JP2002501050A - ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法 - Google Patents

ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

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Abstract

(57)【要約】 異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患を持つ対象を治療する方法が開示される。該方法は、構造式（Ｉ）： 【化１】 によって表される治療上有効量の化合物およびその生理学上許容される塩を対象に投与することを特徴とする。Ｚは、１個以上の炭素環芳香族環および／またはヘテロ芳香族環に縮合したシクロアルキルまたは非芳香族複素環基であり、ここに、Ｚにおける各環は、独立して、置換されているかまたは置換されておらず；Ｙは共有結合、-Ｏまたは-ＣＯ-であり；ｎは１ないし約５の整数であり；Ｘは共有結合または-ＣＯ-であり；Ｍは＞ＮＲ2、＞ＣＲ1Ｒ2であり；Ｒ1は-Ｈ、-ＯＨ、脂肪族基、-Ｏ-(脂肪族基)、-ＳＨまたは-Ｓ-(脂肪族基)であり；Ｒ2は脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル性基、置換されたベンジル性基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願） 本願は、１９９６年７月１２日に出願された米国仮出願シリアル番号第６０／
０２１,７１６号の優先権を主張する１９９７年７月１１日に出願された米国シ リアル番号第０８／８９１,５１８号の一部継続出願の、１９９８年１月２１日 に出願された米国シリアル番号第０９／０１０,３２１号の一部継続出願であり 、それらをここに出典明示してそれらの全ての教示を本明細書の一部とみなす。
【０００２】 （発明の背景） 化学誘引物質のサイトカインまたはケモカインは、多系統の白血球およびリン
パ球の動員および活性化を促す前炎症メディエーターのファミリーである。それ
らは、活性化の後、多種の組織細胞によって遊離され得る。炎症部位でのケモカ
インの継続的な遊離は、慢性炎症におけるエフェクター細胞の進行する遊走を媒
介し続ける。現在までに特徴付けられたケモカインは、一次構造で関連付けられ
ている。それらは、ジスルフィド結合を形成する４つの保存システインを共有す
る。この保存システインモチーフに基づき、該ファミリーは、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカ
イン（α-ケモカイン）およびＣ−Ｃケモカイン（β-ケモカイン）と命名される
２つの主流に分けられ、最初の２つの保存システインは、各々、介在残基によっ
て分けられているか、または隣接している（Baggiolini, Ｍ.およびDahinden, C
. A.、Immunology Today,１５：１２７-１３３（１９９４））。
【０００３】 Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン８（ＩＬ−８）、ＰＦ４および好
中球活性化ペプチド-２（ＮＡＰ-２）のごとき好中球の多数の強力な化学誘引物
質およびアクチベーターを含む。Ｃ−Ｃケモカインは、ＲＡＮＴＥＳ（Regulate
d on Activatlon, Normal T Expressed and Secreted）、マクロファージ炎症蛋
白質１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β）、および単球またはリ
ンパ球の化学誘引物質および活性化物質として特徴付けられるが、好中球につい
ての化学誘引物質でないであろうヒト単球走化性蛋白質１−３（ＭＣＰ−１、Ｍ
ＣＰ−２、ＭＣＰ−３）を含む。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αのごときケモ
カインは、喘息およびアレルギー疾患の呼吸器疾患を含めた広範囲なヒトの急性
および慢性炎症疾患に関係付けられてきた。
【０００４】 ケモカイン受容体は、シグナル変換の共通の作用機序を反映する構造的特徴を
共有するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーのメンバー
である（Gerard, C.およびGerard, N. P., Annu Rev. Immunol.,１２：７７５- ８０８（１９９４）；Gerard, C.およびGerard, N. P., Curr. Opin. Immunol.,
６：１４０-１４５（１９９４））。保存された特徴は、原形質膜にわたる７つ の疎水性ドメインを含み、それは親水性の細胞外および細胞内ループによって結
合されている。大部分の一次配列相同性は、疎水性膜貫通領域において生じ、親
水性領域はより多様である。クローン化し発現されたＣ−Ｃケモカインに対する
最初の受容体は、ケモカインであるＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳと結合する
。従って、このＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳ受容体は、Ｃ−Ｃケモカイン受容体
１と命名された（また、ＣＣＲ−１ともいう；Neote, K.ら、Cell, ７２：４１ ５-４２５（１９９３）；Horuk, R.ら、１９９４年５月２６日のＷＯ ９４／１ １５０４；Gao, J.‐I.ら, J. Exp. Med., １７７：１４２１-１４２７（１９９
３））。ＲＡＮＴＥＳに応答して結合しおよび／またはシグナルを発する３つの
新しい受容体が特徴付けられており：ＣＣＲ３は、エオタキシン（eotaxin）、 ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３を含めたケモカインの結合またはシグナリングを
媒介し（Ponathら, J. Exp. Med.，１８３：２４３７（１９９６））、ＣＣＲ４
は、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＣＰ−１を含めたケモカインと結合し
（Powerら., J. Biol. Chem., ２７０：１９４９５（１９９５））、およびＣＣ
Ｒ５は、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１βを含めたケモカインと
結合する（Samsonら、Biochem. ３５：３３６２-３３６７（１９９６））。ＲＡ
ＮＴＥＳは、単球、好酸球、Ｔ細胞のサブセットを含めた種々の細胞タイプに対
する走化性ケモカインである。これらの異なる細胞の応答は、同一受容体によっ
て全てが媒介できるのではなく、受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５は、
ＣＣＲ３について既に示された（Ponathら）ごとく、白血球タイプ間の受容体分
布および機能においていくらかの選択性を示すらしい。特に、単球の指令された
遊走および循環Ｔ細胞のメモリー集団を誘導するＲＡＮＴＥＳの能力は、慢性炎
症疾患がＴ細胞および単球の破壊的浸潤物によって特徴付けられるので、このケ
モカインおよびその受容体が該疾患において非常に重要な役割を演じることを示
唆する（Schall, T.ら、Nature, ３４７：６６９-７１（１９９０））。
【０００５】 多数の現行薬物は、生物起源のアミンに対する受容体のアンタゴニスト、例え
ば、ドーパミンおよびヒスタミン受容体のアンタゴニストとして開発されてきた
。ケモカインおよびＣ５ａのごとき大きな蛋白質についての受容体に対して開発
され、成功したアンタゴニストは依然としてない。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−
１αを含めたＣ−Ｃケモカイン受容体およびそれらのリガンド間の相互作用の小
分子アンタゴニストは、受容体リガンド相互作用によって「トリガーされた」有
害な炎症過程を阻害するのに有用な化合物、ならびに受容体−リガンド相互作用
の研究につき有益な道具を提供するであろう。
【０００６】 （発明の概要） 今回、多数の小さな有機分子が、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストであ
り、白血球の活性化および／または動員を阻害できることが判明した。ケモカイ
ン受容体機能のアンタゴニストは、ＲＡＮＴＥＳおよび／またはＭＩＰ−１αの
ごときＣ−Ｃケモカインを含めた１以上のケモカインの、白血球および／または
他の細胞タイプ上の１以上のケモカイン受容体への結合を阻害できる分子である
。結果的に、ケモカイン受容体によって媒介されるプロセスおよび細胞応答は、
これらの小さな有機分子で阻害できる。この発見に基づき、異常な白血球の動員
および／または活性化と関連した疾患を持つ対象を治療する方法が開示される。
該方法は、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストである化合物または小さな有
機分子の治療上有効量を対象に投与することを特徴とする。ケモカイン受容体機
能のアンタゴニストとして確認された化合物または小さな有機分子を以下に詳細
に記載し、これは異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患の治
療用または予防用の医薬を製造するために用いることができる。また、本発明は
、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患の治療または予防に
おいて使用する開示された化合物および小さな有機分子に関する。また、本発明
は、ケモカイン機能のアンタゴニストとして本明細書で確認された化合物または
小さな有機分子の１以上および適当な医薬担体を含む医薬組成物を含む。さらに
、本発明は、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患を持つ個
人を治療するのに用いることができる新規な化合物に関する。
【０００７】 （発明の詳細な記載） 本発明は、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストである小分子化合物に関す
る。従って、受容体へのケモカインの結合によって媒介されるプロセスまたは細
胞応答は、白血球遊走、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム濃度[Ｃａ+ + ]iの一過性の増加、および／または前炎症メディエーターの顆粒放出を含めて 阻害できる（全てまたは部分的に低下または防止できる）。
【０００８】 さらに、本発明は、限定されるものではないが、関節炎（例えば、慢性関節リ
ウマチ）、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、虚血／再灌流損傷、真性糖尿
病（例えば、１型真性糖尿病）、乾癬、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎およびクロ
ーン病のごとき炎症性腸疾患、移植臓器および移植組織の拒絶反応（すなわち、
急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植片拒絶反応）、対宿主性移植片病、なら
びにアレルギーおよび喘息を含む、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−２、
ＭＣＰ−３および／またはＭＣＰ−４応答性のＴ細胞、単球および／または好酸
球の存在によって特徴付けられる慢性炎症疾患を含めた、異常な白血球の動員お
よび／または活性化と関連した、またはケモカインまたはケモカイン受容体機能
によって媒介される疾患の予防的処置および治療的処置を含めた治療方法に関す
る。本明細書に開示された方法で（予防的処置を含めて）治療できる異常な白血
球の動員および／または活性化と関連した他の疾患は、ヒト免疫不全ウイルス（
ＨＩＶ）感染、例えば、エイズ関連脳炎、ＡＩＤＳ関連斑丘疹性皮膚発疹、ＡＩ
ＤＳ関連間質性肺炎、ＡＩＤＳ関連腸疾患、ＡＩＤＳ関連門脈周囲肝炎およびＡ
ＩＤＳ関連糸球体腎炎と関連した炎症疾患である。該方法は、ケモカイン受容体
機能を阻害する、白血球および／または他の細胞タイプへのケモカインの結合を
阻害する、および／または炎症部位への白血球遊走および／または炎症部位での
活性化を阻害する有効量の化合物（すなわち、１以上の化合物）を、治療を必要
とする対象に投与することを特徴とする。該方法により、ケモカインに対する受
