TWI308568B - Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor - Google Patents

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TWI308568B
TWI308568B TW091133354A TW91133354A TWI308568B TW I308568 B TWI308568 B TW I308568B TW 091133354 A TW091133354 A TW 091133354A TW 91133354 A TW91133354 A TW 91133354A TW I308568 B TWI308568 B TW I308568B
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Jay R Luly
Yoshisuke Makasato
Etsuo Ohshima
Geraldine C B Harriman
Kenneth G Carson
Shomir Ghosh
Amy M Elder
Karen M Mattia
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Millennium Pharm Inc
Kyowa Hakko Kogyo Kk
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Description

1308568 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 相關申請案 此申請案是U.S.專利申請編號09/989，086 (申請日： 11月21日，2001年）的部分接續案，而U.S.專利申請編 號09/989，086是U.S_專利申請編號09/627，886 (申請日 :7月28日，2000年）的部分接續案，而U.S.專利申請編 號09/627，886是U.S.專利申請編號09/362，837 (申請曰 :7月28日，1999年）的部分接續案，而U.S.專利申請編 號09/362，837是U.S.專利申請編號09/235，102 (申請曰 :1月21日，1999年）的部分接續案，而U.S.專利申請編 號09/235，102是U.S.專利申請編號09/148，823 (申請曰 :9月4日，1998年）的部分接續案；上述所有參考前案 的揭示在此倂入本申請案作爲參考。 本發明的背景 化學吸收細胞漿（Chemoattractant cytokines)或化學增 活液（chemokines)是一類的早期發炎調和劑 (proinflammatory mediators)，可提升白血球和淋巴球多重 連結的反射增進及活化作用。其可由許多組織細胞活化作 用後釋放出。在發炎處連續釋放出的化學增活液可調和慢 性發炎效應細胞的遷移。此化學增活液的特徵爲其主要結 構共有4個保守的半胱氨酸，形成二硫化物鍵。依據此保 守的半胱氨酸要素，此家族區分爲主要兩類，分別爲C一X —C化學增活液（α -化學增活液），和C—C化學增活液（石 1308568 一化學增活液），其中前兩個保守的半胱氨酸是由一插入的 殘留所分隔，或各自相鄰（Baggiolini，M•和Dahinden，C. A.，Immunology Today ’ 15 · Ί2Ί - \ 33 (\99各））° C - X - C化學增活液包括許多有效的化學吸收劑和親 核活化體，像巨噬細胞8號（interleukin 8 )(IL — 8)，PF4和 親核—活化肽一 2 (NAP — 2)。此C — C化學增活液包括 RANTES (Regulated on Activation，Normal T Expressed 和 Secreted)，發炎蛋白巨噬細胞la和1冷（MIP— la和MIP —1 )，淋巴球專一刺激性反應細胞激素（eotaxin)和人體單 核細胞向化性蛋白1 —3 (MCP — 1，MCP—2，MCP—3)，其 特徵爲可當作化學吸收劑及單核細胞或淋巴球的活化齊|， 但顯然不能當作親核劑的化學吸收劑。化學增活液，像 RANTES和ΜΙΡ-1α和相當多的人體急性和慢性發炎疾病 有關’包括呼吸方面疾病，像氣喘和過敏疾病。 化學增活受體是G蛋白—偶合受體（GPCR)科的—員， 其共同有反射一般訊號傳導作用機制的結構特徵（Gerard， C.和 Gerard ’ N.P.，/mmwwo/.，/2 ·' 775 — 808 (1994) ’ Gerard ’ C.和 Gerard，N. P_ ’ Cwrr. /所讲“⑽/. ’ 6 : 140 — 145 (1994))。保守結構的特徵包栝七個跨越質 膜疏水性區域’且其是親水性細胞外和細胞內環所連結。 大部份主要的同種序列發生在疏水性穿膜區，而親水性區 是較多樣化的。C-C化學增活液第一個克隆化和表現的受 體結合化學增活液MIP- 1 α和RANTES，因此，此MIP-la/RANTES受體命名爲C—C化學增活受體丨（也稱作 1308568 CCR- 1 ； Neote > K. > e/ al. > Cell > 72 ： 415- 425 (1993)；
Horuk，R. d fl/·，WO 94/1 1504，May 26，1994 ; Gao，J. —I· ¢/ cz/.，丄 Mei/.，/ 77: 1421— 1427 (1993))。二種 結合及/或對RANTES訊號回應的受體已被特徵化：CCR3 調和化學增活液的結合及訊號化，包括淋巴球專一刺激性 反應細胞激素（eotaxin)，RANTES ’ 和 MCP—3 (Ponath et al.，·/.五xp. Md.，M3 : 2437 (1996)) ; CCR4 結合化學增 活液，包括 RANTES，MIP — 1 α，和 MCP - 1 (Power，et 着 al.，/.价〇/. CAem.，270 : 19495 (1995));及 CCR5 結合化 籲 學增活液，包括 MIP — 1 a，RANTES，和 MIP - 1 /3 (Samson，ei a/·，35 : 3362 — 3367 (1996))。 RANTES是一種各種細胞的向化性化學增活液，包括單核 細胞，嗜伊紅細胞，和一種T -細胞的亞型。這三種不同 細胞的回應可能不能由相同的受體調和，且可能是受體 CCR1 ’ CCR4和CCR5在白血球間只顯現一些如在CCR3所 顯現之受體分佈及功能選擇（Ponath 〃/.)，特別是， 4 RANTES誘導單核細胞直接遷移和循環τ一細胞記憶的能力 籲 (Schall ’ T. et al. ’ A/Wwre，: 669— 71 (1990))，因此建 議此化學增活液及受體可在慢性發炎疾病中扮演一個關鍵 的角'色’這是因爲這些疾病的特徵爲T細胞和單核細胞破 壞之故。 【先前技術】 許多已存在的藥物已被發展作爲生物基因胺受體的拮 抗劑’例如’作爲度巴明及組織胺受體的拮抗劑。但對於 10 1308568 較大蛋白質受體並沒有發展出成功的拮抗劑，像化學增活 ^ 液和C5a。C-C化學增活受體和其配位基間交互作用的小 分子拮抗劑，包括RANTES和MIP_ 1 α，可經由受體配位 基間的交互成用，使得該化合物可用於抑止有害發炎病變 的“觸發”，以及提供一種硏究受體-配位基間交互作用 之有價値的工具。 【發明內容】 本發明的槪要 現已發現一類小型有機分子是化學增活受體功能的拮 φ 抗劑，且能夠抑制白血球的活化作用及/或反射增進。化 學增活受體功能的拮抗劑是一種分子，能夠抑制一種或多 種的化學增活液，包括C—C化學增活液，像RANTES， ΜΙΡ- 1 ，MCP— 2，MCP— 3 和 MCP— 4 結合及/或活化 至白血球及/或其它細胞上之一種或多種的化學增活受體 。結果，由化學增活受體調和的進展及細胞反應可以這些 小型有機分子抑制。基於此項發現，在此揭示一種治療關 | 於異常白血球反射增進及/或活化的疾病之方法，及治療 籲 化學增活受體功能調和疾病的方法。此方法包括施與患者 一有效量的化學增活受體功能拮抗劑之小型有機分子。被 界定爲化學增活受體功能拮抗劑的化合物或小型有機分子 將在以下詳細討論，且其可用於製造治療或預防關於異常 白血球反射增進及/或活化疾病的藥物。本發明的一個特 徵爲關於具有下式的化合物： 11 1308568
(CH2)—N R71
，或其生理上可接受的鹽’其中z，η，M，R7G，R71 ，R72和R73爲如在本文中所敘述者。 本發明也關於所揭示的化合物及小型有機分子用於治 療或預防關於白血球反射增進及/或活化的疾病。本發明 也包括一種藥學組成物，其含有一種或多種在此定義爲化 學增活功能拮抗劑的化合物或小型有機分子，及一適當的 藥學載體。本發明進一步關於一種新穎化合物，其能夠用 於治療患有異常白血球反射增進及/或活化的疾病，及關 於其製備方法。 【實施方式】 本發明的詳細說明 本發明關於一種化學增活受體功能調節體的小型分子 化合物。在一較佳具體實例中，此小型分子化合物是化學 增活受體功能的拮抗劑，因此，可抑制由化學增活液 (chemokine)至一受體的結合調節的進展或細胞反應（減少 或預防，整個或部份），包括白血球遷移，整合素活化 (integrin activation)，細胞內游離鈣濃度[Ca—h的暫時增加 ，及/或發炎前介體粒子釋放。 本發明進一步關於一種治療，包括預防性和治療性的 治療相關於異常白血球反射增進及/或活化的疾病，或以 12 1308568 之“發炎前細胞”包括（但非限制性的）白血球細胞。 雖然不想受限於特定的理論或機制，相信本發明的化 合物是化學增活受體CCR1的拮抗劑，且由本發明方法所 產生的治療效果是CCR1功能拮抗的結果。因此，本發明 的方法及化合物能夠用於治療在細胞表面以CCR1表現， 且經由CCR1傳導訊號的疾病，以及上述的特定疾病。 在一具體實例中，此化學增活受體功能的拮抗劑是由 結構式⑴所代表：
(I) 及其生理上可接受的鹽類。 Z是一環烷基或非一芳香系的雜環群基，且稠合至一 個，兩個或多個芳香系環上，其中在Z中每一個環互不相 關的分別是經取代的或未經取代的。 η是一整數，像一從1至4的整數，較佳地，η是1， 2或3。更佳地，η是2。在另一具體實例中，其它脂肪系 的或芳香系的間隔基（spacer groups) (L)能是（CH2)n。 MS>NR2 或〉CVR2，]^ 較佳地是 >C(0H)R2， R1是一Η ’ 一 OH，一 N3 ’鹵素，脂肪系的群基，—經 取代的脂肪系的群基’一胺基院基，-〇一（脂肪系的群基) ’ —(經取代的脂肪系群基）’ 一 SH，一 S—（脂肪系的群 基）’ —S—(經取代的脂肪系的群基），—〇c(〇)—(脂肪系的 14 1308568 * 群基）’ —o-c(o) —（經取代的脂肪系的群基），—c(0)0—( ' 脂肪系的群基），—c(0)0 -（經取代的脂肪系的群基），一 C〇〇H，一 CN，一 c〇一NR3R4，一 NR3R4 ;或 R1 倉g是在 Μ 上 之環原子及包含Μ之環中鄰近碳原子間的共價鍵，R1較佳 地是一Η或一 ΟΗ。 R2是一 Η，〜〇Η，一鹵素，一醯基，一經取代的醯基 ’一 NR5R6，一脂肪系群基，一經取代的脂肪系群基，一芳 香系群基’一經取代的芳香系群基，苯甲基，一經取代的 苯甲基，非一芳香系的雜環基，一經取代的非—芳香系的之 雜環基’-0—（經取代的或未經取代的芳香系的群基），一 〇-（經取代的或未經取代的脂肪系的群基）或 一 C(0) -（經取代的或未經取代的芳香系的群基）或一 C(0)—(經取代的或未經取代的脂肪系的群基）。R2較佳地是 一芳香系的群基或一經取代的芳香系的群基。 R3 ’ R4 ’ R5和R6互不相關的分別是一H，一醯基，一 經取代的醯基，一脂肪系群基，一經取代的脂肪系的群基 ，一芳香系群基’—經取代的芳香系群基，苯甲基，-/ 取代的苯甲基，非-芳香系的雜環基或—經取代的非一芳 香系雜環基。
Rl和R2，…和R4 ’或R5和R6另一方面能一起和其所 鍵結的原子形成-經取代的或未經取代的非—芳香系的碳 環或雜環群基。 在較佳體實例中，其中Μ是〉CR〗r2，且R〗是—在M 上碳原子，和包a Μ之環上鄰近碳原子間的共價鍵，此化 15 1308568 學增活功能的拮抗劑能由結構式（la)所代表，
Z，η和R2是如結構式⑴中所定義者。 在一具體實例中，Ζ是一三環的環系統，包括兩個碳 環芳香系群基稠合至一五，六，七或八-元環烷基上，或 稠合至一非一芳香系雜環上。在一實例中，Ζ是由結構式 (II)所代表：
在結構式（II)中，苯基環，標元爲“Α”和“Β”，在此分別 稱作“環Α”和“環Β”，中間的環，標示爲“C”，稱作“環C” ’且能爲，例如，一五，六，七或八元非一芳香系的碳環（ 如’環庚烷或環辛烷環）或一非-芳香系雜環。當環C是一 非-芳香系的雜環時，其能夠包含一個或兩個雜原子，像 氮，硫或氧。在一特別佳的實例中，當ζ是結構式（II)時， 此三環系統能經由環C碳原子及鍵結至ζ的碳原子間的共 價雙鍵’鍵結至此分子的其餘部分（如結構式⑴中所示者 )0 在結構式（II)中，環Α及/或環Β能是未經取代的。另 一方面，環A及/或環B能具有一種或多種的取代基，適 16 1308568 合的取代基爲如在本文中以下所敘述者。在一實例中，環 八或環3是經一（〇),-((：112)1-(：(〇)〇112(3，—（〇)11-（(：112)1-〇C(〇)R20，一(〇)u— (CH2)t— C(O)- NR21R22 或—（〇)u— (CH2)t —NHC(〇)0— R2()取代的。 u是0或1。 t是一整數，像一從0至3的整數，且甲撐基一（CH2)t 一能是如在此處所述關於脂肪系群基取代方式取代的，或 是未經取代的。 R2Q，R21或R22互不相關的分別是一Η，一脂肪系群基 ，一經取代的脂肪系群基，一芳香系群基，一經取代的芳 香系群基或一非—芳香系雜環基。另一方面，R21和R22 — 起和其所鍵結的氮原子形成一非-芳香系的雜環基。 環C選擇性的含有一種或多種的以下所述之取代基。 適合三環系統，Ζ，的例子爲下式（III)的群基：
(III) 在式（III)中，環Α和環Β是如結構式（II)中所述者。 X!是一鍵，—〇一，—8—，一（：112-’-(^2—(：112-，一CH2—S— ，一 S— CH2—，一〇一CH2—，一 ch2—〇一， —NRC — CH2—’一 CH〗一 NRC — ’ 一 S0 — CH2 — ’ 一 CH2 — S〇 17 1308568 ~，— S(〇)2-CH2—，— CH2—S(〇)2—，一 CH=CH-, -NRC — C〇一或一CO — NRC — 。較佳地，X】是一 CH2 —〇一， 一 CH2—CH2— ，一 CH2—S—，_NRC — C〇_ 或一 C〇_NRc — 〇 是氫，一脂肪系群基，一經取代的脂肪系群基，一 芳香系群基，一經取代的芳香系群基，一苯甲基或一經取 代的苯甲基。 在一實例中，Rc 是-(CH2)S-COOR30，一（CH2)S-C(0) 一 NR31R32 或一（CH2)S- NHC(O)— 0— R30，其中 s 是一整數 ，像一從1至3的整數； R3C)，R31和R32互不相關的分別是一Η，一脂肪系群基 ，一經取代的脂肪系群基，一芳香系的群基，一經取代的 芳香系群基或非一芳香系雜環基。另一方面，R31和R32 — 起和其所鍵結的氮原子形成一非-芳香系的雜環。 其它適合的三環系統Ζ包括苯並二氮平（diazepines)， 苯噁平（benzoxazepines)，苯噁嗪，吩噻嗪和下列結構式的 群基： 1308568
在其它具體實例中，z是一三環系統，包括兩個芳香 系群基稠合至一七或八元環烷基上，或稠合至一非一芳香 系雜環上，其中該芳香系群基的至少一個是一雜芳基。在 —實例中，Z是由結構式（IV)所代表：
環A在結構式（IV)中能是一經取代的或未經取代的雜 芳基，環B在結構式（IV)中能是一經取代的或未經取代的 芳香系群基，如，一雜芳基或碳環芳基。適當的取代基爲 如在本文中以下所敘述者。在一實例中，環A及/或環B 是經—如上所述之（0)u — (CH2)t - C(〇)OR2G , —（〇)u -（CH2：)t —0C(0)R2。，—（〇)u — (CH2)t - C(O) — NR21R22 S-(〇)u-(CH2)t — NHC(〇）0 — R20 所取代者，u，t，R20 , R2!，禾口 r22 是如上所述者。乂，和心能是如上所述的結構式（III)。 19 1308568 在另一具體實例中，本發明的Z是由結構式（IV)所代表 ，其中環A是一吡啶基，環B是芳香系的或雜芳香系群 基。在一實例中，Z是由結構式（iva)所代表：
在此具體實例中，環A和環B互不相關的分別是經取 代的或未經取代的，且環B較佳地是苯基。又1和R。能是如 上所述的結構式（III)。 在另一具體實例中，環A和環B兩者皆是吡啶基，Z 是結構式（IVb):
環A和環B互不相關的是如上結構式（11)中所述之經取 代的或未經取代的’和Χι能是如上結構式（11)中所述者。 在較佳具體實例中’ Z是由結構式（V)所代表： 20 1308568
A
C
B ⑺ 環A和環B互不相關的是如上結構式（II)中所述之經取 代的或未經取代的，和乂1能是如上結構式（III)中所述者。 在特別佳的具體實例中，結構式（V)中的環B上相對於 鍵結至環C之Xi的碳原子之相對位置是經取代的，和Z是 由結構式（VI)所代表：
(VI)
Xi能是如上結構式（II)中所述者。較佳地，Xi是-ch2 一 0-，—CH2- CH2 —或—CH2—S—。 R4C)是一在此所述關於芳香系群基之取代基者。在一具 體實例中，R4Q是—OH，一 COOH，鹵素，—N02，一脂肪 系群基，一經取代的脂肪系群基，一芳香系群基，一經取 代的芳香系群基，—NR24R25，一 CONR24R25，— C(二NR60)NR21R22，一Q—(脂肪系群基），一Q—(經取代的月旨 21 1308568 肪系群基），一0—（脂肪系群基），_〇 -（經取代的脂肪系群 基）’ 一0-（芳香系群基），—〇—(經取代的芳香系群基）， —拉電子群基，—（0)u一（CH2)t—C(〇)〇R2。，一（0)u—(CH2)t 一〇C(〇)R20，一（0)u - (CH2)t 一 C(0) — NR2lR22 或 _ (〇)u — (CH2)t—NHC(〇）〇 一 R20_ Q，R20，R21，R22，R24，R25，R60， U和t爲如在本文中所敘述者。 較佳地R4Q是一脂肪系群基，經取代的脂肪系群基，一 〇-（脂肪系群基）或一〇-(經取代的脂肪系群基）。在一特定 具體實例中，R40是一一 0 一烷基，像一 0 — CH3，一〇一 C2H5’ —〇—c3H7_~〇-c4H9。 在另一具體實例中，R4◦能是—（0、一（CH^t_c(0) — NR2iR22，其中u是丄，t是〇，和R21和r22爲如在本文中 所敘述者。在此具體實例中，R21和R22互不相關的分別是 Η，一經取代的或未經取代的脂肪系群基，一經取代的或 未經取代的芳香系群基’或R21和R22—起和其所鍵結的氮 原子形成一經取代的或未經取代的非芳香系雜環（如，吡咯 烷，哌啶，嗎啉）。 ，R40 能是—（〇)u — (CH2)t - c(〇）— t是1至約3，及R21和R22爲如在 在另一具體實例中 NR21R22，其中 u 是 0， 本文中所敘述者。 在另一具體實例中，R40 NR21R22，其中11和t兩者皆是 中所敘述者。 能是—（0)u — (CH2)t— C(0) -〇，及R21和R22爲如在本文 (如，甲基， 在另-具體實例中m肪系群基 22 1308568 乙基，丙基），其是經-NW5或—C〇NR24R25取代的，其 中R24和R25爲如在本文中所敘述者，例如R4〇能是
在另一具體實例中，R40是一〇 — C(〇)〜NR21r26，其中 R21爲如在本文中所敘述者，R26能是一Η，〜脂肪系群基， 一經取代的脂肪系群基，一芳香系群基，〜經取代的芳香 系群基，非一芳香系雜環基，一 c(o)— 〇—(經取代的或未 經取代的脂肪系群基）’ - c(o) — 〇 -(經取代的或未經取代 的芳香系群基）’ 一S(0)2_(經取代的或未經取代的脂肪系 群基），- S(O)2 -(經取代的或未經取代的芳香系群基），或 R2!和R26 —起和其所鍵結的氮原子形成—經取代的或未經 取代的非-芳香系雜環。 在其它具體實例中’ R4。能是—S(〇)2—NR21R22或〜n — C(O)—NR21R22 ’其中r21和；R22爲如在本文中所敘述者。 在一較佳具體實例中’此化學增活受體拮抗劑能由結 構式I所代表，其中η是3，Μ是C(〇H)R2，R2是苯基或鹵 化本基（如，4 —氯化苯基）和Z是一結構式（VI)，其中Xi是 一 CH2— 〇〜。在此具體實例中的一個實例，R40能是一 〇—( 經取代的脂肪系群基），像
在特別佳的具體實例中，R40是 23 1308568
〇 〇r Ο o
在其它較佳具體實例中，r4〇是一經取代的脂肪系群基 ’―經取代的芳香系群基，-〇一取代的脂肪系群基或一〇 一取代的芳香系群基。較佳地，此經取代的脂肪系群基， 經取代的芳香系群基，一 0一取代的脂肪系群基或—〇一取 代的芳香系群基的脂肪系或芳香系群基帶有一個選自下述 之取代基：—OH，—C00R — Q—脂肪系群基或—Q-芳香 系群基取代基。Q爲如在本文中所敘述者。較佳地，Q是 —C(0)0 —。例如，R4()能是一具有1至6個碳原子之直鏈 、支鏈或環形之脂肪系群基’像匕―C6烷基，C2- C6烯 基，C2 — C6 炔基，其是經—0H，一 C00H，— C(0)0 — (Q -c6脂肪系的）或一c(〇)〇—(芳香系的）取代的。 在另一具體實例中，此化學增活活性拮抗劑能由結構 式（VII): 24 (VII)1308568 (CH^
N q Z- M 1 q 和生理上可接受鹽所代表。 η是如在結構式（I)中所定義者。Z爲如在本文中所敘述 者，較佳地爲如在結構式（V)或（VI)中所述者。 Μ 是〉NR2，sCW，— 0 — CR]R2 — 0 -或—CH2 -CR!R2- 0-。 R1和R2是如在結構式(I)中所述者。 q1是一整數，像一從1至約3的整數，和q2是一從 0至約1的整數。包含Μ的環能是經取代的或未經取代的 因此，此化學增活功能的拮抗劑能以，例如，結構式 (Vila) - (Vllk)： z=
M (Vila) (Vllb)
25 1308568
(Vile) '0 Ζ==^ V
-(ανπτΝ,
(Vllg)
(νΐΐί) .(CH^rN
(^Τ^τΝ (VUi) (Vllh)
.(〇itTTN I-R2 (Vllj)
及其生理上可接受的鹽所代表，其中Z，n和M是如結構 式（VII)中所定義者，和包含Μ的環是經取代的或未經取 代的。包含Μ的環能具有一個或多個相同或不同的適當取 代基。適合此含有Μ之環，及其它非芳香族雜環的取代基 爲如在本文中所敘述者，例如，包含Μ的環能經甲基，乙 基，丙基，丁基或氧基取代的。 當包含Μ的環是經取代的時，則此化合物能由結構式 26 1308568 (VIII):
或其生理上可接受的鹽所代表。 R70，R71，R72，R73，R74，r75，R76 和 r77 互不相關的分 別是一 Η，— OH，— N3 ’鹵素，一脂肪系群基，一經取代 的脂肪系群基’ 一胺基烷基，—〇-（脂肪系群基），—〇—( 經取代的脂肪系群基），一 SH，一 S—(脂肪系的群基），一s 一（經取代的脂肪系群基），一 〇C(0)_(脂肪系群基），-〇 — c(〇）—（經取代的脂肪系群基），一 c(〇)〇 —(脂肪系群基）， — C(0)〇一（經取代的脂肪系群基），—c〇〇H，一 CN，一 C〇 _ NR3R4，一 NR3R4，醯基，經取代的醯基，苯甲基，經取 代的苯甲基’非一芳香系的雜環基，一經取代的非一芳香 系雜環基’-0-(經取代的或未經取代的芳香系群基），或 者 R70，R71，r72，r73，r74，r75，r76 和 r77 中的任何兩個 可一起和其所鍵結的原子形成一三至八元環。 η是如結構式⑴中所定義者，z爲如在本文中所敘述者 ，較佳地爲如在結構式（V)或（VI)中所述者。Μ是如在結構 式（VII)中所敘述者，較佳地，]\4是>歐2或>0^1^2。 在一特定具體實例中，R74，R75，R76和R77是—η。在 其它具體實例中，R74，R75，R76和rw是_ η，和至R7〇， 27 1308568 R71，R72和R73中的至少一個是一脂肪系群基或一經取代的 脂肪系群基。在 R70，R71，R72，R73，R74，R75 , R76 和 r77 中’較佳地脂肪系群基是烷基，較佳的經取代的脂 肪系群基是經—OH，—（〇)u— (CH2)t- C(0)0R2Q 或-0-（脂 肪系群基）取代之C^—Cg院基，其中t是0至3，u是〇 或1，和112()是烷基。在最特別的具體實例中，此 化合物具有結構式VIII，其中R7Q，R73，R74，R75，R76和 R77是一 Η ’及R71和R72中的至少一個是一 CH3。 在一較佳的具體實例中，此化學增活受體拮抗劑是由 結構式VIII所代表，其中η是2 ; Μ是>(：(0扪112 ; R2是一 鹵化苯基（如，4 一氯化苯基）； r72，R73 ’ R74，R75，R76 和 R77 是一 Η 和 R70 和 R71 互不 相關的分別是Ci — Q烷基或經取代的烷基；或R70 ，R71，R74，R75，R76 和 R77 是—Η，和 R72 和 R73 互不相關 的分別是（^一匕烷基或經取代的（^一匕烷基；及 Z是由結構式（VI)所代表，其中乂1是一CH2—0—。 當R72和R73分別是一 CH3時，此較佳具體實例的化合 物具有如下所述之化學式：
或其生理上可接受的鹽，其中R2是4-鹵化苯基。較佳地 R2是選自4-氯化苯基，4一溴化苯基和4 一氟苯基。在 28 1308568 或其生理上可接受的鹽所代表，其中η，R1和R2是如在結 構式⑴中所定義者，和Z是如在結構式（V)或（VI)中所定義 者。 在一特定具體實例中，Z是由結構式（VI)所代表，其中 Xi 是—CH2- ;η 是 2，R1 是一 Η 和 R2 是—NR5R6。較 佳地，這些具體實例的化合物具有以下所述之結構式：
或其生理上可接受的鹽，其中R5和R6是如在結構式I中 所定義者，和在R4°的較佳群基爲如在本文中所敘述者。 在特別佳的具體實例中，R5是脂肪系群基（如，匕-（：6 烷基）或經取代的脂肪系群基，和R6是苯甲基或經取代的苯 甲基；或R5和R6—起和其所鍵結的原子形成一經取代的或 未經取代的非-芳香系碳環或雜環。在更特別的具體實例 中，R5是（^一匕烷基，和R6是鹵化一取代的苯甲基。在 較佳的具體實例中，R5是乙基，和R6是氯化-取代的苯甲 基（如，4—氯化苯甲基）。 在包含Μ之環上的氮原子能是一如在結構式（IV)中三 級氮原子，或者此氮原子可以一適當的取代基四級化 (quaternized)，像C!至約C6或Ci至約C3經取代的或未經 取代的脂肪系群基。包含一四級氮原子之化合物也能包括 1308568 一相對陰離子，像氯化物’溴化物，碘化物，乙酸酯，過 氯酸酯及類似物。 此化學增活功能的拮抗劑能由結構式（VII)所代表，其 中該包含Μ的雜環是經一適當由鍵結至此環上兩個原子的 雙價群基所取代的’因此形成一雙環基。適當的雙價基包 括，例如，經取代的或未經取代的雙價脂肪系群基，像C, 一 C 6院撐基。 此化學增活受體功能的拮抗劑能包括各種雙環基。在 一具體實例中，此化學增活受體功能的拮抗劑能由結構式 (VIII):
(VIII) 及其生理上可接受的鹽所代表。 Μ 是 >NR2，sCW，- Ο — CRiR2 — 〇 -或一 CH2 - CW — Ο—。較佳地，Μ是〉NR2或>€1^112。R1和R2是如 在結構式（I)中所述者，和η和Z是如在結構式（VII)中所述 者。 在另一具體實例中，此化學增活受體功能的拮抗劑能 由結構式（IX): , 50 51
〇5°(ΟΗ2)η NR R 31 (IX) 1308568 及其生理上可接受的鹽所代表。 z爲如在本文中所敘述者，較佳地，爲如在結構式（V) 或（VI)中所述者。 η是一整數，像一從1至約4的整數。較佳地，n是1 ’ 2或3。更佳地，η是2。在另一具體實例中，其它脂肪 系或芳香系間隔基（spacer groups) (L)可於（CH2)n使用。 R5°和R51互不相關的分別是-Η，一脂肪系群基，一 經取代的脂肪系群基，一胺基烷基，一 NR3R4，一芳香系的 群基，一經取代的芳香系群基，苯甲基，一經取代的苯甲 基，非-芳香系的雜環基，一經取代的非-芳香系的雜環 基或一氮原子和鄰近碳原子間的共價鍵。 R3和R4互不相關的分別是一Η，一醯基，一經取代的 醯基，一脂肪系群基，一經取代的脂肪系群基，一芳香系 群基，一經取代的芳香系群基，苯甲基，一經取代的苯甲 基’非-芳香系的雜環基或一經取代的非-芳香系雜環基 〇 R3和R4 —起和其所鍵結的原子另一方面能夠形成一經 取代的或未經取代的非-芳香系的碳環或雜環。 在一較佳具體實例中，R5°是—經取代的脂肪系群基， 像一經取代的C,至約C12烷基，和R51是一 H或一經取代的 或未經取代的脂肪系群基。更佳地，R5°是一經取代的直鏈 或含支鏈的C2至約（：7脂肪系群基’其中一個或多個碳原子 能由一雜原子所取代，像氮，氧或硫，及R51是一 H或一直 鏈或含支鏈的C,至約（36或ci至約C3脂肪系群基，其中 32 1308568 一個或多個碳原子能由一雜原子所取代。R5()和R51能如在 此所述者經一個或多個適當的取代基取代的，較佳地是一 芳香系群基（如，苯基，4一鹵化苯基）。例如，R5»能選自下 述的群基：
此由結構式IX所代表的化學增活受體拮抗劑的活性能 由R5()及R51所鍵結氮原子的特徵所影響。據信其中氮原子 是鹼性之化合物能具有強化學增活受體拮抗活性。當氮原 子鍵結至一羰基，磺醯基或一亞磺醯基時能夠減少氮原子 的鹼性是習知的。因此，較佳地是R5()和R51兩者皆不包 括直接鍵結至氮原子的羰基，磺醯基或亞磺醯基。 在另一特徵中，此化學增活受體功能的拮抗劑是由結 構式（X): 33 1308568
(X) 及其生理上可接受的鹽所代表。 Z是一稠合至一個、兩個或多個芳香系環的環院基或 非-芳香系的雜環基，其中在z中的每一個環互不相關的 分別是經取代的或未經取代的。較佳地，z是如在結構式 (VI)中所述者。 η是一整數，像一從1至約4的整數。較佳地，n是1 ，2或3。更佳地，η是2。在另一具體實例中，其它脂肪 系的或芳香系的間隔基(L)能用於（CH2)n。 Μ是>财2或>〇12。 R2是一 Η，一 〇Η，一醯基，一經取代的醯基，一 NR5R6 ，一脂肪系群基，一經取代的脂肪系群基，一芳香系群基 ，一經取代的芳香系群基，苯甲基，一經取代的苯甲基， 非-方香系的雜環基，—經取代的非一芳香系雜環基，_〇 一（經取代的或未經取代的芳香系群基）或一 〇_ (經取代的或 未經取代的脂肪系群基）。R2較佳地是一芳香系群基或一經 取代的芳香系群基。 R5和R0互不相關的分別是一H，一醯基，—經取代的 醯基，一脂肪系的群基，一經取代的脂肪系群基，一芳香 系群基，—，取代的芳香系群基，料豸，—經取代的苯 甲基非方曰系的雜環基或一經取代的非一芳香系雜環 34 1308568 R5和R6 —起和其所鍵結的原子另一方面能夠形成一經 取代的或未經取代的非-芳香系碳環或雜環。 X一是一生理上可接受的陰離子，較佳地，X—是cr或 Br— 0 此處所述之化學增活受體拮抗劑能夠製成活性化合物 或前藥施與。一般而言，前藥是一種藥劑的類似物，經由 新陳代謝反應，能夠化學反應而完全活化。例如，本發明 的前藥能由選定適當的R4()而製得。在一具體實例中，前藥 能由結構式（XI)所代表：
是經一（0)u—(CH2)t—C(0)〇R2° 取代的，其中 Q 是—C(〇)0 一，u是1，t是0，和R2()是一環脂肪系群基。例如，當 該經取代的脂肪系群基是一經取代的乙基時，R4()能由下式 所代表：
35 1308568 此前藥能夠轉化爲一結構式XI的活性化學增活受體拮 抗劑，其中R4G是一 COOH。 本發明另一個具體實例包括用於這些方法的新穎的化 合物。 在此所揭示的化合物能夠爲E -和Z -構型的異構物。 在此已很淸楚的指出本發明包括E-構型及Z-構型的化合物 ，此E-構型及Z-構型化合物是由連結Z的環C及此分子剩 餘部份的雙鍵所形成。本發明也關於一種以E-構型及Z-構 型的化合物和其混合物治療患者的方法，因此，在此所述 之結構式中，下述符號：
是用於代表E-構型及Z-構型兩者。較佳地，環A和鍵 結至環C的烷撐爲順式構型，例如，此化合物能具有以下 的構型： (CH2)n
必須瞭解的是一種構型的化合物可能比另一種構型化 合物具有較大的活性。所欲的構型能使用此處所述的方法 36 1308568 篩檢其活性而決定。 除此之外，本發明特定的化合物可以不同立體異構物 的型式製得（如，非鏡像異構物和對掌異構物）。本發明的化 合物能以消旋體型式製得，或以實質純立體異構物的型式 製得。本發明的立體異構物（如，（幻-和（i?)-對掌異構物) 能使用任何適當的方法製得，例如，對掌異構物能由消旋 體，使用對掌層析（chiral chromatography)或再結晶的方法解 析出。較佳地，此立體異構物（如，（61)-及/或（幻一對掌 異構物)是以此處所述之特定立體合成步驟製備而得。 本發明立體異構物的光學構型是使用Cahn—Ingold -Prelog 的（R)，（S)方法來命名（參考，J. March，“Advanced Organic Chemistry，” 4th Edition，Wiley Interscience，New York，pp.109— 111 (1992).) o 本發明包括所有異構物型式，和所揭示化合物的消旋 混合物，及包括一種以兩種純異構物，及其混合物（包括 消旋混合物）治療患者的方法。立體異構物能使用任何適 當的方法分離及獨立出來，像層析法。必須瞭解的是一種 立體異構物可能比另一種異構物的活性強，而所欲異構物 是由節檢測定。 本發明也包括結構式（I)至（XIII)化合物之生理上可接受 的鹽。包含一胺或其它鹼性基化合物的鹽可得自，例如， 和一適當有機或無機酸反應製得，像氫氯化物，氫溴化物 ，乙酸，檸檬酸，過氯酸及類似物。具四級銨基的化合物 也包括一相對陰離子，像氯化物，溴化物，碘化物，乙酸 37 1308568 雖然圖1 — 5，7，12和13揭示了其中環A和B是 苯環的化合物，類似環A和B爲雜芳基的化合物能使用在 相對位置爲雜芳基的起始物質製備而得，且這些起始物質 能由揭示於 JP 61/152673，U.S. Patent 5089496 ’ WO 89/10369，WO 92/20681 和 WO 93/02081 的方法製備而得。 本發明以下述實例更淸楚的描述，但這些實例並不是 要以任何方式意圖限制本發明。 實例 實例1:4-(4一氯化苯基）—1一[3—(10，11一二氫一511-二苯並[a，d]環庚烯—5—叉）丙基]哌啶—4—醇 於一'含5-（3-漠化丙叉）一10，11一 —氯—5H —二苯 並[a，d]環庚烯（描述於JP 48- 030064)(200毫克）溶於DMF (10毫升）的溶液中，加入4—(4一氯化苯基）—4—羥基哌啶 (230毫克），碳酸鉀（360毫克），和碘化鉀（50毫克）。在溫度 7〇°C下攪拌此混合物2 4小時，及加入水和乙酸乙酯至此 反應混合物中，分離出有機液層和以飽和氯化鈉水溶液洗 滌，接著以硫酸鎂乾燥。溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以 矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸乙酯-己烷（1 : 1)，可得標 題化合物（250 毫克）。屮―NMR (CDC13)(5 : 1.65—2.11(5H， m)，2.32—3.10(8H，m)，3·22-3·67(4Η，m)，5.87(1H，t)， 7.03 - 7.44(12H，m)。MS m/z : 444(M+1)。 實例 2:4 — (4 —氯化苯基）—l — [3 — (6，11 一二氫二苯[b， e]噁庚因一 11-叉）丙基]顿啶一 4—醇 51 1308568 此標題化合物可依據實例1的步驟反應製備而得，但 以11 一（3-溴化丙叉）一 6，11 一二氫二苯[b，e]噁庚因取代 5 -（3-溴化丙叉）—10，11 —二氫一5H—二苯並[a，d]環庚 烯。1Η — NMR (CDC13) δ : 1.61 - 2·16(5Η，m)，2.37 — 2.80(8H，m)，5·22(2Η，brs)，5.70(0·6χ1Η，t)，6.03(0·4χ1Η ，t)，6·73 — 6.90(2H，m) ’ 7.09 — 7.45(10H，m)。MS m/z : 446(M + 1)。 實例3 :製備化學增活液結合測試用的薄膜，及結合測試 薄膜是由THP-1細胞（ATCC #TIB202)製得。以離心法 收集細胞，及以PBS (磷酸酯-緩衝液鹽水）洗滌兩次，和 將細胞九冰凍至-70至-85°C。再將此冰凍的細胞九熔解 於一冰凍的溶解緩衝液中，此緩衝液含有5 mM HEPES (N —2 —羥基乙基呢嗪一 N1— 2 —乙烷—磺酸）pH 7.5，2 mM EDTA (乙撐二胺四一乙酸），5 "g/ml抑胰肽酶（aprotinin) ，亮肽素（leupeptin)，和胰凝乳蛋白酵抑制劑（chymostatin)( 蛋白質抑制劑）(每一種），和100 # g/ml PMSF (苯基甲烷磺 醯氟化物一也是一種蛋白質抑制劑），濃度爲1至5 X 107 細胞/毫升。此程序導致細胞溶解。混合懸浮液至再懸浮所 有冷凍細胞九爲止。在溫度4 °C下，以400 X g的離心力離 心10分鐘，以移去細胞核及碎屑。將上層懸浮液倒至一乾 淨的管中，及以溫度4 t及離心力25,000 X g離心3 0分鐘 ，.收集薄膜碎片。接著對上層懸浮液抽氣，和將細胞九再 懸浮於一含有 10 mM HEPES pH 7.5，300 mM sucrose，1 # g/ml抑胰肽酶（aprotinin)，亮肽素（leupeptin)，和胰凝乳蛋 52 1308568 白酵抑制劑（chymostatin)(每一種），和l〇M g/ml PMSF (大約 0.1毫升/每1〇8細胞）的冷凍緩衝液中。所有的凝結塊使 用一迷你均化劑溶解，且使用一蛋白質分析套組（Bio- Rad ，Hercules，CA，cat #500— 0002)測定蛋白質的總共濃度， 然後收集薄膜溶液，及在溫度-70至-85°C下冷凍，直至 需要時才取出。
結合分析測試是利用上述薄膜。薄膜蛋白質（總共2至 20《g的薄膜蛋白質）以0.1至〇·2 nM 1251一標記之 RANTES或MIP— 1 α (具有或不具有未標記的相競物） (RANTES或ΜΙΡ—Ια)或各種濃度的化合物培養。此結合 分析測試反應是在60至100 // 1的結合緩衝液中進行60分 鐘，溫度爲室溫’此緩衝液含有10 mM HEPES pH 7.2，1 mM CaC12，5 mMMgC12，和 0.5% BSA (牛血淸蛋白）。此結 合反應由快速經一預先以〇·3%聚乙烯亞胺浸漬的玻璃纖維 過濾器過濾（GF/B或GF/C，Packard)收取薄膜而終止。再將 過濾器以大約600 #1的含有0.5 M NaCl的結合緩衝液淸 洗，乾燥，及以閃光計數法在T〇Pcount beta一盤狀計數器 中計算結合輻射能的量。 測試化合物的活性記於下表中的1C5〇値’或需要50% 抑止在受體結合分析測試中’使用1251一RANTES或1251〜 MIP — 1 α當作配位基，及THP 一1細胞膜之特定結合抑止 劑的濃度。特定結合的定義爲總共結合減去非一特定結合 ;非—結合是在過量未標記Rantes或MIP — 1 α存在下仍然 測得cpm的量。 53 1308568 表 生物數據 實例 IC50 (//M) 實例 IC50 (_ 實例 IC50 ("M) 實例 IC50 (_ 1 <1 38 <1 63 <10 114 <1 2 <1 39 <10 64 <1 117 <1 8 <1 40 <1 65 <1 118 <1 12 <1 41 <1 66 <1000 120 <1 17 <10 42 <1 67 <1 122 <1 18 <1 43 <10 68 <10 123 <1 19 <1 44 <1 69 <1 128 <1 21 <1 45 <1 71 <1 130 <1 22 <1 46 <1 72 <10 131 <1 23 <1 47 <1 73 <10 132 <1 24 <10 48 <1 74 <1000 133 <1 25 <1 49 <1 75 <10 134 <1 26 <1 51 <1 76 <10 135 <1 27 <1 52 <1 77 <1 138 <1 28 <1 53 <1 78 <1 139 <1 29 <1 54 <1 79 <1 140 >10 30 <1 55 <1 83 <1000 141 <1 31 <1 56 <1 85 <1 142 <10 32 <1 57 <10 86 >10 143 <1 33 <1 59 <1 89 >10 144 <1 34 <1 60 <1 90 <1 145 10 35 <1 61 <10 91 <1 146 >10 36 <1 62 <10 111 <1 54 1308568 表 實例 IC50 UM) 實例 IC50 (UM) 實例 IC50 (_ 實例 IC50 (UM) 147 <10 180 <1 212 <1 282 <1 148 <10 181 <1 215 <1 283 <1 149 <1000 182 <1 216 <1 284 <1 150 <10 183 <1 218 <1 285 <1 151 <1 184 <10 242 <1 286 <1 152 <1 185 <1000 248 10 287 <1 153 <1 186 <1 249 <1 288 <1 154 <1 187 <1 262 <1 289 <1 155 <1 188 >10 263 <1 290 <1 158 <1 190 >10 264 <1 291 <1 159 <1 191 >10 265 <1 292 <1 160 <1 192 >10 266 <1 306 <1 161 <10 193 <1 267 <1 422 <1 162 <1 194 <1 268 <1 423 <1 163 <1 195 <10 269 <1 424 <1 166 <10 197 <1 270 <1 425 <1 167 >1 198 <1 271 <1 426 <1 168 1 199 <1 272 <1 427 <1 172 <1 200 <1 273 <1 428 <1 173 <1 201 <1 277 <1 429 <1 174 <1 203 <1 278 <1 430 <1 175 <1 204 <1 279 <1 431 <1 176 <1 205 <1 280 <1 432 <1 178 <1 211 <1 281 <1 55 1308568 表 實 例 IC50 (βΜ) 實例 IC50 (//Μ) 實例 IC50 (βΜ) 實例 IC50 (_ 456 <1 479 <1 502 <1 525 <20 457 <1 480 <1 503 <1 526 <1 458 <10 481 <1 504 <1 527 <1 459 <10 482 <1 505 <1 528 <10 460 <1 483-1 <1 506 <1 529 <20 483-2 <10 461 <10 484 <1 507 <1 530 <20 462 <10 485 <1 508 <1 531 <1 463 <10 486 <1 509 <1 532 <2 464 <1 487 <1 510 <1 533 <10 465 <1 488 <1 511 <1 534 <1 466 <50 489 <10 512 <1 535 <10 467 <1 490 <1 513 <1 536 <1 468 <1 491 <1 514 <1 537 <1 469 <1 492 <10 515 <1 538 <10 470 <1 493 <10 516 <1 539 <10 471 <1 494 <1 517 <1 540 <10 472 <1 495 <1 518 <1 541 <10 473 <1 496 <10 519 <1 542 <10 474 <1 497 <10 520 <1 543 <10 475 <1 498 <10 521 <1 544 <10 476 <1 499 <10 522 <1 545 <10 477 <10 500 <10 523 <1 546 <1 478 <10 501 <10 524 <1 547 <1
56 1308568 表 實 例 IC50 ("Μ) 實例 IC50 (//Μ) 實例 IC50 實例 IC50 (βΜ) 548 <10 554 <1 560 <10 566 <20 549 <1 555 <1 561 <10 567 <1 550 <1 556 <1 562 <10 568 <1 551 <1 557 <1 563 <10 569 <1 552 <1 558 <10 564 <10 570 <10 553 <1 559 <1 565 <10 571 <10 實例 8: 4—(4—氯化苯基）一1 一 [3 _ (6, 11 一二氫—二苯[b ，e]噬庚因— 11 —叉）丙基]呢啶—4—醇 步驟1 11— (3 —溴化丙叉）—6，11—二氫二苯[b，e]Di庚因可 依據實例45，步驟1和2的程序反應製得，但其中以6， 11 —二氫二苯[b，e]Hl庚因一 11—酮取代5，11 一二氫—7 —甲氧基D比陡[2，3 — c][ 1 ]苯螺庚因一5 —酮反應。 1H-NMR (CDC13) δ : 2.50 — 2.64(2H，m)，3.36 — 3·47(3Η ，m)，4·99(1Η，d)，5.94(1Η，t)，6.98—7·31(8Η，m)。 步驟2 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但以步驟1的產物取代5-（3-溴化丙叉）一 10，11 一 二氫—5H-二苯並[a，d]環庚烯反應。 屮―NMR (CDC13) δ : 1.65 — 1.80(3H，m)，1.95 — 2.70(10H ，m)，3·35(1Η，d)，4.98(1H，d)，5·96(1Η，t)，7.09-7.43(12H，m)。 MS m/z : 462(M+1)。 57 1308568 實例 12: 1 — [3-（5—苯甲基一 6, 11 —二氫—6—氧一 5H — 二苯[b，e]吖庚因—11 一叉）丙基]一 4一（4 —氯化苯基）—哌 啶—4一醇 於一含有4—(4—氯化苯基）一 1—[3_ (6，11 —二氫一 6 —氧—5H —二苯[b，e]B丫庚因—11—叉）丙基]呢B定一 4一醇 氫氯化物（實例39)(300毫克）溶於DMF (5毫升）的溶液中 加入氫化鈉（60%，油溶液，200毫克），苯甲基溴化物（0.15 毫升），且此混合物在室溫下攪拌1小時，加入水和乙酸乙 酯至此反應混合物中，分離出有機液層和以飽和氯化鈉水 溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出。殘留 物以矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸乙酯，可得標題化合 物（180毫克）。 'H-NMR (CDC13) (5 : 1.62— 1·67(2Η，m)，1.99—2·20(3Η ，m)，2·33— 2_65(8Η，m)，5·10(1Η，d)，5·75(1Η，d)， 5.94(1Η，t)，7.11 — 7.42(16Η，m)，7·91(1Η，dd)。 MS m/z : 549(M+1)。 實例17: 1 — [3 —（5—羧基甲基—6, 11—二氫—6—氧一 5H —二苯[b，e]吖庚因—11 一叉）丙基]—4—(4—氯化苯基）— 哌啶—4一醇 將4一（4—氯化苯基）一1—[3 -（6, 11 —二氫一 5-乙氧 基羰基甲基一 6—氧—5H-二苯[b，e]吖庚因—11 一叉）丙基 ]呢啶一 4 一醇（實例18)(1.0克）溶於1M氯化氫/二乙醚的 溶液中，且在室溫下攪拌2 4小時。加入氫氧化鈉水溶液 58 1308568 和乙酸乙酯至此反應混合物中，分離出水溶液相層.，及以 稀氫氯酸中和，過濾出沈澱物’可得標題化合物（250毫克 )° !H - NMR (DMSO - d6) ά : 1.44 一 1,61(2H，m)，2.07 — 2·17(1Η，m)，2.35-3.01(9H，m)，4.28(1H，d)，4·59(1Η， d)，5·83(1Η，t)，7.18—7·71(12Η，m)。 MS m/z : 517(M+1)。
實例 18: 4—(4_ 氯化苯基）—1 一 [3 -（6, 11 —二氫—5-乙 氧基羰甲基一 6—氧一 5H—二苯[b，e]吖庚因一11 一叉）丙基 ]派啶—4_醇 此標題化合物可依據實例1的程序反應製得，但其中 以11—(3—溴化丙叉）—5 —乙氧基羰甲基一6—氧—5H —二 苯[b，e]吖庚因取代5—(3-溴化丙叉）—10，11-二氫-5H —二苯並[a，d]環庚烯反應。
咜―NMR (CDC13) (5 : 1·30(3Η，t)，1.64 — 1.69(2H，m)， 1.97 — 2·10(3Η，m)，2.38— 2.71(8H，m)，4.27(2H，q)， 4.32(1H，d)，4.84(1H，d)，5.88(1H，t)，7.16—7.45(11H， m)，7.88(1H，dd)。 MS m/z : 545(M+1)。 實例19: 4 —(4 —氯化苯基卜卜^一(6, ll —二氫-5—甲基—6-氧 —5H-二苯[b，e]吖庚因— 11 —叉)丙基]派啶—4 —醇 此標題化合物可依據實例1的程序反應製得，但其中 59 1308568 以11 — (3 —溴化丙叉）一5 —甲基一 6 —氧一 5H —二苯[b，e] 吖庚因取代5-(3-溴化丙叉）一〗〇, 11 一二氫一 5H-二苯 並[a ’ d]環庚烯反應。 lE - NMR (CDC13) (5 : 1.58 - 2·06(5Η ’ m)，2.39 - 2.75(8H ，m)，3·53(3Η，s)，5.84(1H，t)，7.10— 7_44(11H，m)， 7·85 - 7.89(1Η，m). MS m/z : 473(M + 1)。 實例21 : 4—（4—氯化苯基）一 1— [3 -（5H—二苯並[a，d]環 庚烯—5 —叉）丙基]派B定一 4 一醇 此標題化合物可依據實例1的程序反應製得，但其中 以5-（3-溴化丙叉）一 5H—二苯並[a’d]環庚稀取代5-（3 一溴化丙叉）一 10，11 —二氫一 5H —二苯並[a，d]環庚烯反 應。 'H-NMR (CDCI3) 6 : 1.58 - 1.63(2H，m)，2.00 - 2.05(2H ，m) ’ 2.26—2·46(6Η，m)，2.62 — 2.66 (2H ’ m)，5.55(1H， t)，6.85(2H，s)，7.24-7·40(12Η，m)。 MS m/z 442 (M + l) 0 實例 22 : 4—(4—氯化苯基）一1 一 [3—(6，11 一二氫—2—甲 氧基鑛基二苯[b，e]嚼庚因—11 一叉）丙基]顿陡一 4 —醇 此標題化合物可依據實例1的程序反應製得，但其中 以11 —(3—溴化丙叉）—6, 11 一二氫一 2-甲氧基〜羰基二 苯[b，e]噁庚因取代5—（3-溴化丙叉）一 10，11〜二氫一 5H-二苯並[a，d]環庚烯反應。 1308568 !Η- NMR (CDC13) δ : 1.65 — 1·70(2Η，m) 2.01 — 2.13(3Η ，m)，2.41 — 2.80(7Η，m)，3.85(3Η，s)，5·40(2Η，brs)， 5.73(0.6xlH，t)，6.09(0·4χ1Η，t)，6.76(0.6xlH，d)， 6.82(0.4xlH，d)，7.21 — 7.43(8Η，m)，7·73(1Η ’ dd)， 7.87(0·6χ1Η，d)，7.97(0.4xlH，d)。 MS m/z : 504 (M+1)。 實例 23: 1—[3—(2 —丁氧基羰基一 6, 11 一二氫二苯[b，e] 噁庚因一 11 —叉）丙基]一 4一（4一氯化苯基）派啶—4一醇 此標題化合物可依據實例1的程序反應製得，但其中 以11 —(3—溴化丙叉）—2 -丁氧基—6, 11 一二氫二苯[b， e]噁庚因取代5—(3-溴化丙叉）-10, 11-二氫-5H—二 苯並[a，d]環庚烯反應。 'H-NMR (CDCI3) 3 : 0.96(3H，t)，1·53(2Η，q)，1.70 — 1.77(3H，m)，2.02- 2·14(3Η，m)，2.39 — 2.78(5H，m)， 4.27(2H，t)，5.27(2H，brs)，5.75(0.8xlH，t)，6.10(0.2xlH ，t)，6.78(1H，d)，7_27 — 7.43(8H，m)，7.76(1H，dd)， 7.89(0.8xlH，d)，7.98(0.2xlH，d)。 MS m/z : 546 (M+1)。 實例24 : 1— [3 -（2—羧基_ 6，11 —二氫二苯[b，e]噁庚因 一 11 一叉）丙基]一 4—(4—氯化苯基)呃啶—4—醇 於一含有4—(4—氯化苯基）—1—[3-（6，11一二氫一 2 —甲氧基羰基二苯[b，e]噁庚因—11—叉）丙基]呢啶~4 一醇 61 1308568 (實例22)(100毫克）溶於乙醇（3毫升）的溶液中，加入15% 的氫氧化鈉水溶液（0.6毫升），和在迴流溫度下加熱此混 合物1 2小時，溶劑在減壓下蒸餾出，加入水和乙酸乙酯 至此反應混合物中，分離出水溶液相層和以稀氫氯酸溶液 中和’，過濾出沈澱物，可得標題化合物（80毫克）。 ]H-NMR (CD3〇D) (5 : 1.73 — 1.79(2H，m)，2·14—2.19(2H ，m)，2.80 - 2.93(3H，m)，3.02—3.11(3H，m)，3.24-3_29(2H，m) ’ 5·25(2Η，brs)，5·61(0·7χ1Η，t)，6·05(0·3χ1Η ，t)，6.72(1H，d)，7.22 — 7.40(8H，m)，7.52 — 7.65(1H，m) ，7.75(0.7xlH，d)，7.80(0.3xlH，d)。 MS m/z : 490 (M+l)。 實例 25 : 4—（4 —氯化苯基）一 1— [3 — (6，11—二氫—2 —二 甲基胺基羰基二苯[b，e]噁庚因一 11 一叉）丙基]哌啶一 4-醇 此標題化合物可依據實例1的程序反應製得，但其中 以11 —(3—溴化丙叉）一 2-二甲基胺基羰基_6, 11 一二氫 二苯[b，e]噁庚因取代5 -（3 —溴化丙叉）—10，11 一二氫 _ 5H_二苯並[a，d]環庚烯反應。 lE- NMR (CDCI3) δ : 1.62 — 1.67C2H，m)，2.00—2.12(2Η ，m) ’ 2.37 — 2.47(8Η，m)，2·89(6Η，s)，5·25(2Η，brs)， 5·68(0·7χ1Η，t)，6.03 (0.3xlH，t)，6.71(0·3χ1Η，d)， 6.78(0.7xlH，d)，7.13-7.40 (10Η，m)。 MS m/z : 517 (M+l)。 實例 26: 4—(4—氯化苯基）—l—[3-（6，11—二氫一 2—羥 62 1308568 基甲基一苯[b，e]嚼庚因一 11 一叉）丙基]呢陡—4一醇 於一'含有（4 一氯化本基）—1— [3 -（6，11 一·_•氨甲氧基 簾基二苯[b，e]噁庚因—11 一叉）丙基]ρ/β啶—4 一醇（110毫 克）溶於THF (8毫升）的溶液中，以液滴的方式在溫度〇 °C 下加入氫化鋁鋰（1.0M，0.42毫升），且在室溫下攪拌混合物 1小時，加入氫氧化鈉水溶液（1M)至此反應混合物中，攪 拌30分鐘，然後加入乙酸乙酯和鹽水至此混合物中，分離 出有機液層和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鎂乾 燥，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化，洗 提劑爲二氯化甲烷-甲醇（10 : 1)，可得標題化合物（90 毫克）。 'H- NMR (CDC13) <5 : 1.61 — 1·66(2Η，m)，1.98—2·03(2Η ，m)，2.39—2·48(3Η，m)，2.57 - 2.79 (6Η，m)，4.52(2Η， s)，5·20(2Η，brs)，5·66(0·8χ1Η，t)，6.01(0·2χ1Η，t)， 6.67(0.2xlH，d)，6.79(0.8xlH，d)，7·06(1Η，dd)，7.15 — 7.37(9H，m)。 MS m/z : 476 (M+l)。 實例 27 : 4—(4—氯化苯基）—l—[3 -（6，11 —二氫—2—(1 —羥基一 1—甲基）乙基二苯[b，e]噁庚因一 11 一叉）丙基]呢 啶一 4 —醇 於一含有4 一（4 —氯化苯基）—1—[3 -（6，11—二氫一 2 —甲氧基羰基二苯[b，e]噁庚因一 11 一叉）丙基]哌啶-4一醇 (60毫克）溶於THF (6毫升）的溶液中，以液滴的方式在溫 63 1308568 度〇 °c下加入甲基氯化鎂（3.0M，0.16毫升），和此混合物在 室溫下攪拌2小時，及以飽和銨水溶液淬冷此反應混合物 ’然後加入乙酸乙酯和水至此混合物中，分離出有機液層 和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減 壓下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸乙 酯一甲醇（95:5)，可得標題化合物（20毫克）。 'H-NMR (CDC13) 6 : 1.54(0.7x6H，s)，1·62(0·3χ6Η，s)， 1.63 — 1.70(2Η，m)，2.03 — 2·10(3Η，m)，2.38 — 2.49 (3Η， m)，2.62- 2·82(4Η，m)，5.17(2H，brs)，5.68(0.7xlH，t)， 6.05(0.3xlH，t)，6.75(0.3xlH，d)，6.83(0.7xlH，d)，7.18-7.43(10H，m)。 MS m/z : 504 (M + l) o 實例 28 : 4 -（4_ 氯化苯基）—1—[3—(2-氛基—6，11—二 氫二苯[b，e]噁庚因— 11—叉）丙基]哌啶—4—醇 此標題化合物可依據實例1的步驟，但以11 -（3—溴 化丙叉）—2—氰基一 6，11—二氫二苯[b，e]噁庚因取代5 — (3 —溴化丙叉）—10，11 —二氫—5H -二苯並[a，d]環庚烯 反應製備而得。 Ή- NMR (CDC13) δ ： 1.67 - 1.72(2Η > m) > 2.02- 2.13(2H ，m)，2.37- 2.77 (8H，m)，5.35 (2H，brs)，5.75(0.7xlH， t)，6.07(0.3xlH，t)，6.78(0.3xlH，d)，6·82(0·7χ1Η，d)， 7.25 - 7.51(10H，m)。 MS m/z : 471 (M + l)。 1308568 實例29 : 1-[3—（2—胺基甲基一6，11 —二氫二苯[b ’ e]噁 庚因—11—叉）丙基]—4 一（4 —氯化苯基)派啶一 4一醇 於一含有4—(4 一氯化苯基）_丨一 [3—(2-氰基—6，11 〜二氫二苯[b，e]卩惡庚因一 11 一叉）丙基]派11定—4 —醇（380 毫克）溶於EtOH (20毫升）的溶液中加入雷尼鎳（Raney nickel )，（50%水泥狀物，60毫克），和以壓力15psi氫化此混合物 2小時，經由矽藻土過濾此混合物’和在減壓下蒸餾，殘 留物以砂膠層析法純化，洗提劑爲一氯化甲院-甲醇一銨 水溶液（95: 5:1)，可得標題化合物（130毫克）。 !H-NMR (CDC13) (5 : 1.76— 1·94(3Η，m)，2.18—2·34(2Η ，m)，2.85—3.10(8Η，m)，3.88(2Η，s) ’ 5.30(2Η，brs) ’ 5.59(1H，t)，6.78(1H，d)，7.13—7·40(10Η，m)。 MS m/z : 475 (M+l)。 實例 30 : 4-（4—氯化苯基）一1_ [3 -（6，11 一二氫—2—硝 基二苯[b，e]噁庚因—11 一叉）丙基]派啶—4—醇 此標題化合物可依據實例1的反應步驟，但以11 一（3 一溴化丙叉）一 6，11 一二氫—2 —硝基二苯[b，e]噁庚因取 代5—(3-溴化丙叉）一10，11 —二氫一 5H-二苯並[a，d] 環庚烯反應製備而得。 ]H- NMR (CDCI3) 6 : 1.62— 1.67(2H ’ m) ’ 1.80-2.12(3H ，m)，2·28—2·78(8Η，m)，5.05(0.3x2H ’ brs)，5.40(0.7x2H ，brs)，5.90(0.7xlH，t)，6.17(0·3χ1Η，t)，6·82(0.3χ1Η，d) 65 1308568 ，6.92(0.7xlH)，7.28 — 7.41(8H，m)，7·82(1Η，dd) ’ 8.15(0.7xlH，d)，8_22(0_3xlH，d)。 MS m/z : 491 (M+l)。 實例31: 1—[3 — (2 —胺基一 6，11 — 一氯二苯[b，e]嚼庚因 _ 11 一叉）丙基]—4— (4_氯化苯基)哌啶—4—醇 於一含有4—(4—氯化苯基）一1—[3—(6, 11 一二氫—2 —硝基二苯[b，e]噁庚因—11 —叉）丙基]p欣啶一 4一醇（120 毫克）溶於EtOH (15毫升）的溶液中加入氯化錫（II) (190毫克 )，和在迴流下加熱此混合物1小時。溶劑在減壓下蒸餾出 ，且在殘留物中加入乙酸乙酯和鈉水溶液中和，分離出有 機液層和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶 劑在減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲 二氯化甲烷—甲醇（95 : 5)，可得標題化合物（70毫克） 〇 !H - NMR (DMS0 - d6) 5 ： 1.54 - 1.60(2H > m) > 1.85 - 2.00(2H，m)，2.30 - 2.80(8H，m)，3.88(2H，s).5.07(2H， brs)，5.66(1H，t) ’ 6.41 —6.46(2H，m)，6.59(1H，d)，7.24 —7.49(8H，m)。 MS m/z · 461 (M+l) ° 實例 32 : 4 — (4-氯化苯基）—1 一 [3 - (6，11 —二氫一 2—羥 基二苯[b ’ e]噁庚因—11 一叉）丙基]呢啶—4—醇 步驟1 66 1308568 依據實例4 5，步驟1和2的程序反應製得u — (3一 溴化丙叉）一 6，11 一二氫一 2—羥基二苯[b ’ e]螺庚因，但 其中以6，11一二氫—2-羥基二苯[b，e]噁庚因—11—酮取 代5，11—二氫—7—甲氧基吡啶[2,3—c][l]苯噁庚因一 5 —酮反應。 'H-NMR (CDC13) 5 : 2.69(2H，q) ’ 3.39 (2H ’ t) ’ 5·20(2Η ，brs)，5.92(1Η ’ t)，6.50-6·81(4Η，m) ’ 7.17-7.37(4Η ’ m)。 步驟2 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以步驟1的產物取代5 — (3—溴化丙叉）—10， 11 一二氫—5H—二苯並[a，d]環庚烯反應。 ^-NMR (CDCI3) δ : 1.60 — 1.75(3H，m)，1·95-2·10(2Η ，m)，2.35 - 2.80(8Η，m) ’ 5.10(2Η，brs)，5·93(1Η，t)， 6.56(2Η，brs)，6.71(1Η ’ brs)，7·11-7.35(8Η，m)。 MS m/z : 462(Μ+1)。 實例 33: 4 —（4 —氯化苯基）一 1 一 [3 — (6，11—二氫—2 —甲 氧基二苯[b，e]螺庚因一 11 一叉）丙基]顿啶—4 —醇 步驟1 11 一（3—溴化丙叉）一0，11—二氫一 2-甲氧基二苯[b ，e]喔庚因可依據實例45，步驟1和2的程序反應製得， 但其中以6，11 —二氫一2—甲氧基二苯[b，e]噁庚因—u — 67 1308568 酮取代5 ’ll —二氫—7—甲氧基吡啶[2, 3-c][l]苯噁庚 因—5 —酮反應。 NMR (CDC13) 5 : 2.74(2H，q)，3.43 (2H ’ t) ’ 3·77(3Η ，s)，5·10(2Η，brs)，6.02(1Η，t)，6.70 - 6.83(3Η ’ m) ’ 7.21— 7·38(4Η，m)。 步驟2 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以步驟1的產物取代5 一（3 -溴化丙叉）—1〇 ’ 11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯反應。 ]H- NMR (CDC13)' 5 · 1.59 - 1.65(2H > m) 5 1.95 - 2.66(11H ，m)，3.75(3H，s)，5·10(2Η，brs)，6.03(1H，t)，6.69(2H， brs)，6.82(1H，brs)，7.20— 7.40(8H，m)。 MS m/z : 476(M+1) 0 實例 34: 4_ (4—氯化苯基）一1 一 [3—(6, 11 一二氫—2—乙 氧基二苯[b，e]噁庚因一 11 —叉）丙基]派啶一 4一醇 於一含有4 一（4 一氯化苯基）一 1-[3 -（6, 11—二氫—2 一羥基二苯[b，e]噁庚因一 11—叉）丙基]呃啶—4-醇（實例 32)(200毫克）溶於DMF (5毫升）的溶液中加入氫化鈉（60%油 溶液，25毫克），乙基碘化物（0.052毫升），接著此混合物在 室溫下攪拌1小時，加入水和乙酸乙酯至此反應混合物中 ，分離出有機液層和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸 鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化 68 1308568 ，洗提劑爲乙酸乙酯-己烷（1 : 1)，可得標題化合物 (170毫克）。 屮―NMR (CDC13) 6 : 1.37(3H，t)，1.60 — 1.65(2H，m) ’ 1.95 — 2.08(3H，m)，2.28 — 75(8H，m)，3.96(2H，q) ’ 5.15(2H，brs)，6.02(1H，t)，6·68(2Η，brs)，6.82(1H ’ brs) ，7.19— 7.42(8H，m)。 MS m/z : 490(M+1)。 實例 35 : 1— [3 -（3 —溴—6，11—二氫二苯[b，e]噁庚因— 11—叉）丙基]—4—(4—氯化苯基）呃啶一 4一醇 步驟1 3 _溴—11 —(3-溴化丙叉）一 6，11 —二氫二苯[b，e]噁 庚因可依據實例45，步驟1和2的程序反應製得，但其中 以3 —溴—6 ’11 一二氫二苯[b，e]螺庚因—11 —酮取代5 ，11—二氫一7 —甲氧基Util定[2，3—c][l]苯嚼庚因—5 — 酮反應。 lE — NMR (CDC13)占：2.74(2H，q)，3.43 (2H，t)，3.77(3H ，s)，5.10(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.70 - 6.83(3H，m)， 7.21 — 7.38(4H，m)。 步驟2 此標題化合物可依據實例4 5 ’步驟3的程序反應製 得’但其中以步驟1的產物取代5-（3〜溴化丙叉）—f〇, 11 一二氫_5H_二苯並[a，d]環庚烯反應。 ^H-NMR (CDCI3) 5 ： 1.63-l.7〇(3H，m), 1196_2.1〇^ 69 1308568 ，m)，2.32 — 2·69(8Η，m)，5·20(2Η，brs) ’ 6·00(1Η，t) ’ 6.92— 7·00(2Η，m)，7_11 - 7.14(1H，m)，7·24— 7·42(8Η， m) ο MS m/z : 524，526(M+1)。 實例 36 : 4 — (4 —氯化苯基）—1— [3 —（6，Π -二氫二苯[b， e]噁庚因一11 一叉）丙基]—4—甲氧基锨啶 於一含有4 一（4—氯化苯基）一1—[3 -（6, 11—二氫一 2 一甲氧基二苯[b，e]噁庚因一 11 一叉）丙基]派啶—4一醇（實 例2)(400毫克）溶於DMF (5毫升）的溶液中加入氫化鈉（60% ，油溶液，50毫克），甲基碘化物（0.07毫升），且此混合物 在室溫下攪拌1小時，加入水和乙酸乙酯至此反應混合物 中，分離出有機液層和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫 酸鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純 化，洗提劑爲乙酸乙酯-己烷（1 : 1)，可得標題化合物 (100毫克）。 JH- NMR (CDC13) <5 : 1.90— 2.04(4H，m)，2·34 - 2.62(8H ，m)，2_93(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.04(lH，t)，6.75 — 6.91(3H，m)，7.09— 7.37(9H，m)。 MS m/z :. 460(M+1)。 實例37: 4—乙醯氧基_4—(4—氯化苯基）—l—[3—(6, 11 —二氫二苯[b，e]噁庚因—11 一叉）丙基]呃啶 於一含有4—(4—氯化苯基）一1 一 [3-(6, 11 —二氫—2 1308568 —甲氧基二苯[b，e]噁庚因—11 一叉）丙基]呢啶—4—醇（實 ‘ 例2)(200毫克）溶於二氯化甲烷（5毫升）的溶液中加入乙醯 基氯化物（0.06毫升），三乙基胺（0.19毫升），且此混合物在 室溫下攪拌1小時，加入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯至此 反應混合物，分離出有機液層和以飽和氯化鈉水溶液洗滌 ，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠 層析法純化，洗提劑爲乙酸乙酯-己烷（1 : 4)，可得標題化 合物（190毫克）。 ^-NMR (CDC13) <5 : 1.98 — 2.85(12H，111)，2·02(3Η，s)， φ 2·93(3Η，s)，5.23(2Η，brs)，6.01(1Η，t)，6.73 — 6.90(3Η， m)，7.11-7.40(9Η，m)。 MS m/z : 488(M + 1)。 實例 38 : 1- [3—（8-溴—4，10 —二氫暖嗯[3，2 — c][l]苯 噁庚因-10-叉）丙基]顿啶—4 -(4 —氯化苯基）—4 —醇 步驟1 嫌 8-溴-10-(3—溴化丙叉）—4，10—二氫噻嗯[3，2 φ —c][l]苯噁庚因可依據實例4 5，步驟1和2的程序反應 製得，但其中以4，10 —二氫暖嗯[3，2 — c][l]苯噁庚因-10—酮取代5，11 一二氫—7-甲氧基毗啶[2, 3—c][l]苯 噁庚因一 5 -酮反應。 Ή- NMR (CDC13) 6 : 2.84(2H，q)，3.45(2H，t)，5·10(2Η ’ s)，6·11(1Η ’ t)，6.65(1H，d)，7.03—7·08(2Η，m)，7.38 -7.43(2H，m)。 71 1308568 步驟2 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以步驟1的產物取代5 - (3 —溴化丙叉）-10， 11—二氫一 5H-二苯並[a，d]環庚烯反應。 !H- NMR (CDC13) 5 : 1.66 — 1·75(3Η，m)，2.03—2.16(2H ，m)，2.40—2·86(8Η，m)，5.09(0·7χ2Η，s)，5.14(0·3χ2Η， s)，5·90(0.3χ1Η，t)，6.10(0·7χ1Η，t)，6.64(0.7xlH，d)， 6.75(0.3xlH，d)，6·90(0.3χ1Η，d)，7.03 — 7.09(2H，m)， 7.21 — 7.45(6H，m)。 . MS m/z : 532(M + 1)。 實例 39 : 4—（4一氯化苯基）一1一 [3—(6，11 —二氫—6—氧 —5H-二苯[b，e]吖庚因— 11-叉）丙基]呢啶一 4 一醇 步驟1
11一（3—溴化丙叉）—6, 11 一二氫—6—氧一 5H—二苯 [b，e]吖庚因可依據實例4 5，步驟1和2的程序反應製得 ，但其中以6，11 —二氫—6 — 5H-二苯[b，e]吖庚因—6, 11—二酮取代5，11 —二氫—7-甲氧基吡啶[2，3 — c][l] 苯噁庚因一 5-酮反應。 ^- NMR (CDCI3) (5 : 2.70—2·92(2Η，m)，3.45 (2H，t)， 5·92(1Η，t)，7.08— 7.58(7H，m)，8·05(1Η，dd)，9·00(1Η， brs) ο 72 1308568 步驟2 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以步驟1的產物取代5 -（3 -溴化丙叉）-10， 11 一二氫一 5H-二苯並[a，d]環庚烯反應。 Η - NMR (CDC13) (5 : 1.61 — 1 ·66(2Η，m)，1.97 - 2.20(3H ，m)，2.35 - 2·68(8Η，m)，5.80(1Η，t)，7.03_7·53(11Η， m) ’ 8.02(1H ’ dd)，9.27(1H，brs)。MS m/z : 459(M + 1)。 實例 40 _ 4 -（4 一氯化苯基）一 l—[3—(6，11一二氯一 5 —乙 基一6 —氧-5H -二苯[b，e].口丫庚因一 11 —叉）丙基]呢啶—4 一醇 此標題化合物可依據實例1 2的程序反應製得，但其 中以乙基碘化物取代苯甲基溴化物反應。 NMR (CDC13) 5 : 1.19— 1·28(3Η，m)，1.63— 1·69(2Η ，m)，1.99 — 2.16(3Η，m)，2.37 — 2.70(8H，m)，3.77-3.85(lH，m)，4.40—4_48(lH，m)，5.85(lH，t)，7.12 — 7.45(11H，m)，7.85(1H，dd)。 MS m/z : 487(M + 1)。 實例 41: 1— [3 — (5—n — 丁基—6，11 一二氫-6—氧—5H 一二苯[b，e]吖庚因一 11 —叉）丙基]一 4_ (4一氯化苯基）_ 派啶—4 一醇 此標題化合物可依據實例1 2的程序反應製得，但其 中以η-丁基碘化物取代苯甲基溴化物反應。 73 1308568 !H- NMR (CDC13) (5 : 0.90—0·98(3Η，m) ’ 1.25—2·20(9Η ，m)，2.40 — 2.87(8H，m)，3.62—3.72(lH’m)，4.52 — 4·64(1Η，m)，5.85(1H，t)，7.16-7.45(11H，m) ’ 7·88(1Η， dd)。 MS m/z : 515(M + 1)。 實例 42 : 4—(4—氯化苯基）—l —[3—(6，11 —二氫—5—(3 一羥基丙基）—6 —氧-5H —二苯[b，e]吖庚因一 11 —叉）丙 基]#啶-4—醇 於一含有4—(4—氯化苯基）—1 一 [3—(6，11—二氫一 6 —氧一 5H —二苯[b，e]吖庚因一 11 一叉）丙基]锨啶一 4 —醇 氫氯化物（實例39)(500毫克）溶於DMF (8毫升）的溶液中加 入氫化鈉（60%，油溶液，200毫克），2_ (3—溴化丙氧基） 四一氫_2H-吡喃（0.5毫升），且此混合物在室溫下攪拌6 小時，加入水和乙酸乙酯至此反應混合物中，分離出有機 液層和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑 在減壓下蒸餾出，殘留物溶於1M氯化氫溶於二乙醚的溶液 中，且在室溫下攪拌1小時，加入碳酸氫鈉水溶液和乙酸 乙酯至此反應混合物中，分離出有機液層和以飽和氯化鈉 水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥。溶劑在減壓下蒸餾出，殘 留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸乙酯，可得標題化 合物（250毫克）。 !H-NMR (CDCI3) 6 : 1.25— 2.87(15H，m)，3.51-3.56(2H ，m) ’ 3.76—3_82(1H，m)，4.81-4.87(1H，m)，5.86(1H，t) ’ 7.16-7_45(11H，m)，7.82(1H，dd)。 74 1308568 克）。
JH-NMR (CDC13) (5 ： 2.72(2H > q) > 3.45(2H » t) > 5.28(2H ，brs)，6.03(1H，t)，6.66 — 6.80(3H，m)，7.26(1H，dd)， 7.58(1H ’ dd)，8.51(1H，dd)。 步驟2 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以步驟1的產物取代5 _ (3 一溴化丙叉）一 5，丄j —一氫_7 —甲氧基[1]苯b惡庚因[2，3 — 定反應。 4 一 NMR (DMSO — d6) <5:l.46-1.51(2H，m)，1.74-
1.85(2H ’ m) ’ 2.29- 2·51(8Η，m)，5·15(2Η，brs)，6.07(1H ’ t)，6.61 — 6.70(3H，m)，7.33 - 7.48(5H，m)，7.73(1H， dd) ’ 8.47(1H，dd)，9.06(1H，s)。 MS m/z : 463(M+1)。 實例 45:4 — (4— 氯化苯基）—1 一 [3 — (5 ’ll —二氫—7- 甲 氧基[1 ]苯H惡庚因[2，3 — b]卩ft D定一 5 —叉）丙基]呢D定—4 一醇 步驟1 於一含有5，11一二氫一 7—甲氧基[1]苯噁庚因[2, 3 —b]吡啶—5—酮（5_0克）溶於THF (50毫升）的溶液中加 入1·1Μ的環丙基溴化鎂THF溶液（25毫升），溫度爲〇〇C。 加熱此反應混合物至室溫，和攪拌30分鐘，加入氯化銨水 溶液和乙酸乙酯至此反應混合物中，分離出有機液層和以 飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下 76 1308568 蒸餾出，過濾出殘留物’及以乙酸乙酯-己烷（1 : 2)洗滌 ，可得5-環丙基一 5’ 11—二氫一7—甲氧基[1]苯噁庚因[2 ，3—b]毗啶一 5—醇（5.0 克）。 步驟2 於一含有步驟1之產物（4.3克)溶於乙酸（30毫升）的 溶液中加入48% HBr水溶液（25毫升），溫度爲10°C。加熱 此反應混合物至室溫，和攪拌12小時，加入水和乙酸乙酯 至此反應混合物，和以稀NaOH溶液中和，分離出有機液 層和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在 減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸 乙酯一己烷（1:4)，可得5 —（3 —溴化丙叉）_ 5, 11—二 氫-7—甲氧基[1]苯噁庚因[2, 3 — b]吡啶（5.6克）。 !Η- NMR (CDC13) 5 : 2.74(2H，q)，3·46(2Η，t)，3·78(3Η ，s)，5·25(2Η，brs)，6.07(1Η，t)，6.72 — 6.82(3Η，m)， 7.21 —7·42(5Η，m)，7·56(1Η，dd)，8.45(1Η，dd)。 步驟3 於一含有步驟2之產物（1.1克）溶於DMF (15毫升）溶 液中加入4一（4 一氯化苯基）一 4—羥基派啶（0.81克）和碳酸 鉀（0.53克），且此混合物在室溫下攪拌3小時，加入水和乙 酸乙酯至此反應混合物，分離出有機液層和以飽和氯化鈉 水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出，殘 留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲二氯甲烷-甲醇（10 : 1) 77 1308568 ’可得標題化合物，其爲主要的定向異構物（regioisomer) (〇·86克）和少量的定向異構物（0.05克）。 主要異構物 NMR (CDC13) 5 : 1‘64— 1·69(2Η，m) ’ 1.91 — 2·08(3Η ，m)，2·34 — 2.69(8Η ’ m)，3·77(3Η ’ s)，5·25(2Η，brs) ’ 6.07(1Η，t)，6.72 — 6·82(3Η，m)，7.21 — 7.42(5Η，m)， 7.56(1Η，dd)，8.45(1Η，dd)。 MS m/z : 477(M + 1)。 少量異構物 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.65 - 1.79(3H，m)，2.01 - 2·13(2Η ，m)，2.35 — 2.76(8Η，m)，3·76(3Η ’ s) ’ 5·22(2Η，brs)， 5.95(lH，t)，6.72 — 6.80(2H，m)，7.06(lH，d)’7.16(lH， dd)，7.28(2H，d)，7.42(2H，d) ’ 7·66(1Η，dd)，8·39(1Η， dd) 〇 MS m/z : 477(M+1)。 實例 46: 4—(4—氯化苯基）—1— [3—(5, 11 一 二氫一 7 —乙 氧基[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶—5-叉）丙基]派啶—4—醇 此標題化合物可依據實例34的程序反應製得’但其中 以4 — (4 —氯化苯基）一 1一 [3 — (5，11—二氫一 7-羥基[1]苯 噁庚因[2, 3—b]毗啶—5-叉）丙基]锨啶一 4—醇（實例44) 取代4—(4—氯化苯基）-1—[3—(6, 11 —二氫—2—羥基二 苯[b，e]噁庚因一 11 —叉）丙基]呃啶—4一醇反應。 NMR (CDC13) δ : 1.38(3Η，t)，1.67— 1.72(3Η，m)， 78 1308568 2·05-2·16(2Η，m)，2.40 - 2.80(8H，m)，3.99(2H，q)， 5.26(2H，brs)，6.05(lH，t)，6.71 — 6.82(3H，m)，7_23 — 7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.47(1H，dd)。 MS m/z : 491(M + 1)。 實例 47: 4 — (4 —氯化苯基）—1— [3 — (5 ’ll 一二氫—7-異 丙氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶一 5—叉）丙基]呢啶—4 — 醇 此標題化合物可依據實例46的程序反應製得，但其中 以異丙基溴化物取代乙基碘化物反應。 ]H-NMR (CDC13) δ : 1.30(6Η，d)，1.60— 1·70(3Η，m)， 1.99 — 2.09(2H，m)，2.33 — 2.69(8H，m)，4.37 — 4·48(1Η， m)，5·26(2Η，brs)，6.06(1H，t)，6·73—6·82(3Η，m)，7.21 —7·43(5Η，m)，7.55(1H，dd)，8·47(1Η，dd)。 MS m/z : 505(M+1)。 實例 48: 4 — (4 —氯化苯基）—l — [3 -（5，11—二氫一7 —乙 氧基羰基甲氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶一 5-叉）丙基]呢 啶一 4 一醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以溴化乙酸乙酯取代乙基碘化物反應。 Ή- NMR (CDC13) 5 : 1.28(3H，t)，1.63 — 1.68(2H，m)， 1.97—2·02(3Η，m)，2.33 — 2.68(8H，m)，4.24(2H，q)， 4·55(2Η，s)，5.26(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.73 — 6.88(3H， 79 1308568 m)，7.21 — 7.42(5H，m)，7·55(1Η，dd)，8.44(1H，dd)。MS m/z : 549(M+1)。 實例49: 4—(4 一氯化苯基）一1_ [3 —（7—氰基甲氧基一 5, 11—二氫[1]苯噁庚因[2，3-b]吡啶一 5—叉）丙基]哌啶—4 —醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 •中以溴化乙腈取代乙基碘化物反應。 'H-NMR (CDC13) ^ : 1.62- 1.67(2H，m)，1.94 - 2.06(2H ’ m)，2.21(1H，brs) ’ 2.34 — 2.66(8H ’ m)，4.7〇(2H，s)， 5_26(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.80(2H，brs)，6.92(1H，brs) ’ 7.22—7.41(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.44(1H，dd)。 MS m/z : 502(M+1)。 實例50: 1— [3 — (7 — (2-乙醯氧基乙基）氧基-5，11—二 氫[1]苯噁庚因[2，3—b]毗啶-5—叉）丙基]—4—(4一氯化 苯基)哌啶—4 一醇 此標題化'合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以2 -溴乙酸乙酯取代乙基碘化物反應。 !H- NMR (CDCI3) 5 : 1.65 — 1.72(3H，m)，1.97 — 2.09(5H ，m) ’ 2.37- 2·70(8Η，m)，4.11-4.14(2H，m)，4.37 — 4.41(2H，m)，5.25(2H，brs)，6·07(1Η，t)，6.75 〜6.84(3H， m)，7.23—7.43(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.47(1H , dd)。 MS m/z : 549(M+1)。 1308568 實例 51 : 4 — (4— 氯化苯基）—1 一 [3 — (5，11 一二氫—7 -（2 一羥基乙基）氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶一5 —叉）丙基] 呢啶—4 —醇
於一含有1 一 [3—（7-（2-乙醯氧基乙基）氧基—5，11 一—氫[1]苯 U惡庚因[2，3 — b]Ditu定—5- 叉）丙基]—4 — (4 — 氯化苯基）派啶—4-醇（實例50)(140毫克）溶於乙醇（5毫 升）的溶液中加入15%氫氧化鈉水溶液（2毫升），及在迴流下 加熱此混合物1小時，加入水和乙酸乙酯至此反應混合物 ，分離出有機液層和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸 鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化 ，洗提劑爲二氯甲烷一甲醇（10 : 1)，可得標題化合物 (120毫克）。
]H- NMR (CDC13) δ : 1.64- 1·69(2Η，m)，1.98-2.10(3Η ，m)，2.36 — 2.79(8H，m)，3.89 - 3.94(2H，m)，3.99-4.04(2Η，m)，5·24(2Η，brs)，6.04(1Η，t)，6·71 — 6·84(3Η， m)，7.23-7.41(5Η，m)，7·54(1Η，dd)，8·43(1Η，dd)。 MS m/z : 507(M + 1)。 實例 52: 4_(4_ 氯化苯基）—1—[3—（5’ 11—二氯—7—(2 一嗎啉乙基）氧基[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶一 5-叉）丙基] 呢陡一 4 —醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以4 -（2—氯化乙基）嗎啉氫氯化物取代乙基碘化物反應 81 1308568 ^-NMR (CDC13) δ : 1.62— 1·67(2Η，m)，1.95-2·08(2Η ’ m)，2.20-2·67(13Η，m)，2.74(2H，t)，3_67—3·71(4Η， m) ’ 4·04(2Η ’ t) ’ 5·23(2Η，brs) ’ 6·05(1Η，t)，6·73、 6·82(3Η，m) ’ 7.20-7.41(5H，m)，7.53(1H，dd)，8.42(1¾ ’ dd)。 MS m/z : 576(M+1)。 實例53 : 4“（4 —氯化苯基）—1— [3 — (5，11—二氫[1]苯啜 庚因[2，3— b]吡啶—5-叉）丙基]喊啶—4—醇 步驟1 5_(3—溴化丙叉）一5，11 —二氫[1]苯噁庚因[2，3〜 b] 口比啶可依據實例4 5，步驟1和2的程序反應製得，但 其中以5，11—二氫[1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶—5—酮取代 5，11 一二氫一7 —甲氧基[1]苯D惡庚因[2，3 — b]D比卩定一 5 — _ 反應。 ]H- NMR (CDCI3) 5 : 2.71(2H，q)，3·46(2Η，t)，5.33(2H ，brs) ’ 6.04(1H ’ t)，7.01 —7.17(3H，m)，7·29(1Η，dd)， 7.56(1H，dd)，8.53(1H，dd)。 步驟2 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以步驟1的產物取代5 -（3 —溴化丙叉）一 5，11 一二氫-7—甲氧基[1]苯噁庚因[2, 3— b]吡啶。
Ή- NMR (CDC13) (5:1.66-1.71(2H，m)，2.00—2.20(3H 82 1308568 ，m)，2.36—2·69(8Η，m) ’ 5.34(2H，brs)，6.10(1H，t)， 6.83 — 6.96(3H，m)，7.17 — 7.44(6H，m)，7.60(1H，dd)， 8·46(1Η，dd)。 MS m/z : 447(M + 1)。 實例 54 : 1—[3—(8-溴一 5，11 —二氫[1]苯噁庚因[2 , 3 — b]吡啶—5-叉）丙基]—4— (4一氯化苯基）p所啶一 4 —醇 步驟1 8—溴一 5_(3_溴化丙叉）一5，11 —二氫[1]苯噁庚因[2 ，3_ b]吡啶可依據實例4 5，步驟1和2的程序反應製得 ，但其中以8—溴—5，11 —二氫[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶 —5 —酮取代5，11 一二氫—7 —甲氧基[1]苯螺庚因[2，3 — b]吡啶_5_酮反應。_ !H~NMR (CDC13)占：2·75(2Η，Q)，3.50(2H，t)，5.38(2H ’ brs) ’ 6.08(1H，t)，6.85—6·98(2Η，m)，7.18-7·35(3Η， m)，7.59(1H，dd)，8.54(1H，dd)。 步驟2 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以步驟1的產物取代5—(3—溴化丙叉）一 5，11 —二氫一 7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶反應。 lE- NMR (CDCI3) 5 : 1.64 - 1.69(2H，m)，1.90—2·07(3Η ，m)，2.30- 2·67(8Η，m)，5.30(2Η，brs)，6.08(1Η，t)， 7.00 — 7.07(2H，m)，7.13(1H，d)，7·25-7·42(5Η，m)， 83 1308568 7.56(1H，dd)，8·47(1Η ’ dd)。 MS m/z : 525，527(M+1)。 實例 55: 4—（4一氯化苯基）—1 一 [3—(1〇，11— 一氣—l〇 — 氧—5H—吡啶[2，3—c][2]苯吖庚因一 5-叉）丙基Μ啶—4 -醇 步驟1 5 — (3 —溴化丙叉）一10，11 一二氫一 1〇_氧_ 5Η —吡啶 [2，3 — c][2]苯吖庚因可依據實例4 5，步驟1和2的程序 反應製得，但其中以10, 11-二氫一 5H—吡啶[2, 3 — c][2]苯吖庚因一5，10 —二酮取代5，11 一二氫—7一甲氧基 [1]苯噁庚因[2 ’ 3—b]吡啶—5—酮反應。 屮―NMR (CDC13) 5 : 2.75 - 2.90(2H ’ 卬），3.45 (2H ’ t)， 5·92(1Η，t)，7·04-7·70(5Η，m)，8·10(1Η ’ dd) ’ 8.48(1H， dd)，10.00(1H，brs)。 步驟2 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得’但其中以步驟1的產物取代5 -（3 —溴化丙叉）_ 1〇， 11 一二氫—5H —二苯並[a’ d]環庚烯反應。 巾―：NMR (CDC13) 5 : 1.64 — 1.69(3H，m)，2.00- 2·12(2Η
’ m) ’ 2·35 — 2.70(8H，m) ’ 5·82(1Η，t)，7.08(1H，dd)， 7.23 — 7.62(8H，m) ’ 8.04(1H ’ dd)，8.32(1H，dd)，8.76(1H ，brs)。 1308568 MS m/z : 460(M+1)。 > 實例 56 : 4 — (4 —氯化苯基）一 1— [3 — (10，11—二氫—ll — 甲基一 10—氧—5H—吡啶基[2，3- c][2]苯吖庚因一 5—叉 )丙基]呃啶—4一醇 此標題化合物可依據實例36的程序反應製得，但其中 以5-(3-溴化丙叉）-10，11—二氫—1〇—氧—511—卩比卩定[2 ，3—c][2]苯吖庚因取代4一（4一氯化苯基）一1—[3—(6，11 一二氫一 2 —曱氧基二苯[b，e]噁庚因—11 一叉）丙基]顿啶— ‘ 4 一醇反應。 !H-NMR (CDC13) δ : 1.64 - 1.70(3Η，m) ’ 2..00— 2·10(2Η ，m)，2.41 — 2.69(8Η，m)，3·62(3Η，s)，5.82(1Η，t)， 7·07(1Η，dd)，7.25—7·54(8Η，m)，7.91(1Η，dd)，8.34(1Η ，dd) 0 MS m/z : 474(M+1)。 實例57:4—(4 —氯化苯基）—l—[3—(5，11 一二氫—7—甲 籲 氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]毗啶—5-叉）乙基]哌啶一 4一醇 步驟1 於一含有甲基三苯基溴化鱗（2.2克）溶於THF (20毫升 )的溶液中加入1.6M η—丁基鋰己烷溶液（2.9毫升），溫度 爲0°C，時間持續30分鐘。於此溫度爲0°C的反應混合物 中，以液滴的方式加入5，11 一二氫_7 -甲氧基[1]苯噁庚 因[2, 3 — b]吡啶一 5—酮（1.0克）的THF溶液（5毫升），和 85 1308568 加熱此混合物至室溫，和攪拌3小時。加入氯化銨水溶液 和乙酸乙酯至此反應混合物，分離出有機液層和以飽和氯 化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出 ，殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸乙酯-己烷（1 :4)，可得5, 11 —二氫—7 —甲氧基-5—甲撐吡啶基 [2，3- c][l]苯噁庚因（0.14 克）。 步驟2 於一 DMF (0.54毫升）的溶液中加入磷氧氯化物(0.41毫 升），溫度爲〇°C下持續10分鐘，於此反應混合物加入步驟 1的產物（210毫克）（溶於四氯化碳）（5毫升），和在迴流 溫度下加熱混合物5小時，加入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙 酯至此反應混合物，分離出有機液層和以飽和氯化鈉水溶 液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物 以矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸乙酯-己烷（1:4)， 可得3 —（5，11 —二氫一 7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2，3— b] 毗啶一 5—叉）乙醛（130毫克）。 1H—NMR (CDC13) (5 : 3.77(0·7χ3Η，s)，3·79(0.3χ3Η，s)， 5.31(2H，s)，6.46(0.7xlH，d)，6.52(0.3xlH，d)，6.78-7.40(4H，m) ，7.68(0.3xlH，dd) ，7·78(0·7χ1Η，dd)， 8·55(0·7χ1Η，dd)，8.64(0.3xlH，dd)，9.62(0.3xlH，d)， 9.79(0.7xlH，d)。 步驟3 86 1308568 此I適化曰物可依據實例58 ’步驟2的程序反應製得 ’但其中以步驟2的產物取代3 —（5, u_二氨一 7_甲氣 基[1]苯噁庚因[2 ’ 3- b]毗啶—5-叉）丙酸反應。 Η - NMR (CDC13) 5 · 1.64 - 1.82(2H，m)，1.92 - 2.22(3H ’ m) ’ 2·43 — 2.58(2H ’ m)，2.79 - 3.45(6H，m)， 3.68(0.3x3H，s) ’ 3.70(0.7x3H，s)，5.24(2H，brs)， 6.18(0.7xlH，t)，6.21(0.3xlH，t)，6.72 - 7.42(8H，m)， 7.78(0.3xlH ’ dd) ’ 7.85(0.7xlH ’ dd) ’ 8.42(0.7xlH，dd)， 8.46(0.3xlH，dd)。 MS m/z : 463(M+1)。 實例 58 : 4—(4—氯化苯基）一1 一 [4—(5，11 —二氫—7—甲 氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶—5—叉）丁基]呢啶一 4—醇 步驟1 3 —（5 ’ 11-二氫—7—甲氧基[1]苯噁庚因[2，3— b]毗 啶-5-叉）丙烯醛可依據實例57，步驟2的程序反應製得 ，但其中以5, 11 一二氫—7 —甲氧基—5 -(丙基一 1-烯） Π]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶（實例45，步驟3的副產物）取代 5，11 —二氫一 7 —甲氧基—5—甲撐[1]苯噁庚因[2，3— b]吡 啶反應。 ‘ ^-NMR (CDC13) (5 : 3·78(0·3χ3Η，s)，3.80(0·7χ3Η，s)， —5·32(2Η，brs)，6.34 - 6.39(1Η，m) ’ 6.72 — 7.38 (6Η，m) ，7.58(0.7xlH，dd)，7.77(0·3χ1Η，dd)，8.49(0.3xlH ’ dd)， 8.60(0.7xlH，dd)，9.51(0.7xlH，d)，9·54(0·3χ1Η ’ d)。 87 1308568 步驟2 於一含有步驟1產物（90毫克）溶於二氯化甲烷（6毫 升）的溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（170毫克），4—(4一 氯化苯基）_4一羥基顿啶（70毫克）和乙酸（〇.〇2毫升），且 此混合物在室溫下攪拌24小時，加入水和乙酸乙酯至此反 應混合物，分離出有機液層和以飽和氯化鈉水溶液洗瀨， 及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠層 析法純化，洗提劑爲二氯化甲烷一甲醇（95 : 5)，可得 4—(4 —氯化苯基）一1— [4一（5 ’ 11 一二氫一7 —甲氧基[1]苯 噁庚因[2，3 - b]毗啶一 5 —叉）丁烯_ 2 —基]哌啶一 4 —醇 (110毫克）。 咕一 NMR (CDC13) 5 : 1.68 - 1.73(2H，m)，2.04- 2.16(2H ，m)，2.43 — 2.72(3H，m)，2.77 — 2.81(2H，m)，3.08 — 3‘13(2H，m)，3.73(0.3x3H，s)，3.77(0.7x3H，s)，5.20(2H， brs)，5.98 - 6.05(1H，m)，6.23 - 7.43(10H > m)， 7.58(0.7xlH，dd)，7.65(0.3xlH，dd)，8.37(0.3xlH，dd)， 8.45(0.7xlH，dd)。 MS m/z : 489(M+1)。 步驟3 於一含有步驟2產物（8毫克）溶於乙醇（2毫升）的溶 液中，在攪拌下及在氫氣氣氛（氫氣球）下加入10% Pd-C (2毫克），溫度爲室溫，時間持續1小時。經由矽藻土過 88 1308568 濾混合物和在減壓下蒸餾，可得標題化合物（6毫克）。 !H-NMR (CDCI3)占：1·68—3·00(15Η，m)，3.77(3H，s)， 5.18—5.35(2H ’ m)，5_94(0·4Η ’ t ’ 五異構物），6·06(0·6Η , t ，之異構物），6.65 - 6.88(3H，m)，7·〇5—7.73(6H，m)，8.30 —8.56(1H，m)。 MS m/z : 491(M + 1)。 實例59 : 1—[3—(5，11 —二氫一7〜甲氧基⑴苯噁庚因[2 ，3 —定—5—叉）丙基]派啶—4〜苯基一 4一醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得’但其中以4 _苯基一 4 -羥基呢啶取代4 一（4 一氯化苯基 )一4一羥基哌啶反應。 ^-NMR (CDCI3)占·· 1.68 — 1.73(2H，m)，2.02— 2·15(3Η ’ m) ’ 2.38 - 2.72(8Η ’ m)，3_77(3Η，s)，5.26(2Η，brs)， 6.08(1H，t) ’ 6·72—6·83(3Η，m)，7.21 —7·36(4Η，m)，7·46 — 7.49(2H，m)，7.58(1H，dd)，8·46(1Η，dd)。 MS m/z : 443 (M+l)。 實例 60 :4—（4—溴苯基）—1一 [3—(5, 11 一二氫—7—甲氧 基[1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶—5—叉）丙基]呢啶—4一醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4一（4一溴苯基）—4 一羥基#啶取代4—(4 一 氯化苯基）一 4-羥基呢啶反應。 ^-NMR (CDCI3) 6 : 1.65— 1·69(2Η，m)，2,〇〇—2·10(3Η 89 1308568 ，m)，2.37— 2.71(8H，m)，3·76(3Η，s)，5.24(2H ’ brs) ’ 6·05(1Η，t)，6.70—6.82(3H，m)，7.24(1H，dd)，7.38 (2H ，d)，7_44(2H，s)，7.52(1H，dd)，8.44(1H ’ dd)。 MS m/z : 521，523 (M+l) 〇 實例61 : 1— [3 — (5，11 一二氫一 7 —甲氧基⑴苯噁庚因[2 ，3—b]吡啶—5—叉）丙基]顿啶—4—醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4—羥基锨啶取代4-(4-氯化苯基）_4—羥 基派啶反應。 ^-NMR (CDC13) (5 : 1.43— 1·60(2Η，m)，1.80- 1·98(2Η ，m)，2.00-2.18(3H，m)，2.34 — 2.48 (4H，m)’2.63-~ 2·76(2Η，m)，3.64 — 3.73(1H，m)，3.70(3H，s) ’ 5·35(2Η， brs)，6.06(1H，t)，6.74- 6·84(3Η，m)，7.25(1H，dd)， 7.60(1H，dd)，8.50(1H，dd)。 MS m/z : 367 (M + l)。 實例62: 4—苯甲基一 1 一 [3 —（5, 11 一二氫一 7 —甲氧基[1] 苯噁庚因[2，3- b]吡啶_5_叉）丙基]呢啶一 4—醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4 一苯甲基一4 一羥基哌啶取代—（4 一氯化苯 基）—4 一羥基顿啶反應。 'H- NMR (CDC13) δ ： 1.42 - 1.57(3Η - m) > 1.62 - 1.75(2¾ ’ m)，2.22- 2·70(8Η ’ m) ’ 2.79(2Η ’ s)，3·80(3Η，s)， 1308568 5.25(2H，brs)，6·08(1Η，t)，6.73~~6.84(3H，m)，7.18 — 7.24(6H，m)，7.57(1H，dd)，8·50(1Η，dd)。 MS m/z : 457 (M + l)。 實例63: 4—氰基—1—[3—(5，11—二氫—7 一甲氧基n]苯 口惡庚因[2 ’ 3— 定—5—叉）丙基]—4—苯基呢ο定 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得’但其中以4-氰基-4 -本基顿H定取代4 — (4 —氯化苯基 )一 4 一羥基顿啶反應。
- NMR (CDCI3) δ · 1.97 — 2.06(4H > rn) 5 2.37 — 2 60(6H ，m)，2·85 _ 2·90(2Η，m)，3·79(3Η ’ s)，5.27(2H，brs)， 6.08(1H，〇 ’ 6.72 — 6.84(3H，m)，7.24 ~ 7.58(7H，m)， 8.49(1H，dd)。 MS m/z : 452 (M+l) o 實例64 : 1 — [3 — (5，11 一二氫—7 —甲氧基⑴苯噁庚因[2 ，3—b]卩tt卩定—5 —叉）丙基]—4 —苯基顿陡 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4-苯基顿啶取代4一（4—氯化苯基）—4一羥 基呃啶反應。 Ή- NMR (CDC13)占：1刀3- ι·79(4Η ’ m)，1.96-2.03(2H ，m)，2.37— 2·52(5Η，m)，2.86— 2.94(2H，m)，3.77(3H , s)，5.26(2H’brs).6.08(lH’t)，6.72— 6.83(3H，m)，7.17 — 7.31(6H ’ m)，7.56 (1H ’ dd)，8.49(1H，dd)。 91 1308568 MS m/z 426 (Μ+l)。 實例65:4—（4一氯化苯基）—i — [3—(5，u—一氫—7 —甲 氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶—5〜叉）丙基]呢陡 此標題化合物可依據貫例4 5 ’步驟3的程序反應製 得，但其中以4-(4 一氯化苯基）哌啶取代_(4_氯化苯基) 一 4 一羥基派啶反應。 !H-NMR (CDC13) (5 : 1.68 - 1.74(4H，m)，1.96 - 2,03(2H ’ m) ’ 2.36 - 2.48(5H ’ m)，2.89- 2·94(2Η，m)，3·77(3Η ’ s)，5.27(2H，brs) ’ 6.07(1H，t)，6.73 - 6.83(3H，m)，7.10 —7·27(5Η，m)，7.57(1H，dd)，8.48(1H，dd)。 MS m/z : 461 (M+l)。 實例66 : 1—[3-(5 ’ 11—二氫一 7一甲氧基[l]苯噁庚因[2， 3 — b]吡啶一 5 —叉)丙基]一 4 —呢啶基派啶 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4-派啶基哌啶取代一（4 一氯化苯基）- 4—羥 基呢啶反應。 !H-NMR (CDC13) 6 : MO—2·00(12Η，m)，2.15-2.60(9H ’ m) ’ 2·80- 2·92(2Η，m)，3.80(3H，s)，5.28(2H ’ brs)， 6.05(1H，t)，6.75 - 6.86(3H，m)，7.30(1H，dd)，7.55(1H， dd)，8.46(1H，dd)。 MS m/z 434 (M + l) 〇 92 1308568 實例67 : 1— [3—(5，11 —二氫一 7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2 ’ 3_ b]吡啶—5—叉）丙基]—4 — (2 —酮一 1 一苯咪唑啉基)呢 啶 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得’但其中以4—(2 _嗣—1 —苯味哩琳基）呢B疋取代4—(4 一氯化苯基）一 4一羥基哌啶反應。 ]H- NMR (CDC13) 5:1.75 - 1.79(2H，m)，2.03—2.15(2H ，m)，2.38—2·52(6Η，m)，2.93 - 2.98 (2H ’ m)，3·78(3Η， s)，4.30 — 4.38(1H，m)，5.30(2H，brs)，6.10(1H，t)，6_73 -6.84(3H，m)，7.01 — 7.03(3H，m)，7.21 - 7_28(2H，m)， 7.59(1H，dd)，8.48(1H，dd)。 MS m/z : 483 (M+l)。 實例68: 1— [3—(5，11— 一氯—7 —甲氧基[1]苯卩惡庚因[2 ’ 3 — b]吡啶—5-叉）丙基]—4—(2-酮—3—甲基一 1 —苯咪 唑啉基)顿啶 .此標題化合物可依據實例3 6的程序反應製得，但其 中以1—[3—(5，11—二氫一 7—甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶—5 —叉）丙基]—4一（2-酮-1 一苯咪唑咐基）哌啶取 代4 — (4 一氯化苯基）—1 一 [3-（6，11—二氯—2—甲氧基一 苯[b，e]噁庚因_ 11 —叉）丙基]。飛啶—4 —醇反應。 'H-NMR (CDC13)占·· 1·72 — 1.76(2H，m)，2.09—2.14(2H ，m)’2.23 — 2.54(6H，m)，2‘91-2.96(2H，m)，3.38(3H， s)，3.77(3H，s)，4.30 - 4.37(1H，m)，5.27(2H，brs)， 93 1308568 6·08(1Η，t)，6.71-6·83(3Η，m)，6.93 —7_06(3H，m) ’ 7_23 一 7.60(2H，m)，8.08(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z : 497 (M+l)。 實例69: 8—[3—(5，11—二氫i — 7 —甲氧基[1]本卩惡庚因[2 ，3 — b]吡啶-5-叉）丙基]—1—苯基一1，3 ’ 8 —三氮雜螺 [4，5]癸—4—酮 此標題化合物可依據實例4 5 ’步驟3的程序反應製 得，但其中以1_苯基一 1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸_4一 酮取代4—(4—氯化苯基）—4一羥基派啶反應。 NMR (CDC13) δ : 1.65 — 1.70(2H，m)，2.36—2·41(2Η ，m)，2·53 — 2.79(8Η，m)，3·76(3Η ’ s) ’ 4.70(2Η，s) ’ 5.25(2H，brs)，6.10(lH，t)，6.71 — 6.88(6H，m)，7.21 — 7.27(3H，m)，7.58-7.61(2H，m)，8·48(1Η，dd)。 MS m/z : 497 (M + l)。 實例70: 4—苯胺基—4 一氨基甲醯—1—[3 _ (5, 11 一二氫 —7—甲氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶-5—叉）丙基] 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4—苯胺基一 4—氨基甲醯呃啶取代4一（4—氯 化苯基）-4-羥基呃啶反應。 JH- NMR (CDC13) ά : 1.85— 1·9〇(2Η，m)，2.03 — 2.08(2H ’ m)，2.19-2·46(6Η，m)，2.62— 2.67(2H，m)，3·75(3Η , s) ’ 3.97(1H，brs)，5.27(2H，brs)，5·53(1Η，brs)，6·03(1Η 94 1308568 ’ t) ’ 6.60(2H ’ d) ’ 6.70—6·85(4Η，m) ’ 7.12—7.25(4H，m) ，7.53(1H，dd)，8.46(1H，dd)。 MS m/z 485 (M + l)。 實例71: 1 —（4一氯化苯基）—4 — [3 — (5，η —二氫一7一甲 氧基[1]苯噁庚因[2，3 - b]毗啶-5 ~叉）丙基]呢u秦 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以一氯化苯基)哌嗪.取代4—(4一氯化苯基 )—4 —經基派B定反應。 !Η — NMR (CDC13) δ ' 2.36 — 2.53(8Η » m) > 3.07 — 3.09(4Η ，m)，3·76(3Η，s)，5.26(2Η，brs)，6·08(1Η，t)，6·72 — 6.81(5Η，m) ’ 7·16-7·28(3Η，m)，7.56(1Η，dd)，8.49(1Η ，dd) ° MS m/z : 462 (Μ+1)。 實例72 : 1 — [3 — (5 ’ 11 一二氫-7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2， 3— b]吡啶一5-叉）丙基]-4—(2—嘧啶基)呃嗪 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以1 一（2-嘧啶基）呃嗪取代4-（4_氯化苯基） —4—羥基呃啶反應。 lR- NMR (CDC13) 5 : 2.37—2·53(8Η，m)，3.74 - 3.83(7H ，m)，5.27(2H，brs)，6.08(lH’t)，6.45(lH，t)’6.72 — 6.83(3H，m)，7·25(1Η，dd) ’ 7·56(1Η，dd)，8·27(2Η，d)， 8.49(1H，dd)。 95 1308568 MS m/z : 430 (Μ+l)。 實例73: 1 —環己基—4—[3—(5, 11 一二氫一 7-甲氧基[1] 苯噁庚因[2，3 — b]吡啶—5~叉）丙基]嗦 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以1 —環己基哌嗪取代4一（4一氯化苯基）一4一 羥基顿啶反應。 !H- NMR (CDC13) 5 : 1·12— 1_27(6H，m)，l.m(6H ，m)，2.18—2.52 (11H，m) ’ 3.76(3H，s)，5·26(2Η 5 brs)， 6.04(1H，t)，6.74-6.81(3H，m)，7·23 (1H，dd)，7.55(1H ，dd)，8.48(1H，dd)。 MS m/z : 434 (M+l)。
—4 一羥基派啶反應。
，m)，3.71- 3.74(7H
Έ-NMR (CDC13) (5 : 2.34— 2.48(8H 6.42(lH，dd)，6.70-’ dd)，7.42(1H，d)， ，s)，5·24(2Η，brs)，6_05(1H，t)，6 6·80(3Η，m)，6·93(1Η，d)，7·23(1Η， 7.53(1H，dd)，8.46(1H，dd)。 MS m/z : 446 (M+l)。 96 1308568 實例 75: 4—(3—氯化苯基）一1—[3—(5, 11 —二氫一 7 —甲 氧基[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶—5—叉）丙基]派啶—4—醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4-(3-氯化苯基）一 4一羥基顿啶取代4一（4 一氯化苯基）一 4-羥基派啶反應。 屮一NMR (CDC13) 5 : 1.61 — 1.75(2H，m)，1·98(1Η，brs) ，1.99(2H，dt)，2·25(3Η，s)，2.30-2·76(8Η，m)，3·73(3Η ，s)，5·22(2Η，brs)，5.95(0.1H，t，E 異構物），6.04(0.9H ，t，Z 異構物），6.71 — 6.89(3H，m)，6.95(1H，dd)，7.15 -7.20(0.3H，m，E 異構物），7·21 —7·35(2·7Η，m，Z 異構物） ，7.53(0.9H，dd，Z 異構物），7·65(0_1Η，dd，E 異構物）， 8.35(0.1H，dd，E 異構物），8.45(0.9H，dd，Z 異構物）。 MS m/z : 477(M+1)。 實例 76: 4 — (2—氯化苯基）—1— [3 -（5, 11 一二氫—7—甲 氧基[1]苯噁庚因[2，3-b]吡啶—5—叉）丙基]呢啶-4—醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4—(2—氯化苯基）—4-羥基顿啶取代4—(4 —氯化苯基）—.4-經基呢π定反應。 ^-NMR (CDC13) <5 : 1.98—2·08(2Η，m)，2.24(2H，dt) ’ 2·38 - 2.78(9Η，m)，3·77(3Η，s)，5·27(2Η，brs)，6·08(1Η ，t)，6.82— 6·75(3Η，m)，7.28 — 7.19(3H，m)，7·33(1Η， dd)，7.49(1H，dd)，7.58(1H，dd)，8.40(0·1Η，dd，Z 異構 物），8.47(0.9H，dd，E 異構物）。 97 1308568 MS m/z : 477(M+1)。 實例77 : 1 — [3-(5，11一二氫一 7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2 ，3—b]毗啶—5—叉)丙基]—4 一（4—氟苯基）顿啶—4一醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4一（4—氟苯基）—4-羥基派啶取代4—(4一 氯化苯基）- 4-羥基哌啶反應。 ]Η- NMR (CDC13) 5 : 1.58— 1.72(2H ’ m)，2.04(2H，dt)， 2.22 — 2.78(9H 5 m)，3.75(3H，s)，5.26(2H，brs) ’ 6.09(1H ，t)，6.70 — 6.88(3H ’ m)，7·〇〇(2Η，dd)，7.23(1H，dd)， 7.42(2H，dd)，7.56(1H，dd)，8.41(1H，dd)。 MS m/z : 461(M+1)。 實例78: 1—[3—(5，11—二氫一7—甲氧基[1]苯噁庚因[2 ，3 —b]吡啶—5—叉）丙基]一 4一（P —甲苯基）呃啶一 4—醇 此標題化合物可依據實例4 5 ’步驟3的程序反應製 得，但其中以4—(p —甲苯基）一4一經基派陡取代4一（4一 氯化苯基）- 4-羥基顿啶反應。 ]H- NMR (CDC13) 5 : 1.65 - 1·78(2Η ’ m)，2.02(2H ’ dt)， 2·31(3Η，s)，2.24 — 2.75(9H ’ m) ’ 3·75(3Η ’ s)，5.25(2H， brs)，6.07(1H，t)，6.72 - 6.84(3H，m)，7.13(2H，d), 7.23(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.56(1H，dd) ’ 8.43(1H，dd)。 MS m/z : 457(M + 1) o 98 1308568 實例 79 : 4-（3，4—二氯化苯基）—1一 [3—(5，11 一 二氫〜 7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]毗啶一 5—叉）丙基]呢啶〜4 —醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應_ 得，但其中以4-(3，4一二氯化苯基）一4—羥基呢啶取代4 —(4 一氯化苯基）—4 一羥基派啶反應。 ^NMR (CDC13) 5 : 1.58 - 1.72(2H，m)，1.84(1H，brs)， 2.02(2H，td)，2.32— 2.72 (8H，m)，3.76(3H，s)，5·27(2Η， brs)，5·95(0·1Η，t，五異構物），6.07(0·9Η，t，Z 異構物）， 6.72—6.85 (3H，Μ)，7.12—7.20(0.2H，m，五異構物），7.21 -7.32(0.18H，m，Z 異構物），7.32—7·45(1Η，m)，7·52〜 7·56(2Η，m)，8.37(0·9Η，dd，五異構物），8.45(0·1Η，dd， Ζ異構物）。 MS m/z : 512(M + 1)。 實例 83 : 4_ (5—氯化毗啶一 2—基）—l—[3—(5，11 一二氫 一 7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2，3-b]吡啶—5—叉）丙基]顿啶 一 4-醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4—(5-氯化毗啶—2-基）—4—羥基派啶取 代4一（4—氯化苯基）一 4—羥基呃啶反應。 iH-NMR (CDCI3) 6 : 1.77—1·82(2Η，m)，2.36- 2.94(11H ，m)，3.77(3H，brs)，5.26(2H，brs)，6.07(lH，t)，6.76-6·84(3Η，m)，7·26(1Η，dd)，7.57(1H，dd)，8·49—7·48(1Η 99 1308568 ，d)，8.42 — 8.53(3H ’ m)。 MS m/z : 478(M+1) 0 實例85 : 4—(5-氯化—2-酮— .1-苯咪唑啉基）—l—[3 — (5，11—二氫—7—甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶一 5 — 叉）丙基]派啶 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4—(5-氯化—2—酮一 1 一苯咪唑咐基）呢啶 取代4 一（4 一氯化苯基）—4 -經基呢陡反應。 ^-NMR (CDC13)占：1.68—1·72(2Η，m)，2.03—2·60(8Η ，m) ’ 2.90-3·02(2Η ’ m) ’ 3.78(3Η ’ s)，4.32-4·21(1Η， m) ’ 5·29(2Η，brs) ’ 5.95(0.1H，t，E 異構物），6·08(0·9Η，t ’ Z 異構物）’ 6.70—6·92(3Η，m)，7.02(1H，dd)，7.08 -7·20(1Η，m) ’ 7.26(1H，dd)，7.58(0.9H，dd，Z 異構物）， 7.70(0·1Η，dd，E 異構物），8.42(0.1H，dd，E 異構物）， 8.48(0.9H，dd ’ Z 異構物）’ 10.5(1H，s)_ (NH 在光譜中看不 到）。 MS m/z : 517(M + 1)。 實例86: 4—(p_氯化苯胺基）一1~[3〜（5.，I〗 —二氯—7 一 甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶—5—叉）丙基]顿D定 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4-(p-氯化苯胺基)哌啶取代4_(4_氯化苯 基）一4-羥基喊啶反應。 1308568 β — NMR (CDC13) (5 : 1.20- 1·54(2Η，m)，1.85 — 2·20(4Η， m)，2.24— 2.60(4Η，m)，2·73(2Η，m)，3.18(1Η，m) ’ 3·77(3Η，s)，5·27(2Η，brs)，6.06(1Η，t) ’ 6.47(2Η ’ m) ’ 6.68 — 6.90(3Η，m)，7.07(2Η，m)，7.24(1Η，dd) ’ 7.57(1Η ，m)，8.48(lHdd)。ΝΗ訊號沒有觀察到。 MS m/z : 476(Μ + 1)。 實例89 : ^ 1 - [3 - (5，11 -二氫一7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2 ’ 3 — b]毗 籲 D定—5—叉）丙基]_4—(p —甲苯磺醯)顿嗪 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以1-(p-甲苯磺醯)哌嗪取代4一（4_氯化苯基 )一 4一羥基呢啶反應。 NMR (CDC13) 5 : 2.20 — 2.54(11H，m)，2.82— 3.10(4H ，m)，3.73(3H，s)，5·16(2Η，brs)，6·00(1Η，t)，6.66 — 6.85(3H，m)，7.21(1H，dd)，7·31(2Η，m)，7·51(1Η，dd)， 癟 7·61(2Η，m)，8.45(1H，dd)。 籲 MS m/z : ’506(M + 1)。 實例90 : Γ — [3 _ (5，11 —二氫一7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2，3— b]口比 啶—5—叉）丙基]螺[異苯並呋喃-1(3H)，4'—呃啶] 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以螺[異苯並呋喃— 1(3H)，41—呢啶]取代4一（4 101 1308568 一氯化苯基）—4—羥基派啶反應。 lE- NMR (CDC13) 5 : 1.62 - 1.82(2H，m)，1.92(2H，dt)， 2.25- 2_85(8H，m)，3·76(3Η，s)，5·03(2Η，s)，5.30(2H， brs)，6.11(1H，t)，6.68 — 6.90(3H，m)，7.02 — 7.34(5H，m) ，7.58(1H，dd)，8.48(1H，dd)。 MS m/z : 455(M+1)。 實例91 : 5 —氯化—1· — [3 — (5，11 一二氫—7—甲氧基[1]苯噁庚因 [2，3 —b]毗啶—5-叉）丙基]螺[異苯並肤喃—1(3Η)，4’-哌 啶] 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以5—氯化螺[異苯並呋喃一 1(3Η)，4’ —哌啶]取 代4—(4—氯化苯基）一 4—羥基派啶反應。 1Η- NMR (CDC13) 5 : 1.69 — 1·74(2Η，m)，1.81 — 1.93(2H ，m)，2.30—2_44(4H，m)，2.52—2.63(2H，m)’2.71 — 2·75(2Η，m)，3.79(3H，s)，5.00(2H，s)，5·28(2Η，brs) ’ 6.09(lH，t)，6.73 — 6.84(3H，m)，7.03(lH’d)，7.17-7.28(3H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd)。 MS m/z : 489(M+1)。 實例111:4 — (4 —氯化苯基）-1 一 [3 — (5，11 一二氫[1]苯並 噻庚因[2, 3—b]吡啶—5-叉）丙基]哌啶—4一醇 此標題化合物可依據實例45的程序反應製得’但其中 102 1308568 以5，11—二氫[1]苯並噻庚因[2，3 —b]吡啶一 5—酮取代5 ’ 11 —二氫—7 —甲氧基[1]苯嚼庚因[2，3—bjDtt11定—5-酮 反應。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.66 — 1·78(3Η，m)，2.04 — 2.65(10H ，m)，3.66(1H ’ brd)，5.05(1H，brd)，6·03(1Η，t)，7.04 — 7.46(10H，m)，8.44(1H，dd)。 MS m/z : 463(M+1)。 實例 114 : 4 — (4 —氯化苯基）—1 一 [3 -（5，11 —二氫—8 — 甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶—5 —叉）丙基]呃啶—4一 醇 此標題化合物可依據實例45的程序反應製得，但其中 以5，11—二氫—8—甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶—5 —酮取代5，11 一二氫一 7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2，3- b]吡 啶一 5 —酮反應。 1H- NMR (CDC13) (5 : 1.66—1·70(3Η，m)，1.98—2·09(2Η ，m)，2.34 — 2·70(8Η，m)，3.75(3Η，s)，5.32(2Η，brs)， 6.02(1Η，t)，6.39(1Η，d)，6·51(1Η，dd)，7.19—7·44(6Η， m)，7·57(1Η，dd)，8.49(1Η，dd)。 MS m/z : 477(M + 1)。 實例115 : 4 — (4 —氯化苯基）一 1一 [3 — (5，11 —二氫—7-甲基[1]苯口惡 庚因[2，3 — b]吡啶一 5—叉）丙基]锨啶—4—醇 1308568 此標題化合物可依據實例4 5的程序反應製得，但其 中以5 ’ 11一二氫—7 -甲基[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶一 5 一酮取代5，11 —二氫一7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 - b] 毗啶—5—酮反應。 1H — NMR (CDC13)占：1.50(1H，brs)，1.66— 1·70(2Η，m) ，1.98- 2·10(2Η ’ m)，2.28(3H，s)，2.34 - 2.42(4H，m)， 2.52 — 2.57(2H ’ m)，2.66 — 2.70(2H，m)，5.30(2H，brs)， 6.08(1H，t) ’ 6.76(1H，d)，6.97(1H，dd)，7.09(1H，d)， 7.24—7.44(5H ’ m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。 MS m/z : 461(M+1)。 實例117 : 1 一 [3 —（7 —氯化—5 ’ 11 —二氫[1]苯H惡庚因[2，3 — b]D比陡 —5—叉）丙基]一 4一（4—氯化苯基)哌啶一 4_醇 此標題化合物可依據實例4 5的程序反應製得，但其 中以7 —氯化—5，11—二氫[1]苯噁庚因[2，3 - b]毗啶—5 —酮取代5，11 —二氫一 7 —甲氧基[1]苯U惡庚因[2，3—bj 毗啶—5—酮反應。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.66— 1.71(3H，m)，2.00— 2.1〇(2h ，m) ’ 2.36 — 2.44(4H ’ m)，2,52 — 2.57(2H，m) ’ 2.66 〜 2.70(2H，m)，5·32(2Η，brs)，6.13(1H，t)，6·78(1Η，d)， 7.11(1H ’ dd) ’ 7.26 — 7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8·51(1Η 5 dd) ° MS m/z : 481(M+1)。 1308568 實例118 : 1— [3_(7—羧基—5，11 —二氫[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶' —5-叉）丙基]一 4一（4一氯化苯基）呢陡—4 —醇 一混合物，包括實例169的產物（500毫克），乙酸鉀 (330毫克），二乙酸鈀（II) (10毫克），1，Γ—雙（二苯基膦） 鐵烯（93毫克）溶於二甲亞碾（10毫升）中，以一氧化碳沖氣 5分鐘，和在一氧化碳氣氛中攪拌3小時，溫度爲60°C， 加入水至此反應混合物中，過濾出沈澱物，固體產物溶於 乙酸乙酯和稀氫氧化鈉溶液中。分離出水溶液相層，及以 稀氫氯酸中和，過濾出沈澱物，可得標題化合物（250毫克 )。 1H - NMR (DMSO - d6) 5 : 1.45 — 1.55(2H，m)，1.75 — 1.85(2H，m)，2.36-2·62(8Η，m)，5.42(2H，brs)，6.21(1H ，t)，6.90(1H，d)，7.40 — 7.52(5H，m)，7·75(1Η，dd)， 7.83(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.56(1H，dd)。 MS m/z : 491('M+1)。 實例120 : 4一（4一氯化苯基）一1_[3—(7—羧基甲基-5，11 一二氫[1] 苯噁庚因[2，3 —b]毗啶—5—叉）丙基]呢啶—4一醇 於一含有實例290的產物（3.7克）溶於甲醇（74毫升）， 乙酸（6毫升），和水（37毫升）的溶液中加入過碘酸鈉（1.7 克）水溶液（15毫升），溫度爲0°C，且此混合物在室溫下攪 105 1308568 拌1小時。接著於此反應混合物中加入胺基硫酸（1.2克) 和氯化鈉（0.89·克）水溶液（10毫升），然後在室溫下攪拌此 混合物15分鐘，在減壓下蒸餾此反應混合物，直至體積剩 一半爲止，殘留物以1N氫氧化鈉中和，過濾出沈澱物，和 以水洗滌，可得標題化合物（2.6克）。 lE - NMR (DMSO - d6) δ :1.45 — 1.50(2H，m)，1.73 — 1.82(2H ’ m)，2.24— 2·50(8Η，m)，3·50(2Η，s)，4.84(1H， brs)，5·24(2Η，brs)，6.13(1H，t)，6.74(1H，d)，7.06(1H， dd)，7.21(1H，d)，7.33— 7·48(5Η，m)，7.74(1H，dd)， 8.50(1H，dd)。 實例122 : 4 一（4 一氯化本基）—1—[3—(7 — 一甲基胺基幾基甲基一 5， 11—二氫[1]苯噁庚因[2，3 — b]卩tt陡—5-叉）丙基]#11定一 4 -醇 此標題化合物可依據實例134的程序反應製得，但其 中以實例120的產物取代實例133的產物反應。 旧一NMR (CDC13) (5 : 1.65 — 1.70(2H，m)，1.95 — 2·06(2Η， m)，2.31 - 2.66(9Η，m)，2.93(3Η，s)，3.00(3Η，s)， 3·61(2Η，s)，5.29(2Η，brs)，6.09(1Η，t)，6·78(1Η，d)， 7.00(1Η，dd)，7.20—7·43(6Η，m)，7.56(1Η，dd)，8·42(1Η ，dd)。 MS m/z : 532(M+1)。 1308568 實例123 : 1 一 [3 — (7 — (2-殘基）乙基—5，11— 一氫[1]苯 ti惡庚因[2，3 —b]卩tt陡一 5 —叉）丙基]—4 — (4_氯化苯基）—呢卩定—4 —醇 , 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以實例288的產物取代實例48的實例反應。 lE - NMR (DMSO - d6) 5 :1.44 — 1.49(2H，m)，1.70 — 1.82(2H，m)，2.22-2_48(10H，m)，2.75(2H，t)，4·82(1Η， brs)，5.23(2H，brs)，6·14(1Η，t)，6·71(1Η，d)，7.04(1H， dd)，7.17(1H，d)，7.33 -- 7.48(5H，m)，7.72(1H，dd)， 8.49(1H，dd)。 MS m/z : 519(M+1)。 實例128 : 4 一（4 一氯化苯基）一 1_ [3—(5 ’ 11 一二氫—7 -丙氧基[l]苯 噁庚因[2，3—b]毗啶—5—叉）丙基]哌啶—4—醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但g 中以丙基碘化物取代乙基碘化物反應。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.03(3H，t)，1.65— 1·70(2Η，m)， 1.78(2H，q)，1.98— 2.09(3H，m)，2.37— 2.45(4H，m)，2.51 一 2.56(2H，m)，2.66— 2.70(2H，m)，3_88(2H，t)，5.26(2H ，brs)，6_08(1H，t)，6_72-6_84(3H，m)，7.23 — 7.43(5H， m)，7.58(1H，dd)，8.43(1H，dd)。 MS m/z : 505(M + 1) ° 107 1308568 實例130 : ^ 4—(4—氯化苯基）一1一 [3—(7_環丙基甲氧基—5，11—二 氫[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶—5—叉)丙基]呢啶—4—醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以環丙基甲基溴化物取代乙基碘化物反應。 1H—NMR (CDC13) (5 : 0.31 - 0.37(2H，m)，0.60—0·67(2Η ，m)，1.21 - 1·28(1Η，m)，1.66 — 1.72(3Η，m)，2.01 — 2·11(2Η ’ m)，2.37—2·71(8Η，m) ’ 3·77(2Η，d) ’ 5·27(2Η， brs)，6.08(1Η，t)，6.73 — 6.86(3Η，m)，7·23—7·44(5Η，m) φ ，7·58(1Η，dd)，8.47(1Η，dd)。 MS m/z : 517(Μ+1)。 實例131 : 4 — (4 —氯化苯基）—1 一 [3 — (5，11-二氫一 7 —（2 —二甲基 胺基乙基）氧基）[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶一 5_叉）丙基]锨 口定一 4 —醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以2-(二甲基胺基）乙基氯化物氫氯化物取代乙基捵化物 φ 反應。 !H- NMR (CDCi3) 5 ： 1.71 - 1.76(2H > m) ' 2.12- 2.21 (2H ，m)，2.38(6H，s)，2_40 — 2·79(11Η，m)，4_07(2H，t)， 5.28(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.74 - 6.86(3H，m)，7.27 — 7.46(5H，m)，7·59(1Η，dd)，8.49(1H，dd)。 MS m/z : 534(M+1)。 108 1308568 實例132 : 4一（4一 氯化苯基）一1— [3 — (5，11 一二氫—7-（四-唑一 5 一基）甲氧基）[1]苯噁庚@[2，3 —13]毗啶—5—叉）丙基]派啶 -4一醇 步驟1 4 一（4 一氣化苯基）—1— [3—(5，11—二氣一 7—(2- 二 苯基甲基四—唑一 5-基）甲氧基）[1]苯噁庚因[2，3—b]毗啶 一 5—叉）丙基]呃啶_ 4-醇可依據實例4 6的程序反應製得 ，但其中以（2—三苯基甲基四一唑一5_基）甲基氯化物取代 乙基碘化物反應。 /H-NMR (CDC13) (5 : 1.64- 1.70(3H，m)，2·02—2.15(2H ，m) ’ 2.35— 2.71(8H，m)，5.29(2H，brs)，5.33(2H，s)， 6.03(1H，t)，6.77(1H，d)，6·83(1Η，dd)，6·96(1Η，d)， 7.04 - 7.08(6H，m)，7.23 — 7·45(14Η，m)，7.54(1H，dd)， 8.50(1H，dd)。 步驟2 一溶液，包含步驟1的產物（530毫克）溶於丙酮（2.5 毫升）’乙酸（2.5毫升）和水（2.5毫升）中，在溫度55°C下攪 拌30分鐘。在減壓下蒸餾反應混合物，殘留物以甲醇洗滌 ，可得標題化合物（280毫克）。 — NMR(DMSO — d6) 5 : 1.69 — 1.74(2H，m)，1.99 — 2_09(2H，m)，2.95—3.14(8H，m)，5.18(2H，brs)，5.20(2H ，s) ’ 6.14(1H，t)，6·76(1Η，d)，6.93(1H，dd)，7.04(1H， d) ’ 7.39— 7.48(5H ’ m)，7.78(1H，dd)，8.52(1H，dd)。 1308568 水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出，可 得標題化合物（380毫克）。 ]H-NMR (CDCI3) <5 : 1.67- 1.71(2H，m)，1.95-2.11(3H ，m)，2.37 — 2.71(8H，m)，2.97(3H，s)，3·08(3Η，s)， 4.64(2H，s)，5·27(2Η，brs)，6.09(1H，t)，6.74—6·82(2Η， m) ’ 6.93(1H，d)，7·24 - 7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)， 8.47(1H，dd)。 MS m/z : 548(M + 1)。 實例135 : 4 一（4 一氯化苯基）—1 一 [3 -（5，11—二氮—7—嗎琳基鑛基 甲氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶-5—叉）丙基]呃啶-4 — 醇 此標題化合物可依據實例134的程序反應製得，但其 中以嗎啉取代二甲基胺氫氯化物反應。 'H-NMR (CDC13) (5 : 1.67 — 1.71(2H，m)，1·87(1Η，brs) ，2.00— 2·11(2Η，m)，2.38- 2·71(8Η，m)，3.61 — 3·68(8Η ，m)，4.65(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.09(lH，t)，6.74 — 6·83(2Η，m)，6·90(1Η，d)，7.25 — 7.44(5H，m)，7.58(1H， dd)，8·48(1Η，dd)。 MS m/z : 590(M + 1)。 實例 138 : 4-（4一氯化苯基）—1 一 [3-（5，11—二氫—7—(1 一乙氧基羰基一 1—甲基乙基）氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]毗 1308568 啶一 5-叉）丙基]呢啶一 4—醇 . 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以乙基2-溴異丁酸酯取代乙基碘化物反應。 JH- NMR (CDC13) <5:1.27(3H，t)，1.56(6H，s)’l.63-1.71(3H，m)，2.01 — 2·10(2Η，m)，2.35 - 2.70(8H，m)， 4.24(2H，q)，5·28(2Η，brs)，6.05(1H ’ t)，6.67 — 6.75(2H， m)，6.87(1H，d)，7.24- 7·44(5Η，m)，7.56(1H，dd)， 8.49(1H，dd)。 MS m/z : 577(M+1)。 ‘ 實例139 : 1— [3—(7—(1 —羧基—1_甲基乙基）氧基一 5， 11—二氫[1]苯噁庚因[2，3-b]吡啶—5-叉）丙基]—4—(4 — 氯化苯基)呢卩定一 4 -醇 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以實例138的產物取代實例48的產物。 - NMR (DMSO - d6) 5 : 1.45 - 1·52(8Η，m)，1.79 - · 1.85(2H，m)，2.28 - 2.53(8H，m)，5·19(2Η，brs)，6.07(1H · ，t)，6.69- 6.73(2H，m)，6.85(1H，d)，7.33— 7.47(5H，m) ，7·71(1Η，dd)，8.48(1H，dd)。 MS m/z : 549(M + 1)。 實例140 : 1一[3—（5, 11 一二氫一7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡 U定—5 -叉)丙基]—4 — (4 —甲氧基苯基)呢B定—4 一醇 112 1308568 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4一（4一甲氧基苯基）—4—羥基哌啶取代4〜 (4 一氯化苯基）一 4-羥基哌啶反應。 ]H-NMR (CDC13) 6 : 1.62— 1.75(2H，m) ’ 2.08(2H，dt)， 2.41 — 2·76(9Η，m)，3.77(3H，s)，3·78(3Η，s)，5·26(2Η， brs)，6.06(1H，t)，6.75 — 6.871(5H，m)，7.23(1H，dd)， 7.38(2H，d)，7.57(1H，dd)，8.45(1H，dd)。 MS m/z ： 473(M+1) ° 實例 141 : 4一（4 -氰基苯基）—1 一 [3 — (5，11 一二氫—7 — 甲氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶—5—叉）丙基]哌啶一 4 — 醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4—(4—氰基苯基）一4一羥基呃啶取代4一（4 一氯化苯基）-4-羥基呃啶反應。 !H— NMR (CDC13) (5 : 1.58— 1.70(2H，m)，2·03(2Η，t)， 2.31 — 2·64(7Η，m)，2.65 — 2·78(2Η，m)，3.75(3Η，s)， 5·26(2Η，brs)，5.95(0.1Η，t，Ε 異構物），6.05(0.9Η，t，Ζ 異構物），6·70—6_80(3Η，m)，7·22(1Η，dd)，7.54— 7.68(5Η ，m)，8·31(0·1Η，dd，Ε 異構物），8.39(0·9Η，dd，Ζ 異構 物）。 MS m/z : 468(M+1)。 實例142: 1—[3—(5, 11-二氫—7—甲氧基[1]苯噁庚因[2 113 1308568 ，3 — b]毗啶—5 —叉）丙基]—4 — (4一羥基苯基)€啶一 4 —醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4—(4-羥基苯基）一 4一羥基顿啶取代4—(4 一氯化苯基）- 4-羥基呢啶反應。 !HNMR (CDC13) 5 : 1.76— 1·88(2Η，m). 2.08 — 2.22(2H，m) ，2.45 — 2·95(9Η，m)，3.76(3H，s)，5.28(2H，brs)， 5·95(0·3Η，t，E 異構物），6.04(0.7H，t，Z 異構物），6.69 一 6·72(3Η，m)，6·90(2Η，d)，7.20 — 7.30(3H，m)， 7.56(0.7H，dd，Z 異構物），7.67(0.3H，dd，五異構物）， 8.46(0.7H，dd，Z 異構物），8·47(0.3Η，dd，万異構物）。沒 有觀察到〇H訊號。 MS m/z : 473(M+1)。 實例143 : 1—[3—(5，11 —二氫一 7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2 ，3—b]®11 定—5 —叉）丙基]—4 — (4 —氟一 3 —甲基苯基)顿陡 一 4—醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4一（4一氟一 3 —甲基苯基）—4 —經基呢(I定取 代4一（4-氯化苯基）-4一羥基派啶反應。 ]H-NMR (CDCI3) 5 : 1.62—1·75(2Η，m)，2·05(1Η，brs) ，2·09(2Η，dt)，2.25(3H，s)，2.30—2·76(8Η，m)，3.76(3H ’ s)，5.26(2H，brs)，5.96(0.1H，t ’ E 異構物），6.07(0·9Η ，t ’ Z 異構物），6.75 — 6.89(311，111)，6.93(111，1;)，7.11 — 7.20(0·3Η，m，E 異構物），7.21 —7.35(0·24Η，m，Z 異構物 1308568 )，7·56(0·9Η，dd，E 異構物），7·67(0·1Η ’ dd ’ E 異構物）， - 8.38(0.1H，dd，E 異構物），8.45(0.9H，dd ’ Z 異構物）。 MS m/z : 475(M+1)。 實例 144: 4 — (3, 4 —二氟苯基）-l — [3 — (5, Π —二氫一 7 一甲氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶—5-叉）丙基]呢陡一 4 一醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 ^ 得，但其中以4-(3，4—二氟苯基）一 4一羥基派啶取代4— φ (4 —氯化苯基）—4一經基派D定反應。 屮一 NMR (CDC13) 5 : 1.58- 1‘72(2H ’ m) ’ 1.96(2H ’ dt) ’
2.33—2_71(8H，m)，3·73(3Η，s) ’ 5·23(2Η ’ brs)，5.94(0.1H ，t，E 異構物），6.04(0.9H，t，Z 異構物）’ 8.38— 8·36(0·9Η ，111，2異構物），6.68- 6.79(3[111)，6.98- 7.38(411，111)’ 7.50- 7.62(0.9H，m，Z 異構物），7.63— 7.68(0.1H，m，E 異 構物），8.29— 8.32(0.1H，m，E 異構物），8.32— 8.44(0.9H ’ ^ m，Z異構物）。沒有觀察到OH訊號。 籲 MS m/z : 479(M+1)。 實例145 : 4 — (4 -氯化一 3 —三氟甲基苯基）—1 — [3一（5 ’ 11—二氫—7—甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶一 5—叉）丙 基]锨啶一 4 一醇 此標題化合物可依據實例4 5 ’步驟3的程序反應製 得，但其中以4 — (4 —氯化一 3_三氟甲基苯基）一4一羥基 派啶取代4一（4—氯化苯基）—4一羥基顿啶反應。 115 1308568
'H-NMR (CDC13) (5 : 1.62— 1·74(2Η，m)，2.10(2H，dt)， 2.35 — 2.80(8H ’ m)，2·42(1Η，brs) ’ 3.76(3H，s) ’ 5.26(2H ，brs)，6.07(0.9H，t‘，Z 異構物），6.03(0.1H，t，E 異構物) ，6.82 — 6·71(3Η，m)，7·24(1Η，dd)，7·43(1Η，d)， 7.56(1·8Η，dd，Z 異構物），7.65(0·2Η，dd，E 異構物）
7.83(1H，d)，8.36(0.1H，dd，E 異構物），8·44(0.9Η，dd，Z 異構物）。MS m/z : 545(M+1)。 實例146 : 4 一（3’ 5- 一氯化苯基）—l—[3_ (5，11 一二氨—7 - 甲氧基 [1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶—5—叉）丙基]呢啶-4—醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得’但其中以4—(3，5-二氯化苯基）一 4一羥基派啶取代4 一（4一氯化苯基）一4—羥基呢啶反應。 'H- NMR (CDC13) <5 : 1.58—2·22(5Η，m)，2·38_ 2.77(8H ’ m) ’ 3·76(3Η，s)，5.26(2H，brs)，5.92(0.1H，t，E 異構 物），6_07(0_9H ’ t，Z 異構物），6.83—6.71(311，111)，7.19 — 7.42(4H，m) ’ 7.56(0.9H，dd，Z 異構物），7.68(0.1H，dd，E 異構物），8·38(0·1Η，dd，E 異構物），8.45(0.9H，dd，Z 異 構物）。 MS m/z : 512(M+1)。 實例147 : 1—[3 —（5，11 一二氫—7 -甲氧基[1]苯Π惡庚因[2，3 — 1308568 b]吡啶_ 5-叉）丙基]—4一（2—吡啶基)咪啶—4—醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4—(2—毗啶基）一4—羥基锨啶取代4-(4一 氯化苯基）_4_羥基顿啶反應。 — NMR (CDC13) 5 : 1.54 — 1.65(2Η，πι)，2.06(2H，dt)， 2.07(1H，brs)，2.35 — 2.62(7H，m)，2.73 — 2·87(2Η，m)， 3.78(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72 — 6.85(3H ’ m)，7.14- 7.29(2H，m)，7.57(1H，d)，7.70(1H ’ dd)， 8.48(2H，dd)。 MS m/z : 444(M+1)。 實例148 : 1— [3 — (5’ 11 一 _氯—7 —甲氧基[1]本嚼庚因[2’ 3 — b]卩比 啶一 5 —叉）丙基]—4 — (3 —吡啶基)锨啶一 4 —醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4—(3-吡啶基）—4一羥基哌啶取代4—(4~ 氯化苯基）- 4—羥基呢啶反應。 !H-NMR (CDC13) (5 : L65-1·78(2Η，m)，2·08(2Η ’ dt)， 2.37 - 2.88(7H，m)，2.63 — 2·79(2Η，m)，3.78(3H ’ s)， 5.28(2H，brs)，6·02(0·1Η，t，E 異構物）’ 6.07(0.9H，t，Z 異構物），6·70—6·84(3Η，m)，7.22- 7.32(3H，m)，7.56(1H ，dd)，7.77(1H，dd)，8.46(0.9H，d) ’ 8·57(0.1Η ’ dd，E 異 構物），8.73(1H，dd)。 MS m/z : 444(M+1)。 117 1308568 實例149 : 1 —[3—(5，11 —二氫-7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]毗 啶-5—叉）丙基]—4—(4—毗啶基)呃啶一 4一醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4—(4-毗啶基）-4—羥基派啶取代4一（4 — 氯化苯基）-4-羥基顿啶反應。 !H-NMR (CDC13) 5 : 1.58—1.72(2H，m)，2.03(2H，dt)， 2.34—2·89(8Η，m)，2·96(1Η，brs)，3·76(3Η，s)，5·25(2Η ，brs)，6.06(1H，t)，6.72 — 6.83(3H，m)，7·24(1Η，dd)， 7.37(2H，dd)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd)，8.48(2H，dd) MS m/z : 444(M+1)。 實例150 : 1—[3 -（5，11 一二氫—7—甲氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]毗 啶—5-叉）丙基]—4—(4—三氟甲基苯基)派啶—4—醇 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4-(4—三氟甲基苯基）—4一羥基顿啶取代4 一（4 -氯化苯基）一 4 _經基呢B定反應。 'H- NMR (CDC13) 5 : 1.64 — 1.75(2H，m)，2.0K1H，brs.) ’ 2.16(2H，dt)，2.38 — 2.86(8H，m)，3.76(3H ’ s)，5.26(2H ，brs) ’ 6.04(1H，t)，6.72- 6.84(3H，m)，7.23(1H ’ dd)， 7.56(5H，m)，8.42(1H，dd)。 118 1308568 MS m/z ： 51KM+1) ° 實例151 : 4一（4_氯化苯基）—l—[3 — (5，11—二氫—7 一羥基⑴苯噁 庚因[2，3 — b]Itt陡一 5 —叉)丙基]ρ/ΐξ n定 此標題化合物可依據實例44,步驟2的程序反應製得 ，但其中以4-(4 一氯化苯基）哌啶取代4 一（4 一氯化苯基) 一 4 —羥基呢啶反應。 lE- NMR (CDC13) δ ： 1.62- 1.92(4Η > m) > 1.94- 2.18(2H » m) ’ 2.28— 2·64(5Η，m)，2·99(2Η，m)，5.25(2H，brs)， 6·00(1Η ’ t)，6.60 — 6.82(3H，m)，7.02 — 7·36(5Η，m)， 7.50(1H，dd)，8·47(1Η，dd)，沒有觀察到 〇H 訊號。 MS m/z : 447(M+1)。 實例152 ·‘ 4一（4—氯化苯基）—1—[3-（5 ’ 11—二氫一 7—乙氧基[1]苯 噁庚因[2，3 — b]毗啶—5-叉）丙基]呢啶 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以實例151的產物取代實例44的產物反應。 !H- NMR (CDCI3) δ : 1·40(3Η，〇，1.52—2·14(6Η，m)， 2.30 — 2·57(5Η，m)，2·94(2Η，m)，4·00(2Η，q)，5.28(2Η， brs)，6.07(lH’t).，6.68—6.86(3H’m)’7.05 — 7.36(5H，m) ，7·58(1Η，m)，8.49(1H，m)。 MS m/z : 475(M + 1)。 119 1308568 實例153 : 4 4 — (4 —氯化苯基）一1— [3 -（5, 11 —二氫一 7-乙氧基羰基 甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶—5—叉）丙基]呢啶 此標題化合物可依據實例48的程序反應製得，但其中 以實例151的產物取代實例44的產物反應。 - NMR (CDC13) 5 : 1·29(3Η，t)， 1.56 — 1·85(4Η，m)， 1·99(2Η，dt)，2·28 - 2.55(5Η，m)，2·91(2Η，m)，4.27(2Η， q)，4.58(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(lH，t)，6.68_ 6·95(3Η，m)，7.07 — 7_32(5Η，m)，7.58(1Η，dd)，8·49(1Η · ，dd) ° MS m/z : 533(Μ+1)。 實例154 : 1— [3—(7—(羧基甲氧基一 5，11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3_ b]吡啶一 5-叉）丙基]一 4一（4一氯化苯基）呢啶 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 | 中以實例153的產物取代實例48的產物反應。 φ 'H-NMR (CD3〇D) 5 : 1.82—2.17(4H，m)，2·69(2Η，m)， 2.86(1H，m)，3·07(2Η，m)，3.30(2H，m)，3·57(2Η，m)， 4.57(2H，s)，5.21(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.70— 7.04(3H， m)，7.16— 7.38(4H，m)，7.44(1H，m)，7.77(1H，m)， 8.47(1H，m)。沒有觀察到COOH訊號。 MS m/z : 505(M + 1)。 120 1 1308568 實例155 : 4 4 一（4—氯化苯基）一 1—[3 -（5, 11—二氫—7—二甲基胺基 羰基甲氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶-5—叉）丙基]顿啶 此標題化合物可依據實例134的程序反應製得，但其 中以實例154的產物取代實例133的產物反應。 NMR (CDC13) δ : 1.58 - 1.92(4Η，m) ’ 2·04(2Η，m)， 2.30— 2.68(5Η，m)，2·93(2Η，m)，2.98(3Η，s)，3·08(3Η， s)，4.65(2Η，s)，5.28(2Η，brs)，6.07(1Η，t)，6.70 — i 6.98(3H，m)，7.08 - 7.36(5H，m)，7·60(1Η，m)，8·50(1Η， 籲 m) 〇 MS m/z : 532(M+1)。 實例156 : 1_[3—(7 —（2—乙醯氧基乙基）氧基一 5，11—二氫[1]苯噁 庚因[2，3 —b]毗啶一 5—叉）丙基]p/S啶
此標題化合物可依據實例50的程序反應製得，.但其中 以實例151的產物取代實例44的產物反應。 I ]H- NMR (CDCI3) 5 : 1.55— 1·88(4Η，m)，1.90-2·32(2Η φ ，m)，2.10(3Η，s)，2.28 — 2.60(5Η，m)，2.82 — 3.02(2Η， m)，4.14(2Η，dd)，4.41(2Η，dd)，5·29(2Η，brs)，6·08(1Η ’ t)，6.72— 6.90(3Η，m)，7.18-7.34(5Η，m)，7.57(1Η，m) ，8·50(1Η，m)。 MS m/z : 533(M+1)。 實例157 : 121 1308568 4 — (4 一氯化苯基）一1— [3 -（5 ’ 11—二氫一 7 — (2 —經基乙 基）氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶一 5-叉）丙基]顿啶 此標題化合物可依據實例51的程序反應製得，但其中 以實例156的產物取代實例50的產物反應。 ^-NMR (CD3OD) (5 : 1.66 — 1·98(4Η，m)，2.40— 2.73(5H ，m) ’ 2.82 - 2.94(2H，m)，3·22(2Η，m)，3.84(2H，dd)， 4.01(2H ’ dd) ’ 5.23(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.64—6_98(3H ’ m)，7.13 — 7.34(4H，m)，7.45(1H，m)，7.77(1H，m)， 8.47(1H，m)。沒有觀察到OH訊號。 MS m/z : 491(M+1)。 實例158 : 4 一（4 —氯化苯基）一 1— [3 — (5，11—二氫—7—(1—乙氧基 羰基一1—甲基乙基）氧基[1]苯噁庚因[2，3-b]Dtt啶一5—叉 )丙基]顿陡 此標題化合物可依據實例138的程序反應製得，但其 中以實例151的產物取代實例44的產物反應。 ]H - NMR (CDCI3) δ :1.28(3H，t)，1.56(6H，s)，1.56 — 1.85(4H ’ m)，1·97(2Η，dt)，2·28— 2.55(5H，m)，2·93(2Η， m)· ’ 4·24(2Η，q)，5.28(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.62 — 6.95(3H，m)，7.07 — 7.32(5H，m)，7.57(1H，dd)，8·50(1Η ，dd) 〇 MS m/z : 561(M + 1)。 實例159 : 1 — [3—（7 — (1 —羧基一1 —甲基乙基）氧基_ 5， 122 1308568 11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶啶—5-叉）丙基]—4 — (4 、 一氯化苯基)呢淀 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得’但其 中以實例158的產物取代實例48的產物反應。 1H— NMR (CD3〇D) 5 : i.5〇(6H，s)，1.82— 2.18(4H，m) ’ 2·70(2Η，m) ’ 2.87(1H，m)，3.12(2H，m)，3.30(2H，m)， 3.60(2H，m)，5·25(2Η，brs)，6.07(1H，t)，6.67— 7.04(3H， m)，7.16 — 7.38(4H，m)，7.58(1H，m)，7.96(1H，m) ’ 8.52(1H，m)。沒有觀察到COOH訊號。 · MS m/z : 533(M+1)。 實例 160 : 1—[3—(8—溴一 5，11 —二氫[1]苯噁庚因[2，3 — b] D比陡—5 —叉）丙基]一 4 — (4 —氯化苯基)派B定 此標題化合物可依據實例65的程序反應製得，但其中 以實例54，步驟1的產物取代實例45，步驟2的產物。 屮一NMR (CDC13) (5 : 1.50— 1·86(4Η，m)，1·98(2Η，m)， 2_26—2·60(5Η，m)，2.88(2H，m)，5.30(2H，brs)，6.09(1H · ’ t)，6.96—7·36(8Η，m)，7.57(1H，dd)，8.51(1H，dd) 0 MS m/z : 509，511(M+1)。 實例161 : 1 — [3 — (8 -竣基一 5 ’ 11 一一氣[1]苯曝庚因[2，3 - b]卩比陡 一 5 —叉）丙基]一 4一（4一氯化苯基)顿啶 於一含有1一 [3 -（8—溴—5，11 —二氫[1]苯噁庚因[2 123 1308568 ，3 - b]Ht卩定一 5 —叉）丙基]一 4 _ (4 —氯化苯基）派B定（實例 160) (130毫克）溶於THF(1.0毫升）的溶液中加入1.6M /?-丁 基鋰己烷溶液（0.Π毫升），加入時的溫度爲-78°C。在相同 溫度下攪拌1 0分鐘後，加入C02 (乾冰）至此混合物中， 接著加熱至室溫，混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，混合 物在真空下濃縮，結果油狀產物以矽膠層析純化，洗提劑 爲二氯化甲烷一甲醇（5:1)，可得標題化合物。 】Η— NMR (CD3OD) (5 : 1.55- 1.95(4H，m)，2.17(2H，dt)， 2·32— 2.78(5H，m)，3.00(2H，m)，5·30(2Η，brs)，6.19(1H ，t)，7.08—7·54(8Η，m)，7.76(1H，dd)，8.45(1H，dd)，沒 有觀察到COOH的訊號。 MS m/z : 475(M+1)。 實例162 : 1 一 [3—(7—溴一5，11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶—5 一叉）丙基]一 4 — (4 —氯化本基）派卩疋—4 —酉学 此標題化合物可依據實例4 5的程序反應製得，但其 中以8—溴一5 ’ 11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶—5-酮取代5 ’ 11—二氫一7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2 ’ 3 — b]吡 啶一 5-酮反應。 1H - NMR ' (CDC13) δ : 1.60 — 1.71(3Η，m) ’ 1.98 — 2.09(2Η ，m)，2.34— 2·69(8Η，m)，5·32(2Η，brs) ’ 6·13(1Η，t)， 6.73(1Η，d) ’ 7.22— 7.44(7Η，m)，7.57(1Η，dd)，8.52(1Η ’ dd)。 124 1308568 MS m/z : 525，527(M+1)。 實例 163 : 4 — (4~ 氯化苯基）—1一 [3 - (5，11 —二氫-7 — 乙基[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶—5—叉）丙基]哌啶—4—醇 此標題化合物可依據實例4 5的程序反應製得，但其 中以5，11 —二氫—7-乙基[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶—5 一酮取代5，11—二氫一7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2，3— b] 毗啶一 5 -酮反應。 1H-NMR (CDC13) (5:1.23(3H，t)，1.52(lH，brs)，1.66-1·71(2Η，m)，1.98 — 2.06(2H，m)，2.35 — 2.70(11H，m)， 5.31(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.79(1H，d)，7·01(1Η，dd)， 7.11(1H，d)，7.25 — 7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H， dd)。 MS m/z : 475(M + 1)。 實例 164 : 4 — (4-氯化苯基）—1— [3 — (5，11—二氫—8-乙烯基[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶—5—叉）丙基]哌啶— 4 — 醇 此標題化合物可依據實例4 5的程序反應製得，但其 中以5，11 —二氫一8—乙烯基[1]苯噁庚因[2，3—b]毗啶一 5_酮取代5’ 11 —二氫—7—甲氧基[1]苯嚼庚因[2，3—b] 毗啶一 5—酮反應。 1H — NMR (CDC13) 5 : 1.66 — 1.71(3H ’ m)，2.00 — 2.10(2H ，m)，2.36 — 2.70(8H，m)，5·22(2Η，d)，5_34(2H，brs)， 1308568 5·70(1Η，d)，6·11(1Η，t)，6·61(1Η，dd) ’ 6·89(1Η，d)， 6.99(1Η，dd)，7.24—7·44(6Η，m)，7.58(1Η ’ dd) ’ 8.49(1Η ，dd)。 MS m/z : 473(M+1)。 實例165 : 4 — (4 —氯化苯基）一 1— [3 -（5, 11—二氫一 8 —乙基[1]苯噁 庚因[2，3 — b]吡啶一 5-叉）丙基]顿啶一 4—醇 一混合物，包括實例164的產物（1〇〇毫克）和Pd—C (20毫克）溶於乙醇（2毫升）中，在氫氣球及室溫下攪拌1小 時，經由矽藻土過濾混合物，和在減壓下蒸餾，殘留物以 薄膜層析法純化，洗提劑爲氯仿-甲醇（15 : 1) ’可得標題 化合物（50毫克）。 1H- NMR (CDC13) 5 : 1 ·22(3Η，t)，1 ·55 — 1 ·77(3Η，m)， 2·00—2.13(2Η，m)，2.33 — 2·74(10Η，m) ’ 5.32(2Η，brs)， 6.07(1Η，t)，6.70(1Η，d)，6.78(1Η，dd)，7.19—7.44(6Η， m)，7.57(1Η，dd)，8·49(1Η，dd)。 MS m/z : 475(M+1)。 實例166 : 4 — (4 一氯化苯基）—1— [3 — (5, 11—二氫一 9 —甲氧基[1]苯 噁庚因[2，3—b]毗啶—5-叉）丙基Μ啶—4—醇 此標題化合物可依據實例4 5的程序反應製得，但其 中以5, 11 —二氫一 9 —甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶一 1308568 5—酮取代5，11 —二氫—7—甲氧基[1]苯噁庚因[2,3一|)] 卩[t陡—5 —丽反應。
1H - NMR (CDC13) δ ： 1.65 - 1.70(2Η > m) > 1.95 - 2.06(2H ，m)，2·15(1Η，brs)，2.37 — 2.67(8H，m)，3·83(3Η，s)， 5.43(2H，brs)’6.09(lH，t)，6.79—6.91(3H，m)，7.22_ 7.43(5H ’ m)，7·57(1Η，dd)，8·44(1Η，dd)。 MS m/z : 477(M+1) o 實例167 : 4 — (4 —氯化苯基）一1 一 [3 — (5，11 一二氫[l]苯噁庚因[4，3 —c]毗啶—5 —叉）丙基]呢啶一 4 —醇 此標題化合物可依據實例4 5的程序反應製得，但其 中以5 ’ 11 _二氫[1]苯噁庚因[4，3 — c]吡啶—5 —酮取代5 ，11 —二氫一 7 —甲氧基[1]苯H惡庚因[2，3 — b]D比11 定—5 —酮 反應。 1H — NMR (CDC13) 5 : 1.67— 1.71(2H，m)，1.97 — 2·08(2Η ’ m) ’ 2·16(1Η，s) ’ 2·40- 2·69(8Η，m)，5·16(2Η，brs)， 6.14(lH，t)’6.80(lH，dd)，6.91 — 6.97(lH，m)，7.13 — 7·19(1Η，m)，7.26— 7.44(6Η，m)，7.50— 8.54(2Η，m) ο MS m/z ： 447(M + 1) < 實例168 : 4 一（4 一氯化苯基）—1— [3 — (5，11 一二氫([1]苯卩惡庚因[4，3 一 d]嘧啶—5 -叉）丙基]呢啶一 4 —醇 此標題化合物可依據實例4 5的程序反應製得，但其 1308568 中以5 ’ 11 一二氫[1]苯噁庚因[4，3 — d]嘧啶一5 —酮取代5 ，11 —二氫—7 —甲氧基[1]苯·噁庚因[2，3 — b]吡啶一5 -酮 反應。 1H— NMR (CDC13) δ · 1.68 — 1.72(2Η > m) > 1.90(1H > brs) ，2.06— 2.19(2H，m)，2.41 — 2.78(8H，m)，5.20(2H，s)， 6.12(1H，t) ’ 7.14—7.45(8H ’ m) ’ 8.72(1H，s)，8.97(1H，s) o MS m/z : 448(M + 1)。 實例169 : 4 — (4 一氯化苯基）一1— [3 — (5 ’ 11 —二氫—7 —三氟甲院磺 醯氧基[1 ]苯噁庚因[2，3 - b]卩比啶—5 —叉）丙基]顿啶—4 -醇 於一含有實例44的產物（1.0克）溶於毗啶（1〇毫升）的 溶液中加入三氟甲烷磺酸酐（〇·55毫升），加入時的溫度爲 〇°C，且此混合物在室溫下攪拌1小時，加入水和二乙基醚 至此反應混合物，分離出有機液層和以飽和氯化鈉水溶液 洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以 矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸乙酯一甲醇（10 : 1)，可得 標題化合物（1.1克）。 1H- NMR (CDC13) δ : 1.56(1H，brs) ’ 1_66- 1.71(2H，m) ，1.97 — 2·09(2Η，m) ’ 2.35 - 2·69(8Η，m) ’ 5·35(2Η，brs) 6.15(1H，t)，6.88(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.21 —7.44(6H， m)，7.60(1H ’ dd)，8.54(1H，dd)。 128 1308568 MS m/z : 595(M + 1)。 實例170 : 1 — [3 — (7-烯丙基一 5，11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗 啶一 5 —叉）丙基]—4 — (4_氯化苯基)呢啶一 4 —醇
一混合物，包括實例169的產物（240毫克），烯丙基三 丁基錫（0.19毫升），二氯化雙（三苯基膦）鈀（II) (30毫克）和 氯化鋰（76毫克）溶於二甲基甲醯胺（3毫升）中，在氬氣氣 氛及溫度120°C/下加熱2小時，加入氟化銨水溶液和乙酸 乙酯至此反應混合物，分離出有機液層和以飽和氯化鈉水 溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留 物以矽膠層析法純化，洗提劑爲氯仿-甲醇（10 : 1)，可得 標題化合物（180毫克）。
1H- NMR (CDC13) (5 : 1.62- 1 ·72(3Η，m)，2.03 — 2.11(2H
，m)，2.39 - 2.73(8H，m)，3.31(2H，d)，5.04— 5_11(2H， m)，5.29(2H，brs)，5.87 - 6.02(1H，m)，6.06(1H，t) ’ 6.77(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.23 - 7.43(5H， m)，7·57(1Η，dd)，8.40(1H，dd)。 實例171 : 1—[3—(7—(2_t-丁氧基羧基）乙烯基_5, 11 一二氫[1]苯 噁庚因[2，3—b]吡啶—5—叉）丙基]—4—(4—氯化苯基）呃 啶一 4 一醇 一混合物，包括實例169的產物（1.7克），t一丁基丙 129 1308568 烯酸酯（0.85毫升），三乙基胺（2.5毫升），1，Γ—雙（二苯 基膦）鐵烯（250毫克）和二乙酸鈀（II) (33毫克）溶於二甲基 甲醯胺（3毫升）中，在氬氣氣氛及溫度90°C下加熱24小 時，加入水，乙酸乙酯至此反應混合物，分離出有機液層 和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減 壓下蒸餾出，和殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸 乙酯—甲醇（30:1)，可得標題化合物（780毫克）。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1·45(9Η，s)，1.63— 1·71(3Η，m)， 1.98-2.10(2H，m)，，2_35 - 2.72(8H，m)，5.35(2H，brs)， 6.15(1H，t)，6.26(1H，d)，6_83(1H，d)，7.22—7.44(7H， m)，7·53(1Η，d)，7.58(1H ’ dd)，8.52(1H，dd)。 實例172 : 1—[3—(7—(2—羧基）乙烯基—5 ’ 11 —二氫[1]苯噁庚因[2， 3 —b]吡啶—5—叉）丙基]_4一（4—氯化苯基)呢啶—4—醇 將實例171的產物（330毫克）溶於4N氫氯酸1，4一二 噁烷溶液(4毫升）中，且在室溫下攪拌1小時，溶劑在減壓 下蒸餾出，加入水至殘留物，和以氫氧化鈉溶液中和，過 濾出沈澱物，可得標題化合物（190毫克）。 1H — NMR (DMSO — d6) δ ： 1.45 - 1.52(2H j m) ' 1.72 -1.84(2H，m)，2·25-2·58(8Η，m)，5·25(2Η ’ brs) ’ 6.28(1H ，t) ’ 6.43(1H ’ d) ’ 6.82(1H，d) ’ 7.34 — 7.60(8H ’ m)， 7·75(1Η，dd)，8.52(1H，dd)。 130 1308568 實例173 : ^ 4 一（4 —氯化苯基）—1 一 [3 -（5，11 一二氫—7 -丙炔氧基 [1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶—5-叉）丙基]呃啶—4—醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以丙炔氯化物取代乙基碘化物反應。 1H- NMR (CDC13) 5 : 1.66- 1.71(2H，m)，1.79(1H，brs) ，1.99 一 2.10(2H，m)，2.35— 2·71(9Η，m)，4.66(2H，d)， 5.28(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.80 — 6.93(3H，m)，7.24 — ^ 7.46(5H，m)，7.59(1H，dd)，8.48(1H，dd)。 鲁 MS m/z : 501(M + 1)。 實例174 : 4 — (4 —氯化苯基）一1 一 [3_(7 —環戊氧基—5，11—二氮[1] 苯噁庚因[2，3- b]吡啶—5—叉）丙基]哌啶—4—醇
此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以環戊基溴化物取代乙基碘化物反應。 I 1H-NMR (CDC13) 5 : 1·54-2.18(13H，m)，2.41—2·72(8Η 參 ，m)，4.66 — 4.73(1Η，m)，5.27(2Η，brs)，6·08(1Η，t)， 6.70— 6·87(3Η，m)，7_23 — 7.44(5Η，m)，7.58(1Η，dd)， 8·49(1Η，dd) ο MS m/z : 531(Μ+1)。 實例175 : 4 — (4-氯化苯基）—1— [3 — (5, 11 —二氫—7 -（2 —甲氧基 131 1308568 乙基）氧基）[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶一 5-叉）丙基]哌啶一 4 -醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以2—甲氧基乙基氯化物取代乙基碘化物反應。 1H- NMR (CDC13)占·· 1_66 - 1.75(3H，m)，2.00 - 2·11(2Η ，m) ’ 2.36- 2.71(8Η，m)，3·45(3Η，s) ’ 3.71 - 3.75(2Η， m)，4·07—4·11(2Η，m)，5·27(2Η，brs)，6·09(1Η，t)，6.75 一 6.91(3Η ’ m) ’ 7.23 - 7.44(5Η，m)，7.57(1Η，dd)， 8.48(1Η，dd) 〇 MS m/z : 521(Μ+1)。 實例176 : 4一（4一氯化苯基）一1—[3一（7—(1—二甲基胺基羰基—1一 甲基）乙氧基_5，11 —二氫⑴苯噁庚因[2，3 —b]毗啶一 5_ 叉）丙基]呢啶-4—醇
-此標題化合物可依據實例134的程序反應製得，但其 中以實例139的產物取代實例133的產物反應。 1H-NMR (CDC13) 5 : l.59(6H > s) » 1.67 - 1.72(2H > m)' 1.99- 2·09(2Η，m)，2·36'2·70(9Η，m)，2.96(3H，s)， 3·21(3Η，s)，5.25(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.60- 6.77(3H， m) ’ 7.24- 7.44(5H ’ m)，7.58(1h，⑽，8.44(m，⑽。 MS m/z : 576(M + 1)。 實例177 : 132 1308568 4一（4 -氯化苯基）一1一 [3 — (5，11 一二氫—7 -（1—乙氧基 羰基乙基）氧基[1]苯噁庚因[2，3-b]毗啶一 5—叉）丙基]派 啶一 4 —醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以乙基2 -溴化丙酸酯取代乙基碘化物反應。 1H — NMR (CDC13)占：1.25(3H，t)，1.59(3H，d)，1.65 — 1.70(2H，m) ’ 1.98- 2_08(2H，m)，2.35 — 2.68(8H，m)， 2.80(1H，brs)，4·21(2Η，q)，4.68(1H，q)，5.24(2H，brs)， 6.07(lH，t)，6.68-6_79(2H，m)，6.88(lH，d)，7.22 — 7.44(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.40(1H，dd)。 實例178 : 1—[3—(7—(1—羧基乙基）氧基—5，11 —二氫[1]苯噁庚因[2 ，3 — b]卩It陡—5 —叉）丙基]—4 — (4一氯化苯基)顿Π定—4一醇 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以實例177的產物取代實例48的產物反應。
1H- NMR (DMSO- d6) (5 : 1 ·46(3Η，d)，1.58 - 1 ·63(2Η， m)，1.98 — 2·06(2Η，m)，2.41 — 2.45(2Η，m)，2.72 — 2_86(6H，m)，4.74(1H，q)，5·18(2Η，brs)，6·11(1Η，t)， 6.73(2H，s)，6.84(1H ’ s)，7·36—7·47(5Η，m)，7.73(1H， dd)，8.50(1H，dd)。 MS m/z : 535(M+1)。 實例 179 : 4 — (4-氯化苯基）—1 一 [3 — (5，11—二氫一 7 — (1 133 1308568 一乙氧基羰基）環丁氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶—5—叉) 丙基]呢啶-4—醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以2-溴環丁烷羧酸乙酯取代乙基碘化物反應。
1H- NMR (CDC13) 6 : 1.19(3H，t)，1.67— 1.71(2H，m)， 1.92— 2.11(5H，m)，2.33 — 2‘77(12H，m)，4·21(2Η，q)， 5.25(2H，brs)，6.05(1H，t)，6·47(1Η，dd)，6.70(1H，d)， 6·73(1Η，d)，7.23— 7.44(5H，m)，7.55(1H，dd)，8.44(1H， dd) ° 實例180 : 1一[3—(7—（1 —竣基）環丁氧基_5，11 一二氫[1]苯噁庚因 [2 ’ 3 — b]卩比卩定—5 —叉）丙基]—4 — (4 一氯化苯基)派卩定—4 — 醇 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以實例179的產物取代實例48的產物。
1H — NMR (DMSO — d6) <5 ： 1.60 - 1.65(2H > m) - 1.86 - 2·08(4Η，m)，2.24—2·90(12Η，m)，5·17(2Η，brs)，6·05(1Η ’t)’6.50(lH，dd)，6.66(lH，d)，6.73(lH，d)，7.37-7.48(5H，m)，7·74(1Η，dd)，8.51(1H，dd)。 MS m/z : 561(M+1) 0 實例181 : 1—[3 — (7 —氨基甲醯甲氧基一 5，ll 一二氫[i]苯n惡庚因[2， 134 1308568 3 — b]毗啶一 5 —叉）丙基]—4 一（4 —氯化苯基）呢啶—4—醇 此標題化合物可依據實例134.的程序反應製得，但其 中以氫氧化銨取代二甲基胺氫氯化物反應。 1H- NMR (CDC13) 5 : 1_66 — 1‘71(2H，m)，L98— 2_09(2H ，m)，2.21(1H，brs)，2.38 — 2.70(8H，m)，4.45(2H，s)， 5_28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.11(1H，brs)，6.58(1H，brs) ，6.74 — 6.85(3H，m)，7.24 - 7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)， 8.47(1H，dd)。 MS m/z : 520(M + 1)。 實例182 : 4 — (4 _氯化苯基）一1— [3 -（5, 11 一二氫一 7-甲基胺基羰 基甲氧基[1]苯D惡庚因[2，3—b]卩比卩定—5 —叉）丙基]派0定—4 一醇
此標題化合物可依據實例134的程序反應製得，但其 中以甲基胺取代二甲基胺氫氯化物反應。 1H- NMR (CDC13) 5 : 1.67— 1·72(2Η，m)，1·99—2·10(2Η ，m)，2.36 — 2.70(9Η，m)，2·89(3Η，d)，4·45(2Η，s)， 5·28(2Η，brs)，6·08(1Η，t)，6.66(1Η，brs)，6·73—6·84(3Η ，m)，7.25 — 7.45(5Η，m)，7·58(1Η，dd)，8·47(1Η，dd)。 MS m/z : 534(Μ+1)。 實例183 : 1— [3 — (5，11 —二氫—7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗 135 1308568 «»·> 啶—5 —叉）丙基]—4— (4 —羥基苯基）哌啶 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4 -（4-羥基苯基)呢啶取代4 -（4-氯化苯基 )一 4—羥基顿啶反應。 1H- NMR (CDCL3) (5 : 1.52 — 1 ·88(4Η，m)，2.01(2H，dt) ’ 2.28—2.60(5H，m)，2·93(2Η，m)，3.79(3H，s)，5.28(2H ’ brs) ’ 6_08(1H ’ t)，6.68 — 6.88(3H，m)，7.05—7.36(5H， m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd)。
MS m/z : 461(M+1)。 實例184 : 1— [3 —（5，11 一二氫—7—甲氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]吡 口定—5 —叉）丙基]—4 — (2 —經基苯基)呢u定
此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4-(2-羥基苯基)顿啶取代4 -（4 一氯化苯基 )一 4—羥基呢啶反應。 — NMR (CDC13) δ ' 1.78 — 1.92(4Η 5 m) 5 2.12- 2.25(2Η ’ m)，2.32 - 2.70(4Η，m)，2.80 - 2·97(1Η，m)，3.01 — 3.15(2H ’ m)，3.77(3H，s)，3·78(1Η，brs)，5.28(2H，brs)， 6.03(1H，t)，6·74-6·86(4Η，m)，7.05(1H，dd)，7.11(1H， dd)，7.23—7·28(2Η，m)，7.56(1H，dd)，8.48(1H，dd)，沒 有觀察到OH訊號。 MS m/z ： 443(M+1) ° 136 1308568 實例185 : 4 一（7- 氯化—1，2-苯異 U惡哩—3- 基）一 1—[3—(5 ’ 11 — 二氫一 7—甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶一 5—叉）丙基] 哌啶
此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4—(7-氯化一 1，2-苯異噁唑一3 —基）呢啶 取代4—(4—氯化苯基）- 4—羥基呃啶反應。此四-氫毗啶 可以相同於/. Mec/, H61 — 769 (1985)中所描述的 方法製得。 咕―NMR (CDC13) 5 : 1.94 — 2.20(6H，m)，2.30—2·60(4Η ，m)，2_86- 3.14(3Η，m)，3.79(3Η，s)，5.29(2Η，brs)， 6·10(1Η，t)，6.70 — 6.88(3Η，m)，7.22(1Η，t)，7.27(1Η， dd)，7.50(1Η，dd)，7.57-7·68(2Η，m)，8·49(1Η ’ dd)。 實例186 :
4一（7—氯化 α引D 朵一3_ 基）一1 一 [3—(5, 11 —二氫一 7—甲氧 基[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶一 5—叉）丙基]派啶 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 得，但其中以4 — (7 —氯化D引時—3 —基)派Π定取代4 — (4 — 氯化苯基）-4-羥基呢啶反應。此哌啶可依據相同描述於/ Tl/ei CAe/n,如：4006- 4014 (1993)的方法，接著以實例 58 ，步驟3所述之氫化方法製得。 ]Η- NMR(CDC13) (5 : 1·66-1·88(2Η，m)，1.92— 2.22(4H， m)，2.32- 2·63(4Η，m)，2.78(1H，m)，2.97(2H，m)， 137 1308568 實例243 = 1一[3 — (7 —（1 —竣基一 1—甲基）乙基一5，11 一二氫[1]苯卩惡 庚因[2，3 —b]毗啶—5-叉）丙基]— 4(4—氯化苯基）顿啶— 4—醇 步驟1
於一含實例363，步驟2產物(2.4克）溶於甲苯（30毫 升）的溶液中加入DIBAL (1莫耳/升甲苯溶液，9.2毫升）加 入時的溫度爲一 78°C，且在溫度〇°C下攪拌此混合物1小時 ，和在室溫下攪拌30分鐘。加入和氯化銨水溶液至此反應 混合物中，接著加入1 N氫氯酸水溶液，飽和氯化鈉和乙 酸乙酯至此混合物，分離出有機液層和以飽和氯化鈉水溶 液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物 以矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸乙酯一己烷（1 : 4)，可 得5—(3 —溴化丙叉）一5，11一二氫一 7—(1 —經基—1一甲 基）乙基[1]苯噁庚因[2, 3—b]吡啶（2.0克）。 JH-NMR (CDC13) 5 : 1_45(H，s)，2·75(2Η，q)，3.47(1H， t)，5.33(2H，brs)，6.04(lH，t)’6.87(lH，d)，7.09-7.14(2H，m)，7.30(1H，dd)，7.57(1H，dd) ’ 8·53(1Η，dd)， 9.46(1H，s)。 步驟2 5-（3 —溴化丙叉）一7—（1 —羧基一1一甲基）乙基一5, 11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3- b]吡啶可依據實例382 ’步驟 152 1308568 2的程序反應製得，但其中以上述步驟1的產物取代實例 382，步驟1的產物反應。 步驟3 此標題化合物可依據實例44,步驟2的程序反應製得 ，但其中以步驟2的產物取代實例44，步驟1的產物。
]H- NMR (DMSO- d6) δ ： 1.46(6Η 5 s) » 1.63 - 1.84(2Η > m)，2.17—2.37(4H，m)，2.37 - 2.53(4H，m)，3_20-3_43(2Η，m)，4.83(1Η，s)，5·23(2Η，brs)，6.13(1Η，t) ’ 6·76(1Η，d)，7·16(1Η ’ dd)，7·25(1Η，d) ’ 7·35(2Η，d) ’ 7.42—7·48(3Η，m)，7·76(1Η，dd)，8·50(1Η ’ dd)。MS m/z :533(M+1) 〇 實例248: l1— [3 — (5，11— —氮—7 —甲氣基[1]本卩惡庚因[2 ，3 —b]吡啶—5—叉）丙基]—6 —甲基螺[4H—3，1—苯噁庚 因-4，4'一派啶]—2(1H)—酮 · 此標題化合物可依據實例4 5，步驟3的程序反應製 籲 得，但其中以6—甲基螺[4H—3，1 —苯噁庚因一4，4'一顿 啶]—2(1H) —酮取代4一（4 —氯化苯基）—4一羥基呢啶反應 〇 !H—NMR (CDC13) 5 : 1.99—2·06(2Η，m)，2.29(3H，s)， 2.32— 2.69(10H，m)，3.77(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.08(1H ，t)，6.69 — 6.83(4H，m)，6.94(1H，s)，7.02(1H，d) ’ 7.25(1H，dd)，7.55(1H，dd)，8.48(1H，dd)，8.56(1H，s)。 153 1308568 MS m/z : 498(M + 1)。 實例 249 : 5 —(4 -氯化苯基）一1_ [3—(5，11—二氫一 7-甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]tttD定一5 —叉）丙基]—4，6 —二 噪嗪。 5—(4—氯化苯基）一1_[3—(5’ 11 —二氫一7-甲氧基 [1]苯噁庚因[2，3—b]毗啶一 5—叉）丙基]—4，6-二氮雜環 辛基胺·
步驟1 5—(3—(N，N1—雙（2-羥基乙基）胺基）丙叉）—5，11 — 二氫—7—甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶可依據實例4 5，步驟3的程序反應製得，但其中以二乙醇胺取代4-（4 一氯化苯基）一 4一羥基派啶反應。 1
H-NMR (CD3OD)5 : 2.46(2H，m)，2.84(4H，t)，2_98(2H ，m) ’ 3.67(4H，t)，3.75(3H，s)，5·20(2Η，brs)，6·16(1Η， t)，6.68 — 6·80(2Η，m)，6.87(1H，d)，7·46(1Η，dd)， 7.81(1H，dd)，8·45(1Η，dd)。 步驟2 於一含步驟1產物（78毫克）和4-氯化苯甲醛二甲基 縮醛（0.1毫升）溶於1，2-二氯乙烷（60毫升）的混合物中 加入P-甲苯磺酸單水合物（5毫克），加入時的溫度爲室溫 ’和在迴流下攪拌此混合物12小時，加入二氯化甲院和飽 和碳酸氫鈉水溶液至此冷卻的反應混合物中，分離出有機 154 1308568 液層和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑 在減壓下蒸餾出，和殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲 二氯化曱烷一甲醇（20:1)，可得標題化合物（40毫克）。 1 H- NMR (CDC3) (5 : 2.35(2H，m)，2.64 - 2.94(6H，m)， 3_52- 3·68(2Η，m)，3.78(3H，s)，3.72 — 3.90(2H，m)， 5.27(2H，brs)，5_66(1H，s)，6.08(1H，t)，6.68 — 6.88(3H， m)，7.18—7.46(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd)。 實例252 : 步驟1 於一冷卻（0°C)之 4_ 氧高呢啶（〇x〇homopiperidine)_HCl (0.6克’ 4.05毫莫耳），K2C03 (0_615克，4.46毫莫耳）溶於 無水THF (10毫升）的攪拌溶液中，以液滴的方式加入氯甲 酸乙酯（0.44毫升，4.05毫莫耳）。加熱此應至室溫持續2 小時，及以H2〇淬冷反應’及以EtOAc萃取，有機液層以 Na2S04乾燥。經由矽膠閃光層析純化，可得純1 一乙基幾 基一 4 —氧闻顿D定。 步驟2 在氬氣氣氛之下，於一冷卻（〇。〇之1一乙基羰基一4 —氧咼派啶（1.42克，6.07毫莫耳）溶於無水THF (50毫升) 的攪拌溶液中，以液滴的方式加入1·〇 mM 4-氯化苯基溴 化鎂/二乙基醚（10毫升’10毫莫耳）。加熱此反應至室溫 持續2小時’然後以飽和NH4C1( 95毫升）水溶液淬冷。然 155 1308568 後以EtOAc(2x50毫升）萃取反應混合物，收集不同的有機液 層’及以Na2S04乾燥，經矽膠閃光層析純化後，可得純1 —乙氧基羰基一 4—(4—氯化苯基）—4 一羥基高呢啶（2.1克 ’ 96%)，洗提劑爲50% ETOAc/己烷。
4 一（4 一氯化苯基)一4_羥基高哌啶可由1—乙氧基羰 基—4 一（4 —氯化苯基）一 4 _羥基高哌啶和一親核氫氧化物 對等物，像LiOH/溶劑（像THF，甲醇或乙醇）反應。移 去溶劑後可得4 — (4 -氯化苯基）-4 -經基高呢n定。 步驟4 此化合物可依據例如44的程序反應製得，但其中以4 —(4 一氯化苯基）—4 —經基高呢n定取代4 — (4 —氯化苯基）一 4-羥基呢啶反應。 實例253和254 :
步驟1 I 於一含4 —氧高哌啶.HC1 (1.2克，8.05毫莫耳），NaOH # (0.68 克 ’ 16.9 毫莫耳）溶於 t—Bu0H/H20 (1 : 1，10 毫升） 的攪拌溶液中，以液滴的方式加入〖一 丁基二碳酸酯（1.93 毫升’ 8.9毫莫耳），在室溫下攪拌此反應過夜，接著以 EtOAc (2 X 10毫升）萃取，和分離出有機液層。有機液層以 Na2S04乾燥’和在真空下濃縮，經由矽膠層析純化後可得 純1— ί一丁氧基羰基—4 —氧高呃啶（1.42克，84%)，洗提 劑爲 50% EtOAc/己烷。NMR CDC13 : 5 44 (9Η，s)，1.72 156 1308568 —1.84 (2H，m) ’ 2.60 — 2.65 (4H，m) ’ 3.55—3.61 (4H，m) 步驟2 於一冷卻（0 )之含有1 一〖一丁氧基簾基—4 —氧高派 啶（1.42克，6.07毫莫耳）溶於無水THF (50毫升）的攪拌溶 *
液中，在氬氣氣氛之下以液滴的方式加入1.0 Μ 4 —氯化苯 基溴化鎂/二乙醚（10毫升，10毫莫耳），加熱此反應室溫 持續2小時，然後以飽和NH4C1 (5毫升）水溶液淬冷，接著 此反應混合物以EtOAc (2 X 50毫升）萃取，收集不同的有 機液層，和以Na2S04乾燥，經由矽膠閃光層析純化後可得 純1 — ί 一丁氧基羰基—4 — (4 —氯化苯基）—4 ~經基高呢u定 (2.1 克，96%)，洗提劑爲 50% EtOAc/己烷。$ NMR CDC13 (5 1.43 (9H，s)，1.61 — 2.22 (6H ’ m)，3.21 - 3031 (2H，m) ，3.48— 3.82 (2H，m)。 步驟3
於一·含有1 — /一丁氧基鑛基—4 — (4 —氯化苯基）_ 4 _ 經基高呢啶（2.1克)瑢於CH2C12 (48毫升）的攪拌溶液中， 在室溫下加入TFA (2.0毫升），接著在室溫下攪拌此反應2 小時，移去過量的溶劑和TFA ’可得2.0克（92%產率）3— (4 —氯化苯基）—2，3-去氫高哌啶和3 -(4 —氯化苯基）—3， 4—去氫高顿啶的1 : 1混合物。1H NMR (MeOD ’異構物 A) (5 : 2.01 — 2.11 (2H，m，4)，2.60—2.71 (2H，m，5)， 2.81 - 2.92 (2H，m，4) , 2.83 - 3.05 (2H，m，5)，3.66 — 3.92(4H，m，5)，6.l6—6.21(lH’t’5)〇1HNMR(MeOD 157 1308568 ，異構物 B)占：3.44 — 3.56 (2H，m，4)，3.88 — 3.97 (2H ’ m，4) ’ 6.01 —6.12 (1H，t，4)，7.32—7_44 (1H，t，4)。 步驟4 此化合物可依據例如44的程序反應製得，但其中以3 —(4 一氯化苯基）—3，4 —去氫高呢啶和3 —（4 一氯化苯基） 一 4，5 —去氫高呢啶取代4 _ (4 一氯化苯基）—4 一羥基呢啶 反應。
實例255 : 1 — (4_氯化苯基）—4一 [3 — (5，11—二氫—7—羥基[1]苯噁 庚因[2，3—b]毗啶一 5—叉）丙基]哌嗪酮 此標題化合物可依據實例44，步驟2的程序反應製得 ’但其中以1-（4 一氯化苯基）哌嗪酮取代4 一（4 一氯化苯 基）一4-羥基呃啶反應。 1
Η — NMR (DMSO — d6) δ : 2‘30 — 2.34(2Η ’ m) ，2，49 — 2.57(2H ’ m) ’ 2·68(2Η，t)，3·06(2Η，s)，3·58(2Η，t)，5， 12(2H，brs)，6.06(2H’t)’6.57 - 6.69(3H，m)，7.35 — 7.71(5H，m)，7·72(1Η，dd)，8·48(1Η，dd)。 實例256 : 1 一（4 —氯化苯基）一 4 一 [3 -（5，11 —二氫一 7 —經基[i]苯u惡 庚因[2，3 —b]毗啶—5—叉）丙基]高哌啶 此標題化合物可依據實例44，步驟2的程序反應製得 ’但其中以1 — (4 —氯化苯基）高哌啶取代4 - (4 -氯化苯 158 1308568 基）一4一羥基哌啶反應。 NMR (CDC13)6 : 1.89(2H，brs)，2.27-2·35(2Η，m) ’ 2.51 — 2·70(6Η，m)，3.37 — 3·53(4Η，m) ’ 5·23(2Η ’ brs) ’ 5·98(1Η，t)，6.48 — 6.74(6Η，m)，7.05 — 7·26(2Η，m)， 7.52(1Η，dd)，8·45(1Η，dd)。 MS m/z : 462(M + 1)。 實例260 : 3 一（4 —氯化苯基）—8 - [3 -（5，11—二氫—7 —羥基[1]苯噁 庚因[2，3—b]毗啶—5-叉）丙基]—8-氮雜雙環[3.2_1]辛〜 3-醇 此標題化合物可依據實例44,步驟2的程序反應製得 ，但其中以3-（4—氯化苯基）—8—氮雜雙環[3.2.1]辛一3~ 醇取代4一（4—氯化苯基）一 4-羥基派啶反應。 NMR(CDC13) δ : 1.65- 2.10(4Η，m) ’ 2.1— 2.7(8Η ’ m) ，3.32(2Η，bs)，3·78(3Η，s) ’ 5.24(2Η ’ bs) ’ 6.10(1Η，dd) ，6.70- 6.90(3H，m)，7.15—7·31(3Η，m)，7.45(bd，2H)， 7.64(dd，lH)8.46(dd，1H)。 MS m/z : 503(M+1)。 實例261 : Γ — (4一氯化苯基）—1 一 [3 — (5，11—二氫一 7-經基[1]苯口惡 庚因[2，3-b]毗啶-5-叉）丙基]螺[5-氯化—1，3-苯並 159 1308568 此標題化合物可依據實例44，步驟2的程序反應製得 ’但其中以螺[5 -氯化一 1，3 —苯並二噁—2，4' 一派啶]取
代4 — (4 —氯化苯基）—4 —經基呢陡反應（C
Medicinal Chemistry. 1995，38，2QQ9 — 20\Ί)。 1 Η - NMR(DMSO - d6) δ :1.78 — 2.02(4H，m)，2.18-2.63(8H，m)，4.97 - 5.27(2H，brs)，6.06(lH，t)，6.58-6·67(3Η，m)，6.79 - 6.87(2H，m)，6·99(1Η，d)，7·42(1Η， dd)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)，9.07(1H，s)。 實例262 : 1—[3—(7—(1—氨基甲醯一1—甲基）乙氧基—5，11 一二氫 [1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶一 5-叉）丙基]一 4一（4—氯化苯 基）一 4一羥基一 1一甲基呢錠碘化物 於一含有實例211的產物（330毫克）溶於乙腈（1.2毫升） 的溶液中加入碘化甲烷（0.07毫升），和在室溫下攪拌此反 應混合物2小時，過濾出沈澱物和以乙腈洗滌，可得標題 化合物（250毫克）。 1 H- NMR (DMSO- d6) <5 : 1.39(6H，s)，1.65 — 1.85(2H， m) ’ 2·20 — 2.64(4H ’ m)，3.09(3H，s)，3.30— 3·65(6Η，m) ，5.20(2H，m)，5.61(1H，s)，6.01(1H，t)，6.75 — 6.92(3H ’ m) ’ 7.27(1H，s)，7.38—7.64(6H，m)，7.83(1H，dd)， 8.56(1H，dd)。 MS m/z : 562[(M— 1)+]。 160 1308568 實例263 : 4 一（4 一氯化苯基）—1— [3 _ (7 —二乙基胺基羰基甲氧基—5 ，11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶一5—叉）丙基]呃啶— 4一醇 此標題化合物可依據實例134的程序反應製得，但其 中以二乙胺取代二甲基胺氫氯化物反應。 1
H- NMR (CDC13) 5 : 1_67 - 1.72(2H，m)，1.99- 2·10(2Η， m)，2_36 — 2·70(9Η，m)，2·89(3Η，d)，4.45(2Η，s)， 5.28(2Η，brs)，6.08(1Η，t)，6.66(1Η，brs)，6.73 - 6.84(3Η ，m)，7.25- 7·45(5Η，m)，7·58(1Η，dd)，8·47(1Η ’ dd)。 MS m/z : 534(M + 1)。 實例268 : 4—(4 一氯化苯基）_1 — [3 —（5，11 ——氮一 7甲基肢基凝基 [1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶一 5—叉）丙基]呢啶一 4一醇
此標題化合物可依據實例198的程序反應製得’但其 中以甲基胺取代二甲基胺氫氯化物反應。 !H - NMR (DMSO - d6) 5:1.75 — 1.80(2H，m)’2.38 — 2·50(2Η ’ m)，2.63 - 2.73(2H，m)，2·78(3Η，d)，3.17 — 3·50(6Η，m)，5·38(2Η，brs)，6·36(1Η，t)，6.87(1H，d)， 7.41 — 7·50(4Η，m)，7.55 - 7.99(4H，m)，8_48 — 8.50(1 H ’ m)，8.61(1H，dd)。 MS m/z : 504(M+1)。 161 1308568 實例269 ·_ 1 — [3 — (7 —氨基甲醯一 5，11 _二氫[1]苯噁庚因[2，3 - b] 吡啶—5—叉）丙基]一4一（4—氯化苯基)哌啶-4—醇 此標題化合物可依據實例198的程序反應製得，但其 中以氫氧化銨取代二甲基胺氫氯化物反應。
NMR (CDC13)<5 : 1.67- 1.79(2H，m)，2.01-2·10(2Η， m)，2.17 - 2·71(8Η，m)，5·38(2Η，brs)，6.21(1Η，t)， 6·85(1Η，d)，7.27—7·57(9Η，m)，7·90(1Η，dd)，8·50(1Η， dd)。 . MS m/z : 490(M + 1)。 實例270 : 4 一（4—氯化苯基）—l—[3—(7—二乙基胺基羰基—5, 11 — 二氫[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶—5—叉）丙基]呢啶一 4一醇 此標題化合物可依據實例198的程序反應製得，但其 中以二乙胺取代二甲基胺氫氯化物反應。
MS m/z : 546(M+1)。 實例273 : 4—(4一氯化苯基）一 1一 [3—（5，11 一二氫一 7—(甲氧基羰基 [1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶—5—叉）丙基]派啶—4-醇 —混合物，包括實例169的產物（15·0克），二乙酸鈀 (Π) (170毫克）’ 1，3-雙（二苯基磷）丙烷（310毫克），和三 乙基胺（7.0毫升）溶於甲醇（1〇〇毫升）和二甲基甲醯胺 162 1308568 (150毫升）中，通入一氧化碳5分鐘，及在一氧化碳氣氛下 攪拌8小時，溫度爲70°C，在減壓下蒸發此反應混合物， 接著加入水至此殘留物中，和以乙酸乙酯萃取，萃取物以 硫酸鎂乾燥，和溶劑在減壓下蒸發，殘留物矽膠管柱層析 法純化（乙酸乙酯：甲醇=10 : 1)，可得標題化合物（13.1 克）。
NMR(CDC13)5 : 1.45— 1·80 (3H，m)，1.90—2.15 (2H， m)，2.28— 2.48 (4H，m)，2.50—2.75 (4H，m)，3.89(3H，s) ，5.25—5.50(2H，m)，6.20(lH，dd)，6.85(lH，d)，7.20-7‘37(3H，m)，7.42(2H，d)，7.58(1H，d)，7.80(1H，dd)， 8.01(1H，dd)，8.52(1H，dd)。 MS m/z : 505(M + 1)。 實例274 : 4一（4—氯化苯基）—1_[3-（5，11 一二氫-7-羥基甲基[1] 苯噁庚因[2，3—b]毗啶一 5—叉）丙基]顿啶-4—醇 於一冰浴冷卻之含有實例273的產物（2.0克）溶於四- j 氫呋喃（100毫升）的溶液中加入氫化鋁鋰（300毫克），和 在室溫下攪拌此反應混合物12小時，在反應混合物冷卻至 〇°C後，加入水（0.3毫升），15%氫氧化鈉水溶液（0.3毫 升），和水（0.9毫升），過濾此反應混合物，和以硫酸鎂乾 燥此濾液，溶劑在減壓下蒸發出，和殘留物以矽膠管柱層 析法純化（氯仿：甲醇：28%氨/水=100 : 5 : 1)，可得標 題化合物（1.6克）。 163 1308568 m)，2.3 - 2·8(8Η，m)，5.36(2H ’ m)，6·19(1Η，t)，6.45(1H ，dd)，6.55(1H，d)，6.87(1H，d)，7.20 — 7.5〇(7H，m)， 7.60— 7.65(2H，m)，8.52UH，dd)。 MS m/z : 513(M+1)。 實例293 : 4—(4—氯化苯基）一l—[3~(7—乙氧基羰基胺基 -5，11—二氫[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶—5 -叉）丙基]呢 啶一 4 —醇
一混合物’包括實例118的產物（490毫克）和二苯基鱗 疊氮化物（0.28毫升），在溫度110°C攪拌3 〇分鐘，在混 合物冷卻後，加入三乙基胺（0.14毫升）和乙醇（5毫升）， 和迴流加熱此混合物8小時，反應混合物以乙酸乙酯稀釋 ，和經由矽藻土過瀘，濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌， 和以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下移去，殘留物以管柱層析 法純化（氯仿：甲醇=10 : 1)，可得標題化合物（210毫克）。 1H- NMR (CDC13) 5 ·· 1.31 (3H，t)，1.65 — 1·70(2Η，m)， 2.01 — 2.09(2H，m)，2.36 - 2.70(8H，m)，4·21(2Η，q)， 5·30(2Η，brs)，6.13(1H，t)，6.46(1H，brs)，6.80(1H，d)， 7.02(1H，dd)，7.28 — 7.50(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.50(1H ，dd)。 MS m/z : 534(M+H)。 實例294 : 1—[雙（乙氧基羰基甲基）甲氧基—5, 11 —二氫[1]苯噁庚因 170 1308568 [2，3—b]毗啶—5-叉）丙基]—4—(4—氯化苯基）—哌啶一 4 -醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以二乙基溴化丙二酸酯取代乙基碘化物反應。 1 Η - NMR (CDC13) 5 : 1·30(3Η，t)，1.66— 1.71 (2H，m)， 1·98 — 2·09(2Η，m)，2.35 — 2·69(9Η，m)，4·30(2Η，q)， 5.14(1Η，s)，5·26(2Η，brs)，6·10(1Η，t)，6.78(2Η，d)， 7_00(1Η，t)，7.26-7.45(5Η，m)，7.57(1Η，dd)，8.43(1Η， dd)。 MS m/z : 621(M + 1)。 實例295 : 1—[1，1 —雙（乙氧基羰基甲基）乙氧基一5, 11—二氫[1]苯 噁庚因[2，3 —b]吡啶—5—叉）丙基]一 4一（4—氯化苯基）— 顿啶—4 —醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以二乙基2-溴一 2-甲基丙二酸酯取代乙基碘化物反應 〇 - NMR (CDC13) 5 : 1.27(6H，〇，1.65 - 1.70(5H，m) ’ 1.99 一 2.08(3H，m)，2.31 - 2·69(8Η，m)，4.28(4H，q) ’ 5.27(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.72(1H，d)，6.80(1H ’ dd)， 7.00(1H，d)，7.27- 7.45(5H，m)，7.56(1H，dd) ’ 8.46(1H ’ dd)。 實例296 : 1308568 4 — (4 一氯化苯基）—1— [3 _ (5，11 —二氫一 7 — (2- 幾基—1 —羥基甲基）乙氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶—5-叉）丙基 ]派卩定—4 —醇 此標題化合物可依據實例199的程序反應製得，但其 中以實例294的產物取代實例138的產物反應。 lE- NMR (CDC13) 5 ： 1.70- 1.75(2H > m) ' 2.10- 2.80(11H ，m)，3·90(4Η，d)，4.36(1H，五個吸收峰），5·28(2Η，brs) ，6.13(lH，t)，6.71 — 6.87(2H，m)，7.00(lH，d)，7.29 — 7.45(5H，m) ’ 7·58(1Η，dd) ’ 8·51(1Η，dd)。 MS m/z : 537(M+1)。 實例297 : 1-[1’ 1—雙（經基甲基）乙氧基-5, 11-二氫[1]苯噁庚因 [2，3 - b]啦卩定一 5 —叉）丙基]一 4一（4一氯化苯基）—呢d定—4 一醇 此標題化合物可依據實例199的程序反應製得，但# 中以實例295的產物取代實例138的產物。 1 H— NMR (CDC13) 5 : l.〇9(3H，s)，1.66— 1.71(2H，m)， 1.90— 2·10(3Η，m)，2.37- 2·75(8Η，m)，3.72 - 3.82(4H， m)，5.29(2H ’ brs)，6·05(1Η，t)，6.77(1H，d)，6‘88(1H， dd) ’ 7.03(1H，d)，7.26 — 7.43(5H，m)，7.56(1H，dd)， 8.48(1H，dd)。 MS m/z : 551(M+1)。 172 1308568 實例299 : 4 一（4 —氯化苯基）—l — [3 — (5，11 —二氮—7 —（5 —乙氧基 羰基丙基）氧基[1]苯噁庚因[2，3-b]毗啶-5—叉）丙基]呢 啶—4 一醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以乙基4一溴丁酸酯取代乙基碘化物反應。
'H-NMR (CDC13) (5 : 1·24(3Η，t)，1.65 — 1.69(2H，m)， 1.96 — 2,12(4H，m)，2·26 — 2.67(10H，m)，3.96(2H，t)， 4.12(2H，q)，5.24(2H，brs)，6.08(1H，t) ’ 6.70 - 6.83(3H， m)，7.21 —7_59(6H，m)，8.39(1H，dd)。 實例300 : 1—[3 -（7_(3—羧基一 1一丙基）氧基—5 ’ 11—二氫[1]苯噁 庚因[2，3 —b]毗啶—5—叉）丙基]派啶—4—醇
此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以實例299的產物取代實例48的產物反應。 lE - NMR (DMSO - d6) 5:1.41—1.95(2H’m)’1.41- 1.95(4H，m)，2.2Q-2·72(10Η，m) ’ 3.95(2H ’ t) ’ 5·18(2Η ’ brs)，6.17(1H，t)，6.72—6·84(3Η ’ m)，7.36— 7.48(5H，m) ，7.77(1H，dd)，8.50(1H，dd)。 MS m/z : 549(M+1)。 實例301 : 4 一（4 —氯化苯基）一 1— [3 — (5 ’ 11 —二氫—7 — (4 —甲氧基 173 1308568 羰基苯基）甲氧基[1]苯噁庚因[2，3-b]吡啶一 5-叉）芮基] 哌啶—4 —醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得’但其 中以甲基4一溴甲基苯甲酸酯取代乙基碘化物反應。 'H-NMR (CDC13) (5 : 1.66— 1·70(2Η，m)，1.93 — 2·〇9(3Η
’ m) ’ 2.37 — 2·70(8Η，m)，3.91(3Η，s)，5·09(2Η ’ s) ’ 5·27(2Η ’ brs)，6.06(1Η，t)，6.80- 6.91(3Η，m)，7·24 一 7.60(8Η ’ m)，8.01 — 8.07(2Η，m)，8.47(1Η，dd)。 實例302 : 1— [3-(7 — (4 —羧基苯基）甲氧基一 5, 11—二氫[1]苯噁庚 因[2，3 —b]吡啶—5—叉）丙基]—4—(4一氯化苯基)锨啶一 4 -醇
此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以實例301的產物取代實例48的產物反應。 lE - NMR (DMSO - d6) (5 : 1.44 — 1 ·49(2Η，m)，1.67 - l_87(2H，m)，2.26 — 2.56(8H，m)，4.85(lH，brs)，5.15 — 5.25(4H ’ m) ’ 6·17(1Η ’ t)，6.72 — 6·95(3Η，m) ’ 7.30 — 7.75(8H ’ m) ’ 7.92— 7.99(2H，m)，8·48(1Η，dd)。 MS m/z : 597(M + 1)。 實例303 : 4—(4 —氣化苯基）—1 — [3—(5，11 一二氮—7—((1 —經基甲 基）環丙基）甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶一 5—叉）丙基] 174 1308568 咪啶一 4 一醇 步驟1 1— [3 — (7 —（（1 一苯甲醯氧基甲基）環丙基）甲氧基一 5’ 11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶一 5-叉）丙基]一 4 — (4一氯化苯基）哌啶-4-醇可依據實例4 6的程序反應製得 ，但其中以（1 一苯甲醯氧基甲基）環丙基甲基甲烷磺酸酯取 代乙基碘化物反應。
NMR (CDC13) 6 : 0.70— 0.81(4H，m)，1·65 — 1.70(3H ，m)，1.98—2·07(2Η，m)，2.35 - 2.70(8Η，m)，3·91(2Η ’ s)，4·39(2Η ’ s)，5·25(2Η，brs)，6.06(1H，t)，6.72 — 6.84(3H，m)，7.23 - 7.59(9H，m)，8.02 - 8.06(2H，m)， 8.48(1H，dd)。 步驟2 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以步驟1的產物取代實例48的產物反應。 'H- NMR (CDC13) (5 : 〇.62(4H，s)，1·67- 1·72(2Η，m)， 1.96— 2·06(2Η，m)，2.34- 2·69(8Η，m)，3·39(1Η，brs) ’ 3·91(2Η ’ s)，3·91(2Η，s)，5·26(2Η，brs，6.09(1Η，t)， 6.72- 6.86(3Η，Μ) ’ 7.27-7.60(6Η，m)，8·48(1Η，dd)。 MS m/z : 547(Μ + 1)。 實例305 : 1 — [3 — (5 ’ 11 一二氫—7 — (2 —羥基乙基）胺基羰基[1]苯噁 庚因[2 ’ 3 — b]毗啶—5—叉）丙基]一 4—(4—氯化苯基）派啶 175 1308568 -4 —醇 此標題化合物可依據實例198的程序反應製得，但其 中以2 -羥基乙胺取代二甲基胺氫氯化物反應。 1 H— NMR (CDC13) 5 : 1.65 - 1.70(2H，m)，2.03 — 2.06(2H ’ m)，2.21(1H，d)，2.32 — 2.68(8H，m)，3.63(2H，dt)， 3.83(2H ’ t) ’ 5.37(2H，brs)，6.18(1H，t)，6.67(1H ’ brs) ’ 7.25—7.54(7H，m) ’ 7.86(1H，dd)，8，50(1H，dd)。 MS m/z : 534(M+1)。 實例306 : 4 — (4 —氯化苯基）一1 一 [3 _ (5，11—二氫—7—(1 — 環己氧 基羰氧基）乙氧基羰基[1]苯噁庚因[2，3-b]吡啶—5-叉）丙 基]顿啶-4-醇二氫氯化物 於一含有實例118的產物（1.1克）溶於二甲基甲醯胺 (15毫升）的溶液中加入碘化鈉（0.17克），碳酸鉀（0.38克) 和環己基1 —氯化乙基碳酸酯（/. ，1987，仰’ 81·) (0.57克），溫度爲室溫。在溫度70°C下攪拌此混合物 1小時，加入水和乙酸乙酯至此反應混合物，分離出有機 液層和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑 在減壓下蒸餾出，和殘留物以矽膠管柱層析法純化，（乙酸 乙酯：甲醇=100 : 3)，所得油狀物溶於乙酸乙酯，和加入 4 N氫氯酸乙酸乙酯溶液（0.8毫升），過濾出沈澱物，可 得標題化合物（0.96克）。 4一 NMR (DMSO- d6) 5 : 1.22— 1.47(6H，m)，1.58(3H，d) 1308568 ’ 1.63 — 1.81 (6H，m) ’ 2.38 - 3.30(1 OH，m)，4.07 — 4.59(1H ，m)，5·80(2Η，brs)，6.28(1H，t)，6.87(1H，q)，6.97(1H ’ d) ’ 7.40 — 7.49(4H ’ m) ’ 7.64(1H，dd)，7.79(1H，dd)， 7.96(1H ’ d)，8.03(1H ’ dd)，8.65(1H，dd)，11.07(1H，brs) o MS m/z : 661[(M— 2HC1)+1]。 實例307 : 4 一（4 —氯化苯基）—1一 [3 -（5，11—二氫-7(1—乙氧基羰 氧基）乙氧基簾基[1]苯囉庚因[2，3 - b]卩比陡一 5 —叉）丙基] 呃啶一 4 _醇 此標題化合物可依據實例307的程序反應製得，但其 中以乙基1-氯化乙基碳酸酯取代環己基1_氯化乙基碳 酸酯反應。 MS m/z : 607(M+1)。 實例308 : 4 一（4 —氯化苯基）—1— [3 — (5，11 一二氫—7 -（5 - 經基肤 喃-2-基）[1]苯噁庚因[2，3-b]毗啶—5—叉）丙基]哌啶一 4 —醇 步驟1 4 — (4 一氯化苯基）—1— [3 — (5，11—二氮—7 —(5 —甲 醯基呋喃—2—基）[1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶一 5—叉）丙基] 呃啶-4-醇可依據實例170的程序反應製得，但其中以（5 -甲醯基呋喃-2 -基）三丁基錫取代烯丙基三丁基錫反應 177 1308568 ο 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.40- 1·80(2Η，m)，1.89— 2.12(2Η ，m)，2.20 — 2.75(8Η，m)，5.28(2Η，brs)，6·16(1Η，t)， 6.69(1Η，d)，6.84(1Η，d)，7·22 - 7.55(8Η，m) ’ 7·76(1Η ’ d)，8.42(1Η，dd)，9·52(1Η，s)。 步驟2 此標題化合物可依據實例199的程序反應製得，但其 中以步驟1的產物取代實例138的產物反應。
MS m/z : 543(M + 1)。 實例309 : 1— [3—(7 —（5—羧基呋喃一 2—基）一 5, 11 —二氫[1]苯噁庚 因[2，3 — b]Dth卩定一 5 -叉）丙基]_ 4 — (4 —氯化苯基）顿Π定—4 一醇
此標題化合物可依據實例382，步驟2的程序反應製得 ，但其中以實例307，步驟1的產物取代實例382，步驟1 的產物反應。 MS m/z : 557(M+1)。 實例310: 4 — (4 —氯化苯基）一1— [3 — (7 -（2 —乙氧基羧基）乙烯基—5 ，11 -二氫[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶—5 —叉）丙基]派啶— 4一醇 此標題化合物可依據實例171的程序反應製得，但其 中以丙烯酸乙酯取代t-丁基丙烯酸酯反應。 178 1308568 lE- NMR (CDC13) (5 : 1·33(3Η，t)，1.63 - 1.71(3H，m)， 1.98 — 2.10(2H，m)，2.35 - 2.72(8H，m)，4.25(2H，q)， 5.36(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.33(1H，d)，6.85(1H，d)， 7·22— 7.44(7H，m)，7.58— 7.65(2H，m)，8.53(1H，dd)。 實例311 :
4一（4一氯化苯基）一1- [3 -（7 -（1- (2 -乙基—2-羥基）丁 基）氧基一5，11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶—5—叉) 丙基]呢啶-4-醇 此標題化合物可依據實例200的程序反應製得，但其 中以甲基溴化鎂取代乙基溴化鎂反應。 1 H— NMR (CDC13) 5 : 0.93(6H，t)，1.60— 1.70(6H，m)， 1.95 - 2.10(3H，m)，2·36 — 2.70(8H，m)，3·79(2Η，s)， 5.28(2H，brs)，6.09(lH，t)，6.77 — 6.86(3H，m)，7.24-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.47(1H，dd)。
MS m/z : 563(M+1)。 實例312 : 4 一（4 一氯化苯基）一1 一 [3 —（7 -（2 — (2, 3 -二甲基一 3 —羥 基）丁基）氧基—5，11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3 - b]吡啶一 5 —叉）丙基]呢啶—4—醇 此標題化合物可依據實例200的程序反應製得’但其 中以實例138的產物取代實例48的產物反應。 ^-NMR (CDC13)(5 : 1.22(6H，s)，1.32(6H，s) ’ 1.66- 179 1308568 "1(2H，m)，1.99 一 2.10(2H，m)，2_35 - 2.85(9H，m) 3·77(2Η，s)，5·28(2Η，brs)，6·04(1Η，t)，6.74- 6.89(3H m)，7.26 - 7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.44(1H，dd)。 MS m/z ·· 563(M+1)。 實例313 :
4 — (4一氯化苯基）—l -[3-（5，11 —二氫—7 — (2— 氧丙基) 氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶—5-叉）丙基]顿啶一 4一醇 此標題化合物可依據實例146的程序反應製得，但其 中以氯丙酮取代乙基碘化物反應。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.62—1.71(3H，m)，1·99 一 2·10(2Η ，m)，2·27(3Η，s)，2.35 — 2·70(8Η，m)，4·51(2Η ’ s)， 5.28(2H，brs)，6.08(lH，t)，6.70 - 6.84(3H，m)，7.25+ — 7·32(3Η ’ m)，7.41 - 7.44(2H，m)，7.58(1H，dd)，8·50(1Η ，dd) 0
MS m/z : 519(M + 1)。 實例314 : 4 — (4 —氯化苯基）一1一[3 — (7 —甲醯基—5，11 —二氫[1]苯 噁庚因[2，3- b]吡啶一 5-叉）丙基]哌啶_ 4一醇 於一含有實例274的產物（1.0克）溶於二氯甲烷（200毫 升）的溶液中加入氧化鎂（IV) (3.0克），和在室溫下攪拌此 懸浮液12小時，及以乙酸乙酯稀釋此反應混合物，和經由 矽藻土過濾，溶劑在減壓下蒸發，可得標題化合物（930毫 180 1308568 克）。 1 H—NMR (CDC13)(5 : 1·71— 1·80(3Η，m) ’ 1.98—2·09(2Η， m)，2·35—2·43(4Η，m)，2.53 — 2.69(4Η ’ m)，5·30(2Η，brs) ’ 6.24(1Η，t)，6.95(1Η，d)，7·27 — 7.44(5Η，m)，7.61(1Η ，dd)，7.67(1Η，dd)，7·85(1Η ’ d)，8.54(1Η，dd)，9·88(1Η ，s)。 實例315:
1 — [3 — (7 —乙醯基—5，11 —二氫Π]苯噁庚因[2，3 — b]毗 D定—5 -叉）丙基]—4 _ (4 -氯化苯基)呢陡-4 —醇 步驟1 於一含有實例53，步驟1的溶液（7.2克）溶於二氯化甲 烷（70毫升）的溶液中加入氯化鋁（9.1克）和乙醯基氯化物 (3.2毫升），和在溫度〇 °c下攪拌混合物10分鐘，及將反應 混合物倒入冰中，水溶液層以乙酸乙酯萃取，和有機液層 以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓 0 下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸乙酯 鲁胃 一己烷（1:2)，可得7—乙醯基—5—(3—溴化丙叉）一 5， 11 —二氫[1]苯噁庚因[2,3—b]毗啶（7·9克）。 !H- NMR (CDC13) 5 : 2.57(3H，s)，2.77(2H，m) ’ 3·49(2Η ’ Ο ’ 5.40(2H，brs) ’ 6·16(1Η，t)，6.88(1H，d)，8·33(1Η， dd)，7·58(1Η ’ dd) ’ 7·77(1Η，dd)，7·96(1Η，d)，8·56(1Η， dd)。 步驟2 181 1308568 此標題化合物可依據實例44，步驟2的程序反應製得 ，但其中以步驟1的產物取代實例44，步驟1的產物。
!H- NMR (CDC13) 5 : 1.52 - 1.79(2H，m)，1·93-2.11(2H ’ m)，2.27 — 2.49(4H，m)，2.49 — 2.60(5H，m)，2.60 -2.73(2H，m)，5·40(2Η，brs)，6.22(1H，t)，6·87(1Η，d) ’ 7.29— 7.34(3H，m)，7.42(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.75(1H ’ dd) ’ 7.96(1H，d)，8·53(1Η，dd)。
MS m/z : 489(M+1)。 實例316 : 於一含有實例44產物（1.0毫莫耳）和K2C03 (1.5毫莫 耳）/THF (10毫升）的酚溶液中，在室溫下加入#，#一二 甲基氨基甲醯氯化物（1.2毫莫耳），在迴流下加熱24小時 ’移去過量的溶劑，且經由矽膠層析純化，可分離出純化 合物，洗提劑爲 5% MeOH/CH2Cl2。MS m/z : (M+ 535)。
實例317 : 於一含有實例44產物（1.0毫莫耳）和K2C03 (1.5毫莫 耳）/THF (10毫升）的酚溶液中’在室溫下加入嗎啉氨基 甲醯氯化物（1.2毫莫耳）’在迴流溫度下攪拌反應混合物 24小時，移去過量的溶劑，及經由矽膠層析純化後可得純 化合物’洗提劑爲 5% MeOH/CH2Cl2。MS m/z : (M+ 577)。 實例318 : 182 1308568 於一含有實例44產物（1.0毫莫耳）溶於DMF的酚溶液中， 在室溫下加入NaH(1.5毫莫耳），接著加入7V—異丙基異氰 酸酯（1.5毫莫耳），加熱此反應至60°C持續6小時，此反 應以1.5當量的H20淬冷，和在減壓下移去過量的DMF， 殘留物以矽膠管柱層析，洗提劑爲5% MeOH/CH2Cl2。MS m/z : (M + 548)。 實例319 : 於一含有實例44產物（1.0毫莫耳）和K2C03 (1.5毫莫 耳）/THF (10毫升）的酚溶液中，在室溫下加入7V-甲基 - 7V-苯基氨基甲醯氯化物（1.2毫莫耳），在迴流溫度下攬 拌此反應24小時，移去過量的溶劑，及經由矽膠層析純化 ，分離出純化合物，洗提劑爲5% Me〇H/CH2Cl2。MS m/z : (M+ 597)。 實例320 : 於一含有實例44的產物（1.0毫莫耳）溶於DMF的酚溶 液中，在室溫下加入NaH (1.5毫莫耳），接著加入7V-苯基 異氰酸酯（1.5毫莫耳），加熱此反應至60°C，持續6小時， 及以1.5當量的H20淬冷此反應，及在減壓下移去過量的 DMF，殘留物在矽膠管柱上純化，洗提劑爲5% MeOH/CH2Cl2。MS m/z : (M+ 583)。 實例321 : 183 1308568 於一含有實例44的產物（1.0毫莫耳）溶於DMF的酚溶 液中，在室溫下加入NaH (1.5毫莫耳），接著加入(3_ 毗啶基）異氰酸酯（1.5毫莫耳），加熱此反應至60°C，持續6 小時，及以1.5當量的H20淬冷此反應，及在減壓下移去 過量的DMF，殘留物在矽膠管柱上純化，洗提劑爲5% MeOH/CH2Cl2。 MS m/z : (M+ 584)。 實例322 =
於一含有實例44產物（1.0毫莫耳）和K2C03 (1.5毫莫 耳）/THF (10毫升）的酚溶液中，在室溫下加入毗咯烷基 氨基甲醯氯化物（1.2毫莫耳），在迴流溫度下加熱此反應24 小時，除去過量的溶劑和經由矽膠層析法分離出純化合物 ，洗提劑爲 5% MeOH/CH2Cl2。MS m/z ·· (M+ 560)。 實例323 : 此化合物可依據實例45，步驟3的程序反應製得，但 0 其中以4—(4—氯化苯基）_4—氰基顿啶取代4一（4-氯化 # 苯基）—4 —羥基顿啶反應。MS m/z : (M+ 486)。 實例324 : 於一含有實例323溶液（0.50克，0.104毫莫耳）溶於無 水THF (5毫升）的冷卻（0 t )溶液中加入氫化鋁鋰（8毫 克，0.21毫莫耳），在室溫下攪拌此反應2小時，然後小心 加入H20 (0.21毫升），15% KOH水溶液（0.21毫升），然後 184 1308568 加入H20 (0.21毫升）淬冷此反應，分離出有機液層和以 Na2S04乾燥，此化合物以閃光層析法純化，洗提劑10%甲 醇/二氯甲烷。MS m/z : (M+ 490)。 實例325 :
此化合物可得自實例187疊氮官能基之以一還原劑還 原反應，像三苯基膦，氫化鋁鋰，硼氫化鈉於一溶劑，像 四氫呋喃或二乙醚中進行反應，反應溫度爲從0°C至迴流溫 度，反應時間爲5分鐘至72小時。 實例326 : 此化合物可依據例如45，步驟3的程序反應製得，但 其中以實例392,步驟1 一 3之4—(4—氯化苯基）_4一甲 基呢陡取代4 — (4 —氯化苯基）—4 —經基呢H定反應。MS m/z :(M+ 475)。
實例328 : 步驟1 N—苯甲基一 4一（4—氯化苯基）-4 一羥基哌啶：圖8a 於一商業化生產之4 - (4 —氯化苯基）-4 -經基顿D定 (10克’ 47毫莫耳，1)溶於無水DMF (1〇毫升）的溶液中加 入苯甲基溴化物（5.6毫升，47毫莫耳）和K2C03 (7.4克， 94毫莫耳），和在室溫下攪拌過夜。過量的溶劑在減壓下除 去’接著溶入CH2C12 (100毫升），及以h2〇 (2 X 50毫升）洗 185 1308568 滌，分離出有機液層，乾燥（Na2S04)和以矽膠閃光層析 管柱純化，洗提劑爲2% MeOH/CH2Cl2，可得10克（80%產 率）的2產物，其爲一黏稠液體。MS m/z : (M+ 303)。 步驟2 N—苯甲基一 4—(4—氯化苯基）—4—氟呢D定：圖8a 於一冷卻（―78°C)之含有2產物（10克，33毫莫耳) 溶於CH2C12 (20毫升）的溶液中，在一惰性氣體下緩慢加入 DAST (二乙基胺基硫三氟化物，5.3毫升，39.8毫莫耳）， 此反應在溫度-78°C下再攪拌45分鐘，接著在-78°C下緩慢 加入足夠飽和碳酸氫鈉水溶液淬冷此反應，使得pH >8，此 反應可導致一定量起始物質的轉化，得到氟锨啶3和4-(4 —氯化苯基）四—氫吡啶4的1 : 1混合物，此3和4的混 合物（3.5克，混合物，〜35%產率）經閃光層析法純化，洗 提劑爲2% MeOH/CH2Cl2。證明此混合物是不能由矽膠閃光 層析分離的，爲了分離出所欲產物，3和4的混合物進行四 氧化餓的氧化。 於一含有3和4的混合物（1.8克）溶於丙酮/H2〇 (5 : 1， 10毫升）的溶液中加入一催化量的〇s04/異丙醇（2.5莫耳 %，1毫升）和7V-甲基嗎咐— TV—氧化物（0.69克，6.56毫 莫耳），在室溫下攪拌此反應過夜，然後蒸發至乾，然後溶 於CH2C12和以NaHS03洗滌。此反應可導致不欲4二羥基 化爲5，如此所欲氟呃啶3, (1.0克，55%產率）可以矽膠閃光 層析法分離出，洗提劑爲2% MeOH/CH2Cl2。MS m/z : (M+306)。 1308568 於一含有氯化苯（10毫升，過量）和甲基哌啶（0.42克 ’ 2.06毫莫耳，2)的燒瓶中加入三氯化鋁（1.65毫升，12.4 毫莫耳），在迴流下加熱此反應24小時，及在減壓下移去 過量的氯化苯’經由矽膠閃光層析法純化，可得純3，洗提 劑爲 ％ EtOAc/己院。MS m/z : (M+ 300)。 步驟3 4—(4—氯化苯基）—4—甲基顿啶：圖8c 於一冷卻（〇°C)之含有TV—苯甲基一 4_(4 一氯化苯基) -4—甲基派啶（3) (0.41克，1.4毫莫耳)溶於（：仏(：12的溶 液中加入1.1當量的1-氯化乙基氯甲酸酯。然後加熱此反 應至迴流溫度持續2小時，移去過量的溶劑，殘留物溶於 甲醇，及迴流此混合物2小時，和在減壓下除去過量的甲 醇。加入CH2C12沈澱出氫氯化物鹽4，接著過濾，可得定 量的所欲結晶產物4 (100%，0.34克）。MS m/z : (M+ 210) 〇 步驟4 此化合物可依據實例44，步驟2的程序反應製得，但 其中以4一（4一氯化苯基）-4一甲基呢啶取代4一（4一氯化 苯基）—4 —羥基顿啶反應。MS m/z : (M+ 461)。 實例330 : 此化合物可依據實例199的程序反應製得，但其中以 實例329的結果化合物取代實例44的結果化合物反應。MS m/z : (M+ 533)。 1308568 實例331 : 步驟1
一混合物，包括表氯醇（5.92克，64毫莫耳）和苯羥基 胺（11·7克，64毫莫耳）溶於MeOH (120毫升）中，在氬氣 保護及在室溫下攪拌48小時，然在溫度50°C下攪拌反應 混合物72小時，然後在室溫下攪拌反應混合物72小時， 此反應混合物在真空下濃縮，和以EtOAc和H20分離， 水溶液相層以EtOAc (200毫升X 3)萃取，乾燥（MgS04)和 在真空下濃縮。在矽膠上層析純化（CH2Cl2/MeOH = 95/5) ，可得10.0克（65%)的1 一二苯基甲醇一 3-羥基環氮丙烷 。m/z 240 (m+1) 0 步驟2
