MXPA04012396A - Compuestos de imidazol, metodos y uso para la produccion de los mismos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de imidazol representado por la formula (I), una sal del mismo y un compuesto de la formula (V), que es uno de los intermediarios del mismo. (ver formulas I y V)En donde cada simbolo es como se define en la presente especificacion. El compuesto de la presente invencion muestra una actividad superior anti-ulcera, una accion inhibidora de secrecion del acido gastrico, una accion protectora mucosa, una accion anti Helicobacter pylori y similares. Ya que muestra baja toxicidad el compuesto es util como un producto farmaceutico.

Description

COMPUESTOS DE IMIDAZOL, METODO Y USO PARA LA PRODUCCION DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de imidazol , que se convierte en un inhibidor del bombeo de protones en los organismos vivos, y presenta una actividad antiúlceras y similares, un método para la producción del mismo y uso del mismo.

Antecedentes de la Invención Se conocen varios derivados 2- (piridilmetilsulfinil) -1H-bencimidazol sustituidos y sulfóxidos relacionados estructuralmente, que inhiben el bombeo de los protones y presentan actividad anti-úlceras y similares. Por ejemplo, se informa de un compuesto que tiene un nombre general lansoprazol, 2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol y una sal del mismo en la JP-A-61-50978 y similares. Además, un compuesto que tiene un nombre comercial, omeprazol (5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) -metil] sulfinil] -lH-bencimidazol) y una sal del mismo se describe en la JP-A-54-141783 y similares, un compuesto que tiene un nombre general, pantoprazol (5-difluorometoxi-2- [ [ (3 , 4-dimetoxi-2-piridil) -metil] sulfinil] -lH-bencimidazol) y una sal del mismo se describe en la JP-A- Ref. 160572 61-22079 y similares, un compuesto qiie tiene un nombre general, rabeprazol (2- [ [ [4- (3-metoxipropoxi) -3-metil-2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol) y una sal del mismo se describe en la JP-A-1-6270 y similares, y un compuesto que tiene un nombre general, tenatoprazol (5-metoxi-2- [ [4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] imidazol [4 , 5-b] piridino) y una sal del mismo se describe en la JP-A-63 - 146882 y similares . Sin embargo, puesto que los compuestos antes mencionados son inestables a los ácidos, para una administración oral, se formula en una preparación de cubierta entérica comprimida en una cápsula y se administra, o comprimida en una cápsula entérica y se administra o formula dentro de una tableta entérica y se administra, previniendo así, su descomposición por el ácido gástrico. Por lo tanto, se ha deseado el desarrollo de un profármaco del compuesto anteriormente mencionado, que sea estable a los ácidos, resistente a la descomposición por los ácidos gástricos, tal profármaco se ha reportado en la patente de los E.U. No. 6,093,734. Además, los profármacos de inhibidores que bombean protones distintos a los profármacos anteriormente mencionados se han descrito en las patentes de los E.U. Nos. 4,045,563, 4,686,230, 4,873,337, 4,965,269, 5,021,433, 5,039,806 y similares. En vista de la situación anterior, se ha deseado desarrollar un profármaco de un inhibidor que bombea protones, que tenga una estabilidad superior a los ácidos. Es por lo tanto un objetivo de la presente invención, proporcionar un compuesto que tenga una estabilidad superior a los ácidos, que se convierta en el inhibidor que bombea protones en los organismos vivos y presente una actividad anti-úlceras y similar, un intermediario del mismo, un método para la producción del mismo y uso del mismo.

Breve Descripción de la Invención Los presentes inventores han sintetizado primero un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) y han encontrado en principio que este compuesto tiene una estabilidad inesperadamente superior a los ácidos, que elimina gradualmente los substituyentes en el átomo de nitrógeno del anillo del bencimidazol y produce una acción sostenida que suprime la secreción del ácido. Estudios adicionales basados en estos hallazgos han dado como resultado, la realización de la presente invención. De acuerdo con la presente invención, varios derivados 2- (piridilmetilsulfinil) -lH-bencimidazol y sulfóxidos estructuralmente derivados se modifican para dar un profármaco (el compuesto de la fórmula (I) estable a los ácidos, que permite la administración oral del compuesto como una tableta convencional y similares, sin la formulación de una preparación de cubierta entérica. Esto da como consecuencia, que el costo para formular una preparación de cubierta entérica se reduzca y la preparación de tabletas y similares pueda ser más pequeña. Una preparación muy pequeña es ventajosa porque es fácilmente deglutida por pacientes que presentan dificultad para tragar, particularmente los ancianos y niños. Además, su absorción es rápida debido a la ausencia de un efecto de liberación sostenida proporcionada por las preparaciones de cubierta entérica, la expresión de una acción que suprime la secreción del ácido gástrico es rápida y el alivio de los síntomas tales como el dolor y similares también lo es. Además, debido a que el compuesto se convierte gradualmente en un inhibidor que bombea protones en organismos vivos, puede proporcionarse un agente anti-úlceras sustentable y similar. Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente . [1] Un compuesto de imidazol representado por la fórmula en donde el anillo A es un anillo de piridina que tiene opcionalmente sustituyentes, el anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente sustituyentes o un heterociclo aromático que tiene sustituyentes, Xx y X2 son cada uno un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, W es un grupo hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo divalente representado por la fórmula: Wl—z w2 En donde Wi y W2 son cada uno un grupo hidrocarburo de cadena divalente o un enlace, Z es un grupo de anillo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo heterocíclico divalente que tiene opcionalmente substituyentes, un átomo de oxígeno, S0n en donde n es 0, 1, o 2, o >N-E en donde E es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo, un grupo alquilsulfamoilo mono inferior, un grupo alquilsulfamollo di-mferior, un grupo arilsulf mollo, un grupo arilsulfinilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo arilcarbonilo o un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente substituyentes , y cuando Z es un átomo de oxigeno, S0n o >N-E, Wx y W2 son cada uno un grupo hidrocarburo de cadena divalente, R es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes R y W pueden enlazarse uno con el otro, Di y D2 son cada uno un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o >NRi en donde Ri es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, excepto para cuando Di y D2 son cada uno un enlace, y Y es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes o una sal del mismo. [2] El compuesto del antes mencionado [1] , en donde Z es un grupo de anillo hidrocarburo divalente que tiene substituyentes o un grupo heterocíclico divalente que tiene opcionalmente substituyentes. [3] El compuesto del antes mencionado [1] , en donde el anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes [4] El compuesto del antes mencionado [1] , que es representado por la fórmula (II) : en donde cada símbolo en la fórmula es como se define en el antes mencionado [1] . [5] El compuesto de cualquiera del antes mencionado [1] a [4] , en donde Xx y X2 son cada uno un átomo de oxígeno. [6] El compuesto del antes mencionado [1] , en donde Di y D2 son cada uno un enlace o un átomo de oxígeno, excepto para cuando Dx y D2 son cada uno un enlace. [7] El compuesto del antes mencionado [1] , en donde W es un grupo hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente substituyentes. [8] El compuesto del antes mencionado [1] , en donde W es un grupo etileno. [9] El compuesto del antes mencionado [1] , en donde R es un grupo hidrocarburo Ci-6 que tiene opcionalmente substituyentes .

