CN114874209B - 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂 - Google Patents

噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN114874209B
CN114874209B CN202210572171.6A CN202210572171A CN114874209B CN 114874209 B CN114874209 B CN 114874209B CN 202210572171 A CN202210572171 A CN 202210572171A CN 114874209 B CN114874209 B CN 114874209B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
mmol
preparation
compound
oxadiazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210572171.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114874209A (zh
Inventor
陈慧芬
B·萨菲纳
D·肖尔
J·特雷特
E·维勒穆雷
M·沃尔格拉夫
S·沃德
陆爱军
R·拉鲁什-高蒂埃
F·博米尔
M·德里
L·康斯坦丁内亚努-福尔热
C·格兰德-梅特
L·莱皮西耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Priority to CN202210572171.6A priority Critical patent/CN114874209B/zh
Publication of CN114874209A publication Critical patent/CN114874209A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114874209B publication Critical patent/CN114874209B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂。具体而言，本发明涉及式I化合物及其可药用盐。此外，本发明涉及式I化合物的制备方法和使用其的方法以及含有所述化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗由TRPA1介导的疾病和病症，例如疼痛。

Description

噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
本申请为2018年3月7日提交的发明名称为“噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂”的PCT申请PCT/EP2018/055690的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段日期为2019年9月9日，申请号为201880016856.4。
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年3月7日提交的国际专利申请号PCT/CN2017/075843和2018年1月30日提交的PCT/CN2018/074543的优先权权益，将其全文合并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及噁二唑化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为瞬时受体电位(TRP)阳离子通道拮抗剂的用途。
背景技术
TRP通道是在人(和其它动物)的各种细胞类型的质膜上发现的一类离子通道。存在至少28种已知的人TRP通道，其基于序列同源性和功能被分成许多家族或组。瞬时受体电位阳离子通道亚家族A成员1(TRPA1)是非选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙的通量调节膜电位。已显示TRPA1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被许多反应性化合物例如丙烯醛、异硫氰酸烯丙酯、臭氧以及非反应性化合物例如烟碱和薄荷醇激活，因此被认为作为化学传感器起作用。
许多已知的TRPA1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛、刺激和神经源性炎症的刺激物。因此，预计TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活物的生物学作用的活性剂可用于治疗疾病例如哮喘及其恶化、慢性咳嗽和相关疾病，以及可用于治疗急性和慢性疼痛。最近，还显示组织损伤和氧化应激的产物(例如4-羟基壬烯醛和相关化合物)激活TRPA1通道。这一发现为小分子TRPA1拮抗剂在治疗与组织损伤、氧化应激和支气管平滑肌收缩相关的疾病中的应用提供了另外的理论依据，所述疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、职业性哮喘和病毒诱发的肺炎。此外，最近的研究结果已经将TRPA1通道的激活与疼痛感知增加相关联(Kosugi等人,J.Neurosci 27,(2007)4443-4451；Kremayer等人,Neuron 66(2010)671-680；Wei等人,Pain 152(2011)582-591)；Wei等人,Neurosci Lett 479(2010)253-256))，从而为小分子TRPA1抑制剂在治疗疼痛病症中的应用提供了另外的理论依据。
发明内容
在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物、其立体异构体、其互变异构体及其盐：
A选自取代和未取代的6-6稠合双环杂芳基、取代和未取代的5-6稠合双环杂芳基和取代和未取代的6-5稠合双环杂芳基。X选自键、C1-4亚烷基、-O-、-S-、-SO2-和-N(R1)-，其中R1选自H和C1-6烷基。B选自：(a)取代和未取代的C4-6环烷基，其中，当取代时，与噁二唑部分的键和与取代基的键不在相邻的环碳原子上；(b)通过碳-碳键与噁二唑部分结合的取代和未取代的稠合双环；(c)取代和未取代的稠合三环。
在其它实施方案中，提供了以下化合物、其立体异构体和其可药用盐：
在其它实施方案中，提供以下立体异构体化合物或其可药用盐：
在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
一些另外的实施方案提供了药物组合物，其包含上述化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其可药用盐，其用于医学治疗。
一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防呼吸疾病。
一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其可药用盐，其用于制备治疗或预防呼吸疾病的药物。
一些另外的实施方案提供了治疗哺乳动物的呼吸疾病的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其可药用盐，其用于调节TRPA1活性。
一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病症。
一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病症的药物中的用途。
一些另外的实施方案提供了用于调节TRPA1活性的方法，所述方法包括使TRPA1与如上所述的化合物或其可药用盐接触。
一些另外的实施方案提供了治疗哺乳动物的由TRPA1活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
发明详述
定义
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下特定术语和短语定义如下：
术语“部分”和“取代基”是指原子或化学键合的一组原子，其通过一个或多个化学键与另一个原子或分子连接，从而形成分子的一部分。
术语“取代的”是指该化合物或部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分替代。此类取代基包括但不限于卤素、-OH、-CN、氧代、烷氧基、烷基、烯基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基和杂环基。例如，术语“被卤素取代的烷基”是指烷基(如下文所定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代的事实(例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。
术语“烷基”是指具有1-20个碳原子的脂族直链或支链饱和烃部分。在特定实施方案中，烷基具有1至10个碳原子。在特定实施方案中，烷基具有1至6个碳原子。烷基基团可以任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。
本文所用的术语“亚烷基”是指具有1至12个碳原子的直链或支链饱和二价烃基，在另一个实施方案中是指具有1至6个碳原子，其中亚烷基可以任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
术语“亚烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳双键)的2-8个碳原子(C2-8)的直链或支链二价烃基，其中亚烯基可以是任选的被取代的。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、烯丙基(-CH2CH＝CH-)等。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基可以任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
“芳基”指具有5至16个碳环原子的单环、二环或三环芳族环的环状芳烃部分。双环芳环系统包括具有两个稠合的五元芳环(表示为5-5)、具有五元芳基环和稠合的六元芳基环(表示为5-6和6-5)以及具有两个稠合的六元芳环(表示为6-6)的稠合双环。芳基可以如本文所定义的任选被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基等。术语“芳基”还包括环状芳烃基团的部分氢化的衍生物，条件是环状芳烃基团的至少一个环是芳族的，其各自任选地被取代。
术语“杂芳基”表示具有5至16个环原子的芳族杂环单环、二环或三环环系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳。在一些方面，单环杂芳基环可以是5-6元。双环杂芳基环系统包括具有两个稠合的五元杂芳基环(表示为5-5)、具有五元杂芳基环和稠合的六元杂芳基环(表示为5-6和6-5)以及具有两个稠合的六元杂芳基环(表示为6-6)的稠合双环。该杂芳基可以如本文所定义的任选被取代。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，其是指取代基氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”表示其中烷基的氢原子中的一个或多个已经被相同或不同的卤素原子、特别是氟原子替代的烷基。卤代烷基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
术语“杂烷基”是指如本文所定义的直链或支链烷基，其在链中具有2至14个碳、2至10个碳或2至6个碳，其中一个或多个已被选自S、O、P和N的杂原子代替。杂烷基的非限制性实例包括烷基醚、仲和叔烷基胺、酰胺和烷基硫化物。
“环烷基”意指具有单环、二环(包括桥连二环)或三环并且在环中具有3-10个碳原子的饱和或部分不饱和碳环部分。环烷基部分可以任选被一个或多个取代基取代。在具体的实施方案中，环烷基含有3-8个碳原子(即(C3-C8)环烷基)。在另外的具体的实施方案中，环烷基含有3-6个碳原子(即(C3-C6)环烷基)。环烷基部分的实例包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及其部分不饱和(环烯基)衍生物(例如环戊烯基、环己烯基和环庚烯基)、二环[3.1.0]己基、二环[3.1.0]己烯基、二环[3.1.1]庚基和二环[3.1.1]庚烯基。环烷基部分可以以“螺环烷基”形式连接，例如“螺环丙基”：
“杂环”或“杂环基”是指4、5、6和7-元单环、7、8、9和10-元二环(包括桥连二环)或10、11、12、13、14和15-元二环的杂环部分，其是饱和的或部分不饱和的，在环中具有一个或多个(例如1、2、3或4个)选自氧、氮和硫的杂原子，其余环原子是碳。在一些方面，该杂环是杂环烷基。在特定实施方案中，杂环或杂环基是指4、5、6或7-元杂环。当用于提及杂环的环原子时，氮或硫也可以是氧化形式，并且氮可以被一个或多个(C1-C6)烷基取代。杂环可以在任何杂原子或碳原子上与其侧基连接，从而产生稳定的结构。任何杂环环原子都可以任选被一个或多个本文所述的取代基取代。所述饱和或部分不饱和的杂环的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂基、氧杂氮杂环庚三烯基(oxazepinyl)、硫杂氮杂环庚三烯基(thiazepinyl)、吗啉基和奎宁环基。术语杂环还包括其中杂环与一个或多个芳基、杂芳基或环烷基环稠合的基团，例如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂二环[3.1.0]己烷基、氮杂二环[3.1.1]庚烷基、八氢吲哚基或四氢喹啉基。
术语“稠合双环”表示包括两个稠合环的环系统，包括如本文其它地方所定义的桥连环烷基和桥连杂环烷基。所述环各自独立地为芳基、杂芳基、环烷基和杂环。在一些方面，所述环各自独立地为C5-6芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环。稠合双环体系的非限制性实例包括C5-6芳基-C5-6芳基、C5-6芳基-4-6元杂芳基和C5-6芳基-C5-6环烷基。
术语“稠合三环”表示包括三个稠合环的环系。所述环各自独立地为芳基、杂芳基、环烷基和杂环。在一些方面，所述环各自独立地为C5-6芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环。稠合三环体系的非限制性实例是C3-6环烷基-C3-6环烷基-C5-6芳基，例如C3环烷基-C5环烷基-C6芳基。
除非另有说明，否则术语“氢”是指氢原子部分(-H)，不是H2。
在本文的描述中，如果所描绘的结构与给予该结构的名称之间存在差异，则以所描绘的结构为准。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗体楔形或虚线表示，则结构或结构的一部分应解释为包括其所有立体异构体。然而，在某些情况下，当存在多个手性中心时，结构和名称可以表示为单一对映体以帮助描述相对的立体化学。
除非另有说明，否则术语“式……的化合物”是指选自该式所定义的化合物类的任意化合物(包括任意这类化合物的任意可药用盐或酯，另有说明的除外)。
术语“可药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面没有不合需要的性质。如本文所用，“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂，其与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。盐可以用无机酸和有机酸形成，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸；所述有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等。
本发明的化合物可以以可药用盐的形式存在。另一个实施方案提供了式I化合物的非可药用盐，其可用作分离或纯化式I化合物的中间体。本发明的化合物也可以以可药用酯的形式存在(即，式I的酸的甲酯和乙酯用作前药)。本发明的化合物也可以是溶剂化的，即水合的。溶剂化可以在制备过程中实现，或者可以发生，即，由最初无水的式I化合物的吸湿性质造成。
具有相同的分子式、但它们的原子键合的性质或顺序不同或它们的原子空间排列不同的化合物被称为“异构体”。它们的原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。非对映体是在一个或多个手性中心上具有相反构型的不是对映体的立体异构体。具有一个或多个不对称中心的彼此是不可叠加的镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同的基团键合，则可能有一对对映体。对映体可以用其一个或多个不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn，Ingold and Prelog的R-和S-排序规则或通过分子旋转偏振光平面的方式描述并指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以单独的对映体的形式或以其混合物的形式存在。含有等比例对映体的混合物称为“外消旋混合物”。在某些实施方案中，化合物富含至少约90％重量的单一非对映体或对映体。在其它实施方案中，化合物富含至少约95％、98％或99％重量的单一非对映体或对映体。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、区域异构体和单独的异构体(例如单独的对映体)都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明的化合物的所有立体异构形式均构成本发明的一部分，包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体，以及它们的混合物，例如外消旋混合物。在一些情况下，立体化学尚未确定或已临时分配。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，(-)或l表示化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们是彼此的镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映体，这类异构体的混合物通常称为对映体混合物。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指不具有光学活性的两种对映体的等摩尔混合物。可通过手性分离方法例如超临界流体色谱法(SFC)将对映体从外消旋混合物中分离出来。分离的对映体中手性中心上的构型的指定可以是暂时性的，出于示例性目的，如化合物(I)、(m)和(n)中描述，而立体化学是确定性的，例如来自X射线晶体学数据。
术语化合物的“治疗有效量”指有效预防、缓解或改善疾病的症状或延长所治疗的对象的存活的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域的技能范围内。本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化，并且可以以本领域已知的方式确定。这种剂量将根据每个具体病例中的个体需要进行调整，包括所施用的特定化合物、施用途径、所治疗的病症以及所治疗的患者。一般而言，在对体重约为70Kg的成年人进行口服或肠胃外施用的情况下，约0.1mg至约5,000mg、1mg至约1,000mg或1mg至100mg的日剂量可能是适合的，不过，在适合时可能超过上限或下限。日剂量可以以单剂量或多个分剂量施用，或者对于肠胃外施用，可以以连续输注的方式给予。
术语“可药用载体”旨在包括与药物施用相容的任何和所有材料，包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂，以及与药物施用相容的其它材料和化合物。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则可考虑将其用于本发明的组合物中。补充的活性化合物也可掺入组合物中。
用于制备本发明的组合物的有用的药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物可以是片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、散剂、肠溶衣制剂或其它受保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包在脂质-蛋白质囊泡中)、持续释放制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气雾剂等。载体可以选自：各种油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等张时)对于注射溶液而言。例如，用于静脉内施用的制剂包含活性成分的无菌水溶液，其通过将固体活性成分溶解在水中以产生水溶液并使溶液无菌来制备。适合的药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、滑石粉、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。可以向组合物中加入常规的药物添加剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。适合的药物载体以及它们的配制在E.W.Martin的Remington's PharmaceuticalSciences中有描述。在任何情况下，这些组合物均含有有效量的活性化合物以及适合的载体，以制备适当的剂型用于给接受者适当地施用。
在本发明的方法的实施中，治疗有效量的本发明的任意一种化合物或本发明的任意化合物或其可药用盐或酯的组合通过本领域已知的任何常规的且可接受的方法单独施用或组合施用。因此，化合物或组合物可以口服(例如口腔)施用、舌下施用、肠胃外(例如肌内、静脉内或皮下)施用、直肠(例如通过栓剂或洗涤剂)施用、透皮(例如皮肤电致孔)施用或通过吸入(例如通过气雾剂)施用，施用形式是固体、液体或气体剂型，包括片剂和混悬剂。所述施用可以以单个单位剂型进行，使用连续治疗或随意单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸联合的油乳剂或分散液的形式，或者是可生物降解的持续释放组合物的形式用于皮下或肌内施用。
化合物
本发明的一项实施方案提供式I化合物、其立体异构体、其互变异构体及其盐：
A选自取代和未取代的6-6稠合双环杂芳基、取代和未取代的5-6稠合双环杂芳基以及取代和未取代的6-5稠合双环杂芳基。
在某些方面，A是选自：
E是五元或六元杂芳基环，其中一个环碳原子任选被氧代取代。G是具有被氧代取代的一个环碳原子的六元杂芳环。Y1、Y2、Y3和Y4中的一个是-C(O)-，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的一至三个是氮，且Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中其它是碳。Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个或两个是氮，而Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中其它是碳。每个R2独立地选自H、氘、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN、卤素、卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-OH、-SO2-C1-4烷基、-C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮和NR14R15。R14和R15独立地选自H、取代和未取代的-C1-4烷基、取代和未取代的-C(O)-C1-4烷基、取代和未取代的C3-6环烷基、取代和未取代的3-至6-元杂环烷基、取代和未取代的-C1-4杂烷基和取代和未取代的-C1-4烷基-C(O)NR16R17，其中R16和R17独立地选自H和C1-4烷基。p为0、1或2。R3选自H、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN和卤素。q为0或1。
在一些方面，A是选自以下的稠合杂芳基部分：
在某些方面，R2各自独立地选自H、-D、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN、卤素、-C(O)CH3、-NH2、NHC1-4烷基，其中C1-4烷基任选地包含氧杂原子或-OH取代基，-NHC(O)-C1-4烷基、-NHCH2C(O)N(C1-4烷基)2、和包含一个氧杂原子-NH-C4-6杂环。在某些方面，R2各自独立地选自H、D、-CH3、-CN、-卤素、-NH2、-NHCH3、NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHC(O)CH3、-NHCH2C(O)N(CH3)2、且p是0或1。R3是选自H、-D、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN和卤素。在某些方面，R3是选自H、-D和-CN。
在某些方面，A是选自：
其中R2、R3、p和q如本文其它地方所定义。
在某些方面，A是选自：
其中R2、R3、p和q如本文其它地方所定义。
在某些方面，A是选自：
在某些方面，A是选自：
在某些方面，A是选自：
在某些方面，A是：
X选自键、C1-4亚烷基、-O-、-S-；-SO2-和-N(R1)-，其中R1是选自H和C1-6烷基。在某些方面，X是亚甲基。
B选自(a)取代和未取代的C4-6环烷基，其中，当取代时，与噁二唑部分的键和与取代基的键不在相邻的环碳原子上；(b)通过碳-碳键与噁二唑部分结合的取代和未取代的稠合双环；(c)取代和未取代的稠合三环。
在某些方面，B是下式的取代或未取代的C4-6环烷基：
其中：
R4是选自取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基和取代和未取代的萘基；R5和R6独立地选自H、-C1-4烷基、卤素和-OH；R12是选自取代和未取代的C1-4亚烷基和-O-；m是1或2；r是1或2；且w是0或1。
在某些方面，B是下式的取代和未取代的C4-6环烷基，或其立体异构体：
R4、R5、R6、R12、r和w如本文所定义。
在某些方面，R5和R6独立地选自H、-OH和F。
在某些方面，R4是：
其中R18各自独立地选自H、卤素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮和稠合芳基；且k是0-2。在某些方面，R18各自独立地选自H、Cl、-OCHF2、-OCF3、-OCH3和-CN。
在某些方面，当w是1时，R12是选自C1-4卤代亚烷基和C1-4亚烷基-酮。在某些方面，R12是选自二氟亚甲基、亚甲基-酮和-O-。
在某些方面，B是下式的取代和未取代的部分，或其立体异构体：
其中：
R18各自独立地选自H、卤素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮和稠合芳基；且k是0-2。在某些方面，R18各自独立地选自H、Cl、-OCHF2、-OCF3、-OCH3和-CN。
在某些方面，B是选自下式，及其立体异构体：
在某些方面，B是选自下式，及其立体异构体：
在某些方面，B是取代和未取代的稠合三环C3-6环烷基-C3-6环烷基-C5-6芳基。在某些方面，B是取代和未取代的C3环烷基-C5环烷基-C6芳基。
在某些方面，B是选自下式或其立体异构体：
其中R7是选自H、-C1-4烷基、卤素和-OH；J是-CH2-或-O-；s是0或1；y是0或1；R8各自独立地选自-H、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮；且t是0、1或2。在某些方面，R7是H。在某些方面，R8是选自H和Cl。在某些方面，J是-CH2-且y是1，或J是-O-且y是0或1。
在某些方面，B是选自下式或其立体异构体：
其中R7、R8、J、y、s和t如本文所定义。
在某些方面，B是选自下式，及其立体异构体：
在某些方面，R7是选自H、卤素和-OH，s是0或1；y是0或1；R8各自独立地选自H和卤素；且t是0、1或2。
在某些方面，B是选自下式，及其立体异构体：
在某些方面，B是取代或未取代的稠合二环，例如(C3-6环烷基)-(4-6元杂环烷基)，或其立体异构体，其通过碳-碳键与噁二唑部分结合。
在某些方面，B是下式的稠合双环，或其立体异构体，选自：
在这些方面，R9是选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的稠合双环芳基、取代或未取代的稠合双环杂芳基、取代或未取代的稠合双环芳基-杂芳基、取代或未取代的稠合双环芳基-环烷基、取代或未取代的稠合双环芳基-杂环、未取代的稠合双环杂芳基-环烷基以及取代或未取代的稠合双环杂芳基-杂环。R13是选自C1-4烷基和-OH。在某些方面，R13是-CH3。i是0或1。z是0或1。虚线表示在该位置任选为双键。
在某些方面，B是下式的稠合双环，或其立体异构体，选自：
其中R9、R13和z如本文其它地方所定义。
在某些方面，R9是选自：
在这些方面，R10各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮、-S-C1-4卤代烷基、取代或未取代的5-至6-元杂芳基、取代或未取代的4-至6-元杂环烷基以及取代或未取代的C5-6芳基。u各自独立地选自0、1、2和3。在某些方面，R10各自独立地选自卤素、C1卤代烷氧基和C1烷氧基。
在某些方面，R9是选自：
在某些稠合双环方面，B是选自下式，及其立体异构体：
在某些方面，B是选自下式，及其立体异构体：
在某些方面，B是选自下式，及其立体异构体：
在某些稠合双环方面，B是：
R11各自独立地选自H、卤素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基和-CN。v是0、1或2。在某些方面，B是选自H、卤素、-OH、甲基、C1卤代烷基和-CN。
在某些方面，B是：
在某些方面，式(I)化合物或其可药用盐及立体异构体，是选自下式：
在某些方面，式(I)化合物或其可药用盐，是选自以下的立体异构体：
在某些方面，式(I)化合物或其可药用盐，是选自以下的立体异构体：
在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物是同位素标记的，其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代。这类同位素标记的(即放射性标记的)式I的化合物被视为属于本发明的范围。可以掺入式I化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别例如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些同位素标记的化合物可以用于帮助例如通过表征对离子通道的作用部位或模式或者对离子通道、特别是TRPA1上的药理学重要的作用部位的结合亲和力来确定或测定化合物的有效性。某些同位素标记的式I化合物、例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即3H和碳-14即14C因其易于掺入和方便的检测手段而特别可用于该目的。例如，式I的化合物可以富含1％、2％、5％、10％、25％、50％、75％、90％、95％或99％的指定同位素。
用较重的同位素例如氘、即2H取代因较大的代谢稳定性而可以提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。
用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层成象术(PET)研究，以检查底物受体占据。同位素标记的式I化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与下面给出的实施例中所述的方法类似的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替换以前使用的非同位素标记的试剂来制备。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I的化合物和可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。
除盐形式外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所用的术语“前药”是指在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明的化合物。例如，当将前药置于具有适合的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可以被缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的前药包括磷酸盐、磷酸酯、烷基磷酸盐、烷基磷酸酯、酰基醚或下文所述的其它前药部分。在一些实施方案中，所述前药部分是：
还包括其它类型的前药。例如，其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团上。所述氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸(homocysteine)、高丝氨酸(homoserine)、甲基丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜(methionine sulfone)和叔丁基甘氨酸。
还包括其它类型的前药。例如，本发明的化合物的游离羧基可以衍生化为酰胺和烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明的化合物可以通过将羟基转化为例如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰基氧基甲基氧基羰基等基团而衍生化为前药，如Fleisher,D.等人,(1996)Improved oral drug delivery:solubilitylimitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115中所概括的。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括将羟基衍生化为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选被基团取代的烷基酯，所述基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.,(1996),39:10中。更具体的实例包括用诸如以下基团替代醇基团的氢原子：(C1-6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基各自独立地选自天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基产生的基团)。
对于前药衍生物的另外的实例，参见例如：a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology,第42卷,p.309-396,K.Widder等人编辑(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,H.Bundgaard编写的第5章"Design and Application ofProdrugs,"p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988)；和e)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，通过引用将其各自的具体内容合并入本文。
另外，本发明提供了本发明化合物的代谢物。本文所用的“代谢物”是指通过在特定化合物或其盐的体内代谢产生的产物。这类产物可由所施用的化合物的例如氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。
代谢产物通常通过如下鉴定：制备本发明的化合物的放射性标记的(例如14C或3H)同位素，以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴，或者施用于人，允许有足够的时间进行代谢(通常约30秒至30小时)，从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。这些产物可以容易地被分离，因为它们是被标记的(其它产物通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式测定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析测定。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行。只要它们在体内没有被发现，代谢产物就可用于本发明的化合物的治疗给药的诊断测定。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式与非溶剂形式是等效的，并且均包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶形式或无定形形式存在。通常，对于本发明所考虑的用途而言，所有物理形式均是等效的，并且均在本发明的范围内。
药物组合物和施用
除了上面提供的一种或多种化合物(包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、可药用盐、或前药)之外，本发明还提供了包含式I化合物或其实施方案和至少一种可药用载体的组合物和药剂。本发明的组合物可用于选择性地抑制患者(例如人)的TRPA1。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及直接或间接由规定量的几种规定成分的组合所产生的任何产品。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I的化合物或其实施方案及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、可药用盐、或前药以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂。在另一个实施方案中，本发明提供了制备包含本发明的化合物的组合物(或药剂)的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了将式I的化合物或其实施方案和包含式I的化合物或其实施方案的组合物施用于有需要的患者(例如人患者)。
将组合物以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用。在该背景下考虑的因素包括所治疗的特定疾病、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、疾病的原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用方案、和医生所知的其它因素。待施用的化合物的有效量将由这些考虑因素确定，并且是抑制TRPA1活性以预防或治疗不希望的疾病或病症例如疼痛所必需的最小量。例如，所述量可以是低于对正常细胞或哺乳动物整体而言有毒的量。
在一个实例中，每剂肠胃外施用的本发明的化合物的治疗有效量为约0.01-100mg/kg，或者约例如0.1至20mg/kg患者体重/天，所用的化合物的典型起始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，日剂量以单个日剂量给予或者以每日2至6次的分剂量给予或者以持续释放形式给予。在70kg成年人的情况下，总的日剂量通常为约7mg至约1400mg。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗响应。所述化合物可以以每天1至4次、优选每天一次或两次的方案施用。
本发明的化合物可以以任何方便的施用形式进行施用，例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。
本发明的化合物可以通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及如果需要，对于局部治疗而言，可以病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内、脑内、眼内、病灶内或皮下施用。
包含式I的化合物或其实施方案的组合物通常根据标准药学实践配制为药物组合物。通过混合本发明的化合物和稀释剂、载体或赋形剂制备典型的制剂。适合的稀释剂、载体和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且例如在以下文献中有详细描述：Ansel,HowardC.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of PharmaceuticalExcipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮蔽剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅呈现或者帮助制备药物产品(即，药剂)。适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，包括：缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；六甲氯铵；苯扎氯铵；氯化苄乙氧铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基的)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子，例如钠；金属络合物(例如锌-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性药物成分(例如式I的化合物或其实施方案)也可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微囊中，例如，分别在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)或在粗乳液(macroemulsion)中的羟甲基纤维素或明胶-微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊。这些技术在Remington:The Science and Practice of Pharmacy:Remington theScience and Practice of Pharmacy(2005)第21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PA中公开。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员公认为对哺乳动物施用安全(GRAS)的溶剂来选择溶剂。通常，安全的溶剂是无毒的含水溶剂，例如水和在水中可溶或可混溶的其它无毒溶剂。适合的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所用的剂量和浓度下对接受者是无毒的。
可以制备本发明化合物(例如式I的化合物或其实施方案)的持续释放制剂。持续释放制剂的适合的实例包括含有式I化合物或其实施方案的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，所述基质是成型制品的形式，例如薄膜或微囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sidman等人,Biopolymers 22:547,1983)、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯(Langer等人,J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688,1985；Hwang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030,1980；美国专利4,485,045和4,544,545；和EP 102,324A)。通常，脂质体是小的(约200-800埃)单层类型，其中脂质含量大于约30mol％胆固醇，所选择的比例被调整以实现最佳治疗。
在一个实例中，式I的化合物或其实施方案可以通过在环境温度下在适当的pH和所需的纯度下与生理学上可接受的载体(即，在用于盖伦施用形式中的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合来配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但优选为约3至约8的范围中的任意值。在一个实例中，将式I的化合物(或其实施方案)配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式I的化合物或其实施方案是无菌的。化合物可以例如以固体或无定形组合物的形式、以冻干制剂的形式或以水溶液的形式储存。
适合用于口服施用的本发明的化合物(例如式I的化合物或其实施方案)的制剂可以制备成离散的单位，例如丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的本发明的化合物。
压制片剂可以通过在适合的机器中压制自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备，所述粉末或颗粒任选地混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制片剂可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可以任选地包衣或刻痕，并任选地配制以提供活性成分的从中缓慢或控制释放。
可以制备片剂、药片(troches)、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊例如明胶胶囊、糖浆或酏剂用于口服使用。用于口服使用的本发明的化合物(例如式I的化合物或其实施方案)的制剂可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且所述组合物可以含有一种或多种物质，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。含有与适合用于制备片剂的无毒的可药用赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术包衣，所述技术包括微囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在更长的时间段中提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单独的或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
