JP2016513126A - スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト、その製造方法及びそれらを活性成分として含有する医薬組成物 - Google Patents

スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト、その製造方法及びそれらを活性成分として含有する医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2016513126A
JP2016513126A JP2015559180A JP2015559180A JP2016513126A JP 2016513126 A JP2016513126 A JP 2016513126A JP 2015559180 A JP2015559180 A JP 2015559180A JP 2015559180 A JP2015559180 A JP 2015559180A JP 2016513126 A JP2016513126 A JP 2016513126A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
isopropyl
oxadiazol
methyl
indol
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015559180A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6294359B2 (ja
Inventor
ペク・スンヨプ
イ・ソンベ
パク・ドクソン
イ・ウォンヒョン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LG Chem Ltd
Original Assignee
LG Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LG Life Sciences Ltd filed Critical LG Life Sciences Ltd
Publication of JP2016513126A publication Critical patent/JP2016513126A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6294359B2 publication Critical patent/JP6294359B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本発明は、自己免疫障害の治療に有用なスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト役割を果たす下記式（１）に係る新規化合物、その製造方法、それらを活性成分として含有する医薬組成物、及び用途に関するものである。（１）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｗ、Ｑ及びＳは明細書に定義されたものと同義である。）

Description

本発明は、多発性硬化症のような自己免疫障害の治療に有用なスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト役割を果たす新規化合物、その製造方法、及びそれらを活性成分として含有する医薬組成物に関するものである。
Ｓ１Ｐ（sphingosine-1-phosphate）は、細胞内セラミド経路を通して生成される。このような合成経路の出発物質であるセラミドは、２種類の生成経路、即ち、de novo生合成経路と細胞膜構成物質であるスフィンゴミエリンの分解を通して細胞内に生成される。各組織でのＳ１Ｐレベルは、二つの生合成スフィンゴシンキナーゼ（ＳｐｈＫｓ）と二つの生分解Ｓ１Ｐホスファターゼ（Ｓ１Ｐリアーゼとリゾリン脂質ホスファターゼ）により調節される。スフィンゴシンがスフィンゴシンキナーゼによりリン酸化しながら生成される物質であるＳ１Ｐは、細胞の増殖、細胞骨格の組織化及び移動、付着−（adherence-）及びタイトジャンクションアセンブリ、そして形態形成のような様々な細胞反応を媒介することが知られている。これらは血漿でアルブミンをはじめとする他の血漿タンパク質に結合された形態で、高濃度（１００〜１０００ｎＭ）で存在する反面、組織では低い濃度で存在している。
Ｓ１Ｐは、Ｇ−タンパク質カップリングされた受容体であるＳ１Ｐ受容体に結合し、様々な生物学的機能を示す。現在まで知らされたＳ１Ｐ受容体のサブ−タイプは、Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５であり、これらはそれぞれ内皮分化遺伝子受容体（endothelial differentiation gene（EDG）receptor）１、５、３、６及び８と命名される。このようなＳ１Ｐ受容体は、白血球再循環、神経細胞増殖、形態変化、移動、内皮機能、脈管緊張調節（vasoregulation）及び心臓血管系発生のような様々な生物学的機能に関与することが知られている。
最近の多くの研究では、これらの受容体を通したＳ１Ｐシグナル伝達過程が炎症反応と修復過程を含む多発性硬化症と関わる一連の反応において重要な役割を果たすことが明らかにされており、実際に非選択的なＳ１Ｐ１アゴニストが多発性硬化症治療剤として最近承認された。Ｓ１Ｐ受容体は、多発性硬化症誘発と関わる多くの細胞で同様に広く発現されており、特に、Ｓ１Ｐ１受容体は、免疫体系において非常に重要な役割を果たしている。Ｓ１Ｐ１受容体は、Ｔ細胞及びＢ細胞のようなリンパ球表面で主に発現され、Ｓ１Ｐと反応してリンパ球の再循環に関与している。正常状態で、Ｓ１Ｐ濃度はリンパ様組織（lymphoid tissue）より体液でより高いため、リンパ球はＳ１Ｐ濃度差に応じてリンパ様組織から離れ、遠心性リンパ（efferent lymph）に沿って循環するようになる。しかし、Ｓ１Ｐ１アゴニストにより、リンパ球のＳ１Ｐ１受容体がダウンレギュレーションされれば、リンパ様組織からリンパ球の離脱（egress）が起こらなくなり、結局、ＣＮＳで炎症と組織損傷を引き起こす自己攻撃性（autoaggressive）リンパ球の浸潤が減少し、多発性硬化症に治療効果が現れるようになる。経口用多発性硬化症治療剤とした許可された非選択的なＳ１Ｐ１アゴニストであるフィンゴリモドの場合、Ｓ１Ｐ１受容体に結合して活性化されれば、逆に受容体がリンパ球表面から内部移行又は分解され、機能的なＳ１Ｐ１拮抗因子として作用するようになる。
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体に対する作用効能に優れた新規化合物、その薬剤学的に許容される塩、異性体又はその溶媒和物を提供することを目的とする。
本発明の他の目的は、前記新規化合物を製造する方法を提供することである。
本発明は、また、薬剤学的に許容される担体と共に有効成分として、前記新規化合物、その薬剤学的に許容される塩、異性体又はその溶媒和物を含有することを特徴とするスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト組成物を提供することを目的とする。
特に、本発明に係る組成物は、多発性硬化症のような自己免疫障害に対する予防及び治療に優れた効果を示す。
前記目的を達成するために、本発明では、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストとして、下記式（１）の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩、異性体若しくはその溶媒和物を提供する。
Figure 2016513126
 （１）
［式中、Ｘは、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、Ｈ又は適宜置換されていてもよいアルキルを表し、
Ｒ２は、Ｈ、適宜置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３又はＣＯＣＦ３を表し、
Ｗは、Ｃ、Ｎ、Ｃ−アルコキシ、Ｃ−ハロゲン又はＣ−ＣＮを表し、
Ｑは、ＣＨ２Ｏ又は
Figure 2016513126
 を表し、
Ｓは、下記の残基から選択される：
Figure 2016513126
Figure 2016513126
 ｍ及びｎは、独立して、０、１、２又は３を表し、
Ｒ３〜Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル又はアルコキシアルキルを表し、
Ｒ１１は、Ｈ、
Figure 2016513126
 Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、
Figure 2016513126
 を表す。）］
本発明の式（１）の化合物において、Ｓは下記群から選択されるものが好ましい。
Figure 2016513126
Figure 2016513126
Figure 2016513126
 （式中、
Ｒ３〜Ｒ１０は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、フルオリド、クロリド、ハロゲノメチル、ハロゲノエチル、アルコキシメチル又はアルコキシエチルを表し、
Ｒ１１は、Ｈ、
Figure 2016513126
 Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、
Figure 2016513126
 を表す。）
以下では、別段の指示がない限り、用語「式（１）の化合物」は、式（１）の化合物と、その薬剤学的に許容される塩又はその異性体及び溶媒和物を全て意味する。
式（１）の化合物を定義の際に使用された用語は、以下の通りである。下記定義は、別段の指示がない限り、本明細書全体に亘って個別的に又はさらに大きな群の一部として使われる用語にも適用される。
Figure 2016513126
 は、置換基が環基に結合される位置を意味する。
用語「アルキル」は、単独又は「ヘテロアルキル」のように組み合わせて使われる場合に、それぞれ直鎖、側鎖又は環状の炭化水素基を意味し、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は側鎖飽和炭化水素基；又は３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基；又は１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び／又は側鎖飽和炭化水素基に結合されている３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である。各炭素原子は一つ以上のハロ（ゲン）、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、オキソ、又は、アルキルで非置換又は置換されるスルホニルなどにより任意に置換される。
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは前記定義と同じである。
用語「ハロ（ゲン）」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基から選択される置換基を意味する。この他に、本明細書で使われた用語と略語は別段の定義がない限り、その本来の意味である。
本発明に係る化合物は、また、薬剤学的に許容される塩を形成することができる。このような薬剤学的に許容される塩には、薬剤学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩、特に好ましくは、硫酸、メタンスルホン酸又はハロゲン化水素酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。本発明に係る式（１）の化合物は、通常的な方法によりその塩に転換することができる。
一方、本発明に係る化合物は、不斉炭素中心を有することができるので、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物及び個々ジアステレオマーとして存在できる。これらの全ての異性体及び混合物は、本発明の範囲に含まれる。即ち、式（１）の構造に不斉炭素が含まれる場合には、構成が特に示されない限り、全ての立体異性体が含まれるものとして解釈される。
本発明に係る式（１）の代表的な化合物には下記化合物が含まれる：
３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（４−｛５−［１−イソプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−｛４−［５−（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−プロパン酸、
｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸、
｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸、
３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン酸、
（Ｒ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸
１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
（Ｓ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸、
（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸、
３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸、
３−｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
１−｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−酢酸、
（｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［５−（1−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
３−（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸、
１−｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、
３−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、
４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−オール、
２−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イルアミノ｝−エタノール、
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン−１−オン、
２−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン−１，３−ジオール、
Ｎ−｛（Ｓ）−４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛（Ｓ）−４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−アセトアミド
Ｎ−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−スルファミド、
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アミド、
５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アミド
｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，フルオロ酢酸塩、
２−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エタノール、
５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン，塩酸塩、
１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−アゼチジン−３−オール、
２−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
２−｛７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エタノール、
｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン，塩酸塩、
｛７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，塩酸塩、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−｛７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−アセトアミド、
３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
３−｛４−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
３−｛３−メチル−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロパン酸、
５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−オール、
６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
２−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エタノール、
｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，塩酸塩、
｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イルオキシ｝−酢酸、
２−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
｛６−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，塩酸塩、
｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，塩酸塩、
３−｛４−［５−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
１−イソプロピル−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル，塩酸塩、
３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
｛５−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，塩酸塩、
３−｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
３−｛４−［５−（１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
３−｛４−［５−（７−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
３−｛４−［５−（７−シアノ−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
３−｛４−［５−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
３−｛４−［５−（７−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
３−｛４−［５−（７−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
３−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，塩酸塩、
３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，塩酸塩、
３−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，塩酸塩、
３−｛４−［５−（７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
３−｛４−［５−（７−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酢酸、
３−｛４−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、
３−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、
｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
｛５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
３−｛５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
３−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、
５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
｛６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
３−｛６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、
（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
３−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、
６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸アミド、
｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、
１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸アミド、
｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸、
３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
（Ｒ）−２−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸、
｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
（エチル−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アミノ）−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
（Ｒ）−２−（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸、
（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
｛６−［５−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
３−（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
３−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
３−（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
１−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
［（２−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−メチル−アミノ］−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
１−（２−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
３−｛６−［５−（３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−酪酸，トリフルオロ酢酸塩、
３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−酪酸，トリフルオロ酢酸塩、
１−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸、
３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−フェニル］−プロパン酸、
１−［４−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−３−メチル−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸、
［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
３−［４−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロパン酸、
３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
３−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イル］−プロパン酸、
１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸、
｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸、
｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸、
｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸、
１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼパン−４−カルボン酸、
１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸、
（Ｒ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸、
１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸、
（Ｒ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸、
１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−フルオロ−ピペリジン−３−カルボン酸、
１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−［６−（１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−１−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸、及び
１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−フルオロ−ピロリジン−３−カルボン酸。
本発明は、また、式（１）の化合物を製造する方法を提供する。以下では、本発明の理解を助けるために、式（１）化合物の製造方法を例示的な反応に基づいて説明するが、本発明が属する分野における通常の知識を有する者であれば、式（１）の構造に基づいて、様々な方法により式（１）の化合物を製造できる。このような方法はいずれも本発明の範囲に含まれるものと解析されなければならない。即ち、本明細書に記載されているか、先行技術に開示された様々な合成法を任意に組み合わせ、式（１）化合物の製造が可能であり、これは本発明の範囲内に属するものである。
本発明に係る式（１）の化合物は、化合物（２）の環化反応によって、又は化合物（５）と化合物（６）の結合反応によって得られてもよい。
反応スキーム１
Figure 2016513126
 （式中、
ａは、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を表し、
ｂは、テトラブチルアンモニウムフルオラ（ＴＢＡＦ）を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ及びＳは、式（１）の化合物で定義したものと同義である。）
本発明に係る式（１）の化合物は、前記反応スキーム１に示されるように、２工程で得ることができる。第１工程において、カルボン酸化合物（３）とアリールアミドキシム化合物（４）のカップリングにより置換されたアミドキシム化合物（２）を形成する。カップリング条件は、当業界に広く知られており、様々な方法及び試薬を使用することができる。ここには、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）とジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を標準カップリング剤としてカルボン酸化合物（３）とアリールアミドキシム化合物（４）のカップリング反応が含まれる。溶媒は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどがある。また、カルボン酸誘導体を当業界によく知らされた条件及び方法を使用して得た後、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、アリールアミドキシム化合物（４）とカップリング反応を行い、化合物（２）を得ることも可能である。第２工程において、置換されたアミドキシムの環化及び脱水を行って、オキサジアゾール（１）を形成する。好ましくは、テトラブチルアンモニウムフルオラ（ＴＢＡＦ）のような塩基の存在下で実施する。溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドが含まれる。別法として、熱分解のような当業界によく知らされた方法が使用される。また、マイクロ波オーブンを使用される。
化合物（３）は、下記反応スキーム３に記載された方法で製造でき、化合物（４）は公知の方法で製造することができる。
本発明に係る式（１）の化合物は、また、下記反応スキーム２によって製造することができる。
反応スキーム２
Figure 2016513126
 （式中、
ａは、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、トリブチルホスフィン（Ｂｕ３Ｐ）を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ及びＳは式（１）で定義したものと同義である。）
本発明に係る式（１）の化合物は、光延条件下に化合物（５）と化合物（６）の結合反応により得ることができる。光延条件は、当業界に広く知られており、数多くの方法及び試薬を使用することができる。これらの中には、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどのようなホスフィンと１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）又はジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）を結合剤として用いるアルコール化合物（５）とフェノール化合物（６）の結合反応が含まれる。溶媒は、好ましくは、トルエン、テトラヒドロフランなどを使用することができる。または、化合物（５）のアルコール基を適切な臭素化剤、塩素化剤又はメタンスルホニル化剤を用いて離脱基に変化させた後、炭酸カリウムのような塩基存在下で、フェノール化合物（６）との結合反応によって式（１）の化合物を得る。
化合物（５）は、下記反応スキーム４に記載された方法で製造でき、化合物（６）は公知の方法で製造することができる。
前記反応スキーム１において、化合物（３）は下記反応スキーム３に記載された方法で製造することができる。
反応スキーム３
Figure 2016513126
 （式中、
ａは、金属ヒドロキシド、例えば、水酸化ナトリウムを表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＷは式（１）で定義したものと同義であり、
Ｒ１３はメチルあるいはエチルを表す。）
化合物（３）は、化合物（７）を塩基存在下に室温又は加熱下で反応させることにより得ることができる。塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水溶液である。溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン、メタノールのようなアルコール又はその混合物を使用することができる。
前記反応スキーム２において、化合物（５）は下記反応スキーム４に記載された方法で製造することができる。
反応スキーム４
Figure 2016513126
 （式中、
ａは、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、又は水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＷは式（１）で定義したものと同義であり、
Ｒ１３はメチルあるいはエチルを表す。）
化合物（５）は、還元剤を用いて化合物（７）のエステル基又は化合物（８）のアルデヒド基を還元して得ることができる。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、又は水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）などが使用される。溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフランを使用することができる。
化合物（７）、（８）は、下記反応スキーム５に記載された方法で製造することができる。
反応スキーム５
Figure 2016513126
 （式中、
ａは、Ｎ−クロロスクシニミドを表し、
ｂは、塩化オキサリル、ジメチルホルムアミド；ヒドロキシアミン、ピリジン；チオカルボニルジイミダゾールを表し、
Ｒ１及びＷは、式（１）で定義したものと同義であり、
Ｒ１３は、メチル又はエチルを表し、
Ｒ１４は、クロリド又はニトリルを表す。）
化合物（１１）又は（１２）は、ａ、ｂ反応条件下で得られる。
前記反応スキーム５で、化合物（９）又は（１０）のハロゲン化反応（ａ反応条件）は、フッ素化試薬（例えば、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリプレート）、塩素化試薬（例えば、Ｎ−クロロスクシニミド）又は臭素化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシニミド）を用いて遂行される。
化合物（９）又は（１０）のニトリル化反応（ｂ反応条件）は、インドール化合物をホルミル化した後、ヒドロキシアミンを用いてオキシムに転換した後、チオカルボニルジイミダゾールを用いた脱水化反応を利用して遂行される。
前記反応スキーム５で、化合物（９）又は（１０）は下記反応スキーム６に記載された方法で製造することができる。
反応スキーム６
Figure 2016513126
 （式中、
ａは、Ｒ１−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲ１−ハロゲン、水素化ナトリウムを表し、
Ｒ１及びＷは、式（１）で定義したものと同義であり、
Ｒ１３は、メチル又はエチルを表す。）
前記反応スキーム６で、化合物（９）又は（１０）は化合物（１３）又は（１４）をアルキル化することで得ることができ、アルキル化の条件は当業界に広く知られている。例えば、化合物（１３）又は（１４）を溶媒中で水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基存在下で、ハロゲンやメタンスルホネートのような離脱基を有したアルキル化剤と反応して、得ることができる。溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はその混合物である。
化合物（１３）又は（１４）は、通常的に市販される化合物であるか、公知の方法で製造することができる。
前記化合物（７）は、下記反応スキーム７に記載された方法によって製造することができる。
反応スキーム７
Figure 2016513126
 （式中、
ａは、Ｒ１３−Ｃ≡ＣＨ、ヨウ化銅（ＩＩ）（ＣｕI）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２］を表し、
ｂは、塩化アセチル；フッ化テトラブチルアンモニウムを表し、
ｃは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを表し、
ｄは、Ｒ１−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲ１−ハロゲン、水素化ナトリウムを表し、
Ｒ１及びＷは、式（１）で定義したものと同義であり、
Ｒ１３は、メチル又はエチルを表し、
Ｒ１５は、Ｈ、トリメチルシリル［（ＣＨ３）３Ｓｉ］、アルキルを表す。）
化合物（１５）は、通常的に市販される化合物であるか、Tetrahedron Letters, 38(14), 2439, 1997.に記載された方法で製造してもよい。
化合物（１６）は、Journal of Organic Chemistry, 4(18), 7052, 2009.に記載された方法に従って、ヨウ化銅（ＩＩ）（ＣｕI）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２］と塩基存在下で、Ｒ１３−Ｃ≡ＣＨと化合物（１５）を反応して、得ることができる。塩基は、好ましくは、トリエチルアミン、ジエチルアミンであり、溶媒は、ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランを使用してもよい。
化合物（１７）は、化合物（１６）の環化反応で得ることができる。環化反応の条件は、当業界に広く知られている。ＷＯ２０１０／１２３９７５の実施例５８に記載された方法によって化合物（１６）をフッ化テトラブチルアンモニウム（ｂ反応条件）と反応して得てもよい。また、Tetrahedron, 59, 1571, 2003.に記載された方法に従って、塩基として、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はＤＢＵ（ｃ反応条件）を使用してもよい。溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドである。
化合物（１８）は、化合物（１０）の製造方法と同様に、化合物（１７）をアルキル化することで、得ることができる。
前記化合物（７）は、下記反応スキーム８に記載された方法によって製造することができる。
反応スキーム８
Figure 2016513126
 （式中、
ａは、パラジウム／カーボン（Ｐｄ／Ｃ）、水素を表し、
ｂは、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、亜硝酸イソアミル、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）を表し、
ｃは、Ｒ１−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲ１−ハロゲン、水素化ナトリウムを表し、
Ｒ１は、式（１）で定義したものと同義であり、
Ｒ１３は、メチル又はエチルを表す。）
化合物（１９）は、通常的に市販される化合物である、ＵＳ ２０１０００４０５５４に記載された方法で製造することができる。
化合物（２０）は、化合物（１９）をＰｄ/Ｃ触媒下に、水素ガスで還元反応して、製造してもよい。
化合物（２１）は、当業界に広く知られたインダゾール合成法を用いて製造することができる。インダゾール合成条件には、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）存在下に、１−アミノ−２−アルキルフェニル化合物（１９）と無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）を反応させた後、亜硝酸イソアミルと反応させる条件を含む。
化合物（２２）は、化合物（１０）の製造方法と同様に、化合物（２１）をアルキル化することで、得ることができる。
前記化合物（７）は、下記反応スキーム９に記載された方法によって製造することができる。
Figure 2016513126
 （式中、
ａは、ヒドラジンを表し、
ｂは、Ｒ１−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲ１−ハロゲン、水素化ナトリウムを表し、
ｃは、シアン化亜鉛（ＺｎＣＮ２）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン［Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を表し、
ｄは、水酸化ナトリウムを表し、
ｅは、ジアゾメタン（ＣＨ２Ｎ２）を表し、
Ｒ１及びＷは、式（１）で定義したものと同義であり、
Ｒ１３は、メチル又はエチルを表し、
Ｒ１６は、Ｈ、アルキルを表す。）
化合物（２３）は、通常的に市販される化合物であるか、ＵＳ ２００８０１５３８１３に記載された方法で製造してもよい。
化合物（２４）は、化合物（２３）をヒドラジンと反応させた後、溶媒中で水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基存在下に、ハロゲンやメタンスルホネートのような離脱基を有したアルキル化剤と反応して、得ることができる。溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はその混合物である。
化合物（２５）は、化合物（２４）をパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン触媒下に、シアン化亜鉛と反応して、製造することができる。
化合物（２６）は、化合物（２５）のカルボニトリル基を酸性又は塩基性水溶液を利用して酸性基に変更した後、無水硫酸又は無水塩酸のような酸触媒下でメタノール又はエタノールとエステル化反応で得ることができる。また、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン溶媒下で酸性基とジアゾメタンのメチルエステル化反応で得ることができる。
前記式（１）の化合物は、前記反応生成物から再結晶化、イオン泳動法、シリカゲルカラム・クロマトグラフィー又はイオン交換樹脂クロマトグラフィーなどの種々方法により、分離または精製することができる。
前記したように、本発明の化合物、その製造のための出発物質、中間体などは、様々な方法により得られる。そして、式（１）の化合物を製造するこのような方法は、本発明の範囲内に含まれるものと解釈すべきである。
本発明に係る式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、異性体又はその溶媒和物はスフィンゴシン−１−リン酸受容体関連疾患の治療又は予防に適している。
また、本発明は式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、異性体又はその溶媒和物の有効量及び薬剤学的に許容される担体を含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト役割を果たす医薬組成物を提供する。
本発明に係る医薬組成物は、スフィンゴシン−１−リン酸に関連する望ましくないリンパ球浸潤により引き起こされる疾患の治療又は予防にも使用することができる。
本発明に係る医薬組成物で治療効能を示す疾患には、再発性−緩和性多発性硬化症を含む広範囲な自己免疫及び慢性炎症性疾患が含まれる。
また、本発明に係る医薬組成物は、免疫調節障害の治療又は予防にも使用することができる。ここで、免疫調節障害には全身性紅斑性狼瘡、慢性リウマチ関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈硬化症、粥状動脈硬化症、強皮性及び自己免疫性肝炎を含む。
さらに、本発明は、活性成分として、式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、異性体又はその溶媒和物を薬剤学的に許容される担体と混合する工程を含む再発性−緩和性多発性硬化症を含む広範囲な自己免疫及び慢性炎症性疾患の予防又は治療用組成物を製造する方法を提供する。
前記「医薬組成物」は、本発明の化合物と希釈剤、担体などの他の化学成分を含むことができる。従って、前記医薬組成物には、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、またはこれらの組み合わせが、必要に応じて含まれていてもよい。医薬組成物は、生物体内に化合物の投与を容易にする。化合物を投与する数多くの技術が存在し、それらの技術としては、経口投与、注射、エアロゾル、非経口投与、局所投与などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
前記「担体」とは、細胞または組織内への化合物の取り込みを容易にする物質を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生体の細胞または組織内への様々な有機化合物の導入を容易にするのに用いられる代表的な担体である。
前記「希釈剤」とは、対象化合物の生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解する水に希釈される物質として定義される。緩衝溶液に溶解した塩は、当該技術分野で希釈剤として利用される。通常用いられる緩衝溶液は、ヒト溶液の塩形態を摸倣するリン酸塩緩衝食塩水である。緩衝塩は低い濃度で溶液のｐＨを制御することができるので、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変化させることはほとんどない。
前記「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性および物性を損なわない性質を意味する。
本発明の化合物は、目的に応じて、様々な薬学的投与形態として製剤化することができる。本発明の医薬組成物を製造する際には、活性成分、具体的には、式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその溶媒和物を、製造すべき製剤に応じて選択することができる様々な薬学的に許容される担体と混合する。例えば、本発明の医薬組成物は、目的に応じて、注射製剤、経口製剤などとして製剤化することができる。
本発明の化合物は、当該技術分野で従来公知の医薬担体および賦形剤を利用する従来公知の方法により製剤化し、一回投与形態または複数回投与形態の容器に導入することができる。製剤の形態は、油性または水性の媒体中における溶液、懸濁液または乳化液とすることができ、通常の分散剤、懸濁剤または安定化剤を含有していてもよい。さらに、例えば、使用前に、無菌で発熱物質を含まない水に溶解することにより、再構成することを意図した乾燥粉末の形態とすることができる。また、本発明の化合物は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を利用する坐剤形態に製剤化することもできる。経口投与用の固形投与形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を製造することができ、カプセル剤および錠剤が特に有用である。好ましくは、錠剤および丸剤は、腸溶剤形態として製造される。固形投与形態は、本発明の化合物を、ショ糖、乳糖、デンプンなどの１種またはそれ以上の不活性な希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、崩壊剤、結合剤などの担体と混合することにより、製造することができる。
必要に応じて、本発明に係る化合物又はこれを含有する医薬組成物は、その他の薬剤、例えば、他の免疫治療剤と組み合わせて投与することができる。
本発明に係る式（１）の化合物の投与量は、患者の体重または年齢、疾患の特異性および疾患の重篤度などの因子を考慮して、医師の処方に依存する。しかしながら、成人の治療に必要な投与量は、投与の強度および頻度に依存して、通常は一日あたり０．１〜５００ｍｇである。筋肉内または静脈内経路で成人に投与する場合には、一回投与量で別々に投与するのであれば、通常は一日あたり約０．１〜３００ｍｇの全投与量で充分であるが、患者によっては、より高い一日投与量が望ましいこともある。
前記「治療」とは、疾患症状の発現を示す患者に投与される場合に、疾患の進行を中断または遅延させることを意味し、「予防」とは、疾患症状の発現を示さないが、その危険性が高い患者に投与される場合に、発病の兆候を中断または遅延させることを意味する。
本発明に係る式（１）の化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト役割を果たし、再発性−緩和性多発性硬化症を含む広範囲な自己免疫及び慢性炎症性疾患に効果があり、また、免疫調節障害の治療又は予防にも使用することができる。
以下、製造例および実施例により、本発明をより具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれらにより限定されるものではない。本発明の化合物を製造するとき、反応順序は適宜変更することができる。即ち、任意の工程を、まず行うか、任意の置換基変化工程を挿入することができ、必要に応じて、例示した試薬以外の任意の他の試薬を使用することができる。各工程で得られる化合物は、再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムなどの通常的な方法により分離または精製され得る。また、各工程で得られた化合物を分離または精製することなく、次の工程に使用することができる。
下記反応スキームにおいて、別段の指示がない限り、全ての置換基は前記で定義した同義である。試薬と出発物質は、容易に商業的に得ることができる。他のものは公知の構造的に類似した化合物の合成法をはじめとする下記製造例および実施例に記載した合成法で製造することができる。その製法は、特に説明されない限り出発物質として使われた化合物は公知されている化合物であるか、公知されている化合物から公知合成法またはこれと同様の方法で合成できる化合物である。
下記において、Ｍはモル濃度を意味し、Ｎは規定濃度を意味し、“室温”は１〜４０℃を意味する。
製造例１−１：１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で、ヨウ化イソプロピル（１．１４ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（２０５ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を５０℃で、８時間撹拌し、１Ｎ塩酸溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留しし、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（１．１ｇ、８９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3)；δ 8.39 (s, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.37(d, 1H), 7.27(d, 1H), 6.60(d, 1H), 4.70(m, 1H), 3.93(s, 3H), 1.54(d, 6H)
製造例１−２：１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例１−１から得られた化合物（１．１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノール混合液（２／１、２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１０．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、１Ｎ塩酸溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留して、表題化合物（９００ｍｇ、８８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.49 (s, 1H), 7.98(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 7.30(d, 1H), 6.64(d, 1H), 4.72(m, 1H), 1.56(d, 6H)
製造例１−３：３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステルの合成
ＥＰ ２２０２２３２に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例１−４：３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（９３３ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（１．１５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した。溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、８４３ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、０．８６ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下、蒸留して除去した。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、アミドキシム化合物（１．５ｇ、７５％）を得た。
得られたアミドキシム化合物（１．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した後、１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオラテトラヒドロフラン溶液（ＴＢＡＦ、６．８８ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（８８０ｍｇ、６１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52 (s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.17(m, 2H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 4.13(q, 2H), 2.98(t, 2H), 2.65(m, 5H), 1.55(d, 6H), 1.24(t, 3H)
実施例１：３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 製造例１−４から得られた（８８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノール混合液（２／１、２０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｎ塩酸溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留して、表題化合物（７２０ｍｇ、８８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53(d, 1H), 8.05(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.20(m, 2H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 3.00(t, 2H), 2.73(t, 2H), 2.68(s, 3H), 1.56(d, 6H)
製造例２−１：１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ＷＯ２０１０／０８５５８１ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSO-d6); δ 7.59 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.22-3.12 (m, 5H), 1.40 (s, 9H)
実施例２：１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 製造例１−１から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）と製造例２−１から得られた１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７１ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（５３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を１８時間還流撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（６ｍｇ、６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSO-d6); δ 8.46 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.25-3.16 (m, 4H), 3.05 (br, s, 1H), 1.50 (d, 6H)
製造例３−１：３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１−１から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（４１２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−クロロスクシニミド（ＮＣＳ、２５３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（４２８ｍｇ、９０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.38 (d, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.36(d, 1H), 7.24(s, 1H), 4.66(m, 1H), 3.94(s, 3H), 1.51(d, 6H)
製造例３−２：３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例３−１から得られた（４２８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールと水混合液（１／１／１、２４ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１４３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、１Ｎ塩酸溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留して、表題化合物（３６２ｍｇ、９０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSO-d6); δ 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 1.46 (d, 6H)
製造例３−３：１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ＷＯ２０１０／０８５５８１ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.32 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.76 (br, s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.52 (br, s, 2H), 3.24 (br, s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
製造例３−４：４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒドの合成
製造例３−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と製造例３−３から得られた１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３８．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとジメチルホルムアミド混合液（３／１、４ｍＬ）に溶解した。ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１６．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、０．０１９ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下蒸留して除去した。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、１３９℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（５ｍｇ、１３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (br, s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.57 (d, 6H)
実施例３：１−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 製造例３−４から得られた４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−カルボン酸（１．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と触媒量の酢酸を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（２．４ｍｇ、３９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.51 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (br, s, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.14 (br, s, 4H), 3.92 (t, 2H), 3.32 (br, s, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.55 (d, 6H)
製造例４−１：３−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（０．１２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で３０分間撹拌した。そこに製造例１−１から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（２５２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去し、残渣にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と酢酸アンモニウム（８００ｍｇ）と水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間還流撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留して、表題化合物（２６７ｍｇ、９４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.62 (d, 6H)
製造例４−２：３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例４−１から得られた３−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（２６７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩（１１４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１１０℃で３時間還流撹拌し、１Ｎ塩酸溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留して、表題化合物（２５５ｍｇ、９０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 8.51 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 1.85 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.58 (d, 6H)
製造例４−３：３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例４−２から得られた３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、チオカルボニルジイミダゾール（２９０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去した。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留して、表題化合物（１５７ｍｇ、９９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 8.51 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 1.85 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.58 (d, 6H)
製造例４−４：３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例３−２に記載された方法に従って、製造例４−３から得られた３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１５７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１２５ｍｇ、８５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSO-d6); δ 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 1.50 (d, 6H)
製造例４−５：５−［３−（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの合成
製造例３−４に記載された方法に従って、製造例４−４から得られた３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）と製造例３−３から得られた１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３ｍｇ、９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.88-7.85 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.63 (d, 6H)
実施例４：１−｛４−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例３に記載された方法に従って、製造例４−５から得られた５−［３−（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３．５ｍｇ、９５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.65 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.33 (br, s, 2H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.26 (t, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.65 (d, 6H)
製造例５−１：１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）と製造例３−３から得られた１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２３．５ｍｇ、５１．４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.55 (br, s, 2H), 3.27 (br, s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
実施例５：１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例６：１−（４−｛５−［１−イソプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 製造例５−１から得られた１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を２０％トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、ジクロロメタンとメタノール混合液（９／１）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、第一に、カラム・クロマトグラフィーを通過する実施例５の化合物である１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（３．５ｍｇ、１８％）と、第二に、カラム・クロマトグラフィーを通過する実施例６の化合物である１−（４−｛５−［１−イソプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸（４．７ｍｇ、１９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 3.90-3.69 (m, 6H), 3.26 (br, s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.55 (d, 6H)
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 9.24 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32 (br, s, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 6H), 3.27 (br, s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.69 (d, 6H)
製造例７−１：１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（９６０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）とヨウ化イソブチル（４ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３７０ｍｇ、３０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.39 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.93 (t, 5H), 2.24-2.15 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
製造例７−２：１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例３−２に記載された方法に従って、製造例７−１から得られた１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９５ｍｇ、９９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.95 (d, 2H), 2.26-2.16 (m, 1H), 0.94 (d, 6H)
製造例７−３：１−｛４−［５−（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例７−２から得られた１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と製造例３−３から得られた１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１７.５ｍｇ、３０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.55 (br, s, 2H), 3.289 (br, s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.95 (d, 6H)
実施例７：１−｛４−［５−（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例７−３から得られた１−｛４−［５−（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７.５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９.９ｍｇ、６４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.40 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.85-3.68 (m, 9H), 3.25 (br, s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H), 0.88 (d, 6H)
製造例８−１：１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ＷＯ２０１０／０８５５８１ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.86 (br, s 2H), 1.53 (s, 9H)
製造例８−２：１−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例３−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２１．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と製造例８−１から得られた１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２８．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１７.５ｍｇ、３７.５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.08 (dd, J = 1.6, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.76-4.69 (m, 1H), 1.56 (d, 6H), 1.54 (s, 9H)
実施例８：１−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例８−２から得られた１−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７.５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１４．６ｍｇ、９３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.77-4.70 (m, 1H), 1.56 (d, 6H)
製造例９−１：４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メチル−ベンゾニトリルの合成
European Journal of Organic Chemistry, 25, 4277, 2008.に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.62 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.16-4.02 (m, 4H), 2.57 (s, 3H)
製造例９−２：４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−ベンザミジンの合成
製造例９−１から得られた４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メチル−ベンゾニトリル（７５０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、５０％ヒドロキシアミン水溶液（７００ｍｇ）を滴下した。混合物を１８時間還流撹拌し、減圧下蒸留して、表題化合物（８９０ｍｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.39-7.29 (m, 3H), 5.79 (s, 1H), 4.16-4.01 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)
製造例９−３：３−クロロ−５−［３−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドールの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例３−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（８４０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）と製造例９−２から得られた４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−ベンザミジン（８９０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７９０ｍｇ、５３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, 3H), 7.29 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.19-4.03 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.56 (d, 6H)
製造例９−４：４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒドの合成
製造例９−３から得られた３−クロロ−５−［３−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、５０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、さらに８０℃で３時間還流撹拌し、減圧下蒸留して、表題化合物（３００ｍｇ、９９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.09 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (br, s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.56 (d, 6H)
製造例９−５：｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−メタノールの合成
製造例９−４から得られた４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をメタノールとジクロロメタン混合液（２／１、１５ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。減圧下蒸留して、表題化合物（２００ｍｇ、９９％）を得た。
製造例９−６：５−［３−（４−ブロモメチル−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドールの合成
製造例９−５から得られた｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−メタノール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、０℃でＰＢｒ３（０．０３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（２００ｍｇ、８６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (br, s, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.55 (d, 6H)
製造例９−７：１−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
水素化ナトリウム（４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃で３０分間撹拌した。生成された溶液に製造例９−６から得られた５−［３−（４−ブロモメチル−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（６０ｍｇ、２６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.34 (t, 3H)
実施例９：１−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例９−７から得られた１−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６０ｍｇ、９９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (1H), 5.45 (s, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.50 (d, 6H)
製造例１０−１：Ｎ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンザミジンの合成
ＷＯ２０１０／１４２６２８ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, MeOD); δ 7.60 (d, 2H), 7.36(s, 2H), 4.61(s, 2H)
製造例１０−２：｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノールの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例３−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と製造例１０−１から得られたＮ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンザミジン（１３９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７０ｍｇ、２３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.58 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.14 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 1.60 (d, 6H)
製造例１０−３：４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒドの合成
製造例１０−２から得られた｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノール（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、１５ｗｔ％デス・マーチン酸化（１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタンを添加し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留して、表題化合物（７０ｍｇ、９９％）を得た。
実施例１０：３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例３に記載された方法に従って、製造例１０−３から得られた４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とβ−アラニン（２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３３ｍｇ、３４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.02 (dd,J = 1.8 1.3 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.52 (d, 6H)
製造例１１−１：（４−シアノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルの合成
ＵＳ ２００８０１６７３４０ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.55(d, 2H), 6.92(d, 2H), 4.63(s, 2H), 4.22(q, 2H), 1.23(t, 3H)
製造例１１−２：［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルの合成
製造例９−２に記載された方法に従って、製造例１１−１から得られた（４−シアノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（３．５ｇ、１７.０５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３ｇ、７４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, MeOD); δ 7.62 (d, 2H), 7.00(d, 2H), 4.74(s, 2H), 4.23(q, 2H), 1.29(t, 3H)
製造例１１−３：｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（６００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と製造例１１−２から得られた［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（７０３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３９０ｍｇ、３３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52 (s, 1H), 8.14(d, 2H), 8.03(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.02(d, 2H), 6.66(d, 1H), 4.71(m, 5H), 4.29(q, 2H), 1.55(d, 6H), 1.30(t, 3H)
実施例１１：｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１１−３から得られた｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（３９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３００ｍｇ、８３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.42(s, 1H), 8.00(d, 2H), 7.89(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.08(d, 2H), 6.68(d, 1H), 4.83(m, 1H), 4.75(s, 2H), 1.45(d, 6H)
製造例１２−１：｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例３−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２６９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と製造例１１−２から得られた［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（２７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１００ｍｇ、２０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.51 (s, 1H), 8.15(d, 2H), 8.07(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.28(s, 1H), 7.02(d, 2H), 4.71(m, 5H), 4.29(q, 2H), 1.55(d, 6H), 1.31(t, 3H)
実施例１２：｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１２−１から得られた｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８５ｍｇ、８９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.27(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.98(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.09(d, 2H), 4.88(m, 1H), 4.76(s, 2H), 1.45(d, 6H)
製造例１３−１：３−（４−シアノ−フェノキシ）−プロパン酸エチルエステルの合成
ＵＳ ２００８０１６７３４０ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例１３−２：３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例９−２に記載された方法に従って、製造例１３−１から得られた３−（４−シアノ−フェノキシ）−プロパン酸エチルエステル（３．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３ｇ、７５％）を得た。
製造例１３−３：３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と製造例１３−２から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−プロパン酸エチルエステル（３９３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３６８ｍｇ、５７％）を得た。
実施例１３：３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１３−３から得られた３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン酸エチルエステル（３６８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３１０ｍｇ、９０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.42(s, 1H), 8.00(d, 2H), 7.89(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.09(d, 2H), 6.68(d, 1H), 4.83(m, 1H), 4.05(t, 2H), 2.38(t, 2H), 1.95(m, 2H), 1.45(d, 6H)
製造例１４−１：Ｎ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−ベンザミジンの合成
ＷO ２０１０１１２４６１ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例１４−２：｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−メタノールの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と製造例１４−１から得られたＮ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−ベンザミジン（８８７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．０ｇ、５６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.33(m, 3H), 6.67(d, 1H), 4.74(m, 3H), 2.70(s, 3H), 1.55(d, 6H)
製造例１４−３：４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒドの合成
製造例１４−２から得られた｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−メタノール（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、２８３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチルを添加し、セライトでろ過した。ろ液に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（３１５ｍｇ、８４％）を得た。
製造例１４−４：（Ｒ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１４−３から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解した。混合物にナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応完了後、反応物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（５７ｍｇ、８５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.54(s, 1H), 8.05(m, 2H), 7.50(d, 1H), 7.32(m, 3H), 6.67(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.11(q, 2H), 3.70(m, 2H), 3.14(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.71(m, 3H), 2.30(m, 1H), 2.11(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.98(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.56(d, 6H), 1.47(m, 1H), 1.23(t, 3H)
実施例１４：（Ｒ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１４−４から得られた（Ｒ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５０ｍｇ、９１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52(s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.31(m, 3H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.06(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.43(m, 1H), 1.82(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.56(d, 6H)
製造例１５−１：（Ｓ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４−３から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５２ｍｇ、７８％）を得た。
実施例１５：（Ｓ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１５−１から得られた（Ｓ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４５ｍｇ、９０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52(s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.31(m, 3H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.06(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.43(m, 1H), 1.82(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.56(d, 6H)
製造例１６−１：１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４−３から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５５ｍｇ、８３％）を得た。
実施例１６：１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１６−１から得られた１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４８ｍｇ、８７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.67(s, 1H), 8.05(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.34(m, 3H), 6.67(d, 1H), 4.75(m, 1H), 3.84(s, 2H), 3.14(m, 2H), 2.37(m, 3H), 2.01(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.57(d, 6H)
製造例１７−１：（Ｓ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４−３から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５５ｍｇ、８５％）を得た。
実施例１７：（Ｓ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１７−１から得られた（Ｓ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４８ｍｇ、９０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.49(s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.44(m, 3H), 7.30(d, 1H), 6.64(d, 1H), 4.70(m, 1H), 4.11(dd, 2H), 3.52(m, 1H), 3.18(m, 3H), 3.00(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.30(m, 2H), 1.54(d, 6H)
製造例１８−１：（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４−３から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とサルコシンエチルエステル塩酸塩（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４３ｍｇ、８０％）を得た。
実施例１８：（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１８−１から得られた（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（４３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３９ｍｇ、９７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.48(s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.46(m, 3H), 7.30(d, 1H), 6.64(d, 1H), 4.70(m, 1H), 4.30(s, 2H), 3.59(s, 2H), 2.78(s, 3H), 2.68(s, 3H), 1.55(d, 6H)
実施例１９：３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４−３から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とβ−アラニン（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３ｍｇ）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.47(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.43(m, 3H), 7.30(d, 1H), 6.64(d, 1H), 4.70(m, 1H), 4.14(s, 2H), 3.05(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.60(m, 2H), 1.55(d, 6H)
製造例２０−１：３−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステルの合成
ＥＰ ２２０２２３２に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例２０−２：３−｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と製造例２０−１から得られた３−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１０３ｍｇ、２５％）を得た。
実施例２０：３−｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例２０−２から得られた３−｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９５ｍｇ、９７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53(s, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.30(m, 3H), 6.67(d, 1H), 4.74(m, 1H), 3.09(t, 2H), 2.68(t, 2H), 1.56(d, 6H)
製造例２１−１：Ｎ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ベンザミジンの合成
ＷＯ２００９／０８０６６３ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例２１−２：｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノールの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）と製造例２１−１から得られたＮ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ベンザミジン（４０９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７３０ｍｇ、８９％）を得た。
製造例２１−３：３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒドの合成
製造例１４−３に記載された方法に従って、製造例２１−２から得られた｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノール（７３０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５９０ｍｇ、８１％）を得た。
実施例２１：１−｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例２１−３から得られた３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−カルボン酸（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２５ｍｇ、４０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.45(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.27(d, 1H), 6.60(d, 1H), 4.67(m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.19(m, 4H), 3.53(m, 1H), 1.51(d, 6H)
製造例２２−１：｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−酢酸メチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例２１−３から得られた３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とグリシンメチルエステル塩酸塩（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４６ｍｇ、７５％）を得た。
実施例２２：｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例２２−１から得られた｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−酢酸メチルエステル（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４０ｍｇ、９３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.46(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.57(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.34(d, 1H), 6.64(d, 1H), 4.72(m, 1H), 4.20(s, 2H), 3.47(s, 2H), 1.56(d, 6H)
製造例２３−１：（｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例２１−３から得られた３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮ−メチルグリシンメチルエステル塩酸塩（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５１ｍｇ、８１％）を得た。
実施例２３：（｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例２３−１から得られた（｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４５ｍｇ、９３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.47(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.56(m, 3H), 7.35(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.74(m, 1H), 4.38(s, 2H), 3.64(s, 2H), 2.85(s, 3H), 1.56(d, 6H)
製造例２４−１：（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［５−（1−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４−３から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とアミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３０ｍｇ、４５％）を得た。
実施例２４：（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［５−（1−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例２４−１から得られた（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［５−（1−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２５ｍｇ、９１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.48(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.42(m, 2H), 7.35(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 4.11(d, 1H), 3.93(d, 1H), 3.52(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.00(m, 6H), 1.56(d, 6H)
製造例２５−１：３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸メチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４−３から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（１３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とβ−アラニンメチルエステル塩酸塩（９３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１３９ｍｇ、７９％）を得た。
製造例２５−２：３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝メチル−アミノ）−プロパン酸メチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例２５−１から得られた３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６５ｍｇ、８１％）を得た。
実施例２５：３−（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例２５−２から得られた３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝メチル−アミノ）−プロパン酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５６ｍｇ、８６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.32(m, 3H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.93(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.60(t, 2H), 2.40(s, 3H), 1.56(d, 6H)
製造例２６−１：Ｎ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ベンザミジンの合成
ＷＯ２０１０／１４８６４９ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例２６−２：｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−メタノールの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）と製造例２６−１から得られたＮ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ベンザミジン（４４３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９００ｍｇ、９９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.87(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.33(2H), 6.67(d, 1H), 4.81(s, 2H), 4.72(m, 1H), 2.59(s, 3H), 1.58(d, 6H)
製造例２６−３：３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアルデヒドの合成
製造例１４−３に記載された方法に従って、製造例２６−２から得られた｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−メタノール（９００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７５０ｍｇ、８８％）を得た。
実施例２６：１−｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例３に記載された方法に従って、製造例２６−３から得られた３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−カルボン酸（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２０ｍｇ、３３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.47(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.30(m, 2H), 6.62(d, 1H), 4.68(m, 1H), 4.25(s, 2H), 4.09(m, 4H), 3.45(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.52(d, 6H)
製造例２７−１：５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ＷＯ２０１０／１４６１０５ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例２７−２：５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（７００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）と製造例２７−１から得られた５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．０ｇ、６４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.34(m, 2H), 7.28(s, 1H), 6.68(d, 1H), 4.74(m, 1H), 4.66(s, 2H), 3.68(t, 2H), 3.28(t, 2H), 1.58(d, 6H), 1.50(s, 9H)
実施例２７：５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 製造例２７−２から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した後、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２．２ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸留下に除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（８００ｍｇ、９３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 9.66(s, 2H), 8.47(s, 1H), 8.05(m, 1H), 7.95(m, 1H), 7.78(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.48(m, 2H), 6.72(d, 1H), 4.88(m, 1H), 4.38(s, 2H), 3.42(m, 4H), 1.50(d, 6H)
製造例２８−１：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステルの合成
実施例２７から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、エチルブロモアセテート（０．０４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、過量の酢酸エチルを添加し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（９０ｍｇ、８１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52(s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.16(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.71(m, 1H), 4.22(q, 2H), 3.89(s, 2H), 3.43(s, 2H), 3.36(t, 2H), 2.94(t, 2H), 1.55(d, 6H), 1.28(t, 3H)
実施例２８：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例２８−１から得られた｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５５ｍｇ、６６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.43(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.25(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.60(d, 1H), 4.65(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.48(m, 6H), 1.51(d, 6H)
製造例２９−１：３−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
実施例２７から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、エチルアクリレート（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロウンデク−７−リン（ＤＢＵ、２３１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を７０℃で１時間撹拌し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（１１０ｍｇ、９６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52 (s, 1H), 8.02(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.16(d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.71(m, 1H), 4.14(q, 2H), 3.74(s, 2H), 3.30(t, 2H), 2.88(t, 2H), 2.82(t, 2H), 2.62(t, 2H), 1.53(d, 6H), 1.24(t, 3H)
実施例２９：３−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例２９−１から得られた３−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７２ｍｇ、７０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52(s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.32(m, 2H), 7.20(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.42(t, 2H), 3.08(t, 2H), 2.97(t, 2H), 2.63(t, 2H), 1.55(d, 6H)
製造例３０−１：１，Ｎ−ジヒドロキシ−インダン−４−カルボキサミジンの合成
ＷＯ２００９／１５１５２９ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
実施例３０：４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−オールの合成
Figure 2016513126
 製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２５４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と製造例３０−１から得られた１，Ｎ−ジヒドロキシ−インダン−４−カルボキサミジン（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３５０ｍｇ、７８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.54(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.58(1H), 7.49(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.33(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.33(m, 1H), 4.74(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.57(d, 6H)
製造例３１−１：４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−オンの合成
製造例１４−３に記載された方法に従って、実施例３０から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−オール（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１７０ｍｇ、６１％）を得た。
実施例３１：２−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イルアミノ｝−エタノールの合成
Figure 2016513126
 製造例３１−１から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、エタノールアミン（１８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を滴下した。混合物をディーン・スターク装置で１８時間還流撹拌した。溶媒を減圧下蒸留下に除去し、残渣をジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液にナトリウムアセトキシボロハイドライド（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（２０ｍｇ、３３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.03(dd, 1H), 7.50(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.25(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.72(m, 1H), 4.33(t, 1H), 3.69(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.27(s, 2H), 1.92(m, 1H), 1.55(d, 6H)
製造例３２−１：（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例２７から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチルモルホリン（０．０６ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）とＢｏｃ−セリン（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸留下に除去した。残渣に過量の酢酸エチルを添加した。反応溶液をを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し他後、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（８５ｍｇ、６２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52(s, 1H), 8.02(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.33(m, 3H), 6.66(d, 1H), 5.78(m, 1H), 4.78(m, 4H), 3.86(m, 4H), 3.39(m, 2H), 1.56(d, 6H), 1.45(s, 9H)
実施例３２：（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン−１−オンの合成
Figure 2016513126
 実施例２７に記載された方法に従って、製造例３２−１から得られた（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５６ｍｇ、７８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.47(d, 1H), 7.33(m, 3H), 6.65(d, 1H), 4.85(m, 2H), 4.71(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.80(m, 3H), 3.60(m, 1H), 3.38(m, 2H), 2.63(s, 3H), 1.56(d, 6H)
実施例３３：２−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 2016513126
 製造例１４−４に記載された方法に従って、実施例２７から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（１３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用いて、２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（８５ｍｇ、７２％）を得た。
得られた２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノール混合液（２／１、１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（６０ｍｇ、７７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52(s, 1H), 8.00(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.32(m, 2H), 7.17(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.71(m, 1H), 4.12(s, 2H), 3.77(m, 4H), 3.29(t, 2H), 3.03(t, 2H), 2.94(m, 1H), 1.55(d, 6H)
製造例３４−１：［（Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシカバーイミドイル）−インダン−１−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ＷＯ２０１１／０６０３８９ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例３４−２：｛（Ｓ）−４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２１５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と製造例３４−１から得られた［（Ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシカバーイミドイル）−インダン−１−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３２０ｍｇ、６６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.54 (s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.49(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.33(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.28(m, 1H), 4.74(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.66(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.56(d, 6H), 1.50(s, 9H)
製造例３４−３：（Ｓ）−４−［５−（１−イソプロピルl−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イルアミン、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例３４−２から得られた｛（Ｓ）−４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１２７ｍｇ、４９％）を得た。
実施例３４：Ｎ−｛（Ｓ）−４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−メタンスルホンアミドの合成
Figure 2016513126
 製造例３４−３から得られた（Ｓ）−４−［５−（１−イソプロピルl−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イルアミン、塩酸塩（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（３１ｍｇ、７１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.03(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.33(d, 1H), 6.66(d, 1H), 5.07(m, 1H), 4.72(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.10(s, 3H), 2.72(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.55(d, 6H)
実施例３５：Ｎ−｛（Ｓ）−４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−アセトアミドの合成
Figure 2016513126
 実施例３４に記載された方法に従って、製造例３４−３から得られた（Ｓ）−４−［５−（１−イソプロピルl−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イルアミン、塩酸塩（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３２ｍｇ、６７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.40(m, 4H), 6.67(d, 1H), 5.79(d, 1H), 5.57(m, 1H), 4.73(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.87(m, 1H), 1.57(d, 6H)
製造例３６−１：［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ＷＯ２０１１／０６０３８９ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例３６−２：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４３１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）と製造例３６−１から得られた［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６４７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５９０ｍｇ、５９％）を得た。
実施例３６：Ｎ−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アセトアミドの合成
Figure 2016513126
 実施例３４に記載された方法に従って、実施例４５から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン、塩酸塩（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４５ｍｇ、７２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.33(m, 2H), 6.66(d, 1H), 5.73(d, 1H), 5.30(m, 1H), 4.74(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.87(m, 4H), 1.56(d, 6H)
実施例３７：Ｎ−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−メタンスルホンアミドの合成
Figure 2016513126
 実施例３４に記載された方法に従って、実施例４５から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン、塩酸塩（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５１ｍｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.51(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.35(m, 2H), 6.66(d, 1H), 4.75(m, 2H), 4.62(d, 1H), 3.21(m, 1H), 3.08(m, 4H), 2.12(m, 1H), 1.98(m, 3H), 1.56(d, 6H)
実施例３８：Ｎ−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−スルファミドの合成
Figure 2016513126
 実施例３４に記載された方法に従って、実施例４５から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とスルファミド（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３５ｍｇ、３２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, MeOD); δ 8.44(d, 1H), 7.98(dd, 1H), 7.84(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.35(t, 1H), 6.66(d, 1H), 4.84(m, 1H), 4.61(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.14(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.84(m, 1H), 1.54(d, 6H)
実施例３９：３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アミドの合成
Figure 2016513126
 実施例４５から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン、塩酸塩（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃でトリホスゲン（２２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物にトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とピロリジン−３オール（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物に水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（３６ｍｇ、４９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.30(m, 2H), 6.66(d, 1H), 5.18(s, 1H), 4.73(m, 1H), 4.51(s, 1H), 3.50(m, 4H), 3.20(m, 4H), 2.3(m, 1H), 1.94(m, 6H), 1.56(d, 6H)
製造例４０−１：５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例３−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１．５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）と製造例２７−１から得られた５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．８４ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２．３５ｇ、７６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 1.55 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例４０：５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例２７に記載された方法に従って、製造例４０−１から得られた５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．２ｇ、１００％）を得た
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (q, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.45-3.39 (m, 4H), 1.49 (d, 6H)
製造例４１−１：７−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ＷＯ２０１０／０６９９４９ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSO-d6); δ 9.56 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.50 (br, s, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)
製造例４１−２：７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（７００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）と製造例４１−１から得られた７−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエス（８８０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．２ｇ、８７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.54 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.70 (br, s, 2H), 2.91 (br, s, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例４１：７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例２７に記載された方法に従って、製造例４１−２から得られた７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．０２ｇ、９８％）を得た
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.94 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.42 (br, s, 2H), 3.42 (br, s, 2H), 3.11 (t, 2H), 1.50 (d, 6H)
実施例４２：３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アミドの合成
Figure 2016513126
 実施例３９に記載された方法に従って、実施例４５から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン、塩酸塩（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−オール塩酸塩（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３８ｍｇ、４７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, MeOD); δ 8.43(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.32(t, 1H), 6.72(d, 1H), 6.66(d, 1H), 5.00(m, 1H), 4.82(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.75(dd, 2H), 3.07(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.54(d, 6H)
製造例４３−１：｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、実施例４０から得られた５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．２３ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５１０ｍｇ、７７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.55 (d, 6H), 1.50 (s, 9H)
実施例４３：｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例４３−１から得られた｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（５１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６５０ｍｇ、１１４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.72-4.64 (m, 3H), 4.05 (br, s, 2H), 3.75 (br, s, 2H), 3.66 (br, s, 2H), 1.55 (d, 6H)
製造例４４−１：｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、実施例４０から得られた５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（０．１７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５１０ｍｇ、７７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 1.56 (d, 6H), 1.31 (t, 3H)
実施例４４：２−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エタノールの合成
Figure 2016513126
 製造例４４−１から得られた｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、リチウムアルミニウムボロハイドライド（８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（１ｍＬ）と６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）と水（３ｍＬ）を順に添加、セライトでろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（２０ｍｇ、４６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.56 (d, 6H)
実施例４５：５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例２７に記載された方法に従って、製造例３６−２から得られた｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５００ｍｇ、９８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, MeOD); δ 8.45(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.48(t, 1H), 6.66(d, 1H), 4.84(m, 1H), 4.62(t, 1H), 3.10(m, 2H), 2.21(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.97(m, 2H), 1.54(d, 6H)
製造例４６−１：１−オキソ−インダン−４−カルボニトリルの合成
ＷＯ２０１０／１２９３７９ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を合成した。
製造例４６−２：１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−インダン−４−カルボニトリルの合成
実施例３に記載された方法に従って、製造例４６−１から得られた１−オキソ−インダン−４−カルボニトリル（２１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−オール塩酸塩（２２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１９０ｍｇ、６７％）を得た。
製造例４６−３：Ｎ−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−インダン−４−カルボキサミジンの合成
製造例９−２に記載された方法に従って、製造例４６−２から得られた１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−インダン−４−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１６０ｍｇ、７３％）を得た。
実施例４６：１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−アゼチジン−３−オールの合成
Figure 2016513126
 製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１３２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と製造例４６−３から得られたＮ−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−インダン−４−カルボキサミジン（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１２５ｍｇ、４６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.43(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.36(t, 1H), 6.69(d, 1H), 5.28(d, 1H), 4.84(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.38(m 1H), 3.18(m, 2H), 2.94(t, 1H), 2.81(t, 1H), 2.05(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.47(d, 6H)
実施例４７：２−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミドの合成
Figure 2016513126
 実施例４３から得られた｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、２−アミノエタノール（０．００７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）とO−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去した。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（３２ｍｇ、６５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.75 (q, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.81 (br, s, 1H) 1.57 (d, 6H)
製造例４８−１：｛７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、実施例４１から得られた７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（０．１９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６２０ｍｇ、９９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.02-2.95 (m, 4H), 1.57 (d, 6H), 1.32 (t, 3H)
実施例４８：２−｛７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エタノールの合成
Figure 2016513126
 実施例４４に記載された方法に従って、製造例４８−１から得られた｛７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２０ｍｇ、４５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.57 (d, 6H)
実施例４９：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例３４に記載された方法に従って、実施例４５から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン、塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とメチルビニルスルホン（２８７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８５ｍｇ、６１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.48(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.55(t, 1H), 6.72(d, 1H), 4.89(m, 1H), 4.70(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.18(m, 4H), 3.05(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.07(m, 2H), 1.87(m, 1H), 1.51(d, 6H)
実施例５０：｛７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例４８−１から得られた｛７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（８００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３３０ｍｇ、４４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.56 (br, s, 2H), 4.20 (br, s, 2H), 3.56 (br, s, 2H), 3.20 (br, s, 2H), 1.50 (d, 6H)
実施例５１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−｛７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−アセトアミドの合成
Figure 2016513126
 実施例４７に記載された方法に従って、実施例５０から得られた｛７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、塩酸塩（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１８ｍｇ、３９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (br, s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 1.57 (d, 6H)
製造例５２−１：３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例３−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（１０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６５ｍｇ、３４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.538 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (br, s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 1.56 (d, 6H), 1.26 (t, 3H)
実施例５２：３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例５２−１から得られた３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６０ｍｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.76-4.68 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.56 (d, 6H)
製造例５３−１：３−｛４−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例４−４から得られた３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（２２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９０ｍｇ、２３％）を得た。
実施例５３：３−｛４−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例５３−１から得られた３−｛４−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７５ｍｇ、９０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.67(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.24(d, 1H), 4.94(m, 1H), 2.85(t, 2H), 2.57(s, 3H), 2.52(t, 2H), 1.49(d, 6H)
製造例５４−１：１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（４８５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３００ｍｇ、９３％）を得た。
製造例５４−２：１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例１−２に記載された方法に従って、製造例５４−１から得られた１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２００ｍｇ、７２％）を得た。
製造例５４−３：３−｛３−メチル−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例５４−２から得られた１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（１２８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７０ｍｇ、３５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.05(m, 2H), 7.43(d, 1H), 7.17(m, 2H), 7.15(d, 1H), 6.63(d, 1H), 4.13(m, 2H), 3.85(s, 3H), 2.98(t, 2H), 2.65(m, 5H), 1.24(t, 3H)
実施例５４：３−｛３−メチル−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例５４−３から得られた３−｛３−メチル−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２５ｍｇ、８６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, MeOD); δ 8.44(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.22(d, 1H), 6.62(d, 1H), 3.86(s, 3H), 2.95(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.61(s, 3H)
製造例５５−１：１−ヒドロキシ−インダン−５−カルボニトリルの合成
ＷＯ２００４／０９２１１６ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例５５−２：１，Ｎ−ジヒドロキシ−インダン−５−カルボキサミジンの合成
製造例９−２に記載された方法に従って、製造例５５−１から得られた１−ヒドロキシ−インダン−５−カルボニトリル（２２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２００ｍｇ、７５％）を得た。
実施例５５：５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−オールの合成
Figure 2016513126
 製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２１１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と製造例５５−２から得られた１，Ｎ−ジヒドロキシ−インダン−５−カルボキサミジン（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２８０ｍｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.66(d, 1H), 5.31(t, 1H), 4.72(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.16(b, 1H), 2.01(m, 1H), 1.55(d, 6H)
製造例５６−１：６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ＷＯ２０１０／１４６１０５ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSO-d6); δ 9.24 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
製造例５６−２：６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例３−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（６００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）と製造例５６−１から得られた６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７７０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．０５ｇ、８２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例５６：６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例２７に記載された方法に従って、製造例５６−２から得られた６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７５０ｍｇ、８６％）を得た
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.49 (d, 6H)
製造例５７−１：｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、実施例５６から得られた６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（６３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（０．１７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５０３ｍｇ、７２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.31 (t, 3H)
実施例５７：２−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エタノールの合成
Figure 2016513126
 実施例４４に記載された方法に従って、製造例５７−１から得られた｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３７ｍｇ、７６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.76 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.56 (d, 6H)
実施例５８：｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例５７−１から得られた｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（４５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４１０ｍｇ、９０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.15 (br, s, 2H), 3.76 (br, s, 2H), 3.25 (br. s, 2H), 2.95 (br, s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.49 (d, 6H)
製造例５９−１：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、実施例５５から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−オール（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（１３９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３０ｍｇ、１６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.54 (s, 1H), 8.07(m, 3H), 7.60(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.33(d, 1H), 6.66(d, 1H), 5.12(m, 1H), 4.74(m, 1H), 4.22(m, 2H), 4.18(s, 2H), 3.17(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.22(m, 1H), 1.56(d, 6H), 1.30(t, 3H)
実施例５９：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イルオキシ｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例５９−１から得られた｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２５ｍｇ、８６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, MeOD); δ 8.42(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.49(d, 1H), 6.65(d, 1H), 5.06(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.18(s, 2H), 3.11(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.53(d, 6H)
実施例６０：２−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミドの合成
Figure 2016513126
 実施例４７に記載された方法に従って、実施例５８から得られた｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２２ｍｇ、６３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (br, s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (q, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.92 (s, 4H), 2.68 (t, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.55 (d, 6H))
製造例６１−１：６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と製造例５６−１から得られた６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３６０ｍｇ、７９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例６１：６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例２７に記載された方法に従って、製造例６１−１から得られた６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２６０ｍｇ、８４％）を得た
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.57 (d, 6H)
製造例６２−１：６−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例４−４から得られた３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と製造例５６−１から得られた６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６０ｍｇ、４２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.63 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
製造例６２−２：１−イソプロピル−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例６２−１から得られた６−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４０ｍｇ、７７％）を得た
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSO-d6); δ 9.17 (br, s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.53 (d, 6H),
製造例６２−３：｛６−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、製造例６２−２から得られた１−イソプロピル−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、塩酸塩（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（０．０１５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１７ｍｇ、３９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.67 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.00-2.91 (m 4H), 2.53 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.31 (t, 3H)
実施例６２：｛６−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例６２−３から得られた｛６−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５ｍｇ、２９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 (br s, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.53 (d, 6H)
製造例６３−１：｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、実施例６１から得られた６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（０．０４８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７０ｍｇ、３９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.98-2.91 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.31 (t, 3H)
実施例６３：｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例６３−１から得られた｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６０ｍｇ、８４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (br. s, 2H), 3.08 (br, s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.55 (d, 6H)
製造例６４−１：４−アミノ−３−クロロ−５−ヨード−安息香酸メチルエステルの合成
ＷＯ２０１０／０９３１９１ Ａ２に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例６４−２：４−アミノ−３−クロロ−５−プロップ−１−イニル−安息香酸メチルエステルの合成
製造例６４−１から得られた４−アミノ−３−クロロ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（３．４ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、メチルアセチレン（９００ｍｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（ＩＩ）（２０６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、７６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（２．４ｇ、９８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.87 (d, 2H), 4.99(s, 2H), 3.85(s, 3H), 2.11(s, 3H)
製造例６４−３：７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例６４−２から得られた４−アミノ−３−クロロ−５−プロップ−１−イニル−安息香酸メチルエステル（１．７ｇ、７.６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドンに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８４０ｍｇ、７.６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、Ｎ塩酸水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（１．４ｇ、８２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.30(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.83(s, 1H), 6.35(s, 1H), 3.92(s, 3H), 2.49(s, 3H)
製造例６４−４：７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例１−２に記載された方法に従って、製造例６４−３から得られた７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２３０ｍｇ、８２％）を得た。
製造例６４−５：３−｛４−［５−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
Figure 2016513126
 製造例１−４に記載された方法に従って、製造例６４−４から得られた７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（２７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３１８ｍｇ、６８％）を得た。
実施例６４：３−｛４−［５−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例６４−５から得られた３−｛４−［５−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２１ｍｇ、７６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, MeOD); δ 8.26(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.25(d, 1H), 6.42(d, 1H), 2.98(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.64(s, 3H), 2.50(s, 3H)
製造例６５−１：５−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例４−４から得られた３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と製造例２７−１から得られた５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６３８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６２０ｍｇ、５９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.69 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 1.63 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例６５：１−イソプロピル−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例２７に記載された方法に従って、製造例６５−１から得られた５−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４８０ｍｇ、８９％）を得た
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.6 Hz, s, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.40 (br, s, 2H), 3.45 (br, s, 2H), 3.38 (t, 2H), 1.53 (d, 6H)
製造例６６−１：４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステルの合成
ＷＯ２００７／１０３７５９ Ａ２に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例６６−２：４−アミノ−３−シクロペンチルエチニル−安息香酸メチルエステルの合成
製造例６４−２に記載された方法に従って、製造例６６−１から得られた４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）とシクロペンチルアセチレン（０．２ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．０ｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.94 (d, 1H), 7.74(dd, 1H), 6.64(d, 1H), 4.57(s, 2H), 3.84(s, 3H), 2.88(m, 1H), 2.03(m, 2H), 1.73(m, 6H)
製造例６６−３：４−アミノ−３−シクロペンチルエチニル−安息香酸の合成
製造例６４−４に記載された方法に従って、製造例６６−２から得られた４−アミノ−３−シクロペンチルエチニル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６００ｍｇ、６４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.01(s, 1H), 7.79(d, 1H), 6.65(d, 1H), 2.89(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.79(m, 6H)
製造例６６−４：２−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例６６−３から得られた４−アミノ−３−シクロペンチルエチニル−安息香酸（６００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドンに溶解し、触媒量の二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ）を滴下した。混合物を１５０℃で２時間還流撹拌し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（４５０ｍｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.37(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.31(d, 1H), 6.35(s, 1H), 3.17(m, 1H), 2.12(m, 2H), 1.76(m, 6H)
製造例６６−５：３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例６６−４から得られた２−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５０ｍｇ、６８％）を得た。
実施例６６：３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例６６−５から得られた３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３８ｍｇ、８３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 11.44(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.23(d, 1H), 6.35(s, 1H), 3.15(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.56(m, 5H), 2.05(m 2H), 1.65(m, 6H)
製造例６７−１：｛５−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、実施例６５から得られた１−イソプロピル−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（０．０４８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９０ｍｇ、８０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.62 (d, 6H), 1.32 (t, 3H)
実施例６７：｛５−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例６７−１から得られた｛５−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７０ｍｇ、８３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1H), 8.12 (t, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.51 (d, 5H), 1.62 (d, 6H)
製造例６８−１：１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（８４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９３ｍｇ、８５％）を得た。
製造例６８−２：１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例１−２に記載された方法に従って、製造例６８−１から得られた１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（９３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６５ｍｇ、７５％）を得た。
製造例６８−３：３−｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例６８−２で１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８０ｍｇ、６５％）を得た。
実施例６８：３−｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例６８−３から得られた３−｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６５ｍｇ、８７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.44(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.68(m, 2H), 7.25(m, 7H), 6.72(d, 1H), 5.49(s, 2H), 2.84(t, 2H), 2.55(m, 5H)
製造例６９−１：１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とシクロペンチルブロミド（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５０ｍｇ、８３％）を得た。
製造例６９−２：１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例１−２に記載された方法に従って、製造例６９−１から得られた１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３９ｍｇ、８３％）を得た。
製造例６９−３：３−｛４−［５−（１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例６９−２から得られた１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５０ｍｇ、６５％）を得た。
実施例６９：３−｛４−［５−（１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例６９−３で３−｛４−［５−（１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３９ｍｇ、８５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.41(s, 1H), 7.92(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.24(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.94(m, 1H), 2.84(t, 2H), 2.58(m, 5H), 2.14(m, 2H), 1.83(m, 4H), 1.69(m, 2H)
製造例７０−１：４−アミノ−３−シアノ−５−ヨード−安息香酸メチルエステルの合成
４−アミノ−３−シアノ−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ、７.９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノール混合液（１／１、５０ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（I２,２．２ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）と硝酸銀（ＡｇＮＯ３、１．５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で６時間撹拌し、セライトでろ過した。ろ液に１０％チオ硫酸ナトリウム液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（２．０ｇ、８４％）を得た。
製造例７０−２：４−アミノ−３−シアノ−５−プロップ−１−イニル−安息香酸メチルエステルの合成
製造例６４−２に記載された方法に従って、製造例７０−１から得られた４−アミノ−３−シアノ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）とメチルアセチレン（５３０ｍｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．４ｇ、９９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (br, s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
製造例７０−３：７−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例６４−３に記載された方法に従って、製造例７０−２から得られた４−アミノ−３−シアノ−５−プロップ−１−イニル−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．０ｇ、７１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.62 (br, s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)
製造例７０−４：７−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例１−２に記載された方法に従って、製造例７０−３から得られた７−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８８０ｍｇ、８３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSO-d6); δ 12.86 (br, s, 1H), 12.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)
製造例７０−５：３−｛４−［５−（７−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例７０−４から得られた７−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２２０ｍｇ、６８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.69 (br, s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.19 (br, s, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.24 (t, 3H)
実施例７０：３−｛４−［５−（７−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例７０−５から得られた３−｛４−［５−（７−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１１０ｍｇ、４２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.58-2.55 (m, 5H), 2.44 (s, 3H)
製造例７１−１：４−アミノ−３−シアノ−５−シクロプロピルエチニル−安息香酸メチルエステルの合成
製造例６４−２に記載された方法に従って、製造例７０−１から得られた４−アミノ−３−シアノ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアセチレン（１．１２ｍＬ、１３．２４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．７ｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (br, s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H)
製造例７１−２：７−シアノ−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例６４−３に記載された方法に従って、製造例７１−１から得られた４−アミノ−３−シアノ−５−シクロプロピルエチニル−安息香酸メチルエステル（１．７ｇ、７.０８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．２ｇ、７０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.87 (br, s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H)
製造例７１−３：７−シアノ−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例１−２に記載された方法に従って、製造例７１−２から得られた７−シアノ−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．１ｇ、９７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSO-d6); δ 12.85 (br, s, 1H), 12.23 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H)
製造例７１−４：３−｛４−［５−（７−シアノ−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例７１−３から得られた７−シアノ−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２００ｍｇ、４５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.80 (br, s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.19 (br, s, 2H), 6.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.92-0.88 (m, 2H)
実施例７１：３−｛４−［５−（７−シアノ−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例７１−４から得られた３−｛４−［５−（７−シアノ−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１３０ｍｇ、５５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.58-2.55 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.04 (q, 2H), 0.87 (q, 2H)
製造例７２−１：４−アミノ−３−シアノ−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステルの合成
製造例６４−２に記載された方法に従って、製造例７０−１から得られた４−アミノ−３−シアノ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアセチレン（１．０ｍＬ、７.２８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２．０ｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.94 (d, 1H), 7.87(d, 1H), 5.18(s, 2H), 3.69(s, 3H), 0.15(s, 9H)
製造例７２−２：７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例６４−３に記載された方法に従って、製造例７２−１から得られた４−アミノ−３−シアノ−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル（１．３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５７０ｍｇ、６０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 9.26 (s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.42(m, 1H), 6.76(m, 1H), 3.97(s, 3H)
製造例７２−３：７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例１−２に記載された方法に従って、製造例７２−２から得られた７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３９ｍｇ、９２％）を得た。
製造例７２−４：３−｛４−［５−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例７２−３から得られた７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５０ｍｇ、５７％）を得た。
実施例７２：３−｛４−［５−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例７２−４から得られた３−｛４−［５−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３０ｍｇ、６５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.71(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.24(d, 1H), 6.92(d, 1H), 2.84(t, 2H), 2.56(m, 5H)
製造例７３−１：３−｛４−［５−（７−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、製造例７２−４から得られた３−｛４−［５−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８５ｍｇ、８５％）を得た。
実施例７３：３−｛４−［５−（７−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例７３−１から得られた３−｛４−［５−（７−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３３ｍｇ、７１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.71(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.24(d, 1H), 6.92(d, 1H), 5.34(m, 1H), 2.84(t, 2H), 2.56(m, 5H), 1.55(d, 6H)
製造例７４−１：３−｛４−［５−（７−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、製造例７２−４から得られた３−｛４−［５−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６５ｍｇ、８５％）を得た。
実施例７４：３−｛４−［５−（７−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例７４−１から得られた３−｛４−［５−（７−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３８ｍｇ、８２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.70(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.25(d, 1H), 6.83(d, 1H), 4.12(s, 3H), 2.84(t, 2H), 2.56(m, 5H)
製造例７５−１：３−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例２９−１に記載された方法に従って、実施例４０から得られた５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とエチルアクリレート（０．０７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１９０ｍｇ、８２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.31 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.56 (d, 6H), 1.27 (t, 3H)
実施例７５：３−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例７５−１から得られた３−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸エチルエステル（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１５０ｍｇ、７７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.54 (br, s, 2H), 3.47 (d, 2H), 2.91 (t, 2H), 1.49 (d, 6H)
製造例７６−１：３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例２９−１に記載された方法に従って、実施例６１から得られた６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とエチルアクリレート（０．０３６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７２ｍｇ、６９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.91-2.83 (m, 6H), 2.63 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.27 (t, 3H)
実施例７６：３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例７６−１から得られた３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸エチルエステル（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５０ｍｇ、６９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (q, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.47 (br, s, 2H), 3.42 (br, s, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.51 (br, s, 5H), 1.50 (d, 6H)
製造例７７−１：３−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例２９−１に記載された方法に従って、実施例５６から得られた６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とエチルアクリレート（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１００ｍｇ、８５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.91-2.83 (m, 6H), 2.63 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.27 (t, 3H)
実施例７７：３−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例７７−１から得られた３−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６９ｍｇ、６７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.48 (br, s, 2H), 3.42 (br, s, 2H), 3.09 (br s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.54 (br, s 2H), 2.50 (s, 3H), 1.49 (d, 6H)
製造例７８−１：４−アミノ−３−ヨード−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの合成
Tetrahedron, 63(2007), 347~355.に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.04 (d, 1H), 7.44(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.91(s, 3H)
製造例７８−２：４−アミノ−３−メトキシ−５−プロップ−１−イニル−安息香酸メチルエステルの合成
製造例６４−２に記載された方法に従って、製造例７８−１から得られた４−アミノ−３−ヨード−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）とメチルアセチレン（２６０ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６３０ｍｇ、８８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.65 (s, 1H), 7.35(s, 1H), 4.73(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 2.10(s, 3H)
製造例７８−３：７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例７８−２から得られた４−アミノ−３−メトキシ−５−プロップ−１−イニル−安息香酸メチルエステル（４８０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をピリジン（６ｍＬ）に溶解した後、塩化アセチル（０．３１ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物をゆっくり室温に昇温し、３時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去した。残渣に１Ｎ塩酸水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した後、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオラテトラヒドロフラン溶液（２．６ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１８時間還流撹拌し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（１１０ｍｇ、２３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.26 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.27(s, 1H), 3.98(s, 3H), 3.92(s, 3H), 2.45(s, 3H)
製造例７８−４：７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例１−２に記載された方法に従って、製造例７８−３から得られた７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９３ｍｇ、９０％）を得た。
製造例７８−５：３−｛４−［５−（７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例７８−４から得られた７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（１１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１１９ｍｇ、６３％）を得た。
実施例７８：３−｛４−［５−（７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例７８−５から得られた３−｛４−［５−（７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３４ｍｇ、７２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 11.54(s, 1H), 7.92(m, 2H), 7.24(m, 3H), 6.29(s, 1H), 4.00(s, 3H), 2.84(t, 2H), 2.55(m, 5H), 2.35(s, 3H)
製造例７９−１：４−アミノ−３−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステルの合成
製造例６４−２に記載された方法に従って、製造例６４−１から得られた４−アミノ−３−クロロ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（２．１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアセチレン（１．０ｍＬ、７.４１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．９ｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.73 (d, 1H), 7.72(d, 1H), 4.85(s, 2H), 3.67(s, 3H), 0.08(s, 9H)
製造例７９−２：７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例６４−３に記載された方法に従って、製造例７９−１で４−アミノ−３−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル（１．３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８００ｍｇ、８３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 11.92 (s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.56(d, 1H), 6.74(d, 1H), 3.86(s, 3H),
製造例７９−３：７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
製造例１−２に記載された方法に従って、製造例７９−２から得られた７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの（８００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６５０ｍｇ、８７％）を得た。
製造例７９−４：３−｛４−［５−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例７９−３から得られた７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（６５０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（８３１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７６２ｍｇ、５６％）を得た。
製造例７９−５：３−｛４−［５−（７−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、製造例７９−４から得られた３−｛４−［５−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５６ｍｇ、８５％）を得た。
実施例７９：３−｛４−［５−（７−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例７９−５から得られた３−｛４−［５−（７−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３４ｍｇ、８３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, MeOD); δ 8.22(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.17(m, 2H), 6.66(d, 1H), 5.69(m, 1H), 2.92(t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.59(s, 3H), 1.54(d, 6H)
製造例８０−１：１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解した後、０℃で無水酢酸（２．１２ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸カリウム（２５０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）と亜硝酸イソアミル（２．２３ｍＬ、２４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１８時間還流撹拌し、過量のジクロロメタンを添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して中間体リンアセチルインダゾール（１．２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を得た。
アセチルインダゾール（１．２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノール混合液（１／１、２０ｍＬ）に溶解した後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１０分間撹拌し、６Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸留して、表題化合物（１．０ｇ、４７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 9.72 (br, s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.97 (s, 3H)
製造例８０−２：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステルと２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、製造例８０−１から得られた１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（１．７ｍＬ、１７.０３ｍｍｏｌ）を用いて、第一に、カラム・クロマトグラフィーを通過する１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６８０ｍｇ、５５％）と、第二に、カラム・クロマトグラフィーを通過する２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３２０ｍｇ、２６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.51 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.61 (d, 6H)
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.68 (d, 6H)
製造例８０−３：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の合成
製造例１−２に記載された方法に従って、製造例８０−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６８０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６１０ｍｇ、９６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 1.63 (d, 6H)
製造例８０−４：３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例８０−３から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（１２３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１８０ｍｇ、８８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.19 (br, s, 2H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.25 (t, 3H)
実施例８０：３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例８０−４から得られた３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１４５ｍｇ、８６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.64 (d, 6H)
製造例８１−１：５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ＷＯ２０１０／０４２９９８ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例８１−２：５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と製造例８１−１から得られた５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１６３ｍｇ、７５％）を得た。
製造例８１−３：５−［３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例８１−２から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１１３ｍｇ、８９％）を得た
製造例８１−４：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、製造例８１−３から得られた５−［３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール、塩酸塩（１１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（０．０７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１１２ｍｇ、７９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.05(m, 3H), 7.48(d, 1H), 7.33(m, 2H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 4.23(m, 6H), 3.64(s, 2H), 1.56(d, 6H), 1.32(t, 3H)
実施例８１：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例８１−４から得られた｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酢酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４２ｍｇ、８６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.45(s, 1H), 7.95(m, 3H), 7.77(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.48(d, 1H), 6.72(d, 1H), 4.87(m, 1H), 4.19(m, 4H), 3.52(s, 2H), 1.50(d, 6H)
製造例８２−１：２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の合成
製造例１−２に記載された方法に従って、製造例８０−２から得られた２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３１０ｍｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 1.70 (d, 6H)
製造例８２−２：３−｛４−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例８２−１から得られた２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（１２３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６０ｍｇ、２９％）を得た
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.19 (br, s, 2H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 1.70 (d, 6H), 1.25 (t, 3H)
実施例８２：３−｛４−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例８２−２から得られた３−｛４−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３７ｍｇ、６８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.89-4.82 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.71 (d, 6H)
製造例８３−１：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、実施例９６から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（０．０４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１０７ｍｇ、９５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.65 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.31 (t, 3H)
実施例８３：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例８３−１から得られた｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（９７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３０ｍｇ、３３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.99 (t, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.14 (br, s, 2H), 3.72 (br, s, 2H), 3.30 (br s, 4H), 1.53 (d, 6H)
製造例８４−１：３−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例２９−１に記載された方法に従って、実施例９６から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とエチルアクリレート（０．０４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１００ｍｇ、８６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.65 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.27 (t, 3H)
実施例８４：３−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例８４−１から得られた３−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸エチルエステル（１１１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６２ｍｇ、５９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (dd, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 3.93 (br, s, 2H), 3.32 (br, s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.94 (br, s, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.52 (d, 6H)
製造例８５−１：｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、実施例８９から得られた６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１１０ｍｇ、８９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例８５：｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例８５−１から得られた｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７６ｍｇ、６２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.12 (br, s, 2H), 3.74 (br, s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.48 (d, 6H)
製造例８６−１：３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２９−１に記載された方法に従って、実施例８９から得られた６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルアクリレート（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７９ｍｇ、６２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.65 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.87-2.82 (m, 6H), 2.55 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
実施例８６：３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例８６−１から得られた３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステル（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８５ｍｇ、９６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.48 (br, s, 2H), 3.42 (br, s, 2H), 3.34 (br, d, 2H), 3.05 (br, s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.48 (d, 6H)
製造例８７−１：｛５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、実施例９０から得られた５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１００ｍｇ、８４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.35 (t, 4H) 2.96 (t, 2H), 1.71 (d, 6H), 1.50 (s, 9H)
実施例８７：｛５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例８７−１から得られた｛５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８８ｍｇ、７８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.40 (br, s, 2H), 4.03 (br, s, 2H), 3.41 (br, s, 4H), 1.60 (d, 6H)
製造例８８−１：３−｛５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２９−１に記載された方法に従って、実施例９０から得られた５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルアクリレート（０．０５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８５ｍｇ、７１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.71 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
実施例８８：３−｛５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例８８−１で３−｛５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６０ｍｇ、６３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.54 (br, s, 2H), 3.57 (br, s, 2H), 3.45 (br, s, 4H), 2.86 (t, 2H), 1.60 (d, 6H)
製造例８９−１：６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例８０−３から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と製造例５６−１から得られた６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３５２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５２１ｍｇ、９６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例８９：６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例２７に記載された方法に従って、製造例８９−１から得られた６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５２１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４５０ｍｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.37 (br, s, 2H), 3.48 (br, s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.52 (d, 6H)
製造例９０−１：５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例８２−１から得られた２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（３１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と製造例２７−１から得られた５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４５３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６２０ｍｇ、８７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 1.71 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例９０：５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例２７に記載された方法に従って、製造例９０−１から得られた５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５９０ｍｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H). 8.04 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.6, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.40 (br, s, 2H), 3.45 (br, s, 2H), 3.36 (br, s, 2H), 1.60 (d, 6H)
製造例９１−１：６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例８２−１から得られた２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（３１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と製造例５６−１から得られた６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４７５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６７２ｍｇ、９１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.71 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例９１：６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例２７に記載された方法に従って、製造例９１−１から得られた６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６７２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６３０ｍｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). 7.95 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.35 (br, s, 2H), 3.46 (br, s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.60 (d, 6H)
製造例９２−１：３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３−１に記載された方法に従って、製造例８０−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４２０ｍｇ、７２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.43 (s, 1H), 8.07(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 4.79(m, 1H), 3.95(s, 3H), 1.58(d, 6H)
製造例９２−２：３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の合成
製造例１−２に記載された方法に従って、製造例９２−１から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３９０ｍｇ、９８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.55 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 1.60 (d, 6H)
製造例９２−３：６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例９２−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（３９０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）と製造例５６−１から得られた６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４５０ｍｇ、６２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.60 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例９２：６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例２７に記載された方法に従って、製造例９２−３から得られた６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３８０ｍｇ、９７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6 Hz, 1H). 8.08 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.47 (br, s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.51 (d, 6H)
製造例９３−１：｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、実施例９２から得られた６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１００ｍｇ、８１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.60 (s, 1H), 8.23 (d, H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例９３：｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例９３−１から得られた｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７３ｍｇ、６９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H). 8.07 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.72 (br, s, 2H), 3.21 (br, s, 2H), 2.94 (br, s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.51 (d, 6H)
製造例９４−１：３−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２９−１に記載された方法に従って、実施例９２から得られた６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルアクリレート（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４５ｍｇ、３８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.50 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.88-2.84 (m, 6H), 2.55 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
実施例９４：３−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例９４−１から得られた３−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４０ｍｇ、８０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H). 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.59 (br, s, 2H), 3.42 (br, s, 2H), 3.08 (br, s, 2H), 2.86 (t, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.51 (d, 6H)
製造例９５−１：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
ＷＯ２００９／０１６４６０ Ａ２に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.56(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.03(s, 1H)
製造例９５−２：５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンと５−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、製造例９５−１から得られた５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．８ｇ、９.０９ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（１．４ｍＬ、１３．６４ｍｍｏｌ）を用いて、第一に、カラム・クロマトグラフィーを通過する５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．７ｇ、７８％）と、第二に、カラム・クロマトグラフィーを通過する５−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、１６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.96(s, 1H), 5.26(m, 1H), 1.58(d, 6H) (5-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン)
製造例９５−３：１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの合成
製造例９５−２から得られた５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．７ｇ、７.０８ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドンに溶解した後、シアン化亜鉛（ＺｎＣＮ２、１．９ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（［Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］、１．０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１００℃で４時間撹拌し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（７５０ｍｇ、５８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.72(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.14(s, 1H), 5.33(m, 1H), 1.61(d, 6H)
製造例９５−４：１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の合成
製造例９５−３から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７５０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．７ｍＬ、４０．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１８時間還流撹拌し、溶媒を減圧下蒸留下に除去した。残渣に１Ｎ塩酸水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留して、表題化合物（８００ｍｇ、９７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 9.06(d, 1H), 8.80(d, 1H), 8.33(s, 1H), 5.26(m, 1H), 1.53(d, 6H)
製造例９５−５：６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例９５−４から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３３５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）と製造例５６−１から得られた６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５０３ｍｇ、６５％）を得た。
製造例９５−６：６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例９５−５から得られた６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３７４ｍｇ、８１％）を得た。
製造例９５−７：｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、製造例９５−６から得られた６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８５ｍｇ、７２％）を得た。
実施例９５：｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例９５−７から得られた｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６８ｍｇ、９２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 9.21(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.14(s, 1H), 5.23(m, 1H), 4.10(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.19(s, 2H), 2.90(s, 2H), 2.42(s, 3H), 1.50(d, 6H)
製造例９６−１：５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例８０−３から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２５３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と製造例２７−１から得られた５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３６２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４９０ｍｇ、８６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例９６：５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例２７に記載された方法に従って、製造例９６−１から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３４０ｍｇ、８１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H). 8.05 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.99 (br, s, 2H), 4.39 (br, s, 2H), 3.41 (br, s, 2H), 1.53 (d, 6H)
製造例９７−１：｛６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、実施例９１から得られた６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１００ｍｇ、８１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.96-2.90 (m, 4H), 2.52 (s, 2H), 1.70 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例９７：｛６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例９７−１から得られた｛６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６０ｍｇ、５４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.6 Hz, 1H). 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.25 (br, s, 2H), 3.87 (br, s, 2H), 3.32 (br, s, 2H), 2.99 (br, s, 2H), 1.60 (d, 6H)
製造例９８−１：３−｛６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２９−１に記載された方法に従って、実施例９１から得られた６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルアクリレート（０．０５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６０ｍｇ、４８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.73-2.83 (m, 6H), 2.55 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.71 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
実施例９８：３−｛６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例９８−１から得られた３−｛６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５５ｍｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H). 7.85 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.53 (br, s, 2H), 3.62 (br, s, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.09 (br, s, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.59 (d, 6H)
製造例９９−１：５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例９５−４から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３３５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）と製造例２７−１から得られた５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５６２ｍｇ、７５％）を得た。
製造例９９−２：５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例９９−１から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５６２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３４３ｍｇ、７８％）を得た。
製造例９９−３：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、実施例９５−６から得られた６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９２ｍｇ、８１％）を得た。
実施例９９：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例９９−３から得られた｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７３ｍｇ、９２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSO-d6); δ 9.30 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.56 (d, 6H)
製造例１００−１：４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−メタノールの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例８０−３から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１．１３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）と製造例１４−１から得られたＮ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−ベンザミジン（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．２５ｇ、６５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.66 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8, 9.2 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 4.89-4.92 (m, 1H), 4.77 (br s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
製造例１００−２：４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒドの合成
製造例１４−３に記載された方法に従って、製造例１００−１から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−メタノール（１．２５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．１ｇ、８９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.09 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19-8.22 (m, 2H), 7.87 (br s, 2H), 7.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.90-4.94 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.65 (d, J = 4.0 Hz, 6H)
製造例１００−３：（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１００−２から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とサルコシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（７９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１２０ｍｇ、８７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.86-4.94 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H)
実施例１００：（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１００−３から得られた（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７６ｍｇ、７２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10-8.16 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 5.10-5.13 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.53 (d, 6H)
製造例１０１−１：５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例９２−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１７２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と製造例２７−１から得られた５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２４６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２２０ｍｇ、５６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.58 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例１０１：５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例２７に記載された方法に従って、製造例１０１−１から得られた５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１９３ｍｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H), 5.12-5.15 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 1.51 (d, 6H)
製造例１０２−１：｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、実施例１０１から得られた５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．０５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９５ｍｇ、７８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.55 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 20.0 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 4.79-4.89 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.18-3.33 (m, 4H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H)
実施例１０２：｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１０２−１から得られた｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７７ｍｇ、８９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.04-8.09 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 5.10-5.16 (m, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.37 (br s, 4H), 1.51 (d, 6H)
製造例１０３−１：３−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２９−１に記載された方法に従って、実施例１０１から得られた５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルアクリレート（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７５ｍｇ、６０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.78 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81-4.89 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59-2.89 (m, 4H), 2.53-2.57 (m, 2H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H)
実施例１０３：３−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１０３−１から得られた３−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４８ｍｇ、７３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.10-5.16 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.37-3.56 (m, 6H), 2.85 (t, 4H), 1.67 (d, 6H)
製造例１０４−１：１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの合成
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（１．０２ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．２ｇ、８５％）を得た。
製造例１０４−２：１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の合成
製造例１−２に記載された方法に従って、製造例１０４−１から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９２２ｍｇ、７８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 9.08(d, 1H), 8.64(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.61(d, 1H), 5.28(m, 1H), 1.55(d, 6H)
製造例１０４−３：５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１０４−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４６０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）と製造例２７−１から得られた５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４９０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６５０ｍｇ、６２％）を得た。
製造例１０４−４：５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例１０４−３から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４６３ｍｇ、９２％）を得た。
製造例１０４−５：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、製造例１０４−４から得られた５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．０４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８９ｍｇ、７５％）を得た。
実施例１０４：｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１０４−５から得られた｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５９ｍｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 9.04(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.92(m, 2H), 7.37(m, 2H), 6.74(d, 1H), 5.18(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.18(m, 2H), 2.94(m, 2H), 1.52(d, 6H)
実施例１０５：６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸アミドの合成
Figure 2016513126
 実施例９２から得られた６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）とスルファミド（２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下蒸留して除去した。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留して、表題化合物（３１ｍｇ、３５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1H), 8.07 (d, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.11-5.15 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.92 (br s, 2H), 2.48 (br s, 2H), 1.51 (d, 6H)
製造例１０６−１：６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１０４−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４６０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）と製造例５６−１から得られた６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４９０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６９６ｍｇ、６５％）を得た。
製造例１０６−２：６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例１０６−１から得られた６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６９６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４６７ｍｇ、８５％）を得た。
製造例１０６−３：｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、製造例１０６−２から得られた６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．０４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９４ｍｇ、８２％）を得た。
実施例１０６：｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１０６−３から得られた｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７２ｍｇ、８４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 9.03(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.71(d, 1H), 6.75(d, 1H), 5.17(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.44(s, 2H), 3.06(m, 2H), 2.88(m, 2H), 2.47(s, 3H), 1.51(d, 6H)
実施例１０７：１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例３に記載された方法に従って、製造例１００−２から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４４ｍｇ、３５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 4.87-4.90 (m, 1H), 4.11 (br s, 4H), 3.93 (br s, 2H), 3.49 (br s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
実施例１０８：５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸アミドの合成
Figure 2016513126
 実施例１０５に記載された方法に従って、実施例１０１から得られた５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４０ｍｇ、３４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.84-4.87 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.45 (br s, 2H), 3.58 (dd, 2H), 3.46 (dd, 2H), 1.62 (d, 6H)
製造例１０９−１：６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ＷＯ２０１０／１４６１０５ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.43 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.96 (br, s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.49 (s, 9H)
製造例１０９−２：６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例８０−３から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（３１８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と製造例１０９−１から得られた６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４５３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６４０ｍｇ、９０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.67 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.70 (br, s, 2H), 2.95 (br, s, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
製造例１０９−３：６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例１０９−２から得られた：６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４８０ｍｇ、８７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 9.52 (br, s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.14-5.18 (m, 1H), 4.37 (br, s, 2H), 3.44 (br, s, 2H), 3.16 (t, 2H), 1.52 (d, 6H)
製造例１０９−４：｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、製造例１０９−３から得られた６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６７ｍｇ、５６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.67 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.50 (s, 9H)
実施例１０９：｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１０９−４から得られた｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６ｍｇ、８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, 1H). 7.98 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.12 (br, s, 2H), 3.71 (br, s, 2H), 3.17 (br, s, 2H), 3.08 (br, s, 2H), 1.52 (d, 6H)
製造例１１０−１：（４−ブロモ−インダン−１−イル）−メチル−アミンの合成
実施例３に記載された方法に従って、４−ブロモ−インダン−１−オン（３２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）とメチルアミン塩酸塩（１２３ｍｇ、1.82ｍｍｏｌ）使用して、表題化合物（２５８ｍｇ、７５％）を得た。
製造例１１０−２：（４−ブロモ−インダン−１−イル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１１０−１から得られた（４−ブロモ−インダン−１−イル）−メチル−アミン（２５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２９８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した、後水を添加した。溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（２７９ｍｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.38(m, 1H), 7.08(m, 2H), 5.80(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.58(m, 3H), 2.38(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.54(s, 9H)
製造例１１０−３：（４−シアノ−インダン−１−イル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例９５−３に記載された方法に従って、製造例１１０−２から得られた（４−ブロモ−インダン−１−イル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２７９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１８７ｍｇ、８０％）を得た。
製造例１１０−４：［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−インダン−１−イル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例９−２に記載された方法に従って、製造例１１０−３から得られた（４−シアノ−インダン−１−イル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１８７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１６４ｍｇ、７８％）を得た。
製造例１１０−５：｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例８０−３から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と製造例１１０−４から得られた［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−インダン−１−イル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１６４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１６６ｍｇ、６５％）を得た。
製造例１１０−６：｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−メチル−アミン、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例１１０−５から得られた｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１２３ｍｇ、８７％）を得た。
製造例１１０−７：（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、製造例１１０−６で｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−メチル−アミン、塩酸塩（１２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（０．０７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９８ｍｇ、７１％）を得た。
実施例１１０：（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１１０−７から得られた（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６８ｍｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.61(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.05(m, 2H), 7.89(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.44(m, 1H), 5.03(m, 1H), 4.68(m, 1H), 3.3(m, 3H), 3.1(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.18(m, 2H), 1.46(d, 6H)
製造例１１１−１：３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２９−１に記載された方法に従って、製造例１０９−３から得られた６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルアクリレート（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８８ｍｇ、７１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
実施例１１１：３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１１１−１から得られた３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステル（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８６ｍｇ、８７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, 1H). 8.01 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.52 (br, s, 2H), 3.61 (br, s, 2H), 3.45 (br, s, 2H), 3.24 (br, s, 2H), 2.86 (t, 2H), 1.52 (d, 6H)
実施例１１２：（Ｒ）−２−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例３に記載された方法に従って、製造例１００−２から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とD−アラニン（２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１００ｍｇ、８２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 5.09-5.12 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.19-3.21 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.49 (d, 3H), 1.52 (d, 6H)
製造例１１３−１：｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１００−２から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とグリシンｔ−ブチルエステル（７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９３ｍｇ、６９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.56 (s, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 4.77-4.84 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H)
実施例１１３：｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１１３−１から得られた｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５１ｍｇ、６３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 5.11-5.13 (m, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.52 (d, 6H)
製造例１１４−１：（エチル−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１００−２から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮ−エチルグリシンｔ−ブチルエステル（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８７ｍｇ、７８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.86 (s, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.73 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.64 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.11 (t, J = 8.0 Hz, 3H)
実施例１１４：（エチル−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アミノ）−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１１４−１から得られた（エチル−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステル（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２４ｍｇ、３１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.12-8.14 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (br s, 2H), 4.87-4.90 (m, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.35 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.40 (t, 3H)
実施例１１５：（Ｒ）−２−（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例３に記載された方法に従って、実施例１１３から得られた｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−酢酸、トリフルオロ酢酸塩（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と３７ｗｔ％ ホルムアルデヒド水溶液（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１５ｍｇ、８２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.99-8.06 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 3H), 4.80-4.83 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (d, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.52 (s, 3H)
製造例１１６−１：｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノールの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例８０−３から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１．２６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）と製造例１０−１から得られたＮ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンザミジン（１．０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．３３ｇ、６４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 8.66 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 4.92-4.88 (m , 1H), 4.80 (d, 2H), 1.76 (t, 1H), 1.63 (d, 6H)
製造例１１６−２：４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒドの合成
製造例１４−３に記載された方法に従って、製造例１１６−１から得られた｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノール（１．３３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．２８ｇ、９７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.21 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 1.65 (d, 6H)
製造例１１６−３：（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１１６−２から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルグリシンｔ−ブチルエステル（１３１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１５０ｍｇ、５４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.68 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 4.94-4.90 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.49 (s, 9H)
実施例１１６：（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１１６−３から得られた（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１８０ｍｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (d, 2H). 8.15 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.34 (br, s, 2H), 3.98 (br, s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.53 (d, 6H)
製造例１１７−１：５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールの合成
ＷＯ２００９／０１１８８０ Ａ２に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.20 (s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 2.57(s, 3H)
製造例１１７−２：５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾールの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、製造例１１７−１から得られた５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（７５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（０．４３ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（６７０ｍｇ、７４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.78(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 4.73(m, 1H), 2.54(s, 3H), 1.55(d, 6H)
製造例１１７−３：１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリルの合成
製造例９５−３に記載された方法に従って、製造例１１７−２から得られた５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（６７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５００ｍｇ、９５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.02(s, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 4.77(m, 1H), 2.58(s, 3H), 1.56(d, 6H)
製造例１１７−４：１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の合成
製造例９５−４に記載された方法に従って、製造例１１７−３から得られた１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（４５５ｍｇ、８３％）を得た。
製造例１１７−５：６−［５−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１１７−４から得られた１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と製造例５６−１から得られた６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１０６ｍｇ、４８％）を得た。
製造例１１７−６：６−［５−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例１１７−５から得られた６−［５−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（８０ｍｇ、８７％）を得た。
製造例１１７−７：｛６−［５−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、製造例１１７−６から得られた６−［５−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（８２ｍｇ、８５％）を得た。
実施例１１７：｛６−［５−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１１７−７から得られた｛６−［５−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（８７ｍｇ、９５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, MeOD); δ 8.60(s, 1H), 8.15(m, 1H), 7.86(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.23(d, 1H), 4.96(m, 1H), 4.61(s, 2H), 4.21(s, 2H), 3.75(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.56(s, 3H), 1.54(d, 6H)
製造例１１８−１：｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノールの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例３−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と製造例２１−１から得られたＮ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ベンザミジン（９４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１７０ｍｇ、８２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.27-4.20 (m, 1H), 1.55 (d, 6H)
製造例１１８−２：３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒドの合成
製造例１４−３に記載された方法に従って、製造例１１８−１から得られた｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノール（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１５０ｍｇ、８９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.11 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 1.55 (d, 6H)
製造例１１８−３：（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１１８−２から得られた３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＮ−メチルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１１２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１５０ｍｇ、７４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.55 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
実施例１１８：（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１１８−３から得られた（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１３３ｍｇ、８０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.51 (br, s, 2H), 3.50 (br, s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.51 (d, 6H)
製造例１１９−１：３−（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１１６−２から得られた４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド（１５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と３−メチルアミノプロパン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（６５ｍｇ、３０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.54 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 4.77-4.69 (m 1H), 3.62 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
実施例１１９：３−（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１１９−１から得られた３−（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸ｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５４ｍｇ、７３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.55 (d, 6H)
製造例１２０−１：｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−メタノールの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例３−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４３５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と製造例２６−１から得られたＮ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ベンザミジン（３３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５９８ｍｇ、８６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.76-4.69 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.65 (br, s, 1H), 1.56 (d, 6H)
製造例１２０−２：３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアルデヒドの合成
製造例１４−３に記載された方法に従って、製造例１２０−１から得られた｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−メタノール（５９８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５３３ｍｇ、８９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.46 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.55 (d, 6H)
製造例１２０−３：（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１２０−２から得られた３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアルデヒド（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＮ−メチルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１２８ｍｇ、６８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.54 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.75-4.68 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.54 (d, 6H), 1.49 (s, 9H)
実施例１２０：（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１２０−３から得られた（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（７２ｍｇ、５１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52(d, 1H), 4.92 (br, s, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.49 (d, 6H)
製造例１２１−１：３−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１２０−２から得られた３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアルデヒド（１８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と３−メチルアミノプロパン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩（１７８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１３０ｍｇ、５２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.54 (d, 6H), 1.45 (s, 9H)
実施例１２１：３−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１２１−１から得られた３−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３４ｍｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.00 (t, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.27 (br, s, 2H), 2.81 (br, s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.54 (d, 6H)
製造例１２２−１：３−（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例３に記載された方法に従って、製造例１２１−１から得られた３−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と過量の３７ｗｔ％ ホルムアルデヒド水溶液を反応して、表題化合物（５７ｍｇ、６１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.54 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.44 (s, 9H),
実施例１２２：３−（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１２２−１から得られた３−（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸ｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５４ｍｇ、８４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.53 (br, s, 2H), 3.43 (br, s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.50 (d, 6H)
製造例１２３−１：３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例９２−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２３４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と製造例１−３から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（２４６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１２２ｍｇ、２７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.58 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.19 (br, s, 2H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.68 (br, s, 5H), 1.61 (d, 6H), 1.26 (t, 3H)
実施例１２３：３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１２３−１から得られた３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸エチルエステル（１２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（７９ｍｇ、６９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.21 (br, s, 1H), 4.85 (br, s, 1H), 3.02 (br, s, 2H), 2.74 (br, s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.62 (d, 6H)
製造例１２４−１：｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−メタノールの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例９２−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（４０４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と製造例２６−１から得られたＮ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ベンザミジン（３０４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（４７９ｍｇ、７４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.62 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (d, 6H)
製造例１２４−２：３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアルデヒドの合成
製造例１４−３に記載された方法に従って、製造例１２４−１から得られた｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−メタノール（４７９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（４００ｍｇ、８４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.46 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (t, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 4.91-4.82 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.62 (d, 6H)
製造例１２４−３：（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１２４−２から得られた３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアルデヒド（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＮ−メチルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（９８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（７４ｍｇ、４０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.60 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.49 (s, 9H)
実施例１２４：（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１２４−３から得られた（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステル（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（６４ｍｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.48 (br, s, 2H), 4.14 (br, s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.51 (d, 6H)
製造例１２５−１：１−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１２４−２から得られた３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（１４５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１１０ｍｇ、５５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.58 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 3.73 (br, s, 4H), 3.60 (br, s, 2H), 3.38 (br, s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.61 (d, 6H)
実施例１２５：１−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１２５−１から得られた１−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２５ｍｇ、２３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.56 (br, s, 2H), 4.48 (br, s, 2H), 4.22 (br, s, 1H), 3.07 (br, s, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.61 (d, 6H)
製造例１２６−１：３−クロロ−１−イソプロピル−５−｛３−［３−（（E）−２−メトキシ−ビニル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−インドールの合成
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（２３４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳテトラヒドロフラン溶液（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、製造例１１８−２から得られた３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、水を添加した。溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（６９ｍｇ、６５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.54 (d, 6H)
製造例１２６−２：｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−アセトアルデヒドの合成
製造例１２６−１から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−５−｛３−［３−（（Ｅ）−２−メトキシ−ビニル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−インドール（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸水溶液（０．１８ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、水を添加した。溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留して、表題化合物（６２ｍｇ、９１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 9.83 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.55 (d, 6H)
製造例１２６−３：［（２−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−メチル−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１２６−２から得られた｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−アセトアルデヒド（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＮ−メチルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５８ｍｇ、７１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 476-4.67 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.94-2.83 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.49 (s, 9H)
実施例１２６：［（２−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−メチル−アミノ］−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１２６−３から得られた［（２−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−メチル−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５５ｍｇ、８８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.44 (br, s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.50 (d, 6H)
製造例１２７−１：１−（２−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１２６−２から得られた｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−アセトアルデヒド（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５０ｍｇ、５４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.16 (t, 2H), 1.96 (d, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.55 (d, 6H), 1.26 (t, 3H)
実施例１２７：１−（２−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１２７−１から得られた１−（２−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（４１ｍｇ、８３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H, 8.03 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 4.93-4.90 (m, 1H), 3.62 (br, s, 1H), 3.35-3.00 (m, 8H), 2.06 (br s, 2H), 1.92 (br s, 2H), 1.49 (d, 6H)
製造例１２８−１：５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾールの合成
ＷＯ２００６／０８１２３０ Ａ２に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例１２８−２：５−ブロモ−３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾールの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、製造例１２８−１から得られた５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール（３９４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（０．２０ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３２３ｍｇ、７０％）を得た。
製造例１２８−３：３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリルの合成
製造例９５−３に記載された方法に従って、製造例１２８−２から得られた５−ブロモ−３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール（３２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２３３ｍｇ、９０％）を得た。
製造例１２８−４：３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の合成
製造例９５−４に記載された方法に従って、製造例１２８−３から得られた３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（２３３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２１４ｍｇ、８５％）を得た。
製造例１２８−５：６−［５−（３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例１２８−４から得られた３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と製造例５６−１から得られた６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２５０ｍｇ、５６％）を得た。
製造例１２８−６：６−［５−（３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例１２８−５から得られた６−［５−（３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１７０ｍｇ、７８％）を得た。
製造例１２８−７：３−｛６−［５−（３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２９−１に記載された方法に従って、製造例１２８−６から得られた６−［５−（３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルアクリレート（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１７０ｍｇ、８１％）を得た。
実施例１２８：３−｛６−［５−（３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１２８−７から得られた３−｛６−［５−（３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸ｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１６０ｍｇ、８５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.41(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.12(m, 1H), 4.74(m, 1H), 4.35(m, 4H), 3.52(m, 2H), 3.05(m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.51(d, 6H), 1.04(m, 4H)
製造例１２９−１：３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−酪酸ｔ−ブチルエステルの合成
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007(17), 828-831.に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.30 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.80 (br, s, 2H), 3.19 (q, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (d, 3H),
製造例１２９−２：３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−酪酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例９２−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と製造例１２９−１から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−酪酸ｔ−ブチルエステル（９９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１５７ｍｇ、９４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.58 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 4.89-4.82 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60-2.47 (m, 2H), 1.62 (d, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (d, 3H)
実施例１２９：３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−酪酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１２９−２から得られた３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−酪酸ｔ−ブチルエステル（１５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１２８ｍｇ、７２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (br, s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.89-4.79 (m, 1H), 3.33 (q, 1H), 2.76-2.61 (m, 5H), 1.61 (d, 6H), 1.36 (d, 3H)
製造例１３０−１：３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−酪酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−４に記載された方法に従って、製造例３−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と製造例１２９−１から得られた３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェニル］−酪酸ｔ−ブチルエステル（９９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１５８ｍｇ、９４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.52 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.75-4.68 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60-2.49 (m, 2H), 1.53 (d, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (d, 3H)
実施例１３０：３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−酪酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１３０−１から得られた３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−酪酸ｔ−ブチルエステル（１５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１２６ｍｇ、７２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br, s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (t, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.33 (q, 1H), 2.76-2.60 (m, 5H), 1.54 (d, 6H), 1.36 (d, 3H)
製造例１３１−１：１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（１０８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３２０ｍｇ、８３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.02(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.32(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.72(m, 1H), 1.55(d, 6H)
製造例１３１−２：（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノールの合成
製造例１３１−１から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（３２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、水を添加した。溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留して、表題化合物（３００ｍｇ、９３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.61(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.23(m, 2H), 6.50(d, 1H), 4.75(d, 2H), 4.67(m, 1H), 1.53(d, 6H)
製造例１３１−３：４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ベンズアルデヒドの合成
製造例１３１−２から得られた（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノール（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３１４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解した後、トリフェニルホスフィン（ＰｈＰ３、８９７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）とジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ、０．６２ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を減圧下蒸留して除去した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、２０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 9.87 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.73-7.65 (m, 1H), 1.53 (d, 6H)
実施例１３１：１−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例３に記載された方法に従って、製造例１３１−３から得られた４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−カルボン酸（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（６５ｍｇ、３４％）を得た。
NMR: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4); δ 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 1.2 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.17 (d, 4H), 3.46-3.37 (m, 1H), 1.52 (d, 6H)
製造例１３２−１：６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒドの合成
製造例１３１−３に記載された方法に従って、製造例１３１−２から得られた（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノール（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と６−ヒドロキシナフタレン−２−カルバルデヒド（１８２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（９０ｍｇ、２５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.73-4.65 (m, 1H), 1.56 (d, 6H)
実施例１３２：１−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例３に記載された方法に従って、製造例１３２−１から得られた６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１ｍｇ、１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.89-7.83 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.89-7.43 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.13 (d, 4H), 3.46-3.37 (m, 1H), 1.54 (d, 6H)
製造例１３３−１：３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン酸エチルエステルの合成
Journal of Medicinal Chemistry, 2007(50), 1495-1503.に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.06(d, 2H), 6.74(d, 2H), 4.12(q, 2H), 2.87(t, 2H), 2.57(t, 2H), 1.22(t, 3H)
製造例１３３−２：３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−フェニル］−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１３１−３に記載された方法に従って、製造例１３１−２から得られた（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノール（１９５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と製造例１３３−１から得られた３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン酸エチルエステル（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１６０ｍｇ、４３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.77 (s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 7.20(d, 2H), 7.03(d, 2H), 5.21(s, 2H), 4.75(m, 2H), 4.20(q, 2H), 2.99(t, 2H), 2.66(t, 2H), 1.60(d, 6H), 1.30(t, 3H)
実施例１３３：３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−フェニル］−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１３３−２から得られた３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１３０ｍｇ、８８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, MeOD); δ 7.61(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.13(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.46(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.73(m, 1H), 2.84(t, 2H), 2.53(t, 2H), 1.54(d, 6H)
製造例１３４−１：３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドの合成
製造例３−１に記載された方法に従って、製造例１３１−１から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（４９０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２２０ｍｇ、３８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.05(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.44(d, 1H), 7.27(s, 1H), 4.70(m, 1H), 1.53(d, 6H)
製造例１３４−２：（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノールの合成
製造例１３１−２に記載された方法に従って、製造例１３４−１から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１９０ｍｇ、８６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.60 (s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.20(s, 1H), 4.79(d, 2H), 4.65(m, 1H), 1.50(d, 6H)
製造例１３４−３：３−クロロ−５−クロロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−インドールの合成
製造例１３４−２から得られた（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノール（１９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した後、チオニルクロリド（０．１８ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）と触媒量のジメチルホルムアミドを滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下蒸留下に除去して、表題化合物（１８０ｍｇ、８７％）を得た。
製造例１３４−４：４−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−３−メチル−ベンズアルデヒドの合成
製造例１３４−３から得られた３−クロロ−５−クロロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール（１８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１２２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を７０℃で１８時間撹拌し、溶媒を減圧下蒸留下に除去した。水を添加後、溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、５９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 9.90 (s, 1H), 7.73(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.27(s, 1H), 7.11(d, 1H), 5.32(s, 2H), 4.70(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.54(d, 6H)
実施例１３４：１−［４−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−３−メチル−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例３に記載された方法に従って、製造例１３４−４から得られた４−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−３−メチル−ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−カルボン酸（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（９５ｍｇ、５１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, MeOD); δ 7.59(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.16(dd, 2H), 7.04(d, 1H), 5.22(s, 2H), 4.77(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.85(t, 2H), 3.76(t, 2H), 3.28(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.52(d, 6H)
製造例１３５−１：（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノールの合成
実施例４４に記載された方法に従って、製造例８０−２から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、９.１６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１．７６ｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 4.0 Hz, 6H)
製造例１３５−２：５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ＷＯ２００５／０５１９４５ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.05 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.49 (s, 9H)
製造例１３５−３：５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１３１−３に記載された方法に従って、製造例１３５−１から得られた（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（２１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と製造例１３５−２から得られた５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１３９ｍｇ、３２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.57 (br, s, 2H), 3.64 (br, t, 2H), 2.82 (br, t, 2H), 1.63 (d, 6H), 1.48 (s, 9H)
製造例１３５−４：５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例１３５−３から得られた５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１０１ｍｇ、９５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.08 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.36 (br, s, 2H), 3.48 (br, s, 2H), 3.16 (br, s, 2H), 1.64 (d, 6H)
製造例１３５−５：［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、製造例１３５−４から得られた５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（８０ｍｇ、５６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.81-4.89 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.93 (s, 4H), 1.64 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.58 (s, 9H)
実施例１３５：［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１３５−５から得られた［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３０ｍｇ、３４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 3.99 (br s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.32 (br s, 2H), 1.48 (d, 6H)
製造例１３６−１：５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ＷＯ２００９？０８０７２４ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 6.83 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
製造例１３６−２：６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１３１−３に記載された方法に従って、製造例１３５−１から得られた（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（２１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と製造例１３６−１から得られた５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１８０ｍｇ、４０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.83-4.88 (m, 1H), 4.52 (br s, 2H), 3.65 (br t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.75 (br t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H)
製造例１３６−３：６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例１３６−２から得られた６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１３１ｍｇ、９５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.93-4.97 (m, 1H), 4.28 (br s, 2H), 3.47 (br t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.03 (br t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.61 (d, J = 4.0 Hz, 6H)
製造例１３６−４：［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、製造例１３６−３で６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１３１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．０８ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１２４ｍｇ、６７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.82-4.91 (m, 1H), 3.73 (br s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.87-2.91 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H)
実施例１３６：［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１３６−４から得られた［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（１２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５２ｍｇ、３７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 3.22 (br s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.54 (br s, 2H), 2.33 (br s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.48 (d, 6H)
製造例１３７−１：（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノールの合成
実施例４４に記載された方法に従って、製造例８０−２から得られた２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、９.１６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１．６５ｇ、９５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 4.75 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 4.0 Hz, 6H)
製造例１３７−２：６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１３１−３に記載された方法に従って、製造例１３７−１から得られた（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）と製造例１３６−１から得られた５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６２３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（４７０ｍｇ、４６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.78-4.81 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.65 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 1.66 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H)
製造例１３７−３：６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例１３７−２から得られた６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（４８４ｍｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.78-4.83 (m, 1H), 3.35 (br s, 2H), 2.87 (br t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.54 (d, J = 4.0 Hz, 6H)
製造例１３７−４：［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、製造例１３７−３で６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．２７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２４２ｍｇ、５０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.82 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.76-4.82 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.90 (br t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.80 (br t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 1.65 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H)
実施例１３７：［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１３７−４から得られた［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２７ｍｇ、２４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, 1H). 7.28 (d, 1H), 6.98 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.18 (br, s, 2H), 3.94 (br, s, 2H), 3.34 (br, s, 2H), 2.90 (br, s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.54 (d, 6H)
製造例１３８−１：５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１３１−３に記載された方法に従って、製造例１３７−１から得られた（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）と製造例１３５−２から得られた５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５００ｍｇ、５０％）を得た。
製造例１３８−２：５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩の合成
実施例２７に記載された方法に従って、製造例１３８−１から得られた５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３８４ｍｇ、１００％）を得た。
製造例１３８−３：［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２８−１に記載された方法に従って、製造例１３８−２から得られた５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（３８３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルブロモアセテート（０．２３ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２６０ｍｇ、５０％）を得た。
実施例１３８：［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１３８−３から得られた［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３４ｍｇ、３０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H). 7.30 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.20 (br, s, 2H), 3.91 (br, s, 2H), 3.31 (br, s, 2H), 2.89 (br, s, 2H), 1.55 (d, 6H)
製造例１３９−１：３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン酸エチルエステルの合成
ＷＯ２００４／０６３１５５ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例１３９−２：３−［４−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１３４−２から得られた（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノール（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と製造例１３９−１から得られた３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン酸エチルエステル（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した後、トリブチルホスフィン（ＢｕＰ３、２９１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ、３６３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、過量のヘキサンを添加した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１６９ｍｇ、５６％）を得た。
実施例１３９：３−［４−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１３９−２から得られた３−［４−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（１６９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１０５ｍｇ、６７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.66(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.10(m, 1H), 6.72(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.65(m, 1H), 2.91(t, 2H), 2.65(t, 2H), 1.50(d, 6H)
製造例１４０−１：３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２９−１に記載された方法に従って、製造例１３５−４から得られた５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルアクリレート（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１２３ｍｇ、７５％）を得た。
実施例１４０：３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016513126
 実施例５に記載された方法に従って、製造例１４０−１から得られた３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（６４ｍｇ、５７％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.00(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.17(m, 1H), 6.86(d, 1H), 6.68(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.85(m, 1H), 4.43(m, 2H), 4.17(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.03(2H), 2.89(m, 2H) 1.53(d, 6H)
製造例１４１−１：３−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−プロパン酸エチルエステルの合成
ＥＰ１５３５９１５ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
製造例１４１−２：３−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イル］−プロパン酸エチルエステルの合成
製造例１３９−２に記載された方法に従って、製造例１３４−２から得られた（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノール（３８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と製造例１４１−１から得られた３−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−プロパン酸エチルエステル（４１７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５００ｍｇ、６５％）を得た。
実施例１４１：３−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イル］−プロパン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１４１−２から得られた３−［４−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロパン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３３３ｍｇ、７１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.72(s, 1H), 7.68(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.37(s, 2H), 7.23(m, 4H), 5.26(s, 2H), 4.65(m, 1H), 3.08(t, 2H), 2.75(t, 2H), 1.50(d, 6H)
製造例１４２−１：（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノールの合成
実施例４４に記載された方法に従って、製造例９２−１から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１６３ｍｇ、９２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.64 (s, 1H), 7.43(m, 2H), 4.79(m, 3H), 1.83(br s, 1H), 1.56(d, 6H)
製造例１４２−２：６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒドの合成
製造例１３９−２に記載された方法に従って、製造例１４２−１から得られた（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（１６３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と６−ヒドロキシナフタレン−２−カルバルデヒド（１７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１７４ｍｇ、６３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.08(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.79(m, 2H), 7.52(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.31(m, 2H), 5.29(s, 2H), 4.79(m, 1H), 1.56(d, 6H)
実施例１４２：１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例３に記載された方法に従って、製造例１４２−２から得られた６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−カルボン酸（９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（９０ｍｇ、４２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.78(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.35(m, 1H), 7.20(m, 1H), 5.35(s 2H), 5.18(m, 1H), 3.64(s, 2H), 3.39(m 2H), 3.21(m, 3H), 1.46(d, 6H)
製造例１４３−１：３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３−１に記載された方法に従って、製造例１０４−１から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（４５１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３９２ｍｇ、７５％）を得た。
製造例１４３−２：（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノールの合成
実施例４４に記載された方法に従って、製造例１４３−１から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（３９２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２９７ｍｇ、８５％）を得た。
製造例１４３−３：６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒドの合成
製造例１３９−２に記載された方法に従って、製造例１４３−２から得られた（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノール（２９７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と６−ヒドロキシナフタレン−２−カルバルデヒド（３２２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３１４ｍｇ、６３％）を得た。
製造例１４３−４：｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４３−３から得られた６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（３１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とサルコシンエチルエステル塩酸塩（１５２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３００ｍｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.46 (s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.70(m, 3H), 7.48(1H), 7.25(m, 2H), 7.21(dd, 1H), 5.25(s, 2H), 5.19(m, 1H), 4.17(q, 1H), 3.78(s, 2H), 3.27(s, 2H), 2.41(s, 3H), 1.49(d, 6H), 1.25(t, 3H)
実施例１４３：｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１４３−４から得られた｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２１９ｍｇ、７８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.46(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.56(m, 3H), 7.45(m, 2H), 7.20(m, 1H), 5.31(s, 2H), 5.06(m, 1H), 3.85(s, 2H), 3.24(s, 2H), 2.33(s, 3H), 1.42(d, 6H)
製造例１４４−１：｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４２−２から得られた６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とサルコシンエチルエステル塩酸塩（１２９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２２０ｍｇ、７８％）を得た。
実施例１４４：｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１４４−１から得られた｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１４１ｍｇ、６８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 7.76(m, 5H), 7.57(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.22(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.96(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.39(s, 2H), 2.42(s, 3H), 1.42(d, 6H)
製造例１４５−１：６−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒドの合成
ＷＯ２００６／０６４７５７ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.25 (s, 1H), 9.95 (br, s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (t, 2H)
製造例１４５−２：６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒドの合成
製造例１３９−２に記載された方法に従って、製造例１４２−１から得られた（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と製造例１４５−１から得られた６−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（２５２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３６０ｍｇ、６８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 10.31 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.90 (dd, J = 2.45 Hz, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.81-4.76 (m, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.57 (d, 6H)
製造例１４５−３：｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４５−２から得られた６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とサルコシンエチルエステル塩酸塩（１３９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１２０ｍｇ、５２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.27 (t, 3H)
実施例１４５：｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１４５−３から得られた｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（４０ｍｇ、３６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.79-4.76 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.73 (t, 2H). 2.64 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.56 (d, 6H)
製造例１４６−１：１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４５−２から得られた６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１３７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１８０ｍｇ、７８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.72 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.36-3.27 (m 5H), 2.69 (t, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.57 (d, 6H)
実施例１４６：１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１４６−１から得られた１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（９０ｍｇ、５２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.98-3.74 (m, 4H), 3.46 (br, s, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.48 (d, 6H)
製造例１４７−１：１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例９５−４から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した後、０．２５Ｍジアゾメタンジエチルエーテル溶液（７ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下蒸留して、表題化合物（２６０ｍｇ、８１％）を得た。
製造例１４７−２：３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３−１に記載された方法に従って、製造例１４７−１から得られた１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（２６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２０４ｍｇ、６８％）を得た。
製造例１４７−３：（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノールの合成
実施例４４に記載された方法に従って、製造例１４７−２から得られた３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（２０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１５３ｍｇ、８５％）を得た。
製造例１４７−４：６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒドの合成
製造例１３９−２に記載された方法に従って、製造例１４７−３から得られた（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノール（１５３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と６−ヒドロキシナフタレン−２−カルバルデヒド（１６６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１５２ｍｇ、５９％）を得た。
製造例１４７−５：１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４７−４から得られた６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１２１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１５７ｍｇ、８２％）を得た。
実施例１４７：１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１４７−５から得られた１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（１５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（８６ｍｇ、５６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, DMSOd6); δ 8.81(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.77(m, 3H), 7.48(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.24(m, 1H), 5.40(s, 2H), 5.22(m, 1H), 3.68(s, 2H), 3.43(m, 2H), 3.23(m, 2H), 1.50(d, 6H)
製造例１４８−１：１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４５−２から得られた６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（２．５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）とピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．０ｍＬ、１２．６６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３．０ｇ、８８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); 7.71 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.12 (q 2H), 3.09 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H)
実施例１４８：１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１４８−１から得られた１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（９９６ｍｇ、３５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.84 (s 2H), 3.38 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.57 (d, 6H)
製造例１４９−１：アゼパン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩の合成
ＵＳ２００７０２２５２７５に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 9.55(br, s, 2H), 4.09(m, 2H), 3.41-2.95(m, 4H), 2.68(br, s, 1H), 2.41-1.73(m, 6H), 1.22-1.10(m, 3H)
製造例１４９−２：１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼパン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１４５−２から得られた６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と製造例１４９−１から得られたアゼパン−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２７０ｍｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); 7.71 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.12 (q 2H), 3.19 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.31 (t, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H)
実施例１４９：１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼパン−４−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１４９−２から得られた１−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼパン−４−カルボン酸エチルエステル（２７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２２５ｍｇ、８８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.57 (d, 6H)
製造例１５０−１：１−クロロ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒドの合成
ＥＰ１７６００７１ Ａ１に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 10.30 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.62 (t, 2H)
製造例１５０−２：１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒドの合成
製造例１３９−２に記載された方法に従って、製造例１４２−１から得られた（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と製造例１５０−１から得られた１−クロロ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（２５２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３６０ｍｇ、６８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 10.31 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.90 (dd, J = 2.45 Hz, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.81-4.76 (m, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.57 (d, 6H)
製造例１５０−３：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１５０−２から得られた１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とピロリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（８０ｍｇ、３３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.70 (s 3H), 3.44 (s, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.57 (d, 6H)
実施例１５０：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１５０−３から得られた１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（４３ｍｇ、５６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.02~2.54 (m, 6H), 2.32 (m, 2H), 1.57 (d, 6H)
製造例１５１−１：（Ｒ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１５０−２から得られた１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−ピロリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５６ｍｇ、４２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3..68 (s 3H), 3.43 (s, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.57 (d, 6H)
実施例１５１：（Ｒ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１５１−１から得られた（Ｒ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２２ｍｇ、４２％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.74~2.18 (m, 6H), 1.57 (d, 6H)
製造例１５２−１：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１５０−２から得られた１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と３−メチル−ピロリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（９０ｍｇ、８９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.68 (s 3H), 3.41 (s, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.33 (s, 3H)
実施例１５２：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１５２−１から得られた１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３２ｍｇ、３６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.33 (s, 3H)
製造例１５３−１：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１５０−２から得られた１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（２．１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）とピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．６ｍＬ、１０．１１ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２．０ｇ、７１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (d, 6H), 1.25 (t, 3H)
実施例１５３：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１５３−１から得られた１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１．１ｇ、５８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.57 (d, 6H)
製造例１５４−１：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１５０−２から得られた１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５３ｍｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.23 (q 2H), 3.34 (s, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.31 (t, 3H)
実施例１５４：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１５４−１から得られた１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２７ｍｇ、５６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.57 (d, 6H)
製造例１５５−１：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１５０−２から得られた１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１００ｍｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.11 (q 2H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.76 (t, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.23 (t, 3H)
実施例１５５：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１５５−１から得られた１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３７ｍｇ、３９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.89~2.73 (m, 3H), 2.58~2.32 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.57 (d, 6H)
製造例１５６−１：（Ｓ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１５０−２から得られた１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．２１ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２６３ｍｇ、６５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.47 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.56 (m, 8H), 1.23 (t, 3H)
実施例１５６：（Ｓ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１５６−１から得られた（Ｓ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１２０ｍｇ、４８％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.55 (d, 6H)
製造例１５７−１：（Ｒ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１５０−２から得られた１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（２１２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１５ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２１３ｍｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.47 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.56 (m, 8H), 1.23 (t, 3H)
実施例１５７：（Ｒ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１５７−１から得られた（Ｒ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１０９ｍｇ、５４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.55 (d, 6H)
製造例１５８−１：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−フルオロ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１５０−２から得られた１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（６０ｍｇ、５９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.21 (m 2H), 3.48 (d, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.28 (t, 3H)
実施例１５８：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−フルオロ−ピペリジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１５８−１から得られた１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−フルオロ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２９ｍｇ、５３％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.55~2.25 (m, 5H), 1.86 (m, 3H), 1.57 (d, 6H)
製造例１５９−１：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒドの合成
製造例１３９−２に記載された方法に従って、製造例１４７−３から得られた（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノール（３．７ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）と製造例１５０−１から得られた１−クロロ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（２．３ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１．０ｇ、１５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3); δ 10.33 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.28 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.57 (d, 6H)
製造例１５９−２：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１５９−１から得られた１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）とピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．７３ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１．０ｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.61 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (d, 6H), 1.23 (t, 3H)
実施例１５９：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１５９−２から得られた１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（８９０ｍｇ、９４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.60 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.56 (d, 6H)
製造例１６０−１：５−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンと５−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
製造例１−１に記載された方法に従って、製造例９５−１から得られた５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．２５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とｓｅｃ−ブチルヨージド（２．２ｍＬ、１３．６４ｍｍｏｌ）を反応して、第一に、カラム・クロマトグラフィーを通過する５−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７１５ｍｇ、４８％）と、第二に、カラム・クロマトグラフィーを通過する５−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、１０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 0.75 (t, 3H) (5-ブロモ-1-sec-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン)
製造例１６０−２：５−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
製造例３−１に記載された方法に従って、製造例１６０−１から得られた５−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３７０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（３２０ｍｇ、７６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 8.59 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 0.81 (t, 3H)
製造例１６０−３：１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの合成
製造例９５−３に記載された方法に従って、製造例１６０−２から得られた５−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１１５ｍｇ、４４％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 8.78 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.61 (d, 3H), 0.81 (t, 3H)
製造例１６０−４：１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の合成
製造例９５−４に記載された方法に従って、製造例１６０−３から得られた１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１２４ｍｇ、１００％）を得た。
製造例１６０−５：１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１４７−１に記載された方法に従って、製造例１６０−４から得られた１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１２４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（７０ｍｇ、５３％）を得た。
製造例１６０−６：（１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノールの合成
実施例４４に記載された方法に従って、製造例１６０−５から得られた１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５０ｍｇ、８０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 8.57 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 0.78 (t, 3H)
製造例１６０−７：６−（１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−１−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒドの合成
製造例１３９−２に記載された方法に従って、製造例１６０−６から得られた（１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノール（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と製造例１５０−１から得られた１−クロロ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（５０ｍｇ、３６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3); δ 10.32 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 0.78 (t, 3H)
製造例１６０−８：１−［６−（１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−１−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１６０−７から得られた６−（１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−１−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（２００ｍｇ、１００％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3); δ 8.61 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.11 (q 2H), 3.30 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.24 (t, 3H), 0.78 (t, 3H)
実施例１６０：１−［６−（１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−１−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１６０−８から得られた１−［６−（１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−１−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１０６ｍｇ、５６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 8.60 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 3.65 (s 2H), 3.20 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.07 (m, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.55 (d, 3H), 0.78 (t, 3H)
製造例１６１−１：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−フルオロ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１４−４に記載された方法に従って、製造例１５０−２から得られた１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（２０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−ピロリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（１６３ｍｇ、６１％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.05 (m, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.51 (t, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.57 (d, 6H)
実施例１６１：１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−フルオロ−ピロリジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2016513126
 実施例１に記載された方法に従って、製造例１６１−１から得られた１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−フルオロ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応して、表題化合物（７８ｍｇ、４９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.57 (d, 6H)
実験例１：ヒトスフィンゴシン−１−リン酸発現細胞株を用いた試験化合物のＣａ２＋誘導能の評価
（１）試験方法
スフィンゴシン−１ホスフェート（Ｓ１Ｐ）と反応するヒトＳ１Ｐ１受容体を過剰発現させたＣＨＯ（Chinese hamster ovary）細胞で効能物質の処置効能をカルシウムの増加で確認する機能的実験方法である。Stable cell lineを作るＣＨＯ−Ｋ１細胞は、Ｓ１Ｐによるカルシウム濃度変化のない細胞であり、各サブタイプ別に、ヒトＳ１Ｐ受容体を形質感染し、これらの受容体による信号をチェックし易い細胞である。
ヒトＳ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５過発現ＣＨＯ細胞を作る方法は、Missouri S&T cDNA Resource CenterからＮ末端残基にＨＡがついている各サブタイプ別のヒトクローンを購入（S1P1: EDG010TN00, S1P2: EDG020TN00, S1P3: EDG030TN00, S1P4: EDG060TN00, S1P5: EDG080TN00）し、Ｇ−蛋白質αサブユニット（Ｇ−α−１６）とＣＨＯ−Ｋ１細胞にコトランスフェクションした。ＨＡ−抗体（ＭＡＣＳ、Ａｎｔｉ−ＨＡ−ＰＥ）を用いてＦＡＣＳ（LKBio Science,JSAN）で分離した細胞を10％ＦＢＳ（Gibco,USA）、０．５ｍｇ／ｍＬジェネクシン（Gibco）、０．２ｍｇ／ｍＬ ハイグロマイシンＢＦ１２（Gibco）培養液で選択培養し、細胞を得た。
効能物質選別は、カルシウム測定キット（カルシウム５アッセイキット、Molecular Devices）を利用した。カルシウム測定原理は、培養の間、カルシウム感受性染料が細胞の細胞質に入り、リガンドが特定受容体に結合して、カルシウムが細胞質内に遊離する場合、これと結合して蛍光を誘発するようになり、これを測定する原理である。細胞外に存在する変化は、マスキング染料によりマスキングされ、細胞内カルシウムの変化だけを敏感に測定することができる試験方法である。
実験方法は、カルシウム測定１日前に、ｈＳ１Ｐ１〜ｈＳ１Ｐ５過剰発現ＣＨＯ細胞を９６ウェルプレート（bottom clear black well）に、１ウェル当たり３×１０４個で分注し、３７℃、５％二酸化炭素の条件で、一晩培養した。その後、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４）と混合したカルシウム染料を培養液ウェルに、１００μＬずつ入れ、３７℃で１時間培養した。試験物質は、１００％ＤＭＳＯに溶解し、濃度別に１μＬずつ製造し、１９９μＬアッセイバッファーと混合し、濃度が５０、５、０．５、０．０５、０．００５、０．０００５μＭになるように製造した。カルシウム染料で培養されたプレートをＦｌａｘｓｔａｔｉｏｎＩＩ（モレキュラーデバイス）に入れ、用意した試験物質５０μＬずつ（最終テスト物質濃度：１０、１、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１μＭ）自動分注するようにプログラミングし、総９０秒間ＲＦＵ（relative fluorescence unit）値を測定した。測定値は空試験値を差し引いた基準値（Ｓ１Ｐ物質 １μＭ）を１００％に設定し、試験物質のＥＣ５０値をプリズムにより算出した。
（２）結果
結果を下記表１にＥＣ５０（μＭ）で示した。下記表において、ＦＴＹ−７２０は基準であり、Ｓ１Ｐアゴニスト化合物であるフィンゴリモド（商品名：Ｇｉｌｅｎｙａ）を意味する。
Figure 2016513126
 前記表１に示されるように、本発明に係るＳ１Ｐ受容体アゴニスト化合物は、比較物質であるフィンゴリモドに類似するか、これより優れた活性を示した。
実験例２：ヒトスフィンゴシン−１−リン酸発現細胞株を用いた試験化合物のβ−アレスチン誘導能の評価
（１）試験方法
この実験は、ＧＰＣＲのさらに別のシグナル伝達経路であるβ−アレスチン活性を測定すること目的としている。
実験方法は、活性測定１日前日に、Ｓ１Ｐ１ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ｅＸｐｒｅｓｓ細胞を溶解し、細胞培養液を添加した後、９６−ウェルプレートに１００μＬずつ分注した。翌日、試験物質を１００％ＤＭＳＯに溶解し、濃度別に１μＬずつ製造し、９μＬ細胞培養液に混合し、濃度が１００、１０、１、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１μＭになるように製造した。異なる濃度の試験物質１０μＬを前日用意したプレートに入れ、３７℃で９０分間培養した。試験物質を細胞と培養する間、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔｓを用意し、９０分が過ぎた後、５５μＬずつ各プレートウェルに入れた。以降、室温で６０分間培養した後、standard luminescence plate reader deviceを利用して各プレートウェルの値を測定した。
試験物質の活性程度は、統計分析プログラムであるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを利用して分析した。陽性対照群としてはＳ１Ｐ化合物を用い、陰性対照群としてはＤＭＳＯ溶媒を用いた。
（２）結果
結果を下記表２にＥＣ５０（μＭ）で示した。下記表において、ＦＴＹ−７２０は基準であり、Ｓ１Ｐアゴニスト化合物であるフィンゴリモド（商品名：Ｇｉｌｅｎｙａ）を意味する。
Figure 2016513126
 この実験を行った結果、本発明に係るＳ１Ｐ受容体アゴニスト化合物は、ＦＴＹ−７２０よりβ−アレスチンと結合する活性がより大きいものと示された。これはin vitro上でＦＴＹ−７２０より少ない濃度でＳ１Ｐ１を活性化させることができることを意味するもので、相対的に効能が大きいということが分かる。
実験例３：ラット末梢血リンパ球減少の評価
（１）試験方法
雄性ＳＤラットを利用して、Ｓ１Ｐ１アゴニストによる血液内のリンパ球減少効能を評価した。約２５０ｇのラットを1週間、飼育施設に適応させた後、試験物質を単回投与し、投与後３時間、６時間、２４時間、そして４８時間目に尾静脈から採血し、約２００μＬの血液を凝固しないように、ＥＤＴＡチューブに入れ、血液内リンパ球数を測定した。リンパ球数は、血液学的検査機器のＨｅｍｏａｎａｌｙｚｅｒを利用して分析した。試験物質投与量は、実施例５２、９４、１０８、１１７、１４２、１４５、１４６、１４８及び１４９化合物は、３ｍｇ／ｋｇであり、実施例１５０、１５１、１５３、１５４、１５５、１５８、１５９及び１６１化合物は１ｍｇ／ｋｇである。
（２）結果
結果を下記表３に、６時間目にリンパ球数の減少程度（％）で示す。下記表におて、ＦＴＹ−７２０は基準であり、Ｓ１Ｐアゴニスト化合物であるフィンゴリモド（商品名：Ｇｉｌｅｎｙａ）を意味する。
Figure 2016513126
 前記表３に示されるように、本発明に係る化合物はラットを用いた薬理試験で、投与６時間後にも強力なリンパ球数の減少作用を示していたことが確認された。

Claims (10)

  1. 下記式（１）の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩若しくはその異性体:
    Figure 2016513126
     （１）
    ［式中、
    Ｘは、Ｃ又はＮを表し、
    Ｒ１は、Ｈ又は適宜置換されていてもよいアルキルを表し、
    Ｒ２は、Ｈ、適宜置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３又はＣＯＣＦ３を表し、
    Ｗは、Ｃ、Ｎ、Ｃ−アルコキシ、Ｃ−ハロゲン又はＣ−ＣＮを表し、
    Ｑは、ＣＨ２Ｏ又は
    Figure 2016513126
     を表し、ならびに
    Ｓは、下記の残基から選択される：
    Figure 2016513126
    Figure 2016513126
     （式中、
    ｍ及びｎは、独立して、０、１、２又は３を表し、
    Ｒ３〜Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル又はアルコキシアルキルを表し、
    Ｒ１１は、Ｈ、
    Figure 2016513126
     を表し、ならびに
    Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2016513126
     を表す。）］。
  2. Ｓが、下記の群より選択されるものである、請求項１に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩若しくはその異性体：
    Figure 2016513126
    Figure 2016513126
    Figure 2016513126
     （式中、
    Ｒ３〜Ｒ１０は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、フルオリド、クロリド、ハロゲノメチル、ハロゲノエチル、アルコキシメチル又はアルコキシエチルを表し、
    Ｒ１１は、Ｈ、
    Figure 2016513126
     Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2016513126
  3. 下記群から選択される請求項１に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩若しくはその異性体：
    ３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    １−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−｛４−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−（４−｛５−［１−イソプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−｛４−［５−（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
    １−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
    ３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−プロパン酸、
    ｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸、
    ｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸、
    ３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン酸、
    （Ｒ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、
    （Ｓ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、
    １−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
    （Ｓ）−１−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸、
    （｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸、
    ３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸、
    ３−｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    １−｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
    ｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−酢酸、
    （｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸、
    （１Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［５−（1−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
    ３−（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸、
    １−｛３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
    ５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
    ｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、
    ３−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、
    ４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−オール、
    ２−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イルアミノ｝−エタノール、
    （Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン−１−オン、
    ２−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン−１，３−ジオール、
    Ｎ−｛（Ｓ）−４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−メタンスルホンアミド、
    Ｎ−｛（Ｓ）−４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−アセトアミド、
    Ｎ−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アセトアミド、
    Ｎ−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−メタンスルホンアミド、
    Ｎ−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−スルファミド、
    ３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アミド、
    ５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
    ７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
    ３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−アミド、
    ｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，フルオロ酢酸塩、
    ２−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エタノール、
    ５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン，塩酸塩、
    １−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−アゼチジン−３−オール、
    ２−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ２−｛７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エタノール、
    ｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン，塩酸塩、
    ｛７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，塩酸塩、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−｛７−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−アセトアミド、
    ３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ３−｛４−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ３−｛３−メチル−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロパン酸、
    ５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−オール、
    ６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
    ２−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エタノール、
    ｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，塩酸塩、
    ｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イルオキシ｝−酢酸、
    ２−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
    ｛６−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，塩酸塩、
    ｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，塩酸塩、
    ３−｛４−［５−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    １−イソプロピル−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル，塩酸塩、
    ３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ｛５−［５−（３−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，塩酸塩、
    ３−｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ３−｛４−［５−（１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ３−｛４−［５−（７−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ３−｛４−［５−（７−シアノ−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ３−｛４−［５−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ３−｛４−［５−（７−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ３−｛４−［５−（７−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ３−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，塩酸塩、
    ３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，塩酸塩、
    ３−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，塩酸塩、
    ３−｛４−［５−（７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ３−｛４−［５−（７−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ３−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酢酸、
    ３−｛４−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    ｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、
    ３−｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸、
    ｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ｛５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ３−｛５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
    ５−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
    ６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
    ６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
    ｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ３−｛６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、
    ５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
    ｛６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ３−｛６−［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、
    （｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン，塩酸塩、
    ｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ３−｛５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ｛５−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、
    ６−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸アミド、
    ｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、
    １−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
    ５−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸アミド、
    ｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    （｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−インダン−１−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸、
    ３−｛６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
    （Ｒ）−２−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸、
    ｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジルアミノ｝−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    （エチル−｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−アミノ）−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    （Ｒ）−２−（｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸、
    （｛４−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ｛６−［５−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、トリフルオロ酢酸塩、
    （｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ３−（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
    （｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ３−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジルアミノ｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ３−（｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−プロパン酸、
    （｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    １−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
    ［（２−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−メチル−アミノ］−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    １−（２−｛３−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
    ３−｛６−［５−（３−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−酪酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ３−｛４−［５−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェニル｝−酪酸，トリフルオロ酢酸塩、
    １−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸、
    ３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−フェニル］−プロパン酸、
    １−［４−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−３−メチル−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸、
    ［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸、トリフルオロ酢酸塩、
    ［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ［５−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−酢酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ３−［４−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロパン酸、
    ３−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩、
    ３−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イル］−プロパン酸、
    １−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸、
    ｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸、
    ｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸、
    ｛［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−酢酸、
    １−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸、
    １−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸、
    １−［６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼパン−４−カルボン酸、
    １−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸、
    （Ｒ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸、
    １−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸、
    １−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸、
    １−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸、
    （Ｓ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸、
    （Ｒ）−１−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸、
    １−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−フルオロ−ピペリジン−３−カルボン酸、
    １−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸、
    １−［６−（１−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメトキシ）−１−クロロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸、及び
    １−［１−クロロ−６−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル］−３−フルオロ−ピロリジン−３−カルボン酸。
  4. 多発性硬化症を含む自己免疫障害を治療するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩若しくはその異性体。
  5. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩若しくはその異性体を含む、自己免疫障害の治療用医薬組成物。
  6. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩若しくはその異性体を有効成分として含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト。
  7. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩若しくはその異性体を有効成分として含む、スフィンゴシン−１−リン酸に関連する望ましくないリンパ球浸潤により引き起こされる疾患の治療又は予防用医薬組成物。
  8. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩若しくはその異性体を有効成分として含む、免疫調節障害の治療又は予防用医薬組成物。
  9. 免疫調節障害が、全身性紅斑性狼瘡、慢性リウマチ関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈硬化症、粥状動脈硬化症、強皮性及び自己免疫性肝炎よりなる群から選択される自己免疫又は慢性炎症疾患である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩若しくはその異性体を投与する工程を特徴とする、哺乳動物における多発性硬化症を含む自己免疫障害の治療方法。
JP2015559180A 2013-02-20 2014-02-19 スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト、その製造方法及びそれらを活性成分として含有する医薬組成物 Active JP6294359B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130018293 2013-02-20
KR10-2013-0018293 2013-02-20
PCT/KR2014/001336 WO2014129796A1 (en) 2013-02-20 2014-02-19 Sphingosine-1-phosphate receptor agonists, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016513126A true JP2016513126A (ja) 2016-05-12
JP6294359B2 JP6294359B2 (ja) 2018-03-14

Family

ID=51391525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015559180A Active JP6294359B2 (ja) 2013-02-20 2014-02-19 スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト、その製造方法及びそれらを活性成分として含有する医薬組成物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9540362B2 (ja)
EP (1) EP2958913B1 (ja)
JP (1) JP6294359B2 (ja)
KR (1) KR101939657B1 (ja)
CN (1) CN105051037B (ja)
AU (1) AU2014219575B2 (ja)
BR (1) BR112015019794B1 (ja)
DK (1) DK2958913T3 (ja)
ES (1) ES2698359T3 (ja)
HU (1) HUE039931T2 (ja)
MX (1) MX370032B (ja)
PL (1) PL2958913T3 (ja)
PT (1) PT2958913T (ja)
RU (1) RU2654483C2 (ja)
SI (1) SI2958913T1 (ja)
TW (1) TWI582073B (ja)
WO (1) WO2014129796A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019522059A (ja) * 2016-07-22 2019-08-08 シージャーズォアン サガシティ ニュー ドラッグ デベロップメント カンパニー リミテッド Ｓ１ｐ１アゴニスト及びその応用
JP2022517316A (ja) * 2019-01-11 2022-03-08 ネイジス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ロイコトリエン合成阻害剤
JP2023505046A (ja) * 2019-12-03 2023-02-08 エルジー・ケム・リミテッド スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、その製造方法、およびそれを活性成分として含有する医薬組成物

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI692469B (zh) * 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
KR102644587B1 (ko) * 2015-12-24 2024-03-07 (주)아모레퍼시픽 유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법
JP6950534B2 (ja) * 2016-01-29 2021-10-13 小野薬品工業株式会社 テトラヒドロナフタレン誘導体
CN114874209A (zh) * 2017-03-07 2022-08-09 豪夫迈·罗氏有限公司 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
CN107382965A (zh) * 2017-08-14 2017-11-24 河南科技大学第附属医院 具有抗肿瘤活性的新型s1p‑1受体激动剂药物分子的合成方法
KR101891051B1 (ko) * 2018-01-29 2018-08-31 주식회사 세종바이오메드 스핑고신-1-포스페이트 유사체 및 이의 합성 방법
US10710994B2 (en) 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
CN110240537B (zh) * 2019-05-22 2022-06-21 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途
KR20210073998A (ko) 2019-12-11 2021-06-21 주식회사 엘지화학 다발성 경화증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
TW202220651A (zh) * 2020-09-28 2022-06-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 神經鞘胺醇－１－磷酸受體促效劑的用途
WO2022065939A1 (ko) 2020-09-28 2022-03-31 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 용도
EP4219443A4 (en) 2020-10-13 2024-04-17 Lg Chemical Ltd METHOD FOR PREPARING INTERMEDIATE FOR SYNTHESIS OF SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONIST
WO2022080812A1 (ko) * 2020-10-13 2022-04-21 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법
KR20220142376A (ko) * 2021-04-14 2022-10-21 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 직접 타정용 약제학적 조성물
WO2022220608A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
WO2022220613A1 (ko) 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법
WO2022220596A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 습식과립법에 의한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법
WO2022220600A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형
KR20220142377A (ko) 2021-04-14 2022-10-21 주식회사 엘지화학 입도가 조절된 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 약제학적 조성물
CN117203197A (zh) 2021-04-14 2023-12-08 株式会社Lg化学 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的药学上可接受的盐及其结晶形式
CN117120038A (zh) * 2021-04-14 2023-11-24 株式会社Lg化学 包含鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的固体制剂的制备方法
WO2022220599A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형
JP2024515077A (ja) * 2021-04-14 2024-04-04 エルジー・ケム・リミテッド スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの結晶形
WO2022220610A1 (ko) 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
TWI825672B (zh) * 2021-04-14 2023-12-11 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 製備用於合成神經鞘胺醇－１－磷酸酯受體促效劑的中間體之方法
KR20220142388A (ko) * 2021-04-14 2022-10-21 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법
WO2022220598A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
WO2008023783A1 (fr) * 2006-08-25 2008-02-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Composé amine
JP2016503409A (ja) * 2012-11-09 2016-02-04 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． Ｇｐｒ４０受容体アゴニスト、この製造方法およびこれを活性成分として含有する医薬組成物

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003261935A1 (en) 2002-09-06 2004-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
EP1585726A1 (en) 2003-01-06 2005-10-19 Eli Lilly And Company Fused heterocyclic derivatives as ppar modulators
EP1631542A1 (en) 2003-04-10 2006-03-08 Amgen, Inc. Bicyclic compounds having bradykinin receptors affinity and pharmaceutical compositions thereof
US8039674B2 (en) 2004-06-23 2011-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
JP4318087B2 (ja) 2004-12-13 2009-08-19 小野薬品工業株式会社 アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
EP1871765B1 (en) 2005-01-26 2009-12-09 Schering Corporation 3-(indazol-5-yl)-(1,2,4)triazine derivatives and related compounds as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2007103759A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
EP2099741A2 (en) * 2006-11-21 2009-09-16 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
US20110207704A1 (en) * 2006-12-15 2011-08-25 Abbott Laboratories Novel Oxadiazole Compounds
AR064420A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US7897619B2 (en) 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
AU2008281543A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as Raf inhibitors
GB0725101D0 (en) 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
SI2291080T1 (sl) 2008-05-14 2015-11-30 The Scripps Research Institute Novi modulatorji sfingosinskih fosfatnih receptorjev
US8153103B2 (en) 2008-07-01 2012-04-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Conjugates of photo-activatable dyes
CA2739901A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators
EA201170828A1 (ru) 2008-12-18 2011-12-30 Мерк Сероно С.А. Конденсированные гетероциклические производные оксадиазола, подходящие для лечения рассеянного склероза
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
US20100174539A1 (en) 2009-01-06 2010-07-08 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for vector quantization codebook search
KR20100092909A (ko) 2009-02-13 2010-08-23 주식회사 엘지생명과학 잔틴 옥시다제 저해제로서 효과적인 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물
EP2241558A1 (en) 2009-04-03 2010-10-20 Merck Serono SA Oxadiazole derivatives
BRPI1014956B8 (pt) 2009-04-22 2021-05-25 Resverlogix Corp agentes anti-inflamatórios
GB0910674D0 (en) 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2445891A4 (en) 2009-06-26 2012-11-14 Glaxo Group Ltd 5-CHAIN HETEROARYL DERIVATIVES AS SPHINOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONISTS
EA025672B1 (ru) 2009-11-13 2017-01-30 Рецептос Ллк Селективные гетероциклические модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата
CA2780433C (en) 2009-11-13 2018-01-02 Receptos, Inc. Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
KR20120101686A (ko) * 2009-11-24 2012-09-14 알러간, 인코포레이티드 치료적 유용성을 지니는 수용체 조절제로서의 신규한 화합물
EP2390252A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
JP2013543892A (ja) * 2010-11-24 2013-12-09 アラーガン インコーポレイテッド Ｓ１ｐ受容体調節剤としてのインドール誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
WO2008023783A1 (fr) * 2006-08-25 2008-02-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Composé amine
JP2016503409A (ja) * 2012-11-09 2016-02-04 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． Ｇｐｒ４０受容体アゴニスト、この製造方法およびこれを活性成分として含有する医薬組成物

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019522059A (ja) * 2016-07-22 2019-08-08 シージャーズォアン サガシティ ニュー ドラッグ デベロップメント カンパニー リミテッド Ｓ１ｐ１アゴニスト及びその応用
JP2022517316A (ja) * 2019-01-11 2022-03-08 ネイジス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ロイコトリエン合成阻害剤
JP2023505046A (ja) * 2019-12-03 2023-02-08 エルジー・ケム・リミテッド スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、その製造方法、およびそれを活性成分として含有する医薬組成物
JP7427314B2 (ja) 2019-12-03 2024-02-05 エルジー・ケム・リミテッド スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、その製造方法、およびそれを活性成分として含有する医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2958913A1 (en) 2015-12-30
JP6294359B2 (ja) 2018-03-14
EP2958913B1 (en) 2018-10-03
ES2698359T3 (es) 2019-02-04
PT2958913T (pt) 2018-12-03
BR112015019794A8 (pt) 2018-08-14
WO2014129796A1 (en) 2014-08-28
AU2014219575B2 (en) 2017-07-06
CN105051037A (zh) 2015-11-11
EP2958913A4 (en) 2016-10-05
RU2654483C2 (ru) 2018-05-21
US9540362B2 (en) 2017-01-10
DK2958913T3 (en) 2018-11-05
MX370032B (es) 2019-11-28
KR101939657B1 (ko) 2019-01-17
AU2014219575A1 (en) 2015-08-20
US20150376173A1 (en) 2015-12-31
BR112015019794A2 (pt) 2017-07-18
HUE039931T2 (hu) 2019-02-28
TW201444794A (zh) 2014-12-01
TWI582073B (zh) 2017-05-11
RU2015139594A (ru) 2017-03-27
CN105051037B (zh) 2018-05-18
KR20140104376A (ko) 2014-08-28
SI2958913T1 (sl) 2018-12-31
PL2958913T3 (pl) 2019-03-29
MX2015009986A (es) 2015-10-05
BR112015019794B1 (pt) 2022-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6294359B2 (ja) スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト、その製造方法及びそれらを活性成分として含有する医薬組成物
US10723725B2 (en) Aminopyridine derivatives as TAM family kinase inhibitors
TWI567073B (zh) 用於治療發炎疾病之新穎二氫嘧啶異喹啉酮及醫藥組成物
JP4351053B2 (ja) ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
JP5815644B2 (ja) オキサジアゾール誘導体およびそれらの代謝型グルタミン酸受容体増強剤としての使用
US8193378B2 (en) 2H-chromene compound and derivative thereof
JP2018531919A (ja) Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質モジュレーター
KR20160135747A (ko) B형 간염 코어 단백질 알로스테릭 조정제
JP2010529117A (ja) 代謝型グルタミン酸受容体オキサジアゾールリガンドおよびそれらの増強剤としての使用
AU2003272879A1 (en) Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs comprising the same as the active ingredient
JPWO2010013849A1 (ja) Ｇｐｒ１１９作動薬
WO2006030925A1 (ja) 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
TW201309670A (zh) 吲哚衍生物或其藥理學上容許之鹽
JPWO2012102254A1 (ja) インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
JP2005530800A (ja) ベンゾオキサジンおよびベンゾオキサジノン置換トリアゾール
US20170008873A1 (en) Cot modulators and methods of use thereof
JP2011524880A (ja) 化合物
WO2012098033A1 (en) Azetidine derivatives useful for the treatment of metabolic and inflammatory diseases
CN117777102A (zh) 一种btk抑制剂及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20160218

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20161129

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170228

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20170718

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171013

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20171116

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180206

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180215

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6294359

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250