NO328166B1 - Chemokin-reseptorantagonister, farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom - Google Patents

Chemokin-reseptorantagonister, farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO328166B1
NO328166B1 NO20042500A NO20042500A NO328166B1 NO 328166 B1 NO328166 B1 NO 328166B1 NO 20042500 A NO20042500 A NO 20042500A NO 20042500 A NO20042500 A NO 20042500A NO 328166 B1 NO328166 B1 NO 328166B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
compound according
group
compound
mmol
Prior art date
Application number
NO20042500A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042500L (no
Inventor
Jay R Luly
Yoshisuke Nakasato
Etsuo Ohshima
Geraldine C B Harriman
Kenneth G Carson
Shomir Ghosh
Amy M Elder
Karen M Mattia
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/989,086 external-priority patent/US20020169155A1/en
Priority claimed from PCT/US2002/036953 external-priority patent/WO2003045942A2/en
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Kk filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Kk
Publication of NO20042500L publication Critical patent/NO20042500L/no
Publication of NO328166B1 publication Critical patent/NO328166B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

BESLEKTEDE SØKNADER
Denne søknad er en CIP av US-søknad nr. 09/989,086, innlevert 21. november 2001, som er en CIP av US-søknad nr. 09/627,886, innlevert 28. juli 2000, som er en CIP av US-søknad nr. 09/362,837, innlevert 28. juli 1999, som er en CIP av US-søknad nr. 09/235,102, innlevert 21. januar 1999, som er en CIP av US-søknad nr. 09/148,823, innlevert 4. september 1998.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Kjemotiltrekkende cytokiner eller chemokiner er en familie av proinflammatoriske mediatorer som fremmer rekruttering og aktivering av multiple linjer av leukocytter og lymfocytter. De kan frigjøres av mange typer av vevceller etter aktivering. Kontinuerlig frigjøring av chemokiner på inflammasjonssteder medierer den pågående migrering av effektorceller ved kronisk inflammasjon. Chemokinenekarakteriserthittil er beslektet i primær struktur. De har felles fire konserverte cysteiner som danner disulfid-bindinger. Basert på dette konserverte cystein-motiv er familien delt opp i to hovedgrener, betegnet som C-X-C chemokiner (a-chemokiner) og C-C chemokiner (P-chemokiner), hvor de første to konserverte cysteiner er separert ved henholdsvis en mellomliggende eller tilstøtende rest (Baggiolini, M. og Dahinden, C. A., Immunology Today, 75:127-133 (1994)). C-X-C-chemokiner omfatter flere kraftige kjemotiltrekkende midler og aktivatorer av nøytrofiler, så som interleukin 8 (IL-8), PF4 og nøytrofil-aktiverende peptid-2 (NAP-2). C-C-chemokiner omfatter RANTES (Regulert ved aktivering, normal T uttrykt og utskilt), makrofag inflammatoriske proteiner la og lp (MIP-la og MIP-1P), eotaxin og human monocytt kjemotaktiske proteiner 1-3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3), som erkarakterisertsom kjemoattraktive midler og aktivatorer av monocytter eller lymfocytter, men synes ikke å være kjemoattraktive for nøytrofiler. Chemokiner, så som RANTES og MIP-la, er implisert ved en rekke humane akutte og kroniske inflammatoriske sykdommer omfattende respiratoriske sykdommer, så som astma og allergiske lidelser.
Chemokin-reseptorer er medlemmer av en superfamilie av G-protein-koblede reseptorer (GPCR) som har felles strukturelle trekk som reflekterer en felles virkningsmekanisme av signaltransduksjon (Gerard, C. og Gerard, N.P., Annu Rev. Immunol, 72:775-808 (1994); Gerard, C. og Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol., 6:140-145 (1994)). Konserverte trekk omfatter syv hydrofobe domener som spenner over plasmamembranen, som er forbundet av hydrofile ekstracellulære og intracellulære løkker. Majoriteten av den primære sekvenshomologi forekommer i de hydrofobe transmembran-regioner idet de hydrofile regioner er mer forskjellige. Den første reseptor for C-C-chemokiner som ble klonet og uttrykt binder chemokinene MIP-la og RANTES. Følgelig ble denne MIP-1 a/R ANTES reseptor betegnet C-C-chemokin-reseptor 1 (også referert til som CCR-1; Neote, K., et al, Cell, 72:415-425
(1993); Horuk, R. et al, WO 94/11504, 26. mai 1994; Gao, J.-I. et al, J. Exp. Med., 777:1421-1427 (1993)). Tre reseptorer erkarakterisertsom binder og/eller signaliserer som respons på RANTES: CCR3 medierer binding og signalering av chemokiner omfattende eotaxin, RANTES og MCP-3 (Ponath et al., J. Exp. Med., 183:2431
(1996)), CCR4 binder chemokiner omfattende RANTES, MIP-la og MCP-1 (Power, et al., J. Biol. Chem., 270:19495 (1995)) og CCR5 binder chemokiner omfattende MIP-la, RANTES og MIP-lp (Samson, et al, Biochem. 35: 3362-3367 (1996)). RANTES er et kjemotaktisk chemokin for en rekke celletyper, omfattende monocytter, eosinofiler og en underklasse av T-celler. Responsene til disse forskjellige celler kan ikke alle være mediert av samme reseptor og det er mulig at reseptorene CCR1, CCR4 og CCR5 vil vise noe selektivitet i reseptor-distribusjon og funksjon mellom leukocytt typer, som allerede er vist for CCR3 (Ponath et al). Spesielt indikerer evnen til RANTES til å fremkalle dirigert migrering av monocytter og en hukommelse-populasjon av sirkulerende T-celler (Schall, T. et al., Nature, 347:669- 11 (1990)) at dette chemokin og dets reseptor(er) kan spille en kritisk rolle ved kroniske inflammatoriske sykdommer, siden disse sykdommer erkarakterisert veddestruktive infiltrater av T-celler og monocytter.
Mange eksisterende medikamenter er utviklet som antagonister for reseptorene for biogene aminer, for eksempel som antagonister for dopamin- og histamin-reseptorer. Ingen vellykkede antagonister har hittil vært utviklet for reseptorene for de større proteiner så som chemokiner og C5a. Lavmolekylære antagonister av interaksjon mellom C-C-chemokin-reseptorer og deres ligander, omfattende RANTES og MIP-la, ville gi forbindelser anvendelige til å hemme skadelige inflammatoriske prosesser "trigget" av reseptor-ligand-interaksjon, så vel som verdifulle verktøy for undersøkelse av reseptor-ligand-interaksjoner.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Det er nå funnet at en klasse av små organiske molekyler er antagonister av chemokin-reseptor-funksjon og kan hemme leukocytt-aktivering og/eller rekruttering. En antagonist av chemokin-reseptor-funksjon er et molekyl som kan hemme binding og/eller aktivering av ett eller flere chemokiner, omfattende C-C-chemokiner så som RANTES, MIP-la, MCP-2, MCP-3 og MCP-4 til én eller flere chemokin-reseptorer på leukocytter og/eller andre celletyper. Som en konsekvens kan prosesser og cellulære responser mediert av chemokin-reseptorer hemmes med disse små organiske molekyler. Basert på denne oppdagelsen er anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter for behandling av en sykdom forbundet med avvikende leukocytt-rekruttering og/eller -aktivering beskrevet så vel som en metode for behandling av en sykdom mediert av chemokin-reseptor-funksjon. Forbindelser eller små organiske molekyler som er identifisert som antagonister av chemokin-reseptor-funksjon er beskrevet i detalj nedenfor og kan anvendes for fremstilling av et medikament for behandling eller for forhindring av en sykdom forbundet med avvikende leukocytt-rekruttering og/eller -aktivering.
I ett aspekt har forbindelsen formelen:
eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, hvor Z, n, M, R "7ft , R "71 , R T7 og R T\ er som beskrevet her.
