JP2012507500A - 脂肪酸アミド加水分解酵素の調節因子としての7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド化合物 - Google Patents

脂肪酸アミド加水分解酵素の調節因子としての7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド化合物 Download PDF

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Abstract

本明細書において、脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)活性に関係している疾患または状態、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、または心血管疾患を包含する状態を治療する際に有用な7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド化合物および薬学的に許容できるそのような化合物の塩が提供される。

Description

本発明は、7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド化合物およびそのような化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明は、化合物を調製するためのプロセス、それらの調製において使用される中間体、化合物を含有する組成物、および脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)活性に関係している疾患または状態を治療することにおける化合物の使用にも関する。
脂肪酸アミドは、多様な細胞および生理学的作用のある生物活性脂質のファミリーに相当する。脂肪酸アミドは、脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)として知られている酵素により、それらの対応する脂肪酸へと加水分解される。FAAHは、神経調節化合物アナンダミドおよびオレアミドを包含する多くの第一級および第二級脂肪酸アミドの加水分解を担う哺乳動物の膜内在性セリン加水分解酵素である。アナンダミド(アラキドノイルエタノールアミド)は、カンナビノイド様鎮痛特性を持つことが明らかにされており、刺激されたニューロンより放出される。アナンダミドの作用および内因性レベルは、疼痛刺激と共に増加し、疼痛神経伝達の抑制および行動性痛覚消失におけるその役割を暗示している。このことを支持して、脳アナンダミドレベルを上昇させるFAAH阻害剤は、疼痛、炎症、不安症、およびうつ病の動物モデルにおける有効性を実証してきた。Lichtman,A.H.ら(2004)、J.Pharmacol.Exp.Ther.311、441〜448;Jayamanne,A.ら(2006)、Br.J.Pharmacol.147、281〜288;Kathuria,S.ら(2003)、Nature Med.、9、76〜81;Piomelli D.ら(2005)、Proc.Natl.Acad.Sci.、102、18620〜18625。
さらに、この主題に関する最近の総説は、下記の通りである:
Ahn,Kay;McKinney,Michele K.;Cravatt,Benjamin F、Chemical Reviews(Washington,DC、United States)(2008)、108(5)、1687〜1707;
Ahn,Kay;Johnson,Douglas S.;Cravatt,Benjamin F、Expert Opin.Drug Discov.(2009)4(7)、pp763〜784;
M SeierstadおよびJ.G.Breitenbucher、Discovery and Development of Fatty Acid Amide Hydrolase(FAAH) Inhibitors、J.Med.Chem.XXXX、vol.xxx、no.xx、Published on Web 11/05/2008。
WO2006/085196は、FAAHなどのアンモニア生成酵素の活性を測定するための方法を教示している。WO2006/067613は、FAAHの発現および精製のための組成物および方法を教示している。WO2008/047229は、FAAHにより仲介される状態を治療するのに有用なビアリールエーテル尿素化合物を教示している。WO2006/074025は、FAAH調節因子としてのピペラジニルおよびピペリジニル尿素に関する。
FAAHの阻害剤であり、したがって、疼痛を包含する広範囲な障害の治療において有用である新規化合物の必要性が依然として存在する。
本明細書において、式I
Figure 2012507500
の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩が提供され、
式中、
Arは、
Figure 2012507500
f)ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
g)ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン(ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンは、1〜3個のハロ、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、C〜Cアルコキシ、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい)から選択され、
Arは、
a)ハロ、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、C〜Cアルコキシ、−(CH−(C〜Cシクロアルコキシ)、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシ、−O−CH−CH−O−(C〜Cアルキル)、または−O−CH−CH−O−(C〜Cハロアルキル)から選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよいフェニル(フェニルは、式−R、−O−R、−O−(CH−R、または−(CH−O−Rの置換基により置換されていてもよい)、
b)式−(CH−R、−(CH−O−R、または−(CH−O−(CH−Rの置換基により置換されているオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾール、
c)式
Figure 2012507500
のヘテロ環(Xは、CHまたはOであり、Wは、(CHまたはCFである)、
d)1〜3個のハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、
Arが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンである場合、Arは、−O−Rにより置換されているフェニルでなければならず、
およびRは、水素、F、またはCHから独立して選択され、
は、水素、CH、−O−CH、OH、CN、またはFであり、
は、水素、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、またはC〜Cハロアルキルであり、
は、C〜Cアルキルであり、
は、水素、C〜Cアルキル、またはC〜Cハロアルキルであり、
は、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、R、または−CH−O−Rであり、
は、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシ基から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールから選択され(Rは、ハロ、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、C〜Cアルコキシ、−(CH−(C〜Cシクロアルコキシ)、C〜Cハロアルキル、またはC〜Cハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、
mは、1、2または3であり、nは、0、1、2、3または4であり、pは、1または2である。
治療有効量の本明細書における化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供される。本明細書において、FAAHにより仲介される疾患または状態を治療する方法がさらに提供される。
本明細書において、式I
Figure 2012507500
の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩が提供され、
式中、
Arは、
Figure 2012507500
f)ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
g)ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン(ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンは、1〜3個のハロ、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、C〜Cアルコキシ、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい)
から選択され、
Arは、
a)ハロ、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、C〜Cアルコキシ、−(CH−(C〜Cシクロアルコキシ)、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシ、−O−CH−CH−O−(C〜Cアルキル)、または−O−CH−CH−O−(C〜Cハロアルキル)から選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよいフェニル(フェニルは、式−R、−O−R、−O−(CH−R、または−(CH−O−Rの置換基により置換されていてもよい)、
b)式−(CH−R、−(CH−O−R、または−(CH−O−(CH−Rの置換基により置換されている、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾール、
c)式
Figure 2012507500
のヘテロ環(Xは、CHまたはOであり、Wは、(CHまたはCFである)、
d)1〜3個のハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシ置換基により置換されていてもよいナフチル、キノリニルまたはイソキノリニル
から選択され、
Arが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンである場合、Arは、−O−Rにより置換されているフェニルでなければならず、RおよびRは、水素、F、またはCHから独立して選択され、Rは、水素、CH、−O−CH、OH、CN、またはFであり、Rは、水素、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、またはC〜Cハロアルキルであり、Rは、C〜Cアルキルであり、Rは、水素、C〜Cアルキル、またはC〜Cハロアルキルであり、Rは、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、R、または−CH−O−Rであり、Rは、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールから選択され(Rは、ハロ、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、C〜Cアルコキシ、−(CH−(C〜Cシクロアルコキシ)、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、mは、1、2または3であり、nは、0、1、2、3または4であり、pは、1または2である。
Arが、
a)F、Cl、メチル、エチル、CF、OCH、またはOCFから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニル(フェニルはまた、式−O−Rまたは−O−CH−CH−O−Rの置換基により置換されていてもよい)、
b)式−Rの置換基により置換されているチアゾールまたはオキサジアゾール、
c)2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール
から選択され、
およびRが、水素であり、
、R、およびRが、メチルであり、
Arがフェニルである場合、Rが、F、Cl、Br、CF、またはOCFから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいピリジンまたはピリミジンであり、Arがチアゾールまたはオキサジアゾールである場合、Rが、F、Cl、Br、CF、またはOCFから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、上に記載されている化合物の群の範囲内にある化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩がさらに提供される。
変数R、R、およびRが、各々水素である亜群は、本明細書に記載されている化合物、およびそれらの塩の群の各々の範囲内にある。本明細書に記載されているArおよびAr基上の任意選択の置換基が独立して選択され、そのように記載されている各環が、同じか互いに異なる数の列挙されている置換基を含有し得ることが理解される。
が、存在する場合に、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、各々が、ハロ、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、C〜Cアルコキシ、−(CH−(C〜Cシクロアルコキシ)、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、nが、0、1、2、3または4である、薬学的に許容できるそれらの塩を包含する化合物のサブセットも、本明細書に記載されている化合物の群の各々の範囲内で提供される。Rが、F、Cl、Br、CF、またはOCFから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいさらなるサブセット、または薬学的に許容できるその塩は、これらの群の各々の範囲内にある。
Arが、
Figure 2012507500
から選択され、
Arが、式
Figure 2012507500
(R、R’、およびZは、各式の下に定義されている通りである)から選択され、
およびRが、Hであり、Rが、HまたはFであり、R、R、およびRが、メチルである化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩は、本明細書に記載されている化合物の群の各々の範囲内でさらに提供される。
Arが、
Figure 2012507500
であり、Rが、F、Cl、CFまたはOCFであり、R’が、HまたはFである本明細書に記載されている群の各々の範囲内にある化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩が提供される。
Arが、
Figure 2012507500
であり、Rが、F、Cl、CFまたはOCFであり、R’が、HまたはFである化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩も、本明細書に記載されている化合物の群の範囲内でさらに提供される。
Arが、オキサジアゾールであり、オキサジアゾールが、1,2,4−オキサジアゾールである化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩も、本明細書に記載されている化合物の群の各々の範囲内で提供される。Arが、チアゾールであり、チアゾールが、1,3−チアゾールである化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩も、本明細書に記載されている化合物の群の各々の範囲内で提供される。
本明細書に記載されている群の各々において、任意選択の置換基のリストが提供されている場合、置換基の各々は、置換基の群から独立して選択されることが理解される。
式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩の好ましい群は、独立して、
が、下記の特定の化合物のうちのいずれかのRの値を有する、
が、下記の特定の化合物のうちのいずれかのRの値を有する、
が、下記の特定の化合物のうちのいずれかのRの値を有する、
Arが、下記の特定の化合物のうちのいずれかのArの値を有する、および
Arが、下記の特定の化合物のうちのいずれかのArの値を有する群である。
式Iの最も好ましい化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩は、下記で具体的に述べられている化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩である。
治療有効量の本明細書における化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供される。本明細書において、治療有効量の本明細書における化合物のうちの1つもしくは複数、または薬学的に許容できるそれらの塩を、それを必要としている対象へ投与することにより、対象において急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、または心血管疾患を包含するFAAHにより仲介される疾患または状態を治療する方法がさらに提供される。本明細書において、FAAHにより仲介される疾患または状態を治療するための医薬品の製造における、本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用も提供される。本明細書に記載されている個々の疾患または状態の各々を治療するための医薬品の製造において、本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容できるその塩を使用する個々の方法も提供される。
本開示は、下記に示されている定義を使用する。一部の化学式は、原子間の結合を示すか接続点を示すダッシュ記号(「−」)を包含することがある。「置換されている」基は、1つまたは複数の水素原子が、1つまたは複数の非水素原子または基、「置換基」で置き換えられた基である。「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を一般的に有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す(すなわち、C1〜6アルキル)。「アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、およびi−プロポキシ基などの、アルキル部分が、直鎖または分岐鎖であってよいアルキル−O−基を指す。「ハロ」、または「ハロゲン」とは、互換的に使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードである。「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」または「−O−ハロアルキル」という用語は、それぞれ、1つまたは複数のハロゲン原子により置換されているアルキルまたはアルコキシ基を指す。例は、−CF、−CH−CF、−CF−CF、−O−CF、および−OCH−CFを包含する。「シクロアルキル」とは、1つまたは複数の置換基を場合により包含する、環を構成する特定の数の炭素原子を一般的に有する、飽和単環式および二環式炭化水素環を指す(すなわち、C3〜6シクロアルキル)。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。「シクロアルコキシ」または「−O−シクロアルキル」とは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、およびシクロヘキソキシ基などの、酸素原子を通して接続しているシクロアルキル基を指す。略語R.T.、RT、r.t.またはrtは、「室温」を指す。
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」とは、それぞれ、O、SまたはNから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含有する、一価または二価の芳香族基を指す。単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1−オキサ−2,3−ジアゾリル、1−オキサ−2,4−ジアゾリル、1−オキサ−2,5−ジアゾリル、1−オキサ−3,4−ジアゾリル、1−チア−2,3−ジアゾリル、1−チア−2,4−ジアゾリル、1−チア−2,5−ジアゾリル、1−チア−3,4−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどを包含する。
ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基は、少なくとも1つの環が芳香族性である、縮合環系を包含する二環式基も包含する。二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェネイル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[3,2−b]ピリジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、イソインドリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリジニル、およびイミダゾ[1,2−c]ピリジニルを包含する。他の例は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、1,5−ナフチリジニル、2,6−ナフチリジニル、2,7−ナフチリジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[4,3−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−b]ピラジニル、ピリド[3,4−b]ピラジニル、ピリミド[5,4−d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3−b]ピラジニル、ピリミド[4,5−d]ピリミジニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、プテリジニル、オキサゾロ[5,4−c]ピリジニル、オキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、オキサゾロ[5,4−b]ピリジニル、オキサゾロ[4,5−b]ピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアゾリルピリジニル、オキサゾロピリミジニルなどを包含する。
「対象」とは、ヒトを包含する哺乳動物、ならびにイヌおよびネコなどのコンパニオンアニマル、およびブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギなどの商業用または農業用哺乳動物を指す。「治療すること」とは、そのような用語が適用される障害もしくは状態の進行を後退させる、緩和する、阻害すること、またはそのような障害もしくは状態の1つまたは複数の症状の進行を後退させる、緩和する、阻害すること、またはそのような障害もしくは状態の1つまたは複数の症状を予防することを指す。「治療有効量」とは、対象を治療するために使用することができる化合物の量を指し、量は、とりわけ、対象の体重および年齢ならびに投与の経路に左右されることがある。「賦形剤」または「補助剤」とは、活性医薬成分(API)ではない、医薬製剤中の任意の物質を指す。「医薬組成物」とは、1つまたは複数の原薬(drug substance)と1つまたは複数の賦形剤の組合せを指す。「薬物製品」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」などとは、治療を必要としている対象に投与される医薬組成物を指し、一般的に、錠剤、カプセル剤、液体溶液剤、懸濁剤、パッチ剤、フィルム剤などの形態であってよい。
薬学的に許容できる担体は、医薬製剤の調製、維持または送達において使用される、活性な薬理学的成分以外の試剤であると理解される。薬学的に許容できる担体のクラスの非限定的な例は、増量剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、滑沢剤、着色剤、可溶化剤、補助剤、賦形剤、コーティング剤、流動促進剤、希釈剤、乳化剤、溶剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、接着剤、抗粘着剤、湿潤剤、甘味料、矯味剤、抗酸化剤、アルカリ化剤、酸性化剤、緩衝剤、吸着剤、安定化剤、懸濁化剤、保存剤、可塑剤、栄養素、生体接着剤、延長および制御放出剤、硬化剤、保湿剤、透過促進剤、キレート化剤などを包含する。
式Iのものを包含する、本明細書における化合物および薬学的に許容できるそれらの塩を使用し、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患を治療することができる。
生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に傷害性の刺激による危険を警告するように設計されている防御機構であり、急性または慢性として分類することができる。急性疼痛は、突然始まり長続きせず(通常は、12週以下)、通常、特定の損傷などの特定の原因を伴い、鋭くかつ重度であることが多い。急性疼痛は、一般的に、持続性の心理学的応答をもたらすことはない。慢性疼痛は、長期の疼痛であり、典型的には、3ヶ月を超えて持続し、心理学的および感情的問題につながる。慢性疼痛の例は、神経障害性疼痛(例えば、有痛性の糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛)、手根管症候群ならびに背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛および慢性術後疼痛である。
臨床的疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性を特色とする場合に存在し、1)鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、2)有害刺激に対する過度の疼痛応答(痛覚過敏)、および3)通常は無害な刺激により生じる疼痛(異痛)を包含する。様々な形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者は、類似の症状を有することがあるが、根底にある機構は、異なることがあり、異なる治療戦略を必要とすることがある。疼痛は、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を包含する、異なる病態生理学による異なるサブタイプに分類することもできる。侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激により誘発される。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷/捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後疼痛(任意のタイプの外科手術後の疼痛)、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛由来の疼痛の際立った特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛(例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛)または癌療法に伴う疼痛(例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群または照射後症候群)などの慢性疼痛であってよい。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起きることもある。背痛は、脱出性もしくは破裂性椎間板、または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある。背痛は、自然に解消することがあるが、一部の患者において、背痛が12週間にわたって続く場合、特に衰弱性である可能性がある慢性状態になる。
神経障害性疼痛は、神経系における原発性病変または機能障害により開始または引き起こされる疼痛と定義される。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされることがあり、「神経障害性疼痛」という用語は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。これらは、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、HIV神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後疼痛ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、癲癇およびビタミン欠乏症に伴う疼痛を包含するが、それらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消散した後も存在することが多く、一般的に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる。神経障害性疼痛の症状は、持続性であり得る自発痛、ならびに痛覚過敏(有害刺激に対する感受性増加)および異痛(通常は無害な刺激に対する感受性)などの発作性または異常誘発痛を包含する。
別のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患(IBD)に伴う疼痛を包含する内臓痛である。内臓痛は、生殖器官、脾臓および消化器系の一部を包含する腹腔の器官を包含する内臓に関係している疼痛である。内臓痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸(GI)障害は、機能性腸障害(FBD)および炎症性腸疾患(IBD)を包含する。これらのGI障害は、FBDについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS)および機能性腹痛症候群(FAPS)、IBDについては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を包含する現在のところ中程度に管理されるに過ぎない広範囲な疾患状態を包含し、これらはすべて、内臓痛を定期的に生じる。内臓痛は、月経困難症、膀胱炎および膵炎に伴う内蔵痛ならびに骨盤痛を包含する。
疼痛の一部のタイプは、複数の病因を有し、したがって、2つ以上の領域に分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有する。他のタイプの疼痛は、筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の(非リウマチ性)関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害に起因する疼痛;アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により引き起こされる疼痛を包含する心臓および血管痛;片頭痛(前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を包含する)、群発性頭痛、緊張型頭痛混合性頭痛および血管障害に伴う頭痛などの頭部痛;ならびに歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および顎関節筋筋膜疼痛を包含する口腔顔面疼痛を包含する。
上に記載されているように、本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩を使用し、統合失調症および他の精神病性障害、気分障害、不安障害、睡眠障害、ならびに譫妄、認知症などの認知障害、および健忘性障害を包含するCNS障害を治療することができる。これらの障害の診断基準は、DSM Manualと一般に呼ばれる、American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第4版、2000)中に見いだすことができる。
本開示の目的で、統合失調症および他の精神病性障害は、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、および物質誘発性精神病性障害、ならびに神経遮断薬誘発性パーキンソン症、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、および薬剤誘発性姿勢振戦などの薬剤誘発性運動障害を包含する。気分障害は、大うつ病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、小うつ病性障害、再発性短期うつ病性障害、統合失調症の精神病後うつ病性障害、および統合失調症を伴う大うつ病性エピソードなどのうつ病性障害;双極性I型障害、双極性II型障害、循環気質、および統合失調症を伴う双極性障害などの双極性障害;一般身体疾患による気分障害;ならびに物質誘発性気分障害を包含する。不安障害は、パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症(社会不安障害)、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患による不安障害、物質誘発性不安障害、および混合性不安抑うつ障害を包含する。睡眠障害は、睡眠異常(一次性不眠症、一次性過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、日周期リズム睡眠障害、睡眠遮断、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動)および睡眠時随伴症(悪夢障害、睡眠恐怖障害、夢中歩行障害、レム睡眠行動障害、および睡眠麻痺)などの睡眠障害;統合失調症、うつ病性障害、もしくは不安障害に関連する不眠症、または双極性障害に伴う過眠症を包含する、別の精神障害に関連する睡眠障害;一般身体疾患による睡眠障害;ならびに物質誘発性睡眠障害を包含する。譫妄、認知症、ならびに健忘性および他の認知障害は、一般身体疾患による譫妄、物質誘発性譫妄、および複数の病因に起因する譫妄;アルツハイマー型の認知症、血管性認知症、一般身体疾患による認知症、ヒト免疫不全ウイルス疾患に起因する認知症、頭部外傷に起因する認知症、パーキンソン病に起因する認知症、ハンチントン舞踏病に起因する認知症、ピック病に起因する認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病に起因する認知症、他の一般身体疾患による認知症、物質誘発性持続性認知症、複数の病因に起因する認知症;一般身体疾患による健忘性障害、および物質誘発性持続性健忘性障害を包含する。
物質誘発性障害は、とりわけ、アルコール、アンフェタミンまたは類似の作用をする交感神経模倣薬、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジンまたは類似の作用をするアリールシクロヘキシルアミン、および鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬を包含する1つまたは複数の薬物または毒物を使用すること、乱用すること、それらへの依存、またはそれらからの離脱に起因する物質誘発性障害を指す。
尿失禁は、排尿を抑制または制御することができないことに起因する不随意性のまたは偶発的な尿漏れを包含する。尿失禁は、混合性尿失禁、夜尿症、溢流性尿失禁、腹圧性尿失禁、一過性尿失禁、および急迫性尿失禁を包含する。
本明細書に記載されている化合物および具体的に名前が挙げられている化合物は、薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物および水和物を形成することができる。塩は、酸付加塩(二酸を包含する)および塩基塩を包含する。
薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、および亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに、脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩を包含する。そのような塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート(naphthylate)、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、アルミテート(almitate)、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホエート(xinofoate)塩を包含する。
薬学的に許容できる塩基塩は、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオン、ならびにアミンを包含する塩基から誘導される塩を包含する。適当な金属カチオンの例は、ナトリウム(Na)、カリウム(K)、マグネシウム(Mg2+)、カルシウム(Ca2+)、亜鉛(Zn2+)、およびアルミニウム(Al3+)を包含する。適当なアミンの例は、アルギニン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、N−メチルグルカミン、オラミン、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール、およびプロカインを包含する。
薬学的に許容できる塩は、様々な方法を使用して調製することができる。例えば、一般に、化合物を適切な酸または塩基と反応させ、望ましい塩を得ることができる。一般に、化合物の前駆体を酸または塩基と反応させ、酸または塩基に不安定な保護基を除去するか、前駆体のラクトンまたはラクタム基を開くこともできる。さらに、一般に、適切な酸または塩基による処理によって、またはイオン交換樹脂との接触によって、化合物の塩を別の塩に変換することができる。次いで、反応後、一般に、溶液から沈殿する場合には濾過により、または蒸発させて塩を回収することにより、塩を単離することができる。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、完全な非晶性から完全な結晶性までの一連の固体状態で存在することがある。それらは、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在することもある。「溶媒和物」という用語は、化合物および1つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子(例えば、EtOH)を含む分子複合体について記載している。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容できる溶媒和物は、溶媒が、同位体置換されていてもよい(例えば、DO、d−アセトン、d−DMSO)溶媒和物を包含する。
有機化合物の溶媒和物および水和物について現在受け入れられている分類システムは、孤立部位(isolated site)、チャネル、および金属イオン配位の溶媒和物および水和物を区別するものである。例えば、K.R.Morris(H.G.Brittain編)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)を参照されたい。孤立部位の溶媒和物および水和物は、溶媒(例えば、水)分子が、介在する有機化合物の分子により互いとの直接的接触から隔離されている溶媒和物および水和物である。チャネル溶媒和物において、溶媒分子は、それらが他の溶媒分子に隣接している格子チャネル中に位置する。金属イオン配位溶媒和物において、溶媒分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水が強固に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合、水または溶媒の含有量は、湿度および乾燥条件に左右されるであろう。そのような場合には、非化学量論が普通であろう。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、化合物および少なくとも1つの他の成分が化学量論的または非化学量論的な量で存在する多成分複合体(塩および溶媒和物以外)として存在することもある。このタイプの複合体は、クラスレート(薬物−ホスト包接複合体)および共結晶を包含する。後者は、典型的には、非共有結合性相互作用を介して結合しているが、中性分子と塩の複合体でもあり得る中性分子成分の結晶性複合体と定義される。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより調製することができる。
「プロドラッグ」とは、インビボで代謝されるときに、望ましい薬理学的活性を有する化合物への変換を受ける化合物を指す。プロドラッグは、薬理学的に活性な化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、H.Bundgaar、Design of Prodrugs(1985)に記載されているような「プロモイエティ(pro−moieties)」で置き換えることにより調製することができる。プロドラッグの例は、本明細書における化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体、およびそれらの薬学的に許容できる塩を包含する。
「代謝産物」とは、薬理学的に活性な化合物の投与によってインビボで形成される化合物を指す。例は、それぞれ、メチル、アルコキシ、三級アミノ、二級アミノ、フェニル、およびアミド基を有する本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、二級アミノ、一級アミノ、フェノール、およびカルボン酸誘導体を包含する。幾何(シス/トランス)異性体は、クロマトグラフィーおよび分別結晶などの従来技法により分離することができる。「互変異性体」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である構造異性体を指す。互変異性の異性(「互変異性」)は、化合物が、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有するプロトン互変異性、または化合物が、芳香族部分を含有する原子価互変異性の形態をとることがある。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、それらの結晶性または非晶性形態、プロドラッグ、代謝産物、水和物、溶媒和物、複合体、および互変異性体、ならびにそれらのすべての同位体標識化合物として投与することができる。それらは、単独で、または互いと、もしくは1つまたは複数の他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて投与することができる。一般的に、1つまたは複数のこれらの化合物は、1つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤と併せて医薬組成物(製剤)として投与される。
本明細書において、治療有効量の本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、および1つまたは複数の薬学的に許容できる担体および/または賦形剤を含む医薬組成物も提供される。本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管を介して血流に入る嚥下を伴うことがある。あるいはまたはさらに、経口投与は、化合物が口腔粘膜を通じて血流に入る粘膜投与(例えば、口腔投与、舌下投与、舌上(supralingual)投与)を伴うことがある。経口投与に適している製剤は、錠剤;多粒子剤およびナノ粒子剤、液剤、または散剤を含有する軟カプセル剤または硬カプセル剤;液体入りであってよいロゼンジ剤;咀嚼剤(chews);ゲル剤;速分散性剤形;フィルム剤:膣坐剤;噴霧剤;および口腔または粘膜付着性パッチ剤などの固体、半固体および液体システムを包含する。液体製剤は、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の)における増量剤として用いることができ、典型的には、担体(例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油)、および1つまたは複数の乳化剤、懸濁化剤または両方を含む。液体製剤は、固体(例えば、サシェから)の再構成により調製することもできる。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、LiangおよびChen、Expert Opinion in Therapeutic Patents、11(6):981〜986(2001)に記載されているものなどの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
錠剤剤形について、投与量に応じて、活性医薬成分(API)は、剤形の約1wt%〜約80wt%、または、より典型的には、剤形の約5wt%〜約60wt%を占めることができる。APIの他に、錠剤は、1つまたは複数の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤、および味覚マスキング剤を包含してもよい。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、C1〜6アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の約1wt%〜約25wt%または約5wt%〜約20wt%を占めるものとする。
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水)、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することもある。錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を包含することもある。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約0.2wt%〜約5wt%を占め、流動促進剤は、錠剤の約0.2wt%〜約1wt%を占めることができる。錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有することもある。滑沢剤は、錠剤の約0.25wt%〜約10wt%または約0.5wt%〜3wt%を占めることができる。錠剤混和物を直接、またはローラーコンパクションにより圧縮し、錠剤を形成させることができる。あるいは、錠剤混和物または混和物の一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すことができる。望ましい場合、混和に先立って、構成成分のうちの1つまたは複数を、ふるい分けもしくは粉砕または両方によりサイズ調整することができる。最終剤形は、1つまたは複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくても、またはカプセル化されていてもよい。例示的錠剤は、API約80wt%まで、結合剤約10wt%〜約90wt%、希釈剤約0wt%〜約85wt%、崩壊剤約2wt%〜約10wt%、および滑沢剤約0.25wt%〜約10wt%を含有することできる。
ヒトまたは動物使用に消費可能な経口フィルム剤は、急速に溶解するか粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形である。活性医薬成分の他に、典型的なフィルムは、1つまたは複数のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶剤、加湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、溶剤および他の成分を包含する。水溶性の場合、APIは、典型的には、フィルムにおける非溶媒構成成分(溶質)の約1wt%〜約80wt%、またはフィルムにおける溶質の約20wt%〜約50wt%を占めるであろう。難溶性のAPIは、組成物の大部分、典型的には、フィルムにおける非溶媒構成成分の約88wt%までを占めることができる。
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には、フィルムの約0.01wt%〜約99wt%または約30wt%〜約80wt%を占める。フィルム剤形は、典型的には、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製され、乾燥炉またはトンネル中で(例えば、複合コーティング−乾燥装置中で)、凍結乾燥設備中で、または真空オーブン中で行うことができる。
経口投与のための有用な固体製剤は、即時放出製剤および放出調節製剤を包含することがある。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出を包含する。本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、対象の血流、筋肉、または内臓中に直接投与することもできる。適当な非経口投与は、針注射器、極微針注射器、無針注射器、および注入装置を介する静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、および皮下投与を包含する。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、皮膚または粘膜へ局所的に、皮内に、または経皮的に投与することもできる。この目的にとって典型的な製剤は、当技術分野において知られている担体および方法を使用するゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、リポソーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、鼻腔内に、または吸入により、典型的には、乾燥粉末、エアゾールスプレー、または点鼻薬の形態で投与することもできる。活性化合物は、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で、直腸または膣に投与することができる。
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブにより決定される。単位は、典型的には、API約10μg〜約1000μgを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。1日全体の投与量は、典型的には、単一投与量で、またはより一般的には1日を通して分割投与量として投与することができる約100μg〜約10mgであろう。
上記で述べたように、本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩、ならびにそれらの薬学的に許容できる複合体、溶媒和物および水和物は、互いに、または様々な疾患、状態および障害を治療するための1つまたは複数の他の活性な薬学的に活性な化合物と組み合わせることができる。そのような場合、活性化合物は、上記のような単一の剤形中で組み合わせるか、組成物の同時投与に適しているキットの形態で提供することができる。
ヒト患者への投与について、特許請求の範囲に記載され開示されている化合物の1日総投与量は、典型的には、投与の経路に応じて約0.1mg〜約3000mgの範囲である。例えば、経口投与は、約1mg〜約3000mgの1日総投与量を必要とすることがあり、一方、静脈内投与量は、約0.1mg〜約300mgの1日総投与量しか必要としないことがある。1日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができ、医師の裁量で、上記に示されている典型的な範囲から外れることがある。これらの治療有効用量は、約60kg〜約70kgの体重を有する平均的なヒト対象に基づいているが、医師は、体重がこの体重範囲から外れている患者(例えば、乳児)にとって適切な投与量を決定することができるはずである。
特許請求の範囲に記載され開示されている化合物は、1つまたは複数の関連障害を治療するための1つまたは複数の他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせることができ、薬理学的に活性な化合物は、1)オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、フェンタニル、コデインなど;2)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、エトドラク、イブプロフェン、ナプロキセンなど;3)バルビツール系鎮静薬、例えば、ペントパルビタール;4)鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、ロラゼパムなど;5)鎮静作用を有するH拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン;6)グルテチミド、メプロバメート、メタカロンもしくはジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬;7)骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールもしくはオルフレナジン(orphrenadine);8)NMDA受容体拮抗薬;9)α−アドレナリン作動薬;10)三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンもしくはノルトリプチリン;11)抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート(topiratmate)もしくはバルプロ酸塩;12)タキキニン(NK)拮抗薬、特に、NK−3、NK−2もしくはNK−1拮抗薬;13)ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジンなど;14)COX−2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブなど;15)コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール;16)ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、もしくはMiraxion(登録商標)などの神経遮断薬;17)バニロイド受容体(VR1;一過性受容器電位チャネル、TRPV1としても知られている)の作動薬(例えば、レジンフェラトキシン(resinferatoxin))もしくは拮抗薬(例えば、カプサゼピン);18)プロプラノロールなどのβ−アドレナリン作動薬;19)メキシレチンなどの局所麻酔薬;20)デキサメタゾンなどのコルチコステロイド;21)5−HT受容体の作動薬もしくは拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンもしくはリザトリプタンなどの5−HT1B/1D作動薬;22)R(+)−α−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907)などの5−HT2A受容体拮抗薬;23)イスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)もしくはニコチンなどのコリン作動性(ニコチン性)鎮痛薬、もしくはバレニクリンなどのニコチン部分作動薬;24)Tramadol(登録商標);25)PDEV阻害剤;26)ガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチンなどのα−2−δリガンド;27)カンナビノイド受容体(CB1、CB2)リガンド、作動薬かリモナバントなどの拮抗薬のどちらか;28)代謝型グルタミン酸サブタイプ1受容体(mGluR1)拮抗薬;29)セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン(demethylsertraline)、フルオキセチンなどのセロトニン再取り込み阻害剤;30)ブプロプリオン(buproprion)、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン(hydroxybuproprion)などのノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、特に、レボキセチン、特に、(S,S)−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤;31)ベンラファキシン、O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどのデュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤;32)誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤;33)ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤;34)プロスタグランジンEサブタイプ4(EP4)拮抗薬;35)ロイコトリエンB4拮抗薬;36)ジロートンなどの5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤;37)リドカインなどのナトリウムチャネルブロッカー;38)オンダンセトロンなどの5−HT3拮抗薬;または39)抗神経成長因子(NGF)抗体から選択することができる。ここに述べられた薬剤は、当技術分野において知られている方法および用量で投与することができる。
本明細書に記載されている化合物(前駆中間体を包含する)は、1つまたは複数のキラル中心および1つまたは複数のアルケニル部分を有することがある。合成が、異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および/または幾何異性体)の混合物として化合物をもたらす場合、望ましい異性体(または、望ましいエナンチオマー的、ジアステレオマー的、または幾何的に富化された混合物)は、クロマトグラフィー(HPLCなど)または、典型的には、アルコール(例えば、体積で約10%〜約50%)および二酸化炭素を含む移動相による、Daicel Chemical Industries,Ltd、Japanから入手可能なChiralcel OJ−H、Chiralpak AD−H、Chiralpak IAおよびChiralpak AS−Hブランドのキラル固定相などの不斉樹脂上の超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を包含する従来のキラル分割方法を使用して得ることができる。溶離液を濃縮すると、異性体的に富化された混合物が得られ、さらに誘導体化することもできる。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、一般的に、下に記載されている技法を使用して調製することができる。出発材料および試薬は、特に断りのない限り、商業ソースから入手するか文献の方法を使用して調製することができる。下記の反応スキームおよび実施例の一部において、ある種の化合物は、保護基を使用して調製することができ、保護されていなければ反応性である部位における望ましくない化学反応を防ぐ。保護基は、化合物の、溶解度を高めるか、そうでなければ物理的特性を改変するためにも使用することができる。保護基戦略に関する議論は、T.W.GreeneおよびP.G.Wuts、Greene’s Protective Groups in Organic Chemistry(第4版、2007)およびP.Kocienski、Protective Groups(2000)に見ることができる。
一般的に、本明細書を通して記載されている化学反応は、実質的に化学量論的な量の反応物を使用して行うことができるが、ある種の反応は、過剰な1つまたは複数の反応物を使用することが有利である場合がある。さらに、本明細書を通して開示されている反応の多くは、ほぼ室温および周囲圧力にて行うことができるが、反応速度論、収率などに応じて、一部の反応は、高圧にて実行されるか、より高い(例えば、還流条件)またはより低い(例えば、−70℃〜0℃)温度を用いることがある。化学量論的範囲、温度範囲、pH範囲などへの本開示におけるいずれの言及も、「範囲」という単語を明確に使用しているか否かにかかわらず、指示された終点も包含する。
化学反応の多くは、反応速度および収率に影響を与え得る1つまたは複数の適合性溶媒を用いることができる。反応物に応じて、1つまたは複数の溶媒は、極性プロトン性溶媒(水を包含する)、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、または組合せであってよい。代表的溶媒は、飽和脂肪族炭化水素(例えば、n−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、n−オクタン);芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン);ハロゲン化炭化水素(例えば、塩化メチレン(DCM)、クロロホルム、四塩化炭素);脂肪族アルコール(例えば、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、プロパン−1−オール、プロパン−2−オール(IPA)、ブタン−1−オール、2−メチル−プロパン−1−オール、ブタン−2−オール、2−メチル−プロパン−2−オール、ペンタン−1−オール、3−メチル−ブタン−1−オール、ヘキサン−1−オール、2−メトキシ−エタノール、2−エトキシ−エタノール、2−ブトキシ−エタノール、2−(2−メトキシ−エトキシ)−エタノール、2−(2−エトキシ−エトキシ)−エタノール、2−(2−ブトキシ−エトキシ)−エタノール);エーテル(例えば、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、1,2−ジメトキシ−エタン(DME)、1,2−ジエトキシ−エタン、1−メトキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−エタン、1−エトキシ−2−(2−エトキシ−エトキシ)−エタン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン);ケトン(例えば、アセトン、メチルエチルケトン(MEK));エステル(酢酸メチル、酢酸エチル(EAまたはEtOAc));窒素含有溶媒(例えば、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、N−メチル−ピロリドン(NMP)、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン);硫黄含有溶媒(例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド(DMSO)、テトラヒドロ−チオフェン−1,1−ジオキシド);およびリン含有溶媒(例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド)を包含する。
本発明における化合物は、下に記載されているように調製することができる。後に続く反応スキームおよび議論において、Ar、Ar、R、R、およびRは、上記の通り定義される。さらに、ArおよびArは、上記で定義されている通り置換されていてよい。
Figure 2012507500
式Iの化合物は、スキームAに従って調製することができる。式A1、D1、E4、E5、E6、F5、F8、G5およびH4の化合物を、従来の方法を使用して(例えば、ジクロロメタン中のHCl/ジオキサン、エタノール中の塩化アセチル、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(TFA)を使用して)脱保護すると、式A2の対応する化合物を得ることができ、遊離塩基として、または対応する塩(塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩)として単離することができる。式A2の化合物を、式A3のフェニルカルバメートと反応させると、式Iの化合物が得られる。反応は、DMSOまたはアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。反応の温度は、ほぼ周囲温度から約60℃まで様々であってよい。反応は、トリエチルアミン(TEA)またはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)などの塩基の存在下で式A2の化合物のトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩を使用して行うこともできる。あるいは、マイクロ波照射下で式A2の化合物を式A4(R=MeまたはEt)のカルバメートと反応させると、式Iの化合物を得ることができる。反応は、アセトニトリルなどの溶媒中で行うことができる。反応は、TEAまたはDIEAなどの塩基の存在下で式A2の化合物のトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩を使用して行うこともできる。さらに、式Iの化合物は、式A2の化合物を、式A5のイソシアネートと反応させることにより調製することができる。反応は、周囲温度にて塩化メチレンなどの溶媒中で行うことができる。反応は、TEAまたはDIEAなどの塩基の存在下で式A2の化合物のトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩を使用して行うこともできる。あるいは、式A2の化合物を、約0℃にてTEAまたはDIEAなどの塩基およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下でホスゲンと反応させ、式A6の化合物を生成させて粗材料として単離し、アセトニトリル、ジクロロメタン、およびジクロロエタンなどの適当な溶媒中、TEAまたはDIEAなどの塩基および4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(DMAP)などの触媒の存在下で式A7のアリールアミンと反応させることができる。反応温度は、ほぼ周囲温度から約70℃まで様々であってよい。あるいは、式A2の化合物を、室温にて水性重炭酸ナトリウムなどの塩基およびジオキサンなどの溶媒の存在下でクロロギ酸4−ニトロフェニルと反応させ、式A8の化合物を生成させて粗材料として単離し、場合により精製し、DMFまたはDMAなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で式A7のアリールアミンと反応させることができる。反応温度は、ほぼ周囲温度から約70℃まで様々であってよい。
Figure 2012507500
スキームBは、式A3のフェニルカルバメートを製造するための方法を図示している。式A7のアリールアミンを、Synthesis、1997、1189〜1194に記載されているものと同様の方法で、THF、DCM、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、DMFまたはDMSOなどの溶媒中、クロロギ酸フェニルで処理すると、式A3のフェニルカルバメートが得られる。反応は、TEA、DIEA、1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(Proton Sponge(登録商標))などの塩基の存在下で行うことができる。反応の温度は、約0℃から使用されている溶媒の還流温度まで様々であってよい。
Figure 2012507500
式C4およびC5のケトン中間体は、スキームCに従って調製することができる。式C1の化合物(例えば、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS#79099−07−3)、3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS#211108−50−8;van Nielら、J.Med.Chem.、1999、42、2087〜2104)、またはLulyら、US2005/0070549、Mar.31、2005により記載されているように1−ベンジル−3−メチル−ピペリジン−4−オン(CAS#34737−89−8)から調製することができる3−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS#181269−69−2))は、Tingら、US2005/0182095、Aug.18、2005により記載されているものと同様の方法で、式C2のオレフィンに変換することができる。式C2のオレフィンを、Kanekoら、Chem.Pharm.Bull.2004、52、675〜687により記載されているものと同様の方法で、ジクロロケテン(Alfa−Aesarから得られる過剰の亜鉛−銅カップルの存在下で過剰の塩化トリクロロアセチルからin situで生成される)と反応させると、式C3の化合物を得ることができる。反応は、約30℃〜45℃の範囲の温度にてDMEなどのエーテル溶媒中で行われることが好ましい。式C3の化合物を、好ましくは、Kanekoら、Chem.Pharm.Bull.2004、52、675〜687により記載されているものと同様の方法で、メタノールなどの溶媒中、新しい亜鉛末および塩化アンモニウムの存在下で還元すると、式C4の化合物を得ることができる。あるいは、式C3の化合物を、Takumaら、JP2002−249454により記載されているものと同様の方法で、ピリジンなどの塩基および酢酸エチルおよび水などの溶媒の存在下、5%炭素上パラジウムの存在下、ほぼ大気圧から10psiの水素の存在下で還元すると、式C4の化合物を得ることができる。式C4の化合物を、−78℃〜室温の範囲の温度におけるTHFなどの溶媒中でのリチウムジイソプロピルアミド(LDA)またはリチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)などの強塩基によるリチオ化およびヨードメタンなどのアルキル化剤との反応によりさらに合成すると、式C5の化合物(R=CH)を得ることができる。あるいは、式C4の化合物を、THFなどの溶媒中での、塩化トリメチルシリル(TMSCl)によるシリルエノレートとしてトラップされるLDAまたはLHMDSなどの強塩基によるリチオ化、およびSelectfluor(登録商標)(CAS#140681−54−5)などのフッ素化剤との反応によりさらに合成すると、式C5の化合物(R=F)を得ることができる。
Figure 2012507500
式A1およびA2の化合物は、スキームDに従って調製することができる。アリールグリニャール試薬(ArMgX;X=Cl、Br、またはI)は、商業的に購入するか、マグネシウムなどの試薬によりアリールハロゲン化物から(総説については、Lai,Y.H.Synthesis 1981、585〜604を参照)または塩化イソプロピルマグネシウムから(総説については、P.Knochelら、Angew.Chem.Int.Ed.2003、42、4302〜4320を参照;添加物としての塩化リチウムの使用については、KrasovskiyおよびKnochel、Angew.Chem.Int.Ed.2004、43、3333〜3336を参照)調製することができる。0℃〜ほぼ室温にてTHFなどの溶媒中で式C5のケトン化合物にアリールグリニャール(ArMgX)を付加すると、式D1のアルコール化合物が得られる。式D1のアルコール化合物を、約−15℃〜ほぼ室温にてジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルシラン、トリフルオロ酢酸、および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテレートで処理すると、式A2の還元された化合物(R=H)を得ることができる。さらに、式D1の化合物を、DMFまたはDMAなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基およびアルキルハロゲン化物R’X(X=BrまたはI)でアルキル化すると、式A1の対応する化合物(R=OR’)を得ることができる。さらに、式D1の化合物を、約−78℃〜約0℃にてジクロロメタンなどの溶媒中、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)で処理すると、式A1の対応する化合物(R=F)を得ることができる。式C5の化合物を、メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させると、式D2のアルコールを得ることができ、THFなどの溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で式D3の臭化物に変換することができる。式D3の化合物を、Cahiezら、Angew.Chem.Int.Ed.2007、46、4364〜4366により記載されているものと同様の方法で、THF中、触媒量のFe(acac)、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)およびヘキサメチレンテトラミン(HMTA)の存在下でアリールグリニャール試薬(ArMgX;X=Cl、Br、またはI)とカップリングさせると、式A1の化合物(R=H)を得ることができる。あるいは、式D3の化合物を、Gonzalez−BobesおよびFu、J.Am.Chem.Soc.2006、128、5360〜5361により記載されているものと同様の方法で、無水イソプロパノール中、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)および触媒量のヨウ化ニッケルおよびトランス−2−アミノシクロヘキサノールの存在下でアリールボロン酸(ArB(OH))とカップリングさせると、式A1の化合物(R=H)を得ることができる。
Figure 2012507500
式E4〜E6の化合物は、スキームEに従って調製することができる。式E1の化合物は、式D1の化合物(Ar=2−、3−、または4−ベンジルオキシフェニル)の化合物についてスキームDに記載されているように調製することができる。式E1の化合物を、スキームDについて記載されているようにトリエチルシラン、TFA、および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテレートで処理することにより還元し、続いて、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でジクロロメタン中、二炭酸ジ−tert−ブチルでアミンを再保護することができる。最後に、約10〜約50psiにて水素の雰囲気下、触媒の炭素上パラジウムで処理すると、式E2の化合物を得ることができる。あるいは、式E1の化合物を、還流状態にてエタノールなどの溶媒中で過剰のラネーニッケルを使用して式E2の化合物に直接変換することができる。式E2の化合物を、ピリジンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの溶媒中、無水トリフル酸で処理すると、式E3の化合物を得ることができる。式E3のトリフレートを、パラジウム触媒による鈴木クロスカップリング条件(総説については、Chem.Rev.1995、95、2457を参照)下で式(R’B(OH))のアリールまたはアルキルボロン酸と反応させると、式E4の対応する化合物を得ることができる。例えば、カップリングは、THF、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、DMF、エタノールまたはトルエンなどの溶媒中、水性炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、またはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)を使用して行うことができる。反応の温度は、ほぼ周囲温度から使用される溶媒のほぼ還流温度まで様々であってよい。さらに、式E5の化合物を、電子不足のアリールハロゲン化物(Ar’X;X=ClまたはF)による式E2のフェノールの求核芳香族置換により調製すると、式E5のビアリールエーテルを形成させることができる。この反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、NaHMDS、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で実行されることが好ましい。使用される溶媒は、DMF、DMA、NMP、DMSO、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒のうちの2つ以上の組合せであってよい。さらに、式E2のフェノール化合物を、DMF、DMA、NMP、DMSO、ジオキサン、またはアセトニトリルなどの溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または水素化ナトリウムなどの塩基を使用してアルキルハロゲン化物(R’X;X=Cl、BrまたはI)でアルキル化すると、式E6の化合物を得ることができる。反応の温度は、ほぼ周囲温度から使用される溶媒のほぼ還流温度まで様々であってよく、従来の条件またはマイクロ波の条件下で加熱されることもある。アルキル化を容易にするために、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムが添加されることがある。あるいは、式E2のフェノールを、ポリスチレン−トリフェニルホスフィン(PS−PPh)およびアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(DBAD)などの光延反応条件(Organic Reactions 1992、279、22〜27;Org.Prep.Proc.Int.1996、28、127〜164;Eur.J.Org.Chem.2004、2763〜2772)下でアルキルアルコール(R’OH)と反応させると、式E6の化合物を得ることができる。
Figure 2012507500
式F5およびF8の化合物は、スキームFに従って調製することができる。式D2のアルコールは、トリエチルアミンまたはDIEAなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの溶媒中、塩化メタンスルホニルで処理することができる。次いで、メシレート中間体を、室温〜約90℃の範囲の温度にてDMFまたはDMSOなどの適当な溶媒中でシアン化ナトリウムと反応させると、式F1のニトリル化合物を得ることができる。式F1のニトリルは、エタノールなどの溶媒中、過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩およびTEAで処理することができる。反応は、約80℃〜使用される溶媒の還流温度にて実行され、式F2のヒドロキシアミジンが得られる。式F2のヒドロキシアミジンは、DIEAまたはTEAなどの塩基の存在下でTHFなどの溶媒中、式F3の酸塩化物で処理することができる。反応は、使用される溶媒の還流状態にて実行されるか、従来の条件またはマイクロ波の条件により加熱され、式F5のオキサジアゾールを得ることができる。あるいは、式F2のヒドロキシアミジンは、TEAまたはDIEAなどの塩基の存在下でDMFなどの溶媒中、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ヘキサフルオロリン酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HBTU)などのカップリング剤の存在下で式F4のカルボン酸と反応させることができる。反応は、室温にて実行され、続いて、約110℃まで加熱され、式F5のオキサジアゾール化合物を得ることができる。F1のニトリルを、ほぼ還流温度にてエタノール/水などの溶媒中、水酸化リチウムで処理することにより加水分解すると、式F6のカルボン酸を得ることもできる。次いで、式F6のカルボン酸を、塩化チオニルまたは塩化オキサリルでそれらの酸塩化物に変換し、上に記載されているように式F7のヒドロキシアミジンと反応させると、式F8のオキサジアゾールを得ることができる。あるいは、式F6のカルボン酸を、上に記載されているようにCDIまたはHBTUなどのカップリング剤および式F7のヒドロキシアミジンと反応させると、式F8のオキサジアゾールが得られる。
Figure 2012507500
式G5のチアゾール化合物は、スキームGに従って調製することができる。式F6の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中でヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)などのカップリング剤、およびDIEAまたはTEAなどの塩基の存在下、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理すると、式G1のワインレブアミドを得ることができる。式G1の化合物を、約0℃〜室温にてTHFなどの溶媒中、臭化メチルマグネシウムで処理すると、式G2のメチルケトン化合物を得ることができる。式G2の化合物は、約−78℃にてTHFなどの溶媒中、LDAで処理し、続いて、塩化トリメチルシリル(TMSCl)で処理することができる。単離後、シリルエノレート中間体を、0℃にてTHF中、重炭酸ナトリウムで、続いて、N−ブロモスクシンイミド(NBS)で処理すると、式G3のα−ブロモケトン化合物を得ることができる。式G3の化合物を、約80℃〜使用される溶媒の還流温度の範囲の温度にてエタノールなどの溶媒中で式G4のチオアミドと反応させると、式G5のチアゾール化合物を得ることができる。
Figure 2012507500
式H4のチアゾール化合物は、スキームHに従って調製することができる。式F6のカルボン酸化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中でHATUなどのカップリング剤、およびDIEAまたはTEAなどの塩基の存在下、メタノール中のアンモニアで処理すると、式H1のカルボキサミドを得ることができる。式H1の化合物は、トルエンなどの溶媒中、ローソン試薬で処理することができる。反応物を、約65℃〜使用される溶媒の還流温度まで加熱すると、式H2のチオアミドを得ることができる。式H2のチオアミドを、スキームGについて記載されているようにエタノールなどの溶媒中、式H3のα−ハロケトン(X=ClまたはBr)で処理すると、式H4のチアゾール化合物を得ることができる。
下記の実施例は、本明細書に記載されている化合物および方法の特定の態様を例示することが意図されており、特許請求の範囲を限定することは意図されていない。
H核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、下記の実施例における化合物について得た。特徴的な化学シフト(δ)は、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、およびbr(幅広)を包含する、主要ピークを表示するための従来の略語を使用してテトラメチルシランから低磁場に百万分率(ppm)で示す。下記の略語:CDCl(ジューテロクロロホルム)、DMSO−d(ジューテロジメチルスルホキシド)、およびメタノール−d(ジューテロメタノール)を共通溶媒について使用する。液体クロマトグラフィー−質量分析法(LCMS)は、エレクトロスプレー(ES)または大気圧化学イオン化(APCI)技法を使用して記録した。
4−メチレンピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
反応器にTHF(12.2L)およびメチルホスホニウムブロマイド(1997g、5.59mol)を充填し、−40℃まで冷却した。n−ブチルリチウムの溶液(THF中2.6M;2.03L、5.28mol)を混合物にゆっくりと加え、−45℃未満の温度を維持した。混合物を1時間にわたって−20℃まで温め、次いで、−70℃まで冷却し、30分かけてTHF(2.69L)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(747g、3.75mol;CAS#79099−07−3)の溶液で滴下処理し、−55℃未満の温度を維持した。反応混合物を、撹拌しながら周囲温度まで温めた。混合物を50L反応器に移し、シクロヘキサン(10L)および水(10L)で処理した。混合した後、層を分離し、有機層をブライン(10L)で洗浄した。有機層を濃縮すると油が得られ、ジエチルエーテル(3L)に溶かし、0℃まで冷却し、濾過してトリフェニルホスフィン廃棄物を除去した。濾液を、80:20ヘキサン:酢酸エチルにおけるシリカゲルの4kgプラグに通して濾過することにより精製すると、粗表題化合物(TLCにより純度約90%)667gが得られた。粗製物を、90℃にてワイプドフィルムエバポレーターを使用する短経路蒸留により精製すると、表題化合物(599g、81%)が得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.72 (2H, s), 3.41-3.38 (4H, t, J = 5.64 Hz), 2.17-2.14 (4H, t,
J = 5.2 Hz), 1.45 (9H, s); GCMS m/z 197.
1,1−ジクロロ−2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
乾燥DME(8.0L)および4−メチレンピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(800g、4.06mol)を反応器に充填した。亜鉛−銅カップル(800g;CAS#53801−63−1、Alfa−Aesar)を反応器に充填し、混合物を34℃まで温めた。塩化トリクロロアセチル(1448g、8.0mol、888mL)を、下記のように撹拌した懸濁液に窒素雰囲気下で滴下添加した。塩化トリクロロアセチル80mLを加えた。10分後、発熱は、反応温度を39℃まで上昇させた。残りの塩化トリクロロアセチルの滴下添加を、25℃のジャケットを使用して40〜44℃の温度を維持する速度で直ぐに再開した。添加が終了した後、反応物を15分にわたって40℃にて撹拌した。シクロヘキサン(10L)を混合物に加えた。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、シクロヘキサン(2L)で洗浄した。濾液を、おおよそ3Lまで濃縮し、次いで、MTBE(3L)およびシクロヘキサン(2L)で希釈し、マグネゾール(1kg)のパッドに通して濾過し、1:1シクロヘキサン/MTBE(3L)で洗浄した。濾液を、飽和重炭酸カリウム(3L)およびブライン(2L)で洗浄した。有機層を、上面にマグネゾール(200g)のパッドのあるシリカゲル(300g)のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮すると、オレンジ色の固体として表題化合物(1123g、91%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.05 - 4.13 (m, 2 H), 3.08 (s, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 1.88
- 1.97 (m, 2 H), 1.71 - 1.78 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H). m/z 252, 254 (MH+
マイナスt-Bu).
2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
方法A。20L反応器中の塩化アンモニウム(832g、15mol)とメタノール(11L)の混合物を撹拌し、0℃まで冷却した。メタノール(2.5L)中の1,1−ジクロロ−2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(1393g、4.5mol)の溶液と、続いて、メタノール洗液500mLを混合物に加えた。混合物を0℃まで冷却し、50gずつの亜鉛末(1400g)で処理し、0℃冷却しながら8℃未満に反応温度を保った。最初に亜鉛250gを加えた後、ジャケット温度を12℃まで上げ、次の亜鉛500gを、2時間かけて100gずつ加えた。反応温度を15℃まで上げ、残りの亜鉛650gを、1時間かけて100gずつ加えた。温度を25℃まで上げ、追加の亜鉛472gで処理した。反応物を1時間にわたって30℃にて撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、メタノール(2L)で洗浄した。濾液を、約1.2Lまで濃縮し、MTBE(3L)で希釈した。有機物を、飽和塩化アンモニウム溶液(2×1L)およびブライン(1L)で抽出した。有機層を、マグネゾール(1kg)に通して濾過し、MTBE(2L)で洗浄した。濾液を濃縮すると、黄色の油(870g)が得られ、ヘキサン(2L)に溶かし、0℃まで冷却し、濾過し、冷ヘキサン(1L)で洗浄すると、表題化合物(740g)が得られた。濾液を濃縮すると、油(130g)が得られ、MTBE(2L)による水相からの再抽出による追加生成物(83g)と合わせ、MTBE(2L)と共に同じマグネゾールケーキに通した。合わせた油213gを、130℃および500mtorrにてワイプドフィルムエバポレーターを使用する短経路蒸留により精製すると145gが得られ、ヘキサンから結晶化させると、表題化合物120gが得られた。740gバッチと120gバッチを合わせると、白色の固体として表題化合物(860g、80%)が得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.40-3.37 (4H, t, J = 5.44 Hz), 2.8 (4H, s), 1.69-1.67 (4H, t,
J = 5.36 Hz), 1.45 (9H, s); GCMS m/z 239.
方法B。1,1−ジクロロ−2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(18.4g、59.4mmol)、5%Pd/C(9g)、ピリジン(18mL)、EtOAc(360mL)、および水(180mL)の混合物を、3日にわたって水素の雰囲気(風船)下で撹拌した。反応は、HNMRによりモニターした。反応混合物を脱気し、窒素でバックフラッシュした。混合物をセライト上で濾過し、水層を濾液から除去した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン、TLCをヨウ素で染色することにより画分を同定)により精製すると、白色の固体として表題化合物(8.0g、56%)が得られた。
2−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
2−Me THF(300mL)中の2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(20.0g、83.6mmol)の溶液に、0℃にて、反応温度が5℃を超えないような速度にて添加漏斗を介して臭化3−ベンジルオキシフェニルマグネシウム(THF中1.0M、100mL、100mmol、1.2当量;Aldrich)を滴下添加した(おおよそ25分)。反応物を1時間にわたって0℃にて撹拌し、新たな臭化3−ベンジルオキシフェニルマグネシウム(THF中1.0M)10mLで処理した。0℃にて30分後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗アルコール(41.3g)が得られた。塩化メチレン(350mL)中の粗アルコールおよびトリエチルシラン(66.7mL、418mmol)の溶液を、0℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(20.6mL、167mmol)およびトリフルオロ酢酸(31.0mL、418mmol)で処理した。1時間後、反応物を3N HClでクエンチした。有機層を、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに再懸濁し、水で洗浄して不溶性ガムを除去した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮すると、粗アミン(33.5g)が得られた。二炭酸ジ−tert−ブチル(20.0g、91.6mmol;CAS#24424−99−5)と、続いて、トリエチルアミン(15.0mL、108mmol)を、室温にてジクロロメタン(400mL)中の粗アミンの溶液に加えた。1時間後、反応物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液をシリカゲル85gで処理し、濃縮乾固させた。化合物/シリカゲル混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜15%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、蝋状の白色の固体として表題化合物(13.1g、38.5%)が得られた。m/z 430 (MNa+), 352 (MH+マイナスt-Bu).
2−(3−ヒドロキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
メタノール(100mL)および酢酸エチル(100mL)中の2−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(12.9g、31.7mmol)と10%Pd/C(2.00g)の混合物を、一晩にわたって45psiにて水素下でスラリー化した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘプタン)により精製すると、白色の固体として表題化合物(9.52g)が得られた。m/z 340 (MNa+), 262 (MH+マイナスt-Bu).
2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
DMF(7.0mL)中の2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(579mg、3.19mmol、1.4当量;CAS#52334−81−3)、2−(3−ヒドロキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(723mg、2.28mmol、1.0当量)、および炭酸セシウム(1.48g、4.56mmol、2.0当量)の混合物を、1時間にわたって90℃にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油として粗生成物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー(0〜20%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、澄明な粘稠な油として表題化合物(900mg、85%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 - 8.58 (m, 1 H), 8.22 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.37 (t,
J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.04 - 7.07
(m, 1 H), 7.00 (dd, J=7.4, 2.3 Hz, 1 H), 3.48 - 3.60 (m, 1 H), 3.30 - 3.35 (m,
2 H), 3.17 - 3.22 (m, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 2 H), 1.79 - 1.87 (m, 2 H), 1.60 -
1.65 (m, 2 H), 1.42 - 1.47 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H). m/z 485 (MNa+).
2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
ジオキサン中4N HCl(5mL、20mmol)を、室温にて塩化メチレン(15mL)中の2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(888mg、1.92mmol)の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物(703mg、92%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.57 (br. s., 2 H), 8.23 (dd, J=8.8,
2.5 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.8
Hz, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 1 H), 7.02 (dd, J=7.4, 2.3 Hz, 1 H), 3.48 - 3.59 (m,
1 H), 3.02 - 3.08 (m, 2 H), 2.89 - 2.95 (m, 2 H), 2.24 - 2.32 (m, 2 H), 1.84 -
1.93 (m, 4 H), 1.67 - 1.72 (m, 2 H). m/z 363 (MH+).
ピリダジン−3−イルカルバミン酸フェニルの合成
EtOH(500mL)中の3−アミノ−6−クロロピリダジン(19.2g、148mmol;CAS#5469−69−2)の溶液に、1940炭素上10%Pd触媒(非還元、55%水)を加えた。トリエチルアミン(50mL)を加え、混合物を、1.9時間にわたって500psi/モル下で水素化した。反応物を濾過し、エタノールを水性NHClで洗浄した。有機層を濃縮すると、白色の固体としてピリダジン−3−アミン(11g、78%収率)が得られた。MS(APCI 10V)AP+1 96.2。THF(50mL)およびCHCN(70mL)中のピリダジン−3−アミン(5g、50mmol)の懸濁液に、ピリジン(5.10mL、63.1mmol)と、続いて、クロロギ酸フェニル(6.95mL、55.2mmol)をゆっくりと加えた。反応物を一晩にわたって撹拌した。反応物を濾過して沈殿を除去した。濾液を濃縮し、CHClに取り、水で洗浄した。有機層を、SPE相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/CHCl)により精製した。最初に望ましくない副生成物と、続いて、表題化合物が溶離され、濃縮すると、白色の固体(7.5g、70%収率)が得られた。MS (APCI 10V) AP+1 216.12; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 7.20 - 7.24 (m, 2 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.39 -
7.44 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 8.05 (dd, 1 H) 8.94 (dd, 1 H) 11.34 (s, 1
H).
(実施例1)
N−ピリダジン−3−イル−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(200mg、0.501mmol、1.0当量)をアセトニトリル(4mL)に懸濁し、ピリダジン−3−イルカルバミン酸フェニル(129mg、0.601mmol、1.2当量)およびDIEA(0.349mL、2.00mmol、4.0当量)で処理した。反応混合物を、1.5時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(10〜95%アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製した。画分を単離し、濃縮し、アセトニトリルに再び溶かし、StratoSpheres(商標)PL−HCO MP SPE管(Polymer Laboratories、Amherst、MA)に通して濾過し、すべてのTFAを中和した。濾液を濃縮すると、白色の固体として表題化合物(221mg、91%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (s, 1 H), 8.82 (dd, J=4.5, 1.4 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=2.3
Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.55
(dd, J=9.0, 4.7 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1 H),
7.17 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1
H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 3.49 - 3.54 (m, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 2.23 -
2.32 (m, 2 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 1.68 - 1.74 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 2
H). m/z 484 (MH+).
(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの合成
方法A。5−アミノ−3,4−ジメチルイソオキサゾール(Aldrich、5.0g、40mmol;CAS#19947−75−2)をアセトニトリル(75mL)に溶かし、0℃まで冷却した。次いで、アセトニトリル(50mL)に溶かしたクロロギ酸フェニル(5.91mL、46.8mmol)と、続いて直ちに、アセトニトリル(25mL)中の1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(Proton Sponge(登録商標)、Aldrich;9.56g、44.6mmol)をゆっくりと加えた。反応物を室温まで温め、48時間にわたって撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、粗製の黄色の油が得られた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、白色の固体として表題化合物(9.02g、38.84mmol、90%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70 (br. s., 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1
H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.86 (s, 3 H). m/z 233 (MH+).
方法B。窒素バブラーおよびサーモポケット(thermo pocket)を備えた5Lの三ツ口RBフラスコを、室温にて20分にわたって十分に窒素でパージした。アセトニトリル(1L)中のクロロギ酸フェニル(120.1mL、0.93mol)を、窒素下で38分かけて10℃未満にて、アセトニトリル(1.5L)中の5−アミノ−3,4−ジメチルイソオキサゾール(AKSCIENTIFIC;100g、0.89mol)の撹拌した溶液に加え、続いて、27分かけて1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(Proton Sponge(登録商標)、Aldrich;189.9g、0.886mol)を少しずつ加えた。10分にわたって10℃未満にて撹拌した後、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下で112時間にわたって室温にて撹拌した。反応の終了後(TLC、30%EtOAc/ヘキサンによりモニターした)、固体を濾去し、EtOAc(2×375mL)で洗浄した。濾液を水(1.25L)およびEtOAc(2.5L)で希釈し、十分に振盪させた。層を分離し、水層をEtOAc(1.25L)で逆抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、28℃にて減圧下で濃縮すると、緑がかった油として残渣が得られた。残渣をEtOAc(2.5L)に溶かし、水(3×600mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、28℃にて減圧下で濃縮すると、緑がかった黄色の固体として表題化合物(207g)が得られ、EtOAc(1L)に溶かし、室温にて30分にわたって木炭(20.7g)と共に撹拌し、セライトに通して濾過し、セライトをEtOAcで洗浄した。28℃にて減圧下で濾液を濃縮すると、表題化合物が、白色の固体として得られ、EtOAc(1080mL)およびヘプタン(1080mL)に溶かし、室温にて10分にわたって撹拌した。結晶化は、撹拌すると始まった。これに、30分間かけてヘプタン(2220mL)を加えた。懸濁液を室温にて30分にわたって撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン(2×150mL)で洗浄すると、白色の結晶性の固体として表題化合物の第一収穫物(105g)が得られた。母液を、28℃にて減圧下で濾液を濃縮すると、粗生成物100gが得られ、上の結晶化方法を使用してEtOAc/ヘプタンから再結晶すると、第二収穫物として表題化合物が別に48g得られた。合計収量は、153g(74%)であった。1H NMR (アセトン-d6,
400 MHz) δ ppm 9.5 (1 H, bs), 7.44 - 7.40 (2 H, m),
7.26 (1 H, d, J = 7.04 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.64 Hz), 2.18 (3 H, s), 1.92 (3
H, s).
(実施例2)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例1について記載されているように、2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(118.5mg)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(82.7mg)から調製した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(10〜95%アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製すると、白色の固体として表題化合物(107mg、72%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.23 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H),
7.39 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.08
(s, 1 H), 7.02 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H), 3.51 - 3.63 (m, 1 H), 3.41 - 3.47 (m,
2 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H), 2.24 - 2.31 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.83 - 1.92 (m,
2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.66 - 1.72 (m, 2 H), 1.49 - 1.54 (m, 2 H). m/z 501
(MH+).
1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イルカルバミン酸フェニルの合成
アセトニトリル(5mL)中の1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−アミン(1.00g;CAS#36216−80−5)およびトリエチルアミン(1.09mL)の溶液を、THF(20mL)中のクロロギ酸フェニル(0.989mL)の0℃溶液に滴下添加した。反応物を1時間にわたって0℃にて撹拌し、次いで、一晩にわたって室温まで温めた。反応物を酢酸エチルで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、赤みがかった褐色の固体として粗生成物が得られた。固体を、還流させたジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、室温まで冷却し、濾過すると、黄褐色の固体として最終生成物(1.22g、64%)が得られた。m/z 255 (MH+).
(実施例3)
N−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例1について記載されているように、2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(118.5mg)および1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イルカルバミン酸フェニル(90.5mg)から調製した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(10〜95%アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製すると、白色の固体として表題化合物(143mg、92%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.24 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H),
7.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.56 - 7.67 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.31
(t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.10 (s,
1 H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 2 H), 3.39
- 3.45 (m, 2 H), 2.26 - 2.35 (m, 2 H), 1.86 - 1.93 (m, 2 H), 1.74 (d, J=5.1 Hz,
2 H), 1.57 (d, J=5.9 Hz, 2 H). m/z 523 (MH+).
2−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
3−(トリフルオロメトキシ)ブロモベンゼン(32.2g、134mmol;CAS#2252−44−0)を、窒素下で−5℃にてTHF中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体の溶液(1.3M溶液、101mL、132mmol;Aldrich)に加えた。溶液を一晩にわたって室温までゆっくりと温め、グリニャール溶液を、カニューレを介して0℃にてTHF(300mL)中の2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(16.0g、66.9mmol)の溶液に加えた。1.5時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、灰色がかった白色の固体として粗アルコール(27.75g、定量的)が得られた。m/z 346 (MH+マイナスt-Bu), 424 (MNa+).
2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
塩化メチレン(350mL)中の粗2−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(27.75g、66.9mmol)およびトリエチルシラン(45mL、280mmol)の溶液を、−15℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(16.5mL、134mmol)およびトリフルオロ酢酸(25mL、340mmol)で処理した。1.5時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗アミンをジエチルエーテル/ジオキサンに溶かし、4N HCl/ジオキサン(20mL)で処理した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、白色の固体として表題化合物(11.3g、52.5%)が得られた。m/z 286 (MH+).
(実施例4)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
方法A。表題化合物は、下で、実施例12について記載されているように、2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(4.00g)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(3.46g)から調製した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(40〜60%酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、次いで、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物(3.27g、62%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 7.45 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1
H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 3.54 - 3.67 (m, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.29 -
3.34 (m, 2 H), 2.25 - 2.34 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 1.74
(s, 3 H), 1.68 - 1.72 (m, 2 H), 1.50 - 1.55 (m, 2 H). m/z 424 (MH+).
方法B。無水2−プロパノール(3.3mL)中のヨウ化ニッケル(30.9mg、0.099mmol、0.06当量;Strem)、トランス−2−アミノヘキサノール(15.0mg、0.099mmol、0.06当量;Alfa−Aesar)、3−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(677mg、3.29mmol、2.0当量)、およびNaHMDS(634mg、3.29mmol、2当量)の懸濁液を、5分にわたってアルゴンでスパージした。2−ブロモ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、1.64mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を、12時間にわたって70℃まで温めた。トリフルオロメトキシフェニルボロン酸およびLHMDSを別に300mg加え、反応物をさらに4時間にわたって70℃にて撹拌した。混合物を室温まで冷却し、50%酢酸エチル/ヘキサン(120mL)と共にシリカゲルのプラグに通して濾過し、次いで、蒸発させると、油が得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜15%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、白色の固体、540mgが得られた。白色の固体を塩化メチレン(10mL)に溶かし、ジオキサン中4N HCl(3mL)で処理した。室温にて1時間にわたって撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固した。アセトニトリル(5mL)中のアミン塩酸塩とカルバメートの混合物をDIEA(1.14mL、6.57mmol)で処理し、室温にて1.75時間にわたって撹拌し、次いで、一晩にわたって窒素下で濃縮した。残渣をDMF/MeOHに溶かし、逆相HPLC(5〜95%アセトニトリル/水/0.05%TFA;25分グラジエント)により精製すると、白色の固体として表題化合物(89.5mg、13%)が得られた。
2−ヒドロキシ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
水素化ホウ素ナトリウム(15.16g、0.4mol)を、0℃にてメタノール(800mL)中の2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(80g、0.33mol)の撹拌した溶液に少しずつ加え、得られた反応混合物を、0℃にて1時間にわたって撹拌した。反応の終了後(ヘキサン中50%酢酸エチル、rf0.4、ヨウ素活性でTLCによりモニターした)、メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた粗材料をヘキサンと共にトリチュレートすると、白色の固体として表題化合物(70g、86%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.90 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.05 - 4.13 (m, 1 H), 3.15 - 3.27 (m,
4 H), 2.08 - 2.15 (m, 2 H), 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.38 - 1.41 (m, 4 H), 1.38
(s, 9 H). m/z 186 (MH+ マイナスt-Bu).
2−ブロモ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
THF中の2−ヒドロキシ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.75g、19.7mmol)の溶液を、0℃にて、トリフェニルホスフィン(10.3g、39.4mmol)と、続いて、四臭化炭素(13.1g、39.4mmol)で処理した。1時間後、反応混合物を室温まで温めた。2時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、白色の固体として表題化合物(3.05g、51%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 3.11 - 3.22 (m, 4 H), 2.50 - 2.58 (m, 2
H), 2.11 - 2.19 (m, 2 H), 1.47 - 1.53 (m, 2 H), 1.41 - 1.47 (m, 2 H), 1.33 (s,
9 H). m/z 248, 250 (MH+ マイナスt-Bu).
2−(3−メトキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
臭化3−メトキシフェニルマグネシウムの溶液(THF中1.0M、4.93mL、4.93mmol、3.00当量;Aldrich)を、0℃にてTHF(10mL)中の2−ブロモ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、1.64mmol、1当量))、Fe(acac)(29.3mg、0.082mmol、0.05当量;CAS#14024−18−1)、TMEDA(0.025mL、0.164mmol、0.10当量、CAS#110−18−9)、およびHMTA(11.6mg、0.082mmol、0.05当量;CAS#100−97−0)の撹拌した混合物にシリンジポンプで1.2時間かけて滴下添加した。添加の終了後、反応混合物を、0℃にて45分にわたって撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗油を、フラッシュクロマトグラフィー(10〜25%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、澄明な油として表題化合物が得られ、固化した(445mg、81.7%)。m/z 276 (MH+マイナスt-Bu).
(実施例5)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
ジクロロメタン(10mL)中の2−(3−メトキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(547mg、1.65mmol、1当量)の溶液を、室温にてジオキサン中4N HCl(3mL、12mmol)で処理した。1.25時間後、混合物を濃縮乾固すると、粗アミン塩酸塩が得られた。アセトニトリル(5mL)中の粗アミン塩酸塩と(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(460mg、1.98mmol、1.2当量)の混合物を、DIEA(1.15mL、6.60mmol、4当量)で処理し、2時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、DMF/メタノールに溶かし、逆相HPLC(5〜95%アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製した。純粋な画分を濃縮した。形成された白色の沈殿を濾過し、水で洗浄し、一晩にわたって真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物(358mg、58.7%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 7.21 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1
H), 6.71 - 6.78 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.41 - 3.46 (m,
2 H), 3.28 - 3.34 (m, 2 H), 2.21 - 2.29 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.81 - 1.88
(m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.65 - 1.71 (m, 2 H), 1.47 - 1.53 (m, 2 H). m/z
370 (MH+).
2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
1−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(11.2g、49.3mmol、3.00当量;CAS#401−78−5)を、窒素下で0℃にてTHF中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体の溶液(1.3M溶液、39.2mL、50.9mmol、3.10当量;Aldrich)に加えた。溶液を一晩にわたって室温までゆっくりと温め、次いで、0℃にてTHF(100mL)中の2−ブロモ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.00g、16.4mmol、1当量))、Fe(acac)(290mg、0.822mmol、0.05当量)、TMEDA(0.247mL、1.64mmol、0.10当量)、およびHMTA(115mg、0.822mmol、0.05当量)の撹拌した混合物にシリンジポンプで4.6時間かけて滴下添加し、一晩にわたって室温まで温めた。LCMSは、反応が約80%の終了であることを示したため、グリニャール試薬の新たな溶液を、0℃においてTHF中の1.3M塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体20mLおよび1−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.5mL、1.5当量)から上に概略が示されているように調製した。溶液を、4時間にわたって室温まで温め、次いで、シリンジポンプを介して2時間かけて0℃反応混合物に加えた。0℃にて45分後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油としてBoc保護アミンが得られた。残渣を塩化メチレン(50mL)に溶かし、4N HCl/ジオキサン(20mL)で処理した。1.5時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。白色の沈殿をジエチルエーテルで洗浄すると、白色の固体として表題化合物(4.03g、80.2%)が得られた。m/z 270 (MH+).
(実施例6)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例12について記載されているように、2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(336.8mg)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(307mg)から調製した。粗反応混合物を濃縮し、DMF/メタノールに溶かし、逆相HPLC(5〜95%アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製すると、白色の固体として表題化合物(247mg、55%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 7.51 - 7.63 (m, 4 H), 3.59 - 3.71 (m, 1 H), 3.43
- 3.48 (m, 2 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H), 2.28 - 2.35 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H),
1.86 - 1.94 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.68 - 1.73 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 2
H). m/z 408 (MH+).
2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
塩化m−トリルマグネシウムの溶液(THF中1.0M溶液、73mL、4.5当量;Aldrich)を、0℃にてTHF(100mL)中の2−ブロモ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.00g、16.4mmol、1当量))、Fe(acac)(290mg、0.822mmol、0.05当量)、TMEDA(0.247mL、1.64mmol、0.10当量)、およびHMTA(115mg、0.822mmol、0.05当量)の撹拌した混合物にシリンジポンプで6時間かけて滴下添加し、反応物を、一晩にわたって室温まで温めた。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油としてBoc保護アミンが得られた。残渣を塩化メチレン(45mL)に溶かし、4N HCl/ジオキサン(20mL)で処理した。1.5時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。白色の沈殿をジエチルエーテルで洗浄すると、白色の固体として表題化合物(2.91g、70%)が得られた。m/z 216 (MH+).
(実施例7)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例12について記載されているように、2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(300mg)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(332mg)から調製した。粗反応混合物を濃縮し、DMF/メタノールに溶かし、逆相HPLC(5〜95%アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製すると、白色の固体として表題化合物(279mg、66%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.96 - 7.07 (m, 3 H),
3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.41 - 3.47 (m, 2 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H), 2.29 (s, 3
H), 2.22 - 2.29 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.80 - 1.88 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H),
1.66 - 1.73 (m, 2 H), 1.48 - 1.54 (m, 2 H). m/z 354 (MH+).
2−(3,4−ジメチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
表題化合物は、2−(3−メトキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルについて記載されているように、塩化3,4−ジメチルフェニルマグネシウム(THF中0.5M溶液、6.6mL、3.3mmol、2.0当量;Aldrich)および2−ブロモ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、1.64mmol、1当量)から調製した。粗油を、フラッシュクロマトグラフィー(10〜30%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、澄明な油として表題化合物が得られ、放置すると固化した(220mg、41%)。m/z 274 (MH+マイナスt-Bu).
(実施例8)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3,4−ジメチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例5について記載されているように、2−(3,4−ジメチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(222mg)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(188mg)から調製した。粗反応混合物を濃縮し、DMF/メタノールに溶かし、逆相HPLC(5〜95%アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製すると、白色の固体として表題化合物(143mg、58%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.95 (d,
J=7.3 Hz, 1 H), 3.41 - 3.51 (m, 3 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H), 2.21 - 2.28 (m, 2
H), 2.20 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.78 - 1.86 (m, 2 H), 1.74 (s,
3 H), 1.65 - 1.71 (m, 2 H), 1.48 - 1.53 (m, 2 H). m/z 368 (MH+).
(実施例9)
2−{3−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−ピリダジン−3−イル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
ステップ1。DMF(3.5mL)中の5−ブロモ−2−クロロピリミジン(311mg、1.61mmol、1.4当量)、2−(3−ヒドロキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(365mg、1.15mmol、1.0当量)、および炭酸セシウム(749mg、2.3mmol、2.0当量)の混合物を、1時間にわたって90℃にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗ビアリールエーテルが得られた。ステップ2。残渣を、塩化メチレン(10mL)に溶かし、ジオキサン中4N HCl(3mL)で処理した。室温にて3時間にわたって撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固すると、粗アミン塩酸塩が得られた。ステップ3。アセトニトリル(5mL)中のアミン塩酸塩とピリダジン−3−イルカルバミン酸フェニル(297mg、1.38mmol、1.2当量)の混合物を、DIEA(0.801mL、4.60mmol、4当量)で処理し、室温にて1時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、DMF/MeOHに溶かし、逆相HPLC(5〜95%アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製した。純粋な画分を濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸溶液の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油を、酢酸エチルから結晶化させると、白色の固体として表題化合物(426mg、74%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (s, 1 H), 8.79 - 8.85 (m, 3 H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H),
7.56 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1
H), 7.11 (s, 1 H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 3.49 - 3.55
(m, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H),
1.68 - 1.73 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 2 H). m/z 495, 497 (MH+).