容体を持つ前炎症細胞のケモカイン媒介走化性および／または活性化は阻害でき
る。ケモカイン受容体はニューロンおよび上皮細胞のごとき他の細胞タイプで発
現できるので、本明細書に用いる「前炎症細胞」は、白血球を含むが、それに限
定されるものではない。 本発明の一の態様において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造
式（Ｉ）：
【０００９】
【化２４】
【００１０】 によって表される。 Ｚは、１個以上の炭素環芳香族環および／またはヘテロ芳香族環に縮合したシ
クロアルキルまたは非芳香族複素環である。 Ｙは、共有結合、-Ｏ-または-ＣＯ-である。 ｎは、１ないし約５の整数である。好ましくは、ｎは１、２または３である。 Ｘは共有結合または-ＣＯ-である。 Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2である。好ましくは、Ｍは＞Ｃ(ＯＨ)Ｒ2であ
る。 Ｒ1は、-Ｈ、-ＯＨ、脂肪族基、-Ｏ-(脂肪族基)、-ＳＨまたは-Ｓ-(脂肪族基)
である。好ましくは、Ｒ1は-Ｈまたは-ＯＨである。 Ｒ2は脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン ジル性基、置換されたベンジル性基、非芳香族複素環基または置換された非芳香
族複素環基である。好ましくは、Ｒ2は芳香族基または置換された芳香族基であ る。
【００１１】 好ましい具体例において、構造式（Ｉ）中の-Ｘ-および-Ｙ-は、各々、共有結
合であり、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式（ＩＩ）：
【００１２】
【化２５】
【００１３】 によって表される化合物である。 Ｚ、ｎおよびＭは、構造式（Ｉ）について前記した通りである。
【００１４】 もう一つの好ましい具体例において、-Ｘ-は共有結合、-Ｙ-は-ＣＯ-であって
、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化２６】
【００１６】 によって表される化合物である。 好ましくは、Ｚは、７員または８員のシクロアルキル基に、または非芳香族複
素環に縮合した２つの炭素環芳香族基を含む三環系である。一例において、Ｚは
、構造式（ＩＶ）：
【００１７】
【化２７】
【００１８】 によって表される。 「Ａ」および「Ｂ」で表示された構造式（ＩＶ）のフェニル環は、本明細書で
各々、「環Ａ」および「環Ｂ」という。「Ｃ」で表示された中央の環は、「環Ｃ
」といい、例えば、６員、７員または８員の非芳香族炭素環（例えば、シクロヘ
プタンまたはシクロオクタン環）または非芳香族複素環であり得る。環Ｃが非芳
香族複素環である場合、それは、窒素、硫黄または酸素のごとき１または２個の
ヘテロ原子を含むことができる。Ｚが構造式（ＩＶ）によって表される場合、該
三環系は、Ｙと環Ｃの環原子との間の共有一重結合によって結合する。
【００１９】 環Ａおよび／または環Ｂは、置換されていなくてもよい。あるいは、環Ａおよ
び／または環Ｂは、１個以上の置換基を持つことができる。適当な置換基は、置
換された芳香族基について後記する通りである。一例において、環Ａまたは環Ｂ
は、-(ＣＨ2)t-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ2)t-ＣＯＯＲ2 0または-(ＣＨ2)t-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ2 1 Ｒ22で置換されている。 ｔは、０ないし約３の整数である。 Ｒ20、Ｒ2 1またはＲ22は、独立して、-Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、 芳香族基、置換された芳香族基、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｏ-(脂肪族基)、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｏ-
(芳香族基)または-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｏ-(非芳香族複素環基)である。さらに、Ｒ2 1お よびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を
形成できる。
【００２０】 環Ｃは、所望により、１個以上のさらなる置換基を含んでいてもよい。環Ｃが
非芳香族炭素環である場合、適当な置換基は、置換された脂肪族基について後記
する通りである。環Ｃが１個以上のヘテロ原子を含む場合、適当な置換基は非芳
香族複素環について後記する通りである。好ましくは、環Ｃは、電子吸引性基で
置換されていないかまたは置換されている。適当な電子吸引性基は、-ＣＮ、ア ルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボン酸のアルキルエステル、-ＮＯ2お
よびハロゲン（例えば、-Ｂｒおよび-Ｃｌ）を含む。あるいは、環Ｃは、-ＣＨ2 -ＮＲ11Ｒ12、-ＣＨ2-ＯＲ11、-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＮＲ11Ｒ1 2、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＯ-
ＮＲ11Ｒ1 2から選択される基で置換されている。
【００２１】 Ｒ11およびＲ1 2は、独立して、-Ｈ、脂肪族基 置換された脂肪族基、芳香族 基、置換された芳香族基、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｏ-(脂肪族基)、またはＮＨＣ(Ｏ)-Ｏ-(
芳香族基)である。さらに、Ｒ11およびＲ1 2は、それらが結合している窒素原子 と一緒になって、非芳香族複素環を形成できる。
【００２２】 構造式（ＩＶ）によって表される適当な三環系の例は、以下に示される構造式
（Ｖ）−（ＶＩＩＩ）：
【００２３】
【化２８】
【００２４】 によって供される。 Ｘ1は化学結合、-Ｓ-、-ＣＨ2-または-ＣＨ2Ｓ-である。好ましくは、Ｘ1は構
造式（Ｖ）および（ＶＩＩ）において-Ｓ-である。好ましくは、Ｘ1は、構造式 （ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）において-ＣＨ2Ｓ-である。 Ｗは構造式（ＩＶ）について前記したごとく、-Ｈまたは電子吸引性基である 。好ましい電子吸引性基は-ＣＮである。 Ｗaは、-ＣＨ2-ＮＲ11Ｒ12、-ＣＨ2-ＯＲ11、-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＮＲ11Ｒ1 2ま
たは-ＣＨ2-Ｏ-ＣＯ-ＮＲ11Ｒ1 2から選択される基である。Ｒ11およびＲ1 2は、 構造式（ＩＶ）で定義した通りである。 構造式（Ｖ）−（ＶＩＩＩ）の環Ａおよび環Ｂは、構造式（ＩＶ）で前記にて
定義した通りである。
【００２５】 構造式（ＩＶ）によって表される適当な三環系の他の例は、構造式（ＩＸ）−
（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）および（ＸＩＩｃ）：
【００２６】
【化２９】
【００２７】 において以下に示す。 構造式（ＩＸ）−（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）および（ＸＩＩｃ
）における環Ａ−Ｃは、構造式（ＩＶ）について記載した通りである。 ＲCは脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン ジル性基または置換されたベンジル性基である。好ましくは、ＲCは、置換され たＣ１−Ｃ２０脂肪族基、Ｃ１０-Ｃ２０脂肪族基、芳香族基、置換された芳香 族基、ベンジル性基または置換されたベンジル性基である。一例において、ＲC は、-(ＣＨ2)S-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ2)S-ＣＯＯＲ30または-(ＣＨ2)S-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ3 1 Ｒ3 2である。 Ｓは０ないし約３の整数である。 Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は、独立して、-Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、 芳香族基、置換された芳香族基、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｏ-(脂肪族基)、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｏ-
(芳香族基)または-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｏ-(非芳香族複素環基)である。さらに、Ｒ3 1お よびＲ32はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形
成できる。
【００２８】 構造式（ＩＸ）−（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）および（ＸＩＩｃ
）によって表される三環系の好ましい例は、構造式（ＸＩＩＩ）−（ＸＶＩ）、
（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）および（ＸＶＩｃ）：
【００２９】
【化３０】
【００３０】 において下記に示される。 Ｖは、構造式（Ｖ）−（ＶＩＩＩ）についての上記に同じＷまたはＷaである 。
【００３１】 もう一つの好ましい具体例において、Ｚは、７員または８員のシクロアルキル
基に、または非芳香族複素環に縮合した１個以上のヘテロ芳香族基を含む三環系
である。その例は、構造式（ＸＶＩＩ）−（ＸＸＩ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩ
ｂ）および（ＸＸＩｃ）：
【００３２】
【化３１】
【００３３】 によって表される。 構造式（ＸＶＩＩ）−（ＸＸＩ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩｂ）および（ＸＸ
Ｉｃ）における環Ａは、置換されているかまたは置換されていない芳香族基であ
る。 構造式（ＸＶＩＩ）−（ＸＸＩ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩｂ）および（ＸＸ
Ｉｃ）における環Ｂは、置換されているかまたは置換されていないヘテロアリー
ル基である。 Ｗbは、-Ｈ、-ＣＮ、-ＣＨ2-ＮＲ11Ｒ12、-ＣＨ2-ＯＲ11、-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-
ＮＲ11Ｒ12、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＯ-ＮＲ11Ｒ12であって、Ｒ11およびＲ12は、構造式 （ＩＶ）につき前記で定義した通りである。
【００３４】 さらにもう一つの好ましい具体例において、ケモカイン機能のアンタゴニスト
は、構造式（ＸＸＩＩおよび（ＸＸＩＩＩ）：
【００３５】
【化３２】
【００３６】 によって表される化合物である。 構造式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）において、Ｘ1は構造式（Ｖ）およ び（ＶＩ）につき前記にて定義した通りであり；ｎは、２ないし５の整数であり
；Ｗは-Ｈ、-ＣＮ、アルキルスルホニル、カルボキサミドまたはカルボキシアル
キルである。 構造式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）において、環ＡはＲ8およびＲ9で置
換されており、ここに、Ｒ8およびＲ9は、独立して、-Ｈ、ハロゲン、アルコキ シまたはアルキルであるか、あるいは環Ａと一緒になってナフチル基を形成する
。Ｍは、＞ Ｎ(アルカノイル)、＞Ｎ(アロイル)、＞Ｎ(アラルコイル)、＞Ｎ(ア
ルキル)、＞Ｎ(アラルキル)、＞Ｎ(シクロアルキル)、＞Ｃ(ＯＨ)(アリール)ま たは＞ＣＨ(ヘテロアリール)である。 また、本発明は、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）によって表される新規な化
合物を含む。
【００３７】 一つの具体例において、該新規な化合物は、Ｚが、１個以上のヘテロ芳香族環
がシクロアルキル環または非芳香族複素環に縮合した基である構造式（ＩＩ）お
よび（ＩＩＩ）によって表される。Ｚにおける各環は、独立して、置換されてい
るかまたは置換されていない。適当なＺ基の例は、構造式（ＸＶＩＩ）−（ＸＸ
Ｉ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩｂ）および（ＸＸＩｃ）によって表される。環Ａ
は、環Ｂ、Ｍ、Ｗb、Ｒ1、Ｒ2 、ＲCおよびｎは、構造式（ＸＶＩＩ）ないし（ ＸＸＩｃ）で記載した通りである。
【００３８】 もう一つの具体例において、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）によって表され
る新規な化合物は、構造式（Ｖ）および（ＶＩ）によって表されるＺ基を有する
。環Ａおよび環Ｂのうち少なくとも一方は置換されている。Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2お
よびｎは、構造式（Ｖ）および（ＶＩ）で記載した通りである。
【００３９】 もう一つの具体例において、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）によって表され
る新規な化合物は、構造式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）によって表されるＺ基
を有する。環Ａ、環Ｂ、Ｍ、Ｗa、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、構造式（ＶＩＩ）およ び（ＶＩＩＩ）で記載した通りである。
【００４０】 もう一つの具体例において、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）によって表され
る新規な化合物は、構造式（ＸＩＩＩ）−（ＸＶＩ）、（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩ
ｂ）および（ＸＶＩｃ）によって表されるＺ基を有する。環Ａ、環Ｂ、Ｍ、Ｒ1 、Ｒ2、ＲCおよびｎは、構造式（ＸＩＩＩ）ないし（ＸＶＩｃ）で記載した通り
である。Ｖは、-ＣＮ、-ＣＨ2-ＮＲ11Ｒ12、-ＣＨ2-ＯＲ11、-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-
ＮＲ11Ｒ1 2、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＯ-ＮＲ11Ｒ1 2である。Ｒ11およびＲ12は、構造式（ ＩＶ）につき前記にて定義した通りである。
【００４１】 もう一つの具体例において、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）によって表され
る新規な化合物は、構造式（ＸＶＩ）によって表されるＺ基を有する。環Ａ、環
Ｂ、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、構造式（ＸＶＩ）で記載した通りである。Ｖは- Ｈであって、ＲcはＣ１０-Ｃ２０脂肪族基、置換されたＣ１０−Ｃ２０脂肪族基
、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル性基または置換されたベンジル性基
である。一例において、ＲCは、-(ＣＨ2)S-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ2)S-ＣＯＯＲ30ま たは-(ＣＨ2)S-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ31Ｒ3 2であり、ここにｓ、Ｒ30、Ｒ31およびＲ3 2は 前記した通りである。好ましくは、ＲCは、芳香族基、置換された芳香族基、ベ ンジル性基または置換されたベンジル性基である。
【００４２】 もう一つの具体例において、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）によって表され
る新規な化合物は、構造式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）によって表される
Ｚ基を有する。環Ａ、環Ｂ、Ｍ、Ｗおよびｎは、構造式（ＸＸＩＩ）ないし（Ｘ
ＸＩＩＩ）で記載した通りである。Ｒ8およびＲ9は、独立して、ハロゲン、アル
コキシまたはアルキルであるか、あるいは環Ａと一緒になってナフチル基を形成
する。
【００４３】 また、構造式（Ｉ）ないし（ＸＸＩＩＩ）によって表される化合物の生理学上
許容される塩が本発明に含まれる。アミンまたは他の塩基性基を含有する化合物
の塩は、例えば、塩化水素、臭化水素、酢酸、過塩素酸等のごとき適当な有機酸
または無機酸と反応させることによって得ることができる。また、第四級アンモ
ニウム基を持つ化合物は、塩素物イオン、臭素物イオン、ヨウ化物イオン、酢酸
イオン、過塩素酸イオン等のごとき対アニオンを含む。カルボン酸または他の酸
性官能基を含有する化合物の塩は、適当な塩基、例えば、水酸化物塩基と反応さ
せることによって調製できる。酸性官能基の塩は、ナトリウム、カリウム等のご
とき対カチオンを含む。
【００４４】 本明細書に用いられるごとく、脂肪族基とは、完全に飽和されるか、または１
単位以上の不飽和を含む直鎖、分岐鎖もしくは環状のＣ1−Ｃ8炭化水素を含む。 「アルキル基」とは、前記にて定義した飽和脂肪族基である。「アルコキシ」
なる用語は、アルキル基を持つアルキルエーテル鎖をいう。「アルカノイル」と
は、アルキル置換カルボニルをいい；「アラルカノイル」とは、フェニル-アル キル-ＣＯ-をいい、「アロイル」とは、ベンゾイル、ナフトイル等を含めたアリ
ールカルボニルをいう。「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモお
よびヨードを意味する。「芳香族基」なる用語に対するごとき「アリール」なる
用語は、フェニルを意味する。「置換されたフェニル」なる用語は、アルキル、
ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アセトアミド、シアノおよびトリフル
オロメチルおよびナフチルによって置換されたアリールを意味する。「アラルキ
ル」とは、Ｘが１ないし４の整数である-(ＣＨ2)X-フェニルを意味し、ベンジル
を含む。「芳香族基」、「炭素環芳香族基」および「複素環芳香族基」は以下に
定義され、「アリール」なる用語とは異なる意味を有することに注意されたい。
【００４５】 芳香族基は、フェニル、１-ナフチル、２-ナフチル、１-アントラシルおよび ２-アントラシルのごとき炭素環芳香族基、ならびにＮ-イミダゾリル、２-イミ ダゾール、２-チエニル、３-チエニル、２-フラニル、３-フラニル、２-ピリジ ル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジル、４-ピリミジル、２-ピラニル 、３-ピラニル、３-ピラゾリル、４-ピラゾリル、５-ピラゾリル、２-ピラジニ ル、２-チアゾール、４-チアゾール、５-チアゾール、２-オキサゾリル、４-オ キサゾリルおよび５-オキサゾリルのごとき複素環芳香族基を含む。
【００４６】 また、芳香族基は、炭素環芳香族環またはヘテロアリール環が１個以上の他の
ヘテロアリール環に縮合した縮合多環式芳香族環系を含む。その例は、２-ベン ゾチエニル、３-ベンゾチエニル、２-ベンゾフラニル、３-ベンゾフラニル、２-
インドリル、３-インドリル、２-キノリニル、３-キノリニル、２-ベンゾチアゾ
ール、２-ベンゾオキサゾール、２-ベンゾイミダゾール、２-キノリニル、３-キ
ノリニル、１-イソキノリニル、３-キノリニル、１-イソインドリル、３-イソイ
ンドリルおよびアクリジンチルを含む。また、本明細書で用いられる「芳香族基
」なる用語の範囲には、１個以上の炭素環芳香族環および／またはヘテロ芳香族
環がシクロアルキルまたは非芳香族複素環に縮合した基が含まれる。その例は、
デカリン、フタルイミド、ベンゾジアゼピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキ
サジン、フェノチアジン、および以下の構造式：
【００４７】
【化３３】
【００４８】 によって表される基を含む。
【００４９】 非芳香族複素環は、環中に窒素、酸素または硫黄のごとき１個以上のヘテロ原
子を含む非芳香族炭素環である。該環は、５員、６員、７員または８員であり得
る。その例は、２-テトラヒドロフラニル、３-テトラヒドロフラニル、２-テト ラヒドロチオフェニル、３-テトラヒドロチオフェニル、２-モルホリノ、３-モ ルホリノ、４-モルホリノ、２-チオモルホリノ、３-チオモルホリノ、４-チオモ
ルホリノ、１-ピロリジニル、２-ピロリジニル、３-ピロリジニル、１-ピペラジ
ニル、２-ピペラジニル、１-ピペリジニル、２-ピペリジニル、３-ピペリジニル
、４-ピペリジニルおよび４-チアゾリジニルを含む。
【００５０】 「ヘテロアリール基」および「非芳香族複素環」に対するごとき「複素環」は
、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ベ
ンゾチアゾール、チエニル、ベンゾチエニルと定義される。さらに、「複素環芳
香族基」および「非芳香族複素環」なる用語は前記にて定義した通りであって、
「複素環」なる用語とは異なる意味を有することに注意されたい。
【００５１】 アルキル、脂肪族、芳香族、非芳香族複素環またはベンジル基上の適当な置換
基は、例えば、-ＯＨ、ハロゲン（-Ｂｒ、-Ｃｌ、-Ｉおよび-Ｆ) -Ｏ(脂肪族、 置換された脂肪族、ベンジル、置換されたベンジル、芳香族または置換された芳
香族基)、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＯＯＨ、-ＮＨ2、-ＮＨ(脂肪族基、置換された脂 肪族、ベンジル、置換されたベンジル、芳香族または置換された芳香族基)、-Ｎ
(脂肪族基、置換された脂肪族、ベンジル、置換されたベンジル、芳香族または 置換された芳香族基)2、-ＣＯＯ（脂肪族基、置換された脂肪族、ベンジル、置 換されたベンジル、芳香族または置換された芳香族基)、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨ
(脂肪族、置換された脂肪族基、ベンジル、置換されたベンジル、芳香族または 置換された芳香族基))、-ＳＨ、-Ｓ（脂肪族、置換された脂肪族、ベンジル、置
換されたベンジル、芳香族または置換された芳香族基)および-ＮＨ-Ｃ(=ＮＨ)- ＮＨ2を含む。また、置換された非芳香族複素環、ベンジル性基または芳香族基 は、置換基として脂肪族または置換された脂肪族基を有することができる。また
、置換されたアルキルまたは脂肪族基は、置換基として非芳香族複素環、ベンジ
ル、置換されたベンジル、芳香族または置換された芳香族基を有することもでき
る。また、置換された非芳香族複素環は、置換基として=Ｏ、=Ｓ、=ＮＨまたは=
Ｎ(脂肪族、芳香族または置換された芳香族基)を有し得る。置換された脂肪族、
置換された芳香族、置換された非芳香族複素環または置換されたベンジル基は、
１個以上の置換基を有することができる。
【００５２】 本明細書に示された構造式において、それにより化学基もしくは部位が分子ま
たは化合物の残りに結合する単結合または二重結合は、次の記号：
【００５３】
【化３４】
【００５４】 によって示される。 例えば、構造式（Ｖ）または（ＶＩＩＩ）における対応する記号は、構造式（
Ｉ）においてＺを表わす三環系が、アルキレン基およびＷに結合した環Ｃ中の環
炭素との間の共有一重結合によって構造式（Ｉ）中のアルキレン基に結合してい
ることを示す。
【００５５】 「対象」とは、好ましくは、ヒトのごとき哺乳動物であるが、獣医的治療を必
要とする動物、例えば、家畜（イヌ、ネコ等）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツ
ジ、ブタ、ウマ等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）
であり得る。
【００５６】 化合物の「治療上有効量」とは、異常な白血球の動員および／または活性化と
関連した疾患を持つ対象において受容体へのケモカインの結合によって媒介され
る１以上のプロセスの阻害を生じる量である。かかるプロセスの例は、白血球遊
走、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム濃度［Ｃａ2+］iの一過性増加 および前炎症メディエーターの顆粒放出を含む。あるいは、化合物の「治療上有
効量」は、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患に関連した
