CN109265471A - Fxr受体激动剂 - Google Patents

Fxr受体激动剂 Download PDF

Info

Publication number
CN109265471A
CN109265471A CN201710521199.6A CN201710521199A CN109265471A CN 109265471 A CN109265471 A CN 109265471A CN 201710521199 A CN201710521199 A CN 201710521199A CN 109265471 A CN109265471 A CN 109265471A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
base
amino
atom
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710521199.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109265471B (zh
Inventor
方文奎
陈博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xuanzhu Beijing Pharm Co Ltd
Original Assignee
Hainan Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hainan Xuanzhu Pharma Co Ltd filed Critical Hainan Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority to CN201710521199.6A priority Critical patent/CN109265471B/zh
Publication of CN109265471A publication Critical patent/CN109265471A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109265471B publication Critical patent/CN109265471B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Abstract

本发明公开了一种FXR受体激动剂。本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，R1、R2、R3、M、L、L1、W、A、B、Q、m、n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂及在用于制备治疗和/或预防由FXR受体介导的非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病的药物中的应用。

Description

FXR受体激动剂
技术领域
本发明涉及FXR受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体，含有这些化合物的药物制剂，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体在制备治疗和/ 或预防由FXR受体介导的非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病的药物中的用途。
背景技术
FXR受体(法尼醇X受体)属于配体激活转录因子核受体家族成员，具有典型的核受体结构，即氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD)、羧基末端配体结合区(LBD)、氨基末端配体非依赖性转录激活功能区(AF1)、羧基末端配体依赖性转录激活功能区(AF2)和脚链区。FXR可与视黄醇类X受体(RXR)形成异二聚体，当配体与FXR的LBD区域结合后， FXR构象可发生改变，DNA的结合区结合到靶基因启动子的FXR反应元件(IR-1)上面，释放辅抑制因子(如NCOR)，招募了辅激活因子，从而发挥转录调控作用。
FXR在多个器官组织中均有表达，包括脂肪组织、肝脏、胃肠道、肾脏等，其中肝脏中表达量最为丰富。FXR信号通路，可直接或间接调节多个下游基因的表达，如BSEP、SHP、CYP7A1、FGFR4、OSTα/β、SREBP-1C等基因，进而调节多种代谢途径，如：甘油三酯、胆固醇、血糖及能量稳定性代谢胆酸的代谢，具有治疗癌症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、代谢紊乱、炎症等疾病的功能。通过抑制胆酸的合成、结合及转运，调节其代谢，是体内胆酸平衡的主要调节者。
部分天然胆酸类化合物可激动FXR受体，如鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)及牛磺酸和这些胆酸的甘氨酸结合物。除去天然的化合物，目前国际上研发的FXR激动剂可主要分为两大类，一类是甾体类，以Intercept公司的奥贝胆酸为代表(obeticholic acid，OCA)，奥贝胆酸于2016年5月份批准原发性胆管性肝硬化适应症，针对非酒精性脂肪肝炎适应症，处于临床III期，该类产品在临床研发期间有皮肤瘙痒等不良反应；另一类是新型分子实体，早期研发的化合物如GW4604(WO2000/037077)，虽然其具有较强的激动活性，但其对光不稳定且生物利用度较低。另外，Phenex公司研发的PX-104(WO2011020615A1)已转让给Gilead公司，目前处于临床II期研究阶段。
另有Gilead公司研发的GS-9674和Novartis研发的LJN-452均处于临床II期，适应症为原发性胆管性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝炎，结构未知。
目前依然希望能够开发出高效、低毒、且稳定性较好的新型FXR受体激动剂。
发明内容
本发明提供具有新型分子结构的化合物，其可有效激动FXR受体，提升BSEP及SHP基因表达水平，同时有效抑制CYP7A1基因的表达。另外，为了达到更好的治疗效果，更好的满足市场需求，还希望能够提供高效、低毒、且稳定性较好的FXR受体激动剂。
具体而言，本发明的目的在于提供一种新型结构的FXR受体激动剂，其具有很好的药效，为FXR受体激动剂用于治疗非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化、原发性胆管性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤提供了可能性。
本发明的其他目的在于提供上述FXR受体激动剂的制备方法。
本发明的另一目的在于提供含有上述FXR受体激动剂的药物组合物和制剂。
本发明的再一目的在于提供上述FXR受体激动剂在制备用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明人为了实现上述目的，持续悉心研究，结果发现下述通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体可有效激动FXR受体，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及下述技术方案：
方案1、通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
每个R1独立的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、 C1-6烷基磺酰氧基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
R2选自3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C1-6烷基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、 C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、羧基氧基C1-6烷基、羧基氨基C1-6烷基或氨基羰基C1-6烷基；
W选自任选被一个或多个R4取代的9元桥环基，所述的桥环基上的碳原子任选被N、NH、O、S、SO、SO2或CO替换；
每个R4独立的选自羟基、氨基、羧基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
环A、环B分别独立的选自6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基或3-8元环烷基；
L选自不存在、C1-6亚烷基、3-8元环烷基或3-8元杂环基，所述的C1-6亚烷基中的任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述杂原子或基团独立的选自N、NH、O、S、CO、SO 或SO2；
L1选自C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基中的任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述杂原子或基团独立选自NH、O、S、SO、SO2或CO；
M选自NR5、O、S、SO、SO2或CO；R5选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Q选自NH、O、S或-O-R6-；R6选自任选被1-2个p取代的6-10元芳基、5-12元杂芳基；每个p独立的选自羟基、氨基、羧基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
m选自0-4的整数；
n选自0-4的整数。
方案2、如方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
每个R1独立的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基或羧基；
R2选自3-6元环烷基、3-6元环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基或3-6元杂环基C1-6烷基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、羧基氧基C1-6烷基、羧基氨基C1-6烷基或氨基羰基C1-6烷基；
W任选选自被一个或多个R4取代且至少含1个N原子的9元桥杂环基，所述的桥杂环基上的碳原子任选被N、NH、O、S、SO或SO2替换；
每个R4独立的选自羟基、氨基、羧基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
环A、环B选自6-10元芳基、5-12元杂芳基或3-12元杂环基；
L选自不存在、C1-4亚烷基、3-6元环烷基或3-6元杂环基，所述的C1-4亚烷基中的任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述杂原子或基团独立的选自N、NH、O、S、CO、SO、SO2；
L1选自C1-4亚烷基，所述C1-4亚烷基中的任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述杂原子或基团独立选自NH、O、S、SO、SO2或CO；
M选自NR5、O或S；R5选自氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
Q选自NH、O、S或-O-R6-；R6选自任选被1-2个p取代的苯基、嘧啶基或吡啶基；每个p独立的选自羟基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；
m选自0-3的整数；
n选自0-3的整数。
方案3、如方案2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，W选自含1个N和0-1个N、NH、O、S、SO或SO2的9元桥杂环基；
环A选自苯基、5-6元单杂芳基、8-10元稠杂芳基或8-10元稠杂环基；
环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噁唑基；
L1选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-NH-或 -CH2-CO-NH-；优选-CH2-、-CH2-NH-或-CH2-CO-；
Q选自NH、O、S或-O-R6-；R6选自任选被1个p取代的苯基；p选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基或甲氧基。
方案4、如方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有下式(I-1)的结构：
其中，
每个R1独立的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基或羧基；
R2选自3-6元饱和环烷基或3-6元饱和环烷基C1-4烷基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或羧基C1-4烷氧基；
Y选自CH2、NH、O、S、SO或SO2；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、含1-2杂原子或基团的9-10元稠杂芳基或含1-2杂原子或基团的9-10元稠杂环基，所述杂原子或基团独立的选自N、NH、O、S、SO或SO2；
L选自不存在、C1-2亚烷基、3-4元环烷基或3-4元杂环基，所述的C1-2亚烷基中的任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述杂原子或基团独立的选自NH、O、S、CO、SO或SO2；
M选自NR5、O或S；R5选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；
Q选自NH、O或S；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1、2或3。
方案5、如方案4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有下式(I-2)的结构：
其中，
R2选自3-5元饱和环烷基或3-5元饱和环烷基C1-4烷基；
Y选自CH2、NH、O或SO2；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、含1-2杂原子或基团的9-10元稠杂芳基或含1-2杂原子或基团的9-10元部分饱和稠杂环基，所述杂原子或基团独立的选自N、NH、O、S、SO或SO2；优选的环A通过环碳原子与L相连；
M选自O；
Q选自O；
m选自0、1、2或3；
n选自1、2或3。
方案6、如方案4或方案5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
每个R1独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基或羧基；
R2选自环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氨基甲基、羟基甲基、羧基甲基、甲氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或三氟甲氧基；
Y选自CH2、NH、O或SO2；
环A选自苯基、吡啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、苯并1,4-二氧杂环己烯基、苯并1,3-二氧杂环己烯基、苯并四氢吡啶基、苯并二氢噁嗪基、苯并四氢吡嗪基、1,2,3,4-四氢喹唑啉基、1,2,3,4-四氢噌啉基或四氢萘基；
L选自不存在、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氨酰基、酰氨基、磺酰基、甲氨基、甲基磺酰基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基或甲氧基；
M选自O；
Q选自O；
m选自0、1或2；
n选自1、2或3。
方案7、如方案6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
每个R1独立的选自三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基或羧基；
R2选自环丙基、环丁基、环丙基甲基或环丁基甲基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氨基甲基、羟基甲基、羧基甲基、甲氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或三氟甲氧基；
Y选自CH2、NH、O或SO2；优选的，Y选自O；
环A选自苯基、吡啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基或喹唑啉基；
L选自不存在、甲基、乙基、环丙基、氨酰基、酰氨基、磺酰基、甲氨基、甲基磺酰基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基或甲氧基；
m选自0、1或2；
n选自1、2或3。
方案8、如方案5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
Y选自CH2、NH、O或SO2；优选的，Y选自O；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、含1-2杂原子或基团的9-10元稠杂芳基，所述杂原子或基团独立的选自N、NH、O或S；优选的环A通过环碳原子与L相连；
M选自O；
Q选自O；
m选自0、1、2或3；
n选自1、2或3。
方案9、如方案8所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
每个R1独立的选自三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基或羧基；
R2选自环丙基、环丁基、环丙基甲基或环丁基甲基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氨基甲基、羟基甲基、羧基甲基、甲氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或三氟甲氧基；
Y选自O；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、异苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基或喹唑啉基；
L选自不存在、甲基、乙基、丙基、氨酰基、酰氨基、磺酰基、甲氨基、甲基氨酰基、甲基磺酰基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基或甲氧基；
M选自O；
Q选自O；
m选自0、1、2或3；
n选自1、2或3。
方案10、如方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有下式(I-3)的结构：
其中，
每个R1独立的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基或羧基；
R2选自3-4元饱和环烷基或3-4元饱和环烷基C1-4烷基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基C1-4烷氧基；
Y选自NH、O、S或SO2；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、含1-2杂原子或基团的9-10元稠杂芳基或含1-2杂原子或基团的9-10元稠杂环基，所述杂原子或基团独立的选自N、NH、O、S、SO或SO2；优选的环A通过环碳原子与L相连；
L选自不存在、C1-2亚烷基、3-4元环烷基或3-4元杂环基，所述的C1-2亚烷基中的任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述杂原子或基团独立的选自NH、O、S、CO、SO或SO2；
M选自NR5、O或S；R5选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；
Q选自NH、O或S；
m选自0、1或2；
n选自1、2或3。
方案11、如方案10所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
Y选自NH、O、S或SO2；优选的，Y选自O；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、含1-2杂原子或基团的9-10元稠杂芳基或含1-2杂原子或基团的9-10元部分饱和稠杂环基，所述杂原子或基团独立的选自N、NH、O、S、SO或SO2；优选的环A通过环碳原子与L相连；
M选自O；
Q选自O；
m选自0、1或2；
n选自1、2或3。
方案12、如方案11所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
每个R1独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基或羧基；
R2选自环丙基、环丁基、环丙基甲基或环丁基甲基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、羧基甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
Y选自NH、O或SO2；优选的，Y选自O；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、苯并1,4-二氧杂环己烯基、苯并1,3-二氧杂环己烯基、苯并四氢吡啶基、苯并二氢噁嗪基、苯并四氢吡嗪基、 1,2,3,4-四氢喹唑啉基、1,2,3,4-四氢噌啉基或四氢萘基；
L选自不存在、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氨基、酰氨基、甲基磺酰基、磺酰氨基或甲氧基；
M选自O；
Q选自O；
m选自0、1或2；
n选自1、2或3。
方案13、如方案11所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
R1选自氟原子、氯原子、溴原子；
R2选自环丙基或环丙基甲基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
Y选自O；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、异苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基或喹唑啉；
M选自O；
Q选自O；
m选自0、1或2；
n选自1。
方案14、如方案4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有下式(I-4)的结构：
其中，
R2选自3-5元饱和环烷基或3-5元饱和环烷基C1-4烷基；
Y选自CH2、NH、O或SO2；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、含1-2杂原子或基团的9-10元稠杂芳基或含1-2杂原子或基团的9-10元部分饱和稠杂环基，所述杂原子或基团独立的选自N、NH、O、S、SO或SO2；优选的环A通过环碳原子与L相连；
M选自O；
Q选自O；
m选自0、1、2或3；
n选自1、2或3。
方案15、如方案14所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
每个R1独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基或羧基；
R2选自环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氨基甲基、羟基甲基、羧基甲基、甲氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或三氟甲氧基；
Y选自CH2、NH、O或SO2；
环A选自苯基、吡啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、苯并1,4-二氧杂环己烯基、苯并1,3-二氧杂环己烯基、苯并四氢吡啶基、苯并二氢噁嗪基、苯并四氢吡嗪基、1,2,3,4-四氢喹唑啉基、1,2,3,4-四氢噌啉基或四氢萘基；
L选自不存在、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氨酰基、酰氨基、磺酰基、甲氨基、甲甲基磺酰基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基或甲氧基；
M选自O；
Q选自O；
m选自0、1或2；
n选自1、2或3。
上述方案之间的取代基可以任意组合成一个新的技术方案，所得到的新的技术方案均包含在本发明的范围内。
本发明的部分化合物
发明详述
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-5烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”、“C4-6烷基”、“C4-5烷基”、“C5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基或1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基”，是指以C1-6烷基 -O-、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-NH-SO2-、(C1-6烷基)2-N-SO2-、C1-6烷基-SO2-NH-、C1-6烷基-SO2-O-、 C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-NH-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基”，是指以C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-、C1-4烷基-S-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-C(O)-O-、C1-4烷基-SO2-、C1-4烷基-NH-SO2-、(C1-4烷基)2-N-SO2-、C1-4烷基-SO2-NH-、C1-4烷基-SO2-O-、 C1-4烷基-C(O)-NH-、C1-4烷基-NH-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-4烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、羧基氧基C1-6烷基、羧基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基”，是指一至多个，例如1～4个、1～3个、1～2个卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羧基氧基、羧基氨基、氨基羰基分别取代 C1-6烷基、C1-6烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、羧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基C1-4烷氧基、羧基氧基C1-4烷基、羧基氨基C1-4烷基、氨基羰基C1-4烷基”，是指一至多个，例如1～4个、1～3个、1～2个卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羧基氧基、羧基氨基、氨基羰基分别取代 C1-4烷基、C1-4烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“C1-6亚烷基”是指直链含1-6个碳原子的烷烃去除两个不在同一碳原子上的氢所衍生的基团，包括“C1-5亚烷基”、“C1-4亚烷基”、“C1-3亚烷基”、“C1-2亚烷基”，具体实例包括但不限于：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-等。
本发明所述的“C1-6亚烷基中的任一碳原子任选被杂原子或基团所替代”是指“C1-6亚烷基”中的任意一个碳原子可以任选被一个杂原子或基团所替代，即，可以是C1-6亚烷基中的碳原子未被任何杂原子或基团所替代；也可以是C1-6亚烷基中的一个碳原子被一个杂原子或基团所替代；也可以是C1-6亚烷基中的任意两个碳原子被相同或不同的两个杂原子或基团所替代；也可以是C1-6亚烷基中的任意多个碳原子被相应的多个杂原子或基团(所述杂原子或基团可以相同，也可以不同)所替代。
本发明所述的“3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基C1-6烷基”，是指3-8元环烷基、3-8 元杂环基”取代C1-6烷基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“3-6元环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基”，是指3-6元环烷基、3-6 元杂环基”取代C1-4烷基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“6-14元芳基”是指含有6-14个环碳原子的不饱和的环状芳香基团，，包括单环芳基和稠环芳基，所述的“稠环杂芳基”是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的具有芳香性的基团。本发明所述的“6-14元芳基”包括例如“6-10元芳基”、“8-10元稠芳基”、“6-8元单环芳基”等，优选包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。
本发明所述的“5-14元杂芳基”是指含有5-14个环碳原子且至少一个杂原子或基团的不饱和的环状芳香基团，包括单环杂芳基和稠环杂芳基，所述的杂原子或基团包括氮、氧、硫、 CO、SO或SO2；所述杂原子的个数优选1-4个，进一步优选1-3个，更进一步优选1-2个，。所述的“单环杂芳基”是指单环芳香性基团；所述的“稠环杂芳基”是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的具有芳香性的基团。本发明所述的“5-14元杂芳基”包括例如“5-12元杂芳基”、“5-10元杂芳基”、“5-8元单杂芳基”、“5-7元单杂芳基”、“5-6 元单杂芳基”、“6-14元杂芳基”、“6-12元杂芳基”、“6-10元杂芳基”、“6-8元单杂芳基”、“7-14 元杂芳基”、“7-12元杂芳基”、“7-10元杂芳基”、“7-8元单杂芳基”、“8-14元杂芳基”、“8-12 元稠杂芳基”、“8-10元稠杂芳基”、“8-9元稠杂芳基”、“9-14元稠杂芳基”、“7-12元杂芳基”、“9-10元稠杂芳基”、“10-14元稠杂芳基”、“10-12元稠杂芳基”，优选包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3- 三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、苯并噻唑基、异苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基等。
“3-8元环烷基”，是指3-8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的部分饱和或饱和的单环环状烷基，包括例如“3-6元环烷基”、“3-4元环烷基”“4-7元环烷基”、“4-6元环烷基”、“5-6元环烷基”等。具体可以为“3-8元饱和环烷基”、“3-8元部分饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”、“5-6元部分饱和环烷基”、“3-5元饱和环烷基”、“3-5元部分饱和环烷基”、“3-4元饱和环烷基”。3-8元饱和环烷基包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等；3-8元部分饱和环烷基包括但不限于：环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、 1,4-环庚二烯基、环辛烯基等。
“3-14元杂环基”是指含有3-14个环原子、且含有至少一个杂原子(例如1、2、3、4或5个杂原子)的饱和或部分饱和的单环或稠环化合物除去一个氢原子得到的基团。所述的杂原子选自N、NH、O、S、CO、SO或SO2；所述的“稠环杂环基”是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的基团。包括例如“3-12元杂环基”、“3-10元杂环基”、“3-8元杂环基”、“3-6元单杂环基”、“3-4元单杂环基”、“4-14元杂环基”、4-12元杂环基”、“4-10元杂环基”、“4-8元杂环基”、“4-6元单杂环基”、“5-14元杂环基”、“5-12元杂环基”、“5-10元杂环基”、“5-8元杂环基”、“5-6元单杂环基”、“6-14元杂环基”、“6-12元杂环基”、“6-10元杂环基”、“6-8元单杂环基”、“7-14元稠杂环基”、“7-12元稠杂环基”、“7-10元稠杂环基”、“7-8元单环杂环基”、“8-14元稠杂环基”、“8-12元稠杂环基”、“8-10元稠杂环基”、“8-9元稠杂环基”、“9-14元稠杂环基”、“9-12元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”等。具体可以为：“含1-2个N、O和/或S原子的5-12元杂环基”、“含1-2个N、O、S和/或SO2原子的 9-10元部分饱和稠杂环基”。所述的“9-10元部分饱和稠杂环基”是指含有9-10个环原子、且含有至少一个双键或三键和至少一个杂原子的稠环环状基团。3-14元部分饱和杂环基，是指含有双键、杂原子的环状基团。3-14元饱和杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团。优选包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H- 二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、 4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H- 吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基、2,5-二氢噻吩基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3- 噁嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、2,3,4,5-四氢吡啶基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并1,4-二氧杂环己烯基、苯并1,3-二氧杂环己烯基、苯并四氢吡啶基、苯并二氢噁嗪基、苯并四氢吡嗪基、1,2,3,4-四氢喹唑啉基、1,2,3,4-四氢噌啉基或四氢萘基等。
本发明所述的“9元桥环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的含有9个环碳原子的饱和或部分饱和的环状结构。“9元桥环基”中的任一碳原子可以被下列杂原子或基团所替换：N、NH、O、CO、S、SO和/或SO2等，优选N、NH、 O、S、SO2，从而形成“9元桥杂环基”，优选“9元饱和桥杂环基”，所述杂原子或基团的个数可以为1、2、3、4或5个，其具体实例包括但不仅限于：
本发明所述的“任选”是指可以存在，也可以不存在。例如，本发明所述的“W选自任选被一个或多个R4取代”包括W未被任何R4取代的情况，也包括W被一个或多个R4取代的情况。
本发明所述的“部分饱和”是指环部分包括至少一个双键或三键。
本发明所述的“L选自不存在”是指当L为不存在时，环A与W直接相连。
另外，本发明还提供上述通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体的制备方法。
具体而言，所述制备方法，其包括但不限于下述工艺路线：
各缩写所代表的定义如下：
DCM：二氯甲烷；EA：乙酸乙酯；THF：四氢呋喃；MeOH：甲醇；PE：石油醚；DMA：N,N-二甲基乙酰胺；DMF：N,N二甲基甲酰胺；NCS：N-氯代丁二酰亚胺；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯)；NMP：N-甲基吡咯烷酮； BINAP：(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘；DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；DMSO：二甲基亚砜；NBS：N-溴代丁二酰亚胺。
R1、R2、R3、m、n、W、L、L1、环A、环B、M、Q如前文所述，X代表氟原子、氯原子、溴原子，碘原子。
具体的示例性步骤如下：
1、中间体1的制备
购买或制备中间体1。
2、中间体2的制备
购买或制备中间体2。
3、中间体3的制备
将中间体1溶于含有催化剂的有机溶剂(例如四氢呋喃等)中，冰浴下加入碱性试剂(例如叔丁醇钾)，维持0℃反应，再加入中间体2，升至10-35℃反应8-16小时，去除溶剂，经纯化(纯化方式优选为：制备高效液相色谱，硅胶柱层析等)得中间体3。
4、中间体4的制备
将中间体3在低温下(例如0℃)溶于有机溶剂(例如乙醇等)中，加入酸性溶液(例如，含有HCl的乙醇溶液等)，反应5-30小时，反应完毕，在低温下用碱性溶液(例如碳酸氢钠溶液)调节pH至7-9，除去有机溶剂，用有机溶剂(例如乙酸乙酯等)和水萃取，分液，有机相纯化(纯化方式优选为：制备高效液相色谱，硅胶柱层析等)得中间体4。
5、中间体5的制备
制备或购买中间体5。
6、通式(I)化合物的制备
将中间体4和中间体5溶于有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、四氢呋喃或上述溶剂的混合溶剂、甲苯、乙腈等)中，加入碱性化合物(例如碳酸铯、碳酸钾、氢氧化锂等)，15-120℃反应3-72小时。加入有机溶剂(例如乙酸乙酯等) 和水萃取，分液，有机相旋干，经纯化(纯化方式优选为：制备高效液相色谱，硅胶柱层析等)得式(I)化合物。
本发明式(I)所示化合物的“药学上可接受的盐”是指式(I)化合物中存在的酸性官能团与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及式(I)化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸、与有机羧酸。
本发明式(I)所示化合物的“酯”是指，当式(I)化合物存在羧基时，可以与醇发生酯化反应而形成的酯，当式(I)化合物存在羟基时，可以与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以发生水解反应生成相应的酸或醇。作为通式(I)表示的化合物的可药用酯例如烷酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，环烷酰氧烷基酯，环烷氧基酰氧烷基酯等。
“立体异构体”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。除非特别说明，本发明化合物若含有烯烃双键包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以互变异构体形式存在，通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。所有本发明化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体或其混合物等，均为要求保护的范围，均包括在本发明范围中。
本发明进一步要求保护一种药物组合物，其包括式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂。所述的药物组合物以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供了本发明式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体在制备用于治疗和/或预防FXR介导的疾病及相关疾病的药物中的应用。所述的疾病包括：(1)脂质或脂蛋白紊乱，如动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、纤维化相关疾病、脂肪肝(酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝等)、肝硬化(原发性胆汁性肝硬化、原发性胆管性肝硬化等)、肝炎(慢性肝炎、非病毒性肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎等)、肝脏衰竭、胆汁郁积(良性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、肝外胆汁郁积病症等)、胆石病、心肌梗塞、中风、血栓等；急性肝衰竭，胆石病，和/ 或炎性肠道疾病。(2)I型或II型糖尿病的临床并发症，包括糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、及其临床显性长期糖尿病的其他观察到的结果。(3)过度增殖性疾病，选自：肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌和其他形式的胃肠道和肝脏肿瘤性疾病。
本发明化合物具有以下优点：
(1)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体具有优异的FXR 受体激动活性，能被安全的用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病；
(2)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体显示出良好的生物代谢稳定性，作用更持久，生物利用度高；
(3)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体显示出较低的毒性，耐药性好，安全性高。
以下通过生物学实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1：本发明化合物对HepG2细胞BSEP mRNA相对表达量的影响
(1)测试物：本发明化合物，其化学名称和制备方法见各个化合物的制备实施例。
PBS代表磷酸盐缓冲液。
对照药：PX-104，具体结构见背景技术。
(2)实验方法：
①铺细胞，加化合物和收集细胞
使用胰酶消化、收集细胞，测定细胞浓度；根据计数结果，重悬细胞至7.5e5cell/mL 密度；6孔细胞培养板，每孔接种2mL细胞；将培养板至于培养箱中，于37℃，5％CO2条件培养24小时。
使用DMSO稀释待测化合物至0.3和3mM；取上一步稀释得到的储液5μL分别加到5mL培养基中。得到的工作液浓度分别为0.3和3μM。对照组培养基使用等体积的 DMSO代替储液配制；从培养箱中取出细胞培养板，移除培养基，加入工作液和对照培养基；将培养板放回培养箱，于37℃，5％CO2条件培养24小时。
处理24小时后，从培养箱中取出细胞培养板，移除培养基，用预冷(4℃)的PBS 润洗细胞3次；每孔加入200μL胰酶(预热至37℃)，轻轻晃动使得胰酶均匀覆盖板底。将培养板放回培养箱温育直至细胞脱离板底。加入1mL培养基终止消化。用移液器轻轻吹打几次后，将孔中所有物质吸入到1.5mL的Rnase-free的离心管中，200×g离心5分钟；移除上清，收集细胞样品。
②从细胞样品中提取和纯化RNA
细胞裂解：准备新鲜的RNA裂解液(1mL裂解液加10μL 2-巯基乙醇)；向细胞样品加入600μL裂解液；剧烈涡旋1-2分钟，使细胞完全裂解；将细胞裂解液于12,000×g 离心5分钟；取上清转移至RNase-free的1.5mL离心管中。
RNA提取纯化：添加等量的70％的乙醇到细胞裂解液中；剧烈震荡离心管，充分混合，尽量分散加入乙醇后可能形成的微粒沉淀；将吸附柱置于收集管上，转移混合物至吸附柱中。每次最多转移700μL；室温12,000×g离心15秒。弃掉收集管中的溶液，并将吸附柱重新放置于收集管上；将剩余的混合物全部转移到吸附柱中。加700μL洗脱液I 至吸附柱中；室温12,000×g离心15秒。将吸附柱放置于新的收集管上；加500μL洗脱液II到吸附柱中；室温12,000×g离心1-2分钟。弃掉收集管中的溶液，并将吸附柱重新放置于收集管上；加500μL洗脱液II到吸附柱中；室温12,000×g离心1-2分钟，将吸附柱放置于RNA收集管上；加入50μL RNase-free水至吸附柱的中心位置，室温孵育1 分钟；室温14,000×g离心2分钟，将RNA洗脱至收集管中。
测量提取的RNA的浓度和质量。RNA存储于-80℃。
③RNA逆转录为cDNA
将第二步骤中提取的RNA在70℃孵育5分钟使RNA变性。处理后将样品置于冰上；使用RNAse-free水稀释RNA样品至200ng/μL；按照下表配制10μL的逆转录溶液，并和10μL变性RNA混合。逆转录反应中RNA的总量为2μg。实验过程中，所有试剂均放置于冰上。
逆转录在G-Storm GS1 thermal cycler PCR热循环仪上进行。逆转录过程设置如下：25℃10 分钟→37℃120分钟→85℃5分钟→4℃∞。逆转录产物(cDNA)存储于-20℃。
④样品qPCR实验
根据qPCR扩增效率，选择合适的cDNA浓度进行样品的qPCR实验。第三步骤逆转录得到的cDNA样品，取10μL加60μL Rnase-free水稀释7倍。
按照下表准备80μL的反应混合物，用移液器取20μL到96孔PCR反应板中，3个重复(每个反应孔加7μL 100ng)cDNA样品。
qPCR在ABI7500实时定量PCR仪上进行，程序设置如下：50℃2分钟→95℃10分钟→95℃15秒→60℃60秒，其中95℃15秒与60℃60秒之间设置40个循环。
(3)实验结果和结论：
注：下表1至表3中的相对表达量数据均是以PX-104在3uM时的表达量作为100％，其他表达量与PX-104在3uM时的表达量的比值作为该化合物在该浓度下的相对表达量(％)。
表1.本发明化合物处理的HepG2细胞中BSEP mRNA相对表达量的检测结果
表2.本发明化合物处理的HepG2细胞中BSEP mRNA相对表达量的检测结果
表3.本发明化合物处理的HepG2细胞中BSEP mRNA相对表达量的检测结果
由表1-3可知，本发明化合物对HepG2细胞中BSEP mRNA有较好的激动作用，BSEP是FXR的直接下游基因，调控胆汁酸排出肝脏，是初筛化合物对FXR的激动活性较好的一个指标，对于治疗非酒精性脂肪肝具有重要的意义。
实验例2：本发明化合物肝微粒体代谢稳定性实验
实验例2-1：
供试品：本发明化合物1，自制，其化学名称和制备方法见该化合物的制备实施例。
对照药：PX-104，按照现有技术方法自制。
实验材料：
SD大鼠肝微粒体：购自XenoTech，批号为：1410271，肝微粒体蛋白浓度为20mg·mL-1。
Cyno猴的混合肝微粒体：购自瑞德肝脏疾病研究中心(上海有限公司)，批号为：NMZC，肝微粒体蛋白浓度为20mg·mL-1。
实验启动因子β-NADPH购于美国Roche公司(批号：524F0231)；pH7.4的磷酸盐缓冲液由本实验室自制。
供试品溶液制备：
精密称取供试品粉末适量，加入适量的二甲基亚砜(DMSO)溶解到1mM，再用水稀释100倍到10μM的工作液。
实验方法：
表4.肝微粒体代谢稳定性实验温孵体系组成
实验操作步骤如下：
(1)按照上面表4“实验温孵体系的构成”比例，每个化合物取100mM PBS 6mL，20mMMgCl2溶液0.6mL及H2O 2.7mL，制备温孵体系混合溶液1(不含微粒体、供试品和β-NADPH)。
(2)从-80℃冰箱中取出肝微粒体(20mg蛋白/mL)，置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3 min。
(3)每个化合物取1.7mL温孵体系混合溶液1，加入55μL微粒体，制备温孵体系混合溶液2(不含供试品和β-NADPH)。
(4)样品组(含微粒体和β-NADPH)：取560μL温孵体系混合溶液2，加入70μL浓度为10μM的供试品工作溶液，加入70μL 10mM的β-NADPH工作溶液。混匀，复样。取样时间点为0min，5min,10min,20min,30min,60min。
(5)对照组(含微粒体，不含β-NADPH，以水代替β-NADPH)：取240μL温孵体系混合溶液2，加入30μL浓度为10μM的供试品工作溶液，加入30μL水。混匀，复样。取样时间点为0min和60min。
(6)于各个预定时间点从孵育样品管中取样50μL，加入至终止样品管(内含300μL冷的终止剂)，涡旋，终止反应。
(7)涡旋5分钟后，离心5分钟(12000转/分钟)。
(8)取上清液100μL，加入100μL水，涡旋混匀，LC-MS/MS进样分析。
数据分析：
通过下面公式中对照品与内标峰面积的比值转化成剩余百分比求得。
试验结果：
表5 本发明化合物肝微粒体稳定性结果
实验结论：
本发明化合物具有较好的肝微粒体代谢稳定性，且稳定性明显优于对照药。
实验例2-2：
供试品：本发明化合物38，自制，其化学名称和制备方法见该化合物的制备实施例。
实验材料：
SD大鼠肝微粒体：购自XenoTech，批号为：1410271，肝微粒体蛋白浓度为20mg·mL-1。
Cyno猴的混合肝微粒体购自瑞德肝脏疾病研究中心(上海有限公司)，批号为：NMZC，肝微粒体蛋白浓度为20mg·mL-1。
实验启动因子β-NADPH购于美国Roche公司(批号：524F0231)；pH7.4的磷酸盐缓冲液由本实验室自制。
供试品溶液制备：
精密称取供试品粉末适量，加入适量的二甲基亚砜(DMSO)溶解到1mM，再用甲醇稀释20倍到50μM的工作液。
实验方法:
表6.肝微粒体代谢稳定性实验温孵体系组成
实验操作步骤：
(1)按照上面表6“实验温孵体系的构成”比例，每个化合物取100mM PBS 6mL，20mMMgCl2溶液0.6mL及H2O 3.66mL，制备温孵体系混合溶液1(不含微粒体、供试品和β-NADPH)。
(2)从-80℃冰箱中取出肝微粒体(20mg蛋白/mL)，置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3 min。
(3)每个化合物取1.88mL温孵体系混合溶液1，加入55μL不同种属的微粒体，制备温孵体系混合溶液2(不含供试品和β-NADPH)。
(4)样品组(含微粒体和β-NADPH)：取616μL温孵体系混合溶液2，加入14μL浓度为50μM的供试品工作溶液，加入70μL 10mM的β-NADPH工作溶液。混匀，复样。取样时间点为0min，5min,10min,20min,30min,60min。
(5)对照组(含微粒体，不含β-NADPH，以水代替β-NADPH)：取264μL温孵体系混合溶液2，加入6μL浓度为50μM的供试品工作溶液，加入30μL水。混匀，复样。取样时间点为0min和60min。
(6)于各个预定时间点从孵育样品管中取样50μL，加入至终止样品管(内含300μL冷的终止剂)，涡旋，终止反应。
(7)涡旋10min后，离心5min(12000rpm)。
(8)取上清液100μL，加入100μL水，涡旋混匀，LC-MS/MS进样分析。
数据分析：
通过下面公式中对照品与内标峰面积的比值转化成剩余百分比求得。
试验结果：
表7 本发明化合物肝微粒体稳定性结果
实验结论
本发明化合物具有较好的肝微粒体代谢稳定性，利于在体内更好的发挥药理作用，并且具有较好的临床试验价值和良好的成药性。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
制备例1：(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷的制备
(1)2,2'-氧基二乙醛的制备
将四氢呋喃-3,4-二醇(25.0g,0.24mol)加入到300mL水，然后分批次加入NaIO4(25.7g, 0.12mol)，在25℃下反应18小时。体系加入300mL乙腈，搅拌30min，减压抽滤，滤液浓缩得到粗品23.0g。
(2)(1R,5S)-9-苄基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮的制备
将2,2'-氧基二乙醛(23.0g,0.225mol)，3-氧代戊二酸(32.9g,0.225mmol)中，再加入浓盐酸 (18.8mL,0.226mol)，在冰浴下滴加苄胺(36.1g,0.337mol)，持续反应一小时。然后加热至60℃反应四小时。体系加入DCM(300mL)和水(100mL)萃取分液，有机相经硅胶柱层析 (PE:EA＝2:1)，得到产物(15.2g,两步产率27.4％)。
(3)(1R,5S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮的制备
将(1R,5S)-9-苄基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮(15.2g,65.8mmol)加入到1N HCl(70 mL)和乙醇(70mL)体系中，加入Pd/C(1.5g)，氢气环境下在25℃下反应18小时，减压抽滤，滤液旋干得到产物(8.1g,产率87.3％)。
(4)叔丁基(1R,5S)-7-氧代-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的制备
将(1R,5S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮(8.1g,57.4mmol)加入到乙醇(100mL)中，再加入三乙胺(8.7g,86.1mmol)，慢慢加入(Boc)2O(16.3g,74.8mmol)，在25℃下反应6小时。加入水50mL，旋干乙醇，再加入EA(200mL)和水(100mL)，萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品(11.5g)。
(5)叔丁基(1R,5S,7s)-7-羟基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的制备
将叔丁基(1R,5S)-7-氧代-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(11.5g,47.7mmol)加入到THF100mL和20mL甲醇中，冰浴下分批次加入硼氢化钠(3.6g,94.7mmol)，然后回至25℃下反应三小时。体系加入水淬灭，再加入EA(200mL)和水(100mL)萃取分液，有机相旋干，剩余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)，得到产物(8.3g,产率71.6％)。
(6)叔丁基(1R,5S,7s)7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的制备
将叔丁基(1R,5S,7s)-7-羟基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(4.0g,16.5mmol)加入到含18冠6(8.7g,33.0mmol)的100mL THF中，冰浴下分批次加入叔丁醇钾(3.7g,33.0 mmol)，维持0℃下反应一小时，再加入4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(8.6g,24.7 mmol)，加料完毕，回到25℃下反应12小时。体系旋干，经柱层析(洗脱剂PE:EA＝5:1)，得到产物(6.1g,产率72.6％)。
(7)(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备
0℃下，将4M HCl乙醇溶液(30mL)慢慢加入到含叔丁基(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6- 二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(6.1g,12.0mmol)的 250mL茄型瓶中，维持该温度反应24小时，反应完毕，在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH至8，体系旋干乙醇，加入乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)，萃取分液，有机相经硅胶柱层析(DCM:MeOH:NH3·H2O＝100:10:0.5)，得产物(4.0g,产率81.5％)。
实施例1 2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备(化合物1)
(1)2-溴基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备
将2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(11.6g,55.8mmol)，溴化铜(24.9g,111.7mmol)加入到 200mL乙腈中，在0℃下加入亚硝酸叔丁酯(11.5g,111.7mmol)，加料完毕回到25℃下反应 12小时，加入乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)萃取分液，有机相经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)，得产物(11.2g,产率73.8％)。
(2)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备
将(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷(200mg,0.49mmol)，2-溴基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(400mg,1.47mmol)，碳酸铯(319mg, 0.98mmol)加入到20mLDMA中，70℃反应72小时，体系加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL) 萃取分液，有机相旋干，剩余物经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)，得产物(150mg,产率51.0％)。
(3)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬-9-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(150mg,0.25mmol)加入到5mL甲醇和5mLTHF中，然后加入含氢氧化锂一水合物(42mg,1.0mmol)的2mL水溶液，然后加热至40℃反应6小时。体系用1N HCl调节pH至4，旋干溶剂，剩余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)，得终产物 (80mg,产率54.6％)。
分子式：C28H25Cl2N3O5S 分子量：586.48 LC-MS(m/z):586.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.37(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.29-7.27 (m,1H),4.30(s,2H),3.72-3.68(m,4H),3.35-3.30(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.20-2.1(m,1H), 1.90-1.60(m,4H),1.30-1.20(m,2H),1.15-1.05(m,2H).
实施例2 2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基) 甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备(化合物2)
(1)2,6-二氯-4-氟苯甲醛肟的制备
将盐酸羟胺(5.4g,77.7mmol)溶于水(30mL)，0℃加入NaOH(3.1g,77.5mmol)再加入 2,6-二氯-4-氟苯甲醛(10.0g,51.8mmol)的乙醇溶液(100mL)，90℃反应2小时，反应完毕后，减压蒸去乙醇，过滤，滤饼水洗，干燥得产物(9.5g，产率:88.2％)。
(2)2,6-二氯-4-氟-N-羟基亚氨苄基氯的制备
将2,6-二氯-4-氟苯甲醛肟(5.0g,24.0mmol)溶于DMF(30mL)中，25℃，加入NCS(4.0g, 30.0mmol)，25℃反应2小时，反应完毕后，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机层用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粗产物(6.0 g)。
(3)5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-甲酸甲酯的制备
将3-环丙基-2-氧代丙酸甲酯(4.0g,28.1mmol)，加入到三乙胺(7.0g,69.2mmol)中，25℃反应25分钟，降至0℃，滴加2,6-二氯-4-氟-N-羟基亚氨苄基氯(6.0g,粗品)乙醇溶液(15mL，加毕，25℃反应16小时。向反应液加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，稀盐酸(100mL,1M)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，浓缩至30mL，析出固体，过滤，滤饼用乙醇(20mL)洗涤，干燥得产物(4.2g，两步产率53.0％)。
(4)(5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲醇的制备
将5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-甲酸甲酯(3.0g,9.1mmol)加入到THF(50mL) 中，氮气保护，降至-5℃，滴加DIBAl-H(30mL,30mmol,1M正己烷溶液)，加毕，25℃反应 2小时，0℃滴入甲醇(2mL)淬灭，加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，硅藻土过滤，滤液分液，水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物 (2.5g，产率90.9％)。
(5)4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑的制备
将(5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲醇(2.5g,8.3mmol)，三苯基膦(3.25g, 12.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，0℃分次加入四溴化碳(4.1g,12.4mmol)，25℃反应2小时。浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1-10:1)得产物(2.9g，产率95.5％)。
(6)叔丁基(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的制备
将叔丁基(1R,5S,7s)-7-羟基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(0.3g,1.23mmol)和18 冠6(325mg,1.23mmol)加入到THF(30mL)中，氮气保护下，加入叔丁醇钾(276mg,2.64 mmol)，25℃反应半小时，再滴入4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑(0.8g,2.19 mmol)的THF(2.5mL)溶液，25℃反应2小时，反应完毕后，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合并有机层，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得产物(300mg，产率46.2％)。
(7)(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷的制备
将叔丁基(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(0.3g,0.56mmol)加入到DCM(2mL)中，-5℃滴入HCl-乙醇溶液(5 mL)，-5℃反应2小时，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM(20mL×3)萃取，合并有机层，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得产物(140mg，产率58.5％)。
(8)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备
将(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷(127mg,0.3mmol)，2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(162mg,0.6mmol)和碳酸铯(290 mg,0.9mmol)加入到DMA(4mL)中，75℃反应24小时，倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合并有机层，浓缩，剩余物经C18反相硅胶柱层析(甲醇:水＝10％-100％)，得产物(50mg，产率26.9％)。
(9)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬-9-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备
将2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(50mg,0.081mmol)、氢氧化锂一水合物(17mg,0.4 mmol)溶于甲醇(4mL)、四氢呋喃(8mL)、水(8mL)中，25℃搅拌2小时，再40℃搅拌2小时，浓缩，再向残余物加入水(5mL)，用稀盐酸(1M)调节pH＝2，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，浓缩，残余物经C18反相硅胶柱层析(甲醇:水＝0％-70％)，得产物(10mg，产率 20.4％)。
分子式:C28H24Cl2FN3O5S分子量:603.1LC-MS(m/z):604.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.31(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.38 (d,J＝8.2Hz,2H),4.32(s,2H),4.23(s,2H),3.66-3.73(m,2H),3.28-3.30(m,1H),3.12-3.26(m, 2H),2.36-2.44(m,2H),2.23-2.28(m,1H),1.64-1.70(m,2H),1.09-1.15(m,4H).
实施例3 2-((1R,5S7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备(化合物3)
(1)2,6-二氟苯甲醛肟的制备
将2,6-二氟苯甲醛(10g,70.4mmol)溶于乙醇(100mL)中，0℃加入盐酸羟胺(7.3g,105.0 mmol)和NaOH(4.2g,105.0mmol)的水(30mL)溶液，90℃反应4小时，冷却，浓缩至出现大量白色固体，过滤，滤饼干燥得产物(11g，产率:99.1％)。
(2)2,6-二氟-N-羟基亚氨苄基氯的制备
将2,6-二氟苯甲醛肟(5.5g,35.0mmol)溶于DMF(30mL)中，加入NCS(7.0g,52.4mmol)， 25℃反应16小时，TLC检测反应不完全，升温至40℃反应2小时，加入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩，得粗产物，未经纯化直接用于下一步。
(3)5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异恶唑-4-甲酸甲酯的制备
将3-环丙基-2-氧代丙酸甲酯(6.3g,44.3mmol)和三乙胺(15.0g,148.5mmol)加入到100 mL的单口瓶中，0℃，缓慢加入2,6-二氟-N-羟基亚氨苄基氯上一步粗品的乙醇溶液(15mL)， 25℃反应3小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相浓缩，柱层析(PE： EA＝10:1)得产物(8.1g，两步产率:82.9％)。
(4)(5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异恶唑-4-基)甲醇的制备
将5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异恶唑-4-甲酸甲酯(4.0g,14.3mmol)溶于THF(50mL)中， 0℃加入DIAL-H(43mL,43mmol)，25℃反应16小时，用氯化铵溶液淬灭，过滤，滤液分液，有机相浓缩得到粗产物，未经纯化直接用于下一步。
(5)4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-氟苯基)异恶唑的制备
将(5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异恶唑-4-基)甲醇的上一步粗品，四溴化碳(4.9g，14.8mmol) 溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入三苯基膦(4.8g，18.3mmol)，25℃反应2小时。浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得产物(3.0g，两步产率:66.8％)。
(6)叔丁基(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的制备
将叔丁基(1R,5S,7s)-7-羟基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(300mg,1.23mmol) 和十八冠六(585mg,2.21mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入叔丁醇钾(303mg,2.70mmol) 和4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-氟苯基)异恶唑(775mg,2.47mmol)，25℃反应4小时，加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，浓缩有机相，柱层析(PE：EA＝10:1)得产物(453mg，产率:77.3％)。
(7)(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备
0℃将叔丁基(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(453mg,0.95mmol)加入到乙醇盐酸气(10mL)中，反应2小时，加入碳酸氢钠溶液调节pH＝9，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，浓缩有机相，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得产物(258mg，产率:72.1％)。
(8)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯的制备
将(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷(200mg,0.53mmol)，2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(289mg,1.06mmol)和碳酸铯(517mg, 1.6mmol)加入到DMA(20mL)中，70℃反应16小时，加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3) 萃取，合并有机相，浓缩，柱层析(PE：EA＝1:1)得到产物(100mg，产率:33.2％)。
(9)2-((1R,5S7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(100mg,0.18mmol)溶于甲醇(10mL)，四氢呋喃(10 mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(35mg,0.88mmol)，50℃反应2小时。浓缩，调节pH＝4，加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到产物(20mg，产率:20.1％)。
分子式:C28H25F2N3O5S 分子量:553.6 LC-MS(m/z):554.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.35(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.55(m,2H),7.08(t, J＝8.0Hz,2H),4.21-4.38(m,4H),3.68(s,4H),3.26-3.36(m,1H),2.33-2.40(m,2H),2.22-2.28(m, 1H),1.64-1.69(m,2H),1.09(d,J＝6.0Hz,4H).
实施例4：2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备(化合物 5)
(1)2-氨基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯的制备
将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.81g,10.0mmol)，KSCN(3.88g,40.0mmol)加入到冰乙酸(40mL)中，15分钟后，加入溴素(1.60g,10.0mmol)，25℃反应16小时。加入水(100mL) 用氨水调pH至8，抽滤，固体干燥得标题化合物(530mg,产率:22.3％)。
(2)2-溴-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯的制备
将2-氨基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(476mg,2.0mmol)，溴化铜(892mg,4.0 mmol)，加入乙腈(10mL)中。0℃下滴加亚硝酸叔丁酯(412mg,4.0mmol)，滴加完毕，35℃搅拌反应0.5小时，加入水和乙酸乙酯各100mL，萃取，有机相浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到标题化合物(130mg,产率:21.5％)。
(3)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯的制备
将2-溴-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(100mg,0.33mmol)，(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基 -3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(50mg,0.12mmol)和碳酸铯(100mg,0.31mmol)，加入到DMA(1.5mL)中，微波100℃反应18小时，加入水和乙酸乙酯各50mL，萃取，有机相浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物(58mg,产率:75.3％)。
(4)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(58mg,0.08mmol)，一水合氢氧化锂(20mg, 0.48mmol)加入到甲醇(2mL)，THF(2mL)，和水(1mL)的溶液中50℃下搅拌反应1小时，加入水(20mL)用1M的盐酸调pH至3，加入乙酸乙酯25mL萃取，有机相浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得标题化合物(23mg,产率47.0％)。
分子式：C29H27Cl2N3O6S 分子量：615.1 LC-MS(m/z)：616.2(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:8.06(s,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.35-7.30(m,1H), 4.29(s,2H),4.06(s,3H),3.75-3.65(m,4H),3.40-3.25(m,1H),2.45-2.35(m,2H),2.22-2.12(m, 1H),1.78-1.63(m,3H),1.35-1.30(m,1H),1.28-1.25(m,2H),1.10-1.05(m,2H).
实施例5 2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备(化合物6)
(1)4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯的制备
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(2.00g,10.1mmol)，加入到甲醇(40mL)中，加入Pd/C(200mg)，氢化16小时。抽滤，滤液浓缩得标题化合物(1.65g,产率:97.2％)。
(2)2-氨基-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯的制备
将4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(1.65g,9.8mmol)，KSCN(3.79g,39.1mmol)加入到冰乙酸(30 mL)中，15分钟后，加入溴素(1.57g,9.8mmol)，25℃反应16小时。加入水(100mL)，用氨水调节pH至8，抽滤，固体干燥得标题化合物(500mg,产率:22.6％)。
(3)甲基2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯的制备
将2-氨基-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(452mg,2.0mmol)，溴化铜(892mg,4.0mmol)，加入乙腈(10mL)中。0℃下滴加亚硝酸叔丁酯(412mg,4.0mmol)，滴加完毕，35℃搅拌反应0.5 小时，加入水和乙酸乙酯各100mL，萃取，有机相浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5: 1)纯化，得到标题化合物(160mg,产率:27.6％)。
(4)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯的制备
将甲基2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(100mg,0.34mmol)，(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基 -3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(50mg,0.12mmol)和碳酸铯(100mg,0.31mmol)，加入到DMA(1.5mL)中，微波100℃反应18小时，加入水和乙酸乙酯各50mL，萃取，有机相浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物(50mg,产率:67.3％)。
(5)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬-9-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(50mg,0.08mmol)，一水合氢氧化锂(20mg,0.48 mmol)加入到甲醇(2mL)、THF(2mL)和水(1mL)的溶液中，50℃下搅拌反应1小时，加入水 (20mL)，用1M的盐酸调节pH至3，加入乙酸乙酯25mL萃取，有机相浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得标题化合物(22mg,产率45.2％)。
分子式：C28H24Cl2FN3O5S 分子量：603.1 LC-MS(m/z)：604.2(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:8.16(s,1H),7.88-7.70(m,1H),7.46-7.32(m,2H),7.31-7.28(m,1H),4.31(s, 2H),3.78-3.65(m,4H),3.42-3.21(m,1H),2.49-2.32(m,2H),2.21-2.10(m,1H),1.82-1.68(m, 2H),1.28-1.21(m,2H),1.18-1.05(m,2H),0.98-0.80(m,2H).
实施例6 2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备(化合物 7)
(1)异丙基4-氨基-3-甲基苯甲酸酯的制备
将4-溴-2-甲基苯胺(3.2g,17.3mmol)，PdCl2(dppf)(2.8g,3.5mmol)，Na2CO3(3.7g,34.6 mmol)加到异丙醇(20mL)中，CO气氛下，110℃回流48h。反应结束后，加EA(50mL)和H2O (50mL)萃取，有机相浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得产物(340mg，产率10.2％)。
(2)异丙基2-氨基-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸酯的制备
0℃冰水浴条件下，向异丙基4-氨基-3-甲基苯甲酸酯(340mg,1.8mmol)和KSCN(698mg, 7.2mmol)的AcOH(10mL)溶液中缓慢滴加Br2(288mg,1.8mmol)，加料完成后，升至30℃搅拌16小时。反应结束后，减压除去AcOH，然后加EA(20mL)和H2O(20mL)萃取，有机相浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到产物(300mg，产率68.1％)。
(3)异丙基2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸酯的制备
0℃冰水浴条件下，将异丙基2-氨基-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸酯(300mg,1.2mmol)加到 CuBr2(312mg,1.4mmol)和亚硝酸叔丁酯(210mg,2.0mmol)的CH3CN(20mL)溶液中，升至 20℃搅拌5小时。反应完毕后减压除去CH3CN，加入乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)萃取，有机相浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得产物(210mg，产率55.7％)。
(4)异丙基2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-羧酸酯的制备
将异丙基2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸酯(70mg,0.22mmol)，(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基 -3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(90mg,0.22mmol)和碳酸铯(143mg,0.44mmol)加到NMP(10mL)中，100℃搅拌16小时。反应完毕后，加水(20mL) 和乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到标题产物(30mg，产率21.0％)。
(5)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-羧酸异丙酯(30mg,0.047mmol),LiOH·H2O(4mg, 0.093mmol)加到THF(8mL)/MeOH(4mL)/H2O(2mL)的混合溶剂中，50℃搅拌16小时，反应完毕后加稀盐酸中和，EA萃取三次(10mL×3)，合并有机相，干燥浓缩，薄层层析硅胶板纯化，得到产物(15mg，产率53.5％)。
分子式：C29H27Cl2N3O5S 分子量：599.1 LC-MS(m/z)：600.2(M+H+)
1HNMR(CDCl3)δ:8.21(s,1H),7.89(s,1H),7.40-7.37(m,2H),7.36-7.30(m,1H),4.31(s,1H), 3.76-3.67(m,4H),3.35-3.25(m,1H),2.57(s,3H),2.45-2.35(m,2H),2.25-2.18(m,1H),2.18-2.10 (m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.75-1.60(m,2H),1.25-1.20(m,2H),1.12-1.05(m,2H).
实施例7 2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)喹啉-6-甲酸的制备(化合物10)
(1)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-基)喹啉-6-甲酸乙酯的制备
将2-氯喹啉-6-甲酸乙酯(200mg,0.85mmol)，(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(0.70g,1.7mmol)，碘化亚铜(1.6g,8.4 mmol)，碳酸铯(0.9g,2.8mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，氮气保护下，升至100℃搅拌反应 48小时后，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得目标化合物(40mg,产率7.7％)。
(2)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-基)喹啉-6-甲酸的制备
将2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-基)喹啉-6-甲酸乙酯(40mg,0.066mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，甲醇(1mL)，氢氧化钠(2M)(0.2mL)，升至60℃搅拌反应1小时后，降温至25℃，加入盐酸(2M)调至pH至5，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得目标化合物(12mg,产率31.6％)。
分子式：C30H27Cl2N3O5 分子量：579.1 LC-MS(m/z):580.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.45(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.64 (d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.34(m,2H),7.23-7.28(m,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.27(s,2H), 3.67-3.76(m,4H),3.18-3.21(m,1H),2.26-2.39(m,2H),2.11-2.18(m,1H),1.68-1.73(m, 2H),1.26-1.30(m,2H),1.02-1.08(m,2H),0.84-0.91(m,2H).
实施例8 6-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)苯并[d]异噻唑-3-羧酸的制备(化合物11)
(1)6-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯的制备
将(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷(200mg,0.49mmol)，6-溴苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯(400mg,1.47mmol)，醋酸钯 (11.0mg,0.049mmol)，BINAP(65.0mg,0.098mmol)，碳酸铯(319.5mg,0.98mmol)加入到甲苯(20mL)中，氮气保护下105℃反应12小时。体系降至20℃，旋转蒸发除去溶剂，经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)，得产物(170mg,产率57.8％)。
(2)6-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基)苯并[d]异噻唑-3-羧酸的制备
将6-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬-9-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯(170mg,0.28mmol)加入到5mL甲醇和5mLTHF中，然后加入含氢氧化锂一水合物(47.6mg,1.13mmol)的2mL水溶液，然后加热至40℃反应2 小时。体系用1N HCl调节pH至4，旋转蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析 (DCM:MeOH＝40:1)，得终产物(90mg,产率54.8％)。
分子式：C28H25Cl2N3O5S 分子量：585.1 LC-MS(m/z):586.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.35-7.26(m,3H),7.06-7.02(m,2H), 4.24(s,2H),4.01-3.98(m,2H),3.77-3.70(m,4H),3.29-3.23(m,1H),2.39-2.30(m,2H),2.18-2.12 (m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.20-1.15(m,2H),1.12-1.05(m,2H).
实施例9 5-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-4-甲基苯并呋喃-2-甲酸的合成(化合物12)
(1)2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯的合成
将化合物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(30g,180.7mmol)溶于无水甲醇(200mL)中，冰浴下缓慢滴加氯化亚砜(215g,1.81mol)，待滴加完毕，升温至50℃反应6小时。反应完毕后，溶剂浓缩得粗品，未经纯化直接用于下一步反应。
(2)(2-甲氧基-6-甲基苯基)甲醇的合成
将上一步所得2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯粗品溶于四氢呋喃(200mL)中，25℃下缓慢加入四氢铝锂(8.2g,215mmol)，于25℃下反应5小时。待反应完毕，缓慢加入20mL冰水淬灭反应，固体抽滤，滤液浓缩后加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取三次(200mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得产物(16.0g，两步产率58.2％)。
(3)2-甲氧基-6-甲基苯甲醛的合成
将化合物(2-甲氧基-6-甲基苯基)甲醇(15.2g,100mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，25℃下缓慢加入戴斯马丁试剂(50.9g,120mmol)，25℃下反应8小时。待反应完毕，缓慢加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭反应，固体抽滤，滤液浓缩后加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取三次(200mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20) 得产物(14.5g，产率96.7％)。
(4)3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲醛的合成
将化合物2-甲氧基-6-甲基苯甲醛(7g,46.6mmol)，铁粉(106mg,1.9mmol)溶于四氯化碳 (100mL)中，0℃下缓慢加入溴素(8.2g,51.3mmol)，并于0℃下反应1小时。待反应完毕，将反应液倒入冰水(100mL)中，分液萃取，有机相依次用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤(50mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL×1)，水洗(50mL×2)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得产物 (9.3g，产率87.5％)。
(5)3-溴-6-羟基-2-甲基苯甲醛的合成
将化合物3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲醛(9g,39.5mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，25℃下缓慢加入三溴化硼二氯甲烷溶液(1M,197.4mL)，并于25℃下反应3小时。待反应结束，加入水(400mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(400mL×2)，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经柱层析((乙酸乙酯：石油醚＝1:6))得产物(7.0g，产率82.8％)。
(6)5-溴-4-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯
将化合物3-溴-6-羟基-2-甲基苯甲醛(7g,32.7mmol)，碳酸钾(13.5g,98.1mmol)溶于N,N- 二甲基甲酰胺(100mL)中，0℃下缓慢滴加溴乙酸乙酯(10.9g,65.4mmol)，滴加完毕升温至回流继续反应1小时。待反应完毕，加入冰水(150mL)，抽滤，滤饼水洗后干燥得产物(5.6g，产率60.5％)。
(7)5-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-基)-4-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成
将化合物5-溴-4-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(282mg,1mmol)，((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基 -3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(204mg,0.5mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg,0.05mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(48mg,0.1mmol)和碳酸铯(813mg,2.5mmol)溶于甲苯(20mL)中，氮气保护，于120℃中微波反应12小时。待反应完毕，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得产物(102mg，产率33.5％)。
(8)5-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-基)-4-甲基苯并呋喃-2-甲酸的合成
将化合物5-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-4-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(102mg,0.167mmol)和一水合氢氧化锂(21 mg，0.501mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(4mL：4mL：2mL)的混合溶液中，30℃下反应3小时。待反应结束，用1M的稀盐酸调节pH＝7，加入20ml水后乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经柱层析(二氯己烷：甲醇＝20:1)得产物(72mg，产率74.1％)。
分子式：C30H28Cl2N2O6 分子量：582.1 LC-MS(m/z):583.2(M+H+)
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ:7.50-7.58(m,4H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(s,J＝8.8Hz, 1H),4.22(s,1H),3.66(d,J＝9.6Hz,1H),3.32-3.46(m,5H),2.23-2.29(m,4H),0.98-1.34 (m,8H).
实施例10 2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯并[d]噁唑-6-羧酸的制备(化合物17)
(1)苯并[d]恶唑-6-甲酸甲酯的制备
将4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(3g,18.0mmol)和原甲酸三甲酯(20mL)于75℃下反应18h，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得产物(1.92g,产率60.3％)。
(2)2-溴苯并[d]恶唑-6-甲酸甲酯的制备
在-25℃将六甲基二硅基氨基锂(1M,4.2mL)滴加到苯并[d]恶唑-6-甲酸甲酯(500mg,2.8 mmol)的四氢呋喃(10mL)中，搅拌1.5h后向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(500mg,2.8mmol)， -25℃反应1h后转入5℃下反应3h。反应结束用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入50mL水后用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得产物(180mg，产率25.1％)。
(3)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-基)苯并[d]噁唑-6-羧酸的制备
将2-溴苯并[d]噁唑-6-甲酸甲酯(31mg,0.12mmol)，(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(50mg,0.12mmol)和碳酸钾(50mg, 0.36mmol)加入到乙腈(5mL)中，30℃反应3小时。反应液浓缩，向其中依次加入一水合氢氧化锂(15mg，0.36mmol)，水(5mL)和四氢呋喃(5mL)，50℃下反应12h。反应结束用稀盐酸调节pH＝7，加入20mL水后用乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得产品(20mg,产率29.3％)。
分子式：C28H25Cl2N3O6 分子量：569.1 LC-MS(m/z)：570.2(M+H+)
1H-NMR(MeOD)δ:7.94-7.95(m,2H),7.39-7.47(m,3H),7.31(d,J＝6.3Hz,1H),4.3-4.9(m, 4H),3.66-3.72(m,4H),3.32-3.33(m,1H),2.20-2.37(m,3H),1.63-1.69(m,2H),1.12-1.21(m, 4H).
实施例11 2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-4-氟苯并[d]噁唑-6-羧酸的制备(化合物19)
(1)4-溴-2-氟-6-甲氧基苯胺的制备
将2-氟-6-甲氧基苯胺(5g,35.50mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(7g,39.1mmol)溶于100mL 乙腈中，30℃反应2h。待反应结束，反应液浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1) 得产物(5.5g，产率70.4％)。
(2)2-氨基-5-溴-3-氟苯酚的制备
将4-溴-2-氟-6-甲氧基苯胺(5.5g,25mmol)溶于二氯甲烷中(100mL)中，0℃下缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M,50mL)，0℃反应1小时。倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩得产物(4.2g，产率81.6％)。
(3)6-溴-4-氟苯并[d]噁唑的制备
将2-氨基-5-溴-3-氟苯酚(4.2g,20.5mmol)和原甲酸三甲酯(30mL)于80℃下反应6h。反应结束反应液浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得产物(3.5g，产率79.4％)。
(4)4-氟苯并[d]噁唑-6-甲酸甲酯的制备
将6-溴-4-氟苯并[d]噁唑(3.5g,16.3mmol)、醋酸钯(367mg,1.63mmol)、1,3-双(二苯基膦) 丙烷(1.34mg,3.26mmol))和三乙胺(4mL)加入到甲醇(10mL)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)中，一氧化碳氛围下于100℃下反应15h。待反应结束，抽滤，滤液倒入水(150mL)中，乙酸乙酯萃取三次(200mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)，得产物(2.0mg，产率62.6％)。
(5)2-溴-4-氟苯并[d]噁唑-6-甲酸甲酯的制备
在-25℃下将六甲基二硅基氨基锂(1M，3.9mL)滴加到4-氟苯并[d]噁唑-6-甲酸甲酯(500 mg,2.6mmol)的四氢呋喃(20mL)中，搅拌1h后向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(926mg,5.2 mmol)，转入5℃下反应3h。反应结束，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得产物(220mg，产率31.0％)。
(6)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-基)-4-氟苯并[d]噁唑-6-羧酸甲酯的制备
将2-溴-4-氟苯并[d]噁唑-6-甲酸甲酯(220mg,0.8mmol)，(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6- 二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(408mg,1mmol)和碳酸钾(331 mg,2.4mmol)，加入到乙腈(10mL)中，50℃反应12小时。用稀盐酸中和至pH＝7，溶剂浓缩后加入60mL水，乙酸乙酯萃取三次(60mL×3)，有机相干燥后浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得产物(132mg,收率27.4％)。
(7)2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-基)-4-氟苯并[d]噁唑-6-羧酸的制备
将2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-基)-4-氟苯并[d]噁唑-6-羧酸甲酯(132mg,0.23mmol)，一水合氢氧化锂(29mg, 0.69mmol)加入到THF/水(3mL/2mL)的溶液中，50℃下搅拌反应6小时。反应结束后，用1M 的盐酸调节pH至7，有机相浓缩后加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得产物(88mg,产率 59.3％)。
分子式：C28H24Cl2FN3O6 分子量：587.1 LC-MS(m/z)：588.2(M+H+)
1H-NMR(MeOD)δ:7.83(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.44-7.50(m,3H),4.34-4.35(m,4H), 3.71(s,4H),2.29-2.39(m,3H),1.64-1.71(m,2H),1.31-1.34(m,1H),1.17-1.21(m,2H), 1.14-1.1.17(m,2H).
实施例12 3-(2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲 氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)乙基)-4-甲基苯甲酸的制备(化合物29)
(1)甲基4-甲基-3-乙烯基苯甲酸酯的制备
将甲基3-溴-4-甲基苯甲酸酯(4.0g，17.4mmol)，三氟(乙烯基)硼酸钾(4.7g,35.1mmol) 溶于1,4二氧六环(50mL)中，加入[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.3g,1.8mmol)，碳酸钾(6.0g,43.5mmol)，加热至110℃，14小时，旋干，剩余物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得化合物(2.3g,产率74.2％)。
(2)甲基4-甲基-3-(环氧乙烷-2-基)苯甲酸酯的制备
将甲基4-甲基-3-乙烯基苯甲酸酯(2.3g,13.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入3-氯过氧苯甲酸(4.5g,26.1mmol)，25℃下搅拌2小时，将溶剂旋干，剩余物经柱层析分离(石油醚: 乙酸乙酯＝10:1)，得化合物(2.0g,产率80％)。
(3)甲基3-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酸酯的制备
将甲基4-甲基-3-(环氧乙烷-2-基)苯甲酸酯(1.2g,6.2mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳 (0.2g)，通入氢气，25℃下反应4小时，过滤，旋干，剩余物直接用于下一步。
(4)甲基3-(2-溴乙基)-4-甲基苯甲酸酯的制备
将甲基3-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酸酯(上步粗品,6.2mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三苯基膦(2.4g,9.1mmol)和四溴化碳(3.1g,9.3mmol)，25℃下搅拌反应4小时。将溶剂旋干，剩余物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得目标产物(1.1g,产率68.7％)。
(5)甲基3-(2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)乙基)-4-甲基苯甲酸酯的制备
将甲基3-(2-溴乙基)-4-甲基苯甲酸酯(0.25g,0.97mmol)，(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6- 二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(0.20g,0.49mmol)溶于乙腈(30 mL)中，加入碳酸钾(0.20g,1.45mmol)，加热至60℃，反应48小时，过滤，旋干，剩余物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物(82mg,产率28.7％)。
(6)3-(2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-基)乙基)-4-甲基苯甲酸的制备
将甲基3-(2-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)乙基)-4-甲基苯甲酸酯(82mg,0.14mmol)溶于甲醇(3mL)，四氢呋喃(3 mL)和水(2mL)中，加入氢氧化钠(22mg,0.55mmol)，加热至60℃，反应4小时，稀盐酸调 pH＝4，旋干，剩余物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物(50mg,产率62.5％)。
分子式:C30H32Cl2N2O5 分子量:570.2 LC-MS(m/z):571.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:7.81(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.53(m,3H),7.22(d,J ＝7.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.85-3.88(m,2H),3.58-3.63(m,1H),3.51-3.54(m,2H),2.83-2.99(m, 6H),2.37(s,3H),2.31-2.36(m,1H),2.19-2.26(m,2H),1.55-1.60(m,2H),1.10-1.17(m,4H).
实施例13 2-((1R,5S,7r)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备(化合物32)
(1)叔丁基(1R,5S,7r)-7-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的制备
将叔丁基(1R,5S,7s)-7-羟基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(1.0g,4.1mmol)，对硝基苯甲酸(756mg,4.5mmol)，三苯基膦(1.40g,5.34mmol)加入到THF(50mL)中，0℃下滴加DEAD(927mg,5.33mmol)，在25℃下反应16小时。体系加入EA(100mL)和水(50mL)，萃取分液，有机相旋干经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)，得到产物(1.0g,产率62.2％)。
(2)叔丁基(1R,5S,7r)-7-羟基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
将叔丁基(1R,5S,7r)-7-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯 (1.0g,2.55mmol)加入到THF(20mL)，再加入KOH(2.0g,35.7mmol)的10mL水溶液，25℃下反应12小时。体系加入EA(100mL)和水(50mL)萃取分液，有机相旋干，剩余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40:1)，得到产物(400mg,产率64.6％)。
(3)叔丁基(1R,5S,7r)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]-9-羧酸酯的制备
将叔丁基(1R,5S,7r)-7-羟基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(400mg,1.65mmol)加入到含18冠6(479mg,1.81mmol)的THF(80mL)中，再加入叔丁醇钾(370mg,3.3mmol)，25℃下反应一小时，再加入4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(628mg,1.81mmol)，25℃下反应12小时。体系加入EA(100mL)和水(80mL)萃取分液，有机相旋干，剩余物经柱层析 (PE:EA＝4:1)，得到产物(380mg,产率45.2％)。
(4)(1R,5S,7r)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备
0℃下，将叔丁基(1R,5S,7r)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9- 氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(380mg,0.75mmol)加入到4M HCl乙醇溶液(4mL)，维持该温度反应2小时，反应完毕，在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，体系旋干乙醇，加入乙酸乙酯(100mL)和水(80mL)萃取分液，有机相旋干，剩余物经硅胶柱层析柱色谱 (DCM:MeOH＝10:1),得产物(250mg,产率81.5％)。
(5)2-((1R,5S,7r)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备
将(1R,5S,7r)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷(250mg,0.61mmol)，2-溴基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(499mg,1.83mmol)，碳酸铯(598mg, 1.83mmol)加入到DMA(20mL)中，75℃下反应18小时。降至25℃，体系加入乙酸乙酯(100mL) 和水(80mL)萃取分液，有机相旋干硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)，得产物(200mg,产率54.6％)。
(6)2-((1R,5S,7r)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将2-((1R,5S,7r)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬-9-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(200mg,0.33mmol)加入到甲醇(5mL)和THF(5mL)中，然后加入含氢氧化锂一水合物(56mg,1.33mmol)的2mL水溶液，然后加热至40℃反应12小时。体系用1N HCl调节pH至5，旋干溶剂硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)，得产物(140mg,产率72.4％)。
分子式：C28H25Cl2N3O5S 分子量：585.1 LC-MS(m/z):586.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.38(d,J＝1.2Hz,1H),8.08(t,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8 Hz,1H),7.36-7.34(m,2H),7.24-7.22(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.36(s,2H),3.85-3.80(m,4H), 2.35-2.30(m,1H),2.20-2.12(m,3H),2.08-2.02(m,1H),1.72-1.60(m,2H),1.30-1.20(m,2H), 1.15-1.05(m,2H).
实施例14 3-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰氨基)苯甲酸的制备(化合物36)
(1)乙基3-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-甲酰氨基)苯甲酸酯的制备
将(1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷(100mg,0.24mmol)，乙基3-异氰酸基苯甲酸酯(46mg,0.24mmol)加入到DCM(10mL) 中，再加入三乙胺(74mg,0.73mmol)，25℃下反应2小时。体系直接旋干投下一步。
(2)3-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-甲酰氨基)苯甲酸的制备
将乙基3-((1R,5S,7s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰氨基)苯甲酸酯(144mg,0.24mmol)加入到甲醇(5mL)和THF(5mL)中，然后加入含氢氧化锂一水合物(40mg,0.95mmol)的水溶液(2mL)，然后加热至40℃反应12 小时。降至25℃，体系用1N HCl调节pH至4，旋干溶剂经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得产物(90mg,两步产率65.6％)。
分子式：C28H27Cl2N3O6 分子量：571.1 LC-MS(m/z):572.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.49-7.37(m,3H),7.35-7.30(m, 1H),6.55(s,1H),4.32(s,2H),4.15-4.05(m,2H),3.70-3.55(m,4H),3.38-3.29(m,1H),2.31-2.17 (m,3H),1.67-1.48(m,2H),1.30-1.05(m,4H).
实施例15 2-((1R,5S,9r)-9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备(化合物38)
(1)7-苄基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9酮的制备
将四氢-4H-吡喃-4-酮(30.0g,0.3mol)，乙酸(18.0g,0.3mol)，苄胺(32.1g,0.3mol)加入到 400mL甲醇中，加热至70℃，滴加含甲醛水溶液(37％)(48.6g,0.6mol)的100mL甲醇体系，维持70℃反应4小时，降至25℃直接用于下一步。
(2)(1R,5S,9r)-7-苄基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的制备
向上一步体系分批次加入碳酸钠(35.0g,0.33mol)，再接着分批次加入硼氢化钠(12.21g, 0.33mol)，维持25℃下反应30分钟，加入硅藻土30g，再加入水150mL和1N NaOH溶液 (150mL)，搅拌1小时，减压抽滤，滤液浓缩除去甲醇，体系再加入EA(300mL)和水(150mL)萃取分液，有机相旋干经反向制备提纯得到产物(10.0g,两步产率14.2％)。
(3)(1R,5S,9r)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的制备
将(1R,5S,9r)-7-苄基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(10.0g,42.7mmol)加入到乙醇 (200mL)中，再加入氢氧化钯(1.0g)，氢气环境下25℃下反应14小时。体系硅藻土抽滤，滤液旋干的粗品，无需提纯直接用于下一步。
(4)叔丁基(1R,5S,9r)-9-羟基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸酯的制备
将(1R,5S,9r)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(6.15g,42.7mmol)加入到50mL THF和 50mL水中，再加入(Boc)2O(9.31g,42.7mmol)，在25℃下反应3小时。体系加入EA(100mL) 和水(50mL)，萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干得到产物(7.6g,两步产率72.9％)。
(5)叔丁基(1R,5S,9r)-9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-7-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-7-羧酸酯的制备
将叔丁基(1R,5S,9r)-9-羟基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸酯(1.0g,4.1mmol)18冠 6(1.08g,4.1mmol)，叔丁醇钾(918g,8.2mmol)加入到100mL THF中，25℃下反应半小时，再加入4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(1.87g,6.2mmol)和碘化钾(1.02g,6.1 mmol)，50℃下反应4小时。体系加入EA(100mL)和水(50mL)萃取分液有机相旋干柱层析，洗脱剂PE:EA＝2:1，得到产物(1.3g,产率62.3％)。
(6)(1R,5S,9r)-9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备
0℃下，将叔丁基(1R,5S,9r)-9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-7- 氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸酯(1.3g,2.55mmol)慢慢加入到含4M HCl的乙醇溶液(10mL)中，维持该温度反应4小时，反应完毕，在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，体系旋干有机溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得产物(700mg,产率67.1％)。
(7)甲基2-((1R,5S,9r)-9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-7-氮杂双环 [3.3.1]壬-7-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯的制备
将(1R,5S,9r)-9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1] 壬烷(700mg,1.7mmol)，甲基2-溴基苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(698mg,2.6mmol)，碳酸铯(1.1g, 3.4mmol)加入到10mL DMA中，微波110℃下反应半小时。降至25℃，体系加入乙酸乙酯(100 mL)和水(50mL)萃取分液，有机相旋干，经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化，得产物(800mg,产率78.4％)。
(8)2-((1R,5S,9r)-9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1] 壬-7-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将甲基2-((1R,,5S,9r)-9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(480mg,0.8mmol)加入到5mL甲醇和5mLTHF中，然后加入含氢氧化锂一水合物(134mg,3.2mmol)的水溶液(2mL)，加热至50℃反应12小时。降至25℃，体系用1N HCl调节pH至4，旋干溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)和氯化钠水溶液(50 mL)萃取分液，有机相旋干硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40:1)，得产物(300mg,产率64.0％)。
分子式：C28H25Cl2N3O5S 分子量：585.1 LC-MS(m/z):586.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:12.68(s,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.67-7.64 (m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.41-7.39(m,1H),4.39(s,2H),3.50-3.30(m,6H),2.49-2.40(m,2H), 2.05-1.98(m,1H),1.25-1.05(m,5H).
实施例16 2-((1R,3r,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备(化合物40)
(1)叔丁基(1R,3r,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-甲酸酯的制备
将叔丁基(1R,3r,5S)-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(0.2g,0.83mmol)，叔丁醇钾 (0.14g,1.25mmol)和18-冠-6(0.33g,1.25mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，25℃搅拌反应1小时，加入4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(0.3g,0.99mmol)和NaI(0.12g,0.8 mmol)，加热至60℃搅拌反应6小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)即得标题化合物(0.28g,产率66.7％)。
(2)4-((((1R,3r,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑的制备
将叔丁基(1R,3r,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-甲酸酯(0.28g,0.55mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)， 0℃搅拌反应3小时，将反应液浓缩即得标题化合物粗品，直接用于下一步反应。
(3)甲基2-((1R,3r,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸酯的制备
将4-((((1R,3r,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑粗品和甲基2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸酯(0.18g,0.66mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，加入碳酸铯(0.27g,0.83mmol)，加热至100℃搅拌反应1小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(10 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)即得标题化合物(0.13g,两步产率 39.4％)。
(4)2-((1R,3r,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷 -9-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备
将甲基2-((1R,3r,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸酯(0.13g,0.22mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL) 中，加入氢氧化钠(50mg,1.25mmol)的水(2mL)溶液，25℃搅拌反应16小时。加入磷酸二氢钠调节pH至6。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化即得标题化合物(82mg,产率63.1％)。
分子式：C29H27Cl2N3O4S 分子量：583.1 LC-MS(m/z):584.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H), 7.48-7.50(m,2H),7.41-7.45(m,2H),4.90(s,2H),3.30-3.36(m,3H),2.23-2.33(m,4H),1.74-1.80 (m,2H),1.44-1.56(m,5H),1.11-1.17(m,4H).
实施例17 2-((1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备(化合物41)
(1)叔丁基(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-羧酸酯的制备
将叔丁基(1R,3s,5S)-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(0.2g,0.83mmol)溶于 THF(30mL)中，加入叔丁醇钾(140mg,1.25mmol)，18-冠醚-6(220mg,0.83mmol)，25℃反应半小时，再加入4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(377mg,1.24mmol)和KI(206mg, 1.24mmol)，25℃反应3小时，反应液浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1) 纯化，得目标产物(360mg，产率85.5％)。
(2)4-((((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑三氟乙酸盐的制备
将叔丁基(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(0.35g,0.69mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，25℃反应2小时，浓缩得粗产物(500mg)，直接用于下一步反应。
(3)甲基2-((1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯的制备
将4-((((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑三氟乙酸盐(500mg,粗品)，甲基2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(272mg,1.0mmol)和碳酸铯 (1.0g,3mmol)加入到DMA(5mL)中，微波120℃反应0.5小时，倒入水(20mL)中，过滤，滤饼经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得目标产物(200mg，两步产率49.2％)。
(4)2–((1R,3s,5S)-3–((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷 -9-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的制备
将甲基2-((1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(200mg,0.33mmol)，氢氧化锂一水合物(98mg,2.33 mmol)溶于甲醇(8mL)、四氢呋喃(8mL)和水(8mL)的混合溶剂中，25℃搅拌4小时，浓缩，再向残余物中加入水(10mL)，用1M稀盐酸调pH＝2，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，浓缩，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得目标产物(80mg，产率 41.5％)。
分子式:C29H27Cl2N3O4S 分子量:583.1 LC-MS(m/z):584.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.37(s,1H),8.06(dd,J＝1.2Hz,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz, 1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.22-7.27(m,1H),4.38(s,2H),4.18-4.29(m,2H),3.50(s,1H), 2.11-2.20(m,1H),1.96-2.04(m,4H),1.63-1.73(m,6H),1.22-1.30(m,2H),1.10-1.15(m,2H)。

Claims (12)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
每个R1独立的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
R2选自3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C1-6烷基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、羧基氧基C1-6烷基、羧基氨基C1-6烷基或氨基羰基C1-6烷基；
W选自任选被一个或多个R4取代的9元桥环基，所述的桥环基上的碳原子任选被N、NH、O、S、SO、SO2或CO替换；
每个R4独立的选自羟基、氨基、羧基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
环A、环B分别独立的选自6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基或3-8元环烷基；
L选自不存在、C1-6亚烷基、3-8元环烷基或3-8元杂环基，所述的C1-6亚烷基中的任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述杂原子或基团独立的选自N、NH、O、S、CO、SO或SO2；
L1选自C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基中的任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述杂原子或基团独立选自NH、O、S、SO、SO2或CO；
M选自NR5、O、S、SO、SO2或CO；
R5选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Q选自NH、O、S或-O-R6-；R6选自任选被1-2个p取代的6-10元芳基、5-12元杂芳基；每个p独立的选自羟基、氨基、羧基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
m选自0-4的整数；
n选自0-4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
每个R1独立的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基或羧基；
R2选自3-6元环烷基、3-6元环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基或3-6元杂环基C1-6烷基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、羧基氧基C1-6烷基、羧基氨基C1-6烷基或氨基羰基C1-6烷基；
W选自任选被一个或多个R4取代且至少含1个N原子的9元桥杂环基，所述的桥杂环基上的碳原子任选被N、NH、O、S、SO或SO2替换；
每个R4独立的选自羟基、氨基、羧基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
环A、环B分别独立的选自6-10元芳基、5-12元杂芳基或3-12元杂环基；
L选自不存在、C1-4亚烷基、3-6元环烷基或3-6元杂环基，所述的C1-4亚烷基中的任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述杂原子或基团独立的选自N、NH、O、S、CO、SO、SO2；
L1选自C1-4亚烷基，所述C1-4亚烷基中的任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述杂原子或基团独立选自NH、O、S、SO、SO2或CO；
M选自NR5、O或S；R5选自氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
Q选自NH、O、S或-O-R6-；R6选自任选被1-2个p取代的苯基、嘧啶基或吡啶基；每个p独立的选自羟基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；
m选自0-3的整数；
n选自0-3的整数。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，W选自含1个N和0-1个N、NH、O、S、SO或SO2的9元桥杂环基；
环A选自苯基、5-6元单杂芳基、8-10元稠杂芳基或8-10元稠杂环基；
环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噁唑基；
L1选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-NH-或-CH2-CO-NH-；优选-CH2-、-CH2-NH-或-CH2-CO-；
Q选自NH、O、S或-O-R6-；R6选自任选被1个p取代的苯基；p选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基或甲氧基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有下式(I-1)的结构：
其中，
每个R1独立的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基或羧基；
R2选自3-6元饱和环烷基或3-6元饱和环烷基C1-4烷基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或羧基C1-4烷氧基；
Y选自CH2、NH、O、S、SO或SO2；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、含1-2杂原子或基团的9-10元稠杂芳基或含1-2杂原子或基团的9-10元稠杂环基，所述杂原子或基团独立的选自N、NH、O、S、SO或SO2；
L选自不存在、C1-2亚烷基、3-4元环烷基或3-4元杂环基，所述的C1-2亚烷基中的任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述杂原子或基团独立的选自NH、O、S、CO、SO或SO2；
M选自NR5、O或S；R5选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；
Q选自NH、O或S；
m、n分别独立的选自0、1、2或3。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有下式(I-2)的结构：
其中，
R2选自3-5元饱和环烷基或3-5元饱和环烷基C1-4烷基；
Y选自CH2、NH、O或SO2；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、含1-2杂原子或基团的9-10元稠杂芳基或含1-2杂原子或基团的9-10元部分饱和稠杂环基，所述杂原子或基团独立的选自N、NH、O、S、SO或SO2；优选的环A通过环碳原子与L相连；
M选自O；
Q选自O；
m选自0、1、2或3；
n选自1、2或3。
6.如权利要求4或5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
每个R1独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基或羧基；
R2选自环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氨基甲基、羟基甲基、羧基甲基、甲氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或三氟甲氧基；
Y选自CH2、NH、O或SO2；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、苯并1,4-二氧杂环己烯基、苯并1,3-二氧杂环己烯基、苯并四氢吡啶基、苯并二氢噁嗪基、苯并四氢吡嗪基、1,2,3,4-四氢喹唑啉基、1,2,3,4-四氢噌啉基或四氢萘基；
L选自不存在、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氨酰基、酰氨基、磺酰基、甲氨基、甲基磺酰基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基或甲氧基；
M选自O；
Q选自O；
m选自0、1或2；
n选自1、2或3。
7.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有下式(I-3)的结构：
其中，
每个R1独立的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基或羧基；
R2选自3-4元饱和环烷基或3-4元饱和环烷基C1-4烷基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基C1-4烷氧基；
Y选自NH、O、S或SO2；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、含1-2杂原子或基团的9-10元稠杂芳基或含1-2杂原子或基团的9-10元稠杂环基，所述杂原子或基团独立的选自N、NH、O、S、SO或SO2；优选的环A通过环碳原子与L相连；
L选自不存在、C1-2亚烷基、3-4元环烷基或3-4元杂环基，所述的C1-2亚烷基中的任一碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述杂原子或基团独立的选自NH、O、S、CO、SO或SO2；
M选自NR5、O或S；R5选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；
Q选自NH、O或S；
m选自0、1或2；
n选自1、2或3。
8.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
每个R1独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基或羧基；
R2选自环丙基、环丁基、环丙基甲基或环丁基甲基；
每个R3独立的选自羟基、氨基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、羧基甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
Y选自NH、O或SO2；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、苯并1,4-二氧杂环己烯基、苯并1,3-二氧杂环己烯基、苯并四氢吡啶基、苯并二氢噁嗪基、苯并四氢吡嗪基、1,2,3,4-四氢喹唑啉基、1,2,3,4-四氢噌啉基或四氢萘基；
L选自不存在、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氨基、酰氨基、甲基磺酰基、磺酰氨基或甲氧基；
M选自O；
Q选自O；
m选自0、1或2；
n选自1、2或3。
9.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中所述化合物选自：
10.一种药物组合物，其含有权利要求1-9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，与一种或多种药用载体和/或稀释剂。
11.权利要求1-9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防FXR介导的疾病及相关疾病的药物中的用途，所述的疾病包括动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、纤维化相关疾病、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁郁积、胆结石病、心肌梗塞、中风、血栓、I型或II型糖尿病的临床并发症、过度增殖性疾病和炎性肠道疾病。
12.如权利要求11所述的用途，其中，所述疾病选自酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、原发性胆管性肝硬化、慢性肝炎、非病毒性肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、良性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、肝外胆汁郁积病症、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、肝外胆汁郁积病症、高胆固醇血症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、及其临床显性长期糖尿病的其他观察到的结果、肝细胞癌、结肠腺瘤、息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌和其他形式的胃肠道和肝脏肿瘤性疾病。
CN201710521199.6A 2017-06-30 2017-06-30 Fxr受体激动剂 Active CN109265471B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710521199.6A CN109265471B (zh) 2017-06-30 2017-06-30 Fxr受体激动剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710521199.6A CN109265471B (zh) 2017-06-30 2017-06-30 Fxr受体激动剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109265471A true CN109265471A (zh) 2019-01-25
CN109265471B CN109265471B (zh) 2021-06-04

Family

ID=65152254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710521199.6A Active CN109265471B (zh) 2017-06-30 2017-06-30 Fxr受体激动剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109265471B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109320517A (zh) * 2017-07-31 2019-02-12 海南轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
US11760761B2 (en) 2020-08-17 2023-09-19 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting PD-L1

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101743232A (zh) * 2007-07-16 2010-06-16 伊莱利利公司 调节fxr的化合物和方法
CN103443099A (zh) * 2010-12-20 2013-12-11 Irm责任有限公司 调节fxr的组合物和方法
CN106146483A (zh) * 2015-04-23 2016-11-23 上海迪诺医药科技有限公司 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂
CN106946867A (zh) * 2016-01-06 2017-07-14 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
CN109320517A (zh) * 2017-07-31 2019-02-12 海南轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN109320509A (zh) * 2017-07-31 2019-02-12 海南轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN109575008A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 海南轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101743232A (zh) * 2007-07-16 2010-06-16 伊莱利利公司 调节fxr的化合物和方法
CN103443099A (zh) * 2010-12-20 2013-12-11 Irm责任有限公司 调节fxr的组合物和方法
CN106146483A (zh) * 2015-04-23 2016-11-23 上海迪诺医药科技有限公司 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂
CN106946867A (zh) * 2016-01-06 2017-07-14 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
CN109320517A (zh) * 2017-07-31 2019-02-12 海南轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN109320509A (zh) * 2017-07-31 2019-02-12 海南轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN109575008A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 海南轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109320517A (zh) * 2017-07-31 2019-02-12 海南轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
US11760761B2 (en) 2020-08-17 2023-09-19 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting PD-L1

Also Published As

Publication number Publication date
CN109265471B (zh) 2021-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110944997B (zh) Fxr受体激动剂
CN108602811B (zh) Fxr受体激动剂
CN109071468B (zh) 一种杂环化合物及其制备方法和用途
CN107021957A (zh) Fxr受体激动剂
JP2023181406A (ja) Ｇｌｐ－１ｒ調節化合物
CN107021958A (zh) Fxr受体激动剂
EA014717B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЛАКТАМА ЦИКЛОГЕКСИЛИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИД ДЕГИДРОГЕНАЗЫ 1
CN109320517A (zh) Fxr受体激动剂
CN112955448A (zh) 芳环或芳杂环类化合物及其制备方法和医药用途
CN109311865A (zh) 抗乙肝病毒的吡唑-噁唑烷酮类化合物
CN112334467B (zh) Fxr受体激动剂
EP4234552A2 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN109320509B (zh) Fxr受体激动剂
AU2020221370A1 (en) Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
CN109265471A (zh) Fxr受体激动剂
CN110914248A (zh) 含有胺或(硫代)酰胺的lxr调节剂
CN102245600A (zh) 吡咯烷酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂
TW202214563A (zh) 雙環化合物、包含其的藥物組合物及其應用
CN109575008A (zh) Fxr受体激动剂
JP2007522181A (ja) シクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての置換アゼチジン化合物、ならびにそれらの調製、および薬剤としての使用
CN115667269A (zh) 含吡啶酮稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN108864080B (zh) 作为选择性雌激素受体下调剂的四环类化合物及其应用
KR20210129119A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서 유용한 치환된 아미드 화합물
WO2023284860A1 (zh) 3-苯基丙酸类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 570105 Tianyi International Building, 85 Binhai Avenue, Longhua District, Haikou City, Hainan Province, 27th Floor

Applicant after: Xuanzhu (Hainan) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 570105 Tianyi International Building, 85 Binhai Avenue, Longhua District, Haikou City, Hainan Province, 27th Floor

Applicant before: Hainan Xuanzhu Pharma Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 050000 Beijing Tianjin Hebei Collaborative Innovation Demonstration Park, 769 Taihang street, high tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province 203c507

Applicant after: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 570105 Tianyi International Building, 85 Binhai Avenue, Longhua District, Haikou City, Hainan Province, 27th Floor

Applicant before: Xuanzhu (Hainan) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 050000 Beijing Tianjin Hebei Collaborative Innovation Demonstration Park 203c507, 769 Taihang street, high tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province

Patentee after: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 050000 Beijing Tianjin Hebei Collaborative Innovation Demonstration Park 203c507, 769 Taihang street, high tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province

Patentee before: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240418

Address after: Room 510, Building 2, No. 88 Science and Technology Innovation 6th Street, Daxing District, Beijing, 100176

Patentee after: Xuanzhu (Beijing) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Country or region after: China

Address before: 050000 Beijing Tianjin Hebei Collaborative Innovation Demonstration Park 203c507, 769 Taihang street, high tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province

Patentee before: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd.

Country or region before: China