适合的口服施用形式的一个实例是片剂，其含有约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg本发明的化合物，以及与其混合的约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得组合物干燥、造粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂制剂的一个实例可以如下制备：将本发明的化合物、例如5-400mg本发明的化合物溶解在适合的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，如果需要，加入张度剂(tonicifer)例如盐如氯化钠。可以将溶液过滤，例如使用0.2微米过滤器过滤，以除去杂质和污染物。
对于眼或其它外部组织例如口腔和皮肤的治疗，制剂优选以含有活性成分的局部软膏或乳膏的形式应用，所含有的活性成分的量为例如0.075-20％w/w。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或与水混溶性软膏基质一起使用。或者，可以将活性成分配制在具有水包油乳膏基质的乳膏中。如果需要，乳膏基质的水相可以包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以根据需要包含增强活性成分通过皮肤或其它被侵袭区域的吸收或渗透的化合物。这类皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜和有关类似物。
对于局部制剂，需要的是将有效量的根据本发明的药物组合物施用到靶标区域，例如与待治疗的外周神经元相邻的皮肤表面、粘膜等。该量通常为每次应用约0.0001mg至约1g本发明的化合物，取决于待治疗的区域、所述使用是否是诊断性的、预防性的或治疗性的、症状的严重性和所使用的局部介质的性质。优选的局部制剂是软膏，其中每cc软膏基质使用约0.001mg至约50mg活性成分。药物组合物可以被配制成透皮组合物或透皮递送装置(“贴剂”)。此类组合物包括例如背衬、活性化合物储库、控制膜、衬里和接触粘着剂。这类透皮贴剂可用于提供所需的本发明化合物的连续脉冲施用或按需递送。
可以将制剂包装在单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体例如水即可用于注射。当场配制的注射溶液和悬浮液由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有活性成分的上文所述的日剂量或单位每日分剂量的那些，或其适当的部分。
当结合靶标位于脑中时，本发明的某些实施方案提供穿过血脑屏障的式I的化合物(或其实施方案)。某些神经变性疾病与血脑屏障的渗透性增加相关，使得可以容易地将式I的化合物(或其实施方案)导入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在多种本领域已知的方法用于跨越血脑屏障运输分子，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法和基于受体和通道的方法。
将式I的化合物(或其实施方案)运输跨越血脑屏障的物理方法包括但不限于完全绕过血脑屏障或通过在血脑屏障中产生开口。
绕过方法包括但不限于直接注射入大脑(参见例如Papanastassiou等人,GeneTherapy 9:398-406,2002)、间质输注/对流增强递送(参见，例如Bobo等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080,1994)和在大脑中植入递送装置(参见例如Gill等人,Nature Med.9:589-595,2003；和Gliadel WafersTM,Guildford。
在屏障中产生开口的方法包括但不限于超声(参见例如美国专利公开号2002/0038086)、渗透压(例如，通过使用高张甘露醇(Neuwelt,E.A.,Implication of theBlood-Brain Barrier and its Manipulation,第1和2卷,Plenum Press,N.Y.,1989))和使通透性增加(permeabilization)，例如用缓激肽或通透化剂A-7使通透性增加(参见，例如美国专利号5,112,596、5,268,164,5、506,206和5,686,416)。
将式I的化合物(或其实施方案)跨越血脑屏障运输的基于脂质的方法包括但不限于：将式I的化合物(或其实施方案)包封在与抗体结合片段偶联的脂质体中，所述抗体结合片段与血脑屏障的血管内皮上的受体结合(参见例如美国专利申请公开号2002/0025313)；和将式I的化合物(或其实施方案)在低密度脂蛋白颗粒(参见例如美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见例如美国专利申请公开号2004/0131692)中涂敷。
将式I的化合物(或其实施方案)跨越血脑屏障运输的基于受体和通道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻断剂以增加血脑屏障的渗透性(参见例如美国专利申请公开号2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)、激活钾通道(参见例如美国专利申请公开号2005/0089473)、抑制ABC药物转运蛋白(参见例如美国专利申请公开号2003/0073713)、用转铁蛋白涂覆式I的化合物(或其实施方案)和调节一种或多种转铁蛋白受体的活性(参见例如美国专利申请公开号2003/0129186)、和使抗体阳离子化(参见例如美国专利号5,004,697)。
对于脑内使用，在某些实施方案中，化合物可以通过输注到CNS的流体贮池(reservoir)中连续施用，但是推注可以是可接受的。抑制剂可以被施用到脑室中或者在其它情况下被引入CNS或脊髓液中。施用可以通过使用留置导管和连续给药工具如泵进行，或者可以将其通过植入例如脑内植入持续释放载体施用。更具体地，抑制剂可以通过长期植入的套管注射或在渗透性微型泵的帮助下长期输注。皮下泵可用于通过小管将蛋白质递送到脑室。高度复杂的泵可以通过皮肤重新填充，并且可以在无需手术介入的情况下设定其递送速度。涉及皮下泵装置的适合的施用方案和递送系统或通过完全植入的药物递送系统进行连续的脑室内输注的实例是用于给阿尔茨海默病患者和阿尔茨海默病动物模型施用多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂的那些，如Harbaugh,J.Neural Transm.Suppl.24:271,1987和DeYebenes等人,Mov.Disord.2:143,1987中所述。
适应症和治疗方法
已经显示本发明的代表性化合物调节TRPA1活性。因此，本发明的化合物可用于治疗由TRPA1活性介导的疾病和病症。这些疾病和病症包括但不限于：疼痛(急性、慢性、炎症性或神经性疼痛)；痒病或各种炎症性障碍；内耳障碍；发热或其它体温调节障碍；气管支气管或膈膜功能障碍；胃肠道或泌尿道障碍；慢性阻塞性肺病；失禁；和与流向CNS的血流减少或CNS缺氧相关的障碍。
在一个具体实施方案中，本发明的化合物可以施用以治疗疼痛，包括但不限于神经性和炎症性疼痛等。某些类型的疼痛可以被认为是疾病或病症，而其它类型的疼痛可以被认为是各种疾病或病症的症状，并且疼痛可以包括各种病因。可用本发明的TRPA1调节剂治疗的示例性类型的疼痛包括与以下事项相关的、由以下事项引起的或由以下事项导致的疼痛：骨关节炎、回旋套病症、关节炎(例如类风湿性关节炎或炎性关节炎；参见Barton等人Exp.Mol.Pathol.2006,81(2),166-170)、纤维肌痛、偏头痛和头痛(例如丛集性头痛、窦性头痛或紧张性头痛；参见GoadsbyCurr.Pain Headache Reports 2004,8,393)、窦炎、口腔粘膜炎、牙痛、牙科创伤(dental trauma)、拔牙、牙科感染、烧伤(Bolcskei等人,Pain2005,117(3),368-376)、晒伤、皮炎、银屑病、湿疹、昆虫叮或咬、肌肉骨骼障碍、骨折、韧带扭伤、足底筋膜炎、肋软骨炎、肌腱炎、滑囊炎、网球肘、投手肘(pitcher's elbow)、髌腱炎、重复性劳损(repetitive strain injury)、肌筋膜综合征、肌肉劳损、肌炎、颞颌关节病症、切断术、腰痛、脊髓损伤、颈部疼痛、颈椎加速伸展性损伤(whiplash)、膀胱痉挛、胃肠道障碍、膀胱炎、间质性膀胱炎、胆囊炎、泌尿道感染、尿道绞痛、肾绞痛、咽炎、感冒疮、口炎、外耳炎、中耳炎(Chan等人,Lancet,2003,361,385)、口腔烧灼综合征、粘膜炎、食道痛、食道痉挛、腹部障碍(abdominal disorders)、胃食管反流病、胰腺炎、肠炎、应激性肠病、炎症性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、结肠扩张(colon distension)、腹部狭窄(abdominalconstriction)、憩室病、憩室炎、肠积气、痔、肛门裂、肛门直肠障碍、前列腺炎、附睾炎、睾丸疼痛、直肠炎、直肠疼痛、生产(labor)、分娩(childbirth)、子宫内膜异位症、经期痉挛、骨盆痛、外阴痛、阴道炎、口唇和生殖器感染(例如单纯疱疹)、胸膜炎、心包炎、非心脏性胸痛、挫伤、擦伤、皮肤切口(Honore,P.等人,J Pharmacal Exp Ther.,2005,314,410-21)、术后疼痛、周围神经病、中枢神经病、糖尿病性神经病、急性疱疹性神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、舌咽神经痛、非典型面部疼痛、神经根病、HIV相关神经病、物理性神经损伤、灼痛、反射交感性营养不良、坐骨神经痛、颈部、胸部或腰部神经根病、臂神经丛病、腰丛病、神经变性障碍、枕神经痛、肋间神经痛、眶上神经痛、腹股沟神经痛、感觉异常性股痛、生殖股神经痛(genitofemoral neuralgia)、腕管综合征、莫顿神经瘤、乳房切除术后综合征(post-mastectomy syndrome)、开胸术后综合征(post-thoracotomy syndrome)、小儿麻痹症后期综合征(post-polio syndrome)、吉-巴综合征、雷诺综合征、冠状动脉痉挛(Printzmetal心绞痛或变异型心绞痛)、内脏痛觉过敏(Pomonis,J.D.等人J.Pharmacal.Exp.Ther.2003,306,387；Walker,K.M.等人,J.Pharmacal.Exp.Ther.2003,304(1),56-62)、丘脑痛、癌症(例如由包括溶骨肉瘤在内的癌症引起的疼痛、由通过放疗或化疗治疗癌症引起的疼痛、或由与癌症相关的神经或骨损伤引起的疼痛(参见Menendez,L.等人,Neurosci.Lett.2005,393(1),70-73；Asai,H.等人,Pain 2005,117,19-29)、或骨破坏性疼痛(参见Ghilardi,J.R.等人,J.Neurosci.2005,25,3126-31))、感染、或代谢疾病。另外，所述化合物可用于治疗疼痛适应症，例如内脏疼痛、眼痛、热痛(thermal pain)、牙痛、辣椒素诱发的疼痛(以及由辣椒素诱发的其它症状病症，例如咳嗽、流泪和支气管痉挛)。
在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物可以施用以治疗痒病，所述痒病可以由各种原因造成，例如皮肤病症或炎症性病症。
在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物可以施用以治疗炎症性病症，包括选自以下的病症：肾或肝胆病症、免疫学病症、药物反应和未知/特发性病症。可用本发明的活性剂治疗的炎症性病症包括例如炎症性肠病(lBO)、局限性回肠炎和溃疡性结肠炎(Geppetti,P.等人,Br.J.Pharmacal.2004,141,1313-20；Yiangou,Y.等人,Lancet 2001,357,1338-39；Kimball,E.S.等人Neurogastroenterol.Motif.,2004,16,811)、骨关节炎(Szabo,A.等人,J.Pharmacal.Exp.Ther.2005,314,111-119)、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、重症肌无力、多发性硬化、硬皮病、肾小球肾炎、胰腺炎、炎症性肝炎(inflammatory hepatitis)、哮喘、慢性阻塞性肺病、变应性鼻炎、眼色素层炎和炎症的心血管表现，包括动脉粥样硬化、心肌炎、心包炎和血管炎。
在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物可以施用以治疗内耳障碍。这类障碍包括例如听觉过敏、耳鸣、前庭超敏反应(vestibular hypersensitivity)和发作性眩晕。
例如，本发明的化合物可以施用以治疗气管支气管或膈膜功能障碍，包括例如哮喘和与变态反应有关的免疫应答(Agopyan,N.等人,Am.J.Physiol.Lung CellMol.Physiol.2004,286,L563-72；Agopyan,N.等人,Toxicol.Appl.Pharmacal.2003,192,21-35)、咳嗽(例如急性或慢性咳嗽、或者因胃食管反流疾病的刺激导致的咳嗽；参见Lalloo,U.G.等人,J.Appl.Physiol.1995,79(4),1082-7)、支气管痉挛、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿和呃逆(打呃、打嗝)。
在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物可以施用以治疗胃肠道和泌尿道障碍，例如膀胱过度活动(bladder overactivity)、炎症性痛觉过敏、膀胱的内脏反射亢进、出血性膀胱炎(Dinis,P.等人,J Neurosci.,2004,24,11253-11263)、间质性膀胱炎(Sculptoreanu,A.等人,Neurosci Lett.,2005,381,42-46)、炎症性前列腺疾病、前列腺炎(Sanchez,M.等人,Eur J Pharmacal.,2005,515,20-27)、恶心、呕吐、肠痉挛、肠胀气、膀胱痉挛、尿急、排便急迫和紧迫性失禁。
在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物可以施用以治疗与流向CNS的血流减少或CNS缺氧相关的障碍。这类障碍包括例如头部创伤、脊髓损伤、血栓栓塞性卒中或出血性卒中、短暂性脑缺血发作(transient ischaemic attack)、脑血管痉挛、低血糖、心脏停搏、癫痫持续状态、围产期窒息、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。
在另外一些实施方案中，本发明的化合物可以施用以治疗通过TRPA1活性介导的其它疾病、障碍或病症，例如焦虑；学习或记忆障碍；与眼相关的障碍(例如青光眼、视力丧失、眼内压升高和结膜炎)；秃发(例如通过刺激毛发生长)；糖尿病(包括胰岛素抗性糖尿病或由胰岛素敏感或分泌介导的糖尿病病症)；肥胖(例如通过抑制食欲)；消化不良；胆石绞痛；肾绞痛；膀胱疼痛综合征；发炎的食道；上呼吸道疾病；尿失禁；急性膀胱炎；和螫刺毒作用(envenomations)(如海洋生物、蛇或昆虫叮或咬，包括水母、蜘蛛或黄貂鱼(stingray)的螫刺毒作用)。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物可以施用以治疗疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、关节炎、痒病、咳嗽、哮喘或炎症性肠病。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗神经性疼痛或炎症性疼痛的方法，所述方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的本文所述的化合物的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于调节TRPA1活性的本文所述的化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于医学治疗的本文所述的化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛的呼吸障碍的方法，所述方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防呼吸障碍的本文所述的化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防呼吸障碍的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物(例如人)的呼吸障碍的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用本文所述的化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了调节TRPA1活性的方法，所述方法包括使TRPA1与本文所述的化合物或其可药用盐接触。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病症的本文所述的化合物或其可药用盐。在该实施方案的方面内，所述疾病或病症是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、痒病、炎症性障碍、内耳障碍、发热或其它体温调节障碍、气管支气管或膈膜功能障碍、胃肠道或泌尿道障碍、慢性阻塞性肺病、失禁或与流向CNS的血流减少或CNS缺氧相关的障碍。在该实施方案的某些方面内，其中所述疾病或病症是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、关节炎、痒病、咳嗽、哮喘、炎症性肠病或内耳障碍。
在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病症的药物中的用途。在该实施方案的方面内，所述疾病或病症是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、痒病、炎症性障碍、内耳障碍、发热或其它体温调节障碍、气管支气管或膈膜功能障碍、胃肠道或泌尿道障碍、慢性阻塞性肺病、失禁、或者与流向CNS的血流减少或CNS缺氧相关的障碍。在该实施方案的方面内，所述疾病或病症是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、关节炎、痒病、咳嗽、哮喘、炎症性肠病或内耳障碍。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物(例如人)的由TRPA1活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用本文所述的化合物或其可药用盐。在该实施方案的某些方面内，所述疾病或病症是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、痒病、炎症性障碍、内耳障碍、发热或其它体温调节障碍、气管支气管或膈膜功能障碍、胃肠道或泌尿道障碍、慢性阻塞性肺病、失禁、或者与流向CNS的血流减少或CNS缺氧相关的障碍。在该实施方案的方面内，所述疾病或病症是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎症性疼痛)、关节炎、痒病、咳嗽、哮喘、炎症性肠病或内耳障碍。在一些实施方案中，所述疾病或病情是哮喘。
组合疗法
在治疗离子通道介导的疾病和病症中，本发明的化合物可以与一种或多种其它本发明的化合物或一种或多种其它治疗剂或其任何组合有用地组合使用。例如，本发明的化合物可以与其它治疗剂组合进行同时、相继或分开施用，所述其它治疗剂包括但不限于以下那些。
阿片类镇痛药，例如吗啡、海洛因、可卡因、氧化吗啡、左啡诺、左洛啡烷、羟可待酮、可待因、二氢可待因、丙氧芬、纳美芬、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、meripidine、美沙酮、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡和喷他佐辛。
非阿片类镇痛药，例如对乙酰氨基酚和水杨酸盐(例如阿司匹林)。
非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美汀和佐美酸。
抗惊厥药，例如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸盐、托吡酯、加巴喷丁和普瑞巴林。
抗抑郁药，例如三环抗抑郁药，例如阿米替林、氯米帕明、去甲丙咪嗪(despramine)、丙咪嗪和去甲替林。
COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔和芦米考昔。
α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定、胍法辛、右美托咪定(dexmetatomidine)、莫达非尼和4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。
巴比妥类镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥(butabital)、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、西美拉(theamylal)和硫喷妥。
速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(aR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基)]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛并[2,1-g][1,7]-1,5-二氮杂萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞吡坦(aprepitant)、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)。
煤焦油镇痛药，例如对乙酰氨基酚。
血清素再摄取抑制剂，例如帕罗西汀、舍曲林、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、代谢物去甲基舍曲林、'3氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑、d,l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西立氯胺、曲唑酮和氟西汀。
去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安舍林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛和维洛沙秦)，尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀、特别是(S,S)-瑞波西汀、和文拉法辛、度洛西汀、精神安定药、镇静药/抗焦虑药。
双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪。
乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐。
5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼。
亲代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptor)(mGluR)拮抗剂。
局麻药，例如美西律和利多卡因。
皮质类固醇，例如地塞米松。
抗心律失常药，例如美西律和苯妥英。
毒蕈碱拮抗剂，例如托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵(tropsium chloride)、达非那新、索利那新、替米维林和异丙托铵。
大麻素类。
Vanilloid受体激动剂(例如树脂毒素)或拮抗剂(例如辣椒素受体阻断剂)。
镇静药，例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮和氯醛比林。
抗焦虑药，例如苯并二氮杂类。
抗抑郁药，例如米氮平。
局部用药物，例如利多卡因、辣椒素和树脂毒素。
肌肉松弛药，例如苯并二氮杂类、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环本扎林、美索巴莫和奥芬那君(orphrenadine)。
抗组胺药或H1拮抗剂。
NMDA受体拮抗剂。
5-HT受体激动剂/拮抗剂。
PDEV抑制剂。
胆碱能(烟碱)镇痛药。
α-2-δ配体。
前列腺素E2亚型拮抗剂。
白三烯B4拮抗剂。
5-脂氧合酶抑制剂。
5-HT3拮抗剂。
本文所用的“组合”是指一种或多种本发明的化合物与一种或多种其它本发明的化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或组合方式(permutation)。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明的化合物与一种或多种治疗剂的同时或相继递送。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一种治疗剂的剂型。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一种治疗剂的施用途径。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、施用途径和药物组合物包括但不限于本文所述的那些。
具体实施方式
实施例
式I的化合物的通用制备方法
用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可以从商业供应商例如AldrichChemical公司获得，或者是通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中提出的方法制备，所述参考文献例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：New York,1991,第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon compounds,ElsevierScience Publishers,1989,第1-5卷和增刊；和Organic Reactions,Wiley&Sons：NewYork,1991,第1-40卷。
以下合成反应方案仅举例说明了一些可以合成本发明的化合物的方法，可以对这些合成反应方案进行各种修改，当参考本申请的公开内容时，这些修改对于本领域技术人员而言是有提示的。
如果需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应方案的起始材料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规手段表征这些材料，所述常规手段包括物理常数和光谱数据。
尽管本文描绘并描述了某些示例性实施方案，但是本发明的化合物可以使用适宜的起始材料根据本文概括描述的方法和/或通过本领域技术人员可获得的方法制备。
将中间体和最终化合物通过快速色谱法和/或通过反相制备型HPLC(高效液相色谱法)和/或通过超临界流体色谱法进行纯化。除非另有说明，否则快速色谱是使用来自ISCO或SiliCycle的预填充硅胶柱在ISCO色谱仪(来自Teledyne Isco，Inc.)上进行。反相制备型HPLC是使用(1)Polaris C-18 5μM柱(50x21mm)或(2)XBridgePrep C-18 OBD 5μM柱(19x150mm)进行。超临界流体色谱法是使用Chiral Technologies、Chiralpak AD、Chiralpak AS、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD或Chiralcel OJ的填充柱进行，柱尺寸例如是：(1)4.6cm x 5cm,3μM,(2)4.6cm x 5cm,5μM或(3)15cm x 21.2mm,5μM。
质谱(MS)可使用(1)Sciex 15质谱仪(ES+模式)或(2)Shimadzu LCMS 2020质谱仪(ESI+模式)进行。除非另有说明，否则质谱数据通常仅给出母体离子。在指明时，针对特定的中间体或化合物提供MS或HRMS数据。
核磁共振光谱法(NMR)是使用(1)Bruker AVIII 300NMR光谱仪、(2)Bruker AVIII400NMR光谱仪、或(3)Bruker AVIII 500NMR光谱仪进行，并且参照是四甲基硅烷。在指明时，针对特定的中间体或化合物提供NMR数据。
涉及对空气敏感的试剂的所有反应均是在惰性气氛下进行的。试剂以从商业供应商处接收的形式使用，另有说明的除外。
实施例1:制备7-甲基-1-((3-((反式)-3-苯基环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮(实施例化合物1)
整个实施例1反应流程如下：
步骤1:制备3-苯基环丁烷甲酰胺
0℃下将HATU(1.43g,3.65mmol)和DIPEA(797μL,4.56mmol)加入3-苯基环丁烷甲酸(536mg,3.04mmol)在DCM(15mL)的溶液中。将该混合物搅拌30分钟，然后加入氨(7M的MeOH溶液)(869μL,6.08mmol)。然后将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，吸附在硅胶上，并经快速柱色谱用30-80％(3:1iPrOAc/MeOH)/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(602mg,113％产率)，为白色固体。
步骤2:制备3-苯基环丁烷甲腈
0℃下将磷酰氯(340μL,3.62mmol)加入3-苯基环丁烷甲酰胺(575.8mg,3.29mmol)和三乙胺(925μL,6.57mmol)在DCM(11mL)的溶液中。然后将反应物在室温下搅拌4小时。将反应物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3、1N HCl和水依次洗涤。将DCM层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并用硅胶柱色谱用0-50％iPrOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(354mg,68％产率)，为澄清油状物。
步骤3:制备N'-羟基-3-苯基环丁烷甲脒
将3-苯基环丁烷甲腈(354mg,2.25mmol)和羟胺(50质量％水溶液)(1.38mL,22.50mmol)在EtOH(5.6mL)中的混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩并溶于iPrOAc。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(415mg,97％产率)。
步骤4:制备N'-(2-氯乙酰氧基)-3-苯基环丁烷甲脒
将氯乙酰氯(225μL,2.83mmol)加入N'-羟基-3-苯基-环丁烷甲脒(415mg,2.18mmol)在丙酮(15mL)的溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。然后将残余物在DCM和饱和NaHCO3之间分配。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为粗的白色固体(517mg,89％产率)。
步骤5:制备5-(氯甲基)-3-(3-苯基环丁基)-1,2,4-噁二唑
将N'-(2-氯乙酰氧基)-3-苯基环丁烷甲脒(517mg,1.94mmol)和分子筛在甲苯(13mL)中的混合物在120℃在密封的试管中搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-50％iPOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(330mg,68％产率)，为澄清油状物。
步骤6:制备7-甲基-1-((3-((反式)-3-苯基环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮
将7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(76.9mg,0.49mmol)、5-(氯甲基)-3-(3-苯基环丁基)-1,2,4-噁二唑(110mg,0.44mmol)、Cs2CO3(289.0mg,0.88mmol)和TBAI(16.7mg,0.04mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在70℃搅拌2.5小时。将反应混合物用iPrOAc稀释，经硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-10％MeOH/DCM洗脱纯化。将产物进一步经SFC用Cellulose-3柱用40％的0.1％氢氧化铵在甲醇中的溶液在CO2中纯化，得到标题化合物(35.5mg,20％产率)，为白色固体。LCMS[M+H+]:363.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.26-8.20(m,1H),7.37-7.27(m,4H),7.27-7.15(m,1H),5.58(s,2H),3.96(s,3H),3.80-3.58(m,2H),2.65-2.51(m,4H)。
实施例2和3:制备7-甲基-1-[[3-[外消旋-(1R,1aR,6aS)-1,1a,6,6a-四氢环丙烯并[a]茚-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮和7-甲基-1-[[3-[外消旋-(1S,1aS,6aR)-1,1a,6,6a-四氢环丙烯并[a]茚-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物2和3)
整个实施例2和3反应流程如下：
步骤1:制备1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯
0℃下在氮气中将Rh2(OAc)4(2g,4.52mmol)加入1H-茚(10g,86.00mmol)、2-偶氮乙酸乙酯(20g,175.30mmol)在乙醚(50mL)的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌10小时，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:50)洗脱纯化，得到标题化合物(2.23g,13％)，为黄色固体。GCMS m/z＝202
步骤2:制备1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-甲酸
标题化合物是从1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯和氢氧化锂按照与实施例22的步骤2类似的方式制备，为白色固体。LCMS[M-H-]173。
步骤3:制备1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-甲酰胺
标题化合物是从1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-甲酸按照与实施例22的步骤3类似的方式制备，为黄色固体。LCMS[M+H+]174。
步骤4:制备1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-甲腈(反式外消旋物)
顺/反式混合物是从1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-甲酰胺和TFAA按照与实施例22的步骤4类似的方式制备。然后将顺/反式混合物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱，得到反式混合物，为白色固体。GCMS m/z 155。
步骤5:制备(E)-N'-羟基-1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-甲脒(反式外消旋物)
标题化合物是从1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-甲腈(反式外消旋物)和NH2OH.H2O按照与实施例22的步骤5类似的方式制备，为白色固体。LCMS[M+H+]189。
步骤6:制备(E)-[1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-基(氨基)甲亚基]氨基2-氯乙酸酯(反式外消旋物)
标题化合物是从(E)-N’-羟基-1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-甲脒(反式外消旋物)和2-氯乙酰氯按照与实施例22的步骤6类似的方式制备，为黄色油状物。LCMS[M+H+]265。
步骤7:制备3-[1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-基]-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(反式外消旋物)
标题化合物是从(E)-[1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-基(氨基)甲亚基]2-氯乙酸酯(反式外消旋物)按照与实施例22的步骤7类似的方式制备，为油状物。LCMS[M+H+]247。
步骤8:制备7-甲基-1-[[3-[外消旋-(1S,1aS,6aR)-1,1a,6,6a-四氢环丙烯并[a]茚-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮和7-甲基-1-[[3-[外消旋-(1R,1aR,6aS)-1,1a,6,6a-四氢环丙烯并[a]茚-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮
将3-[1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-基]-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(反式外消旋物)(100mg,0.40mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、TBAI(20mg,0.05mmol)、碳酸钾(180mg,1.30mmol)和7-甲基-6,7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(61.5mg,0.40mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。将固体滤除。将滤液在C18硅胶柱用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)从5％升至95％洗脱30分钟进行纯化。得到110mg外消旋混合物。然后将该外消旋混合物经手性制备型-HPLC用以下条件分离：柱：CHIRAL ART Cellulose-SB2*25cm；流动相,MTBE和乙醇(0％-50.0％乙醇，28min)；检测器,UV 220/254nm。最终产品的立体化学是任意指定的。
实施例2,对映异构体2(44.2mg):白色固体；Rt＝7.19min(CHIRALART CelluloseSB尺寸,0.46*15cm；3um；流动相,MtBE(0.1％DEA):EtOH＝70:30,1.0ml/min)；LCMS[M+H+]361；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),8.13(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.19-7.09(m,3H),5.51(s,2H),4.06(s,3H),3.29-3.25(m,1H),3.13-3.07(m,1H),2.91-2.89(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.53(t,J＝3.6Hz,1H)。
实施例3,对映异构体1(42.1mg):白色固体；Rt＝5.36min(CHIRALART CelluloseSB尺寸,0.46*15cm；3um；流动相,MtBE(0.1％DEA):EtOH＝70:30,1.0ml/min)；LCMS[M+H+]361；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),8.13(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.19-7.09(m,3H),5.51(s,2H),4.05(s,3H),3.29-3.24(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.52(t,J＝4.0Hz,1H)。
实施例4:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(3-三氟甲氧基)苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物4)
整个实施例4反应流程如下：
步骤1:合成(1R,5S,6r)-6-氨甲酰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
向100-mL圆底烧瓶中加入(1S,5R)-3-叔丁氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(2.00g,8.80mmol,1当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(2.04g,10.6mmol,1.2当量)和1-羟基苯并三唑(1.43g,10.6mmol,1.2当量)在DCM(24mL)中的溶液。逐滴加入N,N-二异丙基乙基胺(1.86mL,10.6mmol,1.2当量)，然后将反应物冷却至0℃。随后将2.0M NH3在MeOH(19.9mL,39.8mmol)中的溶液逐滴加入了该溶液中，并将反应物在室温下搅拌4小时。4小时后，将反应物用DCM稀释，用盐水洗涤，用DCM萃取3次，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗产物经柱色谱(10％MeOH在DCM中的溶液)纯化，得到(1S,5R)-6-氨甲酰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯，为白色结晶固体(1.561g,78％产率)。
步骤2:合成(1R,5S,6r)-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
向50-mL圆底烧瓶中加入(1S,5R)-6-氨甲酰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.00g,4.42mmol,1当量)和氰尿酸(815mg,4.42mmol,1当量)在DMF(17mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌2小时。2小时后，将反应物用水稀释，并用i-PrOAc萃取3次。然后将有机层用水然后用盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到(1S,5R)-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯，为澄清黄色油状物，其经一段时间后结晶(879mg,96％产率)。
步骤3:合成(1R,5S,6r)-6-((Z)-N'-羟基甲脒基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
向6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(500mg,2.4mmol,1eq.)在MeOH(10mL)的溶液中加入盐酸羟胺(250.2mg,3.6mmol,1.5当量)，然后加入NaHCO3(1.0g,12.0mmol,5当量)，并将该反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤，并将滤饼用DCM进一步洗涤。然后将滤液真空浓缩，并将残余物溶于DCM中，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的标题化合物(558.5mg,96％)。
步骤4:合成(1R,5S,6r)-6-((Z)-N'-(2-氯乙酰氧基)甲脒基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
向6-[(Z)-N'-羟基甲脒基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(558.5mg,2.3mmol,1当量)在丙酮(15mL)的溶液中缓慢逐滴加入氯乙酰氯(0.19mL,2.4mmol,1.05当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于DCM中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得产物为白色泡沫(468.3mg,64％)。
步骤5:合成(1R,5S,6r)-6-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
向圆底烧瓶中加入6-[(Z)-N'-(2-氯乙酰基)氧基甲脒基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(468.3mg,1.5mmol,1当量)，然后加入甲苯(20mL),连接迪恩-斯塔克装置，并将该混合物加热至125℃持续3小时，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％EtOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为浅黄色油状物，其经一段时间后固化(376.4mg,85％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.61(s,2H),3.79(d,J＝11.2Hz,1H),3.70(d,J＝11.1Hz,1H),3.53-3.43(m,2H),2.20-2.08(m,2H),1.97(t,J＝3.4Hz,1H),1.46(s,9H)。