症状の予防または減少を生じる量のごとき、所望の治療および／または予防効果
を達成するのに十分な量である。
【００５７】 個人に投与される化合物の量は、疾患のタイプおよび重篤度ならびに一般的な
健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性のごとき個人の特性に依存するであ
ろう。当業者ならば、これらの因子および他の因子に依存して適当な用量を決定
できるであろう。典型的には、化合物の治療上有効量は、成人につき１日当り約
０.１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲であり得る。好ましくは、用量は、１日当 り約１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲である。また、ケモカイン受容体機能のア
ンタゴニストは、１以上のさらなる治療剤、例えば、テオフィリン、β−アドレ
ナリン作動性気管支拡張剤、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、抗アレルギ
ー剤、免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、プレドニゾン
、メチルプレドニゾロン）等と組み合せて投与できる。
【００５８】 該化合物は、例えば、カプセル、懸濁剤または錠剤中にて経口的に、または非
経口的投与を含めたいずれの適当な経路によっても投与できる。非経口投与は、
例えば、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射または腹腔内注射のごとき全身投与
を含む。また、該化合物は、治療されるべき疾患または状態に依存して、経口投
与（例えば、食事）でき、局所投与でき、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内、経
口吸入または点鼻）により、または直腸投与できる。経口投与または非経口投与
は、好ましい様式の投与である。
【００５９】 該化合物は、ＨＩＶ感染、炎症疾患または上記の疾患の治療のために医薬組成
物の一部として許容できる医薬上のまたは生理学上の担体と組み合せて個人に投
与できる。投与されるべき化合物の処方は、選択された投与経路により変わるで
あろう（例えば、液剤、乳剤、カプセル剤）。適当な担体は、該化合物と相互作
用しない不活性成分を含有できる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎ ｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに記載されたもののごとく、標準的な処方技術を使用で
きる。非経口投与のための適当な担体は、例えば、滅菌水、生理的塩類溶液、静
菌的塩類溶液（約０.９％ｍｇ／ｍｌベンジルアルコールを含有する塩類溶液） 、リン酸緩衝塩類溶液、ハンクス液、乳酸加リンゲル液等を含む。（ハードゼラ
チンまたはシクロデキストランのコーティングのごとき）組成物をカプセル化す
る方法は、当該技術分野において知られている（Ｂａｋｅｒら、「Ｃｏｎｔｒｏ
ｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎ ｔｓ」、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９８６）。
【００６０】 本発明の化合物の活性は、受容体結合アッセイおよび走化性アッセイのごとき
適当なアッセイを用いて評価できる。例えば、実施例セクションにおいて記載の
ごとく、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α結合の小分子アンタゴニストは、白血
球走化性モデルとして、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αに応答して、ＲＡＮＴ
ＥＳを結合し、走化するＴＨＰ−１細胞を利用して確認された。特に、ＴＨＰ−
１細胞膜に結合する125Ｉ-ＲＡＮＴＥＳおよび125Ｉ-ＭＩＰ−１αをモニターす
る高処理量受容体結合アッセイを用いて、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αの結
合をブロックする小分子アンタゴニストを確認した。また、本発明の化合物は、
走化性、インテグリン活性化および顆粒メディエーター放出のごときその受容体
へのケモカインの結合によってトリガーされた活性化プロセスを阻害するその能
力により確認できる。また、それらは、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α媒介の
ＨＬ−６０、Ｔ細胞、末梢血単核球細胞、および好酸球の走化性応答をブロック
するその能力により確認できる。 本明細書に開示された化合物は、図１−３に示された反応図式に従って調製で
きる。該反応図式は、以下により詳細に記載される。
【００６１】 図１は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式図である。 図１中のＬ1、Ｌ2およびＬ3は、ハロゲン；ｐ−トルエンスルホネート、メシ レート、アルコキシおよびフェノキシのごとき適当な脱離基である。他の記号は
前記した通りである。
【００６２】 図１の工程１における還元反応は、メタノールまたはテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）のごとき不活性溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニ
ウムリチウム（ＬＡＨ）のごとき還元剤で行う。該反応は、０℃から還流温度ま
での範囲の温度にて、５分間ないし７２時間行う。図１中の式ＩＩによって表さ
れる化合物は、ＪＰ ６１／１５２６７３、米国特許第５０８９４９６号、ＷＯ
８９／１０３６９、ＷＯ ９２／２０６８１およびＷＯ ９３／０２０８１に開示
された手順によって調製でき、それらをここに出典明示してそれらの全ての教示
を本明細書の一部とみなす。
【００６３】 図１の工程２における塩素化反応は、塩化チオニルのごとき試薬で行うことが
できる。該反応は、塩化メチレンのごとき不活性溶媒中で０℃ないし還流温度に
て５分間ないし７２時間行うことができる。また、該ヒドロキシ基は、当業者に
よく知られた方法によって他の脱離基に変換できる。 図１の工程３におけるシアン化反応は、ベンゼンまたはトルエンのごとき不活
性溶媒中でシアン化銅、シアン化銀またはシアン化ナトリウムのごとき試薬を用
いて行うことができる。反応温度は、５分間ないし７２時間の０℃から還流温度
までの範囲である。また、図１中の式Ｖによって表される化合物は、Ｊ. Ｍｅｄ
. Ｃｈｅｍ. １９９４、３７、８０４-８１０および米国特許第５６７２６１１ 号に記載された手順によって調製でき、それらをここに出典明示してそれらの全
ての教示を本明細書の一部とみなす。
【００６４】 図１の工程４および５におけるアルキル化反応は、（必要な場合には）炭酸カ
リウムまたは水素化ナトリウムのごとき塩基およびアルカリ金属ヨウ化物のごと
き触媒の存在下、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、トルエン、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき溶媒
中で行うことができる。反応温度は、５分間ないし７２時間の室温から還流温度
までの範囲であり得る。
【００６５】 図１に示した合成反応図式の生成物は、５分間ないし７２時間用いる溶媒につ
き０℃ないし還流温度にて、エーテルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のご
とき不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）のごとき還元剤を用
いて脱シアン化できる。
【００６６】 図２は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）によって表される化合物の調製を示す模
式図であり、ここに、Ｚは構造式（ＩＶ）によって表され、Ｚにおける環Ａは、
-(ＣＨ2)t-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ2)t-ＣＯＯＲ2 0または-(ＣＨ2)t-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ2 1Ｒ2 2 で置換される。
【００６７】 図２において、加水分解反応は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶
媒についての還流温度にて、アルカリ金属水酸化物水溶液およびメタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのごとき溶媒の混合
物中で行うこともできる。アシル化反応は、５分間ないし７２時間、０ないし１
００℃の温度にて（必要な場合には）ピリジンまたはトリエチルアミンのごとき
塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）または塩化メチレンのごとき溶媒中でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）または（１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（Ｄ ＥＣ）を用いて行うことができる。
【００６８】 Ｚが構造式（ＸＶＩ）によって表され、Ｘが-ＣＯ-Ｎ(Ｒc)-であって、Ｒcが-
(ＣＨ2)S-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ2)S-ＣＯＯＲ30または-(ＣＨ2)S-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ31Ｒ3 2 である構造式（Ｉ）および（ＩＩ）によって表される化合物は、図１に示される
反応図式の適当な修飾によって調製できる。１つの修飾は、Ｘが-ＣＯ-ＮＨ-で ある図１に示す出発物質を用いる。次いで、アミドは、上記のアルキル化手法を
用いてＬ3-(ＣＨ2)S-ＣＯＯＲ30でアルキル化される。Ｌ3は、適当な脱離基であ
る。合成の残りは、図１および２に記載のした通りである。
【００６９】 図３は、Ｚが構造式（ＶＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ−（ＸＶＩ）で表され、Ｖ
がＷaである構造式（Ｉ）および（ＩＩ）によって表される化合物の調製を示す 模式図である。 図３におけるシアノ基のアミンへの還元は、金属水素化物を用い、または触媒
還元プロセスによって行うことができる。適当な還元剤は、水素化アルミニウム
リチウム（ＬＡＨ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ボ
ラン−硫化メチル錯体または水素化ホウ素ナトリウムを含む。該還元は、−７８
℃ないし還流温度にて、５分間ないし７２時間、エーテル、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、塩化メチレンまたはメタノールのごとき不活性溶媒中で行うことが
できる。また、対応するイミン中間体を単離でき、それを同様の還元プロセスを
用いてアミンに変換できる。
【００７０】 図１−３は、環ＡおよびＢがフェニル環である化合物の調製を示すが、環Ａお
よびＢについてヘテロアリール基を持つ類似化合物は、対応する位置にヘテロア
リール基を持つ出発物質を用いて調製でき、それは、ＪＰ ６１／１５２６７３ 、米国特許第５０８９４９６号、ＷＯ ８９／１０３６９、ＷＯ ９２／２０６８
１およびＷＯ ９３／０２０８１に開示された方法によって調製できる。 本発明を以下の実施例によって説明するが、断じて限定することを意図するも
のではない。
【００７１】 （実施例） 実施例１−４-(４-クロロフェニル)１-[３-(５-シアノ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シ
クロヘプテン-５-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールの調製 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（Ｊ. Ｍ. Ｃｈｅｍ. １９９４, ３７, ８０４-８１ ０に記載された）５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニトリル（５
