ES2260497T3 - Antagonistas de receptores de quimioquinas y procedimientos de uso de los mismos. - Google Patents

Antagonistas de receptores de quimioquinas y procedimientos de uso de los mismos.

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ES2260497T3 ES02789725T ES02789725T ES2260497T3 ES 2260497 T3 ES2260497 T3 ES 2260497T3 ES 02789725 T ES02789725 T ES 02789725T ES 02789725 T ES02789725 T ES 02789725T ES 2260497 T3 ES2260497 T3 ES 2260497T3
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Etsuo Ohshima
Geraldine C. B. Harriman
Kenneth G. Carson
Shomir Ghosh
Amy M. Elder
Karen M. Mattia
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Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula** o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que: n es de uno a cuatro; M es >NR2 o >CR1R2; R1 es -H, -OH, -N3, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O- (grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S- (grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)- (grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), - C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR3R4, -NR3R4, o R1 es un enlace covalente entre el átomo del anillo en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M; R2 es -OH, un halógeno, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR5R6, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -C(O)-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -C(O)-(grupo alifático sustituido o sin sustituir).

Description

Antagonistas de receptores de quimioquinas y procedimientos de uso de los mismos.
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud es una continuación en parte de la solicitud de EE.UU. nº 09/989.086 presentada el 21 de noviembre de 2001, que es una continuación en parte de la solicitud de EE.UU. nº 09/627.886, presentada el 28 de julio de 2000, que es una continuación en parte de la solicitud de EE.UU. nº 09/362.837, presentada el 28 de julio de 1999, que es una continuación en parte de la solicitud de EE.UU. nº 09/235.102, presentada el 21 de enero de 1999, que es una continuación en parte de la solicitud de EE.UU. nº 09/148.823, presentada el 4 de septiembre de 1998.
Antecedentes de la invención
Las citoquinas quimioatrayentes o quimioquinas son una familia de mediadores proinflamatorios que promueven la recuperación y activación de múltiples linajes de leucocitos y linfocitos. Éstos pueden liberarse por muchas clases de células de tejidos después de activación. La liberación continua de quimioquinas en sitios de inflamación media la migración en curso de células efectoras en inflamación crónica. Las quimioquinas caracterizadas hasta la fecha están relacionadas en estructura primaria. Comparten cuatro cisteínas conservadas, que forman enlaces disulfuro. Basándose en este motivo de cisteínas conservadas, la familia se divide en dos ramas principales, designadas como quimioquinas C-X-C (\alpha-quimioquinas) y quimioquinas C-C (\beta-quimioquinas), en las que las dos primeras cisteínas conservadas están separadas por un residuo intercalado o son adyacentes respectivamente (Baggiolini, M. y Dahinden, C.A., Immunology Today, 15:127-133 (1994)).
Las quimioquinas C-X-C incluyen una serie de potentes quimioatrayentes y activadores de neutrófilos, como interleuquina 8 (IL-8), PF4 y péptido activador de neutrófilos-2 (NAP-2). Las quimioquinas C-C incluyen RANTES (expresado y secretado por las células T normales y regulado por la activación), las proteínas inflamatorias de macrófagos 1\alpha y 1\beta (MIP-1\alpha y MIP-1\beta), eotaxina y proteínas quimiotácticas de monocitos humanos 1-3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3), que se han caracterizado como quimioatrayentes y activadores de monocitos o linfocitos pero no parecen ser quimioatrayentes para neutrófilos. Las quimioquinas, como RANTES y MIP-1\alpha, se han implicado en una amplia gama de enfermedades inflamatorias humanas agudas y crónicas, que incluyen enfermedades respiratorias, como asma y trastornos alérgicos.
Los receptores de quimioquinas son miembros de una superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) que comparten rasgos estructurales que reflejan un mecanismo de acción común de transducción de señal (Gerard, C. y Gerard, N.P., Annu. Rev. Immunol., 12:775-808 (1994); Gerard, C. y Gerard, N.P., Curr. Opin. Immunol., 6:140-145 (1994)). Los rasgos conservados incluyen siete dominios hidrófobos que se extienden a la membrana plasmática, que están conectados por bucles hidrófilos extracelulares y intracelulares. La mayoría de la homología de secuencia primaria tiene lugar en las regiones de transmembrana hidrófobas, siendo las regiones hidrófilas más diversas. El primer receptor para las quimioquinas C-C que se clonó y expresó enlaza las quimioquinas MIP-1\alpha y RANTES. En consecuencia, este receptor MIP-1\alpha/RANTES se designó como receptor de quimioquinas C-C 1 (también referido como CCR-1; Neote, K., y col., Cell, 72:415-425 (1993); Horuk, R. y col., WO 94/11.504, 26 de mayo de 1994; Gao, J.-I. y col., J. Exp. Med., 177:1421-1427 (1993)). Se han caracterizado tres receptores que unen y/o emiten señal en respuesta a RANTES: CCR3 media la unión y señalización de quimioquinas que incluyen eotaxina, RANTES y MCP-3 (Ponath y col., J. Exp. Med., 183:2437 (1996)), CCR4 une quimioquinas que incluyen RANTES, MIP-1\alpha y MCP-1 (Power, y col., J. Biol. Chem., 170:194-95 (1995)), y CCR5 une quimioquinas que incluyen MIP-1\alpha, RANTES y MIP-1\alpha; (Samson y col., Biochem. 35:3362-3367 (1996)). RANTES es una quimioquina quimiotáctica para una diversidad de tipos celulares, que incluyen monocitos, eosinófilos y un subconjunto de células T. Las respuestas de estas diferentes células pueden no estar todas mediadas por el mismo receptor, y es posible que los receptores CCR1, CCR4 y CCR5 muestren cierta selectividad en distribución y función de receptores entre tipos de leucocitos, como se ha demostrado ya para CCR3 (Ponath y col.). En particular, la capacidad de RANTES para inducir la migración dirigida de monocitos y una población de memoria de células T circulantes (Schall, T. y col., Nature, 347:669-71 (1990)) sugiere que esta quimioquina y su receptor o receptores pueden desempeñar un papel crítico en enfermedades inflamatorias crónicas, ya que estas enfermedades se caracterizan por infiltrados destructivos de células T y monocitos.
Se han desarrollado muchos fármacos existentes como antagonistas de los receptores para aminas biogénicas, por ejemplo, como antagonistas de los receptores de dopamina e histamina. Todavía no se han desarrollado con éxito antagonistas a los receptores para las proteínas más grandes, como quimioquinas y C5a. Los antagonistas de moléculas pequeñas de la interacción entre receptores de quimioquinas C-C y sus ligandos, que incluyen RANTES y MIP-1\alpha, proporcionarían compuestos útiles para inhibir procedimientos inflamatorios dañinos "disparados" por interacción ligandos-receptores, así como valiosas herramientas para la investigación de interacciones receptor-ligando.
Resumen de la invención
Se ha encontrado ahora que una clase de pequeñas moléculas orgánicas son antagonistas de la función de receptor de quimioquinas y pueden inhibir la activación y/o recuperación de leucocitos. Como antagonista de la función de receptor de quimioquinas existe una molécula que puede inhibir la unión y/o activación de una o más quimioquinas, que incluyen quimioquinas C-C como RANTES, MIP-1\alpha, MCP-2, MCP-3 y MCP-4 a uno o más receptores de quimioquinas en leucocitos y/u otros tipos celulares. En consecuencia, los procedimientos y respuestas celulares mediados por receptores de quimioquinas pueden inhibirse con estas pequeñas moléculas orgánicas. Basándose en este descubrimiento, se desvela un procedimiento de tratamiento de una enfermedad asociada con recuperación y/o activación de leucocitos aberrantes, así como un procedimiento de tratamiento de una enfermedad mediado por función de receptor de quimioquinas. El procedimiento comprende la administración a un sujeto necesitado de una cantidad eficaz de un compuesto o pequeña molécula orgánica que es un antagonista de función de receptor de quimioquinas. Los compuestos o pequeñas moléculas orgánicas que se han identificado como antagonistas de función de receptor de quimioquinas se exponen en detalle más adelante, y pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o para prevenir una enfermedad asociada con recuperación y/o activación de leucocitos aberrantes. En un aspecto, el compuesto está representado por la fórmula estructural (I)
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o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que Z, n, M, R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} son según se describe en la presente memoria descriptiva.
La invención se refiere también a los compuestos y pequeñas moléculas orgánicas desvelados para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedad asociada con recuperación y/o activación de leucocitos aberrantes. La invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos o pequeñas moléculas orgánicas que se han identificado en la presente memoria descriptiva como antagonistas de función quimioquina y un vehículo farmacéutico adecuado. La invención se refiere además a nuevos compuestos que pueden usarse para tratar a una persona con una enfermedad asociada con recuperación y/o activación de leucocitos aberrantes y procedimientos para su preparación. La invención se refiere además a los compuestos de la presente invención para su uso en terapia.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una representación esquemática que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I).
La Figura 2 es una representación esquemática que muestra la preparación de los compuestos representados por el Compuesto (VI-b).
La Figura 3 es una representación esquemática que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I).
La Figura 4 es una representación esquemática que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z está representado por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A y/o el Anillo B en Z están sustituidos por R^{40}.
La Figura 5 es una representación esquemática que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z está representado por la Fórmula Estructural en la que el Anillo A y/o el Anillo B en Z están sustituidos por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-COOR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} u -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-
NHC(O)O-R^{20}.
La Figura 6 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z está representado por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A o el Anillo B en Z están sustituidos por R^{40}.
La Figura 7A es una representación esquemática que muestra la preparación de 4-(4-clorofenil)-4-fluoropiperidina.
La Figura 7B es una representación esquemática que muestra la preparación de 4-4-azido-4-(4-clorofenil)piperidina.
La Figura 7C es una representación esquemática que muestra la preparación de 4-(4-clorofenil)-4-metilpiperidina.
La Figura 8A es una representación esquemática que muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) en la que R^{1} es una amina.
La Figura 8B es una representación esquemática que muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) en la que R^{1} es una alquilamina.
La Figura 8C es una representación esquemática que muestra la preparación de 2-(4-clorofenil)-1-(N-metil)etilamina.
La Figura 8D es una representación esquemática que muestra la preparación de 3-(4-clorofenil)-3-cloro-1-hidroxipropano.
La Figura 8E es una representación esquemática que muestra la preparación de 3-(4-clorofenil)-1-N-metilamino-
propano.
La Figura 9A es una representación esquemática que muestra la preparación de 3-(4-clorofenil)-3-hidroxil-3-metil-1-N-metilaminopropano.
La Figura 9B es una representación esquemática que muestra la preparación de 1-(4-clorobenzoil)-1,3-propilendiamina.
La Figura 9C es una representación esquemática que muestra tres procedimientos para la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) en la que Z está representado por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A o el Anillo B en Z están sustituidos por R^{40}. En la Figura 9C, R^{40} está representado por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, u es uno, t es cero.
La Figura 9D es una representación esquemática que muestra la preparación de 4-(4-clorofenil)-4-piridina.
La Figura 10 es una representación esquemática que muestra la preparación de compuestos de fórmula (VI-c).
