ES2321798T3 - Antagonistas del receptor de quimioquinas y metodos de uso para los mismos. - Google Patents

Antagonistas del receptor de quimioquinas y metodos de uso para los mismos. Download PDF

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Jay R. Luly
Yoshisuke Nakasato
Etsuo Ohshima
Hiroki Sone
Osamu Kotera
Geraldine C. B. Harriman
Kenneth G. Carson
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Millennium Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto que es una amina terciaria de la siguiente fórmula: en la que: n es de uno a cuatro, M es >NR 2 , >CR 1 R 2 , -O-CR 1 R 2 -O- o -CH 2-CR 1 R 2 -O-; q 1 es de cero a tres; q 2 es cero o uno; R 1 es -H, -OH, -N3, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O- (grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)- (grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR 3 R 4 , -NR 3 R 4 o R 1 es un enlace covalente entre el átomo del anillo que está en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M; R 2 es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR 5 R 6 , un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -O- (grupo alifático sustituido o sin sustituir); R 3 , R 4 , R 5 y R 6 son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o R 1 y R 2 , R 3 y R 4 , o R 5 y R 6 tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir; Z es: donde: donde: X1 es -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2- o un enlace; R 40 es -S(O 2)-NR 21 R 22 , -NH-C(O)-NR 21 R 22 , -O-C(O)-NR 21 R 26 , dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR 24 R 25 , -NR 24 R 25 , -OS(O) 2NR 24 R 25 ,-S(O) 2NR 24 R 25 , -SO3H, -S(O)2NH2, guanidino, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR 20 , -(O)u-(CH2)t-OC(O)R 20 , -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR 21 R 22 , (O)u- (CH2)t-NHC(O)O-R 20 , -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH2)p-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH 2) p-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido; dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR 24 R 25 , -NR 24 R 25 , -OS(O) 2NR 24 R 25 , -S(O) 2NR 24 R 25 , -SO 3H, -S(O) 2NH 2, guanidino, -(O) u-(CH 2) t-C(O)OR 20 , -(O) u-(CH 2) t-OC (O)R 20 , -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR 21 R 22 , -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R 20 , -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH2)p-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH2)p-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido; dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR 24 R 25 , -NR 24 R 25 , -OS (O)2NR 24 R 25 ,-S(O)2NR 24 R 25 , -SO3H, -S(O)2NH2, guanidino, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR 20 , -(O)u-(CH2)tOC(O)R 20 , -(O)u- (CH 2) t-C(O)-NR 21 R 22 , -(O) u-(CH 2) t-NHC(O)O-R 20 , -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q- (arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH 2) p-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH2)p-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido); R 20 , R 21 y R 22 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); R 26 es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -C(O)-O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -C(O)-O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -S(O)2-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -S(O)2-grupo aromático sustituido o sin sustituir; o R 21 y R 22 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático; o R 21 tomado junto con R 26 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir; R 23 es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático; R 24 y R 25 son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático; t es de cero a tres; u es cero o uno; p es de uno a cinco; Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2-, -OS(O) 2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -N(R 23 )-, -C(NR 23 )NHNH-, -NHNHC (NR 23 )-, -NR 24 C(O)- o -NR 24 S(O)2-; dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C 1 a C 12 sustituido con -NR 24 R 25 ; dicho grupo alifático es un hidrocarburo C1-C20 saturado o insaturado; dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico, -CH=NH o -NO 2; dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático; dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido; el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C6, un heterociclo aromático C5-C6 que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C6 o un heterociclo aromático C5-C6 que está condensado con uno o más anillos distintos; o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Description

Antagonistas del receptor de quimioquinas y métodos de uso para los mismos.
Antecedentes de la invención
Las citoquinas quimioatrayentes o quimioquinas son una familia de mediadores proinflamatorios que promueven el reclutamiento y activación de múltiples linajes de leucocitos y linfocitos. Pueden liberarse por muchos tipos de células de tejidos después de la activación. La liberación continua de quimioquinas en sitios de inflamación media la migración continuada de células efectoras en la inflamación crónica. Las quimioquinas caracterizadas hasta la fecha están relacionadas en cuando a la estructura primaria. Comparten cuatro cisteínas conservadas, que forman enlaces disulfuro. Basándose en este motivo de cisteínas conservadas, la familia se divide en dos grupos principales que se conocen como quimioquinas C-X-C (quimioquinas \alpha) y quimioquinas C-C (quimioquinas \beta), en los que las dos primeras cisteínas conservadas están separadas por un resto intermedio o son adyacentes respectivamente (Baggiolini, M. and Dahinden, C. A., Immunology Today, 15:127-133 (1999)).
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes potentes y activadores de los neutrófilos, tales como interleuquina 8 (IL-8), PF4 y péptido-2 activador de neutrófilos (NAP-2). Las quimioquinas C-C incluyen RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted (regulado bajo activación, expresado y secretado en células T normales)), las proteínas inflamatorias de macrófagos 1\alpha y 1\beta (MIP-1\alpha y MIP-1\beta), eotaxina y proteínas quimiotácticas de monocitos humanos 1-3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3), que se han caracterizado como quimioatrayentes y activadores de monocitos o linfocitos pero no se parecen a RANTES y MIP-1\alpha y se han implicado en una amplia serie de enfermedades inflamatorias humanas agudas y crónicas incluyendo enfermedades respiratorias, tales como asma y trastornos alérgicos.
Los receptores de quimioquinas son miembros de una superfamilia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR) que comparten características estructurales que reflejan un mecanismo de acción común de transducción de señales (Gerard, C. y Gerard, N.P., Annu Rev. Immunol., 12:775-808 (1994); Gerard, C. y Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol., 6:140-145 (1994)). Las características conservadas incluyen siete dominios hidrófobos que atraviesan la membrana plasmática, que están conectados por bucles hidrófilos extracelulares e intracelulares. La mayor parte de la homología de la secuencia primaria tiene lugar en las regiones transmembrana hidrófobas siendo las regiones hidrófilas más variadas. El primer receptor para las quimioquinas C-C que se clonó y expresó se une a las quimioquinas MIP-1\alpha y RANTES. Por consiguiente, este receptor de MIP-1\alpha/RANTES se denominó receptor 1 de quimioquina C-C (también denominado CCR-1; Neote, K., et al., Cell, 72: 415-425 (1993); Horuk, R. et al., WO 94/11504, 26 de mayo de 1994; Gao, J. -I. et al., J. Exp. Med., 177:1421-1427 (1993)). Se han caracterizado tres receptores que se unen y/o emiten señales en respuesta a RANTES: CCR3 media la unión y señalización de quimioquinas, incluyendo eotaxina, RANTES y MCP-3 (Ponath et al., J. Exp. Med., 183:2437 (1996)), CCR4 se une a quimioquinas incluyendo RANTES, MIP-1\alpha y MCP-1 (Power, et al., J. Biol. Chem., 270:19495 (1995)), y CCR5 se une a quimioquinas que incluyen MIP-1\alpha, RANTES y MIP-1\beta (Samson, et al., Biochem. 35: 3362-3367 (1996)). RANTES es una quimioquina quimiotáctica para una diversidad de tipos celulares, incluyendo monocitos, eosinófilos y una subserie de células T. Es posible que las respuestas de estas diferentes células no estén mediadas por el mismo receptor, y es posible que los receptores CCR1, CCR4 y CCR5 muestren alguna selectividad en la distribución y función de los receptores entre los tipos de leucocitos, como ya se ha demostrado para CCR3 (Ponath et al.). En particular, la capacidad de RANTES de inducir la migración dirigida de monocitos y una población de memoria de células T circulantes (Schall, T. et al., Nature, 347:669-71 (1990)) sugiere que esta quimioquina y su receptor o receptores pueden jugar un papel crítico en enfermedades inflamatorias crónicas, ya que estas enfermedades se caracterizan por infiltrados destructivos de células T y monocitos.
Se han desarrollado muchos fármacos existentes como antagonistas de los receptores de aminas biogénicas, por ejemplo, como antagonistas de los receptores de dopamina e histamina. Aún no se han desarrollado antagonistas satisfactorios para los receptores de proteínas de mayor tamaño tales como quimioquinas y C5a. Los antagonistas de molécula pequeña de la interacción entre receptores de quimioquina C-C y sus ligandos, incluyendo RANTES y MIP-1\alpha, proporcionarían compuestos útiles para inhibir procesos inflamatorios perjudiciales "desencadenados" por una interacción receptor-ligando, así como herramientas valiosas para la investigación de interacciones receptor-ligando.
Compendio de la invención
Ahora se ha descubierto que una clase de moléculas orgánicas pequeñas son antagonistas de la función de receptorres de quimioquinas y pueden inhibir la activación y/o el reclutamiento de leucocitos. Un antagonista de la función de un receptor de quimioquina es una molécula que puede inhibir la unión y/o activación de una o más quimioquinas, incluyendo quimioquinas C-C tales como RANTES, MIP-1\alpha, MCP-2, MCP-3 y MCP-4 a uno o más receptores de quimioquinas presentes en leucocitos y/u otros tipos celulares. Como consecuencia, con estas moléculas orgánicas pequeñas pueden inhibirse procesos y respuestas celulares mediadas por receptores de quimioquinas. Basándose en este descubrimiento, las moléculas pueden usarse en el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos y también en el tratamiento de una enfermedad mediada por la función de receptores de quimioquinas. Los compuestos de la invención pueden administrarse a un sujeto que necesita una cantidad eficaz de un compuesto o una molécula orgánica pequeña que es un antagonista de la función de receptores de quimioquinas. Más adelante se describen con detalle en esta memoria compuestos o moléculas orgánicas pequeñas que se han identificado como antagonistas de la función de receptores de quimioquinas, y pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos. La invención también se refiere a los compuestos descritos y a moléculas orgánicas pequeñas para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos o moléculas orgánicas pequeñas que se han identificado en la presente memoria como antagonistas de la función de quimioquinas y un vehículo farmacéutico adecuado. La invención también se refiere a nuevos compuestos que pueden usarse para tratar a un individuo con una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos y a métodos para su preparación.
Por consiguiente, en la presente memoria se proporciona un compuesto de la invención para uso en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o un animal por terapia.
En una realización, se proporciona un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos.
En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria crónica.
En una realización más, se proporciona un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de artritis reumatoide.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria crónica.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I).
La Figura 2 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por el Compuesto (VI-b).
La Figura 3 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I)
La Figura 4 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z se representa por la Fórmula Estructural (III) y en la que el Anillo A y/o el Anillo B de Z está sustituido con R^{40}.
La Figura 5 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z se representa por la Fórmula Estructural (III) y en la que el Anillo A y/o el Anillo B de Z está sustituido con -(O)_{u}(CH_{2})_{t}-COOR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}.
La Figura 6 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que en Z se representa por las Fórmulas Estructurales (III) y en la que el Anillo A o el Anillo B de Z está sustituido con R^{40}.
La Figura 7a es un esquema que muestra la preparación de 4-(4-clorofenil)-4-fluoropiperidina.
La Figura 7b es un esquema que muestra la preparación de 4-4-azido-4-(4-clorofenil)piperidina.
La Figura 7c es un esquema que muestra la preparación de 4-(9-clorofenil)-9-metilpiperidina.
La Figura 8a es un esquema que muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), (VIII) y (VIII) en la que R^{1} es una amina.
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La Figura 8b es un esquema que muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), (VIII) y (VIII) en la que R^{2} es una alquilamina.
La Figura 8c es un esquema que muestra la preparación de 2-(4-clorofenil)-1-(N-metil)etilamina.
La Figura 8d es un esquema que muestra la preparación de 3-(4-clorofenil)-3-cloro-1-hidroxipropano.
La Figura 8e es un esquema que muestra la preparación de 3-(4-clorofenil)-1-N-metilaminopropano.
La Figura 9a es un esquema que muestra la preparación de 3-(4-clorofenil)-3-hidroxil-3-metil-1-N-metilaminopropano.
La Figura 9b es un esquema que muestra la preparación de 1-(4-clorobenzoil)-1,3-propilenodiamina.
La Figura 9c es un esquema que muestra tres procedimientos para la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), (VII), (VIII), (IX) y (XI) en la que Z se representa por la Fórmula Estructural (III) y en la que el Anillo A o el Anillo B de Z está sustituido con R^{40}. En la Figura 9c, R^{40} se representa por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, u es uno, t es cero.
La Figura 9d es un esquema que muestra la preparación de 4-(4-clorofenil)-4-piridina.
Las Figuras 10A-10P muestran las estructuras de compuestos ejemplares de la presente invención.
La Figura 11 es un esquema que muestra la preparación de compuestos de fórmula (VI-c).
La Figura 12 es un esquema que muestra la preparación de compuestos de fórmula (VI-e).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de molécula pequeña que son moduladores de la función de receptores de quimioquinas. En una realización preferida, los compuestos de molécula pequeña son antagonistas de la función de receptores de quimioquinas. Por consiguiente, pueden inhibirse (reducirse o prevenirse, en su totalidad o en parte) los procesos o respuestas celulares mediadas por la unión de una quimioquina a un receptor, incluyendo migración de leucocitos, activación de integrina, aumentos transitorios en la concentración de calcio libre intracelular [Ca^{++}]_{i}, y/o liberación de gránulos de mediadores proinflamatorios.
La invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo tratamientos profilácticos y terapéuticos, de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos o mediada por quimioquinas o por la función de receptores de quimioquinas, incluyendo trastornos inflamatorios crónicos caracterizados por la presencia de células T, monocitos y/o eosinófilos que responden a RANTES, MIP-1\alpha, MCP-2, MCP-3 y/o MCP-4, incluyendo, pero sin limitación, enfermedades tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), aterosclerosis, arteriosclerosis, reestenosis, lesión de isquemia/reperfusión, diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus de tipo 1), psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, rechazo de órganos y tejidos trasplantados (es decir, rechazo de aloinjertos agudo, rechazo de aloinjertos crónico), enfermedad de injerto contra hospedador, así como alergias y asma. Otras enfermedades asociadas con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos que pueden tratarse (incluyendo tratamientos profilácticos) con los métodos descritos en la presente memoria son enfermedades inflamatorias asociadas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), por ejemplo, encefalitis asociada con el SIDA, erupción cutánea maculopapular relacionada con el SIDA, neumonía intersticial relacionada con el SIDA, enteropatía relacionada con el SIDA, inflamación hepática periportal relacionada con el SIDA y glomerulonefritis relacionada con el SIDA. El método comprende administrar al sujeto que necesita tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto (es decir, uno o más compuestos) que inhibe la función de receptores de quimioquinas, inhibe la unión de una quimioquina a leucocitos y/u otros tipos celulares, y/o que inhibe la migración de leucocitos y/o la activación a sitios de inflamación.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para antagonizar un receptor de quimioquinas, tal como CCR1, en un mamífero, pudiendo administrarse dicho medicamento como se describe en la presente memoria.
Por medio de la administración de dicho medicamento, puede inhibirse la quimiotaxis mediada por quimioquinas y/o la activación de células pro-inflamatorias que llevan receptores para quimioquinas. Como se usa en la presente memoria, "células pro-inflamatorias" incluye, pero sin limitación, leucocitos, ya que pueden expresarse receptores de quimioquinas en otros tipos celulares tales como neuronas y células epiteliales.
Aunque no hay intención de limitarse por ninguna teoría o mecanismo particular, se cree que los compuestos de la invención son antagonistas del receptor de quimioquinas CCR1, y que los efectos terapéuticos beneficiosos obtenidos por el método de la invención son el resultado del antagonismo de la función de CCR1. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar una patología en la que están implicadas células que expresan CCR1 en su superficie y que responden a señales transducidas a través de CCR1, así como las afecciones específicas mencionadas anteriormente.
En una realización, la presente invención proporciona una amina terciaria de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
n es de uno a cuatro,
M es >CR^{1}R^{2}, -O-CR^{1}R^{2}-O- o -CH_{2}-CR^{1}R^{2}-O-;
q^{1} es de cero a tres;
q^{2} es cero o uno;
R^{1} es un grupo alifático sustituido o un grupo aminoalquilo;
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir);
R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir,
Z es:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace,
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir,
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido y los anillos A y B, cuando están sustituidos, comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{20}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25},
-NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}-NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos;
\newpage
o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, distinta de:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
En esta realización, se prefiere que cada uno de q^{1} y q^{2} sea uno.
Se prefiere además que M sea >CR^{1}R^{2}
Se prefiere adicionalmente que R^{2} sea un grupo aromático sustituido, tal como
R^{2} es 4-clorofenilo.
De acuerdo con esta realización, se prefiere que R^{1} sea un grupo alquilamino seleccionado entre el grupo que consiste en aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, metilaminohexilo y aminoetilenilo.
De acuerdo con esta realización, también se prefiere que R' sea un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{20} lineal, ramificado o cíclico, sustituido.
En una realización, la presente invención también proporciona una amina terciaria de la siguiente fórmula:
4
en la que:
n es de uno a cuatro;
M es >NR^{2}, >CR^{1}R^{2}, -O-CR^{1}R^{2}-O- o -CH_{2}-CR^{1}R^{2}-O-;
q^{1} es de cero a tres;
q^{2} es cero o uno;
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4} o R^{1} es un enlace covalente entre el átomo del anillo que está en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M;
R^{2} es -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir);
R^{3} y R^{4} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{3} y R^{4} tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir,
Z es:
5
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace;
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir,
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido y los anillos A y B, cuando están sustituidos, comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}-NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-
(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático; o
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos;
o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
En esta realización, se prefiere que cada uno de q^{1} y q^{2} sea uno.
Se prefiere además que M sea >CR^{1}R^{2}
Se prefiere adicionalmente que R^{1} sea -OH.
En una realización, la presente invención proporciona una amina terciaria de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que:
n es de uno a cuatro,
M es -O-CR^{1}R^{2}-O- o -CH_{2}-CR^{1}R^{2}-O-;
q^{1} es de cero a tres;
q^{2} es cero o uno;
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4} o R^{1} es un enlace covalente entre el átomo del anillo que está en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M;
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir);
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir;
Z es:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace;
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir;
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o-NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos;
o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
En esta realización, se prefiere que cada uno de q^{1} y q^{2} sea uno.
Se prefiere además que R^{1} sea -OH y R^{2} sea un grupo aromático sustituido, tal como 4-clorofenilo.
En una realización, la presente invención proporciona una amina terciaria de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
n es de uno a cuatro;
M es >NR^{2} o >CR^{1}R^{2};
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4} o R^{1} es un enlace covalente entre el átomo del anillo que está en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M;
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir);
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir;
Z es:
9
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace;
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir;
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25},
-OS(O)_{2}-NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos; o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
En esta realización, se prefiere que M sea >CR^{1}R^{2}.
Se prefiere además que R^{1} sea -OH y R^{2} sea un grupo aromático sustituido, tal como 4-clorofenilo.
En una realización, la presente invención proporciona una amina terciaria de la siguiente fórmula:
10
en la que:
n es de uno a cuatro;
cada uno de R^{50} y R^{51} es, independientemente, -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -NR^{3}R^{4}, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, o un enlace covalente entre el átomo de nitrógeno y un átomo de carbono adyacente;
R^{3} y R^{4} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido;
Z es:
11
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace;
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir,
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido y los anillos A y B, cuando están sustituidos, comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{21}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos,
o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
\newpage
En una realización, la presente invención proporciona una amina terciaria de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
n es de uno a cuatro;
M es >NR^{2}, >CR^{1}R^{2}, -O-CR^{1}R^{2}-O- o -CH_{2}-CR^{1}R^{20}-O-;
el anillo que contiene M está sustituido o sin sustituir;
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4} o R^{1} es un enlace covalente entre el átomo del anillo que está en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M;
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir);
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir;
Z es:
13
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace; y
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir,
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3H}, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido y los anillos A y B, cuando están sustituidos, comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)NR2^{4}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25},
-OS(O)_{2}-NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-
OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos,
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
En esta realización, se prefiere que Z sea:
14
en la que:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace; y
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir,
En las realizaciones anteriores de la invención, se prefiere que el anillo B esté sustituido en posición para con respecto al átomo de carbono del anillo B que está unido a X_{1} en el anillo C, de tal forma que Z sea:
15
donde:
R^{40} es -OH, -COOH, -NO_{2}, halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NR^{24}R^{25}, -CONR^{24}R^{25}, Q-(grupo alifático), Q-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), un grupo de retirada de electrones, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20};
R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
Q es -NR^{24}C(O)-, -NR^{24}S(O)_{2}- o -C(O)O-;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido;
u es cero o uno; y
t es un número entero de cero a 3,
En la realización anterior, como alternativa se prefiere que el anillo B esté sustituido en posición para con respecto al átomo de carbono del anillo B que está unido a X_{1} en el anillo C, de tal forma que Z sea:
16
donde:
R^{40} es -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22}, -O-C(O)-NR^{21}R^{26}, -S(O)_{2}-NR^{21}R^{22} o -NH-C(O)NR^{21}R^{22}; donde
R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o
R^{21} y R^{22} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir,
R^{26} es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -C(O)-O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -C(O)-O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -S(O)_{2}-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -S(O)_{2}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir); o
R^{26} y R^{21}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto que es una amina terciaria de la siguiente fórmula:
17
en la que:
n es de uno a cuatro,
M es >NR^{2}, >CR^{1}R^{2}, -O-CR^{1}R^{2}-O- o -CH_{2}-CR^{1}R^{2}-O-;
q^{1} es de cero a tres;
q^{2} es cero o uno;
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4} o R^{1} es un enlace covalente entre el átomo del anillo que está en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M;
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir);
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir;
Z es:
18
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace;
R^{40} es -S(O_{2})-NR^{21}R^{22}, -NH-C(O)-NR^{21}R^{22}, -O-C(O)-NR^{21}R^{26},
\vskip1.000000\baselineskip
19
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25},-S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH2)_{t}-OC(O)R^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático);
R^{26} es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -C(O)-O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -C(O)-O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -S(O)_{2}-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -S(O)_{2}-grupo aromático sustituido o sin sustituir; o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático, o
R^{21} tomado junto con R^{26} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir.
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y
\newpage
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos;
o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
En esta realización, se prefiere que cada uno de q^{1} y q^{2} sea uno.
Se prefiere además que M sea >CR^{1}R^{2}.
Se prefiere adicionalmente que R^{1} sea -OH y R^{2} sea un grupo aromático sustituido, tal como 4-clorofenilo.
En las realizaciones anteriores, se prefiere que X_{1} sea -CH_{2}-O-
La presente invención también proporciona una amina terciaria de la siguiente fórmula:
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20 
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en la que:
M es CR^{1}R^{2};
R^{1} es -OH;
R^{2} es 4-clorofenilo;
n es dos;
Z es:
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21 
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X_{1} es -CH_{2}-O-; y
R^{40} es
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22 
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o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
\newpage
También se describe el antagonista de la función de receptores de quimioquinas representado por la Fórmula Estructural (I):
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23 
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y sales fisiológicamente aceptables del mismo.
Z es un cicloalquilo o un grupo de anillo heterocíclico no aromático condensado con un fenilo y un anillo piridilo de dos anillos fenilo, donde cada anillo de Z está independientemente sustituido o sin sustituir.
n es un número entero, tal como un número entero de uno a cuatro. Preferiblemente, n es uno, dos o tres. Más preferiblemente, n es dos. En realizaciones alternativas, pueden emplearse otros grupos espaciadores alifáticos o aromáticos (L) para (CH_{2})_{n}.
M es >NR^{2} o >CR^{1}R^{2}. M es preferiblemente >C(OH)R^{2}.
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}; o R^{1} puede ser un enlace covalente entre el átomo del anillo que está en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M. R^{1} es preferiblemente -H o -OH.
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir). R^{2} es preferiblemente un grupo aromático o un grupo aromático sustituido.
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido.
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al que están unidos, pueden formar como alternativa un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir.
En realizaciones en las que M es >CR^{1}R^{2} y R^{1} es un enlace covalente entre el átomo de carbono que se encuentra en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M, el antagonista de la función de quimioquina puede representarse por la Fórmula Estructural (Ia).
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24 
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Z, n y R^{2} son como se han descrito en la Fórmula Estructural (I).
\newpage
En una realización preferida, Z es un sistema de anillos tricíclicos que comprende dos grupos aromáticos carbocíclicos condensados con un grupo cicloalquilo de cinco, seis, siete u ocho miembros o con un anillo heterocíclico no aromático. En un ejemplo, Z se representa por la Fórmula Estructural (II):
25
Los anillos fenilo en la Fórmula Estructural (II), marcados con una "A" y una "B", se conocen en la presente memoria como "Anillo A" y "Anillo B", respectivamente. El anillo central, marcado con una "C", se conoce como "Anillo C" y puede ser, por ejemplo, un anillo carbocíclico, no aromático, de cinco, seis, siete u ocho miembros (por ejemplo, un anillo cicloheptano o ciclooctano) o un anillo heterocíclico no aromático. Cuando el Anillo C es un anillo heterocíclico no aromático, puede contener uno o dos heteroátomos tales como nitrógeno, azufre u oxígeno. En realizaciones particulares, el Anillo C es cuando Z se representa por la Fórmula Estructural (II), el sistema de anillos tricíclicos puede conectarse con el resto de la molécula mediante un doble enlace covalente entre un átomo de carbono del Anillo C y el átomo de carbono que, como se representa en la Fórmula Estructural (I), está unido a Z.
El Anillo A y/o el Anillo B en la Fórmula Estructural (II) pueden estar sin sustituir. Como alternativa, el Anillo A y/o el Anillo B pueden tener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados son como se describen a continuación en la presente memoria. En un ejemplo, el Anillo A o el Anillo B está sustituido con -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}.
u es cero o uno.
t es un número entero, tal como un número entero de cero a aproximadamente tres, y el grupo metileno -(CH_{2})_{t}- puede estar sustituido, como se describe en la presente memoria para grupos alifáticos, o sin sustituir.
R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático. Como alternativa, R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático.
El Anillo C contiene opcionalmente uno o más sustituyentes, como se describe a continuación en la presente memoria.
Se proporcionan ejemplos de sistemas de anillos tricíclicos adecuados, Z, por la Fórmula Estructural (III):
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El Anillo A y el Anillo B en la Fórmula Estructural (III) son como se han descrito para la Fórmula Estructural (II).
X_{1} es un enlace, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-S(O)_{2}-. Preferiblemente, X_{1} es-CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-S-.
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En otra realización de la presente invención, Z se representa por la Fórmula Estructural (V):
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El Anillo A y el Anillo B pueden estar independientemente sustituidos o sin sustituir como se ha descrito anteriormente en la Fórmula Estructural (II), y X_{1} puede ser como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (III).
En una realización preferida, el Anillo B en la Fórmula Estructural (V) está sustituido en posición para con respecto al átomo de carbono del Anillo B que está unido a X_{1} del Anillo C, y Z se representa por la Fórmula Estructural (VI):
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X_{1} puede ser como se ha descrito anteriormente en la Fórmula Estructural (II). Preferiblemente X_{1} es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-S-.
R^{40} es un sustituyente como se describe en la presente memoria para grupos aromáticos. En una realización, R^{40} es -OH, -COOH, un halógeno, -NO_{2}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NR^{24}R^{25}, -CONR^{24}R^{25}, -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22}, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido),-O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido),-O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), un grupo de retirada de electrones, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-
(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}. Q, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{24}, R^{25}, R^{60}, u y t son como se han descrito en la presente memoria.
Preferiblemente, R^{40} es un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, -O-(grupo alifático) o -O-(grupo alifático sustituido). Más preferiblemente, R^{40} es un -O-alquilo, tal como -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-C_{3}H_{7} o -O-C_{4}H_{9}.