步骤6:制备(1R,5S,6r)-6-(5-((7-甲基-6-氧代-6,7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将7-甲基-1H-嘌呤-6-酮(640mg,4.26mmol)、(1R,5S,6r)-6-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.41g,4.69mmol)、碳酸铯(4.17g,12.8mmol)、四丁基碘化铵(157mg,0.426mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(43mL)的混合物在60℃搅拌30分钟。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并用i-PrOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物经C18硅胶柱用3:1MeOH:i-PrOAc在庚烷(10％-80％历经30分钟)中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物(1.43g,81％)，为浅黄色固体。
步骤7:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物
将(1R,5S,6r)-6-(5-((7-甲基-6-氧代-6,7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.43g,3.45mmol)在DCM(24mL)中的溶液和4.0M盐酸在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液的混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物真空浓缩，得到标题化合物(1.15g,96％)，为白色结晶固体。
步骤8:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(3-三氟甲氧基)苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮
向装有1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)的密封烧瓶中加入1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(92.6mg,0.384mmol)、碳酸铯(313mg,0.961mmol)、氯-(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(26.7mg,0.0320mmol)和1,4-二噁烷(1.2mL)。将反应小瓶的顶部空间用N2冲扫10秒并密封，然后将溶液在110℃下搅拌16小时。将得到的混合物用MeOH稀释，通过硅胶柱过滤，并真空浓缩。使用Gemini-NX C18柱，用30％的0.1％氢氧化铵水溶液/乙腈洗脱，通过HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白色结晶固体(28.4mg,19％产率)。LCMS[M+H+]474.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.24(t,J＝8.2Hz,1H),6.57(dd,J＝8.3,2.1Hz,2H),6.44(s,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.68(d,J＝9.8Hz,2H),3.30-3.26(m,2H),2.27-2.13(m,2H),2.03(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例5:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(3,5-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物5)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和1-溴-3,5-二氯苯(86.8mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(19.0mg,13％产率)。LCMS[M+H+]458.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),6.73(t,J＝1.7Hz,1H),6.55(d,J＝1.8Hz,2H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.68(d,J＝10.1Hz,2H),3.36-3.31(m,2H),2.25-2.15(m,2H),1.99(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例6:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物6)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(92.6mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(27.4mg,18％产率)。LCMS[M+H+]474.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.65-6.53(m,2H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.67(d,J＝9.7Hz,2H),3.30-3.25(m,2H),2.28-2.14(m,2H),2.03(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例7:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物7)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和1-溴-4-氟苯(67.2mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(5.8mg,5％产率)。LCMS[M+H+]408.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.27-8.19(m,1H),7.08-6.92(m,2H),6.63-6.48(m,2H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.66(d,J＝9.5Hz,2H),3.22-3.17(m,2H),2.19(t,J＝2.1Hz,2H),2.05(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例8:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物8)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和1-溴-3-(二氟甲氧基)苯(85.7mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(35.5mg,24％产率)。LCMS[M+H+]456.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.38-6.96(m,2H),6.43(ddd,J＝7.3,4.7,2.1Hz,2H),6.31(t,J＝2.1Hz,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.67(d,J＝9.8Hz,2H),3.28(d,J＝9.0Hz,2H),2.24-2.16(m,2H),2.01(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例9:制备3-((3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物9)
步骤1:制备3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷甲酸乙酯
在N2中在-78℃下将(4-氯苯基)溴化镁(1M在2-Me-THF中的溶液)(14.4mL,14.35mmol)逐滴加入3-氧代环丁烷甲酸乙酯(2.00g,14.07mmol)在THF(18mL)的溶液中。将反应物在-78℃搅拌1.5小时。将反应物用饱和NH4Cl溶液猝灭。将反应混合物在水/iPrOAc之间分配，并用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，并将其用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-50％iPrOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(1.95g,54％产率)，为澄清油状物。
步骤2:制备3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷甲酰胺
将3-(4-氯苯基)-3-羟基-环丁烷甲酸乙酯(551mg,2.16mmol)在氨(7M)的MeOH溶液(5.4mL,37.86mmol)中的混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，得到标题化合物(469.4mg,96％产率)，为粗的白色固体。
步骤3:制备3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷甲腈
标题化合物是从3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷甲酰胺按照与实施例1的步骤2类似的方式制备。
步骤4:制备3-(4-氯苯基)-N',3-二羟基环丁烷甲脒
标题化合物是从3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷甲腈按照与实施例1的步骤3类似的方式制备。
步骤5:制备(N'-(2-氯乙酰氧基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷甲脒
标题化合物是从3-(4-氯苯基)-N',3-二羟基环丁烷甲脒按照与实施例1的步骤4类似的方式制备。
步骤6:制备3-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(4-氯苯基)环丁醇
标题化合物是从(N'-(2-氯乙酰氧基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷甲脒按照与实施例1的步骤5类似的方式制备。
步骤7:制备3-((3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
标题化合物是从3-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(4-氯苯基)环丁醇和5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮按照与实施例1的步骤6类似的方式制备。LCMS[M+H+]:424.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.64(s,1H),8.53(d,J＝1.0Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.44-7.37(m,2H),5.89(s,1H),5.53(s,2H),3.28-3.18(m,1H),2.84-2.73(m,2H),2.70(s,3H),2.59(td,J＝9.5,2.6Hz,2H)。
实施例10:制备3-((3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物10)
标题化合物是从3-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(4-氯苯基)环丁醇和5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮按照与实施例1的步骤6类似的方式制备。LCMS[M+H+]:424.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.72(s,1H),7.62-7.52(m,2H),7.44-7.36(m,3H),5.89(s,1H),5.52(s,2H),3.41-3.17(m,1H),2.84-2.71(m,5H),2.65-2.52(m,2H)。
实施例11:制备3-((3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物11)
标题化合物是从3-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(4-氯苯基)环丁醇和吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮按照与实施例1的步骤6类似的方式制备。LCMS[M+H+]:410.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.57(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.43-7.36(m,2H),5.89(s,1H),5.58(s,2H),3.30-3.17(m,1H),2.84-2.71(m,2H),2.64-2.53(m,2H)。
实施例12:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物12)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和1-溴-4-(二氟甲氧基)苯(85.7mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(23.6mg,16％产率)。LCMS[M+H+]456.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),6.97(t,J＝75.1Hz,1H),6.58(d,J＝9.1Hz,2H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.66(d,J＝9.6Hz,2H),3.26-3.19(m,2H),2.20(s,2H),2.03(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例13:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(3-甲氧基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物13)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(84.0mg,0.240mmol)和3-溴苯甲醚(53.9mg,0.288mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(11.8mg,12％产率)。LCMS[M+H+]420.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.04(t,J＝8.1Hz,1H),6.24(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.17(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.09(t,J＝2.2Hz,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.69(s,3H),3.66(d,J＝9.7Hz,2H),3.26-3.21(m,2H),2.19(s,2H),2.00(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例14和15:制备5-甲基-3-[[3-[外消旋-(1S,1aS,6aR)-1,1a,6,6a-四氢环丙烯并[a]茚-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮和5-甲基-3-[[3-[外消旋-(1R,1aR,6aS)-1,1a,6,6a-四氢环丙烯并[a]茚-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例化合物14和15)
标题化合物是从3-[1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-基]-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑和5-甲基-3H,4H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(反式外消旋物)按照与实施例2和3的步骤8类似的方式制备。最终产物的立体化学是任意指定的。
实施例14,对映异构体2:白色固体；Rt＝6.12min,(CHIRALPAK IG-3尺寸:0.46*10cm；3um，流动相：MtBE(0.1％DEA):EtOH＝70:30,1.0ml/min)；LCMS[M+H+]372；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.70(s,1H),7.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.39-7.37(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.16-7.12(m,2H),5.49(s,2H),3.27-3.23(m,1H),3.12-3.08(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.77(s,3H),2.40-2.36(m,1H),1.60(t,J＝2.8Hz,1H)。
实施例15,对映异构体1:白色固体；Rt＝3.34min(CHIRALPAK IG-3尺寸:0.46*10cm；3um，流动相:MtBE(0.1％DEA):EtOH＝70:30,1.0ml/min)；LCMS[M+H+]372；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.70(s,1H),7.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.39-7.37(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.14-7.12(m,2H),5.49(s,2H),3.27-3.23(m,1H),3.12-3.08(m,1H),2.90-2.89(m,1H),2.77(s,3H),2.40-2.36(m,1H),1.60(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例16:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(3-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物16)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和1-溴-3-氟苯(67.2mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(27.7mg,21％产率)。LCMS[M+H+]408.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.15(q,J＝7.9Hz,1H),6.46-6.30(m,3H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.66(d,J＝9.8Hz,2H),3.29(d,J＝3.2Hz,2H),2.20(s,2H),2.01(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例17:制备3-((3-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物17)
整个实施例17反应流程如下：
步骤1:制备3-(4-氯苯基)环丁烷甲酸乙酯
在0℃下将三乙基硅烷(4.6mL,28.00mmol)加入3-(4-氯苯基)-3-羟基-环丁烷甲酸乙酯(1.20g,4.7mmol)在TFA(6.7mL)的溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物在旋转蒸发仪上浓缩，并将残余物溶于iPrOAc/饱和NaHCO3中。将水层用iPrOAc(3x)萃取。将有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-40％iPrOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(1.03g,92％产率)，为澄清油状物。
步骤2:制备3-(4-氯苯基)环丁烷甲酰胺
标题化合物是从3-(4-氯苯基)环丁烷甲酸乙酯按照与实施例9的步骤2类似的方式制备。
步骤3:制备3-(4-氯苯基)环丁烷甲腈
标题化合物是从3-(4-氯苯基)环丁烷甲酰胺按照与实施例1的步骤2类似的方式制备。
步骤4:制备3-(4-氯苯基)-N'-羟基环丁烷甲脒
标题化合物是从3-(4-氯苯基)环丁烷甲腈按照与实施例1的步骤3类似的方式制备。
步骤5:制备N'-(2-氯乙酰氧基)-3-(4-氯苯基)环丁烷甲脒
标题化合物是从3-(4-氯苯基)-N'-羟基环丁烷甲脒按照与实施例1的步骤4类似的方式制备。
步骤6:制备5-(氯甲基)-3-(3-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑
标题化合物是从N'-(2-氯乙酰氧基)-3-(4-氯苯基)环丁烷甲脒按照与实施例1的步骤5类似的方式制备。
步骤7:制备3-((3-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-(3-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑和5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮按照与实施例1的步骤6类似的方式制备。LCMS[M+H+]:408.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.73(s,1H),7.41(d,J＝4.7Hz,1H),7.39-7.31(m,4H),5.55(s,2H),3.73(p,J＝8.7Hz,1H),3.68-3.59(m,1H),2.77(s,3H),2.64-2.50(m,4H)。
实施例18:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(3-吡啶基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物18)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(84.0mg,0.240mmol)和3-溴吡啶(45.5mg,0.288mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(33.0mg,35％产率)。LCMS[M+H+]391.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.27-8.19(m,1H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.88(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),7.15(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),6.93(ddd,J＝8.5,2.9,1.3Hz,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.72(d,J＝9.7Hz,2H),3.31-3.24(m,2H),2.27-2.18(m,2H),2.04(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例19和20:制备5-甲基-3-[[3-[外消旋-(1R,1aR,6aS)-1,1a,6,6a-四氢环丙烯并[a]茚-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮和5-甲基-3-[[3-[外消旋-(1S,1aS,6aR)-1,1a,6,6a-四氢环丙烯并[a]茚-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例化合物19和20)
整体反应流程如下：
反式外消旋物
标题化合物是从3-1H,1aH,2H,6bH-环丙烷并[a]茚-1-基-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(反式外消旋物)和5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮按照与实施例2和3的步骤8类似的方式制备。最终产物的立体化学是任意指定的。
实施例19,对映异构体1:白色固体；Rt＝3.34min(CHIRALPAK IG-3,尺寸：0.46*10cm；3um，流动相：MtBE(0.1％DEA):EtOH＝70:30,1.0ml/min)；LCMS[M+H+]372；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.61(s,1H),8.52(s,1H),7.39-7.36(m,1H),7.21-7.20(m,1H),7.14-7.12(m,2H),5.50(s,2H),3.28-3.22(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.70(s,3H),2.40-2.37(m,1H),1.59(s,1H)。
实施例20,对映异构体2:白色固体；Rt＝4.71min(CHIRALPAK IG-3,尺寸：0.46*10cm；3um,流动相:MtBE(0.1％DEA):EtOH＝70:30,1.0ml/min)；LCMS[M+H+]372；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.61(s,1H),8.52(s,1H),7.39-7.36(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.16-7.11(m,2H),5.50(s,2H),3.28-3.22(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.70(s,3H),2.40-2.36(m,1H),1.59(t,J＝3.0Hz,1H)。
实施例21:制备1-((3-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(实施例化合物21)
整个实施例21反应流程如下：
步骤1:制备1-((3-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-(3-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑和7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮按照与实施例1的步骤6类似的方式制备。LCMS[M+H+]:397.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.24(s,1H),7.41-7.30(m,4H),5.58(s,2H),3.96(s,3H),3.73(p,J＝8.8Hz,1H),3.68-3.58(m,1H),2.64-2.50(m,4H)。
实施例22:制备6-甲基-7-氧代-1-[[3-[(1R,5S,6s)-3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈(实施例化合物22)整个实施例22反应流程如下：
步骤1:制备(1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
将(1R,5S,6r)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(1g,5.21mmol)、碘苯(1.1g,5.39mmol)、Cs2CO3(5g,15.34mmol)、Pd2(dba)3(500mg,0.54mmol)、Sphos(650mg,1.58mmol)和甲苯(10mL)的混合物在氮气中在100℃下搅拌2小时。滤除固体。将所得溶液在C18硅胶柱上用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3,5％-95％,历经30min)洗脱纯化。得到标题化合物(1.2g,99％)，为褐色固体。LCMS[M+H+]232。
步骤2:制备(1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
将(1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(1.2g,5.18mmol)、甲醇(20mL)、水(4mL)和氢氧化锂(248.5mg,10.37mmol)的混合物在室温下搅拌3小时。用稀释的HCl水溶液将该溶液的pH值调至4。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，并真空浓缩。得到标题化合物(310mg,29％)，为褐色固体。LCMS[M+H+]204。
步骤3:制备(1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
将(1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(300mg,1.47mmol)、胺盐酸化物(395.2mg,7.38mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、HATU(844.1mg,2.22mmol)和DIEA(1.3g,10.05mmol)的混合物在室温下搅拌3小时。将所得溶液在C18硅胶柱上用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3,5％-95％,历经30min)洗脱纯化。得到标题化合物(300mg,粗的)，为褐色固体。LCMS[M+H+]203。
步骤4:制备(1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
0℃下将TFAA(625.8mg,2.98mmol)逐滴加入(1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(300mg,1.48mmol)、二氯甲烷(15mL)和三乙胺(600mg,5.92mmol)的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌3小时，用水猝灭，用二氯二氯甲烷萃取，并真空浓缩。得到标题化合物(280mg,粗的)，为褐色固体。LCMS[M+H+]185。
步骤5:制备(1R,5S,6r,Z)-N'-羟基-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
将(1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(100mg,0.54mmol)、甲醇(3mL)、碳酸氢钠(228.3mg,2.71mmol)和NH2OH.HCl(112.6mg,1.62mmol)的混合物在60℃搅拌3小时。将所得混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并真空浓缩。得到标题化合物(140mg,粗的)，为浅黄色固体。LCMS[M+H+]218。
步骤6:制备(1R,5S,6r,Z)-N'-(2-氯乙酰氧基)-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
0℃下将2-氯乙酰氯(80.5mg,0.71mmol)逐滴加入(1R,5S,6r,Z)-N'-羟基-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲脒(130mg,0.59mmol)在丙酮(5mL)的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并真空浓缩。得到标题化合物(150mg,85％)，为褐色油状物。。LCMS[M+H+]294。
步骤7:制备5-(氯甲基)-3-((1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑
将(1R,5S,6r,Z)-N'-(2-氯乙酰氧基)-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲脒(150mg,0.51mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在120℃在油浴中搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。得到标题化合物(150mg,粗的)，为褐色油状物。LCMS[M+H+]276。
步骤8:制备6-甲基-7-氧代-1-[[3-[(1R,5S,6s)-3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-甲腈
将5-(氯甲基)-3-((1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑(114.5mg,0.65mmol)、TBAI(20.11mg,0.05mmol)、碳酸钾(227.3mg,1.64mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在室温下搅拌5小时。将固体滤除。将所得溶液在C18硅胶柱上用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3,5％-95％,历经30min)洗脱纯化。得到标题化合物(45.1mg,20％)，为黄色固体。LCMS[M+H+]415；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.25-7.20(m,2H),6.73(t,J＝7.2Hz,1H),6.60(d,J＝7.8Hz,2H),6.08(s,2H),3.73(d,J＝9.3Hz,2H),3.64(s,3H),3.34-3.31(m,2H),2.24-2.23(m,2H),2.16-2.14(m,1H)。
实施例23:制备1-((3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(实施例化合物23)
整个实施例23反应流程如下：
步骤1:制备3-(4-氯苯基)-3-氟环丁烷甲酸乙酯
在0℃下在N2中将脱氧氟(830μL,4.27mmol)加入3-(4-氯苯基)-3-羟基-环丁烷甲酸乙酯(989mg,3.883mmol)在DCM(39mL)的溶液中。将反应物加温至室温持续3小时。将反应混合物在饱和NaHCO3/DCM之间分配，用DCM(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-30％iPrOAc/庚烷洗涤纯化，得到标题化合物(919.4mg,92％产率)，为澄清残余物。
步骤2:制备3-(4-氯苯基)-3-氟环丁烷甲酰胺
标题化合物是从3-(4-氯苯基)-3-氟环丁烷甲酸乙酯按照与实施例9的步骤2类似的方式制备。
步骤3:制备3-(4-氯苯基)-3-氟环丁烷甲腈
标题化合物是从3-(4-氯苯基)-3-氟环丁烷甲酰胺按照与实施例1的步骤2类似的方式制备。
步骤4:制备3-(4-氯苯基)-3-氟-N'-羟基环丁烷甲脒
标题化合物是从3-(4-氯苯基)-3-氟环丁烷甲腈按照与实施例1的步骤3类似的方式制备。
步骤5:制备N'-(2-氯乙酰氧基)-3-(4-氯苯基)-3-氟环丁烷甲脒
标题化合物是从3-(4-氯苯基)-3-氟-N'-羟基环丁烷甲脒按照与实施例1的步骤4类似的方式制备。
步骤6:制备5-(氯甲基)-3-(3-(4-氯苯基)-3-氟环丁基)-1,2,4-噁二唑
标题化合物是从N'-(2-氯乙酰氧基)-3-(4-氯苯基)-3-氟环丁烷甲脒按照与实施例1的步骤5类似的方式制备。
步骤7:制备1-((3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-(3-(4-氯苯基)-3-氟环丁基)-1,2,4-噁二唑和7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮按照与实施例1的步骤6类似的方式制备。LCMS[M+H+]:415.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.24(s,1H),7.65-7.56(m,2H),7.58-7.47(m,2H),5.58(s,2H),3.95(s,3H),3.49-3.37(m,1H),3.11-2.97(m,2H),2.93-2.75(m,2H)。
实施例24:7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物24)
整个实施例24反应流程如下：
步骤1:制备3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
向小瓶中加入(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈；盐酸化物(203mg,1.40mmol)、氯[9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)(127mg,0.14mmol)和磷酸三钾(1.08g,4.91mmol)。然后将小瓶吹扫抽真空并用氮气回填。随后加入1,4-二噁烷(3.0mL)，接着加入3-溴氯苯(0.18mL，1.54mmol)，并将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用二氯二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱，并将滤液真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为橙色固体(197.8mg,64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.12(t,J＝8.1Hz,1H),6.73(ddd,J＝8.0,1.8,0.8Hz,1H),6.53(t,J＝2.2Hz,1H),6.42(ddd,J＝8.4,2.3,0.8Hz,1H),3.65(d,J＝9.7Hz,2H),3.41-3.23(m,2H),2.40-2.30(m,2H),1.45(t,J＝3.4Hz,1H)。
步骤2:制备(Z)-3-(3-氯苯基)-N'-羟基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
向3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(197mg,0.90mmol)在甲醇(10mL)的溶液中加入盐酸羟胺(94mg,1.35mmol)，然后加入碳酸氢钠(378mg,4.50mmol)，并将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤饼用DCM洗涤。将滤液真空浓缩，并将残余物溶于DCM中，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的标题化合物(210.0mg,93％)，其直接用于下一步骤。
步骤3:制备(Z)-N'-(2-氯乙酰氧基)-3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
向3-(3-氯苯基)-N'-羟基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒(210mg,0.83mmol)在丙酮(15mL)的溶液中逐滴加入氯乙酰氯(0.069mL,0.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的标题化合物，为白色固体(223mg,81％)，其直接用于下一步骤。
步骤4:制备5-(氯甲基)-3-(3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑
向圆底烧瓶中加入(Z)-N'-(2-氯乙酰氧基)-3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒(223mg,0.68mmol)，然后加入甲苯(10mL)，连接一个迪恩-斯塔克装置，将混合物加热至125℃保持3小时，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为浅黄色油状物，其经一段时间后固化(92mg,33％)。LCMS[M+H+]311.1。
步骤5:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮
将7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(44mg,0.28mmol)、5-(氯甲基)-3-[3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑(91mg,0.29mmol)、碳酸铯(272mg,0.84mmol)和四丁基碘化铵(10mg,0.028mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物加热至60℃持续2小时。将反应物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用10-80％3:1MeOH:iPrOAc在庚烷中的溶液洗涤纯化，得到所需化合物，为褐色油状物。将残余物进一步经RP-HPLC纯化，得到标题化合物(25.9mg,22％)，为白色固体。LCMS[M+H]+424；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.15(t,J＝8.1Hz,1H),6.65(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),6.56(t,J＝2.2Hz,1H),6.54-6.49(m,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.67(d,J＝9.9Hz,2H),3.30-3.25(m,2H),2.23-2.18(m,2H),2.01(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例25:7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物25)
整个实施例25反应流程如下：
步骤1:制备3-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
向小瓶中加入3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈；盐酸化物(250mg,1.73mmol)、氯[9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)(157mg,0.17mmol)和磷酸三钾(1.32g,6.05mmol)。然后将小瓶吹扫抽真空并用氮气回填。随后加入1,4-二噁烷(3.5mL)，然后加入4-溴氯苯(0.23mL,1.90mmol)，并将反应混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物用二氯二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱，并将滤液真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为橙色固体(217mg,57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.21-7.12(m,2H),6.52-6.43(m,2H),3.65(d,J＝9.7Hz,2H),3.31-3.19(m,2H),2.40-2.30(m,2H),1.48(t,J＝3.4Hz,1H)。
步骤2:制备(Z)-3-(4-氯苯基)-N'-羟基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
向3-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(217mg,1.00mmol)在甲醇(10mL)的溶液中加入盐酸羟胺(103mg,1.49mmol)，然后加入碳酸氢钠(416mg,4.96mmol)，并将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤饼用DCM洗涤。将滤液真空浓缩，并将残余物溶于DCM，并用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的标题化合物，其直接用于下一步骤(187mg,75％)。
步骤3:制备(Z)-N'-(2-氯乙酰氧基)-3-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
向(Z)-3-(4-氯苯基)-N'-羟基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒(187mg,0.74mmol)在丙酮(15mL)的溶液中逐滴加入氯乙酰氯(0.062mL,0.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体，其直接用于下一步骤(221mg,91％)。
步骤4:制备5-(氯甲基)-3-(3-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑
向圆底烧瓶中加入(Z)-N'-(2-氯乙酰氧基)-3-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒(221mg,0.67mmol)，然后加入甲苯(10mL)，连接迪恩-斯塔克装置，并将该混合物加热至125℃持续3小时，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为浅黄色油状物，其经一段时间后固化(173mg,56％)。LCMS[M+H+]311.1；1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.19-7.14(m,2H),6.53-6.45(m,2H),4.63(s,2H),3.70(d,J＝9.3Hz,2H),3.39-3.31(m,2H),2.38-2.27(m,2H),2.17(t,J＝3.3Hz,1H)。
