CN102245600A - 吡咯烷酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂 - Google Patents

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CN102245600A CN2009801491328A CN200980149132A CN102245600A CN 102245600 A CN102245600 A CN 102245600A CN 2009801491328 A CN2009801491328 A CN 2009801491328A CN 200980149132 A CN200980149132 A CN 200980149132A CN 102245600 A CN102245600 A CN 102245600A
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赵国华
威廉.N.沃什伯恩
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Abstract

本申请提供了式I的化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和药用形式，其中R1、式Ia、R4、R5、式Ib、R3、R3a、W、D、R2a、R2b和R2c如本申请所定义。此外，本申请提供了药物组合物，其含有至少一种式I的化合物和任选的至少一种额外治疗药物。最后，本申请提供了通过给药治疗有效剂量的式I的化合物来治疗患有经MCHR-1调节的疾病或病症(例如肥胖症、糖尿病、抑郁、焦虑或肠内炎症)的患者的方法。

Description

吡咯烷酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂
技术领域
本发明涉及吡咯烷酮黑色素浓集激素受体-1(MCHR1)拮抗剂、含有吡咯并吡咯烷酮MCHR1拮抗剂的药物组合物和使用所述MCHR1拮抗剂来治疗糖尿病、肥胖症和相关疾病的方法。
背景技术
几个系列的药理学证据和遗传学证据支持黑色素浓集激素受体-1(Melanin Concentrating Hormone Receptor-1)(下文称为“MCHR1”)作为食物摄取和体重调节剂的作用。对黑色素浓集激素(MCH)进行中枢给药增加了大鼠和小鼠的食物摄取和体重。对MCH进行长期ICV输注在小鼠中引起了增加的食物摄取和最终的肥胖症，而对MCH肽拮抗剂进行输注在饮食诱导的肥胖小鼠中阻断了MCH诱导的食物摄取并导致了体重减轻和进食减少。
MCH肽和受体的表达都是由营养状况调节的。MCH mRNA在饮食过多的(hyperphagic)肥胖小鼠(ob/ob)和禁食的动物中都被上调。对MCH肽的基因进行靶向断裂导致了饮食过少(hypophagia)和贫弱(leanness)。MCHR1基因的断裂导致了贫弱、改变的代谢和轻度饮食过多所伴随的运动过多(hyperlocomotion)。相反地，MCH肽的过表达导致了饮食过多、肥胖症和糖尿病。在啮齿动物体重和进食模型中已显示小分子的MCHR1拮抗剂在口服给药和腹膜内给药后导致了体重减轻；Eur.J.Pharmacol.，438：129-135(2002)；Nat.Med.，8：825-830(2002)；Eur.J.Pharmacol.，497：41-47(2004)。
Kokkotou，E.等人，“Melanin-concentrating hormone as a mediator ofintestinal inflammation”，Proc.Natl.Acad.Sci.，105(30)：10613-10618(July 29，2008)披露了肠内黑色素浓集激素(MCH)和黑色素浓集激素受体-1(MCHR1)在急性实验性结肠炎和可能的人IBD(炎性肠病)的发病机制中起关键作用。已经显示MCH免疫中和作用为针对TNBS-诱导的结肠炎的有效治疗(第10616页，第1栏)。
具体实施方式
本申请提供了式I的化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和药用形式。此外，本申请提供了药物组合物，其含有至少一种式I的化合物和任选的至少一种额外治疗药物。最后，本申请提供了通过给药治疗有效剂量的式I的化合物来治疗患有经MCHR-1调节的疾病或病症(例如肥胖症、糖尿病、抑郁或焦虑)的患者的方法。
因此，本发明提供了具有下述式I的化合物及其药用盐或立体异构体或前药酯：
Figure BDA0000066834400000021
其中：
Y为O或S；
Z为CH或N；
Figure BDA0000066834400000022
选自苯基和单环杂芳基；
R1选自取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基；
D选自直接键、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基和4-至6-元环状胺基(也称为含N的杂环基)以及8-元二环状胺基；
W选自-O-和-N(R6)-；或
W为直接键，条件是
Figure BDA0000066834400000023
与环状胺基或二环状胺基的氮连接；
R2a、R2b和R2c为相同的或不同的且独立选自氢、羟基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基、多氟-C1-C4-烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C3-C7环烷氧基、-CN、NR11R11a、-SO2R10、-CO2R10、杂环基、卤素、羟基-C1-C4-烷基、取代或未取代的4-至6-元环状胺基，其中所述环状胺基任选取代有-OH、羰基氨基、烷氧基羰基氨基，或R2a、R2b和R2c中的至少一个任选为前药部分，其选自氨基酸酯基或磷酸酯基，其中所述氨基酸酯基具有式
Figure BDA0000066834400000024
其中R9为H或C1-C4烷基诸如i-C3C7；
条件是当D为直接键时，R2a、R2b和R2c独立选自H、C1-C4烷基和C3-C7环烷氧基；
或R2a、R2b或R2c中的任意两个可连接在一起形成环；或
当R2a为OH时，R2b和R2c可任选与它们所连接的碳(诸如D中存在的碳)连接在一起形成C3至C7环烷基环，其可任选取代有一个或两个卤素原子诸如F，或R2b和R2c可任选与它们所连接的碳(诸如D中存在的碳)连接在一起形成6-元杂环，其为1，1-二氧化-四氢-2H-噻喃；
R3和R3a为相同的或不同的且独立选自氢、羟基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、卤素、CN、取代或未取代的C1-C4烷基、多氟-C1-C4-烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C3-C7环烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氨基烷基，或R3和/或R3a为不存在的，或R3和D或R3a和D可任选与它们所连接的原子连接一起形成5-至7-元环，例如5-至7-元杂环基环；
R4和R5为相同的或不同的且独立选自氢和取代或未取代的C3-C7烷基；
R6选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C7环烷基；
R10独立选自取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C7环烷基；
R11和R11a为相同的或不同的且独立选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基-C3-C7-环烷基[或羟基-(C3-C7-环烷基)-C1-C4烷基]、取代或未取代的杂环基-C1-C4-烷基、酰基、C1-C4烷氧基羰基、羧基-C1-C4-烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基和取代或未取代的C3-C7环烷基-C1-C4-烷基，其中R11和R11a基团和它们所连接的N原子可任选形成5-至7-元环，例如5-至7-元杂环基环。
应当理解的是，当D和/或W为直接键或为对D和/或W所定义的其它部分时，R2a、R2b和/或R2c将取决于有效价键的数目而可能地存在。
因此，本发明式I的化合物包括下述化合物
Figure BDA0000066834400000031
其中Y和Z独立选自C、O、S和N，其中Y和Z中的至少一个不为C；
Figure BDA0000066834400000041
其中Y为O或S；或
Figure BDA0000066834400000042
其中Y为O或S。
在本发明式I的一个实施方案中，提供了具有结构IC的化合物
Figure BDA0000066834400000043
其中
R1、Y、Z、
Figure BDA0000066834400000044
R3和R3a如对式I所定义；
N为1、2或3；
R2a和R2b为相同的或不同的且可连接至环状胺基的不同的碳上，其中R2a和R2b为相同的或不同的并且可独立且优选地选自H、NR11R11a、OH、氧代(＝O)、卤素、氰基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基或羟基烷基氧基羰基氨基；
且其中R2a和R2b和它们所连接的碳可任选形成二环杂环，其可任选取代有一至三个取代基，所述取代基可为相同的或不同的并且独立且优选地选自OH、CN或氧代(＝O)；
且其中R2a和R2b为相同的或不同的且可与单一的碳原子连接，其中R2a和R2b可任选经环连接以形成螺环，其可任选取代有一至三个取代基，所述取代基可为相同的或不同的并且独立且优选地选自OH、CN或氧代(＝O)。
优选的
Figure BDA0000066834400000045
基团的实例包括
Figure BDA0000066834400000046
Figure BDA0000066834400000051
螺环诸如
Figure BDA0000066834400000052
或
杂环偶氮环诸如
Figure BDA0000066834400000053
二环诸如
Figure BDA0000066834400000054
氨基甲酸酯类诸如
Figure BDA0000066834400000055
Figure BDA0000066834400000056
酰胺类诸如
Figure BDA0000066834400000061
内酰胺类诸如
噁唑烷酮类诸如
Figure BDA0000066834400000063
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R1为芳基，优选为苯基，其可为取代的或不为取代的，且优选地在对位取代有卤素诸如Cl或多氟烷基诸如CF3。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，Y为S且Z为CH，即
Figure BDA0000066834400000064
或Y为S且Z为N，即
Figure BDA0000066834400000065
或Y为O且Z为N，即
Figure BDA0000066834400000066
或Y为O且Z为CH，即
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，
为亚苯基或单环杂芳基，所述单环杂芳基为
Figure BDA0000066834400000072
或
其中R3为低级烷氧基、H、卤素或低级烷基且R3a为H；或
其中W为O或化学键，条件是当W为化学键时，与环状胺基或二环状胺基的氮连接；或
其中D为化学键或亚烷基(其可任选取代有环烷基、低级烷基或烷基的其它取代基)或杂环基(环状或二环状胺基)；
其中R2a为OH、杂环基或环烷基；或
其中R2b和R2c各自为氢或任意R2a基团；或
其中R1为
Figure BDA0000066834400000074
Figure BDA0000066834400000075
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R1为苯基，其可为取代的或不为取代的，且优选地在对位取代有卤素诸如Cl或
Figure BDA0000066834400000076
或多氟烷基诸如CF3，包括
Figure BDA0000066834400000077
或杂芳基诸如
Figure BDA0000066834400000078
Figure BDA0000066834400000079
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，为亚苯基，优选为或杂芳基，其为
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R4为H且R5为H。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R3为低级烷氧基，优选为-OCH3或H、卤素或低级烷基诸如CH3或C2H5。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R3a为H或如上阐述的任意R3基团。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，W为O或直接键，条件是当W为化学键时，
Figure BDA0000066834400000081
与环状胺基或二环状胺基的氮连接。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，D为化学键、亚烷基，其可取代有1或2个环烷基、低级烷基、或对于烷基的其它取代基，或杂环基诸如
Figure BDA0000066834400000082
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R2a为OH或杂环基诸如
Figure BDA0000066834400000083
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，D为化学键或C1-C2亚烷基，其可为未取代的或取代的。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R2a为H、低级烷基诸如CH3、羟基烷基诸如
Figure BDA0000066834400000084
环烷基诸如
Figure BDA0000066834400000085
环烷基烷基诸如
Figure BDA0000066834400000086
或杂环-C1-C4-烷基诸如
Figure BDA0000066834400000087
OH、杂环基诸如
Figure BDA0000066834400000088
(其中R21为低级烷基)、
Figure BDA0000066834400000089
Figure BDA00000668344000000810
其中R9、R22和R11a独立为H或C1-C4烷基诸如
Figure BDA00000668344000000811
或其HCl盐、
Figure BDA00000668344000000812
或其HCl盐、单-或-二烷基氨基杂环基诸如
Figure BDA00000668344000000814
(其中烷基优选为CH3)、NR11R11a诸如
Figure BDA00000668344000000815
NH2、NHCH3或N(CH3)2、或杂芳基诸如
Figure BDA00000668344000000816
或SO2R10，其中R10为C1-C4烷基诸如CH3或C2H5、C3-C7环烷基诸如环丙基或环丁基或二卤代环烷基诸如
Figure BDA0000066834400000091
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R2b和R2c独立为H、C3-C7环烷基诸如
Figure BDA0000066834400000092
或C1-C4烷基诸如CH3或可为如上阐述的任意的R2a基团或无。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0000066834400000093
为
其中W为O或化学键，条件是当W为化学键时，
Figure BDA0000066834400000095
与环状胺基或二环状胺基的氮连接，且D为CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、
Figure BDA0000066834400000096
或化学键；或
其中R2a为
Figure BDA0000066834400000097
NH2、NHCH3、
Figure BDA0000066834400000098
或
其中R1为
Figure BDA0000066834400000099
且
Figure BDA00000668344000000910
为
Figure BDA00000668344000000911
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，
Figure BDA00000668344000000912
为-OCH3、
Figure BDA00000668344000000913
Figure BDA00000668344000000914
(优选地-OCH3、
Figure BDA00000668344000000915
Figure BDA00000668344000000916
)。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R1为芳基诸如
或R1为杂芳基，其为
Figure BDA0000066834400000102
或
Figure BDA0000066834400000103
Figure BDA0000066834400000104
优选为
Figure BDA0000066834400000105
R3为H、低级烷基优选为CH3或烷氧基，优选为OCH3；
R3a为H；
R4为H；
R5为H；
D为低级烷基诸如CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2、
Figure BDA0000066834400000106
Figure BDA0000066834400000107
或化学键优选为
Figure BDA0000066834400000108
或杂环基优选为
Figure BDA0000066834400000109
R2a为杂环基诸如
Figure BDA00000668344000001010
NH2、
Figure BDA00000668344000001011
诸如
Figure BDA00000668344000001012
或NHCH3、或环烷基诸如
Figure BDA00000668344000001013
Figure BDA00000668344000001014
或OH；
R2b和R2c独立为H、CH3OH、SO2CH3、SO2C2H5、CH2OH或F；且W为O。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R1为
Figure BDA00000668344000001015
Figure BDA0000066834400000111
Figure BDA0000066834400000112
为
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R1为
Figure BDA0000066834400000115
Figure BDA0000066834400000116
Y为-S-且Z为-CH-；或Y为-O-且Z为-CH-；
R4和R5各自为H；
Figure BDA0000066834400000117
为
R3a为H、C1-C4烷氧基诸如CH3O或C1-C4烷基诸如CH3；
R3为H或如上阐述的任意R3a基团；
W为O；
D为C1-C4亚烷基、
Figure BDA0000066834400000119
所述C1-C4亚烷基为诸如
Figure BDA00000668344000001110
R2a为H、OH、杂环基诸如
Figure BDA00000668344000001111
C1-C4烷基氨基诸如-NHCH3、C3-C7环烷基诸如
Figure BDA00000668344000001112
SO2R10，其中R10为C1-C4烷基诸如CH3或C2H5、
Figure BDA00000668344000001113
C1-C4二烷基氨基诸如
Figure BDA00000668344000001114
或CF3；
R2b和R2c独立选自H、OH、C1-C4烷基诸如CH3、CF3、SO2R10其中R10为C1-C4烷基诸如CH3或C2H5或
Figure BDA00000668344000001115
或如上阐述的任意R2a基团；
或如上阐述的化合物的HCl或TFA盐；
或上述化合物的氨基酸酯前药或其HCl盐，其中氨基酸具有式
Figure BDA00000668344000001116
其中R9为H或C1-C4烷基诸如CH3、C2H5或i-C3C7。
本发明化合物的实例包括：
Figure BDA0000066834400000121
Figure BDA0000066834400000131
Figure BDA0000066834400000151
Figure BDA0000066834400000161
Figure BDA0000066834400000171
在本发明的一些实施方案中，提供了药物组合物，其包括至少一种如上定义的具有式I的化合物以及至少一种药用稀释剂或载体。
在本发明的一些实施方案中，提供了通过给药治疗有效剂量的式I的化合物任选与其它治疗药物诸如如下所述的那些进行组合来治疗患有经MCHR-1调节的疾病或病症(例如肥胖症、糖尿病、抑郁活性焦虑)的患者的方法。
定义
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷基”包括含有1至8个碳优选1至6个碳的直链和支链烃，以及本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“烷基”和“烷(alk)”包括在正链中含有1至20个碳，优选1至10个碳，更优选1至8个碳的直链和支链烃，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体等以及包括1至4个取代基的上述基团，优选为取代的C1-C4烷基，所述取代基诸如卤素(例如F、Br、Cl或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或联芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基(alkylamido)、烷酰基氨基(alkanoylamino)、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“环烷基”或“低级环烷基”包括含有1至3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)的环烃基，所述1至3个环中的任何一个可任选为螺环取代的环烷基(spiro substituted cycloalkyl)，所述环烃基包括单环烷基、二环烷基和三环烷基，其含有总共3至7个成环碳原子，优选3至10个成环碳原子，并且所述环烃基可与1或2个芳族环(如描述为芳基)稠合，所述环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、
Figure BDA0000066834400000181
所述基团中的任何一个(优选为C3-C7取代的环烷基)可任选取代有1至4个取代基，所述取代基如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷基硫基和/或“烷基”的任何取代基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“环烷氧基”或“低级环烷氧基”表示在环中含有氧的4、5或6元饱和环，并包括
Figure BDA0000066834400000182
所述环烷氧基或低级环烷氧基可任选取代有1或2个就环烷基列出的任何取代基。
除非另作说明，本申请使用的术语“杂环并(heterocyclo)”、“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环的(heterocyclic)”表示未取代的或取代的稳定的4至7元单环环系，其可以是饱和的或不饱和的，并且其由碳原子与1至4个选自氮、氧和硫的杂原子构成，以及其中氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂环可在导致稳定结构产生的任何杂原子或碳原子处被连接。所述杂环基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂基、氮杂
Figure BDA0000066834400000192
基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噻二唑基、四氢吡喃基、硫吗啉基、S-氧化硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfoxide)、S，S-二氧化硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfone)、噁二唑基以及Katritzky，A.R.等人，eds.，Comprehensive Heterocyclic Chem istry：The Structure，Reactions，Synthesis andUses of Heterocyclic Compounds，Pergamon Press，New York，NY(1984)；andKatritzky，A.R.等人，eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Review ofthe Literature 1982-1995，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY(1996)及其中参考文献中所述的其它杂环基团。所述杂环基团可任选取代有下述中的至少一个：F、Br、Cl或I或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或联芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“烷酰基”是指与羰基相连的烷基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘，其中优选的是氯或氟。
术语“金属离子”是指碱金属离子(如钠离子、钾离子或锂离子)和碱土金属离子(如镁离子和钙离子)以及锌离子和铝离子。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“芳基”是指单环或二环芳环，例如苯基、取代的苯基等，以及稠合的基团例如萘基、菲基等。因此芳基含有具有至少6个原子的环基，其中至多出现含有至多22个原子的5个所述环基，且在邻近的碳原子或适当杂原子之间具有更迭(共振)的双键。芳基诸如苯基可任选取代有一个或多个基团，包括但不限于卤素、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷基氧基羰基、硝基、烯基氧基、三氟甲基、氨基、环烷基、芳基、杂芳基、氰基、烷基S(O)m(m＝0，1，2)或巯基和/或本申请阐述的任意烷基取代基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“杂芳基”是指5或6元芳族环，其包括1、2、3或4个杂原子(如氮、氧或硫)。所述环可与芳基、环烷基、杂芳基或杂环基稠合，并包括可能的N-氧化物，其如以下文献中所述：Katritzky，A.R.等人，eds.Comprehensive HeterocyclicChemistry：The Structure，Reactions，Synthesis and Uses of HeterocyclicCompounds，Pergamon Press，New York，NY(1984)；and Katritzky，A.R.等人，eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Review of the Literature1982-1995，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY(1996)以及其中的参考文献。此外，本申请定义的“杂芳基”可任选取代有一个或多个取代基，所述取代基为例如以上就“烷基”和“芳基”而言所包括的取代基。杂芳基的实例包括以下基团：
Figure BDA0000066834400000201
Figure BDA0000066834400000202
等。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“C1-C4烷氧基”、“烷氧基”、“芳基氧基”或“芳烷氧基”包括与氧原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷基硫基”、“烷基硫基”、“芳基硫基”或“芳烷基硫基”包括与硫原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
本申请使用的术语“多卤代烷基”(“多氟烷基”或“全氟烷基”)是指如上定义的“烷基”，其包括2至9个优选2至5个卤素取代基，所述卤素取代基如F或Cl，优选为F，诸如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
本申请使用的术语“多卤代烷基氧基”(“多氟烷基”或“全氟烷基”)是指如上定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，其包括2至9个优选2至5个卤素取代基，所述卤素取代基如F或Cl，优选为F，诸如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
本申请使用的术语“多卤代烷基氧基”是指如上定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，其包括2至9个优选2至5个卤素取代基，所述卤素取代基如F或Cl，优选为F，诸如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“酰基”是指与羰基(C＝O)连接的基团，其可为例如C1-C4烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基或氨基。
药物组合物
根据本发明的一些实施方案，提供了药物组合物，其包含至少一种本申请所述的具有式I的化合物以及至少一种药用稀释剂或载体。本发明的药物组合物可任选包括至少一种额外的治疗药物，所述治疗药物选自本申请定义的抗肥胖症药；抗糖尿病药、食欲抑制剂；胆固醇/脂质降低药以及HDL升高药。
本发明也涉及药物组合，其包含本申请定义的至少一种具有式I的化合物以及至少一种额外的治疗药物，所述治疗药物选自本申请定义的抗肥胖症药；抗糖尿病药、食欲抑制剂；胆固醇/脂质降低药以及HDL升高药。
根据本发明的一个实施方案，所述抗糖尿病药选自胰岛素分泌剂、胰岛素敏化剂、葡萄糖激酶抑制剂、糖皮质激素拮抗剂、果糖-二-1，6-磷酸酶抑制剂、AMP激酶活化剂、肠降血糖素调节剂、葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂和PTP-1B抑制剂。
根据本发明的一个实施方案，额外的治疗药物为抗肥胖症药，其选自黑皮质素受体(MC4R)激动剂、大麻素受体调节剂、生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂、甘丙肽受体调节剂、食欲肽拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂、前胰高血糖素原衍生的肽、NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2或NPY4调节剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、aP2抑制剂、PPARγ调节剂、PPARδ调节剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素受体调节剂、β3肾上腺素能激动剂、甲状腺受体β调节剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、单胺再摄取抑制剂或释放剂、厌食药物、CNTF、BDNF、DGAT抑制剂、瘦蛋白、瘦蛋白受体调节剂和大麻素-1受体反相激动剂/中性拮抗剂。
使用方法
根据本发明的一个实施方案，提供了用于治疗需要所述治疗的患者中的肥胖症的方法，所述方法包括单独给药治疗有效量的至少一种式I的化合物或将其与一种或多种额外的抗肥胖症药联合给药的步骤，其中所述肥胖症药选自本申请所述的那些。
根据本发明的一个实施方案，提供了用于治疗需要所述治疗的患者中的糖尿病特别是II型糖尿病的方法，所述方法包括单独给药治疗有效量的至少一种式I的化合物或将其与一种或多种额外的抗糖尿病药联合给药的步骤，其中所述抗糖尿病药选自本申请所述的那些。
根据本发明的一个实施方案，提供了用于治疗患者中的抑郁的方法，所述方法包括给药治疗有效量的至少一种式I的化合物的步骤。
根据本发明的一个实施方案，提供了用于治疗需要所述治疗的患者中的焦虑的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式I的化合物的步骤。
根据本发明的一个实施方案，提供了用于治疗需要所述治疗的患者中的肠内炎性病症诸如炎性肠病(IBD)、结肠炎和克罗恩病的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式I的化合物的步骤。
本发明式I的化合物在治疗肠内炎症诸如如上所述的由炎性肠病、结肠炎和/或克罗恩病引起的病症中的活性评估可使用在Kokkotou，E.等人，“Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation”，Proc.Natl.Acad.Sci.，105(30)：10613-10618(July 29，2008)中披露的各种测定进行。
用途
可将本发明的化合物给药至哺乳动物(优选为人类)来治疗各种疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于代谢性疾病和进食障碍(eating disorder)以及与代谢性疾病相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、动脉硬化、高血压、多囊卵巢病(polycystic ovary disease)、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病(dermatological disorder)、葡萄糖稳态受损(impaired glucose homeostasis)、胰岛素抵抗、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、胆结石(choletithiasis)、血脂障碍病症(dislipidemiccondition)、神经性贪食(bulimia nervosa)和强迫性进食障碍(compulsive eatingdisorder))、睡眠障碍以及精神病(如抑郁、焦虑、精神分裂症、精神性药物滥用(substance abuse)、认知增强(cognition-enhancement)和帕金森病)以及炎性疾病诸如炎性肠病、结肠炎和/或克罗恩病。
本发明描述的化合物可用于增强认知增强药的作用，这些认知增强药诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如他克林)、毒蕈碱受体-1激动剂(例如米拉美林(milameline))、烟碱性激动剂、谷氨酸受体(AMPA和NMDA)调节剂和亲神经性药物(neurotropic agent)(例如吡拉西坦(piracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam))。用于与本发明化合物组合来治疗阿尔兹海默病和认知障碍的合适疗法的实例包括多奈哌齐、他克林、利凡斯的明(revastigraine)、5HT6、γ分泌酶抑制剂、β分泌酶抑制剂、SK通道阻断剂、Maxi-K阻断剂和KCNQ阻断剂。
本发明描述的化合物可用于增强用于治疗帕金森病的药物的作用。用于治疗帕金森病的药物的实例包括含有或不含有COMT抑制剂的左旋多巴、抗谷氨酸能药(antiglutamatergic drug)(金刚烷胺、利鲁唑(riluzole))、α-2肾上腺素能拮抗剂(诸如咪唑克生(idazoxan))、阿片拮抗剂(诸如纳曲酮(naltrexone))、其它多巴胺激动剂或运载体调节剂(transporter modulator)(诸如罗匹尼罗(ropinirole)或普拉克索(pramipexole))或神经营养因子(neurotrophicfactor)(诸如神经胶质细胞衍生的神经营养因子(glial derived neurotrophicfactor(GDNF)))。
剂型
本发明化合物可按口服剂型来给药。用于所述药物组合物的剂型包括这样的口服剂型，如颗粒剂、粉末剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等，以及用于所述药物组合物的剂型包括这样的非口服剂型，如注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂和腹膜内注射剂)、点滴输注剂(dripinfusion)、外用形式(例如鼻喷雾制剂、透皮制剂、软膏剂等)以及栓剂(例如直肠栓剂和阴道栓剂)。
这些剂型可通过药学操作中常规使用的本身已知的技术来制备。具体的制备操作如下。
为了制备口服剂型，例如将赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等)、崩解剂(例如碳酸钙、羧甲基纤维素钙等)、粘合剂(例如α-淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)和润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)加到一种或多种活性组分中，然后对得到的组合物进行压制。当需要时，通过本身已知的技术对经压制的产物进行包衣，用于掩味或肠溶或持续释放。可使用的包衣材料包括例如乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙二醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和丙烯酸树脂(Rohm&Haas，Germany)(甲基丙烯酸(酯)-丙烯酸(酯)共聚物)。
注射剂通常可经由以下操作来制备。将一种或多种活性组分与以下物质一起溶解、混悬或乳化于水性媒介物(例如蒸馏水、生理盐水、林格溶液(Ringer’s solution)等)或油性媒介物(例如植物油(如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等)或丙二醇)中，所述物质为分散剂(例如吐温80(Atlas Powder，U.S.A.)、HCO 60(Nikko Chemicals)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、海藻酸钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、三氯叔丁醇、苯酚等)、等渗剂(例如氯化钠、甘油、山梨醇、葡萄糖、转化糖(inverted sugar)等)和其它添加剂。当期望时，也可加入增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠等)、稳定剂(例如人血清白蛋白)、无痛剂(soothing agent)(例如苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因等)和其它添加剂。
用于外用的剂型可如下制备：将一种或多种活性组分加工成固体、半固体或液体组合物。为了制备固体组合物，例如将一种或多种活性组分按原样或与以下物质在一起的混合物的形式加工成粉末剂，所述物质为赋形剂(例如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖等)、增稠剂(例如天然胶、纤维素衍生物、丙烯酸(酯)聚合物等)等。液体组合物可按与上文提及的注射剂基本相同的方式来制备。半固体组合物优选按水性或油性凝胶剂形式或软膏剂形式提供。这些组合物可任选含有pH控制剂(例如碳酸、磷酸、枸橼酸、盐酸、氢氧化钠等)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯扎氯铵等)以及其它添加剂。
栓剂可如下制备：将一种或多种活性组分加工成油性或水性组合物，所述组合物为固体、半固体或液体。可使用的油性基质包括例如高级脂肪酸甘油酯[例如可可脂、Witepsols(Dinamit-Nobel)等]、中链脂肪酸[例如Migriols(Dinamit-Nobel)等]、植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。水溶性基质包括例如聚乙二醇、丙二醇等。亲水性基质包括例如天然胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物(vinyl polymer)和丙烯酸(酯)聚合物等。
剂量
本发明药物组合物的剂量可参考各活性组分的推荐剂量来适当地确定，并可根据以下因素来适当地选择：接受者、接受者的年龄和体重、目前的临床状态、给药时间、剂型、给药方法和活性组分的组合以及其它因素。例如，胰岛素敏感度增强剂(insulin sensitivity enhancer)的成人剂量可选自以下剂量：0.01至10mg/kg体重(优选0.05至10mg/kg体重和更优选0.05至5mg/kg体重)的临床口服剂量范围或0.005至10mg/kg体重(优选0.01至10mg/kg体重和更优选0.01至1mg/kg体重)的临床肠胃外剂量范围。联用的具有不同作用模式的其它一种或多种活性组分也可按通过参考各推荐临床剂量范围而选择的剂量范围来使用。
本发明药物组合物中的活性成分的比例可根据以下因素来适当地选择：接受者、接受者的年龄和体重、目前的临床状态、给药时间、剂型、给药方法和活性组分的组合以及其它因素。
药物组合
本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物含有单独的或与药物载体或稀释剂组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种本发明式I的化合物。任选地，本发明化合物可单独使用，或与可用于治疗上述病症的其它合适的治疗药物组合，所述其它合适的治疗药物包括抗肥胖症药、抗糖尿病药、食欲抑制剂、胆固醇/脂质降低药、HDL升高药、认知增强药、用于治疗神经变性的药物、用于治疗呼吸系统病症的药物、用于治疗肠病的药物、抗炎药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗高血压药、强心苷(cardiac glycoside)和抗肿瘤药。
本发明的药物组合可组合或分开配制，其通过将各活性成分与生理学可接受载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等一起混合或独立地与之混合。当活性成分独立配制时，各制剂可使用稀释剂等临时混合且给药或可彼此独立地给药，共同地或在交错的时间内对相同受试者给药。由此，所述其它一种或多种治疗药物可在给药本发明黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂之前、同时或之后给药。
与本发明化合物联用的合适抗肥胖症药的实例包括：黑皮质素受体(MC4R)激动剂，大麻素受体调节剂，生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂，甘丙肽受体调节剂，食欲肽拮抗剂，CCK激动剂，GLP-1激动剂以及其它前胰高血糖素原衍生的肽，NPY1或NPY5拮抗剂，NPY2和NPY4调节剂，促肾上腺皮质激素释放因子激动剂，组胺受体-3(H3)调节剂，aP2抑制剂，PPARγ调节剂，PPARδ调节剂，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，11-β-HSD-1抑制剂，脂联素受体调节剂，β3肾上腺素能激动剂，如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中披露的其它已知β3激动剂，甲状腺受体β调节剂，如在WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)和WO 00/039077(KaroBio)中披露的甲状腺受体配体，脂酶抑制剂，如奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，5-羟色胺受体激动剂(例如BVT-933(Biovitrum))，单胺再摄取抑制剂或释放剂，如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右旋苯丙胺(dexamphetamine)、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚，厌食药，如托吡酯(topiramate)(Johnson&Johnson)，CNTF(睫状体神经营养因子(ciliary neurotrophicfactor))/
Figure BDA0000066834400000261
(Regeneron)，BDNF(脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophic factor))，瘦蛋白和瘦蛋白受体调节剂，或大麻素-1受体反相激动剂/中性拮抗剂，如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay)以及DGAT抑制剂，如在WO 2006/134317(A1)(Astra Zeneca)、WO 2006/044775(A2)(Bayer)、WO 2006/06019020(A1)(Sankyo)、WO 2006/082010(A1)(Roche)、WO 2004/047755(A2)(Japan Tobacco，Tularik)和WO 2005/0727401(A2)(Amgen，Japan Tobacco)中描述的那些。
与本发明化合物联用的合适抗糖尿病药的实例包括促胰岛素分泌剂或胰岛素敏化剂，其可包括双胍类、磺脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂(如噻唑烷二酮类)、PPARα激动剂(如苯乙酸衍生物(fibric acid derivative))、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂(包括saxagliptin、vildagliptin和sitagliptin)、SGLT2抑制剂(包括dapagliflozin和serglifozin)、糖原磷酸化酶抑制剂和/或氯茴苯酸类以及胰岛素和/或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂和/或PTP-1B抑制剂(蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂)。
所述抗糖尿病药可以是口服抗高血糖症药物，优选为双胍类如二甲双胍或苯乙双胍或它们的盐，优选为盐酸二甲双胍。当所述抗糖尿病药为双胍类时，所使用的本发明化合物与双胍类的重量比可在约0.001∶1至约10∶1优选约0.01∶1至约5∶1的范围内。
所述抗糖尿病药还可优选为磺脲类如格列本脲(glyburide)(也称为格列本脲(glibenclamide))、格列美脲(披露于美国专利4,379,785中)、格列吡嗪、格列齐特、氯磺丙脲、其它已知的磺脲类或作用于β细胞中ATP依赖性通道的其它抗高血糖药物，其中格列本脲和格列吡嗪是优选的，其可按同一口服剂型或分开口服剂型的形式给药。口服抗糖尿病药也可以是葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(披露于美国专利4,904,769中)或米格列醇(披露于美国专利4,639,436中)，其可按同一口服剂型或分开口服剂型的形式给药。
本发明化合物可与PPARγ激动剂联用，所述PPARγ激动剂如噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药或其它胰岛素敏化剂(其在NIDDM患者中具有胰岛素敏感度作用)，如罗格列酮(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(披露于美国专利5,594,016中)、Glaxo-Wellcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)、达格列酮(CP-86325，Pfizer)、伊格列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)，优选为罗格列酮和吡格列酮。
本发明化合物可与PPARα/γ双重激动剂联用，所述PPARα/γ双重激动剂如MK-767/KRP-297(Merck/Kyorin)(如在Yajima，K.等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，284：E966-E971(2003)中所述)、AZ-242(tesaglitazar；Astra-Zeneca)(如在Ljung，B.等人，J.LipidRes.，43：1855-1863(2002)中所述)、莫格他唑(muraglitazar)或美国专利6,414,002中披露的化合物。
本发明化合物可与抗高脂血症药物(anti-hyperlipidemia agent)或用于治疗动脉硬化的药物组合。降血脂药(hypolipidemic agent)的实例可以是HMGCoA还原酶抑制剂，其包括但不限于在美国专利3,983,140中披露的美伐他汀及相关化合物、在美国专利4,231,938中披露的洛伐他汀(美维诺林(mevinolin))及相关化合物、在美国专利4,346,227中披露的普伐他汀及相关化合物以及在美国专利4,448,784和4,450,171中披露的辛伐他汀及相关化合物。本发明可使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,354,772中披露的氟伐他汀、在美国专利5,006,530和5,177,080中披露的西立伐他汀(cerivastatin)、在美国专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中披露的阿托伐他汀、在美国专利5,011,930中披露的匹伐他汀(pitavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104)或伊伐他汀)、在美国专利5,260,440中披露的Shionogi-Astra/Zeneca的罗苏伐他汀(维沙他汀(ZD-4522))以及在美国专利5,753,675中披露的相关他汀类化合物、在美国专利4,613,610中披露的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物、在PCT申请WO86/03488中披露的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、在美国专利4,647,576中披露的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯、在PCT申请WO 86/07054中披露的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、在法国专利2,596,393中披露的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、在欧洲专利申请0221025中披露的2，3-二取代的吡咯衍生物、2，3-二取代的呋喃衍生物和2，3-二取代的噻吩衍生物、在美国专利4,686,237中披露的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、在美国专利4,499,289中披露的八氢萘类、在欧洲专利申请0142146A2中披露的美维诺林(洛伐他汀)的酮基类似物以及在美国专利5,506,219和5,691,322中披露的喹啉衍生物和吡啶衍生物。此外，适用于本发明的可用于抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物披露于GB 2205837中。
适于在本申请中使用的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,712,396中披露的α-膦酰基-磺酸酯类、Biller等人，J.Med.Chem.，31，1869-1871(1998)所披露的物质(包括类异戊二烯(膦基-甲基)膦酸酯)以及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂(例如在美国专利4,871,721和4,924,024以及Biller，S.A.等人，CurrentPharmaceutical Design，2：1-40(1996)中披露的物质)。
此外，适于在本申请中使用的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括Ortiz deMontellano，P.等人，J.Med.Chem.，20：243-249(1977)所披露的萜类焦磷酸酯、Corey等人，J.Am.Chem.Soc.，98：1291-1293(1976)所披露的法尼基二磷酸酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物、McClard，R.W.等人，J.Am.Chem.Soc.，109：5544(1987)所报道的膦基磷酸酯和Capson，T.L.，Ph.D.dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table ofContents，pp.16，17，40-43，48-51，Summary所报道的环丙烷类。
适于在本申请中使用的其它降血脂药包括但不限于苯乙酸衍生物，如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等、在美国专利3,674,836中披露的普罗布考及相关化合物(优选为普罗布考和吉非贝齐)、胆汁酸多价螯合剂(例如考来烯胺、考来替泊和DEAE-葡聚糖凝胶(Policexide)和考来胶(Sankyo/Geltex))以及保脂妥
Figure BDA0000066834400000292
(Rhone-Poulenc)、
Figure BDA0000066834400000293
E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、四氢抑脂素(tetrahydrolip statin)(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(薁衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277，082和CL-283，546(二取代的脲衍生物)、烟酸(niacin)、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、在美国专利4,759,923中披露的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和在美国专利4,027,009中披露的紫罗烯类以及其它已知的血清胆固醇降低药物。
其它降血脂药可以是如在以下文献中披露的ACAT抑制剂(其也具有抗动脉粥样硬化活性)或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)以及F-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085和YIC-C8-434：Drugs of the Future，24：9-15(1999)(Avasimibe(阿伐麦布))；Nicolosi等人，“The ACAT inhibitor，Cl-1011is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area inhamsters”，Atherosclerosis(Shannon，Irel.)，137(1)：77-85(1998)；Ghiselli，G.，“The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor with potenthypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretionof ApoB100-containing lipoprotein”，Cardiovasc.Drug Rev.，16(1)：16-30(1998)；Smith，C.等人，“RP 73163：a bioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(1)：47-50(1996)；Krause，B.R.等人，Chapter 6：“ACAT Inhibitors：Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activitiesin Experimental Animals”，Inflammation：Mediators and Pathways，CRC Press，Inc.，publ.，Ruffolo，Jr.，R.R.等人，eds.，pp.173-198(1995)；Sliskovic等人，“ACAT inhibitors：potential anti-atherosclerotic agents”，Curr.Med.Chem.，1(3)：204-225(1994)；Stout等人，“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyltransferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first water-solubleACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA：cholesterolacyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substitutedN-phenyl-N′-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity”，Chemtracts：Org.Chem.，8(6)：359-362(1995)。
降血脂药可以是LDL受体活性的上调剂，例如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。降血脂药可以是胆固醇吸收抑制剂，优选为Schering-Plough的SCH48461(依泽替米贝(ezetimibe))以及在Atherosclerosis，115：45-63(1995)和J.Med.Chem.，41：973(1998)中披露的物质。
其它脂质药物或脂质调节药物可以是胆固醇基转移蛋白(cholesteryltransfer protein)抑制剂(CETP)，如Pfizer的CP-529，414以及WO/0038722以及EP 818448(Bayer)和EP 992496中披露的物质和Pharmacia的SC-744和SC-795以及CETi-1和JTT-705。
降血脂药可以是回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，如Drugs of theFuture，24：425-430(1999)中披露的物质。可与本发明联用的ATP枸橼酸裂解酶(ATP citrate lyase)抑制剂可包括例如美国专利5,447,954中披露的物质。
其它脂质药物还包括植物雌激素化合物，如WO 00/30665中披露的物质，包括经分离的大豆蛋白、浓缩大豆蛋白(soy protein concentrate)或大豆粉(soy flour)，以及异黄酮，如染料木黄酮(genistein)、黄豆苷元(daidzein)、大豆黄素(glycitein)或牛尿酚(equol)，或WO 2000/015201中披露的植物甾醇(phytosterol)、植物甾烷醇(phytostanol)或生育三烯酚(tocotrienol)，如EP675714中披露的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂，HDL上调剂，如LXR激动剂、PPARα激动剂和/或FXR激动剂，如EP 1022272中披露的LDL分解代谢促进剂，如DE 19622222中披露的钠-质子交换抑制剂，如美国专利5,698,527和GB 2304106中披露的LDL受体诱导剂或甾体糖苷(steroidal glycoside)，抗氧化剂，如WO 94/15592中披露的β-胡萝卜素、抗坏血酸、α-生育酚或视黄醇(retinol)，以及维生素C，和抗高半胱氨酸药(antihomocysteine agent)，如叶酸、叶酸盐(酯)、维生素B6、维生素B12和维生素E，WO 97/35576中披露的异烟肼，WO 97/48701中披露的胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂或羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂(lanosterol demethylase inhibitor)，用于治疗血脂障碍的PPARδ激动剂，或WO 2000/050574中披露的固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulating element binding protein-1)(SREBP-1)，例如鞘脂，如神经酰胺，或中性鞘磷脂酶(neutral sphingomyelenase，N-SMase)或其碎片。优选的降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀和依泽替米贝以及烟酸和/或考来胶。
本发明化合物还可与抗高血压药联用。与本发明化合物联用的合适抗高血压药的实例包括β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和/或T-型)(例如地尔硫
Figure BDA0000066834400000311
维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、阿米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和在美国专利5,612,359和6,043,265中披露的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如在WO 00/01389中披露的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)以及硝酸脂。
MCHR1拮抗剂也可用于治疗与肥胖症相关的其它疾病，包括睡眠障碍。因此，本发明描述的化合物可与治疗睡眠障碍的疗法联用。与本发明化合物联用的用于治疗睡眠障碍的合适疗法的实例包括褪黑激素类似物(melatoninanalog)、褪黑激素受体拮抗剂、ML1B激动剂、GABA受体调节剂、NMDA受体调节剂、组胺-3(H3)受体调节剂、多巴胺激动剂和食欲肽受体调节剂。
MCHR1拮抗剂可减少或缓解精神性药物滥用或成瘾性病症(addictivedisorder)。因此，大麻素受体调节剂与用于治疗成瘾性病症的药物的组合可降低剂量需要或改善目前成瘾性病症疗法的功效。用于治疗精神性药物滥用或成瘾性病症的药物的实例为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、美沙酮、丁丙诺啡(buprenorphine)、尼古丁和丁氨苯丙酮(bupropion)。
MCHR1拮抗剂可减少焦虑或抑郁，因此本发明描述的化合物可与抗焦虑药或抗抑郁药联用。与本发明化合物联用的合适抗焦虑药的实例包括苯并二氮杂
Figure BDA0000066834400000321
类(benzodiazepine)(例如地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、阿普唑仑、氯氮
Figure BDA0000066834400000322
氯硝西泮、氯氮
Figure BDA0000066834400000323
盐(酯)(chlorazepate)、哈拉西泮和普拉西泮)、5HT1A受体激动剂(例如丁螺环酮、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆和伊沙匹隆)以及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。
与本发明化合物联用的合适类别的抗抑郁药的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(叔胺三环和仲胺三环)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMA)(吗氯贝胺(moclobemide))、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(文拉法辛)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁药(丁氨苯丙酮、锂剂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙嗪)。
常规抗精神病药与MCHR1拮抗剂的组合也可在治疗精神病或躁狂症中使症状降低作用得以增强。此外，这样的组合能引起快速的症状降低作用，这减少了对用抗精神病药进行长期治疗的需要。这样的组合也可降低对有效抗精神病剂量的需要，这使发展成通常由长期抗精神病治疗引起的运动功能障碍的可能性得以降低。
与本发明化合物联用的合适抗精神病药的实例包括以下类别的抗精神病药：吩噻嗪类(氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪)、硫代黄嘌呤类(thioxanthine)(氯普噻吨、替沃噻吨(thiothixene))、杂环二苯并氮杂
Figure BDA0000066834400000324
类(氯氮平、奥氮平和阿立哌唑)、丁酰苯类(氟哌啶醇)、二苯基丁基哌啶类(匹莫齐特)和吲哚酮类(molindolone)。与本发明化合物组合的具有潜在治疗价值的其它抗精神病药包括洛沙平、舒必利和利培酮。
本发明化合物与常规抗精神病药的组合就治疗如以上就躁狂症所述的精神分裂性障碍而言也可提供增强的治疗作用。本发明使用的精神分裂性障碍包括偏执型精神分裂症(paranoid schizophrenia)、错乱型精神分裂症(disorganized schizophrenia)、紧张型精神分裂症(catatonic schizophrenia)、混合型精神分裂症(undifferentiated schizophrenia)、残留型精神分裂症(residualschizophrenia)、精神分裂症样精神障碍(schizophreniform di sorder)、情感分裂性精神障碍(schizoaffective disorder)、妄想性精神障碍(delusional disorder)、短时精神障碍和未指明的精神障碍。与本发明化合物组合的合适抗精神病药的实例包括上文提及的抗精神病药以及多巴胺受体拮抗剂、毒蕈碱性受体激动剂、5HT2A受体拮抗剂和5HT2A/多巴胺受体拮抗剂或部分激动剂(例如奥氮平、阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮)。
制备方法
本发明的化合物可以有机合成领域技术人员已知的多种方式使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的方法或本领域技术人员理解的变化形式进行制备。优选的方法包括但不限于下述的那些。本申请引用的所有参考文献将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
新颖的式I的化合物可使用本节描述的反应和技术进行制备。所述反应在适于所用试剂和物质的溶剂中进行且适于有效的转化。同时，在描述下述合成方法时，可理解的是将所有提出的反应条件包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验持续时间以及操作选择为反应的标准条件，其应当容易地被本领域技术人员所认知。有机合成领域的技术人员应当理解的是出现在已知分子的各部分上的官能度必须与所用试剂和反应相匹配。非所有落在给定类别的式I的化合物可与在一些所述方法中要求的一些反应条件相匹配。对所述与反应条件相匹配的取代基的限制将对本领域技术人员来说式显而易见的且必须使用替代方法。
如在方案1中所概述的，式I的化合物可通过两种一般途径之一来制备。第一种方法(反应式(1))将式1的化合物(X＝卤素、TsO、MsO、OH或烷氧基(对于酯))进行烷基化或酰化，得到式I的中心二环核心。反应式(2)是一种替代方法，其将含有预形成的中心二环核心的式2化合物用式3的芳基化剂(L＝B(OH)2、卤素或OTf)进行芳基化。取决于将制备的式I具体分子，R1、R2a、R2b、R2c、R3、R3a，特别是取代基
Figure BDA0000066834400000331
可在组装式I的核心结构之前全部完成或在组装式I的核心结构之后被修饰。
方案1
式I化合物的合成经由方案1的反应式(1)，这由方案2、3、4和5中所述的方法进行具体地示例说明。如在方案2中所示，形成式I的化合物右侧部分的芳基胺或杂芳基胺(式8)可通过将式7的硝基芳族化合物进行还原来合成，所述还原通过使用催化剂诸如Pd/C在溶剂诸如EtOH中进行催化氢化或通过用SnCl2在溶剂诸如EtOAc中进行还原。式7的化合物(其中W为O或N(R6))可通过采用本领域技术人员已知的方法将相应的式4苯酚或苯胺用适当的式9烷化剂在碱诸如Cs2CO3、K2CO3、NaH或LDA的存在下在溶剂诸如DMF或THF中进行烷基化来制备。可替换地，式7的化合物(其中W为O或N(R6))可通过将式5化合物与预形成的式10的化合物的钠盐(其中W为O)或与纯的式10化合物(其中W为N(R6))在溶剂诸如DMF中加热来制备。式7化合物(其中W为化学键且
Figure BDA0000066834400000342
与环状胺或二环状胺的氮连接)可通过将式5化合物与式10a化合物在溶剂诸如DMF中加热来制备。
方案2
方案3描述了包含式I的化合物的左侧部分的羧酸(式1)的合成。式17羧酸(其中Xa为Br或Cl)可由相应的式17羧酸(其中X为H)通过用HMDS酯化接着用NBS或NCS卤化(由AIBN、(PhCO2)2或光开始)然后用4N HCl水解来合成。可替换地，式17羧酸(其中Xa为Br或Cl)可由相应的式17羧酸(其中Xa为OH)通过用试剂诸如SOCl2、PCl5、PCl5、POCl3、PBr3、Ph3PBr2、Ph3/Cl2、HCl或HBr进行卤代-脱羟基化来制备。式17的羧酸(其中Xa为H或OH)为可商购得到的或可通过将可商购得到的式16醛用溴处理接着与硼酸进行Suzuki偶联以及用氧化剂诸如高锰酸钾、亚氯酸钠、Jones试剂、氧化银等进行常规氧化来制备。可替换地，式17的羧酸(其中Xa为H或OH)可通过将式15的酯用碱诸如NaOH或KOH在溶剂诸如EtOH或MeOH中进行皂化接着用HCl或H2SO4进行酸化来形成。式15的酯为可商购得到的或可由式14的化合物经Suzuki反应来合成。式14的化合物为可商购得到的或可由可商购得到的式12的化合物(R＝C1-C4烷基诸如CH3或C2H5)经直接溴化或由可商购得到的式13的化合物经Sandmeyer反应来产生。
方案3
Figure BDA0000066834400000351
可替换地，可使用本领域技术人员已知的合成转化，通过环化形成带有R1的5-元杂环来制备式15的酯，如在方案4中示例说明。式15的噁唑酯(其中Y为O且Z为N且Xa为H、OH或烷氧基(对于酯))可通过将酰基氨基酸与草酰氯反应，接着加入醇来制备(Crooks等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，2335(1995))。
方案4
Figure BDA0000066834400000361
方案5显示使用本领域技术人员已知的有助于酰胺形成的多种方法之一包括但不限于EDC、DIC、PyBop或BOP-Cl在式8的芳族胺与式17的羧酸之间形成酰胺键，生成式1的化合物，以及随后将式1的化合物转化为式I的化合物。式I的化合物可通过将式1的化合物进行分子内烷基化或酰化来制备。适当的反应条件包括通过使用偶联条件诸如EDC或PyBop或通过采用Mitsunobu条件其中X＝OH将化合物1在碱诸如NaH、KOtBu、K2CO3、Na2CO3、KF、K3PO4、Et3N、iPr2Net和NaOH/Bu4NBr的存在下搅拌(其中Xa＝卤素、OTs、OMs、烷氧基(对于酯))。此外，X基团在卤素、OTs、OMs、烷氧基(对于酯)和OH之间的互变可通过本领域技术人员已知的多种方法之一来实现。
方案5
Figure BDA0000066834400000362
方案6概述了通过方案1的替代方法2合成式I的化合物。式I的化合物可通过将式2的化合物用式3的芳基硼酸(L＝B(OH)2)在Cu(OAc)2的存在下在溶剂诸如含有分子筛的CH2Cl2中进行芳基化或可替换地以具有适当配体的CuI或Pd络合物作为催化剂，用式3a的芳基卤(L＝卤素、OTf)对式2的化合物进行芳基化来制备。式2的化合物可按照在方案4中所述的方法通过将式17的酸(Xa为卤素、OTs、OMs、OH或烷氧基(对于酯))与氨水形成酰胺以及随后的分子间烷基化或酰化来生成。式3的芳基硼酸(L＝B(OH)2)为可商购得到的或可通过将可商购得到的式3a的化合物(L＝卤素)用n-BuLi在溶剂诸如THF中处理接着依序加入B(OMe)3然后用盐酸水解或可替换地将化合物3a(L＝卤素、OTf)与二硼酸酯24在Pd催化剂的存在下搅拌接着用苯甲醛在盐酸的存在下进行酯交换来形成。应该注意的是，如果式3的化合物的取代基
Figure BDA0000066834400000371
用保护基团封端的W基团代替，则可明显有利于通过上述方法进行式I化合物的合成，所述保护基团在化合物3转化为式I化合物之后使用本领域技术人员已知的方法连续地进行脱保护以及烷基化得到完全修饰的部分
Figure BDA0000066834400000372
方案6
Figure BDA0000066834400000373
前药、盐、立体异构体和同位素
术语“前药”既包括术语“前药酯”又包括术语“前药醚”。本发明使用的术语“前药酯”包括如下形成的酯和碳酸酯：使用本领域技术人员已知的操作来使式I的化合物中的一个或多个羟基与烷基取代的酰化剂或磷酰化剂、烷氧基取代的酰化剂或磷酰化剂或芳基取代的酰化剂或磷酰化剂反应，从而产生乙酸酯、特戊酸酯、甲氧基甲酸酯(methylcarbonate)、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯等。
所述前药酯的实例包括
Figure BDA0000066834400000381
术语“前药醚”包括磷酸缩醛(phosphate acetal)和葡萄糖-O-苷(O-glucoside)。所述前药醚的代表性实例包括
在上式中，R为烷基或H且Ra为H、烷基或苄基。
式I的化合物还可以盐的形式存在，所述盐也在本发明范围内。药用盐(即无毒的生理学可接受的盐)是优选的。如果式I的化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。这些盐例如用强无机酸如矿酸形成，所述矿酸例如硫酸、磷酸或氢卤酸；这些盐例如用有机羧酸形成，所述有机羧酸如含有1至4个碳原子的烷基羧酸(例如乙酸)，其是未取代的或取代的[例如被卤素取代(如氯乙酸)]，所述有机羧酸如饱和的或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，所述有机羧酸如羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸，所述有机羧酸如氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸或精氨酸)，或所述有机羧酸为苯甲酸；或这些盐例如用有机磺酸形成，所述有机磺酸如(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，它们是未取代的或取代的(例如被卤素取代)，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。当期望时，在具有额外存在的碱性中心的情况下也可形成相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的式I的化合物也可与碱形成盐。与碱形成的合适盐为例如金属盐，诸如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或与氨或有机胺形成的盐，所述有机胺如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单低级烷基胺、二低级烷基胺、三低级烷基胺(例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙基胺)、单(羟基低级烷基)胺、二(羟基低级烷基)胺或三(羟基低级烷基)胺(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。还可形成相应的内盐。也包括这样的盐，所述盐不适于药用，但可例如在对游离的式I的化合物或其药用盐进行分离或纯化中使用。
含有碱性基团的式I的化合物的优选盐包括一盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐。
含有酸性基团的式I的化合物的优选盐包括钠盐、钾盐和镁盐以及药用有机胺盐。
本发明化合物的所有立体异构体包括在本发明范围内，无论是以混合物的形式或以纯或基本纯的形式存在。本发明化合物可在任何碳原子(包括R取代基上的任何一个碳原子)处具有不对称中心。因此，式I的化合物可按对映异构形式或非对映异构形式或它们的混合物形式存在。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始原料。当制备非对映异构产物或对映异构产物时，它们可通过常规方法(例如色谱法或分级结晶)来分离。
本发明意在包括出现在本发明化合物中的所有原子的同位素。同位素包括具有相同原子数而不同质量数的那些原子。作为一般实例且无限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物可通过本领域技术人员已知的常规技术或本申请所述的类似方法使用适当的同位素标记的试剂代替另作使用的未标记的试剂进行制备。
缩写
本发明使用以下缩写：
Ph＝苯基
Bn＝苄基
t-Bu＝叔丁基
Me＝甲基
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺
EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DIC＝2-二甲基氨基异丙基氯盐酸盐
PyBop＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸盐
BOP-Cl＝二(2-氧代-3-噁唑烷基)-膦酰氯
MCPBA＝间氯过氧苯甲酸
OTs＝O-甲苯磺酰基
OMs＝O-甲磺酰基
Tf＝三氟甲磺酸酯基
AIBN＝2，2′-偶氮二异丁腈
Et＝乙基
TMS＝三甲基甲硅烷基
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
THF＝四氢呋喃
Et2O＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
i-PrOH＝异丙醇
HOAc或AcOH＝乙酸
TFA＝三氟乙酸
i-Pr2NEt＝二异丙基乙基胺
Et3N＝三乙胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
NaBH4＝硼氢化钠
n-BuLi＝正丁基锂
Pd/C＝钯/碳
KOH＝氢氧化钾
NaOH＝氢氧化钠
LiOH＝氢氧化锂
K2CO3＝碳酸钾
NaHCO3＝碳酸氢钠
Ar＝氩气
N2＝氮气
min＝分钟
h或hr＝小时
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫当量
RT＝室温
sat或sat’d＝饱和的
aq.＝含水的或水溶液
TLC＝薄层色谱
HPLC＝高效液相色谱
LC/MS＝高效液相色谱/质谱
MS或Mass Spec＝质谱
NMR＝核磁共振
mp＝熔点
B＝硼
实施例
提供以下实施例以示例说明而非限制本申请一些优选的实施方案。
除非另作说明，使用下述分析性HPLC方法：
Figure BDA0000066834400000411
Luna C18 S5柱5μ 4.6x50mm，4分钟梯度，4mL/min，10％MeOH/90％H2O/0.2％H3PO4至90％MeOH/10％H2O/0.2％H3PO4，其中在梯度洗脱结束时保持1分钟，在220nM进行UV检测。
制备性HPLC条件采用
Figure BDA0000066834400000412
Luna Axia柱使用梯度洗脱，其中适当的混合物为10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA至90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA。有时，采用的混合物为10％MeCN/90％H2O/0.1％TFA和90％MeCN/10％H2O/0.1％TFA。如果分子含有酸敏感成分，则略去TFA。
使用Waters ZMD Single Quadrapole质谱仪得到质谱数据。典型的条件为
Figure BDA0000066834400000421
反相C18柱4.6x50mm，4分钟梯度，10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA至90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA，保持1分钟；4mL/min，在220nm进行UV检测。
实施例1
2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000422
部分A.5-溴-3-甲基噻吩-2-甲醛
Figure BDA0000066834400000423
按照美国申请公开文本2006/0199836中所述的制备方法，在0℃历时20分钟将Br2(3.67mL，71.3mmol)逐滴加至3-甲基噻吩-2-甲醛(8.55mL，71.3mmol)在氯仿(59.4mL)中的溶液中。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌2小时。将棕/红色溶液用150mL CH2Cl2稀释并用水、1.5M K2HPO4和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至50∶50)，得到13.9g(72％收率)的标题化合物，其为棕色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(s，1H)，6.97(s，1H)，2.54(s，3H)；HPLC保留时间：2.718分钟，LCMS(ES)：m/z 207[M+H]+。
部分B.5-(4-氯苯基)-3-甲基噻吩-2-甲醛
Figure BDA0000066834400000424
将Pd(PPh3)4(0.563g，0.488mmol)在经脱气的DME(30.0mL)中的溶液和2.0M Na2CO3溶液(19.51mL，39.0mmol)先后加至部分A的化合物(5.000g，19.51mmol)中。在室温搅拌5分钟后，加入4-氯苯基硼酸(3.81g，24.38mmol)在经脱气的EtOH(30.0mL)中的溶液；将烧瓶用氩气清洗并在90℃加热3小时。冷却后，将反应混合物经
Figure BDA0000066834400000425
填料过滤。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至25∶75)，得到3.65g(75％收率)的标题化合物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.95(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，s)，2.52(3H，s)；HPLC保留时间：3.631分钟；LCMS(ES)：m/z 237[M+H]+。
部分C.5-(4-氯苯基)-3-甲基噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000066834400000431
在0℃历时2小时向部分B的化合物(3.500g，14.79mmol)、磷酸二氢钠(6.09mL，15.23mmol)和30％H2O2(1.586mL，15.52mmol)在MeCN(148mL)中的混合物中逐滴加入亚氯酸钠(2.257g，19.96mmol)在20.3mL水中的溶液。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌7小时。加入亚硫酸钠(0.186g，1.479mmol)并将混合物在室温搅拌15分钟，之后将其用1N HCl酸化至pH＝2。将形成的固体过滤，用水洗涤干净并真空空气干燥，得到3.60g(91％收率)的标题化合物，其为浅黄色固体，其没有进一步纯化就在下一步中使用：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.56(3H，m)，2.48(3H，s)；HPLC保留时间：3.471分钟；LCMS(ES)：m/z 253[M+H]+。
部分D.3-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000066834400000432
向部分C的产物(1.000g，3.96mmol)在CCl4(3.41mL)中的混悬液中加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.504mL，2.374mmol)并将反应混合物回流1小时。冷却后，真空除去溶剂并将残留物溶于CCl4(3.41mL)中。加入NBS(0.704g，3.96mmol)和AIBN(0.032g，0.198mmol)，并将反应混合物回流。1小时后，加入额外的0.176g(0.99mmol)NBS和1mg(0.050mmol)AIBN并将反应混合物再回流1小时。将反应混合物冷却，过滤，并浓缩。将残留物吸收在THF(4.0mL)和4N HCl(1.0mL)的混合物中并回流10分钟。在冷却至室温后，除去溶剂并将所得的橙色油状物用乙醚(3x 25mL)研磨，真空空气干燥后得到805mg(61％收率)的标题化合物，其为浅黄色固体。该物质没有进一步纯化就在下一步中使用：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，4.97(2H，s)；HPLC保留时间：3.910分钟；LC MS(ES)：m/z 251[M-HBr+H]+。
部分E.3-(氯甲基)-5-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0000066834400000441
将部分D的产物(2.00g，6.03mmol)、1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(1.34mg，6.33mmol)(如美国申请公开文本2007/0093509A1中所述制备)和EDC(1.16g，6.03mmol)在DMF(30.2mL)中的溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x75mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到2.7g的标题化合物，其为粗的棕色固体其没有进一步纯化就在下一步中使用(如果必要，其可经快速色谱法纯化)：HPLC保留时间：3.910分钟；LCMS(ES)：m/z480[M+H]+。
部分F.2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮
将部分E的产物(2.70g，5.63mmol)和K2CO3(0.834g，6.03mmol)在DMF(225mL)中的溶液在室温搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(500mL)稀释并将形成的固体经真空过滤收集。将所得的黄色固体用MeOH(5x25mL)研磨，接着用乙醚(2x 25mL)研磨，然后真空空气干燥，得到1.53g(56％收率)的标题化合物，其为黄色固体，其没有进一步纯化：1H NMR(500MHz，CD2Cl2)
Figure BDA0000066834400000443
7.50-7.57(m，3H)，7.24(s，1H)7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，1.23(s，6H)。HPLC保留时间：3.893分钟；LCMS(ES)：m/z 444[M+H]+。
实施例2至18
按照在实施例1中所述的方法制备下述实施例。除非在表中另作说明或在下述方法中所示，按照在美国申请公开文本2007/0093509A1中所述制备NH2Ar(8)或NH2杂芳基化合物(8)。
苯胺1
(R)-2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙醇
Figure BDA0000066834400000451
部分A.2-溴-1-环丙基乙酮
按照Calverley，M.J.等人，Tetrahedron Lett.，43：4609(1987)所述的方法，在0℃历时5分钟将Br2(21.72mL，422mmol)加至1-环丙基乙酮(35.44g，421mmol)在MeOH(250mL)中的溶液。当所得的暗橙色溶液在＜10℃搅拌50分钟时出现脱色。在移去冰浴后，将混合物再在20℃搅拌0.5小时；之后加入30ml水。在搅拌额外的15分钟后，将反应混合物用90ml水稀释，之后用200mL Et2O(4x)萃取。将合并的有机层先后用1M Na2CO3(150ml)和盐水(100ml)洗涤，之后经无水MgSO4干燥。在过滤并使用旋转蒸发器浓缩后，得到粗产物，其为无色油状物。随后在13mm Hg蒸馏得到40.9g 2-溴-1-环丙基乙酮，其为无色油状物，bp 58-62℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.95-1.03(m，2H)，1.08-1.15(m，2H)，2.13-2.21(m，1H)，4.00(s，2H)。
部分B.1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮
Figure BDA0000066834400000453
将4-硝基愈创木酚钾盐水合物(31.7g，153mmol)和在部分A制备的2-溴-1-环丙基乙酮(29.4g，180mmol)在DMF(310mL)中的橙色混悬液在80℃加热1小时。LC-MS分析显示完成了向产物的转化。将所得的黄色反应混合物用水(932ml)稀释并搅拌4小时，此时混合物冷却至20℃。随后过滤得到黄色滤饼，将其用150mL H2O洗涤3次并空气干燥之后，得到34.6g 1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮，其为浅黄色固体。M.P.112-113℃1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.95-1.03(m，2H)，1.13-1.18(m，2H)，2.15-2.23(m，1H)，3.95(s，3H)，4.86(s，2H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δppm 205.2，152.7，149.1，117.3，111.6，106.9，73.5，56.3，17.1，12.0。HPLC：5.8分钟保留时间，98.7％API；
Figure BDA0000066834400000461
柱SB C18 4.6X75mm；流速2.5ml/min；梯度溶剂系统：100％A∶0％B至0％A∶100％B，8分钟(溶剂A：10％MeOH-90％H2O＝0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％H2O+0.2％H3PO4)在220nm检测。LC/MS：m/e 252.3(M+H)；4分钟梯度；2.35分钟保留。
部分C.(R)-1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇(部分C(R)-醇)
Figure BDA0000066834400000462
部分C.制备(1)
历时15分钟在0℃向在部分B中制备的1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮(34.6g，138mmol)在EtOH(356mL)中的黄色混悬液中加入NaBH4(3.1g，82mmol)。在移去冰浴后，温度不能超过20℃，同时将反应混合物搅拌额外的35分钟。在该过程中颜色逐渐变为较深的黄色。使用冰浴将搅拌的反应混合物冷却至～10℃，之后小心地缓慢加入HOAc(12mL，210mmol)以使氢气释放速率最小化。在停止气体释放后搅拌0.5小时之后，使用旋转蒸发器将黄色混悬液真空浓缩除去～300mL EtOH。用H2O洗涤并空气干燥之后，过滤得到浅黄色固体(28.7g)。随后进一步将滤液浓缩除去大部分EtOH，在如前所述过滤后导致更多的沉淀物形成，其相应于额外的4.9g期望的产物。将两馏分合并得到33.6g外消旋的1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇。
使用
Figure BDA0000066834400000463
AD-H(3x25cm，5μm)柱在Chiral-SFC条件下将外消旋的1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇(45.1g，mmol)在2/1MeCN/i-PrOH(451mL)中的溶液经手性色谱法进行拆分。色谱条件采用CO2/i-PrOH的85/15混合物作为流动相溶剂，流速为130mL/min，35℃，其中BPR压力保持在100巴且检测波长为234nM。各0.7mL注射液需要7分钟的运行时间。基于SFC/UV面积百分数使用分析性SFC条件将R对映异构体的手性纯度在234nm确定为大于99.9％。使用旋转蒸发器将所得的洗脱液在真空浓缩，得到(R)-1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇，其为黄色油状物。随后溶于150ml EtOH中并重新浓缩，得到黄色油状物形式的标题化合物，在高真空干燥过夜后将其固化形成浅黄色固体(20.9g)。M.P.77℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.30-0.37(m，1H)，0.42-0.50(m，1H)，0.55-0.69(m，2H)，0.97-1.08(m，1H)，2.40-2.70(bs，1H)，3.41(ddd，J＝8.3，8.3，2.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.10(dd，J＝9.3，8.0Hz，1H)，4.23(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.7，149.2，141.7，117.6，111.5，106.7，74.4，73.5，56.2，13.4，2.7，2.0。HPLC：6.26分钟保留时间，98.7％API；
Figure BDA0000066834400000471
柱SB C18 4.6X75mm；流速2.5ml/min；梯度溶剂系统：100％A∶0％B至0％A∶100％B，8分钟(溶剂A：10％MeOH-90％H2O＝0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％H2O+0.2％H3PO4)在220nm检测。LC/MS：m/e＝254.3(M+H)。
手性HPLC：光学纯度在35℃经HPLC色谱法使用AD-H，25X 4.6mm ID；5μm柱进行评估，其中流动相为CO2/异丙醇的80/20混合物，100巴压力，流速为2mL/min。在该条件下期望的R对映异构体在7分钟洗脱出，接着S对映异构体在8.5分钟洗脱出。
部分C.制备(2)
Figure BDA0000066834400000473
两种商购的酮还原酶即KRED-112和KRED-113(Biocatalytics，Inc.)用于将部分B酮还原为相应的部分C(R)-醇。反应在30℃在100mM磷酸盐缓冲液，pH 7.5中进行，其中底物输入量为4-10mg/mL且酶输入量为2-5mg/mL。使用异丙醇和NADP再生还原方法所需要的辅助因子NADPH。也可使用葡萄糖脱氢酶、NADP和葡萄糖再生还原所需要的辅助因子NADPH。反相和手性HPLC方法均用于确定底物和产物浓度以及产物的对映体过量。
对于期望的部分C(R)-醇，两种酮还原酶KRED 112和KRED 113得到97-99％的收率以及99.5％的对映体过量。结果如在下表中所示：
将部分B酮还原为部分C(R)-醇(IPA-200mL，pH 7.5，30℃)
Figure BDA0000066834400000481
采用上述方法，对于(S)-醇而言，来自Julich Enzyme Inc.的两种酮还原酶即ADH试剂盒部件5/9和ADH试剂盒部件6/9得到44-48％的收率以及100％的对映体过量。
HPLC方法
对于确定对映体过量的反相手性HPLC：
柱：
Figure BDA0000066834400000482
IC 5μm，250X4.6mm
溶剂：溶剂A和B的梯度
A：0.05％TFA/水-甲醇(80∶20)
B：0.05％TFA/乙腈-甲醇(80∶20)
起始30％B，25分钟55％B，30分钟100％B，40分钟100％B
总时间40分钟，流速：0.5ml/min，室温
UV检测：240和340nm。02.22
保留时间为：
(S)-醇保留时间：26.74分钟
(R)-醇保留时间：24.9分钟
部分B酮的峰：32.74分钟
部分C.制备(3)：选择性酶催化还原方法
使用对于部分B酮还原的Candida sonorensis(SC16117)：Candidasonorensis(SC16117)(ATCC#56511)用于将部分B酮还原为相应的部分C(R)-醇。将培养物在28℃在含有2％葡萄糖、2％麦精、1％酵母提取液和0.5％胨的培养基上生长48小时。经离心收集细胞并将细胞以10％(w/v)细胞浓度在50mM磷酸钾缓冲液，pH 7.0中混悬。对细胞补充有5mg/mL底物、50mg/mL葡萄糖、5mg/mL NADP和5单元的葡萄糖脱氢酶以使该还原期望的NADPH再生。反应在28℃进行24小时。经HPLC确定产物浓度以及产物的对映体过量。
Candida sonorensis SC16117(ATCC#56511)产生67％收率的具有97％对映体过量的期望的(R)-醇。将来自Candida sonorensis SC16117的酮还原酶纯化以使细胞提取物均匀化。纯化蛋白将部分B酮还原为具有100％对映体过量的相应的部分C(R)-醇。葡萄糖、葡萄糖脱氢酶和NADP用于使还原方法期望的NADPH再生。
部分D.(R)-2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙醇
向在部分C中制备的(R)-1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇(20.90g，83mmol)在EtOH(546ml)中的溶液中加入5％Pd/C(干基，Degussa型50％水内容物，3.0g，0.705mmol)。将混悬液在20℃氢化(1atm.H2，气球)2.5小时；之后，LC/MS分析显示反应完成。在将反应混合物经
Figure BDA0000066834400000492
填料过滤并随后将滤饼用EtOH洗涤之后，使用旋转蒸发器将滤液真空浓缩，得到(R)-2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙醇，其为棕色固体。M.P.71℃(18.34g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.18-0.27(m，1H)，0.38-0.43(m，1H)，0.45-0.61(m，2H)，0.82-0.92(m，1H)，3.21(ddd，J＝8.8，8.8，2.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.86(dd，J＝10.1，8.8Hz，1H)，4.09(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，6.21(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H).6.29(d，J＝2.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)δ151.2，142.1，140.8，118.7，106.9，100.5，76.5，74.4，55.7，12.9，2.5，1.6。HPLC：6.28分钟保留时间，98.5％API；
Figure BDA0000066834400000493
柱SB C184.6X75mm；流速2.5ml/min；梯度溶剂系统：100％A∶0％B至0％A∶100％B，8分钟(溶剂A：10％MeOH-90％H2O＝0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％H2O+0.2％H3PO4)在220nm检测。LC/MS：m/e 224.5(M+H)；4分钟梯度。
苯胺2
1-((4-氨基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁醇
Figure BDA0000066834400000501
部分A.3，3-二氟-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺
Figure BDA0000066834400000502
在0℃将草酰氯(21.74mL，248mmol)逐滴加至3，3-二氟环丁烷羧酸(26g，191mmol；如在Syn.Comm.，35：657(2005)(Elend，D.等人)中制备)在CH2Cl2(500mL)和DMF(0.5mL)中的搅拌的溶液中。使反应混合物达到室温并在室温搅拌1小时，之后使用旋转蒸发器在约50mm Hg真空中在室温浓缩。在将THF(300mL)加至所得的残留物中之后，将搅拌的溶液冷却至0℃，之后加入2M Me2NH(478mL，955mmol)在THF中的溶液。在将反应混合物在室温搅拌0.5小时后，将混合物在乙醚和5％Na2CO3水溶液之间分配。将有机层经MgSO4干燥并在室温真空浓缩。在将残留物在CH2Cl2和水之间分配之后，将有机层经MgSO4干燥并在室温真空浓缩，得到3，3-二氟-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺(24g，147mmol，77％收率)，其为棕色半固体，将其在下一步中如原样使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.82-3.13(9H，m)，2.62-2.79(2H，m)。
部分B.1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺
在0℃将在部分A中制备的3，3-二氟-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺(24g，147mmol)在THF(500mL)中的溶液加至氢化铝锂(7.5g，198mmol)在500mL THF中的搅拌的混悬液中。使混合物达到室温。在室温将反应混合物搅拌18小时后，将其在搅拌的同时通过在5℃缓慢加入10mL 6N NaOH和5mL水进行淬灭。将混合物在室温搅拌0.5小时，经Na2SO4干燥并过滤。通过使用Vigreux柱小心蒸馏大部分THF将滤液浓缩为约30mL。将残留的物质在略微减压(约100-200mm Hg)下蒸馏；含有标题化合物的馏分(20mL，bp70-90℃)具有THF杂质。将残留的THF小心地用弱的氮气流清洗得到1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺(12g，80mmol，54.7％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.46-2.94(2H，m)，2.38(2H，d，J＝6.55Hz)，2.16-2.28(9H，m)。
部分C.1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺氧化物水合物
Figure BDA0000066834400000511
标题化合物如在Org.Syn.Coll.，IV：612-615(Cope，A.C.等人)和J.Am.Chem.Soc.，89(17)：4534(1967)(Doering等人)中所述制备。
在5至22℃历时2小时将30％H2O2水溶液(18mL)逐滴加至在部分B中制备的1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺(12g，80mmol)在甲醇(100mL)中的搅拌的溶液中。在室温搅拌20小时后，加入额外的30％H2O2(18mL)。3小时后，将Pd(150mg)在水(3mL)中的黑色淤浆分小份加至搅拌的反应混合物中，这样使用冷却浴温度可保持在5至25℃之间。将反应混合物在室温搅拌1小时知道O2释放停止。过滤后，将滤液真空浓缩，得到1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺氧化物水合物，其为稠的无色油状物(15g，半固体)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.47(2H，d，J＝5.29Hz)，3.16(6H，s)，2.75-2.92(3H，m)，2.42-2.58(2H，m)。
部分D.1，1-二氟-3-亚甲基环丁烷
为了将大部分水从样品中除去，使用冷却至-78℃的具有接受瓶的蒸馏装置将在部分C中制备的1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺氧化物水合物(15g，91mmol)在100℃真空加热(10mm)。一旦除去水，温度逐渐升至165℃。约1小时后，大部分起始物质已被热解(少量暗棕色物质残留在蒸馏瓶中)。然后将接受瓶中的内容物先后用5％HCl水溶液(3x3mL)和饱和NaHCO3(5mL)洗涤。将有机层(烯烃)经Na2SO4过滤，得到1，1-二氟-3-亚甲基环丁烷(5.5g，52.8mmol，58.2％收率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure BDA0000066834400000513
ppm 5.10(2H，五重峰，J＝2.52Hz)，2.77-3.57(4H，m)。
部分E.5，5-二氟-1-氧杂螺[2.3]己烷
Figure BDA0000066834400000514
在室温将间氯过苯甲酸(74.6g，303mmol)分小份加至在部分D中制备的1，1-二氟-3-亚甲基环丁烷(21.0g，202mmol)在CH2Cl2(600mL)中的搅拌的溶液。在加入过程中将反应混合物用水浴冷却。约1小时后，开始轻微放热进一步促进使用冰水混合物的冷却。历时3小时使反应混合物达到室温。在室温搅拌16小时后，加入额外的m-CPBA(10g)。将反应混合物在室温搅拌24小时，之后在4℃冷藏箱中贮存过夜以沉淀出一些酸。过滤后，将滤液用10％Na2CO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，使用Vigreux柱浓缩至约170mL。将该物质在约10mm至-78℃阱(使用一套中的两个阱以使损失最小)快速蒸馏。使用Vigreux柱将馏出液浓缩至约50mL的体积得到CH2Cl2：5，5-二氟-1-氧杂螺[2.3]己烷的3∶1混合物(80g，200mmol，99％收率)，经NMR显示。该物质没有进一步纯化就在下一步中使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.91-3.16(4H，m)，2.88(2H，s)。
部分F.3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)环丁醇
Figure BDA0000066834400000521
将在部分E中制备的部分E的化合物(22.52g，0.06mol)、2-甲氧基-4-硝基酚钾(12.43g，0.060mol)和NaH2PO4·H2O(7.45g，0.054mol)在50mLMeCN-水(85∶15)中的混合物在钢弹(steel bomb)中在130℃加热3.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用5％Na2CO3洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物由约150mL MTBE重结晶，得到3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)环丁醇(11.2g，0.039mol，64.5％收率)，其为浅黄色固体。在将母液浓缩至约50mL后，得到额外的1.2g略微不纯的期望的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(1H，dd，J＝8.94，2.64Hz)，7.76(1H，d，J＝2.77Hz)，6.95(1H，d，J＝9.06Hz)，4.16(2H，s)，3.94(3H，s)，3.36(1H，s)，2.73-2.92(4H，m)。
部分G.1-((4-氨基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁醇
Figure BDA0000066834400000522
将在部分F中制备的3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)环丁醇(32.0g，111mmol)和10％Pd/C(2.0g，1.879mmol)在700mL MeOH中的混合物在50psi氢气下搅拌1.5小时。过滤后，将滤液浓缩，得到1-((4-氨基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁醇(28.9g，111mmol，定量收率)，其为浅紫色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.68(1H，d，J＝8.56Hz)，6.35(1H，d，J＝2.52Hz)，6.16(1H，dd，J＝8.31，2.52Hz)，4.77(3H，br.s.)，3.78(2H，s)，3.68(3H，s)，2.68-2.82(2H，m)，2.38-2.56(2H，m)。
Figure BDA0000066834400000541
Figure BDA0000066834400000561
Figure BDA0000066834400000571
Figure BDA0000066834400000581
Figure BDA0000066834400000591
实施例19
2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-4H-噻吩并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000601
部分A.2-(4-氯苯基)-5-(4-羟基-3-甲基苯基)-4H-噻吩并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000602
使用在实施例的1部分E和部分F中所述的方法，由175mg在实施例1中的部分D的化合物、68.2mg 4-氨基-2-甲基苯酚和121mg EDC在2.6mlDMF中的溶液、接着由73mg K2CO3在18ml DMF中的溶液，得到62.5mg的标题化合物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ7.58(2H，d，J＝8.25Hz)，7.38-7.43(3H，m)，7.35(1H，dd，J＝8.52，2.47Hz)，7.29(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.25Hz)，4.71(2H，s)，2.24(3H，s)；HPLC保留时间：3.740分钟；LCMS(ES)：m/z 356[M+H]+。
部分B.2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-4H-噻吩并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮
将部分A的化合物(14.0mg，0.039mmol)、2，2-二甲基环氧乙烷(34.9μL，0.393mmol)和K2CO3(10.88mg，0.079mmol)在MeCN(546μL)和水(546μL)中的混合物在微波反应器中在120℃加热20分钟。冷却后，将反应混合物用水稀释并将形成的固体过滤，用水洗涤干净，真空空气干燥并经制备性HPLC纯化。将期望的馏分浓缩并低压冻干，得到7.1mg的标题化合物，其为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ7.54(2H，d，J＝8.80Hz)，7.41(2H，d，J＝5.50Hz)，7.35(2H，d，J＝8.80Hz)，7.24(1H，s)，6.78(1H，d，J＝9.35Hz)，4.67(2H，s)，3.73(2H，s)，2.23(3H，s)，1.27(6H，s)；HPLC保留时间：4.008分钟；LCMS(ES)：m/z 428[M+H]+。
实施例20
(S)-2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4H-噻吩并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000611
部分A.(S)-2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4H-噻吩并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000612
使用在实施例1的部分E和部分F中所述的方法，由450mg实施例1的部分D的化合物、185mg 6-溴吡啶-3-胺和234mg EDC在2.6ml DMF中的溶液、接着由141mg K2CO3在3.0ml DMF中的溶液，得到83mg的标题化合物，其为褐色固体，其没有进一步纯化就在下一步中使用：HPLC保留时间：3.880分钟；LCMS(ES)：m/z 407[M+H]+。
部分B.(S)-2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4H-噻吩并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000613
将部分A的化合物(10.00mg，0.016mmol)和(S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(64.0mg，0.561mmol)在DMSO(214μL)中的混合物在微波反应器中在150℃搅拌60分钟。冷却至室温后，将反应混合物用水(5mL)稀释。将形成的固体过滤，用水洗涤干净并经制备性HPLC纯化。将期望的馏分浓缩，溶于CH2Cl2(10mL)中，用饱和NaHCO3(3x15mL)、水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到4.6mg的标题化合物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CD2Cl2)
Figure BDA0000066834400000614
8.18(1H，d，J＝2.75Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.80，2.75Hz)，7.53(2H，d，J＝8.25Hz)，7.34(2H，d，J＝8.25Hz)，7.24(1H，s)，6.33(1H，d，J＝8.80Hz)，4.62-4.67(2H，m)，3.66(1H，dd，J＝9.35，7.15Hz)，3.55(1H，t，J＝8.80Hz)，3.31(1H，td，J＝10.04，6.87Hz)，3.13(1H，t，J＝8.80Hz)，2.66-2.79(1H，m)，2.20(6H，s)，2.07-2.17(1H，m)，1.74-1.91(1H，m)；HPLC保留时间：2.317分钟；LCMS(ES)：m/z 439[M+H]+。
实施例21
(R)-2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4H-噻吩并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000621
使用在实施例20的部分B中所述的方法，由50mg实施例20的部分A的化合物和90mg(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺在1.6ml DMSO中的溶液，得到10.2mg的标题化合物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ8.19(1H，d，J＝2.20Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.80，2.75Hz)，7.53(2H，d，J＝8.80Hz)，7.34(2H，d，J＝8.80Hz)，7.23(1H，s)，6.33(1H，d，J＝8.80Hz)，4.63(2H，s)，3.66(1H，dd，J＝9.90，7.15Hz)，3.55(1H，t，J＝8.80Hz)，3.31(1H，td，J＝10.04，6.87Hz)，3.14(1H，t，J＝9.07Hz)，2.66-2.81(1H，m)，2.21(6H，s)，2.08-2.17(1H，m)，1.75-1.92(1H，m).；HPLC保留时间：2.330分钟；LCMS(ES)：m/z 439[M+H]+。
实施例22
2-(4-氯苯基)-5-(4-((1，1-二氧化-4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮
部分A.4-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-醇
Figure BDA0000066834400000623
将2-甲氧基-4-硝基苯甲酚钾(3.02g，14.59mmol)、磷酸二氢钠一水合物(2.014g，14.59mmol)、乙腈(12mL)、水(3mL)和如在专利WO 2005/063729A1中所述制备的1-氧杂-6-硫杂螺[2.5]辛烷(1.90g，14.59mmol)的混合物在微波反应器中在150℃加热3.5小时。在冷却至室温后，真空除去大部分乙腈，将残留的物质在EtOAc(100mL)和H2O(15mL)之间分配。将水层用EtOAc(2x15mL)萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物经快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至60∶40)，得到1.83g(42％)的标题化合物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.87(dd，J＝9.07，2.47Hz，1H)，7.73(d，J＝2.75Hz，1H)，7.18(d，J＝9.35Hz，1H)，4.75(s，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，2H)，2.87-2.97(m，2H)，2.49(s，1H)，2.38(d，J＝13.20Hz，2H)，1.82-1.89(m，2H)，1.72-1.82(m，2H)。HPLC保留时间：2.985分钟；LCMS(ES)：m/z 282[M+H]+。
部分B.1，1-二氧化-4-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-醇
Figure BDA0000066834400000631
在0℃向部分A的化合物(1.1g，3.67mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中分批加入m-CPBA(2.059g，9.19mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。将形成的白色固体溶于DMF(10mL)中并与饱和NaHCO3(20mL)搅拌30分钟。将沉淀物滤出，用水洗涤，并真空干燥，得到标题化合物(1.1g，91％收率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.88(dd，J＝8.94，2.61Hz，1H)，7.74(d，J＝2.61Hz，1H)，7.19(d，J＝8.94Hz，1H)，5.27(s，1H)，4.00(s，2H)，3.88(s，3H)，3.16-3.28(m，2H)，2.97-3.07(m，2H)，2.08-2.18(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)。HPLC保留时间：2.138分钟；LCMS(ES)：m/z 332[M+H]+。
部分C.1，1-二氧化-4-((2-甲氧基-4-氨基苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-醇1，1-二氧化物
Figure BDA0000066834400000632
向部分B的化合物(1.0g，3.02mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入钯/炭(0.193g，0.091mmol)并将反应混合物在氢气(1atm，气球)(6.08mg，3.02mmol)气氛下在室温搅拌2.0小时。将反应混合物经
Figure BDA0000066834400000633
填料过滤，浓缩，并真空空气干燥，得到标题化合物(0.90g，99％收率)，其为褐色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.65(d，J＝8.39Hz，1H)，6.25(d，J＝2.61Hz，1H)，6.03(dd，J＝8.39，2.61Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.72(s，2H)，3.67(s，3H)，3.62(s，2H)，3.16-3.25(m，2H)，2.94-3.02(m，2H)，2.09-2.21(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)。HPLC保留时间：0.480分钟；LCMS(ES)：m/z 302[M+H]+。
部分D.3-(氯甲基)-5-(4-氯苯基)-N-(4-((1，1-二氧化-4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0000066834400000641
使用在实施例1的部分E中所述的方法，由实施例1的部分D的化合物(230mg，0.694mmol)、部分C的化合物(209mg，0.694mmol)和EDC(133mg，0.694mmol)在DMF(7.0mL)中的溶液，得到标题化合物(270mg，68％收率)，其为黄色固体：HPLC保留时间：3.793分钟；LCMS(ES)：m/z 570[M+H]+。
部分E.2-(4-氯苯基)-5-(4-((1，1-二氧化-4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000642
使用在实施例1的部分F中所述的方法，由部分D的化合物(270mg，0.473mmol)和K2CO3(65.4mg，0.473mmol)在DMF(5.00mL)中的溶液，得到标题化合物(240mg，93％收率)，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝8.25Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.50-7.59(m，3H)，5.19(s，1H)，4.99(宽单峰，2H)，3.82(宽单峰，2H)，3.80(s，3H)，3.23(t，J＝12.92Hz，2H)，3.02(d，J＝12.65Hz，2H)，2.16(t，J＝13.75Hz，2H)，2.02(d，J＝14.30Hz，2H)。HPLC保留时间：3.661分钟；LCMS(ES)：m/z 534[M+H]+。
实施例23
2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(4-(顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000643
部分A.5-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基噻吩-2-甲醛
向5-甲酰基-4-甲基噻吩-2-基硼酸(2.21g，13.0mmol，可商购得到)、2-溴-5-氯吡啶(2.00g，10.4mmol，可商购得到)和2N Na2CO3(10.4mL，20.8mmol)在DMF(70.2mL)中的脱气溶液中加入PdCl2dppf(0.380g，0.520mmol)；将烧瓶脱气并加热至80℃且保持2.0小时。冷却后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x75ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并经快速色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc，100∶0至0∶100)，得到2.01g的标题化合物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000066834400000652
9.96(1H，s)，8.57(1H，s)，7.98(2H，s)，7.75(1H，s)，2.49(3H，s).HPLC保留时间：3.158分钟；LCMS(ES)：m/z 238[M+H]+。
部分B.5-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000066834400000653
操作A：
历时2小时在0℃向部分A的化合物(1.74g，7.32mmol)、2.5N磷酸二氢钠水溶液(3.02mL，7.54mmol)和30％H2O2(0.471mL，7.69mmol)在MeCN(73.2mL)中的混合物中逐滴加入亚氯酸钠(1.12g，9.88mmol)在4.4mL水中的溶液。将混合物缓慢温热至室温。在搅拌7小时后，加入亚硫酸钠(0.100mg，mmol)并将混合物搅拌15分钟，此时将其用1N HCl酸化至pH＝2。将形成的固体过滤，用水洗涤干净并真空空气干燥，得到1.71g的标题化合物，其为浅黄色固体，其没有进一步纯化就在下一步中使用。
操作B：
历时2小时向部分A的化合物(14.0g，58.9mmol)和2.5N磷酸二氢钠水溶液(24.3ml，60.7mmol)在DMSO(475mL)中的混合物中在室温逐滴加入亚氯酸钠(9.0g，80.0mmol)在21mL水中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时，此时将其用水(300ml)稀释并用1N HCl酸化至pH＝2。将形成的固体过滤，用水洗涤干净并真空空气干燥，得到15.0g(100％收率)的标题化合物，其为浅黄色固体，其没有进一步纯化就在下一步中使用：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000066834400000654
13.02(1H，宽单峰)，8.61(1H，s)，8.00(1H，s)，7.73(1H，s)，2.47(3H，s)。HPLC保留时间：3.283分钟；LCMS(ES)：m/z 254[M+H]+。
部分C.3-(溴甲基)-5-(5-氯吡啶-2-基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000066834400000661
使用在实施例1部分D中所述的方法，由1.70g部分B的化合物、0.854mL HMDS、1.20g NBS和110mg AIBN在6.0mL CCl4中的溶液，得到1.78g的标题化合物，其为褐色固体，其没有进一步纯化就在下一步中使用：HPLC保留时间：3.486分钟；LCMS(ES)：m/z 334[M+H]+。
部分D.1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯
Figure BDA0000066834400000662
将1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(2.71g，14.47mmol)和2，5-二氢-1H-吡咯(2.0g，28.9mmol)的混合物在100℃在氮气流下搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温得到棕色固体，将其溶于CH2Cl2(200mL)中，用100mL 1N NaOH溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将所得的棕色油状物经快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至80∶20)，得到标题化合物(2.67g，84％收率)，其为橙色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝8.80，2.50Hz，1H)，7.65(d，J＝2.50Hz，1H)，6.39(d，J＝8.80Hz，1H)，5.89(s，2H)，4.46(s，4H)，3.83(s，3H)。HPLC保留时间：3.315分钟；LCMS(ES)：m/z 221[M+H]+。
部分E.顺式-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷-3，4-二醇
Figure BDA0000066834400000663
将部分D的化合物(500mg，2.270mmol)溶于丙酮(20mL)中。将水(1.4mL)加至混合物中，接着加入4-甲基吗啉N-氧化物(572mg，4.88mmol)。然后将四氧化锇(0.088mL，7.04μmol)加至混合物中。将反应混合物在室温搅拌16小时并用1N硫代硫酸钠进行淬灭。在真空下将丙酮由混合物除去。将残留的含水混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并有机层，先后用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将所得的棕色油状物经快速色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2∶MeOH，100∶0至95∶5)，得到标题化合物(500mg，1.967mmol，87％收率)，其为橙色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)
Figure BDA0000066834400000671
2.43(宽单峰，2H)3.62(dd，J＝11.27，4.12Hz，2H)3.83(dd，J＝11.27，4.12Hz，2H)3.85(s，3H)4.37(宽单峰，2H)6.46(d，J＝8.80Hz，1H)7.65(d，J＝2.20Hz，1H)7.83(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)。HPLC保留时间：0.187分钟；LCMS(ES)：m/z 255[M+H]+。
部分F.顺式-1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3，4-二醇
Figure BDA0000066834400000672
使用在实施例22部分C中所述的方法，由部分E的化合物(250mg，0.983mmol)在MeOH(10mL)中的溶液，得到标题化合物(200mg，91％收率)，其为浅棕色油状物，其没有进一步纯化就在下一步中使用：HPLC保留时间：0.168分钟；LCMS(ES)：m/z 225[M+H]+。
部分G.3-(氯甲基)-5-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0000066834400000673
使用在实施例1部分E中所述的方法，由部分C的化合物(100mg，0.301mmol)、部分F的化合物(67.4mg，0.301mmol)和EDC(69.2mg，0.361mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液，得到标题化合物(149mg)，其为浅棕色油状物，其没有进一步纯化就在下一步中使用：HPLC保留时间：2.855分钟；LCMS(ES)：m/z 494[M+H]+。
部分H.2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(4-(顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000674
使用在实施例1部分F中所述的方法，由部分G的化合物(149mg，0.301mmol)和K2CO3(42mg，0.304mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液，得到标题化合物(40mg，29.0％收率)，其为暗红色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝2.75Hz，1H)8.12-8.18(m，1H)8.05-8.10(m，1H)8.02(s，1H)7.42(d，J＝2.75Hz，1H)7.15(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)6.60(d，J＝8.80Hz，1H)4.96(s，2H)4.76(d，J＝4.40Hz，2H)4.02-4.11(m，2H)3.77(s，3H)3.49(dd，J＝9.62，5.22Hz，2H)3.14(dd，2H)。HPLC保留时间：2.720分钟；LCMS(ES)：m/z 458[M+H]+。
实施例24至39
这些实施例使用适当的5-取代的3-(溴甲基)-噻吩-2-羧酸和苯胺按照与在实施例23中所述类似的方法制备。实施例28的苯胺如在美国申请公开文本US 2007/0093509A1中所述制备。
Figure BDA0000066834400000691
Figure BDA0000066834400000711
Figure BDA0000066834400000721
实施例40
2-(5-氯噻唑-2-基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000731
部分A.2-溴-5-氯噻唑
Figure BDA0000066834400000732
可商购得到的2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐通过用饱和NaHCO3碱化接着用EtOAc(3x)萃取由其盐酸盐释放。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到5-氯噻唑-2-胺。历时30分钟向二溴化铜(II)(0.939mL，20.06mmol)和亚硝酸叔丁酯(3.34mL，25.08mmol)在59mL MeCN中的混悬液中逐滴加入5-氯噻唑-2-胺(2.25g，16.72mmol)在31ml MeCN中的溶液。加入后，将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物浓缩至接近干燥，用60mlEtOAc和60mL 2N NaOH稀释并经
Figure BDA0000066834400000733
填料过滤。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到934mg的标题化合物，其为棕色油状物，其没有进一步纯化就在下一步中使用：HPLC保留时间：2.548分钟；LCMS(ES)：m/z 200[M+H]+。
部分B.5-(5-氯噻唑-2-基)-3-甲基噻吩-2-甲醛
Figure BDA0000066834400000734
使用在实施例1部分B中所述的方法，由857mg 5-甲酰基-4-甲基噻吩-2-基硼酸、800mg部分A的化合物、4.0ml 2N Na2CO3和147mg PdCl2dppf在DMF(27.2mL)中的溶液，得到200mg的标题化合物，其为黄色/褐色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000066834400000735
10.06(1H，s)，7.99(1H，s)，7.70(1H，s)，2.56(3H，s)。HPLC保留时间：3.221分钟；LCMS(ES)：m/z 244[M+H]+。
部分C.5-(5-氯噻唑-2-基)-3-甲基噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000066834400000741
使用在实施例1部分C中所述的方法，由200mg部分B的化合物、125mg亚氯酸钠在0.500ml水中的溶液、88μL 30％H2O2和0.388ml 2.5M磷酸二氢钠在8.2mL MeCN中的溶液、接着由30mg亚硫酸钠得到196mg的标题化合物，其为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.23(1H，s)，7.85(1H，s)，7.53(1H，s)，2.39(3H，s)；HPLC保留时间：3.463分钟；LCMS(ES)：m/z 260[M+H]+。
部分D.3-(溴甲基)-5-(5-氯噻唑-2-基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000066834400000742
使用在实施例1部分D中所述的方法，由192mg部分C的化合物、94μL HMDS、132mg NBS和12.2mg AIBN在0.637mL CCl4中的溶液，得到134mg的标题化合物，其为浅橙色/黄色固体，其没有进一步纯化就在下一步中使用：HPLC保留时间：3.633分钟；LCMS(ES)：m/z 340[M+H]+。
部分E.3-(氯甲基)-5-(5-氯噻唑-2-基)-N-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0000066834400000743
使用在实施例1部分E中所述的方法，由50mg部分D的化合物、32.8mg 1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇和28.3mg EDC在0.738mLDMF中的溶液，得到17.5mg的标题化合物，其为黄色固体，其没有进一步纯化就在下一步中使用：HPLC保留时间：3.838分钟；LCMS(ES)：m/z 487[M+H]+。
部分F.2-(5-氯噻唑-2-基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000751
使用在实施例1部分F中所述的方法，由17.1mg部分E的化合物和4.8mg K2CO3在1.40mL DMF中的溶液，得到7.5mg的标题化合物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.72(1H，s)，7.66(1H，s)，7.55(1H，宽单峰)，7.11(1H，宽单峰)，7.00(1H，d，J＝8.25Hz)，4.90(2H，宽单峰)，3.90(3H，s)，3.80(2H，s)，1.32(6H，s)。HPLC保留时间：3.600分钟；LCMS(ES)：m/z 451[M+H]+。
实施例41
5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-噻吩并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BDA0000066834400000752
部分A.5-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000066834400000753
使用在实施例1部分C中所述的方法，由1.000g实施例1的部分A的化合物、0.744g亚氯酸钠在12.4ml水中的溶液、0.523mL 30％H2O2和0.201ml 2.5M磷酸二氢钠在49mL MeCN中的溶液、接着由100mg亚硫酸钠得到853mg(79％收率)的标题化合物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.20(1H，宽单峰)，7.21(1H，s)，2.43(3H，s)。HPLC保留时间：3.090分钟；LCMS(ES)：m/z 221[M+H]+。
部分B.5-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000066834400000754
使用在实施例1部分D中所述的方法，由850mg部分A的化合物、0.496mL HMDS、692mg NBS和64mg AIBN在3.35mL CCl4中的溶液，得到545mg(47％收率)的标题化合物，其为浅黄色固体，其没有进一步纯化就在下一步中使用。
部分C.2-溴-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000761
将部分B的化合物(545mg，1.817mmol)、1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(403mg，1.908mmol)和EDC(418mg，2.180mmol)在DMF(9.1mL)中的溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩为粗的棕色固体。向该物质在DMF(70mL)中的溶液中加入K2CO3(251mg，1.817mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x75mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至0∶100)，得到284mg(38％收率)的标题化合物，其为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50(1H，d，J＝2.64Hz)，7.33(1H，s)，7.00-7.17(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.79Hz)，4.87(2H，s)，3.88(3H，s)，3.79(2H，s)，1.29-1.35(6H，m)。HPLC保留时间：3.246分钟；LCMS(ES)：m/z 414[M+H]+。
部分D.5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-噻吩并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BDA0000066834400000762
向部分C的化合物(25.0mg，0.061mmol)和Pd(PPh3)4(2.1mg，1.82umol)在经脱气的DMF(0.610mL)中的混合物中加入2N Na2CO3溶液(76μL，0.152mmol)，接着加入吡啶-3-基硼酸(8.20mg，0.067mmol)并将反应混合物加热至100℃且保持1小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并经制备性HPLC纯化。将期望的馏分浓缩并低压冻干得到16.2mg的标题化合物，其为黄色固体，其为TFA盐：1H NMR(500MHz，CD2Cl2)
Figure BDA0000066834400000763
9.05(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.50Hz)，8.33(1H，d，J＝8.25Hz)，7.66-7.90(1H，m)，7.40-7.60(2H，m)，6.98(1H，dd，J＝8.52，2.47Hz)，6.87(1H，d，J＝8.25Hz)，4.67-4.95(2H，m)，3.81(3H，s)，3.75(2H，s)，1.24(6H，s)；HPLC保留时间：2.550分钟；LCMS(ES)：m/z 411[M+H]+。
实施例42至49
这些实施例分别由可商购得到的硼酸按照在实施例1中所述的方法制备。盐酸盐通过将相应的TFA盐使用饱和NaHCO3中和、接着溶于CH2Cl2中并加入1.0M HCl在乙醚中的溶液来制备。然后将该物质低压冻干得到相应的盐酸盐。
Figure BDA0000066834400000781
Figure BDA0000066834400000791
实施例49
5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BDA0000066834400000801
部分A.3-甲基-5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲醛
Figure BDA0000066834400000802
向实施例1的部分A的化合物(100mg，0.488mmol)和2-(三甲基甲锡烷基)吡啶(0.134mL，0.780mmol)在经脱气的DMF(1.50mL)中的氮气吹洗的混合物中加入Pd(PPh3)4(14.09mg，0.012mmol)并将反应混合物在100℃搅拌4.0小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并经快速色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2∶MeOH，100∶0至90∶10)，得到41mg(41％收率)的标题化合物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)10.04(1H，s)，8.62(1H，d，J＝3.85Hz)，7.74(1H，t，J＝7.70Hz)，7.66-7.71(1H，m)，7.47(1H，s)，7.16(1H，s)，2.60(3H，s)。HPLC保留时间：2.360分钟；LCMS(ES)：m/z204[M+H]+。
部分B.3-甲基-5-(吡啶-2-基)噻吩-2-羧酸盐酸盐
Figure BDA0000066834400000804
使用在实施例1部分C中所述的方法，由41mg部分A的化合物、30.8mg亚氯酸钠在0.500mL水中的溶液、83μL 2.5M磷酸二氢钠水溶液和13μL30％H2O2在2.02ml MeCN中的溶液，得到22mg的标题化合物，其为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，CD3OD)8.51(1H，d，J＝4.83Hz)，7.78-7.92(2H，m)，7.54(1H，s)，7.32(1H，ddd，J＝6.81，4.83，1.98Hz)，2.54(3H，s)；HPLC保留时间：2.466分钟；LCMS(ES)：m/z 220[M+H]+。
部分C.3-(氯甲基)-5-(吡啶-2-基)噻吩-2-羧酸氢溴酸盐
Figure BDA0000066834400000811
使用在实施例1部分D中所述的方法，由22mg部分B的化合物、11μLHMDS、15.3mg NBS和1.4mg AIBN在74μL CCl4中的溶液，得到36.4mg的标题化合物，其为褐色固体，其没有进一步纯化就在下一步中使用：HPLC保留时间：2.818分钟；LCMS(ES)：m/z 254[M+H]+。
部分D.5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BDA0000066834400000812
将部分E的化合物(36.4mg，0.125mmol)、1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(26.5mg，0.125mmol)和EDC(29.0，0.151mmol)在DMF(0.627mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水(15mL)、1N HCl(15mL)、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并真空空气干燥。将该粗物质溶于DMF(5mL)中并加入K2CO3(17.3mg，0.125mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，此时将其用水(20mL)稀释。将形成的固体过滤并经制备性HPLC纯化，得到3.5mg(5％收率)的标题化合物，其为橙色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)
Figure BDA0000066834400000813
8.54(1H，d，J＝4.95Hz)，7.91-7.97(1H，m)，7.83-7.90(1H，m)，7.78(1H，s)，7.56(1H，d，J＝2.75Hz)，7.31-7.41(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝8.80，2.20Hz)，7.00(1H，d，J＝8.80Hz)，4.91(2H，s)，3.90(3H，s)，3.80(2H，s)，1.32(6H，s)。HPLC保留时间：3.113分钟；LCMS(ES)：m/z 411[M+H]+。
实施例50
2-(5-氯噻吩-2-基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000814
在密封管中加入实施例41部分C的化合物(50.0mg，0.121mmol)、5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼杂环戊烷)(38.4mg，0.170mmol)、2-溴-5-氯噻吩(22.17μL，0.121mmol)和乙酸钾(29.8mg，0.303mmol)在1，4-二噁烷(303μL)和DMSO(303μL)的混合物中的经脱气的混合物。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(7.98mg，10.91μmol)并将反应混合物在90℃搅拌16小时。冷却后，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并随后用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，并经制备性HPLC纯化。将期望的馏分浓缩并低压冻干得到6.8mg的标题化合物，其为浅黄色固体：1HNMR(400MHz，CD3OD)
Figure BDA0000066834400000821
7.54(1H，d，J＝2.64Hz)，7.32(1H，s)，7.25(1H，d，J＝3.95Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.57，2.42Hz)，6.93-7.06(2H，m)，4.88(2H，s)，3.89(3H，s)，3.79(2H，s)，1.32(6H，s)；HPLC保留时间：3.896分钟；LCMS(ES)：m/z 450[M+H]+。
实施例51
2-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮
部分A.5-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲醛
Figure BDA0000066834400000823
向密封管中加入氧化亚铜(I)(5.82μL，0.244mmol)、水杨醛肟(134mg，0.975mmol)、3-氯-1H-吡唑(500mg，4.88mmol)、Cs2CO3(3178mg，9.75mmol)和实施例1部分A的化合物(150mg，7.32mmol)和MeCN(4.877mL)。将管用氮气吹洗并将反应混合物在82℃搅拌5小时。在冷却至室温后，将混合物用CH2Cl2(10mL)稀释并经
Figure BDA0000066834400000824
填料过滤。将滤液浓缩并经快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至50∶50)，得到420mg(38％收率)的标题化合物，其为棕色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.88(1H，s)，8.34(1H，s)，7.62(1H，s)，7.07(1H，s)，2.48(3H，s)。HPLC保留时间2.923分钟，LCMS(ES)：m/z 227[M+H]+。
部分B.5-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-3-甲基噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000066834400000831
使用在实施例1部分C中所述的方法，由283mg亚氯酸钠在2.50ml水中的溶液、420mg部分A的化合物、0.119mL 30％H2O2和0.763ml 2.5M磷酸二氢钠在18.5mL MeCN中的溶液，得到350mg(78％收率)的标题化合物，其为黄色固体：HPLC保留时间：3.113分钟；LCMS(ES)：m/z 243[M+H]+。
部分C.3-(溴甲基)-5-(3-氯-1H-吡唑-1-基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000066834400000832
使用在实施例1部分D中所述的方法，由350mg部分A的化合物、0.184mL HMDS、257mg NBS和24mg AIBN在1.24mL CCl4中的溶液，得到337mg(72％收率)的标题化合物，其为黄色固体，其没有进一步纯化就在下一步中使用：HPLC保留时间：3.325分钟；LCMS(ES)：m/z 323[M+H]+。
部分D.2-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000833
将部分C的化合物(150mg，0.466mmol)、1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(133mg，0.630mmol)和EDC(89mg，0.466mmol)在DMF(2.332mL)中的溶液在室温搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，用水(25mL)、1N HCl、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并真空空气干燥。将该粗物质溶于DMF(15mL)中并加入K2CO3(64.5mg，0.466mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，此时将其用水(25mL)稀释。将形成的固体过滤并经快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至0∶100)，得到39mg(20％收率)的标题化合物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000066834400000834
8.94(1H，s)，7.96(1H，s)，7.57(1H，s)，7.49(1H，d，J＝2.75Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.80，2.75Hz)，6.99(1H，d，J＝8.80Hz)，4.98(2H，s)，4.57(1H，s)，3.79(3H，s)，3.68(2H，s)，1.20(6H，s)。HPLC保留时间：3.43分钟；LCMS(ES)：m/z 434[M+H]+。
实施例52
2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000841
部分A.4-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)噻唑-5-羧酸
按照在实施例1部分D中所述的方法，由1.00g可商购得到的2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸、0.502mL HMDS、0.702g NBS和32mg AIBN在3.40mL CCl4中的溶液，得到标题化合物(0.940g，72％收率)，其为黄色/橙色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.06(1H，宽单峰)，8.02(2H，d，J＝8.25Hz)，7.61(2H，d，J＝8.80Hz)，5.01(2H，s)；HPLC保留时间：3.591分钟；LCMS(ES)：m/z 334[M+H]+。
部分B.2-(4-(氯苯基)-N-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4-(羟基甲基)噻唑-5-甲酰胺
将部分A的化合物(1.05g，3.16mmol)和NaOH(0.126g，3.16mmol)在水(15.8mL)中的混合物回流搅拌4.5小时。冷却后，将反应混合物用1N HCl(25mL)稀释。将形成的固体过滤，用水洗涤干净并真空空气干燥，得到656mg(77％收率)的标题化合物，其为无色固体，其没有进一步纯化就在下一步中使用：HPLC保留时间：3.108分钟；LCMS(ES)：m/z 270[M+H]+。
部分C.2-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4-(羟基甲基)噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000066834400000851
将部分B的化合物(262mg，0.971mmol)、1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(215mg，1.020mmol)、EDC(223mg，1.166mmol)和HOBT(179mg，1.166mmol)在DMF(4.86mL)中的溶液在室温搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3(3x15mL)和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至0∶100)，得到67mg的标题化合物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.89(1H，宽单峰)，7.75(2H，d，J＝8.80Hz)，7.38(1H，d，J＝2.20Hz)，7.32(2H，d，J＝8.80Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.52，2.47Hz)，6.69-6.81(1H，m)，5.01(2H，d，J＝6.05Hz)，3.80(3H，s)，3.74(2H，s)，2.85(1H，s)，1.27(6H，s)；HPLC保留时间：3.783分钟；LCMS(ES)：m/z 463[M+H]+。
部分D.2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000852
向部分C的化合物(52.0mg，0.112mmol)在THF(960μL)中的溶液中加入PPh3(35.4mg，0.135mmol)和DEAD(53.4μL，0.135mmol)并将反应混合物在室温搅拌1.0小时。浓缩后，将残留物经快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至50∶50)，得到10.1mg的标题化合物，其为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.79Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.41(d，J＝8.79Hz，2H)，6.80-6.97(m，2H)，4.82(s，2H)，3.84(s，3H)，3.78(s，2H)，2.67(s，1H)，1.28(s，6H)；HPLC保留时间：3.834分钟；LCMS(ES)：m/z 445[M+H]+。
实施例53
2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000861
部分A.2-(4-氯苯甲酰氨基)丙酸
向L-丙氨酸(2.67g，30.0mmol)和KOH(3.90g，69.5mmol)在水(50.0mL)中的溶液中加入4-氯苯甲酰氯(5.25g，30.0mmol)。在室温搅拌16小时后，将反应混合物冷却至0℃，用10M HCl酸化至pH＝2并用EtOAc(3x75mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并真空空气干燥，得到5.80g(85％收率)的标题化合物，其为白色固体，其没有进一步纯化就在下一步中使用：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.62(1H，宽单峰)，8.76(1H，d，J＝7.15Hz)，7.90(2H，d，J＝8.25Hz)，7.55(2H，d，J＝8.25Hz)，4.40(1H，qd，J＝7.33，7.15Hz)，1.38(3H，d，J＝7.15Hz)；HPLC保留时间：2.223分钟；LCMS(ES)：m/z 228[M+H]+。
部分B.2-(4-氯苯基)-4-甲基噁唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA0000066834400000863
向部分A的化合物(5.000g，21.96mmol)在THF(220mL)中的淤浆中加入草酰氯(19.23mL，220mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂并将痕量草酰氯经甲苯共沸除去。将残留物冷却至0℃，之后加入NEt3(4.59mL，32.9mmol)，接着加入MeOH(145mL)。将冰浴移去并将反应混合物在室温搅拌3小时。浓缩后，将残留物经快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至40∶60)，得到2.25g(41％收率)的标题化合物，其为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.54(s，3H)；HPLC保留时间：3.596分钟；LCMS(ES)：m/z252[M+H]+。
部分C.2-(4-氯苯基)-4-甲基噁唑-5-羧酸
Figure BDA0000066834400000864
向部分B的化合物(2.25g，8.94mmol)在EtOH(85mL)和水(4.47mL)中的溶液中加入氢氧化钠(358mg，8.94mmol)并将反应混合物回流1.5小时。浓缩后，加入1N HCl(100mL)和水(100mL)并将形成的固体过滤，用水洗涤干净并真空空气干燥，得到1.89g(89％收率)的标题化合物，其为无色固体，其没有进一步纯化就在下一步中使用：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.54(s，1H)，7.93(d，J＝8.25Hz，2H)，7.56(d，J＝8.80Hz，2H)，2.36(s，3H)；HPLC保留时间：3.298分钟；LCMS(ES)：m/z 238[M+H]+。
部分D.4-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)噁唑-5-羧酸
Figure BDA0000066834400000871
使用在实施例1部分中所述的方法D，由890mg部分C的化合物、0.477mL HMDS、0.667g NBS和31mg AIBN在3.23mL CCl4中的溶液，得到1.03g的标题化合物，其为褐色固体：1H NMR(400MHz，甲醇-d3)δ8.09(2H，d，J＝8.79Hz)，7.57(2H，d，J＝8.79Hz)，4.76(2H，s)；HPLC保留时间：3.451分钟；LCMS(ES)：m/z 318[M+H]+。
部分E.4-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000066834400000872
将部分D的化合物(100mg，0.316mmol)、1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(70.1mg，0.332mmol)、EDC(72.7mg，0.379mmol)和HOBT(58.1mg，0.379mmol)在1，2-DCE(1.58mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3(3x15mL)、水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩并经快速色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc，100∶0至10∶90)，得到57mg的标题化合物，其为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.80Hz，2H)，7.78-7.87(m，1H)，7.43(d，J＝8.25Hz，2H)，7.39(d，J＝2.75Hz，1H)，6.90-6.98(m，1H)，6.84(d，J＝8.80Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，2H)，1.28(s，6H)；HPLC保留时间：3.938分钟；LCMS(ES)：m/z 511[M+H]+。
部分F.2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000881
向部分E的化合物(25.00mg，0.049mmol)在DMF(4.90mL)中的溶液中加入K2CO3(13.56mg，0.098mmol)。在室温搅拌18小时后，将反应混合物用水(5mL)稀释并用CH2Cl2(3x15mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所得的物质经制备性HPLC纯化。将期望的馏分浓缩并低压冻干得到3.0mg的标题化合物，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝8.79Hz，2H)，7.41-7.60(m，3H)，6.95(s，2H)，4.75(s，2H)，3.91(s，3H)，3.84(s，2H)，1.35(s，6H)，1.25(s，1H)；HPLC保留时间：3.706分钟；LCMS(ES)：m/z 429[M+H]+。
实施例54
2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-呋喃并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000882
部分A.5-溴-3-甲基呋喃-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000066834400000883
向3-甲基呋喃-2-羧酸甲酯(3.0g，21.41mmol)在乙醚(100mL)中的溶液中在室温逐滴加入溴(1.210mL，23.55mmol)并将混合物搅拌14小时。蒸发，接着经快速色谱法纯化(硅胶，0％至10％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到标题化合物(4.0g，85％收率)，其为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.31(s，1H)，3.88(s，3H)，2.33(s，3H)；HPLC保留时间：2.776min，LCMS(ES)：m/z 219，221[M+H]+。
部分B.5-(4-氯苯基)-3-甲基呋喃-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000066834400000884
将含有部分A的化合物(2.60g，11.87mmol)、4-氯苯基硼酸(2.320g，14.84mmol)和K2CO3(3.28g，23.74mmol)在DME(35mL)中的混合物的烧瓶用氩气清洗并在室温搅拌5分钟，此时加入Pd(PPh3)4(0.343g，0.297mmol)。将烧瓶用氩气清洗2分钟然后加热至90℃且保持9小时。冷却至室温后，将反应混合物经
Figure BDA0000066834400000891
填料过滤。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化(硅胶，0％至10％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到标题化合物(2.40g，81％收率)，其为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(s，1H)，3.91(s，3H)，2.38(s，3H)；HPLC保留时间(方法1)：3.813分钟；LCMS(ES)：m/z 251[M+H]+。
部分C.5-(4-氯苯基)-3-甲基呋喃-2-羧酸
Figure BDA0000066834400000892
按照在实施例5部分C中所述的方法，由700mg部分B的化合物、123mg氢氧化钠在EtOH(20mL)和H2O(1mL)中的溶液，得到标题化合物(653mg，99％收率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.16(宽单峰，1H)，7.77(s，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(s，1H)，2.13(s，3H)；HPLC保留时间：3.253分钟；LCMS(ES)：m/z 237[M+H]+。
部分D.3-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)呋喃-2-羧酸
Figure BDA0000066834400000893
使用在实施例1部分D中所述的方法，由400mg部分C的化合物、0.25mL HMDS、300mg NBS和14mg AIBN在1.5mL CCl4中的溶液，得到标题化合物(400mg，75％收率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(s，1H)，4.82(s，2H).；HPLC保留时间：3.223分钟；LCMS(ES)：m/z 317，319[M+H]+。
部分E.2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-呋喃并[3，2-c]吡咯-6(5H)-酮
Figure BDA0000066834400000901
将部分D的产物(40mg，0.127mmol)、EDC(48.6mg，0.254mmol)和1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(26.8mg，0.127mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液在室温搅拌过夜。加入K2CO3(35.0mg，0.254mmol)后，将反应混合物搅拌过夜。然后将混合物用EtOAc(～25mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。在低压冻干后，将所得的棕色溶液经制备性HPLC纯化，得到10mg的标题化合物，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，6.94(宽单峰，2H)，6.80(s，1H)，4.66(s，2H)，3.91(s，3H)，3.83(s，2H)，1.34(s，6H)；HPLC保留时间：2.918分钟；LCMS(ES)：m/z 428[M+H]+。
实施例55和56
这些实施例按照在实施例1中所述的方法制备。
Figure BDA0000066834400000911
实施例57至70
前药由所选的仲醇和叔醇制备以改善溶解度和暴露量。醇的甘氨酸酯和缬氨酸酯如下示例说明制备。实施例59至70按照实施例57或58所述的类似方式使用适当的醇和BOC甘氨酸或BOC缬氨酸接着用盐酸除去BOC基团来制备。
实施例57
2-氨基乙酸1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5(6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-酯盐酸盐
Figure BDA0000066834400000921
部分A.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5(6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-酯
Figure BDA0000066834400000922
历时1小时向实施例1部分F的化合物(1.33g，3.00mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.666g，4.49mmol)和BOC-Gly-OH(1.575g，8.99mmol)在CH2Cl2(49.9mL)中的回流混悬液中逐滴加入DIC(1.400mL，8.99mmol)。继续回流3小时；之后将混合物冷却至室温并加入肼一水合物(0.441mL，8.99mmol)。搅拌额外的1小时后，将反应混合物冷却至0℃并过滤。将滤液用冷的1NHCl(3x75mL)和冷的10％NaHCO3(3x75mL)洗涤，之后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物经快速色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc，100∶0至0∶100)，得到1.10g(61％)的标题化合物，其为黄色固体：HPLC保留时间：4.133分钟，LCMS(ES)：m/z 601[M+H]+。
部分B.2-氨基乙酸1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5(6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-酯盐酸盐
历时20分钟在0℃向部分A的化合物(1.100g，1.830mmol)在1，4-二噁烷(18.4mL)中的溶液中逐滴加入4M HCl在1，4-二噁烷(22.87mL，91mmol)中的溶液。继续在室温搅拌16小时；之后溶剂除去直到剩余约1/4的反应混合物体积。加入乙醚并将固体过滤，用乙醚(2x)洗涤干净并低压冻干得到974mg(98％收率)的标题化合物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.18(3H，宽单峰)，7.81(2H，d，J＝8.25Hz)，7.76(1H，s)，7.55(3H，d，J＝8.80Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.80，2.75Hz)，7.03(1H，d，J＝8.80Hz)，4.99(2H，s)，4.14(2H，s)，3.81(3H，s)，3.73(2H，s)，1.56(6H，s)。HPLC保留时间：3.216分钟；LCMS(ES)：m/z 501[M+H]+。
实施例58
(S)-2-氨基乙酸1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5(6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-(乙基磺酰基)丙-2-酯盐酸盐
Figure BDA0000066834400000931
部分A.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸((S)-1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5(6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-(乙基磺酰基)丙-2-基)酯
Figure BDA0000066834400000932
历时1小时向(S)-2-(4-氯苯基)-5-(4-(3-(乙基磺酰基)-2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-6(5H)-酮)(46.0mg，0.088mmol)、DMAP(5.47mg，0.045mmol)和BOC-Val-OH(22.96mg，0.106mmol)在CH2Cl2(0.401mL)中的混悬液中在室温逐滴加入DIC(0.022mL，0.141mmol)。搅拌额外的2小时后，将反应混合物过滤并将滤液用冷的1N HCl(3x10mL)和冷的10％NaHCO3(3x10mL)洗涤，之后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物经快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至0∶100)，得到50.4mg(79％收率)的标题化合物，其为黄色固体：HPLC保留时间：4.153分钟，LCMS(ES)：m/z 721[M+H]+。
部分B.(S)-2-氨基乙酸1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5(6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-(乙基磺酰基)丙-2-酯盐酸盐
Figure BDA0000066834400000941
历时20分钟在0℃向部分A的化合物(48.0mg，0.067mmol)在1，4-二噁烷(0.67mL)中的溶液中逐滴加入4M HCl在1，4-二噁烷(0.832mL，3.33mmol)中的溶液。继续在室温搅拌22小时；之后除去溶剂直到剩余约1/4的反应混合物体积。加入乙醚并将固体过滤，用乙醚(2x)洗涤干净并低压冻干得到36.4mg(83％收率)的标题化合物，其为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，
Figure BDA0000066834400000942
)
Figure BDA0000066834400000943
8.36(3H，宽单峰)，7.81(2H，d，J＝8.80Hz)，7.76(1H，s)，7.51-7.60(3H，m)，7.25(1H，dd，J＝8.80，2.20Hz)，7.05(1H，d，J＝8.80Hz)，5.69(1H，ddd，J＝10.17，5.50，5.22Hz)，5.00(2H，s)，4.12-4.30(2H，m)，3.73-3.94(5H，m)，3.63-3.71(2H，m)，3.12-3.27(2H，m，J＝13.78，7.15，6.95，6.95，6.95Hz)，1.24(3H，t，J＝7.42Hz)。HPLC保留时间：3.055分钟；LCMS(ES)：m/z 579[M+H]+。
Figure BDA0000066834400000951
Figure BDA0000066834400000981
生物学评价
用于评价MCHR1活性的放射性配体结合测定
来自稳定转染的表达突变(E4Q，A5T)hMCHR1受体的HEK-293细胞的膜通过杜恩斯匀浆化(dounce homogenization)和差速离心来制备。结合实验用0.5-1.0μg膜蛋白进行，所述膜蛋白在总体积为0.2ml的25mM HEPES(pH7.4)(其含有10mM MgCl2、2mM EGTA和0.1％BSA)(结合缓冲液)中孵育90分钟。为了进行竞争性结合测定，在0.06-0.1nM[Phe13，[125I]Tyr19]-MCH和浓度增加的未标记的测试分子的存在下进行反应。反应如下终止：用96孔GFC
Figure BDA0000066834400000991
板(其用含有1％BSA的0.075ml结合缓冲液预涂覆)进行快速真空过滤，然后用含有0.01％TX-100的0.4ml磷酸缓冲盐水(pH 7.4)洗涤3次。对滤器进行干燥，将0.05ml Microscint 20加到每个孔中，随后通过在
Figure BDA0000066834400000992
微量板闪烁计数器(Packard)上进行闪烁计数来对放射性活性进行定量。抑制常数通过使用四参数逻辑方程(four parameter logistic equation)的非线性最小二乘法分析来确定。
Figure BDA0000066834400001001
对体内MCHR活性的评价
将重约240克的雄性斯普拉-道来大鼠(CD，Charles River BreedingLaboratory)置于单独的带有
Figure BDA0000066834400001002
垫料(bedding)的塑料笼中。将房间维持在72°F和50％湿度，且维持12/12明暗循环(light dark cycle)，其中在1600小时熄灯(light out)。使大鼠调整5天，然后开始具有食物选择的研究。标准口粮(HARLAN
Figure BDA0000066834400001003
2018)含有18％蛋白质、5％脂肪和73％糖类，且高脂肪高糖饮食(Research Diets(D2327))含有20％蛋白质、40％脂肪和40％糖类，其中所述糖类全部为蔗糖，且所述脂肪为大豆油和椰子油。研究表明大鼠显示出对高脂肪/高蔗糖饮食的高度偏爱(80％偏爱)。每天对体重和两种食物消耗和水摄入进行测量。水在整个研究过程中是随意可得到的。将食物消耗表示为每天的卡路里消耗，其为口粮克数乘以Kcal(千卡)/克(3.5)加上高脂肪高糖饮食克数乘以Kcal/克(4.59)的和。
在研究的第0天，基线体重在药物处置前测量。基线食物消耗为第一次药物处置前3天的平均值。每日口服(p.o.)给药2.0ml/kg，在1500小时开始为第0天，并且继续每天以0.5％甲基纤维素/0.1％吐温80/水中的混悬液形式口服给药3.0mg/kg、10mg/kg和30mg/kg，直至第4天。使用ANOVA和FishersPLSD统计学来对所有数据进行评价。
生物学数据
Figure BDA0000066834400001004
上述数据显示测试的本发明化合物具有减小测试动物的体重的活性。
应该理解的是尽管已经根据详细阐述的具体实施方案对本申请进行描述，但所述实施方案仅对本申请的一般原则进行示例说明，且不对本申请进行必要的限制。对任意给定物质的一些修改和变化形式、操作步骤或化学式将对本领域技术人员来说是显而易见的而不脱离本申请的主旨和范围，且应当认为所有所述修改和变化形式在下述权利要求的范围内。

Claims (15)

1.式I的化合物及其药用盐或立体异构体或前药酯
Figure FDA0000066834390000011
其中：
Y为O或S；
Z为CH或N；
选自苯基和单环杂芳基；
R1选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
D选自直接键、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、4-至6-元环状胺基和8-元二环状胺基；
W选自-O-和-N(R6)-；或
W为直接键，条件是与环状胺基或二环状胺基的氮连接；
R2a、R2b和R2c为相同的或不同的且独立选自氢、羟基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基、多氟-C1-C4-烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C3-C7环烷氧基、-CN、NR11R11a、-SO2R10、-CO2R10、杂环基、卤素、羟基-C1-C4-烷基、取代或未取代的4-至6-元环状胺基，其中所述环状胺基任选取代有-OH、羰基氨基、烷氧基羰基氨基，或R2a、R2b和R2c中的至少一个任选为前药部分，其选自氨基酸酯基或磷酸酯基，其中所述氨基酸酯基具有式
Figure FDA0000066834390000014
其中R9为H或C1-C4烷基；
条件是当D为直接键时，R2a、R2b和R2c为相同的或不同的且独立选自H、C1-C4烷基和C3-C7环烷氧基；
或R2a、R2b或R2c中的任意两个可连接在一起形成环；或
当R2a为OH时，R2b和R2c可任选与它们所连接的碳(诸如D中存在的碳)连接在一起形成C3至C7环烷基环，所述C3至C7环烷基环可任选取代有一个或两个卤素原子，或R2b和R2c可任选与它们所连接的碳(诸如D中存在的碳)连接在一起形成6-元杂环，其为1，1-二氧化-四氢-2H-噻喃；
R3和R3a为相同的或不同的且独立选自氢、羟基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、卤素、CN、取代或未取代的C1-C4烷基、多氟-C1-C4-烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C3-C7环烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氨基烷基，或R3和/或R3a为不存在的，或R3和D或R3a和D可任选与它们所连接的原子连接一起形成5-至7-元环；
R4和R5为相同的或不同的且独立选自氢和取代或未取代的C3-C7烷基；
R6选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C7环烷基；
R10独立选自取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C7环烷基；
R11和R11a为相同的或不同的且独立选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基-C3-C7-环烷基、取代或未取代的杂环基-C1-C4-烷基、酰基、C1-C4烷氧基羰基、羧基-C1-C4-烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基和取代或未取代的C3-C7环烷基-C1-C4-烷基，其中R11和R11a基团以及它们所连接的氮原子可任选形成5-至7-元环。
2.权利要求1的化合物，其中R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，所述单环杂芳基为
Figure FDA0000066834390000021
Figure FDA0000066834390000022
3.权利要求1的化合物，其中Y为S且Z为CH，或Y为S且Z为N，或Y为O且Z为N，或Y为O且Z为CH。
4.权利要求1的化合物，其中
Figure FDA0000066834390000023
为
Figure FDA0000066834390000031
为亚苯基或杂芳基，所述杂芳基为
Figure FDA0000066834390000033
其中R3为C1-C4烷氧基、H、卤素或C1-C4烷基且R3a为H；或
其中W为O或化学键，条件是当W为化学键时，
Figure FDA0000066834390000034
与环状胺基或二环状胺基的氮连接；
其中D为化学键或C1-C4亚烷基，所述C1-C4亚烷基可任选取代有环烷基、C1-C4烷基或对于烷基或环状胺基或二环状胺基的其它取代基；
其中R2a为OH、杂环基或C3-C7环烷基；或
其中R2b和R2c各自为氢或任意的R2a基团；
其中R1为
Figure FDA0000066834390000035
5.权利要求1的化合物，其中
R1为
Y为-S-且Z为-CH-；或Y为-O-且Z为-CH-；
R4和R5各自为H；
Figure FDA0000066834390000042
为
R3a为H、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基，所述C1-C4烷氧基为CH3O，所述C1-C4烷基为CH3；
R3为H或上述R3a基团中的任一个；
W为O；
D为C1-C4亚烷基、
Figure FDA0000066834390000044
所述C1-C4亚烷基为
Figure FDA0000066834390000045
R2a为H、OH、杂环基、C1-C4烷基氨基、C3-C7环烷基、SO2R10、C1-C4二烷基氨基、
Figure FDA0000066834390000047
或CF3，所述杂环基为
Figure FDA0000066834390000048
所述C1-C4烷基氨基为-NHCH3，所述C3-C7环烷基为
Figure FDA0000066834390000049
SO2R10中R10为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为CH3或C2H5，所述C1-C4二烷基氨基为
Figure FDA00000668343900000410
R2b和R2c独立选自H、OH、C1-C4烷基、CF3或SO2R10，所述C1-C4烷基为CH3，SO2R10中R10为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为CH3或C2H5；
或上述R2a基团中的任一个；
或其HCl盐或TFA盐；
或其氨基酸酯前药或其HCl盐，其中所述氨基酸酯基具有结构
Figure FDA00000668343900000411
其中R9为H或i-C3C7。
6.权利要求1的化合物，其中
Figure FDA00000668343900000412
为
其中W为O或化学键，条件是当W为化学键时，与环状胺基或二环状胺基的氮连接，且D为CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、
Figure FDA00000668343900000415
或化学键；或
其中R2a为
Figure FDA00000668343900000416
OH、
Figure FDA00000668343900000417
NH2、NHCH3、
Figure FDA0000066834390000051
其中R1为
Figure FDA0000066834390000052
且
为
Figure FDA0000066834390000054
7.权利要求3的化合物，其中R2a为OH或杂环基或环烷基，所述杂环基为
Figure FDA0000066834390000056
所述环烷基为或
R1为芳基，其为
Figure FDA0000066834390000058
Figure FDA0000066834390000059
R1为杂芳基，其为
Figure FDA00000668343900000510
Figure FDA00000668343900000512
为
Figure FDA00000668343900000513
或杂芳基，所述杂芳基为
Figure FDA00000668343900000514
R3为H、低级烷基或C1-C4烷氧基，所述低级烷基为CH3，所述C1-C4烷氧基为OCH3；或
R3a为H；或
R4和R5各自为H；或
D为亚烷基，其为CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、
Figure FDA00000668343900000515
或化学键；或
R2a为杂环基、-NR11R11a、C1-C4烷基或OH，所述杂环基为
Figure FDA00000668343900000517
所述-NR11R11a其为
Figure FDA00000668343900000518
NH2或NHCH3，所述C1-C4烷基为
Figure FDA0000066834390000061
R2b和R2c独立为氢、CH3、OH、SO2CH3、SO2、C2H5、CH2OH或F；或
W为O。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
Figure FDA0000066834390000062
Figure FDA0000066834390000071
Figure FDA0000066834390000081
Figure FDA0000066834390000091
Figure FDA0000066834390000101
Figure FDA0000066834390000111
Figure FDA0000066834390000121
上述每个所列化合物的药用盐。
9.权利要求1的化合物，其中化合物选自
Figure FDA0000066834390000132
Figure FDA0000066834390000141
Figure FDA0000066834390000151
Figure FDA0000066834390000161
Figure FDA0000066834390000171
Figure FDA0000066834390000181
10.药物组合物，其包含：
至少一种权利要求1的化合物；以及
至少一种药用载体或稀释剂，且任选包含至少一种额外的治疗药物。
11.药物组合，其包含：
至少一种权利要求1的化合物；以及
至少一种额外的治疗药物，其为抗肥胖症药或抗糖尿病药。
12.治疗肥胖症的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.治疗糖尿病的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.权利要求1的化合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
15.权利要求1的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
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