KR20100010952A - 케모카인 수용체 길항제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

케모카인 수용체 길항제 및 이의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20100010952A
KR20100010952A KR1020107000732A KR20107000732A KR20100010952A KR 20100010952 A KR20100010952 A KR 20100010952A KR 1020107000732 A KR1020107000732 A KR 1020107000732A KR 20107000732 A KR20107000732 A KR 20107000732A KR 20100010952 A KR20100010952 A KR 20100010952A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chlorophenyl
dihydro
propyl
ylidene
title compound
Prior art date
Application number
KR1020107000732A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101001092B1 (ko
Inventor
제이 알. 룰리
요시수케 나카사토
이츠오 오시마
제랄딘 씨. 비. 하리만
케네쓰 지. 카슨
쇼미르 고시
아미 엠. 엘더
카렌 엠. 마티아
Original Assignee
밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
교와 학꼬 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/989,086 external-priority patent/US20020169155A1/en
Application filed by 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드, 교와 학꼬 고교 가부시키가이샤 filed Critical 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
Publication of KR20100010952A publication Critical patent/KR20100010952A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101001092B1 publication Critical patent/KR101001092B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

본 발명은 비정상적인 백혈구 동원 및/또는 활성화와 관련된 질환을 치료하는 신규한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 유효량의 하기 화학식(I))의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 대상 피검체에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure pat00398

Description

케모카인 수용체 길항제 및 이의 사용 방법 {CHEMOKINE RECEPTOR ANTAGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 케모카인 수용체 길항제 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
화학주성 시토킨 또는 케모카인은 백혈구와 림프구의 다중 연계의 동원(recruitment) 및 활성화를 촉진시키는 염증 유발 매개체의 일종이다. 이들은 활성화된 이후에 많은 종류의 조직 세포에 의해 방출될 수 있다. 염증 부위에서의 케모카인의 연속적인 방출은 만성 염증 상태의 효과기 세포의 진행적 이동을 매개한다. 현재까지 특성화된 케모카인은 일차 구조와 관련되어 있다. 이들은 S-S 결합을 형성하는 4개의 보존된 시스테인을 공유한다. 이러한 보존된 시스테인 모티프에 기초하여, 상기 종은 C-X-C 케모카인(α-케모카인)과 C-C 케모카인(β-케모카인)으로 불리워지는 2개의 주요 부분으로 나누어지며, 여기에서 첫 번째 2개의 보존된 시스테인은 각각 개재 잔기 또는 인접 잔기에 의해 분리된다[참고문헌 : Baggiolini, M. and Dahinden, C. A., Immunology Today, 15:127-133 (1994)].
C-X-C 케모카인은 인터루킨 8(IL-8), PF4 및 호중구-활성 펩티드-2(NAP-2)와 같은 다수의 효능이 있는 호중구의 화학주성인자 및 활성인자를 포함한다. C-C 케모카인은 RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 대식세포 염증 단백질 1α와 1β(MIP-1α와 MIP-1β), 에오탁신, 및 인간 단핵세포 화학주성 단백질 1-3(MCP-1, MCP-2, MCP-3)을 포함하며, 이들은 단핵세포 또는 림프구의 화학주성인자 및 활성인자로서 특성화되었지만 호중구에 대하여 화학주성인 것으로는 보이지 않는다. RANTES 및 MIP-1α와 같은 케모카인은 천식 및 알레르기성 장애와 같은 호흡기 질환을 포함한 광범위한 인간 급성 및 만성 염증 질환과 관련되어 있다.
케모카인 수용체는 신호 변환 작용의 일반적인 메카니즘을 반영하는 구조적 특징을 공유하고 있는 G 단백질-결합 수용체(GPCR)의 상위 분류이다[참고문헌 : Gerard, C. and Gerard, N. P., Annu Rev. Immunol., 12:775-808 (1994); Gerard, C. and Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol., 6:140-145 (1994)]. 보존된 특징은 친수성의 세포외 및 세포내 루프에 의해 연결되어 있는 원형질 막을 연결시키는 7개의 소수성 도메인을 포함하고 있다. 대부분의 1차 서열 상동성은 좀 더 다양한 친수성 부위와 함께 소수성의 막을 관통하는 부위에서 나타난다. 클로닝되어 발현된 C-C 케모카인에 대한 첫번째 수용체는 케모카인 MIP-1α 및 RANTES와 결합한다. 따라서, 이 MIP-1α/RANTES 수용체를 C-C 케모카인 수용체 1(또한 CCR-1이라고도 부른다[참고문헌 : Neote, K., et al., Cell, 72:415-425 (1993); Horuk, R. et al,. WO 94/11504, May 26, 1994; Gao, J.-I. et al., J. Exp. Med., 177:1421-1427 (1993)])로 표기한다. RANTES에 반응하여 결합 및/또는 신호를 보내는 3가지 수용체가 특성화되었다: CCR3는 에오탁신, RANTES 및 MCP-3를 포함하는 케모카인의 결합과 신호를 매개하고[참고문헌 : Ponath et al., J. Exp. Med., 183:2437 (1996)], CCR4는 RANTES, MIP-1α 및 MCP-1을 포함하는 케모카인과 결합하고[참고문헌 : Power, et al., J. Biol. Chem., 270:19495 (1995)], CCR5는 MIP-1α, RANTES 및 MIP-1β를 포함하는 케모카인과 결합한다[참고문헌 : Samson, et al., Biochem. 35: 3362-3367 (1996)]. RANTES는 단핵세포, 호산구 및 T-세포의 부분집합을 포함하는 다양한 유형의 세포에 대한 화학주성 케모카인이다. 이들 상이한 세포들의 반응은 모두가 동일한 수용체에 의해 매개되는 것이 아닐 수 있으며, 수용체 CCR1, CCR4 및 CCR5가 CCR3의 경우에서 이미 본 바(Ponath et al.)와 같이 백혈구 유형간에 수용체 배분과 기능에서 어떤 선택성을 나타낼 가능성이 있다. 특히, 단핵 세포의 지향 이동을 유도하는 RANTES의 능력과 순환하는 T-세포의 기억 군집[참고문헌 : Schall, T. et al., Nature, 347:669-71 (1990)]은 만성적인 염증 질환이 T 세포와 단핵 세포의 파괴적인 침투를 특징으로 하기 때문에 케모카인과 이것의 수용체가 만성적인 염증 질환에서 중요한 역할을 할 수도 있다는 것을 암시하는 것이다.
기존의 많은 약품은 예를 들어, 도파민과 히스타민 수용체의 길항제로서 바이오제닉 아민에 대한 수용체의 길항제로서 개발되어 왔다. 케모카인과 C5a와 같이 좀 더 거대한 단백질에 대한 수용체에 대한 어떠한 성공적인 길항제도 개발되지 않았다. RANTES와 MIP-1α를 포함하는 C-C 케모카인 수용체와 이의 리간드간의 상호작용의 작은 분자 길항제는 수용체-리간드 상호작용에 의해 "유발된" 유해한 염증 반응을 억제하기 위한 유용한 화합물일 뿐만 아니라 수용체-리간드 상호작용의 연구를 위한 유용한 도구도 제공한다.
발명의 개요
현재, 작은 유기 분자중의 일부류가 케모카인 수용체 기능의 길항제라는 것과 백혈구 활성화 및/또는 동원을 억제할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 케모카인 수용체 기능의 길항제는 백혈구 및/또는 그외의 다른 세포 유형의 세포상에 하나 이상의 케모카인 수용체에 대한 RANTES, MIP-1α, MCP-2, MCP-3 및 MCP-4와 같은 C-C 케모카인을 포함하는 하나 이상의 케모카인의 결합 및/또는 활성화를 억제할 수 있는 분자이다. 그 결과, 케모카인 수용체에 의해 매개되는 과정과 세포 반응은 이들 작은 유기 분자를 사용하여 억제될 수 있다. 이 발견에 기초하여, 비정상적인 백혈구의 동원 및/또는 활성화와 관련된 질환을 치료하는 방법 뿐만 아니라 케모카인 수용체 기능에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법도 밝혀졌다. 이 방법은 케모카인 수용체 기능의 길항제인 유효량의 화합물 또는 작은 유기 분자를 대상 피검체에게 투여하는 것을 포함한다. 케모카인 수용체 기능의 길항제로서 확인된 화합물 또는 작은 유기 분자는 하기에서 자세하게 논의될 것이며 비정상적인 백혈구의 동원 및/또는 활성화와 관련된 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하는데 사용될 수 있다. 하나의 구체예로서, 본 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pat00001
상기 식에서, Z, n, M, R70, R71, R72 및 R73은 본원에서 기술되는 바와 같다.
본 발명은 또한 비정상적인 백혈구의 동원 및/또는 활성화와 관련된 질환을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 밝혀진 화합물 및 작은 유기 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 케모카인 기능의 길항제로서 본원에서 확인된 하나 이상의 화합물 또는 작은 유기 분자, 및 적절한 약제학적 담체를 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 더 나아가, 본 발명은 비정상적인 백혈구의 동원 및/또는 활성화와 관련된 질환을 앓고 있는 개개인을 치료하기 위해 사용될 수 있는 신규한 화합물, 및 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 케모카인 수용체 기능의 조절제인 작은 분자 화합물에 관한 것이다. 바람직한 구체예로서, 이러한 작은 분자 화합물은 케모카인 수용체 기능의 길항제이다. 따라서, 수용체에의 케모카인의 결합에 의해 매개되는 과정 또는 세포 반응, 예를 들면, 백혈구 이동, 인테그린(integrin) 활성화, 세포내 자유 칼슘[Ca++]i의 농도의 일시적 증가, 및/또는 프로염증성 매개체의 과립 방출이 억제(전체적으로 또는 부분적으로 감소 또는 억제)될 수 있다.
더 나아가, 본 발명은 RANTES, MIP-1α, MCP-2, MCP-3 및/또는 MCP-4 반응성 T 세포, 단핵세포 및/또는 호산구의 존재를 특징으로 하는 만성적인 염증 장애를 포함하여, 비정상적인 백혈구의 동원 및/또는 활성화와 관련되거나 케모카인 또는 케모카인 수용체 기능에 의해 매개되는 질환의 예방과 치료를 포함한 치료 방법에 관한 것으로서, 치료 대상 질병으로는 관절염(예를 들면, 류마티스성 관절염), 죽상 경화증, 동맥경화증, 협착증, 국소빈혈/재관류손상, 당뇨병(예를 들면, 당뇨병 타입 1), 건선, 다발성 경화증, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장질환, 이식된 장기와 조직의 거부반응(예를 들면, 급성 타가이식 거부반응, 만성 타가이식 거부반응), 이식편대숙주 질환 뿐만 아니라 알레르기 및 천식을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 본원에 기술된 방법을 사용하여 치료(예방치료 포함)될 수 있는 비정상적인 백혈구의 동원 및/또는 활성화와 관련된 그 밖의 질환으로는 사람 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염과 관련된 염증성 질환, 예컨대 AIDS 관련 뇌염, AIDS 관련 반점구진성 발진, AIDS 관련 간질성 폐렴, AIDS 관련 장질환, AIDS 관련 문맥주위의 간염 및 AIDS관련 사구체성 신염이 있다. 본 발명의 방법은 치료가 필요한 대상에게 케모카인 수용체 기능을 억제시키고 케모카인이 백혈구 및/또는 다른 세포 유형에 결합하는 것을 억제하며, 염증 부위로의 백혈구 이동 및/또는 염증부위에서의 백혈구 활성화를 억제시키는 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화합물)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
더 나아가, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같이 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물에서 CCR1과 같은 케모카인 수용체를 길항시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따르면, 케모카인에 대한 수용체를 가진 염증전 상태 세포의 케모카인 매개 화학주성 및/또는 활성화가 억제될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "염증전 세포(pro-inflammatory cells)"는 백혈구를 포함하지만 케모카인 수용체가 신경세포 및 상피세포와 같은 다른 세포 유형에서 발현될 수 있기 때문에 이로 한정되는 것은 아니다.
어떠한 특정의 이론 또는 메카니즘에 의해 구애를 받고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 케모카인 수용체 CCR1의 길항제이고 본 발명의 방법으로부터 유도된 치료상의 이점이 CCR1 기능의 길항작용의 결과인 것으로 믿어진다. 따라서, 본 발명의 방법 및 화합물은 세포 표면에 CCR1을 발현시키고 CCR1을 통해 도입된 신호에 반응하는 세포와 연관된 의학적 질환 뿐만 아니라 상기된 특정 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
하나의 구체예로서, 케모카인 수용체 기능의 길항제는 하기 화학식(I) 및 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 나타내어진다:
Figure pat00002
Z는 하나, 둘 또는 그 이상의 방향족 고리에 융합된 시클로알킬 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리 그룹이며, Z에 있는 각각의 고리는 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
n은 1 내지 4의 정수와 같은 정수이다. 바람직하게, n은 1, 2 또는 3이다. 보다 바람직하게, n은 2이다. 대안적인 구체예로서, 그 밖의 지방족 또는 방향족의 스페이서 그룹(L)이 (CH2)n 대신에 사용될 수 있다.
M은 >NR2 또는 >CR1R2이다. M은 바람직하게는 >C(OH)R2이다.
R1은 -H, -OH, -N3, 할로겐, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 아미노알킬 그룹, -O-(지방족 그룹), -O-(치환된 지방족 그룹), -SH, -S-(지방족 그룹), -S-(치환된 지방족 그룹), -OC(O)-(지방족 그룹), -O-C(O)-(치환된 지방족 그룹), -C(O)O-(지방족 그룹), -C(O)O-(치환된 지방족 그룹), -COOH, -CN, -CO-NR3R4, -NR3R4이거나; R1은 M에 있는 고리 원자와 M을 함유하는 고리에 있는 인접 탄소 원자 사이의 공유 결합일 수 있다. R1으로는 -H 또는 -OH이 바람직하다.
R2는 -H, -OH, 할로겐, 아실 그룹, 치환된 아실 그룹, -NR5R6, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 방향족 그룹, 치환된 방향족 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 비방향족 헤테로시클릭 그룹, 치환된 비방향족 헤테로시클릭 그룹, -O-(치환되거나 비치환된 방향족 그룹), -O-(치환되거나 비치환된 지방족 그룹) 또는 -C(O)-(치환되거나 비치환된 방향족 그룹) 또는 -C(O)-(치환되거나 비치환된 지방족 그룹)이다. R2는 바람직하게는 방향족 그룹 또는 치환된 방향족 그룹이다.
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 -H, 아실 그룹, 치환된 아실 그룹, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 방향족 그룹, 치환된 방향족 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 비방향족 헤테로시클릭 그룹 또는 치환된 비방향족 헤테로시클릭 그룹이다.
R1과 R2, R3와 R4, 또는 R5와 R6은 이들이 결합되는 원자와 함께 치환되거나 비치환된 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
M이 >CR1R2이고 R1이 M에 있는 탄소 원자와 M을 함유하는 고리에 있는 인접 탄소 원자 사이의 공유 결합인 구체예의 경우에, 케모카인 기능의 길항제는 하기 화학식(Ia)으로 나타내어진다:
Figure pat00003
Z, n 및 R2는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
하나의 구체예로서, Z는 5, 6, 7 또는 8원 시클로알킬 그룹 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리에 융합된 두개의 카르보시클릭 방향족 그룹을 포함하는 트리시클릭 고리계이다. 하나의 구체예로서, Z는 하기 화학식(II)으로 나타내어진다:
Figure pat00004
화학식(II)에서 "A" 및 "B"로 표시된 페닐 고리는 본원에서 각각 "고리 A" 및 "고리 B"로 언급된다. "C"로 표시된 중심 고리는 "고리 C"로 언급되며 예를 들어 5, 6, 7 또는 8원의 비방향족 카르보시클릭 고리(예컨대, 시클로헵탄 또는 시클로옥탄 고리) 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리일 수 있다. 고리 C가 비방향족 헤테로시클릭 고리인 경우에, 고리 C는 질소, 황 또는 산소와 같은 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 특정의 구체예에서, 고리 C가, Z가 화학식(II)로 나타내어질 때인 경우에, 트리시클릭 고리계는 고리 C에 있는 탄소 원자와 화학식(I)에 도시된 바와 같이 Z에 결합되어 있는 탄소 원자 사이의 공유 이중 결합에 의해 나머지 분자에 결합될 수 있다.
화학식(II)에서의 고리 A 및/또는 고리 B는 치환되지 않을 수 있다. 대안적으로, 고리 A 및/또는 고리 B는 1종 이상의 치환기를 가질 수 있다. 적합한 치환기는 하기에 기술된 바와 같다. 하나의 예로서, 고리 A 또는 고리 B는 -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20으로 치환된다.
u는 0 또는 1이다.
t는 0 내지 3의 정수와 같은 정수이며, 메틸렌 그룹 -(CH2)t-이 지방족 그룹에 대하여 본원에 기술된 바와 같이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다.
R20, R21 또는 R22는 독립적으로 -H, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 방향족 그룹, 치환된 방향족 그룹 또는 비방향족 헤테로시클릭 그룹이다. 대안적으로, R21와 R22는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
고리 C는 하기된 바와 같이 하나 이상의 치환기를 임의로 함유한다. 적합한 트리시클릭 고리계 Z의 예는 하기 화학식(III)으로 제공된다:
Figure pat00005
화학식(III)에서, 고리 A 및 고리 B는 화학식(II)에 대하여 기술된 바와 같다.
X1은 결합, -O-, -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이다. X1으로는 -CH2-O-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이 바람직하다.
Rc는 수소, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 방향족 그룹, 치환된 방향족 그룹, 벤질 그룹 또는 치환된 벤질 그룹이다.
하나의 예로서, Rc는 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32 또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30이며, 여기에서 s는 1 내지 3의 정수와 같은 정수이다;
R30, R31 및 R32는 독립적으로 -H, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 방향족 그룹, 치환된 방향족 그룹 또는 비방향족 헤테로시클릭 그룹이다. 대안적으로, R31과 R32는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
Z에 적합한 트리시클릭 고리계의 그 밖의 예로는 벤조디아제핀, 벤조옥사제핀, 벤조옥사진, 페노티아진 및 하기 화학식으로 나타내어지는 그룹이 있다:
Figure pat00006
그밖의 구체예로서, Z는 7 또는 8원 시클로알킬 그룹 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리에 융합된 2개의 방향족 그룹을 포함하는 트리시클릭 고리계이며, 여기에서 방향족 그룹중의 하나 이상의 그룹은 헤테로아릴 그룹이다. 하나의 예로서, Z는 하기 화학식(IV)으로 나타내어진다:
Figure pat00007
화학식(IV)에서, 고리 A는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 화학식(IV)에서, 고리 B는 치환되거나 비치환된 방향족 그룹, 예를 들어, 헤테로아릴 그룹 또는 카르보시클릭 아릴 그룹일 수 있다. 적합한 치환기는 하기된 바와 같다. 하나의 예로서, 고리 A 및/또는 고리 B는 상기된 바와 같이 -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20으로 치환된다. u, t, R20, R21 및 R22는 상기한 바와 같다. X1 및 Rc는 화학식(III)에 대하여 기술한 바와 같다.
Z가 화학식(IV)로 나타내어지는 본 발명의 또 다른 구체예의 경우에, 고리 A는 피리딜 그룹이고 고리 B는 방향족 또는 헤테로방향족 그룹이다. 하나의 예로서, Z는 하기 화학식(IVa)으로 나타내어진다:
Figure pat00008
이러한 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 독립적으로 치환되거나 비치환되며, 고리 B는 바람직하게는 페닐 그룹이다. X1 및 Rc는 화학식(III)에 대하여 상기한 바와 같을 수 있다.
또 다른 구체예로서, 고리 A 및 고리 B 둘 모두 피리딜 그룹이고, Z는 하기 화학식(IVb)로 나타내어진다:
Figure pat00009
고리 A 및 고리 B는 화학식(II)에서 상기한 바와 같이 독립적으로 치환되거나 비치환되며, X1은 화학식(III)에 대하여 상기한 바와 같을 수 있다.
바람직한 구체예로서, Z는 하기 화학식(V)으로 나타내어진다:
Figure pat00010
고리 A 및 고리 B는 화학식(II)에서 상기한 바와 같이 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, X1은 화학식(III)에 대하여 상기한 바와 같을 수 있다.
특히 바람직한 구체예로서, 화학식(V)에서의 고리 B는 고리 C의 X1에 결합되어 있는 고리 B의 탄소 원자에 파라 위치로 치환되며, Z는 하기 화학식(VI)으로 나타내어진다:
Figure pat00011
X1은 화학식(II)에서 상기한 바와 같을 수 있다. X1으로는 -CH2-O-, CH2-CH2- 또는 -CH2-S-가 바람직하다.
R40은 방향족 그룹에 대하여 본원에 기술된 바와 같은 치환기이다. 하나의 구체예로서, R40은 -OH, -COOH, 할로겐, -NO2, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 방향족 그룹, 치환된 방향족 그룹, -NR24R25, -CONR24R25, -C(=NR60)NR21R22, -Q-(지방족 그룹), -Q-(치환된 지방족 그룹), -O-(지방족 그룹), -O-(치환된 지방족 그룹), -O-(방향족 그룹), -O-(치환된 방향족 그룹), 전자 끌기 그룹, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20이다. Q, R20, R21, R22, R24, R25, R60, u 및 t는 본원에 기술된 바와 같다.
바람직하게, R40은 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, -O-(지방족 그룹) 또는 -O-(치환된 지방족 그룹)이다. 특정 구체예에서, R40은 -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7 또는 -O-C4H9와 같은 -O-알킬이다.
또 다른 구체예로서, R40은 u가 1이고 t가 0이며 R21 및 R22가 본원에 기술된 바와 같은 -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22로 나타내어질 수 있다. 이러한 구체예에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 -H, 치환되거나 비치환된 지방족 그룹, 치환되거나 비치환된 방향족 그룹일 수 있거나, R21와 R22는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리(예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린)를 형성한다.
또 다른 구체예로서, R40은 u가 0이고 t가 1 내지 약 3이며 R21 및 R22가 본원에 기술된 바와 같은 -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22로 나타내어질 수 있다.
또 다른 구체예로서, R40은 u 및 t 둘 모두가 0이고 R21 및 R22가 본원에 기술된 바와 같은 -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22로 나타내어질 수 있다.
또 다른 구체예로서, R40은 R24 및 R25가 본원에 기술된 바와 같은 -NR24R25 또는 -CONR24R25로 치환되는 지방족 그룹(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필)이다. 예를 들어, R40은 하기의 화학식으로 나타내어질 수 있다:
Figure pat00012
또 다른 구체예로서, R40은 R21이 본원에 기술된 바와 같고 R26이 -H, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 방향족 그룹, 치환된 방향족 그룹, 비방향족 헤테로시클릭 그룹, -C(O)-O-(치환되거나 비치환된 지방족 그룹), -C(O)-O-(치환되거나 비치환된 방향족 그룹), -S(O)2-(치환되거나 비치환된 지방족 그룹), -S(O)2-(치환되거나 비치환된 방향족 그룹)일 수 있거나, R21과 R26이 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는 -O-C(O)-NR21R26이다.
추가의 구체예로서, R40은 R21 및 R22가 본원에 기술된 바와 같은 -S(O)2-NR21R22 또는 -N-C(O)-NR21R22일 수 있다.
바람직한 구체예로서, 케모카인 수용체 길항제는 n이 3이고 M이 C(OH)R2이며 R2가 페닐 그룹 또는 할로페닐 그룹(예를 들어, 4-클로로페닐)이고 Z가 화학식(VI)(여기에서, X1은 -CH2-O-이다)으로 나타내어지는 화학식(I)에 의해 나타내어질 수 있다. 이러한 구체예의 일례로서, R40은 하기 화학식과 같은 -O-(치환된 지방족 그룹)일 수 있다:
Figure pat00013
.
특히 바람직한 구체예로서, R40은 다음과 같다:
Figure pat00014
그밖의 바람직한 구체예로서, R40은 치환된 지방족 그룹, 치환된 방향족 그룹, -O-치환된 지방족 그룹 또는 -O-치환된 방향족 그룹이다. 치환된 지방족 그룹, 치환된 방향족 그룹, -O-치환된 지방족 그룹 또는 -O-치환된 방향족 그룹의 지방족 또는 방향족 잔기는 -OH, -COOR, -Q-지방족 그룹 또는 -Q-방향족 그룹 치환기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기를 포함한다. Q는 본원에서 기술된 바와 같다. 바람직하게는 Q가 -C(O)O-이다. 예를 들어, R40은 -OH, -COOH, -C(O)O-(C1-C6 지방족) 또는 -C(O)O-(방향족)으로 치환된 C1-C6 알킬 그룹, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐과 같은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형, 분지된 또는 시클릭 지방족 그룹일 수 있다.
또 다른 구체예로서, 케모카인 활성의 길항제는 하기 화학식(VII)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 나타내어질 수 있다:
Figure pat00015
n은 화학식(I)에서 기술된 바와 같다. Z는 본원에 기술된 바와 같으며, 바람직하게는 화학식(V) 또는 (VI)에서 기술한 바와 같다.
M은 >NR2, >CR1R2, -O-CR1R2-O- 또는 -CH2-CR1R2-O-이다.
R1 및 R2는 화학식(I)에서 기술한 바와 같다.
q1은 0 내지 약 3의 정수와 같은 정수이며, q2는 0 내지 약 1의 정수이다. M을 함유하는 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다.
이와 같이, 케모카인 기능의 길항제는 예컨대, Z, n 및 M이 화학식(VII)에서 기술한 바와 같고 M을 함유하는 고리가 치환되거나 비치환되는 하기 화학식(VIIa) 내지 (VIIk)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 나타내어질 수 있다:
Figure pat00016
Figure pat00017
M을 함유하는 고리는 동일하거나 상이한 1종 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있다. M을 함유하는 고리 및 그 밖의 다른 비방향족 헤테로시클릭 고리에 대한 적합한 치환기는 본원에 기술된 바와 같다. 예를 들어, M을 함유하는 고리는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 옥소 그룹으로 치환될 수 있다.
M을 함유하는 고리가 치환될 때, 본 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 하기 화학식(VIII)으로 나타내어질 수 있다:
Figure pat00018
R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77은 독립적으로 -H, -OH, -N3, 할로겐, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 아미노알킬 그룹, -O-(지방족 그룹) -O-(치환된 지방족 그룹), -SH, -S-(지방족 그룹), -S-(치환된 지방족 그룹), -OC(O)-(지방족 그룹), -O-C(O)-(치환된 지방족 그룹), -C(O)O-(지방족 그룹), -C(O)O-(치환된 지방족 그룹), -COOH, -CN, -CO-NR3R4, -NR3R4, 아실 그룹, 치환된 아실 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 비방향족 헤테로시클릭 그룹, 치환된 비방향족 헤테로시클릭 그룹, -O-(치환되거나 비치환된 방향족 그룹)이거나, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77 중의 임의의 두개가 이들이 결합되는 원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성한다.
n은 화학식(I)에서 기술된 바와 같다. Z는 본원에서 기술된 바와 같고, 바람직하게는 화학식(V) 또는 (VI)에서 기술된 바와 같다. M은 화학식(VII)에서 기술된 바와 같다. 바람직하게는, M이 >NR2 또는 >CR1R2이다.
특정 구체예로서, R74, R75, R76 및 R77이 -H이다. 그밖의 구체예로서, R74, R75, R76 및 R77이 -H이고, R70, R71, R72 및 R73 중의 하나 이상이 지방족 그룹 또는 치환된 지방족 그룹이다. R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77에서 바람직한 지방족 그룹은 C1-C6 알킬이고, 바람직한 치환된 지방족 그룹은 -OH, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20 또는 -O-(지방족 그룹) (여기에서, t는 0 내지 3이고, u는 0 또는 1이고, R20은 C1-C6 알킬이다)으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 특정한 구체예에서, 본 화합물은 R70, R73, R74, R75, R76 및 R77이 -H이고, R71 및 R72 중의 하나 이상이 -CH3인 화학식(VIII)의 화학식을 갖는다.
바람직한 구체예에서, 케모카인 수용체 길항제는 하기와 같이 정의되는 화학식(VIII)으로 나타내어진다:
n은 2이고; M은 >C(OH)R2이고; R2는 할로페닐 그룹 (예컨대, 4-클로로페닐)이고;
R72, R73, R74, R75, R76 및 R77은 -H이고, R70 및 R71은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이거나; R70, R71, R74, R75, R76 및 R77은 -H이고, R72 및 R73이 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
Z는 X1이 -CH2-O-인 화학식(VI)로 나타내어진다.
R72 및 R73이 각각 -CH3일 때, 상기 바람직한 구체예의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 하기 화학식을 가질 수 있다:
Figure pat00019
상기 식에서, R2는 4-할로페닐이다.
바람직하게는 R2가 4-클로로페닐, 4-브로모페닐 및 4-플루오로페닐로 구성된 군으로부터 선택된다. R40으로 바람직한 그룹은 본원에서 기술된 바와 같다. R40으로 특히 바람직한 것은 지방족 그룹 (예컨대, C1-C6 알킬) 및 치환된 지방족 그룹이다.
특히 바람직한 구체예로서, 본 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 화학식(XII)의 화합물의 (S)-거울상 이성질체로서 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00020
상기 식에서, R2는 4-할로페닐이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식(XIII)의 구조를 가지며, 여기에서 R2는 4-클로로페닐이고, R40은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00021
또 다른 구체예로서, 본 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 하기 화학식(VIIi)로 나타내어진다:
Figure pat00022
상기 식에서, n, R1 및 R2는 화학식(I)에서 기술된 바와 같고, Z는 화학식(V) 또는 (VI)에서 기술된 바와 같다.
특정 구체예에서, Z는 X1이 -CH2-O-이고; n이 2이고, R1이 -H이고 R2가 -NR5R6인 화학식(VI)로 나타내어진다. 바람직하게는, 상기 구체예의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00023
상기 식에서, R5 및 R6은 화학식(I)에서 기술된 바와 같고, R40으로 바람직한 그룹은 본원에서 기술된 바와 같다.
특정 구체예로서, R5는 지방족 그룹 (예컨대, C1-C6 알킬) 또는 치환된 지방족 그룹이고, R6은 벤질 또는 치환된 벤질이거나; R5 및 R6은 이들이 결합되는 원자와 함께 치환되거나 비치환된 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 보다 바람직한 구체예에서, R5는 C1-C6 알킬이고 R6은 할로-치환된 벤질이다. 바람직한 구체예에서, R5는 에틸이고 R6은 클로로-치환된 벤질 (예컨대, 4-클로로벤질)이다.
M을 함유하는 고리에 있는 질소 원자는 화학식(IV)에 나타내어진 바와 같은 3차 질소일 수 있거나 질소 원자는 C1 내지 약 C6 또는 C1 내지 약 C3 치환되거나 비치환된 지방족 그룹과 같은 적합한 치환기로 4차화될 수 있다. 4차 질소 원자를 포함하는 화합물은 또한 클로라이드, 브로마이드, 요오드, 아세테이트, 퍼클로레이트 등과 같은 상대 이온을 함유할 수 있다.
케모카인 기능의 길항제는 M을 함유하는 헤테로시클릭 고리가 고리에 있는 2개의 원자에 결합되어 비시클릭 잔기를 형성시키기에 적합한 2가 그룹으로 치환되는 화학식(VII)으로 나타내어질 수 있다. 적합한 2가 그룹은 예컨대 C1-C6 알킬렌 그룹과 같은 치환되거나 비치환된 2가의 지방족 그룹을 포함한다.
케모카인 수용체 기능의 길항제는 다양한 비시클릭 잔기를 포함할 수 있다. 하나의 구체예로서, 케모카인 수용체 기능의 길항제는 하기 화학식(VIII)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 나타내어질 수 있다:
Figure pat00024
M은 >NR2, >CR1R2, -O-CR1R2-O- 또는 -CH2-CR1R2-O-이다. 바람직하게는, M은 >NR2, >CR1R2이다. R1 및 R2는 화학식(I)에서 기술한 바와 같으며, n 및 Z는 화학식(VII)에서 기술한 바와 같다.
또 다른 구체예로서, 케모카인 수용체 기능의 길항제는 하기 화학식(IX)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 나타내어진다:
Figure pat00025
Z는 본원에 기술된 바와 같으며, 바람직하게는 화학식(V) 또는 (VI)에 기술된 바와 같다.
n은 1 내지 약 4의 정수와 같은 정수이다. 바람직하게는, n은 1, 2 또는 3이다. 보다 바람직하게는, n은 2이다. 대안적인 구체예로서, 다른 지방족 또는 방향족 스페이서 그룹(L)이 (CH2)n 대신에 사용될 수 있다.
R50 및 R51은 각각 독립적으로 -H, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 아미노알킬 그룹, -NR3R4, 방향족 그룹, 치환된 방향족 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 비방향족 헤테로시클릭 그룹, 치환된 비방향족 헤테로시클릭 그룹 또는 질소 원자와 인접한 탄소 원자 사이의 공유 결합이다.
R3 및 R4는 독립적으로 -H, 아실 그룹, 치환된 아실 그룹, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 방향족 그룹, 치환된 방향족 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 비방향족 헤테로시클릭 그룹 또는 치환된 비방향족 헤테로시클릭 그룹이다.
R3 및 R4는 이들이 결합되는 원자와 함께 치환되거나 비치환된 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
바람직한 구체예로서, R50은 치환된 C1 내지 약 C12 알킬 그룹과 같은 치환된 지방족 그룹이며, R51은 -H 또는 치환되거나 비치환된 지방족 그룹이다. 보다 바람직하게는, R50은 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자에 의해 대체될 수 있는 치환된 선형 또는 분지된 C2 내지 약 C7 지방족 그룹이며, R51은 -H, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자에 의해 대체될 수 있는 선형 또는 분지된 C1 내지 약 C6 또는 C1 내지 약 C3 지방족 그룹이다. R50 및 R51은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 적합한 치환기, 바람직하게는 방향족 그룹(예컨대, 페닐, 4-할로페닐)로 치환될 수 있다. 예를 들어, R50은 하기 화학식의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00026
화학식(IX)으로 나타내어진 케모카인 수용체 길항제의 활성은 R50 및 R51이 결합되는 질소 원자의 특성에 영향을 받을 수 있다. 질소 원자가 염기성인 화합물이 효능있는 케모카인 수용체 길항제 활성이 있는 것으로 믿어진다. 질소 원자의 염기도는 질소 원자가 카르보닐 그룹, 술포닐 그룹 또는 술피닐 그룹에 결합될 때 감소될 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러므로, R50 및 R51 중의 어떠한 것도 질소 원자에 직접 결합되는 카르보닐 그룹, 술포닐 그룹 또는 술피닐 그룹을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
또 다른 일면으로서, 케모카인 수용체 기능의 길항제는 하기 화학식(X) 및 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 나타내어진다:
Figure pat00027
Z는 1개, 2개 또는 그 이상의 방향족 고리에 융합된 시클로알킬 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리 그룹이며, 여기에서 Z에 있는 각각의 고리는 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 바람직하게, Z는 화학식(VI)에서 기술한 바와 같다.
n은 1 내지 약 4의 정수와 같은 정수이다. 바람직하게, n은 1, 2 또는 3이다. 보다 바람직하게, n은 2이다. 대안적인 구체예로서, (CH2)n 대신에 다른 지방족 또는 방향족 스페이서 그룹(L)이 사용될 수 있다.
M은 >NR2 또는 >CR2이다.
R2는 -H, -OH, 아실 그룹, 치환된 아실 그룹, -NR5R6, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 방향족 그룹, 치환된 방향족 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 비방향족 헤테로시클릭 그룹, 치환된 비방향족 헤테로시클릭 그룹, -O-(치환되거나 비치환된 방향족 그룹) 또는 -O-(치환되거나 비치환된 지방족 그룹)이다. R2는 바람직하게는 방향족 그룹 또는 치환된 방향족 그룹이다.
R5 및 R6은 독립적으로 -H, 아실 그룹, 치환된 아실 그룹, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 방향족 그룹, 치환된 방향족 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 비방향족 헤테로시클릭 그룹 또는 치환된 비방향족 헤테로시클릭 그룹이다.
R5와 R6은 대안적으로 이들이 결합되는 원자와 함께 치환되거나 비치환된 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
X-은 생리학적으로 허용되는 음이온이다. 바람직하게, X-은 Cl- 또는 Br-이다.
본원에 기술된 케모카인 수용체 길항제는 활성 화합물로서 또는 전구약물로서 제조되어 투여될 수 있다. 일반적으로, 전구약물은 대사 과정에 의해 화학적인 전환 과정을 거쳐 완전히 활성화될 수 있는 약제학적 제제의 유사체이다. 예를 들어, 본 발명의 전구약물은 R40에 대하여 적절한 그룹을 선택함으로써 제조될 수 있다. 하나의 구체예로서, 전구약물은 하기 화학식(XI)으로 나타내어질 수 있다:
Figure pat00028
상기 식에서, R40은 Q-치환된 지방족 그룹이고, 상기 지방족 그룹은 -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20으로 치환되며, 여기에서 Q는 -C(O)O-이고, u는 1이며, t는 0이고, R20은 지환족 그룹이다. 예를 들어, 치환된 지방족 그룹이 치환된 에틸 그룹인 경우에, R40은 하기 화학식으로 나타내어질 수 있다:
Figure pat00029
.
이러한 전구약물은 R40이 -COOH인 화학식(XI)으로 나타내어진 활성의 케모카인 수용체 길항제로 전환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 이들 방법에서 사용된 신규한 화합물을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 E-배치 및 Z-배치 이성질체로서 수득될 수 있다. 본 발명은 Z의 고리 C가 이 분자의 나머지에 연결된 이중 결합 주위에 E-배치 및 Z-배치의 화합물과, E-배치, Z-배치의 화합물 및 이의 혼합물을 사용하여 피검체를 치료하는 방법을 포함함을 명백히 하고자 한다. 이에 따라, 본원에서 제시된 화학식에서, 기호 :
Figure pat00030
가 E-배치와 Z-배치 모두를 나타내기 위해 사용된다. 바람직하게, 고리 C에 결합된 고리 A와 알킬렌 사슬은 시스(cis) 배치이다. 예를 들어, 본 화합물은 하기와 같은 배치를 가질 수 있다:
Figure pat00031
하나의 배치 형태는 다른 배치 형태보다 월등한 활성을 가질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 배치 형태는 본원에 기술된 방법을 사용하여 활성에 대해 스크리닝함으로써 결정될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 특정 화합물은 상이한 입체 이성질체로서 수득될 수 있다 (예: 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체). 본 발명의 화합물은 라세미체 또는 실질적으로 순수한 입체 이성질체로서 제조될 수 있다. 본 발명의 입체 이성질체 (예컨대, (S)- 및 (R)-거울상 이성질체)는 임의의 적합한 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체는 키랄 크로마토그래피 또는 재결정화를 이용하여 라세미체로부터 분해될 수 있다. 바람직하게는, 입체 이성질체 (예컨대, (S)- 및/또는 (R)-거울상 이성질체)가 본원에서 기술된 바와 같은 입체특이적 합성에 의해 제조된다.
본 발명의 입체 이성질체의 광학 배치는 칸-인골드-프레로그 (Cahn-Ingold-Prelog)의 (R),(S) 방법을 이용하여 정해진다 (참조, J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th Edition, Wiley Interscience, New York, pp. 109-111 (1992).).
본 발명은 개시된 화합물의 모든 이성질체 및 라세미 혼합물과, 순수이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물 둘 모두로 피검체를 치료하는 방법을 포함한다. 입체 이성질체는 크로마토그래피와 같은 임의의 적합한 방법을 이용하여 분리되고 단리될 수 있다. 또한, 하나의 입체 이성질체가 다른 하나보다 더 활성이 있을 수 있다는 것이 이해된다. 요망되는 이성질체가 스크리닝에 의하여 결정되었다.
또한, 본 발명은 화학식(Ⅰ) 내지 (XIII)로 표시된 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 아민 또는 기타 염기성 기를 포함하는 화합물의 염은, 예컨대 염화수소, 브롬화수소산, 아세트산, 시트르산, 과염소산 등과 같이 적절한 유기산 또는 무기산과 반응시킴으로서 얻어질 수 있다. 또한, 4차 암모늄 그룹을 가진 화합물은 클로라이드, 브로마이드, 요오드, 아세테이트, 과염소산 등과 같은 반대음이온을 포함한다. 카르복실산 또는 그 밖의 산성 작용기를 포함하는 화합물의 염은 적절한 염기, 예컨대 수산화 염기와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 산 작용기의 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 등과 같이 반대양이온을 포함한다 (참조, 예를 들어, Berge S.M.등, "Pharmaceutical Salts", J. Pharma. Sci., 66:1 (1977).)
본 명세서에 있어서, 지방족 기는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화기를 가지는 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 C1-C20 탄화수소를 포함한다. 바람직한 지방족은 C1 내지 약 C10 탄화수소이다. 더욱 바람직한 지방족은 C1 내지 약 C6 또는 C1 내지 약 C3 탄화수소이다. 지방족의 하나 이상의 탄소원자는 질소, 산소, 또는 황과 같은 헤테로원자로 대체될 수 있다. 예를 들어, 적절한 지방족은 치환되거나 비치환된 선형, 분지된 또는 시클릭 C1-C20 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹을 포함한다.
아미노알킬 그룹은 -NR24R25으로 치환가능한 알킬 그룹이고 R24 및 R25는 본 명세서에서 기재한 바와 같다. 바람직하게는, 알킬 잔기는 1 내지 약 12개, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소원자를 포함한다. 아미노알킬 그룹의 알킬 잔기는 지방족 그룹에 대하여 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 적절한 아미노알킬 그룹의 예로는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 메틸아미노헥실, 아미노에틸레닐 등이 있다.
방향족 그룹은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실과 같은 카르보시클릭 방향족 그룹, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴과 같은 헤테로시클릭 방향족 또는 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 이들 고리가 융합된 곳, 예컨대 C 고리에서, 일정한 부착점은 두 개의 융합된 결합 중 어느 하나일 수 있다.
또한, 방향족 그룹은 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 다른 고리에 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계를 포함한다. 그 예로는 테트라히드로나프틸, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조옥사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 1-이소퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 1-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 아크리디닐, 3-벤즈이속사졸릴 등이 있다. 또한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "방향족 그룹"이라는 용어의 범위내에 하나 이상의 카르보시클릭 방향족 고리 및/또는 헤테로아릴 고리가 시클로알킬 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대, 벤조시클로펜탄, 벤조시클로헥산에 융합된 것이 포함된다.
비방향족 헤테로시클릭 고리는 고리에 질소, 산소, 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비방향족 카르보시클릭 고리이다. 고리는 5, 6, 7, 8원 및/또는 방향족 고리상의 시클로알킬과 같은 다른 고리에 융합될 수 있다. 그 예로는 1,3-디옥솔란-2-일, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-1-알킬-벤즈이미다졸-2-온, 3-1-메틸-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐, 디아졸로닐, N-치환된 디아졸로닐, 1-프탈리미딜, 1-3-알킬-프탈리미딜, 벤즈옥산, 벤조피롤리딘, 벤조피페리딘, 벤즈옥솔란, 벤조티올란, 벤조티안, 테트라히드로푸란-2-온-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2-옥소-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일,
Figure pat00032
이 있다.
지방족 그룹, 방향족 그룹 (카르보시클릭 또는 헤테로아릴), 비방향족 헤테로시클릭 고리 또는 벤질기에 대한 적절한 치환기는 예컨대, 전자 끄는 기, 할로겐 (클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 요오드), 아지도, -CN, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R25, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH3, 구아니디노, 우레이도, 옥살로, 아미디노, -C(=NR60)NR21R22, =NR60, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, -Q-H, -Q-(지방족 그룹), -Q-(치환된 지방족 그룹), -Q-(아릴), -Q-(방향족 그룹), -Q-(치환된 방향족 그룹), -Q-(CH2)p-(치환되거나 비치환된 방향족 그룹) (p는 1 내지 5의 정수), -Q-(비방향족 헤테로시클릭 그룹) 또는 -Q-(CH2)p-(비방향족 헤테로시클릭 그룹)을 포함한다.
R20, R21 및 R22는 독립적으로 -H, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 방향족 그룹, 치환된 방향족 그룹, 비방향족 헤테로시클릭 그룹, -NHC(O)-O-(지방족 그룹), -NHC(O)-O-(방향족 그룹) 또는 -NHC(O)-O-(비방향족 헤테로시클릭 그룹)이고, 여기서 R21 및 R22는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있다.
R60은 -H, -OH, -NH2, 방향족 그룹 또는 치환된 방향족 그룹이다.
t는 0 내지 약 3까지의 정수이고, 메틸렌 기 -(CH2)t는 본 명세서에서 지방족 그룹에 대하여 기술된 바와 같이 치환되거나, 치환되지 않을 수 있다.
u는 0 또는 1이다.
Q는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -OS(O)2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -N(R23)-, -C(NR23)NHNH-, -NHNHC(NR23)-, -NR24C(O)- 또는 -NR24S(O)2-이다.
R23은 -H, 지방족 그룹, 벤질 그룹, 아릴 그룹 또는 비방향족 헤테로시클릭 그룹이다.
R24 및 R25는 독립적으로 -H, -OH, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 벤질 그룹, 아릴 그룹, 비방향족 헤테로시클릭 그룹이거나 또는 R24 및 R25는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있다.
또한, 치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리, 벤질 그룹 또는 방향족 그룹은 치환기로서 방향족 그룹, 지방족 그룹 또는 치환된 지방족 그룹을 가질수 있다. 비방향족 고리 (카르보시클릭 또는 헤테로시클릭) 또는 방향족 고리 (카르보시클릭 방향족 또는 헤테로아릴)가 다른 고리로 치환될 때, 두 개의 고리가 융합될 수 있다. 또한, 치환된 지방족 그룹은 치환기로서 옥소 그룹, 에폭시 그룹, 비방향족 헤테로시클릭 고리, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 방향족 그룹 또는 치환된 방향족 그룹을 가질 수 있다. 또한, 치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리는 치환기로서 =O, =S, =NH 또는 =N(지방족, 방향족, 또는 치환된 방향족 그룹)을 가질 수 있다. 치환된 지방족, 치환된 방향족, 치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리 또는 치환된 벤질 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
아실 그룹은 치환되거나 비치환된 지방족 카르보닐, 방향족 카르보닐, 지방족 술포닐 및 방향족 술포닐을 포함한다.
적절한 전자 끄는 기는 예컨대, 알킬이민, 알킬술포닐, 카르복사미도, 카르복실 알킬 에스테르, -CH=NH, -CN, -NO2 및 할로겐을 포함한다. 본원에 나타내어진 화학식에서, 화학기 또는 잔기가 분자 또는 화합물의 나머지 부분에 연결되는 단일 또는 이중 결합은 하기의 표시에 의해 나타낸다:
Figure pat00033
예컨대, 화학식 (Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ)에서 해당 표시는 트리시클릭 고리계의 중앙 고리를 화학식 (Ⅰ)의 분자의 나머지에 결합시켜 주는 이중결합을 나타낸다.
"피검체"는 바람직하게는 인간과 같은 포유류나 조류이고 또한 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예컨대, 애완동물 (개, 고양이 등), 가축동물 (소, 양, 닭, 돼지, 말 등) 및 실험동물 (랫트, 마우스, 기니아 피그 등) 을 의미하기도 한다.
화합물의 "유효량"은 비정상적인 백혈구 동원 및/또는 활성화와 관련된 질병을 지닌 피검체에서 케모카인을 수용체에 결합시킴에 의하여 매개되는 하나 이상의 과정을 억제할 수 있는 양이다. 이러한 과정의 예로는, 백혈구 이동, 인테그린 활성화, 세포내 유리 칼슘이온 농도의 일시적 증가, 전구염증 매개물질의 과립 방출이 있다. 선택적으로, 화합물의 "유효량"은 비정상적인 백혈구 동원 및/또는 활성화와 관련된 질병의 증상을 감소시키거나 또는 예방하는 양과 같이, 목적하는 치료 및/또는 예방효과를 나타내기에 충분한 양이다.
한 개체에 투여된 화합물의 양은 질병의 유형 및 중증도, 전반적인 건강상태, 연령, 성별, 체중, 약물 내성 등과 같은 개체의 특성에 따라 다르다. 또한, 이는 질병의 정도, 중증도 및 유형에 따라 다르다. 당업자는 이들 및 그 밖의 요인에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 전형적으로, 화합물의 유효량은 어른의 경우에 1일 약 0.1 내지 약 100 ㎎이다. 바람직하게는, 1일 투여량은 약 1 내지 약 100 ㎎이다. 또한, 케모카인 수용체 기능의 길항제는 하나 이상의 추가적인 치료제, 예컨대, 테오필린, β-아드레날린성 기관지 확장제, 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 항알레르기제, 면역억제제 (예: 시클로스포린 A, FK-506, 프레드니손, 메틸프레드니솔론), 호르몬 (예: 부신겉질자극 호르몬 (ACTH)), 시토카인 (예: 인터페론 (예: IFNβ-1a, IFNβ-1b)) 등과 혼합하여 투여될 수 있다.
화합물은, 예컨대 캡슐, 현탁액 또는 정제의 형태로 경구적 또는 비경구적 투여를 포함하여 적절한 경로로 투여될 수 있다. 비경구적 투여에는 예컨대, 근내 주사, 정맥주사, 피하주사 또는 복강내 주사와 같은 전신성 투여를 포함할 수 있다. 또한, 화합물은 치료가 필요한 상태 또는 질병에 따라, 경구적으로 (예: 식이요법), 경피적으로, 국소적으로, 흡입에 의해 (예: 기관지내 흡입, 비강내 흡입, 구강흡입, 비강내 점적제) 또는 직장으로 투여될 수 있다. 경구적 또는 비경구적 투여는 투여의 바람직한 형태이다.
화합물은 HIV 감염, 염증성 질병, 상기에서 논의된 기타 질병의 치료를 위한 약제 화합물의 일부로서 허용되는 약제학적 또는 생리학적 담체와 함께 개체에 투여될 수 있다. 투여하려는 화합물의 제형은 선택된 투여 경로에 따라 다양하다(예: 용액, 에멀전, 캡슐). 적절한 담체는 화합물과 반응하지 않는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 문헌 [Reminton's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, PA]에 기술된 것과 같은 표준 약제 제조법이 적용되어질 수 있다. 비경구적 투여를 위한 적절한 담체는 예컨대, 멸균수, 생리식염수, 정균 식염수 (약 0.9% 벤질 알코올을 포함하는 식염수), 인산염완충식염수(PBS), 행크스 용액(Hank's solution), 링거스-락테이트(Ringer's lactate) 등을 포함한다. 혼합물을 캡슐화하는 방법 (경질 젤라틴 또는 시클로덱스트란으로 코팅하는 것과 같은 방법)은 당해 기술분야에 공지되어 있다[참고문헌: Baker, et al., "Controlled release of biological active agents", Jhon Willy and Sons, 1986].
조성물 중의 활성 성분 (하나 이상의 본 발명의 화합물)의 양은 약 0.1 중량% 내지 약 99.9 중량%의 범위일 수 있다. 바람직하게는 활성 성분의 양이 약 10 중량% 내지 약 90 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 80 중량%이다. 단위 용량 조제물은 1mg 내지 약 1000mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 10mg 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 요망된다면, 조성물이 또한 그밖의 적합한 치료제, 예컨대 테오필린, β-아드레날린성 기관지 확장제, 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 항알레르기제, 면역억제제 (예: 시클로스포린 A, FK-506, 프레드니손, 메틸프레드니솔론), 호르몬 (예: 부신겉질자극 호르몬 (ACTH)), 시토카인 (예: 인터페론 (예: IFNβ-1a, IFNβ-1b)) 등을 함유할 수 있다.
하나의 구체예로서, 약제 조성물은 본 발명의 화합물의 (S)-거울상 이성질체 (예컨대, 화학식(XIII)의 화합물) 및 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 예를 들어, 하나의 구체예로서, 조성물은 (S)-4-(4-클로로페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3,3-디메틸-피페리딘-4-올 및 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 특정 구체예로서, 약제 조성물은 본 발명의 화합물의 (S)-거울상 이성질체 (예컨대, 화학식(XIII)의 화합물)를 포함하고, 상응하는 (R)-거울상 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다 (약 98% 이상 또는 약 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉의 (S)-거울상 이성질체를 함유함). 또 다른 구체예로서, 조성물은 본 발명의 화합물의 (S)-거울상 이성질체 (예컨대, 화학식(XII)의 화합물), 상응하는 (R)-거울상 이성질체 및 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 보다 특정의 구체예로서, 조성물은 화학식(XII)의 라세미 화합물, 예를 들어 라세미-4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3,3-디메틸-피페리딘-4-올을 포함한다. 그밖의 구체예로서, 조성물에서 (S)-거울상 이성질체 : (R)-거울상 이성질체 (w/w)의 비는 약 2:1 이상 또는 약 5:1 또는 약 10:1 또는 약 20:1 또는 약 50:1이다.
본 발명의 화합물의 활성을 수용체 결합 검정법 및 화학주성 검정법과 같은 적절한 검정법을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 실시예 부분에서 기술된 바와 같이, RANTES 및 MIP-1α결합의 작은 분자 길항제는 RANTES에 결합하고 백혈구 화학주성의 모델로서, RANTES 및 MIP-1α에 반응하여 이동하는 THP-1 세포를 이용하여 동정하였다. 구체적으로, THP-1 세포막에 결합하는 125I-RANTES 및 125I-MIP-1α를 모니터링하는 고효율 수용체 결합검정법이 RANTES 및 MIP-1α의 결합을 방해하는 작은 분자 길항제를 동정하는데 사용되어졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 화학주성, 인테그린 활성화 및 과립 매개체 방출과 같이 케모카인이 이의 수용체에 결합함에 의해서 유발되는 활성화 단계를 억제하는 능력에 의해서 동정될 수 있다. 또한, 이들은 RANTES 및 MIP-1α에 의하여 매개되는 HL-60, T-세포, 말초혈 단핵세포 및 호산구 화학주성 반응을 억제하는 능력에 의해서도 동정될 수 있다.
본원에 나타내어진 화합물은 도 1 내지 5 및 7에 도시된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 반응은 하기에 더 자세하게 설명되어 있다.
도 1은 화학식 (I)로 나타낸 화합물의 제조법을 나타낸다. L1은 PPh3Cl, PPh3Br, PPh3I 또는 (EtO)2P(O)이고, L2는 할로겐, p-톨루엔 술포네이트, 메실레이트, 알콕시 및 페녹시와 같은 적절한 이탈기이고, Pg는 테트라히드로피라닐과 같은 적절한 보호기이고 그 밖의 표시는 상기 정의된 바와 같다.
도 1의 단계 1에서, 비티그 반응(Wittig reaction)은 5분 내지 72시간 동안 0℃ 내지 사용된 용매에 대한 환류 온도 이하의 온도에서 수소화 나트륨, n-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)와 같은 염기의 존재하에 에테르 또는 테트라히드로푸란 (THF)와 같은 용매중에서 수행된다. 도 1에서 화학식 (Ⅱ)로 나타낸 화합물은 JP 61/152673호, 미국 특허 제 5089496호, WO 89/10369호, WO 92/20681호 및 WO 93/02081호에 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된다.
도 1의 단계 2에서, 탈보호 반응은 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매에 대한 환류 온도 이하의 온도에서 메탄올과 같은 용매중의 산으로 수행될 수 있다. 선택적으로, 도 1에서 화학식 (Ⅴ)로 나타낸 화합물은 중간물질 제거 없이도 단계 1로부터 직접 제조될 수 있다. 단계 1에서 기술한 반응 후에 얻어진 반응 혼합물을 용매에 용해시켜 산과 반응시킬 수 있다.
도 1의 단계 3에서, 히드록시기는 공지된 방법에 의해서 이탈기로 전환될 수 있다. 화학식 (Ⅵ)로 나타낸 화합물은 문헌[J. Med. Chem., 35:2074-2084 (1992) 및 JP 61/152673]에서 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
도 1의 단계 4에서, 알킬화 반응은 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매에 대한 환류 온도 이하의 온도에서 탄산칼륨 또는 수소화 나트륨과 같은 염기 및 알칼리 금속 요오드와 같은 촉매의 존재하에서 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디메틸포름아마이드 (DMF)와 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
도 2는 화합물 (Ⅵ-b)로 나타낸 화합물의 제조법을 표시한다. 도 2의 단계 1에서, 그리그나드 (Grignard) 반응은 5분 내지 72시간 동안 0℃ 내지 사용된 용매에 대한 환류온도 이하의 온도에서 에테르 또는 테트라히드로푸란 (THF)와 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
도 2의 단계 2에서, 브롬화 반응은 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도 이하의 온도에서 아세트산, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매중의 브롬화수소산, 브로모트리메틸실란 또는 보론 트리브로마이드-메틸 술파이드 복합체와 같은 브롬염 시약으로 수행될 수 있다.
도 3은 화학식 (I)로 나타낸 화합물의 제조법을 나타낸다. 도 3에서 환원성 아미노화는 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도 이하의 온도에서 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄, 디클로로에탄과 같은 용매중의 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 아세톡시보로히드라이드, 또는 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제로 수행될 수 있다.
도 4는 화학식 (I)로 나타낸 화합물의 제조법을 보여 주고, 여기서 Z는 화학식 (Ⅲ)으로 나타냈고, Z의 고리 A 및/또는 고리 B는 R40으로 치환된다. 도 4에서, 알킬화 반응은 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매에 대한 환류온도 이하에서, 탄산칼륨 또는 수소화 나트륨과 같은 염기 및 알칼리 금속 요오드와 같은 촉매의 존재하에 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
도 5는 화학식 (I)로 나타낸 화합물의 제조법을 보여주는 도식이고, 여기서 Z는 화학식 (Ⅲ)으로 나타냈고, Z의 고리 A 및/또는 고리 B는 -(O)u-(CH2)t-COOR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20으로 치환된다. 도 5에서, 가수분해 반응은 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도 이하의 온도에서 알칼리 금속 히드록시드 수용액 및 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 용매의 혼합물중에서 실시될 수 있다. 아실화 반응은 5분 내지 72시간 동안 0 내지 100℃에서 (필요시) 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 테트라히드로푸란 (THF), 메틸포름아미드 (DMF) 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (DEC)를 이용하여 수행될 수 있다.
도 7은 화학식 (I)로 나타낸 화합물의 제조법을 나타내고, 여기서 Z는 화학식(Ⅲ)으로 나타내고 Z의 고리 A 및 고리 B는 R40으로 치환된다. L4는 할로겐 또는 트리플루오로메틸술포네이트와 같은 적절한 이탈기이다. 도 7에서, 스틸(Stille) 커플링, 스즈키(Suzuki) 커플링, 헥(Heck) 반응 또는 일산화탄소를 이용한 카르복실화와 같은 팔라듐 커플링 반응은 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매의 환류온도 이하에서, (필요시) 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리에틸아민, 중탄산나트륨, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 또는 염화 리튬과 같은 첨가제의 존재하에, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 톨루엔, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸술폭사이드 (DMSO)와 같은 용매중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 및 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매를 이용하여 수행될 수 있다.
도 10c는 화학식 (I), (Ⅶ),(Ⅷ),(Ⅸ)로 나타낸 화합물의 제조법을 나타내고, 여기서 Z는 화학식 (Ⅲ)으로 나타내고, Z의 고리 A 또는 고리 B는 R40으로 치환된다. 도 10c에서, R40은 -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22이고, u는 1이고, t는 0이다. 도 10c에서, 페놀을 포함하는 화합물을 약 5분 내지 약 72시간의 시간 동안 0℃ 내지 환류온도에서, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산 나트륨과 같은 염기의 존재하에, 카르바모일 클로라이드 (방법 A), 이소시아네이트 (방법 B) 또는 아실이미다졸 (방법 C)와 같은 탄산염 당량과 반응시킬 수 있다.
화학식 (I)로 나타낸 화합물 (여기서 Z는 화학식 (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)으로 나타내고, X는 -CO-NRc-이고 Rc는 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32 또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30임)은 도 1 내지 5 및 7에 도시된 반응식을 적절히 변경하여 제조될 수 있다. 일 변경예는 X가 -CO-NH-인 도 1의 출발물질을 이용하는 것이다. 다음, 아미드를 상기 알킬화 방법을 이용하여 L3-(CH2)s-COOR30(여기서 L3는 적절한 이탈기임)으로 알킬화시킨다. 잔여 합성반응은 도 1내지 5 및 7에서 기술된 바와 같다.
도 12는 화학식 (Ⅵ-c)의 화합물의 제조법을 나타낸다. 프리델-크래프트 아실화(Friedel-Crafts acylation)는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 니트로벤젠 또는 이황화탄소와 같은 용매중에서, 알루미늄 트리클로라이드 또는 티타늄 테트라클로라이드와 같은 루이스(Lewis) 산의 존재하에, 산 클로라이드를 이용하여 수행될 수 있다. 아실화 반응은 약 5분 내지 약 72시간의 기간 동안 및 약 실온 내지 선택된 용매의 환류 온도 이하의 온도에서 진행될 수 있다.
도 13은 화학식 (Ⅵ-e)의 화합물의 제조법을 나타낸다. 도 13의 단계 1에서, 클로로술포닐화는 약 5분 내지 약 72시간의 기간동안, 약 0 내지 약 60℃에서 디클로로메탄과 같은 용매의 존재하에 또는 용매없이, 클로로술폰산을 이용하여 수행될 수 있다. 도 12의 단계 2에서, 커플링 반응은 디클로로메탄, 아세톤, 에탄올, THF 또는 DMF와 같은 용매중에서, 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에 아민을 이용하여 수행될 수 있다. 이 반응은 약 5분 내지 약 72시간의 기간동안 약 실온 내지 선택된 용매의 환류온도 이하의 온도에서 수행될 수 있다.
도 1-5, 7, 12 및 13에 고리 A 및 B가 페닐 고리인 화합물의 제법이 도시되어 있지만, 고리 A 및 B 대신에 헤테로아릴 그룹을 지닌 유사한 화합물이 상응하는 위치에 헤테로아릴 그룹을 지닌 출발 물질을 사용함으로써 제조될 수 있다. 이들 출발 물질은 JP 제 61/152673호, U.S. 특허 제 5089496호, WO 89/10369호, WO 92/20681호 및 WO 93/02081호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
도 1은 화학식(I)로 나타내어지는 화합물의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 2는 화합물(VI-b)로 나타내어지는 화합물의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 3은 화학식(I)로 나타내어지는 화합물의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 4는 Z가 화학식(III)으로 나타내어지고 Z에 있는 고리 A 및/또는 고리 B가 R40으로 치환되는 화학식(I)로 나타내어지는 화합물의 제법을 보여 개략도이다.
도 5는 Z가 화학식(III)으로 나타내어지고 Z에 있는 고리 A 및/또는 고리 B가 -(O)u-(CH2)t-COOR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20으로 치환되는 화학식(I)으로 나타내어지는 화합물의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 6a-6z는 본 발명의 바람직한 화합물의 구조를 보여주는 도면이다.
도 7은 Z가 화학식(III)으로 나타내어지고 Z에 있는 고리 A 또는 고리 B가 R40으로 치환되는 화학식(I)으로 나타내어지는 화합물의 제법을 보여주는 도면이다.
도 8a는 4-(4-클로로페닐)-4-플루오로피페리딘의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 8b는 4-4-아지도-4-(4-클로로페닐)피페리딘의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 8c는 4-(4-클로로페닐)-4-메틸피페리딘의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 9a는 화학식(I), (VIII) 및 (VIII)(여기에서 R1은 아민이다)으로 나타내어지는 화합물의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 9b는 화학식(I), (VIII) 및 (VIII)(여기에서, R1은 알킬아민이다)으로 나타내어지는 화합물의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 9c는 2-(4-클로로페닐)-1-(N-메틸)에틸아민의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 9d는 3-(4-클로로페닐)-3-클로로-1-히드록시프로판의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 9e는 3-(4-클로로페닐)-1-N-메틸아미노프로판의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 10a는 3-(4-클로로페닐)-3-히드록실-3-메틸-1-N-메틸아미노프로판의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 10b는 1-(4-클로로벤조일)-1,3-프로필렌디아민의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 10c는 Z가 화학식(III)으로 나타내어지고 Z에 있는 고리 A 또는 고리 B가 R40으로 치환되는 화학식(I), (VII), (VIII), (IX) 및 (XI)로 나타내어지는 화합물을 제조하기 위한 세가지 방법을 보여주는 개략도이다. 도 10c에서, R40은 -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22로 나타내어지고, u는 1이며, t는 0이다.
도 10d는 4-(4-클로로페닐)-4-피리딘의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 11a-11t는 본 발명의 바람직한 화합물의 구조를 보여주는 도면이다.
도 12는 화학식(VI-c)의 화합물의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 13은 화학식(VI-e)의 화합물의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 14는 실시예 434 및 435의 제조 공정을 보여주는 개략도이다.
도 15는 실시예 436 내지 438의 제조 공정을 보여주는 개략도이다.
도 16은 화학식(I-f)의 화합물의 제조 공정을 보여주는 개략도이다.
도 17은 실시예 441 및 442의 제조 공정을 보여주는 개략도이다.
도 18은 실시예 443의 제조 공정을 보여주는 개략도이다.
도 19는 실시예 315, 455, 338 및 446의 제조 공정을 보여주는 개략도이다.
도 20 내지 도 28은 본 발명의 전형적인 화합물의 구조를 도시한다.
이하, 본 발명은 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것이 아닌 하기의 실시예로 설명된다.
실시예 1: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
DMF(10㎖) 중의 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(JP 48-030064에 기재됨)(200mg) 용액에 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘(230mg), 탄산칼륨(360mg) 및 칼륨 요오드(50mg)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 70℃에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(250mg)을 수득하였다.
Figure pat00034
실시예 2: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00035
실시예 3: 케모카인 결합을 위한 막 제조 및 결합 검정
막을 THP-1 세포(ATCC #TIB202)로부터 제조하였다. 세포를 원심분리에 의해 수집하고, PBS(인산염 완충 염수)로 2회 세척하고, 세포 펠릿을 -70 내지 -85℃에서 동결시켰다. 동결된 펠릿을, 1 내지 5x107 세포/㎖의 농도로 5mM HEPES(N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄-술폰산) pH 7.5, 2mM EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산), 5㎍/㎖의 각각의 아프로티닌, 류펩틴, 및 키모스타틴(프로테아제 억제제) 및 100㎍/㎖의 PMSF(페닐 메탄 술포닐 플루오라이드- 또한 프로테아제 억제제임)로 이루어진 빙냉 용리 완충액으로 해동시켰다. 이 절차는 세포 용리를 일으켰다. 현탁물을 동결된 세포 펠릿 전부를 재현탁시키도록 잘 혼합하였다. 핵 및 세포 파편을 4℃에서 10분 동안 400 x g로 원심분리시켜 제거하였다. 상청액을 새 튜브에 옮기고, 막 단편을 4℃에서 30분 동안 25,000 x g로 원심분리시켜 수집하였다. 상청액을 빨아내고, 펠릿을 10mM HEPES pH 7.5, 300mM 수크로스, 1㎍/㎖의 각각의 아프로티닌, 류펩틴 및 키모스타틴 및 10㎍/㎖의 PMSF(각각의 108 세포당 약 0.1㎖)로 이루어진 동결 완충액 중에 재현탁시켰다. 덩어리 전부를 소형균질화기(minihomogenizer)를 사용하여 용해시키고, 전체 단백질 농도를 단백질 검정 킷(Bio-Rad, Hercules, CA, cat #500-0002)를 사용하여 측정하였다. 이후, 막 용액을 분취하여 필요할 때까지 -70 내지 -85℃에서 동결시켰다.
결합 검정은 상기 기재된 막을 이용하였다. 막 단백질(2 내지 20㎍의 전체 막 단백질)을 표지된 경쟁제(RANTES 또는 MIP-1α) 또는 여러 가지 농도의 화합물과 함께 또는 없이 0.1 내지 0.2nM 125I-표지된 RANTES 또는 MIP-1α와 함께 인큐베이팅시켰다. 결합 반응을 실온에서 60분 동안 10mM HEPES pH 7.2, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2 및 0.5% BSA(우혈청 알부민)으로 이루어진 60 내지 100㎕의 결합 완충액 중에서 수행하였다. 결합 반응을 0.3% 폴리에틸렌이민 중에 사전침지된 유리 섬유 필터(GF/B 또는 GF/C, Packard)를 통해 급속 여과에 의해 막을 수집하므로써 종료시켰다. 필터를 0.5M NaCl을 함유하는 약 600㎕의 결합 완충액으로 린싱하고, 건조시키고, 결합된 방사성의 양을 탑카운트 베타-플레이트 카운터(Topcount beta-plate counter)로 섬광 계수하므로써 측정하였다.
시험 화합물의 활성이 하기 표에서 IC50 값, 즉 리간드로서 125I-RANTES 또는 125MIP-1α 및 THP-1 세포 막을 사용하는 수용체 결합 검정에서 특이적 결합의 50% 억제에 요구되는 억제제 농도로서 기재된다. 특이적 결합은 전체 결합에서 비특이적 결합을 공제한 것으로 정의되며, 비특이적 결합은 과잉의 비표지된 RANTES 또는 125MIP-1α의 존재 하에서 여전히 검출되는 cpm의 양이다.
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
실시예 8: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-디벤즈[b,e]티에핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
5,11-디히드로-7-메톡시피리도[2,3-c][1]벤즈옥세핀-5-온 대신에 6,11-디히드로디벤즈[b,e]-티에핀-11-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 1 및 2의 방법에 따라 11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]티에핀을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.50-2.64(2H,m), 3.36-3.47(3H,m), 4.99(1H,d), 5.94(1H,t), 6.98-7.31(8H,m).
단계 2
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00040
실시예 12: 1-[3-(5-벤질-6,11-디히드로-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
DMF(5㎖) 중의 4-(4-클로로페닐)-[3-(6,11-디히드로-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올 히드로클로라이드(실시예 39)(300mg) 용액을 수소화나트륨(오일 중의 60%, 200mg) 및 벤질 브로마이드(0.15㎖)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (180mg)을 수득하였다.
Figure pat00041
실시예 17: 1-[3-(5-카르복시메틸-6,11-디히드로-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-[3-(6,11-디히드로-5-에톡시카르보니메틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(실시예 18)(1.0g)을 디에틸 에테르 중의 1M 염화수소에 용해시키고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 분리시키고, 희석된 염산으로 중화시켰다. 침전물을 여과하여 표제 화합물(250mg)을 수득하였다.
Figure pat00042
실시예 18: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-5-에톡시카르보니메틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]-피페리딘-4-올
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 11-(3-브로모프로필리덴)-5-에톡시카르보니메틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00043
실시예 19: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-5-메틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]-피페리딘-4-올
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 11-(3-브로모프로필리덴)-5-메틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00044
실시예 21: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로필]-피페리딘-4-올
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 5-(3-브로모프로필리덴)-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00045
실시예 22: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-메톡시카르보닐디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]-피페리딘-4-올
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디히드로-2-메톡시-카르보닐디벤즈[b,e]옥세핀을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00046
실시예 23: 1-[3-(2-부톡시카르보닐-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 11-(3-브로모프로필리덴)-2-부톡시-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00047
실시예 24: 1-[3-(2-카르복실-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
에탄올(3ml) 중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-메톡시카르보닐디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(실시예 22)(100mg) 용액에 15% 수산화나트륨 수용액(0.6㎖)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증류시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 분리시키고, 희석된 염산으로 중화시켰다. 침전물을 여과하여 표제 화합물(80mg)을 수득하였다.
Figure pat00048
실시예 25: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-디메틸아미노카르보닐디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 11-(3-브로모프로필리덴)-2-디메틸아미노카르보닐-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00049
실시예 26: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-히드록시메틸디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
THF(8㎖) 중의 (4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로메톡시카르보닐디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(110mg) 용액에 수소화알루미늄리튬(1.0M, 0.42㎖)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수산화나트륨 수용액(1M)을 반응 혼합물에 첨가하여 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 염수를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올(10:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(90mg)을 수득하였다.
Figure pat00050
실시예 27: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-(1-히드록시-1-메틸)에틸디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
THF(6㎖) 중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-메톡시카르보닐디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(60mg) 용액에 메틸마그네슘 클로라이드(3.0M, 0.16㎖)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 수용액으로 켄칭(quenching)시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올(95:5)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(20mg)을 수득하였다.
Figure pat00051
실시예 28: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(2-시아노-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 11-(3-브로모프로필리덴)-2-시아노-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00052
실시예 29: 1-[3-(2-아미노메틸-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
EtOH(20㎖) 중의 (4-클로로페닐)-1-[3-(2-시아노-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(380mg) 용액에 라니 니켈(수중의 50% 슬러리, 60mg)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 15psi에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 감압 하에서 증류시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올-암모늄 수용액(95:5:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(130mg)을 수득하였다.
Figure pat00053
실시예 30: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-니트로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디히드로-2-니트로디벤즈[b,e]옥세핀을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00054
실시예 31: 1-[3-(2-아미노-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
EtOH(15㎖) 중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-니트로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(120mg) 용액에 염화주석(II)(190mg)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올(95:5)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(70mg)을 수득하였다.
Figure pat00055
실시예 32: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-히드록시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
5,11-디히드로-7-메톡시피리도[2,3-c][1]벤즈옥세핀-5-온 대신에 6,11-디히드로-2-히드록시디벤즈[b,e]옥세핀-11-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 1 및 2의 방법에 따라 11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디히드로-2-히드록시디벤즈[b,e]옥세핀을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.69(2H,q), 3.39(2H,t), 5.20(2H,brs), 5.92(1H,t), 6.50-6.81(4H,m), 7.17-7.37(4H,m).
단계 2
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 상기 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00056
실시예 33: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
5,11-디히드로-7-메톡시피리도[2,3-c][1]벤즈옥세핀-5-온 대신에 6,11-디히드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 1 및 2의 방법에 따라 11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디히드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.74(2H,q), 3.43(2H,t), 3.77(3H,s), 5.10(2H,brs), 6.02(1H,t), 6.70-6.83(3H,m), 7.21-7.38(4H,m).
단계 2
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 상기 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00057
실시예 34: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-에톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
DMF(5㎖) 중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-히드록시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(실시예 32)(200mg) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60%, 25mg), 에틸 요오드(0.052㎖)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(170mg)을 수득하였다.
Figure pat00058
실시예 35: 1-[3-(3-브로모-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
5,11-디히드로-7-메톡시피리도[2,3-c][1]벤즈옥세핀-5-온 대신에 3-브로모-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 1 및 2의 방법에 따라 3-브로모-11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.74(2H,q), 3.43(2H,t), 3.77(3H,s), 5.10(2H,brs), 6.02(1H,t), 6.70-6.83(3H,m), 7.21-7.38(4H,m).
단계 2
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 상기 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00059
실시예 36: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]-4-메톡시피페리딘
DMF(5㎖) 중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(실시예 2)(400mg) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60%, 50mg), 메틸 요오드(0.07㎖)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(100mg)을 수득하였다.
Figure pat00060
실시예 37: 4-아세톡시-4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘
디클로로메탄(5㎖) 중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(실시예 2)(200mg) 용액에 아세틸 클로라이드(0.06㎖), 트리에틸아민(0.19㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:4)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(190mg)을 수득하였다.
Figure pat00061
실시예 38: 1-[3-(8-브로모-4,10-디히드로티에노[3,2-c][1]벤즈옥세핀-10-일리덴)프로필]피페리딘-4-(4-클로로페닐)-4-올
단계 1
5,11-디히드로-7-메톡시피리도[2,3-c][1]벤즈옥세핀-5-온 대신에 4,10-디히드로티에노[3,2-c][1]벤즈옥세핀-10-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 1 및 2의 방법에 따라 8-브로모-10-(3-브로모프로필리덴)-4,10-디히드로티에노[3,2-c][1]-벤즈옥세핀을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.84(2H,q), 3.45(2H,t), 5.10(2H,s), 6.11(1H,t), 6.65(1H,d), 7.03-7.08(2H,m), 7.38-7.43(2H,m).
단계 2
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 상기 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00062
실시예 39: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
5,11-디히드로-7-메톡시피리도[2,3-c][1]벤즈옥세핀-5-온 대신에 6,11-디히드로-6-5H-디벤즈[b,e]아제핀-6,11-디온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 1 및 2의 방법에 따라 11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디히드로-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.70-2.92(2H,m), 3.45(2H,t), 5.92(1H,t), 7.08-7.58(7H,m), 8.05(1H,dd), 9.00(1H,brs).
단계 2
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 상기 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00063
실시예 40: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-5-에틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
벤질 브로마이드 대신에 에틸 요오드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00064
실시예 41: 1-[3-(5-n-부틸-6,11-디히드로-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
벤질 브로마이드 대신에 n-부틸 요오드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00065
실시예 42: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-5-(3-히드록시프로필)-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
DMF(8㎖) 중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올 히드로클로라이드(실시예 39)(500mg) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60%, 200mg), 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란(0.5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중의 1M 염화수소에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 중탄산 나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유칙층을 분리시키고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(250mg)을 수득하였다.
Figure pat00066
실시예 43: 1-[3-(5-3차-부톡시카르보니메틸-6,11-디히드로-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
벤질 브로마이드 대신에 3차-부틸 브로모아세테이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00067
실시예 44: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-히드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
디클로로에탄(100㎖) 중의 실시예 45 단계 1의 생성물(4.3g) 용액에 삼브롬화붕소-메틸 술파이드 착물(19.3g)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 희석된 NaOH 용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:2)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로-7-히드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘(3.2g)을 수득하였다.
Figure pat00068
단계 2
5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘 대신에 상기 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00069
실시예 45: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
THF(50㎖) 중의 5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-B]피리딘-5-온(5.0g) 용액에 0℃에서 1.1M 시클로프로필마그네슘 브로마이드 THF 용액(25㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류액을 여과하고 에틸 아세테이트-헥산(1:2)으로 세척하여 5-시클로프로필-5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]-5-올(5.0g)을 수득하였다.
단계 2
아세트산(30㎖)중의 단계 1의 생성물(4.3g) 용액에 48% HBr 수용액(25㎖)를 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 NaOH 희석 용액으로 중화하였다. 유기층을 분리하고 포화된 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류액을 에틸 아세테이트-헥산(1:4)을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘(5.6g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.74(2H, q), 3.46(2H, t), 3.78(3H, s), 5.25(2H, brs), 6.07(1H, t), 6.72-6.82(3H, m), 7.21-7.42(5H, m), 7.56(1H, dd), 8.45(1H, dd).
단계 3
DMF(115㎖)중의 단계 2의 생성물(1.1g) 용액에 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘(0.81g) 및 탄산 칼륨(0.53g)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류액을 염화 메틸렌-메탄올(10:1)으로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 주요 위치이성질체(0.86g) 및 소수 위치이성질체(0.05g)으로 수득하였다.
다수 이성질체
Figure pat00070
소수 이성질체
Figure pat00071
실시예 46: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-에톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-히드록시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올 대신에 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-히드록시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 34의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00072
실시예 47: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-이소프로폭시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 브롬화 이소프로필을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00073
실시예 48: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-에톡시카르보닐메틸옥히[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 에틸 브로모아세테이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시에 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00074
실시예 49: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-시아노메틸옥시-5,11-디히드로[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 브로모아세토니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00075
실시예 50: 1-[3-(7-(2-아세톡시에틸)옥시-5,11-디히드로[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 2-브로모에틸 아세테이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00076
실시예 51: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-히드록시에틸)옥시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에탄올(5㎖)중의 1-[3-(7-(2-아세톡시에틸)옥시-5,11-디히드로[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올(실시예 50)(140㎎)의 용액에 15% 수산화 나트륨 수용액(2㎖)을 첨가하고 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류액을 염화 메틸렌-메탄올(10:1)으로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(120㎎)을 수득하였다.
Figure pat00077
실시예 52: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-모르폴리노에틸)옥시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00078
실시예 53: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신에 5,11-디히드로[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 1 및 2의 방법에 따라 5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.71(2H, q), 3.46(2H, t), 5.33(2H, brs), 6.04(1H, t), 7.01-7.17(3H, m), 7.29(1H, dd), 7.56(1H, dd), 8.53(1H, dd).
단계 2
5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘 대신 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00079
실시예 54: 1-[3-(8-브로모-5,11-디히드로[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신에 8-브로모-5,11-디히드로[1]벤조세피노[2,3b]피리딘-5-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 1 및 2의 방법에 따라 8-브로모-5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75(2H, q), 3.50(2H, t), 5.38(2H, brs), 6.08(1H, t), 6.85-6.98(2H, m), 7.18-7.35(3H, m), 7.59(1H, dd), 8.54(1H, dd).
단계 2
5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00080
실시예 55: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(10,11-디히드로-10-옥소-5H-피리도[2,3-c][2]벤즈아제핀-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신에 10,11-디히드로-5H-피리도[2,3-c][2]벤즈아제핀-5,10-디온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 1 및 2의 방법에 따라 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-10-옥소-5H-피리도[2,3-c][2]벤즈아제핀을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75-2.90(2H, m), 3.45 (2H, t), 5.92(1H, t), 7.04-7.70(5H, m), 8.10(1H, dd), 8.48(1H, dd), 10.00(1H, brs).
단계 2
5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00081
실시예 56: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(10,11-디히드로-11-메틸-10-옥소-5H-피리도[2,3-c][2]벤즈아제핀-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올 대신에 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디히드로-10-옥소-5H-피리도[2,3-c][2]벤즈아제핀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 36의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00082
실시예 57: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)에틸]피페리딘-4-올
단계 1
THF(20㎖) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(2.2g) 용액에 1.6M n-부틸 리튬 헥산 용액(2.9㎖)을 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 THF 용액(5㎖)으로 5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-온(1.0g)을 적가하였고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 염화 암모늄 수용액과 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에 용매를 증발시켰다. 잔류액을 에틸 아세테이트-헥산(1:4)으로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 5,11-디히드로-7-메톡시-5-메틸렌피리도[2,3-c][1]벤조세핀(0.14g)을 수득하였다.
단계 2
DMF(0.54㎖)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.41㎖)를 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물에 카르본테트라클로라이드(5㎖)중의 단계 1의 생성물(210㎎)을 첨가하고 혼합물을 환류에서 5분 동안 가열하였다. 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류액을 에틸 아세테이트-헥산(1:4)으로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)아세트알데히드(130㎎)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.77(0.7x3H, s), 3.79(0.3x3H, s), 5.31(2H, s), 6.46(0.7x1H, d), 6.52(0.3x1H, d), 6.78-7.40(4H, m), 7.68(0.3x1H, dd), 7.78(0.7x1H, dd), 8.55(0.7x1H, dd), 8.64(0.3x1H, dd), 9.62(0.3x1H, d), 9.79(0.7x1H, d).
단계 3
3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로판알데히드 대신에 단계 2의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 58, 단계 2의 방법을 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00083
실시예 58: 4-(4-클로로페닐)-1-[4-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3b]피리딘-5-일리덴)부틸]피페리딘-4-올
단계 1
5,11-디히드로-7-메톡시-5-메틸렌[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘 대신에 5,11-디히드로-7-메톡시-5-(프로필-1-엔)[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘((실시예 45, 단계 3의 부산물)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 57, 단계 2의 방법에 따라 3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로펜알데히드를 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.78(0.3x3H, s), 3.80(0.7x3H, s), 5.32(2H, brs), 6.34-6.39(1H, m), 6.72-7.38(6H, m), 7.58(0.7x1H, dd), 7.77(0.3x1H, dd), 8.49(0.3x1H, dd), 8.60(0.7x1H, dd), 9.51(0.7x1H, d), 9.54(0.3x1H, d).
단계 2
디클로로메탄(6㎖)중의 단계 1의 생성물(90㎎) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(170㎎), 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘(70㎎), 및 아세트산(0.02㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류액을 디클로로메탄-메탄올(95:5)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-클로로페닐)-1-올(110㎎)을 수득하였다.
Figure pat00084
단계 3
에탄올 중의 단계 2의 생성물(8㎎) 용액에 10% Pd-C(㎎)를 첨가하고 수소(풍선) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물(6㎎)을 수득하였다.
Figure pat00085
실시예 59: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-페닐-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-페닐-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00086
실시예 60: 4-(4-브로모페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-브로모페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00087
실시예 61: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00088
실시예 62: 4-벤질-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-벤질-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00089
실시예 63: 4-시아노-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-페닐피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-시아노-4-페닐피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00090
실시예 64: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-페닐피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-페닐피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00091
실시예 65: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-클로로페닐)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00092
실시예 66: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-피페리디노피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-피페리디노피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00093
실시예 67: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00094
실시예 68: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필-4-(2-케토-3-메틸-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘
4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디히드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올 대신에 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 36의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00095
실시예 69: 8-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘 -5-일리덴)프로필]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00096
실시예 70: 4-아닐리노-4-카르바밀-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신 4-아닐리노-4-카르바밀피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00097
실시예 71: 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신 1-(4-클로로페닐)피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화하물을 제조하였다.
Figure pat00098
실시예 72: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(2-피리미딜)피페라진
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 1-(2-피리미딜)피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00099
실시예 73: 1-시클로헥실-4-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페라진
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 1-시클로헥실피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00100
실시예 74: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(2-푸로일)피페라진
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 1-(2-프로일)피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00101
실시예 75: 4-(3-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(3-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00102
실시예 76: 4-(2-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(2-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00103
실시예 77: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00104
실시예 78: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(p-톨릴)피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(p-톨릴)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00105
실시예 79: 4-(3,4-디클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00106
실시예 83: 4-(5-클로로피리딘-2-일)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(5-클로로피리딘-2-일)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00107
실시예 85: 4-(5-클로로-2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(5-클로로-2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00108
Figure pat00109
실시예 86: 4-(p-클로로아닐리노)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신 4-(p-클로로아닐리노)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00110
실시예 89: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-p]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(p-토실)피페라진
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 1-(p-토실)피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00111
실시예 90: 1'-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]스피로[이소벤조푸란-1(3H), 4'-피페리딘]
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 스피로[이소벤조푸란-1-(3H), 4'-피페리딘]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00112
실시예 91: 5-클로로-1'-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]스피로[이소벤조푸란-1-(3H), 4'-피페리딘]
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 5-클로로스피로[이소벤조푸란-1(3H), 4'-피페리딘]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00113
실시예 111: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로[1]벤조티에피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신에 5,11-디히드로[1]벤조티에피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00114
실시예 114: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-8-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신에 5,11-디히드로-8-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00115
실시예 115: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메틸[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신에 5,11-디히드로-7-메틸[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00116
실시예 117: 1-[3-(7-클로로-5,11-디히드로[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신에 7-클로로-5,11-디히드로[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00117
실시예 118: 1-[3-(7-카르복시-5,11-디히드로[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
디메틸술폭시드(10㎖)중의 실시예 169의 생성물(500㎎), 칼륨 아세테이트(330㎎), 팔라듐(Ⅱ) 디아세테이트(10㎎), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신(93㎎)의 혼합물을 일산화탄소로 5분 동안 퍼징시키고 일산화탄소 풍선 하에 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 에틸 아세테이트와 수산화나트륨 희석액에 고체를 용해하였다. 수성층을 분리하고 묽은 염산으로 중화하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물(250㎎)을 수득하였다.
Figure pat00118
실시예 120: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-카르복시메틸-5,11-디히드로[1]벤조세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
메탄올(74㎖), 아세트산(6㎖), 및 물(37㎖)중의 실시예 290의 생성물(3.7g) 용액에 물(15㎖)중의 나트륨 과요오드산염(1.7g)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물(10㎖)중의 아미도황산(1.2g)과 아염소산나트륨(0.89g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 부피가 반으로 될 때까지 증발시켰다. 잔류액을 1N 수산화나트륨으로 중화시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물(2.6g)을 수득하였다.
Figure pat00119
실시예 122: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-디메틸아미노카르보닐메틸-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]-피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 133의 생성물 대신에 실시예 120의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00120
실시예 123: 1-[3-(7-(2-카르복시)에틸-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
실시예 48의 생성물 대신에 실시예 288의 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00121
실시예 128: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-프로폭시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 프로필 요오드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00122
실시예 130: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-시클로프로필메틸옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 시클로프로필메틸 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00123
실시예 131: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-디메틸아미노에틸)옥시)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00124
실시예 132: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(테트라졸-5-일)메틸옥시)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-트리페닐메틸테트라졸-5-일)메틸옥시)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올을 에틸 요오드 대신에 (2-트리페닐메틸테트라졸-5-일)메틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00125
단계 2
아세톤(2.5㎖), 아세트산(2.5㎖) 및 물(2.5㎖)중의 상기 단계 1의 생성물(530㎎)의 용액을 55℃에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 메탄올로 세척하여 표제 화합물(280㎎)을 수득하였다.
Figure pat00126
실시예 133: 1-[3-(7-카르복시메틸옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
메탄올 (50㎖)중의 실시예 48의 생성물(3.0g)의 용액에 1N 수산화 나트륨 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 염산으로 중화시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물 (2.6g)을 수득하였다.
Figure pat00127
실시예 134: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-디메틸아미노카르보닐메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
디메틸포름아미드(17㎖)중의 실시예 133의 생성물(420㎎)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (250㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (310㎎), 디메틸아민 히드로클로라이드 (270㎎) 및 트리에틸아민 (0.45㎖)를 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 물 및 클로로포름을 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 표제 화합물(380㎎)을 수득하였다.
Figure pat00128
실시예 135: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-모르폴리노카르보닐메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00129
실시예 138: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 에틸 2-브로모이소부틸레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00130
실시예 139: 1-[3-(7-(1-카르복시-1-메틸에틸)옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 48의 생성물 대신에 실시예 138의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00131
실시예 140: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-메톡시페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00132