００ｍｇ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム（１１０ｍｇ）および１-ブロモ-
３-クロロプロパン（０.３０ｍｌ）を添加し、該混合物を室温にて１時間撹拌し
た。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下にて留去し
て、５-(３-クロロプロピル-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニ
トリルを得た。精製することなく、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の得られた塩化物の溶
液に、４-(４-クロロフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン（６５０ｍｇ）、炭酸
カリウム（９５０ｍｇ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ）を添加し、該混合物
を７０℃にて２４時間撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有
機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７００ｍｇ
）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.２２-１.３４（２Ｈ，ｍ）、 １.６０-１.８０（３Ｈ，ｍ）、１.９３-１.９９（２Ｈ，ｍ）、２.１６-２.２ ８（６Ｈ，ｍ）、２.５６-２.６０（２Ｈ，ｍ）、６.９８（２Ｈ，ｓ）、７.２ ５-７.４７（１０Ｈ，ｍ）、８.００-８.０３（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４６
９（Ｍ＋１）
【００７２】 実施例２−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(５-シアノ-１０,１１-ジヒドロ-５
Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールの
調製 ５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニトリルを１０,１１-ジヒド
ロ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニトリルで置き換える以外 は実施例１の手順に従い、表題化合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ：１.４３-１.４９（２Ｈ，ｍ）、１.６１-１.６６（２Ｈ，ｍ）、１.９３-２. ０２（３Ｈ，ｍ）、２.２４-２.３２（４Ｈ，ｍ）、２.４８-２.６２（４Ｈ，ｍ
）、２.９６-３.０６（２Ｈ，ｍ）、３.３５-３.４５（２Ｈ，ｍ）、７.１１-７
.４１（１０Ｈ，ｍ）、７.９３-７.９７（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋１
）
【００７３】 実施例３−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１１-シアノ-６,１１-ジヒドロジ ベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールの調製 ５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニトリルを６,１１-ジヒドロ
ジベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン-１１-カルボニトリルで置き換える以外は実施例１ の手順に従い、表題化合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.３７- １.６８（５Ｈ，ｍ）、１.９９-２.０９（２Ｈ，ｍ）、２.２４-２.５０（５Ｈ ，ｍ）、２.６５-２.６９（２Ｈ，ｍ）、２.７８-２.８５（１Ｈ，ｍ）、５.０ ３（１Ｈ，ｄ）、５.４５（１Ｈ，ｄ）、７.０２-７.４３（１０Ｈ，ｍ）、７. ８２-７.８６（１Ｈ，ｍ）、７.９５-８.００（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４７
３（Ｍ＋１）
【００７４】 実施例４−１-[３-(１１-シアノ-６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン-
１１-イル)プロピル]-４-(４-フルオロフェニル)ピペリジン-４-オールの調製 ４-(４-クロロフェニル)-４-ヒドロキシピペリジンを４-(４-フルオロフェニ ル)-４-ヒドロキシピペリジンで置き換える以外は実施例３の手順に従い、表題 化合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４０-１.６８（４Ｈ，ｍ）
、１.８８-２.０８（３Ｈ，ｍ）、２.２９-２.５０（５Ｈ，ｍ）、２.６３-２. ６７（２Ｈ，ｍ）、２.７７-２.８４（１Ｈ，ｍ）、５.０３（１Ｈ，ｄ）、５. ４４（１Ｈ，ｄ）、６.９５-７.４６（１０Ｈ，ｍ）、７.８１-７.８５（１Ｈ，
ｍ）、７.９４-７.９９（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋１）
【００７５】 実施例５−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１１-シアノ-６,１１-ジヒドロ-２
-フルオロジベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４-オー
ルの調製 ５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニトリルを６,１１-ジヒドロ
-２-フルオロジベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン-１１-カルボニトリルで置き換える以 外は実施例１の手順に従い、表題化合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： １.３７-１.６９（５Ｈ，ｍ）、１.９８-２.０９（２Ｈ，ｍ）、２.２５-２.４ ８（５Ｈ，ｍ）、２.６５-２.７０（２Ｈ，ｍ）、２.７８-２.８７（１Ｈ，ｍ）
、５.０１（１Ｈ，ｄ）、５.４２（１Ｈ，ｄ）、６.９９-７.１１（３Ｈ，ｍ） 、７.２５-７.４３（６Ｈ，ｍ）、７.５４-７.５９（１Ｈ，ｍ）、７.９２-７. ９５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋１）
【００７６】 実施例６−１-[３-(２-ブロモ-１１-シアノ-６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ] オキセピン-１１-イル)プロピル]-４-(４-クロロフェニル)ピペリジン-４-オー ルの調製 ５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニトリルを２-ブロモ-６,１ １-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン-１１-カルボニトリルで置き換える以外
は実施例１の手順に従い、表題化合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ： １.３７-１.６９（５Ｈ，ｍ）、１.９７-２.０９（２Ｈ，ｍ）、２.２４-２.４ ８（５Ｈ，ｍ）、２.６６-２.８５（３Ｈ，ｍ）、５.００（１Ｈ，ｄ）、５.４ ３（１Ｈ，ｄ）、６.９７-７.０２（２Ｈ，ｍ）、７.２４-７.４６（７Ｈ，ｍ）
、７.９１-７.９５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５５１、５５３（Ｍ＋１）
【００７７】 実施例７−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１１-シアノ-６,１１-ジヒドロ-２
-メチルジベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４-オール
の調製 ５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニトリルを６,１１-ジヒドロ
-２-メチルジベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン-１１-カルボニトリルで置き換える以外 は実施例１の手順に従い、表題化合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ：１.４０-１.７０（５Ｈ，ｍ）、１.９８-２.０９（２Ｈ，ｍ）、２.２５-２. ５２（８Ｈ，ｍ）、２.６８-２.７３（２Ｈ，ｍ）、２.８１-２.９０（１Ｈ，ｍ
）、５.００（１Ｈ，ｄ）、５.４４（１Ｈ，ｄ）、６.９８-７.４３（９Ｈ，ｍ ）、７.６３（１Ｈ，ｄ）、７.９４-７.９８（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４８ ７（Ｍ＋１）
【００７８】 実施例８−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１１-シアノ-３,４-ジクロロ-６, １１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４
-オールの調製 ５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニトリルを３,４-ジクロロ- ６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン-１１-カルボニトリルで置き換え る以外は実施例１の手順に従い、表題化合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ：１.４０-１.７１（５Ｈ，ｍ）、２.００-２.１０（２Ｈ，ｍ）、２.２８
-２.５０（５Ｈ，ｍ）、２.６５-２.８５（３Ｈ，ｍ）、５.０４（１Ｈ，ｄ）、
５.４６（１Ｈ，ｄ）、６.９９-７.０３（１Ｈ，ｍ）、７.２６-７.４４（７Ｈ ，ｍ）、７.９１-７.９５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）
【００７９】 実施例９−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１１-シアノ-６,１１-ジヒドロ-２
,３-メチレンジオキシジベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン-１１-イル)プロピル]ピペリ ジン-４-オールの調製 ５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニトリルを６,１１-ジヒドロ
-２,３-メチレンジオキシジベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン-１１-カルボニトリルで置
き換える以外は実施例１の手順に従い、表題化合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ：１.６０-１.９０（５Ｈ，ｍ）、２.３０-２.５０（２Ｈ，ｍ）、 ２.８０-３.３０（８Ｈ，ｍ）、５.０５（１Ｈ，ｄ）、５.４５（１Ｈ，ｄ）、 ６.０２（２Ｈ，ｂｒｄ）、６.６８（１Ｈ，ｓ）、６.９７-７.０１（１Ｈ，ｍ ）、７.２６-７.４３（７Ｈ，ｍ）、７.８３-７.８７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ ｚ：５１７（Ｍ＋１）
【００８０】 実施例１０−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１１-シアノ-６,１１-ジヒドロ ジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールの調製 ５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニトリルを６,１１-ジヒドロ
ジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-カルボニトリルで置き換える以外は実施例１の 手順に従い、表題化合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.６３-１.
７６（５Ｈ，ｍ）、２.０３-２.１６（２Ｈ，ｍ）、２.３７-２.５２（４Ｈ，ｍ
）、２.７２-２.８５（３Ｈ，ｍ）、３.０３-３.１０（１Ｈ，ｍ）、４.１０（ １Ｈ，ｄ）、４.５４（１Ｈ，ｄ）、７.１３-７.４４（１０Ｈ，ｍ）、７.８１-
７.８７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋１）
【００８１】 実施例１１−１-[３-(１１-シアノ-６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-
１１-イル)プロピル]-４-フェニルピペリジン-４-オールの調製 ４-(４-クロロフェニル)-４-ヒドロキシピペリジンを４-ヒドロキシ-４-フェ ニルピペリジンで置き換える以外は実施例１０の手順に従い、表題化合物を調製
した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.６３-８.７７（５Ｈ，ｍ）、２.０２-２
.１６（２Ｈ，ｍ）、２.３７-２.５２（４Ｈ，ｍ）、２.７２-２.８５（３Ｈ， ｍ）、３.０３-３.１０（１Ｈ，ｍ）、４.１０（１Ｈ，ｄ）、４.５５（１Ｈ， ｄ）、７.１３-７.５２（１０Ｈ，ｍ）、７.８１-７.８８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋１）
【００８２】 実施例１２−４-(４-ブロモフェニル)-１-[３-(１１-シアノ-６,１１-ジヒドロ ジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールの調製 ４-(４-クロロフェニル)-４-ヒドロキシピペリジンを４-(４-ブロモフェニル)
-４-ヒドロキシピペリジンで置き換える以外は実施例１０の手順に従い、表題化
合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.６４-１.８２（５Ｈ，ｍ）、
２.０２-２.１２（２Ｈ，ｍ）、２.３２-２.４８（４Ｈ，ｍ）、２.６９-２.８ ５（３Ｈ，ｍ）、２.９９-３.０９（１Ｈ，ｍ）、４.０７（１Ｈ，ｄ）、４.５ ０（１Ｈ，ｄ）、７.１１-７.４６（１０Ｈ，ｍ）、７.７９-７.８６（２Ｈ，ｍ
）。ＭＳ ｍ／ｚ：５３３、５３５（Ｍ＋１）
【００８３】 実施例１３−１-[３-(２-ブロモ-１１-シアノ-６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ
]チエピン-１１-イル)プロピル]-４-(４-クロロフェニル)ピペリジン-４-オール
の調製 ５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニトリルを２-ブロモ-６,１ １-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-カルボニトリルで置き換える以外は
実施例１の手順に従い、表題化合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １.６３-１.７８（５Ｈ，ｍ）、２.０３-２.１４（２Ｈ，ｍ）、２.３５-２.５ ２（４Ｈ，ｍ）、２.７２-２.８０（３Ｈ，ｍ）、３.００-３.１０（１Ｈ，ｍ）
、４.１５（１Ｈ，ｂｒｄ）、４.５０（１Ｈ，ｄ）、７.０７-７.４５（１０Ｈ ，ｍ）、７.７３-７.８１（１Ｈ，ｍ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ ｍ／ｚ： ５６７、５６９（Ｍ＋１）
【００８４】 実施例１４、１５−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１１-シアノ-６,１１-ジ ヒドロ-５-オキソジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４
-オールの調製 ５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニトリルを６,１１-ジヒドロ
-５-オキソジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-カルボニトリルで置き換える以外は 実施例１の手順に従い、表題化合物を調製した。ジアステレオマーは、シリカゲ
ルクロマトグラフィーによって分離した。異性体１ 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１.２０-１.３５（１Ｈ，ｍ）、１.６３-１.６９（４Ｈ，ｍ）、２.０４-２
.８４（１０Ｈ，ｍ）、４.２１（１Ｈ，ｄ）、４.３１（１Ｈ，ｄ）、７.１８- ７.６５（９Ｈ，ｍ）、８.０３-８.１３（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５０５（ Ｍ＋１） 異性体２ 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：１.２５-１.３８（１Ｈ，ｍ
）、１.６５-２.１５（６Ｈ，ｍ）、２.２８-２.８２（８Ｈ，ｍ）、４.６５（ １Ｈ，ｄ）、４.８２（１Ｈ，ｄ）、７.２７-７.５６（９Ｈ，ｍ）、７.９２-８
.００（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋１）
【００８５】 実施例１６−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１１-シアノ-６,１１-ジヒドロ-
５,５-ジオキソジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４- オールの調製 ５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-カルボニトリルを６,１１-ジヒドロ
-５,５-ジオキソジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-カルボニトリルで置き換える以
外は実施例１の手順に従い、表題化合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１.４０-２.７２（１４Ｈ，ｍ）、３.０８-３.２２（１Ｈ，ｍ）、４.５８ （１Ｈ，ｄ）、５.５８（１Ｈ，ｄ）、７.２９-７.５８（９Ｈ，ｍ）、７.９９-
８.１３（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋１）
【００８６】 実施例１７−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ, ｅ]チエピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールの調製 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１１-シアノ-６,１
１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４-オー
ル（４３０ｍｇ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムＴＨＦ溶液（１.５ｍ ｌ）を添加し、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を氷で冷却し、水（０
.０６ｍｌ）、次いで１５％水酸化ナトリウム水溶液（０.０６ｍｌ）、次いで水
（０.１８ｍｌ）を注意深く添加した。粒状の塩を濾去し、濾液を減圧下で留去 した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）δ：１.５５-１.８０（４Ｈ，ｍ）、２.０３-２.１６（２Ｈ，ｍ） 、２.２５-２.５２（６Ｈ，ｍ）、２.７２-２.８０（２Ｈ，ｍ）、３.９０（１ Ｈ，ｂｒｓ）、４.４８（１Ｈ，ｂｒｔ）、４.６８（１Ｈ，ｂｒｓ）、６.９６-
７.４５（１２Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋１）
【００８７】 実施例１８−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベ ンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールの調製 ４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１１-シアノ-６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ
,ｅ]チエピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールを４-(４-クロロフェ ニル)-１-[３-(５-シアノ-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘ プテン-５-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールで置き換える以外は実施例１７
の手順に従い、表題化合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４０- １.５８（２Ｈ，ｍ）、１.６２-１.７１（２Ｈ，ｍ）、１.９８-２.２０（４Ｈ ，ｍ）、２.３０-２.４２（４Ｈ，ｍ）、２.６７-２.７８（２Ｈ，ｍ）、２.９ ５-３.０８（２Ｈ，ｍ）、３.３０-３.４４（２Ｈ，ｍ）、４.０１（１Ｈ，ｔ）
、７.１０-７.４６（１２Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋１）
【００８８】 実施例１９−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ, ｅ]オキセピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールの調製 ４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１１-シアノ-６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ
,ｅ]チエピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールを４-(４-クロロフェ ニル)-１-[３-(１１-シアノ-６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン-１１
-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールで置き換える以外は実施例１７の手順に 従い、表題化合物を調製した。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.３６-１.４９（
２Ｈ，ｍ）、１.５８-１.６７（２Ｈ，ｍ）、１.９５-２.３３（８Ｈ，ｍ）、２
.６３-２.６８（２Ｈ，ｍ）、３.７４（１Ｈ，ｔ）、４.９５（１Ｈ，ｄ）、５.
４８（１Ｈ，ｄ）、６.９５-７.３９（１２Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４４８（Ｍ
＋１）
【００８９】 実施例２０−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(６,１１-ジヒドロ-１１-イミノ ジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールの調製 −７８℃のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の４-(４-クロロフェニル)-１-[３-
(１１-シアノ-６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-イル)プロピル]
ピペリジン-４-オール（１.９２ｇ）の溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミ ニウムのジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温
め、３０分間撹拌した。水およびジクロロメタンを反応混合物に添加し、有機層
を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して、表題化合物（１.１６ｇ）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）δ：１.６５-１.８０（５Ｈ，ｍ）、２.０２-２.１８（２Ｈ，ｍ）、２.
４５-２.６０（６Ｈ，ｍ）、２.７８-２.８６（２Ｈ，ｍ）、３.８２（１Ｈ，ｄ
）、４.２５（１Ｈ，ｄ）、７.０５-７.４５（１２Ｈ，ｍ）、８.２８（１Ｈ， ｂｒｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋１）
【００９０】 実施例２１−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１１-アミノメチル-６,１１-ジ ヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４-オールの 調製 メタノール（１５ｍｌ）中の４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(６,１１-ジヒ ドロ-１１-イミノジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４
-オール（６００ｍｇ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ）を添 加し、混合物を室温にて１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。水および
酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して、表題化合
物（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）
【００９１】 実施例２２−Ｎ-[２-[３-[４-(４-クロロフェニル)-４-ヒドロキシピペリジノ] プロピル]-２-(６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-イル)エチル] カルバミン酸フェニルの調製 ＴＨＦ（２０ｍｌ）の４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１１-アミノメチル- ６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-イル)プロピル]ピペリジン-４
-オール（６１０ｍｇ）の溶液に、０℃のトリエチルアミン（０.２ｍｌ）および
クロロ炭酸フェニル（０.１６ｍｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。水お よび酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した。残渣を
酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化
合物（４００ｍｇ）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４０-２.９０（１
５Ｈ，ｍ）、４.０５-４.１２（２Ｈ，ｍ）、４.３８（１Ｈ，ｄ）、４.５０-４
.６０（１Ｈ，ｍ）、５.９８（１Ｈ，ｂｒｓ）、６.９６-７.５４（１７Ｈ，ｍ ）。ＭＳ ｍ／ｚ：６１３（Ｍ＋１）。
【００９２】 実施例２３−１-[２-[３-[４-(４-クロロフェニル)-４-ヒドロキシピペリジノ] プロピル]-２-(６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-イル)エチル]-
３-(ヒドロキシプロピル）尿素の調製 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ-[２-[３-[４-(４-クロロフェニル)-４-ヒドロキシ
ピペリジノ]プロピル]-２-(６,１１-ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン-１１-イ
ル)エチル]カルバミン酸フェニル（３００ｍｇ）の溶液に、３-アミノ-１-プロ パノール（７０ｍｇ）および炭酸カリウム（１３０ｍｇ）を添加し、混合物を室
温にて１６時間撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を
分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル-メタノール（９：１）で溶出するシ リカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２００ｍｇ）を得
た。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：１.４０-１.７０（６Ｈ，ｍ）、２.０１-２. ０８（２Ｈ，ｍ）、２.３０-２.６３（８Ｈ，ｍ）、３.１２（２Ｈ，ｑ）、３. ４２（２Ｈ，ｔ）、４.００-４.１２（２Ｈ，ｍ）、４.２２-４.２８（２Ｈ，ｍ
）、４.８２（１Ｈ，ｂｒｔ）、４.９９（１Ｈ，ｂｒｓ）、６.９８-７.４５（ １２Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋１）
【００９３】 実施例２４−４-(４-クロロフェニル)-１-[３-(１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベ ンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-イル)-３-プロピオイル]ピペリジン-４-オール の調製 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプ テン-５-カルボニトリル（５００ｍｇ）の溶液に、０℃の１.６Ｍ ｎ-ブチルリ チウムのヘキサン溶液（１.８ｍｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、２０ 分間撹拌した。０℃まで冷却した反応混合物に、３-(４-(４-クロロフェニル)- ４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)プロピオン酸エチル（３１０ｍｇ）をＴＨＦ
溶液（２ｍｌ）として滴下し、３０分間撹拌した。水および酢酸エチルを反応混
合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（
１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合
物（３８０ｍｇ）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.５７-１.６２（２Ｈ
，ｍ）、１.９１-２.０１（３Ｈ，ｍ）、２.２７-２.８４（１０Ｈ，ｍ）、３. ３０-３.４４（２Ｈ，ｍ）、４.６５（１Ｈ，ｓ）、７.１０-７.３８（１２Ｈ，
ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋１）
【００９４】 実施例２８−５９は、図１−３の反応図式に記載された方法および上記の手順に
よって調製できる。
【００９５】 実施例６０ ケモカイン結合ための膜の調製および結合アッセイ 膜は、ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ番号 ＴＩＢ２０２）から調製した。細胞は 遠心によって採取し、ＰＢＳ（リン酸緩衝塩類溶液）で２回洗浄し、細胞ペレッ
トを−７０ないし−８５℃にて凍結した。凍結ペレットは、ｐＨ７.５の５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（Ｎ-２-ヒドロキシエチルピペラジン-Ｎ'-２-エタンスルホン酸）、
２ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、各５μｇ／ｍｌのアプロチニン 、ロイペプチンおよびキモスタチン（プロテアーゼ阻害剤）、ならびに１００μ
ｇ／ｍｌ ＰＭＳＦ（フェニルメタンスルホニルフルオリド−やはりプロテアー ゼ阻害剤）よりなる氷冷溶解緩衝液中で１ないし５×１０7細胞／ｍｌの濃度に て解凍した。この手順の結果、細胞は溶解した。懸濁液をよく混合して、全ての
凍結細胞ペレットを再懸濁させた。核および細胞の夾雑物を４℃にて１０分間４
００ラｇの遠心によって除去した。上清を新たな試験管に移し、膜断片を４℃、
２５,０００ラｇにて３０分間遠心することによって集めた。上清を吸引し、ペレ
ットをｐＨ７.５の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３００ｍＭスクロース、各１μｇ／ｍ
ｌのアプロチニン、ロイペプチンおよびキモスタチン、ならびに１０μｇ／ｍｌ
ＰＭＳＦ（各１０8細胞当り約０.１ｍｌ）よりなる凍結緩衝液に再懸濁した。 全ての凝集塊をミニホモゲナイザーを用いて溶解させ、総蛋白質濃度を蛋白質ア
ッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、カタログ番号５００
-０００２）を用いて測定した。次いで、膜溶液を等分し、必要とされるまで− ７０ないし−８５℃にて凍結した。 結合アッセイは、上記の膜を利用した。膜蛋白質（２ないし２０μｇ総膜蛋白
質）は、非標識の競合物（ＲＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１α）または各種の濃度
の化合物を含むまたは含まない、０.１ないし０.２ｎＭの125Ｉ−標識したＲＡ ＮＴＥＳもしくはＭＩＰ−１αと共にインキュベートした。結合反応は、室温に
て６０分間、ｐＨ７.２の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ2および０.５％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）よりなる６０ないし１０ ０μｌの結合緩衝液中で行った。結合反応は、０.３％ポリエチレンイミン中で 予めに浸漬したガラス繊維フィルター（ＧＦ／ＢまたはＧＦ／Ｃ、Ｐａｃｋａｒ ｄ）を通して急速濾過により膜を採取することによって終らせた。該フィルター
は、０.５Ｍ ＮａＣｌを含有する約６００μｌの結合緩衝液ですすぎ、乾燥させ
、結合放射能の量をＴｏｐｃｏｕｎｔベータプレートカウンターでの、シンチレ
ーション計測によって測定した。
【００９６】 試験化合物の活性は、リガンドとしての125Ｉ−ＲＡＮＴＥＳまたは125ＭＩＰ
−１αおよびＴＨＰ−１細胞膜を用いる受容体結合アッセイにおいて、ＩＣ50値
または特異的結合の５０％阻害につき必要とされる阻害濃度として以下の表に報
告する。特異的結合は、総結合から非特異的結合をさし引いたものと定義され；
非特異的結合は、過剰な未標識のＲａｎｔｅｓまたは125ＭＩＰ−１αの存在下 で依然として測定されるｃｐｍ量である。
【００９７】
【表１】
【００９８】 当業者ならば、ルーチン的実験を用いるだけで、本明細書に記載された本発明
の特定の具体例に対して多くの等価物を認識でき、または確めることができるで
あろう。かかる等価物は、次の特許請求の範囲に含まれることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）によって表される化合物の
調製を示す模式図である。
【図２】 図２は、構造式（（Ｉ）およびＩＩ）によって表される化合物の
調製を示す模式図であり、ここに、Ｚは、構造式（ＩＶ）によって表され、Ｚ中
の環Ａは、-(ＣＨ2)t-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ2)t-ＣＯＯＲ2 0または-(ＣＨ2)t-Ｃ(Ｏ)
-ＮＲ2 1Ｒ22で置換されている。
【図３】 図３は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）によって表される化合物の
調製を示す模式図であり、ここに、Ｚは、構造式（ＶＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ
）−（ＸＶＩ）によって表され、ＶはＷaである。
【図４Ａ−図４Ｆ】 図４Ａ−図４Ｆは、本発明の多数の例示的な化合物の
構造を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 31/18 31/18 37/04 37/04 37/08 37/08 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/06 405/06 409/06 409/06 409/14 409/14 491/044 491/044 493/04 １１１ 493/04 １１１ 495/04 １１６ 495/04 １１６ //(Ｃ０７Ｄ 493/04 (Ｃ０７Ｄ 493/04 317:00 317:00 313:00） 313:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジュリア・シー・ピント アメリカ合衆国01915マサチューセッツ州 ベバリー・ファームズ、チャッブズ・ブル ック・レイン８番 (72)発明者 ウォルター・ニューマン アメリカ合衆国02115マサチューセッツ州 ボストン、ダラム・ストリート・ナンバー ３、３番 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC06 DD01 EE01 FF11 FF24 4C063 AA01 BB03 CC19 CC80 CC96 DD10 EE01 4C071 AA01 AA08 BB01 CC01 CC11 CC13 CC21 EE04 EE08 EE12 FF06 FF18 GG05 HH08 JJ01 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA03 BA10 BB01 BC32 CA01 CA04 CA05 GA12 MA04 NA14 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB13 ZC42 ZC55

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療上有効量の以下の構造式： 【化１】 ［式中、Ｙは共有結合、-Ｏ-または-ＣＯ-； ｎは１ないし約５の整数； Ｘは、共有結合または-ＣＯ-； Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は-Ｈ、-ＯＨ、脂肪族基、-Ｏ-(脂肪族基)、-ＳＨまたは-Ｓ-(脂肪族基)； Ｒ2は脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン ジル性基、置換されたベンジル性基、非芳香族複素環基または置換された非芳香
    族複素環基； Ｚは以下の構造式： 【化２】 （式中、環Ｃは、置換されているかもしくは置換されていないＣ6ないしＣ8非芳
    香族炭素環または置換されているかもしくは置換されていない非芳香族複素環で
    あって、Ｙと環Ｃ中の炭素原子との間の共有一重結合によって当該分子の残りに
    結合し；環Ａおよび環Ｂは、各々、独立して、置換されているかまたは置換され
    ていない） によって表される］ によって表される化合物およびその生理学上許容される塩を、それを必要とする
    対象に投与することを特徴とする異常な白血球の動員および／または活性化と関
    連した疾患の治療方法。
  2. 【請求項２】 Ｘが共有結合であって、Ｙが環Ｃ中の炭素原子と(ＣＨ2)n基
    との間の共有一重結合である請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｚが： 【化３】 ［式中、Ｘ1は-Ｓ-、-ＣＨ2-または-ＣＨ2Ｓ-であって；Ｗは-Ｈまたは電子吸引
    性基である］ から選択される構造式によって表される請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｚが、以下の構造式： 【化４】 によって表される請求項３記載の該方法。
  5. 【請求項５】 Ｗが-Ｈまたは-ＣＮである請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が-ＯＨである請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｍが＞Ｃ(ＯＨ)Ｒ2であって、ｎが３である請求項６記載の 方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ2が置換された芳香族基または置換されていない芳香族基 である請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｘが共有結合であって、Ｙが-ＣＯ-である請求項１記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 Ｚが： 【化５】 ［式中、Ｘ1は-Ｓ-、-ＣＨ2-または-ＣＨ2Ｓ-； Ｗは-Ｈ、-ＣＮ、アルキルスルホニル、カルボキサミドまたはカルボキシアル
    キル； 環Ａは、Ｒ8およびＲ9で置換され； Ｒ8およびＲ9は、各々、独立して、-Ｈ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキ ル、または Ｒ8およびＲ9は、環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成し； ｎは、２−５の整数； Ｍは、＞Ｎ(アルカノイル)、＞Ｎ(アロイル)、＞Ｎ(アラルコイル)、＞Ｎ(ア ルキル)、＞Ｎ(アラルキル)、＞Ｎ(シクロアルキル)、＞Ｃ(ＯＨ)(アリール)ま たは＞ＣＨ(ヘテロアリール)である］ から選択される構造式によって表される請求項２記載の方法。
  11. 【請求項１１】 該化合物が： 【化６】 から選択される構造式によって表される請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｚが： 【化７】 ［式中、環Ａ、ＢおよびＣは、各々、独立して、置換されているかまたは置換さ
    れていない］ から選択される構造式によって表される請求項２記載の該方法。
  13. 【請求項１３】 以下の構造式： 【化８】 ［式中、Ｚは、以下の構造式： 【化９】 （式中、環ＣはＣ6ないしＣ8の非芳香族炭素環または非芳香族複素環であり、Ｚ
    における各環は独立して置換されているかまたは置換されていない） によって表され；および Ｚは、環Ｃ中の炭素原子と該(ＣＨ2)n基との間の共有一重結合によって当該分
    子の残りと結合し、 ｎは、１ないし約５の整数； Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は-Ｈ、-ＯＨ、脂肪族基、-Ｏ-(脂肪族基)、-ＳＨまたは-Ｓ-(脂肪族基)； Ｒ2 は脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン
    ジル性基、置換されたベンジル性基、非芳香族複素環基または置換された非芳香
    族複素環基である］ で表される化合物およびその生理学上許容される塩。
  14. 【請求項１４】 以下の構造式： 【化１０】 ［式中、Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は-Ｈ、-ＯＨ、脂肪族基、-Ｏ-(脂肪族基)、-ＳＨまたは-Ｓ-(脂肪族基)； Ｒ2は脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン ジル性基、置換されたベンジル性基、非芳香族複素環基または置換された非芳香
    族複素環基； ｎは、１ないし約５の整数； Ｚは、以下の構造式： 【化１１】 によって表され、 Ｗは、電子吸引性基であって； 環Ａまたは環Ｂのうち少なくとも一つは置換されている］ によって表される化合物およびその生理学上許容される塩。
  15. 【請求項１５】 Ｗが-ＣＮである請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1が-ＯＨである請求項１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｍが＞Ｃ(ＯＨ)Ｒ2であって、ｎが３である請求項１６記 載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ2が置換された芳香族基または置換されていない芳香族 基である請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｗが-Ｈ、-ＣＮ、アルキルスルホニル、カルボキサミドま
    たはカルボキシアルキル； ｎが２−５の整数； 環Ａが、Ｒ8およびＲ9で置換され、ここに、 Ｒ8およびＲ9は、各々、独立して、ハロゲン、アルコキシもしくはアルキルで
    あるか、あるいはＲ8およびＲ9は、環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成し；
    および Ｍは＞Ｎ(アルカノイル)、＞Ｎ(アロイル)、＞Ｎ(アラルコイル)、＞Ｎ(アル キル)、＞Ｎ(アラルキル)、＞Ｎ(シクロアルキル)、＞Ｃ(ＯＨ)(アリール)また は＞ＣＨ(ヘテロアリール)である請求項１４記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 対象における疾患の治療用または予防用の医薬を製造する
    ための化合物の使用であって、該疾患が異常な白血球の動員および／または活性
    化と関連し、該化合物が以下の構造式： 【化１２】 ［式中、Ｙは共有結合、-Ｏ-または-ＣＯ-； ｎは１ないし約５の整数； Ｘは、共有結合または-ＣＯ-； Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は-Ｈ、-ＯＨ、脂肪族基、-Ｏ-(脂肪族基)、-ＳＨまたは-Ｓ-(脂肪族基)； Ｒ2は脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン ジル性基、置換されたベンジル性基、非芳香族複素環基または置換された非芳香
    族複素環基； Ｚは以下の構造式： 【化１３】 （式中、環Ｃは、置換されているかもしくは置換されていないＣ6ないしＣ8非芳
    香族炭素環または置換されているかもしくは置換されていない非芳香族複素環で
    あって、Ｙと環Ｃ中の炭素原子との間の共有一重結合によって当該分子の残りに
    結合して；環Ａおよび環Ｂは、各々、独立して、置換されているかまたは置換さ
    れていない）によって表される］ またはその生理学上許容される塩によって表される該使用。
  21. 【請求項２１】 Ｘが共有結合であって、Ｙが環Ｃ中の炭素原子と該(ＣＨ2 )n基との間の共有一重結合である請求項２０記載の使用。
  22. 【請求項２２】 Ｚが： 【化１４】 ［式中、Ｘ1は-Ｓ-、-ＣＨ2-または-ＣＨ2Ｓ-であって； Ｗは-Ｈまたは電子吸引性基である］ から選択される構造式によって表される請求項２１記載の使用。
  23. 【請求項２３】 Ｚが： 【化１５】 ［式中、Ｘ1は-Ｓ-、-ＣＨ2-または-ＣＨ2Ｓ-； Ｗは-Ｈ、-ＣＮ、アルキルスルホニル、カルボキサミドまたはカルボキシアル
    キル； 環ＡはＲ8およびＲ9で置換され； Ｒ8およびＲ9は、各々、独立して、-Ｈ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキ ル、または Ｒ8およびＲ9は環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成し； ｎは、２−５の整数； Ｍは、＞Ｎ(アルカノイル)、＞Ｎ(アロイル)、＞Ｎ(アラルコイル)、＞Ｎ(ア ルキル)、＞Ｎ(アラルキル)、＞Ｎ(シクロアルキル)、＞Ｃ(ＯＨ)(アリール)ま たは＞ＣＨ(ヘテロアリール)である］ から選択される構造式によって表される請求項２０記載の使用。
  24. 【請求項２４】 該化合物が： 【化１６】 から選択される構造式によって表される請求項２０記載の使用。
  25. 【請求項２５】 Ｚが： 【化１７】 ［式中、環Ａ、ＢおよびＣは、各々、独立して、置換されているかまたは置換さ
    れていない］ から選択される構造式によって表される請求項２０記載の使用。
  26. 【請求項２６】 対象における異常な白血球の動員および／または活性化と
    関連した疾患の治療用または予防用の医薬を製造するための化合物の使用であっ
    て、該疾患が関節炎、乾癬、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレル
    ギー、喘息、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＡＩＤＳ関連斑丘疹性皮膚発疹、ＡＩＤＳ関連
    間質性肺炎、ＡＩＤＳ関連腸疾患、ＡＩＤＳ関連門脈周囲肝炎およびＡＩＤＳ関
    連糸球体腎炎から選択され、該化合物が以下の構造式： 【化１８】 ［式中、Ｙは共有結合、-Ｏ-または-ＣＯ-； ｎは、１ないし約５の整数； Ｘは、共有結合または-ＣＯ-； Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は-Ｈ、-ＯＨ、脂肪族基、-Ｏ-(脂肪族基)、-ＳＨまたは-Ｓ-(脂肪族基)； Ｒ2は、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベ ンジル性基、置換されたベンジル性基、非芳香族複素環基または置換された非芳
    香族複素環基； Ｚは、以下の構造式： 【化１９】 （式中、環Ｃは、置換されているかもしくは置換されていないＣ6ないしＣ8非芳
    香族炭素環または置換されているかもしくは置換されていない非芳香族複素環で
    あって、Ｙと環Ｃ中の炭素原子との間の共有一重結合によって当該分子の残りに
    結合して；環Ａおよび環Ｂは、各々、独立して、置換されているかまたは置換さ
    れていない）で表される］ またはその生理学上許容される塩によって表される該使用。
  27. 【請求項２７】 Ｘが共有結合であって、Ｙが環Ｃ中の炭素原子と(ＣＨ2)n 基との間の共有一重結合である請求項２６記載の使用。
  28. 【請求項２８】 Ｚが： 【化２０】 ［式中、Ｘ1は-Ｓ-、-ＣＨ2-または-ＣＨ2Ｓ-であって； Ｗは-Ｈまたは電子吸引性基である］ から選択される構造式によって表される請求項２７記載の使用。
  29. 【請求項２９】 Ｚが： 【化２１】 ［式中、Ｘ1は-Ｓ-、-ＣＨ2-または-ＣＨ2Ｓ-； Ｗは-Ｈ、-ＣＮ、アルキルスルホニル、カルボキサミドまたはカルボキシアル
    キル； 環Ａは、Ｒ8およびＲ9で置換され； Ｒ8およびＲ9は、各々、独立して、-Ｈ、ハロゲン、アルコキシもしくはアル キル、または Ｒ8およびＲ9は環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成し； ｎは、２−５の整数； Ｍは、＞Ｎ(アルカノイル)、＞Ｎ(アロイル)、＞Ｎ(アラルコイル)、＞Ｎ(ア ルキル)、＞Ｎ(アラルキル)、＞Ｎ(シクロアルキル)、＞Ｃ(ＯＨ)(アリール)ま たは＞ＣＨ(ヘテロアリール)である］ から選択される構造式によって表される請求項２７記載の使用。
  30. 【請求項３０】 該化合物が： 【化２２】 から選択される構造式によって表される請求項２６記載の使用。
  31. 【請求項３１】 Ｚが： 【化２３】 ［環Ａ、ＢおよびＣは、各々、独立して、置換されているかまたは置換されてい
    ない］ から選択される構造式によって表される請求項２６記載の使用。
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