La Figura 11 es una representación esquemática que muestra la preparación de compuestos de fórmula (VI-e).
La Figura 12 es una representación esquemática que muestra un procedimiento para la preparación del Ejemplo 1.
La Figura 13 muestra las estructuras de compuestos del Ejemplo de la invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de moléculas pequeñas que son moduladores de función de receptor de quimioquinas. En una forma de realización preferida, los compuestos de moléculas pequeñas son antagonistas de función de receptor de quimioquinas. En consecuencia, pueden inhibirse (reducirse o evitarse, en parte o en la totalidad) procedimientos o respuestas celulares mediados por la unión de una quimioquina a un receptor, lo que incluye migración de leucocitos, activación de integrina, aumentos transitorios en la concentración de calcio libre intracelular [Ca^{++}]_{i} y/o liberación de gránulos de mediadores proinflamatorios.
La invención se refiere además al uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con la recuperación y/o activación de leucocitos aberrantes o mediada por función de receptor de quimioquinas o citoquinas, que incluye trastornos inflamatorios crónicos caracterizados por la presencia de células, monocitos y/o eosinófilos que responden a RANTES, MIP-1\alpha, MCP-2, MCP-3 y/o MCP-4, que incluyen pero no se limitan a enfermedades como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), aterosclerosis, arteriosclerosis, reestenosis, lesión por isquemia/reperfusión, diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 1), psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, rechazo de órganos y tejidos trasplantados (es decir, rechazo de aloinjerto agudo, rechazo de aloinjerto crónico), enfermedad de injerto contra huésped, así como alergias y asma. Se prefiere una dolencia de enfermedad inflamatoria crónica. La esclerosis múltiple es una dolencia preferida más. La artritis, en particular la artritis reumatoide, es también una dolencia preferida. Otras enfermedades asociadas con recuperación y/o activación de leucocitos aberrantes que pueden tratarse (que incluyen tratamientos profilácticos) con los procedimientos desvelados en la presente memoria descriptiva son enfermedades inflamatorias asociadas con infección por Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), por ejemplo, encefalitis asociada a SIDA, erupción cutánea maculopapular relacionada con SIDA, neumonía intersticial relacionada con SIDA, enteropatía relacionada con SIDA, inflamación hepática periportal relacionada con SIDA y glomerulonefritis relacionada con SIDA. El procedimiento comprende la administración al sujeto necesitado de tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto (es decir, uno o más compuestos) que inhibe la función de receptor de quimioquinas, inhibe la unión de una quimioquina a leucocitos y/u otros tipos celulares, y/o que inhibe la migración de leucocitos, y/o la activación, a sitios de inflamación.
La invención se refiere además a procedimientos de antagonización de un receptor de quimioquinas, como CCR1, en un mamífero que comprende la administración al mamífero de un compuesto según se describe en la presente memoria descriptiva.
Según el procedimiento, la quimiotaxis y/o activación mediada por quimioquinas de células proinflamatorias que llevan receptores para quimioquinas puede inhibirse. Según se usa en la presente memoria descriptiva, "células proinflamatorias" incluye pero no se limita a leucocitos, ya que los receptores de quimioquinas pueden expresarse en otros tipos celulares, como neuronas y células epiteliales.
Aunque no se desea estar limitado por ninguna teoría o mecanismo en particular, se cree que los compuestos de la invención son antagonistas del receptor de quimioquinas CCRl, y que los beneficios terapéuticos obtenidos del procedimiento de la invención son el resultado del antagonismo de la función CCR1. Así, el procedimiento y los compuestos de la invención pueden usarse para tratar una dolencia médica que implique células que expresan CCR1 en su superficie y que respondan a señales transducidas a través de CCR1, así como las dolencias específicas enumeradas anteriormente.
En los compuestos de Fórmula Estructural (I):
n es un número entero como, por ejemplo, un número entero de uno a cuatro. Preferentemente, n es uno, dos o tres. Más preferentemente n es dos. En formas de realización alternativas, pueden emplearse otros grupos separadores alifáticos o aromáticos (L) para (CH_{2})_{n}.
M es >NR^{2} o >CR^{1}R^{2}. M es preferentemente >C(OH)R^{2}.
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}; o R^{1} puede ser un enlace covalente entre el átomo del anillo en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M. R^{1} es preferentemente -H u -OH.
R^{2} es -H, -OH, un halógeno, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir) o -C(O)-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -C(O)-(grupo alifático sustituido o sin sustituir). R^{2} es preferentemente un grupo aromático o un grupo aromático sustituido.
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido.
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados conjuntamente con el átomo al que están unidos, pueden formar alternativamente un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático sustituido o sin sustituir.
En formas de realización en las que M es >CR^{1}R^{2} y R^{1} es un enlace covalente entre el átomo de carbono en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M, el núcleo del antagonista de la función de quimioquina puede representarse por la Fórmula Estructural (Ia).
2
Z, n y R^{2} son según se describe en la Fórmula Estructural (I).
En una forma de realización, Z es sistema de anillo tricíclico que comprende dos grupos aromáticos carbocíclicos fusionados con grupo cicloalquilo de cinco, seis, siete u ocho miembros o con un anillo heterocíclico no aromático. En un ejemplo, Z está representado por la Fórmula Estructural (II):
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Los anillos de la Fórmula Estructural (II), denotados por "A" y "B", se refieren en la presente memoria descriptiva como "Anillo A" y "Anillo B", respectivamente. El anillo central, denotado por "C", se refiere como "Anillo C" y puede ser, por ejemplo, un anillo carbocíclico no aromático de cinco, seis, siete u ocho miembros (por ejemplo, un anillo de cicloheptano o ciclooctano) o un anillo heterocíclico no aromático. Cuando el Anillo C es un anillo heterocíclico no aromático, puede contener uno o dos heteroátomos como nitrógeno, azufre u oxígeno. Cuando Z está representado por la Fórmula Estructural (II), el sistema de anillo tricíclico puede conectarse al resto de la molécula por un enlace covalente doble entre un átomo de carbono en el Anillo C y el átomo de carbono que, según se representa en la Fórmula Estructural (I), está unido a Z.
El Anillo A y/o el Anillo B de la Fórmula Estructural (II) pueden estar sin sustituir. Alternativamente, el Anillo A y/o el Anillo B pueden tener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados son según se describe a continuación. En un ejemplo, el Anillo A o Anillo B está sustituido por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-
(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} u -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}.
u es cero o uno.
t es un número entero como, por ejemplo, un número entero de cero a tres, y el grupo metileno -(CH_{2})_{t} puede estar sustituido, según se describe en la presente memoria descriptiva para grupos alifáticos, o sin sustituir.
R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático. Alternativamente, R^{21} y R^{22}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático.
X_{1} es un enlace, -O-, -S-, -CH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -NR_{c}-CH_{2}, -CH_{2}-NR_{c}-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}-, -CH=CH-, -NR_{c}-CO- o -CO-NR_{c}-. Preferentemente, X_{1} es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -NR_{c}-CO- o -CO-NR_{c}.
R_{c} es hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido.
En un ejemplo, R_{c} es -(CH_{2})_{s}-COOR^{30}, -(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{31}R^{32} o -(CH_{2})-NHC(O)-O-R^{30}, en el que s es un número entero como, por ejemplo, un número entero de uno a tres;
R^{30}, R^{31} y R^{32} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático. Alternativamente, R^{31} y R^{32}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático.
En formas de realización preferidas particularmente, el Anillo B en la Fórmula Estructural (II) está sustituido por el átomo de carbono del Anillo B que está unido a X_{1} del Anillo C, y Z está representado por la Fórmula Estructural (III):
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X_{1} puede ser según se describe anteriormente en la Fórmula Estructural (II). Preferentemente X_{1} es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-S-.
R^{40} es -OH, -COOH, -NO_{2}, halógeno, grupo alifático, grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NR^{24}R^{25}, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}C(O)-(grupo alifático), -NR^{24}C(O)-(grupo alifático sustituido), -NR^{24}S(O)_{2}-(grupo alifático), -NR^{24}S(O)_{2}-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -C(O)-(grupo alifático), -C(O)-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), un grupo atractor de electrones, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)NR^{21}R^{22} u -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}.
R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático.
R^{21} y R^{22}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático.
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
u es cero o uno.
t es un número entero de cero a tres.
Preferentemente R^{40} es un grupo alifático, grupo alifático sustituido, -O-(grupo alifático) u -O-(grupo alifático sustituido). En ciertas formas de realización, R^{40} es un -O-alquilo, como -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-C_{3}H_{7} u -O-C_{4}H_{9}.
En otra forma de realización, R^{40} puede representarse por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)NR^{21}R^{22}, en el que u es uno, t es cero, y R^{21} y R^{22} son según se describe en la presente memoria descriptiva. En esta forma de realización, R^{21} y R^{22} pueden ser cada uno independientemente -H, un grupo alifático sustituido o sin sustituir, un grupo aromático sustituido o sin sustituir, o R^{21} y R^{22} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina).
En otra forma de realización, R^{40} puede representarse por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)NR^{21}R^{22}, en el que u es cero, t es de uno a tres aproximadamente, y R^{21} y R^{22} son según se describe en la presente memoria descriptiva.
En otra forma de realización, R^{40} puede representarse por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)NR^{21}R^{22}, en el que tanto u como t son cero, y R^{21} y R^{22} son según se describe en la presente memoria descriptiva.
En otra forma de realización, R^{40} es un grupo alifático (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) que está sustituido por -NR^{24}R^{25} o -CONR^{24}R^{25}, en los que R^{24} y R^{25} son según se describe en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, R^{40} puede representarse por:
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En una forma de realización preferida, el antagonista de receptores de quimioquinas puede representarse por la Fórmula Estructural I en la que n es tres, M es C(OH)R^{2}, R^{2} es un grupo fenilo o un grupo halofenilo (por ejemplo, 4-clorofenilo) y Z está representado por la Fórmula Estructural (III) en la que X_{1} es -CH_{2}-O-. En un ejemplo de esta forma de realización, R^{40} puede ser -O-(grupo alifático sustituido), como:
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En formas de realización preferidas particularmente, R^{40} es
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En otras formas de realización preferidas, R^{40} es un grupoalifático sustituido, un grupo aromático sustituido,
-O-grupo alifático sustituido u -O-grupo aromático sustituido. Preferentemente, la fracción alifática o aromática del grupo alifático sustituido, grupo aromático sustituido, -O-grupo alifático sustituido u -O-grupo aromático sustituido lleva un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en sustituyente -OH, -COOR, -Q-grupo alifático o -Q-grupo aromático. Q es según se describe en la presente memoria descriptiva. Preferentemente, Q es -C(O)O-. Por ejemplo, R^{40} puede ser un grupo alifático lineal, ramificado o cíclico que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, como un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, que está sustituido por -OH, -COOH, -C(O)O-(alifático C_{1}-C_{6}) o -C(O)O-(aromático).
En una forma de realización más, el antagonista de receptores de quimioquinas puede representarse por la Fórmula Estructural (I) en la que Z está representado por la Fórmula Estructural (III),
M es >CR^{1}R^{2};
R^{1} es -H u -OH; y
R^{2} es un grupo aromático sustituido, en el que dicho grupo aromático sustituido es 4-halofenilo. En un ejemplo de esta forma de realización dicho 4-halofenilo se selecciona del grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
En un segundo ejemplo de esta forma de realización, X_{1} es -CH_{2}-O.
En un tercer ejemplo de esta forma de realización, al menos uno de R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido; en el que
dicho grupo alifático es un alquilo C_{1}-C_{6} y dicho grupo alifático sustituido es un alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20} y O-(grupo alifático);
t es de cero a tres;
u es cero o uno; o
R^{20} es alquilo C_{1}-C_{6}.
En este tercer ejemplo, se pretende que:
R^{70} y R^{71} sean los dos -H; y
R^{72} y R^{73} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido.
Se prefiere más que R^{72} sea -CH_{3}.
El anillo que contiene M puede tener uno o más sustituyentes adecuados que son el mismo o diferentes. Los sustituyentes adecuados para el anillo que contiene M y otros anillos heterocíclicos no aromáticos son según se describe en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, el anillo que contiene M puede estar sustituido por un grupo metilo, etilo, propilo, butilo u oxo.
R^{70} y R^{71} son independientemente -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido,
-O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), o dos cualesquiera de R^{70}, R^{71}, R^{72}, R^{73}, R^{74}, R^{75}, R^{76} y R^{77} tomados conjuntamente con los átomos a los que están unidos que forman un anillo de tres a ocho miembros.
R^{72} y R^{73} son independientemente -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -O-C(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir);
En ciertas formas de realización, al menos uno de R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido. Los grupos alifáticos preferidos en R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} son alquilo C_{1}-C_{6}, los grupos alifáticos sustituidos preferidos son alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con -OH, -(O)_{u}(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20} u -O-(grupo alifático) en el que t es de cero a tres, u es cero o uno y R^{20} es alquilo C_{1}-C_{6}.
En una forma de realización preferida, el antagonista de receptores de quimioquinas está representado por la Fórmula Estructural (I) en la que n es dos; M es >C(OH)R^{2}; R^{1} es un grupo halofenilo (por ejemplo, 4-clorofenilo);
R^{70} y R^{71} son -H y R^{72} y R^{73} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido; y
Z está representado por la Fórmula Estructural (III) en la que X_{1} es -CH_{2}-O-.
Cuando R^{72} y R^{73} son cada uno -CH_{3}, los compuestos de esta forma de realización preferida pueden tener la fórmula:
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o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que R^{2} es 4-halofenilo. Preferentemente R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-fluorofenilo. Los grupos preferidos en R^{40} son según se describe en la presente memoria descriptiva. En R^{40} se prefieren particularmente grupos alifáticos (por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}) y grupos alifáticos sustituidos.
En una forma de realización preferida particularmente, el compuesto es el (S)-enantiómero del compuesto de Fórmula (V) y tiene la estructura:
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o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que R^{2} es 4-halofenilo como 4-clorofenilo, 4-bromofenilo o 4-fluorofenilo. Se prefiere 4-clorofenilo.
Se prefieren particularmente compuestos de la invención que tienen la estructura de Fórmula (V) en la que R^{2} es 4-clorofenilo y R^{40} se selecciona entre el grupo que consiste en:
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Una fracción preferida para R^{40} es:
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En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula Estructural (VI):
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o sal fisiológicamente aceptable del mismo en la que:
n es de uno a cuatro;
M es >CR^{1}R^{2};
R^{1} es -OH;
R^{2} es 4-halofenilo;
R^{70} y R^{71} son -H, y R^{72} y R^{73} son -CH_{3}; o
R^{70} y R^{71} son -CH_{3}, y R^{72} y R^{73} son -H;
Z es
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X_{1} es -CH_{2}-O-; y
R^{40} se selecciona del grupo que consiste en:
16
En el compuesto de Fórmula Estructural (VI), el 4-halofenilo se selecciona preferentemente del grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
En una forma de realización preferida, en los compuestos de Fórmula Estructural (VI), R^{70} y R^{71} son -H, R^{72} y R^{73} son -CH_{3}, n es dos, y el compuesto tiene la estructura:
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En una forma de realización preferida particularmente, R^{40} es:
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En formas de realización particulares, R^{5} es grupo alifático (por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}) o grupo alifático sustituido, y R^{6} es bencilo o bencilo sustituido; o R^{5} y R^{6} tomados conjuntamente con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir. En más formas de realización particulares, R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} y R^{6} es bencilo sustituido con halógeno. En una forma de realización preferida, R^{5} es etilo y R^{6} es bencilo sustituido con cloro (por ejemplo, 4-clorobencilo).
El átomo de nitrógeno en el anillo que contiene M puede ser un nitrógeno terciario según se ilustra en la Fórmula Estructural (I), o el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado con un sustituyente adecuado, como un grupo alifático sustituido o sin sustituir de C_{1} a aproximadamente C_{6} o de C_{1} a aproximadamente C_{3}. Los compuestos que comprenden un átomo de nitrógeno cuaternario pueden contener también un contraanión como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y similares.
El antagonista de receptores de quimioquinas descrito en la presente memoria descriptiva puede prepararse y administrarse como compuestos activos o como profármacos. Generalmente, los profármacos son análogos de agentes farmacéuticos que pueden experimentar conversión química por procedimientos metabólicos para convertirse en plenamente activos. Por ejemplo, el profármaco A de la invención puede prepararse seleccionando grupos apropiados para R^{40}. En una forma de realización, un profármaco puede representarse por la Fórmula Estructural (VII):
19
en la que R^{40} es grupo alifático sustituido en Q, y el grupo alifático está sustituido por -(O)_{u}-(CH_{2})-C(O)OR^{20}, en el que Q es -C(O)O-, u es uno, t es cero y R^{20} es un grupo alifático cíclico. Por ejemplo, cuando el grupo alifático sustituido es un grupo etilo sustituido, R^{40} puede representarse por:
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Dicho profármaco puede convertirse en un antagonista de receptores de quimioquinas activo representado por la Fórmula Estructural (VII) en la que R^{40} es -COOH.
Otra forma de realización de la presente invención incluye nuevos compuestos empleados en estos procedimientos.
Los compuestos desvelados en la presente memoria descriptiva pueden obtenerse como isómeros configuracionales E y Z. Se subraya expresamente que la invención incluye compuestos de la configuración E y la configuración Z alrededor del doble enlace, que conecta el Anillo C de Z con el resto de la molécula, y un procedimiento para tratar a un sujeto con compuestos de la configuración E, la configuración Z y mezclas de los mismos. En consecuencia, en las fórmulas estructurales presentadas en la presente memoria descriptiva, el símbolo:
21
se usa para representar tanto la configuración E como la configuración Z. Preferentemente, el Anillo A y la cadena de alquileno unida al Anillo C están en la configuración cis. Por ejemplo, los compuestos pueden tener la configuración de:
22
Se entiende que una configuración puede tener más actividad que otra. La configuración deseada puede determinarse por detección selectiva de actividad, empleando los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva.
Además, ciertos compuestos de la invención pueden obtenerse como estereoisómeros diferentes (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros). Los compuestos de la invención pueden prepararse como racematos o como estereoisómeros sustancialmente puros. Los estereoisómeros de la invención (por ejemplo, enantiómeros (S) y (R)) pueden prepararse usando cualquier procedimiento adecuado. Por ejemplo, los enantiómeros pueden resolverse del racemato usando cromatografía quiral o recristalización. Preferentemente, los esteroisómeros (por ejemplo, enantiómeros (S) y/o (R)) se preparan por síntesis estereoespecífica según se describe en la presente memoria descriptiva.
La configuración óptica de los estereoisómeros de la invención se asigna usando el procedimiento (R),(S) de Cahn-Ingold-Prelog. (Ver J. March, "Advanced Organic Chemistry," 4ª edición, Wiley Interscience, Nueva York, pág. 109-111 (1992)).
La invención incluye todas las formas isoméricas y mezclas racémicas de los compuestos desvelados y un procedimiento para tratar a un sujeto con isómeros puros y mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas. Los estereoisómeros pueden separarse y aislarse usando cualquier procedimiento adecuado, como cromatografía. Nuevamente, se entiende que un estereoisómero puede ser más activo que otro. El isómero deseado se determina por detección selectiva.
También se incluyen en la presente invención sales fisiológicamente aceptables de los compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (I) a (VII). Pueden obtenerse sales de compuestos que contienen una amina u otro grupo básico, por ejemplo, por reacción con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido cítrico, ácido perclórico y similares. Los compuestos con un grupo amonio cuaternario contienen también un contraanión como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y similares. Pueden prepararse sales de compuestos que contienen un ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido por reacción con una base adecuada como, por ejemplo, una base de hidróxido. Las sales de grupos funcionales ácidos contienen un contracatión como sodio, potasio, amonio, calcio y similares. (Ver, por ejemplo, Berge S.M. y col., "Pharmaceutical Salts," J. Pharma. Sci., 66:1 (1977)).
Según se usa en la presente memoria descriptiva, los grupos alifáticos incluyen hidrocarburos C_{1}-C_{20} de cadena lineal, ramificada o cíclicos que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación. Los grupos alifáticos preferidos son hidrocarburos de C_{1} a aproximadamente C_{10}. Son más preferidos hidrocarburos de C_{1} a aproximadamente C_{6} o C_{1} a aproximadamente C_{3}. Uno o más átomos de carbono en un grupo alifático pueden reemplazarse por un heteroátomo, como nitrógeno, oxígeno o azufre. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{20} lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o sin sustituir.
Un grupo aminoalquilo es un grupo alquilo sustituido con -NR^{24}R^{25}, R^{24} y R^{25} son según se describe en la presente memoria descriptiva. Preferentemente, la fracción alquilo comprende de uno a aproximadamente doce, más preferentemente de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. La fracción alquilo de un grupo aminoalquilo puede estar sin sustituir o sustituida según se describe en la presente memoria descriptiva para grupos alifáticos. Algunos ejemplos de grupos aminoalquilo adecuados incluyen aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, metilaminohexilo, aminoetilenilo y similares.
Los grupos aromáticos incluyen grupos aromáticos carbocíclicos como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo, y grupos heteroarilo o heterocíclicos aromáticos como N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5-oxazolilo. Cuando estos anillos están fusionados, por ejemplo, al Anillo C, el punto de unión indicado puede ser cualquiera de los dos enlaces fusionados.
Los grupos aromáticos incluyen también sistemas de anillos aromáticos policíclicos en los que un anillo aromático policíclico o anillo de heteroarilo se fusiona con uno o más anillos diferentes. Algunos ejemplos incluyen tetrahidronaftilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzooxazolilo, 2-bencimidazolilo, 1-isoquinolinilo, 3-quinolinilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, acridinilo, 3-bencisoxazolilo y similares. También se incluye en el ámbito del término "grupo aromático", según se usa en la presente memoria descriptiva, un grupo en el que uno o más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos de heteroarilo se fusionan con un anillo cicloalquílico o heterocíclico no aromático como, por ejemplo, benzociclopentano, benzociclohexano.