실시예 141: 4-(4-시아노페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-시아노페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00133
실시예 142: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-히드록시페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00134
실시예 143: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00135
실시예 144: 4-(3,4-디플루오로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00136
실시예 145: 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00137
실시예 146: 4-(3,5-디클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(3,5-디클로로페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00138
실시예 147: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(2-피리딜)피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(2-피리딜)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00139
실시예 148: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(3-피리딜)피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(3-피리딜)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00140
실시예 149: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-피리딜)피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-피리딜)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00141
실시예 150: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00142
실시예 151: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-히드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-클로로페닐)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00143
실시예 152: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-에톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 44의 생성물 대신에 실시예 151의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00144
실시예 153: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-에톡시카르보닐메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 44의 생성물 대신에 실시예 151의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00145
실시예 154: 1-[3-(7-(카르복시메틸옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘
실시예 48의 생성물 대신에 실시예 153의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00146
실시에 155: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-디메틸아미노카르보닐메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 133의 생성물 대신에 실시예 154의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00147
실시예 156: 1-[3-(7-(2-아세톡시에틸)옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 44의 생성물 대신에 실시예 151의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 50의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00148
실시예 157: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-히드록시에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 50의 생성물 대신에 실시예 156의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 51의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00149
실시예 158: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 44의 생성물 대신에 실시예 151의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 138의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00150
실시예 159: 1-[3-(7-(1-카르복시-1-메틸에틸)옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘
실시예 48의 생성물 대신에 실시예 158의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00151
실시예 160: 1-[3-(8-브로모-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘
실시예 45의 단계 2의 생성물 대신에 실시예 54의 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00152
실시예 161: 1-[3-(8-카르복시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘
-78℃에서 THF(1.0㎖)중의 1-[3-(8-브로모-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘 (실시예 161) (130mg)의 용액에 1.6M n-부틸리튬 헥산 용액(0.17㎖)을 가했다. 동일한 온도에서 10분간 교반시킨 후, CO2 (드라이 아이스)를 혼합물에 가했다. 주변 온도로 가온시킨 다음, 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄-메탄올 (5:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00153
실시예 162: 1-[3-(7-브로모-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5온 대신에 8-브로모-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00154
Figure pat00155
실시예 163: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-에틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신에 5,11-디히드로-7-에틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00156
실시예 164: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-8-비닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신에 5,11-디히드로-8-비닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00157
실시예 165: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-8-에틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에탄올(2㎖)중의 실시예 164의 생성물 (100mg) 및 Pd-C(20mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 수소 벌룬(balloon)하에서 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(15:1)으로 용리되는 제조용 얇은 막 크로마트그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (50mg)을 수득하였다.
Figure pat00158
실시예 166: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-9-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신에 5,11-디히드로-9-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00159
실시예 167: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[4,3-c]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신에 5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[4,3-c]피리딘-5-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00160
실시예 168: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[4,3-d]피리미딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신에 5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[4,3-d]피리미딘-5-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 169: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-트리플루오로메탄술포닐옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
0℃에서 피리딘(10㎖)중의 실시예 44의 생성물 (1.0g)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.55㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 및 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 가하고 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올(10:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.1 g)을 수득하였다.
Figure pat00162
실시예 170: 1-[3-(7-알릴-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
디메틸포름아미드(3㎖) 중의 실시예 169의 생성물(240mg), 알릴트리부틸틴(0.19㎖), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(30mg) 및 리튬 클로라이드(76mg)의 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 아르곤하에 가열하였다. 암모늄 플루오라이드 수용액과 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 그 잔류물을 클로로포름-메탄올(10:1)로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(180mg)을 수득하였다.
Figure pat00163
실시예 171: 1-[3-(7-(2-t-부톡시카르복시)에테닐-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
디메틸포름아미드 (3 ㎖)중의 실시예 169의 생성물 (1.7 g), t-부틸 아크릴레이트 (0.85 ㎖), 트리에틸아민 (2.5 ㎖), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (250 ㎎) 및 팔라듐 (II) 디아세테이트 (33 ㎎)를 24시간 동안 90℃에서 아르곤 하에 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올 (30:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 표제 화합물 (780 ㎎)을 수득하였다.
Figure pat00164
실시예 172: 1-[3-(7-(2-카르복시)에테닐-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 171의 생성물 (330 ㎎)을 4N 염산 1,4-디옥산 용액 (4 ㎖)으로 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하였다. 잔류물에 물을 가하고 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 (190 ㎎)을 수득하였다.
Figure pat00165
실시예 173: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-프로파르길옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 프로파르길 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00166
실시예 174: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-시클로펜톡시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 시클로펜틸 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00167
실시예 175: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-메톡시에틸)옥시)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 2-메톡시에틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00168
실시예 176: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(1-디메틸아미노카르보닐-1-메틸)에틸옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 133의 생성물 대신에 실시예 139의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00169
Figure pat00170
실시예 177: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-에톡시카르보닐에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 에틸 2-브로모프로피오네이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00171
실시예 178: 1-[3-(7-(1-카르복시에틸)옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 48의 생성물 대신에 실시예 177의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00172
실시예 179: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-에톡시카르보닐)시클로부톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 에틸 2-브로모시클로부탄카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00173
실시예 180: 1-[3-(7-(1-카르복시)시클로부톡시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 48의 생성물 대신에 실시예 179의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00174
실시예 181: 1-[3-(7-카르바모일메틸옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 암모늄 히드록시드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00175
Figure pat00176
실시예 182: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메틸아미노카르보닐메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00177
실시예 183: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-3-c][1]벤즈옥세피에핀-5-일리덴)프로필]-4-(4-히드록시페닐)피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-히드록시페닐)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00178
실시예 184: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-3-c][1]벤즈옥세피에핀-5-일리덴)프로필]-4-(2-히드록시페닐)피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(2-히드록시페닐)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-1.92(4H,m), 2.12-2.25(2H,m), 2.32-2.70(4H,m), 2.80-2.97(1H,m), 3.01-3.15(2H,m), 3.77(3H,s), 3.78(1H,brs), 5.28(2H,brs), 6.03(1H,t), 6.74-6.86(4H,m), 7.05(1H,dd), 7.11(1H,dd), 7.23-7.28(2H,m), 7.56(1H,dd), 8.48(1H,dd), OH 신호는 관찰되지 않았다.
MS m/z: 443(M+1)
실시예 185: 4-(7-클로로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(7-클로로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 테트라히드로피리딘은 문헌[J. Med. Chem. 28:761-769 (1985)]에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pat00179
실시예 186: 4-(7-클로로인돌-3-일)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(7-클로로인돌-3-일)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 피페리딘은 문헌[J. Med. Chem. 36:4006-4014 (1993)]에 기재된 방법과 동일한 방법 및 실시예 58, 단계 3에 기재된 수소화 반응에 따라 제조되었다.
Figure pat00180
실시예 187: 4-아지도-4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
단계 1 4-아지도-4-(4-클로로페닐)피페리딘 (15): 도 8b
불활성 조건에서 무수 디옥산 (15㎖)내의 화합물(1)(3.0g, 14mmol)의 차가운 (0℃)용액에 NaN3 (1.0g, 15.4mmol)을 첨가한 후, BF3·OEt (4.4㎖, 35mmol)를 천천히 소량씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, NaHCO3 포화 수용액을 조심스럽게 천천히 첨가하여 알칼리성이 되게 함으로써 0℃에서 급냉시켰다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조시켰다. 아지도피페리딘(2)과 올레핀(3)의 1:3 혼합물 2g을 2% MeOH/CH2Cl2로 용리되는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 상기 혼합물을 다음 단계의 반응에서 직접 사용하였다.
단계 2
그런 다음, 브로마이드의 양을 0.25 당량으로 제한하는 것을 제외하고는, 상기 반응혼합물로 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였고 (그것에 의하여 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘을 4-아지도-4-(4-클로로페닐)피페리딘)으로 대체함)
Figure pat00181
실시예 188: 메틸 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-페닐피페리딘-4-카르복실레이트
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 메틸 4-페닐피페리딘-4-카르복실레이트을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00182
실시예 189: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-페닐피페리딘-4-카르복실산
실시예 48의 생성물 대신에 실시예 188의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00183
실시예 190: 1-(2-클로로페닐술포닐)-4-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페라진
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 1-(2-클로로페닐술포닐)피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00184
실시예 191: 1-(3-클로로페닐술포닐)-4-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페라진
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 1-(3-클로로페닐술포닐)피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법을 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00185
실시예 192: 1-(4-클로로페닐술포닐)-4-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페라진
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 1-(4-클로로페닐술포닐)피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00186
실시예 193: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-히드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44, 단계 2에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) d:2.37-2.72(8H,m), 3.07(2H,m), 5.25(2H,brs), 6.00(1H,m), 6.07(1H,t), 6.60-6.78(3H,m), 7.18-7.47(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.50(1H,dd). OH 신호는 관찰되지 않았다.
MS m/z: 455(M+1)
실시예 194: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00187
실시예 195: 4-(7-클로로인돌-3-일)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(7-클로로인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 피페리딘은 문헌[J. Med. Chem. 36:4006-4014 (1993)]에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조되었다.
Figure pat00188
실시예 196: 5-클로로-1'-[3-(5,11-디히드로-7-히드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'피페리딘]
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 5-클로로스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44, 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00189
실시예 197: 5-클로로-1'-[3-(5,11-디히드로-7-(2-메톡시에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'피페리딘]
실시예 44의 생성물 대신에 실시예 196의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 175의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00190
실시예 198: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-디메틸아미노카르보닐-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 133의 생성물 대신에 실시예 118의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00191
실시예 199: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(2-(1-히드록시-2-메틸)프로필)옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
메탄올 (5㎖)중의 실시예 138의 생성물 (500㎎)의 용액에 소듐 보로히드라이드 (330㎎)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 감압하에 증류시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고 유기층을 분리시키고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류시키고 잔류물을 클로로포름-메탄올 (10:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (440㎎)을 수득하였다.
Figure pat00192
실시예 200: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(1-(2-메틸-2-히드록시)프로필)옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
0.95M 메틸마그네슘 브로마이드테트라히드로푸란 용액 (3.8㎖)을 0℃에서 테트라히이드로푸란 (5㎖)중의 실시예 48의 생성물(500㎎)의 용액에 첨가하였고 혼합액을 실온에서 20분간 교반시켜 주었다. 염화 암모늄 수용액 및 에틸아세테이트를 혼합액에 첨가하고 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류시키고 잔류물을 클로로포름-메탄올 (10:1)로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (360㎎)을 수득하였다.
Figure pat00193
실시예 203: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(2-에톡시)에틸옥시)-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 2-에톡시에틸 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00194
Figure pat00195
실시예 205: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-(2,3-디히드록시)프로필옥시)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 글리시돌을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00196
실시예 211: 1-[3-(7-(1-카르바모일-1-메틸)에틸옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 수산화 암모늄을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 176에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00197
실시예 212: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-메틸아미노카르보닐-1-메틸)에틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 176의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00198
실시예 215: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(2-디메틸아미노카르복시)에테닐-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 133의 생성물 대신에 실시예 172의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00199
실시예 218: 1-[3-(7-(2-카르바모일)에틸-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
실시예 133의 생성물 대신에 실시예 123의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 181의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00200
실시예 234: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-이리딘)프로필]-4-(인돌-3-일)-피페리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(인돌-3-일)-피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 피페리딘은 문헌[J. Med. Chem. 36:4006-4014 (1993)]에 기재된 방법과 동일한 방법 및 실시예 58, 단계 3에 기재된 수소화 반응에 따라 제조되었다.
Figure pat00201
실시예 235: 1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-이리딘)프로필]-4-(인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 피페리딘은 문헌[J. Med. Chem. 36:4006-4014(1993)]에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조되었다.
Figure pat00202
실시예 236: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(3-(에톡시카르보닐)프로필옥시[1]벤즈옥시피노[2,3-b]피리딘-5-이리딘)프로필]피페리딘
에틸 브로모아세테이트 대신에 에틸 4-브로모부티레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 153의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00203
실시예 237: 1-[3-(7-(3-카르복시프로필)옥시-5,11-디히드로-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-이리딘)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘
실시예 48의 생성물 대신에 실시예 236의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00204
COOH 신호는 관찰되지 않았다.
Figure pat00205
실시예 242: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-히드록시-1-메틸)에틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 48의 생성물 대신에 실시예 273의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 200의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00206
실시예 243: 1-[3-(7-(1-카르복시-1-메틸)에틸-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
DIBAL (1mol/L 톨루엔 용액, 9.2㎖)을 -78℃에서 톨루엔 중의 실시예 363, 단계 2의 생성물(2.4g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 1N 염산수용액, 포화 염화나트륨 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:4)으로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로-7-(1-히드록시-1-메틸)에틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘 (2.0g)을 수득하였다.
Figure pat00207
단계 2
실시예 382, 단계 1의 생성물 대신에 상기 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 382, 단계 2의 방법에 따라 5-(3-브로모프로필리덴)-7-(1-카르복시-1-메틸)에틸-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘을 제조하였다.
단계 3
실시예 44, 단계 1의 생성물 대신에 단계 2의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44, 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00208
실시예 248: 1'-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-이리딘)프로필]-6-메틸스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 6-메틸스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00209
실시예 249: 5-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4,6-디옥사자칸
5-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4,6-디아자시클로옥틸아민
단계 1
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 디에탄올아민을 사용한 것을 제외하고는, 5-(3-(N,N'-비스(2-히드록시에틸)아미노)프로필리덴)-5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘을 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00210
단계 2
실온에서 p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트를 (5㎎)을 1,2-디클로로에탄 (60㎖)중의 단계 1의 생성물 (78㎎)과 4-클로로벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (0.1㎖)의 혼합액에 첨가하였고, 혼합액을 12시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 디클로로메탄 및 중탄산 나트륨 포화 수용액을 냉각된 반응 혼합액에 첨가하고, 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류하고 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (20:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40㎎)을 수득하였다.
Figure pat00211
실시예 252:
단계 1
저온(0℃)에서 교반된, 무수 THF (10㎖)중의 4-옥소호모피페리딘·HCl(0.6g, 4.05mmol), K2CO3 (0.615g, 4.46mmol)의 용액에 에틸클로로포르메이트 (0.44㎖, 4.05mmol)을 적가시켰다. 반응물을 2시간 동안 실온으로 가온시킨 후, H2O로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 순수한 1-에틸카르보닐-4-옥소호모피페리딘을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리해냈다.
단계 2
아르곤하에 저온(0℃)에서 교반된, 무수 THF (50㎖)중의 1-에틸카르보닐-4-옥소호모피페리딘 (1.42g, 6.07mmol)에 디에틸 에테르 (10㎖, 10mmol)중의 1.0 mM 4-크로로페닐마그네슘 브로마이드를 소량씩 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온으로 가온시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액 (95㎖)으로 켄칭시켰다. 다음, 반응 혼합물을 EtOAc (2×50㎖)로 추출하고, 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시켰다. 순수한 1-에톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시호모피페리딘(2.1g, 96%)을, 50% ETOAc/헥산으로 용리되는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 분리하였다.
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시호모피페리딘은 1-에톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시호모피페리딘을 THF, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중의 LiOH와 같은 친핵성 수산화물 당량과 반응시켜서 제조될 수 있다. 용매를 제거하여 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시호모피페리딘을 수득할 수 있다.
단계 4
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시페페리딘 대신에 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시호모피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44의 방법에 따라 화합물을 제조하였다.
실시예 253 및 254:
단계 1
교반된, t-BuOH/H2O (1:1, 10㎖)중의 4-옥소호모피페리딘·HCl (1.2g, 8.05mmol), NaOH (0.68g, 16.9mmol)의 용액에 t-부틸디카르보네이트 (1.93㎖, 8.9mmol)을 소량씩 첨가했다. 밤새 실온에서 교반하여 반응시키고, EtOAc (2×10㎖)로 추출하고 유기용액 층을 분리하였다.
유기용액 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공상태로 농축시켰다. 순수한 1-t-부톡시카르보닐-4-옥소호모피페리딘 (1.42g, 84%)을 50% EtOAc/헥산으로 용리되는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 분리하였다. 1H NMR CDCl3 δ 44 (9H, s), 1.72-1.84 (2H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 3.55-3.61 (4H, m).
단계 2
아르곤하에 저온에서 교반된, 무수 THF (50㎖)중의 1-t-부톡시카르보닐-4-옥소호모피페리딘 (1.42g, 6.07mmol)에 디에틸 에테르 (10㎖, 10mmol)중의 1.0M 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드를 소량씩 첨가하였다. 2시간 동안 반응을 실온으로 가온시키고 다음, 포화 염화암모늄 수용액 (5㎖)으로 냉각시켰다.
반응 혼합물은 EtOAc (2×50㎖)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 화합하고 건조시켰다. 순수한 1-t-부톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시모노피페리딘(2.1g, 96%)를 50% EtOAc/헥산으로 용리되는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 분리하였다. 1H NMR CDCl3 1.43 (9H,s), 1.62-2.22 (6H,m), 3.21-3.31 (2H,m), 3.48-3.82 (2H,m)
단계 3
상온에서 교반된, CH2Cl2 (48㎖)중의 1-t-부톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 (2.1g) 용액에 TFA (2.0㎖)을 첨가했다. 2시간 동안 실온에서 교반하여 반응시켰다. 과잉 용매 및 TFA를 제거하여 2.0g (92% 수율)의 3-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로호모피페리딘 및 3-(4-클로로페닐)-3,4-이히드로호모피페리딘의 1:1 혼합물을 수득하였다.
Figure pat00212
단계 4
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 3-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로호모피페리딘 및 3-(4-클로로페닐)-4,5-디히드로호모피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44의 방법에 따라 화합물을 제조하였다.
실시예 255: 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(5,11-디히드로-7-히드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페라지논
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 1-(4-클로로페닐)피페라지논을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44, 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00213
실시예 256: 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(5,11-디히드로-7-히드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]호모피페라즈딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 1-(4-클로로페닐)호모피페라즈딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44, 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00214
실시예 260: 3-(4-클로로페닐)-8-[3-(5,11-디히드로-7-히드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-4-올
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 3-(4-클로로페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44, 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00215
실시예 261: 1'-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-히드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]스피로[5-클로로-1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 스피로[5-클로로-1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44, 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. [참고문헌: Journal of Medicinal Chemistry, 38:2009-2017 (1995)]
실시예 262: 1-[3-(7-(1-카르바모일-1-메틸)에틸옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-1-메틸피페리디엄 요오드
아세토니트릴 (1.2 ㎖)에 용해되어 있는 실시예 211의 생성물 (330㎎) 용액에 아이오도메탄 (0.07 ㎖)을 첨가하고, 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물 (250㎎)을 수득하였다.
Figure pat00217
실시예 263: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-디에틸아미노카르보닐메틸옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 디에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00218
실시예 268: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7메틸아미노카르보닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 198의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00219
실시예 269: 1-[3-(7-카르바모일-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 수산화 암모늄을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 198에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00220
실시예 270: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-디메틸아미노카르보닐-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 디에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 198에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z: 546(M+1)
실시예 273: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(메톡시카르보닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
메탄올 (100㎖) 및 디메틸포름아마이드 (150㎖)중의 실시예 169의 생성물 (15.0g), 팔라듐(Ⅱ) 디아세테이트 (170㎎), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (310㎎) 및 트리에틸아민 (7.0㎖)의 혼합물을 일산화탄소로 5분간 퍼징시키고 8시간 동안 70℃, 일산화탄소 벌룬하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 에틸아에테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트:메탄올=10:1) 표제 화합물 (13.1g)을 수득하였다.
Figure pat00221
실시예 274: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-히드록시메틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
얼음으로 냉각된 테트라히드로푸란 (100㎖)중의 실시예 273의 생성물 (2.0g) 용액에 리튬 알루미넘 히드라이드 (300㎎)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에, 물 (0.3㎖), 15% 수산화 나트륨 수용액(0.3㎖) 및 물(0.9㎖)을 첨가했다. 반응혼합물을 여과하고 여과액을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (클로로포름:메탄올:28% 암모니아 수용액=100:5:1) 표제 화합물 (1.6g)을 수득하였다.
Figure pat00222
실시예 275: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-프로필아미노)메틸 [1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
테트라히드로푸란 (6㎖)중의 실시예 314의 생성물 (300㎎) 및 1-프로필아민 (0.26㎖) 용액에 아세트산 (0.36㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 60℃에서 교반하였다. 다음, 0℃에서 반응 혼합물에 소듐 트리아세트옥시보로히드라이드 (670㎎)를 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 소듐 바이카르보네이트, 물 및 클로로포름을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 추출하고 탄산칼륨으로 건조시켜, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물 (130㎎)을 수득하였다.
Figure pat00223
실시예 276: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(3-히드록시-1-프로필아미노)메틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
1-프로필아민 대신에 3-아미노-1-프로판올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 275의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z:534(M+1)
실시예 277: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(4-피페리디노)메틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
1-프로필아민 대신에 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 275의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z: 544(M+)
실시예 278: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(4-모르폴리노)메틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
1-프로필아민 대신에 모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 275에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z: 546(M+1)
실시예 279: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-피롤리디노)메틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
1-프로필아민 대신 4-아미노부티르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 275의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00224
실시예 280: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-히드록시)에틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예의 생성물 대신 실시예 274의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 273의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00225
실시예 281: 1-[3-(7-카르바모일메틸-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
디메틸아민 히드로클로라이드 대신 수산화 암모늄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 122의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00226
Figure pat00227
실시예 288: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(2-에톡시카르복시)에틸-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 164의 생성물 대신 실시예 310의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 165의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00228
실시예 289: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(1-(3-히드록시)프로필)-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 48의 생성물 대신 실시예 288의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00229
실시예 290: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2,3-디히드록시)프로필[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
테트라히드로푸란(70ml) 및 물(14ml)중의 실시예 170의 생성물(6.9g)의 용액에 N-메틸모르폴린 옥사이드(1.7g) 및 오스뮴 테트록사이드를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 수성층을 분리하였다. 클로로포름-이소프로판올(4:1)을 수성층에 첨가하고, 유기층을 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 감압하에서 증류시켜 표제 화합물(7.0g)을 수득하였다.
Figure pat00230
실시예 291: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-페닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
알릴트리부틸틴 대신 페닐트리부틸틴을 사용한 것을 제외하고는 실시예 170의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00231
Figure pat00232
실시예 292: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(2-푸릴)-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
알릴트리부틸틴 대신 에틸 (2-푸릴)트리부틸틴을 사용한 것을 제외하고는 실시예 170의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00233
실시예 293: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-에톡시카르보닐아미노-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 118의 생성물(490mg) 및 디페닐포스폰 아지드(0.28ml)의 혼합물을 110℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 트리에틸아민(0.14ml) 및 에탄올(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(210mg)을 수득하였다.
Figure pat00234
Figure pat00235
실시예 294: 1-[비스(에톡시카르보닐메틸)메톡시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신 디에틸 브로모말로네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00236
실시예 295: 1-[1,1-비스(에톡시카르보닐메틸)에틸옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신 디에틸 2-브로모-2-메틸말로네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00237
실시예 296: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-히드록시-1-히드록시메틸)에틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 138의 생성물 대신 실시예 294의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 199의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00238
실시예 297: 1-[1,1-비스(히드록시메틸)에틸옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
실시예 138의 생성물 대신 실시예 295의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 199의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00239
실시예 299: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(5-에톡시카르보닐프로필)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드를 에틸 4-브로모부티레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00240
실시예 300: 1-[3-(7-(3-카르복시-1-프로필)옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 48의 생성물 대신 실시예 299의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00241
실시예 301: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(4-메톡시카르보닐페닐)메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신 메틸 4-브로모메틸벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00242
실시예 302: 1-[3-(7-(4-카르복시페닐)메톡시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 48의 생성물 대신 실시예 301의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00243
실시예 303: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-((1-히드록시메틸)시클로프로필)메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
에틸 요오드 대신 (1-벤조일옥시메틸)시클로프로필메틸 메탄술포네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 46의 방법에 따라 1-[3-(7-((1-벤조일옥시메틸)시클로프로필)메톡시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올을 제조하였다.
Figure pat00244
단계 2
실시예 48의 생성물 대신 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00245
실시예 305: 1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
디메틸아민 히드로클로라이드 대신 2-히드록시에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 198의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00246
실시예 306: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸옥시카르보닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
디메틸포름아미드(15ml)중의 실시예 118의 생성물(1.1g)의 용액에 나트륨 요오드(0.17g), 탄산 칼륨(0.38g) 및 시클로헥실 1-클로로에틸 카르보네이트[J. Antibiotics, 1987, 40, 81.](0.57g)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 100:3)에 의해 정제하였다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트로 용해시키고 4N 염산 에틸 아세테이트 용액(0.8ml)을 첨가하였다. 침전을 여과하여 표제 화합물(0.96g)을 수득하였다.
Figure pat00247
실시예 307: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-에톡시카르보닐옥시)에틸옥시카르보닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
1-클로로에틸 카르보네이트 대신 에틸 1-클로로에틸 카르보네이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 307의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z: 607(M+1)
실시예 308: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(5-히드록시푸란-2-일[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
알릴트리부틸틴 대신 (5-포르밀푸란-2-일)트리부틸틴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 170의 방법에 따라 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(5-포르밀푸란-2-일[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올을 제조하였다.
Figure pat00248
단계 2
실시예 138의 생성물 대신 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 199의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z: 543(M+1)
실시예 309: 1-[3-(7-(5-카르복시푸란-2-일)-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 382, 단계 1의 생성물 대신 실시예 307, 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 382, 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z: 557(M+1)
실시예 310: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(2-에톡시카르보닐)에테닐-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
t-부틸 아크릴레이트 대신 에틸 아크릴레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00249
Figure pat00250
실시예 311: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(1-(2-에틸-2-히드록시)부틸)옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸마그네슘 브로마이드 대신 메틸마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 200의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00251
실시예 312: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(2-(3-디메틸-3-부틸)옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 48의 생성물 대신 실시예 138의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 200의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00252
실시예 313: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-옥소프로필)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신 클로로아세톤을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 146의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00253
실시예 314: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-포르밀-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
메틸렌 클로라이드(200ml)중 실시예 274의 생성물(1.0g)의 용액에 망간(IV) 옥사이드(3.0g)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물(930mg)을 수득하였다.
Figure pat00254
실시예 315: 1-[3-(7-아세틸-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
디클로로메탄(70ml)중의 실시예 53, 단계 1의 생성물(7.2g)의 용액에 염화 알루미늄(9.1g) 및 아세틸 클로라이드(3.2ml)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:2)로 용리하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-아세틸-5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘(7.9g)을 수득하였다.
Figure pat00255
단계 2
실시예 44, 단계 1의 생성물 대신 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44, 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00256
실시예 316:
실온에서 THF(10mL)중 실시예 44의 생성물(1.0mmol) 및 K2CO3(1.5mmol)을 함유하는 페놀의 교반 용액에 N,N-디메틸카르바모일클로라이드(1.2mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 제거하고 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 실리카겔 크로마토그래피에 의해 순수 화합물을 분리하였다. MS m/z: (M+ 535)
실시예 317:
실온에서 THF(10mL)중 실시예 44의 생성물(1.0mmol) 및 K2CO3(1.5mmol)을 함유하는 페놀의 교반 용액에 모르폴리노카르바모일클로라이드(1.2mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 제거하고 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 실리카겔 크로마토그래피에 의해 순수 화합물을 분리하였다. MS m/z: (M+ 577)
실시예 318:
실온에서 DMF중 실시예 44의 생성물(1.0mmol)을 함유하는 페놀의 교반 용액에 NaH(1.5mmol)를 첨가한 후 N-이소프로필이소시아네이트(1.5mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 1.5당량의 H2O로 켄칭하고 과량의 DMF를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에 충전시키고 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시켰다. MS m/z: (M+ 548)
실시예 319:
실온에서 THF(10mL)중 실시예 44의 생성물(1.0mmol) 및 K2CO3(1.5mmol)을 함유하는 페놀의 교반 용액에 N-메틸-N-페닐카르바모일클로라이드(1.2mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 제거하고 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 실리카겔 크로마토그래피에 의해 순수 화합물을 분리하였다. MS m/z: (M+ 597)
실시예 320:
실온에서 DMF중 실시예 44의 생성물(1.0mmol)을 함유하는 페놀의 교반 용액에 NaH(1.5mmol)를 첨가한 후 N-페닐이소시아네이트(1.5mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 1.5당량의 H2O로 켄칭하고 과량의 DMF를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에 충전시키고 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시켰다. MS m/z: (M+ 583)
실시예 321:
실온에서 DMF중 실시예 44의 생성물(1.0mmol)을 함유하는 페놀의 교반 용액에 NaH(1.5mmol)를 첨가한 후 N-(3-피리딜)이소시아네이트(1.5mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 1.5당량의 H2O로 켄칭하고 과량의 DMF를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에 충전시키고 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시켰다. MS m/z: (M+ 584)
실시예 322:
실온에서 THF(10mL)중 실시예 44의 생성물(1.0mmol) 및 K2CO3(1.5mmol)을 함유하는 페놀의 교반 용액에 피롤리디닐카르바모일클로라이드(1.2mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 제거하고 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 실리카겔 크로마토그래피에 의해 순수 화합물을 분리하였다. MS m/z: (M+ 560)
실시예 323:
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신 4-(4-클로로페닐)-4-시아노피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 화합물을 제조하였다. MS m/z: (M+ 486)
실시예 324:
무수 THF(5mL)중의 실시예 323(0.50g, 0.104mmol)의 냉각(0℃) 교반 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드(8mg, 0.21mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, H2O(0.21ml), 15% 수성 KOH(0.21mL), H2O(0.21ml)를 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4으로 건조시켰다. 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시켜 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 화합물을 정제하였다. MS m/z: (M+ 490)
실시예 325:
테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매중에서, 반응 온도 0℃에서 5분 내지 72시간의 반응 시간으로 환류시켜 실시예 187의 아지도 작용기를 환원제, 예를 들어 트리페닐 포스핀, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드로 환원시켜 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 326:
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신 실시예 329, 단계 1 내지 3에 제시된 4-(4-클로로페닐)-4-메틸피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 화합물을 제조하였다. MS m/z: (M+ 475)
실시예 328:
단계 1
N-벤질-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘: 도 8a
무수 DMF(10mL)중 시판 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘(10g, 47mmol, 화합물(1))의 교반 용액에 벤질 브로마이드(5.6mL, 47mmol) 및 K2CO3(7.4g, 94mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 용매를 감압하에 제거하고 CH2Cl2(100mL)에 취하고 H2O(2 x 50mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4으로 건조시키고 실리카겔 플래쉬 칼럼상에 충전하였다. 2% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 화합물(2) 10g(80% 수율)을 점성 액체로서 수득하였다. MS m/z: (M+ 303)
단계 2
N-벤질-4-(4-클로로페닐)-4-플루오로피페리딘: 도 8a
CH2Cl2(20mL)중의 화합물(2)(10g, 33mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 DAST(디에틸아미노설퍼트리플루오라이드, 5.3mL, 39.8mmol)을 불활성 분위기하에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 45분 더 교반시켰다. -78℃에서 충분량의 중탄산 나트륨 포화 수용액을 서서히 첨가하여 pH >8로 함으로써 반응물을 켄칭시켰다. 이 반응으로 출발 물질이 플루오로피페리딘(3) 및 4-(4-클로로페닐)테트라히드로피리딘(4)으로 정량적으로 전환되었다. 화합물(3) 및 (4)의 혼합물(3.5g, 혼합물, ∼35% 수율)을 2% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 혼합물은 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리될 수 없는 것으로 나타났다. 목적 생성물을 분리하기 위하여, 화합물(3) 및 (4)의 혼합물을 오스뮴 테트록사이드 산화 처리를 하였다.
아세톤/H2O(5:1, 10mL)중의 화합물(3) 및 (4)의 혼합물(1.8g) 교반 용액에 이소프로판올중 촉매량의 OsO4(2.5몰%, 1mL) 및 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(0.69g, 6.56mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 증발 건조시키고, CH2Cl2에 취하고 NaHCO3로 세척하였다. 이 반응으로 원치않는 화합물(4)이 화합물(5)로 디히드록시화되었고 2% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 부산물로부터 목적하는 플루오로피페리딘(3)(1.0g, 55% 수율)이 완전히 분리되었다. MS m/z: (M+ 306)
단계 3
4-(4-클로로페닐)-4-플루오로피페리딘: 도 8a
1,2-디클로로에탄중의 화합물(3)(1.07g, 3.5mmol)의 냉각(0℃) 용액에 1,1-클로로에틸클로로포르메이트(0.45mL, 4.2mmol)를 첨가하였다. 그 후 반응물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 과량의 용매를 제거하고 잔류물을 5mL 메탄올에 취하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 과량의 메탄올을 감압하에 제거하였다. CH2Cl2/헥산(1:1)을 첨가하여 화합물(6)의 염산염을 침전시킨 후 여과하여 목적하는 결정상 생성물(화합물(6))(80%, 0.70g)을 정량적으로 분리시켰다. MS m/z: (M+ 215)
단계 4
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신 4-(4-클로로페닐)-4-플루오로피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 44의 방법에 따라 화합물을 제조하였다. MS m/z: (M+ 466)
실시예 329:
단계 1
N-벤질-4-메틸피페리딘: 도 8c
불활성 분위기하에 THF(39mL, 54mmol)중의 1.4M 메틸리튬의 냉각(-78℃) 교반 용액에 N-벤질-4-옥소피페리딘(화합물(1), 5.1g, 27mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 유기층을 분리하고 Na2SO4으로 건조시켰다. 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 순수한 메틸피페리딘(화합물(2))을 분리하였다. MS m/z: (M+ 206)
단계 2
N-벤질-4-(4-클로로페닐)-4-메틸피페리딘: 도 8c
클로로벤젠(10mL, 과량) 및 메틸피페리딘(0.42g, 2.06mmol, 화합물(2))이 들어있는 플라스크에 알루미늄 트리클로라이드(1.65mL, 12.4mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 과량의 클로로벤젠를 감압하에 제거하고 % EtOAc/헥산으로 용리시켜 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 순수한 화합물(3)을 수득하였다. MS m/z: (M+ 300)
단계 3
4-(4-클로로페닐)-4-메틸피페리딘: 도 8c
CH2Cl2중 N-벤질-4-(4-클로로페닐)-4-메틸피페리딘(화합물(3)) (0.41g, 1.4mmol)의 냉각(0℃) 용액에 1.1당량 1-클로로에틸클로로포르메이트를 첨가하였다. 그 후, 반응물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 과량의 용매를 제거하고 잔류물을 메탄올에 취하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 과량의 메탄올을 감압하에 제거하였다. CH2Cl2를 첨가하여 염산염(화합물(4))를 침전시킨 후, 여과시켜 목적하는 결정상 생성물(화합물(4))(100%, 0.34g)을 정량적으로 분리시켰다. MS m/z: (M+ 210)
단계 4
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-클로로페닐)-4-메틸피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 44, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 제조하였다. MS m/z: (M+ 461)
실시예 330:
실시예 44의 생성물 대신 실시예 329의 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 199의 방법에 따라 화합물을 제조하였다. MS m/z: (M+ 533)
실시예 331:
단계 1
MeOH(120mL)중의 에피클로로히드린(5.92g, 64mmol) 및 벤즈히드릴아민(11.7g, 64mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 아르곤의 보호하에 교반하였다. 그 후, 혼합물을 72시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 EtOAc 및 H2O간에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(200mLX3)으로 추출하고, MgSO4으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH=95/5)하여 1-벤즈히드릴-3-히드록시아제티딘 10.0g(65%)을 수득하였다. m/z 240 (m+1)
단계 2
EtOH(40mL)중의 활성탄(0.26g, w/w 20%)상의 1-벤즈히드릴-3-히드록시아제티딘(2.6g, 11mmol) 및 팔라듐 히드록사이드의 혼합물을 60psi하에서 수소화 파르(parr)에서 24시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 진공 농축으로 0.75(95%) 3-히드록시아제티딘을 수득하였다.
Figure pat00257
단계 3
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신 3-히드록시아제티딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 화합물 1-[3-(5,11-디히드로-7-(메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]아제티딘-3-올을 제조하였다. m/z 339 (m+1)
단계 4
CH2Cl2중의 모르폴린 N-옥사이드(0.028g, 0.244mmol), 분쇄된 분자체(0.066g) 및 Pr4N+RO4(0.01g, 0.024mmol)의 혼합물에 아르곤 보호하에 1-[3-(5,11-디히드로-7-(메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]아제티딘-3-올(0.055g, 0.16mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 9/1)하여 목적 생성물인 1-[3-(5,11-디히드로-7-(메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]아제티딘-3-온 0.033g(60%)을 수득하였다. m/z 337 (m+1)
단계 5
THF(8mL)중의 1-[3-(5,11-디히드로-7-(메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]아제티딘-3-온(0.06g, 0.18mmol)의 용액에 디에틸 에테르(1.0M, 0.27ml)중의 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드의 용액을 0℃에서 아르곤 보호하에 적가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 NH4OH 포화 수용액(4mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(10mLX2)로 추출하고 MgSO4으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH=95/5)하여 3-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]아제티딘 0.048g(51%)을 수득하였다. m/z 449 (m+1)
실시예 332:
단계 1
3차-부틸 3-(4-클로로벤조일)-1-(2-아미노에틸) 카르바메이트: 도 10b
3차-부틸 N-(2-아미노에틸) 카르바메이트(화합물(1), 0.50g, 3.12mmol)을 CH2Cl2(20mL)중의 4-클로로벤조산 클로라이드(0.547g, 3.12mmol) 및 Et3N(1.74mL, 12.5mmol)의 혼합물에 아르곤의 보호하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(25mL)로 희석하고, CH2Cl2(50mLX2)로 추출하고, MgSO4으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH=95/5)하여 목적하는 생성물 3차-부틸 3-(4-클로로벤조일)-1-(2-아미노에틸) 카르바메이트 0.86g(화합물(2), 93%)을 수득하였다. MS m/z: (M+ 299)
단계 2
1-(4-클로로벤조일)-1,2-에틸렌디아민: 도 10b
트리플루오로아세트산(7.5mL)를 0℃에서 CH2Cl2(35mL)중의 3차-부틸 3-(4-클로로벤조일)-1-(2-아미노에틸) 카르바메이트(화합물(2), 0.86g, 2.89mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하였다. 진공 농축하여 목적하는 생성물 1-(4-클로로벤조일)-1,2-에틸렌디아민(화합물(3)) 0.88g(95%)을 수득하였다. MS m/z: (M+ 199)
단계 3
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신 1-(4-클로로벤조일)-1,3-프로필렌디아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 화합물을 제조하였다. MS m/z: (M+ 465)
실시예 333:
단계 1
2-(4-클로로페닐)-1-브로모에틸렌: 도 9c
무수 CH2Cl2(50ml)중의 AlCl3(1.96g, 14.7mmol)의 용액에, 보란-3차-부틸 아민 복합체(2.57g, 29.6mmol)를 아르곤 보호하에서 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. CH2Cl2(5mL)중의 4-클로로펜아실 브로마이드(화합물(1), 1.11g, 4.91mmol)을 생성된 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반시킨 후, 0.1N HCl(25ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(80mLX3)으로 추출하고, MgSO4으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 정제(헥산/EtOAc=9:1)하여 2-(4-클로로페닐)-1-브로모에틸렌(화합물(2)) 0.85g(84%)를 수득하였다. MS m/z: (M+ 219)
단계 2
2-(4-클로로페닐)-1-(N-메틸)에틸아민: 도 9c
H2O(6mL, 40%w/w)중 2-(4-클로로페닐)-1-브로모에틸렌(화합물(2), 1.02g, 4.62mmol), EtOH(3mL), 및 H2NMe의 혼합물을 135 0℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Et2O(5mLx2)로 추출하고, MgSO4으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 9/1/0.1)하여 2-(4-클로로페닐)-1-(N-메틸)에틸아민 0.61g(화합물(3), 79%)을 수득하였다. MS m/z: (M+ 170)
단계 3
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신 2-(4-클로로페닐)-1-(N-메틸)에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 화합물을 제조하였다. MS m/z: (M+ 451)
실시예 334:
단계 1
3-(4-클로로페닐)-1-N-메틸아미노프로판: 도 9e
H2O(6mL, 40%w/w)중 3-(4-클로로페닐)-1-브로모프로판(화합물(1), 0.70g, 3.73mmol), EtOH(3mL), 및 H2NMe의 혼합물을 135 0℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Et2O(5mLX2)로 추출하고, MgSO4으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 9/1/0.1)하여 3-(4-클로로페닐)-1-N-메틸아미노프로판(화합물(2)) 0.5g을 수득하였다. MS m/z: (M+ 189)
단계 2
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신 3-(4-클로로페닐)-1-N-메틸아미노프로판을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 화합물을 제조하였다. MS m/z: (M+ 450)
실시예 335:
단계 1
3-(4-클로로페닐)-3-클로로-1-히드록시프로판: 도 9d
아르곤 보호하에 0℃에서 무수 MeOH(10mL)중의 3,4'-디클로로프로필페논(0.52g, 2.53mmol)에 NaBH4(0.23g, 3.03mmol)을 여러번 나누어 첨가하였다. 반응물을 동일한 조건하에서 15분간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가로 30분간 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O간에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(30mLX2)로 재추출하고, MgSO4으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 정제(헥산/EtOAc=1/1)하여 3-(4-클로로페닐)-3-클로로-1-히드록시프로판 0.52g(99%)을 수득하였다. MS m/z: (M+ 205)
단계 2
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신 3-(4-클로로페닐)-3-클로로-1-히드록시프로판을 사용한 것을 제외하고는 실시예 45, 단계 3의 방법에 따라 화합물을 제조하였다. MS m/z: (M+ 481)
실시예 336:
단계 1
3-(4-클로로페닐)-3-히드록시-3-메틸-1-클로로프로판: 도 10a
아르곤 보호하에 0℃에서 무수 THF중 3,4'-디클로로프로필페논(화합물(1), 1.10g, 5.40mmol)에, MeMgBr(2.50㎖, 7.35mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 1시간 교반하였다. 반응물을, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 급냉(quench)시켰다. 그 후, 반응물을 Et2O (60㎖ ×2)로 추출하고, MgSO4으로 건조하여 진공하에 농축하였다. 실리카 겔(헥산/EtOAc = 10/1) 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.0 g(85%)의 3-(4-클로로페닐)-3-히드록시-3-메틸-1-브로모로판 (화합물 2)을 수득하였다. MS m/z : (M+ 219).
단계 2
3-(4-클로로페닐)-3-히드록시-3-메틸-1-N-메틸아미노프로판: 도 10a
H2O (10㎖, 40% w/w) 중의 3,3,3-(4-클로로페닐)-히드록시메틸-1-브로모로판 (화합물 2, 1.04 g, 4.74 ㎖), EtOH (5 ㎖) 및 H2NMe의 혼합물을 135℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Et2O (5㎖×2)로 추출하고, MgSO4으로 건조하여 진공하에 농축하였다. 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH/NH2OH = 9/1/0.1) 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.01 g의 3-(4-클로로페닐)-3-히드록시-3-메틸-1-N-메틸아미노프로판 (화합물 3, 99%)을 수득하였다. MS m/z : (M+ 214).
단계 3
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 3-(4-클로로페닐)-3-히드록시-3-메틸-1-N-메틸아미노프로판을 사용한 것을 제외하고는, 실시에 45의 단계 3에 따라 화합물을 제조하였다. MS m/z : (M+ 480).
실시예 345:
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피디린-5-온 대신에 1-아작산톤을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 원하는 화합물을 수득하였다.
실시예 346:
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피디린-5-온 대신에 1-4-아자플루오렌을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 원하는 화합물을 수득하였다.
실시예 347:
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피디린-5-온 대신에 7-아미노-1-아작산톤을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 원하는 화합물을 수득하였다.
실시예 348:
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피디린-5-온 대신에 4,5-디아자플루오렌을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 원하는 화합물을 수득하였다.
실시예 349:
5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피디린-5-온 대신에 1-아자-7-니트록산톤을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 방법에 따라 원하는 화합물을 수득하였다.
실시예 350: 3-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피롤리딘
단계 1
MeOH 중의 1-벤질-3-피롤리디논 (10.0 g, 57 mmol), 디-3차-부틸 디카르보네이트 (13.7 g, 63 mmol) 및 활성탄 상의 팔라듐 (2.5 g, w/w 20%)의 혼합물을 파르(Parr) 수소화 용기 (50 psi H2)내에서 48시간 동안 진동시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(헥산/EtOAc = 1/1) 상의 크로마토그래피로 정제하여 6.21 g의 1-t-부톡시카르보닐-3-피롤리디논 (59%)을 수득하였다.
Figure pat00258
단계 2
THF (10 ㎖) 중의 1-t-부톡시카르보닐-3-피롤리디논 (0.57 g, 3.23 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 보호하에 0℃에서 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드 (1.0 M, 5.2㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, NH4OH 포화 수용액(8 ㎖)를 첨가하여 급냉시켰다. 수성층을 EtOAc (50 ㎖ ×2)로 추출하고, MgSO4으로 건조하여 진공하에 농축하였다. 실리카 겔(헥산/EtOAc = 3/1) 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.57 g의 1-t-부톡시카르보닐-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시피롤리딘 (60%)을 수득하였다. m/z 298 (m+1)
단계 3
CH2Cl2 (8 ㎖) 중의 1-t-부톡시카르보닐-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시피롤리딘 (0.335 g, 1.28 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 천천히 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 진공하에 농축하였다. 원하는 생성물인 0.355 g의 3-(4-클로로페닐)-3-히드록시피롤리딘 (100%)을 수득하였다. m/z 198 (m+1)
단계 4
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 3-(4-클로로페닐)-3-히드록시피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. m/z 432 (m+1).
실시예 351:
단계 1
4-(4-클로로페닐)-4-피리딘: 도 10d
에탄올/톨루엔 (5 ㎖/100㎖) 중의 4-브로모피리딘 (화합물(1), 1.94 g, mmol), 4-클로로페닐브롬산 (화합물 2, 1.56 g, mmol) 및 K2CO3 (2.76 g, 2.0 당량)의 용액에 Pd(PPh3)3을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 복귀하게 냉각시키고, H2O (15 ㎖)로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4으로 건조시켰다. 순수한 4-(4-클로로페닐)-4-피디린 (화합물 2) (1.3 g, 68% 수율)을 50% EtOAc/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 플래시 칼럼 정제에 의해 단리시켰다. MS m/z (M+191).
단계 2
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-클로로페닐)-4-피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: (M+456).
실시예 352:
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-클로로페닐)-4-피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: (M+442).
실시예 353: 5-(2-(N-(4-(4-클로로페닐)-4-히드록시시클로헥실)-N-메틸)에틸리덴)-5,11-디히드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘
4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 대신에 4-(4-N-메틸-(4-클로로페닐)-4-히드록시시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 57의 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 출발 물질은 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 15, No. 12, pp.1239-1243 (1972)]에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 354: 1-[3-(7-(4-카르복시페녹시)-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
에틸 요오드 대신에 에틸 4-플루오로벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(4-에톡시카르보닐페녹시)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올을 제조하였다.
Figure pat00259
단계 2
실시예 48의 생성물 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00260
실시예 355: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-(히드록시이미노)프로필)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에탄올 (3 ㎖) 중의 실시예 313의 생성물 (300 ㎖)의 용액에, 실온에서 히드록실염화암모늄 (80 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
Figure pat00261
실시예 356: 1-[3-(7-(2-카르복시-2-메틸-1-프로필)옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
에틸 요오드 대신에 에틸 2-브로모-1,1-디메틸 프로피오네이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-에톡시카르보닐-2-메틸프로필)옥시)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올을 제조하였다.
Figure pat00262
단계 2
실시예 48의 화합물 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00263
실시예 357: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-(히드록시이미노)프로필)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 313의 생성물 대신에 실시예 315의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 354의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00264
실시예 358: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-프로피오닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
아세틸 클로라이드 대신에 프로피오닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 315의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00265
Figure pat00266
실시예 359: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-이소부티릴[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
아세틸 클로라이드 대신에 이소부티릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 315의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00267
실시예 360: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-시클로프로필아세틸-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
아세틸 클로라이드 대신에 시클로프로필아세틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 315의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00268
실시예 361: 1-[3-(7-(3-카르복시프로피오닐)-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
아세틸 클로라이드 대신에 메틸 숙시닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 315의 방법에 따라 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(3-메톡시카르보닐프로피오닐)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)피페리딘-4-올을 제조하였다.
Figure pat00269
단계 2
실시에 48의 생성물 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00270
실시예 362: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-에틸-1-히드록시)프로필[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
메틸 마그네슘 브로마이드 대신에 에틸마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 242의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00271
실시예 363: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(1-시아노-1-메틸)에틸-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
실시예 48의 생성물 대신에 실시예 315의 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 200의 방법에 따라 5-(3-브로모프로필리덴)-7-(1-히드록시-1-메틸)에틸-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘을 제조하였다.
Figure pat00272
단계 2
디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 단계 1의 생성물 (3.8 g)의 용액에, 0℃에서 트리메틸실릴 시아나이드 (4.1 ㎖) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (2.5 ㎖)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:3)으로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정류하여 5-(3-브로모프로필리덴)-7-)1-시아노-1-메틸)에틸-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘 (3.4 g)을 수득하였다.
Figure pat00273
단계 3
실시예 44의 단계 1의 생성물 대신에 단계 2의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00274
실시예 364: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-시아노-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 44의 단계 1의 생성물 대신에 5-(3-브로모프로필리덴)-7-시아노-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00275
실시예 365: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(테트라졸-5-일)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
DMF (10 ㎖) 중의 실시예 364의 생성물의 용액에, 나트륨 아지드 (0.69 g) 및 염화암모늄 (0.56 g)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 36시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물 (800 mg)을 수득하였다.
Figure pat00276
실시예 366: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(히드록시이미노메틸)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 315의 단계 2의 생성물 대신에 실시예 314의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 357의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00277
실시예 367: 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(5,11-디히드로-7-(1-히드록시-1-메틸)에틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 45의 단계 2의 생성물 대신에 실시예 363의 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 71의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00278
Figure pat00279
실시예 368: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-술파모일[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
실시예 53의 단계 1의 생성물 (5.4 g)에 클로로술폰산 (50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하였고, 유기층을 분리하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물에 THF (250 ㎖) 및 수산화암모늄 (30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)로 용리시켜 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로-7-술파모일[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘 (5.0 g)을 수득하였다.
Figure pat00280
단계 2
실시예 44의 단계 1의 생성물 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00281
실시예 369: 1-[3-(7-(2-아미노티아졸-4-일)-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
아세틸 클로라이드 대신에 브로모아세틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 315의 단계 1의 방법에 따라 7-브로모아세틸-5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘을 제조하였다.
Figure pat00282
단계 2
에탄올 (1.1 g) 중의 단계 1의 생성물 (1.1 g)의 용액에 실온에서 티오우레아 (193 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(2-아미노티아졸-4-일)-5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘 (749 ㎖)을 수득하였다.
Figure pat00283
단계 3
실시예 44의 단계 1의 생성물 대신에 단계 2의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00284
실시예 370: 1-[3-(7-(3-카르복시-1-히드록시)프로필-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
실시예 138의 생성물 대신에 실시예 361의 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 199의 방법에 따라 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(3-메톡시카르보닐-1-히드록시)프로필[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올을 제조하였다.
Figure pat00285
단계 2
실시예 48의 생성물 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00286
실시예 371: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-플루오로에틸아미노)카르복닐메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 2-플루오로에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00287
실시예 372: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(N-메틸술파모일)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
수산화암모늄 대신에 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 368의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00288
실시예 373: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(N,N-디메틸술파모일)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
수산화암모늄 대신에 디메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 368의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00289
실시예 374: 1-[3-(7-(1-카르복시-2-히드록시에틸)옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
실시예 138의 생성물 대신에 실시예 294의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 199의 방법에 따라 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-에톡시카르복시-2-히드록시에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올을 제조하였다.
Figure pat00290
단계 2
실시예 48의 생성물 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00291
실시예 375: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-우레이도메틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
아세트산 (20 ㎖) 중의 실시예 314의 생성물 (800 mg)의 용액에 실온에서 요소 (2 g) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (0.24 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 보론히드리드를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류하였고, 클로로포름, 2-프로판올 및 물을 첨가하였다. 유기층을 추출하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름-메탄올-수산화암모늄 (100:10:1)으로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (250 mg)을 수득하였다.
Figure pat00292
실시예 376: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메틸티오[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 44의 단계 1의 생성물 대신에 5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로-7-메틸티오[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00293
실시예 377: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-푸라논-3-일)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에틸 요오드 대신에 3-브로모테트라히드로-2-프라논을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00294
실시예 378: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(N-메톡시카르보닐메틸술파모일)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
수산화암모늄 대신에 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 368의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00295
Figure pat00296
실시예 379: 1-[3-(7-(N-카르복시메틸술파모일-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 48의 생성물 대신에 실시예 378의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00297
실시예 380: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-푸라논-5-일)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 249의 단계 1의 생성물 대신에 실시예 370의 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 249의 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00298
실시예 381: 1-[3-(7-아미노-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
에탄올 (130 ㎖) 중의 실시예 293의 생성물 (3.7 g)의 용액에 5N 수산화나트륨 용액 (100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증류하였다. 잔류물을 물로 용해시키고, 1N 염산으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여 표제 화합물 (3.0 g)을 수득하였다.
Figure pat00299
실시예 382: 1-[3-(7-(2-카르복시페닐)-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
알릴트리부틸틴 대신에 2-포르밀페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 170의 방법에 유사하게 4-(4-카르복시페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-포르밀페닐)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올을 제조하였다.
Figure pat00300
단계 2
아세트산 (2.2 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖) 중의 단계 1의 생성물 (207 mg)의 용액에 물 (0.1 ㎖) 중의 아미도황산 (67 mg) 및 나트륨 클로라이트 (68 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 부피가 절반이 되게 증류하였다. 잔류물을 1N 수산화나트륨으로 중화시켰다. 침전물을 여과하고물로 세척하여 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
Figure pat00301
실시예 383: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(N-(2,2,2-트리플루오로에틸)술파모일)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
수산화암모늄 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 368의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00302
실시예 384: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메틸술포닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 44의 단계 1 대신에 5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로-7-메틸술포닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00303
Figure pat00304
실시예 385: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-우레이도[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-페옥시카르보닐아미노[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에탄올 대신에 페놀을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 293의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00305
단계 2
DMF (3 ㎖) 중의 단계 1의 생성물 (300 mg)의 용액에 수산화암모늄 (1.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (140 mg)을 수득하였다.
Figure pat00306
실시예 386: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-모르폴리노카르보닐아미노[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
수산화암모늄 대신에 모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 385의 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00307
실시예 387: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(3-(2-에톡시)카르보닐에틸)우레이도[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
수산화암모늄 대신에 베타-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 385의 단계 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00308
실시예 388: 1-[3-(7-(E)-(2-카르복시-1-메틸)에테닐-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
에틸 시아노포름에이트 대신에 에틸 (트리메틸실릴)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 411의 방법에 따라 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(E)-(2-에톡시카르복시-1-메틸)에테닐-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올을 제조하였다.
Figure pat00309
단계 2
실시예 48의 생성물 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00310
실시예 389: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-옥살로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
메틸 숙시닐 클로라이드 대신에 메틸 옥살릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 361의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00311
실시예 390: 1-[3-(7-(3-(2-카르복시)에틸)우레이도-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 48의 생성물 대신에 실시예 387의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00312
실시예 391: 1-[3-(7-(3-(2-히드록시)에틸)우레이도-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
암모늄 히드록시드 대신에 2-아미노에탄올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 385의 단계 2에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00313
실시예 392: 1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-히드록시-1-메틸)에틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(2-케토-1-이미다졸리닐)피페리딘
실시예 45의 단계 2의 생성물 대신에 실시예 363의 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 67에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00314
Figure pat00315
실시예 393: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(E)-(2-에톡시카르복실-2-메틸)에테닐-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
THF(6㎖)중에 수산화나트륨(오일중 60%, 100mg)을 용해시킨 용액에 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트(0.3㎖) 및 실시예 314의 생성물(300mg)을 0℃에서 첨가시키고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가시키고, 유기 상을 추출시키고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(30:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 표제 화합물(310mg)을 수득하였다.
Figure pat00316
실시예 394: 1-[3-(7-(E)-(2-카르복시-2-메틸)에테닐-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 48의 생성물 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00317
Figure pat00318
실시예 395: 1-[3-(7-(5-카르복실-1-펜틸)옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
에틸 요오드 대신에 에틸 6-브로모헥사노에이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46에 기재된 방법에 따라 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(5-에톡시카르보닐-1-펜틸)옥시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올을 제조하였다.
Figure pat00319
단계 2
실시예 48의 생성물 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00320
실시예 396: 1-[3-(7-(1-(2-카르복실)에틸)아미노카르보닐-1-메틸)에틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 베타-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 176에 기재된 방법에 따라 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(1-(2-에톡시카르보닐)에틸)아미노카르보닐-1-메틸)에틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올을 제조하였다.
Figure pat00321
단계 2
실시예 48의 생성물 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00322
실시예 397: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(티아졸린-2,4-디온-5-일리덴)메틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에탄올(6㎖)중에 실시예 314의 생성물(590mg)을 용해시킨 용액에 2,4-티아졸린디온(440mg) 및 피페리딘(0.36㎖)을 첨가시키고, 이 혼합물을 3시간 동안 가열시켜 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거시키고, 클로로포름, 2-프로판올 및 물을 첨가시켰다. 유기층을 추출하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거시켰다. 잔류물을 클로로포름-에탄올(5:1)로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 표제 화합물(510mg)을 수득하였다.
Figure pat00323
실시예 398: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메탄술폰아미도[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
트리플루오로메탄술폰산 무수물 대신에 메탄술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 402에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00324
실시예 399: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(3-페닐우레이도)술포닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 44의 단계 2의 화합물 대신에 실시예 368의 단계 2의 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 320에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00325
실시예 400: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-(3-시클로헥실우레이도)술포닐-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
페닐 이소시아네이트 대신에 시클로헥실 이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 399에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00326
실시예 401: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(3-프로필우레이도)술포닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
페닐 이소시아네이트 대신에 프로필 이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 399에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00327
MS m/z: 611(M + 1)
실시예 402: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-트리플루오로메탄술폰아미도[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 44의 단계 2의 생성물 대신에 실시예 381의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 169에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00328
실시예 403: 1-[3-(7-(3-카르복실)프로필-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페피딘-4-올
단계 1
0℃에서, TFA(8.0㎖)에 실시예 361의 단계 1의 생성물을 용해시킨 용액에 트리에틸 실란(0.92㎖)을 첨가시키고, 이 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:4)으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(3-메톡시카르보닐)프로필[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(636mg)을 수득하였다.
Figure pat00329
단계 2
실시예 48의 생성물 대신에 단계 1의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00330
실시예 404: 1-[3-(7-벤조일술파모일-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
페닐 이소시아네이트 대신에 벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 399에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z: 630(M +1)
실시예 405: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
DMF(20㎖)에 실시예 407의 생성물(1.7g)을 용해시킨 용액에, 2-에틸헥실 클로로포르메이트(0.62㎖)를 첨가시키고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 클로로포름 및 물을 이 반응 혼합물에 첨가시키고, 유기 층을 추출한 다음, 용매를 감압하에서 증류하여 제거시켰다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(30: 1)로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시키고, 이것을 크실렌(50㎖)중에 용해시켰다. 이 용액을 4시간 동안 가열시켜 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거시키고, 잔류물을 에탄올을 사용하여 재슬러리화시켜, 표제 화합물(490mg)을 수득하였다.
Figure pat00331
실시예 406: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 407의 생성물 대신에 실시예 408의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 405에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00332
실시예 407: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-히드록시아미디노메톡시-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 313의 생성물 대신에 실시예 49의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 355에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00333
실시예 408: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-히드록시아미디노-5,11-디히드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 313의 생성물 대신에 실시예 364의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 355에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00334
실시예 409: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-옥소-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일)메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
0℃에서, THF(20㎖)에 실시예 407의 생성물(700mg)을 용해시킨 용액에 피리딘(0.21㎖) 및 티오닐 클로라이드(0.1㎖)를 첨가시키고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이 혼합물을 다시 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 물, 클로로포름 및 2-프로판올을 이 반응 혼합물에 첨가시키고, 유기층을 추출하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거시켰다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(5:1)로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜서, 표제 화합물(170mg)을 수득하였다.
MS m/z: 581(M +1)
실시예 410: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
THF(20㎖)에 실시예 407의 생성물(700mg)을 용해시킨 용액에 티오카르보닐디이미다졸(280mg)을 첨가시키고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가시키고, 유기층을 추출한 다음, 용매를 감압하에서 증류하여 제거시켰다. 잔류물을 THF(50㎖)에 첨가시키고, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(0.8㎖)를 첨가시키고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 클로로포름, 2-프로판올 및 물을 반응 혼합물에 첨가시키고, 유기층을 추출한 다음, 용매를 감압하에서 증류하여 제거시켰다. 잔류물을 아세톤을 사용하여 재슬러리화시켜서 표제 화합물(180mg)을 수득하였다.
MS m/z: 577(M +1)
실시예 411: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-에톡시카르보닐아세틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
-78℃에서, THF(3.0㎖)에 실시예 315의 생성물(250mg)을 용해시킨 용액에 LDA(0.51몰/ℓ THF-헥산 용액, 3.0㎖)를 첨가시키고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 에틸 시아노포르메이트(76㎕)를 첨가시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액을 이 혼합물에 첨가시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거시키고, 잔류물을 클로로포름-메탄올(10:1)로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 표제 화합물(280mg)을 수득하였다.
Figure pat00335
실시예 412: 4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-히드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
DMF(10㎖)에 5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로-7-히드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘(2.59g)을 용해시킨 용액에 4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘(1.02g) 및 트리에틸아민(835μM)을 첨가시켰다. 이 용액을 실온에서 23시간 동안 교반시키고, 반응물을 물로 켄칭(quenching)시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨 다음, 진공증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트, 메탄올, 트리에틸아민(87:10:3)으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 0.9g(39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00336
실시예 413: 4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-카르복실[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 169의 화합물 대신에 화합물 412로부터 유도된 트리플레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 118에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00337
실시예 414: 4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-히드록시-1-메틸에틸)-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 413의 화합물중 메틸 에스테르를 출발물질로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00338
실시예 415: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-디에틸카르바모일[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
디메틸아민 대신에 디에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 316에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00339
실시예 416: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-페닐술포닐카르바모일-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
무수 THF(20㎖)중에 실시예 44의 화합물(0.511g, 1.1mmol)을 용해시킨 용액에, 수산화나트륨(미네랄 오일중 60%, 48mg, 1.2mmol)을 첨가시키고, 20분 동안 교반하면서 아르곤 기류하의 40℃에서 슬러리를 가열시켰다. 페닐술포닐이소시아네이트(160㎕, 1.2mmol)를 첨가시키고, 이 혼합물을 14시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 용매를 회전증발시켜서 제거시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 고상 물질을 20㎖의 CH2Cl2로 2회 세정한 다음, 20㎖의 MeOH와 CH2Cl2의 혼합물(1:1)로 2회 더 세정하여, 표제 화합물(274mg)을 수득하였다.
MS m/z: 647
실시예 417: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-메톡시카르보닐-카르바모일-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
무수 THF(5㎖)에 실시예 44의 화합물(0.214g, 0.46mmol)을 용해시킨 용액에 수산화나트륨(미네랄 오일중의 60%, 28mg, 0.7mmol)을 첨가시키고, 20분 동안 교반시키면서 아르곤 기류하의 50℃에서 슬러리를 가열시켰다. 메틸 이소시아나토포르메이트(56㎕, 0.7mmol)를 첨가시키고, 이 혼합물을 14시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 용매를 회전증발하여 제거시켜서, 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 메탄올 중의 디클로로메탄과 2.0M 암모니아의 구배(gradient)(1시간에 걸쳐서 0 내지 4% MeOH)로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 표제 화합물(102mg)을 수득하였다.
Figure pat00340
Figure pat00341
실시예 418: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(R-3-에톡시카르보닐-피페리딘-1-일)-카르바모일[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1:
R-에틸 니페코테이트-1-타르트레이트(1.53g)을 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 사용하여 염기를 이탈시켰다. 유기층을 증발시키고, 생성된 아민을 THF(10㎖)중에 재용해시키고, 카르보닐 디이미다졸(0.81g)으로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 23시간 동안 교반시키고, 진공농축시켜, 아세토니트릴(5㎖)중에 재용해시켰다. 이 용액을 메틸 요오드(0.347㎖)로 처리시키고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다.
단계 2:
실시예 44의 화합물(0.7g)을 THF(25㎖)중에 현탁시키고, 수산화나트륨(0.036g)으로 처리하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 음이온을 단계 1에서 제조된 이미다졸륨 염에 첨가시키고, 이 용액을 18시간 동안 가열환류시켰다. 그런 다음, 미정제 물질을 실리카겔 상에 옮기고, 에틸 아세테이트, 메탄올, 트리에틸아민(87:10:3)로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 0.278g(64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00342
Figure pat00343
실시예 419: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(R-3-에톡시카르보닐-피페리딘-1-일)-카르바모일[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 418의 화합물(0.195g)을 THF(1㎖)중에 용해시키고, 수산화리튬 수용액(0.0084g)으로 처리하여, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 진공농축시키고, 잔류물을 물-아세토니트릴, 0.1% 포름산으로 용리되는 역상-고상-추출(reverse-phase solid-phase-extraction) 컬럼에 의해 정제시켜서, 0.153g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00344
실시예 420: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(4-에톡시카르보닐-피페리딘-1-일)-카르바모일-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
R-에틸 니페코테이트-1-타르트레이트 대신에 에틸 이소니페코테이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 418에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00345
Figure pat00346
실시예 421: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(4-카르복실-피페리딘-1-일)-카르바모일-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
MeOH(5㎖)중에 실시예 429의 화합물(91mg, 0.14mmol)을 용해시킨 용액을 0.4M의 수산화리튬 용액(5㎖, 2mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 교반시켰다. 5㎖의 0.4N HCl을 첨가시킨 후에, 용매를 감압하에서 제거시켜서 미정제 생성물을 제조하였다. 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 구배(1시간에 걸쳐서 0 내지 50%의 MeOH)로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 표제 화합물(48mg)을 수득하였다.
Figure pat00347
실시예 422: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(S-3-에톡시카르보닐-피페리딘-1-일)-카르바모일[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
R-에틸 니페코테이트-1-타르트레이트 대신에 에틸 (S)-니페코테이트-D-타르트레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 418에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00348
실시예 423: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-에톡시카르보닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 169의 화합물(0.166g)을 DMF(1㎖)중에 용해시키고, 팔라듐 아세테이트(II)(0.007g), 1,3-비스-디페닐포스피노프로판(0.012g), 트리에틸아민(0.1㎖) 및 에탄올(1㎖)로 처리하고, CO 벌룬하의 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨 다음, 진공농축시킨 후에, 에틸 아세테이트, 메탄올, 트리에틸아민(87:10:3)로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 잔류물을 물, 아세토니트릴 및 0.1% 포름산으로 용리되는 역상 고상 추출 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 0.114g(73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00349
실시예 424: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(에톡시카르보닐메틸)-옥시카르보닐-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에탄올 대신에 에틸 글리옥실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 423에 기재된 방법에 따라 0.041g(26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00350
실시예 425: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-시클로헥실옥시카르보닐-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에탄올 대신에 시클로헥산올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 423에 기재된 방법에 따라 0.050g(32%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00351
실시예 426: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-프로폭시)카르보닐-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
무수 DMF(5㎖)에 실시예 118의 화합물(109mg, 0.22mol)을 용해시킨 용액에 탄산칼륨(91mg)을 첨가시킨 다음, 프로필 요오드(24㎕, 0.66mmol)를 첨가시켰다. 이 혼합물을 14시간 동안 55℃로 가열시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시켜서, 물(200㎖)로 2회 세정시키고, 이어서 브라인(100㎖)으로 세정시킨 후에, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 구배(1시간에 걸쳐서 0 내지 5%의 MeOH)으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 표제 화합물(103mg)을 수득하였다.
Figure pat00352
실시예 427: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-부톡시)카르보닐-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에탄올 대신에 n-부탄올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 423에 기재된 방법에 따라 0.065g(45%)의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00353
실시예 428: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-프로폭시)카르보닐-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
프로필 요오드 대신에 2-브로모프로판을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 426에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00354
실시예 429: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-시클로펜틸-옥시카르보닐-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
프로필 요오드 대신에 시클로펜틸 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 426에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00355
실시예 430: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-모르폴리노에틸-1-일)-옥시카르보닐-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
프로필 요오드 대신에 2-모르폴리노에틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 426에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00356
실시예 431: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2,2-디에틸아미노에틸-1-일)-옥시카르보닐-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
프로필 요오드 대신에 2-(N,N-디에틸아미노)에틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 426에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00357
실시예 432: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(1-2,2-디메틸프로피오닐-옥시메틸)-옥시카르보닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
클로로메틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 426에 기재된 방법에 따라 0.36g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00358
실시예 433: 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디히드로-7-(2-히드록시에틸-1-일)-옥시카르보닐-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에탄올 대신에 에틸렌 글리콜을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 423에 기재된 방법에 따라 0.076g(42%)의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00359
실시예 434: 5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-올
단계 1: 3-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
파르 교반 플라스크(Parr shaker flask)에, 1-벤질-3-메틸-4-피페리돈(19 g, 93mmol), 디-3차-부틸 디카르보네이트(27g, 121mmol) 및 수산화팔라듐(2.6g)을 메탄올(75ml) 중에 현탁시킨 후, 아르곤으로 퍼어징하였다. 이후, 반응 혼합물을 수소로 퍼어징하고, 약 44psi의 수소압 하에서 약 16시간 동안 파르 교반 장치에 도입시켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산(1:5)로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 결정질 고형물을 수득하였다.
1H-NMR (CDC13) δ: 0.97(3H, d), 1.45(9H, s), 2.37-2.53(3H, m), 2.80(1H, brs), 3.16-3.26(lH, m), 4.11-4.18(2H, m).
ESI-MS m/z: 158 [M - CH=C(CH3)2 + 1]
단계 2: 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
아르곤 하에, 약 0℃에서 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드(49mL, 49mmol, 디에틸 에테르 중의 1M)에, THF(50mL) 중의 3-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(7g, 32.8mmol)를 약 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 잔류물을 EtOAc 중에서 재결정화시켜 백색 고형물을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.58(3H, d), 1.45(9H, s), 1.50-1.69(2H, m), 1.76-2.13(2H, m), 2.80(1H, t), 3.10(lH, t), 3.96(2H, brs), 7.29(4H, m).
ESI-MS m/z: 252 [M - CH=C(CH3)2 - H20 + 1]
단계 3: 4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-올
약 0℃에서 디클로로메탄(40mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(1.5g, 4.6mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(10mL)을 첨가하였다. 이 용액을 약 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 포화된 중탄산나트륨으로 중화시키고, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 고형물을 수득하였다. 어떠한 정제도 필요하지 않았다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.65(3H, d), 1.85(1H, d), 2.52(2H, m), 3.05(1H, t), 3.27(1H, dd), 3.34(2H, d), 7.40(4H, m).
ESI-MS m/z: 240 [M + 1].
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-올
DMF(10mL)중의 4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-올(1.0g, 4.6mmol)과 트리에틸아민(1.75mL, 12.54mmol)의 용액에 5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-올(1.38g, 4.18mmol)을 약 50℃에서 약 1.5시간 동안 적가하였다. 반응물을 약 50℃에서 밤새 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(87:10:3 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민)에 의해 정제하여 갈색 고형물의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.53(3H, d), 1.60-1.69(2H, m), 2.07-2.30(3H, m), 2.34-2.51(3H, m), 2.56-2.75(3H, m), 2.76-2.87(1H, m), 2.98-3.11(1H, m), 5.25(2H, brs), 6.12(1H, t), 6.64-6.79(3H, m), 7.20-7.40(5H, m), 7.53(1H, d), 8.50(1H, d).
ESI-MS m/z: 477 [M + 1].
실시예 435: 트리플루오로-메탄술폰산 5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일 에스테르
상기 표제 화합물을 실시예 169의 절차에 따라 제조하여 갈색 고형물로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.55(3H, d), 1.55-1.68(2H, m), 1.92-2.18(2H, m), 2.24-2.69(7H, m), 5.36(2H, brs), 6.15(1H, t), 6.88(1H, d), 7.05(1H, dd), 7.19-7.43(6H, m), 7.60(1H, d), 8.54(1H, d).
ESI-MS m/z: 609 [M + 1].
실시예 436: 5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-카르복실산 메틸 에스테르
상기 표제 화합물을 실시예 423의 절차에 따라 제조하여 갈색 고형물(포르메이트염)로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.62(3H, d), 1.75(1H, d), 2.41-2.71(5H, m), 2.90-3.14(4H, m), 3.27(1H, d), 3.89(3H, s), 5.00-5.70(2H, brs), 6.08(1H, t), 6.86(1H, d), 7.26-7.39(5H, m), 7.59(1H, d), 7.83(1H, d), 7.98(1h, s), 8.34(1H, s), 8.56(1H, d).
ESI-MS m/z: 519 [M + 1].
실시예 437: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3-메틸-피페리딘-4-올
상기 표제 화합물을 실시예 27의 절차에 따라 제조하였다. 라세미 화합물을 분취 키랄 HPLC(ChiralPak AD, 20mm X 250mm, 10% 에탄올:90% 헥산으로 이소크라티(isocrati) 용리, 15mL/분, 35분 수행 시간)을 사용하여 분해하였다. 보다 활성인 거울상이성질체가 17분째에 먼저 용리되었다. 덜 활성인 거울상이성질체가 두번째로 23분째에 용리되었다. 백색 고형물(포르메이트염).
1H-NMR(CDC13) δ: 0.61(3H, d), 1.57(6H, s), 1.76(1H, d), 2.43-2.72(5H, m), 2.91-3.12(4H, m), 3.25(1H, d), 5.04-5.46(2H, brs), 6.01(1H, t), 6.82(1H, d), 7.22-7.37(5H, m), 7.46(1H, s), 7.55(1H, d), 8.30-8.40(lH, brs), 8.52(1H,d).
ESI-MS m/z: 519 [M + 1].
실시예 438: 5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-카르복실산
상기 표제 화합물을 실시예 118의 절차에 따라 제조하여 갈색 고형물(포르메이트염)로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.49(3H, d), 1.63(1H, d), 2.29-2.43(2H, m), 2.45-2.63(3H, m), 2.78-3.18(5H, m), 4.82-5.85(2H, brs), 6.13(1H, t), 6.67(1H, d), 7.19-7.31(5H, m), 7.55(1H, d), 7.67(lH, d), 7.87(1h, s), 8.19(1H, s), 8.40(lH, d).
ESI-MS m./z: 505 [M + 1].
실시예 439: 5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-올
단계 1: 1-벤질-3,5-디메틸-피페리딘-4-온
아르곤 하에 약 -78℃에서 THF 중의 1-벤질-3-메틸-4-피페리돈(2.0g, 9.8mmol)에 리듐 디이소프로필아미드(7.35mL, 14.7mmol, 헵탄/THF/에틸벤젠 중의 2M)를 첨가하였다. 약 -78℃에서 약 1시간 교반한 후, 요오도메탄(0.73mL, 11.8mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 약 -78℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 교반을 실온에서 밤새 지속하였다. 반응물을 포화된 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산(3:10)으로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.96(6H, d), 2.04(2H, t), 2.62-2.78(2H, m), 3.12-3.17(2H, m), 3.59(2H, s), 7.23-7.38(5H, m).
ESI-MS m/z: 218 [M + 1].
단계 2: 3,5-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
상기 표제 화합물을 실시예 434, 단계 1의 절차에 따라 제조하여 백색 결정질 고형물로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.02(6H, d), 1.5(9H, s), 2.47-2.75(4H, m), 4.25-4.54(2H, brs).
ESI-MS m/z: 172 [M - CH=C(CH3)2 + 1]
단계 3: 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
상기 표제 화합물을 실시예 434, 단계 2의 절차에 따라 제조하여 백색 고형물로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.57(6H, d), 1.49(9H, s), 1.98-2.08(2H, m), 2.71-2.98(2H, m), 3.79-4.10(2H, m), 7.29-7.36(4H, m).
ESI-MS m/z: 266 [M - CH=C(CH3)2 - H20 + 1]
단계 4: 4-(4-클로로-페닐)-3,5-디메틸-피페리딘-4-올
상기 표제 화합물을 실시예 434, 단계 3의 절차에 따라 제조하여 엷은 황색 고형물로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.54(6H, d), 1.97-2.11(4H, m), 2.75(2H, t), 2.88(2H, d), 7.27-7.32(4H, m).
ESI-MS m/z: 240 [M + 1].
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-올
상기 표제 화합물을 실시예 434의 절차에 따라 제조하여 황색 고형물로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.58(6H, d), 2.50-2.80(6H, m), 2.94-3.06(2H, m), 3.17(2H, d), 5.14-5.29(2H, brs), 5.87(1H, t), 6.75-6.90(2H, m), 7.10-7.45(6H, m), 8.44(1H, d), 8.52(1H, s).
ESI-MS m/z: 491[M + 1].
실시예 440: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3,5-디메틸-피페리딘-4-올
상기 표제 화합물을 실시예 439의 절차에 따라 제조하되, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-1O-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올을 사용하여 백색 고형물(포르메이트 염)로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.59(6H, d), 1.58(6H, s), 2.49-2.74(6H, m), 2.97-3.10(2H, m), 3.16(2H, d), 5.20-5.45(2H, brs), 6.06(1H, t), 6.83(1H, d), 7.12-7.43(6H, m), 7.49(1H, s), 7.60(1H, d), 8.38(1H, s), 8.54(1H, m).
ESI-MS m/z: 533 [M + 1].
실시예 441 및 442: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-l1H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3-메틸-피페리딘-4-올 및 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-4-메틸-피페리딘-3-올
단계 1: 4-(4-클로로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
CH2Cl2(50mL) 중의 디-3차-부틸-디카르보네이트(3.27g, 15.0mmol)의 용액에 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피페리딘 히드로클로라이드(3.02g, 13.1mmol) 및 트리에틸아민(3.6 mL, 20mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 약 15시간 동안 대략 실온에서 교반하였다. 기체 배출이 관찰되었다. 반응물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 통해 플러그 여과시켜 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.50(9H, s), 2.46(2H, br s), 3.62(2H, br s), 4.05(2H, br s), 6.01(1H, br s), 7.25(4H, s).
단계 2: 6-(4-클로로-페닐)-7-옥사-3-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 3차-부틸 에스테르
CH2Cl2(50mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(3.8g, 13mmol) 용액에 3-클로로퍼벤조산(3.8g, 17.0mmol) 및 트리에틸아민(3.6mL, 20mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 약 4시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 백색 침전물이 관찰되었다. 이 반응물을 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(35g의 SiO2, 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 용리) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) ∂: 1.50(9H, s), 2.15(1H, m), 3.15(2H, m), 3.6-4.2(4H, m), 7.31(4H, s).
단계 3: 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르 및 4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
THF(20mL) 중의 요오드화구리(I)(0.38g, 2mmol)의 현탁액을 약 4℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 3M 용액 6mL, 18mmol)로 처리하였다. 냉각된 구리산염 현탁액에 THF(5mL)중의 6-(4-클로로-페닐)-7-옥사-3-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 3차-부틸 에스테르(1.9g, 6.1mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 교반하고, 약 4시간 동안 대략 실온으로 가온되게 하였다. 반응물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭시고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(35g SiO2, 100% 헥산에서 50% 에틸 아세테이트로의 구배 용리) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물의 혼합물을 백색 포움(foam)으로서 수득하였다. 이 혼합물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-올 및 4-(4-클로로페닐)-4- 메틸-피페리딘-3-올의 합성
BOC-보호된 아미노-알코올 혼합물(0.8g, 2.5mmol)을 4M HCl/디옥산(5mL, 20mmol)에 용해시켰다. 이 용액을 약 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 수산화나트륨 수용액 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 상기 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다.
ESI-MS m/z: 226(M + 1), 208(M+1-H20). 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-l1H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3-메틸-피페리딘-4-올 및 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-l1H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-4-메틸-피페리딘-3-올
이소프로판올(10mL) 중의 아미노 알코올 혼합물(0.53g, 2.3mmol)의 용액에, 2,6-루티딘(0.23mL, 2.0mmol) 및 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 80℃로 가열하고, 약 2시간 동안 나누어 첨가되는 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.37 g, 1.0mmol)로 처리하였다. 이후, 이 용액을 추가의 약 2시간 동안 약 80℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축한 후, 실리카 겔(35g SiO2, 100% 에틸 아세테이트에서 87% 에틸 아세테이트:10% 메탄올:3% 트리에틸아민으로의 구배 용리) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 다음 단계에 사용하였다.
빨리 용리되는 이성질체: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-1-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3-메틸-피페리딘-4-올, 갈색의 반고형물. 1H-NMR(CDC13) ∂: 0.70(3H, d, J=7.2Hz), 1.53(6H, s), 1.92(3H, m), 2.28-2.69(8H, m), 5.30(2H, br s), 6.15(1H, t, J=1.4Hz), 6.79(2H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.45(7H, m), 7.59(1H, d, J=8Hz), 8.45(1H, m). ESI-MS m/z: 519(M + 1).
느리게 용리되는 이성질체: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)11H-1-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-4-메틸-피페리딘-3-올, 갈색의 반고형물. 1H-NMR(CDC13) ∂:1.16(3H, s), 1.55(6H, s), 2.28-2.69(5H, m), 3.86(1H, br s), 5.30(2H, br s), 6.07(1H, t, J=1.4 Hz), 6.79(2H, d, J=8.4 Hz), 7.18-7.45(7H, m), 8.45(1H, m). ESI-MS m/z: 519(M + 1).
실시예 443: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(I-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3,3-디메틸-피페리딘-4-올
단계 1: 1-벤질-3,3-디메틸-피페리딘-4-온
THF(10mL)중의 1-벤질-3-메틸-피페리딘-4-온(2.03g, 10mmol)의 용액에, 칼륨 t-부톡사이드(1.1g, 10mmol) 및 메틸 요오드(0.62mL, 10mmol)를 첨가하였다. 이후, 이 용액을 약 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 염수로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 진공 하에서 농축시킨 후, 실리카 겔(35g SiO2, 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 용리) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) ∂: 1.12(6H, s), 2.41(2H, s), 2.52(2H, m), 2.73(2H, m), 3.56(2H, s), 7.20-7.40(5H, m). ESI-MS m/z: 218(M + 1).
단계 2: 3,3-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
에탄올(100mL) 중의 1-벤질-3,3-디메틸-피페리딘-4-온(2.48g, 11mmol)의 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트(2.18, 10mmol) 및 수산화팔라듐(O.10g)을 첨가하였다. 이후, 이 현탁액을 추가의 약 12시간 동안 실온에서 수소 분위기(40 PSI) 하에서 진탕하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에서 증발시켜 상기 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) ∂: 1.12(6H, br s), 1.48(9H, s), 2.45-2.80(3H, m), 3.12(1H, m), 3.42(lH, br s), 3.70(1H, m).
단계 3: 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
THF(20mL) 중의 3,3-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(1.6g, 7.2mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드(에테르 중의 1M, 15mL, 15mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 대략 실온으로 가온되게 한 후, 약 22시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 진공 하에 농축시킨 후, 실리카 겔(35g SiO2, 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 용리) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) ∂: 1.12(6H, s), 1.50(11H, m), 2.60(lH, m), 3.20(2H, m), 3.56(lH, m), 4.20(lH, m), 7.20-7.40(4H, m). ESI-MS m/z: 218(M + 1).
단계 4: 4-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-올
4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.25g, 0.73mmol)을 4M HCl/디옥산(2mL, 8mmol)에 용해시켰다. 이 용액을 약 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 수산화나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 상기 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-1O-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3,3-디메틸-피페리딘-4-올
이소프로판올(5mL) 중의 아미노 알코올 혼합물(0.17g, 0.7mmol)의 용액에 2,6-루티딘(0.23mL, 2.0mmol) 및 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 80℃로 가열하고, 약 2시간에 걸쳐 나누어 첨가되는, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.19g, 0.5mmol)로 처리하였다. 이후, 이 용액을 추가의 2시간 동안 약 80℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축한 후, 실리카 겔(10g SiO2, 100% 에틸 아세테이트에서 87% 에틸 아세테이트:10% 메탄올:3% 트리에틸아민으로의 구배 용리) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 갈색 반고형물로서 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) ∂: 0.78(3H, s), 0.90(3H, s), 1.45(2H, m), 1.53(6H, s), 2.28-2.80(9H, m), 5.30(2H, br s), 6.15(1H, t, J=1.4Hz), 6.79(2H, d, J=8.4 Hz), 7.18-7.45(7H, m), 7.59(1H, d, J=8Hz), 8.45(1H, m). ESI-MS m/z: 533(M + 1).
실시예 456: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조-[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-카르보니트릴
단계 1: 비스-(2-클로로에틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르
디클로로메탄(65mL) 중의 비스-(2-클로로에틸)-아민 히드로클로라이드(7.12g, 40mmol) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(34.8ml, 200mmol) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 이어서 디-3차-부틸 디카르보네이트(8.72g, 40mmol)을 나누어 첨가하였다. 이 용액을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르(70ml)로 분쇄하였다. 고형물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트(9:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(2.02g, 21%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.5(9H, s), 3.5-3.6(8H, m).
단계 2: 4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
1.26g(8.37mmol)의 4-클로로-벤질시아나이드에, N,N-디메틸포름아미드(25ml) 중의 비스-(2-클로로에틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르(2.02g, 8.37mmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 교반하고 빙욕에서 냉각시킨 후, 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액)을 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온이 되게 한 후, 16시간 동안 60℃에서 오일조에서 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물을 첨가하여 켄칭시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류하는 갈색 오일을 헥산-에틸 아세테이트(9:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(1.44 g, 54%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.5(9H, s), 1.8-2.0(2H, m), 2.1(2H, d), 3.2(2H, t), 4.3(2H, brs), 7.4(4H, m).
MS m/z: 221(M+ 1 - 100)
단계 3: 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-카르보니트릴
5ml 디클로로메탄 중의 4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(315mg, 1mmol)의 냉각된 용액에 1ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 0℃에서 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 형성된 오일을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 수성 세척액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 상기 표제 화합물(180mg, 82%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.9-2.1(4H, m), 3.0-3.2(4H, m), 7.3-7.5(4H, m).
MS m/z: 221(M+I)
단계 4
아세토니트릴/물(4/1) 중의 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-카르보니트릴(180mg, 0.8mmol)의 현탁액에 탄산칼륨(221mg, 1.6mmol)을 첨가한 후, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(150mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 합쳐져 건조된(MgSO4) 유기 추출물로부터 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트(6:4)를 이용하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.5(6H, s), 1.8-2.0(4H, m), 2.4(4H, m), 2.55(2H, m), 2.8(2H, d), 5.3(2H, brs), 6.1(1H, t), 6.8(1H, d), 7.27-7.4(7H, m), 7.5(1H,d), 8.5(1H, d)
MS m/z: 514(M+l)
실시예 457: 1-(4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필-1-피페리딘-4-일)-에타논
단계 1: 1-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일]-에타논
건조된 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔/테트라히드로푸란((75:25, 1.4M) 중의 10ml 메틸 마그네슘 브로마이드를 실린지를 통해 첨가하였다. 플라스크를 질소 스트림 하에 빙욕에서 냉각시켰다. 4ml 테트라히드로푸란 중의 4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(357mg, 1.11mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 플라스크에 적가하고, 형성된 혼합물을 8시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 가온시키고, 5일 동안 교반하였다. 반응물을 150ml 포화된 염화암모늄 수용액을 서서히 부어 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 황색 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 상기 표제 화합물의 포메이트 염(106mg, 40%)을 수득하였다.
MS m/z: 238(M+1)
단계 2
아세토니트릴/물(4/1) 중의 1-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일]-에타논의 현탁액에 탄산칼륨(221mg, 1.6mmol)을 첨가한 후, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(150mg, 0.4mmo1)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 하에서 농축하였다. 형성된 잔류물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 합쳐진 건조된(MgSO4) 유기 추출물로부터 증발시켰다. 디클로로메탄-메탄올(9.5:0.5)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.3(2H, m), 1.5(6H, s), 1.9(3H, s), 2.1-2.5(10H, m), 5.3(2H, brs), 5.9(1H, t), 6.8(1H, d), 7.3(6H, m), 7.4(1H, d), 7.6(1H,d), 8.5(1H, d)
MS m/z: 531(M+l)
실시예 458: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르
단계 1: 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-3차-부틸 에스테르
40ml 에탄올 중의 4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(1.1g, 3.44mmol)의 용액에 10N 수산화나트륨 수용액(10ml)을 첨가하였다. 형성된 용액을 48시간 동안 가온 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 회수된 오렌지색 오일을 디클로로메탄-메탄올(9.5:0.5)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(1.0g, 86%)을 수득하였다.
MS m/z: 338(M-1)
단계 2: 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-3차-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르
실온에서, 교반된 메탄올(5ml)-벤젠(17.5ml) 중의 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-3차-부틸 에스테르(852mg, 2.5mmol)에 15ml(트리메틸실릴)디아조메탄(헥산 중의 2.0M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류하는 황색 오일을 헥산-에틸 아세테이트(9:1)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 에스테르(780mg, 88%)를 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ:1.5(9H, s), 2.8-2.9(2H, m), 2.5(2H, d), 3.0(2H, t), 3.7(3H, s), 4.0(2H, d), 7.4(4H, m).
MS m/z: 354(M+1)
단계 3: 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르
상기 표제 화합물을 실시예 456, 단계 3의 절차에 따라 제조하되, 4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-3차-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르로 대체하였다.
1H-NMR(CDC13) δ:1.9(2H, t), 2.55(2H, d), 2.9(2H, t), 3.25(2H, d), 3.8(3H, s), 7.2(4H, m)
MS m/z: 254(M+1)
단계 4
아세토니트릴/물(4/1) 중의 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르의 현탁액에 탄산칼륨(221mg, 1.6mmol)을 첨가한 후, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(150mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 형성된 잔류물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 합쳐진 건조된(MgSO4) 유기 추출물로부터 증발시켰다. 디클로로메탄-메탄올(9.6:0.4)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.5(6H, s), 1.8-2.0(4H, m), 2.1(2H, m), 2.4-2.5(7H, m), 2.6(2H, m), 5.3(2H, brs), 6.1(1H, t), 6.8(1H, d), 7.3(6H, m), 7.4(1H, d), 7.6(1H, d), 8.5(1H, d)
MS m/z: 547(M+l)
실시예 459: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-카르복실산
메탄올(5ml)중의 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(110mg, 0.2mmol) 용액에, 1ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 형성된 용액을 16시간 동안 50℃로 가온하고, 실온으로 냉각시키고, 질소 스트림 하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 상기 표제 화합물의 포르메이트 염(96mg, 90%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.5(6H, s), 1.8-1.9(2H, m), 2.4(4H, m), 2.55(2H, m), 2.6-2.8(4H, d), 5.3(2H, brs), 5.9(1H, t), 6.8(1H, d), 7.27-7.4(7H, m), 7.5(1H, m), 8.5(1H, d)
MS m/z: 533(M+1)
실시예 460: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-l1H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-카르복실산 아미드
단계 1: 4-카르바모일-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
에탄올(15ml) 중의 4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(500mg, 1.56mmol) 용액에 2ml 10N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 형성된 용액을 2시간 동안 가온 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 회수된 황색 오일을 디클로로메탄-메탄올(9.6:0.4)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(306mg, 58%)을 수득하였다.
MS m/z: 339(M+1)
단계 2: 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 아미드
상기 표제 화합물을 실시예 456, 단계 3의 절차에 따라 제조하되, 4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 4-카르바모일-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르로 대체하였다.
MS m/z: 239(M+1)
단계 3: 상기 표제 화합물을 실시예 456, 단계 4의 절차에 따라 제조하되, 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-카르보니트릴을 4-(4클로로-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 아미드로 대체하였다. 디클로로메탄-메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 상에서 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.5(6H, s), 1.8-2.0(6H, m), 2.3-2.6(6H, m), 5.3(2H, brs), 6.1(1H, t), 6.8(1H, d), 7.3(6H, m),7.4(1H, d), 7.5(1H, d), 8.5(1H, d) MS m/z: 532(m+l).
실시예 461: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시메틸-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
단계 1: 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
6ml 에테르 중의 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-3차-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르(700mg, 1.98mmol)의 냉각된 용액에, 에테르 중의 2ml 수소화알루미늄리튬 1M 용액을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 0℃에서 교반한 후, 물(100ml)을 서서히 첨가하였다. 형성된 겔을 여과하고, 수성 여액을 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 회수된 오일을 헥산-에틸세이트(6:4)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(297mg, 46%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.5(9H, s), 1.7-1.8(2H, m), 2.1(2H, d), 3.0(2H, m), 3.5(2H, s), 3.7(2H, d), 7.4(4H, m)
MS m/z: 324(M-1)
단계 2: [4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일]-메탄올
상기 표제 화합물을 실시예 456, 단계 3의 절차에 따라 제조하되, 4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르로 대체하였다.
MS m/z: 224(M-1)
단계 3
상기 표제 화합물을 실시예 456, 단계 4의 절차에 따라 제조하되, 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-카르보니트릴을 [4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일]-메탄올로 대체하였다. 디클로로메탄-메탄올(9.5:0.5)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13) δ: 6.5(6H, s), 2.0(2H, m), 2.2-2.3(4H, m) 2.4(2H, m), 2.55(2H, m), 2.8(2H, d), 3.5(2H, s), 5.3(2H, brs), 6.0(1H, t), 6.8(1H, d), 7.27-7.4(7H, m), 7.5(1H, d), 8.5(1H, d)
MS m/z: 517(M-1).
실시예 462: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-(1-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
5㎖ 메탄올 중의 1-(4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]-시클로헵텐-7-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-일)-에타논(70㎎, 0.13mmol)에 소듐 보로하이드라이드(20㎎, 0.53mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 0℃에서 교반시키고, 다음에 질소 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 포르메이트 염(39㎎, 56%)를 수득하였다.
Figure pat00360
실시예 463: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
단계 1: 4-아세틸-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
디클로로메탄(10㎖) 중의 1-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일]-에타논(540㎎, 1.98mmol)의 냉각된 용액에 트리에틸아민(0.6㎖, 3.82mmol)을 첨가하고, 그 후에 디-3차 부틸 디카르보네이트(470㎎, 1.98mmol)을 조금씩 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 1N 염산 수용액으로 켄칭시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유성 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공으로 농축하였다. 회수된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 헥산 에틸 아세테이트(8:2)로 용출하여 표제 화합물(445㎎, 67%)을 수득하였다.
Figure pat00361
단계 2: 4-(4-클로로-페닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르
건조된 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔/테트라하이드로푸란 중의 메틸 마그네슘 브로마이드(75:25, 1.4M)을 시린지를 통해 첨가하였다. 플라스크를 빙욕 중에서 질소 스트림 하에 냉각시켰다. 5㎖ 테트라하이드로푸란 중의 4-아세틸-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(337㎎, 1.02mmol) 용액을 20 분에 걸쳐 플라스크에 적가하고 생성된 혼합물을 8시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 5일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 150㎖ 포화 염화 암모늄 수용액을 천천히 첨가하여 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유성 층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 황색 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트(7.5:2.5)로 용출시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(242㎎, 67%)를 수득하였다.
Figure pat00362
단계 3: 2-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일]-프로판-2-올
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 4-(4-클로로-페닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르로 대체하여 실시예 456 단계 3에 의해 제조하였다.
MS m/z: 254(M+1)
단계 4
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-카르보니트릴을 2-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일]-프로판-2-올로 대체하여 실시예 456, 단계 4의 방법에 따라 제조하였다. 디클로로메탄-메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00363
실시예 464: 4-(4-클로로-페닐아미노)-1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-카르보니트릴
단계 1: 1-벤질-4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르보니트릴
아세트산(13㎖, 빙상결정) 중의 1-벤질-피페리딘-4-온(2.68g, 14.20mmol)의 용액에 4-클로로-페닐아민(1.99g, 15.6mmol)을 첨가하였다. 반응을 낮은 온도의 수욕 중에서 냉각시켰다. 트리메틸실릴시아나이드(1.89㎖, 14.20mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 N2 하에서 밤새 교반시켰다. 반응을 0℃로 냉각시켰다. 농축된 수산화 암모늄(15㎖)을 천천히 첨가하였다. 다음 냉각된 물을 첨가하였다. 혼합물의 pH는 약 10이었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고 유성 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축하였다. 에테르를 잔류물에 첨가하고 백색 고형물을 여과하고 높은 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(3.73g, 81%)를 수득하였다.
Figure pat00364
단계 2: 4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르보니트릴
디클로로에탄(5㎖) 중의 1-벤질-4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르보니트릴(163㎎, 0.5002mmol)에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(65㎕, 0.600mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열시켜 환류시키고 N2 하에서 교반시켰다. 1시간 15분 후에, 클로로포르메이트의 추가 86㎕(0.800mmol)을 반응에 첨가하고 환류 하에 추가 2 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응을 감압 하에 농축하였다. 이 잔류물에 메탄올(5㎖)을 첨가하고 반응을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 다음, 반응을 실온으로 냉각되도록 하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유성 층을 제거하고 수산화 나트륨(1N)을 pH가 약 9가 될 때까지 수성 층에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물(84㎎, 71%)를 수득하였다.
Figure pat00365
단계 3
표제 화합물을 물(4㎖) 및 아세토니트릴(1㎖) 중에 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로펩텐-7-일]-프로판-2-올(106.7㎎, 0.285mmol)을 용해시켜 제조하였다. 여기에 탄산칼륨(82.7㎎, 0.599mmol) 및 4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르보니트릴(84.0㎎, 0.356mmol)을 첨가하였다. 반응을 50℃로 가열하고 밤새 교반시켰다. 그 다음 날에 반응을 실온으로 냉각되도록 하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유성 층을 물로 2회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 역상 HPLC로 정제하고 표제 화합물(11.5㎎, 8% 수율, LC/MS로 측정시 88% 순도)을 수득하였다.
Figure pat00366
실시예 465: 4-(4-클로로-페닐아미노)-1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d] 시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르
단계 1: 1-벤질-4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 아미드
1-벤질-4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르보니트릴(1.97g, 6.05mmol)에 농축 황산(50㎖)을 첨가하였다. 반응물을 주황색 균질 용액으로서 실온에서 교반하였다. 24 시간 후에 반응을 0℃로 냉각시키고 매우 천천히 얼음 중의 농축 수산화 암모늄으로 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 백색 고형물(202㎎, 71%)을 수득하였다.
Figure pat00367
단계 2: 1-벤질-4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르
밀봉된 튜브에서 메탄올 중의 1-벤질-4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 아미드(1.19g, 3.46mmol)의 용액에 톨루엔 황산(2.33g, 12.11mmol)을 첨가하였다. 반응을 120℃로 가열하고 5일 동안 블래스트 쉴드 뒤에서 이 온도에서 교반시켰다. 다음에, 반응을 실온으로 냉각되도록 하고 이 때에 물로 희석하고 다음에 pH가 약 8일 될 때까지 농축 수산화 암모늄을 첨가함에 의해 수행하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류하였다. 황색 오일을 미정제로 사용하였다(744㎎, 60%).
Figure pat00368
단계 3: 4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 1-벤질-4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르보니트릴을 1-벤질-4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르로 대체하여 실시예 464, 단계 2의 방법에 따라 제조하였다. 이러한 화합물을 또한 2% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출하여 셉-팩 실리카 칼럼으로 정제하였다.
Figure pat00369
단계 4
표제 화합물을 4-(4-클로로페닐아미노)-피페리딘-4-카르보니트릴을 4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르로 대체하여 실시예 464, 단계 3의 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(62㎎, 32%)를 수득하였다.
실시예 466: 4-(4-클로로-페닐아미노)-1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자 디벤조[a,d]시클로펩텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-카르복실산 아미드
단계 1: 4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 아미드
표제 화합물을 1-벤질-4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르보니트릴을 1-벤질-4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 아미드로 대체하여 실시예 464, 단계 2의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00371
단계 2
표제 화합물을 4-(4-클로로페닐아미노)-피페리딘-4-카르보니트릴을 4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 아미드로 대체하여 실시예 464, 단계 3의 방법에 따라 제조하였다. 시료를 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물(25㎎, 25%)를 수득하였다.
Figure pat00372
실시예 467: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
단계 1
피리딘(4㎖) 중의 냉각(0℃)된 용액에 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올(500㎎, 2.36mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 15 분 동안 0℃에서 교반시키고 그 후에 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액(30㎖) 중에 천천히 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(100㎖, 용매를 첨가하고 천천히 주의하여 추출한다). 과량의 플루오르화 수소를 고형 탄산나트륨으로 중화시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 잔류물을 메틸렌 클로라이드 내지 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄(8.5/1/0.5)의 농도 구배로 용출시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-피페리딘(260㎎, 52%)를 수득하였다.
Figure pat00373
단계 2
이소프로필 알코올(5㎖) 중의 단계 1의 생성물의 용액에 2,6-루티딘(197㎎, 214㎕, 1.84mmol) 및 요오드화 칼륨(수 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃로 가온시켰다. 고형 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(221㎎, 0.591mmol)을 2 시간에 걸쳐 대략 동일한 양으로 첨가하였다. 교반을 80℃에서 추가 20 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 농축하고 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 내지 메틸렌/메탄올의 95:5 농도구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(160㎎, 54%)를 수득하였다.
Figure pat00374
Figure pat00375
실시예 468: 4-(4-클로로페닐)-4-플루오로-1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-3-올
단계 1
-78℃에서 메틸렌 클로라이드(30㎖) 중의 4-(4-클로로-페닐)-3,4-디하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(1.213g, 3.34mmol)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST, 3㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 4 시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 메탄올(20㎖)을 첨가하여 과량의 DAST를 켄칭하고 혼합물을 5분 동안 -78℃로 유지되도록 하고 그 후에 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(80% 헥산/20% 에틸 아세테이트 농도 구배)에 의헤 정제하여 4-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-피페리딘-3-올(262㎎, 24%)를 수득하였다.
Figure pat00376
단계 2
4-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-피레리딘-3-올을 4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르 대신에 4-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-3-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 502의 단계 3에서와 같이 제조하였다. 미정제 생성물로부터 분리한 후에 유리 아민을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz). 4-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-피페리딘-3-올은 화합물의 혼합물을 주요 구성성분인 것으로 나타났다.
MS m/z: 230 (M+1; 크로마토그램에서 주요 피크).
단계 3
표제 화합물을 S-4-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-올 대신에 4-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-피페리딘-3-올을 사용하여 실시예 502의 단계 5에서처럼 제조하였다.
Figure pat00377
실시예 469: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-3-메틸-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
단계 1
4-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-3-메틸-피페리딘을, 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올을 4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-올을 대체하여 실시예 467의 단계 1의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00378
단계 2
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-피페리딘을 4-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-3-메틸-피페리딘으로 대체하여 실시예 467의 단계 2의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00379
실시예 470: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]-시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-3,4-디올
단계 1
메틸렌 클로라이드(50㎖) 중의 4-(4-클로로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드(2g, 8.73mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1.42g, 1.95㎖, 14.0mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하고 디-3차-부틸-디카르보네이트(2.19g, 10.0mmol)을 한번에 첨가하였다. 0℃에서 10분 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고 90분 동안 교반하였다. 플라스크의 함량을 250㎖ 메틸렌 클로라이드로 부어 1N 염산/염수(3:1), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 생성된 오일을 메틸렌 클로라이드 용리액으로 실리카 플러그를 통하여 여과하여 2.88g(>100%)의 4-(4-클로로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pat00380
단계 2
단계 1의 방법(2.88g, 약 8.7mmol)을 5:1 아세톤:물 용액 15㎖ 중에 용해시켰다. 오스미늄 테트록시드(3차 부틸 알코올 중의 2.5%, 1㎖)을 첨가하고 그 후에 4-메틸 모르폴린 N-옥시드(1.13g, 9.65mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 소듐 바이설파이트 수용액(5㎖)을 첨가하고 아세톤을 감압 하에 제거하였다. 생성된 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 추출물을 포화 소듐 바이설파이트, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수의 분취량으로 세척하였다. 추출물을 다음에 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(100% 메틸렌 클로라이드 내지 90:10 메틸렌 클로라이드:메탄올 농도구배)에 의해 정제하였다. 4-(4-클로로-페닐)-3,4-디하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르를 오일(2.64g, 83%, 2 단계)로서 수득하였다.
Figure pat00381
단계 3
단계 2의 생성물(500㎎, 1.37mmol)을 메틸렌 클로라이드(10㎖) 중에 용해시키고 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(3㎖)을 천천히 첨가하고 반응을 2 시간 동안 0℃에서 교반키고 그 후에 감압하에 농축시켰다. 트리플루오로아세테이트 염을 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고 과량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 고형물을 흡입 여과에 의헤 제거하고 상청액을 농축하여 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3,4-디올을 수득하였다.
Figure pat00382
단계 4
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-피페리딘을 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3,4-디올로 대체하여 실시예 467의 단계 2의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00383
Figure pat00384
실시예 471: 4-(4-클로로-페닐)-3-에틸-1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-올
단계 1
벤젠(100㎖) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(5g, 25.1mmol), 피롤리딘(5㎖), 및 p-톨루엔설폰산(25㎎)의 용액을 물의 공비 증류로 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 에나민 용액을 실온으로 냉각하여 농축하였다. 미정제 에나민을 아세토니트릴(50㎖) 중에 용해하고; 요오도에탄(4.67g, 30.1mmol)을 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 100℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하고 농축하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖) 중에 용해시키고 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(80% 헥산/20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르(680㎎)를 수득하였다 .
Figure pat00385
단계 2
4-(4-클로로-페닐)-3-에틸-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르를 3,3-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르 대신에 3-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 502의 단계 2의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00386
단계 3
4-(4-클로로-페닐)-3-에틸-피페리딘-4-올을 4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르 대신에 4-(4-클로로-페닐)-3-에틸-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 502의 단계 3의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00387
단계 4
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-올 대신에 4-(4-클로로-페닐)-3-에틸-피페리딘-4-올을 사용하여 실시예 502의 단계 5의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00388
실시예 472: 5-클로로-1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]-시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-스피로[3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]
단계 1
실온에서 메틸렌 클로라이드(15㎖) 중의 2-브로모-5-클로로벤조산(1.5g, 6.4mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(969㎎, 666㎕, 7.64mmol) 및 2 소적의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 버블링을 시작하고 혼합물을 최종적으로 균질하게 하였다. 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하고 농축하였다. 생성된 산 클로라이드 잔류물을 메틸렌 클로라이드(15㎖) 중에 용해시켰다. 트리에틸아미(325㎎, 450㎕, 3.2mmol)을 첨가하고, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(627㎎, 672㎕, 7.04mmol)을 첨가하고, 반응을 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 1N 염산(50㎖)로 붓고 메틸렌 클로라이드(2 ×75㎖)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축하여 진공하에서 건조하였다. 미정제 아미드 잔류물을 메틸렌 클로라이드(15㎖) 중에 용해시키고 티오닐 클로라이드(1.29g, 794㎕, 10.9mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반하고 그 후에 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(50㎖)로 부었다. pH를 고형 중탄산 나트륨의 첨가에 의해 9로 조절하고 수산화나트륨(5N)의 수 밀리미터를 첨가하여 추가로 염기성화하였다. 이상 혼합물을 메틸렌 클로라이드(150+50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축하여 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(80% 헥산/20% 에틸 아세테이트 농도구배)에 의해 정제하여 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸(1.15g, 62%)를 수득하였다.
Figure pat00389
단계 2
무수 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 단계 1의 생성물(1.09g, 4.63mmol)의 차가운 용액(-78℃)에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 2.89㎖, 4.63mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 내용물을 0.5 시간 동안 반응하도록 하였다. 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르(922㎎, 4.63mmol)의 용액을 첨가하고 합쳐진 내용물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화 암모늄 수용액(30㎖)의 첨가에 의해 켄칭하고 그 후에 실온으로 가온시켰다. 이상 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 추출하였고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 4-[4-클로로-2-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-페닐]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르를 분리하고(412㎎, 22%), 그 후에 실리카 겔 크로마토그래피(80% 헥산/20% 에틸 아세테이트)하였다.
Figure pat00390
단계 3
테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 단계 2의 생성물(200㎎, 0.49mmol)의 용액에 물(5㎖) 및 옥살산(300㎎)을 첨가하였다. 약 4일 동안 실온에서 교반하였다. 고형물을 분리하고 에틸 아세테이트(50㎖) 중에 용해하고; 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 이와 같이 수득된 5-클로로스피로[3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르(100㎎, 61%)를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00391
단계 4
5-클로로스피로[3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]을 4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르 대신에 5-클로로스피로[3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 502의 단계 3의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00392
단계 5
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-피페리딘 대신에 5-클로로스피로[3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]을 사용하여 실시예 467의 단계 2의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00393
실시예 473: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로필}-4-메톡시-3-메틸-피페리딘-3-올
단계 1
메틸렌 클로라이드(100㎖) 중의 4-(4-클로로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드(5g, 21.8mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(3.6g, 4.9㎖, 35mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 얼음물 욕중에서 0℃로 냉각하였다. 디-3차-부틸 디카르보네이트(5.4g, 25mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 1:1의 1N HCl:염수 용액 100㎖에 붓고 메틸렌 클로라이드(300㎖)로 희석하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축하여 4-(4-클로로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(6.68g, 93%)를 무색 모일로 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00394
단계 2
메틸렌 클로라이드(150㎖) 중의 4-(4-클로로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(7.10g, 약 24.1mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 40분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드(120㎖) 중의 3-클로로퍼벤조산(75%, 8.34g, 36.2mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새(16시간) 교반시켰다. 용액을 소듐 비스펄파이트의 반포화 수용액으로 2회 세척하여 과잉 산화제를 파괴하였다. 다음에 혼합물을 반포화 탄산칼륨 수용액 및 염수로 2회 세척하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축하여 미정제 오일을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(100% 헥산-80% 헥산/20% 에틸 아세테이트 농도구배)에 의해 정제하여 순수 6-(4-클로로-페닐)-7-옥사-3-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 3차 부틸 에스테르(5.34g, 71%)를 투명한 무색의 오일로 수득하고 이를 가만히 두어 고형화하였다.
Figure pat00395
단계 3
메탄올(100㎖) 중의 6-(4-클로로-페닐)-7-옥사-3-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 3차 부틸 에스테르(2.4g, 7.8mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(약 50㎎)의 촉매량을 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 환류하에서 가열하고, 냉각하고 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(100% 헥산-80% 헥산/20% 에틸 아세테이트 농도구배)에 의해 정제하여 4-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-4-메톡시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(2.05g, 77%)를 수득하였다. 디올 부분은 트랜스오리엔테이션을 가진다.
Figure pat00396
단계 4
메틸렌 클로라이드(75㎖) 중의 4-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-4-메톡시-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르(2.05g, 6.0mmol) 용액을 0℃로 냉각하였다. 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(3.30g, 7.8mmol)을 첨가하고 물(200㎕)를 첨가하고 반응을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 동량의 포화 소듐 티오설페이트 수용액 및 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 구성된 용액을 첨가하여 켄칭하였다; 생성된 반응을 혼합물이 2개의 균질한 상을 형성할 때까지 교반하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의헤 정제하여 회수된 출발 물질(1.17g, 57%) 및 4-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-3-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르(540㎎, 27%(62% brsm))을 수득하였다.
Figure pat00397
단계 5
무수 테르라히드로푸란(10 mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-3-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(470 mg, 1.38 mmol) 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 1.4 M, 2.96 mL, 4.15 mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 과량의 유기마그네슘을 암모늄 클로라이드 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 2상 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시키고, 농축시켜 미정제 잔여물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(100% 메틸렌 클로라이드 - 97.5 % 메틸렌 클로라이드/2.5 % 메탄올 구배)에 의해 정제하여 순수한 4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (269 mg, 58 %)를 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.97 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H), 1.81 (d, 1 H), 2.59 (ddd,1 H), 2.96 (br t, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.72-3.88 (m, 1 H), 7.27-7.37(m, 4 H).
단계 6
4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(260 mg, 0.74 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (5 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 용매를 감압하에 제거하고 그 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 물과 6N의 수산화나트륨 수용액을 pH=10이 될 때까지 첨가하였다.유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 4-(4-클로로페닐)-4-메톡시-3-메틸-피페리딘-3-올을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.94 (s, 3 H), 1.91 (d, 1 H), 2.65 - 2.81 (m, 2 H), 2.94 (ddd, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.25 (d, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 7.37 (s, 4 H). MS m/z: 256 (M + 1).
단계 7
아세토니트릴/물 (4:1, 20 mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-3-메틸-피페리딘-3-올 (206 mg, 1.24 mmol) 용액에 탄산칼륨 (171 mg, 1.24 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(417 mg, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반시키고 농축시켰다. 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드 / 10 % 메탄올 구배)에 의해 정제하여 회백색의 표제 화합물 (232 mg, 35 %)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.83 (s, 3 H), 1.57 (s, 6 H), 1.76 - 1.94 (m, 2 H), 2.20 (t, 1 H), 2.29 - 2.72 (m, 7 H), 3.06 (s, 3 H), 3.39 (br s, 1 H), 5.19 - 5.54 (br s, 2H), 6.12 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.21 - 7.34 (m, 6 H), 7.46 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H). MS m/z: 549 (M + 1).
실시예 474: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조 [a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필 }-4-메톡시-피페리딘-3-올
단계 1
실시예 473, 단계 6의 절차에 따르되, 4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 대신에 4-(4-클로로페닐)-3-히드록시-4-메톡시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 이용하여 4-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-피페리딘-3-올을 제조하였다. MS m/z: 242 (M +. 1).
단계 2
실시예 473, 단계 7의 절차를 따르되, 4-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-3-메틸-피페리딘-3-올 대신에 실시예 474, 단계 1의 생성물을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.58 (s, 6 H), 1.63 - 1.82 (m, 3 H), 1.95 (d, 1 H), 2.21 - 2.78 (m, 8 H), 2.91 (s, 3 H), 3.63 (br s, 1 H), 5.32 (br s, 2 H), 6.11 (t, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.21 - 7.37 (m, 6 H), 7.44 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 8.51 (dd, 1 H). MS m/z: 535 (M + 1).
실시예 475: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-3,4-디메톡시-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
단계 1
실시예 473, 단계 3의 생성물 (259 mg, 0.76 mmol)을 테르라히드로푸란 (5 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 현탁액, 46 mg, 1.15mmol)을 소량씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 메틸 요오드를 첨가하고 그 혼합물을 실온으로 가온시키고 48시간 동안 교반시켰다. NH4Cl 포화 수용액과 물의 첨가에 의해 과량의 염기를 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 합치고, 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산-80 헥산/20 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 4-(4-클로로-페닐)-3,4-디메톡시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(191 mg, 71 %)를 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.47 (s, 9 H), 1.90 (d, 1 H), 2.31 (ddd, 1 H), 2.91 - 3.38 (m, 9 H), 3.93 - 4.37 (br m, 2 H), 7.24 - 7.37 (m, 4 H).
단계 2
실시예 473, 단계 6의 절차를 따르되, 4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 대신에 단계 1의 생성물을 사용하여 4-(4-클로로-페닐)-3,4-디메톡시-피페리딘을 제조하였다. ¹H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 1.96 (d, 1 H), 2.27 (dddd, 1 H), 2.71 - 3.03 (m, 9 H), 3.04 - 3.15 (m, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 4 H). MS m/z: 256 (M + 1).
단계 3
실시예 473, 단계 7의 절차를 따르되, 4-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-3 -메틸-피페리딘-3-올 대신에 단계 2의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.58 (s, 6 H), 1.67 (br s, 2 H), 1.77 (s, 1 H), 1.91 (d, 1 H), 2.18-2.31 (m, 1 H), 2.33-2.47 (m, 2 H), 2.48-2.62 (m, 2 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 2.83-2.90 (m, 4 H), 2.92 (s, 3 H), 3.07 (br s, 1 H), 5.06-5.57 (br s, 2 H), 6.10 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 6 H), 7.44 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H). MS m/z: 549 (M + 1).
실시예 476: 3-아지도-4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴} -프로필}-피페리딘-4-올
단계 1: 4-(4-클로로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
CH2Cl2 (500 mL) 중의 디-3차-부틸-디카르보네이트 (9.96 g, 45.6 mmol) 용액에 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(10.00 g, 43.5 mmol)와 트리에틸아민 (12.42 mL, 89 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이때 가스 발생이 관찰되었다. 1N HCl로 반응물을 켄칭시키고 이를 CH2Cl2(3X)로 추출하고, 유기층을 함께 수거하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 정제하여 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 2.46 (2H, br s), 3.62 (2H, br s), 4.05 (2H, br s), 6.01 (1H, br s), 7.25 (4H, s).
단계 2: 6-(4-클로로-페닐)-7-옥사-3-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 3차-부틸 에스테르
0℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (136 mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (4.0 g, 13.6 mmol) 용액에. 3-클로로퍼벤조산( 4.07 g, 20.4 mmol)을 CH2Cl2에 용해시키고 45분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 백색의 침전물이 관찰되었다. 이 용액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1x10% NaSO3, 1x10% Na2CO3, 1x 염수로 세척하고, Mg2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에서 증발시켰다. 잔여물을 바이오티지 플래쉬 시스템(90% 헥산/10% 에틸 아세테이트 내지 80% 헥산/20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(2.75g, 65%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 2.15 (1H, m), 3.15 (2H, m), 3.6-4.2 (4H, m), 7.31 (4H, s).
단계 3: 4-아지도-4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 및 3-아지도-4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
DMSO 31mL 중의 6-(4-클로로-페닐)-7-옥사-3-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.960g, 3.1 mmol) 용액에 소듐 아지드(0.970g, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 100℃에서 24시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물로 세척하고, Mg2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시켰다. 잔여물을 바이오티지 플래쉬 시스템(90% 헥산/10% 에틸 아세테이트 내지 80% 헥산/20% 에틸 아세테이트 내지 70% 헥산/30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2종의 화합물을 수득하였다. 빠르게 용리되는 이성체는 4-아지도-4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.O10g, 9%)이었다. ¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.46(s, 9H), 1.93(d, 1H), 2.51(dt, 1H), 3.10(bt, 1H), 3.34(d, 1H), 3.80(bs, 1H), 4.08(m, 2H), 7.41 (s, 4H): 느리게 용리되는 이성체는 3-아지도-4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.361g, 33%)이었다. ¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.43(s, 9H), 1.57(m, 1H), 2.40(t, 1H), 2.93(m, 1H), 3.11(t, 1H), 3.50(s, 1H), 3.56(d, 1H), 4.07(m, 2H), 7.33(d, 2H), 7.40 (d, 2H).
단계 4
Boc-보호된 아지도-알코올(0.184 g, 0.5 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TFA (0.790 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공중에서 용매를 제거하고, 잔여물을 NaHCO3와 CH2Cl2에 분배시켰다. 수용액을 추출한 후(3x), 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 그 잔여물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 계속해서 사용하였다.
단계 5
이소프로판올(5.6 mL) 중의 아지도 피페리딘 (0.142 g, 0.56 mmol) 용액에 2,6-루티딘 (0.066 mL, 0.8 mmol)과 촉매 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열시키고, 여기에 2-[5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디히드로- 10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.025 g, 0.067mmol)을 2시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 이 용액을 80℃에서 추가의 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공주에서 농축시키고, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(75% EtOAc/25% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.135g, 66%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.56(6H, s), 1.65(d, 1H), 1.85(s, 1H), 2.13(s, 1H), 2.36-2.94(m, 8H), 3.51(s, 1H), 5.24(bs, 2H), 6.16(t, 1H), 6.80(d, 1H), 7.21-7.45(m, 7H), 7.58(d, 1H), 8.44(d, 1H). ESI-MS m/z: 546(M + 1), 체류시간 1.55.
실시예 477: 4-아지도-4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴}-프로필}-피페리딘-3-올
단계 1
Boc 보호된 아지도-알코올(실시예 476, 단계 3)(0.050 g, 0.2 mmol)을 CH2Cl2(2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TFA(0.2mL)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 진공중에서 용매를 제거하고 NaHCO3 와 CH2Cl2에 분배시켰다. 수용액을 추출한 후(3x), 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 잔여물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 계속해서 사용하였다.
단계 2
이소프로판올 (1.0 mL) 중의 아지도 피페리딘 (0.025 g, 0.1 mmol) 용액에 2,6-루티딘 (0.012 mL, 0.1 mmol)과 촉매 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열시키고, 여기에 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,1 1-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올( 0.025 g, 0.067mmol)을 2시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 80℃에서 추가의 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중에서 농축시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.013g, 36%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.56 (s, 6H), 1.65 (d, 1H), 1.85 (s, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.36-2.94 (m, 8H), 3.51 (s, 1H), 5.24 (bs, 2H), 6.16 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.21-7.46 (m, 8H), 7.58 (d, 1H), 8.42 (d, 1H). ESI-MS m/z: 546(M + 1), 체류시간 1.71.
실시예 478: N- [4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1-(3-[7-(히드록실-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필} -피페리딘-3-일)-프로피온아미드
단계 1: 3-아미노-4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
3-아지도-4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차부틸 에스테르(0.67g, 0.2mmol)를 Et20 (2 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, LiAlH4 (0.280 mL, 0.23mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 가온시키고 24시간 동안 교반시켰다. 백색의 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 Et20(3x)로 추출하였다. 유기층을 함께 수거하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 아미노 알코올을 제조하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시 3-프로피오닐아미노-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
3-아미노-4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차부틸 에스테르(0.116g, 0.35mmol)를 CH2Cl2에 용해시켰다. 프로피오닐 클로라이드(0.034mL, 0.39mmol)와 트리에틸아민(0.109mL, 0.78mmol)을 첨가하고, 이 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 진공중에서 농축시키고, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/70% 헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/50%헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.133 g, 97%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 0.87 (t, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.78-1.95 (m, 3H), 2.20 (dt, 1H), 3.24 (t, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.90 (t, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.28 (d, 1H), 5.48 (bd, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.37 (d, 2H). ESI-MS m/z: 383 (M + 1), 체류시간 2.21.
단계 3
Boc 보호된 3-N-아실-알코올(0.180g, 0.47mmol)을 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고, TFA(2 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공중에서 용매를 제거하고, 잔여물을 NaHCO3와 CH2Cl2에 분배시켰다. 수용액을 추출한 후(3x), 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 잔여물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 계속해 사용하였다.
단계 4
이소프로판올 (5.0 mL) 중의 N-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시- 피페리딘-3-일]-프로피온아미드(0.133 g, 0.47 mmol) 용액에 2,6-루티딘(0.055mL, 0.47mmol)과 촉매 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열시키고, 여기에 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올( 0.176 g, 0.35mmol)을 2시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 이 용액을 80℃에서 추가의 14시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공중에서 농축시키고, 이어서 HPLC(아세토니트릴/H2O/포름산)에 의해 정제하여 백색의 포르메이트 염으로서 표제 화합물(0.085g, 27%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3):δ 0.780 (t, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.90 (m, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.92-3.28 (m, 6H), 4.50 (d, 1H), 5.26 (bs, 2H), 6.00 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.22-7.37 (m, 6H), 7.44 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.47 (d, 1H). ESI-MS m/z: 576(M + 1), 체류시간 1.43.
실시예 479: 트랜스-4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1-{3-[7-(1-히드록실-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-3-카보니트릴
단계 1: 시스 및 트랜스-4-(4-클로로-페닐)-3-시아노-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
아세톤 시아노히드린(0.917mL, 10mmol)을 THF(22mL)에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화리튬(0.077g, 9.7mmol)을 20분에 걸쳐 수차례 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 mL)에 용해된 6-(4-클로로-페닐)-7-옥사-3-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 3차-부틸 에스테르(1.00g, 3.2 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 1/2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 H2O로 희석시키고 추출하였다(3x). 반응물을 물로 세척하고, Mg2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공주에서 증발시켰다. 잔여물을 바이오티지 플래쉬 시스템(90% 헥산/10% 에틸 아세테이트 내지 80% 헥산/20% 에틸 아세테이트 내지 70% 헥산/30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2종의 화합물을 수득하였다. 빠르게 용리되는 이성체는 시스-4-(4-클로로-페닐)-3-시아노-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.210g, 19%)이었다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.35 (s, 9H), 1.59-1.86 (m, 2H), 2.83-3.30 (m, 3H), 3.88 (bs, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.33 (d, 2H).
두 번째로 용리되는 이성체는 트랜스-4-(4-클로로-페닐)-3-시아노-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.560g, 51%)이었다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.43 (s, 9H), 1.70 (d, 1H), 2.47 (dt, 1H), 2.76 (bs, 2H), 3.10-3.54 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.44 (d, 2H).
단계 2
트랜스-4-(4-클로로-페닐)-3-시아노-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.210 g, 0.62 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TFA(1.0mL)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공중에서 용매를 증발시키고, 그 잔여물을 NaHCO3와 CH2Cl2에 분배시켰다. 수용액을 (3x) 세척한 후, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 잔여물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 계속해서 사용하였다.
단계 3
이소프로판올 (5.7 mL) 중의 트랜스-3-시아노-4-히드록시피페리딘(0.137g, 0.58mmol) 용액에 2,6-루티딘(0.067mL, 0.58mmol)과 촉매 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 여기에 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.108 g, 0.29mmol)을 2시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 이 용액을 80℃에서 추가의 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중에서 농축시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/50% 헥산 내지 75% 에틸 아세테이트/ 25% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.040g, 26%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.50 (d, 6H), 1.63 (s, 1H), 1.78 (d, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.51-3.03 (m, 6H), 3.48 (s, 1H), 5.29 (bs, 2H), 6.42 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.46 (d, 1H). ESI-MS m/z: 530.2(M + 1), 체류시간 1.50.
실시예 480: 시스-4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1-{3-[7-(1-히드록실-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-3-카보니트릴
단계 1
시스-4-(4-클로로-페닐)-3-시아노-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차부틸 에스테르 (0.210 g, 0.62 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공중에서 용매를 증발시키고, 그 잔여물을 NaHCO3와 CH2Cl2에 분배시켰다. 수용액을 추출한 후(3x), 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 그 잔여물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 계속해서 사용하였다.
단계 2
이소프로판올(5.8mL) 중의 시스-3-시아노-4-히드록시피페리딘 (0.125 g, 0.53 mmol) 용액에 2,6-루티딘(0.061 mL, 0.53 mmol)과 촉매 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 여기에 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.100g, 0.26mmol)을 2시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 이 용액을 80℃에서 추가의 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중에서 농축시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/ 50% 헥산 내지 75% 에틸 아세테이트/ 25% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.050g, 35%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.53 (d, 1H), 1.57(s, 6H), 1.74 (d, 1H), 1.89 (s, 1H), 2.35-2.68(m, 7H), 2.88 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 5.30 (bs, 2H), 6.11 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.23-7.45 (m, 7H), 7.57 (d, 1H), 8.48 (d, 1H). ESI-MS m/z: 530.2(M + 1), 체류시간 1.58.
실시예 481: 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1-{3-[7-(히드록실-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
단계 1: 4-옥소-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르
CH2Cl2 (134mL) 중의 디-3차-부틸-디카르보네이트 (3.08 g, 14.1 mmol) 용액에 메틸-4-옥소-3-피페리딘 카르복실레이트 HCl(2.6g, 13.4mmol)와 트리에틸아민(3.84mL, 27.5mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 가스의 발생이 관찰되었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭시키고, CH2Cl2(3X)로 추출하고, 유기층을 함께 수거하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켰다. 그 잔여물을 정제하여 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 2.36 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.77 (s, 4H), 4.04 (s, 2H).
단계 2: 3-메틸-4-옥소-피페리딘-1,3-디카르복실산-1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르
4-옥소-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(2.OOg, 6.8 mmol)를 테르라히드로푸란에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 NaH(0.300g, 12.5mmol)를 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 이러한 첨가 동안에 H2(g)가 발생하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 메틸 요오드(0.422mL, 6.8mmol)를 첨가하고, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물로 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔여물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 수층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 유기물을 함께 수거하여 Mg2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시킨 후, 바이오티지 플래스 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/ 90% 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.1g, 52 %)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.29 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.47 (dt, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 3.33 (dt, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.50 (d, 1H).
단계 3: 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르
3-메틸-4-옥소-피페리딘-1,3-디카르복실산-1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(1.1 g, 4.07 mmol)를 테르라히드로푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드(12.2 mL, 12.2mmol)를 ~1/2시간에 걸쳐 적가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기물을 함께 수거하고, Mg2SO4상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/ 90% 헥산 내지 20% 에틸 아세테이트/80% 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.1g, 70 %)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.17 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.55 (m ,1H), 1.96 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.43 (d, 2H). ESI-MS m/z: 384.1 (M + 1), 체류시간 2.95.
단계 4
4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(1.1g, 2.87mmol)를 CH2Cl2(35 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 TFA (8 mL)를 적가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공중에서 용매를 증발시키고, 그 잔여물을 1N NaOH와 CH2Cl2에 분배시켰다. 수용액을 추출한 후(3x) 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 잔여물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 계속해서 사용하였다.
단계 5
아세토니트릴/물 (8:2) (25 mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.71 g, 2.5 mmol) 용액에 K2CO3(1.40g, 10.0mmol)와 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d] 시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.937g, 2.5mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H2O에 분배시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 함께 수거하고, Mg2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에서 증발시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/ 50% 헥산 내지 75% 에틸 아세테이트/25% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.835g, 58 %)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3): 1.30 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.76 (d, 1H), 2.24-2.53 (m, 7H), 2.65 (d, 1H), 2.86 (d, 2H), 3.44 (s, 3H), 5.30 (bs, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.49 (d, 1H). ESI-MS m/z: 577 (M + 1), 체류시간 1.50.
실시예 482: 4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시메틸-1-{3-[7-(히드록실-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필} -3-메틸-피페리딘-4-올
4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1-{3-[7-(히드록실-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.250 g, 0.43 mmol)를 테르라히드로푸란에 용해시키고, 이를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 LiAlH4 (1.3 mL, 1.3 mmol)를 적가하고, 반응물을0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물로 서서히 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하여 어떠한 알루미늄 복합체도 분쇄되게 하였다. 유기물을 분리하고, 수층을 (2x) 더 추출하고, 모든 유기물을 수거하고, Mg2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/ 50% 헥산 내지 75% 에틸 아세테이트/25% 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.103 g, 43 %)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 0.53 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.62 (m, 1H), 2.40 (q, 2H), 2.55 (q, 3H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.19 (dd, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 5.33 (bs, 2H), 6.17 (t, 1H), 6.44 (bs, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26-7.59 (m, 7H), 8.50 (d, 1H). ESI-MS m/z: 549 (M + 1), 체류시간 1.39.
실시예 483-1, 실시예 483-2
키랄파크 에이디(ChiralPak AD) 칼럼(용리액 5/5/90 메탄올/에탄올/헥산)을 사용하여 라세믹 4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시메틸-1-{3-[7-(히드록실-1-메틸에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3-메틸피페리딘-4-올을 용해시켰다. 피크 1은 보다 활성적인 거울상 이성질체이다(실시예 483-1). 피크 2는 보다 덜 활성직인 거울상 이성질체이다(실시예 483-2).
실시예 484: 4-(4-클로로-페닐)-3-에톡시메틸-1-{3[7-(-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3-메틸-피페리딘-4-올
단계 1
THF (4.8 mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-히드록시메틸-3-메틸피페리딘-1-카르복실산-3차-부틸 에스테르(0.270 g, 0.76 mmol) 용액에 NaH (0.075g, 1.9mmol)를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 에틸 요오드(0.066 mL, 0.83 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기물을 함께 수거하고, Mg2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/90% 헥산 내지 20% 에틸 아세테이트/ 80% 헥산 내지 30% 에틸 아세테이트/ 70% 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.110g, 37%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3): 0.79 (s, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.26 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.84 (s, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.98 (d, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.28 (q, 2H), 3.97 (d, 2H), 7.26-7.39 (m, 4H).
단계 2
4-(4-클로로-페닐)-3-에톡시메틸-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산-3차-부틸 에스테르(0.052g, 0.14mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공중에서 용매를 증발시키고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
아세토니트릴/물(8:2)(1.3mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-3-에톡시메틸-3-메틸-피페리딘-4-올 (0.038g, 0.13 mmol) 용액에 K2CO3(0.075g, 0.53mmol)와 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.050g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H20에 분배시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 함께 수거하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(75% 에틸 아세테이트/25% 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(수율 65%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 0.81 (s, 3H), 0.98 (t, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.84 (s, 1H), 2.31-2.49 (m, 5H), 2.58 (d, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.77 (d, 2H), 3.26 (q, 2H), 3.65 (d, 2H), 5.33 (bs, 2H), 6.16 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.22-7.36 (m, 7H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (d, 1H). ESI-MS m/z: 577 (M + 1), 체류시간 1.58.
실시예 485: (4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1-{3[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-아세트산 에틸 에스테르
단계 1
THF(2.2mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-히드록시메틸-3-메틸피페리딘-1-카르복실산-3차-부틸 에스테르(0.080g, 0.22mmol) 용액에 NaH(0.031g, 0.78mmol)를 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(0.027mL, 0.30mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 실온으로 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기물을 함께 수거하고 Mg2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/ 90% 헥산 내지 20% 에틸 아세테이트/ 80% 헥산)에 의해 정제하여 에틸 에스테르(0.050g, 50%)를 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3): 0.85 (bs, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.66 (s, 1H), 2.64-3.39 (m, 6H), 3.96 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 7.26-7.38 (m, 4H).
단계 2
4-(4-클로로-페닐)-3-에톡시카르보닐메톡시메틸-4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실산-3차-부틸 에스테르(0.060g, 0.14 mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 TFA(1mL)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공중에서 용매를 증발시키고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
아세토니트릴/물 (8:2) (1.3 mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-3-일메톡시]-아세트산 에틸 에스테르(0.046g, 0.13 mmol) 용액에 K2CO3(0.075g, 0.53 mmol)와 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.051g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H20에 분배시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 함께 수거하고, Mg2SO4상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(75% 에틸 아세테이트/25% 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(수율 54%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 0.86 (s, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.78 (s, 1H), 2.37 (t, 1H), 2.46-2.71 (m, 5H), 2.81 (t, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.97 (d, 2H), 4.06 (q, 2H), 5.30 (bs, 2H), 6.18 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.26-7.36 (m, 7H), 7.47 (d, 1H), 7.60 (d, 1H). ESI-MS m/z: 635 (M + 1), 체류시간 1.62.
실시예 486: 4-(4-클로로-페닐)-3-(2-디에틸아미노-에톡시메틸)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산-3차-부틸 에스테르
단계 1
THF (1.5 mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-히드록시메틸-3-메틸피페리딘-1-카르복실산-3차-부틸 에스테르(0.071 g, 0.15 mmol) 용액에 NaH(0.016g, 0.39mmol)를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민 HBr(0.044 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기물을 수거하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에서 증발시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/ 90% 헥산 내지 20% 에틸 아세테이트/ 80% 헥산)에 의해 정제하여 디에틸아민 (0.035g)을 수득하였다.
단계 2
4-(4-클로로-페닐)-3-(2-디에틸아미노-에톡시메틸)-4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실산-3차-부틸 에스테르 (0.035g, 0.62mmol)를 CH2Cl2 (3 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공중에서 용매를 증발시키고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
아세토니트릴/물(8:2)(3.2mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-3-(2-디에틸아미노-에톡시메틸)-3-메틸-피페리딘-4-올 용액에 K2CO3와 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H20에 분배시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 수거하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 메틸렌 클로라이드 내지 10% 메탄올/ 90% 메틸렌 클로라이드 내지 15% 메탄올/85% 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (s, 3H), 0.97 (t, 6H), 1.52 (s, 6H), 2.40-2.66 (m, 12H), 3.16-3.30 (m, 6 H), 5.32 (bs, 2H), 6.06 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.29-7.31 (m,6H), 7.58 (d, 2H), 8.51 (d, 1H). ESI-MS m/z: 648 (M + 1), 체류시간 1.19.
실시예 487: 2-[5-(3-{4-[(4-클로로-벤질)에틸-아미노]-피페리딘-1-일}프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵탄-7-일]-프로판-2-올
단계 1 : 4-(4-클로로-벤질아미노)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
4-아미노-1-N-Boc 피페리딘(1.80g, 8.9mmol)을 CH2Cl2에 용해시키고 4-클로로벤질브로마이드(1.84g, 8.9mmol)와 트리에틸아민(1.25mL, 8.9mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 14시간 동안 교반시키고, 진공중에서 증발시키고, 이를 에테르와 1N NaOH에 분배시켰다. 수층을 제거하고, 에테르를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시킨 후, 바이오티지(Biotage) 플래쉬 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.800g, 27%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.26 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.83 (d, 2H), 2.63 (t, 1H), 2.78 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.00 (bs, 2H), 7.26 (bs, 4H). ESI-MS m/z: 325.1 (M + 1), 체류 시간 1.86.
단계 2
(4-클로로-벤질)-에틸-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.500g, 1.4mmol)를 4M HCl/디옥산(100mL)에 용해시켰다. 이 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 그 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 히드로클로라이드염으로서 계속해서 이용하였다.
단계 3 : (4-클로로-벤질)-에틸-피페리딘-4-일-아민
4-(4-클로로-벤질아미노)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 CH2Cl2 에 용해시키고, 여기에 아세트알데히드(0.678g, 3.2mmol), Na(OAc)3BH (0.163g, 3.7mmol) 및 1방울의 AcOH를 첨가하였다. 이 용액을 10시간 동안 밀봉된 용기에서 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 1N NaOH와 염수로 세척하고 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트/85% 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.350g, 40%)을 제조하였다.
단계 4
아세토니트릴/물(8:2)(8mL) 중의 (4-클로로-벤질)-에틸-피페리딘-4-일-아민 히드로클로라이드(0.200g, 0.83mmol) 용액에 K2CO3(0.476g, 3.4mmol)와 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.282g, 7.5mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응물을 농축시키고 EtOAc/H2O에 분배시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 수거하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시킨 후, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 메틸렌 클로라이드 내지 10% 메탄올/90% 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.240g, 60%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 0.988 (t, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.67 (d, 2H), 1.85 (t, 2H), 2.32-2.46 (m, 5H), 2.51 (q, 2H), 2.84 (d, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 5.29 (bs, 2H), 6.07 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.21-7.28 (m, 6H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.48 (d, 1H). ESI-MS m/z: 546 (M + 1), 체류 시간 1.87.
실시예 488: 1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올
이소프로판올 중의 4-페닐-피페리딘-4-올(0.212g, 1.2mmol) 용액에 2,6-루티딘(0.240mL, 2.1mmol)과 촉매 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열시키고, 여기에 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판--2-올(0.224g, 0.6mmol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 이 용액을 추가의 14시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 생성된 반응물을 진공 중에서 농축시킨 후, 이소코(Isco) 플래쉬 크로마토그래피(15% 메탄올/85% 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.140, 50%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.12 (t, 3H), 1.57(s, 6H), 2.67-2.80 (m, 4H), 1.95-2.11 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.43 -2.54 (m, 2H), 2.88 (d, 2H), 3.22 (q, 2H), 3.43 (m, 1H), 5.28 (bs, 2H), 6.12 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H). ESI-MS m/z: 534 (M + 1), 체류 시간 2.47.
실시예 489: 4-(2-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-올
단계 1
에테르 중의 1-브로모-2-클로로-벤젠(0.97mL, 8.3mmol)에 마그네슘(0.238g, 9.8mmol)과 촉매 요오드화물을 2시간 동안 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 에테르(8mL)에 용해된 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(1.5g, 7.5mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 반응물을 1시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합치고, 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시켰다. 잔여물을 이소코 플래쉬 시스템(75% 헥산/25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 알코올(0.600, 38%)을 제조하였다.
단계 2
4-(2-클로로-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.600g, 1.9mmol)를 CH2Cl2(19mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 TFA(4mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔여물을 NaHCO3와 CH2Cl2에 분배시켰다. 수용액을 추출(3x)한 후, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔여물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 계속해서 사용하였다.
단계 3
이소프로판올 중의 4-(2-클로로-페닐)-피페리딘-4-올(0.210g, 1.0mmol) 용액에 2,6-루티딘(0.31mL, 2.7mmol)과 촉매 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열시키고, 여기에 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.287g, 0.77mmol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 이 용액을 80℃에서 추가의 14시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응물을 진공중에서 농축시킨 후, 이스코 플래쉬 크로마토그래피(15% 메탄올/85% 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.200g, 52%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.55 (s, 6H), 1.70 (d, 2H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.36-2.54 (m, 2H), 2.57-2.92 (m, 6H), 5.30 (bs, 2H), 6.16 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.16-7.36 (m, 5H), 7.48 (s, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H). ESI-MS m/z: 505 (M + 1), 체류 시간 1.48.
실시예 490: 4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-올
단계 1
0℃로 냉각시킨 에테르 중의 4-클로로-2-메틸페닐마그네슘 브로마이드(15mL, 7.5mmol)에 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(1.0g, 5.0mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시켰다. 잔여물을 이스코 플래쉬 시스템(75% 헥산/25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 알코올(0.534g, 33%)을 제조하였다.
단계 2
4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.534g, 1.6mmol)를 CH2Cl2(16mL)에 용해시키고, 이를 0℃로 냉각시킨 후, 여기에 TFA(3mL)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 진공하에서 용매를 제거하고, 그 잔여물을 NaHCO3와 CH2Cl2에 분배시켰다. 수용액을 추출(3x)한 후, 염수로 세척하고, 이를 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 잔여물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 계속해서 사용하였다.
단계 3
이소프로판올 중의 4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-올(0.160g, 0.71mmol) 용액에 2,6-루티딘(0.24mL, 2.1mmol)과 촉매 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열시키고, 여기에 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.221g, 0.59mmol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 이 용액을 80℃에서 추가의 14시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응물을 진공중에서 농축시킨 후, 이스코 플래쉬 크로마토그래피(15% 메탄올/85% 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.130g, 36%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.57 (s, 6H), 1.92 (d, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.48-2.63 (m, 2H), 2.74-3.11 (m, 6H), 3.40 (s, 1H), 5.21 (bs, 2H), 6.09 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.20(d, 2H), 7.22-7.36 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H). ESI-MS m/z: 519 (M + 1), 체류 시간 1.61.
실시예 491: 4-(3,4-디클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로펜텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-올
단계 1
0℃로 냉각시킨 에테르 중의 3,4-디클로로페닐마그네슘 브로마이드(7.5mL, 7.5mmol)에 4-옥소-피페리딘-1-일카르복실산 3차-부틸 에스테르(1.0g, 5.0mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 켄칭시켰다. 유기물을 합치고, 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시켰다. 그 잔여물을 이스코 플래쉬 시스템(75% 헥산/25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 알코올(0.630g, 36%)을 제조하였다.
단계 2
4-(3,4-디클로로-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.630g, 1.8mmol)를 CH2Cl2에 용해시키고, 이를 0℃로 냉각시킨 후, 여기에 TFA (3mL)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시키고, 그 잔여물을 NaHCO3와 CH2Cl2에 분배시켰다. 수용액을 추출(3x)한 후, 염수로 세척하고, 이를 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 잔여물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 계속해서 사용하였다.
단계 3
프로판올 중의 4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-올(0.140g, 0.57mmol) 용액에 2,6-루티딘(0.23mL, 2.0mmol)과 촉매 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열시키고, 여기에 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.213g, 0.57mmol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 이 용액을 80℃에서 추가의 14시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응물을 진공중에서 농축시킨 후, 이스코 플래쉬 크로마토그래피(15% 메탄올/85% 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.110g, 36%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.55 (s, 6H), 1.70 (d, 2H), 2.10 -2.30 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.57-2.92 (m, 6H), 5.30 (bs, 2H), 6.16 (t, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.16-7.40 (m, 4H), 7.08 (s, 1 H), 7.57 (s, 2H), 8.36 (dd, 1H). ESI-MS m/z: 539 (M + 1), 체류 시간 1.72.
실시예 492: 4-(4-클로로-3-니트로-페닐)-{3-{7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-올
단계 1
0℃에서 발연 질산(20mL)에 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올을 첨가하고, 5분 동안 교반시켰다. 이 용액을 Na2CO3로 조심스럽게 중성화시키고, 이를 여과하였다. 생성된 고형물을 물로 분쇄시킨 후, 여과시켜 황색 고형물을 생성시켰다. 이 고형물을 포화 NaHCO3에 용해시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기물을 함께 수거하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시켜 4-클로로-3-니트로 화합물(1.1g, 18%)을 제조하였다.
단계 2
이소프로판올 중의 4-(4-클로로-3-니트로-페닐)-피페리딘-4-올(0.295g, 1.2mmol) 용액에 2,6-루티딘(0.225mL, 2.1mmol)과 촉매 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열시키고, 여기에 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.224g, 0.6mmol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 이 용액을 80℃에서 추가의 14시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응물을 진공중에서 농축시킨 후, 이스코 플래쉬 크로마토그래피(15% 메탄올/85% 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.100g, 30%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.53 (s, 6H), 1.70 (d, 2H), 1.81-2.18 (m, 4H), 2.3-2.44 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 2.69 (d, 2H), 5.32 (bs, 2H), 6.16 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.48 (t, 2H) , 7.58 (t, 2H), 8.06 (s, 1H). ESI-MS m/z: 550 (M + 1), 체류 시간 1.51
실시예 493: 2-[5-(3-{4-[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-피페리딘-1-일}-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올
단계 1
4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(1.58g, 7.9mmol)와 아세트알데히드(0.417g, 9.48mmol)를, 아세트산(1%)이 함유된 디클로로에탄 중의 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(3.35g, 15.8mmol)와 혼합시킨 후, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액과 염수로 세척하고, 이를 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 반응물을 진공중에서 농축시킨 후, 이스코 플래쉬 크로마토그래피(10% 메탄올/90% 메틸렌 클로라이드/암모늄 히드록사이드)에 의해 정제하여 3차-부틸 에스테르(0.71g, 39%)를 제조하였다.
단계 2
4-에닐아미노-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.694g, 3.04mmol)와 1-브로모-4-클로로-벤젠(0.582g, 3.04mmol)을 소듐 t-부톡시드(0.41, 4.26mmol), Pd2(dba)3(0.055g, 0.061mmol) 및 BINAP (0.037g, 0.061mmol)와 함께 톨루엔에 용해시켰다. 이 용액을 70℃에서 2일 동안 가열시킨 후, 이를 여과하고, 생성된 반응물을 진공중에서 농축시킨 후, 이스코 플래쉬 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/50% 헥산)에 의해 정제하여 3차-부틸 에스테르(0.25g, 24%)를 제조하였다.
단계 3
4-(에틸-페닐-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.251g, 1.0mmol)를 4M HCl/디옥산(10mL)에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 진공중에서 용매를 제거하고, 그 혼합물을 히드로클로라이드 염으로서 추가의 정제 없이 다음 단계에서 계속해서 사용하였다.
단계 4
이소프로판올 중의 (4-클로로-페닐)-에틸-피페리딘-4-일-아민(0.150g, 0.63mmol) 용액에 2,6-루티딘(0.24mL, 2.1mmol)과 촉매 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열시키고, 여기에 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.221g, 0.6mmol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 이 용액을 80℃에서 추가의 14시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응물을 진공중에서 농축시킨 후, 이스코 플래쉬 크로마토그래피(15% 메탄올/85% 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.108g, 34%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1.12 (t, 3H), 1.57 (s, 6H), 2.67-2.80 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 2H), 2.88 (d, 2H), 3.22 (q, 2H), 3.37 -3.51 (m, 1H), 5.28 (bs, 2H), 6.12 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.21- 7.30 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H). ESI-MS m/z: 532 (M + 1), 체류 시간 2.47.
실시예 494: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
단계 1
4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(200mg, 0.641mmol)를 고형물로서 디메틸포름아미드(6mL) 중의 수소화나트륨(0.018g, 0.770mmol) 현탁액에 적가하였다. 30분 후, 요오드화메틸(0.109g, 60μL, 0.770mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 동일 부피의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(2x10mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 탄 오일(tan oil)을 생성시켰다. 이 미정제 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내지 60:40 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 투명한 오일로서 4-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-피페리딘-카르복실산 3차-부틸 에스테르(108mg, 52%)를 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.80(td, 2H), 1.97 (bd, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.16 (td, 2H), 3.90 (bd, 2H), 7.36 (s, 4H). MS m/z: 326 (M + 1)
단계 2
4-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.108g, 0.331mmol)를 메틸렌 클로라이드(6mL)에 용해시키고, 이를 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 여기에 트리플루오로아세트산(2mL)을 서서히 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시킨 후, 메틸렌 클로라이드에 재용해시키고, 이것을 포화 중탄산나트륨(2x10)으로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 푸울링시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 투명한 오일로서 4-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-피페리딘(72mg, 97%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.92 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 4.50 (bs, 1H), 7.30 (s, 4H) MS m/z: 226 (M + 1)
단계 3
4-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-피페리딘(0.072g, 0.319mmol)을 이소프로판올(5mL)에 용해시키고, 2,6-루티딘(0.034g, 37μL, 0.319mmol)을 첨가하였다. 촉매 요오드도 또한 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃로 가온시켰다. 고형물 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.060g, 0.160mmol)을 2시간에 걸쳐 거의 동일한 양씩 첨가하였다. 이를 80℃에서 추가의 20시간 동안 계속해서 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 내지 87/10/3 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(70mg, 42%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.67 (s, 6H), 1.99-2.86 (m, 12H), 2.98 (s, 3H), 5.32 (brs, 2H), 6.16 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.25-7.40 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (d, 1H). MS m/z: 519 (M + 1)
실시예 495: 2-(5-{3-[4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘 히드로클로라이드(0.067g, 0.268mmol)를 아세토니트릴(1.32mL)과 물(0.17mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물에 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.050g, 0.134mmol)과 탄산칼륨(0.074g, 0.536mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후 진공중에서 농축시켰다. 생성된 백색의 고형물을 에틸 아세테이트(5mL)에 현탁시키고 동일한 부피의 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(2x5mL)로 추출하였다. 푸울링된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 오일을 생성시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 내지 87/10/3 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸/아민 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(46mg, 68%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.58 (s, 6H), 1.7 - 2.9 (m, 12H), 4.42 (br s, 1H), 5.34 (br s, 2H), 6.1 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.9 - 7.3 (m, 4 H), 7.32 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.55 (d, 1H); MS m/z: 506 (M + 1)
실시예 496: (4-클로로-페닐)-(1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-일)-메탄온
실시예 494의 단계 3에 기재된 절차에 따르되, 4-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-피페리딘 대신에 (4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일-메탄온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.45 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.71(m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.61 (m, 21-.1), 5.20 (m, 2H), 6.05 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.35 - 7.60 (m, 6H), 7.82 (d,1H), 8.35 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H); MS m/z: 517 (M+ 1)
실시예 497: 2-(5-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
실시예 495의 절차를 따르되, 4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘 히드로클로라이드 대신에 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.62 (s, 6H), 2.15 (br d, 2H), 2.60 - 3.15 (m, 8H), 3.3 (br d, 2H), 4.74 (s, 1 H), 6.07 (t, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.91 (d, 2H), 7.10 - 7.24 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 8.52 (d, 1H); MS m/z: 539 (M + 1).
실시예 498: 4-(4-클로로-벤질)-3-(1-{3-{7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-일)-옥사졸린-2-온
단계 1
2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-올과 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 12ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 여기에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.03g, 0.00487mole)를 고형물로서 첨가하고, 이어서 촉매 아세트산을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 1N 수산화나트륨 12ml의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 중간체 알코올을 메틸렌 클로라이드(3x12mL)로 추출하고, 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 투명한 황색 오일로서 중간체 알코올(1.1g, 86&)을 수득하였다. 이 오일을 추가의 특성화 없이 계속해서 사용하였다.
4-[1-(4-클로로-벤질)-2-히드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르, 상기 중간체 알코올을 15mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.423g, 0.00418mol, 583μL 1.2 당량)을 첨가하고, 이어서 카르보닐 디이미다졸(0.68g, 0.00418mol, 1.2당량)을 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반시킨 후, 물(15mL)로 켄칭시켰다. 유기층을 분리해내고, 나머지 수층을 메틸렌 클로라이드(3x15mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 여과시켜 황색의 고형물을 생성시켰다. 미정제 오일을 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 내지 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올 구배)에 의해 정제하여 백색의 고형물로서 4-[4-(4-클로로-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(1.1g, 80%)를 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.40 (s, 9H), 1.70 - 2.10 (m, 4H), 2.75 (m, 2H); 2.72 (td, 1H), 4.11 (m 3H), 4.15 (br t, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.45 (d, 2H); MS m/z: 395 (M + 1).
단계 2
4-[4-(4-클로로-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.9g, 0.002279mole)를 메틸렌 클로라이드(41mL)에 용해시켰다. 이 용액을 아이스 배쓰 온도로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(14mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 오일로서 생성물 트리플루오로아세테이트 염을 생성시켰다. 상기 염을, 포화 중탄산나트륨(50mL)을 첨가하고 메틸렌 클로라이드(2x50mL)로 추출함으로써 염기가 없는 상태가 되게 하였다. 유기층을 푸울링시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 회백색의 포움(foam)으로서 4-(4-클로로-벤질)-3-피페리딘-4-일-옥사졸리딘-2-온(560mg, 84%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.70 - 2.15 (m, 4H), 2.60 - 2.80 (m, 4H), 3.05 - 3.30 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.23 (d, 2H); MS m/z: 295 (M + 1)
단계 3
실시예 495의 절차를 따르되, 4-(2-클로로-페녹시)-피페리딘 히드로클로라이드 대신에 4-(4-클로로-벤질)-3-피페리딘-4-일-옥사졸리딘-2-온을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.60 (s, 6H), 1.97 - 3.10 (m, 14H), 3.75 (br s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 5.98 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.00 - 7.20 (m, 8H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); MS m/z: 590 (M + 1)
실시예 499: 1-{4-(4-클로로-페닐)-1-[3-(7-이소프로페닐-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-프로필]-피페리딘-4-일}-에탄올
실시예 457의 생성물(64mg, 0.12mmol)을 무수 메탄올(2.5mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드(37mg, 1mmol)를 5시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물 잔여물을 역상 HPLC (물, 아세토니트릴, 포름산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(3차 벤질 알코올의 제거에 유의)을 제조하였다. MS m/z: 515(m+1).
실시예 500: [(4-클로로-벤질)-(1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
단계 1
1,2-디클로로에탄(20mL) 중의 4-클로로벤질아민(895mg, 6.07mmol) 용액에 t-부틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(1.451g, 7.282mmol), 아세트산(400μL) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.800g, 8.497mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소하에 2시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 3회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 추출물을 여과하고, 농축시켜 황색의 고형물로서 4-(4-클로로-벤질아미노)-피페리딘-1-카르복실산 3차 에스테르(2.49g, >100%)를 제조하였으며, 이 생성물은 추가의 정제 없이 사용하기에 충분할 정도의 H-NMR에 의한 순도를 지녔다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.44 (s, 9 H), 1.56 - 1.70 (br s, 2 H), 1.81 - 1. 90 (br d, 2 H), 2.63 (dddd, 1 H), 2.78 (dd, 2 H), 3.72 (s, 1 H), 3.78 (s, 1 H), 4.00 (br s, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 4 H). MS m/z: 325 (M + 1).
단계 2
테트라히드로푸란(20mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(620mg, 1.91mmol) 용액에 트리에틸아민(0.386g, 532μL, 3.82mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸 브로모아세테이트(0.584g, 361μL, 3.82mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열시킨 후, 실온에서 3일 동안 방치하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 미정제의 4-[(4-클로로-벤질)-메톡시카르보닐메틸-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.697g, 92%)는 추가의 정제 없이 사용하기에 충분할 정도의 순도를 지녔다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.44 (s, 9 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 2.60 - 2.83 (m, 2 H),3.3-4.2(m, 12 H), 7.24 - 7.36 (m,4H). MS m/z: 397 (M + 1).
단계 3
메탄올(6mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(0.270g, 0.681mmol) 용액에 디옥산 중의 염산(4.0M, 340μL, 1.36mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 추가의 디옥산 중의 HCl 분취액 1mL를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 [(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-일-아미노]-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS m/z: 297 (M+1).
단계 4
아세토니트릴(4mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물(0.251g, 0.680mmol) 용액에 수(2mL) 중의 탄산칼륨(0.310g, 2.24mmol)을 첨가하고, 이어서 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(170mg, 448mmol)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 13일 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 세척된 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 98/2 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배)에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물(107mg, 41%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.56 (s, 6 H), 1.74 - 1.92 (m, 6 H), 2.28 - 2.48 (m, 4 H), 2.53 - 2.66 (m, 2 H), 2.82 (br d, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 5.21 - 5.39 (br s, 2 H), 6.07 (t, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 6 H), 7.42 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 8.50 (dd, 1 H). MS m/z: 590.
실시예 501: [(4-클로로-벤질)-(1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-일)-아미노]-아세트산
디옥산(5mL)와 물(2.5mL) 중의 실시예 500, 단계 4의 생성물(209mg, 0.353mmol) 용액에 리튬 히드록사이드(59mg, 1.41mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(물, 아세토니트릴, 포름산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(44mg, 22%)을 백색의 고형물로서 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.49 (s, 6 H), 1.69 (d, 2 H), 2.05 (d, 2 H), 2.28 - 2.53 (m, 5 H), 2.82 (m, 3 H), 3.14 - 3.20 (4 H), 4.06 (s, 2 H), 5.18 - 5.36 (br d, 2 H), 6.12 (t, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.45 - 7.51 (m, 4 H), 7.78 (dd, 1 H), 8.49 (dd, 1 H). MS m/z: 576 (M + 1).
실시예 502: S-4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3,3-디메틸-피페리딘-4-올
단계 1
자석 교반기, 응축기 및 커다란 10℃ 워터 배쓰가 구비된 건조 상태의 2L 용량의 2-목 둥근바닥 플라스크에 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(125g, 628mmol)와 무수 테트라히드로푸란(1L)을 가하였다. 생성된 황색의 용액에 요오드화메틸(85mL, 1365mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 소듐 t-부톡시드(150g, 1560mmol)를 30분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 이때 발열이 감지되었는데, 특히 첨가의 초기에 감지되었다. 반응 혼합물은 점진적으로 환류 온도로 가온되었고, 이러한 가온 속도는 염기의 첨가 속도에 의해 조절하였다. 이 혼합물을 추가의 30분 동안 교반시켰다. 그런 다음, 진공중에서 용매를 제거하였다. NH4Cl/물(500mL)로 유성 잔여물을 처리하고, 에테르(3x200mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 진공중에서 용매를 제거하자 생성된 황색 오일은 결정화되기 시작하였다. 이를 하룻밤 동안 고진공하에 방치하였다. 이 혼합물을 헥산(50-100mL) 중에 현탁시키고 1분 동안 초음파처리하였다. 이를 여과하여 황색 고형물을 수거하고 수거된 고형물을 헥산(100mL)으로 세척하였다. 이렇게 하여, 3,3-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다(문헌[Vice, S. et al., J. Org. Chem., 66:2487-2492 (2001)]에 기술된 (37)의 제법 참조). ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.13 (s, 6 H), 1.49 (s, 9 H), 2.49 (t, 2 H), 3.43 (br s, 2 H), 3.73 (t, 2 H).
단계 2
2L 용량의 2-목 둥근바닥 플라스크에 125 mL 용량의 적하 깔때기 2개와 교반 막대기 1개를 설치하였다. 이 플라스크를 무수 질소하에 가열 건조시켰다. 플라스크를 THF(700mL)와 4-브로모-클로로벤젠(33.7g, 176mmol, 2.5당량)으로 충전시켰다. 생성된 용액을 드라이 아이스/아세톤 배쓰에서 -78℃로 냉각시켰다. 캐뉼러를 통해 적하 깔때기 중의 하나에 부틸리튬(헥산중의 2.5M, 70mL, 175mmol, 2.5당량)을 가하였다. 부틸리튬 용액을 1시간에 걸쳐 저온의 THF 용액에 서서히 첨가하였다. 추가의 0.5시간 동안 교반을 계속하여 백색의 현탁액이 생성되게 하였다. THF(100mL) 중의 3,3-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(16.0g, 70.5mmol, 1당량) 용액을 제조하고, 1.75시간에 걸쳐 두 번째 적하 깔때기를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였고, 이 시점에 반응은 TLC 분석에 따라 본질적으로 완결된 것으로 여겨진다. NH4Cl 포화 수용액(150mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 물(150mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2+1L)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고형의 잔여물을 에틸 아세테이트로 분쇄시키고 여과하였다. 상층액을 농축시키고, 에테르로 분쇄시켰다. 그런 다음, 생성된 상층액을 에테르/페트롤리움 에테르로 분쇄시켰다. 생성된 고형물을 합쳐서 회백색의 고형물인 4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(17.52g, 51.6mmol, 73%)를 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.82 (s, 6 H), 1.34 - 1.44 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 2.67 (ddd, 1 H), 3.10 - 3.70 (m, 3 H), 4.00 - 4.30 (m, 1H), 7.31 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H).
단계 3
냉각(0℃)되어진 메틸렌 클로라이드(300mL) 중의 단계 2에서 제조한 화합물(10.42g, 30.7mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(60mL)을 1.25시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 추가의 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 그 잔여물을 에틸 아세테이트(1.2L) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액(1N, 150mL)으로 세척하였다. 수층을 추가의 에틸 아세테이트(200mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고형의 잔여물을 에테르로 분쇄시켜 회백색 고형물인 4-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-올(6.94g, 29.0mmol, 94%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0.73 (s, 3 H), 0.85 (s, 3 H), 1.42 (ddd, 1 H), 2.36 (d, 1 H), 2.61 (ddd, 1 H), 2.91 (br dd, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H). MS m/z: 240 (M + 1).
단계 4
육안으로 투명한 5L 용량의 3-목 플라스크에 오버헤드 교반기를 설치하고 20분 동안 질소로 플러싱시켰다. 이 플라스크에 4-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-올(202g, 843mmol), L-(+)-타르타르산(114g, 759mmol) 및 부탄온:물의 9:1 혼합물 4040mL를 첨가하였다. 혼합물을 환류시키면서 가열하였다. 물(202mL)을 45분에 걸쳐 소량씩 첨가하여(부탄온 대 물의 비: 6:1) 고형의 혼합물을 완전히 용해시켰다. 추가의 45분 동안 계속해서 환류시킨 후, 가열원을 끄고, 하룻밤 동안 서서히 실온으로 냉각시켰다. 흡입 여과하에 고형물을 제거하고, 진공중에서 3d 건조시켜 L-(+) 타르트레이트 염으로서 S-거울상 이성질체(134.4g, 41%)를 생성시켰다. 상기 염을 1M NaOH와 메틸렌 클로라이드(염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨)에 분배시켜 유리 염기를 제조하였다. ¹H-NMR (CD3OD, 300 MHz ) δ: 0.73 (s, 3 H), 0.85 (s, 3 H), 1.42 (ddd, 1 H), 2.36 (d, 1 H), 2.61 (ddd, 1 H), 2.91 (br dd, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H). MS m/z: 240 (M + 1).
단계 5
아세토니트릴(80mL)과 물(20mL) 중의 단계 4의 호모키릴 생성물(2.40g, 10mmol) 용액에 탄산칼륨(1.39g, 10mmol)을 첨가하고, 이어서 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(2.49g, 6.67mmol)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 회전 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하고, 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트와 염수에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 유성 고형물을 생성시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 - 90/10 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배)에 의해 정제하여 회백색 분말의 표제 화합물(2.63g, 74%)을 제조하였다. ¹H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0.71 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H), 1.4 - 1.55 (m, 9 H), 2.18 - 2.81 (m, 9 H), 5.15 - 5.40 (br s, 2 H), 6.23 (t, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 3 H), 7.42 - 7.50 (m, 4 H), 7.80 (dd, 1 H), 8.47 (dd, 1 H). MS m/z: 533 (M + 1).
실시예 503: R-4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-일이덴]-프로필}-3,3-디메틸-피페리딘-4-올
단계 1
라세미체 4-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-올 (0.500 g, 2.086 mmol)을 소량의 고온 이소프로필 알콜(약 5 mL)에 용해시켰다. 고온의 용액을 면화 플러그를 통해서 여과하고, 이소프로필 알콜(약 3 mL)중의 (1S)-(+)-10-캄포르황산(camphorsulfonic acid)(0.484 g, 2.086 mmol)의 용액에 옮겼다. 혼합물을 수 분 동안 격렬하게 교반하였고, 그러는 동안에, 짙은 침전물이 형성되었고, 이를 0.25 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 고형물을 흡인 여과에 의해서 제거하고 진공하에 건조시켰다. 건조된 염을 고온의 이소프로필 알콜(약 50 mL)에 용해시키고, 면화 플러그를 통해서 여과하고, 실온으로 서서히 냉각시켜, 밤새 정치시켰다. 냉각시에 형성된 고형물(95 mg, 이론적으로 19 %)을 흡인 여과에 의해서 제거하고, 분석용 HPLC로 분석한 결과 거울상이성체적으로 순수하였다. 염을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 수산화나트륨(1 N)으로 중화시켰다. 균일한 유기상을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜, 여과하고 건조시켜 R-4-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-올을 수득하였다.
¹H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0.73 (s, 3 H), 0.85 (s, 3 H), 1.42 (ddd, 1 H), 2.36 (d, 1 H), 2.61 (ddd, 1 H), 2.91 (br dd, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.44-7.50(m,2H).
MS m/z: 240 (M + 1).
단계 2
R-4-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-올 대신 S-4-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-올을 사용함을 제외하고는 실시예 502의 단계 5의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
¹H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0.71 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H), 1.4 - 1.55 (m, 9 H), 2.18 - 2.81 (m, 9 H), 5.15 - 5.40 (br s, 2 H), 6.23 (t, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 3 H), 7.42 - 7.50 (m, 4 H), 7.80 (dd, 1 H), 8.47 (dd, 1 H).
MS m/z: 533 (M + 1).
실시예 504: S-1-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일)-에타논
아세토니트릴/물 (4/1)중의 S-4-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-올 (180 mg, 0.75 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (120 mg, 0.86 mmol)을 가한 다음, 1-[5-(3-브로모-프로필이덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-에타논 (214 mg, 0.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 8 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합하여 건조된(MgSO4) 유기 추출물로부터 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드-메탄올(96:4)을 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(217 mg, 70 %).
¹H-NMR (CDCl3) δ: 0.6-0.9 (6H, d), 1.2-1.6 (4H, m), 2.2-2.4 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.8 (2H, d), 5.3 (2H, brs), 6.25 (1H, t), 6.85 (1H, d), 7.27-7.4 (6H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 8.0 (1H,d), 8.5 (1H, d).
MS m/z: 517 (M + 1).
실시예 505: R-1-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-7-일)-에타논
아세토니트릴/물 (4/1)중의 R-4-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-올(100 mg, 0.417 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (57 mg, 0.413 mmol)을 가한 다음, 1-[5-(3-브로모-프로필이덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-에타논 (100 mg, 0.279 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 8 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합하여 건조된(MgSO4) 유기 추출물로부터 용매를 증발시켜고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드-메탄올(96:4)을 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(102 mg, 71 %).
¹H-NMR (CDCl3) δ: 0.6-0.9 (6H, d), 1.2-1.6 (4H, m), 2.2-2.4 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.8 (2H, d), 5.3 (2H, brs), 6.25 (1H, t), 6.85 (1H, d), 7.27-7.4 (6H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 8.0 (1H,d), 8.5 (1H, d).
MS m/z: 517(M+1).
실시예 506: 아세트산 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-7-일옥시)-에틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(2.5mL)중의 5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-7-올(64.5mg, 0.131mmol)의 용액에 무기 오일중의 수소화나트륨(6 mg, 0.158mmol) 60% 분산액을 가하고, 이어서, 아세트산 2-브로모-에틸 에스테르 (17μL, 0.158mmo1)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 질소 대기하에 교반하였다. 반응물을 그 다음 날 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 이어서, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후에, 감압하에 용매를 증류시켜 표제 화합물을 수득하였다(132mg, 100%).
¹H-NMR(CDCl3) δ:1.73-1.90(4H,m), 2.07-2.90(4H,s), 2.29-2.79(6H,m), 4.11-4.14(2H,bt), 4.36-4.40(2H,bt), 5.23-5.30(2H,bs), 6.10-6.15(1H,t), 6.73-6.84(3H,m), 7.24-7.39(10H,m), 7.56-7.59(1H,dd), 8.47-8.50(1H,dd).
MS m/z: 577 (M)
실시예 507: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(2-히드록시-에톡시)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-일이덴]-프로필}-3,3-디메틸-피페리딘-4-올
에탄올(5m1)중의 75.8mg (0.1314mmol)의 아세트산 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-에틸 에스테르 (실시예 10)의 용액에 15% 수산화나트륨을 물(2ml)중의 용액으로 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 환류가열하였고, 이 시점에서, LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척함으로써 후처리하였다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(42mg, 60%)을 수득하였다.
¹H-NMR(CDCl3) δ: 0.821(3H.s), 0.975(3H,s), 2.56-5.64(2H,bq), 2.68-2.74(1H,bd), 2.80-3.08(5H,m), 3.30-3.38(1H,bd), 3.62-3.67(2H,t), 4.04-4.08(2H,t), 5.19-5.32(2H,bs), 5.94-6.00(1H,t), 6.79-6.87(4H,m), 7.26-7.40(4H,m) 7.56-7.60(1H,bd), 8.35-8.37(1H,s), 8.50-8.53(1H,dd)
MS m/z: 535 (M)
실시예 508: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(2-메톡시-에톡시)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-5-일이덴]-프로필}-3,3-디메틸-피페리딘-4-올
아세트산 2-브로모-에틸 에스테르를 1-브로모-2-메톡시-에탄으로 대체함을 제외하고는 실시예 506의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(27mg, 39%)를 수득하였다.
¹H-NMR(CDCl3) δ: 0.79-0.85(3H,s), 0.95-1.03(3H,s), 2.55-3.12(8H,m), 3.28-3.45(2H,m), 3.48(3H,bs), 3.70-3.78(2H,bs), 4.06-4.13(2H,bs), 5.18-5.28(2H,bs), 5.92-6.01(1H,bt), 6.75-6.88(3H,m), 7.25-7.43(4H,m), 7.55-7.63(1H,bd), 8.48-8.55(2H, bd)
MS m/z: 549 (M)
실시예 509: 5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-7-올
2-[5-(3-브로모-프로필이덴)-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올을 5-(3-브로모-프로필이덴)-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로-헵텐-7-올로 대체하고 S-피페리딘을 라세미 피페리딘으로 대체함을 제외하고는 실시예 502의 단계 5에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.74 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 1.45 (m, 1 H), 2.20 - 2.54 (m, 7 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 5.27 (br s, 2 H), 6.11 (t, 1 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.74 - 6.79 (m, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 3 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 8.50 (dd, 1 H).
MS m/z: 491 (M + 1).
실시예 510: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (7 mL)중의 5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-올 (250 mg, 0.51 mmol)의 냉각된(0 ℃) 용액에 수소화나트륨(오일중의 60 % 분산액, 31 mg, 0.76 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 에틸 2-브로모-2-메틸 프로피오네이트 (149 mg, 0.76 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고; 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기상을 물로 3회 세척하고 염수로 세척하여, 황산마그네슘상에서 건조시켜, 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드- 95:5 메틸렌 클로라이드:메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(233 mg, 76 %)을 수득하였다.
¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.74 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H), 1.27 (t, 3 H), 1.41 (d, 1 H), 1.50 (br s, 1 H), 1.55 (s, 6 H), 2.18 - 2.56 (m, 7 H), 2.64 - 2.78 (m, 2 H), 4.24 (q, 2 H), 5.27 (br s, 1 H), 6.09 (t, 1 H), 6.67 - 6.76 (m, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H). MS m/z: 605 (M + 1).
실시예 511: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(2-히드록시-l,1-디메틸-에톡시)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일이덴]-프로필 }-3,3-디메틸-피페리딘-4-올
테트라히드로푸란(5mL)중의 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(117 mg, 0.193 mmol)의 냉각(0 ℃)용액에 수소화알루미늄리튬(테트라히드로푸란중의 1.0 M 용액, 0.39 mL, 0.39 mmol)을 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 수소화물을 칼륨/나트륨 타르타레이트 포화수용액을 가함으로써 켄칭시켰다. 두 개의 명확한 상이 형성될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 교반하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피((메틸렌 클로라이드- 90:10 메틸렌 클로라이드:메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(102 mg, 94 %)를 수득하였다.
¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.74 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H), 1.25 (s, 6 H), 1.41 (d, 1 H), 2.18 - 2.55 (m, 9 H), 2.65 - 2.79 (m, 2 H), 3.58 (d, 2 H), 5.20 - 5.40 (br s, 2 H), 6.12 (t, 1 H), 6.74 - 6.84 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 3 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.60 (dd, 1 H), 8.51 (dd, 1 H).
MS m/z: 563 (M + 1).
실시예 512: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-2-메틸-프로피온산
메탄올(3mL)중의 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(158 mg, 0.261 mmol)의 용액에 수산화나트륨(물중의 1 N, 1 mL)을 가하였다. 약간의 발열반응 후에, 혼합물이 등명해졌다. 추가의 수산화나트륨(1 N, 1 mL) 분취량을 1 시간 후에 가하고, 혼합물을 추가의 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물(2.5 mL)에 용해시켰다. 염기성 용액을 염산(1N)로 중화(pH=7)시키고, 표제 화합물을 침전시켜 흡인 여과에 의해서 수거하였다(86 mg, 57 %).
¹H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0.80 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 1.47 (s, 6 H), 1.72 (d, 1 H), 2.56 - 2.72 (m, 2 H), 2.83 - 3.00 (m, 2 H), 3.15 - 3.24 (m, 3 H), 3.32 - 3.48 (m, 2 H), 5.18 (br s, 2 H), 6.04 (t, 1 H), 6.69 - 6.84 (m, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 3 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.67 (dd, 1 H), 8.42 (dd, 1 h).
MS m/z: 577 (M + 1).
실시예 513: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-2-메틸-프로피온아미드
디메틸 포름아미드(3 mL)중의 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-2-메틸-프로피온산(72 mg, 0.125 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(48 mg, 0.25 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(34 mg, 0.25 mmol), 및 수산화암모늄(170 μL, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민(100 μL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름에 붓고, 물로 세척하였다. 유기상을 추가의 물과 염수로 세척하고; 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피((메틸렌 클로라이드- 90:10 메틸렌 클로라이드:메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 31 %)을 수득하였다.
¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.74 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H), 1.42 (br d, 1 H), 1,49 (s, 6 H), 2.16 - 2.61 (m, 7 H), 2.63 - 2.78 (m, 2 H), 5.20 - 5.40 (br s, 2 H), 5.50 (br s, 1 H), 6.11 (t, 1 H), 6.68 - 6.82 (m, 3 H), 6.91 (dd, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 4 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.60 (dd, 1 H), 8.51 (dd, 1 H).
MS m/z: 576 (M + 1).
실시예 514: (5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-올(0.4 g, 0.814 mmol)을 디메틸 포름아미드 (10 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨(0.029 g, 1.22 mmol, 1.5 당량, 무기 오일중의 60% 현탁액 48 mg)을 실온에서 가하였고, 이 때, 기포가 발생되었다. 메틸 브로모아세테이트 (0.187 g, 1.22 mmol, 116 μL)를 가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응물을 물(10 mL)로 켄칭시켰다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시켜, 여과하고 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 오일을 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드에서 메틸렌 클로라이드중의 10 % 메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(222 mg, 48%)로서 수득하였다.
¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.7 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.30 -1.70 (m, 3H), 2.62 - 3.51 (m, 9 H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 5.22 (br s, 1H), 5.88 (t, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.15 - 7.33 (m, 6H), 7.62 (d, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z: 564 (M + 1)
실시예 515: (5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-아세트산
(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르(0.060 g, 0.107 mmol)를 메탄올(1.5 mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (150 μL, 1 N 원액)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 물(2 mL)에 현탁시키고 에틸 아세테이트 (3 x 3 mL)로 세척하였다. 수성층을 pH=2로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 수거한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시켜 백색 고형물(55 mg, 94%)을 수득하였다.
¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.8 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.12 -1.31 (m, 6H), 2.68 (br d, 2H), 3.89 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.10 - 3.36 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 5.20 (br s, 2H), 5.98 (t, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.96 (d, 1 H), 7.40 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 8.44 (d, 1H); MS m/z: 550 (M + 1)
실시예 516: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-아세트아미드
메틸 브로모아세테이트를 브로모아세테이트로 대체함을 제외하고는 실시예 514의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 이러한 방법은 크로마토그래피 후에 58 mg의 표제 화합물(52%)을 생성시켰다.
¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.5 (br s , 6H), 0.78 - 2.90 (m, 10 H), 4.35 (s, 1H), 5.22 (br s, 2H), 5.74 (br s, 1H), 6.11 (br s , 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.33 (d, 3 H), 7.25 (d, 2H), 7.65, (d, 1H), 8.55 (d, 1H); MS m/z: 549 (M+ 1)
실시예 517: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일이덴]-프로필}-3,3-디메틸-피페리딘-4-올
(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르(52 mg, 0.0923 mmol)를 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 빙욕 온도로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로미드(0.369 mmo1, 톨루엔/테트라히드로푸란중의 1.4 M 용액 264 μL)를 적가하였다. 반응물을 빙욕 온도에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 테트라히드로푸란을 진공하에 농축시켜 제거하였다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시키고, 염화암모늄 포화용액(10 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시켜, 여과하고 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 오일을 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드에서 메틸렌 클로라이드중의 10 % 메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(40 mg, 77 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.92 (d, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.62, (br s, 2H), 2.24 (m, 9H), 3.78 (s, 2H), 6.82 (m, 3H), 7.22 - 7.41 (m, 7H), 7.62 (d, 1H), 8.52 (d, 1H); MS m/z: 564 (M + 1)
실시예 518: 3-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a, d] 사이클로헵텐-7-일)프로판- 1,2-디올
1-[3-(알릴-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일이덴)-프로필]-4-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-올(0.044g, 0.08 mmol)을 THF (2 mL)/ H2O(0.5 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 용액에 OsO4 (1.07 mL, t-부탄올 중의 2.5% OsO4)를 가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 중아황산나트륨 포화용액으로 희석시키고, 유기물을 Mg2SO4상에서 건조시켜, 여과하고 진공하에 농축시켜, 비오테이지(Biotage) 플래쉬 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 메틸렌 클로라이드에서 7.5% 메탄올/92.5% 메틸렌 클로라이드에서 15% 메탄올/85% 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물(0.025 g, 53 %)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 0.74 (ss 3H), 0.87 (s, 3H), 1.22 (d, 1H), 1.41 (s, 1H), 1.44 (d, 1H), 2.26-2.77 (m, 9H), 3.53 (d, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.93 (s, 1H), 5.30 (bs, 2H), 6.14 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.27 (d, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H). ESI-MS m/z: 515 (M + 1), 체류시간 1.72.
실시예 519: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
단계 1: 4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
3-메틸-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.0 g, 5 mmol) 및 4-브로모클로로벤젠 (0.77g, 4 mmol)의 용액에 나트륨 t-부톡시드(0.96 g, 10 mmol), 팔라듐(II) 디벤질이덴아세톤 (Pd2DBA3, 0.09g, 0.1 mmol), 및 BINAP (0.19g, 0.3 mmol)를 가하였다. 현탁액을 120℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해서 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산->에틸 아세테이트)로 정제하여 0.84 g (68%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3):δ 1.00 (3H, m), 1.74 (9H, s), 3.10 (3H, m), 3.30 (1H, m), 3.80 (2H, m), 4.10 (1H, brs), 6.85 (2H, d), 7.20 (2H, d).
단계 2: 1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진
4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.83 g, 0.68 mmol)을 HCl/디옥산(4M, 8 mL)에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 수산화나트륨 수용액(1M, 50 mL)로 염기성화시켜, 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 증발시키고, 조 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다(0.56g, 갈색 오일).
단계 3: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[ a,d]사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
이소프로판올 (5 mL)중의 2-[5-(3-브로모-프로필이덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.24g, 0.64 mmol)의 용액을 1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피페라진 (0.25g, 1.2 mmol) 및 촉매량의 요오드화칼륨으로 처리하였다. 용액을 80℃에서 5 시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트->87:10:3 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)로 정제하여 0.22g (69%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, m), 1.60 (6H, s), 2.20-2.70 (8H, m), 3.10 (2H, m), 3.75 (1H, m), 5.30 (2H, brs), 6.12 (1H, t), 6.87(4H, d), 7.18-7.32 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, d), 8.55 (1H, d).
ESI-MS m/z: 504 [M + 1].
유리 염기를 포름산/메탄올로 포름산염으로 전환시켰다. CHN 통과됨, 0.4 포름산.
실시예 520: 2-(5-{3-[6-클로로-1,2-디히드로-2-옥소-스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
이소프로판올(5 mL)중의 6-클로로-1,2-디히드로-2-옥소-스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘] (복크(Bock) 등의 GB2,355,465호의 방법에 의해서 제조됨, 0.25g, 0.7 mmol)의 용액을 2-[5-(3-브로모-프로필이덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.19g, 0.50 mmol) 및 촉매량의 요오드화칼륨으로 처리하였다. 용액을 80℃에서 5 시간 동안 교반하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 제조 HPLC에 의해서 정제하여 0.029 g (10%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD) δ: 1.50 (3H, s), 2.18 (2H, brs), 2.95-3.2 (6H, m), 5.30 (2H, brs), 6.18 (1H, t), 6.79(1H, m), 6.92 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.38 (2H, m), 7.48 (2H, m), 7.81 (2H, m), 8.31 (1H, m), 8.55 (1H, d). ESI-MS m/z: 546 [M+ 1].
실시예 521: 2-(5-{3-[4-(2-클로로-페닐)-4-메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
단계 1: 1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-올
무수 디에틸 에테르 (50 mL)중의 1-벤질-4-피페리돈(4.9 mL, 26.5 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고 메틸리튬(1.4 M, 21 mL, 29 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 2.5 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 염수 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2-> 90:10:1 CH2Cl2/메탄올/NH4OH)로 정제하여 4.5 g (83%)의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z: 206 [M + 1].
단계 2: 1-벤질-4-(2-클로로-페닐)-4-메틸-피페리딘
클로로벤젠 (60 mL)중의 1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-올(4.5 g, 22 mmol)의 용액을 무수 AlCl3 (15 g, 110 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 환류 교반하고, 얼음(250g)내로 켄칭시키고, 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2->90:10 CH2Cl2/메탄올)로 정제하여 0.59 g (10%)의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z: 300 [M + 1].
단계 3: 4-(2-클로로-페닐)-4-메틸-피페리딘
1,2-디클로로에탄(10 mL)중의 1-벤질-4-(2-클로로-페닐)-4-메틸-피페리딘 (0.59 g, 1.95 mmol)의 용액을 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.28 mL, 2.6 mmol)로 처리하였다. 이러한 혼합물을 12 시간동안 환류 교반하고, 이어서, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 1 시간 동안 환류 가열하고, 이어서, 진공하에 증발시켰다. 생성된 갈색 고형물(염산염)을 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서, 에틸 아세테이트/수산화나트륨로 유리염화시켜 0.30 g (72%) 의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z: 246 [M + 1].
단계 4: 2-(5-{3-[4-(2-클로로-페닐)-4-메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
이소프로판올(5 mL)중의 4-(2-클로로-페닐)-4-메틸-피페리딘(0.29 g, 1.38 mmol)의 용액을 2-[5-(3-브로모-프로필이덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.19g, 0.50 mmol) 및 촉매량의 요오드화칼륨으로 처리하였다. 용액을 80℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트-> 87:10:3 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)로 정제하여 0.062 g (25%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, s), 1.58 (6H, s), 1.78 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.10 (2H, m), 2.40 (8H, m), 5.30 (2H, brs), 6.18 (1H, t), 6.79(1H, m), 6.92 (1H, m), 7.19-7.39 (6H, m), 7.42 (1H, m), 7.55 (1H, m), 8.55 (1H, d). ESI-MS m/z: 503 [M+ 1].
실시예 522: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일이덴]-프로필}-3-메틸-피페리딘-4-올
단계 1: (5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 (3 mL)중의 5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-올(0.14 g, 0.28 mmol)의 용액을 수소화나트륨(무기 오일중의 60%, 0.016 g, 0.4 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.038 mL, 0.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 염수로 켄칭시켜, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 수 회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트-87:10:3 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)로 정제하여 0.07 g (50%)의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z: 549 [M + 1].
단계 2: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일이덴]-프로필}-3-메틸-피페리딘-4-올
THF (3 mL)중의 (5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (0.07 g, 0.13 mmol)의 용액을 메틸마그네슘 브로미드 (3M, 0.15 mL, 0.45 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 염수로 켄칭시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트-> 87:10:3 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)로 정제하여 0.038 g (50%)의 표제화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.6 (3H, s), 1.37 (6H, s), 1.66 (2H, m), 1.99-2.80 (9H, m), 3.78 (2H, s), 5.30 (2H, brs), 6.18 (1H, t), 6.79-6.89 (3H, m), 6.92 (1H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.55 (1H, m), 8.55 (1H, d).
ESI-MS m/z: 549 [M + 1].
실시예 523: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-옥시-11H-10-옥사-l -아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일이덴]-프로필 }-3,3-디메틸-피페리딘-4-올
단계 1: 1-[5-(3-브로모-프로필이덴)-1-옥시-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-에타논
CH2Cl2 (10 mL)중의 1-[5-(3-브로모-프로필이덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-에타논 (1.5 g, 4.2 mmol)의 용액을 m-클로로퍼벤조산 (77%, 1.2 g, 5.0 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서, 염수로 켄칭하고, CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 갈색 폼(foam) 1.5 g (95%)을 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z: 374 [M + 1].
단계 2: 1-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필이덴}-1-옥시-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일)-에타논
아세토니트릴/물 (12 mL/3 mL)중의 1-[5-(3-브로모-프로필이덴)-1-옥시-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-에타논 (1.4 g, 3.8 mmol)의 용액을 4-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-올 (1.0 g, 4.2 mmol) 및 탄산칼륨 (1.1 g, 7.6 mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트->87:10:3 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)로 정제하여 1.2 g (58%) 의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z: 533 [M + 1].
단계 3: 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-옥시-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일이덴]-프로필}-3,3-디메틸-피페리딘-4-올
THF(3 mL)중의 1-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-일]-프로필이덴}-1-옥시-5,11-디히드로-l0-옥사-1-아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일)-에타논 (0.43 g, 0.81 mmol)의 용액을 메틸마그네슘 브로미드 (1.4M, 0.74 mL, 1.0 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 염수로 켄칭시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트-> 87:10:3 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)로 정제하여 0.10 g (25%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.6 (3H, s), 0.9 (3H, s), 1.55 (6H, s), 1.99-2.80 (10H, m), 5.30 (2H, brs), 6.18 (1H, br), 6.89 (1H, m), 7.25-7.45 (7H, m); 7.50 (1H, m), 8.55 (1 H, d).
BSI-MS m/z: 549 [M + 1].
실시예 524: (R)-2-[5-(3-{3-[(4-클로로-벤질)-에틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-프로필이덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올
(R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르 (7.85 g, 42.1 mmol)을 0℃의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 트리에틸아민 (11.72 mL, 84.3 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (8.06 mL, 84.3 mmol)를 가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하여, 반응물을 NaHCO3로 세척하였다. 유기물을 합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 이스코(Isco) 플래쉬 시스템(70% 헥산/30% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 에스테르(7.73 g, 71%)를 수득하였다.
단계 2:
(R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-피롤리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (7.73 g, 29.9 mmol)를 4M HCl/디옥산에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 혼합물을 염산염으로서 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3:
(R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 아세트알데히드 (1.76 mL, 31.43 mmol)를 아세트산(1%)을 함유하는 디클로로에탄 ( 200 mL)중의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(9.54g, 45 mmol)와 혼합하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 1N NaOH 용액 및 염수로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 반응물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 반응에 직접사용하였다(4.0 g, 72%)
단계 4:
(R)-3-에틸아미노-피롤리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.00g, 5.4 mmol)을 아세토니트릴 (100mL) 및 탄산칼륨 ( 3.7 g, 27 mmol)에 용해시키고, KI ( 0.050 mg) 및 1-브로모메틸-4-클로로-벤젠 (1.1 g, 5.4 mmol)을 가하였다. 용액을 60 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 플래쉬 시스템(75% 헥산/25% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 결합된 생성물(0.410 g, 25 %)을 수득하였다.
단계 5:
(R)-3-[(4-클로로-벤질)-에틸-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (4.00g, 1.29 mmol)을 15 mL의 에탄올에 용해시키고 물 (8mL)중의 수산화칼륨(1.5 g, 26.7 mmol)을 가하였다. 용액을 14 시간 동안 환류 가열하고, 에탄올을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물과 메틸렌 클로라이드에 분배시켰다. 유기물을 제거하고, NaHCO3 포화용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 반응물을 진공하에 농축시켰다(0.253 g, 82%).
단계 6:
이소프로판올중의 (R)-(4-클로로-벤질)-에틸-피롤리딘-3-일-아민(0.253 g, 1.06 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.225 g, 2.1 mmol) 및 촉매량의 요오드화칼륨을 가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 2-[5-(3-브로모-프로필이덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.224 g, 0.6 mmol)을 1 시간에 걸쳐 분획으로 가하여 처리하였다. 용액을 80 ℃에서 추가로 14 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 이스코 플래쉬 크로마토그래피(15% 메탄올/85% 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물(0.100 g, 31%)을 수득하였다. 1H-NMR (MeOD): δ 0.94 (t, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.88-2.01 (m, 1H), 2.02-2.18 (m, 1H), 2.42-2.67 (m, 4H), 3.03-3.36 (m, 7H), 3.56 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 5.16 (bs, 2H), 6.03 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.22-7.37 (m, 4H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H). ESI-MS m/z: 534 (M + 1), 체류시간 1.22.
실시예 525: (R)-2-[5-(3-{3-[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-프로필리덴)-5,ll-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올
단계 1 :
(R)-3-에틸아미노-피롤리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르(2.0g, 10.8mmol) 및 1-브로모-4-클로로-벤젠(2.06g, 10.8mmol)을 나트륨 t-부톡사이드(1.45g, 15.12mmol), Pd2(dba)3(0.195g, 0.21mmol) 및 BINAP(0.13g, 0.21mmol)과 함께 톨루엔중에 용해시켰다. 이 용액을 100℃로 2일 동안 가열시킨 후, 여과시키고, 반응물을 진공하에 농축시키고, Isco 플래시 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/50 % 헥산)로 정제하여 생성물(0.536g, 17%)을 수득하였다.
단계 2:
(R)-3-[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.536g, 1.8mmol)를 l5 mL의 에탄올중에 용해시키고, 물(8mL)중의 수산화칼륨 (2.05g, 36.2mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 14h 동안 가열하여 환류시키고, 에탄올을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물과 염화메틸렌으로 분할하였다. 유기물을 제거하고, NaHCO3 및 염수의 포화 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 반응물을 진공하에 농축시켰다(0.273g, 67%).
단계 3:
이소프로판올중의 (R)-(4-클로로-페닐)-에틸-피롤리딘-3-일-아민(0.270g, 1.2mmol) 용액에 2,6-루티딘(0.20g, 1.7mmol) 및 촉매 요오드화 칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0. 180g, 0.48mmol)을 1시간에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 그 후, 이 용액을 14시간 동안 추가적으로 80℃에서 교반시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 진공하에 Isco 플래시 크로마토그래피(15% 메탄올/85% 염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(0.180g, 72%)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3): δ 1.08 (t, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.68-1.92(m, 2H), 2.08-2.25 (m,1H), 2.36-2.92(m, 7H), 3.26 (q, 2H), 42.8 (t, 1H), 5.29 (bs, 2H), 6.12 (t, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 71.3-7.31(m, 2H), 7.44 (s,1H), 7.52 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H). ESI-MS m/z : 520 (M + 1), 체류 시간 2.01.
실시예 526: (R)-2-{5-[3-(3-{[(4-클로로-벤질)-에틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-프로필리덴]5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일}-프로판-2-올
단계 1:
(R)-3-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.385g, 1.92mmol) 및 1-브로모메틸-4-클로로-벤젠(0.395g, 1.92mmol)을 아세토니트릴(10mL)중에 0℃에서 용해시키고, 트리에틸 아민(0.793mL, 5.76mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 1N NaOH 사이로 분할하고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 유기상을 함께 모으고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 Isco 플래시 시스템(20% 헥산/80% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 생성물(0.35g, 57%)을 수득하였다.
단계 2:
(R)-3-[(4-클로로-벤질아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.35g, 0.1mmol) 및 아세트알데히드(0.15mL, 0.15mmol)를 아세트산(1%)을 함유하는 디클로로에탄(15mL)중의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.35g, 0.15mmol)와 혼합시키고, 생성된 혼합물을 실온하에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1N NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 반응물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 직접적으로 다음 반응에 사용하였다(0.34g,100%)
단계 3:
3-{[(4-클로로-벤질)-에틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.34g, 0.98mmol)를 4M HCl/디옥산에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 추가의 정제없이 염산염으로서 다음 단계에 사용하였다.
단계 4:
아세토니트릴/물(8:2)(10mL)중의 (R)-(4-클로로-벤질)-에틸-피롤리딘-3-일메틸-아민에 K2CO3(0.54g, 3.9mmol) 및 2-[5-(3- 브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.368g, 0.98mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H2O로 분할시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시키고, Isco 플래시 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 염화메틸렌/수산화암모늄)로 정제하여 표제 화합물(0.110g,33 %)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) :δ0.94 (t, 3H), 1.37(m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.76-2. 15(m, 4H), 2.22-2.68(m,10H), 3.41(d,1H), 3.52(d, 1H), 5.28(bs, 2H), 6.11(t,1H), 6.82(d,lH), 7.14-7.32(m, 6H), 7.48(s,1H), 7.54(d, 1H), 8.51(dd, 1H). ESI-MS m/z: 548 (M + 1), 체류 시간 1.02.
실시예 527: (R)-5-{3-[(4-클로로-벤질)-에틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-카르복실산
단계 1 :
아세토니트릴/물(8:2)중의 (R)-(4-클로로-벤질)-에틸-피롤리딘-3-일-아민(0.43g, 1.8mmol)에 K2CO3(0.99g, 7.2mmol) 및 1-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7일]-에타논(0.65g, 1.8mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H2O로 분할하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 모아서 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시킨 후, Isco 플래시 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 염화메틸렌/수산화암모늄)으로 정제하여 케톤 트리사이클(0.683g, 73%)을 생성시켰다. 1H-NMR (MeOD): δ0.96(t. 3H), 1.39(dd, 1H), 1.48(dd, 1H), 1.84(s, 1H), 1.81(m, 1H), 1.94(m, 1H), 2.33-2.47(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.58-2.66(m, 2H), 2.68-2.86(m, 4H), 5.42(bs, 2H), 6.24(t, 1H), 6.81(d, 1H), 7.17-7.32(m, 4H), 7.46(dd, 1H), 7.77(t, 2H), 7.96(s,1H), 8.48(d,1H). ESI-MS m/z: 517 (M + 1), 체류 시간 2.61.
단계 2 :
브롬(0.13mL, 2.5mmol)을 10℃에서 물(3mL)중의 NaOH(0.332g, 8.3mmol) 용액에 적가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 디옥산(8mL)중에 용해된 (R)-1-[5-(3-{3-[(4-클로로-벤질)-에틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-에타논(0.43g, 0.83mmol)을 상기 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 증발시키고, HPLC로 정제하였다. 1H-NMR(MeOD): δ0.96 (t. 3H), 1.37(m, 1H), 1.48(m,1H), 1.95(s, 1H), 1.94(m, 1H), 2.10(m,1H), 2.42-2.63(m, 3H), 2.90(t, 1H), 2.97-3.23(m, 3H), 5.82(bs, 2H), 6.26(t, 1H), 6.65(d, 1H), 7.13-7.31(m, 4H), 7.39(t, 1H), 7.61(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.86(s,1H), 8.37(d, 1H). ESI-MS m/z: 519 (M + 1), 체류 시간 1.91.
실시예 528: 2-{5-[3-(3-{[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-피롤리딘-1-일)프로필리덴]-5,1l-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일}-프로판-2-올
단계 1:
디메틸포름아미드중에 용해된 3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.300g, 1.37mmol) 용액에 K2CO3(0.567g, 4.11mmol) 및 1-(2-브로모-에틸)-4-클로로-벤젠(0.30g, 1.37mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 60℃로 가열시키고, 농축시키고, EtOAc/H2O로 분할하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 모아서 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시키고, Isco 플래시 크로마토그래피(60% 에틸 아세테이트/40% 헥산)로 정제하여 중간체 화합물(0.263g, 59%)을 수득하였다.
단계 2:
(R)-3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.263g, 0.81mmol) 및 아세트알데히드(0.068mL, 1.2mmol)을 아세트산(1%)을 함유하는 디클로로에탄중의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.25g, 1.2mmol)와 혼합시키고, 생성된 혼합물을 밤새 실온하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 1N NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 반응물을 진공하여 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다(0.24g, 85%)
단계 3:
(R)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-에틸-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.242g)을 4M HCl/디옥산중에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 실온하에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 추가의 정제 없이 염산염으로서 다음 단계에 사용하였다.
단계 4:
아세토니트릴/물(8:2)(10mL)중의 (R)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-에틸-피롤리딘-3-일-아민(0.100g, 0.39mmol)에 K2CO3(0.837g, 6.06mmol) 및 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.100g, 0.26mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온하에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H2O로 분할시키고, EtOAc(3x)으로 추출하였다. 유기물을 모아서 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시키고, Isco 플래시 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 염화메틸렌/수산화암모늄)로 정제하여 표제 화합물(0.048g, 33%)을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ1.06(t, 3H), 1.52(s, 6H), 1.58(m,1H), 2.10(m,1H), 2.20-2.78(m, 13H), 3.30(m, 1H), 5.28(bs, 2H), 6.12(t,1H), 6.80(d, 1H), 7.06(d, 2H), 7.14-7.30(m, 4H), 7.46(s, 1H), 7.52(d, 1H), 8.52(dd,1H). ESI-MS m/z: 548 (M + 1), 체류 시간 1.35
실시예 529: (S)-2-(5-{3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
THF(10mL)중의 (S)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.5g, 2.67mmol)에 NaH(0.128g, 3.2mmol)(오일중 60% 분산)을 첨가하였다. 생성된 용액을 5분 동안 교반시키고, THF(5mL)중에 용해된 1-브로모메틸-4-클로로-벤젠(0.658g, 3.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기물을 모아서 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시키고, Isco 플래시 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트/85% 헥산)로 정제하여 중간체 화합물(0.48g, 58%)을 수득하였다.
단계 2:
(S)-3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.48g)을 4M HCl/디옥산중에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 추가의 정제 없이 염산염으로서 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
아세토니트릴/물(8:2)(10mL)중의 (S)-3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘(0.38g, 1.54mmol) 용액에 K2CO3(0.85g, 6.15mmol) 및 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.575g, 1.54mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온하에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응을 농축시키고, EtOAc/H2O로 분할시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 모아서 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시키고, Isco 플래시 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 염화메틸렌/수산화암모늄)로 정제하여 표제 화합물(0.112g, 14%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDC13) : δ 1.54(s, 6H), 1.81(m,1H), 1.94-2.12(m, 2H), 2.31(t, 3H), 2.48-2.72(m, 4H), 4.10(m,1H), 4.38(q, 2H), 5.28(bs, 2H), 6.12(t,1H), 6.84(d,1H), 7.16-7.30(m, 6H), 7.48(s,1H), 7.56(d,1H), 8.52(dd,1H). ESI-MS m/z: 507 (M + 1), 체류 시간 1.56.
실시예 530: 1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-카르복실산 4-클로로-벤질아미드
3-(4-클로로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
디옥산(100mL)중의 디-3차-부틸-디카보네이트(1.86g, 8.5mmol) 용액에 3-피롤리딘 카르복실산(1.0g, 8.5mmol) 및 1N NaOH(5mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/1N HCl로 분할하였다. 반응을 1N HCl로 켄칭시키고, EtOAc(3X)로 추출하고, 유기물을 모아서, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2:
피롤리딘-1,3-디카르복실산(1.59g, 7.3mmol)을 CH2Cl2에 용해시키고, EDCI(2.53g, 13.2mmol), HOBt(1.48g, 10.9mmol) 및 4-클로로벤질아민(0.97mL, 8.05mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온하에서 10시간 동안 교반시킨 후, 1N NaOH (1x), 1N HCl(1x) 및 염수(1x)로 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 진공하에 증발시킨 후, 바이오태이지(Biotage) 플래시 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/50% 헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.50g, 62%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.43 (s, 9H), 2.07(m, 2H), 2.85(펜테트, 1H), 3.30(q,1H), 3.49(q, 1H), 3.55(q, 2H), 4.38(d, 2H), 6.16(bs,1H), 7.17(d, 2H), 7.27(d, 2H).
3-(4-클로로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.707g, 2.07mmol)를 4M HCl/디옥산(5mL)중에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 염산염으로서 추가의 정제 없이 다음 단계에 수행하였다.
아세토니트릴/물(8:2)(8mL)중의 피롤리딘-3-카르복실산 4-클로로-벤질아미드 히드로클로라이드(0.2g, 0.83mmol) 용액에 K2CO3(0.476g, 3.4mmol) 및 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.282g, 0.83mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온하에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H2O로 분할하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 모아 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시키고, 바이오태이지 플래시 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 염화메틸렌 내지 10% 메탄올/90% 염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(0.240g, 60%)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) : 1.54 (s, 6H), 1.93(m,1H), 2.12(m, 2H), 2.29-2.82(m,10H), 4.26(bs, 2H), 5.26(BS,lh), 6.05(t, 1H), 6.79(d, 1H), 7.03(d, 2H), 7.19-7.26(m, 4H), 7.42(s, 1H), 7.51(d, 1H), 8.46(d, 1H). ESI-MS m/z: 532.05 (M + 1), 체류 시간 1.68.
실시예 531: 1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-에틸-아미드
3-[(4-클로로-페닐)-에틸-카르바모일)]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
디옥산(100mL)중의 디-3차-부틸-디카보네이트(1.86g, 8.5mmol) 용액에 3-피롤리딘 카르복실산(1.0g, 8.5mmol) 및 1N NaOH(5mL)를 첨가하였다. 용액을 실온하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/1N HCl로 분할하였다. 반응을 1N HCl로 켄칭시키고, EtOAc(3X)로 추출하고, 유기층을 모아서, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 다음 단게에 직접 사용하였다.
단계 2:
피롤리딘-1,3-디카르복실산(0.300g, 1.4mmol)을 CH2Cl2에 용해시키고, EDCI(0.477g, 2.4mmol), HOBt(0.280g, 2.1mmol) 및 N-에틸-4-클로로 아닐린(0.236g, 1.5mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온하에서 24시간 동안 교반시키고, 1N NaOH(lx), 1N HCl(1x) 및 염수(1x)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 바이오태이지 플래시 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/70% 헥산 내지 40% 에틸 아세테이트/60% 헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.040g, 8%)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl2): δ1.08(t, 3H), 1.41(s, 9H), 1.78(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.76(펜테트, 1H), 3.10(q,1H), 3.36(펜테트, 2H), 3.50(t,1H), 3.73(m, 2H), 7.09(d, 2H), 7.42(d, 2H).
3-[(4-클로로-페닐)-에틸-카르바모일)]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.040g, 0.1mmol)을 4M HCl/디옥산(2mL)중에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 염산염으로서 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
아세토니트릴/물(8:2)(2mL)중의 피롤리딘-3-카르복실산 (4-클로로-페닐)-에틸아미드 히드로클로라이드(0.033g, 0.11mmol)에 K2CO3(0.125g, 0.89mmol) 및 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.042g, 0.11mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온하에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H20로 분할하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 모아서 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시키고, 바이오태이지 플래시 크로마토그래피(2 1/2% 메탄올/97 1/2% 염화메틸렌 내지 5% 메탄올/95% 염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(0.028g, 46%)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3): δ1.07 (t, 3H), 1.55 (6H, s), 1.62(m, 1H), 1.99(m, 3H), 2.30 (펜테트, 3H), 2.47-2. 77(m,5H), 3.68(m, 2H), 5.26 (bs, 2H), 6.09 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.24(m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.47 (d, 1H). ESI-MS m/z: 546.04 (M + 1), 체류 시간 1.44.
실시예 532: (R)-2-(5-{3-[3-(5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피롤린-1-일]-프로필리덴-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일-프로판-2-올
(R)-3-(5-클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
4-클로로프탈산 모노나트륨(2.00g, 8.9mmol) 및 PCl5(5.61g, 26.9mmol)을 플라스크에 첨가하고, 180℃(주의, 산과 PCl5의 초기 혼합물은 매우 발열성임)로 가열하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열시킨 후, 현탁액을 톨루엔으로 희석시키고, 여과시켰다. 반응물을 농축시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
(R)-4-클로로-프탈로일 디클로라이드(0.556g, 2.3mmol) 및 (R)-3-아미노-1-N-보크-피롤리딘(0.400g, 2.1mmol)을 21mL의 피리딘에 용해시키고, 2 1/3시간 동안 80℃에서 가열시켰다. 용액을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 모아서, 1N HCl, 1N NaOH, 염수로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시키고, 바이오태이지 플래시 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 염화메틸렌 내지 10% 에틸 아세테이트/90% 헥산 내지 20% 에틸 아세테이트/80% 헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.200g, 26%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) : δ 1.46(s, 9H), 2.12(m, 1H), 2. 59(펜테트, 1H), 3.38(쿼테트,1H), 3.71(m, 3H), 4.83(펜테트, 1H), 7.69(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.80(s, 1H). ESIMS m/z: 351 (M + 1), 체류 시간 2.73.
(R)-3-(5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
(R)-3-(5-클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.200g, 0.57mmol)을 에테르중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, LiAlH4(2.85mL, 2.8mmol)을 적가하고, AlCl3(0.380g, 2.8mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1 1/2시간 동안 교반시킨 후, 물로 서서히 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기물을 모아서 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시키고, 추가의 정제 없이 표제 화합물(0.076g, 41%)을 수득하였다. ESI-MS m/z: 323 (M + 1), 체류 시간 1.27.
(R)-3-(5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.076g, 0.23mmol)을 4M HCl/디옥산(2mL)중에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 실온하에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 염산염으로서 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
아세토니트릴/물(8:2)(2mL)중의 (R)-5-클로로-2-피롤린-3-일-2,3-디히드로-lH-이소인돌 히드로클로라이드(0.052g, 0.23mmol)에 K2CO3(0.215g, 1.5mmol) 및 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.079g, 0.21mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H2O로 분할시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 모아서 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시키고, 바이오태이지 플래시 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 염화메틸렌 내지 10% 메탄올/90% 염화메틸렌 내지 15% 메탄올/85% 염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물 (0.055g, 55%)을 수득하였다. 1H NMR(CDC13): δ1.55(s, 9H), 1.77(m,1H), 2.02(m, 2H), 2.37(펜테트, 3H), 2.42-2.64(m, 4H), 2.81(t,1H), 3.17(펜테트, 1H), 3.43(s, 3H), 3.84(s, 4H), 5.26(bs, 2H), 6.11(t,1H), 6.79(d,1H), 7.08-7.28(m,5H), 7.43(s,1H), 7.56(d,1H), 8.46(d,1H). ESI-MS m/z: 516.02 (M + 1), 체류 시간 1.26.
실시예 533: (R)-1-(4-클로로-벤질)-1-(1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)우레아
(R)-1-(4-클로로-벤질)-1-피롤리딘-3-일-우레아
(R)-3-(4-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸에스테르 (0.690g, 2.2mmol)을 몇 방울의 이소프로판올과 함께 CH2Cl2중에 용해시키고, 트리메틸실릴이소시아네이트(0.365mL, 2.6mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온하에서 12시간 동안 교반시키고, 반응물을 농축시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS m/z: 354 (M +1), 체류 시간 2.15.
단계 2:
(R)-3-[1(4-클로로-벤질)-우레이도]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.300g, 0.84mmol)를 4M HCl/디옥산(2mL)중에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 추가의 정제 없이 염산염으로서 다음 단계에 사용하였다.
아세토니트릴/물 (8:2)(8mL)중의 (R)-1-(4-클로로-벤질)-1-피롤리딘-3-일-우레아(0.200g, 0.78mmol) 용액에 K2CO3(0.449g, 3.2mmol) 및 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0. 267g, 0.71mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온하에 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H2O로 분할하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 모아서 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시키고, 바이오태이지 플래시 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 염화메틸렌 내지 10% 메탄올/90% 염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(0.231g, 60%)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3): δ 1.55(s, 6H), 1.88(펜테트,1H), 2.01-2.28(m,5H), 2.53(펜테트, 6H), 3.12(t, 1H), 3.14(t, 1H), 3.83(q, 1H), 4.37(s,1H), 4.53(s, 2H), 5.28(bs, 2H), 6.18(t, 1H), 6.78(d, 1H), 7.11(dd,1H), 7.16(s, 1H), 7.18-7.27(m, 4H), 7.49(d, 1H), 7.51(s,1H), 8.47(dd, 1H). ESI-MS m/z : 547.06 (M + 1), 체류 시간 1.65.
실시예 534: (R)-8-클로로-4-(1-{3 [7-(-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][l,4]디아제핀-2-온
단계 1: 3-(4-클로로-2-니트로-벤질아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
메탄올(20mL)중의 3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(2g, 10.7mmol) 용액에 4-클로로-2-니트로-벤즈알데히드(1.98g, 10.7mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(629mg, 10mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 용액을 포화된 NaHC03 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgS04로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 오일로서의 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. LCMS(체류 시간 = 1.28, ES+; 356)
단계 2: 3-[(4-클로로-벤질)-메톡시카르보닐메틸-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
DMF(40mL)중의 3-(4-클로로-2-니트로-벤질아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(3.8g, 10.7mmol) 용액에 브로모-아세트산 메틸 에스테르(1.01mL, 10.7mmol) 및 K2CO3(1.48g, 10.7mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 70℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 에테르로 희석하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다. 조생성물을 SiO2상에서 정제하고, 농축시켜 오일로서의 원하는 생성물(2g, 44%)을 제공하였다. LCMS(체류 시간 = 3.03, ES+ 428)
단계 3: 3-(8-클로로-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
에틸 아세테이트(20mL)중의 3-[(4-클로로-2-니트로-벤질)-메톡시카르보닐메틸-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(1.04g, 2.4mmol) 용액에 10% Pd/C를 첨가하였다. 대기압하의 실온에서 반응 용액을 수소분해반응시켜 1.5시간 후에 원하는 생성물을 제공하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 농축시켰다. 조생성물(662mg, 1.7mmol)을 DMF(5mL)중에 용해시키고, 60% NaH(100 mg, 2.5mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 MgS04로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조생성물을 수득하였다. SiO2상에서 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (체류 시간 = 1.89, ES+;310)
(R)-3-(8-클로로-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4일)피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.210g, 0.57mmol)를 4M HCl/디옥산(5.7mL)중에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 실온하에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 염산염으로서 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
아세토니트릴/물(8:2)(5.8mL)중의 (R)-8-클로로-4-피롤리딘-3-일-1,3,4,5-테트라히드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(0.198g, 0.58mmol) 용액에 K2CO3(0.655g, 4.6mmol) 및 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.183g, 0.48mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H2O로 분할하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 모아서 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시키고, 바이오태이지 플래시 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 염화메틸렌 내지 10% 메탄올/90% 염화메틸렌 내지 15% 메탄올/85% 염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(0.077g, 28%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) : δ1.55(s, 6H), 1.74(셉테트, 1H), 2.01(섹스테트, 1H), 2.32-2.60(m, 6H), 2.76(t, 1H), 3.26(펜테트, 1H), 3.43(d, 1H), 3.46(s, 2H), 3.74(s, 2H), 5.27(bs, 2H), 6.12(t, 1H), 6.78(d, 1H), 7.07(dd, 1H), 7.13(d, 1H), 7.19-7.27(m, 2H), 7.44(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 8.47(dd, 1H), 8.49(s, 1H). ESI-MSm/z: 559 (M + 1), 체류 시간 1.24.
실시예 535: (R)-8-클로로-1-에틸-4-(l-{3[7-(-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-1,3,4,5-테트라히드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온
(R)-3-(8-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
(R)-3-(8-클로로-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.258g, 0.70mmol)를 THF(7mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 NaH(0.042g, 1.0mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반한 후, 에틸 요오드(0.085mL, 1.0mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응을 물로 켄칭시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 모아서 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시킨 후, 바이오태이지 플래시 크로마토그래피(75% 에틸 아세테이트/25% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.130g, 47%)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3): δ 1.16(t, 3H), 1.43(s, 9H), 1.75(섹스테트, 1H), 2.18(펜테트, 1H), 3.05-3.9(m, 1H), 7.20(m, 3H). ESI-MS m/z: 394 (M + 1), 체류 시간 2.25.
(R)-3-(8-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.130g, 0.32mmol)를 4M HCl/디옥산(3.2mL)중에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 추가의 정제 없이 염산염으로서 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
아세토니트릴/물(8:2)(3.2mL)중의 (R)-8-클로로-1-에틸-4-피롤리딘-3-일-1,3,4,5-테트라히드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(0.121g, 0.32mmol) 용액에 K2CO3(0.368g, 2.6mmol) 및 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.102g, 0.27mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온하에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H2O로 분할하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기물을 모아서 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시키고, 바이오태이지 플래시 크로마토그래피(5% 메탄올/95% 염화메틸렌 내지 10% 메탄올/90% 염화메틸렌 내지 15% 메탄올/85% 염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(0.033g, 21%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.17(t, 3H), 1.55(s, 6H), 1.73(셉테트, 1H), 2.08(m,1H), 2.34(펜테트, 2H), 2.43-2.61(m, 4H), 2.85(t, 1H), 2.92(d, 1H), 3.10(q, 1H), 3.22(m,1H), 3.52(q, 2H), 3.91(셉테트, 2H), 5.29(bs, 2H), 6.12(t, 1H), 6.79(dd, 1H), 7.15-7.28(m,5H), 7.44(s, 1H), 7.56(d, 1H), 8.47(d, 1H). ESI-MS m/z: 587 (M + 1), 체류 시간 1.37.
실시예 536: [(4-클로로-벤질)-(l-{3-[7-(l-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자- 디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
단계 1: 3-(4-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
메탄올(20mL)중의 3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(2g, 10.7mmol) 용액에 4-클로로-벤즈알데히드(1.5g, 10.7mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(629mg, 10mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 용액을 포화된 NaHC03 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일로서의 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. LCMS (체류 시간 = 1.27, ES+ 311)
단계 2: 3-[(4-클로로-벤질)-메톡시카르보닐메틸-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
DMF(40mL)중의 3-(4-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(3.3g, 10.7mmol) 용액에 브로모-아세트산 메틸 에스테르(1.01mL, 10.7mmol) 및 K2CO3(1.48g, 10.7mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 70℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 에테르로 희석하였다. 유기 추출물을 MgS04로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 오일로서의 원하는 생성물을 수득하였다. 조생성물을 Si02에 대해 정제하고, 농축시켜 오일로서의 원하는 생성물(3.5g, 87%)을 제공하였다. LCMS (체류 시간 = 2.96, ES+ 383)
단계 3: [(4-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
3-[(4-클로로-벤질)-메톡시카르보닐메틸-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(3.5g, 9.1mmol)를 디옥산(60mL)중의 4N HCl에 용해시켰다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 농축시켜 백색 고형물로서의 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (체류 시간 = 1.26, ES+ 283)
단계 4: [(4-클로로-벤질)-(1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
이소프로판올(5mL)중의 [(4-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일-아미노]-아세트산 메틸 에스테르(188mg, 0.67mmol) 용액에 2,6-루티딘(186uL, 1.6mmol), 및 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 가열시키고, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(149mg, 0.4mmol)을 나누어서 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 가열시킨 후, 물과 에틸 아세테이트로 분할시켰다. 생성물을 SiO2(에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 95:4.5:0.4)에 대해 정제하고, 필름으로서 분리하였다. LCMS (체류 시간 = 1.84, ES+; 576); 1H NMR (CD30D) : δ 8.46(lH, d), 7.76(1H, d), 7.45(2H, m), 7.23(5H, m), 6.74(1H, d), 6.15(1H,m), 3.72(2H, m), 3.60(4H, s), 3.30(6H, m), 2.78(4H,m), 2.42(2H,m), 2.05(1H,m), 1.82(1H,m), 1.50(6H, s).
실시예 537: [(4-클로로-벤질)-(1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자- 디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미노]-아세트산
단계 1: [(4-클로로-벤질)-(1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미노]-아세트산
THF: H20(4:1, 총 부피 10mL)중의 [(4-클로로-벤질)-(l-{3-[7-(l-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르(116mg, 0.2mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물(17mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온하에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 1N HCl로 켄칭시키고, 에틸 에테르로 추출하고, MgS04로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 최종 생성물을 필터 종이를 통해 여과시키고, 재농축시켰다. 본 생성물을 추가의 정제 없이 첨가하였다. LCMS (체류 시간 = 1.72, ES+ 562); 1H NMR (CD30D):δ 8.48(1H, d), 7.78(1H, d), 7.48(2H, m), 7.31(5H,m), 6.76(1H, d), 6.15(1H, t), 3.85(2H, dd), 3.60(2H, m), 3.30(7H,m), 3.24(1H, s), 3.18(1H, m), 3.06(1H, m), 2.58(1H, m), 2.48(1H, t), 2.06(2H, m), 1. 50(6H, s).
실시예 538: 2-(5-{3-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필리덴-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
이소프로판올(6.0mL)중의 1-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진(0.14g, 0.601mmol) 용액에 2,6-루티딘(95uL, 0.802mmol) 및 요오드화 칼륨 촉매를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열시키고, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-7-일]-프로판-2-올(0.37g, 1.0mmol)을 2시간에 걸쳐 3부분으로 나누어 첨가하여 처리하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피(용리액 95% 에틸아세테이트/5% 메탄올 내지 90% 에틸아세테이트/10% 메탄올 구배)로 정제하여 백색 고형물로서의 표제 화합물(0.15g, 69%)을 수득하였다. 1H-NMR(MeOD) δ: 1.55(6H, s), 2.35-2.65(8H, m), 3.15-3.25(4H,m), 5.30(2H, br s), 6.20(1H, t), 6.82(1H, dd), 7.23-7.55(5H, m), 7.59(1H, d), 8.50(1H, dd). ESI-MS m/z: 524 (M + 1), UV 체류 시간: 1.66분.
실시예 539: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필리덴}-5, 11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a, d] 사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
단계 1: 4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 2-브로모-5-클로로톨루엔 (0.82 g, 4 mmol) 및 3차-부틸 1-피페라진 카르복실레이트 (0.89 g, 2.32 mmol)를 톨루엔 중의 트리-t-부틸 포스핀 (0.033 g, 4 mmol %), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (0.075 g, 2.0 mmol %) 및 세슘 카르보네이트 (1.95g, 6.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (20% 에틸 아세테이트/헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산의 경사 용리) 상에서 정제하여 표제 화합물을 20% 수율로 수득하였다. ESI-MS m/z: 311 (M + 1), UV 체류 시간: 3.49분.
단계 2: 1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진
0℃로 냉각된 디클로로메탄 중의 4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 (0.26g, 0.837 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20%)으로 처리하고, 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 중탄산나트륨로 유리 염기로 하였다. 유기물을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. ESI-MSm/z : 211 (M + 1),UV 체류 시간: 1.25분.
단계 3: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필리덴}-5, 11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
이소프로판올 중의 1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진 (0.13 g, 0.6 mmol) 의 용액에 2,6-루티딘 (95 uL, 0.802 mmol) 및 촉매적 요오드화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.15 g, 0.4 mmol)로 2시간 동안 일부씩 첨가하여 처리하였다. 그 후, 용액을 80℃에서 추가로 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 (경사 용리, 95% 에틸 아세테이트/5% 메탄올 내지 90% 에틸 아세테이트/10% 메탄올) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g, 54 %)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO) 8 : 1.45 (6H, s), 2.30-2.65 (8H,m), 2.75-2.85 (4H,m), 3.30 (3H, d), 5.30 (2H, br s), 6.20(1H, t), 6.75(1H, d), 7.00-7.47 (6H,m), 7.80(1H, dd), 8.50(1H, dd). ESI-MS m/z: 504 (M + 1), UV 체류 시간: 1.65분.
실시예 540: 5-클로로-2-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페라진-1-일)-벤조니트릴
단계 1: 4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르
디클로로메탄 (10 mL) 중의 2-피페라진-1-일-벤조니트릴 (1.1 g, 5.87 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.1mL, 17.62 mmol), 이어서 디-3차-부틸-디카르보네이트 (1.28g, 5.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하였다. 유기층을 회수하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(50%)를 이용하여 실리카 겔의 짧은 플러그를 이용하여 정제하였다. 1H-NMR (CDCL3) δ : 1.47 (9H, s), 3.12-3.16 (4H,m), 3.61-3.65 (4H,m), 6.90-7.05 (2H,m), 7.47-7.70 (2H,m). ESI-MS m/z: 288(M+1), UV 체류 시간: 2.75분.
단계 2: 4-(4-클로로-2-시아노-페닐)-피페라진-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르
아세토니트릴 (120 ml) 중의 4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 (7.1 g, 24.72 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (3.96g, 29.66 mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 천천히 80℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 역추출하였다. 유기층을 회수하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 경사 용리 (헥산/에테르 (10%) 내지 헥산/에테르 (40%))를 사용하는 실리카 겔의 짧은 플러그를 이용하여 정제함으로써 p-클로로 이성체를 50% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (CDCL3) δ : 1.48 (9H, s), 3.10-3.38 (4H,m), 3.60-3.70 (4H,m), 6.85-7.18(1H, m), 7.40-7.60 (2H,m). ESI-MS m/z : 322(M+1), UV 체류 시간: 3.07분.
단계 3: 5-클로로-2-피페라진-1-일-벤조니트릴
0℃로 냉각된 디클로로메탄 중의 4-(4-클로로-2-시아노-페닐)-피페라진-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 (0.32 g,1 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20%)으로 처리하고, 실온으로 데우고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 중탄산나트륨으로 유리 염기로 하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 222 (M+1), UV 체류 시간: 1.05분.
단계 4: 5-클로로-2-(4-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페라진-1-일)-벤조니트릴
이소프로판올 (8 mL) 중의 5-클로로-2-피페라진-1-일-벤조니트릴 (0.22g, 1 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.16 mL, 1.33 mmol) 및 촉매적 요오드화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열시키고, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.26 g, 0.67 mmol)로 2시간 동안 일부씩 처리하였다. 용액을 80℃에서 추가로 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 (경사 용리, 95% 에틸아세테이트/5% 메탄올 내지 90% 에틸아세테이트/10% 메탄올) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g, 54 %)을 수득하였다. 1H-NMR(MeOD) δ : 1.40 (6H, s), 2.30-2.58 (8H,m), 3.00-3.15 (4H, m), 5.20(1H, br s), 6.18(1H, t), 6.70(1H, dd), 7.18-7.84 (7H,m), 8.50(1H, dd). ESI-MS m/z : 515 (M + 1),UV 체류 시간: 1.75분.
실시예 541: 5-클로로-2-(4-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
단계 1 : 4-(2-카르복시-4-클로로-페닐)-피페라진-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르
메탄올 (4.0 mL) 중의 4-(4-클로로-2-시아노-페닐)-피페라진-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 (0.6 g, 1.86 mmol)의 용액에 1.0N NaOH (4.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 80℃에서 36시간 동안 가열하여 환류시켰다. 추가의 1.0N NaOH (2.0 ml, 2.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1.0N HCl을 사용하여 pH 4.0-5.0으로 산성화시키고, 클로로포름(5X)으로 추출하였다. 회수된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 밤새 농축시키고 건조시켰다. 생성물은 약 20% 아미드를 포함하였고, 다음 단계에서의 에스테르화 이후에 분리되었다. ESI-MS m/z: 341 (M + 1), UV 체류 시간: 2.33분.
단계 2: 4-(4-클로로-2-메톡시카르보닐-페닐)-피페라진-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르
톨루엔: 메탄올 (9: 1) 중의 4-(2-카르복시-4-클로로-페닐)-피페라진-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 (0.64 g, 1.88 mmol)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2.0 M) (1.05 mL, 2.07 mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 경사 용리(헥산/에틸 아세테이트 (10%) 내지 헥산/에틸 아세테이트(50%))를 사용하여 정제하였다. 1H-NMR (CDCL3) δ : 1.45 (9H, s), 2.90-3.00 (4H,m), 3.50-3.60 (4H,m), 3.90 (3H, s), 6.90-7.00(1H, d), 7.35-7.45(1H, dd), 7.80(1H, d). ESI-MS m/z:355 (M + 1),UV 체류 시간: 3.11분.
단계 3: 5-클로로-2-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르
0℃로 냉각된 디클로로메탄 (5.0 mL) 중의 4-(4-클로로-2-메톡시카르보닐-페닐)-피페라진-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 (0.32 g, 0.92 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20%)으로 처리하고, 실온까지 데우고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 중탄산나트륨으로 유리 염기로 하였다. 유기물을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. ESI-MSm/z : 255 (M +1), UV 체류 시간: 1.14분.
단계 4 : 5-클로로-2-(4-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
이소프로판올 (8.0 mL) 중의 5-클로로-2-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르 (0.23g, 0.916mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.16 mL, 1.33 mmol) 및 촉매적 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.26 g, 0.67 mmol)로 2시간 동안 일부씩 처리하였다. 용액을 80℃에서 추가로 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 (경사 용리, 95% 에틸아세테이트/5% 메탄올 내지 90% 에틸아세테이트/10% 메탄올) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO) δ : 1.40 (6H, s), 2.15-2.55 (8H,m), 2.75-2.95 (4H,m), 3.75 (3H, s), 5.20 (2H, br s), 6.10(1H, t), 6.65(1H, dd), 7.00-7.60 (6H,m), 7.70(1H, dd), 8.50(1H, dd). ESI-MS m/z : 548 (M + 1), UV 체류 시간: 1.56분.
실시예 542: 2-(4-클로로-페닐)-N-(1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자 디벤조 [a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-일)-아세트아미드
단계 1: 4-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸아미노]-피페리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르
디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-아미노-피페리딘 1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 (0.44 g, 2.2 mmol) 및 4-클로로페닐 아세트산 (0.34 g, 2 mmol)의 용액에 EDCl (0.55 g, 2.8 mmol), HOBT (0.42 g, 2.8 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.6 g, 6 mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 역추출하였다. 회수된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔의 짧은 플러그를 사용하여 정제함으로써 원한느 생성물을 수득하였다. 1H-NMR(CDCL3) δ : 1.15-1.25 (2H,m), 1.40 (9H, s), 1.80-1.90 (2H,m), 2.85 (2H, dd), 3.5 (2H, s), 4.00(1H, br s), 5.20(1H, d), 7.15-7.35 (4H,m). ESI-MS m/z : 353 (M + 1),UV 체류 시간: 2.47분.
단계 2: 2-(4-클로로-페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드
0℃로 냉각된 디클로로메탄 (8.0 mL) 중의 4-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸아미노]-피페리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 (0.55 g, 1.54 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20%)으로 처리하고, 실온으로 데우고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 중탄산나트륨으로 유리 염기로 하였다. 회수된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 경사 용리(에틸 아세테이트/메탄올 (2%) 내지 에틸 아세테이트/메탄올(20%))을 사용하는 실리카 상에서 정제하였다. 1H-NMR (CDCL3) δ : 1.15-1.25 (2H,m), 1.80-1.90 (2H,m), 2.60-2.75 (2H,m), 2.90-3.10 (2H,m), 3.5 (2H, s), 3.85(1H,m), 5.20(1H, d), 7.15-7.35 (4H,m). ESI-MS m/z: 253 (M + 1), UV 체류 시간: 0.87분.
단계 3: 2-(4-클로로-페닐)-N-(1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-일)-아세트아미드
이소프로판올 중의 2-(4-클로로-페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 (0.2 g, 0.8 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.095 mL, 0.8 mmol) 및 촉매적 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.15 g, 0.4 mmol)로 2시간 동안 일부씩 처리하였다. 그 후, 용액을 80℃에서 추가로 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 (경사 용리, 95% 에틸아세테이트/5% 메탄올 내지 90% 에틸 아세테이트/20% 메탄올) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCL3) δ : 1.15-1.50 (4H,m), 1.60 (6H, s), 1.80-2.85 (8H,m), 3.50 (2H, s), 3.70-3.90(1H,m), 5.20 (2H, br s), 6.05(1H, t), 6.80(1H, d), 7.20-7.40 (7H,m) 7.60 (lH, dd), 8.50(lH, dd). ESI-MS m/z: 546 (M + 1), UV 체류 시간: 1.24분.
실시예 543: 2-5-[3-({2-[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-에틸)-에틸-아미노)-프로필리덴]-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-7-일}-프로판-2-올
단계 1 : 2-(5-{3-[2-(4-클로로-페닐아미노)-에틸아미노]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
이소프로판올 (8.0 mL) 중의 N-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (0.68 g, 3.96 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.31 mL, 2.64 mmol) 및 촉매적 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고 나서, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0. 15 g, 0.4 mmol)을 2시간 동안 일부씩 처리하였다. 용액을 80℃에서 추가로 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고,실리카 겔 (경사 용리, 95% 에틸 아세테이트/5% 메탄올 내지 90% 에틸 아세테이트/20% 메탄올)상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO) δ : 1.40 (6H, s), 2.20-2.40 (2H,m), 2.70-2.90 (3H,m), 3.10-3.30 (3H, m), 5.20 (2H, br, s), 5.80(1H, m), 6.15(1H, t), 6.60-6.70(1H,m), 7.10-7.30 (4H,m) 7.50 (2H,m), 7.80(1H, dd), 8.50(1H, dd). ESI-MS m/z: 464 (M + 1),UV 체류 시간: 1.40분.
단계 2: 2-{5-[3-({2-[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-에틸}-에틸-아미노)-프로필리덴]-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-7-일}-프로판-2-올
디클로로에탄 (5.0 mL) 중의 2-(5-{3-[2-(4-클로로-페닐아미노)-에틸아미노]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올 (0.13 g, 0.27 mmol)의 용액에 아세트알데히드 (0.045 mL, 0.81 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (0.17 g, 0.81 mmol) 및 촉매적 아세트산을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 회수된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 경사 용리(에틸 아세테이트 (100%) 내지 에틸 아세테이트/메탄올(5%))를 사용하는 실리카 상에서 정제하였다. 1H-NMR(CDCL3) δ : 0.90-1.20 (6H, 2 x t), 1.60 (6H, s), 2.20-2.40 (2H,m), 2.45-2.65 (6H,m), 3.20-3.40 (4H, 2 x q), 5.30 (2H, br, s), 6.10(1H, t), 6.50 (2H, dd), 6.80(1H, d), 7.10 (2H, dd) 7.20-7.35 (2H,m), 7.45 (1H, dd), 7.55(1H, dd), 8.50(1H, dd). ESI-MS m/z: 520 (M + 1), UV 체류 시간: 1.51분.
실시예 544: 1-(4-클로로-페닐)-4-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자- 디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페라진-2-카르복시산 아미드
단계 1: 1-(4-클로로-페닐)-4-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a, d] 사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페라진-2-카르보니트릴
톨루엔 (6 mL) 중의 2-{3-[2-(4-클로로-페닐아미노)-에틸아미노]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올 (0.4 g, 0.86 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.48mL, 3.44 mmol) 및 2,3-디브로모프로피오니트릴 (0.19 mL, 1.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃(환류)로 가열하고, 밤새 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1.ON NaOH 용액으로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하였다. 회수된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔의 짧은 플러그를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) δ : 1.05 (6H, s), 2.20-2.70 (8H, 2 x m), 3.00(1H,m), 3.10-3.40 (3H,2 x m), 4.50(1H, br, s), 5.30 (2H, br, s), 6.20(1H, t), 6.70-6.90 (3H, 2 x d), 7.10-7.35 (4H,m), 7.50 (2H, d), 8.50(1H, dd). ESI-MS m/z: 515 (M + 1), UV 체류 시간: 2.36분.
단계 2: 1-(4-클로로-페닐)-4-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페라진-2-카르복시산 아미드
메탄올 (0.5 mL) 및 THF (0.5 mL) 중의 1-(4-클로로-페닐)-4-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페라진-2-카르보니트릴 (0.12 g, 0.23 mmol)의 용액에 1.0N NaOH (0.5 mL,0.5mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 추가로 2.0N NaOH (0.5 mL, 0.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 추가로 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1.0N HCl을 사용하여 pH 5.0으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 회수된 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농추시켰다. 미정제 생성물을 경사 용리(에틸아세테이트/메탄올 (2-10%))를 사용하는 실리카 겔의 짧은 플러그 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) δ : 1.05 (6H, s), 2.20-2.70 (8H, 2 x m), 3.00(1H,m), 3.10-3.40 (3H, 2 xm), 4.50(1H, br, s), 5.30 (2H, br, s), 6.00(1H, br, s), 6.20(1H, t), 6.40(1H, br, s), 6.70-6.90 (3H, 2 x d), 7.10-7.35 (4H,m), 7.50 (2H, d), 8.50(1H, dd). ESI-MSm/z : 515 (M + 1), UV 체류 시간: 1.32분.
실시예 545: 1-(4-클로로-페닐)-4-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페라진-2-카르보니트릴
톨루엔 (6 mL) 중의 2-(5-{3-[2-(4-클로로-페닐아미노)-에틸아미노]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a, d] 사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올 (0.4 g, 0.87 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.48 mL, 3.44 mmol) 및 2, 3-디브로모프로피오니트릴 (0.19 mL, 1.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃(환류)로 가열하고 밤새 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1.ON NaOH 용액으로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하였다. 회수된 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔의 짧은 플러그 상에서 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl) δ : 1.05 (6H, s), 2.20-2.70 (8H, 2 xm), 3.00(1H,m), 3.10-3.40 (3H, 2 xm), 4.50(1H, br, s), 5.30 (2H, br, s), 6.20(1H, t), 6.70-6.90 (3H, 2 x d), 7.10-7. 35 (4H,m), 7.50 (2H, d), 8.50(1H, dd). ESI-MS m/z: 515 (M + 1), UV 체류 시간: 2.36분.
실시예 546: 1-(4-클로로-페닐)-4-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조 [a, d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페라진-2-카르복시산 메틸 에스테르
단계 1: 피페라진-1,2,4-트리카르복시산 1-3차-부틸 에스테르 4-(9H-플로렌-9-일메틸) 에스테르 2-메틸 에스테르
톨루엔: 메탄올 (9: 1) 중의 피페라진-1,2,4-트리카르복시산 1-3차-부틸 에스테르 4-(9H-플로렌-9-일메틸) 에스테르 (2.21 mmol)의 용액에 동일 몰의 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중의 2.0 M)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 경사 용리(헥산/에틸 아세테이트 (5%) 내지 헥산/에틸 아세테이트 (30%))를 사용하여 정제하였다. ESI-MS m/z: 467 (M + 1), UV 체류 시간: 3.04분.
단계 2: 피페라진-1,2-디카르복시산 1-3차-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
DMF (4.0 mL) 중의 피페라진-1, 2,4-트리카르복시산 1-3차-부틸 에스테르 4- (9H-플로렌-9-일메틸) 에스테르 2-메틸 에스테르 (2.03 mmol)의 용액에 디에틸아민 (5%)을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트/메탄올 (10%)을 사용하여 정제하였다. ESI-MS m/z: 245 (M + 1), UV 체류 시간: 0.78분.
단계 3: 4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1,3-디카르복시산 1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르
4-클로로 페닐 보론산 (2.0 당량, 3.68 mmol) 및 피페라진-1,2-디카르복시산 1-3차-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1.0 당량, 1.84 mmol)를 디클로로메탄 중에 용해시키고 나서 아세트산구리 (1.0 당량), 4Å 분자체 및 피리딘 (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에티 아세테이트에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 경사 용리(헥산/에틸 아세테이트 (5%) 내지 헥산/에틸 아세테이트 (20%))를 사용하여 정제하였다. ESI-MS m/z: 354(M + 1), UV 체류 시간: 2.88분. 참조[Tetrahedron Letters, 2001,42, 3415-3418]
단계 4: 1-(4-클로로-페닐)-피페라진-2-카르복시산 메틸 에스테르
0℃로 냉각된 디클로로메탄 (5.0 mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1,3-디카르복시산 1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (0.4 g,1. 13 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20%)으로 처리하고 실온으로 데우고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 중탄산나트륨으로 유리 염기로 하였다. 회수된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 254 (M + 1), UV 체류 시간: 1.01분.
단계 5: 1-(4-클로로-페닐)-4-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조 [a, d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페라진-2-카르복시산 메틸 에스테르
아세토니트릴: 물 (4: 1) 중의 1-(4-클로로-페닐)-피페라진-2-카르복시산 메틸 에스테르 (0.14 g, 0.53 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.083 g, 0.6 mmol) 및 (E)-2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (150 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 경사 용리(에틸 아세테이트 (100%) 내지 에틸아세테이트/메탄올 (5%))를 사용하는 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 1H-NMR(CDCl3) δ : 1.05 (6H, s), 2.20-2.70 (8H, 2 xm), 3.00(1H, m), 3.10-3.40 (3H, 2 xm), 3.55 (3H, s), 4.50(1H, br, s), 5.30 (2H, br, s), 6.20(1H, t), 6.70-6.90 (3H, 2 x d), 7.10-7.35 (4H,m), 7.50 (2H, d), 8.50(1H, dd). ESI-MSm/z : 548 (M + 1), UV 체류 시간: 1.62분.
실시예 547: 이소프로필-카르밤산 5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7일 에스테르
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-올 (0.27 mmol, 1.0 당량)을 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.50 당량) 및 이소프로필 이소시아네이트 (0.4 mmol, 1.50 당량)로 처리하였다. 수득된 혼합물을 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 경사 용리(에틸 아세테이트 (100%) 및 에틸 아세테이트/메탄올 (5%))를 사용하는 실리카 상에서 정제하였다. 1H-NMR(CDC13) δ : 0.70 (3H, s), 0.90 (3H, s), 1.1 (3H, d), 1.25 (3H, d), 1.4(1H,m), 1.6(1H,m), 2.30-2.50 (8H,m), 2.70 (2H, m), 3.80-4.00 (3H, m), 3.55 (3H, s), 4.85(1H,m), 5.30 (2H, br, s), 6.20(1H, t), 6.80-7.00 (2H, dd), 7.20-7.45 (6H,m), 7.60(1H, dd), 8.50(1H, dd). ESI-MSm/z : 576 (M + 1), UV 체류 시간: 1.58분.
실시예 548: 3-(4-클로로-페닐)-1-에틸-1-(1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-요소
단계 1: 3-에틸아미노-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르
메탄올 (20 mL) 중의 (R)-3-아미노-1-N-Boc 피롤리딘(1 당량, 5.37 mmol)의 용액에 아세트알데히드 (0.95 당량)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 나트륨 보로하이드리드 (0.95 당량, 5.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 회수된 유기층을 헥산/에틸 아세테이트 (10%) 내지 헥산/에틸 아세테이트 (50%)를 사용하는 실리카 상에서 정제하였다. 1H-NMR(CDCL3) δ : 1.05 (3H, t), 1.45 (9H, s), 1.60-1.75(1H, m), 2.00-2.10(1H,m), 2.68 (4H, q), 2.90-3.15(1H,m), 3.25-3.65 (4H, m). ESI-MS m/z: 215 (M + 1), UV 체류 시간: 0.75분.
단계 2: 3-[3-(4-클로로-페닐)-1-에틸-우레이도]-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르
DMF (5.0mL) 중의 3-에틸아미노-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 (0.33 g, 1.5 mmol)의 용액에 실온에서 DMF (2.5 mL) 중의 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.23 g, 1.51 mmol)의 용액을 적가하고 수득된 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (50%)에 이어서 에틸 아세테이트 (100%)를 사용하는 실리카 상에서 정제하여 백색 거품의 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다. ESI-MS m/z: 368 (M + 1),UV 체류 시간: 2.61분.
단계 3: 3-(4-클로로-페닐)-1-에틸-1-피롤리딘-3-일-요소
0℃로 냉각된 디클로로메탄 (5.0 ml) 중의 3-[3-(4-클로로-페닐)-1-에틸우레이도]-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.08 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20%)으로 처리하고, 실온으로 데우고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 중탄산나트륨으로 유리 염기로 하였다. 회수된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 268 (M + 1), UV 체류 시간: 1.02분.
단계 4 : 3-(4-클로로-페닐)-1-에틸-1-(1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-요소
아세토니트릴: 물 (4: 1) 중의 3-(4-클로로-페닐)-1-에틸-1-피롤리딘-3-일-요소 (0.21 g, 0.8 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.16 g, 0.8 mmol) 및 (E)-2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.15 g, 0.4 mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 경사 용리(에틸 아세테이트/메탄올 (5%) 내지 에틸 아세테이트/메탄올 (10%))를 사용하는 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다. 1H-NMR(CDC13) δ : 1.05 (3H, t), 1.40 (6H, s), 1.80(1H,m), 2.20-2.40 (3H,m), 2.50-3.00 (8H,m), 3.40 (4H, q andm), 4.20(1H,m), 5.20 (2H, br, s), 6.20(1H, t), 6.65(1H, d), 7.00 (2H, dd), 7.20-7.40(5H, m), 7.70(1H, dd), 8.50(1H, dd) 9.80(1H, br s). ESI-MS m/z: 561 (M + 1), UV 체류 시간: 1.45분.
실시예 549: 2-(5-{3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
단계 1: (R)-3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르
THF (2.5 mL) 중의 (R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 (1.14 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각된 THF (2.5 mL) 중의 나트륨 하이드라이드 (1.15 당량)의 현탁액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. THF (2.0 mL) 중의 4-클로로벤질 브로마이드 (1.31 mmol, 1.15 당량)의용액을 적가하고, 반응 혼합물을 천천히실온으로 데우고, 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (1.0 ml)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 회수된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 경사 용리(헥산/에틸 아세테이트 (10%) 내지 헥산/에틸 아세테이트(30%))를 사용하는 실리카 상에서 정제하였다. 1H-NMR (CDCL3) δ : 1.45 (9H, s), 1.80-2.05 (2H,m), 3.30-3.55 (4H,m), 4.05(1H,m), 4.45 (2H, s), 7.15-7.30 (4H,m). ESI-MS m/z: 311 (M +1),UV 체류 시간: 2.94분.
단계 2: (R)-3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘
0℃로 냉각된 디클로로메탄 중의 (R)-3-(4-클로로벤질옥시)-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 (0.88 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20%)으로 처리하고, 실온으로 데우고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 중탄산나트륨으로 유리 염기로 하였다. 회수된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. ESIMS m/z: 211 (M + 1),UV 체류 시간: 0.97분.
단계 3: 2-(5-{3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
아세토니트릴: 물 (4: 1) 중의 (R)-3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘 (0.88 mmol, 2.0 당량)의 용액에 탄산칼륨 (0.88 mmol, 2.0 당량) 및 (E)-2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. 1H-NMR (CDCl3) : 1.40 (6H, s), 1.15-1.35(1H,m), 1.85-2.05(1H,m), 2.20-2.40(1H,m), 2.35-2.65 (8H, m), 3.90-4.10(1H,m), 4.30-4.50 (2H, d), 5.10-5.30 (2H, br, s), 6.05(1H, t), 6.50(1H, dd), 7.10-7.50 (4H, m), 7.70(1H, dd), 8.50(1H, dd). ESI-MS m/z: 505 (M + 1), UV 체류 시간: 1.52분.
실시예 550: 2-[5-(3-{3-[(4-클로로-벤질)-이소부틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올
단계 1: 3-(4-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르
(R)-3-아미노-1-N-Boc 피롤리딘 (1.0 당량, 2.68 mmol), 4-클로로벤질 브로마이드 (1.0 당량, 2.68 mmol), 및 탄산칼륨 (1.75 당량)을 에탄올 (10 mL) 중에서 혼합하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. ESI-MS m/z: 311 (M+ 1), UV 체류 시간: 1.18분.
단계 2: 3-[(4-클로로-벤질)-이소부틸-아미노]-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르
디클로로에탄 중의 3-(4-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.28 mmol) 및 이소부티르알데히드 (0.14 g, 1.92 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드리드 (0.81 g, 3.85 mmol) 및 촉매적 아세트산을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 회수된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 경사 용리(헥산/에틸 아세테이트 (10%) 내지 헥산/에틸 아세테이트 (50%))를 사용하는 실리카 상에서 정제하였다. 1H-NMR(CDCl3) δ : 0.80 (6H, 2 x d), 1.45 (9H, s), 1.60-1.90 (2H, m), 2.20 (2H, d), 3.00-3.70 (7H, m), 7.20 (4H, s). ESI-MSm/z : 367 (M + 1), UV 체류 시간: 1.89분.
단계 3: (4-클로로-벤질)-이소부틸-피롤리딘-3-일-아민
0℃로 냉각된 디클로로메탄 중의 3-[(4-클로로-벤질)-이소부틸-아미노]-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르의 용액에 트리플루오로아세트산 (20%)을 첨가하고, 실온으로 데우고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 중탄산나트륨으로 유리 염기로 하였다. 회수된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 267 (M + 1), UV 체류 시간: 0.93분.
단계 4 : 2-[5-(3-{3-[(4-클로로-벤질)-이소부틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올
아세토니트릴: 물 (4: 1) 중의 (4-클로로-벤질)-이소부틸-피롤리딘-3-일-아민 (0.16 g, 0.6 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.8 mmol) 및 (E)-2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.15 g, 0.4 mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올(5%)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 1H-NMR(CDCl3) δ : 0.80 (6H, d), 1.55 (6H, s), 1.60-1.90 (4H,m), 2.15(1H, d), 2.20-2.60 (6H,m), 3.25-3.60 (2H,m), 5.30 (2H, br, s), 6.10(1H, t), 6.80(1H, dd), 7.15-7.30 (6H,m), 7.40 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 8.45(1H, dd). ESI-MS m/z: 560 (M + 1),UV 체류 시간: 1.66분.
실시예 551: 2-[5-(3-{3-[(4-클로로-벤질)-이소프로필-아미노]-피롤리딘-1-일}-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올
단계 1: 3-이소프로필아미노-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르
메탄올 (15 mL) 중의 (R)-3-아미노-1-N-Boc 피롤리딘 (1.0 당량, 2.68 mmol)의 용액에 아세톤 (1.07 당량), 나트륨 시아노 보로하이드리드 (2.0 당량) 및 아세트산 몇방울을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 회수된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 경사 용리(헥산/에틸 아세테이트 (5%) 내지 헥산/에틸 아세테이트 (30%))를 사용하는 실리카 상에서 정제하였다. 1H-NMR(CDC13) δ : 1.05 (6H, d), 1.45 (9H, s), 1.60(1H,m), 2.80-3.00 (2H,m), 3.20-3.70 (4H,m). ESI-MS m/z: 229 (M + 1),UV 체류 시간: 0.77분.
단계 2: 3-[(4-클로로-벤질)-이소프로필-아미노]-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르
디클로로에탄 (5.0 ml) 중의 이소프로필-피롤리딘-3-일-아민 (0.3 g, 1.31 mmol)의 용액에 4-클로로벤즈알데히드 (0.22 g, 1.57 mmol), 나트륨 트리아세톡시 보로하이드리드 (0.83 g, 3.93 mmol) 및 촉매적 아세트산을 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 10% 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 회수된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(50%)를 사용하는 실리카 상에서 정제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ : 1.05 (6H, d), 1.45 (9H, s), 1.60(1H,m), 2.80-3.00 (2H,m), 3.20-3.70 (4H, m), 7.20 (4H,m). ESI-MSm/z : 353 (M+ 1), UV 체류 시간: 1.49분.
단계 3: (4-클로로-벤질)-이소프로필-피롤리딘-3-일-아민
0℃로 냉각된 디클로로메탄 중의 3-[(4-클로로-벤질)-이소프로필-아미노]-피롤리딘-1-카르복시산 3차-부틸 에스테르의 용액을 트리플루오로아세트산 (20%)으로 처리하고, 실온으로 데우고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 중탄산나트륨으로 유리 염기로 하였다. 회수된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. ESIMS m/z: 253 (M +1, UV 체류 시간: 0.59분.
단계 4 : 2-[5-(3-{3-[(4-클로로-벤질)-이소프로필-아미노]-피롤리딘-1-일}-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올
아세토니트릴 : 물 (4: 1) 중의 (4-클로로-벤질)-이소프로필-피롤리딘-3-일-아민 (0.68 mmol, 1.7 당량)의 용액에 탄산칼륨 (0.8 mmol, 2 당량) 및 (E)-2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.4 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올(5%)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 1H-NMR(CDCl3) δ : 0.85 (6H, d), 1.50-1.90(1OH, m), 2.10-2.60 (8H,m), 3.50(3H, m), 5.30 (2H, br, s), 6.10(1H, t), 6.80(1H, dd), 7.10-7.40 (8H,m), 7.50(1H, d), 8.50(1H, dd). ESI-MS m/z: 546 (M + 1),UV 체류 시간: 1.40분.
실시예 552: 2-[(4-클로로-벤질)-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미노]-아세트아미드
단계 1: 3-(카르바모일메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
DMF (6.0 mL)중의 (R)-3-아미노-1-N-Boc 피롤리딘 (0.5 g, 2.68 mmol) 및 2-브로모 아세트아미드 (0.44 g, 3.21 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (1.11 g, 8.04 mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 디클로로메탄에 재용해시켰다. 탄산 칼륨을 여과하여 제거하고 여과물을 농축시키고 에틸 아세테이트/메탄올(5%)을 사용하여 정제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.60-1.80 (2H, m), 2.10 (1H, m), 3.10-3.60 (6H, m), 5.65 (1H, br, s), 6.90 (1H, br, s). ESI-MS m/z: 367 (M + 1), UV 체류 시간: 0.61분.
단계 2: 3-[카르바모일메틸-(4-클로로-벤질)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
디클로로에탄(5.0 mL)중의 3-(카르바모일메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.49 g, 2.03 mmol)의 용액에 4-클로로벤즈알데하이드 (0.34 g, 2.44 mmol), 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (0.86 g, 4.06 mmol) 및 촉매 아세트산을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄에 용해시키고 10% 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 합하고 이를 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 정제하였다. 1H-NMR(CDC13) δ: 1.50 (9H, s), 1.60-1.80 (2H, m), 2.10 (1H, m), 3.10-3.60 (8H, m), 5.65 (1H, br, s), 6.90 (1H, br, s) 7.20-7.40 (4H, m). ESI-MS m/z: 367 (M + 1), UV 체류 시간: 1.94분.
단계 3: 2-[(4-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일-아미노]-아세트아미드
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄중의 3-[카르바모일메틸-(4-클로로-벤질)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.49 g, 1.32 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20%)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 중탄산 나트륨 수용액으로 유리 염기화하였다. 유기층을 합하여 이를 황산 나트륨으로 건조시켰다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 267 (M + 1), UV 체류 시간: 0.82분.
단계 4: 2-[(4-클로로-벤질)-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미노]-아세트아미드
아세토니트릴:물 (4:1)중의 2-[(4-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일-아미노]-아세트아미드 (0.21 g, 0.8 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.6 mmol) 및 (E)-2-[5-(3-브로모-프로필리딘)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.15 g, 0.4 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (6H, s), 1.55-1.75 (1H, m), 1.80-2.00 (1H, m), 2.20-2.85 (8H, m), 2.90-3.10 (2H, d), 3.30-3.50 (1H, m), 3.60 (1H, d), 4.80-5.30 (2H, br, s), 6.10 (1H, t), 6.70 (1H, dd), 7.00-7.45 (7H, m), 7.70 (1H, dd), 8.50 (1H, dd). ESI-MS m/z: 562 (M + 1), UV 체류 시간: 1.31분.
실시예 553: 2-[(4-클로로-벤질)-(l-{3-[7-(l-하이드록시-1-메틸-에틸)-llH-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미노]-N-에틸- 아세트아미드
단계 1: 3-(메톡시카르보닐메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
DMF (6.0 mL)중의 (R)-3-아미노-1-N-Boc 피롤리딘 (0.5 g, 2.68 mmol) 및 메틸 브로모 아세테이트 (0.49 g, 2.95 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (1.11 g, 8.04 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 디클로로메탄에 재용해시켰다. 탄산 칼륨을 여과하여 제거하고 여과물을 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트 (10%) 내지 헥산/에틸 아세테이트 (50%)의 구배 용리를 이용하여 정제하였다. 1H-NMR(CDC13) δ: 1.40 (9H, s), 1.70 (2H, m), 2.00 (1H, m), 3.20-3.60 (5H, m), 3.79 (3H, br s). ESI-MS m/z: 258 (M + 1), UV 체류 시간: 0.74분
단계 2: 3-[(4-클로로-벤질)-메톡시카르보닐메틸-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
디클로로에탄 (5.0 mL)중의 3-(메톡시카르보닐메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.5 g, 2.03 mmol)의 용액에 4-클로로벤즈알데하이드 (0.34 g, 2.44 mmol), 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (0.86 g, 4.06 mmol) 및 촉매 아세트산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 디클로로메탄에 재용해시키고 10% 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 합하고 이를 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 정제시켰다. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 1.80 (1H, m), 2.10 (1H, m), 3.00-3.80 (7H, m), 4.70 (1H, br, s), 7.20 (4H, m). ESI-MS m/z: 383 (M+1), UV 체류 시간: 2.91분.
단계 3: 3-[카르복시메틸-(4-클로로-벤질)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
메탄올 (4.00mL) 및 1.0N NaOH (수용액) (4.00mL) 중의 3-[(4-클로로-벤질)-메톡시카르보닐메틸-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.31 mmol)를 80℃에서 2.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1.0N HCl를 사용하여 pH 5.0까지 산성화시키고 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z: 369 (M+1), UV 체류 시간: 1.85분.
단계 4: 3-[(4-클로로-벤질)-에틸카르바모일메틸-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 (10 mL)중의 3-[카르복시메틸-(4-클로로-벤질)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.48 g, 1.30 mmol)의 용액에 EDCI (0.39 g, 1.95 mmol), HOBT (0.26 g, 1.95 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반시킨 후, N-메틸 모르폴린 (0.43 mL, 3.90 mmol) 및 N-에틸아민 (0.1 mL, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 농축시, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 합하고 이를 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (50%) 내지 에틸 아세테이트 (100%)의 구배 용리를 사용하여 실리카상에서 정제하였다. ESI-MS m/z: 396 (M + 1), UV 체류 시간: 2.18분.
단계 5: 2-[(4-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일-아미노]-N-에틸-아세트아미드
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄중의 3-[(4-클로로-벤질)-에틸카르바모일메틸-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.12 g, 0.31 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20%)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 중탄산 나트륨 수용액으로 유리 염기화하였다. 유기층을 합하고 이를 황산 나트륨으로 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. ESI- MS m/z: 296(M + 1), UV 체류 시간: 1.02분.
단계 6: 2-[(4-클로로-벤질)-(l-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미노]-N-에틸-아세트아미드
아세토니트릴:물 (4:1)중의 2-[(4-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일-아미노]-N-에틸-아세트아미드 (0.09 g, 0.31 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.07 g, 0.51 mmol) 및 (E)-2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.095 g, 0.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 정제하였다. 1H-NMR(CDC13) δ: 0.90 (3H, t), 1.40 (6H, s), 1.60 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.10-2.55 (8H, m), 2.90-3.10 (4H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 3.55 (2H, d), 4.95 (2H, s), 5.10 (2H, br, s), 6.10 (1H, t), 6.70 (1H, dd), 7.15-7.25 (1H, dd), 7.25-7.45 (4H, m), 7.55-7.75 (2H, m), 8.50 (1H, dd). ESI-MS m/z: 589 (M + 1), UV 체류 시간: 1.42분.
실시예 554: 2-[5-(3-{3-[(4-클로로-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-피롤리딘-1-일}프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올
단계 1: 3-[(4-클로로-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
0℃로 냉각시킨 메탄올중의 3-[(4-클로로-벤질)-메톡시카르보닐메틸-아미노]피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.44 g, 1.15 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드 (0.13 g, 3.45 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 추가로 소듐 보로하이드라이드 (0.26 g, 6.90 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 65℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 이를 황산 나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (50%) 내지 에틸 아세테이트 (100%)의 구배 용리를 사용하여 실리카상에서 정제하였다. ESI-MS m/z: 355 (M + 1), UV 체류 시간: 1.27분.
단계 2: 2-[(4-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일-아미노]-에탄올
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄중의 3-[(4-클로로-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.22 g, 0.6 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20%)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 중탄산 나트륨 수용액으로 유리 염기화하였다. 유기층을 합하고 이를 황산 나트륨으로 건조시켰다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 255 (M + 1), UV 체류 시간: 0.34분.
단계 3: 2-[-5-(3-{3-[(4-클로로-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-피롤리딘-1-일}-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올
아세토니트릴:물(4:1)중의 2-[(4-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일-아미노]-에탄올 (0.15 g, 0.6 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.11 g, 0.8 mmol) 및 (E)-2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.15 g, 0.4 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카상에서 정제시켰다. 1H-NMR(CDC13) δ: 1.40 (6H, s), 1.60 (1H, m), 1.80 (1H, m), 2.10-2.60 (8H, m), 3.20-3.40 (6H, m), 3.50 (2H, m), 5.20 (2H, br, s), 6.15 (1H, t), 6.70 (1H, t), 7.18-7.42 (7H, m), 7.70 (1H, dd), 8.50 (1H, dd). ESI-MSm/z : 548 (M + 1), UV 체류 시간: 1.26분.
실시예 555: 3-[(4-클로로-벤질)-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
단계 1: 3-(2-메톡시카르보닐-에틸아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
DMF (6.0 mL)중의 (R)-3-아미노-1-N-Boc 피롤리딘 (0.5 g, 2.68 mmol) 및 3-브로모 프로피오네이트 (0.49 g, 2.95 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (1.11 g, 8.04 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 디클로로메탄에 재용해시켰다. 탄산 칼륨을 여과하여 제거하고 여과물을 농축시키고 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가로 사용하였다. ESI-MS m/z: 272 (M +1), UV 체류 시간: 1.28분.
단계 2: 3-[(4-클로로-벤질)-(2-메톡시카르보닐-에틸)-아미노]-피롤리딘-1- 카르복실산 3차-부틸 에스테르
디클로로에탄 (10.0 mL)중의 3-(2-메톡시카르보닐-에틸아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.73 g, 2.68 mmol)의 용액에 4-클로로벤즈알데하이드 (0.42 g, 2.95 mmol), 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (1.71g, 8.04 mmol) 및 촉매 아세트산을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 디클로로메탄에 용해시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 합하고 이를 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (15%) 내지 헥산/에틸 아세테이트 (50%)의 구배 용리를 이용하여 실리카상에서 정제하였다. 1H-NMR(CDC13) δ: 1.35 (9H, s), 1.80 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.40 (2H, t), 2.85 (2H, t), 3.00-3.80 (7H, m), 4.70 (1H, d), 7.20 (4H, m) ESI-MS m/z : 397 (M + 1), UV 체류 시간: 1.99분.
단계 3: 3-[(4-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄중의 3-[(4-클로로-벤질)-(2-메톡시카르보닐-에틸)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.08 g, 0.2 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20%)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 중탄산 나트륨 수용액으로 유리 염기화시켰다. 유기층을 합하고 이를 황산 나트륨으로 건조시켰다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 297 (M + 1), UV 체류 시간: 1.05분.
단계 4: 3-[(4-클로로-벤질)-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
아세토니트릴:물 (3:1)중의 3-[(4-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (0.06 g, 0.2 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.056 g, 0.4 mmol) 및 (E)-2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.065 g, 0.17 mmol)을 첨가하고 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올 (5%)을 사용하여 실리카상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H-NMR (CDC13) δ: 1.40 (6H, s), 1.60 (1H, m), 1.80 (1H, m), 2.10-2.60 (8H, m), 3.20-3.40 (6H, m), 3.50 (2H, m; 2H, s), 5.20 (2H, br s), 6.15 (1H, t), 6.70 (1H, t), 7.18-7.42 (7H, m), 7.70 (1H, dd), 8.50 (1H, dd). ESI-MS m/z: 590 (M + 1), UV 체류 시간: 1.51분.
실시예 556: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-3-(S)-메틸-피페라진-1-일]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
단계 1: 3-(S)-메틸-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
트리에틸아민 (3g, 4.2 mL, 30 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL)중의 2-(S)-메틸 피페라진 (2 g, 20 mmol)의 용액에 첨가한 후, 디-3차-부틸-디카보네이트 (4.8 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하는 실리카겔의 짧은 플러그를 사용하여 정제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, d), 1.45 (9H, s), 1.65 (1H, s), 2.35-2.42 (1H, m), 2.66-2.80 (3H, m), 2.92-2.95 (1H, m), 3.92 (2H, br s). ESI-MS m/z : 201(M+1).
단계 2: 4-(4-클로로-페닐)-3-(S)-메틸-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
톨루엔 (30mL)중의 4-클로로브로모벤젠 (1.05 g, 5.5 mmol) 및 3-(S)-메틸-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(1 g, 5 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (0.057 g, 0.063 mmol), BINAP (0.12 g, 0.19 mmol) 및 3차-부톡시화 나트륨 (2.02 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 110℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물 0.79 g (51%)를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (3H, d), 1.48 (9H, s), 3.00-3.24 (3H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 3.72-3.79 (2H, m), 3.88-4.05 (1H, m), 6.81 (2H, d), 7.21 (2H, d). ESI-MSm/z :311 (M), UV 체류 시간: 3.2분.
단계 3: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-3-(S)-메틸-피페라진-1-일]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-ol
4-(4-클로로-페닐)-3-(S)-메틸-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.79 g, 2.6 mmol)를 4M HCl/디옥산 (20 mL)으로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔류믈을 디클로로메탄에 용해시키고 포화 중탄산 나트륨으로 수회 세척하였다. 유기층을 합하고 이를 황산 나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
이소프로판올 (20 mL)중의 4-(4-클로로-페닐)-3-(S)-메틸-피페라진 (0.56 g, 2.6 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.305 mL, 2.6 mmol) 및 촉매 요오드화 칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열한 다음, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.64 g, 1.7 mmol)을 2시간 동안 나누어 첨가하여 처리하였다. 그 다음에, 용액을 80℃에서 추가로 20시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄에서 2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물 (0.151 g, 18%)을 수득하였다. 1H-NMR(CDC13) δ: 1.0 (3H, d), 1.57 (6H, s), 1.79 (s, 1H), 2.25-2.52 (7H, m), 2.66-2.69 (1H,m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.68-3.73 (1H, m), 5.32 (2H, br s), 6.17 (1H, t), 6.82 (3H, d), 7.18-7.31 (4H, m), 7.44 (1H, d), 7.56-7.60 (1H, m), 8.50 (1H, dd). ESI-MS m/z: 504 (M), UV 체류 시간: 1.49분.
실시예 557: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-3-(R)-메틸-피페라진-1-일]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
단계 1: 3-(R)-메틸-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
트리에틸아민 (3 g, 4.2 mL, 30 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL)중의 (R)-2-메틸 피페라진 (2 g, 20 mmol)에 첨가한 다음, 디-3차-부틸-디카르보네이트 (4.8 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸아세테이트 (1:1)를 사용하는 실리카겔의 짧은 플러그를 사용하여 정제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, d), 1.45 (9H, s), 2.11 (1H, s), 2.37-2.44 (1H, m), 2.66-2.79 (3H, m), 2.93-2.96 (1H, m), 3.93 (2H, br s). ESI-MS m/z: 201(M+1).
단계 2: 4-(4-클로로-페닐)-3-(R)-메틸-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
톨루엔 (20 mL)중의 4-클로로브로모벤젠 (0.53 g, 2.75 mmol) 및 3-(R)-메틸-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.5 g, 2.5 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.029 g, 0.032mmol), BINAP (0.058 g, 0.093 mmol) 및 3차-부톡시화 나트륨 (1.01 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 20시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(CDCL3) δ: 0.98 (3H, d), 1.48 (9H, s), 3.04-3.21 (3H, m), 3.34-3.38 (1H, m), 3.72-3.76 (2H, m), 3.80-4.05 (1H, m), 6.81 (2H, d), 7.21 (2H, d). ESI-MS m/z: 311 (M), UV 체류 시간: 3.21분.
단계 3: 2-(5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-3-(R)-메틸-피페라진-1-일]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일)-프로판-2-올
4-(4-클로로-페닐)-3-(R)-메틸-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.36 g, 2.6 mmol)을 4M HCl/디옥산 (10 mL)으로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 포화 중탄산 나트륨으로 수회 세척하였다. 유기층을 합하고 이를 황산 나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
이소프로판올 (20 mL)중의 4-(4-클로로-페닐)-3-(R)-메틸-피페라진 (0.2 g, 0.95 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.11 mL, 0.94 mmol) 및 촉매 요오드화 칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열한 다음, 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.24 g, 0.63 mmol)을 2시간 동안 나누어 첨가하여 처리하였다. 그 후, 용액을 80℃에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄에서 2% 메탄올/디클로로메탄)로 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(CDC13) δ: 1.0 (3H, d), 1.57 (6H, s), 1.72 (s, 1H), 2.25-2.55 (7H, m), 2.61-2.73 (1H, m), 2.96-3.17 (2H, m), 3.66-3.77 (1H, m), 5.3 (2H, br s), 6.16 (1H, t), 6.77-6.87 (3H, m), 7.17-7.31 (4H, m), 7.45 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 8.51 (1H, dd). ESI-MS m/z: 504 (M), UV 체류 시간: 1.50분.
실시예 558: (1-(4-클로로-페닐)-4-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페라진-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
단계 1: 4-(4-클로로-페닐)-3-메톡시카르보닐메틸-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
4-클로로페닐 보론산 (1.08 g, 6.97 mmol) 및 3-메톡시카르보닐메틸-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.9 g, 3.48 mmol)를 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 혼합물에 아세트산 구리 (0.63 g, 3.48 mmol), 4Å 분자체 및 피리딘 (0.56 mL, 6.97 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트에 용해시키고 셀라이트로 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (5%) 내지 헥산/에틸 아세테이트 (20%)의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. ESI-MS m/z :369 (M + 1), UV 체류 시간: 2.97분.
단계 2: (1-(4-클로로-페닐)-4-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페라진-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
4-(4-클로로-페닐)-3-메톡시카르보닐메틸-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.19 g, 0.5 mmol)를 4M HCl/디옥산 (10 mL)으로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 포화 중탄산 나트륨으로 수회 세척하였다. 유기층을 합하고 이를 황산 나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
아세토니트릴/물 (8:2) (10 mL) 중의 4-(4-클로로-페닐)-3-메톡시카르보닐메틸-피페라진 (0.13 g, 0.5 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.2 g, 0.42 mmol) 및 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (0.16 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc/H2O 사이에 분배시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시킨 후, 바이오티지(Biotage) 플래쉬 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/50% 헥산에서 75% 에틸 아세테이트/25% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(CDC13) δ: 1.57 (6H, s), 2.16-2.49 (8H, m), 2.78-3.01 (4H, m), 3.22 (1H, d), 3.54 (3H, s), 4.21-4.24 (1H, m), 5.29 (2H, br s), 6.19 (1H, t), 6.77-6.82 (3H, m), 7.17-7.30 (4H, m), 7.48 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 8.51 (1H, dd). ESI-MS m/z: 562 (M), UV 체류 시간: 1.63분.
실시예 559: 4-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-1-{3-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피페리딘-4-올
DMF (1.5 mL)중의 5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸-피페리딘-1-일]-프로필리덴}-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-올 (0.15 g, 0.28 mmol)의 용액에 NaH (0.034 g, 0.84 mmol)를 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린 HC1 (0.063 g, 0.34 mmol)을 첨가하고 용액을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고 이를 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (5-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.050 g). 1H-NMR (MeOD) δ: 0.73 (3H, s), 0.85 (3H, s), 2.39-2.90 (11H, m), 3.29-3.31 (3H, m), 3.69-3.72 (4H, m), 4.1 (2H, t), 5.20 (2H, br s), 6.18 (1H, t), 6.74-6.79 (2H, m), 6.89 (1H, d), 7.27-7.30 (2H, m), 7.43-7.47 (3H, m), 7.79 (1H, dd), 8.46 (1H, dd). ESI-MS m/z: 604 (M), UV 체류 시간: 1.20분.
실시예 560-571
일반법:
N-BOC 보호 아민 (0.0565-0.6911 mmol)을 1N NaOH으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하고 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 용액을 안정된 N2 기류에 의해 증발시켰다. 잔류물에 해당 브로마이드 (0.8 eq), 탄산 칼륨 (1.0 eq), 11 mL의 아세토니트릴 및 2.75 mL의 물을 첨가하였다. 생성된 용액을 오비탈 진탕기로 48시간 동안 교반시켰다. 바이알을 가열 플레이트로 옮기고 50℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 용액을 1:1 염수/물 혼합물로 켄칭시키고, 1N NaOH로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 안정된 N2 기류에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 바이오티지 12M 칼럼, 0.1% 트리에틸아민 함유 95% 디클로로메탄/5% 메탄올)로 처리하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 560: N-(4-클로로-벤질)-N-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-2-메틸-부티라미드
1-(4-클로로-페닐)-2-이미다졸리딘-1-일-4-메틸-헥산-3-온 (110 mg, 0.374 mmol), 2,6-루티딘 (130 μL, 11.229 mmol) 및 5mL 이소프로판올의 가열 (77℃) 교반 용액에 2-[5-(3-브로모-프로필리덴)-5,11-디하이드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-7-일]-프로판-2-올 (70 mg, 0.187 mmol)을 30분 동안 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 박층 크로마토그래피를 사용하여 모니터링하고 77℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공하에 35℃에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 바이오티지 12M 칼럼, 구배 용리 100% 에틸 아세테이트 → 1% 트리에틸아민 함유 92% 에틸 아세테이트/8% 메탄올)로 처리하여 54 mg의 1-(4-클로로-페닐)-2-(3-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-이미다졸린-1-일)-4-메틸-헥산-3-온을 갈색 포움으로서 수득하였다. LC/MS:tUV= 1.68분, M/z = 588 amu.
실시예 561: N-(4-클로로-벤질)-N-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아세트아미드 LC/MS: tUV = 1.66분, M/z = 546 amu. 1H NMR((CD3)2SO) : δ 8.54 (lH, d), 7.70 (lH, m), 7.44 (3H, m), 7.28 (3H, m), 7.13 (lH, m), 6.76 (1H, d), 6.12 (lH, d), 5.21 (3H, m), 5.00 (lH, s), 4.63 (2H, m), 4.50 (2H, m), 3.12 (2H, d), 2.39 (4H, m), 2.27 (2H, m), 2.18 (3H, s), 1.90 (5H, m), 1.60 (2H, m), 1.43 (6H, s), 1.21 (2H, t), 0.92 (lH, m).
실시예 562: N-(4-클로로-벤질)-N-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-이소부티라미드 LC/MS : tUV = 1.56분, M/z = 574 amu. 1H NMR ((CD3)2SO) : δ 8.51 (lH, d), 7.66 (lH, d), 7.42 (3H, m), 7.25 (2H, t), 7.12 (lH, m), 7.04 (1H, d), 6.74 (lH, d), 6.11 (lH, m), 5.18 (2H, m), 4.98 (2H, s), 4.91 (2H, m), 4.48 (lH, s), 3.04 (lH, m), 2.40 (5H, m), 2.14 (4H, m), 1.40 (6H, s), 1.04 (3H, d), 0.90 (3H, m).
실시예 563: N-(4-클로로-벤질)-N-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-프로피온아미드 LC/MS:tUV = 1.49분, M/z = 560 amu. 1H NMR ((CD3)2SO): δ 8.48 (lH, d), 7.64 (lH, d), 7.40 (3H, m), 7.27 (2H, t), 7.07 (2H, m), 6.72 (lH, d), 6.10 (lH, m), 5.17 (3H, m), 4.96 (2H, s), 4.52 (4H, m), 2.35 (3H, m), 2.12 (5H, m), 1.52 (lH, m), 1.34 (6H, s), 1.00 (2H, t), 0.89 (lH, m).
실시예 564: 사이클로펜탄카르복실산 (4-클로로-벤질)-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미드. LC/MS : tUV = 1.73분, M/z = 600 amu. 1H NMR ((CD3)2SO) : δ 8.50 (lH, d), 7.65 (lH, d), 7.40 (3H, m), 7.24 (2H, t), 7.11 (lH, m), 7.02 (lH, d), 6.72 (lH, d), 6.11 (lH, m), 5.14 (3H, m), 4.96 (lH, s), 4.82 (lH, m), 4.64 (2H, m), 4.46 (lH, s), 3.13 (lH, m), 2.34 (3H, t), 2.19 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.57 (7H, m), 1.39 (6H, s).
실시예 565: 사이클로헥산카르복실산 (4-클로로-벤질)-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미드. LC/MS:tUV = 1.79분, M/Z = 614 amu. 1H NMR ((CD3)2SO): δ 8.48 (lH, d), 7.64 (lH, d), 7.39 (3H, m), 7.23 (2H, t), 7.10 (lH, m), 7.00 (lH, d), 6.69 (lH, d), 6.08 (lH, m), 5.13 (2H, m), 4.95 (lH, s), 4.58 (2H, m), 4.43 (lH, s), 2.73 (lH, m), 2.34 (3H, m), 2.12 (4H, m), 1.67 (7H, m), 1.38 (6H, s), 1.29 (3H, m), 1.03 (3H, m).
실시예 566: 2-에틸-헥산산 (4-클로로-벤질)-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-아미드. LC/MS:tUV = 1.92분, M/Z= 630 amu. 1H NMR ((CD3)2SO): δ 8.44 (lH, m), 7.61 (lH, m), 7.35 (3H, m), 7.20 (2H, m), 7.11 (lH, m), 7.02 (lH, d), 6.68 (1H, d), 6.05 (lH, m), 5.10 (3H, m), 4.91 (lH, s), 4.61 (2H, m), 4.44 (lH, s), 2.66 (3H, m), 2.32 (3H, m), 2.07 (4H, m), 1.46 (3H, m), 1.34 (6H, s), 1.17 (4H, m), 0.94 (2H, m), 0.75 (4H, m), 0.60 (lH, m).
실시예 567: 1-(4-클로로-벤질)-1-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-3-이소프로필-우레아. LC/MS:tUV = 1.53분, M/Z = 589 amu. 1H NMR ((CD3)2SO): δ 8.50 (lH, m), 7.69 (lH, d), 7.40 (2H, m), 7.32 (2H, d), 7.19 (3H, m), 6.71 (lH, d), 6.09 (lH, m), 5.17 (2H, m), 4.95 (lH, s), 4.41 (2H, s), 4.12 (lH, m), 3.69 (lH, m), 3.05 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.58 (lH, m), 2.26 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.61 (lH, m), 1.38 (6H, s), 1.16 (lH, m), 0.92 (6H, m).
실시예 568: 1-(4-클로로-벤질)-3-사이클로헥실-1-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-우레아. LC/MS:tUV = 1.70분, M/Z = 629 amu. 1H NMR ((CD3)2SO) : δ 8.50 (lH, d), 7.69 (lH, d), 7.40 (2H, m), 7.32 (4H, m), 7.18 (3H, m), 6.70 (lH, d), 6.10 (lH, m), 5.16 (2H, m), 4.95 (lH, s), 4.43 (2H, m), 4.02 (lH, m), 3.14 (lH, m), 2.71 (3H, m), 2.22 (3H, m), 1.87 (2H, m), 1.62 (5H, m), 1.38 (6H, s), 0.98 (8H, m).
실시예 569: 1-(4-클로로-벤질)-3-에틸-1-(1-{3-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-우레아. LC/MS:tUV = 1.46분, M/z = 5.75 amu. 1H NMR((CD3)2SO): δ8.52 (lH, d), 7.70 (lH, d), 7.43 (2H, m), 7.33 (2H, d), 7.23 (lH, dd), 7.17 (2H, d), 6.73 (lH, d), 6.13 (lH, t), 5.19 (2H, m), 4.98 (lH, s), 4.43 (2H, s), 4.20 (lH, m), 2.96 (4H, m), 2.71 (2H, m), 2.26 (3H, m), 1.95 (2H, m), 1.61 (lH, m), 1.41 (6H, s), 1.19 (lH, m), 1.01 (lH, m), 0.85 (2H, m).
실시예 570: 1-(4-클로로-벤질)-1-(l-{3-[7-(l-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-3-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-우레아. LC/MS:tUV= 2.05분, M/Z = 659 amu.
실시예 571: N-(4-클로로-벤질)-N-(l-{3-[7-(l-하이드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-피롤리딘-3-일)-메탄설폰아미드. LC/MS:tUV = 1.49분 M/Z = 582 amu.
본 발명의 추가의 화합물은 도 1-5, 7, 8a-8c, 9a-9e, 1Oa-lOd 및 12-19에 도시된 반응식에 의해 그리고 본원에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 본원에 기술된 특정 구체예에 대한 많은 균등물을 인식하거나 통상적인 실험만을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구의 범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (5)

  1. 4-(4-클로로-페닐)-1-{3-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-11H-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-프로필}-3,3-디메틸-피페리딘-4-올의 (S)-거울상 이성질체 및 (R)-거울상 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 조성물 중 (S)-거울상 이성질체:(R)-거울상 이성질체 (w/w)의 비가 약 2:1 이상인 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물 중 (S)-거울상 이성질체:(R)-거울상 이성질체 (w/w)의 비가 약 5:1 이상인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물 중 (S)-거울상 이성질체:(R)-거울상 이성질체 (w/w)의 비가 약 10:1 이상인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물 중 (S)-거울상 이성질체:(R)-거울상 이성질체 (w/w)의 비가 약 20:1 이상인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물 중 (S)-거울상 이성질체:(R)-거울상 이성질체 (w/w)의 비가 약 50:1 이상인 약제학적 조성물.
KR1020107000732A 2001-11-21 2002-11-13 케모카인 수용체 길항제 및 이의 사용 방법 KR101001092B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/989,086 US20020169155A1 (en) 1998-09-04 2001-11-21 Chemokine receptor anagonists and methods of use therefor
US09/989,086 2001-11-21

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077024914A Division KR100952767B1 (ko) 2001-11-21 2002-11-13 케모카인 수용체 길항제 및 이의 사용 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100010952A true KR20100010952A (ko) 2010-02-02
KR101001092B1 KR101001092B1 (ko) 2010-12-14

Family

ID=32713949

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107000732A KR101001092B1 (ko) 2001-11-21 2002-11-13 케모카인 수용체 길항제 및 이의 사용 방법
KR1020047007728A KR100919346B1 (ko) 2001-11-21 2002-11-13 케모카인 수용체 길항제 및 이의 사용 방법
KR1020077024914A KR100952767B1 (ko) 2001-11-21 2002-11-13 케모카인 수용체 길항제 및 이의 사용 방법

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047007728A KR100919346B1 (ko) 2001-11-21 2002-11-13 케모카인 수용체 길항제 및 이의 사용 방법
KR1020077024914A KR100952767B1 (ko) 2001-11-21 2002-11-13 케모카인 수용체 길항제 및 이의 사용 방법

Country Status (24)

Country Link
EP (3) EP2286811B1 (ko)
JP (5) JP4889920B2 (ko)
KR (3) KR101001092B1 (ko)
CN (3) CN1585772B (ko)
AR (2) AR037394A1 (ko)
AT (1) ATE320431T1 (ko)
AU (1) AU2002352772B2 (ko)
BR (1) BR0213633A (ko)
CA (1) CA2467672C (ko)
CY (1) CY1107243T1 (ko)
DE (2) DE60209937T4 (ko)
DK (1) DK1448566T5 (ko)
ES (2) ES2396186T3 (ko)
HK (2) HK1063789A1 (ko)
IL (3) IL161669A0 (ko)
MY (2) MY146601A (ko)
NO (1) NO328166B1 (ko)
NZ (3) NZ596484A (ko)
PL (2) PL217918B1 (ko)
PT (1) PT1448566E (ko)
SG (2) SG195393A1 (ko)
SI (1) SI1448566T1 (ko)
TW (1) TWI308568B (ko)
ZA (1) ZA200403530B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2467672C (en) * 2001-11-21 2011-06-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
MX2010006063A (es) * 2007-12-03 2010-07-01 Novartis Ag Derivados de 4-bencil-amino-pirrolidina 1,2-disustituida como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp) utiles para el tratamiento de las enfermedades tales como hiperlipidemia o arterioesclerosis.
PE20091057A1 (es) * 2007-12-19 2009-07-20 Lilly Co Eli Antagonistas del receptor mineralcorticoide y metodos de uso
CN104292142B (zh) * 2013-07-17 2019-05-14 天津大地康和医药技术有限公司 一种n-芳基杂环丁烷脱芳基方法
CN105237455A (zh) * 2015-10-14 2016-01-13 湖南华腾制药有限公司 一种3-取代氮杂环丁烷的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD80449A (ko) *
JPS5250634B2 (ko) 1971-08-23 1977-12-26
JPS61152673A (ja) 1984-12-26 1986-07-11 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造法
US5089496A (en) 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
DE68916699T2 (de) 1988-04-28 1994-12-01 Schering Corp Benzopyridopiperidin, -piperidyliden und -piperazin-Verbindungen, Zusammensetzungen, Methoden zur Herstellung und Verwendung.
WO1992020681A1 (en) 1991-05-23 1992-11-26 Schering Corporation Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
CA2114009A1 (en) 1991-07-23 1993-02-04 Jesse K. Wong Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0669979B1 (en) 1992-11-10 2005-10-12 Genentech, Inc. C-c ckr-1, c-c chemokine receptor
WO1996031469A1 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
JP3048067B2 (ja) * 1995-12-15 2000-06-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規方法
US6509346B2 (en) * 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
IL137266A0 (en) * 1998-01-21 2001-07-24 Millennium Pharm Inc Heterocyclic chemokine receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
WO2000014089A1 (en) * 1998-09-04 2000-03-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1204664A1 (en) * 1999-07-28 2002-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU7912000A (en) 1999-10-20 2001-04-30 Kingspan Industrial Insulation Limited Cellular plastic material based on phenolic resin
TW503427B (en) 2000-07-25 2002-09-21 Koninkl Philips Electronics Nv Display tube comprising a mask with vibration damping means
CA2467672C (en) * 2001-11-21 2011-06-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
DE102011084910A1 (de) 2011-10-20 2013-04-25 Wobben Properties Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Einspeisen elektrischen Stroms in ein elektrisches Netz

Also Published As

Publication number Publication date
AR090829A2 (es) 2014-12-10
AU2002352772B2 (en) 2006-10-26
JP2015083577A (ja) 2015-04-30
EP1448566B3 (en) 2009-04-08
SI1448566T1 (sl) 2006-08-31
EP1448566A2 (en) 2004-08-25
KR20070118146A (ko) 2007-12-13
CA2467672C (en) 2011-06-28
MY142646A (en) 2010-12-15
AU2002352772A1 (en) 2003-06-10
PT1448566E (pt) 2006-08-31
KR101001092B1 (ko) 2010-12-14
EP1688418A3 (en) 2008-05-14
DE60209937T2 (de) 2006-11-30
EP1448566B1 (en) 2006-03-15
CA2467672A1 (en) 2003-06-05
NO20042500L (no) 2004-06-15
PL217918B1 (pl) 2014-09-30
NZ596484A (en) 2013-05-31
JP4889920B2 (ja) 2012-03-07
JP2005510565A (ja) 2005-04-21
HK1063789A1 (en) 2005-01-14
DK1448566T5 (da) 2009-08-03
CN1585772A (zh) 2005-02-23
TWI308568B (en) 2009-04-11
KR100952767B1 (ko) 2010-04-14
TW200303197A (en) 2003-09-01
CN1585772B (zh) 2014-06-04
ZA200403530B (en) 2005-07-28
SG195393A1 (en) 2013-12-30
MY146601A (en) 2012-08-30
PL369599A1 (en) 2005-05-02
DK1448566T3 (da) 2006-07-31
BR0213633A (pt) 2004-08-24
JP2010229136A (ja) 2010-10-14
KR20040064283A (ko) 2004-07-16
NO328166B1 (no) 2009-12-21
EP2286811A1 (en) 2011-02-23
PL403800A1 (pl) 2013-08-19
KR100919346B1 (ko) 2009-09-25
IL181191A0 (en) 2007-07-04
SG165152A1 (en) 2010-10-28
CN104031054A (zh) 2014-09-10
ES2396186T3 (es) 2013-02-19
NZ532827A (en) 2007-09-28
IL161669A (en) 2010-12-30
DE60209937D1 (de) 2006-05-11
JP2013209393A (ja) 2013-10-10
DE60209937T4 (de) 2009-10-29
JP5936669B2 (ja) 2016-06-22
IL181191A (en) 2012-10-31
EP1688418B1 (en) 2017-03-15
EP2286811B1 (en) 2012-09-05
JP5878494B2 (ja) 2016-03-08
NZ585746A (en) 2011-12-22
JP2016138122A (ja) 2016-08-04
EP1688418A2 (en) 2006-08-09
CY1107243T1 (el) 2012-11-21
ES2260497T3 (es) 2006-11-01
ES2260497T7 (es) 2009-11-05
ATE320431T1 (de) 2006-04-15
IL161669A0 (en) 2004-09-27
HK1154504A1 (en) 2012-04-27
CN1911930A (zh) 2007-02-14
AR037394A1 (es) 2004-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6509346B2 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6329385B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
JP5936669B2 (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
US9663537B2 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use
US20020169155A1 (en) Chemokine receptor anagonists and methods of use therefor
JP4853934B2 (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
US7271176B2 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
WO2003045942A2 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140421

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141124

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee