PL217918B1 - Związki, ich zastosowanie oraz kompozycja je zawierająca - Google Patents

Związki, ich zastosowanie oraz kompozycja je zawierająca

Info

Publication number
PL217918B1
PL217918B1 PL369599A PL36959902A PL217918B1 PL 217918 B1 PL217918 B1 PL 217918B1 PL 369599 A PL369599 A PL 369599A PL 36959902 A PL36959902 A PL 36959902A PL 217918 B1 PL217918 B1 PL 217918B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
dihydro
chlorophenyl
formula
propyl
Prior art date
Application number
PL369599A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369599A1 (pl
Inventor
Yoshisuke Nakasato
Etsuo Ohshima
Geraldine C.B. Harriman
Kenneth G. Carson
Shomir Ghosh
Amy M. Elder
Karen M. Mattia
Jay R. Luly
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Kk
Millennium Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/989,086 external-priority patent/US20020169155A1/en
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Kk, Millennium Pharmaceuticals filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Kk
Publication of PL369599A1 publication Critical patent/PL369599A1/pl
Publication of PL217918B1 publication Critical patent/PL217918B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Description

Wynalazek dotyczy związków, które są antagonistami receptora chemokiny, ich zastosowania jako lek oraz kompozycji zawierającej te związki.
Chemiczne atraktanty cytokin lub chemokiny stanowią grupę prozapalnych pośredników, które promują rekrutację i aktywację wielu grup leukocytów i limfocytów. Uwalniane są z wielu rodzajów komórek tkanek po aktywacji. Ciągłe uwalnianie chemokin w miejscu stanu zapalnego pośredniczy w postępującej migracji komórek efektorowych w przypadkach przewlekłego zapalenia. Dotychczas zbadane chemokiny charakteryzuje podobna budowa pierwszorzędowa. Posiadają one cztery zachowane reszty cysteinowe, które tworzą wiązania disiarczkowe. W oparciu o te zachowane reszty cysteinowe, grupę dzieli się na dwie główne gałęzie pochodnych, oznaczone jako chemokiny C-X-C (α-chemokiny), oraz C-C chemokiny (β-chemokiny), w których odpowiednio, pierwsze dwie zachowane reszty cysteinowe są rozdzielone grupą rozdzielającą lub są ze sobą połączone (M. Baggiolini i C. A. Dahinden, Immunology Today, 75, 127-133 (1994)).
Chemokiny typu C-X-C obejmują liczne silne chemoatraktanty i aktywatory neutrofiii, takie jak, interleukina 8 (IL- 8), PF4 i peptyd-2 aktywujący neutrofil (NAP-2). Chemokiny typu C-C obejmują RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), makrofagowe białka zapalne 1a i 1β (ΜΙΡ-1α i ΜΙΡ-1β), eotaksynę i ludzkie monocytowe białka chemotaktyczne 1-3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3), które charakteryzuje się jako chemoatraktanty i aktywatory monocytów lub limfocytów lecz określa jako nie będące chemoatraktantami dla neutrofili. Chemokiny, takie jak, RANTES i ΜΙΡ-1α, towarzyszą wielu różnym przewlekłym i ostrym stanom zapalnym u ludzi, wywołują choroby układu oddechowego, takie jak, astma i choroby uczuleniowe.
Receptory chemokinowe należą do superrodziny receptorów wiążących białka G (GPCR), które wykazują strukturalne cechy odbijające się w zwykłym mechanizmie działania transdukcji sygnału (C. Gerard i N. P. Gerard, Annu Rev. Immunol., 12, 775 - 808 (1994); C. Gerard i N. P. Gerard, Curr. Opin. Immunol, 6, 140 - 145 (1994)). Zachowane cechy obejmują siedem hydrofobowych obszarów rozciągających się na błonie plazmowej, które są związane przez hydrofilowe zewnątrzkomórkowe i wewnątrzkomórkowe pętle. Większość pierwszorzędowych homologicznych sekwencji występuje w hydrofobowych obszarach transmembranowych, które to hyd rof ilowe obszary są silnie zróżnicowane. Pierwszy receptor C-C chemokin był klonowany i ekspresowany w celu wiązania chemokin MIP-1 a i RANTES. Dlatego, ten receptor MIP-1 a/RANTES określono jako receptor C-C chemokin 1 (także określany jako CCR1; K. Neote i jego współpracownicy, Cell. 72, 415 - 425 (1993); R. Horuk i jego współpracownicy, międzynarodowy opis patentowy numer WO 94/11504, 26 maja 1994 roku; J. I. Gao i jego współpracownicy, J. Exp. Med., 177, 1421 1427 (1993)). Trzy receptory charakteryzuje wiązanie i/lub pojedyncza odpowiedź do RANTES: CCR3 pośredniczy w wiązaniu i sygnalizowaniu takich chemokin jak eotaksyna, RANTES i MCP-3 (Ponath i jego współpracownicy, J. Exp. Med., 753, 2437 (1996)), CCR4 wiąże chemokiny, takie jak, RANTES, MIP-1 a i MCP-1 (Power i jego współpracownicy, J. Biol. Chem., 270, 19495 (1995)), oraz CCR5 wiąże chemokiny obejmujące ΜΙΡ-1α, RANTES i ΜΙΡ-1β (Samson i jego współpracownicy, Biochem., 35, 3362 - 3367 (1996)). RANTES jest chemotaktyczną chemokiną dla różnych typów komórek, w tym monocytów, eosinofili i podgrupę komórek T. Ten sam receptor może pośredniczyć nie we wszystkich odpowiedziach tych różnych komórek oraz możliwym jest, że receptory CCR1, CCR4 i CCR5 będą wykazywały pewną selektywność w dystrybucji i działaniu receptora w zależności od typu leukocytu, co już stwierdzono dla CCR3 (Ponath i jego współpracownicy). W szczególności, zdolność RANTES do wywoływan ia bezpośredniej migracji monocytów i badania populacji cyrkuluj ących komórek T (T. Schall i jego współpracownicy, Nature, 347, 669 - 71 (1990)) sugerują, że te chemokiny i ich receptor(y) mogą odgrywać krytyczną rolę w przewlekłych chorobach zapalnych, ponieważ takie choroby charakteryzuje destrukcyjne przenikanie komórek T i monocytów.
Wiele istniejących leków rozwinięto w oparciu o ich działanie jako antagonistów receptorów biogenicznych amin; na przykład, jako antagonistów dopaminowych i histaminowych receptorów. Nie znaleziono jeszcze skutecznych antagonistów w odniesieniu do receptorów dla większych białek, takich jak, chemokiny i C5a. Małocząsteczkowi antagoniści oddziaływania pomiędzy receptorami chemokiny C-C i ich ligandami, typu RANTES i ΜΙΡ-1α, będą zapewniały związki użyteczne do hamowania szkodliwych procesów zapalnych uruchamianych w wyniku działania rePL 217 918 B1 ceptor-ligand, jak również będą stanowiły wartościowe narzędzie badania oddziaływania pomiędzy receptorem i ligandem.
Stwierdzono, że grupa niskocząsteczkowych związków organicznych jest antagonistami funkcji receptora chemokin i może hamować aktywację i/lub rekrutację leukocytów. Antagonista funkcji receptora chemokiny jest związkiem, który może hamować wiązanie i/lub aktywację jednej lub wielu chemokin, w tym C-C chemokin, takich jak, RANTES, ΜΙΡ-1α, MCP-2, MCP-3 i MCP-4 do jednego lub wielu receptorów chemokin na leukocytach i/lub komórkach innych typów. W konsekwencji, procesy i odpowiedzi komórkowe, w których pośredniczą receptory chemokin mogą być hamowane przez takie niskocząsteczkowe związki organiczne. W oparciu o to odkrycie, przedstawiono sposób leczenia choroby związanej z zaburzeniem rekrutacji i/lub aktywacji oraz sposób leczenia choroby wywołanej działaniem receptora chemokiny. Sposób ten obejmuje podawanie pacjentowi, którego stan zdrowia wymaga takiego leczenia, skutecznej ilości związku lub niskocząsteczkowego związku organicznego, który jest antagonistą funkcji receptora chemokiny. Związki lub niskocząsteczkowe związki organiczne, które zidentyfikowano jako antagonistów funkcji receptora chemokiny szczegółowo przedstawia się poniżej i można je stosować do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do leczenia lub do zapobiegania chorobie związanej z zaburzeniami rekrutacji i/lub aktywacji leukocytów.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze
lub jego fizjologicznie dopuszczalna sól, w którym: n oznacza liczbę dwa;
1 2
M oznacza grupę o wzorze >NR2 lub grupę o wzorze >CR1R2;
R1 oznacza -OH, -CH3, -F, -OCH3 lub -N3;
2
R2 oznacza 4-chlorofenyl;
jeden albo dwa spośród R70, R71, R72 i R73 niezależnie oznaczają -CN, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -N3, -COOCH3, -CH2OH, -C(=O)CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)OCH3, -NH-C(=O)CH2CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2-O-CH2C(=O) OCH2CH3, -CH2-O-CH2CH2N(CH2CH3)2, a pozostałe oznaczają -H;
Z oznacza grupę o wzorze
w którym X1 oznacza grupę o wzorze -CH2-O-; i
R40 oznacza -OH, rodnik kwasu trifluorometanosulfonowego, -CO2CH3, -COOH, -C(CH3)2-OH,
-C(=O)CH3, -OCH2CH2OC(=O)CH3, -O-CH2CH2-OH, -O-CH2CH2OCH3, -O-C(CH3)2C(=O)OCH2CH3, -O-C(CH3)2CH2OH, -O-C(CH3)2C(=O)OH, -O-C(CH3)2C(=O)NH2, -O-CH2C(=O)OCH3, -O-CH2C(=O)OH, -O-CH2C(=O)NH2, -O-CH2C(CH3)2OH, -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-CH2C(CH3)2OH, -O-C(=O)NHCH(CH3)2,
-CH2CH(OH)CH2OH i 2-morfolin-4-ylo-etoksyl.
2 1
Korzystnie, M oznacza grupę o wzorze >CR1R2; i R1 oznacza -OH.
Korzystnie, R70 i R71 oznaczają -H.
Korzystnie, R72 oznacza -CH3.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest związek:
PL 217 918 B1
albo jego fizjologicznie dopuszczalne sole, w którym:
n wynosi 2;
M oznacza >CR1R2;
1
R1 oznacza -OH;
2
R2 oznacza 4-chorofenyl;
R70 i R71 oznaczają -H, i R72 i R73 oznaczają -CH3; albo R70 i R71 oznaczają -CH3, i R72 i R73 oznaczają -H;
Z oznacza grupę o wzorze
w którym X1 oznacza grupę o wzorze -CH2-O-; i
Korzystnie R70
PL 217 918 B1
Korzystnie, R40 oznacza grupę o wzorze
OH
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest związek:
lub jego dopuszczalna fizjologicznie sól w którym: 2
R2 oznacza 4-chlorfenyl; oraz
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i nośnik dopuszczony do fizjologicznego stosowania, która jako substancję czynną zawiera związek jak określono powyżej.
Wynalazek dotyczy również związku jak określono powyżej do stosowania w leczeniu.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku jak określono powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z zaburzeniem rekrutacji leukocytów, zaburzeniem aktywacji leukocytów lub zaburzeniem rekrutacji i aktywacji leukocytów.
Korzystnie, wymieniona powyżej choroba jest wybrana z grupy obejmującej zapalenie stawów, miażdżycowe stwardnienie naczyń, stwardnienie tętnic, nawrót zwężenia naczyń, uszkodzenie typu niedokrwienia/reperfuzja, cukrzycę, łuszczycę, stwardnienie rozsiane, choroby zapalne jelit, odrzucenie przeszczepu narządu lub tkanki, choroby na styku przeszczep i gospodarz, alergia i astma.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku jak określono powyżej do wytwarzania leku do leczenia przewlekłych chorób zapalnych.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku jak określono powyżej do wytwarzania leku do leczenia stwardnienia rozsianego.
Wynalazek dotyczy zastosowania związku jak określono powyżej do wytwarzania leku do leczenia zapalenia stawów.
Korzystnie, zapalenie stawów jest reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Krótki opis rysunków
Na rysunku Fig. 1 schematycznie przedstawiono wytwarzanie związków o strukturalnym wzorze (I).
Na rysunku Fig. 2 schematycznie przedstawiono wytwarzanie związków o wzorze (VI-b).
Na rysunku Fig. 3 schematycznie przedstawiono wytwarzanie związków o strukturalnym wzorze (I).
PL 217 918 B1
Na rysunku Fig. 4 schematycznie przedstawiono wytwarzanie związków o strukturalnym wzorze (I), w którym Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (III) i w którym pierścień A i/lub pierścień B w grupie Z oznacza grupę podstawioną podstawnikiem R40.
Na rysunku Fig. 5 schematycznie przedstawiono wytwarzanie związków o strukturalnym wzorze (I), w którym Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (III) i w którym pierścień A i/lub pierścień B w grupie Z 20 20 jest podstawiony grupą o wzorze (O)u-(CH2)t-COOR20, grupą o wzorze -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, grupą o wzorze -(O)u-(CH2)tC(O)-NR21R22 lub grupą o wzorze -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20.
Na rysunkach Fig. 6A-6Z przedstawiono budowę przykładów związków.
Na rysunku Fig. 7 schematycznie przedstawiono wytwarzanie związków o strukturalnym wzorze (I), w którym Z oznacza grupę o strukturalnych wzorach (III) i w których pierścień A lub pierścień B w grupie Z jest podstawiony podstawnikiem R40.
Na rysunku Fig. 8A schemtycznie przedstawiono wytwarzanie 4-(4-chlorofenylo)-4-fluoropiperydyny.
Na rysunku Fig. 8B schematycznie przedstawiono wytwarzanie 4-4-azydo-4-(4-chlorofenylo)piperydyny.
Na rysunku Fig. 8C schematycznie przedstawiono wytwarzanie 4-(4-chlorofenylo)-4-metylopiperydyny.
Na rysunku Fig. 9A schematycznie przedstawiono wytwarzanie związków o strukturalnych wzo1 rach (I), (VIII) i (VIII), w którym R1 oznacza grupę aminową.
Na rysunku Fig. 9B schematycznie przedstawiono wytwarzanie związków o strukturalnych wzo1 rach (I), (VIII) i (VIII), w którym R1 oznacza grupę alkiloaminową.
Na rysunku Fig. 9C schematycznie przedstawiono wytwarzanie 2-(4-chlorofenylo)-1-(N-metylo)etyloaminy.
Na rysunku Fig. 9D schematycznie przedstawiono wytwarzanie 3-(4-chlorofenylo)-3-chloro-1-hydroksypropanu.
Na rysunku Fig. 9E schematycznie przedstawiono wytwarzanie 3-(4-chlorofenylo)-1N-metyloaminopropanu.
Na rysunku Fig. 10A schematycznie przedstawiono wytwarzanie 3-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-3-metylo-1N-metyloaminopropanu.
Na rysunku Fig. 10B schematycznie przedstawiono wytwarzanie 1-(4-chlorobenzoilo)-1,3-propylenodiaminy.
Na rysunku Fig. 10C schematycznie przedstawiono trzy sposoby wytwarzania związków o strukturalnych wzorach (I), (VII), (VIII), (IX) i (XI), w których Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (III) i w którym pierścień A lub pierścień B w grupie Z jest podstawiony podstawnikiem R40.
21 22
Na rysunku Fig. 10C, R40 oznacza grupę o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, u oznacza liczbę jeden, t oznacza liczbę zero.
Na rysunku Fig. 10D schematycznie przedstawia się wytwarzanie 4-(4-chlorofenylo)-4-pirydyny.
Na rysunkach Fig.11A-11T przedstawia się strukturalne wzory przykładów związków.
Na rysunku Fig. 12 schematycznie przedstawia się wytwarzanie związków o wzorze (VI-c).
Na rysunku Fig. 13 schematycznie przedstawia się wytwarzanie związków o wzorze (VI-e).
Na rysunku Fig. 14 schematycznie przedstawia się sposób wytwarzania związków według przykładów 434 i 435.
Na rysunku Fig. 15 schematycznie przedstawia się sposób wytwarzania związków według przykładów 436-438.
Na rysunku Fig. 16 schematycznie przedstawia się sposób wytwarzania związków o wzorze (I-f).
Na rysunku Fig. 17 schematycznie przedstawia się sposób wytwarzania związków według przykładów 441 i 442.
Na rysunku Fig. 18 schematycznie przedstawia się sposób wytwarzania związku według przykładu 443.
Na rysunku Fig. 19 schematycznie przedstawia się sposób wytwarzania związków według przykładów 315, 455, 338 i 446.
Na rysunkach Fig. 20-28 przedstawia się strukturalną budowę przykładowych związków.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są niskocząsteczkowe związki będące modulatorami funkcji receptora chemokiny. Związki te są antagonistami funkcji receptora chemokiny. Zgodnie z powyższym, procesy i komórkowe reakcje związane z wiązaniem chemokiny do receptora można hamować (zmniejszać lub zapobiegać, w całości lub w części), w tym migrację leukocytów, aktywację integryny,
PL 217 918 B1 przejściowe zwiększanie wewnątrzkomórkowego stężenia wolnego wapnia [Ca++] i/lub uwalnianie substancji ułatwiających przebieg procesu zapalnego.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia obejmującego leczenie profilaktyczne i terapeutyczne, chorób związanych z zaburzeniem rekrutacji i/lub aktywacji lub w których zaangażowane są chemokiny lub funkcja receptora chemokin, obejmujących przewlekłe choroby zapalne, które charakteryzuje obecność komórek T, monocytów i/lub eozynofili wrażliwych na RANTES, ΜΙΡ-1α, MCP-2, MCP-3 i/lub MCP-4, obejmujących lecz nie wyłącznie, choroby takie jak, zapalenie stawów, (na przykład, reumatyczne zapalenie stawów), miażdżycowe stwardnienie naczyń, stwardnienie tętnic, nawrót zwężenia naczyń, uszkodzenie typu niedokrwienia/reperfuzji, cukrzyca (na przykład, cukrzyca typu 1), łuszczyca, stwardnienie rozsiane, choroby zapalne jelit, takie jak, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohn'a, odrzucenie przeszczepionych narządów lub tkanek (na przykład, ostre odrzucenie przeszczepu, przewlekłe odrzucenie przeszczepu), choroby wynikające z niezgodności przeszczepu i gospodarza, jak również, uczulenia i astma. Inne choroby związane z zaburzeniem rekrutacji i/lub aktywacji leukocytów, które można leczyć (w tym również działanie profilaktyczne) za pomocą związków przedstawionych w niniejszym opisie patentowym obejmują choroby zapalne związane z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), na przykład, związane z AIDS zapalenie mózgu, związane z AIDS liszajowate wykwity na skórze, związane z AIDS zapalenie płuc śródmiąższowe, związaną z AIDS enteropatię, związane z AIDS okołowrotne zapalenie wątroby i związane z AIDS zapalenie kłębuszków nerkowych. Leczenie obejmuje podawanie pacjentowi, którego stan zdrowia wymaga takiego leczenia, skutecznej ilości związku (na przykład, jednego lub wielu związków), które hamują działanie receptora chemokiny, hamują wiązanie chemokiny do leukocytów i/lub komórek innych typów, i/lub które hamują migrację do i/lub aktywację w miejscach wystąpienia stanów zapalnych.
Zgodnie z niniejszym opisem, określenie pro-zapalne komórki obejmuje, lecz nie wyłącznie leukocyty, jednak receptory chemokiny można poddawać ekspresji do komórek innych typów, takich jak, neurony i komórki nabłonka.
Jakkolwiek nie wiążemy tego z jakąkolwiek szczególną teorią lub mechanizmem, to sądzimy, że związki według wynalazku są antagonistami receptora chemokiny CCR1, oraz że terapeutyczne korzyści uzyskiwane przy stosowaniu do leczenia związków według wynalazku wynikają z antagonistycznego działania wobec CCR1. Tak więc, związki według wynalazku można stosować do leczenia stanów chorobowych związanych z komórkami, które poddają ekspresji CCR1 na ich powierzchni i które odpowiadają na sygnały transdukowane przez CCR1, jak również szczególnych przypadków wymienionych powyżej.
Antagonistę funkcji receptora chemokiny stanowi związek o strukturalnym wzorze (I):
lub jego sole dopuszczone do fizjologicznego stosowania;
Z oznacza grupę cykloalkilową lub nie-aromatyczną pierścieniową grupę heterocykliczną, sprzężoną z jednym, dwoma lub wieloma aromatycznymi pierścieniami, w których każdy z pierścieni w grupie Z, oznacza grupę niezależnie podstawioną lub niepodstawioną.
n oznacza liczbę całkowitą, taką jak, liczba od jednego do czterech. Korzystnie, n oznacza jeden, dwa lub trzy. Bardziej korzystnie n oznacza dwa.
Zgodnie z alternatywnymi przykładami, jako (L) można stosować inne alifatyczne lub aromatyczne grupy łącznikowe zamiast grupy (CH2)n.
1 2
M oznacza grupę o wzorze >NR2 lub grupę o wzorze >CR1R2. Korzystnie M oznacza grupę o wzorze >C(OH)R2.
1
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę azydkową, atom chlorowca, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aminoalkilową, grupę -O-(alifatyczną), grupę -O-(podstawioną alifatyczną), grupę tiolową, grupę -S-(alifatyczną), grupę -S-(podstawioną alifatyczną), grupę -OC(O)-(alifatyczną), grupę -O-C(O)-(podstawioną alifatyczną), grupę -C(O)O-(alifatyczną), grupę -C(O)O-(podstawioną alifatyczną), grupę karboksylową, grupę cyjankową, grupę o wzorze -CO8
PL 217 918 B1
-NR3R4, grupę o wzorze -NR3R4; lub R1 może oznaczać kowalentne wiązanie pomiędzy atomem pier1 ścienia przy M i sąsiednim atomem węgla w pierścieniu, który zawiera M. Korzystnie R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową.
2
R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę acylową, podstawio56 ną grupę acylową, grupę o wzorze -NR5R6, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aromatyczną, podstawioną grupę aromatyczną, grupę benzylową, podstawioną grupę benzylową, nie-aromatyczną grupę heterocykliczną, podstawioną nie-aromatyczną grupę heterocykliczną, grupę -O-(podstawioną lub niepodstawioną aromatyczną), grupę -O-(podstawioną lub niepodstawioną alifatyczną), grupę -C(O)-(podstawioną lub niepodstawioną aromatyczną) lub 2 grupę -C(O)-(podstawioną lub niepodstawioną alifatyczną). Korzystnie R2 oznacza grupę aromatyczną lub podstawioną grupę aromatyczną.
R3, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę acylową, podstawioną grupę acylową, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aromatyczną, podstawioną grupę aromatyczną, grupę benzylową, podstawioną grupę benzylową, nie-aromatyczną grupę heterocykliczną lub podstawioną nie-aromatyczną grupę heterocykliczną.
Alternatywnie, R1 i R2, R3 i R4 lub R5 i R6 łącznie z atomem, do którego są przyłączone mogą oznaczać podstawiony lub niepodstawiony nie-aromatyczny karbocykliczny lub heterocykliczny pierścień.
2 1
Jeśli M oznacza grupę o wzorze >CR1R2, zaś R1 oznacza kowalentne wiązanie pomiędzy atomem węgla przy M i sąsiednim atomem węgla w pierścieniu zawierającym M, antagonistę funkcji chemokiny można przedstawić strukturalnym wzorem (la),
w którym Z, n i R2 posiadają znaczenia jakie przedstawia się powyżej dla strukturalnego wzoru (I).
Z może oznaczać tricykliczny układ pierścieniowy, zawierający dwie karbocykliczne grupy aromatyczne sprzężone z pięcio-, sześcio-, siedmio- lub ośmio-członową grupą cykloalkilową lub niearomatycznym pierścieniem heterocyklicznym. Zgodnie z jednym z przykładów, Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (II):
Fenylowe pierścienie w strukturalnym wzorze (II), oznaczone jako A i B, w niniejszym opisie określa się jako pierścień A i odpowiednio pierścień B. Centralny pierścień, oznaczony jako C, określa się jako pierścień C i może on oznaczać, na przykład, pięcio-, sześcio- , siedmio- lub ośmio-członowy nie-aromatyczny pierścień karbocykliczny (na przykład, pierścień cykloheptanowy lub cyklooktanowy) lub nie-aromatyczny pierścień heterocykliczny. Jeśli pierścień C oznacza nie-aromatyczny pierścień heterocykliczny, to może on zawierać jeden lub dwa heteroatomy, takie jak, atom azotu, atom siarki lub atom tlenu. Zgodnie ze szczególnym przykładem, pierścień C oznacza, jeśli Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (II), tricykliczny układ pierścieniowy może być przyłączony do pozostałej części cząsteczki za pomocą podwójnego wiązania kowalentnego pomiędzy atomem węgla w pierścieniu C i atomem węgla, który jak przedstawiono w strukturalnym wzorze (I), jest związany z grupą Z.
Pierścień A i/lub pierścień B w strukturalnym wzorze (II) mogą być niepodstawione. Alternatywnie, pierścień A i/lub pierścień B mogą być podstawione jednym lub wieloma podstawnikami.
Odpowiednie podstawniki przedstawiono poniżej. Zgodnie z jednym z przykładów, pierścień A lub
PL 217 918 B1 pierścień B mogą być podstawione grupą o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, grupą o wzorze -(O)u(CH2)t-OC(O)R20, grupą o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 lub grupą o wzorze -(O)u-(CH2)tNHC(O)O-R20.
u oznacza liczbę zero lub jeden.
t oznacza liczbę całkowitą, taką jak, liczby od zero do trzech, grupa metylenowa o wzorze
-(CH2)t- może być podstawiona podstawnikami jakie wymieniono dla grup alifatycznych lub może być niepodstawiona.
21 22
R20, R21 lub R22 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aromatyczną, podstawioną grupę aromatyczną lub nie-aromatyczną grupę heterocy21 22 kliczną. Alternatywnie, R21 i R22, łącznie z atomem azotu do którego są przyłączone mogą tworzyć niearomatyczny pierścień heterocykliczny.
Pierścień C ewentualnie zawiera jeden lub wiele podstawników, jakie przedstawia się poniżej. Przykłady odpowiednich pierścieniowych układów tricyklicznych Z, określa się strukturalnym wzorem (III):
Pierścień A i pierścień B w strukturalnym wzorze (III) posiadają znaczenia jakie podaje się dla strukturalnego wzoru (II).
X1 oznacza wiązanie, atom tlenu -O-, atom siarki -S-, grupę o wzorze -CH2-, grupę o wzorze -CH2-CH2-, grupę o wzorze -CH2-S-, grupę o wzorze -S-CH2-, grupę o wzorze -O-CH2-, grupę o wzorze -CH2-O-, grupę o wzorze -NRc-CH2-, grupę o wzorze -CH2-NRc-, grupę o wzorze -SO-CH2-, grupę o wzorze -CH2-SO-, grupę o wzorze -S(O)2-CH2-, grupę o wzorze -CH2-S(O)2-, grupę o wzorze -CH=CH-, grupę o wzorze -NRc-CO- lub grupę o wzorze -CO-NRc-. Korzystnie X1 oznacza grupę o wzorze -CH2-O-, grupę o wzorze -CH2-CH2-, grupę o wzorze -CH2-S-, grupę o wzorze -NRc-CO- lub grupę o wzorze -CO-NRc.
Rc oznacza atom wodoru, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aromatyczną, podstawioną grupę aromatyczną, grupę benzylową lub podstawioną grupę benzylową.
Zgodnie z jednym z przykładów, Rc oznacza grupę o wzorze -(CH2) S-COOR30, grupę o wzorze -(CH2)S-C(O)-NR31R32 lub grupę o wzorze -(CH2)s-NHC(O)-O-R30, w którym s oznacza liczbę całkowitą, taką jak, liczba całkowita od jednego do trzech;
31 32
R30, R31 i R32 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aromatyczną, podstawioną grupę aromatyczną lub nie-aromatyczną grupę heterocy31 32 kliczną. Alternatywnie, R31 i R32, łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone stanowią niearomatyczny pierścień heterocykliczny.
Inne przykłady odpowiednich tricyklicznych układów pierścieniowych określanych jako Z obejmują benzodiazepiny, benzooksazepiny, benzooksazyny, fenotiazyny i grupy o poniższych wzorach strukturalnych:
PL 217 918 B1
Zgodnie z innym przykładem, Z oznacza tricykliczny układ pierścieniowy, zawierający dwie grupy aromatyczne sprzężone z siedmio- lub ośmio-członową grupą cykloalkilową lub z niearomatycznym pierścieniem heterocyklicznym, w którym przynajmniej jedna z grup aromatycznych jest grupą heteroarylową. Zgodnie z jednym z przykładów, Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (IV):
Pierścień A w strukturalnym wzorze (IV) może oznaczać podstawioną lub niepodstawioną grupę heteroarylową. Pierścień B w strukturalnym wzorze (IV) może oznaczać podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną, na przykład, grupę heteroarylową lub karbocykliczną grupę arylową. Odpowiednie podstawniki przedstawia się poniżej. Zgodnie z jednym przykładem, pierścień A i/lub pierścień B jest podstawiony grupą o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, grupą o wzorze -(O)u-(CH2)tOC(O)R20, grupą o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 lub grupą o wzorze -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20
21 22 jak opisano powyżej, u, t, R20, R21 i R22 posiadają znaczenia jakie przedstawiono powyżej. X1 i Rc posiadają znaczenia jakie podaje się powyżej dla strukturalnego wzoru (III).
Zgodnie z innym przykładem niniejszego wynalazku Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (IV), w którym pierścień A oznacza grupę pirydylową, zaś pierścień B oznacza grupę aromatyczną lub grupę heteroarornatyczną. Zgodnie z jednym z przykładów, Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (IVa):
ΛΛΜΑΛ-
(IVa)
PL 217 918 B1
Zgodnie z tym przykładem, pierścień A i pierścień B niezależnie oznaczają grupy podstawione lub niepodstawione, oraz pierścień B korzystnie oznacza grupę fenylową. X1 i Rc mogą posiadać znaczenia jakie podaje się powyżej dla strukturalnego wzoru (III).
Zgodnie z innym przykładem, zarówno pierścień A jak i pierścień B oznaczają grupy pirydylowe, oraz Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (IVb):
Pierścień A i pierścień B niezależnie mogą być podstawione lub niepodstawione, jak przedstawia się powyżej dla strukturalnego wzoru (II), zaś X1 może posiadać znaczenie jakie podaje się powyżej dla strukturalnego wzoru (III).
Zgodnie z korzystnymi przykładami, Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (V):
Pierścień A i pierścień B niezależnie mogą być podstawione lub niepodstawione, jak przedstawia się powyżej dla strukturalnego wzoru (II), zaś X1 może posiadać znaczenie jakie podaje się powyżej dla strukturalnego wzoru (III).
Zgodnie ze szczególnie korzystnymi przykładami, pierścień B w grupie o strukturalnym wzorze (V) oznacza grupę podstawioną w położeniu para w odniesieniu do atomu węgla, którym pierścień B jest związany z podstawnikiem X1 w pierścieniu C, oraz Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (VI):
X1 może oznaczać podstawnik jaki opisano powyżej dla strukturalnego wzoru (II). Korzystnie X1 oznacza grupę o wzorze -CH2-O-, grupę o wzorze -CH2-CH2- lub grupę o wzorze -CH2-S-.
R40 oznacza podstawnik jaki przedstawia się w niniejszym opisie dla grup aromatycznych. Zgodnie z jednym przykładem, R40 oznacza grupę hydroksylową, grupę karboksylową, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aromatyczną, podstawioną grupę aromatyczną, grupę o wzorze -NR24R25, grupę o wzorze -CONR24R25, grupę o wzorze
21 22
-C(=NR60)NR21R22, grupę -Q-(alifatyczną), grupę -Q-(podstawioną alifatyczną), grupę -O-(alifatyczną), grupę -O-(podstawioną alifatyczną), grupę -O-(aromatyczną), grupę -O-(podstawioną aromatyczną), grupę odciągającą elektrony, grupę o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, grupę o wzorze -(O)u-(CH2)t12
PL 217 918 B1
OC(O)R20, grupę o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 lub grupę o wzorze -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20,
ΟΓΊ 01 00 0/1 Ο Α przy czym Q, R20, R21, R22, R24, R25, R60, u i t posiadają powyżej podane znaczenia.
Korzystnie R40 oznacza grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę -O-(alifatyczną) lub grupę -O-(podstawioną alifatyczną). Zgodnie w pewnymi przykładami, R40 oznacza grupę -O-alkilową, taką jak, grupa o wzorze -O-CH3, grupa o wzorze -O-C2H5, grupa o wzorze -O-C3H7 lub grupa o wzorze -O-C4H9.
21 22
Zgodnie z innym przykładem, R40 może oznaczać grupę o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, 21 22 w którym u oznacza liczbę jeden, t oznacza zero, zaś R21 i R22 posiadają powyżej podane znaczenia. 21 22
Zgodnie z tym przykładem, R21 i R22 niezależnie mogą oznaczać atom wodoru, podstawioną lub niepod21 22 stawioną grupę alifatyczną, podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną lub R21 i R22 łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone stanowią podstawiony lub niepodstawiony nie-aromatyczny pierścień heterocykliczny (na przykład, grupę pirolidynową, grupę piperydynową lub grupę morfolinową).
21 22
Zgodnie z innym przykładem, R40 może oznaczać grupę o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, 21 22 w którym u oznacza zero, t oznacza liczbę jeden do około trzech, oraz R21 i R22 posiadają powyżej podane znaczenia.
21 22
Zgodnie z innym przykładem, R40 może oznaczać grupę o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, 21 22 w którym zarówno u jak i t oznaczają zero, oraz R21 i R22 posiadają powyżej podane znaczenia. Zgodnie z innym przykładem, R40 może oznaczać grupę alifatyczną (na przykład, grupę metylową, grupę etylową, grupę propylową), która jest podstawiona grupą o wzorze -NR24R25 lub grupą o wzorze -CO-NR24R25, w których R24 i R25 posiadają powyżej podane znaczenia. Na przykład, R40 może oznaczać grupę o wzorze
Zgodnie z innym przykładem, R40 oznacza grupę o wzorze -O-C(O)-NR21R26, w którym R21 posiada znaczenia jakie podaje się powyżej, R26 może oznaczać atom wodoru, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aromatyczną, podstawioną grupę aromatyczną, nie-aromatyczną grupę heterocykliczną, grupę -C(O)-O-(podstawioną lub niepodstawioną alifatyczną), grupę -C(O)-O-(podstawioną lub niepodstawioną aromatyczną), grupę -S(O)2-(podstawioną lub niepodstawioną alifa21 26 tyczną), grupę -S(O)2-(podstawioną lub niepodstawioną aromatyczną) lub R21 i R26, łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone stanowią podstawiony lub niepodstawiony pierścień heterocykliczny. 40 21 22
Zgodnie z dodatkowymi przykładami, R40 może oznaczać grupę o wzorze -S(O)2-NR21R22 lub 21 22 21 22 grupę o wzorze -N-C(O)-NR21R22, w którym R21 i R22 posiadają powyżej podane znaczenia.
Zgodnie z korzystnym przykładem, antagonistę receptora chemokiny można przedstawić struk22 turalnym wzorem I, w którym n oznacza liczbę trzy, M oznacza grupę o wzorze -C(OH)R2, R2 oznacza grupę fenylową lub grupę chiorowcofenylową (na przykład, grupę 4-chlorofenyIową) oraz Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (VI), w którym X1 oznacza grupę o wzorze -CH2-O-. Zgodnie z jednym z przykładów, R40 może oznaczać grupę -O-(podstawioną alifatyczną), taką jak, grupa o wzorze
Zgodnie ze szczególnie korzystnymi przykładami, R40 oznacza grupy o wzorach
PL 217 918 B1
Zgodnie z innymi korzystnymi przykładami, R40 oznacza podstawioną grupę alifatyczną, podstawioną grupę aromatyczną, grupę -O-(podstawioną alifatyczną) lub grupę -O-(podstawioną aromatyczną). Korzystnie grupa alifatyczna lub grupa aromatyczna z podstawionej grupy alifatycznej, podstawionej grupy aromatycznej, grupy -O-(podstawionej alifatycznej) lub grupy -O-(podstawionej aromatycznej) zawiera podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę o wzorze -COOR, grupę -Q-alifatyczną lub grupę -Q-aromatyczną. Q posiada znaczenia jakie przedstawia się w niniejszym opisie. Korzystnie, Q oznacza grupę o wzorze -C(O)O-. Na przykład, R40 może oznaczać grupę alifatyczną o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę cykliczną, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, taką jak, grupa alkilowa o 1-6 atomach węgla, grupa alkenylowa o 2-6 atomach węgla, grupa alkinylowa o 2-6 atomach węgla, podstawione grupą hydroksylową, grupą karboksylową, grupą -C(O)O-(C1-C6-alifatyczną) lub grupą -C(O)O-(aromatyczną).
Zgodnie z innym przykładem, antagonistę chemokiny można przedstawić strukturalnym wzorem (VII):
Αλ
Ν Μ
(VII) i 2 i jego sole dopuszczone do fizjologicznego stosowania; w którym to wzorze:
n oznacza liczbę jaką określa się dla strukturalnego wzoru (I), Z posiada znaczenie jakie podaje się w niniejszym opisie, korzystnie jakie podaje się dla strukturalnego wzoru (V) lub (VI).
1 2 1 2
M oznacza grupę o wzorze >NR2, grupę o wzorze >CR1R2, grupę o wzorze -O-CR1R2-O- lub 12 grupę o wzorze -CH2-CR1R2-O-.
R1 i R2 posiadają znaczenia jakie przedstawia się dla strukturalnego wzoru (I).
q1 oznacza całkowitą liczbę, taką jak, liczba od zero do około trzech, oraz q2 oznacza liczbę całkowitą od zero do około jeden. Pierścień zawierający podstawnik M może być podstawiony lub niepodstawiony.
PL 217 918 B1
Tak więc, antagonistą funkcji chemokiny może być związek przedstawiony, na przykład, strukturalnymi wzorami (VIIa)-(VIIk):
PL 217 918 B1 oraz jego sole dopuszczone do fizjologicznego stosowania, w których to wzorach Z, n i M posiadają znaczenia jakie przedstawia się dla strukturalnego wzoru (VII), oraz w których pierścień zawierający podstawnik M jest podstawiony lub niepodstawiony. Pierścień zawierający podstawnik M może zawierać jeden lub wiele odpowiednich podstawników, które są takie same lub różne. Odpowiednie podstawniki stosowane w pierścieniu, który zawiera M i w innych nie-aromatycznych pierścieniach heterocyklicznych przedstawia się w niniejszym opisie. Na przykład, pierścień zawierający podstawnik M może być podstawiony grupą metylową, grupą etylową, grupą propylową, grupą butylową lub grupą okso.
Jeśli pierścień zawierający podstawnik M jest podstawiony, to związek można przedstawić strukturalnym wzorem (VIII):
lub może być jego solą dopuszczoną do fizjologicznego stosowania.
R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 i R77 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę azydkową, atom chlorowca, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aminoalkilową, grupę -O-(alifatyczną), grupę -O-(podstawioną alifatyczną), grupę tiolową, grupę -S-(alifatyczną), grupę -S-(podstawioną alifatyczną), grupę -OC(O)-(alifatyczną), grupę -O-C(O)(podstawioną alifatyczną), grupę -C(O)O-(alifatyczną), grupę -C(O)O-(podstawioną alifatyczną), grupę karboksylową, grupę hydroksylową, grupę o wzorze -CO-NR3R4, grupę o wzorze -NR3R4, grupę acylową, podstawioną grupę acyIową, grupę benzylową, podstawioną grupę benzylową, nie-aromatyczną grupę heterocykliczną, podstawioną nie-aromatyczną grupę heterocykliczną, grupę -O-(aromatyczną, podstawioną lub nie-podstawioną) lub jakiekolwiek dwie grupy wybrane z podstawników R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 i R77, które łącznie z atomami do których są przyłączone stanowią trój- do ośmio-członowy pierścień.
n posiada znaczenie jakie podaje się dla strukturalnego wzoru (I). Z posiada znaczenie jakie podaje się w niniejszym opisie, korzystnie jakie podaje się dla strukturalnego wzoru (V) lub (VI).
M posiada znaczenie jakie podaje się dla strukturalnego wzoru (VII). Korzystnie, M oznacza grupę 2 1 2 o wzorze >NR2 lub grupę o wzorze >CR1R2.
Zgodnie z pewnymi przykładami R74, R75, R76 i R77 oznaczają atomy wodoru. Zgodnie z innymi przykładami R74, R75, R76 i R77 oznaczają atomy wodoru i przynajmniej jeden z podstawników R70, R71, 72 73
R72 i R73 oznacza grupę alifatyczną lub podstawioną grupę alifatyczną. Korzystnymi grupami alifatycznymi dla R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 i R77 są grupy alkilowe o 1-6 atomach węgla, korzystnymi podstawionymi grupami alifatycznymi są grupy alkilowe o 1-6 atomach węgla podstawione grupą hy20 droksylową, grupą o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20 lub grupą -O-(alifatyczną), w której t oznacza licz20 bę od zero do trzech, u oznacza liczbę zero lub jeden oraz R20 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla. Zgodnie z bardziej szczególnymi przykładami, przedmiotem wynalazku jest związek o strukturalnym wzorze VIII, w którym R70, R73, R74, R75, R76 i R77 oznaczają atomy wodoru, oraz przynajmniej
72 jeden z podstawników R71 i R72 oznacza grupę metylową.
Zgodnie z korzystnym przykładem, antagonistę receptora chemokiny przedstawia się struktural22 nym wzorem VIII, w którym n oznacza liczbę dwa; M oznacza grupę o wzorze >C(OH)R2, R2 oznacza grupę chlorowcofenylową (na przykład, grupę 4-chlorofenylową);
R72, R73, R74, R75, R76 i R77 oznaczają atomy wodoru, zaś R70 i R71 niezależnie oznaczają grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub podstawioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla; lub R70, R71, R74, R75, R76 i R77 oznaczają atomy wodoru, zaś R72 i R73 niezależnie oznaczają grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub podstawioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla; oraz
Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (VI), w którym X1 oznacza grupę o wzorze -CH2-O-.
73
Jeśli R72 i R73 oznaczają grupy metylowe, związki w tym korzystnym przykładzie określa się wzorem:
PL 217 918 B1
2 lub są jego solą dopuszczoną do fizjologicznego stosowania, przy czym R2 oznacza grupę 2
4-chlorowcofenylową. Korzystnie R2 wybiera się z grupy podstawników obejmującej grupę 4-chlorofenylową, grupę 4-bromofenylową i grupę 4-fluorofenylową. Korzystne grupy R40 przedstawia się w niniejszym opisie. Szczególnie korzystne grupy R40 są grupami alifatycznymi (na przykład, grupa alkilowa o 1-6 atomach węgla) oraz podstawionymi grupami alifatycznymi.
Zgodnie ze szczególnie korzystnym przykładem, związek jest (S)-enancjomerem związku o wzorze (XII) i posiada budowę przedstawioną wzorem:
2 lub jego solą dopuszczoną do fizjologicznego stosowania, przy czym R2 oznacza grupę 4-chlorowcofenylową.
Szczególnie korzystnymi związkami według niniejszego wynalazku są związki o strukturalnym wzorze XIII, w którym R2 oznacza grupę 4-chlorofenylową, zaś R40 oznacza grupę wybraną z grup określonych następującymi wzorami:
PL 217 918 B1
Zgodnie z innym przykładem, korzystny związek przedstawia się strukturalnym wzorem VIII:
lub jest jego solą dopuszczoną do fizjologicznego stosowania, przy czym n, R1 i R2 posiadają znaczenia jakie podaje się dla strukturalnego wzoru (I), oraz Z posiada znaczenie jakie przedstawia się dla strukturalnego wzoru (V) lub (VI).
Zgodnie z pewnymi przykładami, Z przedstawia się strukturalnym wzorem (VI), w którym X1 oznacza grupę o wzorze -CH2-O-; n oznacza liczbę dwa, R1 oznacza atom wodoru, zaś R2 oznacza grupę o wzorze -NR5R6. Korzystnie, związkami zgodnymi z tym przykładem są związki o wzorze:
PL 217 918 B1 lub ich sól dopuszczona do fizjologicznego stosowania, w którym to wzorze R5 i R6 posiadają znaczenia jakie przedstawia się dla związku o strukturalnym wzorze I, oraz korzystne grupy R40 przedstawia się w niniejszym opisie.
5
Zgodnie ze szczególnym przykładem, R5 oznacza grupę alifatyczną (na przykład, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla) lub podstawioną grupę alifatyczną, oraz R6 oznacza grupę benzylową lub
6 podstawioną grupę benzylową; lub R5 i R6 łącznie z atomem, do którego są przyłączone stanowią podstawiony lub niepodstawiony nie-aromatyczny pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny. Zgod56 nie z bardziej korzystnymi przykładami, R5 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, zaś R6 ozna5 cza grupę benzylową podstawioną atomem chlorowca. Zgodnie z korzystnym przykładem, R5 oznacza grupę etylową, zaś R6 oznacza grupę benzylową podstawioną atomem chloru (na przykład, grupę 4-chlorobenzylową).
Atom azotu w pierścieniu zawierającym M może być trzeciorzędowym atomem azotu jaki przedstawiono w strukturalnym wzorze (IV) lub atom azotu może być atomem azotu czwartorzędowanym odpowiednim podstawnikiem, takim jak, podstawiona lub niepodstawiona grupa alifatyczna zawierająca od jednego do około sześciu lub od jednego do około trzech atomów węgla. Związki, które zawierają czwartorzędowany atom azotu mogą zawierać również jony takie jak, chlorkowy, bromkowy, jodkowy, octanowy, nadchloranowy i tym podobne.
Antagonistą funkcji chemokiny może być także związek o strukturalnym wzorze (VII), w którym pierścień heterocykliczny zawierający M jest podstawiony odpowiednią grupą dwuwartościową, która jest związana z dwoma atomami w pierścieniu tworząc grupę bicykliczną. Odpowiednie grupy dwuwartościowe obejmują, na przykład, podstawione lub niepodstawione dwuwartościowe grupy alifatyczne, takie jak, grupa alkilenowa o 1-6 atomach węgla.
Antagonista funkcji receptora chemokiny może zawierać różne grupy bicykliczne. Zgodnie z jednym przykładem, antagonistę funkcji receptora chemokiny można przedstawić strukturalnym wzorem (VIII):
lub jest jego solą dopuszczoną do fizjologicznego stosowania.
1 2 1 2
M oznacza grupę o wzorze >NR2, grupę o wzorze >CR1R2, grupę o wzorze -O-CR1R2-O- lub 1 2 2 grupę o wzorze -CH2-CR1R2-O-. Korzystnie, M oznacza grupę o wzorze >NR2 lub grupę o wzorze 1 2 1 2 >CR1R2. R1 i R2 posiadają znaczenia jakie przedstawia się dla strukturalnego wzoru (I), zaś n i Z posiadają znaczenia jakie podaje się dla strukturalnego wzoru (VII).
Zgodnie z innym przykładem, antagonistą funkcji receptora chemokiny jest związek o strukturalnym wzorze (IX): i
i jego sole dopuszczone do fizjologicznego stosowania.
Z posiada znaczenia jakie podaje się w niniejszym opisie, korzystnie jakie podaje się dla strukturalnego wzoru (V) lub (VI).
n oznacza liczbę całkowitą, taką jak, liczba całkowita od jednego do około czterech. Korzystnie, n oznacza jeden, dwa lub trzy. Bardziej korzystnie n oznacza dwa. Zgodnie z alternatywnymi przykładami, inne alifatyczne lub aromatyczne grupy przestrzenne (L) można stosować zamiast grupy o wzorze (CH2)n.
PL 217 918 B1
51
R50 i R51 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aminoalkilową, grupę o wzorze -NR3R4, grupę aromatyczną, podstawioną grupę aromatyczną, grupę benzylową, podstawioną grupę benzylową, nie-aromatyczną grupę heterocykliczną, podstawioną nie-aromatyczną grupę heterocykliczną lub dwuwartościowe wiązanie pomiędzy atomem azotu i sąsiednim atomem węgla.
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę acylową, podstawioną grupę acylową, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aromatyczną, podstawioną grupę aromatyczną, grupę benzylową, podstawioną grupę benzylową, nie-aromatyczną grupę heterocykliczną lub podstawioną nie-aromatyczną grupę heterocykliczną.
R3 i R4 łącznie z atomem, do którego są przyłączone mogą alternatywnie stanowić podstawiony lub niepodstawiony nie-aromatyczny pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny.
Zgodnie z korzystnym przykładem R50 oznacza podstawioną grupę alifatyczną, taką jak, pod51 stawiona grupa alkilowa o jednym do około dwunastu atomach węgla, zaś R51 oznacza atom wodoru 50 lub podstawioną lub niepodstawioną grupę alifatyczną. Bardziej korzystnie, R50 oznacza podstawioną grupę alifatyczną o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym oraz o od dwóch do siedmiu atomach węgla, w której jeden lub wiele atomów węgla może być zastąpionych heteroatomami, takimi jak, atom azotu, 51 atom tlenu lub atom siarki, zaś R51 oznacza atom wodoru lub grupę alifatyczną o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o jednym do około sześciu atomach węgla lub grupę alifatyczną o jednym do około trzech atomach węgla, w której jeden lub więcej atomów węgla może być zastąpionych heteroato50 51 mem. Podstawniki R50 i R51 mogą być podstawione jednym lub wieloma odpowiednimi podstawnikami, jakie przedstawia się w niniejszym opisie, Korzystnie grupą aromatyczną (na przykład, grupą fenylo50 wą, grupą 4-chlorowcofenylową). Na przykład, R50 można wybierać z grupy obejmującej następujące podstawniki:
PL 217 918 B1
Na aktywność antagonistów receptora chemokiny o strukturalnym wzorze IX można wpły50 51 wać przez zmianę charakteru atomu azotu, do którego przyłączone są podstawniki R50 i R51. Przypuszczamy, że związki w których wymieniony atom azotu jest zasadowy wykazują silną antagonistyczną aktywność w odniesieniu do receptora chemokiny. Znanym jest fakt, że zasadowość atomu azotu można zmniejszać za pomocą wiązania go z grupą karbonylową, grupą sulfonylową lub
51 grupą sulfinylową. Tym samym, korzystnie R50 ani R51 nie zawierają grupy karbonylowej, grupy sulfonylowej lub grupy sulfinylowej przyłączonej bezpośrednio do atomu azotu.
Zgodnie z innym aspektem, antagonistą funkcji receptora chemokiny jest związek o strukturalnym wzorze (X):
i jego sole dopuszczone do fizjologicznego stosowania.
Z oznacza grupę cykloalkilową lub nie-aromatyczny pierścień heterocykliczny sprzężony z jednym, dwoma lub wieloma pierścieniami aromatycznymi, w których każdy pierścień w podstawniku Z niezaleznie jest podstawiony lub niepodstawiony. Korzystnie, Z posiada znaczenia jakie podaje się dla strukturalnego wzoru (VI).
n oznacza liczbę całkowitą, taką jak, liczba całkowita od jednego do około czterech. Korzystnie, n oznacza liczbę jeden, dwa lub trzy. Bardziej korzystnie n oznacza liczbę dwa. Zgodnie z alternatywnym przykładem, inne alifatyczne lub przestrzenne grupy aromatyczne (L) można stosować zamiast grupy (CH2)n.
M oznacza grupę o wzorze >NR2 lub grupę o wzorze >CR2.
2
R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę acylową, podstawioną grupę acylową, grupę o wzorze -NR5R6, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aromatyczą, podstawioną grupę aromatyczną, grupę benzylową, podstawioną grupę benzylową, niearomatyczną grupę heterocykliczną, podstawioną nie-aromatyczną grupę heterocykliczną,
-O-(aromatyczną grupę podstawioną lub niepodstawioną) lub -O-(alifatyczną grupę podstawioną 2 lub niepodstawioną). R2 korzystnie oznacza grupę aromatyczną lub podstawioną grupę aromatyczną.
6
R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę acylową, podstawioną grupę acylową, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aromatyczną, podstawioną grupę aromatyczną, grupę benzylową, podstawioną grupę benzylową, nie-aromatyczną grupę heterocykliczną lub podstawioną nie-aromatyczną grupę heterocykliczną.
R5 i R6 łącznie z atomem do którego są przyłączone, alternatywnie mogą stanowić podstawiony lub niepodstawiony nie-aromatyczny pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny.
X- oznacza anion dopuszczony do fizjologicznego stosowania. Korzystnie, X- oznacza anion chlorkowy lub anion bromkowy.
Antagonistę receptora chemokiny przedstawionego w niniejszym opisie można wytwarzać i stosować w postaci aktywnego związku lub w postaci prekursora. Zwykle, prekursory są analogami farmaceutycznych środków, które w wyniku chemicznego przekształcenia na drodze metabolicznych procesów stają się w pełni aktywne. Na przykład, prekursor można wytwarzać po wybraniu odpowiedniej grupy R40. Zgodnie z jednym z przykładów, prekursor można przedstawić strukturalnym wzorem (XI):
PL 217 918 B1
w którym, R40 oznacza Q-podstawioną grupę alifatyczną i grupę alifatyczną podstawioną grupą 20 o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, w którym Q oznacza grupę o wzorze -C(O)O-, u oznacza liczbę je20 den, t oznacza liczbę zero, zaś R20 oznacza cykliczną grupę alifatyczną. Na przykład, jeśli podstawiona grupa alifatyczna jest podstawioną grupą etylową, R40 może oznaczać grupę o wzorze:
Taki prekursor można przekształcić w aktywnego antagonistę receptora chemokiny o strukturalnym wzorze XI, w którym R40 oznacza grupę karboksylową.
Związki przedstawione w niniejszym opisie można otrzymywać jako izomery o konfiguracji Ei Z-. Podkreślić należy, że wynalazek obejmuje związki o konfiguracji E- i związki o konfiguracji Z- przy podwójnym wiązaniu łączącym pierścień C z podstawnikiem Z z pozostałą częścią cząsteczki i ich mieszaniny. Zgodnie z powyższym, w strukturalnych wzorach przedstawionych w niniejszym opisie patentowym, symbol:
Stosuje się w celu określenia zarówno konfiguracji E- jak i konfiguracji Z-. Korzystnie pierścień A i łańcuch alkilenowy przyłączony do pierścienia C są w położeniu cis. Na przykład, związki mogą posiadać konfigurację:
Zrozumiałym jest, że jedna konfiguracja wykazuje aktywność większą niż druga. Pożądaną konfigurację można określić za pomocą oznaczenia aktywności sposobami przedstawionymi w niniejszym opisie.
Ponadto, pewne związki według niniejszego wynalazku można otrzymać w postaci różnych stereoizomerów (na przykład, diastereomerów i enancjomerów). Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać w postaci racematów lub w postaci zasadniczo czystych stereoizomerów. Stereoizomery według niniejszego wynalazku (na przykład, (S) i (R)-enancjomery) można wytwarzać przy użyciu odpowiednich sposobów. Na przykład, enancjomery można rozdzielać z racematów przy uży22
PL 217 918 B1 ciu chiralnej chromatografii lub krystalizacji. Korzystnie, stereoizomery (na przykład, (S)- i/lub (R)enancjomery) wytwarza się za pomocą stereospecyficznej syntezy sposobem przedstawionym w niniejszym opisie.
Optyczną konfigurację stereoizomerów według niniejszego wynalazku określa się przy użyciu sposobu (R),(S) według Cahn-Ingold-Prelog, (patrz, J. March, Advanced Organic Chemistry, 4-te wydanie, Wiley Interscience, New York, strony 109-111 (1992)).
Przedmiotem wynalazku są wszystkie izomeryczne postacie i racemiczne mieszaniny ujawnionych związków. Stereoizomery można rozdzielać i izolować przy użyciu odpowiednich sposobów, takich jak chromatografia. Zrozumiałym jest również, że jeden stereoizomer może być bardziej aktywny niż inny. Pożądany izomer oznacza się za pomocą badania aktywności.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również sole dopuszczone do fizjologicznego stosowania związków według wynalazku. Sole związków zawierających grupę aminową lub inną grupę zasadową można otrzymywać, na przykład, za pomocą reakcji z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym kwasem, takim jak, chlorowodór, bromowodór, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas nadchlorowy i tym podobne. Związki zawierające czwartorzędową grupę amoniową, mogą zawierać także jony, takie jak, chlorkowy, bromkowy, jodkowy, octanowy, nadchlorowy i tym podobne. Sole związków zawierających grupę karboksylową lub inną funkcjonalną grupę kwasową można wytwarzać za pomocą reakcji z odpowiednią zasadą, na przykład, z wodorotlenkiem. Sole zawierające funkcjonalną grupę kwasową zawierają jon taki jak, jon sodowy, jon potasowy, jon amoniowy, jon wapniowy i tym podobne, (patrz, na przykład, S. M. Berge i jego współpracownicy, Pharmaceutical Salts, J. Pharma. Sci., 66, 1 (1977)).
W niniejszym opisie, określenie „grupy alifatyczne obejmuje grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupy cykliczne o 1-20 atomach węgla, które są całkowicie nasycone lub które zawierają jedno lub wiele wiązań nienasyconych. Korzystnie grupy alifatyczne zawierają od 1 do około 10 atomów węgla. Bardziej korzystnie są grupami węglowodorowymi o 1 do około 6 atomach węgla lub od 1 do około 3 atomach węgla. Jeden lub wiele atomów węgla w alifatycznych grupach może być zastąpione heteroatomami, takimi jak, atom azotu, atom tlenu lub atom siarki. Na przykład, odpowiednie grupy alifatyczne obejmują podstawione lub niepodstawionę grupy alkilowe, alkenylowe lub alkinylowe o 1-20 atomach węgla o łańcuchu prostym, rozgałęzionym lub grupy cykliczne.
Grupa aminoalkilowa oznacza grupę alkilową podstawioną grupą o wzorze -NR24R25, w którym R24 i R25 posiadają znaczenia jakie przedstawia się w niniejszym opisie. Korzystnie grupa alkilowa zawiera jeden do około dwunastu, bardziej korzystnie jeden do około sześciu atomów węgla. Grupa alkilowa w grupie aminoalkilowej może być niepodstawiona lub podstawiona podobnie jak przedstawiono dla grup alifatycznych. Przykłady odpowiednich grup aminoalkilowych obejmują grupę aminometylową, grupę 2-aminoetylową, grupę 3-aminopropylową, grupę 4-aminobutylową, grupę dimetyloaminoetylową, grupę dietyloaminometylową, grupę metyloaminoheksylową, grupę aminoetylenylową i tym podobne.
Aromatyczne grupy obejmują karbocykliczne grupy aromatyczne, takie jak, grupa fenylowa, grupa 1-naftylowa, grupa 2-naftylowa, grupa 1-antracylowa i grupa 2-antracylowa, oraz heterocykliczne grupy aromatyczne lub grupy heteroarylowe, takie jak, grupa N-imidazolilowa, grupa 2-imidazolilowa, grupa 4-imidazolilowa, grupa 5-imidazolilowa, grupa 2-tienylowa, grupa 3-tienylowa, grupa
2-furanylowa, grupa 3-furanylowa, grupa 2-pirolilowa, grupa 3-pirolilowa, grupa 2-pirydylowa, grupa
3-pirydylowa, grupa 4-pirydylowa, grupa 2-pirymidylowa, grupa 4-pirymidylowa, grupa 5-pirymidylowa, grupa 3-pirydazynylowa, grupa 4-pirydazynylowa, grupa 3-pirazolilowa, grupa 4-pirazolilowa, grupa
5-pirazolilowa, grupa 2-pirazynylowa, grupa 2-tiazolilowa, grupa 4-tiazolilowa, grupa 5-tiazolilowa, grupa 5-tetrazolilowa, grupa 2-oksazolilowa, grupa 4-oksazolilowa i grupa 5-oksazolilowa. Jeśli pierścienie te są sprzężone, na przykład, z pierścieniem C, punkt połączenia może być uzyskany dwoma wiązaniami sprzęgającymi.
Aromatyczne grupy obejmują również sprzężone policykliczne aromatyczne układy pierścieniowe, w których karbocykliczny pierścień aromatyczny lub pierścień heteroarylowy jest sprzężony z jednym lub wieloma innymi pierścieniami. Przykłady obejmują grupę tetrahydronaftylową, grupę 2-benzotienylową, grupę 3-benzotienylową, grupę 2-benzofuranylową, grupę 3-benzofuranylową, grupę 2-indolilową, grupę 3-indoliIową, grupę 2-chinolinyIową, grupę 3-chinolinylową, grupę 2-benzotiazolilową, grupę 2-benzooksazolilową, grupę 2-benzimidazolilową, grupę 1-izochinolinylową, grupę 3-chinolinylową, grupę 1-izoindolilową, grupę 3-izoindolilową, grupę akrydynylową, grupę 3-benzoPL 217 918 B1 izoksazolilową i tym podobne. Określenie grupa aromatyczna, w niniejszym opisie oznacza również, grupę, w której jeden lub wiele karbocyklicznych pierścieni aromatycznych i/lub pierścieni heteroarylowych jest sprzężonych z grupą cykloalkilową lub nie-aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym, na przykład, grupę benzocyklopentylową lub grupą benzocykloheksylową.
Nie-aromatyczne pierścienie heterocykliczne oznaczają nie-aromatyczne pierścienie karbocykliczne, które zawierają jeden lub wiele heteroatomów, takich jak, atom azotu, atom tlenu lub atom siarki w pierścieniu. Pierścień może być pierścieniem pięcio-, sześcio-, siedmio- lub ośmio-członowym i/lub może być sprzężony z innym pierścieniem, takim jak pierścień cykloaIkiIowy lub pierścień aromatyczny. Przykłady obejmują grupę 1,3-dioksolan-2-ylową, grupę 3-1H-benzimidazol-2-onową, grupę 3-1-alkilo-benzimidazol-2-onową, grupę 3-1-metylo-benzimidazol-2-onową, grupę 2-tetrahydrofuranylową, grupę 3-tetrahydrofuranylową, grupę 2-tetrahydrotiofenylową, grupę 3-tetrahydrotiofenylową, grupę 2-morfolinową, grupę 3-morfolinową, grupę 4-morfolinową, grupę 2-tiomorfolinową, grupę 3-tiomorfolinową, grupę 4-tiomorfolinową, grupę 1-pirolidynylową, grupę 2-pirolidynylową, grupę 3-pirolidynylową, grupę 1-piperazynylową, grupę 2-piperazynylową, grupę 1-piperydynyIową, grupę 2-piperydynyIową, grupę 3-piperydynyIową, grupę 4-piperydynyIową, grupę 4-tiazolidynylową, grupę diazolonylową, N-podstawioną grupę diazolonylową, grupę 1-ftalimidylową, grupę 1-3-alkilo-ftalimidylową, grupę benzoksanową, grupę benzopirolidynową, grupę benzopiperydynową, grupę benzoksolanową, grupę benzotiolanową, grupę benzotianową, grupę tetrahydrofuran-2-on-3-ylową, grupę 2,5-dihydro-5-okso-4H-1,2,4-tiadiazol-3-ilową, grupę 2-okso-3H-1,2,3,5-oksatiadiazol-4-ilową, grupy o wzorach
PL 217 918 B1
Odpowiednie podstawniki grupy alifatycznej, grupy aromatycznej (karbocyklicznej i heteroarylowej), nie-aromatycznej grupy heterocyklicznej lub grupy benzylowej, obejmują na przykład, grupy odciągające elektrony, takie jak, atom chlorowca, (atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu), grupę azydkową, grupę cyjankową, grupę karboksylową, grupę hydroksylową, grupę o wzorze -CONR24R25, grupę o wzorze -NR24R25, grupę o wzorze -OS(O)2NR24R25, grupę o wzorze -S(O)2-NR24R25, grupę sulfonową, grupę o wzorze -S(O)2-NH2, grupę guanidynową, grupę ureidową, grupę oksalilową, grupę amidynową, grupę o wzorze -C(=NR60)NR21R22, grupę o wzorze =NR60, grupę o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, grupę o wzorze -(O)u(CH2)t-OC(O)R20, grupę o wzorze -(O)u-(CH2)tC(O)-NR21R22, grupę o wzorze -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, grupę o wzorze -Q-H, grupę -Q-(alifatyczną), grupę -Q-(alifatyczną podstawioną), grupę -Q-(arylową), grupę -Q-(aromatyczną), grupę -Q-(aromatyczną podstawioną), grupę -Q-(CH2)p-(aromatyczną podstawioną lub niepodstawioną), której p oznacza liczbę całkowitą 1-5), grupę -Q-(nie-aromatyczną heterocykliczną) lub grupę
-Q-(CH2)p-(nie-aromatyczną heterocykliczną).
21 22
R20, R21 i R22 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę aromatyczną, podstawioną grupę aromatyczną, nie-aromatyczną grupę heterocykliczną, grupę -NHC(O)-O-(alifatyczną), grupę -NHC(O)-O-(aromatyczną) lub grupę -NHC(O)-O-(hetero21 22 cykliczną nie-aromatyczną) , w których R21 i R22, łącznie z atomem azotu do którego są przyłączone stanowią podstawiony lub niepodstawiony niearomatyczny pierścień heterocykliczny.
R60 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę aromatyczną lub podstawioną grupę aromatyczną.
t oznacza liczbę całkowitą od zera do około trzech, zaś grupa metylenowa o wzorze -(CH2)t-, może być podstawiona podstawnikami jakie wymienia się dla grup alifatycznych lub może być niepodstawiona.
u oznacza liczbę całkowitą zero lub jeden.
Q oznacza atom tlenu -O-, atom siarki -S-, grupę o wzorze -S(O)-, grupę o wzorze -S(O)2-, grupę o wzorze -OS(O)2-, grupę o wzorze -C(O)-, grupę o wzorze -OC(O)-, grupę o wzorze -C(O)O-, grupę o wzorze -C(O)C(O)-O-, grupę o wzorze -O-C(O)C(O)-, grupę o wzorze -C(O)NH-, grupę o wzorze -NHC(O)-, grupę o wzorze -OC(O)NH-, grupę o wzorze -NHC(O)O-, grupę o wzorze -NH-C(O)-NH-, grupę o wzorze -S(O)2NH-, grupę o wzorze -NHS(O)2-, grupę o wzorze -N(R23)-, grupę o wzorze
-C(NR23)NHNH-, grupę o wzorze -NHNHC(NR23)-, grupę o wzorze -NR24C(O) - lub grupę o wzorze
-NR24S(O)2-.
R23 oznacza atom wodoru, grupę alifatyczną, grupę benzylową, grupę arylową lub niearomatyczną grupę heterocykliczną.
R24 i R25 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę alifatyczną, podstawioną grupę alifatyczną, grupę benzylową, grupę arylową, nie-aromatyczną grupę heterocykliczną lub
23
R24 i R23 łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają podstawiony lub niepodstawiony niearomatyczny pierścień heterocykliczny.
Podstawiony nie-aromatyczny pierścień heterocykliczny, grupa benzylowa lub grupa aromatyczna jako podstawnik mogą posiadać grupę aromatyczną, grupę alifatyczną lub podstawioną grupę alifatyczną. Jeśli nie-aromatyczny pierścień (karbocykliczny lub heterocykliczny) lub pierścień aromatyczny (karbocykliczny aromatyczny lub heteroarylowy) jest podstawiony innym pierścieniem to te dwa pierścienie mogą być sprzężone. Podstawiona grupa alifatyczna może także zawierać jako podstawnik grupę okso, grupę epoksy, nie-aromatyczny pierścień heterocykliczny, grupę benzylową, podstawioną grupę benzylową, grupę aromatyczną lub podstawioną grupę aromatyczną. Podstawiony nie-aromatyczny pierścień może także jako podstawnik zawierać atom tlenu =O, atom siarki =S, grupę o wzorze =NH lub grupę =N(alifatyczną, aromatyczną lub podstawioną aromatyczną). Podstawiona grupa alifatyczna, podstawiona grupa aromatyczna, podstawiony nie-aromatyczny pierścień heterocykliczny lub podstawiona grupa benzylowa może zawierać więcej niż jeden podstawnik, który może być taki sam lub inny.
Grupy acylowe obejmują podstawione i niepodstawione grupy alifatyczno-karbonylowe, aromatyczno-karbonylowe, alifatyczno-sulfonylowe i aromatyczno-sulfonylowe.
Odpowiednie grupy odciągające elektrony obejmują, na przykład, grupy alkiloiminowe, grupy alkilosulfonylowe, grupy karboksamidowe, alkilowe estrowe grupy z grupy karboksylowej, grupę o wzorze -CH=NH, grupę cyjankową, grupę nitrową i atomy chlorowców. W strukturalnych wzorach zamieszczonych w niniejszym opisie, pojedyncze lub podwójne wiązanie, za pomocą którego grupy
PL 217 918 B1 chemiczne są przyłączone do pozostałej części cząsteczki lub związku oznacza się poniższym symbolem:
Na przykład, odpowiedni symbol w strukturalnych wzorach (II), (III) i (IV) oznacza podwójne wiązanie, za pomocą którego centralny pierścień tricyklicznego układu pierścieni związany jest z pozostałą częścią cząsteczki o strukturalnym wzorze (I).
Określenie pacjent korzystnie oznacza ptaka lub ssaka, takiego jak, człowiek lecz oznacza również zwierzę potrzebujące leczenia weterynaryjnego, na przykład, zwierzęta domowe (na przykład, psy, koty i tym podobne), zwierzęta hodowlane (na przykład, krowy, owce, drób, świnie, konie i tym podobne) oraz zwierzęta laboratoryjne (na przykład, szczury, myszy, świnki morskie i tym podobne).
Określenie skuteczna ilość związku oznacza ilość wywołującą zahamowanie jednego lub wielu procesów pośredniczących w wiązaniu chemokiny do receptora w organizmie pacjenta z chorobą której towarzyszy zaburzenie rekrutacji i/lub aktywacji leukocytów. Przykłady takich procesów obejmują migrację leukocytów, aktywację integryny, przejściowe zwiększenie stężenia wewnątrzkomórkowego wolnego wapnia [Ca2+] i uwalnianie granuli prozapalnych pośredników. Alternatywnie, określenie skuteczna ilość związku oznacza ilość dostateczną dla uzyskania pożądanego działania leczniczego i/lub profilaktycznego, takiego jak, ilość która zapobiegnie lub zmniejszy objawy towarzyszące chorobie związanej z zaburzeniem rekrutacji i/lub aktywacji leukocytów.
Ilość związku podawana szczególnemu pacjentowi będzie zależała od typu i nasilenia choroby oraz od charakterystyki pacjenta, takiej jak, jego ogólny stan zdrowia, wiek, płeć, waga ciała, oraz tolerancja dla leków. Będzie ona zależała również od stopnia rozwoju, nasilenia i typu choroby. Odpowiednie dawkowanie w zależności od wymienionych i innych czynników będą określać specjaliści. Zwykle, skuteczna ilość związku może wahać się od 0,1 mg w czasie doby do około 100 mg w czasie doby dla dorosłego pacjenta. Korzystnie, zakresy dawkowania wahają się w granicach od 1 mg w czasie doby do około 100 mg w czasie doby. Antagonistę funkcji receptora chemokiny można także podawać w połączeniu z jednym lub wieloma dodatkowymi środkami leczniczymi, na przykład, z teofiliną, β-adrenergicznymi środkami rozszerzającymi oskrzela, kortykosteroidami, środkami antyhistaminowymi, środkami przeciwko uczuleniom, środkami immunosupresyjnymi (na przykład, cyklosporyną A, FK-506, prednizonem, metyloprednizolonem), hormonami (na przykład, hormonem adrenokortykotropowym (ACTH)), cytokinami (na przykład, z interferonami (na przykład, ΙΕΝβ-laa, ΙΕΝβ-lb)) i tym podobnymi.
Związek można podawać jakąkolwiek odpowiednią drogą podawania, obejmującą, na przykład, podawanie doustnie w postaci kapsułek, zawiesin lub tabletek lub drogą pozajelitową. Pozajelitowe podawanie obejmuje, na przykład, podawanie ogólnoustrojowe, takie jak, podawanie w iniekcji domięśniowej, dożylnej, podskórnej lub dootrzewnowej. Związek można także podawać doustnie (na przykład, wraz z jedzeniem), transdermalnie, miejscowo, za pomocą inhalacji (na przykład, w inhalacji dooskrzelowej, w inhalacji donosowej, w inhalacji doustnej lub za pomocą kropli donosowych) lub doodbytniczo, w zależności od typu choroby lub stanu pacjenta. Korzystnymi sposobami podawania jest podawanie doustnie lub podawanie pozajelitowo.