Oppfinnelsen angår også de beskrevne forbindelser og små organiske molekyler for anvendelse ved fremstilling av medikamenter for behandling eller forhindring av en sykdom forbundet med avvikende leukocytt-rekruttering og/eller -aktivering. Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske preparater omfattende én eller flere av forbindelsene eller små organisk molekyler som er identifisert her som antagonister av chemokin-funksjon og en egnet farmasøytisk bærer. Oppfinnelsen angår videre nye forbindelser som kan anvendes ved fremstilling av medikmanter for å behandle et individ med en sykdom forbundet med avvikende leukocytt-rekruttering og/eller - aktivering.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 er et skjema som viser fremstilling av forbindelsene representert ved Strukturell Formel (I). Figur 2 er et skjema som viser fremstilling av forbindelsene representert ved Forbindelse (VI-b). Figur 3 er et skjema som viser fremstilling av forbindelsene representert ved Strukturell Formel (I) Figur 4 er et skjema som viser fremstilling av forbindelsene representert ved Strukturell Formel (I), hvor Z er representert ved Strukturell Formel (III) og hvor Ring A og/eller Ring B i Z er substituert med R<40>. Figur 5 er et skjema som viser fremstilling av forbindelsene representert ved Strukturell Formel (I), hvor Z er representert ved Strukturell Formel (III) og hvor Ring A og/eller Ring B i Z er substituert med -(0)u-(CH2)t-COOR<20>, -(0)u-(CH2)t-OC(0)R<20>, -(0)u-(CH2)t-C(0)-NR<21>R22eller -(0)u-(CH2)t-NHC(0)0-R20. Figur 6 viser fremstilling av forbindelser representert ved Strukturell Formel (I), hvor Z er representert ved Strukturell Formel (III) og hvor Ring A eller Ring B i Z er substituert med R<40>. Figur 7 er et skjema som viser en prosedyre for fremstilling av Eksempel 443. Figurer 8-9 viser strukturene av eksempelvise forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår lavmolekylære forbindelser som kan anvendes som modulatorer av chemokin-reseptor-funksjon. I en foretrukket utførelsesform anvendes de lavmolekylære forbindelser antagonister av chemokin-reseptor-funksjon. Følgelig kan prosesser eller cellulære responser mediert av binding av et chemokin til en reseptor hemmes (reduseres eller forhindres, helt eller delvis), omfattende leukocytt-migrering, integrin-aktivering, transienteøkninger i konsentrasjonen av intracellulær fri kalsium [Ca"<1-1>"], og/eller granul-frigjøring av proinflammatoriske mediatorer.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av forbinelsene for fremstilling av medikamenter for behandling, omfattende profylaktiske og terapeutiske behandlinger, av en sykdom forbundet med avvikende leukocytt-rekruttering og/eller aktivering eller mediert av chemokiner eller chemokin-reseptor-funksjon, omfattende kronisk inflammatoriske lidelserkarakterisert vedtilstedeværelse av RANTES, MIP-la, MCP-2, MCP-3 og/eller MCP-4 mottagelige T-celler, monocytter og/eller eosinofiler, sykdommer så som artritt (f.eks. revmatoid artritt), aterosklerose, arteriosklerose, restenose, ischemi/reperfusjonsskade, diabetes mellitus (f.eks. type 1 diabetes mellitus), psoriasis, multippel sklerose, inflammatoriske tarmsykdommer så som ulcerativ kolitt og Crohn's sykdom, avvisning av transplanterte organer og vev (dvs. akutt allotransplantatavvisning, kronisk allotransplantatavvisning), graft versus host sykdom, så vel som allergier og astma. Andre sykdommer forbundet med avvikende leukocytt-rekruttering og/eller aktivering der forbindelsene kan anvendes (omfattende profylaktiske behandlinger) er inflammatoriske sykdommer forbundet med human immunsvikt-virus (HIV) infeksjon, f.eks. AIDS-assosiert encefalitt, AIDS-relatert makulo-papuløs hud-erupsjon, AIDS-relatert interstitiell lungebetennelse, AIDS-relatert enteropati, AIDS-relatert periportal hepatisk inflammasjon og AIDS-relatert glomerulo nefritt. Anvendelsene omfatter en forbindelse (dvs. én eller flere forbindelser) som hemmer chemokin-reseptor-funksjon, hemmer binding av et chemokin til leukocytter og/eller andre celletyper og/eller som hemmer leukocytt-migrering til og/eller aktivering ved, steder med inflammasjon.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse ved fremstilling av medikamenter for antagonisering av en chemokin-reseptor, så som CCR1, hos et pattedyr av en forbindelse som beskrevet her.
I henhold til anvendelsen kan chemokin-mediert kjemotaksi og/eller aktivering av pro-inflammatoriske celler som bærer reseptorer for chemokiner, hemmes. Som anvendt her omfatter "pro-inflammatoriske celler", leukocytter, siden chemokin-reseptorer kan uttrykkes på andre celletyper, så som neuroner og epitelceller.
Det er antatt at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er antagonister av chemokin-reseptor CCR1 og at de terapeutiske fordeler oppnådd er resultat av antagonisme av CCRl-funksjon. Således kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for fremstilling av medikamneter for å behandle en medisinsk tilstand som involverer celler som uttrykker CCR1 på deres overflate og som responderer på signaler transdusert gjennom CCR1, så vel som de spesifikke lidelsene angitt ovenfor.
I én utførelsesform er forbindelsen representert ved formelen
eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, hvor: n er én til fire;
M er >CR<*>R<2>;
R<1>er -OH;
R er 4-halogenfenyl;
R<70>og R<71>er -H ogR72og R<73>er -CH3; eller R<70>og R<71>er -CH3og R<72>og R<73>er -H;
Z er
hvor
Xi er -CH2-O-;
R<40>er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkylkarbonyl,
Foretrukket er forbindelsene over hvor nevnte 4-halogenfenyl er valgt fra gruppen bestående av 4-klorfenyl, 4-bromfenyl og 4-fluorfenyl. Ytterligere foretrukket er forbindelser hvor nevnte 4-halogenfenyl er 4-klorfenyl.
Foretrukket er også forbindelsene over hvor R<40>er
Foretrukket er også forbindelsene over hvor R<40>er som definert tidligere og forbindelsen har strukturen: Ytterligere foretrukket er forbindelsen over, hvor R<40>er
Foretrukket er også forbindelsene over hvor n er to, R2 og R<40>er som definert tidligere, og forbindelsen har strukturen:
Ytterligere foretrukket er forbindelsen over hvor R<40>er
Enda ytterligere foretrukket er forbindelsene ifølge foran hvor nevnte 4-halogenfenyl er valgt fra gruppen bestående av 4-klorfenyl, 4-bromfenyl og 4-fluorfenyl. Spesielt foretrukket er forbindelsen foran hvor nevnte 4-halogenfenyl er 4-klorfenyl.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse som beskrevet over og en fysiologisk akseptabel bærer samt anvendelse av forbindelsene ifølge over i terapi.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 for fremstilling av medikament for behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av artritt, aterosklerose, arteriosklerose, restenose, ischemi/reperfusjonsskade, diabetes mellitus, psoriasis, multippel sklerose, inflammatoriske tarmsykdommer, avvisning av et transplantert organ eller vev, graft versus host sykdom, allergi og astma; anvendelse av en forbindelse som beskrevet over fremstilling av medikament for behandling av kronisk inflammatorisk sykdom; anvendelse av en forbindelse som beskrevet over for fremstilling av medikament for behandling av multippel sklerose; samt anvendelse av en forbindelse som beskrevet over for fremstilling av medikament for behandling av artritt, spesielt revmatoid artritt.
Chemokin-reseptorantagonisten beskrevet her kan fremstilles og administreres som aktive forbindelser eller som prodrug. Generelt er prodrug analoger av farmasøytiske midler som kan gjennomgå kjemisk omdannelse ved metabolske prosesser for å bli fullstendig aktive. For eksempel kan et prodrug fremstilles ved valg av passende grupper for R<40>.
Forbindelsene beskrevet her kan oppnås som E- og Z-konfigurasjonelle isomerer. Det er uttrykkelig påpekt at oppfinnelsen omfatter forbindelser med E-konfigurasjon og Z-konfigurasjon rundt dobbeltbindingen som forbinder Ring C i Z til resten av molekylet og anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter for behandling av et individ med forbindelser med E-konfigurasjon, Z-konfigurasjon og blandinger derav. Følgelig, i de strukturelle formler presentert her blir symbolet: anvendt for å representere både E-konfigurasjon og Z-konfigurasjon. Fortrinnsvis er Ring A og alkylenkjeden bundet til Ring C i cis-konfigurasjon. For eksempel kan forbindelsene ha konfigurasjonen:
Det skal forstås at én konfigurasjon kan ha større aktivitet enn en annen. Denønskede konfigurasjonen kan bestemmes ved screening for aktivitet, ved anvendelse av metodene beskrevet her.
I tillegg kan visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås som forskjellige stereoisomerer (f.eks. diastereomerene og enantiomerene). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som racemater eller som hovedsakelig rene stereoisomerer. Stereoisomerene ifølge foreliggende oppfinnelse (f.eks. (5)- og (/?)-enantiomerer) kan fremstilles ved anvendelse av hvilken som helst egnet metode. For eksempel kan enantiomerene spaltes fra racematet ved anvendelse av chiral kromatografi eller omkrystallisering. Fortrinnsvis blir stereoisomerene (f.eks. ( S)-og/eller (7?)-enantiomerer) fremstilt ved stereospesifikk syntese som beskrevet her.
Den optiske konfigurasjon av stereoisomerene ifølge foreliggende oppfinnelse er betegnet ved anvendelse av (/?),(£) metoden ifølge Cahn-Ingold-Prelog. (se J. March, "Advanced Organic Chemistry," 4. Ed., Wiley Interscience, New York, s. 109-111
(1992).)
Oppfinnelsen omfatter alle isomere former og racemiske blandinger av de beskrevne forbindelser og anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter for behandling av et individ med både rene isomerer og blandinger derav, omfattende racemiske blandinger. Sterioisomerer kan separeres og isoleres ved anvendelse av hvilken som helst egnet metode, så som kromatografi. Igjen skal det forstås at én sterioisomer kan være mer aktiv enn en annen. Denønskede isomer kan bestemmes ved screening.
Også omfattet ved foreliggende oppfinnelse er fysiologisk akseptable salter av forbindelsene representert ved Strukturelle Formler (I) til (XIII). Salter av forbindelser inneholdende et amin eller annen basisk gruppe kan oppnås, for eksempel ved omsetning med en egnet organisk eller uorganisk syre, så som hydrogenklorid, hydrogenbromid, eddiksyre, sitronsyre, perklorsyre og lignende. Forbindelser med en kvaternær ammoniumgruppe inneholder også et motanion så som klorid, bromid, jodid, acetat, perklorat og lignende. Salter av forbindelser inneholdende en karboksylsyre eller annen sur funksjonell gruppe kan fremstilles ved omsetning med en egnet base, for eksempel en hydroksyd-base. Salter av sure funksjonelle grupper inneholder et motkation så som natrium, kalium, ammonium, kalsium og lignende, (se for eksempel Berge S.M. et al, "Pharmaceutical Salts," J. Pharma. Sei., 66:1 (1977).)
Om ikke på annet vis definert i kravene gjelder følgende definisjoner.
