NO168706B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk substituerte benzamider. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk substituerte benzamider. Download PDF

Info

Publication number
NO168706B
NO168706B NO863139A NO863139A NO168706B NO 168706 B NO168706 B NO 168706B NO 863139 A NO863139 A NO 863139A NO 863139 A NO863139 A NO 863139A NO 168706 B NO168706 B NO 168706B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
amino
piperid
compound
benzamide
Prior art date
Application number
NO863139A
Other languages
English (en)
Other versions
NO863139D0 (no
NO168706C (no
NO863139L (no
Inventor
Armando Vega Noverola
Jose Manuel Prieto Soto
Fernando Pujol Noguera
Robert Geoffrey Willi Spickett
Jacinto Moragues Mauri
Original Assignee
Walton Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Walton Sa filed Critical Walton Sa
Publication of NO863139D0 publication Critical patent/NO863139D0/no
Publication of NO863139L publication Critical patent/NO863139L/no
Publication of NO168706B publication Critical patent/NO168706B/no
Publication of NO168706C publication Critical patent/NO168706C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive N-heterocyklisk substituerte benzamider.
Det har vært vist at substituerte benzamider har en rekke farmakologiske egenskaper som henger sammen med deres evne til å antagonisere de sentrale og periferale effekter av dopamin og/eller lette frisettelsen av acetylkolin på mus-carinreseptorer, den glatte muskel i mavetarmsystemet. Dette har ført til deres fordelaktige kliniske anvendelse som antiemetikum og i behandlingen av en rekke mavetarmfor-styrrelser av somatisk, psykosomatiks og iatrogen natur.
Likevel har blokkering av dopaminreseptorer i striatum og hypofysen vært brakt i sammenheng med forekomsten av ekstrapyrimidale symptomer og hyperprolaktinemie-relaterte sideeffekter i noen pasienter som behandles med benzamin-medikamenter, såsom metoclopramide og clebopride, hvilket begrenser deres anvendelighet.
Substituerte benzamider har vært velkjent i faget i mer enn 15 år. I den senere tid har forskningen vært konsentrert på utviklingen av substituerte benzamider med en eterifisert hydroksygruppe i 2-stilling, en basisk gruppe i 4-stilling, en ytterligere substituent, vanligvis halogen eller nitro i 5-stilling, og en piperidinring bundet i sin 4-stilling til nitrogenet i benzamidet. Forskjellige forbindelser er blitt undersøkt i tidligere kjent teknikk hvor nye typer av substitusjoner er utført ved nitogenatomet i piperidinringen.
Britisk patent nr. 1507462 beskriver substituerte benzamider hvor nitrogenet i piperidinringen er substituert med en arylgruppe eller heteroaromatisk gruppe forbundet ved en hydrokarbongruppe til piperidinnitrogenet.
Forbindelsene som er beskrevet i foreliggende oppfinnelse, er basert på den oppdagelse at hvis nitrogenatomet i piperidinringen substitueres med en cyklisk eter- og tioetergruppe som er forbundet ved en hydrokarbonkjede, oppnås en verdifull kombinasjon av egenskaper, hvilket utgjør en uventet fordel i relasjon til tidligere kjente forbindelser. De nye forbindelser har betraktelig redusert antidopaminergisk aktivitet samtidig som de opprettholder den ønskede gastrokinetiske aktivitet.
I henhold til dette frembringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I:
i hvilken: R representerer en alkoksy-, alkenyloksy- eller alkynyloksy-gruppe inneholdene opptil 7 karbonatomer i gruppen,
Ri er hydrogen eller en NR4R5 eller NRgCORy gruppe hvor R4, R5 og R6, hvilke kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller en C1-C4-alkylgruppe, og R7 er en C1-C4-alkylgruppe,
R2 er hydrogen, halogen eller en nitro-, eller sulfamoyl-gruppe,
X representerer en hydrokarbonkjede som inneholder 1 til 4 karbonatomer, en av hvilke eventuelt kan erstattes med et oksygenatom,
Y representerer en cyklisk eter- eller en cyklisk tioetergruppe som ikke har noe aromatisk ringsystem, men minst ett ringsystem med minst to karbonatomer i ringen, og ett eller flere oksygenatomer eller ett eller flere svovelatomer i ringen, og således at Y eventuelt er substituert med en eller flere alkyl-, alkoksy- eller alkoksyalkylgrupper med tilsammen opp til 4 karbonatomer;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Alkyl- eller alkoksygruppene nevnt i sammenheng med substituentgruppene i forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er vanligvis "lavere" alkyl eller alkoksy, det vil si de inneholder opptil 4 karbonatomer, og hydrokar-bonkjeden er rett eller forgrenet.
I forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen representerer Y en ikke-aromatisk cyklisk etergruppe eller ikke-aromatisk cyklisk tioetergruppe. Dette betyr at Y ikke inneholder aromatiske ringsystemer, men inneholder minst et ringsystem som har minst 2 ringkarbonatomer og en eller flere ringoksygen eller ring-svbvelatomer. Ringsystemet kan være en mononukleær ring som inneholder minst 3 ringatomer eller en spiroring eller en kondensert eller ikke-kondensert binukleær eller polynukleærte ringsystem. Spiro- eller andre bi- eller polynukleære ringsystemer inneholder minst 6 ringatomer. Mononukleære ringer som inneholder fem til åtte ringatomer, av hvilken minst ett er oksygen eller svovel og de resterende ringatomer vanligvis er karbon, er av særlig viktighet. Disse cykliske eter- eller tioeterringsystemer kan også inneholde mer enn ett ringoksygenatom og/eller svovelatom, og når mer enn et ringoksygenatom og/eller svovelatom foreligger, er de ikke ved siden av hverandre i ringen. Det cykliske eter- eller tioeterringsystem kan inneholde dobbeltbindinger forutsatt at dobbeltbindingene ikke danner en del av det aromatiske ringsystem. Når det cykliske eter- eller tioeterringsystem inneholder et ytterligere ringsystem i tillegg til den cykliske eter-eller tioeterring, kan det ytterligere ringsystem være et ikke-aromatisk karbocyklisk ringsystem eller et ikke-aromatisk heterocyklisk ringsystem som omfatter en ytterligere cyklisk eter- eller tioeterring, og det ytterligere ringsystem kan være forbundet til den første cykliske eter- eller tioeterring ved kondensasjon eller ved en direkte binding eller via en bivalent forbindelsesgruppe, såsom en metylen-eller C2-C4-polymetylengruppe.
Når det cykliske eter- eller tioeterringsystemet omfatter et ytterligere ringsystem, er det foretrukket at den cykliske eter- eller tioeterring er direkte bundet til gruppen X i formel I. Det cykliske eter- eller tioeter-ringsystem kan være substituert med alkyl, alkoksy eller alkoksyalkyl. Når det foreligger slike substituenter, er det foretrukket at alkylgruppene eller alkylrestene i alkoksy- eller alkoksyalkylgruppene inneholder 1 til 4 karbonatomer og det kan her spesielt nevnes metyl-, metoksy- eller metoksymetyl-substitusjon.
Typiske cykliske etere eller tioetere som kan foreligge som gruppen Y i forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er de følgende:
Gruppen X i forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinelse inneholder et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbon med 1 til 4 atomer. Det er foretrukket at denne kjede kan være en metylen- eller polymetylenkjede, men når det foreligger en polymetylenkjede, kan en av metylengrup-pene erstattes med et eteroksygen. Når gruppen X er forgrenet, kan gruppen X f.eks. være en metylenpropylen-eller etyletylengruppe. Mens gruppen X vanligvis vil være mettet, er det også mulig at gruppen X inneholder et område med karbon-til-karbon umettethet, f.eks. en olefinisk dobbeltbinding.
Benzamidresten i molekylet vil ha en etergruppe i stilling 2. Dette er gruppen R. R vil vanligvis inneholde opptil 7 karbonatomer, og det er fortrukket at R er en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe. Når R er en alkoksygruppe, er det foretrukket at gruppen inneholder opptil 6 karbonatomer, da det har vært funnet at denne gruppe betraktelig influerer anti-dopaminaktiviteten av forbindelsen. R kan derfor være en alkoksygruppe, såsom metoksy, etoksy, n-propoksy, n-butoksy, n-pentoksy eller n-heksoksy.
