RU2654483C2 - Агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения в качестве активного средства - Google Patents

Агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения в качестве активного средства Download PDF

Info

Publication number
RU2654483C2
RU2654483C2 RU2015139594A RU2015139594A RU2654483C2 RU 2654483 C2 RU2654483 C2 RU 2654483C2 RU 2015139594 A RU2015139594 A RU 2015139594A RU 2015139594 A RU2015139594 A RU 2015139594A RU 2654483 C2 RU2654483 C2 RU 2654483C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
isopropyl
oxadiazol
methyl
production example
mmol
Prior art date
Application number
RU2015139594A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015139594A (ru
Inventor
Сеунг Йуп ПАЕК
Сунг Бае ЛИ
Деок Сеонг Парк
Вон Хиунг ЛИ
Original Assignee
ЭлДжи КЕМ, ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЭлДжи КЕМ, ЛТД. filed Critical ЭлДжи КЕМ, ЛТД.
Publication of RU2015139594A publication Critical patent/RU2015139594A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2654483C2 publication Critical patent/RU2654483C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1 в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата, которые могут быть эффективно использованы для лечения аутоиммунных заболеваний, к способу получения этих соединений и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения в качестве активного компонента. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными в отношении аутоиммунных заболеваний и хронических воспалительных заболеваний, включая рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, и также могут быть использованы для лечения или профилактики иммунорегуляторных нарушений. 6 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 161 пр.
Figure 00000216
Формула 1
Q : CH2O или
Figure 00000217
S:
Figure 00000218
,
Figure 00000219
,
Figure 00000220
Figure 00000221
,
Figure 00000222
и

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата, которые могут быть эффективно использованы для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, к способу их получения и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения в качестве активного компонента.
Уровень техники
S1P (сфингозин-1-фосфат) продуцируется с помощью внутриклеточного пути церамида, в котором церамид является исходным материалом. Церамид продуцируется двумя путями, первый из которых представляет собой биосинтез de novo. Церамид также продуцируется деградацией сфингомиелина, элемента клеточной мембраны, в клетке. Уровень S1P в каждой ткани контролируется двумя биосинтетическими сфингозинкиназами (SphK) и двумя биоразлагаемыми S1P фосфатазами (S1P лиаза и лизофосфолипид-фосфатаза). S1P продуцируется фосфорилированием сфингозина сфингозинкиназой, и, как известно, опосредует различные клеточные реакции, такие как пролиферация клетки, формирование цитоскелета и миграция, адгезия и плотное сочленение, и морфогенез. S1P существует как комбинированная форма с белками плазмы, включая альбумин на высоком уровне (100~1000 нМ) в плазме, при этом он находится на низком уровне в тканях.
S1P связывается с рецептором S1P, рецептором, связанным с G-белком, проявляя различные биологические функции. До настоящего времени в качестве подтипов рецептора S1P известны подтипы S1P1~S1P5 и названы рецепторами гена дифференциации эндотелия (EDG) 1, 5, 3, 6 и 8 соответственно. Рецепторы S1P, как известно, участвуют в различных биологических функциях, таких как рециркуляция лейкоцитов, пролиферация нервных клеток, морфологические изменения, миграция, эндотелиальная функция, вазорегуляция и сердечно-сосудистое развитие.
В последние годы большое число исследований показало, что процесс передачи сигналов S1P с помощью этих рецепторов играет важную роль в серии реакций, связанных с рассеянным склерозом, включая воспалительный ответ и процесс репарации, и неселективный агонист S1P1 фактически одобрен в качестве терапевтического средства для лечения рассеянного склероза. Рецепторы S1P широко экспрессируются во многих клетках, связанных с индукцией рассеянного склероза. В частности, рецептор S1P1 играет важную роль в иммунной системе. Рецептор S1P1 главным образом экспрессируется на поверхности лимфоцитов, таких как Т-клетки и В-клетки, и отвечает на S1P в результате вовлечения в рециркуляцию лимфоцитов. В нормальном состоянии концентрация S1P выше в жидкости организма, чем в лимфоидной ткани, и, следовательно, лимфоциты покидают лимфоидную ткань за счет разницы концентрации S1P и циркулируют после циркуляции в эфферентных лимфатических узлах. Однако, если рецептор S1P1 в лимфоцитах подавляется агонистом S1P1, то выхода лимфоцитов из лимфоидной ткани не происходит, что приводит к снижению инфильтрации аутоагрессивных лимфоцитов, которые вызывают воспаление и повреждение тканей в центральной нервной системе (ЦНС). В результате достигается терапевтический эффект в отношении рассеянного склероза. Финголимод, неселективный агонист S1P1, был одобрен в качестве перорального препарата для лечения рассеянного склероза. Когда он связывается с S1P1 рецептором для активации, рецептор деградирует или неожиданно интернализируется с поверхности лимфоцитов, и, таким образом действует в качестве функционального антагониста S1P1.
Содержание изобретения
Решаемые задачи
Задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, обладающих превосходным эффектом на рецептор сфингозин-1-фосфата, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров или сольватов.
Другой задачей настоящего изобретения является создание способа получения новых соединений.
Еще одной задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфат, содержащей в качестве активных компонентов новые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, изомеры или сольваты и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет особенно превосходный эффект для профилактики и лечения аутоиммунного заболевания, такого как рассеянный склероз
Технические средства
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата, или к их фармацевтически приемлемым солям, изомерам или сольватам:
[Формула 1]
Figure 00000001
,
где
Х представляет собой С или N,
R1 представляет собой H или необязательно замещенный алкил,
R2 представляет собой H, необязательно замещенный алкил, галоген, CN, CF3 или COCF3,
W представляет собой C, N, C-алкокси, C-галоген или C-CN,
Q представляет собой CH2O или
Figure 00000002
,
S выбирают из следующих остатков:
Figure 00000003
где
m и n независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3,
R3~R10 независимо представляют собой H, алкил, галоген, галогеналкил или алкоксиалкил,
R11 представляет собой H,
Figure 00000004
Figure 00000005
R12 представляет собой OH, NH2,
Figure 00000006
Figure 00000007
В предпочтительных соединениях формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением, S выбрано из следующих групп:
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где
R3~R10 независимо представляют собой H, метил, этил, фторид, хлорид, галогенметил, галогенэтил, алкоксиметил или алкоксиэтил,
R11 представляет собой H,
Figure 00000011
или
Figure 00000012
R12 представляет собой OH, NH2,
Figure 00000013
Figure 00000014
или
Figure 00000015
При этом, если не указано иное, термин “соединения формулы 1” используется для обозначения всех соединений формулы 1, в том числе их фармацевтически приемлемые соли, изомеры или сольваты.
Термины, используемые при определении соединений формулы 1, определены следующим образом. Если не указано иное, следующие определения применяются к терминам, используемым по отдельности или как часть большой группы в настоящем документе.
Figure 00000016
означает положение, в котором заместитель связывается с кольцевой системой.
Термин "алкил", когда используется один или в комбинации, такой как "гетероалкил" означает неразветвленный, разветвленный или циклический углеводородный радикал, и предпочтительно представляет собой неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода в сочетании с прямой цепью и/или разветвленной цепью насыщенного углеводородного радикала, имеющего от 1 до 6 атомов углерода. Каждый атом углерода необязательно замещен по меньшей мере одним из галогена, циано, гидроксила, C1-C6-алкилокси, оксо или сульфонила незамещенного или замещенного алкилом.
Термин “алкокси” обозначает -O-алкил, в котором алкил такой, как определено выше.
Термин “галоген” обозначает заместитель, выбранный из группы фтора, хлора, брома и иода. Другие термины и сокращения, используемые в настоящем описании, имеют свои первоначальные значения, если не указано иное.
Соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли, которые включают кислотно-аддитивные соли, которые образованы из неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и иодистоводородна кислота; органических кислот, таких как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и салициловая кислота; или сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, включая фармацевтически приемлемый анион. Предпочтительные кислотно-аддитивные соли получают из серной кислоты, метансульфоновой кислоты или галогенной кислоты. Соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут быть преобразованы в их соли обычными способами.
Кроме того, поскольку соединения формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением могут иметь асимметричный центр углерода, они могут существовать в виде R- или S-изомеров, рацемических смесей или смесей диастереоизомеров и каждого диастереомера, все из которых находятся в пределах объема настоящего изобретения. То есть, в случае соединений формулы 1, включающих асимметричный атом(ы) углерода, они истолковываются как включающие все стереоизомеры, если конфигурация не указана специально.
Типичные соединения формулы 1 по настоящему изобретению, включают следующие соединения:
3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;
1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;
1-{4-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;
1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;
1-(4-{5-[1-изопропил-3-(2,2,2-трифтор-ацетил)-1H-индол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-3-метил-бензил)-азетидин-3-карбоновая кислота;
1-{4-[5-(1-изобутил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;
1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота;
1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота;
3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензиламино}-пропановая кислота;
{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-уксусная кислота;
{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-уксусная кислота;
3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-пропановая кислота;
(R)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-3-карбоновая кислота;
(S)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-3-карбоновая кислота;
1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-4-карбоновая кислота;
(S)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пирролидин-3-карбоновая кислота;
({4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-уксусная кислота;
3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-пропановая кислота;
3-{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-фенил}-пропановая кислота;
1-{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;
{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензиламино}-уксусная кислота;
({3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-уксусная кислота;
(1S,3R)-3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-циклопентанкарбоновая кислота;
3-({4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-пропановая кислота;
1-{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;
5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин, гидрохлорид;
{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусная кислота;
3-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановая кислота;
4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ол;
2-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-иламино}-этанол;
(S)-2-амино-3-гидрокси-1-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропан-1-он;
2-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропан-1,3-диол;
N-{(S)-4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-метансульфонамид;
N-{(S)-4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-ацетамид;
N-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-ацетамид;
N-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-метансульфонамид;
N-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-сульфамид;
3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновая кислота {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-амида;
гидрохлорид 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;
гидрохлорид 7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;
3-гидрокси-азетидин-1-карбоновая кислота {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-амида;
фторацетат {5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
2-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-этанол;
гидрохлорид 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламина;
1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-азетидин-3-ол;
2-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-N-(2-гидрокси-этил)-ацетамид;
2-{7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-этанол;
гидрохлорид {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-(2-метансульфонил-этил)-амина;
гидрохлорид {7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
N-(2-гидрокси-этил)-2-{7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-ацетамид;
3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
3-{4-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
3-{3-метил-4-[5-(1-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-пропановая кислота;
5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ол;
гидрохлорид 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;
2-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-этанол;
гидрохлорид {6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-илокси}-уксусная кислота;
2-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-N-(2-гидрокси-этил)-ацетамид;
гидрохлорид 6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;
гидрохлорид {6-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
гидрохлорид {6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
3-{4-[5-(7-хлор-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
гидрохлорид 1-изопропил-5-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1H-индол-3-карбонитрила;
3-{4-[5-(2-циклопентил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
гидрохлорид {5-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
3-{4-[5-(1-бензил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
3-{4-[5-(1-циклопентил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
3-{4-[5-(7-циано-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
3-{4-[5-(7-циано-2-циклопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
3-{4-[5-(7-циано-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
3-{4-[5-(7-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
3-{4-[5-(7-циано-1-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
гидрохлорид 3-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;
гидрохлорид 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;
гидрохлорид 3-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;
3-{4-[5-(7-метокси-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
3-{4-[5-(7-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил}-уксусная кислота;
3-{4-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
{5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусная кислота;
3-{5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановая кислота;
трифторацетат {6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
трифторацетат 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;
трифторацетат {5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
трифторацетат 3-{5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;
гидрохлорид 6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;
гидрохлорид 5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;
гидрохлорид 6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;
гидрохлорид 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;
трифторацетат {6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
трифторацетат 3-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;
{6-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусная кислота;
гидрохлорид 5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;
трифторацетат {6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
трифторацетат 3-{6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;
{5-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусная кислота;
трифторацетат ({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты;
гидрохлорид 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина;
трифторацетат {5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
трифторацетат 3-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;
{5-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусная кислота;
амид 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-сульфоновой кислоты;
{6-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусная кислота;
1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;
амид 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-сульфоновой кислоты;
трифторацетат {6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-метил-амино)-уксусная кислота;
трифторацетат 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;
(R)-2-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-пропановая кислота;
трифторацетат {4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-уксусной кислоты;
трифторацетат (этил-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-амино)-уксусной кислоты;
(R)-2-({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-пропановая кислота;
трифторацетат ({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты;
трифторацетат {6-[5-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}метиламино)-уксусная кислота, трифторацетат;
трифторацетат 3-({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}метиламино)-пропановой кислоты;
трифторацетат ({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метилбензил}метиламино)-уксусной кислоты;
трифторацетат 3-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензиламино}-пропановой кислоты;
трифторацетат 3-({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-метил-амино)-пропановой кислоты;
3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановая кислота;
трифторацетат ({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-метиламино)-уксусной кислоты;
1-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновая кислота;
трифторацетат [(2-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенил}этил)метиламино]-уксусной кислоты;
1-(2-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенил}этил)-пиперидин-4-карбоновая кислота;
трифторацетат 3-{6-[5-(3-циклопропил-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;
трифторацетат 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-масляной кислоты;
трифторацетат 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-масляной кислоты;
1-[4-(1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-бензил]-азетидин-3-карбоновая кислота;
3-[4-(1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-фенил]-пропановая кислота;
1-[4-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-3-метил-бензил]-азетидин-3-карбоновая кислота;
трифторацетат [5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты;
трифторацетат [6-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты;
трифторацетат [6-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты;
трифторацетат [5-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты;
3-[4-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-2-фтор-фенил]-пропановая кислота;
трифторацетат 3-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-пропановой кислоты;
3-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-нафталин-2-ил]-пропановая кислота;
1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;
{[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусная кислота;
{[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусная кислота;
{[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусная кислота;
1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;
1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;
1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-азепан-4-карбоновая кислота;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пирролидин-3-карбоновая кислота;
(R)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пирролидин-3-карбоновая кислота;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-метил-пирролидин-3-карбоновая кислота;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-4-фтор-пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;
(S)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;
(R)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-фтор-пиперидин-3-карбоновая кислота;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;
1-[6-(1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-1-хлор-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота; и
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-фтор-пирролидин-3-карбоновая кислота.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы 1. Далее способ получения соединений формулы 1 объясняется на основании примерных реакций с целью иллюстрации настоящего изобретения. Тем не менее, специалист в данной области может получить соединения формулы 1 с помощью различных способов на основе структуры формулы 1, и такие способы должны быть интерпретированы, как входящие в объем настоящего изобретения. То есть, соединения формулы 1 могут быть получены с помощью способов, описанных в настоящем документе, или посредством комбинирования различных способов, раскрытых в предшествующем уровне техники, которые следует интерпретировать как входящие в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут быть получены реакцией циклизации соединения 2 или реакцией связывания соединения 5 с соединением 6.
[Схема реакции 1]
Figure 00000017
где
а представляет собой гидроксибензотриазол (НОВТ), диизопропилкарбодиимид (DIC),
b представляет собой тетрабутиламмонийфторид (TBAF), и
R1, R2, W и S такие, как описано в определении соединений формулы 1.
Соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут быть получены с помощью двухстадийного процесса, как показано на схеме реакции 1. На первой стадии соединение карбоновой кислоты (соединение 3) связывается с соединением арил амидоксима (соединение 4) с получением замещенного соединения амидоксима (соединение 2). Условие связывания хорошо известно в данной области, и могут быть использованы различные способы и реагенты. Среди них, реакция связывания соединения карбоновой кислоты (соединение 3) с соединением арила амидоксима (соединение 4), используя гидроксибензотриазол (HOBt) и диизопропилкарбодиимид (DIC), включенных в качестве стандартных связывающих агентов. Предпочтительные растворители представляют собой диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п. Альтернативно, соединение 2 может быть получено реакцией связывания производных карбоновой кислоты, полученных известными способами и условиями с соединением арил амидоксима (соединение 4) в присутствии основания, такого как триэтиламин. На второй стадии, осуществляется реакция циклизации замещенного амидоксима и реакция дегидратации для получения оксадиазола (соединение 1). Реакцию, предпочтительно, проводят в присутствии основания, такого как тетрабутиламмонийфторид (TBAF). Предпочтительные растворители включают тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметилформамид. Кроме того, может быть использовано термическое разложение, которое является хорошо известным способом в данной области. Также может быть использована микроволновая печь.
Соединение 3 может быть получено способом, как показано на схеме реакции 3, и соединение 4 может быть получено обычным способом.
Соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут быть также получены следующим способом.
[Схема реакции 2]
Figure 00000018
где
a представляет собой 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин (ADD), трибутилфосфин (Bu3P),
R1, R2, W и S такие, как описано в определении соединений формулы 1.
Соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут быть получены путем реакции связывания соединения 5 с соединением 6 в условиях реакции Мицунобу. Условия реакции Мицунобу хорошо известны в данной области, и могут быть использованы различные способы и реагенты. Среди них, реакция связывания соединения спирта (соединение 5) с соединением фенола (соединение 6) с использованием фосфинов, таких как трибутилфосфин, трифенилфосфин и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADD) или диметил-азодикарбоксилат (DEAD), включены в качестве связующих реагентов. Предпочтительными растворителями являются толуол, тетрагидрофуран и т.п. Альтернативно, радикал спирта в соединении 5 превращается в уходящую группу с помощью соответствующих бромирующих реагентов, хлорирующих реагентов или метансульфонилирующих реагентов, а затем осуществляют реакцию связывания соединения 5 с соединением фенола (соединение 6) в присутствии основания, такого как карбонат калия, с получением соединения формулы 1.
Соединение 5 получают способом, как показано на схеме реакции 4, а соединение 6 может быть получено обычным способом.
В схеме реакции 1, соединение 3 может быть также получено с помощью следующего способа.
[Схема реакции 3]
Figure 00000019
где
a представляет собой гидроксид металла, например, гидроксид натрия,
R1, R2 и W такие, как описано в определении соединений формулы 1, и
R13 представляет собой метил или этил.
Соединение 3 может быть получено путем взаимодействия соединения 7 в присутствии основания при комнатной температуре или при условии нагревания. Предпочтительными основаниями являются гидроксид натрия или гидроксид лития в водном растворе. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, спирт, такой как метанол, или их смеси.
В приведенной выше схеме реакции 2, соединение 5 может быть получено с помощью следующего способа.
[Схема реакции 4]
Figure 00000020
где
a представляет собой боргидрид натрия (NaBH4), боргидрид лития (LiBH4) или литийалюминийгидрид (LiAlH4),
R1, R2 и W такие, как описано в определении соединений формулы 1, и
R13 представляет собой метил или этил.
Соединение 5 может быть получено восстановлением радикала сложного эфира соединения 7 или радикала альдегида соединения 8 с помощью восстанавливающего агента. Боргидрид натрия (NaBH4), боргидрид лития (LiBH4) или литийалюминийгидрид (LiAlH4) могут быть использованы в качестве восстанавливающих агентов. Тетрагидрофуран является предпочтительным растворителем.
Соединения 7 и 8 могут быть получены следующим способом.
[Схема реакции 5]
Figure 00000021
где
a представляет собой N-хлорсукцинимид,
b представляет собой оксалилхлорид, диметилформамид; гидроксиамин, пиридин; тиокарбонилдиимидазол,
R1 и W такие, как описано в определении соединений формулы 1,
R13 представляет собой метил или этил, и
R14 представляет собой хлорид или нитрил.
Соединение 11 или 12 могут быть получены при условии реакции a или b.
В приведенной выше схеме реакции 5, галогенирование соединения 9 или 10 (условие реакция а) проводят с использованием фторирующих реагентов (например, трифлат N-фтор-2,4,6-триметилпиридиния), хлорирующих реагентов (например, N-хлорсукцинимид) или бромирующих реагентов (например, N-бромсукцинимид).
Нитрирование соединения 9 или 10 (условие реакция b) осуществляют формилированием соединения индола, преобразованием в оксим с использованием гидроксиламина, а затем осуществляют дегидратацию, используя тиокарбонилимидазол.
Соединение 9 или 10 могут быть получены следующим способом.
[Схема реакции 6]
Figure 00000022
где
a представляет собой R1-OSO2CH3 или R1-галоген, гидрид натрия,
R1 и W такие, как описано в определении соединений формулы 1, и
R13 представляет собой метил или этил.
В реакционной схеме 6 соединение 9 или 10 может быть получено алкилированием соединения 13 или 14. Условие алкилирования хорошо известно в данной области. Например, соединение 13 или 14 можно подвергнуть взаимодействию с алкилирующими реагентами, имеющими уходящую группу, такую как галоген или метансульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия в растворителе. Предпочтительные растворители представляют собой тетрагидрофуран, диметилформамид или их смеси.
Соединение 13 или 14 является коммерчески доступным или может быть получено традиционными способами.
Соединение 7 может быть получено следующим способом.
[Схема реакции 7]
Figure 00000023
где
a представляет собой R13-C≡CH, иодид меди (I) (CuI), бис(трифенилфосфин) палладий (II) дихлорид [Pd(Ph3P)2Cl2],
b представляет собой ацетилхлорид; тетрабутиламмоний фторид,
c представляет собой трет-бутоксид калия,
d представляет собой R1-OSO2CH3 или R1-галоген, гидрид натрия,
R1 и W такие, как описано в определении соединений формулы 1,
R13 представляет собой метил или этил, и
R15 представляет собой H, триметилсилил [(CH3)3Si], алкил.
Соединение 15 является коммерчески доступным или может быть получено по способу, описанному в Tetrahedron Letters, 38(14), 2439, 1997.
Соединение 16 может быть получено взаимодействием R13-C≡CH с соединением 15 в присутствии йодид меди (I) (CuI), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорида [Pd(Ph3P)2Cl2] и основания, в соответствии со способом, описанным в Journal of Organic Chemistry, 4(18), 7052, 2009. Предпочтительными основаниями являются триэтиламин, диэтиламин и в качестве растворителей могут быть использованы диметилформамид и тетрагидрофуран.
Соединение 17 может быть получено реакцией циклизации соединения 16. Условие реакции циклизации хорошо известно в данной области. Соединение 17 может быть получено взаимодействием соединения 16 с тетрабутиламмоний фторидом (условие реакции b), как описано в WO 2010123975, Пример 58. Альтернативно, трет-бутоксид калия или DBU (условие реакции c) могут быть использованы в качестве основания, в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron, 59, 1571, 2003. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, N-метилпирролидон и диметилформамид.
Соединение 18 может быть получено путем алкилирования соединения 17, как в способе получения соединения 10.
Соединение 7 также может быть получено следующим способом.
[Схема реакции 8]
Figure 00000024
где
a представляет собой палладий на угле (Pd/C), водород,
b представляет собой ангидрид уксусной кислоты (Ас2О), изоамилнитрит, ацетат калия (КОАс),
c представляет собой R1-OSO2CH3 или R1-галоген, гидрид натрия,
R1 такой, как описан в определении соединений формулы 1, и
R13 представляет собой метил или этил.
Соединение 19 является коммерчески доступным или может быть получено способом, описанным в US 20100040554.
Соединение 20 может быть получено восстановлением соединения 19 с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора Pd/C.
Соединение 21 может быть получено с использованием синтеза индазола, который хорошо известен в данной области. Условие синтеза индазола включает условие реакции, в которой соединение 1-амино-2-алкилфенила (соединение 19) взаимодействует с уксусным ангидридом (Ac2O) в присутствии ацетата калия (КОАс), а затем взаимодействует с изоамилнитритом.
Соединение 22 может быть получено алкилированием соединения 21, как в способе получения соединения 10.
Соединение 7 также может быть получено следующим способом.
[Схема реакции 9]
Figure 00000025
где
a представляет собой гидразин,
b представляет собой R1-OSO2CH3 или R1-галоген, гидрид натрия,
c представляет собой цианид цинка (ZnCN2), тетракистрифенилфосфин палладия [Pd(Ph3P)4],
d представляет собой гидроксид натрия,
e представляет собой диазометан (CH2N2),
R1 и W такие, как описано в определении соединений формулы 1,
R13 представляет собой метил или этил, и
R16 представляет собой H, алкил.
Соединение 23 является коммерчески доступным или может быть получено способом, описанным в US 20080153813.
Соединение 24 может быть получено путем взаимодействия соединения 23 с гидразином, а затем взаимодействием с алкилирующими реагентами, имеющими уходящую группу, такую, как галоген или метансульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия в растворителе. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, диметилформамид или их смеси.
Соединение 25 может быть получено путем взаимодействия соединения 24 с цианидом цинка в присутствии катализатора тетракистрифенилфосфин палладия.
Соединение 26 может быть получено способом, в котором радикал карбонитрила соединения 25 преобразуется в кислотный радикал с помощью кислотного или щелочного водного раствора, а затем полученное соединение подвергают этерификации с метанолом или этанолом, в присутствии кислотного катализатора, такого как безводная серная кислота или хлористоводородная кислота. Альтернативно, соединение может быть также получено путем метилэстерификации кислотного радикала и диазометана в присутствии растворителя тетрагидрофурана или дихлорметана.
Соединения формулы 1, полученные указанными выше способами, могут быть отделены или очищены из продуктов реакции с помощью обычных методов, таких как перекристаллизация, ионофорез, колоночная хроматография на силикагеле или ионообменная хроматография.
Как описано выше, соединения по настоящему изобретению, исходные материалы или промежуточные соединения для их получения, могут быть получены с помощью различных методов, которые должны быть интерпретированы как входящие в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы 1 по настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли, изомеры или сольваты эффективно используются для лечения или профилактики заболеваний, связанных с рецептором сфингозин-1-фосфата.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата, содержащей эффективное количество соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемые соли, изомеры или сольваты и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть использована для лечения или профилактики заболеваний, вызванных нежелательной инфильтрацией лимфоцитов, связанной с сфингозин-1-фосфатом.
Примеры заболеваний, которые можно лечить с помощью фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают распространенные аутоиммунные заболевания и хронические воспалительные заболевания, включая рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть использована для лечения или профилактики иммунорегуляторных нарушений. При этом иммунорегуляторные нарушения включают системную красную волчанку, хронический ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз (ALS), артериосклероз, атеросклероз, склеродермию и аутоиммунный гепатит.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения композиции для профилактики или лечения распространенных аутоиммунных заболеваний и хронических воспалительных заболеваний, включая рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, который включает стадию смешивания соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера или сольвата, в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемого носителя.
В соответствии с настоящим изобретением "фармацевтическая композиция" может включать другие компоненты, такие как разбавители, носители и т.п., в дополнение к активному компоненту по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или их комбинации, при необходимости. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединений в организм. Различные способы для введения соединений включают, но ими не ограничиваются, пероральное введение, введение путем инъекции, аэрозольное введение, парентеральное введение и местное введение.
В настоящем описании "носители" означают соединения, которые облегчают введение соединений в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой обычный носитель, облегчающий введение многих органических соединений в живые клетки или ткани.
В настоящем описании "разбавители" обозначают соединения, которые не только стабилизируют биологически активную форму, но и растворяют в растворителе растворяющиеся соединения. Растворенные соли в буфере используются в качестве разбавителей в данной области. Обычно используемый буфер представляет собой забуференный фосфатом физиологический раствор, имитирующий форму соли в жидкости организма. Поскольку буферный раствор может контролировать рН раствора при низкой концентрации, буферные разбавители крайне незначительно изменяют биологическую активность соединений.
В настоящем описании "фармацевтически приемлемый" означает свойство, которые не уменьшает биологическую активность и физические свойства соединений,
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде различных фармацевтических лекарственных форм для введения. При получении фармацевтической композиции по настоящему изобретению, активный компонент, в частности, соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или сольват, смешивают с выбранными фармацевтически приемлемыми носителями, принимая во внимание лекарственную форму, которая должны быть получена. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена в форме инъекций, пероральных препаратов и т.п., в случае необходимости.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены обычными способами с использованием известных фармацевтических носителей и наполнителей, и введены в единичные или многодозовые контейнеры. Препараты могут быть в виде раствора, суспензии или эмульсии в масле или водном растворителе и включают обычные диспергирующие средства, суспендирующие средства или стабилизирующие средства. Кроме того, соединения могут быть, например, в форме сухого порошка, который растворяется в стерилизованной апирогенной воде перед использованием. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде суппозиториев с использованием обычного основания суппозитория, такого как масло какао или другие глицериды. Твердые формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. Предпочтительными являются капсулы и таблетки. Таблетки и пилюли предпочтительно покрыты энтеросолюбильной оболочкой. Твердые формы получают путем смешивания соединения по настоящему изобретению с по меньшей мере одним носителем, выбранным из инертных разбавителей, таких как сахароза, лактоза или крахмал, смазывающими веществами, такими как стеарат магния, разрыхлители, связующие вещества и т.п.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с другими лекарственными средствами, например, другими лекарственными средствами при иммуннологических нарушениях, по мере необходимости.
Дозу соединений по настоящему изобретению определяют в соответствии с предписанием врача с учетом пола, массы тела, возраста и состояния заболевания пациента и степени тяжести заболевания. Типичная доза для взрослых составляет в диапазоне от приблизительно 0,1 до 500 мг в день в зависимости от частоты и интенсивности введения. Типичная суточная доза внутримышечного или внутривенного введения для взрослых составляет в диапазоне от приблизительно 0,1 до 300 мг в день, которые можно вводить в виде небольших единичных доз. Некоторые пациенты нуждаются в более высокой суточной дозе.
В настоящем описании термин "лечение" используется для обозначения замедления, снижения или облегчения развития заболевания у индивида, обладающего симптомами этого заболевания. Термин "профилактика" используется для обозначения замедления, задержки или уменьшения признака заболеваний у индивида, подверженного риску появления симптомов заболеваний, даже если у него или у нее не проявляются симптомы.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения формулы 1 по настоящему изобретению действуют в качестве агониста рецептора сфингозин-1-фосфата, и, соответственно, они являются эффективными на распространенные аутоиммунные заболевания и хронические воспалительные заболевания, включая рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, и также могут быть использованы для лечения или профилактики иммунорегуляторных нарушений.