En otra realización, R^{40} puede representarse por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, donde u es uno, t es cero, y R^{21} y R^{22} son como se han descrito en la presente memoria. En esta realización, cada uno de R^{21} y R^{22} puede ser independientemente -H, un grupo alifático sustituido o sin sustituir, un grupo aromático sustituido o sin sustituir, o R^{21} y R^{22} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina).
En otra realización, R^{40} puede representarse por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, donde u es cero, t es de uno a aproximadamente tres, y R^{21} y R^{22} son como se han descrito en la presente memoria.
En otra realización, R^{40} puede representarse por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, donde tanto u como t son cero, y R^{21} y R^{22} son como se han descrito en la presente memoria.
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En otra realización, R^{40} es un grupo alifático (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) que está sustituido con -NR^{24}R^{25} o -CONR^{24}R^{25}, donde R^{24} y R^{25} son como se han descrito en la presente memoria. Por ejemplo, R^{40} puede representarse por
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En otra realización, R^{40} es -O-C(O)-NR^{21}R^{26}, donde R^{21} es como se ha descrito en la presente memoria, R^{26} puede ser -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -C(O)-O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -C(O)-O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -S(O)_{2}-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -S(O)_{2}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o R^{21} y R^{26}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir.
En realizaciones adicionales, R^{40} puede ser -S(O)_{2}-NR^{21}R^{22} o -N-C(O)-NR^{21}R^{22}, donde R^{21} y R^{22} son como se han descrito en la presente memoria.
En una realización preferida, el antagonista del receptor de quimioquina puede representarse por la Fórmula Estructural I en la que n es tres, M es C(OH)R^{2}, R^{2} es un grupo fenilo o un grupo halofenilo (por ejemplo, 4-clorofenilo) y Z se representa por la Fórmula Estructural (VI) en la que X_{1} es -CH_{2}-O-. En un ejemplo de esta realización, R^{40} puede ser -O-(grupo alifático sustituido), tal como
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En realizaciones particularmente preferidas, R^{40} es
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En otra realización, el antagonista de la actividad de quimioquina puede representarse por la Fórmula Estructural (VII):
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y sales fisiológicamente aceptables del mismo.
n es como se ha descrito en la Fórmula Estructural (I). Z es como se ha descrito en este documento, preferiblemente como se ha descrito en la Fórmula Estructural (V) o (VI).
M es >NR^{2}, >CR^{1}R^{2}, -O-CR^{1}R^{2}-O- o -CH_{2}-CR^{1}R^{2}-O-.
R^{1} y R^{2} son como se han descrito en la Fórmula Estructural (I).
q^{1} es un número entero, tal como un número entero de cero a aproximadamente tres, y q^{2} es un número entero de cero a aproximadamente uno. El anillo que contiene M puede estar sustituido o sin sustituir.
Por lo tanto, el antagonista de la función de quimioquina puede representarse, por ejemplo, por las Fórmulas Estructurales (VIIa)-(VIIk):
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y sales fisiológicamente aceptables del mismo, donde Z, n y M son como se han descrito en la Fórmula Estructural (VII), y el anillo que contiene M está sustituido o sin sustituir. El anillo que contiene M puede tener uno o más sustituyentes adecuados que son iguales o diferentes. Los sustituyentes adecuados para el anillo que contiene M y otros anillos heterocíclicos no aromáticos son como se han descrito en la presente memoria. Por ejemplo, el anillo que contiene M puede estar sustituido con un grupo metilo, etilo, propilo, butilo u oxo.
El átomo de nitrógeno en el anillo que contiene M puede ser un nitrógeno terciario como se representa en la Fórmula Estructural (IV), o el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado con un sustituyente adecuado, tal como un grupo alifático de C_{1} a aproximadamente C_{6} o de C_{1} a aproximadamente C_{3}, sustituido o sin sustituir. Los compuestos que comprenden un átomo de nitrógeno cuaternario también pueden contener un contraión tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y similares.
El antagonista de la función de quimioquina puede representarse por la Fórmula Estructural (VII) en la que el anillo heterocíclico que contiene M está sustituido con un grupo bivalente adecuado que se une a dos átomos que están en el anillo, formando de esta manea un resto bicíclico. Los grupos bivalentes adecuados incluyen, por ejemplo, grupos alifáticos bivalentes sustituidos o sin sustituir, tales como un grupo alquileno C_{1}-C_{6}.
El antagonista de la función de receptores de quimioquinas puede comprender una diversidad de restos bicíclicos. En una realización, el antagonista de la función de receptores de quimioquinas puede representarse por la Fórmula Estructural (VIII):
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y sales fisiológicamente aceptables del mismo.
M es >NR^{2}, >CR^{1}R^{2}, -O-CR^{1}R^{2}-O- o -CH_{2}-CR^{1}R^{2}-O-. Preferiblemente, M es >NR^{2} o >CR^{1}R^{2}. R^{1} y R^{2} son como se han descrito en la Fórmula Estructural (I), y n y Z son como se han descrito en la Fórmula Estructural (VII).
En otra realización, el antagonista de la función de receptores de quimioquinas se representa por la Fórmula Estructural (IX):
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y sales fisiológicamente aceptables del mismo.
Z es como se ha descrito en este documento, preferiblemente como se ha descrito en la Fórmula Estructural (V) o (VI).
n es un número entero, tal como un número entero de uno a aproximadamente cuatro. Preferiblemente, n es uno, dos o tres. Más preferiblemente, n es dos. En realizaciones alternativas, pueden emplearse otros grupos espaciadores alifáticos o aromáticos (L) para (CH_{2})_{n}.
Cada uno de R^{50} y R^{51} es, independientemente, -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -NR^{3}R^{4}, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, o un enlace covalente entre el átomo de nitrógeno y un átomo de carbono adyacente.
R^{3} y R^{4} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido.
R^{3} y R^{4} tomados junto con el átomo al que están unidos, pueden formar como alternativa un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir.
En una realización preferida, R^{50} es un grupo alifático sustituido, tal como un grupo alquilo de C_{1} a aproximadamente C_{12} sustituido, y R^{51} es -H o un grupo alifático sustituido o sin sustituir. Más preferiblemente, R^{50} es un grupo alifático de C_{2} a aproximadamente C_{7} lineal o ramificado, sustituido, en el que uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse por un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y R^{51} es -H o un grupo alifático de C_{1} a aproximadamente C_{6} o de C_{1} a aproximadamente C_{3} lineal o ramificado en el que uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse por un heteroátomo. R^{50} y R^{51} pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados, como se ha descrito en la presente memoria, preferiblemente un grupo aromático (por ejemplo, fenilo, 4-halofenilo). Por ejemplo, R^{50} puede seleccionarse entre el grupo que consiste en:
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La actividad de los antagonistas del receptor de quimioquina representados por la Fórmula Estructural IX puede verse afectada por el carácter del átomo de nitrógeno al que R^{50} y R^{51} están unidos. Se cree que los compuestos en los que dicho átomo de nitrógeno es básico pueden tener una potente actividad antagonista del receptor de quimioquina. Se sabe que la basicidad de un átomo de nitrógeno puede disminuir cuando el átomo de nitrógeno se une a un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo o un grupo sulfinilo. Por lo tanto, se prefiere que ni R^{50} ni R^{51} comprendan un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo o un grupo sulfinilo que se una directamente al átomo de nitrógeno.
El antagonista del receptor de quimioquina descrito en la presente memoria puede prepararse y administrarse en forma de compuestos activos o en forma de profármacos. En general, los profármacos son análogos de agentes farmacéuticos que pueden experimentar una conversión química por procesos metabólicos para hacerse completamente activos. Por ejemplo, un profármaco A la invención puede prepararse seleccionando grupos apropiados para R^{40}. En una realización, un profármaco puede representarse por la Fórmula Estructural (XI):
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en la que R^{40} es un grupo alifático Q-sustituido, y el grupo alifático está sustituido con -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, donde Q es -C (O) O-, u es uno, t es cero y R^{20} es un grupo alifático cíclico. Por ejemplo, cuando el grupo alifático sustituido es un grupo etilo sustituido, R^{40} puede representarse por:
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Dicho profármaco puede convertirse en un antagonista activo del receptor de quimioquina representado por la Fórmula Estructural (XI), en la que R^{40} es -COOH.
Otra realización de la presente invención incluye los nuevos compuestos descritos en la presente memoria.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden obtenerse como isómeros configuracionales E y Z. Se señala expresamente que la invención incluye compuestos de la configuración E y de la configuración Z alrededor del doble enlace que conecta el Anillo C de Z con el resto de la molécula, y un método de tratamiento de un sujeto con compuestos de la configuración E, la configuración Z y mezclas de las mismas. Por consiguiente, en las fórmulas estructurales presentadas en la presente memoria, el símbolo:
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se usa para representar tanto la configuración E como la configuración Z. Preferiblemente, el Anillo A y la cadena alquileno unida al Anillo C están en la configuración cis. Por ejemplo, los compuestos pueden tener la configuración de:
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Se entiende que una configuración puede tener mayor actividad que otra. La configuración deseada puede determinarse investigando la actividad, empleando los métodos descritos en la presente memoria.
Además, ciertos compuestos de la invención pueden obtenerse en forma de diferentes estereoisómeros (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros). Se señala que la invención incluye todas las formas isoméricas y mezclas racémicas de los compuestos descritos y un método para tratar a un sujeto tanto con isómeros puros como con mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas. De nuevo, se entiende que un estereoisómero puede ser más activo que otro. El isómero deseado puede determinarse mediante investigación.
También se incluyen en la presente invención sales fisiológicamente aceptables de los compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (I) a (XI). Pueden obtenerse sales de los compuestos que contienen una amina u otro grupo básico, por ejemplo, por reacción con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido cítrico, ácido perclórico y similares. Los compuestos con un grupo amonio cuaternario también contienen un contraión tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y similares. Pueden prepararse sales de compuestos que contienen un ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido por reacción con una base adecuada, por ejemplo, una base de hidróxido. Las sales de grupos funcionales ácidos contienen un contracatión tal como sodio, potasio, amonio, calcio y similares.
Como se usan en la presente memoria, los grupos alifáticos incluyen hidrocarburos C_{2}-C_{20} de cadena lineal, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación. Son grupos alifáticos preferidos hidrocarburos de C_{1} a aproximadamente C_{10}. Se prefieren más hidrocarburos de C_{1} a aproximadamente C_{6} o de C_{1} a aproximadamente C_{3}. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{20} lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos o sin sustituir.
Un grupo aminoalquilo es un grupo alquilo sustituido con -NR^{24}R^{23}, siendo R^{24} y R^{25} como se han descrito en la presente memoria. Preferiblemente, el resto alquilo comprende de uno a aproximadamente doce, más preferiblemente de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. El resto alquilo de un grupo aminoalquilo puede estar sin sustituir o sustituido como se ha descrito en la presente memoria para grupos alifáticos. Los ejemplos de grupos aminoalquilo adecuados incluyen aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, metilaminohexilo, aminoetilenilo y similares.
Los grupos aromáticos incluyen grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo, y grupos heterocíclicos aromáticos o heteroarilo tales como N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5-oxazolilo. Cuando estos anillos están condensados, por ejemplo, con el Anillo C, el punto de unión indicado puede ser cualquiera de los dos enlaces condensados.
Los grupos aromáticos también incluyen sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático carbocíclico o un anillo heteroarilo está condensado con uno o más anillos distintos. Los ejemplos incluyen tetrahidronaftilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzooxazolilo, 2-bencimidazolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-quinolinilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, acridinilo, 3-benzoisoxazolilo y similares. También se incluye dentro del alcance del término "grupo aromático", como se usa en la presente memoria, un grupo en el que uno o más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos heteroarilo están condensados con un anillo cicloalquilo o heterocíclico no aromático, por ejemplo, benzociclopentano o benzociclohexano.
Son anillos heterocíclicos no aromáticos anillos carbocíclicos no aromáticos que incluyen uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. El anillo puede ser de cinco, seis, siete u ocho miembros y/o estar condensado con otro anillo, tal como un anillo cicloalquilo o aromático. Los ejemplos incluyen 1,3-dioxolan-2-ilo, 3-1H-bencimidazol-2-ona, 3-1-alquil-bencimidazol-2-ona, 3-1-metil-bencimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-sustituido, 1-ftalimidilo, 1-3-alquil-ftalimidilo, benzoxano, benzopirolidina, benzopiperidina, benzoxolano, benzotiolano, benzotiano, tetrahidrofurano-2-ona-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo.
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Los sustituyentes adecuados sobre un grupo alifático, un grupo aromático (carbocíclico y heteroarilo), anillo heterocíclico no aromático o grupo bencilo incluyen, por ejemplo, un grupo de retirada de electrones, un halógeno, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, ureido, oxalo, amidino, -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22}, =NR^{60}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) p es un número entero de 1-5), -Q-(grupo heterocíclico no aromático) o -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático).
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático) y donde R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir.
R^{60} es un -H, -OH, -NH_{2}, un grupo aromático o un grupo aromático sustituido.
t es un número entero de cero a aproximadamente tres, y el grupo metileno, -(CH_{2})_{t}-, puede estar sustituido, como se describe en la presente memoria para grupos alifáticos, o sin sustituir.
u es cero o uno.
Q es -O-, -S-, -S (O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C (O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC (O) NH-, -NHC(O)O-, -NH-C (O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-.
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático.
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico no aromático o R^{24} y R^{25} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir.
Un anillo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo aromático también puede tener un grupo aromático, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido, como sustituyente. Cuando un anillo no aromático (carbocíclico o heterocíclico) o un anillo aromático (aromático carbocíclico o heteroarilo) está sustituido con otro anillo, los dos anillos pueden estar condensados. Un grupo alifático sustituido también puede tener un grupo oxo, un grupo epoxi, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo aromático o un grupo aromático sustituido como sustituyente. Un grupo heterocíclico no aromático sustituido también puede tener =O, =S, =NH o =N(grupo alifático, aromático o aromático sustituido) como sustituyente. Un anillo alifático sustituido, aromático sustituido, heterocíclico no aromático sustituido o un grupo bencilo sustituido puede tener más de un sustituyente, que pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos acilo incluyen carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático y sulfonilo aromático sustituidos y sin sustituir.