Związek można podawać pacjentowi w połączeniu z nośnikiem dopuszczonym do farmaceutycznego lub fizjologicznego stosowania, jako część farmaceutycznej kompozycji przeznaczonej do leczenia zakażenia HIV, choroby zapalnej lub innych wymienionych chorób. Kompozycje związku można podawać zgodnie z wybraną drogą podawania (na przykład, w postaci roztworu, emulsji, kapsułki). Odpowiednie nośniki mogą zawierać obojętne składniki, które nie oddziaływują na związek. Można stosować standardowe farmaceutyczne sposoby wytwarzania, takie jak, przedstawione w monografii Remington'a Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Odpowiednie dla kompozycji do podawania pozajelitowego nośniki obejmują, na przykład, sterylną wodę, fizjologiczny roztwór soli, bakteriostatyczny roztwór soli (roztwór soli zawierający około 0,9% alkoholu benzylowego), roztwór soli buforowany fosforanem, roztwór Hank'a, mleczan Ringer'a i tym podobne. Sposoby wytwarzania kompozycji kapsułkowanych (takich jak, kapsułki z twardej żelatyny lub z cyklodekstranu) znane są w tej dziedzinie wiedzy (Baker i jego współpracownicy Controlled Release of Biological Active Agents, John Wiley and Sons, 1986).
Ilość aktywnego składnika (jeden lub wiele związków według niniejszego wynalazku) w kompozycji waha się w granicach od około 0,1% do około 99,9% wagowych. Korzystna ilość aktywnego
PL 217 918 B1 składnika waha się od około 10% do około 90% lub około 20% do około 80% wagowych. Dawka jednostkowa kompozycji może zawierać od 1 mg do około 1000 mg aktywnego składnika, korzystnie około 10 mg do około 100 mg aktywnego składnika. Kompozycja może, jeśli jest to pożądane, zawierać również inne kompatybilne środki lecznicze, takie jak, teofilina, β- adrenergiczne środki rozszerzające oskrzela, kortykosteroidy, środki antyhistarninowe, środki przeciwko uczuleniom, środki immunosupresyjne (na przykład, cyklosporynę A, FK-506, prednizon, metyloprednizolon), hormony (na przykład, hormon adrenokortykotropowy (ACTH)), cytokiny (na przykład, z interferony (na przykład, ΙΕΝβ-1α, IFNp-1b)) i tym podobne.
Zgodnie z jednym przykładem wynalazku, farmaceutyczna kompozycja zawiera (S)-enancjomer związku według wynalazku (na przykład, związek o strukturalnym wzorze (XIII)) i nośnik lub zaróbkę dopuszczone do fizjologicznego stosowania. Na przykład, zgodnie z jednym z przykładów, kompozycja zawiera (S)-4-(4-chloro-fenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol i nośnik lub zaróbkę dopuszczone do fizjologicznego stosowania. W pewnych przykładach, farmaceutyczna kompozycja zawiera (S)enancjomer związku według wynalazku (na przykład, związek o strukturalnym wzorze (XIII)) i jest zasadniczo wolna od odpowiedniego (R)-enancjomeru (zawierającego przynajmniej około 98% lub przynajmniej około 99% enancjomerycznego nadmiaru (S)-enancjomeru). Zgodnie z innym przykładem wynalazku, kompozycja zawiera (S)-enancjomer związku według niniejszego wynalazku (na przykład, związek o strukturalnym wzorze (XII)), odpowiedni (R)-enancjomer i nośnik lub zaróbkę dopuszczone do fizjologicznego stosowania. Zgodnie z bardziej szczególnym przykładem wynalazku, kompozycja zawiera racemiczny związek o strukturalnym wzorze (XII), na przykład, racemiczny
4-(4-chloro-fenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]-propylo}-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol. Zgodnie z innym przykładem wynalazku, stosunek (S)-enancjomeru do (R)-enancjomeru (wagowo/wagowy) w kompozycji wynosi przynajmniej około 2:1 lub około 5:1 lub około 10:1 lub około 20:1 lub około 50:1.
Aktywność związków według niniejszego wynalazku można oznaczać odpowiednimi sposobami, takimi jak, próby wiązania z receptorem i próby chemotaksowania. Na przykład, jak przedstawia się w części przykładów, wiązanie niskocząsteczkowych antagonistów RANTES i MEP-1a identyfikuje się za pomocą stosowania komórek THP-1, które wiążą RANTES i chemotaks w odpowiedzi na stosowanie RANTES i MIP-1a jako modelu leukocytowego chemotaksowania. Zwłaszcza, wykorzystanie
125 125 próby silnego wiązania receptora, które monitoruje się stosując J-RANTES i J-MIP-1a w wiązaniu z błonami komórkowymi do THP-1, w celu identyfikowania niskocząsteczkowych antagonistów, które blokują wiązanie RANTES i ΜΙΡ-1α. Związki według niniejszego wynalazku można także identyfikować za pomocą określania ich zdolności do hamowania etapów aktywacji wywołanej za pomocą wiązania chemokiny z jej receptorem, takim jak, chemotaksowanie, aktywacja integryny i uwalnianie granul pośrednika. Można je także zidentyfikować za pomocą określenia ich zdolności do blokowania RANTES i MIP-1a za pośrednictwem HL-60, komórek T, jednojądrowych komórek krwi obwodowej i eozynofilowej odpowiedzi chemotaktycznej.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać sposobami przedstawionymi na rysunkach Fig. 1-5 i 7. Poniżej schematy opisuje się bardziej szczegółowo.
1
Na rysunku Fig. 1 przedstawia się wytwarzanie związków o strukturalnym wzorze (I). L1 ozna2 cza związek o wzorze PPh3Cl, PPh3Br, PPh3J lub (EtO2P(O), L2 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, atom chlorowca, grupę p-toluenosulfonianową, grupę mesylanową, grupę alkoksylową i grupę fenoksylową; Pg oznacza odpowiednią grupę ochraniającą, taką jak, grupa tetrahydropiranylowa; zaś inne symbole mają znaczenia jakie podaje się powyżej.
W etapie 1 na rysunku Fig. 1, reakcję Wittig'a przeprowadza się w rozpuszczalniku, takim jak, eter lub tetrahydrofuran (THF) w obecności zasady, takiej jak, wodorek sodu, n-butyllit lub diizopropyloamidek litu (LDA) w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika w czasie od 5 minut do 72 godzin. Związki o wzorze II na rysunku Fig. 1 można wytwarzać sposobami ujawnionymi w japońskim opisie patentowym numer JP 61/152673, w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki numer 5 089 496, w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 89/10369, w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 92/20681 i w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 93/02081, które włącza się do niniejszego opisu jako odnośniki.
W etapie 2 na rysunku Fig. 1, usuwanie grupy ochraniającej prowadzi się przy użyciu kwasu w rozpuszczalniku, takim jak, metanol w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika w czasie od 5 minut do 72 godzin. Alternatywnie, związek o wzorze V na rysunPL 217 918 B1 ku Fig. 1 można wytwarzać bezpośrednio z produktu etapu 1 bez izolowania związku pośredniego. Reakcyjną mieszaninę uzyskaną po zakończeniu reakcji etapu 1 można rozpuszczać w rozpuszczalniku i poddawać reakcji z kwasem.
W etapie 3 na rysunku Fig. 1, hydroksylową grupę można znanymi sposobami przekształcać w grupę odszczepianą. Związki o wzorze VI na rysunku Fig. 1 można wytwarzać sposobami przedstawionymi w J. Med. Chem., 1992 (35) 2074-2084 i w japońskim opisie patentowym numer JP 61/152673.
W etapie 4 na rysunku Fig. 1, reakcję alkilowania przeprowadza się w rozpuszczalniku, takim jak, aceton, keton metylowo-etylowy, octan etylu, toluen, tetrahydrofuran (THF) lub dimetyloformamid (DMF) w obecności zasady, takiej jak, węglan potasu lub wodorek sodu i katalizatora, takiego jak, jodek metalu alkalicznego w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika w czasie od 5 minut do 72 godzin.
Na rysunku Fig. 2 przedstawia się wytwarzanie związku o wzorze (VI-b). W etapie 1 na rysunku Fig. 2, reakcję Grignard'a można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak, eter lub tetrahydrofuran (THF) w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika w czasie od 5 minut do 72 godzin. Związek o wzorze VII jest związkiem dostępnym w handlu.
W etapie 2 na rysunku Fig. 2, bromowanie można prowadzić przy użyciu środków bromujących, takich jak, kwas bromowodorowy, bromotrimetylosilan lub kompleksu tribromoboru z siarczkiem metylu w rozpuszczalniku, takim jak, kwas octowy, chlorek metylenu lub dichloroetan w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika w czasie od 5 minut do 72 godzin.
Na rysunku Fig. 3 przedstawia się wytwarzanie związków o strukturalnym wzorze (I). Na rysunku Fig. 3, reduktywne aminowanie można przeprowadzać przy użyciu redukujących czynników, takich jak, cyjanoborowodorek sodu, acetoksyborowodorek sodu lub borowodorek sodu w rozpuszczalniku, takim jak, metanol, etanol, tetrahydrofuran (THF), chlorek metylenu lub dichloroetan w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika w czasie od 5 minut do 72 godzin.
Na rysunku Fig. 4 przedstawia się wytwarzanie związków o strukturalnym wzorze (I), w którym Z oznacza grupę o strukturalnych wzorach (III) i w której pierścień A i/lub pierścień B w grupie Z jest podstawiony podstawnikiem R40. Na rysunku Fig. 4, reakcję alkilowania można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak, aceton, keton metylowo-etylowy, octan etylu, toluen, tetrahydrofuran (THF) lub dimetyloformamid (DMF) w obecności zasady, takiej jak, węglan potasu lub wodorek sodu i katalizatora, takiego jak, jodek metalu alkalicznego w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika w czasie od 5 minut do 72 godzin.
Na rysunku Fig. 5 schematycznie przedstawia się wytwarzanie związków o strukturalnym wzorze (I), w którym Z oznacza grupy o strukturalnych wzorach (III) i w których pierścień A i/lub pierścień B w grupie Z jest podstawiony grupą o wzorze -(O)u-(CH2)t-COOR20, grupą o wzorze -(O)u(CH2)tOC(O)R20, grupą o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 lub -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20. Sposobem przedstawionym na rysunku Fig. 5, reakcję hydrolizy można przeprowadzić w mieszaninie wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego i rozpuszczalnika, takiego jak, metanol, etanol, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w czasie 5 minut do 72 godzin. Reakcję acylowania można prowadzić przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub (1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (DEC) w rozpuszczalniku, takim jak, tetrahydrofuran (THF), dimetyloformamid (DMF) lub chlorek metylenu w obecności zasady, takiej jak, pirydyna lub trietyloamina (jeśli jest to konieczne) w temperaturze od 0°C do 100°C w czasie 5 minut do 72 godzin.
Na rysunku Fig. 7 przedstawia się wytwarzanie związków o strukturalnym wzorze (I), w którym Z oznacza grupę o strukturalnych wzorach (III) i w którym pierścień A lub pierścień B w podstawniku Z jest podstawiony grupą R40. L4 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, atom chlorowca lub grupa trifluorometylosulfonianowa. Na rysunku Fig. 7, reakcję sprzęgania przy użyciu palladu, taką jak, sprzęganie StilIe'a, sprzęganie Suzuki, reakcja Heck'a lub karboksylowanie przy użyciu tlenku węgla można przeprowadzić za pomocą katalizatora palladowego, takiego jak, tetrakis-(trifenylofosfino)pallad, chlorek bis(trifenylofosfino)palladu i octan palladu w rozpuszczalniku, takim jak, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan, toluen, dimetyloformamid (DMF) lub dimetylosulfotlenek (DMSO) w obecności dodatku (jeśli jest to konieczne), takiego jak, trifenylofosfina, 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen, trietyloamina, wodorowęglan sodu, chlorek tetraetyloamoniowy lub chlorek litu w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w czasie 5 minut do 72 godzin.
PL 217 918 B1
Na rysunku Fig. 10C przedstawia się trzy procedury wytwarzania związków o strukturalnych wzorach (I), (VII), (VIII) i (IX), w których Z oznacza grupę o strukturalnym wzorze (III) i w których pierścień A lub pierścień B w grupie Z podstawiony jest podstawnikiem R40. Na rysunku Fig. 10C, R40
22 oznacza grupę o wzorze -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, u oznacza liczbę jeden, t oznacza liczbę zero. Na rysunku Fig. 10C związek zawierający grupę fenolową można poddawać reakcji ze związkiem karbonylowym, takim jak, chlorek karbamoilu (metoda A), izocyjanianem (metoda B) lub acyloimidazolem (metoda C), w obecności zasady, takiej jak, wodorotlenek sodu, węglan potasu lub węglan sodu w rozpuszczalniku, takim jak, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia w czasie od około 5 minut do około 72 godzin.
Związki o strukturalnym wzorze (I), w którym Z oznacza strukturalne wzory (III) lub (IV), X ozna30 cza grupę o wzorze -CO-NRc- i Rc oznacza grupę o wzorze -(CH2)s-COOR30, grupę o wzorze -(CH2)s31 32 30
-NR31R32 lub grupę o wzorze -(CH2)s-NHC(O)-O-R30, można wytwarzać za pomocą odpowiedniej modyfikacji schematów przedstawionych na rysunkach Fig. 1-5 i 7. Jedna z modyfikacji jako substancję wyjściową wykorzystuje związek przedstawiony na rysunku Fig. 1, w którym X oznacza grupę o wzo3 30 rze -CO-NH-. Amid następnie poddaje się alkilowaniu związkiem o wzorze L3-(CH2)s-COOR30, w któ3 rym L3 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, przy użyciu procedur alkilowania przedstawionych powyżej. Pozostałe syntezy przeprowadza się sposobem opisanym na rysunkach Fig. 1-5 i 7.
Na rysunku Fig. 12 przedstawia się sposób wytwarzania związków o wzorze (VI-c). Acylowanie metodą Friedel-Crafts'a można przeprowadzić przy użyciu chlorku kwasowego w obecności kwasu Lewis'a, takiego jak, trichlorek glinu lub tetrachlorek tytanu, w obecności rozpuszczalnika, takiego jak, chlorek metylenu, dichloroetan, nitrobenzen lub disiarczek węgla. Reakcje acylowania można prowadzić w temperaturze od około pokojowej temperatury do temperatury wrzenia wybranego rozpuszczalnika w czasie od około 5 minut do około 72 godzin.
Na rysunku Fig. 13 przedstawia się wytwarzanie związków o wzorze (VI-e). W etapie 1 na rysunku Fig. 13, chlorosulfonylowanie można prowadzić przy użyciu kwasu chlorosulfonowego w rozpuszczalniku, takim jak, chlorek metylenu lub bez rozpuszczalnika w temperaturze od około 0°C do około 60°C w czasie od około 5 minut do około 72 godzin. W etapie 2 na rysunku Fig. 12, reakcję sprzęgania można prowadzić przy użyciu aminy w obecności zasady, takiej jak, trietyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak, chlorek metylenu, aceton, etanol, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid. Reakcję można prowadzić w temperaturze od około pokojowej do temperatury wrzenia wybranego rozpuszczalnika w czasie od około 5 minut do około 72 godzin.
Jakkolwiek na rysunkach Fig. 1-5, 7, 12 i 13 przedstawia się wytwarzanie związków, w których pierścienie A i B oznaczają pierścienie fenylowe, analogiczne związki z pierścieniami heteroarylowymi jako pierścienie A i B można wytwarzać przy użyciu wyjściowych substancji zawierających heteoarylowe grupy w odpowiednich położeniach. Takie wyjściowe substancje można wytwarzać sposobami przedstawionymi w japońskim opisie patentowym numer JP 61/152673, w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki numer 5089496, w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 89/10369, w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 92/20681 i w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 93/02081.
Wynalazek ilustruje się za pomocą poniższych przykładów, które nie zamieszcza się w celu ograniczania jego zakresu w jakimkolwiek aspekcie.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenu (przedstawionego w japońskim opisie patentowym numer JP 48-030064) (200 mg) w dimetyloformamidzie (10 ml) dodaje się 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę (230 mg), węglanu potasu (360 mg) i jodek potasu (50 mg). Całość miesza się w temperaturze 70°C w czasie 24 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i octan etylu, oddziela się organiczną warstwę i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1:1). Uzyskuje się tytułowy związek (250 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-2,11 (5H, m), 2,32-3,10 (8H, m), 3,22-3,67 (4H, m), 5,87 (1H, t), 7,03-7,44 (12H, m)
MS m/z: 444 (M+1).
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 2 (porównawczy)
4-(4-Chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno) propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1, lecz zamiast 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenu stosuje się 11-(3-bromopropylideno)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepinę.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,61-2,16 (5H, m), 2, 37-2,80 (8H, m), 5,22 (2H, szerokie s), 5,70 (0,6 x 1H, t), 6,03 (0,4 x 1H, t), 6,73-6, 90 (2H, m), 7,09-7,45 (10H, m).
MS m/z: 446 (M+1).
P r z y k ł a d 3
Przygotowanie błony dla wiązania chemokiny i próby wiązania
Błony wytwarza się z komórek THP-1 (ATCC #TIB202). Komórki oddziela się za pomocą wirowania, dwukrotnie przemywa je PBS (roztwór soli buforowany fosforanami), po czym pastylki z komórkami zamraża się w temperaturze od -70 do -85°C. Zamrożone pastylki roztapia się w oziębionym w wodzie z lodem buforze do prowadzenia lizy, zawierającym 5 mM HEPES (kwas N-2-hydroksyetylopiperazyno-N1-2-etano-sulfonowy) o wartości pH 7,5, 2 mM EDTA (kwas etylenodiaminotetraoctowy), po 5 μg/ml każdej z substancji, takich jak, aprotynina, leupeptyna i chymostatyna (i nhibitory proteazy) i 100 μg/ml PMSF (fluorku fenylometanosulfonylu - także inhibitor proteazy), w stężeniu od 1 do 5 x 107 komórek/ml. Takie postępowanie zapewnia lizę komórek. Zawiesinę miesza się dokładnie do ponownego zawieszenia całej zawartości zamrożonej pastylki z komórkami. Jądra komórkowe i pozostałości z komórek usuwa się za pomocą wirowania z szybkością 400 x g w czasie 10 minut w temperaturze 4°C. Supernatant przenosi się do świeżej probówki i oddziela fragmenty błony komórkowej za pomocą wirowania z szybkością 25 000 x g w czasie 30 minut w temperaturze 4°C. Supernatant oddziela się, zaś pastylkę ponownie zawiesza w oziębionym buforze zawierającym 10 mM HEPES o wartości pH 7,5, 300 mM sacharozy, po 1 μg/ml aprotyniny, leupeptyny i chymostatyny oraz 10 μg/ml PMSF (około 0,1 ml na każde 108 komórek). Wszystkie kępki ponownie rozpuszcza się przy użyciu minihomogenizera i całkowite stężenie białka oznacza przy użyciu urządzenia do oznaczania białka (Bio-Rad, Hercules, CA, numer w katalogu #500-0002). Następnie roztwór błony dzieli się na części i zamraża w temperaturze -70 do -85°C do czasu wykorzystania.
Próby wiązania przeprowadza się przy użyciu błon opisanych powyżej.
Białko z błon komórkowych (2 do 20 μg całkowitego białka z błony komórkowej) poddaje się in125 kubowaniu z 0,1 do 0,2 nM znaczonego J RANTES lub MIP-1a z lub bez nieznaczonego kompetytora (RANTES lub ΜΙΡ-1α) lub z badanymi związkami w różnych stężeniach. Reakcje wiązania przeprowadza się w 60 do 100 μl wiążącego buforu zawierającego 10 mM HEPES o wartości pH 7,2, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2 i 0,5% BSA (albumina z surowicy wołowej), w czasie 60 minut w pokojowej temperaturze. Reakcję wiązania kończy się za pomocą zebrania błon przy pomocy szybkiego sączenia przez sączek ze szklanego włókna (GF/B lub GF/C, Packard), które wstępnie nasączono 0,3% polietylenoiminą. Sączki przemywa się około 600 μl wiążącego buforu zawierającego 0,5 M NaCl, suszy i oznacza ilość związanej substancji radioaktywnej za pomocą scyntylacyjnego zliczenia przy pomocy licznika typu Topcount beta-plate counter.
Aktywności badanych związków przedstawia się w poniższej tablicy jako wartości IC50 lub jako stężenie inhibitora konieczne dla 50% zahamowania specyficznego wiązania do receptora przy użyciu
125 125 125J-RANTES lub 125J-MIP-1 α jako ligandu i błon komórkowych z komórek THP-1. Specyficzne wiązanie definiuje się jako całkowite wiązanie minus nie-specyficzne wiązanie; nie-specyficzne wiązanie oznacza ilość cpm wykrywaną w obecności nadmiaru nieznaczonego RANTES lub ΜΙΡ-1α.
Dane biologiczne
PL 217 918 B1
T a b e l a
Przykład O LO o < Przykład O LO o < Przykład o LO o < Przykład IC50 (μΜ)
1 <1 38 <1 63 <10 114 <1
2 <1 39 <10 64 <1 117 <1
8 <1 40 <1 65 <1 118 <1
12 <1 41 <1 66 <1000 120 <1
17 <10 42 <1 67 <1 122 <1
18 <1 43 <10 68 <10 123 <1
19 <1 44 <1 69 <1 128 <1
21 <1 45 <1 71 <1 130 <1
22 <1 46 <1 72 <10 131 <1
23 <1 47 <1 73 <10 132 <1
24 <10 48 <1 74 <1000 133 <1
25 <1 49 <1 75 <10 134 <1
26 <1 51 <1 76 <10 135 <1
27 <1 52 <1 77 <1 138 <1
28 <1 53 <1 78 <1 139 <1
29 <1 54 <1 79 <1 140 >10
30 <1 55 <1 83 <1000 141 <1
31 <1 56 <1 85 <1 142 <10
32 <1 57 <10 86 >10 143 <1
33 <1 59 <1 89 >10 144 <1
34 <1 60 <1 90 <1 145 10
35 <1 61 <10 91 <1 146 >10
36 <1 62 <10 111 <1
PL 217 918 B1
T a b e l a (ciąg dalszy)
Przykład O LO o < Przykład IC50 (μΜ) Przykład IC50 (μΜ) Przykład 0 LO 0 <
147 <10 180 <1 212 <1 282 <1
148 <10 181 <1 215 <1 283 <1
149 <1000 182 <1 216 <1 284 <1
150 <10 183 <1 218 <1 285 <1
151 <1 184 <10 242 <1 286 <1
152 <1 185 <1000 248 10 287 <1
153 <1 186 <1 249 <1 288 <1
154 <1 187 <1 262 <1 289 <1
155 <1 188 >10 263 <1 290 <1
158 <1 190 >10 264 <1 291 <1
159 <1 191 >10 265 <1 292 <1
160 <1 192 >10 266 <1 306 <1
161 <10 193 <1 267 <1 422 <1
162 <1 194 <1 268 <1 423 <1
163 <1 195 <10 269 <1 424 <1
166 <10 197 <1 270 <1 425 <1
167 >1 198 <1 271 <1 426 <1
168 1 199 <1 272 <1 427 <1
172 <1 200 <1 273 <1 428 <1
173 <1 201 <1 277 <1 429 <1
174 <1 203 <1 278 <1 430 <1
175 <1 204 <1 279 <1 431 <1
176 <1 205 <1 280 <1 432 <1
178 <1 211 <1 281 <1
PL 217 918 B1
T a b e l a (ciąg dalszy)
Przykład O ΙΩ O < Przykład O ΙΩ O < Przykład IC50 (μΜ) Przykład 0 LO 0 <
456 <1 479 <1 502 <1 525 <20
457 <1 480 <1 503 <1 526 <1
458 <10 481 <1 504 <1 527 <1
459 <10 482 <1 505 <1 528 <10
460 <1 483-1 <1 506 <1 529 <20
483-2 <10
461 <10 484 <1 507 <1 530 <20
462 <10 485 <1 508 <1 531 <1
463 <10 486 <1 509 <1 532 <2
464 <1 487 <1 510 <1 533 <10
465 <1 488 <1 511 <1 534 <1
466 <50 489 <10 512 <1 535 <10
467 <1 490 <1 513 <1 536 <1
468 <1 491 <1 514 <1 537 <1
469 <1 492 <10 515 <1 538 <10
470 <1 493 <10 516 <1 539 <10
471 <1 494 <1 517 <1 540 <10
472 <1 495 <1 518 <1 541 <10
473 <1 496 <10 519 <1 542 <10
474 <1 497 <10 520 <1 543 <10
475 <1 498 <10 521 <1 544 <10
476 <1 499 <10 522 <1 545 <10
477 <10 500 <10 523 <1 546 <1
478 <10 501 <10 524 <1 547 <1
PL 217 918 B1
T a b e l a (ciąg dalszy)
Przykład IC50 (μΜ) Przykład IC50 (μΜ) Przykład 0 ΙΩ 0 < Przykład 0 LO 0 <
548 <10 554 <1 560 <10 566 <20
549 <1 555 <1 561 <10 567 <1
550 <1 556 <1 562 <10 568 <1
551 <1 557 <1 563 <10 569 <1
552 <1 558 <10 564 <10 570 <10
553 <1 559 <1 565 <10 571 <10
P r z y k ł a d 8 (porównawczy)
4-(4-Chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-dibenzo[b,e]tiepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
11-(3-Bromopropylideno)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]tiepinę wytwarza się sposobami przedstawionymi w przykładzie 45, w etapie 1 i 2, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksypirydo-[2,3-c][1]benzoksepin-5-on-6,11-dihydrodibenzo[b,e]tiepin-11-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,50-2,64 (2H, m), 3,36-3,47 (3H, m), 4,99 (1H, d), 5,94 (1H, t), 6,98-7,31 (8H, m).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3 lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten - produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1,65-1,80 (3H, m), 1,95-2,70 (10H, m), 3,35 (1H, d), 4,98 (1H, d), 5,96 (1Η, t), 7,09-7,43 (12H, m)
MS m/z: 462 (M+1).
P r z y k ł a d 12 (porównawczy)
1-[3-(5-benzylo-6,11-dihydro-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Do roztworu chlorowodorku 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-olu (przykład 39) (300 mg) w dimetyloformamidzie 10 (5 ml) dodaje się wodorek sodu (60% w oleju, 200 mg), bromek benzylu (0,15 ml) i całość miesza w czasie 1 godziny w pokojowej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i octan etylu, organiczną warstwę oddziela, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu i uzyskuje tytułowy związek (180 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62-1,67 (2H, m), 1,99-2,20 (3H, m), 2,33-2,65 (8H, m), 5,10 (1H, d), 5,75 (1H, d), 5,94 (1H, t), 7,11-7,42 (16H, m), 7,91 (1H, dd).
MS m/z: 549 (M+1).
P r z y k ł a d 17 (porównawczy)
1-[3-(5-karboksymetylo-6,11-dihydro-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)-piperydyn-4-ol
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-5-etoksykarbonylometylo-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepin-1 1-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol (przykład 18) (1,0 g) rozpuszcza się w 1 molowym roztworze chlorowodoru w eterze dietylowym i miesza w pokojowej temperaturze w czasie 24 godzin. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodny roztwór wodorotlenku sodu i octan etylu, oddziela się wodną warstwę i zobojętnia rozcieńczonym kwasem solnym. Osad odsącza się uzyskując tytułowy związek (250 mg).
PL 217 918 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44-1,61 (2H, m), 2,07-2,17 (1H, m), 2,35-3,01 (9H, m), 4,28 (1H, d), 4,59 (1H, d), 5,83 (1H, t), 7,18-7,71 (12H, m).
MS m/z: 517 (M+1).
P r z y k ł a d 18 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-5-etoksykarbonylometylo-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-ylideno)propylo]-piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem przedstawionym w przykładzie 1, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-11-(3-bromopropylideno)-5-etoksykarbonylometylo-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepiną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (3H, t), 1,64-1,69 (2H, m), 1,97-2,10 (3H, m), 2,38-2,71 (8H, m), 4,27 (2H, q), 4,32 (1H, d), 4,84 (1H, d), 5,88 (1H, t), 7,16-7,45 (11H, m), 7,88 (1H, dd).
MS m/z: 545 (M+1).
P r z y k ł a d 19 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-5-metyło-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-11-(3-bromopropylideno)-5-metylo-6-okso5H-dibenzo[b, e]azepiną.
1H-NMR (CDCl3) δ; 1,58-2,06 (5H, m), 2,39-2,75 (8H, m), 3,53 (3H, s), 5,84 (1H, t), 7,10-7,44 (11H, m), 7,85-7,89 (1H, m).
MS m/z: 473 (M+1).
P r z y k ł a d 21 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-(3-bromopropylideno)-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58-1,63 (2H, m), 2,00-2,05 (2H, m), 2,26-2,46 (6H, m), 2,62-2,66 (2H, m), 5,55 (1H, t), 6,85 (2H s), 7,24-7,40 (12H, m).
MS m/z: 442 (M+1).
P r z y k ł a d 22 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-metoksykarbonylodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1 lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-11-(3-bromopropylideno)-6,11-dihydro-2-metoksy-karbonylodibenzo[b,e]oksepinę.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,70 (2H, m), 2,01-2,13 (3H, m), 2,41-2,80 (7H, m), 3,85 (3H, s), 5,40 (2H, szerokie s), 5,73 (0,6 x 1H, t), 6,09 (0,4 x 1H, t), 6,76 (0,6 x 1H, d), 6,82 (0,4 x 1H, d), 7,21-7,43 (8H, m), 7,73 (1H, dd), 7,87 (0,6 x 1H, d), 7,97 (0,4 x 1HR, d).
MS m/z: 504 (M+1).
P r z y k ł a d 23 (porównawczy)
1-[3-(2-butoksykarbonylo-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol.
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1 lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-11-(3-bromopropylideno)-2-butoksy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepiną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t), 1,53 (2H, q), 1,70-1,77 (3H, m), 2,02-2,14 (3H, m), 2,39-2,78 (5H, m), 4,27 (2H, t), 5,27 (2H, szerokie s), 5,75 (0,8 x 1H, t), 6,10 (0,2 x 1H, t), 6,78 (1H, d), 7,27-7,43 (8H, m), 7,76 (1H, dd), 7,89 (0,8 x 1H, d), 7,98 (0,2 x 1H, d).
MS m/z: 546 (M+1).
P r z y k ł a d 24 (porównawczy)
1-[3-(2-karboksylo-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-metoksykarbonylodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-olu (przykład 22) (100 mg) w etanolu (3 ml) dodaje się 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,6 ml) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 12 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się
PL 217 918 B1 octan etylu i wodę, wodną warstwę oddziela się i zobojętnia rozcieńczonym kwasem solnym. Osad sączy się i uzyskuje tytułowy związek (80 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,73-1,79 (2Η, m), 2,14-2,19 (2Η, m), 2,80-2,93 (3Η, m), 3,02-3,11 (3Η, m), 3,24-3,29 (2Η, m), 5,25 (2Η, szerokie s), 5,61 (0,7 x 1H, t), 6,05 (0,3 x 1H, t), 6,72 (1H, d), 7,22-7,40 (8H, m), 7,52-7,65 (1H, m), 7,75 (0,75 x 1H, d), 7,80 (0,3 x 1H, d).
MS m/z: 490 (M+1).
P r z y k ł a d 25 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-dimetyloaminokarbonylodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo] piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-11-(3-bromopropylideno)-2-dimetyloaminokarbonylo-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepiną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62-1,67 (2H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,37-2,47 (8H, m), 2,89 (6H, s), 5,25 (2H, szerokie s), 5,68 (0,7 x 1H, t), 6,03 (0,3 x 1H, t), 6,71 (0,3 x 1H, d), 6,78 (0,7 x 1H, d), 7,13-7,40 (10H, m).
MSm/z : 517 (M+1).
P r z y k ł a d 26 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-hydroksymetylodibenz[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu (4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydrometoksykarbonylodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-olu (110 mg) w tetrahydrofuranie (8 ml) wkrapla się wodorek litowo-glinowy (1,0 molowy, 0,42 ml) w temperaturze 0°C i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Wodny roztwór wodorotlenku sodu (1 molowy) dodaje się do mieszaniny reakcyjnej mieszając w czasie 30 minut, następnie do mieszaniny dodaje się octan etylu i solankę. Organiczną warstwę oddziela się, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (10 : 1) uzyskuje tytułowy związek (90 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,61-1,66 (2H, m), 1,98-2,03 (2H, m), 2,39-2,48 (3H, m), 2,57-2,79 (6H, m), 4,52 (2H, s), 5,20 (2H, szerokie s), 5,66 (0,8 x 1H, t), 6,01 (0,2 x 1H, t), 6,67 (0,2 x 1H, d), 6,79 (0,8 x 1H, d), 7,06 (1H, dd), 7,15-7,37 (9H, m).
MS m/z: 476 (M+1).
P r z y k ł a d 27 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-(1-hydroksy-1-metylo)etylodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-metoksykarbonylodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-olu (60 mg) w tetrahydrofuranie (6 ml) wkrapla się chlorek metylomagnezowy (3,0 molowy, 0,16 ml) w temperaturze 0°C i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie godzin, po czym reakcję przerywa za pomocą dodania nasyconego roztworu amoniaku, następnie do mieszaniny dodaje się octan etylu i wodę. Organiczną warstwę oddziela się i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i metanolu (95 : 5) i uzyskuje tytułowy związek (20 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,54 (0,7 x 6H, s), 1,62 (0,3 x 6H, s), 1,63-1,70 (2H, m), 2,03-2,10 (3H, m), 2,38-2,49 (3H, m), 2,62-2,82 (4H, m), 5,17 (2H, szerokie s), 5,68 (0,7 x 1H, t), 6,05 (0,3 x 1H, t), 6,75 (0,3 x 1H, d), 6,83 (0,7 x 1H, d), 7,18-7,43 (10H, m).
MS m/z: 504 (M+1).
P r z y k ł a d 28 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(2-cyjano-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-11-(3-bromopropylideno)-2-cyjano-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepiną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,67-1,72 (2H, m), 2,02-2,13 (2H, m), 2,37-2,77 (8 H, m), 5,35 (2H, szerokie
s), 5,75 (0,7 x 1H, t), 6,07 (0,3 x 1H, t), 6,78 (0,3 x 1H, d), 6,82 (0,7 x 1H, d), 7,25-7,51 (10H, m)
MS m/z : 471 (M+1).
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 29 (porównawczy)
1-[3-(2-aminometylo-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(2-cyjano-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-olu (380 mg) w etanolu (20 ml) dodaje się nikiel Raney'a (50% zawiesiny w wodzie, 60 mg), po czym mieszaninę poddaje się wodorowaniu pod ciśnieniem 15 psi w czasie 2 godzin. Mieszaninę sączy się przez warstwę celitu i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chlorku metylenu, metanolu i wodnego roztworu amoniaku (95:5:1) uzyskując tytułowy związek (130 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,76-1,94 (3H, m), 2,18-2,34 (2H, m), 2,85-3,10 (8H, m), 3,88 (2H, s), 5,30 (2H, szerokie s), 5,59 (1H, t), 6,78 (1H, d), 7,13-7,40 (10H, m).
MS m/z: 475 (M+1).
P r z y k ł a d 30 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-nitrodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-11-(3-bromopropylideno)-6,11-dihydro-2-nitorodibenzo[b,e]oksepiną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62-1,67 (2H, m), 1,80-2,12 (3H, m), 2,28-2,78 (8H, m), 5,05 (0,3 x 2H, szerokie s), 5,40 (0,7 x 2H, szerokie s), 5,90 (0,7 x 1H, t), 6,17 (0,3 x 1H, t), 6,82 (0,3 x 1H, d), 6,92 (0,7 x 1H), 7,28-7,41 (8H, m), 7,82 (1H, dd), 8,15 (0,7 x1H, d), 8,22 (0,3 x 1H, d).
MS m/z: 491 (M+1).
P r z y k ł a d 31 (porównawczy)
1-[3-(2-amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-nitrodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-olu (120 mg) w etanolu (15 ml) dodaje się chlorek cyny (II) (190 mg) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się octan etylu i wodny roztwór sodu w celu zobojętnienia. Organiczną warstwę oddziela się, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (95 : 5) i uzyskuje tytułowy związek (70 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,54-1,60 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,30-2,80 (8H, m), 3,88 (2H, s), 5,07 (2H, szerokie s), 5,66 (1H, t), 6,41-6,46 (2H, m), 6,59 (1H, d), 7,24-7,49 (8H, m).
MS m/z: 461 (M+1).
P r z y k ł a d 32 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-hydroksydibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
1-(3-bromopropylideno)-6,11-dihydro-2-hydroksydibenzo[b,e]oksepinę wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, etap 1 i 2, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksypirydo[2,3-c][1]benzoksepin-5-on-6,11-dihydro-2-hydroksydibenzo[b,e]oksepin-11-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,69 (2H, q), 3,39 (2H, t), 5,20 (2H, szerokie s), 5,92 (1H, t), 6,50-6,81 (4H,
m), 7,17-7,37 (4H, m).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, etap 3, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten - produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60-1,75 (3H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,35-2,80 (8H, m), 5,10 (2H, szerokie s), 5,93 (1H, t), 6,56 (2H, szerokie s), 6,71 (1H, szerokie s), 7,11-7,35 (8H, m).
MS m/z: 462 (M+1).
P r z y k ł a d 33 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-metoksydibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
PL 217 918 B1
Etap 1
1-(3-Bromopropylideno)-6,11-dihydro-2-metoksydibenzo[b,e]oksepinę wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, etap 1 i 2, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksypirydo[2,3-c][1]benzoksepin-5-on - 6,11-dihydro-2-metoksydibenzo[b,e]oksepin-11-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,74 (2H, q), 3,43 (2H, t), 3,77 (3H, s), 5,10 (2H, szerokie s), 6,02 (1H, t), 6,70-6,83 (3H, m), 7,21-7,38 (4H, m).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, etap 3, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten - produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,59-1,65 (2Η, m), 1,95-2,66 (11Η, m), 3,75 (3H, s), 5,10 (2H, szerokie s), 6,03 (1H, t), 6,69 (2H, szerokie s), 6,82 (1H, szerokie s), 7,20-7,40 (8H, m).
MS m/z: 476 (M+1).
P r z y k ł a d 34 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-etoksydibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-hydroksydibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol (przykład 32) (200 mg) w dimetyloformamidzie (5 ml) dodaje się wodorek sodu (60% zawiesina w oleju, 25 mg), jodek etylu (0,052 ml) i całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodę i octan etylu, organiczną warstwę oddziela się, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1 : 1) i uzyskując tytułowy związek (170 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t), 1,60-1,65 (2H, m), 1,95-2,08 (3H, m), 2,28-2,75 (8H, m), 3,96 (2H, q), 5,15 (2H, szerokie s), 6,02 (1H, t), 6,68 (2H, szerokie s), 6,82 (1H, szerokie s), 7,19-7,42 (8H, m).
MS m/z: 490 (M+1).
P r z y k ł a d 35 (porównawczy)
1-[3-(3-bromo-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Etap 1
3- bromo-11-(3-bromopropylideno)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepinę wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, etap 1 i 2, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksypirydo[2,3-c][1]benzoksepin-5-on-3-bromo-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepin-11-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,74 (2H, q), 3,43 (2H, t), 3,77 (3H, s), 5,10 (2H, szerokie s), 6,02 (1H, t), 6,70-6,83 (3H, m), 7,21-7,38 (4H, m).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, etap 3, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten - produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,63-1,70 (3H, m), 1,96-2,10 (2H, m), 2,32-2,69 (8H, m), 5,20 (2H, szerokie s), 6,00 (1H, t), 6,92-7,00 (2H, m), 7,11-7,14 (1H, m), 7,24-7,42 (8H, m).
MS m/z: 524, 52 6 (M+1).
P r z y k ł a d 36 (porównawczy)
4- (4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]-4-metoksypiperydyna
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-metoksydibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-olu (przykład 2) (400 mg) w dimetyloformamidzie (5 ml) dodaje się wodorek sodu (60% zawiesina w oleju, 50 mg), jodek metylu (0,07 ml) i całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodę i octan etylu, organiczną warstwę oddziela się i przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu z heksanem (1 : 1) uzyskując tytułowy związek (100 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,90-2,04 (4H, m), 2,34-2,62 (8H, m), 2,93 (3H, s), 5,25 (2H, szerokie s),
6,04 (1H, t), 6,75-6,91 (3H, m), 7,09-7,37 (9H, m).
MS m/z: 460 (M+1).
P r z y k ł a d 37 (porównawczy)
4-acetoksy-4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyna
PL 217 918 B1
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-metoksydibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-olu (przykład 2) (200 mg) w chlorku metylenu (5 ml) dodaje się chlorek acetylu (0,06 ml), trietyloaminę (0,19 ml) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Wodny roztwór wodorowęglanu sodu i octan etylu dodaje się do reakcyjnej mieszaniny, organiczną warstwę oddziela, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1 : 4) i uzyskuje tytułowy związek (190 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,98-2,85 (12H, m), 2,02 (3H, s), 2,93 (3H, s), 5,23 (2H, szerokie s), 6,01 (1H, t), 6,73-6,90 (3H, m), 7,11-7,40 (9H, m).
MS m/z: 488 (M+1).
P r z y k ł a d 38 (porównawczy)
1-[3-(8-bromo-4,10-dihydrotieno[3,2-c][1]benzooksepin-10-ylideno)propylo]piperydyn-4-(4-chlorofenylo)-4-ol
Etap 1
8-bromo-10-(3-bromopropylideno)-4,10-dihydrotieno[3,2-c][1]benzooksepinę wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 1 i 2, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksypirydo[2,3-c] [1]benzooksepin-5-on-4,10-dihydrotieno[3,2-c][1]-benzooksepin-10-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,84 (2H, q), 3,45 (2H, t), 5,10 (2H, s), 6,11 (1H, t), 6,65 (1H, d), 7,03-7,08 (2H, m), 7,38-7,43 (2H, m).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, etap 3, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten - produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1, 66-1,75 (3H, m), 2,03-2,16 (2H, m), 2,40-2,86 (8H, m), 5,09 (0,7 x 2H, s), 5,14 (0,3 x 2H, s), 5,90 (0,3 x 1H, t), 6,10 (0,7 x 1H, t), 6,64 (0,7 x 1H, d), 6,75 (0,3 x 1H, d), 6,90 (0,3 x 1H, d), 7,03-7, 09 (2H, m), 7,21-7,45 (6H, m).
MS m/z; 532 (M+1).
P r z y k ł a d 39 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
1-(3-bromopropylideno)-6,11-dihydro-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepinę wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, etap 1 i 2, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksypirydo[2,3-c] [1]benzooksepin-5-on-6,11-dihydro-6-5H-dibenzo[b,e]azepin-6,11-dionem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,70-2,92 (2H, m), 3,45 (2H, t), 5,92 (1H, t), 7,08-7,58 (7H, m), 8,05 (1H, dd), 9,00 (1H, szerokie s).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten - produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,61-1,66 (2H, m), 1, 97-2,20 (3H, m), 2,35-2,68 (8H, m), 5,80 (1H, t), 7,03-7,53 (11H, m), 8,02 (1H, dd), 9,27 (1H, szerokie s).
MS m/z: 459 (M+1).
P r z y k ł a d 40 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-5-etylo-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-ylideno)propylo]-piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 12, lecz zastępując bromek benzylu - jodkiem etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,19-1,28 (3H, m), 1,63-1,69 (2H, m), 1,99-2,16 (3H, m), 2,37-2,70 (8H, m), 3,77-3,85 (1H, m), 4,40-4,48 (1H, m), 5,85 (1H, t), 7,12-7,45 (11H, m), 7,85 (1H, dd)
MSm/z : 487 (M+1).
P r z y k ł a d 41
1-[3-(5-n-butylo-6,11-dihydro-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)-piperydyn-4-ol
PL 217 918 B1
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 12, lecz zastępując bromek benzylu - jodkiem n- butylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,90-0,98 (3H, m), 1,25-2,20 (9H, m), 2, 40-2,87 (8H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 4,52-4,64 (1H, m), 5,85 (1H, t), 7,16-7,45 (11H, m), 7,88 (1H, dd).
MS m/z: 515 (M+1).
P r z y k ł a d 42 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-5-(3-hydroksypropylo)-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu chlorowodorku 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-olu (przykład 39) (500 mg) w dimetyloformamidzie (8 ml) dodaje się wodorek sodu (60% zawiesina w oleju, 200 mg), 2-(3-bromopropoksy)tetrahydro-2H-piran (0,5 ml) i całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 6 godzin. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodę i octan etylu, organiczną warstwę oddziela się, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 1 molowym roztworze chlorowodoru w dietylowym eterze i miesza w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodny roztwór wodorowęglanu sodu i octan etylu, organiczną warstwę oddziela, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu i uzyskuje tytułowy związek (250 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25-2,87 (15H, m), 3,51-3,56 (2H, m), 3,76-3,82 (1H, m), 4,81-4,87 (1H, m), 5,86 (1H, t), 7,16-7,45 (11H, m), 7,82 (1H, dd).
MS m/z: 517 (M+1).
P r z y k ł a d 43 (porównawczy)
1-[3-(5-IIIrz.-butoksykarbonylometylo-6,11-dihydro-6-okso-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 12, lecz zastępując bromek benzylu - bromooctanem IIIrz.-butylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 1,65-1,70 (2H, m), 1,95-2,10 (3H, m), 2,42-2,75 (8H, m), 4,24 (1H, d), 4,75 (1H, d), 5,88 (1H, t), 7,16-7,46 (11H, m), 7,90 (1H, dd).
MS m/z: 573 (M+1).
P r z y k ł a d 44 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-hydroksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 1 (4,3 g) w chlorku metylenu (100 ml) dodaje się kompleks tribromku boru i siarczku metylu (19,3 g) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 3 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i octan etylu i zobojętnia rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Organiczną warstwę oddziela się, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1 : 2) uzyskując 5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-7-hydroksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę (3,2 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,72 (2H, q), 3,45 (2H, t), 5,28 (2H, szerokie s), 6,03 (1H, t), 6,66-6,80 (3H, m), 7,26 (1H, dd), 7,58 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, etap 3, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę - produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46-1,51 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 2,29-2,51 (8H, m), 5,15 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,61-6,70 (3H, m), 7,33-7,48 (5H, m), 7,73 (1H, dd), 8,47 (1H, dd), 9,06 (1H, s).
MS m/z: 463 (M+1).
P r z y k ł a d 45 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
PL 217 918 B1
Etap 1
Do roztworu 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on (5,0 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodaje się 1,1 molowy roztwór bromku cyklopropylomagnezowego w tetrahydrofuranie (25 ml) w temperaturze 0°C. Reakcyjną mieszaninę ogrzewa się do pokojowej temperatury i miesza w czasie 30 minut. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodny roztwór chlorku amonu i octanu etylu, organiczną warstwę oddziela się, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość odsącza się, przemywa mieszaniną octanu etylu i heksanu (1 : 2) i uzyskuje 5-cyklopropylo-5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ol (5,0 g).
Etap 2
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (4,3 g) w kwasie octowym (30 ml) dodaje się 48% wodny roztwór bromowodoru (25 ml) w temperaturze 10°C. Reakcyjną mieszaninę ogrzewa się do pokojowej temperatury i miesza w czasie 12 godzin. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodę i octan etylu i zobojętnia rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Organiczną warstwę oddziela się, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1 : 4) uzyskując 5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę (5,6 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,74 (2Η, q), 3,46 (2Η, t), 3,78 (3Η, s), 5,25 (2Η, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,72-6,82 (3Η, m), 7,21-7,42 (5Η, m), 7,56 (1H, dd), 8,45 (1H, dd).
Etap 3
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 2 (1,1 g) w dimetyloformamidzie (15 ml) dodaje się 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę (0,81 g) i węglan potasu (0,53 g) całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 3 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i octan etylu, organiczną warstwę oddziela, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (10 : 1 i uzyskuje tytułowy związek jako główny izomer (0,86 g) i izomer w mniejszej ilości (0,05 g).
Główny izomer 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64-1,69 (2H, m), 1,91-2,08 (3H, m), 2,34-2,69 (8H, m), 3,77 (3H, s), 5,25 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,72-6,82 (3H, m), 7,21-7,42 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,45 (1H, dd).
MS m/z: 477 (M+1).
Izomer w mniejszej ilości 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,79 (3H, m), 2,01-2,13 (2H, m), 2,35-2,76 (8H, m), 3,76 (3H, s), 5,22 (2H, szerokie s), 5,95 (1H, t), 6,72-6,80 (2H, m), 7,06 (1H, d), 7,16 (1H, dd), 7,28 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,66 (1H, dd), 8,39 (1H, dd).
MS m/z: 477 (M+1).
P r z y k ł a d 46 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-etoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 34, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-hydroksydibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol - 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-hydroksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-olem (przykład 44).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t), 1,67-1,72 (3H, m), 2,05-2,16 (2H, m), 2,40-2,80 (8H, m), 3,99 (2H, q), 5,26 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,71-6,82 (3H, m), 7,23-7,43 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,47 (1H, dd).
MS m/z: 491 (M+1).
P r z y k ł a d 47 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-izopropoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu - bromkiem izopropylu.
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d), 1,60-1,70 (3H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 2,33-2,69 (8H, m), 4,37-4,48 (1H, m), 5,26 (2H, szerokie s), 6,06 (1H, t), 6,73-6,82 (3H, m), 7,21-7,43 (5H, m), 7,55 (1H, dd), 8,47 (1H, dd).
MS m/z: 505 (M+1).
P r z y k ł a d 48 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-etoksykarbonylometoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu - bromooctanem etylu 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t), 1,63-1,68 (2H, m), 1,97-2,02 (3H, m), 2,33-2,68 (8H, m), 4,24 (2H, q), 4,55 (2H, s), 5,26 (2H, szerokie s), 6,06 (1H, t), 6,73-6,88 (3H, m), 7,21-7,42 (5H, m), 7,55 (1H, dd), 8,44 (1H, dd).
MS m/z: 549 (M+1).
P r z y k ł a d 49 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-cyjanometoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu - bromoacetonitrylem 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62-1,67 (2H, m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,21 (1H, szerokie s), 2,34-2,66 (8H, m), 4,70 (2H, s), 5,26 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,80 (2H, szerokie s), 6,92 (1H, szerokie s), 7,22-7,41 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,44 (1H dd).
MS m/z: 502 (M+1).
P r z y k ł a d 50 (porównawczy)
1-[3-(7-(2-acetoksyetylo)oksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu - octanem 2-bromoetylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,72 (3H, m), 1,97-2,09 (5H, m), 2,37-2,70 (8H, m), 4,11-4,14 (2H, m), 4,37-4,41 (2H, m), 5,25 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,75-6,84 (3H, m), 7,23-7,43 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,47 (1H, dd).
MS m/z: 549 (M+1).
P r z y k ł a d 51 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-hydroksyetylo)oksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu 1-[3-(7-(2-acetoksyetylo)oksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-olu (przykład 50) (140 mg) w etanolu (5 ml) dodaje się wodny 15% roztwór wodorotlenku sodu (2 ml) po czym całość ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodę i octan etylu, organiczną warstwę oddziela, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorek sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (10 : 1) i uzyskuje tytułowy związek (120 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64-1,69 (2H, m), 1,98-2,10 (3H, m), 2,36-2,79 (8H, m), 3,89-3,94 (2H, m), 3,99-4,04 (2H, m), 5,24 (2H, szerokie s), 6,04 (1H, t), 6,71-6,84 (3H, m), 7,23-7,41 (5H, m), 7,54 (1H, dd), 8,43 (1H, dd).
MS m/z: 507 (M+1).
P r z y k ł a d 52 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-morfolinoetylo)oksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu - chlorowodorkiem 4-(2-chloroetylo)morfoliny.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62-1,67 (2H, m), 1,95-2,08 (2H, m), 2,20-2,67 (13H, m), 2,74 (2H, t), 3,67-3,71 (4H, m), 4,04 (2H, t), 5,23 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,73-6,82 (3H, m), 7,20-7,41 (5H, m),
7,53 (1H, dd), 8,42 (1H, dd).
MS m/z: 576 (M+1).
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 53 (porównawczy)
4- (4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
5- (3-bromopropylideno)-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 1 i 2, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino [2,3-b]pirydyn-5-on - 5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,71 (2H, q), 3,46 (2H, t), 5,33 (2H, szerokie s), 6,04 (1H, t), 7,01-7,17 (3H, m), 7,29 (1H, dd), 7,56 (1H, dd), 8,53 (1H, dd).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,71 (2H, m), 2,00-2,20 (3H, m), 2,36-2,69 (8H, m), 5,34 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,83-6,96 (3H, m), 7,17-7,44 (6H, m), 7,60 (1H, dd), 8,46 (1H, dd).
MS m/z: 447 (M+1).
P r z y k ł a d 54 (porównawczy)
1-[3-(8-bromo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Etap 1
8-bromo-5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 1 i 2, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on, 8-bromo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,75 (2H, q), 3,50 (2H, t), 5,38 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,85-6,98 (2H, m), 7,18-7,35 (3H, m), 7,59 (1H, dd), 8,54 (1H, dd).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę - produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64-1,69 (2H, m), 1,90-2,07 (3H, m), 2,30-2,67 (8H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 7,00-7,07 (2H, m), 7,13 (1H, d), 7,25-7,42 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,47 (1H, dd).
MS m/z: 525, 527 (M+1).
P r z y k ł a d 55 (porównawczy)
4- (4-chlorofenylo)-1-[3-(10,11-dihydro-10-okso-5H-pirydo[2,3-c][2]benzoazepin-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
5- (3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-10-okso-5H-pirydo[2,3-c][2]benzoazepinę wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 1 i 2, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy [1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on-10,11-dihydro-5H-pirydo[2,3-c][2]benzoazepin-5,10-dionem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,75-2,90 (2H, m), 3,45 (2H, t), 5,92 (1H, t), 7,04-7,70 (5H, m), 8,10 (1H, dd), 8,48 (1H, dd), 10,00 (1H, szerokie s).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten - produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64-1,69 (3H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,35-2,70 (8H, m), 5,82 (1H, t), 7,08 (1H, dd), 7,23-7,62 (8H, m), 8,04 (1H, dd), 8,32 (1H, dd), 8,76 (1H, szerokie s)
MS m/z: 460 (M+1).
P r z y k ł a d 56 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(10,11-dihydro-11-metylo-10-okso-5H-pirydo[2,3-c][2]benzoazepin-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 36, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-metoksydibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol - 5-(3-bromopropylideno)-10,11-dihydro-10-okso-5H-pirydo[2,3-c][2]benzoazepiną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64-1,70 (3H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,41-2,69 (8H, m), 3,62 (3H, s), 5,82 (1H, t), 7,07 (1H, dd), 7,25-7,54 (8H, m), 7,91 (1H, dd), 8,34 (1H, dd).
PL 217 918 B1
MS m/z: 474 (M+1).
P r z y k ł a d 57 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)etylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
Do roztworu bromku metylotrifenylofosfoniowego (2,2 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodaje się 1,6 molowy roztwór n-butylolitu w heksanie (2,9 ml) w temperaturze 0°C w czasie 30 minut. Do reakcyjnej mieszaniny oziębionej do temperatury 0°C wkrapla się 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on (1,0 g) w postaci roztworu w tetrahydrofuranie (5 ml), mieszaninę ogrzewa do pokojowej temperatury i miesza w czasie 3 godzin. Wodny roztwór chlorku amonu i octan etylu dodaje się do mieszaniny reakcyjnej, oddziela organiczną warstwę, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1 : 4) i uzyskuje 5,11-dihydro-7-metoksy-5-metylenopirydo[2,3-c][1]benzooksepinę (0,14 g).
Etap 2
Do roztworu w dimetyloformamidzie (0,54 ml) dodaje się tlenochlorek fosforu (0,41 ml) w temperaturze 0°C w czasie 10 minut. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się produkt uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 (210 mg) w czterochlorku węgla (5 ml) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 5 godzin. Wodny roztwór wodorowęglanu sodu i octanu etylu dodaje się do reakcyjnej mieszaniny, oddziela organiczną warstwę, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1 : 4) i uzyskuje 3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)acetaldehyd (130 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,77 (0,7 x 3H, s), 3,79 (0,3 x 3H, s), 5,31 (2H, s), 6,46 (0,7 x 1H, d), 6,52 (0,3 x 1H, d), 6,78-7,40 (4H, m), 7,68 (0,3 x 1H, dd), 7,78 (0,7 x 1H, dd), 8,55 (0,7 x 1H, dd), 8,64 (0,3 x 1H, dd), 9,62 (0,3 x 1H, d), 9,79 (0,7 x 1H, d).
Etap 3
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 58, w etapie 2, lecz zastępując 3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propanaldehyd - produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 2.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64-1,82 (2H, m), 1,92-2,22 (3H, m), 2,43-2,58 (2H, m), 2,79-3,45 (6H, m), 3,68 (0,3 x 3H, s), 3,70 (0,7 x 3H, s), 5,24 (2H, szerokie s), 6,18 (0,7 x 1H, t), 6,21 (0,3 x 1H, t), 6,72-7,42 (8H, m), 7,78 (0,3 x 1H, dd), 7,85 (0,7 x 1H, dd), 8,42 (0,7 x 1H, dd), 8,46 (0,3 x 1H, dd).
MS m/z: 463 (M+1).
P r z y k ł a d 58 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[4-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]-benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)butylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propenaldehyd wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 57, w etapie 2, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy-5-metyleno[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę-5,11-dihydro-7-metoksy-5-(propyl-1-eno)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyną (produkt uboczny uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,78 (0,3 x 3H, s), 3,80 (0,7 x 3H, s), 5,32 (2H, szerokie s), 6,34-6,39 (1H, m), 6,72-7,38 (6H, m), 7,58 (0,7 x 1H, dd), 7,77 (0,3 x 1H, dd), 8,49 (0,3 x 1H dd), 8,60 (0,7 x 1H, dd), 9,51 (0,7 x 1H, d), 9,54 (0,3 x 1H, d).
Etap 2
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (90 mg) w chlorku metylenu (6 ml) dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (170 mg), 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę (70 mg) i kwas octowy (0,02 ml) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 24 godzin. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodę i octan etylu, oddziela organiczną warstwę, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (95 : 5) i uzyskuje 4-(4 chlorofe44
PL 217 918 B1 nylo)-1-[4-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)buten-2-ylo]piperydyn-4-ol (110 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68-1,73 (2H, m), 2,04-2,16 (2H, m), 2,43-2,72 (3H, m), 2,77-2,81 (2H, m), 3,08-3,13 (2H, m), 3,73 (0,3 x 3H, s), 3,77 (0,7 x 3H, s), 5,20 (2H, szerokie s), 5,98-6,05 (1H, m), 6,23-7,43 (10H, m), 7,58 (0,7 x 1H, dd), 7,65 (0,3 x 1H, dd), 8,37 (0,3 x 1H, dd), 8,45 (0,7 x 1H, dd).
MS m/z: 489 (M+1).
Etap 3
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 2 (8 mg) w etanolu (2 ml) dodaje się 10% Pd-C (2 mg), miesza w atmosferze wodoru (z balonu) w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Reakcyjną mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje tytułowy związek (6 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68-3,00 (15H, m), 3,77 (3H, s), 5,18-5,35 (2H, m), 5,94 (0,4H, t, izomer E), 6,06 (0,6H, t, izomer Z), 6,65-6,88 (3H, m), 7,05-7,73 (6H, m), 8,30-8,56 30 (1H, m).
MS m/z : 491 (M+1).
P r z y k ł a d 59 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-fenylopiperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-fenylo-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68-1,73 (2H,m), 2,02-2,15 (3H, m), 2,38-2,72 (8H, m), 3,77 (3H, s), 5,26 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,72-6,83 (3H, m), 7,21-7,36 (4H, m), 7,46-7,49 (2H m), 7,58 (1H, dd), 8,46 (1H, dd).
MS m/z: 443 (M+1).
P r z y k ł a d 60 (porównawczy)
4-(4-bromofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(4-bromofenylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,69 (2H, m), 2,00-2,10 (3H, m), 2,37-2,71 (8H, m), 3,76 (3H, s), 5,24 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,70-6,82 (3H, m), 7,24 (1H, dd), 7,38 (2H, d), 7,44 (2H, s), 7,52 (1H, dd), 8,44 (1H, dd).
MS m/z: 521, 523 (M+1).
P r z y k ł a d 61 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43-1,60 (2H, m), 1,80-1,98 (2H, m), 2,00-2,18 (3H, m), 2,34-2,48 (4H, m), 2,63-2,76 (2H, m), 3,64-3,73 (1H, m), 3,70 (3H, s), 5,35 (2H, szerokie s), 6,06 (1H, t), 6,74-6,84 (3H, m),
7,25 (1H, dd), 7,60 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 367 (M+1).
P r z y k ł a d 62 (porównawczy)
4-benzylo-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-benzylo-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42-1,57 (3H, m), 1,62-1,75 (2H, m), 2,22-2,70 (8H, m), 2,79 (2H, s), 3,80 (3H, s), 5,25 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,73-6,84 (3H, m), 7,18-7,24 (6H, m) 7,57 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 457 (M+1).
P r z y k ł a d 63 (porównawczy)
4-cyjano-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-fenylopiperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-cyjano-4-fenylopiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,97-2,06 (4Η, m), 2,37-2,60 (6Η, m), 2,85-2,90 (2H, m), 3,79 (3Η, s), 5,27 (2Η, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,72-6,84 (3H, m), 7,24-7,58 (7H, m), 8,49 (1H, dd).
PL 217 918 B1
MS m/z: 452 (M+1).
P r z y k ł a d 64 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-fenylopiperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-fenylopiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,73-1,79 (4H, m), 1,96-2,03 (2H, m), 2,37-2,52 (5H, m), 2,86-2,94 (2H, m),
3,77 (3H, s), 5,26 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,72-6,83 (3H, m), 7,17-7,31 (6H, 15 m), 7,56 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z 426 (M+1).
P r z y k ł a d 65 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(4-chlorofenylo)piperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68-1,74 (4H, m), 1,96-2,03 (2H, m), 2,36-2,48 (5H, m), 2,89-2,94 (2H, m),
3.77 (3H, s), 5,27 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,73-6,83 (3H, m), 7,10-7,27 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 461 (M+1).
P r z y k ł a d 66 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-piperydynopiperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-piperydynopiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40-2,00 (12H, m), 2,15-2,60 (9H, m), 2,80-2,92 (2H, m), 3,80 (3H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,75-6,86 (3H, m), 7,30 (1H, dd), 7,55 (1H, dd), 8,46 (1H, dd).
MS m/z 434 (M+1).
P r z y k ł a d 67 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(2-keto-1-benzimidazolinylo)piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę -4-(2-keto-1-benzimidazolinylo)piperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,75-1,79 (2H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 2,38-2,52 (6H, m), 2,93-2,98 (2H, m),
3.78 (3H, s), 4,30-4,38 (1H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,73-6,84 (3H, m), 7,01-7,03 (3H, m), 7,21-7,28 (2H, m), 7,59 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 483 (M+1).
P r z y k ł a d 68 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(2-keto-3-metylo-1-benzimidazolinylo)piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 36, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(6,11-dihydro-2-metoksydibenzo[b,e]oksepin-11-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol- - 1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(2-keto-1-benzimidazolinylo)piperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,72-1,76 (2H, m), 2,09-2,14 (2H, m), 2,23-2,54 (6H, m), 2,91-2,96 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,30-4,37 (1H, m), 5,27 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,71-6,83 (3H, m), 6,93-7,06 (3H, m), 7,23-7,60 (2H, m), 8,08 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 497 (M+1).
P r z y k ł a d 69 (porównawczy)
8-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-1-fenylo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 1-fenylo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,70 (2H, m), 2,36-2,41 (2H, m), 2,53-2,79 (8H, m), 3,76 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,25 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,71-6,88 (6H, m), 7,21-7,27 (3H, m), 7,58-7,61 (2H, m),
8,48 (1H, dd).
MS m/z: 497 (M+1).
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 70 (porównawczy)
4-anilino-4-karbamylo-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-anilino-4-karbamylopiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,85-1,90 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,19-2,46 (6H, m), 2,62-2,67 (2H, m),
3,75 (3H, s), 3,97 (1H, szerokie s), 5,27 (2H, szerokie s), 5,53 (1H, szerokie s), 6,03 (1H, t), 6,60 (2H, d),
6.70- 6,85 (4H, m), 7,12-7,25 (4H, m), 7,53 (1H, dd), 8,46 (1H, dd).
MS m/z 485 (M+1).
P r z y k ł a d 71 (porównawczy)
1-(4-chlorofenylo)-4-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperazyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę -1-(4-chlorofenylo)piperazyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,36-2,53 (8H, m), 3,07-3,09 (4H, m), 3,76 (3H, s), 5,26 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,72-6,81 (5H, m), 7,16-7,28 (3H, m), 7,56 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 462 (M+1).
P r z y k ł a d 72 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(2-pirymidylo)piperazyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę -1-(2-pirymidylo)piperazyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,37-2,53 (8H, m), 3,74-3,83 (7H, m), 5,27 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,45 (1H, t), 6,72-6,83 (3H, m), 7,25 (1H, dd), 7,56 (1H, dd), 8,27 (2H, d), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 430 (M+1).
P r z y k ł a d 73 (porównawczy)
1-cykloheksylo-4-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperazyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 1 -cykloheksylopiperazyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12-1,27 (6H, m), 1,74-1,86 (6H, m), 2,18-2,52 (11H, m), 3,76 (3H, s), 5,26 (2H, szerokie s), 6,04 (1H, t), 6,74-6,81 (3H, m), 7,23 (1H, dd), 7,55 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z : 434 (M+1).
P r z y k ł a d 74 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(2-furoilo)piperazyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 1-(2-furoilo)piperazyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,34-2,48 (8H, m), 3,71-3,74 (7H, s), 5,24 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,42 (1H, dd), 6,70-6,80 25 (3H, m), 6,93 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 8,46 (1H, dd).
MS m/z: 446 (M+1).
P r z y k ł a d 75 (porównawczy)
4-(3-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylopiperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(3-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,61-1,75 (2H, m), 1,98 (1H, szerokie s), 1,99 (2H, dt), 2,25 (3H, s), 2,30-2,76 (8H, m), 3,73 (3H, s), 5,22 (2H, szerokie s), 5,95 (0,1H, t, E izomer), 6,04 (0,9H, t, Z izomer),
6.71- 6,89 (3H, m), 6,95 (1H, dd), 7,15-7,20 (0,3H, m, E izomer), 7,21-7,35 (2,7H, m, Z izomer), 7,53 (0,9H, dd, Z izomer), 7,65 (0,1H, dd, E izomer), 8,35 (0,1H, dd, E izomer), 8,45 (0,9H, dd, Z izomer).
MS m/z: 477 (M+1).
P r z y k ł a d 76 (porównawczy)
4-(2-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 4-(2-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyną.
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,98-2,08 (2H, m), 2,24 (2H, dt), 2,38-2,78 (9H, m), 3,77 (3H, s), 5,27 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,82-6,75 (3H, m), 7,28-7,19 (3H, m), 7,33 (1H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,58 (1H, dd), 8,40 (0,1H, dd, Z izomer), 8,47 (0,9H, dd, E izomer).
MS m/z: 477 (M+1).
P r z y k ł a d 77 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-fluorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58-1,72 (2H, m), 2,04 (2H, dt), 2,22-2,78 (9H, m), 3,75 (3H, s), 5,26 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,70-6,88 (3H, m), 7,00 (2H, dd), 7,23 (1H, dd), 7,42 (2H, dd), 7,56 (1H, dd), 8,41 (1H, dd).
MS m/z: 461 (M+1).
P r z y k ł a d 78 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(p-tolilo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 4-(p-tolilo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,78 (2H, m), 2,02 (2H, dt), 2,31 (3H, s), 2,24-2,75 (9H, m), 3,75 (3H, s),
5,25 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,72-6,84 (3H, m), 7,13 (2H, d), 7,23 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,56 (1H, dd), 8,43 (1H, dd). MS m/z: 457 (M+1).
P r z y k ł a d 79 (porównawczy)
4-(3,4-dichlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]-benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 4-(3,4-dichlorofenylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58-1,72 (2H, m), 1,84 (1H, szerokie s), 2,02 (2H, td), 2,32-2,72 (8H, m), 3,76 (3H, s), 5,27 (2H, szerokie s), 5,95 (0,1H, t, E izomer), 6,07 (0,9H, t, Z izomer), 6,72-6,85 (3H, m), 7,12-7,20 (0,2H, m, E izomer), 7,21-7,32 (0,18H, m, Z izomer), 7,32-7,45 (1H, m), 7,52-7,56 (2H, m), 8,37 (0,9H, dd, E izomer), 8,45 (0,1H, dd, Z izomer).
MS m/z: 512 (M+1).
P r z y k ł a d 83 (porównawczy)
4-(5-chloropirydyn-2-ylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4 hydroksypiperydynę - 4-(5-chloropirydyn-2-ylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,77-1,82 (2H, m), 2,36-2,94 (11H, m), 3,77 (3H, szerokie s), 5,26 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,76-6,84 (3H, m), 7,26 (1H, dd), 7,57 (1H, dd), 8,49-7,48 (1H, d), 8,42-8,53 (3H, m).
MS m/z: 478 (M+1).
P r z y k ł a d 85 (porównawczy)
4-(5-chloro-2-keto-1-benzimidazolinylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(5-chloro-2-keto-1-benzimidazolinylo)piperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68-1,72 (2H, m), 2,03-2,60 (8H, m), 2,90-3,02 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,32-4,21 (1H, m), 5,29 (2H szerokie s), 5,95 (0,1H, t, E izomer), 6,08 (0,9H, t, Z izomer), 6,70-6,92 (3H, m), 7,02 (1H, dd), 7,08-7,20 (1H, m), 7,26 (1H, dd), 7,58 (0,9H, dd, Z izomer), 7,70 (0,1H, dd, E izomer), 8,42 (0,1H, dd, E izomer), 8,48 (0,9H, dd, Z izomer), 10,5 (1H, s), (NH nie obserwuje się w widmie).
MS m/z: 517 (M+1).
P r z y k ł a d 86 (porównawczy)
4-(p-chloroanilino)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(p-chloroanilino)piperydyną.
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,54 (2H, m), 1,85-2,20 (4H, m), 2,24-2,60 (4H, m), 2,73 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,27 (2H, szerokie s), 6,06 (1H, t), 6,47 (2H, m), 6,68-6,90 15 (3H, m), 7,07 (2H, m), 7,24 (1H, dd), 7,57 (1H, m), 8,48 (1H, dd), nie obserwuje się sygnału NH w widmie.
MS m/z: 476 (M+1).
P r z y k ł a d 89 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(p-tosylo)piperazyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 1-(p-tosylo)piperazyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,20-2,54 (11H, m), 2,82-3,10 (4H, m), 3,73 (3H, s), 5,16 (2H, szerokie s), 6,00 (1H, t), 6,66-6,85 (3H, m), 7,21 (1H, dd), 7,31 (2H, m), 7,51 (1H, dd), 7,61 (2H, m), 8,45 (1H, dd).
MS m/z: 506 (M+1).
P r z y k ł a d 90 (porównawczy)
1'-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzoksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]spiro[izobenzofuran-1-(3H),4'-piperydyna]
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - spiro[izobenzofuran-1(3H),4'-piperydyną].
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62-1,82 (2H, m), 1,92 (2H, dt), 2,25-2,85 (8H, m), 3,76 (3H, s), 5,03 (2H, s), 5,30 (2H, szerokie s), 6,11 (1H, t), 6,68-6,90 (3H, m), 7,02-7,34 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 455 (M+1).
P r z y k ł a d 91 (porównawczy)
5-chloro-1'-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]spiro[izobenzofuran-1(3H),4'-piperydyna]
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 5-chlorospiro[izobenzofuran-1(3H),4'-piperydyną].
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,69-1,74 (2H, m), 1,81-1,93 (2H, m), 2,30-2,44 (4H, m), 2,52-2,63 (2H, m),
2,71-2,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,73-6,84 (3H, m), 7,03 (1H, d), 7,17-7,28 (3H, m), 7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 489 (M+1).
P r z y k ł a d 111 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro[1]benzotiepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on - 5,11-dihydro[1]benzotiepino[2,3-b]pirydyn-5-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,78 (3H, m), 2,04-2,65 (10H, m), 3,66 (1H, szerokie d), 5,05 (1H, szerokie d), 6,03 (1H, t), 7,04-7,46 (10H, m), 8,44 (1H, dd).
MS m/z: 463 (M+1).
P r z y k ł a d 114 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-8-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on - 5,11-dihydro-8-metoksy[1]benzoksepino[2,3-b]pirydyn-5-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,70 (3H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,34-2,70 (8H, m), 3,75 (3H, s), 5,32 (2H, szerokie s), 6,02 (1H, t), 6,39 (1H, d), 6,51 (1H, dd), 7,19-7,44 (6H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 477 (M+1).
P r z y k ł a d 115 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on - 5,11-dihydro-7-metylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-onem.
1H-NMR (CDCl6) δ: 1,50 (1H, szerokie s), 1,66-1,70 (2H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,28 (3H, s),
2,34-2,42 (4H, m), 2,52-2,57 (2H, m), 2,66-2,70 (2H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,76 (1H, d),
6,97 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 7,24-7,44 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 461 (M+1).