Gruppen R kan også representere en umettet etergruppe f.eks. alkenyloksy eller alkynyloksy, og i slike tilfeller er det foretrukket at den umettede gruppe som kan være rettkjedet eller forgrenet, inneholder 2 til 6 karbonatomer, f.eks. allyloksy eller propargyloksy.
Gruppen R kan være den eneste substituent som foreligger på benzamidresten. Det er dog foretrukket at benzamidresten er disubstituert eller til og med fortrinnsvis trisubsti-tuert. I dette tilfellet kan gruppen R2 representere halogen, for eksempel brom eller fluor, men særlig klor, eller kan representere nitro. Alternativt kan R2 representere en sulfanoylgruppe hvilken eventuelt kan være N-substituert eller kan være substituert med en eller to alkylgrupper som inneholder opptil 6 karbonatomer, f.eks. N-etyl eller N,N-dietyl sufamoyl.
Gruppen R^ er fortrinnsvis en aminogruppe eller en N-alkylamino eller N,N-dialkylaminogruppe hvor hver alkyl-gruppe inneholder 1 til 6 karbonatomer eller en acylamino-rest hvor aceylgruppen er en alkonoylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, særlig en acetylgruppe eller en trifluorace-tylgruppe.
Oppfinnelsen frembringer også salter av forbindelsene med struktur I med biologisk og farmakologisk akseptable uorganiske og organiske syrer, for hvilke det som eksempler kan nevnes sulfater, hydrohalogensalter, fosfater, C^-Cg-alkansulfonater, arylsulfonater, salter av alifatiske og aromatiske syrer som inneholder 1 til 20 karbonatomer og hvilke kan inneholde en eller flere dobbeltbindinger eller andre funksjonelle grupper, såsom hydroksy, alkoksy, amino eller keto. Også fremstilt i foreliggende oppfinnelse er farmasøytisk akseptable kvarternæreammoniumsalter av forbindelsen med den generelle formel I i hvilke det tertiære nitrogenatom i piperidinringen er kvarternisert ved omsetning for eksempel med et C^-Cg-alkylhalogenid eller -sulfat.
I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene ved
(a) å omsette en forbindelse med formel II
eller et reaktivt karboksylsyrederivat derav med et amin med formel III hvor R, Rlr R2, X og Y er som definert ovenfor, eller (b) for en forbindelse hvor R2 er H, halogen eller sulfamoyl, å omsette en forbindelse med formel IV
hvor R'2 er H, halogen eller sulfamoyl, og R og R- ± er som definert ovenfor,
med en forbindelse med formel VI
hvor W er halogen eller en sulfonat-gruppe, og X og Y er som definert ovenfor,
og når ønsket å omdanne en fri base til et salt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel syre på i og for seg kjent måte.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, for eksempel benzen, toluen, kloroform, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid eller dioksan ved en temperatur mellom -5° og 120°C.
Halogenider av benzosyrer med den generelle formel II kan fremstilles ved omsetning av syren med tionylklorid eller et fosforhalid i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, såsom benzen eller en halogenert hydrokarbon. Blandede anhydrider av benzosyrer med den generelle formel II kan fremstilles ved omsetning av syren med f.eks. et alkyl-kloroforimat i nærvær av en organisk nitrogenholdig base, f.eks. trietylamin i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid eller metylenklorid og en temperatur mellom -20° og +25°C. Estere og anhydrider av benzosyrene med formel II, som kan anvendes som utgangsmaterialer i den forutnevnte prosess, kan fremstilles fra benzosyrene på i og for seg kjent måte.
Ved fremstillingen av disse forbindelser med den generelle formel I hvori symbolet representerer en aminogruppe, er det noen ganger hensiktsmessig å anvende som utgangsmateri-ale korresponderende forbindelser i hvilke aminogruppen er beskyttet med en acylgruppe, hvilken acylbeskyttelsesgruppe fortrinnsvis er acetyl, kloracetyl, trifluoracetyl eller fthaloyl. Etter omsetningen utsettes de N-acylerte mel-lomprodukter for alkalisk hydrolyse for å danne de korresponderende forbindelser med den generelle formel I i hvilken R^ representerer en aminogruppe. Alkalisk hydrolyse av den N-acylerte forbindelse utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom 20° og 90°C med natrium- eller kalium-hydroksyd i vandig/alkoholisk oppløsning. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, i hvilke R2 er som definert ovenfor, men med en annen gruppe enn nitrogruppen, kan også fremstilles fra en N-usubstituert forbindelse med formel IV:
hvori R'2 er som definert ovenfor for R2, men ikke en nitrogruppe, og R og R^ er som definert tidligere.
Gruppen IV fremstilles ved å utsette den korresponderende N-benzyl forbindelse for katalytisk hydrogenolyse i et løs-ningsmiddel, såsom en C^-Cg alkohol i nærvær av en edel-metall katalysator, f.eks. palladium eller platina, som kan være absorbert på en inert bærer, såsom karbon eller bariumsulfat, i nærvær av hydrogen ved normal eller forhøy-et trykk og ved temperaturer mellom romtemperatur og 100° C. Forbindelsen IV kan deretter omsettes med et egnet halogenid eller sulfonat med struktur:
hvor W er et halogenatom eller en metansulfonat, p-toluen-sulfonat eller benzensulfonatgruppe, og X og Y er som definert tidligere, i nærvær av en base så som natrium- eller kaliumkarbonat eller natrium- eller kaliumbikarbonat i et organisk løsningsmiddel så som toluen, dioksan eller metylisobutylketon ved en temperatur mellom 40° og 140°C.
Forbindelsene med' den generelle formel I kan fremstilles ved direkte omsetning; av en benzosyre med den generelle formel II med et piperiddnderivat med den generelle formel III i nærvær av et hensiktsmessig dehydratiseringsmiddel. Slike midler omfatter silisiumtetraklorid, et mono-, di- eller trialkylsilylklorid, titantetraklorid, N,N'-dicykloheksyl-karbonimid, karbonyldiimidazol, tionylklorid, sulfontrioksyd i dimetylsulfoksyd, toluen-p-sulfonylklorid, acetondimetyl-acetal eller et polymert dehydratiseringsmiddel. Omsetningen kan utføres i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, aceton, pyridin, etylacetat eller dioksan ved en temperatur mellom 20° og 110°C.
Foretrukne forbindelser med formel I er: N-(l-(2-(l,3-dioksolanyl)-metyl)-piperid-4-yl)-2-butoksy-4-amino-5-klor-benzamid, N(1-(4-(1,3-dioksolanyl)metyl)piperid-4-yl)-2-metoksy-4-amino-5-klor-benzamid, N-(1-(3-(2-tetrahydrofuryl)propyl)-piperid-4-yl)-2-n-propoksy-4-amino-5-klor-benzamid,
N-(1-(2-(1,3-dioksany1)metyl)-piperid-4-yl)-2-n-propoksy-4-amino-5-klor-benzamid og
N-(1-(2-(1,3-dioksanyl)metyl)piperid-4-yl)-2-n-butoksy-4-amino-5-klor-benzamid.
Mellomproduktaminene med formel III er nye forbindelser og danner et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse. Disse forbindelser med formel III kan fremstilles ved reduksjon av korresponderende oksim med formel X: (hvori X og Y er som definert tidligere) med litiumalumi-niumhydrid i nærvær av dietyleter eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellom 5 og 65°C. Oksimene X kan oppnås ved å omsette 4-piperidon-oksim med formel XI med halogenid-eller sulfonatderivater med formel VI,
i nærvær av et syre-bindende middel så som et alkalimetall-karbonat eller -bikarbonat og i et organisk løsningsmiddel så som toluen, dioksan eller metylisobutylketon ved en temperatur mellom 40 og 140°C.
Oksimene X kan også fremstilles ved omsetning av det korresponderende keton med formel XII:
med hydroksylamin ved i og for seg kjent fremgangsmåte.
Mellomproduktene II som anvendes i fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er også kjente forbindelser og er beskrevet for eksempel i GB 1.507.462, GB 1.088.531 og GB 1.019.781.
Den farmakologiske testing av en rekke N-heterocyklisk substituerte benzamidderivater førte til den viktige demon-strasjon av potent gastrokinetisk aktivitet i fravær av dopaminantagonistiske virkninger.
Den farmakologiske utprøvning av forbindelsene for å optimalisere kinetiske effekter i mave/tarm-systemet ble utført under anvendelse av følgende forsøk: 1. Mavetømming hos rotte, etter administrering av forbindelsene på oral (0,1 - 1 mg/kg) og intraperitoneal admini-strasjonsmåte (1 - 10 mg/kg), (se Jacoby, H.I. og Brodie, D.A., Gastroenterol. 52, 676-684, 1967).
En mavetømming-indeks ble beregnet som følger:
40 glassperler (diameter ~1 mm) ble administrert til hver rotte etter dosering med forsøksforbindelsene ved 0,1, 0,3 og 1 mg/kg p.o. Resultatene ble beregnet i henhold til formelen:
hvor nc = antall perler uttømt av kontrolldyrene nx = antall perler uttømt av behandlede dyr
og R = % maksimal respons.
SEI = Mavetømmende indeks
Den farmakologiske testing av uønskede effekter på sentrale og periferale D2 (DA2) -dopaminreseptorer ble utført under anvendelse av følgende forsøk: 2. Apomorfin-indusert stereotypisk oppførsel i rotter, forbindelsen administrert via den intraperitoneale rute (se Janssen, P.A.J., Niemegeers, C.J.E. og Jageneau,
A.H. Arzneim. Forsch. 10, 1003-1005, 1960).
3. Apomorfinindusert emesi i hund, forbindelsen administrert via den intravenøse rute i doser opptil 1 mg/kg i.v. (se Prala, J.J., High, J.P., Hasses, G.L., Burke,
J.C. og Craven, B.N., J. Pharmac. Exp. Therap., 127,
55-65, 1959).
Strukturaktivitetsforhold demonstrerte at forbindelsene med formel I beholder de potente mavetømmende egenskaper som hos clebopride, men har redusert og i noen tilfeller ingen antidopaminergisk aktivitet når de ble testet i opptil 30 mg/kg intraperitonialt i test 2 ovenfor og ved opptil 1 mg/kg intravenøst i forsøk 3 ovenfor.
For eksempel ga prøveforbindelsene med formel I når de ble testet i forsøkene 1, 2 og 3 ovenfor og sammenlignet med metoclopramide og clebopride, resultatene som er oppført i tabell 1. For sammenlignende formål ble analoge forbindelser med aromatiske heterocykliske ringer også utprøvd i forsøkene 1, 2 og 3 ovenfor og sammenlignet med metoclopramide og clebopride og gav resultatene som er oppført i tabell 2.
Forbindelse A: N-(1-(2-tienylmetyl)piperid-4-yl)-2-metoksy-4-amino-5-klorbenxamid.
Forbindelse B: N-(1-(2-tienylmetyl)piperid-4-yl)-2-metoksy4-amino-5-nitro-benzamid.
Forbindelse C; N-(1-(2-piridylmetyl)piperid-4-yl)-2-metoksy
-4-amino-5-klorbenzamid.
Forbindelse D: N-(1-(2-fulylmetyl)piperid-4-yl)-2-metoksy4-amino-5-klorbenzamid.
Ovennevnte forbindelser A - D er kjent fra GB-1507462.
De nye forbindelser representerer derfor et viktig frem-skritt i forhold til eksisterende terapi når det gjelder visse forstyrrelser av mage/tarm-motilitet ved at de ikke har de uønskede bivirkninger forbundet med dopaminresep-torblokkade (d.v.s. ekstra pyramidale bevirkninger, øket prolaktinutskillelse etc.) ved de terapeutiske dosenivåer.
Følgende sammenligningseksempler og eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Utgangs forbindelser
En blanding av piperid-4-on-oksim (46g; 0,40 mol), 2-tetrahydrofurylmetylmetansulfonat (79,8g; 0,44 mol) og vanfritt kalium karbonat (56,5g, 0,40 mol) i metylisobutyl keton (625 ml) ble kokt under tilbakeløp med omrøring i 48 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04) og løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble krystallisert fra diisopro-pyleter for å gi 1-(2-tetrahydrofurylmetyl)-piperid-4-one oksim (42,5g) s.m.p. 104-106°C.