Los grupos de retirada de electrones adecuados incluyen, por ejemplo, alquiliminas, alquilsulfonilo, carboxamido, ésteres alquil carboxílicos, -CH=NH, -CN, -NO_{2} y halógenos.
En las fórmulas estructurales representadas en la presente memoria, el enlace sencillo o el doble enlace mediante el que un grupo o resto químico se conecta al resto de la molécula o compuesto se indica mediante el siguiente símbolo:
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Por ejemplo, el símbolo correspondiente en las Fórmulas Estructurales (II), (III) y (IV) indica el doble enlace por el que el anillo central del sistema de anillos tricíclico se conecta con el resto de la molécula representada por la Fórmula Estructural (I).
Un "sujeto" es preferiblemente un ave o un mamífero, tal como un ser humano, pero también puede ser un animal que necesita tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, peros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, aves de corral, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares).
Una "cantidad eficaz " de un compuesto es una cantidad que da como resultado la inhibición de uno o más procesos mediados por la unión de una quimioquina a un receptor en un sujeto con una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos. Los ejemplos de dichos procesos incluyen migración de leucocitos, activación de integrina, aumentos transitorios en la concentración de calcio libre intracelular [Ca^{2+}]_{1} y liberación de gránulos de mediadores proinflamatorios. Como alternativa, una "cantidad eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para conseguir un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que da como resultado la prevención de o una disminución de los síntomas ligados a una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos.
La cantidad de compuesto administrada al individuo dependerá del tipo y gravedad de la enfermedad y de las características del individuo, tales como estado de salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a fármacos. También dependerá del grado, gravedad y tipo de enfermedad. El especialista será capaz de determinar las dosificaciones apropiadas dependiendo de estos y otros factores. Típicamente, una cantidad eficaz del compuesto puede variar de aproximadamente 0,1 mg al día a aproximadamente 100 mg al día para un adulto. Preferiblemente, la dosificación varía de aproximadamente a 1 mg al día a aproximadamente 100 mg al día. Un antagonista de la función de receptores de quimioquinas también puede administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo teofilina, broncodilatadores \beta-adrenérgicos, corticosteroides, antihistamínicos, agentes antialérgicos, agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina A, FK-506, prednisona, metilprednisolona) y similares.
El compuesto puede administrarse por cualquier vía conveniente, incluyendo, por ejemplo, por vía oral en cápsulas, suspensiones o comprimidos o mediante administración parenteral. La administración parenteral puede incluir, por ejemplo, administración sistémica, tal como por inyección intramuscular, intravenosa, subcutánea o intraperitoneal. El compuesto también puede administrarse por vía oral (por ejemplo, por medio de la dieta), transdérmica, tópica, por inhalación (por ejemplo, intrabronquial, intranasal, inhalación oral o gotas intranasales), o rectal, dependiendo de la enfermedad o afección a tratar. La administración oral o parenteral son los modos de administración preferidos.
El compuesto puede administrares al individuo junto con un vehículo farmacéutico o fisiológico aceptable como parte de una composición farmacéutica para el tratamiento de la infección por VIH, enfermedad inflamatoria o las otras enfermedades analizadas anteriormente. La formulación de un compuesto a administrar variará de acuerdo con la vía de administración seleccionada (por ejemplo, solución, emulsión, cápsula). Los vehículos adecuados pueden contener ingredientes inertes que no interactúan con el compuesto. Pueden emplearse técnicas de formulación farmacéutica convencionales, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Los vehículos adecuados para la administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua estéril, solución salina fisiológica, solución salina bacteriostática (solución salina que contiene aproximadamente 0,9% mg/ml de alcohol bencílico), solución salina tamponada con fosfato, solución de Hank, lactato de Ringer y similares. En la técnica se conocen métodos para composiciones de encapsulación (tal como en un recubrimiento de gelatina dura o ciclodextrano) (Baker, et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).
La actividad de los compuestos de la presente invención puede evaluarse usando ensayos adecuados, tales como ensayos de unión a receptor y ensayos de quimiotaxis. Por ejemplo, como se describe en la Sección de Ejemplos, se han identificado antagonistas de molécula pequeña de la unión de RANTES y MIP-1\alpha utilizando células THP-1 que se unen a RANTES y producen quimiotaxis en respuesta a RANTES y MIP-1\alpha como modelo de quimiotaxis de leucocitos. Específicamente, se usó un ensayo de alto rendimiento de unión a receptores, que controla la unión de ^{12}I-RANTES y ^{125}I-MIP-1\alpha a membranas de células THP-1, para identificar antagonistas de molécula pequeña que bloquean la unión de RANTES y MIP-1\alpha. Los compuestos de la presente invención también pueden identificarse gracias a su capacidad de inhibir las etapas de activación desencadenadas por la unión de una quimioquina a su receptor, tales como quimiotaxis, activación de integrinas y liberación de gránulos de mediadores. También pueden identificarse gracias a su capacidad de bloquear la respuesta quimiotáctica mediada por RANTES y MIP-1\alpha de HL-60, células T, células mononucleares de sangre periférica y eosinófilos.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden repararse de acuerdo con los esquemas que se muestran en las Figuras 1-6. Los esquemas se describen con más detalle a continuación.
La Figura 1 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I). L^{1} es PPh_{3}Cl, PPh_{3}Br, PPh_{3}I o (EtO)_{2}P(O), L^{2} es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, p-tolueno sulfonato, mesilato, alcoxi y fenoxi; Pg es un grupo protector adecuado tal como tetrahidropiranilo; y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
En la Etapa 1 de la Figura 1, se realiza una reacción de Wittig en un disolvente tal como éter o tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base tal como hidruro sódico, n-butillitio o diisopropilamiduro de litio (LDA) de 0ºC hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. Los compuestos representados por la Fórmula II en la Figura 1 pueden prepararse por los métodos descritos en los documentos JP 61/152673, Patente de Estados Unidos 5089496, WO 89/10369, WO 92/20681 y WO 93/02081, cuyas enseñanzas completas se incorporan en la presente memoria como referencia.
En la Etapa 2 de la Figura 1, se realiza la desprotección con un ácido en un disolvente tal como metanol de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. Como alternativa, un compuesto representado por la Fórmula V en la Figura 1 puede prepararse directamente a partir de la etapa 1 sin aislar un intermedio. La mezcla de reacción obtenida después del tratamiento de la reacción descrita en la etapa 1 puede disolverse en el disolvente y hacerse reaccionar con el ácido.
En la Etapa 3 de la Figura 1, el grupo hidroxi puede convertirse en un grupo saliente por métodos conocidos. Los compuestos representados por la Fórmula VI en la Figura 1 pueden prepararse por los métodos descritos en J. Med. Chem., 1992 (35) 2074-2084 y en el documento JP 61/152673.
En la Etapa 4 de la Figura 1, se realiza una reacción de alquilación en un disolvente tal como acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base tal como carbonato potásico o hidruro sódico y un catalizador tal como un yoduro de metal alcalino de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 2 muestra la preparación de compuestos representados por el Compuesto (VI-b). En la Etapa 1 de la Figura 2, puede realizarse una reacción de Grignard en un disolvente tal como éter o tetrahidrofurano (THF) de 0ºC a la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. El Compuesto VII está disponible en el mercado.
En la Etapa 2 de la Figura 2, la bromación puede realizarse con agentes de bromación tales como ácido bromhídrico, bromotrimetilsilano o complejo de tribromuro de boro-sulfuro de metilo en un disolvente tal como ácido acético, diclorometano o dicloroetano de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 3 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I). En la Figura 3, puede realizarse una aminación reductora con reactivos reductores tales como cianoborohidruro sódico, acetoxiborohidruro sódico o borohidruro sódico en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF), diclorometano o dicloroetano de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos
a 72 h.
La Figura 4 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que en Z se representa por las Fórmulas Estructurales (III) y en la que el Anillo A y/o el Anillo B de Z está sustituido con R^{40}. En la Figura 4, la reacción de alquilación puede realizarse en un disolvente tal como acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base tal como carbonato potásico o hidruro sódico y un catalizador tal como un yoduro de metal alcalino de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 5 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z se representa por la Fórmula Estructural (III) y en la que el Anillo A y/o el Anillo B de Z está sustituido con -(O)_{u}(CH_{2})_{t}-COOR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}. En la Figura 5, la reacción de hidrólisis puede realizarse en una mezcla de solución acuosa de hidróxido de metal alcalino y un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) o dioxano de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. La reacción de acilación puede realizarse usando diciclohexilcarbodiimida (DCC) o (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (DEC) en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) o cloruro de metileno en presencia de una base tal como piridina o trietilamina (cuando sea necesario) a temperaturas de 0 a 100ºC durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 6 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que en Z se representa por las Fórmulas Estructurales (III) y en la que el Anillo A o el Anillo B de Z está sustituido con R^{40}. L4 es un grupo saliente adecuado tal como halógeno o sulfonato de trifluorometilo.
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En la Figura 6, puede realizarse una reacción de acoplamiento de paladio tal como acoplamiento de Stille, acoplamiento de Suzuki, reacción de Heck o carboxilación usando monóxido de carbono, usando un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y acetato de paladio en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, tolueno, dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO) en presencia de un aditivo (cuando sea necesario) tal como trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, trietilamina, bicarbonato sódico, cloruro de tetraetilamonio o cloruro de litio de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 9c muestra tres procedimientos para la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), (VII), (VIII) y (IX) en la que Z se representa por la Fórmula Estructural (III) y en la que el Anillo A o el Anillo B de Z está sustituido con R^{40}. En la Figura 9c, R^{40} se representa por -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, u es uno, t es cero.
En la Figura 9c puede hacerse reaccionar un compuesto que contiene un fenol con un equivalente de carbonato, tal como un cloruro de carbamoílo (método A), un isocianato (método B) o un acilimidazol (método C), en presencia de una base tal como hidróxido sódico, carbonato potásico o carbonato sódico en un disolvente tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas.
Los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z se representa por las Fórmulas Estructurales (III) o (IV), X es -CO-NR_{c}- y R_{c} es -(CH_{2})_{s}-COOR^{30}, -(CH_{2})_{s}-C(O)-NR^{31}R^{32} o -(CH_{2})_{s}-NHC(O)-O-R^{30}, pueden prepararse por modificación adecuada del esquema mostrado en la Figura 1-6. Una modificación utiliza el material de partida mostrado en la Figura 1, donde X es -CO-NH-. Después, la amida se alquila con L^{3}-(CH_{2})_{3}-COOR^{30}, donde L^{3} es un grupo saliente adecuado, usando los procedimientos de alquilación descritos anteriormente. El resto de la síntesis es como se describe en las Figuras 1-6.
La Figura 11 muestra la preparación de compuestos de fórmula (VI-c). La acilación de Friedel-Crafts puede realizarse usando un cloruro de ácido en presencia de un ácido de Lewis, tal como tricloruro de aluminio o tetracloruro de titanio, en un disolvente tal como diclorometano, dicloroetano, nitrobenceno o disulfuro de carbono. La reacción de acilación puede realizarse a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente elegido, y durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas.
La Figura 12 muestra la preparación de compuestos de fórmula (VI-e). En la Etapa 1 de la Figura 12, la clorosulfonilación puede realizarse usando ácido clorosulfónico en un disolvente, tal como diclorometano, o en ausencia de disolvente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas. En la Etapa 2 de la Figura 12, puede realizarse una reacción de acoplamiento usando una amina en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente tal como diclorometano, acetona, etanol, THF o DMF. La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado, y durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas.
Aunque las Figuras 1-6, 11 y 12 muestran la preparación de compuestos en los que los Anillos A y B son anillos de fenilo, pueden prepararse compuestos análogos con grupos heteroarilo para los Anillos A y B usando materiales de partida con grupos heteroarilo en las posiciones correspondientes. Estos materiales de partida pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en los documentos JP 61/152673, Patente de Estados Unidos 5089496, WO 89/10369, WO 92/20681 y WO 93/02081.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos que no pretenden limitarla de ninguna manera.
Ejemplificación Preparaciones de Membrana para Unión de Quimioquinas y Ensayos de Unión
Se prepararon membranas a partir de células THP-1 (ATCC nº TIB202). Las células se recogieron por centrifugación, se lavaron dos veces con PBS (solución salina tamponada con fosfato), y los sedimentos celulares se congelaron a una temperatura de -70 a -8,5ºC. El sedimento congelado se descongeló en tampón de lisis enfriado con hielo que consistía en HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etano-sulfónico) 5 mM, pH 7,5, EDTA (ácido etilendiaminatetraacético) 2 mM, 5 \mug/ml de cada aprotinina, leupeptina, y quimostatina (inhibidores de proteasa), y 100 \mug/ml de PMSF (fluoruro de fenil metano sulfonilo - también un inhibidor de proteasa), a una concentración de 1 a 5 x 10^{7} células/ml. Este procedimiento produce lisis celular. La suspensión se mezcló bien para resuspender todo el sedimento de células congelado. Los núcleos y los desechos celulares se retiraron por centrifugación de 400 x g durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se transfirió a un tubo limpio y los fragmentos de membrana se recogieron por centrifugación a 25.000 x g durante 30 minutos a 4ºC. El sobrenadante se aspiró y el sedimento se resuspendió en tampón de congelación que consistía en HEPES 10 mM, pH 7,5, sacarosa 300 mM, 1 \mug/ml de cada aprotinina, leupeptina y quimostatina, y 10 \mug/ml de PMSF (aproximadamente 0,1 ml por cada 10^{8} células). Todos los grumos se eliminaron usando un minihomogeneizador, y la concentración total de proteína se determinó usando un kit de ensayo de proteínas (Bio-Rad, Hercules, CA, nº de cat. 500-0002). Después se cogieron alícuotas de la solución de membrana y se congelaron a una temperatura de -70 a -85ºC hasta que se necesitaron. Los ensayos de unión utilizaron las membranas descritas anteriormente. Se incubó proteína de membrana (de 2 a 20 \mug de proteína de membrana total) con RANTES marcado con ^{125}I o MIP-1\alpha a una concentración de 0,1 a 0,2 nM con o sin competidor no marcado (RANTES o MIP-1\alpha) o diversas concentraciones de compuestos. Las reacciones de unión se realizaron en 60 a 100 \mul de un tampón de unión que consistía en HEPES 10 mM, pH 7,2, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM y BSA al 0,5% (albúmina de suero bovino), durante 60 min a temperatura ambiente. Las reacciones de unión se terminaron recogiendo las membranas por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B o GF/C, Packard) que se prehumedecieron en polietilenoimina al 0,3%. Los filtros se aclararon con aproximadamente 600 \mul de tampón de unión que contenía NaCl 0,5 M, se secaron y la cantidad de radiactividad unida se determinó por recuento de centelleo en un contador de placas beta Topcount.