一混合物，包括1 一二苯基甲醇一 3 _羥基環氮丙烷 (2.6克，11毫莫耳）和氫氧化鈀/活性碳（0.26克，w/w 20%) 溶於EtOH (40毫升），在攪動及60psi條件下氫化24小時， 經由矽藻土過濾反應混合物和在真空下濃縮。在真空下濃 縮後可得0.75克（95%)的3—羥基環氮丙烷。1H NMR (250 MHz，CD30D) 3.81—3.92 (2Η，m)，4.14—4.25 (2Η，m)， 4.61 — 4.69 (1H，m)。 步驟3 化合物1—[3 —(5, 11 —二氫—7—(甲氧基[1]苯噁庚因 [2，3 - b]吡啶一 5 —叉）丙基]環氮丙烷—3 -醇可依據實例 45，步驟3的程序反應製得，但其中以3-羥基環氮丙烷取 189 1308568 代4—(4—氯化苯基）—4—羥基哌啶反應。m/Z339(m+l：> 〇 步驟4 嗎啉N—氧化物（0.028克，0_244毫莫耳），粉碎分子 篩（0.066克）和Pr4N+R04 (0_01克，0.024毫莫耳）的混合物溶 於CH2C12的溶液在氬氣保護下加入1-[3—(5，11—二氫一 7 —（甲氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶—5—叉）丙基]環氮丙 烷一 3 —醇（0.055克，0.16毫莫耳）。此混合物在室溫下攪 拌過夜，及以矽藻土過濾反應混合物，和在真空下濃縮， 於矽膠上層析純化後（CH2Cl2/MeOH = 95/5至9/1)可得 0.033克的所欲產物，1— [3—(5，11 —二氫一 7—(甲氧基[1] 苯噁庚因[2，3_b]吡啶—5—叉）丙基]環氮丙烷一 3-酮（ 60%)。m/z 337 (m+1)。 步驟5 於一含有1—[3—(5, 11-二氫-7-(甲氧基[1]苯噁庚 因[2，3 — b]毗啶—5—叉）丙基]環氮丙烷—3—酮（0.06克， 0.18毫莫耳）溶於THF (8毫升）的溶液中，在氬氣氣氛保護 及溫度0 °C下加入一含4 一氯化苯基溴化鎂溶於二乙醚 (1.0 Μ，0.27毫升）的溫液，此反應在室溫下攪拌1.5小時， 和加入飽和ΝΗ4ΟΗ水溶液（4毫升）淬冷此反應。水溶液層 以EtOAc (10毫升X 2)萃取，乾燥（MgS04 )和在真空下濃 縮，在矽膠上層析純化後（CH2Cl2/MeOH = 95/5)，可得 0.048 克的 3 -（4 一氯化苯基）—1—[3—(5 ’ 11 一二氣—7—( 190 1308568 甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶一5 —叉）丙基]環氮丙烷 (51%)。m/z 449 (m+1)。 實例332 : 步驟1 叔一丁基3 —（4 一氯化苯甲醯基）一 1 —(2-胺基乙基）氣基 甲酸乙酯：圖10b
將叔一丁基N—(2—胺基乙基）氨基甲酸乙酯（1， 0.50克，3.12毫莫耳），在氬氣氣氛之下加至一含4一氯化 苯甲酸氯化物（0.547克，3.12毫莫耳）和Et3N (1.74毫升， 12.5毫莫耳）溶於CH2C12 (20毫升）的混合物中，在室溫下攪 拌2小時，及以H20 (25毫升）稀釋此反應混合物，及以 CH2C12 (50毫升X 2)萃取，乾燥(MgS〇4)和在真空下濃縮， 在矽膠上層析後（CH 2Cl2/MeOH = 95/5)，可得0.86克（2， 93%)的所欲產物，欢—丁基3—(4—氯化苯甲醯基）一1一（2 —胺基乙基）氨基甲酸乙酯。MS m/z : (M+ 299)。 步驟2
1—(4 —氯化苯甲酸基）一 1，2-乙撑二胺：圖i〇b 將三氟乙酸（7.5毫升），在溫度〇。(：加至一含叔-丁基 3 —（4 一氯化苯甲醯基）一1 — (2 —胺基乙基）氨基甲酸乙酯（2 ，0.86克’ 2.89毫莫耳）溶於CH2C12 (35毫升）的溶液中，接 著在室溫下攪拌30分鐘，及在真空下濃縮，可得〇.88克 (95%)的所欲產物，1一（4 -氯化苯甲醯基）-ι，2一乙撐二 胺（3)。MS m/z : (M+ 199)。 步驟3 191 1308568 此化合物可依據實例45，步驟3的程序反應製得，但 .. 其中以1 一（4 一氯化苯甲醯基）一 1，3 —丙撐二胺取代4 — (4 —氯化苯基）—4 —羥基呢啶反應。MS m/z ·· (M+ 465)。 實例333 : 步驟1 2 -（4 一氯化苯基）一1一溴乙撐：圖9c 於一含有A1C13 (1.96克，14.7毫莫耳）溶於無水CH2C12 (50毫升）’加入硼烷一叔一丁基胺複合物（2 57克，29.6 φ 毫莫耳）的溶液中，加入時的溫度爲〇〇C及在氬氣保護下， 持續攪拌10分鐘，形成一透明溶液，將4-氯化苯醯基溴 化物（卜1.11克’ 4.91毫莫耳）溶於CH2C12(5毫升）的溶液 ’在溫度（TC下加至上述結果混合物中，攪拌此反應物L5 小時’然後加入0.1 N HC1 (25毫升）的淬冷此反應。所得混 合物以.EtOAc (80毫升X 3)萃取，乾燥（MgS〇4)和在真空 下濃縮’接著在矽膠上層析後（己烷/EtOAc = 9 : 1)可得 0.85 克（84%)的 2 — (4-氯化苯基）—1一 溴乙烯（2)。 MS m/z ^ :(M+ 219)。 步驟2 2 —（4一氯化苯基）-1 — (w—甲基）乙基胺：圖％ 一混合物’包括2 — (4 —氯化苯基）一 1 一溴乙烯（2， 1.02克’ 4.62毫莫耳），Et〇H (3毫升）和H2Nme溶於H20 (6 毫升’ 40% w/w)，在溫度135 〇°C下加熱過夜，及冷卻混合 物至室溫’及以Et2〇 (5毫升X 2)萃取此混合物，乾燥（ 192 1308568
MgS04 )和在真空下濃縮，及在矽膠層析 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 9/1/0.1)，可得 0.61 克的 2-（4-氯 化苯基）一1 - (#—甲基）乙基胺（3，79%)。MS m/z : (M+ 170)。 步驟3 此化合物可依據實例45，步驟3的程序反應製得，但 其中以2—(4-氯化苯基）一 1—(7V-甲基）乙基胺取代4一（4 —氯化苯基）—4 —經基呢陡反應。MS m/z : (M+ 451)。
實例334 : 步驟1 3 —（4—氯化苯基）一 1 一 7V-甲基胺基丙烷：圖9e
一混合物，包括3 -（4 一氯化苯基）一 1 —溴化丙烷（1， 0.70克，3.73毫莫耳），Et〇H (3毫升）和H2NMe溶於H2〇（6 毫升，40% w/w)，在溫度135 0°C下加熱過夜，冷卻此混合 物至室溫，及以Et20 (5毫升X 2)萃取此混合物，乾燥（ MgS04 )和在真空下濃縮，接著在矽膠上層析純化 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 9/1/0.1)，可得 0.5 克（76%)的 3—(4 —氯化苯基）—1 一 7V—甲基胺基丙烷（2)。MS m/z ·· (M+ 189) ο 步驟2 此化合物可依據實例45，步驟3的程序反應製得，但 其中以3 -（4 一氯化苯基）—l — 7V—甲基胺基丙烷取代4 一 (4一氣化苯基）—4 —經基顿陡反應。MS m/z · (M+ 450)。 193 1308568 實例335 ·‘ 步驟1 3 —（4一氯化苯基）—3—氯化_ 1一羥基丙烷：圖9d
於一 3，4'一二氯化丙基苯酮（0.52克，2.53毫莫耳）溶 於無水MeOH (10毫升）的溶液中，在溫度0°C及氬氣保護 下，分幾次加入NaBH4 (0_23克，3.03毫莫耳）。在相同條 件下攪拌此反應15分鐘，及加熱此混合物至室溫，再攪拌 30分鐘，然後在真空下濃縮，殘留物以EtOAc和H20分離 儀P ，水溶液層再以EtOAc (30毫升X 2)萃取，乾燥（MgS04) 和在真空下濃縮，接著在矽膠上層析純化後（己烷/EtOAc = (1/1)可得0.52克（99%)的3_(4—氯化苯基）一 3—氯化—1 — 經基丙院。MS m/z : (M+205)。 步驟2
此化合物可依據實例45，步驟3的程序反應製得，但 其中以3 -（4 一氯化苯基）一 3—氯化_1 一羥基丙烷取代4 一（4—氯化苯基）—4一羥基呃啶反應。MS m/z : (M+ 481)。 實例336 : 步驟1 3~(4~氯化苯基）一3-羥基—3_甲基一 1 一氯化丙烷：圖 10a 於一含3，4’一二氯化丙基苯酮（1，1.10克，5.40毫 莫耳）溶於無水THF的溶液中，在溫度0°C及氬氣保護下以 194 1308568 液滴的方式加入MeMgBr (2.50毫升，7.35毫莫耳），溫度爲 ， 〇°C，此反應在室溫下攪拌1小時，及加入飽和NH4C1水溶 液淬冷此反應，然後以Et20 (60毫升X 2)萃取此反應，乾 燥（MgS04)和在真空下濃縮，接著在矽膠上層析純化後（ 己烷/EtOAc = 10/1) ’可得1.0克（85%)的3—(4—氯化苯基） —3 —羥基—3 —甲基—1 一溴化丙烷⑵。MS m/z : (M+ 219) 〇 步驟2 3 — (4—氯化苯基）一 3 —羥基一 3_甲基一1一#_甲基胺基丙 · 烷：圖10a
一混合物，包括3，3，3-（4 一氯化苯基）_羥基甲基 一 1-溴化丙烷（2，1.04克，4.74毫莫耳），Et〇H (5毫升）和 H2NMe溶於H20 (10毫升，40% w/w)，在溫度135 DC下加 熱3小時，及冷卻此混合物至室溫，接著以Et20 (5毫升X 2)萃取此混合物，乾燥（MgS04)和在真空下濃縮，然後在 矽膠上層析純化（CH2Cl2/MeOH/NH2OH = 9/1/0.1)，可得 1.01克的3—(4—氯化苯基）_3-羥基_3-甲基—1 —7V— 甲基胺基丙烷（3，99%)。MS m/z : (M+214)。 步驟3 此化合物可依據實例45，步驟3的程序反應製得，但 其中以3—(4—氯化苯基）一 3—羥基—3 —甲基一 1 — AA—甲 基胺基丙烷取代4 一（4 -氯化苯基）一 4一羥基顿啶反應。 MS m/z : (M+ 480) 〇 195 1308568 實例345 : 使用實例4 5的步驟，但其中以1 -氮雜山頓酮取代 5 ’ 11 —二氫一7_甲氧基[1]苯卩惡庚因[2，3 — b]Dttn定—5—銅 反應，可得所欲化合物。 實例346 : 使用實例4 5的步驟，但其中以1 - 4-氮雜氟烯取代 5，11 一二氫_7 -甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶一5—酮 反應，可得所欲化合物。 實例347 = 使用實例4 5的步驟，但其中以7-胺基一 1-氮雜山 頓酮取代5，11一二氫一 7—甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 —bj 毗啶-5-酮反應，可得所欲化合物。 實例348 : 使用實例4 5的步驟，但其中以4, 5-二氮雜氟烯取 代5，11 一二氫—7—甲氧基[1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶〜5 -酮反應，可得所欲化合物。
實例349 I 使用實例4 5的步驟，但其中以1 -氮雜一 7-硝基山 頓酮取代5，11 一二氫—7-甲氧基[1]苯噁庚因[2，3—b] 毗啶一 5-酮反應，可得所欲化合物。 196 1308568 實例350 = 3 — (4 —氯化苯基）一1 一 [3—(5 ’ 11—二氫—7—(甲氧基[i]苯 噁庚因[2，3 —b]毗啶一 5_叉）丙基]毗咯烷 步驟1
一混合物’包括1 一苯甲基一 3—吡咯烷酮（1〇.〇克， 57毫莫耳），二一叔一丁基二碳酸酯（13.7克，63毫莫耳) 和鈀/活性碳（2.5克，w/w 20%)溶於MeOH，在一帕爾（ Parr)氫化反應器（50 psi H2)中氫化48小時，然後經由砂藻 土過濾此反應混合物和在真空下濃縮，接著在矽膠上層析 純化（己烷/EtOAc = 1/1)，可得6.21克1一卜丁氧基羰基一 3 一吡咯烷酮（59%)。咕 NMR (250 MHz，CDC13) δ : 1.46 (9H ’ s)，2.57 (2H，t，/ = 7.8 Hz)，3.71— 3.75 (4H，m)。 步驟2
於一含有l—ί—丁氧基羰基一 3—毗咯烷酮（0.57克， 3.23毫莫耳）溶於THF (10毫升）的攪拌溶液中，於氬氣氣 氛保護下加入4-氯化苯基溴化鎂（1.〇 Μ，5.2毫升），溫度 爲〇°C ’此反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後加入飽和 NH40H水溶液（8毫升）淬冷此反應，及以Et〇Ac (50毫升X 2)萃取水溶液層，乾燥（MgS04)和在真空下濃縮，在矽膠 上層析純化後（己烷/EtOAc = 3/1)，可得0.57克的1—卜丁 氧基羰基—3 -（4 一氯化苯基）—3 -羥基吡咯烷酮（60%)。 m/z 298 (m+1) ° 步驟3 197 1308568 於一含有1—ί 一丁氧基鑛基—3 -（4—氯化苯基）一 3— 羥基毗咯烷酮（0.335克，1.28毫莫耳）溶於CH2C12 ( 8毫升） 的攪拌溶液中，在溫度0°C下緩慢加入三氟乙酸（2毫升） ，此反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，和在真空下濃縮， 可得0.355克的3—(4-氯化苯基）一3—羥基毗咯烷（100%) 所欲產物。m/z 198 (m+1)。 步驟4
此標題化合物可依據實例44的步驟反應製得，但其中 以3—(4-氯化苯基）一 3-羥基毗咯烷取代4一（4 一氯化苯 孀P 基）—4一經基顿D定反應。m/z 432 (m+1)。 實例351 : 步驟1 4—(4—氯化苯基）—4 一吡啶：圖10d
於一含有4一溴吡啶（1，1.94克，毫莫耳），4—氯化 苯基硼酸（2，1.56克，毫莫耳）和K2C〇3 (2.76克，2.0當量 )溶於乙醇/甲苯（毫升/100毫升）的溶液中加入Pd(PPh3)3。 迴流此反應1小時，冷卻至室溫，和以H20 (15毫升）淬冷 此反應。所得反應混合物以EtOAc萃取，有機液層以 Na2S〇4乾燥，在經矽膠閃光層析後可得純4-(4-氯化苯基 )—4一吡啶2 (1·3克，68%產率），洗提劑爲50% EtOAc/己 烷。MS m/z : (M+191)。 步驟2 此標題化合物可依據實例45,步驟3的程序反應製得 198 1308568 ，但其中以4—(4_氯化苯基）一 4—吡啶取代4一（4一氯化 苯基）-4一羥基派啶反應。MS m/z : (M+456)。 實例352 : 此化合物可依據實例44的程序反應製得，但其中以4 一（4 —氯化苯基）—4一吡啶取代4一（4 —氯化苯基）—4 —羥 基呢陡反應。MS m/z : (M+442)。
實例353: 5 — (2 — (N—(4 — (4-氯化苯基）—4 —羥基環己基）一N —甲 基）乙叉）一5，11 一二氫一7 —甲氧基[1]苯噁庚因[2, 3-b] 卩比陡 此化合物可依據實例57，步驟3的程序反應製得’但 其中以4—(4—N—甲基一（4—氯化苯基）一 4—羥基環己胺 取代4-(4-氯化苯基）-4-羥基呢啶反應。此起始物質可
依據揭示於 Journal of Medicinal Chemistry，Vol. 15 ’ No. 12 ，pp.1239 — 1243 (1972)的方法製備而得。 實例354 : 1一[3—（7—(4—羧基苯氧基）-5，11 一二氫[1]苯噁庚 因[2，3 —b]毗啶一 5—叉）丙基]一 4-(4 一氯化苯基）派啶一 4 一醇 步驟1 4 一（4 一氯化苯基）_1一 [3 — (5，11 一二氫—7 -（4 一乙 199 1308568 氧基羰基苯氧基）[1]苯噁庚因[2，3 - b]毗啶一 5-叉）丙基] 派啶-4-醇可依據實例46的程序反應製得，但其中以乙 基4-氟苯甲酸酯取代乙基碘化物反應。 ^-NMR (CDC13) (5 : 1.36(3H，t)，1.65—2·07(4Η，m)， 2.32 — 2.63(8H，m) ’ 4.34(2H，q)，5.33(2H，brs)，6.07(1H ，t). 6.88—7.10(5H，m)，7.27—7.51(5H，m)，7.58(1H，dd) ，7.97— 8.00(2H，m)，8.49(1H，dd)。
步驟2 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以步驟1的產物取代實例48的產物反應。 !H - NMR (DMSO - d6) (?:1.44 — 1.49(2H，m)，1.67- 1.87(2H，m)，2.26 - 2.56(8H，m)，4·85(1Η，brs)，5·29(2Η ，brs)，6·17(1Η，t)，6.88 — 7.09(5H，m)，7.33 - 7.48(5H， m)，7‘75(1H ’ dd)，7.89- 7.93(2H，m)，8.52(1H，dd)。 MS m/z : 582(M)。
實例355 : 4 — (4 —氯化苯基）一 1— [3 -（5，11 —二氫—7 — (2 -（羥基亞 胺基）丙基）氧基[1]苯噁庚因[2，3-b]毗啶-5-叉）丙基]呢 啶—4 一醇 於一含有實例313的產物（300毫克）溶於乙醇（3毫升） 的溶液中，在室溫下加入羥基氯化銨（80毫克），和攪拌此 混合物1小時，過濾出沈澱物和以乙醇洗滌，可得標題化 合物（300毫克）。 200 1308568 ]H - NMR (DMSO - d6) δ :1.75 — 1.80(2H，m).2.23-2.42(2H，m)，2.53(3H，s)3.16 — 3.48(8H，m)，4.54(2H，s) ’ 5.19(2H，brs)，5·57(1Η，s) ’ 6.14(1H，t) ’ 6.76 - 6.98(3H ’ m)，7.41 —7.48(5H，m)，7.79(1H，dd)，8,53(1H，dd)， 10.93(1H，s)。 MS m/z : 515(M + 1)。 實例356 : 1 一 [3-（7-（2—羧基—2—甲基—1 一丙基）氧基—5，u—二 氫[1]苯嚼庚因[2，3 — b]lft啶—5 —叉）丙基]一 4 — (4 —氯化 苯基)呢啶- 4 -醇 步驟1 4—(4 —氯化苯基）一1— [3 — (5，11 一二氫一7 — (2 —乙 氧基裁基—2—甲基丙基）氧基）[1]苯D惡庚因[2，3 - b]卩比D定一 5-叉）丙基]呢啶一 4-醇可依據實例4 6的程序反應製得， 但其中以乙基2 -溴一 1，1 一二甲基丙酸酯取代乙基碘化 物反應。 !Η- NMR (CDC13) 5 : 1·31(6Η，s)，1.67 - 1.72(2H，m)， 1.96 — 2.15(2H，m)，2.39 — 2.78(8H，m)，3·69(3Η，s)， 3.93(2H，s) ’ 5.27(2H，brs)，6·09(1Η，t)，6·70- 6.83(3Η， m)，7·23-7·59(6Η，m)，8.46(1H，dd) 0 步驟2 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以步驟1的產物取代實例48的產物反應。 201 1308568 ]H - NMR (DMSO - d6) 5:1.46 — 1.50(2H，m)，1.74 — 1.85(2H，m)，2.22_2.38(8H，m)，3.92(2H，s)，4.58(1H， brs)，5.19(2H，brs)，6.18(1H，t)，6.71 - 6.83(3H，m)， 7.33 — 7.48(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)。 MS m/z : 514(M+1)。 實例357 : 4 — (4 一氯化苯基）一1_[3 — (5，11 —二氫—7-（2 —(經基亞 胺基）丙基）[1]苯噁庚因[2，3-b]吡啶-5-叉）丙基Μ啶- 4 ^ -醇 此標題化合物可依據實例354的程序反應製得，但其 中以實例315的產物取代實例313的產物反應。 ]H - NMR (DMSO - d6) δ ： 1.39 - 1.54(2H > m) » 1.64 -1·86(2Η，m)，2.13(3H，s)，2.19- 2.36(4H，m)，2.36 — 2.52(4H，m)，4.83(1H，s)，5.28(2H，brs)，6.20(1H，t)，
6.80(1H，d)，7.35(2H，d)，7.43 - 7.49(4H，m)，7.58(1H， d)，7.76(1H，d)，8.51(1H，dd)，11.04(1H，s)。 MS m/z : 504(M+1)。 實例358 : 4一（4 —氯化苯基）_1 一 [3 — (5，11 —一氫—7 —丙醯基[1]苯 噁庚因[2，3-b]吡啶一 5—叉）丙基]顿啶—4—醇 此標題化合物可依據實例315的程序反應製得，但其 中以丙醯基氯化物取代乙醯基氯化物反應。 202 1308568 Ή- NMR (CDC13) 5 : 1.22(3Η，t)，1.63— 1·77(2Η，m)， 1.97- 2·13(2Η，m)，2.25- 2·48(4Η，m)，2.48 — 2.60(2Η， m). 2.60— 2.73(2Η，m)，2.96(2Η，q)，5·41(2Η，brs)，6.21 (1Η，t)，6.86(1Η，d)，7.30—7·34(3Η，m)，7·43(2Η，d)， 7·59(1Η，d)，7·75(1Η，dd)，7·97(1Η，d)，8·53(1Η，d)。 MS m/z : 503(M+1)。 實例359 : 4_ (4 —氯化苯基）—1 一 [3 _ (5，11—二氫一 7 —異丁炔基 ♦ [1]苯噁庚因[2，3-b]毗啶—5—叉）丙基]呃啶-4一醇 此標題化合物可依據實例315的程序反應製得，但其 中以異丁醯基氯化物取代乙醯基氯化物反應。 1H- NMR (CDCL3) 5 : 1.21-1·33(2Η，m)，1.76— 2.00(2H ，m)，2·46 - 3.47(8H，m)，3.53(1H，m)，5.47(2H，brs)， 6.09(1H，t)，6.89(1H，d)，7.32 — 7.45(6H，m)，7.64(1H，
d)，7.79(1H，dd)，7.94(1H，d)，8.57(1H，d)。 MS m/z : 517(M + 1)。 實例360 : 4一（4一氯化苯基）—1一[3—(7—環丙基乙醯基—5，11一二 氫[1]苯曝庚因[2，3—b]卩比U定—5-叉）丙基]顿Π定—4 —醇 此標題化合物可依據實例315的程序反應製得，但其 中以環丙基乙醯基氯化物取代乙醯基氯化物反應。 ]H- NMR (CDCI3) (5 : 0.98 二 1·05(2Η，m)，1.20— 1·24(2Η 203 1308568 ，m)，1.58 — 1.70(2H，m)，1.99—2_09(2H，m)，2.34 — 2·55(4Η，m)，2.58 — 2.68(5H，m)，5.40(2H，brs)，6.23(1H ，t)，6.89(1H，d)，7.30 - 7.34(3H，m)，7.43(2H，d)， 7.59(1H，dd)，7.86(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.53(1H，dd)。 MS m/z : 515(M+1)。 實例361 :
1 一 [3 -（7-（3—羧基丙醯基）一 5，11-二氫[1]苯噁庚因[2， 3 —b]吡啶—5—叉）丙基]—4—(4 一氯化苯基)哌啶—4—醇 步驟1 4 — (4 —氯化苯基）—1— [3 — (5，11—二氮—7— (3 —甲 氧基羰基丙醯基）[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶_ 5-叉）呢啶— 4-醇可依據實例315的程序反應製得，但其中以甲基丁二 醯氯化物取代乙醯基氯化物反應。
!Η- NMR (CDC13) δ : 1.57 — 1 ·77(4Η，m)，1.94 一 2.14(4Η ，m)，2.27—2.61(6Η，m) 2·61 —2·73(2Η，m)，3·67(3Η，s) .，4·70(1Η，t)，5·30(2Η，brs)，6.11(1Η，t)，6.83(1Η，d)， 7.14(1Η，d)，7.29-7·32(4Η，m)，7.42(2Η，d)，7.58(1Η， d)，8.50(1Η，d)。 步驟2 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以步驟1的產物取代實例48的產物反應。 !H - NMR (DMSO - d6) 5 : 1.37 — 1 ·57(2Η，m)，1.63 — 1.86(2H，m)，2.13 — 2.37(4H，m)，2.45 — 2.63(4H，m)， 204 1308568 3.17—3·28(4Η，m)，4·85(1Η，brs)，5·36(2Η ’ brs)，6.30(1H ，t)，6·91(1Η，d) ’ 7·35(2Η，d)，7.46— 7.50(3H ’ m)，7.78 —7.83(2H，m)，7.95(1H，d)，8.53(1H，dd)。 MS m/z : 547(M+1)。 實例362 :
4一（4 —氯化苯基）一1一[3—(5，11 —二氮—7 —（1—乙基一 1 -羥基）丙基[1]苯噁庚因[2，3 - b]毗啶—5-叉）丙基]顿啶 一 4—醇 此標題化合物可依據實例242的程序反應製得，但其 中以乙基溴化鎂取代甲基溴化鎂反應。 ^-NMR (CDC13) 5 : 0.79(6H，t)，1.65— 2.04(9H，m)， 2.35— 2.66(8H，m)，5.37(2H，brs) ’ 6.09(1H，t)，6.81(1H ’ d)，7.10(1H，dd)，7.26- 7.51(6H，m)，7.59(1H，dd)， 8.49(1H，dd)。
MS m/z : 533(M+1)。 實例363 : 4 — (4 —氯化苯基）—1 一 [3 — (7 — (1—氰基—1—甲基）乙基一 5，11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3 — b]K啶—5 —叉）丙基]派啶 一 4-醇 步驟1 5 —（3 —溴化丙叉）—7 — (1 —羥基—甲基）乙基一 5， 11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶可依據實例200的程序 205 !308568 反應製得，但其中以實例315的產物取代實例48的產物反 應。 ^-NMR (CDCI3) (5 : 1·58(6Η，s)，2.74(2H，q)，3.47(2H ，t)，5.34(2H，brs)，6.09(lH，t)，6.82(lH’d)’7.25-7.31(2H，m)，7·45(1Η，d)，7.57(1H，dd) ’ 8.52(1H，dd)。 步驟2 於一含有步驟1產物（3.8克）溶於二氯化甲烷（40毫升） 的溶液中加入三甲基矽基氫化物（4.1毫升）和三氟化硼二乙 基乙醚酸酯（2.5毫升），加入時的溫度爲0 QC，且此混合物 在室溫下攪拌10分鐘，然後將反應混合物倒入飽和碳酸氫 鈉水溶液中，其中水溶液相以乙酸乙酯萃取，和有機液相 以飽和氯化鈉水溶液洗條，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓 下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸乙酯 —己烷（1:3)，可得5—(3-溴化丙叉）_7 —（―1 —氰基 —1—甲基）乙基—5，11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶 (3.4 克）。
'H-NMR (CDCI3) <5 : 1·58(6Η，s)，2.76(2H，m) , 3.48(2H ’ t)，5·34(2Η ’ brs) ’ 6.09(1H，t)，6·87(1Η，d)，7.22(1H， dd)，7.32(1H，dd) ’ 7.42(1H，d)，7.58(1H，dd)，8.55(1H， dd)。 步驟3 此標題化合物可依據實例44,步驟2的程序反應製得 ’但其中以步驟2的產物取代實例44，步驟1的產物反應 206 1308568 ]H- NMR (CDC13) (5 : 1.58(6H，s)，1.60 — 1.70(2H，m)， 1.93— 2.12(2H，m)，2.30 - 2.47(4H，m)，2.50 — 2.74(4H ’ m)，5.31(2H，brs，6.15(1H，t)，6.86(1H，d) ’ 7.19(1H， dd)，7.28 — 7.32(3H，m)，7.41-7.43(3H ’ m)，7.61(1H ’ d) ，8.53(1H，dd)。 MS m/z : 514(M+1) o 實例364 :
4—(4 一氯化苯基）—1—[3—（7—氰基一5，11—二氫[1]苯噁 庚因[2，3 —b]毗啶—5-叉）丙基]哌啶一 4一醇 此標題化合物可依據實例44,步驟2的程序反應製得 ，但其中以5—(3 —溴化丙叉）-7-氰基—5，11—二氫[1] 苯噁庚因[2，3-b]吡啶取代實例44,步驟1的產物反應。
NMR (CDCL3) 5 : 1.62-1·75(2Η，m)，1.98 - 2.09(2H ，m) ’ 2.36 — 2·69(8Η，m)，5.36(2H，brs)，6.19(1H，t)， 6.89(1H，d)，7.29— 7.62(8H，m)，8.55(1H，d)。 MS m/z : 472(M+1)。 實例365 : 4 — (4 —氯化苯基）—1 一 [3 — (5，11-二氫一 7 —(四一唑-5 一基）[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶—5-叉）丙基]派啶—4—醇 於一含有實例364 (1.0克）產物溶於DMF (10毫升）的溶 液中加入疊氮化鈉（0.69克）和氯化銨（0.56克），和此混合 物在溫度100呛下攪拌36小時，加入水至此反應混合物， 207 1308568 應。 !H-NMR (CDC13) 5 : 1.58(6H，s)，2.31 - 2.63(8H ’ m) ’ 3.02-3.20(4H’m)’5.32(2H，brs)，6.12(lH，t)’6.79-6.83(3H，m) ’ 7.Π-7_31(6H，m) ’ 7.45(1H ’ d)，7.W1H ’ dd)，8.51(1H，dd)。 MS m/z : 490(M+1)。
實例368 : 4-(4 -氯化苯基）-l — [3-(5，11—二氫一 7 -氨磺醯⑴苯 噁庚因[2，3 — b]毗啶一 5—叉）丙基]呢啶-4一醇 步驟1 於實例53，步驟1的產物（5.4克）中加入氯化磺酸（50 毫升），和在溫度MC下攪拌此混合物1小時，及將此反應 混合物倒入冰中，加入乙酸乙酯至混合物，分離出有機液 層和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在 減壓下蒸餾出，於殘留物中加入THF (250毫升）和氫氧化銨 (30毫升），和混合物在室溫下攪拌10分鐘，加入乙酸乙酯 是 和水至此混合物，分離出有機液層和以飽和氯化鈉水溶液 洗滌，和以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以 矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸乙酯-己烷（1 : 1),可得 5 —（3 —溴化丙叉）—5，11 一二氫一）_氨擴醯[1]苯u惡庚因[2 ，3—b]吡啶(5.0 克）。 ^-NMR (CDCI3) 5 : 2.70- 2.75(2H，m)，3·48(2Η，t)， 5.39—5·49(4Η，m)，6.16(1H，t)，6.88(1H，d)，7.25 — 209 1308568 7.34(2H，m)，7·53(1Η ’ dd)，7.68(1H，dd) ’ 7.93(1H，d) ’ 8.53(1H，dd)。 步驟2 此標題化合物可依據實例44,步驟2的程序反應製得 ，但其中以步驟1的產物取代實例44，步驟1的產物反應 !H - NMR (DMSO - d6) 5 : 1.65 — 1.7〇(3H，m) ’ 1·98 —
2.07(2Η，m)，2·35 - 2.64(8Η，m)，4.98(2Η，brs)，5·39(2Η ，brs)，6.22(1Η，t)，6·92(1Η，d) 7.26-7·43(5Η ’ m) ’ 7.55 —7_69(2Η，m)，7.91(1Η，d)，8.53(1Η，dd)。 MS m/z : 526(M+1)。 實例369 :
1 — [_ 3—(7-（2 —胺基瞳哇—4 —基）—5 ’ll 一 —·氮[1]本嚼 庚因[2，3 —b]毗啶—5—叉）丙基]—4 一（4 一氯化苯基）哌啶 _ 4-醇 步驟1 7—溴化乙醯基—5 -（3—溴化丙叉）一5，11 一二氫[1]苯 噁庚因[2，3 — b]吡啶可依據實例315，步驟1的程序反應 ，但其中以溴化乙醯基氯化物取代乙醯基氯化物反應。 ]H- NMR (CDC13) δ ： 2.77(2Η » m) > 3.50(2H > m) > 4.40(2H ，s)，5.45(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.90(1H，d)，7.35(lh， dd)，7.60(1H，dd)，7.79(1H，dd)，8·01(1Η，d)，8.57(1H， dd) 0 210 1308568 步驟2
於一含有步驟1產物（l.i克）溶於乙醇（π毫升）的溶液 中加入硫脲（193毫克），溫度爲室溫，和在溫度70%下攪 拌混合物30分鐘，及冷卻反應混合物至室溫和倒入飽和碳 酸氫鈉水溶液中，水溶液相以乙酸乙酯萃取，有機液相以 以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓 下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲乙酸乙酯 ，可得7 —（2 —胺基噻唑一 4 一基）—5 — (3 —溴化丙叉）一 5 ，11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶（749毫克）。 !H-NMR (CDC13) 5 : 2.74(2H，m)，3.47(2H，t)，5·02(2Η ，brs)，5·39(2Η，brs)，6·16(1Η，t)，6.62(1H，s)，6.85(1H ，d)，7.30(1H，dd)，7.54 — 7.57(2H，m)，7.77(1H，d)， 8.53(1H，dd)。 步驟3 此標題化合物可依據實例44,步驟2的程序反應製得
，但其中以步驟2的產物取代實例44，步驟1的產物反應 〇 !Η- NMR (CDC13) 5 : 1·57 — 1.70(2H，m)，1.83 - 2·13(2Η ，m)，2.30— 2·46(4Η，m)，2.46 — 2.60(2H，m)，2.60 — 2·73(2Η，Μ)，5·02(2Η，s)，5_37(2H，brs)，6·20(1Η，t)， 6.61(1H，s)，6·85(1Η，d)，7·27—7·32(3Η，m)，7·42(2Η， d)，7.50—7·58(2Η，m)，7.76(1H，d)，8.50(1H，dd)。 MS m/z : 545(M+1)。 實例370 : 211 1308568 1 一 [3 -（7 — (3 -羧基_ 1 —羥基）丙基一 5，11 —二氫⑴苯噁 庚因[2，3 — b]吡啶_ 5 —叉）丙基]一 4一（4_氯化苯基）呃啶 一 4 —醇 步驟1
4 — (4 一氯化苯基）—1— [3 —（5, 11 一二氫—7 — (3_ 甲 氧基羰基一1 —羥基）丙基[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶—5-叉 )丙基]顿啶-4-醇可依據實例199的程序反應製得’但其 中以實例361，步驟1的產物取代實例138的產物反應。 ^-NMR (CDC13) (5 : 1.57 — 1.77(4H，m) ’ 1.94 一 2.14(4H
，m)，2_27—2.61(6H，m)，2.61 - 2·73(2Η，m)，3.67(3H， s)，4.70(1H，t)，5.30(2H，brs)，6.11UH ’ t) ’ 6·83(1Η，d) ，7.14(1H，d)，7.29 — 7.32(4H，m)，7.42(2H，d) ’ 7.58(1H ，d)，8.50(1H，d)。 步驟2
此標題化合物可依據實例133的程序反應製得’但其 中以步驟1的產物取代實例48的產物反應。 !H - NMR (DMSO - d6) <5 : 1·44 - 1.63(2H，m) ’ 1.69 — 1.90(2H，m)，2.17 — 2.29(2H，m)，2.29 — 2.82(6H ’ m)， 3.24—3.53(4H，m)，4.49(1H，t)，5.03(1H，brs)，5.20(2H， brs)，6.13(1H，t)，6.76(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.27(1H ’ d)，7.37(2H ’ d)，7.43 — 7.48(3H，m)，7.76(1H，d)， 8·32(1Η，s) ’ 8.51(1H，dd)。 MS m/z : 549(M+1)。 212 1308568 實例371 : 4 — (4 一氯化苯基）—1 一 [3 — (5，11—二氫一 7 — (2 —氟乙基 胺基）羰基甲氧基[1]苯噁庚因[2，3-b]毗啶一 5-叉）丙基] 呃啶一 4 一醇 此標題化合物可依據實例134的程序反應製得，但其 中以2 -氟乙胺取代二甲基胺氫氯化物反應。 'H-NMR (CDCI3) 5 : 1.62-1·71(3Η，m)，1·98—2·10(2Η ，m)，2.36 — 2·71(8Η ’ m)，3.63(1Η，q)，3.73(1Η，q)， 4.46(1H，t)，4.49(2H，s)，4·63(1Η，t)，5·29(2Η，brs)， 6.10(1H，t)，6.75 — 6.96(4H，m)，7.28 - 7.44(5H，m)， 7.60(1H，dd)，8.51(1H，dd)。 MS m/z · 566(M+1)。 實例372 : 4 — (4 —氯化苯基）一 1— [3 — (5，11—二氫一 7 — (N —甲基氨 磺醯）[1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶—5-叉）丙基]顿啶—4—醇 此標題化合物可依據實例368的程序反應製得，但其 中以甲基胺取代氫氧化銨反應。 !H- NMR (CDCI3) (5 : 1.57— 1·70(3Η，m)，1.93—2.08(2H ，m)，2.34-2·73(11Η，m)，4·33(1Η，q)，5.36(2H，brs)， 6.21(lH，t)，6.91(lH，d)，7.29 - 7.45(6H，m)，7.58 — 7.65(2H，m)，7.83(1H，dd)，8.53(1H，dd)。 MS m/z : 540(M+1)。 213 1308568 實例373 : .· 4 — (4-氯化苯基）—1 — [3 — (5，11 —二氫一 7-(Ν，Ν— 二 甲基氨磺醯）[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶一 5-叉）丙基]呃啶 -4_醇 此標題化合物可依據實例368的程序反應製得，但其 中以二甲基胺取代·氫氧化銨反應。 JH- NMR (CDCI3) δ ： 1.55 - 1.75(3Η > m) 1 2 1.96 - 2.07(2H ，m)，2.35 — 2.67(8H，m)，2.71(6H，s)，5.51(2H，brs)， 6.19(1H ’ t) ’ 6.92(1H ’ d)，7.29 - 7.73(8H，m)，8.55(1H ’ dd)。 MS m/z : 554(M+1)。 實例374 : 1— [3 _ (7—(1 —殘基—2 —經基乙基）氧基—5，11 一二氫[1] 苯噁庚因[2 ’ 3_b]吡啶—5 —叉）丙基]—4 — (4 一氯化苯基） 呢陡一 4 —醇
214 1 — (4 —氯化苯基—1—[3 —（5，11-二氫一 7—(1—乙氧 基竣基一 2—經基乙基）氧基[1]苯n惡庚因[2，3 - b]卩比陡一 5-叉）丙基]呢啶- 4 _醇可依據實例199的程序反應製得，但 其中以實例294的產物取代實例138的產物反應。 2
!H- NMR (CDCI3) 5 : 1.65- 1·7〇(2Η，m)，2.01 - 2.11(2H ，m)，2.35 — 2.70(8H，m) ’ 3·76(3Η，s)，3·97-4·08(2Η， m)，4.71(1H，t)，5.25(1H，brs) 6.02(1H，t) 6.7〇Ul(3H 1308568 ，m)，7.23 — 7·56(6Η，m)，8·44(1Η，dd)。 步驟2 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以步驟1的產物取代實例48的產物反應。 - NMR (DMSO - d6) 5:1·51—1·56(2Η，ιη)，1·86 — 1·94(2Η，m)，2·33 — 2.67(8Η，m)，3.65 — 3.82(2Η，m)， 4.58(1Η，t)，5.17(2Η，brs)，6·10(1Η，t)，6·71 — 6.89(3Η， m)，7.34-7.47(5Η，m)，7·72(1Η，dd)，8·48(1Η，dd)。
MS m/z : 551(Μ + 1)。 實例375 : 4 一（4 一氯化苯基）—1—[3—(5，11— —氯—7 —腺甲基[1] 苯噁庚因[2，3 —b]吡啶一 5_叉）丙基]呢啶—4一醇
於一含有實例314的產物（800毫克）溶於乙酸（20毫升 )的溶液中加入尿素（2克）和三甲基氯化矽（0.24毫升），加 入時的溫度爲在室溫下，和攪拌此混合物2小時，在室溫 下加入硼氫化鈉至此反應混合物，和攪拌混合物1小時， 溶劑在減壓下蒸餾出，及加入氯仿，2-丙醇和水，萃取有 機液相，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化 ，洗提劑爲氯仿一甲醇一氫氧化銨（100 : 10 : 1)，可得標題 化合物（250毫克）。 'H- NMR (CDCI3) 5 : 1.62—2·04(5Η，m)，2.35 — 2.69(8H ，m)，4.26(2H，d)，4.40(2H，s)，4.48(1H，t)，5.32(2H， brs)，6.12(1H，t)，6.80(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.23 — 215 1308568 7.58(7H，m)，8·49(1Η，dd)。 MS m/z : 519(M+1)。 實例376 : 4 — (4 —氯化苯基）—1— [3 —（5 ’ 11—二氫一 7 —甲基硫代[1] 苯噁庚因[2，3 —b]毗啶—5—叉）丙基]呃啶一 4一醇 此標題化合物可依據實例44，步驟2的程序反應製得 ，但其中以5—(3—溴化丙叉）_ 5，11—二氫一7 —甲基硫 代[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶取代實例44，步驟1的產物反 應。 ]H-NMR (CDC13) 5 : 1.53— 1·70(3Η，m)，1.98—2.16(2H ，m)，2.17(3H，s)，2_34—2·70(8Η ’ m)，5.32(2H，brs)， 6.12(1H，t)，6.81(1H，d)，7.11-7.44(7H，m)，7.57(1H， dd)，8.50(1H，dd)。 MS m/z : 493(M + 1)。 實例377 : 4—(4—氯化苯基）—1一 [3 -（5，11 —二氫—7-(2-呋喃酮 一 3_基）氧基[1]苯噁庚因[2，3]b]吡啶一 5-叉）丙基Μ啶— 4—醇 此標題化合物可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以3-溴化四-氫_2-呋喃酮取代乙基碘化物反應。 'H-NMR (CDCI3) δ : 1.65— 1·70(2Η，m)，1.97—2.13(2Η ，m)，2.25-2_73(10Η，m)，4.25 — 4.53(2Η，m)，4·82(1Η， 1308568 brs)，6.39(1H，t)，6_94(1H，d)，7.41 — 7.57(6H，m)， ·， 7.83(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.54(1H，dd)。 實例380 : 4 一（4 —氯化苯基）—1 一 [3 一（5，11—二氫一 7 —（2 —呋喃酮 5 —基）[1]苯噁庚因[2，3 - b]毗啶—5—叉）丙基]哌啶—4 — 醇 此標題化合物可依據實例249，步驟2的程序反應製得 ，但其中以實例370，步驟1的產物取代實例249，步驟1 的產物反應。 !H- NMR (CDC13) δ : 1.45 - 1.78(4Η，m) ’ 1.93-2·12(2Η ，m)，2.30 — 2.50(4Η，m)，2·50 — 2.78(6Η，m)，5.33(2Η， brs)，5.46(1Η，t)，6·12(1Η，t)，6·86(1Η，d)，7·09(1Η， dd)，7.27 — 7.32(4Η，m)，7·42(2Η，d)，7·58(1Η，dd)， 8.51(1Η，dd)。
MS m/z : 531(M + 1)。 實例381 : 1一[3—（7—胺基一 5，11 —二氫[1]苯噁庚因[2 ’ 3 — b]毗啶 —5 —叉）丙基[―4一（4一氯化苯基)D欣Π定—4 —醇 於一含有實例293的產物（3.7克）溶於乙醇（130毫升) 的溶液中加入5N氫氧化鈉溶液（100毫升），且此混合物在 溫度90°C下攪拌1小時，反應混合物在減壓下蒸餾，殘留 物溶於水和以1N氫氯酸中和，加入乙酸乙酯至此混合物 218 1308568 ，分離出有機液層和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸 鎂乾燥，可得標題化合物（3.0克）。 'H- NMR (CDC13) δ : 1.62- 1·72(2Η，m)，1.96- 2·08(2Η ，m)，2.27-2·72(8Η，m)，3.48(2Η，brs)，5.23(2Η，brs)， 6·01(1Η ’ t)，6.49 - 6_73(3H，m)，7·18 — 7.59(6H，m)， 8.49(1H，dd)。 MS m/z : 462(M + 1)。
實例382 : 1 一 [3-（7-（2_羧基苯基）—5, 11 —二氫[1]苯噁庚因[2，3 一 b]DU陡一 5_叉）丙基]—4 — (4 —氯化苯基)呢卩定一 4一醇 步驟1 4 — (4 —氯化苯基）一1— [3 — (5，11 —二氮—7 — (2—甲 醯基苯基）[1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶-5-叉）丙基]呢啶一 4 -醇可以類似實例170的程序反應製得，但其中以2 —甲 醯基苯硼酸取代烯丙基三丁基錫反應。 !H-NMR (CDC13) δ : 1.65-1·91(3Η，m) ’ 1.99-2·04(2Η ^ ，m)，2.37 — 2.65(8Η，m)，5.39(2Η，brs)，6.15(1Η，t)， 6.95(1Η ’ d)，7.19- 7·65(10Η，m)，7.97 - 8.05(2Η，m)， 8·52(1Η，dd)，10.03(1Η，s)。 步驟2 於一含有步驟1的產物（270毫克）溶於乙酸（2.2毫升） 和水（0.5毫升）的溶液中加入胺基硫酸（67毫克）和亞氯酸 鈉（68毫克）/水（0.1毫升），且此混合物在室溫下攪拌15 219 1308568 分鐘，及在減壓下蒸餾此反應混合物至體積剩一半，殘留 物以1N氫氧化鈉中和，過濾出沈澱物和以水洗滌，可得 標題化合物（80毫克）。 lE - NMR (DMSO - d6) 5 : 1.41 - 1.57(2H，m)，1.74 — 1.92(2H，m)，2.21-2.58(8H，m)，5.32(2H，brs)，6·20(1Η ，t)，6.82(1H，d)，7·15(1Η，dd) ’ 7.31 —7·78(11Η，m)， 8.52(1H，dd)。 MS m/z : 567(M + 1)。
實例383 : 4 一（4 一氯化苯基）—1—[3—(5，11—二氫一 7 — (N—(2，2， 2-三氟乙基）氨磺醯）[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶一 5—叉）丙 基]呢啶-4一醇
此標題化合物可依據實例368的程序反應製得，但其 中以2，2，2—三氟乙基胺氫氯化物取代氫氧化銨反應。 !H- NMR (CDC13) <5 : 1.64— 1.77(2H，m)，1.97—2_18(2H ’ m)，2.35 — 2.80(8H，m)，3·63(2Η，q)，5.41(2H，brs)， 6.21(1H，t)，6.91(1H，d)，7.22 - 7.65(7H，m)，7.84(1H， d)，8.57(1H，dd)。 MS m/z : 608(M+1)。 實例384 : 4 — (4 —氯化苯基）—1—[3—(5 ’ 11 一二氫—7 —甲基磺醯[1] 苯噁庚因[2，3 — b]毗啶—5—叉）丙基]呢啶—4一醇 220 1308568 此標題化合物可依據實例44,步驟2的程序反應製得 ，但其中以5—(3—溴化丙叉）一 5, 11—二氫一 7—甲基磺 醯[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶取代實例44，步驟1的產物反 應。
lE- NMR (CDC13) 5 : 1.54— 1_71(3H，m)，1.99 — 2.08(2H ，m)，2.34 — 2.68(8H，m)，3.04(3H，s)，5.43(2H，= brs)， 6.24(1H，t)，6.97(1H，d)，7.22—7·70(7Η，m)，7.89(1H，
d)，8.55(1H，dd)。 MS m/z : 525(M+1)。 實例385 : 4 — (4 —氯化苯基）—1— [3 — (5，11 —二氫—7 —脲基[1]苯噁 庚因[2，3 - b]吡啶—5-叉）丙基]呢啶—4 一醇 步驟1 4 一（4 —氯化苯基）一1 一 [3 -（5，11 一二氫—7-苯氧基羰基 胺基[1 ]苯嚼庚因[2，3 — b]卩比Π定一 5 —叉）丙基]派D定一 4 —醇 此標題化合物可依據實例293的程序反應製得，但其 念 中以酚取代乙醇反應。 ]H- NMR (CDCI3) 5 : 1.62 — 1.68(2H，m)，1.96 — 2.08(2H ，m)，2.35 — 2·65(8Η，m)，5.28(2H，brs)，6·10(1Η，t)， 6.78(1H，m)，7·08-7·40(6Η，m)，7.52(1H，dd)，7.62(1H ，s)，8.44(1H，dd)。 MS m/z : 582(M+1)。 步驟2 221 1308568 於一含有步驟1的產物（300毫克）溶於DMF (3毫升) 的溶液中加入氫氧化銨（1.5毫升），且此混合物在室溫下攪 拌2小時，加入乙酸乙酯和水至此混合物，分離出有機液 層和以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥，溶劑在 減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲（氯仿 :甲醇=10 : 1)，可得標題化合物（140毫克）。
]H - NMR (DMSO - d6) δ ： 1.45 - 1.50(2Η > m) » 1.72 -1·88(2Η，m)，2.28— 2·51(8Η，m)，4·82(1Η，s)，5.19(1Η， brs)，5·74(2Η，brs)，6·09(1Η，t)，6·69(1Η，d)，7·12(1Η， dd)，7.32 - 7.48(6Η，m)，7·74(1Η，dd)，8·37(1Η，s)， 8·50(1Η，dd)。 MS m/z : 505(Μ+1) 〇 實例386 =
4 — (4 —氯化苯基）—1 一 [3—(5，11—二氫一 7-（1—嗎琳基 羰基胺基[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶—5-叉）丙基]锨啶一 4 -醇 此標題化合物可依據實例385，步驟2的程序反應製得 ，但其中以嗎咐取代氫氧化銨反應。
!H-NMR (CDC13) (5 : 1.62 — 1.67(2H，m)，1.95-2.16(2H ，m)，2.28 — 2.64(8H，m)，3.41(4H，t)，3·69(4Η，t)， 5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.69— 6.76(2H，m)，6.98(1H， dd)，7·21-7.51(7Η，m)，8.42(1H，dd)。 MS m/z : 575(M + 1) 0 111 1308568 實例387 : 4 — (4_ 氯化苯基）一1— [3 -（5，11—二氫一7_(3_(2 〜乙 氧基）羰基乙基）脲基[1]苯噁庚因[2 ’ 3 —b]毗啶—5—叉）两 基]呢啶—4一醇 此標題化合物可依據實例385 ’步驟2的程序反應製得 ，但其中以-苯胺乙酯氫氯化物取代氫氧化銨反應。
1H— NMR (CDC13) 5 : 1.18— 1.39(3H，t)，1.62 — 1·66(2Η， m)’1.92—2.01(2H，m)，2.21 — 2.62(10H，m)，3.47 — 3.50(2H，m)，4·08(2Η，q)，5·22(2Η，brs)，5.98 — 6.03(2H ’ m)，6.68 - 6.92(2H，m)，7.15 —7.42(7H，m)，7.62(1H， s)，8.36(1H，dd)。 MS m/z : 605(M + 1)。 實例388 : 1— [3 — (7 — (E)—(2 —羧基一 1—甲基）乙烯基—5，11 —二氫 謂 [1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶一 5—叉）丙基]一 4-(4—氯化苯 _ 基)顿啶—4 一醇 步驟1 4 一（4 —氯化苯基）一 1 一 [3 -（7 — (E) _ (2 —乙氧基竣基 —1—甲基）乙烯基—5, 11-二氫[1]苯噁庚因[2，3— b]毗啶 - 5-叉）丙基]顿啶-4-醇可依據實例411的程序反應製得 ，但其中以乙基（三甲基矽基）乙酸酯取代乙基氰基甲酸酯 反應。 223 1308568 !H- NMR (CDC13) (5 : 1·30(3Η，t)，1.67— 1·72(3Η，m)， 1.98 — 2.05(2H，m)，2.42 — 2·67(11Η，m)，4·23(2Η，q)， 5.36(2H，brs)，6.14—6.19(2H，m)，6.85(lH，d)，7.20_ 7.61(8H，m)，8.52(1H，dd)。 步驟2 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以步驟1的產物取代實例48的產物反應。 lE - NMR (DMSO - d6) 5:l,50 — 1.55(2H，m)，l,87 —
1·99(2Η，m)，2.34-2.61(llH，m)，5·29(2Η，brs)，6.12(1H ，s)，6.31(1H，t)，6.83(1H，d)，7.35 — 7.49(7H，m)， 7.76(1H，dd)，8·52(1Η，dd)。 MS m/z : 530(M+1)。 實例389 : 4一（4一氯化苯基）一 1 一 [3 -（5，11—二氫 _ 7-草酸[1]苯 口惡庚因[2，3 — b]卩比D定一 5 —叉）丙基]派η定—4 —醇 此標題化合物可依據實例361的程序反應製得，但其 炎 中以甲基乙二醯氯化物取代甲基丁二醯氯化物反應。 ]H - NMR (DMSO - d6) (5:1.66 — 1.86(2H，m)，2.08 — 2·34(2Η，m)，2.46 — 2.77(2H，m)，3.00 — 3·68(6Η，m)， 5.10(2H，brs)，5.53(1H，s)，6.15(1H，t)，6.89(1H，d)， 7.34 — 7.49(5H，m) ’ 7.68(1H，dd)，7.75(1H，dd)，7.87(1H ，d)，8.53(1H，dd)。 MS m/z : 519(M + 1)。 224 1308568 實例390 : 1—[3—(7—(3—(2-羧基）乙基）脲基一 5，11 —二氫Π]苯噁 庚因[2，3 - b]吡啶—5 —叉）丙基]—4- (4 —氯化苯基）顿啶 —4-醇
此標題化合物可依據實例133的程序反應製得’但其 中以實例387的產物取代實例48的產物反應。 lE - NMR (DMSO - d6) <5:1.45 — 1.55(2H，m)，1.72 — 1_85(2H，m)，2·32 - 2.49(10H，m)，3.29(2H，q)，4.88(1H ，s)，5.19(2H，brs)，6.06 — 6.14(2H，m)，6·69(1Η，d) ’ 7.07(1H，dd)，7.33 — 7.48(6H，m)，7.73(1H，dd)，8.43(1H ，s)，8.49(1H，dd)。 MS m/z : 577(M+1)。 實例391 :
1—[3-(7—(3-(2 -羥基）乙基）脲基—5，11-二氫Π]苯噁 庚因[2，3—b]毗啶—5—叉）丙基]—4一（4 一氯化苯基）呢啶 _ 4_醇 此標題化合物可依據實例385，步驟2的程序反應製得 ，但其中以2 —胺基乙醇取代氫氧化銨反應。 !H - NMR (DMSO - d6) δ ： 1.45 - 1.51(2H » m) > 1.72 -1·84(2Η ’ m) ’ 2.24-2.51(8H，m)，3.11-3.46(4H，m) ’ 4.71(1H，t)，4.83(1H，s)，5.19(2H，brs)，6.08(1H，t)， 6.69(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.33- 7.48(6H，m)，7.73(1H ’ 225 1308568 dd)，8·41(1Η，s)，8·50(1Η，dd)。 .· MS m/z : 549(M+1)。 實例392 : l—[3—(5，11 —二氫—7—(1 —經基—1—甲基）乙基[l]苯螺 庚因[2，3 — 定—5—叉）丙基]—4.— (2 —丽一 1 —咪哩）呢 B定 此標題化合物可依據實例67的程序反應製得，但其中 以實例363，步驟1的產物取代實例45，步驟2的產物反 # 輝。 !Η- NMR (CDCI3) δ : 1_59(6Η，s)，1.71— 1.87(2Η，m)， 2_01 - 2.18(2Η，m)，2.28- 2·61(6Η，m)，2.86 — 3.00(2Η， m)，4·32(1Η，m)，5.36(2Η，brs)，6·15(1Η，t)，6.84(1Η， d)，7.02— 7.07(3Η，m)，7.24— 7·31(3Η，m)，7.47(1Η，d) ’ 7·60(1Η ’ dd)，8·51(1Η，dd)，8.97(1Η，s)。 MS m/z : 511(Μ+1)。
實例393 : 4一（4一氯化苯基）一 1— [3 — (7 — (Ε) —（2 —乙氧基竣基—2 — 甲基）乙嫌基—5 ’ 11 —二氫[1]苯卩惡庚因[2，3 - b]I|t卩定—5 — 叉）丙基]派啶-4-醇 於一含有氫化鈉（60%，油溶液，1〇〇毫克）溶於THF (6 毫升）的溶液中加入三乙基2-膦醯丙酸酯（0.3毫升）和實例 314的產物（300毫克），加入時的溫度爲〇°c，此混合物在 226 1308568 室溫下攪拌30分鐘，加入水和乙酸乙酯至此反應混合物 ，萃取有機液層，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠層 析法純化，洗提劑爲氯仿-甲醇（30 : 1)，可得標題化合物 (310毫克）。 'H- NMR (CDC13) 5 : 1.34(3H，t)，1.58- 1·71(3Η，m)， 1·98-2.15(5Η，m)，2.37 — 2.70(8H，m)，2.27(2H，q)， 5.37(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.86(1H，d)，7_25-7.44(7H， m) 7.58 — 7.63(2H，m)，8.52(1H，dd)。
MS m/z : 559(M+1)。 實例394 : 1— [3—（7 -（E) — (2 —竣基—2—甲基）乙稀基一5，11 —二氫 [1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶—5-叉）丙基]—4—(4—氯化苯 基)呃啶—4一醇
此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以步驟1的產物取代實例48的產物反應。 !H - NMR (DMSO - d6) δ ： 1.62 - 1.67(2H > m) > 1.91 -2.05(5H，m)，2.50 - 2·94(8Η，m)，5·28(2Η，brs)，6·23(1Η ，t)，6.87(1H，d)，7·34— 7·55(8Η，m)，7.79(1Η，dd)， 8.54(1H，dd)。 MS m/z : 531(M+1)。 實例395 : 1_[3 -（7—(5-羧基—1—戊基）氧基一 5，11—二氫[1]苯口惡 227 1308568 庚因[2，3 — b]Dtt啶一 5 —叉）丙基]—4一（4一氯化苯基）呢啶 —4—醇 步驟1 4 — (4-氯化苯基）一 1— [3 — (7 -(5 -乙氧基羰基一 1 — 戊基）氧基一5 ’ 11 —二氫[1]苯噁庚因[2，3-b]ltt啶—5-叉 )丙基]呢啶-4-醇可依據實例4 6的程序反應製得，但其 中以乙基6—溴化己酸酯取代乙基碘化物反應。 1H— NMR (CDC13) (5 : 1·21(3Η，t)，1.42— 1·79(8Η，m)， 1·98—2.03(2Η，m) ’ 2.26— 2·67(10Η，m)，3.87(2Η，t)， 4·16(2Η，q)，5.23(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.67—6.81(3H， m)，7.21 —7.63(6H，m) ’ 8.16(1H，dd)。 步驟2 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以步驟1的產物取代實例48的產物反應。 JH - NMR (DMSO - d6) 5:l_41-1.95(10H，m)，2.20- 2.72(10H，m)，3.92(2H，t)，5.18(2H，brs)，6·17(1Η，t)， 6.72 — 6.84(3H，m)，7.36 — 7.48(5H，m)，7.77(1H，dd)， 8.50(1H，dd)。 MS m/z : 577(M+1)。 實例396 : 1— [3 — (7 -（1一（2-羧基）乙基）胺基羰基一 1—甲基）乙氧基 [1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶一5-叉）丙基]—4—(4 一氯化苯 基)锨啶_4一醇 228 1308568 步驟1 4 -(4 一氯化苯基）_1— [3 — (7 — (1 — (2 —乙氧基羰基) 乙基）胺基羰基—1—甲基）乙氧基[1]苯噁庚因[2，3—b]毗啶 一 5-叉）丙基]呢啶一 4-醇可依據實例176的程序反應製得 ，但其中以/3 -苯胺乙基酯氫氯化物取代二甲基胺氫氯化 物反應。
!Η- NMR (CDC13) 5 : 1.42(3H，s)，1.62— 1.67(2H，m)， 1.95— 2.10(3H，m)，2.35- 2·59(10Η，m)，3.51 - 3,53(2H， m)，4.00(2H，q)，5.23(2H，brs)，6.00(lH，t)，6.68-6·81(3Η，m)，7.24— 7.56(6H，m)，8.39(1H ’ dd)。 步驟2 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以步驟1的產物取代實例48的產物反應。
!H- NMR (DMSO- d6) δ : 1.37(6H，s)，1.41 — 1.52(2H， m)，1.79— 1.87(2H，m) ’ 2.28- 2.41(10H ’ m)，3·33(2Η，q) ，5.21(2H’brs)，6.12(lH’t)，6.70— 6.87(3H，m)’7.34 — 7.48(5H，m)，7·74(1Η，dd) ’ 8.08(1H，t)，8.50(1H ’ dd)。 MS m/z : 620(M+1)。 實例397 = 4—(4—氯化苯基）—l—[3—(5，11一二氫一 7—(噻唑啉 —2, 4—二酮—5—叉）甲基[1]苯噁庚因[2, 3 — b]吡啶—5 — 叉）丙基]呃啶—4-醇 於一含有實例314的產物（590毫克）溶於乙醇（6毫升) 229 1308568 的溶液中加入2, 4一_唑啉二酮（440毫克）和顿啶（0.36 毫升），和迴流加熱混合物3小時，溶劑在減壓下蒸餾出， 及加入氯仿，2-丙醇和水，萃取有機液層，溶劑在減壓下 蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲氯仿-甲醇 (5 : 1)，可得標題化合物（510毫克）。
!H - NMR (DMSO - d6) <5 :1.61—1.66(2H，m)，1.97-2.12(2H，m)，2.79 - 2.99(8H，m)，5.21(2H，brs)，6.25(1H ’ t)，6.90(1H，d)，7.34 — 7.52(7H，m)，7.81(1H，dd)， 8.54(1H，dd)。 MS m/z : 574(M+1)。 實例398 : 4 一 (4 —氯化苯基）—1 — [3 — (’5，11 一 —氮一7 —甲院擴月女基 [1]苯噁庚因[2，3-b]吡啶—5—叉）丙基]顿啶-4一醇
此標題化合物可依據實例402的程序反應製得’但其 中以甲烷磺醯氯化物取代三氟甲烷磺酸酐反應。 !H-NMR (CDC13) (5 : 1.64— 1.69(2H，m)，1.89-2.05(2H ’ m)，2.24 — 2.77(8H，m)，2·95(3Η，s)，5·29(2Η，brs) ’ 6.10(1H，t)，6.84(1H，d)，7.06(1H，dd)，7.18—7.40(6H ’ m)，7.56(1H，dd)，8·42(1Η，dd)。 MS m/z : 540(M+1)。 實例399 : 4 一（4 —氯化苯基）—1 一 [3 -（5，11 一二氫—7 — (3 -苯基脲 230 1308568 基）磺醯[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶一 5—叉）丙基]p飛啶—4 — 醇 此標題化合物可依據實例320的程序反應製得，但其 中以實例368，步驟2的化合物取代實例44，步驟2的化 合物反應。
!H - NMR (DMSO - db) 5 : 1.65 — 1.69(2H，m)，1.95 — 2.05(2H，m)，2.89 - 3.06(8H，m)，5·31(2Η，brs)，6·14(1Η ，t)，6.74 - 6.85(2H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.37 — 7.64(8H，m)，7.80 — 7.84(2H，m)，8.44(1H，s)，8.54(1H， dd)。 MS m/z : 645(M+1)。 實例400 : 4 — (4_氯化苯基）—l — [3-(7-(3 —環己基脲基)磺醯—5， 11 一二氫[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡啶—5-叉）丙基]锨啶一 4 -醇· '此標題化合物可依據實例399的程序反應製得，但其 f 中以環己基異氰酸酯取代苯基異氰酸酯反應。 ]H - NMR (DMSO - d6) 5 : 1·07 — 1·81(14Η，m)，2.23 — 2·58(8Η，m)，3.22 — 3.35(1Η，m)，4·91(1Η，s)，5.38(2Η， brs)，6.17 - 6.29(2Η，m)，6.96(1Η，d)，7.34-7.51(5Η，m) ，7.62- 7.84(3H，m)，8.53(1H，dd)。 MS m/z : 651(M + 1)。 231 1308568 實例401 : 4 — (4 —氯化苯基）一1— [3 -（5 ’ 11—二氫—7 — (3 —丙基腺 基）磺醯Π]苯卩惡庚因[2 ’ 3 — b]tttD定一 5 —叉）丙基]呢旋—4 — 醇 此標題化合物可依據實例399的程序反應製得’但其 中以異氰酸丙酯取代苯基異氰酸酯反應。 ]Η- NMR (DMSIO- d6) (5 : 0.74(3H，t) ’ 1.25 — 1 ·53(4Η， m)，1.81 - 1.91(2Η，m)，2.33 - 2.59(10Η，m)，2·89(2Η ’ q) ，4.92(1H，s)，5.35(2H ’ brs) ’ 6.20(1H，t)，6.44(1H ’ brs) ，6.96(lH，d)，7.34-7.51(5H，m)’7.64(lH’dd)，7.78-7.85(2H，m)，8.54(1H，dd)。 MS m/z : 611(M+1)。 實例402 : 4—(4—氯化苯基）_1_ [3 -（5, 11 一二氫一 7—三氟甲烷磺 胺基[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶—5—叉）丙基]哌啶—4—醇 此標題化合物可依據實例169的程序反應製得，但其 中以實例381的產物取代實例44，步驟2的產物反應。 lE - NMR (DMSO - d6) 5 : 1.75 - 1·80(2Η，m)，2.02 — 2.07(2H，m)，2.49 — 2.54(2H，m)，3.10— 3·40(6Η，m)， 5.15(2H，brs)，5.52(1H，s)，5.97(1H，t)，6.58(1H，d)， 6.80(1H，dd)，6·96(1Η，d)，7.43 — 7.47(5H，m)，7.78(1H， dd)，8.51(1H，dd)。 MS m/z : 593(M+1)。 232 1308568 實例403 : 1- [3 —（7—(3—羧基）丙基一5，11—二氫[1]苯噁庚因[2，3 —b]卩tt卩定一 5 —叉）丙基]—4_ (4 —氯化苯基)呢卩定—4 —醇 步驟1 於一含有實例361，步驟1的產物（820毫克）溶於TFA (8.0毫升）的溶液中加入三乙基矽烷（0.92毫升），溫度爲〇。<： ，且混合物在室溫下攪拌4小時，溶劑在減壓下蒸餾出， 殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，和以乙酸乙酯萃取水溶 # 液相，有機液相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾 燥，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化，洗 提劑爲乙酸乙酯—己烷（1:4)，可得4—(4一氯化苯基）— 1— [3—(5，11 一二氫一 7—(3-甲氧基羯基）丙基[1]苯噁庚 因[2, 3 — b]吡啶一 5—叉）丙基]呢啶一 4—醇（636毫克）。 !H-NMR (CDCI3) 5 : 1.93(2H，m)，2.34(2H，t)，2·59(2Η
，t)，2.74(2H，q)，3.47(2H，t)，3·67(3Η，s)，5.33(2H， brs)，6.05(1H，t)，6.78(1H，d)，7.00(1H，dd)，7·09(1Η， d)，7.29(1H，dd)，7.57(1H，dd)，8.52(1H，dd)。 步驟2 此標題化合物可依據實例133的程序反應製得，但其 中以步驟1的產物取代實例48的產物反應。 !H - NMR (DMSO - d6) (5 : 1.37 — 1·57(2Η，m)，1.63 — 1·87(4Η ’ m) ’ 2.10 — 2.36(6H，m)，2.36 — 2·61(6Η ’ m)， 4·83(1Η，brs)，5.24(2H，brs)，6·14(1Η，t)，6·72(1Η，d)， 233 1308568 7·00(1Η，dd)，7.12(1H，d)，7.35(2H，d)，7·41 — 7.48(3Η， m)，7.73(1H，dd)，8.49(1H，dd)。 MS m/z : 533(M+1) 0 實例404 :
1— [3_(7_苯甲醯基氨磺醯—5, 11 一二氫m苯噁庚因[2， 3 —b]毗啶—5—叉)丙基]—4—(4一氯化苯基)呢啶一 4~醇 此標題化合物可依據實例399的程序反應製得，但其 中以苯甲醯基氯化物取代苯基異氰酸酯反應。 MS m/z : 630(M+1)。 實例405 : 4 一（4 —氯化苯基）—1— [3 — (5, 11 —二氫—7 -（2, 5 —二氫 一 5—氧_4H— 1，2, 4 —噁二唑—3—基）甲氧基[1]苯噁庚 因[2，3-b]毗啶—5—叉）丙基Μ啶—4-醇 於一含有實例407的產物（1.7克）溶於DMF (20毫升） 的溶液中加入2-乙基己基氯甲酸酯（0.62毫升），在溫度 / 〇 °C下攪拌此混合物1小時，加入氯仿和水至此反應混合 物，萃取出有機相，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠 層析法純化，洗提劑爲氯仿一甲醇（30 : 1)，及溶於二甲苯 (50毫升）’在迴流下加熱此溶液4小時，溶劑在減壓下蒸 餾出，殘留物再加入乙醇，可得泥狀的標題化合物（490毫 克）。 ]H - NMR (DMSO - d6) 5 ： 1.60 - 1.65(2H > m) > 1.91 - 234 1308568 1.99(2H，m)，2.41 — 2·52(2Η，m)，2.70— 2，89(6H，m)， 4·90(2Η，s)，5.19(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.75 — 7.05(3H， m)，7·37 — 7.48(5H，m)，7.75(1H，dd)，8.52(1H，dd)。 MS m/z : 561(M+1)。 實例406 :
4 — (4 —氯化苯基）一1— [3 — (5，11—二氫一 7 — (2，5 —二氫 —5 —氧一4H—1，2, 4 —噁二唑—3 —基）[1]苯噁庚因[2，3 一 b]毗啶一 5-叉）丙基]哌啶—4—醇 此標題化合物可依據實例405的程序反應製得，但其 中以實例408的產物取代實例407的產物反應。 】H — NMR (DMSO - d6) 5:l_58 — 1.63(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2_40 — 2.51(2H，m)，2.63 - 2.85(6H，m)， 5.14(2H，brs)，6.23(1H，t)，6.92(1H，d)，7.36- 7.62(6H， m)，7.77— 7.81(2H，m)，8.54(1H，dd)。 MS m/z : 531(M+1)。
實例407 : 4一（4_氯化苯基）一 1— [3-（7—羥基偕胺基甲氧基—5，11 —二氫[1]苯B惡庚因[2，3 — b]tttn定—5 —叉）丙基]呢P定—4 一 醇 此標題化合物可依據實例355的程序反應製得，但其 中以實例49的產物取代實例313的產物反應。 !H - NMR (DMSO - d6) 5 : 1.45 - 1 ·50(2Η，m)，1.70 - 235 1308568 1·82(2Η，m)，2.27—2.51(8H，m)，4.37(2H，s) ’ 4.83(1H ’ s)，5.20(1H，brs)，5.57(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.72 —
6.94(3H，m)，7.33 - 7.48(5H，m)，7.72(1H ’ dd)，8.49(1H ，dd)，9.26(1H，s)。 MS m/z : 535(M+1) 0 實例408 :
4—(4—氯化苯基）_1 一 [3-（7_羥基偕胺基一 5，11 一二氫 [1]苯噁庚因[2，3-b]吡啶一 5—叉）丙基]呢啶—4—醇 此標題化合物可依據實例355的程序反應製得，但其 中以實例364的產物取代實例313的產物反應。 ]H - NMR (DMSO - d6) 5:1.45 - 1.50(2H’m)，1.73 — 1·81(2Η，m)，2.28— 2.51(8H，m)，4.83(1H，s) ’ 5.79(2H ’ brs)，6.25(1H，t)，6.81(1H，d)，7·33 — 7·49(6Η，m)，7.63 —7.76(2H，m)，8.51(1H，dd)，9.48(1H，s)。
MS m/z : 505(M+1) o 實例409 : 4 — (4 —氯化苯基）—1— [3 — (5，11 —二氫一 7 — (2 —氧—3 H -1，2，3，5-氧雜噻二唑一4一基）甲氧基[1]苯噁庚因[2， 3—b]吡啶一 5-叉）丙基]呢啶一 4—醇 於一含有實例407的產物（700毫克）溶於THF (20毫升 )的溶液中加入吡啶（0.21毫升）和硫醯氯化物（0.1毫升）， 溫度爲o°c，和在溫度〇 °c下攪拌此混合物1小時，且在室 236 1308568 溫下攪拌混合物30分鐘，加入水，氯仿和2-丙醇至此反 應混合物中，萃取出有機相，溶劑在減壓下蒸齬出，殘留 物以矽膠層析法純化，洗提劑爲氯仿-甲醇（5 : 1)，可得 標題化合物（170毫克）。 MS m/z : 581(M + 1)。 實例410 :
4—(4-氯化苯基）_1—[3—(5, 11 一二氫—7—(2, 5-二氫 一5—氧一4H — 1，2，4 —瞳二口坐—3 —基）甲氧基[1]苯D惡庚 因[2，3 — b]吡啶—5—叉）丙基]顿啶一4—醇
於一含有實例407的產物（700毫克）溶於THF (20毫升 )的溶液中加入硫代羰基二咪唑（280毫克），且此混合物在 室溫下攪拌30分鐘，加入水和乙酸乙酯至此反應混合物， 萃取出有機相，溶劑在減壓下蒸餾出，接著於殘留物中加 入THF (50毫升）和三氟化硼二乙基醚酸酯（0.8毫升），混合 物在室溫下攪拌1小時，加入氯仿，2-丙醇和水至此反應 混合物，萃取出有機液層，溶劑在減壓下蒸餾，殘留物溶 於丙酮，可得標題化合物（180毫克）。 MS m/z : 577(M+1)。 實例411 : 4 一（4 —氯化苯基）—1一 [3 — (5，11 一二氫一7 —乙氧基羰基 乙醯基[1]苯噁庚因[2 ’ 3—b]毗啶一 5—叉）丙基]派啶_4 — 醇 237 1308568
於一含有實例315的產物（250毫克）溶於THF (3.0毫 升）的溶液中加入LDA (0.51莫耳/升THF—己烷溶液，3.0 毫升），加入時的溫度爲-78°C，此混合物在室溫下攪拌20 分鐘，及再冷卻反應混合物至-78°C，和加入乙基氰基甲 酸酯（76 μ 1)，及在室溫下攪拌1小時，加入飽和氯化銨水 溶液和氯化鈉水溶液至此混合物，和以乙酸乙酯萃取水溶 液相，有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鎂乾燥 ，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物以矽膠層析法純化，洗提 劑爲氯仿一甲醇（10:1)，可得標題化合物（280毫克）。 'H- NMR (CDC13)占：1·26(3Η，t)，1.67— 1·85(2Η，m)， 1.93 - 2.13(2H，m)，2.28 - 2.47(4H，m)，2.47 — 2·60(2Η， m)，2.60 — 2.76(2H，m)，3·94(2Η，s)，4·21(2Η，q)， 5.60(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.88(1H，d)，7.29— 7.34(3H， m)，7·43(2Η，d)，7.59(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.97(1H，d) ’ 8.53(1H，d)。
MS m/z : 561(M+1)。 實例412 : 4 — (4 —氟苯基）_1 一 [3 —（5 ’ 11 一二氫—7—經基[1]苯D惡庚 因[2，3—b]毗啶—5—叉）丙基]呢啶—4—醇 於一含有5 -(3-溴化丙叉）—5，11—二氫—7 —羥基 一 [1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶（2.59克）溶於DMF (10毫升) 的溶液中加入4_ (4—氟苯基）—4—羥基呢啶（1.02克）和三 乙基胺（835 M)，在室溫下攪拌此溶液23小時，接著以 238 1308568 水淬冷此反應，及以乙酸乙酯萃取，和在真空下蒸發，殘 留物以矽膠層析法純化（87 : 10 : 3乙酸乙酯：甲醇：三乙 基胺），可得0.9克（39%)的標題化合物。1H-NMR (DMSO) 5 : 1.64— 1.69 (2H，m)，1.74— 1.85 (2H，m)，2.27— 2.52 (8H，m)，4.81 (1H，s)，5.16 (2H，brs)，6.08 (1H，t)，6.62 —6.71 (3H，m)，7.12 (2H，t)，7.40—7.51 (3H，m)，7.72 (1H，dd)，8.48 (1H，dd)，9.09 (1H，s)。 ESI— MS m/z : 447 (M + 1) o
實例413 : 4 — (4-氟苯基）—1— [3 — (5，11 一二氫—7—駿基[1]苯螺庚 因[2 ’ 3 —b]毗啶—5-叉）丙基]派啶一 4—醇 此標題化合物可依據實例118的程序反應製得，但其 中以衍生自實例412的三氟甲烷磺酸酯取代實例169的化 合物反應。
— NMR (Me〇D) (5 : 1.78— 1.85 (2H ’ m) ’ 2.25 — 2.40 (2H ，m)，2.57 — 2.70 (2H，m)，3.06—3.35(7H’m)，5.06-