Конкретные пояснения осуществления изобретения
Настоящее изобретение поясняется более подробно с помощью следующих далее примеров получения и примеров. Тем не менее, объем настоящего изобретения не ограничивается ими. При получении соединений по настоящему изобретению, можно надлежащим образом изменять последовательность реакций. То есть, можно запустить первыми дополнительные процессы или вставить дополнительные процессы, чтобы изменить заместители, и использовать любые реагенты, отличные от приведенных в качестве примеров реагентов, по мере необходимости. Соединения, полученные в каждом процессе может быть отделены или очищены обычными способами, такими как перекристаллизация, перегонка или колоночная хроматография на силикагеле. Кроме того, соединение, полученное в каждом процессе, может быть использовано на следующей стадии без дополнительной очистки или разделения.
В следующих схемах реакций, если не указано иное, все заместители являются такими, как определено выше. Реагенты и исходные материалы могут быть легко получены коммерчески. Другие могут быть получены методами синтеза, описанными в следующих примерах получения и примерах, в том числе известными синтетическими способами для сходных по структуре соединений. Если не указано иное, соединения, используемые в качестве исходных материалов, известны или те, которые могут быть получены известными синтетическими способами или аналогичными способами из известных соединений.
В дальнейшем в этом документе, М означает молярную концентрацию, N означает нормальную концентрацию и "комнатная температура" означает значения температуры от 1 до 40°С.
Пример получения 1-1: синтез метилового эфира 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 1H-индол-5-карбоновой кислоты (1 г, 5,71 ммоль) растворяли в диметилформамиде (20 мл), и к этому медленно добавляли по каплям изопропилиодид (1,14 мл, 11,42 ммоль) и гидрид натрия (205 мг, 8,56 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 50°С в течение 8 часов, добавляли 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении и разделяли путем колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 89%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,39 (с, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,27 (д, 1H), 6,60 (д, 1H), 4,70 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 1,54 (д, 6H)
Пример получения 1-2: синтез 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
Соединение (1,1 г, 5,06 ммоль), полученное в примере получения 1-1, растворяли в смешанном растворе тетрагидрофурана и метанола (2/1, 20 мл), и к этому медленно добавляли по каплям 1н водный раствор гидроксида натрия (10 мл, 10,12 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, добавляли 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, 88%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,49 (с, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 6,64 (д, 1H), 4,72 (м, 1H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 1-3: синтез этилового эфира 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в EP 2202232.
Пример получения 1-4: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
1-Изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (933 мг, 4,59 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (1,15 г, 4,59 ммоль), полученный в примере получения 1-3, растворяли в диметилформамиде (15 мл). К раствору добавляли гидроксибензотриазол (HOBT, 843 мг, 5,51 ммоль) и диизопропилкарбодиимид (DIC, 0,86 мл, 5,51 ммоль), и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением соединения амидоксима (1,5 г, 75%).
Полученное соединение амидоксима (1,5 г, 3,44 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), и затем к этому по каплям добавляли 1 M раствора тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (TBAF, 6,88 мл, 6,88 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при 50°С, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (880 мг, 61%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,17 (м, 2H), 6,66 (д, 1H), 4,73 (м, 1H), 4,13 (кв, 2H), 2,98 (т, 2H), 2,65 (м, 5H), 1,55 (д, 6H), 1,24 (т, 3H)
Пример 1: синтез 3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000026
Соединение (880 мг, 2,11 ммоль), полученное в примере получения 1-4, растворяли в смешанном растворе тетрагидрофурана и метанола (2/1, 20 мл), и к этому медленно добавляли по каплям 6 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл, 6,32 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, добавляли 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединение (720 мг, 88%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (д, 1H), 8,05 (м, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,20 (м, 2H), 6,66 (д, 1H), 4,73 (м, 1H), 3,00 (т, 2H), 2,73 (т, 2H), 2,68 (с, 3H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 2-1: синтез трет-бутилового эфира 1-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-бензил]-азетидин-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2010085581 A1.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); δ 7,59 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 5,74 (с, 2H), 3,62 (с, 1H), 3,53 (с, 2H), 3,22-3,12 (м, 5H), 1,40 (с, 9H)
Пример 2: синтез 1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000027
Метиловый эфир 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (75 мг, 0,346 ммоль), полученный в примере получения 1-1, и трет-бутиловый эфир 1-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-бензил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (71 мг, 0,231 ммоль), полученный в примере получения 2-1, растворяли в этаноле (10 мл), и к этому медленно добавляли по каплям этоксид натрия (53 мг, 2,31 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов с кипячением с обратным холодильником, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 6%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); δ 8,46 (с, 1H), 8,04 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,48 (д, 2H), 6,72 (д, 1H), 4,88-4,83 (м, 1H), 3,61 (с, 2H), 3,25-3,16 (м, 4H), 3,05 (ушир. с, 1H), 1,50 (д, 6H)
Пример получения 3-1: синтез метилового эфира 3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (412 мг, 1,90 ммоль), полученный в примере получения 1-1, растворяли в диметилформамиде, и по каплям добавляли N-хлорсукцинимид (NCS, 253 мг, 1,90 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. К смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (428 мг, 90%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,38 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,24 (с, 1H), 4,66 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 1,51 (д, 6H)
Пример получения 3-2: синтез 3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
Соединение (428 мг, 1,7 ммоль), полученное в примере получения 3-1, растворяли в смешанном растворе тетрагидрофурана, метанола и воды (1/1/1, 24 мл), и гидроксид лития (143 мг, 3,4 ммоль) медленно добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, добавляли 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (362 мг, 90%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); δ 8,13 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,82 (дд, J = 1,2, 1,6 Гц, 1H), 7,68 (д, 1H), 4,87-4,80 (м, 1H), 1,46 (д, 6H)
Пример получения 3-3: синтез трет-бутилового эфира 1-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-бензил]-азетидин-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2010085581 A1.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,32 (д, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 4,76 (ушир. с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,52 (ушир. с, 2H), 3,24 (ушир. с, 2H), 2,42 (с, 3H), 1,45 (с, 9H)
Пример получения 3-4: синтез 4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегида
3-Хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (24 мг, 0,1 ммоль), полученную в примере получения 3-2, и трет-бутиловый эфир 1-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-бензил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (38,5 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 3-3, растворяли в смешанном растворе дихлорметана и диметилформамида (3/1, 4 мл). К этому добавляли гидроксибензотриазол (HOBT, 16,4 мг, 0,12 ммоль) и диизопропилкарбодиимид (DIC, 0,019 мл, 0,12 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилформамиде (1 мл) и раствор перемешивали в течение 5 часов при 139°С. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении и остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 13%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,09 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,86 (ушир. с, 2H), 7,50 (д, 1H), 7,31 (с, 1H), 4,76-4,70 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 1,57 (д, 6H)
Пример 3: синтез 1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000028
4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (5 мг, 0,013 ммоль), полученный в примере получения 3-4, и азетидин-3-карбоновую кислоту (1,5 мг, 0,014 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), и добавляли к смеси цианоборгидрид натрия (1,6 мг, 0,026 ммоль) и каталитическое количество уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении и остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,4 мг, 39%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,51 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,07 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,40 (ушир. с, 2H), 7,30 (с, 1H), 4,76-4,69 (м, 1H), 4,14 (ушир. с, 4H), 3,92 (т, 2H), 3,32 (ушир. с, 1H), 2,70 (с, 3H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 4-1: синтез метилового эфира 3-формил-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
Оксалилхлорид (0,13 мл, 1,51 ммоль) и диметилформамид (0,12 мл, 1,51 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при 0°С, и раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Метиловый эфир 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (252 мг, 1,16 ммоль), полученный в примере получения 1-1, растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли к смеси. Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, и к остатку добавляли тетрагидрофуран (20 мл), ацетат аммония (800 мг) и воду (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин с кипячением с обратным холодильником, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (267 мг, 94%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,06 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,06 (дд, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,45 (д, 1H), 4,78-4,71 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 1,62 (д, 6H)
Пример получения 4-2: синтез метилового эфира 3-(гидроксиимино-метил)-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 3-формил-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (267 мг, 1,09 ммоль), полученный в примере получения 4-1, растворяли в пиридине (5 мл) и затем по каплям добавляли хлоргидрат гидроксиламина (114 мг, 1,64 ммоль). Смесь перемешивали с кипячением с обратным холодильником в течение 3 часов при 110°С, добавляли 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (255 мг, 90%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 8,51 (с, 1H), 8,03 (дд, J = 1,85 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,47 (д, 1H), 4,75-4,71 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 1,58 (д, 6H)
Пример получения 4-3: синтез метилового эфира 3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 3-(гидроксиимино-метил)-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (170 мг, 0,65 ммоль), полученный в примере получения 4-2, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), и затем к смеси добавляли по каплям тиокарбонилдиимидазол (290 мг, 1,63 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (157 мг, 99%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 8,51 (с, 1H), 8,03 (дд, J = 1,85 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,47 (д, 1H), 4,75-4,72 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 1,58 (д, 6H)
Пример получения 4-4: синтез 3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 3-2, метиловый эфир 3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (157 мг, 0,65 ммоль), полученный в примере получения 4-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (125 мг, 85%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); δ 8,59 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,92 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,83 (д, 1H), 4,95-4,88 (м, 1H), 1,50 (д, 6H)
Пример получения 4-5: синтез 5-[3-(4-формил-2-метил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1-изопропил-1H-индол-3-карбонитрила
В соответствии со способом, описанным в примере получения 3-4, 3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (21 мг, 0,094 ммоль), полученную в примере получения 4-4, и трет-бутиловый эфир 1-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-бензил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0,094 ммоль), полученный в примере получения 3-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (3 мг, 9%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,09 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,20 (дд, 1H), 7,88-7,85 (м, 3H), 7,62 (д, 1H), 4,82-4,78 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 1,63 (д, 6H)
Пример 4: синтез 1-{4-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000029
В соответствии со способом, описанным в примере 3, 5-[3-(4-формил-2-метил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1-изопропил-1H-индол-3-карбонитрил (3 мг, 0,008 ммоль), полученный в примере получения 4-5, использовали для получения указанного в заголовке соединения (3,5 мг, 95%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,65 (с, 1H), 8,20 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,33 (ушир. с, 2H), 4,87-4,82 (м, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,71 (т, 2H), 3,59 (т, 2H), 3,26 (т, 1H), 2,70 (с, 3H), 1,65 (д, 6H)
Пример получения 5-1: синтез трет-бутилового эфира 1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (20 мг, 0,094 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и трет-бутиловый эфир 1-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-бензил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0,094 ммоль), полученный в примере получения 3-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (23,5 мг, 51,4%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,05 (д, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 4,77-4,71 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,55 (ушир. с, 2H), 3,27 (ушир. с, 3H), 2,68 (с, 3H), 1,57 (д, 6H), 1,46 (с, 9H)
Пример 5: синтез 1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000030
Пример 6: синтез 1-(4-{5-[1-изопропил-3-(2,2,2-трифтор-ацетил)-1H-индол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-3-метил-бензил)-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000031
трет-Бутиловый эфир 1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты (22 мг, 0,045 ммоль), полученный в примере получения 5-1, растворяли в 20% растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане (2 мл), и раствор перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смешанным раствором дихлорметана и метанола (9/1). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением 1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты (3,5 мг, 18%), которую в первую очередь пропускали через хроматографическую колонку (Соединение примера 5), и 1-(4-{5-[1-изопропил-3-(2,2,2-трифтор-ацетил)-1H-индол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-3-метил-бензил)-азетидин-3-карбоновой кислоты (4,7 мг, 19%), которую вторично пропускали через хроматографическую колонку (Соединение примера 6).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,49 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,32-7,29 (м, 3H), 6,65 (д, 1H), 4,74-4,69 (м, 1H), 3,90-3,69 (м, 6H), 3,26 (ушир. с, 1H), 2,66 (с, 3H), 1,55 (д, 6H)
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,24 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,32 (ушир. с, 2H), 4,84-4,80 (м, 1H), 3,90-3,71 (м, 6H), 3,27 (ушир. с, 1H), 2,69 (с, 3H), 1,69 (д, 6H)
Пример получения 7-1: синтез метилового эфира 1-изобутил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, метиловый эфир 1H-индол-5-карбоновой кислоты (960 мг, 5,48 ммоль) и изобутилиодид (4 г, 21,92 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (370 мг, 30%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,39 (с, 1H), 7,90 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,58 (д, 1H), 3,93 (т, 5H), 2,24-2,15 (м, 1H), 0,92 (д, 6H)
Пример получения 7-2: синтез 1-изобутил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 3-2, метиловый эфир 1-изобутил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,43 ммоль), полученный в примере получения 7-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (95 мг, 99%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,49 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 7,97 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 3,95 (д, 2H), 2,26-2,16 (м, 1H), 0,94 (д, 6H)
Пример получения 7-3: синтез трет-бутилового эфира 1-{4-[5-(1-изобутил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изобутил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (31 мг, 0,14 ммоль), полученную в примере получения 7-2, и трет-бутиловый эфир 1-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-бензил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (45 мг, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 3-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (17,5 мг, 30%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,06-8,03 (м, 2H), 7,44 (д, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,64 (д, 1H), 3,97 (д, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,55 (ушир. с, 2H), 3,289 (ушир. с, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,27-2,17 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 0,95 (д, 6H)
Пример 7: синтез 1-{4-[5-(1-изобутил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000032
В соответствии со способом, описанным в примере 5, трет-бутиловый эфир 1-{4-[5-(1-изобутил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты (17,5 мг, 0,035 ммоль), полученный в примере получения 7-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (9,9 мг, 64%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,40 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,33-7,25 (м, 3H), 7,07 (д, 1H), 6,54 (д, 1H), 3,85-3,68 (м, 9H), 3,25 (ушир. с, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,17-2,10 (м, 1H), 0,88 (д, 6H)
Пример получения 8-1: синтез трет-бутилового эфира 1-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2010085581 A1.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,88 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,61 (д, 2H), 7,25 (д, 2H), 5,31 (с, 2H), 4,86 (шир. с 2H), 1,53 (с, 9H)
Пример получения 8-2: синтез трет-бутилового эфира 1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (21,5 мг, 0,09 ммоль), полученную в примере получения 3-2, и трет-бутиловый эфир 1-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (28,5 мг, 0,09 ммоль), полученный в примере получения 8-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (17,5 мг, 37,5%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,20 (д, 2H), 8,08 (дд, J = 1,6, 2,0 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 5,38 (с, 2H), 4,76-4,69 (м, 1H), 1,56 (д, 6H), 1,54 (с, 9H)
Пример 8: синтез 1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Figure 00000033
В соответствии со способом, описанным в примере 5, трет-бутиловый эфир 1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (17,5 мг, 0,034 ммоль), полученный в примере получения 8-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (14,6 мг, 93%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,51 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,07 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,92 (д, 2H), 7,52 (д, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,38 (с, 2H), 4,77-4,70 (м, 1H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 9-1: синтез 4-[1,3]диоксолан-2-ил-2-метил- бензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в European Journal of Organic Chemistry, 25, 4277, 2008.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,62 (д, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,36 (д, 1H), 5,81 (с, 1H), 4,16-4,02 (м, 4H), 2,57 (с, 3H)
Пример получения 9-2: синтез 4-[1,3]диоксолан-2-ил-N-гидрокси-2-метил-бензамидина
4-[1,3]Диоксолан-2-ил-2-метил-бензонитрил (750 мг, 3,51 ммоль), полученный в примере получения 9-1, растворяли в этаноле (10 мл), и добавляли по каплям 50% водный раствор гидроксиламина (700 мг). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (890 мг, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,39-7,29 (м, 3H), 5,79 (с, 1H), 4,16-4,01 (м, 4H), 2,37 (с, 3H)
Пример получения 9-3: синтез 3-хлор-5-[3-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-2-метил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1-изопропил-1H-индола
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (840 мг, 3,51 ммоль), полученную в примере получения 3-2, и 4-[1,3]диоксолан-2-ил-N-гидрокси-2-метил-бензамидин (890 мг, 3,51 ммоль), полученный в примере получения 9-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (790 мг, 53%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,09 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,47 (т, 3H), 7,29 (с, 1H), 5,88 (с, 1H), 4,76-4,69 (м, 1H), 4,19-4,03 (м, 4H), 2,73 (с, 3H), 1,56 (д, 6H),
Пример получения 9-4: синтез 4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегида
3-хлор-5-[3-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-2-метил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1-изопропил-1H-индол (300 мг, 0,71 ммоль), полученный в примере получения 9-3, растворяли в тетрагидрофуране, и к этому по каплям добавляли 50% водный раствор уксусной кислоты (10 мл). Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, дополнительно перемешивали в течение 3 часов с кипячением с обратным холодильником при 80°С и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 99%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,09 (с, 1H), 8,55 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,10 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,87 (ушир. с, 2H), 7,51 (д, 1H), 7,31 (с, 1H), 4,77-4,70 (м, 1H), 3,49 (с, 1H), 2,80 (с, 3H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 9-5: синтез {4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-метанола
4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (200 мг, 0,53 ммоль), полученный в примере получения 9-4, растворяли в смешанном растворе метанола и дихлорметана (2/1, 15 мл), и добавляли по каплям боргидрид натрия (30 мг, 0,79 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С, добавили воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 99%).
Пример получения 9-6: синтез 5-[3-(4-бромметил-2-метил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-хлор-1-изопропил-1H-индола
{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-метанол (200 мг, 0,52 ммоль), полученный в примере получения 9-5, растворяли в тетрагидрофуране, и добавляли PBr3 (0,03 мл, 0,32 ммоль) медленно по каплям при 0°С. Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре и перегоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 86%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,09 (дд, J = 1,6, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,38 (ушир. с, 2H), 7,30 (с, 1H), 4,76-4,69 (м, 1H), 4,52 (с, 2H), 2,71 (с, 3H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 9-7: синтез этилового эфира 1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Гидрид натрия (40 мг, 0,9 ммоль) и этиловый эфир пиразол-4-карбоновой кислоты (76 мг, 0,54 ммоль) растворяли в диметилформамиде (10 мл) и раствор перемешивали в течение 30 минут при 0°С. 5-[3-(4-Бромметил-2-метил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-хлор-1-изопропил-1H-индол (200 мг, 0,45 ммоль), полученный в примере получения 9-6, добавляли к полученному раствору, и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 26%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,08 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 4,75-4,69 (м, 1H), 4,29 (кв, 2H), 2,69 (с, 3H), 1,56 (д, 6H), 1,34 (т, 3H)
Пример 9: синтез 1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Figure 00000034
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (60 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 9-7, использовали для получения указанного в заголовке соединения (60 мг, 99%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,44 (с, 1H), 8,33 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,04 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,31 (1H), 5,45 (с, 1H), 4,94-4,91 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 1,50 (д, 6H)
Пример получения 10-1: синтез N-гидрокси-4-гидроксиметил-бензамидина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2010142628 A1.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD); δ 7,60 (д, 2H), 7,36 (с, 2H), 4,61(с, 2H)
Пример получения 10-2: синтез {4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-метанола
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновая кислота (200 мг, 0,84 ммоль), полученная в примере получения 3-2, и N-гидрокси-4-гидроксиметил-бензамидин (139 мг, 0,84 ммоль), полученный в примере получения 10-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (70 мг, 23%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,58 (с, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,14 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,57 (д, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,34 (с, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,76-4,71 (м, 1H), 1,60 (д, 6H)
Пример получения 10-3: синтез 4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензальдегида
{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-метанол (70 мг, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 10-2, растворяли в дихлорметане, и 15 мас% периодинан Десса-Мартина (1 г, 0,38 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли дихлорметан, и промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 99%).
Пример 10: синтез 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензиламино}-пропановой кислоты
Figure 00000035
В соответствии со способом, описанным в примере 3, 4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензальдегид (70 мг, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 10-3, и бета-аланин (23 мг, 0,26 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (33 мг, 34%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,35 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,22 (д, 2H), 8,02 (дд,J = 1,8 1,3 Гц, 1H), 7,68-7,65 (м, 3H), 7,58 (с, 1H), 4,87-4,83 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 3,23 (т, 2H), 2,55 (т, 2H), 1,52 (д, 6H)
Пример получения 11-1: синтез этилового эфира (4-циано-фенокси)-уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в US 20080167340 A1.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,55 (д, 2H), 6,92 (д, 2H), 4,63 (с, 2H), 4,22 (кв, 2H), 1,23 (т, 3H)
Пример получения 11-2: синтез этилового эфира [4-(N-гидроксикарбимидоил)-фенокси]-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 9-2, этиловый эфир (4-циано-фенокси)-уксусной кислоты (3,5 г, 17,05 ммоль), полученный в примере получения 11-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (3 г, 74%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD); δ 7,62 (д, 2H), 7,00 (д, 2H), 4,74 (с, 2H), 4,23 (кв, 2H), 1,29 (т, 3H)
Пример получения 11-3: синтез этилового эфира {4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (600 мг, 2,95 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и этиловый эфир [4-(N-гидроксикарбимидоил)-фенокси]-уксусной кислоты (703 мг, 2,95 ммоль), полученный в примере получения 11-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (390 мг, 33%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,66 (д, 1H), 4,71 (м, 5H), 4,29 (кв, 2H), 1,55 (д, 6H), 1,30 (т, 3H)
Пример 11: синтез {4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-уксусной кислоты
Figure 00000036
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир {4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-уксусной кислоты (390 мг, 0,96 ммоль), полученный в примере получения 11-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (300 мг, 83%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,42 (с, 1H), 8,00 (д, 2H), 7,89 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 4,83 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 1,45 (д, 6H)
Пример получения 12-1: синтез этилового эфира {4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (269 мг, 1,13 ммоль), полученную в примере получения 3-2, и этиловый эфир [4-(N-гидроксикарбимидоил)-фенокси]-уксусной кислоты (270 мг, 1,13 ммоль), полученный в примере получения 11-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (100 мг, 20%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,51 (с, 1H), 8,15 (д, 2H), 8,07 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,02 (д, 2H), 4,71 (м, 5H), 4,29 (кв, 2H), 1,55 (д, 6H), 1,31 (т, 3H)
Пример 12: синтез {4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-уксусной кислоты
Figure 00000037
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир {4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-уксусной кислоты (100 мг, 0,23 ммоль), полученный в примере получения 12-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (85 мг, 89%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,27 (с, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,98 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,09 (д, 2H), 4,88 (м, 1H), 4,76 (с, 2H), 1,45 (д, 6H)
Пример получения 13-1: синтез этилового эфира 3-(4-циано-фенокси)-пропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в US 20080167340 A1.
Пример получения 13-2: синтез этилового эфира 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-фенокси]-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 9-2, этиловый эфир 3-(4-циано-фенокси)-пропановой кислоты (3,5 г, 15,0 ммоль), полученный в примере получения 13-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (3 г, 75%).
Пример получения 13-3: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (300 мг, 1,48 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-фенокси]-пропановой кислоты (393 мг, 1,48 ммоль), полученный в примере получения 13-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (368 мг, 57%).
Пример 13: синтез 3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-пропановой кислоты
Figure 00000038
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-пропановой кислоты (368 мг, 0,85 ммоль), полученный в примере получения 13-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (310 мг, 90%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,42 (с, 1H), 8,00 (д, 2H), 7,89 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,09 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 4,83 (м, 1H), 4,05 (т, 2H), 2,38 (т, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,45 (д, 6H)
Пример получения 14-1: синтез N-гидрокси-4-гидроксиметил-2-метил-бензамидина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2010112461 A1.
Пример получения 14-2: синтез {4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-метанола
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (1,0 г, 4,92 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и N-гидрокси-4-гидроксиметил-2-метил-бензамидин (887 мг, 4,92 ммоль), полученный в примере получения 14-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,0 г, 56%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,33 (м, 3H), 6,67 (д, 1H), 4,74 (м, 3H), 2,70 (с, 3H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 14-3: синтез 4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегида
{4-[5-(1-Изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-метанол (400 мг, 1,09 ммоль), полученный в примере получения 14-2, растворяли в дихлорметане (30 мл), и к нему добавляли по каплям хлорхромат пиридиния (PCC, 283 мг, 1,31 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, добавляли этилацетат и фильтровали с помощью целита. К фильтрату добавлюли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (315 мг, 84%).
Пример получения 14-4: синтез этилового эфира (R)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-3-карбоновой кислоты
4-[5-(1-Изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (50 мг, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 14-3, и этиловый эфир (R)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (27 мг, 0,17 ммоль) растворяли в дихлорэтане (10 мл), и добавляли триацетокси-борогидрид натрия (46 мг, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. После завершения реакции к реагенту добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 85%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,54 (с, 1H), 8,05 (м, 2H), 7,50 (д, 1H), 7,32 (м, 3H), 6,67 (д, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,11(кв, 2H), 3,70 (м, 2H), 3,14 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,71 (м, 3H), 2,30 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 2,06 (с, 3H), 1,98 (м, 1H), 1,71 (м, 2H), 1,56 (д, 6H), 1,47 (м, 1H), 1,23 (т, 3H)
Пример 14: синтез (R)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000039
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир (R)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (57 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 14-4, использовали для получения указанного в заголовке соединения (50 мг, 91%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,31 (м, 3H), 6,66 (д, 1H), 4,73 (м, 1H), 3,76 (с, 2H), 3,06 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,64 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 1,82 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 15-1: синтез этилового эфира (S)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-3-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, 4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (50 мг, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 14-3, и этиловый эфир (S)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (27 мг, 0,17 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (52 мг, 78%).
Пример 15: синтез (S)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000040
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир (S)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (52 мг, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 15-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (45 мг, 90%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,31 (м, 3H), 6,66 (д, 1H), 4,73 (м, 1H), 3,76 (с, 2H), 3,06 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,64 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 1,82 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 16-1: синтез метилового эфира 1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, 4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (50 мг, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 14-3, и гидрохлорид метилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (31 мг, 0,17 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (55 мг, 83%).
Пример 16: синтез 1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Figure 00000041
В соответствии со способом, описанным в примере 1, метиловый эфир 1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты (55 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 16-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (48 мг, 87%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,67 (с, 1H), 8,05 (м, 2H), 7,51 (д, 1H), 7,34 (м, 3H), 6,67 (д, 1H), 4,75 (м, 1H), 3,84 (с, 2H), 3,14 (м, 2H), 2,37 (м, 3H), 2,01 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 17-1: синтез метилового эфира (S)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пирролидин-3-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, 4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (50 мг, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 14-3 и гидрохлорид метилового эфира (S)-пирролидин-3-карбоновой кислоты (29 мг, 0,17 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (55 мг, 85%).
Пример 17: синтез (S)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пирролидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000042
В соответствии со способом, описанным в примере 1, метиловый эфир (S)-1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-пирролидин-3-карбоновой кислоты (55 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 17-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (48 мг, 90%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,49 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,00 (дд, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 6,64 (д, 1H), 4,70 (м, 1H), 4,11 (дд, 2H), 3,52 (м, 1H), 3,18 (м, 3H), 3,00 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,30 (м, 2H), 1,54 (д, 6H)
Пример получения 18-1: синтез этилового эфира ({4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, 4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (40 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 14-3, и саркозин этиловый эфир гидрохлорид (27 мг, 0,17 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (43 мг, 80%).
Пример 18: синтез ({4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метиламино)-уксусной кислоты
Figure 00000043
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир ({4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты (43 мг, 0,096 ммоль), полученный в примере получения 18-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (39 мг, 97%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,48 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,00 (дд, 1H), 7,46 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 6,64 (д, 1H), 4,70 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 1,55 (д, 6H)
Пример 19: синтез 3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-пропановой кислоты
Figure 00000044
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, 4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (75 мг, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 14-3, и бета-аланин (19 мг, 0,22 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (3 мг).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,47 (с, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,00 (дд, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 6,64 (д, 1H), 4,70 (м, 1H), 4,14 (с, 2H), 3,05 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,60 (м, 2H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 20-1: синтез этилового эфира 3-[3-(N-гидроксикарбимидоил)-2-метил-фенил]-пропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в EP 2202232.
Пример получения 20-2: синтез этилового эфира 3-{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (200 мг, 0,98 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и этиловый эфир 3-[3-(N-гидроксикарбимидоил)-2-метил-фенил]-пропановой кислоты (250 мг, 0,98 ммоль), полученный в примере получения 20-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (103 мг, 25%).
Пример 20: синтез 3-{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000045
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-фенил}-пропановой кислоты (103 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 20-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (95 мг, 97%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,30 (м, 3H), 6,67 (д, 1H), 4,74 (м, 1H), 3,09 (т, 2H), 2,68 (т, 2H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 21-1: синтез N-гидрокси-3-гидроксиметил-бензамидина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2009080663 A1.
Пример получения 21-2: синтез {3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-метанола
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (500 мг, 2,46 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и N-гидрокси-3-гидроксиметил-бензамидин (409 мг, 2,46 ммоль), полученный в примере получения 21-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (730 мг, 89%).
Пример получения 21-3: синтез 3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензальдегида
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-3, {3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-метанол (730 мг, 2,19 ммоль), полученный в примере получения 21-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (590 мг, 81%)
Пример 21: синтез 1-{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000046
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, 3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензальдегид (50 мг, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 21-3, и азетидин-3-карбоновую кислоту (23 мг, 0,23 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (25 мг, 40%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,45 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,27 (д, 1H), 6,60 (д, 1H), 4,67 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 4,19 (м, 4H), 3,53 (м, 1H), 1,51 (д, 6H)
Пример получения 22-1: синтез метилового эфира {3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензиламино}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, 3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензальдегид (50 мг, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 21-3, и гидрохлорид метилового эфира глицина (28 мг, 0,23 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (46 мг, 75%).
Пример 22: синтез {3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензиламино}-уксусной кислоты
Figure 00000047
В соответствии со способом, описанным в примере 1, метиловый эфир {3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензиламино}-уксусной кислоты (46 мг, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 22-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (40 мг, 93%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,46 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 6,64 (д, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,20 (с, 2H), 3,47 (с, 2H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 23-1: синтез этилового эфира ({3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, 3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензальдегид (50 мг, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 21-3 и гидрохлорид метилового эфира N-метилглицина (35 мг, 0,23 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (51 мг, 81%).
Пример 23: синтез ({3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты
Figure 00000048
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир ({3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты (51 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 23-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (45 мг, 93%)
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,47 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,56 (м, 3H), 7,35 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 4,74 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,64 (с, 2H), 2,85 (с, 3H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 24-1: синтез метилового эфира (1S, 3R)-3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-циклопентанкарбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, 4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (50 мг, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 14-3, и гидрохлорид метилового эфира аминоциклопентанкарбоновой кислоты (39 мг, 0,22 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (30 мг, 45%).