Los anillos heterocíclicos no aromáticos son anillos carbocíclicos no aromáticos que incluyen uno o más heteroátomos como nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. El anillo puede ser de cinco, seis, siete u ocho miembros y/o estar fusionado con otro anillo, como un cicloalquilo en anillo aromático. Algunos ejemplos incluyen 1,3-dioxolan-2-ilo, 3-1H-bencimidazol-2-ona, 3-1-alquil-bencimidazol-2-ona, 3-1-metil-bencimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo sustituido en N, 1-ftalimidilo, 1-3-alquil-ftalimidilo, benzoxano, benzopirolidina, benzopiperidina, benzoxolano, benzotiolano, benzotiano, tetrahidrofuran-2-ona-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo,
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Los sustituyentes adecuados en un grupo alifático, grupo aromático (carbocíclico y heteroarilo), anillo heterocíclico no aromático o grupo bencilo incluyen, por ejemplo, un grupo atractor de electrones, un halógeno (cloruro, bromuro, fluoruro, yoduro), azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}
NH_{2}, guanidino, ureido, oxalo, amidino, -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22}, =NR^{60}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)OR^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{P}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) en el que p es un número entero entre 1 y 5), -Q-(grupo heterocíclico no aromático) o -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático).
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclicono aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático) y en la que R^{21} y R^{22}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir.
R^{60} es un -H, -OH, -NH_{2}, un grupo aromático o un grupo aromático sustituido.
t es un número entero de cero a aproximadamente tres, y el grupo metileno, -(CH_{2})_{t}-, puede estar sustituido, según se describe en la presente memoria descriptiva, por grupos alifáticos, o sin sustituir.
u es cero o uno.
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-,
-NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-.
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o grupo heterocíclico no aromático.
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo, grupo heterocíclico no aromático o R^{24} y R^{25} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir.
Un anillo heterocíclico no aromático sustituido, grupo bencilo o grupo aromático pueden tener también un grupo aromático, un grupo alifático sustituido, como sustituyente. Cuando un anillo no aromático (carbocíclico o heterocíclico) o un anillo aromático (aromático carbocíclico o heteroarilo) está sustituido por otro anillo, los dos anillos pueden estar fusionados. Un grupo alifático sustituido puede tener también un grupo oxo, grupo epoxi, anillo heterocíclico no aromático, grupo bencilo, grupo bencilo sustituido, grupo aromático o grupo aromático sustituido como sustituyente. Un anillo heterocíclico no aromático sustituido puede tener también =O, =S, =NH o =N(grupo alifático, aromático o aromático sustituido) como sustituyente. Un anillo alifático sustituido, aromático sustituido, heterocíclico no aromático sustituido o grupo bencilo sustituido pueden tener más de un sustituyente, que puede ser el mismo o diferente.
Los grupos acilo incluyen carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático y sulfonilo aromático sustituidos y sin sustituir.
Los grupos atractores de electrones adecuados incluyen, por ejemplo, alquiliminas, alquilsulfonilo, carboxamido, ésteres alquílicos carboxílicos, -CH=NH, -CN, -NO_{2} y halógenos. En las fórmulas estructurales ilustradas en la presente memoria descriptiva, el enlace simple o doble por el que un grupo químico o fracción está conectado con el resto de la molécula o compuesto se indica por el siguiente símbolo:
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Por ejemplo, el símbolo correspondiente en las Fórmulas Estructurales (II) y (III) indica el doble enlace por el que el anillo central del sistema de anillos tricíclicos está conectado al resto de la molécula representada por la Fórmula Estructural (I).
Un "sujeto" es preferentemente un ave o mamífero, como un ser humano, pero puede ser también un animal necesitado de tratamiento veterinario como, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, aves de corral, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares).
Una "cantidad eficaz" de un compuesto es una cantidad que produce la inhibición de uno o más procedimientos mediados por la unión de una quimioquina a un receptor en un sujeto con una enfermedad asociada con recuperación y/o activación de leucocitos aberrantes. Algunos ejemplos de dichos procedimientos incluyen migración de leucocitos, activación de integrina, aumentos transitorios en la concentración de calcio libre intracelular [Ca^{2+}]_{i} y liberación de gránulos de mediadores proinflamatorios. Alternativamente, una "cantidad eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para conseguir un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, como una cantidad que produce la prevención o una disminución de los síntomas asociados con una enfermedad asociada con recuperación y/o activación de leucocitos aberrantes.
La cantidad de compuesto administrado al individuo dependerá del tipo y gravedad de la enfermedad y de las características del individuo, como salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a los fármacos. Dependerá también del grado, gravedad y tipo de enfermedad. Los expertos en la materia podrían determinar las dosificaciones apropiadas dependiendo de estos y otros factores. Normalmente, una cantidad eficaz del compuesto puede estar comprendida entre aproximadamente 0,1 mg al día y aproximadamente 100 mg al día para un adulto. Preferentemente, los intervalos de dosificación van de aproximadamente 1 mg al día a aproximadamente 100 mg al día. Puede administrarse también un antagonista de función de receptor de quimioquinas en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales como, por ejemplo, teofilina, broncodilatadores \beta-adrenérgicos, corticosteroides, antihistaminas, agentes antialérgicos, agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina A, FK-506, prednisona, metilprednisolona), hormonas (por ejemplo, hormona adrenocorticotrópica (ACTH)), citoquinas (por ejemplo, interferones (por ejemplo, IFN\beta-1a, IFN\beta-1b)) y similares.
El compuesto puede administrarse por cualquier ruta adecuada, incluyendo, por ejemplo, oral en cápsulas, suspensiones o comprimidos o por administración parenteral. La administración parenteral puede incluir, por ejemplo, administración sistémica, como por inyección intramuscular, intravenosa, subcutánea o intraperitoneal. El compuesto puede administrarse también por vía oral (por ejemplo, dieta), transdérmica, tópica, por inhalación (por ejemplo, intrabronquial, intranasal, inhalación oral o gotas intranasales) o rectal, dependiendo de la enfermedad o dolencia que se va a tratar. Se prefieren los modos de administración oral o parenteral.
El compuesto puede administrarse al individuo en conjunción con un vehículo farmacéutico y fisiológico aceptable como parte de una composición farmacéutica para tratamiento de infección por VIH, enfermedad inflamatoria o las otras enfermedades expuestas anteriormente. La formulación de un compuesto para su administración variará según la ruta de administración seleccionada (por ejemplo, solución, emulsión, cápsula). Los vehículos adecuados pueden contener ingredientes inertes que no interaccionan con el compuesto. Pueden emplearse técnicas de formulación farmacéutica estándar, como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Los vehículos adecuados para administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua estéril, solución salina fisiológica, solución salina bacteriostática (solución salina que contiene aproximadamente el 0,9% de alcohol bencílico), solución salina con tampón de fosfato, solución de Hank, lactato de Ringer y similares. Los procedimientos para encapsulado de composiciones (como en un revestimiento de gelatina dura o ciclodextrano) se conocen en la técnica (Baker, y col., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).
La cantidad de ingrediente activo (uno o más compuestos de la invención) en la composición puede oscilar entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 99,9% en peso. Preferentemente, la cantidad de ingrediente activo es de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 90%, o de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 80% en peso. Una preparación de dosis unitaria puede contener de 1 mg a aproximadamente 1.000 mg de ingrediente activo, preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg ingrediente activo. La composición, si se desea, puede contener también otros agentes terapéuticos compatibles, como teofilina, broncodilatadores \beta-adrenérgicos, corticosteroides, antihistaminas, agentes antialérgicos, agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina A, FK-506, prednisona, metilprednisolona), hormonas (por ejemplo, hormona adrenocorticotrópica hormona (ACTH)), citoquinas (por ejemplo, interferones (por ejemplo, IFN\beta-1a, IFN\beta-1b)) y similares.
En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende el (S)-enantiómero de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula Estructural (XIII)) y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. Por ejemplo, en una forma de realización, la composición comprende (S)-4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden]propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica comprende el (S)-enantiómero de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula Estructural (XIII)) y está sustancialmente libre del correspondiente (R)-enantiómero correspondiente (contiene al menos aproximadamente el 98% o al menos aproximadamente el 99% de exceso enantiomérico de (S)-enantiómero). En otras formas de realización, la composición comprende el (S)-enantiómero de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula Estructural (XII)), el (R)-enantiómero correspondiente y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. En una forma de realización más particular, la composición comprende un compuesto racémico de Fórmula Estructural (XII), por ejemplo, 4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil}-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden]propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol racémico. En otras formas de realización, la proporción (S)enantiómero:(R)-enantiómero (p/p) en las composiciones es al menos 2:1 aproximadamente o 5:1 aproximadamente o 10:1 aproximadamente o 20:1 aproximadamente o 50:1 aproximadamente.
La actividad de compuestos de la presente invención puede evaluarse usando ensayos adecuados, como ensayos de unión a receptor y ensayos de quimiotaxis. Por ejemplo, según se describe en la Sección de Ejemplos, se ha identificado la unión de antagonistas de moléculas pequeñas de RANTES y M1P-1\alpha utilizando células THP-1 que unen RANTES y quimiotaxis en respuesta a RANTES y MIP-1\alpha como un modelo de quimiotaxis de leucocitos. Específicamente, se usó un ensayo de unión de alto rendimiento, que monitoriza ^{125}I-RANTES y ^{125}I-MIP-1\alpha a membranas de células THP-1, para identificar antagonistas de moléculas pequeñas que bloquean la unión de RANTES y MIP-1\alpha. Los compuestos de la presente invención pueden identificarse también en virtud de su capacidad para inhibir las etapas de activación desencadenadas por la unión de una quimioquina a su liberación de mediadores de gránulos. También pueden identificarse en virtud de su capacidad de bloquear respuesta quimiotáctica de HL-60, células T, células mononucleares de sangre periférica y eosinófilos mediada por RANTES y MIP-1\alpha.
Los compuestos desvelados en la presente memoria descriptiva pueden prepararse en consecuencia según los esquemas mostrados en las Figuras 1 a 5 y 7. A continuación se describen los esquemas en mayor detalle.
La Figura 1 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I). L^{1} es PPh_{3}Cl, PPh_{3}Br, PPh_{3}I o (EtO)_{2}P(O), L^{2} es un grupo saliente adecuado como halógeno, sulfonato de p-tolueno, mesilato, alcoxi y fenoxi; Pg es un grupo protector adecuado como tetrahidropiranilo; y los otros símbolos son según se ha definido anteriormente.
En la Etapa 1 de la Figura l, se lleva a cabo una reacción de Wittig en un disolvente como éter, o tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base como hidruro de sodio, N-butil-litio o diisopropilamida de litio (LDA) a 0ºC hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. Los compuestos representados por la Fórmula II en la Figura 1 pueden prepararse por procedimientos desvelados en el documento JP-61/152.673, la patente de EE.UU. 5.089.496, los documentos WO-89/10.369, WO-92/20.681 y WO-93/02.081, cuyas enseñanzas completas se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia.
En la Etapa 2 de la Figura 1, la desprotección se lleva a cabo con un ácido en un disolvente como metanol a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. Alternativamente, puede prepararse un compuesto representado por la Fórmula V en la Figura 1 directamente a partir de la etapa 1 sin aislar un producto intermedio. La mezcla de reacción obtenida después de la realización de la reacción descrita en la etapa 1 puede disolverse en el disolvente y hacerse reaccionar con el ácido.
En la Etapa 3 de la Figura l, el grupo hidroxi puede convertirse en un grupo saliente mediante procedimientos conocidos. Los compuestos representados por la Fórmula VI de la Figura 1 pueden prepararse por procedimientos desvelados en J. Med. Chem., 1992 (35) 2074-2084 y en el documento JP-61/152.673.
En la Etapa 4 de la Figura 1, se lleva a cabo una reacción de alquilación en un disolvente como acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base como carbonato de potasio o hidruro de sodio y un catalizador como un yoduro de metal alcalino a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 2 muestra la preparación de compuestos representados por el Compuesto (VI-b). En la Etapa 1 de la Figura 2, puede llevarse a cabo una reacción de Grignard en un disolvente como éter, o tetrahidrofurano (THF) a 0ºC hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. El compuesto VII está disponible comercialmente.
En la Etapa 2 de la Figura 2, puede realizarse bromación con agentes bromados como ácido bromhídrico, bromotrimetilsilano o complejo de tribromuro de boro-sulfuro de metilo en un disolvente como ácido acético, diclorometano o dicloroetano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a
72 h.
La Figura 3 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I). En la Figura 3, puede llevarse a cabo una aminación reductora con reactivos reductores como cianoborohidruro de sodio, acetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio en un disolvente como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF), diclorometano o dicloroetano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a
72 h.
La Figura 4 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que en Z está representado por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A y/o el Anillo B en Z está sustituido por R^{40}. En la Figura 4, la reacción de alquilación puede llevarse a cabo en un disolvente como acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base como carbonato de potasio o hidruro de sodio y de un catalizador como un yoduro de metal alcalino a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 5 es una representación esquemática que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z está representado por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A y/o el Anillo B en Z está sustituido por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-COOR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} u -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}. En la Figura 5, la reacción de hidrólisis puede llevarse a cabo en una mezcla de solución acuosa de hidróxido de metal alcalino y un disolvente como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) o dioxano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. Las reacción de acilación pueden llevarse a cabo usando diciclohexilcarbodiimida (DCC) o (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (DEC) en un disolvente como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) o cloruro de metileno en presencia de una base como piridina o trietilamina (cuando sea necesario) a temperaturas de 0 a 100ºC durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 6 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) en la que Z está representado por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A o Anillo B en Z está sustituido por R^{40}. L^{4} es un grupo saliente adecuado como halógeno o sulfonato de trifluorometilo. En la Figura 6, puede llevarse a cabo una reacción de acoplamiento con paladio como acoplamiento de Stille, acoplamiento de Suzuki, reacción de Heck o carboxilación usando monóxido de carbono, usando un catalizador de paladio como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y acetato de paladio en un disolvente como tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, tolueno, dimetilformamida (DMF) o dimetilsufóxido (DMSO) en presencia de aditivo (cuando sea necesario) como trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, trietilamina, bicarbonato de sodio, cloruro de tetraetilamonio o cloruro
de litio a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 9C muestra tres procedimientos para la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) en la que Z está representado por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A o el Anillo B en Z está sustituido por R^{40}. En la Figura 9C, R^{40} está representado por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, u es uno, t es cero. En la Figura 9C, puede hacerse reaccionar un compuesto que contiene un fenol con un carbonato equivalente, como un cloruro de carbamoílo (procedimiento A), un isocianato (procedimiento B) o un acilimidazol (procedimiento C), en presencia de una base como hidróxido de sodio, carbonato de potasio o carbonato de sodio en un disolvente como dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una temperatura de 0ºC a temperatura de reflujo durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas.
Los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z se representa por la Fórmula Estructural (II), X es -CO-NR_{c}- y R_{c} es -(CH_{2})_{s}-COOR^{30}, -(CH_{2})_{s}-C(O)-NR^{31}R^{32} o -(CH_{2})_{s}-NHC(O)-O-R^{30} pueden prepararse por modificación adecuada del esquema mostrado en las Figuras 1 a 6. Una modificación utiliza el material de partida mostrado en la Figura 1, en la que X es -CO-NH-. A continuación se alquila la amida con L^{3}-(CH_{2})_{s}-COOR^{30}, en la que L^{3} es un grupo saliente adecuado, usando los procedimientos de alquilación descritos anteriormente. El resto de la síntesis es según se describe en las Figuras 1 a 6.
La Figura 10 muestra la preparación de compuestos de fórmula (VI-c). La acilación de Friedel-Crafts puede llevarse a cabo usando un cloruro ácido en presencia de un ácido de Lewis, como tricloruro de aluminio o tetracloruro de titanio, en un disolvente como diclorometano, dicloroetano, nitrobenceno o disulfuro de carbono. La reacción de acilación puede ejecutarse a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente elegido, y durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas.
La Figura 11 muestra la preparación de compuestos de fórmula (VI-e). En la Etapa 1 de la Figura 13, puede llevarse a cabo una clorosulfonilación usando ácido clorosulfónico en un disolvente, como diclorometano, o en ausencia de un disolvente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas. En la Etapa 2 de la Figura 12, puede llevarse a cabo una reacción de acoplamiento usando una amina en presencia de una base, como trietilamina, en un disolvente como diclorometano, acetona, etanol, THF o DMF. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado, y durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas.
Aunque las Figuras 1 a 6, 10 y 11 muestran la preparación de compuestos en los que los Anillos A y B son anillos de fenilo, pueden prepararse compuestos análogos con grupos heteroarilo a los Anillos A y B usando materiales de partida con grupos heteroarilo en las posiciones correspondientes. Estos materiales de partida pueden prepararse según procedimientos desvelados en el documento en JP-61/152.673, la patente de EE.UU. 5.089.496, los documentos WO-89/10.369, WO-92/20.681 y WO-93/02.081.
La invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes, que no pretenden ser en ningún modo limitativos.
Ejemplos Preparaciones de membrana para unión de quimioquinas y ensayos de unión
Se prepararon membranas de células THP-1 (ATCC #TIB202). Se recogieron las células por centrifugado, se lavaron dos veces con PBS (solución salina con tampón de fosfato), y se congelaron los sedimentos de células a entre -70 y -85ºC. Se descongeló el sedimento congelado en tampón de lisis en hielo frío consistente en HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etano-sulfónico) 5 mM a pH 7,5, EDTA (ácido etilendiamintetraacético) 2 mM, 5 \mug/ml de cada uno de aprotinina, leupeptina y quimiostatina (inhibidores de proteasa) y 100 \mug/ml de PMSF (fluoruro de fenilmetanosulfonilo, también un inhibidor de proteasa), a una concentración de 1 a 5 x 10^{7} células/ml. Este procedimiento produce lisis celular. Se mezcló bien la suspensión para volver a suspender todo el sedimento celular congelado. Se eliminaron los desechos de núcleos y células por centrifugado de 400 x g durante 10 minutos a 4ºC. Se transfirió el sobrenadante a un tubo nuevo y se recogieron los fragmentos de membrana por centrifugado a 25.000 x g durante 30 minutos a 4ºC. Se aspiró el sobrenadante y se volvió a suspender el sedimento en tampón de congelación consistente en HEPES 10 mM de pH 7,5, sacarosa 300 mM, 1 \mug/ml de cada uno de aprotinina, leupeptina y quimiostatina, y 10 \mug/ml de PMSF (aproximadamente 0,1 ml por cada 10^{8} células). Se resolvieron todos los grumos usando un minihomogeneizador, y se determinó la concentración de proteínas total usando un kit de ensayo de proteínas (Bio-Rad, Hercules, CA, cat #500-0002). A continuación se repartió la solución de membrana en partes alícuotas y se congeló a entre -70 y -85ºC hasta que fuera necesaria.
Los ensayos de unión utilizaron las membranas descritas anteriormente. Se incubó la proteína de membrana (2 a 20 \mug de proteína de membrana total) con RANTES o MIP-1\alpha marcados con ^{125}I entre 0,1 y 0,2 nM con o sin competidor no marcado (RANTES o MIP-1\alpha) o varias concentraciones de compuestos. Se realizaron las reacciones de unión en de 60 a 100 \mul de un tampón de unión consistente en HEPES 10 mM a pH 7,2, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM y BSA (albúmina de suero bovino) al 0,5%, durante 60 min a temperatura ambiente. Se terminaron las reacciones de unión recogiendo las membranas por filtrado rápido a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B o GF/C, Packard) que se prehumedecieron en polietilenimina al 0,3%. Se enjuagaron los filtros con 600 \mul aproximadamente de tampón de unión que contenía NaCl 0,5 M, se secó y se determinó la cantidad de radiactividad por recuento de centelleo en un contador de placas beta Topcount.
En la tabla mostrada a continuación se comunican las actividades de los compuestos de prueba como valores CI_{50} o la concentración de inhibidor requerida para inhibición del 50% de unión específica en ensayos de unión de receptores usando ^{121}I-RANTES o ^{125}I-MIP-1\alpha como ligando y membranas celulares de THP-1. La unión específica se define como la unión total menos la unión no específica; la unión no específica es la cantidad de cpm detectados todavía en presencia de exceso de RANTES o MIP-1\alpha no marcado.
TABLA Datos biológicos
Ejemplo CI_{50} (\muM) Ejemplo CI_{50} (\muM) Ejemplo CI_{50} (\muM)
2 <1 9 <1 16 <1
3 <1 10 <1 17 <1
4 <1 11 <1 18 <1
5 <1 12 <1 19 <1
6 <1 13 <1 20 <1
7 <1 14 <1 21 <1
8 <1 15 <1
Ejemplo 1 4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden)-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Etapa 1
1-bencil-3,3-dimetil-piperidin-4-ona
A una solución de 1-bencil-3-metil-piperidin-4-ona (2,03 g, 10 mmol) en THF (10 ml) se añadió t-butóxido de potasio (1,1 g, 10 mmol) y yoduro de metilo (0,62 ml, 10 mmol). A continuación se agitó la solución a temperatura ambiente durante 72 horas aproximadamente. Se inactivó la reacción con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se concentraron al vacío las capas orgánicas combinadas, a continuación se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (35 g SiO_{2}, elución por gradiente de hexano al 100% a acetato de etilo al 100%) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (6H, s), 2,41 (2H, s), 2,52 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,56 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m). IES-EM m/z: 218 (M + 1).
\newpage
Etapa 2
Éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico
A una solución de 1-bencil-3,3-dimetil-piperidin-4-ona (2,48 g, 11 mmol) en etanol (100 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,18, 10 mmol) e hidróxido de paladio (0,10 g). A continuación se agitó la suspensión en una atmósfera de hidrógeno (275,79 kPa) a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas adicionales. Se filtró la reacción a través de Celite y se evaporó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (6H, s ancho), 1,48 (9H, s), 2,45-2,80 (3H, m), 3,12 (1H, m), 3,42 (1H, s ancho), 3,70 (1H, m).