步骤5:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮
将7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(22mg,0.14mmol)、5-(氯甲基)-3-(3-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑(48mg,0.15mmol)、碳酸铯(136mg,0.42mmol)和四丁基碘化铵(5.1mg,0.014mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物加热至60℃持续30分钟。将反应物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用10-80％3:1MeOH:iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为褐色油状物。将残余物进一步经RP-HPLC纯化，得到标题化合物(2.1mg,3.6％)，为白色固体。LCMS[M+H]+424；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.21-7.13(m,2H),6.60-6.53(m,2H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.66(d,J＝9.7Hz,2H),3.26-3.20(m,2H),2.23-2.17(m,2H),2.02(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例26:7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物26)
整个实施例26反应流程如下：
步骤1:制备3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈盐酸化物
向6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(400mg,1.9mmol)在二氯甲烷(12mL)的溶液中加入盐酸(4mol/L)在1,4-二噁烷(5mL,20mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并将粗的残余物直接用于下一步骤(277mg,99％)。
步骤2:制备3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
向小瓶中加入来自步骤1的粗的3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈盐酸化物(277mg,1.9mmol)、氯[9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)(174mg,0.19mmol)和磷酸三钾(1.47g,6.71mmol)。然后将小瓶吹扫抽真空并用氮气回填。然后加入1,4-二噁烷(3.5mL)，随后加入溴苯(0.22mL,2.11mmol)，并将反应混合物110℃搅拌16小时。将反应混合物用二氯二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱，并将滤液真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为橙色固体(194mg,55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.27-7.17(m,2H),6.81-6.71(m,1H),6.61-6.52(m,2H),3.69(d,J＝9.7Hz,2H),3.32-3.20(m,2H),2.38-2.28(m,2H),1.48(t,J＝3.4Hz,1H)。
步骤3:制备(Z)-N'-羟基-3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
向3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(194mg,1.06mmol)在甲醇(10mL)的溶液中加入盐酸羟胺(110mg,1.58mmol)，然后加入碳酸氢钠(443mg,5.27mmol)，并将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤饼用DCM洗涤。将滤液真空浓缩并将残余物溶于DCM，并用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的标题化合物(196mg,86％)。
步骤4:制备(Z)-N'-(2-氯乙酰氧基)-3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
向N'-羟基-3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒(196mg,0.90mmol)在丙酮(15mL)的溶液中缓慢、逐滴加入氯乙酰氯(0.075mL,0.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体，其直接用于下一步骤(264mg,99％)。
步骤5:制备5-(氯甲基)-3-(3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑
向圆底烧瓶中加入[(Z)-[氨基-(3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)亚甲基]氨基]2-氯乙酸酯(282mg,0.96mmol)，然后加入甲苯(15mL)，连接迪恩-斯塔克装置，并将该混合物加热至125℃持续3小时，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为浅黄色油状物，其经一段时间后固化(173mg,66％)。LCMS[M+H+]276.1。
步骤6:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮
将7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(26mg,0.16mmol)、5-(氯甲基)-3-(-3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑(50mg,0.18mmol)、碳酸铯(161mg,0.49mmol)和四丁基碘化铵(6.1mg,0.016mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物加热至60℃持续30分钟。将反应物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用10-80％3:1MeOH:iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为褐色油状物。将残余物进一步经RP-HPLC纯化，得到标题化合物(32.3mg,50％)，为白色固体。LCMS[M+H]+390；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.20-7.11(m,2H),6.68-6.59(m,1H),6.64-6.52(m,2H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.67(d,J＝9.7Hz,2H),3.26-3.21(m,2H),2.22-2.17(m,2H),2.03(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例27:制备3-((3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物27)
整个实施例27反应流程如下：
步骤1:制备N'-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲脒
标题化合物是从2,3-二氢-1H-茚-2-甲腈按照与实施例1的步骤3类似的方式制备。
步骤2:制备N'-(2-氯乙酰氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲脒
标题化合物是从N'-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲脒按照与实施例1的步骤4类似的方式制备。
步骤3:制备5-(氯甲基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1,2,4-噁二唑
标题化合物是从N'-(2-氯乙酰氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲脒按照与实施例1的步骤5类似的方式制备。
步骤4:制备3-((3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1,2,4-噁二唑和5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮按照与实施例1类似的方式制备。LCMS[M+H+]:360.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.70(s,1H),7.40(dd,J＝4.8,1.0Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),7.22-7.10(m,2H),5.51(s,2H),3.88-3.71(m,1H),3.33-3.20(m,2H),3.13(dd,J＝15.7,7.4Hz,2H),2.76(d,J＝0.8Hz,3H)。
实施例28:制备1-((3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(实施例化合物28)
标题化合物是从3-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(4-氯苯基)环丁醇和7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮按照与实施例1的步骤6类似的方式制备。LCMS[M+H+]:413.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.24(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.43-7.37(m,2H),5.91(s,1H),5.56(s,2H),3.95(s,3H),3.29-3.20(quin,J＝9.0Hz,1H),2.83-2.74(m,2H),2.64-2.54(m,2H)。
实施例29:制备5-甲基-3-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例化合物29)
整个实施例29反应流程如下：
步骤1:制备(1R,5S,6r)-6-(5-((5-甲基-4-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
标题化合物是从(1R,5S,6r)-6-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯和5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮按照与实施例4的步骤6类似的方式制备。
步骤2:制备3-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
标题化合物是从(1R,5S,6r)-6-(5-((5-甲基-4-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯按照与实施例4的步骤7类似的方式制备。
步骤3:制备5-甲基-3-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮
标题化合物是从3-[[3-[(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮盐酸化物(115mg,0.320mmol)和1-溴-4-氯苯(73.5mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(4.0mg,3％产率)。LCMS[M+H+]435.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.69(s,1H),7.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.9Hz,2H),6.56(d,J＝9.0Hz,2H),5.48(s,2H),3.65(d,J＝9.7Hz,2H),3.26-3.21(m,2H),2.77(s,3H),2.20(s,2H),2.03(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例30:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物30)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和3-溴三氟甲苯(86.5mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(45.5mg,31％产率)。LCMS[M+H+]458.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.26-8.17(m,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(s,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.74(d,J＝9.8Hz,2H),3.36-3.33(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.04(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例31:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物31)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和4-溴三氟甲苯(86.5mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(34.0mg,23％产率)。LCMS[M+H+]458.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(d,J＝8.7Hz,2H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.72(d,J＝10.0Hz,2H),3.41-3.35(m,2H),2.24(s,2H),2.02(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例32:制备4-[(1R,5S,6r)-6-[5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基]苯甲醛(实施例化合物32)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和1-溴-4-(二氟甲基)苯(79.5mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(26.4mg,20％产率)。LCMS[M+H+]418.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.68(s,1H),8.43(s,1H),8.27-8.19(m,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.77(d,J＝10.5Hz,2H),3.54-3.42(m,2H),2.26(s,2H),2.02(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例33:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-[2-萘基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物33)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和2-溴萘(79.6mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(42.1mg,30％产率)。LCMS[M+H+]440.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.71(t,J＝9.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(ddd,J＝8.2,6.8,1.2Hz,1H),7.15(ddd,J＝8.0,6.9,1.1Hz,1H),7.06(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),5.53(s,2H),3.96(s,3H),3.82(d,J＝9.8Hz,2H),3.43-3.35(m,2H),2.30-2.18(m,2H),2.12-2.04(m,1H)。
实施例34:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-[6-氯-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物34)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和5-溴-2-氯吡啶(73.9mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(9.2mg,7％产率)。LCMS[M+H+]425.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.70(d,J＝9.8Hz,2H),3.33-3.25(m,2H),2.22(d,J＝2.3Hz,2H),2.03(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例35:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5S,6r)-3-[4-甲氧基苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物35)
标题化合物是从1-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和4-溴苯甲醚(71.9mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(6.9mg,5％产率)。LCMS[M+H+]420.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),6.87-6.69(m,2H),6.63-6.45(m,2H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.64(d,J＝8.0Hz,5H),3.12(d,J＝9.0Hz,2H),2.24-2.10(m,2H),2.06(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例36:制备5-甲基-3-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例化合物36)
整个实施例36反应流程如下：
步骤1:制备(1R,5S,6r)-6-(5-((5-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
标题化合物是从(1R,5S,6r)-6-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯和5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮按照与实施例4的步骤6类似的方式制备。
步骤2:制备3-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸化物
标题化合物是从(1R,5S,6r)-6-(5-((5-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯按照与实施例4的步骤7类似的方式制备。
步骤3:制备5-甲基-3-[[3-[(1R,5S,6r)-3-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮
标题化合物是从3-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸化物(115mg,0.320mmol)和1-溴-4-氯苯(73.5mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(9.2mg,7％产率)。LCMS[M+H+]435.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.95-8.89(m,1H),8.61(s,1H),8.55-8.49(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.60-6.52(m,2H),5.49(s,2H),3.65(d,J＝9.7Hz,2H),3.26-3.21(m,2H),2.70(s,3H),2.24-2.16(m,2H),2.03(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例37:制备3-((3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物37)
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-(3-(4-氯苯基)-3-氟环丁基)-1,2,4-噁二唑和5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮按照与实施例1的步骤6类似的方式制备。LCMS[M+H+]:426.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.66(s,1H),8.54(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),5.57(s,2H),3.51-3.38(m,1H),3.13-2.98(m,2H),2.95-2.78(m,2H),2.71(s,3H)。
实施例38:制备3-((3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物38)
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-(3-(4-氯苯基)-3-氟环丁基)-1,2,4-噁二唑和5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮按照与实施例1的步骤6类似的方式制备。LCMS[M+H+]:426.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.8Hz,1H),8.74(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝5.1Hz,1H),5.56(s,2H),3.43(m,1H),3.05(m,2H),2.96-2.80(m,2H),2.78(s,3H)。
实施例39:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(3-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮-8-d(实施例化合物80)
将8-氘代-7-甲基-1H-嘌呤-6-酮(30mg,0.20mmol)、5-(氯甲基)-3-[(1R,5S)-3-(3-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑(58mg,0.20mmol)、K2CO3(54mg,0.40mmol)和TBAI(3mg,0.01mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将所得溶液经反相HPLC纯化，得到标题化合物(28mg,35％产率))，为白色固体。LCMS[M+H+]:409.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.16-7.12(m,1H),6.44-6.36(m,3H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.68(d,J＝10.0Hz,2H),3.31-3.26(m,2H),2.20(m,2H),2.01(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例40:制备1-((3-((1r,3r)-3-((3-氯苯基)二氟甲基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物81)。
整个实施例40反应流程如下：
步骤1:制备甲基3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯
室温下将TBDPSCl(12.63g,46.10mmol)加入3-羟基环丁烷甲酸甲酯(5.0g,38.42mmol)和咪唑(5.23g,76.84mmol)在二氯甲烷(40mL)的溶液中，将该溶液在室温下搅拌3小时。将反应物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(14g,98％产率)为无色油状物。
步骤2:制备3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁烷-1-甲酸
将3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基环丁烷甲酸甲酯(13.0g,35.27mmol)和NaOH(5M)(14.11mL,70.55mmol)在乙醇(50mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。将溶液的pH值用HCl(1M)调至7。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(10g,80％产率)为无色油状物。
步骤3:制备3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺
将3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基环丁烷甲酸(11.0g,31.03mmol)和N,O-二甲基盐酸羟胺(6.05g,62.06mmol)、DIEA(20.01g,155.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中的溶液在25℃搅拌5分钟。然后分批加入HATU(17.7g,46.54mmol)，并在25℃搅拌2小时。将反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗产物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用DCM/PE(4:1)洗脱纯化，得到标题化合物(11g,89％产率)。
步骤4:制备(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基)(3-氯苯基)甲酮
0℃下将3-氯苯基溴化镁(110.67mL,55.33mmol)逐滴加入3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-N-甲氧基-N-甲基-环丁烷甲酰胺(11.0g,27.67mmol)在四氢呋喃(200mL)的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，并真空浓缩。将粗产物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用PE/DCM(1:1)洗脱纯化，得到标题化合物(10.8g,86％产率)，为绿色油状物。
步骤5:制备(3-氯苯基)(3-羟基环丁基)甲酮
将[3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基环丁基]-(3-氯苯基)甲酮(10.8g,24.05mmol)和TBAF.3H2O(9.85g,31.27mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂。将粗产物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化，得到标题化合物(4.5g,88％产率)，为浅黄色油状物。
步骤6:制备3-(3-氯苯甲酰基-)环丁基甲磺酸酯
室温下将MsCl(1.3g,11.39mmol)逐滴加入(3-氯苯基)-(3-羟基环丁基)甲酮(2.0g,9.49mmol)和TEA(2.88g,28.48mmol)在二氯甲烷(60mL)的溶液中，将所得混合物搅拌1小时。将反应物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(2.7g,98％产率)为无色油状物。
步骤7:制备3-(3-氯苯甲酰基-)环丁烷-1-甲腈
将[3-(3-氯苯甲酰基-)环丁基]甲磺酸酯(2.7g,9.35mmol)和NaCN(0.69g,14.03mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的溶液在130℃搅拌12小时。将该溶液用H2O稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗产物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱纯化，得到标题化合物(1.57g,76％产率)，为浅褐色油状物。
步骤8:制备(Z)-3-(3-氯苯甲酰基-)-N'-羟基环丁烷-1-甲脒
将3-(3-氯苯甲酰基-)环丁烷甲腈(1.0g,4.55mmol)和NH2OH.H2O(0.93g,9.1mmol)在乙醇(20mL)中的溶液在90℃搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物(1.16g,100％产率)，为白色固体。
步骤9:制备(Z)-N'-(2-氯乙酰氧基)-3-(3-氯苯甲酰基-)环丁烷-1-甲脒
0℃下将2-氯乙酰氯(0.57g,5.05mmol)逐滴加入3-(3-氯苯甲酰基-)-N'-羟基-环丁烷甲脒(1.16g,4.59mmol)和TEA(0.51g,5.05mmol)在丙酮(20mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩,用乙酸乙酯稀释,用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(1.5g,99％产率)，为粗的绿色油状物。
步骤10:制备(3-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)环丁基)(3-氯苯基)甲酮
将[氨基-[3-(3-氯苯甲酰基-)环丁基]亚甲基]氨基2-氯乙酸酯(600mg,1.82mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在80℃搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。将粗产物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化，得到标题化合物(350mg,61％产率)，为绿色油状物。
步骤11:制备1-((3-(3-(3-氯苯甲酰基-)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
标题化合物是从(3-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)环丁基)(3-氯苯基)甲酮(60mg,0.19mmol)和7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(28.95mg,0.19mmol)按照与实施例1的步骤6类似的方式制备。
步骤12:制备1-[[3-[3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二噻烷-2-基]环丁基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮
将三氟化硼醚合物(640mg,4.51mmol)逐滴加入1-[[3-[3-(3-氯苯甲酰基-)环丁基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮(200mg,0.47mmol)和1,3-丙二硫醇(80mg,0.74mmol)在DCM(1mL)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌四天，用饱和NaHCO3水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并真空浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(150mg,62％产率)，为白色固体。
步骤13:制备1-((3-((1r,3r)-3-((3-氯苯基)二氟甲基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮
在-78℃下在氮气中将吡啶氢氟酸盐(80％)(0.25mL,2.78mmol)逐滴加入DBH(280mg,0.98mmol)在DCM(15mL)的溶液中。将所得溶液在低于-70℃下搅拌20分钟，然后在-78℃下逐滴加入1-[[3-[3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二噻烷-2-基]环丁基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮(100mg,0.19mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌2小时，用Na2S2O3水溶液猝灭，用饱和NaHCO3溶液调至pH7，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，真空浓缩，并经反相HPLC纯化，得到标题化合物(5mg,6％产率)，为白色固体。LCMS[M+H+]:447.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.59(s,2H),7.55-7.51(d,J＝7.1Hz,2H),5.55(s,2H),3.94(s,3H),3.59(s,1H),3.33-3.32(m,1H),2.57-2.53(m,2H),2.31-2.27(m,2H)。
实施例41和42:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5R,6S)-3-(2-氟苯基)-6-二环[3.1.0]己-2-烯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物83)和7-甲基-1-[[3-[(1S,5S,6R)-3-(2-氟苯基)-6-二环[3.1.0]己-2-烯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物82)
整个实施例41和42反应流程如下：
步骤1:制备叔丁基(环戊-3-烯-1-基氧基)二苯基硅烷
向用氮气惰性气体吹扫和保持的2000-mL 3-颈圆底烧瓶中加入环戊-3-烯-1-醇(100g,1.17mol,1.00当量,98％)、N,N-二甲基甲酰胺(1000mL)、咪唑(198g,2.50当量,98％)。然后逐滴加入TBDPSCl(376g,0.98当量,98％)，同时在0-5℃下搅拌1小时。将所得溶液在25℃下在水浴中搅拌15小时。将反应重复1次。然后通过加入10L水将反应猝灭，用3x1000mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将所得混合物用1x500mL盐水洗涤。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(0:100)纯化。得到690g(90％)叔丁基(环戊-3-烯-1-基氧基)二苯基硅烷，为无色油状物。
步骤2:制备(1R,5S,6R)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
向用氮气惰性气体吹扫和保持的3000-mL 3-颈圆底烧瓶中加入二氯甲烷(1.5L)、叔丁基(环戊-3-烯-1-基氧基)二苯基硅烷(172.5g,534.86mmol,1.00当量)、三(乙酰基氧基)二铑-1-基乙酸酯(2.83g,6.34mmol,0.01当量)。然后逐滴加入2-重氮乙酸乙酯(134.35g,1.18mol,2.20当量)在二氯甲烷(1.5L)中的溶液，同时在25℃下搅拌8小时。将所得溶液在25℃下在水浴中搅拌过夜。将反应重复3次。将所得混合物真空浓缩。得到864g(粗的)(1R,5S,6R)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯，为黄色油状物。
步骤3:制备(1R,5S,6R)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
向用氮气惰性气体吹扫和保持的10000-mL 4-颈圆底烧瓶中加入(1R,5S,6R)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(860g,2.10mol,1.00当量)、乙醇(3000ml)。然后逐滴加入氢氧化钠(583g,8.13当量,5N)溶液，同时在15℃下搅拌2小时。将所得溶液在25℃下在水浴中搅拌24小时。将所得混合物真空浓缩。将溶液的pH值用HCl(4N)调至3～4。经过滤收集固体，并在减压下在烤炉中干燥。得到400g(50％)(1R,5S,6R)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]二环[3.1.0]己烷-6-甲酸，为灰白色固体。
步骤4:制备(1R,5S,6S)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
向用氮气惰性气体吹扫和保持的10000-mL 4-颈圆底烧瓶中加入(1R,5S,6S)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(400.0g,1.05mol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(4000mL)。然后在10℃下加入HATU(599.52g,1.58mol,1.50当量)。在15℃下向其中加入DIEA(407.6g,3.15mol,3.00当量)，并在25℃下在水浴中搅拌30分钟。向该混合物中分批加入NH4Cl(168.9g,3.16mol,3.00当量)，并在15℃下搅拌。将所得溶液在25℃下在水浴中搅拌3小时。将所得溶液用8000mL水稀释。经过滤收集固体。将该固体在减压下于烤炉中干燥。得到370g(92.7％)(1R,5S,6S)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺，为白色固体。
步骤5:制备(1R,5S,6S)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
向用氮气惰性气体吹扫和保持的5000-mL 4-颈圆底烧瓶中加入二噁烷(3500mL)、(1R,5S,6S)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(370.0g,974.79mmol,1.00当量)、吡啶(200g,2.53mol,2.60当量)。然后逐滴加入TFAA(266.1g,1.27mol,1.30当量)，同时在15℃下搅拌1小时。将所得溶液在25℃下在水浴中搅拌4小时。将所得混合物用2500mL NaHCO3(aq.)和2500mL H2O稀释。将所得溶液用3x1L二氯甲烷萃取，将有机层合并并真空浓缩。残余物在硅胶柱上用EA:PE(1:4)纯化。得到300g(85％)(1R,5S,6S)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]二环[3.1.0]己烷-6-甲腈，为白色固体。
步骤6:制备(1R,5S,6S)-3-羟基二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
向用氮气惰性气体吹扫和保持的5000-mL 4-颈圆底烧瓶中加入四氢呋喃(3000mL)、(1R,5S,6S)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(300g,829.76mmol,1.00当量)。然后逐滴加入TBAF(1246mL,1.50当量,1mol/L)，同时在15℃下搅拌2小时。将所得溶液在25℃下在水浴中搅拌14小时。然后通过加入3000mL饱和NH4Cl(aq.)和2000mL H2O猝灭反应。将所得溶液用3x1L乙酸乙酯萃取，将有机层合并并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上用EA:PE(2:3)纯化。得到86g(84.3％)(1R,5S,6S)-3-羟基二环[3.1.0]己烷-6-甲腈，为黄色油状物。
步骤7:制备(1R,5S,6S)-3-氧代二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
向用氮气惰性气体吹扫和保持的10000-mL 4-颈圆底烧瓶中加入(1R,5S,6S)-3-羟基二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(86g,698.32mmol,1.00当量)、二氯甲烷(6000mL)。然后在0-5℃下在2小时内分批加入DMP(370g,872.35mmol,1.25当量)。将所得溶液在0～5℃下在冰/水浴中搅拌2小时。使所得溶液在搅拌下再反应12小时，同时在水浴中将温度保持在25℃。然后通过加入1L饱和NaSO3猝灭反应。用1L水稀释所得溶液。将溶液的pH值用饱和碳酸氢钠溶液调至7。将所得溶液用3x1L二氯甲烷萃取，将有机层合并并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:2)纯化。得到55g(65％)(1R,5S,6S)-3-氧代二环[3.1.0]己烷-6-甲腈，为灰白色固体。
步骤8:制备外消旋-(1S,5R,6S)-6-氰基二环[3.1.0]己-2-烯-3-基三氟甲磺酸酯
将(反式)-3-氧代二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(7.50g，61.9mmol)和2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(50.9g，248mmol)在DCE(280mL)中的溶液在75℃油浴中在安装有冷凝器的1LRBF中搅拌。在15分钟内加入三氟甲磺酸酐(41.7mL，248mmol)。将反应混合物再加热1小时50分钟。停止加热，将混合物用冰浴冷却1小时。通过在2分钟内加入硅胶缓慢淬灭反应，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。将该浆液直接在硅胶柱(装有1000mL硅胶的2L烧结漏斗)上过滤，用乙酸乙酯的己烷溶液(5-25％梯度)洗脱，得到外消旋-(1S,5R,6S)-6-氰基二环[3.1.0]己-2-烯-3-基三氟甲磺酸酯(12.7g,50.1mmol,81％产率)，为浅橙色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)5.88(q,J＝1.8Hz,1H),3.05(ddd,J＝18.3,7.2,1.7Hz,1H),2.75(dt,J＝18.3,2.0Hz,1H),2.56-2.51(m,1H),2.25(td,J＝7.1,3.7Hz,1H),1.10(t,J＝3.4Hz,1H)。
步骤9:制备外消旋-(1R,5R,6S)-3-(2-氟苯基)二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲腈
将脱气的1,4-二噁烷(11mL)加入装有外消旋-(1S,5R,6S)-6-氰基二环[3.1.0]己-2-烯-3-基三氟甲磺酸酯(850mg,3.36mmol)、dppf(186mg,0.340mmol)、Pd(dppf)Cl2(246mg,0.340mmol)、双联频哪醇基二硼(1.28g,5.04mmol)和乙酸钾(999mg,10.1mmol)的用氮气冲扫并封盖的微波瓶中。将反应混合物在70℃加热1.5小时。20℃下向反应混合物中加入5M磷酸钾水溶液(3.4mL,16.8mmol)和1-溴-2-氟苯(1.1mL,10.1mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在110℃加热2小时，并在20℃放置过夜。将所得残余物经快速柱色谱纯化(40g柱)，在硅胶上用EtOAc的己烷溶液(0-5％梯度)洗脱纯化，得到外消旋-(1R,5R,6S)-3-(2-氟苯基)二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲腈(535mg,2.69mmol,80％产率)，为黄色油状物。
步骤10:制备外消旋-(1R,5R,6S)-3-(2-氟苯基)-N-羟基-二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲脒
将羟胺(50％水溶液,1.1mL,18.2mmol)加入外消旋-(1R,5R,6S)-3-(2-氟苯基)二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲腈(726mg,3.65mmol)在EtOH(18mL)的溶液中。将反应混合物在油浴中在80℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并将其与EtOH和DCM共蒸发，得到外消旋-(1R,5R,6S)-3-(2-氟苯基)-N-羟基-二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲脒(799mg,3.44mmol,94％产率)，为白色固体。LCMS[M+H+]233.4。将所得物质直接用于下一反应。
步骤11:制备5-(氯甲基)-3-[外消旋-(1R,5R,6S)-3-(2-氟苯基)-6-二环[3.1.0]己-3-烯基]-1,2,4-噁二唑
向装有冷凝器的100mL RBF中加入外消旋-(1R,5R,6S)-3-(2-氟苯基)-N-羟基-二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲脒(799.mg,3.44mmol)、DCE(34mL)和氯乙酸酐(941mg,5.50mmol)。将反应混合物在20℃搅拌5分钟，然后加入新戊酸(3.51g,34.4mmol)。将反应混合物在90℃油浴中搅拌1小时30分钟，用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释。将所得混合物转移到分液漏斗中，分离各层。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(3x)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将所得残余物经快速柱色谱纯化(40g柱)，在硅胶上用EtOAc的己烷溶液(0-5％梯度)洗脱，得到5-(氯甲基)-3-[外消旋-(1R,5R,6S)-3-(2-氟苯基)-6-二环[3.1.0]己-3-烯基]-1,2,4-噁二唑(768mg,2.64mmol,77％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+H+]291.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.24(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.13-7.01(m,2H),6.63-6.58(m,1H),4.63(s,2H),3.28-3.20(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.42-2.34(m,1H),1.78-1.71(m,1H)。
步骤12:制备7-甲基-1-[[3-[(1R,5R,6S)-3-(2-氟苯基)-6-二环[3.1.0]己-2-烯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物83)和7-甲基-1-[[3-[(1S,5S,6R)-3-(2-氟苯基)-6-二环[3.1.0]己-2-烯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]嘌呤-6-酮(实施例化合物82)
在50mL RBF中装入7-甲基-1H-嘌呤-6-酮(252mg,1.68mmol)、5-(氯甲基)-3-[外消旋-(1R,5R,6S)-3-(2-氟苯基)-6-二环[3.1.0]己-3-烯基]-1,2,4-噁二唑(325mg,1.12mmol)、四丁基碘化铵(41mg,0.11mmol)、碳酸钾(464mg,3.35mmol)和DMF(11mL)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，并用水稀释。通过过滤收集形成的固体，得到所需产物的外消旋混合物(416mg,1.03mmol,92％产率)，为淡粉红色固体。外消旋材料由SFC分离，条件如下：柱：ChiralCel OJ 10x 250mm,5um,等度45％MeOH+10mM甲酸铵,10mL/min,100Bar,35℃,运行时间:14min。
实施例42,对映异构体1,(实施例化合物83):白色固体,Rt＝3.30min(ChiralCelOJ,4.6x150mm,5 to 55％MeOH+10mM AmFor-5mL/min)；LCMS[M+H+]405.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.41-7.34(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.23-7.13(m,2H),6.56(s,1H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.19-3.09(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.53-2.47(m,1H),2.31-2.20(m,1H),1.70-1.64(m,1H)。
实施例41,对映异构体2,(实施例化合物82):白色固体,Rt＝3.45min(ChiralCelOJ,4.6x150mm,5 to 55％MeOH+10mM AmFor-5mL/min)；LCMS[M+H+]405.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.43-7.34(m,1H),7.33-7.24(m,1H),7.23-7.12(m,2H),6.56(s,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.20-3.09(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.31-2.16(m,1H),1.70-1.64(m,1H)。
实施例43:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(3-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮-2-氘(实施例化合物89)
整个实施例43反应流程如下：
步骤1:制备3-(3-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
将3-氟碘苯(1.02g,4.62mmol)、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(500mg,4.62mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(423mg,0.46mmol)、SPhos(569mg,1.39mmol)和Cs2CO3(4519mg,13.87mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下在氮气中搅拌2小时。将固体滤除，并将滤液减压浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(10/1)洗脱纯化。得到标题化合物(300mg,32％产率)，为黄色固体。
步骤2:制备3-(3-氟苯基)-N'-羟基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
标题化合物是从(1R,5S,6r)-3-(3-氟苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲腈按照与实施例64的步骤4类似的方式制备。
步骤3:制备5-(氯甲基)-3-[3-(3-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑
将[3-(3-氟苯基)-N'-羟基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒(650mg,2.76mmol)]、新戊酸(2.82g,27.63mmol)和氯乙酸酐(755mg,4.42mmol)在1,2-二氯乙烷中的溶液在90℃搅拌3小时。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化。得到标题化合物(400mg,49％产率)，为浅黄色固体。
步骤4:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(3-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮-2-氘
标题化合物是从[5-(氯甲基)-3-[(1R,5S)-3-(3-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑(50mg,0.17mmol)和2-氘代-7-甲基-1H-嘌呤-6-酮(25mg,0.17mmol)按照与实施例39类似的方式制备，为白色固体(25mg,36％产率)。LCMS[M+H+]:409。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.21-7.10(m,1H),6.49-6.27(m,3H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.66(d,J＝9.8Hz,2H),3.30-3.25(m,2H),2.20(d,J＝3.1Hz,2H),2.01(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例44:制备3-((3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(实施例化合物90)
标题化合物是从5-甲基-3H-吡唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(30mg,0.20mmol)和5-(氯甲基)-3-[3-(4-氯苯基)-3-氟-环丁基]-1,2,4-噁二唑(60mg,0.20mmol)按照与实施例39类似的方式制备，为白色固体(21mg,25.3％产率)。LCMS[M+H+]415。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.77(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),5.50(s,2H),3.46-3.39(m,1H),3.09-3.00(m,2H),2.91-2.77(m,2H),2.36(s,3H)。
实施例45:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(苯并[d]噁唑-6-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物91)
标题化合物是从1-[[3-[(1S,5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮(104mg,0.33mmol)和6-溴苯并[d]噁唑(86.5mg,0.384mmol)按照与实施例75类似的方式制备，为白色固体(6mg,4％产率)。LCMS[M+H+]:413.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,2H),8.23(s,1H),7.55(s,1H),6.86(s,1H),6.69-6.67(m,1H),5.53(s,2H),4.05-3.95(m,6H),2.34-2.06(m,4H)。
实施例46:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(3,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物92)
标题化合物是从1-[[3-[(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮(100mg,0.32mmol)和1-溴-3,5-二氟苯(61mg,0.32mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色固体(17mg,13％产率)。LCMS[M+H+]426。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.24(s,1H),6.37-6.21(m,1H),6.29-6.18(m,2H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.65(d,J＝10.0Hz,2H),3.30(d,J＝2.5Hz,2H),2.21(s,2H),1.99(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例47和48:制备1-((3-((1R,5R,6S)-3-(3,4-二氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物94)和1-((3-((1S,5S,6R)-3-(3,4-二氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物93)
整个实施例47和48反应流程如下：
步骤1:制备外消旋-(1R,5R,6S)-3-(3,4-二氟苯基)二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲腈
向100mL压力瓶中加入3,4-二氟苯基硼酸(1.10g,6.95mmol)、碳酸铯(2.05g,6.32mmol)和二氯[1,1'-二(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(115mg,0.170mmol)。将烧瓶抽真空并用氮气(3x)回填。向混合物中加入脱气的外消旋-(1S,5R,6S)--6-氰基二环[3.1.0]己-2-烯-3-基三氟甲磺酸酯(800mg,3.16mmol)在1,4-二噁烷(29mL)和水(2.9mL)中的溶液。将烧瓶密封，并将反应混合物在120℃搅拌1小时30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物经快速柱色谱在硅胶上用EtOAc和己烷(0-20％梯度)洗脱纯化，得到外消旋-(1R,5R,6S)-3-(3,4-二氟苯基)二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲腈(577mg,2.66mmol,84％产率)，为浅褐色固体。
步骤2:制备外消旋-(1R,5R,6S,Z)-3-(3,4-二氟苯基)-N'-羟基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒
标题化合物是从外消旋-(1R,5R,6S)-3-(3,4-二氟苯基)二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲腈按照与实施例41和42的步骤10类似的方式制备，为白色固体。
步骤3:制备外消旋-5-(氯甲基)-3-((1R,5R,6S)-3-(3,4-二氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑
使用AcOH作为溶剂，标题化合物是从外消旋-(1R,5R,6S,Z)-N'-羟基-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒按照与实施例41和42的步骤11类似的方式制备，为白色固体。
步骤4:制备1-((3-((1R,5R,6S)-3-(3,4-二氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物94)和1-((3-((1S,5S,6R)-3-(3,4-二氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物93)
标题化合物是从外消旋-5-(氯甲基)-3-((1R,5R,6S)-3-(3,4-二氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑和7-甲基-1H-嘌呤-6-酮按照与实施例41和42的步骤12类似的方式制备。该外消旋混合物通过SFC分离，条件如下：条件:ChiralCel OJ10x250mm,5um等度40％IPA,10mL/min,100Bar柱温:35℃,运行时间:17min。
实施例48,对映异构体1,(实施例化合物94):白色固体,Rt＝12.4min(ChiralCelOJ 4.6x150mm,20％IPA,5mL/min)；LCMS[M+H+]423.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.42(s,1H),8.22(s,1H),7.50(ddd,J＝12.3,7.9,2.0Hz,1H),7.36(dt,J＝10.6,8.6Hz,1H),7.23(s,1H),6.58(d,J＝1.6Hz,1H),5.49(s,2H),3.93(s,3H),3.04(dd,J＝17.9,5.9Hz,1H),2.88(d,J＝17.7Hz,1H),2.43(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),2.24(td,J＝6.5,3.5Hz,1H),1.63(dd,J＝7.6,4.6Hz,1H)。
实施例47,对映异构体2,(实施例化合物93):白色固体,Rt＝14.2min(ChiralCelOJ 4.6x150mm,20％IPA,5mL/min)；LCMS[M+H+]423.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.42(s,1H),8.22(s,1H),7.50(ddd,J＝12.3,7.8,2.0Hz,1H),7.40-7.30(m,1H),7.23(s,1H),6.59(d,J＝1.7Hz,1H),5.49(s,2H),3.93(s,3H),3.04(dd,J＝18.0,5.9Hz,1H),2.88(d,J＝17.6Hz,1H),2.43(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),2.24(dt,J＝9.9,5.2Hz,1H),1.65-1.61(m,1H)。
实施例49制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(2,3-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物100)
标题化合物是从1-[[3-[(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮(100mg,0.32mmol)和1-溴-2,3-二氟苯(61mg,0.32mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色固体(26mg,19.6％产率)，LCMS[M+H+]426。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.03-6.94(m,1H),6.74-6.65(m,1H),6.56(t,J＝8.3Hz,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.81-3.77(m,2H),3.41-3.31(m,2H),2.17(d,J＝2.8Hz,2H),2.12-2.11(m,1H)。
实施例50:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(3,4-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物105)
整个实施例50反应流程如下：
步骤1:制备(1R,5S,6r)-3-(3,4-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
向瓶中加入3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈盐酸化物(200mg,1.38mmol)、氯[9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)(125mg,0.138mmol)和磷酸三钾(1.06g,4.84mmol)。加入1,4-二噁烷(7.0mL)，然后加入1-溴-3,4-二氟苯(293mg,1.52mmol)。将顶部空间用氮气冲扫10秒，将瓶密封，并将反应混合物在110℃下搅拌16小时。反应混合物用水洗涤，用iPrOAc萃取3次，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为白色固体(126mg,41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.19(dt,J＝10.7,9.3Hz,1H),6.58(ddd,J＝14.0,6.9,2.9Hz,1H),6.35-6.29(m,1H),3.59(d,J＝9.9Hz,2H),3.16(d,J＝9.6Hz,2H),2.48-2.42(m,2H),1.69(t,J＝3.4Hz,1H)。
步骤2:制备(1R,5S,6r,Z)-N'-羟基-3-(3,4-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
标题化合物是从(1R,5S,6r)-3-(3,4-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(126mg,0.572mmol)按照与实施例41和42的步骤10类似的方式制备。
步骤3:制备5-(氯甲基)-3-((1R,5S,6r)-3-(3,4-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑
标题化合物是从(1R,5S,6r,Z)-N'-羟基-3-(3,4-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒(145mg,0.572mmol)按照与实施例41和42的步骤11类似的方式制备，为黄色油状物(135mg,76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.21(dt,J＝10.7,9.3Hz,1H),6.60(ddd,J＝14.0,6.9,2.9Hz,1H),6.38-6.32(m,1H),5.05(s,2H),3.68(d,J＝9.7Hz,2H),3.27(d,J＝9.7Hz,2H),2.29-2.25(m,2H),2.08(t,J＝3.2Hz,1H)。
步骤4:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(3,4-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物105)
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-((1R,5S,6r)-3-(3,4-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑(135mg,0.433mmol)和7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(71.5mg,0.476mmol)按照与实施例25的步骤5类似的方式制备，为白色固体(74.5mg,40％产率)。LCMS[M+H+]426.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.19(dt,J＝10.8,9.2Hz,1H),6.63-6.50(m,1H),6.37-6.28(m,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.64(d,J＝9.8Hz,2H),3.27-3.19(m,2H),2.23-2.15(m,2H),2.02(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例51:制备3-((3-((1R,5S,6r)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈(实施例化合物107)
整个实施例51反应流程如下：
步骤1:制备(1R,5S)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
向密封的试管中加入(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈；盐酸化物(按照实施例21的步骤6所述制备)(203mg,1.40mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.05mL,7.02mmol)、4-氯-2-氟吡啶(0.42mL,4.21mmol)和吡啶(5.0mL,62mmol)，并将反应混合物在110℃搅拌18小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％iPrOAc在庚烷的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为浅褐色固体(246mg,80％)。LCMS[M+H+]:220.1。
步骤2:制备5-(氯甲基)-3-((1R,5S,6r)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑
向3-(4-氯-2-吡啶基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(246mg,1.12mmol)在乙醇(7.5mL)的溶液中加入羟胺(50质量％)在H2O中的溶液(0.34mL,5.60mmol)，并将反应混合物加热至80℃持续2小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于乙醇(10mL)中，并再次真空浓缩。将残余物溶于1,2-二氯乙烷(5.6mL)，并加入新戊酸(1.16g,11.2mmol)和氯乙酸酐(309mg,1.79mmol)，并将该混合物加热至90℃持续40分钟。将反应混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液中稀释，分离水层，并用EtOAc萃取(3x)，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物，其经一段时间后固化(400mg,99％)。LCMS[M+H+]:311.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝5.3Hz,1H),6.60(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),6.37(d,J＝1.7Hz,1H),4.63(s,2H),3.89(d,J＝10.4Hz,2H),3.62-3.53(m,2H),2.36-2.29(m,2H),2.08(t,J＝3.3Hz,1H)。
步骤3:制备3-((3-((1R,5S,6r)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈(实施例化合物107)
将5-甲基-4-氧代-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈(43mg,0.23mmol)、5-(氯甲基)-3-[3-(4-氯-2-吡啶基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑(65mg,0.21mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)和碘化钠(1.6mg,0.010mmol)在丙酮(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物用丙酮稀释，经烧结漏斗过滤，用丙酮洗脱，并将滤液真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用10-80％3:1MeOH:iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到部分纯化的所需化合物，为白色固体。将残余物进一步经手性SFC纯化，得到标题化合物(7.9mg,8.2％)，为白色固体。LCMS[M+H+]:461.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.06-8.04(m,1H),8.02(d,J＝5.5Hz,1H),6.66(dd,J＝5.5,1.7Hz,1H),6.54(d,J＝1.8Hz,1H),5.50(s,2H),3.81(d,J＝10.9Hz,2H),3.48-3.43(m,2H),2.81(s,3H),2.22-2.18(m,2H),1.98(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例52和53:制备1-甲基-6-((3-((1R,5R,6S)-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,6-二氢-7H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(实施例化合物109)和1-甲基-6-((3-((1S,5S,6R)-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,6-二氢-7H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(实施例化合物108)
整个实施例52和53反应流程如下：
步骤1:制备外消旋-(1R,5R,6S)-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲腈
在50mL RBF中装入外消旋-(1S,5R,6S)-6-氰基二环[3.1.0]己-2-烯-3-基三氟甲磺酸酯(600mg,2.37mmol)、THF(10mL)和水(1mL)。将反应混合物鼓入氮气10分钟。然后依次加入苯基硼酸(636mg,5.21mmol)、氟化钾(344mg,5.92mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(116mg,0.140mmol)。将该混合物在65℃油浴中搅拌30分钟，并移去热源。将该混合物在分液漏斗中转移，加入饱和NaHCO3水溶液。用DCM(3×50mL)萃取混合物，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将获得的残余物在SiO2硅胶柱上用EtOAc和己烷(0至10％梯度)洗脱纯化，得到标题的外消旋-(1R,5R,6S)-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲腈(310mg,1.71mmol,72％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)7.36-7.29(m,4H),7.28-7.24(m,1H),6.30(q,J＝1.8Hz,1H),3.16(ddd,J＝17.8,6.9,1.8Hz,1H),2.89(dt,J＝4.3,2.4Hz,1H),2.71-2.60(m,1H),2.39(td,J＝6.6,3.7Hz,1H),0.94(t,J＝3.0Hz,1H)。
步骤2:制备外消旋-(1R,5R,6S,Z)-N'-羟基-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒
标题化合物是按照与实施例41和42的步骤10类似的方式从外消旋-(1R,5R,6S)-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲腈制备，为白色固体。LCMS[M+H+]215.0。
步骤3:制备5-(氯甲基)-3-(外消旋-(1R,5R,6S)-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑
标题化合物是按照与实施例41和42的步骤11类似的方式从外消旋-(1R,5R,6S,Z)-N'-羟基-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒制备，为白色固体。LCMS[M+H+]273.3；1HNMR(500MHz,CDCl3)7.40-7.37(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.26-7.22(m,1H),6.42(q,J＝1.9Hz,1H),4.63(s,2H),3.20(ddd,J＝17.6,6.9,1.8Hz,1H),2.95(dt,J＝17.6,2.2Hz,1H),2.59(dq,J＝6.8,2.3Hz,1H),2.39(td,J＝6.7,3.5Hz,1H),1.74(dd,J＝3.4,2.5Hz,1H)。
步骤4:制备1-甲基-6-((3-((1R,5R,6S)-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,6-二氢-7H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(实施例化合物109)和1-甲基-6-((3-((1S,5S,6R)-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,6-二氢-7H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(实施例化合物108)
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-(外消旋-(1R,5R,6S)-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑和1-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮按照与实施例41和42的步骤12类似的方式制备。外消旋混合物通过SFC分离，条件如下：柱：LuxCellulose-3,10x250mm 5um,45％异丙醇,10mL/min,150bar,柱温:40℃,运行时间:18min。
实施例53,对映异构体1,(实施例化合物109):白色固体,Rt＝12.8min(LuxCellulose-3,10x250mm 5um,45％异丙醇,10mL/min)；LCMS[M+H+]388.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.39-7.14(m,5H),6.34(s,1H),5.34(s,2H),4.43(s,3H),3.12(dd,J＝17.7,6.7Hz,1H),2.87(d,J＝17.7Hz,1H),2.53-2.45(m,1H),2.34-2.24(m,1H),1.68-1.61(m,1H)。
实施例52,对映异构体2,(实施例化合物108):白色固体,Rt＝15.8min(LuxCellulose-3,10x250mm 5um,45％异丙醇,10mL/min)；LCMS[M+H+]388.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.35-7.11(m,5H),6.30(s,1H),5.30(s,2H),4.39(s,3H),3.08(dd,J＝17.6,6.5Hz,1H),2.83(d,J＝17.6Hz,1H),2.49-2.39(m,1H),2.29-2.19(m,1H),1.65-1.56(m,1H)。
实施例54和55:制备1-((3-((1R,5R,6S)-3-(3-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物115)和1-((3-((1S,5S,6R)-3-(3-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物114)
整个实施例54和55反应流程如下：
步骤1:制备外消旋-(1R,5R,6S)-3-(3-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲腈
标题化合物是从外消旋-(1S,5R,6S)-6-氰基二环[3.1.0]己-2-烯-3-基三氟甲磺酸酯和1-溴-3-氟苯按照与实施例41和42的步骤9类似的方式制备，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30-7.25(m,1H),7.12-7.09(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.34-6.31(m,1H),3.14(ddd,J＝17.9,6.8,1.9Hz,1H),2.90-2.83(m,1H),2.68(dq,J＝6.3,2.4Hz,1H),2.42-2.37(m,1H),0.96-0.94(m,1H)。
步骤2:制备外消旋-(1R,5R,6S,Z)-3-(3-氟苯基)-N'-羟基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒
标题化合物是从外消旋-(1R,5R,6S)-3-(3-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲腈按照与实施例41和42的步骤10类似的方式制备，为浅褐色固体。LCMS[M+H+]233.4。
步骤3:制备5-(氯甲基)-3-(外消旋-(1R,5R,6S)-3-(3-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑
标题化合物是从外消旋-(1R,5R,6S,Z)-3-(3-氟苯基)-N'-羟基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒按照与实施例41和42的步骤11类似的方式制备，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.24(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.93(td,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.46-6.43(m,1H),4.63(s,2H),3.17(dd,J＝17.7,6.9Hz,1H),2.96-2.88(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.40(td,J＝6.6,3.5Hz,1H),1.76-1.73(m,1H)。
步骤4:制备1-((3-((1R,5R,6S)-3-(3-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物115)和1-((3-((1S,5S,6R)-3-(3-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物114)。
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-(外消旋-(1R,5R,6S)-3-(3-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑和7-甲基-1H-嘌呤-6-酮按照与实施例41和42的步骤12类似的方式制备。外消旋混合物通过SFC分离，条件如下：ChiralCel OJ,10x250mm,5um等度30％MeOH+10mM甲酸铵,10mL/min 100Bar,柱温:35℃,运行时间:25min。
实施例55,对映异构体(实施例化合物115):白色固体,Rt＝16.5min(ChiralCelOJ,10x250mm,5um等度30％MeOH+10mM甲酸铵,10mL/min 100Bar,柱温:35℃,运行时间:25min.)；LCMS[M+H+]405.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.11-7.03(m,1H),6.66-6.62(m,1H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.08(dd,J＝18.5,6.5Hz,1H),2.95-2.87(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.26(td,J＝6.4,3.4Hz,1H),1.67-1.64(m,1H)。
实施例54,对映异构体(实施例化合物114):白色固体,Rt＝18.5min(ChiralCelOJ,10x250mm,5um等度30％MeOH+10mM甲酸铵,10mL/min 100Bar,柱温:35℃,运行时间:25min.)；LCMS[M+H+]405.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.11-7.03(m,1H),6.66-6.62(m,1H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.08(dd,J＝18.5,6.5Hz,1H),2.95-2.87(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.26(td,J＝6.4,3.4Hz,1H),1.67-1.64(m,1H)。
实施例56和57:制备1-((3-((1R,5R,6S)-3-(4-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物124)和1-((3-((1S,5S,6R)-3-(4-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物125)
整个实施例56和57反应流程如下：
步骤1:制备外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲腈
标题化合物是从外消旋-(1S,5R,6S)-6-氰基二环[3.1.0]己-2-烯-3-基三氟甲磺酸酯和1-溴-4-氟苯按照与实施例41和42的步骤9类似的方式制备，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,2H),7.04-6.96(m,2H),6.22(d,J＝1.9Hz,1H),3.13(ddd,J＝17.9,6.8,1.6Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.42-2.35(m,1H),0.96-0.91(m,1H)。
步骤2:制备外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氟苯基)-N'-羟基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒
标题化合物是从外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲腈按照与实施例41和42的步骤10类似的方式制备，为白色固体。LCMS[M+H+]233.4。
步骤3:制备5-(氯甲基)-3-(外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑
标题化合物是按照与实施例41和42的步骤11类似的方式从外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氟苯基)-N'-羟基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒制备，为白色固体。
步骤4:制备1-((3-((1R,5R,6S)-3-(4-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物124)和1-((3-((1S,5S,6R)-3-(4-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物125)。
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-(外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氟苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑和7-甲基-1H-嘌呤-6-酮按照与实施例41和42的步骤12类似的方式制备。外消旋混合物通过SFC分离，条件如下：ChiralCel OJ 10x250mm,5um,等度45％MeOH+10mM甲酸铵,10mL/min,100Bar,柱温:35℃。运行时间:18min。
实施例56,对映异构体1,(实施例化合物124):白色固体,Rt＝3.84min(ChiralCelOJ,4.6x150mm,5-55％MeOH+10mM AmFor-5mL/min)；LCMS[M+H+]405.2；1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.43(s,1H),8.26-8.22(m,1H),7.51-7.41(m,2H),7.18-7.10(m,2H),6.50(d,J＝1.7Hz,1H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.08(dd,J＝19.0,6.9Hz,1H),2.90(d,J＝17.6Hz,1H),2.47-2.41(m,1H),2.25(td,J＝6.5,3.4Hz,1H),1.66-1.61(m,1H)。
实施例57,对映异构体2,(实施例化合物125):白色固体,Rt＝3.98min(ChiralCelOJ,4.6x150mm,5-55％MeOH+10mM AmFor-5mL/min)；LCMS[M+H+]405.3；1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.44(s,1H),8.27-8.22(m,1H),7.50-7.41(m,2H),7.19-7.10(m,2H),6.50(d,J＝1.7Hz,1H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.07(dd,J＝18.2,6.0Hz,1H),2.90(d,J＝17.7Hz,1H),2.47-2.41(m,1H),2.25(td,J＝6.5,3.4Hz,1H),1.67-1.62(m,1H)。
实施例58和59:制备1-((3-((1R,5R,6S)-3-(异喹啉-7-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物136)和1-((3-((1S,5S,6R)-3-(异喹啉-7-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物135)
整个实施例58和59反应流程如下：
步骤1:制备外消旋-(1R,5R,6S)-3-(7-异喹啉基)二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲腈
使用碳酸铯作为碱，标题化合物是从外消旋-(1S,5R,6S)-6-氰基二环[3.1.0]己-2-烯-3-基三氟甲磺酸酯和异喹啉-7-基硼酸按照与实施例52和53的步骤1类似的方式制备，为浅褐色固体。LCMS[M+H+]233.3。
步骤2:制备外消旋-(1R,5R,6S,Z)-N'-羟基-3-(异喹啉-7-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒
标题化合物是从外消旋-(1R,5R,6S)-3-(7-异喹啉基)二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲腈按照与实施例41和42的步骤10类似的方式制备，为浅褐色固体。LCMS[M+H+]266.2。
步骤3:制备5-(氯甲基)-3-[外消旋-(1R,5R,6S)-3-(7-异喹啉基)-6-二环[3.1.0]己-3-烯基]-1,2,4-噁二唑。
标题化合物是从外消旋-(1R,5R,6S,Z)-N'-羟基-3-(异喹啉-7-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒按照与实施例41和42的步骤11类似的方式制备，为黄色油状物。LCMS[M+H+]266.2。
步骤4:制备1-((3-((1R,5R,6S)-3-(异喹啉-7-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物136)和1-((3-((1S,5S,6R)-3-(异喹啉-7-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物135)。
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-[外消旋-(1R,5R,6S)-3-(7-异喹啉基)-6-二环[3.1.0]己-3-烯基]-1,2,4-噁二唑和7-甲基-1H-嘌呤-6-酮按照与实施例41和42的步骤12类似的方式制备。外消旋混合物通过SFC分离，条件如下：柱：ChiralPack IA 10x250mm,5um,等度55％ACN+EtOH 1:1,10mL/min,100Bar,柱温:35℃,运行时间:53min。
实施例59,对映异构体1,(实施例化合物136):白色固体,Rt＝22.8min(ChiralPack IA 10x250mm,5um,等度55％ACN+EtOH 1:1,10mL/min)；LCMS[M+H+]438.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.48-8.41(m,2H),8.24(s,1H),8.04-7.95(m,2H),7.92-7.85(m,1H),7.78(d,J＝5.5Hz,1H),6.81-6.76(m,1H),5.52(s,2H),3.96(s,3H),3.28-3.16(m,1H),3.13-3.02(m,1H),2.57-2.49(m,1H),2.38-2.29(m,1H),1.74(t,J＝2.9Hz,1H)。
实施例58,对映异构体2,(实施例化合物135):白色固体,Rt＝35.1min(ChiralPack IA 10x250mm,5um,等度55％ACN+EtOH 1:1,10mL/min)；LCMS[M+H+]438.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.48-8.41(m,2H),8.24(s,1H),8.03-7.94(m,2H),7.92-7.85(m,1H),7.77(d,J＝5.4Hz,1H),6.81-6.76(m,1H),5.52(s,2H),3.96(s,3H),3.28-3.16(m,1H),3.13-3.02(m,1H),2.57-2.49(m,1H),2.38-2.29(m,1H),1.76-1.70(m,1H)。
实施例60:制备6-((3-((1R,5S,6r)-3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1-甲基-1,6-二氢-7H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(实施例化合物139)
整个实施例60反应流程如下：
步骤1:制备(1R,5S,6r)-3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
向瓶中加入(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈；盐酸化物(按照实施例21的步骤6所述制备)(2.41g,16.7mmol)、氯[9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)(1.51g,1.67mmol)和磷酸三钾(12.8g,58.3mmol)。然后将小瓶吹扫抽真空并用氮气回填。然后加入1,4-二噁烷(29mL)，随后加入3-溴氯苯(2.15mL,18.3mmol)，并将反应混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物用二氯二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱，并将滤液真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为橙色固体(1.35g,37％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.12(t,J＝8.1Hz,1H),6.73(ddd,J＝8.0,1.8,0.8Hz,1H),6.53(t,J＝2.2Hz,1H),6.42(ddd,J＝8.4,2.3,0.8Hz,1H),3.65(d,J＝9.7Hz,2H),3.41-3.23(m,2H),2.40-2.30(m,2H),1.45(t,J＝3.4Hz,1H)。
步骤2:制备5-(氯甲基)-3-((1R,5S,6r)-3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑
向3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(1.35g,6.17mmol)在甲醇(60mL)的溶液中加入盐酸羟胺(643mg,9.25mmol)，然后加入碳酸氢钠(2.59g,30.8mmol)，并将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液真空浓缩并将残余物溶于DCM，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.46mL,3.33mmol)，将该混合物冷却至0℃，并逐滴加入氯乙酰氯(0.26mL,3.33mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于甲苯(45mL)，连接迪恩-斯塔克装置，并将该混合物加热至125℃持续3小时，然后冷却至室温，并将反应混合物真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％EtOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为浅黄色油状物，其经一段时间后固化(672mg,35％三个步骤)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.12(t,J＝8.1Hz,1H),6.73-6.66(m,1H),6.55(t,J＝2.2Hz,1H),6.49-6.41(m,1H),4.63(s,2H),3.70(d,J＝9.4Hz,2H),3.44-3.33(m,2H),2.38-2.26(m,2H),2.15(t,J＝3.3Hz,1H)。
步骤3:制备6-((3-((1R,5S,6r)-3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1-甲基-1,6-二氢-7H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(实施例化合物139)
将1-甲基-6H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(40mg,0.27mmol)、5-(氯甲基)-3-[3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑(75mg,0.24mmol)、碳酸钾(100mg,0.73mmol)和碘化钠(1.8mg,0.012mmol)在丙酮(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用丙酮稀释，经烧结漏斗过滤，用丙酮洗脱，并将滤液真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用10-80％3:1MeOH:iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到部分纯化的所需化合物，为白色固体。将残余物进一步经手性SFC纯化，得到标题化合物(15.3mg,15％)，为白色固体。LCMS[M+H+]:425.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.15(t,J＝8.1Hz,1H),6.65(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),6.57-6.55(m,1H),6.53-6.49(m,1H),5.57(s,2H),4.36(s,3H),3.67(d,J＝9.9Hz,2H),3.30-3.25(m,2H),2.22-2.19(m,2H),2.01(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例61:制备7-甲基-1-((3-((1R,5S,6r)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物140)
整个实施例61反应流程如下：
步骤1:制备(1R,5S,6r)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
向瓶中加入3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈盐酸化物(300mg,2.07mmol)、氯[2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)(164mg,0.207mmol)和碳酸铯(2.37g,7.26mmol)。然后加入1,4-二噁烷(9.0mL)，随后加入2-氯-5-甲基吡啶(249μL,2.28mmol)。顶部空间用氮气冲洗10秒钟，将小瓶密封，并将反应混合物110℃搅拌16小时。将反应混合物用水洗涤，用iPrOAc萃取3次，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为白色固体(293mg,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.89(s,1H),7.33(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),3.73(d,J＝10.7Hz,2H),3.29-3.26(m,2H),2.43-2.40(m,2H),2.12(s,3H),1.65(t,J＝3.3Hz,1H)。
步骤2:制备(1R,5S,6r,Z)-N'-羟基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
标题化合物是从(1R,5S,6r)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(293mg,1.47mmol)按照与实施例50的步骤2类似的方式制备。
步骤3:制备5-(氯甲基)-3-((1R,5S,6r)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑
标题化合物是从(1R,5S,6r,Z)-N'-羟基-3-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒(342mg,1.47mmol)按照与实施例50的步骤3类似的方式制备，为黄色油状物(224mg,52％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.91(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.34(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.43(d,J＝8.6Hz,1H),5.05(s,2H),3.81(d,J＝10.5Hz,2H),3.41(d,J＝9.4Hz,2H),2.27-2.23(m,2H),2.13(s,3H),2.03(t,J＝3.3Hz,1H)。
步骤4:制备7-甲基-1-((3-((1R,5S,6r)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物140)
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-((1R,5S,6r)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑(224mg,0.770mmol)和7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(127mg,0.847mmol)按照与实施例25的步骤5类似的方式制备，为白色固体(24.5mg,8％产率)。LCMS[M+H+]405.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.92-7.85(m,1H),7.33(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.40(d,J＝8.5Hz,1H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.78(d,J＝10.5Hz,2H),3.40-3.34(m,2H),2.17(d,J＝2.3Hz,2H),2.12(s,3H),1.97(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例62和63:制备1-((3-((1R,5R,6S)-3-(4-氯苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物142)和1-((3-((1S,5S,6R)-3-(4-氯苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物141)。
整个实施例62和63反应流程如下：
步骤1:制备(1S,5R)-3-(4-氯苯基)-3-羟基-二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
在氮气下，将无水CeCl3(839mg,3.41mmol)加入100mL圆底烧瓶中，然后加入THF(14mL)。将该混合物在20℃下搅拌过夜。将该白色悬浮液冷却至-78℃，逐滴加入4-氯苯基溴化镁(3.1mL,3.1mmol)。将该溶液在-78℃下搅拌1.5小时，然后逐滴加入(反式)-3-氧代二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(125mg，1.03mmol)在THF(5mL)中的溶液。将温度保持在-78℃下2小时，并通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物。将该混合物在室温下加热并用水稀释。所得混合物用乙醚(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗的(1S,5R)-3-(4-氯苯基)-3-羟基-二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(241mg,100％产率)。将粗物质直接用于下一反应。
步骤2:制备外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氯苯基)二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲腈
向粗的(1S,5R)-3-(4-氯苯基)-3-羟基-二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(241mg,1.03mmol)在DCM(5mL)的溶液中加入三氟乙酸(0.79mL,10mmol)。将反应混合物在20℃搅拌20分钟，并将反应混合物减压浓缩。将所得残余物经快速柱色谱(24g柱)在硅胶上用EtOAc在己烷中的溶液(0-5％梯度)洗脱纯化，得到外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氯苯基)二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲腈(160mg,72％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.24(m,4H),6.32-6.30(m,1H),3.16(ddd,J＝17.9,6.8,1.9Hz,1H),2.92-2.84(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.45-2.39(m,1H),0.98-0.95(m,1H)。
步骤3:制备外消旋-(1R,5R,6S,Z)-3-(4-氯苯基)-N'-羟基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒
标题化合物是从外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氯苯基)二环[3.1.0]己-3-烯-6-甲腈按照与实施例41和42的步骤10类似的方式制备，为白色固体。LCMS[M+H+]249.2。
步骤4:制备5-(氯甲基)-3-[外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氯苯基)-6-二环[3.1.0]己-3-烯基]-1,2,4-噁二唑
标题化合物是按照与实施例41和42的步骤11类似的方式从外消旋-(1R,5R,6S,Z)-3-(4-氯苯基)-N'-羟基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒制备，为白色固体。LCMS[M+H+]249.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33-7.26(m,4H),6.42-6.40(m,1H),4.63(s,2H),3.17(dd,J＝17.8,7.0Hz,1H),2.94-2.88(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.77-1.72(m,1H)。
步骤5:制备1-((3-((1R,5R,6S)-3-(4-氯苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物142)和1-((3-((1S,5S,6R)-3-(4-氯苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物141)。
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-[外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氯苯基)-6-二环[3.1.0]己-3-烯基]-1,2,4-噁二唑和7-甲基-1H-嘌呤-6-酮按照与实施例41and 42的步骤12类似的方式制备。外消旋混合物通过SFC分离，条件如下：柱：Lux Cellulose-3,10x250mm,5um,40％异丙醇,10mL/min,150bar,柱温:40℃,运行时间:17min。
实施例63,对映异构体1,(实施例化合物142):白色固体,Rt＝13.6min(LuxCellulose-3,10x250mm 5um,40％异丙醇,10mL/min)；LCMS[M+H+]421.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.24(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),6.58(s,1H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.11-3.02(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.65(t,J＝2.9Hz,1H)。
实施例62,对映异构体2,(实施例化合物141):白色固体,Rt＝15.9min(LuxCellulose-3,10x250mm 5um,40％异丙醇,10mL/min)；LCMS[M+H+]421.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.24(s,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),6.58(s,1H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.12-3.02(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.29-2.22(m,1H),1.68-1.64(m,1H)
实施例64:制备3-((3-((1s,3s)-3-氟-3-(3-氟苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物143)
整个实施例64反应流程如下：
步骤1:制备3-氟-3-(3-氟苯基)环丁烷甲酸乙酯
将DAST(1.12g,6.93mmol)逐滴加入3-(3-氟苯基)-3-羟基-环丁烷甲酸乙酯(1.5g,6.3mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中，并将所得混合物在0℃搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，用DCM萃取，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱纯化，得到标题化合物(1.23g,81％产率)，为黄色油状物。
步骤2:制备3-氟-3-(3-氟苯基)环丁烷甲酰胺
将3-氟-3-(3-氟苯基)环丁烷甲酸乙酯(1.10g,4.58mmol)在NH3(g)/MeOH(7M)(10mL,4.58mmol)中的溶液在60℃搅拌12小时。真空除去溶剂，得到标题化合物(940mg,97％产率)，为黄色固体。
步骤3:制备3-氟-3-(3-氟苯基)环丁烷甲腈
0℃下将POCl3(811.78mg,5.34mmol)逐滴加入3-氟-3-(3-氟苯基)环丁烷甲酰胺(940mg,4.45mmol)和Et3N(1.35g,13.35mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中，将所得混合物在0℃搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱纯化。得到标题化合物(620mg,72.1％产率)，为黄色油状物。
步骤4:制备3-氟-3-(3-氟苯基)-N'-羟基-环丁烷甲脒
将3-氟-3-(3-氟苯基)环丁烷甲腈(10mg,0.05mmol)和NH2OH(50％水溶液)(26mg,0.52mmol)在乙醇(3mL)中的溶液在80℃搅拌2小时。真空除去溶剂，得到标题化合物(10mg,85％产率)，为黄色油状物。
步骤5:制备(E)-[氨基-[3-氟-3-(3-氟苯基)环丁基]亚甲基]氨基]2-氯乙酸酯
25℃下将氯乙酰氯(299mg,2.65mmol)逐滴加入[3-氟-3-(3-氟苯基)-N'-羟基-环丁烷甲脒(500mg,2.21mmol)和Et3N(223mg,2.21mmol)]在丙酮(20mL)的溶液中，并将所得混合物在25℃搅拌2小时。滤除固体。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(600mg,89％产率)，为黄色油状物。
步骤6:制备5-(氯甲基)-3-[3-氟-3-(3-氟苯基)环丁基]-1,2,4-噁二唑
将[氨基-[3-氟-3-(3-氟苯基)环丁基]亚甲基]氨基-2-氯乙酸酯(600mg,1.98mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在100℃搅拌2小时。真空除去溶剂，得到标题化合物(450mg,79％产率)，为黄色油状物。
步骤7:制备3-((3-((1s,3s)-3-氟-3-(3-氟苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物143)
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-[3-氟-3-(3-氟苯基)环丁基]-1,2,4-噁二唑和5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮按照与实施例39类似的方式制备，为白色固体(23mg,5.8％产率)。LCMS[M+H+]:410。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝4.9Hz,1H),8.42(s,1H),7.44-7.39(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.10-7.05(m,1H),5.41(s,2H),3.43-3.34(m,1H),3.14-3.03(m,2H),3.02-2.94(m,2H),2.92(s,3H)。
实施例65:制备3-((3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈(实施例化合物158)
整个实施例65反应流程如下：
步骤1:制备3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷甲酸乙酯
在N2中在-78℃下将4-氯苯基溴化镁(1M在2-Me-THF中的溶液)(71.8mL,71.755mmol)用滴液漏斗历经30分钟逐滴加入3-氧代环丁烷甲酸乙酯(1.00g,70.3mmol)在THF(88mL)的溶液中。将反应物在-78℃搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应。将反应混合物在水/iPrOAc中分配，并用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，并将其用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用0-50％iPrOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(10.3g,58％产率)，为澄清油状物。
步骤2:制备3-(4-氯苯基)-3-氟环丁烷甲酸乙酯
在N2中在0℃下将脱氧氟(8.7mL,44.9mmol加入3-(4-氯苯基)-3-羟基-环丁烷甲酸乙酯(10.4mg,40.8mmol)在DCM(408mL)的溶液中。将反应物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在饱和NaHCO3/DCM中分配，并用DCM(3x)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用0-30％iPrOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(9.25g,88％产率)，为澄清油状物。
步骤3:制备3-(4-氯苯基)-3-氟环丁烷甲酰胺
将3-(4-氯苯基)-3-氟-环丁烷甲酸乙酯(9.25g,36.0mmol)在氨(7mol/L)的MeOH(72mL)溶液的混合物中在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，得到标题化合物，为粗的白色固体。
步骤4:制备3-(4-氯苯基)-3-氟环丁烷甲腈
0℃下将磷酰氯(3.9mL,41.8mmol)加入3-(4-氯苯基)-3-氟-环丁烷甲酰胺(7.32g,32.2mmol)和TEA(9.1mL,64.3mmol)在DCM(107mL)的溶液中。将反应物在室温下搅拌6小时。将反应物在DCM/饱和NaHCO3溶液中分配，用DCM(2x)萃取，并用水和盐水洗涤。将DCM层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用0-30％iPrOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(5.66g,84％产率)，为白色固体。产物经NMR显示为3:1反/顺式混合物。
步骤5:3-(4-氯苯基)-3-氟环丁烷甲腈的差向异构化
将3-(4-氯苯基)-3-氟-环丁烷甲腈(5.66g,27.0mmol)和KOtBu(9.57g,81.0mmol)在MeOH(135mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物在饱和NH4Cl/iPrOAc中分配，并用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。NMR显示1.3:1比率的两种异构体，有利于不需要的反式异构体。将混合物再次经受该反应条件。将反应混合物在饱和NH4Cl/iPrOAc中分配，并用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用0-30％iPrOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(3.85g,68％产率)，为白色固体。产物经NMR显示为1.6:1顺/反式混合物。
步骤6:制备(Z)-3-(4-氯苯基)-3-氟-N'-羟基环丁烷甲脒
将3-(4-氯苯基)-3-氟-环丁烷甲腈(3.85g,18.4mmol)和羟胺(50质量％)的H2O溶液(11.3mL,184mmol)在EtOH(46mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，并溶于iPrOAc/水。将水层用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(4.71g,106％产率)，为粗的浅黄色固体。
步骤7:制备(Z)-N'-(2-氯乙酰氧基)-3-(4-氯苯基)-3-氟环丁烷甲脒
将氯乙酰氯(1.9mL,23.3mmol)加入3-(4-氯苯基)-3-氟-N'-羟基-环丁烷甲脒(4.71g,19.4mmol)在丙酮(129mL)的溶液中。将反应物在室温下搅拌3小时。加入氯乙酰氯(0.8mL,9.70mmol)，并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于DCM/饱和NaHCO3，并将水层用DCM(3x)萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为粗的白色固体。
步骤8:制备5-(氯甲基)-3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-氟环丁基)-1,2,4-噁二唑
将[(Z)-[氨基-[3-(4-氯苯基)-3-氟-环丁基]亚甲基]氨基]2-氯乙酸酯(6.20g,19.0mmol)和MS在甲苯(190mL)中的混合物在120℃搅拌过夜。将反应混合物过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并将硅胶柱用0-40％iPOAc/庚烷洗脱纯化。将混合的流份合并，并经硅胶柱用10％iPOAc/庚烷再次纯化，得到标题化合物(2.26g,39％产率)，为白色固体。
步骤9:制备3-((3-((1s,3s)-3-(4-氯苯基)-3-氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈(实施例化合物158)
将5-甲基-4-氧代-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-甲腈(28.0mg,0.15mmol)、5-(氯甲基)-3-[3-(4-氯苯基)-3-氟-环丁基]-1,2,4-噁二唑(50.0mg,0.17mmol)、K2CO3(42.0mg,0.30mmol)和NaI(2.3mg,0.02mmol)在丙酮(0.8mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物经硅藻土过滤。将滤液吸附于硅胶上，经硅胶柱用20-80％(3:1iPrOAc/MeOH)/庚烷洗脱纯化。产物进一步经制备型HPLC用Chiralpak IA柱用30-70％乙腈在0.1％甲酸在水中的溶液洗脱纯化。得到标题化合物(27.9mg,41％产率)，为白色固体。LCMS[M+H+]:451.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.04(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),5.57(s,2H),3.50-3.36(m,1H),3.04(tdd,J＝10.7,8.5,2.8Hz,2H),2.91-2.77(m,5H)。
实施例66和67:制备1-((3-((1S,5S,6R)-3-(4-氯吡啶-2-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物160)和1-((3-((1R,5R,6S)-3-(4-氯吡啶-2-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物159)。
整个实施例66和67反应流程如下：
步骤1:制备(1R,5S,6r)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-羟基二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
标题化合物是从(反式)-3-氧代二环[3.1.0]己烷-6-甲腈、CeCl3和(4-氯吡啶-2-基)溴化镁按照与实施例141和142的步骤1类似的方式制备，为白色固体。LCMS[M+H+]235.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(dd,J＝5.3,0.6Hz,1H),7.38(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.24(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),4.94(s,1H),2.46-2.39(m,2H),2.26(t,J＝3.4Hz,1H),2.17(d,J＝14.5Hz,2H),2.16-2.14(m,2H)。
步骤2:制备外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氯吡啶-2-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲腈
在氮气中向(1R,5S,6r)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-羟基二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(160mg,0.680mmol)在甲苯(4.1mL)的溶液中加入burgess试剂(447mg,1.87mmol)。将烧瓶在50℃油浴中搅拌1小时。将反应混合物在0℃冷却，并加入饱和NaHCO3水溶液(15mL)和水(10mL)。将所得混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物经快速柱色谱(24g柱)在硅胶上用EtOAc的己烷溶液(10-35％梯度)纯化，得到外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氯吡啶-2-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲腈(111mg,0.512mmol,75％产率)，为白色固体。LCMS[M+H+]217.2；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(dd,J＝5.3,0.3Hz,1H),7.30(dd,J＝1.8,0.3Hz,1H),7.15(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),6.70(q,J＝2.0Hz,1H),3.23-3.13(m,1H),2.99(dt,J＝18.3,2.3Hz,1H),2.75-2.66(m,1H),2.43(td,J＝6.6,3.7Hz,1H),0.98(dd,J＝3.5,2.7Hz,1H)。
步骤3:制备外消旋-(1R,5R,6S,Z)-3-(4-氯吡啶-2-基)-N'-羟基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒
标题化合物是从外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氯吡啶-2-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲腈按照与实施例41和42的步骤10类似的方式制备，为白色固体。LCMS[M+H+]250.1。
步骤4:制备5-(氯甲基)-3-(外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氯吡啶-2-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑
标题化合物是从外消旋-(1R,5R,6S,Z)-3-(4-氯吡啶-2-基)-N'-羟基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒按照与实施例41和42的步骤11类似的方式制备，为白色固体。LCMS[M+H+]308.0。
步骤5:制备1-((3-((1S,5S,6R)-3-(4-氯吡啶-2-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物160)和1-((3-((1R,5R,6S)-3-(4-氯吡啶-2-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物159)。
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-(外消旋-(1R,5R,6S)-3-(4-氯吡啶-2-基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑和7-甲基-1H-嘌呤-6-酮按照与实施例41和42的步骤5类似的方式制备。外消旋混合物通过SFC分离，条件如下：柱：ID 10x250mm,5m等度45％ACN+EtOH(1:1),10mL/min,100Bar,柱温:35℃,运行时间:30min。
实施例67,对映异构体1,(实施例化合物160):白色固体,Rt＝14.3min(ID10x250mm,5m等度45％ACN+EtOH(1:1),10mL/min,100Bar)；LCMS[M+H+]422.0；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(dd,J＝5.3,0.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.24-8.22(m,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(dd,J＝5.3,2.0Hz,1H),6.97(q,J＝1.8Hz,1H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.11(ddd,J＝17.9,6.7,1.5Hz,1H),2.99(d,J＝18.2Hz,1H),2.29(td,J＝6.4,3.5Hz,1H),1.70(dd,J＝3.3,2.6Hz,1H)。1H被DMSO信号隐藏。
实施例66,对映异构体2,(实施例化合物159):白色固体,Rt＝17.5min(ID10x250mm,5m等度45％ACN+EtOH(1:1),10mL/min,100Bar)；LCMS[M+H+]422.0；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(dd,J＝5.4,0.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.23(d,J＝0.4Hz,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(dd,J＝5.3,2.0Hz,1H),6.97(q,J＝1.7Hz,1H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.11(ddd,J＝8.3,6.5,1.2Hz,1H),2.99(d,J＝18.3Hz,1H),2.29(td,J＝6.6,3.7Hz,1H),1.70(dd,J＝3.4,2.6Hz,1H)。1H被DMSO信号隐藏
实施例68:制备6-((3-((1R,5S,6r)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮(实施例化合物167)
整个实施例68反应流程如下：
步骤1:制备(1R,5S,6r)-6-(5-((5-氧代吡啶并[2,3-d]哒嗪-6(5H)-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6h)-酮(426mg,2.75mmol)、6-[5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(按照实施例4的步骤5所述制备)(750mg,2.50mmol)、碳酸铯(2.45g,7.51mmol)和四丁基碘化铵(46mg,0.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用10-80％3:1MeOH:iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为浅褐色固体(969mg,94％)。LCMS[M+H+]:411.2。
步骤2:制备6-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮盐酸化物
向(1R,5S)-6-[5-[(5-氧代吡啶并[2,3-d]哒嗪-6-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(969mg,2.36mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入盐酸(4mol/L)在1,4-二噁烷(5.9mL,24mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩，得到粗的标题化合物，为浅褐色固体(818mg,99％)。该残余物不经进一步纯化直接使用。
步骤3:制备6-((3-((1R,5S,6r)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮(实施例化合物167)
向密封的试管中加入6-[[3-[(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-酮盐酸化物(200mg,0.58mmol)、磷酸三钾(625mg,2.88mmol)、4-氯-2-氟吡啶(0.18mL,1.7mmol)和1,4-二噁烷(2.5mL)。将反应混合物在110℃搅拌18小时。将反应混合物用二氯二氯甲烷稀释,经硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱，并将滤液真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用10-80％3:1MeOH:iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到部分纯化的所需化合物，为橙色固体。将残余物进一步经手性SFC纯化，得到标题化合物(81.1mg,33％)，为白色固体。LCMS[M+H+]:422.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H),8.65(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.03(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),6.67(dd,J＝5.5,1.7Hz,1H),6.55(d,J＝1.8Hz,1H),5.67(s,2H),3.82(d,J＝10.9Hz,2H),3.47(dt,J＝11.0,1.9Hz,2H),2.23-2.19(m,2H),1.99(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例69:制备1-((3-((1r,3r)-3-(3-氟苯氧基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物176)
向[3-[5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]环丁基]甲磺酸酯(来自实施例84的步骤10)(100mg,0.26mmol)在二甲基亚砜(1mL)的溶液中加入3-氟苯酚(58mg,0.53mmol)和Cs2CO3(171mg,0.53mmol)。将所得溶液在80℃搅拌18小时。将所得混合物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(22mg,21％产率)，为白色固体。LCMS[M+H+]:397.4。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.24(s,1H),7.34-7.26(m,1H),6.79-6.73(m,1H),6.68-6.65(m,2H),5.59(s,2H),4.93-4.87(m,1H),3.97(s,3H),3.74-3.68(m,1H),2.72-2.66(m,2H),2.59-2.54(m,2H)。
实施例70:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(4-氟吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物182)
整个实施例70反应流程如下：
步骤1:制备(1R,5S,6r)-3-(4-氟吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
向瓶中加入3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈盐酸化物(500mg,3.46mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.66mL,17.3mmol)、吡啶(14mL)和2,4-二氟吡啶(940μL,10.4mmol)。将反应混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物用水洗涤，用iPrOAc萃取3次，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为黄色固体(128mg,18％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.06(dd,J＝9.7,5.8Hz,1H),6.50(ddd,J＝8.0,5.7,2.2Hz,1H),6.31(dd,J＝12.5,2.1Hz,1H),3.76(d,J＝11.0Hz,2H),3.40-3.36(m,2H),2.47-2.42(m,2H),1.66(t,J＝3.4Hz,1H)。
步骤2:制备(1R,5S,6r,Z)-3-(4-氟吡啶-2-基)-N'-羟基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
标题化合物是从(1R,5S,6r)-3-(4-氟吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(128mg,0.630mmol)按照与实施例41和42的步骤10类似的方式制备。
步骤3:制备5-(氯甲基)-3-((1R,5S,6r)-3-(4-氟吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑
标题化合物是从(1R,5S,6r,Z)-3-(4-氟吡啶-2-基)-N'-羟基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒(149mg,0.630mmol)按照与实施例41和42的步骤11类似的方式制备，为黄色油状物(158mg,85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.08(dd,J＝9.7,5.7Hz,1H),6.55-6.46(m,1H),6.33(dd,J＝12.5,2.2Hz,1H),5.06(s,2H),3.84(d,J＝10.8Hz,2H),3.49(dd,J＝8.8,1.8Hz,2H),2.29-2.25(m,2H),2.03(t,J＝3.3Hz,1H)。
步骤4:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(4-氟吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物182)
将7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(48.8mg,0.325mmol)、5-(氯甲基)-3-((1R,5S,6r)-3-(4-氟吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑(87.0mg,0.295mmol)和碳酸铯(289mg,0.886mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物加热至60℃持续30分钟。将反应物冷却至室温，用水稀释，并用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-80％MeOH在DCM中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为褐色油状物。将残余物进一步经RP-HPLC纯化，得到标题化合物(67.8mg,56％)，为白色固体。LCMS[M+H+]409.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(d,J＝0.6Hz,1H),8.06(dd,J＝9.7,5.7Hz,1H),6.49(ddd,J＝8.7,5.7,2.2Hz,1H),6.30(dd,J＝12.5,2.2Hz,1H),5.52(s,2H),3.98-3.93(m,3H),3.80(d,J＝10.8Hz,2H),3.45(dt,J＝10.9,1.8Hz,2H),2.24-2.14(m,2H),1.97(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例71和72:制备1-((3-((1R,5R,6S)-3-(3-氯苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物185)和1-((3-((1S,5S,6R)-3-(3-氯苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物184)
整个实施例71和72反应流程如下：
步骤1:制备(1R,5S,6r)-3-(3-氯苯基)-3-羟基二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
标题化合物是从(反式)-3-氧代二环[3.1.0]己烷-6-甲腈、CeCl3和3-氯苯基溴化镁按照与实施例62和63的步骤1类似的方式制备，为无色油状物。
步骤2:制备外消旋-(1R,5R,6S)-3-(3-氯苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲腈
标题化合物是从(1R,5S,6r)-3-(3-氯苯基)-3-羟基二环[3.1.0]己烷-6-甲腈按照与实施例62和63的步骤2类似的方式制备，为无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32-7.29(m,1H),7.25-7.19(m,3H),6.33(q,J＝1.9Hz,1H),3.13(ddd,J＝17.9,6.8,1.9Hz,1H),2.86(ddd,J＝17.9,2.5,2.0Hz,1H),2.68(dq,J＝6.7,2.4Hz,1H),2.40(ddd,J＝6.6,6.6,3.7Hz,1H),0.96-0.92(m,1H)。
步骤3:制备外消旋-(1R,5R,6S,Z)-3-(3-氯苯基)-N'-羟基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒
标题化合物是从外消旋-(1R,5R,6S)-3-(3-氯苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲腈按照与实施例41和42的步骤10类似的方式制备，为白色固体。LCMS[M+H+]249.1。
步骤4:制备5-(氯甲基)-3-(外消旋-(1R,5R,6S)-3-(3-氯苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑
向外消旋-(1R,5R,6S,Z)-3-(3-氯苯基)-N'-羟基二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲脒(519.mg,2.09mmol)和三乙胺(0.32mL,2.3mmol)在DCM(14mL)的0℃溶液中历经5分钟加入氯乙酰氯(0.17mL,2.09mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，并加入更多三乙胺(0.12mL,0.83mmol)和氯乙酰氯(0.07mL,0.83mmol)。在0℃下20多分钟后，加入水(100mL)，并将该混合物用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。然后将所得残余物溶于35mL甲苯。加入分子筛，并将所得混合物在105℃油浴中加热1小时30分钟。蒸发溶剂，并将粗物质经快速柱色谱(50g柱)在硅胶上用EtOAc的己烷溶液(5-10％梯度)洗脱纯化，得到5-(氯甲基)-3-(外消旋-(1R,5R,6S)-3-(3-氯苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑(501mg,1.63mmol,78％产率)，为白色固体。
步骤5:制备1-((3-((1R,5R,6S)-3-(3-氯苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物185)和1-((3-((1S,5S,6R)-3-(3-氯苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物184)
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-(外消旋-(1R,5R,6S)-3-(3-氯苯基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑和7-甲基-1H-嘌呤-6-酮按照与实施例41和42的步骤12类似的方式制备。外消旋混合物通过SFC分离，条件如下：柱：Lux Cellulose-3,10x250mm 5um,等度30％IPA,柱温:35℃,运行时间:30min。
实施例72,对映异构体1,(实施例化合物185):灰白色固体,Rt＝22.8min(LuxCellulose-3,10x250mm 5um,等度30％IPA)；LCMS[M+H+]421.0；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.23(s,J＝6.8Hz,1H),7.47(t,J＝1.7Hz,1H),7.39(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),6.65(q,J＝1.9Hz,1H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.12-3.03(m,1H),2.92(d,J＝17.8Hz,1H),2.46(dq,J＝4.8,2.5Hz,1H),2.26(td,J＝6.5,3.4Hz,1H),1.68-1.63(m,1H)。
实施例71,对映异构体2,(实施例化合物184):白色固体,Rt＝25.4min(LuxCellulose-3,10x250mm 5um,等度30％IPA)；LCMS[M+H+]421.0；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.22(s,1H),7.46(t,J＝1.7Hz,1H),7.38(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),6.64(q,J＝1.8Hz,1H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.07(ddd,J＝17.5,6.7,1.3Hz,1H),2.91(d,J＝17.8Hz,1H),2.45(dt,J＝8.7,2.4Hz,1H),2.26(td,J＝6.5,3.4Hz,1H),1.65(dd,J＝3.2,2.6Hz,1H)。
实施例73和74:制备1-((3-((1S,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物186)和1-((3-((1R,1aS,6bR)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物187)
整个实施例73和74反应流程如下：
步骤1:制备外消旋-(1R,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯
在氮气中向7-氯苯并呋喃(0.39mL,3.28mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(72mg,0.160mmol)。将该混合物加热至85℃，并经注射泵历经3小时加入重氮乙酸乙酯(2.0mL,16.4mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液。将反应物在85℃搅拌2小时，然后在20℃下搅拌过夜。将该混合物浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物经快速柱色谱纯化(0-100％DCM在己烷中的溶液,50g SiO2柱)，得到外消旋-(1R,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯(387mg,1.62mmol,49％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.90-6.86(m,1H),5.16(dd,J＝5.4,1.1Hz,1H),4.21-4.12(m,2H),3.31(dd,J＝5.4,3.2Hz,1H),1.35(dd,J＝3.2,1.1Hz,1H),1.30-1.26(m,3H)。
步骤2:制备外消旋-(1R,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲酸
将外消旋-(1R,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯(637mg,2.67mmol)溶于THF(16mL)中，并加入甲醇(8mL)和氢氧化锂(0.2mL,20.8mmol)。将该混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl酸化，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到外消旋-(1R,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲酸(461mg,2.19mmol,82％产率)。粗物质直接使用。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.38(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.18(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.92(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),5.19(dd,J＝5.4,1.1Hz,1H),3.38-3.33(m,1H),1.22-1.17(m,1H)。甲酸OH在溶剂信号中。
步骤3:制备外消旋-(1R,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲酰胺
向粗的外消旋-(1R,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲酸(461mg,2.19mmol)在DCM(8mL)的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(1.9mL,10.9mmol)和HATU(1,25g,3.28mmol)。将该混合物在20℃搅拌30分钟，然后加入氯化铵(176mg,3.28mmol)。20分钟后，通过用饱和NaHCO3水溶液稀释来停止反应。将所得混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质在EtOAc中超声处理，将得到的白色混悬液过滤，得到外消旋-(1R,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲酰胺(350mg,1.67mmol,76％产率)，为白色固体。LCMS[M+H+]210.1。
步骤4:制备外消旋-(1S,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲腈
0℃下在氮气中将三氟乙酸酐(0.15mL,1.07mmol)加入外消旋-(1R,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲酰胺(150mg,0.720mmol)和吡啶(0.15mL,1.86mmol)在1,4-二噁烷(5mL)的溶液中。将所得混合物在20℃下搅拌1小时，并将其用EtOAc和NaHCO3饱和水溶液稀释。分离各层，并将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到外消旋-(1S,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲腈(140mg,0.731mmol,100％产率)。
步骤5:制备外消旋-(1S,1aR,6bS,Z)-3-氯-N'-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲脒
标题化合物是从外消旋-(1S,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲腈按照与实施例41和42的步骤10类似的方式制备。
步骤6:制备3-(外消旋-(1S,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑
使用AcOH作为溶剂，标题化合物是从外消旋-(1S,1aR,6bS,Z)-3-氯-N'-羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-甲脒按照与实施例41和42的步骤11类似的方式制备。
步骤7:制备1-((3-((1S,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物186)和1-((3-((1R,1aS,6bR)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物187)。
标题化合物是从3-(外消旋-(1S,1aR,6bS)-3-氯-1a,6b-二氢-1H-环丙烯并[b]苯并呋喃-1-基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑和7-甲基-1H-嘌呤-6-酮按照与实施例41和42的步骤12类似的方式制备。外消旋混合物通过SFC分离，条件如下：柱：ChiralPak IA,250mm x4.6mm ID,5μm,10:30:60MeOH:DCM:己烷DEA,0.8mL/min,49Bar,26℃,运行时间16min。
实施例73,对映异构体1,(实施例化合物186):白色固体,Rt＝12.2min(ChiralPack IA 250mm x 4.6mm ID,5μm)；LCMS[M+H+]397.0；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.46(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.00-6.92(m,1H),5.55(s,2H),5.39(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.43(dd,J＝5.4,3.4Hz,1H),2.05(dd,J＝3.4,1.3Hz,1H)。
实施例74,对映异构体2,(实施例化合物187):白色固体,Rt＝14.2min(ChiralPack IA 250mm x 4.6mm ID,5μm)；LCMS[M+H+]397.0；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.24(s,1H),7.47(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),5.56(s,2H),5.39(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),3.96(s,3H),3.43(dd,J＝5.4,3.4Hz,1H),2.06(dd,J＝3.4,1.3Hz,1H)。
实施例75:制备2-氯-4-((1R,5S,6r)-6-(5-((7-甲基-6-氧代-6,7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)苯甲腈(实施例化合物188)
标题化合物是从1-[[3-[(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和4-溴-2-氯苯甲腈(83.2mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色固体(1.8mg,1％产率)。LCMS[M+H+]449.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H),6.60(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.74(d,J＝10.6Hz,2H),3.47(d,J＝6.6Hz,2H),2.26-2.24(m,2H),2.01(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例76:制备4-((1R,5S,6r)-6-(5-((7-甲基-6-氧代-6,7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)苯甲腈(实施例化合物192)
标题化合物是从1-[[3-[(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和4-溴苯甲腈(69.9mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色固体(38.8mg,29％产率)。LCMS[M+H+]415.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.58-7.49(m,2H),6.68-6.59(m,2H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.72(d,J＝10.3Hz,2H),3.42(dt,J＝10.4,1.9Hz,2H),2.29-2.20(m,2H),2.01(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例77:制备3-((3-((1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物194)
将吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮(28mg,0.18mmol)、5-(氯甲基)-3-(3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑(按照实施例4所述制备的步骤7)(45mg,0.16mmol)、碳酸钾(68mg,0.49mmol)和碘化钠(1.2mg,0.0082mmol)在丙酮(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用丙酮稀释，经烧结漏斗过滤，用丙酮洗脱，并将滤液真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用10-80％3:1MeOH:iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到部分纯化的所需化合物，为白色固体。将残余物进一步经手性SFC纯化，得到标题化合物(14.3mg,23％)，为白色固体。LCMS[M+H+]:387.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),8.75(s,1H),8.57(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),6.68-6.57(m,1H),6.60-6.52(m,2H),5.54(s,2H),3.67(d,J＝9.7Hz,2H),3.24-3.19(m,2H),2.22-2.16(m,2H),2.03(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例78:制备3-((3-((1s,3s)-3-氟-3-(4-氟苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物196)
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-((1s,3s)-3-氟-3-(4-氟苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑(200mg,0.70mmol)和5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(113mg,0.70mmol)按照与实施例1的步骤6类似的方式制备，为白色固体(44mg,15％产率)。LCMS[M+H+]:410。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.73(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.42(dd,J＝4.8,1.0Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),5.55(s,2H),3.38-3.32(m,1H),3.12-3.02(m,2H),2.95-2.74(m,2H),2.73(s,3H)。
实施例79:制备1-((3-((1R,2S,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物204)
步骤1:制备(1R,2R,5S,6R)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯
将(+/-)-(1R,5S,6R)-2-甲基-3-(对甲苯磺酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(5.00g,16.2mmol)和镁粉(7.87g,323mmol)在MeOH(162mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应瓶在水浴中保持。将反应混合物用200mL饱和NH4Cl溶液(pH～9-10)猝灭，并搅拌直至全部变为溶液(～30min)。将该溶液浓缩至干，溶于MeOH，并将该盐经硅藻土柱滤除。将滤液吸附于硅胶上，经硅胶柱用5-10％,10％MeOH/DCM+0.5％NH4OH洗脱纯化，得到标题化合物(952mg,38％产率)，为黄色浓稠油状物。
步骤2:制备(1R,2R,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯
在N2中将(+/-)-(1R,5S,6R)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(526mg,3.39mmol)作为脱气的1,4-二噁烷(23mL)中的溶液加入，然后将1-溴-3-氯-苯(779mg,4.07mmol)加入RuPhos Pd G1(283mg,0.34mmol)和Cs2CO3(3.32mg,10.2mmol)的混合物中。将反应瓶密封，并在110℃搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用0-50％EtOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(653mg,73％产率)。
步骤3:制备(1R,2R,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
将(+/-)-(1R,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(653mg,2.46mmol)和LiOH 2M(4.9mL mg,9.83mmol)在MeOH(76mL)/THF(121mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应用1M HCl猝灭，并用EtOAc(3x)萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(622mg,100％产率)，为粗的橙色泡沫。
步骤4:制备(1R,2R,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
将HATU(1.16g,2.96mmol)和DIPEA(647μL,3.70mmol)加入(+/-)-(1R,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(621mg,2.47mmol)在DCM(9.9mL)的溶液中。将该混合物搅拌5分钟，并随后加入氨(7mol/L)在MeOH(1.1mL,7.40mmol)中的溶液。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物在盐水/DCM中分配，用DCM(3x)萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用0-10％MeOH/DCM洗脱纯化，得到标题化合物(1.35g,218％产率)，为黄色湿润固体。
步骤5:制备(1R,2R,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
0℃下将磷酰氯(659μL,7.00mmol)加入(1R,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(1.35g,5.38mmol)和TEA(1.5mL mg,10.8mmol)在DCM(18mL)的溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将DCM层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用0-50％iPrOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(423mg,34％产率)，为黄色浓稠油状物。
步骤6:制备(1R,2R,5S,6R,Z)-3-(3-氯苯基)-N'-羟基-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
将(+/-)-(1R,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(423mg,1.82mmol)和羟胺(50质量％)的H2O(1.1mL,18.2mmol)溶液在EtOH(4.5mL)中的混合物在80℃搅拌5小时。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，并溶于iPrOAc中。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(429mg,89％产率)，为粗的白色泡沫。
步骤7:制备(1R,2R,5S,6R,Z)-N'-(2-氯乙酰氧基)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
将氯乙酰氯(154μL,1.94mmol)加入(+/-)-(1R,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-N'-羟基-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒(429mg,1.61mmol)在丙酮(11mL)的溶液中。将反应物在室温下搅拌2天。加入氯乙酰氯(77μL,0.97mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于DCM/饱和NaHCO3溶液，并将水层用DCM(3x)萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(498mg,90％产率)，为粗的灰色泡沫。
步骤8:制备5-(氯甲基)-3-((1R,2R,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑
将(+/-)-[(Z)-[氨基-[(1R,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]亚甲基]氨基]2-氯乙酸酯(498mg,1.46mmol)和MS在甲苯(15mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并将硅胶柱用0-50％iPOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(416mg,88％产率)，为黄色浓稠油状物。
步骤9:制备1-((3-((1R,2S,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物204)
将7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(223mg,1.41mmol)、5-(氯甲基)-3-[(1R,5S,6R)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑(416mg,1.28mmol)、Cs2CO3(836mg,2.56mmol)和TBAI(48.3mg,0.13mmol)在DMF(4mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物用iPrOAc稀释，经硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用50-80％(3:1iPrOAc/MeOH)/庚烷洗脱纯化。将该化合物进一步经手性SFC用Chiralpak ID柱用40％的0.1％氢氧化铵在甲醇的溶液中在CO2中洗脱纯化。得到标题化合物(51.2mg,9％产率)，为白色固体。LCMS[M+H+]:438.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),6.60(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),6.56-6.49(m,2H),5.51(s,2H),4.21(q,J＝6.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.53(d,J＝10.0Hz,1H),3.38-3.34(m,1H),2.15(dt,J＝7.0,3.5Hz,1H),1.97(dd,J＝7.3,3.3Hz,1H),1.93(t,J＝3.2Hz,1H),1.07(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例80:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物211)
标题化合物是从1-[[3-[(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和6-溴苯并噻唑(82.3mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色固体(11.4mg,8％产率)。LCMS[M+H+]447.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),8.44(s,1H),8.23(d,J＝0.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.86(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),5.53(s,2H),3.98-3.93(m,3H),3.77(d,J＝9.8Hz,2H),3.37-3.33(m,2H),2.29-2.19(m,2H),2.06(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例81:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物212)
整个实施例212反应流程如下：
步骤1:制备(1R,5S,6r)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
向瓶中加入3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈盐酸化物(2.00g,13.8mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(10.6mL,69.2mmol)、吡啶(50mL)和4-氯-2-氟吡啶(4.10mL,41.5mmol)。将反应混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物用水洗涤，用iPrOAc萃取3次，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用0-100％iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为白色固体(2.27g,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.02(d,J＝5.4Hz,1H),6.68(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),6.55(d,J＝1.6Hz,1H),3.77(d,J＝11.0Hz,2H),3.41-3.36(m,2H),2.46-2.41(m,2H),1.66(t,J＝3.5Hz,1H)。
步骤2:制备(1R,5S,6r,Z)-3-(4-氯吡啶-2-基)-N'-羟基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒
标题化合物是从(1R,5S,6r)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(3.58g,16.3mmol)按照与实施例41和42的步骤10类似的方式制备。
步骤3:制备5-(氯甲基)-3-((1R,5S,6r)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑
标题化合物是从(1R,5S,6r,Z)-3-(4-氯吡啶-2-基)-N'-羟基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲脒(4.12g,16.3mmol)按照与实施例41和42的步骤11类似的方式制备，为黄色油状物(4.55g,90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.04(d,J＝5.4Hz,1H),6.68(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),6.57(d,J＝1.7Hz,1H),5.05(s,2H),3.85(d,J＝10.8Hz,2H),3.49(d,J＝9.2Hz,2H),2.31-2.22(m,2H),2.03(t,J＝3.3Hz,1H)。
步骤4:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物212)
标题化合物是从5-(氯甲基)-3-((1R,5S,6r)-3-(4-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑(4.55g,14.6mmol)和7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(2.41g,16.1mmol)按照与实施例25的步骤5类似的方式制备，为白色固体(3.14g,51％产率)。LCMS[M+H+]425.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(d,J＝0.6Hz,1H),8.02(d,J＝5.4Hz,1H),6.67(dd,J＝5.4,1.7Hz,1H),6.55(d,J＝1.7Hz,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.81(d,J＝10.8Hz,2H),3.46(dt,J＝11.1,1.8Hz,2H),2.24-2.14(m,2H),1.97(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例82:制备6-((3-((1R,5S,6r)-3-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮(实施例化合物213)
向密封的试管中加入6-[[3-[(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-酮；盐酸化物(按照实施例4所述制备，步骤7)(100mg,0.29mmol)、氯-(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(24mg,0.029mmol)、碳酸铯(280mg,0.87mmol)、溴苯(0.036mL,0.35mmol)和1,4-二噁烷(1.1mL)。将顶部空间用N2冲扫并密封试管。将反应混合物在110℃下搅拌18小时。将反应混合物用二氯二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱，并将滤液真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用10-80％3:1MeOH:iPrOAc在庚烷中的溶液洗脱纯化，得到所需化合物，为橙色油状物。将残余物进一步经手性SFC纯化，得到标题化合物(14.6mg,13％)，为白色固体。LCMS[M+H+]:387.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H),8.67-8.62(m,1H),8.60(d,J＝0.8Hz,1H),7.92(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),6.66-6.61(m,1H),6.59-6.54(m,2H),5.67(s,2H),3.68(d,J＝9.6Hz,2H),3.25-3.21(m,2H),2.24-2.17(m,2H),2.03(t,J＝3.2Hz,1H)。
实施例83:制备3-((3-((1R,5S,6r)-3-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物216)
标题化合物是从3-((3-((1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸化物(50mg,0.16mmol)和1-氯-3-碘苯(116mg,0.49mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色结晶固体(5mg,7％)。LCMS[M+H+]:421。1H NMR(300MHz,methanol-d4)δ9.00(d,J＝2.1Hz,1H),8.69-8.66(m,2H),7.65(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),6.64-6.61(m,1H),6.57-6.56(m,1H),6.51-6.49(m,1H),5.52(s,2H),3.68(d,J＝9.6Hz,2H),3.30-3.28(m,2H),2.25-2.24(m,2H),2.09-2.00(m,1H)。
实施例84:制备1-((3-((1r,3r)-3-(4-氯苯氧基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物218)
步骤1:制备3-羟基环丁烷甲酸乙酯
0℃下将硼氢化钠(454mg,12.0mmol)加入3-氧代环丁烷甲酸乙酯(1.74g,12.0mmol)在THF(60mL)的溶液中。将反应物在室温下搅拌4小时。将反应物用水在0℃下猝灭，并用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用0-70％iPOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(1.41g,81％产率)，为澄清油状物。
步骤2:制备3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环丁烷甲酸乙酯
将TBSCl(3.20g,21.0mmol)加入3-羟基环丁烷甲酸乙酯(1.50g,10.0mmol)、咪唑(1.40g,21.0mmol)和DMAP(130mg,1.00mmol)在DCM(35mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应用饱和NH4Cl溶液猝灭，并在DCM中分配。将水层用DCM(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用0-40％iPrOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(2.90g,110％产率)，为澄清液体。
步骤3:制备3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环丁烷甲酰胺
将3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基环丁烷甲酸乙酯(2.80g,11.0mmol)在氨(7mol/L)的MeOH(27mL)溶液中的混合物在60℃搅拌过夜。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用40-100％,100％iPrOAc/庚烷洗脱纯化。回收1.1g甲基酯。将反应用氨(7mol/L)的MeOH(10mL)溶液重新开始，并在60℃搅拌2天。将粗的混合物吸附于硅胶上，并将硅胶柱用40-100％,100％iPrOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(1.34g,54％产率)，为白色固体。
步骤4:制备3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环丁烷甲腈
0℃下将磷酰氯(506μL,5.37mmol)加入3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基环丁烷甲酰胺(1.12g,4.88mmol)和TEA(2.1mL,14.6mmol)在DCM(16mL)的溶液中。将反应物在0℃搅拌，并加温至室温持续4小时。将反应物在DCM/水中分配，并将水层用DCM(3x)萃取。将DCM层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用0-40％iPrOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(976mg,95％产率)，为澄清油状物。
步骤5:制备(Z)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-N'-羟基环丁烷甲脒
将3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基环丁烷甲腈(1.02g,4.83mmol)和羟胺(50质量％)的H2O(2.9mL,48.3mmol)溶液在EtOH(912mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，并溶于iPrOAc。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.22g,103％产率)，为粗的白色固体。
步骤6:制备(Z)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-N'-(2-氯乙酰氧基)环丁烷甲脒
将氯乙酰氯(476μL,5.99mmol)加入3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-N'-羟基-环丁烷甲脒(1.22g,4.99mmol)和DIPEA(2,6mL,15.0mmol)在DCM(33mL)的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于DCM，并用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.78g,111％产率)，为粗的橙色固体。
步骤7:制备3-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环丁基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑
将[(Z)-[氨基-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基环丁基]亚甲基]氨基]2-氯乙酸酯(1.78g,5.55mmol)和MS在甲苯(56mL)中的混合物在120℃搅拌。将反应混合物经硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用0-50％iPOAc/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(1.09g,65％产率)，为黄色油状物。
步骤8:制备1-((3-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
将7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(657mg,4.16mmol)、叔丁基-[3-[5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]环丁氧基]-二甲基-硅烷(1.05g,3.47mmol)、Cs2CO3(2.26g,6.93mmol)和TBAI(131mg,0.35mmol)在DMF(12mL)中的混合物在70℃搅拌5小时。将反应混合物在水/iPrOAc中分配，并用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，并将其用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用40-80％(3:1iPrOAc/MeOH)/庚烷洗脱纯化，得到标题化合物(1.04g,72％产率)，为淡粉红色固体。
步骤9:制备1-((3-(3-羟基环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
将1-[[3-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基环丁基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮(1.02g,2.45mmol)和TBAF(1.0mol/L)在THF(2.9mL,2.9mmol)中的溶液在THF(12mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在水/iPrOAc中分配，并用iPrOAc(3x)和20％MeOH/DCM(10x)萃取。将有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。水层仍包含所需产物，并在旋转蒸发仪上浓缩。将来自有机层和水层的粗的混合物经硅胶柱用0-10％、10％MeOH/DCM洗脱纯化，得到标题化合物(628mg,85％产率)，为淡黄色固体。
步骤10:制备3-(5-((7-甲基-6-氧代-6,7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)环丁基甲磺酸酯
将甲磺酸酐(463mg,2.58mmol)加入1-[[3-(3-羟基环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮(520mg,1.72mmol)和DIPEA(902μL,5.16mmol)在乙腈(17mL)的溶液中。将反应物在80℃搅拌过夜。加入甲磺酸酐(617mg,3.44mmol)、DIPEA(1.20mL,6.88mmol)和DMAP(31.84mg,0.26mmol)，并将反应物在60℃搅拌过夜。将粗的混合物吸附于硅胶上，并经硅胶柱用0-20％MeOH/DCM洗脱纯化。将该物质用10％MeOH/DCM研磨，并经过滤回收该白色固体，得到标题化合物(529mg,81％产率)，为白色固体。
步骤11:制备1-((3-((1r,3r)-3-(4-氯苯氧基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物218)
将[3-[5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]环丁基]甲磺酸酯(180mg,0.47mmol)、4-氯苯酚(93μL,0.95mmol)和Cs2CO3(309mg,0.95mmol)在DMSO(2.4mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物在盐水/iPrOAc中分配，并用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将产物经制备型HPLC用Gemini-NX C18 5um,110A柱用20-60％乙腈在0.1％氢氧化铵水溶液中的溶液洗脱纯化。将该化合物进一步经SFC用Torus AA柱用5-60％的0.1％氢氧化铵在甲醇中的溶液在CO2中洗脱纯化，得到标题化合物(92.7mg,47％产率)，为白色固体。LCMS[M+H+]:413.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.24(s,1H),7.34-7.27(m,2H),6.88-6.81(m,2H),5.57(s,2H),4.95-4.83(m,1H),3.95(s,3H),3.76-3.64(m,1H),2.74-2.63(m,2H),2.60-2.50(m,2H)。
实施例85:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物222)
标题化合物是从1-[[3-[(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和2-溴-4-氯-1,3-二氟苯(87.4mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色固体(3.4mg,2％产率)。LCMS[M+H+]460.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.13(ddd,J＝9.4,8.5,2.0Hz,1H),6.79(td,J＝9.5,5.4Hz,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.74(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),3.29(d,J＝1.7Hz,2H),2.18-2.13(m,2H),2.15(t,J＝2.7Hz,1H)。
实施例86和87:制备7-甲基-1-((3-((1R,5R,6S)-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物226)和7-甲基-1-((3-((1S,5S,6R)-3-苯基二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物225)
在50mL RBF中装入7-甲基-1H-嘌呤-6-酮(381mg,2.54mmol)、5-(氯甲基)-3-[外消旋-(1R,5R,6S)-3-(2-氟苯基)-6-二环[3.1.0]己-3-烯基]-1,2,4-噁二唑(来自实施例108和109的步骤3)(461mg,1.69mmol)、四丁基碘化铵(62mg,0.17mmol)、碳酸钾(701mg,5.07mmol)和DMF(11mL)。将反应混合物在20℃搅拌1.5小时，并将其用水(80mL)稀释。经过滤收集形成的固体，并用水(25mL)洗涤。将所得物质经快速柱色谱(100g柱)在硅胶上用20％MeOH/DCM在DCM中的溶液(5-40％梯度)洗脱纯化，得到所需产物的外消旋混合物(477mg,1.23mmol,73％产率)，为白色固体。该外消旋物质通过SFC分离，条件如下：柱：OJ10x250mm,5um,等度40％MeCN+EtOH 1:1,10mL/min,100Bar,柱温:35℃,运行时间:11min。
实施例86,对映异构体1,(实施例化合物226):白色固体,Rt＝7.7min(OJ10x250mm,5um,等度40％MeCN+EtOH 1:1,10mL/min,100Bar)；LCMS[M+H+]387.1；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),8.23(d,J＝0.4Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.26-7.21(m,1H),6.53(q,J＝1.9Hz,1H),5.51(s,2H),3.95(d,J＝0.2Hz,3H),3.09(ddd,J＝17.5,6.7,1.4Hz,1H),2.92(dt,J＝17.6,2.2Hz,1H),2.47-2.41(m,1H),2.26(td,J＝6.6,3.4Hz,1H),1.64(dd,J＝3.3,2.6Hz,1H)。
实施例87,对映异构体2,(实施例化合物225):白色固体,Rt＝9.5min(OJ10x250mm,5um,等度40％MeCN+EtOH 1:1,10mL/min,100Bar)；LCMS[M+H+]387.1；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.46-7.37(m,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.19(m,1H),6.53(q,J＝1.8Hz,1H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.09(ddd,J＝17.8,6.8,1.2Hz,1H),2.91(d,J＝17.8Hz,1H),2.47-2.43(m,1H),2.26(td,J＝6.6,3.4Hz,1H),1.64(t,J＝3.0Hz,1H)。
实施例88:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物229)
将1-([3-[(1R,2R,3R)-2-(氨基甲基)-3-(氯甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基)-7-甲基-6,7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(100mg,0.29mmol)、4-溴-1-氯-2-氟苯(72mg,0.34mmol)、氯-(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)-甲基叔丁基醚加合物(26.7mg,0.0320mmol)、Cs2CO3(280mg,0.86mmol)和二噁烷(2mL)的混合物在110℃在氮气中搅拌12小时。将固体滤除。将滤液用乙酸乙酯稀释,用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用乙基DCM/MeOH(20:1)洗脱纯化，得到标题化合物(12mg,10％产率)，为白色固体。LCMS[M+H+]:442.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.29(t,J＝8.8Hz,1H),6.58(dd,J＝12.7,2.7Hz,1H),6.47-6.36(m,1H),5.53(s,2H),3.96(s,3H),3.67(d,J＝9.9Hz,2H),3.33(s,2H),2.22(t,J＝2.8Hz,2H),2.12-1.98(m,1H)。
实施例89:制备3-((3-((1s,3s)-3-羟基-3-(萘-2-基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物232)
整个实施例89反应流程如下：
步骤1:制备3-羟基-3-(萘-2-基)环丁烷-1-甲酸乙酯
-78℃下在N2中将n-BuLi(23.3mL,247.35mmol)逐滴加入2-溴萘(10g,48.29mmol)在THF(200mL)的溶液中。将反应物在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃将3-氧代环丁烷-1-甲酸乙酯(6.89g,48.46mmol)加入该溶液中。将所得溶液在-78℃下再搅拌2小时。将反应用饱和NH4Cl溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗产物吸附于硅胶上，并经快速柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化。得到标题化合物(6g,46％)，为澄清油状物。
步骤2:制备3-羟基-3-(萘-2-基)环丁烷-1-甲酰胺
标题化合物是从3-羟基-3-(萘-2-基)环丁烷-1-甲酸乙酯按照与实施例64的步骤2类似的方式制备。
步骤3:制备3-羟基-3-(萘-2-基)环丁烷-1-甲腈
标题化合物是从3-羟基-3-(萘-2-基)环丁烷-1-甲酰胺按照与实施例64的步骤3类似的方式制备。
步骤4:制备N-二羟基-3-(萘-2-基)环丁烷-1-甲脒
标题化合物是从3-羟基-3-(萘-2-基)环丁烷-1-甲腈按照与实施例64的步骤4类似的方式制备。
步骤5:制备[氨基[3-羟基-3-(萘-2-基)环丁基]甲亚基]氨基2-氯乙酸酯
标题化合物是从N-二羟基-3-(萘-2-基)环丁烷-1-甲脒按照与实施例64的步骤5类似的方式制备。
步骤6:制备3-[5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-(萘-2-基)环丁-1-醇
标题化合物是从[氨基[3-羟基-3-(萘-2-基)环丁基]甲亚基]氨基2-氯乙酸酯按照与实施例64的步骤6类似的方式制备。
步骤7:制备3-((3-((1s,3s)-3-羟基-3-(萘-2-基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例化合物232)
标题化合物是从3-[5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-(萘-2-基)环丁-1-醇和5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮按照与实施例25的步骤5类似的方式制备。LCMS[M+H+]440。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.66(s,1H),8.54(s,1H),8.08(s,1H),7.99-7.87(m,3H),7.72(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),5.93(s,1H),5.56(s,2H),3.28(d,J＝9.2Hz,1H),2.99-2.89(m,2H),2.71(s,3H),2.68-2.63(m,2H)。
实施例90:制备3-((1R,5S,6r)-6-(5-((7-甲基-6-氧代-6,7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)苯甲腈(实施例化合物235)
标题化合物是从1-[[3-[(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和3-溴苯甲腈(69.9mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色固体(75.4mg,57％产率)。LCMS[M+H+]415.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.41-7.28(m,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.88(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.71(d,J＝10.0Hz,2H),3.29(s,2H),2.22(s,2H),2.01(t,J＝3.3Hz,1H)。
实施例91:制备1-((3-((1R,5S,6r)-3-(3-氯-2-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-7-甲基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(实施例化合物236)
标题化合物是从1-[[3-[(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-7-甲基-嘌呤-6-酮盐酸化物(112mg,0.320mmol)和1-溴-3-氯-2-氟苯(80.5mg,0.384mmol)按照与实施例4的步骤8类似的方式制备，为白色固体(17.9mg,13％产率)。LCMS[M+H+]442.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.01(td,J＝8.2,1.3Hz,1H),6.87(ddd,J＝7.9,6.3,1.5Hz,1H),6.73(td,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H),3.79(dd,J＝9.9,3.0Hz,2H),3.39(d,J＝9.6Hz,2H),2.17(td,J＝2.8,2.4,1.2Hz,2H),2.12(t,J＝3.2Hz,1H)。
示例化合物的IC50测定
使用FLIPR Tetra仪器测定化合物在人TRPA1通道上的IC50(有效浓度)。将表达TRPA1的CHO细胞接种到384孔板中，在37℃孵育过夜，并在37℃下加载BD钙指示剂染料1小时，然后在室温下加载15分钟。试验缓冲液是含有20mM HEPES(pH重新调节至7.4)以及0.02％BSA的Hank's平衡盐溶液(HBSS)。
在染料加载且平板冷却后，使用FLIPR Tetra将化合物加入细胞中。然后在加入激动剂之前，将平板与化合物在室温下孵育10分钟或90分钟。在孵育后，加入约EC80浓度的肉桂醛(75)以活化通道，并测量对肉桂醛诱导的钙流入的阻断。
IC50结果符合标准Hill函数，将Hill系数(n)固定为1.5。固定Hill系数通常会减少IC50测定的可变性。单个地检查IC50结果，以确保在验证结果之前正确设置MIN和MAX点。
本文的化合物的IC 50(hTRPA1 IC50(微摩尔浓度))结果显示在下表1中，其中“hTRPA1”是指hTRPA1 CHO Ca2+MAX EVO(IC50)。
表1
表1的化合物1-283的质子NMR和LCMS M+1数据如下表2中所示。
表2
基于迄今为止的实验证据，不受任何特定理论的束缚，应当相信，包含被3-卤代苯基取代的结构的二环[3.1.0]己烯连接体的本文的噁二唑化合物(参见实施例化合物114、115、184和185)，与包含被3-卤代苯基取代的结构的3-氮杂二环[3.1.0]己烯连接体的本文的噁二唑化合物(参见实施例化合物16)相比，并且与包含被3-卤代苯基取代的结构的亚环丁基连接体的本文的噁二唑化合物(参见实施例化合物191)相比，提供了改善的TRPA1IC50值。
进一步基于迄今为止的实验证据，不受任何特定理论的束缚，应当相信，包含被苯基取代的二环[3.1.0]己烯连接体的本文的噁二唑化合物(参见实施例化合物225和226)，与包含用苯基取代的3-氮杂二环[3.1.0]己烯连接体的本文的噁二唑化合物(参见实施例化合物26)相比，并且与包含苯基取代的亚环丁基连接体的本文的噁二唑化合物(参见实施例化合物1)相比，提供了改善的TRPA1 IC50值。
本书面说明书使用实例来公开本发明，包括最佳方式，并且还使本领域技术人员能够实施本发明，包括制备和使用任何装置或系统以及进行任何引入的方法。本发明的专利保护范围由权利要求限定，可以包括本领域技术人员显而易见的其它实例。如果这些另外的实例具有与权利要求的字面语言没有区别的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言无实质性区别的等效结构要素，则所述另外的实例涵盖在权利要求的范围内。
实施方案
1.式(I)的化合物或其药用盐:
其中：
(i)A选自取代和未取代的6-6稠合双环杂芳基、取代和未取代的5-6稠合双环杂芳基和取代和未取代的6-5稠合双环杂芳基；
(ii)X选自键、C1-4亚烷基、-O-、-S-、-SO2-和-N(R1)-，其中R1选自H和C1-6烷基；且
(iii)B是选自：
(a)取代和未取代的C4-6环烷基，其中，当取代时，与噁二唑部分的键和与取代基的键不在相邻的环碳原子上；
(b)通过碳-碳键与噁二唑部分结合的取代和未取代的稠合双环；
(c)取代和未取代的稠合三环。
2.如实施方案1所述的化合物，其中A是选自：
其中
(i)E是五元或六元杂芳基环，其中一个环碳原子任选被氧代取代；
(ii)G是具有被氧代取代的一个环碳原子的六元杂芳环；
(iii)Y1、Y2、Y3和Y4中的一个是-C(O)-，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的一至三个是氮，且Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中其它的是碳；
(iv)Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个或两个是氮，而Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中其它的是碳；
(v)每个R2独立地选自H、氘、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-OH、-SO2-C1-4烷基、-C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮和NR14R15，且p为0、1或2，其中R14和R15独立地选自H、取代和未取代的-C1-4烷基、取代和未取代的-C(O)-C1-4烷基、取代和未取代的C3-6环烷基、取代和未取代的3-至6-元杂环烷基、取代和未取代的-C1-4杂烷基、和取代和未取代的-C1-4烷基-C(O)NR16R17，其中R16和R17独立地选自H和C1-4烷基；且
(vi)R3选自H、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN和卤素，且q为0或1。
3.如实施方案2所述的化合物，其中A是选自：
4.如实施方案2或实施方案3所述的化合物，其中：
R2是选自H、D、-CH3、-CN、-卤素、-NH2、-NHCH3、NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHC(O)CH3、-NHCH2C(O)N(CH3)2、且
R3是选自H、-D和-CN。
5.如实施方案3或实施方案4所述的化合物，其中A是选自：
6.如实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中A是选自：
7.如实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中B部分取代或未取代的环烷基是
其中：
R4是选自取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基和取代和未取代的萘基；
R5和R6独立地选自H、-C1-4烷基、卤素和-OH；
R12是选自取代和未取代的C1-4亚烷基和-O-；
m是1或2；
r是1或2；且
w是0或1。
8.如实施方案7所述的化合物，其中B是
其中：
R18各自独立地选自H、卤素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮和稠合芳基；且
k是0-2。
9.如实施方案7或8所述的化合物，其中B是选自：
10.如实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中B部分取代或未取代的稠合三环是C3-6环烷基-C3-6环烷基-C5-6芳基。
11.如实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中B是取代和未取代的C3环烷基-C5环烷基-C6芳基。
12.如实施方案10或实施方案11中所述的化合物，其中B是
其中：
R7选自H、-C1-4烷基、卤素和-OH；
J选自-CH2-或-O-；
s是0或1；
y是0或1；
R8各自独立地选自-H、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮；且
t是0、1或2。
13.如实施方案10-12中任一项所述的化合物，其中B是选自：
14.如实施方案13所述的化合物，其中B是选自：
15.如实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中B部分是稠合的(C3-6环烷基)-(4-6元杂环烷基)或桥连的6-或7-元环烷基或杂环烷基。
16.如实施方案15所述的化合物，其中B是选自：
其中
R9是选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的稠合双环芳基、取代或未取代的稠合双环杂芳基、取代或未取代的稠合双环芳基-杂芳基、取代或未取代的稠合双环芳基-环烷基、取代或未取代的稠合双环芳基-杂环、未取代的稠合双环杂芳基-环烷基以及取代或未取代的稠合双环杂芳基-杂环；
R13是选自C1-4烷基和-OH；
i是0或1；
z是0或1；且
虚线表示在该位置任选为双键。
17.如实施方案16所述的化合物，其中B是选自：
18.如实施方案16或实施方案17所述的化合物，其中R9是选自：
其中
R10各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮、-S-C1-4卤代烷基、取代或未取代的5-至6-元杂芳基、取代或未取代的4-至6-元杂环烷基以及取代或未取代的C5-6芳基，且
u各自独立地是0、1、2或3。
19.如实施方案16-18中任一项所述的化合物，其中R9是选自:
20.如实施方案15-19中任一项所述的化合物，其中B是选自：
21.如实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中B是：
其中
R11各自独立地选自H、卤素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基和-CN，且v是0、1或2。
22.如实施方案21所述的化合物，其中B是：
23.如实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中B部分是选自：
(i)下式的取代和未取代的环烷基
其中：
R4是选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的萘基；
R5和R6独立地选自H、-C1-4烷基、卤素和-OH；
R12选自取代和未取代的C1-4亚烷基和-O-；
m是1或2；
r是1或2；且
w是0或1，
(ii)下式的取代或未取代的稠合三环：
其中：
R7是选自H、-C1-4烷基、卤素和-OH；
J是-CH2-或-O-；
s是0或1；
y是0或1；
R8各自独立地选自-H、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-CN、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4CN、C1-4醛、C1-4酮；且
t是0、1或2，以及
(iii)下式的取代或未取代的稠合二环：
其中：
R9选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的稠合双环芳基、取代或未取代的稠合双环杂芳基、取代或未取代的稠合双环芳基-杂芳基、取代或未取代的稠合双环芳基-环烷基、取代或未取代的稠合双环芳基-杂环、未取代的稠合双环杂芳基-环烷基以及取代或未取代的稠合双环杂芳基-杂环；
R13选自C1-4烷基和-OH；
i是0或1；
z是0或1；且
虚线表示任选的键。
24.如实施方案1所述的化合物，其选自以下化合物、其立体异构体及其可药用盐：
25.如实施方案1所述的化合物的立体异构体，选自以下化合物及其可药用盐：
26.具有以下结构的化合物或其可药用盐
27.具有以下结构的化合物或其可药用盐
28.具有以下结构的化合物或其可药用盐
29.具有以下结构的化合物或其可药用盐
30.具有以下结构的化合物或其可药用盐
31.具有以下结构的化合物或其可药用盐
32.具有以下结构的化合物或其可药用盐
33.具有以下结构的化合物或其可药用盐
34.具有以下结构的化合物或其可药用盐
35.药物组合物，包含如实施方案1-34中任一项所述的化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
36.如实施方案1-35中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于医学治疗。
37.如实施方案1-35中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防呼吸疾病。
38.如实施方案1-35中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于制备治疗或预防呼吸疾病的药物。
39.治疗哺乳动物的呼吸疾病的方法，包括给所述哺乳动物施用如实施方案1-35中任一项所述的化合物或其可药用盐。
40.如实施方案1-35中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于调节TRPA1活性。
41.如实施方案1-35中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病症。
42.如实施方案41所述的化合物，其中所述疾病和病症是疼痛、痒病、炎症性障碍、内耳障碍、发热或其它体温调节障碍、气管支气管或膈膜功能障碍、胃肠道或泌尿道障碍、慢性阻塞性肺病、失禁或与流向CNS的血流减少或CNS缺氧相关的障碍。
43.如实施方案42所述的化合物，其中所述疾病和病症是疼痛、关节炎、痒病、咳嗽、哮喘、炎症性肠病或内耳障碍。
44.如实施方案1-35中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病症的药物中的用途。
45.如实施方案44所述的用途，其中所述疾病或病症是疼痛、痒病、炎症性障碍、内耳障碍、发热或其它体温调节障碍、气管支气管或膈膜功能障碍、胃肠道或泌尿道障碍、慢性阻塞性肺病、失禁、或者与流向CNS的血流减少或CNS缺氧相关的障碍。
46.如实施方案45所述的用途，其中所述疾病或病症是疼痛、关节炎、痒病、咳嗽、哮喘、炎症性肠病或内耳障碍。
47.调节TRPA1活性的方法，包括使TRPA1与实施方案1-35中任一项所述的化合物或其可药用盐接触。
48.治疗哺乳动物中由TRPA1活性介导的疾病或病症的方法，包括向哺乳动物施用如实施方案1-35中任一项所述的化合物或其可药用盐。
49.如实施方案48所述的方法，其中所述疾病或病症是疼痛、痒病、炎症性障碍、内耳障碍、发热或其它体温调节障碍、气管支气管或膈膜功能障碍、胃肠道或泌尿道障碍、慢性阻塞性肺病、失禁或与流向CNS的血流减少或CNS缺氧相关的障碍。
50.如实施方案48所述的方法，其中所述疾病或病症是疼痛、关节炎、痒病、咳嗽、哮喘、炎症性肠病或内耳障碍。

Claims (5)

1.式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体:
其中：
(i)A选自：
(ii)X是C1-4亚烷基；且
(iii)B选自：
2.药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或立体异构体和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或立体异构体或如权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病症的药物中的用途。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述疾病或病症是疼痛、痒病、炎症性障碍、内耳障碍、发热或其它体温调节障碍、气管支气管或膈膜功能障碍、胃肠道或泌尿道障碍、慢性阻塞性肺病、失禁、或者与流向CNS的血流减少或CNS缺氧相关的障碍。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述疾病或病症是疼痛、关节炎、痒病、咳嗽、哮喘、炎症性肠病或内耳障碍。
CN202210572171.6A 2017-03-07 2018-03-07 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂 Active CN114874209B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210572171.6A CN114874209B (zh) 2017-03-07 2018-03-07 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2017075843 2017-03-07
CNPCT/CN2017/075843 2017-03-07
CNPCT/CN2018/074543 2018-01-30
CN2018074543 2018-01-30
CN201880016856.4A CN110461838B (zh) 2017-03-07 2018-03-07 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
PCT/EP2018/055690 WO2018162607A1 (en) 2017-03-07 2018-03-07 Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
CN202210572171.6A CN114874209B (zh) 2017-03-07 2018-03-07 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880016856.4A Division CN110461838B (zh) 2017-03-07 2018-03-07 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114874209A CN114874209A (zh) 2022-08-09
CN114874209B true CN114874209B (zh) 2024-08-06

Family

ID=61627088

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880016856.4A Active CN110461838B (zh) 2017-03-07 2018-03-07 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
CN202210572171.6A Active CN114874209B (zh) 2017-03-07 2018-03-07 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880016856.4A Active CN110461838B (zh) 2017-03-07 2018-03-07 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10711004B2 (zh)
EP (1) EP3592739A1 (zh)
JP (1) JP7178357B2 (zh)
CN (2) CN110461838B (zh)
WO (1) WO2018162607A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10710994B2 (en) * 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
KR20210145787A (ko) 2019-04-02 2021-12-02 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Prmt5를 표적으로 하는 화합물
FR3114235A1 (fr) 2020-09-18 2022-03-25 Université Grenoble Alpes Inhibition du canal trpa1 astrocytaire comme nouvelle cible therapeutique neuroprotectrice dans les phases prodromales de la maladie d’alzheimer
TW202309035A (zh) 2021-04-14 2023-03-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為TRPA1抑制劑之咪唑并[4,5-d]噠嗪酮基衍生物
IT202100015098A1 (it) 2021-06-09 2022-12-09 Flonext S R L Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101282976A (zh) * 2005-08-10 2008-10-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为选择性hm74a激动剂的黄嘌呤衍生物
CN105051037A (zh) * 2013-02-20 2015-11-11 株式会社Lg生命科学 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂、其制备方法以及包含其作为活性剂的药物组合物

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
CA2141216A1 (en) 1992-07-27 1994-02-03 Michael J. Micklus Targeting of liposomes to the blood-brain barrier
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
US20020065259A1 (en) 2000-08-30 2002-05-30 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
KR101186210B1 (ko) 2002-12-03 2012-10-08 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 혈뇌장벽을 통과하는 물질 수송용 인공 저밀도 지단백질 운반체
JP2007501801A (ja) * 2003-08-07 2007-02-01 日本たばこ産業株式会社 ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
EP1663239A4 (en) 2003-09-10 2008-07-23 Cedars Sinai Medical Center KALIUM CHANNEL-MEDIATED FEEDING OF MEDICINES BY THE BLOOD BRAIN BARRIER
AR055369A1 (es) * 2005-08-10 2007-08-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de xantina, su uso para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor hm74a, formulaciones y combinacion farmaceuticas que la comprenden y metodo de preparacion de los mismos
WO2008119741A2 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Novartis Ag 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases
WO2009002933A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Hydra Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating disorders
EP2202232A1 (en) * 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
SG184767A1 (en) * 2009-03-23 2012-10-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Furopyrimidinedione derivatives as trpa1 modulators
JP5756896B2 (ja) 2010-03-16 2015-07-29 ボルボ トラック コーポレイション 運転室懸架ユニットおよび少なくとも２つのその種の運転室懸架ユニットを包含する乗り物
ES2647437T3 (es) * 2012-07-12 2017-12-21 Viiv Healthcare Uk Limited Compuestos y procedimientos para tratar el VIH
CA2936111C (en) * 2014-01-06 2023-03-14 Algomedix, Inc. Trpa1 modulators
WO2016071216A1 (en) * 2014-11-03 2016-05-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Piperidinylpyrazolopyrimidinones and their use
WO2017060488A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
EP3544979B1 (en) 2016-11-28 2021-08-04 F. Hoffmann-La Roche AG Oxadiazolones as transient receptor potential channel inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101282976A (zh) * 2005-08-10 2008-10-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为选择性hm74a激动剂的黄嘌呤衍生物
CN105051037A (zh) * 2013-02-20 2015-11-11 株式会社Lg生命科学 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂、其制备方法以及包含其作为活性剂的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3592739A1 (en) 2020-01-15
JP2020510031A (ja) 2020-04-02
CN110461838A (zh) 2019-11-15
US20200002340A1 (en) 2020-01-02
JP7178357B2 (ja) 2022-11-25
WO2018162607A1 (en) 2018-09-13
CN110461838B (zh) 2022-05-06
CN114874209A (zh) 2022-08-09
US10711004B2 (en) 2020-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114874209B (zh) 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
KR102533094B1 (ko) 옥사디아졸 일시적 수용체 전위 채널 억제제
CN110225911B (zh) 噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂
US20100292266A1 (en) Oxazolyl Piperidine Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
JP6975515B2 (ja) Ｔｒｐａ１モデュレーターとしてのスルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物
JP2011518142A (ja) Ｆａａｈ阻害剤として有用なエーテルベンジリデンピペリジン５員アリールカルボキサミド化合物
JP2011518145A (ja) Ｆａａｈ阻害剤として有用な４−［３−（アリールオキシ）ベンジリデン］−３−メチルピペリジン５員アリールカルボキサミド化合物
JP2012507500A (ja) 脂肪酸アミド加水分解酵素の調節因子としての７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド化合物
EP2276735A1 (en) Ether benzylidene piperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
EP3487853B1 (en) Bicyclic proline compounds
JP2011518146A (ja) Ｆａａｈ阻害剤として有用な４−［３−（アリールオキシ）ベンジリデン］−３−メチルピペリジンアリールカルボキサミド化合物
JP2011518144A (ja) Ｆａａｈ阻害剤として有用な４−ベンジリデン−３−メチルピペリジンアリールカルボキサミド化合物
RU2818244C2 (ru) Ингибиторы каналов с транзиторным потенциалом на основе оксадиазолов

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40070400

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant