PT1115693E - Arial- e heteroaril - heteroalquilaminas terciárias policíclicas substituídas úteis para inibir a actividade da proteína de transferência de éster de colesterilo. - Google Patents

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Margaret L Grapperhaus
Mark A Massa
Richard C Durley
Brian S Hickory
Deborah A Mischke
Emily J Reinhard
Yvette M Fobian
Michael B Tollefson
Lijuan Wang
Monica B Norton
William F Vernier
Michele A Promo
Ashton T Hamme
Barry L Parnas
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Description

ΕΡ 1 115 693/PT DESCRIÇÃO "Aril- e heteroaril-heteroalquilaminas terciárias policiclicas substituídas úteis para inibir a actividade da proteína de transferência de éster de colesterilo"
Campo do invento
Este invento insere-se na área do tratamento de doenças cardiovasculares, e refere-se especificamente a compostos, composições e métodos de tratamento da arteriosclerose e outras doenças arteriais coronárias. Mais particularmente, o invento refere-se a compostos de aril- e heteroaril-heteroalquilaminas terciárias policiclicas substituídas que inibem a proteína de transferência de éster de colesterilo (CETP), igualmente conhecida como proteína-l de transferência de lípido plasmática.
Antecedentes do invento
Numerosos estudos demonstraram que uma baixa concentração no plasma da lipoproteína de alta densidade (HDL) colesterol é um poderoso factor de risco para o desenvolvimento da aterosclerose (Barter and Rye, Atherosclerosis, 121, 1-12 (1996)). 0 HDL é uma das principais classes de lipoproteínas que funcionam no transporte de lípidos através do sangue. Os principais lípidos associados com o HDL incluem o colesterol, o éster de colesterilo, triglicéridos, fosfolípidos e ácidos gordos. As outras classes de lipoproteínas que se encontram no sangue são as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). Uma vez que os baixos níveis de colesterol HDL aumentam o risco de aterosclerose, seriam terapeuticamente benéficos métodos para elevar o HDL no plasma no tratamento da aterosclerose e outras doenças associadas com a acumulação de lípidos nos vasos sanguíneos. Estas doenças incluem, mas não estão limitadas a, cardiopatia coronária, doença vascular periférica e apoplexia. A aterosclerose provoca a maioria das doenças arteriais coronárias (CAD), causa principal de morbidez e mortalidade na sociedade moderna. Colesterol ldl elevado (acima de 180 2 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ mg/dl) e baixo colesterol HDL (abaixo de 35 mg/dl) demonstraram ser importantes contribuintes para o desenvolvimento da aterosclerose. Outras doenças, tais como doença vascular periférica, apoplexia e hipercolesterolemia são negativamente afectadas por proporções HDL/LDL adversas. Está demonstrado que a inibição da CETP pelos compostos sujeito modifica de modo eficaz as proporções HDL/LDL, e permite monitorizar o progresso e/ou formação destas doenças. A CETP é uma proteina do plasma que facilita o movimento dos ésteres de colesterilo e dos triglicéridos entre as várias lipoproteinas no sangue (Tall, J. Lipid Res., 34, 1255-74 (1993)). 0 movimento do éster de colesterilo das HDL para as ldl pela CETP possui o efeito de diminuir o colesterol HDL. Consequentemente a inibição da CETP deveria conduzir à elevação do colesterol HDL no plasma e diminuição do colesterol LDL no plasma, proporcionando desse modo um perfil terapeuticamente benéfico de lipidos no plasma (McCarthy, Medicinal Res. Revs., 13, 139-59 (1993); Sitori, Pharmac. Ther., 67, 443-47 (1995)). Este exacto fenómeno foi demonstrado em primeiro lugar por Swenson et al.f (J. Biol. Chem., 264, 14318 (1989)) com a utilização de um anticorpo monoclonal que inibia de modo especifico a CETP. Em coelhos, o anticorpo provocou um aumento do colesterol HDL no plasma e uma diminuição no colesterol LDL. Son et al. (Biochem. Biophys. Comm. 223, 42-47 (1996)) descrevem outros reagentes modificadores da cisteina como inibidores da CETP. Xia et al. descrevem as 1,3,5-triazinas como inibidores da CETP (Biorg. Med. Chem. Lett., 6, 919-22 (1996)). Bisgaier e tal (Lipids, 29, 811-8 (1994)) descrevem 4-fenil-5-tridecil-4H-l,2,4-triazole-tiol como um inibidor da CETP. Oomura et al. Divulgam-se fenóis tetraciclicos e hexaciclicos não peptidicos no Pedido de Patente Japonesa N° 10287662. No Pedido de Patente N° 09914204, Sikorski descreve 1,2,4-triazoliltióis úteis como inibidores da proteina de transferência de éster de colesterilo. São conhecidos alguns compostos heteroalquilamina substituídas. No Pedido de Patente Europeia N° 796846, Schmidt et al., descrevem piridinas 2-aril-substituídas como inibidores da proteína de transferência de éster de colesterilo úteis como agentes cardiovasculares. Um 3 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ substituinte em C3 no anel piridina pode ser um grupo hidroxialquilo. No Pedido de Patente Europeia N° 801060, Dow e Wright descrevem derivados heterocíclicos substituídos com um produto de adição de aldeído de uma alquilamina para proporcionar 1-hidroxi-l-aminas. Estas são descritas como sendo agonistas do receptor p3-adrenérgico úteis para tratamento das diabetes e outras desordens. No Pedido de Patente Britânico N° 2305665, Fisher et ai., divulgam derivados de piridina substituídos com amino álcoois secundários 3-agonistas úteis para o tratamento várias desordens incluindo níveis de colesterol e doenças ateroescleróticas. No Pedido de Patente Europeia N° 818448, Schmidt et al., descrevem derivados tetra-hidroquinolina como inibidores da proteína de transferência de éster de colesterilo. O Pedido de Patente Europeia N° 818197, Schmek et al., descrevem piridinas com heterociclos fundidos como inibidores da proteína de transferência de éster de colesterilo. Brandes et al., no Pedido de Patente Alemã N° 19627430 descrevem derivados bicíclicos de piridina condensada como inibidores da proteína de transferência de éster de colesterilo. No Pedido de Patente WO N° 09839299, Muller-Gliemann et al., descrevem derivados quinolina como inibidores da proteína de transferência de éster de colesterilo. A Patente U.S. 2700686, concedida a Dickey e Towne, descreve N-(2-halo-alquil-2-hidroxietil)aminas nas quais a amina é ainda substituída com 1 ou 2 grupos alifáticos ou um grupo aromático e um grupo alifático. A Patente U.S. 2700686 descreve ainda um processo para preparar as N-(2-halo-alquil-2-hidroxietil)aminas fazendo reagir 1,2-epoxi-alcanos halogenados com as correspondentes aminas alifáticas e N-alquilanilinas e sua utilização como intermediários para corantes.
Sumário do invento O presente invento proporciona compostos que podem ser utilizados para inibir a actividade da proteína de transferência do éster de colesterilo (CETP) e que possuem a estrutura geral definida na reivindicação 1.
Num outro aspecto, o presente invento inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade farmaceuticamente 4 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ eficaz dos compostos deste invento e um suporte farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, este invento diz respeito à utilização destes inibidores no fabrico de agentes terapêuticos em humanos para inibir a actividade da proteína de transferência do éster de colesterilo (CETP), diminuindo deste modo as concentrações de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e aumentando o nível de lipoproteína de alta densidade (HDL), resultando num perfil de lípidos no plasma terapeuticamente benéfico. Os compostos deste invento podem também ser utilizados para tratamento de dislipidemia (hipoalfalipoproteinemia), hiperlipoproteinaemia (quilomicronemia e hiperapobetaliproteinemia), doença vascular periférica, hipercolesterolemia, aterosclerose, doença arteriais coronárias e outras desordens mediadas pela CETP. Os compostos podem também ser utilizados em tratamento profilático de sujeitos que estejam em risco de desenvolver tais desordens. Os compostos podem ser utilizados para diminuir o risco de aterosclerose. Os compostos deste invento seriam igualmente úteis na prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) ou apoplexia. Além de serem úteis em tratamento humano, estes compostos são igualmente úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de criação tais como primatas, coelhos, porcos, cavalos e similares.
Descrição do invento 0 presente invento refere-se a uma classe de compostos compreendendo aril- e heteroaril-heteroalquilaminas terciárias policíclicas substituídas que são benéficas no tratamento terapêutico e profilático de doenças arteriais coronárias tal como definido na reivindicação 1 (igualmente aqui referidas genericamente como 2-heteroalquilaminas de heteroarilo terciárias policíclicas substituídas) ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas. Os compostos preferidos são apresentados nas reivindicações 2-24. R5, P-6, R7, Rm R11 e R12 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em per-haloariloxilo, N-aril-N-alquilamino, heterociclilalcoxilo, 5 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ heterociclililtio, hidroxialcoxilo, aralcanoilalcoxilo, aralcenoilo, cicloalquilcarbonilo, cianoalcoxilo, heterociclilcarbonilo, hidreto, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, arilo, alquiltio, arilamino, ariltio, aroílo, arilsulfonilo, ariloxilo, aralcoxilo, heteroariloxilo, alcoxilo, aralquilo, cicloalcoxilo, cicloalquilalcoxilo, cicloalquilalcanoílo, heteroarilo, cicloalquilo, haloalquiltio, hidroxi-haloalquilo, heteroaralcoxilo e heteroariloxialquilo.
Numa concretização dos compostos do invento,
Ri é seleccionado a partir do grupo que consiste em trifluorometilo, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,3,3,3-penta- fluoropropilo e heptafluoropropilo; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidreto, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, fenilo, trifluorometilo, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, pentafluoroetilo, 2, 2,3, 3, 3-pentafluoropropilo e heptafluoropropilo; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidreto, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, clorodif luorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,3,3,3-penta- fluoropropilo e heptafluoropropilo.
Numa concretização preferida dos compostos do invento,
Ri é seleccionado a partir do grupo que consiste em trifluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo e pentafluoroetilo; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidreto, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, trifluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo e heptafluoropropilo; 6 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidreto, metilo, etilo, vinilo, trifluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo e pentafluoroetilo.
Numa concretização ainda mais preferida dos compostos do invento,
Ri é seleccionado a partir do grupo que consiste em trifluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo e pentafluoroetilo; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidreto, metilo, etilo, fenilo, trifluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo e heptafluoropropilo; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidreto, metilo, trifluorometilo, difluorometilo e clorodifluorometilo.
Numa das concretizações mais preferidas dos compostos do invento,
Ri é seleccionado a partir do grupo que consiste em trifluorometilo e pentafluoroetilo; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidreto, fenilo e trifluorometilo. R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidreto, metilo, trifluorometilo e difluorometilo.
Numa concretização muito preferida dos compostos do invento, Y é metileno; R4, R8, R9 e R13 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidreto e fluoro;
Rs é seleccionado a partir do grupo que consiste em 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 2,3-dicloro- 7 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ fenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 3-difluorometoxifenoxi, 3, 5-dimetilfenoxi, 3, 4-dimetilfenoxi, 3-etilfenoxi, 3-etil-5-metilfenoxi, 4-fluoro-3-metilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3-isopropilfenoxi, 3-metilfenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi, 3-ter-butilfenoxi, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi, 2- (5,6,7,8-tetra-hidronaftiloxi), 3-trifluorometoxibenziloxi, 3- trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometilbenziloxi e 3-trifluorometiltiofenoxi;
Rio é seleccionado a partir do grupo que consiste em ciclopentilo, {Nota do tradutor - A seguinte porção em itálico foi incluída no texto concedido, tal como publicado, mas parece resultar de um erro óbvio: 1,1,2, 2-tetraf luoroetoxi, tetra-hidrofuran-2-ilo, 2-(5,6,7,8-tetra-hidronaftiloxi), tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, tiofen-2-ilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2- trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, trifluorometoxi, 3-trifluorometoxibenziloxi, 4-trifluorometoxibenziloxi, 4-trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometoxifenoxi, trifluorometilo, 3-trifluorometilbenziloxi, 1,1-bis-trifluorometil-l-hidroximetilo, 3-trifluoro- metilbenzilo, 3,5-bis-trifluorometilbenziloxi, 4-trifluoro-metilfenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 3-trifluorometilfenilo, 2, 3, 4-trif luorofenoxi, 2, 3, 5-trif luorofenoxi, 3,4,5- trimetilfenoxi, 3-difluorometoxifenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi, 3-(1,1,2, 2-tetrafluoroetoxi)fenoxi, 3-trifluorometiltiof enoxi, 3-trífluorometiltiobenziloxi, e trifluorometiltio; R6 e Ru são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em cloro, fluoro, hidreto, pentafluoroetilo, 1,1,2, 2-tetrafluoroetoxi e trifluorometilo; R7 e R12 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidreto, fluoro e trifluorometilo;
Numa concretização muito preferida dos compostos de Fórmulas VII-H, VII, VII-2, VII-3, VII-4, e Ciclo-VII, Y é metileno; 8 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ ζ é uma ligação covalente simples; R4/ R8, R.9, e Ris são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidreto e fluoro; R5 é seleccionado a partir do grupo que consiste em 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 2,3-dicloro-fenoxi, 3, 4-diclorofenoxi, 3-difluorometoxifenoxi, 3,5-dimetilfenoxi, 3,4-dímetílfenoxi, 3-etilfenoxi, 3-etil-5-metilfenoxi, 4-fluoro-3-metilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3-isopropilfenoxi, 3-metilfenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi, 3-tert-butilfenoxi, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi, 2-(5, 6, 7,8-tetra-hidronaftiloxi), 3-trifluorometoxi-benziloxi, 3-trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometilbenziloxi, e 3-trifluorometiltiofenoxi;
Rio é seleccionado a partir do grupo que consiste em ciclopentilo,} 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-furilo, 1,1-bis-trifluorometil-1-hidroximetilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoro-metilo e trifluorometiltio; R.6 e Rn são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em fluoro e hidreto; R7 e R12 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidreto e flúor.
Definições A utilização de termos genéricos na descrição dos compostos é aqui definida para elucidação.
Os símbolos elementares Standard de letra única são utilizados para representar tipos específicos de átomos a menos que indicado em contrário. 0 símbolo "C" representa um átomo de carbono. 0 símbolo "0" representa um átomo de oxigénio. 0 símbolo "N" representa um átomo de azoto. 0 símbolo "P" representa um átomo de fósforo. 0 símbolo "S" representa um átomo de enxofre. 0 símbolo "H" representa um átomo de hidrogénio. Os símbolos elementares de duas letras são utilizados tal como definido para os elementos da tabela 9 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ periódica (ou seja, Cl representa cloro, Se representa selénio, etc.)
Tal como aqui utilizado o termo "alquilo", isoladamente ou noutros termos tais como "haloalquilo" e "alquiltio", significa um radical alquilo aciclico contendo de 1 a cerca de 10, preferencialmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono e mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Tais radicais alquilo podem estar opcionalmente substituídos com grupos tais como adiante definidos. Exemplos de tais radicais incluem metilo, etilo, cloroetilo, hidroxietilo, n-propilo, oxopropilo, isopropilo, n-butilo, cianobutilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, aminopentilo, iso-amilo, hexilo, octilo e similares. O termo "alcenilo" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado aciclico de tal modo que contenha pelo menos uma ligação dupla. Tais radicais alcenilo contêm desde cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, preferencialmente desde cerca de 2 a cerca de 8 átomos de carbono e mais preferencialmente 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Tais radicais alcenilo podem estar opcionalmente substituídos com grupos tal como adiante definidos. Exemplos de radicais alcenilo adequados incluem propenilo, 2-cloropropenilo, buten-l-ilo, isobutenilo, penten-l-ilo, 2-2-metilbuten-l-ilo, 3-metilbuten-l-ilo, hexen-l-ilo, 3-hidroxi-hexen-l-ilo, hepten-l-ilo e octen-l-ilo e similares. O termo "alcinilo" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado aciclico de tal modo que contenha uma ou mais ligações triplas, contendo esses radicais cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, preferencialmente possuindo desde cerca de 2 a cerca de 8 átomos de carbono e mais preferencialmente possuindo 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Os referidos radicais alcinilo podem estar opcionalmente substituídos com grupos tal como adiante definidos. Exemplos de radicais alcinilo adequados incluem radicais etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-2-ilo, pentin-l-ilo, pentin-2-ilo, 4-metoxipentin-2-ilo, 3-metilbutin-l-ilo, hexin-l-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetilbutin-l-ilo e similares. 10 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Ο termo hidreto designa um único átomo de hidrogénio (H). Este radical hidreto pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio formando um radical "hidroxilo", um radical hidreto pode estar ligado a um átomo de carbono de modo a formar um radical "metino" (=CH-), ou dois radicais hidreto podem estar ligados a um átomo de carbono formando um radical metileno (-CH2-). O termo radical "carbono" designa um átomo de carbono sem quaisquer ligações covalentes e capaz de formar quatro ligações covalentes. O termo "ciano" designa um radical carbono possuindo três de quatro ligações covalentes partilhadas com um átomo de azoto. O termo "hidroxialquilo" abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono do alquilo está substituído com um hidroxilo tal como anteriormente definido. Especificamente abrangido estão os radicais mono-hidroxialquilo, di-hidroxialquilo e poli-hidroxialquilo. O termo "alcanoilo" abrange radicais em que um ou mais dos átomos de carbono terminais do alquilo estão substituídos com um ou mais radicais carbonilo tal como adiante definidos. Especificamente abrangidos estão os radicais monocarbonilalquilo e dicarboniloalquilo. Exemplos de radicais monocarbonilalquilo incluem formilo, acetilo e pentanoílo. Exemplos de radicais dicarboniloalquilo incluem oxalilo, malonilo e succinilo. O termo radical "alquileno" designa radicais lineares ou ramificados possuindo desde 1 a cerca de 10 átomos de carbono e possuindo pontos de ligação para duas ou mais ligações covalentes. Exemplos de tais radicais são metileno, etileno, etilideno, metiletileno e isopropilideno. O termo radical "alcenileno" designa radicais lineares ou ramificados possuindo de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e possuindo pontos de ligação para duas ou mais ligações covalentes. Exemplos de tais radicais são 1,1-vinilideno (CH2=C), 1,2-vinilideno 11
ΕΡ 1 115 6 93/PT (-CH=CH-), e 1,4-butadienilo (-CH=CH-CH=CH-). 0 termo "halo" significa halogéneos tais como átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "haloalquilo" abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono do alquilo está substituído com halo tal como anteriormente definido. Especificamente abrangidos estão os radicais mono-haloalquilo, di-haloalquilo e poli-haloalquilo. Um radical mono-haloalquilo, para um exemplo, pode ter um átomo de bromo, cloro ou de flúor no radical. Os radicais di-haloalquilo possuem dois ou mais dos mesmos halo átomos ou uma combinação de diferentes radicais halo e os radicais poli-haloalquilo podem possuir mais de dois dos mesmo halo átomos ou uma combinação de diferentes radicais halo. Os radicais haloalquilo mais preferidos são os radicais "haloalquilo inferior" possuindo um a cerca de seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais haloalquilo incluem fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, trifluoroetilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo e dicloropropilo. 0 termo "hidroxi-haloalquilo" abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono do haloalquilo está substituído com hidroxi tal como anteriormente definido. Exemplos de radicais "hidroxi-haloalquilo" incluem hexafluoro-hidroxipropilo. 0 termo "radical haloalquileno" designa radicais alquileno em que um ou mais dos átomos de carbono do alquileno está substituído com halo tal como anteriormente definido. Os radicais di-halo alquileno podem possuir dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de diferentes radicais halo. Os radicais haloalquileno mais preferidos são os radicais "haloalquileno inferior" possuindo um a cerca de seis átomos de carbono. Exemplos de radicais "haloalquileno" incluem difluorometileno, tetrafluoroetileno, monofluoro- metileno substituído com alquilo e trifluorometileno substituído com arilo. 12 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Ο termo "haloalcenilo" designa radicais lineares ou ramificados possuindo de 1 a cerca de 10 átomos de carbono e possuindo uma ou mais ligações duplas em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono do alcenilo está substituído com halo tal como anteriormente definido. Os radicais di-haloalcenilo podem possuir dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de diferentes radicais halo e os radicais poli-haloalcenilo possuem mais de dois dos mesmos átomos halo ou uma combinação de diferentes radicais halo.
Os termos "alcoxi" e "alcoxialquilo" abrangem radicais lineares ou ramificados contendo oxigénio cada um possuindo porções alquilo de um a cerca de dez átomos de carbono, tal como um radical metóxido. O termo "alcoxialquilo" abrange igualmente radicais alquilo possuindo um ou mais radicais alcoxi ligados ao radical alquilo, ou seja, formando radicais monoalcoxialquilo e dialcoxialquilo. Os radicais alcoxi mais preferidos são os radicais "alcoxi inferior" possuindo um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem alquilos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi e ter-butoxi. Os radicais "alcoxi" podem ainda ser substituídos com um ou mais halo átomos, tais como flúor, cloro ou bromo, para proporcionar radicais "haloalcoxi" e "haloalcoxialquilo". Exemplos de tais radicais haloalcoxi incluem fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoro-metoxi, fluoroetoxi, tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi, e fluoropropoxi. Exemplos de tais radicais haloalcoxialquilo incluem fluorometoximetilo, clorometoxietilo, trifluoro-metoximetilo, difluorometoxietilo, e trifluoroetoximetilo.
Os termos "alceniloxi" e "alceniloxialquilo" abrangem radicais lineares ou ramificados contendo oxo possuindo cada um porções alcenilo de dois a cerca de dez átomos de carbono, tais como os radicais eteniloxi e propeniloxi. O termo "alceniloxialquilo" abrange igualmente radicais alcenilo possuindo um ou mais radicais alceniloxi ligados ao radical alquilo, formando desse modo radicais monoalceniloxialquilo e dialceniloxialquilo. Os radicais alceniloxi mais preferidos são os radicais "alceniloxi inferior" possuindo dois a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem alquilos eteniloxi, propeniloxi, buteniloxi e isopropeniloxi. Os radicais "alceniloxi" podem estar ainda substituídos com um 13 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro ou bromo, para proporcionar radicais "haloalceniloxi". Exemplos de tais radicais incluem trifluoroeteniloxi, fluoroetenilxoi, difluroeteniloxi e fluoropropeniloxi. 0 termo "haloalcoxialquilo" abrange igualmente radicais alquilo possuindo um ou mais radicais haloalcoxi ligados ao radical alquilo, formando desse modo radicais mono-haloalcoxialquilo e di-haloalcoxialquilo, 0 termo "haloalceniloxi" abrange igualmente radicais oxigénio possuindo um ou mais radicais haloalceniloxi ligados ao radical oxigénio, formando desse modo radicais mono-haloalceniloxi e di-haloalceniloxi. O termo "haloalceniloxialquilo" abrange igualmente radicais alquilo possuindo um ou mais radicais haloalceniloxi ligados ao radical alquilo, formando desse modo radicais mono-haloalceniloxialquilo e di-haloalceniloxialquilo. 0 termo radicais "alquilenodioxi" designa radicais alquileno possuindo pelo menos dois oxigénios ligados ao um único grupo alquileno. Exemplos de radicais "alquilenodioxi" incluem metilenodioxi, etilenodioxi, metilenodioxi substituído com alquilo e metilenodioxi substituído com arilo. O termo radicais "haloalquilenodioxi" designa radicais haloalquileno possuindo pelo menos dois grupos oxi ligados a um único grupo haloalquilo. Exemplos de radicais "haloalquilenodioxi" incluem difluorometilenodioxi, tetrafluoroetilenodioxi, tetracloroetilenodioxi, monofluoro-metilenodioxi substituído com alquilo e monofluoro-metilenodioxi substituído com arilo. 0 termo "arilo", isoladamente ou em combinação, significa um sistema carbocíclico aromático contendo um, dois ou três anéis em que esses anéis podem estar ligados em conjunto de um modo suspenso ou podem estar fundidos. 0 termo "fundido" significa que está presente um segundo anel (i.e. ligado ou formado) existindo dois átomos adjacentes em comum (i.e. partilhados) com o primeiro anel. 0 termo "fundido" é equivalente ao termo "condensado". 0 termo "arilo" abrange radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, indano e bifenilo. 14 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Ο termo "per-haloarilo" abrange radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, indano e bifenilo em que o radical arilo se encontra substituído com 3 ou mais radicais halo tal como anteriormente definidos. 0 termo "heterociclilo" abrange radicais em forma de anel contendo hetero-átomos saturados, parcialmente saturados e insaturados possuindo de 5 a 15 membros de anel seleccionados a partir de carbono, azoto, enxofre e oxigénio, em que pelo menos um átomo do anel é um hetero-átomo. Os radicais heterociclilo podem conter um, dois ou três anéis em que tais anéis podem estar ligados de um modo suspenso ou podem estar fundidos. Exemplos de radicais heterociclicos saturados incluem grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros saturado contendo 1 a 4 átomos de azoto [e.g. pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros saturado contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto [e.g. morfolinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros saturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto [e.g. tiazolidinilo]. Exemplos de radicais heterociclilo parcialmente saturados incluem di-hidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidrofurano e di-hidrotiazole. Exemplos de radicais heterociclicos insaturados, igualmente denominados como radicais "heteroarilo", incluem grupo heteromonocíclilo insaturado de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piradazinilo, triazolilo [e.g. 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H, 1,2,3-triazolilo, etc.] tetrazolilo [e.g. 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.; grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 5 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [e.g. tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.], etc.; grupo heteromonocíclico de 6 membros contendo um átomo de oxigénio, por exemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 membros contendo um átomo de enxofre, por exemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, 15 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ isoxazolilo, oxadiazolilo [e.g. 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.], etc.; grupo heterocíclico insaturado condensado contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto [e.g. benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.]; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [e.g. 1.2.4- tiadiazolilo, 1,3, 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.], etc.; grupo heterocíclico insaturado condensado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto [e.g. benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.] e similares. O termo abrange igualmente radicais nos quais os radicais heterocíclicos estão fundidos com radicais arilo. Exemplos de tais radicais bicíclicos fundidos incluem benzofurano, benzotiofeno e similares. 0 referido grupo "heterocíclilo" pode conter 1 a 3 substituintes tal como adiante definido. Radicais heterocíclicos preferidos incluem radicais de cinco a doze membros fundidos ou não fundidos. Exemplos não limitativos de radicais heterocíclicos incluem pirrolilo, piridinilo, piridiloxi, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, tiofenilo, furanilo, tetrazolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolindinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazole, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1.4- ditianilo, tiomorfolinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1, 3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo, benzimidazoílo, quinolinilo, tetra-azolilo e similares. 0 termo "sulfonilo", usado isoladamente ou ligado a outros termos tais como alquilsulfonilo, designa respectivamente radicais bi-valentes -SO2-. "Alquilsulfonilo", abrange radicais alquilo ligados a um radical sulfonilo, onde alquilo é definido tal como anteriormente. "Alquilsulfonilalquilo", abrange radicais alquilsulfonilo ligados a um radical alquilo, onde alquilo é definido como anteriormente. "Haloalquilosulfonilo", abrange radicais haloalquilo ligados a um radical sulfonilo, onde haloalquilo é definido como anteriormente. "Haloalquilosulfonilalquilo" abrange radicais haloalquil- 16 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ sulfonilo ligados a um radical alquilo, onde alquilo é definido como anteriormente. 0 termo "aminosulfonilo" designa um radical amino ligado a um radical sulfonilo. 0 termo "sulfinilo", usado isoladamente ou em ligação com outros termos tais como alquilsulfinilo, designa respectivamente radicais bi-valentes —S(0)—. "Alquilsulfinilo", abrange radicais alquilo ligados a um radical sulfinilo, onde alquilo é definido como anteriormente. "Haloalquilsulfinilo", abrange radicais halo-alquilo ligados a um radical sulfinilo, onde haloalquilo é definido como anteriormente. "Haloalquilsulfinilalquilo" abrange radicais haloalquilsulfinilo ligados a um radical alquilo, onde alquilo é definido como anteriormente. 0 termo "aralquilo" abrange radicais alquilo substituídos com arilo. Radicais aralquilo preferíveis são radicais "aralquilo inferior" possuindo radicais arilo ligados a radicais alquilo possuindo um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo e difeniletilo. Os termos benzilo e fenilmetilo são intermutáveis. 0 termo "heteroarilo" abrange radicais alquilo substituídos com heteroarilo em que o radical hetero-aralquilo pode estar adicionalmente substituído com três ou mais substituintes tal como anteriormente definido para os radicais aralquilo. 0 termo "per-halo-alquilo" abrange radicais alquilo substituídos com arilo em que o radical aralquilo está substituído com três ou mais radicais halo tal como anteriormente definidos. 0 termo "hetero-aralquilo" abrange radicais alquilo substituídos com heteroarilo em que o radical hetero-aralquilo pode estar adicionalmente substituído com três ou mais substituintes tal como anteriormente definido para os radicais aralquilo. 0 termo "per-halo-aralquilo" abrange radicais alquilo substituídos com arilo em que radical aralquilo se encontra substituído com três ou mais radicais halo tal como anteriormente definidos. 0 termo "aralquilosulfinilo", abrange radicais aralquilo 17 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ ligados a um radical sulfinilo, onde aralquilo é definido como anteriormente. "Aralquilsulfinilalquilo", abrange radicais aralquilsulfinilo ligados a um radical alquilo, onde alquilo é definido como anteriormente. 0 termo "aralquilosulfonilo", abrange radicais aralquilo ligados a um radical sulfonilo, onde aralquilo é definido como anteriormente. "Aralquilsulfonilalquilo", abrange radicais aralquilsulfonilo ligados a um radical alquilo, onde alquilo é definido como anteriormente. 0 termo "ciclo-alquilo" abrange radicais possuindo três a dez átomos de carbono. Os radicais ciclo-alquilo mais preferidos são os radicais "ciclo-alquilo inferior" possuindo três a sete átomos de carbono. Exemplos incluem radicais tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 0 termo "ciclo-alquilalquilo" abrange radicais alquilo substituídos com ciclo-alquilo. Radicais ciclo-alquilalquilo preferíveis são os radicais "ciclo-alquilalquilo inferior" possuindo radicais ciclo-alquilo ligados aos radicais alquilo possuindo um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem ciclo-hexil-hexilo. 0 termo "cicloalcenilo" abrange radicais possuindo três a dez átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Radicais cicloalcenilo preferidos são os radicais "cicloalcenilo inferior" possuindo três a sete átomos de carbono. Exemplos incluem radicais tais como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo e ciclo-heptenilo. 0 termo "halocicloalquilo" abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono do cicloalquilo está substituído com halo tal como definido anteriormente. Especificamente abrangidos estão os radicais mono-halocicloalquilo, di-halocicloalquilo e poli-halocicloalquilo. Um radical mono-halocicloalquilo, por exemplo, pode possuir um átomo de bromo, cloro ou flúor no radical. Os radicais di-halo podem possuir dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de diferentes radicais halo. Os radicais halocicloalquilo mais preferidos são os radicais "halocicloalquilo inferior" possuindo três a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais halocicloalquilo incluem fluorociclopropilo, difluorociclobutilo, trifluorociclopentilo, tetrafluorociclo- 18 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ hexilo, e diclorociclopropilo. O termo "halocicloalcenilo" abrange radicais em que um ou mais dos átomos de carbono do cicloalcenilo está substituído com halo tal como definido anteriormente. Especificamente abrangidos estão os radicais mono-halocicloalcenilo, di-halocicloalcenilo, e poli-halocicloalcenilo. 0 termo "cicloalcoxi" abrange radicais cicloalquilo ligados a um radical oxi. Exemplos de tais radicais incluem ciclo-hexoxi e ciclopentoxi. 0 termo "cicloalcoxialquilo" abrange igualmente radicais alquilo possuindo um ou mais radicais cicloalcoxi ligados ao radical alquilo, formando desse modo radicais monocicloalcoxialquilo e dicicloalcoxialquilo. 0 termo "cicloalquiloalcoxi" abrange radicais cicloalquilo ligados a um radical alcoxi. Exemplos de tais radicais incluem ciclo-hexilmetoxi e ciclopentilmetoxi. 0 termo "cicloalceniloxi" abrange radicais cicloalcenilo ligados a um radical oxi. Exemplos de tais radicais incluem ciclo-hexeniloxi e ciclopenteniloxi. O termo "cicloalceniloxialquilo" abrange igualmente radicais alquilo possuindo um ou mais radicais cicloalceniloxi ligados ao radical alquilo, formando desse modo radicais monocicloalceniloxialquilo e bicicloalceniloxialquilo. Exemplos de tais radicais incluem ciclo-hexeniloxietilo. Os radicais "cicloalceniloxi" podem ainda ser substituídos com um ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro ou bromo, para proporcionar radicais "halocicloalceniloxi" e "halocicloalceniloxialquilo". 0 termo radicais "cicloalquilenodioxi" designa radicais cicloalquileno possuindo pelo menos dois oxigénios ligados a um único grupo cicloalquileno. Exemplos de radicais "alquilenodioxi" incluem 1,2-dioxiciclo-hexileno. 0 termo "cicloalquilsulfinilo", abrange radicais cicloalquilo ligados a um radical sulfinilo, onde cicloalquilo é definido como anteriormente. "Cicloalquilsulfinilalquilo", abrange radicais cicloalquilsulfinilo ligados a um radical alquilo, onde 19 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ alquilo é definido como anteriormente. O termo "Cicloalquilsulfonilo", abrange radicais cicloalquilo ligados a um radical sulfonilo, onde cicloalquilo é definido como anteriormente. "Cicloalquilsulfonilalquilo", abrange radicais cicloalquilosulfonilo ligados a um radical alquilo, onde alquilo é definido como anteriormente. 0 termo "cicloalquilalcanoílo" abrange radicais em que um ou mais dos átomos de carbono do cicloalquilo estão substituídos com um ou mais radicais carbonilo tal como definido anteriormente. Especificamente abrangidos estão os radicais monocarbonilcicloalquilo e bicarbonilcicloalquilo. Exemplos de radicais monocarbonilcicloalquilo incluem ciclo-hexilcarbonilo, ciclo-hexilacetilo, e ciclopentilcarbonilo. Exemplos de radicais bicarbonilcicloalquilo incluem 1,2-dicarbonilciclo-hexano. 0 termo "alquiltio" abrange radicais contendo um radical alquilo linear ou ramificado, de um a dez átomos de carbono, ligado a um átomo de enxofre divalente. Os radicais alquiltio mais preferidos são os radicais "alquiltio inferior" possuindo um a seis átomos de carbono. Um exemplo de "alquiltio inferior" é metiltio (CH3-S-) . Os radicais "alquiltio" podem ainda ser substituídos com um ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro ou bromo, para proporcionar radicais "haloalquiltio". Exemplos de tais radicais incluem fluorometiltio, clorometiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, trifluoroetiltio, fluoroetiltio, tetrafluoroetiltio, pentafluoroetiltio e fluoropropiltio. 0 termo "alquilarilamino" abrange radicais contendo um radical alquilo linear ou ramificado, de um a dez átomos de carbono, e um radical arilo ambos ligados a um radical amino. Exemplos incluem N-metil-4-metoxianilina, N-etil-4-metoxi-anilina e N-metil-4-trifluorometoxianilina.
Os termos alquilamino designam "monoalquilamino" e "dialquilamino" contendo, respectivamente, um ou mais radicais alquilo ligados a um radical amino. e
Os termos arilamino designam "monoarilamino" 20 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ "diarilamino" contendo, respectivamente, um ou mais radicais arilo ligados a um radical amino. Exemplos de tais radicais incluem N-fenilamino e N-naftilamino. O termo "aralquilamino", abrange radicais aralquilo ligados a um radical amino, onde aralquilo é definido como anteriormente. O termo aralquilamino designa "monoaralquilamino" e "diaralquilamino" contendo, respectivamente, um ou dois radicais aralquilo, ligados a um radical amino. O termo aralquilamino designa ainda "monoaralquil monoalquilamino" contendo um radical aralquilo e um radical alquilo ligados a um radical amino. O termo "arilsulfinilo" abrange radicais contendo um radical arilo, tal como anteriormente definido, ligados a um átomo S(=0) bivalente. 0 termo "arilsulfinilalquilo" designa radicais arilsulfinilo ligados a um radical alquilo linear ou ramificado, de um a dez átomos de carbono. 0 termo "arilsulfonilo", abrange radicais arilo ligados a um radical sulfonilo, onde arilo é definido como anteriormente. "Arilsulfonilalquilo", abrange radicais arilsulfonilo ligados a um radical alquilo, onde alquilo é definido como anteriormente. 0 termo "heteroarilsulfinilo" abrange radicais contendo um radical heteroarilo, tal como definido anteriormente, ligados a um átomo S(=0) bivalente. 0 termo "heteroarilsulfinilalquilo" designa radicais heteroarilsulfinilo ligados a um radical alquilo linear ou ramificado, de um a dez átomos de carbono. 0 termo "heteroarilsulfonilo", abrange radicais heteroarilo ligados a um radical sulfonilo, onde heteroarilo é definido como anteriormente. "Heteroarilsulfonilalquilo", abrange radicais heteroarilsulfonilo ligados a um radical alquilo, onde alquilo é definido como anteriormente. 0 termo "ariloxi" abrange radicais arilo, tal como definidos anteriormente, ligados a um átomo de oxigénio. Exemplos de tais radicais incluem fenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 4-cloro3-metilfenoxi, 3-cloro-4-etilfenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 4-metilfenoxi, 3-trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-bromo-3-fluorofenoxi, 4-fluoro-3- 21 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ metilfenoxi, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiloxi, 3-isopropilfenoxi, 3-ciclopropilfenoxi, 3-etilfenoxi, 4-ter-butilfenoxi, 3- pentafluoroetilfenoxi e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi. 0 termo "aroílo" abrange radicais arilo, tal como definidos anteriormente, ligados a um radical carbonilo tal como definido anteriormente. Exemplos de tais radicais incluem benzoilo e toluilo. 0 termo "aralcanoílo" abrange radicais aralquilo, tal como aqui definidos, ligados a um radical carbonilo tal como definido anteriormente. Exemplos de tais radicais incluem, por exemplo, fenilacetilo. 0 termo "aralcoxi" abrange radicais aralquilo contendo oxi ligados através de um átomo de oxigénio a outros radicais. Os radicais aralcoxi mais preferidos são os radicais "aralcoxi inferior" possuindo radicais fenilo ligados a radical alcoxi inferior tal como anteriormente descrito. Exemplos de tais radicais incluem benziloxi, 1- feniletoxi, 3-trifluorometoxibenziloxi, 3-trifluoro- metilbenziloxi, 3,5-difluorobenziloxi, 3-bromobenziloxi, 4- propilbenziloxi, 2-fluoro-3-trifluorometilbenziloxi e 2- feniletoxi. 0 termo "ariloxialquilo" abrange radicais ariloxi, tal como anteriormente definidos, ligados a um grupo alquilo. Exemplos de tais radicais incluem fenoximetilo. 0 termo "haloariloxialquilo" abrange radicais ariloxialquilo, tal como anteriormente definidos, em que um a cinco radicais halo estão ligados a um grupo ariloxi. 0 termo "heteroaroilo" abrange radicais heteroarilo, tal como definidos anteriormente, ligados a um radical carbonilo tal como definido anteriormente. Exemplos de tais radicais incluem furoílo e nicotinilo. 0 termo "heteroaralcanoílo" abrange radicais heteroaralquilo, tal como definidos anteriormente, ligados a um radical carbonilo tal como definido anteriormente. Exemplos de tais radicais incluem, por exemplo, piridiacetilo 22 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ e furilbutirilo. Ο termo "heteroaralcoxi" abrange radicais heteroaralquilo contendo oxi ligados através de um átomo de oxigénio a outros radicais. Os radicais heteroaralcoxi mais preferidos são os radicais "heteroaralcoxi inferior" possuindo radicais heteroarilo ligados a radical alcoxi inferior tal como descrito anteriormente. 0 termo "halo-heteroariloxialquilo" abrange radicais heteroariloxialquilo, tal como definidos anteriormente, em que um a quatro radicais halo estão ligados a um grupo heteroariloxi. 0 termo "heteroarilamino" abrange radicais heterociclilo, tal como definidos anteriormente, ligados a um grupo amino. Exemplos de tais radicais incluem piridilamino. 0 termo "heteroarilaminoalquilo" abrange radicais heteroarilamino, tal como definidos anteriormente, ligados a um grupo alquilo. Exemplos de tais radicais incluem piridimetilamino. 0 termo "heteroariloxi" abrange radicais heterociclilo, tal como definidos anteriormente, ligados a um grupo oxi. Exemplos de tais radicais incluem 2-tiofeniloxi, 2-pirimidiloxi, 2-piridiloxi, 3-piridiloxi, e 4-piridiloxi. O termo "heteroariloxialquilo" abrange radicais heteroariloxi, tal como definidos anteriormente, ligados a um grupo alquilo. Exemplos de tais radicais incluem 2-piridiloximetilo, 3-piridiloxietilo e 4-piridiloxietilo. 0 termo "ariltio" abrange radicais arilo, tal como definidos anteriormente, ligados a um átomo de enxofre. Exemplos de tais radicais incluem feniltio. 0 termo "ariltioalquilo" abrange radicais ariltio, tal como definidos anteriormente, ligados a um grupo alquilo. Exemplos de tais radicais incluem feniltiometilo. 0 termo "alquiltioalquilo" abrange radicais alquiltio 23 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ tal como definidos anteriormente, ligados a um grupo alquilo. Exemplos de tais radicais incluem metiltiometilo. 0 termo "alcoxialquilo" abrange radicais alcoxi, tal como definidos anteriormente, ligados a um grupo alquilo. Exemplos de tais radicais incluem metoximetilo. 0 termo "carbonilo" designa um radical carbono possuindo duas das quatro ligações covalentes partilhadas com um átomo de oxigénio. 0 termo "carboxi" abrange um radical hidroxilo, tal como definido anteriormente, ligado a uma de duas ligações não partilhadas num grupo carbonilo. 0 termo "carboxamido" abrange radicais amino, monoalquilamino, dialquilamino, monocicloalquilamino, alquilcicloalquilamino e bicicloalquilamino, ligados a uma de duas ligações não partilhadas num grupo carbonilo. 0 termo "carboxamidoalquilo" abrange radicais carboxamido, tal como definidos anteriormente, ligados a um grupo alquilo. 0 termo "carboxialquilo" abrange um radical carboxi, tal como definido anteriormente, ligado a um grupo alquilo. 0 termo "carboalcoxi" abrange radicais alcoxi, tal como definidos anteriormente, ligados a uma de duas ligações não partilhadas num grupo carbonilo. 0 termo "carboaralcoxi" abrange radicais aralcoxi, tal como definidos anteriormente, ligados a uma de duas ligações não partilhadas num grupo carbonilo. O termo "monocarboalcoxialquilo" abrange um radical carboalcoxi, tal como definido anteriormente, ligado a um grupo alquilo. 0 termo "dicarboalcoxialquilo" abrange dois radicais carboalcoxi, tal como definidos anteriormente, ligados a um grupo alquileno. 0 termo "monocianoalquilo" abrange um radical ciano, tal como definido anteriormente, ligado a um grupo alquilo. 0 termo "dicianoalquileno" abrange dois radicais ciano, tal como definidos anteriormente, ligados a um grupo alquilo. 0 termo "carboalcoxicianoalquilo" abrange um radical ciano, tal como definido anteriormente, ligado a um grupo carboalcoxialquilo. 0 termo "acilo", isoladamente ou em combinação, significa um grupo carbonilo ou tionocarbonilo ligado a um radical seleccionado de, por exemplo, hidreto, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, aralquilo, 24 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino, aralcoxi, ariltio e alquiltioalquilo. Exemplos de "acilo" são formilo, acetilo, benzoílo, trifluoroacetilo, ftaloílo, malonilo, nicotinilo, e similares. 0 termo "haloalcanoílo" abrange um ou mais radicais halo, tal como aqui definidos, ligados a um radical alcanoilo tal como definido anteriormente. Exemplos de tais radicais incluem, por exemplo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, bromopropanoilo, e heptafluorobutanoilo. 0 termo "di-acilo", isoladamente ou em combinação, significa estarem dois ou mais grupos carbonilo ou tionocarbonilo ligados a um radical seleccionado de, por exemplo, alquileno, alcenileno, alcinileno, haloalquileno, alcoxialquileno, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, e cicloalcenilo. Exemplos de "diacilo" são ftaloilo, malonilo, succinilo, adipoilo, e similares. 0 termo radical "benzilidenilo" designa grupos benzilo substituídos ou não substituídos possuindo pontos de ligação para duas ligações covalente. Um ponto de ligação é através do metileno do grupo benzilo sendo o outro ponto de ligação através de um carbono orto do anel fenilo. O grupo metileno é designado por ligar à posição com numeração mais baixa. Exemplos incluem o composto base benzilideno com a estrutura:
H
H
H 0 termo radical "fenoxilidenilo" designa grupos fenoxi substituídos ou não substituídos possuindo pontos de ligação para duas ligações covalentes. Um ponto de ligação é através do oxi do grupo fenoxi sendo o outro ponto de ligação através de um carbono orto do anel fenilo. 0 grupo oxi é designado por ligar à posição com numeração mais baixa. Exemplos incluem o composto base fenoxilideno com a estrutura: 25 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ο termo "fosfono" abrange um fósforo pentavalente ligado com duas ligações covalentes a um radical oxigénio. 0 termo "dialcoxifosfono" designa dois radicais alcoxi, tal como definidos anteriormente, ligados a um radical fosfono com duas ligações covalentes. 0 termo "diaralcoxifosfono" designa dois radicais aralcoxi, tal como definidos anteriormente, ligados a um radical fosfono com duas ligações covalentes. 0 termo "dialcoxifosfonoalquilo" designa radicais dialcoxi-fosfono, tal como definidos anteriormente, ligados a um radical alquilo. 0 termo "diaralcoxifosfonoalquilo" designa radicais diaralcoxifosfono, tal como definidos anteriormente, ligados a um radical alquilo.
Os referidos grupos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "alcanoilo", "alquileno", "alcenileno", "benzilidenilo", "fenoxilidenilo", "hidroxialquilo", "haloalquilo", "haloalquileno", "haloalcenilo", "alcoxi", "alceniloxi", "alceniloxialquilo", "alcoxialquilo", "arilo", "per-haloarilo", "haloalcoxi", "haloalcoxialquilo", "haloalceniloxi", "haloalceniloxialquilo", "alquilenodioxi", "haloalquilenodioxi", "heterociclilo", "heteroarilo", "hidroxi-haloalquilo", "alquilsulfonilo", "haloalquil-sulfonilo", "alquilsulfonilalquilo", "haloalquilsulfonil-alquilo", "alquilsulfinilo", "alquilsulfinilalquilo", haloalquilsulfinilalquilo", "aralquilo", "heteroaralquilo", "per-haloaralquilo", "aralquilsulfonilo", "aralquil-sulfonilalquilo", "aralquilsulfinilo", "aralquilsulfinilalquilo", "cicloalquilo", "cicloalquilalcanoilo", "cicloalquilalquilo", "cicloalcenilo", "halocicloalquilo", "halocicloalcenilo", "cicloalquilsulfinilo", "cicloalquil-sulfinilalquilo", "cicloalquilsulfonilo", "cicloalquilsulf onilalquilo", "cicloalcoxi", "cicloalcoxialquilo", 26
ΕΡ 1 115 6 93/PT "cicloalqilalcoxi", "cicloalceniloxi", "cicloalceniloxi-alquilo", "cicloalquilenodioxi", "halocicloalcoxi", "halocicloalcoxialquilo", "halocicloalceniloxi", "halo-cicloalceniloxialquilo", "alquiltio", "haloalquiltio", "alquilsulfinilo", "amino", "oxi", "tio", "alquilamino", "arilamino", "aralquilamino", "arilsulfinilo", "arilsulfinilalquilo", "arilsulfonilo", "arilsulfonil-alquilo", "heteroarilsulfinilo", "heteroarilsulfinilalquilo", "heteroarilsulfonilo", "heteroarilsulfonilalquilo", "hetero-arilamino", "heteroarilaminoalquilo", "heteroariloxi", "heteroariloxialquilo", "ariloxi", "aroílo", "aralcanoílo", "aralcoxi", "ariloxialquilo", "haloariloxialquilo", "ariloxi", "aroilo", "aralcanoilo", "aralcoxi", "ariloxialquilo", "haloariloxialquilo", "heteroaroílo", "heteroaralcanoilo", "heteroaralcoxi", "heteroaralcoxi-alquilo", "ariltio", "ariltioalquilo", "alcoxialquilo", "acilo" e "diacilo" anteriormente definidos podem opcionalmente possuir 1 a 5 substituintes não hidreto tais como per-haloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquil-sulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalcenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-hetero-arilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalceniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalceniloxialquilo, cicloalquilenodioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalceniloxi, halocicloalceniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloalquilo, haloalquil-sulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquil-sulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquil-amidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, monoarilamido-sulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquil-monoarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, 27
ΕΡ 1 115 6 93/PT heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcanoílo, alcenoílo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo, haloalcanoílo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alceniloxi, alcenilixoalquilo, alquilenodioxi, haloalquilenodioxi, cicloalquilo, cicloalquilalcanoílo, cicloalcenilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalcenilalquilo inferior, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcoxi, hidroxi-haloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidroxi-heteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalcenilo, heteroaril-alcenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarbonilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbo-haloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, e diaralcoxifosfonoalquilo. 0 termo "espaçador" pode incluir uma ligação covalente e uma fracção linear possuindo uma estrutura de 1 a 7 átomos contínuos. 0 espaçador pode ter 1 a 7 átomos de uma cadeia univalente ou multi-valente. As cadeias multi-valentes podem ser constituídas por um radical seleccionado de =C(H)-, =C(Ri7)-, -0-, -s-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH-, —N (R17) —, -N=, -CH(OH)-, =C (OH) -, -CH(0Ri7)-, =C(0Ri7)-, e -C(0)- em que Ri7 é seleccionado a partir de alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcoxialquilo, per-haloaralquilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroariltioalquilo, e heteroarilalcenilo. As cadeias multi-valentes podem consistir numa cadeia linear de 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 átomos ou uma cadeia linear de 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 átomos com uma cadeia lateral. A cadeia pode ser constituída por um ou mais radicais seleccionados a partir de: alquileno inferior, alcenilo inferior, -0-, -0-CH2-, -S-CH2-, -CH2CH2-, etenilo, -CH=CH (OH) -, -0CH20-, -0(CH2)20-, -NHCH2-, -OCH (Ri7) 0-, -0(CH2CHRi7)0-, -0CF20-, -0(CF2)20-, -S-, -S (0) -, -S (0)2-, -N (H) -, —N (Η) 0-, -N (Ri7) 0-, -N(R17)-, -C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NRi7-, -N=, -0CH2-, -SCH2-, S(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH(OH)-, =C (OH) -, -CH(0Ri7)-, =C(0Ri7)-, S(0)2CH2-, e -NRi7CH2- e muitos 28 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ outros radicais definidos anteriormente ou geralmente conhecidos ou verificados pelo perito na arte. As cadeias laterais podem incluir substituintes tais como 1 a 5 substituintes não hidreto tais como per-haloalquilo, aralaquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquil-sulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalcenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquil-sulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulf onilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalceniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalceniloxialquilo, ciclo-alquilenodioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalceniloxi, halocicloalceniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonil-alquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamido-sulfonilo, monoalquilmonoarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcanoilo, alcenoilo, aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, haloalcanoílo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alceniloxi, alceniloxialquilo, alquilenodioxi, haloalquilenodioxi, cicloalquilo, cicloalcenilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalcenilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcoxi, hidroxi-haloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidroxi-heteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalcenilo, heteroarilalcenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, 29 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ ciano, carbo-haloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono, e diaralcoxifosfonoalquilo.
Os compostos do presente invento podem existir em formas tautoméricas, geométricas ou estereoisoméricas. 0 presente invento contempla todos esses compostos, incluindo isómeros geométricos cis e trans, isómeros geométricos E e Z, enantiómeros R e S, diastereómeros, isómeros d, isómeros 1, as misturas racémicas dos mesmos e outras misturas dos mesmos, dado encontrarem-se dentro do âmbito do invento. Sais farmaceuticamente aceitáveis de tais formas tautoméricas, geométricas ou estereoisoméricas estão igualmente incluídos no invento.
Os termos "cis" e "trans" designam uma forma de isomerismo geométrico na qual dois átomos de carbono ligados por uma ligação dupla possuem cada um átomo de hidrogénio do mesmo lado da ligação dupla ("cis") ou em lados opostos da ligação dupla ("trans") .
Alguns dos compostos descritos contêm grupos alcenilo, e pretende-se que incluam ambas as formas geométricas cis e trans ou "E" e "Z".
Alguns dos compostos descritos contêm um ou mais estereocentros e pretende-se que incluam R, S e misturas das formas R e S para cada estereocentro presente.
Alguns dos compostos aqui descritos podem conter um ou mais grupos carbonilo cetónicos ou aldeidicos ou combinações destes isoladamente ou como parte de um sistema de anéis heterociclico. Tais grupos carbonilo podem existir em parte ou predominantemente na forma "ceto" e em parte ou predominantemente como uma ou mais formas "enol" de cada grupo aldeído e cetona presentes. Pretende-se que os compostos do presente invento que possuem grupos carbonilo aldeidicos ou cetónicos incluam ambas as formas tautoméricas "ceto" e "enol".
Alguns dos compostos aqui descritos podem conter um ou mais grupos carbonilo amida ou combinações dos mesmos isoladamente ou como parte de um sistema de anéis 30 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ heterocíclico. Tais grupos carbonilo podem existir em parte ou predominantemente na forma "ceto" e em parte ou predominantemente como uma ou mais formas "enol" de cada grupo amida presente. Pretende-se que os compostos do presente invento que possuem grupos carbonilo amidicos incluam ambas as formas tautoméricas "ceto" e "enol". Os referidos grupos carbonilo amida podem ser do tipo oxo (C=0) e tiono (C=S).
Alguns dos compostos aqui descritos podem conter um ou mais grupos imina ou enamina ou combinações dos mesmos. Tais grupos podem existir em parte ou predominantemente na forma "imina" e em parte ou predominantemente como uma ou mais formas "enamina" de cada grupo presente. Pretende-se que os compostos do presente invento possuindo os referidos grupos imina ou enamina incluam ambas as formas tautoméricas "imina" e "enamina".
As sequência gerais de sintese que se seguem são úteis na obtenção do presente invento. As abreviações utilizadas nos esquemas são como se segue: "AA"" representa aminoácidos, "BINAP" representa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, "Boc" representa ter-butiloxicarbonilo, "BOP" representa benzotriazol-l-il-oxi-tris-(dimetilamino), "bu" representa butilo, "dba" representa dibenzilidenoacetona, "DIBAH" representa hidreto de di-isobutilalumínio, "DIPEA" representa di-isopropiletilamina, "DMF" representa dimetilformamida, "DMSO" representa dimetilsulfóxido, "Fmoc" representa 9-fluorenilmetoxicarbonilo, "LDA" representa di-isopropilamida de lítio, "ΡΗΤΗ" representa um grupo ftaloilo, "pnZ" representa 4-nitrobenziloxicarbonilo, "PTC" representa um catalisador de transferência de fase, "p-TsOH" representa ácido paratoluenossulfónico, "TBAF" representa fluoreto de tetrabutilamónio, "TBTU" representa tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametil urónio, "TEA" representa trietilamina, "TFA" representa ácido trifluoroacético, "thf" representa tetra-hidrofurano, "TMS" representa trimetilsililo, e "Z" representa benziloxicarbonilo. 31 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Utilidade e composição farmacêutica 0 presente invento compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostos do invento em associação com pelo menos um suporte, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento compreende ainda a utilização dos compostos do invento para o fabrico de um medicamento para o tratamento de profilaxia de doença arterial coronária e outras desordens mediadas pela CETP num sujeito.
Os compostos do invento estão aptos a inibir a actividade da proteína de transferência de éster de colesterilo (CETP), e deste modo poderão ser utilizados no fabrico de um medicamento, num método para o tratamento profilático ou terapêutico de doenças mediadas pela CETP, tais como doença vascular periférica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, e outras doenças atribuíveis quer a um elevado LDL e baixo HDL quer a uma combinação de ambos, ou num procedimento para estudar o mecanismo de acção da proteína de transferência de éster de colesterilo (CETP) de modo a permitir a criação de inibidores melhores. Os compostos do invento serão igualmente úteis na prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) ou apoplexia.
Igualmente incluída na família de compostos do invento estão os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais normalmente utilizados para formar sais de metais alcalinos e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é crítica, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos do invento podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são o ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, e fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados a partir das classes alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílico, e sulfónico de ácidos orgânicos, das quais são 32 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ exemplos ο ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etilsulfónico, benzenossulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclo-hexilaminosulfónico, algénico, galacturónico. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos do invento incluem sais metálicos obtidos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos obtidos a partir de Ν,Ν'-dibenzil-etilenodiamina, colina, cloroprocaína, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados através de meios convencionais a partir dos correspondentes compostos do invento, fazendo reagir, por exemplo, o ácido ou base apropriado com os compostos do invento.
Igualmente abrangida por este invento encontra-se uma classe de composições farmacêuticas compreendendo os compostos activos do invento em associação com um ou mais suportes e/ou diluentes e/ou adjuvantes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis (colectivamente aqui referidos como materiais "suporte") e, se pretendido, outros ingredientes activos. Os compostos activos do presente invento podem ser administrados através de qualquer via adequada, preferencialmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via, e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos activos e composição podem, por exemplo, ser administrados através de via oral, intravascular, intraperitional, subcutânea, intramuscular ou tópica.
Para a administração oral, a composição farmacêutica pode encontrar-se na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferencialmente obtida na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular de ingrediente activo. Exemplos de tais unidades de dosagem são comprimidos e cápsulas. 0 ingrediente activo pode igualmente ser administrado através de injecção sob a forma de composição em 33 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ que, por exemplo, podem ser utilizados como suportes adequados solução salina, dextrose ou água. A quantidade de compostos terapeuticamente activos que são administrados e o regime de dosagem para tratamento de uma enfermidade com os compostos e/ou composições deste invento dependem de uma variedade de factores, incluindo a idade, peso, sexo e estado de saúde do sujeito, severidade da doença, via e frequência de administração, e do composto em particular utilizado, e desse modo podem variar muito.
As composições farmacêuticas podem conter ingredientes activos na gama de cerca de 0,1 a 2000 mg, e preferencialmente na gama de cerca de 0,5 a 500 mg. Uma dose diária de cerca de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, e preferencialmente entre cerca de 0,5 e cerca de 20 mg/kg de peso corporal pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses por dia.
Os compostos podem ser formulados em unguento ou creme tópico, ou sob a forma de supositório, contendo os ingredientes activos numa quantidade total de, por exemplo, 0, 075 a 30% p/p, preferencialmente 0,2 a 20% p/p e a mais preferida 0,4 a 15% p/p. Quando formulados sob a forma de unguento, os ingredientes activos podem ser utilizados com uma base de unguento parafínica ou miscivel com água. Em alternativa, os ingredientes activos podem ser formulados sob a forma de creme com uma base de creme óleo-em-água. Se pretendido, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% p/p de um álcool poli-hidrico tal como propilenoglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietileno glicol e misturas dos mesmos. A formulação tópica pode desejavelmente incluir um composto que promova a absorção ou penetração do ingrediente activo através da pele ou outras áreas afectadas. Exemplos de tais promotores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados. Os compostos deste invento podem igualmente ser administrados através de um dispositivo transdérmico. Preferencialmente a administração tópica será realizada utilizando um adesivo de tipo reservatório e membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. Em qualquer um dos casos, o agente activo é administrado 34 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ continuamente a partir do reservatório ou micro-cápsulas através de uma membrana para o adesivo permeável ao agente activo, o qual se encontra em contacto com a pele ou mucosa do recipiente. Se o agente activo é absorvido através da pele, é administrado ao recipiente um fluxo controlado e pré-determinado de agente activo. No caso das micro-cápsulas , o agente encapsulante pode também funcionar como membrana. A fase oleosa das emulsões deste invento podem ser constituídas a partir de ingredientes conhecidos através de um modo conhecido. Apesar de a fase poder compreender meramente um emulsionante, pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com ambos. Preferencialmente, é incluindo um emulsionante hidrofilico em conjunto com um emulsionante lipofilico o qual actua como estabilizador. É igualmente preferido incluir um óleo bem como uma gordura. Em conjunto o(s) emulsionante (s) com ou sem estabilizador(es) constituem a denominada cera emulsificante, e a cera em conjunto com o óleo e gordura constituem a denominada base de unguento emulsificante, que forma a fase oleosa dispersa das formulações em creme. Os emulsionantes e estabilizadores de emulsão adequados para utilização na formulação do presente invento incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearilo, álcool miristílico, mono-estearato de glicerilo e laurilsulfato de sódio, entre outros . A selecção de um óleos de um óleos e gorduras adequados para a formulação tem como base alcançar as propriedades cosméticas pretendidas, uma vez que a solubilidade do composto activo na maioria dos óleos passíveis de serem utilizados em formulações de emulsões farmacêuticas é muito baixa. Deste modo, o creme deverá preferencialmente ser um produto não gorduroso, que não mancha e lavável com consistência adequada por forma a evitar fugas nos tubos ou outros recipientes. Podem ser utilizados ésteres alquílicos de cadeia ramificada mono- ou di-básicos tais como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster propilenoglicol de ácidos gordos do coco, miristato de isopropilo, deciloleato, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, 2-etil-hexilpalmitato ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada. Estes podem ser utilizados isoladamente ou em 35 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ combinação dependendo das propriedades pretendidas. Em alternativa, podem ser utilizados lipidos de elevado ponto de ebulição tais como parafina branca suave e/ou parafina liquida e outros óleos minerais.
Para efeitos terapêuticos, os compostos activos deste invento são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados à via de administração indicada. Se forem administrados per os, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres celulósicos de ácidos alcanóicos, ésteres alquilico celulósicos, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e /ou álcool polivinilico, e posteriormente comprimidos ou encapsulados para conveniente administração. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de libertação controlada dado poder ser proporcionada numa dispersão de composto activo em hidroxipropilmetilcelulose. As formulações para administração parentérica podem encontrar-se na forma de soluções ou suspensões estéreis injectáveis isotónicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis possuindo um ou mais dos suportes ou diluentes mencionados para utilização nas formulações para administração oral. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzilico, cloreto de sódio e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na arte farmacêutica.
Todas as referências mencionadas são incorporadas como referência como fossem aqui escritas.
Apesar deste invento ter sido descrito com referência a concretizações especificas, os detalhes destas concretizações não são para serem entendidos como limitações. Métodos gerais de síntese
Os compostos do presente invento podem ser sintetizados 36 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ por exemplo, de acordo com os procedimentos seguintes dos Esquemas a 15 adiante, nos quais os substituintes são tal como definidos anteriormente excepto onde devidamente explicitado. Dever-se-á entender que os procedimentos dos esquemas 1 a 15 podem resultar na síntese de outros compostos diferentes dos da reivindicação 1. 0 Esquema de Sintese 1 apresenta a preparação de compostos de fórmula xiiia-h ("HeteroarilAminas Secundárias") que são intermediários dos compostos do presente invento. ("Aril Policíclíco-2-Hidroxialquilaminas Terciárias Genericamente Substituídas" e "Heteroaril Policíclíco-2-Heteroalquilaminas Genericamente Substituídas" ou "Heteroaril Policíclíco-2-Hidroxialquilaminas Terciárias Genericamente Substituídas") em que Heteroarilamina (X-AH), Heteroaril-Brometo (XXI-AH), e Heteroaril-Carbonilo (XI-AH) podem independentemente ser do tipo tanto arilo como heteroarilo. Os Esquemas 1 a 3, considerados em conjunto, preparam compostos heteroalquilamina terciária do presente invento através da adição de um precursor halogenado contendo heteroátomo (por exemplo, oxigénio, enxofre, ou azoto) a uma amina para introduzir um grupo alquilo contendo heteroátomo em que os dois grupos que constituem a amina secundária são constituídos por grupos aromáticos ou ambos os grupos contêm anéis aromáticos em que os referidos anéis aromáticos podem ser 0 a 2 anéis arilo e 0 a 2 anéis heteroarilo. A "Di-heteroaril-Imina" correspondente à Fórmula XII-AH pode ser preparada através de técnicas de desidratação geralmente conhecidas ou adaptáveis da arte fazendo reagir "HeteroarilAmina" de Fórmula X-AH com "HeteroarilCarbonilo" de Fórmula XI-AH no Esquema 1 e subsequentes exemplos específicos. Por exemplo, quando Z é uma ligação covalente, metileno, metino substituído com outro substituinte, etileno ou outro substituinte, os dois reagentes (X-AH e XI-AH) reagem refluxando-os num solvente aprótico, tal como hexano, tolueno, ciclo-hexano, benzeno, e similares, utilizando um aparelho do tipo Dean-Stark para remoção de água. Após cerca de 2-8 horas ou até a remoção de água estar completa, é removido o solvente aprótico in vacuo para se obter a "Di-heteroaril-Imina" de Fórmula XII-AH. Em alternativa, quando Z é um oxigénio, a "Di-heteroaril-imina" é um derivado oxima. 37 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Os compostos "Di-heteroaril-lmina" do tipo oxima são facilmente preparados a partir do correspondente hidroxilamina O-substituída e do "Heteroaril-Carbonilo" tipo aldeído ou cetona apropriado. Em alternativa, quando Z é um azoto, a "Di-heteroaril-lmina" é um derivado hidrazona. Os compostos "Di-heteroaril-lmina" tipo hidrazona são facilmente preparados a partir da correspondente hidrazina e do "Heteroaril carbonilo" tipo aldeído ou cetona apropriado. Os procedimentos adequados para formação de iminas oxima e hidrazona são igualmente descritos por Shriner, Fuson e Curtin em "The Systematic Identification of Organic Compounds", 5a Edição, John Wiley & Sons, e por Fieser and Fieser em "Reagents for Organic Synthesis", Volume 1, John Wiley & Sons, os quais são aqui incorporados como referência.
As "HeteroarilAminas Secundárias" de Fórmula XIIIA-H pode ser preparadas a partir da correspondente "Di-heteroaril Imina" de Fórmula XII-AH através de vários modos. Por exemplo, num esquema de síntese (Método de Redução-1), o qual é preferido quando Z é um azoto, a hidrazona de "Imina Genérica" de Fórmula XII-AH é parcialmente ou completamente dissolvida na presença de um álcool inferior contendo suficiente ácido orgânico ou mineral, tal como descrito no Pedido de Patente WO N° 9738973, Patente suíça CH 441366 e Patentes U.S. N°s 3359316 e 3334017, as quais são aqui incorporadas como referências, e posteriormente hidrogenada a 0-100°C, mais preferencialmente 20-50°C, e a mais preferida entre 20-30°C e pressões de 10-200 psi de hidrogénio ou mais preferencialmente entre 50-70 psi de hidrogénio na presença de um catalisador de metal nobre tal como Pt02.
Num outro esquema de síntese (Método de Redução-2), o qual é preferido quando Z é uma ligação simples ou carbono, a "Di-heteroaril-lmina" de Fórmula XII-AH é suspensa num solvente álcool inferior tal como etanol, metanol ou similares a 0-10°C e é adicionado o boro-hidreto de sódio sólido em porções durante 5-10 minutos a 0-10°C com agitação. A mistura reaccional é agitada abaixo de 10°C durante 30-90 minutos e é posteriormente gradualmente aquecida a 15-30°C. Após cerca de 1-10 horas, a mistura é arrefecida e é adicionado ácido até a fase aquosa ficar ácida (pH 5-7). 38 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ainda noutro esquema de síntese (Método de Redução-3), o qual é preferido quando Z é um oxigénio, a oxima de "Di-hetero-imina" de fórmula XII-AH é suspendida num solvente álcool inferior a 0-10°C e acidificada a um pH inferior a 4 e é adicionado cianoboro-hidreto de sódio em porções durante 30-90 minutos a 0-20°C com agitação e adição de um ácido orgânico ou mineral adequado para manter o pH a ou abaixo de 4. A mistura reaccional é agitada e aquecida gradualmente até cerca de 20-25°C. Após cerca de 1-10 horas, a mistura é arrefecida e á adicionada base até que a mistura se torne ligeiramente alcalina.
As "HeteroarilAminas Secundárias" de Fórmula XIII-AH podem igualmente ser preparadas, de acordo com o Esquema 1, através de um procedimento de alquilação com base na substituição nucleófila de brometos por aminas. Num esquema de síntese de alquilação (Método de Alquilação-1), uma "HeteroarilAmina" de Fórmula XXIII-AH tal como descrita no livro de Vogel "Practical Organic Chemistry", Quinta Edição, 1989, pp. 902 a 905 e referências aí citadas as quais são aqui todas incorporadas como referências. Num esquema de síntese alternativo de alquilação exemplificado no Esquema 10, uma "HeteroarilAmina" reage com um "Brometo de Heteroarilo" num método que usa a formação da ligação carbono-azoto catalisado por paládio. Estão descritos procedimentos adequados para esta conversão em Wagaw and Buchwald, J. Org. Chem. (1996), 61, 7240-7241, Wolfe, Wagaw and Buchwald, J. Am. Chem. Soc. (1996), 118, 7215-7216, e Wolfe and Buchwald, Tetrahedron Letters (1997), 38(36), 6359-6362 e referências aí citadas as quais são aqui todas incorporadas como referências.
As aminas, hidroxilaminas, e hidrazinas de "Heteroaril Amina Secundária" os aldeídos, cetonas, hidrazonas e oximas de "Heteroaril-Carbonilo", e halogenetos, tosilatos, mesilatos, triflatos e precursores álcool de "Heteroaril-Brometo" necessários para preparar os compostos "HeteroarilAmina Secundária" estão disponíveis em fontes comerciais ou podem ser preparados por um perito na arte a partir de procedimentos publicados. As fontes comerciais incluem mas não estão limitadas a Aldrich Chemical, TCI-America, Lancaster-Synthesis, Oakwood Products, Acros 39 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Organics, e Maybridge Chemical. Os procedimentos divulgados para aminas, hidroxilaminas, e hidrazinas de "Amina Genérica" incluem Sheradsky and Nov, J. Chem. Soc., Perkin Trans.l (1980), (12), 2781-6; Marcoux, Doye, and Buchwald, J. Am. Chem. Soc. (1997), 119, 1053-9; Sterbach and Jamison, Tetrahedron Lett. (1981), 22(35), 3331-4; Patente U.S. N° 5306718; EP N° 314435; WO n° 9001874; WO N° 9002113; JP N° 05320117; WO N° 9738973; Patente Suíça N° CH 441366; Patentes U.S. N°s 3359316 e 3334017; e referencias aí citadas as quais são aqui incorporadas como referências. O Esquema de Síntese 2 apresenta a preparação da classe de compostos do presente invento correspondendo à Fórmula VII (Aril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas) e Fórmula VII-H (Heteroaril-2-heteroalquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas ou "Heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas").
Os derivados de "Aril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas" ou "Heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas", nos quais o hetero-átomo (-0-) se encontra ligado a um grupo alquilo removido da amina por dois ou mais carbonos são facilmente preparados por química de aniões utilizando o método do Esquema 2. O anião das aminas "HeteroarilAmina Secundária", hidroxilaminas, e hidrazinas de Fórmula XIIIA-H são facilmente formados dissolvendo a amina específica, hidroxilamina, ou hidrazina num solvente aprótico, tal como tetra-hidrofurano, tolueno, éter, dimetilformamida, e dimetilformamida, sob condições anidras. A solução é arrefecida a uma temperatura entre -78 e 0°C, preferencialmente entre -78 e -60°C e o anião formado pela adição de pelo menos um equivalente de uma base forte, aprótica, não nucleófila tal como NaH ou n-butil-lítio sob atmosfera inerte para cada grupo ácido presente. Mantendo a temperatura entre -78 e 0°C, preferencialmente entre -78 e 60°C, com arrefecimento adequado, um halogeneto de alquilo, benzenossulfonato de alquilo tal como tosilato de alquilo, mesilato de alquilo, triflato de alquilo ou reagente alquilante similar com a estrutura geral: 40 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
onde m é zero, X pode ser RN, O, e S, e M é um grupo facilmente rejeitável tal como cloreto, brometo, iodeto, tosilato, triflato, e mesilato. Após permitir que a mistura reaccional aqueça à temperatura ambiente, o produto da reacção é adicionado a água, neutralizado se necessário, e extraído com um solvente imiscível com água tal como éter dietílico ou diclorometano. O extracto combinado de solvente aprótico é lavado com salmoura saturada, seco sobre agente de secagem tal como MgS04 anidro e concentrado in vácuo para se obter Fórmula VII em bruto ("Aril-2-hidroxialquilaminas Terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas" ou Fórmula VII-H "Heteroaril-2-hidroxialquilaminas Terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas","). Este material é purificado, por exemplo, eluindo através de sílica gel com um solvente medianamente polar tal como acetato de etilo num solvente não polar tal como hexanos para proporcionar Fórmula VII-H e Fórmula VII purificados. Os produtos são confirmados na sua estrutura através de espectrometria de massa de baixa e média resolução e RMN.
Os Compostos de Fórmula (XXX), que podem ser utilizados para preparar os compostos "Heteroaril- e Aril-2-hidroxialquilaminas Terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas" nas Tabelas 3 e 4, são apresentados na Tabela 2. Os reagentes Ia e 2a na Tabela 2 são preparados a partir dos correspondentes álcoois. Os tosilatos são facilmente obtidos fazendo reagir o correspondente álcool com cloreto de tosilo utilizando procedimentos de House's "Modern Synthetic Reactions", Capítulo 7, W.A. Benjamin, inc., Shriner, Fuson, and Curtin em "The Systematic Identification of Organic Compounds", 5a Edição, John Wiley & Sons, e Fieser and Fieser em "Reagents for Organic Synthesis", Volume I, John Wiley & Sons, que são aqui incorporados como referências.
Um procedimento preferido para os compostos de Fórmula 41 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ VII ("Aril-2-hidroxialquilaminas Terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas") e Fórmula VII-H (Heteroaril-2-heteroalquilaminas Terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas ou "Heteroaril-2-hidroxialquilaminas Terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas") é o Método A do Esquema 3. Os reagentes oxirano úteis no Método A são exemplificados, mas não limitados aos da Tabela 1. Os compostos de Fórmula VII ("Aril-2-hidroxialquilaminas Terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas") e Fórmula VII-H (Heteroaril-2-heteroalquilaminas Terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas ou "Heteroaril-2-hidroxialquilaminas Terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas") são preparados utilizando aminas "HeteroarilAmina Secundária", hidroxilaminas, e hidrazinas de Fórmula XIIIA-H preparadas anteriormente com oxiranos do tipo listado na Tabela 1 e representados pela estrutura geral:
Em alguns casos, os oxiranos são preparados por reacção de reagentes de epoxidação tais como MCPBA e reagentes de tipo similar facilmente seleccionáveis por um perito na arte com alcenos. Fieser and Fieser em "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons faculta, em conjunto com as referências citadas, numerosos reagentes de epoxidação adequados e condições de reacção, que são aqui incorporados como referência.
Os compostos de Fórmula VII ("Aril-2-heteroalquilaminas Terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas") e Fórmula vn-H ("Heteroaril-2-heteroalquilaminas Terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas"), em que o grupo 2-hetero é um amino, amino substituído, ou tiol, podem ser preparados utilizando aziridinas apropriadas e tiiranos de acordo com o Método A do Esquema 3. Os reagentes aziridina e tiirano úteis no Método A são exemplificados, mas não limitados aos da Tabela 1. Estes compostos de Fórmula VII ("Aril-2-heteroalquilaminas Terciárias Policiclicas 42 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Genericamente Substituídas") e Fórmula VII-H ("Heteroari-2-heteroalquilaminas Terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas"), em que o grupo 2-hetero é um amino, amino substituído, ou tiol, podem ser preparados utilizando aminas "HeteroarilAmina Secundária", hidroxilaminas, e hidrazinas de Fórmula XIIIA-H preparados anteriormente com aziridinas e tiiranos do tipo listado e representados pela estrutura geral: 42 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
em que X é seleccionado a partir de N e S e Ri6 é hidrogénio ou outro grupo adequado quando X é N.
Tabela 1. Estrutura dos Reagentes Oxirano, Aziridina e Tiirano
^2 R3
Reagente No. Rl6 X Ri R2 R3 1 0 cf3 H H 2 0 CC13 H H 3 0 cf3 ch3 H 4 0 cf3cf2 H H 5 0 CF 3CF2CF2 H H 6 0 CF3OCF2CF2 H H 7 0 cf3ch2 H H 8 0 cf3 chf2 H 9 0 cf3 H cf3 10 0 cf3 cf3 H 43 ΕΡ 1 115 693/ΡΤReagente No. 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 43 4 6 47 48 56 57
Ri6__x ---- o ---- 0 ---- o ---- 0 ---- 0 ---- o ---- 0 ---- 0 Η N
Benzilo CH30 ch3
Benziloxi
S S O O O O O O O O O O O O O
Ri cf3 cci3 CC13 CC13 CC13 CHC12 CHC12 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3cf2 CC13CH2 CBr3CH2 CHBr2CH2 CBrCl2 CC1F 2 CCI2F CC13CC12 FCH2 cf3 cf3 chf2 CBrF 2CCIFCH2 HCF2CF2OCH2
R2_ C6H5__ C6H5 Ciclopropilo ch3 (ch3)2ch H Cl H cf3 H H H H H H H H H H H H H H H R2+R3 = (CH2)3 R2+R3 = (CH2)4 R2+R3 = (CH2)4 H H
R| H H H H H H H
CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H
H H 44 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela 2. Estrutura e Origem dos Reagentes Álcool e Glicol
X R’
*2 í CH > Μ (XXX)
Reagente Número Ri n M R2 Ra Rl6 Oriqem do Reaqente IA cf3 3 OTs H H OH Separação quiral e posterior tosilação de álcool a partir de Justus Liebigs Ann . Chem. (1969), 720, 81-97 2A cf3ch2ch2 3 OTs H H OH Separação quiral e posterior tosilação de álcool a partir de Z. Naturforsch., B; Chem. Sei. (1977), 52(3), 413-418
Tabela 3. Estrutura de Fenil ómega-Hidroxialquilaminas terciárias Substituídas (Y é CH; R8, Rçi, R12, e R14 são cada um Η; Z é ligação covalente e R15 está ausente) *6
II 45 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Número do Inibidor Coluna 1+Coluna 2 Ri n Rz Ra R4 Rs Re Rv Rio Rn Reagente Reagente IA IN cf3 3 H H H c6h50 H H ocf2cf2h H IA 2N cf3 3 H H H ocf3 H H ocf2cf2h H IA 3N cf3 3 H H F H H F ocf2cf2h H IA 4N cf3 3 H H H F H H ocf2cf2h H IA 5N cf3 3 H H H c6h5o H H ocf3 H IA 6N cf3 3 H H H ocf3 H H ocf3 H IA 7N cf3 3 H H H H f enil H ocf3 H IA 8N cf3 3 H H H f enil H H ocf3 H IA 9N cf3 3 H H H H H H ocf3 H IA 10N cf3 3 H H H Br H H ocf3 H IA 11N cf3 3 H H H cf3 F H cf3 H IA 12N cf3 3 H H H ch3 H H cf3 H IA 13N cf3 3 H H H cf3 H H cf3 H IA 14N cf3 3 H H H ch3 H H ocf3 H IA 15N cf3 3 H H H F F H ocf3 H IA 16N cf3 3 H H H Br H H cf3 H IA 17N cf3 3 H H H cf3 F H ocf3 H IA 18N cf3 3 H H H F H H ocf3 H IA 19N cf3 3 H H H Cl H H ocf3 H IA 20N cf3 3 H H H F H H cf3 H IA 21N cf3 3 H H H F F H cf3 H IA 22N cf3 3 H H H Cl H H cf3 H IA 23N cf3 3 H H H F H H fenoxi H IA 24N cf3 3 H H H cf3 Cl H ch3 H IA 25N cf3 3 H H H cf3 F H ch3 H IA 26N cf3 3 H H H H H H cf3 H IA 2 7N cf3 3 H H F F H H cf3 H IA 28N cf3 3 H H H H och3 H cf3 H IA 29N cf3 3 H H H F F H ch3 H IA 30N cf3 3 H H H och3 H H ch3 H IA 31N cf3 3 H H H H ch3 H H H IA 32N cf3 3 H H H Cl H H H H IA 33N cf3 3 H H H F H H F H 46 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Número do Inibidor Coluna 1+Coluna 2 Ri n Rz Ra R4 Rs Re Rv Rio Rn IA 34N cf3 3 H H H H och3 H ch3 H IA 35N cf3 3 H H H H H H H H IA 36N cf3 3 H H H H ch3 H ch3 H IA 37N cf3 3 H H H H Cl H H H IA 38N cf3 3 H H H F H H 3-CF3-fenoxi H IA 39N cf3 3 H H H F H H 4-CH30-fenoxi H IA 40N cf3 3 H H H F H H 4-C1-fenoxi H IA 41N cf3 3 H H H F H H H H IA 42N cf3 3 H H H F H H ch3 H IA 43N cf3 3 H H H F H F ch3 H IA 44N cf3 3 H H F F H H ch3 H IA 45N cf3 3 H H H Cl H H ch3 H IA 46N cf3 3 H H H ch3 H H ch3 H IA 48N cf3 3 H H H H ch3 H cf3 H IA 51N cf3 3 H H H H ch3 H F H IA 52N cf3 3 H H H cf3 H H F H IA 53N cf3 3 H H H cf3 H H ch3 H IA 54N cf3 3 H H H och3 H H cf3 H IA 56N cf3 3 H H H H ch3 H cf3 H IA 5 7N cf3 3 H H H c6h5o H H H ocf3 IA 58N cf3 3 H H H H H H H ocf3 IA 59N cf3 3 H H H ocf3 H H H ocf3 IA 60N cf3 3 H H H cf3 F H H cf3 IA 61N cf3 3 H H H H och3 H H cf3 IA 62N cf3 3 H H H ch3 H H H cf3 IA 63N cf3 3 H H H Cl H H H cf3 IA 64N cf3 3 H H H cf3 H H H ocf3 IA 65N cf3 3 H H H F H H H ocf3 IA 6 6N cf3 3 H H H F H F H ocf3 IA 6 7N cf3 3 H H H Br H H H ocf3 IA 68N cf3 3 H H H Cl H H H ocf3 IA 6 9N cf3 3 H H H F F H H ocf3 47 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Número do Inibidor Coluna 1+Coluna 2 Bi n Rz Ra R4 Bi Re Bz Rio Bn IA 70N cf3 3 H H H F H H H fenilo IA 71N cf3 3 H H H ch3 H H H ocf3 IA 72N cf3 3 H H H F F H H cf3 IA 73N cf3 3 H H H Cl H H H ch3 IA 74N cf3 3 H H H och3 H H H ch3 IA 75N cf3 3 H H H F H H H ch3 IA 7 6N cf3 3 H H F F H H H ocf3 IA 78N cf3 3 H H H H och3 H H ch3 IA 79N cf3 3 H H H H ch3 H H ch3 IA 80N cf3 3 H H H ch3 H H H ch3 IA 82N cf3 3 H H H F F H H ch3 IA 83N cf3 3 H H H F H F H ch3 IA 84N cf3 3 H H F F H H H ch3 IA 85N cf3 3 H H F cf3 H H H ch3 IA 86N cf3 3 H H H H ch3 H H cf3 IA 88N cf3 3 H H H cf3 H H H ch3 IA 90N cf3 3 H H H H cf3 H H ch3 IA 92N cf3 3 H H H cf3 F H H ch3
Tabela 4. Estrutura de Fenil-ómega-Hidroxialquilaminas terciárias Substituídas (Y e Z são CH; Rg, R9, R12, R13, Ri4 e R15 são cada um Η; Z é covalente R15 está ausente)
48 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Número do Inibidor Coluna 1+Coluna 2 Ri n Rz R3 Ri Rs Re Rg Rio Rn Reagente Reagente IA 1DB cf3 3 H H H ocf3 H H ocf3 H IA 2DB cf3 3 H H H Cl H H H cf3 IA 3DB cf3 3 H H H Br H H ocf3 H IA 4DB cf3 3 H H H Cl H H ocf3 H IA 5DB cf3 3 H H H Cl H H cf3 H IA 6DB cf3 3 H H H H Cl H cf3 H IA 7DB cf3 3 H H H F H H ocf3 H IA 8DB cf3 3 H H H H Cl H H cf3 IA 9DB cf3 3 H H H F H H H cf3 IA 10DB cf3 3 H H H H F H H cf3 IA 11DB cf3 3 H H F H H H H cf3 IA 12DB cf3 3 H H H Cl H cf3 H H IA 13DB cf3 3 H H H H Cl cf3 H H IA 14DB cf3 3 H H Cl H H cf3 H H IA 15DB cf3 3 H H H F H ch3 H H IA 16DB cf3 3 H H H H F H H ch3 IA 17DB cf3 3 H H H F H H ch3 H IA 18DB cf3 3 H H F H H ch3 H H IA 19DB cf3 3 H H H H F H ch3 H IA 20DB cf3 3 H H F H H H H ch3 IA 2 lDB cf3 3 H H F H H H cf3 H IA 22DB cf3 3 H H Cl H H H cf3 H IA 23DB cf3 3 H H H F H cf3 H H IA 2 4DB cf3 3 H H H H F cf3 H H IA 25DB cf3 3 H H H F H H cf3 H IA 26DB cf3 3 H H H H F H cf3 H IA 2 7DB cf3 3 H H H ocf3 H H H ocf3
Uma mistura de uma amina "HeteroarilAmina Secundária", hidroxilamina, ou hidrazina de Fórmula XIIIA-H e de um oxirano de Fórmula XX são agitados e aquecidos a 40-90°C durante 5 a 48 horas num reactor firmemente fechado ou encapsulado. Pode ser adicionado um ácido de Lewis tal como triflato de itérbio em acetonitrilo para acelerar a reacção e melhorar o rendimento. Quando é utilizado um ácido de Lewis, 49 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ a reacção deverá ocorrer sob condições inertes e anidras utilizando uma camada de azoto seco ou gás árgon. Após arrefecimento até à temperatura ambiente e de testar a mistura reaccional para reacção completa por cromatografia de camada fina ou cromatografia liquida de alta pressão (HPLC), o produto da reacção é adicionado a água e extraído com um solvente imiscível com água tal como éter dietílico ou diclorometano. (Nota: Se a análise supra indicar que a reacção se encontra incompleta, deverá ser retomado o aquecimento até terminar com adição opcional de mais oxirano) . 0 extracto combinado de solvente aprótico é lavado com salmoura saturada, seco sobre um agente de secagem tal como MgS04 anidro e concentrado in vácuo para se obter produto em bruto de Fórmula VII ("Aril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") e Fórmula VII-H (Heteroaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída"). Este material é purificado eluindo através de sílica gel com 5-40% de um solvente medianamente polar tal como acetato de etilo num solvente não polar tal como hexanos para proporcionar o Fórmula VII ("Aril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") e Fórmula VII-H (Heteroaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída"). Os produtos são testados quanto à pureza por HPLC. Se necessário, os compostos de Fórmula VII ("Aril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") e Fórmula VII-H (Heteroaril-2-hidroxi-alquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") são purificados por nova cromatografia ou recristalização. Os produtos são confirmados quanto à estrutura através de espectrometria de massa de baixa ou elevada resolução e RMN. Exemplos de compostos específicos de Fórmula VII ("Aril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") preparados encontram-se resumidos nos Exemplos e Tabelas de Exemplos 1 a 54.
Análogos dos compostos "Aril-2-hidroxilamina terciária policíclica" de Fórmula específica VII ("Aril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") e Fórmula VII-H ("Heteroaril-2-hidroxi-alquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") resumidos nos Exemplos e Tabelas de Exemplos 1 a 54, em que o 50 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ grupo hidroxilo ou oxi são substituídos com um amino, amino substituído, aza ou tiol, podem ser preparados utilizando os reagentes aziridina ou reagentes tiirano apropriados adaptando os procedimentos nos numerosos Exemplos e Esquemas específicos divulgados no presente invento. De modo similar, os intermediários nos quais o grupo hidroxilo ou oxi dos referidos intermediários estejam substituídos por um amino, amino substituído, aza, ou tiol, podem ser convertidos utilizando os numerosos Exemplos e Esquemas específicos divulgados no presente invento em outros compostos de Fórmula VII ( ("Aril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") e Fórmula VII-H ("Heteroaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") análogos de "Aril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica". Fórmula VII (("Aril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas") e Fórmula VII-H ("Heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas") podem ainda ser preparados por um modo alternativo aos procedimentos acima divulgados e nos Esquemas 1, 2 e 3. Os Esquemas 9 e 10 detalham esses procedimentos de preparação de compostos oxialquilamina terciária do presente invento através da formação inicial de uma alquilamina halogenada contendo oxigénio XVL ("AIquilamina Genericamente Substituída"). Essa alquilamina halogenada contendo oxigénio XVL "Alquilamina Genericamente Substituída"), formada no Esquema 9, é ela própria convertida em amina secundária VLX-H ("HeteroarilAlquilAmina") utilizando procedimentos acima divulgados. A alquilamina primária XVL reage em primeiro lugar com um composto carbonilo aldeídico ou cetónico, XI-AH ("Heteroaril-Carbonilo") com destilação azeotrópica para formar iminas, VL-H ("Heteroaril-Imina"). As referidas iminas VL-H são posteriormente reduzidas com ou sem isolamento prévio através dos Métodos de Redução 1, 2, ou 3 tal como acima divulgado e no Esquema 1 para se obter aminas secundárias vlx-h ("Heteroaril-Alquil-Amina"). A referida amina secundária VLX-H pode ser convertida de acordo com o Esquema 10 em vil-H ("Heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas"). Utilizando esquemas similares, VLX pode ser convertido em VII ("Aril-2-hidroxialquilaminas 51 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas") . Os compostos deste invento nos quais um substituinte aromático é arilo e o outro substituinte aromático é heteroarilo podem ser facilmente preparados fazendo reagir VLX-H com um brometo de arilo ou brometo de aralquilo em lugar de utilizar um brometo de heteroarilo ou brometo de heteroaralquilo. De modo similar, os compostos deste invento nos quais um substituinte aromático é arilo e outro substituinte aromático é heteroarilo podem ser facilmente preparados fazendo reagir o análogo arilo de VLX-H com um brometo de heteroarilo ou brometo de heteroaralquilo em vez de utilizar um brometo de arilo ou brometo de aralquilo. Fórmula VII ("Aril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas") e Fórmula VII-H ("Heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas") podem ainda ser preparados por um modo alternativo aos procedimentos acima divulgados e nos Esquemas 1, 2, 3, 9, e 10. Os esquemas 13, 14, e 15 detalham procedimentos alternativos para preparação de compostos oxialquilamina terciária do presente invento através da formação inicial de alquilaminas secundárias halogenadas contendo oxigénio VLX e VLXX ("FenilAlquilaminas") e VLXX-0 ("FenilOxiAlquilaminas"). As referidas alquilaminas secundárias VLX e VLXX ("FenilAlquilaminas") e VLXX-0 ("FenilOxiAlquilaminas") podem ser convertidas de acordo com os Esquemas 13, 14 e 15 em VII ("Aril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas") e VII-H ("Heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas") através de reacção com halogenetos aromáticos apropriados tais como brometos de arilo e brometos de heteroarilo conforme pretendido. Fórmula VII ("Aril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas") e Fórmula VII-H ("Heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas") podem ainda ser preparados por um modo alternativo aos procedimentos acima divulgados e nos Esquemas 1, 2, 3, 9, e 10 podem ainda ser preparados por um modo alternativo aos procedimentos acima divulgados e nos Esquemas 1, 2, 3, 9, 10, 13, 14, e 15. Um outro procedimento alternativo para preparar compostos oxialquilamina terciária 52 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ do presente invento é o de fazer reagir amina secundária XIIIA-H ("HeteroarilAmina Secundária") com um diazo éster. 0 intermediário glicinato de amina terciária pode ser posteriormente reduzido, parcialmente re-oxidado num aldeido, e convertido utilizando um composto perfluoroalquil-trimetilsililo (por exemplo, trifluorometil-TMS) no produto pretendido VII ("Aril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") e VII-H ("Heteroaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída").
Um procedimento particularmente útil para preparar os compostos de Fórmula VII ("Aril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas") e Fórmula VII-H ("Heteroaril-2-heteroalquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas ou Heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas") do presente invento nos quais o grupo heteroarilo está directamente ligado é divulgado nos Esquemas 11 e 12. Uma alquilamina primária halogenada contendo oxigénio XVL ("Alquilamina Genericamente Substituída) formada de acordo com o Esquema 9 é ela própria convertida através de reacção com LXXI-AH ("Halogeneto de Heteroarilo") para se obter amina secundária VLXX-H ("HeteroarilAmina Secundária") utilizando procedimentos divulgados no Esquema 11 e acima. VLXX-H é convertido em VII-H ("Fenil Heteroaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") através de química de alquilação com um brometo de aralquilo ou brometo de aralquiloxialquilo utilizando qualquer um dos procedimentos divulgados no Esquema 12. 0 isolamento e purificação são efectuados tal como previamente divulgado. Fórmula VII ("Aril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas") e Fórmula VII-H ("Heteroaril-2-heteroalquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas ou Heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas") podem eles próprios servir como intermediários para conversão em compostos adicionais deste invento. Os compostos de Fórmula VII-H, Fórmula VII e o presente invento úteis como intermediários incluem aqueles nos quais o 53 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ substituinte da posição R7 na Fórmula VII ("Aril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas") é um grupo bromo, grupo hidroxilo, grupo sulfidrilo, bromometilo ou outros grupos bromoalquilos, grupo nitro, grupo amino, metoxi carbonilo ou outros grupos alcoxi carbonilo, grupo ciano, ou grupos acilo. Outros compostos preferidos de Fórmula VII-H, Fórmula VII e o presente invento úteis como intermediários incluem aqueles em que o substituinte da posição Rio na Fórmula VII é um grupo bromo, grupo hidroxilo, grupo sulfidrilo, bromometilo ou outros grupos bromoalquilo, grupo nitro, grupo amino, metoxicarbonilo ou outros grupos alcoxi carbonilo, grupo ciano, ou grupos acilo. Outros compostos de Fórmula VII-H, Fórmula VII e o presente invento úteis como intermediários incluem aqueles nos quais um ou mais dos substituintes R6, R7, Rn, e R12 na Fórmula VII-H e Fórmula VII é um grupo bromo, grupo hidroxilo, grupo sulfidrilo, bromometilo ou outros grupos bromoalquilos, grupo nitro, grupo amino, metoxi carbonilo ou outros grupos alcoxi carbonilo, grupo ciano, ou grupos acilo.
Um substituinte 3-bromo na posição R7 da Fórmula VII ("3-Bromoaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") pode reagir com um fenol para se obter, tal como descrito nos Exemplos, compostos 3-fenoxi do presente invento de Fórmula VII ("3-Fenoxiaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída").
Um substituinte 3-bromo na posição R7 da Fórmula VII ("3-Bromo-heteroaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") pode, tal como representado no Esquema 4, reagir com um fenol para se obter, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII-H ("3-Ariloxiaril, 3-Heteroariloxiaril, 3-Heteroariloxi-heteroaril, e 3-Ariloxi-heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas").
Um substituinte 3-bromo na posição R7 da Fórmula VII ("3-Bromoaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") pode, tal como representado no 54 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Esquema 7, reagir com um fenol para se obter, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-Fenilaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-bromo na posição R7 da Fórmula VII ("3-Bromoaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com uma amina primária ou secundária, tal como representado no Esquema 8, proporciona, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-R22aminoaril 2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-bromo na posição Rio da Fórmula VII ("3-Bromoaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com um arilborinato pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-Fenilaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-bromo na posição Rio da Fórmula VII ("3-Bromoaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com um composto de heteroarildibutilestanho pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-Heteroarilaril-2-hidroxialquil-amina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-bromometilo na posição R7 da Fórmula VII ("3-Bromometilarilaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com um arilborinato pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII (//3-Arilmetilaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-hidroxilo na posição R7 da Fórmula VII ("3-Hidroxi-heteroaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com um brometo de arilo ou brometo de heteroarilo pode 55 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII-H ( ("3-Ariloxiaril, 3-Heteroariloxiaril, 3-Heteroariloxi-heteroaril, e 3-Ariloxi-heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas"). A conversão de um substituinte 3-hidroxilo na posição R7 da Fórmula VII ("3-Hidroxiaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com um brometo de arilo pode proporcionar, tal como descrito no Esquema 5 e nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-Fenoxiaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-hidroxilo na posição R7 da Fórmula VII ("3-Hidroxi-heteroaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com um brometo de arilo ou brometo de heteroarilo pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII-H ("3-Aralquiloxiaril, 3-Heteroaralquiloxiaril, 3-Hetero-aralquiloxi-heteroaril, e 3-aralquiloxi-heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policiclicas Genericamente Substituídas"). A conversão de um substituinte 3-hidroxilo na posição R7 da Fórmula VII ("3-Hidroxiaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com um brometo de aralquilo pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-Aralquiloxiaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-hidroxilo na posição R7 da Fórmula VII ("3-Hidroxiaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com um Ri7-brometo pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-Ri7-oxiaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-tio na posição R7 da 56 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Fórmula VII ("3-Tioaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") por reacção com um Rn-brometo pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-Ri7tia-aril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída"). As "3-Ri7tia-aril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas" podem ser oxidadas originando compostos sulfonilo de Fórmula VII ("3-R7Sulfonilaril-2-hidroxialquil-amina terciária Policíclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-nitro na posição R7 da Fórmula VII ("3-Nitroaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") por hidrogenação pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-Aminoaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída"). As 3-Aminoaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas podem ser aciladas originando compostos acilamida de Fórmula VII ("3-Aciloaminoaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-amino na posição R7 da Fórmula VII ("3-Aminoaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") por reacção com compostos carbonilo pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-(Heterociclilo de Azoto Saturado)aril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída" e "3-(Heterociclilo de Azoto Insaturado)aril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-metoxicarbonilo na posição R7 da Fórmula VII ("3-Carbometoxiaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída") por reacção com reagentes de aminação pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-Carboxamidoaril-2-hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída"). 57 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ A conversão de um substituinte 3-ciano na posição R7 da Fórmula VII ("3-Cianoaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com reagentes organometálicos pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-Acilaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). As referidas "3-Acilaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas" podem ser reduzidas originando compostos hidroxilo de Fórmula VII ("3-Hidroxisubstituídometilaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-metoxicarbonilo na posição Rio da Fórmula VII ("3-Carbometoxiaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com reagentes de aminação pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula vil ("3-Carboxamidoaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-metoxicarbonilo na posição Rio da Fórmula vil ("3-Carbometoxiaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com um reagente organometálico pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-(bis-R2o-hidroximetil)aril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-metoxicarbonilo na posição Rio da Fórmula VII ("3-Carbometoxiaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com hidreto de alumínio lítio pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-Hidroximetilaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-metoxicarbonilo na posição Rio da Fórmula VII ("3-Carbometoxiaril-2- 58 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção com um reagente de alquilação pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3-(bis-R2i-hidroximetil)aril 2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). A conversão de um substituinte 3-metoxicarbonilo na posição Rio da Fórmula VII ("3-Carbometoxiaril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída") por reacção inicialmente com um reagente de amidação e posteriormente com um reagente R2o-organometálico pode proporcionar, tal como descrito nos Exemplos, compostos adicionais do presente invento de Fórmula VII ("3 —(R2o — carbonil)aril-2-hidroxialquilamina terciária Policiclica Genericamente Substituída"). Fórmula VII ("Aril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas"), Fórmula vii-h ("Heteroaril 2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas") e outros compostos deste invento possuindo grupos funcionais hidroxilo, tiol e amina podem ser convertidos numa ampla variedade de derivados. Os grupos hidroxilo X, quando Ri6 é um hidrogénio, de compostos de Fórmulas VII, VII-H, e outros compostos do presente invento podem ser facilmente convertidos em ésteres de ácidos carboxílicos, sulfónicos, carbâmicos, fosfónicos e fosfóricos. A acilação para formação de éster de ácido carboxílico é facilmente realizada utilizando um reagente de acilação adequado tal como um anidrido de ácido alifático ou cloreto de ácido. Podem igualmente ser utilizados os correspondentes aril e heteroaril anidridos de ácido e cloretos de ácido. Tais reacções são geralmente realizadas utilizando um catalisador amina tal como piridina num solvente inerte. De modo similar, os compostos de Fórmulas VII, VII-H, e Ciclo-VII que possuem pelo menos um grupo hidroxilo presente na forma de um álcool ou fenol podem ser acilados para os seus correspondentes ésteres. De modo similar, podem ser obtidos ésteres de ácido carbâmico (uretanos) fazendo reagir qualquer grupo hidroxilo com isocianatos e cloretos de carbamoílo. Ésteres sulfonato, fosfonato e fosfato podem ser preparados utilizando o 59 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ correspondente cloreto de ácido e reagentes similares. Os compostos com as Fórmulas VII, VII-H, e Ciclo-VII que possuam pelo menos um grupo tiol presente podem ser convertidos nos correspondentes derivados tioésteres análogos aos dos álcoois e fenóis utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção comparáveis. Os compostos com as Fórmulas VII, VII-H e Ciclo-VII que possuem pelo menos um grupo amina primário ou secundário presente podem ser convertidos nos correspondentes derivados amida. As amidas de ácidos carboxílicos podem ser preparadas utilizando o cloreto de ácido ou anidridos apropriados com condições de reacção análogas às utilizadas com álcoois e fenóis. As ureias da correspondente amina secundária ou primária podem ser preparadas utilizando isocianatos directamente e cloretos de carbamoilo na presença de um sequestrante de ácido tal como trietilamina ou piridina. As sulfonamidas podem ser preparadas a partir do correspondente cloreto de sulfonilo na presença de hidróxido de sódio aquoso. Os métodos e procedimentos adequados para preparar estes derivados podem ser encontrados em House's "Modern Synthetic Reactions", W.A. Benjamin, Inc., Shriner, Fuson, and Curtin em "Systematic Identification of Organic Compounds", 5th Edition, John Wiley & Sons, e Fieser and Fieser em "Reagents for Organic Synthesis", Volume I, John wiley & Sons. Uma grande variedade de reagentes que podem ser utilizados para derivatizar hidroxilo, tiol, e aminas de compostos com as Fórmulas VII, VII-H, e Ciclo-VII estão disponíveis a partir de fontes comerciais ou das referências acima citadas, que são aqui incorporadas como referência. Fórmula VII ("Aril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas"), Fórmula VII-H ("Heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas") e outros compostos deste invento possuindo grupos funcionais hidroxilo, tiol e amina podem ser alquilados originando uma ampla série de derivados. Os grupos hidroxilo X, quando Ri6 é hidrogénio, dos compostos com as Fórmulas VII, VII-H e outros compostos do presente invento podem ser facilmente convertido em éteres. A alquilação para formar um éter é facilmente efectuada utilizando um reagente de alquilação adequado tal como um brometo de alquilo, iodeto de alquilo ou sulfonato de alquilo. Podem igualmente ser utilizados os correspondentes brometos, iodetos e sulfonatos 60 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ de aralquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, araquiloxialquilo, e heteroaralquiloxialquilo. Tais reacções são geralmente realizadas utilizando um reagente formador de alcóxido tal como hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, amida de sódio, amida de litio, e n-butil-litio utilizando um solvente polar inerte tal como DMF, DMSO, THF, e solventes similares comparáveis, catalisadores amina tais como piridina num solvente inerte. De modo similar, os compostos com as Fórmulas VII, VII-H, e Ciclo-VII que possuem pelo menos um grupo hidroxilo presente na forma de um álcool ou fenol podem ser alquilados originando os seus correspondentes éteres. Os compostos com as Fórmulas VII, VII-H, e Ciclo-VII que possuem pelo menos um grupo tiol presente podem ser convertidos nos seus correspondentes derivados tioéter análogos aos dos álcoois e fenóis utilizando os mesmos reagentes e condições reaccionais comparáveis. Os compostos com as Fórmulas VII, VII-H, e Ciclo-VII que possuem pelo menos um grupo amina primário, secundário ou terciário presente podem ser convertidos nos seus correspondentes derivados de amónio quaternários. Os derivados de amónio quaternários podem ser preparados utilizando os brometos, iodetos, e sulfonatos adequados análogos aos utilizados com os álcoois e fenóis. As condições envolvem a reacção da amina aquecendo-a com o reagente alquilante com uma quantidade estequiométrica da amina (í.e., um equivalente com uma amina terciária, dois com uma secundária, e três com uma primária) . Com as aminas primárias e secundárias, são utilizados concorrentemente, dois e um equivalentes, respectivamente, de um sequestrante de ácido. As aminas terciárias podem ser preparadas a partir das correspondentes aminas primária ou secundária por alquilação redutiva com aldeidos e cetonas utilizando os métodos de redução 1, 2, ou 3 tal como representados no Esquema 1. Os procedimentos e métodos adequados para preparação destes derivados podem ser encontrados em House's "Modern Synthetic Reactions", W.A. Benjamin, Inc., Shriner, Fuson e Curtin em "The Systematic Identification of Organic Compounds", 5a Edição, John wiley & Sons, e Fieser and Fiser em "Reagents for Organic Synthesis", Volume I, John Wiley & Sons. Os derivados perfluoroalquilo podem ser preparados tal como descrito por DesMarteau em J. Chem. Soc. Commun. 2241 (1998) . Uma grande variedade de reagentes que podem ser utilizados para derivatizar hidroxilo, tiol, e aminas de 61 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ compostos com as Fórmulas VII, Vll-H, e Ciclo-Vil estão disponíveis a partir de fontes comerciais ou das referências acima citadas, que são aqui incorporadas como referência. Fórmula VII ("Aril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas"), Fórmula VII-H ("Heteroaril-2-hidroxialquilaminas terciárias Policíclicas Genericamente Substituídas") e certos outros compostos deste invento podem ser convertidos, de acordo com o Esquema 6, nos correspondentes derivados cíclicos representados pela designação geral "Oxialquilaminas terciárias Tricíclicas" exemplificadas pela Fórmula Ciclo-VII ("Fenil-2-oxialquilaminas terciárias Tricíclicas Substituídas"). Os grupos hidroxilo x, quando Ri6 é hidrogénio dos compostos com as Fórmulas VII e VII-H podem ser ciclizados originando os correspondentes éteres cíclicos. Os compostos adequados para ciclização possuirão normalmente pelo menos um grupo rejeitável dentro dos 5 a 10 átomos contíguos ao grupo hidroxilo X quando Ri6 é hidrogénio. O mais preferido é que o grupo rejeitável esteja de 5 a 7 átomos do grupo hidroxilo X de modo a formar um anel de 5 a 7 membros com um heteroátomo no anel. Quando o grupo rejeitável é parte de um sistema de anéis aromático, o grupo rejeitável encontrar-se-á preferencialmente numa posição orto. Grupos rejeitáveis adequados incluem halogenetos, sulfatos, sulfonatos, amino tri-substituído, sulfónio di-substituído, diazónio, e similares, e no caso de sistemas aromáticos, incluem também nitro, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, e alquiltio. Quando X-Ri6 é tiol, amino ou amino substituído, podem ser obtidos os correspondentes análogos enxofre e análogos azoto, com a Fórmula Ciclo-VII ("Fenil-2-tioalquilaminas terciárias e 2-oxialquilaminas terciárias Tricíclicas Substituídas). A reacção de ciclização para formar "Oxialquilaminas terciárias Tricíclicas" pode ser realizada através de reacções de substituição nucleófila aromática e alifática tais como as divulgadas em March's "Advanced Organic Chemistry", 4th Edition, John Wiley & Sons, especialmente nas pp. 293-412 e 649-658 e referências aqui citadas, a quais são aqui incorporadas como referência. Compostos adequadamente substituídos contendo hidroxilo podem ser convertidos em análogos cíclicos através de aquecimento de um composto 62 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ adequadamente substituído sob condições anidras num solvente adequado, tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, tetraglima, ou hexametilfosforamida, na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, ter-butóxido de potássio, ou di-isopropilamida de lítio. Em alternativa, pode ser utilizada amida de sódio em solvente amónia anidra. Podem ser utilizadas temperaturas na gama de -20°C a 200°C durante períodos de tempo de 30 minutos a mais de 24 horas. A temperatura preferida pode ser seleccionada através de técnica normal de química de síntese confrontando com o rendimento máximo, pureza máxima, custo, facilidade de isolamento e operação, e tempo requerido. O isolamento de "Oxialquilaminas terciárias Tricíclicas" pode ser efectuado tal como anteriormente descrito para outras oxialquilaminas terciárias. "Oxialquilaminas terciárias Tricíclicas" representativas preparadas utilizando a metodologia acima descrita estão incluídas na Tabela 5.
Os exemplos seguintes são proporcionados para ilustrar o presente invento e não pretendem limitar o âmbito do mesmo. Os peritos na arte facilmente compreenderão que variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos que se seguem podem ser utilizadas para preparar esses compostos.
Tabela 5. Estrutura de 2-oxialquilaminas terciárias Tricíclicas Substituídas π
H Cido-VII CH?
63 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Υ z Rs Ki-R6 Rio K2-R11 Rl2 Rn — ch2 - 4-cloro-3-etilfenoxi C-H H c- cf3 H H ch2 - 4-cloro-3-etilfenoxi N H c- cf3 H H ch2 - 4-cloro-3-etilfenoxi C-H H C- H cf3 H ch2 - 4-cloro-3-etilfenoxi N H C- H cf3 H ch2 - 4-cloro-3-etilfenoxi C-H H N cf3 H - - 4-cloro-3-etilfenoxi C-H H c-cf3 H H - - 4-cloro-3-etilfenoxi N H c-cf3 H H - - 4-cloro-3-etilfenoxi C-H H C- H cf3 H - - 4-cloro-3-etilfenoxi N H C- H cf3 H - - 4-cloro-3-etilfenoxi C-H H N cf3 H ch2 - 4-cloro-3-etilfenoxi C-H OCF2CF2H C- H H H ch2 - 4-cloro-3-etilfenoxi N ocf2cf2h C-H H H ch2 - 4-cloro-3-etilfenoxi C-H ocf2cf2h N H H ch2 - fenoxi C-H ocf2cf2h C-H H H ch2 - fenoxi N ocf2cf2h C-H H H ch2 - fenoxi C-H ocf2cf2h N H H ch2 - 4-oloro-3-etilfenoxi C-H cf2cf3 C- H H H ch2 - 4-oloro-3-etilfenoxi N cf2cf3 C- H H H ch2 - 4-oloro-3-etilfenoxi C-H cf2cf3 N H H ch2 - fenoxi C-H cf2cf3 C-H H H ch2 - fenoxi N cf2cf3 C- H H H ch2 - fenoxi C-H cf2cf3 N H H ch2 - 4-oloro-3-etilfenoxi C-H cf3 C- H H H ch2 - 4-oloro-3-etilfenoxi N cf3 C-H H H ch2 - 4-oloro-3-etilfenoxi C-H cf3 N H H ch2 - fenoxi C-H cf3 C-H H H ch2 - fenoxi N cf3 C-H H H ch2 - fenoxi C-H cf3 N H H ch2 - 4-oloro-3-etilfenoxi C-H ocf2cf2h C-H H F ch2 - 4-oloro-3-etilfenoxi N ocf2cf2h C-H H F ch2 - 4-oloro-3-etilfenoxi C-H ocf2cf2h N H F ch2 - 4-cloro-3-etilfenoxi C-H 2-furilo C-H H H ch2 - 4-cloro-3-etilfenoxi N 2-furilo C-H H H ch2 - 4-cloro-3-etilfenoxi C-H 2-furilol N H H ch2 - 4-cloro-3-etilfenoxi C-H scf3 C-H H H ch2 - 4-cloro-3-etilfenoxi N scf3 C-H H H ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 6 4
Esquema 1
Heteroaril Carbonilo Heteroaril Amina (X-AH) (XI-AH)
Heteroaril Amina Secundária (XIIIA-H) 65 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Esquema 2 *« ι
R5\ <.KU J2
χ ^C—(CH)S 1 / (ΧΧΣ) »2 Método B:
Passo 1:
NaH ou n-BuLi -78°C
Solvente Aprótico Passo 2:
Rl*\v T3
v12
Rl / VII-H/VII: (Aril e Heteroaril Omega-hidroxialquilaminas Terciárias Policíclicas Genéricas) 66 ΕΡ 1 115 693/ΡΤEsquema 3
*6 I
V "Jjl I Y^D1.
Heteroaril Amina Secundária (XIIIA-H) /°2
VII-H/VII: (Heteroaril e Aril 2-Hidroxialquilamina terciária Genericamente Substituída) 67 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Esquema 4 VII-Η/VII: (3-Ariloxiaril, 3-Heteroariloxiaril, 3-Heteroariloxi-heteroa ri 1, 3-Ari loxi-heteroari I, 3-Ariltioaril, 3-Heteroariltioaril, 3-Heteroariltio-heteroaril, 3-Ariltio-heteroaril 2-hidroxialquiEamina terciária Policíclica Genericamente Substituída) *e *6 ' > > J1 il. D,
X = O a S *15"? ‘16’
R* R3 14 / l\
R 13 J3 ‘"*11 ‘12
C u2(triflato)2 .Benzeno 2 equivalentes de Aril-OH, Aril-SH, Heteroaril-OH ou Heteroaril-SH *16'
VII-H/VIIi 2.5 equiv. Cs2C03 2.5 equiv Ácido 1>Naftóico Peneiros Moleculares 4A D imetilacetam ida/tol ueno 1G5°C/10-14 Dias (3-Bromo-heteroaril e 3-Bromoaril 2-Hidroxalquilamina Policíclica Genericamente Substituída) 68 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Esquema 5 VII-Η/VII: (3-Ariloxiaril, 3-Heteroariloxiaril, 3-Ariloxi-heteroaril, 3-Ariltioaril, 3-Heteroariltioaril, ou 3-Heteroariloxi-heteroaril, 2-Hidroxialquilamina terciária Policíclica Genericamente Substituída)
VII-H/VII: (3-Hidroxi-heteroaril e 3-HidroxiariI 2-Hidroxialquilamina Policíclica Genericamente Substituída) 69 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Esquema 6
Fenil Ciclo-Vil: Fenil 2-oxialquilaminas terciárias Tricíclicas Substituídas NOTA: O uso de Vll-H dará origem a análogos mono- e di-heteroarilo de Ciclo-Vil. 70 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Esquema 7 VII ϊ (3-Arilarií 2-Hidroxialquilamina Terciária Policíclica Genericamente Substituída)
RS
Aquecimento PdCI2{Ph3P)2 Aril-Sn(n-Bu)4
Pd(Ph3P)4 Aril-B{OH)2 Tolueno 2M Na2C03 Etanol
T
VI1: 3-Bromoarii 2-Hidroxialquilamina Terciária Policíclica Genericamente Substituída NOTA: O uso de Heteroaril-B(OH)2 dará origem ao análogo heteroarilmetilo de VII. 71 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Esquema 8
R22 é seleccionado independentemente a partir de qualquer um ou dois dos seguintes grupos: hidreto, hidroxilo, ariloxi, alquilo, alcenilo, alcinilo, ariio, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aralcoxialuilo, alquilsulfinilalquilo, haioalquilo, haloalcenilo, halocicloalquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxiaiquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfoniialquilo, alquilamino, cicioaiquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, aralquilsulfinilalquilo, aralquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo, amino, alcoxi, alquilsulfonilalquiio, aralquiltíoalquilo, heteroalquiltioalquiio, heteroariioxialquilo, alceniloxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialqiulo, haloalceniloxiaiquilo, heteroarilo, halocicloaiceniloxiaiquilo, heteroarilalquilo, halocicloalcenilo, θ heteroariltioalquilo. 72 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Esquema 9 R 16
n /*10 4 2sr
Heteroaril Alquil Amina (VLX-H) 11 R12 Método de Redução v 1, 2 or 3
73 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Esquema 10 73 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ R 16
Heteroaril Alquil Amina (VLX-H)
Rg ID,
R
14 R ΛΛ;
J 11/3,' -K /Rio 4 13
2^R 11 / R12
Pd(dba)3/R-(+)-BINAP 2,5 equiv. Cs2C03 Tolueno 100°C/1-2 Dias *6 RSVT *-κ1. J2 J1 ν'ν*1·*.
Br
r5» A
Vll-H: (Heteroaril 2-Hidroxialquilamina Terciária Policíclica Genericamente Substituída) NOTA: O uso de uma heteroaril alquil amina com um brometo de arilo ou um análogo de aril alquil amina de VLX-H com um brometo de arilo proporcionará análogos mono ou di aril de Vll-H, 74 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Esquema 11
75 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Esquema 12 75 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
ι R12 VII“Η ϊ (Heteroaril 2‘Hidroxialquilamina Terciária Policíclica Genericamente Substituída) 76 ΕΡ 1 115 693/ΡΤEsquema 13
ΝΟΤΑ: Análogos Heteroarilo Podem Ser Preparados Utilizando Análogos Heteroarilo de X-A, VLX, e Xl-A. 77 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Esquema 14
Vll-H: (Fenil Heteroaril 2-Hidroxialquilamina Terciária Policíclica Genericamente Substituída quando R16-X é igual HO) NOTA: Análogos Arilo (VII) de (Vll-H) Podem Ser Preparados Iniciando Com Análogos Brometo de Arilo de (LXXI-AH) 78 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 78 ΕΡ 1 115 693/ΡΤEsquema 15
Vll-H: {Fenil Heteroaril 2-Hidroxialquilamina Terciária Policíclica Genericamente Substituída quando R16-X= HO e Y= 0) NOTA: Análogos Diarilo e Di-heteroarilo Podem Ser Preparados Utilizando Brometo de Arilo e Heteroaril-OH, respectivamente. 79
ΕΡ 1 115 693/PT
Os exemplos seguintes são proporcionados para ilustrar o presente invento e não pretendem limitar o âmbito do mesmo. (Compostos que não se encontrem no âmbito da reivindicação 1 estão marcados com um asterisco). Sem mais esclarecimentos, crê-se que um perito na arte pode, utilizando as descrições precedentes, utilizar o presente invento no seu âmbito global. Deste modo as concretizações especificas preferidas que se seguem deverão ser entendidas como meramente ilustrativas e nunca como limitantes da restante divulgação. Os compostos contendo variações múltiplas das modificações estruturais ilustrados nos esquemas supra ou nos Exemplos que se seguem estão igualmente contemplados. Os peritos na arte facilmente compreenderão que podem ser utilizadas variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos seguintes para preparar os compostos.
Um perito na especialidade pode utilizar estes métodos genéricos para preparar os exemplos específicos que se seguem, os quais foram ou podem ser adequadamente caracterizados por 1HRMN e espectrometria de massa. Estes compostos podem igualmente formar-se in vivo.
Os exemplos que se seguem contêm descrições detalhadas dos métodos de preparação dos compostos do invento. Estas descrições detalhadas encontram-se dentro do âmbito e são apresentadas com propósitos ilustrativos e não pretendem ser restritivos do âmbito do invento. Todas as partes por peso e as temperaturas encontram-se em Graus centígrados a menos que indicado de outro modo. EXEMPLO 1
3-[(3—fluorofenil)-[[3-trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol 80 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ EX-lA) Uma solução de 3-fluoroanilina (1,92 ml,0,02 mole) e trifluoro-m-tolualdeído (2,68 ml, 0,02 mole) em 30 ml de hexano foi refluxada utilizando um aparelho de Dean-Stark pare remover água. Após 4 horas, o ciclo-hexano foi removido in vácuo obtendo-se 5,4 g (100%) do produto imina pretendido sob a forma de um óleo âmbar. MS m/z = 267 [M+] . 1H RMN (CDC13) δ 8,50 (s, 1H), 8,22 (s, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 7,78 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,39 (dq, 1H), 6,99 (m, 3H) . Esta imina (5,34 g, 0,02 mole) foi posteriormente suspendida em 30 ml de metanol a 0°C. Foi adicionado NaBH4 sólido (1,32 g, 0,0349 mole) em porções durante 3 minutos a 0°C. A reacção foi agitada abaixo de 10°C durante 30 minutos e posteriormente aquecida gradualmente a 15°C. Após 1 hora, a solução foi arrefecida, e foi adicionada solução de HC1 a 3% até a fase aquosa se tornar ácida. A solução aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico. Os extractos de éter combinados foram lavados 3 vezes com salmoura, secos (MgS04), e concentrados in vacuo para proporcionar 4,45 g (82%) do produto N-(3-fluorofenil)-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-amina pretendido sob a forma de um óleo âmbar claro. Ms m/z = 269 [M+] . RMN (CDCI3) δ 7,57 (m, 4H), 7,14 (dq, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,33 (dt, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,27 (largo, 1H). O produto amina EX-lA (2,69, 0,01 mole) foi misturado com 3,3,3-trifluoro-1,2-epoxipropano (1,34 g, 0,012 mole), e a mistura foi aquecida até 90°C durante 40 horas num recipiente firmemente encapsulado. Após arrefecer à temperatura ambiente, o produto da reacção foi purificado eluindo através de silica gel com 10% de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 2,54 g (67%) do aminopropanol sob a forma de um óleo amarelo claro, produto com pureza de 100% por GC e HPLC de fase inversa. HRMS calculado para C17H14F7NO: 382,1042 [M+H]\ determinado 382,1032. 1H RMN (CDC13) δ 7,47 (m, 4H), 7,19 (q, 1H), 6,50 (m, 3H), 4,50 (ABq, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 2,51 (d, 1H).
Outros 3- [ (N-aril)-[[aril]metil]amino]-halo-2-propanóis podem ser preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, tal como apresentado nas Tabelas de Exemplos 1, 43, 46, e 47. 3-[(N-aralquil)-[[aralquil]amino]-halo-2-propanóis substituídos podem ser preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, tal como apresentado na 81 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela de Exemplos 4. 3-[(N-aril ou N-aralquil)-[[aril]metil]amino]-haloalcoxi-2-propanóis podem ser preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, como apresentado nas Tabelas de Exemplos 5 e 48.
Tabela de Exemplos 1. 3-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1- trifluoro-2-propanóis.
Ex. NO. Rsubi RsUB2 Massa Cale. [M+] Massa Det.* [M+] 2 H H 295,1184 295,1180 3 3-OCH3 3-CH3 339,1446 339,1449 4 3-OCH3 4-CH3 339,1446 339,1444 5 4-CH3 3-CH3 323,1497 323,1491 6 4-OCH3 4-CH3 339,1446 339,1440 7 4-C1 H 329,0794 329,0783 8 4-CH3 4-CH3 323,1497 323,1495 9 3-C1 3-CH3 343,0951 343,0950 10 3-F H 313,1090 313,1086 11 3-CH3 3-CH3 323,1497 323,1509 12 3-CH3 4-CH3 323,1497 323,1504 13* 2-CH3 4-CH3 323,1497 323,1483 14 4-CH3 H 309,1340 309,1331 15* 2-CH3 H 309,1340 309,1337 16 3-C1 H 329,0794 329,0794 17 LO 1 1 3-CH3 345,1152 345,1143 18 3-F 3-F 331,0996 331,0984 19 1 l 00 3-CF3 399,0869 399,0827 20 4-CH3 3-CF3 377,1214 377,1180 21* 2-CH3 3-CF3 377,1214 377,1176 22 LO 1 1 4-CF3 399,0869 399,0822 82 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νο. Rsubi RsUB2 Massa Cale. [M+] Massa Det.* [M+] 23 4-OCH3 4-CF3 393,1163 393,1159 24 3-F, 4-F 4-CH3 345,1152 345,1136 25 3-CH3 3-CF3 377,1214 377,1231 26 3-OCH3 4-CF3 393,1163 393,1179 27* 2-CH3 3-CH3 323,1497 323,1486 28 4-OCH3 3-CH3 339,1446 339,1435 29 1 LO 1 00 4-CH3 345,1152 345,1159 30 3-Br 3-CF3 441,0163 441,0135 31 3-F 3-OCF3 397,0913 397,0894 32 4-CH3 3-F 327,1246 327,1291 33 3-F 4-CH3 328,1324 328,1333 34 3-C1 4-CH3 344,1029 345,1045 35 Η 3-CF3 364,1136 364,1122 36 3-Br 3-OCF3 458,0190 458,0145 37 4-CH3 4-CF3 378,1292 378,1259 38 3-C1 3-CF3 398,0746 398,0727 39 3-CH3 4-CF3 378,1292 378,1274 40* 2-CH3 4-CF3 378,1292 378,1259 41 3-C1 3-OCF3 414,0695 414,0699 42 3-CF3 3-OCF3 448,0959 448,0961 43 3-F 3-OCF2CF2H 430,1053 430,1042 44 3-J 3-OCF2CF2H 538,0114 538,0077 45 3-CF3 4-CH3 378,1292 378,1296 4 6 3-CF3 3-F 382,1042 382,1073 47 3-CF3 3-CF3 432,1010 432,1026 48 3-OCH3 3-CF3 394,1241 394,1227 49 3-F 3-CH3 328,1324 328,1300 50 3-C1 4-CF3 398,0746 398,0731 51 4-OCH3 3-CF3 394,1241 394,1237 52 3-CF3, 4-F 3-CF3 450,0915 450,0913 53 3-CF3, 4-F 4-CH3 396,1198 396,1179 54 3-CF3 4-OCF3 448,0959 448,0967 55 3-C1 4-OCF3 414,0695 414,0690 56 3-F, 4-F 4-OCF3 416,0886 416,0904 83 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νο. Rsubi RsUB2 Massa Cale. [M+] Massa Det.* [M+] 57 3-F 4-OCF3 398,0991 398,0975 58 3-CF3, 4-F 3-CH3 396,1197 396,1178 59 Η 4-OCF3 380,1085 380,1077 60 3-OCF 3 4-OCF3 464,0908 464,0877 61 3-CH3 4-OCF3 394,1241 394,1248 62 3-Br 4-OCF3 458,0189 458,0189 63 3-fenoxi 4-OCF3 472,1347 472,1344 6 4 3-F 3-fenoxi 406,1430 406,1418 65 3-F 4-fenilo 390,1481 390,1468 66 3-fenilo 3-OCF3 456,1397 456,1395 67 3-CF3, 4-C1 3-CH3 412,0903 412,0892 68 3-F, 5-F 4-OCF3 416,0896 416,0895 69 2-F, 3-F 3-CF3 400,0941 416,0956 70 2-F, 5-F 3-OCF 2CF 2H 448,0959 448,0940 71 3-OCF3 3-OCF2CF2H 496,0971 496,0959 72 3-CH3 3-OCF3 394,1241 394,1244 73 H 3-OCF3 380,1085 380,1075 74 3-OCF3 3-OCF3 464,0908 464,0898 75 3-CF3, 4-F 4-CF3 450,0915 450,0906 76 3,4-(CH=CH)2- 3-OCF3 430,1241 430,1253 77 3-fenoxi 3-OCF3 472,1347 472,1342 78 3-F, 4-F 3-OCF3 416,0896 416,0884 79 4-fenilo 3-OCF3 456,1398 456,1368 80 2-F, 3-F 4-OCF3 416,0897 416,0885 81 3-F, 5-F 3-CH3 346,1230 346,1246 82 3-OCF3 3-fenoxi 472,1347 472,1342 83 3-OCF3 3-benziloxi 486,1504 486,1503 84 3-fenoxi 3-fenoxi 480,1786 480,1772 85* 2-fenilo 3-fenoxi 464,1837 464,1821 86 4-fenilo 3-fenoxi 464,1837 464,1836 87 4-fenilo 3-OCF 2CF 2H 488,1460 488,1443 88 4-n-octilo 3-OCF3 492,2337 492,2341 89 3,4-(0CF2CF20) 3-OCF3 510,0763 510,0747 90 4-F 3-OCF3 398,0991 398,1023 84 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νο. Rsubi RsUB2 Massa Cale. [M+] Massa Det.* [M+] 91 3-fenoxi 3-etoxi 432,1787 432,1770 92 3-fenoxi 3-(4-Cl-fenoxi) 514,1397 514,1426 93 3-OCF3 3-(4-Cl-fenoxi) 506,0958 506,0971 94 3-fenoxi 3-(3,4-Cl2-C6H30) 548,1007 548,1002 95 3-OCF3 3-(3,4-Cl2-C6H30) 540,0568 540,0555 96 3-OCF3 3-(3,5-Cl2-C6H30) 540,0568 540,0568 97 3-OCF3 4-OCH3 502,1453 502,1466 98 3-OCF3 3-CF3 540,1221 540,1248 99 3-OCF3 3-benziloxi, 4-OCH3 516,161 516,1626 100 3-OCF3 3,4-dibenziloxi 592,1922 592,1915 101 3-OCF3 3-OCH2CH3 424,1347 424,1331 102 3-OCF3 3-acetoxi 438,114 438,1142 103 3-OCF3 3-(2-OH-etoxi) 440,1297 440,1302 104 3-OCF3 3- [ (3—Cl, 2-OH)-n-propoxi] 488,1063 488,1050 105 3-OCF3 3, 4- (0CH2CH20) 438,114 438,1142 106 3-OCF3 4-benziloxi, 3-OCH3 516,1609 516,1608 107 3-OCF3 3,5-dibenziloxi 592,1922 592,1903 108 3-CF3 3-(3-CF3-fenoxi) 524,1372 524,1281 109 3-CF3 3-fenoxi 456,1398 456,1421 110 4-CF3 3-(3-CF3-fenoxi) 524,1272 524,1259 111 4-CF3 3-fenoxi 456,1398 456,1415 112 4-CF3 3-OCF3 424,1347 424,1331 113 3-fenoxi 3-nitro 433,1375 433,1379 114 3-fenoxi 3-(3,5-Cl2-C6H30) 548,1007 548,1016 115 3-fenoxi 3-(3-CF3-fenoxi) 548,166 548,1639 116 3-OCF3 3, 4-dimetoxi 440,1296 420,1294 117 3-OCF3 3-OCH2CH3, 4-OCH3 454,1453 454,1458 118 3-OCF3 3,4-diacetoxi 496,1194 496,1183 119 3-OCF3 4-acetoxi, 3-OCH3 468,1245 468,1239 120 3-OCF3 4-n-butoxi 452,1584 452,1614 121 3-OCF3 3-OCH3 410,1191 410,1179 85 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νο. Rsubi RsUB2 Massa Cale. [M+] Massa Det.* [M+] 122 3-OCF3 4-OCH3 410,1191 410,1177 123 3-OCH3 3-OCH3 356,1473 356,1469 124 3-OCH3 3-OCF3 410,1191 410,1158 125 3-OCF3 4-n-propoxi 438,1503 438,1517 126 3-benziloxi 3-OCF3 486,1504 486,1524 127 3-benziloxi 3-fenoxi 494,1947 494,1956 128 3-etoxi 3-OCF3 424,1347 424,1363 129 3,4-(0CH20) 3-OCF3 424,0983 424,0990 130 3,4-(0CH20) 3-fenoxi 432,1424 432,1432 131 3,4-(0( CH2) 20) 3-OCF3 438,1140 438,1165 132 3,4-dimetoxi 3-OCF3 440,1296 440,1319 133 4-fenoxi 3-OCF3 472,1347 472,1334 134 4-OCF3 3-OCF3 464,0908 464,0923 135 4-n-butoxi 3-OCF3 452,1660 452,1624 136 4-benzilo 3-OCF3 470,1554 470,1148 137 3-fenoxi 3, 4-(0CH2CH20) 446,1579 446,1583 138 3-OCF3 3,4-dietoxi 468,1609 468,1638 139 3,4-(0( CH2) 30) 3-OCF3 452,1297 452,1307 140 3-OCF3 4-CF3 448,0959 448,0985 141 4-fenilo 4-CF3 440,1449 440,1451 142 3-ciano 1 0 LO 389,1089 389,1097 143 3-CF3 4-fenilo 440,1449 440,1444 144 4-CF3 4-fenilo 440,1449 440,1457 145 3-fenoxi 3-CF3, 5-CF3 524,1272 524,1285 146 3-fenoxi 4-ciano 413,1477 413,149 147 3-fenoxi 3-ciano 413,1477 413,1493 148 3-fenoxi 4-nitro 433,1375 433,1398 149 3-fenoxi 3-CFs 456,1398 456,1414 150 3-fenoxi 4-CF3 456,1398 456,1394 151 4-fenoxi 3-fenoxi 480,1786 480,1794 152 3-OCF3 4-fenoxi 472,1347 472,1347 153 3-fenoxi 4-fenoxi 480,1786 480,1780 154 4-fenoxi 4-fenoxi 480,1786 480,1298 155 4-fenoxi 4-OCF3 472,1347 472,1338 86 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. No. Rsubi RsUB2 Massa Cale. [M+] Massa Det.* [M+] 156 3-fenoxi 4-SO2CH3 466,1298 466,1253 157 3-fenoxi 4-CO2CH3 446,1579 446,1569 158 3-OCF3 4-etoxi 424,1347 424,1317 159 3-ciclopentoxi 4-metoxi 3-OCF3 494,1766 494,1771 160 3,4,5-trimetoxi 3-OCF3 470,1402 470,1408 161 3-fenoxi 3- (OC6H4-4-OCH3) 510,1892 510,1881 162 3-ciano 3-OCFg 405,1038 405,1021 163 4-ciano 3-OCF3 405,1038 405,104 164 4-CO2-11-C4H9 3-OCF3 480,161 480,1594 165 4-(4-Cl-fenoxi) 3-fenoxi 514,1397 514,1407 166 3-(4-F-fenoxi) 3-OCF3 490,1253 490,1211 167 4- (4-CN-C6H4) 3-OCF3 481,135 481,1354 168 3-fenoxi 4- (OC6H4-4-OCH3) 510,1892 510,1919 * Nota: As massas calculadas (Cale.) e Determinadas (Det.) medidas para os Exemplos Números 33 a 168 são [M+H]+.
Tabela de Exemplos 2. 3-[N-[(aril)metil]-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis.
Ex. No. Rsobi RsDB2 Massa Cale.* [M+ Massa Det.* [M+] 169 3-F 4-CF3 395,1120 395,1107 170 4-F 4-CF3 395,1120 395,1113 171 2-F 4-CF3 395,1120 395,1102 172 3-C1 4-CF3 411,0825 411,0779 87 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. Rsubi RsUB2 Massa Cale.* [M+ Massa Det. * [M+] 173 4-C1 4-CF3 411,0825 411,0756 174 2-C1 4-CF3 411,0825 411,0779 175 3-C1 2-CF3 411,0825 411,0753 176 4-C1 2-CF3 411,0825 411,0754 177 2-C1 2-CF3 411,0825 411,0760 178 3-F 4-CH3 341,1403 341,1384 179 4-F 4-CH3 341,1403 341,1369 180 3-F 3-CH3 341,1403 341,1372 181 2-F 4-CH3 341,1403 341,1391 182 4-F 3-CH3 341,1403 341,1365 183 2-F 3-CH3 341,1403 341,1359 184 2-F 3-CF3 395,1120 395,1094 185 3-C1 3-CF3 411,0825 411,0767 186 4-C1 3-CF3 411,0825 411,0770 187 2-C1 3-CF3 411,0825 411,0759 188 3-F 2-CF3 395,1120 395,1071 189 4-F 2-CF3 395,1120 395,1119 190 3-F 3-CF3 395,1120 395,1096 191 4-F 3-CFs 395,1120 395,1124 192 3-OCF3 3-OCF3 478,1064 478,0157 193 3-C1 3-OCF3 428,0852 428,0878 194 3-Br 3-OCF3 472,0346 472,0366 195 3-fenoxi 3-OCF3 486,1503 486,1507 196 4-fenil 3-OCF3 470,1554 470,1566 197 3-nitro 3-OCF3 439,1092 439,1051 * Nota: As massas calculadas (Cale.) e Determinadas (Det.) medidas para os Exemplos Números 192 a 197 são [M+H]+. 88 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela de Exemplos 3. 3-[N-(aralquil)-N-(aralquil)amino]- 1,1,1-trifluoro-2-propanóis
HO
^SUBI N% :^$U82
Ex. Rsobi RsOB2 Massa Massa NS Cale. Det. [M+H] [M+H] 198* 2-(3 —F — fenil)-etil 3-(OCF2CF2H)-benzilo 458,1364 458,1384
Tabela de Exemplos 4. 3-[N-(aril)-N-(aralquil)amino]-1,1,1- trifluoro-2-propanóis
R
Ex. No. Rsobi RSOB2 Massa Cale. [M+H] Massa Det. [M+H] 199* 3-F-fenilo 2-fluorenilmetilo 402,1481 402,1501 200* 3-F-fenilo 1-(4-OCH3-naftil)metilo 390,1430 390,1415 201* 2-fluorofenilo 3-OCF3-benzilo 468,1398 468,1375 202 3-fenoxifenilo 1-(4-CN-fenil)-etilo 427,1633 427,1627 203 3-fenoxifenilo l-(3-F-fenil)-etilo 420,1587 420,1584 204* 2-(7-bromo-fluorenilo) 3-OCF3-benzilo 546,0503 546,0531 205 3-fenoxifenilo 1 — (3 — nitrofenil)etilo 447,1531 447,1554 89 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 89 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Ex. No. Rsubi RsUB2 Massa Cale. [M+H] Massa Det. [M+H] 206 3-fenoxifenilo 1-(3-OCF3-fenil)etilo 486,1503 486,151 207* 3-dibenzofurilo 3-(OCF2CF2H) benzilo 502,1253 502,1241
Tabela de Exemplos 5. 3-[N-(aril ou aralquil)-N-(aralquil)amino]-1,haloalcoxi-2-propanóis.*
SUB2
Ex. Ns Rsubi RsUB2 Massa Cale. [M+H] Massa Det. [M+H] 208 3-OCFs- benzilo 3-OCF3 540,1232 540,1219 209 3-OCF3-fenilo 3-OCF3 526,1076 526,1049 210 3-fenoxi-fenilo 3-OCF3 534,1473 534,1515 211 3-fenoxi-fenilo isopropoxi 508,2111 508,2112 212 3-fenoxi-fenilo 3-OCF2CF2H 566,1577 566,1604 213 3-fenoxi-fenilo 3-etoxi 494,1954 494,1982 90 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 214
3- [ (3-fenoxifenil)[(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-214A) Uma solução de 3-(fenoxi)anilina (2,78 g, 15 mmole) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldeído (3,33 g, 15 mmole) foi preparada em 60 ml de dicloroetano. Foram adicionados ácido acético (0,92 ml, 16,05 mole) e NaBH(OAc)3 sólido (4,13 g, 19,5 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, sendo posteriormente acidificada com HC1 aquoso IN. Após neutralização até pH 7,5 com hidróxido de sódio 2,5N, a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura e água sendo posteriormente seca sobre MgSC>4 anidro, e evaporada para dar origem a 5,00 g (85%) do produto N-(3-fenoxifenil)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amina pretendido sob a forma de um óleo castanho, que apresentava uma pureza superior a 90% através de análise por HPLC de fase inversa. MS m/z = 391.
Produto amina EX-214A (3,13 g, 8 mmole) e 3,3,3-trifluorometil-1,2-epoxipropano (1,34 g, 12 mmole) foram dissolvidos em 1,5 ml de acetonitrilo. Foi adicionado trifluorometanosulfonato de itérbio(III) (0,25 g, 0,4 mmole), e a solução agitada foi aquecida a 50°C durante 1 hora sob atmosfera de azoto, tempo após o qual a análise por HPLC indicava que não permanecia material de partida amina secundária. A reacção foi terminada com água e extraída com éter. A fase de éter foi lavada com água e salmoura, sendo posteriormente seca sobre MgSCq. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel eluindo com acetato de etilo:hexano (1:16) para dar origem a 2,85 g (71%) do produto aminopropanol pretendido sob a forma 91 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ de um óleo âmbar claro, 99% puro por análise de HPLC. 1H RMN (CDC13) δ 7,30 (m, 3H), 7,27 (t, 1H) , 7,20 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 5,89 (tt, 1H), 4,64 (ABq, 2H), 4,34 (m, 1H) , 3,87 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 2,41 (bs, 1H) . 19F RMN δ -79,3 (d, 3F), -88,6 (m, 2F), -137,2 (dt, 2F). HRMS calculado para C24H21O3NF7: 504,1410 [M+H]+, determinado 504,1425.
Exemplos adicionais de 3-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, tal como apresentado nas Tabelas de Exemplos 6 e 7.
Tabela de Exemplos 6. 3-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1- trifluoro-2-propanóis.
Ex. No. Rsubi RSUB2 Massa Cale. [M+H] Massa Cale. [M+H] 215 3-OCH3, 5-CF3 3-CF3 462,1115 462,1115 216 3-fenoxi 3-SCF3 488,1119 488,1116 217 3-fenoxi H 388,1524 388,1558 218 3-SC>2-fenilo 3-OCF2CF2H 552,1080 552,1095
Tabela de Exemplos 7. 3-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1- trifluoro-2-propanóis.
M
R SUB2 92 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 220*
Ν-(3-bromofenil)-Ν-[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3,3,3-trifluoropropil]-3-(1,1, 2, 2-tetrafluoroetoxi)-benzeno-metanamina EX-220A) A uma solução em 1,2-dicloroetano (30 ml) de 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzaldeído (2,00 g, 9,0 mmole) foram adicionados 3-bromoanilina (0,98 ml, 9,0 mmole), NaB(OAc)3H (2,48 g, 1,7 mmole) e ácido acético (0,57 ml, 10 mmole). A mistura turva foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 e salmoura, seca (MgSCh) e evaporada para proporcionar 3,27 g (96%) do produto N-(3-bromofenil)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina sob a forma de um óleo castanho o qual foi utilizado sem posterior purificação. MS m/z= 377 [M+] . EX-220B) A uma solução em diclorometano (9 ml) da amina EX-220A (3,27 g, 8,65 mmole) foram adicionados 1,1,1- trifluoro-2,3-epoxipropano (0,968 ml, 11,3 mmole) e Yb(OTf)3 (0,536 g, 0,86 mmole). A mistura turva foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, sendo posteriormente diluída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com 93 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ água e salmoura, seca (MgSC>4) e evaporada para proporcionar 4,20 g (99%) do produto 3-[(3-bromofenil)-[[3-(1,1,2, 2-tetra-fluoroetoxi)feniljmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol sob a forma de um óleo castanho pálido o qual pode ser utilizado sem posterior purificação. A formação do produto pretendido foi confirmada pela presença do pico de álcool (δ 1,5 d) no espectro de XH RMN (C6D6) . Uma amostra analítica foi purificada por cromatografia em silica gel eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano para dar origem ao produto pretendido puro sob a forma de um óleo amarelo. FABMS m/z = 491 [M+H]+. RMN (CDC13) δ 3, 55-3,63 (m, 1H), 3,88 (dd, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,69 (s, 2H) , 5,914 (tt, 1H) , 6,66 (dd, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,36 (t, 1H). A uma solução em diclorometano (10 ml) de aminopropanol EX-220B (4,20 g, 8,57 mmole) foram adicionados ter- trifluorometanosulfonato de butildimetilsililo (3,0 ml, 13,1 mmole) e trietilamina (2,40 ml, 17,3 mmole). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com NaHCCh saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada até se obter um óleo. A purificação por cromatografia flash em silica eluindo com 2,5% de EtOAc em hexano deu origem a 3,0 g (58%) de produto N-(3-bromofenil)-N-[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]3,3,3-trifluoropropil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)benzeno-metanamina pretendido sob a forma de um óleo incolor. HRMS calculado para C24H29BrF7N02Si: 606,1098 [M+H]+, determinado 606,1118. RMN (C6D6) δ -0,19 (s, 3H) , -0,06 (s, 3H) , 0,88 (s, 9H), 3,38 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,12 (q, 1H), 5,10 (tt, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,68 (t, 1H) , 6,81 (m, 2H) , 6,89 (m, 2H), 6,97 (t, 1H). 94 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 221
3 - [ [3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Uma solução de N-(3-bromofenil)-N-[2-[[(1,1-dimetil-etil)dimetilsilil]oxi]-3,3,3-trifluoropropil]—3—(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzenometanamina (75 mg, 0,124 mole),
carbonato de césio (81 mg, 0,248 mmole), 4-cloro-3-etilfenol (44 mg, 0,358 mmole) complexo de benzenotriflato de cobre (6,24 mg, 10% molar), ácido 1-naftóico (43 mg, 0,248 mmole) em tolueno:dimetilacetamida 2:1 (3,0 ml) foi aquecida a 105°C durante 96 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de celite, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase inversa eluindo com 50-90% de acetonitrilo em água para proporcionar 16,2 mg (23%) do produto 3-[ [3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol sob a forma de um óleo laranja. HRMS calculado para C26H23CIF7NO3: 566,1332 [M+H]+, determinado 566,1332. XH RMN (CDCI3) δ 1,18 (t, 3H), 2,69 (q, 2H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,87 (dd, 1H), 4,28-4, 39 (m, 1H), 4,63 (s, 2H) , 5,88 (tt, 1H), 6,32-6,40 (m, 2H) , 6,48 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H) , 6,87 (d, 1H), 7,0-7,34 (m, 5H).
Exemplos adicionais de 3-[ (3-ariloxifenil e hetero-ariloxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, tal como apresentado nas Tabelas de Exemplos 8 e 9. Exemplos adicionais de 3-[(3-ariltiofenil)-[[3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis 95 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, tal como apresentado na Tabela de Exemplos 10.
Tabela de Exemplos 8. 3-[N-(Ariloxifenil)-[[3-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2- propanóis
Ex. NO. Rsdb Massa Cale. [M+H]+ Massa Det. [M+H]+ 222 2-cloro 538,1019 538,1021 223 2-fluoro 522,1315 522,1310 224 2-fluoro, 4-CF3 590,1189 590,1155 225 2,3,5-trifluoro 558,1127 558,1109 226 3 —N,N-dimetilamino 547,1831 547,1844 227 2-fluoro, 3-CF3 590,1189 590,1184 228 3-NHCOCH3 561,1624 561,1590 229 2,3-dicloro 572,0630 572,0653 230 2-cloro, 4-fluoro 556,0925 556,0891 231 2-cloro, 4-cloro 572,0630 572,0667 232 3-metilo, 5-etilo 546,1879 546,1899 233 3-etilo 532,1722 532,1706 234 3,5-dimetilo 532,1722 532,1705 235 2,5-difluoro 540,1221 540,1255 236 4-(perfluorofenil)-2,3,5,6-tetrafluoro-fenilo 741,0796 741,0799 237 2,3,4-trifluoro 558,1127 558,1161 96 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Rsub Massa Massa Νο. Cale. Det. [M+H]+ [M+H]+ 238 2,3-difluoro 540,1221 540,1182 239 3-acetilo 546,1515 546,1549 240 3-fluoro 522,1315 522,1337 241 3,5-difluoro 540,1221 540,1217 242 4-fluoro, 3-metilo 536,1471 536,1480 243 4-propoxi 562,1828 562,1803 244 3-trifluorometoxi 588,1232 588,1236 245 3-cloro, 4-fluoro 556,0925 556,0932 246 4-cloro, 3-fluoro 556,0925 556,0933 247 3,4,5-trimetilo 546,1879 546,1901 248 3-trifluorometilo 572,1283 572,1265 249 3-isopropilo 546,1879 546,1878 250 4-isopropilo 546,1879 546,1899 251 4-butoxi 576,1958 576,1969 252 3-ter-butilo 560,2035 560,2055 253 4-isopropilo, 3-metilo 560,2035 560,2035 254 4-sec-butilo 560,2035 560,2051 255 4-(1,1-dimetil-propil) 574,2192 574,2208 256 3,4-dicloro 572,0630 572,0630 257 4-ciclopentilo 572,2035 572,2029 258 3,4- (CH2) 4 558,1879 558,1881 259 4-benzilo 594,1879 594,1906 260 4-fenilo 580,1722 580,1741 261 4-n-butilo 560,2036 560,2033 262 4-etoxi 548,1672 548,1674 263 4-mercapto 536,1130 536,1163 264 3-fenilo 580,1723 580,1772 265 4-cloro, 2-fluoro 556,0926 556,0954 266 4-n-propilo 546,1879 546,1878 97 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. Rsub Massa Massa No. Cale. Det. [M+H]+ [M+H]+ 267 4-metiltio 550,1209 550,1251 268 3,5-dimetoxi 564,1623 564,1617 269 4-bromo 582,0716 582,0473 270 3-hidroximetilo 564,1621 564,1617 271 3-metilo, 4-metiltio 564,1443 564,1476 272 4-cloro, 3,5-dimetilo 552,1176 552,1185 273 4-metoxi 533,1437 533,1458 274 3-metoxi 533,1437 533,1450 275 4-cloro 537,0942 537,0944 276 4-(imidazo-l-il) 569,1549 569,1552 277 3,4-dimetilo 531,1644 531,1649 278 3-metilo 517,1488 517,1493 279 4-cloro, 3-metilo 551,1098 551,1101 280 4-etoxi 547,1594 547,1594 281 4-metilo 517,1488 517,1495
Tabela de Exemplos 9. 3-[N-(Ariloxi e Heteroariloxi-fenil)- [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis
98 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. N2 Rsub Massa Cale. [M+H]+ Massa Det. [M+H]+ 282 6-metil-3-piridilo 518,1440 518,1452 283 2-piridilo 504,1284 504,1284 284 3-isoquinolilo 555,1518 555,1513 285 2-naftilo 554, 1566 554,1578 286 3-piridilo 505,1362 505,1369 287 5-cloro-3-piridilo 539,0972 539,1002 288 5-indolilo 543,1519 543,1630 289 2-metil-3-piridilo 519,1518 519,1517
Tabela de Exemplos 10. 3-[(3-Ariltiofenil)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2- propanóis
Ex. Rsdb Massa Massa NS Cale. Det. [M+H] + [M+H]+ 290 H 519,1518 519,1119 291 4-metoxi 549,1209 549,1216
Exemplo 292
Uma mistura contendo N-(3-bromofenil)-N-[2-[[1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3,3,3-trifluoropropil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzenoetanamina (75 mg, 0,124 mmole), carbonato de césio (57,5 mg, 0,176 mmole), 99 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 4-metoxianilina (18,6 mg, 0,151 mmole)tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (4,6 mg, 0,005 mmole), R-(+)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (4,7 mg, 0,0075 mmole)e tolueno (2,5 ml) foi aquecida a 95°C num frasco selado durante 48h. Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (1M THF, 0,372 ml, 0,372 mmole), e a reacção foi agitada a 23°C durante l,5h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel eluindo com 27% de acetato de etilo em hexano para se obter 49 mg (73%) do produto 3-[[3-[(4-metoxifenil)amino]fenil]—[[3-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo laranja. HRMS calculado para C25H23F7N2O3: 532, 1597, determinado: 532,1592 [M] +, . XH RMN (CDCI3 ) δ 3, OO 1 00 57 (m, 1H), 3, 77 (S, 3H), 3 ,83 (dd, 1H), 4,33 ( m, 1H), 4 ,59 ( s, 2H) , 5,87 (tt, 1H) , 6,27 (m, 1H), 6,33 (bd, 1H) , 6,86 (dd , 4H), 7,02- 7,12 (m, 4H), 7 ,31 (t, 1H) , 7, 41 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H) . 19f RMN (CDCI3) δ -137 ,201 (d, 2F) r ~ 88,515 (s, 2F) r ~ 79,120 (s, 3F) .
Exemplos adicionais de 3-[ [3-(N-arilamino e N-alquil-N-arilamino)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, tal como apresentado nas Tabelas de Exemplos 11 e 12. Exemplos adicionais de 3-[[3-(piperidino)-fenil]-[[3-(1,1,2, 2-tetra-fluoroetoxi)fenil]metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, tal como apresentado na Tabela de Exemplos 13.
Tabela de Exemplos 11. 3-[[3-(Arilamino)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino-1,1,1-trifluoro- 2-propanóis
100 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. No. Rsob Massa Cale. [M] + Massa Det. [M] + 293 4-fluoro 520,1397 520,1389 294 H 502,1491 502,1473 295 4-trifluorometilo 570,1365 570,1335 296 4-cloro 536,1102 536,1125 297 4-ciano 527,1444 527,1452 298 4-C02CH2CH3 574,1703 574,1703 299 4-n-propilo 544, 1961 544,1959 300 4-[[3-(4-metil-fenil)]-1,2,4-oxadiazol-5-il 660,1971 660,1969 301 4- [COCH (CN) -CO2CH2CH3] 641,1761 641,1755 302 3-ciano 527,1444 527,1448 303 3-CO2CH2CH3 574,1703 574,1668 304 3-cloro 536,1102 536,1102 305 3-metoxi 532,1597 532,1593 306 3,4,5-trimetoxi 592,1703 592,1703 307 3,5-difluoro 538,1303 538,1329 308 4-trifluorometoxi 586,1314 586,1314 309 3,4-dimetoxi 562,1703 562,1713 310 3-trifluorometilo 570,1365 570,1332
Tabela de Exemplos 12. 3-[[3-(N-alquil-N-Arilamino)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanóis 101 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. NS Rsobi RsOB2 Massa Cale. [M] + Massa Det. [M] + 311 H 3-trifluorometil-benzil 584,1522 584,1518 312 -CH2CH3 3-metil-fenil 544,1961 544,1959 313 n-C4H9 4-C02CH2CH3-f enilo 544,1961 544,1959 314 -(ch2)2cn 4-metil-fenilo 569,1913 569,1920
Tabela de Exemplos 13. 3-[[3-(N-piperidino)fenil]-[[3-(1,1,2, 2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino-1,1,1-trifluoro- 2-propanóis
Ex. Rsubi RsUB2 Massa Massa N- Calculada Determinada [M] + [M] + 315 H H 494,1804 494,1804 316 H benzilo 584,2274 584,2280 317 -och2ch2o- 552,1859 552,1863 102 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 318
3-[[3-((4-metoxifenil)metilamino]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol A uma solução de 3-[[3-[(4-metoxifenil)amino]fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol (44,3 mg, 0,083 mmole) em tetra-hidrofurano (1,0 ml), foram adicionados iodeto de metilo (6,21 μΐ, 0,099 mmole) e carbonato de césio (36,6 mg, 0,112 mmole). A solução escura foi agitada a 23°C durante 2h, sendo posteriormente aquecida a 55°C durante 12h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano para dar origem 25,2 mg (55%) do produto 3-[[3-[(4-metoxifenil)metilamino]-fenil][[3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo laranja. HRMS calculado para C26H25F7N2O3: 546,1753; determinado: 546,1750 [M] + . ΧΗ RMN (CDCI3) δ 3,54 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,65-3,80 (m, 4H), 4,59 (s, 2H), 5,90 (tt, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,90-7,15 (m, 6H) , 7,31 (t, 1H) . 19F RMN (CDCI3) , d -137,21 (d, 2F), -88,52 (s, 2F), -78, 79 (s, 3F) .
Exemplos adicionais de 3-[[3-((4-metoxifenil)alquilamino e haloalquilamino]fenil][[3-(1,1,2, 2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, tal como apresentado na Tabela de Exemplos 14.
Tabela de Exemplos 14. 3-[[3-((4-metoxifenil)alquilamino e haloalquilamino]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanóis 103 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. Rsub Massa Massa N2 Calculada Determinada [M] + [M] + 319 etilo 560,1910 560,1910 320 -(CH2)3CF3 642,1940 642,1920
Exemplo 321*
3-[[(5-cloro-2-tienil)metil][(3-trifluorometoxi)fenil]amino- 1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-321A) 3-Trifluorometoxianilina (23,81 g, 134,4 mmole) e 3,3,3-trifluoro-1,2-epoxipropano (3,76 g, 33,6 mmole) foram colocados num tubo selado e aquecidos a 80°C durante 24h. A anilina em excesso foi removida por destilação (70°C a 16,2 Torr) para dar origem 8,6 g (88%) do produto 3— [ (3 — trifluorometoxifenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo claro. 1H RMN (CDC13) δ 3,29-3,37 (m, 1H) , 3,55 (dd, 1H), 4,20 (m, 1H), 6, 48-6,63 (m, 3H), 7,12 (t, 1H) . 19F RMN (CDC13) δ -79, 36 (s, 3F), -58,44 (s, 3F). EX-321B) O aminopropanol (18,68 g, 64,6 mmole) do EX-321A) e imidazole (10,99 g, 0,162 mmole) foram dissolvidos 104 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ em dimetilformamida (40,0 ml) e foi adicionado cloreto de t-butil-dimetilsililo (11,69 g, 77,6 mmole) em porções de 3,0 g durante 15 min. A reacção foi agitada a 23°C durante 18h. A solução reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel eluindo com 25% de acetato de etilo em hexano para proporcionar 17,08 g (66%) do produto sililado N-(3-trifluorometoxifenil)-N-[2-[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-3,3,3-trifluoro-propilamina pretendido sob a forma de um óleo dourado claro. FABMS m/z = 404 [M+H] + . 1ti RMN (CDC13) δ 0,042 (s, 3H), 0,085 (s, 3H), 0,91 (s, 9H) , 3,25-3,35 (m, 1H) , 3,50 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 6,40 (bs, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,17 (t, 1H). EX-321C) O aminopropanol sililado (0,157 g, 0,40 mmole) do EX-321B foi dissolvido em tetra-hidrofurano (150 μΐ) e arrefecido a 0°C. Foi adicionado ter-butóxido de potássio (1,0 M, THF, 0,60 ml, 0,60 mmole) numa porção através de uma seringa. A solução escura foi agitada a 0°C durante cinco minutos. Foi adicionado 2-cloro-5-bromometil-tiofeno (73,5 mg, 0,44 mole) numa porção à solução arrefecida. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 15 minutos sendo posteriormente aquecida a 23°C durante 16h. Foi adicionado fluoreto de tetrabutil-amónio (1,0M, THF, 1,2 ml, 1,2 mmole) à mistura reaccional escura e seguiu-se agitação durante 2h a 23°C. A solução foi diluída com acetato de etilo e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel eluindo com 0-20% de acetato de etilo em hexano para proporcionar 63,4 mg (39%) do produto 3-[[(5-cloro-2-tienil)metil][(3-trifluorometoxi)fenil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo dourado claro. HRMS calculado para C15H12CIF6NO2S: 419,1518, determinado: 419,1527 [M]+. 1H RMN (CDC13) δ 3,50-3,56 (m, 1H), 3,77 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,62-6,75 (m, 5H) , 7,24 (t, 1H) . 19F RMN (CDCI3) δ -79, 24 (s, 3F), -58,04 (s, 3F) .
Exemplos adicionais de 3-[[(aralquil e heteroaralquil)]-[(3-trifluorometoxi)fenil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos 105 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ similares, tal como apresentado na Tabela de Exemplos 15.
Tabela de Exemplos 15. 3-[[(aralquil e heteroaralquil)][(3-trifluorometoxi)fenil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanóis
N
F 3
R sub
Ex. NS Rspb Peso Mol. Cale. Massa Det. [M] + 322 3-iodobenzilo 505 506 323 4-difluorornetoxi-benzilo 445 446 324 4-difluorometoxi-benzilo 480 481 325 2-C02CH3-benzilo 437 438 326 2,3,5,6-tetrafluoro-4-metoxi-benzilo 481 482 327 3-ciano-benzilo 404 405 328 3,5-difluoro-benzilo 415 416 329 2,4-difluoro-benzilo 415 416 330 2,6-difluoro-benzilo 415 416 331 4-nitro-benzilo 424 425 332* (1-naftil)metilo 429 430 333 4-fenil-benzilo 455 456 334 2-cloro-4,5- (0CH2CH20) -benzilo 457 458 335 3-nitro-benzilo 424 425 336* 4-fenoxi-butilo 437 438 337* 3-fenil-propilo 407 408 338* 3-(4-metoxi)fenil-propilo 437 438 339* 2-metoxifenacetilo 437 438 340* 2-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-oxoetilo 467 468 106 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νδ Rsdb Peso Mol. Cale. Massa Det. [M] + 341 4-C02CH3-benzilo 437 438 342* 2-(antraquinolinil) -metilo 509 510 343* perfluorobenzoilo 483 484 344* 3-(3-indolil)etilo 432 433 345* 3-piridinilmetilo 380 381 346* (5-cloro-2-tienil)- metilo 419 420 347 4-metoxi-benzilo 409 410 348 3-metoxi-benzilo 409 410 349* 4-piridinilmetilo 380 381 350 3,5-dimetoxi-benzilo 439 440 351* 3- (fenil)propenilo 419 420 352* 3-fenil-2,3-propenilo 405 406 353* 3,5-dimetoxi-benzoílo 453 454 354 2,4,5-trimetoxi-benzilo 4 69 470 355 2,5-dimetoxi-benzilo 4 69 470 356 3-C02H-benzilo 423 424 357 3-OH-benzilo 395 396 358 2,5-di-hidroxi-benzilo 411 412 359 3,4,5-tri-hidroxi-benzilo 427 428 360 3,5-di-hidroxi-benzilo 411 412 361* 2-(fenoxi)fenacetilo 499 500 362* 2-quinolinilmetilo 430 431 363 2-piridinilmetilo 380 381 364* 2-benzimidazolil-metilo 419 420 365* (2,6-dicloro-4-piridinil)metilo 459 460 366* (2,6-dicloro-4-piridinil)metilo 449 450 107 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 367*
Ν'-(4-butoxifenil)-Ν-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-Ν-[3-(trifluorometoxi)fenil]ureia O aminopropanol sililado (0,150 g, 0,372 mmole) de EX-321B foi dissolvido em clorofórmio (0,5 ml). Posteriormente foi adicionado isocianato de 4-n-butoxifenilo (78,25 mg, 0,409 mmole), e a solução resultante foi agitada a 23°C num frasco selado durante 16h seguido de aquecimento a 65°C durante 24h. A reacção foi arrefecida até 23°C, e uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1,0M, THF, 0,5 ml, 0,50 mmole) foi adicionada à reacção, que foi posteriormente agitada a 23°C durante 2h. A solução foi diluída com acetato de etilo e lavada com água e salmoura. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel eluindo com 0-50% de acetato de etilo em hexano para proporcionar 73,6 mg (38%) do produto ureia pretendido sob a forma de vitrificado amarelo pálido. FABMS m/z = 481 [M+H] + . ΧΗ RMN (CDC13) δ 0,99 (t, 3H), 1, 484 (m, 2H) , 1, 740 (m, 2H) , 3,25-3,35 (m, 1H) , 3,55 (dd, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,207 (m, lH), 6,17 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,50-6,65 (m, 2H) , 6,83 (d, 2H), 7,15 (d, 2H) , 7,58 (t, 1H) . 19F RMN (CDC13) δ -78, 87 (s, 3F), -58,29 (s, 3F) .
Exemplos adicionais de N'-(aril e sulfonilaril)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-N-[3-(trifluorometoxi)-fenil]ureias são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, como apresentado na Tabela de Exemplos 16.
Tabela de Exemplos 16. N'-(aril e sulfonilaril)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]ureias 108
ΕΡ 1 115 6 93/PT
ο
Ex. Rsub Peso Massa N2 Mol. Determinada. Calculado [M] + 368 2-CH3F-fenilo 454 455 369 4-bifenilo 484 485 370 4-CH3-fenil-S02 486 487
Exemplo 371
3 - [ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)feniljmetil] (3,3,3-tri-fluoro-2-hidroxipropil)amino]fenol EX-371A) A uma solução de 3-aminofenol (4,91 g, 45,0 mmole) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldeído (10,0 g, 45,0 mmole) dissolvidos em 100 ml de 1,2-dicloroetano foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (14,28 g, 67,5 mmole) e ácido acético glacial (2,7 ml, 47,3 mmole). A mistura reaccional foi agitada durante 6h, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e posteriormente secas sobre MgSC^. A fase orgânica seca foi evaporada para dar origem a 11,00 g (78%) do produto 3- [ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)feniljmetil]fenol pretendido sob a forma de um óleo laranja escuro. ΧΗ RMN (CDC13) δ 4,32 109 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Uma solução de 3-[[ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]fenol (11,0 g, 34,9 mmole), 3,3,3-trifluoro-1,2-epoxipropano (4,5 ml, 52,4 mmole) e trifluorometanosulfonato de itérbio (2,2 g, 10% molar) em 20 ml de acetonitrilo foi aquecida a 50°C num tubo de vidro selado durante 16h. A mistura reaccional foi arrefecida, foi adicionada água, e a mistura reaccional foi extraída com éter. A fase de éter foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura e seca sobre MgSCu. A fase orgânica seca foi evaporada para dar origem a 8,07 g (89%) do produto pretendido 3—[ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil) amino] fenol sob a forma de um óleo amarelo. HRMS calculado para C18H17F7NO3: 429,1097 [M+H]+, determinado: 428, 1104. ΧΗ RMN (CDC13) δ 3,58 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 5,91 (tt, 1H), 6,25-6,37 (m, 3H), 7,07-7,14 (m, 4H), 7,35 (t, 1H).
Exemplo 372
3-[[ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil] [3-[[(3-trifluorometoxi)fenil]-metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2- propanol A uma solução de 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenol (100 mg, 0,23 mmole), foram adicionados brometo de 3- trif luorometoxibenzilo (70,0 mg, 0,27 mmole) em 2,5 ml de acetona e carbonato de césio (100 mg, 0,31 mmole). A mistura reaccional foi aquecida até 60°C durante 18h sendo posteriormente arrefecida. A mistura reaccional foi filtrada 110 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ através de celite, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase inversa eluindo com 50% a 90% de acetonitrilo em água para proporcionar 63,3 mg (45%) do produto benziléster pretendido sob a forma de um óleo laranja. HRMS calculado para C26H22F10NO4: 602, 1389 [M+H]+, determinado: 602,1380. :Η RMN (CDC13) δ 3,61 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 4,32-4,39 (m, 1H), 4,62 (s, 2H) , 4,98 (s, 2H), 5,84 (tt, 1H), 6,43-6,55 (m, 3H), 7,04-7,42 (m, 9H).
Exemplos adicionais de 3-[ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)feniljmetil][3-[[(3-substituído)metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares tal como apresentado nas Tabelas de Exemplos 17 e 18.
Tabela de Exemplos 17. 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil][3-[[(3-substituído)metoxi]fenil]amino]-1,1,1- trifluoro-2-propanóis
Ex. NO. Rspb Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada. [M+H]+ 373 H 518,1566 518,1578 374 4-trifluorometoxi 602,1389 602,1383 375 4-nitro 563,1417 563,1457 376 2,3,4,5,6-pentafluoro 608,1095 608,1092 377 3,5-di(trifluorometil) 654,1314 654,1308 378 3,5-difluoro 554,1378 554,1390 379 3-trifluorometilo 586,1440 586,1419 380 2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometilo 658,1063 658,1003 111 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νο. Rsub Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada. [M+H]+ 381 4-fluoro-2-trifluorometilo 604,1346 604,1321 382 3-nitro 563,1417 563,1416 383 3-ciano 543,1519 543,1523 384 4-ciano 543,1519 543,1517 385 4-metilo 532,1723 532,1729 386 2,3,5,6-tetrafluoro-4-metoxi 620,1295 620,1261 387 3-metoxicarbonilo 576,1621 576,1613 388 4-metoxicarbonilo 576,1621 576,1614 389 4-difluorometoxi 584,1483 584,1480 390 2-fluoro 536,1472 536,1465 391 4-fluoro 536,1472 536,1454 392 2,4,6-trifluoro 572,1284 572,1267 393 3-cloro-2-fluoro 570,1082 570,1069 394 2,6-difluoro 554,1378 554,1385 395 2,4-difluoro 554,1378 554,1346 396 2,4-di(trifluorometil) 654,1314 654,1321 397 2,5-difluoro 554,1378 554,1350 398 3,4-difluoro 554,1378 554,1381 399 2,3-difluoro 554,1378 554,1364 400 2-fluoro-3-trifluorometilo 604,1346 604,1329 401 3-bromo 596,067 596,0641 402 3-metilo 532,1723 532,1692 403 2-bromo 596,0671 596,0666 404 2-cloro 552,1176 552,1175 405 3-iodo 644,0533 644,0517 406 3-fluoro 536,1472 536,1475 407 3-metoxi 548,1672 548,1676 408 2,3,5-trifluoro 572,1284 572,1276 112 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. No. Rsub Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada. [M+H]+ 409 4-trifluorometiltio 618,1161 618,1165 410 3-trifluorometiltio 618,1161 618,1151 411 3-fluoro-5-trifluorometilo 604,1346 604,1309 412 4-fluoro-3-trifluorometilo 604,1346 604,1336 413 4-(fenilmetoxi) 624,1985 624,1956 414 4-fenilo 594,1879 594,1845 415 4-etilo 546,1879 546,1862 416 4-trifluorometilo 586,1440 586,1400 417 2-metil-3-nitro 577,1573 577,1576 418 4-ter-butilo 574,2192 574,2163 419 3,4-dimetilo 546,1879 546,1881 420 3-cloro 552,1176 552,1157 421 4-bromo 596,0671 596,0669 422 3,5-dicloro 586,1787 586,1378 423 3,5-dimetilo 546,1879 546,1890 424 4-cloro 552,1176 552,1188 425 2-fluoro-3-metilo 550,1628 550,1625 426 3-fenoxi 610, 1828 610,1819 427 4-isopropilo 560,2036 560,2020
Tabela de Exemplos 18. 3-[ [[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) -fenil]metil] [3 —[(substituído)-metoxi]fenil]amino]-1,1,1- trifluoro-2-propanóis
113 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. NO. Rsub Massa Calculada Massa Determinada. [M+H]+ [M+H]+ 428 3-piridilmetilo 519,1519 519,1483 429 1-feniletilo 532,1723 532,1711 430 l-benzilimidazol-2-il-metilo 598,1941 598,1946 431 5-clorobenzo[b]tien-3-ilmetilo 608,0897 608,0884 432 2-piridilmetilo 519,1519 519,1522 433 4-piridilmetilo 519,1519 519,1515
Exemplo 434
3-[[3-[4-aminofenil)metoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-434A) Uma solução de 3-[ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil[3-[(3-nitro-fenil)metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (42,0 mg, 0,07 mmole) e pó de zinco (37 mg, 0,57 mmole) em ácido acético (0,5 ml) foi agitada durante 4 dias. A mistura reaccional foi filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase inversa eluindo com 50% a 90% de acetonitrilo em água para proporcionar 15,4 mg (39%) do produto amina reduzida pretendido sob a forma de um óleo castanho. HRMS calculado para C25H24F7N2O3: 533, 1675 [M+H]+, determinado 533, 1656. :Η RMN (acetona-d6) δ 3,60 (dd, 1H), 3,85 (m, 1H) , 3,90 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 6,22-6,64 (m, 4H), 6,94 (dd, 1H), 7,12-7,45 (m, 9H). EX-434B)
O 3-[[3-[3-aminofenil)metoxi]fenil] [[3- 114 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,l-trifluoro-2-propanol é preparado por um perito na arte utilizando métodos similares. HRMS calculado para C25H24F7N2O3: 533, 1675 [M+H]+, determinado 533,1654.
Exemplo 435
ácido 3 - [ [ 3 — [ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]- amino]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenoxi]-metil]benzóico EX-435A) Uma solução de 3-[[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-amino]fenoxi]metil] benzoato de etilo (22,1 mg, 0,04 mmole) e hidróxido de litio (5 mg, 0,12 mmole) em água (1 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) foi aquecida a 80°C durante 16h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 6N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase inversa eluindo com 10% a 90% de acetonitrilo em água para proporcionar 5,6 mg (19%) do produto ácido benzóico pretendido sob a forma de um óleo castanho. HRMS calculado para C26H23F7NO5: 562, 1464 [M+H]+, determinado 562,1418. XH RMN (acetona-d6) δ 3,64 (dd, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,45-4,50 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,27-6,63 (m, 4H), 7, 06-7,27 (m, 4H), 7,41 (t, 1H) , 7,50 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,10 (s, 1H). EX-435B) O ácido 4-[ [3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenoxi]-metil]benzóico é preparado por um perito na arte utilizando métodos similares. HRMS calculado para C26H23F7NO5: 562, 1464 [M+H]+, determinado 562,1445. 115 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 436
3 - [ [3-(2-nitrofenoxi)fenil] [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Uma solução de 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenol (100 mg, 0,23 mmole), l-bromo-2-nitrobenzeno (52,4 mg, 0,26 mmole), complexo de benzeno trifluorometanosulfonato de cobre (I) (3 mg, 2,5 % molar) e carbonato de césio (100 mg, 0,31 mmole) em tolueno (1 ml) e acetato de etilo (1 ml) foi aquecida a 95°C num frasco selado durante 4 dias. A mistura reaccional foi filtrada através de celite, e o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado através de HPLC de fase inversa eluindo com 50% a 90% de acetonitrilo em água para proporcionar 14,1 mg (11%) do produto 2-nitrofenil éter pretendido sob a forma de um óleo laranja, hrms calculado para C24H20F7N2O5: 549,1260 [M+H]+, determinado 549,1235. XH RMN (CDCI3) δ 3,63 (dd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 4,35-4, 42 (m, 1H) , 4,64 (s, 2H), 5,90 (tt, 1H), 6,47-6,67 (m, 3H), 6,98-7,50 (m, 8H), 7,97 (d, 1H).
Exemplos adicionais de 3-[ [3-ariloxifenil] [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, como apresentado na Tabela de Exemplos 19. 116 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela de Exemplos 19. 3-[[3-ariloxifenil] [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2- propanóis
Ex. NO. Rsdb Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada. [M+H] V 437 4-ter-butilfenilo 560,2036 560,2050 438 4-nitrofenilo 549,1260 549,1306 439 4-bromo-2-nitrofenilo 627,0366 627,0375 440 3-fluoro-2-nitrofenilo 567,1166 567,1135 441 2-ciano-3-piridilo 530,1315 530,1300 442 5-carboxi-3-piridilo 549,1260 549,1269 443 4-fluoro-2-piridilo 523,1268 523,1243 444 3-trifluorometi1-2-piridilo 573,1236 573,1205 445 5-trifluorometil-2-piridilo 573,1236 573,1197 446 5-bromo-2-piridilo 583,0667 583,0405 447 2-metil-5-nitrofenilo 563,1417 563,1416 448 tiazol-2-ilo 511,0926 511,0911 449 5-pirimidinilo 506,1315 506,1315 117 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 450
117 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ F3C’ HO A
3-[[3-(4-aminofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol e 3—[[3— [4 — (etilamino)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Uma solução de 3-[[3-(4-nitrofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (33,8 mg, 0,06 mmole) em etanol e carvão paládio a 5% (4 ml) foi colocada sob atmosfera de hidrogénio gasoso a 40 psi durante 7h. A mistura foi filtrada através de celite, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em silica gel eluindo com 25% de acetato de etilo em hexano para dar origem a 13,4 mg (42%) de (EX-450A) como 3-[ [3-(4-aminofenoxi)fenil] [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoro-
etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol e 13,9 mg (41%) de (EX-450B) como 3-[[3-[4-(etilamino)fenoxi]fenil] [[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol ambos sob a forma de óleos laranja. 3—[[3—(4— aminofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol: HRMS calculado Para C24H22F7N2O3: 519,1519 [M+H]+, determinado: 519, 1529. XH RMN (acetona-d6) δ 3,63 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4, 42-4,58 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,88 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,32-6,77 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,06-7,26 (m, 3H), 7,43 (m, 1H). 3-[[3-[4-
(etilamino)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol: HRMS calculado Para C26H26F7N2O3: 547, 1832 [M+H]+, determinado: 547, 1819. 1H RMN (acetona-d6) δ 1,23 (t, 3H), 3,17 (q, 2H), 3,63 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,42-4,58 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,50 (tt, 1J), 6,61 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,20 (m, 1H) , 7,23 (d, 1H), 7,42 (m, 1H). 118 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 451
3-[[3-(2-piridil)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Uma solução de 3-[(3-bromofenil)[[3-(1,1,2, 2-tetra-fluoroetoxi)feniljmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (100 mg, 0,22 mmole), 2-tributilestanil piridina (96 mg, 0,26 mmole), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (6 mg, 6,7% mole) e cloreto de litio (46 mg, 1,09 mmole) em tolueno (4 ml) foi aquecida a 105°C durante 16h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite, e o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado através de cromatografia em sílica gel eluindo com 25% de acetato de etilo em hexano para proporcionar 47,7 mg (45%) do produto piridil pretendido sob a forma de um óleo laranja. HRMS calculado Para C23H20F7N2O2: 489,1377 [M+H]+, determinado: 489,1377. XH RMN (acetona-de) δ 3,78 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,52-4,61 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,89 (d, 1H), 6,43 (tt, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22-7,42 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,61 (m, 1H).
Exemplos adicionais de 3-[[3-(heteroaril)fenil][[3- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, como apresentado na Tabela de Exemplos 20. 119 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela de Exemplos 20. 3-[[3-(heteroaril)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2- propanóis
Ex. NO. Rsub Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada. [M+H 452 2-tienilo 494,1024 494,0987 453 2-furilo 478,1025 478,1025 454 3-piridilo 489,1413 489,1391 455 3-metil-2-piridilo 503,1570 503,1531 Exemplo 456
O
OCF2CF2H 1- [3 - [ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil] (3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)benzoil]piperidina EX-456A) 3-Aminobenzoato de etilo (6,75 ml, 0,045 mole) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)benzaldeído (10 g, 45 mmole) foram dissolvidos em 100 ml de dicloroetano e ácido acético (2,7 ml, 47 mmole), sendo posteriormente adicionado NaBH(OAc)3 sólido (14,3 g, 67 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, sendo posteriormente terminada com bicarbonato de sódio aquoso e extraida com salmoura, sendo posteriormente seca sobre MgS04, e evaporada para dar origem a 16,7 g (98%) do produto 3-[[[3-(1,1,2,2- 120 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]benzoato pretendido sob a forma de um óleo amarelo. ΧΗ RMN (CDC13) δ 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 4,5 (s, 2H), 6,5 (tt, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H) . EX-456B) Uma solução de EX-456A (16,7 g, 45 mmole) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (4,26 ml, 49,5 mmole) foi dissolvida em 30 ml de acetonitrilo. Foi adicionado trifluorometanosulfonato de itérbio (III) (2,79 g, 4,5 mmole), e a solução em agitação foi aquecida a 50°C durante 18 horas. A reacção foi terminada com água e extraída com éter. A fase de éter foi lavada com salmoura, sendo posteriormente seca sobre MgSCU. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com diclorometano para dar origem a 12 g (55%) do produto 3 - [ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-benzoato de etilo pretendido sob a forma de um óleo incolor, com uma pureza superior a 98% através de análise por HPLC de fase inversa. HRMS calculado Para C21H21F7NO4: 484,1359 [M+H]+, determinado: 484, 1342. ΧΗ RMN (CDCI3) δ 1,4 (t, 3H), 3,6 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,3 (m, 3H), 4,7 (dd, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 1H). A uma solução de piperidina (102 μΐ, 1,03 mmole) em tolueno (620 μΐ) foi adicionado trimetilalumínio 2M em tolueno (620 μΐ), e a solução foi agitada durante 2h. À
mistura reaccional foi adicionada uma solução de 3-[(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]benzoato de etilo (100 mg, 0,21 mmole) em tolueno (1 ml) . A mistura reaccional foi aquecida a 40°C durante 20h e a 60°C durante 5h, sendo posteriormente arrefecida. Foi adicionada água gota a gota à mistura reaccional seguida de ácido clorídrico 2M e acetato de etilo. A solução foi colocada numa camada de celite durante 5 min, sendo posteriormente eluída com diclorometano, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase inversa eluindo com 50% a 90% de acetonitrilo em água para proporcionar 42,6 mg (38%) do produto 1—[3—[ [ [3— (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)benzoil]piperidina pretendido sob a forma de um óleo laranja. HRMS calculado para C24H26F7N203: 523,1832 121 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ [Μ+Η]+, determinado: 523,1815. 1Η RMN (acetona-d6) δ 1,22-1,63 (Μ, 6Η), 3,16-3,62 (m, 4Η), 3,74 (dd, 1Η), 4,00 (dd, 1Η), 4,44-4,55 (m, 1Η), 4,83 (s, 2Η), 6,46 (tt, 1Η), 6, 64-6, 69 (m, 2Η), 6,83 (dd, 1Η), 7,14-7,28 (m, 4H), 7,41 (t, 1H).
Exemplos adicionais de N,N-disubstítuido-3-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]benzamida são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, tal como apresentado na Tabela de Exemplos 21.
Tabela de Exemplos 21. N,N-disubstítuido-3-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]benzamida
O
Ex. NO. Rspb R ' SOB Massa Calculada Massa Determinada. [M+H]+ [M+H] + 457 H isopropilo 497,1675 497.1697 458 H n-butilo 511,1832 511.1809 459 H ciclo-hexilo 537,1988 537.1969 460 H ter-butilo 511,1832 511.1845 461 H ciclopentilo 523,1832 523.1854 462 H neo-pentilo 525,1988 525.2028 463 H 2,2,2-trifluoroetilo 537,1236 537.1250 464 H 2,2,3,3,4,4,4- heptafluorobutilo 637,1172 637.1177 465 H fenilmetilo 545,1675 545.1705 4 66 H (3-trifluorometoxi)-fenilmetilo 629,1498 629.1510 467 H 4-(fluorofenil)metilo 563,1581 563.1611 468 metilo fenilo 545,1675 545.1631 122 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. No, Rsdb R ' SUB Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada. [M+H] + 469 metilo fenilmetilo 559,1832 559.1853 470 -CH2CH2N(CH3)CH2CH2- 538.1941 538,1969 471 -ch2ch2och2ch2- 525.1624 525,1615 472 -ch2ch2ch2ch2- 509.1675 509,1675
Exemplo 473
3-[[3-[(1-metiletil)tio]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-473A) 3-Aminobenzenotiol (2,4 ml, 22,5 ml) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)benzaldeído (5 g, 22,5 mmole) foram dissolvidos em 40 ml de dicloroetano e ácido acético (1,35 ml, 23,7 mmole), sendo posteriormente adicionado NaBH(OAc)3 sólido (6,2 g, 29,3 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, sendo posteriormente terminada com água e diluída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso, sendo posteriormente seca sobre MgS04, e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo:hexano 1:10 para dar origem a 5,36 g (72%) do produto 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)feniljmetil]amino]-benzenotiol pretendido sob a forma de um óleo castanho. ΧΗ RMN (CDC13) δ 3,4 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,05 (t, 1H) , 7,2-7,4 (m, 4H) . EX-473B) Ο EX-473A benzenotiol amina (5,36 g, 16,2 mmole) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (1 g, 1,6 mmole) 123 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ foram dissolvidos em 20 ml de acetonitrilo. Foi adicionado trifluorometanosulfonato de itérbio (III) (1 g, 1,6 mmole), e a solução em agitação foi aquecida a 50°C durante 48 hora, tempo após o qual a análise por HPLC indicava que não permanecia material de partida amina secundária. A reacção foi terminada com água e extraida com éter. A fase de éter foi lavada com salmoura, sendo posteriormente seca sobre MgS04, e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia flash em coluna com silica gel eluindo com acetato de etilorhexano 1:10 para dar origem a 4,5 g (63%) do produto 3—[[[3—(1,1,2,2— tetrafluoroetoxi)-fenil]metil] (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-benzenotiol sob a forma de um óleo amarelo. ΧΗ RMN (CDC13) δ 3,0 (s, 1H), 3,6 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,7 (m, 2H) , 5,9 (tt, 1H), 6,5 (dd, 1H) , 6,7 (m, 2H), 7,1 (m, 4H), 7,4 (t, 1H) . HRMS calculado para C36H31F14N2O4S2: 885, 1502 [2(M-1)+H]+, determinado: 885, 1471. O produto EX-473A tiol (150 mg, 0,34 mmole) e 2-iodopropano (37 μΐ, 0,37 mmole) foram dissolvidos em 2 ml de acetonitrilo. Foi adicionado carbonato de césio (144 mg, 0,44 mmole), e a solução em agitação foi aquecida a 55°C durante 18 horas, tempo após o qual a análise por HPLC indicava que não permanecia material de partida tiol/bisulfito. A reacção foi terminada com água e filtrada através de celite pré-molhada eluindo com acetato de etilo. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado através HPLC de fase inversa eluindo com 10% a 90% de acetonitrilo em água para proporcionar 69 mg (42%) do produto 3 — [ [3—[(1—metil— etil)tio]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo, com uma pureza superior a 98% através de análise por HPLC de fase inversa. HRMS calculado para C21H23F7NO2S: 486,1338 [M+H]+, determinado: 486,1351. XH RMN (CDCI3) δ 1,2 (t, 3H), 3,3 (q, 1H), 3,6 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,7 (m, 3H), 5,9 (tt, 1H), 6,7 (dd, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3 (t, 1H).
Exemplos adicionais de 3-[ [3-[(alcanoil-, aril-, heteroaril-, e aralquiltio)fenil] [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos 124 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ similares, tal como apresentado na Tabela de Exemplos 22.
Tabela de Exemplos 22. 3-[[3-[(alcanoil-, aril-, heteroaril-, e aralquiltio)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis
Ex. NO. Rsub Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada. [M+H] V 474 4-piridilO 521,1134 521,1115 475 4-nitrofenilo 565,1032 565,1034 476 4-piperidilo 527,1603 527,1597 477 2-piridilmetilo 535,1290 535,1291 478 4-acetilfenilo 562,1287 562,1261 479 4-(metilsulfonil)fenilo 598,0957 598,0946 480 (4-cloro-tien-2-il)metilo 574,0512 574,0523 481 acetilo 486,0974 486,0936
Exemplo 482
3-[[3-[(1-metiletil)sulfonil]fenil] [ [3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol A uma solução de 3-[[3-[(1-metiletil)tio]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-tri-f luoro-2-propanol (58 mg, 0,12 mmole) em 2 ml de ácido trifluoroacético, foi adicionado H202 aquoso a 30% (28 μΐ, 125 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 0,25 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, sendo posteriormente terminada com hidróxido de sódio aquoso a 5% e extraído com éter. A fase orgânica foi concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de HPLC de fase inversa eluindo com 10% a 90% de acetonitrilo em água para dar origem a 29,5 mg (48%) do produto sulfona pretendido sob a forma de um óleo castanho, com uma pureza superior a 98% através de análise por HPLC de fase inversa. HRMS calculado para C21H23F7NO4S: 518, 1236 [M+H]+, determinado 518,1226. 1E RMN (CDC13) δ 1,1 (d, 6H), 3 (q, 1H), 3,7 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,7 (s, 1H), 5,9 (tt, 1H), 7 (m, 2H) , 7,1-7,2 (m, 4H) , 7,3 (m, 2H).
Exemplos adicionais de 3-[ (3-(aril-, heteroaralquil-, e heterociclil-sulfonil)fenil] [[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares tal como apresentado na Tabela de Exemplos 23.
Tabela de Exemplos 23. 3-[(3-(aril-, heteroaralquil-, e heterociclil-sulfonil)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis
EX. NO. Rspb Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada. [M+H]+ 483 4-nitrofenilo 597,0930 597,0925 484 4-piperidilo 559,1502 559,1526 485 3-(piridil-N-óxido)metilo 583,1138 583,1137 486 4-acetilfenilo 594,1185 594,1181 487 4-(metilsulfonil)fenilo 630,0855 630,0826 126
ΕΡ 1 115 6 93/PT
Exemplo 488
3-[[3-(ciclo-hexilmetoxi)fenil] [ [3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol 3 - [ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil] (1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-propil)-amino]fenol (100 mg, 0,23 mmole) e bromometilciclo-hexano (100 mg, 0,23 mmole) e bromometilciclo-hexano (42 μΐ, 0,30 mmole) foram dissolvidos em 2 ml de acetonitrilo. Foi adicionado carbonato de césio (144 mg, 0,44 mmole), e a solução em agitação foi aquecida a 50°C durante 48 horas, tempo após o qual a análise por HPLC indicava que não permanecia material de partida fenólico. A reacção foi terminada com água e filtrada através de celite pré-molhada eluindo com acetato de etilo. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado através HPLC de fase inversa eluindo com 10% a 90% de acetonitrilo em água para proporcionar 55 mg (35%) do produto éter pretendido sob a forma de um óleo castanho, com uma pureza superior a 99% através de análise por HPLC de fase inversa. HRMS calculado para C25H29F7NO3: 524,2036 [M+H]+, determinado: 524,2028. XH RMN (CDCI3) δ 0,9-1,4 (m, 5H), 1,7-1,9 (m, 6H), 3,6 (m, 3H), 3,9 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (s, 1H), 5,9 (tt, 1H), 6,5 (m, 3H), 7,0-7,4 (m, 5H).
Exemplos adicionais de 3-[(3-(alcoxi-, e ciclo-alcoxi-fenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares tal como apresentado na Tabela de Exemplos 24. 127 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela de Exemplos 24. 3-[(3-(alcoxi-, e ciclo-alcoxi-fenil) [[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis
Ex. No. Rsub Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada. [M+H]+ 489 isopropilo 470,1488 470,1565 490 (metoxicarbonil)metilo 500,1308 500,1297 491 cianometilo 467,1206 467,1228 492 2-metilpropilo 484,1723 484,1718 493 2-oxobutilo 498,1515 498,1529 494 ciclo-hexilo 510,1880 510,1910 495 5-oxo-hexilo 526,1828 526,1827 496 4-(metoxicarbonil)butilo 542,1777 542,1827 497 2-(fenilsulfonil)etilo 596,1342 596,1349 498 2-pirrolidiniletilo 525,1988 525,2008 499 3-(metoxicarbonil)-2-propenilo 526,1464 526,1482 500 carbamoilmetilo 485,1311 485,1304 501 3-cianopropilo 495,1519 495,1541 502 1-(N-fenilcarbamoil)etilo 575,1780 575,1778 503 2-oxo-2-feniletilo 546,1515 546,1543 504 3-hidroxipropilo 486,1515 484,1481 505 2-metoxietilo 486,1515 486,1537 506 neo-pentilo 498,1879 498,1845 507 4-tetra-hidropiranilo 512,1672 512,1631 128 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. NO. Rsub Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada. [M+H]+ 508 1-etoxicarbonilbutilo 556,1934 556,1948 509 ciclopentilo 496,1723 496,1719 510 3-metil-2-butenilo 496,1722 496,1675 511 2-(N,N-dimetilamino)etilo 499,1831 499,1826 512 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo 514,1828 514,1814 513 3,3-dimetil-2-oxobutilo 526,1828 526,1806
Exemplo 514
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-trifluoro-metil)-fenil]metil]fenil]amino]-1,1,l-trifluoro-2-propanol EX-514A) A uma solução de (3-nitrobenzeno)metanol (10 g, 65,3 mmole) em 50 ml de hidróxido de sódio aquoso a 5%, foi adicionado dimetilsulfato (20 g, 156 mole). A mistura foi agitada a 70°C durante 18 horas, posteriormente diluída com água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, posteriormente seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia flash em coluna com sílica gel eluindo com acetato de etilorhexano 1:5 para dar origem a 4,73 g (43%) do produto 3-(metoxi-metil)nitrobenzeno pretendido sob a forma de um óleo amarelo. RMN (CDC13) δ 3,5 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,5 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (s, 1H). EX-514B) O 3-(metoximetil)nitrobenzeno (4,18 g, 25 mmole) do EX-514A foi dissolvido em 160 ml de ácido acético. 129 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Foi adicionado pó de zinco (5 g, 76,5 mmole), e a solução foi agitada à temperatura durante 18 horas, tempo após o qual a análise por HPLC indicava que não restava material de partida 3-(metoximetil)nitrobenzeno. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e concentrada in vacuo. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com água, posteriormente seca sobre MgS04, e concentrada in vacuo para dar origem a 3,4 g (99%) do 3-(metoximetil)anilina pretendido sob a forma de um óleo castanho. 0 produto em bruto foi utilizado sem posterior purificação. HRMS calculado para C8Hi2NO: 138, 0919 [M+H]+, determinado 138,0929 ΧΗ RMN (CDC13) δ 3,4 (s, 3H), 3,7 (s, 2H) , 4,4 (s, 2H) , 6,6 (d, 1H), 6,7 (m, 2H) , 7,2 (t, 1H) . EX-514C) O produto 3-(metoxi-metil)anilina (1,85 g, 13,51 mmole) do EX-514B) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzaldeído (3 g, 13,5 mmole) foram dissolvidos em 25 ml de dicloroetano e ácido acético (0,85 ml, 14,8 mmole), sendo posteriormente adicionado NaBH(OAc)3 sólido (3,73 g, 17,6 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, sendo posteriormente terminada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e diluída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, sendo posteriormente seca sobre MgS04, e concentrada in vacuo para dar origem a 4,27 g (12,4 mmole) de produto em bruto. O produto em bruto e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (1,2 ml, 13,7 mmole) foram dissolvidos em 20 ml de acetonitrilo. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de itérbio(lll) (0,77 g, 1,24 mmole), e a solução agitada foi aquecida a 50°C durante 18 horas. A reacção foi terminada com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica lavada com salmoura, sendo posteriormente seca sobre MgS04, e concentrada in vacuo para dar origem a 5,96 g (97%) do produto 3-[[3-(metoximetil)-fenil] [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo castanho. O produto em bruto apresentou uma pureza superior a 95% através de análise por HPLC de fase inversa e foi utilizado sem posterior purificação. HRMS calculado para C20H21F7NO3: 456,1410 [M+H]+, determinado 456,1409. XH RMN (CDCI3) δ 3,3 (s, 3H), 3,6 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H), 130
ΕΡ 1 115 6 93/PT 1.1- 1,2 (m, 4H) , 1,3 (t, 1H) . EX-514D) O 3-[[3-(metoximetil)fenil][[3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol do EX-514C (1 g, 2,2 mmole) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano. A solução foi arrefecida a -50°C e foi adicionada uma solução 1M de BBr3 em diclorometano (2,3 ml, 2,3 mmole). A solução foi agitada a -50°C durante 1 hora e aquecida à temperatura durante 1 hora, tempo após o qual a análise por HPLC indicava que não permanecia material de partida metil éter. A mistura reaccional foi terminada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e diluída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, sendo posteriormente seca sobre MgS04, e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia flash em coluna com silica gel eluindo com acetato de etilorhexano 1:7 para dar origem a 0,65 g (59%) do produto 3-[[3-(bromometil)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo castanho. HRMS calculado para Ci9Hi8BrF7N02: 504,0409 [M+H]+, determinado 504,0361. 1H RMN (CDCI3) δ 3,3 (s, 3H) , 3,6 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,8 (m, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7.1- 7,3 (m, 4H) , 7,3 (t, 1H) . O 3-[[3-(bromometil)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol do EX-514D (0,1 g, 0,19 mmole) e ácido 3-trifluorometil- benzenoborónico (47,5 mg, 0,25 mmole) foram dissolvidos em 2 ml de tolueno e 0,2 ml de carbonato de sódio aquoso 2M. Foi adicionado Pd(PPh3)4 e a solução foi agitada a 105°C durante 2,5 horas, tempo após o qual a análise por HPLC indicava que não permanecia material de partida bromometilo. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e concentrada in vacuo. O resíduo foi terminada com água e filtrado através de celite pré-molhada eluindo com acetato de etilo. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase inversa eluindo com 10% a 90% de acetonitrilo em água para proporcionar 16,7 mg (15%) do produto pretendido 3 — [ [ [3 — (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-[(3-trifluorornetil)-fenil]metil]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol sob a forma de um óleo castanho. HRMS calculado para C26H22F10NO2: 131 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 570,1413 [Μ+Η]\ determinado 570,1480. ΧΗ RMN (CDC13) δ 3,8 (m, 2Η), 4,0 (s, 2Η), 4,3 (m, 1Η), 4,5 (d, 1Η), 4,8 (d, 1Η), 5,9 (tt, 1Η), 6,6-6,8 (m, 4H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,2-7,5 (m, 5H) .
Exemplos adicionais de 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]-[3-(aril)metil]fenilamino]-1,1,1-tri-fluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, como apresentado na Tabela 25.
Tabela de Exemplos 25. 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)feniljmetil]-[3-(aril)metil]fenilamino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis
Exemplo Rsob Massa Massa Número Calculada [M+H]+ Determinada [M+H]+ 515 H 502,1617 502,1609 516 3-nitro 547,1468 547,1449 517 3-metilo 516,1774 516,1769 518 3,5-dicloro 570,0838 570,0801 519 4-fluoro 520,1523 520,1505 520 4-ter-butilo 558,2243 558,2236 521 3-metil-4-fluoro 534,1679 534,1688 522 3-metil-4-cloro 550,1384 550,1380 523 3,4-dimetilo 530,1930 530,1887 524 3-cloro, 4-fluoro 554,1133 554,1108 525 3-cloro 536,1227 536,1218 526 4-metiltio 548,1494 548,1503 527 3-metoxi 532,1723 532,1705 132 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 528
4-fluoro-N- [3 —[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil] -(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]-benzenosulfonamida EX-528A) 3-nitro-anilina (1,87 g, 13,51 mmole) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzaldeído (3 g, 13,5 mmole) foram dissolvidos em 25 ml de dicloroetano e ácido acético (0,85 ml, 14,9 mmole), sendo posteriormente adicionado
NaBH(OAc)3 sólido (3,73 g, 17,6 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, sendo posteriormente terminada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e diluída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia flash em coluna com sílica gel eluindo com acetato de etilo:hexano 1:7 para dar origem a 3,25 g (70%) do produto pretendido N-(3-nitrofenil)-3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzenometanamina sob a forma de um óleo castanho. HRMS calculado para C15H13F4N2O3: 345,0862 [M+H]+, determinado 345, 0864. RMN (CDCI3) δ 4,4 (s, 2H), 4,5 (s, 1H), 5,9 (tt, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (d, 1H). EX-528B) N- (3-nitrofenil)-3-(1,1,2,2-tetrafluoro etoxi) benzenometanamina (3,25 g, 9,44 mmole) do EX-528A e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,895 ml, 10,4 mmole) foram dissolvidos em 15 ml de acetonitrilo. Foi adicionado trifluorometano-sulfonato de itérbio(III) (0,77 g, 1,24 mmole), e a solução agitada foi aquecida a 55°C durante 48 horas. A reacção foi terminada com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado 133 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ através de cromatografia flash em coluna de silica gel eluindo com acetato de etilorhexano 1:10 para dar origem a 1,93 g (45%) do produto pretendido 3-[(3-nitrofenil) [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)feniljmetil]amino]-1,1,1-trifluoro- 2- propanol sob a forma de um óleo castanho. HRMS calculado para C18H16F7N2O4: 457, 0998 [M+H]+, determinado 457, 1008. :Η RMN (CDCI3) δ 3,7 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,9 (tt, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 2H) . EX-528C) O 3-[ (3-nitrofenil) [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (1,93 g, 4,2 mmole) do EX- 528B) foi dissolvido em 60 ml de ácido acético. Foi adicionado pó de zinco (2,1 g, 31,5 mole) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, tempo após o qual a análise por HPLC indicava que não permanecia material de partida nitro. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, posteriormente seca sobre MgSCh, e concentrada in vácuo para dar origem a 1,4 g (78%) do produto 3- [(3-aminofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]- amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo vermelho. O produto em bruto foi utilizado sem posterior purificação. HRMS calculado para C18H18F7N2O2: 427, 1256 [M+H]+, determinado 427,1251. XH RMN (CDC13) δ 3,4- 3,7 (m, 4H), 3,8 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,1 (s, 1H), 6,2 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3 (t, 1H). O 3-[(3-aminofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol do EX-528C (50 mg, 0,12 mmole) foi dissolvido em 1 ml de diclorometano. Foram adicionados trietilamina (25 μΐ, 0,18 mmole) seguida de cloreto de 4-fluorobenzeno-sulfonilo. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, tempo após o qual a análise por hplc indicava que não permanecia material de partida amina livre. A reacção foi terminada com água e filtrada através de celite pré-molhada eluindo com acetato de etilo. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase inversa eluindo com 10% a 90% de acetonitrilo em água para proporcionar 20,1 mg (29%) do 134 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ produto 4-fluoro-N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]-benzenosulfonamida pretendido sob a forma de um óleo amarelo, com uma pureza superior a 98% através de análise por HPLC de fase inversa. HRMS calculado para C24H2iF8N204S : 585,1094 [M+H]+, determinado 585,1083. ΧΗ RMN (CDC13) δ 3,6 (m, 2H), 3,8 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,5-6,6 (m, 3H), 6,9-7,4 (m, 7H), 7,6 (m, 1H).
Exemplos adicionais de N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-amino]fenil]aril- ou alquil-sulfonamida são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, tal como apresentado na Tabela de Exemplos 26.
Tabela de Exemplos 26. N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-amino]fenil]aril ou alquilsulfonamidas
Exemplo Rsub Massa Massa Número Calculada [M+H]+ Determinada [M+H]+ 529 fenilo 567,1189 567,1198 530 3-metilfenilo 581,1345 581,1327 531 3-trifluorometilo 635,1062 635,1066 532 3-nitrofenilo 612,1039 612,1011 533 3-cloro-4-fluorofenilo 619,0705 619,0711 534 isopropilo 533,1345 533,1359 135
ΕΡ 1 115 693/PT
Exemplo 535 Ο
4-fluoro-N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]benzamida 3-[(3-aminofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol (50 mg, 0,12 mmole) foi dissolvido em 1 ml de diclorometano. Foram adicionados trietilamina (25 μΐ, 0,18 mmole) seguida de cloreto de 4- fluorobenzoílo. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, tempo após o qual a análise por HPLC indicava que não permanecia material de partida. A reacção foi terminada com água e filtrada através de celite pré-molhada eluindo com acetato de etilo. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase inversa eluindo com 10% a 90% de acetonitrilo em água para proporcionar 15 mg (23%) do 4-fluoro-N-[3-[[[3-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)amino]-fenil]benzamida sob a forma de um óleo amarelo, com uma pureza superior a 98% através de análise por HPLC de fase inversa. HRMS calculado para C25H21F8N2O3: 549,1424 [M+H]+, determinado 549,1436. :H RMN (CDC13) δ 3,6 (dd, 1H), 3,8 (dd, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H), 7,8 (m, 3H).
Exemplos adicionais de N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-fenil]carboxamidas são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, tal como apresentado na Tabela de Exemplos 27.
Tabela de Exemplos 27. N- [3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-fenil]carboxamidas 136 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo Rsub Massa Calculada Massa Determinada Número [M+H]+ [M+H] 536 fenilo 531,1589 531,1538 537 3-metoxifenilo 561,1624 561,1625 538 isobutoxi 527,1781 527,1768 539 3-piridilo 532,1471 532,1458 540 isopropilo 497,1675 497,1701
Exemplo 541
3- [ [3-[2-metilpropil)amino]fenil] [[3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)-fenil]-metil]amino]-(1,1,1-trifluoro-2-propanol O 3-[3-aminofenil] [[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (50 mg, 0,12 mmole) foi dissolvido em 1 ml de dicloroetano. Foram adicionados ácido acético (8 μΐ, 0,14 mmole) seguido de isobutiraldeído (11,7 μΐ, 0,13 mmole) e NaBH(OAc)3 sólido (37,3 mg, 0,18 mmole). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi filtrada através de celite pré-molhada eluindo com acetato de etilo. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase inversa eluindo com 10% a 90% de acetonitrilo em água para proporcionar 16,1 mg (29%) do produto 3-[ [3-[(2-metil- 137 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ propil)amino]fenil[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo, com uma pureza superior a 98% através de análise por HPLC de fase inversa. HRMS calculado para
C22H26F7N202: 483, 1883 [M+H]+, determinado 483, 1932. XH RMN (CDC13) δ 1,0 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,6 (dd, 1H), 3,8 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9-7,4 (m, 6H).
Exemplos adicionais de 3-[[3-[(aralquilamino]fenil[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-tri-fluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, tal como apresentado na Tabela de Exemplos 28.
Tabela de Exemplos 28. 1,1,1-trifluoro-3-[[(aralquilamino]-fenil[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1- trifluoro-2-propanóis
Exemplo Rspb Massa Massa Número Calculada Determinada [M+H]+ [M+H]+ 542 fenilo 517,1726 517,1750 543 4-fluorofenilo 535,1632 535,1627 544 3-(OCF2CF2H) -fenilo 633,1611 633,1653
Exemplo 545
138 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Ν- (4-fluorofenil)-Ν'-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil] -(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]ureia O 3-[(3-aminofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (50 mg, 0,12 mmole) foi dissolvido em 1 ml de diclorometano. Foram adicionados trietilamina (20 μΐ, 0,14 mmole) seguido de 4-fluorofenilo isocianato (14,6 μΐ, 0,13 mmole). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi filtrada através de celite pré-molhada eluindo com acetato de etilo. O solvente foi evaporado, e o resíduo dói purificado por HPLC de fase inversa eluindo com 10% a 90% de acetonitrilo em água para proporcionar 26 mg do produto N-(4-fluorofenil)-Ν'-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]ureia sob a forma de um óleo amarelo, com uma pureza superior a 95% através de análise por HPLC de fase inversa. HRMS calculado para C25H22F8N3O3: 564, 1533 [M+H]+, determinado 564,1566. XH RMN (CDCI3) δ 3,7 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9-7,4 (m, 11H), 7,5 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H).
Exemplos adicionais de N-(substituído)-Ν'-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]ureias são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, tal como apresentado na Tabela de Exemplos 29. 139 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela de Exemplos 29. N-(substituído)-Ν'-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]ureias
Exemplo Número Rsob Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada [M+H]+ 546 Fenilo 546,1628 546,1655 547 3-metoxifenilo 576,1733 576,1773 548 3-trifluorometilfenilo 614,1501 614,1518 549 Isopropilo 512,1784 512,1801
Exemplo 550
1,1,1-trifluoro-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-[[3'-(trifluorornetil)-1,1'-bifenil]-3-il]amino]-2-propanol Ácido 3-trifluorometilbenzeno borónico (35,4 mg, 0,233 mmole) foi dissolvido em 640 ml de Na2C03 2M, e foram adicionados 630 ml de etanol e 1,5 ml de uma solução mãe de 3-[(3-bromofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol (0,105 M) e 10,9 mg(ml de Pd(PPh3)4 em tolueno. Após agitar a 105°C durante 5 horas, a análise por HPLC indicava que a reacção estava completa. A mistura reaccional foi filtrada através de celite, evaporada, e o material em bruto purificado através de HPLC de fase inversa eluindo com 40% a 90% de acetonitrilo em água para proporcionar 40,5 mg (44,7%) do produto bifenil aminopropanol 140 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ pretendido sob a forma de um óleo laranja. HRMS calculado para C25H19F10NO2: 556,1334 [M+H]+, determinado: 556,1339. ^ RMN (CDCI3) δ 3, 60-3, 73 (m, 1H) , 3,95 (dd, 1H), 4, 36-4,44 (m, 1H), 4,76 (s, 2h) , 5,87 (tt, 1H) , 6,81 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7, 05-7, 20 (m, 3H), 7, 26-7, 40 (m, 2H), 7, 46-7, 73 (m, 4H) .
Exemplos adicionais de 3-[ [[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)feniljmetil][[3-aril]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos similares, como apresentado na Tabela de Exemplos 30.
Tabela de Exemplos 30. 3-[ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil] [ [3-aril]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis
Exemplo Rsub Massa Massa Número Calculada [M+H]+ Determinada [M+H]+ 551 3,5-di(trifluorometil) 624,1208 624,1216 552 4-trifluorometilo 556,1334 556,1355 553 4-metiltio 534,1337 534,1366 554 3-cloro-4-fluoro 540,0976 540,0957 555 3,5-dicloro-4-metoxi 586,0786 586,0818 556 3-nitro 533,131 533,1262 557 3,5-dicloro 556,0681 556,0612 558 4-metoxi 518,1566 518,1533 559 3,4-difluoro 524,1272 524,1249 560 2,3,4-trifluoro 542,1177 542,1152 561 3,4-dicloro 556,0681 556,0698 562 3-metil-4-metoxi 532,1722 532,1676 141 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo Rsub Massa Massa Número Calculada [M+H]+ Determinada [M+H]+ 563 3,5-dimetil-4-(N,N-dimetilamino) 559,2195 559,2182 564 H 488,1460 488,1457 565 4-cloro 522,1071 522,1049 566 4-metilo 502,1617 502,1613 567 2,4-dicloro 556,0681 556,0651 568 4-fluoro 506,1366 506,1336 569 4-fluoro-3-metilo 520,1523 520,1494 570 2-trifluorometilo 556,1334 556,1286 571 3-metoxi 518,1566 518,1544 572 3-amino 503,1569 503,1593 573 4-carboxi 532,1358 532,1329 574 4-ter-butilo 544,2087 544,2090
Exemplo 575
3-[[[4(metilsulfonil)-1,1'-bifenil]—3—il][[3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol A uma solução de 3-[ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil][[4-(metiltio)-fenil]fenil]amino]-1,1,1-tri-fluoro-2-propanol em 2 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado 11 ml de H2O2 a 30% (0,097 mmole). Após agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, foram adicionados 11 ml adicionais de H202 a 30% (0,097 mmole).
Após 5 horas, a análise por CCF indicava que a reacção estava completa. O solvente foi removido, e o resíduo foi filtrado 142 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ através de sílica gel eluindo com 30% de acetato de etilo em hexano. O material foi evaporado para dar origem a 36,6 mg (100%) do produto sulfona pretendido sob a forma de um óleo que se encontrava 100% puro através de análise por HPLC de fase inversa. HRMS calculado para C25H22F7NO4S: 566,1236 [M+H]\ determinado: 566,1193. XH RMN (CDC13) δ 3,04 (s, 3H), 3,66-3,79 (m, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,35-4,43 (m, 1H), 4,69-4,81 (m, 2H), 5,86 (dt, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,01 (s, 1H) , 7,05-7,18 (m, 4H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,93 (d, 2H).
Exemplo 576
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)feniljmetil](3,3,3-tri-fluoro-2-hidroxipropil)amino]benzonitrilo
Ex-576A) Uma solução de 3-aminobenzonitrilo (1,06 g, 9,1 mmole) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldeído (2,00 g, 9,01 mmole) foi dissolvida em 25 ml de diclorometano e ácido acético (536 ml, 9,37 mmole), e então foi adicionado NaBH(OAc)3 sólido (2,48 g, 11,7 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, então terminada com água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHCC>3 saturado, e então seca com MgSC>4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por MPLC com sílica gel eluindo com 20% a 30% de acetato de etilo em hexano para dar origem a 1,58 g (54%) do produto 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-benzonitrilo pretendido sob a forma de um óleo transparente. :H RMN (CDCI3) δ 4,38 (s, 3H) , 5,89 (dt, 1H), 6, 79 (t, 1H) , 6,98 (d, 2H), 7,12-7,28 (m, 4H), 7,40 (t, 1H). O benzonitrilo (1,58 g, 4,88 mmole) do Exemplo 576A) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano 8546 ml, 6,34 mmole) foram dissolvidos em 4 ml de acetonitrilo. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de itérbio (III) (304 mg, 0,49 mmole), e a solução agitada foi aquecida a 50°C de um dia 143 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ para ο outro. A reacção foi terminada com água e extraída com éter. A fase etérea foi lavada com salmoura, seca com MgS04, e evaporada. 0 produto bruto foi purificado por MPLC com sílica gel eluindo com diclorometano para dar origem a 1,61 g (76%) do produto 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]benzonitrilo pretendido sob a forma de um óleo transparente, com uma pureza superior a 98% determinada por HPLC de fase inversa. hrms calculado para C19H15F7N2O2: 437, 1100 [M+H]+, determinado: 437, 1097. RMN (CDC13) δ 3, 60-3, 69 (m, 1H), 3,86 (d, 1H) , 4,32 (bs, 1H), 4,69 (g, 2H), 5,86 (dt, 1H) , 6,85-6,95 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,23-7,37 (m, 2H) .
Exemplo 577 .H ff-tf
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)feniljmetil]-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol A uma solução de 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-benzonitrilo (76 mg, 0,17 mmole) em 2 ml de tolueno foi adicionada trimetilestanhoazida (41 mg, 0,20 mmole). A mistura reaccional foi aquecida a 105°C e agitada de um dia para o outro. CCF revelou que ainda estava presente material de partida e, portanto, foi adicionada novamente trimetilestanhoazida (41 mg, 0,20 mmole). A mistura reaccional foi aquecida a 105°C de um dia para o outro, arrefecida até à temperatura ambiente, e então foram adicionados THF (800 μΐ) e HC1 concentrado (500 μΐ) . A análise por HPLC revelou 2 picos após 5 horas, e então foi adicionado novamente HC1 concentrado (200 μΐ). Após agitação de um dia para o outro, a análise por HPLC revelou que a reacção estava completa. A mistura foi filtrada através de uma camada de celite e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa eluindo com 10% a 90% de 144 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ acetonitrilo em água para dar origem a 27,2 mg (33%) do produto tetrazole pretendido sob a forma de um óleo. HRMS calculado para C19H16F7N5O2: 480, 1270 [M+H]+, determinado: 480, 1252. :Η RMN (CDC13) δ 3, 66-3, 99 (m, 2H), 4, 45-4, 75 (m, 3H), 5,80 (dt, 1H), 6,49-6, 70 (m, 1H) , 6,95 (s, 1H), 6,97- 7,06 (m, 3H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,34 (s, 1H).
Exemplo 578
(4-fluoro-3-metilfenil) [3 - [ [ [(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidropropil)amino]fenil]-metanona A uma solução de 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-benzonitrilo (100 mg, 0,23 mmole) em 1 ml de THF anidro em atmosfera de azoto foi adicionado brometo de 4-fluoro-3-metilfenilmagnésio (0,81 ml de uma solução 1,0 M, 0,81 mmole), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A análise da mistura reaccional por HPLC revelou a presença de material de partida e, portanto, foi adicionado novamente brometo de 4-fluoro-3-metilfenilmagnésio (0,46 ml, 0,41 mmole). A análise por HPLC 24 horas mais tarde revelou que a reacção estava completa. A reacção foi terminada e acidificada com HC1 1 N. Após a hidrólise da imina estar completa através de análise por HPLC, a mistura foi filtrada através de celite e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase inversa eluindo com 10% a 90% de acetonitrilo em água para dar origem a 28,0 mg (22%) do produto cetona pretendido sob a forma de um óleo. HRMS calculado para C26H2iF8N03: 548,1410 [M+H]+, determinado: 548, 1441. XH RMN (CDC13) δ 2,26 (s, 3H) , 3, 60-3, 70 (m, 1H) , 3,92 (d, 1H), 4,26-4,40 (m, 1H), 4,68 (t, 2H), 5,87 (dt, 1H), 145 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 6,91-7,03 (m, 3Η), 7,05-7,12 (m, 4Η), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 1H), 7,63 (d, 1H).
Exemplos adicionais de (aril, alquil ou cicloalquil)[3-[[[(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-tri-fluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]metanonas são preparados por um perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se apresenta na Tabela de Exemplos 31.
Tabela de Exemplos 31. (Aril, alquil ou cicloalquil)-[3 —[ [ [ (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil] (3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]metanonas
O
Exemplo Número RstJB Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada [M+H]+ 579 fenilo 516,1410 516,1383 580 4-fluorofenilo 508,1723 508,1675 581 ciclopentilo 508,1723 508,1675 582 isopropilo 482,1566 482,1576
Exemplo 583 a-Fenil-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)feniljmetil](3,3,3-trifluoro-2-hidropropil)benzenometanol A uma solução de fenil[3-[[[(1,1,2,2-tetrafluoro-
146 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ etoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-fenil]metanona (155,8 mg, 0,302 mmole) em 2,3 ml de metanol arrefecido a 5°C foi adicionado NaBH4 sólido (34,5 mg, 0,912 mmole) . A análise por HPLC após 1 hora revelou não existir cetona do material de partida. A reacção foi evaporada até à secura e purificada por HPLC de fase inversa eluindo com 50% a 90% de acetonitrilo em água para dar origem a 35,6 mg (24%) do produto álcool pretendido sob a forma de um óleo. HRMS calculado para C25H22F7NO3: 518,1566 [M+H]+, determinado: 518, 1563. XH RMN (acetona-d&) δ 3,56-3, 73 (m, 1H) , 3,92-4,06 (m, 1H), 4,40-4,55 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 6,28-6,69 (m, 2H), 6,71-6,82 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,07-7,51 (m, 10H) .
Exemplos adicionais de a-alquil-3-[[[3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]metil][(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-benzenometanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se apresenta na Tabela de Exemplos 32.
Tabela de Exemplos 32. a-Alquil-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil]metil]-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)- benzenometanóis
HO
Exemplo Número Rsub Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada [M+H]+ 584 isopropilo 484,1723 484,1725 147 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 585
3- [ (3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil) [ [ (3-trifluoro-metoxi)fenil]metil]amino]benzoato de etilo EX-585A) Foram dissolvidos 3-aminobenzoato de etilo (3,9 ml, 26 mmole) e 3-trifluorometoxibenzaldeído (4,91 g, 25,8 mmole) em 65 ml de dicloroetano e ácido acético (1,6 ml, 28 mmole), e então foi adicionado NaBH(0Ac)3 (7,5 g, 34,2 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e então terminada com água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, então seca com MgS04, e evaporada para dar origem a 9,76 g (>100%) do produto 3-[ [ [ (3-trifluorometil)fenil]metil]amino]benzoato de etilo sob a forma de um óleo amarelo, com uma pureza superior a 95% determinada através de análise por HPLC de fase inversa. :Η RMN (CDC13) δ 1,35 (t, 3H), 4,26-4,41 (m, 5H), 6,73 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,25-7,43 (m, 4H) . O produto 3-[[[(3-trifluorometil)fenil]metil]amino]-benzoato de etilo (9,76 g, 25,8 mmole) do Exemplo 585A) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (2,9 ml, 33,5 mmole) foram dissolvidos em 25 ml de acetonitrilo. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de itérbio (111), e a solução agitada foi aquecida a 50°C durante 20 horas. A reacção foi terminada com água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e então seca com MgS04. O produto bruto foi purificado por cromatografia com coluna de sílica gel eluindo com diclorometano para dar origem a 10,7 g (92%) do produto 3-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)[[(3-trifluorometil)fenil]metil]amino]benzoato de etilo pretendido sob a forma de um óleo amarelo, hrms calculado para C20H19NO4F6: 452,1297 [M+H]+, determinado: 452, 1256. :Η RMN (CDC13) δ 1,32 (t, 3H) , 2, 94-3, 02 (m, 1H) , ΕΡ 1 115 693/ΡΤ ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 148 3, 54 -3,64 (m, 1H), 3,91 (d, 1H) , 2H), 6,86 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), (m, 2H), 7 ,39 -7, 47 (m, 2H). Exemplo 586 4,24-4,40 (m, 3Η), 4,69 (t, 7,07-7,14 (m, 2Η) , 7,20-7,34
Ácido 3- [ (3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil) [ [ (3-trifluoro-metoxi)fenil]metil]amino]benzóico
Foi dissolvido 3-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil]amino]benzoato de etilo em 70 ml de THF e 35 ml de água. Foi adicionado hidróxido de litio mono-hidratado (2,93 g, 69,8 mmole), e a mistura foi aquecida a 45°C sob atmosfera de azoto durante a noite, tempo após o qual a análise por HPLC revelou que a reacção estava completa. A mistura foi acidificada com HC1 1 N até um pH de 3-4, e então extraída várias vezes com acetato de etilo, e as fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04. A fase orgânica seca foi evaporada para dar origem a 11,2 g (100%= do produto ácido benzóico pretendido sob a forma de um óleo cor de laranja pálido, com uma pureza superior a 98%
determinada por HPLC de fase inversa. HRMS calculado para C18H15NO4F6: 424, 0984 [M+H]+, determinado: 424, 0991. 1h RMN (acetona-d5) δ 3,68-3,81 (m, 1H), 3, 99-4, 09 (m, 1H), 4,43- 4,58 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,22- 7,40 (m, 4H), 7, 40-7, 49 (m, 2H) . 149 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 587
3- [ (3-fenoxifenil)[[3-(2-piridinil)fenil]metil]amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-587A) A uma solução em THF (8 ml) de 2-bromopiridina (1,30 g, 8,23 mmole) a -78°C foi adicionado n-BuLi em hexanos 1,6 M (5,3 ml, 8,48 mmole). A solução vermelho escura resultante foi agitada a -78°C durante 10 min, e foi adicionada uma solução de ZnCL2 em THF 0,5 M (18 ml, 9,0 mmole) dando origem a uma suspensão castanho clara. Após aquecimento à temperatura ambiente, foram adicionados 3-bromobenzaldeido (0,816 ml, 7,0 mmole) e Pd(PPh3)4 (0,242 g, 0,21 mmole) e a mistura foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi vertida em HC1 1 N (30 ml) e lavada com éter dietilico. A fase aquosa foi neutralizada com NaHC03 e extraída com éter dietilico. O solvente foi removido in vacuo para dar origem ao produto bruto sob a forma de um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano deu origem a 0,49 g (38%) do produto 3-(2-piridinil)benzaldeído pretendido sob a forma de um óleo incolor. GCMS: m/z = 183 [M+] . EX-587B) A uma solução em 1,2-dicloroetano (5 ml) do aldeído (0,37 g, 2,0 mmole) do Exemplo 587A) foi adicionada 3-fenoxianilina (0,37 g, 2,0 mmole), NaB(OAc)3H (0,55 g, 2,6 mmole) e ácido acético (0,12 ml, 2,0 mmole). A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado e salmoura, seca (MgS04) e evaporada para dar um rendimento de 0,70 mg (100%) do produto N-3-(fenoxifenil)-[[3-(2-piridinil)-fenil]metil]amina pretendido sob a forma de um óleo amarelo. HRMS calculado para C24H2iN20: 353,1654 [M+H]+, determinado: 353,1660. 150 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Uma solução em THF (1 ml) de amina (0,47 g, 1,3 mmole) do Exemplo 587B) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,35 ml, 4,1 mmole) foi colocada num frasco selado e aquecida a 90°C durante 18 h com agitação. O solvente foi removido in vacuo para dar origem ao produto bruto sob a forma de um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de silica gel eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano deu origem a 0,026 g (4,2%) do produto 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-piridinil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo. HRMS calculado para C27H24N2O2F3: 465,1790 [M+H]+, determinado: 465,1798. ΧΗ RMN (CDCI3) δ 3,63 (dd, 1H), 3,73 (s largo, 1H), 3,82 (dd, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,67 (d, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,44 (t, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,38 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,62 (d, 1H).
Exemplo 588
3- [ (3-fenoxifenil) [ [3-(3-trifluorometil)-2-piridinil]fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-588A) A uma solução em tolueno (10 ml) de 2-bromo-3-trifluorometilpiridina (1,10 g, 4,87 mmole) foi adicionado ácido 3-formilfenilborónico (0,90 g, 6,0 mmole) e DMF (4 ml). À solução resultante foi adicionado K2C03 (1,67 g, 12,1 mmole) e Pd(PPh3)4 (0,35 g, 0,30 mmole). A suspensão foi aquecida até refluxo sob atmosfera de árgon durante 18 h. A mistura arrefecida foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com (MgS04) e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano deu origem a 0,55 g (45%) do produto 3-[(3-trifluorometil)-2-piridinil]benzaldeído pretendido sob a forma de um óleo incolor 0 qual solidificou 151 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ após repouso. HRMS calculado para Ci3H9NOF3: 252, 0636 [M+H]+, determinado: 252,0639. EX-588B) Uma mistura de 3-fenoxianilina sólida (2,96 g, 16 mmole) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (1,30 ml, 15,0 mmole) foi colocada num tubo selado e aquecida a 100°C dando origem a uma solução escura. A solução agitada foi aquecida durante 18 h e arrefecida para dar origem a um óleo escuro. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com diclorometano deu origem a 3,15 g (71%) do produto 3-[(Ν-3-fenoxi-fenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2- propanol pretendido sob a forma de um óleo incolor. Análise calculada para C15H14NO2F3 0,05 CH2C12: C, 59, 92; H, 4,71; N, 4,64. Determinada: C, 59, 92; H, 4,53; N, 4,73. HRMS calculado: 298,1055 [M+H]+, determinado: 298,1056. A uma solução em 1,2-dicloroetano (8 ml) de aldeído (0,55 g, 2,2 mmole) do Exemplo 588A) foram adicionados a amina (0,66 g, 2,2 mmole) do Exemplo 588B), NaB(OAc)3H (0,61 g, 2,9 mmole) e ácido acético (0,15 ml, 2,6 mmole). A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 e salmoura, seca (MgSCh) e evaporada para dar origem a um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano deu origem a 0,33 g (29%) do produto 3-[ (3-fenoxifenil) [ [3-[ (3-trifluorometil)-2-piridinil]feniljmetil]amino]-1,1,1-tri-fluoro-2-propanol pretendido sob a forma de uma espuma branca, com uma pureza superior a 97% determinada através de análise por HPLC. Análise calculada para C28H22N202F6: C, 63,13; H, 4,16; N, 5,26. Determinada: C, 62,87; H, 4,02; N, 5,33. HRMS calculado: 533,1664 [M+H]+, determinado: 533, 1658. XH RMN (C6D6) δ 2,97 (d, 1H) , 3,26 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H) , 3,77 (m, 1H), 4,22 (dd, 2H), 6,31 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,54 (t, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,9-7,0 (m, 7H), 7,26 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,17 (d, 1H).
Exemplos adicionais de 3-[ (3-fenoxifenil) [[3-(heteroaril)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por alguém perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se apresenta na Tabela de Exemplos 33. 152 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela de Exemplos 33. 3-[ (3-fenoxifenil)[[3-(heteroaril)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis
Exemplo N. a Rsub Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada [M+H]+ 589 3-metil-piridina-2- ilo 479,1949 479,1946 590 Piridina-3-ilo 465,1790 465,1778 591 Piridina-4-ilo 465,1790 465,1821
Exemplo 592
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-furanil)fenil]metil]amino]-1,1,1- trifluoro-2-propanol EX-592A) A uma solução em dioxano (20 ml) de 3-bromo-benzaldeido (0,63 ml, 5,4 mmole) foram adicionados 2-(tributilestanil) furano (1,89 ml, 6,00 ml) e Pd(PPh3)2Cl2 (0,21 g, 0,30 mmole). A mistura foi aquecida até refluxo sob atmosfera de árgon durante 1,5 h. A mistura arrefecida foi vertida numa mistura de KF saturado e acetato de etilo e agitada durante 18 h. A suspensão foi filtrada através de celite. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSOJ e evaporada até dar origem a um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de silica gel eluindo com 5% de acetato de etilo em hexano deu origem a 153
ΕΡ 1 115 693/PT 0,80 g (86%) do produto 3-(2-furanil)benzaldeído pretendido sob a forma de um óleo amarelo o qual solidificou após repouso. MS: m/z = 173,1 [M+H]+. EX-592B) A uma solução em 1,2-dicloroetano (7 ml) de aldeido (0,40 g, 2,3 mmole) do Exemplo 592A) foram adicionados 3-fenoxianilina (0,43 ml, 2,3 mmole), NaB(OAc)3H (0,64 g, 3,0 mmole) e ácido acético (0,15 ml, 2,6 mmole). A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado e salmoura, seca (MgS04) e evaporada para dar um rendimento de 0,74 g (94%) do produto N-(3-fenoxifenil)[[3-(2-furanil)-fenil]metil]amina pretendido sob a forma de um óleo amarelo o qual foi utilizado sem posterior purificação. MS: m/z = 342,3 [M+H]+. A uma solução em diclorometano (3 ml) da amina (0,74 g, 2,2 mmole) do Exemplo 592B) foram adicionados 1,1,1-tri-fluoro-2,3-epoxipropano (0,28 ml, 3,3 mmole) e Yb(Otf)3 (0,136 g, 0,20 mmole). A solução turva foi agitada à
temperatura ambiente durante 4 dias, e então diluída com éter dietílico, e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada até dar origem a um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 10% de acetato de etilo em hexano deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em EtOH, lavado e seco in vacuo para dar origem a 0,49 g (49%) do produto 3-[ (3-fenoxi fenil) [[3-(2-furanil)feniljmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo incolor, com uma pureza superior a 98% determinada por análise por HPLC. Análise calculada para C26H22N03F3 0,5 EtOH 0,3 H20: C, 67,30; H, 5,35; N, 2,91. Determinada: C, 67,12; H, 5,12; N, 2,89. HRMS calculado: 454,1630 [M+H]+, determinado: 454,1635. ΧΗ RMN (C6D6) δ 2,15 (d, 1H) , 3,21 (dd, 1H) , 3,50 (dd, 1H) , 3,81 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 6,09 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,52 (t, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 7H), 7,44 (d, 1H), 7,47 (s, 1H) .
Exemplos adicionais de 3-[(3-fenoxifenil) [ [4-substituídos-3-(2-furanil)feniljmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por alguém perito na arte 154 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ utilizando métodos semelhantes, conforme se apresenta na Tabela de Exemplos 34.
Tabela de Exemplos 34. 3-[(3-fenoxifenil)[[4-substituidos-3-(2-furanil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis
Ex. No. Rspb Massa Calculada Massa [M+H]+ Determinada [M+H]+ 593 F 472,1536 472,1530 594 Me 468,1787 468,1783
Exemplo 595
3- [ (3-fenoxifenil) [[3-(2-tienil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-595A) A uma solução em 1,2-dicloroetano (90 ml) de 3-bromobenzaldeído (5,60 g, 30,3 mmole) foram adicionados 3-fenoxianilina (5,60 g, 30,2 mmole), NaB(OAc)3H (8,26 g, 39,0 mmole) e ácido acético (1,8 ml, 31 mmole). A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraida com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado 155 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ e salmoura, seca (MgS04) e evaporada para dar um rendimento 10,49 g (98%) do produto N-(3-fenoxifenil)[(3-bromofenil)-metil]amina pretendido sob a forma de um óleo castanho claro. RMN (CDC13) δ 4,26 (s, 2H) , 6,27 (s, 1H) , 6,38 (d, 2H) , 7,00 (d, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,96 (s, 1H) . A formação do produto pretendido foi monitorizada através do desaparecimento do pico de aldeido (δ ~10) e da formação do pico de benzilo (δ 4,26) no espectro de :H RMN. EX-595B) A uma solução em diclorometano (15 ml) da amina do Exemplo 595A) (6,01 g, 17,0 mmole) foram adicionados 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (1,75 ml, 20,3 mmole) e Yb(OTf)3 (1,05 g, 1,69 mmole). A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, diluída com éter dietilico, e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) foi evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 3-8% de acetato de etilo em hexano deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em EtOH, lavado e seco in vacuo para dar origem a 4,71 g (60%) do produto 3-[(3-fenoxifenil)[[3-bromofenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo incolor. Análise calculada para C22H19NO2F 3Br 0,41 EtOH: C, 56,49; H, 4,46; N, 2,89.
Determinada: C, 56,15; H, 4,22; N, 2,92. HRMS calculado: 466,0629 [M+H]+, determinado: 466,0598. A uma solução em dioxano (5 ml) do aminopropanol do Exemplo 595B) (0,38 g, 0,82 mmole) foram adicionados 2- (tributilestanil) tiof eno (0,29 ml, 0,90 mmole) e Pd(PPh3)2Cl2 (0,040 g, 0,057 mmole). A mistura foi aquecida até refluxo sob atmosfera de árgon durante 18 h. A mistura arrefecida foi vertida numa mistura de KF aquoso a 10% e acetato de etilo e agitada durante 1 h. A suspensão foi filtrada através de celite. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgS04) e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 5-15% de acetato de etilo em hexano deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em EtOH, lavado e seco in vacuo para dar origem a 0,17 g (45%) do produto 3-[ (3-fenoxifenil) [ [3-(2-tienil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo incolor. Análise calculada 156 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ para C26H22NO2F3S 0,62 EtOH: C, 65, 69; Η, 5,20; N, 2,81. Determinada: C, 65,36; H, 4,84; N, 2,81. HRMS calculado: 470,1402 [M+H]\ determinado: 470,1392. XH RMN (CDC13) δ 2,60 (s largo, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,89 (dd, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,45 (t, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,98 (dd, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,20 8t, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,43 (s, 1H), 7,52 (d, 1H).
Exemplo 596
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(fenilmetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol A uma solução em THF (4 ml) de 3-[(3-fenoxifenil)[[3-bromofenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (0,60 g, 1,3 mmole) do Exemplo 595B) foram adicionados brometo de benzilmagnésio em THF (2,0 ml, 2,0 M, 4,0 mmole) e Pd(PPh3)4. A solução amarela resultante foi refluxada sob atmosfera de azoto durante 18 h. A solução arrefecida foi vertida em NH4C1 aquoso saturado, extraída com acetato de etilo, seca (MgS04) e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 15% de acetato de etilo em hexano deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em EtOH, lavado e seco in vacuo para dar origem a 0,39 g (62%) do produto 3-[ (3-fenoxifenil) [[3-(fenilmetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo. Análise calculada para C29H26NO2F3 0,4 EtOH: C, 72,17; H, 5,77; N, 2,82. Determinada: C, 72,17; H, 5,42; N, 2,83. HRMS calculado: 478,1994 [M+H]+, determinado: 478,1984. XH RMN (C6D6) δ 1,58 (d, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,73 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,53 (t, 1H), 6,8-7,1 (m, 15H) .
Exemplos adicionais de 3-[(3-fenoxifenil)[3-(alquil ou 157 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ cicloalquil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por alguém perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se apresenta na Tabela de Exemplos 35.
Tabela de Exemplos 35. 3-[(3-fenoxifenil)[3-(alquil ou cicloalquil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis
Exemplo N. s Rspb Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada [M+H]+ 597 3-metilbutilo 458,2307 458,2295 598 2-metilpropilo 444,2150 444,2157 599 ciclopropilo 428,1837 428,1806
Exemplo 600
3-[ (3-fenoxifenil) [[2(trifluorometil) [1,1'-bifenil]-3-il]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol A uma solução em tolueno (8 ml) de 3-[ (3-fenoxi-fenil)[[3-bromofenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (0,51 g, 1,1 mmole) do Exemplo 595B) foram adicionados ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico (0,33 g, 1,7 mmole) e DMF (3 ml). À solução resultante foram adicionados K2C03 (0,31 g, 2,2 mmole) e Pd(PPh3)4 (0,060 g, 0,05 mmole). A suspensão foi aquecida até refluxo sob atmosfera de árgon durante 18 h. A mistura arrefecida foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca 158 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ (MgS04) e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em EtOH, lavado e seco in vacuo para dar origem a 0,32 g (55%) do produto 3-[(3-fenoxifenil)[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]—3—il]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo incolor. Análise calculada para C29H23NO2F6 0,8 EtOH: C, 64, 67; H, 4,93; N, 2,49. Determinada: C, 64,53; H, 4,69; N, 2,49. HRMS calculado: 532,1711 [M+H]+, determinado: 532,1708. 1ti RMN (C6D6) δ 1,72 (d, 1H), 3,17 (dd, 1H) , 3,46 (dd, 1H) , 3,72 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 6,33 (dd, 1H) , 6,43 (dd, 1H), 6,52 (t, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,9-7,1 (m, 11H), 7,43 (d, 1H).
Exemplo 601
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(3-furanil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-601A) A uma solução em tolueno (10 ml) de 3-bromo-furano (0,54 ml, 6,0 mmole) foram adicionados ácido 3-formol-fenilborónico (1,00 g, 6,7 mmole) e DMF (4 ml). À solução resultante foram adicionados K2CO3 (1,85 g, 13,4 mmole) e Pd(PPh3)4 (0,40 g, 0,35 mmole). A suspensão foi aquecida até refluxo sob atmosfera de árgon durante 2 h. A mistura arrefecida foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04) e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 5% de acetato de etilo em hexano deu origem a 0,10 g (10%) do produto 3-(3-furanil)benzaldeído pretendido sob a forma de um óleo amarelo. MS: m/z = 173,0 [M+H]+. EX-601B) A uma solução em 1,2-dicloroetano (3 ml) do aldeído (0,10 g, 0,58 mmole) do Exemplo 601A) foram 159 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ adicionados 3-fenoxianilina (0,11 g, 0,59 mmole), NaB(OAc)3H (0,16 g, 0,75 mmole) e ácido acético (0,040 ml, 0,70 mmole). A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado, seca (MgSCu) e evaporada para dar um rendimento de 0,20 g (100%) do produto N-3-(fenoxifenil)-[[3-(3-furanil)fenil]metil]amina pretendido sob a forma de um óleo amarelo, o qual foi utilizado sem posterior purificação. *Η RMN (CDC13) δ 4,1 (largo s, 1H), 4,30 (s, 2H), 6,29 (d, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,95-7, 05 (m, 4H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,70 (s, 1H) . A formação do produto pretendido foi monitorizada através do desaparecimento do pico de aldeído (δ ~10) e da formação do pico de benzilo (δ 4,30) no espectro de RMN. A uma solução em CH3CN (2 ml) da amina (0,20 g, 0,58 mmole) do Exemplo 601B) foram adicionados 1,1,1-trifluoro- 2.3- epoxipropano (0,10 ml, 1,2 mmole) e Yb(OTf)3 (0,035 g, 0,056 mmole). A solução turva foi agitada num balão selado a 40°C. Após 18 h, foram adicionados novamente 1,1,1-trifluoro- 2.3- epoxipropano (0,20 ml, 2,4 mmole) e Yb(OTf)3 (0,035 g, 0, 056 mmole), e a mistura foi aquecida durante mais 4 h, diluída com éter dietílico e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 10% de acetato de etilo em hexano deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em EtOH, lavado e seco in vacuo para dar origem a 0,14 g (53%) do produto 3-[(3-fenoxifenil) [ [3-(3-furanil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo incolor, com uma pureza superior a 99% determinada através de análise por HPLC. Análise calculada para C26H22N03F3 0,3 EtOH: C, 68,37; H, 5,13; N, 3,00. Determinada: C, 68,29; H, 5,09; N, 2,99. HRMS calculado: 454,1630 [M+H]+, determinado: 454, 1635. XH RMN (C6D6) δ 1,62 (d, 1H) , 3,18 (dd, 1H) , 3,48 (dd, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,52 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9-7,1 (m, 9H), 7,37 (s, 1H) . 160 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 602
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1-metil)-lH-pirrol-2-il)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-602A) A uma solução em N-metilpirrole (0,97 ml, 11 mmole) de Et20 (20 ml) foram adicionados TMEDA (1,5 ml, 10 mmole) e n-BuLi 1,6 M em hexanos (6,3 ml, 10 mmole). A solução foi aquecida até refluxo sob atmosfera de azoto durante lhe então arrefecida a -78°C. Foi adicionada uma solução de Me3SnCl em THF 1,0 M ao longo de 15 min, e a solução resultante foi agitada durante 30 min a -78°C. Após aquecimento à temperatura ambiente, foram adicionados 3-bromo-benzaldeído 80, 70 ml, 6,0 mmole), Pd(PPh3)2Cl2 (0,25 g, 0,35 mmole) e dioxano (10 ml). A suspensão foi aquecida até refluxo durante 18 h. A mistura arrefecida foi vertida numa mistura de KF saturado e acetato de etilo e agitada durante 15 min. A suspensão foi filtrada através de celite. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgS04) e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 5% de acetato de etilo em hexano deu origem a 0,45 g (24%) do produto 3-(1-metil)-lH-pirrol-2-il)benzaldeído pretendido sob a forma de um óleo amarelo. MS: m/z = 186,2 [M+H]+. EX-602B) A uma solução em 1,2-dicloroetano (10 ml) do aldeído (0,45 g, 2,4 mmole) do Exemplo 602A) foram adicionados 3-fenoxianilina (0,45 g, 2,4 mmole), NaB(OAc)3H (0,67 g, 3,2 mmole) e ácido acético (0,15 ml, 2,4 mmole). A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado e salmoura, seca (MgS04) e evaporada para dar um rendimento de 0,67 g (79%) do produto N-3-(fenoxifenil)-[[3-(1-metil-lH-pirrol-2-il)fenil]metil]amina pretendido sob a forma de um 161 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ óleo amarelo, ο qual foi utilizado sem posterior purificação. ΧΗ RMN (CDC13) δ 3,60 (s, 3H), 4,15 (s largo, 1H), 4,35 (s, 2H), 6,2-6,4 (m, 5H), 6,67 (s, 1H), 7, 00-7, 05 (m, 4H), 7,1-7,2 (m, 6H) . A formação do produto pretendido foi monitorizada através do desaparecimento do pico de aldeído (δ ~10) e da formação do pico de benzilo (δ 4,35) no espectro de 1H RMN. A uma solução em CH3CN (2 ml) da amina (0,67 g, 1,9 mmole) do Exemplo 602B) foram adicionados 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,33 ml, 3,8 mmole) e Yb(OTf)3 (0,120 g, 0,19 mmole). A solução turva foi agitada num balão selado a 40°C durante 18 h. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com éter dietílico e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 10% de acetato de etilo em hexano deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em EtOH, lavado e seco in vacuo para dar origem a 0,57 g (66%) do produto 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(l-metil-lH-pirrol-2-il)feniljmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo incolor, com uma pureza superior a 99% determinada através de análise por HPLC. Análise calculada para C27H25N2O2F3 0,9 EtOH: C, 68,10; H, 6,03; N, 5,51. Determinada: C, 68,36; H, 5,94; N, 5,65. HRMS calculado: 467,1946 [M+H]+, determinado: 467,1950. 1h RMN (C6D6) δ 2,01 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,21 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 6,3-6,4 (m, 4H) , 6,45 (dd, 1H) , 6,53 (t, 1H) , 6,8-7,1 (m, 10H).
Exemplo 603
3-[(3-fenoxifenil) [[3-(2-pirimidinil)feniljmetil] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol 162 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ ΕΧ-603Α) A uma solução em tolueno (15 ml) de 2-cloro-pirimidina (1,00 g, 8,7 mmole) foram adicionados ácido 3- formolfenilborónico (1,42 g, 9,5 mmole) e DMF (8 ml; ) . À solução resultante foram adicionados K2C03 (2,63 g, 19,0 mmole) e Pd(PPh3)4 (0,52 g, 0,45 mmole) . A suspensão foi aquecida até refluxo sob atmosfera de árgon durante 18 h. A mistura arrefecida foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04) e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano deu origem a 0,63 g (39%) do produto 3-(2-pirimidinil)benzaldeído pretendido sob a forma de um óleo castanho, o qual solidificou após repouso. MS: m/z = 185,1 [M+H]\ EX-603B) A uma solução em 1,2-dicloroetano (10 ml) do aldeído (0,62 g, 3,4 mmole) do Exemplo 603A) foram adicionados 3-fenoxianilina (0,62 g, 3,4 mmole), NaB(OAc)3H (0,93 g, 4,4 mmole) e ácido acético (0,20 ml, 3,4 mmole). A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado e salmoura, seca (MgS04) e evaporada para dar um rendimento de 1,19 g (99%) do produto N-3-(fenoxifenil)-[[3-(2-pirimidinil)fenil]metil]amina pretendido sob a forma de um óleo castanho, o qual foi utilizado sem posterior purificação. MS: m/z = 354,2 [M+H]+. A uma solução em CH3CN (4 ml) da amina (1,19 g, 3,4 mmole) do Exemplo 603B) foram adicionados 1,1,1-trifluoro- 2.3- epoxipropano (0,585 ml, 6,8 mmole) e Yb(OTf)3 (0,112 g, 0,18 mmole). A solução turva foi agitada num balão selado a 40°C. Após 18 h, foram novamente adicionados 1,1,1-trifluoro- 2.3- epoxipropano (0,585 ml, 6,8 mmole) e Yb(OTf)3 (0,112 g, 0,18 mmole), e a mistura foi aquecida durante mais 4 h. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com éter dietílico e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 25% de acetato de etilo em hexano deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em EtOH, concentrado e seco ín vacuo para dar origem a 0,33 g (21%) do produto 3-[ (3-fenoxifenil) [[3-(2- 163 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ pirimidinil)feniljmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo claro, com uma pureza superior a 99% determinada através de análise por HPLC. Análise calculada para C26H22N3O2F3 0,5 EtOH: C, 66,39; H, 5,16; N, 8,60. Determinada: C, 66,26; H, 4,85; N, 8,60. HRMS calculado: 466,1742 [M+H]+, determinado: 466,1724. RMN (C6D6) δ 2,28 (s largo, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 6,08 (t, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,52 (t, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 6H), 7,18 (t, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,66 (d, 1H).
Exemplo 604
3- [ (3-fenoxifenil) [[3-(2-furanil)-4-(4-morfolinil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-604A) A uma solução em piridina (15 ml) de 3-bromo-4-fluorobenzaldeido (1,0 g, 4,9 mmole) foram adicionados morfolina (0,5 ml, 5,7 mmole) e K2C03 (0,69 g, 5,0 mmole) e a solução foi refluxada durante 18 h. O solvente foi removido, e o residuo foi repartido entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada, seca (MgS04) e evaporada para dar origem a um óleo amarelo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 15% de acetato de etilo em hexano deu origem a 0,77 g (58%) do produto 3-bromo- 4- (4-morfolinil)benzaldeído pretendido sob a forma de um sólido branco. 1h RMN (CDC13) δ 3,18 (m, 4H), 3,90 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,83 (s, 1H). EX-604B) A uma solução em dioxano (8 ml) do aldeído do Exemplo 604B) (0,77 g, 2,8 mmole) foram adicionados 2-(tributilestanil)furano (1,07 ml, 3,42 mmole) e Pd(PPh3)2Cl2 (0,12 g, 0,17 mmole). A mistura foi aquecida até refluxo sob atmosfera de árgon durante 18 h. A mistura arrefecida foi 164 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ vertida numa mistura de KF aquoso saturado e acetato de etilo e agitada durante 3 h. A suspensão foi filtrada através de celite. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgS04) e evaporada até formar um óleo amarelo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano deu origem a 0,61 g (84%) do produto 3-(2-furanil)-4-(4-moroflinil)-benzaldeído pretendido sob a forma de um óleo amarelo. MS: m/z = 258,1 [M+H] +. A uma solução em 1,2-dicloroetano (6 ml) do aldeído (0,59 g, 2,0 mmole) do Exemplo 603A) foram adicionados N-(3-fenoxifenil)-3-amino-l,1,1-trifluoro-2-propanol (0,50 g, 1,9 mmole), NaB(OAc)3H (0,52 g, 2,5 mmole) e ácido acético (0,12 ml, 2,1 mmole). A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado e salmoura, seca (MgS04) e evaporada para dar origem a um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 15% de acetato de etilo em hexano deu origem a 0,25 g (25%) do produto 3— [ (3— fenoxifenil)[[3-(2-furanil)-4-(4-morfolinil)fenil]metil]-amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de uma espuma branca, com uma pureza superior a 99% determinada através de análise por HPLC. Análise calculada para C30H29N2O4F3: C, 66,91; H, 5,43; N, 5,20. Determinada: C, 66,54; H, 5,67; N, 5,02. HRMS calculado: 539,2187 [M+H]+, determinado: 539,2158. 1H RMN (C6D6) δ 1,73 (d, 1H), 2,55 (m, 4H) , 3,23 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,52 (m, 4H) , 3,75 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 6,21 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,56 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9-7,0 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (d, 1H).
Exemplo 605
165 ΕΡ 1 115 β93/ΡΤ 3- [ (3-fenoxifenil)[[3-(2-pirimidiniloxi)fenil]metil]amino]- 1.1.1- trifluoro-2-propanol EX-605A) Uma suspensão de 3-hidroxibenzaldeído (1,22 g, 10 mmole), 2-cloropirimidina (1,14 g, 10 mmole) e K2CO3 (1,65 g, 12 mmole) em DMSO (20 ml) foi aquecida a 100°C durante 1 h. A mistura arrefecida foi vertida em água e extraída com Et20. A fase orgânica foi lavada com NaOH 2,5 N, HC1 1 N, NaHC03 saturado e salmoura, seca (MgS04) e evaporada para dar um rendimento de 1,42 g (71%) do produto 3-(2-pirimidinil-oxi)benzaldeído pretendido sob a forma de um sólido branco, 0 qual foi utilizado sem posterior purificação. 1H RMN (C6D6) δ 7,12 (t, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,64 (d, 2H), 10,05 (s, 1H). A uma solução em 1,2-dicloroetano (10 ml) do aldeído (0,56 g, 2,8 mmole) do Exemplo 605A) foram adicionados N-(3-fenoxifenil)-3-amino-l,1,1-trifluoro-2-propanol (0,83 g, 2,8 mmole), NaB(OAc)3H (0,77 g, 3,6 mmole) e ácido acético (0,84 ml, 15 mmole). A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHCCg saturado e salmoura, seca (MgS04) e evaporada para dar origem a um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 2% de metanol em CH2C12 deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em EtOH, lavado e seco in vacuo para dar origem a 0,28 g (21%) do produto 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-pirimidiniloxi)fenil]metil]amino- 1.1.1- trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo incolor, com uma pureza superior a 99% determinada através de análise por HPLC. Análise calculada para C26H22N3O3F3 0,4 EtOH: C, 64,39; H, 4,92; N, 8,41. Determinada: C, 64,22; H, 4,87; N, 8,53. HRMS calculado: 482,1692 [M+H]+, determinado: 482, 1698. XH RMN (C6D6) δ 3,12 (d, 1H) , 3,16 (dd, 1H) , 3,49 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,12 (dd, 1H), 5,88 (t, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (t, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,85-7, 05 (m, 8H) , 7, 82 (d, 2H) . ΕΡ 1 115 β 93/ΡΤ 16 6
Exemplo 606
3-[(3-fenoxifenil)[([1,Ι'-bifenil]-3-ilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-606A) A uma solução em etilenoglicol dimetiléter (10 ml) do 3-bromobenzaldeído (0,63 ml, 5,4 mmole) foram adicionados ácido fenilborónico (0,73 ml, 6,0 mmole), Na2C03 2M e Pd(PPh3)4 (0,35 g, 0,30 mmole). A suspensão foi aquecida até refluxo sob atmosfera de árgon durante 18 h. A mistura arrefecida foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04) e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 15% de acetato de etilo em hexano deu origem a 0,77 g (98%) do produto [(1,1'-bifenil)—3—il]carboxaldeído pretendido sob a forma de um óleo incolor, o qual solidificou após repouso. 1E RMN (C6D6) δ 7,45 (m, 3H) , 7,65 (m, 3H), 7,70 (dd, 2H) , 8,15 (m, 1H), 10,13 (s, 1H). EX-606B) A uma solução em 1,2-dicloroetano (12 ml) do aldeído (0,77 g, 4,2 mmole) do Exemplo 606A) foram adicionados 3-fenoxianilina (0,78 g, 4,2 mmole), NaB(OAc)3H (1,16 g, 5,5 mmole) e ácido acético (0,25 ml, 4,2 mmole). A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado e salmoura, seca (MgS04) e evaporada para dar origem a um rendimento de 1,49 g (100%) do produto N-(3-fenoxi- fenil) ( [1,1'-bifenil]-3-ilmetil)amina pretendido sob a forma de um óleo incolor, o qual foi utilizado sem posterior purificação. 1R RMN (CDC13) δ 4,35 (s, 2H), 6,35 (m, 2H) , 6,44 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,3- 7,4 (m, 7H), 7,49 (d, 1H), 7,56 (m, 3H) . A formação do produto pretendido foi monitorizada através do 167
ΕΡ 1 115 6 93/PT desaparecimento do pico de aldeído (δ ~10) e da formação do pico de benzilo (δ 4,35) no espectro de 1H RMN. A uma solução em CH3CN (4 ml) da amina (1,48 g, 4,2 mmole) do Exemplo 606B) foram adicionados 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,475 ml, 5,5 mmole) e Yb(OTf)3 (0,26 g, 0,42 mmole). A solução turva foi agitada num balão selado a 40°C durante 18 h. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com éter dietílico e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgSOJ e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 10% de acetato de etilo em hexano deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em EtOH, lavado e seco in vacuo para dar origem a 0,65 g (34%) do produto 3-[(3-fenoxifenil)-[([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo incolor, o qual solidificou após repouso. Pureza superior a 99% determinada através de análise por HPLC. Análise calculada para C28H24NO2F3 0,05 CH2C12: C, 72, 03; H, 5,19; N, 2,99. Determinada: C, 71,67; H, 5,10; N, 2,94. HRMS calculado: 464,1837 [M+H]+, determinado: 464,1834. ΧΗ RMN (C6D6) δ 1,43 (d, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 6,32 (dd, 1H) , 6,44 (dd, 1H), 6,52 (t, lH), 6,77 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 5H) , 7,1 (m, 3H), 7,16 (t, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H).
Exemplo 607
3- [ (3-fenoxifenil) [[3-ciclopentilfenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-607A) A uma solução em 1,2-dicloroetano (12 ml) do 3-ciclopentilbenzaldeído (0,69 g, 4,0 mmole; P.L. Ornstein et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 358-378) foram adicionados 3-fenoxianilina (0,73 g, 4,0 mmole), NaB(OAc)3H (1,08 g, 5,1 168 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ mmole) e ácido acético (0,24 ml, 4,2 mmole). A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado e salmoura, seca (MgS04) e evaporada para dar origem a um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 10% de acetato de etilo em hexano deu origem a 0,30 g (22%) do produto N-(3-fenoxifenil) [[3-ciclopentil]fenil]metil)amina pretendido sob a forma de um óleo incolor. RMN (CDC13) δ 1,55 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,22 (m, 2H) , 6,35 (m, 3H) , 7,02-7,2 (m, 10H) . A formação do produto pretendido foi monitorizada através do desaparecimento do pico de aldeído (δ ~10) e da formação do pico de benzilo (δ 4,22) no espectro de RMN. A uma solução em CH3CN (0,9 ml) da amina (0,30 g, 0,87 mmole) do Exemplo 607A) foram adicionados 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,15 ml, 1,7 mmole) e Yb(OTf)3 (0,080 g, 0,13 mmole). A solução turva foi agitada num balão selado a 50°C durante 18 h. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com éter dietílico e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 10% de acetato de etilo em hexano deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em EtOH, lavado e seco in vacuo para dar origem a 0,19 g (48%) do produto 3-[(3-fenoxifenil)-[[3-ciclopentilfenil]metil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo
incolor, o qual solidificou após repouso. Pureza superior a 99% determinada através de análise por HPLC. Análise calculada para C27H28NO2F3 0,4 EtOH: C, 70, 45; H, 6,47; N, 2,96. Determinada: C, 70,21; H, 6,39; N, 2,94. HRMS
calculado: 456,2150 [M+H]+, determinado: 456,2143. 1H RMN (C6D6) δ 1,43 (m, 4H) , 1,58 (m, 2H), 1,62 (d, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 8H). 169 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 608
3- [ (3-fenoxifenil)[[3-(tetra-hidro-2-furanil)fenil]metil]-amino]1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-608A) Anidrido trifluorometanossulfónico (2,0 ml, 11,9 mmole) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 min a uma suspensão de 3-hidroxibenzaldeído (1,11 g, 9,09 mmole) em diclorometano (40 ml) a -78°C. A esta suspensão foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina pura (2,4 ml, 13,8 mmole) gota a gota ao longo de 5 min, e a solução amarela resultante foi deixada a aquecer à temperatura ambiente. Após 30 min à temperatura ambiente, a solução negra foi diluída com diclorometano e lavada com NaOH 2,5 N, HC1 1 N, NaHCCg saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada para dar origem a um óleo vermelho. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 10% de acetato de etilo em hexano deu origem a 1,70 g (74%) do produto éster triflato pretendido sob a forma de um óleo amarelo pálido. MS: m/z = 254 [M+H]+. EX-608B) A uma mistura de Pd2(dba)3 (120 mg, 0,13 mmole) e P(o-tolil)3 (150 mg, 0,50 mmole) em tolueno (15 ml) foram adicionados éster triflato do Exemplo 608A) (1,70 mg, 6,7 mmole), N, N-di-isopropiletilamina (3,50 ml, 20,1 mmole) e 2,3-di-hidrofurano (2,53 ml, 33,5 mmole). A solução foi aquecida a 70°C num balão selado sob atmosfera de árgon durante 18 h. A solução arrefecida foi então diluída com acetato de etilo e lavada com água, HC1 1 N, NaHC03 saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada para dar origem a um óleo vermelho. O produto principal foi isolado por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 10% de acetato de etilo em hexano e deu origem a 0,72 g (62%) do produto 3-(di-hidro-2-furanil)benzaldeído pretendido sob a forma de um óleo amarelo turvo. MS: m/z = 175,1 [M+H]\ 170
ΕΡ 1 115 6 93/PT EX-608C) Uma solução em THF (15 ml) do aldeído do Exemplo 608B) (0,70 g, 4,0 mmole) e 2,6-lutidina (0,46 ml, 4,0 mmole) foi agitada numa atmosfera de hidrogénio (50 psi) na presença de Pd/C 80,29 g) durante 18 h à temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de celite, e o solvente foi removido. O resíduo foi retirado com acetato de etilo e lavado com HC1 1 N e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgSCP) e evaporada para dar origem a 0,50 g (70%) do produto 3-(tetra-hidro-2-furanil)fenilmetanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo. A formação do produto pretendido foi monitorizada através do desaparecimento dos picos de aldeído (δ ~10) e olefina do espectro de 1H RMN. EX-608D) Uma suspensão do produto fenilmetanol do Exemplo 608C) (0,50 g, 2,8 mmole) e Mn02 (2,10 g, 24,3 mmole) em diclorometano (15 ml) foi refluxada durante 3 h. A suspensão foi filtrada através de celite, e o filtrado foi evaporado até formar um óleo amarelo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 10% de acetato de etilo em hexano deu origem a 0,19 g (45%) do produto aldeído pretendido sob a forma de um óleo amarelo pálido. GCMS: m/z = 177 [M+H]+. EX-608E) A uma solução em 1,2-dicloroetano (4 ml) do aldeido (0,19 g, 1,1 mmole) do Exemplo 608D) foram adicionados 3-fenoxianilina (0,20 g, 1,1 mmole), NaB(OAc)3H (0,30 g, 1,4 mmole) e ácido acético (0,065 ml, 1,1 mmole). A solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado e salmoura, seca (MgSCq) e evaporada para dar um rendimento de 0,32 g (84%) do produto N-(3-fenoxifenil) [ [3-(tetra-hidro-2-furanil)fenil]metil]amina pretendido sob a forma de um óleo amarelo, o qual foi utilizado sem posterior purificação. A formação do produto pretendido foi monitorizada por CCF.
A uma solução em CH3CN (1 ml) da amina (0,32 g, 0,93 mmole) do Exemplo 608E) foram adicionados 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,24 ml, 2,8 mmole) e Yb(OTf)3 (0,115 g, 0,18 mmole). A solução turva foi agitada num balão selado a 40°C durante 18 h. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com éter dietílico e lavada com água e salmoura. A 171 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ fase orgânica foi seca (MgSCu) e evaporada até formar um óleo. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 15% de acetato de etilo em hexano deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em EtOH, lavado e seco in vacuo para dar origem a 0,13 g (30%) do produto 3-[(3-fenoxifenil)-[[3-(tetra-hidro-2-furanil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo incolor. Análise calculada para C26H26NO3F3 0,5 EtOH: C, 67,33; H, 6,04; N, 2,94. Determinada: C, 67,49; H, 6,08; N, 2,91. HRMS calculado: 458,1943 [M+H]+, determinado: 458,1937. XH RMN (C6D6) δ 0,45 (d, 1H) , 1,43 (m, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,60 (t, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, 7H), 7,15 (d, 1H).
Exemplo 609
4 - [3 - [ [ [1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil] (3,3,3-tri-fluoro-2-hidroxipropil)amino]fenoxi]fenol
Uma solução em 1,2-dicloroetano (4 ml) de N—[(4— metoxifenoxi)fenil]-3-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (0,33 g, 0,62 mmole) e complexo de tribrometo de boro - sulfureto de metilo (2,5 ml, 1,0 M em CH2CI2, 2,5 mmole) foi refluxada durante 8 h sob atmosfera de árgon. A reacção foi diluída com Et20 e lavada com água, NaOH 1 N e NH4CI aquoso saturado. A fase orgânica foi seca (MgSCh), e evaporada para dar origem a um óleo vermelho. A purificação por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 30% de acetato de etilo em hexano deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em EtOH, lavado e seco in vacuo para dar origem a 0,082 g (25%) do produto 4-[3-[ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenoxi]-fenol pretendido sob a forma de um óleo vermelho claro. 172 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Análise calculada para C24H20NO4F7 0,35 EtOH 0,65 H20: C, 54,21; H, 4,31; N, 2,56. Determinada: C, 54,20; H, 4,30; N, 2,55. HRMS calculado: 520,1359 [M+H]+, determinado: 520, 1325. ΧΗ RMN (C6D6) δ 1,96 (d, 1H), 3,09 (dd, 1H) , 3,43 (dd, 1H) , 3,74 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 5,09 (tt, 1H), 6,17 (dd, 1H), 6,4 (m, 4H), 6,66 (d, 1H), 6,8-6,9 (m, 6H).
Exemplo 610*
3-(3-fenoxifenil)-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-5(trifluorometil)oxazolidina
Uma solução em tolueno (5 ml) de 3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)benzaldeído (0,45 g, 2,0 mmole) e N-(3-fenoxi-fenil)-3-amino-l,1,1-trifluoro-2-propanol (0,60 g, 2,0 mmole) foram refluxados na presença de peneiros moleculares e Znl2 (~5 mg) durante 18 h sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi filtrada para remover os peneiros moleculares, e o filtrado foi diluido com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSCN) e evaporada para dar origem a 0,92 g (92%) do produto 3-(3-fenoxifenil)-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluroetoxi)fenil]-5-(trifluorometil)-oxazolidina pretendido sob a forma de um óleo incolor. A formação do produto pretendido foi monitorizada através do desaparecimento do pico de aldeído (δ ~10) do espectro de 1H RMN. HRMS calculado: 502,1253 [M+H]\ determinado: 502,1220. 173 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ EXEMPLO 611* OCF3 OCF, 'Υ'-'Μ,
HO 4-[bis-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-butanol EX-611A) O 2-hidroxi-l,1,1-trifluorobutironitrilo (5,0 g, 36 mmole; H.C. Brown et al., J. Org. Chem. 6_0, 41-46, 1995) foi adicionado lentamente a uma suspensão agitada de LiAlH4 (1,7 g, 43,7 mmole) em 8 ml de éter dietilico seco a 0-5°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 min, aquecida durante 45 min, e então agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi terminada com 5,5 ml de Na2S04 aquoso saturado e agitada durante 1 h. A mistura foi filtrada através de camada de celite, e a camada foi lavada com éter. O filtrado e as lavagens de éter foram recolhidos e evaporados para dar origem a 4,2 g (82%) de produto 4-amino-2-hidroxi-l,1,1-trifluorobutano bruto sob a forma de um sólido acastanhado, hrms calculado para C4H8NOF3: 144,0636 [M+H]+, determinado: 144,0622. O 4-amino-2-hidroxi-l, 1,1-trifluorobutano (0,57 g, 4 mmole) do EX-611A) e brometo de 3-(trifluorometoxi)benzilo (2,04 g, 8,0 mmole) foram dissolvidos em 10 ml de etanol anidro. Foi adicionado carbonato de potássio (1,10 g, 8 mmole), e a mistura foi aquecida até refluxo durante 3 dias, tempo após o qual a análise por HPLC indicou a formação do produto, tal como foi confirmado por MS. A mistura reaccional foi terminada com água e extraída com éter. A fase etérea foi lavada com água e salmoura, e então seca com MgS04, e evaporada para dar origem ao produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 1:10:0,01 para 1:7:0,01 de acetato de etilo:hexano:hidróxido de amónio para dar origem a 0,53 (27%) do produto 4-[bis-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-butanol pretendido sob a forma de um óleo 174 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ amarelo. ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,37 (t, 2Η) , 7,23 (d, 2Η) , 7,14 (d, 4Η), 5,68 (bs, 1Η), 3,98 (m, 1H), 3,76 (d, 2H), 3,45 (d, 2H), 2,78 (dd, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,83 (m, 1H) . 19F RMN (CDC13) δ -58,27 (s, 6F), -80,54 (d, 3F) . HRMS calculado para C20H18NO3F9: 492,1221 [M+H]+, determinado: 492,1184.
Exemplo 612
N,N-dimetil-3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)amino]metil]benzamida EX-612A) Foi adicionado gota a gota 3-(bromometil)-benzoato de metilo (7,2 g, 0,031 mole) a uma solução de 3-fenoxianilina (20,5 g, 0,11 mole) em 160 ml de ciclo-hexano. A mistura reaccional foi refluxada de um dia para o outro e então arrefecida à temperatura ambiente e diluída com água e diclorometano. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2S04, e concentradas in vacuo para dar origem a um óleo escuro. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase inversa eluindo com 20% a 90% de acetonitrilo em água para dar origem a 6,2 g (59%) do produto 3-[[(3-fenoxifenil)amino]metil]benzoato de metilo pretendido sob a forma de um óleo amarelo. ESMS m/z = 334 [M+H]+. EX-612B) A uma mistura de 3-[[(3-fenoxifenil)amino]-metil]benzoato de metilo (6,2 g, 0,019 mole) do EX-612A) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (8,58 g, 0,077 mole) em 12 ml de acetonitrilo foi adicionado trifluorometanossulfonato de Itérbio (III) (1,2 g, 0,0019 mole). A mistura resultante foi aquecida a 50°C num tubo de vidro selado durante 18 h. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, e então diluída com água e diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram 175
ΕΡ 1 115 6 93/PT combinadas, secas com MgSC>4, e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia com coluna de silica gel eluindo com 1:9 de acetato de etilo em hexano para dar origem a 8,0 g (96%) do produto 3-[[(3-fenoxifenil)-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzoato de metilo pretendido sob a forma de um óleo amarelo. Análise calculada para C24H22F3NO4 1,4 H20: C, 61,25; H, 5,31; N, 2,98. Determinada: C, 61,52; H, 5,06; N, 2,89. HRMS calculado: 446,1579 [M+H]+, determinado: 446,1596. *Η RMN (CDC13) δ 7,28 (m, 4H) , 7,14 (t, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,46 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,35 (t, 1H) , 5,84 (t, 1H), 4,60 (t, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,51 (s, 1H) . 19F RMN (CDC13) δ -79,0 (d, 3F). A uma solução de cloridrato de N,N-dimetilamina (525 mg, 0,0064 mole) em 3,0 ml de tolueno a -40°C foi adicionada gota a gota uma solução de trimetilaluminio em tolueno (3,2 ml, 0,0064 mole) ao longo de 15 min. A mistura reaccional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A uma solução de 3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)amino]metil]benzoato de metilo (209 mg, 0,00047 mole) do Exemplo 612B) e, 2,5 ml de tolueno a -10°C foi lentamente adicionado o reagente (Ν,Ν-dimetilamino)-clorometilalumínio (850 μΐ, 0,00085 mole). A mistura reaccional foi aquecida à temperatura ambiente e então aquecida a 40°C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida à temperatura ambiente, e então diluída com acetato de etilo e terminada com hidrogenofosfato de potássio aquoso a 10%. A fase orgânica foi seca com MgS04 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia com coluna de sílica gel eluindo com 2:3 acetato de etilo em hexano para dar origem a 195 mg (91%) do produto N,N-dimetil-3-[[(3-fenoxifenil) (3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-metil]benzamida pretendido sob a forma de um sólido amarelo pálido. Análise calculada para C25H25F3N2O3 0,5 H20: C, 64,23; H, 5,61; N, 5,99. Determinada: C, 64, 49; H, 5,77; N, 5,85. HRMS calculado: 459,1896 [M+H]+, determinado: 458,1887. *Η RMN (C6D6) δ 7,01-6,95 (m, 3H), 6,92-6,87 (m, 5H), 6,79 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,37 (t, 2H), 4,91 (bs, 1H), 4,26 (S, 2H), 4,10 (bq, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 2,53 (bs, 3H), 2,14 (bs, 3H) . 19F RMN (C6D6) δ -78, 69 (d, 3F) . 176 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplos adicionais de Ν,Ν-dialquil e N,N-cicloalquil-3-[[(3-fenoxifenil)-(3,3,3-trifluoro-2-hidropropil)amino]-metil]benzamidas podem ser preparados por alguém perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se apresenta na Tabela de Exemplos 36.
Tabela de Exemplos 36. Ν,Ν-dialquil- e N,N-cicloalquil-3-[[(3-fenoxifenil)-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]- metil]benzamidas
Ex. NO. Rsubi RstJB2 Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada [M+H]+ 613 metilo etilo 473,2052 473,2055 614 metilo propilo 487,2209 487,2193 615 metilo butilo 501,2365 501,2357 616 -(CH2CH2CH2CH2)- 485.2052 485,2057
Exemplo 617
a,a-dimetil-3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)amino]metil]benzenometanol A uma solução de 3-[[ (3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzoato de metilo (218 mg, 0,00049 mole) em 0,7 ml de tetra-hidrofurano a 0°C foi lentamente 177
ΕΡ 1 115 6 93/PT adicionada uma solução de cloreto de metilmagnésio 3,0 M em THF (650 μΐ, 0,0020 mole). A mistura reaccional foi aquecida à temperatura ambiente, agitada durante 2 h, e então diluida com éter dietilico e terminada com cloreto de amónio aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, e as fases orgânicas combinadas foram secas com MgSCq e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia com coluna de sílica gel eluindo com 1:4 de acetato de etilo:hexano para dar origem a 174 mg (80%) do produto a,a-dimetil-3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzenometanol pretendido sob a forma de um óleo ligeiramente amarelado. Análise calculada para C25H26F3NO3 0,5 H20: C, 66,07; H, 5,99; N, 3,08. Determinada: C, 66,12; H, 6,34; N, 2,92. HRMS calculado: 466,1943 [M+H]+, determinado: 446,1938. XH RMN (CDC13) δ 7,34 (s, 1H), 7,32-7,21 (m, 4H), 7,13 (t, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,27 (bt, 1H), 3,81 (appd, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,33 (bs, 1H), 1,96 (bs, 1H), 1,51 (s, 6H) . 19F RMN (CDCI3) δ -78,88 (d, 3F).
Exemplo 618
3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-metil]benzenometanol A uma solução de 3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzoato de metilo (197 mg, 0,00044 mole) em 2,0 ml de diclorometano a -40°C foi lentamente adicionada uma solução de hidreto de alumínio-lítio 1,0 M em thf (1,1 ml, 0,0011 mole). A mistura reaccional foi agitada a -40°C durante 1 h, e então diluída com acetato de etilo e terminada com água. A fase orgânica foi seca com MgSCN e concentrada in vacuo. Detectou-se por HPLC nesta fase, que o material bruto continha uma quantidade significativa de material de partida não reagido. O material bruto foi de novo 178 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ sujeito às condições da reacção utilizando 2 ml de tetra-hidrofurano anidro e hidreto de alumínio-lítio 1,0 M (1,3 ml, 0,0013 mole) a -40°C durante 1 h, e então diluído com acetato de etilo e terminada com água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo, e as fases orgânicas combinadas foram secas com MgSCb e concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia com coluna de sílica gel eluindo com 2:3 de acetato de etilo:hexano para dar origem a 99 mg (54%) do produto 3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzenometanol pretendido sob a forma de um sólido branco. Análise calculada para C23H22F3NO3: C, 66,18; H, 5,31; N, 3,36. Determinada: C, 65,98; H, 5,39; N, 3,22. HRMS calculado: 418,1630 [M+H]+, determinado: 418, 1636. 1H RMN (C6D6) δ 7, 08-6,92 (m, 8H), 6,89-6,80 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,21 (d, 2H), 3,77 (appq, 1H), 3,52 (d, 1H), 1,92 (bs, 1H), O, 96 (bs, 1H) . 19F RMN (C6D6) δ -78,91 (d, 3F) .
Exemplo 619
a,a-bis-(trifluorornetil)-3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzenometanol A uma solução de 3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzoato de metilo (331 mg, 0,00074 mole) e trimetil(trifluorometil)silano (423 mg, 0,0030 mole) em 3,0 ml de tolueno à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1,0 M em THF (150 μΐ, 0,00015 mole), a qual tinha sido seca com peneiros moleculares. A mistura reaccional foi aquecida a 40°C durante 18 h. A análise por HPLC indicou que a reacção estava incompleta e, portanto, foram de novo adicionados trimetil(trifluorometil)silano (440 μΐ, 0,0030 mole) e fluoreto de tetrabutilamónio (150 μΐ, 0,00015 mole), e a 179 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ mistura reaccional foi aquecida a 50°C num frasco de vidro selado. Após 2 h, a análise por HPLC indicou que não restava qualquer éster do material de partida. A mistura reaccional foi terminada com água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com MgSCg e concentrada in vacuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia com coluna de sílica gel eluindo com 1:9 de acetato de etilorhexano para dar origem a 26 mg (6%) do produto a,a-bis(trifluorometil)-3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-metil]benzenometanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo acastanhado. HRMS calculado para C25H20F9NO3: 554, 1378 [M+H] +, determinado: 554,1385. ΧΗ RMN (CDCI3) δ 7,69 (dd, 1H), Γ"- LO r-- (apps, 1H), 7, 52 (dd, 1H), 7,37 ( t, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,54 (dd, 1H) . 19F RMN (CDCI3 ) δ -75 ,81 (dq, 6F), -79,18 (d, 3F) . Exemplo 620
1-[3-[[(3-fenoxifenil) (3, 3,3-trifluoro-2-hidroxipropil) -amino]metil]fenil]-1-propanona EX-620A) A uma suspensão de 3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzoato de metilo (1,03 g, 0,0023 mole) e cloridrato de N,0-dimetil- hidroxilamina (386 mg, 0, 0040 mole) em 4,6 ml de tetra-hidrofurano a -15°C foi adicionada uma solução de cloridrato de isopropilmagnésio 2,0 M em THF (4,6 ml, 0,0092 mole) durante 15 min. A reacção foi agitada durante lh a -15°C, e então terminada com cloreto de amónio aquoso a 20% e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com Na2S04 e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia com coluna de sílica gel eluindo com 1:1 de acetato de etilo:hexano para dar origem a 0,72 g (66%) do produto N-metoxi-N-metil-3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3- 180 ΕΡ 1 115 693/ΡΙ trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzamida pretendido sob a forma de um sólido quase branco. HRMS calculado para C25H25N2O4F3: 475, 1845 [M+H]+, determinado: 475, 1840. A uma solução de N-metoxi-N-metilbenzamida (208 mg, 0,00044 mole) do Exemplo 620A) em 2,2 ml de tetra-hidrofurano a -15°C foi adicionada uma solução de brometo de etilmagnésio 1,0 M em THF (950 μΐ, 0,0095 mole). A mistura reaccional foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e então deixada de um dia para o outro com agitação. A análise por HPLC indicou que ainda existia material de partida não reagido e, então, foi de novo adicionado brometo de etilmagnésio (440 μΐ, 0,0044 mole). Após 3 h à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com éter dietílico e terminada com HC1 1 N. A fase orgânica foi extraída com éter dietílico e as fases orgânicas combinadas foram secas com MgSCq e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia com coluna de sílica gel eluindo com 1:4 de acetato de etilo em hexano para dar origem a 121 mg (62%) do produto 1-[3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)amino]metil]fenil]-1-propanona pretendido sob a forma de um óleo amarelo pálido. HRMS calculado para C25H24F3NO3: 444,1787 [M+H]+, determinado: 444,1786. XH RMN (CDC13) δ 7,83 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,38 (appq, 2H), 7,27 (appq, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,88 (dd, 1H), 2,95 (q, 2H) , 1,20 (t, 3H) . 19F RMN (CDC13) δ -79,17 (d, 3F) .
Exemplos adicionais de 1-[3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidropropil)amino]metil]fenil]-1-alcanonas podem ser preparados por alguém perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se apresenta na Tabela de Exemplos 37.
Tabela de Exemplos 37. 1-[3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]fenil]-1-alcanonas
fY O w Rsuts 181 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo Rspb Massa Massa N.a Calculada Determinada [M+H]+ [M+H]+ 621 isobutilo 472,2130 472,2100
Exemplo 622
3 - [ [4-(feniletinil)-(3-(trifluorometil)fenil] [ [3 - (trifluoro-metil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol 0 3- [ (3-trifluorometil)-4-bromofenil) [[3-(1,1,1-tri-
fluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (0,33 g, 0,648 mmole) e tributilestanilfenilacetileno (0,278 g, 0,712 mmole) foram adicionados a 1,2-dicloroetano desgaseifiçado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, e então foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (0, 032 g, 0, 045 mmole). A solução foi refluxada durante 72 h. A mistura reaccional foi diluída com éter dietílico e agitada em KF aquoso a 10% durante 18 h. A fase orgânica foi recolhida, seca com MgS04 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 1:4 de acetato de etilo em hexano para dar origem a 0,102 g (30%) do produto 3-[[4-(feniletinil)-(3-(trifluorometil)fenil][[3-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo puro. Análise calculada para C26H18NOF9: C, 58, 76; H, 3,41; N, 2,64. Determinada: C, 58, 72; H, 3,67; N, 2,47. HRMS calculado: 532,1322 [M+H]+, determinado: 532,1304. XH RMN (CDC13) δ 7,52 (m, 4H), 7,38 (dd, 2H), 7,32 (dd, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H) , 6,78 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,60 (d, 1H) . 19F RMN (CDC13) δ -63,5 (s, 6F), -79, 38 (d, 3F) . 182 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplos adicionais de 3-[ [4-(heteroaril)-(3-trifluoro-metil)fenil] [ [3-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis podem ser preparados por alguém perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se apresenta na Tabela de Exemplos 38.
Tabela de Exemplos 38. 3-[[4-(heteroaril)-(3-(trifluorometil) fenil]-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1- trifluoro-2-propanóis
Exemplo N. s Rsdb Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada [M+H]+ 623 2-tienilo 514,0887 514,0912 624 2-furanilo 498,1037 498,1116
Exemplo 625 8r
3-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil][[3-(trifluorometil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-625A) O a,a,a-trifluoro-m-tolualdeído (3,63 g, 0,021 mole) foi adicionado puro a 4-bromo-3-trifluorometilanilina 85,0 g, 0,021 mole). Foi adicionado dicloroetano (50 ml) seguido de triacetoxiboro-hidreto de sódio 84,85 g, 0,023 mole) e ácido acético (1,42 g, 0,024 mole). A mistura resultante foi agitada à mistura ambiente durante 18 h, e 183 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ então diluída com diclorometano, terminada com bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas e secas com MgS04 e concentradas para dar origem a 6,97 g do produto 3-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil[[3-(trifluorometil)fenil]metil]amina pretendido sob a forma de um óleo amarelo, o qual foi utilizado em seguida sem purificação. ESMS m/z = 397 [M+H]+.
0 produto amina (6,97 g, 0,0018 mole) do Exemplo 625A) foi misturado com 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (3,92 g, 0,035 mole) num frasco pressurizado. Foi adicionada uma suspensão de triflato de Itérbio (III) (1,08 g, 0,002 mole) em 2,0 ml de acetonitrilo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, e então terminada com água e extraída com acetato de etilo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 1:4 de acetato de etilo em hexano para dar origem a 1,04 g (11%) do produto 3-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil-[[3-(trifluorometil)feniljmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo puro. Análise calculada para C18H13NOF9 Br: C, 42,38; H, 2,57; N, 2,75. Determinada: C, 42,16; H, 2,71; N, 2,71. HRMS calculado: 510,0115 [M+H]+, determinado: 510,0139. XH RMN (C6D6) δ 7,40 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,18 (dd, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,80 (d, 1H) . 19F RMN (C6D6) δ -62,35 (s, 3F), -65,00 (s, 3F), -78,58 (d, 3F).
Exemplo 626*
CH3 3-[[l-metil-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil](3-(fenoxi-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-626A) Foi adicionado iodeto de tetrabutilamónio (0,4 g, 0,05 mole) a uma mistura bifásica bem agitada de 12 ml de 184 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
NaOH a 50% e 20 ml de diclorometano sob uma atmosfera de azoto. Uma solução de 3-trifluorometoxibenzaldeído 84,0 g, 0,021 mole) e dietil-(2-oxopropil)fosfonato (4,08 g, 0,021 mole) em 4,0 ml de diclorometano foi adicionada gota a gota à solução agitada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, e então terminada com água e extraída com hexano. A fase de hexano foi seca com MgSCU. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de silica gel eluindo com 1:10 de acetato de etilo em hexano para dar origem a 2, 6 g (54%) do produto 4—[3 — (trifluorometoxi)fenil]3-buten-2-ona pretendido sob a forma de um óleo amarelo. 1H RMN (CDC13) δ 7,43 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 6,65 (d, 2H), 2,29 (s, 3H) . 19F RMN (CDC13) δ -62,05 (s, 3F) . EX-626B) O produto do Exemplo 626A) (1,0 g, 0,0004 mole) foi dissolvido em 25 ml de etanol e o reactor foi alimentado com azoto. Foi adicionado Paládio (10% em carvão) (0,30 g, 30%) à solução. A mistura foi hidrogenada durante 3 h à temperatura ambiente. O paládio foi filtrado e removido através de uma camada de celite. O filtrado foi concentrado para dar origem a 0,79 g (85%) do produto 4-[3-(tri-fluorometoxi)fenil]butan-2-ona pretendido sob a forma de um óleo amarelo. ESMS m/z = 232 [M+H]+. EX-626C) Num balão equipado com uma barra de agitação e peneiros moleculares, foi preparada uma solução de 3-fenoxianilina (1,1 g, 0,0059 mole) em 15 ml de ciclo-hexano sob atmosfera de azoto. Foi adicionada uma solução do produto cetona (1,3 g, 0,006 mole) do Exemplo 626B) dissolvido em 5 ml de ciclo-hexano. A mistura foi refluxada durante 18 h, filtrada e concentrada para dar origem ao produto imina pretendido sob a forma de um óleo amarelo escuro. ESMS m/z = 400 [M+H]+. EX-626D) O produto imina (1,3 g, 0,003 mole) do Exemplo 626C) foi agitado com 5 ml de metanol a 0°C. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,23 g, 0,005 mole) à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi acificada com 4 ml de HC1 a 3% e extraída com éter dietílico. As fases etéreas foram combinadas, secas com MgS04 e concentradas para dar origem a 1,07 g (81%) do 185 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ produto 3-[l-metil-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil](3-fenoxifenil)amina pretendido sob a forma de um óleo cor de laranja. ESMS m/z = 402 [M+H]+. O produto 3-[l-metil-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-propil](3-fenoxifenil)amina (1,0 g, 0,002 mole) do Exemplo 626D) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,56 g, 0,005 mole) foram aquecidos a 90°C durante 18 h. O excesso de epóxido foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de silica gel eluindo com 1:13 de acetato de etilo em hexano para dar origem a 0,16 g (13%) do produto 3-[[l-metil-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil](3-fenoxifenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo. Análise calculada para C26H25N03f6: C, 60,82; H, 4,91; N, 2,72. Determinada: C, 60,63; H, 4,89; N, 2,70. HRMS calculado: 514,1816 [M+H]+, determinado: 514,1789. ΧΗ RMN (C6D6) δ 7,28 (m, 4H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,46 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,35 (t, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,24 (m, 3H) . 19F RMN (CDC13) δ -56,84 (s, 3F), -79,0 (s, 3F) .
Exemplo 627
3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-metil]metoximetilbenzeno EX-627A) Uma suspensão de N-bromosuccinimida (17,6 g, 0,099 mole) em tetracloreto de carbono foi adicionada a uma solução agitada de m-xileno em tetracloreto de carbono. Então foi adicionado o catalisador 2,2-azobisisobutironitrilo (0,71 g, 0,004 mole). A mistura resultante foi refluxada durante 2 h, e então terminada com 50 ml de água. A fase orgânica foi recolhida, lavada com água seguida de salmoura, seca com 186 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
MgSC>4 e concentrada para dar origem a 2,0 g (16%) do produto bruto 1,3-dibromoxileno pretendido. ESMS m/z = 264 [M+H]+. EX-627B) O 1,3-dibromoxileno (2,0 g, 0,0076 mole) do Exemplo 627A) e metóxido de sódio (2,45 g, 0,045 mole)foram misturados em 25 ml de MeOH. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, concentrada, dissolvida em diclorometano e lavada com água. A fase orgânica foi ainda lavada com salmoura e seca com MgS04 e concentrada para dar origem a 0,912 g (72%) do produto 1,3-di-(metoximetil)benzeno pretendido sob a forma de um óleo amarelo. ESMS m/z = 166 [M+H]+. EX-627C) O produto diéter (0,90 g, 0,0054 mole) do Exemplo 627B) foi agitado numa mistura de 10:1 de diclorometano:água. A isto foi adicionado 2,3-dicloro-5,6-diciano-benzquinona (1,84 g, 0,0081 mole). A mistura bifásica resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h. A mistura foi então lavada com bicarbonato de sódio saturado seguido de salmoura, seca com MgS04 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de silica gel eluindo com 1:4 de acetato de etilo:hexano para dar origem a 0,430 g (53%) do produto 3-(metoximenil)benzaldeido pretendido sob a forma de um óleo cor de rosa. XH RMN (CDC13) δ 10,00 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,40 (s, 3H). EX-627D) O produto 3-(metoximenil)benzaldeido (0,430 g, 2,87 mmole) do Exemplo 627C) foi adicionado a uma solução agitada de 3-fenoxianilina (0,530 g, 2,87 mmole) em 5 ml de diclorometano. Então foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,670 g, 3,16 mole) seguido de ácido acético (0,196 g, 3,27 mmole). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, e então diluído em diclorometano e terminada com bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgS04 e concentrada para dar origem a 0,870 g (95%) do produto N-3-(fenoxifenil)-[[3-(metoximetil)fenil]metil]amina pretendido sob a forma de um óleo cor de rosa. ESMS m/z = 320 [M+H]+. O produto N-3-(fenoxifenil)-[[3-(metoximetil)fenil] 187
ΕΡ 1 115 6 93/PT metil]amina (0,87 g, 0,003 mole) do Exemplo 627D) foi misturado com 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,61 g, 0,005 mole) num frasco pressurizado. Foi adicionada uma suspensão de triflato de Itérbio (III) (0,16 g, 0,272 mole) em 0,5 ml de acetonitrilo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, e então terminada com água e extraída com acetato de etilo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 1:4 de acetato de etilorhexano para dar origem a 0,35 g (30%) do produto 3-[[ (3-fenoxifenil)-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]metoximetilbenzeno pretendido sob a forma de um óleo amarelo puro. Análise calculada para C24H24NO3F3 0,5 H20: C, 65,18; H, 5,61; N, 3,17. Determinada: C, 65,19; H, 5,36; N, 3,13. hrms calculado: 432,1786 [M+H]+, determinado: 432,1803. RMN (C6D6) δ 6,82 (m, 7H), 6,60 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,18 (dd, 1H), 4,00 (s, 2H) , 3,63 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,80 (d, 1H). 19F RMN (C6D6) δ -78,55 (s, 3F), -65,00 (s, 3F), -78,58 (d, 3F).
Exemplo 628
3-[(3-fenoxifenil) [ [ (3-(1,1,2, 2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil] amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-628A) A uma solução de 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-tolueno (50 g, 0,24 mole) e N-bromosuccinimida (42,75 g, 0,24 mole) em 100 ml de tetracloreto de carbono sob atmosfera de azoto foi adicionado 2,2'-azobisisobutironitrilo (0,71 g, 0,004 mmole). A mistura resultante foi refluxada durante 2 h e então arrefecida à temperatura ambiente e terminada com 300 ml de água. A fase orgânica foi recolhida, lavada com água e salmoura, seca com MgSCh e concentrada in vácuo para dar origem a 66,0 g (96%) do produto bruto 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bromometilbenzeno pretendido sob a forma de um óleo amarelo. :Η RMN indica que este óleo é uma mistura de 188 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ produtos: 7% dibrominado, 67% monobrominado, e 20% de material de partida. O produto bruto foi utilizado sem posterior purificação. ESMS m/z = 287 [M+H]+. EX-628B) O produto bruto (56 g, 0,14 mole) do Exemplo 628A) em 200 ml de ciclo-hexano foi adicionado gota a gota sob atmosfera de azoto a uma solução de 3-fenoxianilina (89 g, 0,480 mole) em 500 ml de ciclo-hexano. A mistura reaccional foi refluxada durante a noite, e então arrefecida à temperatura ambiente e diluída com água e éter dietilico. As fases foram separadas, e fase aquosa foi extraída com éter dietilico. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSCt e concentrada in vacuo para dar origem a um óleo escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia com coluna de silica gel eluindo com 1:4 de acetato de etilo em hexano para dar origem a 44, 96 g (83%) do produto N-3-(fenoxifenil)-[[(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amina pretendido sob a forma de um óleo amarelo. ESMS m/z = 392 [M+H]+. A uma mistura do produto amina (15,0 g, 0,038 mole) do Exemplo 628B) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (8,58 g, 0,077 mole) foi adicionada uma suspensão de trifluorometanossulfonato de Itérbio (III) (2,37 g, 0,0031 mole) em 15 ml de acetonitrilo. A mistura resultante foi aquecida a 50°C num frasco de vidro selado durante 1,5 h. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, então diluida com água e acetato de etilo e extraída. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgS04 e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia com coluna de sílica gel eluindo com 1:4 de acetato de etilo em hexano para dar origem a 12,03 g (62%) do produto 3-[(3-fenoxifenil)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo. Análise calculada para C24H20F7NO3: C, 57,26; H, 4,00; N, 2,78. Determinada: C, 56,96; H, 4,35; N, 2,69. HRMS calculado: 504,1410 [M+H]+, determinado: 504, 1431. XH RMN (CDCI3) δ 7,28 (m, 4H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6 , 94 (d, 2H), 6,46 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,35 (t, 1H) , 5,84 (t, 1H), 4,60 (t, 2H), 4,36 (m, 1H), 3, 82 (d, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,51 (s, 1H). 19F RMN (CDCI3) δ - 79,0 (s, 3F), -88 ,21 (d, 2F) , -137,05 (dd, 2F) . 189 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 629
F
3-[[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil][[(3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-629A) 3-Aminofenol (5 g, 46 mmole), l-bromo-2,4-difluorobenzeno (10 g, 50 mmole) e Cs2C03 (16 g, 50 mmole) foram misturados em 25 ml de dimetilformamida. Foi adicionado (CuOTf)2C6H6 sólido (100 mg), e a mistura foi agitada sob atmosfera de azoto a 85°C durante 22 h, tempo após o qual a análise por HPLC indicou que a reacção estava completa e tinha formado dois produtos. A DMF foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com éter e filtrado através de uma camada de celite. A camada foi lavada com éter e uma pequena quantidade de água. A mistura foi extraída com éter várias vezes. As fases etéreas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e então secas com MgS04. A fase orgânica seca foi evaporada para dar origem a 10,2 g (80%) do produto pretendido, o qual consistia numa proporção de 11:1 de 3—(2— bromo-5-fluorofenoxi)anilina e 3-(4-bromo-3-fluorofenoxi ) anilina . O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 1:7:0,01 de acetato de etilo:hexano:hidróxido de amónio para dar origem a 8,8 g (68%) do produto pretendido sob a forma de um óleo amarelo, o qual apresentava uma proporção de 25:1 de 3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)anilina e 3-(4-bromo-3-fluorofenoxi)anilina. HRMS calculado para Ci2H9NOFBr: 281,9930 [M+H]+, determinado: 281,9950. EX-629B) O produto bruto 3-(2-bromo-5-fluorofenoxi ) anilina (1,39 g, 4,95 mmole) do Exemplo 629A) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldeído (1,0 g, 4,5 mmole) foram dissolvidos em 15 ml de dicloroetano e ácido acético (0,30 ml, 5,4 mmole), e então foi adicionado NaBH(OAc)3 (1,26 190 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ g, 5,9 mmole). A mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e então terminada com água e extraída com éter. A fase etérea foi lavada com água e salmoura, então seca com MgS04, e evaporada para dar origem a 2,1 g (97%) do produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia flash com coluna de silica gel eluindo com 1:7:0,01 de acetato de etilo:hexano:hidróxido de amónio para dar origem a 2,0 g (91%) do produto 3-[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil][[3- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)feniljmetil]amina pretendido sob a forma de um óleo amarelo claro, com uma pureza superior a 90% determinada através de análise por HPLC. HRMS calculado para C2iHi5N02BrF5: 488, 0285 [M+H]+, determinado: 488, 0269. O produto 3-[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil] [[3- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina (0,97 g, 2,0 mmole) do Exemplo 629B) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,45 g, 4,0 mmole) foram dissolvidos em 1,0 ml de acetonitrilo. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de Itérbio (III) (0,12 g, 0,2 mmole) e a solução agitada foi aquecida a 40°C durante 1 h, tempo após o qual a análise por HPLC indicou que não restava qualquer amina secundária do material de partida. A reacção foi terminada com água e extraída com éter. A fase etérea foi lavada com água e salmoura, então seca com MgSCh. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 1:7:0,01 de acetato de etilo:hexano:hidróxido de amónio para dar origem a 0,83 g (69%) do produto 3— [ [3— (2 — bromo-5-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo incolor, com uma pureza superior a 95% determinada através de análise por HPLC. 1R RMN (CDCI3) δ 7,50 (dd, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,07 (t, 2H) , 6,99 (s, 1H), 6,70 (dt, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,32 (m, 1H), 5,87 (tt, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 2,48 (bs, 1H). O espectro de diferença NOE confirmou que o material isolado foi o produto N-[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil]-3-aminopropanol indicado. 19F RMN (CDC13) δ -79,24 (d, 3F), -88,57 (m, 2F), -112,04 (q, 1H), -137,16 (dt, 2F). Análise calculada para C24Hi8N03BrF8: C, 48, 02; H, 3,02; N, 2,33. Determinada: C, 48,48; H, 3,18; N, 2,33. HRMS calculado: 600,0420 [M+H]+, determinado: 600,0415. 191 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 630 8r
3-[[3-(5-bromo-2-fluorofenoxi)fenil][[(3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-630A) 3-Aminofenol (5 g, 46 mmole), l-bromo-2,4-difluorobenzeno (10 g, 50 mmole) e Cs2C03 (16 g, 50 mmole) foram misturados em 25 ml de DMF. Foi adicionado (CuOTf)2C6H6 sólido (100 mg), e a mistura foi agitada sob atmosfera de azoto a 85°C durante 22 h, tempo após o qual a análise por HPLC indicou que a reacção estava completa e tinha formado dois produtos. A DMF foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com éter e filtrado através de uma camada de celite. A camada foi lavada com éter e uma pequena quantidade de água. A mistura foi extraída com éter várias vezes. As fases etéreas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e então secas com MgSCh. A fase orgânica seca foi evaporada para dar origem a 7,5 g (58%) dos produtos pretendidos, os quais compreendiam uma proporção de 10:1 de 3-(5-bromo-2-fluorofenoxi)anilina e 3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)anilina. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 1:7:0,01 de acetato de etilo:hexano:hidróxido de amónio para dar origem a 4,5 g (35%) dos produtos pretendidos sob a forma de um óleo amarelo, os quais apresentavam uma proporção de 20:1 de 3-(5-bromo-2-fluorofenoxi)anilina e 3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)anilina. HRMS calculado para C^HgNOFBr: 281,9930 [M+H]+, determinado: 281,9951. EX-630B) O produto bruto 3-(5-bromo-2-fluorofenoxi)-anilina (1,39 g, 4,95 mmole) do Exemplo 630A) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldeído (1,0 g, 4,5 mmole) foram dissolvidos em 15 ml de dicloroetano e ácido acético (0,30 192 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ ml, 5,4 mmole), e então foi adicionado NaBH(OAc)3 (1,26 g, 5,9 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e então terminada com água e extraida com éter. A fase etérea foi lavada com água e salmoura, então seca com MgS04, e evaporada para dar origem a 2,1 g (97%) do produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia flash com coluna de silica gel eluindo com 1:7 de acetato de etilo:hexano para dar origem a 2,0 g (91%) do produto 3 — [3 — (5-bromo-2-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amina pretendido sob a forma de um óleo amarelo, com uma pureza superior a 95% determinada através de análise por HPLC. Análise calculada para C2iHi5N02BrF2: C, 51,66; H, 3,10; N, 2,87. Determinada: C, 51,90; H, 3,08; N, 2,86. HRMS calculado: 488,0284 [M+H]+, determinado: 488,0281. O produto amina (1,1 g, 2,26 mmole) do Exemplo 630B) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,38 g, 3,39 mmole) foram dissolvidos em 1 ml de acetonitrilo. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de Itérbio (III) (0,14 g, 0,23 mmole) e a solução agitada foi aquecida a 40°C durante 1 h, tempo após o qual a análise por HPLC indicou que não restava qualquer amina secundária do material de partida. A reacção foi terminada com água e extraida com éter. A fase etérea foi lavada com água e salmoura, então seca com MgS04. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de silica gel eluindo com 1:7 de acetato de etilo:hexano para dar origem a 0,5 g (37%) do produto 3-[[3-(5-bromo-2-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo, com uma pureza superior a 95% determinada através de análise por HPLC. XH RMN (CDC13) δ 7, 50 (t, 1H) , 7,20 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7, 09 (t, 2H) , 7,00 (dd, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H) , r 5,87 (tt, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3, 56 (dd, 1H) . 19F RMN (CDC13) δ -79,20 (d, 3F), - 88,55 (m, 2F), -113,04 (m, 1H), -137,05 (dt, 2F). Os espectros de diferença NOE e COSY confirmaram que o material isolado foi o produto N-[3-(5-bromo-2-fluorofenoxi)fenil]-3-aminopropanol indicado. Análise calculada para C24Hi8N03BrF8: C, 48, 02; H, 3,02; N, 2,33. Determinada: C, 48, 07; H, 3,14; N, 2,31. HRMS calculado: 600,0420 [M+H]+, determinado: 600,0404. 193 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 631
193 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ F;,C
HO
λ/νΑ /......\_/A„ 3-[(3-fenoxifenil) [[4 —(N,N-dietilamino)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-631A) A 3-fenoxianilina anilina (0,74 g, 4,0 mmole) e 4-(N,N-dietilamino)benzaldeído (0,59 g, 3,3 mmole) foram dissolvidos em 10 ml de dicloroetano e ácido acético (0,22 ml, 4,0 mmole). Foi então adicionado NaBH(OAc)3 (0,94 g, 4,4 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e então terminada com água e extraída com éter. A fase etérea foi lavada com água e salmoura, então seca com MgS04, e evaporada para dar origem a 1,3 g do produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 1:7 de acetato de etilo:hexano para dar origem a 1,0 g (87%) do produto 3-[(3-fenoxifenil)[4-(N,N-dietilamino)fenil]metil]amina pretendido. HRMS calculado para C23H26N2O: 347,2123 [M+H]+, determinado: 347,2124. O produto 3-[(3-fenoxifenil)[4-(N,N-dietilamino)fenil]-metil]amina (0,69 g, 2,0 mmole) do Exemplo 631A) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,45 g, 4 mmole) foram dissolvidos em 1 ml de acetonitrilo. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de Itérbio (III) (0,12 g, 0,1 mmole) e a solução agitada foi aquecida a 40°C durante 4 h, tempo após o qual a análise por HPLC indicou que não restava qualquer amina secundária do material de partida. A reacção foi terminada com água e extraída com éter. A fase etérea foi lavada com água e salmoura, e então seca com MgS04. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com 1:7:0,01 de acetato de etilo:hexano:hidróxido de amónio, seguida de HPLC preparativa de fase inversa eluindo com 10% a 90% de acetonitrilo em água para dar origem a 160 mg (17%) do produto 3 — [ (3 — fenoxifenil)[4-(N,N-dietilamino)fenil]metil]amino]-1,1,1- 194
ΕΡ 1 115 6 93/PT trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo, com uma pureza superior a 95% determinada através de análise por HPLC. XH RMN (CD3OD) δ 7,39 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,75 (dd, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,58 (m, 4H) , 3,36 (dd, 1H) , 3,12 (dd, 1H), 1,05 (t, 6H) . 19F RMN (CD3OD) δ -80,51 (d, 3F) . HRMS calculado: 459,2259 [M+H]+, determinado: 459,2250.
Exemplo 632*
CL
OC F, N- [2-cloro-6-(p-fluorofenoxi)-1,3,5-triazina-4-il]-3-[[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-632A) 3-Trifluorometoxibenzenometanamina (1,15 g, 6 mmole) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,67 g, 6 mmole) foram combinados e agitados a 80°C durante 1,5 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, e o sólido resultante foi recristalizado a partir de hexanos quentes. O sólido branco foi isolado por filtração com vácuo e lavado com hexanos frios para dar origem a 0,67 mg (37%) de 3—[ [ [ (3— (trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol. XH RMN (CDC13) δ 7,37 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 2,98 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,79 (s, 1H) . 19F RMN (CDC13) δ -58,19 (s, 3F), -78,88 (s, 3F) . HRMS calculado para CnHnF6N02: 304,0772 [M+H]\ determinado: 304,0794. EX-632B) A uma solução de 4-fluorofenol (1,00 g, 8,92 mmole) em 30 ml de tetra-hidrofurano a 0°C foi adicionada uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (0,36 g, 8,92 mmole). Após 30 min, foi adicionado cloreto cianúrico (1,64 g, 8,92 mmole) como uma mistura heterogénea em tetra-hidrof urano a 0°C. A mistura reaccional foi deixada aquecer 195 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ lentamente à temperatura ambiente. Após 14 h, a mistura foi arrefecida a 0°C, e foi adicionada uma solução aquosa saturada de NH4C1. A solução foi extraida com éter dietilico (3 x 50 ml) . Os extractos etéreos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgS04, e concentrados in vacuo para dar origem a 1,34 g (58%) do produto 2, 4-dicloro-6-(4-fluorofenoxi)1,3,5-triazina pretendido sob a forma de um sólido quase branco, o qual foi levado para o passo seguinte sem purificação. Ms m/z = 260 [M+H]+. A uma solução agitada de aminopropanol do Exemplo 632A) (0,100 g, 0,330 mmole) em N,N-dimetilformamida a 0°C foi adicionado o produto 2,4-dicloro-6-(4-fluorofenoxi)1,3,5- triazina do Exemplo 632B)(0,086 g, 0,330 mmole) como uma solução em N,N-dimetilformamida. A mistura reaccional foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente. Após 14 h, a mistura reaccional foi arrefecida a 0°C, e foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHC03. Após agitação da mistura reaccional durante 30 min à temperatura ambiente, a fase aquosa foi extraida com éter (3 x 30 ml) . Os extractos etéreos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgS04, e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo amarelo. O residuo bruto foi purificado por cromatografia com coluna de silica gel eluindo com 20% de acetato de etilo em hexanos para dar origem a 0, 075 g (43%) do produto N-[2-cloro-6-(p-fluorofenoxi)-1,3,5-triazina-4-il]-3-[[[3-(tri-fluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo pálido. HRMS calculado para C20H14CIF7N4O3: 526,0643 [M+], determinado: 526,0632. 1H RMN (C6D6) δ 6,95 (s, 1H), 6,63 (m, 14H), 4,74 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,00 (d, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,12 (m, 2H).
Exemplo 633
196 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 3-[[3-(2-metil-5-piridiloxi)fenil][[3-(trifluorometoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-633A) 3-Bromoanilina (2,15 g, 12,5 mmole) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (1,0 g, 8,9 mmole) foram colocados num frasco selado, aquecidos a 70°C e agitados durante 1 h sob atmosfera de azoto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com CH2CH2 rhexano (2:1) para dar origem a 2,11 g (84%) do produto 3-[(3-bromofenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo âmbar claro, com uma pureza de 98% determinada através de análise por HPLC. Ms m/z = 284/286 [M+H]+. EX-633B) O 3-[(3-bromofenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (1,14 g, 4 mmole) do Exemplo 633A) e 3-(trifluorometoxi )benzaldeído (0,78 g, 4,1 mmole) foram dissolvidos em 15 ml de dicloroetano (18 ml). Foram adicionados ácido acético (0,253 ml, 4,2 mmole) e NaBH(OAc)3 sólido (1,07 g, 5,05 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, e então acidificada com uma solução de HC1 1 N. Após neutralização a pH 7,5 com hidróxido de sódio 2,5 N, a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura e água, então seca com MgSCh anidro, e evaporada para dar origem a 1,12 g (62%) do produto N-3-bromofenil-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo castanho, com uma pureza superior a 80% determinada através de análise por HPLC de fase inversa. HRMS calculado para Ci7Hi4N02F6Br: 458,0190 [M+H]+, determinado: 458, 0199. O produto 3-[(3-bromofenil)[[3-(trifluorometoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (500 mg, 1,1 mmole) do EX-633B) e 5-hidroxi-2-metilpiridina (262 mg, 2,4 mmole) foram dissolvidos em dimetilacetamida (6 ml) . Foram adicionados CS2CO3 (1,0 g, 3,1 mmole) e (CUCF3SO3) 206¾ (150 mg), e a mistura foi aquecida a 105°C durante 96 h sob uma atmosfera de azoto, tempo após o qual a análise por HPLC indicou que a maior parte dos materiais de partida tinham sido consumidos. Após adicionar água, a mistura reaccional foi extraída com éter, e os extractos foram lavados com salmoura e secos com MgSCh. O produto bruto foi purificado 197
ΕΡ 1 115 6 93/PT por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilorhexano (1:12) para dar origem a 326 mg (61%) do produto 3-[[(3-(2-metil-5-piridoxiloxi)fenil] [ [3-(tri-fluorometoxi)feniljmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo âmbar claro, com uma pureza de 99% determinada através de análise por HPLC. 1H RMN (CDC13) δ 8,00 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,02-7,15 (m, 5H), 6,46 (dd, 1H), 6,29 (t, 1H), 6,25 (dd, 1H), 4,88 (s largo, 1H), 4,67 (ABq, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 2,49 (s, 3H) . 19F RMN (CDC13) δ -58,2 (s, 3F), -79,1 (d, 3F) . HRMS calculado para C23H20N2O3F6: 487, 1456 [M+H]+, determinado: 487,1425.
Exemplo 634
3 - [ [3-(4-fluorofenoxi)fenil] [[3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-634A) Dinitrobenzeno (1,68 g, 10 mmole) e 4-fluoro-fenol (1,13 g, 10 mmole) foram dissolvidos em dimetil-sulfóxido anidro (25 ml) e foi adicionado carbonato de césio em pó (8 g, 24,87 mmole). A mistura foi agitada e aquecida a 100°C utilizando um condensador de refluxo sob uma atmosfera de azoto. Após 16 h, a mistura foi diluída com água (120 ml), e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico 84 x 60 ml). As fases etéreas combinadas foram lavados com HC1 a 3%, hidróxido de sódio s 5%, e água, e foram então secas com MgSC>4. O éter foi removido in vácuo, e o óleo recuperado foi purificado por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo em hexano (1:25) para dar origem a 1,68 g (69%) do produto 3-(4-fluorofenoxi)nitrobenzeno pretendido sob a forma de cristais laranja, com uma pureza de 97% determinada através de análise por HPLC. Ms m/z = 234 [M+H]+. EX-634B) O produto 3-(4-fluorofenoxi)nitrobenzeno (1,15 198 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ g, 4,93 mmole) do Exemplo 634A) foi dissolvido em etanol (45 ml), e a solução foi hidrogenada durante 4 h na presença de paládio a 5% em carvão. Após a mistura ter sido filtrada através de celite, o etanol foi removido in vacuo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash com coluna de silica gel eluindo com acetato de etilo em hexano (1:10) para dar origem a 0,92 g (90%) de 3-(4-fluorofenoxi)anilina sob a forma de um óleo amarelo, com uma pureza de 99% determinada através de análise por HPLC. hrms calculado para C12H11FNO: 204,0824 [M+H]+, determinado: 204,0837. EX-634C) A 3-(4-fluorofenoxi)anilina(812 mg, 4 mmole) do Exemplo 634B) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldeído (888 mg, 2 mmole) foram dissolvidos em dicloroetano (15 ml) e ácido acético (0,25 ml, 4,2mmole), e então foi adicionado NaBH(OAc)3 (1,01 g, 5 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e acidificada com HC1 IN. Após neutralização a pH 7,5 com hidróxido de sódio 2,5 N, a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura e água, e então seca com MgS04, e evaporada para dar origem a 1,32 g (78%) do produto N-[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amina pretendido sob a forma de um óleo castanho, com uma pureza superior a 90% determinada através de análise por HPLC de fase inversa. Ms m/z = 410 [M+H]+. O produto N-[3-(4-fluorofenoxi)fenil] [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina (612 mg, 1,5 mmole) do Exemplo 634C) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (268 mg, 2,4 mmole) foram dissolvidos em 1,0 ml de acetonitrilo. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de Itérbio (III) (43 mg, 0,07 mmole) e a solução agitada foi aquecida a 40°C durante 2,5 h sob uma atmosfera de azoto, tempo após o qual a análise por HPLC indicou que não restava qualquer amina secundária do material de partida. A reacção foi terminada com água e extraída com éter. A fase etérea foi lavada com salmoura e água, e então seca com MgSCh anidro. O éter foi removido in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo em hexano (1:11) para dar origem a 633 mg (81%) do produto 3-[[(3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob 199 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ a forma de um óleo amarelo, com uma pureza de 99% determinada através de análise por HPLC. ^ RMN (CDC13) δ 7,35 (t, 1H) , 7, 15 (m, 3H), 6,98 (m, 5H) , 6,49 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 5,92 (tt, 1H), 4, 67 (ABq, 2H), 4,37 (m, 1H), 3, 91 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 2, 48 (d, 1H) . 19F RMN (CDCI3) δ -79,2 (s, 3F), -88, 5 (m, , 2F) , -120 ,33 (m, 1F), -137,2 (dt, 2F) . HRMS calculado para C24H19F8NO3: 522,1315 [M+H]+, determinado: 522,1297.
Exemplos adicionais de 3-[(ariloxifenil)[[fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se apresenta nas Tabelas de Exemplos 39 e 40.
Tabela de Exemplos 39. 3-[(ariloxifenil)[[fenil]metil]amino]- 1,1,1-trifluoro-2-propanóis
HO é\ âl Rsubi RsOB2 Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada [M+H]+ 635 4-F 3-OH 422,1379 422,1396 636 4-F 3-SCFs 505,0946 505,0927 637 4-CH3 3-SCF3 502,1275 502,1261 638 3,4-F2 3-OCF2CF2H 540,1221 540,1248 639 2,4-F2 3-OCF2CF2H 540,1221 540,1194 640 4-F 4-CF3 474,1304 474,1300 200 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela de Exemplos 40. 3-[[(3-ariloxi)-5-(trifluorometil)-fenil][[fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis
Ex. No. Rsubi RsUB2 Massa Massa Calculada Determinada [M+H]+ [M+H]+ 641 4-F 3-CF3 542,1178 542,1205 642 4-F 3-SCF3 574,0898 574,0899 643 4-F 3-OCF3 558,1127 558,1137 644 4-F 3-OCF2CF2H 590,1189 590,1212
Exemplo 645
3- [ (3-fenoxifenil) [[3-(isopropoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-645A) 3-Hidroxibenzaldeído (5,60 g, 45,9 mmole) e 2-iodopropano (7,86 g, 46,2 mmole) foram dissolvidos em 50 ml de isopropanol. Foi adicionado carbonato de potássio (20 g, 145 mmole) e a solução foi aquecida até refluxo durante 8 h, tempo após o qual a análise por CCF indicou que a reacção estava completa. Foi adicionada água para dissolver todos os sólidos, e a mistura foi extraida com éter (3x) . A fase etérea combinada foi lavada com água, NaOH 2 M, de novo com água até ficar límpida (4x), e finalmente com salmoura. A solução foi seca com MgSCq, filtrada, e evaporada para dar origem a 5,03 g (67%) do produto 3-isopropoxibenzaldeído pretendido sob a forma de um óleo pálido. 1h RMN (C6D6) δ 9,62 201 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ (s, 1Η), 7,29 (s, 1Η), 7,03 (m, 1Η), 6,91 (t, 1Η), 6,84 (m, 1Η), 4,03 (septeto, 1Η), 0,96 (d, 6Η). ΕΧ-645Β) Ο produto 3-isopropoxibenzaldeído (0,780 g, 4,75 mmole) do Exemplo 645A) e 3-fenoxianilina (0,881 g, 4,76 mmole) foram combinados em 20 ml de metanol, e então foi adicionado NaCNBH3 sólido (0,238 g, 3,79 mmole) e a mistura foi agitada até ficar uniforme. Foi adicionado ácido acético (2 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e então terminada com água, tornada básica com carbonato de potássio, e extraída com éter (3x). As fases etéreas combinadas foram lavadas com água e salmoura, seca com MgSCp, filtrada, e evaporada para dar origem a 1,32 g (84%) do produto N-(3-fenoxifenil)-[[3-isopropoxifenil]- metillamina pretendido sob a forma de um óleo âmbar. XH RMN (C6D6) δ 6,6-7,1 (m, 10H) , 6,44 (m, 1H) , 6,25-6, 00 (dd, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 2,65 (s, 1H), 1,07 (m, 6H) . Ms m/z = 333 [M+] . O produto N-[3-(fenoxifenil)[[3-isopropoxifenil]-
metil]amina (0,528 g, 1,59 mmole) do Exemplo 645B) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,506 g, 4,51 mmole) foram aquecidos a 90°C num recipiente selado durante 2 h sob uma atmosfera de árgon. A mistura resultante foi eluída através de sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etilo em hexano (0-10% de acetato de etilo) e as fracções foram combinadas após análise por CCF para dar origem a 197 mg (28%) do produto 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(isopropoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo incolor e transparente. HRMS calculado para C25H26F3NO3: 446,1943 [M+H]+, determinado: 446,1936. 1R RMN (C6D6) δ 6,9-7,1 (m, 6H) , 6,84 (tt, 1H), 6,74 (s, 1H) , 6,66 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,56 (t, 1H), 6,41 (td, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,17 (septeto, 1H), 3,91 (s largo, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,8 (s largo, 1H), 1,06 (s, 6H) . 19F RMN (C6D6) δ -78,85 (d, 3F) .
Exemplos adicionais de 3-[(ariloxifenil)[[3-aril]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se apresenta na Tabela de Exemplo 41. 202 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela de Exemplos 41. 3-[ariloxifenil[[3-aril]metil]amino]- 1,1,1-trifluoro-2-propanóis
Ex. No, Rsubi RsuB2 Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada [M+H]+ 646 F etilo 450,1692 450,1682 647 F isopropilo 464,1849 464,1867 648 F n-propilo 464,1849 464,1820 649 F n-butilo 478,2005 478,2015 650 F Sec-butilo 478,2005 478,1880 651 F -CH2-ciclopropilo 476,1849 476,1857 652 F Isobutilo 478,2005 478,1970 653 F ciclopentilo 490,2005 490,1998
Exemplo 654
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1-dimetiletoxi)fenil]metil]amino]- 1.1.1- trifluoro-2-propanol EX-654A) 3-Hidroxibenzaldeido (4,08 g, 33,4 mmole) foi suspendido em 50 ml de CH2CI2 anidro e adicionado a t-butil- 2.2.2- tricloroacetimida (25,0 g, 114 mmole) em 200 ml de ciclo-hexano com mais 50 ml de CH2C12 utilizado na transferência. A mistura foi agitada em atmosfera de azoto até ficar uniforme, e então foi adicionado dietileterato de 203 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ trifluoreto de boro (80,50 ml, 4 mmole) com uma seringa e a agitação foi continuada durante 1 h. Foi adicionado bicarbonato de sódio em pó (50 g, 0,6 mole), e então a solução foi filtrada através de uma camada de silica gel, sendo a camada lavada com ciclo-hexano. O solvente foi evaporado para dar origem a 3,54 g (59%) de produto bruto sob a forma de um óleo âmbar (com uma pureza de 85% determinada através de análise por GC) . Cromatografia com silica gel eluindo com 0-10% de acetato de etilo em hexano deu origem a 1,88 g (32%) de produto 3-t-butoxibenzaldeído puro sob a forma de um óleo incolor. :Η RMN (C6D6) δ 9,59 (s, 1H), 7,44 (s largo, 1H), 7,20 (dt, 1H), 6,92 (m, 2H), 1,07 (s, 9H). EX-654B) O produto 3-t-butoxibenzaldeído(0,585 g, 3,27 mmole) do Exemplo 654A) e 3-fenoxianilina (0,595 g, 3,21 mmole) foram combinados em 50 ml de THF, e então foi adicionado NaBH(OAc)3 (0,860 g, 4,06 mmole), e a mistura foi agitada até ficar uniforme. Foi adicionado ácido acético (0,2 g, 3,33 mmole), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, e então terminada com NaHC03 aquoso a 5%. A fase aquosa foi separada e extraída duas vezes com éter. As fases etéreas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com MgS04, filtradas e evaporadas para dar origem a 1,29 g (115%) do produto bruto sob a forma de um óleo castanho. Cromatografia com sílica gel eluindo com 0-10% de acetato de etilo em hexano deu origem a 464 mg (40%) do produto N-(3-fenoxifenil)[[3-(1,1-dimetiletoxi)feniljmetil]-amina pretendido sob a forma de um óleo incolor, com uma pureza determinada através de análise por CCF. Ms m/z = 347 [M+] . O produto N-(3-(fenoxifenil)[[3-(1,1-dimetiletoxi)-fenil]metil]amina (0,270 g, 0,78 mmole) do Exemplo 654B) foi dissolvido em 2 ml de acetonitrilo. Foi adicionado triflato de Itérbio (III) (16 mg, 0,026 mmole) em 0,5 ml de acetonitrilo, e a mistura foi agitada sob atmosfera de azoto. Foi adicionado 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,105 g, 0,94 mmole), o frasco foi selado e aquecido a 45°C. Após 24 h, a análise por CCF revelou 50% de conversão, e então foi de novo adicionado 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (88,6 mg, 0,79 mmole) e o aquecimento continuou durante mais 24 h. A mistura resultante foi eluída através de sílica gel eluindo 204 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ com um gradiente de acetato de etilo em hexano (1,5-7% de acetato de etilo) . As fracções foram combinadas com base na análise por CCF para dar origem a 150 mg (42%) do produto 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1-dimetiletoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo incolor e transparente, e obtiveram-se mais 60 mg (17%) sob a forma de um óleo âmbar. HRMS calculado para C26H28F3NO3: 460,2100 [M+H]+, determinado: 460,2103. XH RMN (C6D6) δ 6,78-7,08 (m, 9H), 6,68 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,25 (s largo, 1H), 1,07 (s, 9H) . 19F RMN (C6D6) δ -78,92 (d, 3F) .
Exemplo 655
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-hidroxi-3,3,3-trifluoro-n-propoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-655A) O produto 3-(fenoxi)anilina(555 mg, 3 mmole) e 3-hidroxibenzaldeído (366 mg, 3 mmole) foram dissolvidos em 7 ml de 1,2-dicloroetano. Foram adicionados ácido acético (0,189 ml, 3,15 mmole) e NaBH(OAc)3 sólido (1,01 g, 5 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, e então acidificada com solução de HC1 1 N. Após neutralização a pH 7,5 com hidróxido de sódio 2,5 N, a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura e água, então seca com MgS04, e evaporada para dar origem a 609 mg (69%) do produto N-(3-fenoxifenil)[[3-hidroxifenil]-metil]amina pretendido sob a forma de um óleo castanho, o qual apresentava uma pureza superior a 90%, determinada através de análise por HPLC de fase inversa. Ms m/z = 291. O produto N-[3-(fenoxifenil)[[3-hidroxifenil]metil]amina (400 mg, 1,35 mmole) do EX-655A) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (348 mg, 3 mmole) foram colocados num frasco selado, então agitados e aquecidos a 95°C durante 15 h sob 205 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ uma atmosfera de azoto. O frasco foi arrefecido, e foi de novo adicionado 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (112 mg, 1 mmole). O frasco foi selado, então agitado e aquecido a 95°C durante mais 20 h sob uma atmosfera de azoto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com coluna de silica gel eluindo com acetato de etilo em hexano (1:6) para dar origem a 518 mg (77%) do produto 3-[ (3-fenoxifenil) [[3-(2-hidroxi-3,3,3-trifluoro-n-propoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol sob a forma de um óleo âmbar claro, com uma pureza de 98% determinada através de análise por HPLC. RMN (CDC13) δ 7, 20-7, 32 (m, 3H) , 7,14 (t, 1H), 7,07 (t, 1H) , 6,95 (d, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,38 (m, 2H), 4,59 (ABq, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,18 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,61 (d, 1H) . 19F RMN (CDCL3) δ -78,0 (d, 3F), -79,2 (d, 3F). HRMS calculado para C25H23F6NO4: 516,1611 [M+H]+, determinado: 516,1618. EX-655B) Num outro exemplo, foi preparado 3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil[[3-(2-hidroxi-3,3,3-trifluoro-n-propoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol através de um método similar utilizando 3-(4-fluorofenoxi)anilina como material de partida. HRMS calculado para C25H22F7NO4: 534, 1515 [M+H]+, determinado: 534,1505.
Exemplo 656
F3cr - i '_____1 3-[[3-(4-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-656A) Foram dissolvidos 3-aminofenol (5,0 g, 45,8 mmole) e 4-bromo-a,a,a-trifluorotolueno (14,0 g, 62,2 mmole) em dimetilacetamina anidra (20 ml), então foram adicionados carbonato de césio anidro (30 g, 92,3 mmole) e complexo de benzenotriflato de cobre (200 mg) . A mistura foi agitada e aquecida a 85°C utilizando um condensador de refluxo sob 206 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ atmosfera de árgon. Após 16 h, a mistura foi diluída com água (120 ml) e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (4 x 60 ml) . As fases etéreas combinadas foram lavadas com HC1 a 3%, NaOH a 5% e água, e então secas com MgS04 anidro. O éter foi removido in vacuo, e o óleo recuperado foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo em hexano (1:8) para dar origem a 6,8 g (59%) do produto 3-(4-trifluorometilfenoxi)anilina pretendido sob a forma de um óleo amarelo, o qual solidificou num pó amarelo, com uma pureza de 98% determinada através de análise por HPLC. HRMS calculado para C13H10F3NO: 254,0792 [M+H]+, determinado: 254,0798. EX-656B) O produto 3-(4-trifluorometilfenoxi)anilina 8632 mg, 2,5 mmole) do Exemplo 656A) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldeído (555 mg, 2,5 mmole) foram dissolvidos em 6 ml de dicloroetano e ácido acético glacial (0,15 ml, 2,8 mmole), e foi adicionado NaBH(OAc)3 sólido (1,01 g, 5 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3h, e acidificada com HC1 1 N. Após neutralização a pH 7,5 com hidróxido de sódio 2,5 N, a mistura foi extraída com CH2C12 (3 x 20 ml) . A fase orgânica foi lavada com salmoura e água, e então seca com MgS04 anidro, e evaporada para dar origem a 861 mg (75%) do produto N-3-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil] metil] amina pretendido sob a forma de um óleo castanho, com uma pureza superior a 90% determinada através de análise por HPLC de fase inversa. MS m/z = 460 [M+H]+. O produto N-3-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina (689 mg, 1,5 mmole) do EX-656B) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (252 mg, 2,25 mmole) foram dissolvidos em 1,0 ml de acetonitrilo. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de Itérbio (III) (43 mg, 0,07 mmole), e a solução agitada foi aquecida a 50°C durante 2,5 horas sob atmosfera de azoto, tempo após o qual a análise por HPLC indicou que não restava qualquer amina secundária da matéria-prima. A reacção foi terminada com água e extraída com éter. A fase etérea foi lavada com salmoura e água, e então seca com MgS04 anidro. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo em hexano (1:12) para dar origem 207 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ a 520 mg (61%) do produto 3-[ [3-(4-trifluorometil-fenoxi)fenil] [[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1,-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo. Pureza superior a 99% determinada através de análise por HPLC . XH RMN (CDC13) δ 7,49 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,07 (m, 2H) , 7,00 (S, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6, ,34 (t, 1H), 5,87 (tt, 1H), 4, 64 (ABq, 2H) , 4,33 (m, 1H), 3, 88 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 2,43 (bs, 1H) . 19F RMN (CDCL3) δ -62,2 (s, 3F), -79,2 (d, 3F), -88, 6 (m, 2F) , -137,2 (dt, 2F) . HRMS calculado para CzsH^FioNOs: 572, 1282 [M+H]+, determinado: 572, 1268.
Exemplos adicionais de 3-[ariloxifenil[[fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis são preparados por um perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se apresenta na Tabela de Exemplos 42.
Tabela de Exemplos 42. 3-[Ariloxifenil]]fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis
Ex. N.2 Rsubi Massa Calculada [M+H]+ Massa Determinada [M+H]+ 657 CN 529,1362 529,1364 658 OCF3 588,1233 588,1241
Exemplo 659 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil]
F;,C
HO
OCH2CF3
N
208 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol ΕΧ-659Α) Foram combinados 3-hidroxibenzaldeído (12,22 g, 0,10 mol) e 100 ml de metanol anidro num balão de fundo redondo de 250 ml. Foi lentamente adicionado metóxido de sódio sob a forma de uma solução a 25% em peso em metanol (21,61 g, 0,10 mol), e o metanol foi removido sob vácuo. Então, foi adicionado 2,2,2-trifluoroetil-p-toluenossulfonato (25, 42 g, 0,10 mol), o balão foi purgado com azoto, e foram adicionados 100 ml de N-metilpirrolidina. A solução foi agitada durante 24 h a 90°C, terminada com água, e extraída com éter (3x). As fases etéreas combinadas foram lavadas com NaOH 1 M (2x), água, e salmoura, secas com MgSCg, filtradas, e evaporadas para dar origem a 11,72 g de produto bruto. Cromatografia com silica gel eluindo com 0-10% de acetato de etilo em hexano seguida de uma segunda cromatografia com tolueno produziu 5,24 g (26%) do produto 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldeido pretendido sob a forma de um óleo pálido. 1H RMN (C6D6) δ 9,61 (S, 1H) , 7,14 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,75 (m, 1H) , 3,75 (m, 2H) . 19F RMN (C6D6) δ -74, 45 (t, 3F) . EX. 659B) O produto 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldeido (0,360 g, 1,76 mmole) do Exemplo 659A) e 3-fenoxianilina (0,326 g, 1,76 mmole) foram combinados em 50 ml de ciclo-hexano com peneiros moleculares de 3Á (1 g) e agitados durante a noite a 80°C. A mistura foi arrefecida, filtrada, e evaporada, então dissolvida em 50 ml de metanol e arrefecida a 0°C. Boro-hidreto de sódio sólido (0,030 g, 0,79 mmole) foi adicionado em porções, e a mistura foi agitada durante a noite. A reacção foi terminada com solução aquosa de NaHC03 a 5% e extraída com éter (3x). As fases etéreas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com MgS04, filtradas, e evaporadas para dar origem a 0,50 g (76%) do produto N-(3-fenoxifenil)[[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-metil)amina pretendido sob a forma de um óleo âmbar, com uma pureza superior a 95% determinada através de análise por hplc de fase normal. MS m/z = 373 [M+] . O produto N-(3-fenoxifenil)[[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]metil]amina (0,50g, 1,35 mmole) do Exemplo 659B) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxi-propano (1,0 ml, 11 mmole) foram 209 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ aquecidos a 90°C num recipiente selado sob atmosfera de árgon durante 2 dias. A mistura resultante foi eluida através de silica gel com 4% acetato de etilo em hexano, e as fracções foram recolhidas com base na análise em CCF para dar origem a 134 mg (21%) do produto 3-[ (3-fenoxifenil) [ [3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo límpido e incolor. XH RMN (C6D6) δ 6,80-7,08 (m, 7H), 6,64 (d, 1H), 6,53 (bt, 1H), 6,49 (t, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,34 (dt, 2H), 4,23 (s, 2H) , 3,84 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,03 (d, 1H).
19F RMN (C6D6) δ -74,20 (t, 3F), -78, 95 (d, 3F). HRMS calculado para C24H2iF6N03 : 486,1504 [M+H]+, determinado: 486,1498.
Exemplo 660 rr V- \_j C?*CF> x-i 3-[(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil[[3-(pentafluoroetil)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol EX-660A) Foram dissolvidos pentafluoroetilpropionato de sódio (8,4 g, 50 mmole) e 3-iodotolueno (5,5 g, 25 mmole) em DMF anidra (300 ml). Foi adicionado Cul (9,5 g, 50 mmole), e a mistura foi aquecida a 160°C sob atmosfera de azoto durante 4 h, tempo após o qual foi recolhida uma fracção de 15 ml de uma mistura de DMF e 3-pentafluoroetiltolueno. O destilado foi diluído com Et20 e foi lavado com salmoura. A fase etérea foi seca com MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para dar origem a 5,25 g (55%) do produto 3-pentafluoroetiltolueno pretendido sob a forma de um óleo incolor. XH RMN (CDC13) δ 7,36 (m, 4H), 2,40 (s, 3H) . 19F RMN (CDC13) δ -85,2 (s, 3F), -115,2 (s, 2F). EX. 660B) O produto 3-pentafluoroetiltolueno (2,9 g, 13.8 mmole) do Exemplo 660A) e N-bromo-succinimida (2,5 g, 13.8 mmole) foram dissolvidos em CCL4 (25 ml). Foi adicionado AIBN (50 mg), e a mistura foi refluxada durante 3,5 h sob 210 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ atmosfera de Ν2. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com água. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgS04 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar origem a 3,4 g (87%) de um óleo incolor. O espectro de 1R RMN indicou que o produto bruto continha brometo de 3-penta-fluoroetilbenzilo (70%), o dibrometo (10%) e 3-penta- fluoroetiltolueno (20%). 1h RMN (CDCI3) δ 7,60 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 4,50 (s, 2H) . 19F RMN (CDCI3) δ -85,1 (s, 3F), -115,4 (s, 2F) . EX-660C) Uma solução de 3-(4-cloro-3-etilfenoxi)anilina (1,7 g, 6,9 mmole) foi preparada em ciclo-hexano (13 ml). Uma solução do produto brometo de 3-pentafluoroetilbenzilo bruto (1 g, 3,5 mmole) do Exemplo 660B) em ciclo-hexano (10 ml) foi adicionada gota a gota durante 3 minutos. A mistura reaccional foi refluxada sob atmosfera de N2 durante 24 h e foi então arrefecida à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com Et20 e solução aquosa saturada de NaHCCb. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com Et20. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSC>4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com hexanos em acetato de etilo (95:5) o que produziu 0,56 g (35%) do produto N-[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil] [[3-(pentafluoro-etil)fenil]metil]amina pretendido sob a forma de um óleo âmbar. XH RMN (CDC13) δ 7,53 (m, 4H), 7,27 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,93 (d, 1H) , 6,77 (dd, 1H), 6,41 (tt, 2H) , 6,30 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,73 (q, 2H) , 1,23 (t, 3H) . 13C RMN (CDCI3) δ 158,6, 156,1, 143,4, 141,3, 140,2, 131,3, 130,7, 130,4, 129,4, 128,1, 120,4, 117,8, 108,8, 103,9, 48,5, 27,5, 14,1. 19F RMN (CDCI3) δ -85,1 (s, 3F), -115,2 (s, 2F) . HRMS calculado para C23Hi9C1F5N0: 456,1154 [M+H]+, determinado: 456,1164. O produto N-[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil] [[3- (pentafluoroetil)fenil]metil] -amina (0,05 g, 0,11 mmole) do Exemplo 660C) foi dissolvido em acetonitrilo anidro (0,2 ml). Foram adicionados 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,1 g, 0,89 mmole) e Yb(OTf)3 (7 mg, 0,001 mmole), e a mistura reaccional foi agitada sob atmosfera de N2 a 45°C. Após 3 h, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com Et20 e solução aquosa saturada de NaHCCb. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et20. 211 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
As fases etéreas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2S04 anidro, filtradas, e concentradas in vacuo. 0 óleo viscoso foi adsorvido em sílica gel e eluído com hexanos em acetato de etilo (95:5) para dar origem a 20 mg (32%) do produto 3-[(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil[[3-(penta-fluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo viscoso e incolor. XH RMN (CDCls) δ 7,47 (m, 4H) , 7,23 (m, 3H) , 6,90 (d, 1H) , 6,72 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,42 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,73 (q, 2H), 2,57 (s, 1H), 1,22 (t, 3H) . 19F RMN (CDC13) δ -79,2 (s, 3F) , -84,9 (s, 3F), - 115,2 (s, 2F) . HRMS calculado para C26H22C1F8N02: 568, 1290 [M+H]+, determinado: 568,1314.
Exemplo 661* β-fluoro-3,4-di-hidro-4-[[3-(1,1,2,2,-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]-2-(trifluorometil)-2H-1,4-benzoxazina EX-661A) Uma mistura de 2,5-difluoroanilina (2,58 g, 20 mmole) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldeído (4,44 g, 20 mmole) em ciclo-hexano (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 5 h utilizando um aparelho Dean-Stark para remover a água. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em metanol (30 ml). A solução foi agitada e arrefecida a 0°C, e então foi adicionado boro-hidreto de sódio (1,32 g, 35 mmole). A mistura foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 h, e então acidificada com HC1 1 N. Após neutralização a pH 7,5 com hidróxido de sódio 2,5 N, a mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 20 ml) . A fase orgânica foi lavada com salmoura e água, e então seca com MgS04 anidro, e evaporada para dar origem a 5,7 g (86%) do produto N-(2,5- difluorofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina pretendido sob a forma de um óleo castanho, com uma pureza superior a 90% determinada através de análise por HPLC de fase inversa. MS m/z = 336 [M+] . 212 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ ΕΧ-661Β) Ο produto Ν-(2,5-difluorofenil) [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina (2,22 g, 6,67 mmole) do Exemplo 661A) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (1,12 g, 10 mmole) foram dissolvidos em 1,5 ml de acetonitrilo. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de Itérbio (III) (0,21 g, 0,33 mmole), e a solução agitada foi aquecida a 50°C durante 2 h sob atmosfera de azoto, tempo após o qual a análise por HPLC indicou que não restava qualquer amina secundária do material de partida. A reacção foi terminada com água e extraída com éter. A fase etérea foi lavada com água e salmoura, e então seca com MgSCg anidro. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo em hexano (1:10) para dar origem a 2,49 g (84%) do produto 3-[ (2,5-difluoro-fenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo, com uma pureza de 99% determinada através de análise por HPLC. HRMS calculado para Ci8H14F9N02: 448,0959 [M+H]\ determinado: 448,0940. O produto 3-[(2,5-difluorofenil) [ [3-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (200 mg, 0,45 mmole) do Exemplo 661B) foi dissolvido em dimetilformamida anidra (20 ml), e foi adicionado K2CO3 em pó (180 mg). A mistura foi agitada e aquecida a 145°C durante 15 h. A mistura foi diluída com água (60 ml) e extraída para um éter (2 x 40 ml), o qual foi lavado com salmoura e água. A solução de éter foi seca com MgS04 anidro, e o éter foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo em hexano (1:15) para dar origem a 86,9 mg (48%) do produto 6-fluoro-3,4-di-hidro-4-[ [3-(1,1,2,2,-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-2-(trifluorometil)-2H-1, 4-benzoxazina pretendido sob a forma de um óleo amarelo, com uma pureza de 98% determinada através de análise por HPLC. 1H RMN (CDCI3) δ 7,39 (t, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,41 (m, 2H), 5,92 (tt, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,44 (m, 2H) . 19F RMN (CDCI3) δ -77,7 (d, 3F), -88,6 (m, 2F), -120,28 (m, 1F), -137,2 (dt, 2F) . HRMS calculado para Ci8Hi3F8N02: 428,8990 [M+H]+, determinado: 428,0910. 213 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 662* A 'i U íV ;Ao i -AV. /" ê 3-trifluorometilbenzoato de 2,2,2-trifluoro-1-[[(3—fluoro- fenil)[3-(trifluorometil)benzoil]amino]metil]etilo EX. 662Ά) Foi dissolvido 3-[(3-fluorofenil)[fenilmetil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (2,56 g, 8,2 mmole) em metanol (30 ml) e hidrogenado sobre carvão paládio a 5% durante 3 h. A mistura foi filtrada através de celite, e o solvente foi removido in vacuo para dar origem a 1,8 g (98%) do produto 3-[(3-fluorofenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol pretendido sob a forma de um óleo, com uma pureza de 99% determinada através de análise por HPLC. MS m/z = 224 [M+H]+. EX-662B) Foram dissolvidos 3-[(3-fluorofenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (446 mg, 2,0 mmole) do Exemplo 662A) e trietilamina (544 mg) em CHCI3 anidro (30 ml) e arrefecidos a 0°C. Então uma solução de cloreto de 3-tri-fluorometilbenzoílo (1,04 g, 5,0 mmole) em CHCI3 anidro (6 ml) foi adicionada durante um período de 15 minutos. A solução foi agitada à temperatura ambiente. Após 14 h, a solução foi lavada com NaHCCb a 5% (2 x 20 ml) e salmoura (2 x 10 ml), e então seca com MgS04. A remoção do solvente in vacuo produziu 832 mg (73%) do produto 3-trifluorometilbenzoato de 2, 2,2-trifluoro-1-[[(3-fluoro-fenil) [3- (trifluorometil)benzoil]aminojmetil]etilo pretendido sob a forma de um óleo âmbar, com uma pureza superior a 95% determinada através de análise por HPLC de fase inversa. ΧΗ RMN (CDCI3) δ 7,25-8,39 (m, 9H), 7,02 (q, 1H) , 6,71 (m, 2H), 6,11 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H) , 4,35 (dd, 1H) . 19F RMN (CDC13) δ -64,4 (m, 6F), -77,4 (s, 3F), -111,3 (m, 1F). HRMS calculado para C25H15F10NO3: 568, 0970 [M+H]+, determinado: 568, 0968. 214 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 663* 214 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ν- (3-fluorofenil)-Ν-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)benzamida
Uma solução de 3-trifluorometilbenzoato de 2,2,2-trifluoro-1-[[(3-fluorofenil)[3-(trifluorometil)benzoil]-amino] metil] etilo (600 mg, 1,06 mmole) do Exemplo 662 em metanol foi tratada com solução de amónia a 28% (122 μΐ) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 h. A reacção foi terminada com água e extraída com éter. A fase etérea foi lavada com salmoura e água, e então seca com MgSC>4. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo em hexano (1:8) para dar origem a 255 mg (61%) do produto N-(3-fluorofenil)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3-(tri-fluorometil)benzamida pretendido sob a forma de um pó branco, com uma pureza de 97% determinada através de análise por HPLC. XH RMN (CDC13) δ 7,56 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,49 (dd, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,01 (dd, 1H) . 19F RMN (CDCI3) δ -64,7 (s, 3F), -80,3 (s, 3F) , -111,0 (m, 1F) . HRMS calculado para Ci7Hi2F7N02: 396,0854 [M+H]+, determinado: 396,0821.
Exemplo 664* CF, ?“ 13
Cr O í : (vi. \s
Acetato de 2,2,2-trifluoro-1-[[[(3-fluorofenil)[3-(trifluorometil) fenil]metil]amino]metil]etilo
Uma solução de 3-[(3-fluorofenil)[[3-(3-trifluoro- 215
ΕΡ 1 115 6 93/PT metil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (200 mg, 0,52 mmole) do Exemplo 1 em trietilamina (0,6 ml) e anidrido acético (0,5 ml) foi agitada e aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura foi arrefecida e diluida com água (20 ml) e extraída para um éter (2 x 40 ml), o qual foi lavado com NaOH 0,1 N e água. A solução de éter foi seca com MgSCh anidro. O éter foi removido in vacuo dando origem ao produto acetato de 2,2,2-trifluoro-1- [ [ [ (3-fluorofenil) [3-(trifluorometil)fenil]-metil]amino]metil]etilo pretendido sob a forma de um óleo âmbar, com uma pureza de 98% determinada através de análise por HPLC. :Η RMN (CDC13) δ 7, 42-7, 59 (m, 3H) , 7,38 (d, 1H) , 7,18 (q, 1H), 6,42-6,56 (m, 3H), 5,69 (m, 1H) , 4,64 (ABq, 2H), 3,89 (d, 1H), 3,87 (s, 1H) , 1,98 (s, 3H) . 19F RMN (CDC13) δ 64,0 (S, 3F), -77,2 (s, 3F), -112,9 (s, 1F). HRMS calculado para C19H16F7NO2: 424, 1148 [M+H]+, determinado: 424, 1159.
Exemplo 665*
'7 T OH ooq OH i 1,1'-[metilenobis[3,1-fenileno[[[3-(trifluorometoxi)fenil]-metil]imino]]]bis[3,3,3-trifluoro-2-propanol] EX-665A) Uma solução de 3,3'-diaminofenilmetano (1,48 g, 7.5 mmole) e 3-trifluorometoxibenzaldeído (2,85 g, 15 mmole) em ciclo-hexano (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 5 h utilizando um aparelho Dean-Stark para remover a água. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em metanol (30 ml). A solução foi agitada e arrefecida a 0°C, e foi adicionado boro-hidreto de sódio sólido (0,87 g, 23 mmole). A mistura foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 h, e então acidificada com HC1 1 N. Após neutralização a pH 7,5 com hidróxido de sódio 2.5 N, a mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 30 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura e água, e então seca com MgSCh anidro, e evaporada para dar origem a 3,19 g (78%) do produto 3,3'-N,Ν'-(bis(trifluorometoxifenil)diamino- 216
ΕΡ 1 115 6 93/PT fenilmetano pretendido sob a forma de um óleo castanho, com uma pureza superior a 90% determinada através de análise por HPLC de fase inversa. MS m/z = 546 [M+] . O produto amina (2,18 g, 4 mmole) do Exemplo 665A) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,67 g, 6 mmole) foram combinados num frasco selado e aquecidos a 95°C durante 2 dias, tempo após o qual a análise por HPLC indicou que pouca amina secundária restava do material de partida. O oxirano em excesso foi removido sob atmosfera de azoto e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo em hexano (1:12) para dar origem a 2,0 g (67%) do produto 1,1[metilenobis[3,1-fenileno[[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]imino]]]bis[3,3, 3 — trifluoro-2-propanol] pretendido sob a forma de um óleo âmbar claro. Pureza superior a 99% determinada através de análise por HPLC. ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,30 (t, 2H) , 7,10 (m, 6H) , 7,02 (s, 2H), 6,58 (m, 4H), 6,52 (s, 2H), 4,60 (s, 4H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,79 (dd, 2H), 3,48 (dd, 2H), 2,60 (br s,
2H) . 19F RMN (CDCI3) δ -66,2 (s, 6F), -79,2 (d, 6F) . HRMS calculado para C35H30F12N2O4: 771,2092 [M+H ]+, determinado: 771,2072.
Exemplo 666*
4-[[(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metiljamino]-1,1,1-trifluoro-2-butanol EX-666A) Foram dissolvidos 4-amino-2-hidroxi-l, 1,1-trifluorobutano (1,0 g, 7,0 mmole) do Exemplo 611A) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldeído (1,5 g, 7,0 mmole) em 20 ml de diclorometano e ácido acético (0,40 ml, 7,7 mmole), e então foi adicionado NaBH(OAc)3 sólido (1,8 g, 8,4 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, e então terminada com água e extraída com éter. A fase etérea 217
ΕΡ 1 115 693/PT foi lavada com água e salmoura, então seca com MgS04, e evaporada para dar origem a 1,6 g de produto bruto, o qual foi purificado por HPLC de fase inversa para dar origem a 0,90 g (37%) do produto 4-[[(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil}amino]-1,1,1-trifluoro-2-butanol pretendido sob a forma de um óleo amarelo. HRMS calculado para C13H14F7NO2: 350,0991 [M+H]+, determinado: 350,0971. O 1,1,1-trifluoro[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil}amino]-2-butanol do EX-666A), 3-(4-fluorofenoxi)- bromobenzeno (0,32 g, 1,2 mmole), Pd2(dba)2 (18 mg, 0,02 mmole), (R. + ) BINAP (49 mg, 0,08 mmole), e Cs2C03 (0, 46 g, 1,4 mmole) foram misturados em 9 ml de tolueno e aquecidos a 100°C durante mais de 2 semanas, tempo após o qual FABMS (m/z = 536,3[M+H]+) indicou que o produto 4-[[(4-fluorofenoxi)-fenil] [[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil}amino]-1,1,1-trifluoro-2-butanol pretendido tinha sido formado.
Com base nos procedimentos anteriores, outros 3-[(N-aril)-[[aril]metil]amino]-halo-2-propanóis substituídos podem ser preparados por alguém perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se mostra nas Tabelas Exemplo 43, 46 e 47 . 3-[(N-aralquil)-[[aralquil]amino]-halo-2-propanóis substituídos podem também ser preparados por alguém perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se mostra nas Tabelas Exemplo 44 e 45. 3-[(N-aril)-[[aril]metil]amino]- haloalcoxi-2-propanóis substituídos podem também ser preparados por alguém perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se mostra nas Tabelas Exemplo 48.
Tabela de Exemplos 43. 3-[(N-aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1- trifluoro-2-propanóis
218 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. Rsubi RsUB2 Massa Massa Calculada Determinada [M+H+] [M+H+] 667* 2-OCH3 4-CH3 340,1524 340,1492 6 6 8 * 2-OCH3 3-CH3 340,1524 340,1527 6 6 9 * 2-OCH3 3-CF3 394,1242 394,1239 670* 3-F 2-CF3 382,1042 382,1029 671* 3-F 2-CH3 328,1325 328,1319 672 4-CF3 4-CH3 378,1293 378,1273 673* 2-CF3 4-CH3 378,1293 378,1284 674 3-F 3-(3-CF 3-fenoxi) 474,1304 474,1276 675 3-F 3-(4-OCH3-fenoxi) 436,1536 436,1532 676 3-F 3-(4 —C1 — fenoxi) 440,1040 440,1048 677 3-F 3,5-(CF3)2 450,0916 450,0923 678 2,3-difluoro 3-CH3 346,1230 346,1209 679 2-F, 3-CF3 4-CH3 396,1198 396,1200 680 2-F, 3-CF3 3-CH3 396,1198 396,1180 681 2,3-difluoro 4-CH3 346,1230 346,1228 682* 2-OCH3 4-CF3 394,1242 394,1246 683 3-OCF3 4-benziloxi 486,1504 486,1538 684* 3-fenoxi 2-NO2, 4-C1 467, 9 467, 9 685 3-fenoxi 4-(3,4-Cl2-fenoxi) 548 548 686 3-fenoxi 4-OCH3 418 418 687 3-fenoxi 3,4- (OCF2CF2O) 518,1202 518,1286 688 3-OCF3 3-CF3 448 448 689 4-fenil 3-CF3 440,1449 440,1430 690 3,5-(CF3)2 3-fenoxi 524 524 6 91 * 2,5-(CF3)2 3-CF3 500 500 692 3-OH 3-OCF3 396,1034 396,1053 693 3-[4- (propanoil)fenoxi] 3-OCF2CF2H 560,1672 560,1694 219 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela de Exemplos 44. 3-[(N-aril)metil]-[(aril)metil]amino]- 1,1,1-trifluoro-2-propanóis f "-b i
OH ! .. .·:%··
Ex. No. Rsubi RsuB2 Massa Calculada Massa Determinada [M+H+] [M+H+] 6 94 3-C1 3-OCF3 428,0852 428,0817 695 3-Br 3-OCH3 472,0347 472,0312 6 9 6 * 2-F 2-CF3 396,1198 396,1193
Tabela de Exemplos 45. 3-[(N-aril)metil]-[(aril)metil]amino]- 1,1,1-trifluoro-2-propanóis
OH
FH,C i 1 SUBi
-R
RSU82
Ex. No. Rsubi RsOB2 Massa Calculada Massa Determinada [M+H+] [M+H+] 697* 3-OCF3 3-OCF3 442,1253 442,1232
Tabela de Exemplos 46. 3-[(N-aril)-N-(aralquil)amino]-1,1,1- trifluoro-2-propanóis
F,C
HO ^SUB1 K
R SUB2 220 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. M» Rsubi RSUB2 Massa Calculada [M+H+] Massa Determinada [M+H+] 698* 3-OCF3- benzil 2-metoxi- dibenzofurano-3-ilo 500,1297 500,1295 699* 3-OCF3- benzil 2-fluoroenilo 468,1398 468,1374
Tabela de Exemplos 47. 3-[(N-aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1- trifluoro-2-propanóis
HO
F,C
R k SUB1
"R SUB2
Ex. No, RsUBI — N— RsuB2 Massa Calculada Massa Determinada [M+H+] [M+H+] 700* 280,0949 280,0938
Tabela de Exemplos 48. 3-[ (N-aril)-N-(aralquil)amino]-1-haloalcoxi-2-propanóis * pr HPáCr,coNvÀyl\_ pCF>CF;tt Λ
Ex. NO Rscjbi Massa Calculada Massa Determinada [M+H+] [M+H+] 701 F 584,1483 594,1473 702 cf3 634,1451 634,1432
Com base nos procedimentos anteriores, 3-[(N-aril)-[[aril]metil]amino]-halo-2-propanóis substituídos são preparados por alguém perito na arte utilizando métodos 221 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ semelhantes, conforme se mostra nas múltiplas secções da Tabela de Exemplos 49. 4-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]- 1,1,1,2,2-pentafluoro-3-butanóis substituídos são preparados por alguém perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se mostra na Tabela de Exemplos 50. 3-[N-(aril)- [(aril)oxi]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis substituídos são preparados por alguém perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se mostra na Tabela de Exemplos 51. 3-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-butanóis substituídos são preparados por alguém perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se mostra na Tabela de Exemplos 52. 3-[N,N'-(diaril)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanóis substituídos são preparados por um perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se mostra na Tabela de Exemplos 531. 2-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1-trifluorometil- ciclopentanóis substituídos são preparados por alguém perito na arte utilizando métodos semelhantes, conforme se mostra na Tabela de Exemplos 54.
Tabela de Exemplos 49. 3-[(N-aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1- trifluoro-2-propanóis substituídos
Ex. No. Rsubi Ex, No RsUB2 703 3-isopropil 1048 3-CF30-benziloxi 704 2-C1, 3-C1 1049 3-CF3-benziloxi 705 3-CF30 1050 3-F, 5-F-benziloxi 706 4-F 1051 ciclo-hexilmetilenoxi 707 nn 0 1 1052 benziloxi 708 2-F, 5-Br 1053 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 709 3-CHF2O 1054 4-CF30-benziloxi 710 3-CH3CH2 1055 4-CH3CH2-benziloxi 711 3-CH3, 5-CH3 1056 isopropoxi 222 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νο. Rsubi Ex. No. R-SUB2 712 3-(CH3) 3C 1057 3-CF3-benzil 713 4-F, 3-CH3 1058 isopropiltio 714 1—1 0 1 1—1 O 1 00 1059 ciclopentoxi 715 3, 4- (CH2) 4 1060 3-Cl-5-piridiniloxi 716 3-HCF 2CF 20 1061 3-CF3S-benziloxi 717 H 1062 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 718 3- (CH3) 2N 1063 2-F, 3-CF3-benziloxi 719 3-ciclopropil 1064 3-F, 5-CF3-benziloxi 720 3-(2-furil) 1065 4-(CH3) 2CH-benziloxi 721 3-CF 3CF 2 1066 1-feniletoxi 722 4-NH2 1067 4-F, 3-CH3-benzoil 723 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1068 3-CF3-fenil 724 4-CH3CH2CH2O 1069 4-CH30-fenilamino 725 2-N02 1070 4-N02-feniltio :i ] u oh 'T CRCíSCF, ,i < OH T CFtOF&r* ií::A./V <1
Ex. No. Rsubi Ex. NO. RsUB2 726 3-isopropil 1071 3-CF30-benziloxi 727 1—1 0 1 co 1 1 0 1 C\1 1072 3-CF3-benziloxi 728 3-CF3O 1073 3-F, 5-F-benziloxi 729 4-F 1074 ciclo-hexilmetilenoxi 730 4-CH3 1075 benziloxi 731 2-F, 5-Br 1076 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 732 2-Br, 5-F 1077 4-CF30-benziloxi 733 3-CH3CH2 1078 4-CH3CH2-benziloxi 734 3-CH3, 5-CH3 1079 isopropoxi 735 3- (CH3) 3C 1080 3-CF3-benzil 736 4-F, 3-CH3 1081 isopropiltio 737 U) 1 0 I—1 1 0 I—1 1082 ciclopentoxi 223 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. NO. Rsubi Ex. No. RsUB2 738 3, 4-(CH2)4 1083 3-Cl-5-piridiniloxi 739 3-HCF 2CF 20 1084 3-CF3S-benziloxi 740 3-CHF20 1085 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 741 3- (CH3) 2N 1086 2-F, 3-CF3-benziloxi 742 3-ciclopropil 1087 3-F, 5-CF3-benziloxi 743 3- (2-furil) 1088 4-(CH3) 2CH-benziloxi 744 3-CF3CF2 1089 1-feniletoxi 745 4-NH2 1090 4-F, 3-CH3-benzoil 746 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1091 3-CF 3-fenil 747 4-CH3CH2CH2O 1092 4-CH30-fenilamino 748 2-NO2 1093 4-N02-feniltio
D
Ex. No. Rsubi Ex. NO. RsUB2 749 3-isopropil 1094 3-CF30-benziloxi 750 1—1 0 1 00 1 1 0 1 CN 1095 3-CF3-benziloxi 751 3-CF30 1096 3-F, 5-F-benziloxi 752 4-F 1097 ciclo-hexilmetilenoxi 753 4-CH3 1098 benziloxi 754 2-F, 5-Br 1099 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 755 4-C1, 3-CH3CH2 1100 4-CF30-benziloxi 756 3-CH3CH2 1101 4-CH3CH2-benziloxi 757 3-CH3, 5-CH3 1102 isopropoxi 758 3- (CH3) 3C 1103 3-CF3-benzil 759 4-F, 3-CH3 1104 isopropiltio 760 1—1 0 1 1—1 O 1 00 1105 ciclopentoxi 761 3, 4-(CH2)4 1106 3-Cl-5-piridiniloxi 762 3-HCF2CF2O 1107 3-CF3S-benziloxi
OH 1 i N V
224 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. Rsubi Εχ. No . RsUB2 763 3-chf20 1108 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 764 3-(CH3)2N 1109 2-F, 3-CF3-benziloxi 765 3-ciclopropil 1110 3-F, 5-CF3-benziloxi 766 3- (2-furil) 1111 4-(CH3) 2CH-benziloxi 767 3-CF3CF2 1112 1-feniletoxi 768 4-NH2 1113 4-F, 3-CH3-benzoil 769 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1114 3-CF3-fenil 770 4-CH3CH2CH2O 1115 4-CH30-fenilamino 771 2-N02 1116 4-N02-feniltio
ΟΗ ! F, : Κ’ >™Λ Ο' KC Ex. No. Rsubi Ex. No. RsUB2 772 3-isopropil 1117 3-CF30-benziloxi 773 1—1 0 1 00 1 1 0 1 co 1118 3-CF3-benziloxi 774 3-CF3O 1119 3-F, 5-F-benziloxi 775 4-F 1120 ciclo-hexilmetilenoxi 776 4-CH3 1121 benziloxi 777 2-F, 5-Br 1122 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 778 4-C1, 3-CH3CH2 1123 4-CF30-benziloxi 779 3-CH3CH2 1124 4-CH3CH2-benziloxi 780 3-CH3, 5-CH3 1125 isopropoxi 781 3- (CH3) 3C 1126 3-CF3-benzil 782 4-F, 3-CH3 1127 isopropiltio 783 1—1 0 1 1—1 O 1 00 1128 ciclopentoxi 784 3, 4-(CH2)4 1129 3-Cl-5-piridiniloxi 785 3-HCF2CF2O 1130 3-CF3S-benziloxi 786 3-CHF2O 1131 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 787 3-(CH3)2N 1132 2-F, 3-CF3-benziloxi 225 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. Rsubi Ex. No. RsUB2 788 3-ciclopropil 1133 3-F, 5-CF3-benziloxi 789 3- (2-furil) 1134 4-(CH3) 2CH-benziloxi 790 3-CF 3CF 2 1135 1-feniletoxi 791 4-NH2 1136 4-F, 3-CH3-benzoil 792 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1137 3-CF 3-fenil 793 4-CH3CH2CH2O 1138 4-CH30-fenilamino 794 2-NO2 1139 4-N02-feniltio Í1 τ ,ΑΛ~Λ ,0)-((0)¾ oh CHíCFjJj
f3C ~ Μ, é
Ex. No. Rsubi Ex. No. RsUB2 795 3-isopropil 1140 3-CF30-benziloxi 796 1—1 0 1 m 1—1 0 1 C31 1141 3-CF3-benziloxi 797 3-CFsO 1142 3-F, 5-F-benziloxi 798 4-F 1143 ciclo-hexilmetilenoxi 799 4-CH3 1144 benziloxi 800 2-F, 5-Br 1145 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 801 4-C1, 3-CH3CH2 1146 4-CF30-benziloxi 802 3-CH3CH2 1147 4-CH3CH2-benziloxi 803 3-CH3, 5-CH3 1148 isopropoxi 804 3- (CH3) 3C 1149 3-CF3-benzil 805 4-F, 3-CH3 1150 isopropiltio 806 U) 1 0 I—1 1 0 I—1 1151 ciclopentoxi 807 3, 4-(CH2)4 1152 3-Cl-5-piridiniloxi 808 3-hcf2cf2o 1153 3-CF3S-benziloxi 809 3-CHF2O 1154 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 810 3- (CH3) 2N 1155 2-F, 3-CF3-benziloxi 811 3-ciclopropil 1156 3-F, 5-CF3-benziloxi 812 3- (2-furil) 1157 4-(CH3) 2CH-benziloxi 226 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. Rsubi Ex. No. RsUB2 813 3-cf3cf2 1158 1-feniletoxi 814 4-ΝΗ2 1159 4-F, 3-CH3-benzoil 815 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1160 3-CF3-fenil 816 4-CH3CH2CH20 1161 3-CH30-fenilamino 817 2-N02 1162 4-N02-feniltio
Ex. No. Rsubi Ex. No. RsuB2 818 3-isopropil 1163 3-CF30-benziloxi 819 2-C1, 3-C1 1164 3-CF3-benziloxi 820 3-CF30 1165 3-F, 5-F-benziloxi 821 4-F 1166 ciclo-hexilmetilenoxi 822 4-CH3 1167 benziloxi 823 2-F, 5-Br 1168 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 824 4-C1, 3-CH3CH2 1169 4-CF30-benziloxi 825 3-CH3CH2 1170 4-CH3CH2-benziloxi 826 3-CH3, 5-CH3 1171 isopropoxi 827 3- (CH3) 3C 1172 3-CF3-benzil 828 4-F, 3-CH3 1173 isopropiltio 829 U) 1 0 I—1 1 o I—1 1174 ciclopentoxi 830 3, 4-(CH2)4 1175 3-Cl-5-piridiniloxi 831 3-HCF 2CF 20 1176 3-CF3S-benziloxi 832 3-CHF 20 1177 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 833 3- (CH3) 2N 1178 2-F, 3-CF3-benziloxi 834 3-ciclopropil 1179 3-F, 5-CF3-benziloxi 835 3- (2-furil) 1180 4-(CH3) 2CH-benziloxi 836 3-CF 3CF 2 1181 1-feniletoxi
227 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. NO. Rsubi Ex. NO. RsUB2 837 4-NH2 1182 4-F, 3-CH3-benzoil 838 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1183 3-CF3-fenil 839 4-CH3CH2CH2O 1184 4-CH30-fenilamino 840 2-NO2 1185 4-N02-feniltio /·"-' \.....
’ 'S"J
Ex. No. Rsubi Ex. No. RsuB2 841 3-isopropil 1186 3-CF30-benziloxi 842 1—1 0 1 cn 1—1 0 1 CN 1187 3-CF3-benziloxi 843 3-CF3O 1188 3-F, 5-F-benziloxi 844 4-F 1189 ciclo-hexilmetilenoxi 845 4-CH3 1190 benziloxi 846 2-F, 5-Br 1191 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 847 4-C1, 3-CH3CH2 1192 4-CF30-benziloxi 848 3-CH3CH2 1193 4-CH3CH2-benziloxi 849 3-CH3, 5-CH3 1194 isopropoxi 850 3- (CH3) 3C 1195 3-CF3-benzil 851 4-F, 3-CH3 1196 isopropiltio 852 co 1 0 I—1 1 0 I—1 1197 ciclopentoxi 853 3, 4-(CH2)4 1198 3-Cl-5-piridiniloxi 854 3-hcf2cf20 1199 3-CF3S-benziloxi 855 3-chf20 1200 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 856 3- (CH3) 2N 1201 2-F, 3-CF3-benziloxi 857 3-ciclopropil 1202 3-F, 5-CF3-benziloxi 858 3- (2-furil) 1203 4-(CH3) 2CH-benziloxi 859 3-CF3CF2 1204 1-feniletoxi 860 4-NH2 1205 4-F, 3-CH3-benzoil 861 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1206 3-CF3-fenil ^SUSfl CfyÇir-iCí V. ,V"V u ΌΗ Ύ ci',CF,es ϋ 228 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. Rsubi Εχ. Νθ. RSUB2 862 4-CH3CH2CH20 1207 4-CH30-fenilamino 863 2-Ν02 1208 4-N02-feniltio
Ex. No. Rsubi Ex. No. RsuB2 864 3-isopropil 1209 3-CF30-benziloxi 865 2-C1, 3-C1 1210 3-CF3-benziloxi 866 3-CF3O 1211 3-F, 5-F-benziloxi 867 4-F 1212 ciclo-hexilmetilenoxi 868 4-CH3 1213 benziloxi 869 2-F, 5-Br 1214 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 870 4-C1, 3-CH3CH2 1215 4-CF30-benziloxi 871 3-CH3CH2 1216 4-CH3CH2-benziloxi 872 3-CH3, 5-CH3 1217 isopropoxi 873 3- (CH3) 3C 1218 3-CF3-benzil 874 4-F, 3-CH3 1219 isopropiltio 875 1—1 0 1 1—1 O 1 PO 1220 ciclopentoxi 876 3, 4-(CH2)4 1221 3-Cl-5-piridiniloxi 877 3-HCF2CF20 1222 3-CF3S-benziloxi 878 3-CHF2O 1223 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 879 3- (CH3) 2N 1224 2-F, 3-CF3-benziloxi 880 3-ciclopropil 1225 3-F, 5-CF3-benziloxi 881 3- (2-furil) 1226 4-(CH3) 2CH-benziloxi 882 3-CF3CF2 1227 1-feniletoxi 883 CN UC 3 1 1228 4-F, 3-CH3-benzoil 884 3-CHs, 4-CH3, 5-CH3 1229 3-CF3-fenil 885 4-CH3CH2CH2O 1230 4-CH30-fenilamino 886 2-N02 1231 4-N02-feniltio
CFíCFs 229 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 229 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Rsubí
FvCF, F,C OH ! F3C.9H w Fà /™7 3 \j ^
// f3c ’ 3-···.·:;
Ex. No. Rsubi No . Ex. R-SUB2 887 3-isopropil 1232 3-CF30-benziloxi 888 i—1 0 1 00 1 1 o 1 co 1233 3-CF3-benziloxi 889 3-CF30 1234 3-F, 5-F-benziloxi 890 4-F 1235 ciclo-hexilmetilenoxi 891 4-CH3 1236 benziloxi 892 2-F, 5-Br 1237 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 893 4-C1, 3-CH3CH2 1238 4-CF30-benziloxi 894 3-CH3CH2 1239 4-CH3CH2-benziloxi 895 3-CH3, 5-CH3 1240 isopropoxi 896 3- (CH3) 3C 1241 3-CF3-benzil 897 4-F, 3-CH3 1242 isopropiltio 898 1—1 0 1 1—1 O 1 00 1243 ciclopentoxi 899 3, 4- (CH2) 4 1244 3-Cl-5-piridiniloxi 900 3-HCF2CF2O 1245 3-CF3S-benziloxi 901 3-CHF2O 1246 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 902 3- (CH3) 2N 1247 2-F, 3-CF3-benziloxi 903 3-ciclopropil 1248 3-F, 5-CF3-benziloxi 904 3-(2-furil) 1249 4- (CH3) 2CH-benziloxi 905 3-CF3CF2 1250 1-feniletoxi 906 4-NH2 1251 4-F, 3-CH3-benzoil 907 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1252 3-CF3-fenil 908 4-CH3CH2CH2O 1253 4-CH30-fenilamino 909 2-N02 1254 4-N02-feniltio 230 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
CfjCf,
Rs .11 BI
Ex. No. Rsubi Ex. No. RsuB2 910 3-isopropil 1255 3-CF30-benziloxi 911 i—1 0 1 00 l-1 0 1 CN] 1256 3-CF3-benziloxi 912 3-CF30 1257 3-F, 5-F-benziloxi 913 4-F 1258 ciclo-hexilmetilenoxi 914 4-CH3 1259 benziloxi 915 2-F, 5-Br 1260 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 916 4-C1, 3-CH3CH2 1261 4-CF30-benziloxi 917 3-CH3CH2 1262 4-CH3CH2-benziloxi 918 3-CH3, 5-CH3 1263 isopropoxi 919 3- (CH3) 3C 1264 3-CF3-benzil 920 4-F, 3-CH3 1265 isopropiltio 921 1—1 0 1 1—1 O 1 00 1266 ciclopentoxi 922 3, 4-(CH2)4 1267 3-Cl-5-piridiniloxi 923 3-HCF2CF20 1268 3-CF3S-benziloxi 924 3-CHF2O 1269 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 925 3- (CH3) 2N 1270 2-F, 3-CF3-benziloxi 926 3-ciclopropil 1271 3-F, 5-CF3-benziloxi 927 3- (2-furil) 1272 4-(CH3) 2CH-benziloxi 928 3-CF3CF2 1273 1-feniletoxi 929 4-NH2 1274 4-F, 3-CH3-benzoil 930 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1275 3-CF3-fenil 931 4-CH3CH2CH2O 1276 4-CH30-fenilamino 932 2-N02 1277 4-N02-feniltio 231 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ «S»ιΝ:
ÇH J aJf
MJ
Kc** **ΑΛ- ^ \../" Εχ. No . Rsubi Ex. No. RsuB2 933 3-isopropil 1278 3-CF30-benziloxi 934 2-C1, 3-C1 1279 3-CF3-benziloxi 935 3-CF30 1280 3-F, 5-F-benziloxi 936 4-F 1281 ciclo-hexilmetilenoxi 937 4-CH3 1282 benziloxi 938 2-F, 5-Br 1283 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 939 4-C1, 3-CH3CH2 1284 4-CF30-benziloxi 940 3-CH3CH2 1285 4-CH3CH2-benziloxi 941 3-CH3, 5-CH3 1286 isopropoxi 942 3- (CH3) 3C 1287 3-CF3-benzil 943 4-F, 3-CH3 1288 isopropiltio 944 1—1 0 1 1—1 O 1 cn 1289 ciclopentoxi 945 3, 4-(CH2)4 1290 3-Cl-5-piridiniloxi 946 3-HCF2CF20 1291 3-CF3S-benziloxi 947 3-CHF2O 1292 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 948 3- (CH3) 2N 1293 2-F, 3-CF3-benziloxi 949 3-ciclopropil 1294 3-F, 5-CF3-benziloxi 950 3- (2-furil) 1295 4-(CH3) 2CH-benziloxi 951 3-CF3CF2 1296 1-feniletoxi 952 CN 3 1 1297 4-F, 3-CH3-benzoil 953 3-CHs, 4-CH3, 5-CH3 1298 3-CF3-fenil 954 4-CH3CH2CH2O 1299 4-CH30-fenilamino 955 2-N02 1300 4-N02-feniltio 232 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
CF, Εχ. Νο. Rsubi Ex. No. RsuB2 956 3-isopropil 1301 3-CF30-benziloxi 957 2-C1, 3-C1 1302 3-CF3-benziloxi 958 3-CF30 1303 3-F, 5-F-benziloxi 959 4-F 1304 ciclo-hexilmetilenoxi 960 4-CH3 1305 benziloxi 961 2-F, 5-Br 1306 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 962 2-Br, 5-F 1307 4-CF30-benziloxi 963 3-CH3CH2 1308 4-CH3CH2-benziloxi 964 3-CH3, 5-CH3 1309 isopropoxi 965 3- (CH3) 3C 1310 3-CF3-benzil 966 4-F, 3-CH3 1311 isopropiltio 967 1—1 0 1 1—1 O 1 00 1312 ciclopentoxi 968 3, 4-(CH2)4 1313 3-Cl-5-piridiniloxi 969 3-HCF2CF20 1314 3-CF3S-benziloxi 970 3-CHF2O 1315 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 971 3- (CH3) 2N 1316 2-F, 3-CF3-benziloxi 972 3-ciclopropil 1317 3-F, 5-CF3-benziloxi 973 3- (2-furil) 1318 4-(CH3) 2CH-benziloxi 974 3-CF3CF2 1319 1-feniletoxi 975 4-NH2 1320 4-F, 3-CH3-benzoil 976 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1321 3-CF3-fenil 977 4-CH3CH2CH2O 1322 4-CH30-fenilamino 978 2-NO2 1323 4-NC>2-f eniltio 233 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
F
Εχ. Νθ. Rsubi Ex. NO. RsUB2 979 3-isopropil 1324 3-CF30-benziloxi 980 ι—1 ο 1 ΡΟ ι-1 ο 1 CN] 1325 3-CF3-benziloxi 981 3-CF30 1326 3-F, 5-F-benziloxi 982 4-F 1327 ciclo-hexilmetilenoxi 983 4-CH3 1328 benziloxi 984 2-F, 5-Br 1329 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 985 4-C1, 3-CH3CH2 1330 4-CF30-benziloxi 986 3-CH3CH2 1331 4-CH3CH2-benziloxi 987 3-CH3, 5-CH3 1332 isopropoxi 988 3- (CH3) 3C 1333 3-CF3-benzil 989 4-F, 3-CH3 1334 isopropiltio 990 1—1 0 1 1—1 0 1 co 1335 ciclopentoxi 991 3, 4-(CH2)4 1336 3-Cl-5-piridiniloxi 992 3-HCF2CF2O 1337 3-CF3S-benziloxi 993 3-CHF2O 1338 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 994 3-(CH3)2N 1339 2-F, 3-CF3-benziloxi 995 3-ciclopropil 1340 3-F, 5-CF3-benziloxi 996 3- (2-furil) 1341 4-(CH3) 2CH-benziloxi 997 3-CF 3CF 2 1342 1-feniletoxi 998 4-NH2 1343 4-F, 3-CH3-benzoil 999 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1344 3-CF3-fenil 1000 4-CH3CH2CH20 1345 4-CH30-fenilamino 1001 2-NO2 1346 4-N02-feniltio 234 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Εχ. Νο. Rsubi Ex. No. RsuB2 1002 3-isopropil 1347 3-CF30-benziloxi 1003 INJ 1 Ο I—1 U) 1 ο I—1 1348 3-CF3-benziloxi 1004 3-cf3o 1349 3-F, 5-F-benziloxi 1005 4-F 1350 ciclo-hexilmetilenoxi 1006 4-CH3 1351 benziloxi 1007 2-F, 5-Br 1352 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 1008 4-C1, 3-CH3CH2 1353 4-CF30-benziloxi 1009 3-CH3CH2 1354 4-CH3CH2-benziloxi 1010 3-CH3, 5-CH3 1355 isopropoxi 1011 3- (CH3) 3C 1356 3-CF3-benzil 1012 4-F, 3-CH3 1357 isopropiltio 1013 1—1 0 1 1—1 O 1 PO 1358 ciclopentoxi 1014 3, 4-(CH2)4 1359 3-Cl-5-piridiniloxi 1015 3-HCF2CF20 1360 3-CF3S-benziloxi 1016 3-CHF2O 1361 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 1017 3- (CH3) 2N 1362 2-F, 3-CF3-benziloxi 1018 3-ciclopropil 1363 3-F, 5-CF3-benziloxi 1019 3-(2-furil) 1364 4-(CH3) 2CH-benziloxi 1020 3-CF3CF2 1365 1-feniletoxi 1021 4-NH2 1366 4-F, 3-CH3-benzoil 1022 3-CHs, 4-CH3, 5-CH3 1367 3-CF3-fenil 1023 4-CH3CH2CH2O 1368 4-CH30-fenilamino 1024 2-N02 1369 4-N02-feniltio 235 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ -.j' ΟΗ τ y-4 \ I NSSJÍK i .d
, ,ΑΛ K íy»; pH;C?a F.,C' ,"<y· OH Ύ"’ >'H,CF, Λ/ - Ex. NO. Rsubi Ex. No. RsUB2 1025 3-isopropil 1370 3-CF30-benziloxi 1026 i—1 o 1 cn l—1 o 1 CH 1371 3-CF3-benziloxi 1027 3-CF30 1372 3-F, 5-F-benziloxi 1028 4-F 1373 ciclo-hexilmetilenoxi 1029 4-CH3 1374 benziloxi 1030 2-F, 5-Br 1375 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 1031 4-C1, 3-CH3CH2 1376 4-CF30-benziloxi 1032 3-CH3CH2 1377 4-CH3CH2-benziloxi 1033 3-CH3, 5-CH3 1378 isopropoxi 1034 3- (CH3) 3C 1379 3-CF3-benzil 1035 4-F, 3-CH3 1380 isopropiltio 1036 1—1 0 1 1—1 O 1 cn 1381 ciclopentoxi 1037 3, 4-(CH2)4 1382 3-Cl-5-piridiniloxi 1038 3-HCF2CF2O 1383 3-CF3S-benziloxi 1039 3-CHF2O 1384 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 1040 3-(ch3)2n 1385 2-F, 3-CF3-benziloxi 1041 3-ciclopropil 1386 3-F, 5-CF3-benziloxi 1042 3- (2-furil) 1387 4-(CH3) 2CH-benziloxi 1043 3-CF3CF2 1388 1-feniletoxi 1044 4-NH2 1389 4-F, 3-CH3-benzoil 1045 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1390 3-CF3-fenil 1046 4-CH3CH2CH2O 1391 4-CH30-fenilamino 1047 2-NO2 1392 4-N02-feniltio 236 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela de Exemplos 50. 4-[(N-aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1,2,2-pentafluoro-3-butanóis substituídos 236 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
f-sCFjC
Ex. No. Rsubi Ex. No. RsuB2 1393 3-isopropil 1416 3-CF30-benziloxi 1394 i—1 0 1 00 1 1 0 1 CM 1417 3-CF3-benziloxi 1395 3-CF30 1418 3-F, 5-F-benziloxi 1396 4-F 1419 ciclo-hexilmetilenoxi 1397 4-CH3 1420 benziloxi 1398 2-F, 5-Br 1421 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 1399 4-C1, 3-CH3CH2 1422 4-CF30-benziloxi 1400 3-CH3CH2 1423 4-CH3CH2-benziloxi 1401 3-CH3, 5-CH3 1424 isopropoxi 1402 3- (CH3) 3C 1425 3-CF3-benzil 1403 4-F, 3-CH3 1426 isopropiltio 1404 3-C1, 4-C1 1427 ciclopentoxi 1405 3, 4-(CH2)4 1428 3-Cl-5-piridiniloxi 1406 3-HCF2CF20 1429 3-CF3S-benziloxi 1407 3-CHF2O 1430 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 1408 3- (CH3) 2N 1431 2-F, 3-CF3-benziloxi 1409 3-ciclopropil 1432 3-F, 5-CF3-benziloxi 1410 3- (2-furil) 1433 4-(CH3) 2CH-benziloxi 1411 3-CF3CF2 1434 1-feniletoxi 1412 4-NH2 1435 4-F, 3-CH3-benzoil 1413 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1436 3-CF 3-fenil 1414 4-CH3CH2CH2O 1437 4-CH30-fenilamino 1415 2-N02 1438 4-N02-feniltio 237 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela de Exemplos 51. 3-[(N-aril)-[(aril)oxi]amino]-1,1,1-pentafluoro-2-propanóis substituídos *
Ex. No. Rsubi Ex. No. RsUB2 1439 3-isopropil 1462 3-CF30-benziloxi 1440 i—1 0 1 PO 1 1 o 1 co 1463 3-CF3-benziloxi 1441 3-CF30 1464 3-F, 5-F-benziloxi 1442 4-F 1465 ciclo-hexilmetilenoxi 1443 4-CH3 1466 benziloxi 1444 2-F, 5-Br 1467 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 1445 4-C1, 3-CH3CH2 1468 4-CF30-benziloxi 1446 3-CH3CH2 1469 4-CH3CH2-benziloxi 1447 3-CH3, 5-CH3 1470 isopropoxi 1448 3- (CH3) 3C 1471 3-CF3-benzil 1449 4-F, 3-CH3 1472 isopropiltio 1450 1—1 0 1 1—1 O 1 PO 1473 ciclopentoxi 1451 3, 4-(CH2)4 1474 3-Cl-5-piridiniloxi 1452 3-HCF2CF2O 1475 3-CF3S-benziloxi 1453 3-CHF2O 1476 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 1454 3-(CH3)2N 1477 2-F, 3-CF3-benziloxi 1455 3-ciclopropil 1478 3-F, 5-CF3-benziloxi 1456 3- (2-furil) 1479 4-(CH3) 2CH-benziloxi 1457 3-CF3CF2 1480 1-feniletoxi 1458 4-NH2 1481 4-F, 3-CH3-benzoil 1459 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1482 3-CF3-fenil 1460 4-CH3CH2CH2O 1483 4-CltO-fenilamino 1461 2-N02 1484 4-N02-feniltio 238 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Tabela de Exemplos 52. 3-[(N-aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-butanóis substituídos
Ex. No. Rsubi Ex. No. RsuB2 1485 3-isopropil 1531 3-CF30-benziloxi 1486 i—1 0 1 00 l-1 0 1 CM 1532 3-CF3-benziloxi 1487 3-CF30 1533 3-F, 5-F-benziloxi 1488 4-F 1534 ciclo-hexilmetilenoxi 1489 4-CH3 1535 benziloxi 1490 2-F, 5-Br 1536 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 1491 4-C1, 3-CH3CH2 1537 4-CF30-benziloxi 1492 3-CH3CH2 1538 4-CH3CH2-benziloxi 1493 3-CH3, 5-CH3 1539 isopropoxi 1494 3- (CH3) 3C 1540 3-CF3-benzil 1495 4-F, 3-CH3 1541 isopropiltio 1496 3-C1, 4-C1 1542 ciclopentoxi 1497 3, 4-(CH2)4 1543 3-Cl-5-piridiniloxi 1498 3-HCF2CF20 1544 3-CF3S-benziloxi 1499 3-CHF2O 1545 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 1500 3- (CH3) 2N 1546 2-F, 3-CF3-benziloxi 1501 3-ciclopropil 1547 3-F, 5-CF3-benziloxi 1502 3- (2-furil) 1548 4-(CH3) 2CH-benziloxi 1503 3-CF3CF2 1549 1-feniletoxi 1504 4-NH2 1550 4-F, 3-CH3-benzoil 1505 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1551 3-CF 3-fenil 1506 4-CH3CH2CH2O 1552 4-CH30-fenilamino 1507 2-N02 1553 4-N02-feniltio 1508 3-isopropil 1554 3-CF30-benziloxi 239 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. NO. Rsubi Ex. No. RsUB2 1509 1-1 0 1 00 l-1 0 1 CM 1555 3-CF3-benziloxi 1510 3-CF30 1556 3-F, 5-F-benziloxi 1511 4-F 1557 ciclo-hexilmetilenoxi 1512 ro κ 0 1 1558 benziloxi 1513 2-F, 5-Br 1559 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 1514 4-C1, 3-CH3CH2 1560 4-CF30-benziloxi 1515 3-CH3CH2 1561 4-CH3CH2-benziloxi 1516 3-CH3, 5-CH3 1562 isopropoxi 1517 3- (CH3) 3C 1563 3-CF3-benzil 1518 4-F, 3-CHs 1564 isopropiltio 1519 3-C1, 4-C1 1565 ciclopentoxi 1520 3, 4-(CH2)4 1566 3-Cl-5-piridiniloxi 1521 3-HCF2CF20 1567 3-CF3S-benziloxi 1522 3-CHF2O 1568 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 1523 3- (CH3) 2N 1569 2-F, 3-CF3-benziloxi 1524 3-ciclopropil 1570 3-F, 5-CF3-benziloxi 1525 3- (2-furil) 1571 4-(CH3) 2CH-benziloxi 1526 3-CF3CF2 1572 1-feniletoxi 1527 4-NH2 1573 4-F, 3-CH3-benzoil 1528 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1574 3-CF 3-fenil 1529 4-CH3CH2CH2O 1575 4-CH30-fenilamino 1530 2-NO2 1576 4-NC>2-f eniltio
Tabela de Exemplos 53. 3-[N,N'-(diaril)amino]-1,1,1,2,2-pentafluoro-2-propanóis substituídos * Γ ^ —f '»5US! .-'γ y V F Π.-J T / . t rKS-X) 240 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. NO. Rsubi Ex. No. RsUB2 1577 3-isopropil 1600 3-CF30-benzyloxy 1578 i—1 0 1 PO 1 1 o 1 CN] 1601 3-CF30-benziloxi 1579 3-CF30 1602 3-CF3-benziloxi 1580 4-F 1603 3-F, 5-F-benziloxi 1581 4-CH3 3 1604 ciclo-hexilmetilenoxi 1582 2-F, 5-Br 1605 benziloxi 1583 4-C1, 3-CH3CH2 1606 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 1584 3-CH3CH2 1607 4-CF30-benziloxi 1585 3-CH3, 5-CH3 1608 4-CH3CH2-benziloxi 1586 3- (CH3) 3C 1609 isopropoxi 1587 4-F, 3-CH3 1610 3-CF3-benzil 1588 1—1 0 1 1—1 O 1 PO 1611 isopropiltio 1589 3, 4-(CH2)4 1612 ciclopentoxi 1590 3-HCF2CF2O 1613 3-Cl-5-piridiniloxi 1591 3-CHF2O 1614 3-CF3S-benziloxi 1592 3-(CH3)2N 1615 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 1593 3-ciclopropil 1616 2-F, 3-CF3-benziloxi 1594 3- (2-furil) 1617 3-F, 5-CF3-benziloxi 1595 3-CF3CF2 1618 4-(CH3) 2CH-benziloxi 1596 4-NH2 1619 1-feniletoxi 1597 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1620 4-F, 3-CH3-benzoil 1598 4-CH3CH2CH2O 1621 4-CH30-fenilamino 1599 2-NO2 1622 4-N02-Íeniltio
Tabela de Exemplos 54. 2-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1-trifluorometilciclopentanóis substituídos * 241 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. Rsubi Ex. No. RsUB2 1623 3-isopropil 1646 3-CF30-benzyloxy 1624 ι—1 ο 1 ΡΟ ι-1 ο 1 CN] 1647 3-CF30-benziloxi 1625 3-CF30 1648 3-CF3-benziloxi 1626 4-F 1649 3-F, 5-F-benziloxi 1627 4-CH3 1650 ciclo-hexilmetilenoxi 1628 2-F, 5-Br 1651 benziloxi 1629 4-C1, 3-CH3CH2 1652 3-CF3, 5-CF3-benziloxi 1630 3-CH3CH2 1653 4-CF30-benziloxi 1631 3-CH3, 5-CH3 1654 4-CH3CH2-benziloxi 1632 3- (CH3) 3C 1655 isopropoxi 1633 4-F, 3-CH3 1656 3-CF3-benzil 1634 1—1 0 1 1—1 O 1 PO 1657 isopropiltio 1635 3, 4-(CH2)4 1658 ciclopentoxi 1636 3-HCF2CF2O 1659 3-Cl-5-piridiniloxi 1637 3-CHF2O 1660 3-CF3S-benziloxi 1638 3-(CH3)2N 1661 3-CH3, 4-CH3-benziloxi 1639 3-ciclopropil 1662 2-F, 3-CF3-benziloxi 1640 3- (2-furil) 1663 3-F, 5-CF3-benziloxi 1641 3-CF3CF2 1664 4-(CH3) 2CH-benziloxi 1642 4-NH2 1665 1-feniletoxi 1643 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 1666 4-F, 3-CH3-benzoil 1644 4-CH3CH2CH2O 1667 4-CH30-fenilamino 1645 2-NO2 1668 4-N02-Íeniltio
Exemplo 1669*
242 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Ν-(3-fenoxifenil)-Ν-(3,3,3,2-tetrafluoropropil)-3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzenometamina
A uma solução de 3-[ (3-fenoxifenil([[3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (474 mg, 0,00094 mmole) em 4,5 ml de diclorometano a 0°C foi adicionado trifluoreto de (dietilamino)enxofre (378 mg, 0,0023 mole). A mistura reaccional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h, então terminada com água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgS04, e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo em hexano a 1:9 para dar origem a 240 mg (50%) do produto N-(3-fenoxifenil)-N-(3,3,3,2-tetrafluoropropil)-3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzenometamina pretendido sob a forma de um óleo amarelo. HRMS calculado para C24Hi9F8N02: 506,1366 [M+H]+, determinado: 506,1368. RMN (CDC13) δ 7,26 (m, 3H) , 7,20 (m, 5H) , 6,87 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,50 (s, 1H) , 6,49 (d, 1H) , 5,87 (t, 1H), 4,89 (d, 1H), 4, 77-4, 524 (m, 1H), 4,73 (d, 1H) , 4,60 (s, 2H) . 19F RMN (CDC13) δ -69, 83 (t, 3F), -88, 63 (s, 2F), -137,19 (dt, 2F), -228,82 (1F).
Exemplo 1670*
2 - [ [3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil] [[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil]metil]amino]-3,3,3-trifluoropropanol A uma solução em diclorometano (2 ml) de N-[(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amina (0,25 g, 0,55 mmole) e éster p-nitrofenílico do ácido 2-diazo-3,3,3-trifluoropropiónico (0,14 g, 0,51 mmole) foi adicionado Rh2(OAc)4 sólido (0,015 g, 0,0334 mmole). A suspensão verde resultante foi agitada à temperatura ambiente 243 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ sob atmosfera de azoto durante 24 h. 0 solvente foi removido para dar origem a um óleo verde, e o intermediário bruto foi dissolvido em THF (4 ml). Esta solução verde foi arrefecida a 0°C, e uma solução 1,0 M de LiAlH4 em THF (0,6 ml, 0,6 mmole) foi adicionada gota a gota. A solução escura resultante foi agitada durante 30 min a 0°C e terminada pela adição lenta de água. A mistura reaccional foi extraída com Et20, seca (com MgS04) e evaporada para dar origem a um óleo castanho. Purificação por cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano para dar origem a 0,032 g (11%) do produto 2-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)-fenil] [[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-3,3,3-trifluoropropanol pretendido sob a forma de um óleo castanho claro. HRMS calculado para C26H23NO3CIF7: 566,1333 [M+H]+, determinado: 566,1335. 1R RMN (C6D6) δ 0,53 (t, 1H, intermutável com D20), 0, 93 (t, 3H), 2,43 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,04 (tt, 1H) , 6,4 (m, 3H) , 6,55 (t, 1H), 6,7-6,8 (m, 5H), 6,97 (d, 1H), 7,04 (s, 1H).
Exemplo 1671*
N-(3-fenoxifenil)-N-(4,4,4-trifluorobutil)-3-(trifluoro-metoxi)benzenometamina EX-1671A) A uma solução de 3-fenoxianilina (10,9 g, 58,8 mmole) em 100 ml de ciclo-hexano foi adicionado NaH sólido (a 60% em óleo mineral, 1,96 g, 49 mmole). Então foi adicionado brometo de 3-trifluorometoxibenzilo gota a gota (10,0 g, 39,2 mmole) sob atmosfera de azoto, e a mistura foi aquecida até refluxo durante 18 h, tempo após o qual a análise por CCF indicou que não permanecia nenhum brometo de 3-trifluoro-metoxibenzilo. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e terminada com água, e então extraída com éter. A fase etérea foi lavada com água e salmoura, então seca com MgS04, e evaporada para dar origem ao produto bruto. 244
ΕΡ 1 115 6 93/PT
Ο produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica gel eluindo com 1:7:0,01 de acetato de etilo:hexano:hidróxido de amónio para dar origem ao produto N-benzilanilina pretendido, o qual continha uma pequena porção de amina dibenzilada. Este produto foi ainda purificado por conversão no sal de HC1 correspondente para dar 11,0 g (73%) do produto cloridrato de N-(3-fenoxifenil)-N-[ (3-trifluorometoxi)fenil]metil]amina pretendido. HRMS calculado para C20H16NO2F3: 360,1211 [M+H]+, determinado: 360,1208. O produto cloridrato de N-(3-fenoxifenil)-N-[(3-tri-fluorometoxi)fenil]metil]amina (1,0 g, 2,5 mmole) do Exemplo 1671A) foi dissolvido em 20 ml de THF sob atmosfera de azoto. Foi adicionado NaNH2 sólido (a 50% em xileno, 0,2 g, 2,6 mmole), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Então, foram adicionados l-iodo-4,4,4-trifluorobutona (1,0 g, 4,2 mmole) e NaNH2 adicional (a 50% em xileno, 0,2 g, 2,6 mmole). A mistura foi aquecida com refluxo durante 24 h, tempo após o qual a análise por HPLC indicou que não permanecia qualquer amina secundária do material de partida. A reacção foi terminada com água e extraída com éter. A fase etérea foi lavada com água e salmoura, e então seca com
MgSOí. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com 1:4:0,01 de acetato de etilo:hexano:hidróxido de amónio para dar origem a 1,0 g (85%) do produto N- (3-fenoxifenil)-N-(4,4,4-trifluorobutil)-3-(trifluorometoxi)benzenometamina pretendido sob a forma de um óleo quase branco. :Η RMN (CDC13) δ 7,29 (m, 3H), 7,09 (m, 4H) , 7,01 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,89 (q, 2H) . 19F RMN (CDCI3) δ -58,18 (s, 3F) , -66,44 (t, 3F) .
Análise calculada para C24H2iN02F6: C, 61,41; H, 4,51; N, 2,98. Determinado: C, 61,16; H, 4,53; N, 2,92. HRMS calculado: 470,1555 [M+H]+, determinado: 470,1565. 245 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Exemplo 1672* 245 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ /
3 - [ (3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanotiol EX-1672A) Uma solução de 3-(4-cloro-etilfenoxi)anilina (3,72 g, 15 mmole) e 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldeido (3,33 g, 15 mmole) é preparada em 60 ml de dicloroetano. São adicionados ácido acético (0,92 ml, 16,05 mmole) e NaBH(OAc)3 (4,13 g, 19,5 mmole). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, então é acidificada com solução aquosa de HC1 1 N. Após neutralização a pH 7,5 com hidróxido de sódio 2,5 N, a mistura é extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura e água, então seca com MgSCh anidro, e evaporada para dar origem a 5,00 g (85%) do produto N-(3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino pretendido. O produto amina do Exemplo 1762A) (8 mmole) e 3,3,3-trifluorometiltiirano (1,54 g, 12 mmole) são dissolvidos em 1,5 ml de acetonitrilo. É adicionado trifluorometanossulfato de Itérbio (III) (0,25 g, 0,4 mmole), e a solução agitada é aquecida a 50°C sob atmosfera de azoto até conclusão da reacção conforme indicado através de análise por HPLC revelando que não permanecia qualquer amina secundária do material de partida. A reacção é terminada com água e extraída com éter. A fase etérea é lavada com água e salmoura, e então seca com MgS04. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em coluna de silica gel com uma mistura de solventes para dar origem ao produto aminopropanotiol pretendido. 246 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Exemplo 1673* í;«jCh3 Γ"'\.....Ο Τ ,·ί·:
OCFgCFjH Ψ<!. Ί / / \ 3 - [ (3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanamina 0 produto amina do EX-1672A) (8 mmole) e 3,3,3- trifluorometilaziridina (1,33 g, 12 mmole) são dissolvidos em 1,5 ml de acetonitrilo. É adicionado trifluorometano-sulfonato de Itérbio (111) (0,25 g, 0,4 mmole), e a solução agitada é aquecida a 50°C sob atmosfera de azoto até conclusão da reacção conforme indicado através de análise por HPLC revelando que não permanecia qualquer amina secundária do material de partida. A reacção é terminada com água, o pH é ajustado a 9,5 com hidróxido de sódio 2,5 N, e é extraída com éter. A fase etérea é lavada com água e salmoura, e é então seca com Na2CC>3. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel com uma mistura de solventes para originar o produto propanodiamina pretendido.
Bioensaios
Actividade CETP in vitro
Ensaio da inibição CETP usando componentes purificados (ensaio com tampão reconstituído) A capacidade dos compostos para inibir a actividade CETP foi determinada utilizando um ensaio in vitro que mediu a velocidade de transferência do éster de colesterilo marcado com rádio-isótopo ([3H]CE) das partículas doadoras do HDL para as partículas receptoras do LDL. Os detalhes do ensaio são proporcionados por Glenn, C.K. et al. (Glenn and Melton, "Quantification of Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP): A) CETP Activity and B) Immunochemical Assay of CETP Protein" Meth. Enzymol., 263, 339-351 (1996)). A CETP recombinante 247 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ humana da pode ser obtida a partir do meio condicionado isento de soro de células CHO transfectadas com um cADN para CETP e purificada conforme descrito por Wang, S. et al. (J. Biol. Chem. 267, 17487-17490 (1992)). Para medir a actividade CETP, foram incubados [3H]CE-marcado-HDL, LDL, CETP e tampão de ensaio (50 mM de tri-(hidroximetil)aminometano, pH 7,4: 150 mM de cloreto de sódio, 2 mM de ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTA); 1% de albumina de soro bovino) num volume final de 200 μΐ, durante 2 horas a 37°C em placas de 96 poços. Foram incluídos inibidores no ensaio diluindo a partir de uma solução mãe de DMSO 10 mM para DMSO aquoso a 16% (v/v) de modo que a concentração final de inibidor fosse de 800 μΜ. Os inibidores foram posteriormente diluídos 1:1 com CETP em tampão de ensaio, e após isso foram misturados 25 μΐ dessa solução com 175 μΐ de mistura de liproteína para ensaio. A seguir à incubação, o LDL foi precipitado de modo diferenciado através da adição de 50 μΐ de sulfato dextrano a 1% (p/v)/cloreto de magnésio 0,5M, misturados por vortex, e incubado à temperatura ambiente durante 10 minutos. Foi transferida uma porção da solução (200 μΐ) para um filtro de placas (Millipore) . Após filtração, a radioactividade presente no LDL precipitado foi medida através de contagem cintilação líquida. A correcção para a transferência ou precipitação não específicas foi efectuada incluindo as amostras que não continham CETP. A taxa de transferência de [3H]CE utilizando este ensaio foi linear em relação ao tempo e concentração de CETP, até 25-30% de [3H]CE transferido. A potência dos compostos teste foi determinada realizando o ensaio acima descrito na presença de concentrações variadas dos compostos teste e determinando a concentração necessária para 50% de inibição de transferência de [3H]CE de HDL para LDL. Este valor foi definido como o IC50. Os valores de IC50 determinados a partir deste ensaio estão correctos quando o IC50 é superior a 10 nM. No caso em que os compostos possuem maior potência inibitória, as medições correctas de IC50 podem ser determinadas utilizando maiores tempos de incubação (até 18 horas) e concentrações finais de CETP mais baixas (<50nM).
Exemplos de valores de IC50 determinados por estes 248 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ métodos encontram-se especificados na Tabela 6. Ensaio de inibição da CETP em plasma humano
Foi obtido sangue de voluntários saudáveis, recrutados do pessoal da Monsanto Company, Saint Louis, MO. 0 sangue foi recolhido em tubos contendo EDTA (pool de plasma com EDTA). 0 pool de plasma com EDTA, previamente armazenado a -20°C, foi descongelado à temperatura ambiente e centrifugado durante 5 minutos para remover algumas partículas. HDL tritiado, marcado com rádio-isótopos na porção colesteril éster ( [3H]CE-HDL) tal como descrito por Morton and Zilversmit (J. Biol. Chem.r 256, 11992-95 (1981)), foi adicionado ao plasma até uma concentração final de 25 pg/ml em colesterol. Volumes iguais (396 μΐ) do plasma contendo o [3H]CE-HDL foram adicionados através de pipeta em micro-tubos (Titertube®, Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Os compostos inibidores, dissolvidos como soluções mãe 20-50 mM em DMSO, foram diluídos em série em DMSO (ou em solventes alternativos nalguns casos, tais como dimetilformamida ou etanol). Quatro μΐ de cada uma das diluições em série dos compostos inibidores ou somente DMSO foram posteriormente a cada um dos tubos contendo plasma (396 μΐ) . Após mistura foram transferidas alíquotas (100 μΐ) em triplicado de cada tubo com plasma para placas de micro-titulação com poços em poliestireno de fundo redondo (Corning, Corning, NY) . As placas foram seladas com película plástica e incubadas a 37°C durante 4 horas. As amostras "teste" continham plasma com diluições dos compostos inibidores. As amostras "controlo" continham plasma com DMSO diluído na mesma concentração que as amostras teste, mas sem inibidor. Foram preparadas amostras "branco" como amostras "controlo", mas foram deixadas nos micro-tubos a 4°C durante a incubação de 4h e foram posteriormente adicionadas aos poços de micro-titulação no final do período de incubação. VLDL e LDL foram precipitados através da adição de 10 μΐ de reagente de precipitação (sulfato dextrano 1% (p/v)(Dextralip50)/cloreto de magnésio 0,5M, pH 7,4 a todos os poços. Os poços foram misturados num misturador de placas sendo posteriormente incubados á temperatura ambiente durante 10 min. As placas foram posteriormente centrifugadas a 1000 x g durante 30 min a 10°C. Os sobrenadantes (50 μΐ) de cada poço foram 249 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ posteriormente transferidos para um PicoplateMR com placas de 96 poços (Packard, Meriden, CT) contendo MicroscintMR-40 (Packard, Meriden, CT) . As placas foram seladas a quente (TopSealMR-P, Packard, Meriden, CT) de acordo com as instruções do fabricante e misturadas durante 30 min. A radioactividade foi medida num contador de cintilação de micro-placa (TopCount, Packard, Meriden, CT) . A percentagem máxima de transferência nos poços de controlo (% transferência) foi determinada utilizando a seguinte equação: o m ^ Λ . (dpm br anco dpm controlo) X 100 % Transferencia = -=- dpm branco A percentagem de transferência em relação ao controlo (%controlo) foi determinada nos poços contendo os compostos inibidores foi determinada como se segue: % Controlo (dpm branco dpm teste) X 100 dpm branco — dpm controlo
Os valores de IC50 foram então calculados a partir de representações de % controlo versus concentração do composto inibidor. Os valores de IC50 foram determinados como a concentração de composto inibidor que inibe a transferência de [3H]CE do [3H] CE-HDL sobrenadante para o VLDL e LDL precipitados em 50% comparados com a transferência obtida nos poços de controlo.
Exemplos de valores de IC50 determinados por este método encontram-se especificados na Tabela 7.
Tabela 6. Inibição da Actividade CETP pelos Exemplos em Ensaio com Tampão Reconstituído
Ex. NO. IC50 (μΜ) Ex. NO. IC50 (μΜ) Ex. No. IC50 (μΜ) 249 0,020 419 0,19 425 0,34 244 0,029 230 0,20 514 0,34 634 0,032 248 0,20 237 0,35 221 0,034 266 0,20 399 0,35 229 0,034 378 0,20 645 0,35 660 0,040 488 0,20 225 0,37 250 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. IC50 (μΜ) Εχ. Νο. IC50 (μΜ) Εχ. Νο. IC50 (μΜ) 630 0,050 241 0,21 247 0,37 629 0,054 245 0,21 473 0,37 372 0,062 400 0,21 216 0,39 233 0,063 639 0,21 243 0,39 234 0,069 226 0,22 636 0,39 252 0,075 373 0,22 650 0, 41 242 0,076 377 0,23 385 0, 42 277 0,076 253 0,24 427 0, 42 256 0,079 411 0,25 436 0, 42 232 0,080 638 0,26 509 0, 42 278 0,098 222 0,27 619 0, 42 379 0,098 240 0,27 521 0, 43 258 0,099 374 0,27 250 0, 44 238 0,12 420 0,27 429 0, 44 227 0,13 223 0,29 658 0, 44 423 0,13 415 0,29 637 0, 47 656 0,13 235 0,31 592 0,48 214 0,14 607 0,31 251 0, 49 628 0,14 265 0,33 421 0, 49 281 0,14 402 0,33 271 0,50 224 0,16 489 0,33 287 0,50 279 0,16 231 0,34 550 0,50 401 0,18 275 0,34 416 0,51 410 0,19 390 0,34 438 0,52 647 0,52 518 0, 79 442 1,1 598 0,54 397 0, 81 595 1,1 567 0,55 393 0, 82 642 1,1 391 0,56 499 0, 83 450Β 1,1 559 0,56 648 0, 83 71 1,2 246 0,57 282 0, 84 305 1,2 268 0,58 396 0, 86 381 1,2 527 0,58 581 0, 87 441 1,2 269 0,59 294 0, 88 446 1,2 292 0,59 557 0, 88 492 1,2 405 0,60 218 0, 91 496 1,2 251 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. IC50 (μΜ) Εχ. Νο. IC50 (μΜ) Εχ. Νο. IC50 (μΜ) 409 0,61 601 0,91 524 1,2 475 0,64 653 0, 91 569 1,2 254 0,65 422 0, 92 693 1,2 450Α 0,66 556 0, 92 286 1,3 654 0,67 506 0, 97 296 1,3 558 0,69 541 0, 97 655Β 1,3 389 0,70 274 0, 99 264 1,4 412 0,71 651 0, 99 392 1,4 408 0,75 77 ι,ο 406 1,4 554 0,75 267 ι,ο 522 1,4 280 0,76 293 1,0 526 1,4 525 0,76 439 ι,ο 568 1,4 578 0,76 560 ι,ο 582 1,4 440 0,77 657 1,0 74 1,5 523 0,77 659 ι,ο 79 1,5 646 0,77 599 ι,ο 403 1,5 166 0,78 285 1,1 407 1,5 424 0,78 395 1,1 444 1,5 593 0,78 398 1,1 495 1,5 456Β 1,5 167 2,0 302 2,5 565 1,5 307 2, 0 426 2,5 652 1,5 597 2, 0 519 2,5 699 1,5 315 2,1 555 2,5 91 1,6 404 2,1 564 2,5 140 1,6 418 2,1 688 2,5 149 1,6 503 2,1 690 2,5 255 1,6 508 2,1 309 2, 6 384 1,6 513 2,1 311 2, 6 517 1,6 562 2,1 494 2, 6 571 1,6 643 2,1 44 2,7 644 1,6 257 2,2 452 2,7 150 1,7 387 2,2 543 2,7 261 1,7 437 2,2 56 6 2,7 432 1,7 483 2,2 445 2, 8 505 1,7 490 2,2 73 3, 0 252 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. IC50 (μΜ) Εχ. Νο. IC50 (μΜ) Εχ. Νο. IC50 (μΜ) 584 1,7 89 2,3 104 3,0 1670 1,8 299 2,3 115 3, 0 212 1,8 318 2,3 220Β 3, 0 289 1,8 382 2,3 322 3, 0 312 1,8 383 2,3 388 3, 0 478 1,8 507 2,3 460 3, 0 493 1,8 544 2,3 464 3, 0 515 1,8 580 2,3 516 3, 0 561 1,8 608 2,3 691 3, 0 570 1,8 128 2,4 316 3,1 579 1,8 542 2,4 394 3,1 304 1,9 168 2,5 633 3,1 480 1,9 259 2,5 386 3,2 70 2, 0 260 2,5 376 3,3 459 3,3 595Β 4,5 310 6,6 317 3,4 701 4,5 514C 6,6 63 3,5 414 4, 6 603 6,7 159 3,5 454 4, 6 428 6,8 204 3,5 319 4,7 602 CO 609 3,5 482 4,8 632 <y\ CO 622 3,5 553 4,8 42 7,0 210 3, 6 273 4, 9 52 7,0 501 3, 6 649 4, 9 59 7,0 655 3, 6 84 5, 0 75 7,0 262 3,7 141 5, 0 127 7,0 371 3,9 321 5, 0 162 7,0 449 3,9 620 5, 0 172 7,0 36 4,0 689 5, 0 194 7,0 43 4,0 60 5,5 346 7,7 66 4,0 433 5, 6 617 7,9 87 4,0 502 5,7 26 CO ο 126 4,0 585 5, 8 82 ο οο 153 4,0 76 6,0 122 CO ο 201 4,0 101 6,0 124 CO ο 588 4,1 134 6,0 139 ο οο 253 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. IC50 (μΜ) Εχ. Νθ. IC50 (μΜ) Εχ. Νθ. IC50 (μΜ) 627 4,1 208 6,0 147 CO Ο 594 4,2 474 6,0 152 CO Ο 606 4,2 239 6,1 453 CO ο 448 4,3 512 6,1 290 8,1 640 4,3 591 6,2 625 8,3 297 4,4 576 6,4 291 8,4 491 4,4 583 6,4 90 9, 0 209 4,5 434Β 6,4 112 9, 0 375 4,5 270 6,5 129 9, 0 323 9, 0 136 12 67 15 215 9,2 158 12 68 15 456 9,2 288 12 98 15 621 9,3 431 12 145 15 447 CO 462 12 148 15 25 10 466 12 185 15 47 10 605 12 186 15 72 10 611 12 198 15 78 10 687 12 200 15 131 10 38 13 308 15 146 10 451 13 347 15 163 10 457 13 589 15 193 10 458 13 661 15 199 10 461 13 686 15 236 10 463 13 694 15 486 10 596 13 695 15 551 10 211 14 514D 15 572 10 314 14 35 16 613 10 504 14 692 16 213 11 590 14 612Α 16 301 11 19 15 276 17 380 11 23 15 295 17 472 11 39 15 413 17 477 11 50 15 417 17 641 11 53 15 1669 17 528Β 11 54 15 62 18 254 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. IC50 (μΜ) Εχ. Νο. IC50 (μΜ) Εχ. Νο. IC50 (μΜ) 1671 11 57 15 197 18 31 12 58 15 220 18 41 12 6 4 15 574 18 92 12 33 15 616 18 51 20 106 30 17 45 55 20 138 30 118 45 56 20 195 30 345 45 65 20 520 30 362 45 69 20 626 30 604 4 6 80 20 300 31 529 49 83 20 217 32 22 50 86 20 320 32 34 50 113 20 303 33 93 50 135 20 103 35 96 50 137 20 105 35 120 50 160 20 348 35 350 50 173 20 352 35 351 50 313 20 468 35 471 50 324 20 612 35 662 50 610 20 702 35 697 55 683 20 1 38 3 60 30 22 94 40 4 60 455 22 114 40 14 60 61 23 116 40 16 60 192 23 142 40 18 60 587 23 156 40 95 60 298 24 196 40 102 60 620Α 24, 6 335 40 108 60 109 25 357 40 110 60 117 25 363 40 203 60 125 25 497 42 685 60 132 25 473Β 42 111 65 133 25 528C 42 119 70 306 25 528 43 342 70 353 70 435 >50 263 >50 255 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. IC50 (μΜ) Εχ. Νθ. IC50 (μΜ) Εχ. Νθ. IC50 (μΜ) 664 70 435Β >50 284 >50 28 75 443 >50 430 >50 88 75 465 >50 434 >50 107 75 467 >50 563 >50 355 75 469 >50 573 >50 85 80 470 >50 575 >50 130 80 476 >50 577 >50 143 80 479 >50 586 >50 332 80 484 >50 632Α >50 366 80 487 >50 5 >100 635 80 498 >50 6 >100 665 80 500 >50 7 >100 97 90 511 >50 8 >100 100 90 530 >50 9 >100 123 90 531 >50 10 >100 165 90 532 >50 11 >100 207 90 533 >50 12 >100 2 100 534 >50 13 >100 45 100 535 >50 15 >100 144 100 536 >50 20 >100 333 100 537 >50 21 >100 334 100 538 >50 24 >100 340 100 539 >50 27 >100 343 100 540 >50 29 >100 618 100 545 >50 32 >100 663 100 546 >50 37 >100 672 100 547 >50 40 >100 696 100 548 >50 4 6 >100 698 100 549 >50 48 >100 49 >100 325 >100 588Β >100 81 >100 326 >100 614 >100 99 >100 327 >100 615 >100 121 >100 328 >100 631 >100 161 >100 329 >100 634C >100 164 >100 330 >100 66 7 >100 256 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ
Ex. NO. IC50 (UM) Ex. NO. IC50 (UM) Ex. NO. IC50 (μΜ) 169 >100 331 >100 668 >100 170 >100 336 >100 66 9 >100 171 >100 337 >100 670 >100 174 >100 338 >100 671 >100 175 >100 339 >100 673 >100 176 >100 341 >100 674 >100 177 >100 344 >100 675 >100 178 >100 349 >100 6 76 >100 179 >100 354 >100 677 >100 180 >100 356 >100 678 >100 181 >100 358 >100 679 >100 182 >100 359 >100 680 >100 183 >100 360 >100 681 >100 184 >100 361 >100 682 >100 187 >100 364 >100 684 >100 188 >100 365 >100 189 >100 367 >100 190 >100 368 >100 191 >100 369 >100 202 >100 370 >100 205 >100 151 >100 206 >100 154 >100 219 >100 155 >100 283 >100 157 >100
Tabela 7. Inibição da Actividade CETP pelos Exemplos em Ensaio com Plasma Humano
Ex. No. ICso (μΜ) Ex. No. ICso (μΜ) Ex. No. ICso (μΜ) 229 0,56 256 7,8 554 18 221 0,88 559 CG O 266 21 233 1,0 637 CO O 645 21 234 1,0 245 8,4 269 22 660 1,1 489 CO CO 287 22 630 1,8 450A 9, 0 280 23 249 2,3 265 9, 6 216 24 257 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. IC50 (μΜ) Εχ. Νο. IC50 (μΜ) Εχ. Νο. IC50 (μΜ) 402 2,9 240 9,7 377 24 242 3,1 248 10 390 24 399 3,4 275 10 440 24 232 3,4 395 10 657 24 629 3,4 396 10 391 25 244 3, 8 397 10 251 26 252 3,9 281 11 253 27 634 4,1 560 11 267 27 401 4,2 638 11 385 29 488 4,3 241 12 438 29 429 4,4 282 12 166 30 619 4, 9 373 12 294 30 393 5, 0 378 12 550 30 639 5, 0 654 12 650 30 258 5,2 246 13 658 30 214 5,7 278 13 218 31 628 5,7 439 13 250 31 372 5,7 647 13 243 34 405 6,2 436 14 271 34 400 6,3 279 15 499 34 277 6,5 274 16 557 34 656 6,9 473 16 128 35 379 7,7 247 17 71 36 268 37 42 80 299 >100 475 37 140 80 302 >100 292 38 150 80 309 >100 558 38 307 81 311 >100 653 38 601 83 315 >100 374 39 296 86 316 >100 77 40 59 100 317 >100 293 42 73 100 321 >100 595 42 43 110 322 >100 126 45 201 110 346 >100 74 48 60 120 600 >100 655 48 63 120 64 9 >100 258 ΕΡ 1 115 693/ΡΤ Εχ. Νθ. IC50 (μΜ) Εχ. Νο. IC50 (μΜ) Εχ. Νο. IC50 (μΜ) 556 49 6 6 120 686 >100 593 49 75 200 688 >100 642 50 389 >50 691 >100 592 52 447 >50 220Β >100 699 55 104 >100 595Β >100 79 60 115 >100 35 >200 87 60 127 >100 36 >200 89 60 131 >100 76 >200 655Β 63 141 >100 661 >200 70 65 149 >100 66 4 >200 312 65 168 >100 33 500 659 65 204 >100 84 70 208 >100 91 70 209 >100 690 75 210 >100 304 76 219 >100 305 76 273 >100 254 77 297 >100
Lisboa

Claims (31)

  1. ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 1/10 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula Dl:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: n é 1; Ri é haloalquilo; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, arilo e haloalcoxi; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo e haloalquilo; Y é alcileno Ci-C2; Z é uma ligação covalente; R4, R8, Rg e R13 são hidrogénio ou halo; r5 , R6, R7, Rio, Rn e Ri2 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, per-haloariloxi, N-aril-N-alquilamino, heterociclilalcoxi, heterocicliltio, hidroxialcoxi, aralcanoilalcoxi, aralcenoilo, cicloalquilcarbonilo, cianoalcoxi, hetero-ciclilcarbonilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, alquiltio, arilamino, ariltio, aroilo, arilsulfonilo, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, alcoxi, aralquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcanoilo, heteroarilo, cicloalquilo, haloalquiltio, hidroxi- ΕΡ 1 115 693/PT 2/10 haloalquilo, heteroaralcoxi e heteroariloxialquilo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula DII:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, com a fórmula DIII:
    ou sal farmaceuticamente aceitável, em que; Ri é haloalquilo; R5, R6, R7, Rio, Rn e R12 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, per-haloariloxi, N-aril-N-alquilamino, heterociclilalcoxi, heterocicliltio, hidroxialcoxi, aralcanoilalcoxi, aralcenoílo, cicloalquilcarbonilo, cianoalcoxi, heterociclilcarbonilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, alquiltio, arilamino, ariltio, aroílo, ΕΡ 1 115 6 93/PT 3/10 arilsulfonilo, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, alcoxi, aralquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcanoilo, heteroarilo, cicloalquilo, haloalquiltio, hidroxi-haloalquilo, heteroaralcoxi e heteroariloxialquilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Ri é trifluorometilo; R4, R6, R7, Rs, Rg, R11, R12, e Ri3 são hidrogénio ou fluoro; R5 é seleccionado a partir do grupo que consiste em 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 2,3-dicloro- fenoxi, 3, 4-diclorofenoxi, 3-difluorometoxifenoxi, 3,5-dimetilfenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 3-etilfenoxi, 3-etil-5-metilfenoxi, 4-fluoro-3-metilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3-isopropilfenoxi, 3-metilfenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi, 3-ter-butilfenoxi, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi, 2- (5,6,7,8-tetra-hidronaftiloxi), 3-trifluorometoxibenziloxi, 3- trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometilbenziloxi, e 3-trifluorometiltiofenoxi; Rio é seleccionado a partir do grupo que consiste em ciclopentilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-furilo, 1,1-bis-trifluorometil-l-hidroximetilo, pentafluoroetilo, trifluoro-metoxi, trifluorometilo e trifluorometiltio.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Rio é seleccionado a partir do grupo que consiste em 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, pentafluoroetilo e trifluorometilo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente, em que o referido composto é 3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil] [ [3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol. ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 4/10
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, com a Fórmula DIII:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Ri é seleccionado a partir do grupo que consiste em trifluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo e pentafluoroetilo; R4, R8, Rg e R13 são hidrogénio ou fluoro; R5 e Rio são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em benziloxi, 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-bromo-3-fluorofenoxi, 3-bromobenziloxi, 4-bromofenoxi, 4-butoxifenoxi, 3-clorobenziloxi, 2-clorofenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 2-cloro-4-fluorofenoxi, 4-cloro-2-fluorofenoxi, 4-clorofenoxi, 3-cloro-4-etilfenoxi, 3-cloro-4-metilfenoxi, 3-cloro-4-fluorofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-clorofenilamino, 5-cloropirid-3-iloxi, ciclobutoxi, ciclobutilo, ciclo-hexilmetoxi, ciclopentoxi, ciclopentilo, ciclopentilcarbonilo, ciclopropilmetoxi, 2.3- diclorofenoxi, 2, 4-diclorofenoxi, 2, 4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-diclorobenzilo, 3, 4-diclorofenoxi, 3, 4-difluorofenoxi, 2,3-difluorobenziloxi, 3,5-difluoro- benziloxi, difluorometoxi, 3,5-difluorofenoxi, 3,4-difluoro-fenilo, 2,3-difluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 2,5-difluorofenoxi, 3,5-dimetoxifenoxi, 3-dimetilaminofenoxi, 3.4- dimetilbenziloxi, 3,5-dimetilbenziloxi, 3,5-dimetil- fenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 1,3-dioxolan-2-ilo, 3-etil-benziloxi, 3-etilfenoxi, 4-etilaminofenoxi, 3-etil-5-metilfenoxi, 4-fluoro-3-metilbenzilo, 4-fluorobenziloxi, ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 5/10 2-fluoro-3-metilfenoxi, 3-fluoro-4-metilfenoxi, 3-fluoro-fenoxi, 3-fluoro-2-nitrofenoxi, 2-fluoro-3-trifluoro metilbenziloxi, 2-fluoro-5-trifluorometilbenziloxi, 2-fluoro-fenoxi, 4-fluorofenoxi, 2-fluoro-3-trifluorometilfenoxi, 2- fluorobenziloxi, 4-fluorofenilamino, 2-fluoro-4- trifluorometilfenoxi, 2-furilo, 3-furilo, heptafluoropropilo, 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropilo, 2-hidroxi-3,3,3-trifluoro- propoxi, isobutoxi, isobutilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, isopropoxi, 3-isopropilbenziloxi, 3-isopropil-fenoxi, isopropiltio, 4-isopropil-3-metilfenoxi, 3- isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-metoxi-benzilo, 4-metoxifenilamino, 3-metilbenziloxi, 4-metil-benziloxi, 3-metilfenoxi, 3-metil-4-metiltiofenoxi, 4-metil-fenoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpirid-5-iloxi, 4-metiltio-fenoxi, 2-naftiloxi, 2-nitrofenoxi, 4-nitrofenoxi, 3-nitro-fenilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, pentafluoro-etilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 1,1, 3,3, 3-pentafluoropropilo, 1,1,2,2,3-pentafluoropropilo, fenoxi, fenilamino, 1-feniletoxi, 4-propilfenoxi, 4-propoxifenoxi, tiofen-3-ilo, ter-butoxi, 3-ter-butilfenoxi, 4-ter-butilfenoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, tetra-hidrofuran-2-ilo, 2-(5,6,7,8-tetra-hidronaftiloxi), tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, tiofeno-2-ilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetilo, 3.3.3- trifluoro-2-hidroxipropilo, trifluorometoxi, 3- trifluorometoxibenziloxi, 4-trifluorometoxibenziloxi, 4- trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometoxifenoxi, trifluorometilo, 3-trifluorometilbenziloxi, 1,1-bis- trifluorometil-l-hidroximetilo, 3-trifluorometilbenzilo, 3,5-bis-trifluorometilbenziloxi, 4-trifluorometilfenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 3-trifluorometilfenilo, 2,3,4-trifluorofenoxi, 2,3,5-trifluorofenoxi, 3,4,5-trimetilfenoxi, 3-difluorometoxifenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi, 3-trifluorometiltiofenoxi, 3-trifluorometiltiobenziloxi e trifluorometiltio; R.6 e Rn são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em cloro, fluoro, hidrogénio, pentafluoroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi e trifluorometilo; R7 e R12 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, fluoro e trifluorometilo. ΕΡ 1 115 6 93/PT 6/10
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os aralquilo de um ou mais dos substituintes R5, R.6, R7, Rio, R11 e Rn se encontram substituídos com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo substituinte que consiste em per-haloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonil- alquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalcenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-hetero-arilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, haloalquiltio, cicloalceniloxi, cicloalceniloxi-halocicloalcoxi, halocicloalceniloxi, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, alquilo, cicloalquilenodioxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalceniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxi-alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroaril-sulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalqui1sulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquil-amidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, monoaril-amidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquilmonoarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcanoílo, alcenoílo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo, haloalcanoílo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alceniloxi, alceniloxialquilo, alquilenodioxi, haloalquilenodioxi, cicloalquilo, cicloalquilalcanoílo, cicloalcenilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalcenilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcoxi, hidroxi-haloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, hidroxi-heteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ΕΡ 1 115 693/ΡΤ 7/10 arilalcenilo, heteroarilalcenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarbonilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbo-haloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono e diaralcoxifosfonoalquilo.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o arilamino de um ou mais dos substituintes R5, R.6, R7, Rio, R11 e R12 se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o ariltio de um ou mais dos substituintes R5, Rê, R7, Rio, R11 e Rn se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o aroilo de um ou mais dos substituintes R5, R6, R7, Rio, Rn e Ri2 se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o alquilo de um ou mais dos substituintes R5, Rê, R7, Rio, R11 e R12 se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o haloalcoxi de um ou mais dos substituintes R5, R6, R7, Rio, Rn e Ri2 se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o arilo de um ou mais dos substituintes R5, R6, R7, Ri0, Rn e Ri2 se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu ΕΡ 1 115 6 93/PT 8/10 sal farmaceuticamente aceitável, em que o ariloxi de um ou mais dos substituintes R5, R6/ R7, Ri0, Rn e Ri2 se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 15, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o ariloxi substituído é seleccionado a partir do grupo que consiste em 4-cloro-3-etilfenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 3-cloro-4-etilfenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 4-metilfenoxi, 3-trifluoro-metoxifenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-bromo-3-fluoro-fenoxi, 4-fluoro-3-metilfenoxi, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiloxi, 3-isopropilfenoxi, 3-ciclopropilfenoxi, 3-etilfenoxi, 4-ter-butilfenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi e 3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenoxi.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o aralcoxi de um ou mais dos substituintes R5, R6, R7, Ri0, Rn e Ri2 se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o heterociclil de um ou mais dos substituintes Rs, R6, R7, Rio, Rn e Rn se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o heteroarilo de um ou mais dos substituintes R5, R6, R7, Ri0, Rn e Rn se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o heteroariloxi de um ou mais dos substituintes R5, R6, R7, Rio, Rn e Rn se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu ΕΡ 1 115 693/PT 9/10 sal farmaceuticamente aceitável, em que o haloalquiltio de um ou mais dos substituintes R5, R6, R7, Rio, Rn e Ri2 se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o alcoxi de um ou mais dos substituintes R5, R6, R7, Rio, Rn e Rn se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o cicloalquilo de um ou mais dos substituintes R5, R6, R7, Rio, R11 e Rn se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  24. 24. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que 0 haloalquilo de um ou mais dos substituintes R5, R6, R7, Rn, Rn e Rn se encontra substituído com um a cinco substituintes seleccionados a partir do grupo de substituintes da reivindicação 8.
  25. 25. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável, em conjunto com um suporte farmaceuticamente aceitável.
  26. 26. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma desordem mediada por CETP (proteína de transferência de éster de colesterilo) num sujeito.
  27. 27. Utilização de acordo com a reivindicação 26, em que o tratamento de uma desordem mediada por CETP é o tratamento de doença arterial coronária.
  28. 28. Utilização de acordo com a reivindicação 26, em que a prevenção de uma desordem mediada por CETP é a prevenção de doença arterial coronária. ΕΡ 1 115 693/PT 10/10
  29. 29. Utilização de acordo com a reivindicação 26, em que a prevenção de uma desordem mediada por CETP é a prevenção de acidente vascular cerebral (AVC).
  30. 30. Utilização de acordo com a reivindicação 26, em que o tratamento de uma desordem mediada por CETP é o tratamento da dislipidemia.
  31. 31. Utilização de acordo com a reivindicação 26, em que a prevenção de uma desordem mediada por CETP é a prevenção da dislipidemia. Lisboa,
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1115693E (pt) * 1998-09-25 2007-08-02 Monsanto Co Arial- e heteroaril - heteroalquilaminas terciárias policíclicas substituídas úteis para inibir a actividade da proteína de transferência de éster de colesterilo.
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
KR100759635B1 (ko) 2001-06-22 2007-09-17 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비정질 약물의 흡착체의 약학 조성물
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
DE60233874D1 (de) 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
DE10155064A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-28 Covion Organic Semiconductors Rhodium- und Iridium-Komplexe
WO2003053359A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
BR0215240A (pt) 2001-12-19 2004-10-26 Atherogenics Inc Derivados de calcona e seu uso no tratamento de doenças
CA2474838C (en) 2002-02-01 2009-01-06 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
WO2003063868A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
ES2277142T3 (es) 2002-08-30 2007-07-01 Japan Tobacco Inc. Compuesto de dibencilamina y su uso medicinal.
AU2003282976A1 (en) 2002-10-21 2004-05-13 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2004056358A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
MXPA05009976A (es) 2003-03-17 2005-11-04 Japan Tobacco Inc Metodo para incrementar la biodisponibilidad oral del 2-metilpropantioato de s-[2-([[1- 2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo].
WO2005011635A2 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
CA2554982A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
US7417040B2 (en) 2004-03-01 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
AU2005226670A1 (en) 2004-03-22 2005-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
AU2005233160B2 (en) * 2004-04-13 2011-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
RU2007106180A (ru) * 2004-08-05 2008-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные индола, индазола или индолина
US8617604B2 (en) 2005-02-03 2013-12-31 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
CN101128438A (zh) * 2005-02-23 2008-02-20 辉瑞产品公司 取代的1,1,1-三氟-3-[(苄基)-(嘧啶-2-基)-氨基]-丙-2-醇化合物
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7572823B2 (en) * 2006-02-07 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl carboxamide compounds
AU2007276433B2 (en) 2006-07-20 2011-06-16 Novartis Ag Amino-piperidine derivatives as CETP inhibitors
WO2009059943A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
CA2707651A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
EA201201160A1 (ru) 2010-02-19 2013-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Трициклические производные пиридина, лекарственные средства, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
WO2012110599A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
US9150583B2 (en) 2011-08-17 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Furo[3,4-c]quinoline derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
US20140303198A1 (en) 2011-11-29 2014-10-09 Kowa Company, Ltd. Agent for inhibiting expression of npc1l1 and/or lipg mrna and agent for preventing and/or treating obesity

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2700686A (en) * 1951-02-15 1955-01-25 Eastman Kodak Co Hydroxy substituted polyfluorinated compounds
JPH0959155A (ja) * 1995-08-23 1997-03-04 Kaken Pharmaceut Co Ltd コレステリルエステル転送反応阻害剤
JPH0978277A (ja) * 1995-09-14 1997-03-25 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３−アミノ−２−ヒドロキシ−１，１，１−トリフルオロメチル化合物の製造法
GB2305665A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Merck & Co Inc Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity
DE19610932A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
EP0801060A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-15 Pfizer Inc. Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists
DE19627431A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
JP3290962B2 (ja) * 1997-02-12 2002-06-10 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤
DE19709125A1 (de) * 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
DE19741399A1 (de) * 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
PT1115693E (pt) * 1998-09-25 2007-08-02 Monsanto Co Arial- e heteroaril - heteroalquilaminas terciárias policíclicas substituídas úteis para inibir a actividade da proteína de transferência de éster de colesterilo.

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