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 117 (porównawczy)
1-[3-(7-chloro-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on - 7-chloro-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,71 (3H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,36-2,44 (4H, m), 2,52-2,57 (2H, m), 2,66-2,70 (2H, m), 5,32 (2H, szerokie s), 6,13 (1H, t), 6,78 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 7,26-7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
MS m/z: 481 (M+1).
P r z y k ł a d 118 (porównawczy)
1-[3-(7-karboksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Mieszaninę produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 169 (500 mg), octanu potasu (330 mg), dioctanu palladu (II) (10 mg), 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenu (93 mg) w dimetylosulfotlenku (10 ml) przemywa się tlenkiem węgla w czasie 5 minut i miesza w atmosferze tlenku węgla (z balonu) w temperaturze 60°C w czasie 3 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i osad sączy. Ciało stałe rozpuszcza się w octanie etylu i rozcieńczonym roztworze wodorotlenku sodu. Wodną warstwę oddziela się i zobojętnia rozcieńczonym kwasem solnym. Osad odsącza się i uzysk u je tytułowy związek (250 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,55 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,36-2,62 (8H, m), 5,42 (2H, szerokie s), 6,21 (1H, t), 6,90 (1H, d), 7,40-7,52 (5H, m), 7,75 (1H, dd), 7,83 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,56 (1H, dd).
MS m/z: 491 (M+1).
P r z y k ł a d 120 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-karboksymetylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyno-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 290 (3,7 g) w metanolu (74 ml), kwasu octowego (6 ml) i wody (37 ml) dodaje się nadjodan sodu (1,7 g) w wodzie (15 ml) w temperaturze 0°C, po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się kwas amidosiarkowy (1,2 g) i chlorek sodu (0,89 g) w wodzie (10 ml), po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 15 minut. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości. Pozostałość zobojętnia się 1 normalnym roztworem wodorotlenku sodu. Osad odsącza się i przemywa wodą uzyskując tytułowy związek (2,6 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,50 (2H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 2,24-2,50 (8H, m), 3,50 (2H, s), 4,84 (1H, szerokie s), 5,24 (2H, szerokie s), 6,13 (1H, t), 6,74 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 7,33-7,48 (5H, m), 7,74 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
P r z y k ł a d 122 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-dimetyloaminokarbonylometylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 134, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 133 - produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykład 120.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,70 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,31-2,66 (9H, m), 2,93 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,61 (2H, s), 5,29 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,78 (1H, d), 7,00 (1H, dd), 7,20-7,43 (6H, m),
7,56 (1H, dd), 8,42 (1H, dd).
MS m/z: 532 (M+1).
P r z y k ł a d 123 (porównawczy)
1-[3-(7-(2-karboksy)etylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48 - produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 288.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44-1,49 (2H, m), 1,70-1,82 (2H, m), 2,22-2,48 (10H, m), 2,75 (2H, t),
4,82 (1H, szerokie s), 5,23 (2H, szerokie s), 6,14 (1H, t), 6,71 (1H, d), 7,04 (1H, dd), 7,17 (1H, d),
7,33-7,48 (5H, m), 7,72 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
PL 217 918 B1
MS m/z: 519 (M+1).
P r z y k ł a d 128 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-propoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu - jodkiem propylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (3H, t), 1,65-1,70 (2H, m), 1,78 (2H, q), 1,98-2,09 (3H, m), 2,37-2,45 (4H, m), 2,51-2,56 (2H, m), 2,66-2,70 (2H, m), 3,88 (2H, t), 5,26 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,72-6,84 (3H, m), 7,23-7,43 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,43 (1H, dd).
MS m/z: 505 (M+1).
P r z y k ł a d 130 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-cyklopropylometoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu - bromkiem cyklopropylometylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,31-0,37 (2H, m), 0,60-0,67 (2H, m), 1,21-1,28 (1H, m), 1,66-1,72 (3H, m), 2,01-2,11 (2H, m), 2,37-2,71 (8H, m), 3,77 (2H, d), 5,27 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,73-6,86 (3H, m), 7,23-7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,47 (1H, dd).
MS m/z: 517 (M+1).
P r z y k ł a d 131 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-dimetyloaminoetylo)oksy)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu - chlorowodorkiem chlorku 2-(dimetyloamino)etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,71-1,76 (2H, m), 2,12-2,21 (2H, m), 2,38 (6H, s), 2,40-2,79 (11H, m), 4,07 (2H, t), 5,28 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,74-6,86 (3H, m), 7,27-7,46 (5H, m), 7,59 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 534 (M+1).
P r z y k ł a d 132 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(tetrazol-5-ilo)metoksy)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-trifenylometylotetrazol-5-ilo)metoksy)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu - chlorkiem (2-trifenylometylotetrazol-5-ilo)metylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64-1,70 (3H, m), 2,02-2,15 (2H, m), 2,35-2,71 (8H, m), 5,29 (2H, szerokie s), 5,33 (2H, s), 6,03 (1H, t), 6,77 (1H, d), 6,83 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 7,04-7,08 (6H, m), 7,23-7,45 (14H, m), 7,54 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
Etap 2
Roztwór produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (530 mg) w mieszaninie acetonu (2,5 ml), kwasu octowego (2,5 ml) i wody (2,5 ml) miesza się w temperaturze 55°C w czasie 30 minut. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemywa się metanolem i uzyskuje tytułowy związek (280 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,69-1,74 (2H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 2,95-3,14 (8H, m), 5,18 (2H, szerokie s), 5,20 (2H, s), 6,14 (1H, t), 6,76 (1H, d), 6,93 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,39-7,48 (5H, m), 7,78 (1H, dd), 8,52 (1H, dd).
MS m/z: 545 (M+1).
P r z y k ł a d 133 (porównawczy)
1-[3-(7-karboksymetoksy-5,H-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 48 (3,0 g) w metanolu (50 ml) dodaje się 1 normalny roztwór wodorotlenku sodu (8 ml), po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i zobojętnia 1 normalnym kwasem solnym. Osad odsącza się i przemywa wodą uzyskując tytułowy związek (2,6 g).
PL 217 918 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,48-1,53 (2H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 2,32-2,60 (8H, m), 4,60 (2H, s), 5,18 (2H, szerokie s), 6,16 (1H, t), 6,72-6,84 (3H, m), 7,34-7,48 (5H, m), 7,73 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 521 (M+1).
P r z y k ł a d 134 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-dimetyloaminokarbonylometoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 133 (420 mg) w dimetyloformamidzie (17 ml) dodaje się wodzian 1-hydroksybenzotriazolu (250 mg), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (310 mg), chlorowodorek dimetyloaminy (270 mg) i trietyloaminę (0,45 ml), po czym całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 12 godzin. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodę i chloroform, organiczną warstwę oddziela się, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje tytułowy związek (380 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,67-1,71 (2H, m), 1,95-2,11 (3H, m), 2,37-2,71 (8H, m), 2,97 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,64 (2H, s), 5,27 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,74-6,82 (2H, m), 6,93 (1H, d), 7,24-7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,47 (1H, dd).
MS m/z: 548 (M+1).
P r z y k ł a d 135 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-morfolinokarbonylometoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 134, lecz zastępując chlorowodorek dimetyloaminy - morfoliną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,67-1,71 (2H, m), 1,87 (1H, szerokie s), 2,00-2,11 (2H, m), 2,38-2,71 (8H, m), 3,61-3,68 (8H, m), 4,65 (2H, s), 5,27 (2Η, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,74-6,83 (2H, m), 6,90 (1H, d), 7,25-7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 590 (M+1).
P r z y k ł a d 138 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)oksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu 2-bromoizobutylanem etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t), 1,56 (6H, s), 1,63-1,71 (3H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,35-2,70 (8H, m), 4,24 (2H, q), 5,28 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,67-6,75 (2H, m), 6,87 (1H, d), 7,24-7,44 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 577 (M+1).
P r z y k ł a d 139 (porównawczy)
1-[3-(7-(1-karboksy-1-metyloetylo)oksy-5,11-dihydro[1]-benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48 - produktem opisanym w przykładzie 138.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,52 (8H, m), 1,79-1,85 (2H, m), 2,28-2,53 (8H, m), 5,19 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,69-6,73 (2H, m), 6,85 (1H, d), 7,33-7,47 (5H, m), 7,71 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 549 (M+1).
P r z y k ł a d 140 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-metoksyfenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(4-metoksyfenylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62-1,75 (2H, m), 2,08 (2H, dt), 2,41-2,76 (9H, m), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s),
5,26 (2H, szerokie s), 6,06 (1H, t), 6,75-6,87 (5H, m), 7,23 (1H, dd), 7,38 (2H, d), 7,57 (1H, dd), 8,45 (1H, dd).
MS m/z: 473 (M+1).
P r z y k ł a d 141 (porównawczy)
4-(4-cyjanofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzoksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
PL 217 918 B1
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(4-cyjanofenylo)-4-hydroksypiperydyną 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58-1,70 (2H, m), 2,03 (2H, t), 2,31- 2,64 (7H, m), 2,65-2,78 (2H, m), 3,75 (3H, s), 5,26 (2H, szerokie s), 5,95 (0,1H, t, E izomer), 6,05 (0,9H, t, Z izomer) 6,70-6,80 (3H, m), 7,22 (1H, dd), 7,54-7,68 (5H, m), 8,31 (0,1H, dd, E izomer), 8,39 (0,9H, dd, Z izomer).
MS m/z: 468 (M+1).
P r z y k ł a d 142 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4 hydroksypiperydynę - 4-(4-hydroksyfenylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,76-1,88 (2H, m), 2,08-2,22 (2H, m), 2,45-2,95 (9H, m), 3,76 (3H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 5,95 (0,3H, t, E izomer), 6,04 (0,7H, t, Z izomer), 6,69-6,72 (3H m), 6,90 (2H, d), 7,20-7,30 (3H, m), 7,56 (0,7H, dd, Z izomer), 7,67 (0,3H, dd, E izomer), 8,46 (0,7H, dd, Z izomer), 8,47 (0,3H, dd, E izomer). Nie obserwuje się sygnału grupy OH.
MS m/z: 473 (M+1).
P r z y k ł a d 143 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzoksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-fluoro-3-metylofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62-1,75 (2H, m), 2,05 (1H, szerokie s), 2,09 (2H, dt), 2,25 (3H, s), 2,30-2,76 (8H, m), 3,76 (3H s), 5,26 (2H, szerokie s), 5,96 (0,1H, t, E izomer), 6,07 (0,9H, t, Z izomer), 6,75-6,89 (3H, m), 6,93 (1H, t), 7,11-7,20 (0,3H, m, E izomer), 7,21-7,35 (0,24H, m, Z izomer), 7,56 (0,9H, dd, E izomer), 7,67 (0,1H, dd, E izomer), 8,38 (0,1H, dd, E izomer), 8,45 (0,9H, dd, Z izomer).
MS m/z: 475 (M+1).
P r z y k ł a d 144 (porównawczy)
4-(3,4-difluorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzoksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(3,4-difluorofenylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,58-1,72 (2H, m), 1,96 (2H, dt), 2,33-2,71 (8H, m), 3,73 (3H, s), 5,23 (2H, szerokie s), 5,94 (0,1H, t, E izomer), 6,04 (0,9H, t, Z izomer), 8,38-8,36 (0,9H, m, Z izomer), 6,68-6,79 (3H, m), 6,98-7,38 (4H, m), 7,50-7,62 (0,9H, m, Z izomer), 7,63-7,68 (0,1H, m, E izomer), 8,29-8,32 (0,1H, m, E izomer), 8,32-8,44 (0,9H, m, Z izomer). Nie obserwuje się sygnału OH.
MS m/z: 479 (M+1).
P r z y k ł a d 145 (porównawczy)
4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzoksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 4-(4-chloro-3-trifIuorometylofenylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,62-1,74 (2H, m), 2,10 (2H, dt), 2,35-2,80 (8H, m), 2,42 (1H, szerokie s),
3,76 (3H, s), 5,26 (2H, szerokie s), 6,07 (0,9H, t, Z izomer), 6,03 (0,1H, t, E izomer), 6,82-6,71 (3H, m), 7,24 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 7,56 (1,8H, dd, Z izomer), 7,65 (0,2H, dd, E izomer), 7,83 (1H, d), 8,36 (0,1H, dd, E izomer), 8,44 (0,9H, dd, Z izomer).
MS m/z: 545 (M+1).
P r z y k ł a d 146 (porównawczy)
4-(3,5-dichlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzoksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(3,5-dichlorofenylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,58-2,22 (5H, m), 2,38-2,77 (8H, m), 3,76 (3H, s), 5,26 (2H, szerokie s),
5,92 (0,1H, t, E izomer), 6,07 (0,9H, t, Z izomer), 6,83-6,71 (3H, m), 7,19-7,42 (4H, m), 7,56 (0,9H, dd,
Z izomer), 7,68 (0,1H, dd, E izomer), 8,38 (0,1H, dd, E izomer), 8,45 (0,9H, dd, Z izomer).
MS m/z: 512 (M+1).
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 147 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(2-pirydylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(2-pirydylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,54-1,65 (2H, m), 2,06 (2H, dt), 2,07 (1H, szerokie s), 2,35-2,62 (7H, m),
2,73-2,87 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,72-6,85 (3H, m), 7,14-7,29 (2H, m),
7,57 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 8,48 (2H, dd).
MS m/z: 444 (M+1).
P r z y k ł a d 148 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(3-pirydylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(3-pirydylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,65-1,78 (2H, m), 2,08 (2H, dt), 2,37-2,88 (7H, m), 2,63-2,79 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,02 (0,1H, t, E izomer), 6,07 (0,9H, t, Z izomer), 6,70-6,84 (3H, m), 7,22-7,32 (3H, m), 7,56 (1H, dd), 7,77 (1H, dd), 8,46 (0,9H, d), 8,57 (0,1H, dd, E izomer), 8,73 (1H, dd).
MS m/z: 444 (M+1).
P r z y k ł a d 149 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-pirydylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(4-pirydylo)-4-hydroksypiperydyną.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,58-1,72 (2H, m), 2,03 (2H, dt), 2,34-2,89 (8H, m), 2,96 (1H, szerokie s),
3,76 (3H, s), 5,25 (2H, szerokie s), 6,06 (1H, t), 6,72-6,83 (3H, m), 7,24 (1H, dd), 7,37 (2H, dd), 7,56 (1H, dd), 8,45 (1H, dd), 8,48 (2H, dd)
MS m/z: 444 (M+1).
P r z y k ł a d 150 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-trifIuorometylofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4 hydroksypiperydynę - 4-(4-trifluorometylofenylo)-4-hydroksy-5-piperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64-1,75 (2H, m), 2,01 (1H, szerokie s), 2,16 (2H, dt), 2,38-2,86 (8H, m),
3,76 (3H, s), 5,26 (2H szerokie s), 6,04 (1H, t), 6,72-6,84 (3H, m), 7,23 (1H, dd), 7,56 (5H, m), 8,42 (1H, dd).
MS m/z: 511 (M+1).
P r z y k ł a d 151 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-hydroksy[1]-benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(4-chlorofenylo)piperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62-1,92 (4H, m), 1,94-2,18 (2H, m), 2,28-2,64 (5H, m), 2,99 (2H, m), 5,25 (2H, szerokie s), 6,00 (1H, t), 6,60-6,82 (3H, m), 7,02-7,36 (5H, m), 7,50 (1H, dd), 8,47 (1H, dd). Nie obserwuje się sygnału grupy OH.
MS m/z: 447 (M+1).
P r z y k ł a d 152 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-etoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44 - produktem opisanym w przykładzie 151.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (3H, t), 1,52-2,14 (6H, m), 2,30-2,57 (5H, m), 2,94 (2H, m), 4,00 (2H, q),
5,28, 2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,68-6,86 (3H, m), 7,05-7,36 (1H, m), 8,49 (1H, m).
MS m/z: 475 (M+1).
P r z y k ł a d 153 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-etoksykarbonylometoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
PL 217 918 B1
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 48, lecz zastępując produkt uzyskiwany sposobem opisanym w przykładzie 44 - produktem opisanym w przykładzie 151.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t), 1,56-1,85 (4H, m), 1,99 (2H, dt), 2,28-2,55 (5H, m), 2,91 (2H, m),
4,27 (2H, q), 4,58 (2H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,68-6,95 (3H, m), 7,07-7,32 (5H, m),
7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 533 (M+1).
P r z y k ł a d 154 (porównawczy)
1-[3-(7-(karboksymetoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie - 48 produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 153.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,82-2,17 (4H, m), 2,69 (2H, m), 2,86 (1H, m), 3,07 (2H, m), 3,30 (2H, m),
3.57 (2H, m), 4,57 (2H, s), 5,21 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,70-7,04 (3H, m), 7,16-7,38 (4H, m), 7,44 (1H, m), 7,77 (1H, m), 8,47 (1H, m). Nie obserwuje się sygnału grupy COOH.
MS m/z: 505 (M+1).
P r z y k ł a d 155 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-dimetyloaminokarbonylometoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 134, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 133 - produktem opisanym w przykładzie 154.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58-1,92 (4H, m), 2,04 (2H, m), 2,30-2,68 (5H, m), 2,93 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,70-6,98 (3H, m), 7,08-7,36 (5H, m), 7,60 (1H, m), 8,50 (1H, m).
MS m/z: 532 (M+1).
P r z y k ł a d 156 (porównawczy)
1-[3-(7-(2-acetoksyetylo)oksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 50, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44 - produktem opisanym w przykładzie 151.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,55-1,88 (4H, m), 1,90-2,32 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,28-2,60 (5H, m), 2,82-3,02 (2H, m), 4,14 (2H, dd), 4,41 (2H, dd), 5,29 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,72-6,90 (3H, m), 7,18-7,34 (5H, m), 7,57 (1H, m), 8,50 (1H, m).
MS m/z: 533 (M+1).
P r z y k ł a d 157 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-hydroksyetylo)oksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 51, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 50 - produktem opisanym w przykładzie 156.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,98 (4H, m), 2,40-2,73 (5H, m), 2,82-2,94 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,84 (2H, dd), 4,01 (2H, dd), 5,23 (2H, szerokie s), 6,13 (1H, t), 6,64-6,98 (3H, m), 7,13-7,34 (4H, m), 7,45 (1H, m), 7,77 (1H, m), 8,47 (1H, m). Nie obserwuje się sygnału grupy OH.
MS m/z: 491 (M+1).
P r z y k ł a d 158 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-etoksykarbonylo-1-metyIoetylo)oksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 138, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44 - produktem opisanym w przykładzie 151.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t), 1,56 (6H, s), 1,56-1,85 (4H, m), 1,97 (2H, dt), 2,28-2,55 (5H, m), 2,93 (2H, m), 4,24 (2H, q), 5,28 (2H, szerokie s), 6,04 (1H, t), 6,62-6,95 (3H, m), 7,07-7,32 (5H, m),
7.57 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 561 (M+1).
P r z y k ł a d 159 (porównawczy)
1-[3-(7-(1-karboksy-1-metyloetylo)oksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyna
PL 217 918 B1
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48 - produktem opisanym w przykładzie 158.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (6H, s), 1,82-2,18 (4H, m), 2,70 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,12 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,60 (2H, m), 5,25 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,67-7,04 (3H, m), 7,16-7,38 (4H, m),
7,58 (1H, m), 7,96 (1H, m), 8,52 (1H, m). Nie obserwuje się sygnału grupy COOH.
MS m/z: 533 (M+1).
P r z y k ł a d 160 (porównawczy)
1-[3-(8-bromo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 65, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 2 - produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 54, w etapie 1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50-1,86 (4H, m), 1,98 (2H, m), 2,26-2,60 (5H, m), 2,88 (2H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,96-7,36 (8H, m), 7,57 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
MS m/z: 509, 511 (M+1).
P r z y k ł a d 161 (porównawczy)
1-[3-(8-karboksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyna
Do roztworu 1-[3-(8-bromo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyny (przykład 160) (130 mg) w tetrahydrofuranie (1,0 ml) dodaje się 1,6 molowy roztwór n-butylolitu w heksanie (0,17 ml) w temperaturze -78°C. Całość miesza się w czasie 10 minut w tej samej temperaturze, po czym do mieszaniny dodaje się suchy lód. Następnie reakcyjną mieszaninę ogrzewa się do temperatury otoczenia i w tej temperaturze miesza w czasie 30 minut. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci oleju oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluuje mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (5 : 1) i uzyskuje tytułowy związek.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,55-1,95 (4H, m), 2,17 (2H, dt), 2,32-2,78 (5H, m), 3,00 (2H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,19 (1H, t), 7,08-7,54 (8H, m), 7,76 (1H, dd), 8,45 (1H, dd). Nie obserwuje się sygnału grupy COOH.
MS m/z: 475 (M+1).
P r z y k ł a d 162 (porównawczy)
1-[3-(7-bromo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on - 8-bromo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60-1,71 (3H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,34-2,69 (8H, m), 5,32 (2H, szerokie s), 6,13 (1H, t), 6,73 (1H, d), 7,22-7,44 (7H, m), 7,57 (1H, dd), 8,52 (1H, dd).
MS m/z: 525, 527 (M+1).
P r z y k ł a d 163 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-etylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on - 5,11-dihydro-7-etylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-onem.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t), 1,52 (1H, szerokie s), 1,66-1,71 (2H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,35-2,70 (11H, m), 5,31 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,79 (1H, d), 7,01 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 7,25-7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 475 (M+1).
P r z y k ł a d 164 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-8-winylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b)pirydyn-5-on - 5,11-dihydro-8-winyIo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-onem.
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,71 (3H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,36-2,70 (8H, m), 5,22 (2H, d), 5,34 (2H, szerokie s), 5,70 (1H, d), 6,11 (1H, t), 6,61 (1H, dd), 6,89 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 7,24-7,44 (6H, m),
7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 473 (M+1).
P r z y k ł a d 165 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-8-etylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Mieszaninę produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 164 (100 mg) i palladu osadzonego na węglu aktywowanym (20 mg) w etanolu (2 ml) miesza się w atmosferze wodoru z balonu) w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Mieszaninę sączy się przez warstwę celitu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej eluując mieszaniną chloroformu i metanolu (15:1) i uzyskuje tytułowy związek (50 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (3H, t), 1,55-1,77 (3H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,33-2,74 (10H, m), 5,32 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,70 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 7,19-7,44 (6H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 475 (M+1).
P r z y k ł a d 166 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-9-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1 ]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on - 5,11-dihydro-9-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,70 (2H, m),1,95-2,06 (2H, m), 2,15 (1H, szerokie s), 2,37-2,67 (8H, m), 3,83 (3H, s), 5,43 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,79-6,91 (3H, m), 7,22-7,43 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,44 (1H, dd).
MS m/z: 477 (M+1).
P r z y k ł a d 167 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro[1]benzooksepino[4,3-c]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on - 5,11-dihydro[1]benzooksepino-[4,3-c]pirydyn-5-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,67-1,71 (2H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,16 (1H, s), 2,40-2,69 (8H, m), 5,16 (2H, szerokie s), 6,14 (1H, t), 6,80 (1H, dd), 6,91-6,97 (1H, m), 7,13-7,19 (1H, m), 7,26-7,44 (6H, m), 7,50-8,54 (2H, m).
MS m/z: 447 (M+1).
P r z y k ł a d 168 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro[1]benzooksepino[4,3-d]pirymidyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on - 5,11-dihydro[1]benzooksepino[4,3-d]pirymidyn-5-onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68-1,72 (2H, m), 1,90 (1H, szerokie s), 2,06-2,19 (2H, m), 2,41-2,78 (8H, m), 5,20 (2H, s), 6,12 (1H, t), 7,14-7,45 (8H, m), 8,72 (1H, s), 8,97 (1H, s).
MS m/z: 448 (M+1).
P r z y k ł a d 169 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-trifluorometanosulfonyIoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo] piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym przykładzie 44 (1,0 g) w pirydynie (10 ml) dodaje się bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0,55 ml) w temperaturze 0°C, po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i eter dietylowy, organiczną warstwę oddziela i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i metanolu (10 : 1) i uzyskuje tytułowy związek (1,1 g).
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,56 (1H, szerokie s), 1,66-1,71 (2H, m), 1,97-2,09 (2H, m), 2,35-2,69 (8H, m), 5,35 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 7,21-7,44 (6H, m), 7,60 (1H, dd), 8,54 (1H, dd).
MS m/z: 595 (M+1).
P r z y k ł a d 170 (porównawczy)
1-[3-(7-allilo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Mieszaninę produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 169 (240 mg), allilotributylocyny (0,19 ml), dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (II) (30 mg) i chlorku litu (76 mg) w dimetyloformamidzie (3 ml) ogrzewa się w atmosferze argonu w temperaturze 120°C w czasie 2 godzin. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodny roztwór fluorku amonu i octan etylu, organiczną warstwę oddziela, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroformu i metanolu (10 : 1) i uzyskuje tytułowy związek (180 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62-1,72 (3H, m), 2,03-2,11 (2H, m), 2,39-2,73 (8H, m), 3,31 (2H, d), 5,04-5,11 (2H, m), 5,29 (2H, szerokie s), 5,87-6,02 (1H, m), 6,06 (1H, t), 6,77 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 7,23-7,43 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,40 (1H, dd).
P r z y k ł a d 171 (porównawczy)
1-[3-(7-(2-IIIrz.-butoksykarboksy)etenylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Mieszaninę produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 169 (1,7 g), akrylanu IIIrz.-butylu (0,85 ml), trietyloaminy (2,5 ml), 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenu (250 mg) i dioctanu palladu (II) (33 mg) w dimetyloformamidzie (3 ml) ogrzewa się w atmosferze argonu w temperaturze
90°C w czasie 24 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i octan etylu, oddziela organiczną warstwę i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i metanolu (30 : 1) i uzyskuje tytułowy związek (780 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,63-1,71 (3H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,35-2,72 (8H, m), 5,35 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t), 6,26 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,22-7,44 (7H, m), 7,53 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 8,52 (1H, dd).
P r z y k ł a d 172 (porównawczy)
1-[3-(7-(2-karboksy)etenylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 171 (330 mg) rozpuszcza się w 4 normalnym roztworze chlorowodoru w 1,4-dioksanie (4 ml) i miesza w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę i całość zobojętnia roztworem wodorotlenku sodu. Osad odsącza się i uzyskuje tytułowy związek (190 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,52 (2H, m), 1,72-1,84 (2H, m), 2,25-2,58 (8H, m), 5,25 (2H, szerokie s), 6,28 (1H, t), 6,43 (1H, d), 6,82 (1H, d), 7,34-7,60 (8H, m), 7,75 (1H, dd) 8,52 (1H, dd).
P r z y k ł a d 173 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-propargiloksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu - chlorkiem propargilu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,71 (2H, m), 1,79 (1H, szerokie s), 1,99-2,10 (2H, m), 2,35-2,71 (9H, m), 4,66 (2H, d), 5,28 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,80-6,93 (3H, m), 7,24-7,46 (5H, m), 7,59 (1H, dd),
8,48 (1H, dd).
MS m/z: 501 (M+1).
P r z y k ł a d 174 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-cyklopentoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu - bromkiem cyklopentylu.
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,54-2,18 (13H, m), 2,41-2,72 (8H, m), 4,66-4,73 (1H, m), 5,27 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,70-6,87 (3Η, m), 7,23-7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 531 (M+1).
P r z y k ł a d 175 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-metoksyetylo)oksy)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu - chlorkiem 2-metoksyetylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,75 (3H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,36-2,71 (8H, m), 3,45 (3H, s), 3,71-3,75 (2H, m), 4,07-4,11 (2H, m), 5,27 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,75-6,91 (3H, m), 7,23-7, 44 (5H, m),
7,57 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 521 (M+1).
P r z y k ł a d 176 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(1-dimetyloaminokarbonylo-1-etylo)etoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 134, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 133 - produktem opisanym w przykładzie 139.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,59 (6H, s), 1,67-1,72 (2H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 2,36-2,70 (9H, m), 2,96 (3H, s), 3,21 (3H, s), 5,25 (2H, szerokie s), 6,02 (1H, t), 6,60-6,77 (3H, m), 7,24-7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,44 (1H, dd).
MS m/z: 576 (M+1).
P r z y k ł a d 177 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-etoksykarbonyloetylo)oksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu 2-bromopropionianem etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t), 1,59 (3H, d), 1,65-1,70 (2H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,35-2,68 (8H, m), 2,80 (1H, szerokie s), 4,21 (2H, q), 4,68 (1H, q), 5,24 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,68-6,79 (2H, m), 6,88 (1H, d), 7,22-7,44 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,40 (1H, dd).
P r z y k ł a d 178 (porównawczy)
1-[3-(7-(1-karboksyetylo)oksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48 produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 177.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46 (3H, d), 1,58-1,63 (2H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,41-2,45 (2H, m), 2,72-2,86 (6H, m), 4,74 (1H, q), 5,18 (2H, szerokie s), 6,11 (1H, t), 6,73 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,36-7,47 (5H, m), 7,73 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 535 (M+1).
P r z y k ł a d 179 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-etoksykarbonylo)cyklobutoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu 2-bromocyklobutanokarboksylanem etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,19 (3H, t), 1,67-1,71 (2H, m), 1 92-2,11 (5H, m), 2,33-2,77 (12H, m), 4,21 (2H, q), 5,25 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,47 (1H, dd), 6,70 (1H, d), 6,73 (1H, d), 7,23-7,44 (5H, m), 7,55 (1H, dd), 8,44 (1H, dd).
P r z y k ł a d 180 (porównawczy)
1-[3-(7-(1-karboksy)cyklobutoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48 produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 179.
1H-NMR (DMSO d6) δ: 1,60-1,65 (2H, m), 1,86-2,08 (4H, m), 2,24-2,90 (12H, m), 5,17 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,50 (1H, dd), 6,66 (1H, d), 6,73 (1H, d), 7,37-7,48 (5H, m) 7,74 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
PL 217 918 B1
MS m/z: 561 (M+1).
P r z y k ł a d 181 (porównawczy)
1-[3-(7-karbamoilometoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo) piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 134, lecz zastępując chlorowodorek dimetyloaminy wodorotlenkiem amonowym.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,71 (2H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,21 (1H, szerokie s), 2,38-2,70 (8H, m), 4,45 (2H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,11 (1H, szerokie s), 6,58 (1H, szerokie s), 6,74-6,85 (3H, m), 7,24-7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,47 (1H, dd). MS m/z: 520 (M+1).
P r z y k ł a d 182 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metyloaminokarbonylometoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 134, lecz zastępując chlorowodorek dimetyloaminy metyloaminą.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,67-1,72 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,36-2,70 (9H, m), 2,89 (3H, d), 4,45 (2H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,66 (1H, szerokie s), 6,73-6,84 (3H m), 7,25-7,45 (5H, m),
7,58 (1H, dd), 8,47 (1H, dd).
MS m/z: 534 (M+1).
P r z y k ł a d 183 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyna
Tytułowy związek wytwarza sie sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(4-hydroksyfenylo)piperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,52-1,88 (4H, m), 2,01 (2H, dt), 2,28-2,60 (5H, m), 2,93 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,68-6,88 (3H, m), 7,05-7,36 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 461 (M+1).
P r z y k ł a d 184 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(2-hydroksyfenylo)piperydyna
Tytułowy związek wytwarza sie sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę - 4-(2-hydroksyfenylo)piperydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,78-1,92 (4H, m), 2,12-2,25 (2H, m), 2,32-2,70 (4H, m), 2,80-2,97 (1H, m), 3,01-3,15 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,78 (1H, szerokie s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,03 (1H, t), 6,74-6,86 (4H, m), 7,05 (1H, dd), 7,11 (1H, dd), 7,23-7,28 (2H, m), 7,56 (1H, dd), 8,48 (1H, dd), nie obserwuje się sygnału OH.
MS m/z: 443 (M+1).
P r z y k ł a d 185 (porównawczy)
4-(7-chloro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 4-(7-chloro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)piperydyną. Tetrahydropirydynę wytwarza się sposobem opisanym w J. Med. Chem.: 28, 761-769, (1985).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,94-2,20 (6H, m), 2,30-2,60 (4H, m), 2,86-3,14 (3H, m), 3,79 (3H, s), 5,29 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,70-6,88 (3H, m), 7,22 (1H, t), 7,27 (1H, dd), 7,50 (1H, dd), 7,57-7,68 (2H, m), 8,49 (1H, dd).
P r z y k ł a d 186 (porównawczy)
4-(7-chloroindol-3-ilo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 4-(7-chloroindol-3-ilo)piperydyną. Piperydynę wytwarza się sposobem opisanym w J. Med. Chem., 36, 4006-4014 (1993), prowadząc wodorowanie sposobem opisanym w przykładzie 58, w etapie 3.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,88 (2H, m), 1,92-2,22 (4H, m), 2,32-2,63 (4H, m), 2,78 (1H, m), 2,97 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,29 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,70-6,87 (3H, m), 6,97-7,07 (2H, m), 7,12-7,30 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,59 (1H, dd), 8,45 (1H, szerokie s), 8,50 (1H, dd).
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 187 (porównawczy)
4-azydo-4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyna
Etap 1
4-azydo-4-(4-chlorofenylo)piperydyna (15): rysunek Fig. 8b.
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu związku o wzorze 1 (3,0 g, 14 milimoli) w bezwodnym dioksanie (15 ml) w obojętnej atmosferze dodaje się azydek sodu (1,0 g, 15,4 milimoli) i następnie powoli wkrapla się BF3.OEt (4,4 ml, 35 milimoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w czasie 3 godzin i reakcję przerywa w temperaturze 0°C za pomocą ostrożnego dodawania nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu do uzyskania odczynu zasadowego. Organiczną warstwę oddziela się i suszy nad siarczanem sodu. Reakcyjną mieszaninę oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną zawierającą 2% metanolu w chlorku metylenu i uzyskując 2 g mieszaniny 1 : 3 azydopiperydyny o wzorze 2 i olefiny o wzorze 3. Mieszaninę bezpośrednio wykorzystuje się w następnej reakcji.
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, z mieszaniny reakcyjnej opisanej powyżej (zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 4-azydo-4-(4-chlorofenylo)piperydyną)), lecz ograniczając ilość bromku do 0,25 równoważnika.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,88 (2H, m), 2,55-2,85 (4H, m), 3,00-3,30 (6H, m), 3,75 (3H, s), 5,19 (2H, szerokie s), 5,97 (1H, t), 6,68-6,65 (3H, m), 7,20-7,46 (5H, m), 7,63 (1H, dd), 8,35 (1H, dd).
MS m/z: 477 (M+1 - N2 + H2).
P r z y k ł a d 188 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-fenylopiperydyn-4-karboksylan metylu
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 4-fenylopiperydyno-4-karboksylanem metylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,82-2,15 (4H, m), 2,28-2,60 (6H, m), 2,78-2,82 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,68 (3H, s), 5,26 (2H, szerokie s), 5,95 (0,1H, t, E izomer), 6,05 (0,9H, t, Z izomer), 6,82-6,70 (3H, m), 7,33-7,22 (6H, m), 7,65 (0,1H, dd, Z izomer), 7,55 (0,9H, dd, Z izomer), 8,39 (0,1H, dd, E izomer),
8,48 (0,9H, dd, Z izomer).
MS m/z: 485 (M+1).
P r z y k ł a d 189 (porównawczy)
Kwas 1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-fenylopiperydyn-4-karboksyIowy
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 188.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,16-2,23 (2H, m), 2,69-2,91 (4H, m), 3,00-3,16 (2H, m), 3,37-3,25 (2H, m), 3,68-3,73 (2H, m), 3,76 (3H, s), 5,34 (2H, szerokie s), 6,24 (1H, t), 6,70-7,04 (3H, m), 7,26-7,55 (5H, m), 7,79-7,89 (1H, m), 8,21-8,34 (1H, m), 8,56-8,62 (0,1H, m), 8,63-8,77 (0,9H, m).
MS m/z: 471 (M+1).
P r z y k ł a d 190 (porównawczy)
1-(2-chlorofenylosulfonylo)-4-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperazyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 1-(2-chlorofenylosulfonylo)piperazyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,20-2,58 (8H, m), 3,12-3,38 (4H, m), 3,76 (3H, s), 5,22 (2H, szerokie s), 6,03 (1H, t), 6,64-6,90 (3H, m), 7,23 (1H, dd), 7,32-7,60 (4H, m), 8,01 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 526 (M+1).
P r z y k ł a d 191 (porównawczy)
1-(3-chlorofenylosulfonylo)-4-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperazyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 1-(3-chiorofenylosulfonylo)piperazyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,20-2,60 (8H, m), 2,82-3,12 (4H, m), 3,76 (3H, s), 5,18 (2H, szerokie s),
6,00 (1H, t), 6,64-6,90 (3H, m), 7,23 (1H, dd), 7,42-7,78 (5H, m), 8,48 (1H, dd).
PL 217 918 B1
MS m/z: 526 (M+1).
P r z y k ł a d 192 (porównawczy)
1-(4-chlorofenylosulfonylo)-4-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperazyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 1-(4-chlorofenylosulfonylo)piperazyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,20-2,56 (8H, m), 2,82-3,10 (4H, m), 3,76 (3H, s), 5,18 (2H, szerokie s), 5,99 (1H, t), 6,62-6,92 (3H, m), 7,23 (1H, dd), 7,42-7,78 (5H, m), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 526 (M+1).
P r z y k ł a d 193 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-hydroksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,37-2,72 (8H, m), 3,07 (2H, m), 5,25 (2H, szerokie s), 6,00 (1H, m), 6,07 (1H, t), 6,60-6,78 (3H, m), 7,18-7,47 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,50 (1H, dd). Nie obserwuje się sygnału grupy OH.
MS m/z: 445 (M+1).
P r z y k ł a d 194 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,37-2,72 (8H, m), 3,06 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,27 (2H, szerokie s), 5,99 (1H, m), 6,10 (1H, t), 6,72-6,90 (3H, m), 7,20-7,44 (5H, m), 7,60 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 459 (M+1).
P r z y k ł a d 195 (porównawczy)
4- (7-chloroindol-3-ilo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 4-(7-chloroindol-3-ilo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyną. Taką piperydynę wytwarza się sposobem opisanym w J. Med. Chem., 36, 4006-4014 (1993).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,37-2,76 (8H, m), 3,14 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,29 (2H, szerokie s), 6,02-6,23 (2H, m), 6,67-6,90 (3H, m), 7,05 (1H, dd), 7,12-7,33 (3H, m), 7,60 (1H, dd), 7,77 (1H, m), 8,50 (1H, dd), 9,06 (1H, szerokie s).
P r z y k ł a d 196 (porównawczy)
5- chloro-1'-[3-(5,11-dihydro-7-hydroksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]spiro[izobenzofurano-1(3H), 4'-piperydyna]
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 5-chlorospiro[izobenzofurano-1(3H), 4'-piperydyną].
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,71 (2H, m), 1,79-1,91 (2H, m), 2,26-2,73 (8H, m), 4,99 (2H, s), 5,22 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,63-6,70 (2H, m), 6,76 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,19-7,32 (3H, m), 7,60 (1H, dd), 8,47 (1H, dd), 8,63 (1H, s).
MS m/z: 47 5 (M+1).
P r z y k ł a d 197 (porównawczy)
5-Chloro-1'-[3-(5,11-dihydro-7-(2-metoksyetylo)oksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyna]
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 175, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 196.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,69-1,74 (2H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 2,31-2,76 (8H, m), 3,45 (3H, s), 3,72-3,75 (2H, m), 4,08-4,11 (2H, m), 5,00 (2H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,74-6,82 (2H, m),
6,89 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,17-7,28 (3H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 531 (M+1).
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 198 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-dimetyloaminokarbonylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 134, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 133, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 118.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,70 (2H, m), 1,99-2,09 (3H, m), 2,32-2,69 (8H, m), 2,17 (3H, s), 5,35 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t), 6,82 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,28-7,46 (6H, m), 7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
P r z y k ł a d 199 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(2-(1-hydroksy-2-metylo)propylo)oksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 138 (500 mg) w metanolu (5 ml) dodaje się borowodorek sodu (330 mg) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny. Mieszaninę destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę i octan etylu, oddziela się organiczną warstwę i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroformu i metanolu (10 : 1) i uzyskuje tytułowy związek (440 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (6H, s), 1,66-1,70 (2H, m), 1,79 (1H, szerokie s), 2,00-2,08 (2H, m), 2,37-2,70 (9H, m), 3,58 (2H, s), 5,30 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,75-6,84 (2H, m), 6,91 (1H, d), 7,26-7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 535 (M+1).
P r z y k ł a d 200 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(1-(2-metylo-2-hydroksy)propylo)oksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 48 (500 mg) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodaje się 0,95 molowy roztwór bromku metylomagnezowego w tetrahydrofuranie (3,8 ml) w temperaturze 0°C i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 20 minut. Do mieszaniny dodaje się wodny roztwór chlorku amonowego i octan etylu, oddziela się organiczną warstwę, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroformu i metanolu (10 : 1) i uzyskuje tytułowy związek (360 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,34 (6H, s), 1,58 (1H, szerokie s), 1,66-1,71 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,25 (1H, szerokie s), 2,36-2,71 (8H, m), 3,77 (2H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,74-6,86 (3H, m), 7,24-7,44 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 535 (M+1).
P r z y k ł a d 203 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(2-etoksy)etoksy)-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu bromkiem 2-etoksyetylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t), 1,66-1,75 (3H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,36-2,71 (8H, m), 3,59 (2H, q), 3,71-3,75 (2H, m), 4,07-4,11 (2H, m), 5,27 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,75-6,91 (3H, m), 7,23-7,44 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 535 (M+1).
P r z y k ł a d 205 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-(2,3-dihydroksy)propyloksy)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu 2,3-epoksypropanolem-1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,75 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,36-2,71 (8H, m), 3,62-3,76 (2H, m),
3,94-4,02 (4H, m), 4,21 (2H, szerokie s), 5,27 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,76-6,86 (3H, m), 7,23-7,44 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 537 (M+1).
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 211 (porównawczy)
1-[3-(7-(1-karbamoilo-1-metylo)etoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 176, lecz zastępując chlorowodorek dimetyloaminy wodorotlenkiem amonu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (6H, s), 1,67-1,72 (2H, m), 1,96-2,09 (3H, m), 2,36-2, 70 (8H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 5,70 (1H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,75-6,90 (4H, m), 7,25-7,44 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 548 (M+1).
P r z y k ł a d 212 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-metyloaminokarbonylo-1-metylo)etoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 176, lecz zastępując chlorowodorek dimetyloaminy metyloaminą.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (6H, s), 1,67-1,72 (2H, m), 1,96-2,09 (2H, m), 2,20 (1H, szerokie s), 2,36-2,70 (8H, m), 2,87 (3H, d), 5,29 (2H, szerokie s), 6,04 (1H, t), 6,72-6,86 (4H, m), 7,27-7,44 (5H, m),
7,58 (1H, dd), 8,47 (1H, dd).
MS m/z: 562 (M+1).
P r z y k ł a d 215 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(2-dimetyloaminokarboksy)etenylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 134, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykład 133, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 172.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,63-1,71 (3H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,35-2,72 (8H, m), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 5,36 (2H, szerokie s), 6,16 (1H, t), 6,76 (1H, d), 6,84 (1H, d), 7,28-7,45 (7H, m), 7,59-7,65 (2H, m), 8,52 (1H, dd).
MS m/z: 544 (M+1).
P r z y k ł a d 218 (porównawczy)
1-[3-(7-(2-karbamoilo)etylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 181, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 133, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 123.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (3H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,40-2,80 (10H, m), 2,91 (2H, t), 5,31-5,46 (4H, m), 6,11 (1H, t), 6,78 (1H, d), 7,01 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 7,28-7,46 (5H, m), 7,57 (1H, dd),
8,49 (1H, dd).
MS m/z: 518 (M+1).
P r z y k ł a d 234 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylidyno)propylo]-4-(indol-3-ilo)piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 4-(indol-3-ilo)piperydyną. Taką piperydynę wytwarza się sposobem opisanym w J. Med. Chem., 36, 4006-4014 (1993), powtarzając wodorowanie sposobem opisanym w przykładzie 58, w etapie 3.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,93 (2H, m), 1,94-2,28 (4H, m), 2,34-2,70 (4H, m), 2,81 (1H, m), 2,96 (2H, m), 3,78 (3H, s),5,28 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,70-7,42 (8H, m), 7,53-7,72 (2H, m), 8,28 (1H, szerokie s), 8,49 (1H, m).
P r z y k ł a d 235 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylidyno)propylo]-4-(indol-3-ilo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 4-(indol-3-ilo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyną. Taką piperydynę wytwarza się sposobem opisanym w J. Med. Chem., 36, 4006-4014 (1993).
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,35-2,77 (8H, m), 3,06-3,26 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,29 (2H, szerokie s), 6,05-6,22 (2H, m), 6,70-6,88 (3H, m), 7,07-7,38 (5H, m), 7,60 (1H, dd), 7,87 (1H, m), 8,42 (1H, szerokie s), 8,50 (1H, m).
P r z y k ł a d 236 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(3-(etoksykarbonylo)propyloksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylidyno)propylo]piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 153, lecz zastępując bromooctan etylu 4-bromomaślanem etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t), 1,56-1,85 (4H, m), 2,01 (2H, dt), 2,09 (2H, kwintet), 2,30-2,60 (7H, m), 2,93 (2H, m), 3,98 (2H, t), 4,15 (2H, q), 5,28 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,68-6,86 (3H, m), 7,07-7,33 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 561 (M+1).
P r z y k ł a d 237 (porównawczy)
1-[3-(7-(3-karboksypropylo)oksy-5,11-dihydro-[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylidyno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 236.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,92-2,20 (6Η, m), 2,48 (2Η, t), 2,70-3,02 (3Η, m), 3,06-3,45 (4Η, m), 3,66 (2Η, m), 4,01 (2Η, t), 5,48 (2Η, szerokie s), 6,36 (1H, t), 6,85 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,20-7,40 (4H, m), 8,11 (1H, dd), 8,64 (1H, d), 8,81 (1H, d). Nie obserwuje się sygnału grupy COOH.
MS m/z: 533 (M+1).
P r z y k ł a d 242 (porównawczy)
4- (4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-hydroksy-1-metylo)etylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 200, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 273.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58 (6H, s), 1,65-1,70 (3H, m), 1,93-2,21 (2H, m), 2,28-2,73 (8H, m), 5,32 (2H, szerokie s), 6,13 (1H, t), 6,82 (1H, d), 7,20-7,50 (7H, m), 7,59 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 505 (M+1).
P r z y k ł a d 243 (porównawczy)
1-[3-(7-(1-karboksy-1-metylo)etylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4(4-chlorofenylo) piperydyn-4-ol
Etap 1
Do roztworu związku uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 363, w etapie 2 (2,4 g) w toluenie (30 ml) dodaje się DIBAL (1molowy roztwór w toluenie, 9,2 ml) w temperaturze -78°C, po czym całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny i w pokojowej temperaturze w czasie 30 minut. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Do mieszaniny dodaje się 1 normalny kwas solny, nasycony roztwór chlorku sodu i octan etylu, po czym oddziela organiczną warstwę i przemywa ją nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1:4) uzyskując 5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-7-(1-hydroksy-1-metylo)etylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę (2,0 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,75 (2H, q), 3,47 (1H, t), 5,33 (2H, szerokie s), 6,04 (1H, t), 6,87 (1H, d), 7,09-7,14 (2H, m), 7,30 1H, dd), 7,57 (1H, dd), 8,53 (1H, dd), 9,46 (1H, s).
Etap 2
5- (3-bromopropylideno)-1-(1-karboksy-1-metylo)etylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 382, w etapie 2, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 382, w etapie 1, produktem uzyskanym sposobem opisanym powyżej w etapie 1.
Etap 3
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 1, produktem uzyskanym sposobem opisanym powyżej w etapie 2.
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (6H, s), 1,63-1,84 (2H, m), 2,17-2,37 (4H, m), 2,37-2,53 (4H, m), 3,20-3,43 (2H, m), 4,83 (1H, s), 5,23 (2H, szerokie s), 6,13 (1H, t), 6,76 (1H, d), 7,16 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,35 (2H, d), 7,42-7,48 (3H, m), 7,76 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 533 (M+1).
P r z y k ł a d 248 (porównawczy)
1'-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylidyno)propylo]-6-metylospiro[4H-3,1-benzooksazyno-4,4'-piperydyn]-2(1H)-on
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 6-metylospiro[4H-3,1]-benzooksazyno-4,4'-piperydyn-2(1H)onem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,99-2,06 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,32-2,69 (10H, m), 3,77 (3H, s), 5,27 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,69-6,83 (4H, m), 6,94 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,25 (1H, dd), 7,55 (1H, dd),
8,48 (1H, dd), 8,56 (1H, s).
MS m/z: 498 (M+1).
P r z y k ł a d 249 (porównawczy)
5-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4,6-dioksazakan.
5-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,1 1-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4,6-diazacyklooctyloamina
Etap 1
5-(3-(N,N'-bis(2-hydroksyetylo)amino)propylideno)-5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę dietanoloaminą.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,46 (2H, m), 2,84 (4H, t), 2,98 (2H, m), 3,67 (4H, t), 3,75 (3H, s), 5,20 (2H, szerokie s), 6,16 (1H, t), 6,68-6,80 (2H, m), 6,87 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 7,81 (1H, dd), 8,45 (1H, dd).
Etap 2
Do mieszaniny produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (78 mg) i dimetyloacetalu 4-chlorobenzaldehydu (0,1 ml) w 1,2-dichloroetanie (60 ml) dodaje się monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego (5 mg) w pokojowej temperaturze i całość miesza w temperaturze wrzenia w czasie 12 godzin. Po oziębieniu do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, organiczną warstwę oddziela się, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (20 : 1) i uzyskuje tytułowy związek (40 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,35 (2H, m), 2,64-2,94 (6H, m), 3,52-3,68 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,72-3,90 (2H, m), 5,27 (2H, szerokie s), 5,66 (1H, s), 6,08 (1H, t), 6,68-6,88 (3H, m), 7,18-7,46 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
P r z y k ł a d 252 (porównawczy)
Etap 1
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu chlorowodorku 4-oksohomopiperydyny (0,6 g, 4,05 milimoli), węglanu potasu (0,615 g, 4,46 milimoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) wkrapla się chloromrówczan etylu (0,44 ml, 4,05 milimoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do pokojowej temperatury, miesza w czasie 2 godzin i reakcję kończy za pomocą dodania wody, ekstrahuje octanem etylu i organiczną warstwę suszy nad siarczanem sodu. Czystą 1-etylokarbonylo-4-oksohomopiperydynę izoluje się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym.
Etap 2
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu 1-etylokarbonylo-4-oksohomopiperydyny (1,42 g, 6,07 milimoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) w atmosferze argonu w czasie mieszania wkrapla się 1,0 milimolowy roztwór bromku 4-chlorofenylomagnezowego w eterze dietylowym (10 ml, 10 milimoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w pokojowej temperaturze w czasie 2 godzin, po czym reakcję kończy za pomocą dodania 95 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Reakcyjną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (2 x 50 ml), organiczne warstwy łączy i suszy nad siarczanem sodu. Czystą 1-etoksykarbonylo-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksyhomopiperydynę (2,1 g, 96%) izoluje się po oczyszczeniu za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 50% mieszaniną octanu etylu i heksanu.
PL 217 918 B1
4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksyhomopiperydynę można wytwarzać za pomocą reakcji 1-etoksykarbonylo-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksyhomopiperydyny z równoważnikową ilością nukleofilowego wodorotlenku, takiego jak, wodorotlenek litu w rozpuszczalniku, takim jak, tetrahydrofuran, metanol lub etanol. Po usunięciu rozpuszczalnika można uzyskać 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksyhomopiperydynę.
Etap 4
Związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksyhomopiperydyną.
P r z y k ł a d y 253 i 254 (porównawcze)
Etap 1
Do roztworu chlorowodorku 4-oksohomopiperydyny (1,2 g, 8,05 milimoli), wodorotlenku sodu (0,68 g, 16,9 milimoli) w mieszaninie IIIrz. butanolu i wody (1 : 1, 10 ml) wkrapla się diwęglan IIIrz. butylu (1,93 ml, 8,9 milimoli). Reakcyjną mieszaninę miesza się w czasie nocy w pokojowej temperaturze, ekstrahuje octanem etylu (2 x 10 ml) i oddziela organiczną warstwę. Organiczną warstwę suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Czystą 1-IIIrz.-butoksykarbonylo-4-oksohomopiperydynę (1,42 g, 84%) izoluje się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 50% mieszaniną octanu etylu i heksanu.
1H NMR CDCl3 δ: 44 (9H, s), 1,72-1,84 (2H, m), 2,60-2,65 (4H, m), 3,55-3,61 (4H, m).
Etap 2
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu 1-IIIrz.- butoksykarbonylo-4-oksohomopiperydyny (1,42 g, 6,07 milimoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) w czasie mieszania w atmosferze argonu wkrapla się 1,0 molowy roztwór bromku 4-chlorofenylomagnezu w eterze dietylowym (10 ml, 10 milimoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej w czasie 2 godzin, po czym reakcję kończy za pomocą dodania nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (5 ml). Reakcyjną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (2 x 50 ml), organiczne warstwy łączy i suszy nad siarczanem sodu. Czystą 1-IIIrz.-butoksykarbonylo-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksyhomopiperydynę (2,1 g, 96%) izoluje się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 50% mieszaniną octanu etylu i heksanu.
1H NMR CDCl3 δ: 1,43 (9H, s), 1,61-2,22 (6H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3,48-3,82 (2H, m).
Etap 3
Do mieszanego roztworu 1-IIIrz.-butoksykarbonylo-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksyhomopiperydyny (2,1 g) w chlorku metylenu (48 ml) w pokojowej temperaturze dodaje się kwas trifluorooctowy (2,0 ml). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 2 godzin. Nadmiar rozpuszczalnika i kwasu tri fluorooctowego usuwa się i uzyskuje 2,0 g (wydajność 92%) mieszaniny 1 : 1 3-(4-chlorofenylo)-2,3-dehydrohomopiperydyny i 3-(4-chlorofenylo)-3,4-dehydrohomopiperydyny.
1H-NMR (MeOD, izomer A) δ: 2,01-2,11 (2H, m, 4), 2,60-2,71 (2H, m, 5), 2,81-2,92 (2H, m, 4), 2,83-3,05 (2H, m, 5), 3,66-3,92 (4H, m, 5), 6,16-6,21 (1H, t, 5).
1H NMR (MeOD, izomer B) δ: 3,44-3,56 (2H, m, 4), 3,88-3,97 (2H, m, 4), 6,01-6,12 (1H, t, 4), 7,32-7,44 (1H, t, 4).
Etap 4
Związki można wytwarzać sposobem opisanym w przykładzie 44, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 3-(4-chlorofenylo)-3,4-dehydrohomopiperydyną i 3-(4-chlorofenylo)-4,5-dehydrohomopiperydyną.
P r z y k ł a d 255 (porównawczy)
1-(4-chlorofenylo)-4-[3-(5,11-dihydro-7-hydroksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperazynon
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 1-(4-chlorofenylo)piperazynonem.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,30-2,34 (2H, m), 2,49-2,57 (2H, m), 2,68 (2H, t), 3,06 (2H, s), 3,58 (2H, t), 5,12 (2H, szerokie s), 6,06 (2H, t), 6,57-6,69 (3H, m), 7,35-7,71 (5H, m), 7,72 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
P r z y k ł a d 256 (porównawczy)
1-(4-chlorofenylo)-4-[3-(5,11-dihydro-7-hydroksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]homopiperazydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę 1-(4-chlorofenylo)homopiperazydyną.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,89 (2H, szerokie s), 2,27-2,35 (2H, m), 2,51-2,70 (6H, m), 3,37-3,53 (4H, m),
5,23 (2H, szerokie s), 5,98 (1H, t), 6,48-6,74 (6H, m), 7,05-7,26 (2H, m), 7,52 (1H, dd), 8,45 (1H, dd).
PL 217 918 B1
MS m/z: 462 (M+1).
P r z y k ł a d 260 (porównawczy)
3- (4-chlorofenylo)-8-[3-(5,11-dihydro-7-hydroksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 3-(4-chlorofenylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olem 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-2,10 (4H, m), 2,1-2,7 (8H, m), 3,32 (2H, szerokie s), 3,78 (3H, s), 5,24 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, dd), 6,70-6,90 (3H, m), 7,15-7,31 (3H, m), 7,45 (szerokie d, 2H), 7,64 (dd, 1H) 8,46 (dd, 1H).
MS m/z: 503 (M+1).
P r z y k ł a d 261 (porównawczy)
1'-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-hydroksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]spiro[5-chloro-1,3-benzodioksolo-2,4'-piperydyna]
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, spiro[5-chloro-1,3-benzodioksolo-2,4'-piperydyną] (Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 2009-2017).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,78-2,02 (4H, m), 2,18-2,63 (8H, m), 4,97-5,27 (2H, szerokie s), 6,06 (1H, t), 6,58-6,67 (3Η, m), 6,79-6,87 (2Η, m), 6,99 (1H, d), 7,42 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 8,49 (1H, dd), 9,07 (1H, s).
P r z y k ł a d 262 (porównawczy)
Jodek 1-[3-(7-(1-karbamoilo-1-metylo)etyloksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-1-metylopiperydyniowy
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 211 (330 mg) w acetonitrylu (1,2 ml) dodaje się jodometan (0,07 ml), po czym reakcyjną mieszaninę miesza w pokojowej temperaturze w czasie 2 godzin. Osad odsącza się i przemywa acetonitrylem uyzskując tytułowy związek (250 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,39 (6H, s), 1,65-1,85 (2H, m), 2,20-2,64 (4H, m), 3,09 (3H, s), 3,30-3,65 (6H, m), 5,20 (2H m), 5,61 (1H, s), 6,01 (1H, t), 6,75-6,92 (3H, m), 7,27 (1H, s), 7,38-7,64 (6H, m), 7,83 (1H, dd), 8,56 (1H, dd).
MS m/z: 562 [(M-I)+].
P r z y k ł a d 263 (porównawczy)
4- (4-chlorofenylo)-1-[3-(7-dietyloaminokarbonylometoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 134, lecz zastępując chlorowodorek dimetyloaminy dietyloaminą.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,67-1,72 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,36-2,70 (9H, m), 2,89 (3H, d), 4,45 (2H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,66 (1H, szerokie s), 6,73-6,84 (3H m), 7,25-7,45 (5H, m),
7,58 (1H, dd), 8,47 (1H, dd).
MS m/z: 534 (M+1).
P r z y k ł a d 268 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metyloaminokarbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 198, lecz zastępując chlorowodorek dimetyloaminy metyloaminą.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,75-1,80 (2H, m), 2,38-2,50 (2H, m), 2,63-2,73 (2H, m), 2,78 (3H, d), 3,17-3,50 (6H, m), 5,38 (2H, szerokie s), 6,36 (1H, t), 6,87 (1H, d), 7,41-7,50 (4H, m), 7,55-7,99 (4H, m), 8,48-8,50 (1H, m), 8,61 (1H, dd).
MS m/z: 504 (M+1).
P r z y k ł a d 269 (porównawczy)
1-[3-(7-karbamoilo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 198, lecz zastępując chlorowodorek dimetyloaminy wodorotlenkiem amonu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,67-1,79 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,17-2,71 (8H, m), 5,38 (2H, szerokie s),
6,21 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,57 (9H, m), 7,90 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 490 (M+1).
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 270 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-dietyloaminokarbonylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 198, lecz zastępując chlorowodorek dimetyloaminy dietyloaminą.
MS m/z: 546 (M+1).
P r z y k ł a d 273 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(metoksykarbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Mieszaninę produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 169 (15,0 g), dioctanu palladu (II) (170 mg), 1,3-bis(difenylofosfino)propanu (310 mg) i trietyloaminy (7,0 ml) w metanolu (100 ml) i dimetyloformamidzie (150 ml) nasyca się tlenkiem węgla w czasie 5 minut i miesza w atmosferze tlenku węgla dostarczanego z balonu, w temperaturze 70°C w czasie 8 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu : metanol =10 : 1) uzyskując tytułowy związek (13,1 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45-1,80 (3H, m), 1,90-2,15 (2H, m), 2,28-2,48 (4H, m), 2,50-2,75 (4H, m), 3,89 (3H, s), 5,25-5,50 (2H, m), 6,20 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 7,20-7,37 (3H, m), 7,42 (2H, d), 7,58 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,01 (1H, dd), 8,52 (1H, dd).
MS m/z: 505 (M+1).
P r z y k ł a d 274 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-hydroksymetylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do oziębionego do temperatury łaźni z lodem roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 273 (2,0 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodaje się wodorek litowo-glinowy (300 mg), po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 12 godzin. Następnie reakcyjną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C, dodaje wodę (0,3 ml), 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,3 ml) i wodę (0,9 ml). Reakcyjną mieszaninę sączy się i przesącz suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform : metanol : 28% roztwór amoniaku w wodzie = 100 : 5 : 1) uzyskując tytułowy związek (1,6 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,55-1,71 (3H, m), 1,95-2,25 (2H, m), 2,34-2,70 (8H, m), 4,62 (2H, s), 5,20-5,45 (2H, szerokie s), 6,13 (1H, t), 6,84 (1H, d), 7,16 (1H, dd), 7,23-7,43 (6H, m), 7,58 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
MS m/z: 477 (M+1).
P r z y k ł a d 275 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-propyloamino)metylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 314 (300 mg) i 1-propyloaminy (0,26 ml) w tetrahydrofuranie (6 ml) dodaje się kwas octowy (0,36 ml), po czym reakcyjną mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C w czasie 30 minut. Następnie do reakcyjnej mieszaniny dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (670 mg) w temperaturze 0°C i miesza w pokojowej temperaturze w czasie 1,5 godzin. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodorowęglan sodu, wodę i chloroform. Organiczną warstwę ekstrahuje się, suszy nad węglanem potasu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z octanu etylu i uzyskuje tytułowy związek (130 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,92 (3H, t), 1,49-1,70 (6H, m), 1,98 (2H, m), 2,34-2,42 (4H, m), 2,51-2,70 (6H, m), 3,71 (2H, s), 5,32 (2H, szerokie s), 6,12 (1H, t), 6,81 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 7,25-7,45 (6H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 518 (M+1).
P r z y k ł a d 276 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(3-hydroksy-1-propyloamino)metylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 275, lecz zastępując
1-propyloaminę 3-amino-1-propanolem.
MS m/z: 534 (M+1).
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 277 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-piperydyno)metylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 275, lecz zastępując 1-propyloaminę piperydynonem.
MS m/z: 544 (M+1).
P r z y k ł a d 278 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(4-morfolino)metylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 275, lecz zastępując 1-propyloaminę morfoliną.
MS m/z: 546 (M+1).
P r z y k ł a d 279 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-pirolidyno)metylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 275, lecz zastępując 1-propyloaminę kwasem 4-aminomasłowym.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,70-1,75 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,12-2,23 (2H, m), 2,40-2,86 (10H, m), 3,27 (2H, t), 4,36 (2H, s), 5,29 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,80 (1H, d), 7,04 (1H, dd), 7,19 (1H, d), 7,28-7,32 (3H, m), 7,50 (1H, t), 7,61 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
MS m/z: 544 (M+1).
P r z y k ł a d 280 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-hydroksy)etylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 273, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 274.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60-1,70 (4H, m), 2,01-2,12 (2H, m), 2,37-2,70 (8H, m), 2,81 (2H, t), 3,84 (2H, t), 5,31 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,81 (1H, d), 7,03 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 7,26-7,43 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 491 (M+1).
P r z y k ł a d 281 (porównawczy)
1-[3-(7-karbamoilometylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 122, lecz zastępując chlorowodorek dimetyloaminy wodorotlenkiem amonu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,70 (2H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,27-2,70 (9H, m), 3,46 (2H, s), 5,30 (2H, szerokie s), 5,74 (1H, szerokie s), 6,04 (1H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,79 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 7,18-7,41 (6H, m), 7,54 (1H, dd), 8,43 (1H, dd).
MS m/z: 504 (M+1).
P r z y k ł a d 288 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(2-etoksykarboksy)etylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 165, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 164, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 310.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (3Η, t), 1,63-1,71 (3Η, m),1,98-2,10 (2H, m), 2,35-2,71 (10H, m), 2,89 (2H, t), 4,13 (2H, q), 5,31 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,78 (1H, d), 7,00 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 7,26-7,44 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 548 (M+1).
P r z y k ł a d 289 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(1-(3-hydroksy)propylo)-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem opisanym w przykładzie 288.
PL 217 918 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,50 (2H, m), 1,66-1,80 (4H, m), 2,26-2,57 (10H, m), 3,41 (2H, q), 4,46 (1H, t), 4,83 (1H s), 5,23 (2H, szerokie s), 6,14 (1H, t), 6,71 (1H, d), 7,01 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,34-7,48 (5H, m), 7,72 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 505 (M+1).
P r z y k ł a d 290 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2,3-dihydroksy)propylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 170 (6,9 g) w tetrahydrofuranie (70 ml) i wodzie (14 ml) dodaje się tlenek N-metylomorfoliny (1,7 g) i czterotlenek osmu w temperaturze 0°C, po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 3 godzin. Do mieszaniny dodaje się octan etylu i oddziela wodną warstwę. Do wodnej warstwy dodaje się mieszaninę chloroformu i izopropanolu (4 : 1), organiczną warstwę ekstrahuje się i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje tytułowy związek (7,0 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,73 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,30-2,75 (13H, m), 3,45-3,50(1H, m), 3,60-3,65 (1H, m), 3,83-3,90 (1H, m), 5,28 (2H, szerokie s), 6,06 (1H, t), 6,84 (1H, d), 7,03 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 7,26-7,43 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 521 (M+1).
P r z y k ł a d 291 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-fenylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 170, lecz zastępując allilotributylocynę fenylotributylocyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,84-1,92 (2H, m), 2,85-3,40 (10H, m), 5,33 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,95 (1H, d), 7,30-7,58 (12H, m), 7,63-7,66 (1H, m), 8,56-8,58 (1H, m).
MS m/z: 523 (M+1).
P r z y k ł a d 292 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(2-furylo)-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 170, lecz zastępując allilotributylocynę etylo(2-furylo)tributylocyną.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,70-1,80 (3Η, m), 1,97-2,16 (2Η, m), 2,3-2,8 (8Η, m), 5,36 (2Η, m), 6,19 (1H, t), 6,45 (1H, dd), 6,55 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,20-7,50 (7H, m), 7,60-7,65 (2H, m), 8, 52 (1H, dd).
MS m/z: 513 (M+1).
P r z y k ł a d 293 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-etoksykarbonyloamino-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylidyno)propylo]piperydyn-4-ol
Mieszaninę produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 118 (490 mg) i azydku difenylofosfonowego (0,28 ml) miesza się w temperaturze 110°C w czasie 30 minut. Następnie mieszaninę oziębia się, dodaje trietyloaminę (0,14 ml) i etanol (5 ml) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 8 godzin. Reakcyjną mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu i sączy przez warstwę celitu. Przesącz przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform : metanol =10 : 1) uzyskując tytułowy związek (210 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,31 (3H, t), 1,65-1,70 (2H, m), 2,01-2,09 (2H, m), 2,36-2,70 (8H, m), 4,21 (2H, q), 5,30 (2H, szerokie s), 6,13 (1H, t), 6,46 (1H, szerokie s), 6,80 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 7,28-7,50 (6H, m), 7,57 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 534 (M+H).
P r z y k ł a d 294 (porównawczy)
1-[bis(etoksykarbonylometylo)metoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu bromomalonianem dietylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (3H, t), 1,66-1,71 (2H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,35-2,69 (9H, m), 4,30 (2H, q), 5,14 (1H, s), 5,26 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,78 (2H, d), 7,00 (1H, t), 7,26-7,45 (5H, m),
7,57 (1H, dd), 8,43 (1H, dd).
PL 217 918 B1
MS m/z: 621 (M+1).
P r z y k ł a d 295 (porównawczy)
1-[1,1-bis(etoksykarbonylometylo)etoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu 2-bromo-2-metylomalonianem dietylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (6H, t), 1,65-1,70 (5H, m), 1,99-2,08 (3H, m), 2,31-2,69 (8H, m), 4,28 (4H, q), 5,27 (2H, szerokie s), 6,06 (1H, t), 6,72 (1H, d), 6,80 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 7,27-7,45 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,46 (1H, dd).
P r z y k ł a d 296 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-hydroksy-1-hydroksymetylo)etoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 199, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 138, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 294.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,70-1,75 (2H, m), 2,10-2,80 (11H, m), 3,90 (4H, d), 4,36 (1H, kwintet), 5,28 (2H, szerokie s), 6,13 (1H, t), 6,71-6,87 (2H, m), 7,00 (1H, d), 7,29-7,45 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
MS m/z: 537 (M+1).
P r z y k ł a d 297 (porównawczy)
1-[1,1-bis(hydroksymetylo)etoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 199, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 138, produktem opisanym w przykładzie 295.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,09 (3H, s), 1,66-1,71 (2H, m), 1,90-2,10 (3H, m), 2,37-2,75 (8H, m), 3,72-3,82 (4H, m), 5,29 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,77 (1H, d), 6,88 (1H, dd), 7,03 (1H, d), 7,26-7,43 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 551 (M+1).
P r z y k ł a d 299 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1 -[3-(5,1 1 -dihydro-7-(5-etoksykarbonylopropylo)oksy[1 ]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu 4-bromomaślanem etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (3Η, t), 1,65-1,69 (2Η, m), 1,96-2,12 (4Η, m), 2,26-2,67 (10H, m), 3,96 (2Η, t), 4,12 (2Η, q), 5,24 (2Η, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,70-6,83 (3Η, m), 7,21-7,59 (6Η, m), 8,39 (1H, dd).
P r z y k ł a d 300 (porównawczy)
1-[3-(7-(3-karboksy-1-propylo)oksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48 produktem opisanym w przykładzie 299.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,41-1,95 (2H, m), 1,41-1,95 (4H, m), 2,20-2,72 (10H, m), 3,95 (2H, t),
5,18 (2H, szerokie s), 6,17 (1H, t), 6,72-6,84 (3H, m), 7,36-7,48 (5H, m), 7,77 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 549 (M+1).
P r z y k ł a d 301 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(4-metoksykarbonylofenylo)metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu 4-bromometylobenzoesanem metylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,70 (2H, m), 1,93-2,09 (3H, m), 2,37-2,70 (8H, m), 3,91 (3H, s), 5,09 (2H, s), 5,27 (2H, szerokie s), 6,06 (1H, t), 6,80-6,91 (3H, m), 7,24-7,60 (8H, m) 8,01-8,07 (2H, m),
8,47 (1H, dd).
P r z y k ł a d 302 (porównawczy)
1-[3-(7-(4-karboksyfenylo)metoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
PL 217 918 B1
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 301.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44-1,49 (2H, m), 1,67-1,87 (2H, m), 2,26-2,56 (8H, m), 4,85 (1H, szerokie s), 5,15-5,25 (4H, m), 6,17 (1H, t), 6,72-6,95 (3H, m), 7,30-7,75 (8H, m), 7,92-7,99 (2H, m), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 597 (M+1)
P r z y k ł a d 303 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-((1-hydroksymetylo)cyklopropylo)metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
1-[3-(7-((1-benzoiloksymetylo)cyklopropylo)metoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu, metanosulfonianem (1-benzoiloksymetylo)cyklopropylometylu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,70-0,81 (4H, m), 1,65-1,70 (3H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,35-2,70 (8H, m), 3,91 (2H, s), 4,39 (2H, s), 5,25 (2H, szerokie s), 6,06 (1H, t), 6,72-6,84 (3H, m), 7,23-7,59 (9H, m), 8,02-8,06 (2H, m), 8,48 (1H, dd).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza sie sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,62 (4H, s), 1,67-1,72 (2H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,34-2,69 (8H, m), 3,39 (1H, szerokie s), 3,91 (2H, s), 5,26 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,72-6,86 (3H, m), 7,27-7,60 (6H, m), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 547 (M+1).
P r z y k ł a d 305 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-hydroksyetylo)aminokarbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 198, lecz zastępując chlorowodorek dimetyloaminy 2-hydroksyetyloaminą.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,70 (2H, m), 2,03-2,06 (2H, m), 2,21 (1H, d), 2,32-2,68 (8H, m), 3,63 (2H, dt), 3,83 (2H, t), 5,37 (2H, szerokie s), 6,18 (1H, t), 6,67 (1H, szerokie s), 7,25-7,54 (7H, m), 7,86 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 534 (M+1).
P r z y k ł a d 306 (porównawczy)
Dichlorowodorek 4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-cykloheksyloksykarbonyloksy)etoksykarbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-olu
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 118 (1,1 g) w dimetyloformamidzie (15 ml) dodaje się jodek sodu (0,17 g), węglan potasu (0,38 g) i węglan cykloheksylo-1-chloroetylu (J. Antibiotics, 1987, 40, 81) (0,57 g) w pokojowej temperaturze. Całość miesza się w temperaturze 70°C w czasie 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i octan etylu, organiczną warstwę oddziela się i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu : metanol = 100 : 3). Otrzymany produkt w postaci oleju rozpuszcza się w octanie etylu i dodaje 4 normalny roztwór chlorowodoru w octanie etylu (0,8 ml). Osad odsącza się i uzyskuje tytułowy związek (0,96 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,22-1,47 (6H, m), 1,58 (3H, d), 1,63-1,81 (6H, m), 2,38-3,30 (10H, m), 4,07-4,59 (1H, m), 5,80 (2H, szerokie s), 6,28 (1H, t), 6,87 (1H, q), 6,97 (1H, d), 7,40-7,49 (4H, m), 7,64 (1H, dd), 7,79 (1H, dd), 7,96 (1H, d), 8,03 (1H, dd), 8,65 (1H, dd), 11,07 (1H, szerokie s).
MS m/z: 661 [(M-2HCl)+1].
P r z y k ł a d 307 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7(1-etoksykarbonyloksy)etoksykarbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 307, lecz zastępując węglan cykloheksylo-1-chloroetylu, węglanem etylo-1-chloroetylu.
MS m/z: 607 (M+1)
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 308 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(5-hydroksyfuran-2-ylo)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(5-formylofuran-2-ylo)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 170, lecz zastępując allilotributylocynę (5-formylofuran-2-ylo)tributylocyną.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,40-1,80 (2H, m), 1,89-2,12 (2H, m), 2,20-2,75 (8H, m), 5,28 (2H, szerokie s), 6,16 (1H, t), 6,69 (1H, d), 6,84 (1H, d), 7,22-7,55 (8H, m), 7,76 (1H, d), 8,42 (1H, dd), 9,52 (1H, s).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 199, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 138, produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
MS m/z: 543 (M+1).
P r z y k ł a d 309 (porównawczy)
1-[3-(7-(5-karboksyfuran-2-ylo)-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 382, w etapie 2, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 382, w etapie 1, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 307, w etapie 1.
MS m/z: 557 (M+1).
P r z y k ł a d 310 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(2-etoksykarboksy)etenylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 171, lecz zastępując akrylan IlIrz.-butylu, akrylanem etylu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,33 (3H, t), 1,63-1,71 (3H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,35-2,72 (8H, m), 4,25 (2H, q), 5,36 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,33 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,22-7,44 (7H, m), 7,58-7,65 (2H, m), 8,53 (1H, dd).
P r z y k ł a d 311 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(1-(2-etylo-2-hydroksy)butyloksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 200, lecz zastępując bromek etylomagnezowy, bromkiem metylomagnezowym.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,93 (6H, t), 1,60-1,70 (6H, m), 1,95-2,10 (3H, m), 2,36-2,70 (8H, m), 3,79 (2H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,77-6,86 (3H, m), 7,24-7,43 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,47 (1H, dd).
MS m/z: 563 (M+1)
P r z y k ł a d 312 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(2-(2,3-dimetyIo-3-hydroksy)butyloksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 200, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym W przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 138.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,66-1,71 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,35-2,85 (9H, m), 3,77 (2H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,04 (1H, t), 6,74-6,89 (3H, m), 7,26- 7,43 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,44 (1H, dd).
MS m/z: 563 (M+1).
P r z y k ł a d 313 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-oksopropylo)oksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 146, lecz zastępując jodek etylu chloroacetonem.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,62-1,71 (3H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,35-2,70 (8H, m), 4,51 (2H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,70-6,84 (3H, m), 7,25-7,32 (3H, m), 7,41-7,44 (2H, m),
7,58 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
PL 217 918 B1
MS m/z: 519 (M+1).
P r z y k ł a d 314 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-formylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 274 (1,0 g) w chlorku metylenu (200 ml) dodaje się tlenek manganu (IV) (3,0 g) i zawiesinę miesza w temperaturze otoczenia w czasie 12 godzin. Reakcyjną mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu i sączy przez warstwę celitu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje tytułowy związek (930 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,71-1,80 (3H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,35-2,43 (4H, m), 2,53-2,69 (4H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,24 (1H, t), 6,95 (1H, d), 7,27-7,44 (5H, m), 7,61 (1H, dd), 7, 67 (1H, dd), 7,85 (1H, d), 8,54 (1H, dd), 9,88 (1H, s).
P r z y k ł a d 315 (porównawczy)
1-[3-(7-acetylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Etap 1
Do roztworu związku uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 53, w etapie 1 (7,2 g) w chlorku metylenu (70 ml) dodaje się chlorek glinu (9,1 g) i chlorek acetylu (3,2 ml) i całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 10 minut. Reakcyjną mieszaninę wylewa się do lodu. Wodną warstwę ekstrahuje się octanem etylu i organiczną warstwę przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1 : 2) i uzyskuje 7-acetylo-5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]-pirydynę (7,9 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,57 (3H, s), 2,77 (2H, m), 3,49 (2H, t), 5,40 (2H, szerokie s), 6,16 (1H, t), 6,88 (1H, d), 8,33 (1H, dd), 7,58 (1H, dd), 1,11 (1H, dd), 7,96 (1H, d), 8,56 (1H, dd).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 1, produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,52-1,79 (2H, m), 1,93-2,11 (2H, m), 2,27-2,49 (4H, m), 2,49-2,60 (5H, m), 2,60-2,73 (2H, m), 5,40 (2H, szerokie s), 6,22 (1H, t), 6,87 (1H, d), 7,29-7,34 (3H, m), 7,42 (2H, d), 7,59 (1H, dd), 7,75 (1H, dd), 7,96 (1H, d), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 489 (M+1).
P r z y k ł a d 316 (porównawczy)
Do roztworu fenolu zawierającego produkt uzyskany sposobem opisanym w przykład 44 (1,0 milimoli) i węglanu potasu (1,5 milimoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) w czasie mieszania w pokojowej temperaturze dodaje się chlorek N,N-dimetylokarbamoilu (1,2 milimoli). Całość miesza się w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Nadmiar rozpuszczalnika usuwa się i czysty związek izoluje za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 5% roztworem metanolu w chlorku metylenu.
MS m/z: (M+ 535).
P r z y k ł a d 317 (porównawczy)
Do mieszanego roztworu fenolu zawierającego produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44 (1,0 milimoli) i węglan potasu (1,5 milimoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) w pokojowej temperaturze dodaje się chlorek morfolinokarbamoilu (1,2 milimoli). Całość miesza się w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Nadmiar rozpuszczalnika usuwa się i czysty związek izoluje za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym i eluując 5% roztworem metanolu w chlorku metylenu.
MS m/z; (M+ 577).
P r z y k ł a d 318 (porównawczy)
Do mieszanego roztworu fenolu zawierającego produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44 (1,0 milimoli) w dimetyloformamidzie w pokojowej temperaturze dodaje się wodorek sodu (1,5 milimoli) i następnie dodaje się izocyjanian N-izopropylu (1,5 milimoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 60°C w czasie 6 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania 1,5 równoważnika wody i nadmiar dimetyloformamidu usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość nanosi się na kolumnę z żelem krzemionkowym i eluuje 5% roztworem metanolu w chlorku metylenu.
MS m/z; (M+548).
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 319 (porównawczy)
Do mieszanego roztworu fenolu zawierającego produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44 (1,0 milimol) i węglan potasu (1,5 milimola) w tetrahydrofuranie (10 ml) w pokojowej temperaturze dodaje się chlorek N-metylo-N-fenylokarbamoilu (1,2 milimola). Całość miesza się w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Nadmiar rozpuszczalnika usuwa się i czysty związek izoluje się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 5% roztworem metanolu w chlorku metylenu.
MS m/z: (Μ+597).
P r z y k ł a d 320 (porównawczy)
Do mieszanego roztworu fenolu zawierającego produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44 (1,0 milimol) w dimetyloformamidzie w pokojowej temperaturze dodaje się wodorek sodu (1,5 milimola), po czym dodaje się izocyjanian N-fenylu (1,5 milimola). Całość ogrzewa się w temperaturze 60°C w czasie 6 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania 1,5 równoważnika wody nadmiar dimetyloformamidu usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość nanosi się na kolumnę z żelem krzemionkowym i eluuje 5% roztworem metanolu w chlorku metylenu.
MS m/z: (M+583).
P r z y k ł a d 321 (porównawczy)
Do mieszanego roztworu fenolu zawierającego produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44 (1,0 milimol) w dimetyloformamidzie w pokojowej temperaturze dodaje się wodorek sodu (1,5 milimola), po czym dodaje się izocyjanian N-(3-pirydylu) (1,5 milimola). Całość ogrzewa się w temperaturze 60°C w czasie 6 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania 1,5 równoważnika wody i nadmiar dimetyloformamidu usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość nanosi się na kolumnę z żelem krzemionkowym i eluuje 5% roztworem metanolu w chlorku metylenu.
MS m/z: (M+MS m/z: (M+584).
P r z y k ł a d 322 (porównawczy)
Do mieszanego roztworu fenolu zawierającego produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44 (1,0 milimol) i węglan potasu (1,5 milimola) w tetrahydrofuranie (10 ml) w pokojowej temperaturze dodaje się chlorek pirolidynylokarbamoilu (1,2 milimola). Całość miesza się w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Nadmiar rozpuszczalnika usuwa się i czysty związek izoluje się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 5% roztworem metanolu w chlorku metylenu.
MS m/z: (M+ 560).
P r z y k ł a d 323 (porównawczy)
Związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 4-(4-chlorofenylo)-4-cyjanopiperydyną.
MS m/z: (M+ 486).
P r z y k ł a d 324 (porównawczy)
Do oziębionego do temperatury 0°C, mieszanego roztworu związku uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 323 (0,50 g, 0,104 milimola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) dodaje się wodorek litowo-glinowy (8 mg, 0,21 milimola). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie godzin. Reakcję przerywa się za pomocą ostrożnego dodawania wody (0,21 ml), 15% wodnego roztworu wodorotlenku potasu (0,21 ml), a następnie wody (0,21 ml). Organiczną warstwę oddziela się i suszy nad siarczanem sodu. Związek oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym i eluuje 10% roztworem metanolu w chlorku metylenu.
MS m/z: (Μ+ 490).
P r z y k ł a d 325 (porównawczy)
Związek można uzyskać za pomocą redukowania grupy azydkowej w związku uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 187 przy użyciu redukującego środka, takiego jak, trifenylofosfina, wodorek litowo-glinowy, borowodorek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak, tetrahydrofuran lub eter dietylowy w temperaturze w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia, w czasie wahającym się pomiędzy 5 minutami i 72 godzinami.
P r z y k ł a d 326 (porównawczy)
Związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, W etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 4-(4-chlorofenylo)-4-metylopiperydyną uzyskiwaną sposobem opisanym w przykładzie 329, w etapach 1-3.
MS m/z; (M+ 475).
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 328 (porównawczy)
Etap 1
N-benzylo-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyna
Rysunek Fig. 8a
Do mieszanego roztworu, dostępnej w handlu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyny (10 g, 47 milimoli, związek 1) w bezwodnym dimetyloformamidzie (10 ml) dodaje się bromek benzylu (5,6 ml, 47 milimoli) i węglan potasu (7,4 g, 94 milimoli) i miesza w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Nadmiar rozpuszczalnika usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się chlorek metylenu (100 ml), przemywa wodą (dwukrotnie po 50 ml). Organiczną warstwę oddziela się, suszy nad siarczanem sodu i nanosi na kolumnę do szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym. Eluuje się 2% roztworem metanolu w chlorku metylenu i uzyskuje 10 g związku 2 (wydajność 80%) w postaci gęstej cieczy.
MS m/z: (M+ 303).
Etap 2
N-benzylo-4-(4-chlorofenylo)-4-fIuoropiperydyna
Rysunek Fig. 8a
Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu związku 2 (10 g, 33 milimole) w chlorku metylenu (20 ml) powoli dodaje się DAST (trifluorek dietyloaminosiarki, 5,3 ml, 39,8 milimoli) w obojętnej atmosferze. Całość miesza się w temperaturze -78°C w czasie dodatkowych 45 minut. Reakcję przerywa się w temperaturze -78°C za pomocą powolnego dodawania prawie nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu do uzyskania wartości pH powyżej 8. Ta reakcja pozwala na ilościowe przekształcenie wyjściowego związku w mieszaninę 1 : 1 fluoropiperydyny o wzorze 3 i 4-(4-chlorofenylo)tetrahydropirydyny o wzorze 4. Mieszaninę związku 3 i 4 (3,5 g, mieszanina, około 35% wydajności) oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 2% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Taką mieszaninę uzyskuje się nierozdzieloną za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym. W celu oddzielenia pożądanego produktu, mieszaninę związku o wzorze 3 i związku o wzorze 4 poddaje się utlenianiu za pomocą czterotlenku osmu.
Do mieszanego roztworu mieszaniny związku o wzorze 3 i związku o wzorze 4 (1,8 g) w mieszaninie acetonu i wody (5 : 1, 10 ml) dodaje się katalityczną ilość OsO4 w izopropanolu (2,5 mol %, 1 ml) i N-tlenek N-metylomorfoliny (0,69 g, 6,56 milimoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze W czasie nocy. Mieszaninę zatęża się do sucha, do pozostałości dodaje się chlorek metylenu i przemywa wodorosiarczynem sodu. W wyniku reakcji przeprowadza się dihydroksylację niepożądanego związku o wzorze 4 w związek o wzorze 5 i dokładnie oddziela pożądaną fluoropiperydynę o wzorze 3 (1,0 g, wydajność 55%) od uzyskanego produktu ubocznego, za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 2% roztworem metanolu w chlorku metylenu.
MS m/z: (M+306).
Etap 3
4-(4-chlorofenylo)-4-fIuoropiperydyna
Rysunek Fig. 8a
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu związku o wzorze 3 (1,07 g, 3,5 milimoli) w 1,2-dichloroetanie dodaje się chloromrówczan 1,1-chloroetylu (0,45 ml, 4,2 milimoli).
Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się następnie w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin. Nadmiar rozpuszczalnika usuwa się i pozostałość miesza z 5 ml metanolu. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin i nadmiar metanolu usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytrąca się chlorowodorek związku o wzorze 6, za pomocą dodania mieszaniny chlorku metylenu i heksanu (1 : 1), po czym za pomocą sączenia ilościowo wydziela pożądany krystaliczny produkt o wzorze 6 (80%, 0,70 g).
MS m/z: (M+215)
Etap 4
Związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, lecz zastępując 4-(4-chiorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 4-(4-chlorofenylo)-4-fIuoropiperydyną.
MS m/z: (M+ 466).
P r z y k ł a d 329 (porównawczy)
Etap 1
N-benzylo-4-metylopiperydyna
Rysunek Fig. 8c
PL 217 918 B1
Do oziębionego do temperatury -78°C, mieszanego 1,4 molowego roztworu metylolitu w tetrahydrofuranie (39 ml, 54 milimoli) w obojętnej atmosferze dodaje się N-benzylo-4-oksopiperydynę (związek o wzorze 1, 5,1 g, 27 milimoli). Całość miesza się w temperaturze -78°C w czasie 2 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą powolnego dodania nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu, organiczną warstwę oddziela się i suszy nad siarczanem sodu. Czystą metylopiperydynę (związek o wzorze 2) izoluje się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 5% roztworem metanolu w chlorku metylenu.
MS m/z: (M+206).
Etap 2
N-benzylo-4-(4-chlorofenylo)-4-metylopiperydyna
Rysunek Fig. 8c
Do kolby zawierającej chlorobenzen (10 ml, nadmiar) i metylopiperydynę (0,42 g, 2,06 milimoli, związek o wzorze 2) dodaje się trichlorek glinu (1,65 ml, 12,4 milimoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Nadmiar chlorobenzenu usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje czysty związek o wzorze 3 za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu w heksanie.
MS m/z: (M+300).
Etap 3
4-(4-chlorofenylo)-4-metylopiperydyna
Rysunek Fig. 8c
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu N-benzyl-4-(4-chlorofenylo)-4-metylopiperydyny (związek o wzorze 3) (0,41 g, 1,4 milimola) w chlorku metylenu dodaje się 1,1 równoważnika chloromrówczanu 1-chloroetylu. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin. Nadmiar rozpuszczalnika usuwa się i pozostałość umieszcza w metanolu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin i nadmiar metanolu usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytrąca się chlorowodorek związku o wzorze 4 za pomocą dodania chlorku metylenu, następnie sączy się i ilościowo wydziela pożądany krystaliczny produkt o wzorze 4 (100%, 0,34 g).
MS m/z: (M+210).
Etap 4
Związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 4-(4-chlorofenylo)-4-metylopiperydyną.
MS m/z: (M+ 461).
P r z y k ł a d 330 (porównawczy)
Związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 199, lecz zastępując związek uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44, związkiem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 329.
MS m/z: (M+ 533).
P r z y k ł a d 331 (porównawczy)
Etap 1
Mieszaninę epichlorohydryny (5,92 g, 64 milimoli) i benzhydryloaminy (11,7 g, 64 milimole) w metanolu (120 ml) miesza się w atmosferze argonu w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Całość miesza się następnie w temperaturze 50°C w czasie 72 godzin. Reakcyjną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 72 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z octanem etylu i wodą. Wodną warstwę ekstrahuje się octanem etylu (trzykrotnie po 200 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu i metanol - 95 : 5) i uzyskuje 10,0 g (65%) 1-benzhydrylo-3-hydroksyazetydyny.
MS m/z 240 (m+1).
Etap 2
Mieszaninę 1-benzhydrylo-3-hydroksyazetydyny (2,6 g, 11 milimoli) i wodorotlenku palladu na aktywowanym węglu (0,26 g, 20% wagowo-wagowych) w etanolu (40 ml) wytrząsa się w naczyniu Parr'a do wodorowania pod ciśnieniem 60 psi w czasie 24 godzin. Reakcyjną mieszaninę sączy się przez warstwę celitu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po zatężeniu pod ciśnieniem uzyskuje się
0,75 g (95%) 3-hydroksyazetydyny.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) 3,81-3,92 (2H, m) , 4,14-4,25 (2H, m), 4,61-4,69 (1H, m).
PL 217 918 B1
Etap 3
1-[3-(5,11-dihydro-7-(metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyno-5-ylideno)propylo]azetydyn-3-ol wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 3-hydroksyazetydyną.
MS m/z 339 (m+1).
Etap 4
Do mieszaniny N-tlenku morfoliny (0,028 g, 0,244 milimola), pokruszonych sit molekularnych (0,066 g) i Pr4N+RO4 (0,01 g, 0, 024 milimola) w chlorku metylenu dodaje się 1-[3-(5,11-dihydro-7-(metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]-pirydyn-5-ylideno)propylo]azetydyn-3-ol (0,055 g, 0,16 milimola) w atmosferze argonu. Całość miesza się w czasie nocy w pokojowej temperaturze. Reakcyjną mieszaninę sączy się przez warstwę celitu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina chlorku metylenu i metanolu w stosunku do 95 : 5 do 9 : 1) i uzyskuje 0,033 g 1-[3-(5,11-dihydro-7-(metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]azetydyn-3-onu (60%) jako pożądany produkt.
MS m/z 337 (m+1).
Etap 5
Do roztworu 1-[3-(5,11-dihydro-7-(metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]azetydyn-3-onu (0,06 g, 0,18 milimola) w tetrahydrofuranie (8 ml) wkrapla się roztwór bromku 4-chlorofenylomagnezowego w eterze dietylowym (1,0 molowy, 0,27 ml) w atmosferze argonu w temperaturze 0°C. Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1,5 godzin i reakcję przerywa za pomocą dodania nasyconego, wodnego roztworu wodorotlenku amonu (4 ml). Wodną warstwę ekstrahuje się octanem etylu (dwukrotnie po 10 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu i metanol - 95 : 5) uzyskując 0,048 g 3-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]azetydyny (51%).
MS m/z 449 (m+1).
P r z y k ł a d 332 (porównawczy)
Etap 1
3-(4-chlorobenzoilo)-1-(2-aminoetylo)karbaminian IIIrz.butylu
Rysunek Fig. 10b
N-(2-aminoetylo)karbaminian IlIrz.butylu (związek o wzorze 1, 0,50 g, 3,12 milimoli) dodaje się do mieszaniny chlorku kwasu 4-chlorobenzoesowego (0,547 g, 3,12 milimoli) i trietyloaminy (1,74 ml,
12,5 milimoli) w chlorku metylenu (20 ml) w atmosferze argonu. Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę rozcieńcza się wodą (25 ml), ekstrahuje chlorkiem metylenu (dwukrotnie po 50 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu i metanol - 95 : 5) uzyskując 0,86 g (związek o wzorze 2,93%) pożądanego produktu 3-(4-chlorobenzoilo)-1-(2-aminoetylo)karbaminianu IIIrz.butylu.
MS m/z: (M+299).
Etap 2
1- (4-chlorobenzoilo)-1,2-etylenodiamina
Rysunek Fig. 10b
Kwas trifIuorooctowy (7,5 ml) dodaje się do roztworu 3-(4-chlorobenzoilo)-1-(2-aminoetylo)karbaminianu IIIrz.butylu (związek o wzorze 2, 0,86 g, 2,89 milimoli) w chlorku metylenu (35 ml) W temperaturze 0°C. Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 30 minut. Roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 0,88 g (95%) pożądanego produktu -1-(4-chlorobenzoilo)-1,2-etylenodiaminy (związek o wzorze 3).
MS m/z: (M+199).
Etap 3
Związek ten wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 1I-(4-chlorobenzoilo)-1,3-propylenodiaminą.
MS m/z: (M+ 4 65).
P r z y k ł a d 333 (porównawczy)
Etap 1
2- (4-Chlorofenylo)-1-bromoetylen
Rysunek Fig. 9c
PL 217 918 B1
Do roztworu trichlorku glinu (1,96 g, 14,7 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (50 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze argonu dodaje się kompleks boworowodorku z IIIrz.-butyloaminą (2,57 g, 29,6 milimoli), po czym miesza w czasie 10 minut i uzyskuje klarowny roztwór. Do otrzymanej mieszaniny w temperaturze 0°C dodaje się bromek 4-chlorofenacylu (związek o wzorze 1, 1,11 g, 4,91 milimoli) w chlorku metylenu (5 ml). Całość miesza się w czasie 1,5 godziny i reakcję przerywa za pomocą dodania 0,1 normalnego kwasu solnego (25 ml). Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (trzykrotnie po 80 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan i octan etylu - 9 : 1) uzyskując 0,85 g (84%) 2-(4-chlorofenylo)-1-bromoetylenu (związek o wzorze 2).
MS m/z: (M+ 219).
Etap 2
2- (4-chlorofenylo)-1-(N-metylo)etyloamina
Rysunek Fig. 9c
Mieszaninę 2-(4-chlorofenylo)-1-bromoetylenu (związek o wzorze 2, 1,02 g, 4,62 milimoli), etanolu (3 ml) i roztwór metyloaminy w wodzie (6 ml, 40% wagowo-wagowych) ogrzewa się w temperaturze 135 0°C w czasie nocy. Mieszaninę oziębia się do pokojowej temperatury. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym (dwukrotnie po 5 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu, metanol i wodorotlenek amonu - 9 : 1 : 0,1) i uzyskuje 0,61 g 2-(4-chlorofenylo)-1-(N-metylo)etyloaminę (związek o wzorze 3, 79%).
MS m/z: (M+170).
Związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 2-(4-chlorofenylo)-1-(N-metylo)etyloaminą.
MS m/z: (M+451).
P r z y k ł a d 334 (porównawczy)
Etap 1
3- (4-chlorofenylo)-1-N-metyloaminopropan
Rysunek Fig. 9e
Mieszaninę 3-(4-chlorofenylo)-1-bromopropanu (związek o wzorze 1, 0,70 g, 3,73 milimoli), etanol (3 ml) i roztwór metyloaminy w wodzie (6 ml, 40% wagowo-wagowych) ogrzewa się w temperaturze 135 0°C w czasie nocy. Mieszaninę oziębia się do pokojowej temperatury. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym (dwukrotnie po 5 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu, metanol i wodorotlenek amonu - 9 : 1 : 0,1) i uzyskuje 0,5 g (76%) 3-(4-chlorofenylo)-1-N-metyloaminopropanu (związek o wzorze 2).
MS m/z:(M+189).
Etap 2
Związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 3-(4-chlorofenylo)-1-N-metyloaminopropanem.
MS m/z: (Μ+450).
P r z y k ł a d 335 (porównawczy)
Etap 1
3-(4-chlorofenylo)-3-chloro-1-hydroksypropan
Rysunek Fig. 9d
Do 3,4'-dichloropropylofenon (0,52 g, 2,53 milimoli) w bezwodnym metanolu (10 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze argonu, w kilku porcjach dodaje się borowodorek sodu (0,23 g, 3,03 milimoli). Całość miesza się w tych samych warunkach w czasie 15 minut. Mieszaninę ogrzewa się do pokojowej temperatury, miesza w czasie dodatkowych 30 minut, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się octanem etylu i wodą. Wodną warstwę ponownie ekstrahuje się octanem etylu (dwukrotnie po 30 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan i octan etylu - 1 : 1) i uzyskuje 0,52 g (99%) 3-(4-chlorofenylo)-3-chloro-1-hydroksypropanu.
MS m/z: (M+205).
Etap 2
Związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 3-(4-chlorofenylo)-3-chloro-1-hydroksypropanem.
PL 217 918 B1
MS m/z: (M+481).
P r z y k ł a d 336 (porównawczy)
Etap 1
3-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-3-metylo-1-chloropropan
Rysunek Fig. 10a
Do 3,4'-dichloropropylofenonu (związek o wzorze 1, 1,10 g, 5,40 milimoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C w atmosferze argonu, wkrapla się bromek metylowomagnezowy (2,50 ml, 7,35 milimoli) w temperaturze 0°C. Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie dodatkowej godziny. Reakcję przerywa się za pomocą dodania nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się eterem dietylowym (dwukrotnie po 60 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan i octan etylu - 10 : 1) i uzyskuje 1,0 g (85%) 3-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-3-metylo-1-bromopropanu (związek o wzorze 2).
MS m/z: (M+219).
Etap 2
3-(4-chlorofenylo)-3-hydroksylo-3-metylo-1-N-metyloaminopropan
Rysunek Fig. 10a
Mieszaninę 3,3,3-(4-chlorofenylo)hydroksylometylo-1-bromopropanu (związek o wzorze 2, 1,04 g, 4,74 milimoli), etanolu (5 ml) i roztworu metyloaminy w wodzie (10 ml, 40% wagowo-wagowych) ogrzewa się w temperaturze 135 0°C w czasie 3 godzin. Mieszaninę oziębia się do pokojowej temperatury. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym (dwukrotnie po 5 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu, metanol i wodorotlenek amonu - 9 : 1 : 0,1) i uzyskuje 1,01 g
3- (4-chlorofenylo)-3-hydroksylo-3-metylo-1-N-metyloaminopropan (związek o wzorze 3, 99%).
MS m/z: (M+214).
Etap 3
Związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując
4- (4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 3-(4-chlorofenylo)-3-hydroksylo-3-metylo-1 -N-metyloaminopropanem.
MS m/z: (M+480).
P r z y k ł a d 345 (porównawczy)
Sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on, 1-azaksantonem, uzyskuje się pożądany związek.
P r z y k ł a d 346 (porównawczy)
Sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on, 1-4-azafluorenem, uzyskuje się pożądany związek.
P r z y k ł a d 347 (porównawczy)
Sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on, 7-amino-1-azaksantonem, uzyskuje się pożądany związek.
P r z y k ł a d 348 (porównawczy)
Sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoks[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on, 4,5-diazafluorenem, uzyskuje się pożądany związek.
P r z y k ł a d 349 (porównawczy)
Sposobem opisanym w przykładzie 45, lecz zastępując 5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-on, 1-aza-7-nitroksantonem, uzyskuje się pożądany związek.
P r z y k ł a d 350 (porównawczy)
3-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]pirolidyna
Etap 1
Mieszaninę 1-benzylo-3-pirolidynonu (10,0 g, 57 milimoli), diwęglanu di.IIIrz.-butylu (13,7 g, 63 milimoli) i palladu osadzonego na węglu aktywowanym (2,5 g, 20% wagowo-wagowych) w metanolu, wytrząsa się w aparacie Parr'a do wodorolizy (ciśnienie wodoru 50 psi) w czasie 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan i octan etylu - 1 : 1) i uzyskuje 6,21 g 1-IIIrz.-butoksykarbonylo-3-pirolidynonu (59%) .
1H-NMR (250 MHz, CDCI3) δ; 1,46 (9H, s), 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,71-3,75 (4H, m).
PL 217 918 B1
Etap 2
Do mieszanego roztworu 1-IIIrz.-butoksykarbonylo-3-pirolidynonu (0,57 g, 3,23 milimoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze argonu dodaje się bromek 4-chlorofenylomagnezowy (1,0 molowy, 5,2 ml). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny, po czym reakcję przerywa za pomocą dodania nasyconego, wodnego roztworu wodorotlenku amonu (8 ml). Wodną warstwę ekstrahuje się octanem etylu (dwukrotnie po 50 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan i octan etylu - 3 : 1) i uzyskuje 0,57 g 1-IIIrz.-butoksykarbonylo-3-(4-chlorofenylo)-3-hydroksypirolidyny (60%).
MS m/z 298 (m+1).
Etap 3
Do mieszanego roztworu 1-IIIrz.-butoksykarbonylo-3-(4-chlorofenylo)-3-hydroksypirolidyny (0,335 g, 1,28 milimoli) w chlorku metylenu (8 ml) w temperaturze 0°C powoli dodaje się kwas trifIuorooctowy (2 ml). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 30 minut i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się 0,355 g 3-(4-chlorofenylo)-3-hydroksypirolidyny (100%) pożądanego produktu.
MS m/z 198 (m+1).
Etap 4
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 3-(4-chlorofenylo)-3-hydroksypirolidyną.
MS m/z: 432 (m+1).
P r z y k ł a d 351 (porównawczy)
Etap 1
4- (4-chlorofenylo)-4-pirydyna
Rysunek Fig. 10d
Do roztworu 4-bromopirydyny (związek o wzorze 1, 1,94 g, milimoli), kwasu 4-chlorofenyloborowego (związek o wzorze 2, 1,56 g, milimol) i węglanu potasu (2,76 g, 2,0 równoważniki) w mieszaninie etanolu i toluenu (5 ml i 100 ml) dodaje się Pd (PPh3)3. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny, oziębia ponownie do pokojowej temperatury i reakcję przerywa za pomocą dodania wody (15 ml). Reakcyjną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu i organiczną warstwę suszy nad siarczanem sodu. Czystą 4-(4-chlorofenylo)-4-pirydynę o wzorze 2 (1,3 g, wydajności 68%) izoluje się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 50% roztworem octanu etylu w heksanie.
MS m/z: (M+191).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 4-(4-chlorofenylo)-4-pirydyną.
MS m/z: (M+456).
P r z y k ł a d 352 (porównawczy)
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 4-(4-chlorofenylo)-4-pirydyną.
MS m/z: (M+442)
P r z y k ł a d 353 (porównawczy)
5- (2-(N-(4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksycykloheksylo)-N-metylo)etylideno)-5,11-dihydro-7-metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyna
Związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 57, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynę, 4-(4-N-metylo-(4-chlorofenylo)-4-hydroksycykloheksyloaminą. Wyjściową substancję można wytwarzać sposobami opisanymi w Journal of Medicinal Chemistry, tom 15, numer 12, strony 1239-1243 (1972).
P r z y k ł a d 354 (porównawczy)
1-[3-(7-(4-karboksyfenoksy)-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Etap 1
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(4-etoksykarbonylofenoksy)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu 4-fluorobenzoesanem etylu.
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,36 (3H, t), 1,65-2,07 (4H, m), 2,32-2,63 (8H, m), 4,34 (2H, q), 5,33 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t), 6,88-7,10 (5H, m), 7,27-7,51 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 7,97-8,00 (2H, m), 8,49 (1H, dd).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44-1,49 (2H, m), 1,67-1,87 (2H, m), 2,26-2,56 (8H, m), 4,85 (1H, szerokie s), 5,29 (2H, szerokie s), 6,17 (1H, t), 6,88-7,09 (5H, m), 7,33-7,48 (5H, m), 7,75 (1H, dd), 7,89-7,93 (2H, m), 8,52 (1H, dd).
MS m/z: 582(M).
P r z y k ł a d 355 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-(hydroksyimino)propylo)oksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 313 (300 mg) w etanolu (3 ml) w pokojowej temperaturze dodaje się chlorowodorek hydroksyloamoniowy (80 mg), po czym całość miesza w czasie 1 godziny. Osad odsącza się i przemywa etanolem uzyskując tytułowy związek (300 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1,75-1,80 (2H, m), 2,23-2,42 (2H, m), 2,53 (3H, s), 3,16-3,48 (8H, m), 4,54 (2H, s), 5,19 (2H, szerokie s), 5,57 (1H, s), 6,14 (1H, t), 6,76-6,98 (3H, m), 7,41-7,48 (5H, m), 7,79 (1H, dd), 8,53 (1H, dd), 10,93 (1H, s).
MS m/z; 515 (M+1).
P r z y k ł a d 356 (porównawczy)
1-[3-(7-(2-karboksy-2-metylo-1-propylo)oksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Etap 1
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-etoksykarbonylo]-2-metylopropylo)oksy)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu 2-bromo-1,1-dimetylopropionian etylu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,31 (6H, s), 1,67-1,72 (2H, m), 1,96-2,15 (2H, m), 2,39-2,78 (8H, m), 3,69 (3H, s), 3,93 (2H, s), 5,27 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,70-6,83 (3H, m), 7,23-7,59 (6H, m), 8,46 (1H, dd).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46-1,50 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 2,22-2,38 (8H, m), 3,92 (2H, s), 4,58 (1H, szerokie s), 5,19 (2H, szerokie s), 6,18 (1H, t), 6,71-6,83 (3H, m), 7,33-7,48 (5H, m), 7,72 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 514 (M+1).
P r z y k ł a d 357 (porównawczy)
4-(4-Chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-(hydroksyimino)propylo)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 354, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 313, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 315.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,39-1,54 (2H, m), 1,64-1,86 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,19-2,36 (4H, m), 2,36-2,52 (4H, m), 4,83 (1H, s), 5,28 (2H, szerokie s), 6,20 (1H, t), 6,80 (1H, d), 7,35 (2H, d), 7,43-7,49 (4H, m), 7,58 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,51 (1H, dd), 11,04 (1H, s).
MS m/z: 504 (M+1).
P r z y k ł a d 358 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-propionylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 315, lecz zastępując chlorek acetylu, chlorkiem propionylu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,22 (3H, t), 1,63-1,77 (2H, m), 1,97-2,13 (2H, m), 2,25-2,48 (4H, m), 2,48-2,60 (2H, m), 2,60-2,73 (2H, m), 2,96 (2H, q), 5,41 (2H, szerokie s), 6,21 (1H, t), 6,86 (1H, d), 7,30-7,34 (3H, m), 7,43 (2H, d), 7,59 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,97 (1H, d), 8,53 (1H, d).
PL 217 918 B1
MS m/z: 503 (M+1).
P r z y k ł a d 359 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-izobutyrylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 315, lecz zastępując chlorek acetylu, chlorkiem izobutyrylu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,21-1,33 (2H, m), 1,76-2,00 (2H, m), 2,46-3,47 (8H, m), 3,53 (1H, m), 5,47 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,89 (1H, d), 7,32-7,45 (6H, m), 7,64 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,94 (1H, d),
8,57 (1H, d).
MS m/z: 571 (M+1).
P r z y k ł a d 360 (porównawczy)4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-cyklopropyloacetylo-5,11dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-yli-deno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 315, lecz zastępując chlorek acetylu, chlorkiem cyklopropyloacetyIu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,98-1,05 (2H, m), 1,20-1,24 (2H, m), 1,58-1,70 (2H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 2,34-2,55 (4H, m), 2,58-2,68 (5H, m), 5,40 (2H, szerokie s), 6,23 (1H, t), 6,89 (1H, d), 7,30-7,34 (3H, m), 7,43 (2H, d), 7,59 (1H, dd), 7,86 (1H, dd), 8,00 (1H, d), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 515 (M+1).
P r z y k ł a d 361 (porównawczy)
1-[3-(7-(3-karboksypropionylo)-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo) piperydyn-4-ol
Etap 1
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(3-metoksykarbonylopropionylo)[1]benzooksepino[2,3-b]-pirydyn-5-ylideno)piperydyn-4-ol wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 315, lecz zastępując chlorek acetylu, chlorkiem metyIosukcynylu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,57-1,77 (4H, m), 1,94-2,14 (4H, m), 2,27-2,61 (6H, m), 2,61-2,73 (2H, m), 3,67 (3H, s), 4,70 (1H, t), 5,30 (2H, szerokie s), 6,11 (1H, t), 6,83 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,29-7,32 (4H, m),
7,42 (2H, d), 7,58 (1H, d), 8,50 (1H, d).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,37-1,57 (2H, m), 1,63-1,86 (2H, m), 2,13-2,37 (4H, m), 2,45-2,63 (4H, m), 3,17-3,28 (4H, m), 4,85 (1H, szerokie s), 5,36 (2H, szerokie s), 6,30 (1H, t), 6,91 (1H, d), 7,35 (2H, d), 7,46-7,50 (3H, m), 7,78-7,83 (2H, m), 7,95 (1H, d), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 547 (M+1).
P r z y k ł a d 362 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-etylo-1-hydroksy)propylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 242, lecz zastępując bromek metylomagnezowy bromkiem etylomagnezowym.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,79 (6H, t), 1,65-2,04 (9H, m), 2,35-2,66 (8H, m), 5,37 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,81 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 7,26-7,51 (6H, m), 7,59 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 533 (M+1).
P r z y k ł a d 363 (porównawczy)
4- (4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(1-cyjano-1-metylo)etylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
5- (3-bromopropylideno)-7-(1-hydroksy-1-metylo)etylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 200, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 315, w etapie 1.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,58 (6H, s), 2,74 (2H, q), 3,47 (2H, t), 5,34 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,82 (1H, d), 7,25-7,31 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 8,52 (1H, dd).
Etap 2
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (3,8 g) w chlorku metylenu (40 ml) dodaje się cyjanek trimetylosililu (4,1 ml) i kompleks dietylowego eteru z trifluorkiem boru (2,5 ml) w temperaturze 0°C, po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 10 minut.
PL 217 918 B1
Reakcyjną mieszaninę wylewa się do nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Wodną warstwę ekstrahuje się octanem etylu, organiczną warstwę przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1 : 3) i uzyskuje 5-(3-bromopropylideno)-7-(-1-cyjano-1-metylo)-etylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę (3,4 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,58 (6H, s), 2,76 (2H, m), 3,48 (2H, t), 5,34 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,87 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 8,55 (1H, dd).
Etap 3
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 1 produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 2.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,58 (6H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,93-2,12 (2H, m), 2,30-2,47 (4H, m), 2,50-2,74 (4H, m), 5,31 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t), 6,86 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,28-7,32 (3H, m), 7,41-7,43 (3H, m), 7,61 (1H, d), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 514 (M+1).
P r z y k ł a d 364 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-cyjano-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 1, 5-(3-bromopropylideno)-7-cyjno-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyną.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,62-1,75 (2H, m), 1 98-2,09 (2H, m), 2,36-2,69 (8H, m), 5,36 (2H, szerokie s), 6,19 (1H, t), 6,89 (1H, d), 7,29-7,62 (8H, m), 8,55 (1H, d).
MS m/z: 472 (M+1).
P r z y k ł a d 365 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(tetrazol-5-ilo)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 364 (1,0 g) w dimetyloformamidzie (10 ml) dodaje się azydek sodu (0,69 g) i chlorek amonu (0,56 g) i całość miesza w temperaturze 100°C w czasie 36 godzin. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodę, osad odsącza się i przemywa etanolem uzyskując tytułowy związek (800 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,66-1,71 (2H, m), 1,91-2,01 (2H, m), 2,86-3,09 (8H, m), 5,33 (2H, szerokie s), 6,22 (1H, t), 6,91 (1H, d), 7,39-7,51 (5H, m), 7,79-7,84 (2H, m), 8,03 (1H, d), 8,55 (1H, dd).
MS m/z: 515 (M+1).
P r z y k ł a d 366 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(hydroksyiminometylo)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 357, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 315, w etapie 2 produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 314.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,41-1,52 (2H, m), 1,70-1,82 (2H, m), 2,27-2,46 (8H, m), 4,83 (1H, s), 5,37 (2H, szerokie s), 6,20 (1H, t), 6,83 (1H, d), 7,34-7,53 (7H, m), 7,76 (2H, dd).
MS m/z: 490 (M+1).
P r z y k ł a d 367 (porównawczy)
1-(4-chlorofenylo)-4-[3-(5,11-dihydro-7-(1-hydroksy-1-metylo)etylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperazyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 71, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 2 produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 363, w etapie 1.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,58 (6H, s), 2,31-2,63 (8H, m), 3,02-3,20 (4H, m), 5,32 (2H, szerokie s), 6,12 (1H, t), 5,79-6,83 (3H, m), 7,17-7,31 (6H, m), 7,45 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
MS m/z: 490 (M+1).
P r z y k ł a d 368 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-sulfamoilo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
PL 217 918 B1
Etap 1
Do produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 53, w etapie 1 (5,4 g) dodaje się kwas chlorosulfonowy (50 ml) i całość miesza w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Reakcyjną mieszaninę wylewa się do lodu, do mieszaniny dodaje octan etylu, organiczną warstwę oddziela się, przemywa nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się tetrahydrofuran (250 ml) i wodorotlenek amonu (30 ml) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 10 minut. Do mieszaniny dodaje się octan etylu i wodę, organiczną warstwę oddziela się, przemywa nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1 : 1) uzyskując 5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-7-sulfamoilo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę (5,0 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,70-2,75 (2H, m), 3,48 (2H, t), 5,39-5,49 (4H, m), 6,16 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,25-7,34 (2H, m), 7,53 (1H, dd), 7,68 (1H, dd), 7,93 (1H, d), 8,53 (1H, dd).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 1 produktem uzyskany sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,70 (3H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,35-2,64 (8H, m), 4,98 (2H, szerokie s), 5,39 (2H, szerokie s), 6,22 (1H, t), 6,92 (1H, d), 7,26-7,43 (5H, m), 7,55-7,69 (2H, m), 7,91 (1H, d), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 526 (M+1).
P r z y k ł a d 369 (porównawczy)
1-[-3-(7-(2-aminotiazol-4-ilo)-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Etap 1
7-bromoacetylo-5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 315, w etapie 1, lecz zastępując chlorek acetylu, chlorkiem bromoacetylu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,77 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,40 (2H, s), 5,45 (2H, szerokie s), 6,17 (1H, t), 6,90 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,60 (1H, dd), 7,79 (1H, dd), 8,01 (1H, d), 8,57 (1H, dd).
Etap 2
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (1,1 g) w etanolu (11 ml) dodaje się tiomocznik (193 mg) w pokojowej temperaturze i całość miesza się w temperaturze 70°C w czasie 30 minut. Reakcyjną mieszaninę oziębia się do pokojowej temperatury i wylewa do nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Wodną warstwę ekstrahuje się octanem etylu, organiczną warstwę przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu i uzyskuje 7-(2-aminotiazol-4-ilo)-5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-[1]benzooksepino[2,3-b]pirydynę (749 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,74 (2H, m), 3,47 (2H, t), 5,02 (2H, szerokie s), 5,39 (2H, szerokie s), 6,16 (1H, t), 6,62 (1H, s), 6,85 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,54-7,57 (2H, m), 7,77 (1H, d), 8,53 (1H, dd).
Etap 3
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 1, produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 2.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,57-1,70 (2H, m), 1,83-2,13 (2H, m), 2,30-2,46 (4H, m), 2,46-2,60 (2H, m), 2,60-2,73 (2H, m), 5,02 (2H, s), 5,37 (2H, szerokie s), 6,20 (1H, t), 6,61 (1H, s), 6,85 (1H, d), 7,27-7,32 (3H, m), 7,42 (2H, d), 7,50-7,58 (2H, m), 7,76 (1H, d), 8,50 (1H, dd).
MS m/z; 545 (M+1).
P r z y k ła d 370 (porównawczy)
1-[3-[1-(3-karboksy-1-hydroksy)propylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Etap 1
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(3-metoksykarbonylo-1-hydroksy)propylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 199,
PL 217 918 B1 lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 138 produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 361, w etapie 1.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,57-1,77 (4H, m), 1,94-2,14 (4H, m), 2,27-2,61 (6H, m), 2,61-2,73 (2H, m), 3,67 (3H, s), 4,70 (1H, t), 5,30 (2H, szerokie s), 6,11 (1H, t), 6,83 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,29-7,32 (4H, m), 7,42 (2H, d), 7,58 (1H, d), 8,50 (1H, d).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48 produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44-1,63 (2H, m), 1,69-1,90 (2H, m), 2,17-2,29 (2H, m), 2,29-2,82 (6H, m), 3,24-3,53 (4H, m), 4,49 (1H, t), 5,03 (1H, szerokie s), 5,20 (2H, szerokie s), 6,13 (1H, t), 6,76 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 7,27 (1H, d), 7,37 (2H, d), 7,43-7,48 (3H, m), 7,76 (1H, d),
8,32 (1H, s), 8,51 30 (1H, dd).
MS m/z: 549 (M+1).
P r z y k ł a d 371 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-fIuoroetyloamino)karbonylometoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyno-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 134, lecz zastępując chlorowodorek dimetyloaminy 2-fIuoroetyloaminą.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,62-1,71 (3H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,36-2,71 (8H, m), 3,63 (1H, q), 3,73 (1H, q), 4,46 (1H, t), 4,49 (2H, s), 4,63 (1H, t), 5,29 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,75-6,96 (4H, m), 7,28-7,44 (5H, m), 7,60 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
MS m/z: 566 (M+1).
P r z y k ł a d 372 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(N-metylosulfamoilo)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 368, lecz zastępując wodorotlenek amonu metyloaminą.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,57-1,70 (3H, m), 1,93-2,08 (2H, m), 2,34-2,73 (11H, m), 4,33 (1H, q), 5,36 (2H, szerokie s), 6,21 (1H, t), 6,91 (1H, d), 7,29-7,45 (6H, m), 7,58-7,65 (2H, m), 7,83 (1H, dd), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 540 (M+1).
P r z y k ł a d 373 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(N,N-dimetylosulfamoilo)[1]benzooksapino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 368, lecz zastępując wodorotlenek amonu dimetyloaminą.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,55-1,75 (3H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 2,35-2,67 (8H, m), 2,71 (6H, s), 5,51 (2H, szerokie s), 6,19 (1H, t), 6,92 (1H, d), 7,29-7,73 (8H, m), 8,55 (1H, dd).
MS m/z: 554 (M+1).
P r z y k ł a d 374 (porównawczy)
1-[3-(7-(1-karboksy-2-hydroksyetylo)oksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Etap 1
4-(4-chlorofenylo-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-etoksykarboksy-2-hydroksyetylo)oksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyno-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 199, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 138, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 294.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,65-1,70 (2H, m), 2,01-2,11 (2H, m), 2,35-2,70 (8H, m), 3,76 (3H, s), 3,97-4,08 (2H, m), 4,71 (1H, t), 5,25 (1H, szerokie s), 6,02 (1H, t), 6,70-6,91 (3H, m), 7,23-7,56 (6H, m), 8,44 (1H, dd).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,51-1,56 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,33-2,67 (8H, m), 3,65-3,82 (2H, m),
4,58 (1H, t), 5,17 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,71-6,89 (3H, m), 7,34-7,47 (5H, m), 7,72 (1H, dd),
8,48 (1H, dd).
PL 217 918 B1
MS m/z: 551 (M+1).
P r z y k ł a d 375 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-ureidometylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 314 (800 mg) w kwasie octowym (20 ml) dodaje się mocznik (2 g) i chlorek trimetylosililu (0,24 ml) w pokojowej temperaturze i całość miesza w czasie 2 godzin. Borowodorek sodu dodaje się do reakcyjnej mieszaniny w pokojowej temperaturze i całość miesza w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się chloroform, 2-propanol i wodę. Organiczną warstwę ekstrahuje się i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroform-metanol-wodorotlenek amonu (100:10:1) i uzyskuje tytułowy związek (250 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,62-2,04 (5H, m), 2,35-2,69 (8H, m), 4,26 (2H, d), 4,40 (2H, s), 4,48 (1H, t),
5.32 (2H, szerokie s), 6,12 (1H, t), 6,80 (1H, d), 7,07 (1H, dd), 7,23-7,58 (7H, m), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 519 (M+1).
P r z y k ł a d 376 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metylotio[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 1 5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-7-metylotio[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyną.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,53-1,70 (3H, m), 1,98-2,16 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,34-2,70 (8H, m), 5,32 (2H, szerokie s), 6,12 (1H, t), 6,81 (1H, d), 7,11-7,44 (7H, m), 7,57 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 493 (M+1).
P r z y k ł a d 377 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-furanon-3 ylo)oksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu 3-bromotetrahydro-2-furanonem.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,65-1,70 (2H, m), 1,97-2,13 (2H, m), 2,25-2,73 (10H, m), 4,25-4,53 (2H, m), 4,82 (1H, t), 5,27 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,73-6,91 (2H, m), 7,03 (1H, d), 7,22-7,59 (6H, m), 8,43 (1H, dd).
MS m/z: 547 (M+1)
P r z y k ł a d 378 (porównawczy) (4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(N-metoksykarbonylometylosulfamoilo)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 368, lecz zastępując wodorotlenek amonu chlorowodorkiem metylowego estru glicyny.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,66-1,74 (3H, m), 1,97-2,15 (2H, m), 2,37-2,80 (8H, m), 3,63 (3H, s), 3,78 (2H, s) 5,40 (2H, szerokie s), 6,22 (1H, t), 6,92 (1H, d), 7,28-7,45 (5H, m), 7,62 (2H, dd), 7,83 (1H, d), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 598 (M+1).
P r z y k ł a d 379 (porównawczy)
1-[3-(7-(N-karboksymetylosulfamoilo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 378.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60-1,65 (2H, m), 2,16-2,25 (2H, m), 2,43-3,03 (8H, m), 3,45 (2H, s),
5.33 (2H, szerokie s), 6,39 (1H, t), 6,94 (1H, d), 7,41-7,57 (6H, m), 7,83 (1H, dd), 8,00 (1H, d), 8,54 (1H, dd).
P r z y k ł a d 380 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-furanon-5-ylo)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
PL 217 918 B1
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 249, w etapie 2, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 249, w etapie 1, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 370, w etapie 1.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,45-1,78 (4H, m), 1,93-2,12 (2H, m), 2,30-2,50 (4H, m), 2,50-2,78 (6H, m),
5,33 (2H, szerokie s), 5,46 (1H, t), 6,12 (1H, t), 6,86 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 7,27-7,32 (4H, m), 7,42 (2H, d), 7,58 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
MS m/z: 531 (M+1).
P r z y k ł a d 381 (porównawczy)
1-[3-(7-amino-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 293 (3,7 g) w etanolu (130 ml) dodaje się 5 normalny roztwór wodorotlenku sodu (100 ml) i całość miesza się w temperaturze 90°C w czasie 1 godziny. Reakcyjną mieszaninę oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i zobojętnia 1 normalnym kwasem solnym. Do mieszaniny dodaje się octan etylu, organiczną warstwę oddziela się i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu uzyskując tytułowy związek (3,0 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,62-1,72 (2H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,27-2,72 (8H, m), 3,48 (2H, szerokie s), 5,23 (2H, szerokie s), 6,01 (1H, t), 6,49-6,73 (3H, m), 7,18-7,59 (6H, m), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 462 (M+1)
P r z y k ł a d 382 (porównawczy)
1-[3-(7-(2-karboksyfenylo)-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Etap 1
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-formylofenylo)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 170, lecz zastępując allilotributylocynę kwasem 2-formylofenyIoborowym.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,65-1,91 (3H, m), 1,99-2,04 (2H, m), 2,37-2,65 (8H, m), 5,39 (2H, szerokie s),
6,15 (1H, t), 6,95 (1H, d), 7,19-7,65 (10H, m), 7,97-8,05 (2H, m), 8,52 (1H, dd), 10,03 (1H, s).
Etap 2
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (270 mg) w kwasie octowym (2,2 ml) i wodzie (0,5 ml) dodaje się kwas amidosiarkowy (67 mg) i chloryn sodu (68 mg) w wodzie (0,1 ml), po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 15 minut. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości. Pozostałość zobojętnia 1 normalnym roztworem wodorotlenku sodu. Osad odsącza się i przemywa wodą uzyskując tytułowy związek (80 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,41-1,57 (2H, m), 1,74-1,92 (2H, m), 2,21-2,58 (8H, m), 5,32 (2H, szerokie s), 6,20 (1H, t), 6,82 (1H, d), 7,15 (1H, dd), 7,31-7,78 (11H, m), 8,52 (1H, dd).
MS m/z: 567 (M+1).
P r z y k ł a d 383 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(N-(2,2,2-trifluoroetylo)sulfamoilo)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 368, lecz zastępując wodorotlenek amonu chlorowodorkiem 2,2,2-trifIuoroetyloaminy.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,64-1,77 (2H, m), 1,97-2,18 (2H, m), 2,35-2,80 (8H, m), 3,63 (2H, q), 5,41 (2H, szerokie s), 6,21 (1H, t), 6,91 (1H, d), 7,22-7,65 (7H, m), 7,84 (1H, d), 8,57 (1H, dd).
MS m/z: 608 (M+1).
P r z y k ł a d 384 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metylosulfonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 1 5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-7-metylosulfonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyną.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,54-1,71 (3H, m), 1,99-2,08 (2H, m), 2,34-2,68 (8H, m), 3,04 (3H, s), 5,43 (2H, szerokie s), 6,24 (1H, t), 6,97 (1H, d), 7,22-7,70 (7H, m), 7,89 (1H, d), 8,55 (1H, dd).
MS m/z: 525 (M+1)
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 385 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-ureido[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-fenoksykarbonyloamino[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyno-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 293, lecz zastępując etanol fenolem.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,62-1,68 (2H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,35-2,65 (8H, m), 5,28 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,78 (1H, m), 7,08-7,40 (6H, m), 7,52 (1H, dd), 7,62 (1H, s), 8,44 (1H, dd).
MS m/z: 582 (M+1).
Etap 2
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (300 mg) w dimetyloformamidzie (3 ml) dodaje się wodorotlenek amonu (1,5 ml) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 2 godzin. Do mieszaniny dodaje się octan etylu i wodę, organiczną warstwę oddziela, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroformu i metanolu (10 : 1) i uzyskuje tytułowy związek (140 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,50 (2H, m), 1,72-1,88 (2H, m), 2,28-2,51 (8H, m), 4,82 (1H, s), 5,19 (1H, szerokie s), 5,74 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,69 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 7,32-7,48 (6H, m), 7,74 (1H, dd), 8,37 (1H, s), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 505 (M+1).
P r z y k ł a d 386 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-morfolinokarbonyloamino[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 385, w etapie 2, lecz zastępując wodorotlenek amonu morfoliną.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,62-1,67 (2H, m), 1,95-2,16 (2H, m), 2,28-2,64 (8H, m), 3,41 (4H, t), 3,69 (4H, t), 5,26 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,69-6,76 (2H, m), 6,98 (1H, dd), 7,21-7,51 (7H, m), 8,42 (1H, dd).
MS m/z: 575 (M+1).
P r z y k ł a d 387 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(3-(2-etoksy)karbonyloetylo)ureido[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 385, w etapie 2, lecz zastępując wodorotlenek amonu chlorowodorkiem etylowego estru β-alaniny.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,18-1,39 (3H, t), 1,62-1,66 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,21-2,62 (10H, m), 3,47-3,50 (2H, m), 4,08 (2H, q), 5,22 (2H, szerokie s), 5,98-6,03 (2H, m), 6,68-6,92 (2H, m), 7,15-7,42 (7H, m), 7,62 (1H, s), 8,36 (1H, dd).
MS m/z: 605 (M+1).
P r z y k ł a d 388 (porównawczy)
1-[3-(7-(E)-(2-karboksy-1-metylo)etenylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Etap 1
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(E)-(2-etoksykarboksy-1-metylo)etenylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 411, lecz zastępując cyjanomrówczan etylu, (trimetylosililo)octanem etylu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,30 (3H, t), 1,67-1,72 (3H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,42-2,67 (11H, m), 4,23 (2H, q), 5,36 (2H, szerokie s), 6,14-6,19 (2H, m), 6,85 (1H, d), 7,20-7,61 (8H, m), 8,52 (1H, dd).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50-1,55 (2H, m), 1,87-1,99 (2H, m), 2,34-2,61 (11H, m), 5,29 (2H, szerokie s), 6,12 (1H, s), 6,31 (1H, t), 6,83 (1H, d), 7,35-7,49 (7H, m), 7,76 (1H, dd), 8,52 (1H, dd).
PL 217 918 B1
MS m/z: 530 (M+1).
P r z y k ł a d 389 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-oksalilo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 361, lecz zastępując chlorek metylosukcynylu chlorkiem metylooksalilu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,66-1,86 (2H, m), 2,08-2,34 (2H, m), 2,46-2,77 (2H, m), 3,00-3,68 (6H, m), 5,10 (2H, szerokie s), 5,53 (1H, s), 6,15 (1H, t), 6,89 (1H, d), 7,34-7,49 (5H, m), 7,68 (1H, dd), 7,75 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 519 (M+1).
P r z y k ł a d 390 (porównawczy)
1-[3-(7-(3-(2-karboksy)etylo)ureido-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48 produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 387.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,55 (2H, m), 1,72-1,85 (2H, m), 2,32-2,49 (10H, m), 3,29 (2H, q),
4,88 (1H, s), 5,19 (2H, szerokie s), 6,06-6,14 (2H, m), 6,69 (1H, d), 7,07 (1H, dd), 7,33-7,48 (6H, m), 7,73 (1H, dd), 8,43 (1H, s), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 577 (M+1).
P r z y k ł a d 391 (porównawczy)
1-[3-(7-(3-(2-hydroksy)etylo)ureido-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 385, w etapie 2, lecz zastępując wodorotlenek amonu 2-aminoetanolem.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,51 (2H, m), 1,72-1,84 (2H, m), 2,24-2,51 (8H, m), 3,11-3,46 (4H, m), 4,71 (1H, t), 4,83 (1H, s), 5,19 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,69 (1H, d), 7,08 (1H, dd), 7,33-7,48 (6H, m), 7,73 (1H, dd), 8,41 (1H, s), 8, 50 (1H, dd).
MS m/z: 549 (M+1).
P r z y k ł a d 392 (porównawczy)
1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-hydroksy-1-metylo)etylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(2-keto-1-imidazolinylo)piperydyna
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 67, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 45, w etapie 2 produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 363, w etapie 1.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,59 (6H, s), 1,71-1,87 (2H, m), 2,01-2,18 (2H, m), 2,28-2,61 (6H, m), 2,86-3,00 (2H, m), 4,32 (1H, m), 5,36 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t), 6,84 (1H, d), 7,02-7,07 (3H, m), 7,24-7,31 (3H, m), 7,47 (1H, d), 7,60 (1H, dd), 8,51 (1H, dd), 8, 97 (1H, s).
MS m/z: 511 (M+1).
P r z y k ł a d 393 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(E)-(2-etoksykarboksy-2-metylo)etenylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu wodorku sodu (60% zawiesina w oleju, 100 mg) w tetrahydrofuranie (6 ml) dodaje się 2-fosfonopropionian trietylu (0,3 ml) i produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 314 (300 mg) w temperaturze 0°C, całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 30 minut. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodę i octan etylu. Organiczną warstwę ekstrahuje się i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroformu i metanolu (30 : 1) uzyskując tytułowy związek (310 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,34 (3H, t), 1,58-1,71 (3H, m), 1,98-2,15 (5H, m), 2,37-2,70 (8H, m), 2,27 (2H, q), 5,37 (2H, szerokie s), 6,14 (1H, t), 6,86 (1H, d), 7,25-7,44 (7H, m), 7,58-7,63 (2H, m), 8,52 (1H, dd).
MS m/z: 559 (M+1).
P r z y k ł a d 394 (porównawczy)
1-[3-(7-(E)-(2-karboksy-2-metylo)etenylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
PL 217 918 B1
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,62-1,67 (2H, m), 1,91-2,05 (5H, m), 2,50-2,94 (8H, m), 5,28 (2H, szerokie s), 6,23 (1H, t), 6,87 (1H, d), 7,34-7,55 (8H, m), 7,79 (1H, dd), 8,54 (1H, dd).
MS m/z: 531 (M+1).
P r z y k ł a d 395 (porównawczy)
1-[3-(7-(5-karboksy-1-pentylo)oksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Etap 1
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(5-etoksykarbonylo-1-pentylo)oksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 46, lecz zastępując jodek etylu, 6-bromoheksanonianem etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (3H, t), 1,42-1,79 (8H, m), 1,98-2,03 (2H, m), 2,26-2,67 (10H, m), 3,87 (2H, t), 4,16 (2H, q), 5,23 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, t), 6,67-6,81 (3H, m), 7,21-7,63 (6H, m), 8,16 (1H, dd).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,41-1,95 (10H, m), 2,20-2,72 (10H, m), 3,92 (2H, t), 5,18 (2H, szerokie s), 6,17 (1H, t), 6,72-6,84 (3H, m), 7,36-7,48 (5H, m), 7,77 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 577 (M+1).
P r z y k ł a d 396 (porównawczy)
1-[3-(7-(1-(2-karboksy)etylo)aminokarbonylo-1-metylo)etyloksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Etap 1
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(1-(2-etoksykarbonylo)etylo)aminokarbonylo-1-metylo)etoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 176, lecz zastępując chlorowodorek dimetyloaminy, chlorowodorkiem etylowego estru β-alaniny.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42 (3H, s), 1,62-1,67 (2H, m), 1,95-2,10 (3H, m), 2,35-2,59 (10H, m), 3,513,53 (2H, m), 4,00 (2H, q), 5,23 (2H, szerokie s), 6,00 (1H, t) , 6,68-6,81 (3H, m), 7,24-7,56 (6H, m), 8,39(1H, dd).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,37 (6H, s), 1,41-1,52 (2H, m), 1,79-1,87 (2H, m), 2,28-2,41 (10H, m),
3,33 (2H, q), 5,21 (2H, szerokie s), 6,12 (1H, t), 6,70-6,87 (3H, m), 7,34-7,48 (5H, m), 7,74 (1H, dd), 8,08 (1H, t), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 620 (M+1).
P r z y k ł a d 397 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(tiazolin-2,4-dion-5-ylideno)metyIo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 314 (590 mg) w etanolu (6 ml) dodaje się 2,4-tiazolinodion (440 mg) i piperydynę (0,36 ml) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 3 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje chloroform, 2-propanol i wodę. Organiczną warstwę ekstrahuje się i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroformu i metanolu (5 : 1) uzyskując tytułowy związek (510 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,61-1,66 (2H, m), 1,97-2,12 (2H, m), 2,79-2,99 (8H, m), 5,21 (2H, szerokie s), 6,25 (1H, t), 6,90 (1H, d), 7,34-7,52 (7H, m), 7,81 (1H, dd), 8,54 (1H, dd).
MS m/z: 574 (M+1).
P r z y k ł a d 398 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metanosulfonamido[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
PL 217 918 B1
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 402, lecz zastępując bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego, chlorkiem metanosulfonylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64-1,69 (2H, m), 1,89-2,05 (2H, m), 2,24-2,77 (8H, m), 2,95 (3H, s), 5,29 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,84 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 7,18-7,40 (6H, m), 7,56 (1H, dd), 8,42 (1H, dd).
MS m/z: 540 (M+1).
P r z y k ł a d 399 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(3-fenyloureido)sulfonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 320, lecz zastępując związek uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, związkiem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 368, w etapie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,69 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,89-3,06 (1H, m), 5,31 (2H, szerokie s), 6,14 (1H, t), 6,74-6,85 (2H, m), 7,08-7,12 (2H, m), 7,37-7,64 (8H, m), 7,80-7,84 (2H, m), 8,44 (1H, s), 8,54 (1H, dd).
MS m/z: 645 (M+1).
P r z y k ł a d 400 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-(3-cykloheksyloureido)sulfonylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 399, lecz zastępując izocyjanian fenylu, izocyjanianem cykloheksylu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,07-1,81 (14H, m), 2,23-2,58 (8H, m), 3,22-3,35 (1H, m), 4,91 (1H, s), 5,38 (2H, szerokie s), 6,17-6,29 (2H, m), 6,96 (1H, d), 7,34-7,51 (5H, m), 7,62-7,84 (3H, m), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 651 (M+1)
P r z y k ł a d 401 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(3-propyloureido)sulfonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 399, lecz zastępując izocyjanian fenylu, izocyjanianem propylu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,74 (3H, t), 1,25-1,53 (4H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 2,33-2,59 (10H, m),
2,89 (2H, q), 4,92 (1H, s), 5,35 (2H, szerokie s), 6,20 (1H, t), 6,44 (1H, szerokie s), 6,96 (1H, d), 7,34-7,51 (5H, m), 7,64 (1H, dd), 7,78-7,85 (2H, m), 8,54 (1H, dd).
MS m/z: 611 (M+1).
P r z y k ł a d 402 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-trifluorometanosulfonamido[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 169, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44, w etapie 2, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 381.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,75-1,80 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 2,49-2,54 (2H, m), 3,10-3,40 (6H, m),
5,15 (2H, szerokie s), 5,52 (1H, s), 5,97 (1H, t), 6,58 (1H, d), 6,80 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 7,43-7,47 (5H, m), 7,78 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
MS m/z: 593 (M+1)
P r z y k ł a d 403 (porównawczy)
1-[3-(7-(3-karboksy)propylo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Etap 1
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 361, w etapie 1 (820 mg) w tetrahydrofuranie (8,0 ml) dodaje się trietylosilan (0,92 ml) w temperaturze 0°C, po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 4 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylewa się do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i wodną warstwę ekstrahuje octanem etylu. Organiczną warstwę przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu z heksanem (1 : 4) uzyskując 4-(4-chlorofenylo)-1-[3PL 217 918 B1
-(5,11-dihydro-7-(3-metoksykarbonylo)propylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol (636 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,93 (2H, m), 2,34 (2H, t), 2,59 (2H, t), 2,74 (2H, q), 3,47 (2H, t), 3,67 (3H, s),
5,33 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,78 (1H, d), 7,00 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,57 (1H, dd), 8,52 (1H, dd).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 133, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 48, produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,37-1,57 (2H, m), 1,63-1,87 (4H, m), 2,10-2,36 (6H, m), 2,36-2,61 (6H, m), 4,83 (1H, szerokie s), 5,24 (2H, szerokie s), 6,14 (1H, t), 6,72 (1H, d), 7,00 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 7,35 (2H, d), 7,41-7,48 (3H, m), 7,73 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 533 (M+1).
P r z y k ł a d 404 (porównawczy)
1-[3-(7-benzoilosulfamoiIo-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 399, lecz zastępując izocyjanian fenylu chlorkiem benzoilu.
MS m/z: 630 (M+1).
P r z y k ł a d 405 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2,5-dihydro-5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 407 (1,7 g) w dimetyloformamidzie (20 ml) dodaje się chloromrówczan 2-etyloheksylu (0,62 ml) i całość miesza w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chloroform i wodę. Organiczną warstwę ekstrahuje i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroformu i metanolu (30 : 1) i rozpuszcza w ksylenie (50 ml). Roztwor ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 4 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie zawiesza się w etanolu i uzyskuje tytułowy związek (490 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60-1,65 (2H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 2,41-2,52 (2H, m), 2,70-2,89 (6H, m),
4,90 (2H, s), 5,19 (2H, szerokie s), 6,16 (1H, t), 6,75-7,05 (3H, m), 7,37-7,48 (5H, m), 7,75 (1H, dd), 8,52 (1H, dd).
MS m/z: 561 (M+1).
P r z y k ł a d 406 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2,5-dihydro-5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 405, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 407, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 408.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,58-1,63 (2H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 2,40-2,51 (2H, m), 2,63-2,85 (6H, m), 5,14 (2H, szerokie s), 6,23 (1H, t), 6,92 (1H, d), 7,36-7,62 (6H, m), 7,77-7,81 (2H, m), 8,54 (1H, dd).
MS m/z: 531 (M+1).
P r z y k ł a d 407 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-hydroksyamidynometoksy-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 355, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 313, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 49.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,50 (2H, m), 1,70-1,82 (2H, m), 2,27-2,51 (8H, m), 4,37 (2H, s), 4,83 (1H, s), 5,20 (1H, szerokie s), 5,57 (2H, szerokie s), 6,17 (1H, t), 6,72-6,94 (3H, m), 7,33-7,48 (5H, m), 7,72 (1H, dd), 8,49 (1H, dd), 9,26 (1H, s).
MS m/z: 535 (M+1).
P r z y k ł a d 408 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-hydroksyamidyno-5,11-dihydro[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
PL 217 918 B1
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 355, lecz zastępując produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 313, produktem uzyskanym sposobem opisanym w przykładzie 364.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,50 (2H, m), 1,73-1,81 (2H, m), 2,28-2,51 (8H, m), 4,83 (1H, s), 5,79 (2H, szerokie s), 6,25 (1H, t), 6,81 (1H, d), 7,33-7,49 (6H, m), 7,63-7,76 (2H m), 8,51 (1H, dd), 9,48 (1H, s).
MS m/z: 505 (M+1).
P r z y k ł a d 409 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-okso-3H-1,2,3,5-oksatiadiazol-4-ilo)metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 407 (700 mg) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodaje się pirydynę (0,21 ml) i chlorek tionylu (0,1 ml) w temperaturze 0°C, całość miesza w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny i następnie w pokojowej temperaturze w czasie 30 minut. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się chloroform i 2-propanol. Organiczną warstwę ekstrahuje się i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroformu i metanolu (5 : 1) uzyskując tytułowy związek (170 mg).
MS m/z: 581 (M+1).
P r z y k ł a d 410 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2,5-dihydro-5-okso-4H-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)metoksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 407 (700 mg) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodaje się tiokarbonylodiimidazol (280 mg) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 30 minut. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się octan etylu i wodę. Organiczną warstwę ekstrahuje się i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się tetrahydrofuran (50 ml) i kompleks dietylowego eteru i trifluorku boru (0,8 ml), po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się chloroform, 2-propanol i wodę. Organiczną warstwę ekstrahuje się i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawiesza się w acetonie i uzyskuje tytułowy związek (180 mg).
MS m/z: 577 (M+1).
P r z y k ł a d 411 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-(3-(5,11-dihydro-7-etoksykarbonylo-acetylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 315 (250 mg) w tetrahydrofuranie (3,0 ml) dodaje się LDA (0,51 mola/litr w roztworze tetrahydrofuran-heksan, 3,0 ml) w temperaturze -78°C, po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 20 minut. Reakcyjną mieszaninę ponownie oziębia się do temperatury -78°C i dodaje cyjanomrówczan etylu (76 μθ, po czym miesza w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Nasycony wodny roztwór chlorku amonu i wodny roztwór chlorku sodu dodaje się do mieszaniny i wodną warstwę ekstrahuje octanem etylu. Organiczną warstwę przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroformu i metanolu (10 : 1) uzyskując tytułowy związek (280 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t), 1,67-1,85 (2H, m), 1,93-2,13 (2H, m), 2,28-2,47 (4H, m), 2,47-2,60 (2H, m), 2,60-2,76 (2 H, m), 3,94 (2H, s), 4,21 (2H, q), 5,60 (2H, szerokie s), 6,22 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,29-7,34 (3H, m), 7,43 (2H, d), 7,59 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,97 (1H, d), 8,53 (1H, d).
MS m/z: 561 (M+1)
P r z y k ł a d 412 (porównawczy)
4-(4-fluorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-hydroksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu 5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-7-hydroksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyny (2,59 g) w dimetyloformamidzie (10 ml) dodaje się 4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydynę (1,02 g) i trietyloaminę (835 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 23 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wody, ekstrahuje octanem etylu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (87 : 10 : 3, octan etylu, metanol, trietyloamina) uzyskując 0,9 g (39%) tytułowego związku.
PL 217 918 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,64-1,69 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 2,27-2,52 (8H, m), 4,81 (1H, s),
5,16 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,62-6,71 (3H, m), 7,12 (2H, t), 7,40-7,51 (3H m), 7,72 (1H, dd), 8,48 (1H, dd), 9,09 (1H, s).
ESI-MS m/z: 447 (M+1).
P r z y k ł a d 413 (porównawczy)
4-(4-fluorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-karboksy[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 118, lecz zastępując związek uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 169, trifluorosulfonianem uzyskanym ze związku otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie 412.
