PT99930A - Processo para a preparacao de derivados de benzofurano substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de benzofurano substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Angelo Bedeschi
Walter Cabri
Ilaria Candiani
Marcello Marchi
Silvia De Bernardinis
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Erba Farmitalia
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Description

&quot;PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BENZOFURANO SUBSTITUÍDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM&quot; A presente invenção refere-se a ura novo processo para a preparação de derivados de benzofurano substituídos. 0 objectivo da presente invenção é proporcionar ura novo processo para a preparação de compostos de fórmula geral
CO-NH-A (T) na qual um dos símbolos e R2 representa ura átomo de hidrogénio ou de halogéneo e o outro representa, independentemente, um grupo amino ou um grupo alcanoíl(C2-C4)--amino; R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 ou alcoxi(C2“ 1 fenilo -C4)-carbonilo, de cadeia linear ou ramificada, ou comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo alquilo C1-C4; A representa um grupo de fórmula geral -(CH2)n-Het na qual Het representa um anel heteromonocíclico ou heterobicíclico eventualmente substituído contendo um ou dois átomos de azoto; e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; e o símbolo . . . : representa uma ligação simples ou dupla.
Também os sais e todos os isómeros possíveis dos compostos de fórmula geral (I) podem ser obtidos pelo novo processo da presente invenção.
Na fórmula geral (I) anterior, quando um dos símbolos Ri e R2 representa um grupo alcanoíl(C2-C4)-amino, este é de preferência um grupo acetilamino ou propanoilamino, em particular acetilamino.
De preferência R^ representa um grupo amino e R2 representa um átomo de halogéneo, em particular cloro ou flúor, mais particularmente um átomo de cloro.
Quando R3 representa um grupo alquilo C1-C4, este é, de preferência, um grupo metilo ou etilo; quando R3 2 representa ura grupo alcoxi C1-C4, este é, de preferência, um grupo metoxi ou etoxi; quando R3 representa ura grupo alcoxi(C2-€4)-carbonilo, este é, de preferência, um grupo metoxicarbonilo; quando R3 representa um átomo de halogéneo, este é, de preferência, um átomo de cloro; quando R3 representa um grupo fenilo comportando como substituinte um grupo alquilo C1-C4, este grupo é, de preferência, um grupo 4-metilfenilo. R3 representa, de preferência, um átomo de hidrogénio. 0 grupo representado por Het do substituinte representado por A é de preferência: i) um anel heteromonocíclico pentagonal ou hexagonal, de preferência saturado, contendo um ou dois átomos de azoto, comportando eventualmente como substituinte um ou mais grupos alquilo C1-C4 ou um grupo benzilo; ou ii) um anel heterobicíclico, de preferência saturado, contendo um átomo de azoto, sendo cada um dos anéis monocíclicos condensados, iguais ou diferentes, um anel pentagonal ou hexagonal, comportando eventualmente o referido anel heterobicíclico como substituinte(s) um ou mais grupos alquilo C1-C4 ou um grupo benzilo.
De preferência n representa zero ou 1. 3
De preferência o símbolo rrr-. representa uma ligação simples.
Quando o grupo representado por Het no susbtituinte representado por A é um anel heteromonocíclico do tipo da alínea i) anterior, de preferência este é ura anel pirrol ou pirazol, de preferência saturado, eventualmente substituído nos átomos de azoto; com maior preferência, quando Het representa um anel pirrol saturado, é, em particular, um grupo pirrolidina que comporta, eventualmente, como substituinte no átomo de azoto um grupo alquilo C1-C4 ou benzilo; quando Het representa um anel de pirazol saturado é,' em particular, um grupo pirazolidina comportando como substituintes nos dois átomos de azoto grupos alquilo C1-C4.
Quando o grupo representado por Het no substituinte representado por A é um anel heterobicíclico do tipo da alínea ii) anterior, é, de preferência, um anel aza-heterobicíclico saturado contendo um átomo de azoto que comporta, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C1-C4 ou benzilo.
Exemplos específicos dos substituintes em A são:
2-pirrolidinil-metilo; H 4 b)
2-(1-etil)-pirrolidinil-metilo; NXH2CH3 c) 1,2-dietil-pirazolidin-4-ilo; CH2CH3 d)
1-azabiciclo[2.2.2]octa-3-ilo; e)
2-metil-2-azabiciclo[2.2.2]-octa-5-ilo; 5 f) 1-azabiciclo[4.4.0]deca-4-ilo; g)
N__ 1-azabiciclo[3.3.1]nona-4-ilo; e um grupo de fórmula geral h)
Y N-R' 1_(dH ) d m na qual m representa zero ou 1 e R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e 6 quando R' representa um átomo de hidrogénio e m representa zero; 8-azabiciclo[3.2.l]octa-3-ilo; quando R' representa um grupo metilo e m representa zero; 8-metil-8--azabiciclo[3.2.1]octa-3-ilo; quando R' representa um átomo de hidrogénio e m representa 1: 9-azabiciclico[3.3.1]nona-3-ilo; quando R' representa um grupo metilo e m representa 1: 9- -metil-9-azabiciclo[3.3.1]nona-3-ilo.
Como referência às estruturas azobicíclicas na presente memória descritiva, por exemplo, as referidas anteriormente, o símbolo significa que o núcleo azobicíclico pode apresentar quer a orientação a(endo) quer a orientação 3(exo).
Consequentemente, quando em qualquer local da fórmula se apresenta um substituinte com o símbolo a fórmula pode representar um composto que tem o anel azobicíclico apenas na orientação a(endo) ou apenas na orientação 3(exo) ou a fórmula pode representar uma mistura de ambos os compostos tendo o anel azobicíclico na orientação ot(endo) e compostos tendo o anel azobicíclico na orientação 3(exo).
Em particular, quando nos compostos de fórmula geral (I) A representa um anel azobicíclico tendo a estrutura referida anteriormente nas alíneas e), f), g) ou h), de preferência o anel azabicíclico apresenta-se na orientação a(endo). 7
Além disso, quando está presente ura centro quiral, tanto os isómeros ópticos individuais como as suas misturas, por exemplo, racematos, estão abrangidos pelas fórmulas desta memória descritiva.
Como se referiu anteriormente, também os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com o processo da presente invenção.
Os sais referidos podem ser sais de ácidos apropriados, tais como os ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou os ácidos orgânicos, tais como os ácidos carboxílicos, por exemplo ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, etc., ou ácidos organossulfónicos, por exemplo, ácido metanossulfónico ou ácido etanossulfónico. São exemplos específicos dos compostos de fórmula geral (I) os seguintes, especialmente sob a forma de cloridratos: 1) 5-amino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-metil)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 2) 5-acetilamino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-metil]-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 8 3) 2-metil-4-cloro-5-araino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-metil]-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 4) 4-araino-5-cloro-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-raetil]-2,3--di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 5) 4-amino-5-cloro-N-[(1,2-dietil)-pirazolidin-3-il]-2,3--di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 6) 4-acetilamino-5-cloro-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-metil]--2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 7) 5-amino-N-(2-pirrolidinil-raetil)-2,3-di-hidrobenzo[b]--furano-7-carboxamida; 8) 4-amino-5-cloro-N-(2-pirrolidinil-metil)-2,3-di-hidro--benzo[b]furano-7-carboxamida; 9) 4-acetilaraino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-metil]-2,3-di--hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 10) 4-cloro-5-amino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-metil]--2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 11) 4-amino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-metil]-2,3-di--hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 9 12) 4-araino-5-cloro-N-(1-azabiciclo[2.2.2]octa-3-il)-2, 3-di--hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 13) 4-araino-5-cloro-N-(8-raetil-8-azabiciclo[3.2.1]octa-3--il)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 14) 4-araino-5-cloro-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nona-3--il)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 15) 4-amino-5-cloro-N-(1-azabiciclo[4.4.0]deca-4-il)-2,3-di--hidrobenzo[b]furano-7-carboxaraida; 16) 4-amino-5-cloro-N-(1-azabiciclo[3.3.1]nona-4-il)-2,3-di--hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 17) 4-amino-5-cloro-N-(2-metil-2-azabiciclo[2.2.2]octa-5--11)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida;
Os compostos de 12) a 17) apresentam-se quer na configuração exo quer na endo, de preferência na configuração endo.
As fórmulas de estrutura dos compostos listados anteriormente, de acordo com o seu número de ordem são os seguintes: 10
11
0 processo da presente invenção é caracterizado por condições reaccionais moderadas e simples, que asseguram rendimentos altos e produtos da reacção puros. É sabido que quando estão presentes substituições múltiplas no núcleo benzénico, estas limitam grandemente as possibilidades de síntese, obrigando as sínteses longas e 12 complicadas.
Verificou-se que o processo da presente invenção é particularmente útil também naqueles casos em que estão presentes substituições múltiplas no núcleo benzénico, assim como no caso da maioria dos presentes compostos de fórmula geral (I) · 0 novo processo desta invenção, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) consiste em: A) fazer reagir um composto de fórmula geral
OH
COOR (II) na qual um dos símbolos R'i e R'2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo e outro representa um grupo amino, alcanoil(C2-C4)-amino ou um grupo amino protegido de uma outra forma; 13 L representa um grupo removível; e R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical carboxi, com um composto de fórmula geral R'3-C=C-R'3 (III) na qual um dos dois símbolos R'3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo C4-C4, alcoxi C1-C4 ou alcoxi(C2-C4)-carbonilo, de cadeia linear ou ramificada, fenilo, comportando eventualmente como substituinte um grupo alquilo C1-C4; ou um grupo protector do radical tri-alquil(Ci~ -C4)-sililo e o outro representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo tri-alquil(C1-C4)--sililo, obtendo-se, deste modo, um composto de fórmula geral
14 na qual R'l, R'2/ R'3 e R4 têm os significados definidos antes e, se apropriado, quando R'3 representa um grupo protector do grupo tri-alquil(C1-C4)-sililo, remove-se este do composto de fórmula geral (IV); B) submeter a ciclização o composto de fórmula geral' (IV) e remoção, se ainda estiver presente, do grupo protector do radical tri-alquil(C1-C4)-sililo representado pelo símbolo R'3 obtendo-se, deste modo, um composto de fórmula geral
na qual R'l, r,2' r3 e r4 têm os significados definidos antes e o símbolo γτττ representa uma ligação dupla; C) reduzir eventualmente o composto resultante de fórmula geral (V) na qual o símbolo —.representa uma ligação dupla, para se obter um outro composto de fórmula geral (V) na 15 qual o símbolo rrr-τ representa uma ligação simples; e D) fazer reagir um composto de fórmula geral (V), na qual R'i, R'2 e R3 têm os significados definidos antes, o símbolo γτrepresenta uma ligação simples ou dupla e R4 representa um átomo de hidrogénio, ou um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula geral H2N-A (VI) na qual A tem o significado definido antes e, se apropriado, após qualquer dos passos B), C) ou D), remover o grupo protector do radical amino possivelmente representado por um dos símbolos R'i e R'2, para se obter um composto de fórmula geral (I) e, eventualmente/ reduzir um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo r. .: representa uma ligação dupla, por obter um composto correspondente de fórmula geral (I) na qual o símbolo rr-r: representa uma ligação simples e/ou, eventualmente, converter em um sal um composto livre de fórmula geral (I) para obter, eventualmente um composto livre de fórmula geral (I) a partir de um seu sal e/ou, eventualmente, separar uma mistura de isómeros de fórmula geral (I) nos isómeros individuais.
Quando um dos símbolos R'i e R'2 representa um 16 grupo alcanoil(C2-C4)-amino, este é, por exemplo, um grupo acetilo ou propanoílo.
Quando um dos símvolso R'i e R'2 representa um grupo amino protegido de outro modo, o grupo protector do radical amino pode ser, por exemplo, um grupo aralcanoílo, tal como 0 benzoílo; um grupo alcoxi(C2-C4)-carbonilo, tal como, por exemplo, t-butoxi-carbonilo ou um grupo aralcoxicarbonilo, tal como, por exemplo, p-nitrobenziloxicarbonilo.
Quando um dos símbolos R'i e R'2 representa um átomo de halogéneo este é o mesmo halogéneo que está representado por um dos símbolos R]_ e R2, isto é, de preferência cloro ou flúor, em particular cloro.
Um grupo removível representado por L, num composto de fórmula geral (II) pode ser, por exemplo, um grupo fenilsulfonato eventualmente substituído, tal como, por exemplo, tosilato, brosilato ou p-fluorofenilsulfonato; um grupo alquil(C1-C4)-sulfonato eventualmente substituído, tal como, por exemplo, mesilato ou triflato; ou um átomo de halogéneo, por exemplo, bromo ou iodo.
Quando R4 representa um grupo protector do radical carboxi, este pode ser, por exemplo, um grupo alquilo C1-C4, de cadeia linear ou ramificada, tal como, por exemplo, metilo, etilo ou t-butilo; um grupo aralquilo, tal como, por exemplo, 17 um grupo benzilo, p-nitrobenzilo ou difenilbutilo; ou trialquilsililo, tal como, por exemplo, trimetilsililo ou dimetil-t-butilsililo.
De preferência, representa um grupo amino ou um grupo alcanoil(C2-C4)-amino e R'2 representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo, com maior preferência halogéneo, em particular cloro.
De preferência, o grupo removível representado por L num composto de fórmula geral (II) é um átomo de halogéneo, com maior preferência bromo ou iodo.
De preferência, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, de cadeia linear ou ramificada, de preferência um grupo metilo. A reacção entre um composto de fórmula geral (II) e um composto de fórmula geral (III) pode realizar-se na presença de um catalisador apropriado, tal como, por exemplo, um metal do Grupo VIII, tal como o paládio (Pd), e um sal de cobre(I), actuando eventualmente no seio de um dissolvente orgânico apropriado, na presença de um excesso de uma base orgânica, a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e cerca de 120°C, durante um período compreendido entre cerca de 1 hora e cerca de 1 dia. 18 0 catalisador apropriado pode ser, por exemplo, um metal escolhido no Grupo VIII, de preferência um catalisador de paládio(II) ou paládio(0) com ou sem um ligando. Os ligandos preferidos são: halogenetos, acetatos ou ligandos fosforados, tais como, por exemplo, PPI13, P(o-Tol)3, dppe ou dppf.
Um sal cuproso apropriado pode ser, por exemplo, um sal que correntemente é utilizado na síntese orgânica como um agente de metalização, por exemplo, um halogneeto cuproso, óxido cuproso, cianeto cuproso ou um complexo cianeto cuproso-cloreto de lítio, de preferência iodeto cuproso, cloreto cuproso ou óxido cuproso.
Um dissolvente orgânico apropriado pode ser, por exemplo, dimetilformamida (DMF), dioxano, tetra-hidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilsulfóxido ou acetona; prefere-se dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou dioxano.
Uma base apropriada pode ser, por exemplo, uma base orgânica, tal como, por exemplo, uma alquilamina, por exemplo trietilamina (Et3N) ou diisopropiletilamina; ou uma aralquilamina, por exemplo, benzilamina. A ciclização de um composto de fórmula geral (IV) pode realizar-se no seio de um dissolvente orgânico apropriado, na presença de uma base apropriada, a uma temperatura compreendida entre -20°C e 200°C, aproximadamente, para se obter 19 ura composto de fórmula geral (V) na qual o símbolo : . .: representa uma ligação dupla. 0 dissolvente orgânico apropriado pode ser, por exemplo, um dissolvente orgânico, tal como dimetilformamida, dioxano, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, benzeno, tolueno ou xileno.
Uma base apropriada pode ser, por exemplo, uma base orgânica, tal como uma mono-, di- ou tri-alquil(C1-C4)-amina, de preferência trietilamina; uma guanidina alquil(C1-C4)--substituída, de preferência tetrametil-guanidina; uma fenilalquilamina mono- ou dibásica, eventualmente substituída; DBU, DBN, ou DABCO, de preferência DBU ou DBN; uma base inorgânica, tal como, por exemplo, uma base de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de potássio ou hidróxido de potássio, preferindo-se hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidróxido de potássio.
Uma base particularmente apropriada pode ser, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio, especialmente num suporte apropriado, por exemplo, em gel de sílica. A utilização de tetrabutilamónio como base, apresenta a vantagem adicional de, se um grupo protector de trialquil(C1-C4)-sililo ainda estiver 20 presente no composto de fórmula geral (IV), este ser removido simultaneamente durante a reacção de ciclização. A ciclização do composto de fórmula geral (IV) também se pode realizar directamente com o produto não purificado da reacção entre o composto de fórmula geral (II) e o composto de fórmula geral (III), isto é, sem purificação preliminar do composto de fórmula geral (IV), por exemplo, operando na presença de uma base apropriada, por exemplo, tetrametilguanidina, no seio de um dissolvente orgânico apropriado, tal como o tolueno, a uma temperatura compreendida entre -20°C e 200°C, aproximadamente.
Alternativamente, a ciclização pode realizar-se in situ, isto é, sem isolar o produto da reacção entre o composto de fórmula geral (II) e o composto de fórmula geral (III), quer sob a forma de um produto tal qual quer de um produto purificado.
Quando o grupo representado por R'3 num composto de fórmula geral (III) é um grupo protector tri-alquil(C1-C4)--sililo, em particular um grupo protector trimetilsililo, este pode remover-se antes da reacção de ciclização anteriormente referida ou durante a reacção de ciclização ou após a reacção de ciclização, por meio de um agente de desprotecção apropriado, por exemplo, um agente de desprotecção ácido, tal como, por exemplo, PTS, um ácido mineral em solução aquosa diluída, ácido 21 clorídrico gasoso dissolvido num dissolvente orgânico ou gel de sílica; ou um agente de desprotecção neutro, tal como, por exemplo, cloreto de potássio em meio aquoso ou em um sistema bifásico ou TBAF em um dissolvente orgânico, eventualmente na presença de um ácido orgânico; um sal de prata, tal como, por exemplo, nitrato de prata ou bórax. A redução facultativa de um composto de fórmula geral (V) na qual o símbolo rr;representa uma ligação dupla para se obter um composto de fórmula geral (V) na qual o símbolo ΓΤΤΤ representa uma ligação simples pode realizar-se no seio de um dissolvente apropriado, num sistema mono ou bifásico, na presença de um catalisador homogéneo ou heterogéneo apropriado e de uma fonte de hidrogénio apropriada, a uma temperatura compreendida entre -10°C e 100°C, aproximadamente, durante um período compreendido entre cerca de uma hora e alguns dias. 0 dissolvente apropriado pode ser, por exemplo, um dissolvente orgânico, tal como acetona, ácido acético, ura álcool, por exemplo, álcool metílico, etílico ou isopropílico, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou uma sua mistura; uma mistura aquosa de dissolventes orgânicos, tal como, por exemplo, mistura álcool/água, tetra-hidrofurano/água, ácido acético/água.
Os dissolventes preferidos podem ser, por exemplo, metanol, etanol, ácido acético ou misturas de acetona/acetato de 22 etilo, ácido acético/metanol, ácido acético/etanol, acetona/álcool ou ácido acético/acetona.
Um catalisador apropriado pode ser, por exemplo, catalisador à base de um metal de transição, tal como paládio, platina ou ródio, num sistema homogéneo ou heterogéneo; de preferência um catalisador de paládio ou ródio.
As fontes de hidrogénio apropriadas podem ser, por exemplo, hidrogénio molecular, formato de trietilamónio, ciclo-hexadieno ou hidreto de trialquil-estanho.
Um derivado reactivo de um composto de fórmula geral (V) na qual R4 representa um átomo de hidrogénio pode ser, por exemplo, ura halogeneto correspondente, em particular o cloreto, ou um anidrido misto com um ácido carboxílico apropriado.
Um anidrido misto preferido é obtido fazendo reagir um composto de fórmula geral (V) na qual R4 representa um átomo de hidrogénio com cloroformato de etilo. 0 derivado reactivo do composto de fórmula geral (V) na qual R4 representa um átomo de hidrogénio inclui também um éster alquílico em C1-C4 correspondente; isto é, um composto de fórmula geral (V) na qual R4 representa um grupo alquilo Ci~ -C4. 23 A reacção entre um composto de fórmula geral (V) ou um seu derivado reactivo e um composto de fórmula geral (VI) pode realizar-se de acordo com métodos convencionais descritos na química orgânica para as reacções de amidação mediante técnicas convencionais, por exemplo os descritos na patente de invenção norte-americana n2. 4 888 353.
Por exemplo, a reacção entre um composto de fórmula geral (V) na qual R4 representa um átomo de hidrogénio e um composto de fórmula geral (VI) pode realizar-se no seio de um dissolvente orgânico apropriado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno ou dimetilformamida, na presença de N,N--carbonildiimidazol. A remoção dos grupos protectores do radical amino possivelmente presentes após os passos B), C) e D) da reacção pode realizar-se de acordo com técnicas conhecidas. A redução eventual de ura composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo rrr-r representa uma ligação dupla para se obter um correspondente composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo . .-:1 representa uma ligação simples, pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos, sob condições reaccionais convencionais, por exemplo, utilizando as mesmas condições reaccionais e reagentes descritos anteriormente para a eventual redução de um composto de fórmula geral (V) na qual 0 símbolo rr-r-? representa uma ligação dupla. 24 A salificação facultativa de um composto livre de fórmula geral (I), a preparação facultativa de um composto de fórmula geral (I) a partir de um seu sal e a separação eventual de uma mistura de isómeros de fórmula geral (I) nos isómeros individuais pode realizar-se de uma forma convencional, mediante técnicas conhecidas e usuais em química orgânica.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (III) e VI) são compostos conhecidos e podem preparar-se por métodos conhecidos a partir de compostos conhecidos.
Por exemplo, um composto de fórmula geral (VI) na qual A representa um grupo 2-pirrodinilmetilo pode ser preparado seguindo o processo descrito na patente de invenção britânica ne. 1 481 251 ou na patente de invenção norte-americana na. 4 888 353, um composto de fórmula geral (VI) na qual A representa um grupo endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]-octa-3-ilo, isto é endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-amina pode ser preparado pelo processo descrito por Archer S., Lewis T., Unser M., J. Am. Chem. Soc., 79, (1987), 4199; e um composto de fórmula geral (VI) na qual A representa um grupo endo-9-metil-9--azabiciclo[3.3.1]nonano-3-ilo, isto é, endo-9-metil-9--azabiciclo[3.3.1]nonano-3-amina, pode ser preparado pelo processo descrito por Hadley M., patente de invenção europeia ns. 13 138, 1979, Chem. Abstract, 94, (1981), 65477 ou Donatch P., Engel 6., Uegi B. Richardson B., Stadler P., patente de invenção britânica ns. 2 125 198, 1984. 25
Os compostos de fórmula geral (I) são antagonistas dos receptores de 5-hidroxitriptamina e podem ser utilizados,por exemplo, no tratamento de perturbações do sistema nervoso central, tais como, por exemplo, ansiedade e psicose, e/ou no tratamento das perturbações de motilidade intestinal e/ou emesis.
Os compostos da presente invenção podem também ser úteis, por exemplo, como activadores da função cognitiva.
Os compostos desta invenção podem ser administrados em diversas formas de dosagem, por exemplo, por via oral na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, suspensões, gotas ou xaropes; por via parentérica, por exemplo, em soluções intramusculares ou endovenosas ou suspensões ou por administração sub-cutânea.
As composições farmacêuticas contendo os compostos desta invenção podem ser preparadas de uma forma convencional utilizando veículos ou dissolventes convencionais.
Os veículos ou dissolventes convencionais são, por exemplo, água, gelatina, lactose, amidos, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, celulose, etc..
Os comprimidos pílulas e cápsulas podem conter, por exemplo, um agente ligante, tal como, por exemplo, goma tragacanto; excipientes, tais como, por exemplo, fosfato de 26 dicálcio, um agente de desagregação, tal como, por exemplo, amido de milho; um agente lubrificante, tal como, por exemplo, estearato de magnésio; um agente edulcorante, tal como, por exemplo, sacarose, ou um agente aromatizante, tal como o aroma de cereja.
As formas farmacêuticas apropriadas para administração parentérica são as soluções aquosas ou dispersões aquosas estéreis e os pós estéreis para preparações extemporâneas. A dosagem dos presentes compostos, quer para profilaxia quer para tratamento, dependerá da via de administração escolhida, do composto em causa, do doente particular sob o tratamento e também da natureza e gravidade da doença.
Uma dosagem com eficácia terapêutica apropriada pode estar por exemplo, compreendida entre cerca de 0,010 e cerca de 20 mg/kg de peso do corpo.
De preferência, os compostos podem ser administrados em uma dose única ou em doses repartidas, de tal forma que a dosagem diária total esteja compreendida entre cerca de 0,020 e cerca de 10 mg/kg e por dia. 27
Os significados das abreviaturas utilizadas na presente memória descritiva são os seguintes:
PPh3 P(0-Tol)3 dppf dppe BDU DBN DABCO PTS TBAF trifenilfosfina, tri(orto)tolilfosfina, 1.1- bis(difenilfosfino)ferroceno, 1.2- bis(difenilfosfino)etano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, 1,4-diaxabiciclo[2.2.2]octano, ácido p-toluenossulfónico e fluoreto de tetrabutilamónio
Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos intermédios e compostos da presente invenção. Estes exemplos são apenas ilustrativos e não se entendem como limitativos do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido.
Exemplo 1
Preparação de compostos iniciais.
Passo 1 4-acetamido-5-cloro-salicilato de metilo 28
Método A
Fez-se passar cloro (cerca de 3 g) através de uma solução de 5g de 4-acetamido-salicilato de metilo em 200 ml de ácido acético. Em seguida, verteu-se a solução em 500 ml de água. Após 30 minutos de agitação, filtrou-se o precipitado e lavou-se com água até à neutralidade. Após cristalização em metanol, obtiveram-se 4,4 g do composto em título sob a forma de um sólido branco.
Método B A uma solução de 10 g de 4-acetamido-salicilato de metilo em 200 ml de ácido acético e 50 ml de ácido clorídrico a 15%, adicionaram-se 1,95 g de clorato de sódio.
Após agitação durante uma hora, adicionaram-se 200 ml de água e decorridos mais 30 minutos de agitação filtrou-se o precipitados sólido, lavou-se com água e cristalizou-se em etanol, obtendo-se 7,1 g do composto em título.
Passo 2 3-iodo-4-acetamido-5-cloro-salicilato de metilo A uma solução de 2 g de 4-acetamido-5-cloro--salicilato de metilo em 200 ml de cloreto de metileno e 80 ml 29 de metanol absoluto, adicionaram-se sequencialmente 1,66 g de hidrogeno-carbonato de sódio, 2,8 g de iododicloreto de benziltrimetilamónio e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura de 25 °C.
Removeu-se o dissolvente sob vazio e retomou-se o resíduo com 440 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico diluído, tiossulfato de sódio e com água, separou-se e secou-se com sulfato de sódio anidro. Removeu-se a maior parte do dissolvnete sob vazio e filtrou-se o precipitado sólido, obtendo-se 2,57 g do produto em título.
Exemplo 2 4-acetamido-5-cloro-benzo[b]furano-7-carboxilato de metilo
Método A A uma solução de 2 g de 3-iodo-4-acetamido-5--cloro-salicilato de metilo, 60 ml de trietilamina destilada a 40 ml de dioxano, adicionaram-se 1 ml de trimetilsililacetileno, 23 mg de iodeto de cobre(I) e 152 mg de PdCl2(PPh3)2· Agitou-se a mistura reaccional durante 90 minutos, após o que se removeram os dissolventes sob vazio.
Purificou-se uma amostra do resíduo por cromatografia em coluna para fins analíticos eluindo com 30 misturas de éter dietílico/hexano para se obter o composto intermédio, 3-trimetilsililetinil-4-acetamido-5-cloro- -salicilato de metilo. RMN (CDCl3)(/ppm: 2,19 (3H, s); 3,96 (3H, s); 7,14 (1H, br.B); 7,87 (1H, s); 11,28 (1H, s). GC-Massa (EI): 339 (M+.), 324 (M-Me), 304 (M-Cl). O produto não purificado foi retomado com 160 ml de tolueno e à solução aquecida sob refluxo adicionaram-se 1,36 ml de trimetilguanidina e 4 g de gel de sílica. Submeteu-se a mistura a refluxo durante mais 2 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se. Descartou-se o filtrado e lavou-se cuidadosamente o gel de sílica com acetona ebuliente. Evaporou-se o filtrado sob vazio, obtendo-se 0,92 g do composto em título. RMN (CDC13) (Γ ppm: 2,31 (3H, s); 3,99 (3H, s); 6,85 (1H, d, J=2,3 Hz); 7,57 (1H, br.s); 7,71 (1H, s, J=2,3 HZ); 8,0 (1H, s). GC-Massa (EI); 267 (M+.), 225 (M-MCH3CO).
Método B
Realizou-se a reacção do modo descrito no Método A 31 excepto no facto de apenas se adicionar tetrametilguanidina. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas.
Purificou-se uma amostra desta solução por cromatografia em coluna para fins analíticos, para se obter o derivado 2-trimetilsilílico, de 4-acetamido-5-cloro--benzo[b]furano-7-carboxilato de metilo. RMN (CDC13) if&quot; ppm: 0,36 (9H, s); 2,29 (3H, s); 3,97 (3H,s); 6,96 (1H, s); 7,58 (1H, br.s); 7,94 (1H, s). GC-Massa (EI); 341 (M+2), 339 (M+.), 304 (M-Cl), 297 (M-CH3C0), 282 (297-MeOH).
Em seguida, adicionou-se gel de sílica e continuou--se 0 refluxo durante raais 3 horas. Após arrefecimento, transformou-se a mistura do modo descrito no Método A. Obteve-se o produto em título com um rendimento de 65%.
Método C
Realizou-se a reacção do modo descrito para o Método A e isolou-se o 3-trimetilsililetinil-4-acetamido-5--clorossalicilato de metilo intermédio por cromatografia em coluna e dessililou-se de acordo com o método descrito na literatura utilizando, por exemplo, nitrato de prata, AgN03, cianeto de potássio, etanol, de acordo com Rec.Trav.Chim., 86, 32 (1967), 1138, para se obter 3-etinil-4-acetamido-5-cloro- -salicilato de raetilo. RMN (CDC13) ppm: 2,2 (3H,s); 3,6 (1H, s); 3,9 (3H,s); 7,2 (1H, br.s); 7,9 (1H,S); 11,3 (1H,S).
Massa (EI): 267 (M+.); 232 (M-Cl). A uma solução de 267 mg do produto anterior em 2 ml de metanol adicionaram-se 105 mg de carbonato de sódio. Aqueceu--se a mistura à temperatura de 35°C durante 3 horas. Verteu-se a mistura em cloreto de metileno.
Separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se sob vazio. Obteve-se o composto em título. O produto obtido era totalmente idêntico ao produto proveniente dos Métodos A e B.
Método D
Realizou-se a reacção de modo descrito no Método C, com a diferença de se ter efectuado a precipitação do 3--trimetilsililetinil-4-acetamido-5-cloro-salicilato de metilo intermédio por diluição com hexano da solução reaccional. Dissolveu-se este produto em tolueno, aqueceu-se sob refluxo e adicionou-se uma quantidade igual de fluoreto de tetrametilamónio (1,1 mmole de fluoreto por grama) num suporte de gel de sílica. Manteve-se o refluxo durante 10 minutos. Em 33 seguida, filtrou-se a mistura reaccional e, apó arrefecimento, recolheu-se o produto em título por filtração, obtendo-se 3,3 g a partir de 5 g de composto inicial. Rendimento de 82%.
Exemplo 2A 4-acetamido-5-cloro-benzo[b]furano-7-carboxilato de metilo A uma solução de 0,25 g de 3-iodo-4-acetamido-5--cloro-salicilato de metilo em 10 ml de 1,1,3,3--tetrametilguanidina e 10 ml de dioxano, adicionaram-se 0,1 ml de (trimetilsilil)-acetileno, 10 mg de iodeto cuproso e 19 mg de PdCl2(PPh3)2· Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 50° e 60°C, sob atmosfera de árgon, durante toda a noite. Verteu-se a solução em uma mistura de cloreto de metileno/ácido clorídrico a 10% e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se com sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob vazio.
Após cromatografia em coluna, obteve-se 0,13 g (rendimento de 72%) do composto do título, sob a forma de um sólido branco. 0 composto era idêntico à amostra do produto obtido de acordo com o Exemplo 2. 34
Exemplo 3 4-acetamido-5-cloro-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxilato de metilo
Durante 3 horas agitou-se uma solução de 0,5 g de 4-acetamido-5-cloro-benzo[b]furano-7-carboxilato de metilo em 300 ml de acetona, na presença de ródio a 5% sobre carvão (0,5 g), sob atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado sob vazio, obtendo-se 0,48 g do produto em título. RMN (CDC13) ppm: 2,21 (3H, s); 3.17 (2H, t, J=8,8 Hz); 3,86 (3H,s); 4,70 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,45 (1H, br.s); 7,70 (1H,S). GC-Massa (EI); 269 (M+.), 234 (H-Cl), 196 (M-MeOH- -CH3CO).
Exemplo 4
Realizou-se a reacção do modo descrito no Exemplo 2, excepto que se utilizou RI1/AI2O3 para se obter, após o processamento, o produto descrito no Exemplo 2, com um rendimento de 90%. 35
Exemplo 5
Realizou-se a reacção do modo descrito no Exemplo 2, excepto que se utilizou ácido acético/metanol e paládio sobre carvão para se obter, após o processamento, o produto descrito nos Exemplos 2 e 3, com um rendimento de 62%.
Exemplo 6 4-acetamido-5-cloro-2-fenil-benzo[b]furano-7-carboxilato_de metilo
Fez-se reagir 3-iodo-4-acetamido-5-cloro-salicilato de metilo cora fenilacetileno de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, Método A e B, com a diferença de se ter adicionado Si02· Após cromatografia em coluna obteve-se o composto em título.
Por um procedimento análogo podem obter-se os compostos seguintes a partir do derivado acetilénico apropriado: 4-acetamido-5-cloro-2-metil-benzo[b]furano-7--carboxilato de metilo; 4-acetamido-5-cloro-2-etil-benzo[b]furano-7--carboxilato de metilo; 36 4-acetamido-5-cloro-2-cloro-benzo[b]furano-7--carboxilato de metilo; 4-acetamido-5-cloro-2-etoxi-benzo[b]furano-7--carboxilato de metilo; 4-acetamido-5-cloro-2-metoxi-benzo[b]furano-7--carboxilato de raetilo; 4-acetamido-5-cloro-2-(4-metil)fenil--benzo[b]furano-7-carboxilato de metilo.
Exemplo 7
Cloridrato_de_(S) -4-amino-5-cloro-N- (2- -pirrolidinil-raetil)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida A uma suspensão agitada de 1,42 g (0,0066 mole) de ácido 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxílico em 30 ml de cloreto de metileno, mantida sob atmosfera de azoto, adicionaram-se 1,08 g (0,0066 mole) de N,N--carbonildiimidazol. Decorridas 3 horas arrefeceu-se a mistura até á temperatura de -20°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,66 g (0,0066 mole) de (S)-2-aminometilpirrolidina em 1 ml de cloreto de metileno.
Decorridas 6 horas, filtrou-se a mistura reaccional 37 e lavou-se por duas vezes com 20 ml de hidróxido de sódio IN. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro. Após filtração, adicionou-se uma solução de ácido clorídrico em 2--propanol mantendo-se em arrefecimento a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C. Recolheu-se o precipitado sobre um filtro, lavou-se com cloreto de metileno e recristalizou-se em uma mistura de água/2-propanol, obtendo-se 1,4 g do composto em título.
Por um processo análogo podem também preparar-se os compostos seguintes:
Cloridrato de 5-amino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil--metil]-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida;
Cloridrato de 5-acetilamino-N-[2-(1-etil)- -pirrolidinil-metil]-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida;
Cloridrato de 2-metil-4-cloro-5-amino-N-[2-(l--etil)-pirrolidinil-metil]-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7--carboxamida;
Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[2-(1-etil)- -pirrolidinil-metil]-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida;
Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[(1,2-dietil)--pirazolidin-3-il]-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida; 38
Cloridrato de 4-acetilamino-5-cloro-N-[2-(1-etil)--pirrolidinil-raetil]-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida;
Cloridrato de 5-amino-N-(2-pirrolidinil-metil)-2,3--di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida;
Cloridrato de 4-acetilamino-N-[2-(1-etil)- -pirrolidinil-metil]-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida;
Cloridrato de 4-cloro-5-amino-N-[2-(1-etil)- -pirrolidinil-raetil]-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida;
Cloridrato de 4-amino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil--metil]-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxaraida.
Exemplo 8
Cloridrato de_4-araino-5-cloro-N- (endo-8-raetil-8- -azabiciclo[3.2.1]octa-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7--carboxamida A uma solução agitada de 2,13 g (0,010 mole) de ácido 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxílico em 30 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se 1,96 g (0,012 mole) de Ν,Ν-carbonildiimidazol.
Pez-se borbulhar azoto na solução e agitou-se à 39 temperatura ambiente, continuamente, durante a noite, seguido da adição gota a gota, de uma solução de 1,40 g (0,010 mmole) de endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-amina em 5 ml de dimetilformamida anidra. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 70°C durante 18 horas, arrefeceu-se, verteu-se em água e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se com sulfato de sódio anidro. Filtrou-se a solução, evaporou-se até à secura e purificou-se o produto por cromatografia rápida (S1O2) utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio a 30% (80:20:1), seguido de tratamento com uma solução de ácido clorídrico em etanol. Recolheu-se o sólido obtido por filtração e recristalizou-se em etanol, obtendo-se 1,6 g do composto em título.
Exemplo 9
Os compostos seguintes podem também ser preparados a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes e da amina apropriada, de acordo com o processo descrito no Exemplo 8:
Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(endo-9-metil-9--azabiciclo[3.3.l]nona-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7--carboxamida;
Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(1-azabiciclo[4.4.0]deca-4-il)- 40 -2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7—carboxamida;
Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(1- -azabiciclo[3.3.1]nona-4-il) --carboxamida; -2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7- Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(2-metil-2- -azabiciclo[2.2.2]octa-5-il) · -carboxamida; -2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7- Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(1- -azabiciclo[2.2.2]octa-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7--carboxamida.
Exemplo 10
Podem preparar-se comprimidos pesando cada um 150 mg e contendo 60 mg de substância activa, por mistura e compressão dos componentes seguintes:
Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(endo-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octa-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano- -7-carboxamida 60 mg Amido 50 mg Celulose microcristalina 30 mg 41 5 mg
Polivinilpirrolidina
Carboximetil-amido de sódio 4,5 mg
Estearato de magnésio 0,5 mg
Exemplo 11
Podem preparar-se cápsulas com o peso de 200 mg e contendo 80 mg de substância activa, do seguinte modo:
Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(endo-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octa-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano--7-carboxamida 80 mg Amido de milho 60 mg Celulose microcristalina 59 mg Estearato de magnésio 1 mg
Esta composição pode ser acondicionada em cápsulas de gelatina dura de duas peças, contendo cada cápsula 200 mg. 42

Claims (5)

1 REIVINDICAÇÕES 1-- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
p na qual um dos símbolos R1 e R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo e o outro representa, 2 independentemente, um grupo amino ou um grupo alcanoxl(C2 -amino; R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halo géneo; ou um grupo alquilo 4, alcoxi C-^_4 ou alcoxi(C2_4)-carbonilo de cadeia linear ou rami ficada; ou fenilo comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo alquilo C1_4; A representa um grupo de fórmula geral na Heí: rePresenta um núcleo he- terobicíclico ou heteromonocíclico eventualmente substituído comportando um ou dois átomos de azoto e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; e o símbolo ------ representa uma ligação simples ou dupla; ou dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto (A) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
na qual um dos símbolos R1^ e R'2 representa um átomo de 3 hidrogénio ou de halogéneo e o outro representa . um grupo amino ou alcanoll(C^ ^)-amino ou um grupo amino protegido de outro modo; L representa um grupo eliminãvel; e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical carboxilo;-com um composto de fórmula geral R^-CsC-R^ (III) na qual um dos·símbolos representa um átomo de hidro génio;, ou um grupo alquilo , alcoxi C-^ ^ ou alcoxi(C2_^)-carbonilo de cadeia linear ou ramificada ; fenilo.comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo alquilo C-^ ou um grupo protector do radical tri-alquil(C^_4)-sililo; e o outro representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo tri-alquil ) -sililo; para se obter um composto de fórmula geral
4 na qual R'lf R'2/ R'3 e R^ têm os significados definidos antes; e de se remover, eventualmente, desse composto o grupo protector do radical tri-alquil (C^_^)-sililo representado pelo símbolo R'3; (B) de se ciclizar o composto resultante de fórmula geral IV e de se remover, quando ainda presente, o grupo protector do radical tri-alquil (C-^ ^)-sililo representado pelo símbolo R'2 para se ob ter um composto de fórmula geral «3 â—0 CCOR O (V) r; na qual R'^, R*2/ r3 e R4 têm os significados definidos antes; e o símbolo representa uma ligação dupla; (C) de se reduzir, eventualmente, o composto resultante de fõrmu la- geral V na qual o símbolo representa uma ligação dupla para se obter um outro composto de fórmula geral V na qual o sím bolo ,..7 representa uma ligação simples; e (D) de se fazer reagir um composto de fórmula geral V na qual R11, R'2 e R^ têm os significados definidos antes, o símbolo — . . 5 representa uma ligação simples ou dupla e representa um átomo de hidrogénio, ou um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula geral (VI) h2n-a na qual A tem os significados definidos antes; e de se remover, eventualmente, apôs uma qualquer das fases (B), (C) e (D) o grupo protector do radical amino possivelmente representado por um dos símbolos R'^ e R^, para se obter um composto de fórmula geral I e de se reduzir, eventualmente, um com posto de fórmula geral I na qual o símbolo .... representa uma ligação dupla até à obtenção do composto correspondente de fór- . mula geral I na qual o símbolo ----- representa uma ligação'.simples .e/ou eventualmente, de se transformar em um sal um composto livre de fórmula geral I ou de se obter, eventualmente, um composto livre de fórmula geral I a partir de um seu sal e/ou de se sepa rar, eventualmente, uma mistura de isómeros de fórmula geral I nos isómeros individuais.
2.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral K
(V) 6 na qual um dos símbolos R'^ e R'2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo e o outro represen -- ta um grupo amino ou alcanoíl(C2_4)-amino ou um grupo amino protegido de qualquer outro modo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo;. ou um grupo alquilo alcoxi C^_4 ou alcoxi(C2_4)-carbonilo de cadeia linear ou ramificada; ou fenilo comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo alquilo R4 representa um. átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical carboxilo; e o símbolo -rrTT representa uma ligação simples ou dupla; caracterizado pelo facto (A) de se fazer, reagir um composto de .fórmula geral OH
(II) na qual R' ^, R'2 e têm os significados definidos antes; e 7 L representa um grupo eliminãvel; com um composto de fórmula geral r'3-o=-r'3 (III) na qual * um dos dois símbolos R'3 representa um átomo de hidrogénio, ou de halogéneo; um grupo alquilo Cl-4? a^cox;Í· ci_4 ou alcoxi (C2_4) -earbonilo de cadeia linear ou ramificada; ou fenilo comportan do, eventualmente, um grupo alquilo C-^ ^ como substituinte; ou um grupo protector do radical tri-alquil(C^ ^)-sililo; e o outro representa, x independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo tri-alquil(C1_4)-sililo; para se obter um composto de fórmula geral
na qual R11, R13, R'3 e têm os significados definidos antes; e de se remover, eventualmente, do composto resultante de fórmula geral IV, o grupo protector do radical tri-alquil(C1_4)-sililo 8 representado pelo símbolo R^; e (B) de se ciclizar o composto resultante de fórmula geral XV e de se remover, quando ainda presente, o grupo protector do radical tri-alquil(C^_^)-sililo representado pelo símbolo £'3? e (C) de se reduzir, eventualmente, um composto de fórmula geral V na qual o símbolo_____representa uma ligação dupla para se ob ter o composto correspondente de fórmula geral V na qual o símbolo TTTTT representa uma ligação simples.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de cloridrato de (S)-4-amino-5-cloro-N-(2-pirrolidinil-metil)-2,3--di-hidrobenzo[b]furan-7-carboxamida; cloridrato de. 5-amino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-metil]-2,3-di--hidrobenzo [b]furan-7-carboxamida; cloridrato de 5-acetilamino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-metil]--2,3-dir-hidrobenzo [b] furan-7-carboxamida; cloridrato de 2-metil-4-cloro-5-amino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-metil] -2,3-di-hidrobenzo[b]furan-7-carboxamida; cloridrato. de 4-amino-5-cloro-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-me-. til]-2,3-di-hidrobenzo[b]furan-7-carboxamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[.Il,2-dietil)-pirazolidin-3-il]--2,3-di-hidrobenzo[b]furan-7-carboxamida; cloridrato de 4-acetilamino-5-cloro-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil--metil]-2,3-di-hidrobenzo[b]furan-7-carboxamida; 9 cloridrato de 5-amino-N-(2-pirrolidinil-metil)-2,3-di-hidroben-zo [b] furan-7-carboxamida; cloridrato de 4-acetilamino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-raetil]--2,3-di-hidrobenzo [b] furan-7-carboxamida ; cloridrato de 4-cloro-5-amino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-metil]--2,3-di-hidrobenzo [b] furan-7-carboxamida ; cloridrato de 4-amino-N-[2-(1-etil)-pirrolidinil-metil]-2,3-di--hidrobenzo [b] furan-7-carboxamida; cloridrato.de 4-amino-5-cloro-N-(endo-8-metil-8-azabici-clo [3.2.1] oct-3-il)-2, 3-di-hidrobenzo [b]furan-7-carboxamida; cloridrato.de 4-amino-5-cloro-N-(endo-9-metil-9-azabici-clo [3.3.l]non-3-il)-2,3-di-hidrobenzo [b] furan-7-carboxaraida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(1-azabiciclo[4.4.0]dec-4-il)--2,3-di-hidrobenzo [bj furan-7-carboxamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(1-azabiciclo [3.3.l]non-4-il)--2,3-di-hidrobenzo [b] furan-7-carboxamida; cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(2-iaetil-2-azabiciclo [2.2.2] oct--5-il) -2,3-di-hidrobenzo [b] furan-7-carboxamida; ou cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]--2,3-di-hidrobenzo [b] furan-7-carboxamida ; caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para 10 a preparação de 4-acetamido-5-cloro-benzo [b] furan-7-carboxilato de metilo; 4-acetamido-5-cloro-2,3-di-hidrobenzo [b] furan-carboxilato de metilo; 4-acetamido-5-cloro-2-fenil-benzo [b] furan-7-carboxilato de meti lo; 4-acetamido-5-cloro-2-metil-benzo [b] furan-7-carboxilato de metilo; 4-acetamido-5-cloro-2-etil-benzo [b] furan-7-carboxilato de metilo; 4-acetamido-5-clozo-2-cloro-benzo [b] furan-7-carboxilato de metilo; 4-acetamido-5-cloro-2-etoxi-benzo [b] furan-7-carboxilato de meti lo; 4-acetamido-5-cloro-2-metoxi-benzo [b] furan-7-carboxilato de metilo; ou 4-acetamido-5-cloro-2- (4-metil) fenil-benzo [b] furan-7-carboxila-to de metilo; caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo.para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central e/ou o tratamento de perturbações da mo ti .lidade intestinal ou vómitos, caracterizado pelo facto de se 11 misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal aceitável em farmácia, com um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O Agente Oficial do Propriedade Industria/
12 RESUMO &quot;PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BENZOFURANO SUBSTITUI DOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM&quot; Descreve-se ura processo para a preparação de compostos de fórmula geral
ou dos seus sais aceitáveis em farmácia que consiste .(A) era fazer reagir um composto de fórmula geral OH
O l “9 ) com um composto de fórmula geral R'3-C=C-R'3 (III) para se obter um composto de fórmula geral
ccc; (IV) e em remover, eventualmente, do composto resultante o grupo pro tector do radical tri-alquil (C1__4}-sililo representado pelo sim bolo R* ; (B) em ciclizar o composto resultante de fórmula geral IV e em I remover, quando ainda presente, o grupo protector do radical tri-alquil(C^_4)-sililo representado pelo símbolo R'3 para se obter um composto de fórmula geral &quot;3 Jt-—0
(V) (C) em reduzir, eventualmente, o composto resultante de fórmula geral V na qual o símbolo representa uma ligação dupla para se obter um outro composto de fórmula geral V na qual o sim- / 14 bolo . representa uma ligação simples; e (D) em fazer reagir um composto de fórmula geral. V com um compos_ to de fórmula geral h2n-a (VI) e em remover, eventualmente, após uma qualquer das fases (B), (C) e (D) o grupo protector do radical amino para se obter um composto de fórmula geral I. Estes compostos utilizam-se no tratamento de perturbações do sistema nervoso central ou de perturbações da motilidade intestinal ou vómitos. Q Agente Oficial da frogfiedade Industriai
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