JPH07188216A

JPH07188216A - 新規中間体

Info

Publication number: JPH07188216A
Application number: JP6318132A
Authority: JP
Inventors: Tomas B Alminger; アルミンゲル，トーマス・ビヨルイエ; Hakan S Larsson; ラーソン，ホーカン・シギユルド; Per L Lindberg; リンドベルイ，ペル・レンナート; Gunnel E Sunden; スンデン，ギユンネル・エリサベート
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1985-10-29
Filing date: 1994-12-21
Publication date: 1995-07-25
Anticipated expiration: 2011-03-13
Also published as: IS3156A7; JO1502B1; NZ218028A; IL80437A0; GR3006177T3; EP0233284A1; IE862805L; DD252375A5; CN1022487C; US5021433A; JPH0780874B2; JPS63501151A; DK320587D0; LV10270B; CN86107595A; NO171365C; ES2051696T3; EG17753A; DK320587A; NO872686D0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式IVで示される化合物（但し、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸がともにＨである化合物
を除く）。〔式中、Ｘは−Ｓ−または−ＳＯ−であり；Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³およびＲ⁴は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−
シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン等で
あり；Ｒ⁶およびＲ⁸は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルで
あり；Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇−ア
ルコキシまたはフェニルである〕【効果】該化合物は胃酸分泌抑制剤として有用な式Ｉ
の化合物を製造するのに有用な新規中間体である。（但し、Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル等；Ｒ⁹はＨまたはＣ
₁〜Ｃ₄−アルキルである）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明の目的は、外生的にあるいは内生的
に刺激された胃酸分泌を抑制し、従って消化性潰瘍の予
防および治療に用いることのできる新規化合物およびそ
れらの治療的に許容し得る塩類を製造するための新規中
間体を提供するところにある。この中間体は式

【化４】〔式中、Ｘは−Ｓ−または−ＳＯ−であり；Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³およびＲ⁴（それらは同一かまたは異なる）は、 (ａ) Ｈ (ｂ) １〜６個の炭素原子を含むアルキル (ｃ) ３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル (ｄ) １〜６個の炭素原子を含むアルコキシ (ｅ) 各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含むアル
コキシアルキル (ｆ) 各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含むアル
コキシアルコキシ (ｇ) ハロゲンであり；Ｒ⁶およびＲ⁸は同一かまたは異なりそして (ａ) Ｈ (ｂ) １〜６個の炭素原子を含むアルキルより選ばれ；Ｒ⁷は (ａ) Ｈ (ｂ) １〜７個の炭素原子を含むアルキル (ｃ) １〜７個の炭素原子を含むアルコキシ (ｄ) フェニルである〕で示される化合物（ただしＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸がＨである化合物を除く）である。

【０００２】本発明は、哺乳動物および人間における胃
酸分泌を抑制するために本発明の化合物およびそれらの
治療的に許容し得る塩類を使用することに関する。より
一般的な意味において、本発明の化合物は、例えば胃
炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍などを含む哺乳動物およ
び人間における胃腸炎症疾病の予防および治療に用いる
ことができる。更に、本化合物は、抗胃液分泌作用の望
まれるその他の胃腸障害の予防および治療を目的とし
て、例えばガストリノーマ患者に、急性上部胃腸出血を
伴う患者に、また慢性の過剰エタノール消費歴のある患
者に用いることもできる。本発明はまた、少なくとも一
種の本発明化合物またはその治療的に許容し得る塩を活
性成分として含有する薬学的組成物にも関する。もう一
つの側面において、本発明は、かかる新規化合物の製造
方法および前掲の医学的用途のための薬学的組成物を調
製するために活性化合物を使用することに関する。

【０００３】

【従来技術】胃酸分泌抑制を意図したベンズイミダゾー
ル誘導体は英国特許第１５０００４３号および第１５２
５９５８号明細書、米国特許第４１８２７６６号、欧州
特許第０００５１２９号明細書およびベルギー特許第８
９００２４号明細書に記載されている。特別な胃腸炎症
疾病の治療または予防への使用が提案されているベンズ
イミダゾール誘導体は、公開番号第００４５２００号の
欧州特別出願に開示されている。

【０００４】本発明の新規中間体より製造される式

【化５】〔式中、Ｘは−Ｓ−または−ＳＯ−であり；Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³およびＲ⁴（それらは同一かまたは異なる）は、 (ａ) Ｈ (ｂ) １〜６個の炭素原子を含むアルキル (ｃ) ３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル (ｄ) １〜６個の炭素原子を含むアルコキシ (ｅ) 各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含むアル
コキシアルキル (ｆ) 各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含むアル
コキシアルコキシ (ｇ) ハロゲンであり；Ｒ⁵は、 (ａ) １〜６個の炭素原子を含むアルキル (ｂ) １〜６個の炭素原子を含むモノ−またはジヒドロ
キシ−置換アルキル (ｃ) （所望により塩酸塩などの塩の形をした）、アミ
ノ−、モノアルキル（１〜３個の炭素原子含有）−アミ
ノ−、およびジアルキル（各アルキル部分に１〜３個の
炭素原子含有）−アミノ−置換された１〜６個の炭素原
子を含むアルキル、 (ｄ) （所望によりナトリウムまたはカリウム塩などの
塩の形をした）１〜７個の炭素原子を含むカルボキシ置
換アルキル (ｅ) ３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル (ｆ) １〜６個の炭素原子を含むアルコキシ (ｇ) １〜６個の炭素原子を含むモノ−またはジヒドロ
キシ置換アルコキシ (ｈ) （所望により塩酸塩などの塩の形をした）アミノ
−、モノアルキル（１〜３個の炭素原子含有）−アミノ
−、およびジアルキル（各アルキル部分に１〜３個の炭
素原子含有）−アミノ−置換された１〜６個の炭素原子
を含むアルコキシ (ｉ) （所望によりナトリウムまたはカリウム塩などの
塩の形をした）１〜７個の炭素原子を含むカルボキシ置
換アルコキシ (ｊ) 各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含むアル
コキシアルコキシ (ｋ) １〜６個の炭素原子を含むアルキルアミノ (ｌ) 各アルキル部分に１〜４個の炭素原子を含むジア
ルキルアミノ (ｍ) 所望により１または２個の置換分で置換されたフ
ェニル（前記置換分は同一かまたは異なり、そして１〜
４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を
含むアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、２〜５個の炭素原
子を含むアルカノイル、２〜５個の炭素原子を含むアル
コキシカルボニルおよびカルボキシより選ばれ、またカ
ルボキシはすべて、所望により、Ｎａ塩などの塩の形で
あってもよい） (ｎ) 所望により１または２個の置換分で置換されたフ
ェノキシ（前記置換分は同一かまたは異なり、そして１
〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子
を含むアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、２〜５個の炭素
原子を含むアルカノイル、２〜５個の炭素原子を含むア
ルコキシカルボニルおよびカルボキシより選ばれ、また
カルボキシはすべて、所望によりＮａ塩などの塩の形で
あってもよい） (ｏ) アルコキシ部分に１〜６個の炭素原子を含みフェ
ニル部分が所望により１または２個の置換分で置換され
たフェニルアルコキシ（前記置換分は同一かまたは異な
り、そして１〜６個の炭素原子を含むアルキル、１〜６
個の炭素原子を含むアルコキシ、およびカルボキシはす
べて所望によりＮａ塩などの形であってもよい）であり；Ｒ⁶およびＲ⁸は同一かまたは異なりそして (ａ) Ｈ (ｂ) １〜６個の炭素原子を含むアルキルより選ばれ；Ｒ⁷は、 (ａ) Ｈ (ｂ) １〜７個の炭素原子を含むアルキル (ｃ) １〜７個の炭素原子を含むアルコキシ (ｄ) アリールであり；Ｒ⁹は、 (ａ) Ｈ (ｂ) １〜４個の炭素原子を含むアルキルであり；ただし (ａ) 次の(ａ１)〜(ａ３)、すなわち (ａ１) Ｒ¹とＲ⁴のいずれもが水素である (ａ２) Ｒ²とＲ³は水素、アルキル、またはアルコキシ
より選ばれる (ａ３) Ｒ⁵はアルキル、カルボキシで置換された酸の
形のアルキル、アミノ−置換アルキルであるかまたはＲ
⁵は所望によりアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたは
ＣＦ₃により置換されたフェニルであるという条件が同時に満たされるときには、Ｒ⁷は水素、
アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであり； (ｂ) Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹が
水素であり、ＸがＳであるときはＲ⁵は２−メチルプロ
ポキシではなく； (ｃ) そして次の(ｃ１)〜(ｃ３) (ｃ１) Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹
がＨであり、ＸがＳでありそしてＲ⁵がＣＨ₃である式Ｉ
の化合物、(ｃ２) Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ
⁸およびＲ⁹がＨであり、ＸがＳでありそしてＲ⁵が(ＣＨ
₃)₂ＣＨＣＨ₂Ｏ−である式Ｉの化合物、(ｃ３) Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＨであり、
ＸがＳでありそしてＲ⁵が(ＣＨ₃)₂ＣＨ−である式Ｉの
化合物を除く〕で示される化合物およびそれらの生理学
的に許容し得る塩類が哺乳動物および人間における胃酸
分泌抑制剤として有効であることを見出した。

【０００５】更に、本発明は後述の参考例２および３に
よる２つの化合物を式Ｉの化合物と同じ発明の側面につ
いて包含する。スルホキシドである（Ｘ＝ＳＯ）式Ｉの
化合物は硫黄原子に不整中心有する、すなわちこれら化
合物は２つの光学異性体（エンナチオマー）として存在
するか、あるいは仮にそれらが１個以上の不整炭素原子
をも含んでいるときにはそれら化合物は各々２つのエン
ナチオマー体として存在する２つ以上のジアステレオマ
ー体を有する。

【０００６】純粋なエンナチオマー、（各エンナチオマ
ーを５０％含む）ラセミ混合物および、両エナンチオマ
ーの不均等混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれ
る。可能なあらゆるジアステレオマー体（純粋なエナン
チオマーまたはラセミ混合物）が本発明の範囲内に含ま
れることは理解されるべきである。スルフィド（Ｘ＝
Ｓ）である式Ｉの化合物は、前述の如く、１個以上の不
整炭素原子のために不整であり得る。可能な様々なジア
ステレオマー体および純粋なエナンチオマーおよびラセ
ミ混合物は本発明の範囲内に含まれる。

【０００７】好ましい式Ｉの化合物群は次のとおりであ
る：１．Ｘが−ＳＯ−である化合物。２．Ｘが−Ｓ−である化合物。３．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が同一かまたは異なり、
そして (ａ) Ｈ (ｂ) １〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは (ｃ) アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有するアル
コキシより選ばれる化合物。４．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がＨ、１〜６個の炭素原
子を含むアルキル、または１〜６個の炭素原子を含むア
ルコキシである化合物。５．Ｒ¹とＲ⁴がＨであり、そしてＲ²とＲ³がいずれも
１〜６個の炭素原子を含む化合物。

【０００８】６．Ｒ⁵が１〜６個の炭素原子を含むア
ルキル、特にメチル；１〜６個の炭素原子を含むアルコ
キシ；アリール、特に未置換であるかまたは（好ましく
は塩の形の）カルボキシにより置換されたフェニル；１
〜６個の炭素原子を含むモノ−およびジヒドロキシ置換
アルキル；１〜６個の炭素原子を含むモノ−およびジヒ
ドロキシ置換アルコキシ；１〜７個の炭素原子を含むカ
ルボキシ−置換アルキル（ここでそのカルボキシ基は塩
の形態にある）；１〜７個の炭素原子を含むカルボキシ
−置換アルコキシ（ここでそのカルボキシ基は塩の形態
にあってもよい）；アミノ−、モノアルキル（１〜３個
の炭素原子含有）−アミノ−、およびジアルキル（各ア
ルキル部分に１〜３個の炭素原子を含有）−アミノ−置
換された１〜６個の炭素原子を含むアルキル（所望によ
り塩酸塩などの塩の形をとる）；およびアミノ−、モノ
アルキル（１〜３個の炭素原子含有）−アミノ−、およ
びジアルキル（各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を
含有）−アミノ置換された１〜６個の炭素原子を含むア
ルコキシ（所望により塩酸塩などの塩の形をとる）であ
る化合物。

【０００９】７．Ｒ⁵が（好ましくはフェニル環の４
位において）カルボキシ−置換されたフェニルである化
合物。８．Ｒ⁵が塩の形のジアルキル（１〜３個の炭素原子
含有）−アミノ−置換アルキル（１〜６個の炭素原子含
有）である化合物。９．Ｒ⁵が塩の形のジアルキル（１〜３個の炭素原子
含有）−アミノ−置換された１〜６個の炭素原子を含む
アルコキシである化合物。１０．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がすべてＨである化合
物。１１．Ｒ²とＲ³がＨであってＲ¹とＲ⁴が１〜６個の炭
素原子を含むアルキルである化合物。１２．Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴がＨであり、そしてＲ²がＯ
ＣＨ₃であるか、またはＲ¹、Ｒ²およびＲ⁴がＨであり、
そしてＲ³がＯＣＨ₃である化合物。１３．Ｒ⁷がＨ、１〜６個の炭素原子を含むアルキ
ル、または１〜６個の炭素原子を含むアルコキシである
化合物。１４．Ｒ⁷が１〜６個の炭素原子を含むアルキルまた
は１〜６個の炭素原子を含むアルコキシである化合物。１５．Ｒ⁷が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシで
ある化合物。１６．Ｒ⁹がＨまたはＣＨ₃、特にＨ、である化合物。

【００１０】１７．ベンズイミダゾール核の１位の好
ましい置換分は、次のとおりである： −ＣＨ(ＣＨ₃)ＯＣＯＯＣ₂Ｈ₅ −ＣＨ₂ＯＣＯＯＣ₂Ｈ₅ −ＣＨ₂ＯＣＯＯＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₃ −ＣＨ₂ＯＣＯＯＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＯＨ −ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯ^-Ｎａ⁺

【化６】 −ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃) −ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₂Ｎ(Ｃ₂Ｈ₅)₂ −ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂ −ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(Ｃ₂Ｈ₅) −ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂ −ＣＨ₂ＯＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂ または −ＣＨ₂ＯＣＯＯＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂ （ここで、前記アミノ含有基は所望により塩の形をと
り、また前記カルボキシ基は所望により塩またはエステ
ルの形をとる）。

【００１１】１８．好ましいベンズイミダゾール構造
は次のとおりである：

【化７】

【００１２】付加的な好ましい化合物は、前記１〜１８
群に掲げたようなラジカルＸおよびＲ¹〜Ｒ¹⁰の一部ま
たはすべてについて示された好ましい意味を組み合わせ
ることによって得られる。特に好ましい組み合わせの例
は次のとおりである。１９．１、３、６、１４および１８の組み合わせ。２０．好ましいピリジン断片は次のとおりである。

【化８】

【００１３】２１．好ましいピリジン断片は次のとお
りである。

【化９】

【００１４】２２．好ましいピリジニルメチルスルフ
ィニルベンズイミダゾール部分は次のとおりである。

【化１０】

【００１５】２３．好ましいラジカルＲ⁶およびＲ⁸の
基は、Ｈ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅である。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰の定義におけるアルキ
ル基は、好ましくは、特に好ましい１〜４個の炭素原子
を有する低級アルキル基である。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴お
よびＲ¹⁰の定義におけるアルコキシ基は、好ましくは、
特に好ましい１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキ
シ基である。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の定義にお
けるハロゲンは、好ましくは、クロロ、ブロモ、フルオ
ロおよびヨードである。

【００１６】フェニルアルキルまたはフェニルアルコキ
シ基を表わすＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷は特に
好ましくは、アルキル基またはアルコキシ基に１〜３個
の炭素原子がそれぞれ含まれるものであって、例えばフ
ェニルメチル、フェニルエチル、フェニルメトキシ、フ
ェニルエトキシ、フェニルプロピルおよびフェニルイソ
プロポキシである。シクロアルキル基を表わすＲ¹、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、好ましくは３〜７個の炭素
原子、特に好ましくは５〜６個の炭素原子を有し、例え
ばシクロペンチル、シクロヘキシルおよびメチルシクロ
ペンチルである。

【００１７】アルコキシアルキルまたはアルコキシアル
コキシ基を表わすＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、ア
ルコキシ基（１個または複数個）およびアルキル基にそ
れぞれ好ましくは１〜６個の炭素原子、アルコキシ基
(１個または複数個)およびアルキル基にそれぞれ特に好
ましくは１〜３個の炭素原子を有し、例えばメトキシエ
チル、メトキシプロピル、エトキシエチル、プロポキシ
エチル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エト
キシエトキシおよびプロポキシエトキシである。

【００１８】Ｒ⁵およびＲ⁷は、アルキルアミノまたはジ
アルキルアミノ基を表わす場合、好ましくは−ＮＣ
Ｈ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅、−Ｎ(ＣＨ₃)₂、−Ｎ(Ｃ₂Ｈ₅)₂、ま
たは−ＮＨＣＨ(ＣＨ₃)₂である。Ｒ⁵は、アミノ−、モ
ノアルキルアミノ−およびジアルキルアミノ−置換アル
キル基を表わす場合、アミノ基に対するアルキル置換分
（１個または複数）に好ましくは１〜３個の炭素原子を
有する。そのアミノ−、モノアルキルアミノ−またはジ
アルキルアミノ置換分は好ましくは、１〜３個の炭素原
子を含むアルキル基に結合している。

【００１９】Ｒ⁵は、アミノ−、モノアルキルアミノ−
およびジアルキルアミノ−置換アルコキシ基を表わす場
合、アミノ基に対するアルキル置換分（１個または複
数）に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。そのア
ミノ−、モノアルキルアミノ−またはジアルキルアミノ
置換分は好ましくは、１〜３個の炭素原子を含むアルコ
キシ基に結合している。

【００２０】非対称中心を含む一般式Ｉの化合物につい
ては、純粋なエナンチオマーおよびラセミ混合物のいず
れもが本発明の範囲内に包含される。式Ｉにおけるラジ
カルの更なる例示は、参考例および本明細書の他所に挙
げられている特定化合物のリストに与えられている。式
Ｉの範囲内に包含される化合物の例を次の第１表に示
す。参考例８、１３および１４に例示した化合物は式Ｉ
の好ましい化合物であり、またその場合に、カルボキシ
基は塩の形をとってもよい。参考例１３および１４に例
示した化合物が特に好ましい。そのカルボキシ基は塩の
形をとってもよい。

【００２１】

【表１】

【００２２】

【表２】

【００２３】

【表３】

【００２４】

【表４】

【００２５】本発明は、式Ｉの化合物がそれらの作用を
発揮する前に代謝されることを考慮に入れている。かか
る代謝はベンズイミダゾール核の１位のＮ−置換分にお
いて生起する可能性がある。更に、ＸがＳである本発明
化合物は、ＸがＳＯである化合物に代謝された後にそれ
らの抗分泌活性を発揮するものと考えられる。更にＸが
ＳＯである式Ｉの化合物はすべて生物に投与後別の反応
性のものに代謝的にあるいは純化学的に変換された後に
それらの抗分泌作用を発揮するものと考えられる。それ
故同じことがＸがＳである式Ｉの化合物についてもいえ
るが、その場合は対応するＸがＳＯである式Ｉの化合物
への初期変換を経由する。

【００２６】製造式Ｉの化合物は次のようにして製造され得る。Ａ．式II

【化１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸ
は式Ｉについて定義されたとおりであり、またＭは金属
陽イオン例えばＮａ⁺、Ｋ⁺およびＬｉ⁺または第４級ア
ンモニウムイオン例えばテトラブチルアンモニウムなど
である）で示される化合物を式III

【化１２】（式中、Ｒ⁵およびＲ⁹は式Ｉについて定義されたとおり
であり、またＹはハロゲン例えばＣｌ、ＢｒまたはＩな
ど、または官能的に等価の基である）で示される化合物
と反応させる。

【００２７】式IIの化合物と式IIIの化合物は保護気体
の下で水の非存在下に行うのが適している。適当な溶媒
は炭化水素例えばトルエンおよびベンゼン、およびハロ
ゲン化炭化水素例えばメチレンクロライドおよびクロロ
ホルムなどである。式IIおよびIIIの化合物の反応は、
周囲温度乃至反応混合物の沸点の温度で行うことができ
る。

【００２８】Ｂ．式Ｉ

【化１３】（式中、ＸはＳであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味を有する）で示さ
れる化合物を酸化して式Ｉ（式中ＸはＳＯである）の化
合物とする。この酸化は、硝酸、過酸化水素、過酸類、
過エステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼ
ン、Ｎ−ハロスクシンイミド、１−クロロベンゾトリア
ゾール、次亜塩素酸ｔ−ブチル、ジアザビシクロ−
〔２,２,２〕−オクタン臭素錯体、メタ過沃素酸ナトリ
ウム、二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸
セリウムアンモニウム、臭素、塩素、およびスルフリル
クロライドより成る群より選ばれる酸化剤を用いて行う
ことができる。この酸化は通常、酸化剤が被酸化物に対
し若干過剰に存在する溶媒中で行われる。この酸化はま
た、酸化酵素を用いて酵素的に、あるいは適当な微生物
を用いて微生物学的に行うこともできる。

【００２９】Ｃ．式Ｉ（式中Ｒ⁹はＨである）の化合
物の製造のために、式IV

【化１４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸ
は式Ｉについて定義されたとおりである）で示される化
合物を式ＶＲ⁵ＣＯＯＨＶ（式中、Ｒ⁵は前記式Ｉについて定義されたとおりであ
る）で示される化合物またはその活性化誘導体と反応さ
せる。

【００３０】式IVの化合物と式Ｖの化合物との反応は、
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に（および所
望によりＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
をも共存させて）直接行うか、あるいは化合物Ｖの活性
化体、例えば酸ハライドまたは混合無水物またはカーボ
ネートなどを用いて行うのが適している。適当な溶媒
は、炭化水素例えばトルエンおよびベンゼン、またはハ
ロゲン化炭化水素例えばメチレンクロライドおよびクロ
ロホルムまたは極性溶媒例えばアセトン、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）お
よびピリジンなどである。式IVおよびＶの化合物の反応
は−１５℃乃至反応混合物の沸点の温度で行うことがで
きる。

【００３１】Ｄ．式Ｉの化合物（式中Ｒ⁹はＨであ
り、またそのラジカルＲ⁵にアミノ、モノアルキルアミ
ノまたはジアルキルアミノ置換分を含む)の製造のため
に、式VI

【化１５】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは
式Ｉについて定義されたとおりであり、またＺはハロゲ
ン例えばＣｌ、または官能的に等価の基である)で示さ
れる化合物を式

【化１６】（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一かまたは異なりそしてＨ
または１〜６個の炭素原子を含むアルキルを表わす）で
示される化合物と反応させる。この反応は、適当な溶媒
例えばアセトンまたはアセトニトリル中、周囲温度乃至
反応混合物の沸点の温度で行われる。

【００３２】Ｅ．式Ｉ（式中Ｒ⁹はＨであり、そして
Ｒ⁵は１〜６個の炭素原子を含むモノアルキルアミノで
ある）化合物の製造のために、式

【化１７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸ
は式Ｉについて定義されたとおりである）で示される化
合物を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ¹³ VII （式中、Ｒ¹³は、１〜６個の炭素原子を含むアルキルで
ある）で示される化合物と反応させる。

【００３３】式VIIの化合物の式IVの化合物との反応
は、直接に、あるいは所望により適当な塩基例えばピリ
ジンまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの存在
下に行われる。適当な溶媒は炭化水素例えばトルエンお
よびベンゼン、またはハロゲン化炭化水素例えばメチレ
ンクロライドおよびクロロホルムなどである。式IVおよ
びVIIの化合物の反応は、周囲温度乃至反応混合物の沸
点の温度で行うことができる。

【００３４】Ｆ．式Ｉの化合物中のＲ⁵置換分におけ
る保護基の除去：これは当業者に周知の様々な方法で行
うことができる。すなわち、例えば、モノヒドロキシア
ルキルは加水分解により除去できるエステル基として保
護することができ、ジェミナル（geminal）ジヒドロキ
シ−アルキルまたはジェミナルジヒドロキシ−アルコキ
シ基は酸加水分解により除去することができるアセトナ
イドとして保護することができる。Ｒ⁵としてのアミノ
−およびモノアルキルアミノ−アルキルまたはアミノ−
およびモノアルキルアミノ−アルコキシは酸処理により
除去できる第４級−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏ
ｃ）により保護でき、そしてＲ⁵としてのカルボキシア
ルキルまたはカルボキシ−アルコキシ基は加水分解によ
り除去できるエステルとして保護することができる。

【００３５】プロセス条件および出発物質に応じて、式
Ｉの最終生成物は遊離塩基としてあるいは塩として得ら
れる。これら最終生成物の遊離塩基および塩のいずれも
が本発明の範囲内に包含される。すなわち、ヘミ、モ
ノ、セスキまたはポリ水加物のほかに塩も得ることがで
きる。これら新規化合物の酸付加塩は、自体公知の方法
により塩基性剤例えばアルカリを用いるかまたはイオン
交換によって遊離塩基に転化することができる。得られ
た遊離塩基は有機または無機酸と塩を形成することもで
きる。酸付加塩の調製には、適当な治療的に許容し得る
塩を形成するような酸を用いるのが好ましい。

【００３６】かかる酸の例は、ハロゲン化水素酸、硫
酸、燐酸、硝酸および過塩素酸；脂肪族、脂環式、芳香
族または複素環式カルボキシルまたはスルホン酸、例え
ば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、
フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸、サリチル酸またはｐ−アミノサリチ
ル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン
酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ナフチルスルホン酸またはスルファニル酸類、メチ
オニン、トリプトファン、リジンまたはアルギニンなど
である。

【００３７】新規スルフイド化合物のこれらの、あるい
はその他の塩、例えばピクリン酸塩は、得られた遊離塩
基の精製剤として役立てることができる。それら塩基の
塩を形成し、溶液から分離した後遊離塩基を新たな塩溶
液からより高純度に回収することができる。ラセミ体は
既知の方法、例えば光学活性溶媒からの再結晶、微生物
の使用、分離可能な（例えばジアステレオマーの異なる
溶解度に基づき分離）ジアステレオマー塩を形成する光
学活性酸との反応、置換分中の窒素または酸素原子の光
学活性の活性化カルボン酸（例えば酸クロライド）によ
るアシル化とそれに続くクロマトグラフィ分離および脱
アシル化などによって分離することができる。

【００３８】塩形成に適した光学活性酸はＬ−体および
Ｄ−体の酒石酸、ジ−ｏ−トリル−酒石酸、リンゴ酸、
マンデル酸、カンファースルホン酸またはキニン酸であ
り、またアシル化に適しているのはＯ−メチルマンデル
酸である。２つの対掌体のうち活性な方の部分を単離す
るのが好ましい。ジアステレオマー混合物（ラセミ体混
合物）の場合にはこれらをクロマトグラフィまたは分別
結晶により立体異性（ジアステレオマー）の純粋なラセ
ミ体に分離することができる。

【００３９】方法Ａ〜Ｅに用いられる出発物質は一部の
ケースでは新規である。しかしながら、これらの新規出
発物質は自体知られた方法により得ることもできる。式
III、IV、Ｖ、VIおよびVIIの出発物質は既知の方法によ
り得ることができる。すなわち、式IIIの出発物質は、
後で例示されるように、ＺｎＣｌ₂の存在下にケト含有
化合物Ｒ⁹ＣＨＯで処理することにより酸クロライドＲ⁵
ＣＯＣｌから得ることができる。式VIの出発物質は、式
IVの化合物をω−ハロゲン化カルボン酸ハライドと反応
させることにより製造することができる。式IVの出発物
質は後述の「中間体の製造」で例示されるように製造す
ることができる。方法Ｂに用いられる出発物質は、方法
Ａにより得ることができる。本発明を次の参考例および
実施例により説明する。

【００４０】参考例１酢酸〔２−〔〔(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−
ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル〕メチルエステルナトリウム塩の
製造（方法Ａ）Ｈ₂Ｏ（２０ml）に溶解したＮａＯＨ（０.４８ｇ，０.
０１２モル）に撹拌しながら、２−〔〔(３,５−ジメチ
ル−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィ
ニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１.８９ｇ，０.０
０６モル）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム
（２.０４ｇ，０.００６モル）を添加した。その混合物
を周囲温度で約５分間撹拌した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０m
l）で３回抽出した。分離後、合一したＣＨ₂Ｃｌ₂相を
Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて
油状物を得た。残渣油をトルエン（４０ml）に溶解しそ
して＋６０℃に加熱した。加熱トルエン（１０ml）に溶
解したクロロメチルアセテート（０.７２ｇ，０.００６
６モル）を保護気体および撹拌の下に添加した。その溶
液を＋６０℃で一夜放置した。そのトルエンを蒸発さ
せ、そして残渣油をＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂（５：９
５）を溶出剤として用いるシリカカラムでのクロマトグ
ラフィにかけ、次いで生成物をイソプロピルエーテルか
ら再結晶して生成物（０.３９ｇ，１７％）を得た。得
られた標題化合物の同定は、ＮＭＲで確認した。

【００４１】参考例２〜６後記参考例２〜６に列挙した化合物を参考例１に例示し
た方法を用いて製造した。参考例７アジピン酸〔２−〔〔(３,５−ジメチル−４−メトキシ
−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル〕メチルモノエステルナト
リウム塩の製造（方法Ａにより合成された）アジピン酸〔２−〔〔(３,
５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチ
ル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル〕メチルクロロメチルエステル（０.６０ｇ，０.０
０１１モル）を５０％水性アセトニトリル（４０ml）に
溶解し、そして３当量の水性ＮａＯＨを連続撹拌しなが
ら徐々に添加した。アセトニトリルを蒸発させ、残渣を
ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、そして残った水を蒸発させて油状
残渣を得た。酢酸エチル−エタノールを溶出剤として用
いるＳｉＯ₂でのクロマトグラフィにより目的化合物
（０.０２ｇ）を得た。生成物の同定はＮＭＲで確認し
た。

【００４２】参考例８テレフタール酸〔２−〔〔(４−メトキシ−３,５−ジメ
チル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル〕−メチルモノエステ
ルナトリウム塩の製造（方法Ｃ）ＴＨＦ（５０ml）中のテレフタール酸（１６６ｇ，０.
０１モル）にジイソプロピルエチルアミン（２.６ｇ，
０.０２モル）を添加し、そしてその混合物を−１０℃
に冷却した。ＴＨＦ（２０ml）に溶解したイソブチルク
ロロホルメート（１.３６ｇ，０.０１モル）を撹拌下に
添加した。添加後、混合物の温度を＋１５°に高め、そ
してＴＨＦ（２０ml）に溶解した〔２−〔〔(４−メト
キシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕ス
ルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕
メタノールを滴加した。その混合物を室温で２時間撹拌
した。ＴＨＦを蒸発させ、そして残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶
解しそして水洗した。分離後、ＣＨ₂Ｃｌ₂相を蒸発させ
た。残渣油を酢酸エチルに溶解し、Ｈ₂Ｏを添加しそし
てpHをＮａＯＨ（１Ｍ）で２.５に調節した。分離後、
酢酸エチル相を蒸発させ、そして残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶
解し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて目
的化合物（収量０.８ｇ，１６％）を得た。得られた標
題化合物の同定はＮＭＲで確認された。

【００４３】参考例９Ｎ,Ｎ−ジメチル−β−アラニン〔２−〔〔(４−メトキ
シ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スル
フイニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕−
メチルエステルの製造（方法Ｃ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−β−アラニン（０.７６ｇ，０.００
５モル）とＮ−メチルモルホリン（０.９９ｇ，０.０１
モル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ml）を添加した。その溶液を
−１０℃に冷却し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ml）に溶解
したイソブチルクロロホルメート（０.６８ｇ，０.００
５モル）を不活性雰囲気下に添加した。その溶液を−１
０℃で約２０分間撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ml）に溶
解した〔２−〔〔(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２
−ピリジニル）メチル〕−スルフイニル〕−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル〕メタノールを−１０℃で混
合無水物に滴加した。その溶液を−１０°で２時間撹拌
し、そして温度をその後室温まで上げた。ＮａＯＨ溶液
（２５ml，０.２Ｍ）を撹拌下に添加し、そしてその混
合物を約５分間撹拌した。分離後、ＣＨ₂Ｃｌ₂相をＮａ
₂ＳＯ₄で撹拌し、濾過し、そしてその溶液を蒸発させて
目的化合物（収量０.７ｇ，３２％）を得た。標題化合
物の同定はＮＭＲで確認した。融点：＞２３０°。

【００４４】参考例１０および１２第２表中の参考例１０および１２に列挙された化合物を
方法Ｃにより製造した。参考例１３および１４第２表中の参考例１３および１４に列挙された化合物は
方法Ｃにより製造することができる。

【００４５】参考例１１Ｎ,Ｎ−ジエチルグリシン〔２−〔〔(４−メトキシ−
３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフイ
ニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕−メチ
ルエステル（方法Ｃ）〔２−〔〔(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリ
ジニル）メチル〕スルフイニル〕−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル〕メタノール（３.５ｇ，０.０１０モ
ル）、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２.１
ｇ，０.０１０モル）、Ｎ,Ｎ−ジエチルグリシン塩酸塩
（１.７ｇ，０.０１０モル）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（１.３ｇ，０.０１１モル）のピリジン（７５
ml）中混合物を３９時間室温で撹拌した。析出したＮ,
Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を濾別した。その濾液を蒸発
させ、そして残渣をジクロロメタンに溶解した。そのジ
クロロメタン溶液を水（２５ml）に溶解したＮａＯＨ
０.０８０ｇ（０.００２０モル）で洗浄した後１回水
（２５ml）洗した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾
過し、そして溶媒を蒸発させて目的化合物を得た。生成
物の同定はＮＭＲで確認した。

【００４６】

【表５】

【００４７】

【表６】参考例１〜１４による化合物についての同定データを下
記第３表に示す。

【００４８】

【表７】

【００４９】

【表８】

【００５０】

【表９】

【００５１】実施例（中間体の製造）クロロメチルベンゾエートの製造：ベンジルクロライド
（３５ｇ，０.２５モル）および融解ＺｎＣｌ₂（１.０
ｇ，０.００７３モル）を乾燥パラホルムアルデヒド
（７.５ｇ，０.７５モル）の存在下に２時間加熱して得
られた油状物を真空蒸留して目的化合物を得た（１７５
ｇ，４１％）。生成物の同定はＮＭＲで確認した；δ
（500MHz：CDCl₃）6.0（s, 2H）、7.5（dd, 2H）、7.65
（t, 1H）、8.1（d, 2H）。

【００５２】〔２−〔〔(４−メトキシ−３,５−ジメチ
ル−２−ピリジニル）メチル）−スルフイニル〕−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル〕メタノールの製造２−〔〔(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジ
ニル）メチル）スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール（３.１５ｇ，１０ミリモル）とＮ,Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン（１２０mg，１ミリモル）をメチレンクロ
ライド（５０ml）に溶解した。ホルムアルデヒドの溶液
（５Ｍ，１０ml，５０ミリモル）を添加し、そしてその
混合物を激しく２分間に撹拌した。相分離しそしてメチ
レンクロライド溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過
しそして蒸発乾固した。わずかに赤色の残渣は本質的に
純粋な油状物の標題化合物であった。NMR：500MHz、CDC
l₃、δ：2.15、 2.27、 3.70、 4.89、 5.89、 7.33、 7.63、
7.96。

【００５３】生物学的試験有意識犬における胃酸分泌に対する生体内抑制作用試験
方法慢性胃瘻犬を用いた。これらの犬に外科的に、胃内に胃
カニューレを設けると共に試験化合物を直接十二指腸内
投与するために用いられる十二指腸瘻を設けた。外科手
術後４週間の回復期間を待って、各犬について１週間に
１回試験を行った。各試験の１８時間前に、食物と水を
取り去った。０.５％ Methocel^R（９０ＨＧ１５００
０，Dow Chem Corp）に懸濁した試験化合物を胃用チュ
ーブを用いて経口投与するかまたは十二指腸瘻を通して
カテーテルを介して十二指腸内投与した。１時間後、個
別の用量（４００〜６００マイクロモル／kg，時）でヒ
スタミンを連続注入することにより胃酸分泌を誘起させ
ると、最大胃酸分泌の約９０％が生じる。その胃液を自
由流通式に胃カニューレから連続３０分間サンプルとし
て２時間集めた。それらサンプルをRadiometer自動滴定
器を用いて、０.１ＭＮａＯＨでpH７.０に滴定し、そ
して酸出力を計算した。酸分泌抑制率（％）は各犬につ
いてビイクルのみを与えた対照試験での酸出力を比較す
ることにより計算した。各化合物についてのピーク抑制
作用を測定した。試験結果を下記第４表に示す。

【００５４】

【表１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者リンドベルイ，ペル・レンナートスウエーデン国エス−43612イヨーテボルイ．クナツペハル64 (72)発明者スンデン，ギユンネル・エリサベートスウエーデン国エス−41712イヨーテボルイ．エーケトレガタン24アー

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔式中、Ｘは−Ｓ−または−ＳＯ−であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およ
びＲ⁴（それらは同一かまたは異なる）は、 (ａ) Ｈ (ｂ) １〜６個の炭素原子を含むアルキル (ｃ) ３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル (ｄ) １〜６個の炭素原子を含むアルコキシ (ｅ) 各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含むアル
コキシアルキル (ｆ) 各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含むアル
コキシアルコキシ (ｇ) ハロゲンであり；Ｒ⁶およびＲ⁸は同一かまたは異なりそして (ａ) Ｈ (ｂ) １〜６個の炭素原子を含むアルキルより選ばれ；Ｒ⁷は (ａ) Ｈ (ｂ) １〜７個の炭素原子を含むアルキル (ｃ) １〜７個の炭素原子を含むアルコキシ (ｄ) フェニルである〕で示される化合物（ただしＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸がＨである化合物を除く）。
【請求項２】ＸがＳＯである請求項１記載の化合物。
【請求項３】ＸがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が同一であるか
または異なり、そして (ａ) Ｈ (ｂ) １〜６個の炭素原子を有するアルキル (ｃ) アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有するアル
コキシより選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がＨ、１〜６個
の炭素原子を含むアルキル、または１〜６個の炭素原子
を含むアルコキシである請求項１記載の化合物。
【請求項６】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がすべてＨであ
る請求項１記載の化合物。
【請求項７】Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴がＨであってＲ²がＯ
ＣＨ₃であるか、またはＲ¹、Ｒ²およびＲ⁴が水素であっ
てＲ³がＯＣＨ₃である請求項１記載の化合物。
【請求項８】Ｒ⁷が１〜６個の炭素原子を含むアルキ
ルまたは１〜６個の炭素原子を含むアルコキシである請
求項１記載の化合物。
【請求項９】ピリジン断片が【化２】である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】ピリジン断片が【化３】である請求項１記載の化合物。