Som anvendt her omfatter alifatiske grupper lineære, forgrenede eller cykliske C1-C20hydrokarboner som er fullstendig mettet eller som inneholder én eller flere enheter med umetning. Foretrukne alifatiske grupper er Citil ca. Ciohydrokarboner. Mer foretrukket er Citil ca. C6eller Citil ca. C3hydrokarboner. Ett eller flere karbonatomer i en alifatisk gruppe kan erstattes med et heteroatom, så som nitrogen, oksygen eller svovel. For eksempel omfatter egnede alifatiske grupper substituerte eller usubstituerte lineære, forgrenede eller cykliske C1-C20alkyl-, alkenyl- eller alkynyl-grupper.
En aminoalkylgruppe er en alkylgruppe substituert med -NR24R<25>, hvor R<24>og R er som beskrevet her. Fortrinnsvis omfatter alkylgruppen én til ca. tolv, mer foretrukket én til ca. seks karbonatomer. Alkylgruppen i en aminoalkylgruppe kan være usubstituert eller substituert som beskrevet her for alifatiske grupper. Eksempler på egnede aminoalkylgrupper omfatter aminometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, dimetylaminoetyl, dietylaminometyl, metylaminoheksyl og aminoetylenyl.
Aromatiske grupper omfatter karbocykliske aromatiske grupper så som fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-antracyl og 2-antracyl og heterocykliske aromatiske eller heteroarylgrupper så som AMmidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-pyrazinyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 5-tetrazolyl, 2-oksazolyl, 4-oksazolyl og 5-oksazolyl. Når disse ringer er kondensert, for eksempel til Ring C, kan det angitte bindingspunkt være hvilken som helst av de to kondenserte bindinger.
Aromatiske grupper omfatter også kondenserte polycykliske aromatiske ringsystemer hvor en karbocyklisk aromatisk ring eller heteroarylring er kondensert til én eller flere andre ringer. Eksempler omfatter tetrahydronaftyl, 2-benzotienyl, 3-benzotienyl, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-kinolinyl, 3-kinolinyl, 2-benzotiazolyl, 2-benzooksazolyl, 2-benzimidazolyl, 1-isokinolinyl, 3-kinolinyl, 1-isoindolyl, 3-isoindolyl, akridinyl, 3-benzisoksazolyl og lignende. Også omfattet innenfor omfanget av betegnelsen "aromatisk gruppe", som den blir anvendt her, er en gruppe hvor én eller flere karbocykliske aromatiske ringer og/eller heteroarylringer er kondensert til en cykloalkyl- eller ikke-aromatisk heterocyklisk ring, for eksempel benzocyklopentan, benzocykloheksan.
Dcke-aromatiske heterocykliske ringer er ikke-aromatiske karbocykliske ringer som omfatter ett eller flere heteroatomer så som nitrogen, oksygen eller svovel i ringen. Ringen kan være fem-, seks-, syv- eller åtte-leddet og/eller kondensert til en annen ring, så som cykloalkyl eller en aromatisk ring. Eksempler omfatter l,3-dioksolan-2-yl, 3-lH-benzimidazol-2-on, 3-l-alkyl-benzimidazol-2-on, 3-l-metyl-benzimidazol-2-on, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahyrotiofenyl, 3-tetrahyrotiofenyl, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 4-tiazolidinyl, diazolonyl, N-substituert diazolonyl, 1-ftalimidyl, 1-3-alkyl-ftalimidyl, benzoksan, benzopyrolidin, benzopiperidin, benzoksolan, benzotiolan, benzotian, tetrahydrofuran-2-on-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-4H-1,2,4-tiadiazol-3-yl, 2-okso-3H-1,2,3,5-oksatiadiazol-4-yl,
Egnede substituenter på en alifatisk gruppe, aromatisk gruppe (karbocyklisk og heteroaryl), ikke-aromatisk heterocyklisk ring eller benzylgruppe omfatter for eksempel en elektrontiltrekkende gruppe, halogen (klorid, bromid, fluorid, jodid), azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR<24>R<25>, -NR<24>R<25>, -OS(0)2NR<24>R<25>, -S(0)2NR<24>R<25>, -S03H, -S(0)2NH2, guanidino, ureido, oksalo, amidino, -C(=NR60)NR<21>R<22>,=NR<60>, -(0)u-(CH2)t-C(0)OR20, -(0)u-(CH2)t-OC(0)R20, -(0)u-(CH2)t-C(0)-NR21R22, -(0)u-(CH2)t-NHC(0)0-R<20>, -Q-H, -Q-(alifatisk gruppe),-Q-(substituert alifatisk gruppe), -Q-(aryl), -Q-(aromatisk gruppe), -Q-(substituert aromatisk gruppe), -Q-(CH2)p-(substituert eller usubstituert aromatisk gruppe), p er et helt tall fra 1-5), -Q-(ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe) eller -Q-(CH2)p-(ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe).
R 9ft , R 91 og R 99 er uavhengig -H, en alifatisk gruppe, en substituert alifatisk gruppe, en aromatisk gruppe, en substituert aromatisk gruppe, en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe, -NHC(0)-0-(alifatisk gruppe), -NHC(0)-0-(aromatisk gruppe) eller -NHC(0)-0-(ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe) og hvor R21og R22, tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en substituert eller usubstituert ikke-aromatisk heterocyklisk ring.
R<60>er -H, -OH, -NH2, en aromatisk gruppe eller en substituert aromatisk gruppe.
t er et helt tall fra null til ca. tre og metylengruppen, -(CH2)t-, kan være substituert, som beskrevet her for alifatiske grupper eller usubstituert.
u er null eller én.
Q er -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -0S(0)2-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)C(0)-0-, -0-C(0)C(0)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -NH-C(0)-NH-, -S(0)2NH-, -NHS(0)2-, -N(R<23>)-, -C(NR<23>)NHNH-, -NHNHC(NR23)-,
-NR<24>C(0)- eller -NR<24>S(0)2-.
R<23>er -H, en alifatisk gruppe, en benzylgruppe, en arylgruppe eller en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe.
R<2>4 ogR2<5>er uavhengig -H, -OH, en alifatisk gruppe, en substituert alifatisk gruppe, en benzylgruppe, en arylgruppe, en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe eller R<2>4 ogR2<5>tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en substituert eller usubstituert ikke-aromatisk heterocyklisk ring.
En substituert ikke-aromatisk heterocyklisk ring, benzylgruppe eller aromatisk gruppe kan også ha en aromatisk gruppe, en alifatisk eller substituert alifatisk gruppe, som en substituent. Når en ikke-aromatisk ring (karbocyklisk eller heterocyklisk) eller en aromatisk ring (karbocyklisk aromatisk eller heteroaryl) er substituert med en annen ring, kan de to ringer kondenseres. En substituert alifatisk gruppe kan også ha en oksogruppe, epoksygruppe, ikke-aromatisk heterocyklisk ring, benzylgruppe, substituert benzylgruppe, aromatisk gruppe eller substituert aromatisk gruppe som en substituent. En substituert ikke-aromatisk heterocyklisk ring kan også ha =0, =S, =NH eller =N(alifatisk, aromatisk eller substituert aromatisk gruppe) som en substituent. En substituert alifatisk, substituert aromatisk, substituert ikke-aromatisk heterocyklisk ring eller substituert benzylgruppe kan ha mer enn én substituent, som kan være like eller forskjellige.
Acylgrupper omfatter substituert og usubstituert alifatisk karbonyl, aromatisk karbonyl, alifatisk sulfonyl og aromatisk sulfonyl.
Egnede elektrontiltrekkende grupper omfatter for eksempel alkyliminer, alkylsulfonyl, karboksamido, karboksylsyre-alkylestere, -CH=NH, -CN, -N02og halogenatomer. I de strukturelle formler vist her, er enkelt- eller dobbeltbindingen ved hvilken en kjemisk gruppe eller enhet er forbundet med resten av molekylet eller forbindelse, angitt med det følgende symbol:
For eksempel indikerer det tilsvarende symbol i Strukturelle Formler (II), (III) og (IV) dobbeltbindingen ved hvilken den sentrale ring i det tricykliske ringsystem er forbundet med resten av molekylet representert ved Strukturell Formel (I).
Et "individ" er fortrinnsvis en fugl eller pattedyr, så som et menneske, men kan også være et dyr med behov for veterinærbehandling, f.eks. husdyr (f.eks. hunder, katter og lignende), gårdsdyr (f.eks. kuer, sauer, fjærfe, griser, hester og lignende) og laboratoriedyr (f.eks. rotter, mus, marsvin og lignende).
En "effektiv mengde" av en forbindelse er en mengde som resulterer i hemning av én eller flere prosesser mediert av binding av et chemokin til en reseptor hos et individ med en sykdom forbundet med avvikende leukocytt-rekruttering og/eller -aktivering. Eksempler på slike prosesser omfatter leukocytt-migrering, integrin-aktivering, transienteøkninger i konsentrasjonen av intracellulær fri kalsium [Ca<2+>]jog granul-frigjøring av proinflammatoriske mediatorer. Alternativt er en "effektiv mengde" av en forbindelse en mengde tilstrekkelig til å oppnå en ønsket terapeutisk og/eller profylaktisk effekt, så som en mengde som resulterer i forhindring eller reduksjon av symptomene forbundet med en sykdom forbundet med avvikende leukocytt-rekruttering og/eller -aktivering.
Mengden av forbindelse administrert til individene vil avhenge av typen og alvorlighetsgraden av sykdommen og av karakteristika til individene, så som generell helse, alder, kjønn, kroppsvekt og toleranse for medikamenter. Den vil også avhenge av graden, alvorligheten og typen av sykdom. Fagfolk vil kunne bestemme passende doser avhengig av disse og andre faktorer. Typisk kan en effektiv mengde av forbindelsen være i området fra ca. 0,1 mg pr. dag til ca. 100 mg pr. dag for en voksen. Fortrinnsvis er dosen i området fra ca. 1 mg pr. dag til ca. 100 mg pr. dag. En antagonist av chemokin-reseptorfunksjon kan også administreres i kombinasjon med én eller flere ytterligere terapeutiske midler, f.eks. teofyllin, p-adrenerge bronkodilatatorer, kortikosteroider, antihistaminer, antiallergiske midler, immunosuppressive midler (f.eks. cyklosporin A, FK-506, prednison, metylprednisolon), hormoner ( f. eks. adrenokortikotropt hormon (ACTH)), cytokiner ( f. eks. interferoner ( f. eks. IFNP-la, JPNP-lb)) og lignende.
Forbindelsen kan administreres ved hvilken som helst egnet rute, omfattende for eksempel oralt i kapsler, suspensjoner eller tabletter eller ved parenteral administrering. Parenteral administrering kan for eksempel omfatte systemisk administrering, så som ved intramuskulær, intravenøs, subkutan eller intraperitoneal injeksjon. Forbindelsen kan også administreres oralt (f.eks. diettært), transdermalt, topisk, ved inhalering (f.eks. intrabronkial, intranasal, oral inhalering eller intranasale dråper) eller rektalt, avhengig av sykdommen eller lidelsen som skal behandles. Oral eller parenteral administrering er foretrukne administreringsmetoder.
Forbindelsen kan administreres til individene sammen med en akseptabel farmasøytisk eller fysiologisk bærer som del av et farmasøytisk preparat for behandling av HIV-infeksjon, inflammatorisk sykdom eller de andre sykdommer beskrevet ovenfor. Formuleringen av en forbindelse som skal administreres vil variere i henhold til administreringsveien valgt (f.eks. løsning, emulsjon, kapsel). Egnede bærere kan inneholde inerte bestanddeler som ikke interagerer med forbindelsen. Standard farmasøytiske formuleringsteknikker kan anvendes, så som de beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Egnede bærere for parenteral administrering omfatter, for eksempel sterilt vann, fysiologisk saltvann, bakteriostatisk saltvann (saltvann inneholdende ca. 0,9% benzylalkohol), fosfat-bufret saltvann, Hank's løsning, Ringer's-laktat og lignende. Metoder for å innkapsle preparater (så som i et belegg av hard gelatin eller cyklodekstran) er kjent på området (Baker, et al, "Controlled Release of Biologically Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).
Mengden av aktiv bestanddel (én eller flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse) i preparatet kan være i området fra ca. 0,1% til ca. 99,9 vekt%. Fortrinnsvis er mengden av aktiv bestanddel ca. 10% til ca. 90% eller ca. 20% til ca. 80 vekt%. Et enhetsdose-preparat kan inneholde fra 1 mg til ca. 1000 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis ca. 10 mg til ca. 100 mg aktiv bestanddel. Preparatet kan om ønsket også inneholde andre kompatible terapeutiske midler, så som teofyllin, P-adrenerge bronkodilatatorer, kortikosteroider, antihistaminer, antiallergiske midler, immunosuppressive midler ( f. eks. cyklosporin A, FK-506, prednison, metylprednisolon), hormoner ( f. eks. adrenokortikotropt hormon (ACTH)), cytokiner ( f. eks. interferoner ( f. eks. JPNP-la, JPNP-lb)) og lignende.
I én utførelsesform omfatter det farmasøytiske preparatet (S)-enantiomeren av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse ( f. eks. en forbindelse med Strukturell Formel (XIII)) og en fysiologisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel. For eksempel omfatter i én utførelsesform, preparatet (5)-4-(4-klor-fenyl)-l-{3-[7-(l-hydroksy-l-metyl-etyl)-HH-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden]-propyl}-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol og en fysiologisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel. I visse utførelsesformer omfatter det farmasøytiske preparatet (S)-enantiomeren av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse ( f. eks. en forbindelse med Strukturell Formel (XIII)) og er hovedsakelig fri for den tilsvarende (/?)-enantiomer (inneholder minst ca. 98% eller minst ca. 99% enantiomert overskudd av (S)-enantiomer). Ved en annen utførelsesformer omfatter preparatet (S)-enantiomeren av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse (f.eks. en forbindelse med Strukturell Formel (XII)), den tilsvarende (R)-enantiomer og en fysiologisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel. I en mer spesiell utførelsesform omfatter preparatet en racemisk forbindelse med Strukturell Formel (XII), for eksempel racemisk 4-(4-klor-fenyl)-l-{3-[7-(l-hydroksy-l-metyl-etyl)-HH-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden]-propyl}-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol. I andre utførelsesformer er forholdet (S)-enantiomer:(/?)-enantiomer (vekt/vekt) i preparatene minst ca. 2:1 eller ca. 5:1 eller ca. 10:1 eller ca. 20:1 eller ca. 50:1.
Aktiviteten av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bedømmes ved anvendelse av egnede forsøk, så som reseptor-bindingsforsøk og kjemotaksi-forsøk. For eksempel som beskrevet i Eksempelavsnittet er lavmolekylære antagonister for RANTES og MIP-la binding identifisert ved anvendelse av THP-1 celler som binder RANTES og kjemotaksi som respons på RANTES og MIP-la som modell for leukocytt-kjemotaksi. Spesifikt ble et høy-kapasitet reseptor-bindingsforsøk, som overvåker<125>I-RANTES og<l25>I-MIP-la binding til THP-1 celle-membraner, anvendt for å identifisere lavmolekylære antagonister som blokkerer binding av RANTES og MIP-la. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også identifiseres i kraft av deres evne til å hemme det aktiverende trinn trigget ved binding av et chemokin til dets reseptor, så som kjemotaksi, integrin-aktivering og granul-mediator-frigjøring. De kan også identifiseres i kraft av deres evne til å blokkere RANTES og MIP-la mediert HL-60, T-celle, perifert blod mononukleær celle og eosinofil kjemotaktisk respons.
Forbindelsene beskrevet her kan fremstilles i henhold til skjemaene vist i Figurer 1
- 6. Skjemaene er beskrevet mer detaljert nedenfor.
Figur 1 viser fremstilling av forbindelser representert ved Strukturell Formel (I). L<1>er PPh3Cl, PPh3Br, PPh3I eller (EtO)2P(0), L<2>er en egnet utgående gruppe så som halogen, p-toluen-sulfonat, mesylat, alkoksy og fenoksy; Pg er en egnet beskyttelsesgruppe så som tetrahydropyranyl; og de andre symboler er som definert ovenfor.
I Trinn 1 av Figur 1, blir en Wittig-reaksjon utført i et løsningsmiddel så som eter eller tetrahydrofuran (THF) i nærvær av en base så som natriumhydrid, n-butyllitium eller litium-diisopropylamid (LDA) ved 0°C opptil tilbakeløpstemperaturen i løsningsmidlet anvendt i 5 minutter til 72 timer. Forbindelser representert ved Formel II i Figur 1 kan fremstilles ved metoder beskrevet i JP 61/152673, U.S. Patent 5089496, WO 89/10369, WO 92/20681 og WO 93/02081, idet hele beskrivelsene i disse er inntatt her ved referanse.
I Trinn 2 av Figur 1 blir avbeskyttelse utført med en syre i et løsningsmiddel så som metanol ved romtemperatur opptil tilbakeløps-temperaturen til løsningsmidlet anvendt i 5 minutter til 72 timer. Alternativt kan en forbindelse representert ved Formel V i Figur 1 fremstilles direkte fra trinn 1 uten isolering av et mellomprodukt. Reaksjonsblandingen oppnådd etter opparbeiding av reaksjonen beskrevet i trinn 1 kan oppløses i løsningsmidlet og omsettes med syren.
I Trinn 3 i Figur 1 kan hydroksygruppen omdannes til en utgående gruppe ved kjente metoder. Forbindelser representert ved Formel VI i Figur 1 kan fremstilles ved metoder beskrevet i J. Med. Chem., 1992 (35) 2074-2084 og JP 61/152673.
I Trinn 4 i Figur 1 blir en alkyleringsreaksjon utført i et løsningsmiddel så som aceton, metyletylketon, etylacetat, toluen, tetrahydrofuran (THF) eller dimetylformamid (DMF) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller natriumhydrid og en katalysator så som et alkalimetall-jodid ved romtemperatur opptil tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet anvendt i 5 minutter til 72 timer.
Figur 2 viser fremstilling av forbindelser representert ved Forbindelse (VI-b).
I Trinn 1 i Figur 2 kan en Grignard-reaksjon utføres i et løsningsmiddel så som eter eller tetrahydrofuran (THF) ved 0°C opptil tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet anvendt i 5 minutter til 72 timer. Forbindelse VII er tilgjengelig kommersielt.
I Trinn 2 i Figur 2 kan bromering utføres med bromeringsmidler så som bromhydrogensyre, bromtrimetylsilan eller bortribromid-metylsulfid-kompleks i et løsningsmiddel så som eddiksyre, diklormetan eller dikloretan ved romtemperatur opptil tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet anvendt i 5 minutter til 72 timer.
Figur 3 viser fremstilling av forbindelser representert ved Strukturell Formel (I). I Figur 3 kan en reduktiv aminering utføres med reduksjonsreagenser så som natriumcyanoborhydrid, natriumacetoksyborhydrid eller natriumborhydrid i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, tetrahydrofuran (THF), diklormetan eller dikloretan ved romtemperatur opptil tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet anvendt i 5 minutter til 72 timer.
Figur 4 viser fremstilling av forbindelser representert ved Strukturell Formel (I), hvor Z er representert ved Strukturell Formel (III) og hvor Ring A og/eller Ring B i Z er substituert med R<40>. I Figur 4 kan alkyleringsreaksjonen utføres i et løsningsmiddel så som aceton, metyletylketon, etylacetat, toluen, tetrahydrofuran (THF) eller dimetylformamid (DMF) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller natriumhydrid og en katalysator så som et alkalimetall-jodid ved romtemperatur opptil tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet anvendt i 5 minutter til 72 timer. Figur 5 er et skjema som viser fremstilling av forbindelsene representert ved Strukturell Formel (I), hvor Z er representert ved Strukturell Formel (III) og hvor Ring A og/eller Ring B i Z er substituert med -(0)u-(CH2)rCOOR<20>, -(0)u-(CH2),-OC(0)R<2>°, -(0)u-(CH2)t-C(0)-NR<21>R22eller -(0)u-(CH2)t-NHC(0)0-R<20>. I Figur 5 kan hydrolysereaksjonen utføres i en blanding av vandig alkalimetallhydroksyd-løsning og et løsningsmiddel så som metanol, etanol, tetrahydrofuran (THF) eller dioksan ved romtemperatur opptil tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet anvendt i 5 minutter til 72 timer. Acyleringsreaksjonen kan utføres ved anvendelse av dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller (l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (DEC) i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF) eller metylenklorid i nærvær av en base så som pyridin eller trietylamin (når nødvendig) ved temperaturer på 0 til 100°C i 5 minutter til 72 timer.
Figur 6 viser fremstilling av forbindelser representert ved Strukturell Formel (I), hvor Z er representert ved Strukturell Formel (III) og hvor Ring A eller Ring B i Z er substituert med R<40>. L<4>er en egnet utgående gruppe så som halogen eller trifluormetylsulfonat. I Figur 6 kan en palladium-koblingsreaksjon så som Stille-kobling, Suzuki-kobling, Heck-reaksjon eller karboksylering ved anvendelse av karbonmonoksyd utføres ved anvendelse av en palladium- katalysator så som tetrakis(trifenylfosfin)palladium, bis(trifenylfosfin)palladiumklorid og palladiumacetat i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan, toluen, dimetylformamid (DMF) eller dimetylsufoksyd (DMSO) i nærvær av additiv (når nødvendig) så som trifenylfosfin, l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen, trietylamin, natriumbikarbonat, tetraetylammoniumklorid eller litiumklorid ved romtemperatur opptil tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet anvendt i 5 minutter til 72 timer.
Forbindelser representert ved Strukturell Formel (I), hvor Z er representert ved Strukturell Formel (III) eller (IV), X er -CO-NRc- og Rcer -(CH2)S-COOR<30>, -(CH2)s-C(0)-NR<31>R<32>eller -(CH2)s-NHC(0)-0-R30, kan fremstilles ved egnet modifikasjon av skjemaet vist i Figur 1-6. Én modifikasjon anvender utgangsmaterialet vist i Figur 1, hvor X er -CO-NH-. Amidet blir deretter alkylert med L -(CH2)s-COOR , hvor L er en egnet utgående gruppe, ved anvendelse av alkyleringsprosedyrene beskrevet ovenfor. Resten av syntesen er som beskrevet i
Figurer 1-6.
Selv om Figurer 1-6 viser fremstilling av forbindelser i hvilke ringer A og B er fenylringer, kan analoge forbindelser med heteroarylgrupper for Ringer A og B fremstilles ved anvendelse av utgangsmaterialer med heteroarylgrupper i de tilsvarende stillinger. Disse utgangsmaterialer kan fremstilles i henhold til metoder beskrevet i JP 61/152673, U.S. patent 5089496, WO 89/10369, WO 92/20681 og WO 93/02081.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler.
EKSEMPLIFISERING
Membranpreparater for chemokin-binding og bindingsforsøk
Membraner ble fremstilt fra THP-1-celler (ATCC #TIB202). Celler ble høstet ved sentrifugering, vasket to ganger med PBS (fosfat-bufret saltvann) og cellepelleten ble frosset ved -70 til -85°C. Den frosne pellet ble tint i iskald lyse-buffer bestående av 5 mM HEPES (N-2-hydroksyetylpiperazin-N'-2-etan-sulfonsyre) pH 7,5, 2 mM EDTA (etylendiamintetraeddiksyre), 5 ug/ml hver av aprotinin, leupeptin og chymostatin (proteaseinhibitorer) og 100 ug/ml PMSF (fenyl-metansulfonyl-fluorid - også en proteaseinhibitor), i en konsentrasjon på 1 til 5 x IO<7>celler/ml. Denne prosedyren resulterer i cellelyse. Suspensjonen ble blandet godt for å resuspendere all den frosne cellepellet. Kjerner og celle-debris ble fjernet ved sentrifugering ved 400 x g i 10 minutter ved 4°C. Supernatanten ble overført til et nytt rør og membranfragmentene ble oppsamlet ved sentrifugering ved 25,000 x g i 30 minutter ved 4°C. Supernatanten ble aspirert og pelleten ble resuspendert i frysebuffer bestående av 10 mM HEPES pH 7,5, 300 mM sukrose, 1 |ig/ml hver av aprotinin, leupeptin og chymostatin og 10 (Xg/ml PMSF (omtrent 0,1 ml pr. hver 10<8>celler). Alle klumper ble oppløst ved anvendelse av en minihomogenisator og den totale protein-konsentrasjon ble bestemt ved anvendelse av et protein-forsøkssett (Bio-Rad, Hercules, CA, kat #500-0002). Membranløsningen ble deretter aliquotert og frosset ved -70 til -85°C inntil anvendelse.
Bindingsforsøk anvendte membranene beskrevet ovenfor. Membran-protein (2 til 20 ug totalt membranprotein) ble inkubert med 0,1 til 0,2 nM<125>I-merket RANTES eller MIP-la med eller uten umerket konkurrent (RANTES eller MIP-la) eller forskjellige konsentrasjoner av forbindelser. Bindingsreaksjonene ble utført i 60 til 100 ul av en bindingsbuffer bestående av 10 mM HEPES pH 7,2,1 mM CaCh, 5 mM MgCh og 0,5% BSA (bovint serumalbumin), i 60 min ved romtemperatur. Bindingsreaksjonene ble avsluttet ved høsting av membranene ved rask filtrering gjennom glassfiber-filtere (GF/B eller GF/C, Packard) som var forhåndsbløtet i 0,3% polyetylenimin. Filtrene ble skyllet med omtrent 600 ul av bindingsbuffer inneholdende 0,5 M NaCl, tørket og mengden av bundet radioaktivitet ble bestemt ved scintillasjonstelling i en Topcount beta-plateteller.
Aktivitetene til testforbindelser er angitt i tabellen nedenfor som ICso-verdier eller inhibitor-konsentrasjon nødvendig for 50% hemning av spesifikk binding i reseptor-bindingsforsøk ved anvendelse av 19*1 I-RANTES eller 19*1I-MIP-la som ligand og THP-1 celle-membraner. Spesifikk binding er definert som den totale binding minus den ikke-spesifikke bindingen; ikke-spesifikk binding er mengden av cpm fortsatt detektert i nærvær av overskudd av umerket Rantes eller MIP-la.
Eksempel 1:
4-(4-klor-fenyl)-l-{3-[7-(l-hydroksy-l-metyl-etyl)-llH-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden]-propyl}-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol Trinn 1:
l-benzyl-3,3-dimetyl-piperidin-4-on
Til en løsning av l-benzyl-3-metyl-piperidin-4-on (2,03 g, 10 mmol) i THF (10 ml) ble satt kalium-t-butoksyd (1,1 g, 10 mmol) og metyljodid (0,62 ml, 10 mmol). Løsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur i ca. 72 timer. Reaksjonen ble stanset med saltvann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble konsentrert i vakuum, deretter renset ved "flash" kromatografi på silikagel (35 g SiC>2, gradient-eluering fra 100% heksan til 100% etylacetat), hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDCL3) 5: 1,12 (6H, s), 2,41 (2H, s), 2,52 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,56 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m). ESI-MS m/z: 218 (M + 1).
Trinn 2:
3,3-dimetyl-4-okso-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester
Til en løsning av l-benzyl-3,3-dimetyl-piperidin-4-on (2,48 g, 11 mmol) i etanol (100 ml) ble satt di-tert-butyl-dikarbonat (2,18,10 mmol) og palladiumhydroksyd (0,10 g). Suspensjonen ble deretter ristet under en hydrogenatmosfære (4,2 kg/cm ) ved romtemperatur i ca. ytterligere 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
'H-NMR (CDC13) 5: 1,12 (6H, br s), 1,48 (9H, s), 2,45-2,80 (3H, m), 3,12 (1H, m), 3,42 (1H, br s), 3,70 (1H, m).
Trinn 3:
4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksy-3,3-dimetyl-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester
Til en is-avkjølt løsning av 3,3-dimetyl-4-okso-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (1,6 g, 7,2 mmol) i THF (20 ml) ble satt 4-klorfenylmagnesiumbromid (1 M i eter, 15 ml, 15 mmol). Løsningen fikk oppvarmes til ca. romtemperatur, og ble deretter omrørt ved romtemperatur i ca. 22 timer. Reaksjonen ble stanset med vandig ammoniumklorid og blandingen ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble konsentrert i vakuum, deretter renset ved "flash" kromatografi på silikagel (35 g SiC<2, gradient-eluering fra 100% heksan til 100% etylacetat), hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDCI3) 5:1,12 (6H, s), 1,50 (11H, m), 2,60 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,56 (1H, m), 4,20 (1H, m), 7,20-7,40 (4H, m). ESI-MS m/z: 218 (M + 1).
Trinn 4:
4-(4-klor-fenyl)-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol
4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksy-3,3 -dimetyl-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester (0,25 g, 0,73 mmol) ble oppløst i 4M HCl/dioksan (2 ml, 8 mmol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble behandlet med vandig natriumhydroksyd, ekstrahert med etylacetat og de organiske lag ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff. Blandingen ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
4-(4-klor-fenyl)-1 - {3- [7-( 1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-11H- 10-oksa-1 -aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden]-propyl}-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol
Til en løsning av amino-alkohol-blandingen (0,17 g, 0,7 mmol) i isopropanol (5 ml) ble satt 2,6-lutidin (0,23 ml, 2,0 mmol) og katalytisk kaliumjodid. Denne blandingen ble oppvarmet til ca. 80°C og behandlet med 2-[5-(3-brom-propyliden)- 5,ll-dihydro-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yl]-propan-2-ol (0,19 g, 0,5 mmol), tilsatt i porsjoner over ca. 2 timer. Løsningen ble deretter omrørt ved ca. 80°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, deretter renset ved "flash" kromatografi på silikagel (10 g Si02, gradient-eluering fra 100% etylacetat til 87% etylacetat: 10% metanol:3% trietylamin), hvilket ga tittelforbindelsen som et brunt, halvfast stoff.
'H-NMR (CDCL3) 8: 0,78 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,45 (2H, m), 1,53 (6H, s), 2,28-2,80 (9H, m), 5,30 (2H, br s), 6,15 (1H, t, J = 1,4 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18-7,45 (7H, m), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 8,45 (1H, m). ESI-MS m/z: 533 (M + 1).
Eksempel 2
5-4-(4-klor-fenyl)-l-{3-[7-(l-hydroksy-l-metyl-etyl)-llH-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden]-propyl}-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol Trinn 1
Til en tørr, 2L 2-halset, rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører, en kjøler og et stort 10°C vannbad ble satt 4-okso-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (125 g, 628 mmol) og vannfri tetrahydrofuran (1 L). Til den resulterende gule løsning ble satt metyljodid (85 ml, 1365 mmol). Natrium-t-butoksyd (150 g, 1560 mmol) ble deretter tilsatt porsjonsvis over 30 minutter. En eksoterm ble detektert, spesielt ved begynnelsen av tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til et svakt tilbakeløp, graden ble kontrollert av hastigheten av tilsetning av base. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det oljeaktige residuet ble behandlet med NtUCl/vann (500 ml) og ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2SC>4og filtrert gjennom et kort skikt av silikagel. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og den resulterende gule olje startet å krystallisere. Den fikk stå under høy vakuum natten over. Blandingen ble oppslemmet i heksan (50-100 ml) og ultralydbehandlet i ett minutt. Det gule faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med heksan (100 ml). Den første porsjon av 3,3-dimetyl-4-okso-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester ga et gult, fast stoff, (se fremstilling av (37) i Vice, S. et al, J. Org. Chem., 66:2487-2492 (2001).)
'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8: 1,13 (s, 6 H), 1,49 (s, 9 H), 2,49 (t, 2 H), 3,43 (br s, 2 H), 3,73 (t, 2 H).
Trinn 2
En 2-halset, 2-L rundbunnet kolbe ble utstyrt med 2 125 ml dryppetrakter og en rørestav. Systemet ble flamme-tørket under tørr nitrogen. Kolben ble fylt med THF (700 ml) og 4-brom-klorbenzen (33,7 g, 176 mmol, 2,5 ekv.). Den resulterende løsningen ble avkjølt til -78 °C i et tørris/aceton-bad. Til én av dryppetraktene ble satt butyllitium (2,5 M i heksaner, 70 ml, 175 mmol, 2,5 ekv) via kanyle. Butyllitium-løsningen ble langsomt satt til den kalde THF-løsningen over 1 time. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 0,5 time, hvilket ga en hvit suspensjon. En løsning av 3,3-dimetyl-4-okso-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (16,0 g, 70,5 mmol, 1 ekv.) i THF (100 ml) ble fremstilt og satt til reaksjonsblandingen via den andre dryppetrakten over 1,75 timer. Den resulterende blandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer, på hvilket tidspunkt reaksjonen syntes å være i det vesentlige fullstendig ved TLC-analyse. Mettet vandig NH4CI (150 ml) ble tilsatt og reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur. Vann (150 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 + 1 L). De samlede ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Det faste residuet ble utgnidd med etylacetat og filtrert. Supernatanten ble konsentrert og utgnidd med eter. Den resulterende supernatant ble deretter utgnidd med eter/petroleter. De resulterende faste stoffer ble samlet, hvilket ga 4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksy-3,3-dimetyl-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (17,52 g, 51,6 mmol, 73 %) som et gråhvitt, fast stoff.
'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8: 0,82 (s, 6 H), 1,34 - 1,44 (m, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 2,67 (ddd, 1 H), 3,10 - 3,70 (m, 3 H), 4,00 - 4,30 (m, 1H), 7,31 (d, 2 H), 7,39 (d, 2 H).
Trinn 3
Til en avkjølt (0°C) løsning av forbindelsen fremstilt i trinn 2 (10,42 g, 30,7 mmol) i metylenklorid (300 ml) ble langsomt satt trifluoreddiksyre (60 ml) over 1,25 timer. Den resulterende gule løsningen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 1,5 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i etylacetat (1,2 L), vasket med vandig natriumhydroksyd (1 N, 150 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (200 ml) og de samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Det resulterende faste residuet ble utgnidd med eter, hvilket ga 4-(4-klor-fenyl)-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol (6,94 g, 29,0 mmol, 94 %) som et gråhvitt, fast stoff.
'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5: 0,73 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 1,42 (ddd, 1 H), 2,36 (d, 1 H), 2,61 (ddd, 1 H), 2,91 (br dd, 1 H), 3,08 - 3,19 (m, 2 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,44 - 7,50 (m, 2 H).
MS m/z: 240 (M + 1).
Trinn 4
En synlig ren 5 L, 3-halset kolbe ble utstyrt med en overliggende rører og spylt med nitrogen i 20 min. 4-(4-klor-fenyl)-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol (202 g, 843 mmol), L-(+)-vinsyre (114 g, 759 mmol) og 4040 ml av en 9:1 butanon:vann blanding ble satt til kolben. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Vann (202 ml) ble tilsatt porsjonsvis over 45 min (forhold av butanon til vann: 6:1) for fullstendig å oppløse den faste blandingen. Tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 45 min, varmekilden ble deretter slått av og kolben fikk avkjøles langsomt til romtemperatur natten over. Faste stoffer ble fjernet ved sugefiltrering og tørket 3 dager i vakuum, hvilket ga S-enantiomeren (134,4 g, 41 %) som L-(+) tartratsalt.
Saltet ovenfor ble fordelt mellom 1 M NaOH og metylenklorid (saltvann-vasket og natriumsulfat-tørket), hvilket ga den frie basen. 1 H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5: 0,73 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 1,42 (ddd, 1 H), 2,36 (d, 1 H), 2,61 (ddd, 1 H), 2,91 (br dd, 1 H), 3,08 - 3,19 (m, 2 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,44 - 7,50 (m, 2 H).
MS m/z: 240 (M + 1).
Trinn 5
Til en løsning av det homochirale produkt fra trinn 4 (2,40 g, 10 mmol) i acetonitril (80 ml) og vann (20 ml) ble satt kaliumkarbonat (1,39 g, 10 mmol) fulgt av 2-[5-(3-brom-propyliden)-5,ll-dihydro-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yl]-propan-2-ol (2,49 g, 6,67 mmol). Den bifasiske blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Acetonitril ble fjernet ved rotasjonsinndampning og den resulterende oppslemningen ble fordelt mellom etylacetat og saltvann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga et oljeaktig fast stoff som ble renset ved silikagel-kromatografi (metylenklorid - 90/10 metylenklorid/metanol gradient), hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt pulver (2,63 g, 74 %).
'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 8: 0,71 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H), 1,4 -1,55 (m, 9 H), 2,18 - 2,81 (m, 9 H), 5,15 - 5,40 (br s, 2 H), 6,23 (t, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 3 H), 7,42 - 7,50 (m, 4 H), 7,80 (dd, 1 H), 8,47 (dd, 1 H).
MS m/z: 533 (M + 1).
Eksempel 3
/?-4-(4-klor-fenyl)-l-{3-[7-(l-hydroksy-l-metyl-etyl)-llH-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden]-propyl}-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol Trinn 1
Racemisk 4-(4-klor-fenyl)-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol (0,500 g, 2,086 mmol) ble oppløst i minimal varm isopropylalkohol (ca. 5 ml). Den varme løsningen ble filtrert gjennom en plugg av bomull og overført til en løsning av (15)-(+)-10-kamfersulfonsyre (0,484 g, 2,086 mmol) i isopropylalkohol (ca. 3 ml). Blandingen ble omrørt kraftig i flere minutter, hvorved et tykt presipitat ble dannet og fikk avkjøles til romtemperatur over 0,25 time. De faste stoffene ble fjernet ved sugefiltrering og tørket i vakuum. Det tørkede saltet ble oppløst i varm isopropylalkohol (ca. 50 ml), filtrert gjennom en bomullsplugg og fikk langsomt avkjøles til romtemperatur, uforstyrret, natten over. De faste stoffene som ble dannet ved avkjøling (95 mg, 19 % av teoretisk) ble fjernet ved sugefiltrering og vist ved analytisk HPLC å være enantiomert rene. Saltet ble suspendert i etylacetat og nøytralisert med natriumhydroksyd (1 N). Den homogene organiske fase ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og tørket, hvilket ga /?-4-(4-klor-fenyl)-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol.
'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 8: 0,73 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 1,42 (ddd, 1 H), 2,36 (d, 1 H), 2,61 (ddd, 1 H), 2,91 (br dd, 1 H), 3,08 - 3,19 (m, 2 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,44 - 7,50 (m, 2 H).
MS m/z: 240 (M + 1).
Trinn 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge metoden i trinn 5 av Eksempel 2, ved å anvende 5-4-(4-klor-fenyl)-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol istedenfor Æ-4-(4-klor-fenyl)-3,3 -dimetyl-piperidin-4-ol.
'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 8: 0,71 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H), 1,4 -1,55 (m, 9 H), 2,18 - 2,81 (m, 9 H), 5,15 - 5,40 (br s, 2 H), 6,23 (t, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 3 H), 7,42 - 7,50 (m, 4 H), 7,80 (dd, 1 H), 8,47 (dd, 1 H).
MS m/z: 533 (M + 1).
Eksempel 4
2-(5- {3 - [4-(4-klor-fenyl)-4-hydroks y-3,3 -dimetyl-piperidin-1 -yl] -propyl iden}-5,11-dihydro-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-2-metyl-propionsyre
Til en løsning av 2-(5-{3-[4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksy-3,3-dimetyl-piperidin-l-yl]-propyliden}-5,ll-dihydro-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-2-metyl-propionsyre-etylester (158 mg, 0,261 mmol) i metanol (3 ml) ble satt natriumhydroksyd (IN i vann, 1 ml). Etter en svakt eksoterm reaksjon, klarnet blandingen. En ytterligere aliquot av natriumhydroksyd (IN, 1 ml) ble tilsatt etter 1 time og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble avdampet under redusert trykk og residuet oppløst i vann (2,5 ml). Den basiske løsningen ble nøytralisert (pH = 7) med saltsyre (IN) og tittelforbindelsen ble utfelt og oppsamlet ved sugefiltrering (86 mg, 57 %). 1 H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 8: 0,80 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 1,47 (s, 6 H), 1,72 (d, 1 H), 2,56 - 2,72 (m, 2 H), 2,83 - 3,00 (m, 2 H), 3,15 - 3,24 (m, 3 H), 3,32 - 3,48 (m, 2 H), 5,18 (br s, 2 H), 6,04 (t, 1 H), 6,69 - 6,84 (m, 2 H), 6,97 (d, 1 H), 7,28 - 7,37 (m, 3 H), 7,40 - 7,47 (m, 2 H), 7,67 (dd, 1 H), 8,42 (dd, 1 h).
MS m/z: 577 (M + 1).
Eksempel 5
2-(5-{3-[4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksy-3,3-dimetyl-piperidin-l-yl]-propyliden}-5,ll-dihydro-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-2-metyl-propionamid
Til en løsning av 2-(5-{3-[4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksy-3,3-dimetyl-piperidin-l-yl]-propyliden} -5,11-dihydro- 10-oksa- l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-2-metyl-propionsyre (72 mg, 0,125 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ble satt l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (48 mg, 0,25 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol) og ammoniumhydroksyd (170 |iL, 0,50 mmol) og trietylamin (100 uX). Omrøring ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble hellet i kloroform og vasket med vann. Den organiske fasen ble vasket med ytterligere vann og saltvann; tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Det rå residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (metylenklorid - 90:10 metylenklorid/metanol gradient), hvilket ga tittelforbindelsen (22 mg, 31 %).
'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8: 0,74 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 1,42 (br d, 1 H), 1,49 (s, 6 H), 2,16 - 2,61 (m, 7 H), 2,63 - 2,78 (m, 2 H), 5,20 - 5,40 (br s, 2 H), 5,50 (br s, 1 H), 6,11 (t, 1 h), 6,68 - 6,82 (m, 3 H), 6,91 (dd, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 4 H), 7,36 - 7,43 (m, 2 H), 7,60 (dd, 1 H), 8,51 (dd, 1 H).
MS m/z: 576 (M + 1).
Fremstillingseksempel
(5- {3-[4-(4-klor-fenyl)-4-hydroks y-3,3-dimetyl-piperidin-1 -yl]-propyliden} -5,11 - dihydro-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-eddiksyre-metylester
5-{3-[4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksy-3,3-dimetyl-piperidin-l-yl]-propyliden}-5,ll-dihydro-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ol (0,4 g, 0,814 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (10 ml). Natriumhydrid (0,029 g, 1,22 mmol, 1,5 ekv., 48 mg av en 60% suspensjon i mineralolje) ble tilsatt ved romtemperatur og gass-utvikling ble synlig. Metylbromacetat (0,187 g, 1,22 mmol, 116 uL) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter omrøring natten over ved romtemperatur ble reaksjonen stanset med vann (10 ml). Den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml). De samlede etylacetat-ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje. Den rå oljen ble renset ved silikagel-kromatografi (metylenklorid til 10 % metanol i metylenklorid gradient), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (222 mg, 48%).
'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8: 0,7 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,30 -1,70 (m, 3H), 2,62 - 3,51 (m, 9 H), 3,82 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,22 (br s, 1H), 5,88 (t, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,15 - 7,33 (m, 6H), 7,62 (d, 1H), 8,43 (d, 1H); MS m/z: 564 (M + 1)
Eksempel 6
(5-{3-[4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksy-3,3-dimetyl-piperidin-l-yl]-propyliden}-5,ll-dihydro- 10-oksa-1 -aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-eddiksyre
(5-{3-[4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksy-3,3-dimetyl-piperidin-l-yl]-propyliden}-5,ll-dihydro-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-eddiksyre-metylester (0,060 g, 0,107 mmol) ble oppløst i metanol (1,5 ml). Natriumhydroksyd (150 uL, IN lagerløsning) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter omrøring natten over ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, hvilket ga en gul olje. Oljen ble suspendert i vann (2 ml) og deretter vasket
med etylacetat (3x3 ml). Det vandige laget ble deretter surgjort til pH = 2 og ekstrahert med etylacetat (3x5 ml). De samlede organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et hvitt, fast stoff (55 mg, 94%).
'H-NMR (CDC13) 300 MHz) 8: 0,8 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,12 -1,31 (m, 6H), 2,68 (br d, 2H), 3,89 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,10 - 3,36 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,20 (br s, 2H), 5,98 (t, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 8,44 (d, 1H); MS m/z: 550 (M + 1)
Eksempel 7
2-(5-{3-[4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksy-3,3-dimetyl-piperidin-l-yl]-propyliden}-5,ll-dihydro-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-acetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge metoden i fremstillingseksempelet over, men erstatte metylbromacetat med bromacetamid. Dette ga 58 mg av tittelforbindelsen etter kromatografi (52%).
'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8: 0,5 (br s, 6H), 0,78 - 2,90 (m, 10 H), 4,35 (s, 1H), 5,22 (br s, 2H), 5,74 (br s, 1H), 6,11 (br s , 1H), 6,55 (br s, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,33 (d, 3 H), 7,25 (d, 2H), 7,65, (d, 1H), 8,55 (d, 1H); MS m/z: 549 (M + 1)
Eksempel 8
4-(4-klor-fenyl)-1 - {3-[7-(2-hydroksy-2-metyl-propoksy)-11H- 10-oksa- 1-aza-dibenzo[a,d] cyklohepten-5-yliden]-propyl}-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol
(5-{3-[4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksy-3,3-dimetyl-piperidin-l-yl]-propyliden}-5,ll-dihydro-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-eddiksyre-metylester (52 mg, 0,0923 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml). Den resulterende løsningen ble avkjølt til isbad-temperatur og metylmagnesiumbromid (0,369 mmol, 264 uL av 1,4 M løsning i toluen/tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved isbad-temperatur og deretter oppvarmet til romtemperatur natten over. Tetrahydrofuran ble fjernet ved konsentrasjon i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble oppløst i etylacetat (10 ml) og vasket med mettet ammoniumklorid (10 ml). Etylacetat-ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje. Den rå oljen ble renset ved silikagel-kromatografi
(metylenklorid til 10 % metanol i metylenklorid gradient), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (40 mg, 77 %).
'H-NMR (CDC13,300 MHz) 5: 0,92 (d, 6H), 1,34 (s, 6H), 1,62, (br s, 2H), 2,24 (m, 9H), 3,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,22 - 7,41 (m, 7H), 7,62 (d, 1H), 8,52 (d, 1H); MS m/z: 564 (M + 1)
Eksempel 9
3-(5- {3-[4-(4-klor-fenyl)-4-hydroksy-3,3-dimetyl-piperidin- l-yl]-propyliden} -5,11-dihydro-10-oksa-1 -aza-dibenzo[a, d]cyklohepten-7-yl)propan-1,2-diol l-[3-(allyl-ll/7-10-oksa-l-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-propyl]-4-(4-klor-fenyl)-3,3-dimetyl-piperidin-4-ol (0,044 g, 0,08 mmol) ble oppløst i THF (2 ml) / H20 (0,5 ml) og avkjølt til 0°C. Til løsningen ble satt Os04(1,07 ml-2,5% Os04i t-butanol) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet natrium-bisulfitt, de organiske faser ble fjernet, tørket over Mg2S04, filtrert og inndampet i vakuum, deretter renset ved Biotage "flash" kromatografi (5% metanol/ 95% metylenklorid til 7,5% metanol/92,5% metylenklorid til 15% metanol/ 85% metylenklorid), hvilket ga tittelforbindelsen (0,025 g, 53 %), 'H-NMR (CDC13): 8 0,74 (ss 3H), 0,87 (s, 3H), 1,22 (d, 1H), 1,41 (s, 1H), 1,44 (d, 1H), 2,26-2,77 (m, 9H), 3,53 (d, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,93 (s, 1H), 5,30 (bs, 2H), 6,14 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,27 (d, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H). ESI-MS m/z: 515 (M + 1), retensjonstid 1,72.

Claims (17)

1. Forbindelse som har formelen:
eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, hvor: n er én til fire; M er >CR<*>R<2>; R<1>er -OH; R2 er 4-halogenfenyl; R<70>og R<71>er -H ogR72og R<73>er -CH3; ellerR70og R<71>er -CH3og R<72>og R<73>er -H; Z er
hvor Xi er -CH2-O-; R<40>er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkylkarbonyl,
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor nevnte 4-halogenfenyl er valgt fra gruppen bestående av 4-klorfenyl, 4-bromfenyl og 4-fluorfenyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2 hvor nevnte 4-halogenfenyl er 4-klorfenyl.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3 hvor R<40>er
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3 hvor n er to, R<40>er som definert i krav 1, og forbindelsen har strukturen:
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvorR40er
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3 hvor n er to,R<2>og R<40>er som definert i krav 1, og forbindelsen har strukturen:
8. Forbindelse ifølge krav 7 hvorR40er
9. Forbindelse ifølge krav 7 eller 8 hvor nevnte 4-halogenfenyl er valgt fra gruppen bestående av 4-klorfenyl, 4-bromfenyl og 4-fluorfenyl.
10. Forbindelse ifølge krav 9 hvor nevnte 4-halogenfenyl er 4-klorfenyl.
11. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 og en fysiologisk akseptabel bærer.
12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 for anvendelse i terapi.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 for fremstilling av medikament for behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av artritt, aterosklerose, arteriosklerose, restenose, ischemi/reperfusjonsskade, diabetes mellitus, psoriasis, multippel sklerose, inflammatoriske tarmsykdommer, avvisning av et transplantert organ eller vev, graft versus host sykdom, allergi og astma.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 for fremstilling av medikament for behandling av kronisk inflammatorisk sykdom.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 for fremstilling av medikament for behandling av multippel sklerose.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 for fremstilling av medikament for behandling av artritt.
17. Anvendelse ifølge krav 16 hvor nevnte artritt er revmatoid artritt.
NO20042500A 2001-11-21 2004-06-15 Chemokin-reseptorantagonister, farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom NO328166B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/989,086 US20020169155A1 (en) 1998-09-04 2001-11-21 Chemokine receptor anagonists and methods of use therefor
PCT/US2002/036953 WO2003045942A2 (en) 1998-09-04 2002-11-13 Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042500L NO20042500L (no) 2004-06-15
NO328166B1 true NO328166B1 (no) 2009-12-21

Family

ID=32713949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042500A NO328166B1 (no) 2001-11-21 2004-06-15 Chemokin-reseptorantagonister, farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom

Country Status (24)

Country Link
EP (3) EP1448566B3 (no)
JP (5) JP4889920B2 (no)
KR (3) KR101001092B1 (no)
CN (3) CN1911930A (no)
AR (2) AR037394A1 (no)
AT (1) ATE320431T1 (no)
AU (1) AU2002352772B2 (no)
BR (1) BR0213633A (no)
CA (1) CA2467672C (no)
CY (1) CY1107243T1 (no)
DE (2) DE60209937D1 (no)
DK (1) DK1448566T5 (no)
ES (2) ES2260497T7 (no)
HK (2) HK1063789A1 (no)
IL (3) IL161669A0 (no)
MY (2) MY142646A (no)
NO (1) NO328166B1 (no)
NZ (3) NZ532827A (no)
PL (2) PL217918B1 (no)
PT (1) PT1448566E (no)
SG (2) SG195393A1 (no)
SI (1) SI1448566T1 (no)
TW (1) TWI308568B (no)
ZA (1) ZA200403530B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ532827A (en) * 2001-11-21 2007-09-28 Millennium Pharm Inc Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
US8759365B2 (en) * 2007-12-03 2014-06-24 Novartis Ag Organic compounds
TWI431010B (zh) * 2007-12-19 2014-03-21 Lilly Co Eli 礦皮質素受體拮抗劑及使用方法
CN104292142B (zh) * 2013-07-17 2019-05-14 天津大地康和医药技术有限公司 一种n-芳基杂环丁烷脱芳基方法
CN105237455A (zh) * 2015-10-14 2016-01-13 湖南华腾制药有限公司 一种3-取代氮杂环丁烷的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD80449A (no) *
JPS5250634B2 (no) 1971-08-23 1977-12-26
JPS61152673A (ja) 1984-12-26 1986-07-11 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造法
US5089496A (en) 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
ES2056214T3 (es) 1988-04-28 1994-10-01 Schering Corp Compuestos de benzopirido-piperidina, -piperidilideno y -piperazina, composiciones, metodos de preparacion y metodos de uso.
WO1992020681A1 (en) 1991-05-23 1992-11-26 Schering Corporation Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0595989A1 (en) 1991-07-23 1994-05-11 Schering Corporation Benzopyrido piperylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
ATE306549T1 (de) 1992-11-10 2005-10-15 Genentech Inc C-c ckr-1, ein c-c chemokin rezeptor
AU5270796A (en) * 1995-04-07 1996-10-23 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters th ereof
WO1997022338A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-26 Novo Nordisk A/S Novel method
US6509346B2 (en) * 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2319077A1 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Yoshisuke Nakasato Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO2000014089A1 (en) * 1998-09-04 2000-03-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1204664A1 (en) * 1999-07-28 2002-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2388304C (en) 1999-10-20 2010-08-24 Kingspan Industrial Insulation Limited Cellular plastic material based on phenolic resin
TW503427B (en) 2000-07-25 2002-09-21 Koninkl Philips Electronics Nv Display tube comprising a mask with vibration damping means
NZ532827A (en) * 2001-11-21 2007-09-28 Millennium Pharm Inc Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
DE102011084910A1 (de) 2011-10-20 2013-04-25 Wobben Properties Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Einspeisen elektrischen Stroms in ein elektrisches Netz

Also Published As

Publication number Publication date
ES2260497T3 (es) 2006-11-01
MY146601A (en) 2012-08-30
SI1448566T1 (sl) 2006-08-31
JP2013209393A (ja) 2013-10-10
ATE320431T1 (de) 2006-04-15
IL161669A (en) 2010-12-30
EP1448566A2 (en) 2004-08-25
DE60209937D1 (de) 2006-05-11
NZ585746A (en) 2011-12-22
EP2286811B1 (en) 2012-09-05
AR037394A1 (es) 2004-11-10
EP1448566B1 (en) 2006-03-15
HK1154504A1 (en) 2012-04-27
JP5878494B2 (ja) 2016-03-08
NZ532827A (en) 2007-09-28
ZA200403530B (en) 2005-07-28
KR20040064283A (ko) 2004-07-16
IL181191A0 (en) 2007-07-04
PT1448566E (pt) 2006-08-31
BR0213633A (pt) 2004-08-24
ES2260497T7 (es) 2009-11-05
TW200303197A (en) 2003-09-01
KR20070118146A (ko) 2007-12-13
EP1448566B3 (en) 2009-04-08
EP1688418B1 (en) 2017-03-15
CN1911930A (zh) 2007-02-14
JP2016138122A (ja) 2016-08-04
DK1448566T5 (da) 2009-08-03
PL369599A1 (en) 2005-05-02
SG195393A1 (en) 2013-12-30
AR090829A2 (es) 2014-12-10
JP2015083577A (ja) 2015-04-30
CN104031054A (zh) 2014-09-10
MY142646A (en) 2010-12-15
HK1063789A1 (en) 2005-01-14
DK1448566T3 (da) 2006-07-31
IL161669A0 (en) 2004-09-27
CA2467672C (en) 2011-06-28
JP2010229136A (ja) 2010-10-14
SG165152A1 (en) 2010-10-28
AU2002352772B2 (en) 2006-10-26
PL403800A1 (pl) 2013-08-19
KR20100010952A (ko) 2010-02-02
KR100952767B1 (ko) 2010-04-14
JP2005510565A (ja) 2005-04-21
CY1107243T1 (el) 2012-11-21
TWI308568B (en) 2009-04-11
KR100919346B1 (ko) 2009-09-25
NO20042500L (no) 2004-06-15
DE60209937T4 (de) 2009-10-29
DE60209937T2 (de) 2006-11-30
CN1585772A (zh) 2005-02-23
JP5936669B2 (ja) 2016-06-22
EP1688418A2 (en) 2006-08-09
CA2467672A1 (en) 2003-06-05
EP1688418A3 (en) 2008-05-14
ES2396186T3 (es) 2013-02-19
CN1585772B (zh) 2014-06-04
EP2286811A1 (en) 2011-02-23
KR101001092B1 (ko) 2010-12-14
IL181191A (en) 2012-10-31
PL217918B1 (pl) 2014-09-30
NZ596484A (en) 2013-05-31
JP4889920B2 (ja) 2012-03-07
AU2002352772A1 (en) 2003-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6433165B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6288084B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
JP4903333B2 (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
EP1049700B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
JP2002501050A (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
US20020169155A1 (en) Chemokine receptor anagonists and methods of use therefor
US6613905B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1109815A1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
NO328166B1 (no) Chemokin-reseptorantagonister, farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
US6503926B2 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1204664A1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
MXPA01002345A (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1204640A2 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
MXPA00007141A (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
MXPA00007140A (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees