JP2012507500A - 脂肪酸アミド加水分解酵素の調節因子としての７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド化合物 - Google Patents

脂肪酸アミド加水分解酵素の調節因子としての７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド化合物 Download PDF

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Abstract

本明細書において、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）活性に関係している疾患または状態、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、または心血管疾患を包含する状態を治療する際に有用な７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド化合物および薬学的に許容できるそのような化合物の塩が提供される。

Description

本発明は、７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド化合物およびそのような化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明は、化合物を調製するためのプロセス、それらの調製において使用される中間体、化合物を含有する組成物、および脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）活性に関係している疾患または状態を治療することにおける化合物の使用にも関する。
脂肪酸アミドは、多様な細胞および生理学的作用のある生物活性脂質のファミリーに相当する。脂肪酸アミドは、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）として知られている酵素により、それらの対応する脂肪酸へと加水分解される。ＦＡＡＨは、神経調節化合物アナンダミドおよびオレアミドを包含する多くの第一級および第二級脂肪酸アミドの加水分解を担う哺乳動物の膜内在性セリン加水分解酵素である。アナンダミド（アラキドノイルエタノールアミド）は、カンナビノイド様鎮痛特性を持つことが明らかにされており、刺激されたニューロンより放出される。アナンダミドの作用および内因性レベルは、疼痛刺激と共に増加し、疼痛神経伝達の抑制および行動性痛覚消失におけるその役割を暗示している。このことを支持して、脳アナンダミドレベルを上昇させるＦＡＡＨ阻害剤は、疼痛、炎症、不安症、およびうつ病の動物モデルにおける有効性を実証してきた。Ｌｉｃｈｔｍａｎ，Ａ．Ｈ．ら（２００４）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１１、４４１〜４４８；Ｊａｙａｍａｎｎｅ，Ａ．ら（２００６）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４７、２８１〜２８８；Ｋａｔｈｕｒｉａ，Ｓ．ら（２００３）、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、９、７６〜８１；Ｐｉｏｍｅｌｌｉ Ｄ．ら（２００５）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１０２、１８６２０〜１８６２５。
さらに、この主題に関する最近の総説は、下記の通りである：
Ａｈｎ，Ｋａｙ；ＭｃＫｉｎｎｅｙ，Ｍｉｃｈｅｌｅ Ｋ．；Ｃｒａｖａｔｔ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｆ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）（２００８）、１０８（５）、１６８７〜１７０７；
Ａｈｎ，Ｋａｙ；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄｏｕｇｌａｓ Ｓ．；Ｃｒａｖａｔｔ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｆ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．（２００９）４（７）、ｐｐ７６３〜７８４；
Ｍ ＳｅｉｅｒｓｔａｄおよびＪ．Ｇ．Ｂｒｅｉｔｅｎｂｕｃｈｅｒ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ａｍｉｄｅ Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＦＡＡＨ） Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ＸＸＸＸ、ｖｏｌ．ｘｘｘ、ｎｏ．ｘｘ、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎ Ｗｅｂ １１／０５／２００８。
ＷＯ２００６／０８５１９６は、ＦＡＡＨなどのアンモニア生成酵素の活性を測定するための方法を教示している。ＷＯ２００６／０６７６１３は、ＦＡＡＨの発現および精製のための組成物および方法を教示している。ＷＯ２００８／０４７２２９は、ＦＡＡＨにより仲介される状態を治療するのに有用なビアリールエーテル尿素化合物を教示している。ＷＯ２００６／０７４０２５は、ＦＡＡＨ調節因子としてのピペラジニルおよびピペリジニル尿素に関する。
ＦＡＡＨの阻害剤であり、したがって、疼痛を包含する広範囲な障害の治療において有用である新規化合物の必要性が依然として存在する。
本明細書において、式Ｉ
Figure 2012507500
 の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩が提供され、
式中、
Ａｒ１は、
Figure 2012507500
 ｆ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
ｇ）ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン（ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンは、１〜３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい）から選択され、
Ａｒ２は、
ａ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいフェニル（フェニルは、式−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｒ９の置換基により置換されていてもよい）、
ｂ）式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９の置換基により置換されているオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾール、
ｃ）式
Figure 2012507500
 のヘテロ環（Ｘは、ＣＨ２またはＯであり、Ｗは、（ＣＨ２）ｍまたはＣＦ２である）、
ｄ）１〜３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、
Ａｒ１が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンである場合、Ａｒ２は、−Ｏ−Ｒ９により置換されているフェニルでなければならず、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｆ、またはＣＨ３から独立して選択され、
Ｒ３は、水素、ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、またはＦであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ９、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９であり、
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ９は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールから選択され（Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ）、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、
ｍは、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｐは、１または２である。
治療有効量の本明細書における化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供される。本明細書において、ＦＡＡＨにより仲介される疾患または状態を治療する方法がさらに提供される。
本明細書において、式Ｉ
Figure 2012507500
 の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩が提供され、
式中、
Ａｒ１は、
Figure 2012507500
 ｆ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
ｇ）ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン（ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンは、１〜３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい）
から選択され、
Ａｒ２は、
ａ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいフェニル（フェニルは、式−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｒ９の置換基により置換されていてもよい）、
ｂ）式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９の置換基により置換されている、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾール、
ｃ）式
Figure 2012507500
 のヘテロ環（Ｘは、ＣＨ２またはＯであり、Ｗは、（ＣＨ２）ｍまたはＣＦ２である）、
ｄ）１〜３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよいナフチル、キノリニルまたはイソキノリニル
から選択され、
Ａｒ１が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンである場合、Ａｒ２は、−Ｏ−Ｒ９により置換されているフェニルでなければならず、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｆ、またはＣＨ３から独立して選択され、Ｒ３は、水素、ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、またはＦであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ９、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９であり、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ９は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールから選択され（Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ）、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、ｍは、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｐは、１または２である。
Ａｒ２が、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、またはＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル（フェニルはまた、式−Ｏ−Ｒ９または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９の置換基により置換されていてもよい）、
ｂ）式−Ｒ９の置換基により置換されているチアゾールまたはオキサジアゾール、
ｃ）２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール
から選択され、
Ｒ１およびＲ２が、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、メチルであり、
Ａｒ２がフェニルである場合、Ｒ９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいピリジンまたはピリミジンであり、Ａｒ２がチアゾールまたはオキサジアゾールである場合、Ｒ９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、上に記載されている化合物の群の範囲内にある化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩がさらに提供される。
変数Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々水素である亜群は、本明細書に記載されている化合物、およびそれらの塩の群の各々の範囲内にある。本明細書に記載されているＡｒ１およびＡｒ２基上の任意選択の置換基が独立して選択され、そのように記載されている各環が、同じか互いに異なる数の列挙されている置換基を含有し得ることが理解される。
Ｒ９が、存在する場合に、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、各々が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ）、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、ｎが、０、１、２、３または４である、薬学的に許容できるそれらの塩を包含する化合物のサブセットも、本明細書に記載されている化合物の群の各々の範囲内で提供される。Ｒ９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいさらなるサブセット、または薬学的に許容できるその塩は、これらの群の各々の範囲内にある。
Ａｒ１が、
Figure 2012507500
 から選択され、
Ａｒ２が、式
Figure 2012507500
 （Ｒ、Ｒ’、およびＺは、各式の下に定義されている通りである）から選択され、
Ｒ１およびＲ２が、Ｈであり、Ｒ３が、ＨまたはＦであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、メチルである化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩は、本明細書に記載されている化合物の群の各々の範囲内でさらに提供される。
Ａｒ２が、
Figure 2012507500
 であり、Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり、Ｒ’が、ＨまたはＦである本明細書に記載されている群の各々の範囲内にある化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩が提供される。
Ａｒ２が、
Figure 2012507500
 であり、Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり、Ｒ’が、ＨまたはＦである化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩も、本明細書に記載されている化合物の群の範囲内でさらに提供される。
Ａｒ２が、オキサジアゾールであり、オキサジアゾールが、１，２，４−オキサジアゾールである化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩も、本明細書に記載されている化合物の群の各々の範囲内で提供される。Ａｒ２が、チアゾールであり、チアゾールが、１，３−チアゾールである化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩も、本明細書に記載されている化合物の群の各々の範囲内で提供される。
本明細書に記載されている群の各々において、任意選択の置換基のリストが提供されている場合、置換基の各々は、置換基の群から独立して選択されることが理解される。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩の好ましい群は、独立して、
Ｒ１が、下記の特定の化合物のうちのいずれかのＲ１の値を有する、
Ｒ２が、下記の特定の化合物のうちのいずれかのＲ２の値を有する、
Ｒ３が、下記の特定の化合物のうちのいずれかのＲ３の値を有する、
Ａｒ１が、下記の特定の化合物のうちのいずれかのＡｒ１の値を有する、および
Ａｒ２が、下記の特定の化合物のうちのいずれかのＡｒ２の値を有する群である。
式Ｉの最も好ましい化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩は、下記で具体的に述べられている化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩である。
治療有効量の本明細書における化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供される。本明細書において、治療有効量の本明細書における化合物のうちの１つもしくは複数、または薬学的に許容できるそれらの塩を、それを必要としている対象へ投与することにより、対象において急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、または心血管疾患を包含するＦＡＡＨにより仲介される疾患または状態を治療する方法がさらに提供される。本明細書において、ＦＡＡＨにより仲介される疾患または状態を治療するための医薬品の製造における、本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用も提供される。本明細書に記載されている個々の疾患または状態の各々を治療するための医薬品の製造において、本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容できるその塩を使用する個々の方法も提供される。
本開示は、下記に示されている定義を使用する。一部の化学式は、原子間の結合を示すか接続点を示すダッシュ記号（「−」）を包含することがある。「置換されている」基は、１つまたは複数の水素原子が、１つまたは複数の非水素原子または基、「置換基」で置き換えられた基である。「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を一般的に有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す（すなわち、Ｃ１〜６アルキル）。「アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびｉ−プロポキシ基などの、アルキル部分が、直鎖または分岐鎖であってよいアルキル−Ｏ−基を指す。「ハロ」、または「ハロゲン」とは、互換的に使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードである。「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」または「−Ｏ−ハロアルキル」という用語は、それぞれ、１つまたは複数のハロゲン原子により置換されているアルキルまたはアルコキシ基を指す。例は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、および−ＯＣＨ２−ＣＦ３を包含する。「シクロアルキル」とは、１つまたは複数の置換基を場合により包含する、環を構成する特定の数の炭素原子を一般的に有する、飽和単環式および二環式炭化水素環を指す（すなわち、Ｃ３〜６シクロアルキル）。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。「シクロアルコキシ」または「−Ｏ−シクロアルキル」とは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、およびシクロヘキソキシ基などの、酸素原子を通して接続しているシクロアルキル基を指す。略語Ｒ．Ｔ．、ＲＴ、ｒ．ｔ．またはｒｔは、「室温」を指す。
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」とは、それぞれ、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する、一価または二価の芳香族基を指す。単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどを包含する。
ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基は、少なくとも１つの環が芳香族性である、縮合環系を包含する二環式基も包含する。二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェネイル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリジニル、およびイミダゾ［１，２−ｃ］ピリジニルを包含する。他の例は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、プテリジニル、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアゾリルピリジニル、オキサゾロピリミジニルなどを包含する。
「対象」とは、ヒトを包含する哺乳動物、ならびにイヌおよびネコなどのコンパニオンアニマル、およびブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギなどの商業用または農業用哺乳動物を指す。「治療すること」とは、そのような用語が適用される障害もしくは状態の進行を後退させる、緩和する、阻害すること、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を後退させる、緩和する、阻害すること、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を予防することを指す。「治療有効量」とは、対象を治療するために使用することができる化合物の量を指し、量は、とりわけ、対象の体重および年齢ならびに投与の経路に左右されることがある。「賦形剤」または「補助剤」とは、活性医薬成分（ＡＰＩ）ではない、医薬製剤中の任意の物質を指す。「医薬組成物」とは、１つまたは複数の原薬（ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）と１つまたは複数の賦形剤の組合せを指す。「薬物製品」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」などとは、治療を必要としている対象に投与される医薬組成物を指し、一般的に、錠剤、カプセル剤、液体溶液剤、懸濁剤、パッチ剤、フィルム剤などの形態であってよい。
薬学的に許容できる担体は、医薬製剤の調製、維持または送達において使用される、活性な薬理学的成分以外の試剤であると理解される。薬学的に許容できる担体のクラスの非限定的な例は、増量剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、滑沢剤、着色剤、可溶化剤、補助剤、賦形剤、コーティング剤、流動促進剤、希釈剤、乳化剤、溶剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、接着剤、抗粘着剤、湿潤剤、甘味料、矯味剤、抗酸化剤、アルカリ化剤、酸性化剤、緩衝剤、吸着剤、安定化剤、懸濁化剤、保存剤、可塑剤、栄養素、生体接着剤、延長および制御放出剤、硬化剤、保湿剤、透過促進剤、キレート化剤などを包含する。
式Ｉのものを包含する、本明細書における化合物および薬学的に許容できるそれらの塩を使用し、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患を治療することができる。
生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に傷害性の刺激による危険を警告するように設計されている防御機構であり、急性または慢性として分類することができる。急性疼痛は、突然始まり長続きせず（通常は、１２週以下）、通常、特定の損傷などの特定の原因を伴い、鋭くかつ重度であることが多い。急性疼痛は、一般的に、持続性の心理学的応答をもたらすことはない。慢性疼痛は、長期の疼痛であり、典型的には、３ヶ月を超えて持続し、心理学的および感情的問題につながる。慢性疼痛の例は、神経障害性疼痛（例えば、有痛性の糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群ならびに背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛および慢性術後疼痛である。
臨床的疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性を特色とする場合に存在し、１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、２）有害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、および３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異痛）を包含する。様々な形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者は、類似の症状を有することがあるが、根底にある機構は、異なることがあり、異なる治療戦略を必要とすることがある。疼痛は、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を包含する、異なる病態生理学による異なるサブタイプに分類することもできる。侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激により誘発される。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後疼痛（任意のタイプの外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛由来の疼痛の際立った特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群または照射後症候群）などの慢性疼痛であってよい。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起きることもある。背痛は、脱出性もしくは破裂性椎間板、または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある。背痛は、自然に解消することがあるが、一部の患者において、背痛が１２週間にわたって続く場合、特に衰弱性である可能性がある慢性状態になる。
神経障害性疼痛は、神経系における原発性病変または機能障害により開始または引き起こされる疼痛と定義される。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされることがあり、「神経障害性疼痛」という用語は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。これらは、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後疼痛ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、癲癇およびビタミン欠乏症に伴う疼痛を包含するが、それらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消散した後も存在することが多く、一般的に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる。神経障害性疼痛の症状は、持続性であり得る自発痛、ならびに痛覚過敏（有害刺激に対する感受性増加）および異痛（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性または異常誘発痛を包含する。
別のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に伴う疼痛を包含する内臓痛である。内臓痛は、生殖器官、脾臓および消化器系の一部を包含する腹腔の器官を包含する内臓に関係している疼痛である。内臓痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害は、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を包含する。これらのＧＩ障害は、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤについては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を包含する現在のところ中程度に管理されるに過ぎない広範囲な疾患状態を包含し、これらはすべて、内臓痛を定期的に生じる。内臓痛は、月経困難症、膀胱炎および膵炎に伴う内蔵痛ならびに骨盤痛を包含する。
疼痛の一部のタイプは、複数の病因を有し、したがって、２つ以上の領域に分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有する。他のタイプの疼痛は、筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害に起因する疼痛；アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により引き起こされる疼痛を包含する心臓および血管痛；片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を包含する）、群発性頭痛、緊張型頭痛混合性頭痛および血管障害に伴う頭痛などの頭部痛；ならびに歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および顎関節筋筋膜疼痛を包含する口腔顔面疼痛を包含する。
上に記載されているように、本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩を使用し、統合失調症および他の精神病性障害、気分障害、不安障害、睡眠障害、ならびに譫妄、認知症などの認知障害、および健忘性障害を包含するＣＮＳ障害を治療することができる。これらの障害の診断基準は、ＤＳＭ Ｍａｎｕａｌと一般に呼ばれる、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４版、２０００）中に見いだすことができる。
本開示の目的で、統合失調症および他の精神病性障害は、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、および物質誘発性精神病性障害、ならびに神経遮断薬誘発性パーキンソン症、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、および薬剤誘発性姿勢振戦などの薬剤誘発性運動障害を包含する。気分障害は、大うつ病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、小うつ病性障害、再発性短期うつ病性障害、統合失調症の精神病後うつ病性障害、および統合失調症を伴う大うつ病性エピソードなどのうつ病性障害；双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、循環気質、および統合失調症を伴う双極性障害などの双極性障害；一般身体疾患による気分障害；ならびに物質誘発性気分障害を包含する。不安障害は、パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症（社会不安障害）、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患による不安障害、物質誘発性不安障害、および混合性不安抑うつ障害を包含する。睡眠障害は、睡眠異常（一次性不眠症、一次性過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、日周期リズム睡眠障害、睡眠遮断、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動）および睡眠時随伴症（悪夢障害、睡眠恐怖障害、夢中歩行障害、レム睡眠行動障害、および睡眠麻痺）などの睡眠障害；統合失調症、うつ病性障害、もしくは不安障害に関連する不眠症、または双極性障害に伴う過眠症を包含する、別の精神障害に関連する睡眠障害；一般身体疾患による睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害を包含する。譫妄、認知症、ならびに健忘性および他の認知障害は、一般身体疾患による譫妄、物質誘発性譫妄、および複数の病因に起因する譫妄；アルツハイマー型の認知症、血管性認知症、一般身体疾患による認知症、ヒト免疫不全ウイルス疾患に起因する認知症、頭部外傷に起因する認知症、パーキンソン病に起因する認知症、ハンチントン舞踏病に起因する認知症、ピック病に起因する認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病に起因する認知症、他の一般身体疾患による認知症、物質誘発性持続性認知症、複数の病因に起因する認知症；一般身体疾患による健忘性障害、および物質誘発性持続性健忘性障害を包含する。
物質誘発性障害は、とりわけ、アルコール、アンフェタミンまたは類似の作用をする交感神経模倣薬、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジンまたは類似の作用をするアリールシクロヘキシルアミン、および鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬を包含する１つまたは複数の薬物または毒物を使用すること、乱用すること、それらへの依存、またはそれらからの離脱に起因する物質誘発性障害を指す。
尿失禁は、排尿を抑制または制御することができないことに起因する不随意性のまたは偶発的な尿漏れを包含する。尿失禁は、混合性尿失禁、夜尿症、溢流性尿失禁、腹圧性尿失禁、一過性尿失禁、および急迫性尿失禁を包含する。
本明細書に記載されている化合物および具体的に名前が挙げられている化合物は、薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物および水和物を形成することができる。塩は、酸付加塩（二酸を包含する）および塩基塩を包含する。
薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、および亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに、脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩を包含する。そのような塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、アルミテート（ａｌｍｉｔａｔｅ）、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホエート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩を包含する。
薬学的に許容できる塩基塩は、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオン、ならびにアミンを包含する塩基から誘導される塩を包含する。適当な金属カチオンの例は、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、亜鉛（Ｚｎ２＋）、およびアルミニウム（Ａｌ３＋）を包含する。適当なアミンの例は、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、およびプロカインを包含する。
薬学的に許容できる塩は、様々な方法を使用して調製することができる。例えば、一般に、化合物を適切な酸または塩基と反応させ、望ましい塩を得ることができる。一般に、化合物の前駆体を酸または塩基と反応させ、酸または塩基に不安定な保護基を除去するか、前駆体のラクトンまたはラクタム基を開くこともできる。さらに、一般に、適切な酸または塩基による処理によって、またはイオン交換樹脂との接触によって、化合物の塩を別の塩に変換することができる。次いで、反応後、一般に、溶液から沈殿する場合には濾過により、または蒸発させて塩を回収することにより、塩を単離することができる。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、完全な非晶性から完全な結晶性までの一連の固体状態で存在することがある。それらは、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在することもある。「溶媒和物」という用語は、化合物および１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子（例えば、ＥｔＯＨ）を含む分子複合体について記載している。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容できる溶媒和物は、溶媒が、同位体置換されていてもよい（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）溶媒和物を包含する。
有機化合物の溶媒和物および水和物について現在受け入れられている分類システムは、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｉｔｅ）、チャネル、および金属イオン配位の溶媒和物および水和物を区別するものである。例えば、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編）Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（１９９５）を参照されたい。孤立部位の溶媒和物および水和物は、溶媒（例えば、水）分子が、介在する有機化合物の分子により互いとの直接的接触から隔離されている溶媒和物および水和物である。チャネル溶媒和物において、溶媒分子は、それらが他の溶媒分子に隣接している格子チャネル中に位置する。金属イオン配位溶媒和物において、溶媒分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水が強固に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合、水または溶媒の含有量は、湿度および乾燥条件に左右されるであろう。そのような場合には、非化学量論が普通であろう。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、化合物および少なくとも１つの他の成分が化学量論的または非化学量論的な量で存在する多成分複合体（塩および溶媒和物以外）として存在することもある。このタイプの複合体は、クラスレート（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶を包含する。後者は、典型的には、非共有結合性相互作用を介して結合しているが、中性分子と塩の複合体でもあり得る中性分子成分の結晶性複合体と定義される。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより調製することができる。
「プロドラッグ」とは、インビボで代謝されるときに、望ましい薬理学的活性を有する化合物への変換を受ける化合物を指す。プロドラッグは、薬理学的に活性な化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）に記載されているような「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」で置き換えることにより調製することができる。プロドラッグの例は、本明細書における化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体、およびそれらの薬学的に許容できる塩を包含する。
「代謝産物」とは、薬理学的に活性な化合物の投与によってインビボで形成される化合物を指す。例は、それぞれ、メチル、アルコキシ、三級アミノ、二級アミノ、フェニル、およびアミド基を有する本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、二級アミノ、一級アミノ、フェノール、およびカルボン酸誘導体を包含する。幾何（シス／トランス）異性体は、クロマトグラフィーおよび分別結晶などの従来技法により分離することができる。「互変異性体」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である構造異性体を指す。互変異性の異性（「互変異性」）は、化合物が、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有するプロトン互変異性、または化合物が、芳香族部分を含有する原子価互変異性の形態をとることがある。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、それらの結晶性または非晶性形態、プロドラッグ、代謝産物、水和物、溶媒和物、複合体、および互変異性体、ならびにそれらのすべての同位体標識化合物として投与することができる。それらは、単独で、または互いと、もしくは１つまたは複数の他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて投与することができる。一般的に、１つまたは複数のこれらの化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤と併せて医薬組成物（製剤）として投与される。
本明細書において、治療有効量の本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、および１つまたは複数の薬学的に許容できる担体および／または賦形剤を含む医薬組成物も提供される。本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管を介して血流に入る嚥下を伴うことがある。あるいはまたはさらに、経口投与は、化合物が口腔粘膜を通じて血流に入る粘膜投与（例えば、口腔投与、舌下投与、舌上（ｓｕｐｒａｌｉｎｇｕａｌ）投与）を伴うことがある。経口投与に適している製剤は、錠剤；多粒子剤およびナノ粒子剤、液剤、または散剤を含有する軟カプセル剤または硬カプセル剤；液体入りであってよいロゼンジ剤；咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）；ゲル剤；速分散性剤形；フィルム剤：膣坐剤；噴霧剤；および口腔または粘膜付着性パッチ剤などの固体、半固体および液体システムを包含する。液体製剤は、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）における増量剤として用いることができ、典型的には、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油）、および１つまたは複数の乳化剤、懸濁化剤または両方を含む。液体製剤は、固体（例えば、サシェから）の再構成により調製することもできる。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）：９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
錠剤剤形について、投与量に応じて、活性医薬成分（ＡＰＩ）は、剤形の約１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、または、より典型的には、剤形の約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％を占めることができる。ＡＰＩの他に、錠剤は、１つまたは複数の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤、および味覚マスキング剤を包含してもよい。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、Ｃ１〜６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の約１ｗｔ％〜約２５ｗｔ％または約５ｗｔ％〜約２０ｗｔ％を占めるものとする。
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することもある。錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を包含することもある。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２ｗｔ％〜約５ｗｔ％を占め、流動促進剤は、錠剤の約０．２ｗｔ％〜約１ｗｔ％を占めることができる。錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有することもある。滑沢剤は、錠剤の約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％または約０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％を占めることができる。錠剤混和物を直接、またはローラーコンパクションにより圧縮し、錠剤を形成させることができる。あるいは、錠剤混和物または混和物の一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すことができる。望ましい場合、混和に先立って、構成成分のうちの１つまたは複数を、ふるい分けもしくは粉砕または両方によりサイズ調整することができる。最終剤形は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくても、またはカプセル化されていてもよい。例示的錠剤は、ＡＰＩ約８０ｗｔ％まで、結合剤約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、希釈剤約０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％、崩壊剤約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、および滑沢剤約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％を含有することできる。
ヒトまたは動物使用に消費可能な経口フィルム剤は、急速に溶解するか粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形である。活性医薬成分の他に、典型的なフィルムは、１つまたは複数のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶剤、加湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、溶剤および他の成分を包含する。水溶性の場合、ＡＰＩは、典型的には、フィルムにおける非溶媒構成成分（溶質）の約１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、またはフィルムにおける溶質の約２０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％を占めるであろう。難溶性のＡＰＩは、組成物の大部分、典型的には、フィルムにおける非溶媒構成成分の約８８ｗｔ％までを占めることができる。
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には、フィルムの約０．０１ｗｔ％〜約９９ｗｔ％または約３０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％を占める。フィルム剤形は、典型的には、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製され、乾燥炉またはトンネル中で（例えば、複合コーティング−乾燥装置中で）、凍結乾燥設備中で、または真空オーブン中で行うことができる。
経口投与のための有用な固体製剤は、即時放出製剤および放出調節製剤を包含することがある。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出を包含する。本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、対象の血流、筋肉、または内臓中に直接投与することもできる。適当な非経口投与は、針注射器、極微針注射器、無針注射器、および注入装置を介する静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、および皮下投与を包含する。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、皮膚または粘膜へ局所的に、皮内に、または経皮的に投与することもできる。この目的にとって典型的な製剤は、当技術分野において知られている担体および方法を使用するゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、リポソーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、鼻腔内に、または吸入により、典型的には、乾燥粉末、エアゾールスプレー、または点鼻薬の形態で投与することもできる。活性化合物は、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で、直腸または膣に投与することができる。
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブにより決定される。単位は、典型的には、ＡＰＩ約１０μｇ〜約１０００μｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。１日全体の投与量は、典型的には、単一投与量で、またはより一般的には１日を通して分割投与量として投与することができる約１００μｇ〜約１０ｍｇであろう。
上記で述べたように、本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩、ならびにそれらの薬学的に許容できる複合体、溶媒和物および水和物は、互いに、または様々な疾患、状態および障害を治療するための１つまたは複数の他の活性な薬学的に活性な化合物と組み合わせることができる。そのような場合、活性化合物は、上記のような単一の剤形中で組み合わせるか、組成物の同時投与に適しているキットの形態で提供することができる。
ヒト患者への投与について、特許請求の範囲に記載され開示されている化合物の１日総投与量は、典型的には、投与の経路に応じて約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの１日総投与量を必要とすることがあり、一方、静脈内投与量は、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの１日総投与量しか必要としないことがある。１日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができ、医師の裁量で、上記に示されている典型的な範囲から外れることがある。これらの治療有効用量は、約６０ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいているが、医師は、体重がこの体重範囲から外れている患者（例えば、乳児）にとって適切な投与量を決定することができるはずである。
特許請求の範囲に記載され開示されている化合物は、１つまたは複数の関連障害を治療するための１つまたは複数の他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせることができ、薬理学的に活性な化合物は、１）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、フェンタニル、コデインなど；２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、エトドラク、イブプロフェン、ナプロキセンなど；３）バルビツール系鎮静薬、例えば、ペントパルビタール；４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、ロラゼパムなど；５）鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン；６）グルテチミド、メプロバメート、メタカロンもしくはジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬；７）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールもしくはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；８）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；９）α−アドレナリン作動薬；１０）三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンもしくはノルトリプチリン；１１）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）もしくはバルプロ酸塩；１２）タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２もしくはＮＫ−１拮抗薬；１３）ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジンなど；１４）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブなど；１５）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；１６）ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、もしくはＭｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）などの神経遮断薬；１７）バニロイド受容体（ＶＲ１；一過性受容器電位チャネル、ＴＲＰＶ１としても知られている）の作動薬（例えば、レジンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））もしくは拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；１８）プロプラノロールなどのβ−アドレナリン作動薬；１９）メキシレチンなどの局所麻酔薬；２０）デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；２１）５−ＨＴ受容体の作動薬もしくは拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンもしくはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬；２２）Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬；２３）イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）もしくはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、もしくはバレニクリンなどのニコチン部分作動薬；２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；２５）ＰＤＥＶ阻害剤；２６）ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチンなどのα−２−δリガンド；２７）カンナビノイド受容体（ＣＢ１、ＣＢ２）リガンド、作動薬かリモナバントなどの拮抗薬のどちらか；２８）代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；２９）セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、フルオキセチンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；３０）ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特に、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；３１）ベンラファキシン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどのデュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；３２）誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；３３）ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；３４）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬；３５）ロイコトリエンＢ４拮抗薬；３６）ジロートンなどの５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤；３７）リドカインなどのナトリウムチャネルブロッカー；３８）オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬；または３９）抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体から選択することができる。ここに述べられた薬剤は、当技術分野において知られている方法および用量で投与することができる。
本明細書に記載されている化合物（前駆中間体を包含する）は、１つまたは複数のキラル中心および１つまたは複数のアルケニル部分を有することがある。合成が、異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／または幾何異性体）の混合物として化合物をもたらす場合、望ましい異性体（または、望ましいエナンチオマー的、ジアステレオマー的、または幾何的に富化された混合物）は、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣなど）または、典型的には、アルコール（例えば、体積で約１０％〜約５０％）および二酸化炭素を含む移動相による、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ、Ｊａｐａｎから入手可能なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈブランドのキラル固定相などの不斉樹脂上の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を包含する従来のキラル分割方法を使用して得ることができる。溶離液を濃縮すると、異性体的に富化された混合物が得られ、さらに誘導体化することもできる。
本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、一般的に、下に記載されている技法を使用して調製することができる。出発材料および試薬は、特に断りのない限り、商業ソースから入手するか文献の方法を使用して調製することができる。下記の反応スキームおよび実施例の一部において、ある種の化合物は、保護基を使用して調製することができ、保護されていなければ反応性である部位における望ましくない化学反応を防ぐ。保護基は、化合物の、溶解度を高めるか、そうでなければ物理的特性を改変するためにも使用することができる。保護基戦略に関する議論は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第４版、２００７）およびＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ（２０００）に見ることができる。
一般的に、本明細書を通して記載されている化学反応は、実質的に化学量論的な量の反応物を使用して行うことができるが、ある種の反応は、過剰な１つまたは複数の反応物を使用することが有利である場合がある。さらに、本明細書を通して開示されている反応の多くは、ほぼ室温および周囲圧力にて行うことができるが、反応速度論、収率などに応じて、一部の反応は、高圧にて実行されるか、より高い（例えば、還流条件）またはより低い（例えば、−７０℃〜０℃）温度を用いることがある。化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などへの本開示におけるいずれの言及も、「範囲」という単語を明確に使用しているか否かにかかわらず、指示された終点も包含する。
化学反応の多くは、反応速度および収率に影響を与え得る１つまたは複数の適合性溶媒を用いることができる。反応物に応じて、１つまたは複数の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水を包含する）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、または組合せであってよい。代表的溶媒は、飽和脂肪族炭化水素（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン（ＤＣＭ）、クロロホルム、四塩化炭素）；脂肪族アルコール（例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール（ＩＰＡ）、ブタン−１−オール、２−メチル−プロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、ペンタン−１−オール、３−メチル−ブタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、２−メトキシ−エタノール、２−エトキシ−エタノール、２−ブトキシ−エタノール、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−ブトキシ−エトキシ）−エタノール）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシ−エタン（ＤＭＥ）、１，２−ジエトキシ−エタン、１−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ））；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル（ＥＡまたはＥｔＯＡｃ））；窒素含有溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）；硫黄含有溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロ−チオフェン−１，１−ジオキシド）；およびリン含有溶媒（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド）を包含する。
本発明における化合物は、下に記載されているように調製することができる。後に続く反応スキームおよび議論において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記の通り定義される。さらに、Ａｒ１およびＡｒ２は、上記で定義されている通り置換されていてよい。
Figure 2012507500
式Ｉの化合物は、スキームＡに従って調製することができる。式Ａ１、Ｄ１、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｆ５、Ｆ８、Ｇ５およびＨ４の化合物を、従来の方法を使用して（例えば、ジクロロメタン中のＨＣｌ／ジオキサン、エタノール中の塩化アセチル、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して）脱保護すると、式Ａ２の対応する化合物を得ることができ、遊離塩基として、または対応する塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩）として単離することができる。式Ａ２の化合物を、式Ａ３のフェニルカルバメートと反応させると、式Ｉの化合物が得られる。反応は、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。反応の温度は、ほぼ周囲温度から約６０℃まで様々であってよい。反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの塩基の存在下で式Ａ２の化合物のトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩を使用して行うこともできる。あるいは、マイクロ波照射下で式Ａ２の化合物を式Ａ４（Ｒ＝ＭｅまたはＥｔ）のカルバメートと反応させると、式Ｉの化合物を得ることができる。反応は、アセトニトリルなどの溶媒中で行うことができる。反応は、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で式Ａ２の化合物のトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩を使用して行うこともできる。さらに、式Ｉの化合物は、式Ａ２の化合物を、式Ａ５のイソシアネートと反応させることにより調製することができる。反応は、周囲温度にて塩化メチレンなどの溶媒中で行うことができる。反応は、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で式Ａ２の化合物のトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩を使用して行うこともできる。あるいは、式Ａ２の化合物を、約０℃にてＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下でホスゲンと反応させ、式Ａ６の化合物を生成させて粗材料として単離し、アセトニトリル、ジクロロメタン、およびジクロロエタンなどの適当な溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下で式Ａ７のアリールアミンと反応させることができる。反応温度は、ほぼ周囲温度から約７０℃まで様々であってよい。あるいは、式Ａ２の化合物を、室温にて水性重炭酸ナトリウムなどの塩基およびジオキサンなどの溶媒の存在下でクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させ、式Ａ８の化合物を生成させて粗材料として単離し、場合により精製し、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で式Ａ７のアリールアミンと反応させることができる。反応温度は、ほぼ周囲温度から約７０℃まで様々であってよい。
Figure 2012507500
スキームＢは、式Ａ３のフェニルカルバメートを製造するための方法を図示している。式Ａ７のアリールアミンを、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７、１１８９〜１１９４に記載されているものと同様の方法で、ＴＨＦ、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、クロロギ酸フェニルで処理すると、式Ａ３のフェニルカルバメートが得られる。反応は、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（Ｐｒｏｔｏｎ Ｓｐｏｎｇｅ（登録商標））などの塩基の存在下で行うことができる。反応の温度は、約０℃から使用されている溶媒の還流温度まで様々であってよい。
Figure 2012507500
式Ｃ４およびＣ５のケトン中間体は、スキームＣに従って調製することができる。式Ｃ１の化合物（例えば、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃７９０９９−０７−３）、３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃２１１１０８−５０−８；ｖａｎ Ｎｉｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、４２、２０８７〜２１０４）、またはＬｕｌｙら、ＵＳ２００５／００７０５４９、Ｍａｒ．３１、２００５により記載されているように１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン（ＣＡＳ＃３４７３７−８９−８）から調製することができる３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃１８１２６９−６９−２））は、Ｔｉｎｇら、ＵＳ２００５／０１８２０９５、Ａｕｇ．１８、２００５により記載されているものと同様の方法で、式Ｃ２のオレフィンに変換することができる。式Ｃ２のオレフィンを、Ｋａｎｅｋｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００４、５２、６７５〜６８７により記載されているものと同様の方法で、ジクロロケテン（Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒから得られる過剰の亜鉛−銅カップルの存在下で過剰の塩化トリクロロアセチルからｉｎ ｓｉｔｕで生成される）と反応させると、式Ｃ３の化合物を得ることができる。反応は、約３０℃〜４５℃の範囲の温度にてＤＭＥなどのエーテル溶媒中で行われることが好ましい。式Ｃ３の化合物を、好ましくは、Ｋａｎｅｋｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００４、５２、６７５〜６８７により記載されているものと同様の方法で、メタノールなどの溶媒中、新しい亜鉛末および塩化アンモニウムの存在下で還元すると、式Ｃ４の化合物を得ることができる。あるいは、式Ｃ３の化合物を、Ｔａｋｕｍａら、ＪＰ２００２−２４９４５４により記載されているものと同様の方法で、ピリジンなどの塩基および酢酸エチルおよび水などの溶媒の存在下、５％炭素上パラジウムの存在下、ほぼ大気圧から１０ｐｓｉの水素の存在下で還元すると、式Ｃ４の化合物を得ることができる。式Ｃ４の化合物を、−７８℃〜室温の範囲の温度におけるＴＨＦなどの溶媒中でのリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）などの強塩基によるリチオ化およびヨードメタンなどのアルキル化剤との反応によりさらに合成すると、式Ｃ５の化合物（Ｒ２＝ＣＨ３）を得ることができる。あるいは、式Ｃ４の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中での、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）によるシリルエノレートとしてトラップされるＬＤＡまたはＬＨＭＤＳなどの強塩基によるリチオ化、およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＣＡＳ＃１４０６８１−５４−５）などのフッ素化剤との反応によりさらに合成すると、式Ｃ５の化合物（Ｒ２＝Ｆ）を得ることができる。
Figure 2012507500
式Ａ１およびＡ２の化合物は、スキームＤに従って調製することができる。アリールグリニャール試薬（Ａｒ２ＭｇＸ；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）は、商業的に購入するか、マグネシウムなどの試薬によりアリールハロゲン化物から（総説については、Ｌａｉ，Ｙ．Ｈ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１、５８５〜６０４を参照）または塩化イソプロピルマグネシウムから（総説については、Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３、４２、４３０２〜４３２０を参照；添加物としての塩化リチウムの使用については、ＫｒａｓｏｖｓｋｉｙおよびＫｎｏｃｈｅｌ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４、４３、３３３３〜３３３６を参照）調製することができる。０℃〜ほぼ室温にてＴＨＦなどの溶媒中で式Ｃ５のケトン化合物にアリールグリニャール（Ａｒ２ＭｇＸ）を付加すると、式Ｄ１のアルコール化合物が得られる。式Ｄ１のアルコール化合物を、約−１５℃〜ほぼ室温にてジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルシラン、トリフルオロ酢酸、および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテレートで処理すると、式Ａ２の還元された化合物（Ｒ３＝Ｈ）を得ることができる。さらに、式Ｄ１の化合物を、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基およびアルキルハロゲン化物Ｒ’Ｘ（Ｘ＝ＢｒまたはＩ）でアルキル化すると、式Ａ１の対応する化合物（Ｒ３＝ＯＲ’）を得ることができる。さらに、式Ｄ１の化合物を、約−７８℃〜約０℃にてジクロロメタンなどの溶媒中、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）で処理すると、式Ａ１の対応する化合物（Ｒ３＝Ｆ）を得ることができる。式Ｃ５の化合物を、メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させると、式Ｄ２のアルコールを得ることができ、ＴＨＦなどの溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で式Ｄ３の臭化物に変換することができる。式Ｄ３の化合物を、Ｃａｈｉｅｚら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７、４６、４３６４〜４３６６により記載されているものと同様の方法で、ＴＨＦ中、触媒量のＦｅ（ａｃａｃ）３、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）およびヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）の存在下でアリールグリニャール試薬（Ａｒ２ＭｇＸ；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）とカップリングさせると、式Ａ１の化合物（Ｒ３＝Ｈ）を得ることができる。あるいは、式Ｄ３の化合物を、Ｇｏｎｚａｌｅｚ−ＢｏｂｅｓおよびＦｕ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６、１２８、５３６０〜５３６１により記載されているものと同様の方法で、無水イソプロパノール中、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）および触媒量のヨウ化ニッケルおよびトランス−２−アミノシクロヘキサノールの存在下でアリールボロン酸（Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２）とカップリングさせると、式Ａ１の化合物（Ｒ３＝Ｈ）を得ることができる。
Figure 2012507500
式Ｅ４〜Ｅ６の化合物は、スキームＥに従って調製することができる。式Ｅ１の化合物は、式Ｄ１の化合物（Ａｒ２＝２−、３−、または４−ベンジルオキシフェニル）の化合物についてスキームＤに記載されているように調製することができる。式Ｅ１の化合物を、スキームＤについて記載されているようにトリエチルシラン、ＴＦＡ、および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテレートで処理することにより還元し、続いて、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でジクロロメタン中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでアミンを再保護することができる。最後に、約１０〜約５０ｐｓｉにて水素の雰囲気下、触媒の炭素上パラジウムで処理すると、式Ｅ２の化合物を得ることができる。あるいは、式Ｅ１の化合物を、還流状態にてエタノールなどの溶媒中で過剰のラネーニッケルを使用して式Ｅ２の化合物に直接変換することができる。式Ｅ２の化合物を、ピリジンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの溶媒中、無水トリフル酸で処理すると、式Ｅ３の化合物を得ることができる。式Ｅ３のトリフレートを、パラジウム触媒による鈴木クロスカップリング条件（総説については、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７を参照）下で式（Ｒ’Ｂ（ＯＨ）２）のアリールまたはアルキルボロン酸と反応させると、式Ｅ４の対応する化合物を得ることができる。例えば、カップリングは、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、エタノールまたはトルエンなどの溶媒中、水性炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、またはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を使用して行うことができる。反応の温度は、ほぼ周囲温度から使用される溶媒のほぼ還流温度まで様々であってよい。さらに、式Ｅ５の化合物を、電子不足のアリールハロゲン化物（Ａｒ’Ｘ；Ｘ＝ＣｌまたはＦ）による式Ｅ２のフェノールの求核芳香族置換により調製すると、式Ｅ５のビアリールエーテルを形成させることができる。この反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ＮａＨＭＤＳ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で実行されることが好ましい。使用される溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒のうちの２つ以上の組合せであってよい。さらに、式Ｅ２のフェノール化合物を、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、またはアセトニトリルなどの溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または水素化ナトリウムなどの塩基を使用してアルキルハロゲン化物（Ｒ’Ｘ；Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）でアルキル化すると、式Ｅ６の化合物を得ることができる。反応の温度は、ほぼ周囲温度から使用される溶媒のほぼ還流温度まで様々であってよく、従来の条件またはマイクロ波の条件下で加熱されることもある。アルキル化を容易にするために、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムが添加されることがある。あるいは、式Ｅ２のフェノールを、ポリスチレン−トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＢＡＤ）などの光延反応条件（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １９９２、２７９、２２〜２７；Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９９６、２８、１２７〜１６４；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、２７６３〜２７７２）下でアルキルアルコール（Ｒ’ＯＨ）と反応させると、式Ｅ６の化合物を得ることができる。
Figure 2012507500
式Ｆ５およびＦ８の化合物は、スキームＦに従って調製することができる。式Ｄ２のアルコールは、トリエチルアミンまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの溶媒中、塩化メタンスルホニルで処理することができる。次いで、メシレート中間体を、室温〜約９０℃の範囲の温度にてＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適当な溶媒中でシアン化ナトリウムと反応させると、式Ｆ１のニトリル化合物を得ることができる。式Ｆ１のニトリルは、エタノールなどの溶媒中、過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩およびＴＥＡで処理することができる。反応は、約８０℃〜使用される溶媒の還流温度にて実行され、式Ｆ２のヒドロキシアミジンが得られる。式Ｆ２のヒドロキシアミジンは、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下でＴＨＦなどの溶媒中、式Ｆ３の酸塩化物で処理することができる。反応は、使用される溶媒の還流状態にて実行されるか、従来の条件またはマイクロ波の条件により加熱され、式Ｆ５のオキサジアゾールを得ることができる。あるいは、式Ｆ２のヒドロキシアミジンは、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下でＤＭＦなどの溶媒中、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）などのカップリング剤の存在下で式Ｆ４のカルボン酸と反応させることができる。反応は、室温にて実行され、続いて、約１１０℃まで加熱され、式Ｆ５のオキサジアゾール化合物を得ることができる。Ｆ１のニトリルを、ほぼ還流温度にてエタノール／水などの溶媒中、水酸化リチウムで処理することにより加水分解すると、式Ｆ６のカルボン酸を得ることもできる。次いで、式Ｆ６のカルボン酸を、塩化チオニルまたは塩化オキサリルでそれらの酸塩化物に変換し、上に記載されているように式Ｆ７のヒドロキシアミジンと反応させると、式Ｆ８のオキサジアゾールを得ることができる。あるいは、式Ｆ６のカルボン酸を、上に記載されているようにＣＤＩまたはＨＢＴＵなどのカップリング剤および式Ｆ７のヒドロキシアミジンと反応させると、式Ｆ８のオキサジアゾールが得られる。
Figure 2012507500
式Ｇ５のチアゾール化合物は、スキームＧに従って調製することができる。式Ｆ６の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中でヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤、およびＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理すると、式Ｇ１のワインレブアミドを得ることができる。式Ｇ１の化合物を、約０℃〜室温にてＴＨＦなどの溶媒中、臭化メチルマグネシウムで処理すると、式Ｇ２のメチルケトン化合物を得ることができる。式Ｇ２の化合物は、約−７８℃にてＴＨＦなどの溶媒中、ＬＤＡで処理し、続いて、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）で処理することができる。単離後、シリルエノレート中間体を、０℃にてＴＨＦ中、重炭酸ナトリウムで、続いて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で処理すると、式Ｇ３のα−ブロモケトン化合物を得ることができる。式Ｇ３の化合物を、約８０℃〜使用される溶媒の還流温度の範囲の温度にてエタノールなどの溶媒中で式Ｇ４のチオアミドと反応させると、式Ｇ５のチアゾール化合物を得ることができる。
Figure 2012507500
式Ｈ４のチアゾール化合物は、スキームＨに従って調製することができる。式Ｆ６のカルボン酸化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中でＨＡＴＵなどのカップリング剤、およびＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下、メタノール中のアンモニアで処理すると、式Ｈ１のカルボキサミドを得ることができる。式Ｈ１の化合物は、トルエンなどの溶媒中、ローソン試薬で処理することができる。反応物を、約６５℃〜使用される溶媒の還流温度まで加熱すると、式Ｈ２のチオアミドを得ることができる。式Ｈ２のチオアミドを、スキームＧについて記載されているようにエタノールなどの溶媒中、式Ｈ３のα−ハロケトン（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）で処理すると、式Ｈ４のチアゾール化合物を得ることができる。
下記の実施例は、本明細書に記載されている化合物および方法の特定の態様を例示することが意図されており、特許請求の範囲を限定することは意図されていない。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、下記の実施例における化合物について得た。特徴的な化学シフト（δ）は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、およびｂｒ（幅広）を包含する、主要ピークを表示するための従来の略語を使用してテトラメチルシランから低磁場に百万分率（ｐｐｍ）で示す。下記の略語：ＣＤＣｌ３（ジューテロクロロホルム）、ＤＭＳＯ−ｄ６（ジューテロジメチルスルホキシド）、およびメタノール−ｄ６（ジューテロメタノール）を共通溶媒について使用する。液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）は、エレクトロスプレー（ＥＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）技法を使用して記録した。
４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
反応器にＴＨＦ（１２．２Ｌ）およびメチルホスホニウムブロマイド（１９９７ｇ、５．５９ｍｏｌ）を充填し、−４０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ＴＨＦ中２．６Ｍ；２．０３Ｌ、５．２８ｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加え、−４５℃未満の温度を維持した。混合物を１時間にわたって−２０℃まで温め、次いで、−７０℃まで冷却し、３０分かけてＴＨＦ（２．６９Ｌ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４７ｇ、３．７５ｍｏｌ；ＣＡＳ＃７９０９９−０７−３）の溶液で滴下処理し、−５５℃未満の温度を維持した。反応混合物を、撹拌しながら周囲温度まで温めた。混合物を５０Ｌ反応器に移し、シクロヘキサン（１０Ｌ）および水（１０Ｌ）で処理した。混合した後、層を分離し、有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄した。有機層を濃縮すると油が得られ、ジエチルエーテル（３Ｌ）に溶かし、０℃まで冷却し、濾過してトリフェニルホスフィン廃棄物を除去した。濾液を、８０：２０ヘキサン：酢酸エチルにおけるシリカゲルの４ｋｇプラグに通して濾過することにより精製すると、粗表題化合物（ＴＬＣにより純度約９０％）６６７ｇが得られた。粗製物を、９０℃にてワイプドフィルムエバポレーターを使用する短経路蒸留により精製すると、表題化合物（５９９ｇ、８１％）が得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.72 (2H, s), 3.41-3.38 (4H, t, J = 5.64 Hz), 2.17-2.14 (4H, t,
J = 5.2 Hz), 1.45 (9H, s); GCMS m/z 197.
１，１−ジクロロ−２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
乾燥ＤＭＥ（８．０Ｌ）および４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｇ、４．０６ｍｏｌ）を反応器に充填した。亜鉛−銅カップル（８００ｇ；ＣＡＳ＃５３８０１−６３−１、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）を反応器に充填し、混合物を３４℃まで温めた。塩化トリクロロアセチル（１４４８ｇ、８．０ｍｏｌ、８８８ｍＬ）を、下記のように撹拌した懸濁液に窒素雰囲気下で滴下添加した。塩化トリクロロアセチル８０ｍＬを加えた。１０分後、発熱は、反応温度を３９℃まで上昇させた。残りの塩化トリクロロアセチルの滴下添加を、２５℃のジャケットを使用して４０〜４４℃の温度を維持する速度で直ぐに再開した。添加が終了した後、反応物を１５分にわたって４０℃にて撹拌した。シクロヘキサン（１０Ｌ）を混合物に加えた。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、シクロヘキサン（２Ｌ）で洗浄した。濾液を、おおよそ３Ｌまで濃縮し、次いで、ＭＴＢＥ（３Ｌ）およびシクロヘキサン（２Ｌ）で希釈し、マグネゾール（１ｋｇ）のパッドに通して濾過し、１：１シクロヘキサン／ＭＴＢＥ（３Ｌ）で洗浄した。濾液を、飽和重炭酸カリウム（３Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で洗浄した。有機層を、上面にマグネゾール（２００ｇ）のパッドのあるシリカゲル（３００ｇ）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮すると、オレンジ色の固体として表題化合物（１１２３ｇ、９１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.05 - 4.13 (m, 2 H), 3.08 (s, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 1.88
- 1.97 (m, 2 H), 1.71 - 1.78 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H). m/z 252, 254 (MH+
マイナスt-Bu).
２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
方法Ａ。２０Ｌ反応器中の塩化アンモニウム（８３２ｇ、１５ｍｏｌ）とメタノール（１１Ｌ）の混合物を撹拌し、０℃まで冷却した。メタノール（２．５Ｌ）中の１，１−ジクロロ−２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３９３ｇ、４．５ｍｏｌ）の溶液と、続いて、メタノール洗液５００ｍＬを混合物に加えた。混合物を０℃まで冷却し、５０ｇずつの亜鉛末（１４００ｇ）で処理し、０℃冷却しながら８℃未満に反応温度を保った。最初に亜鉛２５０ｇを加えた後、ジャケット温度を１２℃まで上げ、次の亜鉛５００ｇを、２時間かけて１００ｇずつ加えた。反応温度を１５℃まで上げ、残りの亜鉛６５０ｇを、１時間かけて１００ｇずつ加えた。温度を２５℃まで上げ、追加の亜鉛４７２ｇで処理した。反応物を１時間にわたって３０℃にて撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、メタノール（２Ｌ）で洗浄した。濾液を、約１．２Ｌまで濃縮し、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で希釈した。有機物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２×１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で抽出した。有機層を、マグネゾール（１ｋｇ）に通して濾過し、ＭＴＢＥ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、黄色の油（８７０ｇ）が得られ、ヘキサン（２Ｌ）に溶かし、０℃まで冷却し、濾過し、冷ヘキサン（１Ｌ）で洗浄すると、表題化合物（７４０ｇ）が得られた。濾液を濃縮すると、油（１３０ｇ）が得られ、ＭＴＢＥ（２Ｌ）による水相からの再抽出による追加生成物（８３ｇ）と合わせ、ＭＴＢＥ（２Ｌ）と共に同じマグネゾールケーキに通した。合わせた油２１３ｇを、１３０℃および５００ｍｔｏｒｒにてワイプドフィルムエバポレーターを使用する短経路蒸留により精製すると１４５ｇが得られ、ヘキサンから結晶化させると、表題化合物１２０ｇが得られた。７４０ｇバッチと１２０ｇバッチを合わせると、白色の固体として表題化合物（８６０ｇ、８０％）が得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.40-3.37 (4H, t, J = 5.44 Hz), 2.8 (4H, s), 1.69-1.67 (4H, t,
J = 5.36 Hz), 1.45 (9H, s); GCMS m/z 239.
方法Ｂ。１，１−ジクロロ−２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．４ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（９ｇ）、ピリジン（１８ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３６０ｍＬ）、および水（１８０ｍＬ）の混合物を、３日にわたって水素の雰囲気（風船）下で撹拌した。反応は、１ＨＮＭＲによりモニターした。反応混合物を脱気し、窒素でバックフラッシュした。混合物をセライト上で濾過し、水層を濾液から除去した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン、ＴＬＣをヨウ素で染色することにより画分を同定）により精製すると、白色の固体として表題化合物（８．０ｇ、５６％）が得られた。
２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−Ｍｅ ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、反応温度が５℃を超えないような速度にて添加漏斗を介して臭化３−ベンジルオキシフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．２当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した（おおよそ２５分）。反応物を１時間にわたって０℃にて撹拌し、新たな臭化３−ベンジルオキシフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）１０ｍＬで処理した。０℃にて３０分後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗アルコール（４１．３ｇ）が得られた。塩化メチレン（３５０ｍＬ）中の粗アルコールおよびトリエチルシラン（６６．７ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２０．６ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３１．０ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応物を３Ｎ ＨＣｌでクエンチした。有機層を、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに再懸濁し、水で洗浄して不溶性ガムを除去した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮すると、粗アミン（３３．５ｇ）が得られた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃２４４２４−９９−５）と、続いて、トリエチルアミン（１５．０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を、室温にてジクロロメタン（４００ｍＬ）中の粗アミンの溶液に加えた。１時間後、反応物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液をシリカゲル８５ｇで処理し、濃縮乾固させた。化合物／シリカゲル混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、蝋状の白色の固体として表題化合物（１３．１ｇ、３８．５％）が得られた。m/z 430 (MNa+), 352 (MH+マイナスt-Bu).
２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
メタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中の２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ）の混合物を、一晩にわたって４５ｐｓｉにて水素下でスラリー化した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（９．５２ｇ）が得られた。m/z 340 (MNa+), 262 (MH+マイナスt-Bu).
２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５７９ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．４当量；ＣＡＳ＃５２３３４−８１−３）、２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、および炭酸セシウム（１．４８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、１時間にわたって９０℃にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油として粗生成物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、澄明な粘稠な油として表題化合物（９００ｍｇ、８５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 - 8.58 (m, 1 H), 8.22 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.37 (t,
J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.04 - 7.07
(m, 1 H), 7.00 (dd, J=7.4, 2.3 Hz, 1 H), 3.48 - 3.60 (m, 1 H), 3.30 - 3.35 (m,
2 H), 3.17 - 3.22 (m, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 2 H), 1.79 - 1.87 (m, 2 H), 1.60 -
1.65 (m, 2 H), 1.42 - 1.47 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H). m/z 485 (MNa+).
２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、室温にて塩化メチレン（１５ｍＬ）中の２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（７０３ｍｇ、９２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.57 (br. s., 2 H), 8.23 (dd, J=8.8,
2.5 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.8
Hz, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 1 H), 7.02 (dd, J=7.4, 2.3 Hz, 1 H), 3.48 - 3.59 (m,
1 H), 3.02 - 3.08 (m, 2 H), 2.89 - 2.95 (m, 2 H), 2.24 - 2.32 (m, 2 H), 1.84 -
1.93 (m, 4 H), 1.67 - 1.72 (m, 2 H). m/z 363 (MH+).
ピリダジン−３−イルカルバミン酸フェニルの合成
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の３−アミノ−６−クロロピリダジン（１９．２ｇ、１４８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃５４６９−６９−２）の溶液に、１９４０炭素上１０％Ｐｄ触媒（非還元、５５％水）を加えた。トリエチルアミン（５０ｍＬ）を加え、混合物を、１．９時間にわたって５００ｐｓｉ／モル下で水素化した。反応物を濾過し、エタノールを水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を濃縮すると、白色の固体としてピリダジン−３−アミン（１１ｇ、７８％収率）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋１ ９６．２。ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中のピリダジン−３−アミン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（５．１０ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）と、続いて、クロロギ酸フェニル（６．９５ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を一晩にわたって撹拌した。反応物を濾過して沈殿を除去した。濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、水で洗浄した。有機層を、ＳＰＥ相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。最初に望ましくない副生成物と、続いて、表題化合物が溶離され、濃縮すると、白色の固体（７．５ｇ、７０％収率）が得られた。MS (APCI 10V) AP+1 216.12; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 7.20 - 7.24 (m, 2 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.39 -
7.44 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 8.05 (dd, 1 H) 8.94 (dd, 1 H) 11.34 (s, 1
H).
（実施例１）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 ２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁し、ピリダジン−３−イルカルバミン酸フェニル（１２９ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（０．３４９ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理した。反応混合物を、１．５時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。画分を単離し、濃縮し、アセトニトリルに再び溶かし、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ管（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｍｈｅｒｓｔ、ＭＡ）に通して濾過し、すべてのＴＦＡを中和した。濾液を濃縮すると、白色の固体として表題化合物（２２１ｍｇ、９１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (s, 1 H), 8.82 (dd, J=4.5, 1.4 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=2.3
Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.55
(dd, J=9.0, 4.7 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1 H),
7.17 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1
H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 3.49 - 3.54 (m, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 2.23 -
2.32 (m, 2 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 1.68 - 1.74 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 2
H). m/z 484 (MH+).
（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの合成
方法Ａ。５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１９９４７−７５−２）をアセトニトリル（７５ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。次いで、アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かしたクロロギ酸フェニル（５．９１ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）と、続いて直ちに、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（Ｐｒｏｔｏｎ Ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）、Ａｌｄｒｉｃｈ；９．５６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温まで温め、４８時間にわたって撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、粗製の黄色の油が得られた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（９．０２ｇ、３８．８４ｍｍｏｌ、９０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70 (br. s., 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1
H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.86 (s, 3 H). m/z 233 (MH+).
方法Ｂ。窒素バブラーおよびサーモポケット（ｔｈｅｒｍｏ ｐｏｃｋｅｔ）を備えた５Ｌの三ツ口ＲＢフラスコを、室温にて２０分にわたって十分に窒素でパージした。アセトニトリル（１Ｌ）中のクロロギ酸フェニル（１２０．１ｍＬ、０．９３ｍｏｌ）を、窒素下で３８分かけて１０℃未満にて、アセトニトリル（１．５Ｌ）中の５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（ＡＫＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ；１００ｇ、０．８９ｍｏｌ）の撹拌した溶液に加え、続いて、２７分かけて１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（Ｐｒｏｔｏｎ Ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）、Ａｌｄｒｉｃｈ；１８９．９ｇ、０．８８６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分にわたって１０℃未満にて撹拌した後、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下で１１２時間にわたって室温にて撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりモニターした）、固体を濾去し、ＥｔＯＡｃ（２×３７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１．２５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で希釈し、十分に振盪させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１．２５Ｌ）で逆抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、２８℃にて減圧下で濃縮すると、緑がかった油として残渣が得られた。残渣をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）に溶かし、水（３×６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２８℃にて減圧下で濃縮すると、緑がかった黄色の固体として表題化合物（２０７ｇ）が得られ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶かし、室温にて３０分にわたって木炭（２０．７ｇ）と共に撹拌し、セライトに通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。２８℃にて減圧下で濾液を濃縮すると、表題化合物が、白色の固体として得られ、ＥｔＯＡｃ（１０８０ｍＬ）およびヘプタン（１０８０ｍＬ）に溶かし、室温にて１０分にわたって撹拌した。結晶化は、撹拌すると始まった。これに、３０分間かけてヘプタン（２２２０ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温にて３０分にわたって撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×１５０ｍＬ）で洗浄すると、白色の結晶性の固体として表題化合物の第一収穫物（１０５ｇ）が得られた。母液を、２８℃にて減圧下で濾液を濃縮すると、粗生成物１００ｇが得られ、上の結晶化方法を使用してＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶すると、第二収穫物として表題化合物が別に４８ｇ得られた。合計収量は、１５３ｇ（７４％）であった。1H NMR (アセトン-d6,
400 MHz) δ ppm 9.5 (1 H, bs), 7.44 - 7.40 (2 H, m),
7.26 (1 H, d, J = 7.04 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.64 Hz), 2.18 (3 H, s), 1.92 (3
H, s).
（実施例２）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１について記載されているように、２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（１１８．５ｍｇ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（８２．７ｍｇ）から調製した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、白色の固体として表題化合物（１０７ｍｇ、７２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.23 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H),
7.39 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.08
(s, 1 H), 7.02 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H), 3.51 - 3.63 (m, 1 H), 3.41 - 3.47 (m,
2 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H), 2.24 - 2.31 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.83 - 1.92 (m,
2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.66 - 1.72 (m, 2 H), 1.49 - 1.54 (m, 2 H). m/z 501
(MH+).
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルバミン酸フェニルの合成
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン（１．００ｇ；ＣＡＳ＃３６２１６−８０−５）およびトリエチルアミン（１．０９ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（０．９８９ｍＬ）の０℃溶液に滴下添加した。反応物を１時間にわたって０℃にて撹拌し、次いで、一晩にわたって室温まで温めた。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、赤みがかった褐色の固体として粗生成物が得られた。固体を、還流させたジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、室温まで冷却し、濾過すると、黄褐色の固体として最終生成物（１．２２ｇ、６４％）が得られた。m/z 255 (MH+).
（実施例３）
Ｎ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１について記載されているように、２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（１１８．５ｍｇ）および１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルバミン酸フェニル（９０．５ｍｇ）から調製した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、白色の固体として表題化合物（１４３ｍｇ、９２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.24 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H),
7.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.56 - 7.67 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.31
(t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.10 (s,
1 H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 2 H), 3.39
- 3.45 (m, 2 H), 2.26 - 2.35 (m, 2 H), 1.86 - 1.93 (m, 2 H), 1.74 (d, J=5.1 Hz,
2 H), 1.57 (d, J=5.9 Hz, 2 H). m/z 523 (MH+).
２−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン（３２．２ｇ、１３４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃２２５２−４４−０）を、窒素下で−５℃にてＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体の溶液（１．３Ｍ溶液、１０１ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）に加えた。溶液を一晩にわたって室温までゆっくりと温め、グリニャール溶液を、カニューレを介して０℃にてＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１．５時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、灰色がかった白色の固体として粗アルコール（２７．７５ｇ、定量的）が得られた。m/z 346 (MH+マイナスt-Bu), 424 (MNa+).
２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
塩化メチレン（３５０ｍＬ）中の粗２−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７．７５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（４５ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）の溶液を、−１５℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１６．５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗アミンをジエチルエーテル／ジオキサンに溶かし、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、白色の固体として表題化合物（１１．３ｇ、５２．５％）が得られた。m/z 286 (MH+).
（実施例４）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 方法Ａ。表題化合物は、下で、実施例１２について記載されているように、２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（４．００ｇ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（３．４６ｇ）から調製した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、次いで、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物（３．２７ｇ、６２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 7.45 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1
H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 3.54 - 3.67 (m, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.29 -
3.34 (m, 2 H), 2.25 - 2.34 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 1.74
(s, 3 H), 1.68 - 1.72 (m, 2 H), 1.50 - 1.55 (m, 2 H). m/z 424 (MH+).
方法Ｂ。無水２−プロパノール（３．３ｍＬ）中のヨウ化ニッケル（３０．９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、０．０６当量；Ｓｔｒｅｍ）、トランス−２−アミノヘキサノール（１５．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、０．０６当量；Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）、３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（６７７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮａＨＭＤＳ（６３４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を、５分にわたってアルゴンでスパージした。２−ブロモ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を、１２時間にわたって７０℃まで温めた。トリフルオロメトキシフェニルボロン酸およびＬＨＭＤＳを別に３００ｍｇ加え、反応物をさらに４時間にわたって７０℃にて撹拌した。混合物を室温まで冷却し、５０％酢酸エチル／ヘキサン（１２０ｍＬ）と共にシリカゲルのプラグに通して濾過し、次いで、蒸発させると、油が得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の固体、５４０ｍｇが得られた。白色の固体を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。室温にて１時間にわたって撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固した。アセトニトリル（５ｍＬ）中のアミン塩酸塩とカルバメートの混合物をＤＩＥＡ（１．１４ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１．７５時間にわたって撹拌し、次いで、一晩にわたって窒素下で濃縮した。残渣をＤＭＦ／ＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ；２５分グラジエント）により精製すると、白色の固体として表題化合物（８９．５ｍｇ、１３％）が得られた。
２−ヒドロキシ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１５．１６ｇ、０．４ｍｏｌ）を、０℃にてメタノール（８００ｍＬ）中の２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｇ、０．３３ｍｏｌ）の撹拌した溶液に少しずつ加え、得られた反応混合物を、０℃にて１時間にわたって撹拌した。反応の終了後（ヘキサン中５０％酢酸エチル、ｒｆ０．４、ヨウ素活性でＴＬＣによりモニターした）、メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた粗材料をヘキサンと共にトリチュレートすると、白色の固体として表題化合物（７０ｇ、８６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.90 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.05 - 4.13 (m, 1 H), 3.15 - 3.27 (m,
4 H), 2.08 - 2.15 (m, 2 H), 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.38 - 1.41 (m, 4 H), 1.38
(s, 9 H). m/z 186 (MH+ マイナスt-Bu).
２−ブロモ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＴＨＦ中の２−ヒドロキシ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、トリフェニルホスフィン（１０．３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）と、続いて、四臭化炭素（１３．１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（３．０５ｇ、５１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 3.11 - 3.22 (m, 4 H), 2.50 - 2.58 (m, 2
H), 2.11 - 2.19 (m, 2 H), 1.47 - 1.53 (m, 2 H), 1.41 - 1.47 (m, 2 H), 1.33 (s,
9 H). m/z 248, 250 (MH+ マイナスt-Bu).
２−（３−メトキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
臭化３−メトキシフェニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．９３ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ、３．００当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０℃にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量））、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（２９．３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、０．０５当量；ＣＡＳ＃１４０２４−１８−１）、ＴＭＥＤＡ（０．０２５ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ、０．１０当量、ＣＡＳ＃１１０−１８−９）、およびＨＭＴＡ（１１．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、０．０５当量；ＣＡＳ＃１００−９７−０）の撹拌した混合物にシリンジポンプで１．２時間かけて滴下添加した。添加の終了後、反応混合物を、０℃にて４５分にわたって撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗油を、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、澄明な油として表題化合物が得られ、固化した（４４５ｍｇ、８１．７％）。m/z 276 (MH+マイナスt-Bu).
（実施例５）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温にてジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。１．２５時間後、混合物を濃縮乾固すると、粗アミン塩酸塩が得られた。アセトニトリル（５ｍＬ）中の粗アミン塩酸塩と（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（４６０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、ＤＩＥＡ（１．１５ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ、４当量）で処理し、２時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、ＤＭＦ／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を濃縮した。形成された白色の沈殿を濾過し、水で洗浄し、一晩にわたって真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（３５８ｍｇ、５８．７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 7.21 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1
H), 6.71 - 6.78 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.41 - 3.46 (m,
2 H), 3.28 - 3.34 (m, 2 H), 2.21 - 2.29 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.81 - 1.88
(m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.65 - 1.71 (m, 2 H), 1.47 - 1.53 (m, 2 H). m/z
370 (MH+).
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、３．００当量；ＣＡＳ＃４０１−７８−５）を、窒素下で０℃にてＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体の溶液（１．３Ｍ溶液、３９．２ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ、３．１０当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）に加えた。溶液を一晩にわたって室温までゆっくりと温め、次いで、０℃にてＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量））、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（２９０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＴＭＥＤＡ（０．２４７ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびＨＭＴＡ（１１５ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の撹拌した混合物にシリンジポンプで４．６時間かけて滴下添加し、一晩にわたって室温まで温めた。ＬＣＭＳは、反応が約８０％の終了であることを示したため、グリニャール試薬の新たな溶液を、０℃においてＴＨＦ中の１．３Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体２０ｍＬおよび１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．５ｍＬ、１．５当量）から上に概略が示されているように調製した。溶液を、４時間にわたって室温まで温め、次いで、シリンジポンプを介して２時間かけて０℃反応混合物に加えた。０℃にて４５分後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油としてＢｏｃ保護アミンが得られた。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。白色の沈殿をジエチルエーテルで洗浄すると、白色の固体として表題化合物（４．０３ｇ、８０．２％）が得られた。m/z 270 (MH+).
（実施例６）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１２について記載されているように、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（３３６．８ｍｇ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（３０７ｍｇ）から調製した。粗反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、白色の固体として表題化合物（２４７ｍｇ、５５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 7.51 - 7.63 (m, 4 H), 3.59 - 3.71 (m, 1 H), 3.43
- 3.48 (m, 2 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H), 2.28 - 2.35 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H),
1.86 - 1.94 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.68 - 1.73 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 2
H). m/z 408 (MH+).
２−（３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
塩化ｍ−トリルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、７３ｍＬ、４．５当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０℃にてＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量））、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（２９０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＴＭＥＤＡ（０．２４７ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびＨＭＴＡ（１１５ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の撹拌した混合物にシリンジポンプで６時間かけて滴下添加し、反応物を、一晩にわたって室温まで温めた。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油としてＢｏｃ保護アミンが得られた。残渣を塩化メチレン（４５ｍＬ）に溶かし、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。白色の沈殿をジエチルエーテルで洗浄すると、白色の固体として表題化合物（２．９１ｇ、７０％）が得られた。m/z 216 (MH+).
（実施例７）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１２について記載されているように、２−（３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（３００ｍｇ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（３３２ｍｇ）から調製した。粗反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、白色の固体として表題化合物（２７９ｍｇ、６６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.96 - 7.07 (m, 3 H),
3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.41 - 3.47 (m, 2 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H), 2.29 (s, 3
H), 2.22 - 2.29 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.80 - 1.88 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H),
1.66 - 1.73 (m, 2 H), 1.48 - 1.54 (m, 2 H). m/z 354 (MH+).
２−（３，４−ジメチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
表題化合物は、２−（３−メトキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて記載されているように、塩化３，４−ジメチルフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、６．６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、２．０当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）および２−ブロモ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）から調製した。粗油を、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、澄明な油として表題化合物が得られ、放置すると固化した（２２０ｍｇ、４１％）。m/z 274 (MH+マイナスt-Bu).
（実施例８）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例５について記載されているように、２−（３，４−ジメチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｍｇ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１８８ｍｇ）から調製した。粗反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、白色の固体として表題化合物（１４３ｍｇ、５８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.95 (d,
J=7.3 Hz, 1 H), 3.41 - 3.51 (m, 3 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H), 2.21 - 2.28 (m, 2
H), 2.20 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.78 - 1.86 (m, 2 H), 1.74 (s,
3 H), 1.65 - 1.71 (m, 2 H), 1.48 - 1.53 (m, 2 H). m/z 368 (MH+).
（実施例９）
２−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリダジン−３−イル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 ステップ１。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３１１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、および炭酸セシウム（７４９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、１時間にわたって９０℃にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗ビアリールエーテルが得られた。ステップ２。残渣を、塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。室温にて３時間にわたって撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固すると、粗アミン塩酸塩が得られた。ステップ３。アセトニトリル（５ｍＬ）中のアミン塩酸塩とピリダジン−３−イルカルバミン酸フェニル（２９７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．８０１ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ、４当量）で処理し、室温にて１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、ＤＭＦ／ＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸溶液の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油を、酢酸エチルから結晶化させると、白色の固体として表題化合物（４２６ｍｇ、７４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (s, 1 H), 8.79 - 8.85 (m, 3 H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H),
7.56 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1
H), 7.11 (s, 1 H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 3.49 - 3.55
(m, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H),
1.68 - 1.73 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 2 H). m/z 495, 497 (MH+).
（実施例１０）
２−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリダジン−３−イル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例９について記載されているように（ステップ１は、１時間ではなく一晩にわたって９０℃にて撹拌した）、２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６５ｍｇ）、５−ブロモ−２−クロロピリジン（３１０ｍｇ；ＣＡＳ＃５３９３９−３０−３）およびピリダジン−３−イルカルバミン酸フェニル（２９７ｍｇ）から調製すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（３５４ｍｇ、６２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (s, 1 H), 8.83 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.06
(dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1
H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.00 -
7.04 (m, 1 H), 6.95 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H), 3.49 - 3.61 (m, 3 H), 3.37 - 3.42
(m, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 1.68 - 1.73 (m, 2 H),
1.50 - 1.55 (m, 2 H). m/z 494, 496 (MH+).
（実施例１１）
２−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 ジオキサン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（０．２５ｍＬ）、およびＮａＨＭＤＳ（トルエン中０．６Ｎ；０．５ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０中、１時間にわたって１８５℃にてマイクロ波照射下で加熱した。反応が終了したら、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロエタン（２ｍＬ）中で再構成し、水（２×１ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライトに通した。濾液を濃縮した。得られた残渣を、２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶かし、２時間にわたって室温にて振盪させた。揮発物を真空中で除去すると、ＴＦＡ塩として粗アミンが得られた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした。この溶液０．５ｍＬ（約０．１２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ中の（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの０．５Ｍ溶液（０．２５ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１００ｍＬ）と混ぜ合わせた。反応物を２時間にわたって６０℃にて振盪させた。反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、表題化合物（１３．５５ｍｇ）が得られた。LCMS (Phenomenex Gemini C18 4.6×50 mm 5μm (0.04%ギ酸, 0.01% TFA / MeCN)) tR
2.32分; m/z 511.45 (MH+).
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロトルエン（２．５０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ、２．４０当量）の溶液に、−７８℃にて、ｓｅｃ−ブチルリチウムの溶液（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１４．６ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ、２．４５当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。混合物を４５分にわたって−４０℃まで温め、次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の０℃溶液にカニューレにより移した。溶液を、一晩にわたって室温まで温めた。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の油状の固体として粗アルコールが得られた。塩化メチレン（４０ｍＬ）中の粗アルコールおよびトリエチルシラン（６．６８ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２．０６ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、２当量）およびトリフルオロ酢酸（３．１０ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。０℃にて１時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を３Ｎ ＨＣｌで抽出した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、２．５Ｎ ＮａＯＨで中和した。乳白色の懸濁液をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）で処理した。混合物を濾過すると、白色の固体として表題化合物（７４０ｍｇ、３３％）が得られた。m/z 234 (MH+).
（実施例１２）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 アセトニトリル（４ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（２９７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）と（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（３０７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７６６ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理し、室温にて１．５時間にわたって撹拌した。反応物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、次いで、酢酸エチルから再結晶すると、白色の固体として表題化合物（２０３ｍｇ、５０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 2 H), 3.41
- 3.50 (m, 1 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 3.25 - 3.29 (m, 2 H), 2.19 - 2.25 (m, 2
H), 2.18 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 1.70 (s, 3
H), 1.62 - 1.67 (m, 2 H), 1.45 - 1.50 (m, 2 H). m/z 372 (MH+).
２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃にて、臭化３−クロロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３３．４ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、２．０当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。３時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粘稠な油として表題化合物（３．２２ｇ）が得られた。
２−（３−クロロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナンの合成
塩化メチレン（４０ｍＬ）中の粗２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（６．７ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２．０６ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．１０ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて１時間後、反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を濾過し、濃縮すると、白色の固体として表題化合物（１．２３ｇ、６２％）が得られた。
（実施例１３）
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１２について記載されているように、２−（３−クロロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン（３００ｍｇ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（３５４ｍｇ）から調製した。粗反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を、ほぼ濃縮乾固し、次いで、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、蝋状の白色の固体が得られ、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物（１３９ｍｇ、２９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.20 -
7.27 (m, 2 H), 3.50 - 3.62 (m, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.30 - 3.36 (m, 2
H), 2.25 - 2.32 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H),
1.68 - 1.72 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 2 H). m/z 374 (MH+).
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム溶液（２．０Ｍ、１６５ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、温度が−１０〜−５℃の範囲になるような速度で氷／塩浴中、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−４−フルオロベンゼン（７０．０ｇ、３３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を氷／塩浴中で撹拌し、一晩にわたって室温までゆっくりと温めた。ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度が１０℃を超えないようにカニューレを介して再冷却した（０℃）グリニャール溶液を滴下添加した。１．０時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）で０℃にて注意深くクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈して固体を溶かし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、灰色がかった白色の固体として粗アルコール（６１．１ｇ）が得られた。粗アルコールは、そのまま使用するか、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘプタン）によりさらに精製することができる。m/z 314 (MH+マイナスt-Bu).
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
塩化メチレン（３５０ｍＬ）中の粗２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１．１ｇ、１６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１１０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）の−１５℃（氷／塩浴）溶液を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（４２ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）と、続いて、トリフルオロ酢酸でシリンジを介して処理した（反応物は、添加中に−２℃まで温まった）。反応物を４５分にわたって−１０℃にて撹拌した。反応物を、塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム（６００ｍＬ）で滴下クエンチした（クエンチ中に浴を取り外した）。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、灰色がかった白色の固体として粗アミン（４４．６ｇ）が得られた。粗アミンをＴＨＦ（３００ｍＬ）に懸濁し、２Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル１００ｍＬで処理した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、白色の固体として表題化合物（２０．２ｇ、４２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (br. s., 2 H), 7.41 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33
(m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 2.96 - 3.04 (m, 2 H),
2.83 - 2.91 (m, 2 H), 2.19 - 2.27 (m, 2 H), 1.80 - 1.88 (m, 4 H), 1.65 - 1.71
(m, 2 H). m/z 254 (MH+).
（実施例１４）
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 アセトニトリル（３００ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（２０．０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）と（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１９．４ｇ、８３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、ＤＩＥＡ（４８．０ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ、４当量）で処理し、室温にて１．５時間にわたって撹拌した。褐色の溶液を減圧下で濃縮した。得られた褐色の油を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムの間で分配した。固体のすべては溶けなかったため、有機層を濾過すると、白色の固体として表題化合物の一部（３．４４ｇ）が得られた。濾液を飽和塩化アンモニウム、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、褐色の固体が得られた。褐色の固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、酢酸エチル（約５０ｍＬ）で洗浄すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物の別の部分（１２．６２ｇ）が得られた。濾液を濃縮すると、油が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として表題化合物の第三部分（７．４４ｇ）が得られ、２３．５ｇ、８７％収率の合計収量が得られた。３つの部分を混ぜ合わせ、約１００ｍＬの沸騰した酢酸エチルに懸濁した。ヘプタンおおよそ５０ｍＬを加え、混合物を一晩にわたって室温まで冷却した。沈殿を濾過し、１：１酢酸エチル／ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（２１．５７ｇ、８０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (br. s., 1 H), 7.40 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32
(m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.37 - 3.43 (m, 2 H),
3.24 - 3.29 (m, 2 H), 2.22 (td, J=9.2, 2.3 Hz, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.77 - 1.85
(m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.62 - 1.67 (m, 2 H), 1.46 - 1.51 (m, 2 H). m/z
392 (MH+).
２−［（メチルスルホニル）オキシ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＣＭ（８００ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、塩化メタンスルホニル（２４．７ｍｌ、０．３２ｍｏｌ）と、続いて、トリエチルアミン（６０．６ｍｌ、０．４５ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、同じ温度にて４５分にわたって撹拌した。終了後（ヘキサン中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６、ヨウ素活性でＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、全有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサンと共にトリチュレートすると、白色の固体として表題化合物（８７ｇ、９４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.03-4.99 (1H, t), 3.34-3.28 (4H, m), 2.97 (3H, s), 2.43-2.37
(2H, m), 2.09-2.04 (2H, m), 1.56-1.50 (4H, m), 1.43 (9H, s). m/z 320.2.
２−シアノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（４００ｍｌ）中の２−［（メチルスルホニル）オキシ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｇ、０．２ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヨウ化カリウム（１．４５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加え、続いて、シアン化ナトリウム（８．５６ｇ、０．３５ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１２０℃まで温め、７２時間にわたって撹拌した。終了後（ヘキサン中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７、ヨウ素活性でＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（３×２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで（１００〜２００メッシュ）シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物（３２ｇ、６６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.32-3.27 (4H, q), 3.07-3.03 (1H, m), 2.26-2.13 (4H, m),
1.63-1.58 (2H, m), 1.54-1.51 (2H, t), 1.4 (9H, s). GC-MS: 250.
２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−シアノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３３３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶かした。この溶液にトリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩にわたって８０℃まで加熱した。追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（３３３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）と、続いて、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加え、加熱を一晩にわたって続けた。混合物を部分的に濃縮し、次いで、濾過した。固体を冷ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルをデカントし、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ（５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、放置すると固化する澄明な油として表題化合物（３２０ｍｇ、３５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.12 - 3.21
(m, 2 H), 2.78 - 2.92 (m, 1 H), 1.89 (d, J=8.9 Hz, 4 H), 1.46 - 1.55 (m, 2 H),
1.34 - 1.45 (m, 11 H). m/z 228 (MH+ - tBu).
２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
表題化合物は、２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて記載されているように、２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（３３０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から調製した。粗化合物を、シリカゲル上で精製すると（２０％酢酸エチル／ヘプタン）、白色の固体として表題化合物（４２０ｍｇ、８２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 3.65 - 3.78
(m, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 3.31 - 3.38 (m, 2 H), 2.21 - 2.38 (m, 4 H),
1.69 - 1.75 (m, 2 H), 1.64 - 1.69 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H). m/z 398 (MH+
- tBu).
２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩の合成
表題化合物は、２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩について記載されているのと同じ方法で２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から調製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物（６９０ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 - 8.20 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 3.63 - 3.75 (m,
1 H), 3.01 (br. s., 2 H), 2.88 - 2.97 (m, 2 H), 2.23 - 2.32 (m, 2 H), 2.06 -
2.15 (m, 2 H), 1.78 - 1.85 (m, 2 H), 1.66 - 1.73 (m, 2 H). m/z 354 (MH+).
（実施例１５）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例３３について記載されているのと同じ方法で２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩（４００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から調製した。粗化合物を、シリカゲル上で精製すると（５０％酢酸エチル／ヘプタン）、白色の固体として表題化合物（２１０ｍｇ、８０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1
H), 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.64 (br. s., 1 H), 3.70 - 3.82 (m, 1 H), 3.48 -
3.55 (m, 2 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 2.28 - 2.43 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 1.90
(s, 3 H), 1.81 - 1.87 (m, 2 H), 1.76 - 1.81 (m, 2 H). m/z 492 (MH+).
２−（３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルの合成
２−（３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（２．６０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１００ｍＬ）、および飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の混合物を、室温にてスラリー化した。ジオキサン（５０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．１８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、乳白色の混合物にゆっくりと加えた。反応物を２時間にわたって室温にて撹拌した。ジオキサンを真空中で部分的に除去し、得られた水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗生成物（５．４３ｇ）が得られた。粗生成物を、１時間にわたって酢酸エチル（約５０ｍＬ）中でスラリー化した。沈殿を濾過すると、白色の固体として生成物（１．７７ｇ）が得られた。母液を一晩にわたって冷凍庫に入れると、第二収穫物（１．０４ｇ）が得られた。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２５％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、第三バッチ（７３０ｍｇ）が得られた。３つのバッチを混ぜ合わせると、白色の固体として表題化合物（３．５４ｇ、９０．１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.19 (t,
J=7.4 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.04 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.4 Hz, 1
H), 3.60 - 3.67 (m, 1 H), 3.45 - 3.57 (m, 3 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 2.30 (s,
3 H), 2.25 - 2.32 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 1.74 - 1.83 (m, 2 H), 1.56 -
1.66 (m, 2 H). m/z 381 (MH+).
（実施例１６）
２−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 無水ＤＭＡ中の２−（３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルの０．１８Ｍストック溶液を調製した。無水ＤＭＡ中のＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液）の０．７２Ｍストック懸濁液を調製した。１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１３５μｍｏｌ、１．５当量；ＣＡＳ＃５４２２−４４−６）を含有するバイアルに、ＤＭＡ中ＮａＨストック懸濁液のアリコート（０．２５０ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をして１０分にわたって振盪させた。バイアルに、２−（３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルストック溶液のアリコート（０．５００ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。バイアルに蓋をして、１６時間にわたって室温にて、続いて、４時間にわたって６５℃にて振盪させた。反応物を水（０．１００ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＭＳＯ中で再構成し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、表題化合物（１７．９ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (br. s., 1 H), 7.19 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.01 - 7.09 (m, 2
H), 6.99 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.45 - 3.54 (m, 3 H), 2.29 (s, 3
H), 2.21 - 2.29 (m, 2 H), 1.82 - 1.91 (m, 2 H), 1.70 - 1.76 (m, 2 H), 1.52 -
1.58 (m, 2 H). LCMS (Phenomenex Gemini C18 4.6 X 50 mm 5μm (0.04% ギ酸, 0.01% TFA / MeCN)) tR
= 1.9分; m/z 341.45 (MH+).
（実施例１７）
２−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（６−フェニル−１，２，４，５−テトラジン−３−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１６について記載されているように、２−（３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルおよび６−フェニル−１，２，４，５−テトラジン−３−アミン（ＣＡＳ＃１４４１８−３０−５）から調製した（３．８ｍｇ）。LCMS (Phenomenex Gemini C18 4.6×50 mm 5μm (0.04%ギ酸, 0.01% TFA / MeCN)) tR
= 2.23分; m/z 415.35 (MH+).
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、臭化３−フルオロ−５−メチルフェニルマグネシウム（１４時間にわたって室温にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中で１−ブロモ−３−フルオロ−５−メチルベンゼン（４．７４ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）および塩化イソプロピルマグネシウム（１９．０ｍＬ、２４．７０ｍｍｏｌ）を撹拌することから調製した）を加えた。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄白色の油として粗アルコールが得られた。塩化メチレン（５０ｍＬ）中の粗アルコールおよびトリエチルシラン（８．４ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（３．０９ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．７ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて１時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油をエーテルで希釈し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過し、乾燥すると、白色の固体として表題化合物（２．５０ｇ、５２％）が得られた。
（実施例１８）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例２２について記載されているように、２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（３９８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）から調製した。粗化合物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製し、濃縮し、次いで、酢酸エチル／５％メタノール溶液で溶離する順相シリカプラグに通すと、白色の固体として表題化合物（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、３１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (1 H, s), 6.82 (2 H, t, J=10.1 Hz), 3.45 - 3.53 (1 H, m),
3.39 - 3.45 (2 H, m), 3.28 - 3.33 (2 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.24 (2 H, dd,
J=11.6, 9.1 Hz), 2.11 (3 H, s), 1.79 - 1.90 (2 H, m), 1.73 (3 H, s), 1.65 -
1.70 (2 H, m), 1.46 - 1.53 (2 H, m) m/z 372.2 (MH+).
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４８ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、臭化２，３−ジフルオロフェニルマグネシウム（１４時間にわたって室温にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中で１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（４．００ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）および塩化イソプロピルマグネシウム（１５．７ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を撹拌することから調製した）を加えた。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄白色の油として粗アルコールが得られた。塩化メチレン（５０ｍＬ）中の粗アルコールおよびトリエチルシラン（７．０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２．５６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．９ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて１時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油をエーテルで希釈し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過し、乾燥すると、白色の固体として表題化合物（１．５ｇ、６１％）が得られた。
（実施例１９）
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例２２について記載されているように、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２９４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から調製した。粗化合物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製し、濃縮し、次いで、酢酸エチル／５％メタノール溶液で溶離する順相シリカプラグに通すと、白色の固体として表題化合物（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (1 H, s), 7.11 - 7.27 (3 H, m), 3.73 (1 H, t, J=9.1 Hz),
3.39 - 3.47 (2 H, m), 3.28 - 3.34 (2 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 2.11 (3 H,
s), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 1.68 - 1.75 (5 H, m), 1.44 - 1.54 (2 H, m) m/z
376.2(MH+).
２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
表題化合物は、２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩について記載されているように、臭化３，４−ジクロロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液２５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）および２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）から調製した。粗アミンをジエチルエーテル／塩化メチレンに溶かし、２Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮し、熱い塩化メチレン／ジエチルエーテルに再懸濁した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物の２つの収穫物（８１４ｍｇ、４４％）が得られた。m/z 270 (MH+).
（実施例２０）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１２について記載されているように、２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（４０７ｍｇ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（３０８ｍｇ）から調製した。粗反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ／メタノール／ＴＦＡに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を、ほぼ濃縮乾固し、次いで、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶すると、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−１−エン−７−カルボキサミドと表題化合物（７０．６ｍｇ、１３％）の１：１混合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 7.48 - 7.50 (m, 1 H), 7.37 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1
H), 7.27 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 3.51 - 3.61 (m, 1 H), 3.42 - 3.47 (m, 2 H),
3.30 - 3.35 (m, 2 H), 2.24 - 2.32 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.83 - 1.91 (m, 2
H), 1.77 (s, 3 H), 1.67 - 1.72 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 2 H). m/z 408
(MH+).
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４８ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、臭化４−クロロ−２−フルオロフェニルマグネシウム（１４時間にわたって室温にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中で２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン（４．３４ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）および塩化イソプロピルマグネシウム（１５．７ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を撹拌することから調製した）を加えた。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄白色の油として粗アルコールが得られた。塩化メチレン（５０ｍＬ）中の粗アルコールおよびトリエチルシラン（７．０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２．５６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．９ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて１時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油をエーテルで希釈し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過し、乾燥すると、白色の固体として表題化合物（１．７ｇ、６４％）が得られた。
（実施例２１）
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例２２について記載されているように、２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から調製した。粗化合物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製し、濃縮し、次いで、酢酸エチル／５％メタノール溶液で溶離する順相シリカプラグに通すと、白色の固体として表題化合物（２１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (1 H, s), 7.31 - 7.40 (1 H, m), 7.23 - 7.31 (1 H, m), 7.16
(1 H, t, J=9.2 Hz), 3.63 - 3.70 (1 H, m), 3.40 - 3.44 (2 H, m), 2.21 - 2.31 (2
H, m), 2.07 - 2.15 (3 H, m), 1.87 - 1.97 (2 H, m), 1.67 - 1.74 (5 H, m), 1.47 -
1.53 (2 H, m) m/z 392.2(MH+).
２−（３−エチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、臭化３−エチルフェニルマグネシウム（１４時間にわたって室温にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中で１−ブロモ−３−エチルベンゼン（４．６４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）および塩化イソプロピルマグネシウム（１９．０ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を撹拌することから調製した）を加えた。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄白色の油として粗アルコールが得られた。塩化メチレン（５０ｍＬ）中の粗アルコールおよびトリエチルシラン（８．４ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（３．０９ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．７ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて１時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油をエーテルで希釈し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過し、乾燥すると、白色の固体として表題化合物（１．３ｇ、４５％）が得られた。
（実施例２２）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−エチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 アセトニトリル（１ｍＬ）中の２−（３−エチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）と（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（３０４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７４０ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理し、室温にて１時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製し、濃縮し、次いで、酢酸エチル／５％メタノール溶液で溶離する順相シリカプラグに通すと、白色の固体として表題化合物（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、３１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (1 H, s), 7.08 - 7.19 (1 H, m), 6.78 - 7.05 (3 H, m), 3.44
(1 H, t, J=9.1 Hz), 3.36 - 3.41 (2 H, m), 3.24 - 3.29 (2 H, m), 2.53 (2 H, q,
J=7.7 Hz), 2.14 - 2.26 (2 H, m), 2.06 (3 H, s), 1.74 - 1.85 (2 H, m), 1.68 (3
H, s), 1.60 - 1.67 (2 H, m), 1.41 - 1.49 (2 H, m), 1.12 (3 H, t, J=7.6 Hz)
m/z 368.2 (MH+).
２−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
塩化メチレン（６０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃にて（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ；１．２４ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理した。−７８℃にて２時間後、反応物を水でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、２−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）が得られた。m/z 348 (MH+マイナスt-Bu).ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）で処理した。３０分後、反応物を濃縮すると、白色の固体として表題化合物（１．７０ｇ、定量的）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (br. s., 2 H), 7.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 1
H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 2.98 - 3.05 (m, 2 H), 2.87 - 2.95 (m, 2 H), 2.39 -
2.59 (m, 4 H), 1.88 - 1.95 (m, 2 H), 1.66 - 1.72 (m, 2 H). m/z 304 (MH+).
（実施例２３）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１３について記載されているように、２−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（５００ｍｇ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（４１０ｍｇ）から調製すると、白色の固体として表題化合物（４２０ｍｇ、６５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.36
- 7.43 (m, 2 H), 3.43 - 3.48 (m, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 2 H), 2.42 - 2.60 (m, 4
H), 2.13 (s, 3 H), 1.76 - 1.80 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.52 - 1.57 (m, 2
H). m/z 442 (MH+).
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルの合成
表題化合物は、２−（３―メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルについて記載されているように、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（３．１６ｇ）から調製した。反応懸濁液を、酢酸エチルと１／２飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いて、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、白色の固体として表題化合物（３．００ｇ、６７％）が得られた。m/z 435 (MH+).
（実施例２４）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、２．０５当量）を、ＤＭＡ（９ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（４１１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、２．０当量；ＣＡＳ＃５４２２−４４−６）の溶液に少しずつ加え、室温にて５分にわたって撹拌した。混合物を、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニル（９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、室温にて一晩にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで繰り返し洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。生成物を、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物（５２２ｍｇ、６４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1 H), 7.52 - 7.63 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 3.62 - 3.73
(m, 1 H), 3.49 - 3.55 (m, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 2.30 - 2.39 (m, 2 H),
1.88 - 1.97 (m, 2 H), 1.73 - 1.80 (m, 2 H), 1.55 - 1.61 (m, 2 H). m/z 395
(MH+).
（実施例２５）
２−｛３−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 ＰＳ−ＰＰｈ３（３ｍｍｏｌ／ｇ負荷率、１．１５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、２当量）、２−（４−クロロフェノキシ）エタノール（３２６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）、および２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に懸濁した。混合物を１０分にわたって振盪させ、次いで、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＢＡＤ；７２５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。混合物を一晩にわたって振盪させた。ポリマーを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。混合物を０．５時間にわたって室温にて撹拌した。溶媒およびＴＦＡを蒸発乾固すると、アミントリフルオロ酢酸塩が得られ、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした。この溶液２．５ｍＬ（約０．７９ｍｍｏｌ）を、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２２０ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）と、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＭＦ／メタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を濃縮すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（７８ｍｇ、１９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 7.35 (d, J=9.5 Hz, 2 H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1
H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.78 - 6.87 (m, 3 H), 4.32 (s, 4 H), 3.48 - 3.57
(m, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.31 - 3.35 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 2 H),
2.13 (s, 3 H), 1.83 - 1.90 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.67 - 1.73 (m, 2 H), 1.47
- 1.55 (m, 2 H). m/z 510 (MH+).
（実施例２６）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［３−（２−フェノキシエトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例２５について記載されているように、２−フェノキシエタノール（２６１ｍｇ）、および２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）、および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２２０ｍｇ）から調製した。７３ｍｇ、２０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 7.32 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 7.23 (t, J=8.1 Hz, 1
H), 6.94 - 7.02 (m, 3 H), 6.78 - 6.87 (m, 3 H), 4.32 (s, 4 H), 3.48 - 3.58 (m,
1 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.32 - 3.36 (m, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 2.13
(s, 3 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.67 - 1.73 (m, 2 H), 1.50 -
1.55 (m, 2 H). m/z 476 (MH+).
（実施例２７）
２−｛３−［２−（２−クロロフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例２５について記載されているように、２−（２−クロロフェノキシ）エタノール（３２６ｍｇ）、および２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）、および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２２０ｍｇ）から調製した。９５ｍｇ、２４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H),
7.20 - 7.26 (m, 2 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 3 H), 4.38 - 4.44
(m, 2 H), 4.32 - 4.39 (m, 2 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H),
3.31 - 3.36 (m, 2 H), 2.22 - 2.32 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.82 - 1.91 (m, 2
H), 1.75 (s, 3 H), 1.67 - 1.73 (m, 2 H), 1.48 - 1.55 (m, 2 H). m/z 510
(MH+).
２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、臭化２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールフェニルマグネシウム（１４時間にわたって室温にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中で４−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（２．９７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および塩化イソプロピルマグネシウム（９．５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を撹拌することから調製した）を加えた。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄白色の油として粗アルコールが得られた。塩化メチレン（２５ｍＬ）中の粗アルコールおよびトリエチルシラン（４．２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１．５５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて１時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油をエーテルで希釈し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過し、乾燥すると、白色の固体として表題化合物（０．８６ｇ、４８％）が得られた。
（実施例２８）
２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例２２について記載されているように、２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１６５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から調製した。粗化合物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製し、濃縮し、次いで、酢酸エチル／５％メタノール溶液で溶離する順相シリカプラグに通すと、白色の固体として表題化合物（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、６７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (1 H, s), 7.09 - 7.24 (3 H, m), 3.67 (1 H, t, J=9.1 Hz),
3.40 - 3.47 (2 H, m), 3.28 - 3.34 (2 H, m), 2.24 - 2.35 (2 H, m), 2.11 (3 H,
s), 1.93 - 2.02 (2 H, m), 1.68 - 1.77 (5 H, m), 1.48 - 1.54 (2 H, m) m/z 420.2
(MH+).
２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
表題化合物は、２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩について記載されているように、３−クロロ−２−フルオロブロモベンゼン（２．８１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）から調製した。粗アミンをジエチルエーテルに溶かし、２Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物（１．４７ｇ、７６％）が得られた。m/z 254 (MH+).
（実施例２９）
２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１２について記載されているように、２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（５００ｍｇ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（４８０ｍｇ）から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、次いで、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物（３０７ｍｇ、４６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 7.42 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=7.3 Hz, 1
H), 7.21 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 3.43 - 3.49 (m, 2 H), 3.31 -
3.36 (m, 2 H), 2.27 - 2.35 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.90 - 1.99 (m, 2 H), 1.75
(s, 3 H), 1.71 - 1.75 (m, 2 H), 1.49 - 1.54 (m, 2 H). m/z 392 (MH+).
２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
表題化合物は、２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩について記載されているように、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（２．８１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）から調製した。粗アミンをジエチルエーテルに溶かし、２Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物（１．４２ｇ、６６％）が得られた。m/z 288 (MH+).
（実施例３０）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１２について記載されているように、２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（５５８ｍｇ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（４８０ｍｇ）から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、次いで、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物（３１４ｍｇ、４３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 7.73 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=7.0 Hz, 1
H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 3.74 - 3.85 (m, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 2 H), 3.31 -
3.36 (m, 2 H), 2.33 (t, J=10.3 Hz, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.94 - 2.01 (m, 2 H),
1.75 (s, 3 H), 1.72 - 1.77 (m, 2 H), 1.50 - 1.55 (m, 2 H). m/z 426 (MH+).
２−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５００ｍＬフラスコに、ジクロロメタン（６５ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．５０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．６０ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加しながら氷浴で冷却した。混合物を１時間にわたって室温にて撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、無色の油として表題化合物（２．５５ｇ、９０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.42
(m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.45-1.55 (m,
2H), 1.45 (s, 9H). m/z 450 (MH+).
（実施例３１）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３’−フルオロビフェニル−３−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 ＤＭＦ中の２−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの０．１Ｍ溶液（１ｍＬ）、ＤＭＦ中のＰｄ（ＰＰｈ３）４の０．０２５Ｍ溶液（０．２ｍＬ）、および炭酸ナトリウムの１Ｍ水溶液（０．３ｍＬ）を、バイアル中の（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１２５ｍｍｏｌ）に加えた（注：溶液を、添加に先立って窒素でパージした）。バイアルに蓋をし、１８時間にわたって１００℃まで加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の間で分配した。有機層をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。室温にて１時間後、溶媒を蒸発させた。アセトニトリル中の（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの０．１Ｍ溶液（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６０ｍｍｏｌ）を残渣に加えた。バイアルに蓋をし、室温にて４時間にわたって振盪させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、表題化合物（１３．３ｍｇ）が得られた。LCMS (Phenomenex Gemini C18 4.6×50 mm 5μm (0.04%ギ酸, 0.01% TFA / MeCN)) tR
= 2.22分; m/z 434.35 (MH+).
２−（３−クロロフェニル）−２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
表題化合物は、白色の固体（１．５３ｇ、６３％）として、２−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナンについて記載されているように、２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２２ｇ）から調製した。m/z 254 (MH+).
（実施例３２）
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１２について記載されているように、２−（３−クロロフェニル）−２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（５００ｍｇ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（４８０ｍｇ）から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、次いで、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物（４３３ｍｇ、６４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 4 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.32
- 3.38 (m, 2 H), 2.40 - 2.59 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H), 1.76 - 1.80 (m, 2 H),
1.75 (s, 3 H), 1.50 - 1.56 (m, 2 H). m/z 392 (MH+).
２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＴＨＦ中の２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（１３２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（２×）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、澄明な油として表題化合物（２４０ｍｇ、８６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (s, 1 H), 8.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1
H), 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 3.64 - 3.81 (m, 1 H), 3.39 - 3.50 (m, 2 H), 3.28 -
3.40 (m, 2 H), 2.20 - 2.40 (m, 4 H), 1.70 - 1.77 (m, 2 H), 1.64 - 1.70 (m, 2
H), 1.48 (s, 9 H). m/z 460 (MH+ + Na).
２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩の合成
２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶かした。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を２時間にわたって室温にて撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、メタノールと共に同時蒸発させると、澄明な油として表題化合物（３００ｍｇ）が得られた。この材料を、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d6) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 8.40
(s, 1 H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.85 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 3.75 - 3.89 (m, 1
H), 3.19 - 3.27 (m, 2 H), 3.10 - 3.19 (m, 2 H), 2.40 - 2.51 (m, 2 H), 2.30 -
2.40 (m, 2 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H). m/z 338 (MH+).
（実施例３３）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 ２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）と、続いて、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて３日にわたって撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（９５ｍｇ、４５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1
H), 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.64 (br. s., 1 H), 3.48 - 3.55 (m, 2 H), 3.39 -
3.46 (m, 2 H), 2.28 - 2.43 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 1.81 - 1.87
(m, 2 H), 1.76 - 1.81 (m, 2 H). m/z 476 (MH+).
（３−エチル−４−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの合成
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の５−アミノ−３−エチル−４−メチルイソオキサゾール（５．６３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ＃１５３４５８−３４−５）の溶液に、０℃にて、トリエチルアミン（６．５３ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）と、続いて、ＴＨＦ１００ｍＬ中のクロロギ酸フェニル（５．９１ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。１時間にわたって０℃にて撹拌した後、反応物を一晩にわたって室温まで温めた。反応物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（４．０ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (br. s., 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1
H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 2.58 (q, J=7.51 Hz, 2 H), 1.87 (s, 3 H), 1.17 (t,
J=7.51 Hz, 3H). m/z 279.2 (MNa+).
（実施例３４）
Ｎ−（３−エチル−４−メチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１２について記載されているように、２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（２００ｍｇ）および（３−エチル−４−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１８４ｍｇ）から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（２５８ｍｇ、９５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.50 Hz, 3 H) 1.48 - 1.56 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 5
H) 1.81- 1.91 (m, 2 H) 2.25 - 2.33 (m, 2 H) 2.56 (s, 1 H) 3.31 - 3.38 (m, 2 H)
3.40 - 3.49 (m, 2 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.29 (d, J=7.69
Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 9.01 (s, 1 H). m/z 計算値: 438.2004 実測値:438.2181 (MH+).
（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニルの合成
５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２．３７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃５２８３８−３９−８）を、０℃のＴＨＦ（３５．５ｍＬ）中のクロロギ酸フェニルに加えた。１時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過すると、白色の固体として表題化合物（６．１ｇ、定量的、純度約９０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (br. s., 1 H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 3
H), 2.41 (s, 3 H). m/z 220 (MH+).
（実施例３５）
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１２について記載されているように、２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（２９．０ｍｇ）および（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（２３．７ｍｇ）から調製した。反応物を窒素流下で濃縮し、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物（２．１５ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21
(m, 2 H), 3.53 - 3.65 (m, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.31 - 3.40 (m, 2 H),
2.38 (s, 3 H), 2.23 - 2.33 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.65 - 1.71 (m, 2
H), 1.48 - 1.53 (m, 2 H). m/z 411 (MH+).
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸の合成
２−シアノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（８８０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、４時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。エタノールを蒸発させ、水層を、６Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ１〜２）した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、白色の固体として表題化合物（１．６ｇ、９９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 3.27 - 3.34 (m, 2 H), 3.10 - 3.21 (m, 1
H), 2.12 (d, J=8.9 Hz, 4 H), 1.58 - 1.63 (m, 2 H), 1.52 - 1.58 (m, 2 H), 1.47
(s, 9 H). m/z 214 (MH+ マイナスt-Bu), 292
(MNa+).
２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温まで徐々に温め、一晩にわたって窒素下で撹拌した。反応混合物をブライン（３×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上で精製すると（６０％酢酸エチル／ヘプタン）、澄明な油として表題化合物（１５０ｍｇ、６５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d6) δ ppm 3.71 (s, 3 H), 3.47 -
3.61 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 2 H), 3.28 - 3.33 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 2.00
- 2.13 (m, 4 H), 1.62 - 1.69 (m, 2 H), 1.48-1.54 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
m/z 257 (MH+ - t-Bu).
２−アセチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶かし、０℃まで冷却した。ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、０．１６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩にわたって撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、追加の臭化メチルマグネシウム（０．３２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温めた。１時間にわたって室温にて反応物を撹拌した後、混合物を０℃までもう一度冷却し、臭化メチルマグネシウム（０．３２ｍＬ、０．９６ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。水層を、酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機層を水性飽和塩化アンモニウム、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上で精製すると（３５％酢酸エチル／ヘプタン）、澄明な油として表題化合物（１１０ｍｇ、８６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.33 - 3.39 (m, 2 H), 3.24 - 3.30 (m, 2 H), 3.13 - 3.24 (m, 1
H), 2.10 (s, 3 H), 2.00 (d, J=8.9 Hz, 4 H), 1.55 - 1.62 (m, 2 H), 1.41 - 1.48
(m, 11 H). m/z 212 (MH+ - t-Bu).
２−（ブロモアセチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ溶液２．５４ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３ｍＬに加え、−７８℃まで冷却した。この溶液に、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−アセチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１０分後、ＴＭＳＣｌ（０．６６ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温まで徐々に温めた。４５分後、反応混合物をエーテルと水性重炭酸ナトリウムの混合物に加えた。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、続いて、ＮａＨＣＯ３（２５３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＮＢＳ（５３２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０分にわたって０℃にて撹拌し、次いで、エーテルおよび水性ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を集め、水層を１×ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上で精製すると（１５％酢酸エチル／ヘプタン）、黄白色の固体として表題化合物（４００ｍｇ、３９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 2 H), 3.49-3.63 (m, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 2 H),
3.24-3.32 (m, 2 H), 2.06 (d, J=8.5 Hz, 4 H), 1.59-1.64 (m, 2 H), 1.42-1.52 (m,
11 H). m/z 292 (MH+-t-Bu).
２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩の合成
２−（ブロモアセチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かし、続いて、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド（９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃５３５１５−１７−６）を加えた。混合物を、約８時間にわたって８０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、２時間にわたってジクロロメタン（４ｍＬ）／ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を、メタノールと共に同時蒸発させると、オレンジ色の油として表題化合物（３４０ｍｇ）が得られ、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 - 8.24 (m, 2 H), 7.81 - 7.90 (m, 1 H), 7.75 (t, J=7.9 Hz,
1 H), 7.52 (s, 1 H), 3.61 - 3.75 (m, 1 H), 2.92 - 3.13 (m, 4 H), 2.30 (dd,
J=11.9, 9.2 Hz, 2 H), 2.08 (dd, J=11.9, 9.2 Hz, 2 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H),
1.71 - 1.80 (m, 2 H). m/z 353 (MH+)
（実施例３６）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 ２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩（３４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）と、続いて、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１３６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチルとブラインの間で分配した。酢酸エチルをブライン（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘプタン）により２回精製すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（１３０ｍｇ、４５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 8.12 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1
H), 7.57 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.61 - 3.79 (m, 1
H), 3.46 - 3.56 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 2.29 - 2.43 (m, 2 H), 2.12 -
2.25 (m, 5 H), 1.90 (s, 3 H), 1.78 - 1.87 (m, 2 H), 1.68 - 1.78 (m, 2 H).
m/z 491 (MH+).
（実施例３７）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例３６に記載されているように、２−（ブロモアセチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンカルボチオアミド（１３．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃７２５０５−２０−５）、および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２０．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から調製した。反応物を、窒素流下で濃縮し、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物（１３．２２ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (br. s., 1 H), 7.69 - 7.80 (m, 2 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H),
7.45 (s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 3.62 - 3.74 (m, 1 H), 3.30 - 3.47 (m, 4
H), 2.22 - 2.31 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.01 - 2.10 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H),
1.64 - 1.71 (m, 2 H), 1.53 - 1.63 (m, 2 H) m/z 441.2 (MH+).
２−カルバモイル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、０℃まで冷却した。この溶液に、ＨＡＴＵ（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と、続いて、ＤＩＥＡ（０．９７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、メタノール中７Ｎアンモニアの溶液（０．５８ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をブラインと、続いて、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、黄白色の固体として表題化合物（１．１ｇ、１１０％）が得られた。m/z 290.9 (MH+).
２−（アミノカルボノチオイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−カルバモイル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かし、６５℃にて撹拌した。９０分後、反応混合物を冷却し、トルエンを、反応中に形成された固体からデカントした。固体をトルエンで４回洗浄し、合わせたトルエンを濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上で精製すると、表題化合物が得られた。反応中の保護基の脱落に起因するアミンに対応する、反応中に沈殿した材料を、下記のように再保護した。この材料を無水ＴＨＦ２０ｍＬに溶かした。この溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８１０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩にわたって室温にて撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、１５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上で精製し、最初のバッチと混ぜ合わせると、黄白色の固体として表題化合物（３００ｍｇ、２８．３％）が得られた。m/z 229 (MH+マイナスt-Bu).
（実施例３８）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 ２−（アミノカルボノチオイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノンをエタノールに溶かし、８０℃まで加熱した。３時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させると、粗２−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナンが得られた。残渣をアセトニトリルに溶かし、続いて、ＤＩＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏＬ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（３４．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物（８．２１ｍｇ、１３．７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (br. s., 1 H), 8.03 - 8.09 (m, 3 H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2
H), 3.86 - 3.99 (m, 1 H), 3.41 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 3.29 - 3.35 (m, 2 H), 2.32 -
2.44 (m, 2 H), 2.03 - 2.14 (m, 5 H), 1.72 (s, 3 H), 1.64 - 1.71 (m, 2 H), 1.50
- 1.60 (m, 2 H) m/z 507.2 (MH+).
（実施例３９）
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例４０について記載されているように、２−ブロモ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ＃１３７５０４−８６−０）、および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルから調製すると、表題化合物（８．９６ｍｇ）が得られた。LCMS (Phenomenex Gemini C18 4.6×50 mm 5μm (0.04%ギ酸, 0.01% TFA / MeCN)) tR
2.11分; m/z 392.55 (MH+).
（実施例４０）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 無水イソプロパノール中の２−ブロモ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの０．４Ｍストック溶液（０．５ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール中のトランス２−アミノシクロヘキサノールの０．０２４Ｍストック溶液（０．５ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０６当量）を、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（０．４００ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化ニッケル（０．０１２ｍｍｏｌ、０．０６当量）、および｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（０．４００ｍｍｏｌ、２当量；ＣＡＳ＃８７１１２５−８２−５）を含有するバイアルに加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をし、一晩にわたって７０℃にて振盪させた。反応混合物を真空下で濃縮すると、粗カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル誘導体が得られた。残渣をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．８ｍＬ）で処理した。２時間にわたって振盪させた後、反応混合物を真空下で濃縮すると、粗アミン塩酸塩誘導体が得られた。粗アミン塩酸塩残渣をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶かし、２つの別々のバイアルに分けた（各々１．０ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）。バイアルのうちの１つの中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１０当量）と、続いて、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの溶液（アセトニトリル中０．１２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。室温にて一晩にわたって振盪させた後、反応物を真空下で濃縮し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中で希釈し、セライトに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、表題化合物（８．５ｍｇ）が得られた。LCMS (Phenomenex Gemini C18 4.6×50 mm 5μm (0.04%ギ酸, 0.01% TFA / MeCN)) tR
2.23分; m/z 464.45 (MH+).
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のジイソプロピルアミド（０．３５８ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（０．９２０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分にわたって撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を、この温度にてさらに２時間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．１５７ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、室温まで徐々に温めた。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、ジアルキル化誘導体および未反応出発材料と一緒に表題化合物の１：１：１混合物が得られた。粗混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。臭化３−クロロ−４−フルオロフェニルマグネシウム（０．６１６ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を室温にて１時間にわたって撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、油として表題化合物（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、７％）が得られた。
（実施例４１）
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、トリエチルシラン（０．０５２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．０１９ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．０２９ｍＬ、０．３９ｍＬ）を加え、溶液を室温にて１時間にわたって撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗アミンをアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、得られた溶液を室温にて１時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、立体異性体の混合物として表題化合物（５．９ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (1 H, br. s.), 7.35 - 7.45 (1 H, m), 7.26 - 7.35 (1 H, m),
7.11 - 7.26 (1 H, m), 3.87 - 4.07 (1 H, m), 3.69 - 3.85 (1 H, m), 2.77 - 3.08
(2 H, m), 2.50 - 2.54 (1 H, m), 2.05 - 2.14 (3 H, m), 1.87 (2 H, s), 1.61 -
1.77 (4 H, m), 1.31 - 1.55 (3 H, m), 0.89 - 1.04 (2 H, m). m/z 406.2 (MH+).
３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
高圧力容器に、メタノール（６０ｍＬ）に溶かした１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン（６．０ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）を加えた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．３７ｇ、３８．４０ｍｍｏｌ）を、水酸化パラジウム（８２９ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）と一緒に加え、反応物を、５５ｐｓｉ水素雰囲気下で一晩にわたって室温にて撹拌した。反応物を、セライトに通して真空濾過し、濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、無色の油として表題化合物（６．０１ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ、９５％）が得られた。
３−メチル−４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１３．７０ｇ、３８．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１７．７ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を３０分にわたって撹拌した。この時点で、３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２９ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、無色の油として表題化合物（５．２０ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ、８３％）が得られた。
５−メチル−２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ジエチルエーテル（１８０ｍＬ）中の亜鉛−銅カップル（２５．１０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の塩化トリクロロアセチル（１７．３ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）の溶液を極めてゆっくりと滴下添加し、混合物を３時間にわたって撹拌した。反応物を、氷と飽和重炭酸カリウムの混合物（約１０００ｍＬ）の注意深い添加によりクエンチした。混合物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）でケーキを洗浄した。濾液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗材料を、メタノール中の飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に溶かし、続いて、Ｚｎ（１５．２０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温にて６時間にわたって撹拌した。この時点で、反応物をセライトに通して濾過し、濃縮し、粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（５．４６ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ、７６％）が得られた。
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナンの合成
表題化合物は、２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩について記載されているように、臭化３−クロロ−４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液；Ａｌｄｒｉｃｈ）および５−メチル−２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ）から調製した。粗表題化合物が油として得られ（８００ｍｇ）、塩酸塩には変換しなかった。
（実施例４２）
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−５−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１２について記載されているように、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン（８００ｍｇ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（６９４ｍｇ）から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、立体異性体の混合物として表題化合物（６５０ｍｇ、５４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (1 H, br. s.), 7.33 - 7.44 (1 H, m), 7.29 (1 H, t, J=8.9
Hz), 7.14 - 7.25 (1 H, m), 3.26 (2 H, br. s.), 3.14 (2 H, br. s.), 2.48 (3 H,
br. s.), 2.37 (2 H, d, J=9.3 Hz), 2.08 (3 H, s), 1.52 - 1.74 (6 H, m), 0.96 (2
H, d, J=7.0 Hz), 0.79 (1 H, d, J=7.0 Hz). m/z 406.2 (MH+).
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−５−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの立体異性体（メタノール２２ｍＬ中６５０ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ；３０％イソプロパノール／ＣＯ２；１ｍｌ／注入）上のキラルＳＦＣにより分離すると、下記の４つの異性体が得られた。
（実施例４２ａ）
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−５−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド（異性体１）。第一溶離ピーク、１１７ｍｇ、ｔＲ＝３．０４分（４．６×１５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、３ｍＬ／分にて５０％イソプロパノール／ＣＯ２）。
（実施例４２ｂ）
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−５−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド（異性体２）。第二溶離ピーク、７１ｍｇ、ｔＲ＝３．６８分（４．６×１５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、３ｍＬ／分にて５０％イソプロパノール／ＣＯ２）。
（実施例４２ｃ）
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−５−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド（異性体３）。第三溶離ピーク、１００ｍｇ、ｔＲ＝４．４５分（４．６×１５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、３ｍＬ／分にて５０％イソプロパノール／ＣＯ２）。
（実施例４２ｄ）
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−５−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド（異性体４）。第四溶離ピーク、４５ｍｇ、ｔＲ＝５．９７分（４．６×１５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、３ｍＬ／分にて５０％イソプロパノール／ＣＯ２）。
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３５．７ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。混合物を１５分にわたって室温まで温め、次いで、ヨードメタン（０．０５５５ｍＬ、０．８９２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を一晩にわたって室温にて撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、澄明な油として粗２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０７ｍｇ）が得られた。粗油をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、１時間にわたって室温にて４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理した。反応物を濃縮し、真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（２６８ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 284 (MH+).
（実施例４３）
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−メトキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１２について記載されているように、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（２５．３ｍｇ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２２．１ｍｇ）から調製した。粗反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物（２０ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 7.53 (dd, J=7.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 2
H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 3.27 - 3.33 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.17 - 2.33 (m,
4 H), 2.12 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.63 - 1.69 (m, 2 H), 1.35 - 1.41 (m, 2
H). m/z 422 (MH+).
（実施例４４）
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 ジクロロメタン（０．４ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって室温にて４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．１５ｍＬ）で処理した。混合物を窒素流下で濃縮すると、粗アミンが得られた。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のアミンと（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２５．３ｍｇ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．１１１ｍＬ）で処理し、室温にて１．５時間にわたって撹拌した。反応物を窒素流下で濃縮し、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物（２５ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 7.56 (dd, J=7.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1
H), 7.38 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 5.63 (br. s., 1 H), 3.38 - 3.43 (m, 2 H), 3.29 -
3.34 (m, 2 H), 2.29 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.10 - 2.17 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H),
1.76 - 1.81 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.45 - 1.50 (m, 2 H). m/z 408 (MH+).
２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルの合成
表題化合物は、２−（３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルについて記載されているように、２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナンＨＣｌ（３．３２ｇ）から調製した。反応懸濁液を、酢酸エチルと１／２飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（４．２６ｇ、９２％）が得られた。m/z 451 (MH+).
（実施例４５）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 １−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンのナトリウム塩の０．５Ｍ溶液を、ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（９９１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃５４２２−４４−６）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４１０ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えることにより調製した。懸濁液を１０分にわたって室温にて撹拌した。１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンのナトリウム塩の０．５Ｍ溶液４．５ｍＬ（２．２２ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニル（５００ｍｇ）に加え、一晩にわたって室温にて撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、１／２飽和重炭酸ナトリウム、１／２飽和炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。生成物を、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として表題化合物（２８０ｍｇ、６０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1 H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1
H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.47 - 3.54 (m,
2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 2.27 - 2.37 (m, 2 H), 1.85 - 1.94 (m, 2 H), 1.72 -
1.78 (m, 2 H), 1.54 - 1.61 (m, 2 H). m/z 411 (MH+).
２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルの合成
表題化合物は、２−（３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルについて記載されているように、２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナンＨＣｌ（５００ｍｇ）から調製した。反応懸濁液を、酢酸エチルと１／２飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２５％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（４６９ｍｇ、６５％）が得られた。m/z 419 (MH+).
（実施例４６）
２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例４５に記載されているように、２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニル（４５９ｍｇ）から調製した。クロマトグラフにかけた生成物を、沸騰した酢酸エチルに懸濁し、室温まで冷却し、濾過すると、白色の固体として表題化合物（２９７ｍｇ、７２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (br. s., 1 H), 7.42 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=7.3 Hz,
1 H), 7.21 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.47 - 3.55
(m, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 2.33 (t, J=10.3 Hz, 2 H), 1.91 - 2.00 (m, 2 H),
1.74 - 1.81 (m, 2 H), 1.52 - 1.59 (m, 2 H). m/z 379 (MH+).
２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルの合成
表題化合物は、２−（３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルについて記載されているように、２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（５５８ｍｇ）から調製した。反応懸濁液を、酢酸エチルと１／２飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２５％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、灰色がかった白色の蝋状の固体として表題化合物（５０７ｍｇ、６５％）が得られた。m/z 453 (MH+).
（実施例４７）
２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例４５に記載されているように、２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニル（４９６ｍｇ）から調製した。クロマトグラフにかけた生成物を、沸騰した酢酸エチルに懸濁し、室温まで冷却し、濾過すると、白色の固体として表題化合物（３２６ｍｇ、７２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (br. s., 1 H), 7.74 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=7.0 Hz,
1 H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 3.49 - 3.55
(m, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 2.35 (d, J=9.5 Hz, 2 H), 1.99 (t, J=11.0 Hz, 2
H), 1.74 - 1.81 (m, 2 H), 1.53 - 1.61 (m, 2 H). m/z 413 (MH+).
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルの合成
表題化合物は、２−（３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルについて記載されているように、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（２．１０ｇ）から調製した。反応懸濁液を、酢酸エチルと１／２飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（１．１８ｇ、３４％）が得られた。m/z 419 (MH+).
（実施例４８）
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例４５に記載されているように、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニル（５１０ｍｇ）から調製した。クロマトグラフにかけた生成物を、沸騰した酢酸エチルに懸濁し、室温まで冷却し、濾過すると、白色の固体として表題化合物（２８７ｍｇ、６２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (br. s., 1 H), 7.45 (dd, J=7.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.34 (t,
J=8.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 3.47
- 3.53 (m, 2 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 2.25 - 2.33 (m, 2 H), 1.84 - 1.91 (m, 2
H), 1.70 - 1.76 (m, 2 H), 1.54 - 1.60 (m, 2 H). m/z 379 (MH+).
２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルの合成
２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（４ｍＬ）に溶かし、続いて、ＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。クロロ炭酸４−ニトロフェニル（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、室温にて滴下添加した。混合物を一晩にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、ジオキサン（約３ｍＬ）に再び溶かし、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えた。一晩にわたって撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上で精製すると（２０％酢酸エチル／ヘプタン）、半固体として表題化合物（１７０ｍｇ、７６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.22 - 8.30 (m, 2 H),
7.89 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.72 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 3.74 -
3.86 (m, 1 H), 3.48 - 3.74 (m, 4 H), 2.28 - 2.48 (m, 4 H), 1.77 - 1.94 (m, 4
H). m/z 503 (MH+).
（実施例４９）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 １−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（６７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ２ｍＬに溶かした。この溶液に、ＮａＨ（２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１５分後、この溶液を、ＤＭＡ（１ｍＬ）中の２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニル（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温にて一晩にわたって撹拌した。１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンのナトリウム（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン６７ｍｇ；ＮａＨ２７ｍｇ）の追加２当量を反応混合物に加え、２時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製した（１％メタノール／酢酸エチルまで極性を高める６０％酢酸エチル／ヘプタン）。精製した材料を、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（３０ｍｇ、１９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 1 H), 8.11 (d, J=7.9
Hz, 1 H), 7.90 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.49
(d, J=10.2 Hz, 2 H), 3.40 (d, J=10.6 Hz, 2 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H), 2.13 -
2.23 (m, 2 H), 1.70 - 1.79 (m, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H). m/z 463 (MH+).
２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルの合成
表題化合物は、２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートについて記載されているのと同じ方法で２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩（２４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（７１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製した。粗化合物を、シリカゲル上で精製すると（１５％酢酸エチル／ヘプタン）、白色の固体として表題化合物（１１０ｍｇ、６６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (t, J=9.4 Hz, 4 H), 7.64 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.44 (d,
J=8.5 Hz, 2 H), 3.72 - 3.85 (m, 1 H), 3.36 - 3.66 (m, 4 H), 2.30 - 2.40 (m, 2
H), 2.13 - 2.22 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 1.62 - 1.74 (m, 2 H). m/z
519 (MH+).
（実施例５０）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例４９について記載されているのと同じ方法で、２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（４７．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、シリカゲル上で精製し（６０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）、次いで、ジエチルエーテルと共にトリチュレートすると、黄褐色の固体として表題化合物（２５ｍｇ、２７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.11 (d, J=7.9 Hz, 1
H), 7.90 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.49 (d,
J=10.2 Hz, 2 H), 3.40 (d, J=10.6 Hz, 2 H), 2.27 - 2.40 (m, 2 H), 2.12 - 2.23
(m, 2 H), 1.71 - 1.80 (m, 2 H), 1.59 - 1.68 (m, 2 H). m/z 479 (MH+).
（実施例５１）
Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１６に記載されているように、ＤＭＡ中の２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルの０．１６Ｍ溶液（０．５ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）および５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３１．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１６７３−４５−６）から調製した。粗残渣を、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物（２．３ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 - 7.78 (m, 3 H), 7.42 - 7.60 (m, 4 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30
(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 3.51 - 3.65 (m, 3 H), 3.41 - 3.46 (m,
2 H), 1.80 - 1.87 (m, 2 H), 1.60 - 1.64 (m, 2 H), 1.41 - 1.46 (m, 2 H).
m/z 507 (MH+).
（実施例５２）
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例１６に記載されているように、ＤＭＡ中の２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルの０．１６Ｍ溶液（０．５ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）および１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１８．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃６５２５８−５３−９）から調製した。粗残渣を、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物（３．９５ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.80 (br. s., 1 H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.31 (d,
J=7.3 Hz, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 4.14 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.55 - 3.67 (m,
1 H), 3.47 - 3.52 (m, 2 H), 3.37 - 3.40 (m, 2 H), 2.27 - 2.35 (m, 2 H), 1.85 -
1.92 (m, 2 H), 1.70 - 1.76 (m, 2 H), 1.52 - 1.59 (m, 2 H), 1.40 (t, J=7.3 Hz, 3
H). m/z 425 (MH+).
（実施例５３）
２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 ２−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）、および飽和重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）に溶かし、室温にて１０分にわたって撹拌した。ジオキサン（１ｍＬ）中のクロロギ酸ニトロフェニル（１７４ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下添加し、反応物を２時間にわたって室温にて撹拌した。次いで、反応物を水（２ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。別のバイアルで、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１６１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（６８．１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分にわたって撹拌し、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の粗ニトロフェニル生成物（３８０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を、１時間にわたって撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。反応物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色の油として表題化合物が得られた（１２０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、３４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.94 (1 H, br. s.), 7.54 - 7.60 (1 H, m), 7.48 - 7.54 (1
H, m), 7.34 - 7.42 (2 H, m), 3.78 (3 H, s), 3.44 - 3.52 (2 H, m), 3.35 - 3.41
(2 H, m), 1.74 - 1.82 (2 H, m), 1.51 - 1.59 (2 H, m). m/z 429.15 (MH+).
２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルの合成
２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。９０分にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を蒸発させると、２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩（３８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）が得られ、ジオキサン（１０ｍＬ）に再び溶かした。この溶液に飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加えた。５分にわたって撹拌した後、クロロギ酸パラ−ニトロフェニルの溶液を、ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液として滴下添加した。明るい黄色の懸濁液を、２時間にわたって室温にて撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１／２飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上で精製すると、黄白色の油として表題化合物（２５０ｍｇ、７３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.91 (dd,
J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.13 (d,
J=7.5 Hz, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 3 H), 3.42-3.73 (m, 5 H), 2.38 (t, J=10.1 Hz, 2
H), 2.00 (t, J=10.6 Hz, 2 H), 1.80-1.89 (m, 2 H), 1.61-1.70 (m, 2 H) m/z 527.7
(MH+).
（実施例５４）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 １−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かした。この溶液に、６０％ＮａＨ（２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分にわたって室温にて撹拌した後、この溶液を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中の２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−ニトロフェニルの溶液に加えた。窒素下で４日にわたって室温にて撹拌した後、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の追加ナトリウム１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、５％メタノール／酢酸エチルまで極性を高める８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上で精製した。材料を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でもう１回精製すると、オレンジ色の半固体として表題化合物（４５ｍｇ、１９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.59 (s, 1 H), 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=8.5, 2.7
Hz, 1 H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.91 - 7.07 (m, 3
H), 3.97 (s, 3 H), 3.66 - 3.78 (m, 2 H), 3.52 - 3.64 (m, 3 H), 2.29 - 2.41 (m,
2 H), 1.91 - 2.03 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 2 H). m/z
487.8 (MH+).
（実施例５５）
２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例５３について記載されているように、２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩および１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンから調製した。粗残渣を、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物（４ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 - 7.27 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.63 - 3.73 (m, 1
H), 3.48 - 3.54 (m, 2 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 2.31 (t, J=10.3 Hz, 2 H), 1.94
- 2.04 (m, 2 H), 1.70 - 1.77 (m, 2 H), 1.51 - 1.58 (m, 2 H). m/z 407 (MH+).
（実施例５６）
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2012507500
 表題化合物は、実施例５３について記載されているように、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩および１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンから調製した。粗残渣を、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物（６．７ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.11 - 7.31 (m, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.47
- 3.54 (m, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 2 H), 2.27 - 2.35 (m, 2 H), 1.90 - 1.99 (m, 2
H), 1.70 - 1.78 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 2 H). m/z 363 (MH+).
上の実施例に記載されている化合物の生物学的活性を、下記のアッセイを使用して決定した。
ＦＡＡＨアッセイ
ＦＡＡＨアッセイは、Ｍｉｌｅｎｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８、１０５、１２８２０〜１２８２４により記載されているものと同様の方法で、ウェル当たり５０μｌの総体積で３８４ウェル透明ポリスチレンプレート（Ｅｖｅｒｇｒｅｅｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で行った。すべてのパーセントは、体積による。初めに、化合物の段階希釈液を１００％ＤＭＳＯ中で調製し、次いで、ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ中に２倍希釈して５０％ＤＭＳＯを得た。各ウェルに、１〜４ｎＭ ＦＡＡＨ、５０ｍＭ ＮａＰｉ、ｐＨ７．４、３ｍＭα−ケトグルタレート、０．１５ｍＭ ＮＡＤＨ、７．５Ｕ／ｍｌグルタミン酸デヒドロゲナーゼ、２ｍＭ ＡＤＰ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、および０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（各構成成分について示されている濃度は、アッセイにおける最終濃度である）を含有する反応混合物（４０μｌ）を入れる。この混合物に、５０％ＤＭＳＯ中の様々な濃度の実施例１〜５６の化合物５μｌ（または、対照用の５０％ＤＭＳＯ５μｌ）を添加する。その直後に、７５％ＥｔＯＨ／２５％ＤＭＳＯに溶かしたオレアミド（５００μＭ）５μｌを加え、反応混合物を１．５分にわたって混ぜる。アッセイにおけるＤＭＳＯおよびＥｔＯＨの最終濃度は、各々７．５％であった。反応物を３０℃にてインキュベートし、３４０ｎｍにおける吸光度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ３８４ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して３０秒間隔で読み取り値を取得しながら９０分間にわたって集めた。アッセイにおいて使用されるヒトＦＡＡＨおよびラットＦＡＡＨは、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．において形質転換された大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞を使用して特許出願ＷＯ２００６／０６７６１３に記載されているように調製した。酵素の純度は、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動と、続く、クーマシーブルー染色による分析に基づいて９８％を超えていた。
速度論的データ解析
反応進行曲線を、ＦＡＡＨ酵素を含有しない対照反応から得られた各時点における吸光度を差し引くことによりＮＡＤＨの非酵素的酸化について補正した。時間の関数としての酵素活性の消失は、単一指数減衰についての下記数式（１）により十分に説明され、
（１） Ａｔ＝Ａ０＋Ｃ＊ｅ（−ｋｏｂｓ＊ｔ）
ここで、Ａｔは、時間ｔにおける吸光度を表し、Ａ０は、時間ゼロにおける吸光度を表し、Ｃは、定数を表す。観測された酵素不活化速度（ｋｏｂｓ）は、サードパーティーのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌプラグイン、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を使用して単一指数減衰についての式に補正された吸光度をフィットさせることにより非線形反応進行曲線から決定した。ｋｏｂｓ対阻害剤濃度のセカンダリープロットを、進行曲線から得られるｋｏｂｓ値から調製した。ｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ（Ｍ−１ｓ−１）として表される酵素不活化についての二次速度は、［Ｉ］≪Ｋｉである下記式（２）で定義されるようなＫｏｂｓ対阻害剤濃度のセカンダリープロットの線形回帰分析の勾配から算出した。
Figure 2012507500
アッセイにおける基質の濃度は、５０μＭのオレアミドについてのＫｍに等しいとした。したがって、報告されるｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ値は、得られる勾配に２という因数を乗じることにより得られる（すなわち、勾配＝ｋｉｎａｃｔ／（Ｋｉ ＊２）。
下記の表１は、ｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ（Ｍ−１ｓ−１）の比として実施例１〜５６についてのヒトＦＡＡＨ（ｈＦＡＡＨ）およびラットＦＡＡＨ（ｒＦＡＡＨ）酵素阻害値を列挙している。
Figure 2012507500
インビボ完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）有効性アッセイ
ＣＦＡ有効性アッセイに関する追加情報については、Ｊａｙａｍａｎｎｅら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６、１４７、２８１〜２８８を参照されたい。実験は、成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００ｇ〜２５０ｇ）で行った。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（ＳＩＧＭＡ Ｆ５８８１）１５０μＬの足底内注射によりラットの左後肢において炎症を誘導した。ＣＦＡ注射は、注射後少なくとも２週にわたって持続する局所炎症、肢腫脹、および疼痛を直ちに誘導する。Ｄｉｘｏｎ Ｕｐ ａｎｄ Ｄｏｗｎ Ｍｅｔｈｏｄ（Ｗ．Ｊ．Ｄｉｘｏｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９８０、２０；４４１〜４６２）により説明されているように注射後４日目に一連のＶｏｎ Ｆｒｅｙ Ｈａｉｒｓを使用してベースラインの肢逃避閾値（ｐａｗ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）（ＰＷＴ）を測定し、異痛の抑制率を決定した。次いで、９グラム以下の疼痛基準を示す動物を試験に参加させた。試験化合物は、投与ビヒクル５％Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＳＩＧＭＡ Ｄ１３７５１０）および９５％（水中４０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）（ＳＩＧＭＡ Ｈ１０７）と共に経口で３ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の濃度にて投与した。用量投与後、ＰＷＴ閾値を、投与後４時間で再び評価した。このアッセイにおいて使用されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｈａｒｌａｎ、８５２０ Ａｌｌｉｓｏｎ Ｐｉｎｔｅ Ｂｌｖｄ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、４６２５０、Ｕ．Ｓ．Ａ．から購入した。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、Ｕ．Ｓ．Ａ．においてＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙファームにより初めて生産された非近交系のアルビノラットである。
データ解析
異痛の抑制率は、式
Figure 2012507500
 により決定した。
ΔＰＷＴ測定値を各処置群について平均し、群間の統計比較は、ＡＮＯＶＡおよびダネットの両側検定を使用して行った。ビヒクル群と比較した場合に抑制率を有意に増加させた試験化合物（ｐ＜０．０５ ＡＮＯＶＡ／ダネット）を有効であると判定した。下の表２は、アッセイされた実施例についてのＣＦＡ有効性を列挙している。
Figure 2012507500

Claims (14)

  1. 式Ｉ
    Figure 2012507500
     の化合物、または薬学的に許容できるその塩
    （式中、
    Ａｒ１は、
    Figure 2012507500
     ｆ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
    ｇ）ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン（ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンは、１〜３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい）
    から選択され、
    Ａｒ２は、
    ａ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいフェニル（フェニルは、式−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｒ９の置換基により置換されていてもよい）、
    ｂ）式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９の置換基により置換されている、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾール、
    ｃ）式
    Figure 2012507500
     のヘテロ環（Ｘは、ＣＨ２またはＯであり、Ｗは、（ＣＨ２）ｍまたはＣＦ２である）、
    ｄ）１〜３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニル
    から選択され、
    Ａｒ１が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンである場合、Ａｒ２は、−Ｏ−Ｒ９により置換されているフェニル環でなければならず、
    Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｆ、またはＣＨ３から独立して選択され、
    Ｒ３は、水素、ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、またはＦであり、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ９、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９であり、
    Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｒ９は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールから選択され（Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ）、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、
    ｍは、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｐは、１または２である）。
  2. Ａｒ１が、
    Figure 2012507500
     から選択され、
    Ａｒ２が、
    ａ）１〜３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ）、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環（フェニル環はまた、式−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ９、または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒ９の基により置換されていてもよい）、
    ｂ）式−Ｒ９の基により置換されているチアゾールまたはオキサジアゾール環、
    ｃ）２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール
    から選択され、
    Ｒ１およびＲ２が、水素、またはＣＨ３から独立して選択され、
    Ｒ３が、水素またはＦであり、
    Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ５が、メチルであり、
    Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ９が、フェニル、ピリジン、またはピリミジンである（Ｒ９環は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ）、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい）、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  3. Ａｒ２が、
    ａ）Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、またはＯＣＦ３から選択される１〜３個の基により置換されていてもよいフェニル環（フェニル環は、式−Ｏ−Ｒ９または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９の基により置換されていてもよい）、
    ｂ）式−Ｒ９の基により置換されているチアゾールまたはオキサジアゾール
    から選択され、
    Ｒ１およびＲ２が、水素であり、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、メチルであり、
    Ａｒ２がフェニルである場合、Ｒ９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいピリジンまたはピリミジンであり、Ａｒ２がチアゾールまたはオキサジアゾールである場合、Ｒ９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、
    請求項２に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  4. Ｎ−ピリダジン−３−イル−２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−｛３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリダジン−３−イル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリダジン−３−イル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（６−フェニル−１，２，４，５−テトラジン−３−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−エチルフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−｛３−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［３−（２−フェノキシエトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−｛３−［２−（２−クロロフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（３’−フルオロビフェニル−３−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−エチル−４−メチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−５−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−メトキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；または
    ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの群から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  5. Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；または
    ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの群から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  6. 対象において疼痛を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
  7. 対象において関節リウマチを治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
  8. 治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  9. ＦＡＡＨ阻害剤による治療が適応とされる状態を治療するための医薬品の製造における請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
  10. ＦＡＡＨ阻害剤による治療が適応とされる状態の治療において使用するための請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  11. 状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項９に記載の使用。
  12. 状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項１０に記載の化合物または塩。
  13. ＦＡＡＨ阻害剤による治療が適応とされる状態を治療するための請求項８に記載の医薬組成物。
  14. 状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
JP2011533860A 2008-10-30 2009-10-16 脂肪酸アミド加水分解酵素の調節因子としての７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド化合物 Withdrawn JP2012507500A (ja)

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