1H-NMR (MeOD) δ: 1,78-1,85 (2H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,57-2,70 (2H, m), 3,06-3,35 (7H, m), 5,06-5,81 (2H, szerokie s), 6,23 (1H, t), 6,77 (1H, d), 7,00-7,11 (2H, m), 7,37-7,56 (3H, m), 7,65-7,80 (2H, m), 8,01 (1H, d), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 475
P r z y k ł a d 414 (porównawczy)
4-(4-fluorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-hydroksy-1-metyloetylo)[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 27, lecz wychodząc z metylowego estru związku uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 413.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,57-2,14 (12H, m), 2,34-2,45 (4H, m), 2,50-2,61 (2H, m), 2,63-2,78 (2H, m), 5,22-5,43 (2H, szerokie s), 6,14 (1H, t), 6,95-7,10 (2H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,40-7,60 (4H, m), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 489
P r z y k ł a d 415 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-dietylokarbamoiIo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 316, lecz zastępując dimetyloaminę dietyloaminą.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18-1,30 (6H, m), 1,65 (2H, d), 1,80 (1H, s), 2,05 (2H, dt), 2,30-2,45 (4H, m),
2,50 (2H, t), 2,60-2,70 (2H, m), 3,35-3,50 (4H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t), 6,83 (1H, d),
6,90 (1H, dd), 7,10 (1H, dd), 7,23-7,35 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 563
P r z y k ł a d 416 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-fenylosulfonylokarbamoilo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu związku uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 44 (0,511 g, 1,1 milimoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) dodaje się wodorek sodu (60% zawiesina w mineralnym oleju, 48 mg, 1,2 milimoli), po czym zawiesinę ogrzewa się w temperaturze 40°C w atmosferze argonu i miesza w czasie 20 minut. Dodaje się izocyjanian fenylosulfonylu (160 μ|, 1,2 milimola) i całość miesza w czasie 14 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się za pomocą obrotowej wyparki i uzyskuje surowy produkt. Stałą substancję dwukrotnie przemywa się 20 ml chlorku metylenu i następnie dwukrotnie 20 m| mieszaniny metano|u i ch|orku mety|enu (1 : 1) uzyskując tytułowy związek (274 mg).
MS m/z: 647.
P r z y k ł a d 417 (porównawczy)
4-(4-ch|orofeny|o)-1-[3-(5,11-dihydro-7-metoksykarbony|o-karbamoi|o[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-y|ideno)propy|o]piperydyn-4-o|
Do roztworu związku uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 44 (0,214 g, 0,46 mi|imo|a) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) dodaje się wodorek sodu (60% zawiesina w minera|nym o|eju, 28 mg, 0,7 milimola), po czym zawiesinę ogrzewa w temperaturze 50°C w atmosferze argonu i miesza w czasie 20 minut. Izocyjanianomrówczan metylu (56 μ|, 0,7 milimola) dodaje się do mieszaniny i całość miesza w czasie 14 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się za pomocą wyparki obrotowej i uzyskuje surowy produkt. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chlorku metylenu i 2,0 mo|owego roztworu amoniaku w metano|u w gradiencie stężeń (0 do 4% metano|u w czasie 1 godziny) i uzyskuje tytułowy związek (102 mg).
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60-1,65 (2H, m), 1,80 (1H, s), 2,05 (2H, dt), 2,30-2,45 (4H, m), 2,50 (2H, t), 2,60-2,70 (2H, m) 3,35 (3H, s), 5,30 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t), 6,83 (1H, d), 6,90 (1H, dd), 7,10 (1H, dd), 7,23-7,35 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 565.
P r z y k ł a d 418 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(R-3-etoksykarbonylo-piperydyn-1-ylo)karbamoilo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Etap 1
R-etylowy ester kwasu nipekotyno-L-winowego (1,53 g) miesza się z wodnym roztworem wodorotlenku sodu i octanem etylu. Organiczne warstwy zatęża się i otrzymaną aminę ponownie rozpuszcza w tetrahydrofuranie (10 ml) i poddaje działaniu karbonylodiimidazolu (0,81 g). Otrzymany roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 23 godzin, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza w acetonitrylu (5 ml). Otrzymany roztwór poddaje się działaniu jodku metylu (0,347 ml) i miesza w czasie 18 godzin w pokojowej temperaturze.
Etap 2
Związek uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 44 (0,7 g) zawiesza się w tetrahydrofuranie (25 ml), poddaje działaniu wodorku sodu (0,036 g) i miesza w pokojowej temperaturze w czasie jednej godziny. Otrzymany anion dodaje się do soli imidazoilowej uzyskanej sposobem opisanym w etapie 1, po czym całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 18 godzin. Surowy produkt nanosi się na żel krzemionkowy i oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii (87 : 10 : 3, octan etylu : 10 metanol : trietyloamina) uzyskując 0,278 g (64%) tytułowego związku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,11-1,21 (3H, m), 1,45-2,0 (8H, m), 2,15-2,40 (6H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,95-4,15 (3H, m), 5,31 (2H, szerokie s), 6,14 (1H, t), 6,78 (1H, d), 6,92 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 7,33 (2H, d), 7,42-7,47 (3H, m), 7,72 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z: 646 (M+1).
P r z y k ł a d 419 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(R-3-etoksykarbonylo-piperydyn-1-ylo)karbamoilo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Związek uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 418 (0,195 g) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (1 ml) i poddaje działaniu wodnego roztworu wodorotlenku litu (0,0084 g) po czym miesza w pokojowej temperaturze w czasie 18 godzin. Otrzymany roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na kolumnie o odwróconych fazach, eluując mieszaniną wody i acetonitrylu, z dodatkiem 0,1% kwasu mrówkowego i uzyskuje 0,153 g (77%) tytułowego związku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55-2,25 (8H, m), 2,30-2,80 (10H, m), 3,22 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m),
5,41 (2H, szerokie s), 6,35 (1H, t), 6,98 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,54 (2H, d), 7,64 (3H, m),
7,90 (1H, dd), 8,50 (1H, s), 8,70 (1H, dd).
ESI-MS m/z: 618 (M+1).
P r z y k ł a d 420 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(4-etoksykarbonylo-piperydyn-1-ylo)karbamoilo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 418, lecz zastępując R-etylowy ester kwasu nipekotyno-L-winowego izonipekonianem etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t), 1,60-1,80 (4H, m), 1,90-2,05 (4H, m), 2,25-2,65 (10H, m), 2,90-3,15 (2H, m), 4,05-4,25 (4H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t), 6,75-6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d),
7,20-7,40 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 8,45 (1H, dd).
MS m/z: 647.
P r z y k ł a d 421 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(4-karboksypiperydyn-1-ylo)karbamoilo-[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Roztwór związku uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 420 (91 mg, 0,14 milimola) w metanolu (5 ml) poddaje się działaniu 0,4 molowego roztworu wodorotlenku litu (5 ml, 2 milimole) i miesza w czasie 3 godzin. Po dodaniu 5 ml 0,4 normalnego kwasu solnego rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje surowy produkt. Pozostałość oczyszcza się przy użyciu chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu w gradiencie stężeń (0 do 50% metanolu w czasie 1 godziny) uzyskując tytułowy związek (48 mg).
PL 217 918 B1 1H-NMR (MeOD) δ: 1,60-1,65 (2H, m), 2,10-2,70 (10H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t),
6,80-6,90 (2H, m), 7,20-7,50 (6H, m), 7,62 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 619.
P r z y k ł a d 422 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(S-3-etoksykarbonylo-piperydyn-1-ylo)karbamoilo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 418, lecz zastępując R-etylowy ester kwasu nipekotyno-L-winowego, estrem etylowym kwasu (S)-nipekotyno-D-winowym.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t), 1,30-1,70 (5H, m), 1,94-2,05 (3H, m), 2,25-2,65 (11H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 4,05-4,25 (4H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t), 6,75-6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d),
7,20-7,40 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 8,45 (1H, dd).
MS m/z: 647.
P r z y k ł a d 423 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-etoksykarbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Związek uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 169 (0,166 g) rozpuszcza się w dimetyloformamidzie (1 ml) i poddaje działaniu octanu palladu (II) (0, 007 g), 1,3-bis-difenylofosfinopropanu (0,012 g), trietyloaminy (0,1 ml) i etanoIu (1 ml), po czym miesza w temperaturze 60°C w czasie 18 godzin w atmosferze tlenku węgla (z balonu). Reakcję przerywa się za pomocą dodania wody, ekstrahuje octanem etylu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (87 : 10 : 3, octan etyIu : metanol : trietyloamina). Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na kolumnach o odwróconym fazach stałych, eluując mieszaniną wody i acetonitrylu, z 0,1% kwasu mrówkowego, uzyskując 0,114 g (73%) tytułowego związku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,28 (3H, t), 1,40-1,55 (2H, m), 1,71-1,85 (2H, m), 2,20-2,60 (6H, m), 3,22 (2H, m), 4,28 (2H, q), 5,00-5,60 (2H, szerokie s), 6,21 (1H, t), 6,92 (1H, d), 7,40-7,80 (8H, m),
8,50 (1H, d).
ESI-MS m/z: 519 (M+1).
P r z y k ł a d 424 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(etoksykarbonylometylo)oksykarbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Sposobem opisanym w przykładzie 423, lecz zastępując etanol glioksylanem etylu uzyskuje się 0,041 g (26%) tytułowego związku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,10-1,30 (3H, m), 1,35-1,55 (2H, m), 1,60-1,85 (2H, m), 2,20-2,60 (6H, m), 3,32 (2H, m), 4,05-4,25 (2H, m), 4,87 (2H, s), 5,00-5,60 (2H, szerokie s), 6,21 (1H, t), 6,92 (1H, d),
7,2-7,90 (8H, m), 8,50 (1H, d).
ESI-MS m/z: 577 (M + 1).
P r z y k ł a d 425 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-cykloheksyloksykarbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Sposobem opisanym w przykładzie, lecz zastępując etanol cykloheksanolem uzyskuje się 0,050 g (32%) tytułowego związku.
1H-NMR (MeOD) δ: 1,30-2,20 (14H, m), 2,53-2,60 (2H, m), 2,95-3,32 (6H, m), 5,00 (1H, m), 5,00-5,60 (2H, szerokie s), 6,28 (1H, t), 6,92 (1H, d), 7,40-7,55 (8H, m), 7,95 (2H, m), 8,05 (1H, s),
8,50 (2H, m).
ESI-MS m/z: 573 (M+1).
P r z y k ł a d 426 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-propoksy)karbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Do roztworu związku uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 118 (109 mg, 0,22 milimola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (5 ml) dodaje się węglan potasu (91 mg) i następnie jodek propylu (24 pi, 0,66 milimola). Całość ogrzewa się w temperaturze 55°C w czasie 14 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu (200 ml), dwukrotnie przemywa wodą (200 ml) i następnie solanką (100 ml), po czym suszy nad siarczanem sodu. Organiczny rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu w gradiencie stężeń (0 do 5% metanolu w czasie 1 godziny) uzyskując tytułowy związek (103 mg).
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (3H, t), 1,50-2,10 (4H, m), 2,14-2,25 (2H, m), 2,31-2,75 (10H, m), 4,28 (2H, t), 6,15 (1H, t) 6,83 (1H, d), 7,24-7,38 (3H, m), 7,42 (2H, d), 7,59 (1H, dd) 7,78 (1H, dd), 8,00 (1H, d),
8,50 (1H, dd).
MS m/z: 533.
P r z y k ł a d 427 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-butoksy)karbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie 423, lecz zastępując etanol n-butanolem i uzyskuje 0,065 g (45%) tytułowego związku.
1H-NMR (MeOD) δ: 0,85-0,91 (3H, m), 1,25-1,45 (2H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 2,10-2,28 (2H, m), 2,53-2,60 (2H, m), 3,15-3,38 (6H, m), 4,12-4,21 (2H, m), 5,00-5,60 (2H, szerokie s),
6,10 (1H, t), 6,76 (1H, d), 7,22-7,40 (3H, m), 7,71 (1H, m), 7,95 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,30 (1H, s),
8,41 (1H, m).
ESI-MS m/z: 547 (M + 1).
P r z y k ł a d 428 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-propoksy)karbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 426, lecz zastępując jodek propylu 2-bromo-propanem.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30-2,10 (8H, m), 2,14-2,25 (2H, m), 2,31-2,75 (10H, m), 5,15-5,60 (2H, m),
6,15 (1H, t), 6,83 (1H, d), 7,24-7,38 (3H, m), 7,44 (2H, d), 7,59 (1H, dd), 7,80 (1H, dd), 8,02 (1H, d),
8,50 (1H, dd).
MS m/z: 533.
P r z y k ł a d 429 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-cyklopentylooksykarbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 426, lecz zastępując jodek propylu bromkiem cyklopentylu.
1H-NMR (MeOD) δ: 1,23-1,33 (1H, m), 1,50-2,04 (10H, m), 2,27-2,41 (2H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 3,30-3,62 (5H, m), 5,21-5,85 (3H, m), 6,15 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,38 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,60-7,82 (2H, m), 8,04 (1H, d), 8,61 (1H, dd).
MS m/z: 559.
P r z y k ł a d 430 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-morfolinoetylo-1-ylo)oksykarbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 426, lecz zastępując jodek propylu chlorkiem 2-morfolinoetylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62-1,70 (2H, m), 1,90-2,13 (2H, m), 2,30-2,80 (14H, m), 3,62-3,75 (4H, m),
4,41 (2H, t), 5,11-5,62 (2H, szerokie s), 6,19 (1H, t), 6,83 (1H, d), 7,23-7,38 (3Η, m), 7,42 (2Η, d), 7,59 (1H, dd), 7,78 (1H, dd), 8,00 (1H, d), 8,50 (1H, dd).
MS m/z; 604.
P r z y k ł a d 431 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2,2-dietyloaminoetylo-1-ylo)oksykarbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 426, lecz zastępując jodek propylu, chlorkiem 2-(N,N-dietyloamino)etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (6H, t), 1,62-1,71 (2H, m), 1,93-2,10 (2H, m), 2,30-2,75 (12H, m), 2,85 (2H, t), 4,38 (2H, t), 5,20-5,58 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t), 6,83 (1H, d), 7,24-7,38 (3H, m), 7,42 (2H, d), 7,59 (1H, dd), 7,78 (1H, dd), 8,00 (1H, d), 8,50 (1H,dd).
MS m/z: 590.
P r z y k ł a d 432 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(1-2,2-dimetylopropionylo-oksymetylo)oksykarbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Sposobem opisanym w przykładzie 426, lecz zastępując piwalan chlorometylu uzyskuje się
0,36 g (77%) tytułowego związku.
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18 (9H, s), 1,58-1,72 (2H, m), 1,85-2,85 (10H, m), 5,00-5,60 (2H, szerokie s), 5,94 (2H, s), 6,17 (1H, t), 6,82 (1H, d), 7,22-7,42 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 7,80 (1H, dd), 7,99 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,46 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 605 (Μ+1).
P r z y k ł a d 433 (porównawczy)
4- (4-chlorofenylo)-1-[3-(5,11-dihydro-7-(2-hydroksyetylo-1-ylo)oksykarbonylo[1]benzooksepino[2,3-b]pirydyn-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ol
Sposobem opisanym w przykładzie 423, lecz zastępując etanol glikolem etylenowym uzyskując 0,076 g (42%) tytułowy związek.
1H-NMR (MeOD) δ: 1,80-2,00 (4H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,15-3,45 (5H, m), 3,75 (2H, dd), 4,24 (2H, dd), 5,00-5,60 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,76 (1H d), 7,18-7,42 (5H, m), 7,71 (2H, m), 7,99 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,41 (1H, m).
ESI-MS m/z: 535 (M+1).
P r z y k ł a d 434
5- {3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylopiperydyn-1-ylo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ol
Etap 1
IIIrz.butylowy ester kwasu 3-metylo-4-okso-piperydyn-1-karboksylowego
W kolbie aparatu Parr'a zawiesza się 1-benzylo-3-metylo-4-piperydon (19 g, 93 milimoli), diwęglan di-IIIrz.-butylu (27 g, 121 milimoli) i wodorotlenek palladu (2,6 g) w metanolu (75 ml) i przepłukuje argonem. Reakcyjną mieszaninę przepłukuje się wodorem, umieszcza w aparacie Parr'a i wytrząsa w czasie około 16 godzin pod ciśnieniem wodoru około 44 psi. Katalizator odsącza się na warstwie celitu i przemywa metanolem. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1 : 5) i uzyskuje krystaliczny produkt o barwie białej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (3H, d), 1,45 (9H, s), 2,37-2,53 (3H, m), 2,80 (1H, szerokie s), 3,16-3,26 (1H, m), 4,11-4,18 (2H, m).
ESI-MS m/z: 158 [M - CH=C(CH3)2+1].
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylo-piperydyno-1-karboksylowego
Do bromku 4-chlorofenylomagnezowego (49 ml, 49 milimoli, 1 molowy roztwór w eterze dietylowym) w temperaturze około 0°C, w atmosferze argonu dodaje się ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-metylo-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (7 g, 32,8 milimoli) w tetrahydrofuranie (50 ml) w czasie około 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do pokojowej temperatury i miesza w czasie nocy. Reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje octanem etylu. Organiczną warstwę przemywa się wodą, następnie solanką i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, surową pozostałość krystalizuje z octanu etylu i uzyskuje ciało stałe o barwie białej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,58 (3H, d), 1,45 (9H, s), 1,50-1,69 (2H, m), 1,76-2,13 (2H, m), 2,80 (1H, t), 3,10 (1H, t), 3,96 (2H, szerokie s), 7,29 (4H, m).
ESI-MS m/z: 252 [M - CH=C(CH3)2 - H2O + 1].
Etap 3
4- (4-chlorofenylo)-3-metylo-piperydyn-4-ol
Do roztworu IIIrz.-butylowego estru kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylo-piperydyno-1-karboksylowego (1,5 g, 4,6 milimoli) w chlorku metylenu (40 ml) w temperaturze około 0°C dodaje się kwas trifluorooctowy (10 ml). Roztwór miesza się w czasie około 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór zobojętnia się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, przemywa solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje stały produkt o barwie żółtej. Produkt nie wymaga oczyszczania.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,65 (3H, d), 1,85 (1H, d), 2,52 (2H, m), 3,05 (1H, t), 3,27 (1H, dd), 3,34 (2H, d), 7,40 (4H, m).
ESI-MS m/z: 240 [M+1].
5- {3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ol
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-3-metylo-piperydyn-4-olu (1,0 g, 4,6 milimoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) z trietyloaminą (1,75 ml, 12,54 milimoli), wkrapla się 5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10100
PL 217 918 B1
-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]-cyk|ohepten-7-o| (1,38 g, 4,18 milimoli) w czasie około 1,5 godziny w temperaturze około 50°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie nocy w temperaturze około 50°C. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wody, ekstrahuje octanem etylu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (87 : 10 : 3, octan etylu : metanol : trietyloamina) i uzyskuje tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie brązowej.
1H-NMR (CDC|3) δ: 0,53 (3H, d), 1,60-1,69 (2H, m), 2,07-2,30 (3H, m), 2,34-2,51 (3H, m), 2,56-2,75 (3H, m), 2,76-2,87 (1H, m), 2,98-3,11 (1H, m), 5,25 (2H, szerokie s), 6,12 (1H, t), 6,64-6,79 (3H, m),
7,20-7,40 (5H, m), 7,53 (1H, d), 8,50 (1H, d).
ESI-MS m/z: 477 [M+1].
P r z y k ł a d 435
Ester 5-(3-[4-(4-ch|orofeny|o)-4-hydroksy-3-mety|opiperydyn-1-y|o]propy|ideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-7-y|owy kwasu trif|uorometanosu|fonowego
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 169 i uzyskuje w postaci ciała stałego o barwie brązowej.
1H-NMR (CDC|3) δ: 0,55 (3H, d), 1,55-1,68 (2H, m), 1,92-2,18 (2H, m), 2,24-2,69 (7H, m), 5,36 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 7,19-7,43 (6H, m), 7,60 (1H, d), 8,54 (1H, d).
ESI-MS m/z: 609 [M+1].
P r z y k ł a d 436
Ester mety|owy kwasu 5-{3-[4-(4-ch|orofeny|o)-4-hydroksy-3-mety|o-piperydyn-1-y|o]propy|ideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-7-karboksy|owego
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 423 i uzyskuje ciało stałe o barwie brązowej (w postaci mrówczanu).
1H-NMR (CDC|3) δ: 0,62 (3Η, d), 1,75 (1H, d), 2,41-2,71 (5H, m), 2,90-3,14 (4H, m), 3,27 (1H, d), 3,89 (3H, s), 5,00-5,70 (2H, szerokie s), 6,08 (1H, t), 6,86 (1H, d), 7,26-7,39 (5H, m), 7,59 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,56 (1H, d).
ESI-MS m/z: 519 [M+1].
P r z y k ł a d 437
4- (4-ch|orofeny|o)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-mety|o-ety|o)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-5-y|ideno]propy|o}-3-mety|opiperydyn-4-o|
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 27. Racemiczny związek rozdziela się przy użyciu preparatywnej chiralnej HPLC (Chira|Pak AD, 20 mm x 250 mm, izokratyczna elucja mieszaniną 10% etano|u i 90% heksanu, 15 ml/minutę, w czasie 35 minut). Pierwszy e|uowany jest bardziej aktywny enancjomer, z czasem retencji 17 minut. Mniej aktywny enancjomer e|uowany jest w następnej kolejności, z czasem retencji 23 minut, w postaci ciała stałego o barwie białej (w postaci mrówczanu).
1H-NMR (CDC|3) δ: 0,61 (3H, d), 1,57 (6H, s), 1,76 (1H, d), 2,43-2,72 (5H, m), 2,91-3,12 (4H, m), 3,25 (1H, d), 5,04-5,46 (2H, szerokie s), 6,01 (1H, t), 6,82 (1H, d), 7,22-7,37 (5H, m), 7,46 (1H, s), 7,55 (1H, d), 8,30-8,40 (1H, szerokie, s), 8, 52 (1H, d).
ESI-MS m/z: 519 [M+1].
P r z y k ł a d 438
Kwas 5-3-[4-(4-ch|orofeny|o)-4-hydroksy-3-mety|opiperydyn-1-y|o]propy|ideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepteno-7-karboksy|owy
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 118 i uzyskuje produkt w postaci ciała stałego o barwie brązowej (w postaci mrówczanu).
1H-NMR (CDC|3) δ: 0,49 (3H, d), 1,63 (1H, d), 2,29-2,43 (2H, m), 2,45-2,63 (3H, m), 2,78-3,18 (5H, m), 4,82-5,85 (2H, szerokie s), 6,13 (1H, t), 6,67 (1H, d), 7,19-7,31 (5H, m), 7,55 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,40 (1H, d).
ESI-MS m/z: 505 [M+1].
P r z y k ł a d 439
5- {3-[4-(4-ch|orofeny|o)-4-hydroksy-3,5-dimety|opiperydyn-1-y|o]propy|ideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo [a,d]cyk|ohepten-7-o|
Etap 1
1-benzy|o-3,5-dimety|o-piperydyn-4-on
Do 1-benzy|o-3-mety|o-4-piperydonu (2,0 g, 9,8 mi|imo|i) w tetrahydrofuranie w temperaturze około -78°C w atmosferze argonu, dodaje się diizopropy|oamidek |itu (7,35 m|, 14,7 mi|imo|i, 2 mo|owy
PL 217 918 B1
101 roztwór w mieszaninie heptanu, tetrahydrofuranu i etylobenzenu). Całość miesza się w czasie około 1 godziny w temperaturze około -78°C, po czym dodaje jodometan (0,73 ml, 11,8 milimoli). Reakcyjną mieszaninę miesza się w czasie około 1 godziny w temperaturze około -78°C i ogrzewa do pokojowej temperatury. Mieszanie kontynuuje się w czasie nocy w pokojowej temperaturze. Reakcję przerywa się za pomocą dodania nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje octanem etylu. Organiczną warstwę przemywa się wodą, następnie solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (3 : 10) uzyskując tytułowy związek w postaci oleju o barwie żółtej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (6H, d), 2,04 (2H, t), 2,62-2,78 (2H, m), 3,12-3,17 (2H, m), 3,59 (2H, s), 7,23-7,38 (5H, m).
ESI-MS m/z: 218 [M+1].
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3,5-dimetylo-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 434, w etapie 1 i uzyskuje krystaliczne ciało stałe o barwie białej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (6H, d), 1,5 (9H, s), 2,47-2,75 (4H, m), 4,25-4,54 (2H, szerokie s).
ESI-MS m/z: 172 [M - CH=C(CH3)2 + 1].
Etap 3
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,5-dimetylo-piperydyno-1-karboksylowy
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 434, w etapie 2 i uzyskuje w postaci ciała stałego o barwie białej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,57 (6Η, d), 1,49 (9Η, s), 1,98-2,08 (2Η, m), 2,71-2,98 (2H, m), 3,79-4,10 (2H, m), 7,29-7,36 (4H, m).
ESI-MS m/z: 266 [Μ - CH=C(CH3)2 - H2O + 1].
Etap 4
4- (4-chlorofenylo)-3,5-dimetylo-piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 434, w etapie 3 i uzyskuje ciało stałe o barwie jasno-żółtej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,54 (6H, d), 1,97-2,11 (4H, m), 2,75 (2H, t), 2,88 (2H, d), 7,27-7,32 (4H, m).
ESI-MS m/z: 240 [M+1].
5- {3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,5-dimetylopiperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 434 i uzyskuje ciało stałe o barwie żółtej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,58 (6H, d), 2,50-2,80 (6H, m), 2,94-3,06 (2H, m), 3,17 (2H, d), 5,14-5,29 (2H, szerokie s), 5,87 (1H, t), 6,75-6,90 (2H, m), 7,10-7,45 (6H, m), 8,44 (1H, d), 8,52 (1H, s).
ESI-MS m/z: 491 [M+1].
P r z y k ł a d 440
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3,5-dimetylo-piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 439 lecz stosując 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol i uzyskuje ciało stałe o barwie białej (w postaci mrówczanu).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,59 (6H, d), 1,58 (6H, s), 2,49-2,74 (6H, m), 2,97-3,10 (2H, m), 3,16 (2H, d),
5,20-5,45 (2H, szerokie s), 6,06 (1H, t), 6,83 (1H, d), 7,12-7,43 (6H, m), 7,49 (1H, s), 7,60 (1H, d), 8,38 (1H, s), 8,54 (1H, m).
ESI-MS m/z: 533 [M+1].
P r z y k ł a d y 441 i 442
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metyIo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3-metylo-piperydyn-4-ol i 4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-4-metylo-piperydyn-3-ol
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego
Do roztworu diwęglanu IIIrz.-butylowego (3,27 g, 15,0 milimoli) w chlorku metylenu (50 ml) dodaje się chlorowodorek 4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiperydyny (3,02 g, 13,1 milimoli) i trietyloaminę (3,6 ml, 20 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie około 15 godzin.
102
PL 217 918 B1
Obserwuje się wydzielanie gazu. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wodnego roztworu chlorku amonu, ekstrahuje chlorkiem metylenu, po czym organiczne warstwy zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą sączenia przez warstwę żelu krzemionkowego i uzyskuje tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,46 (2H, szerokie s), 3,62 (2H, szerokie s), 4,05 (2H, szerokie s), 6,01 (1H, szerokie s), 7,25 (4H, s).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 6-(4-chlorofenylo)-7-oksa-3-aza-bicyklo[4.1.0]heptano-3-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego (3,8 g, 13 milimoli) w chlorku metylenu (50 ml) dodaje się kwas 3-chloronadbenzoesowy (3,8 g, 17,0 milimoli) i trietyloaminę (3,6 ml, 20 milimoli).
Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie koło 4 godzin. Obserwuje się wydzielanie osadu o barwie białej. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahuje chlorkiem metylenu i organiczne warstwy zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (35 g żelu krzemionkowego, eluowanie w gradiencie stężeń od 100% heksanu do 100% octanu etylu) i uzyskuje tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,15 (1H, m), 3,15 (2H, m), 3,6-4,2 (4H, m), 7,31 (4H, s).
Etap 3
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylo-piperydyno-1-karboksylowego ester IIIrz.butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-4-metylo-piperydyno-1-karboksylowego.
Zawiesinę jodku miedzi (I) (0,38 g, 2 milimole) w tetrahydrofuranie (20 ml) oziębia się do temperatury około 4°C, po czym poddaje działaniu bromku metylomagnezowego (6 ml, 3 molowy roztwór w eterze dietylowym, 18 milimoli). Do oziębionej zawiesiny związku miedzi dodaje się ester IIIrz.butylowy kwasu 6-(4-chlorofenylo)-7-oksa-3-aza-bicyklo[4.1.0]heptano-3-karboksylowego (1,9 g, 6,1 milimoli) w tetrahydrofuranie (5 ml). Całość miesza się i pozostawia do ogrzania do temperatury bliskiej pokojowej w czasie około 4 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wodnego roztworu chlorku amonu, ekstrahuje octanem etylu, organiczne warstwy zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (35 g, eluując mieszaniną w gradiencie stężeń od 100% heksanu do 50% octanu etylu), uzyskując mieszaninę tytułowych związków w postaci piany o barwie białej. Otrzymaną mieszaninę stosuje się w następnym etapie.
Etap 4
Synteza 4-(4-chlorofenylo)-3-metylo-piperydyn-4-olu i 4-(4-chlorofenylo)-4-metylo-piperydyn-3-olu
Mieszaninę BOC-ochronionego amino-alkoholu (0,8 g, 2,5 milimoli) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie (5 ml, 20 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie około 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z wodnym roztworem wodorotlenku sodu, ekstrahuje octanem etyIu i organiczne warstwy suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie brązowej.
ESI-MS m/z: 226 (M+1), 208 (M+1-H2O).
Mieszaninę stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3-metylo-piperydyn-4-ol i
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-4-metylo-piperydyn-3-ol
Do roztworu mieszaniny aminoalkoholu (0,53 g, 2,3 miIimoli) w izopropanolu (10 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (0,23 ml, 2,0 milimole) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze około 80°C i poddaje działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,37 g, 1,0 milimol), dodawanego porcjami w czasie około godzin. Następnie roztwór miesza się w temperaturze około 80°C w czasie dodatkowo około 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (35 g dwutlenku krzemu, eluuje się w gradiencie stężeń, od 100% octanu etylu do 87% octanu etylu, 10% metanolu : 3% trietyloaminy) uzyskując tytułowy związek.
PL 217 918 B1
103
Izomer szybciej eluowany: 4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3-metylo-piperydyn-4-ol, uzyskuje się w postaci ciała półstałego o barwie brązowej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,70 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,53 (6H, s), 1,92 (3H, m), 2,28-2,69 (8H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t, J = 1,4 Hz ), 6,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18- 7,45 (7H, m), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz),
8,45 (1H, m).
ESI-MS m/z: 519 (M+1).
Izomer wolniej eluowany: 4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo), uzyskuje się w postaci półstałego ciała o barwie brązowej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, s), 1,55 (6H, s), 2,28-2,69 (5H, m), 3,86 (1H, szerokie s), 5,30 (2H, szerokie s), 6,07 (1H, t, J = 1,4 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18-7,45 (7H, m), 8,45 (1H, m).
ESI-MS m/z: 519 (M+1).
P r z y k ł a d 443
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol
Etap 1
1-benzylo-3,3-dimetylo-piperydyn-4-on
Do roztworu 1-benzylo-3-metylo-piperydyn-4-onu (2,03 g, 10 milimoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodaje się IIIrz.-butanolan potasu (1,1 g, 10 milimoli) i jodek metylu (0,62 ml, 10 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie około 72 godzin. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się solankę i ekstrahuje octanem etylu. Połączone organiczne warstwy zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (35 g żel krzemionkowy, eluowanie w gradiencie stężeń, od 100% heksanu do 100% octanu etylu) uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (6H, s), 2,41 (2H, s), 2,52 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,56 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m).
ESI-MS m/z: 218 (M+1).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3,3-dimetylo-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu 1-benzylo-3,3-dimetylopiperydyn-4-onu (2,48 g, 11 milimoli) w etanolu (100 ml) dodaje się diwęglan di-IIIrz.-butylu (2,18, 10 milimoli) i wodorotlenek palladu (0,10 g). Zawiesinę wytrząsa się w atmosferze wodoru (pod ciśnieniem 40 psi) w pokojowej temperaturze w czasie dodatkowych około 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie białej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (6H, szerokie s), 1,48 (9H, s), 2,45-2,80 (3H, m), 3,12 (1H, m), 3,42 (1H, szerokie s), 3,70 (1H, m).
Etap 3
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyno-1-karboksylowego
Do oziębionego w łaźni z lodem roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3,3-dimetylo-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (1,6 g, 7,2 milimoli) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodaje się bromek 4-chlorofenylomagnezowy (1 molowy roztwór w eterze (15 ml, 15 milimoli). Roztwór pozostawia się do ogrzania do pokojowej temperatury, następnie miesza w pokojowej temperaturze w czasie około 22 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje octanem etylu. Połączone organiczne warstwy zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (35 g żelu krzemionkowego, eluując w gradiencie stężeń od 100% heksanu do 100% octanu etylu) uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (6H, s), 1,50 (11H, m), 2,60 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,56 (1H, m), 4,20 (1H, m), 7,20-7,40 (4H, m).
ESI-MS m/z: 218 (M+1).
Etap 4
4-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyno-1-karboksylowego (0,25 g, 0,73 milimoli) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie (2 ml, milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie około 4 godzin. Rozpuszczalnik
104
PL 217 918 B1 usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z wodnym roztworem wodorotlenku sodu, ekstrahuje octanem etylu, organiczne warstwy suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie żółtej. Mieszaninę stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol
Do roztworu mieszaniny aminoalkoholu (0,17 g, 0,7 milimoli) w izopropanolu (5 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (0,23 ml, 2,0 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze około 80°C, poddaje działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-olu (0,19 g, 0,5 milimoli), dodawanego porcjami w czasie około 2 godzin. Roztwór miesza się w temperaturze około 80°C w czasie dodatkowych 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (10 g żelu krzemionkowego, eluując w gradiencie stężeń od 100% octanu etylu do 87% octanu etylu - 10% metanolu : 3% trietyloaminy) uzyskując tytułowy związek w postaci ciała półstałego o barwie brązowej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,78 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,45 (2H, m), 1,53 (6H, s), 2,28-2,80 (9H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t, J = 1,4 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18-7,45 (7H, m), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 8,45 (1H, m).
ESI-MS m/z: 533 (M+1).
P r z y k ł a d 456 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyno-4-karbonitryl
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu bis-(2-chloroetylo)karbaminowego
Do roztworu chlorowodorku bis-(2-chloroetylo)aminy (7,12 g, 40 milimoli) w chlorku metylenu (65 ml) dodaje się N,N-diizopropyloetyloaminę (34,8 ml, 200 milimoli) i katalityczną ilość 4-dimetyloaminopirydyny, po czym porcjami dodaje się diwęglan di-IIIrz.-butylu (8,72g, 40 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 72 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i uciera z eterem (70 ml). Stałe ciało sączy się i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (9 : 1) uzyskując tytułowy związek (2,02 g, 21%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,5 (9H, s), 3,5-3,6 (8H, m).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-cyjanopiperydyno-1-karboksylowego
Do 1,26 g (8,37 milimoli) cyjanku 4-chloro-benzylowego dodaje się ester IIIrz.-butylowy kwasu bis-(2-chloroetylo)karbaminowego (2,02 g, 8,37 milimoli) w 25 ml N,N-dimetyloformamidu. Otrzymaną mieszaninę miesza się i oziębia w łaźni z lodem, następnie porcjami dodaje się wodorek sodu (60% zawiesina w mineralnym oleju) (1,1 g, 42 milimoli). Mieszaninę reakcyjną doprowadza się do pokojowej temperatury i następnie w olejowej łaźni ogrzewa w temperaturze 60°C w czasie 16 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wody o temperaturze 0°C i wodną warstwę ekstrahuje octanem etylu. Połączone organiczne warstwy dwukrotnie przemywa się wodą, raz przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej o barwie brązowej oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (9 : 1) uzyskując tytułowy związek (1,44 g, 54%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,5 (9H, s), 1,8-2,0 (2H, m), 2,1 (2H, d), 3,2 (2H, t), 4,3 (2H, szerokie s), 7,4 (4H, m).
MS m/z: 221 (M+1 - 100).
Etap 3
4-(4-chlorofenylo)piperydyno-4-karbonitryl
Do oziębionego roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-cyjano-piperydyno-1-karboksylowego (315 mg, 1 milimol) w 5 ml chlorku metylenu dodaje się 1 ml kwasu trifluorooctowego. Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 3 godzin, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozcieńcza się chlorkiem metylenu i dwukrotnie przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Wodne roztwory z przemywania trzykrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (180 mg, 82%).
PL 217 918 B1
105 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,9-2,1 (4H, m), 3,0-3,2 (4H, m), 7,3-7,5 (4H, m).
MS m/z: 221 (M+1).
Etap 4
Do zawiesiny 4-(4-chlorofenylo)piperydyno-4-karbonitrylu (180 mg, 0,8 milimola) w mieszaninie acetonitrylu i wody (4 : 1) dodaje się węglan potasu (221 mg, 1,6 milimoli), po czym dodaje się 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (150 mg, 0,4 milimola). Reakcyjną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się działaniu wody i ekstrahuje octanem etylu. Organiczne ekstrakty łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża, zaś pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny heksanu i octanu etylu (6 : 4) uzyskując tytułowy związek.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,5 (6H, s), 1,8-2,0 (4H, m), 2,4 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,8 (2H, d), 5,3 (2H, szerokie s), 6,1 (1H, t), 6,8 (1H, d), 7,27-7,4 (7H, m), 7,5 (1H, d), 8,5 (1H, d).
MS m/z: 514 (M+1).
P r z y k ł a d 457 (porównawczy)
1-(4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-4-ylo)etanon
Etap 1
1-[4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ylo]etanon
Do wysuszonej kolby okrągłodennej przez strzykawkę dodaje się 10 ml bromku metylomagnezowego w mieszaninie toluenu i tetrahydrofuranu (75 : 25, roztwór 1,4 molowy). Kolbę oziębia się w łaźni z lodem jednocześnie przepuszczając strumień azotu. Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-cyjano-piperydyno-1-karboksylowego (357 mg, 1,11 milimoli) w 4 ml tetrahydrofuranu wkrapla się do kolby w czasie 20 minut i otrzymaną mieszaninę miesza w temperaturze 0°C w czasie 8 godzin. Reakcyjną mieszaninę ogrzewa się do pokojowej temperatury i miesza w czasie 5 dni. Reakcję przerywa się za pomocą powolnego dodania 150 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje się octanem etylu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość o barwie żółtej oczyszcza się za pomocą HPLC, na odwróconych fazach i uzyskuje tytułowy związek w postaci soli z kwasem mrówkowym (106 mg, 40%).
MS m/z: 238 (M+1).
Etap 2
Do zawiesiny 1-[4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ylo]etanonu w mieszaninie acetonitrylu i wody (4 : 1) dodaje się węglan potasu (221 mg, 1,6 milimoli) i następnie 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (150 mg, 0,4 milimola). Reakcyjną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się działaniu wody i ekstrahuje octanem etylu. Organiczne ekstrakty łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (9,5 : 0,5) uzyskując tytułowy związek.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,3 (2H, m), 1,5 (6H, s), 1,9 (3H, s), 2,1-2,5 (10H, m), 5,3 (2H, szerokie s), 5,9 (1H, t), 6,8 (1H, d), 7,3 (6H, m), 7,4 (1H, d), 7,6 (1H, d), 8,5 (1H, d).
MS m/z: 531 (M+1).
P r z y k ł a d 458 (porównawczy)
Ester metylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyno-4-karboksylowego
Etap 1
Ester mono-IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)piperydyno-1,4-dikarboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-cyjano-piperydyno-1-karboksylowego (1,1 g, 3,44 milimoli) w 40 ml etanolu dodaje się 10 ml normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 48 godzin, oziębia do pokojowej temperatury, wylewa do 1 normalnego kwasu solnego i ekstrahuje do octanu etylu. Organiczne ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się olej o barwie pomarańczowej, który oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (9,5 : 0,5) uzyskując tytułowy związek (1,0 g, 86%).
106
PL 217 918 B1
MS m/z: 338 (M-1)
Etap 2
Ester 1-IIIrz.butylowy, 4-metylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)piperydyno-1,4-dikarboksylowego
W czasie mieszania do estru mono-IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)piperydyno-1,4-dikarboksylowego (852 mg, 2,5 milimoli) w mieszaninie metanolu (5 ml) i benzenu (17,5 ml) dodaje się 15 ml (trimetylosililo)diazometan (2,0 molowy roztwór w heksanach) w pokojowej temperaturze. Całość miesza się w czasie 16 godzin w pokojowej temperaturze i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej o barwie żółtej oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (9 : 1) uzyskując odpowiedni ester (780 mg, 88%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,5 (9H, s), 2,8-2,9 (2H, m), 2,5 (2H, d), 3,0 (2H, t), 3,7 (3H, s), 4,0 (2H, d), 7,4 (4H, m).
MS m/z: 354 (M+1).
Etap 3
Ester metylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)piperydynokarboksylowego
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 456, w etapie 3, lecz zastępując ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-cyjano-piperydyno-1-karboksylowego estrem 1-IIIrz.-butylowym, estrem 4-metylowym kwasu 4-(4-chlorofenylo)piperydyno-1,4-dikarboksylowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,9 (2H, t), 2,55 (2H, d), 2,9 (2H, t), 3,25 (2H, d), 3,8 (3H, s), 7,2 (4H, m).
MS m/z: 254 (M+1).
Etap 4
Do zawiesiny estru metylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)piperydyno-4-karboksylowego w mieszaninie acetonitrylu i wody (4 : 1) dodaje się węglan potasu (221 mg, 1,6 milimoli) i następnie 2[5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-ol (150 mg, 0,4 milimola). Reakcyjną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się działaniu wody i ekstrahuje octanem etylu. Organiczne ekstrakty łączy się, suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowuje. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (9,6 : 0,4) uzyskując tytułowy związek.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,5 (6H, s), 1,8-2,0 (4H, m), 2,1 (2H, m), 2,4-2,5 (7H, m), 2,6 (2H, m), 5,3 (2H, szerokie s), 6,1 (1H, t), 6,8 (1H, d), 7,3 (6H, m), 7,4 (1H, d), 7,6 (1H, d), 8,5 (1H, d).
MS m/z: 547 (M+1).
P r z y k ł a d 459 (porównawczy)
Kwas 4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyno-4-karboksylowy
Do roztworu estru metylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyno-4-karboksylowego (110 mg, 0,2 milimola) w metanolu (5 ml) dodaje się 1 ml 1 normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasie 16 godzin, oziębia do pokojowej temperatury i zatęża w strumieniu azotu. Pozostałość oczyszcza się za pomocą HPLC na odwróconych fazach, uzyskując tytułowy związek w postaci mrówczanu (96 mg, 90%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,5 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,4 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,6-2,8 (4H, d), 5,3 (2H, szerokie s), 5,9 (1H, t), 6,8 (1H, d), 7,27-7,4 (7H, m), 7,5 (1H, m), 8,5 (1H, d).
MS m/z: 533 (M+1).
P r z y k ł a d 460 (porównawczy)
Amid kwasu 4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyno-4-karboksylowego
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-karbamoilo-4-(4-chloro-fenylo)piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chloro-fenylo)-4-cyjano-piperydyno-1-karboksylowego (500 mg, 1,56 milimoli) w etanolu (15 ml) dodaje się 2 ml 10 normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin, po czym oziębia do pokojowej temperatury, wylewa do 1 normalnego kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczne ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się olej o barwie żółtej, który oczyszcza się za pomocą chromatoPL 217 918 B1
107 grafii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (9,6 : 0,4) uzyskując tytułowy związek (306 mg, 58%).
MS m/z: 339 (M+1).
Etap 2
Amid kwasu 4-(4-chlorofenylo)piperydyno-4-karboksylowego
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 456, w etapie 3, lecz zastępując ester IIIrz.- butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-cyjano-piperydyno-1-karboksylowego estrem IIIrz.-butylowym kwasu 4-karbamoilo-4-(4-chlorofenylo)piperydyno-1-karboksylowego.
MS m/z: 239 (M+1).
Etap 3
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 456, w etapie 4 lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)piperydyno-4-karbonitryl amidem kwasu 4-(4-chlorofenylo)piperydyno-4-karboksylowego. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (9 : 1) i uzyskuje tytułowy związek.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,5 (6H, s), 1,8-2,0 (6H, m), 2,3-2,6 (6H, m), 5,3 (2H, szerokie s), 6,1 (1H, t), 6,8 (1H, d), 7,3 (6H, m), 7,4 (1H, d), 7,5 (1H, d), 8,5 (1H, d).
MS m/z: 532 (m+1).
P r z y k ł a d 461 (porównawczy)
2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksymetylo-piperydyn-1-ylo]-propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)-propan-2-ol
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksymetylo-piperydyno-1-karboksylowego
Do oziębionego roztworu estru 1-IIIrz.-butylowego, 4-metylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)piperydyno-1,4-dikarboksylowego (700 mg, 1,98 milimoli) w 6 ml eteru wkrapla się 2 ml wodorku litowo-glinowego w postaci 1 molowego roztworu w eterze. Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 3 godzin, następnie powoli dodaje wodę (100 ml). Otrzymany produkt w postaci żelu sączy się i przesącz trzykrotnie ekstrahuje eterem. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się produkt w postaci oleju, który oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (6 : 4) uzyskując tytułowy związek (297 mg, 46%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,5 (9H, s), 1,7-1,8 (2H, m), 2,1 (2H, d), 3,0 (2H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (2H, d), 7,4 (4H, m).
MS m/z: 324 (M-1).
Etap 2
[4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ylo]metanol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 456, w etapie 3, lecz zastępując ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-cyjano-piperydyno-1-karboksylowego estrem IIIrz.-butylowym kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksymetylo-piperydyno-1-karboksylowego.
MS m/z: 224 (M-1).
Etap 3
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 456, w etapie 4, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)piperydyno-4-karbonitryl[4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ylo]metanolem. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (9,5 : 0,5) i uzyskuje tytułowy związek.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,5 (6H, s), 2,0 (2H, m), 2,2-2,3 (4H, m), 2,4 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,8 (2H, d), 3,5 (2H, s), 5,3 (2H, szerokie s), 6,0 (1H, t), 6,8 (1H, d), 7,27-7,4 (7Η, m), 7,5 (1H, d), 8,5 (1H, d).
MS m/z: 517 (M-1).
P r z y k ł a d 462 (porównawczy)
2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-(1-hydroksy-etylo)piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-ol
Do oziębionego roztworu 1-(4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo-piperydyn-4-ylo)etanonu (70 mg, 0,13 milimola) w 5 ml metanolu dodaje się borowodorek sodu (20 mg, 0,53 milimola). Reakcyjną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w czasie 4 godzin i następnie zatęża w strumieniu azotu. Pozostałość oczyszcza się za pomocą HPLC na odwróconych fazach uzyskując tytułowy związek w postaci mrówczanu (39 mg, 56%).
108
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDC|3) δ: 0,8 (4H, d), 1,5 (6H, s), 2,1-2,7 (10H, m), 3,1 (2H, m), 5,3 (2H, szerokie s), 5,95 (1H, t), 6,8 (1H, d), 7,27-7,4 (7H, m), 7,5 (1H, d), 8,5 (H, d).
MS m/z: 533 (M+1).
P r z y k ł a d 463 (porównawczy)
2-(5-{3-[4-(4-ch|orofeny|o)-4-(1-hydroksy-1-mety|o-ety|o)piperydyn-1-y|o]propy|ideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-7-y|o)propan-2-o|
Etap 1
Ester IIIrz.-buty|owy kwasu 4-acety|o-4-(4-ch|orofeny|o)piperydyno-1-karboksy|owego
Do oziębionego roztworu 1-[4-(4-ch|orofeny|o)piperydyn-4-y|o]etanonu (540 mg, 1,98 mi|imo|i) w ch|orku mety|enu (10 ml) dodaje się trietyloaminę (0,6 m|, 3,82 mi|imo|i), po czym porcjami dodaje się diwęglan di-IIIrz.-buty|owy (470 mg, 1,98 milimoli). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 16 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się, pozostałość miesza z 1 norma|nym kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczne ekstrakty przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (8 : 2) i uzyskuje tytułowy związek (445 mg, 67%).
1H-NMR (CDC|3) δ: 1,5 (9H, s), 1,9 (5H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,1 (2H, t), 3,7-3,8 (2H, m), 7,4 (4H, m).
MS m/z: 338 (M+1).
Etap 2
Ester IIIrz.-buty|owy kwasu 4-(4-ch|orofeny|o)-4-(1-hydroksy-1-mety|o-ety|o)piperydyno-1-karboksy|owego
Do wysuszonej kolby okrągłodennej za pomocą strzykawki dodaje się 16 m| bromku mety|omagnezowego w mieszaninie to|uenu i tetrahydrofuranu (75 : 25, roztwór 1,4 molowy). Kolbę oziębia się w łaźni z lodem w strumieniu azotu. Roztwór estru IIIrz.-buty|owego kwasu 4-acety|o-4-(4-ch|orofeny|o)piperydyno-1-karboksy|owego (337 mg, 1,02 mi|imo|i) w 5 m| tetrahydrofuranu wkrap|a się do kolby w czasie 20 minut i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w czasie 8 godzin. Reakcyjną mieszaninę ogrzewa się do pokojowej temperatury i miesza w czasie 5 dni. Reakcję przerywa się za pomocą powolnego dodania 150 m| nasyconego wodnego roztworu ch|orku amonu i ekstrahuje octanem etylu. Połączone organiczne warstwy przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość o barwie żółtej oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluuje mieszaniną heksanu i octanu etylu (7,5 : 2,5) uzyskując tytułowy związek (242 mg, 67%).
1H-NMR (CDC|3) δ: 1,1 (6H, s), 1,4 (9H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,3-2,4 (2H, d), 2,6 (2H, t), 3,9 (2H, d), 7,3 (4H, m).
MS m/z: 354 (M+1).
Etap 3
2-[4-(4-ch|orofeny|o)piperydyn-4-y|o]propan-2-o|
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 456, w etapie 3, |ecz zastępując ester IIIrz.-buty|owy kwasu 4-(4-ch|orofeny|o)-4-cyjano-piperydyno-1-karboksy|owego estrem
IIIrz.-buty|owym kwasu 4-(4-ch|oro-feny|o)-4-(1-hydroksy-1-mety|o-ety|o)piperydyno-1-karboksy|owego.
MS m/z: 254 (M+1).
Etap 4
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 456, w etapie 4, |ecz zastępując 4-(4-ch|orofeny|o)piperydyno-4-karbonitry| 2-[4-(4-ch|orofeny|o)piperydyn-4-y|o]propan-2-o|em. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny chlorku mety|enu i metano|u (9 : 1) uzyskuje się tytułowy związek.
1H-NMR (CDC|3) δ: 1,1 (6H, s), 1,5 (6H, s), 1,8 (2H, m) , 2,3-2,6 (10H, m), 5,3 (2H, szerokie s), 5,95 (1H, t), 6,8 (1H, d), 7,27-7,4 (7H, m), 7,5 (1H, d), 8,5 (1H, d).
MS m/z: 547 (M+1).
P r z y k ł a d 464 (porównawczy)
4-(4-ch|orofeny|oamino)-1-{3-[1-(1-hydroksy-1-mety|o-ety|o)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-5-y|ideno]propy|o-piperydyno-4-karbonitry|
Etap 1
1-benzy|o-4-(4-ch|orofeny|oamino)-iperydyno-4-karbonitry|
PL 217 918 B1
109
Do roztworu 1-benzylo-piperydyn-4-onu (2,68 g, 14,20 milimoli) w kwasie octowym (13 ml, lodowaty) dodaje się 4-chlorofenyloaminę (1,99 g, 15,6 milimoli). Reakcyjną mieszaninę oziębia się w oziębiającej wodnej łaźni. Następnie powoli dodaje się cyjanek trimetylosililu (1,89 ml, 14,20 milimoli). Reakcyjną mieszaninę pozostawia się do ogrzania do pokojowej temperatury i miesza w czasie nocy w atmosferze azotu. Reakcyjną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C. Powoli dodaje się stężony roztwór wodorotlenku amonu (15 ml). Następnie dodaje się oziębioną wodę. Wartość pH doprowadza się do 10. Mieszaninę trzykrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu i organiczną warstwę suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się eter i ciało stałe o barwie białej sączy i suszy pod znacznie zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (3,73 g, 81%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,90-2,01 (2H, t), 2,3-2,4 (2H, m), 2,45-2,55 (2H, t), 2,81-2,93 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,68 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,2-7,38 (7H, m).
MS m/z: 326 (M+1).
Etap 2
4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karbonitryl
Do 1-benzylo-4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karbonitrylu (163 mg, 0,5002 milimoli) w chlorku metylenu (5 ml) dodaje się chloromrówczan 1-chloroetylu (65 μ|, 0,600 milimoli). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia i miesza w atmosferze azotu. Po czasie 1 godziny i 15 minut dodatkowo dodaje się 86 μΙ (0,800 milimoli) chloromrówczanu i całość miesza się w czasie dodatkowych 2 godzin w temperaturze wrzenia. Po oziębieniu do pokojowej temperatury mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się metanol (5 ml) i mieszaninę ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się do oziębienia do pokojowej temperatury i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się octanem etylu i wodą. Organiczną warstwę usuwa się, zaś do wodnej dodaje roztwór wodorotlenku sodu (1 normalny) doprowadzając wartość pH do 9. Wodną warstwę dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (84 mg, 71%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,68 (1H, d), 1,70-1,75 (2H, d), 2,22-2,28 (2H, d), 2,87-3,12 (4H, m), 3,61 (1H, szerokie s), 6,53-7,27(4H,m).
MS m/z: 236 (M+1).
Etap 3
Tytułowy związek wytwarza się za pomocą rozpuszczenia 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (106,7 mg, 0,285 milimoli) w wodzie (4 ml) i acetonitrylu (1 ml). Do otrzymanego roztworu dodaje się węglan potasu (82,7 mg, 0,599 milimoli) i 4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karbonitryl (84,0 mg, 0,356 milimoli). Reakcyjną mieszaninę ogrzewa się do temperatury 50°C i miesza w czasie nocy. Następnego dnia reakcyjną mieszaninę pozostawia się do ogrzania do pokojowej temperatury i rozcieńcza octanem etylu i wodą. Organiczną warstwę dwukrotnie przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszcza się za pomocą HPLC na odwróconych fazach i uzyskuje tytułowy związek (11,5 mg, wydajność 8%, 88% czystości, oznaczenie za pomocą LC/MS).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,52 (6H, szerokie s), 2,2-2,8 (12H, m), 3,4 (1H, b), 5,16-5,36 (2H, b), 6,00-6,10 (1H, m), 6,75-6,80 (2H, m), 6,95-7,55 (7H, m), 8,45-8,76 (1H, m).
MS m/z: 529 (M+1).
P r z y k ł a d 465 (porównawczy)
Ester metylowy kwasu 4-(4-chlorofenyloamino)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyno-4-karboksylowego
Etap 1
Amid kwasu 1-benzylo-4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karboksylowego
Do 1-benzylo-4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karbonitrylu (1,97 g, 6,05 milimoli) dodaje się stężony kwas siarkowy (50 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze do uzyskania jednorodnego roztworu o barwie pomarańczowej. Po czasie 24 godzin reakcyjną mieszaninę oziębia się do temperatury 0 °C i bardzo wolno wylewa do mieszaniny stężonego ro ztworu wodorotlenku amonu i lodu. Osad sączy się i przemywa wodą, uzyskując osad o barwie białej (202 mg, 71%).
110
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,87-1,92 (2H, szerokie d), 2,06-2,14 (2H, t), 2,27-2,38 (2H, m), 2,70-2,78 (2H, szerokie d), 3,50 (2H, s), 3,05 (1H, s), 5,42-5,44 (1H, szerokie s), 6,55-6,57 (2H, d), 6,76-6,82 (1H, szerokie s), 7,10-7,15 (2H, d), 7,24-7,31 (5H, m).
MS m/z: 344 (M+1).
Etap 2
Ester metylowy kwasu 1-benzylo-4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karboksylowego
Do roztworu amid kwasu 1-benzylo-4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karboksylowego (1,19 g
3,46 milimoli) w metanolu (10 ml) w zatopionej rurze dodaje się kwas toluenosulfonowy (2,33 g, 12,11 milimoli). Reakcyjną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 120°C i w tej temperaturze miesza w czasie 5 dni szczelnie osłaniając naczynie. Następnie pozwala się aby reakcyjna mieszanina oziębiła się do pokojowej temperatury, po czym rozcieńcza się wodą i dodaje stężony roztwór wodorotlenku amonu doprowadzając wartość pH do 8. Mieszaninę trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt w postaci oleju o barwie żółtej stosuje się w postaci surowej (744 mg, 60%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,93-2,03 (2H, szerokie d), 2,19-2,28 (2H, dt), 2,32-2,48 (2H, m), 2,55-2,64 (2H, m), 3,51 (2H, s), 3,68 (3H, s), 3,85 (1H, s), 6,47-6,51 (2H, szerokie d), 7,07-7,10 (2H, szerokie d), 7,21-7,35 (5H, m).
MS m/z: 359 (M+1).
Etap 3
Ester metylowy kwasu 4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karboksylowego
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 464, w etapie 2, lecz zastępując 1-benzylo-4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karbonitryl estrem metylowym kwasu 1-benzylo-4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karboksylowego. Związek ten oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 2% - 10% metanolu w chlorku metylenu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,92-1,99 (2H, szerokie d), 2,11-2,22 (2H, m), 2,73-3,03 (4H, m), 3,69 (3H, s), 3,94 (1H, s), 6,50-6,53 (2H, szerokie d), 7,09-7,12 (2H, szerokie d).
MS m/z: 269 (M+1).
Etap 4
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 464, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karbonitryl estrem metylowym kwasu 4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karboksylowego. Pozostałość oczyszcza się za pomocą HPLC na odwróconych fazach i uzyskuje tytułowy związek (62 mg, 32%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58 (6H, s), 2,09-2,20 (2H, m), 2,36-2,47 (2H, m), 2,51-2,60 (2H, m), 2,85-3,02 (6H, m), 3,69 (3H, s), 5,19-5,41 (3H, szerokie s), 6,01-6,06 (1H, t), 6,51-6,54 (2H, d), 6,82-6,84 (1H, d), 7,10-7,13 (2H, d), 7,24-7,34 (2H, m), 7,43-7,44 (1H, d), 7,55-7,58 (1H, d), 8,26 (1H, s), 8,53-8,55 (1H, dd).
MS m/z: 562 (M).
P r z y k ł a d 466 (porównawczy)
Amid kwasu 4-(4-chlorofenyloamino)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyno-4-karboksylowego
Etap 1
Amid kwasu 4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karboksylowego
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 464, w etapie 2, lecz zastępując
1-benzylo-4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karbonitryl amidem kwasu 1-benzylo-4-(4-chloro-fenyloamino)piperydyno-4-karboksylowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,82-1,92 (2H, szerokie d), 2,10-2,37 (3H, m), 2,69-2,79 (2H, m), 2,89-3,03 (2H, m), 5,42-5,46 (1H, szerokie s), 6,47-6,59 (2H, m), 6,76-6,82 (1H, szerokie s), 7,08-7,15 (2H, szerokie d).
MS m/z: 254 (M+1).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 464, w etapie 3, lecz zastępując 4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karbonitryl amidem kwasu 4-(4-chlorofenyloamino)piperydyno-4-karboksylowego. Próbkę produktu oczyszcza się za pomocą HPLC na odwróconych fazach i uzyskuje tytułowy związek (25 mg, 25%).
PL 217 918 B1
111 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53-1,55 (7Η, s), 1,97-2,07 (2Η, m), 2,40-2,61 (3H, m), 2,67-2,76 (3Η, m), 2,86-2,96 (2H, m), 5,20-5,38 (2Η, szerokie s), 6,04-6,09 (1H, t), 6,51-6,54 (2H, szerokie d), 6,77-6,80 (1H, szerokie d), 7,08-7,11 (2H, szerokie d), 7,19-7,29 (2H, m), 7,42-7,43 (1H, szerokie d), 7,51-7,55 (1H, dd), 8,18 (1H, szerokie s), 8,48-8,50 (1H, dd).
MS m/z; 547 (M).
P r z y k ł a d 467 (porównawczy)
2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-fluoro-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)-propan-2-ol
Etap 1
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu fluorowodoru (65% - 70%) w pirydynie (4 ml) dodaje się 4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol (500 mg, 2,36 milimoli). Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 15 minut i następnie ogrzewa do pokojowej temperatury i miesza w czasie 1 godziny. Mieszaninę powoli wylewa się do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (30 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu (100 ml; rozpuszczalnik i ekstrakt dodaje się powoli i z ostrożnością).
Nadmiar fluorowodoru zobojętnia się stałym węglanem sodu. Organiczną warstwę przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Surową pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną w gradiencie stężeń od chlorku metylenu do mieszaniny chlorek metylenu - metanol - wodorotlenek amonu (8,5 : 1 : 0,5) uzyskując 4-(4-chloro-fenylo)-4-fluoro-piperydynę (260 mg, 52%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2,98-3,14 (m, 4H), 1,87-2,10 (m, 4H), 7,33-7,36(m, 4H).
19F-NMR (CDCl3, 282 MHz) δ: -160,40 - -160, 20 (m).
MS m/z: 214 (M+1).
Etap 2
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (252 mg, 1,18 milimoli) w izopropanolu (5 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (197 mg, 214 pi, 1,84 milimoli) i jodek potasu (kilka mg). Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury 80°C. Stały 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (221 mg, 0,591 milimoli) dodaje się w prawie równych porcjach w czasie 2 godzin. Mieszanie kontynuuje się w czasie dodatkowych 20 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę zatęża się i uzyskaną pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną stosowaną w gradiencie stężeń od chlorku metylenu do mieszaniny chlorek metylenu - metanol (95 : 5) uzyskując tytułowy związek (160 mg, 54%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,57-1,66 (m, 8H), 1,88-1,97 (m, 3H), 2,31-2,46 (m, 4H), 2,52-2,62 (m, 2H), 2,67-2,76 (m, 2H), 5,20-5,45 (szerokie s, 2H), 6,14 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,22-7,37 (m, 6H), 7,45 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H).
19F-NMR (CDCl3, 282 MHz) δ: -160,30 - -160,50 (m).
MS m/z: 507 (M+1)
P r z y k ł a d 468
4-(4-chlorofenylo)-4-fluoro-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-3-ol
Etap 1
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo-3,4-dihydroksypiperydyno-1-karboksylowego (1,213 g, 3,34 milimoli) w chlorku metylenu (30 ml) w temperaturze -78°C dodaje się trifluorku dietyloaminosiarki (DAST, 3 ml). Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze -78°C w czasie 4 godzin. Dodaje się metanol (20 ml) w celu rozłożenia nadmiaru trifluorku dietyloaminosiarki i całość utrzymuje w temperaturze -78 °C w czasie 5 minut, po czym ogrzewa do pokojowej temperatury. Mieszaninę zatęża się i oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (80% heksanów i 20% octanu etylu w gradiencie stężeń) uzyskując 4-(4-chlorofenylo)-4-fluoro-piperydyn-3-ol (262 mg, 24%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,48 (s, 9H), 1,84 (szerokie dd, 1H), 2,50 (dddd, 1H), 3,15 (szerokie dd, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,76 (s, 1H), 4,04-4,36 (m, 2H), 7,33-7,44 (m, 4H).
19F-NMR (CDCl3, 282 MHz) δ: -159,90 (d).
Etap 2
4-(4-chlorofenylo)-4-fluoropiperydyn-3-ol wytwarza się sposobem opisanym w etapie 3 w przykładzie 502, podstawiając ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-fluoro-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego estrem IIIrz.-butylowym kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydy112
PL 217 918 B1 nokarboksylowego. Następnie izoluje się z surowej mieszaniny i wolną aminę stosuje bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz).
4-(4-chlorofenylo)-4-fluoro-piperydyn-3-ol występuje jako główny składnik mieszaniny związków. MS m/z: 230 (M + 1; główny pik na chromatogramie).
PL 217 918 B1
113
Etap 3
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w etapie 5 w przykładzie 502, podstawiając 4-(4-chlorofenylo)-4-fluoro-piperydyn-3-ol zamiast S-4-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylo-piperydyn-4-olu.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,58 (s, 6H), 1,74-1,96 (m, 2H), 2,31-2,75 (m, 8H), 2,80 (szerokie d, 1H), 3,06 (d, 1H), 3, 67 (szerokie d, 1H), 5,20-5,45 (szerokie s, 2H), 6,11 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,22-7,36 (m, 4H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H).
19F-NMR (CDCl3, 282 MHz) δ: -158,30 (d).
MS m/z: 523 (M+1).
P r z y k ł a d 469
2-5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-fluoro-3-metylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)-propan-2-ol
Etap 1
4-(4-chlorofenylo)-4-fluoro-3-metylo-piperydynę wytwarza się sposobem opisanym w etapie 1 w przykładzie 467, zastępując 4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol 4-(4-chloro-fenylo)-3-metylo-piperydyn-4-olem.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,67 (d, 3H), 1,91-2,26 (m, 2Η), 2,84 (t, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,06-3,21 (m, 2H), 3,33 (szerokie s, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,34 (d, 2H).
19F-NMR (CDCl3, 282 MHz) δ: -180,60 (ddd).
MS m/z: 228 (M+1).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w etapie 2 w przykładzie 467, zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-fluoro-piperydynę 4-(4-chlorofenylo)-4-fluoro-3-metylo-piperydyną.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,63 (d, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,76-1,96 (m, 2H), 2,09-2,52 (m, 6H), 2,55-2,88 (m, 4H), 5,18-5,50 (szerokie s, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,22- 7,36 (m, 6H), 7,46 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
MS m/z: 521 (M+1).
P r z y k ł a d 470
4-(4-chlorofenylo-1-{3-7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyno-3,4-diol
Etap 1
Do zawiesiny chlorowodorku 4-(4-chlorofenylo)-1 ,2,3,6-tetrahydropirydyny (2 g, 8,73 milimoli) w chlorku metylenu (50 ml) dodaje się trietyloaminę (1,42 g, 1,95 ml, 14,0 moli). Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i w jednej porcji dodaje diwęglan di-IIIrz.-butylowy (2,19 g, 10,0 milimoli). Po czasie 10 minut utrzymywania w temperaturze 0°C, mieszaninę ogrzewa się do pokojowej temperatury i miesza w czasie 90 minut. Zawartość kolby wylewa się do 250 ml chlorku metylenu i przemywa mieszaniną 1 normalnego kwasu solnego i solanki (3 : 1), następnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Organiczną warstwę suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża, po czym uzyskaną pozostałość w postaci oleju sączy się przez warstwę krzemionki, eluuje chlorkiem metylenu i uzyskuje 2,88 g (>100 %) estru IIIrz.butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,49 (s, 9H), 2,45-2,52 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,07 (q, 2H), 6,02 (szerokie s, 1H), 7,29 (s, 4H).
Etap 2
Produkt uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 (2,88 g, około 8,7 milimoli) rozpuszcza się w 15 ml mieszaniny acetonu i wody w stosunku 5:1. Dodaje się czterotlenek osmu (2,5% roztwór w alkoholu IIIrz.-butylowym, 1 ml) i następnie N-tlenek 4-metylomorfoliny (1,13 g, 9,65 milimoli). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 16 godzin. Dodaje się nasycony wodny roztwór wodorosiarczynu sodu (5 ml) i aceton oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną wodną warstwę ekstrahuje się chlorkiem metylenu, ekstrakty przemywa równymi porcjami nasyconego wodnego roztworu siarczynu sodu, 1 normalnego kwasu solnego, nasyconego wodnego wodorowęglanu sodu i solanką. Ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża uzyskując pozostałość w postaci oleju, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (100% chlorku metylenu do mieszaniny 90 : 10 chlorku metylenu i metanolu, w gradiencie stężeń). Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3,4-dihydroksypiperydyno-1-karboksylowego uzyskuje się w postaci oleju (2,64 g, 83%, 2 etapy).
114
PL 217 918 B1 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,44 (s, 9H), 1,62 (szerokie d, 1H), 1,82 (szerokie s, 2H), 2,69 (szerokie s, 1H), 2,99 (szerokie t, 1H), 3,12 (szerokie s, 1H), 3,90-4,30 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,41 (d, 2H).
Etap 3
Produkt uzyskany sposobem opisanym w etapie 2 (500 mg, 1,37 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu (10 ml) i uzyskany roztwór oziębia do temperatury 0°C, po czym powoli dodaje się kwas trifluorooctowy (3 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza w temperaturze 0°C w czasie 2 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Sól z kwasem trifluorooctowym rozpuszcza się w tetrahydrofuranie i dodaje nadmiar trietyloaminy. Otrzymane ciało stałe odsącza się, przesącz zatęża uzyskując 4-(4-chlorofenylo)piperydyno-3,4-diol.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,91 (ddd, 1H), 2,13 (ddd, 1H), 3,12-3,28 (m, 4H), 4,08 (dd, 1H), 7,37 (ddd, 2H), 7,51 (ddd, 2H).
Etap 4
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w etapie 2, w przykładzie 467, lecz zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-fluoro-piperydynę 4-(4-chlorofenylo)piperydyno-3,4-diolem.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,51 (s, 6H), 1,80 (szerokie d, 1H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,56 (q, 2H), 2,68-3,12 (m, 6H), 4,00 (dd, 1H), 5,00-5, 50 (szerokie s, 2H), 6,17 (t, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,27 (dd, 1H), 7,33 (ddd, 2H), 7,44-7,49 (m, 4H), 7,80 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H).
MS m/z: 521 (M+1).
P r z y k ł a d 471
4-(4-chlorofenylo)-3-etylo-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-4-ol
Etap 1
Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (5 g, 25,1 milimoli), pirolidyny (5 ml) i kwasu p-toluenosulfonowego (25 mg) w benzenie (100 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 16 godzin, przy jednoczesnym azeotropowym oddestylowywaniu wody. Otrzymany roztwór enaminy oziębia się do pokojowej temperatury i zatęża. Surową enaminę rozpuszcza się w acetonitrylu (50 ml), dodaje się jodoetan (4,67 g, 30,1 milimoli) i całość ogrzewa w temperaturze 100°C w czasie 0,5 godziny, oziębia do pokojowej temperatury i zatęża. Mieszaninę rozpuszcza się w octanie etylu (200 ml), przemywa 1 normalnym kwasem solnym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Surowy związek oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (80% heksanów / 20% octanu etylu) uzyskując ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-etylo-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (680 mg).
Etap 1 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,95 (t, 3H), 1,26-1,42 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,69-1,85 (m, 1H), 2,30 (szerokie s, 1H), 2,43 (q, 2H), 2,90-4,36 (m, 4H).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-etylo- 4-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego wytwarza się sposobem opisanym w etapie 2 w przykładzie 502, stosując ester IIIrz.-butylowy kwasu
3- etylo-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego zamiast estru IIIrz.-butylowego kwasu 3,3-dimetylo-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,80 (t, 3H), 0,91-1,13 (m, 2H), 1,18-1,28 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,57-1,64 (szerokie d, 1H), 1,75-1,91 (m, 2H), 2,79 (t, 1H), 3,14 (ddd, 1H), 4,02 (szerokie d, 1H), 4,19 (szerokie d, 1H), 7,28-7,37 (m, 4H).
Etap 3
4-(4-chlorofenylo)-3-etylo-piperydyn-4-ol wytwarza się sposobem opisanym w etapie 3 w przykładzie 502, stosując ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-etylo-4-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego zamiast estru IIIrz.- butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyno-1-karboksylowego.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,75 (t, 3H), 0,88-1,17 (m, 2H), 1,26 (t, 1H), 1,65 (szerokie d, 2H), 1,83-2,02 (m, 2H), 2,75 (t, 1H), 2,95-3,21 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), 7,40 (d, 2H).
MS m/s: 240 (M+1).
Etap 4
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w etapie 5 w przykładzie 502, stosując
4- (4-chlorofenylo)-3-etylo-piperydyn-4-ol zamiast 4-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylo-piperydyn-4-olu.
PL 217 918 B1
115 1H-NMR (CDC|3, 300 MHz) δ: 0,70 (t, 3H), 0,81-1,11 (m, 3Η), 1,56-1,64 (m, 7Η), 1,77-2,09 (m, 4Η), 2,23-2,86 (m, 7Η) 5,00-5,60 (m, 2H), 6,13 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,23-7,47 (m, 6H), 7,46 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H).
MS m/z: 533 (M+1).
P r z y k ł a d 472 (porównawczy)
5-ch|oro-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-mety|o-ety|o)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]-cyk|ohepten-5-y|ideno]propy|o}spiro[3-okso-1,3-dihydroizobenzofurano-1,4'-piperydyna]
Etap 1
Do zawiesiny kwasu 2-bromo-5-ch|orobenzoesowego (1,5 g, 6,4 mi|imo|i) w ch|orku mety|enu (15 ml) w pokojowej temperaturze dodaje się chlorek oksalilu (969 mg, 666 μ| 7,64 mi|imo|i) i 2 krop|e dimetyloformamidu, zachodzi pęcherzykowanie i mieszanina staje się jednorodna. Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 7 godzin i zatęża. Otrzymany chlorek kwasowy rozpuszcza się w ch|orku mety|enu (15 ml). Dodaje się trietyloaminę (325 mg, 450 μ|, 3,2 milimoli) i następnie
2-amino-2-mety|o-1-propano| (627 mg, 672 μ|, 7,04 milimoli) po czym całość miesza w czasie 3 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę wylewa się do 1 normalnego kwasu solnego (50 m|) i ekstrahuje ch|orkiem mety|enu (dwukrotnie po 75 ml). Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodoro-węglanu sodu, solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy amid rozpuszcza się w chlorku metylenu (15 m|) i dodaje ch|orek tiony|u (1,29 g, 794 μ|, 10,9 mi|imo|i). Całość miesza się w czasie 4 godzin w pokojowej temperaturze, po czym mieszaninę wylewa do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (50 ml). Wartość pH doprowadza się do 9 za pomocą dodawania stałego wodorowęglanu sodu i następnie alkalizuje za pomocą dodania kilku mililitrów wodnego roztworu wodorot|enku sodu (5 norma|ny). Dwufazową mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu (150 m| + 50 ml). Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża uzyskując surową pozostałość, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (80% heksanów / 20% octanu ety|u, w gradiencie stężeń) uzyskując 2-(2-bromo-5-ch|orofeny|o)-4,4-dimety|o-4,5-dihydro-oksazo| (1,15 g, 62%).
1H-NMR (CDC|3, 300 MHz) δ: 1,42 (s, 6H), 4,14 (s, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,67 (d, 1H).
Etap 2
Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (1,09 g, 4,63 mi|imo|i) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) dodaje się roztwór n-buty|o|itu (1,6 molowy roztwór w heksanach, 2,89 m|, 4,63 mi|imoli) i całość pozostawia w czasie 0,5 godziny. Natępnie dodaje się roztwór estru IIIrz.-buty|owego kwasu 4-okso-piperydyno-1-karboksy|owego (922 mg, 4,63 mi|imo|i) w tetrahydrofuranie (10 ml) i całość miesza w czasie 2 godzin w temperaturze -78°C. Reakcję przerywa się za pomocą dodania nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (30 ml), po czym ogrzewa do pokojowej temperatury. Dwufazową mieszaninę ekstrahuje się octanem ety|u (150 ml), przemywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (80% heksanów / 20% octanu etylu) izoluje się ester IIIrz.-buty|owy kwasu 4-[4-ch|oro-2-(4,4-dimety|o-4,5-dihydro-oksazo|-2-i|o)feny|o]-4-hydroksy-piperydyno-1-karboksy|owego (412 mg, 22%).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: mieszanina, widmo głównego składnika) 1,36 (s, 6H), 1,50 (s, 9H), 1,66 (d, 2H), 1,96 (dd, 2H), 3,19 (szerokie d, 2H), 3,42 (d, 2H), 4,24 (szerokie s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,71 (szerokie s, 1H)
MS m/z: 409 (M+1).
Etap 3
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 2 (200 mg, 0,49 mi|imo|a) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodaje się wodę (5 m|) i kwas szczawiowy (300 mg). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie około 4 dni. Oddziela się ciało stałe i rozpuszcza w octanie etylu (50 ml), otrzymany roztwór przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Uzyskany ester IIIrz.-buty|owy kwasu 5-ch|orospiro[3-okso-1,3-dihydroizobenzo-furano-1,4'-piperydyno]-1-karboksy|owego (100 mg, 61%) stosuje się bez dalszego oczyszczania.
1H-NMR (CDC|3, 300 MHz) δ: 1,49 (s, 9H), 1,67 (d, 2H), 2,04 (ddd, 2H), 3,24 (dd, 2H), 4,21 (szerokie s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H).
MS m/z: 238 (M+1-100).
116
PL 217 918 B1
Etap 4
5-chlorospiro[3-okso-1,3-dihydroizobenzofurano-1,4'-piperydynę] wytwarza się sposobem opisanym w etapie 3 w przykładzie 502, stosując ester IIIrz.-butylowy kwasu 5-chlorospiro[3-okso-1,3-dihydroizobenzofurano-1,4'-piperydyno]-1-karboksylowego zamiast estru IIIrz.-butylowego kwasu
4- (4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyno-1- karboksylowego.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,71 (d, 2H), 2,09-2,22 (m, 2H), 3,13-3,28 (m, 4H), 7,37 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H).
MS m/z: 238 (M+1).
Etap 5
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w etapie 2 w przykładzie 467, stosując
5- chlorospiro[3-okso-1,3-dihydroizobenzofurano-1,4'-piperydynę] zamiast 4-(4-chlorofenylo)-4-fluoropiperydyny.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,58 (s, 6H), 1,64 (d, 2H), 2,04-2,15 (m, 3H), 2,33-2,50 (m, 3H), 2,57 (t, 2H), 2,76 (d, 2H), 5,20-5,50 (szerokie s, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,22-7,34 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,55-7,63 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H).
MS m/z: 531 (M+1).
P r z y k ł a d 473
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-4-metoksy-3-metylo-piperydyn-3-ol
Etap 1
Do zawiesiny chlorowodorku 4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny (5 g, 21,8 milimoli) w chlorku metylenu (100 ml) dodaje się trietyloaminę (3,6 g, 4,9 ml, 35 milimoli). Otrzymany roztwór oziębia się do temperatury 0°C w łaźni wodno-lodowej. Dodaje się diwęglan di-IIIrz.-butylu (5,4 g, 5 25 milimoli) i otrzymaną mieszaninę pozostawia do ogrzania do pokojowej temperatury i miesza w czasie nocy. Mieszaninę wylewa się do 100 ml mieszaniny 1 normalnego kwasu solnego i solanki w stosunku 1 : 1 i rozcieńcza chlorkiem metylenu (300 ml). Organiczną warstwę przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża w celu uzyskania estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1- karboksylowego (6,68 g, 93%) w postaci bezbarwnego oleju, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,48 (s, 9H), 2,45-2,55 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,07 (q, 2H), 6,03 (szerokie s, 1H), 7,29 (m, 4H).
Etap 2
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu IIIrz.-butylowego estru kwasu 4-(4-chloro-fenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego (7,10 g, około 24,1 milimoli) w chlorku metylenu (150 ml) dodaje się roztwór kwasu 3-chloro-nadbenzoesowego (75 %, 8,34 g, 36,2 milimoli) w chlorku metyIenu (120 ml) w czasie 40 minut. Mieszaninę ogrzewa się w pokojowej temperaturze i miesza w czasie nocy (16 godzin). Roztwór dwukrotnie przemywa się nasyconym i rozcieńczonym dwukrotnie wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu w celu rozkładu nadmiaru utleniacza. Następnie mieszaninę dwukrotnie przemywa się nasyconym i rozcieńczonym dwukrotnie, wodnym roztworem węglanu potasu i solanką. Ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu, sączy, zatęża i uzyskuje surowy produkt w postaci oleju, który oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (od 100% heksanów do 80% heksanów / 20% octan etylu w gradiencie stężeń) w celu uzyskania czystego estru IIIrz.-butylowego kwasu 6-(4-chlorofenylo)-7-oksa-3-aza-bicyklo[4.1.0]heptano-3-karboksylowego (5,34 g, 71%) w postaci klarownego, bezbarwnego oleju, który zestala się w czasie przechowywania.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,48 (s, 9 Η), 2,06 - 2,22 (m, 1Η), 2,42 (ddd, 1H), 3,08 - 3,23 (m, 2Η), 3,57 - 4,19 (m, 3Η), 7,26 - 7,36 (m, 4H).
Etap 3
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 6-(4-chlorofenylo)-7-oksa-3-aza-bicyklo[4.1.0]heptano-3-karboksylowego (2,4 g, 7,8 milimoli) w metanolu (100 ml) dodaje się katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego (około 50 mg). Otrzymany roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin, oziębia i zatęża. Surową pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (100% heksanów - 80% heksanów / 20% octanu etylu w gradiencie), uzyskując ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-4-metoksy-piperydyno-1-karboksylowego (2,05 g, 77%); grupa diolowa wykazuje trans-orientację.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 1,95 (d, 1H), 2,37 (ddd, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,47 (d, 1H), 3,67 (szerokie s, 1H), 3,98 - 4,17 (m, 3H), 7,29 - 7,42 (m, 4H).
PL 217 918 B1
117
Etap 4
Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chloro-fenylo)-3-hydroksy-4-metoksy-piperydyno-1-karboksylowego (2,05 g, 6,0 milimoli) w chlorku metylenu (75 ml) oziębia się do temperatury 0°C. Nadjodan Dess-Martin'a (3,30 g, 7,8 milimoli) dodaje się do mieszaniny, następnie dodaje się wodę (200 μΐ) i mieszaninę reakcyjną miesza w czasie 2 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania roztworu zawierającego równe ilości nasyconego wodnego roztworu tiosiarczanu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu; reakcyjną mieszaninę miesza się aż do uzyskania mieszaniny dwufazowej. Fazy rozdziela się i wodną ekstrahuje octanem etylu. Połączone organiczne warstwy przemywa się solanką i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Surową mieszaninę oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym i uzyskuje odzyskany wyjściowy związek (1,17 g, 57%) i ester IIIrz.butylowy kwasu 4-(4-chloro-fenylo)-4-metoksy-3-okso-piperydyno-1-karboksylowego (540 mg, 27% (62% brsm)).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,43 (s, 9H), 2,16 - 2,40 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,55 (ddd, 1H), 3,80 (szerokie s, 1H), 3,96 (d, 1H), 4,34 (szerokie s, 1H), 7,23 - 7,40 (m, 4H).
Etap 5
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-metoksy-3-okso-piperydyno-1-karboksylowego (470 mg, 1,38 milimoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) w temperaturze 0°C dodaje się bromek metylomagnezowy (1,4 molowy roztwór w dietylowym eterze, 2,96 ml, 4,15 milimoli), po czym całość miesza się w tej temperaturze w czasie 3 godzin. Nadmiar związku magnezo-organicznego rozkłada się za pomocą dodania nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i całość pozostawia do ogrzania do pokojowej temperatury. Do dwufazowej mieszaniny dodaje się wodę octan etylu. Warstwy rozdziela się, organiczną przemywa solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową pozostałość, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (100% chlorku metylenu - 97,5% chlorku metylenu / 2,5% metanolu w gradiencie), uzyskując czysty ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-4-metoksy-3-metylopiperydyno-1-karboksylowego (269 mg, 58%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,97 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,81 (d, 1H), 2,59 (ddd, 1H), 2,96 (szerokie t, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,72 - 3,88 (m, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 4H).
Etap 6
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-4-metoksy-3-metylo-piperydyno-1-karboksylowy (260 mg, 0,74 milimola) rozpuszcza się w chlorku metylenu (5 ml) i otrzymany roztwór oziębia się do temperatury 0°C. Dodaje się kwas trifluorooctowy (1 ml) i całość miesza w czasie godzin. Następnie rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w octanie etylu. Do mieszaniny dodaje się 6 normalny wodny roztwór wodorotlenku sodu do uzyskania wartości pH 10. Organiczną warstwę przemywa się solanką i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do uzyskania 4-(4-chlorofenylo)-4-metoksy-3-metylo-piperydyn-3-olu.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,94 (s, 3H), 1,91 (d, 1H), 2,65 - 2,81 (m, 2H), 2,94 (ddd, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 7,37 (s, 4H).
MS m/z: 256 (M+1).
Etap 7
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-4-metoksy-3-metylo-piperydyn-3-olu (206 mg, 1,24 milimoli) w mieszaninie acetonitrylu i wody (4 : 1, 20 ml) dodaje się węglan potasu (171 mg, 1,24 milimoli) i następnie 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yl]propan-2-ol (417 mg, 1,12 milimoli). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 40 godzin i zatęża. Uzyskaną pozostałość miesza się z octanem etylu i wodą, organiczną warstwę przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (100% chlorku metylenu - 90% chlorek metylenu /10% metanolu w gradiencie) w celu uzyskania tytułowego związku (232 mg, 35%) w postaci ciała stałego o barwie prawie białej.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,83 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,76 - 1,94 (m, 2H), 2,20 (t, 1H), 2,29 - 2,72 (m, 7H), 3,06 (s, 3H), 3,39 (szerokie s, 1H), 5,19 - 5,54 (szerokie s, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,21 - 7,34 (m, 6H), 7,46 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
MS m/z: 549 (M+1).
P r z y k ł a d 474
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-4-metoksypiperydyn-3-ol
118
PL 217 918 B1
PL 217 918 B1
119
Etap 1
4-(4-chlorofenylo)-4-metoksypiperydyn-3-ol wytwarza się sposobem opisanym w etapie 6 w przykładzie 473, zastępując ester IIIrz.butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-4-metoksy-3-metylopiperydyno-1-karboksylowego estrem IIIrz.-butylowym kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-4-metoksypiperydyno-1-karboksylowego.
MS m/z: 242 (M+1).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w etapie 7 w przykładzie 473, zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-metoksy-3-metylopiperydyn-3-ol produktem uzyskanym sposobem opisanym w etapie 1 w przykładzie 474.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,58 (s, 6H), 1, 63 - 1,82 (m, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,21 - 2,78 (m, 8H), 2,91 (s, 3H), 3,63 (szerokie s, 1H), 5,32 (szerokie s, 2H), 6,11 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,21 - 7,37 (m, 6H), 7,44 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H).
MS m/z: 535 (M+1).
P r z y k ł a d 475
2- (5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-3,4-dimetoksy-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-ol
Etap 1
Produkt uzyskany sposobem opisanym w etapie 3 w przykładzie 473 (259 mg, 0,76 milimoli) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (5 ml) i oziębia do temperatury 0°C. Wodorek sodu (60% zawiesinę w mineralnym oleju, 46 mg, 1,15 milimoli) w pojedynczej porcji dodaje się do roztworu i całość miesza w czasie 5 minut. Dodaje się jodek metylu, mieszaninę ogrzewa do pokojowej temperatury i całość miesza w czasie 48 godzin. Nadmiar zasady usuwa się za pomocą dodania nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu i wody. Dwufazową mieszaninę dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakty łączy się, przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surową pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksany - 80 heksany / 20 octanu etylu w gradiencie) uzyskując ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3,4-dimetoksypiperydyno-1-karboksylowego (191 mg, 71%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 1,90 (d, 1H), 2,31 (ddd, 1H), 2,91 - 3,38 (m, 9H), 3,93 - 4,37 (szerokie m, 2H), 7,24 - 7,37 (m, 4H).
Etap 2
4-(4-chlorofenylo)-3,4-dimetoksypiperydynę wytwarza się sposobem opisanym w etapie 6 w przykładzie 473, stosując produkt uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 zamiast estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksy-4-metoksy-3-metylopiperydyno-1-karboksylowego.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,96 (d, 1H), 2,27 (dddd, 1H), 2,71 - 3,03 (m, 9H), 3,04 - 3,15 (m, 2H), 7,30 - 7,41 (m, 4H).
MS m/z: 256 (Μ+1).
Etap 3
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w etapie 7 w przykładzie 473, stosując produkt uzyskany sposobem opisanym w etapie 2 zamiast 4-(4-chlorofenylo)-4-metoksy-3-metylopiperydyn-3-olu.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,58 (s, 6H), 1,67 (szerokie s, 2H), 1,77 (s, 1H), 1,91 (d, 1H), 2,18 - 2,31 (m, 1H), 2,33 - 2,47 (m, 2H), 2,48 - 2,62 (m, 2H), 2,65 - 2,75 (m, 1H), 2,83 - 2,90 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 3,07 (szerokie s, 1H), 5,06 - 5,57 (szerokie s, 2H), 6,10 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,22 - 7,35 (m, 6H), 7,44 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
MS m/z: 549 (M+1).
P r z y k ł a d 476
3- azydo-4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno}propylo}piperydyn-4-ol
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego
Do roztworu diwęglanu di-IIIrz.-butylu (9,96 g, 45,6 milimoli) w chlorku metylenu (500 ml) dodaje się chlorowodorek 4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (10,00 g, 43,5 milimoli) i trietyloaminę (12,42 ml, 89 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 4 godzin. Obserwuje się wydzielanie gazu. Reakcję przerywa się za pomocą dodania 1 normalnego kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metylenu (trzykrotnie), organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem
120
PL 217 918 B1 magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,46 (2H, szerokie s), 3,62 (2H, szerokie s), 4,05 (2H, szerokie s), 6,01 (1H, szerokie s), 7,25 (4H, s).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 6-(4-chlorofenylo)-7-oksa-3-aza-bicyklo[4.1.0]heptano-3-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3,6-dihydro-2N-pirydyno-1-karboksylowego (4,0 g, 13,6 milimoli) w chlorku metylenu (136 ml) oziębionego do temperatury 0°C, porcjami dodaje się kwas 3-chloronadbenzoesowy (4,07 g, 20,4 milimoli) rozpuszczony w chlorku metylenu w czasie 45 minut. Obserwuje się wytrącanie osadu o barwie białej. Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemywa się raz 10% roztworem siarczynu sodu, raz 10% roztworem węglanu sodu, raz solanką i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą układu do szybkiej chromatografii Biotage (90% heksanu/10% octanu etylu do 80% heksanu/20% octanu etylu) uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (2,75 g, 65%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,15 (1H, m), 3,15 (2H, m), 3,6-4,2 (4H, m), 7,31 (4H, s).
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-azydo-4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego i ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-azydo-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego.
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 6-(4-chlorofenylo)-7-oksa-3-aza-bicyklo[4.1.0]heptano-3-karboksylowego (0,960 g, 3,1 milimoli) w 31 ml dimetylosulfotlenku dodaje się azydek sodu (0,970 g, 14,9 milimoli). Roztwór ogrzewa się w temperaturze 100°C w czasie 24 godzin i oziębia do pokojowej temperatury. Mieszaninę reakcyjną miesza się z wodą, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą układu do szybkiej chromatografii Biotage (90% heksanu / 10% octanu etylu do 80% heksanu / 20% octanu etylu do 70% heksanu / 30% octanu etylu) uzyskując dwa związki. Szybciej eluuje się ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-azydo-4-(4-chloro-fenylo)-3-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego (0,010 g, 9%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (s, 9H), 1,93 (d, 1H), 2,51 (dt, 1H), 3,10 (szerokie t, 1H), 3,34 (d, 1H), 3,80 (szerokie s, 1H), 4,08 (m, 2H), 7,41 (s, 4H).
Wolniej eluuje się ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-azydo-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego (0,361 g, 33%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (s, 9H), 1,57 (m, 1H), 2,40 (t, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,11 (t, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,56 (d, 1H), 4,07 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,40 (d, 2H).
Etap 4
Boc-ochroniony azydo-alkohol (0,184 g, 0,5 milimola) rozpuszcza się w chlorku metylenu (2 ml) i oziębia do temperatury 0°C, po czym dodaje kwas trifluo rooctowy (0,790 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z wodorowęglanem sodu i chlorkiem metylenu. Wodny roztwór trzykrotnie ekstrahuje się i następnie przemywa solanką i suszy nad siarczanem sodu. Pozostałość stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 5
Do roztworu azydo-piperydyny (0,142 g, 0,56 milimola) w izopropanolu (5,6 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (0,066 ml, 0,8 milimola) i katalityczną ilość jodku potasu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C, i poddaje działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-olu (0,025 g, 0,067 milimola), dodawanego porcjami w czasie 2 godzin. Całość miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 14 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (75% octanu etylu / 25% heksanu do 100% octanu etylu) i uzyskuje tytułowy związek (0,135 g, 66%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,56 (6H, s), 1,65 (d, 1H), 1,85 (s, 1H), 2,13 (s, 1H), 2,36-2,94 (m, 8H), 3,51 (s, 1H), 5,24 (szerokie s, 2H), 6,16 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,21-7,45 (m, 7H), 7,58 (d, 1H), 8,44 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 546 (M+1), czas retencji 1,55.
P r z y k ł a d 477
4-azydo-4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno}propylo}piperydyn-3-ol
PL 217 918 B1
121
Etap 1
Boc-ochroniony azydo-alkohol (przykład 476, etap 3) (0,050 g, 0,2 milimola) rozpuszcza się w chlorku metylenu (2 ml) i oziębia do temperatury 0°C, po czym dodaje kwas trifluorooctowy (0,2 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i chlorkiem metylenu. Wodny roztwór trzykrotnie ekstrahuje się, następnie przemywa solanką i suszy nad siarczanem sodu. Pozostałość stosuje się w następnym etapie bez oczyszczania.
Etap 2
Do roztworu azydo-piperydyny (0,025 g, 0,1 milimola) w izo-propanolu (1,0 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (0,012 ml, 0,1 milimola) i katalityczną ilość jodku potasu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C i porcjami dodaje do niej w czasie 2 godzin 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-ol (0,025 g, 0,067 milimola). Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (100% octanu etylu) uzyskując tytułowy związek (0,013 g, 36%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,56 (s, 6H), 1,65 (d, 1H), 1,85 (s, 1H), 2,13 (s, 1H), 2,36-2,94 (m, 8H), 3,51 (s, 1H), 5,24 (szerokie s, 2H), 6,16 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,21-7,46 (m, 8H), 7,58 (d, 1H), 8,42 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 546 (M+1), czas retencji 1,71.
P r z y k ł a d 478
N-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-1-{3-[7-(hydroksy-1-metyloetylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-3-ylo)propionamid
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-amino-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-azydo-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego (0,67 g, 0,2 milimola) rozpuszcza się w eterze dietylowym (2 ml), oziębia do temperatury 0°C i dodaje wodorek litowo-glinowy (0,280 ml, 0,23 milimola). Roztwór pozostawia się do ogrzania do pokojowej temperatury i miesza w czasie 2 godzin. Powstaje osad o barwie białej. Do reakcyjnej mieszaniny dodaje się wodę i trzykrotnie ekstrahuje dietylowym eterem. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując amino-alkohol, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-propionyIoamino-piperydyno-1-karbokrylowego
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-amino-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego (0,116 g, 0,35 milimola) rozpuszcza się w chlorku metylenu. Dodaje się chlorek propionylu (0,034 ml, 0,39 milimola) i trietyloaminę (0,109 ml, 0,78 milimola) i roztwór miesza w czasie 24 godzin w pokojowej temperaturze. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (30% octanu etylu / 70% heksanu do 50% octanu etylu / 50% heksanu) uzyskując tytułowy związek (0,133 g, 97%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,87 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,78-1,95 (m, 3H), 2,20 (dt, 1H), 3,24 (t, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,90 (t, 1H), 4,08 (q, 2H), 4,28 (d, 1H), 5,48 (szerokie d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,37 (d, 2H).
ESI-MS m/z: 383 (M+1), czas retencji 2,21.
Etap 3
Boc-ochroniony 3-N-acylo-alkohol (0,180 g, 0,47 milimola) rozpuszcza się w chlorku metylenu (5 ml) i oziębia do temperatury 0°C, po czym dodaje kwas trifluorooctowy (2 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z roztworem wodorowęglanu sodu i chlorkiem metyIenu. Wodny roztwór ekstrahuje się trzykrotnie, przemywa solanką i suszy nad siarczanem sodu. Pozostałość stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 4
Do roztworu N-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-piperydyn-3-ylo]propionamidu (0,133 g, 0,47 milimola) w izopropanolu (5,0 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (0,055 ml, 0,47 milimola) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C i poddaje działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,176 g, 0,35 milimola), dodawanego w porcjach w czasie 2 godzin. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie
122
PL 217 918 B1 dodatkowych 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszcza metodą HPLC (acetonitryl / woda / kwas mrówkowy) uzyskując tytułowy związek w postaci soli mrówczanu o barwie białej (0,085 g, 27%).
1H-NMR (CDC|3) δ: 0,780 (t, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,90 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,92-3,28 (m, 6H), 4,50 (d, 1H), 5,26 (szerokie s, 2H), 6,00 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,22-7,37 (m, 6H), 7,44 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,47 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 576 (M+1), czas retencji 1,43.
P r z y k ł a d 479
Trans-4-(4-ch|orofeny|o)-4-hydroksy-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-mety|o-ety|o)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-5-y|ideno]propy|o}piperydyn-3-karbonitry|
Etap 1
Ester IIIrz.-buty|owy kwasu cis i trans 4-(4-ch|orofeny|o)-3-cyjano-4-hydroksypiperydyno-1karboksy|owego.
Cyjanohydrynę acetonu (0,917 m|, 10 milimoli) dodaje się do tetrahydrofuranu (22 ml) i oziębia do temperatury 0°C. Do roztworu w ki|ku porcjach w czasie 20 minut dodaje się wodorek litu (0,077 g, 9,7 mi|imo|i) po czym miesza w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Ester IIIrz.-buty|owy kwasu 6-(4-ch|orofeny|o)-7-oksa-3-aza-bicyk|o-[4.1.0]heptano-3-karboksy|owego (1,00 g, 3,2 mi|imo|i) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (10 ml) i dodaje do powyższego roztworu, po czym ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 7,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje. Mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się w układzie szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (90% heksanu i 10% octanu ety|u do 80% heksanu i 20% octanu ety|u do 70% heksanu i 30% octanu etylu uzyskując dwa związki. Wcześniej eluuje się izomer estru IIIrz.-buty|owego kwasu cis-4-(4-ch|orofeny|o)-3-cyjano-4-hydroksy-piperydyno-1-karboksy|owego (0,210 g, 19%).
1H-NMR (CDC|3) δ: 1,35 (s, 9H), 1,59-1,86 (m, 2H), 2,83-3,30 (m, 3H), 3,88 (szerokie s, 2H), 4,16 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,33 (d, 2H).
Jako drugi e|uuje się izomer estru IIIrz.-buty|owego kwasu trans-4-(4-ch|orofeny|o)-3-cyjano-4-hydroksy-piperydyno-1- karboksy|owego (0,560 g, 51%).
1H-NMR (CDC|3) δ: 1,43 (s, 9H), 1,70 (d, 1H), 2,47 (dt, 1H), 2,76 (szerokie s, 2H), 3,10-3,54 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,44 (d, 2H).
Etap 2
Ester IIIrz.-buty|owy kwasu trans-4-(4-ch|orofeny|o)-3-cyjano-4-hydroksy-piperydyno-1-karboksy|owego (0,210 g, 0,62 mi|imo|a) rozpuszcza się w chlorku metylenu (5 ml) i oziębia do temperatury 0°C, po czym dodaje kwas trif|uorooctowy (1,0 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z roztworem wodorowęglanu sodu i chlorkiem metylenu. Wodny roztwór trzykrotnie ekstrahuje się i ekstrakt przemywa solanką, po czym suszy nad siarczanem sodu. Pozostałość stosuje się w następnym etapie bez da|szego oczyszczania.
Etap 3
Do roztworu trans-3-cyjano-4-hydroksypiperydyny (0,137 g, 0,58 mi|imo|a) w izopropano|u (5,7 m|) dodaje się 2,6-|utydynę (0,067 m|, 0,58 milimola) i katalityczną ilość jodku potasu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C, po czym poddaje działaniu 2-[5-(3-bromo-propy|ideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-7-y|o]propan-2-o|u (0,108 g, 0,29 mi|imo|a), dodawanego porcjami w czasie 2 godzin. Całość miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (50% octanu ety|u i 50% heksanu do 75% octanu ety|u i 25% heksanu do 100% octanu etylu) uzyskując tytułowy związek (0,040 g, 26%).
1H-NMR (CDC|3) δ: 1,50 (d, 6H), 1,63 (s, 1H), 1,78 (d, 1H), 2,08 (s, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,51-3,03 (m, 6H), 3,48 (s, 1H), 5,29 (szerokie s, 2H), 6,42 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 530,2 (Μ+1), czas retencji 1,50.
P r z y k ł a d 480
Cis 4-(4-ch|orofeny|o)-4-hydroksy-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-mety|o-ety|o)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a ,d]cyk|ohepten-5-y|ideno]propy|o}piperydyno-3-karbonitry|
PL 217 918 B1
123
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu cis-4-(4-chlorofenylo)-3-cyjano-4-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego (0,210 g, 0,62 milimola) rozpuszcza się w chlorku metylenu (3 ml) i oziębia do temperatury 0°C, po czym dodaje kwas trifluorooctowy (1 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z roztworem wodorowęglanu sodu i chlorkiem metylenu. Wodny roztwór trzykrotnie ekstrahuje się, następnie ekstrakt przemywa solanką i suszy nad siarczanem sodu. Pozostałość stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2
Do roztworu cis-3-cyjano-4-hydroksypiperydyny (0,125 g, 0,53 milimola) w izopropanolu (5,8 ml) dodaje się 2,6-lutydyny (0,061 ml, 0,53 milimola) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C, poddaje działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,100 g, 0,26 milimola), dodawanego porcjami w czasie 2 godzin. Całość miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (50% octanu etylu i 50% heksanu do 75% octanu etylu i 25% heksanu do 100% octanu etylu) uzyskując tytułowy związek (0,050 g, 35%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (d, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,74 (d, 1H), 1,89 (s, 1H), 2,35-2,68 (m, 7H), 2,88 (d, 1H), 3,11 (d, 1H), 5,30 (szerokie s, 2H), 6,11 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H), 7,57 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 530,2 (M+1), czas retencji 1,58.
P r z y k ł a d 481
Ester metylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-1-{3-[7-(hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3-metylo-piperydyno-3- karboksylowego
Etap 1
Ester 1-IIIrz.-butylowy 3-metylowy kwasu 4-okso-piperydyno-1,3-dikarboksylowego
Do roztworu diwęglanu di-IIIrz.-butylu (3,08 g, 14,1 milimoli) w chlorku metylenu (134 ml) dodaje się chlorowodorek 4-okso-3-piperydynokarboksylanu metylu (2,6 g, 13,4 milimoli) i trietyloaminę (3,84 ml, 27,5 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 12 godzin. Obserwuje się wydzielanie gazu. Reakcję przerywa się za pomocą dodania 1 normalnego kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu, organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (s, 9H), 2,36 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,77 (s, 4H), 4,04 (s, 2H).
Etap 2
Ester 3-metylowy, III.rz-butylowy kwasu 3-metylo-4-okso-piperydyno-1,3-dikarboksylowego
Ester IIIrz.-butylowy 3-metylowy kwasu 4-okso-piperydyno-1,3-dikarboksylowego (2,00 g, 6,8 milimoli) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie i oziębia do temperatury 0°C. Do roztworu porcjami dodaje się wodorek sodu (0,300 g, 12,5 milimoli) w czasie 1 godziny. W czasie dodawania wydziela się gazowy wodór. Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie 30 minut w temperaturze 0°C, po czym dodaje się jodek metylu (0,422 ml, 6,8 milimoli) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 13 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wody z lodem i zatęża. Pozostałość miesza się z wodą i octanem etylu. Wodną warstwę trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, organiczne ekstrakty łączy się i suszy nad siarczanem magnezu, suszy, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (10% octanu etylu i 90% heksanu) i uzyskuje tytułowy związek (1,1 g, 52%).
H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,47 (dt, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,07 (d, 1H), 3,33 (dt, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,11 (m, 1H), 4, 50 (d, 1H).
Etap 3
Ester IIIrz.-butylowy ester 3-metylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylo-piperydyno-1,3-dikarboksylowego
Ester IIIrz.-butylowy ester 3-metylowy kwasu 3-metylo-4-okso-piperydyno-1,3-dikarboksylowego (1,1 g, 4,07 milimoli) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie i oziębia do temperatury 0°C. Do roztworu wkrapla się bromek 4-chlorofenylomagnezowy (12,2 ml, 12,2 milimoli) w czasie około 30 minut i następnie miesza w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Reakcje przerywa się za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonu i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Łączy się organiczne warstwy, su124
PL 217 918 B1 szy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (10% octanu etylu i 90% heksanu do 20% octanu etylu i 80% heksanu) uzyskując tytułowy związek (1,1 g, 70%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,17 (s, 3H) , 1,44 (s, 9H), 1,55 (m, 1H), 1,96 (d, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 4,07 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,43 (d, 2H).
ESI-MS m/z: 384,1 (M+1), czas retencji 2,95.
Etap 4
Ester IIIrz.-butylowy kwasu ester 3-metylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylopiperydyno-1,3-dikarboksylowego (1,1 g, 2,87 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu (35 ml) i oziębia do temperatury 0°C, po czym wkrapla kwas trifluorooctowy (8 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z 1 normalnym roztworem wodorotlenku sodu i chlorku metylenu. Wodny roztwór trzykrotnie ekstrahuje się i przemywa solanką, po czym suszy nad siarczanem sodu. Pozostałość stosuje się w następnym etapie bez oczyszczania.
Etap 5
Do roztworu metylowego estru kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylopiperydyno-3-karboksylowego (0,71 g, 2,5 milimoli) w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (25 ml) dodaje się węglan potasu (1,40 g, 10,0 milimoli) i 2-[5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,937 g, 2,5 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (50% octanu etylu i 50% heksanu do 75% octanu etylu i 25% heksanu do 100% octanu etylu) uzyskując tytułowy związek (0,835 g, 58%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,76 (d, 1H), 2,24-2,53 (m, 7H), 2,65 (d, 1H), 2,86 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 5,30 (szerokie s, 2H), 6,16 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 577 (M+1), czas retencji 1,50.
P r z y k ł a d 482
4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksymetylo-1-{3-[7-(hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3-metylo-piperydyn-4-ol
Ester metylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-1-{-3-[7-(hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3-metylo-piperydyno-3-karboksylowego (0,250 g,
0,43 milimoli) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie i oziębia do temperatury 0°C. Do roztworu wkrapla się wodorek litowo-glinowy (1,3 ml, 1,3 milimoli) i całość miesza w temperaturze 0°C w czasie 3 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą powolnego dodania wody z lodem i mieszaninę rozcieńcza octanem etylu. Reakcyjną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 45 minut w celu rozłożenia wszelkich kompleksów glinu. Oddziela się organiczną warstwę, zaś wodną dwukrotnie ekstrahuje. Wszystkie organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (50% octanu etylu i 50% heksanu do 75% octanu etylu i 25% heksanu) uzyskując tytułowy związek (0,103 g, 43%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,53 (s, 3H), 1,55 (d, 6H), 1,62 (m, 1H), 2,40 (q, 2H), 2,55 (q, 3H), 2,72-2,86 (m, 4H), 3,19 (dd, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 5,33 (szerokie s, 2H), 6,17 (t, 1H), 6,44 (szerokie s, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,26 - 7,59 (m, 7H), 8,50 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 549 (M+1), czas retencji 1,39.
P r z y k ł a d 483-1, P r z y k ł a d 483-2
Racemiczny 4-(4-chlorofenylo)-3-hydroksymetylo-1-(3-[7-(hydroksy-1-metyloetylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo]-3-metylo-piperydyn-4-ol rozdziela się przy użyciu kolumny ChiralPak AD eluując mieszaniną metanol - etanol - heksan w stosunku 5 : 5 : 90. Pik jeden jest enancjomerem bardziej aktywnym. Przykład 483-1. Pik dwa jest enancjomerem mniej aktywnym. Przykład 483-2.
P r z y k ł a d 484
4-(4-chlorofenylo)-3-etoksymetylo-1-{3-[7-(-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3-metylo-piperydyn-4-ol
PL 217 918 B1
125
Etap 1
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-hydroksymetylo-3-metylo-piperydyno-1-karboksylowego (0,270 g, 0,76 milimola) w tetrahydrofuranie (4,8 ml) dodaje się wodorek sodu (0,075 g, 1,9 milimoli) i miesza w czasie 20 minut w pokojowej temperaturze. Do roztworu dodaje się jodek etylu (0,066 ml, 0,83 milimola) i całość ogrzewa w temperaturze 50°C w czasie 1 godziny. Reakcję p rze rywa się za pomocą dodania wody i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (10% octanu etylu i 90% heksanu do 20% octanu etylu i 80% heksanu do 30% octanu etylu i 70% heksanu) uzyskując tytułowy związek (0,110 g, 37%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,79 (s, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,26 (s, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,84 (s, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,98 (d, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,28 (q, 2H), 3,97 (d, 2H), 7,26-7,39 (m, 4H).
Etap 2
Ester IIIrz.butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-etoksy-metylo-4-hydroksy-3-metylo-piperydyno-1-karboksylowego (0,052 g, 0,14 milimola) rozpuszcza się w chlorku metylenu (3 ml) i oziębia do temperatury 0°C, po czym dodaje kwas trifluorooctowy (1 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i bezpośrednio stosuje w następnej reakcji.
Etap 3
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-3-etoksymetylo-3-etylo-piperydyn-4-olu (0,038 g, 0,13 milimoli) w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (1,3 ml) dodaje się węglan potasu (0,075 g, 0,53 milimoli) i 2-[5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,050 g, 0,13 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (75% octanu etylu i 25% heksanu) uzyskując tytułowy związek z wydajnością 65%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,81 (s, 3H), 0,98 (t, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,84 (s, 1H), 2,31-2,49 (m, 5H), 2,58 (d, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,77 (d, 2H), 3,26 (q, 2H), 3,65 (d, 2H), 5,33 (szerokie s, 2H), 6,16 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,22-7,36 (m, 7H), 7,45 (d, 1H), 7, 60 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 577 (M+1), czas retencji 1,58.
P r z y k ł a d 485
Ester etylowy kwasu (4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3-metylo-piperydyn-3-ylometoksy)octowego
Etap 1
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chloro-fenylo)-4-hydroksy-3-hydroksymetylo-3-metylo-piperydyno-1-karboksylowego (0,080 g, 0,22 milimola) w tetrahydrofuranie (2,2 ml) dodaje się wodorek sodu (0,031 g, 0,78 milimola) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 20 minut. Dodaje się bromooctan etylu (0,027 ml, 0,30 milimola) i roztwór ogrzewa w temperaturze 50°C w czasie 1 godziny. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wody i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (10% octanu etylu i 90% heksanu do 20% octanu etylu i 80% heksanu) uzyskując ester etylowy (0,050 g, 50%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (szerokie s, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,66 (s, 1H), 2,64-3,39 (m, 6H), 3,96 (d, 2H), 4,12 (q, 2H), 7,26-7,38 (m, 4H).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylometoksymetylo-4-hydroksy-3-metylo-piperydyno-1-karboksylowego (0,060 g, 0,14 milimola) rozpuszcza się w chlorku metylenu (3 ml) i oziębia do temperatury 0°C, po czym dodaje kwas trifluorooctowy (1 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość stosuje bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 3
Do roztworu estru etylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylo-piperydyn-3-ylometoksy]octowego (0,046 g, 0,13 milimola) w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (1,3 ml) dodaje się węglan potasu (0,075 g, 0,53 milimola) i 2-[5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,051 g, 0,13 milimola). Roztwór miesza się w pokojowej
126
PL 217 918 B1 temperaturze w czasie 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (75% octanu etylu i 25% heksanu) uzyskując tytułowy związek z wydajnością 54%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,86 (s, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,78 (s, 1H), 2,37 (t, 1H), 2,46-2,71 (m, 5H), 2,81 (t, 1H), 3,80 (d, 2H), 3,97 (d, 2H), 4,06 (q, 2H), 5,30 (szerokie s, 2H), 6,18 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,26-7,36 (m, 7H), 7,47 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 635 (M+1), czas retencji 1,62.
P r z y k ł a d 486
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-(2-dietyloamino-etoksymetylo)-4-hydroksy-3-metylo-piperydyno-1-karboksylowego
Etap 1
Do roztworu estru IIIrz.butylowego kwasu 4-(4-chloro-fenylo)-4-hydroksy-3-hydroksymetylo-3-metylo-piperydyno-1-karboksylowego (0,071 g, 0,15 milimola) w tetrahydrofuranie (1,5 ml) dodaje się wodorek sodu (0,016 g, 0,39 milimola) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 20 minut. Dodaje się bromowodorek 2-bromo-N,N-dietyloetyloaminy (0,044 ml, 0,17 milimola) i roztwór ogrzewa w temperaturze 50°C w czasie 1 godziny. Reakcje przerywa się za pomocą dodania wody i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (10% octanu etylu i 90% heksanu do 20% octanu etylu i 80% heksanu) uzyskując dietyloaminę (0,035 g).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-(2-dietyloamino-etoksymetylo)-4-hydroksy-3-metylo-piperydyno-1-karboksylowego (0,035 g, 0,62 milimola) rozpuszcza się w chlorku metylenu (3 ml), oziębia do temperatury 0°C i dodaje kwas trifluorooctowy (1 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość bezpośrednio stosuje w następnym etapie.
Etap 3
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-3-(2-dietyloamino-etoksymetylo)-3-metylo-piperydyn-4-olu w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (3,2 ml) dodaje się węglan potasu i 2-[5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-ol. Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (5% metanolu i 95% chlorku metylenu do 10% metanolu i 90% chlorku metylenu do 15% metanolu i 85% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,50 (s, 3H), 0,97 (t, 6H), 1,52 (s, 6H), 2,40-2,66 (m, 12H), 3,16-3,30 (m, 6H), 5,32 (szerokie s, 2H), 6,06 (t, 1H), 6,80 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,29-7,31 (m, 6H), 7,58 (d, 2H), 8,51 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 648 (M+1), czas retencji 1,19.
P r z y k ł a d 487 (porównawczy)
2-[5-(3-{4-[(4-chlorobenzylo)etylo-amino]piperydyn-1-ylo}propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-ol
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorobenzyloamino)piperydyno-1-karboksylowego
4-amino-1-Boc-piperydynę (1,80 g, 8,9 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje bromek 4-chlorobenzylu (1,84 g, 8,9 milimoli) i trietyloaminę (1,25 ml, 8,9 milimoli). Roztwór miesza się w czasie 14 godzin w pokojowej temperaturze, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i miesza z eterem i 1 normalnym wodorotlenkiem sodu. Wodną warstwę usuwa się, eterową przemywa solanką i suszy nad siarczanem magnezu, po czym sączy, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (5% metanolu i 95% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,800 g, 27%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,83 (d, 2H), 2,63 (t, 1H), 2,78 (t, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,00 (szerokie s, 2H), 7,26 (szerokie s, 4H).
ESI-MS m/z: 325,1 (M+1), czas retencji 1,86.
PL 217 918 B1
127
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (4-chlorobenzylo)etylo-amino]piperydyno-1-karboksylowego (0,500 g,
1.4 milimoli) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie (100 ml). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania, w postaci chlorowodorku.
Etap 3 (4-chlorobenzylo)etylo-piperydyn-4-yloamina
Ester IIIrz.butylowy kwasu 4-(4-chlorobenzyloamino)piperydyno-1-karboksylowego rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje aldehyd octowy (0,678 g, 3,2 milimoli), Na(OAc)3BH (0,163 g, 3,7 milimoli) i kroplę kwasu octowego. Roztwór miesza się w zatopionym naczyniu w czasie 10 godzin. Reakcyjną mieszaninę przemywa się 1 normalnym roztworem wodorotlenku sodu, solanką i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (15% octanu etylu i 85% heksanu) uzyskując tytułowy związek (0,350 g, 40%).
Etap 4
Do roztworu chlorowodorku (4-chlorobenzylo)etylo-piperydyn-4-ylo-aminy (0,200 g, 0,83 milimola) w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (8 ml) dodaje się węglan potasu (0,476 g, 3,4 milimoli) i 2-[5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,282 g,
7.5 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (5% metanol i 95% chlorek metylenu do 10% metanolu i 90% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,240 g, 60%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,988 (t, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,67 (d, 2H), 1,85 (t, 2H), 2,32-2,46 (m, 5H), 2,51 (q, 2H), 2,84 (d, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 5,29 (szerokie s, 2H), 6,07 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 6H), 7,42 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 546 (M+1), czas retencji 1,87.
P r z y k ł a d 488 (porównawczy)
1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-1 1H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-4-fenylo-piperydyn-4-ol
Do roztworu 4-fenylo-piperydyn-4-olu (0,212 g, 1,2 milimoli) w izopropanolu dodaje się 2,6-lutydynę (0,240 ml, 2,1 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C i porcjami dodaje 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,dcyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,224 g, 0,6 milimola) w czasie 1 godziny. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii Isco (15% metanol i 85% chlorek metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,140 g, 50%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (t, 3H), 1,57 (s, 6H), 2,67-2,80 (m, 4H), 1,95-2,11 (m, 2H), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,43-2,54 (m, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,22 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 5,28 (szerokie s, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H).
ESI-MS m/z: 534 (M+1), czas retencji 2,47.
P r z y k ł a d 489 (porównawczy)
4-(2-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-4-ol
Etap 1
Do 1-bromo-2-chlorobenzenu (0,97 ml, 8,3 milimoli) w eterze dodaje się magnez (0,238 g, 9,8 milimoli) i katalityczną ilość jodu w pokojowej temperaturze w czasie 2 godzin. Mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i powoli do mieszaniny reakcyjnej dodaje się IIIrz.-butylowy ester kwasu 4-okso- piperydyno-1-karboksylowego (1,5 g, 7,5 milimoli) rozpuszczony w eterze (8 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny. Reakcję przerywa się za pomocą dodania chlorku amonu i wodną warstwę ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii Isco (75% heksanu i 25% octanu etylu) uzyskując alkohol (0,600 g, 38%).
128
PL 217 918 B1
Etap 2
Ester IIIrz.butylowy kwasu 4-(2-chlorofenylo)-4-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego (0,600 g, 1,9 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu (19 ml), oziębia do temperatury 0°C i dodaje kwas trifluorooctowy (4 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z roztworem wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu. Wodny roztwór trzykrotnie ekstrahuje się, przemywa solanką i suszy nad siarczanem sodu. Pozostałość stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 3
Do roztworu 4-(2-chlorofenylo)piperydyn-4-olu (0,210 g, 1,0 milimol) w izopropanolu dodaje się 2,6-lutydynę (0,31 ml, 2,7 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C i porcjami dodaje 2-[5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,287 g, 0,77 milimola) w czasie 1 godziny. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii Isco (15% metanolu i 85% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,200 g, 52%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,55 (s, 6H), 1,70 (d, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,36-2,54 (m, 2H), 2,57-2,92 (m, 6H), 5,30 (szerokie s, 2H), 6,16 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,16-7,36 (m, 5H), 7,48 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H).
ESI-MS m/z: 505 (M+1), czas retencji 1,48.
P r z y k ł a d 490 (porównawczy)
4-(4-chloro-2-metyIofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-4-ol
Etap 1
Do bromku 4-chloro-2-metylofenylomagnezowego (15 ml, 7,5 milimoli) w eterze oziębionego do temperatury 0°C dodaje się ester IIIrz.butylowy kwasu 4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (1,0 g, 5,0 milimoli) w czasie 30 minut. Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny. Reakcję przerywa się za pomocą chlorku amonu i wodną warstwę ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii Isco (75% heksanu i 25% octanu etylu) uzyskując alkohol (0,534 g, 33%).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chloro-2-metylofenylo)-4-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego (0,534 g, 1,6 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu (16 ml), oziębia do temperatury 0°C i dodaje kwas trifluorooctowy (3 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość miesza z roztworem wodorowęglanu sodu i chlorkiem metylenu. Wodny roztwór trzykrotnie ekstrahuje się, przemywa solanką i suszy nad siarczanem sodu. Pozostałość stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 3
Do roztworu 4-(4-chloro-2-metylofenylo)piperydyn-4-olu (0,160 g, 0,71 milimola) w izopropanolu dodaje się 2,6-lutydynę (0,24 ml, 2,1 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C, poddaje działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-olu (0,221 g, 0,59 milimola), który porcjami dodaje się w czasie 1 godziny. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Isco (15% metanol i 85% chlorek metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,130 g, 36%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,57 (s, 6H), 1,92 (d, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,48-2,63 (m, 2H), 2,743,11 (m, 6H), 3,40 (s, 1H), 5,21 (szerokie s, 2H), 6,09 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,22-7,36 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H).
ESI-MS m/z: 519 (M+1), czas retencji 1,61.
P r z y k ł a d 491 (porównawczy)
4-(3,4-dichlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-4-ol
Etap 1
Do bromku 3,4-dichlorofenylomagnezowego (7,5 ml, 7,5 milimoli) w eterze, oziębionego do temperatury 0°C, w czasie 30 minut dodaje się ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-okso-piperydyno-1PL 217 918 B1
129
-karboksylowego (1,0 g, 5,0 milimoli). Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny. Reakcję przerywa się za pomocą dodania chlorku amonu i wodną warstwę ekstrahuje się octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Isco (75% heksanu i 25% octanu etylu) uzyskując alkohol (0,630 g, 36%).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(3,4-dichlorofenylo)-4-hydroksy-piperydyno-1-karboksylowego (0,630 g, 1,8 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu, oziębia do temperatury 0°C i dodaje kwas trifluorooctowy (3 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z roztworem wodorowęglanu sodu i chlorkiem metylenu. Wodny roztwór trzykrotnie ekstrahuje się, przemywa solanką i suszy nad siarczanem sodu. Pozostałość stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 3
Do roztworu 4-(4-chloro-2-metylofenylo)piperydyn-4-olu (0,140 g, 0,57 milimola) w izopropanolu dodaje się 2,6-lutydynę (0,23 ml, 2,0 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C i porcjami dodaje 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,213 g, 0,57 milimola) w czasie 1 godziny. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Isco (15% metanolu i 85% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,110 g, 36%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,55 (s, 6H), 1,70 (d, 2H), 2,10 - 2,30 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,57-2,92 (m, 6H), 5,30 (szerokie s, 2H), 6,16 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,16-7,40 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 8,36 (dd, 1H).
ESI-MS m/z: 539 (M+1), czas retencji 1,72.
P r z y k ł a d 492 (porównawczy)
4-(4-chloro-3-nitrofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-4-ol
Etap 1
Do dymiącego kwasu azotowego (20 ml) dodaje się 4-(4-chlorofenylo)piperydyn-4-ol w temperaturze 0°C i miesza w czasie 5 minut. Roztwór ostrożnie zobojętnia się węglanem sodu i sączy. Otrzymane ciało stałe uciera się z wodą i następnie sączy i uzyskuje ciało stałe o barwie żółtej. Ciało stałe rozpuszcza się w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Warstwy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek 4-chloro-3-nitrowy (1,1 g, 18%).
Etap 2
Do roztworu 4-(4-chloro-3-nitrofenylo)piperydyn-4-olu (0,295 g, 1,2 milimoli) w izopropanolu dodaje się 2,6-lutydynę (0,225 ml, 2,1 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C i porcjami dodaje 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza- dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,224 g, 0,6 milimola) w czasie 1 godziny. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Isco (15% metanolu i 85% chlorek metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,100 g, 30%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (s, 6Η), 1,70 (d, 2Η), 1,81-2,18 (m, 4Η), 2,3-2,44 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 2,69 (d, 2H), 5,32 (szerokie s, 2H), 6,16 (t, 1Η), 6,81 (d, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,48 (t, 2H), 7,58 (t, 2H), 8,06 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 550 (M+1), czas retencji 1,51.
P r z y k ł a d 493 (porównawczy)
2-[5-(3-{4-[(4-chlorofenylo)etyloamino-piperydyn-1-ylo}propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-amino-piperydyno-1-karboksylowego (1,58 g, 7,9 milimoli) i aldehyd octowy (0,417 g, 9,48 milimoli) miesza się z triacetoksyborowodorkiem sodu (3,35 g, 15,8 milimoli) w dichloroetanie zawierającym kwas octowy (1%), po czym całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu, przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką i suszy nad siarczanem sodu. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii
130
PL 217 918 B1 przy użyciu Isco (10% metano| i 90% chlorek metylenu i wodorotlenek amonu) uzyskując IIIrz.-buty|owy ester (0,71 g, 39%).
Etap 2
Ester IIIrz.-buty|owy kwasu 4-ety|oamino-piperydyno-1-karboksy|owego (0,694 g, 3,04 mi|imo|i) i 1-bromo-4-ch|oro-benzen (0,582, 3,04 milimoli) rozpuszcza się w to|uenie wraz z IIIrz.-butano|anem sodu (0,41, 4,26 mi|imo|i), Pd2(dba)3 (0,055 g, 0,061 mi|imo|a) i BINAP (0,037 g, 0,061 mi|imo|a). Roztwór ogrzewa się w temperaturze 70°C w czasie 2 dni, po czym sączy, mieszaninę reakcyjną zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Isco (50% octanu ety|u / 50% heksanu) uzyskując IIIrz.-buty|owy ester (0,25 g, 24%).
Etap 3
Ester IIIrz.-buty|owy kwasu 4-(ety|ofeny|oamino)piperydyno-1-karboksy|owego (0,251 g, 1,0 mi|imo|) rozpuszcza się w 4 mo|owym roztworze ch|orowodoru w dioksanie (10 ml). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś mieszaninę stosuje w następnym etapie bez dalszego oczyszczania otrzymując produkt w postaci ch|orowodorku.
Etap 4
Do roztworu (4-ch|orofeny|o)ety|o-piperydyn-4-y|o-aminy (0,150 g, 0,63 mi|imo|a) w izopropanolu dodaje się 2,6-lutydynę (0,24 m|, 2,1 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C i porcjami dodaje 2-[5-(3-bromo-propy|ideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-7-y|o]propan-2-o| (0,221 g, 0,6 milimola) w czasie 1 godziny. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Isco (15% metano|u i 85% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,108 g, 34%).
1H-NMR (CDC|3) δ: 1,12 (t, 3H), 1,57 (s, 6H), 2,67-2,80 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,43-2,54 (m, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,22 (q, 2H), 3,37-3,51 (m, 1H), 5,28 (szerokie s, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H).
ESI-MS m/z: 532 (M+1), czas retencji 2,47.
P r z y k ł a d 494 (porównawczy)
2-(5-{3-[4-(4-ch|orofeny|o)-4-metoksy-piperydyn-1-y|o]propy|ideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-7-y|o)-propan-2-o|
Etap 1
Ester IIIrz.-buty|owy kwasu 4-(4-ch|orofeny|o)-4-hydroksy-piperydyno-1-karboksy|owego (200 mg, 0,641 milimola) w postaci stałej porcjami dodaje się do zawiesiny wodorku sodu (0,018 g, 0,770 mi|imo|a) w dimety|oformamidzie (6 m|) w pokojowej temperaturze. Po czasie 30 minut, dodaje się jodek mety|u (0,109 g, 60 μ|, 0,770 milimola) i całość miesza w czasie nocy. Mieszaninę wylewa się do równej objętości wody i dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylu (po 10 m|). Ekstrakty w octanie ety|u suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt w postaci oleju o barwie brunatnej. Surowy olej oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan do 60 : 40 heksan i octanu etylu, w gradiencie stężeń) uzyskując ester IIIrz.-buty|owy kwasu 4-(4-ch|orofeny|o)-4-metoksy-piperydyno-1-karboksy|owego w postaci jasnego o|eju (108 mg, 52%) 1H-NMR (CDC|3, 300 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,80 (td, 2H), 1,975 (szerokie d, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,16 (td, 2H), 3,90 (szerokie d, 2H), 7,36 (s, 4H).
MS m/z: 326 (M+1).
Etap 2
Ester IIIrz.-buty|owy kwasu 4-(4-ch|orofeny|o)-4-metoksy-piperydyno-1-karboksy|owego (0,108 g, 0,331 mi|imo|a) rozpuszcza się w chlorku metylenu (6 ml) i oziębia w łaźni z lodem. Powoli wkrapla się kwas trif|uorooctowy (2 ml). Całość miesza się w czasie 2 godzin w pokojowej temperaturze. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, ponownie rozpuszcza w ch|orku mety|enu i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (dwukrotnie po 10 ml). Połączone wodne warstwy ekstrahuje się chlorkiem metylenu (dwukrotnie po 10 ml). Ekstrakty w chlorku metylenu łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4-(4-ch|orofeny|o)-4-metoksy-piperydynę w postaci jasnego oleju (72 mg, 97%).
1H-NMR (CDC|3, 300 MHz) δ: 1,92 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 4,50 (szerokie s, 1H), 7,30 (s, 4H).
PL 217 918 B1
131
MS m/z: 226 (M+1).
Etap 3
4-(4-chlorofenylo)-4-metoksy-piperydynę (0,072 g, 0,319 milimola) rozpuszcza się w izopropanolu (5 ml) i dodaje 2,6-lutydynę (0,034 g, 37 μ!, 0,319 milimola). Dodaje się katalityczną ilość jodu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury 80°C. W równych porcjach w czasie 2 godzin dodaje się 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-ol (0,060 g, 0,160 milimola). Mieszanie kontynuuje się w czasie 20 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę zatęża się i otrzymaną pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu do 87 : 10 : 3 octan etylu / metanol / trietyloamina w gradiencie stężeń) uzyskując tytułowy związek (70 mg, 42%) 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 1,67 (s, 6H), 1,99-2,86 (m, 12H), 2,98 (s, 3H), 5,32 (szerokie s, 2H), 6,16 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,50 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,59 (d, 1H).
MS m/z: 519 (M+1).
P r z y k ł a d 495 (porównawczy)
2-(5-{3-[4-(2-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-ol
Chlorowodorek 4-(2-chlorofenoksy)piperydyny (0,067 g, 0,268 milimola) rozpuszcza się w mieszaninie acetonitrylu (1,32 ml) i wody (0,17 ml). Do mieszaniny dodaje się 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,050 g, 0,134 milimola) i węglan potasu (0,074 g, 0,536 milimola). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 24 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe zawiesza się w octanie etylu (5 ml) i dodaje równą objętość wody. Produkt ekstrahuje się do octanu etylu (dwukrotnie po 5 ml). Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt w postaci oleju. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu do mieszaniny 87 : 10 : 3 octan etylu / metanol / trietyloamina w gradiencie stężeń) uzyskując tytułowy związek (46 mg, 68%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,58 (s, 6H), 1,7 - 2,9 (m, 12H), 4,42 (szerokie s, 1H), 5,34 (szerokie s, 2H), 6,1 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,9 - 7,3 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
MS m/z: 506 (M+1).
P r z y k ł a d 496 (porównawczy) (4-chlorofenylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo]piperydyn-4-ylo)metanon
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 494, w etapie 3, zastępując 4-(4-chlorofenylo)-4-metoksy-piperydynę, (4-chlorofenylo)piperydyn-4-ylo-metanon.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,45 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 6,05 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,35-7,60 (m, 6H), 7,82 (d, 1H), 8,35 (szerokie s, 1H), 8,52 (d, 1H).
MS m/z: 517 (M+1).
P r z y k ł a d 497 (porównawczy)
2-(5-{3-[4-(4-trifluorometyo-fenoksy)piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 495, zastępując chlorowodorek 4-(2-chlorofenoksy)piperydyny, 4-(4-trifluorometylofenoksy)piperydyną.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,62 (s, 6H), 2,15 (szerokie d, 2H), 2,60 - 3,15 (m, 8H), 3,3 (szerokie d, 2H), 4,74 (s, 1H), 6,07 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,10 - 7,24 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (m, 3H), 8,52 (d, 1H).
MS m/z: 539 (M+1).
P r z y k ł a d 498 (porównawczy)
4-(4-chlorobenzylo)-3-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-4-ylo)-oksazolidyn-2-on
Etap 1
2-amino-3-(4-chlorofenylo)propan-1-ol i ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-okso-piperydyno-1-karboksylowego rozpuszcza się w 12 ml chlorku metylenu. Triacetoksyborowodorek sodu dodaje się w postaci stałej (1,03 g, 0,00487 mola) i następnie dodaje katalityczną ilość kwasu octowego. Całość miesza się w czasie nocy w pokojowej temperaturze. Reakcję przerywa się za pomocą dodania 12 ml 1 normal132
PL 217 918 B1 nego roztworu wodorotlenku sodu. Pośredni alkohol ekstrahuje się chlorkiem metylenu (trzykrotnie po 12 ml), organiczne warstwy suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pośredni alkohol w postaci oleju o barwie jasno-żółtej (1,1 g, 86%). Olej ten stosuje się bez dodatkowej charakteryzacji. Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-[1-(4-chlorobenzylo)-2-hydroksy-etyloamino]piperydyno-1-karboksylowego, pośredni alkohol rozpuszcza się w 15 ml chlorku metylenu. Dodaje się trietyloaminę (0,423 g, 0,00418 mola, 583 μ|, 1,2 równoważnika), po czym porcjami dodaje karbonylodiimidazol (0,68 g, 0,00418 mola, 1,2 równoważniki). Mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze i następnie reakcję przerywa za pomocą wody (15 ml). Organiczne warstwy oddziela się, zaś wodną ekstrahuje chlorkiem metylenu (trzykrotnie po 15 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując ciało stałe o barwie żółtej. Surowy olej oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu do 10% metanol w chlorku metylenu, w gradiencie stężeń) uzyskując ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-[4-(4-chlorobenzylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]piperydyno-1-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie białej (1,1 g, 80%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,40 (s, 9H), 1,70 - 2,10 (m, 4H), 2,75 (m, 2H) , 2,72 (td, 1H), 4,11 (m, 3H), 4,15 (szerokie t, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
MS m/z: 395 (M+1).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-[4-(4-chlorobenzylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]piperydyno-1-karboksylowego (0,9 g, 0,002279 mola) rozpuszcza się w chlorku metylenu (41 ml). Roztwór oziębia się w łaźni lodowej, dodaje kwas trifluorooctowy (14 ml) i całość miesza czasie 2,5 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje sól z kwasem trifluorooctowym w postaci oleju. Sól przekształca się w wolną zasadę za pomocą dodania nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (50 ml) i ekstrahuje chlorkiem metyIenu (dwukrotnie po 50 ml). Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4-(4-chlorobenzylo)-3-piperydyn-4-ylo-oksazolidyn-2-on w postaci piany o barwie prawie białej (560 mg, 84%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,70 - 2,15 (m, 4H), 2,60 - 2,80 (m, 4H), 3,05 - 3,30 (m, 2H), 3,55 (szerokie s, 1H), 3,71 (m 1H), 3,87 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,23 (d, 2H).
MS m/z: 295 (M+1).
Etap 3
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 495, zastępując chlorowodorek 4-(2-chlorofenoksy)piperydyny, 4-(4-chlorobenzylo)-3-piperydyn-4-ylo-ksazolidin-2-onem.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,60 (s, 6H), 1,97 - 3,10 (m, 14H), 3,75 (szerokie s, 2H), 4,10 (szerokie s, 2H), 5,98 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 - 7,20 (m, 8H), 7,40 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 8, 60 (d, 1H).
MS m/z: 590 (M+1).
P r z y k ł a d 499 (porównawczy)
1-{4-(4-chlorofenylo)-1-[3-(7-izopropenylo-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)propylo]piperydyn-4-ylo}etanol
Produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 457 (64 mg, 0,12 milimola) rozpuszcza się w bezwodnym metanolu (2,5 ml) i otrzymany roztwór oziębia do temperatury 0°C. W czasie 5 godzin porcjami dodaje się borowodorek sodu (37 mg, 1 milimol). Reakcję przerywa się za pomocą dodania wody i zatęża. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się za pomocą HPLC na odwróconych fazach (woda, acetonitryl, kwas mrówkowy w gradiencie stężeń) uzyskując tytułowy związek (obserwuje się wydzielanie alkoholu IIIrz.-butylowego).
MS m/z: 515 (m+1).
P r z y k ł a d 500 (porównawczy)
Ester metylowy kwasu [(4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-4-ylo)amino]octowego
Etap 1
Do roztworu 4-chlorobenzyloaminy (859 mg, 6,07 milimoli) w 1,2-dichloroetanie (20 ml) dodaje się ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (1,451 g, 7,282 milimoli), kwas octowy (400 μ!) i triacetoksyborowodorek sodu (1,800 g, 8,497 milimoli). Całość miesza się w atmosferze azotu, w pokojowej temperaturze w czasie 2 godzin, rozcieńcza octanem etylu, trzykrotnie przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Ekstrakty sączy się i zatęża, uzyskując ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorobenzyloamino)piperydyno-1-karboksylowego
PL 217 918 B1
133 (2,49 g, >100%) w postaci oleju o barwie żółtej, który jest dostatecznie czysty, zgodnie z widmem H-NMR, do zastosowania bez dalszego oczyszczania.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,44 (s, 9H), 1,56-1,70 (szerokie s, 2Η), 1,81-1,90 (szerokie d, 2Η), 2,63 (dddd, 1H), 2,78 (dd, 2Η), 3,72 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 4,00 (szerokie s, 2H), 7,16-7,25 (m, 4H).
MS m/z: 325 (M+1).
Etap 2
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (620 mg, 1,91 milimoli) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodaje się trietyloaminę (0,386 g, 532 pl, 3,82 milimoli) i następnie bromooctan metylu (0,584 g, 361 pl, 3,82 milimoli). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 55°C w czasie dwóch dni i następnie w pokojowej temperaturze w czasie trzech dni. Reakcyjną mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, dwukrotnie przemywa wodą i raz solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Otrzymany surowy ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-[(4-chlorobenzylo)metoksykarbonylo-metyloamino]piperydyno-1-karboksylowego (0,697 g, 92%) jest dostatecznie czysty do zastosowania bez dalszego oczyszczania.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,44 (s, 9H), 1,78-1,95 (m, 2H), 2,60-2,83 (m, 2 Η), 3,3-4,2 (m, 12H), 7,24-7,36 (m, 4H).
MS m/z: 397 (M+1).
Etap 3
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 2 (0,270 g, 0,681 milimola) w metanolu (6 ml) dodaje się roztwór chlorowodoru w dioksanie (4,0 molowy, 340 pl, 1,36 milimoli). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 3 godzin, dodatkowo dodaje się 1 ml roztworu chlorowodoru w dioksanie i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje ester metylowy kwasu [(4-chlorobenzylo)piperydyn-4ylo-amino]octowego, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
MS m/z: 297 (M+1).
Etap 4
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 3 (0,251 g, 0,680 milimola) w acetonitrylu (4 ml) dodaje się węglan potasu (0,310 g, 2,24 milimoli) w wodzie (2 ml), po czym dodaje się 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-ol (170 mg, 448 milimoli). Otrzymany roztwór o barwie pomarańczowej miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 13 dni. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu i przemywa wodą i solanką. Przemyte ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Czysty tytułowy związek uzyskuje się za pomocą poddania chromatografii na żelu krzemionkowym surowej substancji (chlorek metylenu do 98 chlorek metylenu i 2 metanolu w gradiencie stężeń); 107 mg, 41%.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,56 (s, 6H), 1,74-1,92 (m, 6H), 2,28-2,48 (m, 4H), 2,53-2,66 (m, 2H), 2,82 (szerokie d, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 5,21-5,39 (szerokie s, 2H), 6,07 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,21-7,32 (m, 6H), 7,42 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H).
MS m/z: 590.
P r z y k ł a d 501 (porównawczy)
Kwas [(4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-4-ylo)amino]octowy
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 4 w przykładzie 500 (209 mg, 0,353 milimoli) w dioksanie (5 ml) i wodzie (2,5 ml) dodaje się wodorotlenek litu (59 mg, 1,41 milimoli). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 24 godzin, po czym zatęża i oczyszcza za pomocą HPLC przy odwróconych fazach (woda, acetonitryl, kwas mrówkowy, w gradiencie stężeń) uzyskując tytułowy związek (44 mg, 22%) w postaci ciała stałego o barwie białej.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,49 (s, 6H), 1,69 (d, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,28-2,53 (m, 5H), 2,82 (m, 3H), 3,14-3,20 (4H), 4,06 (s, 2H), 5,18-5,36 (szerokie d, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 4H), 7,78 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H).
MS m/z: 576 (M+1).
P r z y k ł a d 502
S-4-(4-chlorofenyIo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol
134
PL 217 918 B1
Etap 1
Do suchej, dwuszyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 2 litrów, zaopatrzonej w magnetyczne mieszadło, chłodnicę zwrotną, oraz umieszczonej w dużej łaźni wodnej o temperaturze 10°C dodaje się ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (125 g, 628 milimoli) i bezwodny tetrahydrofuran (1 litr). Do otrzymanego roztworu o barwie żółtej dodaje się jodek metylu (85 ml, 1365 milimoli). Następnie porcjami w czasie 30 minut dodaje się IIIrz.-butanolan sodu (150 g, 1560 milimol). Obserwuje się efekt egzotermiczny, zwłaszcza po rozpoczęciu dodawania. Reakcyjną mieszaninę ostrożnie podgrzewa się do temperatury wrzenia, szybkość kontroluje się za pomocą kontrolowania szybkości dodawania zasady. Całość miesza się w czasie dodatkowych 30 minut. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Olejową pozostałość poddaje się działaniu chlorku amonu i wody (500 ml), po czym ekstrahuje eterem (trzykrotnie po 200 ml). Połączone organiczne warstwy przemywa się solanką, suszy nad siarczanem sodu, sączy przez cienką warstwę żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany olej o barwie żółtej zaczyna krystalizować. Utrzymuje się go pod znacznie zmniejszonym ciśnieniem w czasie nocy. Mieszaninę zawiesza się w heksanie (50-100 ml) i poddaje działaniu ultradźwięków w czasie jednej minuty. Ciało stałe o barwie żółtej odsącza się i przemywa heksanem (100 ml). Pierwsza szarża estru IIIrz.butylowego kwasu 3,3-dimetylo-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego uzyskuje się w postaci ciała stałego o barwie żółtej. (Patrz, preparatyka (37) w pracy S. Vice'a i jego współpracowników, J. Org. Chem., 66: 2487-2492 (2001).) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,13 (s, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,49 (t, 2H), 3,43 (szerokie s, 2H), 3,73 (t, 2H).
Etap 2
Dwuszyjną kolbę okrągłodenną o pojemności 2 litry zaopatruje się w dwa wkraplacze o pojemności 125 ml i mieszadło. Zestaw wypełnia się bezwodnym azotem i osusza za pomocą płomienia. Następnie wprowadza się tetrahydrofuran (700 ml) i 4-bromo-chlorobenzen (33,7 g, 176 milimol, 2,5 równoważnika). Otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -78°C w łaźni przygotowanej z suchego lodu i acetonu. Do jednego z wkraplaczy dodaje się butylolit (2,5 molowy roztwór w heksanie, 70 ml, 175 milimoli, 2,5 równoważniki) poprzez kaniulę. Roztwór butylolitu powoli dodaje się do oziębionego roztworu w tetrahydrofuranie w czasie 1 godziny. Mieszanie kontynuuje się w czasie dodatkowej 0,5 godziny i uzyskuje zawiesinę o barwie białej. Przygotowuje się roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu 3,3-dimetylo-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (16,0 g, 70,5 milimoli, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (100 ml) i dodaje do mieszaniny reakcyjnej przez drugi wkraplacz w czasie 1,75 godziny. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w czasie 2 godzin. W tym czasie reakcja zachodzi zasadniczo całkowicie, co stwierdza się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Nasycony wodny roztwór chlorku amonu (150 ml) dodaje się do mieszaniny reakcyjnej i pozostawia do doprowadzenia temperatury do pokojowej. Dodaje się wodę (150 ml) i ekstrahuje octanem etylu (dwukrotnie po 1 litrze). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Stałą pozostałość uciera się z octanem etylu i sączy. Przesącz zatęża się i uciera z eterem. Otrzymany roztwór uciera się z mieszaniną eteru i eteru naftowego. Otrzymane porcje ciała stałego łączy się i uzyskuje ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyno-1-karboksylowego (17,52 g, 51,6 milimoli, 73%) w postaci ciała stałego o barwie prawie białej.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,82 (s, 6H), 1,34-1,44 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 2,67 (ddd, 1H), 3,103,70 (m, 3H), 4,00-4,30 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,39 (d, 2H).
Etap 3
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu związku wytwarzanego sposobem opisanym w etapie 2 (10,42 g, 30,7 milimoli) w chlorku metylenu (300 ml) powoli dodaje się kwas trifluorooctowy (60 ml) w czasie 1,25 godzin. Otrzymany roztwór o barwie żółtej miesza się w temperaturze 0°C w czasie dodatkowych 1,5 godzin. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w octanie etylu (1,2 litra), przemywa wodnym roztworem wodorotlenku sodu (1 normalny, 150 ml). Wodną warstwę ekstrahuje się dodatkowo octanem etylu (200 ml), połączone ekstrakty przemywa solanką, suszy nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymaną stałą pozostałość uciera się z eterem i uzyskuje 4-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol (6,94 g, 29,0 milimoli, 94%) w postaci ciała stałego o barwie prawie białej.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (szerokie dd, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H).
PL 217 918 B1
135
MS m/z: 240 (M+1).
Etap 4
Czystą (ocena wizualna), trójszyjną kolbę o pojemności 5 litrów zaopatrzoną w mieszadło mechaniczne przepłukuje się azotem w czasie 20 minut. Do kolby dodaje się 4-(4-chloro-fenylo)-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol (202 g, 843 milimoli), kwas Z-(+)-winowy (114 g, 759 milimoli) i 4040 ml mieszaniny 9 : 1 butanon : woda. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia. Porcjami dodaje się wodę (202 ml) w czasie 45 minut (stosunek butanonu do wody - 6 : 1) w celu całkowitego ropuszczenia stałej mieszaniny. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia kontynuuje się w czasie dodatkowych 45 minut, usuwa się źródło ciepła i kolbę pozostawia do powolnego oziębienia do pokojowej temperatury w czasie nocy. Ciała stałe usuwa się za pomocą sączenia i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w czasie 3 dni uzyskując S-enancjomer (134,4 g, 41%) w postaci soli L-(+)-winianowej. Powyższą sól miesza się z 1 molowym roztworem wodorotlenku sodu i chlorkiem metylenu (przemywa solanką i suszy nad siarczanem sodu) uzyskując wolną zasadę.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (szerokie dd, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H).
MS m/z: 240 (M+1).
Etap 5
Do roztworu chiralnie jednorodnego produktu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 4 (2,40 g, 10 milimoli) w acetonitrylu (80 ml) i wodzie (20 ml) dodaje się węglan potasu (1,39 g, 10 milimoli) i następnie 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]-cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (2,49 g, 6,67 milimoli). Dwufazową mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Acetonitryl usuwa się przy użyciu obrotowej wyparki i otrzymaną mieszaninę miesza z octanem etylu i solanką. Organiczną warstwę suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża produkt w postaci oleistego ciała stałego, który oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu do 90 : 10 chlorek metylenu : metanolu, w gradiencie stężeń) uzyskując tytułowy związek w postaci proszku o barwie prawie białej (2,63 g, 74%).
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0,71 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 1,4-1,55 (m, 9H), 2,18-2,81 (m, 9H), 5,15-5,40 (szerokie s, 2H), 6,23 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,80 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H).
MS m/z: 533 (M+1).
P r z y k ł a d 503
R-4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol
Etap 1
Racemiczny 4-(4-chlorofenylo)-3,3-d imetylo-piperydyn-4-ol (0,500 g, 2,086 milimoli) rozpuszcza się w minimalnej ilości gorącego alkoholu izopropylowego (około 5 ml). Gorący roztwór sączy się przez kłębek bawełny i przenosi do roztworu kwasu (1S)-(+)-10-kamforosulfonowego (0, 484 g, 2, 086 milimoli) w alkoholu izopropylowego (około 3 ml). Całość silnie miesza się w czasie kilku minut, przy czym tworzy się gęsty osad, który pozostawia się do oziębienia do pokojowej temperatury w czasie 0,25 godziny. Ciała stałe odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Wysuszoną sól rozpuszcza się w gorącym alkoholu izopropylowym (około 50 ml), sączy przez kłębek bawełny, pozostawia do powolnego oziębienia do pokojowej temperatury, nie stosując mieszania, w czasie nocy. Uzyskane w czasie oziębiania ciało stałe (95 mg, 19% wydajności teoretycznej) odsącza się i za pomocą analitycznego HPLC stwierdza, że jest enancjomerycznie czyste. Sól zawiesza się w octanie etylu i zobojętnia za pomocą roztworu wodorotlenku sodu (1 normalny roztwór). Jednorodną warstwę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu, sączy i suszy uzyskując R-4-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (szerokie dd, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H).
MS m/z: 240 (M+1).
Etap 2
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w etapie 5 w przykładzie 502, stosując S-4-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol zamiast R-4-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylo-piperydyn-4-olu.
136
PL 217 918 B1 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0,71 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 1,4-1,55 (m, 9H), 2,18-2,81 (m, 9H), 5,15-5,40 (szerokie s, 2H), 6,23 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,80 (dd,
1H), 8,47 (dd, 1H).
MS m/z: 533 (M+1).
P r z y k ł a d 504
S-1-(5-{3-[4-(4-ch|orofeny|o)-4-hydroksy-3,3-dimety|o-piperydyn-1-y|o]-propy|ideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-7-y|o)-etanon
Do roztworu S-4-(4-ch|orofeny|o)-3,3-dimety|o-piperydyn-4-o|u (180 mg, 0,75 mi|imo|a) w mieszaninie acetonitry|u i wody (4 : 1) dodaje się węglan potasu (120 mg, 0,86 milimola), następnie dodaje się 1-[5-(3-bromopropy|ideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|oohepten-7-y|o]etanon (214 mg, 0,6 milimola). Reakcyjną mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C w czasie 8 godzin i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się działaniu wody i ekstrahuje octanem etylu. Rozpuszczalnik odparowuje się z połączonych organicznych ekstraktów wysuszonych siarczanem magnezu, pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (96 : 4) i uzyskuje tytułowy związek (217 mg, 70%).
1H-NMR (CDC|3) δ: 0,6-0,9 (6H, d), 1,2-1,6 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H, d), 5,3 (2H, szerokie s), 6,25 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,4 (6H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 8,0 (1H, d), 8,5 (1H, d).
MS m/z: 517 (M+1).
P r z y k ł a d 505
R-1-(5-{3-[4-(4-ch|orofeny|o)-4-hydroksy-3,3-dimety|o-piperydyn-1-y|o]propy|ideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-7-y|o)etanon
Do roztworu R-4-(4-ch|orofeny|o)-3,3-dimety|o-piperydyn-4-o|u (100 mg, 0,417 mi|imo|a) w mieszaninie acetonitry|u i wody (4 : 1) dodaje się węglan potasu (57 mg, 0,413 milimola), następnie dodaje się 1-[5-(3-bromo-propy|ideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-7-y|o]etanon (100 mg, 0,279 milimola). Całość miesza się w temperaturze 50°C w czasie 8 godzin i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość miesza się z wodą i ekstrahuje octanem etylu. Rozpuszczalnik odparowuje się z połączonych i wysuszonych siarczanem magnezu, organicznych ekstraktów, pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chlorku mety|enu i metano|u (96 : 4) i uzyskuje tytułowy związek (102 mg, 71%).
1H-NMR (CDC|3) δ: 0,6-0,9 (6H, d), 1,2-1,6 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H, d), 5,3 (2H, szerokie s), 6,25 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,4 (6H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 8,0 (1H, d), 8,5 (1H, d).
MS m/z: 517 (M+1).
P r z y k ł a d 506
Ester 2-(5-{3-[4-(4-ch|orofeny|o)-4-hydroksy-3,3-di-mety|opiperydyn-1-y|o]propy|ideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-7-y|oksy)ety|owy kwasu octowego Do roztworu 5-{3-[4-(4-ch|orofeny|o)-4-hydroksy-3,3-dimety|o-piperydyn-1-y|o]propy|ideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyk|ohepten-7-o|u (64,5 mg, 0,131 mi|imo|a) w N,N-dimety|oformamidzie (2,5 m|) dodaje się wodorek sodu (6 mg, 0,158 mi|imo|a), 60% zawiesina w minera|nym o|eju, następnie dodaje się ester 2-bromo-ety|owy kwasu octowego (17 μ|, 0,158 milimola). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie nocy w atmosferze azotu. Reakcję przerywa się następnego dnia za pomocą dodania wody i następnie rozcieńcza octanem etylu. Organiczną warstwę dwukrotnie przemywa się wodą i następnie solanką. Następnie organiczną warstwę suszy się nad siarczanem magnezu, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje tytułowy związek, 132 mg (100%).
1H-NMR (CDC|3) δ: 1,73-1,90 (4H, m), 2,07-2,90 (4H, s), 2,29-2,79 (6H, m), 4,11-4,14 (2H, szerokie t), 4,36-4,40 (2H, szerokie t), 5,23-5,30 (2H, szerokie s), 6,10-6,15 (1H, t), 6,73-6,84 (3H, m), 7,24-7,39 (10H, m), 7,56-7,59 (1H, dd), 8,47-8,50 (1H, dd).
MS m/z: 577 (M).
P r z y k ł a d 507
4-(4-ch|orofeny|o)-1-{3-[7-(2-hydroksy-etoksy)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|ohepten-5-y|ideno]propy|o}-3,3-dimety|o-piperydyn-4-o|
Do roztworu 75,8 mg (0,1314 mi|imo|a) estru 2-(5-{3-[4-(4-ch|orofeny|o)-4-hydroksy-3,3-dimety|o-piperydyn-1-y|o]propy|ideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyk|o-hepten-7-y|oksy)etylowego kwasu octowego (przykład 10) w etano|u (5 ml) dodaje się 15% roztwór wodorotlenku sodu
PL 217 918 B1
137 w wodzie (2 ml). Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 30 minut, po czym za pomocą LC/MS stwierdza zakończenie reakcji. Po oziębieniu do pokojowej temperatury mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu i przemywa wodą i solanką. Połączone wodne warstwy ponownie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą HPLC przy odwróconych fazach, uzyskując tytułowy związek (42 mg, 60%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,821 (3H, s), 0,975 (3H, s), 2,56-5,64 (2H, szerokie q), 2,68-2,74 (1H, szerokie d), 2,80-3,08 (5H, m), 3,30-3,38 (1H, szerokie d), 3,62-3,67 (2H, t), 4,04-4,08 (2H, t), 5,19-5,32 (2H, szerokie s), 5,94-6,00 (1H, t), 6,79-6,87 (4H, m), 7,26-7,40 (4H, m), 7,56-7,60 (1H, szerokie d), 8,35-8,37 (1H, s), 8,50-8,53 (1H, dd).
MS m/z: 535 (M).
P r z y k ł a d 508
4- (4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(2-metoksy-etoksy)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 506, lecz zastępując ester
2-bromo-etylowy kwasu octowego, 1-bromo-2-metoksy-etanem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą HPLC przy odwróconych fazach uzyskując tytułowy związek (27 mg, 39%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,79-0,85 (3H, s), 0,95-1,03 (3H, s), 2,55-3,12 (8H, m), 3,28-3,45 (2H, m), 3,48 (3H, szerokie s), 3,70-3,78 (2H, szerokie s), 4,06-4,13 (2H, szerokie s), 5,18-5,28 (2H, szerokie s), 5,92-6,01 (1H, szerokie t), 6,75-6,88 (3H, m), 7,25-7,43 (4H, m), 7,55-7,63 (1H, szerokie d), 8,48-8,55 (2H, szerokie d).
MS m/z: 549 (M).
P r z y k ł a d 509
5- {3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]-propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ol
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w etapie 5 w przykładzie 502, podstawiając 5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ol zamiast 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu i racemiczną piperydynę zamiast S-piperydyny.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,74 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 2,20-2,54 (m, 7H), 2,66-2,77 (m, 2H), 5,27 (szerokie s, 2H), 6,11 (t, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,74-6,79 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H).
MS m/z: 491 (M+1).
P r z y k ł a d 510
Ester etylowy kwasu 2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-2-metylo-propionowego
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu 5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-olu (250 mg, 0,51 milimola) w dimetyloformamidzie (7 ml) dodaje się wodorek sodu (60% zawiesina w oleju, 31 mg, 0,76 milimola). Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w czasie 10 minut. Dodaje się 2-bromo-2-metylo-propionian etylu (149 mg, 0,76 milimola). Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 10 minut, mieszaninę ogrzewa się do pokojowej temperatury i miesza w czasie 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną miesza się z octanem etylu i wodą, wodną warstwę ponownie ekstrahuje octanem etylu. Połączone organiczne warstwy trzykrotnie przemywa się wodą, solanką i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Surową pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu - mieszanina 95 : 5 chlorku metylenu i metanolu w gradiencie stężeń) uzyskując tytułowy związek (233 mg, 76%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,74 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,41 (d, 1H), 1,50 (szerokie s, 1H), 1,55 (s, 6H), 2,18-2,56 (m, 7H), 2,64-2,78 (m, 2H), 4,24 (q, 2H), 5,27 (szerokie s, 1H), 6,09 (t, 1H), 6,67-6,76 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
MS m/z: 605 (M+1).
P r z y k ł a d 511
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol
138
PL 217 918 B1
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu estru etylowego kwasu 2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,1 1 -dihydro-1 0-oksa-1 -aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-2-metylo-propionowego (117 mg, 0,193 milimola) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodaje się wodorek litowoglinowy (1,0 molowy roztwór w tetrahydrofuranie, 0,39 ml, 0,39 milimola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w czasie 2 godzin. Nadmiar wodorku rozkłada się za pomocą dodania nasyconego wodnego roztworu winianu potasowo-sodowego. Całość miesza się w pokojowej temperaturze do utworzenia dwóch klarownych faz. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu i wytrząsa. Ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Surową pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu do mieszaniny chlorku metylenu z metanolem w stosunku 90 : 10, w gradiencie stężeń) uzyskując tytułowy związek (102 mg, 94%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,74 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,41 (d, 1H), 2,18-2,55 (m, 9H), 2,65-2,79 (m, 2H), 3,58 (d, 2H), 5,20-5,40 (szerokie s, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,74-6,84 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,25-7,32 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H),8,51 (dd, 1H).
MS m/z: 563 (M+1).
P r z y k ł a d 512
Kwas 2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetyIo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,1 1-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-2-metylo-propionowy
Do roztworu estru etylowego kwasu 2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-2-metylo-propionowego (158 mg, 0,261 milimola) w metanolu (3 ml) dodaje się wodorotlenek sodu (1 normalny roztwór w wodzie, 1 ml). Występuje słaby efekt egzotermiczny i mieszanina staje się klarowna. Po upływie jednej godziny dodaje się następną porcję roztworu wodorotlenku sodu (1 normalny, 1 ml) i mieszaninę miesza w czasie dodatkowej jednej godziny w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w wodzie (2,5 ml). Zasadowy roztwór zobojętnia się (pH = 7) za pomocą kwasu solnego (1 normalny), przy czym tytułowy związek wytrąca się, osad odsącza i uzyskuje produkt (86 mg, 57%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,80 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,72 (d, 1H), 2,56-2,72 (m, 2H), 2,83-3,00 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 3H), 3,32-3,48 (m, 2H), 5,18 (szerokie s, 2H), 6,04 (t, 1H), 6,69-6,84 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,28-7,37 (m, 3,H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H).
MS m/z: 577 (M+1).
P r z y k ł a d 513
2-(5-{3-[-4(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-2-metylo-propionamid
Do roztworu kwasu 2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]-propylideno}-5,1 1-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-2-metylo-propionowego (72 mg, 0,125 milimola) w dimetyloformamidzie (3 ml) dodaje się chlorowodorek 1-(3-dimetylo-aminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (48 mg, 0,25 milimola), 1-hydroksybenzotriazol (34 mg, 0,25 milimola), wodorotlenek amonu (170 μ!, 0,50 milimola) i trietyloaminę (100 μ!). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Mieszaninę wylewa się do chloroformu i przemywa wodą. Organiczną warstwę dodatkowo przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Surową pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu do mieszaniny chlorku metylenu z metanolem 90 : 10, w gradiencie stężeń) uzyskując tytułowy związek (22 mg, 31%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,74 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 1,42 (szerokie d, 1H),1,49 (s, 6H), 2,162,61 (m, 7H), 2,63-2,78 (m, 2H), 5,20-5,40 (szerokie s, 2H), 5,50 (szerokie s, 1H), 6,11 (t, 1H), 6,686,82 (m, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,26-7,33 (m, 4H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H).
MS m/z: 576 (M+1).
P r z y k ł a d 514
Ester metylowy kwasu (5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)-octowego
5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ol (0,4 g, 0,814 milimola) rozpuszcza się w dimetyloformamidzie (10 ml). W pokojowej temperaturze dodaje się wodorek sodu (0,029 g, 1,22 milimoli, 1,5 równoważnika, 48 mg 60% zawiesiny w mineralnym oleju) i obserwuje wydzielanie gazu. Dodaje się bromooctan metylu (0,187 g, 1,22 milimoli, 116 μ!), po czym całość miesza w pokojowej temperaturze. MiePL 217 918 B1
139 szanie w pokojowej temperaturze kontynuuje się w czasie nocy, reakcję przerywa za pomocą wody (10 ml). Otrzymaną zawiesinę ekstrahuje się octanem etylu (trzykrotnie po 10 ml). Połączone ekstrakty w octanie etylu suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt w postaci oleju. Surowy olej oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu do 10% metanolu w chlorku metylenu, w gradiencie stężeń) uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego o białej barwie (222 mg, 48%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,7 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,30-1,70 (m, 3H), 2,62-3,51 (m, 9H), 3,82 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,22 (szerokie s, 1H), 5,88 (t, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,15-7,33 (m, 6H), 7,62 (d, 1H), 8,43 (d, 1H).
MS m/z: 564 (M+1).
P r z y k ł a d 515
Kwas (5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)octowy
Ester metylowy kwasu (5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)octowego (0,060 g, 0,107 milimola) rozpuszcza się w metanolu (1,5 ml). Dodaje się wodorotlenek sodu (150 pl, 1 normalny roz-twór) i całość miesza w pokojowej temperaturze. Mieszanie w pokojowej temperaturze kontynuuje się w czasie nocy, reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje olej o barwie żółtej. Olej ten zawiesza się w wodzie (2 ml) i następnie przemywa octanem etylu (trzykrotnie po 3 ml). Wodną warstwę zakwasza się do wartości pH = 2 i ekstrahuje octanem etylu (trzykrotnie po 5 ml). Zebrane organiczne warstwy suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciało stałe o barwie białej (55 mg, 94%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,8 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,12-1,31 (m, 6H), 2,68 (szerokie d, 2H), 3,89 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,10-3,36 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,20 (szerokie s, 2H), 5,98 (t, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 8,44 (d, 1H).
MS m/z: 550 (M+1).
P r z y k ł a d 516
2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)acetamid
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 514, lecz zastępując bromooctan metylu bromoacetamidem. Uzyskuje się 58 mg tytułowego związku po oczyszczaniu za pomocą chromatografii (52%).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 0,5 (szerokie s, 6H), 0,78-2,90 (m, 10H), 4,35 (s, 1H), 5,22 (szerokie s, 2H), 5,74 (szerokie s, 1H), 6,11 (szerokie s, 1H), 6,55 (szerokie s, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,33 (d, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,65, (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
MS m/z: 549 (M+1).
P r z y k ł a d 517
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol
Ester metylowy kwasu (5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)octowego (52 mg, 0,0923 milimola) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (2 ml). Otrzymany roztwór oziębia się do temperatury łaźni lodowej i wkrapla bromek metylomagnezowy (0,369 milimola, 264 pl 1,4 molowego roztworu w mieszaninie toluenu i tetra-hydrofuranu. Całość miesza się w czasie 4 godzin w temperaturze łaźni lodowej, następnie ogrzewa do temperatury pokojowej i miesza w czasie nocy. Tetrahydrofuran zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe rozpuszcza się w octanie etyIu (10 ml) i przemywa nasyconym roztworem chlorku amonu (10 ml). Ekstrakty w octanie etylu suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt w postaci oleju. Surowy olej oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu do 10% metanolu w chlorku metylenu, w gradiencie stężeń) uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie białej (40 mg, 77%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,92 (d, 6H), 1,34 (s, 6H), 1,62, (szerokie s, 2H), 2,24 (m, 9H),
3,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,22-7,41 (m, 7H), 7,62 (d, 1H), 8,52 (d, 1H).
MS m/z: 564 (M+1).
140
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 518
3-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propano-1,2-diol
1-[3-(alliIo-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)propylo]-4-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylo-piperydyn 4-ol (0, 044 g, 0,08 milimola) rozpuszcza się w mieszaninie tetrahydrofuranu (2 ml) i wody (0,5 ml), po czym oziębia do temperatury 0°C. Do roztworu dodaje się Os04 (1,07 ml, 2,5% Os04 w IIIrz.-butanolu) i miesza w pokojowej temperaturze w czasie 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się nasyconym wodorosiarczynem sodu, organiczne warstwy suszy się nad siarczanem magnezu, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (5% metanolu i 95% chlorku metylenu do 7,5% metanolu i 92,5% chlorku metylenu do 15% metanolu i 85% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,025 g, 53%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,74 (ss, 3H), 0,87 (s, 3H), 1,22 (d, 1H), 1,41 (s, 1H), 1,44 (d, 1H), 2,26-2,77 (m, 9H), 3,53 (d, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,93 (s, 1H), 5,30 (szerokie s, 2H), 6,14 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,27 (d, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H).
ESI-MS m/z: 515 (M+1), czas retencji 1,72.
P r z y k ł a d 519
2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-3-metylo-piperazyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklo-hepten-7-ylo)propan-2-ol
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-metylo-piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-metylo-piperazyno-1-karboksylowego (1,0 g, 5 milimoli) i 4-bromochloro-benzenu (0,77 g, 4 milimoli) dodaje się IIIrz.-butanolan sodu (0,96 g, 10 milimoli), dibenzylidenoacetono-pallad (II) (Pd2DBA3, 0,09 g, 0,1 milimola) i BINAP (0,19 g, 0,3 milimola).
Zawiesinę miesza się w temperaturze 120°C w czasie 10 godzin. Reakcyjną mieszaninę sączy się przez warstwę celitu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan octan etylu) uzyskując 0,84 g (68%) tytułowego związku.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, m), 1,74 (9H, s), 3,10 (3H, m), 3,30 (1H, m), 3,80 (2H, m), 4,10 (1H, szerokie s), 6,85 (2H, d), 7,20 (2H, d).
Etap 2
1- (4-chlorofenylo)-2-metylo-piperazyna
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-metylo-piperazyno-1-karboksylowego (0,83 g,
0,68 milimola) rozpuszcza się w roztworze chlorowodoru w dioksanie (4 molowy, 8 ml) i miesza w pokojowej temperaturze w czasie 2 godzin. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, alkalizuje za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1 molowy roztwór, 50 ml), po czym ekstrahuje octanem etylu (trzykrotnie po 100 ml). Organiczne warstwy zatęża się, surową pozostałość stosuje się w następnym etapie, (0,56 g, olej o barwie brązowej)
Etap 3
2- (5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-3-metylo-piperazyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklo-hepten-7-ylo)-propan-2-ol
Roztwór 2-[5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,24 g, 0,64 milimola) w izopropanolu (5 ml) poddaje się działaniu 1-(4-chlorofenylo)-2-metylo-piperazyny (0,25 g, 1,2 milimola) i katalitycznej ilości jodku potasu. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie 5 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu 87 : 10 : 35 octan etylu : metanol : trietyloamina) uzyskując 0,22 g (69%) tytułowego związku.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, m), 1,60 (6H, s), 2,20-2,70 (8H, m), 3,10 (2H, m), 3,75 (1H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,12 (1H, t), 6,87 (4H, d), 7,18-7,32 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,70 (1H, d), 8,55 (1H, d).
ESI-MS m/z: 504 [M+1].
Związek w postaci wolnej zasady przekształca się w sól z kwasem mrówkowym w roztworze kwasu mrówkowego w metanolu. Analiza elementarna CHN wykazuje 0,4 kwasu mrówkowego.
P r z y k ł a d 520 (porównawczy)
2-(5-{3-[6-chloro-1,2-dihydro-2-okso-spiro[4H-3,1-benzooksazyn-4,4'-piperydyn]-1-yIo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-ol
Roztwór 6-chloro-1,2-dihydro-2-okso-spiro[4H-3,1-benzoksazyn-4,4'-piperydyny] (uzyskanej sposobem opisanym przez Bock'a i jego współpracowników, GB 2 355 465, 0,25 g, 0,7 milimola) w izoproPL 217 918 B1
141 panolu (5 ml) poddaje się działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,19 g, 0,50 milimola) i katalitycznej ilości jodku potasu. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie 5 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą preparatywnej chromatografii HPLC przy odwróconych fazach uzyskując 0,029 g (10%) tytułowego związku.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,50 (3H, s), 2,18 (2H, szerokie s), 2,95-3,2 (6H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,18 (1H, t), 6,79 (1H, m), 6,92 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,38 (2H, m), 7,48 (2H, m), 7,81 (2H, m), 8,31 (1H, m), 8,55 (1H, d).
ESI-MS m/z: 546 [M+1].
P r z y k ł a d 521 (porównawczy)
2-(5-{3-[4-(2-chlorofenylo)-4-metylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-ol
Etap 1
1-benzylo-4-metylo-piperydyn-4-ol
Roztwór 1-benzyl-4-piperydonu (4,9 ml, 26,5 milimoli) w bezwodnym eterze dietylowym (50 ml) oziębia się do temperatury -78°C i poddaje działaniu metylolitu (1,4 molowy, 21 ml, 29 milimoli). Całość miesza się w czasie 2,5 godzin w temperaturze -78°C, po czym reakcję przerywa wodnym roztworem soli i ekstrahuje octanem etylu (trzykrotnie po 100 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się na siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu 90 : 10 : 1 chlorek metylenu / metanol / wodorotlenek amonu) uzyskując 4,5 g (83%) tytułowego związku.
ESI-MS m/z: 206 [M+1].
Etap 2
1- benzylo-4-(2-chlorofenylo)-4-metylo-piperydyna
Roztwór 1-benzylo-4-metylo-piperydyn-4-olu (4,5 g, 22 milimoli) w chlorobenzenie (60 ml) poddaje się działaniu bezwodnego trichlorku glinu (15 g, 110 milimoli). Całość miesza się w czasie 3 godzin i ogrzewa w temperaturze wrzenia, następnie wylewa się na lód (250 g), alkalizuje wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje octanem etylu (trzykrotnie po 100 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu 90 : 10 chlorek metylenu / metanol) uzyskując 0,59 g (10%) tytułowego związku.
ESI-MS m/z: 300 [M+ 1].
Etap 3
4-(2-chlorofenylo)-4-metylo-piperydyna
Roztwór 1-benzylo-4-(2-chlorofenylo)-4-metylo-piperydyny (0,59 g, 1,95 milimoli) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) poddaje się działaniu chloromrówczanu 1-chloroetylu (0,28 ml, 2,6 milimoli). Całość miesza się w czasie 12 godzin i ogrzewa w temperaturze wrzenia, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie rozpuszcza się w metanolu (10 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe o barwie brązowej (chlorowodorek) przemywa się octanem etylu, po czym przeprowadza w postać wolnej zasady za pomocą wodorotlenku sodu i octanu etylu, uzyskując 0,30 g (72%) tytułowego związku.
ESI-MS m/z : 246 [M+1].
Etap 4
2- (5-{3-[4-(2-chlorofenylo)-4-metylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklo-5-hepten-7-ylo)propan-2-ol
Roztwór 4-(2-chlorofenylo)-4-metylo-piperydyny (0,29 g, 1,38 milimoli) w izopropanolu (5 ml) poddaje się działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,19 g, 0,50 milimola) i katalitycznej ilości jodku potasu. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie 12 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu 87 : 10 : 3 octan etylu / metanol / trietyloamina) uzyskując 0,062 g (25%) tytułowego związku.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (3H, s), 1,58 (6H, s), 1,78 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,10 (2H, m), 2,40 (8H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,18 (1H, t), 6,79 (1H, m), 6,92 (1H, m), 7,19-7,39 (6H, m), 7,42 (1H,
m), 7,55 (1H, m), 8,55 (1H, d).
ESI-MS m/z: 503 [M+1].
142
PL 217 918 B1
P r z y k ł a d 522
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3-metylo-piperydyn-4-ol
Etap 1
Ester metylowy kwasu (5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)octowego
Roztwór 5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ol (0,14 g, 0,28 milimola) w dimetyloformamidzie (3 ml) poddaje się działaniu wodorku sodu (60% w mineralnym oleju, 0,016 g, 0,4 milimola) i bromooctanu metylu (0,038 ml, 0,4 milimola). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 2 godzin, następnie reakcję przerywa za pomocą dodania solanki i ekstrahuje octanem etylu (trzykrotnie po 10 ml). Połączone organiczne ekstrakty kilkakrotnie przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu 87 : 10 : 3 octan etylu / metanol / trietyloamina) uzyskując 0,07 g (50%) tytułowego związku.
ESI-MS m/z: 549 [M+1].
Etap 2
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3-metylo-piperydyn-4-ol
Roztwór estru metylowego kwasu (5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yloksy)octowego (0,07 g, 0,13 milimola) w tetrahydrofuranie (3 ml) poddaje się działaniu bromku metylomagnezowego (3 molowy, 0,15 ml, 0,45 milimola). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 2 godzin, po czym reakcję przerywa za pomocą dodania solanki. Wodną pozostałość ekstrahuje się octanem etylu (trzykrotnie po 10 ml), po czym organiczne warstwy łączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu 87 : 10 : 3 octan etylu / metanol / trietyloamina) uzyskując 0,038 g (50%) tytułowego związku.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,6 (3H, s), 1,37 (6H, s), 1,66 (2H, m), 1,99-2,80 (9H, m), 3,78 (2H, s), 5,30 (2H, szerokie s), 6,18 (1H, t), 6,79-6,89 (3H, m), 6,92 (1H, m), 7,25-7,45 (6H, m), 7,55 (1H, m), 8,55 (1H, d).
ESI-MS m/z: 549 [M+1].
P r z y k ł a d 523 (porównawczy)
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-1-oksy-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol
Etap 1
1-[5-(3-bromo-propylideno)-1-oksy-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]etanon
Roztwór 1-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]etanonu (1,5 g, 4,2 milimoli) w chlorku metylenu (10 ml) poddaje się działaniu kwasu m-chloronadbenzoesowego (77%, 1,2 g, 5,0 milimoli). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 12 godzin, po czym reakcję przerywa za pomocą dodania solanki i ekstrahuje chlorkiem metylenu (trzykrotnie po 30 ml). Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pianę o barwie brązowej w ilości 1,5 g (95%), stosuje się w następnym etapie w postaci surowej.
ESI-MS m/z: 374 [M+1].
Etap 2
1-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-1-oksy-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)etanon
Roztwór 1-[5-(3-bromo-propylideno)-1-oksy-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]etanonu (1,4 g, 3,8 milimoli) w mieszaninie acetonitrylu i wody (12 ml / 3 ml) poddaje się działaniu 4-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylo-piperydyn-4-olu (1,0 g, 4,2 milimoli) i węglanu potasu (1,1 g, 7,6 milimoli). Zawiesinę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 72 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu : 10 : 3 octan etylu / metanol / trietyloamina) uzyskując 1,2 g (58%) tytułowego związku.
ESI-MS m/z: 533 [M+1].
PL 217 918 B1
143
Etap 3
4-(4-chlorofenylo)-1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-1-oksy-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ol
Roztwór 1-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-1-oksy-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)etanonu (0,43 g, 0,81 milimola) w tetrahydrofuranie (3 ml) poddaje się działaniu bromku metylomagnezowego (1,4 molowy, 0,74 ml, 1,0 milimol).
Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin, po czym reakcję przerywa za pomocą solanki. Wodną pozostałość ekstrahuje się octanem etylu (trzykrotnie po 10 ml), po czym połączone ekstrakty organiczne zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu 87 : 10 : 3 octan etylu / metanol / trietyloamina) uzyskując 0,10 g (25%) tytułowego związku.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,6 (3H, s), 0,9 (3H, s), 1,55 (6H, s), 1,99-2,80 (10H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,18 (1H, szerokie), 6,89 (1H, m), 7,25-7,45 (7H, m), 7,50 (1H, m), 8,55 (1H, d).
ESI-MS m/z: 549 [M+1],
P r z y k ł a d 524 (porównawczy) (R)-2-[5-(3-{3-[(4-chlorobenzylo)etylo-amino]pirolidyn-1-ylo}-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-pirolidyn-3-ylo-karbaminianowego (7,85 g, 42,1 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu w temperaturze 0°C z dodatkiem trietyloaminy (11,72 ml, 84,3 milimoli) i chloromrówczanu etylu (8,06 ml, 84,3 milimoli). Roztwór ogrzewa się do pokojowej temperatury i miesza w czasie 30 minut i reakcyjną mieszaninę przemywa wodorowęglanem sodu. Organiczne warstwy łączy się i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu układu Isco (70% heksan i 30% octan etylu) uzyskując ester (7,73 g, 71%).
Etap 2
Ester etylowy kwasu (R)-3-IIIrz.-butoksykarbonyloamino-pirolidyno-1-karboksylowego (7,73 g, 29,9 milimoli) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie. Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę stosuje w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania w postaci chlorowodorku.
Etap 3
Ester etylowy kwasu (R)-3-amino-pirolidyno-1-karboksylowego i aldehyd octowy (1,76 ml, 31,43 milimoli) miesza się z triacetoksyborowodorkiem sodu (9,54 g, 45 milimoli) w chlorku metylenu (200 ml) zawierającym kwas octowy (1%) i otrzymaną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu i przemywa 1 normalnym roztworem wodorotlenku sodu i solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość stosuje się bezpośrednio w następnej reakcji (4,0 g, 72%).
Etap 4
Ester etylowy kwasu (R)-3-etyloamino-pirolidyno-1-karboksylowego (1,00 g, 5,4 milimoli) rozpuszcza się w acetonitrylu (100 ml), po czym dodaje węglan potasu (3,7 g, 27 milimoli), jodek potasu (0,050 mg) i 1-bromometylo-4-chloro-benzen (1,1 g, 5,4 milimoli). Roztwór ogrzewa się w temperaturze 60°C w czasie 20 godzin. Reakcyjną mieszaninę sączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu układu Isco (75% heksanu i 25% octanu etylu) uzyskując produkt sprzęgania (0,410 g, 25%).
Etap 5
Ester etylowy kwasu (R)-3-[(4-chlorobenzylo)etylo-amino]pirolidyno-1-karboksylowego (4,00 g, 1,29 milimoli) rozpuszcza się w 15 ml etanolu i dodaje wodorotlenek potasu (1,5 g, 26,7 milimoli) w wodzie (8 ml). Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 14 godzin i etanol usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się w wodą i chlorkiem metylenu. Organiczne warstwy usuwa się i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem (0,253 g, 82%).
144
PL 217 918 B1
Etap 6
Do roztworu (R)-(4-chlorobenzylo)etylo-pirolidyn-3-ylo-amina (0,253 g, 1,06 milimoli) w izopropanolu dodaje się 2,6-lutydynę (0,225 g, 2,1 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C, po czym porcjami dodaje 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,224 g, 0,6 milimola), w czasie 1 godziny. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu układu Isco (15% metanolu i 85% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,100 g, 31%).
1H-NMR (MeOD) δ: 0,94 (t, 3H), 1,40 (s, 6H), 1,88-2,01 (m, 1H), 2,02-2,18 (m, 1H),2,42-2,67 (m, 4H), 3,03-3,36 (m, 7H), 3,56 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 5,16 (szerokie s, 2H), 6,03 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,22-7,37 (m, 4H), 7,38-7,47 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H).
ESI-MS m/z: 534 (M+1), czas retencji 1,22.
P r z y k ł a d 525 (porównawczy) (R)-2-[5-(3-{3-[(4-chlorofenylo)etylo-amino]pirolidyn-1-ylo}propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol
Etap 1
Ester etylowy kwasu (R)-3-etyloamino-pirolidyno-1-karboksylowego (2,0 g, 10,8 milimoli) i 1-bromo-4-chlorobenzen (2,06 g, 10,8 milimoli) rozpuszcza się w toluenie razem z IIIrz.-butanolanem sodu (1,45 g, 15,12 milimoli), Pd2(DBA)3 (0,195 g, 0,21 milimola) i BINAP (0,13 g, 0,21 milimola). Roztwór ogrzewa się w temperaturze 100°C w czasie 2 dni, następnie sączy, mieszaninę reakcyjną zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu Isco (50% octanu etylu i 50% heksanu) uzyskując produkt (0,536 g, 17%).
Etap 2
Ester etylowy kwasu (R)-3-[(4-chlorofenylo)etylo-amino]pirolidyno-1-karboksylowego (0,536 g, 1,8 milimoli) rozpuszcza się w 15 ml etanolu i dodaje wodorotlenek potasu (2,05 g, 36,2 milimoli) w wodzie (8 ml). Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 14 godzin i etanol usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z wodą i chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne usuwa się i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem (0,273 g, 67%).
Etap 3
Do roztworu (R)-(4-chlorofenylo)etylo-pirolidyn-3-ylo-aminy (0,270 g, 1,2 milimoli) w izopropanolu dodaje się 2,6-lutydynę (0,20 g, 1,7 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C, po czym poddaje działaniu dodawanego porcjami w czasie 1 godziny 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-olu (0,180 g, 0,48 milimola). Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 14 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Isco (15% metanol i 85% chlorek metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,180 g, 72%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (t, 3H), 1,54 (s, 6H), 1,68-1,92 (m, 2H), 2,08-2,25 (m, 1H), 2,36-2,92 (m, 7H), 3,26 (q, 2H), 42,8 (t, 1H), 5,29 (szerokie s, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 71,3-7,31 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H).
ESI-MS m/z: 520 (M+1), czas retencji 2,01.
P r z y k ł a d 526 (porównawczy) (R)-2-{5-[3-(3-{[(4-chlorobenzylo)etylo-amino]metylo}pirolidyn-1-ylo)propylideno]-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo}propan-2-ol
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-aminometylo-pirydyno-1-karboksylowego (0,385 g, 1,92 milimoli) i 1-bromometylo-4-chloro-benzen (0,395 g, 1,92 milimoli) rozpuszcza się w acetonitrylu w temperaturze 0°C (10 ml) i dodaje trietyloaminę (0,793 ml, 5,76 milimoli). Roztwór pozostawia się do ogrzania do pokojowej temperatury i miesza w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się, miesza z 1 normalnym roztworem wodorotlenku sodu i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu układu Isco (20% heksanu i 80% octanu etylu) uzyskując produkt (0,35 g, 57%).
PL 217 918 B1
145
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-[(4-chlorobenzylo-amino)metylo]pirolidyno-1-karboksylowego (0,35 g, 0,1 milimola) i aldehyd octowy (0,15 ml, 0,15 milimola) miesza się z triacetoksyborowodorkiem sodu (0,35 g, 0,15 milimola) w dichloroetanie (15 ml) zawierającym kwas octowy (1%) i otrzymaną mieszaninę miesza w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu i przemywa 1 normalnym roztworem wodorotlenku sodu i solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość stosuje się bezpośrednio w następnym etapie (0,34 g, 100%).
Etap 3
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-{[(4-chlorobenzylo)etyloamino]metylo}pirolidyno-1-karboksylowego (0,34 g, 0,98 milimola) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie. Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę stosuje w następnym etapie bez oczyszcza w postaci chlorowodorku.
Etap 4
Do roztworu (R)-(4-chlorobenzylo)etylo-pirolidyn-3-ylometylo-aminy w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (10 ml) dodaje się węglan potasu (0,54 g, 3,9 milimoli) i 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,368 g, 0,98 milimola). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Isco (5% metanol i 95% chlorek metylenu i wodorotlenek amonu) uzyskując tytułowy związek (0,110 g, 33%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,94 (t, 3H), 1,37 (m, 1H), 1,48 (s, 6H), 1,76-2,15 (m, 4H), 2,22-2,68 (m, 10H), 3,41 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 5,28 (szerokie s, 2H), 6,11 (t, 1Η), 6,82 (d, 1H), 7,14-7,32 (m, 6H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,51 (dd, 1H).
ESI-MS m/z: 548 (M+1), czas retencji 1,02.
P r z y k ł a d 527 (porównawczy)
Kwas (R)-5-(3-{3-[(4-chlorobenzylo)etylo-amino]pirolidyn-1-ylo}propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepteno-7-karboksylowy
Etap 1
Do roztworu (R)-(4-chlorobenzylo)etylo-pirolidyn-3-ylo-aminy (0,43 g, 1,8 milimoli) w mieszaninie aetonitrylu i wody (8 : 2) dodaje się węglan potasu (0,99 g, 7,2 milimoli) i 1-[5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]etanon (0,65 g, 1,8 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne ekstrakty łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Isco (5% metanolu i 95% chlorku metylenu/ wodorotlenek amonu) uzyskując tricykliczny keton (0,683 g, 73%).
1H-NMR (MeOD) δ: 0,96 (t, 3H), 1,39 (dd, 1H),1,48 (dd, 1H), 1,84 (s, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,33-2,47 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 2H), 2,68-2,86 (m, 4H), 5,42 (szerokie s, 2H), 6,24 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,17-7,32 (m, 4H), 7,46 (dd, 1H), 7,77 (t, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,48 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 517 (M+1), czas retencji 2,61.
Etap 2
Brom (0,13 ml, 2,5 milimol) wkrapla się do roztworu wodorotlenku sodu (0,332 g, 8,3 milimoli) w wodzie (3 ml) w temperaturze 10°C. Roztwór oziębia się do temperatury 0°C i wkrapla do niego roztwór (R)-1-[5-(3-{3-[(4-chlorobenzylo)etyloamino]pirolidyn-1-ylo}propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]etanonu (0,43 g, 0,83 milimoli) w dioksanie (8 ml). Całość pozostawia się do ogrzania do pokojowej temperatury i miesza w czasie 3 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza przy użyciu HPLC.
1H-NMR (MeOD) δ: 0,96 (t, 3H), 1,37 (m, 1H),1,48 (m, 1H), 1,95 (s, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,42-2,63 (m, 3H), 2,90 (t, 1H), 2,97-3,23 (m, 3H), 5,82 (szerokie s, 2H), 6,26 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,13-7,31 (m, 4H), 7,39 (t, 1H),7,61 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,37 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 519 (M+1), czas retencji 1,91.
P r z y k ł a d 528 (porównawczy)
2-{5-[3-(3-{[2-(4-chlorofenylo)etylo]etylo-amino}pirolidyn-1-ylo)propylideno]-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo}propan-2-ol
146
PL 217 918 B1
Etap 1
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-amino-pirolidyno-1-karboksylowego (0,300 g, 1,37 milimoli) rozpuszczonego w dimetyloformamidzie dodaje się węglan potasu (0,567 g, 4,11 milimoli) i 1-(2-bromoetylo)-4-chloro-benzen (0,30 g, 1,37 milimoli). Roztwór ogrzewa się w temperaturze 60°C w czasie 2 dni i następnie zatęża i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu Isco (60% octan etylu i 40% heksanu) uzyskując pośredni związek (0,263 g, 59%).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-[2-(4-chlorofenylo)etyloamino]pirolidyno-1-karboksylowego (0,263 g, 0,81 milimola) w aldehydzie octowym (0,068 ml, 1,2 milimoli) miesza się z triacetoksyborowodorkiem sodu (0,25 g, 1,2 milimoli) w chlorku metylenu zawierającym kwas octowy (1%), po czym uzyskaną mieszaninę miesza w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu i przemywa 1 normalnym roztworem wodorotlenku sodu i solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość stosuje bezpośrednio w następnym etapie (0,24 g, 85%).
Etap 3
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-{[2-(4-chlorofenylo)etylo]etylo-amino}pirolidyno-1-karboksylowego (0,242 g) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie. Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę stosuje w następnym etapie bez dalszego oczyszczania w postaci chlorowodorku.
Etap 4
Do roztworu (R)-[2-(4-chlorofenylo)etylo]etylo-pirolidyn-3-ylo-aminy (0,100 g, 0,39 milimola) w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (10 ml) dodaje się węglan potasu (0,837 g, 6,06 milimoli) i 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,100 g, 0,26 milimola). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Isco (5% metanol i 95% chlorku metylenu i wodorotlenek amonu) uzyskując tytułowy związek (0,048 g, 33%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (t, 3H), 1,52 (s, 6H), 1,58 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,20-2,78 (m, 13H), 3,30 (m, 1H), 5,28 (szerokie s, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,14-7,30 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H).
ESI-MS m/z: 548 (M+1), czas retencji 1,35.
P r z y k ł a d 529 (porównawczy) (S-2-(5-{3-[3-(4-chlorobenzyloksy)pirolidyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo-[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-ol
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu (S)-3-hydroksy-pirolidyno-1-karboksylowego (0,5 g, 2,67 milimoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodaje się wodorek sodu (0,128 g, 3,2 milimoli) (60% zawiesina w oleju). Otrzymany roztwór miesza się w czasie 5 minut i dodaje 1-bromometylo-4-chlorobenzen (0,658 g, 3,2 milimoli) rozpuszczony w tetrahydrofuranie (5 ml). Reakcyjną mieszaninę miesza się w czasie nocy. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wody i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniej szonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu układu Isco (15% octanu etylu i 85% heksanu) uzyskując pośredni związek (0,48 g, 58%).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (S)-3-(4-chlorobenzyloksy)pirolidyno-1-karboksylowego (0,48 g) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie. Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę stosuje w następnym etapie bez dalszego oczyszczania w postaci chlorowodorku.
Etap 3
Do roztworu (S)-3-(4-chlorobenzyloksy)pirolidyny (0,38 g, 1,54 milimoli) w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (10 ml) dodaje się węglan potasu (0,85 g, 6,15 milimoli) i 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-ol (0,575 g, 1,54 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i pozostałość miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. OrgaPL 217 918 B1
147 niczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu układu Isco (5% metanol i 95% chlorku metylenu i wodorotlenek amonu) uzyskując tytułowy związek (0,112 g, 14%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,54 (s, 6H), 1,81 (m, 1H), 1,94-2,12 (m, 2H), 2,31 (t, 3H), 2,48-2,72 (m, 4H), 4,10 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 5,28 (szerokie s, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,16-7,30 (m, 6H), 7,48 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H).
ESI-MS m/z: 507 (M+1), czas retencji 1,56.
P r z y k ł a d 530 (porównawczy)
4-chlorobenzyloamid kwasu 1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyno-3-karboksylowego
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-(4-chlorobenzylokarbamoilo)pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru di-IIIrz.-butylowego kwasu diwęglowego (1,86 g, 8,5 milimoli) w dioksanie (100 ml) dodaje się kwas 3-pirolidyno-karboksylowy (1,0 g, 8,5 milimoli) i 1 normalny roztwór wodorotlenku sodu (5 ml). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 12 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i miesza z octanem etylu i 1 normalnym kwasem solnym. Reakcję przerywa się za pomocą dodania 1 normalnego kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 2
Kwas pirolidyno-1,3-dikarboksylowy (1,59 g, 7,3 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje EDCI (2,53 g, 13,2 milimoli), HOBt (1,48 g, 10,9 milimoli) i 4-chlorobenzyloaminę (0,97 ml, 8,05 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 10 godzin i przemywa 1 normalnym wodorotlenkiem sodu (jeden raz), 1 normalnym kwasem solnym (jeden raz) i solanką (jeden raz). Organiczne warstwy suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (50% octanu etylu i 50% heksanu) uzyskując tytułowy związek (1,50 g, 62%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (s, 9H), 2,07 (m, 2H), 2,85 (pentet, 1H), 3,30 (q, 1H), 3,49 (q, 1H), 3,55 (q, 2H), 4,38 (d, 2H), 6,16 (szerokie s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,27 (d, 2H).
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-(4-chlorobenzylokarbamoilo)pirolidyno-1-karboksylowego (0,707 g, 2,07 milimoli) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie (5 ml). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę stosuje w następnym etapie bez dalszego oczyszczania w postaci chlorowodorku.
Do roztworu chlorowodorku 4-chloro-benzyloamidu kwasu pirolidyno-3-karboksylowego (0,2 g, 0,83 milimola) w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (8 ml) dodaje się węglan potasu (0,476 g, 3,4 milimoli) i 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklo-hepten-7-ylo]-propan-2-ol (0,282 g, 0,83 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (5% metanol - 95% chlorku metylenu do 10% metanolu i 90% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,240 g, 60%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,54 (s, 6H), 1,93 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 2,29-2,82 (m, 10H), 4,26 (szerokie s, 2H), 5,26 (szerokie s, 1H), 6,05 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,19-7,26 (m, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 532,05 (M+1), czas retencji 1,68.
P r z y k ł a d 531 (porównawczy) (4-chloro-fenylo)etyloamid kwasu 1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yIideno]propylo}pirolidyno-3-karboksylowego
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-[(4-chlorofenylo)etylo-karbamoilo)]pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu diwęglanu di-IIIrz.-butylu (1,86 g, 8,5 milimoli) w dioksanie (100 ml) dodaje się kwas
3-pirolidyno-karboksylowy (1,0 g, 8,5 milimoli) i 1 normalny roztwór wodorotlenku sodu (5 ml). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 12 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i miesza z octanem etylu i 1 normalnym kwasem solnym. Reakcję przerywa się za pomocą 1 normalnego kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje z octanem etylu, organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarcza148
PL 217 918 B1 nem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość stosuje się bezpośrednio w następnej reakcji.
Etap 2
Kwas pirolidyno-1,3-dikarboksylowy (0,300 g, 1,4 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje EDCI (0,477 g, 2,4 milimoli), HOBt (0,280 g, 2,1 milimoli) i N-etylo-4-chloroanilinę (0,236 g,
1,5 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 24 godzin i następnie przemywa 1 normalnym roztworem wodorotlenku sodu (jeden raz), 1 normalnym kwasem solnym (jeden raz) i solanką (jeden raz). Organiczne warstwy suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (30% octanu etylu i 70% heksanu do 40% octanu etylu i 60% heksanu) uzyskując tytułowy związek (0,040 g, 8%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (t, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,78 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,76 (pentet, 1H), 3,10 (q, 1H),3,36 (pentet, 2H), 3,50 (t, 1H), 3,73 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,42 (d, 2H).
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-[(4-chlorofenylo)etylo-karbamoilo)]pirolidyno-1-karboksylowego (0,040 g, 0,1 milimola) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie (2 ml). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania w postaci chlorowodorku. Do roztworu chlorowodorku (4-chlorofenylo)etylo-amidu kwasu pirolidyno-3-karboksylowego (0,033 g, 0,11 milimoli) w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (2 ml) dodaje się węglan potasu (0,125 g, 0,89 milimoli) i 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,042 g, 0,11 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (2,5% metanolu i 97,5% chlorku metylenu do 5% metanolu i 95% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,028 g, 46%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (t, 3H), 1,55 (6H, s), 1,62 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 2,30 (pentet, 3H), 2,47-2,77 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 5,26 (szerokie s, 2H), 6,09 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 546,04 (M+1), czas retencji 1,44.
P r z y k ł a d 532 (porównawczy) (R)-2-(5-{3-[3-(5-chloro-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)pirolin-1-ylo]propylideno-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo-propan-2-ol
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-(5-chloro-1,3-diokso-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)pirolidyno-1-karboksylowego. Monosodową sól kwas 4-chloroftalowego (2,00 g, 8,9 milimoli), pięciochlorek fosforu (5,61 g, 26,9 milimoli) dodaje się do kolby i ogrzewa w temperaturze 180°C (ostrożnie rozpoczynając reakcję gdyż mieszanina kwasu i pięciochlorku fosforu reaguje bardzo egzotermicznie). Mieszaninę ogrzewa się w czasie 3 godzin, po czym zawiesinę rozcieńcza toluenem i sączy. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i stosuje bez dalszego oczyszczania.
Etap 2
Dichlorek (R)-4-chloroftaloilowy (0,556 g, 2,3 milimoli) i (R)-3-amino-1-N-Boc-pirolidynę (0,400 g, 2,1 milimoli) rozpuszcza się w 21 ml pirydyny i ogrzewa w temperaturze 80°C w czasie 2,5 godzin. Roztwór rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, przemywa 1 normalnym kwasem solnym, 1 normalnym roztworem wodnym wodorotlenku sodu, solanką i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (5% metanolu i 95% chlorku metylenu do 10% octanu etylu i 90% heksanu, po czym 20% octanu etylu i 80% heksanu) uzyskując tytułowy związek (0, 200 g, 26% .
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (s, 9H), 2,12 (m, 1H), 2,59 (pentet, 1H), 3,38 (quartet, 1H), 3,71 (m, 3H), 4,83 (pentet, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,80 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 351 (M+1), czas retencji 2,73.
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-(5-chloro-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)pirolidyno-1-karboksylowego
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-(5-chloro-1,3-diokso-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)-pirolidyno-1-karboksylowego (0,200 g, 0,57 milimoli) rozpuszcza się w eterze i oziębia do temperatury 0°C i wkrapla LiAlH4 (2,85 ml, 2,8 milimoli), po czym dodaje AlCl3 (0,380 g, 2,8 milimoli). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1,5 godziny, po czym powoli dodaje wodę i trzykrotnie ekstrahuje
PL 217 918 B1
149 octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (0,076 g, 41%) bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z: 323 (M+1), czas retencji 1,27.
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-(5-chloro-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)pirolidyno-1-karboksylowego (0,076 g, 0,23 milimoli) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie (2 ml). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę stosuje w następnym etapie bez dalszego oczyszczania w postaci chlorowodorku.
Etap 2
Do roztworu chlorowodorku (R)-5-chloro-2-pirolin-3-ylo-2,3-dihydro-1,H-izoindolu (0,052 g, 0,23 milimoli) w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (2 ml) dodaje się węglan potasu (0,215 g, 1,5 milimoli) i 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,079 g, 0,21 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (5% metanolu i 95% chlorku metylenu do 10% metanolu i 90% chlorku metylenu do 15% metanolu i 85% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,055 g, 55%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,55 (s, 9H), 1,77 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,37 (pentet, 3H), 2,42-2,64 (m, 4H), 2,81 (t, 1H),3,17 (pentet, 1H),3,43 (s, 3H), 3,84 (s, 4H), 5,26 (szerokie s, 2H), 6,11 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,08-7,28 (m, 5H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 516,02 (M+1), czas retencji 1,26.
P r z y k ł a d 533 (porównawczy) (R)-1-(4-chlorobenzylo)-1-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)mocznik (R)-1-(4-chlorobenzylo)-1-pirolidyn-3-ylo-mocznik
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-(4-chlorobenzylo-amino)pirolidyno-1-karboksylowego (0,690 g, 2,2 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu z kilkoma kroplami izopropanolu i dodaje izocyjanian trimetylosililu (0,365 ml, 2,6 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 12 godzin, reakcyjną mieszaninę zatęża się i stosuje bezpośrednio w następnej reakcji.
ESI-MS m/z; 354 (M+1), czas retencji 2,15.
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-[1-(4-chlorobenzylo)ureido]pirolidyno-1-karboksylowego (0,300 g, 0,84 milimoli) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie (2 ml). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania w postaci chlorowodorku. Do roztworu (R)-1-(4-chlorobenzylo)-1-pirolidyn-3-ylo-mocznika (0,200 g, 0,78 milimoli) w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (8 ml) dodaje się węglan potasu (0,449 g, 3,2 milimoli) i 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-ol (0,267 g, 0,71 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne ekstrakty łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (5% metanol i 95% chlorku metylenu do 10% metanolu i 90% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,231 g, 60%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,55 (s, 6H), 1,88 (pentet, 1H), 2,01-2,28 (m, 5H), 2,53 (pentet, 6H), 3,12 (t, 1H), 3,14 (t, 1H), 3,83 (q, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 5,28 (szerokie s, 2H), 6,18 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,18-7,27 (m, 4H), 7,49 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,47 (dd, 1H).
ESI-MS m/z: 547,06 (M+1), czas retencji 1,65.
P r z y k ł a d 534 (porównawczy) (R)-8-chloro-4-(1-{3-[7-(-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyno-3-ylo)-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-(4-chloro-2-nitrobenzylo-amino)pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-amino-pirolidyno-1-karboksylowego (2 g, 10,7 mi limoli) w metanolu (20 ml) dodaje się 4-chloro-2-nitrobenzaldehyd (1,98 g, 10,7 milimoli). Otrzymany
150
PL 217 918 B1 roztwór ogrzewa się w temperaturze 60°C w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę oziębia się do temperatury 10°C i dodaje do niej borowodorek sodu (629 mg, 10 milimoli). Po czasie 1 godziny, do roztworu dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża uzyskując surowy produkt w postaci oleju. Surowy produkt stosuje się w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
LCMS (czas retencji = 1,28, ES+; 356).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)metoksykarbonylometylo-amino]pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-(4-chloro-2-nitro-benzyloamino)pirolidyno-1-karboksyowego (3,8 g, 10,7 milimoli) w dimetyloformamidzie (40 ml) dodaje się ester metylowy kwasu bromooctowego (1,01 ml, 10,7 milimoli) i węglan potasu (1,48 g, 10,7 milimoli). Otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze 70°C w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę rozcieńcza się wodą i eterem etylowym. Organiczny ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża w celu uzyskania pożądanego produktu w postaci oleju. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym i zatęża, uzyskując pożądany produkt w postaci oleju (2 g, 44%).
LCMS (czas retencji = 3,03, ES+ 428).
Etap 3
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-(8-chloro-2-okso-1,2,3,5-tetrahydro-benzo[e][1,4]diazepin-4-ylo)pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-[(4-chloro-2-nitrobenzylo)metoksykarbonylo-metyloamino]pirolidyno-1-karboksylowego (1,04 g, 2,4 milimoli) w octanie etylu (20 ml) dodaje się 10% Pd/C. Roztwór poddaje się wodorolizie w pokojowej temperaturze pod ciśnieniem atmosferycznym i uzyskuje pożądany produkt po czasie 1,5 godziny. Reakcyjną mieszaninę sączy się przez warstwę celitu i zatęża. Surowy produkt (662 mg, 1,7 milimoli) rozpuszcza się w dimetyloformamidzie (5 ml) i dodaje 60% wodorek sodu (100 mg, 2,5 milimoli). Otrzymany roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wody i produkt ekstrahuje się eterem etylowym. Organiczne ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża w celu uzyskania surowego produktu. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym daje pożądany produkt.
LCMS (czas retencji = 1,89, ES+; 310).
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-(8-chloro-2-okso-1,2,3,5-tetrahydro-benzo[e][1,4]diazepin-4-ylo)pirolidyno-1-karboksylowego (0,210 g, 0,57 milimoli) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie (5,7 ml). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę stosuje w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania w postaci chlorowodorku.
Etap 2
Do roztworu (R)-8-chloro-4-pirolidyn-3-ylo-1, 3,4,5-tetrahydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-onu (0,198 g, 0,58 milimoli) w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (5,8 ml) dodaje się węglan potasu (0,655 g, 4,6 milimoli) i 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,183 g, 0,48 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (5% metanolu i 95% chlorku metylenu do 10% metanolu i 90% chlorku metylenu do 15% metanolu i 85% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,077 g, 28%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,55 (s, 6H), 1,74 (septet, 1H), 2,01 (sekstet, 1H), 2,32-2,60 (m, 6H), 2,76 (t, 1H), 3,26 (pentet, 1H),3,43 (d, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 5,27 (szerokie s, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,49 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 559 (M+1), czas retencji 1,24.
P r z y k ł a d 535 (porównawczy) (R)-8-chloro-1-etylo-4-(1-{3-[7-(-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-(8-chloro-1-etylo-2-okso-1,2,3,5-tetrahydro-benzo[e][1,4]diazepin-4-ylo)pirolidyno-1-karboksylowego
PL 217 918 B1
151
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-(8-chloro-2-okso-1,2,3,5-tetrahydro-benzo[e][I,4]diazepin-4-ylo)pirolidyno-1-karboksylowego (0,258 g, 0,70 milimoli) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (7 ml) i oziębia do temperatury 0°C. Do roztworu dodaje się wodorek sodu (0,042 g, 1,0 milimoli) i miesza w czasie 15 minut, po czym dodaje jodek etylu (0,085 ml, 1,0 milimoli). Roztwór pozostawia się do powolnego ogrzania do pokojowej temperatury i miesza w pokojowej temperaturze w czasie 14 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wody i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (75% octanu etylu i 25% octanu etylu do 100% octanu etylu) uzyskując tytułowy związek (0,130 g, 47%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (t, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,75 (sekstet, 1H), 2,18 (pentet, 1H), 3,05-3,9 (m, 1H), 7,20 (m, 3H).
ESI-MS m/z: 394 (M+1), czas retencji 2,25.
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-(8-chloro-1-etylo-2-okso-1,2,3,5-tetrahydro-benzo[f][1,4]diazepin-4-ylo)pirolidyno-1-karboksylowego (0,130 g, 0,32 milimoli) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie (3,2 ml). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę stosuje w następnym etapie bez oczyszczania w postaci chlorowodorku.
Etap 2
Do roztworu (R)-8-chloro-1-etylo-4-pirolidyn-3-ylo-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-onu (0,121 g, 0,32 milimoli) w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (3,2 ml) dodaje się węglan potasu (0,368 g, 2,6 milimoli) i 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,102 g, 0,27 milimoli). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (5% metanolu i 95% chlorku metylenu do 10% metanolu i 90% chlorku metylenu do 15% metanolu i 85% chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,033 g, 21%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,17 (t, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,73 (septet, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,34 (pentet, 2H), 2,43-2,61 (m, 4H), 2,85 (t, 1H), 2,92 (d, 1H), 3,10 (q, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,52 (q, 2H), 3,91 (septet, 2H), 5,29 (szerokie s, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,15-7,28 (m, 5H), 7,44 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 587 (M+1), czas retencji 1,37.
P r z y k ł a d 536 (porównawczy)
Ester metylowy kwasu [(4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amino]octowego
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-(4-chlorobenzyloamino)pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-amino-pirolidyno-1-karboksylowego (2 g, 10,7 milimoli) w metanolu (20 ml) dodaje się 4-chlorobenzaldehyd (1,5 g, 10,7 milimoli).
Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze 60°C w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i dodaje do niej borowodorek sodu (629 mg, 10 milimoli). Po czasie 1 godziny, reakcję przerywa się za pomocą dodania nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahuje się octanem etylu. Organiczny ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża w celu uzyskania surowego produktu w postaci oleju. Surowy produkt stosuje się w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
LCMS (czas retencji = 1,27, ES+ 311).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)metoksykarbonylometyloamino]pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-(4-chloro-benzyloamino)pirolidyno-1-karboksylowego (3,3 g, 10,7 milimoli) w dimetyloformamidzie (40 ml) dodaje się ester metylowy kwasu bromooctowego (1,01 ml, 10,7 milimoli) i węglan potasu (1,48 g, 10,7 milimoli). Otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze 70°C w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę rozcieńcza się wodą i dodaje eter etylowy. Organiczny ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża w celu uzyskania pożądanego produktu w postaci oleju. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą żelu krzemionkowego, zatęża i uzyskuje pożądany produkt w postaci oleju (3,5 g, 87%).
152
PL 217 918 B1
LCMS (czas retencji = 2,96, ES+ 383).
Etap 3
Ester metylowy kwasu [(4-chlorobenzylo)pirolidyn-3-ylo-amino]octowego
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)metoksykarbonyIometyIo-amino]pirolidyno-1-karboksylowego (3,5 g, 9,1 milimoli) rozpuszcza się w 4 molowym roztworze chlorowodoru w dioksanie (60 ml). Otrzymany roztwór miesza się w czasie 2 godzin w pokojowej temperaturze, po czym zatęża uzyskując pożądany produkt w postaci ciała stałego o barwie białej.
LCMS (czas retencji = 1,26, ES+ 283).
Etap 4
Ester metylowy kwasu [(4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amino]octowego
Do roztworu estru metylowego kwasu [(4-chlorobenzylo)pirolidyn-3-ylo-amino]octowego (188 mg,
0,67 milimoli) w izopropanolu (5 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (186 μ|, 1,6 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze 80°C i porcjami w czasie 0,5 godziny dodaje do niego 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (149 mg, 0,4 milimoli). Roztwór ogrzewa się w czasie nocy, po czym dodaje do niego wodę i octan etylu. Produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym (octan etylu : metanol : trietyloamina, 95 : 4,5: 0,4) i izoluje w postaci błony.
LCMS (czas retencji = 1,84, ES+; 576).
1H-NMR (CD3OD) δ: 8,46 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,23 (5H, m), 6,74 (1H, d), 6,15 (1H, m), 3,72 (2H, m), 3,60 (4H, s), 3,30 (6H, m), 2,78 (4H, m), 2,42 (2H, m), 2,05 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,50 (6H, s).
P r z y k ł a d 537 (porównawczy)
Kwas [(4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amino]octowy
Etap 1
Kwas [(4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amino]octowy
Do roztworu estru metylowego kwasu [(4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amino]octowego (116 mg, 0,2 milimoli) w mieszaninie tetrahydrofuranu i wody (4 : 1, 10 ml całkowitej objętości) dodaje się monowodzian wodorotlenku litu (17 mg, 0,4 miIimoli). Otrzymany roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 3 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania 1 normalnego kwasu solnego, ekstrahuje eterem etylowym, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Końcowy produkt sączy się przez bibułę filtracyjną i ponownie zatęża. Produkt ten stosuje się bez dalszego oczyszczania.
LCMS (czas retencji = 1,72, ES+ 562).
1H-NMR (CD3OD) δ: 8,48 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,48 (2H, m), 7,31 (5H, m), 6,76 (1H, d), 6,15 (1H, t), 3,85 (2H, dd), 3,60 (2H, m), 3,30 (7H, m), 3,24 (1H, s), 3,18 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,48 (1H, t), 2,06 (2H, m), 1,50 (6H, s).
P r z y k ł a d 538 (porównawczy)
2-(5-{3-[4-(3,4-dichlorofenyIo)piperazyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-ol
Do roztworu 1-(3,4-dichlorofenylo)piperazyny (0,14 g, 0,601 milimoli) w izopropanolu (6,0 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (95 μ|, 0,802 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Całość ogrzewa się w temperaturze 80°C i poddaje działaniu 2-[5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,37 g, 1,0 milimol), dodawanego w trzech porcjach w czasie 2 godzin. Całość miesza się w temperaturze 80°C w czasie 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (w gradiencie stężeń od 95% octanu etylu i 5% metanolu do 90% octanu etylu i 10% metanolu) uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie białej (0,15 g, 69%).
1H-NMR (MeOD) δ: 1,55 (6H, s), 2,35-2,65 (8H, m), 3,15-3,25 (4H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,20 (1H, t), 6,82 (1H, dd), 7,23-7,55 (5H, m), 7,59 (1H, d), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z: 52 4 (M+1), UV czas retencji : 1,66 min.
P r z y k ł a d 539 (porównawczy)
2-(5-{3-[4-(4-chloro-2-metylo-fenylo)piperazyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklo-hepten-7-ylo)propan-2-ol
PL 217 918 B1
153
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chloro-2-metylo-fenylo)piperazyno-1-karboksylowego
2-bromo-5-chlorotoluen (0,82 g, 4 milimole) i ester IIIrz.-butylowy kwasu 1-piperazynokarboksylowego (0,89 g, 2,32 milimoli) dodaje się do roztworu tri-IIIrz.-butylofosfiny (0,033 g, 4 milimoli %), tris(dibenzyloideno-acetonu)dipalladu (O) (0,075 g, 2,0 milimoli %) i węglanu cezu (1,95 g, 6,0 milimoli) w toluenie, po czym ogrzewa w temperaturze 80°C w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę sączy się przez warstwę celitu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym (eluuje się mieszaniną w gradiencie stężeń od 20% octanu etylu w heksanie do 50% octanu etylu w heksanie) uzyskując tytułowy związek z wydajnością 20%.
ESI-MS m/z: 311 (M+1), UV czas retencji: 3,49 minut.
Etap 2
1- (4-chloro-2-metylo-fenylo)piperazyna
Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chloro-2-metylo-fenylo)piperazyno-1-karboksylowego (0,26 g, 0,837 milimoli) w chlorku metylenu oziębia się do temperatury 0°C i poddaje działaniu kwasu trifluorooctowego (20%), po czym ogrzewa do pokojowej temperatury i miesza w czasie 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i uwalnia wolną aminę za pomocą dodania 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Organiczne warstwy oddziela się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z: 211 (M+1), UV czas retencji: 1,25 minut.
Etap 3
2- (5-{3-[4-(4-chloro-2-metylo-fenylo)piperazyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklo-hepten-7-ylo)propan-2-ol
Do roztworu 1-(4-chloro-2-metylo-fenylo)piperazyny (0,13 g, 0,6 milimoli) w izopropanolu (6,0 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (95 pl, 0,802 milimola) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C i poddaje działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,15 g, 0,4 milimoli), dodawanego porcjami w czasie 2 godzin. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 12 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną w gradiencie stężeń od 95% octanu etylu i 5% metanolu do 90% octanu etylu i 10% metanolu) uzyskując tytułowy związek (0,11 g, 54 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 1,45 (6H, s), 2,30-2,65 (8H, m), 2,75-2,85 (4H, m), 3,30 (3H, d), 5,30 (2H, szerokie s), 6,20 (1H, t), 6,75 (1H, d), 7,00-7,47 (6H, m), 7,80 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z: 504 (M+1), UV czas retencji: 1,65 minut.
P r z y k ł a d 540 (porównawczy)
5-chloro-2-(4-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperazyn-1-ylo)benzonitryl
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(2-cyjano-fenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu 2-piperazyn-1-ylo-benzonitrylu (1,1 g, 5,87 milimoli) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się diizopropyloetyloaminę (3,1 ml, 17,62 milimoli) i następnie diwęglan di-IIIrz.-butylu (1,28 g, 5,87 milimoli) i reakcyjną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 20 godzin. Reakcyjną mieszaninę miesza się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza w octanie etylu i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Wodną warstwę jeszcze dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się sącząc przez cienką warstwę żelu krzemionkowego, eluuje przy użyciu mieszaniny heksanu i octanu etylu (50%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9Η, s), 3,12-3,16 (4Η, m), 3,61-3,65 (4Η, m), 6,90-7,05 (2Η, m), 7,47-7,70 (2Η, m).
ESI-MS m/z : 288 (M+1), UV czas retencji: 2,75 minut.
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chloro-2-cyjano-fenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(2-cyjanofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (7,1 g,
24,72 milimoli) w acetonitrylu (120 ml) dodaje się N-chloroimid kwasu bursztynowego (3,96 g, 29,66 milimoli) i otrzymaną mieszaninę powoli ogrzewa się do temperatury 80°C i miesza w czasie 1,5 godzin. Reakcyjną mieszaninę oziębia się do pokojowej temperatury, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza chlorkiem metylenu i ekstrahuje nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu
154
PL 217 918 B1 sodu. Wodną warstwę jeszcze dwukrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się przy użyciu cienkiej warstwy żelu krzemionkowego eluując mieszaniną w gradiencie stężeń heksanu i eteru (10%) do heksanu i eteru (40%) uzyskując p-chloroizomer z wydajnością 50%.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 3,10-3,38 (4H, m), 3,60-3,70 (4H, m), 6,85-7,18 (1H, m), 7,40-7,60 (2H, m).
ESI-MS m/z :322 (M+1), UV czas retencji: 3,07 minut.
Etap 3
5-chloro-2-piperazyn-1-ylo-benzonitryl
Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chloro-2-cyjano-fenylo)piperazyno-1-karboksylowego (0,32 g, 1 miIimol) w chlorku metylenu oziębia się do temperatury 0°C poddaje się działaniu kwasu trifluorooctowego (20%) i ogrzewa do pokojowej temperatury i miesza w czasie 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu, po czym uwalnia aminę za pomocą dodania 10% wodne go roztworu wodorowęglanu sodu. Organiczne warstwy oddziela się i suszy nad siarczanem sodu, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z : 222 (M+1), UV czas retencji: 1,05 minut.
Etap 4
5-chloro-2-(4-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperazyn-1 -ylo)-benzonitryl
Do roztworu 5-chloro-2-piperazyn-1-ylo-benzonitrylu (0,22 g, 1 milimol) w izopropanolu (8 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (0,16 ml, 1,33 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C i poddaje działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-olu (0,26 g, 0,67 milimola) dodawanego porcjami w czasie 2 godzin. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 18 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluuje się mieszaniną w gradiencie stężeń od 95% octanu etylu i 5% metanolu do 90% octanu etylu i 10% metanolu) uzyskując tytułowy związek (0,11 g, 54%).
1H-NMR (MeOD) δ: 1,40 (6Η, s), 2,30-2,58 (8Η, m), 3,00-3,15 (4Η, m), 5,20 (1Η, szerokie s), 6,18 (1H, t), 6,70 (1Η, dd), 7,18-7,84 (7H, m), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 515 (M+1), UV czas retencji: 1,75 minut.
P r z y k ł a d 541 (porównawczy)
Ester metylowy kwasu 5-chloro-2-(4-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperazyn-1-ylo)benzoesowego
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(2-karboksy-4-chlorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(4-chloro-2-cyjano-fenylo)piperazyno-1-karboksylowego (0,6 g, 1,86 milimoli) w metanolu (4,0 ml) dodaje się 1,0 normalny roztwór wodorotlenku sodu (4,0 ml, 4,0 milimole) i otrzymaną mieszaninę ogrzewa w temperaturze wrzenia (temperatura około 80°C) w czasie 36 godzin. Dodaje się dodatkowo 1,0 normalny roztwór wodorotlenku sodu (2,0 ml, 2,0 milimole) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie następnych 18 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i zakwasza do wartości pH 4,0-5,0 przy użyciu 1,0 normalnego kwasu solnego i pięciokrotnie ekstrahuje chloroformem. Połączone organiczne ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w czasie nocy. Produkt zawiera około 20% amidu i oddziela się go po estryfikacji w następnym etapie .
ESI-MS m/z : 341(M+1), UV czas retencji: 2,33 minut.
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chloro-2-metoksykarbonylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-(2-karboksy-4-chloro-fenylo)piperazyno-1-karboksylowego (0,64 g, 1,88 milimoli ) w mieszaninie toluenu i metanolu (9 : 1) dodaje się trimetylosiiilodiazometan (2,0 molowy roztwór w heksanach) (1,05 ml, 2,07 milimoli) i otrzymaną mieszaninę miesza się w 10 pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza eluując mieszaniną w gradiencie stężeń od heksanu i octanu etylu (10%) do heksanu i octanu etylu (50%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,90-3,00 (4H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 3,90 (3H, s), 6,90-7,00 (1H, d), 7,35-7,45 (1H, dd), 7,80 (1H, d).
PL 217 918 B1
155
ESI-MS m/z: 355 (M+1), UV czas retencji: 3,11 minut.
Etap 3
Ester metylowy kwasu 5-chloro-2-piperazyn-1-ylo-benzo-esowego
Roztwór estru IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chloro-2-metoksykarbonylo-fenylo)piperazyno-1-karboksylowego (0,32 g, 0,92 milimola) w chlorku metylenu (5,0 ml) oziębia się do temperatury 0°C poddaje się działaniu kwasu trifluorooctowego (20%), ogrzewa do pokojowej temperatury i miesza w czasie 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i uwalnia aminę za pomocą dodania 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Organiczną warstwę oddziela się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z: 255 (M+1), UV czas retencji: 1,14 minut.
Etap 4
Ester metylowy kwasu 5-chloro-2-(4-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo)piperazyn-1-ylo)benzoesowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 5-chloro-2-piperazyn-1-ylo-benzoesowego (0,23 g, 0,916 milimola) w izopropanolu (8,0 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (0,16 ml, 1,33 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C i poddaje działaniu 2-[5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,26 g, 0,67 milimoli) dodawanego porcjami w czasie 2 godzin. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 18 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowanie mieszaniną w gradiencie stężeń od 95% octanu etylu i 5% metanolu do 90% octanu etylu i 10% metanolu) uzyskując tytułowy związek.
1H-NMR (DMSO) δ: 1,40 (6H, s), 2,15-2,55 (8H, m), 2,75-2,95 (4H, m), 3,75 (3H, s), 5,20 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,65 (1H, dd), 7,00-7,60 (6H, m), 7,70 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 548 (M+1), UV czas retencji: 1,56 minut.
P r z y k ł a d 542 (porównawczy)
2-(4-chlorofenylo)-N-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-4-ylo)acetamid
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-[2-(4-chlorofenylo)acetyloamino]piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-amino-piperydyno-1-karboksylowego (0,44 g, 2,2 milimoli) i kwasu 4-chlorofenylooctowego (0,34 g, 2 milimole) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się EDCI (0,55 g, 2,8 milimoli), HOBT (0,42 g, 2,8 milimoli) i N-metylomorfolinę (0,6 g, 6 milimoli), po czym otrzymaną mieszaninę miesza w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza chlorkiem metylenu i ekstrahuje nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Wodną warstwę jeszcze dwukrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się przy użyciu cienkiej warstwy żelu krzemionkowego stosując octan etylu i uzyskuje pożądany produkt.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15-1,25 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,80-1,90 (2H, m), 2,85 (2H, dd), 3,5 (2H, s), 4,00 (1H, szerokie s), 5,20 (1H, d), 7,15-7,35 (4H, m).
ESI-MS m/z : 353 (M+1), UV czas retencji: 2,47 minut.
Etap 2
2-(4-chlorofenylo)-N-piperydyn-4-ylo-acetamid
Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu 4-[2-(4-chloro-fenylo)acetyloamino]piperydyno-1-karboksylowego (0,55 g, 1,54 milimoli) w chlorku metylenu (8,0 ml) oziębia się do temperatury 0°C i poddaje działaniu kwasu trifluorooctowego (20%) po czym ogrzewa do pokojowej temperatury i miesza w czasie 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i aminę uwalnia za pomocą dodania 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną w gradiencie stężeń od octanu etylu i metanolu (2%) do octanu etylu i metanolu (20%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15-1,25 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,60- 2,75 (2H, m), 2,90-3,10 (2H, m),
3,5 (2H, s), 3,85 (1H, m), 5,20 (1H, d), 7,15-7,35 (4H, m).
ESI-MS m/z : 253 (M+1), UV czas retencji: 0,87 minut.
156
PL 217 918 B1
Etap 3
2-(4-chlorofenylo)-N-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-4-ylo)acetamid
Do roztworu 2-(4-chlorofenylo)-N-piperydyn-4-ylo-acetamidu (0,2 g, 0,8 milimola) w izopropanolu (6,0 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (0,095 ml, 0,8 milimola) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C i poddaje działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,15 g, 0,4 milimola) dodawanego porcjami w czasie 2 godzin. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 18 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluuje się mieszaniną w gradiencie stężeń od 95% octanu etylu i 5% metanolu do 90% octanu etylu i 20% metanolu) uzyskując tytułowy związek.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15-1,50 (4H, m), 1,60 (6H, s), 1,80-2,85 (8H, m), 3,50 (2H, s), 3,70-3,90 (1H, m), 5,20 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,80 (1H, d), 7,20-7,40 (7H, m) 7,60 (1H, dd), 8,50 (1H,dd).
ESI-MS m/z: 546 (M+1), UV czas retencji: 1,24 minut.
P r z y k ł a d 543 (porównawczy)
2-{5-[3-({2-[(4-chlorofenylo)etylo-amino]etylo}etylo-amino)propylideno]-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-yl}propan-2-ol
Etap 1
2-(5-{3-[2-(4-chlorofenylo)etyloamino]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-ol
Do roztworu N-(4-chlorofenylo)etano-1,2-diaminy (0,68 g, 3,96 milimoli) w izopropanolu (8,0 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (0,31 ml, 2,64 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C i następnie poddaje działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,15 g, 0,4 milimola) dodawanego porcjami w czasie 2 godzin. Roztwór następnie miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 18 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną w gradiencie stężeń od 95% octanu etylu i 5% metanolu do 90% octanu etylu i 20% metanolu) uzyskując tytułowy związek.
1H-NMR (DMSO) δ: 1,40 (6H, s), 2,20-2,40 (2H, m), 2,70-2,90 (3H, m), 3,10-3,30 (3H, m), 5,20 (2H, szerokie s), 5,80 (1H, m), 6,15 (1H, t), 6,60-6,70 (1H, m), 7,10-7,30 (4H, m) 7,50 (2H, m), 7,80 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 464 (M+1), UV czas retencji: 1,40 minut.
Etap 2
2-{5-[3-({2-[(4-chlorofenylo)etylo-amino]etylo}etylo-amino)propylideno]-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo}propan-2-ol
Do roztworu 2-(5-{3-[2-(4-chlorofenyloamino)etyloamino]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-olu (0,13 g, 0,27 milimola) w chlorku metylenu (5,0 ml) dodaje się aldehyd octowy (0,045 ml, 0,81 milimola), triacetoksyborowodorek sodu (0,17 g, 0,81 milimola) i katalityczną ilość kwasu octowego, po czym miesza w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i pozostałość rozpuszcza w chlorku metylenu, po czym przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy przemywa się solanką, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną w gradiencie stężeń od octanu etylu (100%) do octanu etylu i metanolu (5%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,90-1,20 (6H, 2 x t), 1,60 (6H, s), 2,20-2,40 (2H, m), 2,45-2,65 (6Η, m),
3.20- 3,40 (4Η, 2 x q), 5,30 (2Η, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,50 (2H, dd), 6,80 (1H, d), 7,10 (2H, dd),
7.20- 7,35 (2H, m), 7,45 (1H, dd), 7,55 (1H, dd), 8, 50 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 520 (M+1), UV czas retencji: 1,51 minut.
P r z y k ł a d 544
Amid kwasu 1-(4-chlorofenylo)-4-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}-piperazyno-2-karboksylowego
Etap 1
1-(4-chlorofenylo)-4-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo)piperazyno-2-karbonitryl
PL 217 918 B1
157
Do roztworu 2-(5-{3-[2-(4-chlorofenyloamino)etyloamino]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)-propan-2-ol (0,4 g, 0,86 milimola) w toluenie (6 ml) dodaje się trietyloaminę (0,48 ml, 3,44 milimoli) i 2,3-dibromopropiononitryl (0,19 ml, 1,72 milimoli), całość ogrzewa w temperaturze 110°C (temperatura wrzenia) i miesza w czasie nocy (w czasie 18 godzin). Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńcza octanem etylu i eksatrahuje 1,0 normalnym roztworem wodorotlenku sodu. Wodną warstwę jeszcze dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone organiczne ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą cienkiej warstwy żelu krzemionkowego, eluując octanem etylu i uzyskuje tytułowy związek.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (6Η, s), 2,20-2,70 (8Η, 2 x m), 3,00 (1H, m), 3,10-3,40 (3Η, 2 x m),
4,50 (1H, szerokie s), 5,30 (2Η, szerokie s), 6,20 (1H, t), 6,70-6,90 (3H, 2 x d), 7,10-7,35 (4H, m), 7,50 (2H, d), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 515 (M+1), UV czas retencji: 2,36 minut.
Etap 2
Amid kwasu 1-(4-chlorofenylo)-4-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperazyno-2-karboksylowego
Do roztworu 1-(4-chlorofenylo)-4-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperazyno-2-karbonitrylu (0,12 g, 0,23 milimola) w metanolu (0,5 ml) i tetrahydrofuranie (0,5 ml) dodaje się 1,0 normalny roztwór wodorotlenku sodu (0,5 ml, 0,5 milimola) i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia (temperatura 80°C) w czasie 18 godzin. Dodaje się dodatkowo 2,0 normalny roztwór wodorotlenku sodu (0,5 ml, 0,5 milimola) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia kontynuuje w czasie 18 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się, zakwasza do wartości pH 5,0 stosując 1,0 normalny kwas solny i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na cienkiej warstwie żelu krzemionkowego eluując mieszaniną w gradiencie stężeń octanu etylu i metanolu (2-10%) i uzyskuje tytułowy związek.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (6H, s), 2,20-2,70 (8H, 2 x m), 3,00 (1H, m), 3,10-3,40 (3H, 2 x m),
4,50 (1H, szerokie s), 5,30 (2H, szerokie s), 6,00 (1H, szerokie s), 6,20 (1H, t), 6,40 (1H, szerokie s), 6,70-6,90 (3H, 2 x d), 7,10-7,35 (4H, m), 7,50 (2H, d), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 515 (M+1), UV czas retencji: 1,32 minut.
P r z y k ł a d 545
1-(4-chlorofenylo)-4-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperazyno-2-karbonitryl
Do roztworu 2-(5-{3-[2-(4-chlorofenyloamino)etyloamino]propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-olu (0,4 g, 0,87 milimola) w toluenie (6 ml) dodaje się trietyloaminę (0,48 ml, 3,44 milimoli) i 2,3-dibromopropiononitryl (0,19 ml, 1,72 milimoli) i reakcyjną mieszaninę ogrzewa się do temperatury 110°C, (temperatura wrzenia) i miesza w czasie nocy (w czasie 18 godzin). Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńcza octanem etylu i ekstrahuje 1,0 normalnym roztworem wodorotlenku sodu. Wodną warstwę jeszcze dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone organiczne warstwy suszy się siarczanem sodu i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na cienkiej warstwie żelu krzemionkowego przy użyciu octanu etylu i uzyskuje pożądany produkt.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (6H, s), 2,20-2,70 (8H, 2 x m), 3,00 (1H, m), 3,10-3,40 (3H, 2 x m),
4,50 (1H, szerokie s), 5,30 (2H, szerokie s), 6,20 (1H, t), 6,70-6,90 (3H, 2 x d), 7,10-7,35 (4H, m), 7,50 (2H, d), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 515 (M+1), UV czas retencji: 2,36 minut.
P r z y k ł a d 546
Ester metylowy kwasu 1-(4-chlorofenylo)-4-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperazyno-2-karboksylowego
Etap 1
Ester 1-IIIrz.-butylowy 4-(9H-fluoren-9-ylometylowy) 2-metylowy kwasu piperazyno-1,2,4-trikarboksylowego
Do roztworu estru 1-IIIrz.-butylowego 4-(9H-fluoren-9-ylometylowego) kwasu piperazyno-1,2,4-trikarboksylowego (2,21 milimoli) w mieszaninie toluenu i metanolu (9 : 1) dodaje się równomolową ilość trimetylosililodiazometanu (2,0 molowy roztwór w heksanach) i otrzymaną mieszaninę miesza w czasie nocy w pokojowej temperaturze. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ci158
PL 217 918 B1 śnieniem i oczyszcza przy użyciu mieszaniny w gradiencie stężeń od heksanu i octanu etylu (5%) do heksanu i octanu etylu (30%).
ESI-MS m/z : 467 (M+1), UV czas retencji: 3,04 minut.
E t a p 2
Ester 1-IIIrz.-butylowy 2-metylowy kwasu piperazyno-1,2-dikarboksylowego
Do roztworu estru 1-IIIrz.-butylowego 4-(9H-fluoren-9-ylometylowego) kwasu piperazyno-1,2,4-trikarboksylowego (2,03 milimoli) w dimetyloformamidzie (4,0 ml) dodaje się dietyloaminę (5%) i otrzymany roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza przy użyciu octanu etylu i metanolu (10%).
ESI-MS m/z : 245(Μ +1), UV czas retencji: 0,78 minut.
Etap 3
Ester IIIrz.-butylowy 3-metylowy kwasu 4-(4-chloro-fenylo)piperazyno-1,3-dikarboksylowego
Kwas 4-chlorofenyloborowy (2,0 równoważniki, 3,68 milimoli) i ester 1-IIIrz.-butylowy 2-metylowy kwasu piperazyno-1,2-dikarboksylowego (1,0 równoważnik, 1,84 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu, po czym dodaje octan miedzi (1,0 równoważznik), sita molowe 4A i pirydynę (2,0 równoważniki). Reakcyjną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 72 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza w octanie etylu, sączy przez warstwę celitu i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą mieszaniny w gradiencie stężeń od heksanu i octanu etylu (5%) do heksanu i octanu etylu (20%).
ESI-MS m/z :354 (M+1), UV czas retencji: 2,88 minut. Odnośnik: Tetrahedron Letters, 2001, 42, 3415-3418.
Etap 4
Ester metylowy 1-(4-chlorofenylo)piperazyno-2-karboksylowego
Roztwór estru 1-IIIrz.butylowego 3-metylowego kwasu 4-(4-chlorofenylo)piperazyno-1,3-dikarboksylowego (0,4 g, 1,13 milimoli) w chlorku metylenu (5,0 ml) oziębia się do temperatury 0°C i poddaje działaniu kwasu trifluorooctowego (20%), po czym ogrzewa do pokojowej temperatury i miesza w czasie 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i uwalnia aminę za pomocą dodania 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z: 254 (M+1), UV czas retencji: 1,01 minut.
Etap 5
Ester metylowy kwasu 1-(4-chlorofenylo)-4-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperazyno-2-karboksylowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 1-(4-chlorofenylo)piperazyno-2-karboksylowego (0,14 g, 0,53 milimola) w mieszaninie acetonitrylu i wody (4 : 1) dodaje się węglan potasu (0,083 g, 0,6 milimola) i (E)-2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (150 mg, 0,4 milimola) i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C w czasie 5 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny w gradiencie stężeń od octanu etylu (100%) do octanu etylu metanol (5%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (6H, s), 2,20-2,70 (8H, 2 x m), 3,00 (1H, m), 3,10-3,40 (3H, 2 x m), 3,55 (3H, s), 4,50 (1H, szerokie s), 5,30 (2H, szerokie s), 6,20 (1H, t), 6,70-6,90 (3H, 2 x d), 7,10-7,35 (4H, m), 7,50 (2H, d), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/ z : 548 (M+1), UV czas retencji: 1,62 minut.
P r z y k ł a d 547
Ester 5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylowy kwasu izopropylokarbaminowego
5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo]propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ol (0,27 milimoli, 1,0 równoważnik) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie i poddaje działaniu trietyloaminy (1,50 równoważnika) i izocyjanianu izopropylu (0,4 milimola, 1,50 równoważnika). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasie 18 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i surowy produkt oczyszcza na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną w gradiencie stężeń od octanu etylu (100%) do octanu etylu i metanolu (5%).
PL 217 918 B1
159 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,1 (3H, d), 1,25 (3H, d), 1,4 (1H, m), 1,6 (1H, m), 2,30-2,50 (8H, m), 2,70 (2H, m), 3,80-4,00 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,85 (1H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,20 (1H, t), 6,80-7,00 (2H, dd), 7,20-7,45 (6H, m), 7,60 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/ z : 576 (M+1), UV czas retencji: 1,58 minut.
P r z y k ł a d 548 (porównawczy)
3-(4-chlorofenylo)-1-etylo-1-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)mocznik
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-etyloamino-pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu (R)-3-amino-1-N-Boc-pirolidyny (1 równoważnik, 5,37 milimoli) w metanolu (20 ml) dodaje się aldehyd octowy (0,95 równoważnika) i otrzymaną mieszaninę ogrzewa w temperaturze 80°C i miesza w czasie 2 godzin, następnie w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Dodaje się borowodorek sodu (0,95 równoważnika, 5,1 milimoli) i reakcyjną mieszaninę miesza w czasie dodatkowych 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się, rozpuszcza w octanie etylu i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne ekstrakty przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (10%) do heksanu i octanu etylu (50%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (3H, t), 1,45 (9H, s), 1,60-1,75 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,68 (4H, q), 2,90-3,15 (1H, m), 3,25-3,65 (4H, m).
ESI-MS m/z : 215 (M+1), UV czas retencji: 0,75 minut.
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-[3-(4-chlorofenylo)-1-etylo-ureido]pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-etyloamino-pirolidyno-1-karboksylowego (0,33 g,
1,5 milimoli) w dimetyloformamidzie (5,0 ml) wkrapla się roztwór izocyjanianu 4-chlorofenylu (0,23 g,
1,51 milimoli) w dimetyloformamidzie (2,5 ml) w pokojowej temperaturze i otrzymaną mieszaninę miesza w czasie 3 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (50%), następnie octanem etylu (100%) uzyskując pożądany produkt w postaci stałej piany o barwie białej.
ESI-MS m/z : 368 (Μ+1), UV czas retencji: 2,61 minut.
Etap 3
3-(4-chlorofenylo)-1-etylo-1-pirolidyn-3-ylo-mocznik
Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-[3-(4-chloro-fenylo)-1-etyloureido]pirolidyno-1-karboksylowego (0,4 g, 1,08 milimoli) w chlorku metylenu (5,0 ml) oziębia się do temperatury 0°C, poddaje działaniu kwasu trifluorooctowego (20%) i ogrzewa do pokojowej temperatury, po czym miesza w czasie 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i uwalnia aminę za pomocą dodania 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem sodu. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z : 268 (M+1), UV czas retencji: 1,02 minut.
Etap 4
3-(4-chlorofenylo)-1-etylo-1-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo) pirolidyn-3-ylo)mocznik
Do roztworu 3-(4-chlorofenylo)-1-etylo-1-pirolidyn-3-ylo-mocznika (0,21 g, 0,8 milimola) w mieszaninie acetonitrylu i wody (4 : 1) dodaje się węglan potasu (0,16 g, 0,8 milimola) i (E)-2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,15 g, 0,4 milimola) i całość miesza w temperaturze 50°C w czasie 24 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną w gradiencie stężeń od octanu etylu i metanolu (5%) do octanu etylu i metanolu (10%), uzyskując pożądany produkt w postaci ciała stałego o barwie żółtej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (3H, t), 1,40 (6H, s), 1,80 (1H, m), 2,20-2,40 (3H, m), 2,50-3,00 (8H, m), 3,40 (4H, q i m), 4,20 (1H, m), 5,20 (2H, szerokie s), 6,20 (1H, t), 6,65 (1H, d), 7,00 (2H, dd), 7,20-7,40 (5H, m), 7,70 (1H, dd), 8,50 (1H, dd), 9,80 (1H, szerokie s).
ESI-MS m/z : 561 (M+1), UV czas retencji: 1,45 minut.
P r z y k ł a d 549 (porównawczy)
2-(5-{3-[3-(4-chlorobenzylooksy)pirolidyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklo-hepten-7-yl)-propan-2-ol
160
PL 217 918 B1
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu (R)-3-(4-chlorobenzylooksy)pirolidyno-1-karboksylowego
Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu (R)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksylowego (1,14 milimoli, 1,0 równoważnika) w tetrahydrofuranie (2,5 ml) dodaje się do zawiesiny wodorku sodu (1,15 równoważnika) w tetrahydrofuranie (2,5 ml) oziębia do temperatury 0°C i otrzymaną mieszaninę miesza w czasie 45 minut. Wkrapla się roztwór bromku 4-chlorobenzylu (1,31 milimoli, 1,15 równoważnika) w tetrahydrofuranie (2,0 ml) i całość powoli ogrzewa do pokojowej temperatury i miesza w czasie 18 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wody (1,0 ml) i rozcieńcza octanem etylu. Połączone organiczne ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną w gradiencie stężeń od heksanu i octanu etylu (10%) do heksanu i octanu etylu (30%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,80-2,05 (2H, m), 3,30-3,55 (4H, m), 4,05 (1H, m), 4,45 (2H, s), 7,15-7,30 (4H, m).
ESI-MS m/z :311 (M+1), UV czas retencji: 2,94 minut.
Etap 2 (R)-3-(4-chlorobenzylooksy)pirolidyna
Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu (R)-3-(4-chlorobenzylooksy)pirolidyno-1-karboksylowego (0,88 milimola) w chlorku metylenu oziębia się do temperatury 0°C i poddaje działaniu kwasu trifluorooctowego (20%), po czym ogrzewa do pokojowej temperatury i miesza w czasie 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i uwalnia aminę za pomocą dodania 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem sodu. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z : 211 (M+1), UV czas retencji: 0,97 minut.
Etap 3
2-(5-{3-[3-(4-chlorobenzylooksy)pirolidyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-ol
Do roztworu (R)-3-(4-chlorobenzylooksy)pirolidyny (0,88 milimola, 2,0 równoważniki) w mieszaninie acetonitrylu i wody (4 : 1) dodaje się węglan potasu (0,88 milimola, 2,0 równoważnika) i (E)-2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol, po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 24 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą HPLC na odwróconych fazach.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (6H, s), 1,15-1,35 (1H, m), 1,85-2,05 (1H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,35-2,65 (8H, m), 3,90-4,10 (1H, m), 4,30-4,50 (2H, d), 5,10-5,30 (2H, szerokie s), 6,05 (1H, t), 6,50 (1H, dd), 7,10-7,50 (4H, m), 7,70 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 505 (M+1), UV czas retencji: 1,52 minut.
P r z y k ł a d 550 (porównawczy)
2-[5-(3-{3-[(4-chlorobenzylo)izobutyloamino]pirolidyn-1-ylo}propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-(4-chlorobenzyloamino)pirolidyno-1-karboksylowego (R)-3-amino-1-N-Boc-pirolidynę (1,0 równoważnik, 2,68 milimoli), bromek 4-chlorobenzylu (1,0 równoważnik, 2,68 milimoli) i węglan potasu (1,75 równoważnika) miesza się w etanolu (10 ml) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza w octanie etylu, sączy i zatęża. Surowy produkt oczys zcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu.
ESI-MS m/z : 311 (M+1), UV czas retencji: 1,18 minut.
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)izobutylo-amino]pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-(4-chloro-benzyloamino)pirolidyno-1-karboksylowego (0,4 g, 1,28 milimoli) i aldehydu izomasłowego (0,14 g, 1,92 milimoli) w dichloroetanie dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (0,81 g, 3,85 milimoli) i katalityczną ilość kwasu octowego. Otrzymaną reakcyjną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się, rozcieńcza chlorkiem metylenu i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone warstwy przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt
PL 217 918 B1
161 oczyszcza się na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną w gradiencie stężeń od heksanu i octanu etylu (10%) do heksanu i octanu etylu (50%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,80 (6H, 2 x d), 1,45 (9H, s), 1,60-1,90 (2H, m), 2,20 (2H, d), 3,00-3,70 (7H, m), 7,20 (4H, s).
ESI-MS m/z : 367 (M+1), UV czas retencji: 1,89 minut.
Etap 3 (4-chlorobenzylo)izobutylo-pirolidyn-3-ylo-amina
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)izobutylo-amino]pirolidyno-1-karboksylowego w chlorku metylenu oziębionego do temperatury 0°C dodaje się kwas trifluorooctowy (20%), ogrzewa do pokojowej temperatury i miesza w czasie 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i uwalnia aminę za pomocą dodania 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z : 267(M+1), UV czas retencji: 0,93 minuty.
Etap 4
2-[5-(3-{3-[(4-chlorobenzylo)izobutylo-amino]pirolidyn-1-ylo}propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol
Do roztworu (4-chlorobenzylo)izobutylo-pirolidyn-3-ylo-aminy (0,16 g, 0,6 milimola) w mieszaninie acetonitrylu i wody (4 : 1) dodaje się węglan potasu (0,8 milimola) i (E)-2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,15 g, 0,4 milimola) i całość miesza w temperaturze 50°C w czasie 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, rozcieńcza octanem etylu i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu mieszaniny octanu etylu i metanolu (5%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,80 (6H, d), 1,55 (6H, s), 1,60-1,90 (4H, m), 2,15 (1H, d), 2,20-2,60 (6H, m), 3,25-3,60 (2H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,80 (1H, dd), 7,15-7,30 (6H, m), 7,40 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 8,45 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 560 (M+1), UV czas retencji: 1,66 minut.
P r z y k ł a d 551 (porównawczy)
2-[5-(3-{3-[(4-chlorobenzylo)izopropylo-amino]pirolidyn-1 -ylo}-propylideno)-5,1 1 -dihydro-1 0-oksa-1 -aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-izopropyloamino-pirolidyno-1- karboksylowego
Do roztworu (R)-3-amino-1-N-Boc-pirolidyny (1,0 równoważnik, 2,68 milimoli) w metanolu (15 ml) dodaje się aceton (1,07 równoważnik), cyjanoborowodorek sodu (2,0 równoważniki) i kilka kropli kwasu octowego, po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się, rozpuszcza w chlorku metylenu i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną w gradiencie stężeń od heksanu i octanu etylu (5%) do heksanu i octanu etylu (30%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (6H, d), 1,45 (9H, s), 1,60 (1H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,20-3,70 (4H, m).
ESI-MS m/z : 229 (M+1), UV czas retencji: 0,77 minut.
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)izopropylo-amino]pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu izopropylo-pirolidyn-3-ylo-aminy (0,3 g, 1,31 milimoli) w dichloroetanie (5,0 ml) dodaje się aldehyd 4-chlorobenzylowy (0,22 g, 1,57 milimoli), triacetoksyborowodorek sodu (0,83 g, 3,93 milimoli) i katalityczną ilość kwasu octowego, otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się, rozpuszcza w chlorku metylenu i przemywa 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny heksanu i octanu etylu (50%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (6H, d), 1,45 (9H, s), 1,60 (1H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,20-3,70 (4H, m),
7,20 (4H, m).
ESI-MS m/z : 353(M+1), UV czas retencji: 1,49 minut.
Etap 3 (4-chlorobenzylo)izopropylo-pirolidyn-3-ylo-amina
162
PL 217 918 B1
Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-[(4-chloro-benzylo)izopropylo-amino]pirolidyno-1-karboksylowego w chlorku metyIenu oziębia się do temperatury 0°C i poddaje działaniu kwasu trifluorooctowego (20%), po czym ogrzewa do pokojowej temperatury i miesza w czasie 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i uwalnia aminę za pomocą dodania 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem sodu. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z : 253 (M+1), UV czas retencji: 0,59 minuty.
Etap 4
2-[5-(3-{3-[(4-chlorobenzylo)izopropylo-amino]pirolidyn-1-ylo}propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-ol
Do roztworu (4-chlorobenzylo)izopropylo-pirolidyn-3-ylo-aminy (0,68 milimola, 1,7 równoważniki) w mieszaninie acetonitrylu i wody (4 : 1) dodaje się węglan potasu (0,8 milimoli, 2 równoważniki) i (E)-2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,4 milimoli, 1,0 równoważnik), po czym całość miesza w temperaturze 50°C w czasie 24 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu mieszaniny octanu etylu i metanolu (5%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (6H, d), 1,50-1,90 (10H, m), 2,10-2,60 (8H, m), 3,50 (3H, m), 5,30 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,80 (1H, dd), 7,10-7,40 (8H, m), 7,50 (1H, d), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 546 (M+1), UV czas retencji: 1,40 minut.
P r z y k ł a d 552 (porównawczy)
2-[(4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amino]acetamid
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-(karbamoilometylo-amino)pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu (R)-3-amino-1-N-Boc-pirolidyny (0,5 g, 2,68 milimoli ) i 2-bromoacetamidu (0,44 g, 3,21 milimoli) w dimetyloformamidzie (6,0 ml) dodaje się węglan potasu (1,11 g, 8,04 milimoli) i reakcyjną mieszaninę miesza w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i ponownie rozpuszcza w chlorku metylenu. Węglan potasu odsącza się, przesącz zatęża i oczyszcza przy użyciu mieszaniny octanu etylu i metanolu (5%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 1,60-1,80 (2H, m), 2,10 (1H, m), 3,10-3,60 (6H, m), 5,65 (1H, szerokie s), 6,90 (1H, szerokie s).
ESI-MS m/z : 367(M+1), UV czas retencji: 0,61 minut.
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-[karbamoilometylo-(4-chlorobenzylo)amino]pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-(karbamoilometylo-amino)pirolidyno-1-karboksylowego (0,49 g, 2,03 milimoli) w dichloroetanie (5,0 ml) dodaje się aldehyd 4-chlorobenzylowy (0,34 g, 2,44 milimoli), triacetoksyborowodorek sodu (0,86 g, 4,06 milimoli) i katalityczną ilość kwasu octowego, po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się, rozpuszcza w chlorku metylenu i przemywa 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone ekstrakty przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 1,60-1,80 (2H, m), 2,10 (1H, m), 3,10-3,60 (8H, m), 5,65 (1H, szerokie s), 6,90 (1H, szerokie s), 7,20-7,40 (4H, m).
ESI-MS m/z : 367(M+1), UV czas retencji: 1,94 minut.
Etap 3
2-[(4-chlorobenzylo)pirolidyn-3-ylo-amino]acetamid
Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-[karbamoilo-metylo-(4-chlorobenzylo)amino]pirolidyno-1-karboksylowego (0,49 g, 1,32 milimoli) w chlorku metylenu oziębia się do temperatury 0°C i poddaje działaniu kwasu trifluorooctowego (20%). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do pokojowej temperatury i miesza w czasie 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i uwalnia aminę za pomocą 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem sodu.
Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z : 267 (M+1), UV czas retencji: 0,82 minuty.
PL 217 918 B1
163
Etap 4
2-[(4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amino]acetamid
Do roztworu 2-[(4-chlorobenzylo)pirolidyn-3-ylo-amino]acetamidu (0,21 g, 0,8 milimola) w mieszaninie acetonitrylu i wody (4 : 1) dodaje się węglan potasu (0,6 milimola) i (E)-1-[5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,15 g, 0,4 milimola) i całość miesza w temperaturze 50°C w czasie 24 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą HPLC.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,35 (6H, s), 1,55-1,75 (1H, m), 1,80-2,00 (1H, m), 2,20-2,85 (8H, m), 2,90-3,10 (2H, d), 3,30-3,50 (1H, m), 3,60 (1H, d), 4,80-5,30 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,70 (1H, dd), 7,00-7,45 (7H, m), 7,70 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 562 (Μ+1), UV czas retencji: 1,31 minut.
P r z y k ł a d 553 (porównawczy)
2-[(4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amino]-N-etylo-acetamid
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-(metoksykarbonylometylo-amino)pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu (R)-3-amino-1-N-Boc-pirolidyny (0,5 g, 2,68 milimoli) i bromooctanu metylu (0,49 g, 2,95 milimoli) w dimetyloformamidzie (6,0 ml) dodaje się węglan potasu (1,11 g, 8,04 milimoli) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i ponownie rozpuszcza w chlorku metylenu. Węglan potasu odsącza się, przesącz zatęża i oczyszcza przy użyciu mieszaniny w gradiencie stężeń od heksanu i octanu etylu (10%) do heksanu i octanu etylu (50%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (9H, s), 1,70 (2H, m), 2,00 (1H, m), 3,20-3,60 (5H, m), 3,79 (3H, szerokie s).
ESI-MS m/z : 258 (M+1), UV czas retencji: 0,74 minuty.
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)metoksykarbonylometylo-amino]pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-(metoksykarbonylometylo-amino)pirolidyno-1-karboksylowego (0,5 g, 2,03 milimoli) w dichloroetanie (5,0 ml) dodaje się aldehyd 4-chlorobenzylowy (0,34 g, 2,44 milimoli), triacetoksyborowodorek sodu (0,86 g, 4,06 milimoli) i katalityczną ilość kwasu octowego, po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się, rozpuszcza w chlorku metylenu i przemywa 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (9H, s), 1,80 (1H, m), 2,10 (1H, m), 3,00-3,80 (7H, m), 4,70 (1H, szerokie s), 7,20 (4H, m).
ESI-MS m/z: 383 (M+1), UV czas retencji: 2,91 minut.
Etap 3
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-[karboksymetylo-(4-chlorobenzylo)amino]pirolidyno-1-karboksylowego
Roztwór estru IIIrz.-butylowy kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)metoksykarbonylometylo-amino]pirolidyno-1-karboksylowego (0,5 g, 1,31 milimoli) w metanolu (4,00 ml) i 1,0 normalny wodny roztwór wodorotlenku sodu (4,00 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C (temperatura wrzenia) w czasie 2,5 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się, zakwasza do wartości pH 5,0 przy użyciu 1,0 normalnego kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Produkt stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z : 369 (M+1), UV czas retencji: 1,85 minut.
Etap 4
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)etylo-karbamoiIometylo-amino]pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-[karboksy-metylo-(4-chlorobenzylo)amino]pirolidyno-1-karboksylowego (0,48 g, 1,30 milimoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodaje się EDCI (0,39 g, 1,95 milimoli),
HOBT (0,26 g, 1,95 miIimoli), miesza w czasie 30 minut, następnie dodaje N-metylo-morfolinę (0,43 ml, 3,90 milimoli) i N-etylo-aminę (0,1 ml, 1,95 milimoli). Reakcyjną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 18 godzin. Po zatężeniu, pozostałość rozpuszcza się w octanie
164
PL 217 918 B1 etylu i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną w gradiencie stężeń od heksanu i octanu etylu (50%) do octanu etylu (100%).
ESI-MS m/z : 396 (M+1), UV czas retencji: 2,18 minut.
Etap 5
2-[(4-chlorobenzylo)pirolidyn-3-ylo-amino]-N-etylo-acetamid
Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-[(4-chloro-benzylo)etylokarbamoilometylo-amino]pirolidyno-1-karboksylowego (0,12 g, 0,31 milimoli) w chlorku metylenu oziębia się do temperatury 0°C i poddaje działaniu kwasu trifluorooctowego (20%). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do pokojowej temperatury i miesza w czasie 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i uwalnia aminę za pomocą 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z : 296 (M+1), UV czas retencji: 1,02 minut.
Etap 6
2-[(4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1metylo-etylo)11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amino]-N-etylo-acetamid
Do roztworu 2-[(4-chlorobenzylo)pirolidyn-3-ylo-amino]-N-etylo-acetamidu (0,09 g, 0,31 milimola) w mieszaninie acetonitrylu i wody (4 : 1) dodaje się węglan potasu (0,07 g, 0,51 milimola) i (E)-2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]-propan-2-ol (0,095 g, 0,25 milimola) i całość miesza w temperaturze 50°C w czasie 24 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,90 (3H, t), 1,40 (6H, s), 1,60 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,10-2,55 (8H, m), 2,90-3,10 (4H, m), 3,25-3,40 (4H, m), 3,55 (2H, d), 4,95 (2H, s), 5,10 (2H, szerokie s), 6,10 (1H, t), 6,70 (1H, dd), 7,15-7,25 (1H, dd), 7,25-7,45 (4H, m), 7,55-7,75 (2H, m), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z: 589 (M+1), UV czas retencji: 1,42 minut.
P r z y k ł a d 554 (porównawczy)
2-[5-(3-{3-[(4-chlorobenzylo)-(2-hydroksy-etylo)amino]pirolidyn-1-ylo}-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo [a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol
Etap 1
Ester IIIIrz.-butylowy kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)-(2-hydroksyetylo)amino]pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)metoksykarbonylometylo-amino]piroiidyno-1-karboksylowego (0,44 g, 1,15 milimoli) w metanolu, oziębionego do temperatury 0°C dodaje się borowodorek sodu (0,13 g, 3,45 milimoli) i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 65°C w czasie 16 godzin. Dodaje się dodatkową porcję borowodorku sodu (0,26 g, 6,90 milimoli) i całość miesza dalej w temperaturze 65°C w czasie 18 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się, rozpuszcza w octanie etylu i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Wodną warstwę ekstrahuje się octanem etylu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny w gradiencie stężeń od heksanu i octanu etylu (50%) do octanu etylu (100%).
ESI-MS m/z :355 (M+1), UV czas retencji: 1,27 minut.
Etap 2
2-[(4-chlorobenzylo)pirolidyn-3-ylo-amino]etanol
Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-[(4-chloro-benzylo)-(2-hydroksy-etylo)amino]pirolidyno-1-karboksylowego (0, 22 g, 0,6 milimoli) w chlorku metylenu oziębia się do temperatury 0°C i poddaje działaniu kwasu trifluorooctowego (20%). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do pokojowej temperatury i miesza w czasie 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i uwalnia aminę za pomocą dodania 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z :255 (Μ+1), UV czas retencji: 0,34 minuty.
PL 217 918 B1
165
Etap 3
2-[5-(3-{3-[(4-chlorobenzylo)-(2-hydroksy-etylo)amino]pirolidyn-1-ylo}-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol
Do roztworu 2-[(4-chlorobenzylo)-pirolidyn-3-ylo-amino]etanolu (0,15 g, 0,6 milimola) w mieszaninie acetonitrylu i wody (4 : 1) dodaje się węglan potasu (0,11 g, 0,8 milimola) i (E)-2-[5-(3-bromopropylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,15 g, 0,4 mili mola) i otrzymaną mieszaninę miesza w temperaturze 50°C w czasie 24 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (6H, s), 1,60 (1H, m), 1,80 (1H, m), 2,10-2,60 (8H, m), 3,20-3,40 (6H, m),
3,50 (2H, m), 5,20 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t), 6,70 (1H, t), 7,18-7,42 (7H, m), 7,70 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 548 (M+1), UV czas retencji: 1,26 minut.
P r z y k ł a d 555 (porównawczy)
Ester metylowy kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amino]propionowego
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-(2-metoksykarbonylo-etyloamino)pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu (R)-3-amino-1-N-Boc-pirolidyny (0,5 g, 2,68 milimoli) i 3-bromopropionianu (0,49 g, 2,95 milimoli) w dimetyloformamidzie (6,0 ml) dodaje się węglan potasu (1,11 g, 8,04 milimoli) i otrzymaną mieszaninę miesza w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się i ponownie rozpuszcza w chlorku metylenu. Węglan potasu odsącza się, przesącz zatęża i surowy produkt stosuje w następnym etapie.
ESI-MS m/z : 272 (M+1), UV czas retencji: 1,28 minut.
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)-(2-metoksykarbonylo-etylo)amino]pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-(2-metoksykarbonylo-etyloamino)pirolidyno-1karboksylowego (0,73 g, 2,68 milimoli) w dichloroetanie (10,0 ml) dodaje się aldehyd 4-chlorobenzylowy (0,42 g, 2,95 milimoli), triacetoksyborowodorek sodu (1,71 g, 8,04 milimoli) i katalityczną ilość kwasu octowego, po czym otrzymaną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Reakcyjną mieszaninę zatęża się, rozpuszcza w chlorku metylenu i przemywa nasyconym wodnym rotworem wodorowęglanu sodu. Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowego eluując mieszaniną w gradiencie stężeń heksanu i octanu etylu (15%) do heksanu i octanu etylu (50%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,35 (9H, s), 1,80 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,40 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,00-3,80 (7H, m), 4,70 (1H, d), 7,20 (4H, m).
ESI-MS m/z: 397 (M+1), UV czas retencji: 1,99 minut.
Etap 3
Ester metylowy kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)pirolidyn-3-ylo-amino]propionowego
Roztwór estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-[(4-chloro-benzylo)-(2-metoksykarbonylo-etylo)amino]pirolidyno-1-karboksylowego (0,08 g, 0,2 milimoli) w chlorku metylenu oziębia się do temperatury 0°C i poddaje działaniu kwasu trifluorooctowego (20%). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do pokojowej temperatury i miesza w czasie 2 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i uwalnia aminę za pomocą dodania 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem sodu. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS m/z : 297 (M+1), UV czas retencji: 1,05 minut.
Etap 4
Ester metylowy kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amino]propionowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-[(4-chlorobenzylo)pirolidyn-3-ylo-amino]propionowego (0,06 g, 0,2 milimola) w mieszaninie acetonitrylu i wody (3 : 1) dodaje się węglan potasu (0,056 g, 0,4 milimola) i (E)-2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklo-hepten-7-ylo]propan-2-ol (0,065 g, 0,17 milimola) i całość miesza w temperaturze 50°C w czasie 24 godzin.
Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza octanem etylu i suszy
166
PL 217 918 B1 nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny octanu etylu i metanolu (5%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (6H, s), 1,60 (1H, m), 1,80 (1H, m), 2,10-2,60 (8H, m), 3,20-3,40 (6H, m),
3.50 (2H, m; 2H, s), 5,20 (2H, szerokie s), 6,15 (1H, t), 6,70 (1H, t), 7,18-7,42 (7H, m), 7,70 (1H, dd),
8.50 (1H, dd).
ESI-MS m/z: 590 (M+1), UV czas retencji: 1,51 minut.
P r z y k ł a d 556
2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-3-(S)-metylo-piperazyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-ol
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-(S)-metylo-piperazyno-1-karboksylowego
Trietyloaminę (3 g, 4,2 ml, 30 milimoli) dodaje się do roztworu 2-(S)-metylopiperazyny (2 g, 20 milimoli) w chlorku metylenu (40 ml) i następnie dodaje się diwęglan di-IIIrz.-butylowy (4,8 g, 22 milimoli). Reakcyjną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 20 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się na cienkiej warstwie żelu krzemionkowego eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (1 : 1).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (3H, d), 1,45 (9H, s), 1,65 (1H, s), 2,35-2,42 (1H, m), 2,66-2,80 (3H, m), 2,92-2,95 (1H, m), 3,92 (2H, szerokie s).
ESI-MS m/z : 201 (M+1).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-(S)-metylo-piperazyno-1-karboksylowego
Do mieszaniny 4-chlorobromobenzenu (1,05 g, 5,5 milimoli) i estru IIIrz.-butylowego kwasu
3-(S)-metylo-piperazyno-1-karboksylowego (1 g, 5 milimoli) w toluenie (30 ml) dodaje się tris (dibenzyloidenoaceton)dipallad (O) (0,057 g, 0,063 milimola), BINAP (0,12 g, 0,19 milimola) i IIIrz.-butanolan sodu (2,02 g, 21 milimoli). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 110°C w czasie 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się i pozostałość umieszcza w octanie etylu, przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęlanu sodu i solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Po przeprowadzeniu kolumnowej chromatografii (10% octanu etylu w heksanie) uzyskuje się 0,79 g (51%) tytułowego związku.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (3H, d), 1,48 (9H, s), 3,00-3,24 (3H, m), 3,32-3,38 (1H, m), 3,72-3,79 (2H, m), 3,88-4,05 (1H, m), 6,81 (2H, d), 7,21 (2H, d).
ESI-MS m/z : 311(M), UV czas retencji: 3,2 minut.
Etap 3
2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-3-(S)-metylo-piperazyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-ol
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-(S)-metylo-piperazyno-1-karboksylowego (0,79 g,
2,6 milimoli) poddaje się działaniu 4 molowego roztworu chlorowodoru w dioksanie (20 ml) w pokojowej temperaturze w czasie 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się i pozostałość umieszcza w chlorku metylenu i kilkakrotnie przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem sodu. Pozostałość stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-3-(S)-metylo-piperazyny (0,56 g, 2,6 milimoli) w izopropanolu (20 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (0,305 ml, 2,6 milimoli) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C i poddaje działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,64 g, 1,7 milimoli), dodawanego porcjami w czasie 2 godzin. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii (100% chlorku metylenu do 2% metanolu w chlorku metyIenu) uzyskując tytułowy związek (0,151 g, 18%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,0 (3H, d), 1,57 (6H, s), 1,79 (s, 1H), 2,25-2,52 (7H, m), 2,66-2,69 (1H, m),
2,98-3,12 (2H, m), 3,68-3,73 (1H, m), 5,32 (2H, szerokie s), 6,17 (1H, t), 6,82 (3H, d), 7,18-7,31 (4H, m),
7,44 (1H, d), 7,56-7,60 (1H, m), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z: 504 (M), UV czas retencji: 1,49 minut.
PL 217 918 B1
167
P r z y k ł a d 557
2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-3-(R)-metylo-piperazyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo)propan-2-ol
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-(R)-metylo-piperazyno-1-karboksylowego
Trietyloaminę (3 g, 4,2 ml, 30 milimoli) dodaje się do roztworu (R)-2-metylo-piperazyny (2 g, 20 milimoli) w chlorku metylenu (40 ml) i następnie dodaje się diwęglan di-IIIrz.- butylu (4,8 g, 22 milimoli). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 20 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się na cienkiej warstwie żelu krzemionkowego przy użyciu mieszaniny heksanu i octanu etylu (1:1).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (3H, d), 1,45 (9H, s), 2,11 (1H, s), 2,37-2,44 (1H, m), 2,66-2,79 (3H, m), 2,93-2,96 (1H, m), 3,93 (2H, szerokie s).
ESI-MS m/z : 201 (M+1).
Etap 2
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-(R)-metylo-piperazyno-1-karboksylowego
Do mieszaniny 4-chlorobromobenzenu (0,53 g, 2,75 milimoli) i estru IIIrz.-butylowego kwasu 3-(R)-metylo-piperazyno-1-karboksylowego (0,5 g, 2,5 milimoli) w toluenie (20 ml) dodaje się tris(dibenzylidenoaceton)dipallad (O) (0,029 g, 0,032 milimola), BINAP (0,058 g, 0,093 milimola) i IIIrz.-butanolan sodu (1,01 g, 10,5 milimoli). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 110°C w czasie 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się i pozostałość umieszcza w octanie etylu, przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Po przeprowadzeniu kolumnowej chromatografii (10% octanu etylu w heksanie) uzyskuje się tytułowy związek.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (3H, d), 1,48 (9H, s), 3,04-3,21 (3H, m), 3,34-3,38 (1H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 3,80-4,05 (1H, m), 6,81 (2H, d), 7,21 (2H, d).
ESI-MS m/z : 311(M), UV czas retencji: 3,21 minut.
Etap 3
2-(5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-3-(R)-metylo-piperazyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]cyklo-hepten-7-ylo)propan-2-ol
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-(R)-metylo-piperazyno-1-karboksylowego (0,36 g,
2,6 milimoli) poddaje się działaniu 4 molowego roztworu chlorowodoru w dioksanie (10 ml) w pokojowej temperaturze w czasie 3 godzin. Rozpuszczalnik zatęża się i pozostałość umieszcza w chlorku metylenu i kilkakrotnie przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem sodu. Pozostałość stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-3-(R)-metylo-piperazyny (0,2 g, 0,95 milimola) w izopropanolu (20 ml) dodaje się 2,6-lutydynę (0,11 ml, 0,94 milimola) i katalityczną ilość jodku potasu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C i poddaje działaniu 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-olu (0,24 g, 0,63 milimola), dodawanego porcjami w czasie 2 godzin. Roztwór miesza się w temperaturze 80°C w czasie dodatkowych 20 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii (100% chlorku metylenu do 2% metanolu w chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,0 (3H, d), 1,57 (6H, s), 1,72 (s, 1H), 2,25-2,55 (7H, m), 2,61-2,73 (1H, m), 2,96-3,17 (2H, m), 3,66-3,77 (1H, m), 5,3 (2H, szerokie s), 6,16 (1H, t), 6,77-6,87 (3H, m), 7,17-7,31 (4H, m), 7,45 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 504 (M), UV czas retencji: 1,50 minut.
P r z y k ł a d 558 (porównawczy)
Ester metylowy kwasu (1-(4-chlorofenylo)-4-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-azadibenzo[a,d]-cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperazyn-2-ylo)-octowego
Etap 1
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-metoksykarbonylometylo-piperazyno-1-karboksylowego
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-chlorofenyIoborowego (1,08 g, 6,97 milimoli) i ester IIIrz.-butylowy kwasu 3-metoksykarbonylometylo-piperazyno-1-karboksylowego (0,9 g, 3,48 milimoli) rozpuszcza się
168
PL 217 918 B1 w chlorku metylenu. Do tej mieszaniny dodaje się octan miedzi (0,63 g, 3,48 milimoli), sita molekularne 4A i pirydynę (0,56 ml, 6,97 milimoli), po czym reakcyjną mieszaninę miesza w pokojowej temperaturze w czasie 72 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza w octanie etylu, sączy przez warstwę celitu i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się przy użyciu mieszaniny w gradiencie stężeń od heksanu i octanu etylu (5%) do heksanu i octanu etylu (20%).
ESI-MS m/z : 369 (M+1), UV czas retencji: 2,97 minut.
Etap 2
Ester metylowy kwasu (1-(4-chlorofenylo)-4-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperazyn-2-ylo)octowego
Ester IIIrz.-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-metoksykarbonylometylo-piperazyno-1-karboksylowego (0,19 g, 0,5 milimoli) poddaje się działaniu 4 molowego roztworu chlorowodoru w dioksanie (10 ml) w pokojowej temperaturze w czasie 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się i pozostałość umieszcza w chlorku metylenu i kilkakrotnie przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone organiczne warstwy suszy się nad siarczanem sodu. Pozostałość stosuje się w następnym etapie bez oczyszczania.
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-3-metoksykarbonylo-metylo-piperazyny (0,13 g, 0,5 milimola) w mieszaninie acetonitrylu i wody (8 : 2) (10 ml) dodaje się węglan potasu (0,1 g, 0,42 milimola) i 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (0,16 g, 0,42 milimola). Roztwór miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 48 godzin. Reakcyjną mieszaninę zatęża się, miesza z octanem etylu i wodą, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (50% octanu etylu i 50% heksanu do 75% octanu etylu i 25% heksanu do 100% octanu etylu) uzyskując tytułowy związek.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,57 (6H, s), 2,16-2,49 (8H, m), 2,78-3,01 (4H, m), 3,22 (1H, d), 3,54 (3H, s), 4,21-4,24 (1H, m), 5,29 (2H, szerokie s), 6,19 (1H, t), 6,77-6,82 (3H, m), 7,17-7,30 (4H, m), 7,48 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 562 (M), UV czas retencji: 1,63 minut.
P r z y k ł a d 559
4-(4-chlorofenylo)-3,3-dimetylo-1-{3-[7-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}piperydyn-4-ol
Do roztworu 5-{3-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo]propylideno}-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-olu (0,15 g, 0,28 milimola) w dimetyloformamidzie (1,5 ml) dodaje się wodorek sodu (0,034 g, 0,84 milimola) i miesza w czasie 20 minut w pokojowej temperaturze. Następnie dodaje się chlorowodorek 4-(2-chloro-etylo)morfoliny (0,063 g, 0,34 milimola) i roztwór ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasie 16 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wody i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża, po czym oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii przy użyciu Biotage (5-10% metanolu w chlorku metylenu) uzyskując tytułowy związek (0,050 g).
1H-NMR (MeOD) δ: 0,73 (3H, s), 0,85 (3H, s), 2,39-2,90 (11H, m), 3,29-3,31 (3H, m), 3,69-3,72 (4H, m), 4,1 (2H, t), 5,20 (2H, szerokie s), 6,18 (1H, t), 6,74-6,79 (2H, m), 6,89 (1H, d), 7,27-7,30 (2H, m), 7,43-7,47 (3H, m), 7,79 (1H, dd), 8,46 (1H, dd).
ESI-MS m/z : 604 (M), UV czas retencji: 1,20 minut.
P r z y k ł a d y 560-571
Ogólny sposób postępowania:
N-BOC-ochronioną aminę (0,0565-0,6911 milimola) poddaje się działaniu 1 normalnego roztworu wodorotlenku sodu, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa solanką, suszy nad siarczanem magnezu i sączy. Roztwór odparowuje się za pomocą przepływającego strumienia azotu. Do pozostałości dodaje się odpowiedni bromek (0,8 równoważnika), węglan potasu (1,0 równoważnik), 11 ml acetonitrylu i 2,75 ml wody. Otrzymany roztwór miesza się za pomocą orbitalnego mieszadła w czasie 48 godzin. Fiolki przenosi się na płytkę grzewczą i miesza w temperaturze 50°C w czasie 48 godzin. Reakcję przerywa się mieszaniną solanki i wody (1 : 1), przemywa 1 normalnym wodorotlenkiem sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża za pomocą przepuszczania strumienia azotu. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i poddaje oczyszczaniu za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy, kolumna Biotage 12M, 95% chlorku metylenu i 5% metanolu, z 0,1% trietyloaminy) uzyskując pożądany produkt.
PL 217 918 B1
169
P r z y k ł a d 560 (porównawczy)
N-(4-chlorobenzylo)-N-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)-2-metylo-butyramid
Do ogrzewanego (temperatura 77°C) i mieszanego roztworu 1-(4-chlorofenylo)-2-imidazolidyn-1-ylo-4-metylo-heksan-3-onu (110 mg, 0,374 milimola), 2,6-lutydyny (130 gl, 11,229 milimoli) i 5 ml izopropanolu porcjami dodaje się 2-[5-(3-bromo-propylideno)-5,11-dihydro-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-7-ylo]propan-2-ol (70 mg, 0,187 milimola) w czasie 30 minut. Otrzymany roztwór analizuje się obserwując postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej i miesza w temperaturze 77 °C w czasie 16 godzin. Roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i poddaje oczyszczaniu za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy, kolumna Biotage 12M, mieszanina w gradiencie stężeń od 100% octanu etylu 92% octanu etylu i 8% metanolu z dodatkiem 1% trietyloaminy) uzyskując 54 mg 1-(4-chlorofenylo)-2-(3-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}imidazolidyn-1-ylo)-4-metylo-heksan-3-onu w postaci piany o barwie brunatnej.
LC/MS: TUV = 1,68 min, M/Z = 588 amu.
P r z y k ł a d 561 (porównawczy)
N-(4-chlorobenzylo)-N-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo)pirolidyn-3-ylo)acetamid.
LC/MS: TUV = 1,66 min, M/Z = 546 amu.
1H-NMR ((CD3)2SO) δ: 8,54 (1H, d), 7,70 (1H, m), 7,44 (3H, m), 7,28 (3H, m), 7,13 (1H, m), 6,76 (1H, d), 6,12 (1H, d), 5,21 (3H, m), 5,00 (1H, s), 4,63 (2H, m), 4,50 (2H, m), 3,12 (2H, d), 2,39 (4H, m), 2,27 (2H, m), 2,18 (3H, s), 1,90 (5H, m), 1,60 (2H, m), 1,43 (6H, s), 1,21 (2H, t), 0,92 (1H, m).
P r z y k ł a d 562 (porównawczy)
N-(4-chlorobenzylo)-N-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)izobutyroamid
LC/MS: TUV = 1,56 min, M/Z = 574 amu.
1H-NMR ((CD3)2SO) δ: 8,51 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,42 (3H, m), 7,25 (2H, t), 7,12 (1H, m), 7,04 (1H, d), 6,74 (1H, d), 6,11 (1H, m), 5,18 (2H, m), 4,98 (2H, s), 4,91 (2H, m), 4,48 (1H, s), 3,04 (1H, m), 2,40 (5H, m), 2,14 (4H, m), 1,40 (6H, s), 1,04 (3H, d), 0,90 (3H, m).
P r z y k ł a d 563 (porównawczy)
N-(4-chlorobenzylo)-N-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)propionamid.
LC/MS: TUV = 1,49 min, M/Z = 560 amu.
1H-NMR ((CD3)2SO) δ: 8,48 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,40 (3H, m), 7,27 (2H, t), 7,07 (2H, m), 6,72 (1H, d), 6,10 (1H, m), 5,17 (3H, m), 4,96 (2H, s), 4,52 (4H, m), 2,35 (3H, m), 2,12 (5H, m), 1,52 (1H, m), 1,34 (6H, s), 1,00 (2H, t), 0,89 (1H, m).
P r z y k ł a d 564 (porównawczy) (4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amid kwasu cyklopentanokarboksylowego
LC/MS: TUV = 1,73 min, m/z = 600 amu.
1H-NMR ((CD3)2SO) δ: 8,50 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,40 (3H, m), 7,24 (2H, t), 7,11 (1H, m), 7,02 (1H, d), 6,72 (1H, d), 6,11 (1H, m), 5,14 (3H, m), 4,96 (1H, s), 4,82 (1H, m), 4,64 (2H, m), 4,46 (1H, s), 3,13 (1H, m), 2,34 (3H, t), 2,19 (2H, m), 2,06 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,57 (7H, m), 1,39 (6H, s).
P r z y k ł a d 565 (porównawczy) (4-chloro-benzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amid kwasu cykloheksanokarboksylowego
LC/MS: TUV = 1,79 min, m/z = 614 amu.
1H-NMR ((CD3)2SO) δ: 8,48 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,39 (3H, m), 7,23 (2H, t), 7,10 (1H, m), 7,00 (1H, d), 6,69 (1H, d), 6,08 (1H, m), 5,13 (2H, m), 4,95 (1H, s), 4,58 (2H, m), 4,43 (1H, s), 2,73 (1H, m), 2,34 (3H, m), 2,12 (4H, m), 1,67 (7H, m), 1,38 (6H, s), 1,29 (3H, m), 1,03 (3H, m).
P r z y k ł a d 566 (porównawczy) (4-chlorobenzylo)-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)amid kwasu 2-etylo-heksanowego
LC/MS: TUV = 1,92 min, M/Z = 630 amu.
170
PL 217 918 B1 1H-NMR ((CD3)2SO) δ: 8,44 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,35 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,11 (1H, m), 7,02 (1H, d), 6,68 (1H, d), 6,05 (1H, m), 5,10 (3Η, m), 4,91 (1H, s), 4,61 (2Η, m), 4,44 (1H, s), 2,66 (3Η, m), 2,32 (3Η, m), 2,07 (4Η, m), 1,46 (3H, m), 1,34 (6Η, s), 1,17 (4Η, m), 0,94 (2Η, m), 0,75 (4Η, m), 60 (1H, m).
P r z y k ł a d 567 (porównawczy)
1-(4-chlorobenzylo)-1-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)-3-izopropylo-mocznik.
LC/MS: TUV = 1,53 min, M/Z = 589 amu.
1H-NMR ((CD3)2SO) δ: 8,50 (1H, m), 7,69 (1H, d), 7,40 (2H, m), 7,32 (2H, d), 7,19 (3H, m), 6,71 (1H, d), 6,09 (1H, m), 5,17 (2H, m), 4,95 (1H, s), 4,41 (2H, s), 4,12 (1H, m), 3,69 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,26 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,61 (1H, m), 1,38 (6H, s), 1,16 (1H, m), 0,92 (6H, m).
P r z y k ł a d 568 (porównawczy)
1-(4-chlorobenzylo)-3-cykloheksyl-1-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)mocznik.
LC/MS: TUV = 1,70 min, M/Z = 629 amu.
1H-NMR ((CD3)2SO) δ: 8,50 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,40 (2H, m), 7,32 (4H, m), 7,18 (3H, m), 6,70 (1H, d), 6,10 (1H, m), 5,16 (2H, m), 4,95 (1H, s), 4,43 (2H, m), 4,02 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,71 (3H, m), 2,22 (3H, m), 1,87 (2H, m), 1,62 (5H, m), 1,38 (6H, s), 0,98 (8H, m).
P r z y k ła d 569 (porównawczy)
1-(4-chlorobenzylo)-3-etylo-1-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)mocznik.
LC/MS: TUV = 1,46 min, M/Z = 5,75 amu.
1H-NMR ((CD3)2SO) δ: 8,52 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,43 (2H, m), 7,33 (2H, d), 7,23 (1H, dd), 7,17 (2H, d), 6,73 (1H, d), 6,13 (1H, t), 5,19 (2H, m), 4,98 (1H, s), 4,43 (2H, s), 4,20 (1H, m), 2,96 (4H, m), 2,71 (2H, m), 2,26 (3H, m), 1,95 (2H, m), 1,61 (1H, m), 1,41 (6H, s), 1,19 (1H, m), 1,01 (1H, m), 0,85 (2H, m).
P r z y k ł a d 570 (porównawczy)
1-(4-chlorobenzylo)-1-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)-3-(1,1,3,3-tetrametylo-butylo)mocznik.
LC/MS: TUV = 2,05 min, M/Z = 659 amu.
P r z y k ł a d 571 (porównawczy)
N-(4-chlorobenzylo)-N-(1-{3-[7-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-11H-10-oksa-1-aza-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno]propylo}pirolidyn-3-ylo)metanosulfonamid
LC/MS: TUV = 1,49 min, M/Z = 582 amu.
Dodatkowe związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać sposobami przedstawionymi na schematach zamieszczonych na rysunku Fig. 1-5, 7, 8A-8C, 9A-9E, 10A-10d i 12-19 oraz sposobami przedstawionymi w niniejszym opisie patentowym.

Claims (15)

1. Związek o wzorze lub jego fizjologicznie dopuszczalna sól, w którym: n oznacza liczbę dwa;
2 1 2 M oznacza grupę o wzorze >NR2 lub grupę o wzorze >CR1R2;
PL 217 918 B1
171
R1 oznacza -OH, -CH3, -F, -OCH3 lub -N3;
2
R2 oznacza 4-chlorofenyI;
jeden albo dwa spośród R70, R71, R72 i R73 niezależnie oznaczają -CN, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -N3, -COOCH3, -CH2OH, -C(=O)CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)OCH3, -NH-C(=O)CH2CH3, -CH2-OCH2CH3, -CH2-O-CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2-O-CH2CH2N(CH2CH3)2, a pozostałe oznaczają -H;
Z oznacza grupę o wzorze w którym X1 oznacza grupę o wzorze -CH2-O-; i
R40 oznacza -OH, rodnik kwasu trifluorometanosulfonowego, -CO2CH3, -COOH, -C(CH3)2-OH,
-C(=O)CH3, -OCH2CH2OC(=O)CH3, -O-CH2CH2-OH, -O-CH2CH2OCH3, -O-C(CH3)2C(=O)OCH2CH3, -O-C(CH3)2CH2OH, -O-C(CH3)2C(=O)OH, -O-C(CH3)2C(=O)NH2, -O-CH2C(=O)OCH3, -O-CH2C(=O)OH, -O-CH2C(=O)NH2, -OCH2-C(CH3)2OH, -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-CH2C(CH3)2OH, -O-C(=O)NHCH(CH3)2,
-CH2CH(OH)CH2OH i 2-morfolin-4-ylo-etoksyl.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że oznacza grupę o wzorze >CR1R2; i 1
R1 oznacza -OH.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R70 i R71 oznaczają -H.
4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że R72 oznacza -CH3.
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że posiada następujący wzór:
albo jego fizjologicznie dopuszczalne sole, w którym: n wynosi 2;
M oznacza >CR1R2;
1
R1 oznacza -OH;
2
R2 oznacza 4-chorofenyl;
R70 i R71 oznaczają -H, i R72 i R73 oznaczają -CH3; albo R70 i R71 oznaczają -CH3, i R72 i R73 oznaczają -H;
Z oznacza grupę o wzorze w którym X1 oznacza grupę o wzorze -CH2-O-; i R40 jest wybrany z grupy obejmującej:
172
PL 217 918 B1
-CH3, i związek ma następującą strukturę:
8. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że R40 oznacza grupę o wzorze OH
9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma następujący wzór strukturalny:
Iub jego dopuszczalna fizjologicznie sól w którym:
2
R2 oznacza 4-chlorfenyl; oraz
R40 jest wybrany z grupy obejmującej:
PL 217 918 B1
173
11. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i nośnik dopuszczony do fizjologicznego stosowania, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek jak określono w zastrzeżeniu 1.
12. Związek jak określono w jednym z zastrzeżeń 1-10 do stosowania w leczeniu.
13. Zastosowanie związku jak określono w jednym z zastrzeżeń 1-10 do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z zaburzeniem rekrutacji leukocytów, zaburzeniem aktywacji leukocytów lub zaburzeniem rekrutacji i aktywacji leukocytów.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że wymieniona choroba jest wybrana z grupy obejmującej zapalenie stawów, miażdżycowe stwardnienie naczyń, stwardnienie tętnic, nawrót zwężenia naczyń, uszkodzenie typu niedokrwienia/reperfuzja, cukrzycę, łuszczycę, stwardnienie rozsiane, choroby zapalne jelit, odrzucenie przeszczepu narządu lub tkanki, choroby na styku przeszczep i gospodarz, alergia i astma.
15. Zastosowanie związku jak określono w jednym z zastrzeżeń 1-10 do wytwarzania leku do leczenia przewlekłych chorób zapalnych.
16. Zastosowanie związku jak określono w jednym z zastrzeżeń 1-10 do wytwarzania leku do leczenia stwardnienia rozsianego.
17. Zastosowanie związku jak określono w jednym z zastrzeżeń 1-10 do wytwarzania leku do leczenia zapalenia stawów.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym zapalenie stawów jest reumatoidalnym zapaleniem stawów.
PL369599A 2001-11-21 2002-11-13 Związki, ich zastosowanie oraz kompozycja je zawierająca PL217918B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/989,086 US20020169155A1 (en) 1998-09-04 2001-11-21 Chemokine receptor anagonists and methods of use therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369599A1 PL369599A1 (pl) 2005-05-02
PL217918B1 true PL217918B1 (pl) 2014-09-30

Family

ID=32713949

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL403800A PL403800A1 (pl) 2001-11-21 2002-11-13 Kompozycja farmaceutyczna
PL369599A PL217918B1 (pl) 2001-11-21 2002-11-13 Związki, ich zastosowanie oraz kompozycja je zawierająca

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL403800A PL403800A1 (pl) 2001-11-21 2002-11-13 Kompozycja farmaceutyczna

Country Status (24)

Country Link
EP (3) EP1448566B3 (pl)
JP (5) JP4889920B2 (pl)
KR (3) KR101001092B1 (pl)
CN (3) CN1585772B (pl)
AR (2) AR037394A1 (pl)
AT (1) ATE320431T1 (pl)
AU (1) AU2002352772B2 (pl)
BR (1) BR0213633A (pl)
CA (1) CA2467672C (pl)
CY (1) CY1107243T1 (pl)
DE (2) DE60209937D1 (pl)
DK (1) DK1448566T5 (pl)
ES (2) ES2396186T3 (pl)
HK (2) HK1063789A1 (pl)
IL (3) IL161669A0 (pl)
MY (2) MY146601A (pl)
NO (1) NO328166B1 (pl)
NZ (3) NZ532827A (pl)
PL (2) PL403800A1 (pl)
PT (1) PT1448566E (pl)
SG (2) SG195393A1 (pl)
SI (1) SI1448566T1 (pl)
TW (1) TWI308568B (pl)
ZA (1) ZA200403530B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ532827A (en) * 2001-11-21 2007-09-28 Millennium Pharm Inc Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
ES2375527T3 (es) * 2007-12-03 2012-03-01 Novartis Ag Derivados 1,2-disustituidos-4-bencilamino-pirrolidina como inhibidores cetp útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis.
TWI431010B (zh) * 2007-12-19 2014-03-21 Lilly Co Eli 礦皮質素受體拮抗劑及使用方法
CN104292142B (zh) * 2013-07-17 2019-05-14 天津大地康和医药技术有限公司 一种n-芳基杂环丁烷脱芳基方法
CN105237455A (zh) * 2015-10-14 2016-01-13 湖南华腾制药有限公司 一种3-取代氮杂环丁烷的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD80449A (pl) *
JPS5250634B2 (pl) 1971-08-23 1977-12-26
JPS61152673A (ja) 1984-12-26 1986-07-11 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造法
US5089496A (en) 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
ES2056214T3 (es) 1988-04-28 1994-10-01 Schering Corp Compuestos de benzopirido-piperidina, -piperidilideno y -piperazina, composiciones, metodos de preparacion y metodos de uso.
CA2109702A1 (en) 1991-05-23 1992-11-26 Jesse K. Wong Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0524784A1 (en) 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Benzopyrido piperidylidene compounds as PAF antagonists
EP0669979B1 (en) 1992-11-10 2005-10-12 Genentech, Inc. C-c ckr-1, c-c chemokine receptor
WO1996031469A1 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
WO1997022338A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-26 Novo Nordisk A/S Novel method
US6509346B2 (en) * 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
ID26618A (id) * 1998-01-21 2001-01-25 Millennium Pharm Inc Antagonis-antagonis reseptor kemokin dan metode penggunaannya
CA2343536A1 (en) * 1998-09-04 2000-03-16 Yoshisuke Nakasato Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO2001009137A1 (en) * 1999-07-28 2001-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2388304C (en) 1999-10-20 2010-08-24 Kingspan Industrial Insulation Limited Cellular plastic material based on phenolic resin
TW503427B (en) 2000-07-25 2002-09-21 Koninkl Philips Electronics Nv Display tube comprising a mask with vibration damping means
NZ532827A (en) * 2001-11-21 2007-09-28 Millennium Pharm Inc Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
DE102011084910A1 (de) 2011-10-20 2013-04-25 Wobben Properties Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Einspeisen elektrischen Stroms in ein elektrisches Netz

Also Published As

Publication number Publication date
CA2467672A1 (en) 2003-06-05
CN1911930A (zh) 2007-02-14
JP2016138122A (ja) 2016-08-04
JP2010229136A (ja) 2010-10-14
KR101001092B1 (ko) 2010-12-14
NZ596484A (en) 2013-05-31
HK1154504A1 (en) 2012-04-27
CN1585772B (zh) 2014-06-04
NZ532827A (en) 2007-09-28
SG195393A1 (en) 2013-12-30
DK1448566T5 (da) 2009-08-03
PL403800A1 (pl) 2013-08-19
AR090829A2 (es) 2014-12-10
NO328166B1 (no) 2009-12-21
KR100952767B1 (ko) 2010-04-14
JP5936669B2 (ja) 2016-06-22
ES2396186T3 (es) 2013-02-19
BR0213633A (pt) 2004-08-24
ES2260497T7 (es) 2009-11-05
EP1688418A2 (en) 2006-08-09
NZ585746A (en) 2011-12-22
DK1448566T3 (da) 2006-07-31
MY142646A (en) 2010-12-15
EP1448566B1 (en) 2006-03-15
IL181191A0 (en) 2007-07-04
JP2013209393A (ja) 2013-10-10
KR20070118146A (ko) 2007-12-13
AR037394A1 (es) 2004-11-10
IL181191A (en) 2012-10-31
DE60209937T2 (de) 2006-11-30
IL161669A0 (en) 2004-09-27
HK1063789A1 (en) 2005-01-14
IL161669A (en) 2010-12-30
EP2286811B1 (en) 2012-09-05
EP2286811A1 (en) 2011-02-23
KR20040064283A (ko) 2004-07-16
EP1448566B3 (en) 2009-04-08
TW200303197A (en) 2003-09-01
ES2260497T3 (es) 2006-11-01
JP5878494B2 (ja) 2016-03-08
PL369599A1 (pl) 2005-05-02
TWI308568B (en) 2009-04-11
CA2467672C (en) 2011-06-28
ZA200403530B (en) 2005-07-28
EP1688418A3 (en) 2008-05-14
AU2002352772A1 (en) 2003-06-10
JP2005510565A (ja) 2005-04-21
KR20100010952A (ko) 2010-02-02
EP1448566A2 (en) 2004-08-25
EP1688418B1 (en) 2017-03-15
AU2002352772B2 (en) 2006-10-26
DE60209937D1 (de) 2006-05-11
ATE320431T1 (de) 2006-04-15
DE60209937T4 (de) 2009-10-29
SG165152A1 (en) 2010-10-28
NO20042500L (no) 2004-06-15
CN104031054A (zh) 2014-09-10
PT1448566E (pt) 2006-08-31
CY1107243T1 (el) 2012-11-21
MY146601A (en) 2012-08-30
JP4889920B2 (ja) 2012-03-07
SI1448566T1 (sl) 2006-08-31
KR100919346B1 (ko) 2009-09-25
JP2015083577A (ja) 2015-04-30
CN1585772A (zh) 2005-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4903333B2 (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
US6329385B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
JP5936669B2 (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
US9663537B2 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use
US20020169155A1 (en) Chemokine receptor anagonists and methods of use therefor
JP2002501072A5 (pl)
US20050070549A1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
WO2003045942A2 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof