FI91151B - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

91151

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien farmaseuttisesti aktiivisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet estävät eksogeenisesti tai endogeenisesti stimuloitua mahahapon erittymistä ja täten niitä voidaan käyttää itsesulatushaavauman (peptic ulcer) estämiseen ja hoitoon.

Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä tai niiden terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää vatsahapon erittymisen inhibointiin nisäkkäillä sekä ihmisellä. Yleisemmin voidaan sanoa, että esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää mahasuolistoalueen tulehdustautien estämiseen ja hoitoon nisäkkäillä ja ihmisellä, esim. mahakatarri, mahahaavauma sekä pohjukaissuolen haavauma mukaan luettuina. Edelleen, kyseessä olevia yhdisteitä voidaan käyttää estettäessä ja hoidettaessa mahasuolistoalueen muita häiriöitä, joissa mahahapon erittymistä estävä vaikutus on toivottava, esimerkiksi potilailla, joilla on gastrinoomia, potilailla, joilla esiintyy äkillistä verenvuotoa ylemmällä mahasuolistoalueella, sekä potilailla, jotka ovat käyttäneet alkoholia kroonisesti ja pitkäaikaisesti.

Bentsimidatsolijohdannaisia, jotka on tarkoitettu käytettäviksi mahahapon erittymisen inhibointiin, julkaistaan GB-pa-tenttijulkaisuissa 1 500 043 ja 1 525 958, US-patentissa 4 182 766, EP-patenttijulkaisussa 0 005 129 sekä BE-patent-tijulkaisussa 890 024. Bentsimidatsolijohdannaisia, joita on ehdotettu käytettäviksi hoidettaessa ja estettäessä erityisiä mahasuolistoalueen tulehdussairauksia, julkaistaan EP-patenttihakemuksessa, jonka julkaisunumero on 0 045 200.

On havaittu, että seuraavan kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat tehokkaita vatsahapon erittymisen inhibiittoreina nisäkkäillä ja ihmisellä: 2 R7 R1 RV ^R6 JL ^R2 iI^ch.-x-jOLJC, r9-ch r4 0 1 5

II

jossa kaavassa X on -SO-; O

R1, R2, R3 ja R4, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ovat (a) H, (b) alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, (c) alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia; R5 on (a) alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, (b) amino-, monoalkyyli(1-3 hiiliatomia)-amino- tai dialkyy-li(l-3 hiiliatomia kussakin alkyyliosassa)-aminosubstituoitu alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mahdollisesti suolan muodossa, kuten esimerkiksi hydrokloridina, (c) karboksisubstituoitu alkyyli, joka sisältää 1-7 hiili-atomia, mahdollisesti suolan muodossa, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumsuolana, (d) alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, (e) mono- tai dihydroksisubstituoitu alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, (f) fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu karboksilla, jolloin karboksiryhmä mahdollisesti on suolan muodossa, kuten esimerkiksi Na-suolana, R6 ja R*, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia ryhmiä, ovat (a) H, (b) alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia;

II

91151 3 R7 on (a) H, (b) alkoksi, joka sisältää 1-7 hiiliatomia, R9 on (a) H, (b) alkyyli, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, edellyttäen, että (a) R7 on vety, kun seuraavat ehdot (al)-(a3) täytetään samanaikaisesti : (ai) R1 ja R4 ovat molemmat vetyjä, (a2) R2 ja R3 valitaan ryhmistä, jotka vety, alkyyli tai alkoksi muodostavat, ja (a3) R5 on alkyyli, karboksin substituoima alkyyli happo-muodossa, aminon substituoima alkyyli tai R5 on fenyyli.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on asymmetrinen keskus rik-kiatomissa (X = SO), esimerkiksi nämä yhdisteet esiintyvät kahtena optisena isomeerinä (enantiomeerinä), tai, jos ne sisältävät myös yhden tai useampia asymmetrisiä hiiliatomei-ta, yhdisteillä on kaksi tai useampia diastereomeerisiä muotoja, joista kukin esiintyy kahdessa enantiomeerisessä muodossa .

Molemmat puhtaat enantiomeerit, raseemiset seokset (50 % kutakin enantiomeeriä) sekä kahden enantiomeerin epätasaiset seokset kuuluvat esillä olevan keksinnön piiriin. Tulisi olla selvää, että kaikki mahdolliset diastereomeeriset muodot (puhtaat enantiomeerit tai raseemiset seokset) kuuluvat keksinnön piiriin.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisia ryhmiä ovat: 1. Yhdisteet, joissa R1 ja R4 ovat vety ja R2 ja R3 ovat molemmat alkyyliryhmiä, jotka sisältävät 1-6 hiiliatomia.

4 2. Yhdisteet, joissa R5 on karboksisubstituoitu fenyyli, siten, että karboksiryhmä on mieluummin fenyylirenkaan asemassa 4.

3. Yhdisteet, jossa R5 on dialkyyli(1-3 hiiliatomia)-ami-nosubstituoitu alkyyli (1-6 hiiliatomia) suolan muodossa.

4. Yhdisteet, joissa R1, R2, R3 ja R4 kaikki ovat vetyjä.

5. Yhdisteet, joissa R1 ja R4 ovat alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, kun R2 ja R3 ovat vety.

6. Yhdisteet, joissa R1, R3 ja R4 ovat H ja R2 on OCH3 tai R1, R2 ja R4 ovat H ja R3 on OCH3.

7. Yhdisteet, joissa R7 on alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia .

8. Yhdisteet, joissa R9 on H tai CH3, erityisesti H.

9. Edullisia substituentteja, jotka sijaitsevat bentsimi-datsoliytimen asemassa 1, ovat: -CH(CH3)OCOOC2H5 - CH2OCOOC2H5 - CH2OCOOCH2CH ( ch3) 2 - CH2OCOOCH2CH (OH) ch2oh - CH2OCOCH2CH2CH2CH2COO"Na+ -CHjOCO- O -COO"Na+ -CH2OCO--^ Λ --COO-Na+ -CH2OCOCH2N(CH3) -CH2OCOCH2N(C2Hj)2 - CH2OCOCH2CH2N ( ch3 ) 2 -CH2OCOCH2CH2N(C2H5) - CH2OCOCH2CH2CH2N ( ch3 ) 2 joissa aminon sisältävät ryhmät ovat mahdollisesti suolan muodossa.

10. Edullisia bentsimidatsoiirakenteita ovat: n 91151 5 CH., CH3 , 3 ιχΧ ro n^^ch3 ch3 ijQ) rG—

Lisäksi saadaan edullisia yhdisteitä yhdistämällä esitettyjä, edullisia merkityksiä joillekin tai kaikille tähteistä Rl -R9, kuten yllä on esitetty ryhmissä 1-10. Erityisesti edullisten yhdistelmien esimerkkejä ovat: 11. 7:n ja 10:n yhdistelmä 6 12. Edullisia pyridiinifragmentteja ovat:

OCH OCH- OCI-L

0CH3 -τ*’ 13. Pyridiinifragmenteista edullinen on CH3 0CH3

a-NA

14. Pyridinyylimetyylisulfinyylibentsimidatsoliosista edullisia ovat och3 c t 0CH3 c"i Vv “ϊ °w3 X X Λ if CH^SO- 0CH3 CH3 CH3 h

a X CH JX

Ch2S0 0CH3

II

91151 7 15. Tähteiden R6 ja R8 edullisia ryhmiä ovat H, CH3 ja c2h5.

Alkyyliryhmä R':n, R2:n, R3:n, R4:n, R5:n, R6:n ja R*:n määritelmissä on mieluummin alempi alkyyliryhmä, jossa on erityisen edullisesti 1-4 hiiliatomia, esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, tai isobutyyli.

Alkoksiryhmä R':n, R2:n, R3:n, R4:n ja R7:n määritelmissä on mieluummin alempi alkoksiryhmä, jossa on erityisen edullisesti 1-3 hiiliatomia, esimerkiksi metoksi, etoksi, n-pro-poksi tai isopropoksi.

Rs:llä, kun se merkitsee amino-, monoalkyyliamino- ja dial-kyyliaminosubstituoitua alkyyliryhmää, on 1-3 hiiliatomia aminoryhmän alkyylisubstituentissa tai -substituenteissa. Amino-, monoalkyyliamino- tai dialkyyliamino-substituentti on mieluummin kiinnittynyt alkyyliryhmään, jossa on 1-3 hiiliatomia.

Kaavan I mukaisten, asymmetrisen keskuksen sisältävien yhdisteiden suhteen sekä puhtaat enantiomeerit sekä raseemiset seokset kuuluvat esillä olevan keksinnön piiriin.

Valaisevia esimerkkejä kaavassa I sijaitsevista ryhmistä annetaan edelleen spesifisiä yhdisteitä koskevissa esimerkeissä ja luetteloissa, muualla esillä olevan patenttiselityksen yhteydessä.

Valaisevia esimerkkejä keksinnön suojapiiriin sisältyvistä yhdisteistä esitetään seuraavassa taulukossa 1.

Yhdisteet, joita esitetään esimerkeissä 8, 12 ja 13, ovat esillä olevan keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä, joissa karboksiryhmä voi olla suolan muodossa. Esimerkeissä 12 ja 13 esitetyt yhdisteet ovat erityisen edullisia. Karboksiryhmä voi olla suolan muodossa.

8

Taulukko 1 X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R* R9

SO H H H H -OCH3 CH3 OCHj CH3 H

SO H H H H -OCH2CH3 CH3 OCH3 CH3 H

SO H H H H -OCH2CH2CH3 CH3 OCH3 CH3 H

SO H H H H -0(CH2)3CH3 CH3 OCH3 CH3 H

SO CH3 H H ch3 ch3 ch3 H ch3 ch3 SO H CH3 CH3 H C(CH3)3 CHj H CH3 CH3

SO H CH3 CH3 H -OCH3 H OCH3 CH3 H

SO H CH3 CHj H -OCH2CH3 CH3 OCH3 H CH3

SO H CHj CHj H -0-CH(CHj)2 H OCH(CH3)2 H H

SO CHj H H CHj -OCHj CH3 OCH3 CHj CH3

SO H H H H OCHj CH3 OCH3 CH3 H

SO H H H H OCHj CH3 OCH3 CHj CHj SO H OCHj H H OCHj CH3 OCHj CHj CHj SO H OCHj H H OCH2CHj CH3 OCHj CHj CHj

SO H H H H CH2CH2CH2COO'Na+ CH3 OCHj CH3 H

SO H H H H OCH2CH(OH)CH2OH CH3 OCHj CH3 H

SO H H H H CH2CH2CH2NH(CHj)2C1· CH3 OCHj CH3 H

SO H OCHj H H CH2CH2CH2COO'Na+ CH3 OCHj CH3 H

SO H H H H CH2CH2COO'Na+ CH3 OCHj CH3 H

Esillä oleva keksintö ottaa huomioon, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat metaboloitua ennen kuin ne saavat aikaan vaikutuksensa. Sellainen metabolia voi tapahtua bentsimi-datsoliytimen asemassa 1 sijaitsevassa N-substituentissa.

Edelleen uskotaan, että kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on SO, sen jälkeen kun ne on annettu elävälle organismille, saavat aikaan eritystä estävät vaikutuksensa metaboloiduttuaan tai muututtuaan kemiallisesti muiksi reaktiokykyisiksi yhdisteiksi .

Valmistus

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että

II

91151 9

a) yhdisteen, jolla on kaava II

M R4

jossa R1, R2, R3, R4, R6, R7, R® ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja M on joko metallikationi, kuten esimerkiksi Na+, K+ ja Li+ tai kvaternäärinen ammoniumioni, kuten esimerkiksi tetrabutyyliammonium, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III

O

s II

R5- C-O-CHR’-Y III

jossa kaavassa R5 ja R9 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Y on halogeeni, kuten esimerkiksi Cl, Br tai I, tai toiminnallisesti samanarvoinen ryhmä; tai

b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa I R9 on H, yhdisteen, jolla on kaava IV

R7 R1

"SV

Xn^CH=-X—IV

i X

ch2oh

jossa R1, R2, R3, R4, R6, R7, R® ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava V

R5COOH V

10 tai sen aktivoidun johdannaisen kanssa, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I; minkä jälkeen, jos on tarpeellista, suojaavat ryhmät poistetaan ja täten saatu kaavan I mukainen yhdiste, jos niin halutaan, muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai optiseksi isomeeriksi.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan suojakaasun alla, veden poissaollessa. Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, kuten esimerkiksi tolueeni ja bentseeni sekä halogenoidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi metyleenikloridi ja kloroformi.

Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja kiehumapisteen lämpötilan välisellä alueella.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan sopivasti joko suoraan disykloheksyy-likarbodi-imidin läsnäollessa ja, jos niin halutaan, myös Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiinin (DMAP) läsnäollessa tai yhdisteen V aktivoidun muodon, kuten esimerkiksi happohalogenidin tai seosanhydridin tai karbonaatin kanssa.

Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, kuten esimerkiksi tolueeni ja bentseeni, tai halogenoidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi metyleenikloridi ja kloroformi, tai polaariset liuottimet, kuten esimerkiksi asetoni, dimetyyliformamidi (DMF), tetrahydrofuraani (THF) ja pyridiini.

Kaavojen IV ja V mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa -15°C:n ja reaktioseoksen kiehumapisteen välisellä lämpötila-alueella.

Mahdollisten suojäävien ryhmien poistaminen kaavan I mukaisen yhdisteen Rs-substituentista voidaan suorittaa tunnetuin eri

II

91151 11 tavoin. Täten esimerkiksi gem-dihydroksialkoksiryhmä voidaan suojata asetonidina, josta suojaus voidaan poistaa hydrolyy-sin avulla. R5:nä oleva amino- tai monoalkyyliamino-alkyyli-ryhmä voidaan suojata tert.-butyylioksikarbonyyli-(t-Boc)-ryhmän avulla, joka voidaan poistaa happokäsittelyn avulla, ja R5:nä oleva karboksialkyyliryhmä voidaan suojata esterinä, josta suojaus voidaan poistaa hydrolyysin avulla.

Menetelmän olosuhteista ja lähtömateriaalista riippuen saadaan kaavan I mukaiset tuotteet joko vapaana emäksenä tai suolana. Näiden lopputuotteiden sekä vapaa emäs että suolat sisällytetään kyseessä olevan keksinnön piiriin. Täten suolat voidaan saada joko hemi-, mono-, seskvi- tai polyhydraatteinä. Näiden uusien yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vapaaksi emäkseksi, käyttämällä joko emäksisiä aineita tai ioninvaihtoa. Saadut vapaat emäkset voidaan myös saattaa suolojen muotoon orgaanisten tai epäorgaanisten happojen avulla. Happoadditiosuoloja valmistettaessa käytetään mieluummin sellaisia happoja, jotka muodostavat sopivia, terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Sellaisten happojen esimerkkejä ovat halogeenivetyhapot, sul-fonihappo, fosforihappo, typpihappo ja perkloorihappo; ali-faattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset kar-boksyyli- tai sulfonihapot, kuten esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, meripihkahappo, glykolihappo, maitohappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, askor-biinihappo, maleiinihappo, hydroksimaleiinihappo, palorypäle-happo, fenyylietikkahappo, bentsoehappo, p-aminobentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, salisyylihappo tai p-aminosalisyyli-happo, embonihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, hydroksietaanisulfonihappo, etyleenisulfonihappo, halo-geenibentseenisulfonihappo, tolueenisulfonihappo, naftyy-lisulfonihappo tai sulfaniilihapot, metionilni, tryptofaani, lysiini tai arginiini.

Uusien sulfidiyhdisteiden nämä ja muut suolat, kuten esimerkiksi pikraatit, voivat toimia saatujen vapaiden emästen puh- 12 distusaineina. Voidaan muodostaa emästen suoloja, erottaa ne liuoksesta, ja sitten vapaa emäs voidaan eristää uudesta suolaliuoksesta.

Saadut rasemaatit voidaan eristää tunnetuin menetelmin, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuot-timesta, käyttämällä mikro-organismeja, reaktioita optisesti aktiivisten happojen kanssa, jotka muodostavat diastereomee-risiä suoloja, jotka voidaan eristää (esimerkiksi käyttämällä eristämistä, joka perustuu diastereomeerien erilaisiin liukoisuuksiin) , substituentissa sijaitsevan typpi- tai happiatomin asylointia optisesti aktiivisen, aktivoidun karbok-syylihapon kanssa (esimerkiksi happokloridin kanssa), mitä seuraa kromatografinen erottaminen ja deasylointi.

Suolanmuodostamiseen sopivia, optisesti aktiivisia happoja ovat viinihapon L- ja D-muodot, di-o-tolyyliviinihappo, omenahappo, mantelihappo, kamferisulfonihappo tai kiniinihap-po, ja asetylointiin sopiva happo on O-metyylimantelihappo. Mieluummin eristetään kahden antipodin aktiivisempi osa.

Diastereomeeristen seosten (rasemaattiseosten) ollessa kysymyksessä, nämä voidaan erottaa stereoisomeerisiksi (diaste-reomeerisiksi) puhtaiksi rasemaateiksi kromatografiän tai jakokiteytyksen avulla.

Lähtöaineet, joita käytetään menetelmissä a) ja b), ovat joissakin tapauksissa uusia. Näitä uusia lähtöaineita voidaan kuitenkin saada sinänsä tunnettujen menetelmien avulla.

Kaavojen III, IV ja V mukaisia lähtöaineita voidaan saada tunnetuin menetelmin. Täten esimerkiksi, kaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan saada happokloridistä R5C0C1 käsittelemällä sitä ketoryhmän sisältävällä yhdisteellä R9CHO, ZnCl2:n läsnäollessa, kuten jäljempänä esitetään esimerkkinä. Kaavan IV mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa, kuten esimerkiksi esitetään jäljempänä kappaleessa "Välivaiheiden valmistus".

91151 13

Kliinistä käyttöä varten esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet formuloidaan farmaseuttisiksi formulaatioiksi oraalista, peräaukon kautta tapahtuvaa, parenteraalista tai muuta annostelutapaa varten. Farmaseuttinen formulaatio sisältää esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen yhdistettynä. Kantaja-aine voi olla kiinteän aineen, puolikiinteän aineen tai nestemäisen laimentimen tai kapselin muodossa. Aktiivisten yhdisteiden määrä on tavallisesti 0,1-95 % valmisteen painosta, 0,2-20 paino-% valmisteissa, jotka ovat tarkoitetut parente-raaliseen käyttöön, ja 1-50 paino-% valmisteissa, jotka ovat tarkoitetut oraaliseen käyttöön.

Valmistettaessa farmaseuttisia formulaatioita, jotka sisältävät esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä annosyksiköi-den muodossa, suun kautta suoritettavaa annostelua varten, valittu yhdiste voidaan sekoittaa kiinteän, jauhemaisen kantaja-aineen, kuten esimerkiksi laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelyksen, amylopektiinin, sellu-loosajohdannaisten, gelatiinin tai muiden sopivien kantaja-aineiden kanssa, sekä liukastavien aineiden, kuten esimerkiksi magnesiumstearaatin, kalsiumstearaatin, karkearakeisen natriumfumaraatin ja polyetyleeniglykolivahojen kanssa. Seos voidaan sitten edelleen rakeistaa tai puristaa tableteiksi. Sulfoksideja sisältävät rakeet ja tabletit voidaan päällystää kuorella, joka hajoaa suolistossa ja suojaa aktiivista yhdistettä hapon aiheuttamalta hajoamiselta, niin kauan kuin an-nosmuoto pysyy mahalaukussa. Suolistossa hajoava päällyste valitaan farmaseuttisesti hyväksyttävien suolistossa hajoavien päällystemateriaalien, esimerkiksi mehiläisvahan, sella-kan tai anionikalvon muodostavien polymeerien, kuten esimerkiksi selluloosa-asetaattiftalaatin, hydroksipropyylimetyy-liselluloosaftalaatin, osittain metyyliesteröityjen metakryy-lihappopolymeerien yms. joukosta, edullisesti sopivaan peh-mentimeen yhdistettynä. Tähän päällysteeseen voidaan lisätä erilaisia värejä, jotta voidaan erottaa tabletit tai rakeet, joissa on erilaisia aktiivisia yhdisteitä tai erilaiset määrät aktiivista yhdistettä.

14

Pehmeitä gelatiinikapseleita voidaan valmistaa kapseleina, jotka sisältävät esillä olevan keksinnön mukaisen aktiivisen yhdisteen tai aktiivisten yhdisteiden seoksen, kasviöljyä, rasvaa tai muuta sopivaa apuainetta pehmeitä gelatiinikapseleita varten. Pehmeät gelatiinikapselit voivat olla päällystetyt myös edellä kuvatulla, suolistossa hajoavalla päällysteellä. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen yhdisteen rakeita tai suolistossa hajoavalla päällysteellä päällystettyjä rakeita. Kovat gelatiinikapselit voivat myös sisältää aktiivista ainetta yhdistettynä kiinteän, jauhemaisen kantaja-aineen, kuten esimerkiksi laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, perunatärkkelyksen, amylopektiinin, selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa. Kovat gelatiinikapselit voivat olla yllä kuvatulla tavalla, suolistossa hajoavalla päällysteellä päällystetyt.

Annosyksiköt peräaukon kautta suoritettavaa annostelua varten voidaan valmistaa peräpuikkojen muodossa, jotka sisältävät aktiivista ainetta sekoitettuna neutraalia rasvaa sisältävän pohjan kanssa, tai niitä voidaan valmistaa peräaukon kautta annosteltavan gelatiinikapselin muodossa, joka sisältää aktiivista ainetta seoksena kasviöljyn, parafiiniöljyn tai tällaiseen kapseliin sopivan muun apuaineen kanssa, tai niitä voidaan valmistaa käyttövalmiin pienoisperäruiskeen muodossa, tai ne voidaan valmistaa kuivan pienoisperäruiskeen muodossa, joka on saatettava sopivaan liuottimeen juuri ennen annostelua.

Nestemäiset valmisteet suun kautta suoritettavaa annostelua varten voidaan valmistaa siirappien tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi liuoksina tai suspensioina, jotka sisältävät 0,2-20 paino-% aktiivista ainetta jäljelle jäävän osan koostuessa sokerista tai sokerialkoholeista sekä etanolin, veden, glyserolin, propyleeniglykolin ja polyetyleeniglykolin seoksesta. Haluttaessa voivat sellaiset nestemäiset valmisteet sisältää väriaineita, makeutusaineita, sakkariinia ja kar-boksimetyyliselluloosaa tai muita sakeutusaineita. Nestemäiset valmisteet suun kautta suoritettavaa annostelua varten

II

91151 15 voidaan myös valmistaa kuivan jauheen muodossa, joka on liuotettava sopivaan liuottimeen ennen käyttöä.

Liuokset parenteraalista annostelua varten voidaan valmistaa kyseessä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen liuoksena farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantaja-aineessa, mieluummin 0,1-10 painoprosenttisena konsentraationa. Nämä liuokset voivat sisältää myös stabiloivia aineita ja/tai puskuroivia aineita, ja ne voidaan valmistaa erilaisiin annosyksikköampul-leihin tai -pulloihin. Parenteraaliseen annosteluun soveltuvat liuokset voidaan myös valmistaa kuivana valmisteena, joka voidaan hetkessä ennen käyttöä liuottaa sopivaan liuottimeen.

Aktiivisen aineen tyypillinen päivittäinen annos vaihtelee laajalla alueella, ja se riippuu erilaisista tekijöistä, kuten esimerkiksi kunkin potilaan yksilöllisistä vaatimuksista, annostelutiestä ja sairaudesta. Yleisesti sanottuna, oraaliset ja parenteraaliset annokset aktiivista ainetta tulevat olemaan 5-500 mg päivässä.

Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. Esimerkki 2

Etikkahapon [2-[[(3,5-dimetyyli-4-metoksi-2-pyridinyyli)me-tyyli]sulf inyyli]-1H-bent s imidatsol-1-yy1i]metyylies teri (Menetelmä A)

Natriumhydroksidiin (0,48 g, 0,012 moolia), joka oli liuotettu veteen (20 ml), lisättiin samalla sekoittaen 2-[[(3,5-di-metyyli-4-metoks i-2 -pyridinyyli)metyyli]sulf inyyli]-1H-bent s-imidatsolia (1,89 g, 0,006 moolia) sekä tetrabutyyliammonium-vetysulfaattia (2,04 g, 0,006 moolia). Seosta sekoitettiin noin 5 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, ja sitten sitä uutettiin 3 kertaa CH2Cl2:lla (30 ml). Erottamisen jälkeen yhdistetyt CH2C12-jakeet kuivattiin Na2S04:n päällä, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin öljymäi-nen aine. Tähteeksi saatu öljy liuotettiin tolueeniin (40 ml), ja se kuumennettiin +60°C:een. Lisättiin kloorimetyylia- 16 setaattia (0,72 g, 0,0066 moolia), joka oli liuotettu kuivaan tolueeniin (10 ml), suojakaasun alla ja samalla sekoittaen. Liuoksen annettiin seisoa yli yön +60°C:ssa. Tolueeni poistettiin haihduttamalla, ja tähteeksi saadulle öljylle suoritettiin kromatografia piihappogeelipylväässä, jossa eluentti-na käytettiin CH3OH-CH2Cl2:a (5:95), ja tuote uudelleenkitey-tettiin isopropyylieetteristä, mikä antoi tuotteen (0,39 g, 17 %). Otsikon mukaisen tuotteen identtisyys varmistettiin NMR:n avulla.

Esimerkit 1 ia 3-6 Jäljempänä esitetyissä esimerkeissä 1 ja 3-6 mainitut yhdisteet valmistettiin käyttämällä esimerkissä 2 kuvattua menetelmää .

Esimerkki 7

Adipiinihapon [2-[(3,5-dimetyyli-4-metoksi-2-pyridinyyli)me-tyy1i]sulf inyyli]-1H-bent s imidat sol-1-yyli]metyylimonoeste-rin natriumsuolan valmistus

Adipiinihapon, [2-[(3,5-dimetyyli-4-metoksi-2-pyridinyyli)me-tyyli]sulf inyy1i]-1H-bentsimidatsol-1-yyli]metyylikloori-metyyliesteriä (0,60 g, 0,0011 moolia) (syntetisoitu menetelmän A mukaisesti) liuotettiin 50 %:iseen asetonitriilin vesi-liuokseen (40 ml) ja lisättiin hitaasti, samalla sekoittaen, kolme ekvivalenttia NaOH:n vesiliuosta. Asetonitriili poistettiin haihduttaen, jäännös pestiin CH2Cl2:lla, ja tähteeksi jäänyt vesi haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Si02:lla, etyyliasetaatti-etanoli eluenttina, suoritettu kromatografia antoi halutun yhdisteen (0,02 g). Tuotteen sa-maisuus varmistettiin NMR:llä.

Esimerkki 8

Tereftaalihapon [2- [ [ (4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)-metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsol-l-yyli]-metyylimo-noesterin natriumsuolan valmistus (Menetelmä B)

II

91151 17

Tereftaalihappoon (166 g, 0,01 moolia), joka oli THF:ssä (50 ml), lisättiin di-isopropyylietyyliamiinia (2,6 g, 0,02 moolia) , ja seos jäähdytettiin -10°C:een. Isobutyylikloorifor-maattia (1,36 g, 0,01 moolia), joka oli liuotettu THF:iin (20 ml), lisättiin pisaroittain samalla sekoittaen. Lisäyksen jälkeen seoksen lämpötila nostettiin +15°C:een ja siihen lisättiin pisaroittain [2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridi-nyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsol-1-yyli]metanolia, joka oli liuotettu THF:iin (20 ml). Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. THF haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin CH2Cl2:een ja sitä pestiin vedellä. Erottamisen jälkeen CH2Cl2-jae haihdutettiin. Jäännökseksi saatu öljy liuotettiin etyyliasetaattiin, lisättiin vettä ja pH säädettiin 2,5:ksi NaOHrlla (1-molaarisella). Erottamisen jälkeen etyyliasetaattijae haihdutettiin ja jäännös liuotettiin CH2-Cl2:een, kuivattiin Na2S04:n päällä, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu yhdiste (saanto 0,8 g, 16 %). Saadun, otsikon mukaisen yhdisteen samaisuus varmistettiin NMRillä.

Esimerkki 9 N,N-dimetyy1i-beeta-alaniinin [2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyy-1i-2 -pyridinyyli)metyy1i]sulf inyyli]-1H-bents imidatsol-1-yyli]-metyyliesterin valmistus. (Menetelmä B) N, N-dimetyyli-beeta-alaniinia (0,76 g, 0,005 moolia) sekä N-metyylimorfoliinia (0,99 g, 0,01 moolia) lisättiin CH2Cl2:een (15 ml). Liuos jäähdytettiin -10°C:een, ja inertissä atmosfäärissä siihen lisättiin isobutyyliklooriformaattia (0,68 g, O, 005 moolia), joka oli liuotettu CH2Cl2:een (15 ml).

Liuosta sekoitettiin noin 20 minuutin ajan -10°C:ssa. CH2C12:-een (15 ml) liuotettua [2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyri-dinyyli)metyyli]sulfinyyli]-1H-bentsimidatsoi-1-yyli]metanolia lisättiin pisaroittain seka-anhydridiin -10°C:ssa. Liuosta sekoitettiin 2 tunnin ajan -10°C:ssa, ja tämän jälkeen lämpötila nostettiin huoneenlämpötilaan. NaOH-liuos (25 ml, 0,24 moolia) lisättiin samalla sekoittaen, ja seosta sekoi- 18 tettiin noin 5 minuutin ajan. Erottamisen jälkeen CH2Cl2-jae kuivattiin Na2S04:n päällä, suodatettiin ja liuos poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin haluttu yhdiste (saanto 0,7 g, 32 %). Otsikon mukaisen yhdisteen samaisuus varmistettiin NMR:llä.

Sulamispiste:>230°.

Esimerkki 10 N, N-dietyyliglysiinin [2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridi-nyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsol-l-yyli]metyy-liesteri (Menetelmä B)

Seosta, jossa oli [2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyy-li)metyyli]sulfinyyli]-1H-bentsimidatsoi-1-yyli]metanolia (3,5 g, 0,01 moolia), Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidiä (2,1 g, 0,010 moolia), N,N-dietyyliglysiinin hydrokloridia (1,7 g, O, 010 moolia) sekä 4-dimetyyliaminopyridiiniä (1,3 g, 0,011 moolia) pyridiinissä (75 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 39 tunnin ajan. Ν,Ν-disykloheksyyliurea, joka saostui, poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin, jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Dikloorimetaaniliuos pestiin NaOH:lla (0,080 g, 0,0020 moolia), liuotettiin veteen (25 ml), ja pestiin sitten kerran vedellä (25 ml). Orgaaninen jae kuivattiin (Na2S04) , suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote. Tuotteen samaisuus varmistettiin NMRrllä.

Esimerkki li

Esimerkissä 11, taulukossa 2 mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän B avulla.

Esimerkit 12 ia 13

Esimerkeissä 12 ja 13, taulukossa 2 mainitut yhdisteet voidaan valmistaa menetelmän B avulla.

Il 91151 1 9 ·Γ“ 4->

C

•f- :ro O E

H iiiiiiiii li I I

QJ C

-ο ω

—I E

0 1 1 c~ rs PS, f\J CsJ VÖ ^ <a n u"> c\j ir> — m ίΌ co m σ' = _ cc = = =03:3: = 3:3. x = 3: x — m

(-)--)(-)(--)(-1 (-)1-),-,-1 -r x _Γ° X

so ΧΧΧΧΧχχχΧ £ ι_ι ΓΊ '-J

QC O <—I <-J VJ O (_J <_>;_) (-> ’ o

4J

Φ m ~) 1—> (—1 <—)<—)(—) rn f-, i-> ,-, -T"1 > ^ ΧΧΧΧΧΧχΧ χΧ χ 5 5 x XOOOOOOO0 oO c 0 0) -t-> 5, _ m ^ -P x^ χχχχχχχχ χ xx 5.0 . x <—) <—) ( > ( ) v_) < > t > t > '—> (_, w (VI (^

J. -T

O n £ ™ u-> 5 u-1 G

c r-ι ,z 1 ro M X w X

fll ” x 1 O X (VI _i 1 (Sj X (VI X

[ (-1 xTN X X x O S ~ . .n <-> \ / \ / -* X (’'ΓΐΙ0'1·1 (Vio (_) — — \ / v /

Λ o X L H (_> ι_> X <τ I ^ (VI X X X

j_ ^ — vj o o (_j — k. <_> <-> -x -z - °~V§ x-° ? Ϊ v φ Φ 00 X ΧΧΧΧΧΧχΧ^ χΧ o 3 rn χ (-> ^ “ VJXXXXXXXx x x x 0 ιβ I— — ("Ί rvi x _ 5

X χχχχχχχχχ x — 0 X

x ΧΧΧΧΧΧΧχΧ X = X X

w OOOOOOOqO o O o o X ι/Ί υΟ υΊ oOtyit/1 00 ^ 10

E

•r— UJ — (Vir-) TTinvOP^COCD Ot-OO ro 20

Esimerkkien 1-13 mukaisia yhdisteitä koskevat identifiointi-tulokset esitetään alla taulukossa 3.

Taulukko 3

Keksinnön mukaisten yhdisteiden identifiointitulokset

Esi- Liuotin NMR-tulokset δ miljoonasosaa (500 MHz) merkki 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,15 1. CDC13 (S, 3H), 5,35 (S, 2H), 6,85-6,95 (q, 2H), 7,75-7,9 (m, 2H), 8,5 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H), 8.55 (S, 1H) 1,15 (S, 9H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2. CDCI3 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,9-5,0 (q, 2H) 6.35- 6,40 (q, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7.55 (S, 1H), 8,2 (s, 1H) 2.2 (S, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3. CDClj 4,95-5,1 (q, 2H), 6,7-6,8 (q, 2H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,15 {s, 1H) 1.3 (t, 3H), 2,0 (d, 3H), 2,3 (s, 6H), 3,8 4. CD3OD (s, 3H) , 4,2-4,35 (m, 4H) , 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H) , 9,2 (s, 1H) 1,25 (t, 3H), 2,15 (2, 3H), 2,25 (s, 3H), 5. CDClj 3,7 (s, 3H), 4,05-4,4 (q, 2H), 5,0 (s, 2H), 6.35- 6,75 (q, 2H), 7,35-8,0 (m, 4H), 8,2 (s, 1H) 6. (90 MHz) 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,55-5,05 (m, CDCI3 12H), 6,55 (dd, 2H), 7,3-7,95 (m, 4H), 8,2 (s, 1H) li 91151 21 1,55-1,75 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 7. (500 MHz) 2,25 (t, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,8 (s, 3H) , CDjOD 5,05 (dd, 2H), 6,5 (dd, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 8,10 (s,lH) 2.1 (s, 3H), 2,15 (S, 3H), 3,65 (s, 3H), 8. DMSO 4,8-5,05 (q, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,75 (d, 1H) , 7,8-8 (m, 4H) , 8.05 (s, 1H) 2,15 (s, 6H), 2,2 (S, 3H), 2,25 (s, 3H), 9. CDC13 2,26 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,4-6,55 (q, 2H), 7,25-7,5 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,1 (S, 1H) 0,85-1,0 (t, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 10. (90MHz) 2,45-2,7, (q, 4H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), CDClj 5,0 (s, 2H), 6,55 (s, 2H), 7,3-7,95 (m, 4H), 8.2 (s, 1H) 0,9 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,3 11. CDCI3 (2, 3H), 3,95 (d, 2H), 4,95-5,05 (q, 2H), 6,45-6,65 (q, 2H), 7,4-7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,2 (s, 1H) 2.2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,85 12 + 13 CDCI3 ja 3,9 (2 s, tot.3H) , 5,0-5,1 (q, 2H) , 6,65- 6,75 (2q, tot. 2H) , 7,0 ja 7,1 (2d, tot. 1H) , (anioniosa) 7,2 ja 7,3 (2s, tot. 1H), 7,6 ja 7,65 (2d, tot. 1H), 8,05 (m, 4H), 8,2 (s, 1H) Välivaiheiden valmistus Kloorimetyylibentsoaatin valmistus:

Bentsyylikloridia (35 g, 0,25 moolia) ja sekoitettua ZnCl2:a (1,0 g, 0,0073 moolia) kuumennettiin kuivan paraformaldehydin (7,5 g, 0,75 moolia) kanssa 2 tunnin ajan, jotta saatiin öljy, joka tislattiin tyhjössä, jotta saatiin haluttu yhdiste 22 (175 g, 41 %). Tuotteen identtisyys varmistettiin NMR:n avulla; a (500 MHz; CDClj) 6,0 (s, 2H) , 7,5 (dd, 2H) , 7,65 (t, 1H), 8,1 (d, 2H).

[2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyy-lil lH-bentsimidatsol-l-vylilmetanolin valmistus 2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyy-li]-lH-bentsimidatsolia (3,15 g, 10 mmoolia) sekä N,N-di-metyyliaminopyridiiniä (120 mg, 1 mmooli) liuotettiin mety-leenikloridiin (50 ml) . Siihen lisättiin formaldehydin liuosta (5 moolia, 10 ml 50-millimolaarista), ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 2 minuutin ajan. Jakeet erotettiin, ja metyleeni-kloridiliuos kuivattiin (natriumsulfaatti), se suodatettiin ja haihdutettiin kuivaksi. Vähän punertava liuos oli otsikonmukais-ta yhdistettä oleellisesti puhtaana öljynä.

NMR: 500 MHz, CDC13, σ: 2,15, 2,27, 3,70, 4,89, 5,89, 7,33, 7,63, 7,96.

Farmaseuttisisia valmisteita, jotka sisältävät aktiivisena aineosana esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä, kuvataan seuraavin formulaatioin.

Siirappi

Siirappi, joka sisältää 1 %:n (paino/tilavuus) aktiivista ainetta, valmistettiin seuraavista aineosista:

Esimerkin 7 mukaista yhdistettä 1,0 g

Sokeria, jauhetta 30,0 g

Sakkariinia 0,6 g

Glyserolia 5,0 g

Maustetta 0,05 g

Etanolia 96 % 5,0 g

Tislattua vettä riittävä määrä, jotta tilavuudeksi tulee 100 ml

Sokeri ja sakkariini liuotettiin 60 g:aan lämmintä vettä. Jäähdyttämisen jälkeen aktiivinen yhdiste lisättiin sokeri- I) 91151 23 liuokseen, ja siihen lisättiin glyseroli sekä mausteet liuotettuina etanoliin. Seos laimennettiin vedellä, siten että lopulliseksi tilavuudeksi tuli 100 ml.

Suolistossa hajoavalla päällysteellä päällystetyt tabletit Suolistossa hajoavalla päällysteellä päällystetyt tabletit, joista kukin sisälsi 20 mg aktiivista ainetta, valmistettiin seuraavista aineosista: I Esimerkin 5 mukaista yhdistettä 200 g

Laktoosia 700 g

Metyyliselluloosaa 6 g

Ristiinkytkettyä polyvinyylipyrrolidonia 50 g

Magnesiumstearaattia 15 g

Natriumkarbonaattia 6 g

Tislattua vettä riittävä määrä II Selluloosa-asetaattiftalaattia 200 g

Setyylialkoholia 15 g

Isopropanolia 2000 g

Metyleenikloridia 2000 g I Esimerkin 5 mukainen yhdiste, joka oli jauhe, sekoitettiin laktoosin kanssa ja rakeistettiin metyyliselluloosan ja natrium-karbonaatin vesiliuoksen kanssa. Kostea massa ajettiin siivilän läpi, ja rakeet kuivattiin uunissa. Kuivauksen jälkeen rakeet sekoitettiin polyvinyylipyrrolidonin ja magnesiumstearaatin kanssa. Kuiva seos puristettiin tablettien ytimiksi (10 000 tablettia) , joista kukin sisälsi 20 mg aktiivista ainetta, käyttämällä tablettikonetta, jonka meistien läpimitta oli 6 mm.

II Selluloosa-asetaattiftalaatin ja setyylialkoholin liuos, joka oli isopropanoli/metyleenikloridissa, suihkutettiin tablettien I pinnalle "Accela Cotassa®", "Manesty"-päällystys-laitteessa. Lopulliseksi tabletin painoksi saatiin 110 mg.

Liuos laskimonsisäistä annostelua varten

Valmistettiin parenteraalinen formulaatio laskimonsisäistä 24 annostelua varten seuraavista aineosista, siten että se sisälsi 4 mg aktiivista ainetta:

Esimerkin 8 mukaista yhdistettä 4 g

Polyetyleeniglykoli-400 ruisketta varten 400 g

Dinatriumvetyfosfaattia riittävä määrä

Steriiliä vettä, siten että lopulliseksi tilavuudeksi tuli 1000 ml

Aktiivinen yhdiste liuotettiin polyetyleeniglykoli-400:aan ja lisättiin 550 ml vettä, liuoksen pH saatettiin 7,4:ksi lisäämällä dinatriumvetyfosfaatin vesiliuosta, ja vettä lisättiin 1000 ml:n lopulliseen tilavuuteen saakka. Liuos suodatettiin 0,22 μπι:η suodattimen läpi ja jaettiin välittömästi 10 ml:n vetoisiin, steriileihin ampulleihin. Ampullit suljettiin.

Biologiset testit

Vatsahapon erittymistä inhiboiva vaikutus in vivo tajuissaan olevalla koiralla

Koemenetelmä Käytettiin koiria, joilla oli pysyvä vatsalaukun avanne.

Näille koirille oli leikkauksen avulla asennettu kanyyli vatsalaukkuun ja pohjukaissuolen avanteeseen, ja sitä käytettiin pohjukaissuoleen suoritettavaa koeyhdisteen annostelua varten. Leikkauksesta toipumiseen kuluneen neljän viikon mittaisen ajan jälkeen kokeita suoritettiin kerran viikossa kullekin koiralle. Ruoka ja vesi otettiin pois 18 tuntia ennen kutakin koetta.

Koeyhdiste, joka oli lietetty 0,5 %:iseen methoceliin (90 HG 15000, Dow Chem Corp), annosteltiin joko suun kautta, vatsalaukkuun asetettua putkea käyttäen, tai pohjukaissuolen sisälle, pohjukaissuolen avanteen läpi asetetun katetrin kautta. Yhden tunnin kuluttua vatsahapon erittyminen saatiin aikaan in fusoimalla jatkuvasti histamiinia, käyttäen yksil©annoksia (400-600 μmoolia/kg, h), minkä tuloksena saatiin aikaan noin 90-%:inen vatsahapon erittyminen. Vatsahappo koottiin vapaana virtana vatsalaukkuun asetetusta kanyylistä, peräk- I! 91151 25 käisinä 30 minuutin mittaisina näytteinä, 2 tunnin ajan.

Näytteet titrattiin pH 7,0:ksi 0,1-molaarisella NaOH:lla, Ra-diometerin automaattista titraajaa käyttäen, ja erittyneen hapon määrä laskettiin. Hapon erittymisen inhibitio-% laskettiin vertaamalla hapon erittymistä kontrollikokeisiin, joissa annettiin ainoastaan apuainetta. Kullekin yhdisteelle määritettiin inhibitiovaikutuksen huippu.

Koetulokset esitetään alla taulukossa 4.

Taulukko 4 Vatsahapon inhibitio koiralla

Annettu määrä koeyhdistettä (oraalinen annostus, Vatsahapon erittymisen

Koeyhdiste /xmoolia/kg) inhibitio

Esimerkki 28 75 %

Esimerkki 32 95 % 26 Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva bensimida-zolföreningar Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av nya farmaceutiskt aktiva bensimidazolföreningar.

Dessa föreningar inhiberar exogent eller endogent stimulerad magsyrasekretion och salunda kan användas förebyggande och för behandling av magsär.

Föreningarna enligt uppfinningen eller terapeutiskt godtagbara salter av dessa kan användas för att inhibera magsyrasekretion hos däggdjur samt människa. I mer allmän mening kan föreningarna enligt föreliggande uppfinning användas förebyggande och för behandling av inflammatoriska sjukdomar i magtarmkanalen hos däggdjur och människa, inkluderande t ex magsäcksinflamination, magsär samt tolvfingertarmssär. Vidare kan i frägavarande föreningar användas förebyggande och för behandling av andra sjukdomar i magtarmkanalen där en gastrisk antisekretorisk effekt är önskvärd, t ex hos patienter med gastrinoma, hos patienter med akut övre gastrointestinal blödning, samt hos patienter med historia av kronisk och längvarig etanolkonsumtion.

Bensimidazolderivat avsedda för hämmande av magsyrasekretion finns beskrivna i GB-patentskrifterna 1 500 043 och l 525 958, i US-patent 4 182 766, i EP-patentskriften 0 005 129, samt i BE-patentskriften 890 024. Bensimidazolderivat föreslagna att användas i behandling eller förebyggande av speciella inflammato-riska sjukdomar i magtarmkanalen finns beskrivna i EP-patentan-sökan med publikationsnummer 0 045 200.

Det har befunnits att föreningarna med följande formel I samt fysiologiskt godtagbara salter därav är verksamma som hämmare av magsyrasekretion i däggdjur och människa:

II

91151 27 R7 R1

JL

^n-^~CHz~X-3 T

N N R3 ]_

R9 — CH

O

C —R5 I! o väri X är -SO-; R*, R2, R3 och R4, vilka är lika eller olika, betecknar (a) H, (b) alkyl innehällande 1-6 kolatomer, (c) alkoxi innehällande 1-6 kolatomer; R5 betecknar (a) alkyl innehällande 1-6 kolatomer, (b) amino-, monoalkyl(1-3 kolatomer)-amino- eller dialkyl(1-3 kolatomer i varje alkyldel)-aminosubstituerad alkyl innehällande 1-6 kolatomer, möjligen i form av ett salt, säsom hydrokloriden, (c) karboxisubstituerad alkyl innehällande 1-7 kolatomer, möjligen i form av ett salt, säsom natrium- eller kaliumsaltet, (d) alkoxi innehällande 1-6 kolatomer, (e) mono- eller dihydroxisubstituerad alkoxi innehällande 1-6 kolatomer, (f) fenyl, som möjligen är substituerad med karboxi, varvid kar-boxigruppen möjligen är i form av ett salt, säsom Na-saltet; R6 och R*, vilka är lika eller olika, betecknar (a) H, (b) alkyl innehällande 1-6 kolatomer; R7 betecknar (a) H, (b) alkoxi innehällande 1-7 kolatomer.

28 R9 betecknar (a) H, (b) alkyl innehällande 1-4 kolatomer, med villkoren att (a) R7 betecknar väte när följande förutsättningar (ai)-(a3) är uppfyllda samtidigt: (ai) R1 och R4 bäda betecknar väte, (a2) R2 och R3 är valda bland grupperna väte, alkyl eller alkoxi, och (a3) R5 betecknar alkyl, karboxisubstituerad alkyl i sin syra-form, aminosubstituerad alkyl eller R5 betecknar fenyl.

Föreningarna med formeln I har ett asymmetriskt centrum i sva-velatomen (X=SO) dvs. dessa föreningar finns som tvä optiska isomerer (enantiomerer), eller om de ocksä innehäller en eller fler asymmetriska kolatomer, i tvä eller fler diastereomera former, var och en med tvä enantiomera former.

Bäda de rena enantiomererna, racemiska blandningar (50 % av var-je enantiomer) och blandningar med annan än lika mängd av de tvä enantiomererna ingär i uppfinningen. Det skall förstäs att alla de möjliga diastereomera formerna (rena enantiomerer eller racemiska blandningar ingär i omfänget av uppfinningen.

Föredragna grupper av föreningar med formeln I är: 1. Föreningar väri R1 och R4 betecknar väte och R2 och R3 bäda betecknar alkylgrupper innehällande 1-6 kolatomer.

2. Föreningar väri R5 betecknar karboxisubstituerad fenyl, fö-reträdesvis med karboxigruppen i position 4 pä fenylringen.

3. Föreningar väri R5 betecknar dialkyl(l-3 kolatomer)-aminosubstituerad alkyl (1-6 kolatomer) i form av ett sait.

4. Föreningar väri R1, R2, R3 och R4 alla betecknar väte.

5. Föreningar väri Rl och R4 betecknar alkyl innehällande 1-6 kolatomer när R2 och R3 betecknar väte.

6. Föreningar väri R1, R3 och R4 betecknar H och R2 betecknar 0CH3 eller R1, R2 och R4 betecknar H och R3 betecknar 0CH3.

tl 29 91151 7. Föreningar väri R7 betecknar alkoxi innehallande 1-6 kolato-mer.

8. Föreningar väri R9 betecknar H eller CH3< särskilt H.

9. Föredragna substituenter i position 1 pa bensimidazolkärnan är: -CH(CH3)OCOOC2H5 - CH2OCOOC2Hj - CH2OCOOCH2CH (CHj) 2

-CH2OCOOCH2CH (OH) CH2OH

- CHjOCOCHjCHjCHjCHjCOO-Na + - CH2OCO —— COONa + -CHjOCo—/ y COONa+ -CH2OCOCH2N(CH3) -CH2OCOCH2N(C2Hj)2 -CH2OCOCHjCH2N(CH3)2 - CH20C0CH2CH2N ( C2Hj) - CH20C0CH2CH2CH2N ( CHj ) 2 varvid de amino-innehallande grupperna möjligen är i formen av ett sait.

10. Föredragna bensimidazolstrukturer är: ch3

•CCC

CHj

xjO

n- 30

Ytterligare föredragna föreningar erhälles genom att kombinera de indikerade föredragna betydelserna för nägra eller alla av resterna R1 - R9 sora indikerats för grupperna 1-10 ovan. Exempel pä särskilt föredragna kombinationer är: 11. Kombination av 7 och 10.

12. Föredragna av pyridinfragmenten är: OCH.. OCH, , H OCH, 'tl' 0CH3 CH, ^ ^ CH.

((¾ TOI

13. Föredraget av pyridinfragmenten är CH3 °CH3 rT™3 14. Föredragna av pyridinylmetylsulfinyl-bensimidazol-enheterna är 0CH3 C"3 A 3 J-f^) ch2so—

L I

0CH3 CH3 CH3 0CH3

1X jnfT

^ CH2S0-ANA^ ) °CH3

CH3 sJvX CH

^ if "—[f^l N CH2S0 OCHj

II

91151 31 15. Föredragna grupper for resterna R6 och R8 är H, CH3 och C2Hj.

Gruppen alkyl i definitionerna av R1, R2, r3, R4, r5, R6 och R8 är företrädesvis en lägre alkylgrupp, företrädesvis innehällande l-4 kolatomer, t ex metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl el-ler isobutyl.

Gruppen alkoxi i def initionerna av R1, R2, R3, R4 och R7 är företrädesvis en lägre alkoxigrupp, företrädesvis innehällande 1-3 kolatomer, t ex metoxi, etoxi, n-propoxi eller isopropoxi.

R5 har, när den representerar en amino-, monoalkylamino- och di-alkylamino-substituerad alkylgrupp, företrädesvis 1-3 kolatomer i alkylsubstituenten eller -substituenterna pä aminogruppen. Amino-, monoalkylamino-, eller dialkylamino-substituenten är företrädesvis bunden tili en alkylgrupp innehällande 1-3 kolatomer.

För föreningarna med den allmänna formeln I som innehäller ett asymmetriskt centrum, är bäde de rena enantiomererna och de ra-cemiska blandningarna inom uppfinningens omfäng.

Ytterligare belysande exempel pä radikalerna i formel I ges i exemplen och listor pä specifika föreningar ges pä annan plats i denna beskrivning.

Belysande exempel pä föreningar inom uppfinningens omfäng ges i Tabell l nedan.

Föreningarna som exemplifieras i exemplen 8, 12 och 13 är föredragna föreningar enligt föreliggande uppfinning, varvid karbo-xigruppen kan vara i form av ett sait. Föreningarna exempli-fierade i exemplen 12 och 13 är särskilt föredragna. Karboxi-gruppen kan vara i form av ett sait.

32

Tabell 1 X R1 R2 R3 R4_R*__R^_R®_R9

SO H H H H -OCH3 CH3 OCH3 CH3 H

SO H H H H -OCH2CH3 CH3 OCH3 CH3 H

SO H H H H - OCH2CH2CH3 CH3 OCH3 CH3 H

SO H H H H -0(CH2)jCH3 CH3 OCH3 CH3 H

SO CH3 H H CHj CH3 CH3 H CH3 CH3 SO H CH3 CH3 H C(CH3)3 CH3 H ch3 ch3

SO H CH3 CH3 H -OCH3 H OCH3 CH3 H

SO H CH3 CHj H -OCH2CH3 CH3 OCH3 H CH3 SO H ch3 ch3 H -0-CH(CH3)2 H OCH(CH3)2 h h SO CHj H H CH3 -OCH3 CHj OCH3 CH3 CH3

SO H H H H OCHj CH3 OCH3 CH3 H

SO H H H H OCH3 CH3 OCH3 CH3 CH3 SO H OCH3 H H OCH3 CH3 OCH3 CH3 CH3 SO H OCH3 H H OCH2CH3 CHj OCH3 CH3 CH3

SO H H H H CH2CH2CH2COO"Na+ CH3 OCH3 CH3 H

SO H H H H OCH2CH(OH) CHjOH CH3 OCH3 CH3 H

SO H H H H CH2CH2CH2NH(CH3)2C1- CH3 OCH3 CH3 H

SO H OCH3 H H CH2CH2CH2COO'Na+ CH3 OCH3 CH3 H

SO H H H H CH2CH2COO-Na+ CH3 OCH3 CH3 H

Föreliggande uppfinning inberäknar att föreningar enligt förelig-gande uppfinning kan metaboliseras innan de utövar sin effekt. Sadan metabolisering kan uppträda ρά N-substituenten i position 1 i bensimidazolkärnan.

Vidare tros alla foreningar med formeln I, väri X betecknar SO, efter administration till en levande organism utova sin antisek-retoriska effekt efter metabolisk eller ren kemisk omvandling till annan, reaktiv komponent.

FramstäiInina Föreningarna med formeln I kan framställas genom att

II

91151 33

a) en förening med formeln II

R7 R1 rS JL JL r2

N-/V

Il 11 ^ J>—CHp—x-il Jl Jl 3 ^N'^y^'R3 M R4

väri R1, R2, R3, R4, R6, R7, R* och X har den betydelse som angivits under formel I och M betecknar antingen en metallkatjon, säsom Na+, K+ och Li+ eller en kvaternär ammoniumjon, säsom tetrabutyl-ammonium, omsättes med en förening med formeln III

0 ä II

Rj-C-0-CHR9-Y III

väri R5 och R9 har den betydelse som angivits under formel I och Y betecknar halogen, säsom Cl, Br eller I, eller en funktionellt ekvivalent grupp; eller

b) för framställning av föreningar med formeln I väri R9 betecknar H, omsättes en förening med formeln IV

r’ R-1

Vr" n—A.-

^n^-CH2-X IV

R4 ch2oh

väri R1, R2, R3, R4, R6, R7, R* och X har den betydelse som angivits under formel I, med en förening med formeln V

R5COOH V

34 eller ett aktiverat derivat av denna, väri R5 har den betydelse soin angivits under formel I; varefter, om det är nödvändigt, skyddande grupper avlägsnas och den sälunda erhällna föreningen med formeln I, om sd önskas, om-vandlas till ett fysiologiskt godtagbart salt eller en optisk isomer.

Omsättning av en förening med formeln II med en förening med formeln III utförs lämpligen under en skyddande gas i fränvaro av vatten. Lämpliga lösningsmedel är kolväten säsom toluen och ben-sen och halogenerade kolväten säsom metylenklorid och kloroform.

Omsättning av föreningarna med formlerna II och III kan utföras vid en temperatur mellan omgivningens temperatur och reaktions-blandningens kokpunkt.

Omsättningen av en förening med formeln IV med en förening med formeln V utförs lämpligen antingen direkt i närvaro av dicyklo-hexylkarbodiimid och om sä önskas ocksä i närvaro av Ν,Ν-dimetyl-aminopyridin (DMAP) eller med en aktiverad form av föreningen V, säsom en syrahalogenid eller en blandad anhydrid eller en kar-bonat.

Lämpliga lösningsmedel är kolväten säsom toluen och bensen eller halogenerade kolväten säsom metylenklorid och kloroform eller polära lösningsmedel säsom aceton, dimetylformamid (DMF), tetra-hydrofuran (THF) och pyridin.

Reaktionen mellan föreningarna med formlerna IV och V kan utföras vid en temperatur mellan -15°C och reaktionsblandningens kokpunkt. Eventuell avblockering av en skyddsgrupp i R5-substituenten pä en förening med formeln I kan utföras pä olika kända sätt. Sälunda kan tili exempel en gem-dihydroxialkoxigrupp skyddas som en acetonid, som kan deblockeras genom hydrolys. En amino- eller monoalkylaminoalkylgrupp som R5 kan skyddas som en tert-butyloxi-karbonyl (t-Boc)-grupp, vilken kan deblockeras genom syrabehan-

II

91151 35 dling, och en karboxialkylgrupp som R5 kan skyddas som en ester, vilken kan deblockeras genom hydrolys.

Beroende pä förfaringsbetingelserna och utgängsmaterialet erhäl-les produkterna med formeln I antingen som den fria basen eller som ett salt. Bade den fria basen och salterna av dessa slutpro-dukter är inkluderade i uppfinningens omfäng. Salunda kan salterna säväl som hemi-, mono-, seskvi- eller polyhydrater erhällas. Syraadditionssalter av de nya föreningarna kan, pä ett sätt som i sig är känt, omvandlas till fri bas genom utnyttjande av basiska agens eller genom jonbyte. De erhällna fria baserna kan ocksä bilda salter med organiska eller oorganiska syror. Vid framställ-ning av syraadditionssalter används företrädesvis sädana syror som bildar lämpliga, terapeutiskt godtagbara salter.

Exempel pä sädana syror är vätehalogensyror, sulfonsyra, fosfor-syra, salpetersyra, och perklorsyra; alifatiska, alicykliska, aromatiska eller heterocykliska karboxyl- eller sulfonsyror, sä-som myrsyra, ättiksyra, propionsyra, bärnstensyra, glykolsyra, mjölksyra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, askorbinsyra, malein-syra, hydroximaleinsyra, pyrodruvsyra, fenylättiksyra, bensoe-syra, p-aminobensoesyra, p-hydroxibensoesyra, salicylsyra eller p-aminosalicylsyra, emboninsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, hydroxietansulfonsyra, etylensulfonsyra, halogenbensensulfonsyra, toluensulfonsyra, naftylsulfonsyra eller sulfanilsyror, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.

Dessa eller andra salter av de nya sulfidforeningarna, sasorn till exempel pikrater, kan utnyttjas som renande agens för de erhällna fria baserna. Salter av baserna kan bildas, avskiljas frän lös-ningen, och den fria basen kan därefter ätervinnas med högre ren-het frän en ny saltlösning.

Erhällna racemat kan avskiljas enligt kända metoder, tili exempel äterkristallisering frän ett optiskt aktivt lösningsmedel, utnyttjande av mikroorganismer, reaktioner med optiskt aktiva syror som bildar diastereomera salter vilka kan avskiljas (tili exempel avskiljande grundad pä olika löslighet hos diastereomererna), 36 acylering av en kväve- eller syreatom pä en substituent av en optiskt aktiv aktiverad karboxylsyra (t ex syraklorid), följd av kromatografisk separation och deacylering.

Lämpliga optiskt aktiva syror för bildande av salter är L- och D-formerna av vinsyra, di-o-tolyl-vinsyra, äppelsyra, mandelsyra, kamfersulfonsyra eller kinasyra, och för acetylering O-metylman-delsyra. Lämpligen isoleras den mer aktiva av de tvä motsatta formerna.

När det gäller diastereomera blandningar (racematblandningar) kan dessa avskiljas tili stereoisomera (diastereomera) rena racemat genom kromatografi eller fraktionerad kristallisation.

Utgängsmaterialen som används i metoderna a) och b) är i nägra fall nya. Dessa nya utgängsmaterial kan dock erhällas enligt me-toder som i sig själva är kända.

Utgängsmaterial med formlerna III, IV och V kan erhällas med kända metoder. Sälunda kan utgängsmaterial med formeln III erhällas frän en syraklorid RJC0C1 genom behandling med en keto-innehällan-de förening R9CHO i närvaro av ZnCl2 som exemplifieras nedan. Utgängsmaterial med formeln IV kan framställas säsom exemplifieras under "Framställning av intermediärer" nedan.

För klinisk användning görs farmaceutiska beredningar av förenin-garna enligt föreliggande uppfinning, vilka kan administreras oralt, rektalt, parenteralt eller pä annat sätt. Den farmaceutiska beredningen innehäller en förening enligt föreliggande uppfinning tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar bärare. Bäraren kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädningsmedel, eller en kapsel. Vanligen är mängden aktiv substans mellan 0,1 - 95 % av beredningens vikt, mellan 0,2 - 20 % av vikten för beredningar för parenteral användning och mellan 1 - 50 % av vikten i beredningar för oral administrering.

När farmaceutiska beredningar innehällande en förening enligt föreliggande uppfinning framställs i form av doseringsenheter för

II

91151 37 oral administrering kan den utvalda föreningen blandas med en fast bärare i pulverform, säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelse, amylopektin, cellulosaderivat, gelatin, eller en annan lampiig bärare, säväl som med smörjmedel säsom mag-nesiumstearat, kalciumstearat, natriumstearylfumarat och vaxer av polyetylenglykol. Blandningen formas sedan till granuler eller pressas till tabletter. Granuler och tabletter som innehäller sulfoxider kan drageras magsaftresistent, vilket skyddar den ak-tiva föreningen frän syranedbrytning sa länge som beredningsfor-men finns kvar i magsäcken. Det magsaftresistenta överdraget är valt bland farmaceutiskt godtagbara material för magsaftresistent dragering, t ex bivax, shellack eller anjoniska filmbildande po-lymerer säsom cellulosaacetat-ftaiat, hydroxipropylmetylcellu-losaftaiat, delvis metylförestrade metakrylsyrapolymerer och lik-nande, om sä önskas tillsammans med en lämplig mjukgörare. Till detta överdrag kan olika färgämnen tillsättas för att särskilja tabletter eller granuler med olika aktiva föreningar eller med olika mängd av den närvarande aktiva föreningen.

Mjuka gelatinkapslar kan framställas med kapslar innehällande en blandning av en eller flera aktiva föreningar enligt uppfinnin-gen, vegetabilisk olja, fett eller annan lämplig bärare för mjuka gelatinkapslar. Mjuka gelatinkapslar kan ocksä drageras magsaft-resistent säsom beskrivits ovan. Härda gelatinkapslar kan inne-hälla granuler eller magsaftresistent dragerade granuler av den aktiva föreningen. Härda gelatinkapslar kan ocksä innehälla den aktiva föreningen tillsammans med en fast pulverformig bärare t ex laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, potatisstärkelse, amylo-pektin, cellulosaderivat eller gelatin. De härda gelatinkapslarna kan drageras magsaftresistent säsom beskrivits ovan.

Doseringsenheter för rektal administrering kan framställas i form av suppositorier vilka innehäller den aktiva föreningen tillsammans med en neutral fettbas, eller framställas i form av en gela-tinkapsel vilken innehäller den aktiva substansen tillsammans med en vegetabilisk olja, paraffinolja eller annan lämplig bärare för gelatinkapslar för rektal användning, eller framställas i form av en färdiggjord mikrolavemangsberedning, eller framställas i form 38 av en torr mikrolavemangsberedning för utblandning i en lämpligt lösningsmedel just före administrering.

Vätskeberedningar för oral administrering kan framställas i form av sirap eller suspensioner, t ex lösningar eller suspensioner innehällande frän 0,2 % tili 20 % (viktprocent) av den aktiva föreningen och äterstoden bestäende av socker eller sockeralkoho-ler och en blandning av etanol, vatten, glycerol, propylenglykol och polyetylenglykol. Om sa önskas kan sadana vätskeberedningar innehalla färgämnen, smakämnen, sackarin och karboximetylcellulo-sa eller andra förtjockningsmedel. Vätskeberedningar för oral administrering kan ocksä framställas i form av ett pulver för utblandning i ett lämpligt lösningsmedel just före användning.

Lösningar för parenteral administrering kan framställas som en lösning av en förening enligt uppfinningen i ett.farmaceutiskt godtagbart lösningsmedel, lämpligen i en koncentration frän 0,1 % tili 10 % av beredningens vikt. Dessa lösningar kan ocksä innehalla stabiliserande ämnen och/eller buffrande ämnen och kan framställas i olika enhetsdosampuller eller -behällare. Lösningar för parenteral administrering kan ocksä tillverkas som en torr beredning för utblandning i ett lämpligt lösningsmedel extempo-rärt före användningen.

Den typiska dagliga dosen av den aktiva substansen varierar inom ett stort omräde och beror pä olika faktorer som t ex det indivi-duella behovet hos varje patient, administreringssättet och sjuk-domen. I allmänhet ligger orala och parenterala doser i omrädet mellan 5 och 500 mg aktivt ämne per dag.

Uppfinningen illustreras av följande exempel.

Exemoel 2

Framställning av ättiksyra [2-[[(3,5-dimetyl-4-metoxi-2-pyri-dinyl)metyl]sulfinyl]-lH-bensimidazol-l-yl]metylester. (Metod A)

Tili NaOH (0,48 g, 0,012 mol) löst i H20 (20 ml) tillsattes under omrörning 2-[[(3,5-dimetyl-4-metoxi-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-

II

91151 39 ΙΗ-bensimidazol (1,89 g, 0,006 mol) och tetrabutylammoniumvä-tesulfat (2,04 g, 0,006 mol). Blandningen omrördes i cirka 5 min vid rumstemperatur och extraherades sedan 3 ganger med CH2C12 (30 ml). Efter separation torkades de kombinerade CH2Cl2-faserna över Na2S04 och filtrerades. Lösningsmedlet avdunstades varvid en oija erhölls. Den aterstaende oijän löstes i toluen (40 ml) och upphettades tili +60°C. Klorometylacetat (0,72 g, 0,0066 mol) löst i torr toluen (10 ml) tillsattes under en skyddande gas och under omrörning. Lösningen fick sta övernatt vid +60°C. Toluenet avdunstades och den äterstäende oijän kromatograferades pa en silicapelare med CH30H-CH2C1 (5:95) som elueringsmedel och produk-ten äterkristalliserades sedan fran isopropyleter vilket gav pro-dukten (0,39 g, 17 %) . Identiteten hos den erhallna rubricerade produkten säkerställdes med NMR.

Exempel 1 och 3-6 Föreningarna som är förtecknade under Exempel 1 och 3-6 nedan, framställdes med metoden som exemplifieras under Exempel 2.

Exempel 7

Framställning av adipinsyra [2-[[(3,5-dimetyl-4-metoxi-2-pyri-dinyl)metyl]sulfinyl]-lH-bensimidazol-l-yl]metylmonoester nat-riumsalt

Adipinsyra, [2 -[[(3,5-dimetyl-4-metoxi-2-pyri- dinyl)metyl]sulfinyl]-ΙΗ-bensimidazol-1-yl]metyl klorometylester (0,60 g, 0,0011 mol) (syntetiserad enligt metod A) löstes i 50 % acetonitril i vattenlösning (40 ml) och tre ekvivalenter av NaOH i vattenlösning tillsattes sakta under kontinuerlig omrörning. Acetonitrilen avdunstades, äterstoden tvättades med CH2C12, och det aterstaende vattnet avdunstades vilket gav en aterstaende olja. Kromatografi pä Si02 med etylacetat-etanol som elueringsmedel gav den önskade föreningen (0,02 g). Identiteten av produkten säkerställdes med NMR.

40

Exempel 8

Framställning av tereftalsyra[2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyri-dinyDmetyl]sulfinyl]-lH-bensimidazol-l-yl]metylmonoester nat-riumsalt. (Metod B)

Tili tereftalsyra (166 g, 0,01 mol) i THF (50 ml) sattes diiso-propyletylamin (2,6 g, 0,02 mol) och blandningen kyldes tili -10 °C. Isobutylkloroformat (1,36 g, 0,01 mol) lost i THF (20 ml) tillsattes droppvis under omrörning. Efter tillsatsen höjdes blandningens temperatur tili +15°C och [2-[[(4-metoxi-3,5-dime-tyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-bensimidazol-l-yl]metanol lost i THF (20 ml) tillsattes droppvis. Blandningen omrördes 2 timmar vid rumstemperatur. THF avdunstades och äterstoden löstes i CH2C12 och tvättades med vatten. Efter separation avdunstades CH2Cl2-fa-sen. Den äterstäende oijän löstes i etylacetat, H20 tillsattes och pH justerades tili 2,5 med NaOH (IM). Efter separation avdunstades etylacetatfasen och äterstoden löstes i CH2C12, torkades över Na2S04 och filtrerades. Lösningsmedlet avdunstades vilket gav den önskade föreningen (utbyte 0,8 g, 16 H). Identiteten hos den rub-ricerade föreningen fastställdes med NMR.

Exempel 9

Framställning av N,N-dimetyl-/S-alanin[2- [[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-bensimidazol-1-yl]metylester. (Metod B) N,N-dimetyl-/3-alanin (0,76 g, 0,005 mol) och N-metylmorfolin (0,99 g, 0,01 mol) sattes tili CH2C12 (15 ml). Lösningen kyldes tili -10°C och isobutylkloroformat, (0,68 g, 0,005 mol) löst i CH2C12 (15 ml) , tillsattes under inert atmosfär. Lösningen omrördes i 20 minuter vid -10°C. [2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyri- diny1)metyl]sulfinyl]-lH-bensimidazol-1-yl]metanol löst i CH2C12 (15 ml) tillsattes droppvis tili den blandade anhydriden vid -10°C. Lösningen omrördes i 2 timmar vid -10°C, och temperaturen höjdes sedan till rumstemperatur. NaOH-lösning (25 ml, 0,24 mol) tillsattes under omrörning och blandningen omrördes under cirka 5 min. Efter separation torkades CH2Cl2-fasen över Na2S04 och filtrerades. Lösningen indunstades vilket gav den önskade föreningen li 91151 41 (utbyte 0,7 g, 32 %). Identiteten hos den rubricerade föreningen säkerställdes med NMR. Smältpunkt: >230°.

Exempel 10 N,N-dietylglycin[2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sul-finyl]-lH-bensimidazol-1-yl]metylester (Metod B)

En blandning av [2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sul-finyl]-lH-bensimidazol-l-yl]metanol (3,5 g, 0,010 mol), N,N-di-cyklohexylkarbodiimid (2,1 g, 0,010 mol), N,N-dietylglycinhydro-klorid (1,7 g, 0,010 mol) och 4-dimetylaminopyridin (1,3 g, 0,011 mol) i pyridin (75 ml) omrördes i rumstemperatur under 39 timmar. N,N-dicyklohexylurea som hade utfällts avlagsnades genom filtre-ring. Filtratet indunstades och äterstoden löstes i diklorometan. Diklorometanlösningen tvättades med NaOH (0,080 g, 0,0020 mol), lost i vatten (25 ml), och sedan en gang med vatten (25 ml). Den organiska fasen torkades (Na2S04) och filtrerades. Losningsmedlet avdunstades vilket gav den önskade föreningen. Identiteten hos produkten säkerställdes med NMR.

Exempel 11 Föreningen som är förtecknad under Exempel ll i Tabell 2 fram-ställdes enligt Metod B.

Exempel 12 och 13 Föreningarna som är förtecknade under Exempel 12 och 13 i Tabell 2 kan framställas enligt Metod B.

42

ω Ό . C tfl U

<u

-H

4-1 3 « « £ er C<0 5^$?£5«CXjSx 5; “E £ 2 ό m - H Ό ω -*->

it1 r~. r-^ pj rsj vO O «M

•H K m «— cm — ιΛ — n

D

n σ' x CC XXX'-'XXXx-j- = x x x

m «-> f-» c-> ro <—> ro ro -J ’ χ _/"> X

=° X X X X X X X x X G <-J * >-> cc 1 » I > t > I > < > t > t ) , , «—> l—’ m m ro n ro ro ro _G> ro C"» ro -G1 ΧΧΧΧΧΧχΧ χ X -r- F,

>_> O l_J MJ 1_> <_> V=f <_><-> G X

ex xooooooo0 oo £= ° rorororororororoe·'' _r-> en 'β ΧΧΧΧΧΧΧΧ F, X X 5-5

CM N

_ , * n

l 5 5 ~~ - 5 -» S

-£ Λ - - 5 o g 5" ~~ *" u" 5 uN 5 J-> _ r^N x x X O R ϋ . »n <j H y \ / x Il <Μ (Ν,ο MJ -r X —' \ / \/

_ >-> x L· M 1_I i_> X rr I F K) X x X

^ — O O O <_> — V* <_> '-J VZ +-Z

5 5 UjJ *5 g §

°~Τ5 *- ° v X

v ό 0 a; xxxxxxxxx xx *

T- x X

' ro

n X

rH ^ x u O; oc ejxxxxx ΧΧχ x X χ = α X <-o -Τ’ <U <~M X x “ xxxxxxxxx x = ο χ > 1 Π3 tn __ Ή “ ΧΧΧΧΧΧΧχΧ X = X χ c +>

+J

N ί OOOOOOOo0 0°O X

Ή ** iS) iS) is) is) iS) is) ι/i Ji eo vO en uo ι,ο

Ή C

iH (0 φ g λ ε χ

W -ίΜΟ^,ΛΟΓΜβσ' O'— CM CO

r· t— r· r—

II

91151 43

Identifierande data för föreningarna enligt exemplen 1-13 ges i följande Tabell 3.

Tabell 3

Identifierande data för föreningar enligt uppfinningen

Ex. Lösnings- NMR data δ ppm (500 MHz) medel 2,5 (S, 3H), 2,6 (S, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,15 1. CDC13 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,85-6,95 (q, 2H) , 7,75-7,9 (m, 2H), 8,5 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8.55 (S, 1H) 1,15 (S, 9H), 2,3 (S, 3H), 2,35 (s, 3H), 2. CDCI3 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,9-5,0 (q, 2H) 6.35- 6,40 (q, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7.55 (S, 1H), 8,2 (S, 1H) 2.2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,7 (S, 3H), 3. CDCI3 4,95-5,1 (q, 2H), 6,7-6,8 (q, 2H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,15 (s, 1H) 1.3 (t, 3H), 2,0 (d, 3H), 2,3 (s, 6H), 3,8 4. CD3OD (s, 3H), 4,2-4,35 (m, 4H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,2 (s, 1H) 1,25 (t, 3H), 2,15 (2, 3H), 2,25 (s, 3H), 5. CDCI3 3,7 (s, 3H), 4,05-4,4 (q, 2H), 5,0 (s, 2H), 6.35- 6,75 (q, 2H), 7,35-8,0 (m, 4H), 8,2 (s, 1H) 6. (90 MHz) 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,55-5,05 (m, CDCI3 12H), 6,55 (dd, 2H), 7,3-7,95 (m, 4H), 8,2 (s, 1H) 44 1,55-1,75 (m, 4H), 2,25 (S, 3H), 2,3 (s, 3H), 7. (500MHz) 2,25 (t, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), CD3OD 5,05 (dd, 2H), 6,5 (dd, 2H) , 7,45 (dd, 1H) , 7.5 (dd, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 8,10 (S,1H) 2.1 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8. DMSO 4,8-5,05 (q, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,75 (d, 1H) , 7,8-8 (m, 4H) , 8.05 (s, 1H) 2,15 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 9. CDCI3 2,26 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,4-6,55 (q, 2H), 7,25-7,5 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,1 (s, 1H) 0,85-1,0 (t, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) , 10. (90 MHz) 2,45-2,7, (q, 4H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), CDCI3 5,0 (S, 2H), 6,55 (s, 2H), 7,3-7,95 (m, 4H), 8.2 (s, 1H) 0,9 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,3 11. CDCI3 (2, 3H), 3,95 (d, 2H), 4,95-5,05 (q, 2H), 6,45-6,65 (q, 2H), 7,4-7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,2 (S, 1H) 2.2 (S, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,85 12+13 CDCI3 och 3,9 (2 s, tot.3H), 5,0-5,1 (q, 2H), 6,65- 6,75 (2q, tot. 2H) , 7,0 och 7,1 (2d, tot. 1H), (den anjo- 7,2 och 7,3 (2s, tot. 1H), 7,6 och 7,65 (2d, niska delen) tot. 1H), 8,05 (m, 4H), 8,2 (s, 1H)

Framställning av intermediärer Framställning av klorometylbensoat:

Bensylklorid (35 g, 0,25 mol) och fuserad ZnCl2(l#0 g, 0,0073 mol) upphettades i närvaro av paraformaldehyd (7,5 g, 0,75 mol) under 2 timmar vilket gav en oija som destillerades i vakuum, vilket gav den önskade foreningen (175 g, 41 %). Identiteten av produk- 11 91151 45 ten säkerställdes med NMR; ¢(500 MHz; CDC13)6,0(s, 2H) , 7,5(dd, 2H) , 7,65(t, 1H), 8,1(d, 2H) .

Framställnina av f2-fr(4-metoxi-3.5-dimetvl-2-pvri-dinyDmetvll sulfinvll -lH-bensimidazol-1 -vllmetanol 2- [ [ (4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-bensimi-dazol (3,15 g, 10 mmol) och N,N-dimetylaminopyridin (120 mg, 1 mmol) löstes i metylenklorid (50 ml). En formaldehydlösning (5M, 10 ml, 50 mmol) tillsattes och blandningen omrördes kraftigt under 2 min. Faserna separerades och metylenkloridlosningen torka-des (natriumsulfat), filtrerades och indunstades till torrhet.

Den lätt rödfärgade äterstoden var den rubricerade föreningen i form av en väsentligen ren olja.

NMR: 500 MHz, CDClj, ¢:2,15, 2,27, 3,70, 4,89, 5,89, 7,33, 7,63, 7,96.

Farmaceutiska beredningar, innehallande en förening enligt upp-finningen som aktiv ingrediens, är illustrerade i följande beredningar.

Si rap

En sirap innehallande 1 % (vikt/volym) av aktivt ämne framställ-des frdn följande ingredienser: Föreningen enligt Exempel 7 1,0 g

Socker, pulver 30,0 g

Sackarin 0,6 g

Glycerol 5,0 g

Smakämne 0,05 g

Etanol 96 % 5,0 g

Destillerat vatten q.s. till en volym av 100 ml

Socker och sackarin löstes i 60 g varmt vatten. Efter kylning sattes den aktiva föreningen till sockerlösningen och glyserol och smakämnen losta i etanol tillsattes. Blandningen späddes med vatten till en slutvolym av 100 ml.

46

Maqsaftresistent överdracma tabletter

En magsaftresistent överdragen tablett innehällande 20 mg aktiv förening framställdes frän följande ingredienser: I Förening enligt Exempel 5 200 g

Laktos 700 g

Metylcellulosa 6 g

Polyvinylpyrrolidon korsbunden 50 g Magnesiumstearat 15 g

Natriumkarbonat 6 g

Destillerat vatten q.s.

II Cellulosaacetat-ftaiat 200 g

Cetylalkohol 15 g

Isopropanol 2000 g

Metylenklorid 2000 g I Förening enligt Exempel 5, pulver, blandades med laktos och granulerades med en vattenlösning av metylcellulosa och natriumkarbonat. Den väta massan pressades genom ett sill och granulatet torkades i en ugn. Efter torkning blandades granulatet med polyvinylpyrrolidon och magnesiumstearat. Den torra blandningen pressades till tablettkärnor (10 000 tabletter), med 20 mg aktivt ämne per tablett, i en tablettmaskin med stansar med en diameter av 6 mm.

II En lösning av cellulosaacetat-ftaiat och cetylalkohol i iso-propanol/metylenklorid sprayades over tabletterna I i en Accela Cota®, Manesty coating equipment. En slutlig tablettvikt pa 110 mg erhölls.

Lösnina för intravenös administrerina

En parenteral beredning för intravenös användning, innehällande 4 mg aktivt ämne per ml, framställdes frän följande ingredienser:

II

91151 47 Förening enligt Exempel 8 4 g

Polyetylenglykol 400 för injektion 400 g Dinatriumvätefosfat q.s.

Sterilt vatten tili en volym av 1000 ml

Den aktiva föreningen löstes i polyetylenglykol 400 och 550 ml vatten tillsattes. Lösningens pH ställdes tili 7,4 genom tillsats av en vattenlösning av dinatriumvätefosfat, och vatten tillsattes tili en slutvolym av 1000 ml. Lösningen filtrerades genom ett 0,22 ^m-filter och dispenserades omedelbart i sterila 10 ml-am-puller. Ampullerna förseglades.

Biolooiska tester

Inhiberande effekt in vivo pä magsyrasekretion i en hund vid med- vetande

Testmetod

Hundar försedda med magsyrafistel användes. Dessa hundar har pä kirurgisk väg försetts med en kanyl i magsäcken och med en fistel i tolvfingertarmen för direkt intraduodenal administrering av testföreningarna. Efter en äterhämtningsperiod pä 4 veckor efter ingreppet utfördes testerna en gäng i veckan pä varje hund. Mat och vatten avlägsnades 18 timmar före varje försök.

Testföreningen suspenderad i 0,5 % Methocel® (90 HG 15000, Dow Chem Corp) administrerades antingen oralt genom användande av magtub eller intraduodenalt via en kateter genom fisteln i tolv-fingertarmen. Efter 1 timme inducerades magsyrasekretion genom kontinuerlig infusion av histamin i individuella doser (400-600 μιηοΐ/kg, tim) , vilket gav ungefär 90 % av maximal magsyrautsönd-ring. Magsaften samlades upp genom fritt flöde frän kanylen i magsäcken i konsekutiva 30-minutersperioder under 2 timmar. Proven titrerades tili pH 7,0 med 0,1 M NaOH med hjälp av en Radiometer automatisk titrator, och syraproduktionen beräknades.

Den procentuella inhiberingen av syrasekretionen beräknades genom att hos varje hund jämföra med syrautsöndringen i kontrolliörsök, där endast bärarsubstansen tillfördes. Den maximala inhiberande effekten för varje förening bestämdes.

48 Försöksresultäten visas i Tabell 4 nedan.

Tabell 4 Inhibering av magsyrasekretion hos hund

Testforening Administrerad mängd Inhibering av av testförening (oral magsyrasekretion administrering, /irnol / kg)

Exempel 28 75 %

Exempel 32 95 %

II

Claims (17)

1. 91151
2. 1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava R? R1 rVL/r6 n—ArR2 TXc„,-x-JiXX s N R3 Q 1 ' 4 1 R9 — CH O C —R5 II o ja sen fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on -S0-; R1, R2, R3 ja R4, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ovat (a) H, (b) alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, (c) alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia; R5 on (a) alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, (b) amino-, monoalkyyli(1-3 hiiliatomia)-amino- tai dialkyy-li(l-3 hiiliatomia kussakin alkyyliosassa)-aminosubstituoitu alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mahdollisesti suolan muodossa, kuten esimerkiksi hydrokloridina, (c) karboksisubstituoitu alkyyli, joka sisältää 1-7 hiili-atomia, mahdollisesti suolan muodossa, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumsuolana, (d) alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, (e) mono- tai dihydroksisubstituoitu alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, (f) fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu karboksilla, jolloin karboksiryhmä mahdollisesti on suolan muodossa, kuten esimerkiksi Na-suolana, R6 ja R8, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia ryhmiä, ovat (a) H, (b) alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia; R7 on (a) H, (b) alkoksi, joka sisältää 1-7 hiiliatomia, R9 on (a) H, (b) alkyyli, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, edellyttäen, että (a) R7 on vety, kun seuraavat ehdot (al)-(a3) täytetään samanaikaisesti : (ai) R1 ja R4 ovat molemmat vetyjä, (a2) R2 ja R3 valitaan ryhmistä, jotka vety, alkyyli tai alkoksi muodostavat, ja (a3) R5 on alkyyli, karboksin substituoima alkyyli happo-muodossa, aminon substituoima alkyyli tai R5 on fenyyli, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jolla on kaava II M R4 jossa R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja M on joko metallikationi, kuten esimerkiksi Na+, K+ ja Li+ tai kvaternäärinen ammoniumioni, kuten esimerkiksi tetrabutyyliammonium, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III li 91151 O
3. 5 II R5- C-0-CHR9-Y III jossa kaavassa R5 ja R9 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Y on halogeeni, kuten esimerkiksi Cl, Br tai I, tai toiminnallisesti samanarvoinen ryhmä; tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa I R9 on H, yhdisteen, jolla on kaava IV R4 ch2oh jossa R1, R1, R2, R4, R6, R7, R* ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava V RsCOOH V tai sen aktivoidun johdannaisen kanssa, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I; minkä jälkeen, jos on tarpeellista, suojaavat ryhmät poistetaan ja täten saatu kaavan I mukainen yhdiste, jos niin halutaan, muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai optiseksi isomeeriksi. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii 2 tä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5 on karboksin substituoima fenyyli, mieluummin sellainen, jossa on karboksiryhmä fenyylirenkaan asemassa 4.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5 on dialkyyli(1-3 hiiliatomia)-aminon substituoima alkyyli (1-6 hiiliatomia) suolan muodossa.
5. 4. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa sub-stituentti bentsimidatsolirungon asemassa 1 on -CH(CH3)OCOOC2H5 - CH2OCOOC2H5 -CH2OCOOCH2CH(CHj)2 - CH2OCOOCH2CH (OH) ch2oh - CH2OCOCH2CH2CH2CH2COO'Na+ - CH2OC °~o —COONa + -CH2OCOCH2N(C2H5)2 tai - CH2OCOCH2CH2N ( ch3 ) 2 joissa aminon sisältävät ryhmät ovat mahdollisesti suolan muodossa.
6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1, R2, R3 ja R4 kaikki merkitsevät vetyä.
7. 6. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1, R3 ja R4 merkitsevät vetyä ja R2 on OCH3 tai R1, R2 ja R4 merkitsevät vetyä ja R3 on OCH3.
8. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R7 on alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia. Il 91151
9. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa pyri- . diiniosa on O C H 3 CH3N^^ tai
10. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa pyri-diiniosa on och3 CH3\^Av^CH3
11. 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5 on patenttivaatimuksessa 2 esitetyn määritelmän mukainen ryhmä, ja R6, R7 ja R* ovat patenttivaatimuksessa 7, 9 tai 10 esitettyjen määritelmien mukaisia ryhmiä.
12. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa py-ridinyylimetyylisulfinyylibentsimidatsoliosat ovat seuraavi-en kaavojen mukaisia ryhmiä “^fC-.jgO N | OCH3 n-if^Y'°CH3 n I OCH3 TCjA., N I
13. 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on valittu ryhmästä, joka muodostuu sellaisista kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa radikaalit ovat seuraavat: II 91151 X »’ X2 X3 X* Xs X7 X® X* SO H CHj CHj H CICHjIj CHj H CM, M SO H H H M -OCjMj CHj OCHj CHj ch3 SO H H H H -OC?M5 CHj OCHj CHj H SO H H H H OCHjCHOHCHjOH CHj OCHj CHj h SO H H H H iCH?)4COO*H»* CHj OCHj CHj H
14. 50. H H H tOO*H.4 CHj OCHj CHj H SO. H H H H -<CHz)z-H(CHj)z CHj OCHj CHj H SO H k H H -CHj-NICjHjJj CHj OCHj CHj H SO H H H H OCHjCHICHjIj CHj OCHj ω „ SO H OCHj H H ·®-000-Χ,<'Λ CH, OCH, CH, H ^CH(CHj)j 3 3 g SO H H OCHj H-®-COO'ÄH^|^ ^ CHj OCHj CHj H
15. 14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava ?CH3 2 N j CHoOC-R5
16. 2 U o tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, jossa kaavassa R2, R3 ja R5 yhdistetään seuraavasti: R2 R3 R5 H H — COOH OCH3 H — COOH H OCH3 -C00H
17. 15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2, R3 ja R5 yhdistetään seuraavasti: R2 R3 R5 OCH3 H ^—COOH H OCH3 —^ ^—COOH tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola. I! 91151