Las actividades de los compuestos de ensayo se presentan en la siguiente Tabla como valores de CI_{50} o la concentración de inhibidor requerida para una inhibición de 50% de la unión específica en los ensayos de unión a receptores usando ^{125}I-RANTES o ^{125}MIP-1\alpha como ligando y membranas de células THP-1. La unión específica se define como la unión total menos la unión no específica; la unión no específica es la cantidad de cpm que se detecta todavía en presencia de un exceso de Rantes sin marcar o ^{125}MIP-1\alpha.
TABLA Datos biológicos
46
Ejemplo de Referencia 1
4-(4-Clorofenil)-1-[3-(6,11-dihidro-2-hidroxidibenz[b,e]oxepin-11-ilideno)propil]piperidin-4-ol
Etapa 1
Se preparó 11-(3-bromopropilideno)-6,11-dihidro-2-hidroxidibenz[b,e]oxepina siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 4, etapas 1 y 2, pero reemplazando 5,11-dihidro-7-metoxipirido[2,3-c][1]benzoxepin-5-ona por 6,11-dihidro-2-hidroxidibenz[b,e]oxepin-11-ona. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,69 (2H, c), 3,39 (2H, t), 5,20 (2H, s a), 5,92 (1H, t), 6,50-6,81 (4H, m), 7,17-7,37 (4H, m).
Etapa 2
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 4, etapa 3, pero reemplazando 5-(3-bromopropilideno)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno por el producto de la etapa 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,60-1,75 (3H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,35-2,80 (8H, m), 5,10 (2H, s a), 5,93 (1H, t), 6,56 (2H, s a), 6,71 (1H, s a), 7,11-7,35 (8H, m).
MS m/z: 462 (M+1)
Ejemplo de Referencia 2
4-(4-Clorofenil)-1-[3-(6,11-dihidro-2-etoxidibenz[b,e]oxepin-11-ilideno)propil]piperidin-4-ol
A una solución de 4-(4-clorofenil)-1-[3-(6,11-dihidro-2-hidroxidibenz[b,e]oxepin-11-ilideno)propil]piperidin-4-ol (ejemplo de referencia 1) (200 mg) en DMF (5 ml) se le añadieron hidruro sódico (al 60% en aceite, 25 mg) y yoduro de etilo (0,052 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) para dar el compuesto del título (170 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,37 (3H, t), 1,60-1,65 (2H, m), 1,95-2,08 (3H, m), 2,28-75 (8H, m), 3,96 (2H, c), 5,15 (2H, s a), 6,02 (1H, t), 6,68 (2H, s a), 6,82 (1H, s a), 7,19-7,42 (8H, m).
MS m/z: 490 (M+1).
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Ejemplo de Referencia 3
4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-hidroxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
Etapa 1
A una solución del producto del ejemplo de referencia 4; etapa 1 (4,3 g) en dicloroetano (100 ml) se le añadió complejo de tribromuro de boro-sulfuro de metilo (19,3 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo y se neutralizó con una solución diluida de NaOH. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:2) para dar 5-(3-bromopropilideno)-5,11-dihidro-7-hidroxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridina (3,2 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,72 (2H, c), 3,45 (2H, t), 5,28 (2H, s a), 6,03 (1H, t), 6,66-6,80 (3H, m), 7,26 (1H, dd), 7,58 (1H, dd), 8,51 (1H, dd).
Etapa 2
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 4, etapa 3, pero reemplazando 5-(3-bromopropilideno)-5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridina por el producto de la etapa 1.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,46-1,51 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 2,29-2,51 (8H, m), 5,15 (2H, s a), 6,07 (1H, t), 6,61-6,70 (3H, m), 7,33-7,48 (5H, m), 7,73 (1H, dd), 8,47 (1H, dd), 9,06 (1H, s).
MS m/z: 463 (M+1).
Ejemplo de Referencia 4
4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
Etapa 1
A una solución de 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona (5,0 g) en THF (50 ml) se le añadió una solución 1,1 M de bromuro de ciclopropilmagnesio en THF (25 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se filtró y se lavó con acetato de etilo-hexano (1:2) para dar 5-ciclopropil-5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ol (5,0 g).
Etapa 2
A una solución del producto de la etapa 1 (4,3 g) en ácido acético (30 ml) se le añadió HBr acuoso al 48% (25 ml) a 10ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo y se neutralizó con una solución diluida de NaOH. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4) para dar 5-(3-bromopropilideno)-5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridina (5,6 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,74 (2H, c), 3,46 (2H, t), 3,78 (3H, s), 5,25 (2H, s a), 6,07 (1H, t), 6,72-6,82 (3H, m), 7,21-7,42 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,45 (1H, dd).
Etapa 3
A una solución del producto de la etapa 2 (1,1 g) en DMF (15 ml) se le añadieron 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (0,81 g) y carbonato potásico (0,53 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno-metanol (10:1) para dar el compuesto del título en forma del regioisómero principal (0,86 g) y el secundario (0,05 g).
Isómero principal
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,64-1,69 (2H, m), 1,91-2,08 (3H ), 2,34-2,69 (8H, m), 3,77 (3H, s), 5,25 (2H, s a), 6,07 (1H, t), 6,72-6,82 (3H, m), 7,21-7,42 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 8,45 (1H, dd).
MS m/z: 477 (M+1).
Isómero secundario
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,65-1,79 (3H, m), 2,01-2,13 (2H, m), 2,35-2,76 (8H, m), 3,76 (3H, s), 5,22 (2H, s a), 5,95 (1H, t), 6,72-6,80 (2H, m), 7,06 (1H, d), 7,16 (1H, dd), 7,28 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,66 (1H, dd), 8,39 (1H, dd).
MS m/z: 477 (M+1).
Ejemplo de Referencia 5
4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-etoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 2, pero reemplazando 4-(4-clorofenil)-1-[3-(6,11-dihidro-2-hidroxidibenz[b,e]oxepin-11-ilideno)propil]piperidin-4-ol con 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-hidroxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol (ejemplo de referencia 3).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,38 (3H, t), 1,67-1,72 (3H, m), 2,05-2,16 (2H, m), 2,40-2,80 (8H, m), 3,99 (2H, c), 5,26 (2H, s a), 6,05 (1H, t), 6,71-6,82 (3H, m), 7,23-7,43 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,47 (1H, dd).
MS m/z: 491 (M+1).
Ejemplo de Referencia 6
4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-etoxicarbonilmetiloxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 5, pero reemplazando yoduro de etilo por bromoacetato de etilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (3H, t), 1,63-1,68 (2H, m), 1,97-2,02 (3H, m), 2,33-2,68 (8H, m), 4,24 (2H, c), 4,55 (2H, s), 5,26 (2H, s a), 6,06 (1H, t), 6,73-6,88 (3H, m), 7,21-7,42 (5H, m), 7,55 (1H, dd), 8,44 (1H, dd).
MS m/z: 549 (M+1).
Ejemplo de Referencia 7
4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
Etapa 1
Se preparó 5-(3-bromopropilideno)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridina siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 4, etapas 1 y 2, pero reemplazando 5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona por 5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,71 (2H, c), 3,-46 (2H, t), 5,33 (2H, s a), 6,04 (1H, t), 7,01-7,17 (3H, m), 7,29 (1H, dd), 7,56 (1H, dd), 8,53 (1H, dd).
Etapa 2
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 4, etapa 3, pero reemplazando 5-(3-bromopropilideno)-5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridina por el producto de la etapa 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,66-1,71 (2H, m), 2,00-2,20 (3H, m), 2,36-2,69 (8H, m), 5,34 (2H, s a), 6,10 (1H, t), 6,83-6,96 (3H, m), 7,17-7,44 (6H, m), 7,60 (1H, dd), 8,46 (1H, dd).
MS m/z: 447 (M+1).
Ejemplo de Referencia 8
1-[3-(7-Carboxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Una mezcla del producto del ejemplo de referencia 10 (500 mg), acetato potásico (330 mg), diacetato de paladio (II) (10 mg) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (93 mg), en dimetilsulfóxido (10 ml) se purgó con monóxido de carbono durante 5 minutos y se agitó en un globo de monóxido de carbono a 60ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el precipitado se filtró. El sólido se disolvió con acetato de etilo y una solución diluida de hidróxido sódico. La capa acuosa se separó y se neutralizó con ácido clorhídrico diluido. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título (250 mg).
\newpage
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,45-1,55 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,36-2,62 (8H, m), 5,42 (2H, s a), 6,21 (1H, t), 6,90 (1H, d), 7,40-7,52 (5H, m), 7,75 (1H, dd), 7,83 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,56 (1H, dd).
MS m/z: 491 (M+1).
Ejemplo de Referencia 9
1-(3-(7-Carboximetiloxi-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
A una solución del producto del ejemplo de referencia 6 (3,0 g) en metanol (50 ml) se le añadió una solución 1 N de hidróxido sódico (8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió con agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (2,6 g).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,48-1,53 (2H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 2,32-2,60 (8H, m), 4,60 (2H, s), 5,18 (2H, s a), 6,16 (1H, t), 6,72-6,84 (3H, m), 7,34-7,48 (5H, m), 7,73 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 521 (M+1).
Ejemplo de Referencia 10
4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-trifluorometanosulfoniloxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
A una solución del producto del ejemplo de referencia 3 (1,0 g) en piridina (10 ml) se le añadió anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (0,55 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y éter dietílico y la capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (10:1) para dar el compuesto del título (1,1 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,56 (1H, s a), 1,66-1,71 (2H, m), 1,97-2,09 (2H, m), 2,35-2,69 (8H, m), 5,35 (2H, s a) 6,15 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 7,21-7,44 (6H, m), 7,60 (1H, dd), 8,54 (1H, dd).
MS m/z: 595 (M+1).
Ejemplo 1 5-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]-4,6-dioxazacano
5-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]-4,6-diazaciclooctilamina.
Etapa 1
Se preparó 5-(3-(N,N'-bis(2-hidroxietil)amino)propilideno)-5,11-dihidro-7-metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridina siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 4, etapa 3, pero reemplazando 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina con dietanolamina.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 2,46 (2H, m), 2,84 (4H, t), 2,98 (2H, m), 3,67 (4H, t), 3,75 (3H, s), 5,20 (2H, s a), 6,16 (1H, t), 6,68-6,80 (2H, m), 6,87 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 7,81 (1H, dd), 8,45 (1H, dd).
Etapa 2
A una mezcla del producto de la etapa 1 (78 mg) y 4-clorobenzaldehído dimetil acetal (0,1 ml) en 1,2-dicloroetano (60 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (5 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 12 horas. A la mezcla de reacción enfriada se le añadieron diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado y la capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol (20:1) para dar el compuesto del título (40 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,35 (2H, m), 2,64-2,94 (6H, m), 3,52-3,68 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,72-3,90 (2H, m), 5,27 (2H, s a), 5,66 (1H, s), 6,08 (1H, t), 6,68-6,88 (3H, m), 7,18-7,46 (5H, m), 7,58 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
Ejemplo 4 3-(4-Clorofenil)-8-[3-(5,11-dihidro-7-hidroxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 3, etapa 2, pero reemplazando 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 3-(4-clorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:1,65-2,10 (4H, m), 2,1-2,7 (8H, m), 3,32 (2H, s a), 3,78 (3H, s), 5,24 (2H, s a), 6,10 (1H, dd), 6,70-6,90 (3H, m), 7,15-7,31 (3H, m), 7,45 (d a,2H), 7,64 (dd, 1H) 8,46 (dd, 1H)
MS m/z: 503 (M+1).
Ejemplo de Referencia 11
4-(4-Clorofenil)-1-[3-(7-etoxicarbonilamino-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilidina)propil]piperidin-4-ol
Una mezcla del producto del ejemplo de referencia 8 (490 mg) y azida difenilfosfónica (0,28 ml) se agitó a 110ºC durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla, se añadieron trietilamina (0,14 ml) y etanol (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1) para dar el compuesto del título (210 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, t), 1,65-1,70 (2H, m), 2,01-2,09 (2H, m), 2,36-2,70 (8H, m), 4,21 (2H, c), 5,30 (2H, s a), 6,13 (1H, t), 6,46 (1H, s a), 6,80 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 7,28-7,50 (6H, m), 7,57 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 534 (M+H).
Ejemplo 5 Dihidrocloruro de 4-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(1-ciclohexiloxicarboniloxi)etiloxicarbonil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
A una solución del producto del ejemplo de referencia 8 (1,1 g) en dimetilformamida (15 ml) se le añadieron yoduro sódico (0,17 g), carbonato potásico (0,38 g) y carbonato de ciclohexil-1-cloroetilo (J. Antibiotics, 1987, 40, 81.) (0,57 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100: 3). El aceite obtenido se disolvió con acetato de etilo y se añadió una solución 4 N de ácido clorhídrico y acetato de etilo (0,8 ml). El precipitado se filtró para dar el compuesto del título (0,96 g).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,22-1,47 (6H, m), 1,58(3H, d), 1,63-1,81 (6H, m), 2,38-3,30 (10H, m), 4,07-4,59 (1H, m), 5,80 (2H, s a), 6,28 (1H, t), 6,87 (1H, c), 6,97 (1H, d), 7,40-7,49 (4H, m), 7,69 (1H, dd), 7,79 (1H, dd), 7,96 (1H, d), 8,03 (1H, dd), 8,65 (1H, dd), 11,07 (1H, s a).
MS m/z: 661 [(M-2HCl)+1].
Ejemplo 12
A una solución agitada de fenol que contenía el producto del Ejemplo de referencia 3 (1,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,5 mmol) en THF (10 ml) a TA se le añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (1,2 mmol). La reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 h. El exceso de disolvente se retiró y el compuesto puro se aisló por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}. MS m/z: (M+535).
Ejemplo 13
A una solución agitada de fenol que contenía el producto del Ejemplo de referencia 3 (1,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,5 mmol) en THF (10 ml) a TA se le añadió cloruro de morfolinocarbamoílo (1,2 mmol). La reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 h. El exceso de disolvente se retiró y el compuesto puro se aisló por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}. MS m/z: (M+577).
Ejemplo 14
A una solución agitada de fenol que contenía el producto del Ejemplo de referencia 3 (1,0 mmol) en DMF a TA se le añadió NaH (1,5 mmol) seguido de la adición de isocianato de N-isopropilo (1,5 mmol). La reacción se calentó a 60ºC durante 6 h. La reacción se interrumpió con 1,5 equivalentes de H_{2}O y el exceso de DMF se retiró a presión reducida. El residuo se cargó sobre una columna de gel de sílice y se retiró por elución con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}. MS m/z: (M+548).
Ejemplo 15
A una solución agitada de fenol que contenía el producto del Ejemplo de referencia 3 (1,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,5 mmol) en THF (10 ml) a TA se le añadió cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoílo (1,2 mmol). La reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 h. El exceso de disolvente se retiró y el compuesto puro se aisló por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}. MS m/z: (M+597).
Ejemplo 16
A una solución agitada de fenol que contenía el producto del Ejemplo de referencia 3 (1,0 mmol) en DMF a TA se le añadió NaH (1,5 mmol) seguido de la adición de isocianato de N-fenilo (1,5 mmol). La reacción se calentó a 60ºC durante 6 h. La reacción se interrumpió con 1,5 equivalentes de H_{2}O y el exceso de DMF se retiró a presión reducida. El residuo se cargó sobre una columna de gel de sílice y se retiró por elución con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}. MS m/z: (M+583).
Ejemplo 17
A una solución agitada de fenol que contenía el producto del Ejemplo de referencia 3 (1,0 mmol) en DMF a TA se le añadió NaH (1,5 mmol) seguido de la adición de isocianato de N-(3-piridilo) (1,5 mmol). La reacción se calentó a 60ºC durante 6 h. La reacción se interrumpió con 1,5 equivalentes de H_{2}O y el exceso de DMF se retiró a presión reducida. El residuo se cargó sobre una columna de gel de sílice y se retiró por elución con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}. MS m/z: (M+584).
Ejemplo 18
A una solución agitada de fenol que contenía el producto del Ejemplo de referencia 3 (1,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,5 mmol) en THF (10 ml) a TA se le añadió cloruro de pirrolidinilcarbamoílo (1,2 mmol). La reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 h. El exceso de disolvente se retiró y el compuesto puro se aisló por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}.
MS m/z: (M+560).
Ejemplo de Referencia 12
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento para el ejemplo de referencia 4, etapa 3, pero reemplazando 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 4-(4-clorofenil)-4-cianopiperidina. MS m/z: (M+486).
Ejemplo 13
A una solución agitada fría (0ºC) del Ejemplo de referencia 12 (0,50 g, 0,104 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (8 mg, 0,21 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de H_{2}O (0,21 ml), KOH acuoso al 15% (0,21 ml) y después H_{2}O (0,21 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El compuesto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10%/cloruro de metileno. MS m/z: (M+490).
Ejemplo 14
Etapa 1
Una mezcla de epiclorohidrina (5,92 g, 64 mmol) y benzhidrilamina (11,7 g, 64 mmol) en MeOH (120 ml) se agitó bajo la protección de una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, la mezcla se agitó a 50ºC durante 72 horas. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml x 3), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95/5) proporcionó 10,0 g (65%) de 1-benzhidril-3-hidroxiazetidina. m/z 240 (m+1).
Etapa 2
Una mezcla de 1-benzhidril-3-hidroxiazetidina (2,6 g, 11 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbón activo (0,26 g, al 20% p/p) en EtOH (40 ml) se agitó en un hidrogenador Parr a 413,68 kPa (60 psi) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío.
La concentración al vacío proporcionó 0,75 (95%) de 3-hidroxiazetidina. ^{1}H RMN (250 MHz, CD3OD) 3,81-3,92 (2H, m), 4,14-4,25 (2H, m), 4,61-4,69 (1H, m).
Etapa 3
El compuesto 1-[3-(5,11-dihidro-7-(metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]azetidin-3-ol se preparó siguiendo el procedimiento para el ejemplo de referencia 4, etapa 3, pero reemplazando 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 3-hidroxiazetidina. m/z 339 (m+1).
Etapa 4
A una mezcla de N-óxido de morfolina (0,028 g, 0,244 mmol), tamices moleculares picados (0,066 g) y Pr_{4}N^{+}RO_{4} (0,01 g, 0,024 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió el 1-[3-(5,11-dihidro-7-(metoxi[l]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]azetidin-3-ol (0,055 g, 0,16 mmol) bajo la protección de una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se retiró por filtración a través de celite y se concentró al vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = de 95/5 a 9/1) proporcionó 0,033 g de 1-[3-(5,11-dihidro-7-(metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]azetidin-3-ona (al 60%) del producto deseado. m/z 337 (m+1).
Etapa 5
A una solución de 1-[3-(5,11-dihidro-7-(metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]azetidin-3-ona (0,06 g, 0,18 mmol) en THF (8 ml) se le añadió gota a gota una solución de bromuro de 4-clorofenilmagnesio en éter dietílico (1,0 M, 0,27 ml) bajo la protección de una atmósfera de argón a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se interrumpió mediante la adición de NH_{4}OH acuoso saturado (4 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml x 2), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95/5) proporcionó 0,048 g de 3-(4-clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(metoxi[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]azetidina (51%) m/z 449 (m+1).
Ejemplo 15
Etapa 1
3-(4-Clorobenzoil)-1-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo: Fig. 9b
Se añadió N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (1, 0,50 g g, 3,12 mmol) a la mezcla de cloruro del ácido 4-clorobenzoico (0,547 g, 3,12 mmol) y Et_{3}N (1,74 ml, 12,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) bajo la protección de una atmósfera de argón. Se realizó agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (25 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95/5) proporcionó 0,86 g (2, 93%) del producto deseado 3-(4-clorobenzoil)-1-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo. MS m/z: (M+299).
Etapa 2
1-(4-clorobenzoil)-1,2-etilendiamina: Fig. 9b
Se añadió ácido trifluoroacético (7,5 ml) a la solución de 3-(4-clorobenzoil)-1-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (2, 0,86 g, 2,89 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) a 0ºC. Se realizó agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La concentración al vacío proporcionó 0,88 g (95%) del producto deseado 1-(4-clorobenzoil)-1,2-etilendiamina (3). MS m/z: (M+199).
Etapa 3
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento para el ejemplo de referencia 4, etapa 3, pero reemplazando 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 1-(4-clorobenzoil)-1,3-propilenodiamina. MS m/z: (M+465).
Ejemplo 16
Etapa 1
2-(4-Clorofenil)-1-bromoetileno: Fig. 8c
A una solución de AlCl_{3} (1,96 g, 14,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) se le añadió complejo de borano-terc-butil amina (2,57 g, 29,6 mmol) a 0ºC con protección mediante una atmósfera de argón, se agitó durante 10 minutos y se formó una solución transparente. A la mezcla resultante se le añadió bromuro de 4-clorofenacilo (1, 1,11 g, 4,91 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC. La reacción se agitó durante 1,5 horas y después se interrumpió mediante la adición de HCl 0,1 N (25 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (80 ml x 3), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc = 9:1) proporcionó 0,85 g (84%) de 2-(4-clorofenil)-1-bromoetileno (2). MS m/z: (M+219).
\newpage
Etapa 2
2-(4-clorofenil)-1-(N-metil)etilamina: Fig. 8c
Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-1-bromoetileno (2, 1,02 g, 4,62 mmol), EtOH (3 ml) y H_{2}NMe en H_{2}O (6 ml, al 40% p/p) se calentó a 135ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (5 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH = 9/1/0,1) proporcionó 0,61 g de 2-(4-clorofenil)-1-(N-metil)etilamina (3, 79%). MS m/z: (M+170).
Etapa 3
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento para el ejemplo de referencia 4, etapa 3, pero reemplazando 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 2-(4-clorofenil)-1-(N-metil)etilamina. MS m/z: (M+451).
Ejemplo 17
Etapa 1
3-(4-clorofenil)-1-N-metilaminopropano: Fig. 8e
Una mezcla de 3-(4-clorofenil)-1-bromopropano (1, 0,70 g, 3,73 mmol), EtOH (3 ml) y H_{2}NMe en H_{2}O (6 ml, al 40% p/p) se calentó a 135ºC durante una noche. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (5 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH = 9/1/0,1) proporcionó 0,5 g (76%) de 3-(4-clorofenil)-1-N-metilaminopropano (2). MS m/z: (M+189).
Etapa 2
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento para el ejemplo de referencia 4, etapa 3, pero reemplazando 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 3-(4-clorofenil)-1-N-metilaminopropano. MS m/z: (M+450).
Ejemplo 18
Etapa 1
3-(4-clorofenil)-3-cloro-1-hidroxipropano: Fig. 8d
A la solución de 3,4'-dicloropropilfenona (0,52 g, 2,53 mmol) en MeOH anhidro (10 ml) a 0ºC bajo la protección de una atmósfera de argón se le añadió en varias porciones NaBH_{4} (0,23 g, 3,03 mmol). La reacción se agitó en las mismas condiciones durante 15 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos más y después se sometió a concentración al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (30 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc = (1/1) proporcionó 0,52 g (99%) de 3-(4-clorofenil)-3-cloro-1-hidroxipropano. MS m/z: (M+205).
Etapa 2
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento para el ejemplo de referencia 4, etapa 3, pero reemplazando 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 3-(4-clorofenil)-3-cloro-1-hidroxipropano. MS m/z: (M+481).
Ejemplo 19
Etapa 1
3-(4-clorofenil)-3-hidroxi-3-metil-1-cloropropano: Fig. 9a
A 3,4'-dicloropropilfenona (1, 1,10 g, 5,40 mmol) en THF anhidro a 0ºC bajo la protección de una atmósfera de argón se le añadió gota a gota MeMgBr (2,50 ml, 7,35 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado. Después, la reacción se extrajo con Et_{2}O (60 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc = 10/1) proporcionó 1,0 g (85%) de 3-(4-clorofenil)-3-hidroxi-3-metil-1-bromopropano (2). MS m/z: (M+219).
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Etapa 2
3-(4-clorofenil)-3-hidroxil-3-metil-1-N-metilaminopropano: Fig. 9a
Una mezcla de 3,3,3-(4-Clorofenil)-hidroxilmetil-1-bromopropano (2, 1,04 g, 4,74 mmol), EtOH (5 ml) y H_{2}NMe en H_{2}O (10 ml, al 40% p/p) se calentó a 135ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (5 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{2}OH = 9/1/0,1) proporcionó 1,01 g de 3-(4-clorofenil)-3-hidroxil-3-metil-1-N-metilaminopropano (3, 99%). MS m/z: (M+214).
Etapa 3
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento para el ejemplo de referencia 4, etapa 3, pero reemplazando 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina por 3-(4-clorofenil)-3-hidroxil-3-metil-1-N-metilaminopropano. MS m/z: (M+480).
Ejemplo 28 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-sulfamoil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
Etapa 1
Al producto del ejemplo de referencia 7, etapa 1 (5,4 g) se le añadió ácido clorosulfónico (50 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo, a la mezcla se le añadió acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Al residuo se le añadieron THF (250 ml) e hidróxido de amonio (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla se le añadieron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo-hexano (1:1) para dar 5-(3-bromopropilideno)-5,11-dihidro-7-sulfamoil[1]benzoxepino[2,3-b]piridina (5,0 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,70-2,75 (2H, m), 3,48 (2H, t), 5,39-5,49 (4H, m), 6,16 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,25-7,34 (2H, m), 7,53 (1H, dd), 7,68 (1H, dd), 7,93 (1H, d), 8,53 (1H, dd).
Etapa 2
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 3, etapa 2, pero reemplazando el producto del ejemplo de referencia 3, etapa 1 por el producto de la etapa 1.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 1,65-1,70 (3H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,35-2,64 (8H, m), 4,98 (2H, s a), 5,39 (2H, s a), 6,22 (1H, t), 6,92 (1H, d) 7,26-7,43 (5H, m), 7,55-7,69 (2H, m), 7,91 (1H, d), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 526 (M+1).
Ejemplo 29 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(N-metilsulfamoil)[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 28, pero reemplazando hidróxido de amonio por metilamina.
^{1}H RMN (CDCI_{3}) \delta: 1,57-1,70 (3H, m), 1,93-2,08 (2H, m), 2,34-2,73 (11H, m), 4,33 (1H, c), 5,36 (2H, s a), 6,21 (1H, t), 6,91 (1H, d), 7,29-7,45 (6H, m), 7,58-7,65 (2H, m), 7,83 (1H, dd), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 540 (M+1).
Ejemplo 30 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(N,N-dimetilsulfamoil)[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 28, pero reemplazando hidróxido de amonio por dimetilamina.
^{1}H RMN (CDCI_{3}) \delta: 1,55-1,75 (3H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 2,35-2,67 (8H, m), 2,71 (6H, s), 5,51 (2H, s a), 6,19 (1H, t), 6,92 (1H, d), 7,29-7,73 (8H, m), 8,55 (1H, dd).
MS m/z: 554 (M+1).
Ejemplo 31 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(N-metoxicarbonilmetilsulfamoil)[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 28, pero reemplazando hidróxido de amonio por hidrocloruro de éster metílico de glicina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,66-1,74 (3H, m), 1,97-2,15 (2H, m), 2,37-2,80 (8H, m), 3,63 (3H, s), 3,78 (2H, s) 5,40 (2H, s a), 6,22 (1H, t), 6,92 (1H, d), 7,28-7,45 (5H, m), 7:62 (2H, dd), 7,83 (1H, d), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 598 (M+1).
Ejemplo 32 1-[3-(7-(N-Carboximetilsulfamoil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 9, pero reemplazando el producto del ejemplo de referencia 6 por el producto del Ejemplo 31.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 1,60-1,65 (2H, m), 2,16-2,25 (2H, m), 2,43-3,03 (8H, m), 3,45 (2H, s), 5,33 (2H, s a), 6,39 (1H, t), 6,94 (1H, d), 7,41-7,57 (6H, m), 7,83 (1H, dd), 8,00 (1H, d), 8,54 (1H, dd).
Ejemplo 33 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil)[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 28, pero reemplazando hidróxido de amonio por hidrocloruro de 2,2,2-trifluoroetilamina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,64-1,77 (2H, m), 1,97-2,18 (2H, m), 2,35-2,80 (8H, m), 3,63 (2H, c), 5,41 (2H, s a), 6,21 (1H, t), 6,91 (1H, d), 7,22-7,65 (7H, m), 7,84 (1H, d), 8,57 (1H, dd).
MS m/z: 608 (M+1).
Ejemplo 34 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-ureido[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
Etapa 1
4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-pheoxicarbonilamino[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 11, pero reemplazando etanol por fenol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,62-1,68 (2H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,35-2,65 (8H, m), 5,28 (2H, s a), 6,10 (1H, t), 6,78 (1H, m), 7,08-7,40 (6H, m), 7,52 (1H, dd), 7,62 (1H, s), 8,44 (1H, dd).
MS m/z: 582 (M+1).
Etapa 2
A una solución del producto de la Etapa 1 (300 mg) en DMF (3 ml) se le añadió hidróxido de amonio (1,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le añadieron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (cloroformo:metanol = 10: 1) para dar el compuesto del título (140 mg).
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 1,45-1,50 (2H, m), 1,72-1,88 (2H, m), 2,28-2,51 (8H, m), 4,82 (1H, s), 5,19 (1H, s a), 5,74 (2H, s a), 6,09 (1H, t), 6,69 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 7,32-7,48 (6H, m), 7,74 (1H, dd), 8,37 (1H, s), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 505 (M+1).
Ejemplo 35 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(1-morfolinocarbonilamino[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, etapa 2, pero reemplazando hidróxido de amonio por morfolina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,62-1,67 (2H, m), 1,95-2,16 (2H, m), 2,28-2,64 (8H, m), 3,41 (4H, t), 3,69 (4H, t), 5,26 (2H, s a), 6,08 (1H, t), 6,69-6,76 (2H, m), 6,98 (1H, dd), 7,21-7,51 (7H, m), 8,42 (1H, dd).
MS m/z: 575 (M+1).
Ejemplo 36 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(3-(2-etoxi)carboniletil)ureido[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, etapa 2, pero reemplazando hidróxido de amonio por hidrocloruro de éster etílico de beta-alanina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,39 (3H, t), 1,62-1,66 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,21-2,62 (10H, m), 3,47-3,50 (2H, m), 4,08 (2H, c), 5,22 (2H, s a), 5,98-6,03 (2H, m), 6,68-6,92 (2H, m), 7,15-7,42 (7H, m), 7,62 (1H, s), 8,36 (1H, dd).
MS m/z: 605 (M+1).
Ejemplo 37 1-[3-(7-(E)-(2-Carboxi-1-metil)etenil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Etapa 1
Se preparó 4-(4-clorofenil)-1-[3-(7-(E)-(2-etoxicarboxi-1-metil)etenil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 13, pero reemplazando cianoformiato de etilo por (trimetilsilil)acetato de etilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (3H, t), 1,67-1,72 (3H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,42-2,67 (11H, m), 4,23 (2H, c), 5,36 (2H, s a), 6,14-6,19 (2H, m), 6,85 (1H, d), 7,20-7,61 (8H, m), 8,52 (1H, dd).
Etapa 2
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 9, pero reemplazando el producto del Ejemplo de referencia 6 por el producto de la etapa 1.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 1,50-1,55 (2H, m), 1,87-1,99 (2H, m), 2,34-2,61 (11H, m), 5,29 (2H, s a), 6,12 (1H, s), 6,31 (1H, t), 6,83 (1H, d), 7,35-7,49 (7H, m), 7,76 (1H, dd), 8,52 (1H, dd).
MS m/z: 530 (M+1).
Ejemplo 37 1-[3-(7-(3-(2-Carboxi)etil)ureido-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 9, pero reemplazando el producto del ejemplo de referencia 6 por el producto del Ejemplo 36.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 1,45-1,55 (2H, m), 1,72-1,85 (2H, m), 2,32-2,49 (10H, m), 3,29 (2H, c), 4,88 (1H, s), 5,19 (2H, s a), 6,06-6,14 (2H, m), 6,69 (1H, d), 7,07 (1H, dd), 7,33-7,48 (6H, m), 7,73 (1H, dd), 8,43 (1H, s), 8,49 (1H, dd).
MS m/z: 577 (M+1).
Ejemplo 38 1-[3-(7-(3-(2-Hidroxi)etil)ureido-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, etapa 2, pero reemplazando hidróxido de amonio por 2-aminoetanol.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 1,45-1,51 (2H, m), 1,72-1,84 (2H, m), 2,24-2,51 (8H, m), 3,11-3,46 (4H, m), 4,71 (1H, t), 4,83 (1H, s), 5,19 (2H, s a), 6,08 (1H, t), 6,69 (1H, d), 7,08 (1H, dd), 7,33-7,48 (6H, m), 7,73 (1H, dd), 8,41 (1H, s), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 549 (M+1).
Ejemplo 39 1-[3-(7-(E)-(2-Carboxi-2-metil)etenil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 9, pero reemplazando el producto del Ejemplo de referencia 6 por el producto de la etapa 1.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 1,62-1,67 (2H, m), 1,91-2,05 (5H, m), 2,50-2,94 (8H, m), 5,28 (2H, s a), 6,23 (1H, t), 6,87 (1H, d), 7,34-7,55 (8H, m), 7,79 (1H, dd), 8,54 (1H, dd).
MS m/z: 531 (M+1).
Ejemplo 41 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(3-fenilureido)sulfonil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16, pero reemplazando el compuesto del Ejemplo de referencia 3, etapa 2 por el compuesto del Ejemplo 28, etapa 2.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 1,65-1,69 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,89-3,06 (8H, m), 5,31 (2H, s a), 6,14 (1H, t), 6,74-6,85 (2H, m), 7,08-7,12 (2H, m), 7,37-7,64 (8H, m), 7,80-7,84 (2H, m), 8,44 (1H, s), 8,54 (1H, dd).
MS m/z: 645 (M+1).
Ejemplo 42 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(7-(3-ciclohexilureido)sulfonil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41, pero reemplazando isocianato de fenilo por isocianato de ciclohexilo.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 1,07-1,81 (14H, m), 2,23-2,58 (8H, m), 3,22-3,35 (1H, m), 4,91 (1H, s), 5,38 (2H, s a), 6,17-6,29 (2H, m), 6,96 (1H, d), 7,34-7,51 (5H, m), 7,62-7,84 (3H, m), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 651 (M+1).
Ejemplo 43 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(3-propilureido)sulfonil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41, pero reemplazando isocianato de fenilo por isocianato de propilo.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 0,74 (3H, t), 1,25-1,53 (4H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 2,33-2,59 (10H, m), 2,89 (2H, c), 4,92 (1H, s), 5,35 (2H, s a), 6,20 (1H, t), 6,44 (1H, s a), 6,96 (1H, d), 7,34-7,51 (5H, m), 7,64 (1H, dd), 7,78-7,85 (2H, m), 8,54 (1H, dd).
MS m/z: 611 (M+1).
Ejemplo 44 1-[3-(7-Benzoilsulfamoil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41, pero reemplazando isocianato de fenilo por cloruro de benzoílo.
MS m/z: 630 (M+1).
Ejemplo de Referencia 13
4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-etoxicarbonilacetil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidin-4-ol
A una solución del producto del Ejemplo de referencia 14 (250 mg) en THF (3,0 ml) se le añadió LDA (0,51 mol/l de solución en THF-hexano, 3,0 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78ºC, se añadió cianoformiato de etilo (76 \mul) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se le añadieron cloruro de amonio acuoso saturado cloruro sódico acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (10:1) para dar el compuesto del título (280 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (3H, t), 1,67-1,85 (2H, m), 1,93-2,13 (2H, m), 2,28-2,47 (4H, m), 2,47-2,60 (2H, m), 2,60-2,76 (2H, m) 3,94 (2H, s), 4,21 (2H, c), 5,60 (2H, s a), 6,22 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,29-7,34 (3H, m), 7,43 (2H, d), 7,59 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,97 (1H, d), 8,53 (1H, d).
MS m/z: 561 (M+1).
Ejemplo de Referencia 14
1-[3-(7-Acetil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]-4-(4-clorofenil)piperidin-4-ol
Etapa 1
A una solución de ejemplo de referencia 7, etapa 1 (7,2 g) en diclorometano (70 ml) se le añadieron cloruro de aluminio (9,1 g) y cloruro de acetilo (3,2 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:2) para dar 7-acetil-5-(3-bromopropilideno)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[2,3-b]piridina (7,9 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:2,57 (3H, s), 2,77 (2H, m), 3,49 (2H, t), 5,40 (2H, s a), 6,16 (1H, t), 6,88 (1H, d), 8,33 (1H, dd), 7,58 (1H, dd), 7,77 (1H, dd), 7,96 (1H, d), 8,56 (1H, dd).
Etapa 2
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 3, etapa 2, pero reemplazando el producto del ejemplo de referencia 3, etapa 1 por el producto de la etapa 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:1,52-1,79 (2H, m), 1,93-2,11 (2H, m), 2,27-2,49 (4H, m), 2,49-2,60 (5H, m), 2,60-2,73 (2H, m), 5,40 (2H, s a), 6,22 (1H, t), 6,87 (1H, d), 7,29-7,34 (3H, m), 7,42 (2H, d), 7,59 (1H, dd), 7,75 (1H, dd), 7,96 (1H, d), 8,53 (1H, dd).
MS m/z: 489 (M+1).
Ejemplo 45 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-dietilcarbamoil-[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidina-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, pero reemplazando dimetilamina por dietilamina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,30 (6H, m), 1,65 (2H, d), 1,80 (1H, s), 2,05 (2H, dt), 2,30-2,45 (4H, m), 2,50 (2H, t), 2,60-2,70 (2H, m), 3,35-3,50 (4H, m), 5,30 (2H, s a), 6,15 (1H, t), 6,83 (1H, d), 6,90 (1H, dd), 7,10 (1H, dd), 7,23-7,35 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 563.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 46 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-fenilsulfonilcarbamoil-[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidina-4-ol
A una solución del compuesto del Ejemplo de referencia 3 (0,511 g, 1,1 mmol) en THF seco (20 ml) se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 48 mg, 1,2 mmol) y la suspensión se calentó a 40ºC en una atmósfera de argón con agitación durante 20 minutos.
Se añadió isocianato de fenilsulfonilo (160 \mul, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 14 horas. Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el producto en bruto. El sólido material se lavó dos veces con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y después dos veces con 20 ml de MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:1) para dar el compuesto del título (274 mg).
MS m/z: 647.
Ejemplo 47 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-metoxicarbonil-carbamoil-[1]benzoxepono[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidina-4-ol
A una solución del compuesto del Ejemplo de referencia 3 (0,214 g, 0,46 mmol) en THF seco (5 ml) se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 28 mg, 0,7 mmol) y la suspensión se calentó a 50ºC en una atmósfera de argón con agitación durante 20 minutos. Se añadió isocianatoformiato de metilo (56 \mul, 0,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 14 horas. Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/amoniaco 2,0 M en metanol (MeOH de 0 a 4% durante 1 hora) para dar el compuesto del título (102 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,60-1,65 (2H, m), 1,80 (1H, s), 2,05 (2H, dt), 2,30-2,45 (4H, m), 2,50 (2H, t), 2,60-2,70 (2H, m), 3,35 (3H, s), 5,30 (2H, s a), 6,15 (1H, t), 6,83 (1H, d), 6,90 (1H, dd), 7,10 (1H, dd), 7,23-7,35 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 565.
Ejemplo 48 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(R-3-etoxicarbonil-piperidina-1-il)-carbamoil-[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidina-4-ol
Etapa 1
Se convirtió en la base libre nipecotato-L-tartrato de R-etilo (1,53 g) con hidróxido sódico acuoso y acetato de etilo. Las capas orgánicas se evaporaron y la amina resultante se disolvió de nuevo en THF (10 ml) y se trató con carbonildiimidazol (0,81 g). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas, se concentró al vacío y se disolvió de nuevo en acetonitrilo (5 ml). Esta solución se trató con yoduro de metilo (0,347 ml) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente.
Etapa 2
El compuesto del Ejemplo de referencia 3 (0,7 g) se suspendió en THF (25 ml), se trató con hidruro sódico (0,036 g) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El anión resultante se añadió a la sal de imidazolio preparada en la Etapa 1 y la solución se calentó a reflujo durante 18 h. Después, el material en bruto se cargó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (87:10:3 de acetato de etilo:metanol:trietilamina) para producir 0,278 g (64%) del compuesto del título:
^{1}H RMN (DMSO) \delta: 1,11-1,21 (3H, m), 1,45-2,0 (8H, m), 2,15-2,40 (6H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,95-4,15 (3H, m), 5,31 (2H, s a), 6,14 (1H, t), 6,78 (1H, d), 6,92 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 7,33 (2H, d), 7,42-7,47 (3H, m), 7,72 (1H, dd), 8,50 (1H, dd).