5·81 (2H，brs)，6.23 (1H，t)，6.77 (1H ’ d)，7.00—7.11 (2H ，m)，7.37 - 7.56 (3H，m)，7.65-7,8〇(2H’m)，8.01(lH ，d)，8.48 (1H，dd)。 MS m/z : 475 0 實例414 : 4 — (4 —氟苯基）一1— [3 — (5，11 一二氫—7—(1_ 羥基―1 — 239 1308568 甲基乙基）一 [1]苯噁庚因[2 ’ 3 — b]吡啶—5 -叉）丙基]锨啶 —4一醇 此標題化合物可依據實例27的程序反應製得，但由實 例413的甲基酯化合物起始反應。 — NMR (CDC13) 5 : 1.57 - 2_14 (12H，m) ’ 2.34— 2.45 (4H，m)，2.50-2.61 (2H，m)，2.63 — 2.78 (2H ’ m)，5.22 — 5_43(2H，brs)，6.14(lH，t)’6.95—7.10(2H’m)’7.25 — 7.35 92H，m)，7.40— 7.60 (4H ’ m)，8.50 (1H ’ dd)。 MS m/z : 489。 實例415 :. 4 — (4 一氯化苯基）—1— [3 — (5 ’ 11—二氫_7 —二乙基氨基 甲醯一 [1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶—5-叉）丙基]哌啶一 4一 醇 此標題化合物可依據實例316的程序反應製得，但其 中以二乙胺取代二甲胺反應。 ]H- NMR (CDC13) (5 : 1.18 — 1.30 (6H，m)，1.65 (2H，d)， 1.80 (1H，s)，2.05 (2H，dt)，2.30— 2.45 (4H，m)，2_50 (2H ，t)，2.60- 2.70 (2H，m)，3.35- 3.50 (4H，m)，5·30 (2H， brs)，6.15 (1H，t)，6.83 (1H，d) ’ 6.90 (1H ’ dd)，7.10 (1H ，dd)，7.23— 7.35 (3H，m)，7.40 (2H，d)，7.56 (1H，dd)， 8.50 (1H，dd)。 MS m/z : 563 〇 240 1308568 實例416 : 4一（4 —氯化苯基）—ι 一 [3 — (5，11—二氫—7_苯基磺醯氨 基甲醯—[1]苯噁庚因[2, 3 - b]吡啶—5—叉）丙基]哌啶—4 一醇 於一含有實例44的化合物（0.511克，1.1毫莫耳）溶於 無水THF (20毫升）的溶液中加入氫化鈉（60%礦物油，48毫 克’ 1.2毫莫耳），和在溫度40°C及氬氣氣氛之下攪拌加熱 此泥狀物20分鐘，加入苯基磺醯異氰酸酯（160 /zL，1.2 毫莫耳），和攪拌混合物14小時，然後以旋轉蒸發法移去 溶劑，可得粗產物，所得固體產物先以20毫升（：112(：12洗滌 兩次，然後以20毫升MeoH : CH2C12 (1 : 1)洗滌兩次，可 得標題化合物（274毫克）。 MS m/z : 647。 實例417 : 4_ (4—氯化苯基）-1 一 [3—(5, 11-二氫—7—甲氧基羰基 一氨基甲醯一 [1]苯噁庚因[2，3 — b]毗啶—5—叉）丙基]呢啶 -4-醇 於一含有實例44的化合物（0.214克，0.46毫莫耳）溶於 無水THF (5毫升）的溶液中加入氫化鈉（60%礦物油，28毫 克，〇_7毫莫耳），和在溫度5CTC及氬氣氣氛之下攪拌混合 物20分鐘，加入甲基異氰酸甲酯（56 //1，0.7毫莫耳），和 攪拌此混合物14小時，溶劑以旋轉蒸發法移去，可得粗產 物，殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲二氯化甲烷/2.0 Μ 241 1308568 氨之甲醇梯度溶液（0至4% MeOH/ 1小時），可得標題化 合物（102毫克）。 咕―NMR (CDC13) 6 : 1.60- 1.65 (2H，m)，1.80 (1H，s) ’ 2.05(2H，dt)，2.30- 2.45 (4H，m)，2.50(2H，t)，2.60 — 2·70 (2H，m)，3_35 (3H，s)，5.30 (2H，brs)，6.15 (1H，t) ，6.83 (1H，d)，6·90 (1H，dd)，7.10 (1H，dd)，7.23—7.35 (3H，m)，7·40 (2H，d)，7.56 (1H，dd)，8.50 (1H，dd)。 MS m/z : 565。
•實例418 : 4 — (4 —氯化苯基）一1— [3 — (5，11 一二氫一7 — (R—3 —乙氧 基羰基一顿啶一 1 —基）一氨基甲醯一 [1]苯噁庚因[2，3 —b] 毗啶-5—叉）丙基]呢啶-4一醇 步驟1 : R —乙基哌啶酸酯—L -酒石酸酯（1.53克）以氫氧化鈉 水溶液及乙酸乙酯游離鹼化（freebased)，及蒸發有機液相， 結果胺溶於再溶於THF (10毫升）和以羰基一二咪唑（0.81克 炎 )處理，結果溶液在室溫下攪拌23小時，及在真空下濃縮 ，和再溶於乙腈（5毫升），所得溶液以甲基碘化物（0.347毫 升）處理，及在室溫下攪拌18小時。 步驟2 : 實例44的化合物（0.7克）懸浮於THF (25毫升），及以 氫化鈉(0.036克）處理，和在室溫下攪拌1小時，結果陰離 子步驟1製得的咪唯鎗鹽中，所得溶液在迴流下加熱18小 242 1308568 時，然後將粗產物置於矽膠上，以矽膠層析法純化（87 : 10 : 3乙酸乙酯：甲醇：三乙基胺），可得0.278克（64%)的 標題化合物。
]H-NMR (DMSO) (5 : 1.11 — 1.21 (3H，m)，1.45 — 2.0 (8H ，m)，2.15—2·40 (6H，m)，3.05—3.15 (2H，m)，3.31 (2H ，m)，3.95 —4.15 (3H，m)，5.31 (2H ’ brs)，6.14 (1H，t)， 6.78 (1H，d)，6.92 (1H，dd)，7.05 (1H，d)，7.33 (2H，d)， 7.42— 7.47 (3H，m)，7.72 (1H，dd)，8.50 (1H，dd)。 ESI- MS m/z : 646 (M + 1)。 實例419 : 4_(4 —氯化苯基）—1一[3 — (5，11—二氫一 7 — (r—3 一乙氧 基幾基—派陡—1 —基）—氨基甲醯-[1]苯嚼庚因[2，3—b] 毗啶—5—叉）丙基]哌啶一 4—醇
將實例418的化合物（0.195克）溶於THF (1毫升）和以 氫化鋰水溶液處理（0.0084克），及在室溫下攪拌18小時， 結果溶液在真空下濃縮，殘留物在一反相固相一萃取管柱 中純化’洗提劑爲水—乙腈，〇 · 1 %甲酸，可得〇. 15 3克 (77%)的標題化合物。 W -醒R (DMSO) 5 : 1.55 - 2.25 (8H，m)，2.30 - 2.80 (10H，m) ’ 3.22 (1H，m)，4.15-4.35 (2H，m)，5.41 (2H， brs) ’ 6·35 (1H ’ t) ’ 6·98 (1H，d)，7.13 (1H，dd)，7.25 (1H ’ d)，7·54 (2H，d) ’ 7.64 (3H，m)，7.90 (1H，dd)，8.50 (1H，s)，8.70 (1H，dd) 〇 243 1308568 ESI— MS m/z : 618 (Μ + 1)。 實例420 : 4_ (4-氯化苯基）—i — [3 — (5，11 —二氫—7 —（4 —乙氧基 羰基一哌啶—1 一基）—氨基甲醯—[1]苯噁庚因[2，3 — b]吡 啶—5—叉）丙基]哌啶—4—醇
此標題化合物可依據實例418的程序反應製得，但其 中以乙基異哌啶酸酯取代R—乙基顿啶酸酯_l—酒石酸酯 反應。 lE- NMR (CDC13) δ ： 1.25 (3Η * t) > 1.60- 1.80 (4H > m) > 1.90— 2.05 (4H ’ m)，2.25-2.65 (10H，m)，2.90—3.15 (2H ，m)，4.05- 4.25 (4H ’ m)，5.30 (2H，brs)，6.15 (1H，t)， 6.75 — 6.90 (2H ’ m)，7.05 (1H，d) ’ 7.20— 7.40 (3H，m)， 7.40 (2H，d)，7_56 (1H，dd)，8.45 (1H ’ dd)。 MS m/z : 647。
實例421 : 4_(4_ 氯化苯基）一1— [3 — (5, 11—二氫—7 — (4 —羧基— 呢Π定—1 —基）—氨基甲醯—[1]苯卩惡庚因[2，3 — b]Dttn定一 5 一叉）丙基]派啶一 4—醇 一溶液，包括實例420的化合物（91毫克，0.14毫莫耳 )溶於MeOH (5毫升），以0.4 Μ的氫氧化鋰溶液（5毫升，2 毫莫耳）處理，及攪拌3小時，在加入5毫升的0.4 N HC1 後，溶劑在減壓下移去，可得粗產物，殘留物使用矽膠層 244 1308568 析法純化，洗提劑爲二氯化甲烷：甲醇梯度溶液（0至50% MeOH/Ι小時），可得此標題化合物（48毫克）。 ]H- NMR (MeOD)占·· 1.60 — 1.65 (2H，m) 2.10 — 2.70 (1〇Η ，m) ’ 5.30 (2H，brs)，6.15 (1H，t)，6.80— 6.90 (2H，m)， 7.20— 7.50 (6H，m)，7.62 (1H，dd)，8.48 (1H，dd)。 MS m/z : 619。
實例422 : 4 一（4 一氯化苯基）—1— [3 — (5，11 一二氫—7 — (S—3- 乙氧 基羰基—呢陡—1 —基）—氣基甲酿—[1]苯囉庚因[2，3_b] 毗啶—5—叉）丙基]哌啶—4—醇 此標題化合物可依據實例418的程序反應製得，但其 中以乙基（S)-呢啶酸酯-D—酒石酸酯取代R—乙基呢啶 酸酯一 L 一酒石酸酯反應。
^-NMR (CDC13)占·· 1.25 (3H，t)，1.30- 1.70 (5H，m)， 1.94— 2.05 (3H，m)，2.25—2·65 (11H，m)，3.〇5—3.15 (1H ’ m) ’ 4.05—4·25 (4H，m) ’ 5.30 (2H ’ brs)，6.15 (1H，t) ’ 6.75— 6.90 (2H，m)，7_05 (1H，d) ’ 7.20- 7.40 (3H，m)， 7.40 (2H，d)，7·56 (1H，dd)，8.45 (1H，dd)。 MS m/z : 647。 實例423 : 4 一（4 —氯化苯基）—1— [3 -（5，11—二氫—7 —乙氧基簾基 —[1]苯Π惡庚因[2，3—b]卩tt卩定—5-叉）丙基]呢卩定—4 一醇 245 1308568
將實例169的化合物（0.166克）溶於DMF (1毫升）’和 以鈀（II)乙酸鹽（0.007克），1 ’ 3 -雙-二苯基膦醯丙烷 (0.012克），三乙基胺（0.1毫升）和乙醇（1毫升）處理，和 在溫度60°C及CO球內攪拌18小時，結果溶液以水淬冷反 應，及以乙酸乙酯萃取，接著在真空下乾燥，和以矽膠層 析純化（87 : 10 : 3乙酸乙酯：甲醇：三乙基胺），殘留物再 以反相-固相萃取管柱層析純化，洗提劑水-乙腈’ 0.1% 甲酸，可得0.114克（73%)的標題化合物。
]H- NMR (DMSO) (5 : 1.28 (3H，t)，1.40— 1·55 (2H，m) ’ 1.71— 1.85 (2H，m)，2·20— 2.60 (6H，m)，3.22 (2H，m) ’ 4.28 (2H，q)，5.00—5.60 (2H，brs)，6.21 (1H，t) ’ 6.92 (1H ，d)，7_40— 7.80 (8H，m)，8.50 (1H，d)。 ESI— MS m/z : 519 (M + 1)。 實例424 : 4—(4 一氯化苯基）一1一 [3—(5，11 —二氫—7—(乙氧基羰基 | 甲基）—氧基羰基—[1]苯噁庚因[2，3—b]吡啶—5—叉）丙 · 基]哌啶—4—醇 依據實例423的程序反應，但其中以乙基乙醛酸酯取 代乙醇反應，可得0.041克（26%)的標題化合物。 !H-NMR (DMSO) 5 : 1·1〇— 1.30 (3H，m)，1.35— 1·55 (2H ’ m)，1.60— 1.85 (2Η，m)，2.20— 2.60 (6Η，m)，3.32 (2Η ’ m)，4.05 — 4.25 (2H，m)，4.87 (2H，s)，5.00— 5.60 (2H， brs)，6.21 (1H，t)，6.92 (1H，d)，7.2—7.90 (8H，m)，8.50 246 1308568 (1H，d) 〇 ESI— MS m/z : 577 (M + 1)。 實例425 :
4 一（4 一氯化苯基）一1— [3 — (5，11—二氫_7-環己氧基羰 基—[1]苯噁庚因[2，3— b]吡啶一 5-叉）丙基]派啶-4-醇 重覆實例423的步驟’但其中以環己醇取代乙醇反應 ，可得0.050克（32%)的標題化合物。 ^-NMR (MeOD) <5 : 1.30 - 2.20 (14H，m)，2.53 - 2.60 (2H，m)，2.95 - 3.32 (6H，m)，5.00 (1H，m)，5.00— 5.60 (2H，brs)，6.28 (1H，t)，6.92 (1H，d)，7.40— 7.55 (8H， m)，7.95 (2H，m)，8.05 (1H，s)，8_50 (2H，m)。 ESI- MS m/z : 573 (M + 1)。 實例426 :
4 一（4 —氯化苯基）—1— [3—(5，11 一二氫—7 -（1 一丙氧基) 羰基—[1]苯噁庚因[2，3—b]毗啶—5-叉）丙基]顿啶—4 — 醇 於一含有實例118的化合物（109毫克，0.22毫莫耳）溶 於無水DMF (5毫升）的溶液中加入碳酸鉀（91毫克），接著 加入丙基碘化物（24 //L，0.66毫莫耳），加熱此混合物至 55°C，持續14小時，及以乙酸乙酯（200毫升）稀釋此混合 物，及以水（200毫升），然後以鹽水（1〇〇毫升）洗滌兩次， 和以硫酸鈉乾燥。有機溶劑在減壓下移去，和殘留物以矽 247 1308568 膠層析法純化，洗提劑爲二氯化甲烷：甲醇梯度溶液（〇至 5% MeOH/ 1小時），可得此標題化合物（103毫克）。 !H-NMR (CDC13) (5 : 1_06 (3H，t)，1.50- 2·1〇 (4H，m) ’ 2.14— 2.25 (2H，m)，2.31— 2.75 (10H，m)，4.28 (2H ’ t)， 6.15 (1H，t)，6.83 (1H，d)，7.24- 7.38 (3H，m)，7.42 (2H ，d)，7.59 (1H，dd)，7.78 (1H，dd)，8.00 (1H，d)，8.50 (1H，dd)。 MS m/z : 533。
實例427 : 4—(4—氯化苯基）一1—[3—(5，11—二氫—7—(1 —丁氧基) 鑛基一 [1]苯螺庚因[2，3 — b]lftD定一 5 —叉）丙基]派卩定—4 — 醇 重覆實例423的步驟，但其中以η -丁醇取代乙醇反 應’可得0.065克(45%)的標題化合物。 ]H- NMR (MeOD) δ : 0.85 — 0.91 (3H，m)，1.25 — 1.45 (2H ，m)，1.55 — 1.70 (2H，m)，1.70—1.85(2H，m)，2.10 — 2.28 (2H ’ m)，2.53- 2.60 (2H，m)，3.15—3.38 (6H，m) ’ 4.12—4.21 (2H，m)，5.00— 5.60 (2H，brs)，6.10 (1H，t) ’ 6.76 (1H，d)，7.22—7.40 (3H，m)，7.71 (1 弓，m)，7.95 (1H ，m)，8.05 (1H，s)，8.30 (1H，s)，8.41 (1H，m) 0 ESI—MS m/z : 547 (M + 1) 0 實例428 : 248 1308568 4—(4 一氯化苯基）—1 一 [3—(5, 11 一二氫—7—(2—丙氧基) 羰基一 [1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶—5-叉）丙基]派啶—4 — 醇 此標題化合物可依據實例426的程序反應製得’但其 中以2-溴化丙烷取代丙基碘化物反應。
^-NMR (CDC13) 5 : 1.30—2.10 (8H，m)，2.14—2.25 (2H ，m)，2.31 —2.75 (10H，m)，5.15-5.60 (2H，m) ’ 6.15 (1H ，t)，6.83 (1H，d)，7.24 — 7.38 (3H，m)，7.44 (2H，d)， 7.59 (1H，dd)，7.80 (1H，dd)，8.02 (1H，d)，8.50 (1H，dd) MS m/z : 533。 實例429 : 4_(4 一氯化苯基).—1— [3_(5，11—二氯—7—環戊基—氧 基羰基-[1]苯噁庚因[2，3 —b]毗啶—5—叉）丙基]呢啶-4 -醇 着 此標題化合物可依據實例426的程序反應製得，但其 鲁 中以環戊基溴化物取代丙基碘化物反應。 !H-NMR (MeOD) 5 : 1.23 - 1.33 (1H，m)，1.50 — 2.04 (10H，m)，2.27-2.41 (2H，m)，2.70- 2.90 (2H，m)，3.30 —3.62 (5H，m)，5.21- 5.85 (3H，m)，6.15 (1H，t)，6.85 (1H，d)，7.38 (2H，d)，7.42 (2H，d)，7.60—7.82 (2H，m) ，8.04 (1H，d)，8.61 (1H，dd)。 MS m/z : 559。 249 1308568 實例430 : 4 — (4 -氯化苯基）—1一 [3 — (5，11—二氫-7-（2-嗎咐基 乙基—1 一基）一氧基羰基—[1]苯噁庚因[2, 3 — b]毗啶—5-叉）丙基]顿啶—.4-醇 此標題化合物可依據實例426的程序反應製得，但其 中以2_嗎琳基乙基氯化物取代丙基碘化物反應。
!H- NMR (CDC13) δ 1.62- 1.70 (2Η > m) 1.90- 2.13 (2H ，m)，2.30- 2·80 (14 Η，m)，3_62 — 3.75 (4H，m)，4.41 (2H ’ t) ’ 5,11—5.62 (2H，brs)，6.19 (1H，t)，6.83 (1H，d) ，7.23— 7.38 (3H ’ m)，7.42 (2H ’ d)，7·59 (1H，dd)，7.78 (1H，dd)，8.00 (1H，d)，8.50 (1H，dd)。 MS m/z : 604。 實例431 =
4 一（4 —氯化苯基）一1— [3 — (5，11—二氫一 7 — (2，2- 二乙 基胺基乙基—1一基）—氧基簾基—[1]苯卩惡庚因[2，3 — b]D[t 啶一 5-叉）丙基]顿啶一 4 一醇 此標題化合物可依據實例426的程序反應製得，但其 中以2-(N，N—二乙基胺基）乙基氯化物取代丙基碘化物反 應。
^-NMR (CDCU) 5 : 1.06 (6H，t)，1.62— 1.71 (2H，m)， 1.93 —2.10 (2H，m)，2.30- 2.75 (12H，m)，2.85 (2H，t)， 4.38 (2H，t)，5.20- 5.58 (2H，brs) ’ 6.15 (1H，t)，6.83 (1H 250 1308568 ，d)，7.24— 7.38 (3H ’ m)，7.42 (2H ’ d)，7.59 (1H，dd)， * 7.78 (1H，dd)，8.00 (1H，d)，8.50 (1H，dd)。 MS m/z : 590 o 實例432 : 4 — (4一氯化苯基）—l — [3—(5’ 11— 一氫 一 2，2- 二甲基丙醯基一氧基甲基）_氧基羰基一 [1]苯噁庚因[2，3 —b]吡啶一 5_叉）丙基]顿啶—4一醇
重覆實例426的步驟’但其中以氯化甲基三甲基乙酸 毫P 酯取代反應，可得0.36克（77%)的標題化合物。 ]H- NMR (CDC13) 6 : 1·18 (9H ’ s) ’ 1.58- 1.72 (2H，m) ，1.85 - 2.85 (10H，m)，5.00- 5.60 (2H，brs)，5.94 (2H，s) ，6.17 (1H，t)，6.82 (1H，d)，7.22- 7.42 (5H，m)，7.56 (1H，dd)，7.80 (1H，dd)，7.99 (1H，d)，8.05 (1H，d)， 8.46 (1H，dd)。 ESI- MS m/z : 605 (M + 1)。
實例433 : 4一（4 —氯化苯基）一1一[3 — (5，11 一二氫—7 — (2- 經基 乙基一 1 —基）一氧基簾基—[1]苯嚼庚因[2，3 — b]Dtt卩定—5 — 叉）丙基]派啶—4-醇 重覆實例423的步驟，但其中以乙二醇取代乙醇反應 ，可得0.076克（42%)的標題化合物。
]H — NMR (MeOD) δ · 1.80 — 2.00 (4Η » m) 5 2.25 — 2.35 (2H 251 1308568
，m)，2.55 - 2.65 (2H，m)，3.15-3.45 (5H，m)，3.75 (2H ’ dd)，4.24 (2H，dd)，5.00- 5.60 (2H，brs)，6.10 (1H，t) ’ 6.76 (1H，d) ’ 7.18-7.42 (5H，m)，7.71 (2H，m) ’ 7.99 (1H，m)，8.05 (1H，s)，8.30 (1H，s)，8.41 (1H，m)。 ESI- MS m/z : 535 (M + 1)。 實例434 :
5 - {3 - [4 一（4 一氯化一苯基）—4—羥基—3—甲基一派啶一 1. 一基]—丙叉} —5，11 一二氫一 10 -氧雜一 1 —氮雜一二苯 並[a，d]環庚烯—7 —醇 步驟1 : 3 —甲基一 4 —氧一呢陡一1 一竣酸叔—丁醋
在一帕爾（Parr)攪拌燒瓶中，將1—苯甲基—3 —甲基一 4一呢啶酮（19克，93毫莫耳），二-叔-丁基二碳酸酯（27 克，121毫莫耳）和氫氧化鈀（2.6克）懸浮於甲醇（75毫升）中 ，然後通入氬氣沖洗，接著反應混合物通入氫氣，且置於 一帕爾攪拌裝置中，在氫氣壓約44psi的環境下氫化約16 小時，以矽藻土過濾出觸媒，及以甲醇洗滌，粗產物置於 矽膠上層析純化，洗提劑爲EtOAc /己烷（1 : 5)，可得一 白色結晶固體。 !H-NMR (CDC13) 5:0.97(3H，d)，1.45(9H，s)，2.37-2.53 (3H，m)，2.80 (1H，brs)，3.16-3.26 (1H，m)，4.11 — 4.18 (2H，m)。 ESI—MS m/z : 158 [M - CH=C(CH3)2 + 1]。 252 1308568 步驟2 : 4—(4-氯化—苯基）—4一羥基—3—甲基—呢啶一 1-羧酸叔一丁酯 於4 —氯化苯基溴化鎂（49毫升’ 49毫莫耳，1M，二乙 基醚溶液），在溫度約〇°C及氬氣氣氛之下加入3—甲基一 4 一氧—派啶—1 —羧酸叔—丁酯（7克’ 32·8毫莫耳）/THF (50毫升），加入時間約1小時’讓此反應的溫度上升至室 溫和攪拌過夜，接著以飽和氯化銨溶液液冷此反應，和以 乙酸乙酯萃取，有機液相以水，然後以鹽水洗滌，和以硫 酸鈉乾燥，蒸發出溶劑，粗殘留物再於EtOAc結晶，可得 一白色固體。 !H-NMR (CDC13) 5 : 0.58 (3H，d)，1.45 (9H，s)，1.50 — 1.69 (2H ’ m) ’ 1.76- 2.13 (2H ’ m)，2.80 (1H，t)，3.10 (1H ，t)，3.96 (2H，brs)，7.29 (4H，m)。 ESI — MS m/z : 252 [M — CH=C(CH3)2 — H20 + 1] 0 步驟3 : 4 — (4-氯化一苯基）—3 —甲基—呢u定—4 —醇 於一含有4 -(4 氯化—苯基）一 4一羥基一 3 —甲基— 呢啶一 1 一羧酸叔—丁酯（1.5克，4.6毫莫耳）溶於二氯化甲 烷（40毫升）的溶液中，在溫度約〇它下加入三氟乙酸（1〇 毫升），攪拌此溶液約2小時，接著蒸發溶劑，殘留物溶於 乙酸乙酯，所彳守溶液以跑和碳酸氫鈉水溶液中和，和以鹽 水洗，及以硫酸鎂乾燥’移去溶劑後可得一昔色固體， 其不需進一步純化。 ’H—NMR (CDC13) 5 : 0.65 (3H ’ d)，1.85 (1H，d)，2.52 253 1308568 (2H ’ m) ’ 3·05 (1H ’ t)，3.27 (1H，dd)，3.34 (2H，d)，7.40 (4H，m)。 ESI— MS m/z : 240 [M + i]。 5—{3—[4_(4—氯化~苯基）—4—羥基—3 —甲基—呃啶— 1 —基]—丙叉}一5, 11〜二氫_1〇—氧雜―丨一氮雜_二苯 並[a，d]環庚烯一7—醇 於一含有4_(4 —氯化—苯基）一3一甲基一 p飛啶—4_ 醇（1.0克，4.6毫莫耳）溶於dMI7 (1〇毫升）及三乙基胺 (1.75毫升’ 12.54毫莫耳）的溶液中，以液滴的方式在約1.5 小時內加入5_ (3 —溴一丙叉）一 5，u—二氫一 1〇_氧雜一丄 —氮雜一二苯並[a，d]環庚烯一 7一醇（1.38克’4.18毫莫 耳），加入時的溫度約5(TC。在溫度約50°C下攪拌此反應過 夜’及以水淬冷此反應，接著以乙酸乙酯萃取，和在真空 下蒸發，殘留物以矽膠層析法純化（87 : 10 : 3乙酸乙酯： 甲醇··三乙基胺），可得一棕色固體狀之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) <5 : 0.53 (3H，d)，1.60— 1.69 (2H，m) ’ 2.07 — 2.30 (3H，m)，2.34—2.51 (3H，m)，2.56— 2.75 (3H ’ m) ’ 2.76- 2.87 (1H，m)，2.98-3.11 (1H，m)，5.25 (2H， brs) ’ 6.12 (1H，t)，6.64— 6.79 (3H，m)，7.20— 7.40 (5H， m) ’ 7.53 (1H，d)，8.50 (1H，d)。 ESI— MS m/z : 477 [M + 1]。 實例435 : 254 1308568 三氟—甲烷磺酸5-{3 — [4—(4—氯化-苯基）—4—經基一 3—甲基一呢啶一 1 —基]—丙叉}-5, 11 一二氫—10-氧雜 一 1 一氮雜一一苯並[a，d]環庚嫌_ 7-基酯 此標題化合物可依據實例169的程序反應製得，其爲 一棕色固體。 !H-NMR (CDC13) (5 : 0.55 (3H，d)，1.55— 1·68 (2H ’ m) ’
1.92— 2·18 (2H，m)，2.24- 2.69 (7H，m)，5.36 (2H，brs) ’ 6.15 ( 1H，t)，6.88 (1H，d)，7.05 (1H，dd)，7.19 — 7.43 (6H，m)，7.60 (1H，d)，8.54 (1H，d)。 ESI— MS m/z : 609 [M + 1]。 實例436: 5 — {3 — [4-(4—氯化-苯基）-4-羥基-3 —甲基一派啶一 1 —基]—丙叉} — 5，11— 一氯—10—·氧雜一 1 —氣雜一 一本 並[a，d]環庚烯-7—羧酸甲基酯 此標題化合物可依據實例423的程序反應製得’且其 爲一棕色固體（甲酸鹽）。 ]H- NMR (CDC13) 6 : 0.62 (3H，d)，1.75 (1H，d) ’ 2·41 — 2.71 (5Η，m)，2.90-3.14 (4Η，m)，3.27 (1Η，d) ’ 3.89 (3Η ，s)，5.00- 5.70 (2H，brs)，6.08 ( 1H，t)，6.86 (1H，d) ’ 7.26 - 7.39 (5H，m)，7.59 (1H，d)，7.83 (1H，d) ’ ”8 dh ’ s)，8.34 (1H，s)，8.56 (1H，d)。 ESI— MS m/z : 519 [M + 1] 0 255 1308568 實例437 : 4 — (4_氯化—苯基）一 1— {3 — [7—（1_經基一 1_甲基一乙 基）一 11H — 10 —氧雜一 1 一氮雜一二苯並U，d]環庚嫌一 5 — 叉]—丙基} —3 —甲基-呢啶—4—醇
此標題化合物可依據實例27的程序反應製得’所得消 旋化合物使用預備的對稱HPLC (ChiralPak AD ’ 20mm X 250 mm，洗提劑爲10%乙醇：90%己烷’ 15毫升/分鐘’ 35分 鐘的操作時間）解離。活性愈大的對掌體先被洗出（第17 分鐘），活性較小的對掌體第二個被洗出（第23分鐘）。 白色固體（甲酸鹽）。 泊一NMR (CDC13) (5 ·· 0.61 (3H ’ d)，1.57 (6H，s)，1.76 (1H，d)，2.43 — 2_72 (5H，m)，2.91— 3.12 (4H，m)，3.25 (1H，d)，5.04- 5.46 (2H，brs)，6.01 (1H，t)，6.82 (1H，d) ，7.22— 7.37 (5H，m)，7·46 (1H，s)，7.55 (1H，d)，8.30- 8.40 (1H，brs)，8.52 (1H，d) 〇 ESI—MS m/z : 519 [M + 1]。 實例438 : 5Γ{3 — [4 — (4-氯化—苯基）—4一羥基一3 —甲基—呢啶-1 —基]—丙叉}一5, 11 一二氫—10—氧雜一 1 —氮雜—二苯 並[a，d]環庚烯一 7—羧酸 此標題化合物可依據實例118的程序反應製得，且其 爲一棕色固體（甲酸鹽）。 !Η—NMR (CDC13) 5 : 0.49 (3H，d)，1.63 (1Η，d)，2.29 — 256 1308568 2.43 (2H，m) ’ 2.45 — 2.63 (3H，m)，2.78— 3.18 (5H，m)， 4.82—5.85 (2H，brs)，6.13 ( 1H，t)，6.67 (1H ’ d)，7.19-7.31 (5H，m) ’ 7.55 (1H ’ d)，7.67 (1H，d) ’ 7.87 (lh ’ s)， 8.19 (1H，s)，8.40 (1H，d)。 ESI— MS m/z : 505 [M + 1]. 實例439 :
5 - {3-[4-(4—氯化一苯基）一4_羥基-3, 5-二甲基一 呃啶—1 —基]一丙叉丨一 5，11-二氫—10-氧雜—1 —氮雜 一二苯並[a，d]環庚烯—7-醇 步驟1 : 1一苯甲基一 3, 5 —二甲基一哌啶—4-酮
於1—苯甲基—3-甲基—4—哌啶酮（2.0克，9.8毫莫 耳）溶於THF的溶液中，在溫度約-78°C及氬氣氣氛之下加 入二異丙基醯胺鋰（7.35毫升，14.7毫莫耳，2 M/庚烷/THF/ 乙基苯），在溫度約-78°C下攪拌約1小時後，加入碘化甲 烷（0.73毫升，11.8毫莫耳），再於溫度約— 78t下攪拌反 應混合物約1小時，然後加溫至室溫，持續在此溫度攪拌 過夜，此反應以飽和氯化銨溶液淬冷，和以乙酸乙酯萃取 ，有機液層以水，然後鹽水洗滌和以硫酸鎂乾燥，所得粗 產物在矽膠上層析純化，洗提劑爲EtOAc /己烷（3 : 10) ，可得一黃色油狀之此標題化合物。 屮―NMR (CDC13) 5 : 0.96 (6H ’ d)，2.04 (2H，t) ’ (2H ， m) ， 3.12—3.17 (2H ， m) ， 3.59 (2H ， s) ， 7.23— 7.38 (5H，m)。 257 1308568 ESI— MS m/z : 218 [Μ + 1] 步驟2 : 3, 5_二甲基—4—氧—哌啶一 1 —羧酸叔—丁酯 此標題化合物可依據實例434，步驟1的程序反應製得 ，且所得爲一白色結晶固體。 JH- NMR (CDC13) 5:1.02(6H，d)，1.5(9H，s)，2.47 — 2.75 (4H，m)，4.25 — 4.54 (2H，brs)。 ESI- MS m/z ： 172 [M — CH=C(CH3)2 +1]。 步驟3 : 4_ (4 —氯化—苯基）—4一淫基—3，5—二甲基— 呢啶—1 —羧酸叔—丁酯 ， 此標題化合物可依據實例434 ’步驟2的程序反應製得 ，且所得爲一白色固體。 NMR (CDCI3) δ · 0.57 (6Η * d) > 1.49 (9H ' s) ? 1.98 — 2_08 (2H，m)，2.71-2.98 (2H，m) ’ 3.79—4.1〇 (2H，m)， 7.29— 7_36 (4H，m)。 ESI-MS m/z ： 266 [M 一 CH=C(CH,)0 „ ^ 1Ί "2 — Jti9U + ij 0 甲基一呢D定—4 —
步驟4 :4 — (4 —氯化一苯基）—3，5 醇 此_化合物可依據實例434 ’ ％ 3的程序反應製得 ，且所得爲一淡黃色固體。
]H- NMR (CDCI3) 5 ： 0.54 (6H > d) . 1 A 197-2.11 (4H，m)， 2.75 (2H，t)，2.88 (2H，d)，7·27— 7 , 02 (4H，m)。 258 1308568 ESI— MS m/z : 240 [Μ + 1]。 5—{3-[4一（4—氯化—苯基）—4_羥基_3，5 —二甲基— 派啶—1 —基]—丙叉} — 5，11 —二氫—10 —氧雜—1 —氮雜 _二苯並[a，d]環庚烯一 7-醇 此標題化合物可依據實例434的程序反應製得，且所 得爲一黃色固體。 !Η- NMR (CDC13) 5 : 0.58 (6H，d)，2.50— 2.80 (6H，m)， 2.94— 3.06 (2H，m)，3.17 (2H，d)) 5.14-5.29 (2H，brs)， 5.87 (1H，t)，6.75 — 6.90 (2H，m)，7.10— 7.45 (6H，m)， 8.44 (1H，d)，8.52 (1H，s)。 ESI— MS m/z : 491[M + 1]。 實例440 : 4 — (4 —氯化—苯基）—1 一 {3 — [7—（1一經基一 1—甲基一乙 基）—11H— 10-氧雜—1 一氮雜—_苯並[a，d]環庚嫌—5 — 叉]—丙基}一 3, 5—二甲基—哌啶—4一醇 此標題化合物可依據實例439的程序製得，但使用2-[5 —（3 —漠—丙叉）—5 ’ 11 — 一氫—10 —氧雜—1—氮雜— 二苯並[a，d]環庚烯一 7—基]一丙一 2 -醇，且所得爲一白 色固體（甲酸鹽）。 'H-NMR (CDC13) 5:0.59(6H，d)，1.58(6H，s)，2.49 — 2.74 (6H，m)，2.97—3,10 (2H，m)，3.16 (2H，d)，5.20 —
5.45 (2H，brs)，6.06 (1H，t)，6.83 (1H，d)，7.12—7.43 (6H 259 1308568 ’ m)，7.49 (1H，s) ’ 7.60 (1H，d)，8.38 (1H，s)，8.54 (1H ，m)。 MS m/z : 533 [M + 1]。 實例441和442 : 4—U —氯化一苯基）—1一 {3 — [7 — (1 —羥基-1-甲基一乙 基）〜11H — 10 —氧雜—1 —氣雜一二苯並[a，d]環庚嫌—5 -叉]〜丙基}_3 —甲基一呢啶—4—醇， 及 4 — (4 —氯化一苯基）—1—{3 — [7 —（1 —羥基—1_甲基一乙 基）〜11H — 10—氧雜—1 —氮雜二苯並[a，d]環庚烯—5—叉 ]一丙基}-4 一甲基—呢啶一 3-醇 步驟1 :4一（4 —氯化—苯基）一3,6 —二氫—2H —吡啶一 1 ~铗酸叔-丁酯 於一含有二一叔一丁基一二碳酸酯（3.27克，15.0毫莫 耳）溶於CH2C12 (50毫升）的溶液中加入4-(4—氯化苯基）一 1 ’ 2，3，6 -四—氫呢啶氫氯化物（3.02克，13.1毫莫耳) 和三乙基胺（3.6毫升’ 20毫莫耳），此溶液在室溫下攪拌約 15小時’可觀察到氣體逸出，接著以氯化錶水溶液液冷此 反應，及以CH2C12萃取，和有機液相在真空下蒸發，殘留 物經由矽膠過濾純化，可得此標題化合物，其爲一無色油 狀物。 'H- NMR (CDCL3) 5 : 1.50 (9H，s)，2·46 (2H，br s)，3.62 (2H，br s)，4.05 (2H，br s)，6·01 (1H，br s)，7.25 (4H，s) 1308568 /THF (5毫升）。攪拌此溶液，及讓其溫度回升至約室溫持 續約4小時，接著以氯化銨水溶液淬冷此反應，及以乙酸 乙酯萃取，有機液層在真空下蒸發，殘留物在矽膠上閃光 層析純化（35克Si02，梯度洗提劑，從100%己烷至50%乙 酸乙酯）’可得此標題化合物的混合物，其爲一白色發泡體 。此混合物用於下一步驟。
步驟4 ·· 4—(4—氯化—苯基）一3—甲基一呢啶一4—醇和4 —(4 —氯，化—苯基）—4 一甲基一派啶一 3 —醇的合成 此BOC-保護的胺基一醇混合物（0.8克，2.5毫莫耳) 溶於4M HC1/二噁烷（5毫升，20毫莫耳），接著在室溫下 攪拌此溶液約1小時，溶劑在真空下移除，殘留物以氫氧 化鈉水溶液淬冷，及以乙酸乙酯萃取，乾燥有機液層（硫 酸鈉）和在真空下蒸發，可得棕色固體狀的標題化合物 ESI—MS m/z : 226 (M + 1)，208 (M+1-H20)。此混合 物可用於下一步驟，不需進一步純化。 4一（4_氯化一苯基）—1—{3_[7—(1 —羥基_1—甲基 —乙基）—11H— 10-氧雜一1 一氮雜一二苯並[a，d]環庚烯 —5-叉]—丙基}一 3 —甲基一呢啶-4 一醇，及 4_(4 一氯化—苯基）—1—(3 — [7—（1_羥基一1—甲基 —乙基）—11H — 10-氧雜—1 —氮雜二苯並[a，幻環庚烯一 5 —叉]一丙基}一 4 —甲基—呢啶—3 -醇 於一含有胺基醇混合物（0.53克，2.3毫莫耳）溶於異丙 262 13〇8568
醇（10毫升）的溶液中加入2，6—盧剔啶（0.23毫升，2.0 毫莫耳）和催化碘化鉀。加熱此混合物至約，和以2-(3-溴—丙叉）—5’ 11 一二氫—10 -氧雜一 1 一氮雜一 二苯並[a，d]環庚烯—7—基]一丙一 2—醇（0.37克，1.0 %臭耳）處理（一部分一部分加入，時間約2小時），然後 在約80〇C下攪拌此溶液約2小時，及在真空下濃縮反應混 合物’然後在矽膠上閃光層析純化（35克Si〇2，梯度洗提 劑爲從100%乙酸乙酯至87%乙酸乙酯：10%甲醇：3%三 乙基胺），可得標題化合物。 較快洗出的異構物：4 — (4一氯化—苯基）一 1 一 {3 - [7 —(1 一羥基一 1 一甲基一乙基）一 11H—10-氧雜一1 —氮雜一 二苯並[a，d]環庚烯—5—叉]一丙基} —3-甲基—锨啶—4 —醇，爲一棕色半固體。NMR (CDCL3) 5 : 0.70 (3H ’ d，J = 7.2 Hz)，1.53 (6H，s)，1.92 (3H，m)，2.28—2_69 (8H，m)，5.30 (2H，br s)，6·15 (1H，t，J = 1.4 Hz )，6.79 · (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.18—7.45 (7H，m)，7.59 (1H，d，J · =8 Hz)，8.45 (1H，m). ESI — MS m/z : 519(M + 1)。 較慢洗出的異構物：4 — (4 一氯化—苯基）一 1 — {3 - [7 —(1 一羥基一1—甲基一乙基）一爲一棕色半固體。NMR (CDCL3) (5 : 1.16 (3H，s)，1.55 (6H，s)，2.28 — 2.69 (5H， m)，3·86 (1H，br s)，5.30 (2H，br s)，6.07 (1H，t，J = 1.4 Hz)，6.79 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.18-7.45 (7H，m) ’ 8.45 263 1308568
V (1H，m) 0 ESI— MS m/z : 519(M + 1) 0 實例443 : 4 一（4 _氯化一苯基）一 1— {3—[7 —（1 —經基—1—甲基—乙 基）—11Η — 10—氧雜一 1一氮雜一二苯並[a，d]環庚烯一 5 — 叉]—丙基} — 3 ’ 3-二甲基一呢D定一 4 —醇 步驟1 :1一苯甲基一3, 3-二甲基一呢啶—4—酮
於一含有1 —苯甲基一 3—甲基一呢啶—4—酮（2.03克 ，10毫莫耳）溶於THF (10毫升）的溶液中加入叔一丁氧化 鉀（1.1克，10毫莫耳）和甲基碘化物（0.62毫升，10毫莫 耳），然後在室溫下攪拌此溶液約72小時，及以鹽水淬冷 此反應，和以乙酸乙酯萃取，收集不同的有機液層，且在 真空下濃縮，然後在矽膠上閃光層析純化（35克Si02，梯度 洗提劑，從100%己烷至100%乙酸乙酯），可得標題化合物 ，其爲一無色油狀物。 'H-NMR (CDCL3) (5 : 1_12 (6H，s)，2.41 (2H，s)，2.52 (2H，m) ’ 2.73 (2H ’ m) ’ 3.56 (2H，s)，7.20— 7.40 (5H，m) 。ESI— MS m/z : 218 (M + 1)。 步驟2 ·· 3，3_二甲基—4 —氧一呢卩定—i —羧酸叔—丁酯 於一含有1 —苯甲基—3, 3 —二甲基—顿啶一 4 —酮（ 2.48克，11毫莫耳）溶於乙醇（100毫升）的溶液中加入二一 叔—丁基二碳酸酯（2.18，10毫莫耳）和氫氧化鈀（〇·ι〇克）， 然後在氫氣氣壓下攪拌此懸浮液（40 psi)再約12小時，溫 264 1308568 度爲室溫。接著以矽藻土過濾此反應，和在真空下蒸發’ 可得標題化合物，其爲白色固體。 ]H-NMR (CDCL3) (5 : 1.12 (6H，br s)，1.48 (9H，s)，2.45 —2.80 (3H，m)，3.12 (1H，m)，3.42 (1H，br s)，3.70 (1H ，m) o 步驟3 :4-(4-氯化—苯基）一 4 一羥基一 3, 3—二甲基一 呢啶一 1 —羧酸叔一丁酯 於一含有3，3 -二甲基—4 —氧—顿D定一 1 一羧酸叔一 丁酯（1.6克，7.2毫莫耳）溶於THF (20毫升）的冰冷卻溶 液中加入4_氯化苯基溴化鎂（1 M/醚，15毫升，15毫莫 耳），讓此溶液的溫度上升至約室溫，然後在室溫下攪拌約 22小時，及以氯化銨水溶液淬冷此反應，和以乙酸乙酯萃 取，收集不同的有機液層，及在真空下濃縮，然後在矽膠 上閃光層析純化（35克Si02，梯度洗提劑，從1〇0%己烷至 100%乙酸乙酯），可得標題化合物，其爲一無色油狀物。 ^-NMR (CDCL3) 5 : 1·12 (6H，s)，1.50 (iih，m)，2.60 (1H，m) ’ 3.20 (2H，m) ’ 3·56 (1H，m)，4.20 (ih , m)， 7.20- 7.40 (4H，m). ESI — MS m/z : 218 (M + 1)。 步驟4 :4—(4—氯化—苯基）—3’3—二甲基—顿淀—4_ 醇 4 — (4 —氯化一苯基）一4 —經基—3，3 —二甲基—呢η定 一 1 一羧酸叔一丁酯（0.25克，0·73毫莫耳）溶於4M HCi/二 265 1308568 噁烷（2毫升，8毫莫耳）’此溶液在室溫下攪拌約4小時， 溶劑在真空下移除，殘留物以氫氧化鈉水溶液淬冷，以= 酸乙酯萃取，和以硫酸鈉乾燥有機液層，和在真空下蒸胃 ，可得標題化合物，其爲黃色固體。此混合物可用於下— 步驟，不需進一步純化。 4 一（4 —氯化—苯基）—1— {3 — [7—(1 —經基—1—甲基 —乙基）一11H—10 —氧雜—1 —氮雜一二苯並[a，d]環庚稀 —5 -叉]—丙基} — 3’ 3-二甲基—呃啶-4—醇 於一含有胺基醇混合物（0.17克，0.7毫莫耳）溶於異丙 醇（5毫升）的溶液中加入2，6_盧剔啶（0.23毫升，2.〇毫 莫耳）和催化碘化鉀，加熱混合物至約80°C，和以2-『5-(3_溴一丙叉）一 5 ’ 11—二氫—10 -氧雜一 1 一氮雜一二苯 並[a，d]環庚烯—7—基]-丙一 2 _醇（0.19克，〇.5毫莫 耳）處理（一小部分一小部分加入，時間超過約2小時）。 然後在溫度約80°C攪拌此溶液再2小時，及在真空下濃縮 反應物，然後在矽膠上閃光層析純化（10克Si〇2，梯度洗 提劑，從100%乙酸乙酯至87%乙酸乙酯：10%甲醇：3% 三乙基胺），可得標題化合物，其爲棕色半固體。 >H-NMR (CDCL3) 5 : 0.78 (3H，s)，0.90 (3H，s)，1.45 (2H，m)，1·53 (6H，s)，2.28- 2.80 (9H，m) ’ 5.30 (2H，br s.)，6.15 (1H ’ t，J = 1.4 Hz ) ’ 6.79 (2H ’ d ’ J = 8.4 Hz)， 7.18—7.45 (7H，m)，7.59 (1H ’ d，J = 8 Hz)，8.45 (1H，m) 。ESI—MS m/z : 533 (M + 1)。 266 1308568 實例456 4 一（4—氯化一苯基— {3 — [7—(1—羥基一甲基—乙 基）一11丑—10-氧雜一 1 —氮雜—二苯並一 ，π環庚烯一 5 ~叉]·'丙基}一哌啶一 4 一腈 步驟1 :雙—（2-氯化乙基）一氨基甲酸叔—丁酯 於一含有雙—（2-氯化乙基）—胺氫氯化物（7 _12克， 40毫莫耳）溶於二氯化甲烷（65毫升）的溶液中加入yv，TV-一異丙基乙基胺（34.8毫升，200毫莫耳）和催化量的4-二 甲基胺基毗啶’接著一分一分的加入二一叔—丁基二碳酸 酯（8.72克’ 40毫莫耳），此溶液在室溫下攪拌72小時，及 濃縮反應混合物’和以醚（70毫升）硏磨，過濾出固體產物 ’濾液在真空下濃縮，殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑 爲己烷—乙酸乙酯（9:1)，可得標題化合物（2.02克， 21%) 〇 !H- NMR (CDC13) 5 : 1.5 (9H，s)，3.5—3.6 (8H，m)。 步驟2 : 4 — (4 —氯化—苯基）—4 —氧基—呢陡—1一羧酸叔 —丁酯 於1.26克（8.37毫莫耳）的4-氯化-苯甲基氰化物中加 入雙—（2-氯化乙基）一氨基甲酸放-丁酯（2.02克，8.37 毫莫耳）/25毫升斤一二甲基甲醯胺，攪拌結果混合物 ，和在冰浴中冷卻，然後加入氫化鈉（60%懸浮液，礦物油 )(1.1克’ 42毫莫耳）（一部分一部分加入）。讓反應混合 267 1308568 物的溫度上升至室溫，然後在油浴中以溫度60 T加熱16 小時，接著加入冰水淬冷此反應混合物，和以乙酸乙酯萃 取水溶液相層，收集不同的有機液層，及以水洗滌兩次， 及以鹽水洗滌一次，再以硫酸鎂乾燥，和在真空下濃縮， 殘留棕色色油狀物在矽膠上層析純化，洗提劑爲己烷-乙 酸乙酯（9:1)，可得標題化合物（1.44克，54%)。 'H-NMR (CDC13) 6 : 1·5 (9H，s)，1.8-2.0 (2H，m)，2.1 (2H，d)，3.2 (2H，t)，4.3 (2H，brs)，7.4 (4H，m)。 MS m/z : 221 (M+l- 100)。 步驟3 : 4_ (4 —氯化一苯基）一呢陡一 4 —睛 於一含有4_(4 —氯化—苯基）一4 —氰基一呢π定—1一 羧酸欢-丁酯（315毫克，1毫莫耳）溶於5毫升二氯化甲烷 的冷卻溶液中加入1毫升三氟乙酸，在溫度0 〇C下攪拌3 小時，然後在真空下濃縮，結果油狀物以二氯化甲烷稀釋 和以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。洗滌液以二氯化甲烷萃取 三次，收集不同的有機液相，及以硫酸鎂乾燥，接著在真 空下濃縮，可得標題化合物（180毫克，82%)。 ]H-NMR (CDCI3)占：1.9— 2.1 (4H，m)，3.0— 3.2 (4H，m) ’ 7.3— 7.5 (4H，m)。 MS m/z : 221 (M+1)。 步驟4 於一含4一（4一氯化一苯基）一哌啶—4—腈（180毫克， 1308568 0.8毫莫耳）懸浮於乙腈/水（4/1)的懸浮液中加入碳酸鉀（221 毫克，1.6毫莫耳），接著加入2 — [5 — (3 —溴—丙叉）一 5’ 11 —二氫一10 -氧雜一 1 —氮雜一二苯並的環庚烯一 7 — 基]一丙一 2 —醇（150毫克，0.4毫莫耳），在室溫下攪拌 此反應混合物48小時，然後在真空下濃縮，結果殘留物以 水處理，和以乙酸乙酯萃取，接著收集乾燥（MgS04)過的 萃取液，及蒸發其中所含溶劑，殘留物在矽膠上進行管柱 層析純化，洗提劑爲己烷-乙酸乙酯（6 : 4)，可得標題化 合物。 !H-NMR (CDC13) 5 : 1.5 (6H，s)，1.8—2.0 (4H，m)，2.4 (4H，m)，2.55 (2H，m)，2.8 (2H，d)，5.3 (2H，brs)，6.1 (1H，t)，6.8 (1H，d)，7.27 — 7.4 (7H，m)，7.5 (1H，d)， 8.5 (1H，d)。 MS m/z : 514 (M+l)。 實例457 1一（4 一（4_ 氯化—苯基）一 1—{3 — [7—(1 - 經基一 1 一甲基 —乙基）一 11丑一10—氧雜一 1—氮雜—二苯並U，刃環庚烯 —5—叉]-丙基}一派啶—4—基）—乙酮 步驟1 : 1一[4—(4 一氯化一苯基）—派啶一4—基]—乙酮 於一乾燥圓底燒瓶中，經注射器加入10毫升甲基溴化 鎂/甲苯/四一氫呋喃（75 : 25，1.4 Μ)，在氮氣氣氛及冰 浴下冷卻此燒瓶，接著以液滴的方式加入一含4 -（4-氯化 一苯基）—4 一氰基—呢啶一1 —羧酸叔一丁酯（357毫克， 269 1308568 m) ’ 2.3— 2.6 (10H，m)，5.3 (2H，brs)，5.95 (1H，t)，6.8 (1H，d) ’ 7,27—7.4 (7H ’ m)，7.5 (1H，d)，8.5 (1H，d)。 MS m/z : 547 (M+l) 〇 實例464 4 — (4 —氯化—苯基胺基）一 1— {3 - [7 —（l_經基一 i —甲基 一乙基）一 11H — 10 —氧雜—1一氮雜一二苯並[a ’ d]環庚烯 —5-叉]—丙基}—呢陡_4 一腈 步驟1 : 1 一苯甲基一 4 — (4 一氯化—苯基胺基）—呢陡一 4 一 腈 於一含有1-苯甲基—呢Π定一 4 —酮（2,68克，14.20毫 莫耳）溶於乙酸（13毫升，冰醋酸）的溶液中加入4-氯化-苯基胺（1.99克，15.6毫莫耳），接著以水溶冷卻此反應的 溫度，慢慢加入三甲基矽氰化物（1.89毫升，14.20毫莫耳） ，然後讓反應混合物的溫度上升至室溫，及在氮氣氣氛之 下攪拌過夜，及冷卻此反應至0°C，慢慢加入濃氫氧化銨 (15毫升）溶液，接著加入冷水，此時混合物的pH値爲10。 之 然後以二氯甲烷萃取混合物三次，有機液層以硫酸鎂乾燥 ，過濾和在減壓下濃縮，加入醚至殘留物中，及過濾出白 色固體，及在高度真空下乾燥，可得標題化合物（3.73克 ，81%)。 'H-NMR (CDC13)占：1.90-2.0U2H，t)，2.3 — 2.4(2H，m) ，2.45 - 2_55(2H ’ t) ’ 2.81 — 2.93(2H，m)，3.61(2H，s)， 3.68(1H，s) 6.87(1H，s)，6_90(1H，s) 7.2-7.38(7H，m)。 280 i i 1308568 MS m/z : 326 (Μ+l)。 步驟2 : 4 — (4-氯化—苯基胺基）一顿陡一 4 —腈
於一含有1—苯甲基—4—(4 一氯化一苯基胺基）—呢啶 —4—腈（163毫克’0.5002毫莫耳）溶於二氯乙烷（5毫升) 的溶液中加入1 一氯化乙基氯甲酸酯（65微升，0.600毫莫 耳），迴流加熱此混合物，和在N2氣氛之下攪拌，1小時 15分鐘後，加入另一份86微升（0.800毫莫耳）的氯甲酸酯 至反應物中，及在於迴流下攪拌2小時。冷卻至室溫後， 反應混合物在減壓下濃縮，接著於此殘留物中加入甲醇（5 毫升）’和在迴流下加熱2小時，接著讓反應的溫度冷卻至 室溫，和在減壓下濃縮，殘留物以乙酸乙酯和水稀釋，移 出有機液層，和加入氫氧化鈉（17V)至此水溶液層中直至pH 値爲9。水溶液層以乙酸乙酯萃取二次和以硫酸乾燥。溶劑 在減壓下蒸餾出，可得標題化合物（84毫克，71%)。 】H-NMR (CDC13) (5 : 1.66— 1·68(1Η，d)，1.70- 1.75(2H， d)，2·22 - 2.28(2H，d)，2·87—3·12(4Η，m)，3·61(1Η，bs) ，6.53— 7·27(4Η，m)。 MS m/z : 236 (M+l) 〇 步驟3 此標題化合物可由下述方式製得：將2-[5 -（3-溴〜 丙叉）—5，11一一氫一 10 —氧雜一 1 一氮雜—二苯並[a， 環庚烯-7—基]—丙—2 -醇（106.7毫克，0.285毫奠耳) 281 1308568 溶於水（4毫升）和乙腈（1毫升）中，接著加入碳酸鉀（827 毫克，0.599毫莫耳）和4—(4 一氯化—苯基胺基）—呢啶一 4 一腈（84.0毫克，0.356毫莫耳），加熱反應混合物至5〇 τ 和攪拌過夜，第二天讓反應混合物的溫度冷卻室室溫，和 以乙酸乙酯和水稀釋。有機液層以水洗滌兩次，及以硫酸 鎂乾燥，和在減壓下濃縮，粗產物以反相HPL(：純化，可 得標題化合物（11.5毫克’ 8%產率，88%純度，以LC/MS 測定）。 咕-NMR ( CDC13) (5 : 1.52(6H，bs)，2.2- 2.8(12H，m)， 3.4(1H，b) ’ 5.16- 5.36(2H，b)，6.00— 6.10(1H，m)，6.75 —6·80(2Η，m)，6.95 - 7.55(7H ’ m)，8.45— 8.76(1H，m)。 MS m/z : 529 (M + 1)。 實例465 4—(4 —氯化—苯基胺基）一 1— {3 - [7—（1 一經基—1—甲基 一乙基）—11H— 10 —氧雜—1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚 烯—5—叉]一丙基丨—呢啶-4一羧酸甲基酯 步驟1 : 1 —苯甲基—4一（4 —氯化—苯基胺基）—呢陡一 4 — 羧酸醯胺 於一含有1—苯甲基—4—(4-氯化-苯基胺基）—哌啶 —4一腈（1.97克，6.05毫莫耳）的溶液中加入濃硫酸（50毫 升），在室溫下攪拌此反應爲一有機均勻溶液，24小時後， 此反應冷卻至0°C和非常緩慢的加入濃氫氧化銨/冰溶液 ，過濾出沈澱物和以水洗滌，可得一白色固體（202毫克， 1308568 71%)。 !H - NMR ( CDC13 ) δ : 1.87 - 1.92(2H，bd)，2.06 — 2.14 (2H，t) 2.27 — 2.38(2H，m)，2.70—2·78(2Η，bd)，3·5〇(2Η ，s)，3·05(1Η ’ s)，5·42-5·44(1Η ’ bs)，6.55 — 6.57(2H，d) ’ 6.76— 6.82(1H，bs)，7.10—7.15(2H，d)，7.24—7_3l(5H， m)。 MS m/z : 344 (M+l)。 步驟2 : 1—苯甲基一 4 一（4 —氯化—苯基胺基）—呢u定一 4一 羧酸甲基酯 在一密封的管子中，於一含有1 一苯甲基一 4 一（4 一氯 化一苯基胺基）—呢啶-4-羧酸醯胺（1.19克，3.46毫莫耳） 溶於甲醇（10毫升）的溶液加入甲苯磺酸（2.33克，12.11 毫莫耳），加熱反應混合物至120°C，和在一遮蓋物下，於 該溫度攪拌5天，然後讓此反應冷卻至室溫，且同時以水 稀釋，然後加入濃氫氧化銨溶液，直至pH値爲8。此混合 物以乙酸乙酯萃取三次，和以硫酸鎂乾燥，溶劑在減壓下 蒸餾出，所得黃色油狀物爲粗產物（744毫克，60%)。 !H- NMR ( CDCI3) δ 1.93 - 2.03(2Η » bd) - 2.19- 2.28(2Η ，dt)，2.32 — 2.48(2Η，m)，2.55 — 2·64(2Η，，m)，3.51 (2Η， s)，3.68(3H，s)，3.85(lH，s)6.47—6.51(2H’bd)，7.07-7·10(2Η，bd)，7.21- 7.35(5H，m)。 MS m/z : 359(M+1)。 283 1308568 步驟3 : 4 -（4 —氯化—苯基胺基）一呢π定-4一狻酸甲基酯 此標題化合物可依據實例4 6 4，步驟2的程序反應 製得，但其中以1 一苯甲基一 4—(4—氯化一苯基胺基）一呢 啶一 4一羧酸甲基酯取代1 一苯甲基一 4一（4一氯化一苯基 胺基）-呢啶-4-腈反應。此化合物可在一 sep-pak矽膠 管柱上層析純化，洗提劑爲2% — 10% MeOH/CH2Cl2。 1H-NMR(CDC13) 6 : 1.92— 1.99(2H，bd)，2.11 — 2.22(2H， m)，2.73—3·03(4Η，m)，3.69(3H，s)，3·94(1Η，s)，6.50 — 6.53(2H，bd)，7.09-7·12(2Η，bd)。 MS m/z : 269(M+1)。 步驟4 此標題化合物可依據實例4 6 4，步驟3的程序反應 製得，但其中以4-(4—氯化一苯基胺基）一派啶一 4—羧酸 甲基酯取代4—(4-氯化苯基胺基）一哌啶-4-腈反應’殘 留物以反相HPLC純化，可得標題化合物（62毫克，32%) 〇 1H-NMR(CDC13) 5 : 1.58(6H，s) 2.09-2.2〇(2H ’ m)，2·36 -2.47(2Η，m)，2.51 —2·60(2Η，m)，2.85 - 3_02(6Η，m)， 3.69(3Η，s)，5.19—5_41(3Η，bs)，6.01 —6·〇6(1Η ’ t) ’ 6.51 -6·54(2Η，d)，6.82- 6·84(1Η，d)，7·10 - 7.13(2Η ’ d)， 7.24—7·34(2Η，m)，7.43 — 7.44(1Η，d)，7.55 — 7.58(1Η，d) ’ 8.26(1Η，s)，8.53- 8·55(1Η，dd)。 MS m/z : 562 (Μ) 〇 284 1308568 實例466 4_(4 一氯化—苯基胺基）一 1 一 {3 - [7 —（1 一羥基—1 一甲基 一乙基）—11H—10 —氧雜一 1 一氮雜一二苯並[a’ d]環庚稀 一 5-叉]—丙基} 一呢啶一 4 —羧酸醯胺 步驟1 : 4_ (4一氯化—苯基胺基）一呢啶一 4一羧酸醯胺 此標題化合物可依據實例4 6 4，步驟2的程序反應 製得，但其中以1 一苯甲基—4—(4—氯化一苯基胺基）一呢 Π定一 4 一竣酸醯胺取代1 一苯甲基一 4 — (4 一氯化一苯基胺 基）一呢啶一 4—腈反應。 1H-NMR(CDC13) δ ： 1.82- 1,92(2Η » bd) > 2.10- 2.37(3H 5 m)，2.69 — 2.79(2H，m)，2.89 - 3.03(2H，m)，5.42 — 5.46(1H，bs)，6_47 — 6.59(2H，m)，6.76 - 6.82(1H，bs)， 7.08— 7_15(2H，bd)。 MS m/z : 254 (M + l)。 步驟2 此標題化合物可依據實例4 6 4，步驟3的程序反應 製得，但其中以4—(4-氯化—苯基胺基）一呢啶—4一羧酸 醯胺取代4 一（4 一氯化苯基胺基）-哌啶一 4—腈反應。此樣 品可以反相HPLC純化，可得標題化合物（25毫克，25%) 〇 1H-NMR(CDC13) (5 : 1.53— 1.55(7H，s)，1.97— 2.07(2H，m) ，2·40-2.61(3Η，m)，2·67 - 2.76(3Η，m) ’ 2.86-2·96(2Η 285 1308568 ，m)，5.20 — 5.38(2H，bs)，6.04 — 6·09(1Η，t)，6.51 — 6·54(2Η，bd)，6.77 — 6.80(1H，bd)，7·08—7·11(2Η，bd)， 7.19— 7.29(2H，m)，7.42- 7.43(1H，bd)，7·51 — 7·55(1Η， dd)，8.18(1H，bs)，8.48 — 8.50(1H，dd)。 MS m/z : 547 (M)。 實例467 2—(5 — {3 - [4-(4—氯化—苯基）—4一氟—呃啶-1 一基]-丙叉}一 5，11一二氫—10—氧雜一1 一氮雜一二苯並[a，d] 環庚烯_7—基）_丙一 2 —醇 步驟1 於一冷卻（0 )之含有氟化氫（65 - 70 %)溶於吡啶（4毫 升）的溶液中加入4—(4—氯化一苯基）—呢啶—4一醇（500 毫克，2.36毫莫耳），結果溶液在溫度下攪拌15分鐘， 然後加熱至室溫及攪拌1小時。將混合物慢慢倒入一飽和 碳酸氫鈉水溶液（30毫升）中，及以二氯甲烷（1〇〇毫升；小 心緩慢的加入溶劑和萃取液）萃取。過量的氟化氫以固體碳 酸鈉中和，有機液相以鹽水洗滌，及以硫酸鎂乾燥，過濾 和濃縮，粗殘留物以矽膠層析法純化，洗提劑爲二氯甲院 至二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨（8.5/1/0.5)的梯度溶劑，可得4 —(4 —氯化—苯基）—4一氟一顿U定（260毫克，52 %)。 】H—NMR (CDC13，300 MHz) (5 : 2.98 — 3.14 (m，4 Η)， 1.87 - 2.10 (m，4 Η)，7.33 - 7.36 (m，4 Η)。 160.20 19F—NMR (CDC13，282 MHz) 5 : — 160.40 — 1308568 (m) ° MS m/z ： 214 (M + 1) ° 步驟2 於一含有步驟1之產物（252毫克，1.18毫莫耳）溶於異 丙醇（5毫升）的溶液中加入2，6-盧剔啶（197毫克，214 uL ’ 1.84毫莫耳）和碘化鉀（數毫克）。結果懸浮液加熱至 80 ’在超過2小時的時間內，分成相等份量的加入固體2
一 [5—(3 —溴—丙叉）一 5，11 一二 ft — 10 —氧雜—；[—氮雜 一二苯並[a，d]環庚烯—7 —基]一丙一 2 -醇（221毫克， 0.591毫莫耳）’在溫度80°C下持續攪拌另2 0小時，濃縮 混合物及結果殘留物以矽膠層析純化（二氯甲烷至甲撐/甲醇 95 : 5的梯度溶劑），可得標題化合物（160毫克，54 %)。 ]H- NMR (CDC13 > 300 MHz) 5 : 1.57 — 1·66 (m，8 Η)， 1.88 - 1.97 (m，3 Η)，2.31 _ 2.46 (m，4 Η)，2.52 - 2.62 (m ，2 Η)，2.67 - 2.76 (m，2 Η)，5.20 - 5.45 (br s，2 Η)，6.14 ，（t ’ 1 Η)，6.83 (d，1 Η)，7.22 - 7.37 (m，6 Η)，7.45 (d， 1 Η)，7.59 (dd，1 Η)，8.51 (dd，1 H)。 19F-NMR (CDCI3 > 282 MHz) δ ： - 160.30 一 一160.50 (m)。 MS m/z : 507 (Μ + 1) 〇 實例468 4—(4 一氯化一苯基）—4—氟—1— {3 - [7—(1- 羥基一 1一甲 287 1308568 基—乙基）一ΠΗ - 10-氧雜—1 一氮雜一二苯並[a，d]環庚 烯一 5—叉]—丙基丨—派啶—3—醇 步驟1 於一含有4 一（4 —氯化一苯基）—3，4 —二經基—呢D定 —1 一羧酸叔一丁酯（1.213克，3.34毫莫耳）溶於二氯甲烷 (30毫升）的溶液中，在溫度-78°C下加入二乙基胺基三氟 化硫（DAST，3毫升），結果溶液在溫度一 78t下攪拌4小時 ，加入甲醇（20毫升）以液冷過量的DAST，和讓混合物的 溫度停留在- 78°C 5分鐘，再加溫至室溫，濃縮此混合物 ，和以矽膠層析純化（80 %己烷/ 20 %乙酸乙酯的梯度溶 劑），可得4—(4—氯化—苯基）—4—氟一哌啶一 3—醇（262 毫克，24 %)。 !H- NMR (CDC13 5 300 MHz) 5 : 1.48 (s，9 Η)，1.84 (br dd ，1 H)，2.50 (dddd，1 H)，3.15 (br dd，1 H)，3.38 (d，1 H) ，3.76 (s，1 H)，4.04 - 4.36 (m，2 H)，7.33 - 7.44 (m，4 H)。 19F— NMR (CDC13 ’ 282 MHz) (5 : - 159.90 (d)。 步驟2 4—(4—氯化一苯基）一 4—氟一呢啶—3-醇可依據實例 5 0 2，步驟3的方法製得，但其中以4一（4—氯化一苯基 )一 4—羥基—3，3-二甲基—哌啶一 1一羧酸叔一丁酯取代 4 一（4 —氯化一苯基）—4 —戴—3-經基—呢陡—1 —竣酸叔 -丁酯反應，接著由粗混合物中分離出，此游離胺可立即 1308568 使用，不需進一步純化。 NMR (CDC13，300 MHz)。4— (4-氯化一苯基）一 4 ~氟-呢啶-3 -醇顯然爲此混合物主要的組成化合物。 MS m/z : 230 (M + 1 ;色層譜中的主吸收 ）。 步驟3 此標題化合物可依據實例5 0 2步驟5的方法反應製 得’但其中以S—4 — (4-氯化—苯基）—3，3 —二甲基一派 陡一 4 —醇取代4 — (4 —氯化—苯基）—4_氟一呢Π定—3 —醇 反應。 ， 1H—NMR (CDC13，300 MHz) 5 : 1.58 (s，6 Η)，1.74 — 1.96 (m，2 Η)，2.31 - 2.75 (m，8 Η)，2.80 (br d，1 Η)，3·06 (d ’ 1 Η)，3.67 (br d，1 Η)，5·20 - 5.45 (br s，2 Η)，6.11 (t， 1 Η)，6.84 (d，1 Η)，7.22 - 7.36 (m，4 Η)，7_39 - 7.47 (m ，3 H)，7.57 (d，1 H)，8.56 (dd，1 H)。 19F— NMR (CDC13，282 MHz) <5 : — 158.30 (d)。 MS m/z : 523 (M + 1)。 實例469 2-（5 — {3 - [4—(4—氯化-苯基）一 4一氟—3—甲基一顿啶 一 1 —基]一丙叉} —5，11—二氫—10—氧雜—1 一氮雜一二 苯並[a ’ d]環庚烯一7-基）—丙_ 2 _醇 步驟1 4—(4 —氯化一苯基）—4 一氟~3 -甲基一哌啶可依據實 例4 6 7，步驟1的方法反應製得，但其中以4 一（4 一氯化 289 1308568 —苯基）一 3—甲基—顿啶一 4—醇取代4—(4—氯化一苯基) —呢Π定—4 —醇反應。 lE- NMR (CDC13 5 300 MHz) 5:0.67(d，3H)，1.91-2.26 (m，2 Η)，2.84 (t，1 Η)，3.02 (dd，1 Η)，3.06 - 3.21 (m，2 Η)，3.33 (br s，2 Η)，7.27 (d，2 Η)，7.34 (d，2 H)。 19F—NMR (CDC13，282 MHz) 5 : — 180.60 (ddd)。 MS m/z : 228 (M + 1)。
步驟2 此標題化合物可依據實例4 6 7，步驟2的程序反應 製得，但其中以4—(4—氯化一苯基）—4_氟-3—甲基一 呢啶取代4—(4—氯化一苯基）—4_氟—呢啶反應。
]H- NMR (CDCI3 > 300 MHz) 5 : 0.63 (d，3 Η)，1.58 (s，6 H)，1.76 - 1.96 (m，2H)，2.09 - 2.52 (m，6H)，2.55-2.88 (m，4 Η)，5.18 - 5.50 (br s，2 Η)，6.12 (t，1 Η)，6.83 (d，1 H)，7.22 - 7.36 (m，6 H)，7.46 (dd，1 H)，7.59 (d，1 H)，8_51 (d，1 H)。 MS m/z : 521 (M + 1)。 實例470 4 — (4 —氯化一苯基）_1—{3 — [7 — (1—羥基一1 一甲基一乙 基）一 11H—10-氧雜—1 —氮雜-二苯並[a，d]環庚烯—5 — 叉]一丙基}—哌啶-3，4 -二醇 步驟1 290 1308568 於一含有4一（4一氯化一苯基）—1 ’ 2, 3，6-四—氫 -吡啶氫氯化物（2克，8.73毫莫耳）懸浮於二氯甲烷（50 毫升）的懸浮液中加入三乙基胺（1.42克，1.95毫升，14.0 莫耳），冷卻結果混合物至0 ，和加入二一叔一丁基一二
碳酸酯（2.19克，10.0毫莫耳）（一次全部加入），在溫度 0°C下1 0分鐘後，加熱至室溫及攪拌90分鐘，接著將燒 瓶中的內容物倒入250毫升二氯甲烷中，及以1 N氫氯酸/ 鹽水（3 : 1)，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，有機液相以 硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮和經由矽藻土過濾結果油狀物， 洗提劑爲二氯甲烷，可得2.88g (>100 %)的4一（4—氯化― 苯基）一3，6—二氫—2H—毗啶_ 1 —羧酸叔—丁酯。 !H- NMR (CDC13 1 300 MHz) 5 : 1.49 (s，9 Η)，2.45 — 2.52 (m ’ 2 Η)，3_63 (t，2 Η)，4.07 (q，2 Η)，6.02 (br s，1 Η)， 7.29 (s，4 H)。 步驟2 步驟1的產物（2.88克，大約8.7毫莫耳）溶於15毫升 的5 : 1丙酮：水溶液，接著加入四氧化餓（2.5 %叔一丁基 醇溶液，1毫升），再加入4 —甲基嗎咐7V—氧化物（1.13克 ，9.65毫莫耳），在室溫下攪拌此混合物16小時，加入飽 和硫酸氫鈉水溶液（5毫升），和在減壓下移去丙酮，結果 水溶液相厚以二氯甲烷萃取，及萃取液以另一硫酸氫鈉水 溶液，1 Ν氫氯酸’飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然 後以硫酸鎂乾燥萃取液，過濾和濃縮，可得一油狀物，其 291 1308568 將Boc—保護的聲氮基一醇（0.184克，0.5毫莫耳）溶方々 CH2C12 (2毫升）’及冷卻至〇〇c，加入TFA (0.790毫升）。讓 此溶液在溫度0° C下攪拌1小時，在真空下蒸發溶劑，殘 留物以NaHC〇3和C^Cl2分離，萃取出水溶液相（3x)，然後 以鹽水洗滌’和乾燥（NaJO4)，殘留物可用於下—步驟 ，無須進一步純化。 步驟5
於一含有疊氮基派啶（0.142克，0.56毫莫耳）溶於異丙 醇（5.6毫升）的溶液中加入2, 6—盧剔啶（0.066毫升，0.8 毫莫耳）和催化撕化紳，加熱此混合物至80°C，和以2—[5 _ (3-溴一丙叉）—5’ 11 一二氣— 10—氧雜—1 —氮雜一二 苯並U，的環庚烯—7-基]一丙一 2 —醇（0.025克，0.067 毫旲耳）處理，接著在2小時內以一部份一部份的方式加入 ，然後在溫度80 °C下再攪拌1 4小時，反應混合物在真空 下濃縮，然後以Biotage閃光層析法純化（75% EtOAc/25% 己烷至100%乙酸乙酯），可得標題化合物（0.135克，66%) 。NMR (CDC13) : 5 1·56(6Η，s)，1.65(d，1H)，1.85(s ，1H)，2.13(s，1H)，2.36 — 2.94(m，8H)，3.51(s，1H)， 5.24(bs，2H)，6.16(t，1H)，6.80(d，1H)，7.21-7.45(m， 7H)，7.58(d，1H)，8.44(d，1H)。ESI-MS m/z : 546(M + 1) ，遲滯時間1.55。 實例477 309 1308568 4 —暨氮基—4 — (4 一氯化_苯基）一 1 一 {3 — [7—(1-經基—1 一甲基一乙基）—11好—10—氧雜—1一氮雜一二苯並kβ 環庚烯一 5 -叉丙基}-呢啶一 3-醇 步驟1 將Boc—保護的疊氮基一醇（實例476，步驟3 ) (0.050 克，0.2毫莫耳）溶於CH2C12 (2毫升）和冷卻至〇°C，及加入 TFA (0.2毫升），讓此溶液在溫度〇° C下攪拌1小時，溶劑 在真空下蒸發，殘留物以NaHC03和CH2C12分離，萃取出 水溶液相（3x)然後以鹽水洗滌和乾燥（Na2S04)，殘留物 / 可直接用於下一步驟，無須進一步純化。 步驟2 於一含有疊氮基呢啶（0.025克，0.1毫莫耳）溶於異丙 醇（1.0毫升）的溶液中加入2, 6-盧剔啶（0.012毫升，0.1 毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱此混合物至80 °C，和以2 — [5 一（3-漠一丙叉）—5，11 —二氫—10 -氧雜一 1_氮雜一二 苯並A，办環庚烯—7-基]—丙一 2—醇（0.025克，0.067 ^ 毫莫耳）處理，及在2小時內以一部份一部份的方式加入。 然後在溫度80°C下再攪拌此溶液1 4小時，及在真空下濃 縮反應混合物，然後以Biotage閃光層析法純化（100%乙酸 乙酯），可得標題化合物（0.013克，36%). W — NMR (CDC13) : 5 1.56 (s，6H)，1.65 (d，1H)，1.85 (s，1H)，2.13 (s，1H)，2.36— 2.94 (m，8H)，3.51 (s，1H)，5·24 (bs，2H) ，6.16 (t，1H) ’ 6.80 (d，1H)，6.93 (d，1H)，7.21-7.46 (m 310 l3〇8568
’ 8H)，7.58 (d，1H)，8.42 (d，1H)。ESI—MS m/z : 546(M + 1)，遲滯時間1.71。 實例478 N - [4 一（4 —氯化一苯基）一 4 —羥基〜i— {3 — [7 —(羥基一 } 〜甲基一乙基）一11H — 10—氧雜—丨―氮雜—二苯並[<3,4 瓚庚烯—5 —叉]—丙基} 一哌啶_3-基）一丙醯胺 步驟；L : 3 —胺基—4 — (4 一氯化—苯基;)—4 一羥基一哌啶— 1 一羧酸叔一丁酯 將3 —疊氮基—4 一（4 一氯化一苯基）一4一羥基—派啶 〜1一羧酸叔一丁酯（0.67克，0.2毫莫耳）溶於Et2〇 (2毫 开）和冷卻至0°C及加入LiA1H4 (0.280毫升，0.23毫莫耳） ’接著加熱溶液至室溫和攪拌2小時，可形成一白色沈澱 物’然後反應混合物以水萃取及以Et20 (3x)萃取，收集有 機液層，及以MgSCU乾燥，和在真空下蒸發，可得此胺基 醇，其可直接用於下一步驟。 歩驟2 : 4—（4一氯化一苯基）一 4 —羥基3 -丙醯基胺基一 呢啶- 1 —羧酸叔—丁酯 於一含有3 —胺基一 4 — (4 一氯化—苯基）—4 —羥基一 呢淀一 1 —竣酸叔一丁酯（0.116克，0.35毫莫耳）溶於 CH2C12的溶液中加入丙醯基氯化物（0.034毫升，0.39毫莫 耳）和三乙基胺（0.109毫升’ 0.78毫莫耳），在室溫下擾拌 反應溶液2 4小時，及在真空下濃縮反應混合物，然後以 1308568
Biotage閃光層析法純化（30%乙酸乙酯/70%己烷至50%乙 酸乙酯/50%己烷），可得標題化合物（0.133克，97%)。屮一 NMR (CDC13) : 5 0.87 (t，3H)，1.44 (s，9H)，1.78 — 1.95 (m ，3H)，2.20 (dt，1H)，3.24 (t，1H)，3.50 (d，1H)，3.90 (t ，1H)，4.08 (q，2H)，4.28 (d，1H)，5.48 (bd，1H)，7.26 (d ，2H)，7.37 (d，2H)。ESI—MS m/z : 383 (M + 1)，遲滯時 間 2.21。
步驟3 將Boc—保護的3—N_醯基一醇（0.180克，0.47毫 莫耳）溶於CH2C12 (5毫升），及冷卻至0T，和加入TFA (2 毫升），接著反應混合物在溫度0° C下攪拌1小時，溶劑在 真空下蒸發，殘留物以NaHC03和CH2C12分離，接著萃取 水溶液相（3x)，然後以鹽水洗滌，和乾燥（Na2S04)，殘 留物可直接用於下一步驟，無須純化。
步驟4 於一含有N_[4—(4—氯化—苯基）一4一羥基-呢啶—3 一基]一丙醯胺（0.133克，0.47毫莫耳）溶於異丙醇（5.0毫 升）的溶液中加入2，6 —盧剔啶（0.055毫升，0.47毫莫耳) 和催化碘化鉀，將此混合物加熱至80 °C，和以2- [5 -（3 —溴一丙叉）—5，11 一二氫—10 —氧雜一 1 一氮雜—二苯並 U，的環庚烯—7 —基]—丙一 2 -醇（0.176克，0.35毫莫 耳）處理，及在2小時內以一部份一部份的方式加入，然後 312 1308568 在溫度80°C下再攪拌反應溶液1 4小時，及在真空下濃縮 反應混合物，然後以HPLC (乙腈/H20/甲酸）純化，可得標 題化合物，其爲白色甲酸鹽（0.085克，27%)。屮-NMR (CDC13):占 0.780 (t，3H)，1.55 (s，6H) ·’ 1.90 (m , 3H)， 2.60 (m，2H) ’ 2.92-3.28 (m，6H)，4.50 (d，1H)，5.26 (bs ’ 2H)，6.00 (t，1H)，6.82 (d ’ 1H)，7.22— 7.37 (m，6H)， 7.44 (s，1H)，7.56 (d，1H)，8.20 (d，1H)，8.34 (s，1H)， 8.47 (d，1H)。ESI—MS m/z : 576(M + 1)，遲滯時間 1.43。 實例479 反—4一（4一氯化—苯基）—4 —羥基一 l—{3 - [7 _(1-羥基 —1—甲基一乙基）一11Η - 10 —氧雜一 1 —氮雜—二苯並[a， d]環庚烯—5 —叉卜丙基卜呢啶一 3 —腈 步驟1 :順和反—4 一（4 一氯化—苯基）—3 一氰基一4 一羥基 —哌啶一 1 —羧酸叔—丁酯 將丙酮氰基醇（0.917毫升，1〇毫莫耳）加至THF (22 毫升）和冷卻至0°C，且於此溶液中分成數份的加入氫化鋰（ 0.077克，9.7毫莫耳），加入時間爲2〇分鐘，然後在室溫下 攪拌1小時，將6—(4一氯化一苯基卜7—氧雜—3—氮雜 —雙環[4.1.0]庚烷一 3—羧酸叔—丁酯（“ο克，3.2毫莫 耳）浴於THF (10毫升）’且加入至上述溶液中，接著迴流 加熱”2小時。反應混合物以h2〇稀釋和萃取㈤，且以水 洗滌反應混合物，乾燥（Mg2SQ4)，_和在真空下蒸發 殘留物以Biotage閃光系統純化(9Q%己院乙酸乙醋 313 1308568 至80%己烷/20%乙酸乙酯至70%己烷/30%乙酸乙酯），可 得兩種化合物，較快洗出的異構物爲順一 4一（4-氯化-苯 基）一3_氰基一 4 一羥基-顿啶—1 —羧酸叔—丁酯（0.210 克，19%)。 — 1.86 (m，2H)，2.83 — 3.30 (m，3H)，3.88 (bs，2H)，4·16 (m ，1H)，7.23 (d，2H)，7.33 (d，2H)。 第一個洗出的異構物爲反一 4 一（4 一氯化一苯基）一 3 — 氰基—4一羥基—呢啶—1一羧酸叔-丁酯（〇.560g，51%)。 !Η — NMR (CDC13) : 5 1.43 (s ’ 9H)，1.70 (d，1H)，2.47 (dt ，1H)，2.76 (bs，2H)，3.10—3·54 (m，2H)，4.18 (m，2H) ，7·31 (d，2H)，7.44 (d，2H)。 步驟2 · 反一 4 — (4 —氯化—苯基）—3 —氰基—4一經基一呢u定— 1 —羧酸叔一丁酯（0.210克，0.62毫莫耳）溶於CH2C12 (5毫 升）中，和冷卻至0°C，加入TFA (1.0毫升），及在溫度〇。C 下攪拌此溶液1小時，溶劑在真空下蒸發和殘留物以 鲁® NaHC〇3和CH2C12分離。萃取出水溶液相（3x)，然後以鹽 水洗滌，和乾燥（Na2S04)。殘留物可直接用於下—步驟 ，無須純化。 步驟3 於一含有反~"3 —氰基一 4一經基呢Π定（0.137克，0.58 毫莫耳）溶於異丙醇（5.7毫升）的溶液中加入2, 6-盧剔口定 314 1308568 (0.067毫升，0.58毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱此混合物至 80〇C，和以 2 - [5 -（3 —溴一丙叉）—5 ’ 11 —二氫—10 —氧 雜—1一氮雜—二苯並U，ί/]環庚烯一 7-基]一丙一 2 -醇 (0.108克，0.29毫莫耳）處理，及分成多份在2小時內加入 。接著在溫度80 °C下再攪拌此溶液1 4小時，及在真空下 濃縮反應混合物，然後以Biotage閃光層析法純化（50%乙酸 乙酯/50%己烷至75%乙酸乙酯/ 25%己烷至100%乙酸乙 酯），可得標題化合物（〇.〇40g，26%)。屮一 NMR (CDC13): ά 1.50 (d，6H)，1.63 (s，1H)，1.78 (d，1H)，2.08 (s，1H) ，2.35 (m，2H) ’ 2.51- 3·03 (m，6H) ’ 3.48 (s，1H)，5.29 (bs，2H)，6.42 (t，1H)，6.79 (d，1H) ’ 7,15 (d，1H)，7.28 (m，1H)，7.37 (d ’ 2H)，7.50 (d ’ 2H)，7.55 (s，1H)，7.58 (d，1H)，8.46 (d，1H)。ESI—MS m/z : 530.2(M + 1)，遲 滞時間1.50。 實例480 順—4—(4 —氯化一苯基）_4一經基一i — {3 一 [7—(i — 經基—1 一甲基一乙基）一 丨〇 —氧雜—1 —氮雜—二苯 並U，4環庚烯—5—叉]—丙基派啶一 3—腈 步驟1 將順一 4—(4—氯化一苯基）—3—氰基羥基—啁啶 一 1一羧酸叔—丁酯（〇·21〇克，0·62毫莫耳）溶於(3 毫升），且冷卻至（TC和加入TFA (1毫升），及讓此溶液在 溫度0。C下攪拌1小時，溶劑在真空下蒸發和殘留物以 1308568
NaHC〇3和CH2C：12分離，萃取水溶液相層（3X)，然後以鹽 · 水洗滌’和乾燥（Na2s〇4)，殘留物可直接用於下一步驟 ’無須進一步純化。 步驟2 於—含有順—3—氰基_4一羥基锨啶（0.125克，0.53 毫莫耳）溶於異丙醇（5.8毫升）的溶液中加入2, 6-盧剔啶 C0.061毫升，〇·53毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱此混合物至 80 °C ’ 和以’2-[5—(3-溴一丙叉）—5 ’ 11 —二氫一 10—氧 春® 雜—1 —氮雜—二苯並U，d環庚烯一7 -基]—丙一 2 —醇 (0.100克，0.26毫莫耳)處理，及分成數份在2小時內加入 。接著在溫度80〇C下再攪拌此溶液14小時，及在真空下 壤縮反應混合物，然後以Biotage閃院層析純化（50%乙酸乙 酯/50%己烷至75%乙酸乙酯/25%己烷至100%乙酸乙酯） ’可得標題化合物（0.050克，35%)。屮―NMR (CDC13): 5 1.53 (d，1H) ’ 1.57(s，6H)，1.74 (d，1H)，1.89 (s，1H) 籲 ’ 2.35- 2_68(m，7H)，2.88 (d，1H)，3.11 (d，1H)，5.30 鲁 (bs，2H)，6.11 (t，1H)，6.82 (d，1H)，7.23- 7.45 (m，7H) ，7.57 (d，1H)，8.48 (d，1H)。ESI—MS m/z : 530·2(Μ + 1) ，遲滯時間1.58。 實例481 4 — (4 —氯化—苯基）—4 —羥基一 1_{3-[7 -（羥基一 1 一甲 基一乙基）—11H—10—氧雜一 1—氮雜—二苯並[2，的環庚 316 1308568 烯〜5〜叉]一丙基}一 3-甲基一呢啶一3-羧酸甲基酯 步驟1 :4一氧—顿啶—1，3_二羧酸1 —叔—丁酯甲 基酯 於〜含有二一叔一丁基一二碳酸酯（3.〇8克，14.1毫 吴耳）溶於CH2C12 (134毫升）的溶液中加入甲基一 4—氧—3 —呢陡羧酸酯HC1 (2.6克，13.4毫莫耳）和三乙基胺（3.84 晕1升’ 27.5毫莫耳），此溶液在室溫下攪拌12小時，可觀 察到氣體的逸出，接著以IN HC1淬冷停止反應，和以 eH2Cl2 (3X)萃取，收集有機液層，乾燥（MgS04)和在真空 下蒸發’純化殘留物，可得標題化合物，其爲一無色油狀 物。iH—NMR (CDC13) 5 : 1.46 (s，9H) , 2.36 (t，2H)， 3.55 (t，2H)，3.77 (s，4H)，4.04 (s，2H)。 步驟2 : 3 —甲基—4 —氧—啶一 1，3-二羧酸—1一叔— 丁酯3—甲基酯 將4 —氧一呢啶—；[，3一二羧酸1一叔—丁酯3 一甲 基酯（2.00g，6.8毫莫耳）溶於四—氫呋喃，及冷卻至〇。匚 ’接著於此溶液中分成數份加入NaH (0.300克，12.5毫莫 耳）’時間爲1小時，加入時可觀察到Hym)的逸出，及在 溫度0 °C攪拌反應混合物3 〇分鐘，然後加入甲基碘化物 (0.422毫升，6.8毫莫耳），和在室溫下攪拌1 3小時。此反 應以冰水淬冷停止，和濃縮，殘留物以水和乙酸乙酯分離 ’水溶液相以EtOAc (3x)萃取，收集不同的有機相，及以 MgJO4乾燥，過濾和在真空下蒸發，然後以dotage閃光 317 1308568 1H)，2.74 (m，2H)，2.98 (d，1H)，3.18 (m，1H)，3.28 (q， * 2H)，3.97 (d，2H)，7.26— 7.39 (m，4H)。 步驟2 4—(4_氯化一苯基）—3-乙氧基甲基一4 —羥基—3 — 甲基—派卩定—1 —竣酸—叔一丁酯（0.052克，〇·ΐ4毫莫耳） 溶於CH2C12 (3毫升）中，和冷卻至0°C，及加入TFA (1毫升 )，讓反應溶液在溫度0° C下攪拌1小時，溶劑在真空下蒸 發，所得產物可直接使用於下一步驟。 步驟3 於一含有4—(4—氯化—苯基）-3-乙氧基甲基— 甲基一派Π定—4一醇（0.038克，0.13毫莫耳）溶於乙腈/水 (8 : 2) (1.3毫升）的溶液中加入K2C03 (0.075克，0.53毫莫 耳）和2 —[5 —（3 —溴—丙叉）一 5，11一二氫—1〇—氧雜—1 —氮雜一二苯並[a，d]環庚稀—7 -基]一丙一 2 —醇（0.050 克，0.13毫莫耳），讓此溶液在室溫下攪拌48小時，及濃 ^ 縮反應混合物和以Et0Ac/H20分離，及以EtOAc (3x)萃取 ’收集有機物，乾燥（MgS04)，過濾和在真空下蒸發，然 後以Biotage閃光層析法純化（75%乙酸乙酯/ 25%己烷）， 可得標題化合物，產率爲65%。屮―NMR (CDC13) : <5 0.81 (s，3H)，0.98(t，3H)，1.58(s，6H)，1.84(s，lH)，2.31 — 2.49 (m，5H)，2.58 (d，1H)，2.67 (s，1H)，2·77 (d，2H)， 3·26 (q，2Η) ’ 3.65 (d，2Η)，5·33 (bs，2Η)，6.16 (t , 1Η)， 322 1308568 6.82 (d，1H)，7.22- 7.36 (m，7H)，7.45 (d ’ 1H)，7.60 (d， 1H)。ESI—MS m/z : 577 (M + 1)，遲滯時間 1.58。 實例485 (4 一（4_氯化—苯基）_4一羥基—1— Π[7 — (1 —羥基—1 一 甲基一乙基）一 11开一10-氧雜—1一氮雜一二苯並U，刃環 庚烯—5—叉]一丙基} —3 -甲基一顿啶—3 —基甲氧基）一乙 酸乙基酯 步驟1 於一含有4一（4_氯化一苯基）一 4 —經基一 3 —經基甲 基一 3 —甲基一呢啶一 1 —羧酸—叔一丁酯（0.080克，0.22 毫莫耳）溶於THF (2.2毫升）的溶液中加入NaH (0.031克， 0.78毫莫耳），和在室溫下攪拌20分鐘，加入乙基溴化乙 酸酯（0.027毫升，0.30毫莫耳），和加熱反應溶液至50°C 持續1小時，反應以水淬冷停止，和以乙酸乙酯萃取（3x) ，收集有機物，乾燥（Mg2S〇4)，過濾和在真空下蒸發， 然後以Biotage閃光層析法純化（10%乙酸乙酯/ 90%己烷 至20%乙酸乙酯/ 80%己烷），可得乙基酯（0.050克，50 %)。1H—NMR (CDC13) 5 : 0.85 (bs，3H)，1.22 (t，3H)， 1·45 (s，9H)，1.66 (s，lh)，2.64- 3.39 (m，6H)，3.96 (d， 2H)，4.12 (q，2H)，7.26- 7.38 (m，4H)。 步驟2 將4一（4 一氯化一苯基）一 3-乙氧基羰基甲氧基甲基一 323 1308568 4_經基~3〜甲基_p飛啶—ι_羧酸一叔—丁酯（〇〇6〇克 ’ 〇·14鼋莫耳）溶於CH2C12 (3毫升），和冷卻至0〇C，及加入 TFA (1毫升），讓此反應溶液在溫度〇。^下攪拌1小時，接 著溶齊1在真空下蒸發，所得產物可直接使用於下一反應。 步驟3 於一含有4 — (4 _氯化—苯基）_4 一羥基—3 —甲基一 派啶一3—基甲氧基]—乙酸乙基酯（0.046克，.0.13毫莫耳) 溶於乙腈/水（8 : 2) (1.3毫升）的溶液中加入K2C〇3 (0.075g ，0.53 毫莫耳）和 2-[5-（3—溴—丙叉）—5，11—二氫一 10 —氧雜一 1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚稀一 7 —基]—丙一 2 一醇（0.051克，0.13毫莫耳），及讓此溶液在室溫下攪拌 48小時，接著濃縮反應混合物和以Et0Ac/H20分離，及以 EtOAc (3x)萃取，收集有機物，乾燥（Mg2S04)，過濾和在 真空下蒸發，然後以Biotage閃光層析法純化（75%乙酸乙酯 / 25%己烷），可得標題化合物’產率爲54%。W — NMR (CDC13) : (5 0.86 (s，3H)，1 1.16 (t ’ 3H)，1.57 (s，6H) ’ 1.78 (s，1H)，2.37 (t，1H)，2.46—2.71 (m，5H)，2.81 (t， 1H)，3.80 (d，2H)，3.97 (d，2H)，4_06 (q ’ 2H)，5.30 (bs， 2H)，6.18(t，lH)，6，82(d，lH)，7.22(dd’lH)，7.26 — 7.36 (m，7H)，7.47 (d，1H)，7.60 (d ’ 1H)。ESI—MS m/z : 635 (M + 1)，遲滯時間 1.62。 實例486 324 1308568 4 一（4〜氯化一苯基）一3-（2 —二乙基胺基一乙氧基甲基）— 4 一羥基〜3〜甲基—呢啶—1 一羧酸—叔一丁酯 步驟1 於〜含有4—(4—氯化一苯基）—4—羥基一 3-羥基甲 3〜甲基—哌啶-1 一羧酸—叔—丁酯（0.071克，0.15 笔臭耳）溶於THF (1.5毫升）的溶液中加入NaH (0.016克，
〇·39毫莫耳）和在室溫下攪拌20分鐘，加入2—溴—N，N 一一乙基乙基胺HBr (0.044毫升，0.17毫莫耳），和加熱此 溶'液至5〇°C持續1小時，此反應以水淬冷停止，和以乙酸 乙酉旨萃取（3χ)，收集有機物，乾燥（MgS04)，過濾和在 真空下蒸發’然後以Biotage閃光層析純化（10%乙酸乙酯/ 90%己烷至20%乙酸乙酯/ 8〇%己烷），可得二乙基胺 (0.035 克）。 步驟2 4一（4 —氯化一苯基）—3_ (2_二乙基胺基一乙氧基甲 基）—4一羥基—3—甲基一顿啶_i_羧酸—叔一丁酯 (0.035克，0.62毫莫耳）溶於CH2Cl2 (3毫升），和冷卻至〇〇c ’及加入TFA (1毫升），結果溶液在〇(3 c下攪拌1小時， 溶劑在真空下蒸發，所得產物可直接使用於下一步驟。 步驟3 於一含有4—(4~~氯化—苯基）_3_(2_二乙基胺基— 乙氧基甲基）一3 -甲基〜哌啶一4一醇溶於乙腈/水（8 : 2) 325 1308568
(3.2毫升）的溶液中加入K2C〇3和2—[5—(3—溴—丙叉）-5 ，11 —二氫一 10 -氧雜一 1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚烯—7 一基]-丙一 2 -醇，讓此溶液在室溫下攪拌48小時，濃 縮反應混合物和以Et0Ac/H20分離’及以EtOAc (3x)萃取 ，收集有機物，乾燥（MgS04) ’過濾和在真空下蒸發’然 後以Biotage閃光層析純化（5%甲醇/ 95%二氯甲烷至10% 甲醇/90%二氯甲烷至15%甲醇/85%二氯甲烷），可得標題 化合物。1H—NMR (CDC13) (5 : 0.50 (s，3H)，0.97 (t，6H) ，1.52 (s，6H)，2_40—2·66 (m ’ 12H) ’ 3.16—3.30 (m ’ 6 Η) ，5.32 (bs，2H)，6.06 (t，1H) ’ 6.80 (t，1H)，7.20 (dd， 1H)，7.29 (dd，1H) ’ 7.29-7.31 (m，6H)，7.58 (d，2H)， 8.51 (d，1H)。ESI—MS m/z : 648 (M + 1)，遲滯時間 U9 實例487
2 — [5—(3 — {4 一 [(4 一氯化-苯甲基）乙基一胺基]—哌陡〜i —基}一丙叉）一 5’ 11—二氫—10-氧雜—1 —氮雜—二苯並 環庚烯—7_基]—丙一2 -醇 步驟1 . 4一（4_氯化—本甲基胺基）一呢卩定—1 —竣酸叔___ 丁酯 將4一胺基—1一#一 Boc呢啶（1.80克，8.9毫莫耳）溶 於CH/l2 ’及加入4-氯化苯甲基溴化物（1.84克，8.9毫 莫耳）和三乙基胺（1.25毫升，8.9毫莫耳），讓此反應溶液 在室溫下攪拌1 4小時和在真空下蒸發，及以醚/ m 326 1308568 分離，移去溶液層，醚以鹽水洗滌，和乾燥（MgS04)，過 濾和在真空下蒸發，然後以Biotage閃光層析純化（5%甲醇/ 95%二氯甲烷），可得標題化合物（0.800克，27 %)。吆― NMR (CDC13) : (5 1.26 (m ’ 1H) ’ 1.44 (s，9H) ’ 1.83 (d，2H) ，2.63 (t，1H)，2.78 (t，2H)，3.46 (s，2H)，3.78 (s，2H) ，4.00 (bs，2H)，7.26 (bs ’ 4H)。ESI—MS m/z : 325.1 (M + 1)，遲滯時間1.86。 步驟2 φ 將（4 一氯化一苯甲基）一乙基—胺基]一呃啶一1—羧酸 叔—丁酯（0.500克，1.4毫莫耳）溶於4M HC1/二噁烷（100毫 升），此溶液在室溫下攪拌1小時，接著溶劑在真空下移除 ，和此混合物可使用於下一步驟，不需進一步純化，所得 爲一氫氯化物鹽。 步驟3 .(4 —氯化—本甲基）一乙基—呢卩定—4—基一胺 | 將4 - (4 一氯化—苯甲基胺基）—呢陡—1 -殘酸叔—丁 鲁 酯溶於CH2C12和加入乙醛（0.678克，3.2毫莫耳）， Na(〇Ac)3BH (0.163克，3.7毫莫耳）和1滴的AcOH，所得溶 液在一密封反應器中攪拌10小時，及以IN NaOH，鹽水洗 滌反應混合物，和乾燥（Mg2S04)，過濾和在真空下蒸發 ，然後以Biotage閃光層析法純化（15%乙酸乙酯/ 85%己 烷），可得標題化合物（0.350克，40 %)。 327 1308568 步驟4
於一含有（4一氯化一苯甲基）一乙基一哌啶—4—基一胺 氫氯化物（0.200克’ 0.83毫莫耳）溶於乙腈/水（8 ·· 2) (8 毫升）的溶液中加入K2C03 (0.476克，3.4毫莫耳）和2一[5 _(3—溴—丙叉）—5, 11—二氫〜10 一氧雜一丨—氮雜一二 本並[a，d]環庚嫌—7_基]—丙—2 -醇（0.282克，7 5毫 莫耳）’讓此溶液在室溫下攪拌48小時，及濃縮反應混合 物和以EtOAc/H2〇分離，及以EtOAc (3x)萃取，收集有機 物’乾燥（MgS04 ) ’過濾和在真空下蒸發，然後以 Biotage閃光層析法純化（5 %甲醇/ 95 %二氯甲院至10%甲 醇/ 90%二氯甲烷），可得標題化合物（0.240克，60 %)。 一 NMR (CDC13) : δ 0.988 (t，3H)，1.57 (s，6H)，1.67 (d， 2H)，1.85 (t，2H)，2.32 - 2.46 (m，5H)，2.51 (q，2H)， 2.84 (d，2H)，3.47 (s，2H)，3.56 (s，2H)，5.29 (bs，2H)，
6.07 (t，1H)，6.80 (d，1H)，7.21-7.28 (m，6H)，7.42 (s， 1H)，7.56 (d，1H)，8.48 (d，1H)。ESI—MS m/z : 546 (M + 1)，遲滯時間1.87。 實例488 1—{3_[7_(1—羥基一1 一甲基—乙基）—11丑—10 —氧 雜一 1 —氮雜—二苯並U，刃環庚烯一 5-叉]一丙基）一 4一 苯基—呢陡一 4_醇 於一含有4-苯基—呃啶—4一醇（0.212克，1.2毫莫 耳）溶於異丙醇的溶液中加入2，6-盧剔陡（0.240毫升， 328 1308568 2.1毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱混合物至80°C，和以2-[5 — (3—溴一丙叉）—5’ 11 一二氫—10—氧雜—1 —氮雜—二 苯並[a，d]環庚烯—7—基]—丙—2 -醇（0.224克，0.6毫 莫耳）處理，及分成數份在1小時內加入，然後在溫度80 °C再攪拌反應溶液14小時，及在真空下濃縮反應混合物， 然後以Isco閃光層析純化（15%甲醇/85%二氯甲烷），可得 標題化合物（0.140 克，50%)。咕―NMR (CDC13) : <5 1.12 (t ’ 3H)，1.57(s ’ 6H) ’ 2.67— 2.80 (m，4H)，1.95—2.11 (m， 2H) ’ 2.34-2.41 (m，2H)，2.43 — 2.54 (m，2H)，2.88 (d， 2H)，3.22 (q，2H)，3.43 (m，1H)，5.28 (bs，2H)，6.12 (t， 1H)，6.60 (d，2H) ’ 6.80 (d，1H)，7.13 (d，2H)，7.21 -7.30 (m，2H)，7·45 (s ’ 1H)，7.56 (d，1H)，8.48 (dd，1H) 。ESI-MS m/z : 534 (M + 1)，遲滯時間 2.47。 實例489 4 — (2-氯化一苯基）—i—{3 — [7 _(1 —羥基一 1 一甲基一乙 基）—11丑一10 —氧雜—1-氮雜二苯並的環庚稀—5一 φ 叉]一丙基}一哌啶一 4 —醇 步驟1 於一含有1一溴一 氯化一苯（0.97毫升，8.3毫莫耳 )溶於醚的溶液中加入鎂（0.238克，9.8毫莫耳）和催化量的 碘化物，加入時的溫度爲室溫，加入時間爲2小時，冷卻 混合物至0 T，和以4—氧—呃啶—1 一羧酸叔一丁酯（1·5 克，7.5笔臭耳）/醚（8毫升）處理，及緩慢將其加入至此 329 1308568 反應混合物’迴流加熱反應混合物1小時，及以氯化銨水 ‘ 溶液淬冷此反應，水溶液相層以乙酸乙酯萃取。收集不同 的有機物，乾燥（MgS04)，過濾和在真空下蒸發，殘留物 以Isco閃光系統純化（75%己烷/25%乙酸乙酯），可得醇 (0.600 克，38%)。 步驟2 4—(2_氯化一苯基）—4 —羥基—呢啶—1 —羧酸叔—丁 酯（0.600克，1.9毫莫耳）溶於CH2C12 (19毫升），和冷卻至 f 〇°C，及加入TFA (4毫升），讓溶液在溫度〇。C下攪拌1小 時，溶劑在真空下蒸發，殘留物以NaHC03和CH2C12分離 ，水溶液以（3x)萃取，然後以鹽水洗滌和乾燥（Na2S04)， 殘留物可用於下一反應步驟，不需進一步純化。 步驟3 於一含有4_ (2—氯化一苯基）_哌啶一 4—醇（0.210 克，1.0毫莫耳）溶於異丙醇的溶液中加入2，6 —盧剔啶 (0.31毫升，2.7毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱此混合物至 80°C，和以 2—[5_(3_ 溴一丙叉）—5 ’ 11 —二氫—1〇—氧 雜一 1 一氮雜_二苯並[a，d]環庚烯一 7-基]—丙一2 —醇 (0.287克，0.77毫莫耳）處理，分成數份在小時內加入，然 後在溫度80 °C再攪拌14小時，及在真空下濃縮反應混合 物，然後以Isco閃光層析純化（15%甲醇/85%二氯甲烷）， 可得標題化合物（0.200 克，52%)。^-NMR (CDC13) : 5 330 1308568 1.55 (s，6H)，1.70 (d，2H)，2.10— 2.30 (m，2H) ’ 2·36 — 2.54 (m，2H) ’ 2.57—2.92 (m，6H) ’ 5.30 (bs，2H) ’ 6.16 (t ，1H)，6_77 (d ’ 1H)，7.16-7.36 (m，5H)，7_48 (s，2H)， 7.58 (d，1H)，8.37 (dd，1H)。ESI—MS m/z : 505 (M + 1)， 遲滯時間1.48。 實例490
4一（4一氯化—2—甲基一苯基）一1一{3—[7—(1 —羥基—1一 甲基一乙基）—11丑—10—氧雜一1 一氮雜—二苯並U，刃環 庚烯一 5—叉]—丙基}—哌啶—4-醇 步驟1 於一含有4—氯化一 2—甲基苯基溴化鎂（15毫升，7.5 毫莫耳）溶於醚的溶液中，（冷卻至0。〇在時間3 0分鐘 內加入4-氧—顿啶-1 —羧酸叔—丁酯（1.0克，5.0毫莫 耳），迴流結果溶液1小時，此反應以氯化銨淬冷停止，和 水溶液相層以乙酸乙酯萃取，收集有機物，及乾燥（MgS04 )，過瀘和在真空下蒸發’殘留物以ISC0閃光系統純化 ·_ (75%己烷/25%乙酸乙酯），可得醇（0.534克，33%)。 步驟2 將4 — (4 —氯化-2—甲基一苯基）__4_羥基一派啶—1 _羧酸叔一丁酯（0.534克，1.6毫莫耳）溶於(Ιό毫 升）和冷卻至0°C ’及加入TFA (3毫升）。讓此溶液在〇。c 下攪拌1小時’及在真空下蒸發溶劑，和殘留物以NaHC03 331 1308568 和CH2C12.分離，萃取水溶液（3X)，然後，以鹽水洗滌和乾 燥（Na2S04)，殘留物可用於下一步驟，不需進一步純化 步驟3 於一含有4 一（4 一氯化—2 —甲基一苯基）—呢D定—4 — 醇（0.160克，0.71毫莫耳）溶於異丙醇的溶液中加入2，6 一盧剔啶（0.24毫升，2.1毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱混合 物至 80°C，和以 2 - [5 -（3 —溴—丙叉）—5，11—二氫—10 —氧雜—1—氮雜—二苯並[a，幻環庚烯一 7_基]—丙一 2 一醇（0.221克，0.59毫莫耳）處理，及分成數份在1小時內 加入’結果溶液在溫度80 T下再攪拌14小時，及在真空 下濃縮反應混合物，然後以ISC0閃光層析法純化（15%甲醇 /85%二氯甲烷）’可得標題化合物（〇.；[3〇克，36%)。^-NMR (CDC13) : (5 1.57 (s ’ 6H)，1.92 (d，2H)，2.30 (t，2H) ’ 2.49 (s，3H)，2.48- 2.63 (m，2H)，2.74—3.11 (m，6H)， 3·40 (s ’ 1H) ’ 5.21 (bs ’ 2H)，6.09 (t，1H)，6.75 (d，1H)， 7.06 (d，1H)，7.08 (s，1H)，7.20(d，2H)，7.22- 7.36 (m， 1H) ’ 7.57 (d，1H) ’ 8.36 (dd，1H)。ESI—MS m/z : 519 (M + 1)，遲滯時間1.61。 實例491 4 一（3，4_ 二氯化一苯基）—i—{3 — [7-（1 —羥基一 1 一甲基 一乙基）一 11及—10 —氧雜—1 —氮雜一二苯並[5, Θ環庚烯 1308568 一 5-叉]—丙基呢啶—4 一醇 步驟1 於一含有3，4一二氯化苯基溴化鎂（7.5毫升，7.5毫 莫耳）溶於醚的溶液中（先冷卻至0 )在3 0分鐘內加入4 〜氧一呢啶—1一羧酸叔一丁酯（1·〇克，5.0毫莫耳），加熱 結果溶液至迴流溫度1小時，及以氯化銨淬冷此反應。水 溶液相以乙酸乙酯萃取，收集有機物及乾燥（MgS04)，過 爐和在真空下蒸發’殘留物以Isco閃光系統純化（75%己 烷/25%乙酸乙酯），可得該醇（0.630克，36%)。 步驟2 將4—(3, 4—二氯化-苯基）—4—羥基—哌啶—1 —羧 酸叔-丁酯（0.630克，1.8毫莫耳）溶於CH2C12，和冷卻至 〇DC ’及加入TFA (3毫升），讓所得溶液在溫度〇。c下攪拌 1小時，溶劑在真空下蒸發，和殘留物以NaHCOjD CH2C12 分離’接著萃取水溶液（3χ)，然後以鹽水洗滌和乾燥（ Na2S04)，殘留物可用於下一步驟，不需進一步純化。 步驟3 於一含有4 — (4 一氯化—2-甲基一苯基）一派陡一 4 — 醇（0.140克’ 0.57毫莫耳）溶於異丙醇的溶液中加入2，6 -盧剔啶（0.23毫升’ 2.0毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱此混 合物至80°C，和以2 — [5 —（3-溴一丙叉）—5，11—二氫— 10-氧雜_1 一氮雜一二苯並[a，d]環庚烯一7 一基]一丙一 1308568 2 -醇（0.213克，0.57毫莫耳）處理，及分成數份在1小時 內加入’接著在溫度80 °C攪拌溶液14小時，及在真空下 濃縮反應混合物，然後以Isco閃光層析純化（15%甲醇/85% 二氯甲烷），可得標題化合物（0.110克，36%)。屮—NMR (CDC13) : 5 1.55 (s ’ 6H)，1.70 (d，2H)，2.10 - 2.30 (m ，2H) ’ 2.45 (m，2H)，2.57 — 2.92 (m，6H)，5.30 (bs，2H) ，6.16 (t，1H) ’ 6.77 (d，1H)，7·16—7.40 (m，4H)，7.08 (s ’ 1H)，7.57 (s，2H)，8.36 (dd，1H)。ESI - MS m/z : 539 (M + 1)，遲滯時間1.72。 實例492 4 一（4 —氯化—3 —硝基一苯基）—1 一 {3 - [7—(1 —經基〜1〜 甲基一乙基）一 11万-10—氧雜一 1一氮雜一二苯並U，的環 庚烯一 5 —叉]—丙基}一派啶—4 -醇 步驟1 於發硝酸（20毫升）中加入4—(4—氯化—苯基）〜呢 啶—4一醇（溫度爲0 °C)及攪拌5分鐘，小心的以Na2C〇3 中和此反應溶液，及過濾，結果固體以水硏磨，然後過濾 ，可得一黃色固體。將此固體溶於飽和NaHC03中，及以乙 酸乙酯（3x)萃取，收集有機物，乾燥（Mg2S04)，過濾和 在真空下蒸發，可得4 一氯化-3—硝基化合物（1.1克， 18%)。 步驟2 334 1308568 於一含有4一（4—氯化—3—硝基一苯基）一派啶一4— ' 醇（0.295克，1.2毫莫耳）溶於異丙醇的溶液中加入2，6一 盧剔啶（0.225毫升’ 2.1毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱此混 合物至80°C，和以2—[5—(3-溴—丙叉）—5，.11 —二氫— 10 —氧雜一 1一氮雜一二苯並，刃環庚烯一 7_基]—丙— 2 —醇（0.224克，0.6毫莫耳）處理，及分成數份在1小時 內加入’然後在80 °C再攪拌此溶液14小時，及在真空下 濃縮反應混合物，然後以ISC0閃光層析法純化（15%甲醇 /85% 一氯甲烷）’可得標題化合物（〇.1〇〇克，3〇%) β ιΗ— NMR (CDC13) : 5 1.53 (s ’ 6Η)，1.70 (d ’ 2Η)，1.81-2.18 (m，4H)，2.3— 2.44 (m，4H)，2.56 (t，2H)，2.69 (d，2H)， 5,32 (bs，2H)，6.16 (t，1H)，6.81 (d，1H)，7.28 (t，2H)， 7.48 (t，2H) ’ 7.58 (t，2H)，8.06 (s，1H)。ESI-MS m/z : 550 (M + 1)，遲滯時間 1..51。 實例493 · [5 -（3 - {4一 [(4 —氯化一苯基）一乙基一胺基]—呢啶一 1 鲁® 〜基} 一丙叉）—5, 11—二氫一 10—氧雜—1 一氮雜—二苯並 [a ’ d]環庚烯_7-基]—丙—2 -醇 步驟1 4一胺基—呃啶—1 一羧酸叔一丁酯（1.58克，7.9毫莫 耳）和乙醛（0.417克，9.48毫莫耳）和三乙醯氧硼氫化鈉 (3.35 ’ 15.8毫莫耳）/含有乙酸的二氯乙烷（1%)混合，及結 果混合物在室溫下攪拌過夜，接著以CH2C12稀釋反應混合 335 1308568 物，和以飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，及以硫酸鈉乾 燥，反應混合物在真空下濃縮，然後以Isco閃光層析純化 (10%甲醇/90%二氯甲烷/氫氧化銨），可得叔一丁酯（0.71 克，39%)。 步驟2 4 —乙基胺基—哌啶—1 —羧酸叔-丁酯（0.694克， 3.04毫莫耳）和1 一溴—4—氯化一苯（0.582, 3.04毫莫耳) ，及叔一丁氧化鈉（0.41，4.26 毫莫耳），Pd2(dba)3 (0.055 克 ，0.061毫莫耳）和BINAP (0.037克，0.061毫莫耳）一起溶於 甲苯，加熱結果溶液至70 °C持續2天，然後過濾和在真空 下濃縮反應混合物，然後以Isco閃光層析純化（50%乙酸乙 酯/50 %己烷），可得該叔—丁酯（0.25克，24%)。 步驟3 4—(乙基一苯基—胺基）—呢卩定—1 —羧酸叔一丁酯 (0.251g，1.0毫莫耳）溶於4M HC1/二噁烷（10毫升），及此溶 液在室溫下攪拌1小時’溶劑在真空下移除，所得混合物 可用於下一步驟不需進一步純化’其爲氫氯化物鹽。 步驟4 於含有（4 一氯化_苯基）一乙基一顿陡—4〜基一胺 (0.150克，0.63毫莫耳）.溶於異丙醇的溶液中加入2 , 6-盧剔啶（0·24毫升，2.1毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱此混合 336 1308568
物至 80°C ’ 和以 2 — [5 — (3-溴一丙叉）一 5，11-二氫—10 一氧雜—1一氮雜一二苯並的環庚烯—7—基]—丙一 2 一醇（0.221克’ 0.6毫莫耳）處理，及分成數份在1小時內 加入’然後在溫度80 〇C下再攪拌14小時，反應混合物在 真空下濃縮’然後以Isco閃光層析純化（15%甲醇/85%二 氯甲烷），可得標題化合物（0.108克，34%)。屮-NMR (CDC13) : 5 1.12 (t，3H)，1.57 (s，6H)，2.67— 2.80 (m， 4H)，2.00 (m ’ 2H)，2.34—2.41 (m，2H)，2·43 — 2.54 (m， 2H) ’ 2.88 (d ’ 2H)，3.22 (Q，2H)，3.37 —3.51 (m，1H)， 5.28 (bs ’ 2H) ’ 6.12 (t，1H)，6.60 (d，2H)，6.80 (d，1H)， 7.13 (d，2H) ’ 7.21— 7.30 (m，2H)，7.45 (s，1H)，7.56 (d ’ 1H) ’ 8.48 (dd，1H)。ESI—MS m/z : 532 (M + 1)，遲滯時 間 2.47。 實例494 2 -(5 — {3 — [4 — (4-氯化—苯基）-4 -甲氧基—呢陡— 基]一丙叉} —5’ 11一二氫一 10-氧雜〜1 一氮雜—二苯並[a ，d]環庚烯—7—基）一丙一 2 -醇 步驟1 將4 一（4 —氯化—苯基）—4 一羥基一呃啶—丨—羧酸叔 一丁酯（200毫克，0.641毫莫耳）分成數份（其爲固體）在 室溫下加入至一含氫化鈉（0.018克，0.770毫莫耳）懸浮於 二甲基甲醯胺（6毫升）的懸浮液中，30分鐘後，加入甲基 碘化物（0.109克’ 60 uL’ 0.770毫莫耳），和攪拌此混合^ 1308568 過夜，將此混合物倒入相等體積的水中，及以乙酸乙酯萃 取（2 X 10毫升）。所得乙酸乙酯萃取液以硫酸鎂乾燥，過 濾’和在真空下濃縮，可得’一灰褐色油狀物，所得粗油 狀物以砂膠層析法純化（己烷至60 : 40己烷/乙酸乙酯梯 度溶劑）’可得4 — (4 一氯化一苯基）一 4 一甲氧基—呢π定陡— 1 -竣酸叔一丁酯，爲一透明油狀物（108毫克，52%)。 W — NMR (CDC13，300 MHz) 5 : 1.45 (s，9H)，1.80(td， 2H) ’ 1.97 (bd，2H) ’ 2.96 (s，3H)，3.16 (td，2H)，3.90 (bd ，2H)，7.36 (s，4H)。 ‘ MS m/z : 326 (M + 1)。 步驟2 將4 一（4 —氯化—苯基）—4 —甲氧基—呢啶一 1 —竣酸 叔一丁酯（0.108克，0.331毫莫耳）溶於二氯甲烷（6毫升） 和在冰浴中冷卻，以液滴方式加入三氟乙酸（2毫升），及 該溫度攪拌此混合物2小時，然後加熱至室溫，所得反應 < 混合物在真空下濃縮然後再溶於二氯甲烷，和以飽和碳酸 籲 氫鈉（2 X 10毫升）洗滌，接著以二氯甲烷（2 X 10毫升）萃取 水溶液層’收集二氯甲烷萃取液，及以硫酸鎂乾燥，過濾 和在真空下濃縮’可得4一（4 —氯化一苯基）一 4一甲氧基一 呢啶，其爲一透明油狀物（72毫克，97%)。 旧一 NMR (CDC13，300 MHz) (5 : 1.92 (m，4H)，2.98 (s， 3H)，3.07 (m，4H)，4.50 (bs，1H)，7·30 (s , 4H)。 MS m/z : 226 (M + 1)。 338 1308568 步驟3 將4—(4~氯化—苯基）—4一甲氧基—顿卩定（〇.〇72克 ，0.319毫莫耳）溶於異丙醇（5毫升）’及加入2，6一盧剔 啶（0.034克，37 uL，0.319毫莫耳），加入—催化碘，加熱 結果懸浮液至80°(：，將固體2-[5—(3—溴~丙叉）一5，11 —二氫一 10-氧雜―丨一氮雜一二苯並[a，d]環庚烯—7_基 ] 丙 2 醇（0.060克，0.160毫旲耳）分成大約相等的體 積在2小時內加入，持續在溫度叨七下再攪拌2 〇小時， 及濃縮此混合物’結果殘留物以矽膠層析法純化（乙酸乙酯 至87/10/3乙酸乙酯/甲醇/三乙基胺梯度溶劑），可得標題化 合物（70毫克，42%)。 NMR (CDC13，300 MHz) 5 : 1.67 (s’ 6H)，1.99-2.86 (m，12H)，2.98 (s，3H)，5.32 (brs，2H)，6.16 (t，1H)， 6.81 (d，1H) ’ 7.25— 7.40 (m，6H)，7.50 (s，1H)，7.66 (d， 1H)，7.59 (d，1H)。 MS m/z __ 519 (M + 1)。 實例495 2 —（5— {3 — [4 —（2-氯化—苯氧基）-哌啶—1 —基]-丙叉丨一5，11—二氫—1〇—氧雜—1一氮雜一二苯並[a，d] 每庚嫌一 7 —基）一丙一 2 -醇 4 一（2 —氯化一苯氧基）一呢啶氫氯化物（0_067克’ 0.268毫莫耳）溶於乙腈（1.32毫升）和水（0.17毫升）的混合物 339 13〇8568 中。接著於此混合物中加入2- [5 -（3—溴—丙叉）一5 , u 一氫—10 -氧雜一 1 —氮雜一二苯並[a,引環庚烯一 7 一基 ]丙2醇（0.050克，0.134毫莫耳）和碳酸紳（0.074 克，0.536毫莫耳），接著此混合物在室溫下攪拌％小時， 然後在真空下濃縮，接著將結果白色固體懸浮於乙酸乙酯 (5毫升）中，及加入相等體積的水，產物以乙酸乙酯（2 χ 5毫升）萃取’有機液層以硫酸鏡乾燥，過爐和在真空下濃 縮，可得一油狀物。殘留物以矽膠層析法純化（乙酸乙酯 至87/10/3乙酸乙酯/甲醇/三乙基胺梯度溶劑），可得此標題 化合物（46毫克，68%)。 'H- NMR (CDC13 » 300 MHz) <5 : 1.58 (s，6H)，1.7 — 2·9 (m，12Η)，4.42 (br s ’ 1Η)，5.34 (br s，2Η)，6.1 (t，1Η)， 6.75 (d ’ 1H) ’ 6·88 (d ’ 2H) ’ 6.9 - 7.3 (m，4 H)，7.32 (s， 1H) ’ 7.58 (d，1H) ’ 8.55 (d，1H) ; MS m/z : 506 (M + 1)。 實例496 (4 —氯化—苯基）_(1 一 {3—[7-（1 —翔基一 1 一甲基一乙基）_ — 11H - 10-氧雜—1 —氮雜一二苯並[a，d]環庚稀—5—叉 ]一丙基丨—#啶一 4_基）_甲酮 此標題化合物可依據實例494，步驟3的程序反應製得 ，但其中以（4 一氯化—苯基）—呢啶〜4〜基一甲酮取代4 — (4一氯化-苯基）—4 —甲氧基—派啶反應。 !H-NMR (CDC13 > 300 MHz) 5 : 1.45 (s，6H)，2.05 (m， 2H) ’ 2·55 (m，2H)，2.71(m，2H)，3.05 (m，2H)，3.20 (m 340 1308568 ，2H)，3.61 (m，2H)，5.20 (m，2H) ’ 6.05 (t，1H) ’ 6·77 (d ，1H)，7.35 - 7.60 (m，6H)，7.82 (d，1H)，8.35 (br s ’ 1H) ，8.52 (d，1H) ; MS m/z : 517 (M + 1)。 實例497 2_ (5- {3— [4 — (4_三氟甲基—.苯氧基）—派啶一 1__基]一 丙叉} 一 5，11 一二氫—10 —氧雜一1 —氮雜—二苯並[a，d] 環庚烯—7—基）一丙—2 -醇 此標題化合物可依據實例495的程序反應製得’但其 中以4—(4 一三氟甲基-苯氧基）—派啶取代4 一（2-氯化 -苯氧基）-呃啶氫氯化物反應。 虫一 NMR (CDC13，300 MHz) <5 : 1.62 (s，6H) ’ 2.15 (br d ，2H)，2.60 - 3.15 (m，8H)，3.3 (br d，2H)，4.74 (s ’ 1H) ，6.07 (t，1H)，6.84 (d，1H)，6.91 (d，2H)，7.10 - 7.24 (m ，5H)，7.40 (s，1H)，7.55 (m，3H)，8.52 (d，1H) ; MS m/z :539 (M + 1)。 實例498 4 — (4 —氯化一苯甲基）一 3 — (1— {3 - [7—(1-羥基一1 一甲 基—乙基)一11Η—10-氧雜—1—氮雜一二苯並[a，d]環庚 烯—5 —叉]一丙基}—哌啶—4 —基）—噁唑烷—2 —酮 步驟1 將2—胺基一 3—(4—氯化—苯基）_丙—1 —醇和4—氧 一派啶-1 一駿酸叔一丁酯溶於12毫升的二氯甲院，加入 1308568 固態的三乙醯氧基硼氫化鈉（1.03克，0.00487莫耳），接著 加入一催化乙酸，在室溫下攪拌反應混合物過夜，然後加 入12毫升的1N氫氧化鈉淬冷此反應。所得中間物醇萃取 於二氯甲烷（3 X 12毫升），有機物以硫酸鎂乾燥，過濾和 在真空下濃縮，可得一醇中間物，其爲一透明黃色油狀物 (1.1克，86%)，此由可直接使用，不需進一步特徵化。 4一[1 — (4 —氯化—苯甲基）—2 —羥基—乙基胺基]一呢 啶一 1一羧酸叔一 丁酯，醇中間物溶於15毫升的二氯甲烷 ，接著加入三乙基胺（0.423克，0.00418莫耳，583 uL 1.2 當量），及加入羰基二咪唑（0.68克，0.00418莫耳，1.2當量 )(分成數份），所得混合物在室溫下攪拌然後以水（15毫 升）淬冷反應。分離出有機層，剩下的水溶液層以和二氯甲 烷（3 X 15毫升）萃取，收集不同的有機物，及以硫酸鎂乾 燥，過濾和在真空下濃縮，可得黃色固體，所得粗油狀物 以矽膠層析純化（二氯甲烷至10 %甲醇/二氯甲院梯度溶 劑），可得4 - [4 一（4 -氯化一苯甲基）-2 -氧一噁唑烷一3 籲 一基]—派啶一 1—羧酸叔-丁酯，其爲一白色固體（1.1克 籲 ，80 %)。 •H-NMR (CDC13 » 300 MHz) 5 : 1.40 (s，9H)，1.70 - 2.10 (m，4H) ’ 2.75 (m，2H) ’ 2.72 (td，1H)，4.11 (m 3H)，4.15 (br t，2H)，7.05 (d，2H)，7.45 (d，2H) ; MS m/z : 395 (M + 1)。 步驟2 342 1308568 4 — [4 一（4 一氯化一苯甲基）一2—氧一噁唑烷一 3 —基] —派啶一 1 一羧酸叔-丁酯（0.9克，0.002279莫耳）溶於二氯 甲烷（41毫升），接著將此溶液冷卻至冰浴溫度，和加入三 氟乙酸（14毫升），及攪拌所得反應混合物2.5小時，接著 反應混合物在真空下濃縮，可得油狀三氟乙酸鹽的產物， 接著加入飽和碳酸氫鈉（50毫升）游離鹼化此鹽，及以二氯 甲烷（2 X 50毫升）萃取，收集有機物，以硫酸鎂乾燥，過 濾和在真空下濃縮，可得4一（4-氯化-苯甲基）- 3-呃啶 4 —4—基一噁唑烷一 2-酮，其爲一灰白色發泡體（560毫克 籲 ，84%)。 (H— NMR (CDC13，300 MHz) 5 : 1.70 - 2.15 (m，4H)，2.60 -2_80 (m，4H)，3.05 - 3.30 (m，2H)，3.55 (br s，1H)， 3.71 (m，1H)，3.87 (m，2H)，7.01 (d，2H)，7.23 (d，2H); MS m/z : 295 (M + 1)。
步驟3 I 此標題化合物可依據實例495的程序反應製得，但其 籲 中以4_(4 一氯化一苯甲基）—3 —派啶一 4 —基一噁唑烷—2 一酮取代4 一（2-氯化一苯氧基）一顿啶氫氯化物反應。 'H-NMR (CDC13 > 300 MHz) 5 : 1.60 (s，6H)，1.97 — 3.10 (m，14H)，3.75 (br s，2H)，4.10 (br s，2H)，5.98 (t，1H) ，6.80 (d ’ 1H)，7.00 _ 7.20 (m ’ 8H)，7.40 (s，1H)，7.62 (d，1H)，8.60 (d，1H) ; MS m/z : 590 (M + 1)。 343 1308568 實例499 1— {4 — (4 —氯化—苯基）一 1—[3 -（7 —異丙嫌基—iiH — ι〇 一氧雜一1 一氮雜一二苯並[a，d]環庚嫌—5-叉）—丙基]— 呢啶—4 —基} 一乙醇 將實例457的產物（64毫克，0.12毫莫耳）溶於無水甲 醇（2.5毫升），冷卻結果溶液至0 ，在5小時內，將_胃 化鈉（37毫克，1毫莫耳，）分成數份加入，接著反應以水 淬冷停止，和濃縮，粗殘留產物以反相HPLC純化（水，叾 腈，甲酸梯度溶劑），可得標題化合物（注意沒有三級苯甲 酸醇）。 MS m/z : 515 (m + 1)。 實例500 [(4—氯化—苯甲基）—（1 一 {3—[7-(1-羥基—1—甲基—乙 基）—11H- 10—氧雜—1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚烯一 5-叉]一丙基}—呢啶一 4—基）-胺基]一乙酸甲基酯 步驟1 於一含有4_氯化苯甲基胺（859毫克，6.07毫莫耳）溶 於1，2-二氯乙烷（20毫升）的溶液中加入t—丁基一 4—氧 —呢啶一 1 —羧酸酯（1.451克，7_282毫莫耳），乙酸（4〇〇 uL)，和三乙醯氧基硼氫化鈉（1.800克，8.497毫莫耳），所 得混合物在室溫及氮氣氣氛之下下攪拌2小時，接著以乙 酸乙酯稀釋，再以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，和以硫酸 鎂乾燥，過濾和濃縮萃取液，可得4-(4-氯化一苯甲基胺 344 1308568 基）—呢啶一 1 —羧酸叔—丁酯（2.49克，>100 %)，其爲一 黃色油狀物，由H—NMR證明其純度足夠使用，不需進一 步純化。 'H-NMR (CDC13 > 300 MHz) 6 : 1.44 (s，9 Η)，1.56 - 1刀〇 (br s ’ 2 Η)，1.81 - 1.90 (br d，2 Η)，2·63 (dddd，1 Η)， 2.78 (dd，2 Η)，3.72 (s，1 Η)，3.78 (s，1 Η)，4.00 (br s，2 Η) ’ 7.16 - 7.25 (m，4 H)。 MS m/z : 325 (Μ + 1)。 步驟2 於一含有步驟1產物（620毫克，1.91毫莫耳）溶於四 -氫呋喃（20毫升）的溶液中加入三乙基胺（0.386克，532 uL ’ 3.82毫莫耳），接著加入甲基溴化乙酸酯（0.584克， 361 uL ’ 3.82毫莫耳），在溫度55°C加熱結果混合物2天， 然後在室溫3天，接著以乙酸乙酯稀釋結果反應混合物， 及以水洗滌兩次和以鹽水洗滌一次，接著以硫酸鎂乾燥， 過濾和濃縮，結果可得粗4- [(4-氯化-苯甲基）一甲氧基 羰基甲基-胺基]—哌啶一 1一羧酸叔—丁酯（0.697克，92 %)，其純度足夠，不需進一步純化。 !Η—NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ ： 1.44 (s > 9 Η) » 1.78 - 1.95 (m，2 Η)，2.60 - 2.83 (m，2 Η)，3.3 - 4.2 (m，12 Η)，7.24 -7.36 (m，4 Η)。 MS m/z : 397 (Μ + 1)。 345 1308568 步驟3 於一含步驟2製得的化合物（10.42克，30.7毫莫耳）溶 於二氯甲烷（300毫升）的溶液（已冷卻至〇 )中緩慢在 1.25小時內加入三氟乙酸（60毫升），結果黃色溶液在0 下再攪拌1.5小時，及在減壓下濃縮混合物。殘留物溶於乙 酸乙酯（1.2升）’及以氫.氧化鈉水溶液洗滌（1 N，150毫 （ 升），水溶液再以乙酸乙酯（200毫升）萃取，接著收集不同 籲 的萃取液，及以鹽水洗滌’乾燥（硫酸鈉），過濾和濃縮 ，結果殘留物以醚硏磨’可得4 一（4 一氯化一苯基）一3，3 一二甲基—哌啶—4—醇（6.94克，29.0毫莫耳，94 %)，其 爲灰白色固體。 NMR (CD3〇D，300 MHz) 5 : 0.73 (s，3 Η)，0.85 (s， 3 Η) ’ 1.42 (ddd ’ 1 Η)，2.36 (d ’ 1 Η)，2.61 (ddd，1 Η)， 2.91 (br dd ’ 1 Η)，3·08 - 3.19 (m，2 Η)，7.26 - 7.32 (m，2 ^ Η)，7.44 - 7.50 (m，2 Η)。 · MS m/z : 240 (Μ + 1)。 步驟4 一透明淸潔的5升，3-頸燒裝置有頭部攪拌器，以氮 氣沖洗20分鐘，加入4一（4一氯化—苯基）一 3，3-二甲基 —派啶—4 —醇（202克，843毫莫耳），(+) —酒石酸〇 μ 克’ 759毫莫耳）和4040毫升的9 : 1 丁酮：水混合物至此 350 1308568 燒瓶中，迴流加熱此混合物，將水（202毫升）分成數份在45 分鐘內加入（丁酮和水的比例爲：6:1)，以完全溶解固體 混合物，再持續迴流45分鐘，然後關掉熱源，及讓此燒瓶 緩慢冷卻至室溫過夜，抽氣過濾所形成的固體，和在真空 下乾燥3天，可得S-對掌異構物（134.4克，41 %)，其爲Z 一（+)酒石酸鹽。 上述鹽類以1 M NaOH和二氯甲烷分離（鹽水洗滌和硫 酸鈉-乾燥），可得游離鹼。 ]H- NMR (CD30D » 300 MHz) 5 : 0.73 (s，3 Η)，0.85 (s， 籲春 3 Η)，1.42 (ddd，1 Η)，2.36 (d，1 Η)，2_61 (ddd，1 Η)， 2.91 (br dd，1 Η)，3.08 - 3.19 (m，2 Η)，7,26 - 7.32 (m，2 H)，7.44 — 7.50 (m，2 H)。 MS m/z : 240 (M + 1)。 步驟5 於一含有步驟4均對掌（homochiral)產物（2.40克， # 10毫莫耳）溶於乙腈（80毫升）和水（20毫升）的溶液中加入 _ added碳酸鉀（1.39克，10毫莫耳），接著加入2 — [5 — (3-溴一丙叉）—5，11 一二氫一 10-氧雜—1 一氮雜—二苯並[a ’ d]環庚烯一 7-基]—丙—2 _醇（2.49克，6.67毫莫耳） ’此雙相混合物在室溫下攪拌48小時，接著旋轉蒸發乙腈 ’結果泥狀物以乙酸乙酯和鹽水分離，有機相.硫酸鎂乾燥 ’過濾和濃縮，可得油狀固體產物，再於矽膠上層析純化（ 二氯甲烷-90/10二氯甲烷/甲醇梯度溶劑），可得標題化 351 1308568 合物，其爲灰白色粉體（2.63克，74 %)。 ^-NMR (CD3OD > 300 MHz) d : 0,71 (s > 3 Η) > 0.84 (s > 3H)’1.4—1.55(m’9H)’2.18~2.81(m，9H)，:5.15-5.40 (br s，2 H) ’ 6.23 (t，1 H)，6.74 (d，1 H) , 7.23 - 7.31 (m ’ 3 H)，7.42 - 7.50 (m，4 Η)，7·80 (dd，i H)，8 47 (dd ，：l H)。 MS m/z : 533 (M + 1)。 實例503 11_4一（4一氯化_苯基）一1—丨3〜[7_(1_羥基_1—甲基 _乙基）一 11H_10_氧雜—氮雜一二苯並[a，d]環庚烯 一 5 —叉]—丙基} — 3，3 —二甲基_顿啶_4—醇 步驟1 將消旋4-(4—氯化—苯基）〜3,3_二甲基一哌啶_4 一醇（0.500克’2.086毫莫耳）溶於熱異丙基醇（約5毫升） 中，經由一棉花墊過爐’接著轉移至一（15)一（+)—1〇_樟 腦磺酸（0_484克，2.086毫莫耳）溶於異丙基醇（約3毫升）籲 的溶液中。激烈攪拌此混合物數分鐘，期間形成一濃稠沈 澱物，和讓其冷卻至室溫’時間爲0.25小時，抽氣過濾出 固體產物’及於真空下乾燥，將乾燥後的鹽溶於熱異丙基 醇（約50毫升）中，再經棉花墊過濾，和讓其緩慢冷卻至 室溫（不攪拌，過夜），抽氣過濾掉冷卻時所形成的固體 (95毫克，19 %的理論値），和HPLC分析顯示其對掌體的 純度，將此鹽懸浮於乙酸乙酯和以氫氧化鈉（1 N)中和，所 352 1308568 得均勻有機相以水和鹽水洗滌，乾燥（硫酸鈉），過濾和 乾燥，可得W—4—(4-氯化一苯基）一3，3_二甲基—呢啶 —4 —醇。 NMR (CD3〇D，300 MHz) 5 : 0.73 (s，3 Η)，0.85 (s， 3 Η) ， 1.42 (ddd ， 1 Η) ， 2.36 (d ， 1 Η) ， 2.61 (ddd ， 1 Η)， 2·91 (br dd，1 Η)，3.08 - 3.19 (m，2 Η)，7.26 - 7.32 (m，2 Η)，7.44 - 7.50 (m，2 Η)。 MS m/z : 240 (Μ + 1)。 步驟2 此標題化合物可依據實例2 0 2，步驟5的程序反應 製得，但其中以及—4 一（4 一氯化一苯基）一 3，3—二甲基一 锨啶一4—醇取代夕一 4—(4—氯化—苯基）—3, 3—二甲基 —派啶一4 一醇反應。 ^-NMR (CD3OD > 300 MHz) 5 : 0.71 (s，3 Η)，0.84 (s， 3 Η)，1.4 - 1.55 (m，9 Η)，2.18 - 2·81 (m，9 Η)，5.15 - 省 5.40 (br s，2 Η)，6.23 (t，1 Η)，6.74 (d，1 Η)，7.23 - 7.31 · (m，3 Η)，7·42 - 7.50 (m，4 Η)，7·80 (dd，1 Η)，8.47 (dd ，1 Η)。 MS m/z : 533 (Μ + 1)。 實例504 S—1— (5-{3-[4 一（4 —氯化—苯基）—4 —羥基—3, 3 —二 甲基一派啶—1 —基]—丙叉丨—5，11—二氫—10—氧雜一 1 353 1308568 —氮雜一二苯並U，i/]環庚烯一 7-基）一乙酮 於一含有4 -（4 一氯化—苯基）—3’ 3-二甲基一呢 啶一4 一醇（180毫克，0.75毫莫耳）溶於乙腈/水（4/1)的溶 液中加入碳酸鉀（120毫克，0.86毫莫耳），接著加入1— [5 — (3 —溴一丙叉）一5，11—二氫—10 -氧雜一 1_氮雜一二 苯並U，的環庚烯-7-基]一乙酮（214毫克，0.6毫莫耳) ，在溫度50 °C下攪拌此反應混合物8小時，然後在真空下 濃縮，結果殘留物溶於水，及以乙酸乙酯萃取，接著由乾 燥（MgS04)的有機萃取液中蒸發掉溶劑，殘留物在矽膠上 層析純化，洗提劑爲二氯甲烷-甲醇（96 : 4)，可得標題化 合物（217毫克，70 %)。 lE— NMR (CDC13)占：0.6— 0.9 (6H，d)，1.2— 1.6 (4H，m) ，2.2— 2.4 (4H，m) ’ 2.55 (3H，s)，2.8 (2H，d)，5.3 (2H， brs)，6.25 (1H，t) ’ 6.85 (1H，d)，7.27-7.4 (6H，m)，7.6 —7.8 (2H，m)，8.0 (1H，d)，8.5 (1H，d) 〇 MS m/z : 517 (M + 1)。 實例505 R—l — (5_{3-[4一（4 —氯化—苯基）—4 —經基—3，3 —二 甲基—呢—1 —基]—丙叉} — 5，11—二氫一 1〇 —氧雜—i — 氮雜一二苯並U，i/]環庚烯一7~基）—乙酮 甲基 於一含有及-4一（4-氯化一苯基）—3，3 啶一 4 一醇（100毫克，（UH毫莫耳）溶於乙腈/水⑷咖勺 溶液中加入碳酸鉀（57毫克’ 0.413毫莫耳），接著加入i — 1308568 [5 —（3—溴一丙叉）—5, 11—二氫—10-氧雜—1 —氮雜— 二苯並U，環庚烯一7—基]一乙酮（1〇〇毫克，0.279毫莫 耳），所得反應混合物在50 °C下攪拌8小時，然後在真空 下濃縮，結果殘留物溶於水，和以乙酸乙酯萃取，接著由 乾燥（MgS04)的有機萃取液中蒸發掉溶劑，殘留物在矽膠 上層析純化，洗提劑爲二氯甲烷一甲醇（96 : 4)，可得標題 化合物（102毫克，71 %)。 !H-NMR (CDC13) 6 : 0.6— 0.9 (6H，d)，1.2- 1.6 (4H，m) ，2.2-2.4 (4H，m)，2.55 (3H，s)，2.8 (2H，d)，5.3 (2H， brs)，6.25 (1H，t)，6_85 (1H，d)，7.27-7.4 (6H，m)，7.6 -7.8 (2H，m)，8_0 (1H，d)，8.5 (1H，d)。 MS m/z : 517 (M + 1)。 實例506 乙酸2—(5—{3-[4—(4—氯化一苯基）一 4—羥基—3, 3 — 二甲基—呢Π定一 1 —基]一丙叉5，11 —二氫—1〇-氧雜— 1 —氮雜一一苯並[a，d]環庚嫌一 7-氧基）一乙基酯 於一含有5—{3—[4-（4_氯化一苯基）—4—羥基一 3， 3—二甲基—呢啶—1 —基]—丙叉11 一二氫— 10—氧 雜—1-氮雜一二苯並[a，d]環庚烯—7-醇（64.5毫克， 0.131毫莫耳）溶於一二甲基甲醯胺（2.5毫升）的溶液 中加入氫化鈉（6毫克，0.158毫莫耳），60%礦物油分散液 ，然後加入乙酸2—溴—乙基酯（17，0.158毫莫耳）。 接著在氮氣氣氛及室溫下攪拌反應混合物過夜，第二天以 1308568 水淬冷反應，及以乙酸乙酯稀釋，有機液層以水，然後鹽 水洗滌兩次，在有機液層以硫酸鎂乾燥後，溶劑在減壓下 蒸餾出，可得標題化合物，132毫克（1〇〇%)。 !H- NMR ( CDC13) <5 : 1.73 - 1.90(4H，m)，2.07— 2.90(4H ，s)’2.29 — 2.79(6H’m)，4.11-4.14(2H，bt)，4.36 — 4.40(2H，Μ)，5·23-5·30(2Η，bs)，6.10—6.15(1H，t)，6.73 一 6.84(3H，m)，7.24— 7·39(10Η，m)，7.56 — 7.59(1H，dd) ，8.47— 8.50(1H，dd)。 MS m/z : 577 (M)。 ·· 實例507 4 — (4_氯化—苯基）—1— {3_ [7-（2-經基_乙氧基）一 11H —10—氧雜一1 一氮雜_二苯並[a，d]環庚烯一5_叉]—丙 基}_3，3 —二甲基—呢陡—4一醇 於一含有75.8毫克（0.1314毫莫耳）乙酸2-（5—{3—[4 —(4 —氯化—苯基）—4 —羥基—3，3 —二甲基—呢啶—1 一 | 基]—丙叉} — 5，11 —二氫—10 —氧雜—1 —氮雜—二苯並[a 鲁 ，d]環庚烯-7-氧基）一乙基酯（實例1〇)溶於乙醇（5毫 升）的溶液中加入15%氫氧化鈉/水（2毫升)溶液，迴流加 熱反應混合物30分鐘，期間以LC/MS測定顯示反應完全。 冷卻至室溫後’反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以水和鹽 水洗滌，收集不同的水溶液層’且再以乙酸乙酯萃取。收 集有機物，及以硫酸鎂乾燥，和溶劑在減壓下蒸餾出，殘 留物以反相HPLC純化，可得標題化合物（42毫克，60%) 356 1308568 }Η- NMR ( CDC13) 5:0.821(3H.s)，0.975(3H，s)，2.56-5.64(2H，bq)，2.68- 2·74(1Η，bd)，2.80 — 3.08(5H，m)， 3.30— 3.38(1H，bd)，3.62— 3.67(2H，t)，4.04- 4.08(2H，t) ，5.19—5.32(2H，bs)，5.94- 6.00(1H，t)，6.79— 6.87(4H， m)，7.26- 7.40(4H，m) 7·56— 7.60(1H，bd)，8.35 - 8.37(1H ，s)，8.50- 8.53(1H，dd)。 MS m/z : 535 (M)。 實例508 4 — (4 —氯化一苯基）一 1 一 {3— [7 —（2 —甲氧基一乙氧基）— 11H—10—氧雜—1一氮雜一二苯並[a，d]環庚烯一5—叉] —丙基丨—3, 3—二甲基—呢啶—4一醇 此標題化合物可依據實例506的程序反應製得，但其 中以1 一溴一 2—甲氧基一乙烷取代乙酸2 —溴一乙基酯反 應。殘留物以反相HPLC純化，可得標題化合物（27毫克 ，39%)。 !H- NMR ( CDCI3) (5 : 0.79-·085(3Η，s)，0.95- 1·03(3Η ，s)，2.55- 3.12(8Η，m)，3.28— 3·45(2Η，m)，3_48(3Η ’ bs)，3.70 — 3.78(2H，bs)，4.06—4.13(2H，bs)，5.18 — 5·28(2Η，bs)，5.92- 6·01(1Η，bt)，6.75- 6_88(3Η ’ m)， 7·25 - 7.43(4Η，m)，7.55 — 7.63(1Η，bd)，8·48 - 8.55(2Η， bd)。 MS m/z : 549 (Μ)。 1308568 實例509 5—{3 — [4 _ (4—氯化—苯基）一 4 一經基一 3 3 —甲基 定—1 —基]—丙叉卜5，二氫一 1〇一氧雜―1—氮雜 一二苯並[a，d]環庚烯一 7—醇 此標題化合物可依據實例5 0 2，步驟5的程序反應 製得，但以[5—(3—溴—丙叉）一 5，11 一二氫—10一氧 雜—1 —氮雜—二苯並[a，d]_環庚烯—7-基]一丙一 2 — 醇取代5 — (3 —溴—丙叉）—5，11 一二氫—10 —氧雜—1—氮 雜一二苯並[a，d]環—庚烯—7—醇反應，及以顿啶取 代消旋派啶反應製得。 ]H- NMR (CDC13 > 300 MHz)占：0.74 (s，3 Η)，0.88 (s，3 Η) ’ 1.45 (m ’ 1 Η)，2.20 - 2.54 (m，7 Η)，2.66 - 2·77 (m， 2 Η) ’ 5.27 (br s，2 Η)，6.11 (t，1 Η)，6.67 (dd，1 Η)，6.74 -6.79 (m，2 Η)，7.25 - 7_31 (m ’ 3 Η)，7.36 - 7.42 (m，2 Η)，7.59 (d，1 Η)，8.50 (dd，1 Η)。 MS m/z : 491 (Μ + 1)。 實例510 2 —（5 — {3—[4一（4一氯化—苯基）_4 —經基—3，3—二甲基 一派啶一 1—基]一丙叉} —5 ’ 11 —二氫-10-氧雜一 1 —氮 雜—二苯並[a，d]環庚烯—7—氧基）一2 —甲基一丙酸乙基 酯 於一含有5—{3—[4—(4-氯化-苯基）—4—羥基一 3, 358 1308568 3—一甲基一啁啶—；[-基]—丙叉}一5，n 一二氫一1〇 一氧 雜一 1 —氮雜一二苯並[a，d]環庚烯一 7_醇（25〇毫克， 0.51晕莫耳）溶於二曱基甲醯胺（7毫升）的溶液（冷卻至〇 )中加入氫化鈉（60 %油分散液，31毫克，0.76毫莫耳) ，結果混合物在0下攪拌1 〇分鐘，加入乙基2 一溴一 2 -甲基丙酸酯（149毫克，0.76毫莫耳），持續在〇下攪拌 1 0分鐘’再加熱混合物至室溫和攪拌4小時，然後以乙 酸乙酯和水分離反應混合物；水溶液再以其它乙酸乙酯萃 取，收集不同的有機液層及以水和鹽水洗滌二次，和以硫 酸鎂乾燥，過濾和濃縮，粗殘留物以閃光層析法純化（二 氯甲烷-95 : 5二氯甲烷：甲醇梯度溶劑），可得標題化合 物（233 毫克，76 %)。 1H— NMR (CDC13，300 MHz) (5 : 0.74 (s，3 Η)，0·87 (s，3 Η)，1_27 (t，3 Η)，1.41 (d，1 Η)，1.50 (br s，1 Η) ’ 1.55 (s ，6 Η)，2.18 - 2.56 (m，7 Η)，2.64 - 2.78 (m，2 Η)，4.24 (q，2 Η)，5.27 (br s，1 Η)，6.09 (t，1 Η)，6.67 - 6.76 (m， 2 Η)，6.87 (d，1 Η)，7.25 - 7.31 (m，2 Η)，7.37 - 7·42 (m ，2 Η)，7.57 (d，2 Η)，8.01 (s，1 Η)，8.50 (d，1 Η)。 MS m/z ·· 605 (Μ + 1)。 實例511 4一（4 —氯化—苯基）—1一 {3 — [7 — (2 —經基一 1，1 —二甲基 —乙氧基）—11Η— 10 —氧雜—1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚 烯—5—叉]—丙基3 ’ 3—二甲基—顿啶一 4—醇 1308568 於一含有2—(5— {3 - [4—(4—氯化—苯基）_4 一羥基 一3，3 — 一甲基—呢11 定—1 —基]—丙叉} — 5，η —二氫_i〇 —氧雜一1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚稀—7 —氧基）—2_甲 基一丙酸乙基酯（117毫克’ 0.193晕;莫耳）溶於四_氫呋喃 (5毫升）的溶液中（冷卻至0 )加入氫化鋁鋰（1.〇 Μ之四 一氫呋喃溶液，0.39毫升，0.39毫莫耳），在溫度〇 X：下攪 拌反應混合物2小時，過剩的氫化物由加入飽和酒石酸鉀 /鈉水溶液除去，在室溫下攪拌混合物，直至兩個透明相 層形成爲止，混合物以乙酸乙酯稀釋和攪拌，萃取液以硫 酸鎂乾燥，過濾和濃縮，粗殘留物以矽膠層析法純化（二氯 甲烷-90 : 10二氯甲烷/甲醇梯度溶劑），可得標題化合物 (102 毫克，94 %)。 ]Η- NMR (CDC13 5 300 MHz) (5 : 0.74 (s，3 Η)，0.87 (s ’ 3 Η)，1.25 (s，6 Η)，1.41 (d，1 Η)，2.18 - 2.55 (m，9 Η) ’ 2.65 - 2.79 (m，2 Η)，3.58 (d，2 Η)，5.20 - 5.40 (br s ’ 2 Η)，6.12 (t，1 Η)，6.74 - 6.84 (m，2 Η) ’ 6.92 (d，1 Η)， 7.25 - 7.32 (m，3 Η)，7.36 - 7.42 (m，2 Η)，7.60 (dd，1 Η) ，8·51 (dd，1 Η)。 MS m/z : 563 (Μ + 1)。 實例512 2—(5 — {3 — [4—（4—氯化—苯基）一 4一羥基 一 3，3—二甲基 一呢啶一 1 —基]一丙叉} — 5，11 一二氫一 1〇 —氧雜_丨—氮 雜一二苯並[a，d]環庚烯一 7_氧基）—2—甲基一丙酸 360 1308568 於一含有2 -（5— {3 - [4—(4一氯化一苯基）一 4 一羥基 一3，3 —二甲基一顿陡一1 一基]一丙叉丨—5，11 一二氫一 1〇 —氧雜一 1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚嫌一7 —氧基）—2—甲 基一丙酸乙基酯（158毫克，0.261毫莫耳）溶於甲醇（3毫 升）的溶液中加入氫氧化鈉（1 N水溶液，1毫升），反應時 稍微放熱，混合物變得澄淸，1小時後再加入氫氧化鈉（1 N，1毫升），和讓此混合物在室溫下攪拌1小時，接著在減 壓下蒸發溶劑，和殘留物溶於水（2.5毫升），所得鹼性溶 液以氫氯酸（1N)中和（pH = 7)，標題化合物可沈澱出，及 以抽氣過濾收集。（86毫克，57 %)。 !H-NMR (CD3OD » 300 MHz) <5 : 0.80 (s，3 Η)，0.91 (s， 3 Η)，1.47 (s，6 Η)，1.72 (d，1 Η)，2.56 - 2.72 (m，2 Η)， 2.83 — 3.00 (m，2 Η)，3·15 - 3.24 (m，3 Η)，3.32 - 3·48 (m ，2 Η)，5_18 (br s，2 Η) ’ 6.04 (t，1 Η) ’ 6.69 - 6.84 (m，2 Η)，6.97 (d，1 Η)，7_28 - 7.37 (m，3 Η)，7.40 - 7_47 (m，2 Η)，7.67 (dd，1 Η)，8.42 (dd，1 h)。 MS m/z ： 577 (M + 1) 0 實例513 2—（5—{3—[4一（4一氯化—苯基）一4—羥基一3,3—二甲基 —派啶一 1 —基]一丙叉} — 5，11—二氫—l〇—氧雜—1—氮 雜—二苯並[a，d]環庚烯—7-氧基）一2-甲基一丙醯胺 於一含有2—(5—{3-[4一（4—氯化一苯基）—4一羥基 —3，3 —二甲基—派H定—1 —基]—丙叉丨―5，11 —二氫一10 U〇8568 〜氧雜二1—氮雜一二苯並[a，幻環庚烯一 7—氧基）—2—甲 基—丙酸（72毫克，0.125毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺（3毫 升）的溶液中加入1 一（3—二甲基胺基丙基）_3—乙基碳二 酶亞胺氫氯化物（48毫克，0.25毫莫耳），1一羥基苯並三 口坐（34毫克，〇·25毫莫耳），和氫氧化銨（no# L，0.50毫 莫耳）和三乙基胺（100// L)，在室溫下攪拌48小時，接著 將混合物倒入氯仿和以水洗滌，有機相再以水和鹽水洗滌 ;及以硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮，粗殘留物在矽膠上層析 < 純化（二氯甲烷-90 : 10二氯甲烷/甲醇梯度溶劑）’可得 籲 標題化合物（22毫克，31 %)。 'Η- NMR (CDC13 - 300 MHz) 5 : 0.74 (s ’ 3 Η) ’ 〇·87 (s ’ 3 Η)，1.42 (br d，1 Η)，1.49 (s，6 Η)，2.16 - 2.61 (m，7 Η) ，2.63 - 2.78 (m，2 Η)，5·20 - 5.40 (br s，2 Η)，5·50 (br s ，1 Η)，6.11 (t，1 h)，6.68 - 6.82 (m，3 Η) ’ 6.91 (dd ’ 1 H)，7.26 - 7.33 (m，4 H)，7.36 - 7.43 (m，2 H) ’ 7.60 (dd ’ 1 H)，8.51 (dd，1 H)。 ( MS m/z : 576 (M + 1) 0 _ 實例514 (5 - {3 - [4 _ (4 —氯化一苯基）一4 一經基—3，3 — —甲基 派啶—1 —基]—丙叉} —5 , 11-二氫—1〇—氧雜一丨―氮雜 一二苯並[a，d]環庚烯一 7—氧基）一乙酸甲基酯 將 5— {3—[4-（4 一氯化—苯基）—4—羥基一 3, 3_ 二 甲基—派啶—1 一基]—丙叉} —5，11—二氫一 1〇—氧雜一1 362 1308568 一氮雜一二苯並[a，幻環庚烯一 7_醇（0.4克，0.814毫莫 耳）溶於二甲基甲醯胺（10毫升），在室溫下加入氫化鈉 (〇·〇29克’ 1.22毫莫耳，1.5當量，48毫克之60%礦物油懸 '浮液）’且可觀察到氣體逸出，加入甲基溴化乙酸酯（0.187 克’ 1.22毫莫耳，n6 uL)，及在室溫下攪拌此混合物，在 室溫下攪拌過夜後，反應以水（1〇毫升）淬冷停止，結果 懸浮液乙酸乙酯（3 X 1〇毫升）萃取，和乙酸乙酯結合的萃 取液以硫酸鎂乾燥，過濾和在真空下濃縮，可得一油狀物 。此粗油狀物可在矽膠上層析純化（二氯甲烷至10 %甲醇 溶於二氯甲烷梯度溶劑），可得標題化合物，其爲一白色固 體（222 毫克，48%)。 'H- NMR (CDC13 > 300 MHz) <5 : 0.7 (s，3H)，1·2 (s，3H) ’1.30 — 1.70 (m，3H)，2.62 - 3.51 (m，9 Η)，3·82 (s，3H) ’ 4.55 (s，2H)，5.22 (br s，1H)，5.88 (t，1H)，6.85 (m， 2H)，7.15 - 7.33 (m，6H)，7.62 (d，1H)，8.43 (d，1H) ; MS m/z : 564 (M + 1) 〇 實例515 (5 - {3—[4一（4 —氯化一苯基）一4_經基_3，3-二甲基一 呢陡—1 —基]—丙叉} — 5，11—二氫一 10 —氧雜—1 —氮雜 _二苯並[a，d]環庚烯一 7-氧基）一乙酸 將（5 — {3_ [4—(4- 氯化—苯基）一 4_ 翔基一 3，3 —二 甲基一呢陡一1 —基]一丙叉} — 5，11—二氫—10 —氧雜—1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚烯—7-氧基）一乙酸甲基酯 1308568 (0.060克’ 0.107毫莫耳）溶於甲醇（1.5毫升），加入氫氧化 鈉（150 uL，1N溶液），結果混合物在室溫下攪拌，在室 溫下攪拌過夜後，反應混合物在真空下濃縮，可得一黃色 油狀物，將此油懸浮於水（2毫升），然後以乙酸乙酯（3 X 3毫升）洗滌’然後水溶液相酸化成pH = 2，和以乙酸乙酯 萃取（3 X 5毫升），有機液層以硫酸鎂乾燥，過濾和在真空 下濃縮，可得一白色固體（55毫克，94%)。 1H—NMR (CDC13，300 MHz) 5 : 0.8 (s，3H)，0.92 (s，3H) ，1.12 - 1.31 (m，6H)，2.68 (br d，2H)，3.89 (m，1H)， 2.95 (d，1H)，3.10 - 3.36 (m，2H)，4.45 (s，1H)，5.20 (br s，2H)，5.98 (t，1H)，6.81 (m，2H)，6.96 (d，1H)，7.40 (d ，2H)，7.40 (m ’ 3H)，7.83 (d，1H)，8.44 (d，1H) ; MS m/z :550 (M + 1)。 實例516 2 —（5 - {3 — [4 — (4— 氯化一苯基）_4 一經基一 3，3-二甲基 ^ —派啶-1-基]一丙叉} 一 5，11—二氫-10-氧雜—1-氮 φ 雜一二苯並[a，d]環庚烯—7-氧基）—乙醯胺 此標題化合物可依據實例514的程序反應製得，但其 中以溴化乙醯胺取代甲基溴化乙酸酯反應，層析後可得58 毫克的標題化合物（52%)。 ]Η—NMR (CDC13 * 300 MHz) δ ： 0.5 (br s ，6Η)，0.78-2.90 (m，10 Η)，4.35 (s，1Η)，5.22 (br s，2Η)，5.74 (br s ，1H)，6.11 (br s ，1H)，6.55 (br s，1H)，6.82 (m，3H)， 364 1308568 7.33 (d ’ 3 Η) ’ 7.25 (d，2H)，7.65，（d，1H) ’ 8.55 (d ’ 1H) ;MS m/z : 549 (M + 1)。 實例517 4一（4一氯化一苯基）一1_{3-[7一（2—羥基一2-甲基—丙 氧基）—11H — l〇-氧雜—1 一氮雜一二苯並[a，d]環庚稀— 5 —又]—丙基} — 3，3 — _甲基一顿陡—4 —醇 將（5 - {3 - [4 — (4 —氯化—苯基）_4 —徑基一 3，3 —二 甲基一顿啶一1-基]—丙叉}-5，11—二氫—10—氧雜—1 鲁· —氮雜—二苯並[a，d]環庚烯—7—氧基）一乙酸甲基酯（52 毫克，0.0923毫莫耳）溶於四-氫呋喃（2毫升），在冰浴中冷 卻結果溶液，和以液滴的方式加入甲基溴化鎂（0.369毫莫 耳，264 uL的1.4 Μ甲苯/四一氫呋喃溶液），在冰浴溫度 下攪拌反應混合物4小時，然後加溫至室溫過夜，在真空 下濃縮移去四一氫呋喃，接著將結果固體產物溶於乙酸乙 酯（10毫升）和以飽和氯化銨（10毫升）洗滌，乙酸乙酯萃 $ 取液以硫酸鎂乾燥，過濾和在真空下濃縮，可得一油狀物 鲁 ’油狀粗產物以矽膠層析法純化（二氯甲烷至10 %甲醇溶於 二氯甲烷梯度溶劑），可得標題化合物，其爲一白色固體 (40 毫克，77 %)。 ]H—NMR (CDC13，300 MHz) (5 : 0.92 (d，6H)，1.34 (s， 6H)，1.62，（br s，2H)，2,24 (m，9H)，3.78 (s，2H)，6.82 (m，3H)，7.22 - 7,41 (m，7H)，7.62 (d，1H)，8.52 (d，1H) ;MS m/z : 564 (M + 1) o 365 1308568 —丙叉5，η—二氫—10-氧雜一丨―氮雜—二苯並[a, d]環庚烯—7—基）_丙_ 2 _醇 步驟1 : 4—(4 一氯化—苯基）—3 -甲基一顿嗪〜丨〜羧酸叔 —丁酯 、 於一含有3 —甲基_呢嗪一 1 一殘酸叔一丁酉旨（克 ，5毫臭耳）和4-溴化氯化苯（0.77克，4毫莫耳）的溶液 中加入叔一丁氧化鈉（〇·96克，10毫莫耳），鈀（II).二苯 甲叉丙酮（Pd2DBA3，0.09 克，0·1 毫莫耳），和 BINAp (〇19g ，〇·3毫莫耳）。在溫度12〇ac下攪拌懸浮液10小時，及經 由矽藻土過濾反應混合物，及在真空下蒸發，殘留物以政 膠層析法純化（己烷一> 乙酸乙酯），可得0.84克（68%)的 標題化合物。NMR (CDC13) : (5 1.00 (3H，m)，1.74 (9H ’ s)，3.10 (3H，m)，3.30 (1H ’ m) ’ 3.80 (2H，m)，4.10 (1H ’ brs)，6.85 (2H，d)，7.20 (2H，d)。 步驟2 _ 1 -.（4 一氣化—本基）—2 —甲基一顿卩秦 將4一（4 —氣化—本基）—3-甲基一呢嗦一 1 —殘酸叔 一丁酯（0.83克，0.68毫莫耳）溶於HC1/二噁烷（4M，8毫 升）和在室溫下攪拌2小時，然後在真空下蒸發此混合物， 及以氫氧化鈉水溶液（1M，50毫升）鹼化，和以乙酸乙酯萃 取（3X100毫升）’蒸發有機液層，粗殘留物可直接使用於 下一步驟，（0.56克’棕色油狀物）。 步驟3 : 2 — (5—{3—[4 — (4-氯化—苯基）—3 —甲基—呃嗪 367 1308568 —1 —基]一丙叉} —5, 11—二氫—1〇—氧雜—ι_氮雜—二 本並[a ’ d]ig庚嫌—7-基）-·丙—2 —西亨 一溶液，含有2 - [5—(3—溴—丙叉）_5，11 一二氫— 10 —氧雜一 1 一氮雜一二苯並[&，引環庚烯一7一基]一丙一 2—醇（0·24克，0.64毫莫耳）溶於異丙醇（5毫升），以·ι 一（4—氯化—苯基）—2—甲基—顿嗪（0.25克，1.2毫莫耳) 和催化碘化鉀處理，所得溶液在8〇°C下攪拌5小時，接著 在真空下蒸發，殘留物以矽膠層析法純化（乙酸乙酯_> 87 : 10 : 3乙酸乙酯/甲醇/三乙基胺），可得〇·22克（69%)的 標題化合物，]Η — NMR (CDC13) 5 : 1.00 (3Η，m)，1.6〇 (6H，s)，2.20-2.70 (8H，m)，3.10 (2H，m)，3.75 (1H，m) ’ 5.30 (2H，brs)，6·12 (1H，t)，6.87(4H，d)，7.18—7.32 (3H，m)，7.45 (1H，s)，7.70 (1H，d)，8.55 (1H，d)。 ESI- MS m/z : 504 [M + 1]。 此游離鹼可以甲酸/甲醇轉化爲甲酸鹽，通過CHN，0.4 甲酉变。 實例520 2 一 (5 _ {3 一 [6 一 氯化—1，2——氮 一 2 —氣—螺[4H — 3，1 —苯噁嗪—4,4，—呢啶]一 1 —基]一丙叉}—5，丨1 —二氫~ 10—氧雜—1 —氮雜一二苯並[a，d]環庚烯—7 —基）—丙— 2 -醇 一溶於，包括ό_氯化一 1，2—二氫_2一氧一螺 3，1 —苯噁嗪—4，4'-派啶](如揭示於Bock，以a/. GB2 1308568 ，355，465的程序製得，0.25克，0.7毫莫耳）溶於異丙醇 (5 毫升），以 2—[5 —（3—溴—丙叉）一5, 11 —二氫— 10—氧 雜_1一氮雜—二苯並[a，d]環庚烯一7—基]一丙-2 —醇 (0.19克，0.50毫莫耳）和催化碘化鉀處理，接著在溫度 8〇°C下攪拌反應混合物5小時，及在真空下蒸發，殘留物 以反相HPLC純化，可得0.029克（10%)的標題化合物，1Η 一 NMR (CD3〇D) 5:1.50(3H，s)，2.18(2H，brs)，2.95-3.2 (6H，m)，5.30 (2H，brs)，6.18 (1H，t)，6·79(1Η，m)， 6.92 (1H，m)，7.12 (1H ’ m)，7.38 (2H ’ m)，7.48 (2H，m) ，7.81 (2H，m)，8.31 (1H，m)，8.55 (1H，d)。 ESI— MS m/z : 546 [M + 1]。 實例521 2 — (5—{3 — [4—(2 —氯化—苯基）一 4 —甲基—呢U定一 1—基] —丙叉} — 5，11 一二氫一10 —氧雜_1 一氮雜一二苯並[a， d]環庚烯一 7_基）一丙一 2 -醇 步驟1 :1 —苯甲基一 4 一甲基—顿啶—4—醇 一溶液，包括1 —苯甲基—4—锨啶酮（4.9毫升，26.5 毫莫耳）溶於無水二乙醚（50毫升）中，將其冷卻至-78°C 和以甲基鋰（1.4 Μ，21毫升，29毫莫耳）處理，所得混合 物在-78°C下攪拌2.5小時，然後以鹽水淬冷此反應，和以 乙酸乙酯萃取（3X100毫升），收集不同的有機物，及以硫 酸鈉’和在真空下蒸發，殘留物以矽膠層析法純化（CH2C12 —90 : 10 : 1 CH2C12/甲醇/NH4OH)，可得 4.5 克（83%)的標 369 1308568 題化合物，ESI—MS m/z : 206 [Μ + 1]。 步驟2 : 1—苯甲基一 4—(2—氯化—苯基）-4—甲基一派啶 一溶液，包括1一苯甲基一4 —甲基一锨啶一 4一醇 (4.5克，22毫莫耳）溶於氯化苯（60毫升）中，以無水A1C13 (15克，110毫莫耳）處理，及迴流加熱此混合物3小時， 然後以冰（250克）淬冷反應，及以氫氧化鈉鹼化，和以乙 酸乙酯萃取（3x100毫升），收集有機物，及以硫酸鈉乾燥 和在真空下蒸發，殘留物以矽膠層析法純化（CH2C12—90: 10 CH2C12/甲醇），可得0·59克（10%)的標題化合物，ESI — MS m/z : 300 [Μ + 1]。 步驟3 : 4—(2 —氯化一苯基）—4 —甲基—呢U定 一溶液，包括1 一苯甲基_4一（2-氯化—苯基）_4一 甲基一呢啶（0.59克，1.95毫莫耳）溶於1，2—二氯乙烷 (10毫升），以1一氯化乙基氯甲酸酯（0.28毫升，2.6毫莫 耳）處理，及在迴流下加熱此混合物1 2小時，然後在真空 下蒸發，殘留物再溶於甲醇（10毫升）和迴流加熱1小時， 然後在真空下蒸發，結果棕色固體（氫氯化物鹽）以乙酸乙 酯洗滌，然後以乙酸乙酯/氫氧化鈉游離鹼化，可得0.30克 (72%)的標題化合物，ESI-MS m/z : 246 [M + 1]。 步驟4 : 2—(5 — {3—[4—(2 —氯化—苯基）一4 —甲基一顿陡 —1一基]—丙叉} —5, 11—二氫—10—氧雜—1 —氮雜一二 370 1308568 苯並[a, d]環庚烯—7〜基）一丙一 2 一醇 一浴液，包括4〜（2—氯化—苯基）—4一甲基—p飛啶 (0.29克’ 1.38錢耳）溶於異丙醇（5毫升），以2— [5_(3 一溴一丙叉）—5, 11〜二氫— 10—氧雜—1 一氮雜—二苯並 [a，d]環庚烯—7—基]〜丙_ 2 _醇（〇19克，〇 5〇毫莫耳) 和催化碘化鉀處理’及在溫度80〇C攪拌溶液1 2小時，和 在真空下蒸發’殘留物以矽膠層析法純化（乙酸乙酯—87
:10 : 3乙酸乙酯/甲醇/三乙基胺），可得0.062克（25%)的 標題化合物，^ — NMR (CDC13) 6 : 1.10 (3H，s)，1·58 (6Η，s)，1.78 (2Η，m)，1.90 (1Η，m) ’ 2.10 (2Η，m)，2.40 (8H，m)，5.30 (2H，brs) ’ 6.18 (1H，t)，6.79(1H，m)，6.92 (1H，m)，7.19-7.39 (6H，m)，7.42 (1H，m)，7.55 (1H， m)，8.55 (1H，d)。 ESI— MS m/z : 503 [M + 1] 0 實例522 ^ 4一（4 —氯化—苯基）一 1 一 {3 — [7—(2 —羥基—2-甲基一丙 籲 氧基）一11H—10-氧雜一 1-氮雜—二苯並[a，d]環庚烯—5 —叉]—丙基} — 3 —甲基—派陡一 4 一醇 步驟1 : (5—{3 — [4 — (4一氯化—苯基）—4一淫基—3-甲基一呃啶一 1 —基]一丙叉丨一5，11_二氫一 10〜氧雜—1 一氮雜一二苯並[a，d]環庚烯一 7 —氧基）一乙酸甲基酯 一溶液，包括5 - {3 - [4一（4一氯化一苯基）〜4 -經基 _3_甲基一呢啶一1 一基]—丙叉5，11 一二氫~1〇 —氧 371 1308568 雜一 氮雜一二苯並[a，d]環庚烯—7—醇（0· 14克，0.28 毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺（3毫升），以氫化鈉（60%礦物 油’ 0.016克，0.4毫莫耳）和甲基溴化乙酸酯（0.038毫升， 0.4毫莫耳）處理，及在室溫度下攪拌此混合物2小時，然 後以鹽水淬冷反應，接著以乙酸乙酯萃取（3x10毫升），收 集有機物’及以水洗滌數次，乾燥（硫酸鈉），和在真空 下蒸發’殘留物以矽膠層析法純化（乙酸乙酯- >87: 10 :3乙酸乙酯/甲醇/三乙基胺）’可得〇.〇7克（5〇%)的標題化 合物，ESI- MS m/z : 549 [M + 1]。 步驟2 : 4—(4—氯化一苯基）—l—{3—[7 -（2-羥基—2 — 甲基一丙氧基）—11H - 10-氧雜—1 一氮雜—二苯並[a，d] 環庚烯一 5 —叉]—丙基} — 3—甲基—呢啶—4一醇
—溶液，包括（5 - {3_[4-（4 —氯化一苯基）—4 —羥 基一3 —甲基—呃啶-1 —基]-丙叉丨—5, 11 一二氫—10一 氧雜一 1 —氮雜一二苯並[a，d]環庚稀一 7-氧基）一乙酸甲 基酯（0.07克，0.13毫莫耳）溶於THF (3毫升），以甲基溴 化鎂.（3M ’ 0.15毫升，0.45毫莫耳)處理，接著此溶液在室 溫下攪拌2小時’和以鹽水淬冷反應，水溶液殘留物以乙 酸乙酯（3x10毫升）萃取，和收集有機物，且在真空下蒸發 ，殘留物以矽膠層析法純化（乙酸乙酯—87 : 10 : 3乙酸乙 酯/甲醇/三乙基胺），可得0.038克（50%)的標題化合物，lH -NMR (CDC13) 5 : 〇.6 (3H，s)，1.37 (6H，s)，1.66 (2H ，m) ’ 1.99— 2.80 (9H，m) ’ 3.78 (2H，s)，5.30 (2H , brs)， 1308568 6.18 (1H，t)’ 6.79 — 6.89 (3H，m)，6·92 (m，m)，7.25 7·45 (6H，m) ’ 7.55 (1H，m)，8.55 (1H，d)。 ESI—MS m/z : 549 [M + 1]。 實例523 (3— —羥基—i—甲基—乙 4_(4 一氯化_苯基）一 [-氧基-imm卜氮雜—二苯並[a，d]環 庚稀-5-叉卜丙基卜3 ’ 3—二甲基—呢陡—4一醇 1一 氧基一 5，11—二 d]環庚烯一 7-基]— 步驟1 : 1一 [5-（3-溴—丙叉）— 氫一 10—氧雜一 1〜氮雜—二苯並[a， 乙酮 一溶液，包括 1 — [5 — (3 —溴-丙叉）一 5 11-二氫一 10—氧雜—1 一氮雜一二苯並[a， (1.5克，4.2毫莫耳）溶於ch2C12 d]環庚烯一 7 —基]一乙酮 (10毫升），以m—氯化過 苯甲酸（77% ’ U克，5.〇毫莫耳）處理，接著在室溫下攪 拌混合物12小時，然後以鹽水淬冷反應，及以和cH2Cl2 (3x30毫升）萃取，收集有機物，及以硫酸鈉乾燥，和在真 空下蒸發’結果棕色發泡體，1.5克（95%)，可直接用於下 一步驟。ESI—MS m/z : 374 [M + 1]。 步驟 2 . 1-（5—{3 — [4 —（4 —氯化一苯基）—4_ 經基—3，3 —二甲基—呃啶—丨一基]—丙叉丨—1—氧基一 5，11—二氫 —10—氧雜_1~氮雜—二苯並[a，d]環庚烯—7—基）—乙 373 1308568 一溶液，包括1一 [5-（3 —溴一丙叉）—1—氧基一 5，11 ^ 一二氫—10—氧雜—1 —氮雜一二苯並[a，d]環庚嫌—7_基 ]一乙酮（1.4克’3.8毫莫耳）溶於乙腈/水（12毫升/3毫升） ’以4 — (4 一氯化—苯基）—3，3 —二甲基一呢π定一 4 —醇 (1.0克，4.2毫莫耳）和碳酸鉀（1.1克，7.6毫莫耳）處理， 所得懸浮液在室溫下攪拌72小時，及在真空下蒸發，殘留 物以矽膠層析法純化（乙酸乙酯->87 : 10 : 3乙酸乙酯/甲醇/ 三乙基胺）’可得1.2克（58%)的標題化合物，ESI—MS m/z :533 [Μ + 1]。 ·· 步驟3 : 4 — (4-氯化—苯基）一1 一 {3—[7—(1 —經基—1 一 甲基一乙基）一 1—氧基一 11H — 1〇_氧雜一 1 —氮雜—二苯 並[a ’ d]i^庚嫌—5—叉]一丙基3 ’ 3 ——'甲基_喊卩定一4 —醇 —溶液，包括1一（5_{3 - [4一（4 —氯化一苯基）_4_ 羥基—3’ 3-二甲基—哌啶一 1 —基]一丙叉1 —氧基—5 ^ ，11 —一氫—10 —氧雜—1_氮雜—二苯並[a，d]環庚燦—7 鲁 —基）_乙酮（0.43克，0.81毫莫耳）溶於THF (3毫升），以 甲基溴化鎂（1·4Μ，0.74毫升，1.0毫莫耳）處理，接著此 溶液在室溫下攪拌48小時，和以鹽水淬冷反應，水溶液 殘留物乙酸乙酯（3x10毫升）萃取，和收集有機物，及在真 空下蒸發，殘留物以矽膠層析法純化（乙酸乙酯- >87: 10 : 3乙酸乙酯/甲醇/三乙基胺），可得0.10克（25%)的標題 化合物，1H-NMR (CDC13) 5 : 0.6 (3H，s)，0.9 (3H，s) 374 1308568 ’ 1·55 (6H ’ s)，1.99— 2.80 (10H，m)，5.30 (2H，brs)，6.18 (1H ’ br)，6.89 (1H，m)，7.25 - 7.45 (7H，m)，7.50 (1H， m)，8.55 (1H，d)。 ESI— MS m/z : 549 [M + 1]。 實例524 (R)—2—[5—(3—{3—[(4 —氯化—苯甲基）一乙基_胺基]_ 毗咯烷一 1—基}—丙叉）-5，11—二氫一 10 -氧雜一 1 —氮 雜一二苯並[a，d]環庚烯—7—基]—丙—2 -醇 將(R)—吡咯烷一 3—基一氨基甲酸叔—丁酯（7.85克， 42.1毫莫耳）溶於二氯甲烷，溫度爲〇。(：，及加入三乙基胺 (11.72毫升，84.3毫莫耳）和乙基氯甲酸酯（8.06毫升，84.3 毫莫耳），加熱所得溶液至室溫和攪拌3 0分鐘，反應混合 物以NaHC03洗滌，收集有機物，及乾燥（MgS04)，過濾 和在真空下蒸發，殘留以Isco閃光系統純化（70%己烷 /30%乙酸乙酯），可得該酯（7.73克，71%)。 第2部份： 將（R)—3 -叔一丁氧基羰基胺基_毗咯烷—1 一羧酸乙 基酯（7.73克，29.9毫莫耳）溶於4M HC1/二噁烷，及在室 溫下攪拌此溶液1小時，溶劑在真空下移除和’所得混合 物可用於下一步驟，不需進一步純化，其爲氫氯化物鹽。 第3部份： 375 1308568 (R)—3—胺基一毗咯烷一}—羧酸乙基酯和乙醛（1.76 毫升’ 31.43毫莫耳）和三乙醯氧基砸氫化鈉（9.54克，45 毫莫耳）混合溶於二氯乙烷（ 200毫升）（其含有乙酸（1%) )’結果混合物在室溫下攪拌過夜，及以〇^2(：12稀釋反應 混合物，接著以w 1 N NaOH溶液和鹽水洗滌，再以硫酸鎂 乾燥’反應混合物在真空下濃縮，殘留物可直接用於下一 反應（4.0 克，72%)。 第4部份： 將（R)—3—乙基胺基-毗咯烷一 1一羧酸乙基酯（1.00 克’ 5.4毫莫耳）溶於乙腈（1〇〇毫升），及加入碳酸鉀（3.7 克’ 27毫莫耳），KI ( 0.050毫克）和1一溴化甲基_4一氯 化一苯（1.1克，5.4毫莫耳），所得溶液在60 °C加熱20小 時’過濾反應混合物，和在真空下濃縮，殘留物以Isco閃 光系統純化（75%己烷/25%乙酸乙酯），可得偶合產物 (0.410 克，25 %)。 第5部份： 將（R) - 3 — [(4—氯化—苯甲基）一乙基—胺基]—吡咯烷 —1 —羧酸乙基酯（4.00克，1.29毫莫耳）溶於15毫升的乙 醇，及加入氫氧化鉀（1.5克，26.7毫莫耳）/水（8毫升） ，迴流加熱此溶液Η小時’及在真空下移除乙醇，殘留物 以水和二氯甲烷分離，移去有機物及以飽和NaHC03水溶液 和鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥’接著反應混合物在真空 1308568 下濃縮（0.253克，82%)。 第6部份： 於一含有（R)—(4—氯化一苯甲基）—乙基一吡咯烷一 3 一基—胺（0.253克’ 1.06毫莫耳）溶於異丙醇的溶液中加入 2，6—盧剔啶（0.225克，2.1毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱 此混合物至80°C ’和以2- [5 — (3 —溴—丙叉）一 5，11-二 氫一 10—氧雜一 1 一氮雜—二苯並[5，闳環庚烯_7—基]— 丙—2 —醇（0.224克，0.6毫莫耳）處理，及分成數份在1 小時內加入’然後在溫度80 °C攪拌反應混合物14小時， 及在真空下濃縮，然後以ISC0閃光層析純化（15%甲醇/85%
二氯甲院），可得標題化合物（01〇〇克，31%)。iH_ NMR (MeOD) : <5 0.94 (t，3H)，1.40 (s，6H)，1.88- 2.01 (m， 1H) ’ 2.02— 2·18 (m，1H)，2.42- 2·67 (m，4H)，3.03— 3.36 (m ’ 7H) ’ 3·56 (d ’ 1H)，3.72 (d，1H)，5.16 (bs，2H)，6.03 (t ’ 1H) ’ 6.77 (d，1H) ’ 7.22—7.37 (m，4H)，7.38 - 7.47 (m ’ 2H) ’ 7.69 (d ’ 1H)，8.30 (s，1H)，8.37 (dd，1H)。ESI— φ MS m/z . 534 (M + i) ’ 遲滞時間 122。 實例525 [(4 —氯化—苯基）一乙基一胺基]—吡 —5，11-二氫—1〇 一氧雜—1 一氮雜 -基]—丙—2 -醇 (R)— 2— [5— (3— {3_ 咯院—1 一基}〜丙叉） 一二苯並[a，d]環庚烯 第1部份： 377 1308568 (R)—3_乙基胺基一毗略烷—羧酸乙基酯（2 〇克， 10·8毫莫耳）和1~溴一 4—氯化-苯（2.06克，1〇8毫莫耳 )和叔—丁氧^鈉（1.45 克 ’ 15.12 毫莫耳），Pd2(dba)3^.i95 克，0.21毫莫耳）和binap (0.13克，〇.21毫莫耳）—起溶於 甲苯’及將此溶液加熱至100。(：持續2天，然後過爐，及 在真空下濃縮反應混合物，然後以Isco閃光層析純化（5〇% 乙酸乙酯/ 50 %己院），可得產物（0.536克，17%)。 第2部份： (R)_ 3 — [(4—氯化—苯基）一乙基—胺基]—吡咯烷一工 一羧酸乙基酯（0.536克，1.8毫莫耳）溶於15毫升的乙醇， 及加入氫氧化鉀（2.05克，36.2毫莫耳）/水（8毫升），迴 流加熱此溶液14小時，和在真空下除去乙醇，殘留物以水 和一氯甲院分離’移去有機物，及以飽和NaHCOj§液及鹽 水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，及在真空下濃縮反應混合物 (0.273 克，67%)。 第3部份： 於一含有（R)—(4-氯化一苯基）一乙基一吡咯烷一 3-基—胺（0.270克，1.2毫莫耳）溶於異丙醇的溶液中加入2 ，盧剔啶（0.20克，1.7毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱此 .混合物至80〇C，和以2 — [5—(3_溴—丙叉）一5，11 一二氫 —10—氧雜—1 一氮雜一二苯並U，的環庚烯—7-基]一丙 一 2 —醇（0.180克，〇·48毫莫耳）處理，分成數份在1小時 378 1308568 內加入’然後在溫度80 °C攪拌此溶液14小時，及在真空 下濃縮，然後以Isco閃光層析法純化（15%甲醇/85%二氯甲 烷），可得標題化合物（0.180克，72%)。1H-NMR(CDC13): 6l.08(t’3H)，1.54(s，6H)，1.68— 1.92 (m，2H)，2.08-2.25 (m ’ 1H) ’ 2.36- 2.92 (m，7H)，3.26 (q，2H)，42.8 (t ，1H) ’ 5.29 (bs，2H)，6.12 (t，1H)，6.74 (d，2H)，6.82 (d ，1H)，7.08 (d，2H)，71.3 - 7.31 (m，2H)，7.44 (s , 1H)， 7.52 (d，1H)，8.48 (dd，1H)。ESI—MS m/z : 520 (M + 1)， 遲滯時間2.01。 實例526 (R) — 2 — {5 — [3 _ (3 — {[(4 —氯化—苯甲基）一乙基—胺基卜 甲基丨—吡咯烷—1 一基）一丙叉]5, 11—二氫一1〇—氧雜— 1一氮雜一二苯並[a，d]環庚烯一 7—基} 一丙_ 2 一醇 第1部份： 將（R) _ 3 —胺基甲基一吡咯烷—丨一羧酸叔一丁酯 (0.385克，1.92毫莫耳）和1一溴化甲基氯化—苯 (0.395克，1.92毫莫耳）溶於乙腈，溫度爲〇 τ (1〇毫升）， 及加入二乙基胺（G.793毫升，5.76毫莫耳），加熱反應混合 物至室溫和攪拌過夜，濃縮反應混合物及以1N Na〇H分離 ，及以和CHfl2 (3x)萃取，收集有機物，及乾燦（MgS〇4) ，過濾和在真空下麵，殘㈣以IseQ _系統純化（鳩 己烷/80%乙酸乙酯），可得此產物（〇·35克，57 %)。 379 1308568 第2部份： (R)— 3 — [(4—氯化—苯甲基胺基）一甲基]—毗咯烷一 1 一羧酸叔一丁酯（〇·35克，0.1毫莫耳）和乙醛（0.15毫升， 0.15毫莫耳）和三乙醯氧基硼氫化鈉（〇·35克，0.15毫莫耳) /二氯乙烷（15毫升）（含有乙酸（1%))混合，及在室溫 下攪拌結果混合物過夜’及以CH2C12稀釋反應混合物和以 1 N Na〇H溶液及鹽水洗滌，和以硫酸鎂乾燥，及在真空下 濃縮反應混合物，殘留物可直接用於下一反應（0.34克， 100%) ° 第3部份： 3 — {[(4—氯化一苯甲基）一乙基—胺基]—甲基吡咯 烷一 1 —羧酸叔—丁酯（0_34克，0·98毫莫耳）溶於4M HC1/ 二噁烷，接著溶液在室溫下攪拌1小時，及溶劑在真空下 移除，所得混合物可直接用於下一步驟不需進一步純化， 其爲氫氯化物鹽。 第4部份： 於一含有（R)— (4—氯化一苯甲基）一乙基—吡咯烷_ 3 —基甲基一胺溶於乙腈/水（8 : 2) (10毫升）的溶液中加入 K2C03 ( 〇.54g，3.9 毫吴耳）和 2—[5—(3 —漠—丙叉）—5， 11 一—氫一1〇—氧雜一 1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚稀一 7_ 基]一丙一 2 -醇（0.368克，0.98毫莫耳），接著讓此溶液 在室溫下攪拌48小時，及濃縮反應混合物，及以 380 1308568
EtOAc/H2◦分離產物，及以EtOAc (3x)萃取，收集有機物， 乾燥（Mg2S04) ’過爐和在真空下蒸發，然後以isco閃光 層析法純化（5%甲醇/ 95%二氯甲烷/氫氧化銨），可得標題 化合物（0.110 克，33 %)。]Η—NMR (CDC13) : (5 0.94 (t， 3H) ’ 1.37 (m ’ 1H)，1.48 (s ’ 6H)，1.76-2.15 (m，4H)， 2.22-2.68 (m ’ 10H) ’ 3.41 (d ’ 1H) ’ 3.52 (d，1H)，5.28 (bs ，2H)，6.11 (t，1H) ’ 6.82 (d，1H)，7.14-7.32 (m，6H)， 7·48 (s ’ 1H) ’ 7.54 (d，1H)，8.51 (dd，1H). ESI—MS m/z : 548 (M + 1)，遲滯時間 1.02。 實例527 (R) — 5 —（3 — {3 — [(4 —氯化—苯甲基）一乙基—胺基]-啦咯 院—1_基丨一丙叉）_5’ 11 一二氫一 1〇 —氧雜一 1 —氮雜一 二苯並U，的環庚烯—7—羧酸 第1部份： 於一含有（R)— (4—氯化一苯甲基）一乙基一[((；咯烷—3 —基-胺（0.43克’ 1.8毫莫耳）溶於乙腈/水（8 : 2)的溶液 中加入K2C03 ( 0.99克，7.2毫莫耳）和1—[5—(3—溴—丙 叉）—5’ 11 —二氫—10 —氧雜一 1—氮雜—二苯並[a，幻環 庚稀—7-基]一乙酮（0.65克，1.8毫莫耳），接著讓此溶 液在室溫下攪拌48小時，及濃縮反應混合物，接著以 EtOAc/H2〇分離產物和以EtOAc (3x)萃取，收集有機物，乾 燥（Mg2S〇4) ’過濾和在真空下蒸發，然後以Isco閃光層 析法純化（5%甲醇/95%二氯甲烷/氫氧化銨），可得酮三環 381 1308568 化物（0.683 克，73 %)。]H — NMR (MeOD) : δ 0.96 (t. 3H)， 1.39 (dd ’ 1Η)，1.48 (dd ’ 1Η) ’ 1.84 (s ’ 1Η)，1.81 (m，iH) ，1.94 (m，1H)，2.33—2.47 (m，2H)，2.53 (s，3H) ’ 2.58 —2.66 (m，2H) ，2.68 — 2.86 (m，4H) ’ 5.42 (bs，2H)， 6.24 (t ’ 1H)，6.81 (d ’ 1H)，7.17—7.32 (m，4H)，7.46 (dd ，lH)，7.77(t，2H)，7.96(s，lH)，8.48(d，lH)°ESI — MS m/z ·· 517 (M + 1)，遲滯時間 2.61。 第2部份： 以液滴的方式將溴（0.13毫升，2.5毫莫耳）加入至一含 有NaOH (0_332克，8.3毫莫耳）溶於水（3毫升）的溶液，加 入時的溫度爲10 °C，及冷卻溶液至〇 〇C和將一含有（R) — 1一 [5 — (3 — {3 — [(4 —氯化一苯甲基）一乙基一胺基]—姐略 院—1 —基丨—丙叉）—5，11—二氫_1〇—氧雜—1 —氮雜— 二苯並[a，d]環庚烯一7—基]—乙酮（0.43克，0.83毫莫耳） 溶於二噁烷（8毫升）的溶液以液滴的方式加入至此溶液中 ’接著加熱反應混合物至室溫和攪拌3小時，然後在真空 下蒸發和以HPLC純化，泔―NMR (Me〇D) : (5 0.96 (t. 3H) ，1.37 (m ’ 1H) ’ 1.48 (m，1H)，1.95 (s，1H)，1.94 (m， 1H)，2_10 (m，1H)，2.42 - 2.63 (m，3H)，2.90 (t，1H)， 2.97 — 3.23 (m，3H) ，5.82 (bs，2H)，6.26 (t , 1H)，6.65 (d ’ 1H)，7.13 — 7.31 (m ’ 4H)，7.39 (t，1H)，7.61 (d，1H) ，7.67 (d，1H)，7.86 (s，1H)，8.37 (d，1H)。ESI—MS m/z :519 (M + 1)，遲滯時間 。 1308568 實例528 2 — {5 — [3 —（3 — {[2 — (4 —氯化一苯基）一乙基]—乙基一胺 基}—吡咯烷一 1—基）—丙叉]—5，11—二氫——氧雜-1 —氣雜一—本並[a ’ d]環庚嫌—7—基}_丙一 2 -醇 第1部份： 於一含有3—胺基一毗咯烷—1—羧酸叔一丁酯（0.300 克，1,37毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺的溶液中加入K2C03 ( 0.567g’4.11毫莫耳）和1 — (2 —溴—乙基）—4 —氯化-苯（ 0.30克’ 1.37毫莫耳），接著將此溶液加熱至60°C，持續2 天’然後濃縮，及以Et0Ac/H20分離產物和以EtOAc (3x) 萃取’收集有機物，乾燥（Mg2S04)，過濾和在真空下蒸 發，然後以Isco閃光層析法純化（60%乙酸乙酯/40%己烷） ，可得中間化合物（0.263克，59 %)。 第2部份： (R)— 3 — [2 — (4 —氯化—苯基）—乙基胺基]_毗咯烷_
1 —羧酸叔一丁酯（〇_263克，0.81毫莫耳）和乙醒（0.068毫 升，1.2毫莫耳）和三乙醯氧基硼氫化鈉（〇·25克，I.〗毫莫 耳）/ 3有乙酸之—氯乙院（1%)混合’結果混合物在室溫 下攪拌過夜，及以CH2C12稀釋反應混合物，和i N Na0H 溶液和鹽水洗滌，接著以硫酸鎂乾燥，然後在真空下濃縮 ，殘留物可直接用於下一反應（0.24克，85 %)。 383 1308568 第3部份： 將（R) —3 — {[2 -（4 一氯化一苯基）一乙基]—乙基一胺基 }—吡咯烷一1 —羧酸叔-丁酯（〇_242克）溶於4M HC1/二噁 烷，及在室溫下攪拌此溶液1小時，接著溶劑在真空下移 除，和所得混合物可直接用於下一步驟不需進一步純化， 其爲氫氯化物鹽。 第4部份： 於一含有（R)_ [2 -（4—氯化一苯基）—乙基]—乙基 —毗咯烷—3—基一胺（0.100克，0.39毫莫耳）溶於乙腈/水 (8 : 2) (10毫升）的溶液中加入K2C03 ( 0.837克，6.06毫莫 耳）和2 — [5 — (3—溴一丙叉）一 5，11 —二氫一 10-氧雜—1 一氮雜—二苯並[<3，¢/]環庚稀—7 —基]一丙一 2 —醇（ 0.100克，0.26毫莫耳），接著讓此溶液在室溫下攪拌48小 時，及濃縮反應混合物，及以Et0Ac/H20分離產物和以 EtOAc(3x)萃取’收集有機物，乾燥（Mg2S04)，過濾和在 真空下蒸發’然後以Isco閃光層析法純化（5%甲醇/ 95% 二氯甲烷/氫氧化銨），可得標題化合物（0.048克，33 %)。 !Η—NMR (CDC13) : 5 1.06 (t，3H)，1.52 (s , 6H) , 1.58 (m ，1H)，2.10 (m，1H) ’ 2.20—2.78 (m ’ 13H)，3.30(m，1H) ’ 5.28 (bs，2H)，6.12 (t，1H)，6.80 (d，1H)，7.06 (d，2H) ，7·14—7·30 (m，4H) , 7.46 (s，1H)，7.52 (d，1H)，8.52 (dd，1H)。ESI—MS m/z : 548 (M + 1)，遲滯時間 1.35。 1308568 實例529 (S)—2 —（5 — {3 - [3 — (4-氯化一苯甲氧基）_毗咯烷—i — 基]—丙叉} —U —二氫一 10—氧雜_1 一氮雜—二苯並[a ’ d]環庚儲—7-基）—丙—2 —酉享 於一含有（S) —3-羥基一毗咯烷_1 一羧酸叔一丁酯 (0.5克’ 2.67毫莫耳）溶於THF (10毫升）的溶液中加入 NaH ((U28g ’ 3.2毫莫耳）（60 %油分散液），接著攪拌結果 溶液5分鐘，和加入一含有1 一溴化甲基—4一氯化—苯 (0.658克’ 3.2毫莫耳）溶於THF ( 5毫升）的溶液，攪拌反應 ‘ 混合物過夜’及以水淬冷停止反應，然後以乙酸乙酯萃取 (3x)。收集有機物，乾燥（Mg2S04)，過濾和在真空下蒸發 ，然後以Isco閃光層析法純化（15%乙酸乙酯/ 85%己烷） ，可得中間化合物（0.48克，58%)。 第2部份： 將（S)—3 -（4 —氯化—苯甲氧基）—毗咯烷一 1 —羧酸叔 < —丁酯（0.48克）溶於4M HC1/二噁烷，及在室溫下攪拌此 馨 溶液1小時，然後於真空下移除溶劑，所得混合物可直接 用於下一步驟不需進一步純化，其爲氫氯化物鹽。 第3部份： 於一含有（S)— 3 _ (4-氯化—苯甲氧基）_毗咯烷 (0.38克，1.54毫莫耳)溶於乙腈/水（8 : 2) (10毫升）的溶液 中加入K2C03 ( 0.85克，6.15毫莫耳）和2— [5—(3—溴一丙 385 1308568 叉）_5，11—二氫—1〇—氧雜一 1 —氮雜—二苯並u，d]環 庚烯—7-基]—丙—2 -醇（0.575克，1.54毫莫耳），接 著讓此溶液在室溫下攪拌48小時，濃縮反應混合物和以 Et0Ac/H20分離產物及以Et〇Ac(3x)萃取，收集有機物，乾 燥（Mg2S04)，過濾和在真空下蒸發，然後以lSC0閃光層 析法純化（5%曱醇/95%二氯甲烷/氫氧化銨），可得標題化 合物（0.112 克，14 %)。屮一NMR (CDC13) : 5 1.54 (s， 6H) ’ 1.81 (m，1H)，1.94- 2.12 (m，2H)，2.31 (t，3H)， 2.48— 2.72 (m，4H)，4.10 (m，1H)，4.38 (q，2H)，5.28 (bs ，2H)，6.12 (t ’ 1H)，6.84 (d，1H)，7.16—7.30 (m，6H)， 7.48 (s，1H) ’ 7.56 (d，1H)，8.52 (dd，1H)。ESI-MS m/z :507 (M + 1)，遲滯時間 1.56。 實例530 丄―（3 — [7—(1 —羥基—1—甲基—乙基一11丑一10—氧雜—1 一氮雜一二苯並k，刃環庚烯—5-叉]一丙基}一毗咯烷_ 3 一殘酸4一氯化〜苯甲基醯胺 3~ (4 —氯化一苯甲基氨基甲醯）_吡咯烷一 1 —羧酸叔一丁 酯 於一含有二〜叔—丁基一二碳酸酯（1.86克’ 8·5毫莫 耳）溶於二噁烷（10〇毫升）的溶液中加入3—吡咯烷羧酸 (1·0克’ 8·5毫莫耳）和1 ν NaOH (5毫升）’此溶液在室溫 下攪拌12小時，接著濃縮反應混合物和以EtOAc/ IN HC1 分離產物。加入m HC1淬冷反應，和以EtOAc (3X)萃取， 386 1308568 收集有機液層’乾燥（MgS〇4)和在真空下蒸發，殘留物可 直接使用於下一反應。 步驟2 : 姐略院—1，3 -二殘酸（1.59克，7.3毫莫耳）溶於 CH2C12 和 EDCI (2.53g，13.2 毫莫耳），HOBt (1.48 克，10.9 毫莫耳），及加入4—氯化苯甲基胺（0.97毫升，8.05毫莫 耳）。讓此溶液在室溫下攪拌10小時，然後以m NaOH (lx)，IN HC1 (lx)和鹽水（lx)洗滌，乾燥有機液層（MgS〇4 )和在真空下蒸發’然後以Biotage閃光層析法純化（50% 乙酸乙酯/50%己烷），可得標題化合物（1.5〇克，62%)。 ^-NMR (CDC13) ： (5 1.43 (s，9H)，2.07 (m，2H)，2.85 ( 五吸收峰 ’ 1H)，3.30 (q ’ 1H)，3.49 (q，1H)，3.55 (q，2H) ，4.38 (d ’ 2H)，6.16 (bs ’ 1H)，7.17 (d，2H)，7.27 (d，2H) 3 —（4 _氯化一苯甲基氨基甲醯）—毗咯烷—i —羧酸叔籲 -丁酯（0.707克，2.07毫莫耳）溶於4M HC1/二噁烷（5毫 升）’及在室溫下攪拌此溶液1小時，接著溶劑在真空下移 除’所得混合物可直接用於下〜步驟不需進一步純化，其 爲氫氯化物鹽。 於-含有D比略院-3-殘酸4—氯化—苯甲基醯胺氫 氯化物0U克，〇·83毫莫耳)溶於乙膳/水（s ·· 2) (8毫升） 387 1308568 的溶液中加入K2C〇3 (0.476克，3.4毫莫耳）和2— [5 -（3 — 溴一丙叉）一 5，11 一二氫—10 —氧雜一 1 —氮雜一二苯並 環庚烯—7—基]—丙_ 2 -醇（0.282克，0.83毫莫耳） ，接著讓此溶液在室溫下攪拌48小時，接著濃縮反應混合 物和以EtOAc/H2◦分離產物及以Et〇Ac(3x)萃取，收集有機 物，乾燥（Mg2S04 )，過濾和在真空下蒸發，‘然後以 Biotage閃光層析法純化（5%甲醇/ 95%二氯甲烷至10%甲 醇/ 90%二氯甲烷），可得標題化合物（0.240克，60 %)。 -NMR (CDC13) 5 : 1.54 (s，6H)，1.93 (m，1H)，2.12 (m ，2H)，2.29— 2.82 (m ’ 10H) ’ 4.26 (bs，2H)，5.26(BS， lh) ’ 6.05 (t，1H) ’ 6.79 (d，1H) ’ 7.03 (d，2H)，7.19-7.26 (m，4H)，7.42 (s，1H) ’ 7.51 (d ’ 1H)，8.46 (d，1H)。ESI -MS m/z : 532.05 (M + 1)，遲滯時間 ι·68。 實例531 1—{3—[7—（1 一羥基一1 一甲基—乙基）—10一氧雜— | 1—氮雜—二苯並U，刃環庚烯—5 一叉]—丙基}_毗咯烷_ 馨 3-羧酸（4—氯化〜苯基）一乙基_醯胺 3 — [(4-氯化一苯基乙基一氨基甲醯）]一吡略烷一丨一羧 酸叔-丁酯 於一含有二一叔—丁基一二碳酸酯（1.86克，8.5毫莫 耳）溶於二噁烷（1〇〇毫升）的溶液中加入3—吡咯烷羧酸 (1.0克’ 8.5毫莫耳）和1 ν Na〇H (5毫升）。溶液在室溫下 攪拌1 2小時，接著濃縮反應混合物和以EtOAc/ IN HC1分 388 1308568 離產物。加入IN HC1淬冷反應，及以EtOAc (3X)萃取。收 集有機物’及以MgS04乾燥，接著在真空下蒸發，殘留物 可直接用於下一反應。 步驟2 : 毗咯烷—1，3-二羧酸（ 0.300克，1.4毫莫耳）溶於 CH2C12 和 EDCI (0.477 克，2.4 毫莫耳），加入 HOBt (0.280 克’ 2.1毫莫耳）和N-乙基一 4 一氯化苯胺（0.236克，1.5 毫莫耳），接著讓此溶液在室溫下攪拌24小時，然後以in Na〇H (lx)，IN HC1 (lx)和鹽水（lx)洗滌，乾燥有機物（ MgS〇4)和在真空下蒸發，然後以Biotage閃光層析法純化 (30%乙酸乙酯/ 70%己烷至40%乙酸乙酯/ 60%己烷），可 得標題化合物 0.040 克，8 %)。屮―NMR (CDC13) : (5 1.08 (t，3H) ’ 1.41 (s，9H)，1.78 (m，1H) ’ 2·13 (m，1H)，2.76 (五吸收峰，1H)，3.10 (q，1H)，3.36 (五吸收峰，2H)，3.50 (t，1H) ’ 3.73 (m，2H)，7_09 (d，2H)，7.42 (d，2H). 將3— [(4—氯化一苯基）一乙基一氨基甲醯）]一毗咯烷 —1-羧酸叔-丁酯（0.040克，0.1毫莫耳）溶於4M HC1/二 噁烷（2毫升）’及在室溫下攪拌此溶液1小時，及溶劑在 真空下移除，所得混合物可直接用於下一步驟不需進一步 純化，其爲氫氯化物鹽。 於一含有吡咯烷-3—羧酸（4 一氯化一苯基）—乙基一 1308568 醯胺氫氯化物（0.033克，0.11毫莫耳）溶於乙睛/水（8 : 2) (2毫升）的溶液中加入ICO3 (0.125克，〇.89毫莫耳）和 2—[5—(3_溴一丙叉）—5, 11 —二氫〜1〇—氧雜_丨_氮雜 一二苯並[a，d]環庚稀_7—基]一丙-2〜醇（0.042克， 0.11毫莫耳），接著讓此溶液在室溫下攪梓48小時，然後 濃縮反應混合物和以EtOAc/H2〇分離產物，及以Et〇Ac(3x) 半取’收集有機物，乾燥（Mg2S〇4)，過爐和在真空下蒸 發’然後以Biotage閃光層析法純化（2 1/2%甲醇/ 97 1/2% —氯甲院至5%甲醇/ 95%二氯甲院），可得標題化合物 (0.028 克，46 %)。iH_ NMR (CDC13) : 5 1.07 (t，3H)，1.55 (6H，s)，1.62 (m ’ 1H)，1.99 (m，3H)，2.30 (五吸收峰， 3H)，2.47- 2.77 (m ’ 5H)，3.68 (m ’ 2H)，5.26 (bs，2H)， 6.09 (t，1H) ’ 6.79 (d ’ 1H) ’ 7.03 (d，2H)，7_24 (m，2H)， 7.37 (d，2H)，7.42 (s ’ 1H)，7.52 (d，1H)，8.47 (d，1H)。 ESI—MS m/z : 546.04 (M + 1)，遲滞時間 L44。 實例532 (R) - 2 - (5 — {3- [3 — (5 - 氯化一 1，3 —二氫一異吲u朵 一 2 — 基）—吡咯烷—1 一基]—丙叉—5, 11—二氫—ίο—氧雜—丄 一氮雜—二苯並[2,刃環庚烯一 7—基一丙—2 —醇 (R) — 3 — (5 —氯化—1 ’ 3 —二氧—1，3 —二氫〜異昭D朵 一 2 —基）—姐咯院一 1 一殘酸叔一丁酯 將4一氯化故酸單鈉（2.00克，8.9毫莫耳）和pci5 (5.61g，26.9毫莫耳）加至一燒瓶中，及加熱至18〇 % (注意 1308568 酸和PC15的起始混合物非常容易放熱），及加熱此混合物 3小時，然後以甲苯稀釋所得懸浮液，和過濾，接著濃縮 反應混合物，其可直接使用不需進一步純化。 第2部份： 將（R) — 4 -氯化一肽醯二氯化物（0.556克，2.3毫莫耳 )和（R) — 3-胺基一 1 —TV— Boc —吡咯烷（0.400克，2.1毫莫 耳）溶於21毫升的毗啶和加熱至80 °C持續2 1/2小時，接 著以水稀釋所得溶液，及以和EtOAc萃取，收集有機物， 及以IN HCM，IN NaOH，鹽水洗滌，及乾燥（Mg2S04)， 過濾和在真空下蒸發，然後以Biotage閃光層析法純化（5 %甲醇/ 95 %二氯甲烷至10%乙酸乙酯/ 90%己烷至20%乙 酸乙酯/80%己烷），可得標題化合物（0.200克，26 %)。β —NMR (CDC13) : 5 1.46 (s，9Η)，2.12 (m，1Η)，2.59 (五吸 收峰，1H)，3_38 (四吸收峰，1H)，3·71 (m，3H)，4.83 (五 吸收峰，1H)，7·69 (d，1H)，7.77 (d，1H)，7.80 (s，1H)。 ESI—MS m/z : 351 (Μ + 1)，遲滞時間 2.73。 (R)—3—(5—氯化—1，3—二氫一.異啤丨卩朵—2—基）—姐略焼 一 1 —羧酸叔一丁酯 將（R) —3 — (5 —氯化—1，3 —二氧一1 ’ 3 —二氫一異嘲 卩朵—2—基）一吡咯烷—丨―羧酸叔—丁酯（0.200克，0.57毫 莫耳）溶於醚，及冷卻至〇 °C和以液滴的方式加入LiAlH4 (2.85毫升，2.8毫莫耳），接著加入A1C13 (0.380克，2.8毫 1308568 莫耳）。讓混合溶液在〇 °c下攪拌l y2小時，然後慢慢地以 水淬冷反應，及以乙酸乙酯萃取（3x)。收集有機物，和乾燥 (Mg2S04 ) ’過濾和在真空下蒸發，可得標題化合物 (0.076 克，41 %)，其不需進一步純化。ESI—MS m/z : 323 (Μ + 1)，遲滞時間1.27。 將（R)—3-（5—氯化—1，3—二氫—異吲哚—2—基）— 1%咯院_ 1_殘酸叔—丁酯（0.076克，0.23毫莫耳）溶於4M HC1/二噁烷（2毫升），及在室溫下攪拌此溶液1小時，接 ‘ 著溶劑在真空下移除，所得混合物可直接用於下一步驟不 需進一步純化，其爲氫氯化物鹽。 步驟2 : 於一含有(R)—5-氯化-2-吡咯-3-基—2, 3-二氫 —1丑一異吲哚氫氯化物（0.052克，0.23毫莫耳）溶於乙腈/ 水（8 : 2) (2毫升）的溶液中加入K2C〇3 (0.215克，1.5毫莫 | 耳）和2—[5—(3—溴—丙叉）—5，11 一二氫— 10—氧雜一 1 籲 —氮雜—二苯並[a，d]環庚烯一 7-基]一丙一 2 —醇（ 0.079克，0.21毫莫耳），接著讓此溶液在室溫下攪拌48小 時，及濃縮反應混合物，產物以Et〇Ac/H2〇分離及以 EtOAc(3x)萃取，收集有機物，乾燥（Mg2S04)，過濾和在 真空下蒸發，然後以Biotage閃光層析法純化（5%甲醇/ 95%二氯甲烷至10%甲醇/ 90%二氯甲烷至15%甲醇/85%
二氯甲烷），可得標題化合物（0.055克，55 %)。咕―NMR 392 1308568 (CDC13) : 5 1.55(S ’ 9H)，1.77 (m，1H)，2.02 (m，2H)， 2.37(五吸收峰，311)，2.42— 2.64 (111，4}1)，2.81(1，111)， 3.17 (五吸收峰，1H)，3.43 (s，3H)，3.84 (s，4H)，5.26 (bs ，2H)，6.11 (t，1H) ’ 6.79 (d，1H)，7.08—7.28 (m，5H)， 7.43 (s ’ 1H)，7.56 (d ’ 1H) ’ 8.46 (d，1H)。ESI—MS m/z : 516.02 (M + 1)，遲滞時間 1.26。 實例533 (R) — 1— (4 —氯化—苯甲基）—1 一（1 — (3 — [7 — (1 -羥基—1 馨 —甲基一乙基）-11允一10 —氧雜—1 —氮雜一二苯並d 環庚稀-5-叉]-丙基}—〇H咯院一 3 —基）尿素 (R) — 1—(4-氯化—苯甲基）—1—毗咯烷—3—基—尿素 將（R) - 3 —（4 一氯化一苯甲基胺基）_吡咯烷—丨_羧酸 叔一丁基酯（0.690克，2.2毫莫耳）溶於CH2C12，加入數滴的 異丙醇和三甲基矽基異氰酸酯（0.365毫升，2.6毫莫耳）， 及讓此溶液在室溫下攪拌1 2小時，接著濃縮反應混合物 | ’其可直接使用於下一步驟。ESI- MS m/z : 354 (M + 1)， 馨 遲滯時間2.15。 第2部份： (R)- 3- [1(4一氯化—苯甲基）一脲基]—毗咯烷—丨―羧酸叔 一丁酯（0.300克，0·84毫莫耳）溶於4M HC1/二噁烷（2毫升 )’接著溶液在室溫下攪拌1小時，溶劑在真空下移除，所 得混合物可直接用於下一步驟不需進一步純化，其爲氫氯 393 1308568 化物鹽。 於一含有⑻-氯化-苯申基卜卜啦略院—3 -基-尿素（0.200克’ 0.78毫莫耳)溶於乙腈/水（8 : 2) (8 毫升）的溶液中加入Κ'〇3 (0.449克，3 2毫莫耳）和2_[5 —(3_溴—丙叉）—5, 11—二氫—1〇〜氧雜—丨一氮雜一二 苯並[a，d]環庚嫌一 7 —基]—丙—2 —醇（0267克，071
毫莫耳）’溶液在室溫下攪拌48小時，接著濃縮反應混合 物’及產物以Et0Ac/H20分離及以Et〇Ac(3x)萃取，收集有 機物，乾燥（Mg2S04) ’過濾和在真空下蒸發，然後以
Biotage閃光層析法純化（5%甲醇/ 95%二氯甲烷至10%甲醇 / 90%二氯甲烷），可得標題化合物（0.231克，60 %)。W — NMR (CDC13) : (5 1.55 (s，6H)，1.88 (五吸收峰 ’ 1H)，2.01 —2.28 (m，5H)，2.53 (五吸收峰，6H)，3.12 (t ’ 1H) ’ 3.14 (t，1H)，3.83 (q，1H)，4.37 (s，1H)，4.53 (s，2H)，5.28 (bs，2H) ’ 6.18 (t，1H)，6.78 (d，1H)，7·11 (dd ’ 1H)，7.16 (s，1H) ’ 7.18-7.27 (m ’ 4H)，7.49 (d，1H)，7.51 (s，1H) 鐵 ，8.47 (dd，1H)。ESI- MS m/z : 547.06 (M + 1)，遲滯時間 _ 1.65。 實例534 (R)—8_ 氯化一4—(1—{3[7—(―羥基一 1—甲基—乙基）— 11丑—10-氧雜—1—氮雜—二苯並[厂^環庚烯一5-叉] —丙基}一吡略烷—3-基）—1 , 3,4，5 —四一氫—苯並 ΟΠ1 ’ 4]二氮平（二氮平（diazepin))—2—酮 394 1308568 將3-[(4—氯化一苯甲基）—甲氧基羰基甲基一胺基]一 毗咯烷—1 —羧酸叔-丁酯（3.5克’ 9.1毫莫耳）溶於4N HC1/二噁烷（60毫升），結果溶液在室溫下攪拌2小時， 然後濃縮，可得所欲產物，其爲一白色固體。LCMS (遲滯 時間=1.26，ES+ 283)。 步驟4 : [(4 一氯化—苯甲基）—（1 一 {3-[7—(1 —經基_1 一 甲基一乙基）_11H — 10 —氧雜—1 —氮雜一二苯並[a，幻環 庚稀一 5 —叉]—丙基卩比略院—3-基）一胺基]一乙酸甲基 酯 於一含有[(4 _氯化—苯甲基）一姬略院一 3-基—胺基 ]一乙酸甲基酯（188毫克，0.67毫莫耳）溶於異丙醇（5毫 升）的溶液中加入2，6—盧剔卩定（186 uL，1·6毫莫耳），和 一催化量的碘化鉀，加熱結果溶液至80 ，和於其中加入2 一 [5—(3-溴—丙叉）一 5’ 11—二氫一 1〇 —氧雜—1 一氮雜 —一苯並[a，d]環庚烯一7-基]一丙—2 ~醇（149毫克， 0.4毫莫耳）（分成數次加入，加入時間爲〇·5小時），加熱 反應溶液過夜，然後以水和乙酸乙酯分離產物，接著產物 在Si〇2上純化（乙酸乙酯：甲醇··三乙基胺95 : 4.5 : 〇.4) 及分離，其爲一薄膜。LCMS (遲滯時間=丨.84，ES+ ; 576) ;iH NMR (CD3OD) : 5 8.46 (1H，d)，7.76 (1H，d)，7.45 (2H ’ m) ’ 7.23 (5H，m) ’ 6.74 (1H ’ d)，6.15 (1H，m)，3.72 (2H，m)，3.60 (4H，s)，3.30 (6H，m)，2_78 (4H，m)，2.42 (2H，m) ’ 2.05 (1H，m) ’ 1.82 (1H，m)，1.50 (6H，s)。 1308568 實例537 [(4一氯化—苯甲基）—（1一 {3 — [7-(l —羥基一 1一甲基—乙 基）一11H—10—氧雜—1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚稀— 叉]—丙基} 一吡咯烷一 3-基）一胺基]一乙酸 步驟1 : [(4—氯化—苯甲基）—（1—{3_[7—(1 —羥基— 甲基—乙基）—11H—10 —氧雜—1 —氮雜—二苯並[a，d]環 庚烯—5—叉]—丙基}—毗咯烷一 3—基）—胺基]一乙酸 於一含有[(4 —氯化一苯甲基）_(1— {3 - [7 -（1 —經基 —1 一甲基—乙基）—11Η— 10—氧雜一1—氮雜一二苯並[a， d]環庚烯—5-叉]—丙基} — Ht略院_3 —基）一胺基]-乙酸 甲基酯（116毫克，0.2毫莫耳）溶於THF : H20 (4 : ：1，10 毫升總共體積）的溶液中加入氫氧化鋰單水合物（17毫克， 0.4毫莫耳）。結果溶液在室溫下攪拌3小時，及以IN HC1 淬冷反應，接著以乙醚萃取，乾燥（MgS04)，過濾和濃縮 ，最終產物濾紙過濾和再濃縮，此產物可直接使用不需進 一步純化。LCMS (遲滯時間=1.72，ES+ 562) ; W NMR (CD3OD) : (5 8.48 (1H，d)，7.78 (1H，d)，7·48 (2H，m)， 7.31 (5H，m)，6.76 (1H，d)，6.15 (1H，t)，3.85 (2H，dd) ’ 3.60 (2H，m)，3.30 (7H，m)，3.24 (1H，s)，3.18 (1H， m)，3.06 (1H，m)，2.58 (1H，m)，2.48 (1H，t)，2.06 (2H， m)，1.50 (6H，s)。 實例538 402 1308568 2—(5 _ {3 - [4—(3，4 一二氯化一苯基）—派嗪—1 —基]—丙 叉} — 5，11 —二氫一 10 —氧雜—1—氮雜-二苯並[a，d]環 庚稀—7-基）—丙—2 —醇 於一含有1 一（3，4—二氯化一苯基）一呢嗪（0.H克， 0.601·毫莫耳）溶於異丙醇（6.0毫升）的溶液中加入2，6-盧剔啶（95 uL，0.802毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱此混合 物至 80°C 和以 2-[5-（3-溴—丙叉）—5，11 —二氫-10 — 氧雜_1一氮雜一二苯並[a，d]環庚烯—7—基]—丙一 2 一醇（0.37克，1.0毫莫耳）處理，及分成三份在2小時內加 入。反應混合物在80 °C下攪拌18小時，然後在真空下濃 縮’然後在矽膠上閃光層析純化（梯度洗提劑，從95%乙 酸乙酯/5%甲醇至90%乙酸乙酯/10%甲醇），可得標題化合 物’其爲一白色固體（0.15克* 69 %)。屮―NMR (MeOD) 6 : 1.55 (6H，s)，2.35 - 2.65 (8H，m)，3.15-3.25 (4H，m) ，5.30 (2H，br s)，6·20 (1H ’ t)，6_82 (1H，dd)，7.23 - 7.55 (5H ’ m)，7.59 (1H，d)，8.50 (1H，dd)。ESI—MS m/z : 524 (M + 1) ’ IJV遲滯時間：1.66分鐘。 實例539 2 -（5 — {3 - [4 — (4 —氯化—2 —甲基-苯基）—呃嗪一 1一基] 一丙叉丨—5，11 一二氬一10—氧雜—1 —氮雜—二苯並[a， d]環庚烯一 7—基）一丙一 2 -醇 步驟1 : 4—(4—氯化一 2-甲基一苯基）一呢嗪一 1一羧酸叔 一丁酯 403 1308568 將2—溴一 5—氯化甲苯 （0.82克，4毫莫耳）和叔— 丁基1 —呢嗪羧酸酯（〇.89克，2.32毫莫耳）加至—含有三 一叔一丁基膦（0.033克，4毫莫耳％)，三（二苯甲叉丙酮） 二鈀（0) (0.075克’ 2.0毫莫耳％)和碳酸鉋（1.95克，6.0 毫莫耳）溶於甲苯的溶液，及加熱至80 〇C過夜，經由矽藻 土過濾反應混合物和在真空下濃縮，粗產物在矽膠上純化（ 梯度洗提劑，從20%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷） ’可得標題化合物，產率20%。 ESI—MS m/z : 311 (M + ( 1)，..UV遲滞時間：3.49分鐘。 φ 步驟2 : 1—(4-氯化—2-甲基-苯基）—呢嗪 一溶液，包括4—(4一氯化-2-甲基一苯基）一锨嗪— 1 一羧酸叔一丁酯（0.26克，0.837毫莫耳）溶於二氯化甲烷 ，將其冷卻至0 °C，及以三氟乙酸（20%)處理，及加熱至 室溫和攪拌2小時。反應混合物在真空下濃縮，及以乙酸 乙酯稀釋和以ίο%碳酸氫鈉水溶液游離鹼化。分離出有機 4 物和乾燥（硫酸鈉）和濃縮。產物可直接使用，不需進一籲 步純化。ESI— MS m/z : 211 (M + 1)，UV 遲滯時間：1.25 分鐘。 步驟3 : 2—(5—{3-[4—(4—氯化—2—甲基—苯基）-哌嗪 一 1 一基]—丙叉}一 5, 11—二氫—10—氧雜一 1 —氮雜—二 苯並[a，d]環庚嫌一 7_基）一丙—2 —醇 於一含有1 —(4一氯化—2—甲基一苯基）—呢嗪（0.13 404 1308568 克’ 0.6毫莫耳）溶於異丙醇（6.〇毫升）的溶液中加入2，6 一盧剔啶（95 uL，0.802毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱此混 合物至80T ’和以2-[5—(3 —溴—丙叉）一5，11 一二氫— 10—氧雜一 1 一氮雜—二苯並[a，d]環庚烯—7-基]一丙一 2 -醇（0.15克，〇.4毫莫耳）處理，及分成數份在2小時 內加入。接著在溫度80 〇C攪拌溶液1 2小時，及在真空下 濃縮反應混合物，然後以閃光層析法在矽膠上純化（梯度 洗提劑，從95%乙酸乙酯/5%甲醇至90%乙酸乙酯/10%甲醇) ，可得標題化合物（0.11克，54 %)。屮―NMR (DMSO) <5 :1.45 (6H ’ s)，2.30— 2.65 (8H，m)，2.75— 2.85 (4H，m)， 3·30 (3H ’ d)，5.30 (2H，br s)，6.20 (1H，t)，6.75 (1H，d) ，7.00— 7.47 (6H’m)，7.80(lH，dd)，8.50(lH，dd)°ESI 一 MS m/z : 504 (M + 1)，UV 遲滞時間：1.65 分鐘。 實例540 5 —氯化—2 — (4— {3 — [7—（1一羥基一1 一甲基一乙基）_ · 11H — 10—氧雜一1 —氮雜一二苯並[a，d]環庚烯一5—叉]— _ 丙基丨一呢嗪一 1 —基）一苯腈 步驟1 : 4一（2—氰基一苯基）—p飛嗪一 1 —羧酸叔-丁酯 於一含有2—呢嗪一 1 —基—苯腈（1.1克，5.87毫莫耳 )溶於二氯化甲烷（10毫升）的溶液中加入二異丙基乙基胺 (3.1毫升，17.62毫莫耳），接著加入二—叔—丁基—二碳酸 酯（1.28克，5.87毫莫耳），及在室溫下攪拌反應混合物20 小時。反應混合物在真空下濃縮，接著溶於乙酸乙酯及以 405 1308568 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水溶液層再以乙酸乙酯萃取二 次，收集有機液層，及以硫酸鈉乾燥，和在真空下濃縮， 粗產物使用一短矽膠軟木塞純化，洗提劑爲己烷/乙酸乙酯 (50%)。〖H- NMR (CDCL3) 5 : 1.47 (9H，s)，3.12- 3.16 (4H，m)，3.61-3.65(4H，m)，6.90— 7.05 (2H，m)，7.47 — 7.70 (2H，m)。ESI—MS m/z : 288 (M+l)，UV 遲滞時間： 2.75分鐘。 步驟2 4—(4 —氯化—2-氰基一苯基）—呢嗦一;1 —竣酸 叔-丁酯 於一含有4一（2—氰基—苯基）一呢嗪—1 一羧酸叔一丁 酯（7.1克’ 24.72毫莫耳)溶於乙腈（120毫升）的溶液中加入 N —氯化丁二醯亞胺（3.96克g，29.66毫莫耳），結果混合 物緩慢加熱至80°C和攪拌1.5小時，冷卻反應混合物至室 溫’及在真空下濃縮和以二氯化甲烷稀釋，及以飽和碳酸 氫鈉水溶液萃取。水溶液再以二氯甲烷萃取，收集有機液 層’及乾燥（硫酸鈉）和在真空下濃縮，粗產物使用一短 矽膠軟木塞純化，洗提劑爲梯度洗提劑，從己烷/醚（1〇%) 至己烷/醚（40%)’可得π一氯化異構物，產率50%。iH — NMR (CDCL3) (5 : 1.48 (9Η，s)，3.10-3.38 (4Η，m)，3.60 一 3.70 (4H，m)，6.85 - 7.18 (1H，m)，7.40- 7.60 (2H，m) 。ESI— MS m/z : 322 (M + l)，UV 遲滯時間：3.07 分鐘。 步驟3 : 5-氯化—2—呢嗪—1 一基—苯腈 406 1308568 —溶液，含有4—(4一氯化一 2—氰基—苯基）一呢嗪一. 1 一羧酸叔一丁酯（0.32克，1毫莫耳）溶於二氯化甲烷，將 其冷卻至0 T，及以三氟乙酸（20%)處理，接著加熱至室 溫和攪拌2小時。反應混合物在真空下濃縮，及以乙酸乙 酯稀釋和以10%碳酸氫鈉水溶液游離鹼化。分離出有機液 層，及以硫酸鈉乾燥，然後真空下濃縮，產物可直接使用 不需進一步純化。 ESI—MS m/z : 222 (M+l)，UV 遲滯時間：1.05 分鐘。 步驟4 : 5—氯化一 2—(4-{3 — [7—（1 一羥基—1 一甲基-乙基）—11H — 10 —氧雜一1 一氮雜二苯並[a，d]環庚稀—5 -叉]一丙基}一呢嗪—1 一基）一苯腈 於一含有5 -氯化一 2 —派嗦—1 —基—苯膳（0.22克， 1毫莫耳）溶於異丙醇（8毫升）的溶液中加入2，6-盧剔啶 (0.16毫升，1.33毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱混合物至80 °C和以2— [5-（3-溴一丙叉）一5，11 一二氫—10—氧雜— 1 一氮雜一二苯並[&，幻環庚烯一 7—基]—丙-2 -醇（ 〇·26克’ 0.67毫莫耳）處理，及分成數份在2小時內加入。 然後在溫度T 80 °C再攪拌此溶液18.小時。反應混合物在 真@下濃縮，然後在矽膠上閃光層析純化（梯度洗提劑，從 95%乙酸乙酯/5%甲醇至9〇%乙酸乙酯/1〇%甲醇），可得標題 化合物（0.11 克，54 %)。屮―NMR (MeOD) 5 : 1.40 (6H ，s)，2.30— 2·58 (8H，m)，3.00- 3.15 (4H，m) ’ 5·20 (1H， br s) ’ 6.18 (1H，t)，6·70 (1H，dd)，7.18—7.84 (7H，m)， 407 1308568 8.50 (1H，dd)。ESI - MS m/z : 515 (Μ + 1) ’ UV 遲滯時間： 1.7 5分鐘。 實例541 5—氯化一2 — (4_{3 — [7 — (1_羥基一 1_甲基一乙基）一 11H—10—氧雜—1 一氮雜_二苯並[a，d]環庚烯一 5—叉]— 丙基呢嗪一1-基）_苯甲酸甲基酯 步驟1 : 4—(2 —竣基—4 —氯化—苯基）—呢嗪—1 一殘酸 叔-丁酯 於一含有4一（4—氯化一 2—氰基一苯基）一哌嗪—1 — 羧酸叔一丁酯（0.6克，1.86毫莫耳）溶於甲醇（4.0毫升）的 溶液中加入1.0 N NaOH (4.0毫升，4.0毫莫耳）。迴流加熱 結果混合物至80 °C持續小時，再加入1.0 N NaOH (2.0毫 升，2.0毫莫耳）至此反應混合物，和再迴流加熱18小時。 濃縮反應混合物，和使用1.0 N HC1酸化至pH 4.0— 5.0， 和以氯仿（5X)萃取，收集有機物，及以硫酸鈉乾燥，濃縮 和於真空下乾燥過夜。此產物含有大約20%醯胺，且在下 一步驟酯化後分離出。ESI—MS m/z : 341(M + 1)，UV遲滯 時間：2.33分鐘。 步驟2 : 4 — (4-氯化—2 —甲氧基羰基—苯基）一呢嗪一}— 羧酸叔-丁酯 於一含有4一（2—羧基一4一氯化—苯基）一哌嗪—丄― 羧酸叔一丁酯（0.64克’ 1.88毫莫耳)溶於甲苯：甲醇（9 : 408 1308568 l) 的溶液中加入三甲基矽基二偶氮甲烷（2.0 Μ/己烷） (1.05毫升，2.07毫莫耳）。結果混合物在室溫下攪拌1小時 ’接著反應混合物在真空下濃縮和使用梯度洗提劑純化， 梯度溶劑爲從己烷/乙酸乙酯（10%)至己烷/乙酸乙酯（50%) 。NMR (CDCL3) 5 : 1·45 (9H，s)，2.90- 3.00 (4H， m) ’ 3.50— 3.60 (4H，m)，3.90 (3H，s)，6.90— 7.00 (1H，d) ’ 7.35 - 7.45 (1H，dd)，7.80 (1H，d)。ESI— MS m/z : 355 (M + 1)，UV 遲滯時間·· 3.11min。 步驟3 : 5—氯化—2—呢嗪一1 —基—苯甲酸甲基酯 —溶液，包括4—(4 一氯化_2-甲氧基羰基—苯基）一 哌嗪—1 —羧酸叔一丁酯（0.32克，0.92毫莫耳）溶於二氯化 甲烷（5.0毫升），將其冷卻至0°C，及以三氟乙酸（20%)處 理，和加熱至室溫和攪拌2小時。反應混合物在真空下濃 縮，及以乙酸乙酯稀釋和以10%碳酸氫鈉水溶液游離鹼化 。分離出有機物，及以硫酸鈉乾燥，接著在真空下濃縮。 產物可直接使用，不需進一步純化。ESI- MS m/z : 255 (M + 1)，UV遲滯時間：1.14分鐘。 步驟4 : 5 —氯化一 2 -（4— {3 — [7 — (1 —羥基一 1-甲基— 乙基）—11Η — 10 —氧雜—1 一氮雜—二苯並[a，d]環庚烯一5 —叉]—丙基}一呢嗪-1-基）—苯甲酸甲基酯 於一含有5—氯化—2—呢嗪一 1 —基一苯甲酸甲基酯 (0.23克，0.916毫莫耳）溶於異丙醇（8.0毫升）的溶液中加 409 1308568 入2，6—盧剔啶（0.16毫升，1·33毫莫耳）和催化碘化鉀， 加熱此混合物至80 °C和以2 - [5 — (3 —溴—丙叉）_ 5，11 〜二氫一10—氧雜—1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚烯—7-基 丙一 2 —醇（0.26克，0.67毫莫耳）處理（分成數份在 2小時內加入）。然後在溫度80 °C下再攪拌18小時。反 應混合物在真空下濃縮，然後在矽膠上閃光層析純化（梯度 洗提劑，從95%乙酸乙酯/5%甲醇至90%乙酸乙酯/10%甲醇) ’可得標題化合物。iH-NMR (DMSO) 5 : 1.40 (6H，s)， 2.15- 2.55 (8H，m)，2.75- 2_95 (4H，m)，3.75 (3H，s)， 5.20 (2H，br s)，6.10 (1H，t)，6.65 (1H，dd)，7.00—7.60 (6H，m) ’ 7·70 (1H，dd) ’ 8.50 (1H，dd)。ESI— MS m/z : 548 (M + 1)，UV遲滯時間：1.56分鐘。 實例542 . 2-（4—氯化-苯基）一N-（l一{3—[7—(l — 羥基一l—甲基 一乙基）—11H— 10 -氧雜一 1 —氮雜二苯並[a，d]環庚稀— 5-叉]—丙基呢啶—4—基）—乙醯胺 步驟1 : 4 - [2-（4-氯化一苯基）—乙醯基胺基]一派啶一 1 -羧酸叔一丁酯 於一含有4 一胺基一哌啶1-羧酸叔-丁酯（0.44克， 2.2毫莫耳）和4一氯化苯基乙酸（0.34克，2毫莫耳）溶於二 氯化甲烷（10毫升）的溶液中加入EDCI (0.55克，2.8毫莫 耳），HOBT (0.42克，2.8毫莫耳）和N —甲基嗎啉（0·6克， 6毫莫耳）。結果混合物在室溫下攪拌過夜，及反應混合物 410 1308568 在真空下濃縮，及以二氯化甲烷稀釋和以飽和碳酸氫鈉水 溶液萃取。水溶液以二氯化甲烷萃取二次，收集有機物及 以硫酸鈉乾燥，接著在真空下濃縮，粗產物使用一短矽膠 軟木塞純化，洗提劑爲乙酸乙酯，可得所欲產物。 JH- NMR (CDCL3) 5 : 1_15- 1.25 (2H，m) ’ 1.40 (9H，s) ，1.80— 1·90 (2H，m)，2.85 (2H，dd)，3.5 (2H，s)，4.00 (1H，br s)，5.20 (1H，d)，7.15- 7.35 (4H，m)。ESI— MS m/z : 353 (M + 1)，UV 遲滞時間：2.47 分鐘。 步驟2 : 2 — (4-氯化—苯基）—N —派陡—4 —基—乙酿胺 一溶液，包括4 一 [2-（4_氯化—苯基）一乙醯基胺基] —哌啶一 1_羧酸叔一丁酯（0.55克，I·54毫莫耳）溶於二氯 化甲烷（8.0毫升 >，將其冷卻至〇°C，及以三氟乙酸（2〇%) 處理，接著加熱至室溫和攪拌2小時。反應混合物在真空 下濃縮，及以乙酸乙酯稀釋，和以10%碳酸氫鈉水溶液游 離鹼化。收集有機液層，及以硫酸鈉乾燥和在真空下濃，縮 ，粗產物在矽膠上使用梯度洗提劑純化，梯度溶劑爲從乙 酸乙酯/甲醇（2%)至乙酸乙酯/甲醇（20%)。 (CDCL3) (5 : 1·15— 1.25 (2H，m)，1.80- 1.90 (2H，m)， 2.60— 2.75 (2H，m)，2.90— 3.10 (2H，m)，3.5 (2H，s)， 3.85(lH，m)，5.20(lH，d)，7.15-7.35(4H，m)°ESI- MS m/z ·· 253 (M + 1)，UV 遲滯時間：0.87 分鐘。 步驟 3 : 2-（4—氯化—苯基）—N—(1-{3—[7—(1~ 羥基一 1308568 1 一甲基一乙基）—11H— 10 —氧雜一 1 —氮雜一二苯並[a，幻 環庚烯一 5-叉]—丙基顿啶一 基）一乙醯胺 於一含有2 — (4—氯化—苯基）-N-呢啶—4 一基一乙 醯胺（0.2克’ 0.8毫莫耳）溶於異丙醇（6.〇毫升）的溶液中 加入2，6—盧剔啶（0.095毫升，0.8毫莫耳）和催化碘化鉀 ，加熱混合物至80 °C和以2— [5—(3—溴—丙叉）_ 5，11 一二氫一10 —氧雜一 1 —氮雜一二苯並[a，d]環庚烯一 7-基 ]一丙—2 —醇（0.15克’ 0.4毫莫耳）處理（分成數份在2 小時內加入）。然後在溫度80 °C下攪拌18小時。反應混 合物在真空下濃縮，然後在矽膠上閃光層析純化（梯度洗 提劑，從95%乙酸乙酯/5%甲醇至90%乙酸乙酯/20%甲醇）， 可得標題化合物。1H—NMR (CDCL3) (5 : 1.15 — 1.50 (4H， m)，1.60 (6H，s)，1.80—2.85 (8H，m)，3.50 (2H，s)，3.70 —3.90 (1H，m)，5.20 (2H，br s) ’ 6·05(1Η，t)，6.80 (1H， d)，7.20— 7.40 (7H，m) 7.60 (1H，dd) ’ 8.50 (1H，dd)。ESI 一 MS m/z : '546 (M + 1)，UV 遲滯時間：1.24 分鐘。 實例543 2 - {5 — [3—({2 — [(4—氯化一苯基）一乙基—胺基]—乙基} 一乙基—胺基）—丙叉]一 5，11 一二氫一 10-氧雜—1 一氮雜 一二苯並[a，d]環庚烯一 7—基丨—丙—2 —醇 步驟1 : 2—（5 - {3 - [2 -（4 —氯化—苯基胺基）—乙基胺基] 一丙叉）一 5，11 —二氫一 10 —氧雜一 1 —氮雜—二苯並[a’ d]環庚烯一 7—基）一丙—2 —醇 1308568 於一含有N — (0.68 克，3.96 毫莫
己，3·^6毫臭耳）溶於異丙醇（8.0毫升）的溶液中加入 盧易J疋（0.31毫升，2_64毫莫耳）和催化碑化鉀，加 熱此混合物至80。(：， —二氫_ 10—氧雜— 1然後以2—[5—(3—溴一丙叉）一 5，11 氮雜—二苯並[a，幻環庚烯一 7_基 ]_丙一 2 —醇（〇.15克，〇·4毫莫耳）處理（分成數份在2 小時內加入），然後在溫度8〇 〇c下再攪拌18小時。反應 ?比口物在真空下濃縮，然後在砂膠上閃光層析純化（梯度 洗提劑’從95%乙酸乙酯/5%甲醇至90%乙酸乙酯/20%甲醇) ，可得標題化合物。NMR (DMSO) 6 : 1.40 (6Η，s)， 2.20- 2.40 (2Η，m) ’ 2.70- 2.90(3H，m)，3.10-3.30 (3Η， m)，5.20(2H，br，s)，5.80(lH，m)，6.15(lH，t)，6.60 — 6.70 (1H ’ m)，7.10-7.30 (4H，m) 7.50 (2H，m)，7.80 (1H ’ dd)，8.50 (1H ’ dd)。ESI- MS m/z : 464 (M + 1)，UV 遲 滯時間：1.40分鐘。 步驟2 ·· 2 - {5—[3-（{2 - [(4 一氯化一苯基）—乙基一胺基] 一乙基乙基一胺基）一丙叉]—5，11 一二氫— 10—氧雜一 1 一氮雜一二苯並[a，d]環庚烯_7-基}一丙_ 2 -醇 於一含有2-（5—{3-[2_(4-氯化一苯基胺基）—乙基 胺基]一丙叉}一5’ 11—二氫— 10—氧雜—1 —氮雜一二苯並 [a，d]環庚稀—7 —基）—丙—2 — _ (0.13克’ 0,27晕;莫耳） 溶於二氯乙烷（5.0毫升）的溶液中加入乙醛（0.045毫升， 0.81毫莫耳），三乙醯氧基硼氫化鈉（〇.丨7克’ 0.81毫莫耳) 413 1308568 和催化乙酸，且在室溫下攪拌過夜，濃縮反應混合物，殘 留物溶於二氯化甲烷和以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。收集 有機物，及以鹽水洗滌，乾燥（硫酸鈉）和在真空下濃縮 ，粗產物在二氧化矽上使用梯度洗提劑純化，梯度溶劑爲 從乙酸乙酯（100%)至乙酸乙酯/甲醇（5%)。^—NMR (CDCL3) ^:0.90— 1.20 (6H，2xt)，1.60(6H，s)，2.20-2.40 (2H，m)，2.45—2·65 (6H，m)，3.20— 3.40 (4H，2 x q) ，5.30 (2H，br，s)，6.10 (1H，t)，6.50 (2H，dd)，6.80 (1H ，d)，7.10 (2H，dd) 7.20—7·35 (2H，m)，7.45 (1H，dd)， 7.55 (1H，dd)，8.50 (1H，dd)。ESI—MS m/z : 520 (M + 1) ，UV遲滯時間：1.51分鐘。 實例544 1一（4 一氯化一苯基）一4—{3_[7 — (1—羥基一1—甲基一乙 基）—11H—10—氧雜一1 —氮雜一二苯並[a，d]環庚稀_5
—叉]一丙基}一派嗪-2—羧酸醯胺 I 步驟 1 : 1-(4-氯化-苯基）一 4—{3—[7—(1-羥基—1— φ 甲基一乙基）~11H—10—氧雜一 1 一氮雜—二苯並[a，d]環 庚烯—5 —叉]一丙基呢嗪—2-腈 於一含有2-（5 - {3 — [2—(4—氯化—苯基胺基）—乙基 胺基]—丙叉}一5，11 —二氫— 10—氧雜一 1 一氮雜一二苯並 [a ’ d]環庚烯一7—基）—丙一 2 —醇（0.4克，0,86毫莫耳） 溶於甲苯（6毫升）的溶液中加入三乙基胺（0.48毫升，3.44 毫莫耳）和2，3-二溴化丙腈(0.19毫升，1.72毫莫耳）。加 414 !3〇8568 熱反應混合物至lio °c (迴流）和攪拌過夜持續18小時。反 應混合物在真空下濃縮，殘留物以乙酸乙酯稀釋和以1.0N NaOH溶液萃取。水溶液層再以乙酸乙酯萃取兩次，收集有 機物，及以硫酸鈉乾燥和濃縮，粗產物使用一短矽膠軟木 塞純化，洗提劑爲乙酸乙酯，可得標題化合物。NMR (CDC13)占：1.05 (6H，s) ’ 2.20 - 2.70 (8H，2 X m)，3.00 (1H ’ m) ’ 3.10— 3.40 (3H，2 x m) ’ 4.50 (1H，br，s)，5.30 (2H，br，s)，6.20(lH，t)，6.70- 6.90 (3H，2xd)，7.10-7.35 (4H，m)，7.50 (2H，d)，8.50 (1H，dd)。ESI—MS m/z :515 (M + 1)，UV遲滯時間：2.36分鐘。 步驟2 : 1-（4 —氯化—苯基）_4—{3 - [7_(1 —經基—1一 甲基一乙基）一11H — 10—氧雜—1 —氮雜—二苯並[a，d]環 庚烯一 5 —叉]一丙基顿嗪一 2 —羧酸醯胺 於一含有1 — (4 一氯化一苯基）—4 一 {3 — [7—(1-經基 —1—甲基一乙基）—11H— 10-氧雜—1 —氮雜一二苯並[a ，d]環庚烯—5—叉]一丙基}—哌嗪一 2—腈（0.12克，0.23 毫莫耳）溶於甲醇（0.5毫升）和THF (0.5毫升）的溶液中加入 1.0 N NaOH (0.5毫升，0.5毫莫耳）。迴流加熱結果混合物 至80 〇C持續18小時，再加入2.0 N NaOH (0.5毫升，0.5 毫莫耳）至此反應混合物和再迴流加熱18小時。濃縮反應 混合物，及以1.0 N HC1酸化成pH 5.0，和以乙酸乙酯萃取 (3x)，收集有機物，乾燥（硫酸鈉）和濃縮，粗產物使用一 短矽膠軟木塞純化，梯度洗提劑爲從乙酸乙酯/甲醇（2- 415 1308568 10%)，可得標題化合物。1H—NMR (CDC13) <5 : l.〇5 (6H， s)，2.20— 2.70 (8H，2 x m)，3_00 (1H，m)，3.10—3.40 (3H ，2 x m) ’ 4.50 (1H，br，s)，5.30 (2H，br ’ s)，6.00(1H，br ’ s)，6.20 (1H，t)，6.40 (1H，br ’ s)，6.70— 6.90 (3H，2 x d)，7.10— 7.35 (4H，m)，7.50 (2H，d)，8.50 (1H，dd)。 ESI— MS m/z : 515 (M + 1)，UV 遲滯時間：1.32 分鐘。 實例545 1_(4—氯化一苯基）一4 — {3—[7-（1 —羥基—1—甲基一乙 基）一11H—10—氧雜一 1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚烯—5 —叉]—丙基}—呢嗦—2 —膳. 於一含有2—(5—{3 — [2 -（4-氯化-苯基胺基）一乙基 胺基]—丙叉}一5, 11—二氫一 10—氧雜—1 —氮雜—二苯並 [a，d]環庚烯—7-基）一丙—2-醇（0.4克，0.87毫莫耳） 溶於甲苯（6毫升）的溶液中加入三乙基胺（0.48毫升，3.44 毫莫耳）和2，3-二溴化丙腈（0.19毫升，1.72毫莫耳），加 熱反應混合物至110 °C (迴流）和攪拌過夜持續18小時。反 應混合物在真空下濃縮，殘留物以乙酸乙酯稀釋和以1.0N Na〇H溶液萃取。水溶液層再以乙酸乙酯萃取兩次，收集有 機物，及以硫酸鈉乾燥和濃縮。粗產物以一短矽膠軟木塞 純化，洗提劑爲乙酸乙酯，可得所欲產物。1Η _ NMR (CDC13) 5 : 1.05 (6H，s)，2.20- 2.70 (8H，2 x m)，3.00 (1H，m)，3.10—3.40 (3H，2 x m)，4.50 (1H，br，s)，5.30 (2H，br，s)，6.20 (1H ’ t)，6.70- 6.90 (3H，2 x d)，7.10 — 416 1308568 7.35 (4H ’ m)，7.50 (2H，d)，8.50 (1H，dd)。ESI—MS m/z :515 (M + 1)，UV遲滯時間：2.36分鐘。 實例546 1一（4一氯化一苯基）一4—{3—[7—（1~~趨基_1—甲基_乙 基）一 11H — 10 —氧雜一 1 —氮雜一二苯並[a’d]環庚烯—5 一叉]一丙基呢嗪一 2—羧酸甲基酯 步驟1 :哌嗪—1，2,4一三羧酸1 —叔—丁酯4—(9H — 氟烯一 9一基甲基）酯2 —甲基酯 於一含有派嗪一1，2，4 —二殘酸1 一叔—丁酯4 一 (9H_贏稀一 9 一基甲基）醋（2.21毫莫耳）溶於甲苯：甲醇 (9 : 1)的溶液中加入相等莫耳數的三甲基矽基二唑甲院 (2.0 Μ己烷溶液）。在室溫下攪拌結果混合物過夜，及在真 空下濃縮反應混合物和使用梯度洗提劑純化，梯度溶劑爲 從己烷/乙酸乙酯（5%)至己烷/乙酸乙酯（30%)。ESI—MS m/z : 467 (Μ + 1)，UV 遲滯時間：3·04 分鐘。 步驟2 :呢嗪_1，2—二羧酸1 —叔—丁酯2 —甲基酯 於一含有呢嗪—1，2 ’ 4 一三翔酸1 一叔一丁酯4 一 (9Η-氟烯—9一基甲基）酯2-甲基酯（2.03毫莫耳）溶於 DMF (4.0毫升）的溶液中加入二乙基胺（5%)。結果溶液在 室溫下攪拌過夜’及在真空下濃縮反應混合物和使用乙酸 乙酯/甲醇（10%)純化。ESI—MS m/z : 245(M + 1)，UV 遲 滯時間：0.78分鐘。 1308568 步驟3 :4-(4-氯化—苯基）一哌嗪—1’ 3—二羧酸1 一叔 一丁酯3—甲基酯 將4-氯化苯基硼酸（2_0當量，3.68毫莫耳）和呢嗪一 1 ’ 2-二羧酸1 —叔一丁酯2_甲基酯（1.0當量，丨·^毫 莫耳）溶於二氯化甲烷，接著加入乙酸銅（1.0當量），4 莫耳分子篩和吡啶（2.0當量）。反應混合物在室溫下攪拌 72小時，及在真空下濃縮反應混合物，溶於乙酸乙酯，經 由矽藻土過濾和濃縮，粗產物使用梯度洗提劑純化，梯度 溶劑爲從己烷/乙酸乙酯（5%)至己烷/乙酸乙酯 （20%)。 ESI—MS m/z : 354 (M + 1)，UV 遲滯時間：2.88 分鐘。 參考：，2001，42，3415 — 3418。 步驟4 : 1_ (4一氯化一苯基）一呃嗪一 2-羧酸甲基酯 ‘ —溶液，含有4 — (4 —氯化—苯基）—哌嗪—1，3 —二 羧酸1 —叔一丁酯3—甲基酯（0.4克，1.13毫莫耳）溶於二 氯化甲烷（5.0毫升），將其在0 °C下冷卻，及以三氟乙酸 (20%)處理，和加熱至室溫，攪拌2小時，反應混合物在真 空下濃縮，接著以乙酸乙酯稀釋和以10%碳酸氫鈉水溶液 游離鹼化。收集有機物，以硫酸鈉乾燥和濃縮。產物可直 接使用，不需進一步純化。ESI- MS m/z : 254 (M + 1)，UV 遲滯時間：1.01分鐘。 步驟 5 : 1-（4_ 氯化—苯基）一4一{3—[7—(1-羥基一；[一 1308568 甲基一乙基）一11H— i〇—氧雜,铝雜一扑u υ虱雑一 1 —氮雑一一苯並[a，d]環 庚烯—5-叉]一丙基}—哌D秦—2一羧酸甲基酯 於3有1 (4~氯化—苯基）—顿嗪一 2—羧酸甲基酯 (0.14克，0‘53毫莫耳）溶於乙腈：水（4 : υ的溶液中加入 碳酸鉀（0.083克，0.6毫莫耳）和（Ε)一 2_ [5_ (3一溴一丙叉 )一 5，11 一二氫—10 —氧雜—丨―氮雜一二苯並[a，d]環庚 烯—7—基]一丙一 2—醇（15〇毫克，〇.4毫莫耳），結果混 合物在溫度50 °C下攪拌5小時。接著反應混合物在真空下 濃縮，及以乙酸乙酯稀釋，和以硫酸鈉乾燥。粗產物以閃 光層析法在矽膠上純化，梯度洗提劑爲從乙酸乙酯（100%) 至乙酸乙酯/甲醇（5%)。：―NMR (CDC13) 5 : 1.05 (6H， s)，2.20- 2.70 (8H，2 X m)，3.00 (1H，m)，3.10— 3.40 (3H ，2 x m)，3.55 (3H，s)，4.50 (1H，br，s)，5.30 (2H，br， s)，6.20 (1H，t) ’ 6.70- 6.90 (3H，2 x d)，7.10—7.35 (4H， m)，7.50 (2H，d) ’ 8.50 (1H，dd)。ESI—MS m/ z : 548 (M + 1)，UV遲滯時間：1.62分鐘。 實例547 異丙基一氨基甲酸5—{3-[4_(4 一氯化一苯基）_4 一羥基 —3，3_二甲基—呢啶一 1 —基]一丙叉} — 5’ 11 —二氫一10 一氧雜一 1_氮雜一二苯並[a，d]環庚烯_ 7 —基酯 5 — {3 — [4 一（4 一氯化一苯基）—4 一羥基—3, 3_ 二甲 基一呢啶—1 —基]—丙叉}一5，11—二氫—-氧雜—丄一 氮雜一二苯並[a，d]環庚烯一 7—醇（0.27毫旲耳’ 1.0當量 419 1308568 )溶於四-氫呋喃，接著以三乙基胺（1.50當量）和異丙基異 氰酸酯（0.4毫莫耳，1.50當量）處理。加熱結果混合物至 50 〇C持續18小時，及濃縮反應混合物，粗產物在二氧化 矽上使用梯度洗提劑純化，梯度溶劑爲從乙酸乙酯（100%) 和乙酸乙酯/甲醇（5%)。W—NMR (CDC13) 5 : 0.70 (3H， s)，0.90 (3H，s)，1.1 (3H，d)，1.25 (3H，d)，1.4 (1H，m) ，1.6(lH，m)，2_30- 2.50 (8H，m)，2.70(2H，m)，3.80-4.00(3H，m)，3.55(3H，s)，4.85(lH，m)，5.30(2H，br， s)，6.20 (1H，t)，6.80— 7.00 (2H，dd)，7.20— 7.45 (6H，m) ，7.60 (1H，dd)，8.50 (1H，dd)。ESI—MS m/ z : 576 (M + 1)，UV遲滯時間：1.58分鐘。 實例548 3 —（4 一氯化一苯基）—1 一乙基—1—,(1 一 {3 — [7 — (1 —經基 一 1 一甲基一乙基）一11H—10—氧雜一1_氮雜一二苯並[a ，d]環庚烯一 5-叉]一丙基毗咯烷—3—基）一尿素 步驟1 : 3—乙基胺基-吡咯烷一 1_羧酸叔一丁酯 於一含有（R)— 3 —胺基一 1 —N—Boc毗咯烷（1當量 ，5.37毫莫耳）溶於甲醇（20毫升）溶液中加入乙醛（0.95當 量）。加熱結果混合物至80 °C和攪拌2小時，然後在室溫 下攪拌過夜。加入硼氫化鈉（0.95當量，5.1毫莫耳），及 再攪拌反應混合物2小時。接著濃縮反應混合物，及溶於 乙酸乙酯，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。收集有機物 ，及以鹽水洗滌和乾燥（硫酸鈉）。粗產物在二氧化矽上
420 1308568 反應混合物及以乙酸乙酯稀釋和以10%碳酸氫鈉水溶液游 離鹼化。收集有機物，及以硫酸鈉乾燥，產物可直接使用 ，不需進一步純化。ESI—MS m/z : 268 (M + 1)，UV遲滯 時間：1.0 2分鐘。 步驟4 : 3-（4—氯化—苯基）—1 一乙基~1一（1一{3 一 [7 -(1 一羥基一 1一甲基一乙基）—11H— 10—氧雜—1 —氮雜一二 苯並[a，d]環庚烯—5-叉]一丙基}一吡咯烷—3 —基）一尿 素 於一含有3 — (4 —氯化一苯基）一 1 一乙基—1 —毗咯烷 —3-基一尿素（0.21克，0.8毫莫耳）溶於乙腈：水（4 : 1) 的溶液中加入碳酸鉀（0.16克，0.8毫莫耳）和（E) - 2-[5 一（3-溴一丙叉）一 5 ’ 11 —二氫—10 —氧雜一 1 —氮雜一二 苯並[a，d]環庚烯—7 —基]一丙—2 —醇（0.15克，0·4毫 莫耳），在溫度50°C下攪拌結果混合物24小時。反應混合 物在真空下濃縮，及以乙酸乙酯稀釋，和以硫酸鈉乾燥。 粗產物以閃光層析在二氧化矽上，使用梯度洗提劑純化， 梯度溶劑爲從乙酸乙酯/甲醇（5%)至乙酸乙酯/甲醇（10%) ，可得所欲產物，其爲黃色固體。旧一 NMR (CDC13) (5 : 1.05 (3H，t)，1_40 (6H，s)，1.80 (1H，m)，2·20- 2.40 (3H ，m) ’ 2.50— 3.00 (8Η，m)，3.40 (4Η，q 禾口 m)，4·20 (1Η， m)，5.20 (2H，br，s) ’ 6.20 (1H，t)，6.65(1H，d)，7.00 (2H，dd)，7.20— 7.40 (5H，m) ’ 7.70 (1H，dd)，8.50 (1H， dd) 9.80 (1H ’ br s)。ESI— MS m/z : 561 (M + 1)，UV 遲滞 422 1308568 時間.1.45分鐘。 實例549 2_(5—{3 — [3 — (4 —氯化一苯甲氧基）—吡咯院—1 一基]— 丙叉}一 5 ’ 11 —二氫一 10 —氧雜—1 —氮雜—二苯並[a，d] 環庚稀一 7 -基）一丙_ 2 _醇 步驟1 : (R) —3 —（4 —氯化一苯甲氧基）~0比略院一 1—竣 酸叔-丁酯 一溶液，含有（R) - 3 —羥基一卩tt略烷—1 —羧酸叔一 丁酯（1.14毫莫耳，1·0當量）溶於THF (2.5毫升），在其-、丨 中加入一含有氫化鈉（1.15當量）懸浮於THF (2.5毫升）的懸 浮液，及冷卻至0 °C。攪拌結果混合物45分鐘。然後以液 滴的方式加入一含有4一氯化苯甲基溴化物（1.31毫莫耳， 1·15當量）溶於THF (2.0毫升）的溶液，及緩慢加熱反應混 合物至室溫，接著攪拌18小時。接著反應混合物以水（1.0 毫升）淬冷，及以乙酸乙酯稀釋。收集有機物，及以硫酸鈉 乾燥，粗產物在二氧化矽上使用梯度洗提劑純化，梯度溶 f 劑爲從己烷/乙酸乙酯（10%)至己烷/乙酸乙酯（30%)。π — NMR (CDCL3) 5 : 1.45 (9H，s)，1·80— 2.05 (2H，m)，3.30 —3.55 (4H，m)，4.05 (1H，m)，4_45 (2H ’ s)，7.15—7.30 (4H，m)。ESI- MS m/z ·· 311 (M + 1)，UV 遲滯時間：2_94 分鐘。 步驟2 : (R) - 3_(4—氯化一苯甲氧基）一毗咯烷 423 1308568 一溶液，含有（R)—3—(4-氯化苯甲氧基）—吡咯烷-1 一羧酸叔-丁酯（0.88毫莫耳）溶於二氯化甲烷，將其冷卻 至〇°C，及以三氟乙酸（20%)處理。接著加熱至室溫和攪拌 2小時。反應混合物在真空下濃縮，及以乙酸乙酯稀釋和以 10%碳酸氫鈉水溶液游離鹼化，收集有機物，和以硫酸鈉 乾燥。產物可直接使用，不需進一步純化。ESI-MS m/z : 211(M + 1)，UV遲滯時間：0.97分鐘。
步驟3 : 2—(5—{3 - [3_(4—氯化一苯甲氧基）一毗咯烷一丄 —基]一丙叉丨一5，11—二氫一 10—氧雜—1 一氮雜—二苯並 [a，d]環庚烯一 7—基）一丙—2—醇 於一含有（R) — 3 — (4 —氯化一苯甲氧基）一毗咯烷 (0.88毫莫耳，2·0當量）溶於乙腈：水（4 : 1)的溶液中加入 碳酸鉀（0.88毫莫耳，2.0當量）和（Ε)-2—[5—(3—溴一丙 叉）一 5, 11—二氫一 10-氧雜—1 一氮雜—二苯並[a，d]環 庚烯_7-基]一丙一 2 _醇。結果混合物在室溫下攪拌24 小時，及在真空下濃縮反應混合物，接著以乙酸乙酯稀釋 ，和以硫酸鈉乾燥。粗產物以反相HPLC純化。W—NMR 必 (CDC13) 5 : 1·40 (6H，s)，1.15— 1.35 (1H，m)，1.85— 2.05 (lH，m)’2.20— 2.40 (lH，m)，2_35—2.65(8H，m)，3.90~~ 4.10 (1H，m)，4.30— 4.50 (2H，d)，5· 10 — 5.30 (2H，br，
s)，6.05(lH’t)，6.50(lH，dd)，7.10—7.50(4H’m)，7.7〇 (1H，dd)，8.50 (1H，dd)。ESI—MS m/z : 505 (M + 1)，UV 遲滯時間：1.52分鐘。 424 1308568 實例550 2 — [5—(3 — {3—[(4 —氯化一苯甲基）—異丁基—胺基]一吡 略院一 1 —基} 一丙叉）一 5 ’ 11 一二氫—1〇一氧雜—1 —氮雜 —二苯並[a，d]環庚儲一 7 —基]一丙—2 —醇 步驟1 : 3-（4 一氯化一苯甲基胺基）—吡咯烷_丨_羧酸叔 一丁酯
(R)—3-胺基一1-N—Boc Dft 咯院（1.0 當量，2.68 毫 莫耳），4_氯化苯甲基溴化物（1.0當量，2.68毫莫耳），和 碳酸鉀（1.75當量）混合於乙醇（10毫升）中，結果混合物 在室溫下攪拌過夜’及在真空下濃縮反應混合物，接著溶 於乙酸乙酯，過濾和濃縮。粗產物以閃光層析法在二氧化 矽上使用乙酸乙酯純化。ESI—MS m/z : 311 (M + 1)，UV 遲滯時間：1.18分鐘。
步驟2 : 3— [(4 一氯化一苯甲基）一異丁基_胺基]—毗咯烷 一 1 一羧酸叔一丁酯 I 於一含有3—(4-氯化一苯甲基胺基）—毗咯烷-1 —羧 # 酸叔一丁酯（0.4克，1.28毫莫耳）和異丁醛（0.14克，1.92 毫莫耳）溶於二氯乙烷的溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.81克，3.85毫莫耳）和催化乙酸。結果反應混合物在室溫 下攪拌過夜，及濃縮反應混合物，接著溶於二氯化甲烷和 以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。收集有機物，及以鹽水洗滌 和乾燥’（硫酸鈉）。粗產物在二氧化矽上使用梯度洗提劑 純化，梯度溶劑爲從己烷/乙酸乙酯（10%)至己烷/乙酸乙酯 425 1308568 (50%) ° !H- NMR (CDC13) 5 : 0.80 (6H，2 x d)，1.45 (9H ，s)，1.60— 1.90 (2H，m)，2.20 (2H，d)，3.00- 3.70 (7H ’ m)，7.20 (4H，s)。ESI—MS m/z : 367 (M + 1)，UV 遲滞時 間：1.89分鐘。 步驟3 : (4—氯化_苯甲基）—異丁基一毗咯烷一 3—基—胺 於一含有3 - [(4_氯化一苯甲基）—異丁基—胺基]-吡 咯烷- 1一羧酸叔-丁酯溶於二氯化甲烷的溶液中（冷卻至 0。0加入三氟乙酸（20%)，和加熱至室溫及攪拌2小時。 反應混合物在真空下濃縮，及以乙酸乙酯稀釋和以10%碳 酸氫鈉水溶液游離鹼化。收集有機物，及以硫酸鈉乾燥和 濃縮。產物可直接使用，不需進一步純化。 ESI— MS m/z : 267(M + 1)，UV 遲滞時間：0.93 分鐘。
步驟4 : 2_[5-（3 - {3—[(4_氯化—苯甲基）一異丁基一胺 基]—D比略ί兀—1 —基}—丙叉）_5 ’ 11 ——氮一 10 —氧雑一 1 一氮雜—二苯並[a，d]環庚烯—7—基]—丙一 2 —醇 · 於一含有（4-氯化—苯甲基）一異丁基一姐略院一 3 — 基—胺（0.16克，0.6毫莫耳）溶於乙腈：水（4 : 1)的溶液 中加入碳酸鉀（0.8毫莫耳）和（E)—2-[5—（3 —溴一丙叉）— 5’ 11—二氫_1〇-氧雜-1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚烯_ 7—基]—丙一 2 —醇（0.15克，0.4毫莫耳）。在溫度50°C 下攪拌結果混合物24小時，接著濃縮反應混合物，及以乙 酸乙酯稀釋’和乾燥（硫酸鈉）。粗產物以閃光層析法， 426 1308568 使用乙酸乙酯/甲醇（5%)純化。屮一NMR (CDC13) 5 : 0.80 (6H，d)，1.55(6H，s)，1.60- 1.90 (4H，m)，2·15 (1H，d) ’ 2.20— 2.60 (6H，m)，3.25 - 3.60 (2H，m)，5.30 (2H，br ，s)，6·10 (1H，t) ’ 6.80 (1H，dd)，7.15—7.30 (6H，m)， 7.40 (1H，d)，7.55 (1H，dd)，8.45 (1H，dd)。ESI—MS m/z :560 (M + 1)，UV遲滯時間：1.66分鐘。
實例551 2 — [5 — (3 — {3 - [(4 一氯化-苯甲基）—異丙基-胺基]-毗 咯烷一 1 一基丙叉）—5, 11 一二氫_ 10 -氧雜一 1 一氮雜 _二苯並[a，d]環庚烯一 7—基]—丙_ 2—醇 步驟1 : 3-異丙基胺基一吡咯烷一 1一羧酸叔-丁酯
於一含有（R)—3—胺基-1 —N—Boc吡咯烷（1.0當量 ，2.68毫莫耳）溶於甲醇（15毫升）的溶液中加入丙酮（1.07 當量），氰基硼氫化鈉（2.0當量）和數滴的乙酸。結果混合 物在室溫下攪拌過夜，濃縮反應混合物，及溶於二氯化甲 烷和以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。收集有機物，及以以鹽 水洗滌和乾燥（硫酸鈉）。粗產物在二氧化矽上使用梯度 洗提劑純化，梯度溶劑爲從己烷/乙酸乙酯（5%)至己烷/乙 酸乙酯（30%)。^-NMR (CDC13) <5 : 1.05 (6H，d)，1_45 (9H，s)，1.60 (1H，m)，2.80 - 3.00 (2H，m)，3.20- 3.70 (4H，m)。ESI— MS m/z : 229 (Μ + 1)，UV 遲滯時間：0·77 分鐘。 427 Ϊ308568 步驟2 : 3—[(4—氯化—苯甲基）—異丙基一胺基]一吡咯烷 · 〜1〜羧酸叔—丁酯 — 於一含有異丙基一毗咯烷—3—基一胺（0.3克，1.31 %莫耳）溶於二氯乙烷（5.0毫升）的溶液中加入4-氯化苯 甲酸（0.22克，1.57毫莫耳），三乙醯氧基硼氫化鈉（0.83克 ’ 3·93毫莫耳）和催化乙酸。結果反應混合物在室溫下攪拌 過夜’濃縮反應混合物，溶於二氯化甲烷和以10%碳酸氫 納水溶液洗滌。收集有機物，及以以鹽水洗滌和乾燥（硫 酸鈉）’粗雜在二氧化社使配院/乙酸乙酯（5⑽)純 化。1H—NMR (CDC13) 5 : 1.05 (6H，d)，1.45 (9H，s)， U0 (1H，m)，2.80- 3·00 (2H，m)，3.20-3.70 (4H，m)， 7.20 (4H ’ m)。ESI— MS m/z : 353(M + 1)，UV 遲滞時間： 1.49分鐘。 步驟3 :(4—氯化—苯甲基）一異丙基一毗咯烷一 3_基一胺 —溶液，含有3-[(4 一氯化—苯甲基）一異丙基—胺基] 籲 -吡咯烷一 1-羧酸叔-丁酯溶於二氯化甲烷，將其冷卻至 籲 0 DC ’及以三氟乙酸（20%)處理，加熱至室溫和攪拌2小時 。反應混合物在真空下濃縮，及以乙酸乙酯稀釋和以10% 碳酸氫鈉水溶液游離鹼化。收集有機物，接著以硫酸鈉乾 燥，產物可直接使用，不需進一步純化。ESI-MS m/z : 253 (Μ + 1，UV遲滯時間：0.59分鐘。 步驟4 : 2—[5—(3—{3—[(4一氯化—苯甲基）—異丙基— 428 1308568
胺基]—毗咯烷— l — 基}—丙叉）一 5, 11 —二氫—10-氧雜 一 1 一氮雜一二苯並[a，d]環庚烯一 7—基]一丙_ 2 —醇 於一含有（4—氯化一苯甲基）—異丙基—吡咯烷一 3-基 —胺（0.68毫莫耳，1.7當量)溶於乙腈：水(4 : 1)的溶液中 加入碳酸鉀（0.8毫莫耳，2當量）和（E) - 2—[5—(3—溴一 丙叉）一 5，11 —二氫—10—氧雜一 1 —氮雜一二苯並[a，d] 環庚烯一7—基]-丙一2—醇（0.4毫莫耳，1.0當量）。在 溫度50°C下攪拌結果混合物24小時。反應混合物在真空下 濃縮，及以乙酸乙酯稀釋，和乾燥（硫酸鈉）。粗產物以 閃光層析法使用乙酸乙酯/甲醇（5%)純化。屮—NMR (CDC13) (5:0.85(6H，d)，1.50- 1.90 (10H，m)，2.10- 2.60 (8H ’ m)，3.50 (3H，m) ’ 5·30 (2H，br，s)，6·1〇 (1H， t)，6.80 (1H，dd) ’ 7.10—7.40 (8H，m)，7.50 (1H，d)，8.50 (1H，dd)。ESI—MS m/z : 546 (M + 1)，UV 遲滯時間："ο 分鐘。
實例552 2—[(4一氯化一苯甲基）-(1—丨3—[7—(1 —羥基一1〜甲基 一乙基）一 11H— 10-氧雜一 1 —氮雜 二苯並[a，d]環庚 嫌—叉]一丙基}一姐咯院—3 —基）_胺基]_乙酸胺 步驟1 :3 —（氨基甲醯甲基一胺基）—毗咯烷—丨一羧酸叔一 丁酯 於一含有（R)—3 —胺基_1 一 N—Boc毗咯烷（0.5克， 2.68毫莫耳）和2-溴化乙醯胺（0.44克，3.21毫莫耳）溶 429 1308568 於DMF (6.0毫升）的溶液中加入碳酸鉀（1.11克，8.04毫莫 耳），反應混合物在室溫下攪拌過夜及濃縮反應混合物，和 再溶於二氯化甲烷。過濾出碳酸鉀，及濃縮濾液，及使用f 乙酸乙酯/甲醇（5%)純化。^—NMR (CDC13) 5 : 1.50 (9H ，s)，1.60— 1.80 (2H，m)，2.10 (1H，m)，3.10— 3_60 (6H， m)，5.65 (1H，br，s) ’ 6·90 (1H，br，s) 0 ESI— MS m/z : 367(M + 1)，UV遲滯時間：0.61分鐘。
步驟2 : 3— [氨棊甲醯甲基一（4 一氯化—苯甲基）一胺基]一 卩比略院-1-竣酸叔-丁基醋 於一含有3 -（氨基甲醯甲基—胺基）一吡咯烷_1 一羧 酸叔-丁酯（0.49克，2.03毫莫耳）溶於二氯乙烷（5.0毫升 )的溶液中加入4-氯化苯甲醛0.34克，2.44毫莫耳），三 乙醯氧基硼氫化鈉（0.86克，4.06毫莫耳）和催化乙酸。結 果混合物在室溫下攪拌過夜，及濃縮反應混合物，溶於二 氯化甲烷和以10%碳酸氫鈉水溶液洗滌。收集有機物，及 < 以鹽水洗滌和乾燥（硫酸鈉）。粗產物在二氧化矽上使用 鲁 乙酸乙酯純化。1H—NMR (CDC13) <5 : 1.50 (9H，s)，1.60 一 1.80 (2H，m)，2.10 (1H，m)，3.10- 3.60 (8H，m)，5.65 (1H，br，s)，6.90 (1H，br，s) 7.20- 7.40 (4H，m)。ESI — MS m/z : 367(M + 1)，UV 遲滯時間：1.94 分鐘。 步驟3 : 2 — [(4 -氯化一苯甲基）—Dtl:略院—3 —基—胺基] 一乙醯胺 430 1308568 一溶液，含有3 - [氨基甲醯甲基—（4 一氯化一苯甲基) 一胺基]—毗咯烷一 1 一羧酸叔一丁酯（0.49克，1.32毫莫耳 )溶於二氯化甲烷，將其冷卻至〇 °C，及以三氟乙酸（20%) 處理。加熱結果混合物至室溫，和攪拌2小時。反應混合 物在真空下濃縮，及以乙酸乙酯稀釋和以10%碳酸氫鈉水 溶液游離鹼化。收集有機物，接著以硫酸鈉乾燥。產物可 直接使用，不需進一步純化。ESI—MS m/z : 267 (M + 1)， UV遲滯時間：0.82分鐘。
步驟4 : 2—[(4—氯化—苯甲基）一（1_{3—[7-（1 一羥基一 1 一甲基一乙基）—11H—10—氧雜—1 一氮雜二苯並[a，d] 環庚烯—5-叉]—丙基} 一吡咯烷一 3-基）_胺基]一乙醯胺 於一含有s 2—[(4—氯化—苯甲基）—吡咯烷—3—基— 胺基]一乙醯胺（0.21克，0.8毫莫耳）溶於乙腈：水（4 : υ 的溶液中加入碳酸鉀（0·6毫莫耳）和（Ε)— 2— [5-（3 —溴一 丙叉）_5，11—二氫一 10 —氧雜一 1 —氮雜—二苯並[a，幻 環庚烯—7—基]一丙一 2 —醇（0.15克，0.4毫莫耳）。在溫 必 度5 0°C下攪拌結果混合物24小時。反應混合物在真空下濃 縮’及以乙酸乙酯稀釋’和乾燥（硫酸鈉）。粗產物以 HPLC 純化。NMR (CDC13) (5 : ;ι.35 (6Η，s)，1.55 — 1.75 (1H，m) ’ 1.80- 2.00 (1H，m)，2.20- 2.85 (8H，m)，> 2.90—3.10 (2H，d)，3.30— 3.50 (1H，m)，3.60 (1H，d)，
4.80— 5.30 (2H，br ’ s)，6.10 (1H，t)，6.70 (1H，dd)，7.00 一 7·45 (7H，m) ’ 7.70 (1H ’ dd)，8.50 (1H，dd)。ESI—MS 431 1308568 m/z : 562 (Μ + 1)，UV 遲滯時間：1.31 分鐘。 實例553 2 — [(4 —氯化一苯甲基）_ (1 一 {3 — [7 —（1 一羥基—1—甲基 一乙基）一11H—10-氧雜一1 一氮雜一二苯並[a，d]環庚烯 一 5—叉]—丙基吡咯烷—3—基）—胺基]一 N-乙基—乙 醯胺 步驟1 : 3—（甲氧基羰基甲基—胺基）一吡咯烷-1-羧酸叔
於一含有（R)—3-胺基一 l — N—Boc吡咯烷（0.5克， 2.68毫莫耳）和甲基溴化乙酸酯（0.49克，2.95毫莫耳）溶於 DMF (6.0毫升）的溶液中加入碳酸鉀（1.11克，8·04毫莫耳） 。反應混合物在室溫下攪拌過夜，及濃縮反應混合物和再 溶於二氯化甲烷。過濾出碳酸鉀及濃縮濾液，和使用梯度 洗提劑純化’梯度溶劑爲從己烷/乙酸乙酯（10%)至己烷/乙 酸乙酯（50%)。
H-NMR (CDC13)占·· 1.40 (9H ’ s)，1.70 (2H，m)，2.00 必 (1H，m)，3.20— 3.60 (5H，m)，3.79 (3H，br s)。ESI—MS m/z : 258(M + 1)，UV 遲滯時間：0.74 分鐘。 步驟2 : 3— [(4 一氯化一苯甲基）〜甲氧基羰基甲基一胺基] 一吡咯烷一 1 一羧酸叔一丁酯 於一含有3—(甲氧基羰基甲基—胺基）一吡咯烷一 1 一 羧酸叔_ 丁酯（0.5克，2.03毫莫耳）溶於二氯乙烷（5.〇毫 432 1308568
升）的溶液中加入4-氯化苯甲醛（0.34克，2.44毫莫耳）’ 三乙醯氧基硼氫化鈉（0.86克，4.06毫莫耳）和催化乙酸。結 果混合物在室溫下攪拌過夜，及濃縮反應混合物，溶於二 氯化甲烷和以10%碳酸氫鈉水溶液洗滌。收集有機物，及 以鹽水洗滌和乾燥（硫酸鈉）。粗產物在二氧化矽上使用 乙酸乙酯純化。1H—NMR (CDC13) (5 : 1.40.(9H，s)，1.80 (1H ’ m)，2.10 (1H，m)，3.00- 3.80 (7H，m)，4.70(1H，br ’ s)，7.20 (4H，m)。ESI-MS m/z : 383(M + 1)，UV 遲滯 時間：2.91分鐘。 步驟3 : 3— [羧基甲基一（4 一氯化—苯甲基）一胺基]一毗咯 烷一 1 —羧酸叔—丁酯 一溶液，包括3 - [(4 一氯化一苯甲基）一甲氧基羰基甲 基一胺基]—毗咯烷—1—羧酸叔—丁酯（0.5克，1.31毫莫 耳）溶於甲醇（4.00毫升）和1.0 N NaOH (水溶液）（4.00毫升） ’將其迴流加熱至80。(：持續2.5小時，及濃縮反應混合物 ’接著著以1.0N HC1酸化至pH 5.0和以二氯化甲烷（3X)萃 鲁 取。產物可直接使用，不需進一步'純化。ESI—MS m/z : 369(M + 1)，UV遲滯時間：1.85分鐘。 步驟4 : 3—[(4-氯化一苯甲基）—乙基氨基甲醯甲基—胺 基]—毗咯烷_ 1-羧酸叔—丁酯 於一含有3 - [羧基甲基_(4 一氯化一苯甲基）—胺基]_ 毗咯烷—1 —羧酸叔一丁酯（0.48克，1.30毫莫耳）溶於四_ 433 1308568 氫呋喃（10毫升）的溶液中加入EDCI (0.39克，1.95毫莫耳)
，HOBT (0.26克，1.95毫莫耳），和攪拌30分鐘，接著加 入N—甲基嗎咐(0.43毫升，3.90毫莫耳）和N—乙基胺（0.1 毫升，1.95毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌18小時。 濃縮後，殘留物溶於乙酸乙酯和以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌，收集有機物，及以鹽水洗滌和乾燥（硫酸鈉）。粗產 物在二氧化矽上使用梯度洗提劑純化，梯度洗提劑爲從己 烷/乙酸乙酯（50%)至乙酸乙酯（100%)。 ESI—MS m/z : 396 (M + 1)，UV 遲滯時間：2.18 分鐘 步驟5 : 2- [(4—氯化—苯甲基）一毗咯烷—3—基—胺基] —N—乙基—乙醯胺 —溶液，包括3—[(4-氯化—苯甲基）—乙基氨基甲醯 甲基一胺基]一毗咯烷一 1一羧酸叔—丁酯 （0.12克，0.31 毫莫耳）溶於二氯化甲烷，將其冷卻至0 °C，及以三氟乙酸 < (20%)處理，接著加熱結果混合物至室溫，及攪拌2小時。 _ 反應混合物在真空下濃縮，及以乙酸乙酯稀釋和以10%碳 酸氫鈉水溶液游離鹼化。收集有機物，及以硫酸鈉乾燥， 產物可直接使用，不需進一步純化。ESI - MS m/z : 296 (Μ + 1)，UV遲滯時間：1.02分鐘。 步驟6 : 2— [(4-氯化一苯甲基）—（1—丨3—[7—(1 —羥基-1 —甲基一乙基）一11Η—10—氧雜—1 一氮雜—二苯並[a，d] 434 1308568
於一含有3—[(4-氯化一苯甲基）一甲氧基羰基甲基一 胺基]一吡咯烷—1-羧酸叔一丁酯（0.44克，1.15毫莫耳) 溶於甲醇的溶液中（冷卻至〇 °C)加入硼氫化鈉（0.13克 ，3.45毫莫耳）。加熱結果混合物至65 °C持續16小時。再 加入硼氫化鈉（0.26克，6.90毫莫耳）至此反應混合物，及 再於65。(：下攪拌18小時，濃縮反應混合物，接著溶於乙 酸乙酯及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，水溶液相層以乙酸 乙酯萃取。收集有機物，及以硫酸鈉乾燥，粗產物在二氧 化矽上使用梯度洗提劑純化，梯度洗提劑爲從己烷/乙酸乙 酯（50%)至乙酸乙酯（100%)。ESI—MS m/z : 355 (M + 1)， UV遲滯時間：1.27分鐘。 步驟2 : 2—[(4—氯化—苯甲基）—[1比格院—3-基—胺基] —乙醇 一溶液，包括3—[(4 -氯化一苯甲基）一（2-羥基一乙 基>一胺基]-毗咯烷-1-羧酸叔—丁酯 （0·22克，〇.6毫 鲁 莫耳）溶於二氯化甲烷，將其冷卻至〇 T，及以三氟乙酸 _ (20%)處理。加熱結果混合物至室溫，及攪拌2小時。反應 混合物在真空下濃縮，及以乙酸乙酯稀釋和以10%碳酸氫 鈉水溶液游離鹼化。收集有機物，及以硫酸鈉乾燥。產物 可直接使用，不需進一步純化。ESI—MS m/z : 255 (M + 1) ，UV遲滯時間：0.34分鐘。 步驟3 : 2-[5-（3-丨3—[(4—氯化一苯甲基）—（2—羥基— 436 1308568 乙基）一胺基]一吡咯烷一 1 —基} 一丙叉）一 5’ 11 一二氫一 10 一氧雜—1 一氮雜一二苯並[a，d]環庚稀—7-基]—丙一 2 -醇 於一含有2— [(4-氯化—苯甲基）一毗咯烷一 3 —基一胺 基]一乙醇（0.15克，0.6毫莫耳）溶於乙腈：水（4 : 1)的溶 液中加入碳酸鉀（0.11克’ 毫莫耳）和（E)- 2—[5—(3 — 溴一丙叉）一 5，11 一二氫—1〇_氧雜一 1 一氮雜一二苯並[a ，d]環庚烯—7—基]—丙一 2 _醇（0.15克’ 0.4毫莫耳）。 在溫度50°C下攪拌結果混合物24小時。反應混合物在真空 下濃縮，及以乙酸乙酯稀釋和乾燥（硫酸鈉）。粗產物在 二氧化矽上純化。1Η - NMR (CDC13) δ : 1.40 (6H，s)， 1,60 (1H，m)，1.80 (1H，m)，2.10—2.60 (8H，in)，3.20 — 3.40 (6H，m)，3.50 (2H，m)，5.20 (2H ’ br ’ s)，6.15 (1H ’ t)，6.70 (1H，t)，7.18—7.42 (7H，m) ’ 7.70 (1H，dd) ’ 8.50 (1H，dd)。ESI— MS m/z : 548 (M + 1)，UV 遲滞時間：1.26 分鐘。 實例555 3 — [(4—氯化一苯甲基）一（1— {3— [7 —（1-羥基一1一甲基 一乙基）一1111-10—氧雜—1—氮雜—二苯並[3，（1]環庚烯 一 5—叉]一丙基}_毗咯烷一 3—基）一胺基]—丙酸甲基酯 步驟1 : 3—(2-甲氧基羰基一乙基胺基）—吡咯烷一 1 —羧 酸叔-丁酯 於一含有（R)—3 —胺基—1 —N—Boc吡咯烷（0,5克 437 1308568 ，2.68毫莫耳）和3—溴化丙酸酯（0.49克，2.95毫莫耳) 溶於DMF (6.0毫升）的溶液中加入碳酸鉀（1.11克，8.04毫 莫耳）。結果混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物和 再溶於二氯化甲烷，過濾出鉀，及濃縮濾液。粗產物可直 接使用於下一步驟。ESI—MS m/z : 272 (M + 1)，UV遲滯 時間：1.2 8分鐘。
步驟2 :3_[(4—氯化—苯甲基）一（2—甲氧基羰基-乙基) 一胺基]一毗咯烷一 1 —羧酸叔—丁酯
於一含有3_(2—甲氧基羰基—乙基胺基）一毗咯烷-1 一羧酸叔一丁酯（0.73克，2.68毫莫耳）溶於二氯乙烷 (10.0毫升）的溶液中加入4—氯化苯甲醛（0.42克，2.95毫 莫耳），三乙醯氧基硼氫化鈉（1.71克，8.04毫莫耳）和催化 乙酸。結果混合物在室溫下攪拌過夜，及濃縮反應混合物 ，溶於二氯化甲烷和以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。收集有 機物，及以鹽水洗滌和乾燥（硫酸鈉）。粗產物在二氧化 矽上使用梯度洗提劑純化，梯度溶劑爲從己烷/乙酸乙酯 (15%)至己烷/乙酸乙酯（50%)。]H—NMR (CDCI3) 6 ·· 1.35 (9H，s)，1.80 (1H，m)，1_90 (1H，m)，2.40 (2H，t)，2.85 (2H，t)，3.00— 3.80 (7H，m)，4.70(1H，d)，7.20 (4H，m) 。ESI-MS m/z : 397 (M + 1)，UV 遲滞時間：1.99 分鐘。 步驟3 : 3-[(4-氯化-苯甲基）-毗咯烷-3-基-胺基] 一丙酸甲基酯 438 1308568
一溶液，含有3—[(4—氯化—苯甲基）一（2—甲氧基羰 基—乙基）一胺基]—毗咯烷一 1_羧酸叔-丁酯（〇.〇8克， 0.2毫莫耳）溶於二氯化甲烷，將其冷卻至〇。^，及以三氟 乙酸（20%)處理。加熱結果混合物至室溫和攪拌2小時。 反應混合物在真空下濃縮，及以乙酸乙酯稀釋和以10%碳 酸氫鈉水溶液游離鹼化。收集有機物，接著以硫酸鈉乾燥 。產物可直接使用，不需純化。ESI_MS m/z : 297 (M + 1) ，UV遲滯時間：1.05分鐘。 步驟4 : 3—[(4—氯化一苯甲基）—（1 一（3—[7—(1 —羥基— 1—甲基—乙基）一 11H — 10 —氧雜一1 —氮雜一二苯並[a，d] 環庚烯一 5 —叉]一丙基}—吡咯烷—3-基）—胺基]—丙酸甲 基酯 於一含有3—[(4—氯化一苯甲基）—吡咯烷一3_基-胺 基]一丙酸甲基酯（0.06克，0.2毫莫耳）溶於乙腈：水（3 : 1)的溶液中加入碳酸鉀（0.056克，0.4毫莫耳）和（E) - 2—[5 ^ —(3 —漠—丙叉）—5 ’ 11——氮—10 —氧雜—1 一氮雜_ 一 鲁 苯並[a，d]環庚烯—7 —基]一丙一 2 —醇（0.065克，0.17 毫莫耳）。在溫度50 °C下攪拌反應混合物24小時，及在真 空下濃縮反應混合物，接著以乙酸乙酯稀釋和乾燥（硫酸 鈉）。粗產物以閃光層析法在二氧化矽上使用乙酸乙酯/甲 醇（5%)純化。W—NMR (CDC13) 6 : 1.40 (6H，s)，1.60 UH，m)，1.80 (1H，m)，2.10- 2·60 (8H，m)，3.20- 3.40 (6Η，m)，3.50 (2Η，m ; 2Η，s)，5.20 (2Η，br s)，6.15 (1Η 439 1308568 ’ t) ’ 6.70 (1H ’ t) ’ 7.18-7.42 (7H ’ m) , 7 7〇 (1H，dd)， 1.51分鐘。 實例556 2-(5-{3-[4-(4-氯化-苯基）-3、⑻―甲基m 一基]—丙叉卜5, 11-二氮-10—氧雜〜卜氮雜—二苯並 [a ’ d]ig庚稀—7 —基）一丙—2 —醇
步驟1 : 3 —（s) —甲基一呢η秦一 1 —竣酸叔〜丁酯
將三乙基胺（3克，4.2毫升，30毫莫耳）加至—含有2 -（S)—甲基呃嗪(2克，20毫莫耳）溶於二氯化甲烷（4〇毫 升）的溶液中’接著加入二一叔一丁基—二碳酸酯（48克 ，22毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌2〇小時，及以二 氯甲院稀釋混合物，和以飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌 ，及乾燥（硫酸鈉）。粗產物使用一短的矽膠軟木塞純化 ，洗提劑爲己烷/乙酸乙酯（1 : 1)。iH—NMR (CDC13) (5 : 1.03 (3H，d)，1.45 (9H，s)，1.65 (1H，s)，2.35— 2.42 (1H ’ m)，2.66— 2.80 (3H，m)，2.92 — 2.95 (1H，m)，3.92 (2H ’ br s)。ESI—MS m/z : 201(M+1)。 步驟2 : 4 — (4 —氛化—苯基）—3 — (S) —甲基一顿嗦_1 一 羧酸叔-丁酯 於一含有4 一氯化溴化苯（1.05克，5.5毫莫耳）和3 -(S)—甲基—呢嗪一 1 —羧酸叔一丁酯（1克’ 5毫莫耳）溶於 440 1308568 甲苯（30 '毫升）的混合物中加入三（二苯甲叉丙酮）二鈀（〇) * (0.057 克，0.063 毫莫耳），BINAP (0.12 克，0.19 毫莫耳）和 叔一丁氧化鈉（2.02克，21毫莫耳）。加熱結果混合物至 110 °C持續20小時。蒸發溶劑，殘留物溶於乙酸乙酯和以 飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，及以硫酸鎂乾燥。管柱 層析（10%乙酸乙酯/己烷），可得0.79克（51%)的標題化合物 〇 'H-NMR (CDC13) (?:0.97(3H，d)，1.48(9H，s)，3.00 — 3.24 (3H ’ m) ’ 3.32- 3·38 (1H，m)，3.72— 3.79 (2H，m)， 3.88 — 4.05 (lH’m)，6.81(2H，d)，7.21(2H，d)°ESI — MS m/z : 311(M) ’ UV 遲滯時間：3.2 分鐘。 步驟 3 : 2—(5— {3 - [4—(4—氯化一苯基）一3—(S)—甲基 —顿嗪—1-基]一丙叉} — 5，11 一二氫一 10 —氧雜—1—氮 雜一二苯並[a ’ d]環庚烯—7-基）—丙一2 —醇 4 — (4 —氯化—苯基）一 3 -（s)_甲基—呢嗪—1 —羧酸 叔一丁酯（0.79克’ 2.6毫莫耳）以4M HC1/二噁烷（20毫升必 )在室溫下處理3小時，蒸發溶劑，殘留物溶於二氯甲烷， 及以飽和碳酸氫鈉洗滌數次。收集不同的有機液層，及以 硫酸鈉乾燥，殘留物可用於下一步驟不需進一步純化。 於一含有4一（4—氯化—苯基）_3_(s)—甲基一哌嗪 (0.56克’ 2.6毫莫耳）溶於異丙醇（2〇毫升）的溶液中加入2 ，6-盧剔啶（0.305毫升，2.6毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱 此混合物至80 °C，然後以2—[5—(3—溴—丙叉）一 5，11 — 441 1308568 二氫一10 -氧雜一 1 一氮雜一二苯並[a，d]環庚烯_ 7_基] ， 一丙—2 -醇（0.64克，L7毫莫耳）處理，其是分成數份在 2小時內加入。溶液在溫度80 °C下再攪拌20小時，接著 在真空下濃縮’和以閃光層析法純化（1 〇〇%二氯化甲院至 2%甲醇/二氯化甲烷），可得標題化合物（0.151克，18%)。 iH—NMR (CDC13) 5 : 1.0 (3H，d)，1.57 (6H，s)，1.79 (s ，lH)’2.25 — 2.52 (7H’m)’2.66— 2.69 (lH，m)，2 98 — 3.12 (2H，m)，3.68 — 3.73 (1H ’ m)，5.32 (2H，br s)，6.17 (1H ’ t) ’ 6.82 (3H ’ d) ’ 7.18-7.31 (4H:’ m)，7.44 (ih，d) ，7.56— 7.60 (1H ’ m)，8.50 (1H ’ dd)。ESI—MS m/z : 504 (M)，UV遲滯時間：1.49分鐘。 實例557
2 -（5 — {3 — [4 — (4—氯化—苯基）—3 _ (R) —甲基—呢嗪—1 —基]一丙叉丨一 5, 11 —二氫— 10—氧雜一 1 一氮雜—二苯並 [a，d]環庚稀—7 —基）—丙一 2 -醇 步驟1 : 3—(R)—甲基一呢嗪—1 —羧酸叔—丁酯
將三乙基胺（3克，4.2毫升，30毫莫耳）加至一於—含 有（R)-2—甲基呃嗪（2克’20毫莫耳）溶於二氯化甲烷 (4◦毫升）的溶液中，接著加入二一叔一丁基一二碳酸酯 (4.8克，22毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌20小時， 接著以二氯甲烷稀釋混合物，及以飽和碳酸氫鈉水溶液和 鹽水洗滌，及乾燥（硫酸鈉）。粗產物使用一短矽膠軟木 塞純化，洗提劑爲己烷/乙酸乙酯（1 : 1)。A — NMR 442 1308568 (CDC13) 5 : 1.05 (3H，d)，1·45 (9H，s)，2.11 (lH，s)， 2.37 — 2.44 (1H，m)，2.66 — 2.79 (3H，m)，2.93 — 2.96 (1H ’ m)，3.93 (2H，br s)。ESI- MS m/z : 201(M + 1)。 步驟2 : 4—(4—氯化一苯基）—3—(R) —甲基-顿嗪—1 — 羧酸叔-丁酯
於一含有4一氯化溴化苯（0.53克，2.75毫莫耳）和3-(R)—甲基—哌嗪-1 —羧酸叔—丁酯（0.5克，2.5毫莫耳) 溶於甲苯（20毫升）的混合物加入三（二苯甲叉丙酮）二鈀（0) (0.029 克，0.032 毫莫耳），BINAP (0.058 克，0.093 毫莫耳） 和叔-丁氧化鈉（1.01克，10.5毫莫耳）。加熱結果混合物 至110 °C持續20小時，蒸發溶劑，殘留物溶於乙酸乙酯， 和以飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，和以硫酸鎂乾燥。 管柱層析（10%乙酸乙酯/己烷），可得標題化合物。
^-NMR (CDCL3) (5 : 0.98 (3H，d)，1.48 (9H，s)，3.04 — 3.21 (3H，m)，3_34—3·38 (1H，m)，3.72— 3.76 (2H，m)， 3.80— 4.05 (1H，m)，6.81 (2H，d) ’ 7·21 (2H，d)。 ESI — MS m/z : 311(M)，UV 遲滯時間：3.21 分鐘。 步驟 3 : 2 — (5 - {3—[4 — (4 —氯化—苯基）—3 — (R)_ 甲基 —呢嗪—1—基]一丙叉}一 5，11—二氫—10 —氧雜一 ！一氮 雜一二苯並[a ’ d]環庚儲—7—基）—丙__ 2 -醇 4 — (4 一氯化—苯基）~3~(r) —甲基—顿n秦一丨一竣酸 叔一丁酯（0.36克，2.6毫莫耳）以4mhC1/二噁烷（1〇毫升 443 1308568 )在室溫下處理3小時，蒸發溶劑，殘留物溶於二氯化甲烷 和以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌數次。收集不同的有機液層 ，及以硫酸鈉乾燥，殘留物可直接使用於下一步驟不需進 一步純化。
於一含有4 一（4—氯化—苯基）一 3—(R)—甲基—呢嗪 (0.2克，0.95毫莫耳）溶於異丙醇（20毫升）的溶液中加入2 ’ 6-盧剔啶（0.11毫升，0.94毫莫耳）和催化碘化鉀，加熱 此混合物至80 °C，然後以2— [5—(3_溴一丙叉）一 5，11 — 二氫一10 -氧雜一 1_氮雜一二苯並[a, d]環庚烯一 7—基] —丙—2 -醇（0.24克，0.63毫莫耳）處理（分成數份在2 小時內加入），然後在溫度80 °C下再攪拌20小時，及在 真空下濃縮反應混合物，及以閃光層析純化（100%二氯化 甲烷至2%甲醇/二氯化甲烷），可得標題化合物。 'H-NMR (CDC13) 5 : 1.0 (3H，d)，1.57 (6H，S)，1.72 (s
，1H)，2.25 — 2.55 (7H，m)，2.61 — 2.73 (1H，m)，2.96 — 3.17 (2H，m)，3.66 — 3.77 (1H，m)，5.3 (2H，br s)，6.16 (1H，t)，6.77 — 6.87 (3H，m)，7.17— 7.31 (4H，m)，7.45 (1H，d)，7·59 (1H，dd)，8.51 (1H，dd)。ESI—MS m/z : 504 (M)，UV遲滯時間：1.50分鐘。 實例558 (1 一 (4 —氯化一苯基）_4—{3 — [7—（1 —羥基—1一甲基一乙 基）一 11H - 10 —氧雜一 1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚烯—5 -叉]一丙基}—派嗪—2—基）一乙酸甲基酯 444 l3〇8568 步驟1 . 4一（4一氯化—苯基）—3 一甲氧基鑛基甲基—呢H秦 —1 一羧酸叔一丁酯
將4-氯化苯基硼酸（1.08克，6.97毫莫耳）和3_甲氧 基羰基甲基一哌嗪一 1_羧酸叔—丁酯（0.9克，3.48毫莫 耳）溶於二氯化甲烷，接著於此混合物串加入乙酸銅（0.63克 ’ 3.48毫莫耳），4A分子篩和毗啶（0.56毫升，6.97毫莫耳 )。反應混合物在室溫下攪拌72小時，及在真空下濃縮反 應混合物，接著溶於乙酸乙酯，經由矽藻土過濾和濃縮， 粗產物使用梯度洗提劑純化，梯度洗提劑爲從己烷/乙酸.乙 酯（5%)至己烷/乙酸乙酯（20%)。ESI— MS m/z : 369 (M + 1)，UV遲滯時間：2.97分鐘。 步驟 2 . (1—(4_ 氯化—苯基）一4 — {3 — [7_ (1 —經基—1 一 甲基—乙基）一 11H — 10 —氧雜一1 —氮雜—二苯並[a，d]環 庚烯一 5—叉]—丙基}—哌嗪一 2 —基）一乙酸甲基酯 4—(4—氯化—苯基丨-3 -甲氧基羰基甲基—呃嗪—鲁 羧酸叔一丁酯（0.19克，0.5毫莫耳）以4M HC1/二噁烷（10 9 毫升）在室溫下處理3小時’蒸發溶劑，殘留物溶於二氯化 甲烷和以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌數次。收集不同的有機液 層，及以硫酸鈉乾燥’殘留物可直接使用於下一步驟不需 進一步純化。 於一含有4—(4一氯化一苯基）—3_甲氧基羰基甲基一 派嗪（〇.13克’ 〇.5毫莫耳）溶於乙腈/水（8 : 2) (10毫升）的 溶液中加入K2C〇3 (0·2克，0.42毫莫耳）和2 — [5_ (3 —溴— 445 1308568 丙叉）一 5，11—二氫一10 —氧雜—1一氮雜一二苯並[a，d] 環庚烯_7—基]—丙-2 —醇（0.16克，0.42毫莫耳）。讓 此溶液在室溫下攪拌48小時，接著濃縮反應混合物，及以 Et0Ac/H20分離，和以EtOAc (3x)萃取。收集有機物，乾燥 (Mg2S04)，過濾和在真空下蒸發，然後以Biotage閃光層 析法純化（50%乙酸乙酯/ 50%己烷至75%乙酸乙酯/ 25% 己烷至100%乙酸乙酯），可得標題化合物。 ]H- NMR (CDC13) (5 : 1.57 (6H，s)，2.16-2.49 (8H，m)， 2.78—3.01(4H，m)，3.22(lH，d)，3.54(3H，s)，4.21 — 4.24 (1H，m)，5.29 (2H，br s)，6.19 (1H，t)，6.77- 6.82 (3H，m)，7·17-7.30 (4H，m)，7.48 (1H，d)，7.58 (1H， dd)，8.51 (1H，dd)。 ESI — MS m/z : 562 (M)，UV 遲滞時 間：1.63分鐘。 實例559 4 — (4 —氯化—苯基）—3，3-二甲基一 1—{3 — [7 —（2 —嗎咐 --4 -基一乙氧基）—11H — 10 —氧雜一 1 一氣雜_ 一苯並[a ’ d]環庚嫌一 5-叉]—丙基} 一顿B定一 4 —醇 於一含有5_{3-[4 一（4 一氯化—苯基）一4 一羥基一 3, 3 —二甲基—派啶—1 —基]—丙叉}一 5，11 —二氫一10—氧 雜一 1 一氮雜—二苯並[a，d]環庚烯—7—醇（0.15克’ 0.28 毫莫耳）溶於DMF (1.5毫升）的溶液中加入NaH (0.034克’ 0.84毫莫耳），及在室溫下攪拌20分鐘。加入4一（2-氯化 〜乙基）—嗎琳HC1 (0.063克，0.34毫莫耳），及將此溶液加 446 1308568 熱至50 °C持續1 6小時。加入水淬冷此反應，和以乙酸乙 酯萃取（3x)。收集有機物，乾燥（Mg2S04)，過濾和濃縮 ，然後以Biotage閃光層析法純化（5 — 10%甲醇/二氯化甲 烷），可得標題化合物（0.050克）。^-NMR (MeOD) 5 : 0.73(3H，s)，0.85(3H，s)，2.39- 2.90 (llH，m)，3.29 — 3.31 (3H，m)，3.69- 3.72 (4H，m)，4.1 (2H，t)，5.20 (2H ’ br s)，6.18 (1H，t)，6.74— 6.79 (2H，m)，6·89 (1H，d)， 7.27 — 7.30 (2H，m)，7.43 — 7.47 (3H，m)，7.79 (1H，dd) ，8·46 (1H，dd)。ESI- MS m/z : 604 (M)，UV 遲滯時間： 1.20分鐘。 實例 560 - 571 一般步驟： N-B0C保護的胺（0.0565 - 0.6911毫莫耳）溶於1N Na〇H，及以二氯化甲烷萃取，及以鹽水洗滌，和以硫酸鎂 乾燥，過濾。經由穩定N2氣體流蒸發溶液。接著於此殘留 物中加入相對等溴化物（0.8當量），碳酸鉀（1.0當量），11 毫升的乙腈和2.75毫升的水。再由軌道攪拌器攪拌此結果 溶液48小時，接著轉移至一加熱盤上以溫度5(^(：加熱攪 拌48小時。反應溶液以1 : 1鹽水/水混合物淬冷，及以 IN NaOH洗滌和以硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮（在穩定N2 流下）。殘留物溶於二氯化甲烷，接著以管柱層析法純化 (Si02 ’ Biotage 12M 管柱，95% 二氯化甲烷/5%甲醇，0.1% 三乙基胺），可得所欲產物。 447 1308568 實例560 N-(4-㈣-苯甲基)-N—(i—{3—[7_(1—羥基—i—甲 基—乙基）—11H—1G—氧雜—卜氮雜—二苯並[a，d]環庚 稀_5—叉卜丙基卜睛―卜基卜2—甲基—丁醯胺 於一含有1—(4—氯化—苯基）—2—咪唑烷—丨一 一甲基一己一3—酮UH)毫克，〇,374毫莫耳），2,6—盧 剔啶U30 gL，11.229笔莫耳）和5毫升異丙醇的加熱攪 拌溶液（77°C )中，將2-[5—(3—溴—丙叉）—5 , u—二 氫—1〇—氧雜一 1 一氮雜一二苯並[a，裊庚烯一7—基]一 丙一 2 -醇（70毫克，0.187毫莫耳）分成數份在3〇分鐘 內加入。使用薄層層析監控結果溶液，和讓其在77〇c下 攪拌16小時。結果溶液在真空下濃縮（35〇C)。殘留物溶 於乙酸乙酯，及進行管柱層析（Si02, Biotage 12M管柱， 梯度洗提劑100%乙酸乙酯->92%乙酸乙酯/8%甲醇和1% 三乙基胺）’可得54毫克的1 一（4 一氯化一苯基）—2 -（3 — {3 — [7—(1—羥基一1—甲基—乙基）—11H—10 —氧雜—1 — 氮雜一二苯並[a，d]環庚烯—5—叉]一丙基}—咪唑烷一 1 — 基）一 4 一甲基-己—3 —酮，其爲灰褐色發泡體。LC/MS : ίυν = 1.68 分鐘，M/z = 588 amu。 實例561 N—(4 —氯化一苯甲基）—N —（1—{3 — [7 -（1 一羥基—1 一甲 基—乙基）—11H — 10-氣雑—1 一氮雑一 —苯並[a，d]環庚
448 1308568 烯一 5 —叉]—丙基丨—吡咯烷—3—基）_乙醯胺 LC/MS : ίυν = 1.66 分鐘，％ 二 546 amu。iH NMR ((CD3)2S〇）··占 8.54 (1H，d)，7.70 (1H，m)，7.44 (3H，m) ’ 7.28 (3H，m) ’ 7.13 (1H ’ m)，6.76 (1H，d)，6.12 (1H，d) ’ 5.21 (3H ’ m)，5.00 (1H ’ s)，4.63 (2H，m)，4.50 (2H， m)，3.12 (2H，d)，2.39 (4H，m)，2.27 (2H，m)，2.18 (3H ，s)，1.90 (5H，m) , 1.60 (2H，m)，M3 (6H，s)，1.21 (2H，t)，0.92 (1H，m)。 實例562 N — (4 —氯化一苯甲基）一 N—(1— {3一[7一（1 一羥基—1一甲 基—乙基）—11H—10 —氧雜—1—氮雜一二苯並[a，d]環庚 烯—5—叉]一丙基}一吡咯烷—3-基）一異丁醯胺 LC/MS ·· ίυν = 1.56 分鐘，％ = 574 amu，。# NMR ((CD3)2S〇）：¢5 8.51 (1H，d)，7.66 (1H，d)，7.42 (3H，
m) ’ 7.25 (2H ’ t)，7.12 (1H，m)，7.04 (1H，d)，6.74 (1H， d) ’ 6.11 (1H ’ m) ’ 5.18 (2H，m)，4.98 (2H，s)，4.91 (2H， m)，4.48 (1H，s)，3.04 (1H，m)，2.40 (5H，m)，2.14 (4H ，m)，1.40 (6H ’ s)，1.04 (3H，d)，0.90 (3H，m)。 實例563 N—（4一氯化_苯甲基）一N—（l一{3—[7一（l一羥基一l—甲 基一乙基）—11H-10—氧雜一丨一氮雜一二苯並[a，d]環庚 烯—5—叉]一丙基毗咯烷一3—基）一丙醯胺 449 1308568 LC/MS :，uv = 1.49 分鐘 ’ M/z = 560 amu。NMR ((CD3)2SO) :占 8.48 (1H，d)，7.64 (1H，d)，7.40 (3H，m)，7.27 (2H ，t)，7.07 (2H，m)，6.72 (1H，d)，6.10 (1H，m)，5.17 (3H ，m)，4.96 (2H，s)，4·52 (4H，m)，2.35 (3H，m) ’ 2.12 (5H，m)，1.52 (1H，m)，1.34 (6H，s)，1.00 (2H，t)，0.89 (1H，m)。 #· 實例564
環戊烷羧酸（4 —氯化一苯甲基）一（1—{3 — [7 —（1—羥基一 1 一甲基一乙基）_11H—10—氧雜_1 一氮雜一二苯並[a，d] 環庚烯—5—叉]—丙基} 一吡咯烷一3-基）一醯胺 LC/MS : ίυν = 1.73 分鐘，M/z = 600 amu。NMR ((CD3)2S〇) :占 8.50 (1H，d)，7.65 (1H，d)，7.40 (3H，m)，7.24 (2H，t)，7.11 (1H，m) ’ 7.02 (1H，d)，6.72 (1H，d)，6.11 (1H，m) ’ 5.14 (3H，m) ’ 4.96 (1H，s)，4.82 (1H，m)，4.64 (2H，m)，4.46 (1H，s)，3.13 (1H，m)，2.34 (3H，t)，2.19 (2H，m)，2.06 (2H，m)，1.71 (2H，m)，1.57 (7H，m)， 1.39 (6H，s)。 實例565 環己烷羧酸（4—氯化—苯甲基）一（1—丨3 — [7—(1-羥基一1 一甲基一乙基）一11H—10-氧雜_1 一氮雜一二苯並[a，d] 環庚烯—5—叉]一丙基}一吡咯烷—3—基）_醯胺 LC/MS : ίυν = 1.79 分鐘，M/z = 614 amu。屮 NMR ((CD3)2SO) 450 1308568 ..δ 8.48 (1Η，d)，7.64 (1Η，d)，7_39 (3Η，m)，7.23 (2H，t)，7·10 (1H，m)，7.00 (1H，d)，6.69 (1H，d)，6.08 (1H，m)，5.13 (2H，m)，4.95 (1H，s)，4.58 (2H，m)，4.43 (1H，s)，2.73 (1H，m)，2.34 (3H，m)，2.12 (4H，m)，1.67 (7H，m)，1.38 (6H，s)，1.29 (3H，m)，1.03 (3H，m)。 實例566
2 —乙基一己酸（4一氯化_苯甲基）—（1 一 {3 - [7 -（1 一羥基 —1—甲基一乙基）—11H — 10 —氧雑一 1 —氣雑—·~苯並{a ’ d]環庚烯一 5-叉]一丙基} 一毗咯烷一 3-基）一醯胺 LC/MS :，uv = 1.92 分鐘，M/z = 630 amu。W NMR ((CD3)2S〇) ：5 8·44 (1H，m)，7.61 (1H，m)，7.35 (3H，m)，7.20 (2H ，m)，7.11 (1H，m)，7_02 (1H，d)，6_68 (1H ’ d)，6.05 (1H ，m)，5.10 (3H，m)，4.91 (1H，s)，4.61 (2H，m)，4.44
(1H，s)，2.66 (3H，m)，2.32 (3H，m)，2.07 (4H，m)，1.46 (3H，m)，1.34 (6H，s)，1.17 (4H，m)，0.94 (2H，m)，0.75 (4H，m)，0.60 (1H，m)。 實例567 1 一（4 —氯化一苯甲基）—1 — (1_ {3 — [7 —（1 一經基一 1—甲 基—乙基）—11H — 10 —氧雜一 1 —氮雜—二苯並[a，d]環庚 烯一 5-叉]一丙基}—吡咯烷一 3-基）—3 -異丙基—尿素 LC/MS : ίυν = 1.53 分鐘，M/z = 589 amu。β NMR ((CD3)2SO) : δ 8.50 (1Η，m)，7·69 (1Η，d)，7.40 (2Η， 451 1308568 m)，7.32 (2H，d)，7.19 (3H，m)，6.71 (1H，d)，6.09 (1H， m)，5.17 (2H，m)，4.95 (1H，s)，4.41 (2H，s)，4.12 (1H， m)，3.69 (1H，m)，3.05 (2H，m)，2.78 (2H，m)，2·58 (1H ，m)，2·26 (2H，m)，1.91 (2H，m)，1.61 (1H，m)，1.38 (6H，s)，1.16 (1H，m)，0.92 (6H，m)。 實例568 1 — (4 —氯化一苯甲基）—3 —環己基—1— (1— {3 — [7_(1-經基一 1—甲基—乙基）一 11H - 10-氧雑—1 一氮雑——^苯 並[a，d]環庚燦一 5-叉]—丙基} 一卩比咯院一 3-基）一尿素 LC/MS : ίυν = 1.70 分鐘，M/z = 629 amu。A NMR ((CD3)2SO) : (5 8.50 (1H，d)，7.69 (1H，d)，7.40 (2H，m)
，7.32 (4H，m)，7.18 (3H，m)，6.70 (1H，d)，6.10 (1H， m)，5.16 (2H，m)，4.95 (1H，s)，4.43 (2H，m)，4.02 (1H
，m)，3.14 (1H，m)，2.71 (3H，m)，2.22 (3H，m)，1.87 (2H，m)，1.62 (5H，m)，1·3.8 (6H，s)，0.98 (8H，m)。 實例569 1 — (4 —氯化一苯甲基）一 3 —乙基一 1 — (1— {3 — [7 —（1 一經 基一 1—甲基一乙基）—11H — 10-氧雜—1 —氮雜—二苯並[a ，d]環庚嫌一 5-叉]—丙基} 一卩比略院—3-基）—尿素 LC/MS ： ίυν = 1.46 分鐘，Μ/ζ = 5.75 amu。β NMR ((CD3)2SO) : 5 8.52 (1H，d)，7.70 (1H，d)，7.43 (2H，m) ，7.33 (2H，d)，7.23 (1H，dd)，7.17 (2H，d)，6.73 (1H，d) 452 1308568 ，6.13 (1H，t)，5.19 (2H ’ m)，4·98 (1H，s)，4.43 (2H，s) ，4.20 (1H，m) ’ 2.96 (4H，m)，2.71 (2H，m)，2.26 (3H， m)，1.95 (2H，m)，1.61 (ih，m)，i.4i (6H，s)，1.19 (ih ，m)，1.01 (1H ’ m)，0.85 (2H，m)。 實例570 1 一（4 一氯化一苯甲基）—1 — (1 一（3 — [7一（1 一羥基—1〜甲 基一乙基）—ΠΗ—10 —氧雜—丨—氮雜一二苯並[a，d]環庚 儲一 5—叉]—丙基}一姐咯烷一 3 —基）—3-（1，1，3，3— 參鲁 四一甲基一丁基）一尿素。LC/MS : — = 2.05分鐘’ M/z = 659 amu 。 實例571 N — (4 —氯化-苯甲基）一N—(1—{3—[7—（1 一羥基一1〜甲 基一乙基）一11H—10 —氧雜一 1 一氮雜—二苯並[a，d]環庚 烯一 5-叉]一丙基}一吡咯烷—3 —基）—甲烷磺醯胺。
LC/MS : /υν = 1·49 分鐘，M/z = 582 amu 〇 其它本發明的化合物能由列於圖1 — 5, 7，8A〜 ，9A — 9E ’ l〇A_ 10d和12 — 19的示意圖，及前述程序製 備而得。 任何一個熟悉此項技藝的人能由上述實例所述之途徑 ，認知’或者推測得許多前述本發明具體實例的相對化合 物。這些相對化合物皆是在下述申請專利範圍的保護範圍 453 1308568 圖9a是揭示製備結構式（I)，（VIII)和（vm)化合物的示 意圖，其中R1是一胺基。 圖9B是揭示製備結構式（I)，（VIII)和（VIII)化合物的示 意圖，其中R1是一烷基胺。 圖9C是揭示製備2一（4—氯化苯基）_ l_(w—甲基）乙 基胺的示意圖。 圖9D是揭不製備3 -（4一氯化苯基）一 3 —氯化一 1一經 基丙院的示意圖。 圖9E是揭示製備3 -（4一氯化苯基）一 l_iY—甲基胺基 丙院的示意圖。 圖10 A是揭不製備3—(4—氯化苯基）—3~經基—3 -甲基—1 一 甲基胺基丙院的示意圖。 圖10B是揭示製備1 一（4 —氯化苯甲醯基）一 1，3-丙 撐二胺的示意圖。 圖10C是揭示製備結構式（I)，（VII)，（VIII)，（IX)和 (XI)化合物程序的示意圖，其中Z是結構式（III)，且在z中 的環A或環B是經R4G取代的。在圖10C中，R4()是一（〇)u 一（CH2)t— C(〇)_ NR21R22，u 是 1，t 是 〇。 圖10D是揭示製備4一（4一氯化苯基）一 4一毗啶的示意 圖。 圖11A — 11T揭示本發明實例化合物的結構圖。 圖12是揭示製備式（VI-c)化合物的示意圖。 圖13是揭示製備式（VI-e)化合物的示意圖。 圖14是揭示製備實例434和435程序的示意圖。 455 1308568 圖15是揭示製備實例436 — 438程序的示意圖。 圖16是揭示製備式（I-f)化合物程序的示意圖。 圖17是揭示製備實例441和442程序的示意圖。 圖18是揭示製備實例443程序的示意圖。 圖19是揭示製備實例315，455，338和446程序的示 意圖。 圖20- 28揭示本發明實例化合物的結構。 ··
456

Claims (1)

  1. 公告 1308568 月4) η]修(更)务I | 拾、申請專-範圍 1·一種具有下述化學式之化合物：
    或其生理可接受的鹽，其中： η是1至4 ; Μ 是>NR2 或:^尺1!^ ; R1是—Η，— ΟΗ，— Ν3，鹵素，脂肪系群基，經取代 的脂肪系群基，胺基烷基，-〇-（脂肪系群基），- 〇-(經 取代脂肪系的群基），—SH，—S—(脂肪系群基），—S—(經 取代的脂肪系群基），—〇C(〇) —(脂肪系群基），一 〇一 C(O) 一（經取代的脂肪系群基），一 C(〇)〇 -(脂肪系群基），一 C(0)〇—(經取代的脂肪系群基），—c〇〇h，一 CN，— CO — NR3R4 或-NR3R4 ; R2是一 OH ’ _素，醯基，經取代的醯基，一 nr5r6， 月曰肪系群基，經取代的脂肪系群基，芳香系群基，經取代 的芳香系群基，苯鸭，_代的苯甲基，非芳香系雜環 基，經取代的非芳香系雜環基，—◦—(經取代的或未經取 代的芳香系群基），—◦—(經取代的或未經取代的脂肪系群 基）’ —C(〇)—(經取代的或未經取代的芳香系群基)或— C(〇)—(經取代的或未經取__系群· R ’ R ’ R和R6獨立地爲—h，醯基，經取代的釀基 457 I3〇8568 ’脂肪系的群基，經取代的脂肪系群基，芳香系群基，經 取代的芳香系群基，苯甲基，經取代的苯甲基，非芳香系 雜環基或經取代的非芳香系雜環基；或 和R2、R3和1^4或R5和R6 一起和其所鍵結的原子形 成經取代的或未經取代的非芳香系碳環或雜環； R70和R71獨立地爲—H，— 〇H，—N3，鹵素，脂肪系 群基，經取代的脂肪系群基，胺基烷基，一 〇一（脂肪系群 基），一〇-（經取代的脂肪系群基），—SH，—s—(脂肪系群 基），一 S-（經取代的脂肪系群基），一 〇c(〇)一（脂肪系群基| )’ 一0— C(0)—(經取代的脂肪系群基），—c(0)0 一（脂肪系 群基）’ -C(〇)〇—（經取代的脂肪系群基），—c〇〇H，—⑶ ，一 CO — NW，— nr3r4，醯基，經取代醯基，苯甲基， 經取代的苯甲基，非芳香系雜環基，經取代的非芳香系雜 環基，-0-（經取代的或未經取代的芳香系群基）； R72和R73獨立地爲一 〇H，— N3，鹵素，脂肪系群基， 經取代的脂肪系群基，胺基烷基，一 〇 一（脂肪系群基），一 〇一（經取代的脂肪系群基），—SH，—s_ (脂肪系群基），一 ^ S —（經取代的脂肪系群基），—〇—c(〇) 一（脂肪系群基），一 〇一 C(0) —（經取代的脂肪系群基），—c(〇)〇 —(脂肪系群基） ，一 c(o)o—(經取代的脂肪系群基），一 c〇〇H，—CN,— C〇_ NR3R4，一 NR3R4，醯基，經取代的醯基，苯甲基，經 取代的本甲基，非芳香系雜環基，經取代的非芳香系雜環 基，或-0-（經取代的或未經取代的芳香系群基）； Z是 458 1308568
    CH2—CH2- , —CH2—S—，—S—CH2—，-NRc—CH2—， 一 CH2—NRc— ，一 so—CH2— ，一ch2—S〇一 ，一 s(0)2 — CH2—，一 CH2 — S(0)2 _，一 CH=CH — , — NRC — C〇一，一 鍵，一〇一，或一CO— NRC—； Rc是-H，脂肪系群基，經取代的脂肪系群基，芳香系 群基’經取代的芳香系群基’苯甲基或經取代的苯甲基； 環A和B獨立地爲未經取代的，或經取代的； 該醯基是脂肪系羰基，芳香系羰基，脂肪系的磺醯或 芳香系磺醯； 該脂肪系群基是（^一匕烷基，烯基或炔基； 該芳香系群基是選自由下列所組成之群組：苯基，1一 蔡基’ 2 —蔡基’ 1一惠基’ 2 —惠基，7V—咪哩基，2-咪口坐 基，4一咪唑基，5-咪唑基，2—瞳吩基，3-_吩基，2 — 呋喃基，3 —呋喃基，2 -吡咯基，3 —吡咯基，2 -吡啶基 ’ 3 —吡啶基，4 一毗啶基’ 2 —嘧啶基，4 一嘧啶基，5 —嘧 啶基，3—噠嗪基，4—噠嗪基，3-吡唑基，4一毗唑基，5 一吡唑基，2—毗嗪基，2—噻唑基，噻唑基，5-噻唑 基，5-四唑基，2-噁唑基，4 —噁唑基，5—噁唑基，四 氫萘基，2-苯並瞳吩基，3 —苯並瞳吩基，2-苯並呋喃基 ，3—苯並呋喃基，2—吲哚基，3-吲哚基，2—喹咐基，3 一喹琳基，2-苯並_唑基，2-苯並噁唑基，2—苯並咪唑 459 1308568 基’ 1一異喹啉基，3 —喹啉基，1一異蚓哚基，3—異卩引哚 基’吖啶基，3-苯並異噁唑基，苯並環戊基及苯並環己基 該非芳香系雜環基是五至八員非芳香系環，其包含一 個或多個的雜原子，此雜原子是獨立地選自由氮、氧及硫 所組成之群組； 該經取代的脂肪系群基係經一個或多個選自由下述所 組成之群組之取代基取代：側氧基，環氧基，非芳香系雜 環，苯甲基，經取代的苯甲基，芳香系群基或經取代的芳 % 香系群拉電子群基，齒素，疊氮基，—CN，一 CONR24R25， -NR24R25，-〇S(0)2NR24R25，_S(〇)2NR24R25，— S03H，胍 基，乙二酸一醯基，—C(=NR60)NR21R22，=NR6。，—（〇)u — (CH2)t-C(〇)〇R20，-(〇)u—(CH2)t-〇C(O)R20，-(〇)u-(CH2)t — C(O) - NR21R22，一 (〇)u - (CH2)t — NHC(0)0 — R20， 一Q—H’ —Q—（脂肪系群基），一Q—(經取代的脂肪系群基 )，一 Q—(芳基），一 Q—(芳香系群基），—Q—(經取代的芳 香系群基），-Q - (CH2)P -（經取代的或未經取代的芳香系 f 群基）’ 一 Q_ (非方香系雜環基）及-Q-(CH2)P-(非芳香系 雜環基）； 該經取代的非芳香系雜環是經一個或多個選自由下述 所組成群組之取代基取代：=〇，=s，拉電子群基，鹵素， 疊氮基，—CN， — CONR24R25，- NR24R25，— os(o)2nr24r25，-s(o)2nr24r25 ’ —so3h，胍基，乙二酸一 醯基，一C(=NR60)NR21R22 ， =NR60 ，—（〇）u 一（CH2)t — 460 1308568 C(〇）OR20，一（0)u - (CH、 〇c(〇)R2Q，—（〇、—（cH2)t_ C(〇）一 NR21R22，一（〇）us(Cii、 NHC(0)0-R20 > -Q-H> —Q—（脂肪系群基）， ^ (經取代的脂肪系群基），一Q-（ 方基）Q (方香系群基），〜Q—(經取代的芳香系群基) ，-Q-(CH2)P-(經取代的料經取代的芳香系群基），—q —(非芳香系的雜環基）及—. (LH2)p—(非方香系雑環基）， 該經取代的芳香系群基，破K 1 w鸯’經取代的苯甲基，經取代的 環A和經取代的環B ,係緣 〜個或多個選自由下述所組成 群組之取代麵代：_子_，脂肪系群基，經取代的 脂肪系群基’方香系群基’經取代的芳香系群基，圍素， 疊氮基，_ CN，— c〇Nr24r25，— nr24r25，— -S〇3H，胍基 ：NR60 , _ (〇)u 乙二酸一 (CH2)t — 〇s(o)2nr24r25, -s(o)2nr、25， 醯基，-C(=NR60)NR21R22， C(0)0R2Q，-（0)u - (CH2)t 〜0C(0)R2。，—（〇)u _ (CH2)t 一 C(〇）-NR R，-（0)u-(CH2)t—NHc(〇)〇_r2。，_Q—H， 一 Q-(Ss肪系群基）’ —Q—(經取代的脂肪系群基），一 Q_( 方基），—Q—(方杳系群基），—Q—(經取代的芳香系群基） ，一 Q_(CH2)p—(經取代的或未經取代的芳香系群基），—Q -(非芳香系雜環基）及-Q-(CH2)p〜（非芳香系雜環基）； ，-c(〇)c(o)-〇-0C(0)NH—，一 NH -NHS(0)2 -，一 Q 是-Ο-，- S-，— S(0)— , —s(〇)2—，— 〇s⑼ ，一 C(〇)—，-0C(〇)—，—c(0)〇 — —0—C(〇）C(〇）一 ，一 NHC(〇）一，一 C(0) — NH — ，— S(0)2NH — C(NR23)NHNH NHNHC(NR23) -NR24C(0)-或一 461 1308568 NR24S(〇)2-； R20，R21和R22獨立地爲_H ,脂肪系群基，芳香系群 基，非芳香系雜環基，—nhc(o)- 0-（脂肪系群基），— NHC(〇）-〇—（芳香系群基）或—NHC⑼—〇—（非芳香系雜 環基），或R2!和R22—起和其所鍵結的氮原子形成經取代的 或未經取代的非芳香系雜環； R23是一 Ή，脂肪系群基，苯甲基，芳基或非芳香系雜 環基； Ν R24和R25獨立地爲一 Η，脂肪系群基，經取代的脂肪 t 系群基，苯甲基，芳基，非芳香系雜環基，或尺24和R25 — 起和其所鍵結的氮原子形成經取代的或未經取代的非芳香 系雑環， R60是一 H，— OH，— NH2，芳香系群基或經取代的芳 香系群基， t是0至3 ; u是0或1 ; P是1至5。 0 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中環a是未 經取代的，和B在相對於環b中鍵結至環c之Χι的碳原子 爲對位之位置是經取代的，z係由下述結構式所代表：
    462 Ϊ308568 其中R40是一〇H，一 C〇〇H，一 N〇2，鹵素，脂肪系的群 基’經取代的脂肪系群基，芳香系群基，經取代的芳香系 群基，一NR24R25，_C〇NR24R25，一 NR24C(〇）一（月旨肪系群基 )，—NR24C(0) —（經取代的脂肪系群基），—NR24S(0)2—(月旨 肪系群基），一 NR24S(0)2—（經取代的脂肪系群基），一 C(0)0 —(脂肪系的群基），一 C(0)0 -（經取代的脂肪系群基），— C(0) -（脂肪系群基），一 C(0)—(經取代的脂肪系群基），— 〇—（脂肪系群基），—0—(經取代的脂肪系群基），一 〇一（芳 % 香系群基）’ - 0-(經取代的芳香系群基），拉電子群基，一 (〇)u—(CH2)t—C(0)0R2°，-(0)u—(CH2)t—0C(0)R20, —（〇)u 一（CH2)广 C(〇) - NR21R22 或—（〇)u -（CH2)t — NHC(0)0 - R20 » R2〇，或R22獨立地爲一 H，脂肪系群基，經取代 的脂肪系群基，’芳香系群基’經取代的芳香系群基或非芳 香系雜環基；或 R21和R22 —起和其所鍵結的氮原子形成非芳香系雜環 f > R24和R25獨立地爲_ Η，脂肪系群基或經取代的脂肪 系群基； u是0或1 ;及 t是一從0至3的整數。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中 463 1308568 Μ 是〉CRT ; R1是一 H或一 OH ;及 R2是經取代的芳香系群基，其中該經取代的芳香系群 基是4 一鹵苯基。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中該4一鹵化 苯基是選自由4-氯化苯基，4一溴化苯基和4-氟苯基所 組成之群組。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中該4—鹵化 苯基是4-氯化苯基。 6 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中X,是一 CH2-〇一。 7 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R7G、R7i 、R72和R73中至少一個是脂肪系群基或經取代的脂肪系 群基；其中 該脂肪系群基是烷基，及該經取代的脂肪系群 基是經選自由—OH、_(0)u—(CH2)t—C(0)0R2。和—〇—( 脂肪系群基）所組成群組之取代基取代的匕-(：6烷基； t是0至3 ; U是0或1 ;及 R2G 是 C^—C.6 院基。 8 ·如申請專利範圍第7項之化合物，其中 R70和R71均爲一Η ; R72和R73獨立地選自由C6烷基和經取代的Cl — C6烷基所組成之群組。 1308568 9 ·如申請專利範圍第8項之化合物，其中R72是一 CH3。 1 0 · —種如申請專利範圍第1項的化合物的用途， 其係用於製備治療相關於異常白血球反射增進、異常白血 球活化或異常白血球反射增進及活化之疾病的藥品。 1 1 · 一種藥學組成物，包括如申請專利範圍第1項 之化合物和生理上可接受的載體。 12·—種具有下述化學式之化合物：
    或其生理上可接受的鹽，其中： η是1至4 ; Μ 是〉CR】R2 ; R1 是-OH ; R2是4 一鹵化苯基； R7° 和 R71 是—Η，且 R72 和 R73 是—CH3 ;或 R70 和 R71 是一CH3，且 R72 和 R73 是一Η ; Ζ是
    X!是—CH2-〇—；及 R4()是選自由下列群基所組成之群組： 465 1308568
    1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中R4()是 OH v\ .。 1 4 ·如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中該4一 鹵化苯基是選自由4-氯化苯基、4一溴化苯基和4-氟苯 基所組成之群組。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中該4 -鹵化苯基是4-氣化苯基。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R7Q 和R71是一Η，R72和R73是—CH3, η是2，且此化合物具有 下述結構式：
    1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中R4()是 OH
    〇 466 1308568 1 8 ·—種如申請專利範圍第1 2項之化合物的用途 ’其係用於製備治療相關於異常白血球反射增進、活化或 反射增進及活化之疾病的藥品。 1 9 · 一種如申請專利範圍第1 7項之化合物的用途 ，其係用於製備治療相關於異常白血球反射增進、活化或 反射增進及活化之疾病的藥品。 2 0 · —種藥學組成物，包括如申請專利範圍第1 2 項之化合物和生理上可接受的載體。 21·—種具有下式結構之化合物：
    或其生理上可接受的鹽，其中 R1是4 一鹵化苯基；及 R4()是選自由下列群基所組成之群組：
    OH ，、八、八，^。/
    467 1 2 ·如申請專利範圍第2 1項之化合物，其中R4Q 是 1308568 2 3 ·如申請專利範圍第2 1項之化合物，其中R2是 選自由4-氯苯基，4-溴苯基和4-氟苯基所組成之群組 〇 2 4 ·如申請專利範圍第2 3項之化合物，其中R2是 4一氯苯基。 2 5 ·如申請專利範圍第2 2項之化合物，其中R2是 4一氯苯基。 2 6 · —種藥學組成物，包括如申請專利範圍第2 1 項之化合物和生理上可接受的載體。 2 7 · —種如申請專利範圍第2 1項之化合物的用途 ，其係用於製備治療相關於異常白血球反射增進、異常白 血球活化或異常白血球反射增進及活化之疾病的藥品。 2 8 · —種如申請專利範圍第2 5項之化合物的用途 ，其係用於製備治療相關於異常白血球反射增進、異常白 血球活化或異常白血球反射增進及活化之疾病的藥品。 2 9 ·如申請專利範圍第2 7或2 8項之用途，其中 該疾病是選自下列所組成之群組：動脈粥瘤硬化，動脈硬 化，再狹窄，局部缺血/再灌流受傷，糖尿病，牛皮癬，發 炎性腸疾病，移植器官或組織的排斥，移植物對宿主的疾 病，過敏和氣喘。 3 0 ·如申請專利範圍第1 〇項之用途，其中該疾病 是選自下列所組成之群組：動脈粥瘤硬化，動脈硬化，再 狹窄，局部缺血/再灌流受傷，糖尿病，牛皮廯，發炎性腸 468 1308568 疾病，移植器官或組織的排斥，移植物對宿主的疾病，過 敏和氣喘。 3 1 ·如申請專利範圍第1 8項之用途，其中該疾病 是選自下列所組成之群組=動脈粥瘤硬化，動脈硬化，再 狹窄，局部缺血/再灌流受傷，糖尿病，牛皮癖，發炎性腸 疾病，移植器官或組織的排斥，移植物對宿主的疾病，過 敏和氣喘。 3 2 ·如申請專利範圍第1 9項之用途，其中該疾病 是選自下列所組成之組群：動脈粥瘤硬化，動脈硬化，再 I 狹窄，局部缺血/再灌流受傷，糖尿病，牛皮癖，發炎性腸 疾病，移植器官或組織的排斥，移植物對宿主的疾病，過 敏和氣喘。 3 3 · —種藥學組成物，包括如申請專利範圍第1 7 項之化合物及生理上可接受的載體。 3 4 · —種藥學組成物，包括如申請專利範圍第2 5 項之化合物及生理上可接受的載體。 3 5 · —種如申請專利範圍第1項之化合物的用途， 9 其係用於製備治療慢性發炎疾病的藥品。 3 6 · —種如申請專利範圍第1 2項之化合物的用途 ，其係用於製備治療慢性發炎疾病的藥品。 3 7 · —種如申請專利範圍第1 7項之化合物的用途 ，其係用於製備治療慢性發炎疾病的藥品。 3 8 · —種如申請專利範圍第2 1項之化合物的用途 ，其係用於製備治療慢性發炎疾病的藥品。 469 1308568 3 9 · —種如申請專利範圍第2 5項之化合物的用途 ，其係用於製備治療慢性發炎疾病的藥品。 4 0 _ —種如申請專利範圍第1項之化合物的用途， 其係用於製備治療關節炎的藥品。 41·一種如申請專利範圍第12項之化合物的用途 ，其係用於製備治療關節炎的藥品。 4 2 · —種如申請專利範圍第1 7項之化合物的用途 ，其係用於製備治療關節炎的藥品。 4 3 · —種如申請專利範圍第2 1項之化合物的用途 ，其係用於製備治療關節炎的藥品。 4 4 · 一種如申請專利範圍第2 5項之化合物的用途 ，其係用於製備治療關節炎的藥品。 45·如申請專利範圍第40至44項中任一項的用 途，其中該關節炎是風濕性關節炎。 46·—種如申請專利範圍第1項之化合物的用途， 其係用於製備治療多發性硬化的藥品。 4 7 · —種如申請專利範圍第1 2項之化合物的用途 ，其係用於製備治療多發性硬化的藥品。 4 8 · —種如申請專利範圍第1 7項之化合物的用途 ，其係用於製備治療多發性硬化的藥品。 4 9 · 一種如申請專利範圍第2 1項之化合物的用途 ，其係用於製備治療多發性硬化的藥品。 5 0 · —種如申請專利範圍第2 5項之化合物的用途 ，其係用於製備治療多發性硬化的藥品。 470 1308568 51.—種具有下述化學式之化合物：
    或其生理上可接受的鹽，其中： η是一從1至4的整數； Μ 是〉NR2，sCW，一 0 — CW — 〇 —或一 CH2 - CWR2-〇-； · q1是一從0至3的整數； q2是0或1 ; R1是—Η，— OH ’ 一 N3 ’鹵素’脂肪系群基，經取代 的脂肪系群基，胺基烷基，一 0—(脂肪系群基），一〇—（經 取代的脂肪系群基），—SH，—S-（脂肪系群基），—S—(經 取代的脂肪系群基），一 OC(〇）一(脂肪系群基），一 〇_c(〇) —(經取代的脂肪系的群基），-C(0)0 -（脂肪系群基），一 C(0)0-(經取代的脂肪系群基），—C00H，一CN，—CO- 9 NR3R4，—NR3R4，或R1是一在包含Μ之環中在Μ上環原 子與相鄰碳原子間的共價鍵； R2是一 ΟΗ，鹵素，醯基，經取代的醯基，一 NR5R6， 脂肪系群基，經取代的脂肪系群基，芳香系群基，經取代 的芳香系群基，苯甲基，經取代的苯甲基，非芳香系雜環 基，經取代的非芳香系雜環基，- 〇 一（經取代的或未經取 代的芳香系群基）或- 〇—（經取代的或未經取代的脂肪系群 471 1308568 基）； R3，R4，；^和r6獨立地爲—fj，醯基，經取代的醯基 ’脂肪系群基’經取代的脂肪系群基，芳香系群基，經取 代的芳香系群基，苯甲基，經取代的苯甲基，非芳香系的 雜環基或經取代的非芳香系雜環基；或 R1和R2、R3和R4或R5和R6 一起和其所鍵結的原子形 成一經取代的或未經取代的非芳香系碳環或雜環； Z是：
    -CH2—CH2-，-CH2—S-~~S — CH2—，一〇一CH2— ，一CH2—〇一，一NRC—CH2_ ~CH2-NRC-，— s〇-CH2-，-CH2-SO—，- S(0)2 CH2—，一 CH2—S(〇)2—， 一 CH=CH—，一 NRC-C〇一 —鍵，—0—，或—C0—NRr—;
    是-H，脂肪系群基，經取代的脂肪系的群基，芳香 系的群基’經取代的芳香系群基，苯甲基或經取代的苯甲 基； 該醋基是脂肪系鐵基，芳香系簾基’脂肪系磺醯或芳 香系磺醯； 該脂肪系的群基是烷基，烯基或炔基； 該芳香系的群基是選自由下列所組成之群組：苯基，1 一萘基，2-萘基，1 —蒽基，2 -蕙基，iV-咪π坐基，2 —咪 472 1308568 唑基，4—咪唑基，5—咪唑基，2—_吩基，3-瞳吩基，2 —呋喃基，3-呋喃基，2—毗咯基’ 3-毗咯基，2-吡啶 基，3-吡啶基，4—吡啶基，2—嘧啶基’ 4—嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4一噠嗪基’ 3—吡唑基’ 4一毗唑基 ，5-吡唑基，2-毗嗪基，2—噻唑基，4一噻唑基’ 5-噻 唑基，5 —四唑基，2-噁唑基，4一噁唑基，5-噁唑基， 四氫萘基，2-苯並噻吩基，3-苯並瞳吩基，2-苯並呋喃 基，3-苯並呋喃基，2—吲哚基，3-吲哚基，2-喹啉基 ，3 —喹啉基，2-苯並噻唑基，2—苯並噁唑基，2—苯並 鲁 咪唑基，1_異喹啉基，3 —喹琳基，1—異吲哚基，3-異 吲哚基，吖啶基，3-苯並異噁唑基，苯並環戊基及苯並環 己基； 該非芳香系雜環基是五至八員非芳香系環，其包含一 個或多個的雜原子，此雜原子是獨立地選自由氮、氧和硫 所組成之群組； 該經取代的脂肪系群基是經一個或多個選自由下述所 組成群組之取代基取代：側氧基，環氧基，非芳香系雜環 f ，苯甲基’經取代的苯甲基，芳香系群基或經取代的芳香 系群拉電子群基，鹵素，疊氮基，一 CN，— CONR24R25，一 NR24R25，— OS(〇)2NR24R25，— s(o)2nr24r25，—so3h，胍基 ，乙二酸一醯基，-C(=NR60)NR21R22，=NR60，—（0)u — (CH2)t - C(0)0R2° > - (〇)u - (CH2)t - OC(0)R20 > - (〇)u -(CH2)t — C(O) - NR21R22，—（〇)u _ (CH2)t — NHC(0)0 - R20， 一 Q—H，—Q-（脂肪系群基—q一（經取代的脂肪系群基 473 1308568 )，—Q—(芳基）’ 一 Q—(芳香系群基），一 Q—(經取代的芳 香系群基），—Q—(CH2)P-(經取代的或未經取代的芳香系 群基），-Q-(非芳香系雜環基）及一 Q—(CH2)p—(非芳香系 雜環基）； 該經取代的非芳香系雜環是經一個或多個選自由下述 所組成之群組之取代基取代：=◦，；= s，拉電子群基，歯奉 ’疊氣基，—CN ’ — CONR24R25，— NR24R25，— 24π 25 0S(0)2NR24R s(〇）2nr24r 25 S〇3H，胍基，乙二酸— 醯基， C(〇）OR -C(=NR60)NR21R22，=NR60，—（〇)u (CH2)t
    20 (〇)u — (CH2)t — 〇C(〇)R 20 (〇)u- (CH2)t C(0)—NR21R22’ —（〇)u-(CH2)t-NHC(0)〇-R2〇，_q—H， 一 Q—（脂肪系群基），—Q—（經取代的脂肪系群基），一 Q—( 芳基），一 Q-（芳香系群基），一 Q-（經取代的芳香系群基） ’-Q-（CH2)p—(經取代的或未經取代的芳香系群基），一 q -(非芳香系的雜環基）及-Q-（CH2)P -(非芳香系雜環基）；
    該經取代的芳香系群基及經取代的苯甲基可經一個或 多個選自由下述所組成群組之取代基取代：拉電子群基， 鹵素’疊氮基，-CN，— CONR24R25，— NR24R25，— 〇S(〇)2NR24R25，— S(0)2NR24R25，— S03H ’ 胍基，乙二酸一 釀基，—CX=NR60：)NR21R22 ，=NR60 ， - (〇)u _ (CH2)t _ C(0)OR2〇 , - (0)u _ (CH2)t - 0C(0)R20 > - (〇)u - (CH2)t -C(O) — NR21R22，一（〇、一（cH2)t—NHC(〇）〇一 R20，一 Q—H, 一 Q—(脂肪系群基），一 Q-(經取代的脂肪系群基），一 Q—( 芳基）’ ~Q 一（芳香系群基），一 Q一（經取代的芳香系群基） 474 1308568 ，一 Q—(CH2)P—（經取代的或未經取代的芳香系群基），—Q 一（非芳香系雜環基）及一 Q - (CH2)P -(非芳香系雜環基）； Q 是一〇一 ，一S— ，一 S(〇）一 ，一 S(〇）2—，一〇S(〇）2 一，- c(〇）一，—oc(〇）-，一c(o)〇一，一C(〇)C(0)—0-，一 0—C(0)C(0)_ ，一 NHC(〇）一，一 OC(〇）NH— ，一 NH —C(O) - NH - ，— S(〇)2NH — ，— NHS(0)2 — ’ - C(NR23)NHNH -，一 NHNHC(NR23) —，- NR24C(〇）-或一 NR24S(0)2-； R2Q，R21和R22獨立地爲一 H，脂肪系群基，芳香系群 % 基，非芳香系雜環基，一 NHC(O)—0 —（脂肪系群基），一 NHC(0)_〇一（芳香系群基）或一NHC(O) —〇_ (非芳香系雜 環基）或，R21和R22—起和其所鍵結的氮原子形成經取代的 或未經取代的非芳香系雜環； R23是一H，月旨肪系群基，苯甲基，芳基或非芳香系雜 環基； R24和R25獨立地爲一 Η，— 0H，脂肪系群基，經取 代的脂肪系群基，苯甲基，芳基，非芳香系雜環基，或R24 % 和R25—起和其所鍵結的氮原子形成經取代的或未經取代的 非芳香系雜環； R6Q是一 Η，一 0Η，— ΝΗ2，芳香系群基或經取代的芳 香系群基； t是0至3 ; u是0或1 ; P是1至5 ;及 475 1308568 R4C)是選自由下述所組成之群組：
    COOH OH
    COOH COOH COOH 及
    COOH 5 2 ·如申請專利範圍第5 1項之化合物，其中： q1 是 1 ; q2 是 1 ; Μ 是〉。!^2 ; R1是一 Η或一 0Η ;和 R2是經取代的芳香系的群基。 5 3 ·如申請專利範圍第5 2項之化合物，其中R2是 鹵素取代之苯基。 5 4 ·如申請專利範圍第5 3項之化合物，其中R2是 4一氯化苯基。 5 5 ·如申請專利範圍第5 4項之化合物，其中η是 476 1308568 2，又！是 一 CH2_ 0— ’ 且 R1 是一〇H。 5 6 · —種如申請專利範圍第5 1項之化合物的用途 ，其係用於製備治療相關於異常白血球反射增進、活化或 反射增進及活化之疾病的藥品。 5 7 · —種藥學組成物，包括如申請專利範圍第5 1 項之化合物和生理上可接受的載體。 5 8 ·如申請專利範圍第5 6項之用途，其中該疾病 是選自由下列所組成之組群：動脈粥瘤硬化，動脈硬化， 再狹窄，局部缺血/再灌流受傷，糖尿病，牛皮癬，發炎性 腸疾病，移植器官或組織的排斥，移植物對宿主的疾病， 過敏和氣喘。 5 9 · —種如申請專利範圍第5 1項之化合物的用途 ，其係用於製備治療慢性發炎疾病的藥品。 6 —種如申請專利範圍第5 1項之化合物的用途 ，其係用於製備治療關節炎疾病的藥品。 6 1 _如申請專利範圍第6 0項之用途，其中該關節 炎是風濕性關節炎。 6 2 .—種如申請專利範圍第5 1項之化合物的用途 ，其係用於製備治療多發性硬化的藥品。 6 3 .如申請專利範圍第5 1項之化合物，其具有下 述化學式：
    或生理上可接受的鹽，其中： !3〇8568 n是1至4 ; R2是一〇Η，鹵素，醯基’經取代的醯基，一 NR5R6， 脂肪系群基，經取代的脂肪系群基，芳香系群基，經取代 的芳香系群基，苯甲基，經取代的苯甲基，非芳香系的雜 孩基，經取代的非芳香系雜環基，一 〇 一（經取代的或未經 取代的芳香系群基）或-〇-（經取代的或未經取代的脂肪系 群基）； ’、 R5和R6獨立地爲—Η，醯基，經取代的醯基，脂肪系 群基，經取代的脂肪系群基，芳香系群基，經取代的芳香 系群基，苯甲基，經取代的苯甲基，非芳香系雜環基， 經取代的非芳香系雜環基；或 一 R5和R6 —起和其所鍵結的原子形成經取代的或未經 代的非芳香系碳環或雜環； I
    1308568 Rc是- ti，脂肪系群基，經取代的脂肪系群基，芳香系 的群基，經取代的芳香系群基，苯甲基或經取代的苯甲基 環A和B獨立地爲未經取代的或經取代的； 該醯基是脂肪系羰基，芳香系羰基，脂肪系的磺醯或 芳香系的磺醯； δ亥脂肪系的群基是（^一(^6院基，稀基或炔基； 該芳香系的群基是選自由下列所組成之群組：苯基，1 —奈基，2—萘基’ 1-蒽基，2—息基，7V—咪唑基，2-咪導 唑基’ 4一咪唑基，5—咪唑基，2—噻吩基，3-_吩基，2 —呋喃基，3-呋喃基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶 基，3 —吡啶基，4 —吡啶基，2 —嘧啶基，4 —嘧啶基，5 -嘧啶基，3 —噠嗪基，4 —噠嗪基，3 —毗唑基，4 —吡唑基 ，5—吡唑基，2-毗嗪基，2—噻唑基，4—噻唑基，5—噻 唑基，5 —四唑基，2 —噁唑基，4 一噁唑基，5 -噁唑基， 四氫萘基’ 2 -苯並瞳吩基，3 —苯並噻吩基，2 —苯並呋喃 基’ 3—苯並呋喃基，2—吲哚基，3—吲哚基，2—喹啉基隹 ，3-喹啉基，2-苯並_唑基，2—苯並噁唑基，2-苯並 咪唑基，1 一異喹咐基，3_喹咐基，1 一異吲哚基，3_異 吲哚基，吖啶基，3-苯並異噁唑基，苯並環戊基及苯並環 己基； 該非芳香系的雜環基是五至八員非芳香系環，其含有 一個或多個獨立地選自氮，氧及硫所組成群組的雜原子； 該經取代的脂肪系群基是經一個或多個選自由下述所 479 1308568 組成群組之取代基取代.側氧基’環氧基，非芳香系雜環 ’苯甲基，經取代的苯甲基，芳香系群基或經取代的芳香 系群拉電子群基，鹵素，疊氮基，—CN，— CONR24R25 ,— nr24r25，-os(o)2nr24r25 ’ -S(0)2NR24R25，-S〇3H，胍基 ’乙二酸一醯基，—C(=NR6。)NR21R22，=NR6。，—（；〇)u — (CH2)t — C(0)〇R2°，-(〇)u -（CH2)t - 0C(0)R2°，—（0)u 一 (CH2)t — C(O) - NR21R22，一（〇)u —（CH2)t — NHC(〇）〇 — r2〇， —Q—H’ _Q -（脂肪系群基）’ —Q—(經取代的脂肪系群基 )，—Q—(芳基），—Q—(芳香系群基），—Q—(經取代的芳 香系群基），—Q - (CH2)P —（經取代的或未經取代的芳香系 群基），-Q-(非芳香系雜環基）及-q-(CH2)p-(非芳香系 雜環基）； 該經取代的非芳香系雜環是經一個或多個選自由下述 所組成群組之取代基取代：=〇，=S，拉電子群基，齒素， 疊氮基’ —CN，— CONR24R25，— NR24R25，— os(o)2nr24r25，— s(o)2nr24r25，— so3h，胍基，乙二酸一 醯基，一 C(=NR60)NR21R22，=NR6。，—（〇)u — (CH2)t — C(0)〇R2()，—（〇)u — (CH2)t — 〇C(0)R2° ’ —（〇)u -（CH2)t — C(O)—NR21R22，-(〇)u-(CH2)t—NHC(〇)0—R2。，-Q—H， 一 Q -（脂肪系群基），一 Q —(經取代的脂肪系群基），—Q一（ 芳基），- Q—(芳香系群基），一 Q—(經取代的芳香系群基） ’一Q—(CH2)P—(經取代的或未經取代的芳香系群基），一q 一（非芳香系的雜環基）及一 Q -（CH2)P—(非芳香系雜環基）； 該經取代的芳香系群基，經取代的苯甲基，經取代的 480 1308568 環A和經取代的環B可經一個或多個選自由下述所組成群 組之取代基取代：拉電子群基，鹵素，疊氮基，一 CN，一 C〇NR24R25， 一 NR24R25，一〇S(0)2NR24R25， 一 S(〇）2NR24R25 ，一 S〇3H，胍基，乙二酸一醯基，—C(=NR6Q)NR21R22， =NR60 ， 一（〇）u — (CH2)t — C(〇）〇R20 ，一（〇）u — (CH2)t — 〇C(0)R20，一（0)u—(CH2)t—C(O)—NR21R22，一（〇)u—(CH2)t —NHC(〇）〇一R20’ 一Q—H，一Q—(月旨肪系群基），一 Q—(經 取代的脂肪系群基），—Q-(芳基），-Q—（芳香系群基）， 一 Q—(經取代的芳香系群基），—Q—(CH2)P—(經取代的或 未經取代的芳香系群基），- Q—（非芳香系雜環基）及-Q — (CH2)P-（非芳香系雜環基）； Q 是一〇一，一S_，_S(〇）一，一S(0)2—，一 0S(0)2 —，一c(〇）—，-oc(o)-，一c(o)o-，一c(o)c(o)-o — ，一0—C(0)C(0)_，一 NHC(O)—，一0C(0)NH—，一NH —C(0) - NH — ，一 S(0)2NH - ，一 NHS(0)2 -，-C(NR23)NHNH -，一 NHNHC(NR23) —，- NR24C(0)—或一 NR24S(0)2- ； % R2°，R21和R22獨立地爲一H，脂肪系群基，芳香系群 基，非芳香系雜環基，—NHC(O) - 0—(脂肪系群基），— NHC(O) - 0-(芳香系群基）或—NHC(O) — 0 —(非芳香系雜 環基）或，R21和R22—起和其所鍵結的氮原子形成經取代的 或未經取代的非芳香系雜環； R23是一Η，月旨肪系群基，苯甲基，芳基或非芳香系雜 環基； 481 1308568 R24和R25獨立地爲—H，一 0Η，脂肪系群基，經取代 的脂肪系群基，苯甲基，芳基，非芳香系雜環基，或R24和 R25 —起和其所鍵結的氮原子形成經取代的或未經取代的非 芳香系雜環； R60是一Η ,—〇Η，— NH2，芳香系群基或經取代的芳 香系群基； t是0至3 ; u是0或1 ; p是1至5。 | 6 4 ·如申請專利範圍第6 3項之化合物，其中r2是 -NR5R6。 6 5 ·如申請專利範圍第6 4項之化合物，其中： R5是脂肪系群基或經取代的脂肪系群基；及 R6是苯甲基或經取代的苯甲基；或 R5和R6—起和其所鍵結的原子形成經取代的或未經取 代的非芳香系碳環或雜環。 6 6 ·如申請專利範圍第6 5項之化合物，其中R5是鲁 乙基，且R6是經取代的苯甲基，其中該經取代的苯甲基是 經鹵素取代的。 6 7 · —種如申請專利範圍第6 3項之化合物的用途 ’其係用於製備治療相關於異常白血球反射增進、活化或 反射增進及活化之疾病的藥品。 6 8 · —種藥學組成物，包括如申請專利範圍第6 3 項之化合物和生理上可接受的載體。 482 1308568 6 9 ·如申請專利範圍第6 3項之化合物，其中該化 合物具有選自由下列組成群組之化學式：
    483 1308568
    484 1308568
    485 1308568 7 0 如申請專利範圍第6 7項之用途’其中該疾病是選 自下列所組成之組群：動脈粥瘤硬化’動脈硬化’再狹窄 ，局部缺血/再灌流受傷，糖尿病，牛皮癬，發炎性腸疾病 ，移植器官或組織的排斥，移植物對宿主的疾病，過敏和 氣喘。 7 1 · —種如申請專利範圍第6 3項之化合物的用途 ，其係用於製備治療慢性發炎疾病的藥品。 7 2 · —種如申請專利範圍第6 3項之化合物的用途 ，其係用於製備治療關節炎疾病的藥品。 7 3 ·如申請專利範圍第7 2項之用途，其中該關節 炎是風濕性關節炎。 7 4 · —種如申請專利範圍第6 3項之化合物的用途 ，其係用於製備治療多發性硬化疾病的藥品。 7 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其是用於治 療。 7 6 ·如申請專利範圍第1 2項之化合物，其是用於 治療。 7 7 _如申請專利範圍第1 7項之化合物，其是用於 治療。 7 8 ·如申請專利範圍第2 1項之化合物，其是用於 治療。 7 9 ·如申請專利範圍第2 5項之化合物，其是用於 治療。 8 〇 ·如申請專利範圍第5 1項之化合物，其是用於 1308568 治療。 8 1 ·如申請專利範圍第6 3項之化合物，其是用於 治療。 拾壹、圖式 如次頁
    487
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