Пример 24: синтез (1S, 3R)-3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000049
В соответствии со способом, описанным в примере 1, метиловый эфир (1S, 3R)-3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-циклопентанкарбоновой кислоты (30 мг, 0,06 ммоль), полученный в примере получения 24-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (25 мг, 91%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,48 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,35 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 4,73 (м, 1H), 4,11 (д, 1H), 3,93 (д, 1H), 3,52 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,00 (м, 6H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 25-1: синтез метилового эфира 3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, 4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (139 мг, 0,41 ммоль), полученный в примере получения 14-3, и гидрохлорид метилового эфира бета-аланина (93 мг, 0,62 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (139 мг, 79%).
Пример получения 25-2: синтез метилового эфира 3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}метил-амино)-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, метиловый эфир 3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-пропановой кислоты (80 мг, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 25-1, и 37% водный раствор формальдегида (0,02 мл, 0,24 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (65 мг, 81%).
Пример 25: синтез 3-({4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-пропановой кислоты
Figure 00000050
В соответствии со способом, описанным в примере 1, метиловый эфир 3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}метил-амино)-пропановой кислоты (65 мг, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 25-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (56 мг, 86%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,32 (м, 3H), 6,66 (д, 1H), 4,73 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,93 (т, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,60 (т, 2H), 2,40 (с, 3H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 26-1: синтез N-гидрокси-3-гидроксиметил-2-метил-бензамидина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2010148649 A1.
Пример получения 26-2: синтез {3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-фенил}-метанола
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (500 мг, 2,46 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и N-гидрокси-3-гидроксиметил-2-метил-бензамидин (443 мг, 2,46 ммоль), полученный в примере получения 26-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (900 мг, 99%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,33 (2H), 6,67 (д, 1H), 4,81 (с, 2H), 4,72 (м, 1H), 2,59 (с, 3H), 1,58 (д, 6H)
Пример получения 26-3: синтез 3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензальдегида
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-3, {3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-фенил}-метанол (900 мг, 2,46 ммоль), полученный в примере получения 26-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (750 мг, 88%).
Пример 26: синтез 1-{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000051
В соответствии со способом, описанным в примере 3, 3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензальдегид (50 мг, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 26-3, и азетидин-3-карбоновую кислоту (22 мг, 0,22 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (20 мг, 33%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,47 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,30 (м, 2H), 6,62 (д, 1H), 4,68 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 4,09 (м, 4H), 3,45 (м, 1H), 2,62 (с, 3H), 1,52 (д, 6H)
Пример получения 27-1: синтез трет-бутилового эфира 5-(N-гидроксикарбимидоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2010146105 A1.
Пример получения 27-2: синтез трет-бутилового эфира 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (700 мг, 3,42 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и трет-бутиловый эфир 5-(N-гидроксикарбимидоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,42 ммоль), полученный в примере получения 27-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,0 г, 64%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 6,68 (д, 1H), 4,74 (м, 1H), 4,66 (с, 2H), 3,68 (т, 2H), 3,28 (т, 2H), 1,58 (д, 6H), 1,50 (с, 9H)
Пример 27: синтез гидрохлорида 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
Figure 00000052
трет-Бутиловый эфир 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,18 ммоль), полученный в примере получения 27-2 растворяли в дихлорметане (50 мл) и затем 4 н раствора соляной кислоты в диоксане (2,2 мл, 8,72 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, и остаток промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 93%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 9,66 (с, 2H), 8,47 (с, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,95 (м, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,48 (м, 2H), 6,72 (д, 1H), 4,88 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,42 (м, 4H), 1,50 (д, 6H)
Пример получения 28-1: синтез этилового эфира {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
5-[5-(1-Изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин, гидрохлорид (100 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере 27, растворяли в диметилформамиде (4 мл), и по каплям добавляли этилбромацетат (0,04 мл, 0,45 ммоль) и карбонат цезия (248 мг, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляли с избытком этилацетат и фильтровали через целит. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 81%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 4,71 (м, 1H), 4,22(кв, 2H), 3,89 (с, 2H), 3,43 (с, 2H), 3,36 (т, 2H), 2,94 (т, 2H), 1,55(д, 6H), 1,28 (т, 3H)
Пример 28: синтез {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000053
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (90 мг, 0,20 ммоль), полученный в примере получения 28-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (55 мг, 66%)
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,43 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,15 (м, 1H), 6,60 (д, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 3,48 (м, 6H), 1,51 (д, 6H)
Пример получения 29-1: синтез этилового эфира 3-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Гидрохлорид 5-[5-(1-Изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере 27, растворяли в ацетонитриле (10 мл), и к этому добавляли по каплям этилакрилат (38 мг, 0,38 ммоль) и 1,8-диазабициклоундец-7-ен (DBU, 231 мг, 1,50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 70°С, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 96%)
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 4,71 (м, 1H), 4,14(кв, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,30 (т, 2H), 2,88 (т, 2H), 2,82 (т, 2H), 2,62 (т, 2H), 1,53(д, 6H), 1,24 (т, 3H)
Пример 29: синтез 3-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Figure 00000054
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты (110 мг, 0,24 ммоль), полученный в примере получения 29-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (72 мг, 70%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 4,73 (м, 1H), 3,98 (с, 2H), 3,42 (т, 2H), 3,08 (т, 2H), 2,97 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 30-1: синтез 1,N-дигидрокси-индан-4- карбоксамидина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2009151529 A1.
Пример 30: синтез 4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ола
Figure 00000055
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (254 мг, 1,25 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и 1,N-дигидрокси-индан-4-карбоксамидин (240 мг, 1,25 ммоль), полученный в примере получения 30-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (350 мг, 78%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,54 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,58(1H), 7,49 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,33 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 5,33 (м, 1H), 4,74 (м, 1H), 3,55 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 2,60 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,57(д, 6H)
Пример получения 31-1: синтез 4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-она
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-3, 4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ол (300 мг, 0,83 ммоль), полученный в примере 30, использовали для получения указанного в заголовке соединения (170 мг, 61%).
Пример 31: синтез 2-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-иламино}-этанола
Figure 00000056
4-[5-(1-Изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-он (50 мг, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 31-1, растворяли в толуоле (40 мл), и добавляли этаноламин (18 мг, 0,30 ммоль) и каталитическое количество р-толуола сульфоновой кислоты. Смесь перемешивали с кипячением с обратным холодильником в течение 18 часов с использованием аппарата Дина-Старка. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорэтане (20 мл). К раствору добавляли борогидрид ацетокси натрия (64 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 33%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,03 (дд, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,33 (т, 1H), 3,69 (м, 2H), 3,50 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,92 (м, 2H), 2,50 (м, 1H), 2,27 (с, 2H), 1,92 (м, 1H), 1,55(д, 6H)
Пример получения 32-1: синтез трет-бутилового эфира ((S)-1-гидроксиметил-2-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-2-оксо-этил)-карбаминовой кислоты
Гидрохлорид 5-[5-(1-Изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере 27, растворяли в диметилформамиде (10 мл) и N-этилморфолине (0,06 мл, 0,50 ммоль), Boc-серин (43 мг, 0,25 ммоль), гидроксибензотриазол (HOBT, 35 мг, 0,30 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC, 49 мг, 0,30 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли избыток этилацетата. Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и 1 н. водным раствором соляной кислоты, а затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 62%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,33 (м, 3H), 6,66 (д, 1H), 5,78 (м, 1H), 4,78 (м, 4H), 3,86 (м, 4H), 3,39 (м, 2H), 1,56(д, 6H), 1,45(с, 9H)
Пример 32: синтез (S)-2-амино-3-гидрокси-1-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропан-1-она
Figure 00000057
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир ((S)-1-гидроксиметил-2-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-2-оксо-этил)-карбаминовой кислоты (85 мг, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 32-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (56 мг, 78%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,02(д, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,33 (м, 3H), 6,65 (д, 1H), 4,85 (м, 2H), 4,71 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,80 (м, 3H), 3,60 (м, 1H), 3,38 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 1,56(д, 6H)
Пример 33: синтез 2-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропан-1,3-диола
Figure 00000058
В соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, гидрохлорид 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере 27, и 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-он (132 мг, 1,00 ммоль) использовали с получением 2-(2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-ил)-5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (85 мг, 72%).
Полученный 2-(2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-ил)-5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин (85 мг, 0,18 ммоль) растворяли в смешанном растворе дихлорметана и метанола (2/1, 10 мл), и добавляли 1 н. водный раствор соляной кислоты (1 мл) по каплям. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, добавляли водный раствор насыщенного гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 77%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,00 (м, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,17 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 4,71 (м, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,77 (м, 4H), 3,29 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,94 (м, 1H), 1,55(д, 6H)
Пример получения 34-1: синтез трет-бутилового эфира [(R)-4-(N-гидроксикарбаимидоил)-индан-1-ил]-карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2011060389 A1.
Пример получения 34-2: синтез трет-бутилового эфира {(S)-4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-карбаминовой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (215 мг, 1,06 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и трет-бутиловый эфир [(R)-4-(N-гидроксикарбаимидоил)-индан-1-ил]-карбаминовой кислоты (310 мг, 1,06 ммоль), полученный в примере получения 34-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (320 мг, 66%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,54 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,33 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,74 (м, 2H), 3,50 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,56 (д, 6H), 1,50(с, 9H)
Пример получения 34-3: синтез гидрохлорида (S)-4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил амина
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир {(S)-4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-карбаминовой кислоты (300 мг, 0,65 ммоль), полученный в примере получения 34-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (127 мг, 49%).
Пример 34: синтез N-{(S)-4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-метанолсульфонамида
Figure 00000059
Гидрохлорид (S)-4-[5-(1-Изопропилl-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-иламина (40 мг, 0,10 ммоль), полученный в примере получения 34-3, растворяли в дихлорметане (5 мл), и затем по каплям добавляли триэтиламин (0,04 мл, 0,30 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,009 мл, 0,11 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С, добавляли 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 71%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,03 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,33 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 5,07 (м, 1H), 4,72 (м, 1H), 3,55 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 2,72 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,55(д, 6H)
Пример 35: синтез N-{(S)-4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-ацетамида
Figure 00000060
В соответствии со способом, описанным в примере 34, гидрохлорид (S)-4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил амина (47 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 34-3, и ацетилхлорид (9 мг, 0,13 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (32 мг, 67%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,40 (м, 4H), 6,67 (д, 1H), 5,79 (д, 1H), 5,57 (м, 1H), 4,73 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 1,87 (м, 1H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 36-1: синтез трет-бутилового эфира [5-(N-гидроксикарбимидоил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2011060389 A1.
Пример получения 36-2: синтез трет-бутилового эфира {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-карбаминовой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (431 мг, 2,12 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и трет-бутиловый эфир [5-(N-гидроксикарбимидоил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-карбаминовой кислоты (647 мг, 2,12 ммоль), полученный в примере получения 36-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (590 мг, 59%).
Пример 36: синтез N-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-ацетамида
Figure 00000061
В соответствии со способом, описанным в примере 34, гидрохлорид 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламина (60 мг, 0,15 ммоль), полученный в примере 45, и ацетилхлорид (17 мг, 0,22 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (45 мг, 72%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,33 (м, 2H), 6,66 (д, 1H), 5,73 (д, 1H), 5,30 (м, 1H), 4,74 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 1,87 (м, 4H), 1,56(д, 6H)
Пример 37: синтез N-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-метанолсульфонамида
Figure 00000062
В соответствии со способом, описанным в примере 34, гидрохлорид 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламина (60 мг, 0,15 ммоль), полученный в примере 45, и метансульфонилхлорид (25 мг, 0,22 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (51 мг, 75%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,51 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,35 (м, 2H), 6,66 (д, 1H), 4,75 (м, 2H), 4,62 (д, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,08 (м, 4H), 2,12 (м, 1H), 1,98 (м, 3H), 1,56 (д, 6H)
Пример 38: синтез N-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}- сульфамида
Figure 00000063
В соответствии со способом, описанным в примере 34, гидрохлорид 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламина (100 мг, 0,24 ммоль), полученный в примере 45, и сульфамид (28 мг, 0,29 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (35 мг, 32%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD); δ 8,44 (д, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 6,66 (д, 1H), 4,84 (м, 1H), 4,61 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 2,02 (м, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,54 (д, 6H)
Пример 39: синтез 3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-амида
Figure 00000064
Гидрохлорид 5-[5-(1-Изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламина (60 мг, 0,15 ммоль), полученный в примере 45, растворяли в дихлорметане, и добавляли по каплям трифосген (22 мг, 0,075 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. К смеси добавляли триэтиламин (76 мг, 0,75 ммоль) и пирролидин-3-ол (13 мг, 0,15 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К смеси добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 49%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,30 (м, 2H), 6,66 (д, 1H), 5,18 (с, 1H), 4,73 (м, 1H), 4,51 (с, 1H), 3,50 (м, 4H), 3,20 (м, 4H), 2,3 (м, 1H), 1,94 (м, 6H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 40-1: синтез трет-бутилового эфира 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (1,5 г, 6,31 ммоль), полученную в примере получения 3-2, и трет-бутиловый эфир 5-(N-гидроксикарбимидоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,84 г, 6,31 ммоль), полученный в примере получения 27-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (2,35 г, 76%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,09 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,28 (д, 1H), 4,76-4,70 (м, 1H), 4,67 (с, 2H), 3,69 (т, 2H), 3,29 (т, 2H), 1,55 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 40: синтез гидрохлорида 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
Figure 00000065
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,35 г, 2,74 ммоль), полученный в примере получения 40-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,2 г, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,05 (кв, 2H), 7,99 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,54-7,48 (м, 2H), 4,94-4,90 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,45-3,39 (м, 4H), 1,49 (д, 6H)
Пример получения 41-1: синтез трет-бутилового эфира 7-(N-гидроксикарбимидоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2010069949 A1.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); δ 9,56 (с, 1H), 7,48-7,44 (м, 2H), 7,14 (д, 1H), 5,76 (с, 2H), 4,50 (ушир. с, 2H), 3,55 (т, 2H), 2,77 (т, 2H), 1,43 (с, 9H)
Пример получения 41-2: синтез трет-бутилового эфира 7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (700 мг, 3,54 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и трет-бутиловый эфир 7-(N-гидроксикарбимидоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (880 мг, 3,02 ммоль), полученный в примере получения 41-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,2 г, 87%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,54 (с, 1H), 8,05 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,28 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 4,78-4,72 (м, 1H), 4,68 (с, 2H), 3,70 (ушир. с, 2H), 2,91 (ушир. с, 2H), 1,57 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 41: синтез гидрохлорида 7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
Figure 00000066
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир 7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,2 г, 2,62 ммоль), полученный в примере получения 41-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,02 г, 98%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,00 (д, 2H), 7,94 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 6,73 (д, 1H), 4,90-4,85 (м, 1H), 4,42 (ушир. с, 2H), 3,42 (ушир. с, 2H), 3,11 (т, 2H), 1,50 (д, 6H)
Пример 42: синтез 3-гидрокси-азетидин-1-карбоновой кислоты {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-амида
Figure 00000067
В соответствии со способом, описанным в примере 39, гидрохлорид 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламина (70 мг, 0,17 ммоль), полученный в примере 45, и гидрохлорид азетидин-3-ола (19 мг, 0,17 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (38 мг, 47%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD); δ 8,43 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,32 (т, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 5,00 (м, 1H), 4,82 (м, 1H), 4,51 (м, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,75(дд, 2H), 3,07 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,54 (д, 6H)
Пример получения 43-1: синтез трет-бутилового эфира {5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, гидрохлорид 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (600 мг, 1,40 ммоль), полученный в примере 40, и трет-бутилбромацетат (0,23 мл, 1,54 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (510 мг, 77%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,08 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,29 (т, 2H), 7,18 (д, 1H), 4,75-4,69 (м, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,37 (с, 2H), 3,35 (т, 2H), 2,96 (т, 2H), 1,55 (д, 6H), 1,50 (с, 9H)
Пример 43: синтез трифторацетата {5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000068
В соответствии со способом, описанным в примере 5, трет-бутиловый эфир {5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (510 мг, 1,08 ммоль), полученный в примере получения 43-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (650 мг, 114%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,48-7,42 (м, 2H), 7,28 (д, 1H), 4,72-4,64 (м, 3H), 4,05 (ушир. с, 2H), 3,75 (ушир. с, 2H), 3,66 (ушир. с, 2H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 44-1: синтез этилового эфира {5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, гидрохлорид 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (600 мг, 1,40 ммоль), полученный в примере 40, и этилбромацетат (0,17 мл, 1,54 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (510 мг, 77%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (д, J =1,2 Гц, 1H), 8,08 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,30 (т, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,18 (д, 1H), 4,76-4,70 (м, 1H), 4,24 (кв, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,45 (с, 2H), 3,37 (т, 2H), 2,97 (т, 2H), 1,56 (д, 6H), 1,31 (т, 3H)
Пример 44: синтез 2-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-этанола
Figure 00000069
Этиловый эфир {5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (50 мг, 0,10 ммоль), полученный в примере получения 44-1, растворяли в тетрагидрофуране, и добавляли по каплям литий алюминия боргидрид (8 мг, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, последовательно добавляли воду (1 мл), 6 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и воду (3 мл), и фильтровали через целит. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 46%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 4,75-4,70 (м, 1H), 3,82 (с, 2H), 3,75 (т, 2H), 3,33 (т, 2H), 2,90 (т, 2H), 2,76 (т, 2H), 1,56 (д, 6H)
Пример 45: синтез гидрохлорида 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламина
Figure 00000070
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-карбаминовой кислоты(590 мг, 1,25 ммоль), полученный в примере получения 36-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (500 мг, 98%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD); δ 8,45 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,48 (т, 1H), 6,66 (д, 1H), 4,84 (м, 1H), 4,62 (т, 1H), 3,10 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,54 (д, 6H)
Пример получения 46-1: синтез 1-оксо-индан-4-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в WO 2010129379 A1.
Пример получения 46-2: синтез 1-(3-гидрокси-азетидин-1-ил)-индан-4-карбонитрила
В соответствии со способом, описанным в примере 3, 1-оксо-индан-4-карбонитрил (210 мг, 1,33 ммоль), полученный в примере получения 46-1, и гидрохлорид азетидин-3-ола (220 мг, 2,00 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (190 мг, 67%).
Пример получения 46-3: синтез N-гидрокси-1-(3-гидрокси-азетидин-1-ил)-индан-4-карбоксамидина
В соответствии со способом, описанным в примере получения 9-2, 1-(3-гидрокси-азетидин-1-ил)-индан-4-карбонитрил (190 мг, 0,89 ммоль), полученный в примере получения 46-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (160 мг, 73%).
Пример 46: синтез 1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-азетидин-3-ола
Figure 00000071
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (132 мг, 0,65 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и N-гидрокси-1-(3-гидрокси-азетидин-1-ил)-индан-4-карбоксамидин (160 мг, 0,65 ммоль), полученный в примере получения 46-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (125 мг, 46%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,43 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,36 (т, 1H), 6,69 (д, 1H), 5,28 (д, 1H), 4,84 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,38(м 1H), 3,18 (м, 2H), 2,94 (т, 1H), 2,81 (т, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,47 (д, 6H)
Пример 47: синтез 2-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-N-(2-гидрокси-этил)-ацетамида
Figure 00000072
Гидрохлорид {5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (50 мг, 0,10 ммоль), полученный в примере 43, растворяли в диметилформамиде (5 мл), и 2-аминоэтанол (0,007 мл, 0,11 ммоль), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония (HATU, 78 мг, 0,20 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,089 мл, 0,50 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 65%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 4,75-4,72 (м, 1H), 3,75 (кв, 2H), 3,48 (кв, 2H), 3,35 (т, 2H), 2,26 (с, 2H), 2,90 (т, 2H), 2,81 (ушир. с, 1H) 1,57 (д, 6H)
Пример получения 48-1: синтез этилового эфира {7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, гидрохлорид 7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (600 мг, 1,40 ммоль), полученный из примера 41, и этилбромацетат (0,19 мл, 1,54 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (620 мг, 99%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,05 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,24 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 4,76-4,71 (м, 1H), 4,24 (кв, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,46 (с, 2H), 3,02-2,95 (м, 4H), 1,57 (д, 6H), 1,32 (т, 3H)
Пример 48: синтез 2-{7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-этанола
Figure 00000073
В соответствии со способом, описанным в примере 44, этиловый эфир {7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (50 мг, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 48-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (20 мг, 45%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,05 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 4,78-4,71 (м, 1H), 3,82 (с, 2H), 3,75 (т, 2H), 2,99 (т, 2H), 2,88 (т, 2H), 2,77 (т, 2H), 1,57 (д, 6H)
Пример 49: синтез гидрохлорида {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-(2-метанолсульфонил-этил)-амина
Figure 00000074
В соответствии со способом, описанным в примере 34, гидрохлорид 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламина (110 мг, 0,27 ммоль), полученный в примере 45, и метил винил сульфон (287 мг, 2,70 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (85 мг, 61%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,48 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 6,72 (д, 1H), 4,89 (м, 1H), 4,70 (м, 1H), 3,71 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,18 (м, 4H), 3,05 (м, 2H), 2,27 (м, 1H), 2,07 (м, 2H), 1,87 (м, 1H), 1,51 (д, 6H)
Пример 50: синтез гидрохлорида {7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000075
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир {7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (800 мг, 1,80 ммоль), полученный в примере получения 48-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (330 мг, 44%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,47 (с, 1H), 8,01-7,93 (м, 3H), 7,79 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 6,73 (д, 1H), 4,91-4,85 (м, 1H), 4,56 (ушир. с, 2H), 4,20 (ушир. с, 2H), 3,56 (ушир. с, 2H), 3,20 (ушир. с, 2H), 1,50 (д, 6H)
Пример 51: синтез N-(2-гидрокси-этил)-2-{7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-ацетамида
Figure 00000076
В соответствии со способом, описанным в примере 47, гидрохлорид {7-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (46 мг, 0,10 ммоль), полученный в примере 50, использовали для получения указанного в заголовке соединения (18 мг, 39%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,04 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,64 (ушир. с, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,27 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 4,78-4,71 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,76 (т, 2H), 3,48 (кв, 2H), 3,27 (с, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,89 (т, 2H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 52-1: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (100 мг, 0,42 ммоль), полученную в примере получения 3-2, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (105 мг, 0,42 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (65 мг, 34%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,538 (с, 1H), 8,09 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,19 (ушир. с, 1H), 4,76-4,70 (м, 1H), 4,15 (кв, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,66 (т, 2H), 1,56 (д, 6H), 1,26 (т, 3H)
Пример 52: синтез 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000077
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (65 мг, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 52-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (60 мг, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,21 (д, 2H), 4,76-4,68 (м, 1H), 3,02 (т, 2H), 2,74 (т, 2H), 2,69 (с, 3H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 53-1: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (200 мг, 0,88 ммоль), полученную в примере получения 4-4, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (221 мг, 0,88 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (90 мг, 23%).
Пример 53: синтез 3-{4-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000078
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (90 мг, 0,20 ммоль), полученный в примере получения 53-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (75 мг, 90%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,67 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,24 (д, 1H), 4,94 (м, 1H), 2,85 (т, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,52 (т, 2H), 1,49 (д, 6H)
Пример получения 54-1: синтез метилового эфира 1-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, метиловый эфир 1H-индол-5-карбоновой кислоты (300 мг, 1,71 ммоль) и метилиодид (485 мг, 3,42 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (300 мг, 93%).
Пример получения 54-2: синтез 1-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-2, метиловый эфир 1-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (300 мг, 1,59 ммоль), полученный в примере получения 54-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (200 мг, 72%).
Пример получения 54-3: синтез этилового эфира 3-{3-метил-4-[5-(1-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-метил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (90 мг, 0,51 ммоль), полученную в примере получения 54-2, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (128 мг, 0,51 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (70 мг, 35%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,05 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,17 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,63 (д, 1H), 4,13 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,98 (т, 2H), 2,65 (м, 5H), 1,24 (т, 3H)
Пример 54: синтез 3-{3-метил-4-[5-(1-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000079
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{3-метил-4-[5-(1-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-пропановой кислоты (33 мг, 0,08 ммоль), полученный в примере получения 54-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (25 мг, 86%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD); δ 8,44 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,22 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,95 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 2,61 (с, 3H)
Пример получения 55-1: синтез 1-гидрокси-индан-5-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2004092116 A1.
Пример получения 55-2: синтез 1,N-дигидрокси-индан-5-карбоксамидина
В соответствии со способом, описанным в примере получения 9-2, 1-гидрокси-индан-5-карбонитрил (220 мг, 1,38 ммоль), полученный в примере получения 55-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (200 мг, 75%).
Пример 55: синтез 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ола
Figure 00000080
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (211 мг, 1,04 ммоль), полученную в примере получения 1-2 и 1,N-дигидрокси-индан-5-карбоксамидин (200 мг, 1,04 ммоль), полученный в примере получения 55-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (280 мг, 75%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 5,31 (т, 1H), 4,72 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 2,57 (м, 1H), 2,16 (b, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 56-1: синтез трет-бутилового эфира 6-(N-гидроксикарбимидоил)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2010146105 A1.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); δ 9,24 (с, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 5,68 (с, 2H), 3,58 (т, 2H), 2,67 (т, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,42 (с, 9H)
Пример получения 56-2: синтез трет-бутилового эфира 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (600 мг, 2,52 ммоль), полученную в примере получения 3-2, и трет-бутиловый эфир 6-(N-гидроксикарбимидоил)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (770 мг, 2,52 ммоль), полученный в примере получения 56-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,05 г, 82%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,09 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 4,76-4,69 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,72 (т, 2H), 2,85 (т, 2H), 2,55 (с, 3H), 1,56 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 56: синтез гидрохлорида 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
Figure 00000081
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,05 г, 2,07 ммоль), полученный в примере получения 56-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (750 мг, 86%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,31 (с, 1H), 8,02 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 4,94-4,89 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,46 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,49 (д, 6H)
Пример получения 57-1: синтез этилового эфира {6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, гидрохлорид 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (630 мг, 1,42 ммоль), полученный в примере 56, и этилбромацетат (0,17 мл, 1,56 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (503 мг, 72%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 4,76-4,69 (м, 1H), 4,24 (кв, 2H), 3,86 (с, 2H), 3,44 (с, 2H), 2,97-2,91 (м, 4H), 2,53 (с, 3H), 1,56 (д, 6H), 1,31 (т, 3H)
Пример 57: синтез 2-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-этанола
Figure 00000082
В соответствии со способом, описанным в примере 44, этиловый эфир {6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (53 мг, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 57-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (37 мг, 76%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (д, 1H), 8,09 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,04 (д, 1H), 4,76-4,69 (м, 1H), 3,78 (с, 2H), 3,75 (т, 2H), 2,90 (с, 4H), 2,76 (т, 2H), 2,53 (с, 3H), 1,56 (д, 6H)
Пример 58: синтез гидрохлорида {6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000083
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир {6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (450 мг, 0,91 ммоль), полученный в примере получения 57-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (410 мг, 90%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (д, 1H), 8,02 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 4,93-4,89 (м, 1H), 4,15 (ушир. с, 2H), 3,76 (ушир. с, 2H), 3,25 (br. s, 2H), 2,95 (ушир. с, 2H), 2,48 (с, 3H), 1,49 (д, 6H)
Пример получения 59-1: синтез этилового эфира {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-илокси}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ол (150 мг, 0,42 ммоль), полученный в примере 55, и этилбромацетат (139 мг, 0,84 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (30 мг, 16%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,54 (с, 1H), 8,07 (м, 3H), 7,60 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 5,12 (м, 1H), 4,74 (м, 1H), 4,22 (м, 2H), 4,18 (с, 2H), 3,17 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 1,56 (д, 6H), 1,30 (т, 3H)
Пример 59: синтез {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-илокси}-уксусной кислоты
Figure 00000084
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-илокси}-уксусной кислоты (30 мг, 0,07 ммоль), полученный в примере получения 59-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (25 мг, 86%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD); δ 8,42 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,49 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 5,06 (м, 1H), 4,81 (м, 1H), 4,18 (с, 2H), 3,11 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,53 (д, 6H)
Пример 60: синтез 2-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-N-(2-гидрокси-этил)-ацетамида
Figure 00000085
В соответствии со способом, описанным в примере 47, гидрохлорид {6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (50 мг, 0,10 ммоль), полученный в примере 58, использовали для получения указанного в заголовке соединения (22 мг, 63%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,64 (ушир. с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,03 (д, 1H), 4,75-4,71 (м, 1H), 3,80 (с, 2H), 3,76 (кв, 2H), 3,49 (кв, 2H), 3,25 (с, 2H), 2,92 (с, 4H), 2,68 (т, 1H), 2,54 (с, 3H), 1,55 (д, 6H))
Пример получения 61-1: синтез трет-бутилового эфира 6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (230 мг, 0,97 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и трет-бутиловый эфир 6-(N-гидроксикарбимидоил)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 0,97 ммоль), полученный в примере получения 56-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (360 мг, 79%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,05 (дд, J = 1,6, 1,2 Гц, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 4,78-4,71 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,72 (т, 2H), 2,85 (т, 2H), 2,54 (с, 3H), 1,57 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 61: синтез гидрохлорида 6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
Figure 00000086
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир 6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (360 мг, 0,76 ммоль), полученный в примере получения 61-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (260 мг, 84%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (д, 1H), 8,05 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 4,77-4,71 (м, 1H), 4,21 (с, 2H), 3,35 (т, 2H), 2,92 (т, 2H), 2,53 (с, 3H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 62-1: синтез трет-бутилового эфира 6-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (66 мг, 0,29 ммоль), полученную в примере получения 4-4, и трет-бутиловый эфир 6-(N-гидроксикарбимидоил)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (88 мг, 0,29 ммоль), полученный в примере получения 56-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (60 мг, 42%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,69 (с, 1H), 8,18 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 4,82-4,76 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 3,72 (т, 2H), 2,86 (т, 2H), 2,55 (с, 3H), 1,63 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример получения 62-2: синтез гидрохлорида 1-изопропил-5-[3-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-6-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1H-индол-3-карбонитрила
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир 6-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 62-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (40 мг, 77%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); δ 9,17 (ушир. с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 5,01-4,96 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,48 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,53 (д, 6H),
Пример получения 62-3: синтез этилового эфира {6-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, гидрохлорид 1-изопропил-5-[3-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-6-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1H-индол-3-карбонитрила (40 мг, 0,09 ммоль), полученный в примере получения 62-2, и этилбромацетат (0,015 мл, 0,13 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (17 мг, 39%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,67 (с, 1H), 8,18 (дд, J = 1,6, 1,2 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 4,81-4,75 (м, 1H), 4,25 (кв, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,45 (с, 2H), 3,00-2,91 (м 4H), 2,53 (с, 3H), 1,62 (д, 6H), 1,31 (т, 3H)
Пример 62: синтез гидрохлорида {6-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000087
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир {6-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (17 мг, 0,035 ммоль), полученный в примере получения 62-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (5 мг, 29%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,69 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 5,01-4,95 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,37 (с, 3H), 2,94 (ушир. с, 2H), 2,83 (ушир. с, 2H), 2,46 (с, 2H), 1,53 (д, 6H)
Пример получения 63-1: синтез этилового эфира {6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, гидрохлорид 6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (160 мг, 0,39 ммоль), полученный в примере 61, и этилбромацетат (0,048 мл, 0,43 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (70 мг, 39%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,05 (дд,J = 1,6 Гц, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 4,75-4,71 (м, 1H), 4,24 (кв, 2H), 3,86 (с, 2H), 3,43 (с, 2H), 2,98-2,91 (м, 4H), 2,52 (с, 3H), 1,57 (д, 6H), 1,31 (т, 3H)
Пример 63: синтез гидрохлорида {6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000088
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир {6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (70 мг, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 63-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (60 мг, 84%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,50 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 4,74-4,70 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,66 (с, 2H), 3,47 (br. s, 2H), 3,08 (ушир. с, 2H), 2,54 (с, 3H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 64-1: синтез метилового эфира 4-амино-3-хлор-5-иодо-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2010093191 A2.
