KR950009858B1 - 신규의 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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호칸 시구르트 라르손
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
신규의 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
[설명]
[발명의 분야]
본 발명의 목적은 외인성으로 또는 내인성으로 자극된 위산 분비를 억제함으로써 소화성 궤양을 예방 및 치료하는데 사용할 수 있는 신규 화합물 및 치료학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 치료학적으로 혀용되는 그의 염의 포유 동물 및 인체 내에서의 위산 분비 억제 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명에 의한 화합물은 위염, 위궤양 및 십이지장 궤양을 포함한, 포유 동물 및 인체 내에서의 위장염 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한 본 화합물은 예를 들면 가스트린 분비 과다로 인한 다발성 위궤양(gastrinoma)환자, 급성 상부 위장 출혈 환자 및 만성 및 과잉 에탄올 소모 병력 환자에서 위 분비 억제 효과가 요구되는 기타 위장 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명에 의한 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 그의 염을 하나 이상 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이와 같은 신규 화합물의 제조방법, 본 발명에 의한 화합물 제조에서의 신규 중간체 및 활성 화합물의 상기한 의학용 제약 조성물 제조 용도에 관한 것이다.
[선행기술]
위산 분비 억제용으로 의도된 벤즈이미다졸 유도체는 영국 특허 명세서 제1,500,043호 동 제1,525,958호, 미합중국 특허 제4,182,766호, 유럽 특허 명세서 제0,005,129호 및 벨기에왕국 특허 명세서 제890,024호에 기재되어 있다. 특이적 위장염 질환의 치료 또는 예방용으로서 제안된 벤즈이미다졸 유도체는 유럽 특허 공개 공보 제0,045,200호에 기재되어 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명자들은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염이 포유 동물 및 인체 내에서 위산 분비의 억제제로서 유효함을 발견하였다.
Figure kpo00001
상기 식에서 X는 -S- 또는 -SO-이고, R1, R2, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, (a) H, (b) C1-6알킬, (c) C3-7시클로알킬, (d) C1-6알콕시, (e) C1-3알콕시-C1-3알킬, (f) C1-3알콕시-C1-3알콕시, (g) 할로겐, (h) -CN, (i) -CF3, (j) -NO2, (k) -COR10[여기에서, R10은 (a) C1-6알킬 및 (b) C1-6알콕시기임], (1) C1-6알킬티오, (m) C1-7알킬술피닐, (n) 아릴, (o) 아릴-C1-6알킬, (p) 아릴옥시, (q) 1-6개의 할로겐 원자를 함유하는 할로-C1-6알콕시, (r) 아릴-C1-6알콕시, 또는 (s) R1과 R2, R3또는 R3과 R4가 벤즈이미다졸 고리 중의 인접한 탄소 원자와 함께 1개 이상의 5-, 6- 또는 7-원고리를 형성하는데, 이 고리들은 각각 포화 또는 불포화될 수 있고, N, S 및 O중에서 선택되는 0-3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 이때 각 고리는 C1-3알킬 및 할로겐 중에서 선택되는 1-10개, 적합하기로는 1-6개 또는 1-4개의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 상기한 치환체 중 2 또는 4개는 함께 1또는 2개의 옥소기
Figure kpo00002
를 형성함으로써 R1과 R2, R2와 R3또는 R3과 R4가 벤즈이미다졸 고리 중의 인접한 탄소 원자와 함께 2개의 고리를 형성하는 경우에는 고리는 서로 축합될 수 있고, R5는 (a) C1-6알킬, (b) 모노-또는 디히드록시-치환 C1-6알킬, (c) 임의로 염산염과 같은 염 형태의, 아미노-, 모노-C1-3알킬-아미노-, 및 디-C1-3알킬-아미노-치환 C1-6알킬, (d) 임의로 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 염 형태의, 가르복시-치환 C1-7알킬, (e) C3-7시클로알킬, (f) C1-6알콕시, (g) 모노-또는 디히드록시 치환 C1-6알콕시, (h) 임의로 염산염과 같은 염 형태의, 아미노-, 모노-C1-3알킬-아미노-, 및 디-C1-3알킬-아미노-치환 C1-6알콕시, (i) 임의로 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 염 형태의, 카르복시-치환 C1-7알콕시, (j) C1-3알콕시-C1-3알콕시, (k) C1-6알킬아미노, (1) 디-C1-4알킬아미노, (m) 염 형태 및 임의로 에스테르화 형태, 모노- 또는 디-C1-4알킬 에스테르 형태, 또는 모노- 또는 디벤질 에스테르 형태의 모노- 또는 디카르복시-치환 C1-4알킬아미노, (n) 서로 동일하거나 또는 상이하고, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, CF3, C2-5알카노일, C2-5알콕시카르보닐 및 카르복시(존재하는 카르복시기는 임의로 Na염과 같은 염 형태일 수 있음) 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 아릴, (o) 서로 동일하거나 또는 상이하고, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, CF3, C2-6알카노일, C2-5알콕시카르보닐 및 카르복시(존재하는 카르복시기는 임의로 Na염과 같은 염 형태일 수 있음)중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 아릴옥시, (p) 아릴-C1-6알콕시기[여기에서 아릴 부분은 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 카르복시(존재하는 카르복시기는 임의로 Na염과 같은 염 형태일 수 있음) 중에서 선택되는 서로 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환됨]이고, R6및 R8은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, (a) H, 및 (b) C1-6알킬기 중에서 선택되고, R7은 (a) H, (b) C1-7알킬, (C) C1-7알콕시, (d) 아릴, (e) 아릴-C1-7알킬, (f) 아릴옥시, (g) 아릴-C1-7알콕시, (h) C1-7알케닐옥시, (i) C1-7알키닐옥시, (j) 알킬부분에서 1-7개, 바람직하게는 1-3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오, (k) 아릴티오, (l) 알킬 부분에서 1-7개, 적합하기로는 1-3개의 탄소 원자를 함유하는 아릴알킬티오, (m) 각 알킬 부분에서 1-7개, 적합 하기로는 1-3개의 탄소 원자를 함유하는 디알킬아미노, (n) 모르폴리노, 또는 (o) 피페리디노기이거나, 또는 R6과 R7, 또는 R7과 R8은 피리딘 고리 중의 인접 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는데, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 임의로 알킬화된 질소 원자를 함유할 수 있고, R9는 (a) H, 또는 (b) C1-4알킬기이되, 단 (a) (a1) R1과 R4가 모두 수소이고, (a2) R2와 R3이 수소, 알킬, 알콕시, CF3또는 COR10으로 되는 군 중에서 선택되고, (a3) R5가 알킬, 산 형태의 카르복시-치환 알킬, 아미노-치환 알킬기이거나 또는 R5가 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 CF3에 의해 임의로 치환된 아릴기라는 조건이 동시에 충족되는 경우에는, R7은 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기여야 하고, (b) R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8과 R9가 수소이고, X가 S인 경우에는, R5는 2-메틸프로폭시기가 아니여야 한다.
또한, 본 발명에는 일반식(Ⅰ)의 화합물과 동일한 발명 양상을 갖는 하기 실시예 2 및 3에 의한 두개의 화합물이 포함된다.
술폭시드(X=SO)인 본 발명의 화합물은 황 원자에서 비대칭 중심을 갖는데, 즉 이들 화합물은 2개의 광학 이성질체(에난티오머)로서 존재하거나, 또는 이들이 역시 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 경우에 이 화합물은 2개이상의 부분입체 이성질체 형태를 가지며, 이들 각각은 2개의 에난티오머 형으로 존재하게 된다.
순수한 에난티오머, 라세미 혼합물(에난티오머 각각의 50%)과 각 에난티오머의 불균등 혼합물은 모두 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 가능한 부분입체 이성질체 형태(순수한 에난티오머 또는 라세미 혼합물)는 모두 본 발명의 범위에 속한다.
황화물(X=S)인 본 발명의 화합물은 상기한 바와 같이, 1개 이상의 비대칭 탄소원자로 인해 비대칭될 수 있다. 가능한 상이한 부분입체 이성질체 형태, 순수한 에난티오머와 라세미 혼합물도 본 발명의 범주에 속한다.
상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 중 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물이다.
1. X가 -SO-인 화합물.
2. X가 -S-인 화합물.
3. R1, R2, R3및 R4가 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, (a) H, (b) C1-6알킬, (c) C1-6알콕시기이거나, 또는 (d) R2와 R3이 벤즈이미다졸 고리 중의 인접한 탄소 원자와 함께 탄소 원자만을 함유하는 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 고리를 형성하거나, 또는 (e) R2와 R3이 벤즈이미다졸 고리 중의 인접한 탄소 원자와 함께 탄소 원자와 산소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 경우 중에서 선택되는 화합물.
4. R1, R2, R3가 R4가 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시기인 화합물.
5. R1가 R4가 H이고, R2와 R3이 모두 C1-6알킬기인 화합물.
6. R5가 C1-6알킬(특히, 메틸) ; C1-6알콕시 ; 아릴(특히, 비치환이거나 또는 적합하기로는 염 형태의 카르복시기에 의해 치환된 페닐기) ; 모노- 및 디히드록시치환 C1-6알킬, 모노- 및 디히드록시 치환 C1-6알콕시 ; 카르복시 치환 C1-7알킬(여기서 카르복시기는 염 형태로 존재한다. ) ; 카르복시 치환 C1-7알콕시(여기서 카르복시기는 염 형태로 존재한다) ; 모노-또는 디카르복시 치환 C1-4알킬아미노 ; 아미노-, 모노-C1-3알킬-아미노- 및 디-C1-3알킬-아미노-치환 C1-6알킬(임의로 염산염과 같은 염 형태일 수 있음) ; 및 아미노-, 모노-C1-3알킬-아미노- 및 디-C1-3알킬-아미노-치환 C1-6알콕시기(임의로 염산염과 같은 염 형태일 수 있음)인 화합물.
7. R5가 카르복시기로 치환된, 바람직하게는 페닐 고리의 4 위치에서 카르복시기로 치환된 페닐기인 화합물.
8. R5가 염 형태의 디-C1-3알킬-아미노-치환 C1-6알킬기인 화합물.
9. R5가 염 형태의 디-C1-3알킬-아미노-치환 C1-6알콕시기인 화합물.
10. R1, R2, R3과 R4가 모두 H인 화합물.
11. R2와 R3이 H인 경우, R1과 R4가 C1-6알킬기인 화합물.
12. R1, R3과 R4가 H이고 R2가 OCH3이거나, 또는 R1, R2와 R4가 H이고, R3이 OCH3인 화합물.
13. R7이 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시기인 화합물.
14.R7이 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시기인 화합물.
15. R7이 C1-6알콕시기인 화합물.
16. R9가 H 또는 CH3, 특히 H인 화합물.
17. 벤즈이미다졸 핵 중 1위치의 바람직한 치환체가 -CH(CH3)OCOOC2H5, -CH2OCOOC2H5, -CH2OCOOCH2CH(CH3)3, -CH2OCOOCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OCOCH2CH2CH2CH2COO-Na+,
Figure kpo00003
-CH2OCOCH2N(CH3), -CH2OCOCH2N(C2H5)2, -CH2OCOCH2CH2N(CH3)2, -CH2OCOCH2CH2N(C2H5), -CH2OCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2OCOOCH2CH2N(CH3)2, -CH2OCOOCH2N(CH3)2, -CH2OCONHCH2COOH 또는
Figure kpo00004
이며 이때 아미노-함유기는 임의로 염 형태이고, 카르복시기는 임의로 염 또는 에스테르 형태인 화합물.
18. 바람직한 벤즈이미다졸 구조는 다음과 같다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
부가의 바람직한 화합물은 상기 1-18에서 명시한 X와 R1-R10기 중 일부 또는 모두에 대해 기재한 바람직한 정의를 조합하여 얻는다. 특히 바람직한 조합의 예로서는 다음과 같은 것들을 들 수 있다.
19. 1, 3, 6, 14와 18의 조합.
20. 피리딘 단편으로서 바람직한 것은 다음과 같다.
Figure kpo00007
21. 특히 바람직한 피리딘 단편은
Figure kpo00008
이다.
22. 바람직한 피리디닐메틸술피닐 벤즈이미다졸 부분은 다음과 같다.
Figure kpo00009
23. R6및 R8기로서 바람직한 것은 H, CH3및 C2H5이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R10의 정의에서 알킬기는 바람직하게는 특히 C1-4저급 알킬기, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸기이다.
R1, R2, R3, R4, R7및 R10의 정의에서 알콕시기는 바람직하게는 특히 C1-3저급알콕시기, 예를들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시기이다.
R1, R2, R3, R4, 및 R5의 정의에서 할로겐은 바람직하게는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오드이다.
R1, R2, R3, R4및 R7이 알킬티오 또는 알킬술피닐기를 나타낼때 알킬기는 바람직하게는 특히 C1-4저급알킬기, 예를 들면 메틸티오, 메틸술피닐, 에틸티오, 에틸술피닐, 이소프로필티오, n-부틸술피닐 또는 이소부틸티오기이다.
아릴기를 나타내는 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R7은 10개 이하, 특히 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 것, 예를 들면 페닐기이다.
아릴옥시기를 나타내는 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R7은 바람직하게는 10개 이하, 특히 적합하기로는 6개이하의 탄소 원자를 갖는 것, 예를 들면 페녹시기이다.
아릴알킬 또는 아릴알콕시기를 나타내는 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R7은 아릴기에서 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는, 아릴기에서의 탄소 원자수가 6개이고, 알킬기 또는 알콕시기에서의 탄소 원자수가 각각 1-3개인 것, 예를들면 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐메톡시, 페닐에톡시, 페닐프로필 및 페닐 이소프로폭시기이다.
시클로알킬기를 나타내는 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 바람직하게는 3-7개, 특히 바람직하게는 5-6개의 탄소 원자를 갖는 것, 예를 들면 시클로펜틸, 시클로헥실 및 메틸시클로펜틸기이다.
알콕시알킬 또는 알콕시알콕시기를 나타내는 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 바람직하게는 알콕시기(들) 및 알킬기에서의 탄소 원자수가 각각 1-6개, 특히 바람직하게는 1-3개인 것, 예를 들면 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시에톡시 및 프로폭시에톡시기이다.
알케닐옥시 또는 알키닐옥시기를 나타내는 R7은 바람직하게는 2-7개, 특히 바람직하게는 3-4개의 탄소원자를 갖는 것, 예를 들면 알릴옥시, 프로파르길옥시, 2-부테닐옥시 및 2-부티닐옥시기이다.
R1과 R2, R2와 R3및 R3과 R4에 의해 형성된 고리 구조의 예로서는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -(CH2)5, -CH=CH-CH=CH-, -CH2COCH2-, OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -CH=CH-CH=N-, -COCH2CO-, -SCH2CH2-, -SCH2S-, -SCH2CH2S- 및 -C(CH3)2-CO-C(CH3)2-를 들수 있다.
포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 고리를 나타내는 R6과 R7또는 R7과 R8은 바람직하게는 포화 카르보시클릭 고리 또는 피리딘 고리 중 4위치에서 하나의 산소원자를 함유하는 포화 고리, 예를 들면 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -O-CH2CH2- 또는 -O-CH2CH2CH2- 이다.
알킬아미노 또는 디알킬아미노기를 나타내는 R5및 R7은 바람직하게는 -NHCH3, -NHC2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2또는 -NHCH(CH)2이다.
아미노-, 모노알킬아미노- 및 디알킬아미노- 치환 알킬기를 나타내는 R5기는 아미노기 상의 알킬 치환체(들)의 탄소 원자수가 1-3개인 것이 바람직하다. 아미노-, 모노알킬아미노- 또는 디알킬아미노 치환체는 1-3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기에 결합되는 것이 바람직히다.
아미노-, 모노알킬아미노- 및 디알킬아미노-치환 알콕시기를 나타내는 R5기는 아미노기 상의 알킬 치환체(들)의 탄소 원자수가 1-3개인 것이 바람직하다. 아미노-, 모노알킬아미노- 또는 디알킬아미노 치환체는 1-3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기에 결합되는 것이 바람직하다.
비대칭 중심을 함유하는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 경우, 순수한 에난티오머와 라세미 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
상기 일반식(Ⅰ)의 기에 대한 추가 예가 하기 실시예 및 본 명세서의 기타 부분에서 명시한 화합물의 목록에 나타나 있다.
하기 표 1에 본 발명에 범위에 포함되는 화합물의 예를 나타내었다.
본 발명에 의한 화합물 중 바람직한 화합물은 하기 실시예 8, 13 및 14에서 예시한 화합물이며, 여기에서 카르복시기는 염 형태일 수 있다. 실시예 13 및 14에 예시된 화합물이 특히 바람직하며, 여기에서 카르복시기는 염 형태일 수 있다.
[표 1]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 그 효과를 나타내기 전에 대사될 수 있다는 점을 고려하였다. 이와 같은 대사 작용은 벤즈이미다졸 핵 중 1위치의 N-치환체에서 일어날 수 있다. 또한, X가 S인 본 발명의 화합물은 X가 SO인 화합물로 대사된 후 분비 억제 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다. 이와 같은 고려 사항이 또한 본 발명의 일면을 이룬다.
또한, 생체에 투여 후 X가 SO인 일반식 (Ⅰ)의 화합물 모두는 다른 반응성 종으로 대사적으로 또는 순수한 화학적 변형 후 분비 억제 효과를 나타낸다. 따라서 X가 S인 화합물에 대해서도 역시 마찬가지이며, 단 X가 SO인 대응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로의 초기 변형을 경유한다. 이와 같은 고려 사항 및 반응성종 그 자체도 본 발명의 범위에 속한다.
[제조]
상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
A. 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
상기 식중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 X는 상기 일반식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, M은 Na+, K+및 Li+와 같은 금속 양이온 또는 테트라부틸 암모늄과 같은 사급 암모늄 이온이고, Y는 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐 또는 기능적으로 동등한 기이다.
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식 (Ⅲ)의 화합물과의 반응은 물 부재하에 보호 가스 분위기 중에서 행하는 것이 적합하다. 적합한 용매는 톨루엔 및 벤젠과 같은 탄화수소 및 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소이다.
일반식 (Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응은 주위 온도 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 행할 수 있다.
B. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시켜 X가 SO인 대등한 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
상기 식중, X는 S이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기 정의한 바와 같다.
이 산화 반응은 질산, 과산화수소, 과산, 퍼에스테르, 오존, 사산화이질소, 요오도조벤젠, N-할로숙신이미드, 1-클로로벤조트리아졸, t-부틸차아염소산염, 디아자비시클로-[2,2,2]옥탄 브롬 착화합물, 메타과요오드산 나트륨 이산화셀레늄, 이산화망간, 크롬산, 질산 세륨(Ⅳ)암모늄, 브롬, 염소 및 염화 술푸릴로 이루어진 군 중에서 선택되는 산화제를 사용하여 행할 수 있다. 산화 반응은 대개 용매 중에서 행하며, 여기에서 산화제는 산화시킬 생성물에 비해 약간 과량으로 첨가한다.
산화 반응은 또한 산화 효소를 사용해서 효소적으로 행하거나, 또는 적합한 미생물을 사용해서 미생물학적으로 행할 수도 있다.
C. 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 중 R9가 H인 화합물의 제조의 경우에는 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 활성화 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
상기 식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 X는 상기 일반식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
상기 일반식 (Ⅳ)의 화합물과 일반식 (V)의 화합물과의 반응은 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에, 필요에 따라서 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에서 직접 행하거나, 또는 산 할로겐화물 또는 혼합 무수물 또는 탄산염과 같은 일반식 (V)의 활성화 형태를 사용하는 것이 적합하다.
적합한 용매는 톨루엔 및 벤젠가 같은 탄화수소, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 아세톤, 디메틸 포름 아미드(DMF), 테트라히드로푸란(THF) 및 피리딘과 같은 극성 용매이다.
일반식 (Ⅳ)의 화합물과 일반식 (Ⅴ)의 화합물과의 반응은 -15℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도 사이에서 행할 수 있다.
D. R9가 H이고, R5기에서 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 치환체를 함유하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 일반식 (Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
상기 식중 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, 및 X는 상기 일반식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, Z는 Cl과 같은 할로겐 또는 기능적으로 동등한 기이고, R11및 R12는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, H 또는 C1-6알킬기이다.
상기 반응은 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 주위 온도 내지 반응 화합물의 비등온도 사이에서 행한다.
E. R9가 H이고, R5가 모노-C1-6알킬 아미노기인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 일반식 (Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00018
상기 식중, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, 및 X는 상기 일반식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, R13은 C1-6알킬기이다.
상기 일반식 (Ⅷ)의 화합물과 일반식 (Ⅳ)의 화합물의 반응은 직접, 또는 필요에 따라서 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 행한다. 적합한 용매는 톨루엔 및 벤젠과 같은 탄화수소 또는 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소이다. 일반식 (Ⅳ)의 화합물과 일반식 (Ⅷ)의 화합물과의 반응은 주위 온도 내지 반응 혼합물의 비등 온도 사이에서 행할 수 있다.
F. 일반식 (Ⅰ)의 화합물 중 R5치환체의 보호기의 유리. 이 반응은 당 업계 숙련자들에게 잘 알려진 상이한 방법으로 행할 수 있다. 그리하여, 예를 들면 모노히드록시알킬기는 가수분해에 의해 제거될 수 있는 에스테르기로서 보호될 수 있고, 이 중(geminal) 디히드록시-알킬 또는 이중 디히드록시-알콕시기는 산 가수분해에 의해 제거될 수 있고 아세토나이드로서 보호될 수 있다. R5로서의 아미노- 및 모노알킬아미노-알킬 또는 아미노- 및 모노알킬아미노-알콕시기는 산 처리에 의해 제거될 수 있는 3급-부틸옥시카르보닐(t-Boc)기에 의해 보호시킬 수 있고, R5로서의 카르복시알킬 또는 카르복시알콕시기는 가수분해에 의해 제거될 수 있는 에스테르로서 보호시킬 수 있다.
상기 일반식 (Ⅰ)의 최종 생성물은 반응 조건 및 출발 물질에 따라 유리 염기 또는 염으로서 얻어진다. 이들 최종 생성물의 유리 염기와 염은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 그리하여, 염은 1/2수화물, 1수화물, 1 1/2로 수화물 또는 다수화물로서 얻을 수 있다. 신규 화합물의 산 부가염은 공지된 방법으로, 알칼리와 같은 염기성 시약을 사용하거나, 이온 교환에 의해 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 얻은 유리 염기는 또한 유기 또는 무기산과 염을 형성시킬 수도 있다. 산 부가염을 제조하는 경우에는 치료학적으로 허용되는 적합한 염을 형성시키는데 적합한 산을 사용한다.
이와 같은 산의 예로서는 할로겐화수소산, 술폰산, 인산, 질산 및 과염소산 ; 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, p-히드록시벤조산, 살리실산 또는 p-아미노살리실산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 할로겐 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프틸술폰산 또는 술파닐산, 메티오닌, 트립토판, 리신 또는 아르기닌을 들 수 있다.
이들 신규 황화물 화합물의 염 또는 기타 염, 예를 들면 피크레이트는 얻은 유리 염기의 정제제로서 제공될 수 있다. 염기의 양을 제조하여, 용액으로 부터 분리하고, 이어서 유리 염기를 신규 염 용액으로 부터 고 순도로 회수할 수 있다.
얻은 라세미체는 공지된 방법으로, 예를 들면 광학적으로 활성인 용매를 사용한 재결정법, 미생물을 사용하는 방법, 분리될 수 있는(예를 들면 부분입체 이성질체의 상이한 용해도에 근거한 분리) 부분입체 이성질체 염을 형성하는 광학적으로 활성인 산과 반응시키는 방법, 치환체의 질소 또는 산소 원자를 광학적으로 활성인 활성화 카르복실산(예, 산 염화물)에 의해 아실화시킨 후 크로마토그래피에 의해 분리되고, 아실기를 제거하는 방법에 의해 분리할 수 있다.
염 형성에 적합한 광학적으로 활성인 산은 타르타르산, 디-o-톨릴-타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르 술폰산 또는 퀸산의 L형 및 D형이고, 아실화에 적합한 산은 o-메틸만델산이다 2개의 대장체 중 보다 활성인 부분을 단리시키는 것이 적합하다.
부분입체이성질체 혼합물(라세미체 혼합물)의 경우, 이들은 크로마토그래피법 또는 분별결정법에 의해 입체이성질체(부분입체 이성질체)적으로 순수한 라세미체로 분리시킬 수 있다.
상기 방법 A-E에서 사용된 출발 물질 중 일부는 신규한 것이다. 그러나 이들 신규 출발 물질은 공지된 방법으로 얻을 수도 있다.
일반식 (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 출발 물질은 공지된 방법으로 얻을 수 있다. 그리하여, 일반식(Ⅲ)의 출발 물질은 산 염화물 R5COCl로 부터 아래에서 예시한 바와 같이, ZnCl2의 존재하에 케토-함유화합물 R9CHO로 처리하여 얻을 수 있다. 일반식 (Ⅵ)의 출발 물질은 일반식 (Ⅳ)의 화합물을- 할로겐화 카르복실산 할로겐화물과 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식 (Ⅳ)의 출발 물질은 하기 “중간체의 제조예”에서 예시한 방법으로 제조할 수 있다.
일반식 (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물 중 일부는 신규한 것으로서, 본 발명의 일부를 구성한다. 이것은 특히 일반식 (Ⅳ)의 화합물에 적용되며, 따라서 본 발명의 일면을 이룬다.
방법 B에서 사용된 X=S를 갖는 출발 물질은 상기 방법 A에 의해 얻을 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 임상용으로 사용하는 경우에, 경구, 직장내, 비경구 또는 기타 투여 방식의 제약상 제제물로 제제화된다. 제약 제제물은 본 발명에 의한 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 함유한다. 담체는 고상, 반고상 또는 액상 희석제 또는 캡슐 형태일 수 있다. 이들 제약 제제물은 본 발명의 추가 목적이 된다. 통상적으로 활성 화합물의 양은 제제물의 0.1중량% 내지 95중량%이고, 비경구 투여용 제제물의 경우 0.2중량% 내지 20중량%, 경구 투여용 제제물의 경우 1중량% 내지 50중량%이다.
경구 투여용 투여 단위 형태로 본 발명에 의한 화합물을 함유하는 제약 제제물을 제조하는 경우에는 선택된 화합물을 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴과 같은 고상 분말 담체 또는 기타 적합한 담체 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테릴푸마르산나트륨 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 윤활제와 혼합시킬 수 있다. 이어서 이 혼합물을 과립으로 만들거나 정제로 압착시킨다. 술폭시드를 함유하는 과립제 및 정제는 투여 형태가 위에 잔존하는 한 활성 화합물을 산 분해로 부터 보호하는 장용피로 피복시킬 수 있다. 장용피는 제약상 허용되는 장용피 물질, 예를 들면 밀랍, 쉘락 또는 음이온성 필름 형성 폴리머(예, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 부분 에틸 에스테르화 메타크릴산 폴리머 등) 중에서 선택되며, 필요에 따라서 적합한 가소제와 조합할 수 있다. 이 파막에, 정제 또는 과립중에서 상이한 활성 성분들 또는 활성 화합물의 상이한 존재량을 구별하기 위하여 각종 색소를 첨가할 수도 있다.
연질 젤라틴 캡슐제는 본 발명에 의한 활성 화합물(들), 식물성 오일, 지방 또는 기타 연질 젤라틴 캡슐제에 적합한 부형제의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제는 또한 상기한 바와 같이 장용피복시킬 수도 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 활성 화합물의 과립 또는 장용피 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제에는 또한 유효 화합물을 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고상 분말 담체와 함께 함유할 수도 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 상기한 바와 같이 장용피복시킬 수 있다.
직장내 투여용 투여 단위는 중성 지방 기재와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌약 형태로 제조하거나, 활성 물질을 식물성 오일, 파라핀유 또는 기타 직장내 투여용 젤라틴 캡슐제에 적합한 부형제와 함께 함유하는 직장내 투여용 젤라틴 캡슐제 형태로 제조하거나, 기성품 마이크로 관장제 형태로 제조하거나, 또는 투여 직전에 적합한 용매 중에서 재구성 할 수 있는 건조 마이크로 관장 제제물 형태로 제조할 수 있다.
경구 투여용 액상 제제는 시럽 또는 현탁액제 형태로, 예를 들면 활성 성분을 0.2중량% 내지 20중량% 함유하고 나머지는 당 또는 당 알코올 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 되는 용액제 또는 현탁액제 형태로 제조할 수 있다. 필요에 따라서, 이와 같은 액상 제제는, 착색제, 풍미제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 기타 농후제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 또한 사용 전에 적합한 용매를 사용해서 재구성할 수 있는 건조분말 형태로 제조할 수도 있다.
비경구 투여용 용액제는 본 발명에 의한 화합물을 제약상 허용되는 용매 중에 적합하기로는, 0.1중량% 내지 10중량%의 농도로 용해시킨 용액제로서 제조할 수 있다. 이들 용액제에는 또한 안정화제 및(또는) 완충제를 함유시킬 수도 있으며, 상이한 단위 투여량의 앰플 또는 바이알 중에 제조할 수 있다. 비경구 투여용 용액제는 또한 사용 직전에 적합한 용매를 사용하여 재구성할 수 있는 건조 제제물로서 제제화할 수도 있다.
전형적인 활성 물질의 1일 투여량은 광범위하게 변화되며, 예를 들면 각 환자의 개인적인 요구 조건, 투여 경로 및 질병과 같은 각종 요인에 좌우된다. 일반적으로, 경구 및 비경구 투여량은 1일에 활성물질 5 내지 500mg이다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 설명한다.
[실시예 1]
아세트산, [2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]메틸 에스테르 나트륨염의 제조(방법 A)
H2O 20ml중에 용해시킨 NaOH 0.48g(0.012몰)에 2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디딜)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 1.89g(0.006몰)과 황산수소 테트라부틸암모늄 2.04g(0.006몰)을 교반하에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 약 5분 동안 교반시키고, 이어서 CH2Cl230ml를 사용해서 3회 추출시켰다. CH2Cl2상을 분리한 후 한데 모으고, Na2SO4를 사용해서 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 잔류 오일을 톨루엔 40ml중에 용해시키고, 60℃까지 가열시켰다. 여기에 무수 톨루엔 10ml중에 용해시킨 클로로메틸 아세테이트 0.72g(0.0066몰)을 보호 가스 존재하에 교반시키면서 첨가하였다. 용액을 60℃에서 일야 방치하였다. 톨루엔을 증발시킨 후, 잔류 오일을 용출제로서 CH3OH-CH2Cl2(5 : 95)를 사용해서 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 이어서 생성물을 이소프로필에테르를 사용하여 재결정시켜 생성물 0.39g(17%)을 얻었다. 얻은 표제 생성물을 NMR에 의해 동정하였다.
[실시예 2-6]
하기 표 2의 실시예 2-6에 기재한 화합물을 상기 실시예 1에서 예시한 방법을 사용하여 제조하였다.
[실시예 7]
아디프산, [2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]메틸모노에스테르 나트륨염의 제조
아디프산, [2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]메틸클로로메틸 에스테르(방법 A에 의해 합성됨) 0.60g(0.0011몰)을 50% 수성 아세토니트릴 40ml중에 용해시키고, 여기에 수성 NaOH 3당량을 계속적으로 교반시키면서 서서히 첨가하였다. 아세토니트릴을 증발시킨후, 잔류물을 CH2Cl2로 세척하고, 잔류하는 물을 증발시켜 오일상 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트-에탄올을 사용하여 SiO2상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 0.02g을 얻었다. NMR에 의해 이 생성물을 동정하였다.
[실시예 8]
테레프탈산, [2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]메틸모노에스테르 나트륨염의 제조(방법 C)
THF 50ml중의 테레프탈산 166g(0.01몰)에 디이소프로필에틸아민 2.6g(0.02몰)을 첨가한 후, 이 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 여기에 THF 20ml중에 용해시킨 이소부틸클로로포르메이트 1.36g(0.01몰)을 교반하에 적가하였다. 첨가후 혼합물의 온도를 15℃로 상승시켰으며, 여기에 THF 20ml중에 용해시킨 [2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]메탄올을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. THF를 증발시킨후, 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 물로 세척하였다. CH2Cl2상을 분리한후, 증발시켰다. 잔류 오일을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 여기에 H2O를 첨가한후, 1M NaOH를 첨가하여 pH를 2.5로 조절하였다. 에틸아세테이트상을 분리한 후, 증발시키고, 잔류물울 CH2Cl2중에 용해시킨 다음, NaSO4를 사용해서 건조시킨 후, 여과시키고, 용매를 증발시켜 목적 화합물 0.8g(수율 16%)을 얻었다. 얻은 표제화합물을 NMR에 의해 동정하였다.
[실시예 9]
N,N-디메틸-β-알라닌, [2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]메틸 에스테르의 제조(방법 C)
N,N-디메틸-β-알라닌 0.76g(0.005몰)과 N-메틸 모르폴린 0.99g(0.01몰)을 CH2Cl215ml에 첨가하였다. 이 용액을 -10℃로 냉각시키고, 여기에 CH2Cl215ml중에 용해시킨 이소부틸클로로포르메이트 0.68g(0.005몰)을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 -10℃에서 약 20분 동안 교반시켰다. CH2Cl215ml 중에 용해시킨 [2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]메탄올을 -10℃에서 혼합 무수물에 적가하였다. 이 용액을 -10℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 온도를 실온까지 상승시켰다. 여기에 NaOH용액 25ml(0.24몰)를 교반하에 첨가한 후, 이 혼합물을 약 5분 동안 교반시켰다. CH2Cl2상을 분리한 후, Na2SO4를 사용해서 건조시키고, 여과시킨 다음, 용액을 증발시켜 목적 화합물 0.7g(수율 32%)을 얻었다. NMR에 의해 표제 화합물을 동정하였다. 융점 : ＞230℃
[실시예 10 및 12]
하기 표 2의 실시예 10 및 12에 기재한 화합물을 상기 방법 C에 의해 제조하였다.
[실시예 13 및 14]
하기 표 2의 실시예 13 및 14에 기재한 화합물을 방법 C에 의해 제조하였다.
[실시예 11]
N,N-디에틸글리신, [2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐-1H-벤즈이미다졸-1-일]메틸 에스테르(방법 C)
피리딘 75ml중의 [2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐-1H-벤즈이미다졸-1-일]메탄올 3.5g(0.010몰), N,N-디시클로헥실카르보디이미드 2.1g(0.010몰), N,N-디에틸글리신 염산염 1.7g(0.010몰)과 4-디메틸아미노피리딘 1.3g(0.011몰)의 혼합물을 실온에서 39시간 동안 교반시켰다. 석출된 N,N-디시클로헥실 우레아를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시켰다. 디클로로메탄 용액을 NaOH 0.080g(0.0020몰)으로 세척하고, 물 25ml중에 용해시킨 후, 이어서 물 25ml로 1회 세척하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨후, 용매를 증발시켜 목적 생성물을 얻었다. NMR에 의해 생성물을 동정하였다.
[표 2]
실시예 1-14의 요약
Figure kpo00019
실시예 1-14에 의한 화합물의 동정 데이타를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
본 발명에 의한 화합물의 동정 데이타
Figure kpo00020
[중간체의 제조]
[클로로메틸벤조에이트의 제조]
벤질 클로라이드 35g(0.25몰)과 융합된 ZnCl21.0g(0.0073몰)을 무수 파라포름알데히드 7.5g(0.75몰)의 존재하에 2시간 동안 가열하여 오일을 얻고, 이 오일을 진공 중에서 증류시켜 목적 화합물 175g(41%)을 얻었다.NMR을 사용하여 생성물을 동정하였다. NMR : δ(500MHz,CDCl3) 6.0(S,2H), 7.5(dd,2H), 7.65(t,1H), 8.1(d,2H).
[2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일]메탄올의 제조
2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 3.15g(10밀리몰)과 N,N-디메틸아미노피리딘 120mg(1밀리몰)을 염화메틸렌 클로라이드 50ml중에 용해시켰다. 여기에 5M 포름알데히드 용액 10ml(50밀리몰)를 첨가하고, 이 혼합물을 2분 동안 격렬히 교반시켰다. 상을 분리하고, 염화 메틸렌 클로라이드 용액을 건조(황산나트륨)시킨 후, 여과시키고, 증발, 건조시켰다. 약간 적색을 띤 잔류물은 실제로 순수한 오일로서의 표제 화합물이었다.
NMR : 500MHz, CDCl3, δ : 2.15, 2.27, 3.70, 4.89, 5.89, 7.33, 7.63, 7.96.
활성 성분으로서 본 발명에 의한 화합물을 함유하는 제약 제제물을 하기 제형에서 예시한다.
[시럽제]
하기 성분들로부터 활성 물질을 1%(w/v) 함유하는 시럽제를 제조하였다.
실시예 7에 의한 화합물 1.0g
당(분말) 30.0g
사카린 0.6g
글리세롤 5.0g
풍미제 0.05g
96% 에탄올 5.0g
증류수 최종 용적 100ml가 될 때까지 충분량
당과 사카린을 온수 60g중에 용해시켰다. 당 용액을 냉각시킨 후 여기에 활성 화합물을 첨가하고, 글리세롤, 및 에탄올 중에 용해시킨 풍미제 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 최종 용적 100ml가 될 때까지 물로 희석시켰다.
[장용피 정제]
하기 성분으로 부터 활성 화합물을 20mg 함유하는 장용피 정제를 제조하였다.
1. 실시예 5에 의한 화합물 200g
락토오스 700g
메틸 셀룰로오스 6g
가교 폴리비닐피롤리돈 50g
스테아르산 마그네슘 15g
탄산나트륨 6g
증류수 충분량
2. 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 200g
세틸 알코올 15g
이소프로판올 2,000g
메틸렌 클로라이드 2,000g
1. 상기 실시예 5에 의한 화합물(분말)을 락토오스와 혼합하고, 메틸 셀룰로오스와 탄산나트륨의 수용액을 첨가해서 과립화시켰다. 축축한 덩어리를 체에 거르고, 과립을 오븐 중에 건조시켰다. 건조 후 과립을 폴리비닐피롤리돈과 스테아르산 마그네슘과 혼합하였다. 건조 혼합물을 6mm직경의 펀치를 사용하여 타정기 중에서 정제 핵(10,000정)으로 압착시키는데, 이때 각 정제는 활성 성분을 20mg함유한다.
2. 이소프로판올/메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 세틸 알코올의 용액을 Accela Cota
Figure kpo00021
, Manesty피복기 중에서 정제 (Ⅰ)상에 분무하였다. 정제의 최종 중량은 110mg이었다.
[정맥내 투여용 용액제]
하기 성분들로 부터 활성 화합물을 4mg/ml함유하는 정맥내 투여용 비경구 제제물을 제조하였다.
실시예 8에 의한 화합물 4g
주사용 폴리에틸렌 글리콜 400 400g
인산수소이나트륨 충분량
멸균수 최종 용적 1,000ml가 될 때까지
활성 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400중에 용해시키고, 여기에 물 550ml를 첨가하였다. 여기에 인산수소이나트륨 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 7.4로 조절하고, 물을 최종 용적 1,000ml까지 첨가하였다. 이 용액을 0.22㎛여과기를 통하여 여과시키고, 즉시 10ml용 멸균 앰플 중에 조제하였다. 이 앰플을 밀봉하였다.
[생물학적 시험]
의식이 있는 개의 생체내 위산 분비 억제 효과
[시험방법]
만성 위루(gastric fistula)개를 사용하였다. 이들 개의 위와 십이지장 루 내에 위관을 외과적으로 삽입하여 피시험 화합물을 직접 십이지장 내에 투여하는데 사용하였다. 수술 후 4주의 회복 기간이 경과하면 각개에 대하여 1주에 1회 시험을 행하였다. 각 시험 18시간 전에는 음식과 물을 중지하였다.
0.5% Methocel
Figure kpo00022
[다우 케미칼 코포레이션(Dow Chem, Corp.)제품, 90HG 15000]중에서 현탁시킨 피시험 화합물을 위관을 사용하여 경구 투여하거나, 카테테르를 사용해서 십이지장루를 통하여 십이지장내로 투여하였다. 1시간 후 히스타민을 개별 투여량으로(400-600μmol/kg, 시간)연속 주입하여 위산 분비를 유도한 결과, 위산의 최대 분비율이 약 90%이었다. 위액을 연속 30분간 회수용 시료 중에 위관으로 부터 자유자재로 흐르게 하여 2시간 동안 모았다. 시료는 라디오미터(Radiometer) 자동 적정기를 사용하여, 0.1M NaOH를 첨가해서 pH 7.0까지 적정하고, 산 유출량을 산정하였다. 각 개에서의 산 유출량을 부형제만을 사용한 대조 시험과 비교하여 산 분비 억제율(%)을 산정하였다. 각 화합물에 대한 피크 억제 효과를 측정 하였다.
이들 시험 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
개에서의 위산 억제
Figure kpo00023

Claims (25)

  1. 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라서 보호기를 제거하고, 이와 같이 하여 얻은 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 필요에 따라서 생리학적으로 허용되는 그의 염 또는 광학 이성질체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법.
    Figure kpo00024
    상기 식에서 X는 -S- 또는 -SO-이고, R1, R2, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, (a) H, (b) C1-6알킬, (c) C3-7시클로알킬, (d) C1-6알콕시, (e) C1-3알콕시-C1-3알킬, (f) C1-3알콕시-C1-3알콕시, 또는 (g) 할로겐이며, R5는 (a) C1-6, 알킬 (b) 모노-또는 디히드록시-치환 C1-6알킬, (c) 염 형태이어도 좋은 아미노-, 모노-C1-3알킬-아미노, 및 디-C1-3알킬-아미노-치환 C1-6알킬, (d) 염 형태이어도 좋은 카르복시 치환 C1-7알킬, (e) C3-7시클로알킬, (f) C1-6알콕시, (g) 모노-또는 디히드록시 치환 C1-6알콕시, (h) 염 형태이어도 좋은 아미노-, 모노-C1-3알킬-아미노-, 및 디-C1-3알킬-아미노-치환 C1-6알콕시, (i) 염 형태이어도 좋은 카르복시 치환 C1-7알콕시, (j) C1-3알콕시-C1-3알콕시, (k) C1-6알킬아미노, (l) 디-C1-4알킬아미노, (m) C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, CF3, C2-5알카노일, C2-5알콕시카르보닐 및 염 형태이어도 좋은 카르복시 중에서 선택되는 서로 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐, (n) C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-5알콕시카르보닐 및 염 형태이어도 좋은 카르복시 중에서 선택되는 서로 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는 페녹시, 또는 (o) 페닐-C1-6알콕시기[여기에서, 페닐 부분은 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 염형태이어도 좋은 카르복시 중에서 선택되는 서로 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다]이고, R6및 R8은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, (a) H, 및 (b) C1-6알킬기 중에서 선택되고, R7은 (a) H, (b) C1-7알킬, (c) C1-7알콕시, 또는 (d) 페닐이고, R9는 (a) H, 또는 (b) C1-4알킬이며, 단 (a) (a1) R1과 R4가 모두 수소이고, (a2) R2와 R3이 수소, 알킬 또는 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되고, (a3) R5가 알킬, 산 형태의 카르복시 치환 알킬, 아미노 치환 알킬기이거나 또는 R5가 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 CF3에 의해 치환될 수 있는 페닐기인 조건이 동시에 충족되는 경우에는, R7은 수소, 알킬 또는 페닐이여야 하고, (b) R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8과 R9가 수소이고 X가 S인 경우, R5는 2-메틸프로폭시기가 아니여야 하고, M은 금속 양이온 또는 4급 암모늄 이온이고, Y는 할로겐 또는 균등한 관능기이다.
  2. X가 S인 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 산화시키고, 필요에 따라서 보호기를 제거하고, 이와 같이 하여 얻은 X가 SO인 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 필요에 따라서 생리학적으로 허용되는 그의 염 또는 광학 이성 질체로 전환시키는 것을 특징으로 하는, X가 SO인 하기 일반식 (Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법.
    Figure kpo00025
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 제31항에서 정의한 바와 동일하다.
  3. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 이의 활성화 유도체와 반응시키고, 필요에 따라서 보호기를 제거하고, 이와 같이 하여 얻은 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 필요에 따라서 생리학적으로 허용되는 그의 염 또는 광학 이성질체로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법.
    Figure kpo00026
    R5COOH (V)
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 X는 제31항에서 정의한 바와 동일하고, R9는 수소이다.
  4. 제3항에 있어서, X가 SO인 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, X가 S인 것인 방법.
  6. 제3항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, (a) H, (b) C1-6알킬, 또는 (c) C1-6알콕시기중에서 선택된 것인 방법.
  7. 제3항에 있어서, R1, R2, R3과 R4가 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시기인 것인 방법.
  8. 제3항에 있어서, R5가 C1-6알킬 ; C1-6알콕시 ; 비치환되거나 또는 카르복시기에 의해 치환된 페닐기 ; 모노-및 디히드록시 치환 C1-6알킬 ; 모노- 및 디히드록시 치환 C1-6알콕시 ; 염 형태의 카르복시치환 C1-7알킬 ; 염 형태의 카르복시 치환 C1-7알콕시 ; 염 형태이어도 좋은 아미노-, 모노-C1-3알킬-아미노 및 디-C1-3알킬-아미노-치환 C1-6알킬 ; 및 염 형태이어도 좋은 아미노-, 모노-C1-3알킬-아미노- 및 디-C1-3알킬-아미노-치환 C1-6알콕시기인 것인 방법.
  9. 제3항에 있어서, R5가 카르복시기로 치환된 페닐기인 것인 방법.
  10. 제3항에 있어서, R5가 염 형태의 디-C1-3알킬-아미노-치환 C1-6알킬기인 것인 방법.
  11. 제3항에 있어서, R5가 염 형태의 디-C1-3알킬-아미노-치환 C1-6알콕시기인 것인 방법.
  12. 제3항에 있어서, 벤즈이미다졸 핵의 1 위치의 치환체가 -CH2OCOOC2H5, -CH2OCOOCH2CH(CH3)3, -CH2OCOOCH2CH(OH)CH|2OH, -CH2OCOCH2CH2CH2CH2COO-Na|+,
    Figure kpo00027
    -CH2OCOCH2N(CH3), -CH2OCOCH2N(C2H5)2, -CH2OCOCH2CH2N(CH3)2, -CH2OCOCH2CH2N(C2H5), -CH2OCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2OCOOCH2CH|2N(CH3)2또는 -CH2OCOOCH2N(CH3)2이며, 이때, 이 치환체들 중 아미노 함유 치환기는 염의 형태로 존재할 수 있고, 카르복시기는 염 또는 에스테르의 형태로 존재할 수 있는 것인 방법.
  13. 제3항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4가 모두 H인 방법.
  14. 제3항에 있어서, R1, R3및 R4가 H이고 R2가 OCH3이거나, 또는 R1, R2및 R4가 수소이고 R3이 OCH3인 것인 방법.
  15. 제3항에 있어서, R7이 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시기인 것인 방법.
  16. 제3항에 있어서, 피리딘 단편이 다음과 같은 기인 것인 방법.
    Figure kpo00028
  17. 제3항에 있어서, 피리딘 단편이
    Figure kpo00029
    인 것인 방법.
  18. 제3항에 있어서, X는 SO이고, R1, R2, R3및 R4는 제6항에서 정의한 바와 같고, R5는 제9항에서 정의한 바와 같고, R6, R7및 R8은 제15항, 제16항 또는 제17항에서 정의한 바와 같은 것인 방법.
  19. 제3항에 있어서, 피리디닐메틸술포닐벤즈이미다졸 부분이
    Figure kpo00030
    또는
    인 것인 방법.
  20. 제3항에 있어서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8과 R9가 하기와 같이 정의되는 것인 방법.
    Figure kpo00031
  21. 제3항에 있어서, 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    상기 식중 D는 메틸기이다.
  22. 제3항에 있어서, 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00033
    상기 식중, R2, R3및 R5는 다음과 같은 조합으로 정의된다.
    Figure kpo00034
  23. 제22항에 있어서, R2, R3및 R5가 다음과 같은 조합으로 정의되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00035
  24. 하기 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 하기 일반식 (Ⅶ)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라서 보호기를 제거하고, 이와 같이 하여 얻은 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 필요에 따라서 생리학적으로 허용되는 그의 염 또는 광학 이성질체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00036
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8및 X는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, R5는 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 치환체를 함유하고, R9는 수소이고, Z는 할로겐 또는 균등한 관능기이고, R11및 R12는 서로 동일하거나 상이하며 H 또는 C1-6알킬기이다.
  25. 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식 (Ⅷ)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라서 보호기를 제거하고, 이와 같이 하여 얻은 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 필요에 따라서 생리학적으로 허용되는 그의 염 또는 광학 이성질체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법.
    Figure kpo00037
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8및 X는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, R5는 모노-C1-6알킬 아미노기이고, R9는 H이고, R13은 C1-6알킬이다.
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