CN117203197A - 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的药学上可接受的盐及其结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种鞘氨醇‑1‑磷酸酯受体激动剂的药学上可接受的盐及其结晶形式，更具体地，涉及一种式1的1‑[1‑氯‑6‑(3‑氯‑1‑异丙基‑1H‑吲唑‑5‑基甲氧基)‑3,4‑二氢‑萘‑2‑基甲基]‑哌啶‑4‑甲酸的钾盐或甲磺酸盐及其结晶形式。

Description

鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的药学上可接受的盐及其结晶 形式
技术领域
本发明涉及鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的药学上可接受的盐及其结晶形式。更具体地，本发明涉及下式1的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的钾盐或甲磺酸盐及其结晶形式：
[式1]
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)通过细胞内神经酰胺途径产生，其中神经酰胺为起始物质。神经酰胺通过两种途径产生，其中第一种途径为从头生物合成途径。神经酰胺还由细胞中的细胞膜成分鞘磷脂降解产生。各个组织中的S1P水平由两种生物合成鞘氨醇激酶(SphK)和两种生物可降解S1P磷酸酶(S1P溶解酶和溶血磷脂磷酸酶)控制。已知通过鞘氨醇激酶导致鞘氨醇磷酸化产生的S1P介导各种细胞应答，如细胞增殖、细胞骨架组织和迁移、粘附和紧密连接组装，以及形态发生。S1P以与血浆蛋白(包括白蛋白)组合的形式以高水平(100-1000nM)存在于血浆中，而它以低水平存在于组织中。
S1P与G蛋白偶联受体S1P受体结合，以显示出各种生物功能。作为S1P受体亚型，迄今已知S1P1至S1P5，分别命名为内皮分化基因(EDG)受体1、5、3、6和8。已知S1P受体参与多种生物功能，如白细胞再循环、神经细胞增殖、形态变化、迁移、内皮功能、血管调节和心血管发育。
近年来，许多研究已经发现通过这些受体的S1P信号传导过程在与多发性硬化症相关的一系列反应(包括炎症反应和修复过程)中起重要作用，实际上已批准非选择性S1P1激动剂作为多发性硬化症的治疗剂。S1P受体在许多与诱发多发性硬化症相关的细胞中广泛表达。具体地，S1P1受体在免疫系统中起主要作用。S1P1受体主要表达于淋巴细胞如T细胞和B细胞的表面上并响应于S1P，从而参与淋巴细胞再循环。在正常条件下，体液中的S1P浓度高于淋巴组织，因此S1P浓度差异导致淋巴细胞离开淋巴组织，从而在输出淋巴循环后进行循环。然而，如果淋巴细胞中的S1P1受体被S1P1激动剂下调，就不会发生淋巴细胞从淋巴组织流出，从而减少自身侵袭性淋巴细胞的浸润，这种浸润会造成中枢神经系统(CNS)的炎症和组织损伤。因此，获得了对多发性硬化症的治疗效果。已经批准非选择性S1P1激动剂芬戈莫德作为治疗多发性硬化症的口服药物。当它结合在欲激活的S1P1受体处时，所述受体被自相矛盾地降解或从淋巴细胞表面内化，因此它发挥功能性S1P1拮抗作用。
关于S1P受体，国际公开号WO 2014/129796(公开日期：2014年8月28日)公开了有效作为S1P受体激动剂的化合物。虽然所述化合物作为S1P受体激动剂的活性非常优异，但需要开发一种具有改善的溶解度以改善生物利用率且具有更佳的药物性能如热稳定性和湿度稳定性的形式。
发明内容
技术问题
本发明旨在提供具有优异的药物性能的下式1的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的药学上可接受的盐及其结晶形式：
[式1]
技术方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的钾盐及其结晶形式。
此外，本发明提供了一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的甲磺酸盐及其结晶形式。
此外，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的钾盐或甲磺酸盐或其结晶形式以及药学上可接受的载体。
下文详细描述了本发明。
根据本发明的一个方面，提供了一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的钾盐。
在根据本发明的一个实施方式中，1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的钾盐可以是结晶形式。
在根据本发明的一个实施方式中，1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的钾盐的结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上、5个以上、7个以上、9个以上、或10个以上特征峰(2θ)：6.14±0.2°、9.59±0.2°、10.23±0.2°、11.25±0.2°、12.32±0.2°、12.98±0.2°、15.39±0.2°、16.18±0.2°、18.47±0.2°、18.89±0.2°、19.22±0.2°、20.57±0.2°、21.14±0.2°、21.91±0.2°、22.50±0.2°、23.34±0.2°、24.16±0.2°、24.70±0.2°、26.12±0.2°和27.03±0.2°。
在根据本发明的一个实施方式中，1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的钾盐的结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上、5个以上、7个以上、9个以上、或10个以上特征峰(2θ)：6.14±0.1°、9.59±0.1°、10.23±0.1°、11.25±0.1°、12.32±0.1°、12.98±0.1°、15.39±0.1°、16.18±0.1°、18.47±0.1°、18.89±0.1°、19.22±0.1°、20.57±0.1°、21.14±0.1°、21.91±0.1°、22.50±0.1°、23.34±0.1°、24.16±0.1°、24.70±0.1°、26.12±0.1°和27.03±0.1°。
当对钾盐的结晶形式进行热重分析(TGA)时，在约30-100℃观察到失重约3.9％。当通过使用差示扫描量热法(DSC)分析钾盐的晶体形式时，在约45-125℃的位置观察到宽吸热峰，对应于TGA的初始失重，当进一步加热时，在约173℃、205℃和236℃(起点)观察到吸热。当通过HPLC(高效液相色谱法)定量分析钾盐的结晶形式时，水溶解度是33238.5μg/mL。
根据本发明的另一个方面，提供了一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的甲磺酸盐。
在根据本发明的一个实施方式中，1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的甲磺酸盐可以是结晶形式。
在根据本发明的一个实施方式中，1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的甲磺酸盐的结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上、5个以上、7个以上、9个以上、或10个以上特征峰(2θ)：13.16±0.2°、13.65±0.2°、14.62±0.2°、15.71±0.2°、17.95±0.2°、18.21±0.2°、19.73±0.2°、20.70±0.2°、22.31±0.2°、22.49±0.2°、22.92±0.2°、24.23±0.2°、24.95±0.2°、25.35±0.2°、29.52±0.2°和31.78±0.2°。
在根据本发明的一个实施方式中，1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的甲磺酸盐的结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上、5个以上、7个以上、9个以上、或10个以上特征峰(2θ)：13.16±0.1°、13.65±0.1°、14.62±0.1°、15.71±0.1°、17.95±0.1°、18.21±0.1°、19.73±0.1°、20.70±0.1°、22.31±0.1°、22.49±0.1°、22.92±0.1°、24.23±0.1°、24.95±0.1°、25.35±0.1°、29.52±0.1°和31.78±0.1°。
当对甲磺酸盐的结晶形式进行热重分析(TGA)时，在低于约50℃的初始温度下观察到失重约0.5％。当通过使用差示扫描量热法(DSC)分析甲磺酸盐的结晶形式时，在约148℃观察到吸热峰。当通过HPLC(高效液相色谱法)定量分析甲磺酸盐的结晶形式时，水溶解度是536.8μg/mL。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的钾盐或甲磺酸盐以及药学上可接受的载体。
在本发明中，除了本发明的活性成分以外，“药物组合物”还可以包括其它组分，如载体、稀释剂、赋形剂等。因此，所述药物组合物在必要时可以包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。所述药物组合物有助于向体内施用化合物。施用化合物的各种方法包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用。
在本文中，“载体”意指有助于将化合物加入细胞或组织中的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是有助于将许多有机化合物施用到活细胞或组织中的常规载体。
在本文中，“稀释剂”意指不仅能稳定生物活性形式而且能稀释在溶解化合物的溶剂中的化合物。在本领域中，将含溶解盐的缓冲液用作稀释剂。一种常规使用的缓冲液是模拟体液中的盐形式的磷酸盐缓冲生理盐水。由于缓冲溶液可以在低浓度下控制溶液的pH，因此缓冲液稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。
在本文中，“药学上可接受的”意指不损害化合物的生物活性和物理性质的性质。
在本发明中，式1化合物的钾盐或甲磺酸盐可以配制为各种药学施用剂型。在制备本发明的药物组合物时，将活性成分，具体为式1化合物或其药学上可接受的盐的钾盐或甲磺酸盐，与考虑要制备的剂型而选择的药学上可接受的载体混合。例如，本发明的药物组合物在有需要时可以配制为注射液、口服制剂等。
本发明的式1化合物的钾盐或甲磺酸盐可以通过常规方法使用已知的药物载体和赋形剂配制，并插入单位容器或多单位容器中。所述制剂可以是在油或水性溶剂中的溶液、悬浮液或乳液，并包括常规分散剂、悬浮剂或稳定剂。此外，所述化合物可以为例如在使用前溶解在灭菌无热原水中的干粉形式。本发明的式1化合物的钾盐或甲磺酸盐可以通过使用常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯配制成栓剂。用于口服施用的固体形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。优选胶囊和片剂。片剂和丸剂优选为肠衣包覆型。固体形式是通过将本发明的式1化合物的结晶形式与选自惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉、润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂、粘合剂等的至少一种载体混合来制造。此外，它可以配制为透皮剂型，例如洗液、软膏、凝胶、乳霜、贴剂或喷雾剂。
根据本发明的药物组合物适合于预防或治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体相关的疾病。在根据本发明的一个实施方式中，所述药物组合物可用于治疗自身免疫性疾病，包括多发性硬化症。在根据本发明的一个实施方式中，所述药物组合物可用于预防或治疗由与鞘氨醇-1-磷酸酯相关的不希望的淋巴细胞浸润引起的疾病。在根据本发明的一个实施方式中，所述药物组合物可用于预防或治疗免疫调节病症。在根据本发明的一个实施方式中，所述免疫调节病症的实例可以是选自全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、动脉硬化症、动脉粥样硬化症、硬皮病和自身免疫性肝炎的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病，但不限于此。
在本文中，术语“预防”是指降低或消除感染疾病的可能性。
在本文中，术语“治疗”用于指在表现出疾病症状的受试者中阻止、延迟或改善疾病进展。
发明效果
根据本发明的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的钾盐或甲磺酸盐及其结晶形式具有作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的药理学活性，同时具有因高溶解度带来的优异生物利用率以及优异的药物性能，如稳定性，例如热稳定性和储存稳定性。
附图说明
图1是钾盐的结晶形式的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2是钾盐的结晶形式的热重分析(TGA)/差示扫描量热(DSC)分析结果。
图3是甲磺酸盐的结晶形式的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图4是甲磺酸盐的结晶形式的热重分析(TGA)/差示扫描量热(DSC)分析结果。
具体实施方式
下文利用以下实施例更详细地说明本发明。然而，必须理解本发明的保护范围不局限于所述实施例。
制备例：1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基 甲基]-哌啶-4-甲酸的合成
根据国际公开号WO 2014/129796 A1的实施例153中描述的方法制备1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸(下文简称为“化合物1”)。
实施例1：钾盐和结晶形式的制备
将3g化合物1(游离形式)、30mL甲醇、1当量氢氧化钾和1mL水加入到反应器中并搅拌。对溶液进行加热(60℃)，但保持悬浮液，这样通过冷却(室温)和减压蒸馏除去溶剂。通过加入6mL二氯甲烷溶解固体后，用30mL甲基叔丁基醚作为反溶剂进行结晶。
实施例2：钾盐的结晶形式的分析
(1)XRPD(x射线粉末衍射)
通过使用PANalytical Xpert Pro MPD衍射仪进行XRPD分析，其中入射束为Cu辐射。在玻璃样品容器上将约20-30mg样品压实使其具有平坦表面后，将设备的发生器设为45kV(加速电压)和40mA(灯丝发射)，然后以反射模式(不自旋)进行测量。在步长为0.026°和每步时间为51秒的条件下，在4°至40°的范围内测量布拉格角(2θ)。使用HighScore Plus2.2c软件对XRPD图案进行分类和处理，结果如图1和表2所示。
(2)DSC(差示扫描量热法)
通过使用Mettler Toledo DSC 1系统来进行DSC。称取约2-5mg样品并放在40μLAl坩埚(平底铝锅，带一个针孔盖)中，并打一个针孔。然后，以10℃/min的速率将样品从25℃加热到350℃，以测量DSC。在测量过程中，以70mL/min的速率向仪器内部供应氮气，以防止氧气和其它气体流入。通过使用软件STARe进行数据收集和评估(图2)。
(3)TGA(热重分析)
通过使用Mettler Toledo TGA/DSC 1模块来进行TGA。称取约4-8mg样品并放在100μL Al坩埚(平底铝坩埚)中。然后，以10℃/min的速率将样品从30℃加热到350℃，以测量TGA。在测量过程中，以80mL/min的速率向仪器内部供应氮气以防止氧气和其它气体流入。通过使用软件STARe进行数据收集和评估(图2)。
(4)定量分析(HPLC)
精确称取约26.7mg样品放在500mL容量瓶中。向其中加入450mL稀释溶液(甲醇:纯净水＝1:1)，使其完全溶解，然后用所述稀释溶液填充至标记线。HPLC设备和分析方法示于下表1中。
[表1]
(5)结果
作为XRPD分析的结果，证实了所述化合物是结晶形式。
[表2]
作为TGA测量的结果，在约30-100℃观察到失重约3.9％。
作为DSC测量的结果，在约45-125℃观察到宽吸热峰，对应于TGA的初始失重。当进一步加热时，在约173℃、205℃和236℃(起点)观察到吸热，预计它们是因固体熔融所致的吸热峰。
作为通过HPLC进行定量分析的结果，钾盐的结晶形式的水溶解度是33238.5μg/mL。
实施例3：甲磺酸盐和结晶形式的制备
通过以下两种方法制备甲磺酸盐及其结晶形式。
(1)制备3g化合物1(游离形式)、30mL水和甲磺酸混合的溶液。用冰冷却所述溶液后，向其中加入45mL甲基叔丁基醚。然后，用9mL水进行洗涤。
(2)制备5g化合物1(游离形式)、25mL水和甲磺酸混合的溶液。用冰冷却所述溶液后，加入45mL甲基叔丁基醚。然后，用15mL水/甲基叔丁基醚混合物进行洗涤。
实施例4：甲磺酸盐的结晶形式的分析
(1)XRPD(x射线粉末衍射)
以与实施例2中相同的方式进行XRPD分析(图3)。
[表3]
(2)DSC(差示扫描量热法)和TGA(热重分析)
以与实施例2中相同的方式进行DSC和TGA(图4)。
(3)定量分析(HPLC)
以与实施例2中相同的方式进行定量分析。
(4)结果
作为XRPD分析的结果，证实了所述化合物是结晶形式。
作为TGA测量的结果，在低于约50℃的初始温度下观察到失重约0.5％。
作为DSC测量的结果，在约148℃观察到吸热峰，预计它是因固体熔融所致的吸热峰。
作为通过HPLC进行定量分析的结果，甲磺酸的结晶形式的水溶解度是536.8μg/mL。
实施例5：与其它盐形式的性质比较
制备了各种类型的盐。按与上文相同的方式对特性进行分析后，与钾盐和甲磺酸盐(甲烷磺酸盐)的比较示于下表4中。
[表4]

Claims (12)

1.一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的钾盐。
2.根据权利要求1所述的钾盐，所述钾盐是结晶形式。
3.根据权利要求2所述的钾盐，所述钾盐具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上特征峰(2θ)：
6.14±0.2°、9.59±0.2°、10.23±0.2°、11.25±0.2°、12.32±0.2°、12.98±0.2°、15.39±0.2°、16.18±0.2°、18.47±0.2°、18.89±0.2°、19.22±0.2°、20.57±0.2°、21.14±0.2°、21.91±0.2°、22.50±0.2°、23.34±0.2°、24.16±0.2°、24.70±0.2°、26.12±0.2°和27.03±0.2°。
4.根据权利要求3所述的钾盐，所述钾盐具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上特征峰(2θ)：
6.14±0.1°、9.59±0.1°、10.23±0.1°、11.25±0.1°、12.32±0.1°、12.98±0.1°、15.39±0.1°、16.18±0.1°、18.47±0.1°、18.89±0.1°、19.22±0.1°、20.57±0.1°、21.14±0.1°、21.91±0.1°、22.50±0.1°、23.34±0.1°、24.16±0.1°、24.70±0.1°、26.12±0.1°和27.03±0.1°。
5.一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的甲磺酸盐。
6.根据权利要求5所述的甲磺酸盐，所述甲磺酸盐是结晶形式。
7.根据权利要求6所述的甲磺酸盐，所述甲磺酸盐具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上特征峰(2θ)：
13.16±0.2°、13.65±0.2°、14.62±0.2°、15.71±0.2°、17.95±0.2°、18.21±0.2°、19.73±0.2°、20.70±0.2°、22.31±0.2°、22.49±0.2°、22.92±0.2°、24.23±0.2°、24.95±0.2°、25.35±0.2°、29.52±0.2°和31.78±0.2°。
8.根据权利要求7所述的甲磺酸盐，所述甲磺酸盐具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上特征峰(2θ)：
13.16±0.1°、13.65±0.1°、14.62±0.1°、15.71±0.1°、17.95±0.1°、18.21±0.1°、19.73±0.1°、20.70±0.1°、22.31±0.1°、22.49±0.1°、22.92±0.1°、24.23±0.1°、24.95±0.1°、25.35±0.1°、29.52±0.1°和31.78±0.1°。
9.一种药物组合物，所述药物组合物用于治疗自身免疫性疾病，包括多发性硬化症，所述药物组合物包含如权利要求1或5中定义的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的钾盐或甲磺酸盐，以及药学上可接受的载体。
10.一种药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗由与鞘氨醇-1-磷酸酯相关的不希望的淋巴细胞浸润引起的疾病，所述药物组合物包含如权利要求1或5中定义的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的钾盐或甲磺酸盐，以及药学上可接受的载体。
11.一种药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗免疫调节病症，所述药物组合物包含如权利要求1或5中定义的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的钾盐或甲磺酸盐，以及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述免疫调节病症是选自全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、动脉硬化症、动脉粥样硬化症、硬皮病和自身免疫性肝炎的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病。
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