Etapa 3
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-carboxílico
A una solución enfriada con hielo de éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico (1,6 g, 7,2 mmol) en THF (20 ml) se añadió bromuro de 4-clorofenilmagnesio (1 M en éter, 15 ml, 15 mmol). Se dejó calentar la solución a aproximadamente temperatura ambiente, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas aproximadamente. Se inactivó la reacción con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se concentraron al vacío las capas orgánicas combinadas, a continuación se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (35 g SiO_{2}, elución por gradiente de hexano al 100% a acetato de etilo al 100%) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (6H, s), 1,50 (11H, m), 2,60 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,56 (1H, m), 4,20 (1H, m), 7,20-7,40 (4H, m). IES-EM m/z: 218 (M + 1).
Etapa 4
4-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Se disolvió éster terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-carboxílico (0,25 g, 0,73 mmol) en HCl/dioxano 4 M (2 ml, 8 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 4 horas aproximadamente. Se eliminó el disolvente al vacío. Se inactivó el residuo con hidróxido de sodio acuoso, se extrajo con acetato de etilo, y se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. Se llevó la mezcla a la etapa siguiente sin más purificación.
4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
A una solución de la mezcla de aminoalcohol (0,17 g, 0,7 mmol) en isopropanol (5 ml) se añadió 2,6-lutidina (0,23 ml, 2,0 mmol) y yoduro de potasio catalítico. Se calentó esta mezcla a 80ºC, y se trató con 2-[5-(3-bromo-propiliden)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-propan-2-ol (0,19 g, 0,5 mmol), se añadió en porciones durante 2 horas aproximadamente. A continuación se agitó la solución a 80ºC aproximadamente durante 2 horas adicionales. Se concentró la reacción al vacío, a continuación se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g SiO_{2}, elución por gradiente de acetato de etilo al 100% a acetato de etilo al 87%:metanol al 10%:trietilamina al 3%) para producir el compuesto del título como un semisólido pardo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,78 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,45 (2H, m), 1,53 (6H, s), 2,28-2,80 (9H, m), 5,30 (2H, s ancho), 6,15 (1H, t, J = 1,4 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18-7,45 (7H, m), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 8,45 (1H, m). IES-EM m/z: 533 (M + 1).
Ejemplo 2 S-4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Etapa 1
A un matraz de base redonda y 2 bocas de 2L seco equipado con un agitador magnético, un condensador y un gran baño de agua a 10ºC se añadió éster terc-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (125 g, 628 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (1 l). A la solución amarilla resultante se añadió yoduro de metilo (85 ml, 1.365 mmol). A continuación se añadió t-butóxido de sodio (150 g, 1.560 mmol) en porciones durante 30 minutos. Se detectó una exotermia, especialmente al principio de la adición. Se calentó la mezcla de reacción a suave reflujo, se controló el ritmo por la velocidad de adición de base. Se agitó la mezcla 30 minutos adicionales. Se eliminó el disolvente al vacío. Se trató el residuo oleoso con NH_{4}Cl/agua (500 ml), y se extrajo con éter (3 x 300 ml). Se lavaron los productos orgánicos combinados con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró a través de un corto tapón de gel de sílice. Se eliminó el disolvente al vacío, y el aceite amarillo resultante había empezado a cristalizar. Se dejó en alto vacío durante toda la noche. Se enturbió la mezcla en hexano (50 a 100 ml) y se sonicó durante un minuto. Se recogió el sólido amarillo por filtrado y se lavó con hexano (100 ml). El primer cultivo de éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico produjo un sólido amarillo. (Ver preparación de (37) en Vice, S. y col., J. Org. Chem., 66:2487-2492 (2001)).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,13 (s, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,49 (t, 2H), 3,43 (s ancho, 2H), 3,73 (t,2H).
Etapa 2
Se ajustó un matraz de base redonda de doble boca y 2L con embudos de adición de 2.125 ml y una varilla de agitación. Se secó a la llama el conjunto en nitrógeno seco. Se cargó el matraz con THF (700 ml) y 4-bromo-clorobenceno (33,7 g, 176 mmol, 2,5 eq). Se enfrió la solución resultante a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona. A uno de los embudos de adición se añadió butil-litio (2,5 M en hexanos, 70 ml, 175 mmol, 2,5 eq) mediante cánula. Se añadió lentamente la solución de butil-litio a la solución de THF frío durante 1 h. Se continuó con la agitación durante 0,5 h más para producir una suspensión blanca. Se preparó una solución de éster terc-butílico de ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico (16,0 g, 70,5 mmol, 1 eq) en THF (100 ml) y se añadió a la mezcla de reacción a través del segundo embudo de adición durante 1,75 h. Se agitó la mezcla resultante a -78ºC durante 2 h, tiempo para el cual la reacción parece esencialmente completa mediante análisis de TLC. Se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (150 ml) y se dejó calentar la reacción a t.a. Se añadió agua (150 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 + 1 l). Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se trituró el residuo sólido con acetato de etilo y se filtró. Se concentró el sobrenadante y se trituró con éter. A continuación se trituró el sobrenadante resultante con éter/éter de petróleo. Se combinaron los sólidos resultantes para producir éster terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-carboxílico (17,52 g, 51,6 mmol, 73%) como un sólido blanquecino.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,82 (s, 6H), 1,34-1,44 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 2,67 (ddd, 1H), 3,10-3,70 (m, 3H), 4,00-4,30 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,39 (d, 2H).
Etapa 3
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto preparado en la Etapa 2 (10,42 g, 30,7 mmol) en cloruro de metileno (300 ml) se añadió lentamente ácido trifluoroacético (60 ml) durante 1,25 h. Se agitó la solución amarilla resultante a 0ºC durante 1,5 h adicionales. Se concentró la mezcla a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo (1,2 l), se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo adicional (200 ml) y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se trituró el residuo sólido resultante con éter para producir 4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (6,94 g, 29,0 mmol, 94%) como un sólido blanquecino.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (dd ancho, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H).
EM m/z: 240 (M + 1).
Etapa 4
Se ajustó un matraz de 3 bocas y 5 L visiblemente limpio con un agitador superior y se lavó con nitrógeno durante 20 min. Se añadieron al matraz 4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (202 g, 843 mmol), ácido L-(+)-tartárico (114 g, 759 mmol) y 4.040 ml de una mezcla de butanona:agua 9:1. Se calentó la mezcla a reflujo. Se añadió agua (202 ml) en porciones durante 45 min (proporción entre butanona y agua, 6:1) para disolver completamente la mezcla sólida. Se continuó con el reflujo 45 min adicionales, a continuación se apagó la fuente de calor y se dejó enfriar el matraz lentamente a t.a. durante toda la noche. Se eliminaron los sólidos bajo filtrado por aspiración y se secaron 3 d al vacío para producir enantiómero S (134,4 g, 41%) como sal tartrato L-(+).
Se repartió la sal anterior entre NaOH 1 M y cloruro de metileno (se lavó en salmuera y se secó en sulfato de sodio) para producir la base libre.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (dd ancho, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H).
EM m/z: 240 (M + 1).
Etapa 5
A una solución del producto homoquiral de la etapa 4 (2,40 g, 10 mmol) en acetonitrilo (80 ml) y agua (20 ml) se añadió carbonato de potasio (1,39 g, 10 mmol) seguido de 2-[5-(3-bromo-propiliden)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-2-il]-propan-2-ol (2,49 g, 6,67 mmol). Se agitó la mezcla bifásica a t.a. durante 48 h. Se eliminó el acetonitrilo por evaporación rotatoria y se repartió la suspensión espesa resultante entre acetato de etilo y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir un sólido oleoso que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno-gradiente de cloruro de metileno/metanol 909/10) para producir el compuesto del título como un polvo blanquecino (2,63 g, 74%).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,71 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 1,4-1,55 (m, 9H), 2,18-2,81 (m, 9H), 5,15-5,40 (s ancho, 2H), 6,23 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,80 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H).
EM m/z: 533 (M + 1).
Ejemplo 3 R-4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Etapa 1
Se disolvió 4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol racémico (0,500 g, 2,086 mmol) en alcohol isopropílico caliente mínimo (5 ml aproximadamente). Se filtró la solución caliente a través de un tapón de algodón y se transfirió a una solución de ácido (1S)-(+)-10-alcanforsulfónico (0,484 g, 2,086 mmol) en alcohol isopropílico (3 ml aproximadamente). Se agitó la mezcla vigorosamente durante varios minutos, durante los cuales se forma un precipitado espeso, y se dejó enfriar a t.a. durante 0,25 h. Se eliminaron los sólidos por filtrado de aspiración y se secó al vacío. Se disolvió la sal seca en alcohol isopropílico caliente (50 ml aproximadamente), se filtró a través de un tapón de algodón y se dejó enfriar lentamente a t.a., sin perturbarla, durante toda la noche. Los sólidos que se formaron al enfriar (95 mg, 19% teórico) se eliminaron por filtrado de aspiración y mediante CLAR analítica se demostró que eran enantioméricamente puros. Se suspendió la sal en acetato de etilo y se neutralizó con hidróxido de sodio (1 N). Se lavó la fase orgánica homogénea con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se secó para producir R-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (dd ancho, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H).
EM m/z: 240 (M + l).
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 2, sustituyendo S-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol por R-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,71 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 1,4-1,55 (m, 9H), 2,18-2,81 (m, 9H), 5,15-5,40 (s ancho, 2H), 6,23 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,80 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H).
EM m/z: 533 (M + 1).
Ejemplo 4 S-1-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-1-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il)-etanona
A una solución de S-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (180 mg 0,75 mmol) en acetonitrilo/agua (4/1) se añadió carbonato de potasio (120 mg, 0,86 mmol), seguido de 1-[5-(3-bromo-propiliden)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-etanona (214 mg, 0,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 8 horas y a continuación se concentró al vacío. Se trató el residuo resultante con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente de los extractos orgánicos secos combinados (MgSO_{4}), y se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando cloruro de metileno-metanol (96:4) para producir el compuesto del título (217 mg, 70%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,6-0,9 (6H, d), 1,2-1,6 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H, d), 5,3 (2H, s ancho), 6,25 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,4 (6H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 8,0 (1H, d), 8,5 (1H, d).
EM m/z: 517 (M + 1).
Ejemplo 5 R-1-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]propiliden}-5,11-dihidro-10-oxo-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il)-etanona
A una solución de R-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (100 mg, 0,417 mmol) en acetonitrilo/agua (4/1) se añadió carbonato de potasio (57 mg, 0,413 mmol), seguido de 1-[5-(3-bromo-propiliden)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-etanona (100 mg, 0,279 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 8 horas y a continuación se concentró al vacío. Se trató el residuo resultante con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente de los extractos orgánicos secos combinados (MgSO_{4}), y se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando cloruro de metilenometanol (96:4) para producir el compuesto del título (102 mg, 71%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,6-0,9 (6H, d), 1,2-1,6 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H, d), 5,3 (2H, s ancho), 6,25 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,4 (6H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 8,0 (1H, d), 8,5 (1H, d).
EM m/z: 517 (M + 1).
Ejemplo 6 Éster 2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-etílico de ácido acético
A una solución de 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxo-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol (64,5 mg, 0,131 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) se añadió hidruro de sodio (6 mg, 0,158 mmol), dispersión al 60% en aceite mineral, y a continuación éster 2-bromoetílico de ácido acético (17 \mul, 0,158 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche en una atmósfera de nitrógeno. Se inactivó la reacción al día siguiente con agua y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica dos veces con agua, y a continuación salmuera. Después de que se secara la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se destiló totalmente el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título, 132 mg (100%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,73-1,90 (4H, m), 2,07-2,90 (4H, s), 2,29-2,79 (6H, m), 4,11-4,14 (2H, bt), 4,36-4,40 (2H, bt), 5,23-5,30 (2H, bs), 6,10-6,15 (1H, t), 6,73-6,84 (3H, m), 7,24-7,39 (10H, m), 7,56-7,59 (1H, dd), 8,47-8,50 (1H, dd).
EM m/z: 577 (M).
Ejemplo 7 4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(2-hidroxi-etoxi)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
A una solución de 75,8 mg (0,1314 mmol) de éster 2-(5-{3-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-etílico de ácido acético (ejemplo 10) en etanol (5 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio en agua (2 ml)) al 15%. Se calentó la reacción a reflujo durante 30 minutos, tiempo en el cual la CL/EM mostró que estaba completa. Después de enfriar a temperatura ambiente se llevó a cabo la reacción diluyendo con acetato de etilo y lavando con agua y salmuera. Se extrajeron de nuevo las capas acuosas combinadas con acetato de etilo. Se secaron los productos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio y se destiló el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por CLAR de fase invertida para dar el compuesto del título (42 mg, 60%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,821 (3H, s), 0,975 (3H, s), 2,56-5,64 (2H, bq), 2,68-2,74 (1H, bd), 2,80-3,08 (5H, m), 3,30-3,38 (1H, bd), 3,62-3,67 (2H, t), 4,04-4,08 (2H, t), 5,19-5,32 (2H, bs), 5,94-6,00 (1H, t), 6,79-6,87 (4H, m), 7-26-7,40 (4H, m) 7,56-7,60 (1H, bd), 8,35-8,37 (1H, s), 8,50-8,53 (1H, dd)
EM m/z: 535 (M)
Ejemplo 8 4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(2-metoxi-etoxi)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, pero reemplazando el éster 2-bromoetílico de ácido acético por 1-bromo-2-metiloxi-etano. Se purificó el residuo por CLAR de fase invertida para dar el compuesto del título (27 mg, 39%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,79-0,85 (3H, s), 0,95-1,03 (3H, s), 2,55-3,12 (8H, m), 3,28-3,45 (2H, m), 3,48 (3H, bs), 3,70-3,78 (2H, bs), 4,06-4,13 (2H, bs), 5,18-5,28 (2H, bs), 5,92-6,01 (1H, bt), 6,75-6,88 (3H, m), 7,25-7,43 (4H, m), 7,55-7,63 (1H, bd), 8,48-8,55 (2H, bd).
EM m/z: 549 (M)
Ejemplo 9 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ci-clohepten-7-ol
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 2, sustituyendo 5-(3-bromo-propiliden)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-7-ol por 2-[5-(3-bromo-propiliden)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]-ciclohepten-7-il]-propan-2-ol y piperidina racémica por la S-piperidina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,74 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 2,20-2,54 (m, 7H), 2,66-2,77 (m, 2H), 5,27 (s ancho, 2H), 6,11 (t, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,74-6,79 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H).
EM m/z: 491 (M + 1).
Ejemplo 10 Éster etílico de ácido 2-{5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-3-metil-propiónico
A una solución enfriada (0ºC) de 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxo-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol (250 mg, 0,51 mmol) en dimetilformamida (7 ml) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 31 mg, 0,76 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 10 min. Se añadió 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (149 mg, 0,76 mmol). Se continuó agitando a 0ºC 10 min antes de calentar la mezcla a t.a. y se agitó 4 h. A continuación se repartió la reacción entre acetato de etilo y agua; se extrajo de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo adicional. Se lavaron las fases orgánicas combinadas tres veces con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno-gradiente de cloruro de metileno:metanol 95:5) para producir el compuesto del título (233 mg, 76%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,74 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,41 (d, 1H), 1,50 (s ancho, 1H), 1,55 (s, 6H), 2,18-2,36 (m, 7H), 2,64-2,78 (m, 2H), 4,24 (q, 2H), 5,27 (s ancho, 1H), 6,09 (t, 1H), 6,67-6,76 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
EM m/z: 605 (M + 1).
Ejemplo 11 4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
A una solución enfriada (0ºC) de éster etílico de ácido 2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxo-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi}-2-metil-propiónico (117 mg, 0,193 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió solución de hidruro de litio-aluminio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 0,39 ml, 0,39 mmol). Se dejó la reacción en agitación a 0ºC durante 2 h. Se inactivó el exceso de hidruro mediante la adición de una solución acuosa saturada de tartrato de sodio/potasio. Se agitó la mezcla a t.a. hasta que se formaron dos fases transparentes. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se sacudió. Se secaron los extractos sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno-gradiente de cloruro de metileno/metanol 90:10) para producir el compuesto del título (102 mg, 94%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,74 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,41 (d, 1H), 2,18-2,55 (m, 9H), 2,65-2,79 (m, 2H), 3,58 (d, 2H), 5,20-5,40 (s ancho, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,74-6,84 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,25-7,32 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H).
EM m/z: 563 (M + 1).
Ejemplo 12 Ácido 2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil}-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metil-propiónico
A una solución de éster etílico de ácido 2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propili-
den}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metil-propiónico (158 mg, 0,261 mmol) en metanol (3 ml) se añadió hidróxido de sodio (1 N en agua, 1 ml). Después de una ligera exotermia, se aclaró la mezcla. Se añadió una parte alícuota adicional de hidróxido de sodio (1 N, 1 ml) después de 1 h y se dejó la mezcla en agitación 1 h adicional a t.a. Se evaporaron los disolventes a presión reducida y se disolvió el residuo en agua (2,5 ml). Se neutralizó la solución básica (pH = 7) con ácido clorhídrico (1 N) y se precipitó el compuesto del título y se recogió por filtrado de aspiración (86 mg, 57%).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,80 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,72 (d, 1H), 2,56-2,72 (m, 2H), 2,83-3,00 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 3H), 3,32-3,48 (m, 2H), 5,18 (s ancho, 2H), 6,04 (t, 1H), 6,69-6,84 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H).
EM m/z: 577 (M + 1).
Ejemplo 13 2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il}-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metilpropionamida
A una solución de ácido 2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetililpiperidin-1-il]-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metil-propiónico (72 mg, 0,125 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (48 mg, 0,25 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol) e hidróxido de amonio (170 \mul, 0,50 mmol) y trietilamina (100 \muL). se agitó a t.a. durante 48 h. Se vertió la mezcla en cloroformo y se lavó con agua. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera adicional; se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno - gradiente de cloruro de metileno/metanol 90:10) para producir el compuesto del título (22 mg, 31%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,74 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 1,42 (d ancho, 1H), 1,49 (s, 6H), 2,16-2,61 (m, 7H), 2,63-2,78 (m, 2H), 5,20-5,40 (s ancho, 2H), 5,50 (s ancho, 1H), 6,11 (t, 1H), 6,68-6,82 (m, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,26-7,33 (m, 4H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H).
EM m/z: 576 (M + 1).
Ejemplo 14 Éster metílico de ácido (5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-acético
Se disolvió 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol (0,4 g, 0,814 mmol) en dimetilformamida (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (0,029 g, 1,22 mmol, 1,5 equiv, 48 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente y fue visible evolución de gas. Se añadió bromoacetato de metilo (0,187 g, 1,22 mmol, 116 \muL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitación durante toda la noche a temperatura ambiente, se inactivó la reacción con agua (10 ml). Se extrajo la suspensión resultante con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se secaron los extractos de acetato de etilo combinados sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite. Se purificó el aceite en bruto por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno a gradiente de metanol al 10% en cloruro de metileno) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (222 mg, 48%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,7 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,30-1,70 (m, 3H), 2,62-3,51 (m, 9H), 3,82 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,22 (s ancho, 1H), 5,88 (t, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,15-7,33 (m, 6H), 7,62 (d, 1H), 8,43 (d, 1H); EM m/z: 564
(M + 1)
Ejemplo 15 Ácido (5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-acético
Se disolvió éster metílico de ácido (5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-acético (0,060 g, 0,107 mmol) en metanol (1,5 ml). Se añadió hidróxido de sodio (150 uL, solución de reserva 1 N) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, se concentró al vacío la mezcla de reacción para dar un aceite amarillo. Se suspendió el aceite en agua (2 ml) y a continuación se lavó con acetato de etilo (3 x 3 ml). A continuación se acidificó la capa acuosa a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Se secaron las capas orgánicas de reserva sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido blanco (55 mg, 94%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,8 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,12-1,31 (m, 6H), 2,68 (d ancho, 2H), 3,89 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,10-3,36 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,20 (s ancho, 2H), 5,98 (t, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 8,44 (d, 1H); EM m/z: 550 (M + 1).
\newpage
Ejemplo 16 2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi}-acetamida
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, pero sustituyendo el bromoacetato de metilo por bromoacetamida. Esto produjo 58 mg del compuesto del título después de cromatografía (52%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,5 (s ancho, 6H), 0,78-2,90 (m, 10H), 4,35 (s, 1H), 5,32 (s ancho, 2H), 5,74 (s ancho, 1H), 6,11 (s ancho, 1H), 6,55 (s ancho, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,33 (d, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,55 (d, 1H); EM m/z: 549 (M + 1).
Ejemplo 17 4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Se disolvió éster metílico de ácido (5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-acético (52 mg, 0,0923 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Se enfrió la solución resultante a temperaturas de baño de hielo y se añadió bromuro de metilmagnesio (0,369 mmol, 264 uL de solución 1,4 M en tolueno/tetrahidrofurano) gota a gota. Se agitó la reacción durante 4 h a temperatura de baño de hielo y a continuación se calentó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminó el tetrahidrofurano por concentración al vacío. Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con cloruro de amonio saturado (10 ml). Se secaron los extractos de acetato de etilo sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite. Se purificó el aceite en bruto por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno a gradiente de metanol al 10% en cloruro de metileno) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg, 77%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,92 (d, 6H), 1,34 (s, 6H), 1,62 (s ancho, 2H), 2,24 (m, 9H), 3,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,22-7,41 (m, 7H), 7,62 (d, 1H), 8,52 (d, 1H); EM m/z: 564 (M + 1).
Ejemplo 18 3-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il)propano-1,2-diol
Se disolvió 1-[3-(alil-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden)-propil}-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (0,044 g, 0,08 mmol) en THF (2 ml)/H_{2}O (0,5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió a la solución OsO_{4} (1,07 ml-2,5% OsO_{4} en t-butanol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyó la reacción con bisulfito de sodio sat., se eliminaron los productos orgánicos secos sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío, a continuación se purificó por cromatografía instantánea Biotage (metanol al 5%/cloruro de metileno al 95% a metanol al 7,5%/cloruro de metileno al 92,5% a metanol al 15%/cloruro de metileno al 85%) para producir el compuesto del título (0,025 g, 53%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,74 (ss, 3H), 0,87 (s, 3H), 1,22 (d, 1H), 1,41 (s, 1H), 1,44 (d, 1H), 2,26-2,77 (m, 9H), 3,53 (d, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,93 (s, 1H), 5,30 (bs, 2H), 6,14 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,27 (d, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H). IES-EM m/z: 515 (M + 1), tiempo de retención 1,72.
Ejemplo 19 4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1-oxi-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Etapa 1
1-[5-(3-bromo-propiliden)-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-etanona
Se trató una solución de 1-[5-(3-bromo-propiliden)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-etanona (1,5 g, 4,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) con ácido m-cloroperbenzoico (77%, 1,2 g, 5,0 mmol). Se dejó la mezcla en agitación a t.a. durante 12 h, a continuación se inactivó con salmuera acuosa y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Se secaron los productos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. La espuma parda resultante, 1,5 g (95%), se llevó a la etapa siguiente en bruto. IES-EM m/z: 374 [M + 1].
Etapa 2
1-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]propiliden}-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il}etanona
Una solución de 1-[5-(3-bromo-propiliden)-1-oxi-11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il)-etanona (1,4 g, 3,8 mmol) en acetonitrilo/agua (12 ml/3 ml) se trató con 4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (1,0 g, 4,2 mmol) y carbonato de potasio (1,1 g, 7,6 mmol). Se agitó la suspensión a t.a. durante 72 h, y se evaporó al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo \rightarrow acetato de etilo/metanol/trietilamina 87:10:3) para producir 1,2 g (58%) del compuesto del título, IES-EM m/z: 533 [M + 1].
Etapa 3
4-(4-cloro-fenil}-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1-oxi-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden)-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
Una solución de 1-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propiliden}-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il)-etanona (0,43 g, 0,81 mmol) en THF (3 ml) se trató con bromuro de metilmagnesio (1,4 M, 0,74 ml, 1,0 mmol). Se agitó la solución a t.a. durante 48 h, y se inactivó con salmuera. Se extrajo el residuo acuoso con acetato de etilo (3 x 10 ml), y se evaporaron al vacío los productos orgánicos combinados. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo \rightarrow acetato de etilo/metanol/trietilamina 87:10:3) para producir 0,10 g (25%) del compuesto del título. RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,6 (3H, s), 0,9 (3H, s), 1,55 (6H, s), 1,99-2,80 (10H, m), 5,30 (2H, s ancho), 6,18 (1H, ancho), 6,89 (1H, m), 7,25-7,45 (7H, m), 7,50 (1H, m), 8,55
(1H, d).
IES-EM m/z: 549 [M + 1].
Ejemplo 20 Éster isopropílico del ácido 5-{3-(4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxo-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il-carbámico
Se disolvió 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol (0,27 mmol, 1,0 equiv) en tetrahidrofurano y se trató con trietilamina (1,50 equiv) e isocianato de isopropilo (0,4 mmol, 1,50 equiv). Se calentó la mezcla resultante a 50ºC durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto sobre sílice usando elución por gradiente de acetato de etilo (100%) y acetato de etilo/metanol (5%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,70 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,1 (3H, d), 1,25 (3H, d), 1,4 (1H, m), 1,6 (1H, m), 2,30-2,50 (8H, m), 2,70 (2H, m), 3,80-4,00 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,85 (1H, m), 5,30 (2H, ancho, s), 6,20 (1H, t), 6,80-7,00 (2H, dd), 7,20-7,45 (6H, m), 7,60 (1H, dd), 8,50 (1H, dd). IES-EM m/z : 576 (M + 1), tiempo de retención UV: 1,58 min.
Ejemplo 21 4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-1-{3-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-piperidin-4-ol
A una solución de 5-{3-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propiliden}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol (0,15 g, 0,28 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió NaH (0,034 g, 0,84 mmol) y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Se añadió 4-(2-cloro-etil)-morfolina HCl (0,063 g, 0,34 mmol) y se calentó la solución a 50ºC durante 16 h. Se inactivó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Se combinaron los productos orgánicos, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, a continuación se purificó por cromatografía instantánea Biotage (metano/diclorometano al 5-10%) para producir el compuesto del título (0,050 g). RMN-^{1}H (MeOD) \delta: 0,73 (3H, s), 0,85 (3H, s), 2,39-2,90 (11H, m), 3,29-3,31 (3H, m), 3,69-3,72 (4H, m), 4,1 (2H, t), 5,20 (2H, s ancho), 6,18 (1H, t), 6,74-6,79 (2H, m), 6,89 (1H, d), 7,27-7,30 (2H, m), 7,43-7,47 (3H, m), 7,79 (1H, dd), 8,46 (1H, dd). IES-EM m/z: 604 (M), tiempo de retención UV: 1,20 min.

Claims (24)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
25
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que:
n es de uno a cuatro;
M es >NR^{2} o >CR^{1}R^{2};
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, o R^{1} es un enlace covalente entre el átomo del anillo en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M;
R^{2} es -OH, un halógeno, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -C(O)-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -C(O)-(grupo alifático sustituido o sin sustituir);
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados conjuntamente con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático sustituido o sin sustituir;
R^{70} y R^{71} son independientemente -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir);
R^{72} y R^{73} son independientemente -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -O-C(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir);
Z es
26
X_{1} es -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-, -S-,-CH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -NR_{c}-CH_{2}, -CH_{2}-NR_{c}-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}, -CH_{2}-S(O)_{2}-, -CH=CH-, -NR_{c}-CO-, un enlace, -O- o -CO-NR_{c}-.
R_{c} es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido;
los Anillos A y B están independientemente sin sustituir o sustituidos;
dicho grupo acilo es un carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo alifático es un alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{6};
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo, 2-antracilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, tetrahidronaftilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzooxazolilo, 2-bencimidazolilo, 1-isoquinolinilo, 3-quinolinilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, acridinilo, 3-bencisoxazolilo, benzociclopentilo, benzociclohexilo;
dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de cinco a ocho miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre;
dicho grupo alifático sustituido está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupo oxo, grupo epoxi, anillo heterocíclico no aromático, grupo bencilo, grupo bencilo sustituido, grupo aromático o grupo aromático sustituido grupo atractor de electrones, halo, azido, -CN, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, guanidino, oxalo, -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22}, =NR^{60}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)OR^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{P}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático) o -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático);
dicho anillo heterocíclico no aromático sustituido está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en =O, =S, grupo atractor de electrones, halo, azido, -CN, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, guanidino, oxalo, -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22}, =NR^{60}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)OR^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{P}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático) o -Q-(CH_{2})_{p} (grupo heterocíclico no aromático);
dichos grupo aromático sustituido, grupo bencilo sustituido, Anillo A cuando está sustituido y Anillo B cuando está sustituido están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupo atractor de electrones, grupo alifático, grupo alifático sustituido, grupo aromático, grupo aromático sustituido, halo, azido, -CN, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, guanidino, oxalo, -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22}, =NR^{60}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)OR^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{P}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático) o -Q-(CH_{2})_{p} (grupo heterocíclico no aromático);
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -NHC(O)-,
-OC(O)NH-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}
S(O)_{2}-;
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo aromático, un grupo heterocíclicono aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático)o R^{21} y R^{22}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo, grupo heterocíclico no aromático o R^{24} y R^{25} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir.
R^{60} es un -H, -OH, -NH_{2}, un grupo aromático o un grupo aromático sustituido.
t es de cero a tres;
u es cero o uno; y
p es de uno a cinco.
\newpage
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el Anillo A está sin sustituir y B está sustituido en para en el átomo de carbono del anillo B que está unido a X_{1} en el anillo C, y Z está representado por la fórmula estructural:
27
en la que
R^{40} es -OH, -COOH, -NO_{2}, halógeno, grupo alifático, grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NR^{24}R^{25}, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}C(O)-(grupo alifático), -NR^{24}C(O)-(grupo alifático sustituido), -NR^{24}S(O)_{2}-(grupo alifático), -NR^{24}S(O)_{2}-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -C(O)-(grupo alifático), -C(O)-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), un grupo atractor de electrones, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)NR^{21}R^{22} u -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20};
R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{21} y R^{22}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido;
u es cero o uno; y
t es un número entero de cero a 3.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
M es >CR^{1}R^{2};
R^{1} es -H u -OH; y
R^{2} es un grupo aromático sustituido, en el que dicho grupo aromático sustituido es 4-halofenilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que dicho 4-halofenilo se selecciona entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
5. El compuesto de la reivindicación 3 en el que X_{1} es -CH_{2}-O-.
6. El compuesto de la reivindicación 2 en el que al menos uno de R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido; en el que
dicho grupo alifático es un alquilo C_{1}-C_{6} y dicho grupo alifático sustituido es un alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20} y O-(grupo alifático);
t es de cero a tres;
u es cero o uno; y
R^{20} es alquilo C_{1}-C_{6}.
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que
R^{70} y R^{71} son los dos -H; y
R^{72} y R^{73} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido.
8. El compuesto de la reivindicación 7 en el que R^{72} es -CH_{3}.
9. Un compuesto que tiene la fórmula:
28
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que:
n es de uno a cuatro;
M es >CR^{1}R^{2};
R^{1} es -OH;
R^{2} es 4-halofenilo;
R^{70} y R^{71} son -H, y R^{72} y R^{73} son -CH_{3}; o
R^{70} y R^{71} son -CH_{3} y R^{72} y R^{73} son -H;
Z es
29
X_{1} es -CH_{2}-O-; y
R^{40} se selecciona entre el grupo que consiste en:
30
10. El compuesto de la reivindicación 9 en el que dicho 4-halofenilo se selecciona entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 10 en el que R^{70} y R^{71} son -H, R^{72} y R^{73} son -CH_{3}, n es dos y el compuesto tiene la estructura:
31
12. El compuesto de la reivindicación 11 en el que R^{40} es:
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
33
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que
R^{2} es 4-halofenilo; y
R^{40} se selecciona entre el grupo que consiste en:
34
14. El compuesto de la reivindicación 13 en el que R^{40} es:
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\newpage
15. El compuesto de la reivindicación 13 en el que R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
16. El compuesto de la reivindicación 15 en el que R^{2} es 4-clorofenilo.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo fisiológicamente aceptable.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en terapia.
19. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con recuperación de leucocitos aberrantes, activación de leucocitos aberrantes o recuperación y activación de leucocitos aberrantes.
20. Uso de la reivindicación 19, en el que dicha enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en artritis, aterosclerosis, arteriosclerosis, reestenosis, lesión por isquemia/reperfusión, diabetes mellitus, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias, rechazo de un órgano o tejido trasplantado, enfermedad de injerto contra huésped, alergia y asma.
21. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria crónica.
22. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para tratar esclerosis múltiple.
23. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para tratar artritis.
24. Uso de la reivindicación 23, en el que dicha artritis es artritis reumatoide.
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