(実施例10)
2−{3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−ピリダジン−3−イル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例9について記載されているように(ステップ1は、1時間ではなく一晩にわたって90℃にて撹拌した)、2−(3−ヒドロキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(365mg)、5−ブロモ−2−クロロピリジン(310mg;CAS#53939−30−3)およびピリダジン−3−イルカルバミン酸フェニル(297mg)から調製すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物(354mg、62%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (s, 1 H), 8.83 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.06
(dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1
H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.00 -
7.04 (m, 1 H), 6.95 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H), 3.49 - 3.61 (m, 3 H), 3.37 - 3.42
(m, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 1.68 - 1.73 (m, 2 H),
1.50 - 1.55 (m, 2 H). m/z 494, 496 (MH+).
(実施例11)
2−{3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
ジオキサン(2mL)中の5−ブロモ−2−クロロピリジン(0.5mmol)の溶液を、2−(3−ヒドロキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(80mg、0.25mmol)、DMA(0.25mL)、およびNaHMDS(トルエン中0.6N;0.5mL、0.300mmol)で処理した。混合物を、Biotage Initiator60中、1時間にわたって185℃にてマイクロ波照射下で加熱した。反応が終了したら、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロエタン(2mL)中で再構成し、水(2×1mL)で洗浄した。有機層をセライトに通した。濾液を濃縮した。得られた残渣を、20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンに溶かし、2時間にわたって室温にて振盪させた。揮発物を真空中で除去すると、TFA塩として粗アミンが得られた。残渣をDMSO(1mL)に溶かした。この溶液0.5mL(約0.125mmol)を、DMSO中の(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの0.5M溶液(0.25mL、0.125mmol)およびN−メチルモルホリン(0.100mL)と混ぜ合わせた。反応物を2時間にわたって60℃にて振盪させた。反応混合物を、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製すると、表題化合物(13.55mg)が得られた。LCMS (Phenomenex Gemini C18 4.6×50 mm 5μm (0.04%ギ酸, 0.01% TFA / MeCN)) tR
2.32分; m/z 511.45 (MH+).
2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
THF(30mL)中の5−ブロモ−2−フルオロトルエン(2.50mL、20.1mmol、2.40当量)の溶液に、−78℃にて、sec−ブチルリチウムの溶液(シクロヘキサン中1.4M、14.6mL、20.5mmol、2.45当量;Aldrich)を滴下添加した。混合物を45分にわたって−40℃まで温め、次いで、THF(40mL)中の2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(2.00g、8.36mmol)の0℃溶液にカニューレにより移した。溶液を、一晩にわたって室温まで温めた。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の油状の固体として粗アルコールが得られた。塩化メチレン(40mL)中の粗アルコールおよびトリエチルシラン(6.68mL、41.8mmol、5当量)の溶液を、0℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(2.06mL、16.7mmol、2当量)およびトリフルオロ酢酸(3.10mL、41.8mmol、5当量)で処理した。0℃にて1時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を3N HClで抽出した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、2.5N NaOHで中和した。乳白色の懸濁液をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、4N HCl/ジオキサン(3mL)で処理した。混合物を濾過すると、白色の固体として表題化合物(740mg、33%)が得られた。m/z 234 (MH+).
(実施例12)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
アセトニトリル(4mL)中の2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(297mg、1.10mmol、1当量)と(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(307mg、1.32mmol、1.2当量)の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン(0.766mL、4.40mmol、4.0当量)で処理し、室温にて1.5時間にわたって撹拌した。反応物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(20〜80%酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、次いで、酢酸エチルから再結晶すると、白色の固体として表題化合物(203mg、50%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 2 H), 3.41
- 3.50 (m, 1 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 3.25 - 3.29 (m, 2 H), 2.19 - 2.25 (m, 2
H), 2.18 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 1.70 (s, 3
H), 1.62 - 1.67 (m, 2 H), 1.45 - 1.50 (m, 2 H). m/z 372 (MH+).
2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
THF(40mL)中の2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(2.00g、8.36mmol、1当量)の溶液に、0℃にて、臭化3−クロロフェニルマグネシウム(THF中0.5M、33.4mL、16.7mmol、2.0当量;Aldrich)を加えた。3時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粘稠な油として表題化合物(3.22g)が得られた。
2−(3−クロロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナンの合成
塩化メチレン(40mL)中の粗2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(2.94g、8.36mmol)およびトリエチルシラン(6.7mL、41.8mmol)の溶液を、0℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(2.06mL、16.7mmol)およびトリフルオロ酢酸(3.10mL、41.8mmol)で処理した。0℃にて1時間後、反応物を濃縮し、逆相HPLCにより精製した。純粋な画分を濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を濾過し、濃縮すると、白色の固体として表題化合物(1.23g、62%)が得られた。
(実施例13)
2−(3−クロロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例12について記載されているように、2−(3−クロロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン(300mg)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(354mg)から調製した。粗反応混合物を濃縮し、DMF/メタノールに溶かし、逆相HPLC(5〜95%アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製した。純粋な画分を、ほぼ濃縮乾固し、次いで、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、蝋状の白色の固体が得られ、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物(139mg、29%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.20 -
7.27 (m, 2 H), 3.50 - 3.62 (m, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.30 - 3.36 (m, 2
H), 2.25 - 2.32 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H),
1.68 - 1.72 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 2 H). m/z 374 (MH+).
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
THF中の塩化イソプロピルマグネシウム溶液(2.0M、165mL、329mmol;Aldrich)を、温度が−10〜−5℃の範囲になるような速度で氷/塩浴中、THF(100mL)中の1−ブロモ−3−クロロ−4−フルオロベンゼン(70.0g、334mmol)の溶液に加えた。溶液を氷/塩浴中で撹拌し、一晩にわたって室温までゆっくりと温めた。THF(400mL)中の2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(40.0g、167mmol)の溶液に、反応温度が10℃を超えないようにカニューレを介して再冷却した(0℃)グリニャール溶液を滴下添加した。1.0時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウム(500mL)で0℃にて注意深くクエンチし、水(100mL)で希釈して固体を溶かし、酢酸エチル(500mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(200mL)で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、灰色がかった白色の固体として粗アルコール(61.1g)が得られた。粗アルコールは、そのまま使用するか、フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘプタン)によりさらに精製することができる。m/z 314 (MH+マイナスt-Bu).
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
塩化メチレン(350mL)中の粗2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(61.1g、165mmol)およびトリエチルシラン(110mL、700mmol)の−15℃(氷/塩浴)溶液を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(42mL、340mmol)と、続いて、トリフルオロ酢酸でシリンジを介して処理した(反応物は、添加中に−2℃まで温まった)。反応物を45分にわたって−10℃にて撹拌した。反応物を、塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム(600mL)で滴下クエンチした(クエンチ中に浴を取り外した)。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、灰色がかった白色の固体として粗アミン(44.6g)が得られた。粗アミンをTHF(300mL)に懸濁し、2N HCl/ジエチルエーテル100mLで処理した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、白色の固体として表題化合物(20.2g、42%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (br. s., 2 H), 7.41 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33
(m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 2.96 - 3.04 (m, 2 H),
2.83 - 2.91 (m, 2 H), 2.19 - 2.27 (m, 2 H), 1.80 - 1.88 (m, 4 H), 1.65 - 1.71
(m, 2 H). m/z 254 (MH+).
(実施例14)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
アセトニトリル(300mL)中の2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(20.0g、68.9mmol)と(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(19.4g、83.5mmol、1.2当量)の混合物を、DIEA(48.0mL、276mmol、4当量)で処理し、室温にて1.5時間にわたって撹拌した。褐色の溶液を減圧下で濃縮した。得られた褐色の油を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムの間で分配した。固体のすべては溶けなかったため、有機層を濾過すると、白色の固体として表題化合物の一部(3.44g)が得られた。濾液を飽和塩化アンモニウム、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、褐色の固体が得られた。褐色の固体を酢酸エチル(50mL)に懸濁し、濾過し、酢酸エチル(約50mL)で洗浄すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物の別の部分(12.62g)が得られた。濾液を濃縮すると、油が得られ、フラッシュクロマトグラフィー(30〜70%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、白色の固体として表題化合物の第三部分(7.44g)が得られ、23.5g、87%収率の合計収量が得られた。3つの部分を混ぜ合わせ、約100mLの沸騰した酢酸エチルに懸濁した。ヘプタンおおよそ50mLを加え、混合物を一晩にわたって室温まで冷却した。沈殿を濾過し、1:1酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物(21.57g、80%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (br. s., 1 H), 7.40 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32
(m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.37 - 3.43 (m, 2 H),
3.24 - 3.29 (m, 2 H), 2.22 (td, J=9.2, 2.3 Hz, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.77 - 1.85
(m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.62 - 1.67 (m, 2 H), 1.46 - 1.51 (m, 2 H). m/z
392 (MH+).
2−[(メチルスルホニル)オキシ]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
DCM(800ml)中の2−ヒドロキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(70g、0.29mol)の撹拌した溶液に、0℃にて、塩化メタンスルホニル(24.7ml、0.32mol)と、続いて、トリエチルアミン(60.6ml、0.45mol)を加え、得られた反応混合物を、同じ温度にて45分にわたって撹拌した。終了後(ヘキサン中50%酢酸エチル、Rf=0.6、ヨウ素活性でTLCによりモニターした)、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、全有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサンと共にトリチュレートすると、白色の固体として表題化合物(87g、94%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.03-4.99 (1H, t), 3.34-3.28 (4H, m), 2.97 (3H, s), 2.43-2.37
(2H, m), 2.09-2.04 (2H, m), 1.56-1.50 (4H, m), 1.43 (9H, s). m/z 320.2.
2−シアノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
DMF(400ml)中の2−[(メチルスルホニル)オキシ]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(62g、0.2mol)の撹拌した溶液に、ヨウ化カリウム(1.45g、0.02mol)を加え、続いて、シアン化ナトリウム(8.56g、0.35mol)を加え、得られた反応混合物を120℃まで温め、72時間にわたって撹拌した。終了後(ヘキサン中50%酢酸エチル、Rf=0.7、ヨウ素活性でTLCによりモニターした)、反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(500ml)で希釈し、有機層を水(3×250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物を、ヘキサン中15%酢酸エチルで(100〜200メッシュ)シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物(32g、66%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.32-3.27 (4H, q), 3.07-3.03 (1H, m), 2.26-2.13 (4H, m),
1.63-1.58 (2H, m), 1.54-1.51 (2H, t), 1.4 (9H, s). GC-MS: 250.
2−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
2−シアノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(800mg、3.2mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(333mg、4.8mmol)をエタノール(12mL)に溶かした。この溶液にトリエチルアミン(0.67mL、4.8mmol)を加えた。混合物を一晩にわたって80℃まで加熱した。追加のヒドロキシルアミン塩酸塩(333mg、4.8mmol)と、続いて、トリエチルアミン(0.3mL)を加え、加熱を一晩にわたって続けた。混合物を部分的に濃縮し、次いで、濾過した。固体を冷EtOHで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルをデカントし、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ(5%メタノール/CHCl)で精製すると、放置すると固化する澄明な油として表題化合物(320mg、35%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.12 - 3.21
(m, 2 H), 2.78 - 2.92 (m, 1 H), 1.89 (d, J=8.9 Hz, 4 H), 1.46 - 1.55 (m, 2 H),
1.34 - 1.45 (m, 11 H). m/z 228 (MH+ - tBu).
2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
表題化合物は、2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルについて記載されているように、2−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(320mg、1.13mmol)および塩化4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル(330mg、1.47mmol)から調製した。粗化合物を、シリカゲル上で精製すると(20%酢酸エチル/ヘプタン)、白色の固体として表題化合物(420mg、82%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 3.65 - 3.78
(m, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 3.31 - 3.38 (m, 2 H), 2.21 - 2.38 (m, 4 H),
1.69 - 1.75 (m, 2 H), 1.64 - 1.69 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H). m/z 398 (MH+
- tBu).
2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナントリフルオロ酢酸塩の合成
表題化合物は、2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナントリフルオロ酢酸塩について記載されているのと同じ方法で2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(420mg、0.92mmol)から調製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物(690mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 - 8.20 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 3.63 - 3.75 (m,
1 H), 3.01 (br. s., 2 H), 2.88 - 2.97 (m, 2 H), 2.23 - 2.32 (m, 2 H), 2.06 -
2.15 (m, 2 H), 1.78 - 1.85 (m, 2 H), 1.66 - 1.73 (m, 2 H). m/z 354 (MH+).
(実施例15)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例33について記載されているのと同じ方法で2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナントリフルオロ酢酸塩(400mg、0.53mmol)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(124mg、0.53mmol)から調製した。粗化合物を、シリカゲル上で精製すると(50%酢酸エチル/ヘプタン)、白色の固体として表題化合物(210mg、80%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1
H), 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.64 (br. s., 1 H), 3.70 - 3.82 (m, 1 H), 3.48 -
3.55 (m, 2 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 2.28 - 2.43 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 1.90
(s, 3 H), 1.81 - 1.87 (m, 2 H), 1.76 - 1.81 (m, 2 H). m/z 492 (MH+).
2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルの合成
2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(2.60g、10.3mmol、1.00当量)、ジオキサン(100mL)、および飽和重炭酸ナトリウム(50mL)の混合物を、室温にてスラリー化した。ジオキサン(50mL)中のクロロギ酸4−ニトロフェニル(2.18g、10.8mmol、1.05当量)の溶液を、乳白色の混合物にゆっくりと加えた。反応物を2時間にわたって室温にて撹拌した。ジオキサンを真空中で部分的に除去し、得られた水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗生成物(5.43g)が得られた。粗生成物を、1時間にわたって酢酸エチル(約50mL)中でスラリー化した。沈殿を濾過すると、白色の固体として生成物(1.77g)が得られた。母液を一晩にわたって冷凍庫に入れると、第二収穫物(1.04g)が得られた。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(5〜25%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、第三バッチ(730mg)が得られた。3つのバッチを混ぜ合わせると、白色の固体として表題化合物(3.54g、90.1%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.19 (t,
J=7.4 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.04 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.4 Hz, 1
H), 3.60 - 3.67 (m, 1 H), 3.45 - 3.57 (m, 3 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 2.30 (s,
3 H), 2.25 - 2.32 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 1.74 - 1.83 (m, 2 H), 1.56 -
1.66 (m, 2 H). m/z 381 (MH+).
(実施例16)
2−(3−メチルフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
無水DMA中の2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルの0.18Mストック溶液を調製した。無水DMA中のNaH(鉱油中60%懸濁液)の0.72Mストック懸濁液を調製した。1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミン(135μmol、1.5当量;CAS#5422−44−6)を含有するバイアルに、DMA中NaHストック懸濁液のアリコート(0.250mL、0.180mmol)を加えた。バイアルに蓋をして10分にわたって振盪させた。バイアルに、2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルストック溶液のアリコート(0.500mL、0.090mmol、1.0当量)を加えた。バイアルに蓋をして、16時間にわたって室温にて、続いて、4時間にわたって65℃にて振盪させた。反応物を水(0.100mL)でクエンチし、真空中で濃縮した。粗残渣をDMSO中で再構成し、逆相HPLC(10〜95%アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製すると、表題化合物(17.9mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (br. s., 1 H), 7.19 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.01 - 7.09 (m, 2
H), 6.99 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.45 - 3.54 (m, 3 H), 2.29 (s, 3
H), 2.21 - 2.29 (m, 2 H), 1.82 - 1.91 (m, 2 H), 1.70 - 1.76 (m, 2 H), 1.52 -
1.58 (m, 2 H). LCMS (Phenomenex Gemini C18 4.6 X 50 mm 5μm (0.04% ギ酸, 0.01% TFA / MeCN)) tR
= 1.9分; m/z 341.45 (MH+).
(実施例17)
2−(3−メチルフェニル)−N−(6−フェニル−1,2,4,5−テトラジン−3−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例16について記載されているように、2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルおよび6−フェニル−1,2,4,5−テトラジン−3−アミン(CAS#14418−30−5)から調製した(3.8mg)。LCMS (Phenomenex Gemini C18 4.6×50 mm 5μm (0.04%ギ酸, 0.01% TFA / MeCN)) tR
= 2.23分; m/z 415.35 (MH+).
2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
THF(50mL)中の2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(3.00g、12.54mmol)の溶液に、0℃にて、臭化3−フルオロ−5−メチルフェニルマグネシウム(14時間にわたって室温にてTHF(10mL)中で1−ブロモ−3−フルオロ−5−メチルベンゼン(4.74g、25.10mmol)および塩化イソプロピルマグネシウム(19.0mL、24.70mmol)を撹拌することから調製した)を加えた。1時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄白色の油として粗アルコールが得られた。塩化メチレン(50mL)中の粗アルコールおよびトリエチルシラン(8.4mL、53.0mmol)の溶液を、0℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(3.09mL、25.1mmol)およびトリフルオロ酢酸(4.7mL、63.0mmol)で処理した。0℃にて1時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油をエーテルで希釈し、4N HCl/ジオキサン(4mL)で処理した。沈殿を濾過し、乾燥すると、白色の固体として表題化合物(2.50g、52%)が得られた。
(実施例18)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例22について記載されているように、2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(400mg、1.31mmol)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(398mg、1.72mmol)から調製した。粗化合物を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水)により精製し、濃縮し、次いで、酢酸エチル/5%メタノール溶液で溶離する順相シリカプラグに通すと、白色の固体として表題化合物(150mg、0.337mmol、31%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (1 H, s), 6.82 (2 H, t, J=10.1 Hz), 3.45 - 3.53 (1 H, m),
3.39 - 3.45 (2 H, m), 3.28 - 3.33 (2 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.24 (2 H, dd,
J=11.6, 9.1 Hz), 2.11 (3 H, s), 1.79 - 1.90 (2 H, m), 1.73 (3 H, s), 1.65 -
1.70 (2 H, m), 1.46 - 1.53 (2 H, m) m/z 372.2 (MH+).
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
THF(50mL)中の2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(2.48g、10.36mmol)の溶液に、0℃にて、臭化2,3−ジフルオロフェニルマグネシウム(14時間にわたって室温にてTHF(10mL)中で1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(4.00g、20.73mmol)および塩化イソプロピルマグネシウム(15.7mL、20.4mmol)を撹拌することから調製した)を加えた。1時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄白色の油として粗アルコールが得られた。塩化メチレン(50mL)中の粗アルコールおよびトリエチルシラン(7.0mL、44.0mmol)の溶液を、0℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(2.56mL、20.7mmol)およびトリフルオロ酢酸(3.9mL、52.0mmol)で処理した。0℃にて1時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油をエーテルで希釈し、4N HCl/ジオキサン(4mL)で処理した。沈殿を濾過し、乾燥すると、白色の固体として表題化合物(1.5g、61%)が得られた。
(実施例19)
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例22について記載されているように、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(300mg、1.27mmol)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(294mg、1.27mmol)から調製した。粗化合物を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水)により精製し、濃縮し、次いで、酢酸エチル/5%メタノール溶液で溶離する順相シリカプラグに通すと、白色の固体として表題化合物(170mg、0.45mmol、35%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (1 H, s), 7.11 - 7.27 (3 H, m), 3.73 (1 H, t, J=9.1 Hz),
3.39 - 3.47 (2 H, m), 3.28 - 3.34 (2 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 2.11 (3 H,
s), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 1.68 - 1.75 (5 H, m), 1.44 - 1.54 (2 H, m) m/z
376.2(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
表題化合物は、2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩について記載されているように、臭化3,4−ジクロロフェニルマグネシウム(THF中0.5M溶液25mL、10mmol;Aldrich)および2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(1.46g、6.10mmol)から調製した。粗アミンをジエチルエーテル/塩化メチレンに溶かし、2N HCl/ジエチルエーテル(5mL)で処理した。混合物を濃縮し、熱い塩化メチレン/ジエチルエーテルに再懸濁した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物の2つの収穫物(814mg、44%)が得られた。m/z 270 (MH+).
(実施例20)
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例12について記載されているように、2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(407mg)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(308mg)から調製した。粗反応混合物を濃縮し、DMF/メタノール/TFAに溶かし、逆相HPLC(10〜95%アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製した。純粋な画分を、ほぼ濃縮乾固し、次いで、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶すると、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−1−エン−7−カルボキサミドと表題化合物(70.6mg、13%)の1:1混合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 7.48 - 7.50 (m, 1 H), 7.37 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1
H), 7.27 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 3.51 - 3.61 (m, 1 H), 3.42 - 3.47 (m, 2 H),
3.30 - 3.35 (m, 2 H), 2.24 - 2.32 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.83 - 1.91 (m, 2
H), 1.77 (s, 3 H), 1.67 - 1.72 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 2 H). m/z 408
(MH+).
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
THF(50mL)中の2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(2.48g、10.36mmol)の溶液に、0℃にて、臭化4−クロロ−2−フルオロフェニルマグネシウム(14時間にわたって室温にてTHF(10mL)中で2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼン(4.34g、20.73mmol)および塩化イソプロピルマグネシウム(15.7mL、20.4mmol)を撹拌することから調製した)を加えた。1時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄白色の油として粗アルコールが得られた。塩化メチレン(50mL)中の粗アルコールおよびトリエチルシラン(7.0mL、44.0mmol)の溶液を、0℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(2.56mL、20.7mmol)およびトリフルオロ酢酸(3.9mL、52.0mmol)で処理した。0℃にて1時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油をエーテルで希釈し、4N HCl/ジオキサン(4mL)で処理した。沈殿を濾過し、乾燥すると、白色の固体として表題化合物(1.7g、64%)が得られた。
(実施例21)
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例22について記載されているように、2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(300mg、1.18mmol)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(275mg、1.18mmol)から調製した。粗化合物を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水)により精製し、濃縮し、次いで、酢酸エチル/5%メタノール溶液で溶離する順相シリカプラグに通すと、白色の固体として表題化合物(210mg、0.53mmol、45%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (1 H, s), 7.31 - 7.40 (1 H, m), 7.23 - 7.31 (1 H, m), 7.16
(1 H, t, J=9.2 Hz), 3.63 - 3.70 (1 H, m), 3.40 - 3.44 (2 H, m), 2.21 - 2.31 (2
H, m), 2.07 - 2.15 (3 H, m), 1.87 - 1.97 (2 H, m), 1.67 - 1.74 (5 H, m), 1.47 -
1.53 (2 H, m) m/z 392.2(MH+).
2−(3−エチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
THF(50mL)中の2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(3.0g、12.54mmol)の溶液に、0℃にて、臭化3−エチルフェニルマグネシウム(14時間にわたって室温にてTHF(10mL)中で1−ブロモ−3−エチルベンゼン(4.64g、25.1mmol)および塩化イソプロピルマグネシウム(19.0mL、24.7mmol)を撹拌することから調製した)を加えた。1時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄白色の油として粗アルコールが得られた。塩化メチレン(50mL)中の粗アルコールおよびトリエチルシラン(8.4mL、53.0mmol)の溶液を、0℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(3.09mL、25.1mmol)およびトリフルオロ酢酸(4.7mL、63.0mmol)で処理した。0℃にて1時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油をエーテルで希釈し、4N HCl/ジオキサン(4mL)で処理した。沈殿を濾過し、乾燥すると、白色の固体として表題化合物(1.3g、45%)が得られた。
(実施例22)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−エチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
アセトニトリル(1mL)中の2−(3−エチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(300mg、1.31mmol、1当量)と(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(304mg、1.31mmol、1当量)の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン(0.740mL、5.24mmol、4.0当量)で処理し、室温にて1時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水)により精製し、濃縮し、次いで、酢酸エチル/5%メタノール溶液で溶離する順相シリカプラグに通すと、白色の固体として表題化合物(150mg、0.337mmol、31%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (1 H, s), 7.08 - 7.19 (1 H, m), 6.78 - 7.05 (3 H, m), 3.44
(1 H, t, J=9.1 Hz), 3.36 - 3.41 (2 H, m), 3.24 - 3.29 (2 H, m), 2.53 (2 H, q,
J=7.7 Hz), 2.14 - 2.26 (2 H, m), 2.06 (3 H, s), 1.74 - 1.85 (2 H, m), 1.68 (3
H, s), 1.60 - 1.67 (2 H, m), 1.41 - 1.49 (2 H, m), 1.12 (3 H, t, J=7.6 Hz)
m/z 368.2 (MH+).
2−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
塩化メチレン(60mL)中の2−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(3.63g、9.04mmol)の溶液を、−78℃にて(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(DAST;1.24mL、9.50mmol、1.05当量)で処理した。−78℃にて2時間後、反応物を水でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、2−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(2.00g、4.96mmol)が得られた。m/z 348 (MH+マイナスt-Bu).ジクロロメタン(30mL)中の2−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(2.00g、4.96mmol)の溶液を、室温にて4N HCl/ジオキサン(10mL)で処理した。30分後、反応物を濃縮すると、白色の固体として表題化合物(1.70g、定量的)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (br. s., 2 H), 7.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 1
H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 2.98 - 3.05 (m, 2 H), 2.87 - 2.95 (m, 2 H), 2.39 -
2.59 (m, 4 H), 1.88 - 1.95 (m, 2 H), 1.66 - 1.72 (m, 2 H). m/z 304 (MH+).
(実施例23)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例13について記載されているように、2−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(500mg)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(410mg)から調製すると、白色の固体として表題化合物(420mg、65%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.36
- 7.43 (m, 2 H), 3.43 - 3.48 (m, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 2 H), 2.42 - 2.60 (m, 4
H), 2.13 (s, 3 H), 1.76 - 1.80 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.52 - 1.57 (m, 2
H). m/z 442 (MH+).
2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルの合成
表題化合物は、2−(3―メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルについて記載されているように、2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(3.16g)から調製した。反応懸濁液を、酢酸エチルと1/2飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10〜30%酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、続いて、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製すると、白色の固体として表題化合物(3.00g、67%)が得られた。m/z 435 (MH+).
(実施例24)
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、170mg、4.25mmol、2.05当量)を、DMA(9mL)中の1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミン(411mg、4.14mmol、2.0当量;CAS#5422−44−6)の溶液に少しずつ加え、室温にて5分にわたって撹拌した。混合物を、2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニル(900mg、2.07mmol、1当量)で処理し、室温にて一晩にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで繰り返し洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(40〜80%酢酸エチル/ヘプタン)により精製した。生成物を、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物(522mg、64%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1 H), 7.52 - 7.63 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 3.62 - 3.73
(m, 1 H), 3.49 - 3.55 (m, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 2.30 - 2.39 (m, 2 H),
1.88 - 1.97 (m, 2 H), 1.73 - 1.80 (m, 2 H), 1.55 - 1.61 (m, 2 H). m/z 395
(MH+).
(実施例25)
2−{3−[2−(4−クロロフェノキシ)エトキシ]フェニル}−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
PS−PPh(3mmol/g負荷率、1.15g、3.46mmol、2当量)、2−(4−クロロフェノキシ)エタノール(326mg、1.89mmol、1.2当量)、および2−(3−ヒドロキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(500mg、1.58mmol、1当量)を、ジクロロメタン(40mL)に懸濁した。混合物を10分にわたって振盪させ、次いで、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(DBAD;725mg、3.15mmol、2当量)で処理した。混合物を一晩にわたって振盪させた。ポリマーを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン(10mL)に溶かし、TFA(3mL)で処理した。混合物を0.5時間にわたって室温にて撹拌した。溶媒およびTFAを蒸発乾固すると、アミントリフルオロ酢酸塩が得られ、アセトニトリル(5mL)に溶かした。この溶液2.5mL(約0.79mmol)を、(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(220mg、0.945mmol)と、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(1.00mL、5.74mmol)で処理した。混合物を4時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、DMF/メタノールに溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製した。純粋な画分を濃縮すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物(78mg、19%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 7.35 (d, J=9.5 Hz, 2 H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1
H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.78 - 6.87 (m, 3 H), 4.32 (s, 4 H), 3.48 - 3.57
(m, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.31 - 3.35 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 2 H),
2.13 (s, 3 H), 1.83 - 1.90 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.67 - 1.73 (m, 2 H), 1.47
- 1.55 (m, 2 H). m/z 510 (MH+).
(実施例26)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(2−フェノキシエトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例25について記載されているように、2−フェノキシエタノール(261mg)、および2−(3−ヒドロキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(500mg)、および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(220mg)から調製した。73mg、20%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 7.32 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 7.23 (t, J=8.1 Hz, 1
H), 6.94 - 7.02 (m, 3 H), 6.78 - 6.87 (m, 3 H), 4.32 (s, 4 H), 3.48 - 3.58 (m,
1 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.32 - 3.36 (m, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 2.13
(s, 3 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.67 - 1.73 (m, 2 H), 1.50 -
1.55 (m, 2 H). m/z 476 (MH+).
(実施例27)
2−{3−[2−(2−クロロフェノキシ)エトキシ]フェニル}−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例25について記載されているように、2−(2−クロロフェノキシ)エタノール(326mg)、および2−(3−ヒドロキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(500mg)、および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(220mg)から調製した。95mg、24%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H),
7.20 - 7.26 (m, 2 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 3 H), 4.38 - 4.44
(m, 2 H), 4.32 - 4.39 (m, 2 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H),
3.31 - 3.36 (m, 2 H), 2.22 - 2.32 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.82 - 1.91 (m, 2
H), 1.75 (s, 3 H), 1.67 - 1.73 (m, 2 H), 1.48 - 1.55 (m, 2 H). m/z 510
(MH+).
2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
THF(25mL)中の2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、6.26mmol)の溶液に、0℃にて、臭化2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソールフェニルマグネシウム(14時間にわたって室温にてTHF(10mL)中で4−ブロモ−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール(2.97g、12.5mmol)および塩化イソプロピルマグネシウム(9.5mL、12.3mmol)を撹拌することから調製した)を加えた。1時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄白色の油として粗アルコールが得られた。塩化メチレン(25mL)中の粗アルコールおよびトリエチルシラン(4.2mL、26.0mmol)の溶液を、0℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(1.55mL、12.5mmol)およびトリフルオロ酢酸(2.3mL、32.0mmol)で処理した。0℃にて1時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油をエーテルで希釈し、4N HCl/ジオキサン(4mL)で処理した。沈殿を濾過し、乾燥すると、白色の固体として表題化合物(0.86g、48%)が得られた。
(実施例28)
2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例22について記載されているように、2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(200mg、0.71mmol)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(165mg、0.71mmol)から調製した。粗化合物を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水)により精製し、濃縮し、次いで、酢酸エチル/5%メタノール溶液で溶離する順相シリカプラグに通すと、白色の固体として表題化合物(200mg、0.48mmol、67%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (1 H, s), 7.09 - 7.24 (3 H, m), 3.67 (1 H, t, J=9.1 Hz),
3.40 - 3.47 (2 H, m), 3.28 - 3.34 (2 H, m), 2.24 - 2.35 (2 H, m), 2.11 (3 H,
s), 1.93 - 2.02 (2 H, m), 1.68 - 1.77 (5 H, m), 1.48 - 1.54 (2 H, m) m/z 420.2
(MH+).
2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
表題化合物は、2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩について記載されているように、3−クロロ−2−フルオロブロモベンゼン(2.81g、13.4mmol)および2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(1.60g、6.70mmol)から調製した。粗アミンをジエチルエーテルに溶かし、2N HCl/ジエチルエーテル(5mL)で処理した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物(1.47g、76%)が得られた。m/z 254 (MH+).
(実施例29)
2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例12について記載されているように、2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(500mg)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(480mg)から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30〜60%酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、次いで、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物(307mg、46%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 7.42 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=7.3 Hz, 1
H), 7.21 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 3.43 - 3.49 (m, 2 H), 3.31 -
3.36 (m, 2 H), 2.27 - 2.35 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.90 - 1.99 (m, 2 H), 1.75
(s, 3 H), 1.71 - 1.75 (m, 2 H), 1.49 - 1.54 (m, 2 H). m/z 392 (MH+).
2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
表題化合物は、2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩について記載されているように、2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブロモベンゼン(2.81g、13.4mmol)および2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(1.60g、6.70mmol)から調製した。粗アミンをジエチルエーテルに溶かし、2N HCl/ジエチルエーテル(5mL)で処理した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物(1.42g、66%)が得られた。m/z 288 (MH+).
(実施例30)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例12について記載されているように、2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(558mg)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(480mg)から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30〜60%酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、次いで、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物(314mg、43%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 7.73 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=7.0 Hz, 1
H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 3.74 - 3.85 (m, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 2 H), 3.31 -
3.36 (m, 2 H), 2.33 (t, J=10.3 Hz, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.94 - 2.01 (m, 2 H),
1.75 (s, 3 H), 1.72 - 1.77 (m, 2 H), 1.50 - 1.55 (m, 2 H). m/z 426 (MH+).
2−(3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
500mLフラスコに、ジクロロメタン(65mL)中の2−(3−ヒドロキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、6.3mmol)、ピリジン(1.50mL、18.9mmol)を加えた。混合物を、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.60mL、9.45mmol)を滴下添加しながら氷浴で冷却した。混合物を1時間にわたって室温にて撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、無色の油として表題化合物(2.55g、90%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.42
(m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.45-1.55 (m,
2H), 1.45 (s, 9H). m/z 450 (MH+).
(実施例31)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3’−フルオロビフェニル−3−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
DMF中の2−(3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの0.1M溶液(1mL)、DMF中のPd(PPhの0.025M溶液(0.2mL)、および炭酸ナトリウムの1M水溶液(0.3mL)を、バイアル中の(3−フルオロフェニル)ボロン酸(0.125mmol)に加えた(注:溶液を、添加に先立って窒素でパージした)。バイアルに蓋をし、18時間にわたって100℃まで加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン(2mL)と水(1mL)の間で分配した。有機層をトリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理した。室温にて1時間後、溶媒を蒸発させた。アセトニトリル中の(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの0.1M溶液(1.0mL)およびトリエチルアミン(0.060mmol)を残渣に加えた。バイアルに蓋をし、室温にて4時間にわたって振盪させた。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO(1.5mL)に溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製すると、表題化合物(13.3mg)が得られた。LCMS (Phenomenex Gemini C18 4.6×50 mm 5μm (0.04%ギ酸, 0.01% TFA / MeCN)) tR
= 2.22分; m/z 434.35 (MH+).
2−(3−クロロフェニル)−2−フルオロ−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
表題化合物は、白色の固体(1.53g、63%)として、2−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナンについて記載されているように、2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(3.22g)から調製した。m/z 254 (MH+).
(実施例32)
2−(3−クロロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例12について記載されているように、2−(3−クロロフェニル)−2−フルオロ−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(500mg)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(480mg)から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30〜60%酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、次いで、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物(433mg、64%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 4 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.32
- 3.38 (m, 2 H), 2.40 - 2.59 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H), 1.76 - 1.80 (m, 2 H),
1.75 (s, 3 H), 1.50 - 1.56 (m, 2 H). m/z 392 (MH+).
2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
THF中の2−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(180mg、0.63mmol)の溶液に、DIEA(0.22mL、1.27mmol)および塩化p−(トリフルオロメチル)ベンゾイル(132mg、0.63mmol)を加えた。混合物を、12時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン(2×)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、澄明な油として表題化合物(240mg、86%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (s, 1 H), 8.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1
H), 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 3.64 - 3.81 (m, 1 H), 3.39 - 3.50 (m, 2 H), 3.28 -
3.40 (m, 2 H), 2.20 - 2.40 (m, 4 H), 1.70 - 1.77 (m, 2 H), 1.64 - 1.70 (m, 2
H), 1.48 (s, 9 H). m/z 460 (MH+ + Na).
2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナントリフルオロ酢酸塩の合成
2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(180mg、0.41mmol)をジクロロメタン5mLに溶かした。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、混合物を2時間にわたって室温にて撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、メタノールと共に同時蒸発させると、澄明な油として表題化合物(300mg)が得られた。この材料を、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d6) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 8.40
(s, 1 H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.85 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 3.75 - 3.89 (m, 1
H), 3.19 - 3.27 (m, 2 H), 3.10 - 3.19 (m, 2 H), 2.40 - 2.51 (m, 2 H), 2.30 -
2.40 (m, 2 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H). m/z 338 (MH+).
(実施例33)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン(150mg、0.44mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶かした。この溶液に、DIEA(0.31mL、1.78mmol)と、続いて、(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(114mg、0.49mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて3日にわたって撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30〜60%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、白色の固体として表題化合物(95mg、45%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1
H), 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.64 (br. s., 1 H), 3.48 - 3.55 (m, 2 H), 3.39 -
3.46 (m, 2 H), 2.28 - 2.43 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 1.81 - 1.87
(m, 2 H), 1.76 - 1.81 (m, 2 H). m/z 476 (MH+).
(3−エチル−4−メチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの合成
アセトニトリル(25mL)中の5−アミノ−3−エチル−4−メチルイソオキサゾール(5.63g、44.6mmol、1.0当量;CAS#153458−34−5)の溶液に、0℃にて、トリエチルアミン(6.53mL、46.8mmol、1.05当量)と、続いて、THF100mL中のクロロギ酸フェニル(5.91mL、46.8mmol、1.05当量)を加えた。1時間にわたって0℃にて撹拌した後、反応物を一晩にわたって室温まで温めた。反応物を酢酸エチルで希釈し、2M HCl、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、白色の固体として表題化合物(4.0g)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (br. s., 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1
H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 2.58 (q, J=7.51 Hz, 2 H), 1.87 (s, 3 H), 1.17 (t,
J=7.51 Hz, 3H). m/z 279.2 (MNa+).
(実施例34)
N−(3−エチル−4−メチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例12について記載されているように、2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(200mg)および(3−エチル−4−メチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(184mg)から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜80%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、白色の固体として表題化合物(258mg、95%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.50 Hz, 3 H) 1.48 - 1.56 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 5
H) 1.81- 1.91 (m, 2 H) 2.25 - 2.33 (m, 2 H) 2.56 (s, 1 H) 3.31 - 3.38 (m, 2 H)
3.40 - 3.49 (m, 2 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.29 (d, J=7.69
Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 9.01 (s, 1 H). m/z 計算値: 438.2004 実測値:438.2181 (MH+).
(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)カルバミン酸フェニルの合成
5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン(2.37g、23.9mmol;CAS#52838−39−8)を、0℃のTHF(35.5mL)中のクロロギ酸フェニルに加えた。1時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過すると、白色の固体として表題化合物(6.1g、定量的、純度約90%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (br. s., 1 H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 3
H), 2.41 (s, 3 H). m/z 220 (MH+).
(実施例35)
N−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例12について記載されているように、2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(29.0mg)および(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)カルバミン酸フェニル(23.7mg)から調製した。反応物を窒素流下で濃縮し、DMSO1mLに溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物(2.15mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21
(m, 2 H), 3.53 - 3.65 (m, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.31 - 3.40 (m, 2 H),
2.38 (s, 3 H), 2.23 - 2.33 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.65 - 1.71 (m, 2
H), 1.48 - 1.53 (m, 2 H). m/z 411 (MH+).
7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸の合成
2−シアノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、5.99mmol)をエタノール(40mL)および水(40mL)に溶かした。水酸化リチウム(880mg、21mmol)を加え、混合物を、4時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。エタノールを蒸発させ、水層を、6N HClで酸性化(pH1〜2)した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮すると、白色の固体として表題化合物(1.6g、99%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 3.27 - 3.34 (m, 2 H), 3.10 - 3.21 (m, 1
H), 2.12 (d, J=8.9 Hz, 4 H), 1.58 - 1.63 (m, 2 H), 1.52 - 1.58 (m, 2 H), 1.47
(s, 9 H). m/z 214 (MH+ マイナスt-Bu), 292
(MNa+).
2−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸(200mg、0.74mmol)をジクロロメタン(4mL)に懸濁した。この懸濁液に、DIEA(0.25mL、1.5mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(96mg、0.97mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、HATU(339mg、0.89mmol)を加えた。混合物を、室温まで徐々に温め、一晩にわたって窒素下で撹拌した。反応混合物をブライン(3×)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上で精製すると(60%酢酸エチル/ヘプタン)、澄明な油として表題化合物(150mg、65%)が得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d6) δ ppm 3.71 (s, 3 H), 3.47 -
3.61 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 2 H), 3.28 - 3.33 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 2.00
- 2.13 (m, 4 H), 1.62 - 1.69 (m, 2 H), 1.48-1.54 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
m/z 257 (MH+ - t-Bu).
2−アセチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
2−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(150mg、0.48mmol)を無水THFに溶かし、0℃まで冷却した。ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウム(3M、0.16mL、0.48mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩にわたって撹拌した。溶液を0℃まで冷却し、追加の臭化メチルマグネシウム(0.32mL、0.96mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温めた。1時間にわたって室温にて反応物を撹拌した後、混合物を0℃までもう一度冷却し、臭化メチルマグネシウム(0.32mL、0.96mmoL)を加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。水層を、酢酸エチルで1回逆抽出した。合わせた有機層を水性飽和塩化アンモニウム、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上で精製すると(35%酢酸エチル/ヘプタン)、澄明な油として表題化合物(110mg、86%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.33 - 3.39 (m, 2 H), 3.24 - 3.30 (m, 2 H), 3.13 - 3.24 (m, 1
H), 2.10 (s, 3 H), 2.00 (d, J=8.9 Hz, 4 H), 1.55 - 1.62 (m, 2 H), 1.41 - 1.48
(m, 11 H). m/z 212 (MH+ - t-Bu).
2−(ブロモアセチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
LDA(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M溶液2.54mL、5.1mmol)を、無水THF3mLに加え、−78℃まで冷却した。この溶液に、無水THF(2mL)中の2−アセチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(800mg、2.99mmol)の溶液を加えた。10分後、TMSCl(0.66mL、5.1mmol)を滴下添加した。反応物を室温まで徐々に温めた。45分後、反応混合物をエーテルと水性重炭酸ナトリウムの混合物に加えた。有機層を乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、無水THF(1mL)に溶かし、続いて、NaHCO(253mg、2.99mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、NBS(532mg、2.99mmol)を加えた。混合物を90分にわたって0℃にて撹拌し、次いで、エーテルおよび水性NaHCOで希釈した。有機層を集め、水層を1×ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上で精製すると(15%酢酸エチル/ヘプタン)、黄白色の固体として表題化合物(400mg、39%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 2 H), 3.49-3.63 (m, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 2 H),
3.24-3.32 (m, 2 H), 2.06 (d, J=8.5 Hz, 4 H), 1.59-1.64 (m, 2 H), 1.42-1.52 (m,
11 H). m/z 292 (MH+-t-Bu).
2−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナントリフルオロ酢酸塩の合成
2−(ブロモアセチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.57mmol)をエタノールに溶かし、続いて、3−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボチオアミド(90mg、0.57mmol;CAS#53515−17−6)を加えた。混合物を、約8時間にわたって80℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、2時間にわたってジクロロメタン(4mL)/TFA(1mL)で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を、メタノールと共に同時蒸発させると、オレンジ色の油として表題化合物(340mg)が得られ、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 - 8.24 (m, 2 H), 7.81 - 7.90 (m, 1 H), 7.75 (t, J=7.9 Hz,
1 H), 7.52 (s, 1 H), 3.61 - 3.75 (m, 1 H), 2.92 - 3.13 (m, 4 H), 2.30 (dd,
J=11.9, 9.2 Hz, 2 H), 2.08 (dd, J=11.9, 9.2 Hz, 2 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H),
1.71 - 1.80 (m, 2 H). m/z 353 (MH+)
(実施例36)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
2−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナントリフルオロ酢酸塩(340mg、0.59mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶かした。この溶液に、DIEA(0.31mL、1.78mmol)と、続いて、(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(136mg、0.59mmol)を加えた。混合物を、一晩にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチルとブラインの間で分配した。酢酸エチルをブライン(2×)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘプタン)により2回精製すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物(130mg、45%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 8.12 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1
H), 7.57 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.61 - 3.79 (m, 1
H), 3.46 - 3.56 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 2.29 - 2.43 (m, 2 H), 2.12 -
2.25 (m, 5 H), 1.90 (s, 3 H), 1.78 - 1.87 (m, 2 H), 1.68 - 1.78 (m, 2 H).
m/z 491 (MH+).
(実施例37)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[2−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例36に記載されているように、2−(ブロモアセチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(30mg、0.087mmol)、3−フルオロベンゼンカルボチオアミド(13.5mg、0.087mmol;CAS#72505−20−5)、および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(20.2mg、0.087mmol)から調製した。反応物を、窒素流下で濃縮し、DMSO1mLに溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物(13.22mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (br. s., 1 H), 7.69 - 7.80 (m, 2 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H),
7.45 (s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 3.62 - 3.74 (m, 1 H), 3.30 - 3.47 (m, 4
H), 2.22 - 2.31 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.01 - 2.10 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H),
1.64 - 1.71 (m, 2 H), 1.53 - 1.63 (m, 2 H) m/z 441.2 (MH+).
2−カルバモイル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸(1.0g、3.7mmol)をジクロロメタンに溶かし、0℃まで冷却した。この溶液に、HATU(1.5g、4.1mmol)と、続いて、DIEA(0.97mL、5.6mmol)を加えた。45分後、メタノール中7Nアンモニアの溶液(0.58mL、4.1mmol)を加えた。反応混合物をブラインと、続いて、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮すると、黄白色の固体として表題化合物(1.1g、110%)が得られた。m/z 290.9 (MH+).
2−(アミノカルボノチオイル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
2−カルバモイル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、3.7mmol)およびローソン試薬(1.5g、3.7mmol)をトルエンに溶かし、65℃にて撹拌した。90分後、反応混合物を冷却し、トルエンを、反応中に形成された固体からデカントした。固体をトルエンで4回洗浄し、合わせたトルエンを濃縮した。残渣を、20%酢酸エチル/ヘプタンで溶離するシリカゲル上で精製すると、表題化合物が得られた。反応中の保護基の脱落に起因するアミンに対応する、反応中に沈殿した材料を、下記のように再保護した。この材料を無水THF20mLに溶かした。この溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(810mg、3.7mmol)、DIEA(0.67mL、3.7mmol)およびDMAP(45mg、3.7mmol)を加えた。一晩にわたって室温にて撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、15%酢酸エチル/ヘプタンで溶離するシリカゲル上で精製し、最初のバッチと混ぜ合わせると、黄白色の固体として表題化合物(300mg、28.3%)が得られた。m/z 229 (MH+マイナスt-Bu).
(実施例38)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
2−(アミノカルボノチオイル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(35mg、0.12mmol)および2−ブロモ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタノンをエタノールに溶かし、80℃まで加熱した。3時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させると、粗2−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナンが得られた。残渣をアセトニトリルに溶かし、続いて、DIEA(0.021mL、0.12mmoL)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(34.8mg、0.12mmol)を加えた。90分後、反応物を濃縮し、DMSO1mLに溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物(8.21mg、13.7%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (br. s., 1 H), 8.03 - 8.09 (m, 3 H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2
H), 3.86 - 3.99 (m, 1 H), 3.41 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 3.29 - 3.35 (m, 2 H), 2.32 -
2.44 (m, 2 H), 2.03 - 2.14 (m, 5 H), 1.72 (s, 3 H), 1.64 - 1.71 (m, 2 H), 1.50
- 1.60 (m, 2 H) m/z 507.2 (MH+).
(実施例39)
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例40について記載されているように、2−ブロモ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル、(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ボロン酸(CAS#137504−86−0)、および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルから調製すると、表題化合物(8.96mg)が得られた。LCMS (Phenomenex Gemini C18 4.6×50 mm 5μm (0.04%ギ酸, 0.01% TFA / MeCN)) tR
2.11分; m/z 392.55 (MH+).
(実施例40)
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
無水イソプロパノール中の2−ブロモ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステルの0.4Mストック溶液(0.5mL、0.200mmol)およびイソプロパノール中のトランス2−アミノシクロヘキサノールの0.024Mストック溶液(0.5mL、0.012mmol、0.06当量)を、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(0.400mmol、2当量)、ヨウ化ニッケル(0.012mmol、0.06当量)、および{4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸(0.400mmol、2当量;CAS#871125−82−5)を含有するバイアルに加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をし、一晩にわたって70℃にて振盪させた。反応混合物を真空下で濃縮すると、粗カルバミン酸tert−ブチル誘導体が得られた。残渣をジクロロメタン(1.2mL)に溶かし、ジオキサン中4N HCl(0.8mL)で処理した。2時間にわたって振盪させた後、反応混合物を真空下で濃縮すると、粗アミン塩酸塩誘導体が得られた。粗アミン塩酸塩残渣をアセトニトリル(2.0mL)に溶かし、2つの別々のバイアルに分けた(各々1.0mL、0.1mmol)。バイアルのうちの1つの中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、1.0mmol、10当量)と、続いて、(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの溶液(アセトニトリル中0.120mmol、1.2当量)を加えた。室温にて一晩にわたって振盪させた後、反応物を真空下で濃縮し、DMSO(1.5mL)中で希釈し、セライトに通して濾過し、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製すると、表題化合物(8.5mg)が得られた。LCMS (Phenomenex Gemini C18 4.6×50 mm 5μm (0.04%ギ酸, 0.01% TFA / MeCN)) tR
2.23分; m/z 464.45 (MH+).
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
THF(4mL)中のジイソプロピルアミド(0.358mL、2.51mmol)の溶液に、窒素下で0℃にて、n−BuLi(0.920mL、2.30mmol)を加え、溶液を10分にわたって撹拌した。この溶液に、THF(2mL)中の2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(500mg、2.09mmol)を滴下添加し、溶液を、この温度にてさらに2時間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.157mL、2.51mmol)を加え、溶液を、室温まで徐々に温めた。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、ジアルキル化誘導体および未反応出発材料と一緒に表題化合物の1:1:1混合物が得られた。粗混合物をTHF(2mL)に溶かし、0℃まで冷却した。臭化3−クロロ−4−フルオロフェニルマグネシウム(0.616mL、0.308mmol)を滴下添加し、溶液を室温にて1時間にわたって撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、油として表題化合物(60mg、0.156mmol、7%)が得られた。
(実施例41)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−1−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
ジクロロメタン(1mL)中の2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(35mg、0.077mmol)の溶液に、0℃にて、トリエチルシラン(0.052mL、0.32mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(0.019mL、0.154mmol)、トリフルオロ酢酸(0.029mL、0.39mL)を加え、溶液を室温にて1時間にわたって撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗アミンをアセトニトリル(1mL)に溶かし、(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(13mg、0.056mmol)およびトリエチルアミン(0.080mL、0.616mmol、4.0当量)を加え、得られた溶液を室温にて1時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、DMSO1mLに溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)により精製すると、立体異性体の混合物として表題化合物(5.9mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (1 H, br. s.), 7.35 - 7.45 (1 H, m), 7.26 - 7.35 (1 H, m),
7.11 - 7.26 (1 H, m), 3.87 - 4.07 (1 H, m), 3.69 - 3.85 (1 H, m), 2.77 - 3.08
(2 H, m), 2.50 - 2.54 (1 H, m), 2.05 - 2.14 (3 H, m), 1.87 (2 H, s), 1.61 -
1.77 (4 H, m), 1.31 - 1.55 (3 H, m), 0.89 - 1.04 (2 H, m). m/z 406.2 (MH+).
3−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
高圧力容器に、メタノール(60mL)に溶かした1−ベンジル−3−メチル−ピペリジン−4−オン(6.0g、29.52mmol)を加えた。二炭酸ジ−tert−ブチル(8.37g、38.40mmol)を、水酸化パラジウム(829mg、5.90mmol)と一緒に加え、反応物を、55psi水素雰囲気下で一晩にわたって室温にて撹拌した。反応物を、セライトに通して真空濾過し、濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、無色の油として表題化合物(6.01g、28.21mmol、95%)が得られた。
3−メチル−4−メチレンピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(13.70g、38.40mmol)をTHF(100mL)に溶かし、0℃まで冷却した。n−BuLi(17.7mL、44.3mmol)を滴下添加し、溶液を30分にわたって撹拌した。この時点で、3−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.29g、29.52mmol)を加え、溶液を1時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、無色の油として表題化合物(5.20g、24.64mmol、83%)が得られた。
5−メチル−2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルの合成
ジエチルエーテル(180mL)中の亜鉛−銅カップル(25.10g、193mmol)および3−メチル−4−メチレンピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.0g、28.40mmol)の撹拌した懸濁液に、DME(100mL)中の塩化トリクロロアセチル(17.3mL、153mmol)の溶液を極めてゆっくりと滴下添加し、混合物を3時間にわたって撹拌した。反応物を、氷と飽和重炭酸カリウムの混合物(約1000mL)の注意深い添加によりクエンチした。混合物を濾過し、酢酸エチル(100mL)でケーキを洗浄した。濾液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗材料を、メタノール中の飽和塩化アンモニウム(100mL)に溶かし、続いて、Zn(15.20g、232mmol)を一度に加えた。反応物を室温にて6時間にわたって撹拌した。この時点で、反応物をセライトに通して濾過し、濃縮し、粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、白色の固体として表題化合物(5.46g、21.58mmol、76%)が得られた。
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナンの合成
表題化合物は、2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩について記載されているように、臭化3−クロロ−4−フルオロフェニルマグネシウム(THF中0.5M溶液;Aldrich)および5−メチル−2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(1.50g)から調製した。粗表題化合物が油として得られ(800mg)、塩酸塩には変換しなかった。
(実施例42)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−5−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例12について記載されているように、2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン(800mg)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(694mg)から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、立体異性体の混合物として表題化合物(650mg、54%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (1 H, br. s.), 7.33 - 7.44 (1 H, m), 7.29 (1 H, t, J=8.9
Hz), 7.14 - 7.25 (1 H, m), 3.26 (2 H, br. s.), 3.14 (2 H, br. s.), 2.48 (3 H,
br. s.), 2.37 (2 H, d, J=9.3 Hz), 2.08 (3 H, s), 1.52 - 1.74 (6 H, m), 0.96 (2
H, d, J=7.0 Hz), 0.79 (1 H, d, J=7.0 Hz). m/z 406.2 (MH+).
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−5−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの立体異性体(メタノール22mL中650mg)を、Chiralpak AS−Hカラム(30×250mm;30%イソプロパノール/CO;1ml/注入)上のキラルSFCにより分離すると、下記の4つの異性体が得られた。
(実施例42a)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−5−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド(異性体1)。第一溶離ピーク、117mg、t=3.04分(4.6×150mm Chiralpak AS−H、3mL/分にて50%イソプロパノール/CO)。
(実施例42b)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−5−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド(異性体2)。第二溶離ピーク、71mg、t=3.68分(4.6×150mm Chiralpak AS−H、3mL/分にて50%イソプロパノール/CO)。
(実施例42c)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−5−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド(異性体3)。第三溶離ピーク、100mg、t=4.45分(4.6×150mm Chiralpak AS−H、3mL/分にて50%イソプロパノール/CO)。
(実施例42d)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−5−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド(異性体4)。第四溶離ピーク、45mg、t=5.97分(4.6×150mm Chiralpak AS−H、3mL/分にて50%イソプロパノール/CO)。
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩の合成
DMF(6mL)中の2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(300mg、0.811mmol、1当量)の溶液を、0℃にて水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、35.7mg、0.892mmol、1.1当量)で処理した。混合物を15分にわたって室温まで温め、次いで、ヨードメタン(0.0555mL、0.892mmol、1.1当量)を加えた。混合物を一晩にわたって室温にて撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、澄明な油として粗2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(307mg)が得られた。粗油をジクロロメタン(4mL)に溶かし、1時間にわたって室温にて4N HCl/ジオキサン(1mL)で処理した。反応物を濃縮し、真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物(268mg、定量的)が得られた。m/z 284 (MH+).
(実施例43)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−メトキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例12について記載されているように、2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(25.3mg)および(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(22.1mg)から調製した。粗反応混合物を濃縮し、DMSO1mLに溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物(20mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 7.53 (dd, J=7.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 2
H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 3.27 - 3.33 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.17 - 2.33 (m,
4 H), 2.12 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.63 - 1.69 (m, 2 H), 1.35 - 1.41 (m, 2
H). m/z 422 (MH+).
(実施例44)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−ヒドロキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
ジクロロメタン(0.4mL)中の2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(33.7mg、0.091mmol)の溶液を、1時間にわたって室温にて4N HCl/ジオキサン(0.15mL)で処理した。混合物を窒素流下で濃縮すると、粗アミンが得られた。アセトニトリル(0.5mL)中のアミンと(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(25.3mg)の混合物を、DIEA(0.111mL)で処理し、室温にて1.5時間にわたって撹拌した。反応物を窒素流下で濃縮し、DMSO1mLに溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物(25mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 7.56 (dd, J=7.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1
H), 7.38 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 5.63 (br. s., 1 H), 3.38 - 3.43 (m, 2 H), 3.29 -
3.34 (m, 2 H), 2.29 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.10 - 2.17 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H),
1.76 - 1.81 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.45 - 1.50 (m, 2 H). m/z 408 (MH+).
2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルの合成
表題化合物は、2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルについて記載されているように、2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナンHCl(3.32g)から調製した。反応懸濁液を、酢酸エチルと1/2飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10〜30%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、白色の固体として表題化合物(4.26g、92%)が得られた。m/z 451 (MH+).
(実施例45)
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミンのナトリウム塩の0.5M溶液を、DMA(20mL)中の1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミン(991mg、10mmol;CAS#5422−44−6)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、410mg、10.2mmol)を少しずつ加えることにより調製した。懸濁液を10分にわたって室温にて撹拌した。1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミンのナトリウム塩の0.5M溶液4.5mL(2.22mmol、2当量)を、DMA(1.5mL)中の2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニル(500mg)に加え、一晩にわたって室温にて撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、1/2飽和重炭酸ナトリウム、1/2飽和炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(30〜70%酢酸エチル/ヘプタン)により精製した。生成物を、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物(280mg、60%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1 H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1
H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.47 - 3.54 (m,
2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 2.27 - 2.37 (m, 2 H), 1.85 - 1.94 (m, 2 H), 1.72 -
1.78 (m, 2 H), 1.54 - 1.61 (m, 2 H). m/z 411 (MH+).
2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルの合成
表題化合物は、2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルについて記載されているように、2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナンHCl(500mg)から調製した。反応懸濁液を、酢酸エチルと1/2飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(5〜25%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、白色の固体として表題化合物(469mg、65%)が得られた。m/z 419 (MH+).
(実施例46)
2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例45に記載されているように、2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニル(459mg)から調製した。クロマトグラフにかけた生成物を、沸騰した酢酸エチルに懸濁し、室温まで冷却し、濾過すると、白色の固体として表題化合物(297mg、72%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (br. s., 1 H), 7.42 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=7.3 Hz,
1 H), 7.21 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.47 - 3.55
(m, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 2.33 (t, J=10.3 Hz, 2 H), 1.91 - 2.00 (m, 2 H),
1.74 - 1.81 (m, 2 H), 1.52 - 1.59 (m, 2 H). m/z 379 (MH+).
2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルの合成
表題化合物は、2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルについて記載されているように、2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(558mg)から調製した。反応懸濁液を、酢酸エチルと1/2飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(5〜25%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、灰色がかった白色の蝋状の固体として表題化合物(507mg、65%)が得られた。m/z 453 (MH+).
(実施例47)
2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例45に記載されているように、2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニル(496mg)から調製した。クロマトグラフにかけた生成物を、沸騰した酢酸エチルに懸濁し、室温まで冷却し、濾過すると、白色の固体として表題化合物(326mg、72%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (br. s., 1 H), 7.74 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=7.0 Hz,
1 H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 3.49 - 3.55
(m, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 2.35 (d, J=9.5 Hz, 2 H), 1.99 (t, J=11.0 Hz, 2
H), 1.74 - 1.81 (m, 2 H), 1.53 - 1.61 (m, 2 H). m/z 413 (MH+).
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルの合成
表題化合物は、2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルについて記載されているように、2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(2.10g)から調製した。反応懸濁液を、酢酸エチルと1/2飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10〜30%酢酸エチル/ヘプタン)により精製すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物(1.18g、34%)が得られた。m/z 419 (MH+).
(実施例48)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例45に記載されているように、2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニル(510mg)から調製した。クロマトグラフにかけた生成物を、沸騰した酢酸エチルに懸濁し、室温まで冷却し、濾過すると、白色の固体として表題化合物(287mg、62%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (br. s., 1 H), 7.45 (dd, J=7.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.34 (t,
J=8.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 3.47
- 3.53 (m, 2 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 2.25 - 2.33 (m, 2 H), 1.84 - 1.91 (m, 2
H), 1.70 - 1.76 (m, 2 H), 1.54 - 1.60 (m, 2 H). m/z 379 (MH+).
2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルの合成
2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナントリフルオロ酢酸塩(150mg、0.44mmol)を無水ジオキサン(4mL)に溶かし、続いて、DIEA(0.23mL、1.3mmol)を加えた。クロロ炭酸4−ニトロフェニル(90mg、0.44mmol)をジオキサン(1mL)に溶かし、室温にて滴下添加した。混合物を一晩にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、ジオキサン(約3mL)に再び溶かし、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えた。一晩にわたって撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上で精製すると(20%酢酸エチル/ヘプタン)、半固体として表題化合物(170mg、76%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.22 - 8.30 (m, 2 H),
7.89 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.72 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 3.74 -
3.86 (m, 1 H), 3.48 - 3.74 (m, 4 H), 2.28 - 2.48 (m, 4 H), 1.77 - 1.94 (m, 4
H). m/z 503 (MH+).
(実施例49)
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミン(67mg、0.68mmol)を無水DMA2mLに溶かした。この溶液に、NaH(27mg、0.68mmol)を少しずつ加えた。15分後、この溶液を、DMA(1mL)中の2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニル(170mg、0.34mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、室温にて一晩にわたって撹拌した。1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミンのナトリウム(1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミン67mg;NaH27mg)の追加2当量を反応混合物に加え、2時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製した(1%メタノール/酢酸エチルまで極性を高める60%酢酸エチル/ヘプタン)。精製した材料を、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物(30mg、19%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 1 H), 8.11 (d, J=7.9
Hz, 1 H), 7.90 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.49
(d, J=10.2 Hz, 2 H), 3.40 (d, J=10.6 Hz, 2 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H), 2.13 -
2.23 (m, 2 H), 1.70 - 1.79 (m, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H). m/z 463 (MH+).
2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルの合成
表題化合物は、2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレートについて記載されているのと同じ方法で2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナントリフルオロ酢酸塩(240mg、0.32mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(71mg、0.35mmol)から調製した。粗化合物を、シリカゲル上で精製すると(15%酢酸エチル/ヘプタン)、白色の固体として表題化合物(110mg、66%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (t, J=9.4 Hz, 4 H), 7.64 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.44 (d,
J=8.5 Hz, 2 H), 3.72 - 3.85 (m, 1 H), 3.36 - 3.66 (m, 4 H), 2.30 - 2.40 (m, 2
H), 2.13 - 2.22 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 1.62 - 1.74 (m, 2 H). m/z
519 (MH+).
(実施例50)
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例49について記載されているのと同じ方法で、2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニル(100mg、0.19mmol)および1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミン(47.9mg、0.48mmol)から調製した。粗生成物を、シリカゲル上で精製し(60〜100%酢酸エチル/ヘプタン)、次いで、ジエチルエーテルと共にトリチュレートすると、黄褐色の固体として表題化合物(25mg、27%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.11 (d, J=7.9 Hz, 1
H), 7.90 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.49 (d,
J=10.2 Hz, 2 H), 3.40 (d, J=10.6 Hz, 2 H), 2.27 - 2.40 (m, 2 H), 2.12 - 2.23
(m, 2 H), 1.71 - 1.80 (m, 2 H), 1.59 - 1.68 (m, 2 H). m/z 479 (MH+).
(実施例51)
N−[5−(3−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例16に記載されているように、DMA中の2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルの0.16M溶液(0.5mL、0.080mmol)および5−(3−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン(31.3mg、0.16mmol;CAS#1673−45−6)から調製した。粗残渣を、DMSO1mLに溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物(2.3mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 - 7.78 (m, 3 H), 7.42 - 7.60 (m, 4 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30
(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 3.51 - 3.65 (m, 3 H), 3.41 - 3.46 (m,
2 H), 1.80 - 1.87 (m, 2 H), 1.60 - 1.64 (m, 2 H), 1.41 - 1.46 (m, 2 H).
m/z 507 (MH+).
(実施例52)
N−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例16に記載されているように、DMA中の2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルの0.16M溶液(0.5mL、0.080mmol)および1−エチル−1H−テトラゾール−5−アミン(18.1mg、0.16mmol;CAS#65258−53−9)から調製した。粗残渣を、DMSO1mLに溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物(3.95mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.80 (br. s., 1 H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.31 (d,
J=7.3 Hz, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 4.14 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.55 - 3.67 (m,
1 H), 3.47 - 3.52 (m, 2 H), 3.37 - 3.40 (m, 2 H), 2.27 - 2.35 (m, 2 H), 1.85 -
1.92 (m, 2 H), 1.70 - 1.76 (m, 2 H), 1.52 - 1.59 (m, 2 H), 1.40 (t, J=7.3 Hz, 3
H). m/z 425 (MH+).
(実施例53)
2−フルオロ−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
2−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(250mg、0.824mmol)を、ジオキサン(1mL)、および飽和重炭酸ナトリウム(1mL)に溶かし、室温にて10分にわたって撹拌した。ジオキサン(1mL)中のクロロギ酸ニトロフェニル(174mg、0.865mmol)の溶液をゆっくりと滴下添加し、反応物を2時間にわたって室温にて撹拌した。次いで、反応物を水(2mL)で希釈し、水相を酢酸エチル(2×5mL)で抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。別のバイアルで、1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミン(161mg、1.62mmol)を室温にてDMA(2mL)に溶かし、水素化ナトリウム(68.1mg、1.70mmol)を加えた。溶液を15分にわたって撹拌し、DMA(2mL)中の粗ニトロフェニル生成物(380mg、0.811mmol)の溶液を滴下添加した。反応物を、1時間にわたって撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。反応物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色の油として表題化合物が得られた(120mg、0.280mmol、34%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.94 (1 H, br. s.), 7.54 - 7.60 (1 H, m), 7.48 - 7.54 (1
H, m), 7.34 - 7.42 (2 H, m), 3.78 (3 H, s), 3.44 - 3.52 (2 H, m), 3.35 - 3.41
(2 H, m), 1.74 - 1.82 (2 H, m), 1.51 - 1.59 (2 H, m). m/z 429.15 (MH+).
2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルの合成
2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(300mg、0.649mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶かし、TFA(2mL)で処理した。90分にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を蒸発させると、2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナントリフルオロ酢酸塩(380mg、0.64mmol)が得られ、ジオキサン(10mL)に再び溶かした。この溶液に飽和水性重炭酸ナトリウム(5mL)を加えた。5分にわたって撹拌した後、クロロギ酸パラ−ニトロフェニルの溶液を、ジオキサン(3mL)中の溶液として滴下添加した。明るい黄色の懸濁液を、2時間にわたって室温にて撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1/2飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで1回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、20%酢酸エチル/ヘプタンで溶離するシリカゲル上で精製すると、黄白色の油として表題化合物(250mg、73%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.91 (dd,
J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.13 (d,
J=7.5 Hz, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 3 H), 3.42-3.73 (m, 5 H), 2.38 (t, J=10.1 Hz, 2
H), 2.00 (t, J=10.6 Hz, 2 H), 1.80-1.89 (m, 2 H), 1.61-1.70 (m, 2 H) m/z 527.7
(MH+).
(実施例54)
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミン(47mg、0.47mmol)を無水DMA(2mL)に溶かした。この溶液に、60%NaH(20mg、0.47mmol)を加えた。20分にわたって室温にて撹拌した後、この溶液を、DMA(4mL)中の2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−ニトロフェニルの溶液に加えた。窒素下で4日にわたって室温にて撹拌した後、DMA(2mL)中の追加ナトリウム1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミン(0.47mmol)を加えた。混合物を5時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、5%メタノール/酢酸エチルまで極性を高める80%酢酸エチル/ヘプタンで溶離するシリカゲル上で精製した。材料を、5%メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でもう1回精製すると、オレンジ色の半固体として表題化合物(45mg、19%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.59 (s, 1 H), 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=8.5, 2.7
Hz, 1 H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.91 - 7.07 (m, 3
H), 3.97 (s, 3 H), 3.66 - 3.78 (m, 2 H), 3.52 - 3.64 (m, 3 H), 2.29 - 2.41 (m,
2 H), 1.91 - 2.03 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 2 H). m/z
487.8 (MH+).
(実施例55)
2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例53について記載されているように、2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩および1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミンから調製した。粗残渣を、DMSO1mLに溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物(4mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 - 7.27 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.63 - 3.73 (m, 1
H), 3.48 - 3.54 (m, 2 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 2.31 (t, J=10.3 Hz, 2 H), 1.94
- 2.04 (m, 2 H), 1.70 - 1.77 (m, 2 H), 1.51 - 1.58 (m, 2 H). m/z 407 (MH+).
(実施例56)
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
表題化合物は、実施例53について記載されているように、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩および1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミンから調製した。粗残渣を、DMSO1mLに溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物(6.7mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.11 - 7.31 (m, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.47
- 3.54 (m, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 2 H), 2.27 - 2.35 (m, 2 H), 1.90 - 1.99 (m, 2
H), 1.70 - 1.78 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 2 H). m/z 363 (MH+).
上の実施例に記載されている化合物の生物学的活性を、下記のアッセイを使用して決定した。
FAAHアッセイ
FAAHアッセイは、Mileniら、Proc.Nat.Acad.Sci.2008、105、12820〜12824により記載されているものと同様の方法で、ウェル当たり50μlの総体積で384ウェル透明ポリスチレンプレート(Evergreen Scientific)中で行った。すべてのパーセントは、体積による。初めに、化合物の段階希釈液を100%DMSO中で調製し、次いで、HPLCグレードのHO中に2倍希釈して50%DMSOを得た。各ウェルに、1〜4nM FAAH、50mM NaP、pH7.4、3mMα−ケトグルタレート、0.15mM NADH、7.5U/mlグルタミン酸デヒドロゲナーゼ、2mM ADP、1mM EDTA、および0.1% Triton X−100(各構成成分について示されている濃度は、アッセイにおける最終濃度である)を含有する反応混合物(40μl)を入れる。この混合物に、50%DMSO中の様々な濃度の実施例1〜56の化合物5μl(または、対照用の50%DMSO5μl)を添加する。その直後に、75%EtOH/25%DMSOに溶かしたオレアミド(500μM)5μlを加え、反応混合物を1.5分にわたって混ぜる。アッセイにおけるDMSOおよびEtOHの最終濃度は、各々7.5%であった。反応物を30℃にてインキュベートし、340nmにおける吸光度を、SpectraMax Plus384 Microplate Spectrophotometer(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を使用して30秒間隔で読み取り値を取得しながら90分間にわたって集めた。アッセイにおいて使用されるヒトFAAHおよびラットFAAHは、St.Louis、MO、U.S.A.において形質転換された大腸菌(E.coli)細胞を使用して特許出願WO2006/067613に記載されているように調製した。酵素の純度は、SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動と、続く、クーマシーブルー染色による分析に基づいて98%を超えていた。
速度論的データ解析
反応進行曲線を、FAAH酵素を含有しない対照反応から得られた各時点における吸光度を差し引くことによりNADHの非酵素的酸化について補正した。時間の関数としての酵素活性の消失は、単一指数減衰についての下記数式(1)により十分に説明され、
(1) A=A+C(−kobs*t)
ここで、Aは、時間tにおける吸光度を表し、Aは、時間ゼロにおける吸光度を表し、Cは、定数を表す。観測された酵素不活化速度(kobs)は、サードパーティーのMicrosoft Excelプラグイン、XLfit(IDBS Limited)を使用して単一指数減衰についての式に補正された吸光度をフィットさせることにより非線形反応進行曲線から決定した。kobs対阻害剤濃度のセカンダリープロットを、進行曲線から得られるkobs値から調製した。kinact/K(M−1−1)として表される酵素不活化についての二次速度は、[I]≪Kである下記式(2)で定義されるようなKobs対阻害剤濃度のセカンダリープロットの線形回帰分析の勾配から算出した。
Figure 2012507500
アッセイにおける基質の濃度は、50μMのオレアミドについてのKに等しいとした。したがって、報告されるkinact/K値は、得られる勾配に2という因数を乗じることにより得られる(すなわち、勾配=kinact/(K 2)。
下記の表1は、kinact/K(M−1−1)の比として実施例1〜56についてのヒトFAAH(hFAAH)およびラットFAAH(rFAAH)酵素阻害値を列挙している。
Figure 2012507500
インビボ完全フロイントアジュバント(CFA)有効性アッセイ
CFA有効性アッセイに関する追加情報については、Jayamanneら、Brit.J.Pharmacol.2006、147、281〜288を参照されたい。実験は、成体雄性Sprague−Dawleyラット(200g〜250g)で行った。完全フロイントアジュバント(CFA)(SIGMA F5881)150μLの足底内注射によりラットの左後肢において炎症を誘導した。CFA注射は、注射後少なくとも2週にわたって持続する局所炎症、肢腫脹、および疼痛を直ちに誘導する。Dixon Up and Down Method(W.J.Dixon、Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.1980、20;441〜462)により説明されているように注射後4日目に一連のVon Frey Hairsを使用してベースラインの肢逃避閾値(paw withdrawal threshold)(PWT)を測定し、異痛の抑制率を決定した。次いで、9グラム以下の疼痛基準を示す動物を試験に参加させた。試験化合物は、投与ビヒクル5%N,N’−ジメチルアセトアミド(SIGMA D137510)および95%(水中40%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)(SIGMA H107)と共に経口で3mg/kg(mpk)の濃度にて投与した。用量投与後、PWT閾値を、投与後4時間で再び評価した。このアッセイにおいて使用されたSprague−Dawleyラットは、Harlan、8520 Allison Pinte Blvd.、Indianapolis、IN、46250、U.S.A.から購入した。Sprague−Dawleyラットは、Madison、Wisconsin、U.S.A.においてSprague Dawleyファームにより初めて生産された非近交系のアルビノラットである。
データ解析
異痛の抑制率は、式
Figure 2012507500
により決定した。
ΔPWT測定値を各処置群について平均し、群間の統計比較は、ANOVAおよびダネットの両側検定を使用して行った。ビヒクル群と比較した場合に抑制率を有意に増加させた試験化合物(p<0.05 ANOVA/ダネット)を有効であると判定した。下の表2は、アッセイされた実施例についてのCFA有効性を列挙している。
Figure 2012507500

Claims (14)

  1. 式I
    Figure 2012507500
    の化合物、または薬学的に許容できるその塩
    (式中、
    Arは、
    Figure 2012507500
    f)ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
    g)ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン(ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンは、1〜3個のハロ、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、C〜Cアルコキシ、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい)
    から選択され、
    Arは、
    a)ハロ、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、C〜Cアルコキシ、−(CH−(C〜Cシクロアルコキシ)、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシ、−O−CH−CH−O−(C〜Cアルキル)、または−O−CH−CH−O−(C〜Cハロアルキル)から選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよいフェニル(フェニルは、式−R、−O−R、−O−(CH−R、または−(CH−O−Rの置換基により置換されていてもよい)、
    b)式−(CH−R、−(CH−O−R、または−(CH−O−(CH−Rの置換基により置換されている、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾール、
    c)式
    Figure 2012507500
    のヘテロ環(Xは、CHまたはOであり、Wは、(CHまたはCFである)、
    d)1〜3個のハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニル
    から選択され、
    Arが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンである場合、Arは、−O−Rにより置換されているフェニル環でなければならず、
    およびRは、水素、F、またはCHから独立して選択され、
    は、水素、CH、−O−CH、OH、CN、またはFであり、
    は、水素、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、またはC〜Cハロアルキルであり、
    は、C〜Cアルキルであり、
    は、水素、C〜Cアルキル、またはC〜Cハロアルキルであり、
    は、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、R、または−CH−O−Rであり、
    は、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシ基から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
    は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールから選択され(Rは、ハロ、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、C〜Cアルコキシ、−(CH−(C〜Cシクロアルコキシ)、C〜Cハロアルキル、またはC〜Cハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、
    mは、1、2または3であり、nは、0、1、2、3または4であり、pは、1または2である)。
  2. Arが、
    Figure 2012507500
    から選択され、
    Arが、
    a)1〜3個のハロ、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、C〜Cアルコキシ、−(CH−(C〜Cシクロアルコキシ)、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環(フェニル環はまた、式−R、−O−R、−O−CH−R、または−O−(CH−O−Rの基により置換されていてもよい)、
    b)式−Rの基により置換されているチアゾールまたはオキサジアゾール環、
    c)2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール
    から選択され、
    およびRが、水素、またはCHから独立して選択され、
    が、水素またはFであり、
    が、C〜Cアルキルであり、
    が、メチルであり、
    が、水素またはC〜Cアルキルであり、
    が、フェニル、ピリジン、またはピリミジンである(R環は、ハロ、C〜Cアルキル、−(CH−(C〜Cシクロアルキル)、C〜Cアルコキシ、−(CH−(C〜Cシクロアルコキシ)、C〜CハロアルキルまたはC〜Cハロアルコキシ基から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい)、
    請求項1に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  3. Arが、
    a)F、Cl、メチル、エチル、CF3、OCH、またはOCFから選択される1〜3個の基により置換されていてもよいフェニル環(フェニル環は、式−O−Rまたは−O−CH−CH−O−Rの基により置換されていてもよい)、
    b)式−Rの基により置換されているチアゾールまたはオキサジアゾール
    から選択され、
    およびRが、水素であり、
    、R、およびRが、メチルであり、
    Arがフェニルである場合、Rが、F、Cl、Br、CF3、またはOCFから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいピリジンまたはピリミジンであり、Arがチアゾールまたはオキサジアゾールである場合、Rが、F、Cl、Br、CF3、またはOCFから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、
    請求項2に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  4. N−ピリダジン−3−イル−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3,4−ジメチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−{3−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−ピリダジン−3−イル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−{3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−ピリダジン−3−イル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−{3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−クロロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−メチルフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−メチルフェニル)−N−(6−フェニル−1,2,4,5−テトラジン−3−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−エチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−{3−[2−(4−クロロフェノキシ)エトキシ]フェニル}−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(2−フェノキシエトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−{3−[2−(2−クロロフェノキシ)エトキシ]フェニル}−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3’−フルオロビフェニル−3−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−クロロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3−エチル−4−メチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[2−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−1−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−5−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−メトキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−ヒドロキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−[5−(3−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−フルオロ−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;または
    2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの群から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  5. N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−フルオロ−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
    2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;または
    2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの群から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  6. 対象において疼痛を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
  7. 対象において関節リウマチを治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
  8. 治療有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  9. FAAH阻害剤による治療が適応とされる状態を治療するための医薬品の製造における請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
  10. FAAH阻害剤による治療が適応とされる状態の治療において使用するための請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  11. 状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項9に記載の使用。
  12. 状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項10に記載の化合物または塩。
  13. FAAH阻害剤による治療が適応とされる状態を治療するための請求項8に記載の医薬組成物。
  14. 状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
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