ES2286909T3 - Aril y heteroaril-heteroalquilamidas terciarias policiclicas sustituidas como inhibidoras de la actividad de la proteina de transferencia de ester de colesterol. - Google Patents

Aril y heteroaril-heteroalquilamidas terciarias policiclicas sustituidas como inhibidoras de la actividad de la proteina de transferencia de ester de colesterol. Download PDF

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Richard C. Durley
Deborah A. Mischke
Emily J. Reinhard
Yvette M. Fobian
Michael B. Tollefson
Lijuan Wang
Margaret L. Grapperhaus
Brian S. Hickory
Mark A. Massa
Monica B. Norton
William F. Vernier
Barry L. Parnas
Michele A. Promo
Ashton T. Hamme
Dale P. Spangler
Melvin L. Rueppel
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Abstract

Un compuesto de fórmula DI o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que n es 1; R1 es haloalquilo; R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo y haloalcoxi; R3 es selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo y haloalquilo; Y es alquileno C1-2; Z es un enlace simple covalente; R4, R8, R9 y R13 son hidrógeno o halo; R5, R6, R7, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, perhaloariloxi, N-aril-N-alquilamino, heterociclilalcoxi, heterocicliltio, hidroxialcoxi, arilalcanoiloxi, arilalquenílo, cicloalquilcarbonilo, cianoalcoxi, heterociclilcarbonilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, alquiltio, arilamino, ariltio, aroílo, arilsulfonilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, alcoxi, arilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcanoílo, heteroarilo, cicloalquilo, haloalquiltio, hidroxihaloalquilo, heteroarilalcoxi y heteroariloxialquilo.

Description

Aril- y heteroaril-heteroalquilaminas terciarias policíclicas sustituidas como inhibidoras de la actividad de la proteína de transferencia del éster de colesterol.
Campo de la invención
Esta invención pertenece al campo del tratamiento de enfermedades cardiovasculares y específicamente se refiere a compuestos, composiciones y procedimientos para tratar la arterioesclerosis y otras enfermedades de arterias coronarias. Más en particular, la invención ser refiere a compuestos policíclicos de heteroalquilaminas terciarias de arilo y heteroarilo sustituidas que inhiben la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), también conocida como proteína-1 de transferencia de lípidos en plasma.
Antecedentes de la invención
Numerosos estudios han demostrado que una concentración baja de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) en plasma es un factor de riesgo poderoso para el desarrollo de la arterioesclerosis (Barter y Rye, Atherosclerosis, 121, 1-12 (1996)). La HDL es una de las clases principales de lipoproteínas que actúan en el transporte de lípidos a través de la sangre. Los lípidos principales que se han encontrado asociados con HDL incluyen colesterol, éster de colesterilo, triglicéridos, fosfolípidos y ácidos grasos. Las otras clases de lipoproteínas que se han encontrado en la sangre son la lipoproteína de baja densidad (LDL) y la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). Puesto que niveles bajos de colesterol de HDL aumentan el riesgo de ateroesclerosis, serían terapéuticamente beneficiosos procedimientos para elevar el colesterol de HDL en plasma para el tratamiento de la ateroesclerosis y otras enfermedades asociadas con la acumulación de lípidos en los vasos sanguíneos. Entre estas enfermedades están incluidas, aunque no únicamente, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad vascular periférica y accidente cerobrovascular.
La ateroesclerosis está en la base de la mayor parte de la enfermedad de las arterias coronarias (CAD), una causa principal de la morbilidad y mortalidad en la sociedad moderna. Un LDL colesterol elevado (por encima de 180 mg/dl) y un HDL colesterol bajo (por debajo de 35 mg/dl) han revelado ser contribuyentes importantes al desarrollo de la ateroesclerosis. Otras enfermedades, como la enfermedad vascular periférica, un accidente cerebrovascular y la hipercolesterolemia son afectadas negativamente por relaciones HDL/LDL adversas. La inhibición de la CETP por los compuestos en consideración ha revelado que modifica eficazmente la relación HDL/LDL y que controla el progreso y/o la presencia de estas enfermedades.
La CETP es una proteína plasmática que facilita el movimiento de los ésteres de colesterilo y triglicéridos entre la varias lipoproteínas de la sangre (Tall, J. Lipid Res., 34, 1255-74 (1993)). El movimiento de éster de colesterilo de HDL a LDL por CETP tiene el efecto de rebajar el HDL colesterol. De ello se deduce que la inhibición de las CETP debe conducir a la elevación de HDL colesterol en plasma y una bajada de LDL colesterol en plasma, lo que proporciona un perfil de lípidos en plasma terapéuticamente beneficioso (McCarthy, Medicinal Res. Revs., 13, 139-59 (1993); Sitori, Pharmac. Ther., 67, 443-447 (1995)). Este fenómeno exacto fue demostrado por vez primera por Swenson y otros (J. Biol., Chem., 264, 14318 (1989) usando un anticuerpo monoclonal que inhibía específicamente la CETP. En conejos, el anticuerpo causaba una elevación de HDL colesterol en plasma y una disminución del LDL colesterol. Son y otros (Biochim. Biophys. Acta 795, 743-480 (1984)), Morton y otros (J. Lipid Res, 35, 836-847 (1994)) y Tollefson y otros (Am. J. Physiol., 255 (Endocrinol. Metab. 18, E894-E902 (1988))) describen proteínas de plasma humano que inhiben CETP. La patente U.S. nº. 5.519.001, expedida a Kushawaha y otros, describe un péptido de 36 aminoácidos derivado de apo C-1 de mandril que inhibe la actividad de CETP. Cho y otros (Biochem. Biophys. Acta 1391, 133-144 (1998)) describen un péptido de plasma de cerdo que inhibe CETP humano. Bonin y otros (J. Peptide Res., 51, 216-225 (1988)) describen un inhibidor de CETP. Hedge y otros, en Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1277-80 (1998) describen un metabolito depsipéptido de hongo como inhibidor de CETP.
Ha habido varios informes de de compuestos no peptídicos que actúan como inhibidores de CETP. Berrett y otros, (J. Am. Chem. Soc., 188, 7863-63 (1996)) y Kuo y Otros (J. Am. Chem. Soc., 117, 10629-34 (1995)) describen inhibidores de CETP que contienen clclopropano. Pietzonka y otros (Bioorg. Med. Chem. Lett, 6, 1951-54 (1996)) describen análogos de éster de colesterilo que contienen fosfonato como inhibidores de CETP. Coval y otros (Biorg. Med. Chem. Lett., 5, 605-610 (1995)) describen Wiedendiol-A y -B y compuestos de sesquiterpeno afines como inhibidores de CETP. La solicitud de patente japonesa nº. 10287662-A describe compuestos naturales polihidroxílicos policíclicos, que no contienen el grupo amina, que poseen propiedades ihibidoras de CETP. Lee y otros (J. Antibiotics, 49, 693-96 (1996)) describen inhibidores de CETP derivados de hongos de insecto. Busch y otros (Lipids, 25, 216-220 (1990) describen bromuro de colesterilacetilo como inhibidor de CETOP. Morton y Zilversmit (J. Lípido Res., 35, 836-47 (1982)) describen que p-cloromercurifenilsunato, p-hidroximercuribenzoato y mercuritiosalicilato de etilo inhiben CETP. Connolly y otros (Biochem. Biophys. Res. Comm. 223, 42-47 (1996)) describen otros reactivos de modificación de la cisteína como inhibidores de CETP. Xia y otros describen 1,3,5-triazinas como inhibidores de CETP (Bioorg. Med. Chem. Lett.,6, 919-22 (1996)). Bisgaier y otros (Lipids, 29, 811-8 (1994)) describen 4-fenil-5-tridecil-4H-1,2,4-triazol-tiol como inhibidor de CETP. Oomura y otros describen fenoles tetracíclicos y hexacíclicos no peptídicos como inhibidores de CETP en la solicitud de patente japonesa nº. 10287662. En la solicitud de patente WO nº. 09914204, Sikorski describe 1,2,4-triazoliltioles útiles como inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo.
Son conocidos algunos compuestos de heteroalquiilaminas sustituidas. En la solicitud de patente europea nº. 796846, Schmidt y otros describen piridinas 2-arilsustituidas como inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo, útiles como agentes cardiovasculares. Un sustituyente en C\cdot del anillo de piridina puede ser un grupo hidroxialquilo. En la solicitud de patente europea nº. 801060, Dow y Wright describen derivados heterocíclicos sustituidos con un producto de adición de aldehído de una alquilamina para obtener 1-hidroxi-1-aminas. Se da cuenta de que éstas son agonistas del receptor adrenérgico \beta3, útiles para tratar la diabetes y otros trastornos. En la solicitud de patente del Reino Unido nº. 2305665, Fisher y otros describen derivados de piridina sustituidos con amina secundaria alcohol 3-agonista, útiles para tratar varios trastornos, incluidos niveles altos de colesterol y enfermedades arterioescleróticas. En la solicitud de patente europea nº. 818448, Schmidt y otros describen derivados de tetrahidroquinolina como inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo. En la solicitud de patente europea nº. 818197, Schmek y otros describen piridinas con heterociclos condensados como inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo. Brandes y otros, en la solicitud de patente alemana nº. 19627430, describen derivados de piridina bicíclicos condensados como inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo En la solicitud de patente WO nº. 09839299, Muller-Gliemann y otros describen derivados de quinolina como inhibidores de la transferencia de éster de colesterilo. La patente U.S. nº. 2.700.686, expedida a Dickey y Towne, describe N-(2-haloalquil-2-hidroxietil)aminas en las que la amina está sustituida con 1 a 2 grupos alifáticos o un grupo aromático y un grupo alifático. La patente U.S. nº. 2.700.686 describe además un procedimiento para preparar las N-(2-haloalquil-2-hidroxietil)aminas haciendo reaccionar 1,2-epoxialcanos con las correspondientes aminas alifáticas y N-alquilanilinas y su uso como intermedios de colorantes.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos que se pueden usar para inhibir la actividad de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) y que tienen la estructura general definida en la reivindicación 1.
En otro aspecto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de estos inhibidores para la fabricación de agentes terapéuticos en personas para inhibir la actividad de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), por lo que disminuyen las concentraciones de lipoproteína de baja densidad (LDL) y aumenta el nivel de lipoproteína de alta densidad (HDL), dando por resultado un perfil terapéuticamente beneficioso de lípidos en plasma. Los compuestos de esta invención se pueden usar también para tratar la dislipidemia (hipoalfalipoproteinemia), la hiperlipoproteinemia (ciclomicronemia e hiperapobetalipoproteinemia), la enfermedad vascular periférica, hiper-colesterolemia, ateroesclerosis, enfermedad de la arteria coronaria y otros trastornos mediados por CETP. Los compuestos se pueden usar también en el tratamiento profiláctico de sujetos con riesgo de que desarrollen tales trastornos. Los compuestos se pueden usar para rebajar el riesgo de ateroesclerosis. Los compuestos de esta invención serían útiles también para la prevención de un accidente vascular cerebral (CVAS) o accidente cerebrovascular. Además de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos son también útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja tales como primates, conejos, cerdos, caballos, etc.
Descripción de la invención
La presente invención trata de una clase de compuestos que comprenden heteroalquilaminas terciarias policíclicas de arilo y heteroarilo sustituidas que son beneficiosos en el tratamiento terapéutico y profiláctico de enfermedades de la arteria coronaria según se define en la reivindicación 1 (denominados también 2-heteroalquilaminas terciarias policíclicas de heteroarilo sustituido genéricas) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Los compuestos preferidos se indican en las reivindicaciones 2-24.
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por perhaloariloxi, N-aril-N-alquilamino, heterociclilalcoxi, heterocicliltio, hidroxialcoxi, arilalcanoiloxi, arilalquenílo, cicloalquilcarbonilo, cianoalcoxi, heterociclilcarbonilo, hidrido, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, alquiltio, arilamino, ariltio, aroílo, arilsulfonilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, alcoxi, arilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcanoílo, heteroarilo, cicloalquilo, haloalquiltio, hidroxihaloalquilo, heteroarilalcoxi y heteroariloxialquilo.
En una realización de la presente invención,
R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por trifluorometilo, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo y heptafluoropropilo;
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por hidrido, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, fenilo, trifluorometilo, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo y heptafluoropropilo;
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrido, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo y heptafluoropropilo.
\newpage
En una realización preferente de compuestos de la invención,
R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por trifuorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo y pentafluoroetilo;
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por hidrido, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, trifluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo y heptafluoropropilo;
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrido, metilo, etilo, vinilo, trifluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo y pentafluoroetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más preferente de compuestos de la invención,
R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por trifluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo y pentafluoroetilo;
R_{2} es selecciona entre el grupo constituido por hidrido, metilo, etilo, fenilo, trifluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo y heptafluoropropilo;
R_{3} es selecciona entre el grupo constituido por hidrido, metilo, trifluorometilo, difluorometilo y clorodifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización muy preferente de compuestos de la invención,
R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por trifluorometilo y pentafluoroetilo;
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por hidrido, fenilo y trifluorometilo;
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrido, metilo, trifluorometilo y difluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización muy preferida de compuestos de la invención,
Y es metileno,
R_{4}, R_{8}, R_{9} y R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrido y flúor;
R_{5} es selecciona entre el grupo constituido por 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 2,3-diclorofenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 3-difluorometoxifenoxi, 3,5-dimetilfenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 3-etilfenoxi, 3-etil-5-metilfenoxi, 4-fluoro-3-metilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3-isopropilfenoxi, 3-metilfenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi, 3-t-butilfenoxi, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi, 2-(5,6,7,8-tetrahidronaftiloxi), 3-tri-fluorometoxibenciloxi, 3-trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometilbenciloxi y 3-trifluorometiltiofenoxi;
R_{10} se selecciona entre el grupo constituido por ciclopentilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-furilo, 1,1,bis-trifluorometil-1-hidroximetilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, trifluorometilo y trifluorometiltio;
R_{6} y R_{7} es seleccionan independientemente entre el grupo constitudo por flúor e hidrido;
R_{7} y R_{12} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrido y flúor.
Definiciones
Se definen seguidamente por razones de claridad los términos genéricos usados en la descripción de los compuestos.
Para representar tipos específicos de átomos se usan símbolos elementales de letras individuales estándar, a no ser que se indique lo contrario. El símbolo "C" representa un átomo de carbono. El símbolo "O" representa un átomo de oxígeno. El símbolo "N" representa un átomo de nitrógeno. El símbolo "P" representa un átomo de fósforo. El símbolo "S" representa un átomo de azufre. El símbolo "H" representa un átomo de hidrógeno. Se usan símbolos elementales de dos letras definidos para los elementos de la tabla periódica (esto es, Cl representa cloro, Se representa selenio, etc.)
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquilo" se use solo o con otros términos tales como "haloalquilo" y "alquiltio", significa un radical alquilo acíclico que contiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Opcionalmente, tales radicales alquilo pueden estar sustituidos con grupos tales como los definidos seguidamente. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos metilo, etilo, cloroetilo, hidroxietilo, n-propilo, oxopropilo, isopropilo, n-butilo, cianobutilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, aminopentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, etc.
El término "alquenilo" es refiere a un radical de hidrocarburo acíclico insaturado que contiene al menos un doble enlace. Tales grupos alquenilo contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono y, más preferiblemente, de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Tales grupos alquenilo opcionalmente pueden estar sustituidos con grupos como los definidos seguidamente. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos propenilo, 2-cloropropenilo, buten-1-ilo, isobutenilo, penten-1-uilo, 2-metilbuten-1-ilo, etc.
El término "alquinilo" es refiere a un radical de hidrocarburo acíclico insaturado que contiene al menos un triple enlace. Tales grupos alquinilo contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono y, más preferiblemente, de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Tales grupos alquenilo opcionalmente pueden estar sustituidos con grupos como los definidos seguidamente. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos los radicales etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 4-metoxipentin-2-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetilbutin-1-ilo, etc.
El término "hidrido" denota un átomo de hidrógeno individual (H). Este radical hidrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical "hidroxilo"; un radical hidrido puede estar unido a un átomo de carbono para formar un radical "metino" (=CH-) o dos radicales huidrido pueden unirse a un átomo de carbono para formar un radical "metileno" (-CH_{2}-).
El término radical "carbono" denota un átomo de carbono sin enlace covalente alguno y capaz de formar cuatro enlaces covalentes.
El término radical "ciano" denota un radical carbono que tiene tres de cuatro enlaces covalentes compartidos por un átomo de nitrógeno.
El término "hidroxialquilo" abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono está sustituido con un hidroxilo, definido antes. Abarca específicamente los radicales monohidroxialquilo, dihidroxialquilo y polihidroxialquilo.
El término "alcanoílo" abarca radicales en los que uno o más de los átomos de carbono terminales de alquilo está sustituido con uno o más radicales carbonilo definidos antes. Abarca específicamente los radicales monocarbonilalquilo y dicarbonilalquilo. Entre los ejemplos de radicales monocarbonilaalquilo están incluidos formilo, acetilo y pentanoílo. Entre los ejemplos de radicales dicarbonilalquilo están incluidos oxalilo, malonilo y succinilo.
El término radical "alquileno" denota radicales lineales o ramificados que tienen de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono y que tienen puntos de unión para dos o más enlaces covalentes. Son ejemplos de tales radicales, metileno, etileno, etilideno, metiletileno e isopropilideno.
El término radical "alquenileno" denota radicales lineales o ramificados que tienen de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace, y que tienen puntos de unión para dos o más enlaces covalentes. Son ejemplos de tales radicales, 1,1-vinilideno (CH_{2}=C), 1,2-vinilideno (-CH=CH-) y 1,4-butadienilo (-CH=CH-CH=
CH-).
El término "halo" significa halógenos, tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" abarca radicales en los que uno o más de los átomos de carbono del alquilo está sustituido con halo, definido antes. Abarca específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de bromo, cloro o flúor en el radical. Los radicales dihalo pueden tener dos o más átomos halo iguales o una combinación de radicales halo diferentes, y los radicales polihaloalquilo pueden tener más de dos átomos de halo iguales o una combinación de diferentes radicales halo. Los radicales haloalquilo más preferidos son radicales "haloalquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de radicales haloalquilo están incluidos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, trifluoroetilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluoro-metilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.
El término "hidroxihaloalquilo" abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del ahloalquilo está sustituido con hidroxi, definido antes. Los ejemplos de radicales "hidroxihaloalquilo" incluyen hexafluoro-hidroxipropilo.
El término radical "haloalquileno" denota radicales alquileno en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquileno está sustituido con halo, definido antes. Los radicales dihaloalquileno pueden tener dos o más átomos de halo iguales o una combinación de diferentes radicales halo, y los radicales polihaloalquileno pueden tener más de dos átomos de halo iguales o una combinación de diferente radicales halo. Los radicales haloalquileno más preferidos son radicales "haloalquileno inferior" que tienen de uno a aproximadamente 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de radicales haloalquilo están incluidos acetileno, tetrafluoroetileno, tretacloroetileno, monofluorometileno sustituido con alquilo y trifluorometileno sustituido con arilo.
El término "haloalquenilo" denota radicales lineales o ramificados que tienen de 1 a aproximadamente10 átomos de carbono y que tienen uno o más dobles enlaces, en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquenilo está sustituido con halo, definido antes. Los radicales dihaloalquenilo pueden tener dos o más átomos de halo iguales o una combinación de diferentes radicales halo, y los radicales polihaloalquenilo pueden tener dos o más átomos de halo iguales o una combinación de diferentes radicales halo.
Los términos "alcoxi" y "alcoxialquilo" abarcan radicales lineales o ramificados que contienen oxi, cada uno con porciones de alquilo de uno a aproximadamente 10 átomos de carbono, tales como el radical metoxi. El término "alcoxialquilo" abarca también radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Son radicales alcoxi más preferidos, radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno o seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi y t-butoxi. Los radicales alcoxi puede estar sustituidos además con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo. Entre los ejemplos de tales radicales haloalcoxi están incluidos fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi y fluoropropoxi. Entre los ejemplos de tales radicales haloalcoxialquilo están incluidos fluorometoximetilo, clorometoxietilo, trifluorometoximetilo, difluorometoxietilo y trifluoroetoximetilo.
Los términos "alqueniloxi" y "alqueniloxialquilo" abarcan radicales lineales o ramificados que contienen oxi, teniendo cada uno porciones alquenilo de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, tales como el radical etilenoxi o propeniloxi. El término "alqueniloxialquilo" abarca también radicales alquenilo que tienen uno o más radicales alqueniloxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalqueniloxialquilo y dialqueniloxialquilo. Los radicales alqueniloxi más preferidos son radicales "alqueniloxi inferior" que tienen de dos a seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos etilenoxi, propeniloxi, buteniloxi e isopropiloxi alquilos. Los radicales "alqueniloxi" pueden estar sustituidos además con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para obtener radicales "haloalqueniloxi". Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos trifluoroeteniloxi, fluoroeteniloxi, difluoroteneiloxi y fluoropropeniloxi.
El término "haloalcoxialquilo" abarca también radicales alquilo que tienen uno o más rdaicales haloalcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monohaloalcoxialquilo y dihaloalcoxialquilo. El término "haloalqueniloxi" abarca también radicales oxígeno que tienen uno o más radicales haloalqueniloxi unidos al radical de oxígeno, esto es, para formar radicales monohaloalqueniloxi y dihaloalqueniloxi. El término "haloalqueniloxialquilo" abarca también radicales alquilo que tienen uno o más radicales haloalqueniloxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monohaloalqueniloxialquilo y dihaloalquenil-oxialquilo.
El término radicales "alquilendioxi" denota radicales alquileno que tienen al menos dos oxígenos unidos a un grupo alquileno individual. Entre los ejemplos de radicales "alquilendioxi" están incluidos metilendioxi, etilendioxi, metilendioxi sustituido con alquilo y metilendioxi sustituido con arilo. El término radicales "haloalquilendioxi" denota radicales haloalquileno que tienen al menos dos grupos oxi unidos a un grupo haloalquilo individual. Entre los ejemplos de radicales "haloalquilendioxi" están incluidos difluorometilendioxi, tetrafluoroetilendioxi, tetra-cloroetilendioxi, monofluorometilendioxi sustituido con alquilo y monofluoro-metilendioxi sustituido con arilo.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, en el que tales anillos pueden estar unidos juntos de manera pendiente o pueden estar condensados. El término "condensado" significa que está presente un segundo anillo (esto es, unido o formado) por tener dos átomos adyacentes en común (esto es, compartidos) con el primer anillo. El término "condensado" es equivalente al "fusionado". El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo.
El término "perhaloarilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, terahidronaftilo, indano y bifenilo en los que el radical arilo está sustituido con 3 o más radicales halo, definidos antes.
El término "heterociclilo" abarca radicales en forma de anillo que contienen heteroátomo(s), saturado, parcialmente saturados e insaturados, que tienen de 5 a 15 miembros de anillo seleccionados entre carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, en los que al menos un átomo de anillo es un heteroátomo. Los radicales heterocíclicos pueden contener uno, dos o tres anillos, anillos que pueden estar unidos de manera pendiente o pueden estar condensados. Entre los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados están incluidos un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolinilo, piperidino, piperazinilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo, etc.]. Entre los ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados están incluidos dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Entre los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales "heteroarilo", están incluidos un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.], tetrazolilo [por ejemplo 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc], tetrazolilo [por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc; un grupo heterocíclico insaturado condensado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indozinilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, isoqunolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]bipiridazinilo, etc.], etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.], etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzodiazolilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tidiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5.tiadiazolilo, etc.], etc; un grupo heterocíclico insaturado condensado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.] y otros similares. El término abarca también radicales en los que los radicales heterocíclicos están condensados con radicales arilo. Entre los ejemplos de tales radicales bicíclicos condensados están incluidos benzofurano, benzotiofeno, etc. Tal grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes definidos seguidamente. Entre los radicales heterocíclicos preferidos están incluidos radicales condensados o no condensados de 5 a 12 miembros. Entre los ejemplos no limitativos de radicales heterocíclicos están incluidos pirrolilo, piridinilo, piridiloxi, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, tiofenilo, furanilo, tetrazolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isoxatiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, tetrazolilo, etc.
El término "sulfonilo", se use solo o ligado a otros términos tales como alquilsulfonilo, denota, respectivamente, radicales divalentes -SO_{2}-. "Alquilsulfonilo" abarca radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, definiéndose alquilo conforme a lo indicado antes. "Alquilsulfonilalquilo" abarca radicales alquilsulfonilo unidos a un radical alquilo, definiéndose alquilo conforme a lo indicado antes. "Haloalquilsulfonilo" abarca radicales haloalquilo unidos a un radical sulfonilo, definiéndose haloalquilo como antes. "Haloalquilsulfonilalquilo" abarca radicales haloalquilsulfonilo unidos a un radical alquilo, siendo alquilo lo definido antes. El término "aminosulfonilo" denota un radical amino unido a un radical sulfonilo.
El término "sulfinilo", se use solo o unido a otros términos tales como alquilsulfinilo, denota, respectivamente, radicales divalentes -S(O)-. "Alquilsulfinilo" abarca radicales alquilo unidos a un radical sulfinilo, definiéndose alquilo conforme a lo indicado antes. "Alquilsulfinilalquilo" abarca radicales alquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, definiéndose alquilo conforme a lo indicado antes. "Haloalquilsulfinilo" abarca radicales haloalquilo unidos a un radical sulfinilo, definiéndose haloalquilo como antes. "Haloalquilsulfinilalquilo" abarca radicales haloalquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, siendo alquilo lo definido antes.
El término "arilalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con arilo. Los radicales arilalquilo preferidos son radicales "arilalquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables.
El término "heteroarilalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con heteroarilo, cuyo radical heteroarilalquilo puede estar adicionalmente sustituido con tres o más sustituyentes definidos antes como radicales arilalquilo. El término "perhaloarilalquilo" abarca radicales alquilo aril-sustituidos, pudiendo estar el radical arilalquilo sustituido con 3 o más radicales halo según lo definido antes.
El término "arilalquilsulfinilo" abarca radicales arilalquilo unidos a un radical sulfinilo, siendo arilalquilo lo definido antes. "Arilalquilsulfonilalquilo" abarca radicales arilalquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, siendo alquilo lo definido antes.
El término "arilalquilsulfonilo" abarca radicales arilalquilo unidos a un radical sulfonilo, siendo arilalquilo lo definido antes. "Arilalquilsulfonilalquilo" abarca radicales arilalquikl sulfonilo unidos a un radical alquilo, siendo alquiklo lo definido antes.
El término "cicloalquilo" abarca radicales que tienen de tres a 10 átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo más preferidos son radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de 3 a 7 átomos de carbono. Entre los ejemplos están incluidos radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término "cicloalquilalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con cicloalquilo, Los radicales cicloalquilo preferibles son radicales "cicloalquilalquilo inferior" que tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales alquilo que tienen de 1 a seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales está incluido ciclohexilhexilo. El término "cicloalquenilo" abarca radicales que tienen de 3 a 10 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los radicales cicloalquenilo preferidos son radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de 3 a 7 átomos de carbono. Entre los ejemplos están incluidos radicales tales como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El término "halocicloalquilo" abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del ccicloalquilo está sustituido con halo, definido antes. Abarca específicamente los radicales monohalocicloalquilo, dihalocicloalquilo y polihalocicloalquilo. Un radical monohalocicloalquilo puede tener, por ejemplo, un átomo de bromo, cloro o flúor en en radical. Los radicales dihalo pueden tener dos o más átomos halo iguales o una combinación de diferentes radicales halo, y los radicales polihalocicloalquilo pueden tener más de dos átomos de halo iguales o una combinación de diferentes radicales halo. Los radicales halocicloalquilo más preferidos son radicales "halocicloalquilo inferior" que tienen de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales halocicloalquilo están incluidos fluorociclopropilo, difluorociclobutilo, trifluorociclopentilo, tetrafluorociclohexilo y diclorociclopropilo. El término "halocicloalquenilo" abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del cicloalquenilo está sustituido con halo, definido antes. Abarca específicamente los radicales monohalocicloalquenilo, dihalocicloalquenilo y polihalocicloalquenilo.
El término "cicloalcoxi" abarca radicales cicloalquilo unidos a un radical oxi. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos ciclohexoxi y ciclopentoxi. El término "cicloalcoxialquilo" abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales cicloalcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monocicloalcoxialquilo y dicicloalcoxialquilo. Entre los ejemplos de tales radicales está incluido ciclohexiletilo. Los radicales "cicloalcoxi" pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para que resulten radicales "halocicloalcoxi" y "halocicloalcoxialquilo".
El término "cicloalquilalcoxi" abarca radicales cicloalquilo unidos a un radical alcoxi. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos ciclohexilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
El término "cicloalqueniloxi" abarca radicales cicloalquenilo unidos a un radical oxi. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos ciclohexeniloxi y ciclopenteniloxi. El término "cicloalqueniloxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales cicloalqueniloxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monocicloalqueniloxialquilo y dicicloalqueniloxialquilo. Entre los ejemplos de tales radicales está ciclohexeniloxietilo. Los radicales "cicloalqueniloxi" pueden estar sustituidos además con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para que resulten radicales "halocicloalqueniloxi" y "halocicloalqueniloxialquilo".
El término radicales "cicloalquilendioxi" denota radicales cicloalquileno que tienen al menos dos oxígenos unidos a un grupo cicloalquileno individual. Es un ejemplo de radical "alquilendioxi" 1,2-dioxiciclohexileno.
El término "cicloalquilsulfinilo" abarca radicales cicloalquilo unidos a un radical sulfinilo, siendo cicloalquilo lo definido antes. "Cicloalquilsulfinilalquilo" abarca radicales cicloalquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, siendo alquilo lo definido antes. El término "cicloalquilsulfonilo" abarca radicales cicloalquilo unidos a un radical sulfonilo, siendo cicloalquilo lo definido antes. "Cicloalquilsulfonilalquilo" abarca radicales cicloalquilsulfonilo unidos a un radical alquilo, siendo alquilo lo definido antes.
El término "cicloalquilalcanoílo" abarca radicales de los que uno o más átomos de carbono del cicloalquilo están sustituidos con uno o más radicales carbonilo, definidos antes. Abarca específicamente radicales monocarbonil-cicloalquilo y dicarbonilcicloalquilo. Entre los ejemplos de radicales monocarbonilcicloalquilo están incluidos ciclohexilcarbonilo, ciclohexilacetilo y ciclopentilcarbonilo. Es un ejemplo de dicarbonilcicloalquilo el 1,2-dicarbonilciclohexano.
El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado de uno a tres átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio inferior" es metilito (CH_{3}-S-). Los radicales "alquiltio" pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, pàtra que resulten radicales "haloalquiltio". Entre los ejemplos de tales radicales están incluidoas fluorometiltio, clorometiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, trifluoroetiltio, fluoroetiltio, tetrafluoroetiltio, pentafluoroetiltio y fluoropropiltio.
El término "alquilarilamino" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado de uno a diez átomos de carbono, y un radical arilo, ambos unidos a un radical amino. Entre los ejemplos están incluidos N-metil-4-metoxianilina, N-etil-4-metoxianilina y N-metil-4-trifluorometoxianilina.
El término alquilamino denota "monoalquilamino" y "dialquilamino" que contienen uno o dos radicales, respectivamente, unidos a un radical amino.
El término arilamino denota "monoarilamino" y "diarilamino" que contienen uno o dos radicales arilo, respectivamente, unidos a un radical amino. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos N-fenilamino y N-naftilamino.
El término "arilalquilamino" abarca radicales arilalquilo unidos a un radical amino, siendo arilalquilo lo definido antes. El término arilalquilamino denota "monoarilalquilamino" y "diarilalquilamino" que contienen de uno o dos radicales arilalquilo, respectivamente, unidos a un radical amino. El término aril-alquilamino denota además "monoarilalquilmonoalquilamino" que contiene un radical arilalquilo y un radical alquilo unidos a un radical amino.
El término "arilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical arilo, según lo definido antes, unido a un átomo divalente de S(=O). El término "arilsulfinilalquilo" denota radicales arilsulfinilo unidos a un radical alquilo lineal o ramificado de uno a diez átomos de carbono.
El término "arilsulfonilo" abarca radicales arilo unidos a un radical sulfonilo, en los que arilo es lo definido antes, "arilsulfonilalquilo" abarca radicales arilsulfonilo unidos a un radical alquilo, siendo alquilo lo definido antes. El término "heteroarilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical heteroarilo, definido antes, unido a un átomo divalente de S(= O). El término "heteroarilsulfinilalqulo" denota radicales heteroarilsulfinilo unidos a un radical alquilo lineal o ramificado de uno a diez átomos de carbono. El término "heteroarilsulfonilo" abarca radicales eteroarilo unidos a un radical sulfonilo, siendo heteroarilo lo definido antes. "Heteroarilsulfonilalquilo" abarca radicales heteroarilsilfonilo unidos a un radical alquilo, siendo alquilo lo definido antes.
El término "ariloxi" abarca radicales arilo, definidos antes, unidos a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos 4-cloro-3-etilfenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 3-cloro-4-etilfenoxi, 3,4-diiclorofenoxi, 4-metilfenoxi, 3-trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 5-bromo-2-fluorofenioxi, 4-bromo-3-fluiorofenoxi, 4-fluoro-3-metilfenoxi, 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-bromo-3-fluorofenoxi, 4-fluoro-3-metilfenoxi, 5,6,7,8-tetrahidronaftiloxi, 3-isopropilfenoxi, 3-ciclopropil fenoxi, 3-etilfenoxi, 4-t-butilfenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi y (1,1,2,2tetrafluoroetoxi)fenoxi.
El término "aroílo" abarca radicales arilo, definidos antes, unidos a un radical carbonilo, definido antes. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos benzoílo y toluílo.
El término "arilalcanoílo" abarca radicales arilalquilo, según lo definido antes, unidos a un radical carbonilo, definido antes. Entre los ejemplos de tales radicales está incluido fenilacetilo.
El término "arilalcoxi" abarca radicales arilalquilo que contienen oxígeno unidos a otros radicales a través de un átomo de oxígeno. Los radicales arilalcoxi más preferidos son radicales "arilalcoxi inferior" que tienen radicales fenilo unidos a un radical alcoxi inferior, definido antes. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos benciloxi, 1-feniletoxi, 3-trifluorometoxibenciloxi, 3-trifluorometilbenciloxi, 3,5-difluorobenciloxi, 3-bromobenciloxi, 4-propilbenciloxi, 2-fluoro-3-trifluorometilbenciloxi y 2-feniletoxi.
El término "ariloxialquilo" abarca radicales ariloxi, definidos antes, unidos a un grupo alquilo. Entre los ejemplos de tales radicales está incluido fenoximetilo.
El término "haloariloxialquilo" abarca radicales ariloxialquilo, definidos antes, en los que de uno a cinco radicales halo están unidos a un grupo ariloxi.
El término "heteroaroílo" abarca radicales heteroarilo, definidos antes, unidos a un radical carbonilo, definido antes. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos furilo y nicotinilo.
El término "heteroarilalcanoílo" abarca radicales heteroarilo, definidos antes, unidos a un radical carbonilo, definido antes. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos, por ejemplo, piridilacetilo y furilbutirilo.
El término "heteroarilalcoxi" abarca radicales heteroarilalquilo que contienen oxígeno unidos a otros radicales a través de un átomo de oxígeno. Los radicales heteroarilalcoxi más preferidos son radicales "heteroarilalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo unidos a un radical alcoxi inferior, descrito antes.
El término "haloheteroariloxialquilo" abarca radicales heteroariloxialquilo, definidos antes, en los que de uno a cuatro radicales halo están unidos a un grupo heteroariloxi.
El término "heteroarilamino" abarca radicales heterocíclicos, definidos antes, unidos a un grupo amino. Entre los ejemplos de tales radicales está incluido piridilamino.
El término "heteroarilaminoalquilo" abarca radicales heteroarilamino, definidos antes, unidos a un grupo alquilo. Entre los ejemplos de tales radicales está incluido piridilmetilamino.
El término "heroariloxi" abarca radicales heterocíclicos, definidos antes, unidos a un gruopo oxi. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos 2-tiofeniloxi, 2-pirimidiloxi, 2-piridiloxi, 3-piridiloxi y 4-piridiloxi.
El término "heteroariloxialquilo" abarca radicales heteroariloxi, definidos antes, unidos a un grupo alquilo. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos 2-piridiloximetilo, 3-piridiloxietilo y 4-piridiloximetilo.
El término "ariltio" abarca radicales arilo, definidos antes, unidos a un átomo de azufre. Entre los ejemplos de tales radicales está incluido feniltio.
El término "ariltioalquilo" abarca radicales ariltio, definidos antes, unidos a un grupo alquilo. Entre los ejemplos de tales radicales está incluido feniltiometilo.
El término "alquiltioalquilo" abarca radicales alquiltio, definidos antes, unidos a un radical alquilo. Entre los ejemplos de tales radicales está incluido metiltiometilo.
El término "alcoxialquilo" abarca radicales alcoxi, definidos antes, unidos a un grupo alquilo. Entre los ejemplos de tales radicales está incluido metoximetilo.
\newpage
El término "carbonilo" denota un radical carbono que tiene dos de los cuatro enlaces covalentes compartidos con un átomo de oxígeno. El término "carboxi" abarca un radical hidroxilo, según se ha definido antes, unido a uno de dos enlaces no compartidos en un grupo carbonilo. El término "carboxamida" abarca radicales amino, monoalquilamino, dialquilamino, monocicloalquilamino, alquilcicloalquilamino y dicicloalquilamino. El término "carboxamidoalquilo" abarca radicales carboxamida, definidos antes, unidos a un grupo alquilo. El término "carboxialquilo" abarca un radical carboxi, definido antes, unido a un grupo alquilo. El término "carboalcoxi" abarca radicales alcoxi, definidos antes, unidos a uno de dos enlaces no compartidos de un grupo carbonilo. El término "carboarilalcoxi" abarca radicales arilalcoxi, definidos antes, unidos a uno de dos enlaces no compartidos de un grupo carbonilo. El término "monocarboalcoxialquilo" abarca un radical carboalcoxi, definido antes, unido a un grupo alquilo. El término "dicarboalcoxialquilo" abarca dos radicales carboalcoxi, según se ha definido antes, unidos a un grupo alquileno. El término "monocianoalquilo" abarca un radical ciano, definido antes, unido a un grupo alquilo. El término "dicianoalquileno" abarca dos radicales ciano, definidos antes, unidos a un grupo alquilo. El término "carboalcoxicianoalquilo" abarca un radical ciano, definido antes, unido a un grupo carboalcoxialquilo.
El término "acilo", solo o en combinación, significa un grupo carbonilo o tionocarbonilo unido a un radical seleccionado entre, por ejemplo, hidrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, arilo, hetarociclilo, heroarilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino, arilalcoxi, ariltio y alquiltioalquilo. Son ejemplos de "acilo", formilo, acetilo, benzoílo, trifluoroacetilo, ftaloílo, malonilo, nicotinilo, etc. El término "haloalcanoílo" abarca uno o más radicales halo, definidos antes, unidos a un radical alcanoílo, definido antes. Entre los ejemplos de tales radicales están incluidos, por ejemplo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, bromopropanoílo y heptafluorobutanoílo. El término "diacilo" solo o en combinación, significa dos o más grupos carbonilo o tionocarbonilo unidos a un radical seleccionado entre, por ejemplo, alquileno, alquenileno, alquinileno, haloalquileno, alcoxialquileno, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y cicloalquenilo. Son ejemplos de diacilo, ftaloílo, malonilo, succinilo, adipoílo, etc.
El término radical "bencilidenilo" denota grupos benzilo sustituidos y no sustituidos que tienen puntos de unión para dos enlaces covalentes. Un punto de unión es a través del metileno del grupo bencilo, siendo el otro punto de unión a través de un carbono orto del anillo de fenilo. El grupo metileno está diseñado para para unirse a la posición de número más bajo. Los ejemplos incluyen el compuesto de base bencilideno de la estructura:
1
El término radical "fenoxilidenilo" denota grupos fenoxi sustituidos y no sustituidos que tienen puntos de unión para dos enlaces covalentes. Un punto de unión es a través del oxi del grupo fenoxi siendo el otro punto de unión a través de un carbono orto del anillo de fenilo. El grupo oxi está diseñado para unirse a la posición de número más bajo. Entre los ejemplos está incluido el compuesto de base fenoxilideno de estructura:
2
El término "fosfono" abarca un fósforo pentavalente unido por dos enlaces covalentes a un radical de oxígeno. El término "dialcoxifosfono" denota dos radicales alcoxi, definidos antes, unidos a un radical fosfono por dos enlaces covalentes. El término "diarilalcoxifosfono" denota dos radicales arilalcoxi, defijnidos antes, unidos a un radical fosfono por dos enlaces covalentes. El término "dialcoxifosfonoalquilo" denota radicales dialcoxifosfono, definidos antes, unidos a un radical alquilo. El término "diarilalcoxifosfonoalquilo" denota radicales diarilalcoxifosfono, definidos antes, unidos a un radical alquilo.
Los mencionados grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, qalcanoílo, alquileno, alquenileno, bencilide3no, fenoxilideno, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquileno, haloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alcoxialquilo, arilo, perhaloarilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalqueniloxi, haloalqueniloxialquilo, alquilendioxi, haloalquilendioxi, heterociclilo, heteroarilo, hidroxihaloalquilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, perhaloarilalquilo, arilalquilsulfonilo, arilalquilsulfonilalquilo, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfinilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcanoílo, cicloalquiñlalquilo, cicloalquenilo, halociocloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo,cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquil-sulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquenildioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halogenocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, amino, oxi, tio, alquilamino, arilamino, arilalquilaminio, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heteroarilamino, heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, heteroaroílo, heteroaril alcanoílo, heteroarilalcoxi, heteroarilalcoxialquilo, ariltio, ariltioalquilo, alcoxialcoxi, acilo y diacilo, definidos antes, opcionalmente pueden tener de 1 a 5 sustituyentes no hidrido tales perhaloarilalquilo, arilalquilsulfonilo, arilalquilsulfonilalquilo, arilalquilsulfinilo, cicloalquilaulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroaril-amino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, haloalquiltio, alcanoloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, heteroariloxi, hetreoariloxialquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, heteroarilalcoxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalquilalcoxi, cicloaalqueniloxialquilo, cicloalquilendioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquil inferior amino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, arilalquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfoilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfon-amido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamido-sulfonilo, monoalquilmonoarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcanoílo, alquenoílo, aroílo, heteroaroílo, arilalcanoílo, heteroarilalcanoílo, haloalcanoíklo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alquilendioxi, haloalquilendioxi, cicloalquilo, cicloalquilalcanoílo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiarilalquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroalquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarbonilo, carboarilalcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diarilalcoxifosfono y
diarilalcoxifosfonoalquilo.
El término "espaciador" puede incluir un enlace covalente y un resto lineal que tiene un espinazo de 1 a 7 átomos continuos. El espaciador puede tener de 1 a 7 átomos de una cadena univalente o multivalente. Las cadenas univalentes pueden estar constituidas por un radical seleccionado entre =C(H)-. =C(R_{17})-, -O-, -S-, S(O)-, -S(O)_{2}-, -NH-, -N(R_{17}), -N=, -CH(OH)-, =C(OH)-, -CH(OR_{17})- y -C(O)-, en los que R_{17} se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxialquilo, perhaloarilalquilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroariltioalquilo y heteroarilalquenilo. Las cadenas multivalentes pueden estar constituidas por una cadena lineal de 1 o 2, 3 o 4, o 5 o 6, 0 6 o 7 átomos, o una cadena lineal de 1 o 2, o 3 o 4, o 4 o 5 o 6 átomos con una cadena lateral. La cadena puede estar constituida por uno o más radicales seleccionados entre: alquileno inferior, alquenilo inferior, -O-, -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, etenilo, -CH=CH(OH)-, -OCH_{2}O-, -O(CH_{2})_{2}º-, -NHCH_{2}-, -OCH(R_{17})O-, -O(CH_{2}CHR_{17})O-, -OCF_{2}O-, -O(CF_{2})_{2}O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(H)-, N(H)O-, N(R_{17})O-, -N(R_{17})-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR_{17}-, -N=, -OCH_{2}-, SCH_{2}-, -S(O)CH_{2}-, -CH_{2}C(O)-, -CH(OH)-, =C(OH)-, -CH(OR_{17})-, =C(OR_{17})-,
S(O)_{2}CH_{2}- y -NR_{17}CH_{2}- y muchos otros radicales definidos antes o generalmente conocidos o averiguados por un experto en la técnica. Las cadenas laterales pueden contener sustituyentes tales como perhaloarilalquilo, arilalquilsulfonilo, arilalquil-sulfonilalquilo, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquiolsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, heteroarilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilendioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxi-alquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilo inferior amino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, arilalquilamino, ariltio, ariltioalquilo, hateroarilalcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilamido sulfonilo, dialquilamidosulfonilo, monorraíl-amidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquilmonoarilamidosulfonilo, aril-sulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, arilalcanoílo, heteroarilalcanoílo, haloalcanoílo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alquilendioxi, haloalquilendioxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilalquilo inferior, cicloalquenilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiarilalquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroarilalquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, carboarilalcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diarilalcoxifosfono y diarilalcoxifosfonoalquilo.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautómeras, geométricas o estereoisómeras. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros geométricos cis y trans, isómeros geométricos E y Z, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros d, isómeros l, sus mezclas racémicas y otras mezclas, que quedan dentro del ámbito de la invención. También están incluidas en la invención sales farmacéuticamente aceptables de tales formas tautómeras, geométricas o estereoisómeras.
Los términos "cis" y "trans" denotan una forma de isomería geométrica en la que cada uno de dos átomos de carbono conectados por un doble enlace tendrán un átomo de hidrógeno en el mismo lado del doble enlace ("cis") o en lados opuestos del doble enlace ("trans").
Algunos de los compuestos descritos contienen grupos alquenilo, y se entiende que incluyen las formas geométricas cis y trans o E y Z.
Algunos de los compuestos descritos contienen uno o más estereocentros y se entiende que incluyen las formas R, S y mezclas de R y S para cada estereocentro presente.
Algunos de los compuestos descritos en la memoria pueden contener uno o más grupos carbonilo cetónicos y aldehídicos o combinaciones de ellos, solos o como parte de un sistema de anillo heterocíclico. Tales grupos carbonilo pueden existir en parte, o principalmente, en la forma "ceto" y en parte o principalmente en una o más formas "enol" de cada grupo aldehído y cetona presente. Los compuestos de la presente invención que tienen grupos carbonilo aldehídicos o cetónicos se entiende que incluyen ambas fornas tautómeras "ceto" y "enol".
Algunos de los compuestos descritos en esta memoria pueden contener uno o más grupos amidocarbonilo o combinaciones de ellos, solos o como parte de un sistema de anillo heterocíclico. Tales grupos carbonilo pueden existir en parte o principalmente en la forma "ceto" y en parte o principalmente como una o más formas "enol" de cada grupo amido presente. Los compuestos de la presente invención que tienen grupos carbonilo amídicos se entiende que incluyen las formas tautómeras "ceto" y "enol". Tales grupos carbonilo amídico pueden ser tanto del tipo oxo (C=O) como tiono (C=S).
Algunos de los compuestos descritos en esta memoria pueden contener uno o más grupos imina o enamina o combinaciones de ellos. Tales grupos pueden existir en parte o principalmente en la forma de "imina" y en parte o principalmente como una o más formas "enamina" de cada grupo presente. Los compuestos de la presente invención que tienen los mencionados grupos imina y enamina se entiende que incluyen las formas tautómeras "imina" y "enamina".
Al practicar la presente invención, son útiles las siguientes secuencias generales de síntesis. Las abreviaturas usadas en los esquemas son las siguientes: "AA" representa aminoácidos, "BINAP" representa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, "Boc" representa t-butiloxicarbonilo, "BOP" representa benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino), "bu" representa butilo, "dba" representa dibencilidenacetona, "DCC" representa 1,3-dicilohexilcarbodiimida, "DIBAH" representa hidruro de diisobutilaluminio, "DIPEA" representa diisopropiletilamina, "DMF" representa dimetilformamida, "DMSO" representa dimetilsulfóxido, "Fmoc" representa 9-fluorofenilmetoxicarbonilo, "LDA" representa diisopropilamida de litio, "PHTH" representa un grupo ftalaílo, "pnZ" representa 4-nitrobenciloxicarbonilo, "PTC" representa un catalizador de transferencia de fase, "p-TsOH" representa ácido paratoluenosulfónico, "TBAF" representa fluoruro de tetrabutilamonio, "TBTU" representa tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, "TEA" representa trietilamina, "TFA" representa ácido trifluoroacético, "THF" representa tetrahidrofurano, "TMS" representa trimetilsililo y "Z" representa benciloxicarbonilo.
Utilidad farmacéutica y composición
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en asociación con al menos un vehículo, coadyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención comprende también el uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para tratamiento y profilaxis de una enfermedad arterial coronaria y otros trastornos mediados por CETP en un sujeto.
Los compuestos de la invención son capaces de inhibir la actividad de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) y podrían usarse por ello en la fabricación de un medicamento, en un procedimiento para tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades mediadas por CETP, tales como una enfermedad vascular periférica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y otras enfermedades atribuibles a LDL alto o HDL bajo, o a una combinación de ambos; o en un procedimiento para estudiar el mecanismo de acción de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) con el fin de diseñar mejores inhibidores. Los compuestos de la invención serían también útiles para prevenir un accidente vascular coronario (CVA) o apoplejía.
También están incluidos en la familia de compuestos de la invención sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica con tal de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Son ejemplos de tales ácidos inorgánicos, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, de los que son ejemplos los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, silicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etilsulfónico, bencenosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, galacturónico. Entre las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas están incluidas sales de los metales aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales orgánicas de N,N'-dibenciletiletilendiamina, colina, cloroprocaína, dietanolamina, eteilendiamina, meglutina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir de los correspondientes compuestos de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con los compuestos de la invención.
Esta invención abarca también una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de la invención asociados con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o coadyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (a los que colectivamente se hace referencia como materiales "vehículo") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, oralmente, intravascularmente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente o tópicamente.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, comprimido, cápsula, suspensión o líquido. Preferiblemente, la composición farmacéutica se hace en forma de unidosis que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son ejemplos de tales unidosis, comprimidos o cápsulas. El ingrediente activo se puede administrar también por inyección como composición en la que se puede usar, por ejemplo, solución fisiológica salina, dextrosa o agua.
La cantidad de compuestos terapéuticamente activos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una afección con los compuestos y/o las composiciones de esta invención depende de varios factores, incluida la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado y, consecuentemente, puede variar ampliamente.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener los ingredientes activos en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000 mg y, preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500 mg. Puede ser apropiada uno dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal y, preferiblemente, de entre aproximadamente 0,5 y 20 mg/kg de peso corporal. La dosificación diaria se puede administrar en una dosis o hasta cuatro dosis al día.
Los compuestos se pueden formular en un ungüento o crema tópico, o como supositorio, que contiene los ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, 0,075% a 30% p/p, preferiblemente de 0,2 a 20% p/p y, muy preferiblemente, de 0,4 a 15% p/p. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear con una base parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la crema de base puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihidroxílico tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de ellos. Deseablemente, la composición tópica puede incluir un compuesto que intensifique la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Entre los ejemplos de tales agentes de intensificación de la penetración dérmica están incluidos dimetilsulfóxido y compuestos afines. Los compuestos de la invención se pueden administrar también con un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica se realizará usando un parche del tipo de nodriza y membrana porosa o de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se suministra continuamente desde el depósito o microcápsulas a través de la membrana a un adhesivo, permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra al receptor un caudal controlado y predeterminado del agente activo. En el caso de microcápsulas, el agente encapsulante puede actuar también como membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida por ingredientes conocidos de manera conocida. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsivo, puede comprender una mezcla de al menos un emulsivo con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsivo hidrófilo junto con un emulsivo lipófilo que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir un aceite y una grasa. En conjunto, el(los) emulsivo(s) con o sin estabilizador(es) constituyen la así llamada cera emulsiva, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la así llamada base de ungüento emulsiva que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de cremas. Entre los emulsivos y estabilizadores de emulsiones adecuados para uso en la formulación de la presente invención están incluidos, entre otros, Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoesterato de glicerilo y laurilsulfato sódico.
La elección de grasas o aceites adecuados se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayor parte de los aceites de probable uso en las formulaciones de la emulsión farmacéutica es muy baja. Así, la crema preferiblemente debe ser no grasienta, que no mancha y ser un producto lavable con una consistencia tal que no haya escapes de los tubos u otros recipientes. Se pueden usar esteres de alquilo monobásicos y dibásicos de cadena lineal o ramificada, tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden usar lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
A fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más coadyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran oralmente, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, esteres de alquilcelulosa, talco, ácido esteárico, estearato magnésico, óxido magnésico, sales sódicas y cálcicas de los ácidos sulfúrico y fosfórico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol de vinilo), y luego comprimir o encapsular para la administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como puede lograrse con una dispersión de compuesto activo en una hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones estériles para inyección, isotónicas, acuosas y no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o varios tampones. Otros coadyuvante y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en farmacia galénica.
Todas las referencias mencionadas se incorporan a esta memoria como si se hubieran escrito en ella.
Aunque esta invención se ha descrito haciendo referencia a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no han de considerarse como limitaciones.
Procedimientos generales de síntesis
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas 1 a 15, en los que los sustituyentes son lo definido antes excepto que se indique lo contrario. Ha de entenderse que los procedimientos de los Esquemas 1 a 15 pueden sintetizar compuestos diferentes de los de la reivindicación 1.
El Esquema de síntesis 1 presenta la preparación de compuestos de fórmula XIIIA-H ("heteroarilaminas secundarias") que son intermedios en la preparación de los compuestos de la presente invención ("2-hidroxialquilaminas terciarias de arilo policíclicas genéricas sustituidas" y 2-hidroxialquilaminas terciarias de heteroarilo policíclicas genéricas sustituidas o "2-hidroxi-alquilaminas terciarias de heteroarilo policíclicas genéricas sustituidas") en los que la heteroarilamina (X-AH), el bromuro de heteroarilo (XXI-AH) y el heteroarilcarbonilo (XI-AH) pueden ser independientemente de tipo arilo y de tipo heteroarilo. Los Esquemas 1 a 3, considerados conjuntamente, preparan compuestos de heteroalquilamina terciaria de la presente invención añadiendo un precursor halogenado que contiene un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, azufre o nitrógeno) a una amina secundaria para introducir un grupo alquilo que contiene un hetaroátomo, en el que los dos grupos que caracterizan la amina secundaria están constituidos por grupos aromáticos, o ambos grupos contienen anillos aromáticos que pueden ser de 0 a 2 anillos de arilo y de 0 a 2 anillos de heteroarilo.
La "diheteroarilamina" que corresponde a la fórmula XII-AH se puede preparar por técnicas de deshidratación generalmente conocidas o adaptables de la técnica haciendo reaccionar la "heteroarilamina" de fórmula X-AH con el "heteroarilcarbonilo" de fórmula XI-AH del Esquema 1 y posteriores ejemplos específicos. Por ejemplo, cuando Z es un enlace covalente, metileno, metino sustituido con otros sustituyente, etileno u otro sustituyente, los dos reactivos (X-AH y XI-AH) reaccionan en reflujo en un disolvente aprótico tal como hexano, tolueno, ciclohexano, benceno, etc., usando una trampa de tipo Dean-Stark para eliminar agua. Después de aproximadamente 2-8 horas o hasta que la eliminación de agua sea completa, se elimina el disolvente aprótico en vacío para que resulte la "diheteroarilimina" de fórmula XII-AH. Alternativamente, cuando Z es un oxígeno, la "diheteroarilimina" es un derivado oxima. Los compuestos "diheteroailimina" de tipo oxima se pueden preparar fácilmente a partir de la correspondiente hidroxilamina O-sustituida y el "heteroarilcarbonilo" de tipo aldehído o cetona apropiado. Alternativamente, cuando Z es un nitrógeno, la "diheteroarilimina" es un derivado de hidrazona. Los compuestos "diheteroarilimina" de tipo hidrazona se preparan fácilmente a partir de al correspondiente hidrazina y el "heteroarilcarbonilo" de tipo aldehído o cetonna apropiado. Los procedimientos adecuados para formar iminas de oxima e hidrazona son descritos también por Shriner, Fuson y Curtin en Systematic Identification of Organic Compounds, 5ª edición, John Wiley & Sons, y por Fieser y Fieser
in Reagents for Organic Synthesis, vol. 1, John Wiley and Sons, que se incorporan a esta memoria por referencia.
Las "heteroarilaminas secundarias" de fórmula XIIIA-H se pueden preparar a partir de la correspondiente "diheteroarilimina" de fórmula XII-AH de varias maneras. Por ejemplo, en un esquema de síntesis (Procedimiento de reducción 1), que es preferido cuando Z es un nitrógeno, la hidrazona "imina genérica" de fórmula XII-AH se disuelve parcial o completamente en presencia de un alcohol inferior que contiene suficiente ácido orgánico o mineral, como se describe en la solicitud de patente WO nº. 9738973, en la patente suiza CH 441366 y las patentes U.S. n^{os}. 3359316 y 3334017, que se incorporan a esta memoria por referencia, y luego se hidrogena a 0-100ºC, más preferiblemente a 20-50ºC y, muy preferiblemente, a 20-30ºC y a presiones de 68,9-1378 kPa de hidrógeno y, más preferiblemente a 172,2-243,1 kPa en presencia de un catalizador de un metal noble, tal como PtO_{2}.
En otro esquema de síntesis (Procedimiento de reducción 2), que es el que se prefiere cuando Z es un enlace simple o carbono, la "dihereoarilimina" de fórmula XII-AH se pone en suspensión en un alcohol inferior tal como metanol, etanol o un disolvente simila, a 0-10ºC sometido a agitación. La mezcla de reacción se agita a menos de 10ºC durante 30-90 min y luego se calienta gradualmente a 15-30ºC. Después de aproximadamente 1-10 horas, se enfría la mezcla y se añade ácido hasta que justo se acidifica (pH 5-7) la capa acuosa.
En otro esquema de síntesis más (Procedimiento de reducción 3), que ser el preferido cuando Z es un oxígeno, La "diheteroarilimina" oxima de fórmula XII-AH se pone en suspensión en un disolvente alcohol inferior a 0-10ºC y se acidifica a pH inferior a 4 y luego se añade cianoborohidruro sódico en porciones a lo largo de 30-90 minutos a 0-20ºC mientras que se agita y añade un ácido orgánico o mineral adecuado para mantener el pH por debajo de 4. La mezcla de reacción se agita y se calienta gradualmente hasta aproximadamente 20-25ºC. Después de aproximadamente 1-10 horas, se enfría la mezcla y se añade una base hasta que la mezcla sea ligeramente alcalina.
Las "heteroarilaminas secundarias" de fórmula XIII-AH se pueden preparar también, de acuerdo con el Esquema 1, por un procedimiento de alquilación basado en la sustitución nucleófila de bromuros por aminas. En un esquema de síntesis por alquilación (Procedimiento de alquilación 1), una "heteroarilamina" de fórmula X-AH se hace reaccionar con un "heteroarilbromuro" de fórmula XXIII-AH como se describe en el Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5ª edición, 1989, págs. 902 a 905 y referencias citadas en él, todo lo cual se incorpora a esta memoria por referencia. En un esquema alternativo de síntesis por alquilación ejemplificado en el Esquema 10, una "heteroarilamina" se hace reaccionar con un "bromuro de heteroarilo" según un prcedimiento en el que de emplea la formación de un enlace carbono-nitrógeno catalizada por paladio. Los procedimientos adecuados para esta conversión son descritos por Wagaw y Buchwald, J. Org. Chem. (1996), 61, 7240-7241, Wolfe, Wagaw y Buchwald, J. Am. Chem. Soc. (1996), 118, 7215-7216, y Wolfe y Buchwald, Tetrahedron Letters (1997), 38(36), 6359-6362, y las referencias citadas en ellos, todo lo cual se incorpora por referencia a esta memoria.
Las "heteroarilamina secundaria" aminas, hidroxilaminas e hidrazinas, los "heteroarilcarbonil" aldehídos, cetonas e hidrazonas y oximas y los "heteroarilbromuro" haluros, tosilatos, mesilatos, triflatos y alcoholes precursores requeridos para preparar los compuestos de "heteroarilamina secundaria" son asequibles de fuentes comerciales o los puede preparar un experto en la técnica por procedimientos publicados. Entre las fuentes comerciales figuran, aunque no únicamente, Aldrich Chemical, TCI-America, Lancaster-Synthesis, Oakwood Products, Acros Organics y MayBridge Chemical. Entre los procedimientos descritos para "amina genérica" aminas, hidroxilaminas e hidracinas están incluidos los descritos por Sheradsky y Nov, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1980), (12), 2781-6; Marcoux, Doye y Jamison, J. Am. Chem. Soc. (1997), 119, 1053-9; Sternbach y Jamison, Tetrahedron Lett. (1981), 22(35), 3331-4; patente U.S. nº. 5306718; patentes EP nº. 314435, WO nº. 9001874, WO nº. 9002113, JP nº. 05320117, WO nº. 9738973, patente suiza nº. CH 441366, Patentes U.S. n^{os}. 3359316 y 3334017, y las referencias citadas en ellas, que se incorporan por referencia a esta memoria.
El Esquema de Síntesis 2 presenta la preparación de la clase de compuestos de la presente invención que corresponden a la fórmula VII ("2-hidroxilaminas terciarias policíclicas genéricas sustituidas") y fórmula VII-H ("2-heteroalquilaminas terciarias de heteroarilo policíclicas sustituidas" o "2-hidroxi-alquilaminas terciarias de heteroarilo policíclicas sustituidas genéricas").
Los derivados de ("2-hidroxilaminas terciarias de arilo policíclicas genéricas sustituidas") o "2-hidroxialquilaminas terciarias de heteroarilo policíclicas sustituidas genéricas" en las que el heteroátomo (-O-) está unido a un grupo alquilo eliminado de la amina por dos o más carbonos se preparan fácilmente por química aniónica usando el procedimiento del Esquema 2. El anión de las "heteroarilamina secundaria" aminas, hidroxilaminas e hidracinas de fórmula XIIIA-H se formán fácilmente disolviendo la amina, hidroxilamina o hidrazina específica en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, tolueno, éter, dimetilformamida en condiciones anhidras. La solución se enfría a una temperatura entre -78ºC y 0ºC, preferiblemente entre -78ºC y -60ºC, y el anión se forma añadiendo al menos un equivalente de una base fuerte, aprótica, no nucleófila, tal como NaH o n-butil-litio en atmósfera inerte para cada grupo ácido presente. Manteniendo la temperatura entre -78ºC y 0ºC, preferiblemente entre -78ºC y -60ºC, con un enfriamiento apropiado, un haluro de alquilo, bencenosulfonato de alquilo tal como tosilato de alquilo, mesilato de alquilo, triflato de alquilo apropiado, o un reactivo de alquilación similar de la estructura general:
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en la que m es cero, X puede ser RN, O y S, y M es un grupo o fácilmente desplazable tal como cloruro, bromuro, yoduro, tosilato, triflato y mesilato. Después de dejar que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente, el producto de reacción se añade a agua, si es necesario se neutraliza, y se somete a extracción con un disolvente no miscible con agua tal como dietil éter o cloruro de metileno. El extracto en el disolvente aprótico combinado se lava con salmuera saturada, se seca sobre un agente de secado tal como MgSO_{4} anhidro y se concentra, obteniéndose un compuesto de la fórmula VII en bruto ("2-hidroxilaminas terciarias de arilo policíclicas genéricas sustituidas" o fórmula VII-H "2-hidroxialquilaminas terciarias de heteroarilo policíclicas genéricas sustituidas"). Este material se purifica, por ejemplo, eluyendo a través de gel de sílice con un medio disolvente polar tal como acetato de etilo en un disolvente no polar tal como hexanos para que resulte el compuesto purificado de fórmula VII-H y fórmula VII. Los productos se confirman estructuralmente por espectrometría de masas de baja y alta resolución y RMN.
Los compuestos de fórmula (XXX), que se pueden usar para preparar los compuestos "hidroxilaminas terciarias de heteroarilo y arilo policíclicas genéricas sustituidas" de las Tablas 3 y 4 se dan en la Tabla 2. Los reactivos 1a y 2a de la Tabla 2 se preparan a partir de los correspondientes alcoholes. Los tosilatos se obtienen fácilmente haciendo reaccionar el correspondiente alcohol con cloruro de tosilo usando procedimientos que se encuentran en House's Modern Synthetic Reactions, capítulo 7, W.A. Benjamín, Inc., Shriner, Fuson y Curtin, en The Systematic Indentificaction of Organic Compounds, 5ª edición, John Wiley & Sons, y Fieser y Fieser en Reagents for Organic Synthesis, vol. 1, John Wiley & Sons, que se incorporan aquí por referencia.
Un procedimiento preferido para compuestos de la fórmula VII ("2-hidroxialquilaminas terciarias de arilo policíclicas genéricas sustituidas") y fórmula VII-H ("2-heteroalquilaminas terciarias policíclicas genéricas sustituidas" o "2-hidroxialquilaminas terciarias de heteroarilo policíclicas genéricas sustituidas") es el procedimiento A del Esquema 3. Son ejemplos de reactivos oxirano útiles para el procedimiento A los de la Tabla 1, aunque no únicamente. Los compuestos de fórmula VII ("2-hidroxialquilaminas terciarias de arilo policíclicas genéricas sustituidas") y fórmula VII-H ("2-heteroalquilaminas terciarias policíclicas genéricas susutituidas" o "2-hidroxialquilaminas terciarias de heteroarilo policíclicas genéricas sustituidas") se preparan usando "heteroarilamina secundaria" aminas, hidroxilaminas e hidracinas de fórmula XIIIA-H preparadas antes con oxiranos del tipo indicado en la Tabla 1 y representados por la estructura general
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En algunos casos, los oxiranos se preparan por reacción de agentes de epoxidación tales como MCPBA y reactivos de tipo similar fácilmente seleccionables por un experto en la técnica. con alquenos. Fieser y Fieser en Reagents for Organic Syinthesis, John Wiley & Sons, proporcionan, junto con referencias citadas, numerosos reactivos de epoxidación adecuados y condiciones de reacción adecuadas, que se incorporan aquí por referencia.
Los compuestos de fórmula VII ("2-heteroalquilaminas terciarias de arilo policíclicas genéricas sustituidas") y fórmula VII-H ("2-heteroalquilaminas terciarias policíclicas genéricas sustituida"), en las que el grupo 2-heteroamina es un amino, amino sustituido o tiol, se pueden preparar usando aziridinas y tiranos apropiados de acuerdo con el procedimiento A del Esquema 3. Los reactivos aziridina y tirano útiles en el Procedimiento A se ejemplifican con los de la Tabla 1, aunque no se limitan a ellos. Las fórmulas VII ("2-heteroalquilaminas terciarias de arilo policíclicas genéricas sustituidas") y fórmula VII-H ("2-heteroalquilaminas terciarias policíclicas genéricas sustituidas"), en las que el grupo 2-heteroamina es un amino, amino sustituido o tiol, se pueden preparar usando "heteroarilamina secundaria") aminas, hidroxilaminas e hidrazinas de fórmula XIIIA-H preparadas antes con aziridinas y tiiranos del tipo indicado en la Tabla 1 y representados por la estructura general
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en la que X se selecciona entre N y S y R_{16} es hidrógeno u otro grupo adecuado cuando X es N.
TABLA 1 Estructura de los reactivos oxirano, aziridina y tiirano 
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TABLA 1 (continuación) 
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TABLA 2 Estructura y fuente de los reactivos alcohol y glicol
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TABLA 3 Estructura de fenil t-omega-hidroxilalquilaminas sustituidas
(Y es CH; R_{8}, R_{9}, R_{12}, R_{13 y} R_{14} son, cada uno, H; Z es un enlace covalente y R_{15} no está presente)
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TABLA 4 Estructura de fenil t-omega hidroxialquilaminas sustituidas 
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(Y y Z son CH; R_{8}, R_{9}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} son cada uno, H; Z es un enlace covalente, R_{15} no está presente)
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TABLA 4 (continuación)
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Se agita una mezcla de una amina, hidroxilamina o hidrazina de "heteroarilamina secundaria" de fórmula XIIIA-H y un oxirano de fórmula XX y se calienta a 40-90ºC durante 5 a 48 horas en un recipiente de reacción cerrado herméticamente. Se puede añadir un ácido de Lewis tal como triflato de iterbio en acetonitrilo para aumentar la velocidad de reacción y mejorar el rendimiento. Cuando se usa un ácido de Lewis, la reacción se debe llevar a cabo en condiciones anhidras inertes usando una capa de atmósfera protectora de nitrógeno gas o argón seco. Después de enfriar a temperatura ambiente y comprobar por cromatografía en capa delgada o cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) si la reacción ha sido completa, el producto de reacción se añade a agua y se somete a extracción con un disolvente inmiscible con el agua tal como dietil éter o cloruro de metileno. (Nota: si el análisis indica que la reacción ha sido incompleta, se debe volver a calentar hasta que sea completa, opcionalmente con la adición de más oxirano). El extracto en el disolvente aprótico combinado se lava con salmuera saturada, se seca sobre un agente de secado tal como MgSO_{4} anhidro y se concentra en vacío, obteniéndose los compuestos en bruto de fórmula VII ("2-hidroxialquilamina terciaria de arilo policíclico genérica sustituida") y fórmula VII-H ("2-hidroxialquilamina terciaria de heteroarilo policíclico genérico sustituido"). Este material se purifica eluyendo a través de gel de sílice con 5-40% de un disolvente polar medio tal como acetato de etilo en un disolvente no polar tal como hexanos para que resulte el compuesto de fórmula VII ("2-hidroxialquilamina terciaria de arilo policíclico genérica sustituida") y fórmula VII-H ("2-hidroxialquilamina terciaria de heteroarilo policíclico genérica sustituida"). Los productos se analizan por HPLC. Si es necesario, los compuestos de fórmula VII ("2-hidroxialquilamina terciaria de arilo policíclico genérica sustituida") y fórmula VII-H ("2-hidroxialquilamina terciaria de heteroarilo policíclico genérica sustituida") se purifican por cromatografía o recristalización. Los productos se confirman estructuralmente por espectrometría de masas a baja y alta resolución y RMN. En los Ejemplos y las Tablas de Ejemplos 1 a 54 se resumen ejemplos de compuestos preparados de la fórmula específica VII ("2-hidroxialquilamina terciaria de arilo policíclico genérica sustituida").
Análogos específicos de los compuestos "2-hidroxilalquilamina terciaria de heteroarilo genérica policíclicos sustituidos" de la fórmula VII ("2-hidroxialquilamina terciaria de arilo policíclico genérica sustituida") y la fórmula VII-H ("2-hidroxialquilamina terciaria de heteroarilo policíclico genérica sustituida") resumidos en los Ejemplos y Tablas de Ejemplos 1 a 54, en los que el grupo hidroxilo o el grupo oxo están reemplazados con un amino, amino sustituido, aza o tiol, se pueden preparar fácilmente usando los reactivos de aziridina o tiirano apropiados adaptando los procedimientos de los numerosos Ejemplos específicos y Esquemas descritos en la presente invención. Análogamente, los intermedios en los que el grupo hidroxilo u oxilo de los mencionados intermedios está reemplazado con amino, amino sustituido, aza o tiol se pueden convertir usando los numerosos Ejemplos específicos y Esquemas descritos en la presente invención en otros análogos de fórmula VII ("aril 2-hidroxialquilamina terciaria policíclica sustituida genérica") y fórmula VII-H ("heteroaril 2-hidroxialquilamina terciaria policíclica sustituida genérica") de los compuestos "aril t-2-hidroxialquilamina policíclica".
Las ("aril 2-hidroxialquilamina terciaria policíclica sustituida genérica") de fórmula VII y ("heteroaril 2-hidroxialquilamina terciariapolicíclica sustituida genérica") de fórmula VII-H se pueden preparar además de manera alternativa a los procedimientos descritos antes y en los Esquemas 1, 2 y 3. Los Esquemas 9 y 10 detallan tales procedimientos para preparar compuestos oxialquilamina terciaria de la presente invención formando inicialmente una alquilamina primaria halogenada que contiene oxígeno XVL ("alquilamina sustituida genérica"). La mencionada alquilamina halogenada que contiene oxígeno XVL, formada en el Esquema 9, se hace reaccionar primeramente en la amina secundaria VLX-H ("heteroarilalquilamina") usando procedimientos descritos antes. La alquilamina primaria XVL se hace reaccionar primeramente con un compuesto carbonilo aldehídico o cetónico, XI-AH ("heteroarilcarbonilo") con destilación azeotrópica para formar iminas, VL-H ("heteroarilimina"). Esta imina VL-H se reduce luego con o sin aislamiento previo por los procedimientos de reducción 1, 2 o 3 descritos antes y en el Esquema 1 para que resulten las aminas secundarias VLX-H ("heteroarilalquilamina"). La amina secundaria VLX-H se puede convertir de acuerdo con el Esquema 10 en VII-H ("heteroaril 2-hidroxialquilamina terciaria policíclica sustituida genérica"). Usando esquemas similares, VLX se puede convertir en VII ("aril 2-hidroxialquilamina terciaria policíclica sustituida genérica"). Los compuestos de esta invención en los que un sustituyente aromático es arilo y el otro sustituyente aromático es heteroarilo se pueden preparar fácilmente haciendo reaccionar VLX-H con un bromuro de arilo o bromuro de arilalquilo en vez de usar un bromuro de heteroarilo o bromuro de heteroarilalquilo. Análogamente, los compuestos de esta invención en los que un sustituyente aromático es arilo y el otro sustituyente aromático es heteroarilo se pueden preparar fácilmente haciendo reaccionar el análogo arilo de VLX-H con un bromuro de heteroarilo o heteroarilalquilo en vez de un bromuro de arilo o bromuro de arilalquilo.
Los compuestos de fórmula VII ("aril 2-hidroxialquilamina terciaria policíclica sustituida genérica") y fórmula VII-H ("heteroaril 2-hidroxialquilamina terciaria policíclica sustituida genérica") se pueden preparar además de manera alternativa a procedimientos descritos antes en los Esquemas 1, 2, 3, 9 y 10. Los Esquemas 13, 14 y 15 detallan procedimientos alternativos para preparar compuestos oxialquilamina terciaria de la presente invención por formación inicial de las alquilaminas secundarias halogenadas que contienen oxígeno VLX y VLXX ("fenilalquilaminas") y VLXX-O ("feniloxialquilaminas"). Las mencionadas alquilaminas secundarias VLX y VLXX ("fenilalquilaminas") y VLXX-O ("feniloxialquilaminas") se pueden convertir de acuerdo con los Esquemas 13, 14 y 15 en VII ("aril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas") y VII-H ("heteroaril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas") por reacción con haluros aromáticos apropiados tales como bromuros de arilo y bromuros de heteroarilo según se desee.
Los compuestos de fórmula VII ("aril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas") y VII-H ("heteroaril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas") se pueden preparar además de manera alternativa a los procedimientos descritos en los Esquemas 1, 2, 3, 9, 10, 13, 14 y 15. Otro procedimiento alternativo para preparar compuestos oxialquilamina terciaria de esta invención es hacer reaccionar la amina secundaria XIII-H ("heteroarilamina secundaria") con un éster diazo. El intermedio glicinato de amina terciaria se puede luego reducir, reoxidar parcialmente a aldehído y convertir usando un compuesto perfluoroalquilo trimetilsililo (por ejemplo, trifluorometil-TMS) en el producto deseado VII ("aril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas") y VII-H ("heteroaril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas").
Un procedimiento particularmente úitil para preparar compuestos de fórmula VII ("aril t-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas") y VII-H (2-"heteroaril t-heteroarilalquilaminas policíclicas sustituidas genéricas" o 2-"heteroaril t-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas") de la presente invención en los que el grupo heteroarilo está directamente unido se describe en los Esquemas 11 y 12. Una alquilamina primaria halogenada que contiene oxígeno, XVL ("alquilamina sustituida genérica") formada de acuerdo con el Esquema 9 se convierte por reacción con LXXI-AH ("haluro de heteroarilo") para que resulte la amina secundaria VLXX-H ("heteroarilamina secundaria") usando los procedimientos descritos en el Esquema 11 y en lo anterior. VLXX-H se convierte en VII-H ("fenilheteroaril t-hidroxialquilamina policíclicas sustituida genérica") mediante química de alquilación con un bromuro de arilalquilo o bromuro de ariloxialquilo usando cualquiera de los dos procedimientos descritos en el Esquema 12. El aislamiento y la purificación se realizan conforme a lo que se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula VII ("aril t-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas") y VII-H ("2-heteroaril t-heteroarilalquilaminas policíclicas sustituidas genéricas" o "2-heteroaril t-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas") pueden servir en sí como intermedios para conversión en compuestos adicionales de la presente invención. Los compuestos de fórmula VII-H, fórmula VII y la presente invención útiles como intermedios incluyen aquellos en los que el sustituyente de la posición R_{7} en la fórmula VI (("aril t-hidroxi-alquilaminas policíclicas sustituidas genéricas") es un grupo bromo, grupo hidroxilo, grupo sulfhidrilo, bromometilo u otros grupos bromoalquilo, grupo nitro, grupo amino, grupo metoxicarbonilo u otros grupos alcoxicarbonilo, grupo ciano o grupos acilo. Entre otros compuestos preferidos de fórmula VII-H, fórmula VII y de la presente invención útiles como intermedios están incluidos aquellos en los que el sustituyente de la posición 10 de la fórmula VII es un grupo bromo, grupo hidroxilo, grupo sulfhidrilo, bromometilo u otros grupos bromoalquilo, grupo nitro, grupo amino, grupo metoxicarbonilo u otros grupos alcoxicarbonilo, grupo ciano o grupos acilo. Entre otros compuestos de fórmula VII-H, fórmula VII y de la presente invención útiles como intermedios están incluidos aquellos en los que uno o más de los sustituyentes R_{6}, R_{7}, R_{11} y R_{12} en la fórmula VII-H y la fórmula VII es un gruopo bromo, grupo hidroxilo, grupo sulfhidrilo, bromometilo u otros grupos bromoalquilo, grupo nitro, grupo amino, metoxicarbonilo u otros grupos alcoxicarbonilo, grupo ciano o grupos acilo.
Se puede hacer reaccionar un sustituyente 3-bromo en la posición R_{7} de la fórmula VII ("3-bromoheteroaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica"), como se presenta en el Esquema 4, con un fenol para obtener, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII-H ("3-ariloxiaril, 3-heteroariloxiaril, 3-heteroariloxiheteroaril y 3-ariloxiheteroaril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas").
Un sustituyente 3-bromo en la posición R_{7} en la fórmula VII ("3-bromoaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") se puede hacer reaccionar, como se muestra en el Esquema 7, con un fenol para obtener, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-fenilaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-bromo en la posición R_{7} de la fórmula VII ("3-bromoaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con una amina primaria o secundaria puede proporcionar, como se muestra en el Esquema 8 y como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-R_{22}aminoaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-bromo en la posición R_{10} de la fórmula VII ("3-bromoaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con un borinato de arilo puede proporcionar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-fenilaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-bromo en la posición R_{10} de la fórmula VII ("3-bromoaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con un compuesto heteroaril dibutilestaño puede proporcionar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-heteroaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-bromometilo en la posición R_{7} de la fórmula VII ("3-bromoaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con un borinato de arilo puede proporcionar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-aril-metilaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-hidroxilo en la posición R_{7} de la fórmula VII ("3-hidroxiheteroaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con un bromuro de arilo o un bromuro de heteroarilo puede proporcionar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-ariloxiaril, 3-heteroariloxiaril, 3-heteroariloxiheteroaril y 3-ariloxiheteroaril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas").
La conversión de un sustituyente 3-hidroxilo en la posición R_{7} de la fórmula VII ("3-hidroxiaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con un bromuro de arilo puede proporcionar, como se describe en el Esquema 5 y en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-fenoxiaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-hidroxilo en la posición R_{7} de la fórmula VII-H ("3-hidroxiheteroaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con un bromuro de arilo o bromuro de heteroarilo puede proporcionar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII-H ("3-ariloxiaril, 3-heteroarilalquiloxiaril, 3-hetroarilalquiloxiheteroaril y 3-arilalquiloxiheteroaril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituida genéricas").
La conversión de un sustituyente 3-hidroxilo en la posición R_{7} de la fórmula VII ("3-hidroxiaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con un bromuro de arilalquilo puede proporcionar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-ariloxiaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-hidroxilo en la posición R_{7} de la fórmula VII ("3-hidroxiaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con un bromuro de R_{17} puede proporcionar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-R_{17}-oxiaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-tio en la posición R_{7} de la fórmula VII ("3-tioaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con un bromuro de R_{17} puede proporcionar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-R_{17}-tioaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica"). Las "3-R_{17}-tioaril t-2-hidroxi-alquilaminas policíclicas sustituidas genéricas" se pueden oxidar a compuestos de fórmula VII ("3-R_{7}-sulfonilaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-nitro en la posición R_{7} de la fórmula VII ("3-nitroaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por hidrogenación puede proporcionar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-aminoaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica"). Las "3-aminoaril t-2-hidroxi-alquilaminaas policíclicas sustituidas genéricas" se pueden acilar a compuestos acilamida de fórmula VII ("3-acilaminoaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-amino en la posición R_{7} de la fórmula VII ("3-aminoaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con compuestos carbonilo puede proporcionar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-(nitrógeno heterocicl-1-il saturado)aril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") y "3-(nitrógeno heterocicl-1-il insaturado)aril t-2-hidroxi-alquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-metoxicarbonilo en la posición R_{7} de la fórmula VII ("3-carbometoxiaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con reactivos de aminación puede proporcionar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-carboxamidoaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-ciano en la posición R_{7} de la fórmula VII ("3-cianoaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con reactivos organometálicos puede proporcionar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-acilaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica"). Las mencionadas "3-acilaril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas" se pueden reducir a compuestos hidroxílicos de fórmula VII ("3-hidroxi sustituido metilaril t-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
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La conversión de un sustituyente 3-metoxicarbonilo en la posición R_{10} en la fórmula VII ("3-carbometoxiaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con reactivos de aminación puede dar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-carboxamidoaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-metoxicarbonilo en la posición R_{10} en la fórmula VII ("3-carbometoxiaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con un reactivo organometálico puede dar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-(bis-R_{20}-hidroximetil)aril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-metoxicarbonilo en la posición R_{10} en la fórmula VII ("3-carbometoxiaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con un hidruro de aluminio-litio puede dar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-hidroximetil)aril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-metoxicarbonilo en la posición R_{10} en la fórmula VII ("3-carbometoxiaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción con un agente de alquilación puede dar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-(bis-R_{21}-hidroximetil)aril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
La conversión de un sustituyente 3-metoxicarbonilo en la posición R_{10} en la fórmula VII ("3-carbometoxiaril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica") por reacción inicialmente con un agente de amidación y luego con un reactivo R_{20}-organometálico puede dar, como se describe en los Ejemplos, compuestos adicionales de la presente invención de fórmula VII ("3-(R_{20}-carbonil)aril t-2-hidroxialquilamina policíclica sustituida genérica").
Los compuestos de fórmula VII ("aril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas"), fórmula VII-H ("heteroaril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas") y otros compuestos de esta invención que poseen grupos funcionales hidroxilo, tiol y amina se pueden convertir en una amplia variedad de derivados. El grupo hidroxilo X, en el que R_{16} es un hidrógeno, de los compuestos de fórmula VII, VII-H y otros de la presente invención se puede convertir fácilmente en ésteres de los ácidos carboxílicos, sulfónico, carbámico, fosfónico y fosfórico. La acilación para formar un éster de ácido carboxílico se efectúa fácilmente usando un agente de acilación adecuado tal como un anhídrido de ácido alifático o cloruro de ácido. También se pueden usar los correspondientes anhídridos de ácido y cloruros de ácido heteroarílicos. Generalmente, tales reacciones se realizan usando un catalizador amina tal como piridina en un disolvente inerte. Análogamente, los compuestos de las fórmulas VII, VII-H y ciclo-VII que tienen presente al menos un grupo hidroxilo en forma de un alcohol o fenol se pueden acilar a sus correspondientes ésteres. Análogamente, se pueden obtener ésteres de ácido carbámico (uretanos) haciendo reaccionar cualquier grupo hidroxilo con isocianatos y cloruros de carbamoílo. Se pueden preparar ésteres sulfonato, fosfonato y fosfato usando los correspondientes cloruros de ácido y reactivos similares. Los compuestos de fórmula VII, VII-H y ciclo-VII que tienen presente al menos un grupo tiol se pueden convertir en los correspondientes derivados tioésteres análogos a los de alcoholes y fenoles usando los mismos reactivos y condiciones de reacción comparables. Los compuestos de fórmula VII, VII-H y ciclo-VII que tienen presente al menos un grupo amina primaria o secundaria se pueden convertir en los correspondientes derivados amida. Las amidas de ácidos carboxílicos se pueden preparar usando los cloruros o anhídridos de ácido apropiados en condiciones de reacción análogas a las usadas con alcoholes y fenoles. Las ureas de la correspondiente amina primaria o secundaria se pueden preparar usando isocianatos directamente y cloruros de carbamoílo en presencia de un secuestrador de ácidos tal como trietilamina o piridina. Las sulfonamidas se pueden preparar a partir del correspondiente cloruro de sulfonilo en presencia de hidróxido sódico acuoso. Se pueden encontrar procedimientos y métodos adecuados para preparar estos derivados en House's Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamín, Inc., Shriner, Fuson y Curtin en The Systematic Indentifcation of Organic Compounds, 5ª edición, John Wiley & Sons, y Fieser y Fieser en Reagents for Organic Synthesis, vol. 1, John Wiley & Sons. La amplia variedad de reactivos que se pueden usar para derivatizar compuestos hidroxilo, tiol y aminas de compuestos de fórmula VII, VII-H y ciclo-VII figura se puede obtener de fuentes comerciales o de referencias citadas antes, que se incorporan a esta memoria por referencia.
Los compuestos de fórmula VII ("aril t-2-hidroxialquilaminaas policíclicas sustituidas genéricas"), fórmula VII-H ("heteroaril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas") y otros compuestos de esta invención que tienen grupos funcionales hidroxilo, tiol y amina se pueden alquilar para obtener una amplia variedad de derivados. El grupo hidroxilo X, en el que R_{16} es un hidrógeno, de los compuestos de las fórmulas VII, VII-H y otros compuestos de la presente invención se convierte fácilmente en éteres. La alquilación para formar un éter se realiza fácilmente usando un reactivo de alquilación adecuado tal como un bromuro de alquilo, yoduro de alquilo o alquilsulfonato. También se pueden usar los correspondientes bromuros, yoduros y sulfonatos de arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, arilalcoxialquilo y heteroarilalcoxialquilo. Generalmente, tales reacciones es realizan usando un reactivo que forma alcóxido tal como hidruro sódico, t-butóxido potásico, amida sódica, amida de litio y n-butil litio usando un disolvente polar inerte tal como DMF, DMSO, THF y otros disolventes similares comparables, y un catalizador amina tal como piridina, en un disolvente inerte. Análogamente, los compuestos de fórmula VII, VII-H y ciclo-VII que tienen presente al menos un grupo tiol se pueden convertir en los correspondientes derivados tioéter análogos a los de los alcoholes y fenoles usando los mismos reactivos y condiciones de reacción comparables. Los compuestos de fórmula VII, VII-H y ciclo-VII que tienen presente al menos un grupo amina primaria, secundaria o terciaria se pueden convertir en los correspondientes derivados de amonio cuaternario. Los derivados de amonio cuaternario se pueden preparar usando los bromuros, yoduros y sulfonatos apropiados análogos a los usados con alcoholes y fenoles. Las condiciones implican la reacción de la amina calentándola con el agente de alquilación con una cantidad estequiométrica de la amina (esto es, un equivalente con una amina terciaria, dos con una amina secundaria y tres con una amina terciaria). Con aminas primarias y secundarias se usan concurrentemente dos equivalentes y un equivalente, respectivamente, de un secuestrador de ácido. Las aminas terciarias se pueden preparar a partir de la correspondiente amina primaria y secundaria por alquilación reductora con aldehídos y cetonas usando los procedimientos de reducción 1, 2 o 3 del Esquema 1. Los procedimientos y métodos para preparar estos derivados se pueden encontrar en House's Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamín, Inc., Shriner, Fuson y Curtin en The Systematic Indentiflcation of Organic Compounds, 5ª edición, John Wiley & Sons. Los derivados perfluoroalquilo se pueden preparar como describe DesMarteau en J. Chem. Soc. Chem. Commun. 2241 (1998). La amplia variedad de reactivos que se pueden usar para derivatizar compuestos hidroxilo, tiol y aminas de compuestos de fórmula VII, VII-H y ciclo-VII se puede obtener de fuentes comerciales o de referencias citadas antes, que se incorporan a esta memoria por referencia.
Los compuestos de fórmula VII ("aril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas"), fórmula VII-H ("hereoaril t-2-hidroxialquilaminas policíclicas sustituidas genéricas") y ciertos otros compuestos de esta invención se pueden convertir, de acuerdo con el Esquema 6, en los correspondientes derivados cíclicos representados por la designación general "oxilaminas terciarias tricíclicas" ejemplificadas por la fórmula ciclo-VII ("fenil-t-oxialquilaminas tricíclicas sustituidas"). El grupo hidroxilo X, en el que R_{16} es un hidrógeno, de compuestos de fórmulas VII y VII-H se puede ciclar a los correspondientes éteres cíclicos. Normalmente, los compuestos adecuados para ciclación tendrán al menos un grupo pendiente dentro de 5 a 10 átomos continuos del grupo hidroxuilo X en el que R_{16} es un hidrógeno. Muy preferiblemente, el grupo pendiente estará dentro de 5 a 7 átomos del grupo hidroxilo X de manera que se forme un anillo de 5 a 7 miembros que contiene el heteroátomo. Cuando el grupo pendiente es parte de un sistema de anillo aromático, preferiblemente, el grupo pendiente estará en posición orto. Generalmente, entre los grupos pendientes adecuados están incluidos haluros, sulfatos, sulfonatos, amino trisustituido, sulfonio disustituido, diazonio, etc.: y en el caso de sistemas aromáticos, también están incluidos nitro, alcoxi, ariloxi, heetroariloxi y alquiltio. Cuando X-R_{16} es un tiol, amino o amino sustituido, se pueden obtener los correspondientes análogos de S y N, ciclo-VII ("fenil t-2-tioalquilaminas tricíclicas sustituidas" y "t-2-azaalquilaminas") de fórmula ciclo-VII ("fenil t-2-oxialquilaminas tricíclicas tricíclicas sustituidas").
La reacción de ciclación para formar "t-oxialquilaminas tricíclicas" se puede llevar a cabo por reacciones de sustitución nucleófila aromática y alifática tales como las descritas en March's Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, John Wiley & Sons, especialmente en las págs. 293-412 y 649-658, y en las referencias citadas en la obra, que se incorporan en esta memoria por referencia. Los compuestos adecuadamente sustituidos que contienen hidroxilo se pueden convertir en un análogo cíclico calentando un compuesto adecuadamente sustituido en condiciones anhidras en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, tetraglime, o hexametilfosforamida, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido sódico, t-butóxido potásico o diisopropilamida de litio. Alternativamente se puede usar amida sódica en un disolvente de amoniaco anhidro. Se pueden usar temperaturas en el intervalo de -20ºC a 200ºC durante períodos de 30 min a más de 24 horas. La temperatura preferida se puede seleccionar por técnicas estándar de síntesis química buscando rendimiento máximo, pureza máxima, coste y facilidad de aislamiento y operación y tiempo requerido. El aislamiento de las "t-oxialquilaminas tricíclicas" se puede efectuar como se ha descrito antes para otras t-oxialquilaminas. En la Tabla 5 se incluyen "t-oxialquilaminas tricíclicas representativas" preparadas usando la metodología descrita
antes.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para ilustrar la presente invención y no tienen finalidad limitativa de la misma. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que para preparar estos compuestos se pueden realizar variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos preparativos siguientes.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5 Estructura de t-2-oxialquilaminas tricíclicas sustituidas 
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TABLA 5 (continuación) 
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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Esquema 8
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Esquema 9
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Esquema 10
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Esquema 11
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Esquema 12
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Esquema 13
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Esquema 14
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Esquema 15
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Los ejemplos siguientes se aportan para ilustrar la presente invención y no tienen la finalidad de limitar su ámbito. (Los compuestos que no están dentro del ámbito de la reivindicación 1 están marcados con un asterisco). Se cree que, sin una elaboración adicional, un experto en la técnica puede utilizar la presente invención en toda su extensión usando las descripciones precedentes. Por tanto, las siguientes realizaciones específicas preferentes han de interpretarse, de todos modos, como meramente ilustrativas y no limitativas del resto de la descripción. También se contemplan compuestos que contienen múltiples variaciones de las modificaciones estructurales ilustradas en los esquemas precedentes o los Ejemplos siguientes. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que para preparar estos compuestos se pueden usar variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los procedimientos preparativos
siguientes.
Un experto en la técnica puede usar estos procedimientos genéricos para preparar los ejemplos específicos siguientes, que se han caracterizado o se pueden caracterizar apropiadamente por RMN ^{1}H o espectrometría de masas. Estos compuestos se pueden formar también in vivo.
Los ejemplos siguientes contienen descripciones detalladas de los procedimientos de preparación de la invención. Estas descripciones detalladas están dentro del ámbito y se presentan sólo a fines ilustrativos, no teniendo una finalidad restrictiva del ámbito de la invención. Todas las partes son en peso y las temperaturas son en grados centígrados a no ser que se indique lo contrario.
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Ejemplo 1
39
3-[(3-fluorofenil)-[(3-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej.-1A)
Una solución de 3-fluoroanilina (1,92 ml, 0,02 mol) y trifluoro-m-tolualdehído (2,68 ml, 0,02 mol) en 30 ml de ciclohexano se mantuvo a reflujo usando una trampa Dean-Stark para eliminar agua. Después de 4 horas se eliminó el ciclohexano en vacío, resultando 5,4 g (100%) del producto imina deseado como un aceite de color ámbar. MS m/z = 267 [M^{+}]. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,50 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,39 (dq, 1H), 6,99 (m, 3H). Esta imina (5,34 g, 0,02 mol) se puso luego en suspensión en 30 ml de etanol a 0ºC. Se añadió en porciones NaBH_{4} sólido (1,32 g, 0,0349 mol) a lo largo de 3 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a menos de 10ºC durante 30 minutos y luego se calentó gradualmente a 15ºC. Después de 1 hora, se enfrió la solución y se añadió solución acuosa al 3% de HCl hasta acidificar la capa acuosa. La solución acuosa se sometió dos veces a extracción con dietil éter. La combinación de los extractos etéreos se lavó tres veces con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose 4,45 g (82%) del producto deseado N-(3-fluorofenil)-[(3-(trifluorometil)fenil]metil]amina como un aceite de color amarillo claro. MS m/z = 269[M^{+}]. RMN ^{1}H(CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 4H), 7,14 (dq, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,33 (dt, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,27 (anc, 1H).
El producto amina Ej-1A (2,69 g, 0,01 mol) se mezcló con 3,3,3-trifluoro-1,2-epoxipropano (1,34 g, 0,012 mol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 40 horas en un recipiente taponado herméticamente. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto de reacción se purificó por elución a través de gel de sílice con acetato de etilo al 10% en hexanos, obteniéndose 2,54 g (67%) del aminopropanol deseado como un aceite de color amarillo claro; producto con una pureza de 100% según HPLC en fase inversa. HRMS calculada para C_{17}H_{14}F_{7}NO: 382,1042
[M+H]^{+}; hallada 382,1032. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,47 (m, 4H), 7,19 (q, 1H), 6,50 (m, 3H), 4,50 (ABq, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 2,51 (d, 1H).
Un experto en la técnica puede preparar 3-[(N-aril)-[[aril]metilamino]-halo-2-propanoles adicionales usando procedimientos similares., como los señalados en las Tablas 1, 43, 46 y 47 de Ejemplo. Un experto en la técnica puede preparar también 3-[(N-arilalqul)-[[arilalquil]amino]-halo-2 propanoles sustituidos como se indica en las Tablas 2, 3, 44 y 45 de Ejemplo Un experto en la técnica puede preparar 3-[(N-aril)-[[arilalquil]amino]-halo-2-propanoles sustituidos usando procedimientos similares, como los indicados en la Tabla 4 de Ejemplo. Un experto en la técnica puede preparar 3-[(N-aril o N-arilalquil)-[[aril]metil]amino]-halo-2-propanoles usando procedimientos similares como los indicados en las Tablas 5 y 48 de Ejemplos.
TABLA 1 DE EJEMPLOS 3-][N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles 
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40
TABLA 1 DE EJEMPLOS (continuación)
41
TABLA 1 DE EJEMPLOS (continuación)
42
TABLA 1 DE EJEMPLOS (continuación) 
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43
TABLA 1 DE EJEMPLOS (continuación)
44
TABLA 1 DE EJEMPLOS (continuación)
45
TABLA 1 DE EJEMPLOS (continuación)
46
* \begin{minipage}[t]{145mm}Nota: las masas calculadas (calc.) y observadas (observ.) medidas para los números de Ejemplos 33 a 168 son [M+H]^{+}.\end{minipage}
TABLA 2 DE EJEMPLOS 3-[N-[(aril)metil]-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles* 
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47
TABLA 2 DE EJEMPLOS (continuación)
48
*. \begin{minipage}[t]{145mm}Nota: Las masas calculadas (calc.) y observadas (observ.) medidas para los Ejemplos números 192 a 197 son [M+H]^{+}.\end{minipage} 
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TABLA 3 DE EJEMPLOS 3-[N-arilalquil)-N-(arilalquil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
49
TABLA 4 DE EJEMPLOS 3-[N-aril)-N-(arilalquil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles 
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50 
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TABLA 5 DE EJEMPLOS 3-[N-aril) o arilalquil)-N-(arilalquil)amino]-1-haloalcoxi-2-propanoles^* 
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51
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Ejemplo 214
53
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej.-214A)
Se preparó una solución de 3-(fenoxi)anilina (2,78 g, 15 mmol) y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxibenzaldehído (3,33 g, 15 mmol) en 60 ml de dicloroetano. Se añadió ácido acético (0,92 ml, 16,05 mmol) y NaBH(OAc)_{3} sólido (4,13 g, 19,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se acidificó con solución acuosa 1 N de HCl. Después de neutralizar a pH 7,5 con hidróxido sódico 2,5 N, la mezcla se sometió a extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera y agua, luego se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó, obteniéndose 5,00 g (85%) del producto N-(3-fenoxifenil)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amina deseado como un aceite de color canela que tenía una pureza de más de 90% según análisis por HPLC en fase inversa. MS m/z = 391.
Se disolvió el producto amina Ej-214A (3,13 g, 8 mmol) y 3,3,3-trifluorometil-1,2-epoxipropano (1,34 g, 12 mmol) en 1,5 ml de acetonitrilo. Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio (0,25 g, 0,4 mmol) y la solución se calentó a 50ºC durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno, a cuyo término el análisis por HPLC reveló que no quedaba el material de partida amina secundaria. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:16), obteniéndose 2,85 g (712%) del deseado producto aminopropanol como un aceite de color ámbar claro, de una pureza de 99% según análisis por HPLC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 5,89 (tt, 1H), 4,64 (ABq, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 2,41 (s anc, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79,3 (d, 3F), -88,6 (m, 2F), -137,2 (dt, 2F). YHRMS calculada para C_{24}H_{21}O_{3}NF_{7}: 504,1410 [M+H]^{+}; hallada: 504,1425.
Un experto en la técnica puede preparar ejemplos adicionales de 3-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles usando procedimientos similares, como los presentados en las Tablas 6 y 7 de Ejemplos.
TABLA 6 DE EJEMPLOS 3-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
54
TABLA 7 DE EJEMPLOS 3-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
55 
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Ejemplo 220*
56
N-(3-bromofenil)-N-[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3,3,3-trifluoropropil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benceno- metanamina
Ej-220A)
A una solución en 1,2-dicloroetano (30 ml) de 3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzaldehído (2,0 g, 9,0 mmol) se añadió 3-bromoanilina (0,98 ml, 9,0 mmol), NaB(Osc)_{3}H (2,48 g, 11,7 mmol) y ácido acético (0,57 ml, 10 mmol). La mezcla turbia se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose 3,27 g (96%) del producto deseado N-(3-bromofenil)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina como un aceite marrón que se usó sin purificarlo más. MS m/z = 377 [M^{+}].
Ej-220)
A una solución en diclorometano (9 ml) de la amina Ej-220A (3,27 g, 8,65 mmol) se añadió 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,968 ml, 11,3 mmol) y Yb(OTf)_{3} (0,536 g, 0,86 mmol). La mezcla turbia se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se diluyó con dietil éter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose 4,20 g (99%) del producto deseado 3-[(3-bromofenil)-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol como un aceite de color marrón pálido que se puede usar sin purificarlo más. La formación del producto deseado se confirmó por la presencia del pico del alcohol (\delta 1,5 d) en el espectro de RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}). Se purificó una muestra analítica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, obteniéndose el producto purificado deseado como un aceite amarillo. FABMS m/z = 491 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,55-3,63 (m, 1H), 3,88 (dd, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,914 (tt, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,36 (t, 1H).
A una solución en diclorometano (10 ml) del aminopropanol Ej-220B (4,20 g, 8,57 mmol) se añadió trifluorometanosulfonato de t-butildimetilsililo (3,0 ml, 13,1 mmol) y trietilamina (2,40 ml, 17,3 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre sílice eluyendo con EtOAc al 2,5% en hexano dio 3,0 g (58%) del producto deseado, N-(3-bromofenil)-N-[2-[[(1,1-dimetil-etil)dimetilsilil]oxi]-3,3,3-trifluoropropil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencenometan-amina como un aceite incoloro. HRMS calculada para C_{24}H_{29}BrF_{7}NO_{2}Si: 606,1098 [M+H]^{+}; hallada 606,1118. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta -019 (s, 3H), -0,06 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 3,38 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,12 (q, 1H), 5,10 (tt, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,68 (t, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,97 (t, 1H).
Ejemplo 221 
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57 
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3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Se calentó a 105ºC durante 96 horas una solución de N-(3-bromofenil)-N-[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsiloxi]oxil-3,3,3-trifluoropropil]-3-(1,1,2,2,tetrafluoroetoxi)-bencenometamina (75 mg, 0,124 mmol), carbonato de cesio (81 mg, 0,248 mmol), 4-cloro-3-etilfenol (44 mg, 0,358 mmol), complejo de triflato de cobre-benceno (6,24 mg, 10% en moles), ácido 1-naftoico (43 mg, 0,248 mmol) en tolueno:dimetilacetamida 2:1 (3,0 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa eluyendo con acetonitrilo al 50-90% en agua, obteniéndose el deseado producto 3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol como un aceite de color naranja. HRMS calculada para C_{26}H_{23}ClF_{7}NO_{3}: 566,1332 [M+H]^{+}; hallado: 566,1332. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,18 (t, 3H), 2,69 (q, 2H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,87 (dd, 1H), 4,28-4,39 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 5,88 (tt, 1H), 6,32-6,40 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,0-7,34 (m, 5H).
Un experto en la técnica preparará ejemplos adicionales de 3-[(3-ariloxifenil y heteroariloxifenil)-[[(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles usando procedimientos similares, como los indicados en las Tablas 8 y 9 de Ejemplos. Ejemplos adicionales de 3-[(3-ariltiofenil)-[[(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles los puede preparar un experto en la técnica usando procedimientos similares, como los indicados en la Tabla 10 de Ejemplos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 8 DE EJEMPLOS 3-[(3-ariloxifenil)-[[(3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles 
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58
TABLA 8 DE EJEMPLOS (continuación)
59
TABLA 8 DE EJEMPLOS (continuación)
60 
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TABLA 9 DE EJEMPLOS 3-[(3-ariloxi y heteroariloxifenil)-[[(3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
61
62
TABLA 10 DE EJEMPLOS 3-[(3-(ariltiofenil)-[[(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
63 
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Ejemplo 292
64
3-[3-[(4-metoxifenil)amino]fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Se calentó a 95ºC durante 48 horas en un vial cerrado una mezcla que contenía N-(3-bromofenil)-N-2-[[3-(1,1,di-
metiletil)dimetilsilil]oxi]-3,3,3-trifluoro-propil]-3-(1,1,2,2,tetrafluoroetoxi)bencenometanamina (75 mg, 0,124 mmol), carbonato de cesio (57,5 mg, 0,176 mmol), 4-metoxianilina (18,6 mg, 0,151 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (4,6 mg, 0,005 mmol), R-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (4,7 mg, 0,0075 mmol) y tolueno (2,5 ml). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, THF, 0,372 ml, 0,372 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, obteniéndose 49 mg (73%) del producto deseado, 3-[[3-[(4-metoxifenil)amino]fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite de color naranja. HRMS calc. Para C_{25}H_{23}F_{7}N_{2}O_{3}: 532,1597; hallado: 532,1592 [M]^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,48-3,57 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (dd, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 5,87 (tt, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,33 (d anc, 1), 6,86 (dd, 4H), 7,02-7,12 (m, 4H), 7,31 (t, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,60 (m, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -137,201 (d, 2F), -88,515 (s, 2F), -79,120 (s, 3F).
Un experto en la técnica usando procedimientos similares, puede preparar ejemplos adicionales de 3-[[3-(N-arilamino y N-alquil-N-arilamino)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles como los de las Tablas 11 y 12 de Ejemplos. Un experto en la técnica puede preparar ejemplos adicionales de 3-[[3-(piperidino)-fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles por procedimientos similares, como se muestra en la Tabla 13 de Ejemplos.
TABLA 11 DE EJEMPLOS 3-[(3-(arilamino)fenil)-[[(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles 
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65
TABLA 12 DE EJEMPLOS 3-[(3-(N-alquil-N-arilamino)fenil)-[[(3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
66 
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TABLA 13 DE EJEMPLOS 3-[(3-(N-piperidino)fenil)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
67 
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68
Ejemplo 318
69
3-[[3-[(4-metoxifenil)metilamino]fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
A una solución de 3-[[3-[(4-metoxifenil)amino]fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-propanol (44,3 mg, 0,083 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml), se añadió yoduro de metilo (6,21 \mul, 0,099 mmol) y carbonato de cesio (36,6 mg, 0,112 mmol). La solución oscura se agitó a 23ºC durante 2 h, luego se calentó a 55º durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20 en hexano, obteniéndose 25,2 mg (55%) del producto deseado, 3-[[3-[(4-metoxifenil)metilamino]fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]-metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite naranja. HRMS calculado para C_{26}H_{25}F_{7}N_{2}O_{3}: 546,1753; hallado: 546,1750 [M]^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,54 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,65-3,80 (m, 4H), 4,59 (s, 2H), 5,90 (tt, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,90-7,15 (m, 6H), 7,31 (t, 1H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -137,21 (d, 2F), -88,52 (s, 2F), -78,79 (s, 3F).
Un experto en la técnica puede prepara ejemplos adicionales de 3-[[3-[(4-metoxifenil)alquilamino y haloalquilamino)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles usando procedimientos similares, como los de la Tabla 14 de Ejemplos.
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TABLA 14 DE EJEMPLOS 3-[[3-[(4-metoxifenil)alquilamino y haloalquilamino)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles 
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70
Ejemplo 321* 
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71 
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3-[[(5-cloro-2-tilenil)metil][3-trifluorometoxi)fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-321A)
Se cargó un tubo cerrado con 3-trifluorometoxianilina (23,81 g, 134,4 mmol) y 3,3,3-trifluoro-1,2-epoxipropano (3,76 g, 33,6 mmol) y se calentó a 80ºC durante 24 h. El exceso de anilina se eliminó por destilación (70ºC a 16,2 torr), obteniéndose 8,6 g (88%) del producto deseado, 3-[(3-trifluorometoxifenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo claro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,29-3,37 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 4,20 (m, 1H), 6,48-6,63 (m, 3H),7,12 (t, 1H). RMN ^{13}F (CDCl_{3}) \delta -79,36 (s, 3F), -58,44 (s, 3F).
E-321B)
Se disolvió en dimetilformamida (40,0 ml) el aminopropanol (18,68 g, 64,6 mmol) del Ej-321A e imidazol (10,99 g, 0,162 mmol) y se añadió cloruro de t-butil-dimetilsililo (1,69 g, 77,6 mmol) en porciones de 3,0 g a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 18 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El residuo es purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, obteniéndose el producto sililado deseado, N-(trifluorometoxifenil)-N[2-[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-3,3,3-trifluoro-propilamina, como un aceite de color oro.FABMS m/z = 404,[M+H]^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,042 (s, 3H), 0,085 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 6,40 (s anc, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,17 (t, 1H).
Ej-321C)
El aminopropanol sililado (0,157 g, 0,40 mmol) del Ej-321B se disolvió en tetrahidrofurano (150 \mul) y se enfrió a 0ºC. Se añadió en una porción t-butóxido potásico (1,0 M, THF, 0,60 ml, 0,60 mmol) con una jeringa. La solución oscura se agitó a 0ºC durante 5 min. A la solución fría se añadió en una porción 2-cloro-5-bromometil-tiofeno (73,5 mg, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 min y luego se calentó a 23ºC durante 16 h. A la mezcla de reacción oscura se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M, THF, 1,2 ml, 1,2 mmol) y se continuó agitando durante 2 h a 23ºC. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se secó (MgSO_{4}) la capa orgánica y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en hexano, obteniéndose el producto deseado, 3-[[(5-cloro-2-tilenil)metil][3-trifluorometoxi)fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite de color oro pálido. HRMS calculada para C_{15}H_{12}ClF_{6}NO_{2}S: 419,1518; hallado: 419,1527 [M]^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,50-3,56 (m, 1H), 3,77 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,62-6,75 (m, 5H), 7,24 (t, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79,24 (s, 3F), -58,04 (s, 3F).
Un experto en la técnica puede preparar ejemplos adicionales de 3-[[(aril-alquil y heteroarilalquil)][(3-trifuorometoxi)-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles usando procedimientos similares, como los mostrados en la Tabla 15 de Ejemplos.
TABLA 15 DE EJEMPLOS 3-[[(aril-alquil y heteroarilalquil)][(3-trifuorometoxi)fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles 
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72
TABLA 15 DE EJEMPLOS (continuación)
73
Ejemplo 367*
74
N'-(4-butoxifenil)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]urea
El aminopropanol sililado (0,150 g, 0,372 mmol) del Ej-321B se disolvió en cloroformo (0,5 ml). Luego se añadió isocianato de 4-n-butoxifenilo (78,25 mg, 0,409 mmol) y la solución resultante se agitó a 23ºC en un vial cerrado durante 16 h y luego a 65ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC y se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M THF, 0,5 ml, 0,50 mmol), y luego se agitó la solución a 23ºC durante 2 h. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en hexano, obteniéndose 73,6 mg (38%) del producto deseado como un vidrio amarillo pálido. FABMS m/z = 481 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,99 (t, 3H), 1,484 (m, 2H), 1,740 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,207 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,50-6,65 (m, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,58 (t, 1H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -78,87 (s, 3F), -58,29 (s, 3F).
Un experto en la técnica podrá preparar ejemplos adicionales de N'-(aril y sulfonilaril)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]ureas usando procedimientos similares, como los mostrados en la Tabla 16 de Ejemplos.
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TABLA 16 DE EJEMPLOS N'-(aril y sulfonilaril)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]ureas*
75
Ejemplo 371 
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76
3-[[(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenol
Ej 371 A)
A una solución de 3-aminofenol (4,91 g, 45,0 mmol) y 3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)benzaldehído (10,0 g, 45,0 mmol) en 100 ml de 1,2-dicloroetano se añadió triacetoxiborohidruro sódico (14,28 g, 67,5 mmol) y ácido acético glacial (2,7 ml, 47,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h, se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicrbonato sóico y luego se secó sobre MgSO_{4}. La capa orgánica seca se evaporó para obtener 11,0 g (78%) del producto deseado, 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]fenol, como un aceite de color naranja oscuro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,32 (s, 2), 5,88 (t, 1H), 6,08 (t, 1H), 6,17-6,22 (m, 2H), 7,00 (t, 1), 7,11 (dd, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,33 (t, 1H).
Se calentó a 50ºC durante 16 h en un tubo de vidrio cerrado una solución de [[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]fenol (11,0 g, 34,9 mmol), 3,3,3-trifluoro-epoxipropano (4,5 ml, 52,4 mmol) y trifluorometanosulfonato de iterbio (2,2 g, 10% en moles) en 20 ml de acetonitrilo. Se enfrió la mezcla de reacción, se añadió agua y la mezcla de reacción se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se evaporó la capa orgánica seca, obteniéndose 8,07 g (89%) del producto deseado, 3-[[(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenol, como un aceite amarillo. HRMS calculado para C_{18}H_{17}F_{7}NO_{3}: 428,1097 [M+H]^{+}; hallado: 428,1104. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,58 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 5,91 (tt, 1H), 6,25-6,37 (m, 3H), 7,07-7,14 (m, 4H), 7,35 (t, 1H).
Ejemplo 372 
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77
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-(trifluorometoxi)fenil]-metoxi]fenil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2- propanol
A una solución de 3-[[(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenol (100
mg, 0,23 mmol) se añadió bromuro de 3-trifluorometoxibencilo (70,0 mg, 0,27 mmol) en 2,5 ml de acetona y se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,31 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 18 h y luego se enfrió. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo de 50% a 90% en agua, obteniéndose 63,4 mg (45%) del producto éter de bencilo deseado como un aceite naranja. HRMS calculado para C_{26}H_{22}F_{10}NO_{4}: 602,1389 [M+H]^{+}; hallado: 602,1380. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,61 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 4,32-4,39 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,84 (tt, 1H), 6,43-6,55 (m, 3H), 7,04-7,42 (m, 9H).
Usando procedimientos similares según se muestra en las Tablas de Ejemplos 17 y 18, un experto en la técnica puede preparar ejemplos adicionales de 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[(3-[metoxi(sustituido)])fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles, como los mostrados en las Tablas 17 y 18 de Ejemplos.
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TABLA 17 DE EJEMPLOS 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[(metoxi-(fenilo sustituido)]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles 
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78
TABLA 17 DE EJEMPLOS (continuación)
79
TABLA 17 DE EJEMPLOS (continuación) 
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80 
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EJEMPLO TABLA 18
3[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[metoxi(sustituido)]-metoxi(fenilo sustituido)]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
81
82
Ejemplo 434 
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83
3-[[3-[(4-aminofenil)metoxi]fenil][3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]qmino]-1,1,1,trifluoro-2-propanol
Ej-434A)
Una solución de 3[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[(3-nitro-fenil)metoxi]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (42,0 mg, 0,07 mmol) y polvo de zinc (37 mg, 0,57 mmol) en ácido acético (0,5 ml) se agitó durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo de 50% a 90% en agua, obteniéndose 15,4 mg (39%) del producto deseado como un aceite marrón. HRMS calculada para C_{25}H_{24}F_{7}N_{2}O_{3}: 533,1675 [M+H]^{+}; hallada: 533,1656. RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) \delta 3,60 (dd, 1), 3,85 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 6,22-6,64 (m, 4H), 6,94 (dd, 1H), 7,12-7,45 (m, 9H).
Ej-434B)
El 3-[[3-[(3-aminofenil)metoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
lo prepara un experto en la técnica por procedimientos similares. HRMS calculada para C_{25}H_{24}F_{7}N_{2}O_{3}: 533,1675
[M+H]^{+}; hallada: 533,1654.
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Ejemplo 435 
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84
Ácido 3-[[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-amino]fenoxi]metil]benzoico
Ej-435A)
Se calentó a 80ºC durante 16 h una solución de 3-[[[3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenoxi]metil]-benzoato de etilo (22,1 mg, 0,04 mmol) e hidróxido de litio (5 mg, 0,12 mmol) en agua (1 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml). La mezcla de reacción se añadió a ácido clorhídrico 6 N y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó el disolvente. El residuo es purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo de 10% a 90% en agua, obteniéndose 5,6 mg (19%) del producto ácido benzoico deseado como un aceite marrón. HRMS calculada para C_{26}H_{23}F_{7}NO_{5}: 562,1464
[M+H]^{+}; hallado: 562,1418. RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) \delta 3,64 (dd, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,45-4,50 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,27-6,63 (m, 4H), 7,06-7,27 (m, 4H), 7,41 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,99 (d, 1, 8,10 (s, 1H).
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Ej-435B)
Un experto en la técnica prepara el ácido 3-[[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-amino]-fenoxi]-metil]-benzoico usando procedimientos similares. HRMS calculado para C_{26}H_{23}F_{7}NO_{5}: 562,1464 [M+H]^{+}; hallado: 562,1445.
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Ejemplo 436 
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85 
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3-[[3-(2-nitrofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Una solución de 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenol (100 mg, 0,23 mmol), 1-bromo-2-nitrobenceno (52,4 mg, 0,26 mmol), complejo de trifluorometanosulfonato de cobre(I) benceno (3 mg, 2,5% mmol) y carbonato de cesio (100 mg, o,31 mmol en tolueno (1 ml) y acetato de etilo (1 ml) se calentó a 95ºC en un vial cerrado durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetontrilo de 50% a 90% en agua, obteniéndose 14,1 mg (11%) del producto deseado, 2-nitrofenil éter, como un aceite naranja. HRMS calc. para C_{24}H_{20}F_{7}N_{2}O_{5}: 549,1260 [M+H]^{+}; hallado: 549,1235. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,63 (dd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 4,35-4,42 (m, 1H), 4,64 (s, 2), 5,90 (tt, 1H), 6,47-6,67 (m, 3H), 6,98-7,50 (m, 8H), 7,97 (d, 1H).
Un experto en la técnica puede preparar ejemplos adicionales de 3-[[3-ariloxifenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles usando procedimientos similares, indicados en la Tabla 19 de Ejemplos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 19 DE EJEMPLOS 3-[[3-ariloxifenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanoles 
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86 
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Ejemplo 450 
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87
3-[[3-(4-aminofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol y 3-[[3-[4- (etilamiino)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Una solución de 3-[[3-(4-nitrofenoxi)fenil][3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (33,8 mg, 0,06 mmol) en etanol y paladio al 5% sobre carbón (4 ml) se sometieron a hidrógeno gas a 276 kPa durante 7 h. La mezcla se filtró a través de celita, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 325% en hexano, obteniéndose 13,4 mg (42%) de (Ej-450A) como [[3-(4-aminofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol y 13,9 mg (41%) de (Ej-450B) como 3-[[3-[4-(etilamiino)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, ambos como aceites de color amarillo. [[3-(4-aminofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol. HRMS calculado para C_{24}H_{22}F_{7}N_{2}O_{3}: 519,1519 [M+H]^{+}; hallado: 519,1529. RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) \delta 3,63 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,42-4,58 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,88 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,32-6,77 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,06-7,26 (m, 3H), 7,43 (m, 1H). 3-[[3-[4-(etilamiino)fenoxi]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol: HRMS calculado para C_{26}H_{26}F_{7}N_{2}O_{3}: 547,1832 [M+H]^{+}; hallado: 547,1819. RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) \delta 1,23 (t, 3H), 3,17 (q, 2H), 3,63 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,42-4,58 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,50 (tt, 1J), 6,61 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,42 (m, 1H).
Ejemplo 451
88
3-[[3-(2-piridinil)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Se calentó a 105ºC durante 16 h una solución de 3-[(3-bromofenil)[[3-(1,1,2,2tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]1,1,1-trifluoro-2-propanol (100 mg, 0,22 mmol), 2-tributilestannilpiridina (96 mg, 0,26 mmol), diclorobis(trifenil-fosfina)paladio(II) (6 mg, 6,7 mmol) y cloruro de litio (46 mg, 1,09 mmol) en tolueno (4 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, obteniéndose 47,7 mg (45%) del producto de piridlo deseado como una ceite de color naranja. HRMS calculado para C_{23}H_{20}F_{7}N_{2}O_{2}: 489,1377 [M+H]^{+}; hallado: 489,1413. RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) \delta 3,78 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,52-4,61 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,89 (d, 1H), 6,43 (tt, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22-7,42 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,61 (m, 1H).
Un experto en la técnica puede preparar ejemplos adicionales de 3-[[3-(heteroaril)fenil]-[[(3-1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]-metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles según la Tabla 20 de Ejemplos.
TABLA 20 DE EJEMPLOS 3-[[3-(heteroaril)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]-metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
89 
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Ejemplo 456
90
1-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)benzoil] piperidina
Ej-456A)
Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (6,75 ml, 0,045 mmol) y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehñído (10 g, 45 mmol) en 100 ml de dicloroetano y ácido acético (2,7 ml, 47 mmol) y luego se añadió NaBH(OAc)_{3} (14,3 g, 67 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se apagó con bicarbonato sódico acuoso y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó, obteniéndose 16,7 g (98%) del producto deseado, 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metilamino]benzoato de etilo, como
un aceite amatrillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 4,5 (s, 2H), 6,5 (tt, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H).
Ej. 456B)
Una solución de Ej-456A (16,7 g, 45 mmol) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (4,26 ml, 49,5 mmol) se disolvieron en 30 ml de acetonitrilo. Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (2,79 g, 4,5 mmol) y la solución se calentó a 50º1C durante 18 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4.} El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendio con diclorometano, resultando 12 g (55%) del producto deseado 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3,trifluoro-2-hidroxipropil)amino]benzoato de etilo como un aceite incoloro con una pureza de más de 98% según análisis por HPLC en fase inversa. HRMS calculada para C_{21}H_{21}F_{7}NO_{4}: 484,1359 [M+H]^{+};
hallada: 484,1342. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,4 (t, 3H), 3,6 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,3 (m, 3H), 4,7 (dd, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 1H).
A una solución de piperidina (102 \mul, 1,03 mmol) en tolueno (620 \mul) se añadió trimetilaluminio 2 M en tolueno (620 \mul) y la solución se agitó durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió una solución de 3-[(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropil)[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]benzoato de etilo (100 mg, 0,21 mmol) en tolueno (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 4ºC durante 2 h y a 60ºC durante 5 h, luego se enfrió. A la mezcla de reacción se añadió a gotas agua y seguidamente ácido clorhídrico 2 M y acetato de etilo. La solución es puso sobre un taco de celita durante 5 min, luego se eluyó con diclorometano y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo de 50% a 90% en agua, resultando 42,6 mg (38%) del producto deseado 1-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-benzoil]piperidina, como un aceite de color naranja. HRMS calc. para C_{24}H_{26}F_{7}N_{2}O_{3}: 523,1832 [M+H]^{+}: hallado: 523,1815. RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) \delta 1,22-1,63 (m, 6H), 3,16-3,62 (m, 4H), 3,74 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,44-4,55 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 6,46 (tt, 1H), 6,64-6,69 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,14-7,28 (m, 4H), 7,41 (t, 1H).
Un experto en la técnica puede preparar ejemplos adicionales de N,N-disustituido-3[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipro-
pil)-[[(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil] amino]benzamida usando procedimientos similares, como se indican en la Tabla 21 de Ejemplos.
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TABLA 21 DE EJEMPLOS N,N-disustituido-3[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]benzamida
91
Ejemplo 473 
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92 
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3-[[3-(1-metiletil)tio]fenil][[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1-1-1-trifluoro-2-propanol
Ej-473A)
Se disolvió 3-aminobencenotiol (2,4 ml, 22,5 mmol) y 3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)benzaldehído (5 g, 22,5 mmol) en 40 ml de dicloroetano y ácido clorhídrico (1,35 ml, 23,7 mmol) y luego se añadió NaBH(OAc)_{3} (6,2 g, 29,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se apagó con agua y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, luego se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:10, obteniéndose el producto deseado 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]bencenotiol, como un aceite marrón. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,4 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H).
Ej 473B)
Se disolvieron en 20 ml de acetonitrilo la bencenotiolamina Ej-473A (5,36 g, 16,2 mmol) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (1 g, 1,6 mmol. Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (1 g, 1,6 mmol) y la solución, en agitación, se calentó a 50ºC durante 48 horas, a cuyo término el análisis por HPLC indicó que no quedaba el material de partida amina secundaria. Se apagó la reacción con agua y la mezcla se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:10, obteniéndose 4,5 g (63%) del producto deseado, 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino] bencenotiol, como un aceite amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,0 (s, 1H), 3,6 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,5 (dd, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,1 (m, 4H), 7,4 (t, 1H). HRMS calc. pa<ra C_{36}H_{31}F_{14}N_{2}O_{4}S_{2}: 885,1502 [2(M-1)+H]^{+}; hallado: 885,1471.
El producto tiol de Ej-473B (150 mg, 0,34 mmol) y 3-yodopropano (37 \mul, 0,37 mmol) se disolvieron en 2 ml de acetonitrilo. Se añadió carbonato de cesio (144 mg, 0,44 mmol) y la solución en agitación se calentó a 55ºC durante 18 horas, a cuyo término, el análisis por HPLC reveló que no quedaba el material de partida tiol/disulfuro. La mezcla de reacción se apagó con agua y se filtró a través de celita prehumedecida eluyendo con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitilo de 0% a 90% en agua, obteniéndose 69 mg (42%) del producto deseado, 3-[[3-(1-metiletil)tio]fenil][[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1-1-1-trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo de una pureza de más de 98% según análisis por HPLC en fase inversa. HRMS calc. para C_{21}H_{23}F_{7}NO_{2}S: 483,1338 [M+H]^{+}; hallado: 486,1351.RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,2 (t, 3H), 3,3 (q, 1H), 3,6 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,7 (m, 3H), 5,9 (tt, 1H), 6,7 (dd, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3 (t, 1H).
Un experto en la técnica puede preparar ejemplos adicionales de 3-[[3-alcanoil-aril-, heteroaril- y arilalquiltio)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1-1-1-trifluoro-2-propanoles usando procedimientos similares, mostrados en la Tabla 22 de Ejemplos.
TABLA 22 DE EJEMPLOS 3-[[3-alcanoil-aril-, heteroaril-y arilalquiltio)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1-1-1-trifluoro-2-propanoles 
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93
94 
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Ejemplo 482
95
3-[[3-[(1-metiletil)sulfonil]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
A una solución de 3-[[3-[(1-metiletil)tio]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (58 mg, 0,12 mmol) en 2 ml de ácido trifluoroacético se añadió H_{2}O_{2} acuoso al 30% (28 \mul, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se apagó con solución acuosa de NaOH al 5% y se sometió a extracción con éter. La capa orgánica se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo de 10% a 90% en agua, obteniéndose 29,5 mg (48%) del producto sulfona deseado como un aceite marrón con una pureza de más de 98% según análisis por HPLC. HRMS calc. para C_{21}H_{23}F_{7}NO_{4}S: 518,1236 [M+H]^{+}; hallado: 518,1226. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 6H), 3 (q, 1H), 3,7 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,7 (s, 1H), 5,9 (tt, 1H), 7 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,3 (m, 2H).
Un experto en la técnica puede preparar ejemplos adicionales de 3-[(3-aril-, heteroarilalquil- y heterociclilsufonil)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles usando procedimientos similares, mostrados en la Tabla 23 de Ejemplos.
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TABLA 23 DE EJEMPLOS 3-[(3-aril-, heteroarilalquil- y heterociclilsufonil)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
96 
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Ejemplo 448 
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97 
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3-[[3-(ciclohexilmetoxi)fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Se disolvieron en 2 ml de acetonitrilo 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-hidroxiporopil)amino]fenol (100 mg, 0,23 mmol) y bromometilciclohexano (42 \mul, 0,30 mmol). Se añadió carbonato de cesio (144 mg, 0,44 mmol) y la solución en agitación se calentó a 50ºC durante 48 h, a cuyo término el análisis por HPLC reveló que no estaba presente el material fenólico de partida. La reacción se apagó con agua y se filtró a través de celita prehumedecida eluyendo con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo del 10% a 90% en agua, obteniéndose 53 mg (35%) del producto éter deseado como un aceite marrón, cuya pureza, según análisis por HPLC, era de más de 99%. HRMS calc. para C_{25}H_{29}F_{7}NO_{3}: 524,2036 [M+H]^{+}; hallado: 524,2028. RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0.9-1,4 (m, 5H), 1,7-1,9 (m, 6H), 3,6 (m, 3H), 3,9 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (s, 1H), 5,9 (tt, 1H), 6,5 (m, 3H), 7,0-7,4 (m, 5H).
Un experto en la técnica puede preparar ejemplos adicionales de 3-[(3-alcoxi- y cicloalcoxi-fenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles usando procedimientos similares, según se muestra en la Tabla 24 de Ejemplos.
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TABLA 24 DE EJEMPLOS 3-[(3-alcoxi- y cicloalcoxi-fenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
98
99
Ejemplo 514
100
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[3-trifluorometil)-fenil]metil]fenil]amino] 1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-514A)
A una solución de (3-nitrobenceno)metanol (10 g, 65,3 mmol) en 50 ml de hidróxido sódico acuoso al 5% se añadió sulfato de dimetilo (20 g, 156 mmol). La mezcla se agitó a 70ºC durante 18 h, luego se diluyó co agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, luego se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:5, obteniéndose 4,73 g (43%) del producto deseado, 3-(metoxi-metil)nitrobenceno, como un aceite amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,5 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,5 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,2 (s, 1H).
Ej-514B)
El 3-(metoximetil)nitrobenceno (4,18 g, 25 mmol) del Ej-514A) se disolvió en 160 ml de ácido acético. Se añadió polvo de zinc (5 g, 76,5 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, a cuyo término, el análisis por HPLC reveló que no quedaba el material de partida 3-(metoximetil)nitrobenceno. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con agua, luego se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío, obteniéndose 3,4 g (99%) de la 3-(metoximetil)anilina deseada como un aceite marrón. El producto en bruto es usó sin purificarlo más. HRMS calc. para C_{8}H_{12}NO: 138,0919
[M+H]^{+}; hallado: 138,0929. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,4 (s, 3H), 3,7 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,2
(t, 1H).
Ej-514C)
El producto 3-(metoximetil)anilina (1,85 g, 13,51 mmol) de Ej-514B y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (3 g, 13,5 mmol) se disolvieron en 25 ml de dicloroetano y se añadió ácido acético (0,85 ml, 14,8 mmol), seguidamente NaBH(OAc)_{3} (3,73 g, 17,6 mml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se apagó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico y se concentró en vacío, resultando 4,27 g (12,4 mmol) de producto en bruto. El producto en bruto y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (1,2 ml, 13,7 mmol) se disolvieron en 20 ml de acetonitrilo. Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (0,77 g, 1,24 mmol) y la solución en agitación se calentó a 50ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío, obteniéndose 5,96 g (97%) del deseado producto, 3-[[3-(metoximetil)fenil][[3-((1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite de color castaño, El producto en bruto tenía una pureza de más de 95% según análisis por HPLC en fase inversa y se usó sin purificarlo más. HRMS calc. para C_{20}H_{21}F_{7}NO_{3}: 456,1410 [M+H]^{+}; hallado: 456,1409. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,3 (s, 3H), 3,6 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,3 (t, 1H).
Ej-514D)
El 3-[[3-(metoximetil)fenil][[3-((1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1-trifluoro-2-propanol del Ej-514C (1 g, 2,2 mmol) se disolvió en 10 ml de diclorometano. La solución se enfrió a -50ºC y se añadió una solución 1M de BBr_{3} en diclorometano (2,3 ml, 2,3 mmol). La solución se agitó a -50ºC durante 1 hora y se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora, a cuyo término, el análisis por HPLC indicó que no estaba presente el material de partida metil éter. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se diluyó en diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:7, obteniéndose 0,65 g (59%) del producto deseado, 3-[[3-(bromometil)fenil][[3-((1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite castaño. HRMS calc para C_{19}H_{18}BrF_{7}NO_{2}: 504,0409 [M+H]^{+}; hallado: 504,0361. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,3 (s, 1H), 3,6 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,8 (m, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,4 (t, 1H).
El 3-[[3-(bromometil)fenil][[3-((1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol del Ej-
514D (0,1 g, 0,19 mmol) y ácido 3-trifluorometilbenceno borónico (47,5 mg, 0,25 mmol) se disolvieron en 2 ml de tolueno y 0,2 ml de solución acuosa 2M de carbonato sódico. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} y la solución se agitó a 105ºC durante 2,5 horas, a cuyo término, el análisis por HPLC indicó que no esta presente el material de partida bromometilo. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró en vacío. El residuo se apagó con agua y se filtró a través de celita prehumedecida eluyendo con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo de 10% a 90% en agua, obteniéndose 16,7 mg (15%) del producto deseado, 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-[[-3-trifluorometil)-fenil]metil]fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite marrón. HRMS calc para C_{26}H_{22}F_{10}NO_{2}: 570,1413 [M+H]^{+}; hallado: 570,1480. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,8 (m, 2H), 4,0 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,9 (tt, 1H), 6,6-6,8 (m, 4H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,2-7,5 (m, 5H).
Un experto en la técnica puede preparar, usando procedimientos similares, ejemplos adicionales de 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-(aril)metil]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles, mostrados en la Tabla 25 de
Ejemplos.
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TABLA 25 DE EJEMPLOS 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-(aril)metil]-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
101
Ejemplo 528
102
4-fluoro-N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]bencenosulfo- namida
Ej-528A)
Se disolvieron 3-nitroanilina (1,87 g, 13,51 mmol) y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (3 g, 13,5 mmol) en 25 ml de dicloroetano y ácido acético (0,85 ml, 14,9 mmol) y luego se añadió NaBH(OAc)_{3} sólido (3,73 g, 17,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se apagó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice diluyendo con acetato de etilo:hexano 1:7, obteniéndose 3,25 g (70%) del producto deseado, N-(3-nitrofenil)-3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzometanamina, como un aceite marrón. HRMS calc. Para C_{15}H_{13}F_{4}N_{2}O_{3}: 345,0862 [M+H]^{+}; hallado: 345,0864. ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,4 (s, 2H), 4,5 (s, 1H), 5,9 (tt, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (d, 1H).
Ej-528B
Se disolvieron en 15 ml de acetonitrilo N-(3-nitrofenil)-3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencenometanamina (3,25 g, 9,44 mmol) del Ej-528A) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,895 ml, 10,4 mmol). Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (0,77 g, 1,24 mmol) y la solución en agitación se calentó a 55ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:10, obteniéndose 1,93 g (45%) del producto deseado, 3-[(3-nitrofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite color canela. HRMS calc. para C_{18}H_{16}F_{7}N_{2}O_{4}: 457,0998 [M+H]^{+}; hallado: 457,1008. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,7 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,9 (tt, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H).
Ej-528C)
El 3-[(3-nitrofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol del Ej-528B (1,93 g, 4,2 mmol) se disolvió en 60 ml de ácido acético. Se añadió polvo de zinc (2,1 g, 31,5 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, a cuyo término el análisis por HPLC reveló que no quedaba el material nitro de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío, obteniéndose 1,4 g (78%) del producto deseado, 3-[(3-aminofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite rojo. El producto en bruto se usó sin purificarlo más. HRMS calc. para C_{18}H_{18}F_{7}N_{2}O_{2}: 427,1256 [M+H]^{+}; hallado: 427,1251. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,4-3,7 (m, 4H), 3,8 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,1 (s, 1H), 6,2 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3 (t, 1H).
El 3-[(3-aminofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol del Ej-528C (50
mg, 0,12 mmol) se disolvió en 1 ml de diclorometano. Se añadió trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y seguidamente cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, a cuyo término, el análisis por HPLC reveló que no quedaba material de partida amina. La mezcla de reacción se apagó con agua y se filtró a través de celita prehumedecida eluyendo con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en fase inversa eluyendo con acetonitrilo en agua (de 10% a 90%), obteniéndose el producto deseado, 4-fluoro-N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]-bencenosulfonamida, como un aceite amarillo de una pureza de más de 98% según análisis por HPLC de fase inversa. HRMS para C_{24}H_{21}F_{8}N_{2}O_{4}S: 585,1094 [M+H]^{+}; hallado: 585,1083. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,6 (m, 2H), 3,8 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,5-6,6 (m, 3H), 6,9-7,4 (m, 7H), 7,6 (m, 1H).
Un experto en la técnica puede preparar ejemplos adicionales de N-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]me-
til]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]aril o alquilsulfonamida usando procedimientos similares, como los indicados en la Tabla 26 de Ejemplos.
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TABLA 26 DE EJEMPLOS N-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]aril o alquilsulfonamida
103
Ejemplo 535
104
4-fluoro-N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil) amino]fenil]benzamida
Se disolvió en 1 ml de diclorometano 3-[(3-aminofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (50 mg, 0,12 mmol). Se añadió trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y seguidamente cloruro de 4-fluorobenzoílo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, a cuyo término el análisis por HPLC reveló que no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se apagó con agua y se filtró a través de celita prehumedecida eluyendo con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo en agua (de 10% a 90%), obteniéndose 15 mg (23%) del producto deseado, 4-fluoro-N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-fenil]benzamida, como un aceite amarillo cuya pureza era de más de 98% según análisis por HPLC en fase inversa. HRMS calc. para C_{25}H_{21}F_{8}N_{2}O_{3}: 549,1424 [M+H]^{+}; hallado:549,1436. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,6 (dd, 1H), 3,8 (dd, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H), 7,8 (m, 3H).
Un experto en la técnica, usando procedimientos similares, puede preparar ejemplos adicionales de N-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]carboxamidas, como los mostrados en la Tabla 27 de Ejemplos.
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TABLA 27 DE EJEMPLOS N-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]carboxamidas
105
106 
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Ejemplo 541
107
3-[[3-[(2-metilpropil)amino]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Se disolvió en 1 ml de dicloroetano 3-[(3-aminofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol (50 mg, 0,12 mmol). Se añadió ácido acético (8 \mul, 0,14 mmol) y seguidamente isobutiraldehído (11,7 \mul, 0,13 mmol) y NaBH(OAc)_{3} sólido (37,3 mg, 0,18 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita prehumedecida eluyendo con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo en agua (de 10% a 90%), obteniéndose 16,1 mg (29%) del producto deseado, 3-[[3-[(2metilpropil)amino]fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo cuya pureza era de más de 98% según análisis por HPLC en fase inversa. HRMS calc. para C_{22}H_{26}F_{7}N_{2}O_{2}: 483,1883 [M+H]^{+}; hallado: 483,1932. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,0 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,6 (dd, 1H), 3,8 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9-7,4 (m, 6H).
Un experto en la técnica, usando procedimientos similares, puede preparar ejemplos adicionales de 3-[[arilalquila-
mino)fenil][3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles, como los mostrados en la Tabla 28 de Ejemplos.
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TABLA 28 DE EJEMPLOS 1,1,1-trifluoro-3-[[arilalquilamino)fenil][3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]1,1,1-trifluoro-2-propanoles
108 
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Ejemplo 545
109
N-(4-fluorofenil)-N'-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]urea
Se disolvió en 1 ml de diclorometano 3-[(3-aminofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (50 mg, 0,12 mmol). Se añadió trietilamina 20 \mul, 0,13 mmol) y seguidamente isocianato de 4-fluorofenilo (14,6 \mul, 0,13 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita prehumedecida eluyendo con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente y el residuo es purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo en agua (de 10% a 90%), resultando 26 mg (40%) del producto deseado, N-(4-fluorofenil)-N'-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi propil)amino]fenil]urea, como un aceite amarillo cuya pureza era de más de 95% según análisis por HPLC en fase inversa. HRMS calc. para C_{25}H_{22}F_{8}N_{3}O_{3}: 564,1533 [M+H]^{+}; hallado: 564,1566. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,7 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,9 (tt, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9-7,4 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H).
Un experto en la técnica, usando procedimientos similares, puede preparar ejemplos adicionales de N-sustituidas-N'-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]ureas, como se muestran en la Tabla 29 de Ejemplos.
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TABLA 29 DE EJEMPLOS N-sustituidas-N'-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]ureas
110 
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Ejemplo 550
111
1,1,1-trifluoro-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][[3'-trifluorometil)-1,1'-bifenil]-3-il]amino]-2-propanol
Se disolvió ácido 3-trifluorometilbencenoborónico (35,4 mg, 0,233 mmol) en 640 ml de Na_{2}CO_{3} 2 M y se añadieron luego 1,5 ml de una solución de acopio de 3-[(3-bromofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (0,105 M) y 10,9 mg/ml de Pd(PPh_{3})_{4} en tolueno. Después de agitar durante 5 horas a 105ºC, el análisis por HPLC indicó que la reacción había sido completa. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el material en bruto se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitilo en agua (de 10% a 90%), resultando 40,5 mg (47%) del producto bifenilaminopropanol deseado como un aceite de color naranja. HRMS calc. para C_{25}H_{19}F_{10}NO_{2}: 556,1334 [M+H]^{+}; hallado: 556,1339. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,60-3,73 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,36-4,44 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 5,87 (tt, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,26-7,40 (m, 2H), 7,46-7,33 (m, 4H).
Un experto en la técnica, usando procedimientos similares, puede preparar ejemplos adicionales de [3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil][[3-aril]-fenil]amino]-1,1,1,trifluoro-2-propanoles, como los mostrados en la Tabla 30 de Ejemplos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 30 DE EJEMPLOS [3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil-metil][[3-aril]-fenil]amino]-1,1,1,trifluoro-2-propanoles
112 
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Ejemplo 575 
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113
3-[[[4'-(metilsulfonil)1,1'-bifenil]-3-il][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
A una solución de 3-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][[4-(metiltio)-fenil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol en 2 ml de ácido trifluoroacético se añadieron 11 ml de H_{2}O_{2} al 30% (0,097 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se añadieron 11 ml más de H_{2}O_{2} al 30% (0,097 mmol). Después de 5 horas, el análisis por cromatografía en capa delgada reveló que la reacción había sido completa. Se eliminó el disolvente y el residuo se filtró a través de gel de sílice eluyendo con acetato al 30% en hexano. Se evaporó el material, obteniéndose 36,6 mg (100%) del producto sulfona deseado como un aceite que tenía una pureza de 100% según análisis por HPLC en fase inversa. HRMS calc para C_{23}H_{22}F_{7}NO_{4}S: 566,1236 [M+H]^{+}; hallado: 566,1193. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,04 (s, 3H), 3,66-3,79 (m, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,35-4,43 (m, 1H), 4,69-4,81 (m, 2H), 5,86 (dt, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,05-7,18 (m, 4H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,93 (d, 2H).
Ejemplo 576 
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114
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-benzonitrilo
Ej-576A)
Una solución de 3-aminobenzonitrilo (1,06 g, 9,1 mmol) y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (2,00 g, 9,01 mmol) se disolvió en 25 ml de dicloroetano y ácido acético (536 ml, 9,37 mmol) y luego se añadió NaBH(OAc)_{3} sólido (2,48 g, 11,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se apagó con agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa acuosa se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, luego se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El producto en bruto se purificó por HPLC sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (de 20% a 30%), obteniéndose 1,58 g (54%) del producto deseado, 3-[[-1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-benzonitrilo, como un aceite transparente. RMN ^{1}H) \delta 4,38 (s, 3H), 5,89 (dt, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,12-7,28 (m, 4H), 7,40 (t, 1H).
El benzonitrilo del Ej-576A) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (546 ml, 6,34 mmol) se disolvieron en 4 ml de acetonitrilo. Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (304 mg, 0,49 mmol) y la solución en agitación se calentó a 50ºC durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El producto en bruto se purificó por HPLC sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, obteniéndose 1,61 mg (76%) del producto deseado, 3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-benzonitrilo, como un aceite transparente cuya pureza era de más de 98% según HPLC de fase inversa. HRMS calc para C_{19}H_{15}F_{7}N_{2}O_{2}: 437,1100. [M+H]^{+}; hallado: 437,1097. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,60-3,69 (m, 1H), 3,86 (d, 1H), 4,32 (s anc, 1H), 4,69 (q, 2H), 5,86 (dt, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,23-7,37 (m, 2H).
Ejemplo 577
115
3-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil][3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amino]-(1,1,1-trifluoro-2-propanol
A una solución de 3-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]benzonitrilo (76 mg, 0,17 mmol) en 2 ml de tolueno se añadió trimetilestaño azida (41 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 105ºC y se agitó durante la noche. La cromatografía en capa delgada reveló que estaba presente material de partida, por lo que se añadió más trimetilestañoazida (41 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 105ºC, se enfrió a temperatura ambiente, luego se añadió THF (800 \mul) y HCl conc. (500 \mul). El análisis por HPLC presentó dos picos después de 5 horas, por lo que se añadió más HCl conc. (200 \mul). Después de agitar durante la noche, el análisis por HPLC reveló que la reacción había sido completa. La mezcla se filtró a través de un taco de celita y se evaporó en vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo en agua (de 10% a 90%), obteniéndose 27,2 mg (335) del tetrazol deseado como un aceite. HRMS calc para C_{19}H_{16}F_{7}N_{5}O_{2}: 480,1270; hallado: 480,1252. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,66-3,99 (m, 2H), 4,45-4,75 (m, 3H), 5,80 (dt, 1H), 6,49-6,70 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,34 (s, 1H).
Ejemplo 578
116
(4-fluoro-3-metilfenil)[3-[[[(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]metanona
A una solución de 3-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]benzonitrilo (100 mg, 0,23 mmol) en 1 ml de THF anhidro bajo nitrógeno se añadió bromuro de 4-fluoro-3-metilfenilmagnesio (0,81 ml de una solución 1,0 M, 0,81 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por HPLC de la mezcla de reacción reveló la presencia de material de partida, por lo que se añadió más bromuro de 4-fluoro-3-metilfenilmagnesio (0,46 ml, 0,41 mmol). El análisis por HPLC 24 horas después indicó que la reacción había sido completa. La mezcla de reacción se apagó y acidificó con HCl 1 N. Después de la hidrólisis de la imina, la mezcla se filtró a través de celita y se evaporó. El producto en bruto se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo en agua (de 10% a 90%), obteniéndose 28,0 mg (22%) del producto cetona deseado como un aceite. HRMS calc. Para C_{26}H_{21}F_{8}NO_{3}: 548,1410 [M+H]^{+}; hallado: 548,1441. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,26 (s, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,26-4,40 (m, 1H), 4,68 (t, 2H), 5,87 (dt, 1H), 6,91-7,03 (m, 3H), 7,05-7,12 (m, 4H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 1H), 7,63 (d, 1H).
Un experto en la técnica puede preparar, usando procedimientos similares, ejemplos adicionales de (aril-, alquil- o cicloalquil-)[3-[[[(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]metanonas, como las de la Tabla 31 de Ejemplos.
TABLA 31 DE EJEMPLOS (aril-, alquil- o cicloalquil-)[3-[[[(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]metanonas
117
Ejemplo 583
118
\alpha-fenil-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)bencenometanol
A una solución de fenil[3-[[[(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]fenil]metanona (155,8 mg, 0,302 mmol) en 2,3 ml de metanol enfriado a 5ºC se añadió NaBH_{4} (34,5 mg, 0,912 mmol). El análisis por HPLC después de 1 hora reveló que no estaba presente la cetona de partida. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo en agua (de 50% a 90%), obteniéndose 35,6 mg (24%) del alcohol deseado. HRMS calc para C_{25}H_{22}F_{7}NO_{3}: 518,1566 [M+H]^{+}; hallado: 518,1563. RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) 3,56-3,73 (m, 1H), 3,92-4,06 (m, 1H), 4,40-4,44 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 6,28-6,69 (m, 2H), 6,71-6,82 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,07-7,51 (m, 10H).
Un experto en la técnica, siguiendo procedimientos similares, puede preparar ejemplos adicionales de \alpha-alquil-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil][(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)bencenometanoles, como los de la Tabla 32 de Ejemplos.
TABLA 32 DE EJEMPLOS \alpha-alquil-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil][(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)bencenometanoles
119
120 
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Ejemplo 585
121
3-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil]aminobenzoato de etilo
Ej 585A)
Se disolvieron 3-aminobenzoato de etilo (3,9 ml, 26 mmol) y 3-trifluorometoxibenzaldehído (4,91 g, 25,8 mmol) en 65 ml de dicloroetano y ácido acético (1,6 ml, 28 mmol) y luego se añadió NaBH (OAc)_{3} sólido (7,5 g, 34,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se apagó con agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó, obteniéndose 9,76 g (>100%) del producto deseado, 3-[[[(3-trifluorometil)-fenil]metil]amino]benzoato de etilo, como un aceite amarillo cuya pureza era de más de 95% según análisis por HPLC en fase inversa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,35 (t, 3H), 4,26-4,41 (m, 5H), 6,73 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,25-7,43 (m, 4H).
Se disolvieron en 25 ml de acetonitrilo el 3-[[[(3-trifluorometil)fenil]-metil]amino]benzoato de etilo producto de Ej-585A (9,76 g, 25,8 mmol) y 1,1,1,-trifluoro-2,3-epoxipropano (2,9 ml, 33,5 mmol). Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (1,6 g, 2,6 mmol) y la solución en agitación se calentó a 50ºC durante 20 horas. La reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, obteniéndose 10,7 g (92%) del deseado producto, 3-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil]-aminobenzoato de etilo, como un aceite amarillo. HRMS calc para C_{20}H_{19}NO_{4}F_{6}: 452,1297
[M+H]^{+}; hallado: 452,1256. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,32 (t, 3H), 2,94-3,02 (m, 1H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,91 (d, 1H), 4,24-4,40 (m, 3H), 4,69 (t, 6,86 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,20-7,34 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H).
Ejemplo 586 
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122
Ácido 3-3-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-benzoico
Se disolvió 3-3-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)[[(3-trifluorometoxi)fenil]metil]-amino]benzoato de etilo en 70 ml de THF y 35 ml de agua. Se añadió hidróxido de litio monohidratado (2,93 g, 69,8 mmmol) y la mezcla se calentó durante la noche a 45ºC, a cuyo término, el análisis por HPLC reveló que la reacción había sido completa. La mezcla se acidificó con HCl 1N a pH 3-4 y luego se sometió a extracción con acetato de etilo varias veces; se combinaron las capas orgánicas y la combinación se secó sobre MgSO_{4}. La capa orgánica seca se evaporó, resultando 11,2 g (100%) del producto ácido benzoico deseado como un aceite naranja pálido cuya pureza era de más de 98% según análisis por HPLC en fase inversa. HRMS calc para C_{18}H_{15}NO_{4}F_{6}: 424,0984 [M+]^{+}; hallado: 424,0991. RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) \delta 3,68-3,81 (m, 1H), 3,99-4,09 (m, 1H), 4,43-4,58 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,22-7,40 (m, 4H), 7,40-7,49 (m, 2H).
Ejemplo 587 
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123
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-piridinil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-587A)
A una solución de 2-bromopiridina (1,30 g, 8,23 mmol) en THF (8 ml) a -78ºC se añadió n-BulLi 1,6 M en hexanos (5,3 ml, 8,48 mmol). La solución roja resultante se agitó a-78ºC durante 10 min y se añadió una solución de ZnCl_{2} 0,5 M en THF (18 ml, 9,0 mmol), resultando una suspensión de color marrón claro. Después de calentar a temperatura ambiente, se añadió 3-bromobenzaldehído (0,816 ml, 7,0 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,242 g, 0,21 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N (30 ml) y se lavó con dietil éter. La capa acuosa se neutralizó con NaHCO_{3} y se sometió a extracción con dietil éter. Se eliminó el disolvente en vacío, obteniéndose el producto en bruto como un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano dio 0,49 g (38%) del producto deseado, 3-(2-pridinil)benzaldehído, como un aceite incoloro. GCMS: m/z = 183 [M^{+}].
Ej-587B)
A una solución del aldehído del Ej-587A (0,37 g, 2,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió 3-fenoxianilina (0,37 g, 2,0 mmol), NaB(OAc)_{3}H (0,55 g, 2,6 mmol) y ácido acético (0,12 ml, 2,0 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó, obteniéndose 0,70 g (199%) del producto deseado, N-3-(fenoxifenil)-[[3-(2-piridinil)fenil]metil]amina, como un aceite amarillo. HRMS calc para C_{24}H_{21}N_{2}O: 353,1654 [M+H]^{+}; hallado: 353,1660
Una solución de la imina del Ej-587B (0,47 g, 1,3 mmol) en THF (1 ml) y 1,1,1.trifluoro-2,3-epoxipropano (0,35 ml, 4,1 mmol) se cargó en un vial cerrado y se calentó a 90ºC durante 18 horas mientras que se agitaba. Se eliminó el disolvente en vacío, obteniéndose el producto en bruto como aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano dio 0,026 g (4,2%) del producto deseado, 3[(3-fenoxifenil)[[3-(2-piridinil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo. HRMS calc para C_{27}H_{24}N_{2}O_{2}F_{3}: 465,1790 [M+H]^{+}; hallado: 465,1798. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,63 (dd, 1H), 3,73 (s anc, 1), 3,82 (dd, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,67 (d, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,44 (t, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,12 (t, 1), 7,2 (m, 4H), 7,38 (t, 1H), 7,65 (d, 1), 7,72 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,62 (d, 1H).
Ejemplo 588
124
3-[(3-fenoxifenil)[[3-[(3-trifluorometil)-2-piridinil]fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-588A)
A una solución de 2-bromo-3-trifluorometilpiridina (1,10 g, 4,87 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió ácido 3-formilfenilborónico (0,90 g, 6,0 mmol) y DMF (4 ml). A la solución resultante se añadió K_{2}CO_{3} (1,67 g, 12,1 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,35 g, 0,30 mmol). La suspensión se calentó a reflujo bajo argón durante 18 horas. La mezcla enfriada se vertió en agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa acuosa se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano dio 0,55 g (45%) del producto deseado, 3-[(3-trifluorometil)-2-piridinil]benzaldehído, como un aceite incoloro que solidificó en reposo. HRMS calc para C_{13}H_{9}NOF^{3}: 252,0636 [M+H]^{+}; hallado: 252,0639.
Ej-588B)
Se cargó en un tubo cerrado una mezcla de 3-fenoxianilina sólida (2,96 g, 16 mmol) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (1,30 ml, 15,0 mmol) y se calentó a 100ºC, resultando una solución oscura. La solución en agitación se calentó durante 18 horas, obteniéndose un aceite oscuro. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano dio 3,15 g (71%) del producto deseado, 3-[(N-3-fenoxifenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro. Análisis calc para C_{15}H_{14}NO_{2}F_{3}\cdot0,05CH_{2}Cl_{2}: C 59,92; H 4,71; N 4,64, hallado: C 59,92; H 4,53; N 4,73. HRMS calc 298,1055 [M+H]^{+}; hallado: 298,1056.
A una solución del aldehído del Ej-588A (0,55 g, 2,2 mmol) en 1,2-dicloroetano (8 ml) se añadió la amina del Ej-588B (0,66 g, 2,2 mmol), NaB(OAc)_{3}H (0,61 g, 2,9 mmol) y ácido acético (0,15 ml, 2,6 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano dio 0,33 g (29%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil) [[3-[(3-trifluorometil)-2-piridinil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como una espuma blanca cuya pureza era de más d e97% según HPLC. Análisis calc para C_{28}H_{22}N_{2}O_{2}F_{6}: C 63,16; H 4,16; N 5,26; hallado: C 62,87; H 4,02; N 5,33. HRMS calc: 533,1664 [M+H]^{+}; hallado: 533,1658. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 2,97 (d, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,22 (dd, 2H), 6,31 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,54 (t, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,9-7,0 (m, 7H), 7,26 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,17 (d, 1H).
Un experto en la técnica, siguiendo procedimientos similares, puede preparar ejemplos adicionales de 3-[(3-fenioxifenil)[[3-(heteroaril)fenil]metil-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles, como los de la Tabla 33 de Ejemplos.
TABLA 33 DE EJEMPLOS 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(heteroaril)fenil]meti]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
125
126 
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Ejemplo 592
127
3-[(3-fenoxifenil][(3-(2-furanil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-592A)
A una solución de 3-bromobenzaldehído (0,63 ml, 5,4 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió 2-(tributilestannil)furano (1,89 ml, 6,00 mmol) y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,21 g, 0,30 mmol). La mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 1,5 h. La mezcla enfriada se vertió en una mezcla de KF saturado y acetato de etilo y se agitó durante 18 h. La suspensión se filtró a través de celita. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano dio 0,80 g (86%) del compuesto deseado, 3-(2-furanil)benzaldehído, como un aceite amarillo que cristalizó en reposo. MS: m/z = 173,1 [M+H]^{+}.
Ej-592B)
A una solución del aldehído del Ej-592A (0,40 g, 2,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (7 ml) se añadió 3-fenoxianilina (0,43 g, 2,3 mmol), NaB(OAc)_{3}H (0,64 g, 3,0 mmol) y ácido acético (0,15 ml, 2,6 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose 0,74 g (94%) del producto deseado, N-(3-fenoxifenil)[[3-(2-furanil)fenil]metil]amina, como un aceite amarillo que se usó sin purificarlo más. MS: m/z = 342,3 [M+H]^{+}.
A una solución de la amina del Ej-592B (0,74 g, 2,2 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,28 ml, 3,3 mmol) y Yb(OTf)_{3} (0,136 g, 0,20 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, luego se diluyó con dietil éter y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano dio un aceite que se disolvió en EtOH, se depuró y se secó en vacío, obteniéndose el producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil][(3-(2-furanil)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro de una pureza mayor que 98% según análisis por HPLC. Análisis calc para C_{26}H_{22}NO_{3}F_{3}\cdot0,5EtOH\cdot0,3H_{2}O: C 67,30; H 5,35; N 2,91; hallado: C 67,12; H 5,12; N 2,89. HRMS calc: 454,1630 [M+H]^{+}; hallado: 454,1635. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 2,15 (d, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,24 (d, 2H), 6,09 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,52 (t, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 7H), 7,44 (d, 1H), 7,47 (s, 1H).
Un experto en la técnica, siguiendo procedimientos similares, puede preparar ejemplos adicionales de 3-[(3-fenoxifenil)[[4-sustituido-3-(2-furanil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles, según la Tabla 34 de Ejemplos.
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TABLA 34 DE EJEMPLOS 3-[(3-fenoxifenil)[[4-sustituido-3-(2-furanil)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
128
Ejemplo 595
129
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-tienil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-595A)
A una solución de 3-bromobenzaldehído (5,60 g, 30,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (90 ml) se añadió 3-fenoxianilina (5,60 g, 30,2 mmol), NaB(OAc)_{3}H (8,26 g, 39,0 mmol) y ácido acético (1,8 ml, 31 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción es vertió en agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose 10,49 g (98%) del producto deseado, N-(3-fenoxifenil)[(3-bromofenil)metil]amina, como un aceite marrón claro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,26 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,38 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,967 (s, 1H). La formación del producto deseado se controló por la desaparición del pico del aldehído (\delta \approx 10) y la formación del pico de bencilo (\delta 4,26) en el espectro de RMN de ^{1}H.
Ej-598B)
A una solución de la amina de EJ-595A (6,01 g, 17,0 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió 1,1,1,trifluoro-2,3-epoxipropano (1,75 ml, 20,3 mmol) y Yb(OTf)_{3} (1,05 g, 1,69 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se diluyó con dietil éter y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 3-8% en hexano dio un aceite que se disolvió en EtOH, se apuró y se secó en vació, obteniéndose 4,71 g (60%) del deseado producto, 3-[(3-fenoxifenil)[[3-bromofenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro. Análisis calc para C_{22}H_{19}NO_{2}F_{3}Br\cdot0,41EtOH: C 56,49; H 4,46; N 2,89. Hallado: C 56,15; H 4,22; N 2,92. HRMS calc: 466,0629 [M+H]^{+}; hallado: 466,0598.
A una solución del aminopropanol del Ej-595B (0,38 g, 0,82 mmol) en dioxano(5 ml) se añadió 2-(tributilestannil)tiofeno (0,29 ml, 0,90 mmol) y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,040 g, 0,057 mmol). La mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 18 h. La mezcla enfriada se vertió en una mezcla de KF acuoso al 10% y acetato de etilo durante 1 h. La suspensión se filtró a través de celita. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5-15% en hexano dio un aceite que se disolvió en EtOH, se apuró y se secó en vacío, obteniéndose 0,17 g (45%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-tienil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro. Análisis calc para C_{26}H_{22}NO_{2}F_{3}S\cdot0,62EtOH: C 65,69; H 5,20; N 2,81; hallado: C 65,36; H 4,84; N 2,81. HRMS calc: 470,1402
[M+H]^{+}; hallado: 470,1392. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,60 (s anc, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,89 (dd, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,45 (t, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,98 (dd, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,43 (s, 1H), 7,52 (d, 1H).
Ejemplo 596
130
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-fenilmetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
A una solución de 3-[(3-fenoxifenil)[[3-bromofenil]metil]-1,1,1,trifluoro-2-propanol (0,60 g, 1,3 mmol) del Ej-595B en THF (4 ml) se añadió bromuro de bencilmagnesio en THF (2,0 ml 2,0 M 4,0 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4}. La solución amarilla resultante se vertió en solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se sometió a extracción con acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose un aceite. La purificación por cromatografía rápida eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano dio un aceite que se disolvió en EtOH, se apuró y se secó en vacío, obteniéndose 0,39 g (62%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-fenilmetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro. Análisis calc para C_{29}H_{26}NO_{2}F_{3}\cdot0,4EtOH: C 72,17; H 5,77; N 2,82; hallado: C 72,17; H 5,42; N 2,83. HRMS calc: 478,1994 [M+H]^{+}; hallado: C 478,1984. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 1,58 (d, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,73 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,53 (t, 1H), 6,8-7,1 (m, 15H).
Un experto en la técnica, siguiendo procedimientos similares, puede preparar ejemplos adicionales de 3-[(3-fenoxifenil)[[3alquil- o cicloalquil)-fenil] metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles, como los de la Tabla 35 de Ejemplos.
TABLA 35 DE EJEMPLOS 3-[(3-fenoxifenil)[[3alquil- o cicloalquil)-fenil] metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles 
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131 
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Ejemplo 600 
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132
3-[(3-fenoxifenil)[[2'-trifluorometil)[1,1'-bifenil]-3-il]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
A una solución de 3-[(3-fenoxifenil)[[3-bromofenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (0,51 g, 1,1 mm ol) del Ej-595B en tolueno (8 ml) se añadió ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico (0,33 g, 1,7 mmol) y DMF (3 ml). A la solución resultante se añadió K_{2}CO_{3} (0,31 g, 2,2 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,060 g, 0,05 mmol). La suspensión se calentó a reflujo bajo argón durante 18 horas. La mezcla enfriada se vertió en agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano dio un aceite que se disolvió en EtOH, se apuró y se secó en vacío, obteniéndose 0,32 g (55%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[2'-trifluorometil)[1,1'-bifenil]-3-il]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro. Análisis calc para C_{29}H_{23}NO_{2}F_{6}\cdot0,8EtOH: C 64,67; H 4,93; N 2,46; hallado: C 64,53; H 4,69; N 2,49. HRMS calc: 532,1711; hallado: 532,1708. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 1,72 (d, 1H9, 3,17 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 6,33 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,52 (t, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,9-7,1 (m, 11H), 7,43 (d, 1H).
Ejemplo 601
133
3-[(3-[(3-fenoxifenil)[[3-(3-furanil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-601A)
A una solución de 3-bromofurano (0,54 ml, 6,0 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió ácido 3-formilfenilborónico (1,00 g, 6,7 mmol) y DMF (4 ml). A la solución resultante se añadió K_{2}CO_{3} (1,85 g, 13,4 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,40 g, 0,35 mmol). La suspensión se calentó a reflujo bajo argón durante 2 horas. La mezcla enfriada se vertió en agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano dio 0,10 g (10%) del producto deseado 3-(3-furanil)benzaldehído, como un aceite amarillo. MS: m/z = 173,0 [M+H]^{+}.
Ej-601B)
A una solución del aldehído del Ej-601A (0,10 g, 0,58 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) se añadió 3-fenoxianilina (0,11 g, 0,59 mmol), NaB(OAc)_{3}H (0,16 g, 0,75 mmol) y ácido acético (0,040 ml, 0,70 mmol). La suspensión turbia se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó, resultando el producto deseado, N-3-fenoxifenil)-[[3-(3-furanil)fenil]metil]amina como un aceite amarillo que se usó sin purificarlo más. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,1 (s anc, 1H), 4,30 (s, 2H), 6,29 (d, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,95-7,05 (m, 4H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,70 (s, 1H). La formación del producto deseado se controló por
la desaparición del pico del aldehído (\delta \approx 10) y la formación del pico de bencilo (\delta 4,30) en el espectro de RMN ^{1}H.
A una solución de la amina del Ej-601B (0,20 g, 0,58 mmol) en CH_{3}CN (2 ml) se añadió 1,1,1,trifluoro-2,3-epoxipropano (0,10 ml, 1,2 mmol) y Yb(OTf)_{3} (0,035 g, 0,056 mmol). La solución turbia se agitó en un matraz cerrado a 40ºC. Después de 18 horas se añadió más 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,20 ml, 2,4 mmol) y Yb(OTf)_{3}
(0,035 g, 0,056 mmol) y la mezcla se calentó durante 4 horas más, se diluyó con dietil éter y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano dio un aceite que se disolvió en EtOH, se apuró y se secó en vacío, obteniéndose 0,14 g (0,53%) del producto deseado, 3-[(3-[(3-fenoxifenil)[[3-(3-furanil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro cuya pureza era de más de 99% según análisis por HPLC. Análisis calc para C_{26}H_{22}NO_{3}\cdot0,3EtOH: C 68,37; H 5,13; N 3,00; hallado: C 68,29; H 5,09; N 2,99. HRMS calc: 454,1630 [M+H]^{+}; hallado: 454,1635. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 1,62 (d, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,52 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9-7,1 (m, 9H), 7,37 (s, 1H).
Ejemplo 602
134
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
Ej-602A)
A una solución de N-metilpirrol (0,97 ml, 11 mmol) en Et_{2}O (20 ml) se añadió neta TMEDA (1,5 ml, 10 mmol) y n-BuLi 1,6 M en hexanos (6,3 ml, 10 mmol). La solución se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora y luego se enfrió a -78ºC. Se añadió a lo largo de 15 min una solución 1,0 M de Me_{3}SnCl en THF y la solución resultante se agitó a -78ºC durante 30 min. Después de que la solución se calentara a temperatura ambiente, se añadió 3-bromo-benzaldehído (0,70 ml, 6,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,25 g, 0,35 mmol) y dioxano (10 ml). La suspensión se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla enfriada se vertió en una mezcla de solución saturada de KF y acetato de etilo y se agitó durante 15 min. La suspensión se filtró a través de celita. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano dio 0,45 g (24%) del producto deseado, 3-(1-metil-1-pirrol-2-il)benzaldehído, como un aceite amarillo. MS: m/z = 186,2 [M+H]^{+}.
Ej-602B)
Se añadió 3-fenoxianilina (0,45 g, 2,4 mmol), NaB(OAc)_{3}H (0,67 g, 3,2 mmol) y ácido acético (0,15 ml, 2,4 mmol) a una solución del aldehído del Ej-602A (0,45 g, 2,4 mmol) en dicloroetano (10 ml). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose 0,67 g (79%) del producto deseado, N-(3-fenoxifenil)[[3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)fenil]metil]amina, como un aceite amarillo que se usó sin purificarlo más. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,60 (s, 3H), 4,15 (s anc, 1H), 4,35 (s, 2H), 6,2-6,4 (m, 5H), 6,67 (s, 1H), 7,00-7,05 (m, 4H), 7,1-7,2 (m, 6H). La formación del producto deseado se controló por la desaparición del aldehído (\delta \approx 10) y la formación del pico de bencilo (\delta 4,35) en el espectro de
RMN ^{1}H.
A una solución en CH_{3}CN (2 ml) de la amina del Ej-602B (0,67 g, 1,9 mmol) se añadió 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,33 ml, 3,8 mmol) y Yb(OTf)_{3} (0,120 g, 0,19 mmol). La solución turbia se agitó a 40ºC durante 18 h en un matraz cerrado. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con dietil éter y se lavó con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano dio un aceite que se disolvió en EtOH, se apuró y se secó en vacío, obteniéndose 0,57 g (66%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro cuya pureza era de más de 99% según análisis por HPLC. Análisis calc para C_{27}H_{25}N_{2}O_{2}F_{3}\cdot0,9EtOH: C 68,10; H 6,03; N 5,51; hallado: C 68,36; H 5,94; N 5,65. HRMS calc 467,1946 [M+H]^{+}; hallado: 467,1950. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 2,01 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,21 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 6,3-6,4 (m, 4H), 6,45 (dd, 1H), 6,53 (t, 1H), 6,8-7,1 (m, 10H).
Ejemplo 603
1000
3-][(3-fenoxifenil)[[3-(2-pirimidinil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-603A)
A una solución de 2-cloropirimidina (1,00 g, 8,7 mmol) en tolueno (15 ml) se añadió ácido 3-formilfenilborónico (1,42 g, 9,5 mmol) y DMF (8 ml). A la solución resultante se añadió K_{2}CO_{3} (2,63 g, 19,0 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,52 g, 0,45 mmol). La suspensión se calentó a reflujo bajo argón durante 18 horas. La mezcla enfriada se vertió en agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano dio 0,63 g (39%) del producto deseado, 3-(2-pirimidinil)benzaldehído, como un aceite marrón que solidificó en reposo. MS: m/z =185,1 [M+H]^{+}.
\newpage
Ej-603B)
A una solución del aldehído del Ej-603A (0,62 g, 3,4 mmol) en dicloroetano (10 ml) se añadió 3-fenoxianilina (0,62 g, 3,4 mmol), NaB(OAc)_{3}H (0,93 g, 4,4 mmol) y ácido acético (0,20 ml, 3,4 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose 1,19 g (99%) del producto deseado, N-(3-fenoxifenil)-[[3-(2-pirimidinil)fenil]metil]amina, como un aceite marrón que se usó sin purificarlo más. MS: m/z = 354,2 [M+H]^{+}.
A una solución en CH_{3}CN (4 ml) de la amina del Ej-603B (1,19 g, 3,4 mmol) se añadió 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,585 ml, 6,8 mmol) y Yb(OTf)_{3} (0,112 g, 0,18 mmol). La solución turbia se agitó en un matraz a 40ºC. Después de 18 h, se añadió más 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,585 ml, 6,8 mmol) y Yb(OTf)_{3} (0,112 g, 0,18 mmol) y la suspensión se calentó durante 4 h más. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con dietil éter y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano dio un aceite que se disolvió en EtOH, se concentró y secó en vacío, obteniéndose 0,33 g (21%) del producto deseado, 3-][(3-fenoxifenil)[[3-(2-pirimidinil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo pálido cuya pureza era de más de 99% según análisis por HPLC. Análisis calc para C_{26}H_{22}N_{3}O_{2}F_{3}\cdot0,5EtOH: C 66,39; H 5,16; N 8,60; hallado: C 66,26; H 4,85; N 8,60. HRMS calc: 466,1742 [M+H]^{+}; hallado: 466,1724. RMNH (C_{6}D_{6}) \delta 2,28 (s anc, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 6,08 (t, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,52 (t, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 6H), 7,18 (t, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,66 (d, 1H).
Ejemplo 604
135
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-furanil)-4-(4-morfolinil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-604A)
A una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1,0 g, 4,9 mmol) en piridina (15 ml) se añadió morfolina (0,5 ml, 5,7 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,69 g, 5,0 mmol) y la suspensión se mantuvo a reflujo durante 189 horas. Se eliminó el disolvente y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite amarillo. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano dio 0,77 g (58%) del producto deseado, 3-bromo-4-(4-morfolinil)benzaldehído, como un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,18 (m, 4H), 3,90 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 7,78 (d, 1H),8,07 (s, 1H), 9,83 (s, 1H).
Ej-604B)
A una solución en dioxano (8 ml) del aldehído del Ej-604A (0,77 g, 2,8 mmol) se añadió 2-(tributilestannil)furano (1,07 ml, 3,42 mmol) y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,12 g, 0,17 mmol). La mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 18 h. La mezcla enfriada se vertió en una mezcla de solución acuosa saturada de KF y acetato de etilo y se agitó durante 3 h. La suspensión se filtró a través de celita. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite amarillo. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano dio 0,61 g (84%) del producto deseado, 3-(2-furanil)-4-(4-morfolinil)benzaldehído, como un aceite amarillo. MS: m/z = 258,1 [M+H]^{+}.
A una solución en 1,2-dicloroetano (6 ml) del aldehído del Ej-604B (0,59 g, 2,0 mmol) se añadió N-(3-fenoxifenil)-3-amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol (0,50 g, 1,9 mmol), NaB(OAc)_{3}H (0,52 g, 2,5 mmol) y ácido acético (0,12 ml, 2,1 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano dio 0,25 g (25%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-furanil)-4-(4-morfolinil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como una espuma blanca cuya pureza era de más de 99% según análisis por HPLC. Análisis calc para C_{30}H_{29}N_{2}O_{4}F_{3}: C 66,91; H 5,43; N 5,20. Hallado: C 66,54; H 5,67; N 5,02. HRMS calc: 539,2187 [M+H]^{+}; hallado: 539,2158. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 1,73 (d, 1H), 2,55 (m, 4H), 3,23 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,75 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 6,21 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,56 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, 5H), 7,09 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (d, 1H).
Ejemplo 605
136
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-pirimidiniloxi)fenil]metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-605A)
Se calentó a 100ºC durante una hora una suspensión de 3-hidroxi-benzaldehído (1,22 g, 10 mmol), 2-cloropirimidina (1,14 g, 10 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,65 g, 12 mmol) en DMSO (20 ml). La mezcla enfriada se vertió en agua y se sometió a extracción con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaOH 2,5N, HCl 1N, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose 1,42 g (71%) del producto deseado, 3-(2-pirimidiniloxi)-benzaldehído, como un sólido blanco que se usó sin purificarlo más. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 7,12 (t, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,64 (d, 2H), 10,05 (s, 1H).
A una solución en 1,2-dicloroetano (10 ml) del aldehído del Ej-605A (0,56 g, 2,8 mmol) se añadió N-(3-fenoxifenil)-3-amino-1,1,1,trifluoro-2-propanol (0,83 g, 2,8 mmol), NAB(OAc)_{3}H (0,77 g, 3,6 mmol) y ácido acético (0,84 ml, 15 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2% en CH_{2}Cl_{2} dio un aceite que se disolvió en EtOH, se apuró y se secó en vacío, obteniéndose el producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-pirimidiniloxi)fenil]metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro de una pureza de más de 99% según análisis por HPLC. Análisis calc para C_{26}H_{22}N_{3}O_{3}F_{3}\cdot0,4EtOH: C 64,39; H 4,92; N 8,41; hallado: C 64,22; H 4,87; N 8,53. HRMS calc: 482,1692 [M+H]^{+}; hallado: 482,1698. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 3,12 (d, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,12 (dd, 1H), 5,88 (t, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (t, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,85-7,05 (m, 8H), 7,82 (d, 2H).
Ejemplo 606
137
3-[(3-fenoxifenil)[([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-606A)
A una solución en etilenglicol dimetil éter (10 ml) de 3-bromobenzaldehído (0,63 ml, 5,4 mmol) se añadió ácido fenilborónico (0,73 g, 6,0 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (10 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,35 g, 0,30 mmol). La suspensión se calentó a reflujo bajo argón durante 18 h. La mezcla enfriada se vertió en agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano dio 0,77 g (98%) del producto deseado, [(1,1'-bifenil)-3-il]-carboxaldehído, como un aceite incoloro que solidificó en reposo. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 7,45 (m, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,70 (dd, 2H), 8,15 (m, 1H), 10,13 (s, 1H).
Ej-606B)
A una solución en dicloroetano (12 ml) del aldehído del Ej-606A (0,77 g, 4,2 mmol) se añadió 3-fenoxianilina (0,78 g, 4,2 mmol), NaB(OAc)_{3}H (1,16 g, 5,5 mmol) y ácido acético (0,25 ml, 4,2 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla enfriada se vertió en agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose 1,49 g (100%) del producto deseado, N-(3-fenoxifenil)([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)amina, como un aceite incoloro que se usó sin purificarlo más. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,35 (s, 2H), 6,35 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,3-7,4 (m, 7H), 7,49 (d, 1H), 7,56 (m, 3H). La formación del producto deseado se controló por la desaparición del pico del aldehído (\delta \approx 10) y la formación del pico de bencilo (\delta 4,35) en el espectro de RMN ^{1}H.
A una solución de la amina del Ej-606B (1,48 g, 4,2 mmol) en CH_{3}CN (4 ml) se añadió 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,475 ml, 5,5 mmol) y Yb(OTf)_{3} (0,26 g, 0,42 mmol). La solución turbia se agitó durante 18 h a 40ºC en un matraz cerrado. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con dietil éter y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano dio un aceite que se disolvió en EtOH, se apuró y se secó en vacío, obteniéndose 0,65 g (34%) del compuesto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro que solidificó en reposo, de una pureza de más de 99% según análisis por HPLC. Análisis calc para C_{28}H_{24}NO_{2}F_{3}\cdot0,05CH_{2}Cl_{2}: C 72,03; H 5,19; N 2,99; hallado: C 71,67; H 5,10; N 2,94. HRMS calc: 464,1837 [M+H]^{+}; hallado: 464,1834. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 1,43 (d, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,52 (t, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 5H), 7,1 (m, 3H), 7,16 (t, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H).
Ejemplo 607 3-[(3-fenoxifenil)[[3-ciclopentilfenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
138
Ej-607A)
A una solución de 3-ciclopentilbenzaldehído (0,69 g, 4,0 mmol; P.L. Ornstein y otros, J. Med. Chem., 1998, 41, 358-378) en 1,2-dicloroetano (12 ml) se añadió 3-fenoxianilina (0,73 g, 4,0 mmol), NaB(OAc)_{3}H (1,08 g, 5,1 mmol) y ácido acético (0,24 ml, 4,2 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano dio 0,30 g (22%) del producto deseado, N-(3-fenoxifenil)[[3-ciclopentilfenil]metil]amina, como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,55 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 6,35 (m, 3H), 7,0-7,2 (m, 10H). La formación del producto deseado se controló por la desaparición del pico del aldehído (\delta \approx 10) y la formación del pico de bencilo (\delta 4,22) en el espectro de RMN ^{1}H.
A una solución de la amina del Ej-607A (0,30 g, 0,87 mmol) en CH_{3}CN (0,9 ml) se añadió 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,15 ml, 1,7 mmol) y Yb(OTf)_{3} (0,080 g, 0,13 mmol). La solución turbia se agitó a 50ºC durante 18 h en un matraz cerrado. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con dietil éter y se lavó con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano dio un aceite que se disolvió en EtOH, se apuró y se secó en vacío, obteniéndose el producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[3-ciclopentilfenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro que solidificó en reposo, de una pureza de más de 99% según análisis por HPLC. Análisis calc para C_{27}H_{28}NO_{2}F_{3}\cdot0,4EtOH: C 70,45; H 6,47; N 2,96; hallado: C 70,21; H 6,39; N 2,94. HRMS calc: 456,2150 [M+H]^{+}; hallado: 456,2143. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 1,43 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,62 (d, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 8H).
Ejemplo 608
139
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(tetrahidro-2-furanil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-608A)
Se añadió a gotas a lo largo de 5 minutos anhídrido trifluorometanosulfónico (2,0 ml, 11,9 mmol) a una suspensión de 3-hidroxibenzaldehído (1,11 g, 9,09 mmol) en diclorometano (40 ml) a -78ºC. A esta suspensión se añadió a gotas, a lo largo de 5 min, N,N-di-isopropiletilamina neta (2,4 ml, 13,8 mmol) y la solución resultante se dejó que se calentara a temperatura ambiente. Después de 10 min a temperatura ambiente, la solución oscura se diluyó con diclorometano y se lavó con NaOH 2,5 N, HCl 1 N, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite rojo. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano dio 1,70 g (74%) del producto éster triflato deseado como un aceite amarillo pálido. MS m/z = 254 [M+H]^{+}.
Ej-608B)
A una mezcla de Pd_{2}(dba)_{3} (120 mg, 0,13 mmol) y P(o-tolilo)_{3} (150 mg, 0,50 mmol) en tolueno (15 ml) se añadió el éster triflato del Ej-608A (1,70 g, 6,7 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (3,50 ml, 20,1 mmol) y 2,3-dihidrofurano (2,53 ml, 33,5 mmol). La solución se calentó a 70ºC en un matraz cerrado bajo argón durante 18 h. La solución enfriada se diluyó luego con acetato de etilo y se lavó con agua, HCl 1N, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose un aceite rojo. El producto predominante se aisló por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose 0,72 g (62%) del producto deseado, 3-(dihidro.-2-furanil)benzaldehído, como un aceite amarillo turbio. MS: m/z = 175,1 [M+H]^{+}.
Ej-608C)
Una solución del aldehído del Ej-608B (0,70 g, 4,0 mmol) y 2,6-lutidina (0,46 ml, 4,0 mmol) en THF (15 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno a 345 kPa en presencia de Pd al 10%/C (0,29 g) durante 18 h a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de celita y se eliminó el disolvente. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando 0,50 g (70%) del producto deseado, 3-(tetrahidro-2-furanil)fenilmetanol, como un aceite amarillo. La formación del producto deseado se controló por la desaparición del pico del aldehído (\delta \approx 10) y los picos de olefina en el espectro de RMN ^{1}H.
Ej-608D)
Se mantuvo a reflujo durante 3 h una suspensión del producto fenilmetanol del Ej-608C (0,50 g, 2,8 mmol) y MnO_{2} (2,10 g, 24,3 mmol). La suspensión se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó, obteniéndose un aceite amarillo. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano dio 0,19 g (45%) del producto aldehído deseado como un aceite amarillo. GCMS: m/z = 177 [M+H]^{+}.
Ej-608E)
A una solución del aldehído del Ej-608D (0,19 g, 1,1 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml) se añadió 3-fenoxianilina (0,20 g, 1,1 mmol), NaB(OAc)_{3}H (0,30 g, 1,4 mmol y ácido acético (0,065 ml, 1,1 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando 0,32 g (84) del producto deseado, N-(3-fenoxifenil)-[[3-(tetrahidro-2-furanil)-fenil]metil]amina, como un aceite amarillo que se usó sin purificarlo más. La formación del producto deseado se controló por TLC.
A una solución de la amina del Ej-608E (0,32 g, 0,93 mmol) en CH_{3}CN (1 ml) se añadió 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,24 ml, 2,8 mmol) y Yb(OTf)_{3} (0,115 g, 0,18 mmol). La solución turbia resultante se agitó en un matraz cerrado a 40ºC durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con dietil éter y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano dio un aceite que se disolvió en EtOH, se apuró y se secó en vacío, obteniéndose 0,13 g (30%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[3-(tetrahidro-2-furanil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro. Análisis calc para C_{26}H_{26}NO_{3}F_{3}\cdot0,5EtOH: C 67,33; H 6,04; N 2,94; hallado: C 67,49; H 6,08; N 2,91. HRMS calc: 458,1943 [M+H]^{+}; hallado: 458,1937. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 0,45 (d, 1H), 1,43 (m, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,60 (t, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, 7H), 7,15 (d, 1H).
Ejemplo 609
140
4-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-fenoxi]fenol
Una solución en dicloroetano (4 ml) de N-[(4-metoxifenoxi)fenil]-3-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (0,33 g, 0,62 mmol) y complejo de tribromuro de boro/sulfuro de metilo (2,5 ml, 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 2,5 mmol) se mantuvo a reflujo durante 8 h bajo argón. La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O y se lavó con agua, NaOH 1 N y solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, resultando un aceite rojo. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano dio 0,082 g (25%) del producto deseado, 4-[3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil](3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil) amino]fenoxi]fenol, como un aceite de color rojo. Análisis calculado para C_{24}H_{20}NO_{4}F_{7}\cdot0,35EtOH\cdot0,65H_{2}O: C 54,21; H 4,31; N 2,56; hallado: C 54,20; H 4,30; N 2,55. HRMS calc: 520,1359 [M+H]^{+}; hallado: 520,1325. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 1,96 (d, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 5,09 (tt, 1H), 6,17 (dd, 1H), 6,4 (m, 4H), 6,66 (d, 1H), 6,8-6,9 (m, 6H).
Ejemplo 610*
141
3-(3-fenoxifenil)-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-5-(trifluorometil)oxazilidina
Una solución de 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (0,45 g, 2,0 mol) y N-(3-fenoxifenil)-3-amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol (0,60 g, 2,0 mmol) en tolueno (5 ml se mantuvo a reflujo en presencia de tamices moleculares y ZnCl_{2} (approx. 5 mg) durante 18 h bajo N_{2}. La mezcla de reacción se filtró para eliminar los tamices moleculares y el filtrado se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose 0,92 g (92%) del producto deseado, 3-(3-fenoxifenil)-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-5-(trifluoro-metil)oxazilidina, como un aceite incoloro. La formación del producto deseado se controló por la desaparición del pico del aldehído (\delta \approx 10) en el espectro de RMN ^{1}H. HRMS calc: 502,1253 [M+H]^{+} hallado: 502,1220.
Ejemplo 611*
142
4-[bis-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-butanol
Ej-611A)
Se añadió lentamente 2-hidroxi-1,1,1-trifluorobutironitrilo (5,0 g, 36 mmol; H.C. Brown y otros, J. Org. Chem. 60, 41-46, 1995) a una suspensión en agitación de LiAlH_{4} (1,7 g, 43,7 mmol) en 8 ml de dietil éter seco a 0-5ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, se calentó durante 45 min, luego se enfrió a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se apagó con 5,5 ml de solución acuosa saturada de Na_{2}SO_{4} y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un taco de celita y el taco se lavó con éter. El filtrado y los lavados de éter se recogieron y evaporaron, obteniéndose 4,2 g (82%) del producto 4-amino-2-hidroxi-1,1,1-trifluorobutano como un sólido pardo. HRMS cal para C_{4}H_{8}NOF_{3}: 144,0636 [M+H]^{+}; hallado: 144,0622.
Se disolvieron en 10 ml de etanol anhidro el 4-amino-2-hidroxi-1,1,1-trifluorobutano del Ej-611A (0,57 g, 4 mmol) y bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo (2,04 g, 8,0 mmol). Se añadió carbonato potásico (1,10 g, 8 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días, a cuyo término, el análisis por HPLC indicó la formación del producto, lo que se confirmó por MS. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó, obteniéndose el producto en bruto, que se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:hidróxido amónico de 1:10:0,01 a 1:7:0,01, obteniéndose 0,53 g (27%) del producto deseado, 4-[bis-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-butanol, como un aceite amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3})_{.} \delta 7,37 (t, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,14 (d, 4H), 5,68 (s anc, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,76 (d, 2H), 3,45 (d, 2H), 2,78 (dd, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,83 (m, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -58,27 (s, 6F), -80,54 (d, 3F). HRMS calc para C_{20}H_{18}NO_{3}F_{9}: 492,1221 [M+H]^{+}; hallado: 492,1184.
Ejemplo 612
143
N,N-dimetil-3-[[3-(fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzamida
Ej-612A)
Se añadió a gotas 3-(bromometil)benzoato de metilo (7,2 g, 0,031 mol) a una solución de 3-fenoxianilina (20,5 g, 0,11 mol) en 160 ml de ciclohexano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y cloruro de metileno. Se separaron las capas y la capa acuosa se sometió a extracción con cloruro de metileno. La combinación de las capas orgánicas se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío, resultando un aceite oscuro. El producto en bruto se purificó por HPLC en fase inversa eluyendo con de 20% a 90% de acetonitrilo en agua, obteniéndose 6,2 g (59%) del producto deseado, 3-[[(3-fenoxifenil)-amino]metil*benzoato de metilo, como un aceite amarillo. ESMS m/z = 334 [M+H]^{+}.
Ej-612B)
A una mezcla del 3-[[(3-fenoxifenil)amino]metil]benzoato de metilo del Ej-612A (6,2 g, 0,019 mmol) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (8,58 g, 0,077 mol) en 12 ml de acetonitrilo se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (1,2 g, 0,0019 mol). La mezcla resultante se calentó a 50ºC en un matraz de vidrio cerrado durante 28 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y cloruro de metileno. La capa acuosa se sometió a extracción con cloruro de metileno. La combinación de las capas orgánicas se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (1:9), obteniéndose 8,0 g (96%) del producto deseado, 3-[[3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzoato de metilo, como un aceite amarillo. Análisis calc para C_{24}H_{22}F_{3}NO_{4}\cdot1,4H_{2}O: C 61,25; H 5,31; N 2,98; hallado: C 61,52; H 5,06; N 2,89. HRMS calc.: 446,1579 [M+H]^{+}; hallado: 446,1596. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,28 (m, 4H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,46 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,35 (t, 1H), 5,84 (t, 1H), 4,60 (t, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,51 (s, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79,0
(d, 3F).
A una solución de hidrocloruro de N,N-dimetilamina (525 mg, 0,0064 mol) en 3,0 ml de tolueno a -40ºC se añadió a gotas una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno (3,2 ml, 0,0064 mol) a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A una solución del 3-[[3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzoato de metilo (209 mg, 0,00047 mol) del Ej-612B en 2,5 ml de tolueno a -10ºC se añadió lentamente el reactivo (N,N-dimetilamino)-clorometilaluminio (850 \mul, 0,00085 mol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó a 40ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo y se apagó con solución acuosa al 10% de hidrogenofosfato potásico. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano 2:3, obteniéndose 195 mg (91%) del producto deseado, N,N-dimetil-3-[[3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]-benzamida, como un sólido amarillo pálido. Análisis calc para C_{25}H_{25}F_{3}N_{2}O_{3}\cdot0,5H_{2}O: C 64,23; H 5,61; N 5,99; hallado: C 64,49; H 5,77; N 5,85. HRMS calc: 459,1896 [M+H]^{+}; hallado: 458,1887. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 7,01-6,95 (m, 3H), 6,92-6,87 (m, 5H), 6,79 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,37 (t, 2H), 4,91 (s anc, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,10 (q anc, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 2,53 (s anc, 3H), 2,14 (s anc, 3H). RMN ^{19}F (C_{6}D_{6}) \delta -78,69 (d, 3F).
Un experto en la técnica puede preparar, por procedimientos similares, ejemplos adicionales de N,N-dialquil- y N,N-cicloalquil-3-[[(3-fenoxifenil)-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzamidas, como las de la Tabla 36 de Ejemplos.
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TABLA 36 DE EJEMPLOS N,N-dialquil- y N,N-cicloalquil-3-[[(3-fenoxifenil)-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzamidas
144
Ejemplo 617
145
\alpha,\alpha-dimetil-3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benceno-metanol
A una solución de 3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-metil]benzoato de metilo (218 mg, 0,49 mmol) en 0,7 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se añadió lentamente una solución 3,0 M de cloruro de metilmagnesio en THF (650 \mul, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 h, luego se diluyó con dietil éter y se apagó con solución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa acuosa se sometió a extracción con diclorometano, se combinaron las capas orgánicas y la combinación se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:4, obteniéndose 174 mg (80%) del producto deseado, \alpha,\alpha-dimetil-3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benceno-metanol, como un aceite ligeramente amarillo. Análisis calc para C_{25}H_{26}F_{3}NO_{3}\cdot0,5H_{2}O: C 66,07; H 5,99; N 3,08; hallado: C 66,12; H 6,34; N 2,92. HRMS calc: 466,1943 [M+H]^{+}; hallado: 446,1938. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34 (s, 1H), 7,32-7,21 (m, 4H), 7,13 (t, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,27 (t anc, 1 H), 3,81 (apart. 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,33 (s anc, 1H), 1,96 (s anc, 1H), 1,51 (s, 6H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -78,88 (d, 3F).
Ejemplo 618
146
3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]bencenometanol
A una solución de 3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-metil]benzoato de metilo (197 mg, 0,44 mmol) en 2,0 ml de diclorometano a -40ºC se añadió lentamente una solución 1,0 M de hidruro de aluminiolitio en THF (1,1 ml, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -44ºC durante 1 h, luego se diluyó con acetato de etilo y se apagó con agua. La capa orgánica es secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. Se determinó por HPLC que el material en bruto contenía una cantidad significativa de material de partida sin reaccionar en esta etapa. El material en bruto es sometió nuevamente a las condiciones de reacción usando 2 ml de tetrahidrofurano en bruto e hidruro de aluminiolitio 1,0 M (1,3 ml, 1,3 mmol) a -40ºC durante 1 h, luego es diluyó con acetato de etilo y se apagó con agua. La capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo y la combinación de capas orgánicas se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 2:3, obteniéndose 99 mg (54%) del producto deseado, 3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benceno-metanol, como un sólido blanco. Análisis para C_{23}H_{22}F_{3}NO_{3}: C 66,18; H 5,31; N 3,36; hallado: C 65,98; H 5,39; N 3,22. HRMS calc: 418,1630 [M+H]^{+}; hallado: 418,1636. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 7,08-6,92 (m, 8H), 6,89-6,80 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,21 (d, 2H), 3,77 (apart. 1H), 3,52 (d, 1H), 1,92 (s anc, 1H), 0,96 (s anc, 1H). RMN ^{19}F (C_{6}D_{6}) \delta -78,91 (d, 3F).
Ejemplo 619
147
\alpha,\alpha-bis(trifluorometil)-3-[[(3-fenoxifenil)3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-metil]bencenometanol
A una solución de 3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-mino]metil]benzoato de metilo (331 mg, 0,74 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (423 mg, 3,0 mmol) en 3,0 ml de tolueno a temperatura ambiente se añadió una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (150 \mul, 0,15 mmol) que se había secado sobre tamices moleculares. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 18 h. El análisis por HPLC indicó que la reacción había sido incompleta, por lo que se añadió más trimetil(trifluorometil)silano (440 \mul, 3,0 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (150 \mul, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC en un vial cerrado de vidrio. Después de 2 h, el análisis por HPLC reveló que no quedaba el material éster de partida. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:9, obteniéndose 26 mg (6%) del producto deseado, \alpha,\alpha-bis-(trifluorometil)-3-[[(3-fenoxifenil)3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-metil]benceno metanol, como un aceite amarillo-marrón. HRMS calc para C_{25}H_{20}F_{9}NO_{3}: 554,1378 [M+H]^{+}; hallado: 554,1385. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,69 (dd, 1H), 7,57 apart. 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,54 (dd, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -75,81 (dq, 6F), -79,18 (d, 3F).
Ejemplo 620
148
1-[3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]fenil]-1-propanona
Ej-620A)
A una suspensión de 1-[3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-amino]metil]benzoato de metilo (1,03 g, 2,3 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (386 mg, 4,0 mmol) en 4,6 ml de tetrahidrofurano a
-15ºC se añadió una solución 2,0 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (4,6 ml, 9,2 mmol) a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -15ºC y luego se apagó con solución acuosa al 20% de cloruro amónico y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo co acetato de etilo:hexano 1:1, obteniéndose 0,72 g (66%) del producto deseado, N-metoxi-N-metil-3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]benzamida como un sólido blancuzco. HRMS calc para C_{25}H_{25}N_{2}O_{4}F_{3}: 475,1845 [M+H]^{+}; hallado: 475,1840.
A una solución de N-metoxi-N-metilbenzamida (208 mg, 0,44 mmol) del Ej-620A en 2,2 ml de tetrahidrofurano a -15ºC se añadió una solución 1,0 M de bromuro de etilmagnesio en THF (950 \mul, 9,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y luego se dejó en agitación durante la noche. El análisis por HPLC indicó que todavía estaba presente material de partida sin reaccionar, por lo que se añadió más bromuro de etilmagnesio (440 \mul, 4,4 mmol). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con dietil éter y se apagó con HCl 1N. La capa acuosa se sometió a extracción con dietil éter y la combinación de las capas orgánicas se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:4, obteniéndose 121 mg (62%) del producto deseado, 1-[3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]fenil]-1-propanona, como un aceite amarillo pálido. HRMS calc para C_{25}H_{24}F_{3}NO_{3}: 444,1787 [M+H]^{+}; hallado: 444,1786. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,38 (apart. 2H), 7,27 (apart. 2H), 7,15 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 2,95 (q, 2H), 1,20 (t, 3H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79,17 (d, 3F).
Un experto en la técnica puede preparar, por procedimientos similares, ejemplos adicionales de 1-[3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-tifluoro-2-hidroxipropil)ao]metil]-fenil]-1-alcanonas, como las de la Tabla 37 de Ejemplos.
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TABLA 37 DE EJEMPLOS 1-[3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-tifluoro-2-hidroxipropil)-amino]metil]-fenil]-1-alcanonas
149
Ejemplo 622
150
3-[[4-(feniletinil)-3-(trifluorometil)fenil][[3-trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
A 1,2-dicloroetano desgaseado se añadió 3-[(3-(trifluorometil)-4-bromofenil)[[3-(1,1,1-trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (0,33 g, 0,648 mmol) y tributilestannilfenilo-acetileno (0,278 g, 0,712 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego se añadió Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,032 g, 0,045 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió más tributilestannilfenilacetileno (0,278 g, 0,712 mmol) y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,032 g, 0,045 mmol). La solución se mantuvo a reflujo durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter y se agitó durante 18 horas en solución acuosa de KF al 10%. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:4, obteniéndose 0,102 g (30%) del producto deseado, 3-[[4-(feniletinil)-3-(trifluorometil)fenil][[3-trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo puro. Análisis calc para C_{26}H_{18}NOF_{9}: C 58,76; H 3,41; N 2,64; hallado: C 58,72; H 3,67; N 2,47. HRMS cal: 532,1322 [M+H]^{+}; hallado: 532,1304. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,52 (m, 4H), 7,38 (dd, 2H), 7,32 (dd, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,60 (d, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -63,5 (s, 6F), -79,38 (d, 3F).
Un experto en la técnica puede preparar, por procedimientos similares, ejemplos adicionales de 3-[4-(heteroaril)-(3-(trifluorometil)fenil][[3-(trifluorometil) fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles, como los de la Tabla 38 de Ejemplos.
TABLA 38 DE EJEMPLOS 3-[4-(heteroaril)-(3-(trifluorometil)fenil][[3-(trifluorometil) fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
151
Ejemplo 625
152
3-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil[[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-625A)
Se añadió \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolualdehído (3,63 g, 21 mmol) a 4-bromo-3-trifluorometilanilina neta (5,0 g, 21 mmol). Se añadió dicloroetano (50 ml) y seguidamente triacetoxiborohidruro sódico (4,85 g, 23 mmol) y ácido acético (1,42 g, 24 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se apagó con bicarbonato sódico y se sometió a extracción con cloruro de metileno. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, obteniéndose 6,97 g del producto deseado, 3-[4-bromo-3-(trifluorometil)-fenil[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-amina, como un aceite amarillo que se usó sin purificarlo más. ESMS m/z = 397 [M+H]^{+}.
El producto amina del Ej-625A (6,97 g, 18 mmol) se mezcló con 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (3,92 g, 35 mmol) en un vial a presión. Se añadió una suspensión de triflato de iterbio (1,08 g, 2 mmol) en 2,0 ml de acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se apagó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:4, obteniéndose 1,04 g (11%) del producto deseado, 3-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil[[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite puro de color amarillo. Análisis calc para C_{18}H_{13}NOF_{9}Br: C 42,38; H 2,57; N 2,75; hallado: C 42,26; H 2,71; N 2,71. HRMS calc: 510,0115 [M+H]^{+}; hallado 510,0139. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 7,40 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,18 (dd, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,80 (d, 1H). RMN ^{19}F (C_{6}D_{6)} \delta -62,35 (s, 3F), -65,00 (s, 3F), -78,58 (d, 3F).
Ejemplo 626*
153
3-[[1-metil-3-[3-trifluorometoxi)fenil]propil](3-fenoxifenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-626A)
Se añadió yoduro de tetrabutilamonio (0,4 g, 0,05 mol) a una mezcla bifásica bien agitada de 12 ml de NaOH al 50% y 20 ml de cloruro de metileno bajo atmósfera de nitrógeno. A la solución en agitación se añadió a gotas una solución de 3-trifluorometoxibenzaldehído (4,0 g, 0,021 mol y (2-oxopropil)fosfonato de dietilo (4,08 g, 0,021 mol) en 4,0 ml de cloruro de metileno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego se apagó con agua y se sometió a extracción con hexano. La capa de hexano se secó sobre MgSO_{4}. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:10, obteniéndose 2,6 g (54%) del producto deseado, 4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3-buten-2-ona, como un aceite amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,43 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 6,65 (d, 2H), 2,29 (s, 3H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -62,05 (s, 3F).
Ej-626B)
El producto del Ej-626A (1,0 g, 0,4 mmol) se disolvió en 25 ml de etanol y el recipiente de reacción se cargó con nitrógeno. A la solución se añadió paladio (10% sobre carbón) (0,30 g, 30%). La mezcla se hidrógeno durante 3 h a temperatura ambiente. El paladio se eliminó por filtración a través de un ntaco de celita. Se concentró el filtrado, obteniéndose 0,79 g (85%) del producto deseado, 4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-buten-2-ona, como un aceite amarillo. ESMS m/z = 232 [M+H]^{+}.
Ej-626C)
Se preparó bajo nitrógeno en un matraz equipado con agitador y tamices moleculares, una solución de 3-fenoxianilina (1,1 g, 5,9 mmol) en 15 ml de ciclohexano. Se añadió una solución de la cetona del Ej-626B (1,3 g, 6 mmol) disuelta en n5 ml de ciclohexano. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 18 h, se filtró y se concentró, obteniéndose el producto imina deseado como un aceite amarillo oscuro. ESMS m/z = 400 [M+H]^{+}
Ej-626D)
La imina producto del Ej-626D (1,3 g, 3 mmol) se agitó con 5 ml de metanol a 0ºC. Se añadió a la mezcla borohidruro sódico (0,23 g, 5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se acidificó con 4 ml de HCl al 3% y se sometió a extracción con dietil éter. Se combinaron las capas etéreas, la combinación se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, obteniéndose 1,07 g (81%) del producto deseado, 3-[1-metil-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil](3-fenoxifenil)amina, como un aceite de color naranja. ESMS m/z = 402 [M+H]^{+}.
Se calentaron a 90ºC durante 18 h el producto del Ej-626D, 3-[1-metil-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil](3-fenoxifenil)amina (1,0 g, 2 mmol) y 1,1,1,trifluoro-2,3-epoxipropano (0,56 g, 5 mmol). Se evaporó el exceso de epóxido. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:13, obteniéndose 0,16 g (13%) del producto deseado, 3-[[1-metil-3-[3-trifluorometoxi)fenil]propil](3-fenoxifenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo. Análisis calc para C_{26}H_{25}NO_{3}F_{6}: C 60,82; H 4,91; N 2,72; hallado: C 60,63; H 4,89; N 2,70. HRMS calc: 514,1816 [M+H]^{+}; hallado: 514,1789. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 7,28 (m, 4H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,46 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,35 (t, H), 4,18 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,8 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,24 (m, 3H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -56,84 (s, 3F), -79,0 (s, 3F).
Ejemplo 627
154
3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]metoximetiklbenceno
Ej-627A)
Se añadió una suspensión de N-bromosuccinimida (17,6 g, 0,099 mol) en tetracloruro de carbono a una solución en agitación de m-xileno en tetracloruro de carbono. Luego se añadió el catalizador 2,2-azobisisobutironitrilo (0,71 g, 0,004 mol). La mezcla resultante se tuvo a reflujo durante 2 h, luego se apagó con 50 ml de agua. Se recogió la capa orgánica, se lavó con agua y seguidamente salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, obteniéndose 2,0 g (16%) del producto en bruto deseado, 1,3-dibromoxileno. ESMS m/z = 264 [M+H]^{+}.
Ej-627B)
Se mezcló el 1,3-dibromoxileno (2,0 g, 7,6 mmol) del Ej-627A con metóxido sódico (2,45 g, 45 mmol) en 25 ml de MeOH. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se concentró, se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se lavó además con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, obteniéndose 0,912 g (72%) del producto deseado, 1,3-di-(metoximetil)benceno, como un aceite amarillo. ESMS
m/z = 166 [M+H]^{+}.
Ej-627C)
El producto diéter del Ej-627B (0,90 g, 5,4 mmol) se agitó en una mezcla de cloruro de metileno:agua 10:1. Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-benzoquinona (1,84 g, 8,1 mmol). La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se lavó luego con solución saturada de bicarbonato sódico y seguidamente con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:4, obteniéndose 0,430 g (53%) del producto deseado, 3-(metoximetil)benzaldehído, como un aceite de color rosa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,00 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ej-627D)
Se añadió el 3-(metoximetil)benzaldehído del Ej-627C (0,430 g, 2,87 mmol) a una solución en agitación de 3-fenoxianilina (0,530 g, 2,87 mmol) en 5 ml de diclorometano. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,670 g, 3,16 mmol) y seguidamente ácido acético (0,196 g, 3,37 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó en cloruro de metileno y se apagó con bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, obteniéndose 0,870 g (95%) del producto deseado, N-3-(fenoxifenil)-[[3-(metoximetil)fenil]metil]amina, como un aceite de color rosa. ESMS m/z = 320 [M+H]^{+}.
El producto N-3-(fenoxifenil)-[[3-(metoximetil)fenil]metil]amina del Ej-627D (0,87 g, 3 mmol) es mezcló con 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,61 g, 5 mmol) en un vial a presión. Se añadió una suspensión de triflato de iterbio (0,16 g, 0,272 mmol) en 0,5 ml de acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se apagó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:4, obteniéndose el producto deseado, 3-[[(3-fenoxifenil)(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]metil]metoximetil-benceno, como un aceite puro amarillo. Análisis calc para C_{24}H_{24}NO_{3}F_{3}\cdot0,5H_{2}O: C 65,18; H 5,61; N 3,17; hallado: C 65,19; H 5,36; N 3,13. HRMS calc: 432,1786 [M+H]^{+}; hallado: 432,1803. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 6,82 (m, 7H), 6,60 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,18 (dd, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,80 (d, 1H). RMN ^{19}F (C_{6}D_{6}) \delta -78,55 (s, 3F).
Ejemplo 628 
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155 
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3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,2,2-trifluoro-2-propanol
Ej-628A)
A una solución de 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)tolueno (50 g, 0,24 mol) y N-bromosuccinimida (42,75 g, 0,24 mol) en 100 ml de tetracloruro de carbono bajo nitrógeno se añadió 2,2'-azobisbutironitrilo (0,71 g, 0,004 mol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con 300 ml de agua. Se recogió la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, obteniéndose 66,0 g (96%) del producto deseado en bruto, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bromometilbenceno, como un aceite amarillo. La RMN ^{1}H indica que este aceite es una mezcla de productos: 7% de dibromado, 67% de monobromado y 67% de material de partida. El producto en bruto se usó sin purificarlo más. ESMS m/z = 287 [M+H]^{+}.
Ej-628B)
El producto en bruto del Ej-628A (56 g, 0,14 mol) en 200 ml de ciclohexano se añadió a gotas bajo nitrógeno a una solución de 3-fenoxianilina (89 g, 0,480 mol) en 500 ml de ciclohexano. La mezcla de reacción se tuvo a reflujo durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y dietil éter. Se separaron las capas y la capa acuosa se sometió a extracción con dietil éter. La combinación de capas orgánicas se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite oscuro. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:4, obteniéndose 44,96 g (83%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina, como un aceite amarillo. ESMS m/z = 392
[M+H]^{+}.
A una mezcla del producto amina del Ej-628B (15,0 g, 0,038 mol) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (8,58 g, 0,077 mol) se añadió una suspensión de trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (2,37 g, 0,0031 mol) en 15 ml de acetonitrilo. La mezcla resultante se calentó durante 1,5 h a 50ºC en un vial de vidrio cerrado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y acetato de etilo y se sometió a extracción. La combinación de capas orgánicas se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El producto en bruto es purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:4, obteniéndose 12,03 g (62%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,2,2-trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo. Análisis calc. para C_{24}H_{20}F_{7}NO_{3}: C 57,26; H 4,00; N 2,78; hallado: C 56,96; H 4,35; N 2,69. HRMS calc: 504,1410 [M+H]^{+}; hallado: 504,1431. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,28 (m, 4H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,46 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,35 (t, 1H), 5,84 (t, 1H), 4,60 (t, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,51 (s, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79,0 (s, 3F), -88,21 (d, 2F), -137,05 (dd, 2F).
Ejemplo 629
156
3-[[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-629A)
Se mezclaron 3-aminofenol (5 g, 46 mmol), 1-bromo-2,4-difluorobenceno (10 g, 50 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (16 mg, 50 mmol) en 25 ml de dimetilformamida. Se añadió (CuOTf)_{2}C_{6}H_{6} sólido (100 mg), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 85ºC durante 22 h, a cuyo término, el análisis por HPLC indicó que la reacción había sido completa y se formaron dos productos. La DMF se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con éter y se filtró a través de un taco de celita. El taco se lavó con éter y una pequeña cantidad de agua. La mezcla se sometió a extracción varias veces con éter. La combinación de capas orgánicas se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}. La capa orgánica se evaporó, obteniéndose 10,2 g (80%) del producto deseado, que estaba constituido por una mezcla de proporción 11:1 de 3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)anilina y 3-(4-bromo-5-fluorofenoxi)anilina. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:hidróxido amónico 1:7:0,01, obteniéndose 8,8 g (68%) del producto deseado como un aceite amarillo, que era una mezcla 25:1 de 3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)anilina y 3-(4-bromo-5-fluorofenoxi)anilina. HRMS calc para C_{12}H_{9}NOFBr: 281,9930 [M+H]^{+}; hallado: 281,9950.
Ej-629B)
El producto en bruto del Ej-629A, 3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)anilina (1,39 g, 4,95 mmol) y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (1,0 g, 4,5 mmol) se disolvieron en 15 ml de dicloroetano y ácido acético (0,30 ml, 5,4 mmol), luego se añadió NaBH(OAc)_{3} sólido (1,26 g, 5,9 mmol) sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó, obteniéndose 2,1 g (97%) de producto en bruto, que se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:hidróxido amónico 1:7:0,01, obteniéndose 2,0 g (91%) del producto deseado, 3-[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amina, como un aceite de color amarillo pálido cuya pureza era mayor que 90% según análisis por HPLC. HRMS calc. para C_{21}H_{15}NO_{2}BrF_{5}: 488,0285 [M+H]^{+}; hallado: 488,0269.
La 3-[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amina producto del Ej-629B (0,97 g, 2,0 mmol) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,45 g, 4,0 mmol) se disolvieron en 1,0 ml de acetonitrilo. Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (0,12 g, 0,2 mmol) y la solución en agitación se calentó a 40ºC durante 1 h, a cuyo término, el análisis por HPLC reveló que no quedaba material de partida amina secundaria. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:hidróxido amónico 1:7:0,01, obteniéndose 0,83 g (69%) del producto deseado, 3-[[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino*-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite claro incoloro, de una pureza de más de 95% según análisis por HPLC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,50 (dd, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,07 (t, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,70 (dt, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,32 (dd, 1H), 5,87 (tt, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 2,48 (s anc, 1H). Espectros de diferencia NOE confirmaron que el material aislado era el indicado producto N-[3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil]-3-aminopropanol. RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79,24 (d, 3F), -88,57 (m, 2F), -112,04 (q, 1H), -137,16 (dt, 2F). Análisis calc para C_{24}H_{18}NO_{3}BrF_{8}: C 48,02; H 3,02; N 2,33. Hallado: C 48,48; H 3,18; N 2,33. HRMS calc: 600,0420 [M+H]^{+}; hallado: 600,0415.
Ejemplo 630
157
3-[[3-(5-bromo-2-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-630A)
Se mezclaron 3-aminofenol (5 g, 46 mmol), 1-bromo-3,4-difluoro-benceno (10 g, 50 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (16 g, 50 mmol) en 25 ml de DMF. Se añadió (CuOTf)_{2}C_{6}H_{6} sólido (100 mg) y la mezcla se agitó a 85ºC durante 22 h bajo nitrógeno, a cuyo término, el análisis por HPLC reveló que la reacción había sido completa y se habían formado dos productos. La DMF se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con éter y una pequeña cantidad de agua. La mezcla se sometió a extracción varias veces con éter. La combinación de capas etéreas se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}. Se evaporó la capa orgánica seca, obteniéndose 7,5 g (58%) de los productos deseados, que eran 3-(5-bromo-2-fluorofenoxi)aniklina y 3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)anilina en la proporción de 10:1. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:hidróxido amonico 1:7:0,01, obteniéndose 4,5 g (35%) un aceite amarillo mezcla de los productos deseados, constituida por 3-(5-bromo-2-fluorofenoxi)anilina y 3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-anilina en la proporción de 20:1. HRMS calc para C_{12}H_{9}NOFBr: 281,9930 [M+H]^{+}; hallado: 281,9951.
Ej-630B)
La 3-(5-bromo-2-fluiorofenoxi)anilina en bruto producto del Ej-630A (1,39 g, 4,95 mmol) y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (1,0 g, 4,5 mmol) se disolvieron en 15 ml de dicloroetano y ácido acético (0,30 ml 5,4 mmol), luego se añadió NaBH(OAc)_{3} sólido (1,26 g, 5,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó, obteniéndose 2,1 g (97%) de producto en bruto, que se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:7, resultando 2,0 g (91%) del producto deseado, 3-[3-(5-bromo-2-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina, como un aceite amarillo de una pureza de más de 95% según análisis por HPLC. Análisis calc para C_{21}H_{15}NO_{2}BrF_{2}: C 51,66; H 3,10; N 2,87; hallado: C 51,90; H 3,08; N 2,86. HRMS calc: 488,0284 [M+H]^{+}; hallado: 488,0281.
La amina producto del Ej-630 B (1,1 g, 2,26 mmol) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,38 g, 3,39 mmol) se disolvieron en 1 ml de acetonitrilo. Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (0,14 g, 0,23 mmol) y la solución en agitación se calentó a 40ºC durante 1 h, a cuyo término, el análisis por HPLC indicó que no quedaba material de partida amina secundaria. Se apagó con agua la mezcla de reacción y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:7, obteniéndose 0,5 g (37%) del producto deseado, 3-[[3-(5-bromo-2-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo de una pureza de más de 95% según análisis por HPLC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,50 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,00 (dd, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,87 (tt, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79,20 (d, 3F), -88,55 (m, 2F), -113,04 (m, 1H), -137,05 (dt, 2F). La diferencia NOE y los espectros pcosy confirmaron que el material aislado era el producto indicado, N-[3-(5-bromo-2-fluorofenoxi)fenil]-3-aminopropanol. Análisis calc. para C_{24}H_{18}NO_{3}BrF_{8}: C 48,02; H 3,02; N 2,33; hallado: C 48,07; H 3,14; N 2,31. HRMS calc: 600,0420 [M+H]^{+}; hallado: 600,0404.
Ejemplo 631 
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158
3-[(3-fenoxifenil)[[4-(N,N-dietilamino)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-631A)
Se disolvieron en 10 ml de dicloroetano y ácido acético (0,22 ml, 4,0 mmol) 3-fenoxianilina (0,74 g, 4,0 mmol) y 4-(N,N-dietlamino)benzaldehído (0,59 g, 3,3 mmol). Luego se añadió NaBH(OAc)_{3} sólido (0,94 g, 4,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó, resultando 1,3 g de producto en bruto, que se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:7, obteniéndose 1,0 g (87%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[4-(N,N-dietilamino)fenil]metil]amina. HRMS calc. para C_{23}H_{26}N_{2}O: 347,2123 [M+H]^{+}; hallado: 347,2124.
La 3-[(3-fenoxifenil)[[4-(N,N-dietilamino)fenil]metil]amina del Ej-631A (0,69 g, 2,0 mmol) y 1,1,1-epoxipropano (0,45 g, 4 mmol) se disolvieron en 1 ml de acetonitrilo. Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (0,12 g, 0,1 mmol) y la solución en agitación se calentó a 40ºC durante 4 h, a cuyo término, el análisis por HPLC indicó que no quedaba el material de partida amina secundaria. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:hidróxido amónico 1:7:0,01 y seguidamente por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo en agua (de 10% a 90%), obteniéndose 160 mg (17%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[4-(N,N-dietilamino)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo cuya pureza era de más de 95% según análisis por HPLC. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,39 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,75 (dd, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 3,36 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 1,05 (t, 6H). RMN ^{19}F (CD_{3}OD) \delta -80,51 (d, 3F). HRMS calc: 459,2259 [M+H]^{+}; hallado: 459,2250.
Ejemplo 632*
159
N-][2-cloro-6-(p-fluorofenoxi)-1,3,5-triazin-4-il]-3-[[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-632A)
Se combinaron 3-trifluorometoxibencenometanamina (1,15 g, 6 mmol) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,67 g, 6 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se recristalizó en hexanos calientes. El sólido blanco se aisló por filtración en vacío y se lavó con hexanos fríos, obteniéndose 0,67 g (37%) de 3-[[[3-(trifluorometoxi)-fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,37 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 2,98 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,79 (s, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -58,19 (s, 3F), -78,88 (s, 3F): HRMS calc para C_{11}H_{11}F6NO_{2}: 304,0772 [M+H]^{+}; hallado: 304,0794.
Ej-632B)
A una solución de 4-fluorofenol (1,00 g, 8,92 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se añadió una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (0,36 g, 8,92 mmol). Después de 30 min, se añadió cloruro cianúrico (1,64 g, 8,92 mmol) como una mezcla heterogénea en tetrahidrofurano a 0ºC. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente. Después de 14 h, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La solución acuosa se sometió a extracción con dietil éter (3 x 50 ml). Se combinaron los extractos etéreos y la combinación se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose 1,34 g (58%) del producto deseado, 2,4-dicloro-6-(4-fluorofenoxi)-1,3,5-triazina, como un sólido blancuzco que se usó en la etapa siguiente sin purificarlo más. MS m/z = 260 [M+H]^{+}.
A una solución en agitación del aminopropanol del Ej-632A (0,100 g, 0,330 mmol) en N,N-dimetilformamida a 0ºC se añadió el producto 2,4-dicloro-6-(4-fluorofenoxi)-1,3,5-triazina del Ej-632B (0,086 g. 0,330 mmol) como solución en N,N-dimetilformamida. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente. Después de 14 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, la capa acuosa se sometió a extracción con éter (3 x 30 ml). La combinación de los extractos etéreos se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite amarillo. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos, obteniéndose 0,075 g (43%) del producto deseado, N-[2-cloro-6-(p-fluorofenoxi)-1,3,5-triazin-4-il]-3-[[[3-(trifluorometoxi)frenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo pálido. HRMS calc. para C_{20}H_{14}ClF_{7}N_{4}O_{3}: 526,0643 [M]^{+}; hallado: 526,0632. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 6,95 (s, 1H), 6,63 (m, 14H), 4,74 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,00 (d, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,12 (m, 2H).
Ejemplo 633 
\vskip1.000000\baselineskip
160 
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3-[[3-(2-metil-5-piridiloxi)fenil][[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-633A)
Se cargó un vial cerrado con 3-bromoanilina (2,15 g, 12,5 mmol) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (1,0 g, 8,9 mmol), se calentó a 70ºC y se agitó durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}CH_{2}:hexano (2:1), obteniéndose 2,11 g (84%) del producto deseado, 3-[(3-bromofenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite de color ámbar claro, de una pureza de 98% según análisis por HPLC. MS m/z = 284/286 [M+H]^{+}.
Ej-633B)
Se disolvieron en diclorometano (18 ml) el 3-[(3-bromofenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol del Ej-633A (1,14 g, 4 mmol) y 3-(trifluorometoxi)benzaldehído (0,78 g, 4,1 mmol). Se añadió ácido acético (0,253 ml, 4,2 mmol) y NaBH(OAc)_{3} sólido (1,07 g, 5,05 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se acidificó con solución 1 N de HCl. Después de neutralizarla a pH 7,5 con hidróxido sódico 2,5 N, la mezcla se sometió a extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó, obteniéndose 1,12 g (62%) del producto deseado, N-bromofenil-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite marrón cuya pureza era de más de 80% según análisis por HPLC. HRMS calc. para C_{17}H_{14}NO_{2}F_{6}Br: 458,0190 [M+H]_{+}; hallado: 458,0199.
\newpage
El producto del Ej-633B 3-[3-bromofenil)[[3-trifluorometoxi)fenil]metil]-.amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (500 mg, 1,1 mmol) y 5-hidroxi-2-metilpiridina (262 mg, 2,4 mmol) se disolvieron en dimetilacetamida (6 ml). Se añadió Cs_{2}CO_{3} (1,0 g, 3,1 mmol) y (CuCF_{3}SO_{3})_{2}C_{6}H_{6} (150 mg) y la mezcla se calentó a 105ºC durante 96 h bajo atmósfera de nitrógeno, a cuyo término, el análisis por HPLC indicó que se había consumido la mayor parte de los materiales de partida. Después de añadir agua, la mezcla de reacción se sometió a extracción con éter y los extractos etéreos se lavaron con agua y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:12), obteniéndose 326 mg (61%) del producto deseado, 3-[[3-(2-metil-5-piridiloxi)fenil][[3-(trifluorometoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite de color ámbar pálido cuya pureza era de más de 99% según análisis por HPLC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,02-7,15 (m, 5H), 6,46 (dd, 1H), 6,29 (t, 1H), 6,25 (dd, 1H), 4,88 (s anc, 1H), 4,67 (ABq, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 2,49 (s, 3H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -58,2 (s, 3F), -79,1 (d, 3F). HRMS calc. para C_{23}H_{20}N_{2}O_{3}F_{6}: 487,1456 [M+H]^{+}; hallado: 487,1425.
Ejemplo 634 
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161 
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3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-634A)
Se disolvieron en dimetilsulfóxido anhidro (25 ml) dinitrobenceno (1,68 g, 10 mmol) y 4-fluorofenol (1,13 g, 10 mmol) y se añadió carbonato de cesio en polvo (8 g, 24,8 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC usando un condensador de reflujo bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la mezcla se diluyó con agua (120 ml) y la capa acuosa se sometió a extracción con dietil éter (4 x 60 ml). Se combinaron las capas etéreas y la combinación se lavó con HCl al 3%, hidróxido sódico al 5% y agua, luego se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se eliminó el éter en vacío y el aceite recuperado se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (1:25), obteniéndose 1,68 g (69%) del compuesto deseado, 3-(4-fluorofenoxi)nitrobenceno, como cristales de color naranja, de una pureza de 97% según análisis por HPLC. MS m/z = 234 [M+H]^{+}.
Ej-634B)
Se disolvió en etanol (45 ml) 3-(4-fluorofenoxi)nitrobenceno (1,15 g, 4,93 mmol), producto del Ej-634A, y la solución se hidrógeno durante 4 h en presencia de paladio al 5% sobre carbón vegetal. Después de filtrar la mezcla a través de celita, se eliminó el etanol en vacío. El producto es purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (1:10), obteniéndose 0,92 g (90%) de 3-(4-fluorofenoxi)anilina como un aceite amarillo de una pureza de 99% según análisis por HPLC. HRMS calc. para C_{12}H_{11}FNO: 204,0824 [M+H]^{+}; hallado: 204,0837.
Ej-634C)
Se disolvieron en dicloroetano (15 ml) y ácido acético (0,25 ml, 4,2 mmol) 3-(4-fluorofernoxi)anilina (812 mg, 4 mmol), del Ej-634B, y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (888 mg, 2 mmol) y luego se añadió NaBH(OAc)_{3} (1,01 g, 5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se acidificó con HCl 1N. Después de neutralizarla a pH 7,5 con NaOH 2,5 N, la mezcla se sometió a extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera y agua, luego se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó, obteniéndose 1,32 g (78%) del producto deseado, N-[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina, como un aceite marrón cuya pureza era de más de 90% según análisis por HPLC en fase inversa. MS m/z = 410 [M+H]^{+}.
Se disolvió en 10 ml de acetonitrilo la N-[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina (612 mg, 1,5 mmol) del Ej-634C, y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (268 mg, 2,4 mmol). Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (43 mg, 0,07 mmol) y la solución en agitación se calentó bajo atmósfera de nitrógeno a 40ºC durante 2,5 horas, a cuyo término, el análisis por HPLC indicó que no estaba presente el material de partida amina secundaria. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con salmuera y agua, luego se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se eliminó el éter en vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:11), obteniéndose 633 mg (81%) del producto deseado, 3-[[3-(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo cuya pureza era de 99% según análisis por HPLC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,35 (t, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,98 (m, 5H), 6,49 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 5,92 (tt, 1H), 4,67 (ABq, 2H), 4,37 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 2,48 (d, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -79,2 (d, 3F), -88,5 (m, 2F), -120,33 (m, 1F), -137,2 (dt, 2F). HRMS calc. Para C_{24}H_{19}F_{8}NO_{3}: 522,1315 [M+H]^{+}; hallado: 522,1297.
Un experto en la técnica podrá preparar, por procedimientos similares, ejemplos adicionales de 3-[(ariloxifenil)
[[fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles como los de las Tablas 39 y 40 de Ejemplos.
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TABLA 39 DE EJEMPLOS 3-[(ariloxifenil)[[fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles 
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162
TABLA 40 DE EJEMPLOS 3-[[(3-ariloxi)-5-(trifluorometil)fenil][fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
163
Ejemplo 645
164
3-[(3-fenoxifenil)[[3-(isopropoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-645A)
Se disolvió en 50 ml de isopropanol 3-hidroxibenzaldehído (5,60 g, 45,9 mmol) y 2-yodopropano (7,86 g, 46,2 mmol). Se añadió carbonato potásico (20 g, 145 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 h, a cuyo término, el análisis por HPLC indicó que la reacción había sido completa. Se añadió agua para disolver todos los sólidos y la mezcla se sometió a extracción con éter (3 x). La combinación de capas etéreas se lavó con agua, NaOH 2 M, nuevamente con agua y finalmente con salmuera. La solución se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, obteniéndose 5,03 g (67%) del producto deseado, 3-isopropoxi-benzaldehído, como un aceite pálido. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 9,62 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,03 (sept, 1H), 0,96 (d, 6H).
Ej-645B)
Se combinaron el producto del Ej-645A, 3-isopropoxibenzaldehído (0,780 g, 4,75 mmol) y 3-fenoxianilina (0,881 g, 4,76 mmol) en 20 ml de metanol, luego se añadió NaCNBH_{3} sólido (0,238 g, 3,79 mmol) y la mezcla se agitó hasta uniformidad. Se añadió ácido acético (2 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se apagó con agua, se basificó con carbonato potásico y se sometió a extracción con éter (3 x). Se combinaron las capas etéreas y la combinación se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, obteniéndose 1,32 g (84%) del compuesto deseado, N-(3-fenoxifenil)[[3-(isopropoxi)fenil]metil]amina, como un aceite de color ámbar. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 6,6-7,1 (m, 10H), 6,44 (m, 1H), 6,25-6,00 (dd, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 2,65 (s, 1H), 1,07 (m, 6H). MS m/z = 333 [M^{+}].
La N-(3-fenoxifenil)[[3-(isopropoxi)fenil]metil]amina (0,528 g, 1,59 mmol) producto del Ej-645B y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,506 g, 4,51 mmol) se calentaron a 90ºC en un recipiente cerrado durante 2 días bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se eluyó sobre gel de sílice con acetato de etilo en gradiente de hexano (0-10% de acetato de etilo) y se recogieron las fracciones después de análisis por TLC, obteniéndose 197 mg (28%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(isopropoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro transparente. HRMS calc. para C_{25}H_{26}F_{3}NO_{3}: 446,1943 [M+H]^{+}; hallado: 446,1936. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 6,9-7,1 (m, 6H), 6,84 (tt, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,56 (t, 1H), 6,41 (td, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,17 (sept, 1H), 3,91 (s anc, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,8 (s anc, 1H), 1,06 (s, 6H). RMN ^{19}F (C_{6}D_{6}) \delta -78,85 (d, 3F).
Un experto en la técnica podrá preparar, por procedimientos similares, ejemplos adicionales de 3-[(ariloxifenil[[3-aril]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles según se muestran en la Tabla 41 de Ejemplos.
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TABLA 41 DE EJEMPLOS 3-[(ariloxifenil[[3-aril]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
165
Ejemplo 654 
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166 
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3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1-dimetiletoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-654A)
Se puso en suspensión 3-hidroxibenzaldehído (4,08 g, 33,4 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl2 anhidro y se añadió a t-butil-2,2,2-tricloroacetamida (25,0 g, 114 mmol) en 200 ml de ciclohexano anhidro con 50 ml más de CH_{2}Cl_{2} usados al transferir. La mezcla se agitó bajo nitrógeno hasta logar su uniformidad y luego se añadió eterato dietílico de trifluoruro de boro (0,50 ml, 4 mmol) con una jeringa y se continuó la agitación durante 1 hora. Se añadió bicarbonato sódico en polvo (50 g, 0,6 mmol) y la solución se filtró a través de un taco de gel de sílice, lavando el taco con hexano. Se evaporó el disolvente y se obtuvieron 3,54 g (59%) del producto en bruto como un aceite de color ámbar (de una pureza de 85% según análisis de GC). La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-10% en hexano dio 1,88 g (325) del producto 3-t-butoxibenzaldehído como un aceite incoloro. RMN ^{1}H C_{6}D_{6}) \delta 9,59 (s, 1H), 7,44 (s anc, 1H), 7,20 (dt, 1H), 6,92 (m, 2H), 1,07 (s, 9H).
Ej-654B)
El 3-butoxibenzaldehído producto del Ej-654A (0,585 g, 3,37 mmol) y 3-fenoxianilina (0,595 g, 3,21 mmol) se combinaron en 50 ml de THF, luego se añadió NaBH(OAc)_{3}sólido (0,860 g, 4,06 mmol) y la mezcla se agitó hasta lograr la uniformidad. Se añadió ácido acético (0,2 g, 3,33 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se apagó con solución acuosa al 5% de NaHCO_{3}. Se separó la capa acuosa y se sometió dos veces a extracción con éter. La combinación de capas etéreas se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, obteniéndose 1,29 g (115%) de producto bruto como un aceite marrón. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-10% en hexano dio 464 mg (40%) del producto deseado, N-(3-fenoxifenil)[[3-(1,1-dimetiletoxi)fenil]metil]amina, como un aceite incoloro, puro según TLC. MS m/z = 347 [M+H]^{+}.
La N-(3-fenoxifenil)[[3-(1,1-dimetiletoxi)fenil]metil]amina (0,270 g, 0,78 mmol) producto del Ej-654B se disolvió en 2 ml de acetonitrilo. Se añadió triflato de iterbio (16 mg, 0,026 mmol) en 0,5 ml de acetonitrilo y la mezcla se agitó bajo nitrógeno. Se añadió 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,105 g, 0,94 mmol), se cerró el vial y se calentó a 45ºC. Después de 24 h, el análisis por TLC reveló una conversión de 50%, por lo que se añadió más 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (88,6 mg, 0,79 mmol) y se continuó el calentamiento durante 24 h más. La mezcla resultante se eluyó sobre gel de sílice con gradiente de acetato de etilo en hexano (1,5-7% de acetato de etilo). Se combinaron las fracciones basándose en el análisis por TLC, obteniéndose 150 mg (42%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1-dimetiletoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro y se obtuvieron 60 mg más (17%) como un aceite de color ámbar. HRMS calc. para C_{26}H_{28}F_{3}NO_{3}: 460,2100 [M+H]^{+}; hallado: 460,2103. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 6,78-7,08 (m, 9H), 6,68 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,48 dd, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,25 (s anc, 1H), 1,07 (s, 9H). RMN ^{19}F (C_{6}D_{6}) -78,92 (d, 3F).
Ejemplo 655 
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167 
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3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-hidroxi-3,3,3-trifluoro-n-propoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-655A)
Se disolvió 3-(fenoxi)anilina (555 mg, 3 mmol) y 3-hidroxibenzaldehído (366 mg, 3 mmol) en 7 ml de 1,2-dicloroetano. Se añadió ácido acético (0,189 ml, 3,15 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (1,01 g, 5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se acidificó con solución 1 N de HCl. Después de neutralizarla a pH 7,5 con solución 2,5 N de hidróxido sódico, la mezcla se sometió a extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera y agua, luego se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó, obteniéndose 609 mg (69%) del producto deseado, N-3-[[(3-fenoxifenil)[[3-hidroxifenil]-metil]amina, como un aceite marrón cuya pureza era de más de 90% según análisis por HPLC en fase inversa. MS m/z = 291.
La N-3-[[(3-fenoxifenil)[[3-hidroxifenil]-metil]amina (400 mg, 1,35 mmol) producto del Ej-655A y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (348 mg, 3 mmol) se cargaron en un vial que se cerró, luego se agitó y calentó a 95ºC durante 15 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfrió el vial y se añadió más 1,1,1.trifluoro-2,3-epoxipropano (112 mg, 1 mmol). Se cerró el vial, luego se agitó y se calentó a 95ºC durante 20 horas más bajo atmósfera de nitrógeno. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (1:6), obteniéndose 518 mg (77%) del producto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(2-hidroxi-3,3,3-trifluoro-n-propoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite de color ámbar claro de una pureza de 98% según análisis por HPLC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,20-7,32 (m, 3H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,38 (m, 2H), 4,59 (ABq, 2H). 4,31 (m, 1H), 4,18 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,61 (d, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -78,0 (d, 3F), -79,2 (d, 3F). HRMS calc. Para C_{25}H_{23}F_{6}NO_{4}: 516,1611 [M+H]^{+}; hallado: 516,1618.
Ej-655B)
Se preparó otro ejemplo, 3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil)[[3-(2-hidroxi-3,3,3-trifluoro-n-propoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, siguiendo un procedimiento similar usando 3-(4-fluorofenoxi)anilina como material de partida. HRMS calc. para C_{25}H_{22}F_{7}NO_{4}: 534,1515 [M+H]^{+}; hallado: 534,1505.
Ejemplo 656 
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168
3-[[3-(4-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1 -trifluoro-2-propanol
Ej-656A)
Se disolvieron en dimetilacetamida anhidra (20 ml) 3-aminofenol(5,0 g, 45,8 mmol) y 4-bromo-\alpha,\alpha,\alpha-trifluorotolueno (14,0 g, 62,2 mmol), luego se añadió carbonato de cesio anhidro (30 g, 92,3 mmol) y complejo de triflato de cobre/benceno (200 mg). La mezcla se agitó y se calentó a 85ºC usando condensador de reflujo bajo atmósfera de argón. Después de 16 h, la mezcla se diluyó con agua (120 ml) y la capa acuosa se sometió a extracción con dietil éter (4 x 60 ml). La combinación de capas etéreas se lavó con HCl al 3%, NaOH al 5% y agua, luego se secó sobre MgSO_{4} anhidro_{.} El éter se eliminó en vacío y el aceite recuperado se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (1:8), obteniéndose 6,8 g (59%) del producto deseado, 3-(4-trifluorometilfenoxi)anilina, como un aceite amarillo que, en reposo, solidificó como un polvo amarillo cuya pureza era de 98% según análisis por HPLC. HRMS calc. Para C_{13}H_{10}F_{3}NO: 254,0792 [M+H]^{+}; hallado: 254,0798.
Ej-656B)
La 3-(4-trifluorometilfenoxi)anilina del Ej-656A (632 mg, 2,5 mmol) y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (555 mg, 2,5 mmol) se disolvieron en 6 ml de dicloroetano y ácido acético glacial (0,15 ml, 2,8 mmol) y se añadió NaBH(OAc)_{3} (1,01 g, 5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se acidificó con HCl 1 N: Después de neutralizarla a pH 7,5 con hidróxido sódico 2,5 N, la mezcla se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y agua, luego se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó, obteniéndose 861 mg (75%) del producto deseado, N-3-(4-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina, como un aceite marrón cuya pureza era de más de 90% según análisis por HPLC en fase inversa. MS m/z = 460
[M+H]^{+}.
La N-3-(4-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amina producto del Ej-656B (689 mg, 1,5 mmol) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (252 mg, 2,25 mmol) se disolvieron en 1,0 ml de acetonitrilo-. Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (43 mg, 0,07 mol) y la solución en agitación se calentó a 50ºC durante 2,5 h bajo atmósfera de nitrógeno, a cuyo término, el análisis por HPLC indicó que no quedaba el material de partida amina secundaria. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con salmuera y agua, luego se secó sobre MgSO_{4}anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (1:12), obteniéndose 520 mg (61%) del producto deseado, 3-[[3-(4-trifluorometilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1 -trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo de una pureza de 99% según análisis por HPLC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,49 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,34 (t, 1H), 5,87 (tt, 1H), 4,64 (ABq, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,88 (dd, 3H), 3,58 (dd, 1H), 2,43 (s anc, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -62,2 (s, 3F), -79,2 d, 3F), -88,6 (m, 2F), -137,2 (dt, 2F). HRMS calc. para C_{15}H_{19}F_{10}NO_{3:} 572,1282 [M+H]^{+}; hallado: 572,1268.
Un experto en la técnica podrá preparar por procedimientos similares ejemplos adicionales de 3-[ariloxifenil][fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles como los mostrados en la Tabla 42 de Ejemplos.
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TABLA 42 DE EJEMPLOS 3-[ariloxifenil][fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
169
Ejemplo 659
170
3-[(3-fenoxifenil)[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej-659A)
Se combinaron 3-hidroxibenzaldehído (12,22 g, 0,10 mol) y 100 ml de metanol anhidro en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se añadió lentamente metóxido sódico como solución al 2% en peso en metanol (21,61 g, 0,10 mol) y el metanol se eliminó en vacío. Luego se añadió 2,2,2-trifluoroetil-p-toluensulfonato (25,42 g, 0,10 mol), se purgó el matraz con nitrógeno y se añadieron 100 ml de N-metil-pirrolidina. La solución se agitó a 90ºC durante 24 h, se apagó con agua y se sometió a extracción con éter (3 x). Se combinaron las capas etéreas y la combinación se lavó (2 x) con NaOH 1 M, agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, obteniéndose 11,72 g de producto en bruto. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-10% en hexano, seguida de una segunda cromatografía con tolueno dio 5,24 g (26%) del producto deseado, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído, como un aceite descolorido. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 9,61 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,75 (m, 1H), 3,75 (m, 2H). RMN ^{19}F (C_{6}D_{6}) \delta -74,45 (t, 3F).
Ej-659B)
Se combinaron el 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído (0,360 g, 1,76 mmol) producto del Ej-659A y 3-fenoxianilina (0,326 g, 1,76 mmol) en 50 ml de ciclohexano con tamices moleculares de 3 \ring{A} (1 g) y se agitó durante la noche a 80ºC. La mezcla se enfrió, filtró y evaporó, luego se disolvió en 50 ml de metanol y se enfrió a 0ºC. Se añadió borohidruro sódico sólido (0,030 g, 0,79 mmol) en porciones y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} y se sometió a extracción con éter. La combinación de las capas orgánicas se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, obtenidose 0,50 g (76%) del producto deseado, N-(3-fenoxifenil)[[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil]amina, como un aceite ambarino cuya pureza era de más de 95% según análisis por HPLC. MS m/z = 373 [M]^{+}.
La N-(3-fenoxifenil)[[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil]amina (0,50 g, 1,35 mmol) producto del Ej-659B y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (1,0 ml, 11 mmol) se calentaron a 90ºC en un recipiente cerrado bajo argón durante 2 días. La mezcla resultante se eluyó sobre gel de sílice con acetato de etilo al 4% en hexano y se combinaron fracciones sobre la base del análisis de TLC, obteniéndose 134 mg (21%) del compuesto deseado, 3-[(3-fenoxifenil)[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro transparente. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 6,80-7,08 (m, 7H), 6,64 (d, 1H), 6,53 (t anc, 1H), 6,49 (t, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,34 (dt, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,03 (d, 1H). R ^{13}F (C_{6}D_{6}) \delta -74,20 (t, 3F), -78,95 (d, 3F). HRMS calc. Para C_{24}H_{21}F_{6}NO_{3}: 486,1504 [M+H]^{+}; hallado: 486,1498.
Ejemplo 660
171
3-[(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
Ej- 660A)
Se disolvió pentafluoroetilpropionato sódico (8,4 g, 50 mmol) y 3-yodotolueno (5,5 g, 25 mmol en DMF anhidra (300 ml). Se añadió Cul (9,5 g, 50 mmol) (9,5 g, 50 mmol) y la mezcla se calentó a 160ºC bajo nitrógeno durante 4 horas, a cuyo término se recogió una fracción de 15 ml de una mezcla de DMF y 3-pentafluoroetiltolueno. El destilado se diluyó con Et_{2}O y se lavó con salmuera. La capa etérea se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en vacío, obteniéndose 5,25 g (55%) del producto deseado, 3-pentafluoroetiltolueno, como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,36 (m, 4H), 2,40 (s, 3H). RMN ^{13}F (CDCl_{3}) \delta -85,2 (s, 3F), -115,2 (s, 2F).
Ej-660B)
Se disolvieron en CCl_{4} (25 ml) el 3-pentafluoroetiltolueno (2,9 g, 13,8 mmol) producto del Ej-660A y N-bromosuccinimida (2,5 g, 13,8 mmol). Se añadió AIBN (50 mg) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógo durante 3,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró en vacío, obteniéndose 3,4 g (87%) de un aceite incoloro. El espectro de RMN ^{1}H indicó que el producto en bruto contenía bromuro de 3-pentafluoroetilbencilo (70%), el dibromuro de bencilo (10%) y 3-pentafluoroetiltolueno (20%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,60 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 4,50 (s, 2H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -85,1 (s, 3F), -115,4 (s, 2F).
Ej-660C)
Se preparó una solución de 3-(4-cloro-3-etilfenoxi)anilina (1,7 g, 6,9 mmol) en ciclohexano (13 ml). Se añadió a gotas a lo largo de 3 min una solución de bromuro de 3-pentafluoroetilbencilo (1 g, 3,5 mmol) producto del Ej-660B en ciclohexano 10 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo bajo nitrógeno durante 24 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con Et_{2}O y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se separaron las capas y la capa acuosa se sometió a extracción con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos en acetato de etilo (95:5), obteniéndose 0,56 g (35%) del producto deseado, N-3-[(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amina, como un aceite ambarino. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,53 (m, 4H), 7,27 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,41 (tt, 2H), 6,30 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,73 (q, 2H), 1,23 (t, 3H). RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 158,6, 156,1, 143,4, 141,3, 140,2, 131,3, 130,7, 130,4, 129,4, 117,8, 108,8, 103,9, 48,5, 27,5, 14,1. RMN ^{13}F (CDCl_{3}) \delta -85,1 (s, 3F), -115,2 (s, 2F). HRMS calc. para C_{23}H_{19}ClF_{5}NO: 456,1154 [M+H]^{+}; hallado: 456,1164.
La N-3-[(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amina (0,05 g, 0,11 mmol) producto de Ej-660C se disolvió en acetonitrilo anhidro (0,2 ml). Se añadió 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,1 g, 0,89 mmol) y Yb(OTf)_{3} (7 mg, 0,001 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 45ºC. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con Et_{2}O y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se separaron las capas y la capa acuosa se sometió a extracción con Et_{2}O. Se combinaron las capas etéreas, la combinación se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró en vacío. El aceite viscoso se adsorbió sobre gel de sílice y se eluyó con hexanos en acetato de etilo (95:5), obteniéndose 20 mg (32%) del producto deseado, 3-[(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil[[3-(pentafluoroetil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite incoloro viscoso. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,47 (m, 4H), 7,23 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,42 (m, 2H), 4,73 (m, 3H), 4,39 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,73 (q, 2H), 2,57 (s, 1H), 1,22 (t, 3H). R ^{13}F (CDCl_{3}) \delta -79,2 (s, 3F), -84,9 (s, 3F), -115,2 (s, 2F). HRMS calc. para C_{26}H_{22}ClF_{8}NO_{2}: 568,1290 [M+H]^{+}; hallado: 568,1314.
Ejemplo 661*
172
6-fluoro-3,4-dihidro-4-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-2-(trifluorometil)-2H-1,4-benzoxazina
Ej-661A)
Se calentó a reflujo durante 5 h, usando una trampa de Dean-Strak para eliminar agua, una mezcla de 2,5-difluoroanilina (2,58 g, 20 mmol) y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (4,44 g, 20 mmol) en ciclohexano (50 ml). El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se disolvió en metanol (30 ml). La solución se agitó y se enfrió a 0ºC, luego se añadió borohidruro sódico (1,32 g, 35 mmol). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, luego se acidificó con HCl 1 N. Después de neutralizarla a pH 7,5 con hidróxido sódico 2,5 N, la mezcla se sometió a extracción con dietil éter (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y agua, luego se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó, obteniéndose 5,7 g (86%) del producto deseado, N-(2,5-difluorofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)fenil]metil]amina, como un aceite marrón cuya pureza era de más de 90% según análisis por HPLC en fase inversa. MS m/z = 336[M]^{+}.
Ej-661B)
El producto del Ej-661, N-(2,5-difluorofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]metil]amina (2,22 g, 6,67 mmol) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (1,12 g, 10 mmol) se disolvieron en 1,5 ml de acetonitrilo. Se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (0,21 g, 0,33 mmol y la solución en agitación se calentó a 50ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 h, a cuyo término, el análisis por HPLC indicó que no quedaba amina secundaria de partida. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (1:10), obteniéndose 2,49 g (84%) del producto deseado, 3-[2,5-difluorofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite amarillo de una pureza de 99% según análisis por HPLC. HRMS calc. para C_{18}H_{14}F_{9}NO_{2}: 448,0959 [M+H]^{+}; hallado: 448,0940.
El 3-[2,5-difluorofenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol producto del Ej-661B (200 mg, 0,45 mmol) se disolvió en dimetilformamida anhidra (20 ml) y se añadió K_{2}CO_{3} en polvo (180 mg). La mezcla se agitó y se calentó a 145ºC durante 15 h. La mezcla se diluyó con agua (60 ml) y se sometió a extracción con éter (2 x 40 ml), el extracto se lavó con agua y salmuera. La solución etérea se secó sobre MgSO_{4} anhidro y el éter se eliminó en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano 1:15), obteniéndose 86,9 g (48%) del producto deseado, 6-fluoro-3,4-dihidro-4-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-2-(trifluorometil)-2H-1,4-benzoxazina, como un aceite amarillo de una pureza de 98% según análisis por HPLC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,39 (t, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,41 (m, 2H), 5,92 (tt, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,44 (m, 2H). RMN ^{13}F (CDCl_{3}) \delta -77,7 (d, 3F), -88,6 (m, 2F), -120,28 (m, 1F), -137,2 (dt, 2F). HRMS calc. para C_{18}H_{13}F_{8}NO_{2}: 428,0899 [M+H]^{+}; hallado: 428,0910.
Ejemplo 662*
173
3-trifluorometilbenzoato de 2,2,2-trifluoro-1-[[(3-fluorofenil)[3-(trifluoro-metil)-benzoil]amino]metil]etilo
Ej-662A)
Se disolvió en metanol (30 ml) 3-[(3-fluorofenil)[fenilmetil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (2,56 g, 8,2 mmol) y se hidrógeno sobre 5% de paladio sobre carbón vegetal durante 3 h. La mezcla se filtró a través de celita y el disolvente se eliminó en vacío, resultando 1,8 g (98%) del producto deseado, 3-[(3-fluorofenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, como un aceite de una pureza de 99% según análisis por HPLC. MS m/z = 224 [M+H]^{+}.
El 3-[(3-fluorofenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol producto del Ej-662A (446 mg, 2,0 mmol) y metilamina (544 mg) se disolvieron en CHCl_{3} anhidro (30 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Luego se añadió a lo largo de 15 min una solución de cloruro de 3-trifluorometilbenzoilo (1,04 g, 5,0 mmol) en CHCl_{3} anhidro (6 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 14 h, la solución se lavó con NaHCO_{3} al 5% (2 x 20 ml) y salmuera (2 x10 mL) y luego se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La eliminación del disolvente en vacío dio 832 mg (73%) del compuesto deseado, 3-trifluorometilbenzoato de 2,2,2-trifluoro-1-[[(3-fluorofenil)[3-(trifluorometil)-benzoil]amino]metil]etilo, como un aceite ambarino cuya pureza era de más de 95% según análisis por HPLC en fase inversa.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,25-8,39 (m, 9H), 7,02 (q, 1H), 6,71 (m, 2H), 6,11 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H). RMN ^{13}F (CDCl_{3}) \delta -64,4 (m, 6F), -77,4 (s, 3F), -111-3 (m, 1F). HRMS calc. para C_{25}H_{15}F_{10}NO_{3}: 568,0970 [M+H]^{+}; hallado: 568,0968.
Ejemplo 663* 
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174 
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N-(3-fluorofenil)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)benzamida
Una solución de 3-trifluorometilbenzoato de 2,2,2-trifluoro-1-[[(3-fluorofenil)[3-(trifluorometil)-benzoil]amino]metil]etilo (600 mg, 1,06 mmol) del Ej-662 en metanol se trató con solución de amoniaco al 28% (122 \mul). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con salmuera y agua, luego se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (1:8), obteniéndose 225 mg (61%) del producto deseado, N-(3-fluorofenil)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)benzamida, como un polvo blanco de una pureza de 97% según análisis por HPLC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,56 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,49 (dd, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,01 (dd, 1H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -64,7 (s, 3F), -80,3 (s, 3F), -111,0 (m, 1F). HRMS calc. para C_{17}H_{12}NO_{2}: 396,0854 [M+H]^{+}; hallado: 396,0821.
Ejemplo 664* 
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175 
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Acetato de 2,2,2-trifluoro-1-[[[(3-fluorofenil)[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-metil]etilo
Una solución de 3-[(3-fluorofenil)[[3-(3-trifluorometil)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol (220 mg, 0,52 mmol) del Ej-1 en trietilamina (0,6 ml) y anhídrido acético (0,5 ml) se agitó y calentó a 80ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (20 ml) y se sometió a extracción en éter (2 x 40 ml), el extracto se lavó con NaOH 0,1 N y agua. La solución etérea se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se eliminó el éter en vacío, obteniéndose el deseado producto, acetato de 2,2,2-trifluoro-1-[[[(3-fluorofenil)[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino]metil]-etilo, como un aceite de color ámbar cuya pureza era de 98% según análisis por HPLC. RMN ^{1}H CDCl_{3}) \delta 7,42-7,59 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,18 (q, 1H), 6,42-6,56 (m, 3H), 5,69 (m,1H), 4,64 (ABq, 2H), 3,89 (d, 1H), 3,87 (s, 1H), 1,98 (s, 3H.). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta 64,0 (ABq, 3F), -77,2 (s, 3F), -112,9 (s, 1F). HRMS calc. para C_{19}H_{16}F_{7}NO_{2}: 424,1148 [M+H]^{+}; hallado: 424,1159.
Ejemplo 665 
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1001 
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1,1'-[metilenbis[3,1-fenilen[[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]imino]]]bis[3,3,3-trifluoro-2-propanol]
Ej-665A). Se calentó a reflujo durante 5 h, usando una trampa Dean-Stark para eliminar agua, una solución de 3,3'-diaminofenilmetano (1,48 g,7,5 mmol) y 3-trifluorometoxi-benzaldehído (2,85 g, 15 mmol) en ciclohexano (50 ml). Se eliminó en vacío el disolvente y el residuo se disolvió en metanol (30 ml). Se agitó la solución, se enfrió a 0ºC y se añadió borohidruro sódico (0,87 g, 23 mmol). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, luego se acidificó con HCl 1 N. Después de neutralizarla a pH 7,5 con hidróxido sódico 2,5 N, la mezcla se sometió a extracción con dietil éter (3 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y agua, luego se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó, obteniéndose 3,19 g (78%) del producto deseado, 3,3'-N,N'-bis(trifluorometoxifenil)diamino-fenilmetano, como un aceite marrón cuya pureza era de más de 90% según análisis por HPLC en fase inversa. MS m/z = 546 [M]^{+}.
La amina producto de Ej-665A (2,18 g, 4 mmol) y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (0,67 g, 6 mmol) se combinaron en un vial cerrado que se calentó a 95ºC durante 2 días, a cuyo término, el análisis por HPLC indicó que quedaba poco material amina secundaria de partida. Se eliminó bajo nitrógeno el oxirano en exceso y el producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (1:12), obteniéndose 2,0 g (67%) del producto deseado, 1,1'-[metilenbis[3,1-fenilen[[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]imino]]]bis[3,3,3-trifluoro-2-propanol], como un aceite de color ámbar claro cuya pureza era de 99% según análisis por HPLC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,30 (t, 2H), 7,10 (m, 6H), 7,02 (s, 2H), 6,58 (m, 4H), 6,52 (s, 2H), 4,60 (s, 4H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,79 (dd, 2H), 3,48 (dd, 2H), 2,60 (s anc, 2H). ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -66,2 (s, 6F), -79,2 (d, 6F). HRMS calc. para C_{35}H_{30}F_{12}N_{2}O_{4}: 771,2092 [M+H]^{+}; hallado: 771,2072.
Ejemplo 666* 
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176 
\newpage
4-[[(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-butanol
Ej-666A)
El 4-amino-2-hidroxi-1,1,1-trifluorobutano (1,0 g, 7,0 mmol) del Ej-611A y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (1,5 g, 7,0 mmol) es disolvieron en 20 ml de dicloroetano y ácido acético) (0,40 ml, 7,7 mmol) y luego se añadió NaBH(OAc)_{3} (1,8 g, 8,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, luego se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó, obteniéndose 1,6 g de producto en bruto que se purificó por HPLC en fase inversa, obteniéndose 0,90 g (37%) del producto deseado, 4-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino-1,1,1-trifluoro-2-butanol, como un aceite amarillo. HRMS calc. para C_{13}H_{14}F_{7}NO_{2}: 350,0991 [M+H]^{+}; hallado: 350,0971.
Se mezclaron en 9 ml de tolueno el 1,1,1-trifluoro[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-2-butanol (0,35 g, 1 mmol) del Ej-666A, 3-(4-fluorofenoxi)bromobenceno (0,32 g, 1,2 mmol), Pd_{2}(dba)_{2} (18 mg, 0,02 mmol), (R,+) BINAP (49 mg, 0,08 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,46 g, 1,4 mmol) y se calentó a 100ºC durante 2 semanas, a cuyo término, el análisis por FABMS (m/z = 536,3 [M+H]^{+} indicó que se había formado el producto deseado, 4-[[(4-fluorofenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-butanol.
Un experto en la técnica, basándose en los procedimientos precedentes, puede preparar otros 3-[(N-aril)-[[aril]metil]amino]-halo-2-propanoles sustituidos como los presentados en las Tablas 43, 46 y 47 de Ejemplos. También puede preparar un experto en la técnica, usando procedimientos similares, 3-[(N-arilalquil)-[[arilalquil]amino]-halo-2-propanoles sustituidos, como los presentados en las Tablas 44 y 45. de Ejemplos. También puede preparar un experto en la técnica, usando procedimientos similares, 3-[(N-aril)-[[aril]metil]amino]-haloalcoxi-2-propanoles sustituidos como los presentados en la Tabla 48 de Ejemplos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 43 DE EJEMPLOS 3-[(N-aril)-[[aril]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles 
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177
178 
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TABLA 44 DE EJEMPLOS 3-[(N-aril)-[[aril)metil]-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
179 
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TABLA 45 DE EJEMPLOS 3-[(N-aril)metil]-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
180
TABLA 46 DE EJEMPLOS 3-[(N-aril)-N-[(arilalquil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
181 
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TABLA 47 DE EJEMPLOS 3-[(N-aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles
182
TABLA 48 DE EJEMPLOS 3-[(N-aril)-N-(arilalquil)amino]-1-haloalcoxi-2-propanoles 
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183 
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Basándose en los procedimientos precedentes, un experto en la técnica puede preparar 3-[(N-aril)-[[aril]metil]amino]-halo-2-propanoles sustituidos adicionales usando métodos similares, como los presentados en las múltiples secciones de la Tabla 49 de Ejemplos. Un experto en la técnica, usando procedimientos similares, puede preparar 4-[N-(aril)-[(aril)metil]amino-pentafluoro-3-butanoles sustituidos, como los presentados en la Tabla 50 de Ejemplos. Un experto en la técnica, usando procedimientos similares, puede preparar 3-[N-(aril)-[(aril)oxi]amino]-1,1,1-trifluoropropanoles sustituidos como los presentados en la Tabla 51 de Ejemplos. Un experto en la técnica, usando procedimientos similares, puede preparar 3-[N-(aril)-[(aril)metil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-butanoles sustituidos, como los presentados en la Tabla 52 de Ejemplos. Un experto en la técnica, usando procedimientos similares, puede preparar 3-[N, N'-(diaril)amino]-1,1,1-trifluoropropanoles sustituidos como los presentados en la Tabla 53 de Ejemplos. Un experto en la técnica, usando procedimientos similares, puede preparar 2-[N-(aril)-[(aeil)metil]amino]-1,1,1-trifluorometil-ciclopentanoles sustituidos como los presentados en la Tabla 54 de Ejemplos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 49 DE EJEMPLOS 3-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles sustituidos 
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184
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación)
185
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación) 
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186
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación) 
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187
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación) 
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188
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación)
189
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación)
190
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación)
191
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación)
192
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación)
193
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación)
194
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación)
195
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación)
196
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación)
197
TABLA 49 DE EJEMPLOS (continuación)
198
TABLA 50 DE EJEMPLOS 4-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1,2,2-pentafluoro-3-butanoles sustituidos
199
TABLA 51 DE EJEMPLOS 3-[N-(aril)-[(aril)oxi]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanoles sustituidos*
200
TABLA 52 DE EJEMPLOS 3-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-butanoles sustituidos
201
TABLA 52 DE EJEMPLOS (continuación)
202
TABLA 53 DE EJEMPLOS 3-[N, N'-(diaril)amino]-1,1,1,2,2-pentafluoro-2-propanoles sustituidos*
203
TABLA 54 DE EJEMPLOS 2-[N-(aril)-[(aril)metil]amino]-1-trifluorometilciclo-pentanoles sustituidos*
204
Ejemplo 1669* 
\vskip1.000000\baselineskip
205
N-(3-fenoxifenil)-N-(3,3,2,2-tetrafluoropropil)-3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benceno-metamina
A una solución de 3-[(3-fenoxifenil)[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol
(474 mg, 0,94 mmol) en 4,5 ml de diclorometano a 9ºC se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (378 mg, 2,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, luego se apagó con agua y se sometió a extracción con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, la combinación se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano 1:9 para obtener 240 mg (50%) del producto deseado, N-(3-fenoxifenil)-N-(3,3,2,2-tetrafluoropropil)-3-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)bencenometamina, como un aceite amarillo. HRMS calc. para C_{24}H_{19}F_{8}NO_{2}: 506,1366 [M+H]^{+}; hallado: 506,1368. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,26 (m 3H), 7,20 (m, 5H), 6,87 (d, 2H), 2,62 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,87 (t, 1H), 4,89 (d, 1H), 4.77-4,52 (m, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,60 (s, 2H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -69,83 (t, 3F), -88,63 (s, 2F), -137,19 (dt, 2F), -288,82 (1F).
Ejemplo 1670* 
\vskip1.000000\baselineskip
206
2-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-3,3,3-trifluoropropanol
A una solución en diclorometano (2 ml) de N-][(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina (0,25 g, 0,55 mmol) y éster de p-nitrofenilo del ácido 2-diazo-3,3,3-trifluoropropiónico (0,14 g, 0,51 mmol) se añadió Rh_{2}(OAc)_{4} sólido (0,015 g, 0,034 mmol). La suspensión de color verde resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 h. Se eliminó el disolvente, obteniéndose un aceite verde, y el producto intermedio se disolvió en THF (4 ml). Esta solución verde se enfrió a 0ºC y se añadió a gotas una solución 1,0 M de LiAlH_{4} en THF (0,6 ml, 0,6 mmol). La solución oscura resultante se agitó durante 30 min a 0ºC y se apagó añadiendo agua lentamente. La mezcla de reacción se sometió a extracción con Et_{2}O, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose un aceite marrón. La purificación por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano dio 0,032 g (11%) del compuesto deseado, 2-[[3-(4-cloro-3-3tilfenoxi)fenil][3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]-amino]-3,3,3-trifluoropropanol, como un aceite marrón claro. HRMS calc. para C_{26}H_{23}NO_{3}ClF_{7}: 566,1333 [M+H]^{+}; hallado: 566,1335. RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta 0,53 (t, 1H, intercambiable con D_{2}O), 0,93 (t, 3H), 2,43 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,04 (tt, 1H), 6,4 (m, 3H), 6,55 (t, 1H), 6,7-6,8 (m, 5H), 6,97 (d, 1H), 7,04 (s, 1H).
Ejemplo 1671*
207
N-(3-fenoxifenil)-N-(4,4,4-trifluorobutil)-3-(trifluorometoxi)bencenometamina
Ej-1671A)
A una solución de 3-fenoxianilina (10,9 g, 58,8 mmol) en 100 ml de ciclohexano se añadió NaH sólido (al 60% en aceite mineral, 1,96 g, 49 mmol). Luego se añadió a gotas bajo atmósfera de nitrógeno bromuro de 3-trifluorometoxibencilo (10,0 g, 39,2 mmol) y la mezcla se calentó a refluijo durante 18 h, a cuyo término, el análisis por TLC indicó que no quedaba bromuro de 3-trifluorometoxibencilo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con agua, luego se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con agua y con salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó, obteniéndose un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:hidróxido amónico 1:7:0,01, resultando el producto de N-bencilalanina deseado, que contenía una pequeña parte de amina dibencilada. Este producto se purificó más por conversión en la correspondiente sal hidrocloruro, obteniéndose 11,0 g (73%) del producto deseado, hidrocloruro de N-(3-fenoxifenil)-N-[(3-trifluorometoxi)fenil]metil]amina. HRMS calc. para C_{20}H_{16}NO_{2}F_{3}: 360,1211 [M+H]^{+};
hallado: 360,1208.
El producto del Ej-1671A, hidrocloruro de N-(3-fenoxifenil)-N-[(3-trifluorometoxi)fenil]metil]amina (1,0 g, 2,5 mmol), se disolvió en 20 ml de THF bajo nitrógeno. Se añadió NaNH_{2} sólido (al 50% en xileno, 0,2 g, 2,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Luego se añadió 1-yodo-4,4,4-trifluorobutona (1,0 g, 4,2 mmol) y más NaNH_{2} (al 50% en xileno, 0,2 g, 2,6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, a cuyo término, el análisis por HPLC reveló que no quedaba material de partida amina secundaria. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con éter. La capa etérea se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:hidróxido amónico 1:4:0,01, obteniéndose 1,0 g (85%) del producto deseado, N-(3-fenoxifenil)-N-(4,4,4-trifluorobutil)-3-(trifluorometoxi)-benceno-metamina como un aceite blancuzco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,29 (m, 3H), 7,09 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,89 (q, 2H). RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -58,18 (s, 3F), -66,44 (t, 3F). Análisis calc. para C_{24}H_{21}NO_{2}F_{6}: C 61,41; H 4,51; N 2,98; hallado: C 61,16; H 4,53; N 2,92. HRMS calc: 470,1555 [M+H]^{+}; hallado: 470,1565.
Ejemplo 1672*
208
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil]-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanotiol
Ej-1672A)
Se prepara una solución de 3-(4-cloro-3-etilfenoxi)anilina (3,72 g, 15 mmol) y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (3,33 g, 15 mmol) en 60 ml de dicloroetano. Se añade ácido acético (0,92 ml, 16,05 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (4,13 g, 19,5 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h, luego se acidifica con solución acuosa 1 N de HCl. Después de neutralizarla a pH 7,5 con hidróxido sódico 2,5 N, la mezcla se somete a extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con salmuera y agua, luego se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se evapora, obteniéndose 5,00 g (85%) del producto deseado, 3-(3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil)-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amina.
Se disuelve en 1,5 ml de acetonitrilo el producto amina del Ej-1672A (8 mmol) y 3,3,3-trifluorometiltirano (1,54 g, 12 mmol). Se añade trifluoro-metanosulfonato de iterbio(III) (0,25 g, 0,4 mmol) y la solución en agitación se calienta a 50ºC en atmósfera de nitrógeno hasta que se completa la reacción, según análisis por HPLC que revela que no queda material de partida amina secundaria. La mezcla de reacción se apaga con agua y se somete a extracción con éter. La capa etérea se lava con agua y salmuera, luego se seca sobre sulfato magnésico. El producto en bruto se purifica por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice con una mezcla de disolventes adecuada para obtener el producto aminopropanotiol deseado.
Ejemplo 1673*
209
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil]-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanamina
Se disuelven en 1,5 ml de aceotonitrilo el producto del Ej-1672A (8 mmol) y 3,3,3-trifluorometilaziridina (1,33 g, 12 mmol). Se añade trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (0,25 g, 0,4 mmol) y la solución en agitación se calienta a 50ºC bajo atmósfera de nitrógeno hasta que se completa la reacción, según análisis por HPLC que revela que no queda material de partida amina secundaria. La mezcla de reacción se apaga con agua, se ajusta el pH a 9,5 con hidróxido sódico 2,5 N y se somete a extracción con éter. La capa etérea se lava con agua y salmuera, luego se seca sobre Na_{2}CO_{3}. El producto en bruto se purifica por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice con una mezcla de disolventes adecuada para obtener el producto aminopropanodiamina deseado.
Bioensayos Actividad de CETP in vitro Ensayo de inhibición de CETP usando componentes purificados (ensayo de tampón reconstituido)
La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de CETP se estimó usando un ensayo in vitro que mide el grado de transferencia de éster de colesterilo radiomarcado ([^{3}H]CE) de partículas de donante de HDL a partículas de aceptor de LDL. Los detalles del ensayo los dan Glenn, K.C. y otros (Glenn y Melton, Quantification of Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP): A) CETP Activity and B) Immunochemical Assay of CETP Protein, Meth. Enzymol., 263, 339-351 (1996)). Se puede obtener CETO recombinante humana de un medio acondicionado exento de suero de células CHO transfectadas con un cDNA para CETP y purificado como describen Wang, S. y otros (J. Biol. Chem. 267, 17487-17490 (1992)). Para medir la actividad de CETP, HDL marcado con [^{3}H]CE, LDL, CETP y tampón de ensayo (tris(hidroximetil)aminometano 50 mM pH 7,4; cloruro sódico 150 mM; ácido etilendiamina tetraacético (EDTA) 2 mM; 1% de albúmina de suero bovino) se incubaron en un volumen final de 200 \mul, durante 2 horas a 37ºC en placas de 96 pocillos. Los inhibidores se incluyeron en el ensayo diluyendo de una solución de acopio de DMSO 10 mM en DMSO acuoso de 16% (v/v) de manera que la concentración final de inhibidr fuera 800 \muM. Los inhibidores se diluyeron luego 1:1 con CETP en el tampón de ensayo y luego 25 \mul de esa solución se mezclaron con 175 \mul de lipoproteína para ensayo. Después de la incubación, se precipitó LDL diferencialmente añadiendo 50 \mul de sulfato de dextrano al 1% (p/v)/cloruro magnésico 0,5 M, se mezcló remolinando y se incubó a temperatura ambiente durante 10 min. Se pasó una porción de la solución (200 \mul) a una placa filtrante (Millipore). Después de filtrar, se midió por recuento de centelleo en líquidos la radiactividad presente en el LDL precipitado. La corrección por transferencia no específica o precipitación se hizo incluyendo muestras que no contenían CETP. El grado de transferencia de [^{3}H]CE usando este ensayo era lineal con respecto al tiempo y la concentración de CETP hasta 25-30% de [^{3}H]CE transferido.
La potencia de los compuestos a ensayar se determinó realizando el ensayo descrito en presencia de concentraciones variables de los compuestos a ensayar y determinando la concentración requerida para inhuibir 50% de la transferencia de [^{3}H]CE de HDL a LDL. Este valor se definió como IC_{50}. Los valores de IC_{50} determinados con este ensayo son precisos cuando el valor de IC_{50} es mayor que 10 nM. En el caso de que los compuestos tengan una potencia inhibidora mayor, se pueden realizar mediciones precisas de IC_{50} usando tiempos de incubación más largos (de hasta 18 horas) y concentraciones finales de CETP más bajas (< 50 nM).
En la Tabla 6 se presentan los valores de IC_{50} determinados por estos procedimientos.
Ensayo de inhibición de CETP en plasma humano
Se obtuvo sangre de voluntarios sanos, reclutados entre el personal de Monsanto Company, Saint Louis, MO. Se recogió la sangre en tubos que contenían EDTA (tomas de plasma con EDTA). La toma de plasma humano con EDTA se almacenó previamente a -20ºC, luego se descongeló a temperatura ambiente y se centrífugo durante 5 min para eliminar cualquier materia en partículas. Se añadió al plasma, a una concentración final de 25 mg/ml de colesterol, HDL tritiado, radiomarcado en el resto de éster de colesterilo ([^{3}H]CE-HDL) como describen Morton y Zilversmit (J. Biol., Chem., 256, 11992-95 (1981)). Se añadieron con pipeta a microtubos (Titertube®, Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) volúmenes iguales (396 \mul) del plasma que contenía el [^{3}H]CE-HDL. Los compuestos inhibidores, disueltos como soluciones de acopio 20-50 mM en DMSO, se diluyeron serialmente en DMSO (o, en algunos casos, en un disolvente alternativo tal como dimetilformamida o etanol). A cada uno de los tubos que contenían plasma (396 \mul), se añadieron 4 \mul de cada una de las diluciones seriales de compuestos inhibidores o DMSO solo. Después de mezclar, partes alícuotas (100 \mul) por triplicado de cada tubo con plasma se pasaron a pocillos de placas de microtitulación de poliestireno, de 96 pocillos de fondo redondo (Corning, Corning, NY). Las placas se cerraron con una película de plástico y se incubaron a 37ºC durante 4 h. Las muestras "de ensayo" contenían plasma con diluciones de compuestos inhibidores. Las muestras "de control" contenían plasma con DMSO diluido a las mismas concentraciones que las muestras de ensayo pero sin inhibidor. Se prepararon muestras "blancas" como muestras de control, pero se dejaron en los microtubos a 4ºC para la incubación durante 4 h y luego se añadieron a los pocillos de microtitulaión al final del período de incubación, El VLDL y el LDL se precipitaron añadiendo 10 \mul del agente de precipitación (15 (p/v) de sulfato de dextrano (Dextralip50)/cloruro magnésico 0,5 M, pH 7,4) a todos los pocillos. El contenido de cada pocillo se mezcló en una mezcladora de placas y luego se incubó a temperatura ambiente durante 10 min. Las placas se centrifugaron luego a 1000x durante 30 min a 10ºC. El material sobrenadante (50 \mul) de cada pocillo se pasó a un pocillo de placas de 96 pocillos Picoplate^{MC} (Packard, Meriden, CT) que contenía Microscint^{MC}-40 (Packard, Meriden, CT). Las placas se cerraron en caliente (TopSeal^{MC}-P, Packard, Meriden, CT) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se mezclaron durante 30 min. La radiactividad se midió en un contador de centelleo de microplacas (TopCount, Packard, Meriden, CT). La transferencia porcentual máxima en los pocillos de control se determinó usando la siguiente ecuación:
% de transferencia = \frac{[dpm_{blanco} - dpm_{control}]}{dpm_{blanco}} x 100
La transferencia porcentual respecto al control (% de control) se determinó en los pocillos que contenían compuestos inhibidores como sigue:
% de control = \frac{[dpm_{blanco} - dpm_{ensayo}]}{dpm_{blanco} - dpm_{control}} x 100
Los valores de IC_{50} se calcularon luego a partir de los gráficos de % de control frente a concentración de compuesto inhibidor. Los valores de IC_{50} se determinaron como la concentración de compuesto inhibidor que inhibe la transferencia de [^{3}H]CE desde el [^{3}H]CE-HDL al VLDL y el LDL precipitados en 50% en comparación con la transferencia obtenida en los pocillos de control.
En la Tabla 7 se recogen ejemplos de valores de IC_{50} determinados por este procedimiento.
TABLA 6 Inhibición de la actividad de CETP por Ejemplos en el ensayo de tampón reconstituido
210
TABLA 6 (continuación)
211
TABLA 6 (continuación)
212
TABLA 6 (continuación)
213
TABLA 6 (continuación)
214
TABLA 6 (continuación)
215
TABLA 6 (continuación)
216
TABLA 6 (continuación)
217
TABLA 7 Inhibición de la actividad de CETP por los Ejemplos en el ensayo con plasma humano
218
TABLA 7 (continuación)
219

Claims (31)

1. Un compuesto de fórmula DI
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220 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en la que
n es 1;
R_{1} es haloalquilo;
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo y haloalcoxi;
R_{3} es selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo y haloalquilo;
Y es alquileno C_{1-2};
Z es un enlace simple covalente;
R_{4}, R_{8}, R_{9} y R_{13} son hidrógeno o halo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, perhaloariloxi, N-aril-N-alquilamino, heterociclilalcoxi, heterocicliltio, hidroxialcoxi, arilalcanoiloxi, arilalquenílo, cicloalquilcarbonilo, cianoalcoxi, heterociclilcarbonilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, alquiltio, arilamino, ariltio, aroílo, arilsulfonilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, alcoxi, arilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcanoílo, heteroarilo, cicloalquilo, haloalquiltio, hidroxihaloalquilo, heteroarilalcoxi y heteroariloxialquilo.
\newpage
2. Un compuesto de la reivindicación 1, de fórmula DII:
221
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
3. Compuesto de la reivindicación 2, de fórmula DIII:
\vskip1.000000\baselineskip
222
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en la que:
R_{1} es haloalquilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, perhaloariloxi, N-aril-N-alquilamino, heterociclilalcoxi, heterocicliltio, hidroxialcoxi, arilalcanoilalcoxi, arilalquenoílo, cicloalquilcarbonilo, cianoalcoxi, heterociclilcarbonilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, alquiltio, arilamino, ariltio, aroílo, arilsulfonilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, alcoxi, arilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcanoílo, heteroarilo, cicloalquilo, haloalquiltio, hidroxihaloalquilo, heteroarilalcoxi y heteroariloxialquilo.
4. Compuesto de la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que
R_{1} es trifluorometilo;
R_{4}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{11}, R_{12} y R_{13} son hidrógeno o flúor;
R_{5} se selecciona entre el grupo constituido por 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 2,3-diclorofenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 3-difluorometoxifenoxi, 3,5-dimetilfenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 3-etilfenoxi, 3-etil-5-metilfenoxi, 4-fluoro-3-metilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3-isopropilfenoxi, 3-metilfenoxi, 3-pentafluoroerilfenoxi, 3-t-butilfenoxi, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi, 2-(5,6,7,8-tetrahidronaftiloxi), 3-trifluorometoxibenciloxi, 3-trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometilbenciloxi y 3-trifluorometiltiofenoxi;
R_{10} es selecciona entre el grupo constituido por ciclopentilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-furilo, 1,1-bis-trifluorometil-1-hidroximetilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, trifluorometilo y trifluorometiltio.
5. Compuesto de la reivindicación 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que
R_{10} se selecciona entre el grupo constituido por 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, pentafluoroetilo y trifluorometilo.
6. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, compuesto que es:
3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol;
7. Compuesto de la reivindicación 1, de fórmula DIII
223
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en la que
R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por trifluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo y pentafluoroetilo;
R_{4}, R_{8}, R_{9} y R_{13} son hidrógeno o flúor;
R_{5} y R_{10} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por benciloxi, 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-bromo-3-fluorofenoxi, 3-bromobenciloxi, 4-bromofenoxi, 4-butoxifenoxi, 3-clorobenciloxi, 2-clorofenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 2-cloro-4-fluorofenoxi, 4-cloro-2-fluorofenoxi, 4-clorofenoxi, 3-cloro-4-etilfenoxi, 3-cloro-4-metilfenoxi, 3-cloro-4-fluorofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-clorofenilamino, 5-cloropirid-3-iloxi, ciclobutoxi, ciclobutilo, ciclohexilmetoxi, ciclopentoxi, ciclopentilo, ciclopentilcarbonilo, ciclopropilmetoxi, 2,3-diclorofenoxi, 2,4-diclorofenoxi, 2,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-diclorobencilo, 3,4-diclorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 2,3-difluorobenciloxi, 3,5,difluoriobenciloxi, difluorometoxi, 3,5-difluorofenoxi, 3,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 2,5-difluorofenoxi, 3,5-dimetoxifenoxi, 3-dimetilaminofenoxi, 3,4-dimetilbenciloxi, 3,5-dimetilbenciloxi, 3,5-dimetilfenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 1,3-dioxolan-2-ilo, 3-etilbenciloxi, 3-etilfenoxi, 4-etilaminofenoxi, 3-etil-5-metilfenoxi, 4-fluoro-3-metilbencilo, 4-fluorobenciloxi, 2-fluoro-3-metilfenoxi, 3-fluoro-4-metilfenoxi, 3-fluorofenoxi, 3-fluoro-2-nitrofenoxi, 2-fluoro-3-trifluorometilbenciloxi, 3-fluoro-5-trifluorometilbenciloxi, 2-fluorofenoxi, 4-fluoro-fenoxi, 2-fluoro-3-trifluorometilfenoxi, 2-fluorobenciloxi, 4-fluorofenilamino, 2-fluoro-4-trifluorometilfenoxi, 2-furilo, 3-furilo, heptafluoropropilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo, 2-hidroxi-3,3,3-trifluoropropoxi, isobutoxi, isobutilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, isopropoxi, 3-isopropilbenciloxi, 3-iso-propilfenoxi, isopropiltio, 4-isopropil-3-metilfenoxi, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxifenilamino, 3-metilbenciloxi, 4-metilbenciloxi, 3-metilfenoxi, 3-metil-4-metiltiofenoxi, 4-metilfenoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpirid-5-iloxi, 4-metiltiofenoxi, 2-naftiloxi, 2-nitrofenoxi, 4-nitrofenoxi, 3-nitrofenilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, pentafluoroetilo, pentafluoroetiltio, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 1,1,3,3,3-pentafluoropropilo, 1,1,2,2,3-pentafluoropropilo, fenoxi, fenilamino, 1-feniletoxi, 4-propilfenoxi, 4-propoxifenoxi, tiofen-3-ilo, t-butoxi, 3-t-butilfenoxi, 4-t-butilfenoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, tetrahidrofuran-2-ilo, 2(5,6,7,8-tetrahidronaftiloxi), tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, tiofen-2-ilo, 2,2,2.trifluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3.trifluoro-2-hidroxipropilo, trifluoro-metoxi, 3-trifluorometoxibenciloxi, 4-trifluorometoxibenciloxi, 4-trifluorometoxi-fenoxi, 3-trifluorometoxifenoxi, trifluorometilo, 3-trifluorometilbenciloxi, 1,1-bis-trifluorometil-1-hidroximetilo, 3-trifluorometilbencilo, 3,5-bis-trifluorometilbenciloxi, 4-trifluorometilfenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 3-trifluorometilfenilo, 2,3,4-trifluorofenoxi, 2,3,5-trifluorofenoxi, 3,4,5-trimetilfenoxi, 3-difluorometoxifenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi, 3-trifluorometiltiofenoxi, 3-trifluorometiltiobenciloxi y trifluorometiltio;
R_{6} y R_{11} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por cloro, flúor, hidrógeno, pentafluoroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi y trifluorometilo;
R_{7} y R_{12} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, flúor y trifluorometilo.
8. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el arilalquilo de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} están sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes constituido por perhaloalquilo, arilalquilsulfonilo, arilalquilsulfonilalquilo, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, heteroarilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilendioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxi-alquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilo inferior amino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, arilalquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroarilalcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, monoarílamidosulfonilo, aril-sulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquilmonoarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcanoílo, alquenoílo, aroílo, heteroaroílo, arilalcanoílo, heteroarilalcanoílo, haloalcanoílo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alquilendioxi, haloalquilendioxi, cicloalquilo, cicloalquilalcanoílo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiarilalquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroarilalquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarbonilo, carboarilalcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diarilalcoxifosfono y diarilalcoxifosfono-
alquilo.
9. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el arilamino de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} están sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
10. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el ariltio de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} están sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
11. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el aroílo de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} están sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
\newpage
12. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el alquilo de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} están sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
13. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el haloalcoxi de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} están sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
14. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el arilo de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} están sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
15. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el ariloxi de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} están sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
16. Compuesto de la reivindicación 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el ariloxi sustituido se selecciona entre el grupo de constituido por
4-cloro-3-etilfenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 3-cloro-4-etilfenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 4-metilfenoxi, 3-trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-bromo-3-fluorofenoxi, 4-fluoro-3-metilfenoxi, 5,6,7,8-tetrahidronaftiloxi, 3-isopropilfenoxi, 3-ciclopropilfenoxi, 3-etilfenoxi, 4-t-butilfenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi y 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi.
17. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el aralcoxi de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} está sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
18. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el heterociclilo de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} está sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
19. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el heteroarilo de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} está sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
20. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el heteroariloxi de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} están sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
21. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el haloalquiltio de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} está sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
22. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el alcoxi de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} está sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
23. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el cicloalquilo de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} está sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
24. Compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el haloalquilo de uno o varios de los sustituyentes R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} está sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes de la reivindicación 8.
25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. El uso de un compuesto de la reuivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir en un sujeto un trastorno mediado por la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP).
27. El uso de la reivindicación 26, en el que el tratamiento de un trastorno mediado por CETP es el tratamiento de una enfermedad arterial coronaria.
28. El uso de la reivindicación 26, en el que la prevención de un trastorno mediado por CETP es la prevención de una enfermedad arterial coronaria.
29. El uso de la reivindicación 26, en el que la prevención de un trastorno mediado por CETP es la prevención de un accidente vascular cerebral (CVA).
30. El uso de la reivindicación 26, en el que el tratamiento de un trastorno mediado por CETP es el tratamiento de la dislipidemia.
31. El uso de la reivindicación 26, en el que la prevención de un trastorno mediado por CETP es la prevención de la dislipidemia.
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