Пример получения 64-2: синтез метилового эфира 4-амино-3-хлор-5-проп-1-инил-бензойной кислоты
Метиловый эфир 4-амино-3-хлор-5-иодо-бензойной кислоты (3,4 г, 10,91 ммоль), полученный в примере получения 64-1, растворяли в тетрагидрофуране (150 мл), и метилацетилен (900 мг, 21,82 ммоль), иодид меди (206 мг, 1,09 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (Pd(Ph3P)2Cl2, 760 мг, 1,09 ммоль) и триэтиламин (4,5 мл, 32,73 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 98%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,87 (д, 2H), 4,99 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,11 (с, 3H)
Пример получения 64-3: синтез метилового эфира 7-хлор-2-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 4-амино-3-хлор-5-проп-1-инил-бензойной кислоты (1,7 г, 7,6 ммоль), полученный в примере получения 64-2, растворяли в N-метилпирролидоне, и трет-бутоксид калия (840 мг, 7,6 ммоль) медленно добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, добавляли 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 82%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,30 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 2,49(с, 3H)
Пример получения 64-4: синтез 7-хлор-2-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-2, метиловый эфир 7-хлор-2-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (300 мг, 1,34 ммоль), полученный в примере получения 64-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (230 мг, 82%).
Пример получения 64-5: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(7-хлор-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000089
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 7-хлор-2-метил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (230 мг, 1,1 ммоль), полученную в примере получения 64-4, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (275 мг, 1,1 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (318 мг, 68%).
Пример 64: синтез 3-{4-[5-(7-хлор-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000090
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(7-хлор-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (30 мг, 0,07 ммоль), полученный в примере получения 64-5, использовали для получения указанного в заголовке соединения (21 мг, 76%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD); δ 8,26 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 2,98 (т, 2H), 2,67 (т, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,50(с, 3H)
Пример получения 65-1: синтез трет-бутилового эфира 5-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (500 мг, 2,19 ммоль), полученную в примере получения 4-4, и трет-бутиловый эфир 5-(N-гидроксикарбимидоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (638 мг, 2,19 ммоль), полученный в примере получения 27-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (620 мг, 59%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,69 (с, 1H), 8,19 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,29 (д, 1H), 4,82-4,76 (м, 1H), 4,68 (с, 2H), 3,70 (т, 2H), 3,29 (т, 2H), 1,63 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 65: синтез гидрохлорида 1-изопропил-5-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1H-индол-3-карбонитрила
Figure 00000091
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир 5-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (620 мг, 1,28 ммоль), полученный в примере получения 65-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (480 мг, 89%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (с, 1H), 8,46 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,14 (дд, J = 1,6 Гц, s, 1H), 8,09-8,05 (м, 2H), 7,54-7,49 (м, 1H), 5,03-4,96 (м, 1H), 4,40 (ушир. с, 2H), 3,45 (ушир. с, 2H), 3,38 (т, 2H), 1,53 (д, 6H)
Пример получения 66-1: синтез метилового эфира 4-амино-3-иодо-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2007103759 A2.
Пример получения 66-2: синтез метилового эфира 4-амино-3-циклопентилэтинил-бензойной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 64-2, метиловый эфир 4-амино-3-иодо-бензойной кислоты (1,0 г, 3,61 ммоль), полученный в примере получения 66-1, и циклопентилацетилен (0,2 мл, 4,33 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,0 г, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,94 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 6,64 (д, 1H), 4,57 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,88 (м, 1H), 2,03 (м, 2H), 1,73 (м, 6H)
Пример получения 66-3: синтез 4-амино-3-циклопентилэтинил-бензойной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 64-4, метиловый эфир 4-амино-3-циклопентилэтинил-бензойной кислоты (1,0 г, 4,11 ммоль), полученный в примере получения 66-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (600 мг, 64%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,01 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 2,89 (м, 1H), 2,02 (м, 2H), 1,79 (м, 6H)
Пример получения 66-4: синтез 2-циклопентил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
4-Амино-3-циклопентилэтинил-бензойную кислоту (600 мг, 2,62 ммоль), полученную в примере получения 66-3, растворяли в N-метилпирролидоне, и каталитическое количество бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорида (Pd(Ph3P)2Cl) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 2 часов с кипячением с обратным холодильником при 150°С, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 75%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,37 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,31 (д, 1H), 6,35 (с, 1H), 3,17 (м, 1H), 2,12 (м, 2H), 1,76 (м, 6H)
Пример получения 66-5: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(2-циклопентил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 2-циклопентил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (30 мг, 0,13 ммоль), полученную в примере получения 66-4, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (33 мг, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (50 мг, 68%).
Пример 66: синтез 3-{4-[5-(2-циклопентил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000092
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(2-циклопентил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (50 мг, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 66-5, использовали для получения указанного в заголовке соединения (38 мг, 83%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 11,44 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,23 (д, 1H), 6,35 (с, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,83 (т, 2H), 2,56 (м, 5H), 2,05 (м 2H), 1,65 (м, 6H)
Пример получения 67-1: синтез этилового эфира {5-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, гидрохлорид 1-изопропил-5-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1H-индол-3-карбонитрила (100 мг, 0,24 ммоль), полученный в примере 65, и этилбромацетат (0,048 мл, 0,43 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (90 мг, 80%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,69 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,19 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 4,81-4,76 (м, 1H), 4,24 (кв, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,45 (с, 2H), 3,37 (т, 2H), 2,98 (т, 2H), 1,62 (д, 6H), 1,32 (т, 3H)
Пример 67: синтез гидрохлорида {5-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000093
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир {5-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (90 мг, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 67-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (70 мг, 83%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (д, 1H), 8,12 (т, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,26 (с, 1H), 4,80-4,76 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,51 (д, 5H), 1,62 (д, 6H)
Пример получения 68-1: синтез метилового эфира 1-бензил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, метиловый эфир 1H-индол-5-карбоновой кислоты (72 мг, 0,41 ммоль) и бензилбромид (84 мг, 0,49 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (93 мг, 85%).
Пример получения 68-2: синтез 1-бензил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-2, метиловый эфир 1-бензил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (93 мг, 0,35 ммоль), полученный в примере получения 68-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (65 мг, 75%).
Пример получения 68-3: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(1-бензил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-бензил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (65 мг, 0,26 ммоль), полученную в примере получения 68-2, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (66 мг, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (80 мг, 65%).
Пример 68: синтез 3-{4-[5-(1-бензил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000094
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(1-бензил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (80 мг, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 68-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (65 мг, 87%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,44 (с, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,68 (м, 2H), 7,25 (м, 7H), 6,72 (д, 1H), 5,49 (с, 2H), 2,84 (т, 2H), 2,55 (м, 5H)
Пример получения 69-1: синтез метилового эфира 1-циклопентил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, метиловый эфир 1H-индол-5-карбоновой кислоты (42 мг, 0,24 ммоль) и циклопентилбромид (43 мг, 0,29 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (50 мг, 83%).
Пример получения 69-2: синтез 1-циклопентил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-2, метиловый эфир 1-циклопентил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (50 мг, 0,20 ммоль), полученный в примере получения 69-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (39 мг, 83%).
Пример получения 69-3: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(1-циклопентил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-циклопентил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (39 мг, 0,17 ммоль), полученную в примере получения 69-2, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (43 мг, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (50 мг, 65%).
Пример 69: синтез 3-{4-[5-(1-циклопентил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000095
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(1-циклопентил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (50 мг, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 69-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (39 мг, 85%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,41 (с, 1H), 7,92 (м, 2H), 7,74 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,24 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 4,94 (м, 1H), 2,84 (т, 2H), 2,58 (м, 5H), 2,14 (м, 2H), 1,83 (м, 4H), 1,69 (м, 2H)
Пример получения 70-1: синтез метилового эфира 4-амино-3-циано-5-иодо-бензойной кислоты
Метиловый эфир 4-амино-3-циано-бензойной кислоты (1,4 г, 7,95 ммоль) растворяли в смешанном растворе тетрагидрофурана и метанола (1/1, 50 мл), и йод (I2, 2,2 г, 8,74 ммоль) и нитрат серебра (AgNO3, 1,5 г, 8,74 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре и фильтровали через целит. К фильтрату добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 84%).
Пример получения 70-2: синтез метилового эфира 4-амино-3-циано-5-проп-1-инил-бензойной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 64-2, метиловый эфир 4-амино-3-циано-5-иодо-бензойной кислоты (2,0 г, 6,62 ммоль), полученный в примере получения 70-1, и метилацетилeн (530 мг, 13,24 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,4 г, 99%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,06 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 5,32 (ушир. с, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,14 (с, 3H)
Пример получения 70-3: синтез метилового эфира 7-циано-2-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 64-3, метиловый эфир 4-амино-3-циано-5-проп-1-инил-бензойной кислоты (1,4 г, 6,54 ммоль), полученный в примере получения 70-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,0 г, 71%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,62 (ушир. с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,16 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 6,42 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,53 (с, 3H)
Пример получения 70-4: синтез 7-циано-2-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-2, метиловый эфир 7-циано-2-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,67 ммоль), полученный в примере получения 70-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (880 мг, 83%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); δ 12,86 (ушир. с, 1H), 12,19 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 2,44 (с, 3H)
Пример получения 70-5: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(7-циано-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 7-циано-2-метил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (200 мг, 0,99 ммоль), полученную в примере получения 70-4, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (250 мг, 0,99 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (220 мг, 68%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,69 (ушир. с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,30 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,19 (ушир. с, 2H), 6,49 (с, 1H), 4,15 (кв, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,66 (т, 2H), 2,56 (с, 3H), 1,24 (т, 3H)
Пример 70: синтез 3-{4-[5-(7-циано-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000096
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(7-циано-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (220 мг, 0,68 ммоль), полученный в примере получения 70-5, использовали для получения указанного в заголовке соединения (110 мг, 42%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,57 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 8,22 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,54 (с, 1H), 2,85 (т, 2H), 2,58-2,55 (м, 5H), 2,44 (с, 3H)
Пример получения 71-1: синтез метилового эфира 4-амино-3-циано-5-циклопропилэтинил-бензойной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 64-2, метиловый эфир 4-амино-3-циано-5-иодо-бензойной кислоты (2,0 г, 6,62 ммоль), полученный в примере получения 70-1, и циклопропилацетилен (1,12 мл, 13,24 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,7 г, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,05 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 5,31 (ушир. с, 2H), 3,87 (с, 3H), 1,57-1,48 (м, 1H), 0,98-0,94 (м, 2H), 0,87-0,83 (м, 2H)
Пример получения 71-2: синтез метилового эфира 7-циано-2-циклопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 64-3, метиловый эфир 4-амино-3-циано-5-циклопропилэтинил-бензойной кислоты (1,7 г, 7,08 ммоль), полученный в примере получения 71-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,2 г, 70%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,87 (ушир. с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,15 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 6,32 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,06-2,00 (м, 1H), 1,12-1,07 (м, 2H), 0,89-0,85 (м, 2H)
Пример получения 71-3: синтез 7-циано-2-циклопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-2, метиловый эфир 7-циано-2-циклопропил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (1,2 г, 4,99 ммоль), полученный в примере получения 71-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,1 г, 97%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); δ 12,85 (ушир. с, 1H), 12,23 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,97 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 6,36 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 2,13-2,07 (м, 1H), 1,06-0,97 (м, 2H), 0,88-0,84 (м, 2H)
Пример получения 71-4: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(7-циано-2-циклопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 7-циано-2-циклопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (226 мг, 1,0 ммоль), полученную в примере получения 71-3, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (250 мг, 1,0 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (200 мг, 45%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,80 (ушир. с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,29 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,19 (ушир. с, 2H), 6,38 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 4,15 (кв, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,66 (т, 2H), 2,08-2,02 (м, 1H), 1,25 (т, 3H), 1,15-1,10 (м, 2H), 0,92-0,88 (м, 2H)
Пример 71: синтез 3-{4-[5-(7-циано-2-циклопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000097
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(7-циано-2-циклопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (200 мг, 0,45 ммоль), полученный в примере получения 71-4, использовали для получения указанного в заголовке соединения (130 мг, 55%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,51 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,24 (д, 1H), 6,43 (с, 1H), 2,85 (т, 2H), 2,58-2,55 (м, 5H), 2,46 (с, 3H), 2,12-2,09 (м, 1H), 1,04 (кв, 2H), 0,87 (кв, 2H)
Пример получения 72-1: синтез метилового эфира 4-амино-3-циано-5-триметилсиланилэтинил-бензойной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 64-2, метиловый эфир 4-амино-3-циано-5-иодо-бензойной кислоты (2,0 г, 6,62 ммоль), полученный в примере получения 70-1, и триметилсилилацетилен (1,0 мл, 7,28 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (2,0 г, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,94 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 5,18 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 0,15(с, 9H)
Пример получения 72-2: синтез метилового эфира 7-циано-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 64-3, метиловый эфир 4-амино-3-циано-5-триметилсиланилэтинил-бензойной кислоты (1,3 г, 4,77 ммоль), полученный в примере получения 72-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (570 мг, 60%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,26 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,42 (м, 1H), 6,76 (м, 1H), 3,97(с, 3H)
Пример получения 72-3: синтез 7-циано-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-2, метиловый эфир 7-циано-1H-индол-5-карбоновой кислоты (46 мг, 0,23 ммоль), полученный в примере получения 72-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (39 мг, 92%).
Пример получения 72-4: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(7-циано-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 7-циано-1H-индол-5-карбоновую кислоту (39 мг, 0,21 ммоль), полученную в примере получения 72-3, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (53 мг, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (50 мг, 57%).
Пример 72: синтез 3-{4-[5-(7-циано-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000098
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(7-циано-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (50 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 72-4, использовали для получения указанного в заголовке соединения (30 мг, 65%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,71 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,24 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 2,84 (т, 2H), 2,56 (м, 5H)
Пример получения 73-1: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(7-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, этиловый эфир 3-{4-[5-(7-циано-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (92 мг, 0,23 ммоль), полученный в примере получения 72-4, и изопропилиодид (46 мг, 0,27 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (85 мг, 85%).
Пример 73: синтез 3-{4-[5-(7-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000099
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(7-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (50 мг, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 73-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (33 мг, 71%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,71 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,24 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 5,34 (м, 1H), 2,84 (т, 2H), 2,56 (м, 5H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 74-1: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(7-циано-1-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, этиловый эфир 3-{4-[5-(7-циано-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (54 мг, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 72-4, и метилиодид (31 мг, 0,22 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (65 мг, 85%).
Пример 74: синтез 3-{4-[5-(7-циано-1-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000100
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(7-циано-1-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (50 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 74-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (38 мг, 82%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,70 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,83 (д, 1H), 4,12 (с, 3H), 2,84 (т, 2H), 2,56 (м, 5H)
Пример получения 75-1: синтез этилового эфира 3-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 29-1, гидрохлорид 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (200 мг, 0,47 ммоль), полученный в примере 40 и этилакрилат (0,07 мл, 0,70 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (190 мг, 82%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,08 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,30 (т, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,18 (д, 1H), 4,75-4,69 (м, 1H), 4,17 (кв, 2H), 3,76 (с, 1H), 3,31 (т, 2H), 2,90 (т, 2H), 2,84 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 1,56 (д, 6H), 1,27 (т, 3H)
Пример 75: синтез гидрохлорида 3-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Figure 00000101
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты (190 мг, 0,39 ммоль), полученный в примере получения 75-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (150 мг, 77%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,46 (д, 1H), 4,94-4,89 (м, 1H), 4,54 (ушир. с, 2H), 3,47 (д, 2H), 2,91 (т, 2H), 1,49 (д, 6H)
Пример получения 76-1: синтез этилового эфира 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 29-1, гидрохлорид 6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (90 мг, 0,22 ммоль), полученный в примере 61, и этилакрилат (0,036 мл, 0,33 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (72 мг, 69%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 4,76-4,72 (м, 1H), 4,17 (кв, 2H), 3,72 (с, 2H), 2,91-2,83 (м, 6H), 2,63 (т, 2H), 2,51 (с, 3H), 1,57 (д, 6H), 1,27 (т, 3H)
Пример 76: синтез гидрохлорида 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Figure 00000102
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты (72 мг, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 76-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (50 мг, 69%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,45 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,80 (кв, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,73 (д, 1H), 4,90-4,85 (м, 1H), 4,47 (ушир. с, 2H), 3,42 (ушир. с, 2H), 3,07 (ушир. с, 2H), 2,87 (ушир. с, 2H), 2,51 (ушир. с,5H), 1,50 (д, 6H)
Пример получения 77-1: синтез этилового эфира 3-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 29-1, гидрохлорид 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,23 ммоль), полученный в примере 56, и этилакрилат (0,04 мл, 0,34 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (100 мг, 85%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,08 (дд, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,03 (д, 1H), 4,74-4,70 (м, 1H), 4,17 (кв, 2H), 3,72 (с, 2H), 2,91-2,83 (м, 6H), 2,63 (т, 2H), 2,52 (с, 3H), 1,56 (д, 6H), 1,27 (т, 3H)
Пример 77: синтез гидрохлорид 3-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Figure 00000103
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты (100 мг, 0,20 ммоль), полученный в примере получения 77-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (69 мг, 67%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,02 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 4,94-4,89 (м, 1H), 4,48 (ушир. с, 2H), 3,42 (ушир. с, 2H), 3,09 (ушир. с, 2H), 2,88 (т, 2H), 2,54 (br, s 2H), 2,50 (с, 3H), 1,49 (д, 6H)
Пример получения 78-1: синтез метилового эфира 4-амино-3-иодо-5-метокси-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron, 63(2007), 347~355.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,04 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 4,74 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,91(с, 3H)
Пример получения 78-2: синтез метилового эфира 4-амино-3-метокси-5-проп-1-инил-бензойной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 64-2, метиловый эфир 4-амино-3-иодо-5-метокси-бензойной кислоты (1,0 г, 3,26 ммоль), полученный в примере получения 78-1, и метилацетилен (260 мг, 6,51 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (630 мг, 88%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,65 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 4,73 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 2,10(с, 3H)
Пример получения 78-3: синтез метилового эфира 7-метокси-2-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 4-амино-3-метокси-5-проп-1-инил-бензойной кислоты (480 мг, 2,19 ммоль), полученный в примере получения 78-2, растворяли в пиридине (6 мл) и затем ацетилхлорид (0,31 мл, 4,38 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и затем добавляли по каплям 1,0 M раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (2,6 мл, 2,62 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов с кипячением с обратным холодильником, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 23%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,26 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 2,45(с, 3H)
Пример получения 78-4: синтез 7-метокси-2-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-2, метиловый эфир 7-метокси-2-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (110 мг, 0,50 ммоль), полученный в примере получения 78-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (93 мг, 90%).
Пример получения 78-5: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(7-метокси-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 7-метокси-2-метил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (93 мг, 0,45 ммоль), полученную в примере получения 78-4, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (113 мг, 0,45 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (119 мг, 63%).
Пример 78: синтез 3-{4-[5-(7-метокси-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000104
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(7-метокси-2-метил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (50 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 78-5, использовали для получения указанного в заголовке соединения (34 мг, 72%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 11,54 (с, 1H), 7,92 (м, 2H), 7,24 (м, 3H), 6,29 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 2,84 (т, 2H), 2,55 (м, 5H), 2,35 (с, 3H)
Пример получения 79-1: синтез метилового эфира 4-амино-3-хлор-5-триметилсиланилэтинил-бензойной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 64-2, метиловый эфир 4-амино-3-хлор-5-иодо-бензойной кислоты (2,1 г, 6,74 ммоль), полученный в примере получения 64-1, и триметилсилилацетилен (1,0 мл, 7,41 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,9 г, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,73 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 4,85 (с, 2H), 3,67 (с, 3H), 0,08 (с, 9H)
Пример получения 79-2: синтез метилового эфира 7-хлор-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 64-3, метиловый эфир 4-амино-3-хлор-5-триметилсиланилэтинил-бензойной кислоты (1,3 г, 4,61 ммоль), полученный в примере получения 79-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (800 мг, 83%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 11,92 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,56 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 3,86 (с, 3H),
Пример получения 79-3: синтез 7-хлор-1H-индол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-2, метиловый эфир 7-хлор-1H-индол-5-карбоновой кислоты (800 мг, 3,82 ммоль), полученный в примере получения 79-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (650 мг, 87%).
Пример получения 79-4: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(7-хлор-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 7-хлор-1H-индол-5-карбоновую кислоту (650 мг, 3,32 ммоль), полученную в примере получения 79-3, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (831 мг, 3,32 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (762 мг, 56%).
Пример получения 79-5: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(7-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, этиловый эфир 3-{4-[5-(7-хлор-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (60 мг, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 79-4, и изопропилиодид (29 мг, 0,17 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (56 мг, 85%).
Пример 79: синтез 3-{4-[5-(7-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000105
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(7-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (56 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 79-5, использовали для получения указанного в заголовке соединения (34 мг, 83%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD); δ 8,22 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,17 (м, 2H), 6,66 (д, 1H), 5,69 (м, 1H), 2,92 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 2,59 (с, 3H), 1,54 (д, 6H)
Пример получения 80-1: синтез метилового эфира 1H-индазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 4-амино-3-метил-бензойной кислоты (2,0 г, 12,03 ммоль) растворяли в хлороформе (25 мл) и затем медленно добавляли по каплям уксусный ангидрид (2,12 г, 30,07 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, и добавляли ацетат калия (250 мг, 3,61 ммоль) и изоамилнитрит (2,23 мл, 24,06 ммоль). Смесь перемешивали с кипячением с обратным холодильником в течение 18 часов при 70°С и добавляли избыток дихлорметана. Смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения ацетил индазола (1,2 г, 5,50 ммоль).
Полученный ацетил индазол (1,2 г, 5,50 ммоль) растворяли в смешанном растворе тетрагидрофурана и метанола (1/1, 20 мл) и затем добавляли по каплям 6 н водного раствора гидроксида натрия (1,8 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и подкисляли 6 н водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 47%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,72 (ушир. с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,14 (дд, J = 1,2 Гц, 1H), 7,60 (д, 1H), 3,97 (с, 3H)
Пример получения 80-2: синтез метилового эфира 1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты и метилового эфира 2-изопропил-2H-индазол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,68 ммоль), полученный в примере получения 80-1, и изопропилиодид (1,7 мл, 17,03 ммоль) использовали для получения метилового эфира 1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (680 мг, 55%), который в первую очередь пропускали через хроматографическую колонку и метилового эфира 2-изопропил-2H-индазол-5-карбоновой кислоты (320 мг, 26%), который вторично пропускали через хроматографическую колонку.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,51 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,02 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,45 (д, 1H), 4,90-4,84 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 1,61 (д, 6H)
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,50 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 4,85-4,79 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 1,68 (д, 6H)
Пример получения 80-3: синтез 1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-2, метиловый эфир 1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (680 мг, 3,12 ммоль), полученный в примере получения 80-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (610 мг, 96%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,62 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,11 (дд, J = 1,2, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (д, 1H), 4,93-4,86 (м, 1H), 1,63 (д, 6H)
Пример получения 80-4: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновую кислоту (100 мг, 0,49 ммоль), полученную в примере получения 80-3, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (123 мг, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (180 мг, 88%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,66 (с, 1H), 8,20 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,19 (ушир. с, 2H), 4,94-4,88 (м, 1H), 4,15 (кв, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,66 (т, 2H), 1,64 (д, 6H), 1,25 (т, 3H)
Пример 80: синтез 3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000106
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (180 мг, 0,43 ммоль), полученный в примере получения 80-4, использовали для получения указанного в заголовке соединения (145 мг, 86%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,21 (д, 2H), 4,93-4,88 (м, 1H), 3,02 (т, 2H), 2,74 (т, 2H), 2,68 (с, 3H), 1,64 (д, 6H)
Пример получения 81-1: синтез трет-бутилового эфира 5-(N-гидроксикарбимидоил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2010042998 A1.
Пример получения 81-2: синтез трет-бутилового эфира 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,3-дигидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (100 мг, 0,49 ммоль), полученную в примере получения 1-2, и трет-бутиловый эфир 5-(N-гидроксикарбимидоил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты (135 мг, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 81-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (163 мг, 75%).
Пример получения 81-3: синтез гидрохлорида 5-[3-(2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1-изопропил-1H-индола
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир 5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,3-дигидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты (163 мг, 0,37 ммоль), полученный в примере получения 81-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (113 мг, 89%).
Пример получения 81-4: синтез этилового эфира {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, гидрохлорид 5-[3-(2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1-изопропил-1H-индола (113 мг, 0,33 ммоль), полученный в примере получения 81-3, и этилбромацетат (0,07 мл, 0,66 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (112 мг, 79%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,05 (м, 3H), 7,48 (д, 1H), 7,33 (м, 2H), 6,66 (д, 1H), 4,73 (м, 1H), 4,23 (м, 6H), 3,64 (с, 2H), 1,56 (д, 6H), 1,32 (т, 3H)
Пример 81: синтез {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000107
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир {5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил}-уксусной кислоты (50 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 81-4, использовали для получения указанного в заголовке соединения (42 мг, 86%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,45 (с, 1H), 7,95 (м, 3H), 7,77 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 4,87 (м, 1H), 4,19 (м, 4H), 3,52 (с, 2H), 1,50 (д, 6H)
Пример получения 82-1: синтез 2-изопропил-2H-индазол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-2, метиловый эфир 2-изопропил-2H-индазол-5-карбоновой кислоты (320 мг, 1,47 ммоль), полученный в примере получения 80-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (310 мг, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,61 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,96 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,76 (д, 1H), 4,89-4,82 (м, 1H), 1,70 (д, 6H)
Пример получения 82-2: синтез этилового эфира 3-{4-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 2-изопропил-2H-индазол-5-карбоновую кислоту (100 мг, 0,49 ммоль), полученную в примере получения 82-1, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (123 мг, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 1-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (60 мг, 29%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,64 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,07 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,19 (ушир. с, 2H), 4,88-4,82 (м, 1H), 4,15 (кв,2H), 2,99 (т, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,66 (т, 2H), 1,70 (д, 6H), 1,25 (т, 3H)
Пример 82: синтез 3-{4-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000108
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{4-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (60 мг, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 82-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (37 мг, 68%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,64 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,08 (дд, J = 1,2 Гц, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,21 (д, 2H), 4,89-4,82 (м, 1H), 3,02 (т, 2H), 2,74 (т, 2H), 2,68 (с, 3H), 1,71 (д, 6H)
Пример получения 83-1: синтез этилового эфира {5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, гидрохлорид 5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере 96, и этилбромацетат (0,04 мл, 0,38 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (107 мг, 95%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,65 (с, 1H), 8,19 (дд, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 4,95-4,90 (м, 1H), 4,24 (кв, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,45 (с, 2H), 3,36 (т, 2H), 2,96 (т, 2H), 1,64 (д, 6H), 1,31 (т, 3H)
Пример 83: синтез {5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000109
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир {5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (97 мг, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 83-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (30 мг, 33%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,71 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,15 (д, 2H), 7,99 (т, 2H), 7,46-7,38 (м, 2H), 5,13-5,08 (м, 1H), 4,14 (ушир. с, 2H), 3,72 (ушир. с, 2H), 3,30 (ушир. с, 4H), 1,53 (д, 6H)
Пример получения 84-1: синтез этилового эфира 3-{5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 29-1, гидрохлорид 5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере 96, и этилакрилат (0,04 мл, 0,38 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (100 мг, 86%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,65 (с, 1H), 8,20 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,30 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 4,94-4,88 (м, 1H), 4,17 (кв, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,31 (т, 2H), 2,90 (т, 2H), 2,83 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 1,64 (д, 6H), 1,27 (т, 3H)
Пример 84: синтез 3-{5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Figure 00000110
В соответствии со способом, описанным в примере 1, этиловый эфир 3-{5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты (111 мг, 0,24 ммоль), полученный в примере получения 84-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (62 мг, 59%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,71 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,14 (дд, 2H), 7,97 (д, 2H), 7,42 (т, 1H), 7,36 (д, 1H), 5,14-5,08 (м, 1H), 3,93 (ушир. с, 2H), 3,32 (ушир. с, 2H), 3,22 (ушир. с, 2H), 2,94 (ушир. с, 2H), 2,61 (т, 2H), 1,52 (д, 6H)
Пример получения 85-1: синтез трет-бутилового эфира {6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, 6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин, гидрохлорид (104 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере 89, и трет-бутилбромацетат (0,06 мл, 0,38 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (110 мг, 89%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,66 (с, 1H), 8,20 (дд, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 4,93-4,89 (м, 1H), 3,86 (с, 2H), 3,34 (с, 2H), 2,95 (т, 2H), 2,90 (т, 2H), 2,52 (с, 3H), 1,64 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 85: синтез трифторацетата {6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000111
В соответствии со способом, описанным в примере 5, трет-бутиловый эфир {6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (110 мг, 0,23 ммоль), полученный в примере получения 85-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (76 мг, 62%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,66 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 5,09-5,05 (м, 1H), 4,12 (ушир. с, 2H), 3,74 (ушир. с, 2H), 3,21 (ушир. с, 2H), 2,92 (ушир. с, 2H), 2,44 (с, 3H), 1,48 (д, 6H)
Пример получения 86-1: синтез трет-бутилового эфира 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 29-1, гидрохлорид 6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (104 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере Пример 89, и трет-бутил акрилат (0,06 мл, 0,38 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (79 мг, 62%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,65 (с, 1H), 8,19 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 4,93-4,89 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 2,87-2,82 (м, 6H), 2,55 (т, 2H), 2,52 (с, 3H), 1,64 (д,6H), 1,46 (с, 9H)
Пример 86: синтез трифторацетата 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Figure 00000112
В соответствии со способом, описанным в примере 5, трет-бутиловый эфир 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты (79 мг, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 86-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (85 мг, 96%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,66 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 5,09-5,05 (м, 1H), 4,48 (ушир. с, 2H), 3,42 (ушир. с, 2H), 3,34 (br, d, 2H), 3,05 (ушир. с, 2H), 2,83 (т, 2H), 2,46 (с, 3H), 1,48 (д, 6H)
Пример получения 87-1: синтез трет-бутилового эфира {5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, гидрохлорид 5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере 90, и трет-бутилбромацетат (0,06 мл, 0,38 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (100 мг, 84%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,64 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,07 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,29 (т, 1H), 7,18 (д, 1H), 4,87-4,82 (м, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,35 (т, 4H) 2,96 (т, 2H), 1,71 (д, 6H), 1,50 (с, 9H)
Пример 87: синтез трифторацетата {5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000113
В соответствии со способом, описанным в примере 5, трет-бутиловый эфир {5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (100 мг, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 87-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (88 мг, 78%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (д, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,97 (дд, J = 1,2 Гц, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,51-7,44 (м, 2H), 4,96-4,90 (м, 1H), 4,40 (ушир. с, 2H), 4,03 (ушир. с, 2H), 3,41 (ушир. с, 4H), 1,60 (д, 6H)
Пример получения 88-1: синтез трет-бутилового эфира 3-{5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 29-1, гидрохлорид 5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,24 ммоль), полученный в примере 90, и трет-бутилакрилат (0,05 мл, 0,37 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (85 мг, 71%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,63 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,07 (дд, J = 1,2, 1,6 Гц, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,30 (т, 1H), 7,18 (д, 1H), 4,87-4,82 (м, 1H), 3,75 (с, 2H), 3,31 (т, 2H), 2,88-2,80 (м, 4H), 2,55 (т, 2H), 1,71 (д, 6H), 1,46 (с, 9H)
Пример 88: синтез трифторацетата 3-{5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Figure 00000114
В соответствии со способом, описанным в примере 5, трет-бутиловый эфир 3-{5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты (85 мг, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 88-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (60 мг, 63%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,46 (д, 1H), 4,95-4,90 (м, 1H), 4,54 (ушир. с, 2H), 3,57 (ушир. с, 2H), 3,45 (ушир. с, 4H), 2,86 (т, 2H), 1,60 (д, 6H)
Пример получения 89-1: синтез трет-бутилового эфира 6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновую кислоту (235 мг, 1,15 ммоль), полученную в примере получения 80-3, и трет-бутиловый эфир 6-(N-гидроксикарбимидоил)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (352 мг, 1,15 ммоль), полученный в примере получения 56-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (521 мг, 96%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,66 (с, 1H), 8,20 (дд, J = 1,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 4,93-4,88 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,72 (т, 2H), 2,85 (т, 2H), 2,55 (с, 3H), 1,64 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 89: синтез гидрохлорида 6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
Figure 00000115
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир 6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (521 мг, 1,10 ммоль), полученный в примере получения 89-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (450 мг, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,70 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,13 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 5,13-5,07 (м, 1H), 4,37 (ушир. с, 2H), 3,48 (ушир. с, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,52 (д, 6H)
Пример получения 90-1: синтез трет-бутилового эфира 5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 2-изопропил-2H-индазол-5-карбоновую кислоту (319 мг, 1,56 ммоль), полученную в примере получения 82-1, и трет-бутиловый эфир 5-(N-гидроксикарбимидоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (453 мг, 1,56 ммоль), полученный в примере получения 27-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (620 мг, 87%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,64 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,07 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,28 (д, 1H), 4,88-4,82 (м, 1H), 4,67 (с, 2H), 3,68 (т, 2H), 3,28 (т, 2H), 1,71 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 90: синтез гидрохлорида 5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
Figure 00000116
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир 5-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (620 мг, 1,35 ммоль), полученный в примере получения 90-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (590 мг, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (с, 1H), 8,72 (с, 1H). 8,04 (дд, J = 2,4 Гц, 1H), 7,96 (дд, J = 1,6, 2,0 Гц, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,54-7,48 (м, 2H), 4,96-4,90 (м, 1H), 4,40 (ушир. с, 2H), 3,45 (ушир. с, 2H), 3,36 (ушир. с, 2H), 1,60 (д, 6H)
Пример получения 91-1: синтез трет-бутилового эфира 6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 2-изопропил-2H-индазол-5-карбоновую кислоту (319 мг, 1,56 ммоль), полученную в примере получения 82-1, и трет-бутиловый эфир 6-(N-гидроксикарбимидоил)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (475 мг, 1,56 ммоль), полученный в примере получения 56-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (672 мг, 91%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,64 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,07 (дд, J = 1,6, 1,2 Гц, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 4,88-4,82 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,72 (т, 2H), 2,85 (т, 2H), 2,55 (с, 3H), 1,71 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 91: синтез гидрохлорида 6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
Figure 00000117
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир 6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (672 мг, 1,46 ммоль), полученный в примере получения 91-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (630 мг, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (с, 1H), 8,71 (с, 1H). 7,95 (дд, J = 1,2, 1,6 Гц, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 4,96-4,89 (м, 1H), 4,35 (ушир. с, 2H), 3,46 (ушир. с, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,60 (д, 6H)
Пример получения 92-1: синтез метилового эфира 3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 3-1, метиловый эфир 1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (500 мг, 2,29 ммоль), полученный в примере получения 80-2, использовали для получения указанного в заголовке соединения (420 мг, 72%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,43 (с, 1H), 8,07 (дд, 1H), 7,41 (д, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 1,58 (д, 6H)
Пример получения 92-2: синтез 3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-2, метиловый эфир 3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (420 мг, 1,66 ммоль), полученный в примере получения 92-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (390 мг, 98%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,55 (с, 1H), 8,13 (дд, J = 1,2, 1,6 Гц, 1H), 7,46 (д, 1H), 4,86-4,80 (м, 1H), 1,60 (д, 6H)
Пример получения 92-3: синтез трет-бутилового эфира 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновую кислоту (390 мг, 1,63 ммоль), полученную в примере получения 92-2, и трет-бутиловый эфир 6-(N-гидроксикарбимидоил)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,63 ммоль), полученный в примере получения 56-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (450 мг, 62%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,60 (с, 1H), 8,23 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 4,88-4,82 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 3,72 (т, 2H), 2,85 (т, 2H), 2,55 (с, 3H), 1,62 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 92: синтез гидрохлорида 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
Figure 00000118
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (450 мг, 1,01 ммоль), полученный в примере получения 92-3, использовали для получения указанного в заголовке соединения (380 мг, 97%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,48 (с, 1H), 8,23 (дд, J = 1,6 Гц, 1H). 8,08 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 5,17-5,10 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,47 (ушир. с, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,51 (д, 6H)
Пример получения 93-1: синтез трет-бутилового эфира {6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, гидрохлорид 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,23 ммоль), полученный в примере 92, и трет-бутилбромацетат (0,05 мл, 0,34 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (100 мг, 81%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,60 (с, 1H), 8,23 (д, H), 7,75 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,86-4,82 (м, 1H), 3,86 (с, 2H), 3,34 (с, 2H), 2,97-2,91 (м, 4H), 2,53 (с, 3H), 1,62 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 93: синтез трифторацетата {6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000119
В соответствии со способом, описанным в примере 5, трет-бутиловый эфир {6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (100 мг, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 93-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (73 мг, 69%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,48 (с, 1H), 8,23 (дд, J = 1,2, 1,6 Гц, 1H). 8,07 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 5,16-5,10 (м, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,72 (ушир. с, 2H), 3,21 (ушир. с, 2H), 2,94 (ушир. с, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,51 (д, 6H)
Пример получения 94-1: синтез трет-бутилового эфира 3-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 29-1, гидрохлорид 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,23 ммоль), полученный в примере 92, и трет-бутил акрилат (0,05 мл, 0,34 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (45 мг, 38%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,50 (с, 1H), 8,23 (дд, J = 1,2 Гц, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 4,88-4,81 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 2,88-2,84 (м, 6H), 2,55 (т, 2H), 2,52 (с, 3H), 1,62 (д, 6H), 1,46 (с, 9H)
Пример 94: синтез трифторацетата 3-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Figure 00000120
В соответствии со способом, описанным в примере 5, трет-бутиловый эфир 3-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты (45 мг, 0,08 ммоль), полученный в примере получения 94-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (40 мг, 80%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (с, 1H), 8,23 (дд, J = 1,6, 1,2 Гц, 1H). 8,08 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 5,17-5,10 (м, 1H), 4,50 (с, 2H), 3,59 (ушир. с, 2H), 3,42 (ушир. с, 2H), 3,08 (ушир. с, 2H), 2,86 (т, 3H), 2,51 (с, 3H), 1,51 (д, 6H)
Пример получения 95-1: синтез 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2009016460 A2.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,56 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,03(с, 1H)
Пример получения 95-2: синтез 5-бром-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина и 5-бром-2-изопропил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридина
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (1,8 г, 9,09 ммоль), полученный в примере получения 95-1, и изопропилиодид (1,4 мл, 13,64 ммоль) использовали для получения 5-бром-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (1,7 г, 78%), который в первую очередь пропускали через хроматографическую колонку и 5-бром-2-изопропил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин (350 мг, 16%), который вторично пропускали через хроматографическую колонку.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,96 (с, 1H), 5,26 (м, 1H), 1,58 (д, 6H) (5-бром-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин)
Пример получения 95-3: синтез 1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбонитрила
5-Бром-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (1,7 г, 7,08 ммоль), полученный в примере получения 95-2 растворяли в N-метилпирролидоне, и затем добавляли по каплям цианид цинка (ZnCN2, 1,9 г, 14,16 ммоль) и тетракистрифенилфосфин палладия ([Pd(Ph3P)4], 1,0 г, 0,71 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 100°С, добавили воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (750 мг, 58%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,72 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,14 (с, 1H), 5,33 (м, 1H), 1,61 (д, 6H)
Пример получения 95-4: синтез 1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты
1-Изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбонитрил (750 мг, 4,02 ммоль), полученный в примере получения 95-3, растворяли в этаноле (100 мл), и затем добавляли по каплям 6н водный раствор гидроксида натрия (6,7 мл, 40,20 ммоль). Смесь перемешивали с кипячением с обратным холодильником в течение 18 часов и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 97%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 9,06 (д, 1H), 8,80 (д, 1H), 8,33 (с, 1H), 5,26 (м, 1H), 1,53 (д, 6H)
Пример получения 95-5: синтез трет-бутилового эфира 6-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (335 мг, 1,63 ммоль), полученную в примере получения 95-4 и трет-бутиловый эфир 6-(N-гидроксикарбимидоил)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,63 ммоль), полученный в примере получения 56-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (503 мг, 65%).
Пример получения 95-6: синтез гидрохлорида 6-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир 6-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (503 мг, 1,06 ммоль), полученный в примере получения 95-5, использовали для получения указанного в заголовке соединения (374 мг, 81%).
Пример получения 95-7: синтез трет-бутилового эфира {6-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, гидрохлорид 6-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,24 ммоль), полученный в примере получения 95-6, и трет-бутилбромацетат (0,05 мл, 0,35 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (85 мг, 72%).
Пример 95: синтез {6-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000121
В соответствии со способом, описанным в примере 5, трет-бутиловый эфир {6-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (85 мг, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 95-7, использовали для получения указанного в заголовке соединения (68 мг, 92%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 9,21 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,19 (с, 2H), 2,90 (с, 2H), 2,42 (с, 3H), 1,50 (д, 6H)
Пример получения 96-1: синтез трет-бутилового эфира 5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, 1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновую кислоту (253 мг, 1,24 ммоль), полученную в примере получения 80-3, и трет-бутиловый эфир 5-(N-гидроксикарбимидоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (362 мг, 1,24 ммоль), полученный в примере получения 27-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (490 мг, 86%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,66 (с, 1H), 8,20 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,28 (д, 1H), 4,95-4,88 (м, 1H), 4,67 (с, 1H), 3,69 (т, 2H), 3,28 (т, 2H), 1,64 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 96: синтез гидрохлорида 5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
Figure 00000122
В соответствии со способом, описанным в примере 27, трет-бутиловый эфир 5-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (490 мг, 1,07 ммоль), полученный в примере получения 96-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (340 мг, 81%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,15 (дд, J = 1,6, 1,2 Гц, 1H). 8,05 (дд, J = 2,4 Гц, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,50 (с, 1H), 5,15-5,08 (м, 1H), 4,99 (ушир. с, 2H), 4,39 (ушир. с, 2H), 3,41 (ушир. с, 2H), 1,53 (д, 6H)
Пример получения 97-1: синтез трет-бутилового эфира {6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, 6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин, гидрохлорид (104 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере 91, и трет-бутилбромацетат (0,06 мл, 0,38 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (100 мг, 81%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,64 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,07 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 4,88 (м, 1H), 3,86 (с, 2H), 3,34 (с, 2H), 2,96-2,90 (м, 4H), 2,52 (с, 2H), 1,70 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 97: синтез трифторацетата {6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000123
В соответствии со способом, описанным в примере 5, трет-бутиловый эфир {6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (100 мг, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 97-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (60 мг, 54%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 7,95 (дд, J = 1,6 Гц, 1H). 7,85 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 4,95-4,91 (м, 1H), 4,25 (ушир. с, 2H), 3,87 (ушир. с, 2H), 3,32 (ушир. с, 2H), 2,99 (ушир. с, 2H), 1,60 (д, 6H)
Пример получения 98-1: синтез трет-бутилового эфира 3-{6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере получения 29-1, гидрохлорид 6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (104 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере 91, и трет-бутилакрилат (0,05 мл, 0,38 ммоль), использовали для получения указанного в заголовке соединения (60 мг, 48%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,64 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,07 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 4,88-4,82 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 2,73-2,83 (м, 6H), 2,55 (т, 2H), 2,52 (с, 3H), 1,71 (д, 6H), 1,46 (с, 9H)
Пример 98: синтез трифторацетата 3-{6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Figure 00000124
В соответствии со способом, описанным в примере 5, трет-бутиловый эфир 3-{6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановая кислота (60 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 98-1, использовали для получения указанного в заголовке соединения (55 мг, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 7,95 (дд, J = 1,6, 1,2 Гц, 1H). 7,85 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 4,94-4,89 (м, 1H), 4,53 (ушир. с, 2H), 3,62 (ушир. с, 2H), 3,47 (т, 2H), 3,09 (ушир. с, 2H), 2,87 (т, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,59 (д, 6H)
Пример получения 99-1: синтез трет-бутилового эфира 5-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
1-Изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота (335 мг, 1,63 ммоль), полученная в примере получения 95-4, и трет-бутиловый эфир 5-(N-гидроксикарбамимидоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,63 ммоль), полученный в примере получения 27-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, с получением указанного в заголовке соединения (562 мг, 75%).
Пример получения 99-2: синтез 5-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
трет-Бутиловый эфир 5-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (562 мг, 1,22 ммоль), полученный в примере получения 99-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в Пример 27, с получением указанного в заголовке соединения (343 мг, 78%).
Пример получения 99-3: Синтез трет-бутилового эфира {5-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Гидрохлорид 6-[5-(1-Изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,24 ммоль), полученный в примере 95-6, и трет-бутилбромацетат (0,05 мл, 0,35 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, с получением указанного в заголовке соединения (92 мг, 81%).
Пример 99: Синтез {5-[5-(1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000125
трет-Бутиловый эфир {5-[5-(1-Изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (92 мг, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 99-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 92%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); δ 9,30 (д, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,95 (м, 1H), 7,38 (м, 2H), 5,30 (м, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,45 (с, 2H), 3,20 (м, 2H), 2,99 (м, 2H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 100-1: Синтез 4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-метанола
1-Изопропил-1H-индазол-5-карбоновую кислоту (1,13 г, 5,55 ммоль), полученную в примере получения 80-3, и N-гидрокси-4-гидроксиметил-2-метил-бензамидин (1,0 г, 5,55 ммоль), полученный в примере получения 14-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4 с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г, 65%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,66 (с, 1H), 8,18 (дд, J = 8,8, 9,2 Гц, 2H), 8,12 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,34-7,36 (м, 2H), 4,89-4,92 (м, 1H), 4,77 (ушир. с, 2H), 2,72 (с, 3H), 1,64 (д, J = 6,8 Гц, 6H)
Пример получения 100-2: синтез 4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегида
4-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-метанол (1,25 г, 3,59 ммоль), полученный в примере получения 100-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-3, с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 89%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,09 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,32 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,19-8,22 (м, 2H), 7,87 (ушир. с, 2H), 7,60 (д, J = 12,0 Гц, 1H), 4,90-4,94 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 1,65 (д, J = 4,0 Гц, 6H)
Пример получения 100-3: синтез трет-бутилового эфира ({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты
4-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (100 мг, 0,29 ммоль), полученный в примере получения 100-2 и трет-бутиловый эфир саркозин гидрохлорид (79 мг, 0,43 ммоль), взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 87%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,85 (с, 1H), 8,23 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,06 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 4,86-4,94 (м, 1H), 3,72 (с, 2H), 3,24 (с, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 1,55 (д, J = 8,0 Гц, 6H), 1,49 (с, 9H)
Пример 100: синтез трифторацетата ({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты
Figure 00000126
трет-Бутиловый эфир ({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты (120 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 100-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 72%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,71 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,10-8,16 (м, 2H), 7,99 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 5,10-5,13 (м, 1H), 4,21 (с, 2H), 3,87 (с, 2H), 2,66 (с, 6H), 1,53 (д, 6H)
Пример получения 101-1: синтез трет-бутилового эфира 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновую кислоту (172 мг, 0,84 ммоль), полученную в примере получения 92-2, и трет-бутиловый эфир 5-(N-гидроксикарбамимидоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (246 мг, 0,84 ммоль), полученный в примере получения 27-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4 с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 56%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,58 (с, 1H), 8,22 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J = 4,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J = 4,0 Гц, 1H), 7,35 (дд, J = 4,0, 8,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J = 4,0 Гц, 1H), 4,80-4,90 (м, 1H), 4,67 (с, 2H), 3,69 (дд, J = 4,0, 8,0 Гц, 2H), 3,28 (дд, J = 2,0, 4,0 Гц, 2H), 1,62 (д, J = 8,0 Гц, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 101: синтез гидрохлорида 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
Figure 00000127
трет-Бутиловый эфир 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (220 мг, 0,45 ммоль), полученный в примере получения 101-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 27, с получением указанного в заголовке соединения (193 мг, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (с, 1H), 8,23-8,25 (м, 1H), 8,07-8,09 (м, 2H), 7,51-7,53 (м, 2H), 5,12-5,15 (м, 1H), 4,41 (с, 2H), 3,46 (ушир. с, 2H), 3,37 (ушир. с, 2H), 1,51 (д, 6H)
Пример получения 102-1: синтез трет-бутилового эфира {5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Гидрохлорид 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (93 мг, 0,24 ммоль), полученный в примере 101, и трет-бутилбромацетат (0,05 мл, 0,31 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 78%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,55 (с, 1H), 8,19 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,50 (дд, J = 8,0, 20,0 Гц, 1H), 7,28-7,30 (м, 1H), 7,17-7,23 (м, 1H), 4,79-4,89 (м, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,18-3,33 (м, 4H), 2,94 (т, J = 8,0 Гц, 2H), 1,56 (д, J = 8,0 Гц, 6H), 1,49 (с, 9H)
Пример 102: синтез трифторацетата {5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000128
трет-Бутиловый эфир {5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (95 мг, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 102-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 89%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (с, 1H), 8,25 (дд, 1H), 8,04-8,09 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 2H), 5,10-5,16 (м, 1H), 4,33 (ушир. с, 2H), 3,95 (ушир. с, 2H), 3,37 (ушир. с, 4H), 1,51 (д, 6H)
Пример получения 103-1: синтез трет-бутилового эфира 3-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Гидрохлорид 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (93 мг, 0,24 ммоль), полученный в примере 101, и трет-бутилакрилат (0,05 мл, 0,35 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 29-1, с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 60%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,78 (с, 1H), 8,21 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,45-7,53 (м, 1H), 7,28-7,35 (м, 1H), 7,19 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 4,81-4,89 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,31 (т, J = 8,0 Гц, 2H), 2,59-2,89 (м, 4H), 2,53-2,57 (м, 2H), 1,55 (д, J = 8,0 Гц, 6H), 1,49 (с, 9H)
Пример 103: синтез трифторацетата 3-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Figure 00000129
трет-Бутиловый эфир 3-{5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты (75 мг, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 103-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 73%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (с, 1H), 8,23 (дд, J = 1,6, 8,0 Гц, 1H), 8,07-8,11 (м, 2H), 7,51-7,55 (м, 1H), 7,46 (д, 1H), 5,10-5,16 (м, 1H), 4,51 (ушир. с, 2H), 3,37-3,56 (м, 6H), 2,85 (т, 4H), 1,67 (д, 6H)
Пример получения 104-1: синтез метилового эфира 1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,2 г, 6,81 ммоль) и изопропилиодид (1,02 мл, 10,22 ммоль) взаимодействовали с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 85%).
Пример получения 104-2: синтез 1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,2 г, 5,79 ммоль), полученный в примере получения 104-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-2, с получением указанного в заголовке соединения (922 мг, 78%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,08 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,61 (д, 1H), 5,28 (м, 1H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 104-3: синтез трет-бутилового эфира 5-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
1-Изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (460 мг, 2,26 ммоль), полученную в примере получения 104-2, и трет-бутиловый эфир 5-(N-гидроксикарбамимидоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (490 мг, 2,26 ммоль), полученный в примере получения 27-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 62%).
Пример получения 104-4: синтез гидрохлорида 5-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
трет-Бутиловый эфир 5-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (650 мг, 2,80 ммоль), полученный в примере получения 104-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 27, с получением указанного в заголовке соединения (463 мг, 92%).
Пример получения 104-5: синтез трет-бутилового эфира {5-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Гидрохлорид 5-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 104-4, и трет-бутилбромацетат (0,04 мл, 0,38 ммоль), взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, с получением указанного в заголовке соединения (89 мг, 75%).
Пример 104: синтез {5-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000130
трет-Бутиловый эфир {5-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (89 мг, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 104-5, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 75%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 9,04 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,92 (м, 2H), 7,37 (м, 2H), 6,74 (д, 1H), 5,18 (м, 1H), 3,89 (с, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,18 (м, 2H), 2,94 (м, 2H), 1,52 (д, 6H)
Пример 105: синтез амида 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-сульфоновой кислоты
Figure 00000131
Гидрохлорид 6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (80 мг, 0,18 ммоль), полученный в примере 92, растворяли в 1,4-диоксане (10 мл), и диизопропилэтиламин (0,09 мл, 0,54 ммоль) и сульфамид (21 мг, 0,22 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при 110°С в течение 18 часов и затем перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 35%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 8,48 (с, 1H), 8,22 (д, J = 1H), 8,07 (д, 1H), 7,75 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, 1H), 5,11-5,15 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 3,34 (с, 3H), 2,92 (ушир. с, 2H), 2,48 (ушир. с, 2H), 1,51 (д, 6H)
Пример получения 106-1: синтез трет-бутилового эфира 6-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
1-Изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновая кислота (460 мг, 2,26 ммоль), полученная в примере получения 104-2, и трет-бутиловый эфир 6-(N-гидроксикарбамимидоил)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (490 мг, 2,26 ммоль), полученный в примере получения 56-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, с получением указанного в заголовке соединения (696 мг, 65%).
Пример получения 106-2: синтез гидрохлорида 6-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
трет-Бутиловый эфир 6-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (696 мг, 1,47 ммоль), полученный в примере получения 106-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 27, с получением указанного в заголовке соединения (467 мг, 85%).
Пример получения 106-3: синтез этилового эфира {6-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Гидрохлорид 6-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 106-2, и трет-бутилбромацетат (0,04 мл, 0,38 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, с получением указанного в заголовке соединения (94 мг, 82%).
Пример 106: синтез {6-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохиноин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000132
Этиловый эфир {6-[5-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (94 мг, 0,20 ммоль), полученный в примере получения 106-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 84%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 9,03 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 5,17 (м, 1H), 3,96 (с, 2H), 3,44 (с, 2H), 3,06 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 1,51 (д, 6H)
Пример 107: синтез 1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000133
4-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (100 мг, 0,29 ммоль), полученный в примере получения 100-2, и азетидин-3-карбоновая кислота (32 мг, 0,32 ммоль), взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере 3, с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 35%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,62 (с, 1H), 8,11-8,17 (м, 3H), 7,55 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,39-7,41 (м, 2H), 4,87-4,90 (м, 1H), 4,11 (ушир. с, 4H), 3,93 (ушир. с, 2H), 3,49 (ушир. с, 1H), 2,69 (с, 3H), 1,62 (д, J = 6,8 Гц, 6H)
Пример 108: синтез амида 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-сульфоновой кислоты
Figure 00000134
Гидрохлорид 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (120 мг, 0,28 ммоль), полученный в примере 101, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 105, с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 34%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,28 (д, 1H), 4,84-4,87 (м, 1H), 4,52 (с, 2H), 4,45 (ушир. с, 2H), 3,58 (дд, 2H), 3,46 (дд, 2H), 1,62 (д, 6H)
Пример получения 109-1: синтез трет-бутилового эфира 6-(N-гидроксикарбамимидоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2010/146105 A1.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,43 (д, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,13 (д, 1H), 6,96 (ушир. с, 1H), 4,83 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 3,65 (т, 2H), 2,85 (т, 2H), 1,49 (с, 9H)
Пример получения 109-2: синтез трет-бутилового эфира 6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
1-Изопропил-1H-индазол-5-карбоновая кислота (318 мг, 1,56 ммоль), полученная в примере получения 80-3, и трет-бутиловый эфир 6-(N-гидроксикарбамимидоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (453 мг, 1,56 ммоль), полученный в примере получения 109-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4 с получением указанного в заголовке соединения (640 мг, 90%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,67 (с, 1H), 8,20 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,05 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 4,95-4,88 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 3,70 (ушир. с, 2H), 2,95 (ушир. с, 2H), 1,64 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример получения 109-3: синтез гидрохлорида 6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
трет-Бутиловый эфир 6-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (640 мг, 1,39 ммоль), полученный в примере получения 109-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 27, с получением указанного в заголовке соединения (480 мг, 87%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 9,52 (ушир. с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,14 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,99 (с, 2H), 7,97 (с, 1H), 7,46 (д, 1H), 5,14-5,18 (м, 1H), 4,37 (ушир. с, 2H), 3,44 (ушир. с, 2H), 3,16 (т, 2H), 1,52 (д, 6H)
Пример получения 109-4: синтез трет-бутилового эфира {6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Гидрохлорид 6-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 109-3, и трет-бутилбромацетат (0,06 мл, 0,38 ммоль), взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 56%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,67 (с, 1H), 8,20 (дд, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,95 (д, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 4,94-4,88 (м, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,36 (с, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,94 (т, 2H), 1,64 (д, 2H), 1,50 (с, 9H)
Пример 109: синтез трифторацетата {6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000135
трет-Бутиловый эфир {6-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (67 мг, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 109-4, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 8%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,71 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,14 (д, 1H). 7,98 (д, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 5,13-5,09 (м, 1H), 4,12 (ушир. с, 2H), 3,71 (ушир. с, 2H), 3,17 (ушир. с, 2H), 3,08 (ушир. с, 2H), 1,52 (д, 6H)
Пример получения 110-1: синтез (4-бром-индан-1-ил)-метил-амина
4-Бром-индан-1-он (320 мг, 1,52 ммоль) и гидрохлорид метиламина (123 мг, 1,82 ммоль), взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 3, с получением указанного в заголовке соединения (258 мг, 75%).
Пример получения 110-2: синтез трет-бутилового эфира (4-бром-индан-1-ил)-метил-карбаминовой кислоты
(4-Бром-индан-1-ил)-метил-амин (258 мг, 1,14 ммоль), полученный в примере получения 110-1 растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), и Boc2O (298 мг, 1,37 ммоль) и триэтиламин (0,31 мл, 2,28 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем добавляли воду. Раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (279 мг, 75%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,38 (м, 1H), 7,08 (м, 2H), 5,80 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,58 (м, 3H), 2,38 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,54(с, 9H)
Пример получения 110-3: синтез трет-бутилового эфира (4-циано-индан-1-ил)-метил-карбаминовой кислоты
трет-Бутиловый эфир (4-бром-индан-1-ил)-метил-карбаминовой кислоты (279 мг, 0,86 ммоль), полученный в примере получения 110-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 95-3, с получением указанного в заголовке соединения (187 мг, 80%).
Пример получения 110-4: синтез трет-бутилового эфира [4-(N-гидроксикарбамимидоил)-индан-1-ил]-метил-карбаминовой кислоты
трет-Бутиловый эфир (4-циано-индан-1-ил)-метил-карбаминовой кислоты (187 мг, 0,69 ммоль), полученный в примере получения 110-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 9-2, с получением указанного в заголовке соединения (164 мг, 78%).
Пример получения 110-5: синтез трет-бутилового эфира {4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-метил-карбаминовой кислоты
1-Изопропил-1H-индазол-5-карбоновая кислота (110 мг, 0,54 ммоль), полученная в примере получения 80-3, и трет-бутиловый эфир [4-(N-гидроксикарбамимидоил)-индан-1-ил]-метил-карбаминовой кислоты (164 мг, 0,54 ммоль), полученный в примере получения 110-4, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, с получением указанного в заголовке соединения (166 мг, 65%).
Пример получения 110-6: синтез гидрохлорида {4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-метил-амина
трет-Бутиловый эфир {4-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-метил-карбаминовой кислоты (166 мг, 0,35 ммоль), полученный в примере получения 110-5, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 27, с получением указанного в заголовке соединения (123 мг, 87%).
Пример получения 110-7: синтез этилового эфира ({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-метил-амино)-уксусной кислоты
Гидрохлорид {4-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-метил-амина (123 мг, 0,30 ммоль), полученный в примере получения 110-6, и этилбромацетат (0,07 мл, 0,60 ммоль), взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 71%).
Пример 110: синтез ({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-метил-амино)-уксусной кислоты
Figure 00000136
Этиловый эфир ({4-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-индан-1-ил}-метил-амино)-уксусной кислоты (98 мг, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 110-7, подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 75%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,61 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,05 (м, 2H), 7,89 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,44 (м, 1H), 5,03 (м, 1H), 4,68 (м, 1H), 3,3 (м, 3H), 3,1 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,18 (м, 2H), 1,46 (д, 6H)
Пример получения 111-1: синтез трет-бутилового эфира 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Гидрохлорид 6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (100 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 109-3, и трет-бутил акрилат (0,06 мл, 0,38 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 29-1, с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 71%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,66 (с, 1H), 8,20 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,93 (д, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 4,92 (м, 1H), 3,73 (с, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,87 (т, 2H), 2,81 (т, 2H), 2,55 (т, 2H), 1,64 (д, 6H), 1,46 (с, 9H)
Пример 111: синтез трифторацетата 3-{6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Figure 00000137
трет-Бутиловый эфир 3-{6-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты (88 мг, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 111-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 87%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,14 (д, 1H). 8,01 (д, 2H), 7,98 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 5,13-5,09 (м, 1H), 4,52 (ушир. с, 2H), 3,61 (ушир. с, 2H), 3,45 (ушир. с, 2H), 3,24 (ушир. с, 2H), 2,86 (т, 2H), 1,52 (д, 6H)
Пример 112: синтез (R)-2-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-пропановой кислоты
Figure 00000138
4-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (100 мг, 0,29 ммоль), полученный в примере получения 100-2 и D-аланин (29 мг, 0,32 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере 3, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 82%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,71 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,44-7,47 (м, 2H), 5,09-5,12 (м, 1H), 3,99 (д, 1H), 3,87 (д, 1H), 3,19-3,21 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,49 (д, 3H), 1,52 (д, 6H)
Пример получения 113-1: синтез трет-бутилового эфира {4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-уксусной кислоты
4-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (100 мг, 0,29 ммоль), полученный в примере получения 100-2, и трет-бутиловый эфир глицина (72 мг, 0,43 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, 69%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,56 (с, 1H), 8,07-8,11 (м, 2H), 8,01 (дд, J = 4,0, 8,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,20-7,25 (м, 2H), 4,77-4,84 (м, 1H), 3,37 (с, 2H), 3,26 (с, 2H), 2,61 (с, 3H), 1,54 (д, J = 8,0 Гц, 6H), 1,40 (с, 9H)
Пример 113: синтез трифторацетата {4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-уксусной кислоты
Figure 00000139
трет-Бутиловый эфир {4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-уксусной кислоты (93 мг, 0,20 ммоль), полученный в примере получения 113-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 63%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,71 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,52 (м, 2H), 5,11-5,13 (м, 1H), 4,13 (ушир. с, 2H), 3,61 (ушир. с, 2H), 2,65 (с, 3H), 1,52 (д, 6H)
Пример получения 114-1: синтез трет-бутилового эфира (этил-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-амино)-уксусной кислоты
4-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензальдегид (80 мг, 0,23 ммоль), полученный в примере получения 100-2, и трет-бутиловый эфир N-этилглицина (61 мг, 0,35 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 78%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,86 (с, 1H), 8,17-8,21 (м, 2H), 8,06 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J = 12,0 Гц, 1H), 7,27-7,36 (м, 2H), 4,85-4,95 (м, 1H), 3,98 (с, 2H), 3,65 (с, 2H), 2,73 (кв, J = 4,0 Гц, 2H), 2,53 (с, 3H), 1,64 (д, J = 4,0 Гц, 6H), 1,52 (с, 9H), 1,11 (т, J = 8,0 Гц, 3H)
Пример 114: синтез трифторацетата (этил-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-амино)-уксусной кислоты
Figure 00000140
трет-Бутиловый эфир (этил-{4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-амино)-уксусной кислоты (87 мг, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 114-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 31%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 8,12-8,14 (м, 3H), 7,55 (д, 1H), 7,44 (ушир. с, 2H), 4,87-4,90 (м, 1H), 4,46 (ушир. с, 2H), 3,81 (ушир. с, 2H), 3,35 (кв, 2H), 2,68 (с, 3H), 1,62 (д, 6H), 1,40 (т, 3H)
Пример 115: синтез (R)-2-({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-метил-амино)-пропановой кислоты
Figure 00000141
Трифторацетат {4-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензиламино}-уксусной кислоты (25 мг, 0,06 ммоль), полученный в примере 113, и 37 масс.% раствора формальдегида (3 мг, 0,05 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере 3, с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 82%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (с, 1H), 7,99-8,06 (м, 3H), 7,40-7,46 (м, 3H), 4,80-4,83 (м, 1H), 4,30 (д, 1H), 3,89 (д, 1H), 2,70 (с, 3H), 2,59 (д, 3H), 1,58 (д, 6H), 1,52 (с, 3H)
Пример получения 116-1: синтез {4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-метанола
1-Изопропил-1H-индазол-5-карбоновая кислота (1,26 г, 6,22 ммоль), полученная в примере получения 80-3, и N-гидрокси-4-гидроксиметил-бензамидин (1,0 г, 6,22 ммоль), полученный в примере получения 10-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г, 64%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 8,66 (с, 1H), 8,20-8,17 (м, 4H), 7,57 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 4,92-4,88 (м, 1H), 4,80 (д, 2H), 1,76 (т, 1H), 1,63 (д, 6H)
Пример получения 116-2: синтез 4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензальдегида
{4-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-метанол (1,33 г, 4,0 ммоль), полученный в примере получения 116-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-3, с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г, 97%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,12 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,38 (д, 2H), 8,21 (дд, J = 1,2 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 4,95-4,89 (м, 1H), 1,65 (д, 6H)
Пример получения 116-3: синтез трет-бутилового эфира ({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты
4-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензальдегид (200 мг, 0,60 ммоль), полученный в примере получения 116-2, и трет-бутиловый эфир N-метилглицина (131 мг, 0,90 ммоль), взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 54%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,68 (с, 1H), 8,21 (дд, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,15 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 4,94-4,90 (м, 1H), 3,76 (с, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,40 (с, 3H), 1,64 (д, 6H), 1,49 (с, 9H)
Пример 116: синтез трифторацетата ({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты
Figure 00000142
трет-Бутиловый эфир ({4-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты (150 мг, 0,32 ммоль), полученный в примере получения 116-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,19 (д, 2H). 8,15 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,73 (д, 2H), 5,14-5,09 (м, 1H), 4,34 (ушир. с, 2H), 3,98 (ушир. с, 2H), 2,73 (с, 3H), 1,53 (д, 6H)
Пример получения 117-1: Синтез 5-бром-3-метил-1H-индазола
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2009/011880 A2.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,20 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,32 (д, 1H), 2,57(с, 3H)
Пример получения 117-2: Синтез 5-бром-1-изопропил-3-метил-1H-индазола
5-Бром-3-метил-1H-индазол (750 мг, 3,55 ммоль), полученный в примере получения 117-1, и изопропилйодид (0,43 мл, 4,26 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (670 мг, 74%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,78 (д, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,26 (д, 1H), 4,73 (м, 1H), 2,54 (с, 3H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 117-3: синтез 1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-карбонитрила
5-Бром-1-изопропил-3-метил-1H-индазол (670 мг, 2,64 ммоль), полученный в примере получения 117-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 95-3, с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 95%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,02 (с, 1H), 7,52 (дд, 1H), 7,41 (д, 1H), 4,77 (м, 1H), 2,58 (с, 3H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 117-4: синтез 1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты
1-Изопропил-3-метил-1H-индазол-5-карбонитрил (500 мг, 2,51 ммоль), полученный в примере получения 117-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 95-4, с получением указанного в заголовке соединения (455 мг, 83%).
Пример получения 117-5: синтез трет-бутилового эфира 6-[5-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
1-Изопропил-3-метил-1H-индазол-5-карбоновая кислота (100 мг, 0,46 ммоль), полученная в примере получения 117-4, и трет-бутиловый эфир 6-(N-гидроксикарбамимидоил)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (139 мг, 0,46 ммоль), полученный в примере получения 56-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 48%).
Пример получения 117-6: синтез гидрохлорида 6-[5-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
трет-Бутиловый эфир 6-[5-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (106 мг, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 117-5, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 27, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 87%).
Пример получения 117-7: синтез трет-бутилового эфира {6-[5-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Гидрохлорид 6-[5-(1-Изопропил-3-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (80 мг, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 117-6, и трет-бутилбромацетат (0,08 мл, 0,57 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, с получением указанного в заголовке соединения (82 мг, 85%).
Пример 117: синтез трифторацетата {6-[5-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000143
трет-Бутиловый эфир {6-[5-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты (82 мг, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 117-7, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 95%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD); δ 8,60 (с, 1H), 8,15 (м, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 4,96 (м, 1H), 4,61 (с, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,28 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 1,54 (д, 6H)
Пример получения 118-1: Синтез {3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-метанола
3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновая кислота (133 мг, 0,56 ммоль), полученная в примере получения 3-2, и N-гидрокси-3-гидроксиметил-бензамидин (94 мг, 0,56 ммоль), полученный в примере получения 21-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 82%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,55 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,55-7,49 (м, 3H), 7,30 (с, 1H), 4,82 (д, 2H), 4,27-4,20 (м, 1H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 118-2: Синтез 3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензальдегида
{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-метанол (170 мг, 0,46 ммоль), полученный в примере получения 118-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-3, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 89%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,11 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,07-8,01 (м, 2H), 7,67 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 4,75-4,66 (м, 1H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 118-3: Синтез трет-бутилового эфира ({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты
3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензальдегид (150 мг, 0,41 ммоль), полученный в примере получения 118-2, и гидрохлорид трет-бутилового эфира N-метилглицина (112 мг, 0,62 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 74%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,55 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,10 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,30 (с, 1H), 4,76-4,70 (м, 1H), 3,80 (с, 2H), 3,23 (с, 2H), 2,42 (с, 3H), 1,56 (д, 6H), 1,51 (с, 9H)
Пример 118: Синтез трифторацетата ({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты
Figure 00000144
трет-Бутиловый эфир ({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты (150 мг, 0,30 ммоль), полученный в примере получения 118-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 80%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,77-7,72 (м, 2H), 4,96-4,92 (м, 1H), 4,51 (ушир. с, 2H), 3,50 (ушир. с, 2H), 2,83 (т, 2H), 2,75 (с, 3H), 1,51 (д, 6H)
Пример получения 119-1: Синтез трет-бутилового эфира 3-({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-пропановой кислоты
4-[5-(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензальдегид (158 мг, 0,43 ммоль), полученный в примере получения 116-2, и гидрохлорид трет-бутилового эфира 3-метиламинопропановой кислоты (93 мг, 0,48 ммоль), взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 30%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,54 (с, 1H), 8,13-8,04 (м, 3H), 7,51-7,44 (м, 3H), 7,29 (с, 1H), 4,77-4,69 (м 1H), 3,62 (с, 2H), 2,79 (т, 2H), 2,48 (т, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,55 (д, 6H), 1,46 (с, 9H)
Пример 119: Синтез трифторацетата 3-({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-пропановой кислоты
Figure 00000145
трет-бутиловый эфир 3-({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-метил-амино)-пропановой кислоты (65 мг, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 119-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 73%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,65-7,60 (м, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 4,73-4,70 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,46 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 120-1: Синтез {3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-фенил}-метанола
3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновая кислота (435 мг, 1,83 ммоль), полученная в примере получения 3-2, и N-гидрокси-3-гидроксиметил-2-метил-бензамидин (330 мг, 1,83 ммоль), полученный в примере получения 26-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, с получением указанного в заголовке соединения (598 мг, 86%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,54 (с, 1H), 8,09 (дд, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,29 (с, 1H), 4,83 (с, 2H), 4,76-4,69 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 1,65 (ушир. с, 1H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 120-2: Синтез 3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензальдегида
{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-фенил}-метанол (598 мг, 1,57 ммоль), полученный в примере получения 120-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-3, с получением указанного в заголовке соединения (533 мг, 89%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,46 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,30 (с, 1H), 4,76-4,69 (м, 1H), 2,97 (с, 3H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 120-3: Синтез трет-бутилового эфира ({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты
3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензальдегид (139 мг, 0,37 ммоль), полученный в примере получения 120-2, и гидрохлорид трет-бутилового эфира N-метилглицина (100 мг, 0,55 ммоль), взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (128 мг, 68%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,54 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,50-7,47 (м, 2H), 7,32-7,26 (м, 2H), 4,75-4,68 (м, 1H), 3,79 (с, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 1,54 (д, 6H), 1,49 (с, 9H)
Пример 120: Синтез трифторацетата ({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты
Figure 00000146
трет-Бутиловый эфир ({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты (128 мг, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 120-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 51%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,33 (с, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,52 (д, 1H), 4,92 (ушир. с, 1H), 4,50 (д, 2H), 4,16 (д, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 1,49 (д, 6H)
Пример получения 121-1: Синтез трет-бутилового эфира 3-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензиламино}-пропановой кислоты
3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензальдегид (186 мг, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 120-2, и гидрохлорид трет-бутилового эфира 3-метиламинопропановой кислоты (178 мг, 0,98 ммоль), взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 52%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,53 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,31 (т, 1H), 7,28 (с, 1H), 4,75-4,67 (м, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,94 (т, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,50 (т, 2H), 2,16 (с, 1H), 1,54 (д, 6H), 1,45 (с, 9H)
Пример 121: Синтез трифторацетата 3-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензиламино}-пропановой кислоты
Figure 00000147
трет-Бутиловый эфир 3-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензиламино}-пропановой кислоты (40 мг, 0,08 ммоль), полученный в примере получения 121-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 75%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (с, 1H), 8,00 (т, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,27 (д, 1H), 4,73-4,66 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,27 (ушир. с, 2H), 2,81 (ушир. с, 2H), 2,66 (с, 3H), 1,54 (д, 6H)
Пример получения 122-1: Синтез трет-бутилового эфира 3-({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-метил-амино)-пропановой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензиламино}-пропановой кислоты (91 мг, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 121-1, и 37 масс.% раствора формальдегида, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере 3, с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 61%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,54 (с, 1H), 8,08 (дд, J = 1,2 Гц, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 4,75-4,69 (м, 1H), 3,57 (с, 2H), 2,77 (т, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,45 (т, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,55 (д, 6H), 1,44 (с, 9H),
Пример 122: Синтез трифторацетата 3-({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-метил-амино)-пропановой кислоты
Figure 00000148
трет-Бутиловый эфир 3-({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-метил-амино)-пропановой кислоты (57 мг, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 122-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 84%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,33 (с, 1H), 8,04-7,97 (м, 3H), 7,90 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,53 (т, 1H), 4,94-4,90 (м, 1H), 4,53 (ушир. с, 2H), 3,43 (ушир. с, 2H), 2,85 (ушир. с, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 1,50 (д, 6H)
Пример получения 123-1: Синтез этилового эфира 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
3-Хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновую кислоту (234 мг, 0,98 ммоль), полученную в примере получения 92-2, и этиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)-3-метил-фенил]-пропановой кислоты (246 мг, 0,98 ммоль), полученный в примере получения 1-3, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, с получением указанного в заголовке соединения (122 мг, 27%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,58 (с, 1H), 8,22 (дд, J = 1,2 Гц, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,19 (ушир. с, 2H), 4,89-4,80 (м, 1H), 4,15 (кв, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,68 (ушир. с, 5H), 1,61 (д, 6H), 1,26 (т, 3H)
Пример 123: Синтез 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты
Figure 00000149
Этиловый эфир 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты (122 мг, 0,27 ммоль), полученный в примере получения 123-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 69%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,21 (ушир. с, 1H), 4,85 (ушир. с, 1H), 3,02 (ушир. с, 2H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,68 (с, 3H), 1,62 (д, 6H)
Пример получения 124-1: Синтез {3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-фенил}-метанола
3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновую кислоту (404 мг, 1,69 ммоль), полученную в примере получения 92-2, и N-гидрокси-3-гидроксиметил-2-метил-бензамидин (304 мг, 1,69 ммоль), полученный в примере получения 26-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, с получением указанного в заголовке соединения (479 мг, 74%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,62 (с, 1H), 8,26 (дд, J = 1,6, 1,2 Гц, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,38 (т, 1H), 4,93-4,86 (м, 1H), 4,84 (с, 2H), 2,64 (с, 3H), 1,65 (д, 6H)
Пример получения 124-2: Синтез 3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензальдегида
{3-[5-(3-Хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-фенил}-метанол (479 мг, 1,25 ммоль), полученный в примере получения 124-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-3, с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 84%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,46 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,20 (т, 2H), 7,98 (д, 1H), 7,58-7,49 (м, 2H), 4,91-4,82 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 1,62 (д, 6H)
Пример получения 124-3: Синтез трет-бутилового эфира ({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты
3-[5-(3-Хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензальдегид (136 мг, 0,36 ммоль), полученный в примере получения 124-2, и гидрохлорид трет-бутилового эфира N-метилглицина (98 мг, 0,54 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 40%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,60 (с, 1H), 8,23 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,32-7,27 (м, 1H), 4,90-4,81 (м, 1H), 3,79 (с, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 1,62 (д, 6H), 1,49 (с, 9H)
Пример 124: Синтез трифторацетата ({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты
Figure 00000150
трет-Бутиловый эфир ({3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-метил-амино)-уксусной кислоты (74 мг, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 124-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 75%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 5,17-5,10 (м, 1H), 4,48 (ушир. с, 2H), 4,14 (ушир. с, 2H), 2,77 (с, 3H), 2,67 (с, 3H), 1,51 (д, 6H)
Пример получения 125-1: Синтез метилового эфира 1-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты
3-[5-(3-Хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензальдегид (160 мг, 0,42 ммоль), полученный в примере получения 124-2, и метиловый эфир азетидин-3-карбоновой кислоты (145 мг, 1,26 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 55%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,58 (с, 1H), 8,21 (дд, J = 1,2 Гц, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,31 (т, 1H), 4,89-4,81 (м, 1H), 3,73 (ушир. с, 4H), 3,60 (ушир. с, 2H), 3,38 (ушир. с, 3H), 2,59 (с, 3H), 1,61 (д, 6H)
Пример 125: Синтез 1-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000151
Метиловый эфир 1-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты (110 мг, 0,23 ммоль), полученный в примере получения 125-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 23%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 4,89-4,82 (м, 1H), 4,56 (ушир. с, 2H), 4,48 (ушир. с, 2H), 4,22 (ушир. с, 1H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,71 (с, 3H), 1,61 (д, 6H)
Пример получения 126-1: Синтез 3-хлор-1-изопропил-5-{3-[3-((E)-2-метокси-винил)-фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}-1H-индола
Хлорид метоксиметилтрифенилфосфония (234 мг, 0,68 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл), и 1,0M тетрагидрофуранового раствора NaHMDS (0,68 мл, 0,68 ммоль) медленно добавляли по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, и затем 3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензальдегид (100 мг, 0,27 ммоль), полученный в примере получения 118-2, растворенный в растворе тетрагидрофурана (5 мл), медленно добавляли. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем добавляли воду. Раствор экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 65%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,54 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,98-7,95 (м, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,19 (д, 1H), 4,75-4,67 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 1,54 (д, 6H)
Пример получения 126-2: Синтез {3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-ацетальдегида
3-Хлор-1-изопропил-5-{3-[3-((E)-2-метокси-винил)-фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}-1H-индол (69 мг, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 126-1, растворяли в ацетоне (4 мл), и 6н раствора хлористоводородной кислоты (0,18 мл) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем добавляли воду. Раствор экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 91%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,83 (т, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,08 (д, 2H), 7,55-7,48 (м, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 4,76-4,68 (м, 1H), 3,82 (с, 2H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 126-3: Синтез трет-бутилового эфира [(2-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-этил)-метил-амино]-уксусной кислоты
{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-ацетальдегид (62 мг, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 126-2, и гидрохлорид трет-бутилового эфира N-метилглицина (59 мг, 0,33 ммоль), взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 71%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,54 (с, 1H), 8,09 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,04 (д, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 476-4,67 (м, 1H), 3,26 (с, 2H), 2,94-2,83 (м, 4H), 2,49 (с, 3H), 1,55 (д, 6H), 1,49 (с, 9H)
Пример 126: Синтез трифторацетата [(2-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-этил)-метил-амино]-уксусной кислоты
Figure 00000152
трет-Бутиловый эфир [(2-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-этил)-метил-амино]-уксусной кислоты (58 мг, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 126-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 88%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,06-8,02 (м, 2H), 8,00 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,54 (д, 1H), 4,95-4,89 (м, 1H), 4,20 (с, 2H), 3,44 (ушир. с, 2H), 3,17 (ушир. с, 2H), 2,95 (с, 3H), 1,50 (д, 6H)
Пример получения 127-1: Синтез этилового эфира 1-(2-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-этил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-ацетальдегид (67 мг, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 126-2, и этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,05 мл, 0,35 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 54%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,54 (с, 1H), 8,09 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 8,04 (д, 2H), 7,49 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 4,75-4,67 (м, 1H), 4,14 (кв, 2H), 3,00 (д, 2H), 2,92 (т, 2H), 2,68 (т, 2H), 2,34-2,28 (м, 1H), 2,16 (т, 2H), 1,96 (д, 2H), 1,87-1,79 (м, 2H), 1,55 (д, 6H), 1,26 (т, 3H)
Пример 127: Синтез 1-(2-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-этил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Figure 00000153
Этиловый эфир 1-(2-{3-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}-этил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,10 ммоль), полученный в примере получения 127-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 83%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,37 (с, 1H), 8,07 (с, 1H, 8,03 (д, 2H), 8,00 (с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,61-7,54 (м, 2H), 4,93-4,90 (м, 1H), 3,62 (ушир. с, 1H), 3,35-3,00 (м, 8H), 2,06 (ушир. с, 2H), 1,92 (ушир. с, 2H), 1,49 (д, 6H)
Пример получения 128-1: Синтез 5-бром-3-циклопропил-1H-индазола
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2006/081230 A2.
Пример получения 128-2: Синтез 5-бром-3-циклопропил-1-изопропил-1H-индазола
5-Бром-3-циклопропил-1H-индазол (394 мг, 1,66 ммоль), полученный в примере получения 128-1 и изопропилйодид (0,20 мл, 1,99 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (323 мг, 70%).
Пример получения 128-3: синтез 3-циклопропил-1-изопропил-1H-индазол-5-карбонитрила
5-Бром-3-циклопропил-1-изопропил-1H-индазол (323 мг, 1,16 ммоль), полученный в примере получения 128-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 95-3, с получением указанного в заголовке соединения (233 мг, 90%).
Пример получения 128-4: синтез 3-циклопропил-1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты
3-Циклопропил-1-изопропил-1H-индазол-5-карбонитрил (233 мг, 1,04 ммоль), полученный в примере получения 128-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 95-4, с получением указанного в заголовке соединения (214 мг, 85%).
Пример получения 128-5: синтез трет-бутилового эфира 6-[5-(3-циклопропил-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
3-Циклопропил-1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновая кислота (214 мг, 0,88 ммоль), полученная в примере получения 128-4, и трет-бутиловый эфир 6-(N-гидроксикарбамимидоил)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (290 мг, 0,88 ммоль), полученный в примере получения 56-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 56%).
Пример получения 128-6: синтез гидрохлорида 6-[5-(3-циклопропил-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
трет-бутиловый эфир 6-[5-(3-циклопропил-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (250 мг, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 128-5, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 27, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 78%).
Пример получения 128-7: синтез трет-бутилового эфира 3-{6-[5-(3-циклопропил-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Гидрохлорид 6-[5-(3-циклопропил-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (170 мг, 0,38 ммоль), полученный в примере получения 128-6, и трет-бутилакрилат (0,16 мл, 1,14 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 29-1, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 81%).
Пример 128: трифторацетат 3-{6-[5-(3-циклопропил-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты
Figure 00000154
трет-Бутиловый эфир 3-{6-[5-(3-циклопропил-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты (170 мг, 0,31 ммоль), полученный в примере получения 128-7, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 85%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,41 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,12 (м, 1H), 4,74 (м, 1H), 4,35 (м, 4H), 3,52 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,49 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 1,51 (д, 6H), 1,04 (м, 4H)
Пример получения 129-1: синтез трет-бутилового эфира 3-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)-3-метил-фенил]-масляной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007(17), 828~831.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,30 (д, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,04 (д, 1H), 4,80 (ушир. с, 2H), 3,19 (кв, 1H), 2,47 (с, 2H), 2,41 (с, 3H), 1,37 (с, 9H), 1,26 (д, 3H),
Пример получения 129-2: синтез трет-бутилового эфира 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-масляной кислоты
3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновая кислота (81 мг, 0,34 ммоль), полученная в примере получения 92-2, и трет-бутиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)-3-метил-фенил]-масляной кислоты (99 мг, 0,34 ммоль), полученный в примере получения 129-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, с получением указанного в заголовке соединения (157 мг, 94%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,58 (с, 1H), 8,23 (дд, J = 1,6, 1,2 Гц, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,22 (д, 2H), 4,89-4,82 (м, 1H), 3,32-3,24 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,60-2,47 (м, 2H), 1,62 (д, 6H), 1,38 (с, 9H), 1,33 (д, 3H)
Пример 129: синтез трифторацетата 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-масляной кислоты
Figure 00000155
трет-Бутиловый эфир 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-масляной кислоты (157 мг, 0,32 ммоль), полученный в примере получения 129-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (128 мг, 72%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (ушир. с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,21 (д, 2H), 4,89-4,79 (м, 1H), 3,33 (кв, 1H), 2,76-2,61 (м, 5H), 1,61 (д, 6H), 1,36 (д, 3H)
Пример получения 130-1: синтез трет-бутилового эфира 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-масляной кислоты
3-Хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбоновая кислота (81 мг, 0,34 ммоль), полученная в примере получения 3-2, и трет-бутиловый эфир 3-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)-3-метил-фенил]-масляной кислоты (99 мг, 0,34 ммоль), полученный в примере получения 129-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-4, с получением указанного в заголовке соединения (158 мг, 94%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,52 (с, 1H), 8,07 (дд, J = 1,6, 2,0 Гц, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,21 (д, 2H), 4,75-4,68 (м, 1H), 3,29-3,23 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,60-2,49 (м, 2H), 1,53 (д, 6H), 1,38 (с, 9H), 1,31 (д, 3H)
Пример 130: синтез трифторацетата 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-масляной кислоты
Figure 00000156
трет-Бутиловый эфир 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-масляной кислоты (157 мг, 0,32 ммоль), полученный в примере получения 130-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, 72%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (ушир. с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,05 (т, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,21 (д, 2H), 4,75-4,65 (м, 1H), 3,33 (кв, 1H), 2,76-2,60 (м, 5H), 1,54 (д, 6H), 1,36 (д, 3H)
Пример получения 131-1: синтез 1-изопропил-1H-индол-5-карбальдегида
1H-Индол-5-карбальдегид (300 мг, 2,07 ммоль) и изопропилиодид (108 мг, 2,48 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 83%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,02 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 4,72 (м, 1H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 131-2: синтез (1-изопропил-1H-индол-5-ил)-метанола
1-Изопропил-1H-индол-5-карбальдегид (320 мг, 1,71 ммоль), полученный в примере получения 131-1, растворяли в метаноле (10 мл), и затем добавляли по каплям боргидрид натрия (97 мг, 2,56 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, а затем добавляли воду. Раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 93%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,61 (с, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,23 (м, 2H), 6,50 (д, 1H), 4,75 (д, 2H), 4,67 (м, 1H), 1,53 (д, 6H)
Пример получения 131-3: синтез 4-(1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-бензальдегида
(1-Изопропил-1H-индол-5-ил)-метанол (300 мг, 1,59 ммоль), полученный в примере получения 131-2, и 4-гидроксибензальдегид (314 мг, 2,57 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране, и затем по каплям добавляли трифенилфосфин (PhP3, 897 мг, 3,42 ммоль) и диэтил азодикарбоксилат (DEAD, 0,62 мл, 3,42 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 20%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,87 (с, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,69 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,28-7,25 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 6,52 (д, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,73-7,65 (м, 1H), 1,53 (д, 6H)
Пример 131: синтез 1-[4-(1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-бензил]-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000157
4-(1-Изопропил-1H-индол-5-илметокси)-бензальдегид (150 мг, 0,51 ммоль), полученный в примере получения 131-3, и азетидин-3-карбоновая кислота (57 мг, 0,56 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере 3, с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 34%).
ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4); δ 7,62 (с, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,39-7,35 (м, 3H), 7,23 (дд, J = 1,2 1,6 Гц, 1H), 7,09 (д, 2H), 6,47 (д, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,79-4,75 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 4,17 (д, 4H), 3,46-3,37 (м, 1H), 1,52 (д, 6H)
Пример получения 132-1: синтез 6-(1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-нафталин-2-карбальдегида
(1-Изопропил-1H-индол-5-ил)-метанол (200 мг, 1,06 ммоль), полученный в примере получения 131-2, и 6-гидроксинафталин-2-карбальдегид (182 мг, 1,06 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 131-3, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 25%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,09 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,91 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,33-7,30 (м, 3H), 7,27 (с, 1H), 6,54 (д, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,73-4,65 (м, 1H), 1,56 (д, 6H)
Пример 132: синтез 1-[4-(1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-бензил]-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000158
6-(1-Изопропил-1H-индол-5-илметокси)-нафталин-2-карбальдегид (90 мг, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 132-1, и азетидин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,29 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере 3, с получением указанного в заголовке соединения (1 мг, 1%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 7,89-7,83 (м, 3H), 7,69 (с, 1H), 7,89-7,43 (м, 3H), 7,38 (д, 1H), 7,32-7,27 (м, 2H), 6,49 (д, 1H), 5,29 (с, 2H), 4,79-4,75 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,13 (д, 4H), 3,46-3,37 (м, 1H), 1,54 (д, 6H)
Пример получения 133-1: синтез этилового эфира 3-(4-гидрокси-фенил)-пропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 2007(50), 1495~1503.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,06 (д, 2H), 6,74 (д, 2H), 4,12 (кв, 2H), 2,87 (т, 2H), 2,57 (т, 2H), 1,22 (т, 3H)
Пример получения 133-2: синтез этилового эфира 3-[4-(1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-фенил]-пропановой кислоты
(1-Изопропил-1H-индол-5-ил)-метанол (195 мг, 1,03 ммоль), полученный в примере получения 131-2, и этиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)-пропановой кислоты (200 мг, 1,03 ммоль), полученный в примере получения 133-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 131-3, с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 43%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,77 (с, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,20 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,75 (м, 2H), 4,20 (кв, 2H), 2,99 (т, 2H), 2,66 (т, 2H), 1,60 (д, 6H), 1,30 (т, 3H)
Пример 133: синтез 3-[4-(1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-фенил]-пропановой кислоты
Figure 00000159
Этиловый эфир 3-[4-(1-Изопропил-1H-индол-5-илметокси)-фенил]-пропановой кислоты (160 мг, 0,44 ммоль), полученный в примере получения 133-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 88%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD); δ 7,61 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,23 (дд, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,94 (д, 2H), 6,46 (д, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,73 (м, 1H), 2,84 (т, 2H), 2,53 (т, 2H), 1,54 (д, 6H)
Пример получения 134-1: синтез 3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбальдегида
1-Изопропил-1H-индол-5-карбальдегид (490 мг, 2,62 ммоль), полученный в примере получения 131-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 3-1, с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 38%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,05 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,27 (с, 1H), 4,70 (м, 1H), 1,53 (д, 6H)
Пример получения 134-2: синтез (3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-метанола
3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-карбальдегид (220 мг, 0,99 ммоль), полученный в примере получения 134-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 131-2, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 86%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,60 (с, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,20 (с, 1H), 4,79 (д, 2H), 4,65 (м, 1H), 1,50 (д, 6H)
Пример получения 134-3: синтез 3-хлор-5-хлорметил-1-изопропил-1H-индола
(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-метанол (190 мг, 0,85 ммоль), полученный в примере получения 134-2, растворяли в дихлорметане (3 мл), и затем по каплям добавляли тионилхлорид (0,18 мл, 2,54 ммоль) и каталитическое количество диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 87%).
Пример получения 134-4: синтез 4-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-3-метил-бензальдегида
3-хлор-5-хлорметил-1-изопропил-1H-индол (180 мг, 0,74 ммоль), полученный в примере получения 134-3, растворяли в диметилформамиде (3 мл), и затем по каплям добавляли карбонат калия (235 мг, 1,70 ммоль) и 4-гидрокси-3-метилбензальдегид (122 мг, 0,89 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 18 часов и перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. После добавления воды, раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 59%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,90 (с, 1H), 7,73 (м, 3H), 7,45 (д, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,70 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 1,54 (д, 6H)
Пример 134: синтез 1-[4-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-3-метил-бензил]-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000160
4-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-3-метил-бензальдегид (150 мг, 0,44 ммоль), полученный в примере получения 134-4, и азетидин-3-карбоновая кислота (44 мг, 0,44 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере 3, с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 51%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD); δ 7,59 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,34 (дд, 1H), 7,16(дд, 2H), 7,04 (д, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,77 (м, 1H), 3,92 (с, 2H), 3,85 (т, 2H), 3,76 (т, 2H), 3,28 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,52 (д, 6H)
Пример получения 135-1: синтез (1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-метанола
Метиловый эфир 1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (2,0 г, 9,16 ммоль), полученный в примере получения 80-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 44, с получением указанного в заголовке соединения (1,76 г, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,99 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,45 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 4,82-4,90 (м, 1H), 4,79 (д, J = 4,0 Гц, 2H), 1,65 (т, J = 4,0 Гц, 1H), 1,60 (д, J = 4,0 Гц, 6H)
Пример получения 135-2: синтез трет-бутилового эфира 5-гидрокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2005/051945 A1.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,05 (т, 1H), 6,70 (д, 1H), 6,64 (д, 1H), 4,95 (с, 1H), 4,56 (с, 2H), 3,67 (т, 2H), 2,75 (т, 2H), 1,49 (с, 9H)
Пример получения 135-3: синтез трет-бутилового эфира 5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-метанол (215 мг, 1,13 ммоль), полученный в примере получения 135-1, и трет-бутиловый эфир 5-гидрокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (254 мг, 1,02 ммоль), полученный в примере получения 135-2, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 131-3, с получением указанного в заголовке соединения (139 мг, 32%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,00 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,47-7,38 (м, 2H), 7,15-7,10 (м, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,73 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,90-4,82 (м, 1H), 4,57 (ушир. с, 2H), 3,64 (ушир., т, 2H), 2,82 (ушир., т, 2H), 1,63 (д, 6H), 1,48 (с, 9H)
Пример получения 135-4: синтез гидрохлорида 5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
трет-Бутиловый эфир 5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (139 мг, 0,33 ммоль), полученный в примере получения 135-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 27, с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, 95%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,08 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,48 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,94-4,87 (м, 1H), 4,36 (ушир. с, 2H), 3,48 (ушир. с, 2H), 3,16 (ушир. с, 2H), 1,64 (д, 6H)
Пример получения 135-5: синтез трет-бутилового эфира [5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты
Гидрохлорид 5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (101 мг, 0,31 ммоль), полученный в примере получения 135-4, и трет-бутилбромацетат (0,06 мл, 0,43 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 56%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,23 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,05-7,09 (м, 1H), 6,76 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,65 (д, J = 8,00 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,81-4,89 (м, 1H), 3,95 (с, 2H), 3,44 (с, 2H), 2,93 (с, 4H), 1,64 (д, J = 4,0 Гц, 6H), 1,58 (с, 9H)
Пример 135: синтез трифторацетата [5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты
Figure 00000161
трет-Бутиловый эфир [5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты (80 мг, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 135-5, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 34%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,07 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,13 (дд, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,71 (д, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,97-5,00 (м, 1H), 3,99 (ушир. с, 2H), 3,33 (с, 2H), 2,81 (ушир. с, 2H), 2,32 (ушир. с, 2H), 1,48 (д, 6H)
Пример получения 136-1: синтез трет-бутилового эфира 5-гидрокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2009/080724 A1.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 6,83 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,64 (т, 2H), 2,73 (т, 2H), 2,14 (с, 3H), 1,48 (с, 9H)
Пример получения 136-2: синтез трет-бутилового эфира 6-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
(1-Изопропил-1H-индазол-5-ил)-метанол (215 мг, 1,13 ммоль), полученный в примере получения 135-1, и трет-бутиловый эфир 5-гидрокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (268 мг, 1,02 ммоль), полученный в примере получения 136-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 131-3, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 40%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,23 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,43-7,47 (м, 2H), 6,91 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,83-4,88 (м, 1H), 4,52 (ушир. с, 2H), 3,65 (ушир.т, J = 4,0 Гц, 2H), 2,75 (ушир.т, J = 8,0 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,60 (д, J = 8,0 Гц, 6H), 1,48 (с, 9H)
Пример получения 136-3: синтез гидрохлорида 6-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
трет-Бутиловый эфир 6-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (180 мг, 0,41 ммоль), полученный в примере получения 136-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 27, с получением указанного в заголовке соединения (131 мг, 95%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,01 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,46-7,52 (м, 2H), 6,88-6,92 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,93-4,97 (м, 1H), 4,28 (ушир. с, 2H), 3,47 (ушир.т, J = 4,0 Гц, 2H), 3,03 (ушир.т, J = 8,0 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,61 (д, J = 4,0 Гц, 6H)
Пример получения 136-4: синтез трет-бутилового эфира [6-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты
6-(1-Изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин, гидрохлорид (131 мг, 0,39 ммоль), полученный в примере получения 136-3, и трет-бутилбромацетат (0,08 мл, 0,53 ммоль), взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, 67%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,00 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,43-7,47 (м, 2H), 6,78-6,84 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,82-4,91 (м, 1H), 3,73 (ушир. с, 2H), 3,29 (с, 2H), 2,87-2,91 (м, 2H), 2,79-2,82 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,60 (д, J = 8,0 Гц, 6H), 1,49 (с, 9H)
Пример 136: синтез трифторацетата [6-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты
Figure 00000162
трет-Бутиловый эфир [6-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты (124 мг, 0,28 ммоль), полученный в примере получения 136-4, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 37%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,05 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 6,92-6,98 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,97-5,00 (м, 1H), 3,22 (ушир. с, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,54 (ушир. с, 2H), 2,33 (ушир. с, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,48 (д, 6H)
Пример получения 137-1: синтез (2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-метанола
Метиловый эфир 2-изопропил-2H-индазол-5-карбоновой кислоты (2,0 г, 9,16 ммоль), полученный в примере получения 80-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 44, с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г, 95%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,99 (с, 1H), 7,72 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,60-7,62 (м, 1H), 7,29 (дд, J = 4,0, 8,0 Гц, 1H), 4,78-4,83 (м, 1H), 4,75 (д, J = 4,0 Гц, 2H), 1,66 (д, J = 4,0 Гц, 6H)
Пример получения 137-2: синтез трет-бутилового эфира 6-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
(2-Изопропил-2H-индазол-5-ил)-метанол (500 мг, 2,63 ммоль), полученный в примере получения 137-1, и трет-бутиловый эфир 5-гидрокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (623 мг, 2,37 ммоль), полученный в примере получения 136-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 131-3, с получением указанного в заголовке соединения (470 мг, 46%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,94 (с, 1H), 7,74 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,34 (д, J = 12,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,78-4,81 (м, 1H), 4,51 (ушир. с, 2H), 3,65 (ушир. с, 2H), 2,75 (ушир. с, 2H), 1,66 (д, J = 8,0 Гц, 6H), 1,48 (с, 9H)
Пример получения 137-3: синтез гидрохлорида 6-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
трет-Бутиловый эфир 6-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (470 мг, 1,08 ммоль), полученный в примере получения 137-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 27, с получением указанного в заголовке соединения (484 мг, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,40 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,62 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,99-7,04 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,78-4,83 (м, 1H), 3,35 (ушир. с, 2H), 2,87 (ушир.т, J = 4,0 Гц, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,54 (д, J = 4,0 Гц, 6H)
Пример получения 137-4: синтез трет-бутилового эфира [6-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты
Гидрохлорид 6-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (400 мг, 1,08 ммоль), полученный в примере получения 137-3, и трет-бутилбромацетат (0,27 мл, 1,40 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, с получением указанного в заголовке соединения (242 мг, 50%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,10 (с, 1H), 7,99 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,68 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,76-6,82 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,76-4,82 (м, 1H), 3,78 (с, 2H), 3,29 (с, 2H), 2,90 (ушир.т, J = 4,0 Гц, 2H), 2,80 (ушир.т, J = 8,0 Гц, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,65 (д, J = 4,0 Гц, 6H), 1,48 (с, 9H)
Пример 137: синтез трифторацетата [6-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты
Figure 00000163
трет-Бутиловый эфир [6-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты (100 мг, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 137-4, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 24%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,40 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,62 (д, 1H). 7,28 (д, 1H), 6,98 (кв, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,83-4,79 (м, 1H), 4,18 (ушир. с, 2H), 3,94 (ушир. с, 2H), 3,34 (ушир. с, 2H), 2,90 (ушир. с, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,54 (д, 6H)
Пример получения 138-1: синтез трет-бутилового эфира 5-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
(2-Изопропил-2H-индазол-5-ил)-метанол (500 мг, 2,63 ммоль), полученный в примере получения 137-1, и трет-бутиловый эфир 5-гидрокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (590 мг, 2,37 ммоль), полученный в примере получения 135-2, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 131-3, с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 50%).
Пример получения 138-2: синтез гидрохлорида 5-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина
трет-Бутиловый эфир 5-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,19 ммоль), полученный в примере получения 138-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 27, с получением указанного в заголовке соединения (384 мг, 100%).
Пример получения 138-3: синтез трет-бутилового эфира [5-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты
Гидрохлорид 5-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (383 мг, 1,19 ммоль), полученный в примере получения 138-2, и трет-бутилбромацетат (0,23 мл, 1,55 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 28-1, с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 50%).
Пример 138: синтез трифторацетата [5-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты
Figure 00000164
трет-Бутиловый эфир [5-(2-изопропил-2H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты (100 мг, 0,23 ммоль), полученный в примере получения 138-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 30%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,41 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,63 (д, 1H). 7,30 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,84-4,79 (м, 1H), 4,20 (ушир. с, 2H), 3,91 (ушир. с, 2H), 3,31 (ушир. с, 2H), 2,89 (ушир. с, 2H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 139-1: синтез этилового эфира 3-(2-фтор-4-гидрокси-фенил)-пропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2004/063155 A1.
Пример получения 139-2: синтез этилового эфира 3-[4-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-2-фтор-фенил]-пропановой кислоты
(3-Хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-метанол (160 мг, 0,72 ммоль), полученный в примере получения 134-2, и этиловый эфир 3-(2-фтор-4-гидрокси-фенил)-пропановой кислоты (152 мг, 0,72 ммоль), полученный в примере получения 139-1, растворяли в толуоле (10 мл), и затем по каплям добавляли трибутилфосфин (BuP3, 291 мг, 1,44 ммоль) и 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин (ADD, 363 мг, 1,44 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 18 часов, к смеси добавляли избыточное количество гексана. Смесь фильтровали и фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (169 мг, 56%).
Пример 139: синтез 3-[4-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-2-фтор-фенил]-пропановой кислоты
Figure 00000165
Этиловый эфир 3-[4-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-2-фтор-фенил]-пропановой кислоты (169 мг, 0,40 ммоль), полученный в примере получения 139-2, подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 67%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,66 (с, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,10 (м, 1H), 6,72 (м, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,65 (м, 1H), 2,91 (т, 2H), 2,65 (т, 2H), 1,50 (д, 6H)
Пример получения 140-1: синтез трет-бутилового эфира 3-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-пропановой кислоты
Гидрохлорид 5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина (150 мг, 0,36 ммоль), полученный в примере получения 135-4, и трет-бутилакрилат (0,16 мл, 1,14 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 29-1, с получением указанного в заголовке соединения (123 мг, 75%).
Пример 140: синтез трифторацетата 3-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-пропановой кислоты
Figure 00000166
трет-Бутиловый эфир 3-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-пропановой кислоты (100 мг, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 140-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 57%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,00 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,17 (м, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,68 (д, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,85 (м, 1H), 4,43 (м, 2H), 4,17 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,03(2H), 2,89 (м, 2H) 1,53 (д, 6H)
Пример получения 141-1: синтез этилового эфира 3-(6-гидрокси-нафталин-2-ил)-пропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в EP 1535915 A1.
Пример получения 141-2: синтез этилового эфира 3-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-нафталин-2-ил]-пропановой кислоты
(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-метанол (380 мг, 1,71 ммоль), полученный в примере получения 134-2, и этиловый эфир 3-(6-гидрокси-нафталин-2-ил)-пропановой кислоты (417 мг, 1,71 ммоль), полученный в примере получения 141-1,, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 139-2 с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 65%).
Пример 141: синтез 3-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)- нафталин-2-ил]-пропановой кислоты
Figure 00000167
Этиловый эфир 3-[4-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-илметокси)-2-фтор-фенил]-пропановой кислоты (500 мг, 1,11 ммоль), полученный в примере получения 141-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (333 мг, 71%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,72 (с, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,23 (м, 4H), 5,26 (с, 2H), 4,65 (м, 1H), 3,08 (т, 2H), 2,75 (т, 2H), 1,50 (д, 6H)
Пример получения 142-1: синтез (3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-метанола
Метиловый эфир 3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,79 ммоль), полученный в примере получения 92-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 44, с получением указанного в заголовке соединения (163 мг, 92%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,64 (с, 1H), 7,43 (м, 2H), 4,79 (м, 3H), 1,83 (ушир. с, 1H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 142-2: синтез 6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-нафталин-2-карбальдегида
(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-метанол (163 мг, 0,73 ммоль), полученный в примере получения 142-1, и 6-гидроксинафталин-2-карбальдегид (178 мг, 0,73 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 139-2, с получением указанного в заголовке соединения (174 мг, 63%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,08 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,52 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,31 (м, 2H), 5,29 (с, 2H), 4,79 (м, 1H), 1,56 (д, 6H)
Пример 142: синтез 1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000168
6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-нафталин-2-карбальдегид (174 мг, 0,46 ммоль), полученный в примере получения 142-2, и азетидин-3-карбоновая кислота (93 мг, 0,92 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере 3, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 42%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,78 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 5,35 (с 2H), 5,18 (м, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,39 (м 2H), 3,21 (м, 3H), 1,46 (д, 6H)
Пример получения 143-1: синтез метилового эфира 3-хлор-1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (451 мг, 2,07 ммоль), полученный в примере получения 104-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 3-1, с получением указанного в заголовке соединения (392 мг, 75%).
Пример получения 143-2: синтез (3-хлор-1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-метанола
Метиловый эфир 3-хлор-1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (392 мг, 1,55 ммоль), полученный в примере получения 143-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 44, с получением указанного в заголовке соединения (297 мг, 85%).
Пример получения 143-3: Синтез 6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-карбальдегида
(3-хлор-1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-метанол (297 мг, 1,32 ммоль), полученный в примере получения 143-2, и 6-гидроксинафталин-2-карбальдегид (322 мг, 1,32 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 139-2, с получением указанного в заголовке соединения (314 мг, 63%).
Пример получения 143-4: синтез этилового эфира {[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты
6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-карбальдегид (314 мг, 0,83 ммоль), полученный в примере получения 143-3, и гидрохлорид этилового эфира саркозина (152 мг, 0,83 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 75%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,46 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,70 (м, 3H), 7,48(1H), 7,25 (м, 2H), 7,21 (дд, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,19 (м, 1H), 4,17 (кв, 1H), 3,78 (с, 2H), 3,27 (с, 2H), 2,41 (с, 3H), 1,49 (д, 6H), 1,25 (т, 3H)
Пример 143: синтез {[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты
Figure 00000169
Этиловый эфир {[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты (300 мг, 0,62 ммоль), полученный в примере получения 143-4, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (219 мг, 78%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,46 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,56 (м, 3H), 7,45 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 5,31 (с, 2H), 5,06 (м, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,24 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,42 (д, 6H)
Пример получения 144-1: синтез этилового эфира {[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты
6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-нафталин-2-карбальдегид (224 мг, 0,59 ммоль), полученный в примере получения 142-2, и гидрохлорид этилового эфира саркозина (129 мг, 0,59 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 78%).
Пример 144: синтез {[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты
Figure 00000170
Этиловый эфир {[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты (220 мг, 0,46 ммоль), полученный в примере получения 144-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (141 мг, 68%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 7,76 (м, 5H), 7,57 (м, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,96 (м, 1H), 3,95 (с, 2H), 3,39 (с, 2H), 2,42 (с, 3H), 1,42 (д, 6H)
Пример получения 145-1: синтез 6-гидрокси-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2006/064757 A1.
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,25 (с, 1H), 9,95 (ушир. с, 1H), 7,49 (д, 1H), 6,72 (дд, J = 2,4 Гц, 1H), 6,67 (д, 1H), 2,63 (т, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,35 (т, 2H)
Пример получения 145-2: синтез 6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегида
(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-метанол (300 мг, 1,34 ммоль), полученный в примере получения 142-1 и 6-гидрокси-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (252 мг, 1,34 ммоль), полученный в примере получения 145-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 139-2, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 68%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 10,31 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,50-7,48 (м, 2H), 7,44 (д, 1H), 6,90 (дд, J = 2,45 Гц, 1H), 6,85 (д, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,81-4,76 (м, 1H), 2,73 (т, 2H), 2,51 (т, 2H), 2,48 (с, 3H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 145-3: синтез этилового эфира {[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты
6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (180 мг, 0,46 ммоль), полученный в примере получения 145-2, и гидрохлорид этилового эфира саркозина (139 мг, 0,91 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 52%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,72 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,21 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,81 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,82-4,76 (м, 1H), 4,17 (кв, 2H), 3,29 (с, 2H), 3,26 (с, 2H), 2,72 (т, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,35 (т, 2H), 2,06 (с, 3H), 1,57 (д, 6H), 1,27 (т, 3H)
Пример 145: синтез {[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты
Figure 00000171
Этиловый эфир {[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты (120 мг, 0,24 ммоль), полученный в примере получения 145-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 36%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,71 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,80 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,79-4,76 (м, 1H), 3,66 (с, 2H), 3,37 (с, 2H), 2,73 (т, 2H). 2,64 (с, 3H), 2,36 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 146-1: синтез метилового эфира 1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты
6-(3-Хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (180 мг, 0,46 ммоль), полученный в примере получения 145-2, и метиловый эфир азетидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (137 мг, 0,91 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 78%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,72 (с, 1H), 7,49 (дд, J = 1,6 Гц, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,21 (д, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,78 (с, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,82-4,76 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,54 (т, 2H), 3,36-3,27 (м 5H), 2,69 (т, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,57 (д, 6H)
Пример 146: синтез 1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000172
Метиловый эфир 1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (180 мг, 0,36 ммоль), полученный в примере получения 146-1, подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 52%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,81 (д, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,57 (дд, 1H), 7,27 (д, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,88 (с, 1H), 5,24 (с, 2H), 5,04-5,00 (м, 1H), 3,98-3,74 (м, 4H), 3,46 (ушир. с, 2H), 2,66 (т, 2H), 2,21 (т, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,48 (д, 6H)
Пример получения 147-1: синтез метилового эфира 1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты
1-Изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (300 мг, 1,46 ммоль), полученную в примере получения 95-4, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), и затем по каплям медленно добавляли 0,25M раствора диазометана в диэтиловом эфире (7 мл, 1,75 ммоль). Смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 81%).
Пример получения 147-2: синтез метилового эфира 3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (260 мг, 1,18 ммоль), полученный в примере получения 147-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 3-1, с получением указанного в заголовке соединения (204 мг, 68%).
Пример получения 147-3: синтез (3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-метанола
Метиловый эфир 3-хлор-1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (204 мг, 0,80 ммоль), полученный в примере получения 147-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 44, с получением указанного в заголовке соединения (153 мг, 85%).
Пример получения 147-4: синтез 6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-карбальдегида
(3-Хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-метанол (153 мг, 0,68 ммоль), полученный в примере получения 147-3, и 6-гидроксинафталин-2-карбальдегид (166 мг, 0,68 ммоль), взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 139-2, с получением указанного в заголовке соединения (152 мг, 59%).
Пример получения 147-5: синтез метилового эфира 1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты
6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-карбальдегид (152 мг, 0,40 ммоль), полученный в примере получения 147-4, и метиловый эфир азетидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (121 мг, 0,80 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (157 мг, 82%).
Пример 147: синтез 1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000173
Метиловый эфир 1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (157 мг, 0,33 ммоль), полученный в примере получения 147-5, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 56%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSOd6); δ 8,81 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,77 (м, 3H), 7,48 (с, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 5,40 (с, 2H), 5,22 (м, 1H), 3,68 (с, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 1,50 (д, 6H)
Пример получения 148-1: синтез этилового эфира 1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (2,5 г, 6,33 ммоль), полученный в примере получения 145-2, и этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,0 мл, 12,66 ммоль), взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 88%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); 7,71 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 6,81 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 4,12 (кв 2H), 3,09 (с, 2H), 2,85 (м, 2H), 2,68 (т, 2H), 2,30 (т, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,99 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,57 (д, 6H), 1,24 (т, 3H)
Пример 148: Синтез 1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Figure 00000174
Этиловый эфир 1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,0 г, 5,60 ммоль), полученный в примере получения 148-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (996 мг, 35%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,70 (с, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,24 (д, 1H), 6,82 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,84 (c 2H), 3,38 (м, 2H), 2,78 (т, 2H), 2,61 (м, 2H), 2,19 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,07 (м, 3H), 1,84 (м, 2H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 149-1: Синтез этилового эфира азепан-4-карбоновой кислоты, гидрохлорида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в US2007/0225275.
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 9,55 (ушир. с, 2H), 4,09 (м, 2H), 3,41-2,95 (м, 4H), 2,68 (ушир. с, 1H), 2,41-1,73 (м, 6H), 1,22-1,10 (м, 3H)
Пример получения 149-2: Синтез этилового эфира 1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-азепан-4-карбоновой кислоты
6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (180 мг, 0,46 ммоль), полученный в примере получения 145-2, и гидрохлорид этилового эфира азепан-4-карбоновой кислоты (142 мг, 0,69 ммоль), полученный в примере получения 149-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); 7,71 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 6,81 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 4,12 (кв 2H), 3,19 (с, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,59 (м, 4H), 2,31 (т, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,94 (м, 2H), 1,80 (м, 3H), 1,73 (м, 2H), 1,57 (д, 6H), 1,24 (т, 3H)
Пример 149: синтез 1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-азепан-4-карбоновой кислоты
Figure 00000175
Этиловый эфир 1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-азепан-4-карбоновой кислоты (270 мг, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 149-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (225 мг, 88%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,71 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,24 (д, 1H), 6,82 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,83 (м, 2H), 2,91 (м, 2H), 2,78 (т, 2H), 2,61 (м, 2H), 2,19 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,07 (м, 3H), 1,84 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 150-1: синтез 1-хлор-6-гидрокси-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в EP 1760071 A1.
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 10,30 (с, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 6,70 (д, 1H), 5,50 (с, 1H), 2,79 (т, 2H), 2,62 (т, 2H)
Пример получения 150-2: Синтез 1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегида
(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-метанол (300 мг, 1,34 ммоль), полученный в примере получения 142-1, и 1-хлор-6-гидрокси-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (252 мг, 1,34 ммоль), полученный в примере получения 150-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 139-2, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 68%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 10,31 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,50-7,48 (м, 2H), 7,44 (д, 1H), 6,90 (дд, J = 2,45 Гц, 1H), 6,85 (д, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,81-4,76 (м, 1H), 2,73 (т, 2H), 2,51 (т, 2H), 2,48 (с, 3H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 150-3: синтез метилового эфира 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты
1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (190 мг, 0,45 ммоль), полученный в примере получения 150-2, и гидрохлорид метилового эфира пирролидин-карбоновой кислоты (150 мг, 0,90 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 33%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); 7,71 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,70 (с 3H), 3,44 (с, 2H), 3,03 (м, 1H), 2,89 (т, 1H), 2,78 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 2,63 (м, 1H), 2,49 (м, 2H), 2,09 (м, 2H), 1,57 (д, 6H)
Пример 150: синтез 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000176
Метиловый эфир 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 150-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 56%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,70 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,93 (м, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,42 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,02~2,54 (м, 6H), 2,32 (м, 2H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 151-1: синтез метилового эфира (R)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты
1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (100 мг, 0,24 ммоль), полученный в примере получения 150-2, и гидрохлорид метилового эфира (R)-пирролидин-карбоновой кислоты (80 мг, 0,48 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 42%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 7,71 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,68 (c 3H), 3,43 (с, 2H), 3,03 (м, 1H), 2,89 (т, 1H),2,78 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 2,63 (м, 1H), 2,49 (м, 2H), 2,09 (м, 2H), 1,57 (д, 6H)
Пример 151: синтез (R)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000177
Метиловый эфир (R)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты (56 мг, 0,10 ммоль), полученный в примере получения 151-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 42%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 7,70 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,67 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,81 (т, 2H), 2,74~2,18 (м, 6H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 152-1: синтез метилового эфира 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-метил-пирролидин-3-карбоновой кислоты
1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (79 мг, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 150-2, и гидрохлорид метилового эфира 3-метил-пирролидин карбоновой кислоты (70 мг, 0,39 ммоль), взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 89%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 7,71 (с, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,68 (с 3H), 3,41 (с, 2H), 3,03 (д, 1H), 2,77 (т, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,49 (м, 2H), 2,41 (м, 2H), 1,64 (м, 1H), 1,57 (д, 6H), 1,33 (с, 3H)
Пример 152: синтез 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-метил-пирролидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000178
Метиловый эфир 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-метил-пирролидин-3-карбоновой кислоты (90 мг, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 152-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 36%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 7,71 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 6,86 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 2,82 (т, 2H), 2,63 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,28 (м, 4H), 1,81 (м, 1H), 1,57 (д, 6H), 1,33 (с, 3H)
Пример получения 153-1: синтез этилового эфира 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (2,1 г, 5,06 ммоль), полученный в примере получения 150-2, и этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,6 мл, 10,11 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 71%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,71 (с, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 4,11 (кв, 2H), 3,29 (с, 2H), 2,86 (м, 2H), 2,76 (т, 2H), 2,47 (т, 2H), 2,27 (м, 1H), 2,10 (м, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,56 (д, 6H), 1,25 (т, 3H)
Пример 153: синтез 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Figure 00000179
Этиловый эфир 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 3,59 ммоль), полученный в примере получения 153-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 58%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 7,71 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 6,86 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 2,82 (т, 2H), 2,63 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,28 (м, 4H), 1,81 (м, 1H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 154-1: синтез этилового эфира 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-фтор-пиперидин-4-карбоновой кислоты
1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (50 мг, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 150-2, и этиловый эфир 4-фтор-пиперидин-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,24 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 75%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 7,71 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 4,23 (кв 2H), 3,34 (с, 2H), 2,77 (м, 4H), 2,48 (м, 2H), 2,42 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 1,57 (д, 6H), 1,31 (т, 3H)
Пример 154: синтез 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-4-фтор-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Figure 00000180
Этиловый эфир 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-фтор-пиперидин-4-карбоновой кислоты (53 мг, 0,09 ммоль), полученный в примере получения 154-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 56%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 7,70 (с, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,77 (м, 1H), 3,99 (м, 2H), 3,39 (м, 2H), 2,93 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 155-1: синтез этилового эфира 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты
1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (100 мг, 0,24 ммоль), полученный в примере получения 150-2, и этиловый эфир пиперидин-3-карбоновой кислоты (0,07 мл, 0,48 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 75%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 7,71 (с, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 4,11 (кв 2H), 3,48 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 2,87 (м, 4H), 2,76 (т, 2H), 2,67 (м, 2H), 2,54 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,70 (м, 1H), 1,57 (с, 6H), 1,23 (т, 3H)
Пример 155: синтез 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000181
Этиловый эфир 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 155-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 39%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 7,71 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,80 (д, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,53 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,14 (м, 1H), 2,89~2,73 (м, 3H), 2,58~2,32 (м, 4H), 2,07 (м, 1H), 1,91 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,74 (м, 1H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 156-1: синтез этилового эфира (S)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты
1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (300 мг, 0,72 ммоль), полученный в примере получения 150-2, и этиловый эфир (S)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (0,21 мл, 1,44 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (263 мг, 65%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,71 (с, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 4,12 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 2,76 (т, 2H), 2,68 (м, 1H), 2,47 (м, 4H), 1,86 (м, 1H), 1,70 (м, 2H), 1,56 (м, 8H), 1,23 (т, 3H)
Пример 156: синтез (S)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000182
Этиловый эфир (S)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты (263 мг, 0,47 ммоль), полученный в примере получения 156-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 48%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,70 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,18 (м, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,80 (м, 3H), 2,46 (м, 4H), 2,03 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,66 (м, 2H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 157-1: синтез этилового эфира (R)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты
1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (212 мг, 0,51 ммоль), полученный в примере получения 150-2, и этиловый эфир (R)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (0,15 мл, 1,01 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (213 мг, 75%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,71 (с, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 4,12 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 2,76 (т, 2H), 2,68 (м, 1H), 2,47 (м, 4H), 1,86 (м, 1H), 1,70 (м, 2H), 1,56 (м, 8H), 1,23 (т, 3H)
Пример 157: синтез (R)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000183
Этиловый эфир (R)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты (213 мг, 0,38 ммоль), полученный в примере получения 157-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (109 мг, 54%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,70 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,77 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,16 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,80 (м, 3H), 2,46 (м, 4H), 2,01 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,69 (м, 2H), 1,55 (д, 6H)
Пример получения 158-1: синтез этилового эфира 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-фтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты
1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (70 мг, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 150-2, и этиловый эфир 3-фтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты (72 мг, 0,34 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 59%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 7,71 (с, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 4,21 (м 2H), 3,48 (д, 2H), 3,36 (м, 2H), 2,85 (м, 1H), 2,78 (м, 4H), 2,48 (м, 2H), 2,31 (м, 1H), 1,57 (д, 6H), 1,28 (т, 3H)
Пример 158: синтез 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-фтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000184
Этиловый эфир 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-фтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты (60 мг, 0,10 ммоль), полученный в примере получения 158-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 53%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 7,70 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 6,86 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,58 (м, 2H), 3,31 (м, 1H), 3,08 (м, 1H), 2,82 (м, 2H), 2,55~2,25 (м, 5H), 1,86 (м, 3H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 159-1: синтез 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегида
(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-метанол (3,7 г, 16,39 ммоль), полученный в примере получения 147-3, и 1-хлор-6-гидрокси-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (2,3 г, 10,92 ммоль), полученный в примере получения 150-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 139-2, с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 15%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 10,33 (с, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 6,93 (дд, 1H), 6,85 (д, 1H), 5,28 (м, 2H), 5,23 (с, 2H), 2,83 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 1,57 (д, 6H)
Пример получения 159-2: синтез этилового эфира 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (1,0 г, 2,40 ммоль), полученный в примере получения 159-1, и этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,73 мл, 4,80 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 75%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,61 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,78 (с, 1H), 5,26 (м, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,12 (кв, 2H), 3,30 (с, 2H), 2,86 (м, 2H), 2,77 (т, 2H), 2,48 (т, 2H), 2,28 (м, 1H), 2,10 (м, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,56 (д, 6H), 1,23 (т, 3H)
Пример 159: синтез 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Figure 00000185
Этиловый эфир 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 1,79 ммоль), полученный в примере получения 159-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (890 мг, 94%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,60 (д, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,76 (д, 1H), 5,25 (м, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,27 (м, 2H), 2,77 (т, 2H), 2,56 (т, 2H), 2,45 (м, 2H), 2,29 (м, 1H), 2,02 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,56 (д, 6H)
Пример получения 160-1: синтез 5-бром-1-втор-бутил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина и 5-бром-2-изопропил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридина
5-Бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (1,25 г, 6,31 ммоль), полученный в примере получения 95-1, и втор-бутилйодид (2,2 мл, 13,64 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 1-1, с получением 5-бром-1-втор-бутил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (715 мг, 48%), который в первую очередь пропускали через хроматографическую колонку, а затем, с получением 5-бром-2-изопропил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридина (150 мг, 10%), который вторично пропускали через хроматографическую колонку.
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 8,51 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 4,99 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,56 (д, 3H), 0,75 (т, 3H) (5-бром-1-втор-бутил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин)
Пример получения 160-2: синтез 5-бром-1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина
5-Бром-1-втор-бутил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (370 мг, 1,46 ммоль), полученный в примере получения 160-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 3-1, с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 76%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 8,59 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 5,02 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,58 (д, 3H), 0,81 (т, 3H)
Пример получения 160-3: синтез 1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбонитрила
5-Бром-1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (320 мг, 1,11 ммоль), полученный в примере получения 160-2, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 95-3, с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 44%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 8,78 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 5,08 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,61 (д, 3H), 0,81 (т, 3H)
Пример получения 160-4: синтез 1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты
1-втор-Бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбонитрил (115 мг, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 160-3, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере получения 95-4 с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, 100%).
Пример получения 160-5: синтез метилового эфира 1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты
1-втор-Бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота (124 мг, 0,49 ммоль), полученная в примере получения 160-4, взаимодействовала в соответствии со способом, описанным в примере получения 147-1, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 53%).
Пример получения 160-6: синтез (1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-метанола
Метиловый эфир 1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (70 мг, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 160-5, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 44, с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 80%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 8,57 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 5,01 (м, 1H), 4,86 (с, 2H), 2,08 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,56 (д, 3H), 0,78 (т, 3H)
Пример получения 160-7: синтез 6-(1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-1-хлор-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегида
(1-втор-Бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-метанол (80 мг, 0,33 ммоль), полученный в примере получения 160-6, и 1-хлор-6-гидрокси-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (68 мг, 0,33 ммоль), полученный в примере получения 150-1, взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 139-2, с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 36%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 10,32 (с, 1H), 8,61 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 6,94 (дд, 1H), 6,85 (д, 1H), 5,23 (с, 2H), 5,02 (м, 1H), 2,83 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 2,07 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,55 (д, 3H), 0,78 (т, 3H)
Пример получения 160-8: синтез этилового эфира 1-[6-(1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-1-хлор-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
6-(1-втор-Бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-1-хлор-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (140 мг, 0,33 ммоль), полученный в примере получения 160-7, и этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,1 мл, 0,65 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 100%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 8,61 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 5,18 (с, 2H), 5,01 (м, 1H), 4,11 (кв 2H), 3,30 (с, 2H), 2,85 (м, 2H), 2,77 (т, 2H), 2,48 (т, 2H), 2,27 (м, 1H), 2,09 (м, 3H), 1,88 (м, 3H), 1,73 (м, 2H), 1,54 (д, 3H), 1,24 (т, 3H), 0,78 (т, 3H)
Пример 160: синтез 1-[6-(1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-1-хлор-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Figure 00000186
Этиловый эфир 1-[6-(1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-1-хлор-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (200 мг, 0,35 ммоль), полученный в примере получения 160-8, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 56%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 8,60 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 5,18 (с, 2H), 5,01 (м, 1H), 3,65 (c 2H), 3,20 (м, 2H), 2,80 (т, 2H), 2,59 (т, 2H), 2,40 (м, 2H), 2,07 (м, 3H), 1,90 (м, 3H), 1,55 (д, 3H), 0,78 (т, 3H)
Пример получения 161-1: синтез метилового эфира 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-фтор-пирролидин-3-карбоновой кислоты
1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-карбальдегид (204 мг, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 150-2, и гидрохлорид метилового эфира 3-фтор-пирролидин карбоновой кислоты (180 мг, 0,98 ммоль) взаимодействовали в соответствии со способом, описанным в примере получения 14-4, с получением указанного в заголовке соединения (163 мг, 61%).
ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,71 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 3,05 (м, 3H), 2,78 (т, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,51 (т, 2H), 2,47 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 1,57 (д, 6H)
Пример 161: синтез 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-фтор-пирролидин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000187
Метиловый эфир 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-фтор-пирролидин-3-карбоновой кислоты (163 мг, 0,30 ммоль), полученный в примере получения 161-1, взаимодействовал в соответствии со способом, описанным в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 49%).
ЯМР: 1H-ЯМР (500 MГц, CDCl3); δ 7,71 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 6,86 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 2,82 (т, 2H), 2,60 (м, 1H), 2,41 (м, 2H), 2,18 (м, 4H), 1,81 (м, 1H), 1,57 (д, 6H)
Экспериментальный пример 1: Оценка способности индукции Ca2+ тестируемого соединения с использованием линии клеток, экспрессирующих сфингозин-1-фосфат человека
(1) Способ тестирования
Клетки СНО (яичника китайского хомячка), которые сверхэкспрессируют рецептор сфингозин-1-фосфата 1 человека (рецептор S1P1), который взаимодействует с сфингозин-1-фосфатом (S1P), используют для способа функционального тестирования, где увеличение кальция указывает на терапевтическую эффективность агониста соединения. Клетки СНО-К1, которые используют для получения стабильной клеточной линии, не показывают изменение в концентрации кальция S1P, и таким образом они хорошо подходят для проверки сигналов от рецепторов S1P человека после трансфекции каждого подтипа клеток с рецепторами.
Для получения клеток СНО, которые сверхэкспрессируют S1P1~S1P5 человека, клоны человека для каждого подтипа, имеющего HA на N-концевом остатке (S1P1: EDG010TN00, S1P2: EDG020TN00, S1P3: EDG030TN00, S1P4: EDG060TN00, S1P5: EDG080TN00), были приобретены в Missouri S&T cDNA Resource Center и котрансфицированы альфа-субъединицей G-белка (G-альфа-16) в клетках СНО-К1. После отделения клеток путем FACS (клеточный сортер с активацией флуоресценции, LK BioScience, JSAN), используя HA-антитела (MACS, Anti-HA-PE), клетки избирательно культивировали в среде с 10% FBS (Gibco, USA), 0,5 мг/мл генетицин (Gibco) и 0,2 мг/мл гигромицина В F12 (Gibco), для получения желаемых клеток.
Использовали набор для измерение кальция (Calcium 5 assay kit, Molecular Devices) для выбора соединения-агониста. Принцип измерения кальция состоит в том, что кальций-чувствительные красители применяются к клеткам, они входят в цитоплазму клеток при инкубации, и когда лиганд связывается с определенным рецептором высвобождается кальций в цитоплазму, красители связываются с указанным кальцием, вызывая флуоресценцию, которая измеряется. Этот способ тестирования может с большой чувствительностью измерить только внутриклеточное изменение концентрации кальция, потому что любое изменение, которое может произойти вне клеток маскируется защитным красителем.
Экспериментальная процедура заключалась в следующем. За один день до измерения кальция, клетки СНО, сверхэкспрессирующие hS1P1~hS1P5, распределяли в 96-луночный планшет (черные лунки с прозрачным дном) в 3×104 клеток на лунку и культивировали при 37°С в условиях 5% диоксида углерода в течение одного дня. 100 мкл красителей кальция, смешанных с буфером для анализа (1×HBSS,, 20 мM HEPES, 2,5 мM пробенецида, рН 7,4) распределяли в культуральном растворе в лунку и культивировали при 37°С в течение одного часа. Тестируемые соединения растворяли в 100% DMSO для получения 1 мкл раствора для каждой концентрации, и каждый раствор смешивали с 199 мкл буфера для анализа так, чтобы концентрации составляли 50, 5, 0,5, 0,05, 0,005 и 0,0005 мкM. Планшет, культивированный красителями кальция, был введен в FlaxstationII (Molecular Devices) и полученные тестируемые соединения (конечные концентрации тестируемых соединений: 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001 и 0,0001 мкM) были запрограммированы на автоматическую инокуляцию в 50 мкл в каждую лунку. В объеме 90 секунд, значения RFU (относительные единицы флуоресценции) были измерены. Значение эталона (S1P 1 мкM вещество) с вычитом пустого значения принимали за 100%, а значения ЕС50 тестируемых соединений рассчитывали путем Prism (система коммутации видеоисточников информации).
(2) Результаты
Результаты показаны для EC50 (мкM) в таблице 1 ниже. В таблице, FTY-720 в качестве ссылки относится к соединению агониста S1P, финголимод (торговое наименование: Гиления)
[Таблица 1]
Пример EC50 Пример EC50 Пример EC50 Пример EC50 Пример EC50
1 0,005 2 0,025 3 0,023 4 0,023 5 0,014
26 0,002 38 0,05 52 0,01 58 0,02 85 0,01
94 0,006 97 0,05 108 0,02 117 0,003 129 0,05
142 0,007 145 0,009 146 0,005 148 0,019 149 0,019
150 0,008 151 0,011 153 0,011 154 0,017 155 0,027
158 0,014 159 0,012 160 0,019 161 0,003 FTY-720 0,003
Как показано в таблице 1 выше, можно понять, что соединения агониста рецептора S1P по настоящему изобретению обладают активностью, подобной активности вещества для сравнения, финголимода.
Экспериментальный пример 2: Оценка индуцирующей способности бета-аррестина тестируемого соединения с использованием линии клеток, экспрессирующей сфингозин-1-фосфат человека
(1) Способ тестирования
Этот эксперимент предназначен для измерения активности бета-аррестина, который осуществляет еще один путь передачи сигнала GPCR.
Экспериментальная процедура заключалась в следующем. За один день до измерения активности, после растворением клеток S1P1 PathHunter Express, вводили раствор клеточной культуры и инокулировали в 96-луночный планшет по 100 мкл в каждую лунку. На следующий день тестируемые соединения растворяли в 100% DMSO для получения 1 мкл раствора каждой концентрации, и каждый раствор смешивали с 9 мкл раствора клеточной культуры так, чтобы концентрации составляли 100, 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001 и 0,0001 мкM. Каждые 10 мкл тестируемых соединений, содержащих различные концентрации были введены в планшет, который был подготовлен накануне и культивировали при 37°С в течение 90 минут. В процессе культивирования тестируемых соединений с клетками, готовили реагенты обнаружения PathHunter, и через 90 минут 55 мкл реагентов вводили в каждую лунку планшета. После культивирования при комнатной температуре в течение 60 минут, значения каждой лунки планшета измеряли с помощью стандартного планшета-ридера люминесценции.
Уровни активности тестируемых соединений были проанализированы с помощью статистической программы анализа, GraphPad Prism. Соединение S1P использовали в качестве положительного контроля, и растворитель DMSO использовали в качестве отрицательного контроля.
(2) Результаты
Результаты представлены значениями EC50 (мкM) в таблице 2, ниже. В таблице, FTY-720 как эталонные образцы относятся к соединению агониста S1P, финголимоду (торговое наименование: гиления).
[Таблица 2]
Пример EC50
148 0,001
153 0,001
159 0,0028
FTY-720 0,0047
В результате проведения этого эксперимента, соединения агониста рецептора S1P по настоящему изобретению показали высокую связывающую активность бета-аррестина по сравнению с FTY-720. Это означает, что соединения по настоящему изобретению могут активировать S1P1 in vitro при меньшей концентрации, чем FTY-720, что указывает на относительно высокую эффективность по сравнению с FTY-720.
Экспериментальный пример 3: Оценка снижения лимфоцитов периферической крови у крыс
(1) Способ тестирования
Снижение количества лимфоцитов в крови с помощью агониста S1P1 оценивали с помощью самцов крыс SD. После адаптации крысы весом около 250 г в селекционную лабораторию в течение одной недели, тестируемое соединение вводили один раз. Через 3 часа, 6 часов, 24 часа и 48 часов после введения, брали кровь из хвостовой вены, и около 200 мкл крови помещали в пробирку EDTA, предотвращая свертывание крови, с последующим измерением количества лимфоцитов в крови. Число лимфоцитов анализировали с помощью гематологического устройства для исследования, Hemoanalyzer. Дозы тестируемых соединений составляли 3 мг/кг в примере 52, 94, 108, 117, 142, 145, 146, 148 и 149 и 149 соединений, и 1 мг/кг в примере 150, 151, 153, 154, 155, 158, 159 и 161 соединений.
(2) Результаты
Результаты показаны в таблице 3, ниже, которая представляет степень снижения числа лимфоцитов через 6 часов после введения (%). В таблице, FTY-720 как эталонные образец относится к соединению агониста S1P, финголимоду (торговое наименование: Гиления).
[Таблица 3]
Пример Число лимфоцитов Пример Число лимфоцитов Пример Число лимфоцитов Пример Число лимфоцитов
52 -80% 94 -82% 108 -70% 117 -80%
142 -80% 145 -48% 146 -78% 148 -81%
149 -80% 150 -82% 151 -80% 153 -80%
154 -65% 155 -75% 158 -30% 159 -80%
161 -65% FTY-720 -80%
Как показано в таблице 3 выше, соединения по настоящему изобретению показывают сильно выраженное снижение активности числа лимфоцитов через 6 часов после введения в фармакологическом тесте с использованием крыс.

Claims (70)

1. Соединение формулы 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер:
[Формула 1]
Figure 00000188
где
Х представляет собой С или N,
R1 представляет собой С1-С6 алкил,
R2 представляет собой С1-С6 алкил, галоген, CN или CF3,
W представляет собой C или N,
Q представляет собой CH2O или
Figure 00000189
и
S выбран из следующих остатков:
Figure 00000190
,
Figure 00000191
,
Figure 00000192
Figure 00000193
,
Figure 00000194
и
Figure 00000195
,
где
m и n независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3,
R3~R10 независимо представляют собой H, C1-C6 алкил или галоген
и
R12 представляет собой
Figure 00000196
или
Figure 00000197
.
2. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер по п. 1, где S выбран из следующих групп:
Figure 00000198
,
Figure 00000199
,
Figure 00000200
,
Figure 00000201
,
Figure 00000202
,
Figure 00000203
,
Figure 00000204
,
Figure 00000205
,
Figure 00000206
,
Figure 00000207
Figure 00000208
,
Figure 00000209
,
Figure 00000210
,
Figure 00000211
Figure 00000212
,
Figure 00000213
,
Figure 00000214
и
Figure 00000215
,
где
R3~R10 независимо представляют собой H, метил, этил, фторид или хлорид
и
R12 представляет собой
Figure 00000196
или
Figure 00000197
.
3. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
3-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты;
1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(3-циано-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты;
1-{3-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-метил-бензил}-азетидин-3-карбоновой кислоты;
N-{5-[5-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-сульфамида;
3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-пропановой кислоты;
гидрохлорида {6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
трифторацетата {6-[5-(1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
трифторацетата 3-{6-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-пропановой кислоты;
трифторацетата {6-[5-(2-изопропил-2H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
амида 5-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-сульфоновой кислоты;
трифторацетата {6-[5-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-5-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-уксусной кислоты;
трифторацетата 3-{4-[5-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метил-фенил}-масляной кислоты;
1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты;
{[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты;
1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты;
1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-нафталин-2-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты;
1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-1-метил-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-азепан-4-карбоновой кислоты;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты;
(R)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-метил-пирролидин-3-карбоновой кислоты;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-4-фтор-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(S)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(R)-1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-фтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты;
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(1-втор-бутил-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)-1-хлор-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты; и
1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафталин-2-илметил]-3-фтор-пирролидин-3-карбоновой кислоты.
4. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер по любому из пп.1-3 для лечения аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз.
5. Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащая соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер по любому из пп.1-3.
6. Агонист рецептора сфингозин-1-фосфата, содержащий соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер по любому из пп.1-3 в качестве активного компонента.
7. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний, вызванных нежелательной инфильтрацией лимфоцитов, связанной со сфингозин-1-фосфатом, содержащая соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер по любому из пп.1-3 в качестве активного компонента.
8. Способ лечения аутоиммунных заболеваний, включающих рассеянный склероз у млекопитающих, включающий стадию введения соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера по любому из пп.1-3.
RU2015139594A 2013-02-20 2014-02-19 Агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения в качестве активного средства RU2654483C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130018293 2013-02-20
KR10-2013-0018293 2013-02-20
PCT/KR2014/001336 WO2014129796A1 (en) 2013-02-20 2014-02-19 Sphingosine-1-phosphate receptor agonists, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015139594A RU2015139594A (ru) 2017-03-27
RU2654483C2 true RU2654483C2 (ru) 2018-05-21

Family

ID=51391525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015139594A RU2654483C2 (ru) 2013-02-20 2014-02-19 Агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения в качестве активного средства

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9540362B2 (ru)
EP (1) EP2958913B1 (ru)
JP (1) JP6294359B2 (ru)
KR (1) KR101939657B1 (ru)
CN (1) CN105051037B (ru)
AU (1) AU2014219575B2 (ru)
BR (1) BR112015019794B1 (ru)
DK (1) DK2958913T3 (ru)
ES (1) ES2698359T3 (ru)
HU (1) HUE039931T2 (ru)
MX (1) MX370032B (ru)
PL (1) PL2958913T3 (ru)
PT (1) PT2958913T (ru)
RU (1) RU2654483C2 (ru)
SI (1) SI2958913T1 (ru)
TW (1) TWI582073B (ru)
WO (1) WO2014129796A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI692469B (zh) * 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
KR102644587B1 (ko) * 2015-12-24 2024-03-07 (주)아모레퍼시픽 유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법
JP6950534B2 (ja) * 2016-01-29 2021-10-13 小野薬品工業株式会社 テトラヒドロナフタレン誘導体
EP3492465B1 (en) * 2016-07-22 2021-03-24 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co., Ltd. S1p1 agonist and application thereof
CN114874209A (zh) * 2017-03-07 2022-08-09 豪夫迈·罗氏有限公司 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
CN107382965A (zh) * 2017-08-14 2017-11-24 河南科技大学第附属医院 具有抗肿瘤活性的新型s1p‑1受体激动剂药物分子的合成方法
KR101891051B1 (ko) * 2018-01-29 2018-08-31 주식회사 세종바이오메드 스핑고신-1-포스페이트 유사체 및 이의 합성 방법
US10710994B2 (en) 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
US20220064132A1 (en) * 2019-01-11 2022-03-03 Naegis Pharmaceuticals Inc. Leukotriene synthesis inhibitors
CN110240537B (zh) * 2019-05-22 2022-06-21 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途
CA3158593A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Seung Yup Paek Sphingosine-1-phosphate receptor agonist, preparation method therefor, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient
KR20210073998A (ko) 2019-12-11 2021-06-21 주식회사 엘지화학 다발성 경화증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
TW202220651A (zh) * 2020-09-28 2022-06-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 神經鞘胺醇－１－磷酸受體促效劑的用途
WO2022065939A1 (ko) 2020-09-28 2022-03-31 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 용도
EP4219443A4 (en) 2020-10-13 2024-04-17 Lg Chemical Ltd METHOD FOR PREPARING INTERMEDIATE FOR SYNTHESIS OF SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONIST
WO2022080812A1 (ko) * 2020-10-13 2022-04-21 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법
KR20220142376A (ko) * 2021-04-14 2022-10-21 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 직접 타정용 약제학적 조성물
WO2022220608A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
WO2022220613A1 (ko) 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법
WO2022220596A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 습식과립법에 의한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법
WO2022220600A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형
KR20220142377A (ko) 2021-04-14 2022-10-21 주식회사 엘지화학 입도가 조절된 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 약제학적 조성물
CN117203197A (zh) 2021-04-14 2023-12-08 株式会社Lg化学 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的药学上可接受的盐及其结晶形式
CN117120038A (zh) * 2021-04-14 2023-11-24 株式会社Lg化学 包含鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的固体制剂的制备方法
WO2022220599A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형
JP2024515077A (ja) * 2021-04-14 2024-04-04 エルジー・ケム・リミテッド スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの結晶形
WO2022220610A1 (ko) 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
TWI825672B (zh) * 2021-04-14 2023-12-11 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 製備用於合成神經鞘胺醇－１－磷酸酯受體促效劑的中間體之方法
KR20220142388A (ko) * 2021-04-14 2022-10-21 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법
WO2022220598A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
US20080200535A1 (en) * 2006-08-25 2008-08-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Amine Compounds
US20110152241A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-23 Allergan, Inc. Novel compounds as receptor modulators with therapeutic utility
US20110207704A1 (en) * 2006-12-15 2011-08-25 Abbott Laboratories Novel Oxadiazole Compounds
RU2013127637A (ru) * 2010-11-24 2014-12-27 Аллерган, Инк. Индольные производные в качестве модуляторов рецепторов s1p

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003261935A1 (en) 2002-09-06 2004-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
EP1585726A1 (en) 2003-01-06 2005-10-19 Eli Lilly And Company Fused heterocyclic derivatives as ppar modulators
EP1631542A1 (en) 2003-04-10 2006-03-08 Amgen, Inc. Bicyclic compounds having bradykinin receptors affinity and pharmaceutical compositions thereof
US8039674B2 (en) 2004-06-23 2011-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
JP4318087B2 (ja) 2004-12-13 2009-08-19 小野薬品工業株式会社 アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
EP1871765B1 (en) 2005-01-26 2009-12-09 Schering Corporation 3-(indazol-5-yl)-(1,2,4)triazine derivatives and related compounds as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2007103759A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
EP2099741A2 (en) * 2006-11-21 2009-09-16 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
AR064420A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US7897619B2 (en) 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
AU2008281543A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as Raf inhibitors
GB0725101D0 (en) 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
SI2291080T1 (sl) 2008-05-14 2015-11-30 The Scripps Research Institute Novi modulatorji sfingosinskih fosfatnih receptorjev
US8153103B2 (en) 2008-07-01 2012-04-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Conjugates of photo-activatable dyes
CA2739901A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators
EA201170828A1 (ru) 2008-12-18 2011-12-30 Мерк Сероно С.А. Конденсированные гетероциклические производные оксадиазола, подходящие для лечения рассеянного склероза
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
US20100174539A1 (en) 2009-01-06 2010-07-08 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for vector quantization codebook search
KR20100092909A (ko) 2009-02-13 2010-08-23 주식회사 엘지생명과학 잔틴 옥시다제 저해제로서 효과적인 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물
EP2241558A1 (en) 2009-04-03 2010-10-20 Merck Serono SA Oxadiazole derivatives
BRPI1014956B8 (pt) 2009-04-22 2021-05-25 Resverlogix Corp agentes anti-inflamatórios
GB0910674D0 (en) 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2445891A4 (en) 2009-06-26 2012-11-14 Glaxo Group Ltd 5-CHAIN HETEROARYL DERIVATIVES AS SPHINOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONISTS
EA025672B1 (ru) 2009-11-13 2017-01-30 Рецептос Ллк Селективные гетероциклические модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата
CA2780433C (en) 2009-11-13 2018-01-02 Receptos, Inc. Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
EP2390252A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
TWI692469B (zh) * 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
US20080200535A1 (en) * 2006-08-25 2008-08-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Amine Compounds
US20110207704A1 (en) * 2006-12-15 2011-08-25 Abbott Laboratories Novel Oxadiazole Compounds
US20110152241A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-23 Allergan, Inc. Novel compounds as receptor modulators with therapeutic utility
RU2013127637A (ru) * 2010-11-24 2014-12-27 Аллерган, Инк. Индольные производные в качестве модуляторов рецепторов s1p

Also Published As

Publication number Publication date
EP2958913A1 (en) 2015-12-30
JP6294359B2 (ja) 2018-03-14
EP2958913B1 (en) 2018-10-03
ES2698359T3 (es) 2019-02-04
PT2958913T (pt) 2018-12-03
BR112015019794A8 (pt) 2018-08-14
WO2014129796A1 (en) 2014-08-28
AU2014219575B2 (en) 2017-07-06
CN105051037A (zh) 2015-11-11
EP2958913A4 (en) 2016-10-05
US9540362B2 (en) 2017-01-10
DK2958913T3 (en) 2018-11-05
MX370032B (es) 2019-11-28
KR101939657B1 (ko) 2019-01-17
AU2014219575A1 (en) 2015-08-20
US20150376173A1 (en) 2015-12-31
BR112015019794A2 (pt) 2017-07-18
HUE039931T2 (hu) 2019-02-28
TW201444794A (zh) 2014-12-01
TWI582073B (zh) 2017-05-11
JP2016513126A (ja) 2016-05-12
RU2015139594A (ru) 2017-03-27
CN105051037B (zh) 2018-05-18
KR20140104376A (ko) 2014-08-28
SI2958913T1 (sl) 2018-12-31
PL2958913T3 (pl) 2019-03-29
MX2015009986A (es) 2015-10-05
BR112015019794B1 (pt) 2022-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2654483C2 (ru) Агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения в качестве активного средства
EP2354134B1 (en) 2h-chromene derivatives as stimulators of sphingosine 1-phosphate receptor
JP5698666B2 (ja) Ｆａａｈの阻害剤として有用なオキサゾール誘導体
JP5975025B2 (ja) イミダゾピリジン化合物
JP5309034B2 (ja) Ｓ１ｐ１受容体アゴニストとしてのインドール誘導体
JP2006528980A (ja) Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
BRPI0709866A2 (pt) composto hÉtero
WO2008044700A1 (fr) INHIBITEUR DE LA GSK-3β
JP5837482B2 (ja) ピラゾールオキサジアゾール誘導体
JPWO2010013849A1 (ja) Ｇｐｒ１１９作動薬
RU2162086C2 (ru) Соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция
KR101615779B1 (ko) 면역조절제로서 피리딘-2-일 유도체
AU2004311909A1 (en) Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivative as PPAR modulators for the treatment of diabetes
KR20080072688A (ko) 옥사디아졸 유도체
JP2005530800A (ja) ベンゾオキサジンおよびベンゾオキサジノン置換トリアゾール
CA2824460A1 (en) Azetidine derivatives useful for the treatment of metabolic and inflammatory diseases
KR20110100624A (ko) 다발성 경화증의 치료에 유용한 옥사디아졸 융합된 헤테로사이클릭 유도체
EP2225233B1 (en) Oxadiazole derivative active on sphingosine-1-phosphate (s1p)
WO2010006496A1 (zh) 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
CN104583187A (zh) 含杂环基的氨基甲醇衍生物及其盐类及合成方法和用途
JP5667093B2 (ja) Ｆａａｈの調節剤およびｆａａｈ造影剤として有用なイミダゾール誘導体
WO2013181840A1 (zh) 含杂环基的氨基甲醇衍生物及其盐类及合成方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant