: Síntese do ácido [6-(2-isopropil-2H-indazol-5-ilmetóxi)-5- metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]acético, trifluoroacetato
Figure img0158
[00479] O éster t-butílico do ácido [6-(2-isopropil-2H-indazol-5- ilmetóxi)-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético (100 mg, 0,22 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 137-4 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (27 mg, 24%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (d, 1H). 7,28 (d, 1H), 6,98 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,83-4,79 (m, 1H), 4,18 (br, s, 2H), 3,94 (br, s, 2H), 3,34 (br, s, 2H), 2,90 (br, s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,54 (d, 6H) Exemplo de Preparação 138-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 5-(2- isopropil-2H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[00480] (2-isopropil-2H-indazol-5-il)-metanol (500 mg, 2,63 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 137-1 e éster t-butílico do ácido 5-hidróxi- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (590 mg, 2,37 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 135-2 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 131-3 para se obter o composto do título (500 mg, 50%). Exemplo de Preparação 138-2: Síntese de 5-(2-isopropil-2H-indazol-5- ilmetóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato
[00481] O éster t-butílico do ácido 5-(2-isopropil-2H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (500 mg, 1,19 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 138-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 27 para se obter o composto do título (384 mg, 100%). Exemplo de Preparação 138-3: Síntese do éster t-butílico do ácido [5-(2- isopropil-2H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético
[00482] 5-(2-isopropil-2H-indazol-5-ilmetóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina, cloridrato (383 mg, 1,19 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 138-2 e bromoacetato de t-butila (0,23 ml, 1,55 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 28-1 para se obter o composto do título (260 mg, 50%). Exemplo 138: Síntese de ácido [5-(2-isopropil-2H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, trifluoroacetato
Figure img0159
[00483] O éster t-butílico do ácido [5-(2-isopropil-2H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético (100 mg, 0,23 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 138-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (34 mg, 30%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (d, 1H). 7,30 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,844,79 (m, 1H), 4,20 (br, s, 2H), 3,91 (br, s, 2H), 3,31 (br, s, 2H), 2,89 (br, s, 2H), 1,55 (d, 6H) Exemplo de Preparação 139-1: Síntese do éster etílico do ácido 3-(2-fluoro-4- hidróxi-fenil)-propanoico
[00484] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2004/063155 Al. Exemplo de Preparação 139-2: Síntese do éster etílico do ácido 3-[4-(3-cloro- 1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-2-fluoro-fenil]-propanoico
[00485] (3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-metanol (160 mg, 0,72 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 134-2 e éster etílico do ácido 3-(2- fluoro-4-hidróxi-fenil)-propanoico (152 mg, 0,72 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 139-1 foram dissolvidos em tolueno (10 ml) e depois tributilfosfina (BuP3, 291 mg, 1,44 mmol) e 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina (ADD, 363 mg, 1,44 mmol) também foram adicionados às gotas. Depois de agitar a mistura na temperatura ambiente por 18 horas, uma quantidade em excesso de hexano também foi adicionada. A mistura foi filtrada e o filtrado foi destilado sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna para se obter o composto do título (169 mg, 56%). Exemplo 139: Síntese de ácido 3-[4-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5- ilmetóxi)-2-fluoro-fenil]-propanoico
Figure img0160
[00486] O éster etílico do ácido 3-[4-(3-hloro-1-isopropil-1H-indol-5- ilmetóxi)-2-fluoro-fenil]-propanoico (169 mg, 0,40 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 139-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (105 mg, 67%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,66(s, 1H), 7,38(d, 1H), 7,30(d, 1H), 7,20(s, 1H), 7,10(m, 1H), 6,72(m, 2H), 5,11(s, 2H), 4,65(m, 1H), 2,91(t, 2H), 2,65(t, 2H), 1,50(d, 6H) Exemplo de Preparação 140-1: Síntese do éster t-butílico do ácido 3-[5-(1- isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]- propanoico
[00487] 5-(1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina, cloridrato (150 mg, 0,36 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 135-4 e acrilato de t-butila (0,16 ml, 1,14 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 29-1 para se obter o composto do título (123 mg, 75%). Exemplo 140: Síntese do ácido 3-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-propanoico, trifluoroacetato
Figure img0161
[00488] O éster t-butílico do ácido 3-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-propanoico (100 mg, 0,22 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 140-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 5 para se obter o composto do título (64 mg, 57%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,00(s, 1H), 7,72(s, 1H), 7,46(d, 1H), 7,39(d, 1H), 7,17(m, 1H), 6,86(d, 1H), 6,68(d, 1H), 5,12(s, 2H), 4,85(m, 1H), 4,43(m, 2H), 4,17(m, 2H), 3,43(m, 2H), 3,03(2H), 2,89(m, 2H) 1,53(d, 6H) Exemplo de Preparação 141-1: Síntese do éster etílico do ácido 3-(6-hidróxi- naftalen-2-il)-propanoico
[00489] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na EP 1535915 Al. Exemplo de Preparação 141-2: Síntese de éster etílico do ácido 3-[6-(3-cloro- 1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-naftalen-2-il]-propanoico
[00490] (3-Cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-metanol (380 mg, 1,71 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 134-2 e éster etílico do ácido 3-(6- hidróxi-naftalen-2-il)-propanoico (417 mg, 1,71 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 141-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 139-2 para se obter o composto do título (500 mg, 65%). Exemplo 141: Síntese do ácido 3-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5- ilmetóxi)-naftalen-2-il]-propanoico
Figure img0162
[00491] O éster etílico do ácido 3-[4-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5- ilmetóxi)-2-fluoro-fenil]-propanoico (500 mg, 1,11 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 141-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (333 mg, 71%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,72(s, 1H), 7,68(m, 2H), 7,57(s, 1H), 7,37(s, 2H), 7,23(m, 4H), 5,26(s, 2H), 4,65(m, 1H), 3,08(t, 2H), 2,75(t, 2H), 1,50(d, 6H) Exemplo de Preparação 142-1: Síntese de (3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- il)-metanol
[00492] O éster metílico do ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- carboxílico (200 mg, 0,79 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 92-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 44 para se obter o composto do título (163 mg, 92%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,64 (s, 1H), 7,43(m, 2H), 4,79(m, 3H), 1,83(br s, 1H), 1,56(d, 6H) Exemplo de Preparação 142-2: Síntese de 6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol- 5-ilmetóxi)-naftaleno-2-carbaldeído
[00493] (3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-metanol (163 mg, 0,73 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 142-1 e 6-hidroxinaftaleno-2- carbaldeído (178 mg, 0,73 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 139-2 para se obter o composto do título (174 mg, 63%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,08(s, 1H), 8,25(s, 1H), 7,90(m, 2H), 7,79(m, 2H), 7,52(d, 1H), 7,45(d, 1H), 7,31(m, 2H), 5,29(s, 2H), 4,79(m, 1H), 1,56(d, 6H) Exemplo 142: Síntese do ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0163
[00494] 6-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (174 mg, 0,46 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 142-2 e ácido azetidina-3-carboxílico (93 mg, 0,92 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo 3 para se obter o composto do título (90 mg, 42%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 8,78(s, 1H), 8,32(s, 1H), 7,78(d, 1H), 7,73(d, 1H), 7,67(s, 1H), 7,44(s, 1H), 7,35(m, 1H), 7,20(m, 1H), 5,35(s 2H), 5,18(m, 1H), 3,64(s, 2H), 3,39(m 2H), 3,21(m, 3H), 1,46(d, 6H) Exemplo de Preparação 143-1: Síntese do éster metílico do ácido 3-cloro-1- isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxílico
[00495] O éster metílico do ácido 1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridina- 5-carboxílico (451 mg, 2,07 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 104-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 3-1 para se obter o composto do título (392 mg, 75%). Exemplo de Preparação 143-2: Síntese de (3-cloro-1-isopropil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-5-il)-metanol
[00496] O éster metílico do ácido 3-cloro-1-isopropil-1H-pirrol[2,3- b]piridina-5-carboxílico (392 mg, 1,55 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 143-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 44 para se obter o composto do título (297 mg, 85%). Exemplo de Preparação 143-3: Síntese de 6-(3-cloro-1-isopropil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-5-ilmetóxi)-naftaleno-2-carbaldeído
[00497] (3-Cloro-1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-metanol (297 mg, 1,32 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 143-2 e 6- hidroxinaftaleno-2-carbaldeído (322 mg, 1,32 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 139-2 para se obter o composto do título (314 mg, 63%). Exemplo de Preparação 143-4: Síntese do éster etílico do ácido { {6-(3-cloro- 1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetill-metil- amino}-acético
[00498] 6-(3-Cloro-1-isopropil-1H-pirrol{2,3-b]piridin-5-ilmetóxi)- naftaleno-2-carbaldeído (314 mg, 0,83 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 143-3 e cloridrato de ester etílico de sarcosina (152 mg, 0,83 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (300 mg, 75%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,46 (s, 1H), 8,03(d, 1H), 7,70(m, 3H), 7,48(1H), 7,25(m, 2H), 7,21(dd, 1H), 5,25(s, 2H), 5,19(m, 1H), 4,17(q, 1H), 3,78(s, 2H), 3,27(s, 2H), 2,41(s, 3H), 1,49(d, 6H), 1,25(t, 3H) Exemplo 143: Síntese do ácido {[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-5-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetil]-metil-amino}-acético
Figure img0164
[00499] O éster etílico do ácido {[6-(3-Cloro-1-isopropil-1H- pirrol{2,3-b]piridin-5-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetil]-metil-amino}-acético (300 mg, 0,62 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 143-4 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (219 mg, 78%). RMN: 1H-RMN (400 HMz, DMSOd6); δ 8,46(s, 1H), 8,04(s, 1H), 7,89(s, 1H), 7,56(m, 3H), 7,45(m, 2H), 7,20(m, 1H), 5,31(s, 2H), 5,06(m, 1H), 3,85(s, 2H), 3,24(s, 2H), 2,33(s, 3H), 1,42(d, 6H) Exemplo de Preparação 144-1: Síntese de Éster etílico do ácido {[6-(3-cloro- 1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetil]-metil-amino}-acético
[00500] 6-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (224 mg, 0,59 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 142-2 e cloridrato do éster etílico de sarcosina (129 mg, 0,59 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (220 mg, 78%). Exemplo 144: Síntese do Ácido {[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetil]-metil-amino}-acético
Figure img0165
[00501] O éster etílico do ácido {[6-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol- 5-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetil]-metil-amino}-acético (220 mg, 0,46 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 144-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (141 mg, 68%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 7,76(m, 5H), 7,57(m, 1H), 7,45(m, 2H), 7,22(m, 1H), 5,30(s, 2H), 4,96(m, 1H), 3,95(s, 2H), 3,39(s, 2H), 2,42(s, 3H), 1,42(d, 6H) Exemplo de Preparação 145-1: Síntese de 6-hidróxi-1-metil-3,4-di-hidro- naftaleno-2-carbaldeído
[00502] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na WO 2006/064757 Al. RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,25 (s, 1H), 9,95 (br, s, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,72 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,35 (t, 2H) Exemplo de Preparação 145-2: Síntese de 6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol- 5-ilmetóxi)-1-metil-3,4-di-hidro-naftaleno-2-carbaldeído
[00503] (3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-metanol (300 mg, 1,34 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 142-1 e 6-hidróxi-1-metil-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (252 mg, 1,34 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 145-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 139-2 para se obter o composto do título (360 mg, 68%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 10,31 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 6,90 (dd, J = 2,45 Hz, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,81-4,76 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 145-3: Síntese de Éster etílico do ácido {[6-(3-cloro- 1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1-metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]- metil-amino}-acético
[00504] 6-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1-metil-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (180 mg, 0,46 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 145-2 e cloridrato do ester etílico de sarcosina (139 mg, 0,91 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (120 mg, 52%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,72 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (t, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,57 (d, 6H), 1,27 (t, 3H) Exemplo 145: Síntese do Ácido {[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-1-metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetill-metil-amino}-acético
Figure img0166
[00505] Éster etílico do ácido {[6-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-1-metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-metil-amino}-acético (120 mg, 0,24 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 145-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (40 mg, 36%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 7,71 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,80 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,79-4,76 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,73 (t, 2H). 2,64 (s, 3H), 2,36 (t, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,56 (d, 6H) Exemplo de Preparação 146-1: Síntese de Éster metílico do ácido 1-[6-(3- cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1-metil-3,4-di-hidro-naftalen-2- ilmetil]azetidina-3-carboxílico
[00506] 6-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1-metil-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (180 mg, 0,46 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 145-2 e cloridrato do éster metílico do ácido azetidina-3- carboxílico (137 mg, 0,91 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (180 mg, 78%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,72 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,82-4,76 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,36-3,27 (m 5H), 2,69 (t, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,57 (d, 6H) Exemplo 146: Síntese do ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-1-metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0167
[00507] Éster metílico do ácido 1-[6-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol- 5-ilmetóxi)-1-metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]azetidina-3-carboxílico (180 mg, 0,36 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 146-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (90 mg, 52%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,04-5,00 (m, 1H), 3,98-3,74 (m, 4H), 3,46 (br, s, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,21 (t, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,48 (d, 6H) Exemplo de Preparação 147-1: Síntese do éster metílico do ácido 1-isopropil- 1H-pirazol[3,4-b]piridina-5-carboxílico
[00508] O ácido 1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-5-carboxílico (300 mg, 1,46 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 95-4 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml) e depois 0,25 M de solução de éter dietílico de diazometano (7 ml, 1,75 mmol) também foi lentamente adicionado às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e destilado sob pressão reduzida para se obter o composto do título (260 mg, 81%). Exemplo de Preparação 147-2: Síntese do éster metílico do ácido 3-cloro-1- isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-5-carboxílico
[00509] Éster metílico do ácido 1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridina- 5-carboxílico (260 mg, 1,18 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 147-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 3-1 para se obter o composto do título (204 mg, 68%). Exemplo de Preparação 147-3: Síntese de (3-cloro-1-isopropil-1H- pirazol[3,4-b]piridin-5-il)-metanol
[00510] 3-Cloro-1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-5-carboxílico éster metílico do ácido (204 mg, 0,80 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 147-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 44 para se obter o composto do título (153 mg, 85%). Exemplo de Preparação 147-4: Síntese de 6-(3-cloro-1-isopropil-1H- pirazol[3,4-b]piridin-5-ilmetóxi)-naftaleno-2-carba ldeído
[00511] (3-Cloro-1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)-metanol (153 mg, 0,68 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 147-3 e 6- hidroxinaftaleno-2-carbaldeído (166 mg, 0,68 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 139-2 para se obter o composto do título (152 mg, 59%). Exemplo de Preparação 147-5: Síntese de 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H- pirazol[3,4-b]piridin-5-ilmetóxi)-naftalen-2-ilm etil]azetidina-3-carboxílico éster metílico do ácido
[00512] 6-(3-Cloro-1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-ilmetóxi)- naftaleno-2-car baldeído (152 mg, 0,40 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 147-4 e ácido azetidina-3-carboxílico metiléster cloridrato (121 mg, 0,80 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (157 mg, 82%). Exemplo 147: Síntese de ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-pirazol[3,4- b]piridin-5-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0168
[00513] O éster metílico do ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H- pirazol[3,4-b]piridin-5-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetil]azetidina-3-carboxílico (157 mg, 0,33 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 147-5 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (86 mg, 56%). RMN: 1H-RMN (400HMz, DMSOd6); δ 8,81(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,77(m, 3H), 7,48(s, 1H), 7,38(d, 1H), 7,24(m, 1H), 5,40(s, 2H), 5,22(m, 1H), 3,68(s, 2H), 3,43(m, 2H), 3,23(m, 2H), 1,50(d, 6H) Exemplo de Preparação 148-1: Síntese do éster etílico do ácido 1-[6-(3-cloro- 1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1-metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]- piperidina-4-carboxílico
[00514] 6-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1-metil-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (2,5 g, 6,33 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 145-2 e éster etílico do ácido piperidina-4-carboxílico (2,0 ml, 12,66 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (3,0 g, 88%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); 7,71 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,12 (q 2H), 3,09 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,57 (d, 6H), 1,24 (t, 3H) Exemplo 148: Síntese do ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-1-metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico
Figure img0169
[00515] O éster etílico do ácido 1-[6-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol- 5-ilmetóxi)-1-metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico (3,0 g, 5,60 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 148-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (996 mg, 35%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 7,70 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,82 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,84 (s 2H), 3,38 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,07 (m, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 149-1: Síntese do éster etílico do ácido azepano-4- carboxílico, cloridrato
[00516] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na US2007/0225275. RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 9,55(br, s, 2H), 4,09(m, 2H), 3,41- 2,95(m, 4H), 2,68(br, s, 1H), 2,41-1,73(m, 6H), 1,22-1,10(m, 3H) Exemplo de Preparação 149-2: Síntese do éster etílico do ácido 1-[6-(3-cloro- 1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1-metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]- azepano-4-carboxílico
[00517] O 6-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1-metil-3,4- di-hidro-naftaleno-2-carbaldeído (180 mg, 0,46 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 145-2 e o cloridrato do éster etílico do ácido azepano-4- carboxílico (142 mg, 0,69 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 149-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (270 mg, 100%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); 7,71 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,12 (q 2H), 3,19 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,59 (m, 4H), 2,31 (t, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,57 (d, 6H), 1,24 (t, 3H) Exemplo 149: Síntese do ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-1-metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]azepano-4-carboxílico
Figure img0170
[00518] O éster etílico do ácido 1-[6-(3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol- 5-ilmetóxi)-1-metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]azepano-4-carboxílico (270 mg, 0,49 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 149-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (225 mg, 88%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 7,71 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,82 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,07 (m, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 150-1: Síntese de 1-cloro-6-hidróxi-3,4-di-hidro- naftaleno-2-carbaldeído
[00519] O composto do título foi obtido de acordo com o método descrito na EP 1760071 Al. RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 10,30 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,62 (t, 2H) Exemplo de Preparação 150-2: Síntese de 1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftaleno-2-carbaldeído
[00520] (3-Cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-metanol (300 mg, 1,34 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 142-1 e 1-cloro-6-hidróxi-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (252 mg, 1,34 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 150-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 139-2 para se obter o composto do título (360 mg, 68%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 10,31 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 6,90 (dd, J = 2,45 Hz, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,81-4,76 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 150-3: Síntese do éster metílico do ácido 1-[1-cloro- 6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2- ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
[00521] 1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (190 mg, 0,45 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 150-2 e cloridrato do éster metílico do ácido pirrolidina carboxílico (150 mg, 0,90 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (80 mg, 33%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); 7,71 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,70 (s 3H), 3,44 (s, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,89 (t, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,57 (d, 6H) Exemplo 150: Síntese do ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol- 5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetill-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0171
[00522] O éster metílico do ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil- 1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3- carboxílico (80 mg, 0,15 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 150-3 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (43 mg, 56%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 7,70 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,02-2,54 (m, 6H), 2,32 (m, 2H), 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 151-1: Síntese do éster metílico do ácido (R)-1-[1- cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2- ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
[00523] 1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (100 mg, 0,24 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 150-2 e cloridrato do éster metílico do ácido (R)-pirrolidina carboxílico (80 mg, 0,48 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (56 mg, 42%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3.,68 (s 3H), 3,43 (s, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,89 (t, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,57 (d, 6H) Exemplo 151: Síntese do ácido (R)-1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0172
[00524] O éster metílico do ácido (R)-1-[1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil- 1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3- carboxílico (56 mg, 0,10 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 151-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (22 mg, 42%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3); 7,70 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,74-2,18 (m, 6H), 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 152-1: Síntese do Éster metílico do ácido 1-[1-cloro- 6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2- ilmetil]-3-metil-pirrolidina-3-carboxílico
[00525] 1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (79 mg, 0,19 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 150-2 e cloridrato do éster metílico do ácido 3-metil-pirrolidina carboxílico (70 mg, 0,39 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (90 mg, 89%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,68 (s 3H), 3,41 (s, 2H), 3,03 (d, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,57 (d, 6H), 1,33 (s, 3H) Exemplo 152: Síntese do Ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol- 5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-3-metil-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0173
[00526] Éster metílico do ácido 1-[1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-3-metil-pirrolidina-3- carboxílico (90 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 152-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (32 mg, 36%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3); 7,71 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 1,81 (m, 1H), 1,57 (d, 6H), 1,33 (s, 3H) Exemplo de Preparação 153-1: Síntese de Éster etílico do ácido 1-[1-cloro-6- (3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]- piperidina-4-carboxílico
[00527] 1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (2,1 g, 5,06 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 150-2 e éster etílico do ácido piperidina-4-carboxílico (1,6 ml, 10,11 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (2,0 g, 71%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,56 (d, 6H), 1,25 (t, 3H) Exemplo 153: Síntese do ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol- 5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico
Figure img0174
[00528] O éster etílico do ácido 1-[1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico (2,0 g, 3,59 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 153-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (1,1 g, 58%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3); δ 7,71 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 1,81 (m, 1H), 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 154-1: Síntese do éster etílico do ácido 1-[1-cloro-6- (3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]- fluoro-piperidina-4-carboxílico
[00529] 1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (50 mg, 0,12 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 150-2 e éster etílico do ácido 4-fluoro-piperidina-4-carboxílico (50 mg, 0,24 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (53 mg, 75%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,23 (q 2H), 3,34 (s, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,57 (d, 6H), 1,31 (t, 3H) Exemplo 154: Síntese do ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol- 5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-4-fluoro-piperidina-4-carboxílico
Figure img0175
[00530] O éster etílico do ácido 1-[1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-fluoro-piperidina-4- carboxílico (53 mg, 0,09 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 154-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (27 mg, 56%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3); δ 7,70 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 155-1: Síntese do éster etílico do ácido 1-[1-cloro-6- (3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]- piperidina-3-carboxílico
[00531] 1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (100 mg, 0,24 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 150-2 e éster etílico do ácido piperidina-3-carboxílico (0,07 ml, 0,48 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (100 mg, 75%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,11 (q 2H), 3,48 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,76 (t, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,23 (t, 3H) Exemplo 155: Síntese do ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol- 5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0176
[00532] O éster etílico do ácido 1-[1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-3-carboxílico (100 mg, 0,18 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 155-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (37 mg, 39%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3); δ 7,71 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,89-2,73 (m, 3H), 2,58-2,32 (m, 4H), 2,07 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 156-1: Síntese do Éster etílico do ácido (S)-1-[1- cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2- ilmetil]-piperidina-3-carboxílico
[00533] O 1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4- di-hidro-naftaleno-2-carbaldeído (300 mg, 0,72 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 150-2 e o éster etílico do ácido (S)-piperidina-3-carboxílico (0,21 ml, 1,44 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (263 mg, 65%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,47 (m, 4H), 1,86 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,56 (m, 8H), 1,23 (t, 3H) Exemplo 156: Síntese do Ácido (S)-1-11-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0177
[00534] Éster etílico do ácido (S)-1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil- 1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetill-piperidina-3- carboxílico (263 mg, 0,47 mmol) foi obtido no Exemplo de Preparação 156-1 reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (120 mg, 48%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,70 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,80 (m, 3H), 2,46 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,55 (d, 6H) Exemplo de Preparação 157-1: Síntese do éster etílico do ácido (R)-1-[1- cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2- ilmetil]-piperidina-3-carboxílico
[00535] 1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (212 mg, 0,51 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 150-2 e éster etílico do ácido (R)-piperidina-3-carboxílico (0,15 ml, 1,01 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (213 mg, 75%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,47 (m, 4H), 1,86 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,56 (m, 8H), 1,23 (t, 3H) Exemplo 157: Síntese do ácido (R)-1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0178
[00536] O éster etílico do ácido (R)-1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil- 1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-3- carboxílico (213 mg, 0,38 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 157-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (109 mg, 54%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,70 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,80 (m, 3H), 2,46 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,55 (d, 6H) Exemplo de Preparação 158-1: Síntese do éster etílico do ácido 1-[1-cloro-6- (3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]- 3-fluoro-piperidina-3-carboxílico
[00537] 1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (70 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 150-2 e o éster etílico do ácido 3-fluoro-piperidina-3-carboxílico (72 mg, 0,34 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (60 mg, 59%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,21 (m 2H), 3,48 (d, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,78 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,57 (d, 6H), 1,28 (t, 3H) Exemplo 158: Síntese do ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol- 5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-3-fluoro-piperidina-3-carboxílico
Figure img0179
[00538] O éster etílico do ácido 1-[1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H- indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-3-fluoro-piperidina-3- carboxílico (60 mg, 0,10 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 158-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (29 mg, 53%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3); δ 7,70 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 5H), 1,86 (m, 3H), 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 159-1: Síntese de 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil- 1H-pirazol[3,4-b[piridin-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftaleno-2-carbaldeído
[00539] (3-Cloro-1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b[piridin-5-il)-metanol (3,7 g, 16,39 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 147-3 e hidróxi-3,4-di-hidro-naftaleno-2-carbaldeído (2,3 g, 10,92 mmol) Exemplo de Preparação 150-1 foram reagidos de acordo com descrito no Exemplo de Preparação 139-2 para se obter o composto do título (1,0 g, 15%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3); δ 10,33 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,28 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,57 (d, 6H) Exemplo de Preparação 159-2: Síntese do Éster etílico do ácido 1-[1-cloro-6- (3-cloro-1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro- naftalen-2-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico
[00540] 1-[1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftaleno-2-carbaldeído (1,0 g, 2,40 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 159-1 e éster etílico do ácido piperidina-4-carboxílico (0,73 ml, 4,80 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (1,0 g, 75%). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3); δ 8,61 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,56 (d, 6H), 1,23 (t, 3H) Exemplo 159: Síntese do Ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H- pirazol[3,4-b]-piridin-5-il-metóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina- 4-carboxílico
Figure img0180
[00541] Éster etílico do ácido 1-[1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H- pirazol[3,4-b[piridin-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetill-piperidina-4- carboxílico (1,0 g, 1,79 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 159-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (890 mg, 94%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 8,60 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,56 (d, 6H) Exemplo de Preparação 160-1: Síntese de 5-bromo-1-sec-butil-1H- pirazol[3,4-b]piridina e 5-bromo-2-isopropil-2H-pirazol[3,4-b]piridina
[00542] 5-Bromo-1H-pirazol[3,4-b]piridina (1,25 g, 6,31 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 95-1 e iodeto de sec-butila (2,2 ml, 13,64 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 1-1 para se obter 5-bromo-1-sec-butil-1H-pirazol[3,4-b]piridina (715 mg, 48%) que primariamente passou por uma coluna de cromatografia e subsequentemente para se obter a 5-bromo-2-isopropil-2H-pirazol[3,4- b]piridina (150 mg, 10%) que em segundo lugar passou por uma coluna de cromatografia. RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 8,51 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 4,99 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,56 (d, 3H), 0,75 (t, 3H) (5-bromo-1-sec-butil-1H-pirazol[3,4-b]piridina) Exemplo de Preparação 160-2: Síntese de 5-bromo-1-sec-butil-3-cloro-1H- pirazol[3,4-b]piridina
[00543] 5-Bromo-1-sec-butil-1H-pirazol[3,4-b]piridina (370 mg, 1,46 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 160-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 3-1 para se obter o composto do título (320 mg, 76%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 8,59 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 5,02 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,58 (d, 3H), 0,81 (t, 3H) Exemplo de Preparação 160-3: Síntese de 1-sec-butil-3-cloro-1H-pirazol[3,4- b]piridina-5-carbonitrila
[00544] 5-Bromo-1-sec-butil-3-cloro-1H-pirazol[3,4-b]piridina (320 mg, 1,11 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 160-2 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 95-3 para se obter o composto do título (115 mg, 44%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 8,78 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,61 (d, 3H), 0,81 (t, 3H) Exemplo de Preparação 160-4: Síntese do ácido 1-sec-butil-3-cloro-1H- pirazol[3,4-b]piridina-5-carboxílico
[00545] 1-sec-Butil-3-cloro-1H-pirazol[3,4-b]piridina-5-carbonitrila (115 mg, 0,49 mmol) obtida no Exemplo de Preparação 160-3 foi reagida de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 95-4 para se obter o composto do título (124 mg, 100%). Exemplo de Preparação 160-5: Síntese do éster metílico do ácido 1-sec-butil- 3-cloro-1H-pirazol[3,4-b]piridina-5-carboxílico
[00546] O ácido 1-sec-Butil-3-cloro-1H-pirazol[3,4-b]piridina-5- carboxílico (124 mg, 0,49 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 160-4 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 147-1 para se obter o composto do título (70 mg, 53%). Exemplo de Preparação 160-6: Síntese de (1-sec-butil-3-cloro-1H-pirazol[3,4- b]piridin-5-il)-metanol
[00547] O éster metílico do ácido 1-sec-butil-3-cloro-1H-pirazol[3,4- b]piridina-5-carboxílico (70 mg, 0,26 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 160-5 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 44 para se obter o composto do título (50 mg, 80%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 8,57 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,56 (d, 3H), 0,78 (t, 3H) Exemplo de Preparação 160-7: Síntese de 6-(1-sec-butil-3-cloro-1H- pirazol[3,4-b]piridin-5-ilmetóxi)-1-cloro-3,4-di-hidro-naftaleno-2-carbaldeído
[00548] (1-sec-Butil-3-cloro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)-metanol (80 mg, 0,33 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 160-6 e 1-cloro-6-hidróxi- 3,4-di-hidro-naftaleno-2-carbaldeído (68 mg, 0,33 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 150-1 foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 139-2 para se obter o composto do título (50 mg, 36%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3); δ 10,32 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,55 (d, 3H), 0,78 (t, 3H) Exemplo de Preparação 160-8: Síntese do éster etílico do ácido 1-[6-(1-sec- butil-3-cloro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-ilmetóxi)-1-cloro-3,4-di-hidro- naftalen-2-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico
[00549] 6-(1-sec-Butil-3-cloro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-ilmetóxi)-1- cloro-3,4-di-hidro-naftaleno-2-carbaldeído (140 mg, 0,33 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 160-7 e éster etílico do ácido piperidina-4-carboxílico (0,1 ml, 0,65 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (200 mg, 100%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3); δ 8,61 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,11 (q 2H), 3,30 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,09 (m, 3H), 1,88 (m, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,54 (d, 3H), 1,24 (t, 3H), 0,78 (t, 3H) Exemplo 160: Síntese do ácido 1-[6-(1-sec-butil-3-cloro-1H-pirazol[3,4- b]piridin-5-ilmetóxi)-1-cloro-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil-1-piperidina-4- carboxílico
Figure img0181
[00550] O éster etílico do ácido 1-[6-(1-sec-Butil-3-cloro-1H- pirazol[3,4-b[piridin-5-ilmetóxi)-1-cloro-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]- piperidina-4-carboxílico (200 mg, 0,35 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 160-8 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (106 mg, 56%). RMN: 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 8,60 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,65 (s 2H), 3,20 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,07 (m, 3H), 1,90 (m, 3H), 1,55 (d, 3H), 0,78 (t, 3H) Exemplo de Preparação 161-1: Síntese do éster metílico do ácido 1-[1-cloro- 6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2- ilmetil]-3-fluoro-pirrolidina-3-carboxílico
[00551] 1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di- hidro-naftaleno-2-carbaldeído (204 mg, 0,49 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 150-2 e cloridrato do éster metílico do ácido 3-fluoro-pirrolidina carboxílico (180 mg, 0,98 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparação 14-4 para se obter o composto do título (163 mg, 61%). RMN: 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,05 (m, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,51 (t, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,57 (d, 6H) Exemplo 161: Síntese do ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol- 5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-3-fluoro-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0182
[00552] O éster metílico do ácido 1-[1-Cloro-6-(3-cloro-1-isopropil- 1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-3-fluoro-pirrolidina- 3-carboxílico (163 mg, 0,30 mmol) obtido no Exemplo de Preparação 161-1 foi reagido de acordo com o método descrito no Exemplo 1 para se obter o composto do título (78 mg, 49%). RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3); δ 7,71 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,81 (m, 1H), 1,57 (d, 6H)
[00553] Exemplo Experimental 1: Avaliação da capacidade indutora de Ca2+ do composto de teste usando uma linhagem de célula que expressa esfingosina-1-fosfato humano
(1) Método de Teste
[00554] As células CHO (Ovário do hamster chinês) que superexpressam o receptor da esfingosina-1-fosfato 1 humano (receptor de S1P1) que reage com esfingosina-1-fosfato (S1P) são usadas para um método de teste funcional em que um aumento de cálcio indica uma eficácia terapêutica de um composto agonista. As células CHO-K1, que são usadas para preparar uma linhagem de célula estável, não apresentam nenhuma mudança na concentração de cálcio pelo S1P e assim elas são boas para checar sinais de receptores de S1P humanos depois da transfecção de cada subtipo das células com os receptores.
[00555] Para preparar as células CHO que superexpressam S1P1 a 51P5 humanos, clones humanos para cada subtipo tendo HA no resíduo de terminal N (S1P1: EDG010TN00, S1P2: EDG020TN00, S1P3: EDG030TN00, S1P4: EDG060TN00, S1PS: EDG080TN00) foram adquiridos da Missouri S&T cDNA Resource Center e cotransfectados com a subunidade alfa da proteína G (G-alfa-16) nas células CHO-K1. Depois de separar as células pela FACS (classificação de célula ativada por fluorescência, LK BioScience, JSAN) usando anticorpos HA (MACS, Anti- HA-PE), elas foram seletivamente cultivadas no meio com 10% de FBS (Gibco, USA), 0,5 mg/ml de Geneticina (Gibco) e 0,2 mg/ml de Higromicina B F12 (Gibco) para se obter as células desejadas.
[00556] Um kit de medição de cálcio (kit de ensaio Calcium 5, Molecular Devices) foi usado para selecionar um composto agonista. O princípio da medição de cálcio é que os corantes sensíveis ao cálcio são aplicados ás células, eles entram no citoplasma das células durante a incubação e quando um ligando se liga a um certo receptor para liberar cálcio no citoplasma, os corantes se ligam ao dito cálcio para induzir fluorescência que é medida. Este método de teste pode sensivelmente medir apenas a mudança na concentração do cálcio intracelular porque qualquer mudança que possa ocorrer fora das células é mascarada por um corante de mascaramento.
[00557] O procedimento experimental foi como segue. Um dia antes da medição do cálcio, as células CHO que superexpressam hS1P1 a hS1P5 foram dispensadas em uma placa de 96 reservatórios (reservatório preto de fundo claro) em 3 x 104 células por reservatório e cultivadas a 37°C sob condições de dióxido de carbono a 5% por um dia. 100 μl de corantes de cálcio misturados com Tampão de Ensaio (1 x HBSS, 20 mM de HEPES, 2,5 mM de probenecid, pH 7,4) foram dispensados na solução de cultura em reservatórios e cultivados a 37°C por uma hora. Os compostos de teste foram dissolvidos em 100% de DMSO para preparar 1 μl de solução para cada concentração e cada solução foi misturada com 199 μl de Tampão de Ensaio tal que as concentrações foram 50, 5, 0,5, 0,05, 0,005 e 0,0005 μM. A placa cultivada com os caorantes de cálcio foi colocada em FlaxstationI-I (Molecular Devices) e os compostos de teste preparados (as concentrações finais dos compostos de teste: 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001 e 0,0001 μM) foram programados para serem automaticamente inoculados em 50 μl para cada reservatório. Para um total de 90 segundos, os valores de RFU (unidade de fluorescência relativa) foram medidos. O valor de Referência (S1P substância 1 μM) deduzindo o valor em branco foi ajustado como 100% e os valores de EC50 dos compostos de teste foram calculados pelo prisma.
(2) Resultados
[00558] Os resultados são mostrados pela EC50 (μM) na Tabela 1 abaixo. Na tabela, FTY-720 como Referência refere-se a um composto agonista de S1P, Fingolimod (nome comercial: Gilenya). Tabela 1 [Tabela 1]
Figure img0183
[00559] Como mostrado na Tabela 1 acima, pode ser entendido que os compostos agonistas do receptor de S1P de acordo com a presente invenção exibem uma atividade similar àquela da substância comparativa, Fingolimod. Exemplo Experimental 2: Avaliação da capacidade de induzir beta-arrestina do composto de teste usando uma linhagem de célula que expressa esfingosina-1-fosfato humano
(1) Método de Teste
[00560] Este experimento é intencionado a medir uma atividade de beta-arrestina que é um outro caminho da transdução de sinal de GPCR.
[00561] O procedimento experimental foi como segue. Um dia antes da medição da atividade, depois de dissolver as células S1P1 PathHunter eXpress, a solução da cultura de célula também foi colocada e inoculada em uma placa de 96 reservatórios em 100 μl para cada reservatório. No dia seguinte, os compostos de teste foram dissolvidos em 100% de DMSO para preparar 1 μl de solução para cada concentração e cada solução foi misturada com 9 μl da solução de cultura de célula tal que as concentrações foram 100, 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001 e 0,0001 μM. Cada 10 μl dos compostos de teste com concentrações diferentes foram colocados em placas que foram preparadas no dia anterior e cultivadas a 37°C por 90 minutos. Durante a cultura dos compostos de teste com as células, Reagentes de Detecção PathHunter foram preparados e depois de 90 minutos 55 μl dos reagentes foram colocados em cada reservatório da placa. Depois de cultivar na temperatura ambiente por 60 minutos, os valores de cada reservatório da placa foram medidos usando um dispositivo de leitura de placa com lumisnescência.
[00562] Os níveis de atividade dos compostos de teste foram analisados por um programa de análise estatística, GraphPad Prism. O composto S1P foi usado como um controle positivo e solvente DMSO foi usado como um controle negativo.
(2) Resultados
[00563] Os resultados são mostrados pela EC50 (μM) na Tabela 2 abaixo. Na tabela, FTY-720 como Referência refere-se a um composto agonista de S1P, Fingolimod (nome comercial: Gilenya). Tabela 2 [Tabela 2]
Figure img0184
[00564] Como um resultado da condução deste experimento, os compostos agonistas do receptor de S1P de acordo com a presente invenção apresentam atividade mais alta de ligação de beta-arrestina do que FTY-720. Isto significa que os presentes compostos podem ativar S1P1 IN VITRO em uma concentração menor do que o FTY-720, indicando eficácia relativamente mais alta do que o FTY720.
Exemplo Experimental 3: Avaliação da diminuição de linfócito no sangue periférico de rato Método Teste
[00565] A diminuição de linfócito no sangue pelo agonista de S1P1 foi avaliado usando um rato SD macho. Depois de adaptar um rato pesando cerca de 250 g a uma instalação de criação por uma semana, um composto de teste foi administrado de uma vez. Em 3 horas, 6 horas, 24 horas e 48 horas depois da administração, o sangue foi tirado de uma veia da cauda e cerca de 200 μl do sangue foram colocados em um tubo de EDTA enquanto se impede o mesmo de coagular, seguido pela medição do número de linfócitos no sangue. O número de linfócitos foi analisado por um dispositivo de examinação hematológica, Hemoanalisador. As doses dos compostos de teste foram 3 mg/kg para os compostos dos exemplos 52, 94, 108, 117, 142, 145, 146, 148 e 149 e de 1 mg/kg para os compostos dos exemplos 150, 151, 153, 154, 155, 158, 159 e 161.
Resultados
[00566] Os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo que representa o grau de diminuição no número de linfócito em 6 horas depois da administração (%). Na tabela, FTY-720 como Referência refere-se a um composto agonista de S1P, Fingolimod (nome comeercial: Gilenya). Tabela 3 [Tabela 3]
Figure img0185
[00567] Como mostrado na Tabela 3 acima, os compostos de acordo com a presente invenção exibem uma atividade forte de diminuição do número de linfócito em 6 horas depois da administração no teste farmacológico usando um rato.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula 1, ou um isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1]
Figure img0186
em que X representa C ou N, R1 representa alquila opcionalmente substituída, em que o substituinte opcional da alquila opcionalmente substituída é selecionado de halogênio, ciano, hidróxi, alquilóxi C1-C6, oxo e sulfonil não substituído ou substituído por alquila, R2 representa H, alquila opcionalmente substituída, halogênio, CN, CF3 ou COCF3, em que o substituinte opcional da alquila opcionalmente substituída é selecionado de halogênio, ciano, hidróxi, alquilóxi C1-C6, oxo e sulfonil não substituído ou substituído por alquila, W representa C, N, C-alcóxi, C-halogênio ou C-CN, Q representa CH2O ou
Figure img0187
S é selecionado dos seguintes resíduos:
Figure img0188
em que m e n representa independentemente 0, 1, 2 ou 3, R3 a R10 representam independentemente H, alquila, halogênio, halogenoalquil ou alcoxialquila, R11 representa H,
Figure img0189
ou
Figure img0190
e R12 representa OH, NH2,
Figure img0191
Figure img0192
2. Composto, ou isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que S é selecionado dos seguintes grupos:
Figure img0193
Figure img0194
em que R3 a R10 representam independentemente H, metila, etila, fluoreto, cloreto, halogenometila, halogenoetila, alcoximetila ou alcoxietila, R11 representa H,
Figure img0195
R12 representa OH, NH2,
Figure img0196
3. Composto, ou isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-benzil}-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil]-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-(4-{5-[1-isopropil-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1H-indol- 5-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-3-metil-benzil)-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(1-isobutil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-benzil}-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-benzilamino}-propanoico; ácido {4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- fenóxi}-acético; ácido {4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-fenóxi}-acético; ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-fenóxi}-propanoico; ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-benzil}-piperidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-benzil}-piperidina-3-carboxílico; ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-benzil}-piperidina-4-carboxílico; ácido (S)-1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3-metil-benzil}-pirrolidina-3-carboxílico; ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3-metil-benzil}-metilamino)-acético; ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-benzilamino}-propanoico; ácido 3-{3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-2-metil-fenil}-propanoico; ácido 1-{3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-benzil}-azetidina-3-carboxílico; ácido {3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- benzilaminol-acético; ácido ({3-ílico5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzil}-metil-amino)-acético; ácido (1S,3R)-3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilamino}-ciclopentanocarboxílico; ácido 3-({4-ílico5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-metil-amino)-propanoico; ácido 1-{3-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-2-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico; 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin -2-il]-acético; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico; [5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-indan-1- ol; 2-{4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- indan-1-ilamino}-etanol; (S)-2-amino-3-hidróxi-1-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il-propan-1-on; 2-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propan-1,3-diol; N-{(S)-4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- indan-1-il}-metanossulfonamida; N-{(S)-4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- indan-1-il}-acetamida; N-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-acetamida; N-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-metanosulfonamida; N-{5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-sulfamida; {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-amida do ácido 3-hidróxi-pirrolidina-1- carboxílico; 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; 7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-amida do ácido 3-hidróxi-azetidina-1- carboxílico; ácido {5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, fluoroacetato; 2-{5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-etanol; 5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-1,2,3,4- tetra-hidro-naftalen-1-ilamina, cloridrato; {4-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan- 1-il}-azetidin-3-ol; {5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-(2-hidróxi-etil)-acetamida; 2-{7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-etanol; {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-(2-metanosulfonil-etil)-amina, cloridrato; ácido {7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, cloridrato; N-(2-hidróxi-etil)-2-{7-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida; ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{3-metil-4-[5-(1-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-fenil}-propanoico; [5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-indan-1- ol; [5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; 2-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-etanol; ácido {6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, cloridrato; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- indan-1-ilóxi}-acético; 2-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-hidróxi-etil)-acetamida; 6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, cloridrato; ácido {6-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, cloridrato; ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- 5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, cloridrato; ácido 3-{4-[5-(7-cloro-2-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; 1-isopropil-5-[3-(1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-5-il]-1H-indol-3-carbonitrila, cloridrato; ácido 3-{4-[5-(2-ciclopentil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido {5-[5-(3-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, cloridrato; ácido 3-{4-[5-(1-benzil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(1-ciclopentil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(7-ciano-2-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(7-ciano-2-ciclopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3- metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(7-ciano-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propiônico; ácido 3-{5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il}-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, cloridrato; ácido 3-{6-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H -isoquinolin-2-il}-propanoico, cloridrato; ácido 3-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il}-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, cloridrato; ácido 3-{4-[5-(7-metóxi-2-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(7-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido 3-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,3-di-hidro-isoindol-2-il}-acético; ácido 3-{4-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético; ácido 3-{5-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il}-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico; ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato; ácido 3-{6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-5-metil-3,4-di-hidro1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato; ácido {5-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato; ácido 3-{5-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato; 6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; 5-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; 6-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-5- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; ácido {6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato; ácido 3-{6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato; ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético; 5-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; ácido {6- [5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato; ácido 3-{6-[5-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético; ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il] -3-metil-benzil}-metil-amino)-acético, trifluoroacetato; 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, cloridrato; ácido {5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato; ácido 3-{5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato; ácido {5-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético; amida do ácido 6-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-sulfônico; ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético; ácido 1-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico; amida do ácido 5-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-sulfônico; ácido {6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-acético, trifluoroacetato; ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-indan-1-il}-metil-amino)-acético; ácido 3-{6-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propanoico, trifluoroacetato; ácido (R)-2-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzilamino}-propanoico; ácido {4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-3-metil-benzilamino}acético, trifluoroacetato; ácido (etil-{4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}amino)-acético, trifluoroacetato; ácido (R)-2-({44541-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-benzil}-metil-amino)-propanoico; ácido ({4-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-benzil}-metil-amino)acético, trifluoroacetato; ácido {6-[5-(1-isopropil-3-metil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il}-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, trifluoroacetato; ácido ({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-benzil}-metil-amino)-acético, trifluoroacetato; ácido 3-({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-benzil}-metilamino)-propanoico, trifluoroacetato; ácido ({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-metil-amino)-acético, trifluoroacetato; ácido 3-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il}-2-metil-benzilamino}-propanoico, trifluoroacetato; ácido 3-({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-metil-amino)-propanoico, trifluoroacetato; ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-propanoico; ácido ({3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il}-2-metil-benzil}-metil-amino)-acético, trifluoroacetato; ácido 1-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-2-metil-benzil}-azetidina-3-carboxílico; ácido [(2-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)metil-amino]-acético, trifluoroacetato; ácido 1-(2-{3-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-piperidina-4-carboxílico; ácido 3-{6-[5-(3-ciclopropil-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-propanoico, trifluoroacetato; ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}-butírico, trifluoroacetato; ácido 3-{4-[5-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]- oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil-butírico, trifluoroacetato; ácido 1-{4-(1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-benzil]-ácido azetidina-3-carboxílico; ácido 3-{4-(1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-fenil}- propanoico; ácido 1-{4-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-3-metil- benzil]-azetidina-3-carboxílico; ácido {5-[1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il]-acético, trifluoroacetato; ácido [6-(1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-5-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, trifluoroacetato; ácido [6-(2-isopropil-2H-indazol-5-ilmetóxi)-5-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, trifluoroacetato; ácido [5-(2-isopropil-2H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il]-acético, trifluoroacetato; ácido 3-[4-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-2-flúor- fenil]-propanoico; ácido 3-[5-(1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il]-propanoico, trifluoroacetato; ácido 3-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indol-5-ilmetóxi)-naftalen- 2-il]-propanoico; ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)- naftalen-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico; ácido {[6-(3-cloro-1 -isopropil-1H-pirrol [2,3-b]piridin-5- ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetil]-metil-amino}-acético; ácido {[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)- naftalen-2-ilmetil]-metil-amino-1-acético; ácido {[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1-metil- 3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-metil-amino}-acético; ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1- metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]azetidina-3-carboxílico; ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5- ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico; ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1- metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil}-piperidina-4-carboxílico; ácido 1-[6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5-ilmetóxi)-1- metil-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-azepano-4-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico; ácido (R)-1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-3-metil-pirrolidina-3-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-4-flúor-piperidina-4-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-3-carboxílico; ácido (S)-1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-3-carboxílico; ácido (R)-1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-3-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-3-flúor-piperidina-3-carboxílico; ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-pirazol[3,4- b[piridin-5-ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-4- carboxílico; ácido 1-[6-(1-sec-butil-3-cloro-1H-pirazol[3,4-b[piridin-5- ilmetóxi)-1-cloro-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico; e ácido 1-[1-cloro-6-(3-cloro-1-isopropil-1H-indazol-5- ilmetóxi)-3,4-di-hidro-naftalen-2-ilmetil]-3-flúor-pirrolidina-3-carboxílico.
4. Uso de um composto, ou isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para tratar doenças autoimunes incluindo esclerose múltipla.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, ou isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 como um componente ativo, e um carreador farmacêutico, diluente, excipiente ou uma combinação dos mesmos.
6. Agonista do receptor de esfingosina-1-fosfato, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, ou isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 como um componente ativo.
7. Uso de um composto, ou isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para tratar ou prevenir doenças causadas pela infiltração de linfócito indesejada relacionada com esfingosina-1-fosfato.
8. Uso de um composto, ou isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para tratar ou prevenir distúrbios de imunorregulagem.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que os distúrbios de imunorregulagem são doenças autoimunes ou doenças inflamatórias crônicas selecionadas do grupo consistindo em lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide crônica, doenças inflamatórias do intestino, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ALS), arteriosclerose, aterosclerose, esclerodermia e hepatite autoimune.
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