ESI-MS m/z: 646 (M+1).
Ejemplo 49 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(R-3-etoxicarbonil-piperidina-1-il)-carbamoil-[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidina-4-ol
El compuesto del Ejemplo 48 (0,195 g) se disolvió en THF (1 ml), se trató con hidróxido de litio acuoso (0,0084 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de extracción en fase sólida y de fase inversa, eluyendo con agua-acetonitrilo, ácido fórmico al 0,1%, para producir 0,153 g (77%) del compuesto del título.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO) \delta: 1,55-2,25 (8H, m), 2,30-2,80 (10H, m), 3,22 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,41 (2H, s a), 6,35 (1H, t), 6,98 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,54 (2H, d), 7,64 (3H, m), 7,90 (1H, dd), 8,50 (1H, s), 8,70 (1H, dd).
ESI-MS m/z: 618 (M+1).
Ejemplo 50 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(4-etoxicarbonil-piperidina-1-il)-carbamoil-[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidina-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 48, pero reemplazando nipecotato-L-tartrato de R-etilo por isonipecotato de etilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3H, t), 1,60-1,80 (4H, m), 1,90-2,05 (4H, m), 2,25-2,65 (10H, m), 2,90-3,15 (2H, m), 4,05-4,25 (9H, m), 5,30 (2H, s a), 6,15 (1H, t), 6,75-6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d), 7,20-7,40 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 8,45 (1H, dd).
MS m/z: 647.
Ejemplo 51 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(4-carboxi-piperidina-1-il)-carbamoil-[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidina-4-ol
Una solución del compuesto del Ejemplo 50 (91 mg, 0,14 mmol) en MeOH (5 ml) se trató con una solución 0,4 M de hidróxido de litio (5 ml, 2 mmol) y se agitó durante 3 horas. Después de la adición de 5 ml de HCl 0,4 N, el disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto en bruto. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (MeOH de 0 a 50% durante 1 hora) para dar el compuesto del título (48 mg).
^{1}H RMN (MeOD) \delta: 1,60-1,65 (2H, m) 2,10-2,70 (10H, m), 5,30 (2H, s a), 6,15 (1H, t), 6,80-6,90 (2H, m), 7,20-7,50 (6H, m), 7,62 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
MS m/z: 619.
Ejemplo 52 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(S-3-etoxicarbonil-piperidina-1-il)-carbamoil-[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidina-4-ol
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 48, pero reemplazando nipecotato-L-tartrato de R-etilo por (S)-nipecotato-D-tartrato de etilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3H, t), 1,30-1,70 (5H, m), 1,94-2,05 (3H, m), 2,25-2,65 (11H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 4,05-4,25 (4H, m), 5,30 (2H, s a), 6,15 (1H, t), 6,75-6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d), 7,20-7,40 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 8,45 (1H, dd).
MS m/z: 647.
Ejemplo de Referencia 15
4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(1-propoxi)carbonil[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidina-4-ol
A una solución del compuesto del Ejemplo de referencia 8 (109 mg, 0,22 mmol) en DMF seca (5 ml) se le añadió carbonato potásico (91 mg) seguido de yoduro de propilo (24 \mul, 0,66 mmol). La mezcla se calentó a 55ºC durante 14 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó dos veces con agua (200 ml) y después con salmuera (100 ml) y se secó con sulfato sódico. El disolvente orgánico se retiró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano:metanol (MeOH de 0 a 5% durante 1 hora) para dar el compuesto del título (103 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,06 (3H, t), 1,50-2,10 (4H, m), 2,14-2,25 (2H, m), 2,31-2,75 (10H, m), 4,28 (2H, t), 6,15 (1H, t), 6,83 (1H, d), 7,24-7,38 (3H, m), 7,42 (2H, d), 7,59 (1H, dd), 7,78 (1H, dd), 8,00 (1H, d), 8,50 (1H, dd).
MS m/z: 533.
Ejemplo 53 4-(4-Clorofenil)-1-[3-(5,11-dihidro-7-(1-2,2-dimetilpropionil-oximetil)-oxicarbonil-[1]benzoxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)propil]piperidina-4-ol
Se siguió el procedimiento del Ejemplo de referencia 15, pero realizando el reemplazo por pivalato de clorometilo para producir 0,36 g (77%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (9H, s), 1,58-1,72 (2H, m), 1,85-2,85 (10H, m), 5,00-5,60 (2H, s a), 5,94 (2H, s), 6,17 (1H, t), 6,82 (1H, d), 7,22-7,42 (5H, m), 7,56 (1H, dd), 7,80 (1H, dd), 7,99 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,46 (1H, dd). ESI-MS m/z: 605 (M+1).
Los especialistas en la técnica serán capaces de reconocer, o serán capaces de determinar, usando únicamente la experimentación habitual, muchos equivalentes de las realizaciones específicas de la invención descritas en la presente memoria. Dichos equivalentes pretenden incluirse por las siguientes reivindicaciones.

Claims (40)

1. Un compuesto que es una amina terciaria de la siguiente fórmula:
47
en la que:
n es de uno a cuatro,
M es >NR^{2}, >CR^{1}R^{2}, -O-CR^{1}R^{2}-O- o -CH_{2}-CR^{1}R^{2}-O-;
q^{1} es de cero a tres;
q^{2} es cero o uno;
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4} o R^{1} es un enlace covalente entre el átomo del anillo que está en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M;
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir);
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir;
Z es:
48
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace;
R^{40} es -S(O_{2})-NR^{21}R^{22}, -NH-C(O)-NR^{21}R^{22}, -O-C(O)-NR^{21}R^{26},
49
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25},-S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, (O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25},-S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})t-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático);
R^{26} es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -C(O)-O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -C(O)-O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir),
-S(O)_{2}-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -S(O)_{2}-grupo aromático sustituido o sin sustituir; o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático; o
R^{21} tomado junto con R^{26} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos;
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que cada uno de q^{1} y q^{2} es uno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que M es >CR^{1}R^{2}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que R^{1} es -OH y R^{2} es un grupo aromático sustituido.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R^{2} es 4-clorofenilo.
6. Un compuesto que es una amina terciaria de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
50
en la que:
n es de uno a cuatro;
M es >CR^{1}R^{2}, -O-CR^{1}R^{2}-O- o -CH_{2}-CR^{1}R^{2}-O-;
q^{1} es de cero a tres;
q^{2} es cero o uno;
R^{1} es un grupo alifático sustituido o un grupo aminoalquilo;
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir);
R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir;
Z es:
\vskip1.000000\baselineskip
51
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace;
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir,
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido y los anillos A y B, cuando están sustituidos, comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25},
-NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}-NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos;
\newpage
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, distinto de:
52
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que cada uno de q^{1} y q^{2} es uno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que M es >CR^{1}R^{2}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que R^{2} es un grupo aromático sustituido.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en el que R^{2} es 4-clorofenilo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-10 en el que R^{1} es un grupo alquilamino seleccionado entre el grupo que consiste en aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, metilaminohexilo y aminoetilenilo.
12. Un compuesto que es una amina terciaria de la siguiente fórmula:
53
en la que:
n es de uno a cuatro;
M es >NR^{2}, >CR^{1}R^{2}, -O-CR^{1}R^{2}-O- o -CH_{2}-CR^{1}R^{2}-O-;
q^{1} es de cero a tres;
q^{2} es cero o uno;
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4} o R^{1} es un enlace covalente entre el átomo del anillo que está en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M;
R^{2} es -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir);
R^{3} y R^{4} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{3} y R^{4} tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir,
Z es:
54
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace;
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir,
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido y los anillos A y B, cuando están sustituidos, comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25},
-OS(O)_{2}-NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático; o
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos;
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que cada uno de q^{1} y q^{2} es uno.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que M es >CR^{1}R^{2}.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que R^{1} es -OH.
16. Un compuesto que es una amina terciaria de la siguiente fórmula:
55
en la que:
n es de uno a cuatro;
M es -O-CR^{1}R^{2}-O- o -CH_{2}-CR^{1}R^{2}-O-;
q^{1} es de cero a tres;
q^{2} es cero o uno;
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4} o R^{1} es un enlace covalente entre el átomo del anillo que está en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M;
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir);
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir;
Z es:
56
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace;
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir;
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25},
-OS(O)_{2}-NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos;
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en el que cada uno de q^{1} y q^{2} es uno.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en el que R^{1} es -OH y R^{2} es un grupo aromático sustituido.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 en el que R^{2} es 4-clorofenilo.
20. Un compuesto que es una amina terciaria de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
n es de uno a cuatro;
M es >NR^{2} o >CR^{1}R^{2}_{;}
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático); -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4} o R^{1} es un enlace covalente entre el átomo del anillo que está en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M;
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir);
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir;
\newpage
Z es:
58
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace;
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir;
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25},
-OS(O)_{2}-NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{14}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N; y S; y
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos;
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en el que M es >CR^{1}R^{2}.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en el que R^{1} es -OH y R^{2} es un grupo aromático sustituido.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 en el que R^{2} es 4-clorofenilo.
24. Un compuesto que es una amina terciaria de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
n es de uno a cuatro;
M es >NR^{2}, >CR^{1}R^{2}, -O-CR^{1}R^{2}-O- o -CH_{2}-CR^{1}R^{2}-O-;
el anillo que contiene M está sustituido o sin sustituir;
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4} o R^{1} es un enlace covalente entre el átomo del anillo que está en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M;
R^{2} es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir) o -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir);
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir;
\newpage
Z es:
60
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)rCH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace; y
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir,
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2,} guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}(CH_{2})_{r}C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido y los anillos A y B, cuando están sustituidos, comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25},
-OS(O)_{2}-NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos,
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
25. Un compuesto que es una amina terciaria de la siguiente fórmula:
61
en la que:
n es de uno a cuatro,
cada uno de R^{50} y R^{51} es, independientemente, -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -NR^{3}R^{4}, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, o un enlace covalente entre el átomo de nitrógeno y un átomo de carbono adyacente;
R^{3} y R^{4} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido;
Z es:
62
donde:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace;
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir,
donde:
dicho grupo alifático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), oxo, epoxi, heterociclo no aromático, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático y un grupo aromático sustituido;
\newpage
dicho grupo bencilo sustituido y dicho grupo aromático sustituido y los anillos A y B, cuando están sustituidos, comprenden uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático y un grupo alifático sustituido;
dicho grupo heterocíclico no aromático sustituido comprende uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de retirada de electrones, halo, azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{14}R^{11}, -SO_{3}H, -S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}OC(O)R^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático), un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, =O, =S, =NH, =N(alifático), =N(aromático) y =N(aromático sustituido);
R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático); o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático;
t es de cero a tres;
u es cero o uno;
p es de uno a cinco;
Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
dicho grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{12} sustituido con -NR^{24}R^{25};
dicho grupo alifático es un hidrocarburo C_{1}-C_{20} saturado o insaturado;
dicho grupo de retirada de electrones es alquilimino, alquilsulfonilo, carboxamido, éster alquil carboxílico,
-CH=NH o -NO_{2};
dicho grupo acilo es carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático;
dicho grupo acilo sustituido es carbonilo alifático sustituido, carbonilo aromático sustituido, sulfonilo alifático sustituido o sulfonilo aromático sustituido;
el heterociclo de dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y
dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en un carbociclo aromático C_{6}, un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y un carbociclo aromático C_{6} o un heterociclo aromático C_{5}-C_{6} que está condensado con uno o más anillos distintos,
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
\newpage
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en el que Z es:
63
en la que:
X_{1} es -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}- o un enlace; y
el anillo A y el anillo B están independientemente sustituidos o sin sustituir.
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-23, 25 y 26 en el que el anillo B está sustituido en la posición para con respecto al átomo de carbono del anillo B que está unido a X_{1} en el anillo C, de tal forma que Z sea:
64
donde:
R^{40} es -OH, -COOH, -NO_{2}, halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NR^{24}R^{25}, -CONR^{24}R^{25}, Q-(grupo alifático), Q-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), un grupo de retirada de electrones, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20};
R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
Q es -NR^{24}C(O)-, -NR^{24}S(O)_{2}- o -C(O)O-;
R^{24} y R^{25} son independientemente -H, -OH, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido;
u es cero o uno; y
t es un número entero de cero a 3.
28. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 6-23, 25 y 26 en el que el anillo B está sustituido en la posición para con respecto al átomo de carbono del anillo B que está unido a X_{1} en el anillo C, de tal forma que Z sea:
65
donde:
R^{40} es -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22}, -O-C(O)-NR^{21}R^{26}, -S(O)_{2}-NR^{21}R^{22} o -NH-C(O)-NR^{21}R^{22}; donde
R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o
R^{21} y R^{22} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir,
R^{26} es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -C(O)-O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -C(O)-O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -S(O)_{2}-(grupo alifático sustituido o sin sustituir), -S(O)_{2}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir); o
R^{26} y R^{21}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, no aromático, sustituido o sin sustituir.
29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-28 en el que X_{1} es -CH_{2}-O-.
30. Un compuesto que es una amina terciaria de la siguiente fórmula:
66
en la que:
M es CR^{1}R^{2};
R^{1} es -OH;
R^{2} es 4-clorofenilo;
n es dos;
Z es:
67
X_{1} es -CH_{2}-O-; y
R^{40} es
68
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R' es un grupo alquilo, alcanilo o alquinilo C_{1}-C_{20} lineal, ramificado o cíclico, sustituido.
32. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para uso en un método para el tratamiento del cuerpo de un ser humano o de un animal mediante terapia.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32 para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos.
\newpage
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32 para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria crónica.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32 para uso en el tratamiento de artritis reumatoide.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32 para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple.
37. Uso de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos.
38. Uso de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria crónica.
39. Uso de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide.
40. Uso de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple.
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