En oppløsning av 1-(2-tetrahydrofurylmetyl)-piperid-4-on-oksim (42,5g, 0,22 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (700 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumalumi-niumhydrid (24,4g, 0,64 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (300 ml). Reaksjonsblandingen fikk stå og omrøres over natten, og deretter ble vann (24,5 ml), 4N natriumhydroksyd i vandig oppløsning (24,5 ml) og vann (73,5 ml) tilsatt suksessivt, filtrert og filtratet ble tørket (Na2S04) og brakt til tørrhet i vakuum. Den resulterende olje (28 g) ble destillert for å gi 1-(2-tetrahydrofuryl-metyl)-4-aminopi-peridin, kokepunkt 94-98°C/0,2 mm Hg.
På tilsvarende måte under anvendelse av tilsvarende oksimer som utgangsmaterialer ble forbindelsene i følgende tabell fremstilt:
EKSEMPEL 1
Trietylarain (5,6 ml, 0,04 mol) og etylkloroformiat (3,84 ml, 0,04 mol) ble tilsatt suksessivt til en rørt suspensjon av 2-etoksy-4-amino-5-klorobenzosyre (8,6g, 0,04 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (3 00 ml) under opprettholdelse av temperaturen mellom -5° og -10°C. Etter røring ved denne temperatur i 0,5 timer ble en oppløsning av 1-(2tetrahydro-furylmetyl)-4-aminopiperidin (8,Og, 0,04 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt, temperaturen ble holdt på - 5° til -10°C i 1 time og deretter fikk blandingen nå romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet fra blandingen ble fjernet i vakuum, og resten helt i vann, ekstrahert med kloroform og de organiske lag ble vasket med vann. Kloro-formoppløsningen ble tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum for å gi en olje som ble behandlet med den støkimetriske mengde av fumarsyre i kokende absolutt etanol. N-(1-(2-tetrahydrofurylmetyl)piperid-4-yl)-2-etoksy-4-amino-5-klorobenzamidhydrogenfumarat (10, 6 g) ble slik oppnådd, s.m.p. 199-201°C (s).
EKSEMPEL 2
En blanding av N-(piperid-4-yl)-2-metoksy-4-amino-5-kloro-benzamid (2,8g, 0,10 mol), 2-(2-kloroetyl)-1,3-dioksan (l,65g, 0,011 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (l,4g, 0,010 mol) i metylisobutylketon (125 ml) ble kokt under til-bakeløp med røring i 96 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt, vasket med vann, tørket (Na2S04) og løsningsmiddelet fjernet i vakuum for å gi en oljeaktig rest som ble behandlet med støkimetrisk mengde fumarsyre i kokende absolutt etanol. Etter kjøling ble N-(1-(2-(1,3-dioksanyl)-etyl)-piperid-4-yl)-2-metoksy-4-amino-5-klorbenzamidhydro-genfumarat (2,1 g) s.m.p. 223-225°C (s) oppnådd.
Forbindelsene av den generelle formel I oppført i følgende tabell ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene som vist i eksempel 1 eller 2 som indikert.
EKSEMPEL 3
En oppløsning av N-(l-(2-(l,3-dioksolanyl)metylpiperid-4-yl)-2-butoksy-4-amino-5-klorbenzamid (2g, 0,005 mol) og metyljodid (1,25 ml, 0,02 mol) i kloroform (60 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Det utfelte faste stoff ble utvunnet ved filtrering og vasket med aceton og dietyleter for å gi 1,8 g av N-(1-(2-(1,3-dioksolanyl)metyl)-piperid-4-yl)-2-butoksy-4-amino-5-klorobenzamidmetyljodid, s.m.p. 215-217°C.
Ved en lignende fremgangsmåte ble følgende forbindelse fremstilt: N-(1-(2-(1,3-dioksolanyl)metyl)piperid-4-yl)-2-heksoksy-4-amino-5-klorobenzamid metyl jod, s.m.p. 188-190°C.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt N-piperidylbenzamid med den generelle formel I: i hvilken: R representerer en alkoksy-, alkenyloksy- eller alkynyloksy-gruppe inneholdene opptil 7 karbonatomer i gruppen, Ri er hydrogen eller en NR4R5 eller NR6COR7 gruppe hvor R4, R5 og R6, hvilke kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller en C^- C^-alkylgruppe, og R7 er en Ci~C4-alkylgruppe, R2 er hydrogen, halogen eller en nitro-, eller sulfamoyl-gruppe, X representerer en hydrokarbonkjede som inneholder 1 til 4 karbonatomer, en av hvilke eventuelt kan erstattes med et oksygenatom, Y representerer en cyklisk eter- eller en cyklisk tioetergruppe som ikke har noe aromatisk ringsystem, men minst ett ringsystem med minst to karbonatomer i ringen, og ett eller flere oksygenatomer eller ett eller flere svovelatomer i ringen, og således at Y eventuelt er substituert med en eller flere alkyl-, alkoksy- eller alkoksyalkylgrupper med tilsammen opp til 4 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved(a) å omsette en forbindelse med formel II eller et reaktivt karboksylsyrederivat derav med et amin med formel III hvor R, R^, R2, X og Y er som definert ovenfor, eller (b) for en forbindelse hvor R2 er H, halogen eller sulfamoyl, å omsette en forbindelse med formel IV hvor R'2 er H, halogen eller sulfamoyl, og R og R^ er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel VI hvor W er halogen eller en sulfonat-gruppe, og X og Y er som definert ovenfor, og når ønsket å omdanne en fri base til et salt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel syre på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av N-(1-(2-(1,3-dioksolanyl)-metyl)-piperid-4-yl)-2-butoksy-4-amino-5-klor-benzamid karakterisert ved at tilsvarende substituerte utgangsforbindelser anvendes.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av N(1-(4-(1,3-dioksolany1)metyl)piperid-4-yl)-2-metoksy-4-amino-5-klor-benzamid, N-(1-(3-(2-tetrahydrofuryl)propyl)-piperid-4-yl)-2-n-propoksy-4-amino-5-klor-benzamid, N-(1-(2-(1,3-dioksanyl)metyl)-piperid-4-yl)-2-n-propoksy-4-amino-5-klor-benzamid, eller N-(1-(2-(1,3-dioksanyl)metyl)piperid-4-yl)-2-n-butoksy-4-amino-5-klor-benzamid karakterisert ved at tilsvarende substituerte utgangsforbindelser anvendes.
4. Mellomprodukt, karakterisert ved at det er en forbindelse med formel III hvor X og Y er som definert i krav 1.
NO863139A 1985-08-06 1986-08-04 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk substituerte benzamider. NO168706C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858519707A GB8519707D0 (en) 1985-08-06 1985-08-06 Chemical compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO863139D0 NO863139D0 (no) 1986-08-04
NO863139L NO863139L (no) 1987-02-09
NO168706B true NO168706B (no) 1991-12-16
NO168706C NO168706C (no) 1992-03-25

Family

ID=10583372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO863139A NO168706C (no) 1985-08-06 1986-08-04 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk substituerte benzamider.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4772618A (no)
EP (1) EP0213775B1 (no)
JP (1) JPH0662614B2 (no)
KR (1) KR920001763B1 (no)
CN (1) CN1022830C (no)
AR (2) AR243521A1 (no)
AT (1) ATE49206T1 (no)
AU (1) AU596110B2 (no)
CA (1) CA1300154C (no)
DD (1) DD287502A5 (no)
DE (1) DE3667975D1 (no)
DK (1) DK370586A (no)
EG (1) EG18154A (no)
ES (2) ES2000706A6 (no)
FI (1) FI89168C (no)
GB (1) GB8519707D0 (no)
GR (1) GR862060B (no)
HU (1) HU201060B (no)
IE (1) IE58751B1 (no)
IL (1) IL79469A0 (no)
MX (1) MX3375A (no)
MY (1) MY101352A (no)
NO (1) NO168706C (no)
NZ (1) NZ217078A (no)
PH (1) PH25019A (no)
PL (1) PL150228B1 (no)
PT (2) PT83146B (no)
ZA (1) ZA865537B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2640139A1 (fr) * 1988-12-14 1990-06-15 Delagrange Laboratoires Application de benzamides substitues comme gastromoteurs
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
JP2999669B2 (ja) * 1993-08-24 2000-01-17 株式会社三和化学研究所 ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途
JPH0820586A (ja) * 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
JPH0873463A (ja) 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途
CN1052228C (zh) * 1996-01-17 2000-05-10 中国科学院大连化学物理研究所 N-甲酰基哌啶及其同系物的制备方法
CN1091104C (zh) * 1998-04-02 2002-09-18 中国科学院大连化学物理研究所 一种n－甲酰基哌啶的制备方法
CN1649766A (zh) 2002-06-11 2005-08-03 安芸电器株式会社 自行车的前照灯以及前照灯电路
DK2194053T3 (da) * 2004-01-07 2013-07-01 Armetheon Inc Methoxypiperidinderivater til brug i behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet.
GB0525661D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2013002409A (es) * 2010-09-01 2013-04-03 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor 5-ht2b.
CN110950843B (zh) * 2019-11-28 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 取代的苯酰胺衍生物及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1019781A (no) 1963-03-05
US3342826A (en) 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT83147A (en) 1986-09-01
GR862060B (en) 1986-12-24
EP0213775B1 (en) 1990-01-03
MX3375A (es) 1993-12-01
FI863179A0 (fi) 1986-08-04
IL79469A0 (en) 1986-10-31
CN1022830C (zh) 1993-11-24
AU6075886A (en) 1987-02-12
AR242793A1 (es) 1993-05-31
FI89168B (fi) 1993-05-14
IE58751B1 (en) 1993-11-03
EP0213775A1 (en) 1987-03-11
KR870002071A (ko) 1987-03-28
PL260921A1 (en) 1988-01-07
NZ217078A (en) 1989-01-27
US4772618A (en) 1988-09-20
FI89168C (fi) 1993-08-25
CA1300154C (en) 1992-05-05
FI863179A (fi) 1987-02-07
MY101352A (en) 1991-09-05
PH25019A (en) 1991-01-28
NO863139D0 (no) 1986-08-04
ES2000705A6 (es) 1988-03-16
PT83147B (pt) 1988-07-29
NO168706C (no) 1992-03-25
PT83146A (en) 1986-09-01
DK370586D0 (da) 1986-08-04
NO863139L (no) 1987-02-09
ES2000706A6 (es) 1988-03-16
KR920001763B1 (ko) 1992-03-02
DD287502A5 (de) 1991-02-28
JPS62129279A (ja) 1987-06-11
DK370586A (da) 1987-03-27
HU201060B (en) 1990-09-28
HUT44782A (en) 1988-04-28
ZA865537B (en) 1987-03-25
GB8519707D0 (en) 1985-09-11
PL150228B1 (en) 1990-05-31
JPH0662614B2 (ja) 1994-08-17
AU596110B2 (en) 1990-04-26
AR243521A1 (es) 1993-08-31
ATE49206T1 (de) 1990-01-15
IE862073L (en) 1987-02-06
CN86105972A (zh) 1987-04-01
DE3667975D1 (en) 1990-02-08
PT83146B (pt) 1988-07-29
EG18154A (en) 1992-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR870000354B1 (ko) 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법
US4569940A (en) Certain 5-N-mono- or disubstituted sulfamoyl benzamides having use in treatment of emesis, impaired gastro-intestinal motility disorders and central nervous system disorders
US2985660A (en) 5-heterocyclic-5h-dibenzo [a, d] cycloheptenes
AU2017239562A1 (en) Tricyclic compounds as anticancer agents
US4877780A (en) Antiemetic N-substituted benzamides
NO168706B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk substituerte benzamider.
AU609185B2 (en) Improvements in or relating to specific 5-ht3 antagonists
EP0135545A1 (en) Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
CA1094072A (en) Cycloalkenyl derivatives of n-piperid-4-y1 benzamides
EP0093488A2 (en) Nortropyl benzopyrrolinone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
US4328344A (en) Meta-amino sulfonamido-benzamides
CS205087B2 (en) Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles
NO770176L (no) Oksygererte n-aryl-diazacykler.
TW401417B (en) 4-Aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives
NO760774L (no)
CA2131381A1 (en) Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals
PT99930A (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzofurano substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
NO144108B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(1-benzylpiperid-4-yl)-benzamider
RU2175970C2 (ru) Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
DK155938B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoxazolderivater
CA2302669C (en) Piperidinylmethyloxazolidinone derivative
US3936459A (en) 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3'(2'H)quinoline]-2'-one compounds
NO130329B (no)
JPS596851B2 (ja) ピペリジン誘導体