[10] El compuesto del antes mencionado [1] , en donde Y es un grupo hidrocarburo 0?-6 que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico saturado que tiene opcionalmente substituyentes, los cuales contienen como un átomo que constituye un anillo 1 a 4 heteroátomos seleccionados del átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno y átomo de azufre . [11] El compuesto del antes mencionado [1] , en donde i y X2 son cada uno un átomo de oxígeno, Di y D2 son cada uno un enlace o un átomo de oxígeno excepto para cuando Dx y D2 son ambos un enlace, es un grupo etileno, R es un grupo Ci_6 alquilo y Y es un grupo hidrocarburo Ci-6 que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico contiene oxígeno saturado opcionalmente que tiene substituyentes que pueden además contener, como un átomo que constituye un anillo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno y átomo de azufre. [12] El compuesto del antes mencionado [1] , que es compuesto seleccionado de 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil acetato, etil-2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil carbonato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2,2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] etil tetrahidropiran-4 -il carbonato, 2- [metil [ [2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] etil tetrahidropiran-4-il carbonato, etil 2- [metil [ [2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2 piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil carbonato, etil 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2 piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-3-il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato, 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il] carbonil] (metil) amino] etil acetato, 2- [metil [ [2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil acetato, etil 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2 piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato, etil 2- [ [ [ (S) -5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2 piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-l-il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato, etil 2- [ [ [2- [ [ [4- (3-metoxipropoxi) -3-metil-2 piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato, y 2- [ [ [5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3 , 4-dimetoxi-2- piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] (metil) amino] etil etil carbonato o una sal del mismo. [13] Un compuesto representado por la Fórmula en donde el anillo A es un anillo de piridina que tiene opcionalmente substituyentes, el anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes o un heterociclo aromático monocíclico que tiene opcionalmente substituyentes Xi y X2 son cada uno un átomo de oxígeno o un átomo de azufre es un grupo hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo divalente representado por la fórmula: —Wr—z—w2— En donde Wi y W2 son cada uno un grupo hidrocarburo de cadena divalente o un enlace, Z es un grupo de anillo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo heterocíclico divalente que tiene opcionalmente substituyentes, un átomo de oxígeno, S0n en donde n es 0, 1, o 2, o >N-E en donde E es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo, un grupo alquilsulfamoil mono inferior, un grupo alquilsulfamoil di inferior, un grupo arilsulfamoil , un grupo arilsulfinilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo arilcarbonilo o un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente substituyentes, y cuando Z es un átomo de oxígeno, SOn o >N-E, Wi y 2 son cada uno un grupo hidrocarburo de cadena divalente, R es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes R y pueden enlazarse uno con el otro, Di y D2 son cada uno un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o >NRi en donde Ri es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes , excepto para cuando Di y D2 son cada uno un enlace, y Y es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes o una sal del mismo. [14] Un método de producción de un compuesto del antes mencionado [1] , que comprende (1) condensar un compuesto representado por la fórmula (III) : (III) en donde El anillo A es un anillo de piridina que tiene opcionalmente substituyentes El anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes o un heterocíclico aromático monocíclico que tiene opcionalmente substituyentes y M es átomo de hidrógeno, un catión de metal o un ion amonio cuaternario, o Una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (IV) : en donde X es un grupo de partida , Xi y X2 Son cada uno un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, W es un grupo hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo divalente representado por la fórmula: — ??¾— z — w2 — En donde i y W2 son cada uno un grupo hidrocarburo de cadena divalente o un enlace, Z es un grupo de anillo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo heterocíclico divalente que tiene opcionalmente substituyentes, un átomo de oxígeno, S0n en donde n es 0 , 1, o 2, o >N-E en donde E es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo alcanoilO inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonil inferior, un grupo sulfamoilo, un grupo alquilsulfamoil mono inferior, un grupo alquilsulfamoil di-inferior, un grupo arilsulfamoilO, un grupo arilsulfinilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo arilcarbonilo o un grupo carbamoilo que tiene opcionaltnente substituyentes , y cuando Z es un átomo de oxígeno, S0n o >N-E, V¡x y 2 son cada uno un grupo hidrocarburo de cadena divalente, R es un grupo hidrocarburo que tiene opcionaltnente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes R y W pueden enlazarse uno con el otro, Di y D2 son cada uno un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o >NRi en donde Ri es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, excepto para cuando Dx y D2 son cada uno un enlace, y Y es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes o una sal del mismo, o (2) someter un compuesto representado por la fórmula (V) : en donde cada símbolo de la fórmula es como el mencionado arriba o una sal del mismo a una reacción de oxidación. [15] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto del mencionado arriba [1] . [1S] La composición farmacéutica de lo mencionado arriba

[15] , que es un agente para la profilaxis o tratamiento de una úlcera péptica, gastritis, esofaguitis péptica, enfermedad de reflujo gastroesofagal sintomática (GE D sintomática) libre de esofaguitis, NUD, cáncer gástrico, linfoma MALT gástrico, síndrome Zollinger-Ellison, indigestión acida o hemorragia gastrointestinal superior. [17] Un empaque comercial que comprende una composición farmacéutica del [16] arriba mencionado y la materia escrita asociada con este, la materia escrita establece que la composición farmacéutica puede o podrá usarse para la profilaxis o tratamiento de úlcera péptica, gastritis esofaguitis péptica, enfermedad de reflujo gastroesofagal sintomática (GERD sintomática) libre de esofaguitis, NUD, cáncer gástrico, linfoma MALT gástrico, síndrome Zollinger-Ellison, indigestión ácida o hemorragia gastrointestinal superior . [18] La composición farmacéutica del [15] arriba mencionado, que es un agente para la erradicación de Helicobacter pylori . [19] Un empaque comercial que comprende una composición farmacéutica del [18] arriba mencionado y la materia escrita asociada con éste, la materia escrita establece que la composición farmacéutica puede o podrá usarse para la erradicación de Helicobacter pylori . [20] Un método para la profilaxis o tratamiento de úlcera péptica, gastritis, esofaguitis péptica, enfermedad de reflujo gastroesofagal sintomática (GERD sintomática) libre de esofaguitis, UD, cáncer gástrico, linfoma MALT gástrico, síndrome Zollinger-Ellison, indigestión ácida o hemorragia gastrointestinal superior, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto del [1] arriba mencionado a un animal . [21] Un método para erradicar Helicobacter pylori de un animal infectado con Helicobacter pylori, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto del [1] arriba mencionado a un animal [22] El uso del compuesto del [1] arriba mencionado para la producción de un agente profiláctico o terapéutico de úlcera péptica, gastritis, esofaguitis péptica, enfermedad de reflujo gastroesofagal sintomática (GERD sintomática) libre de esofaguitis, NUD, cáncer gástrico, linfoma MALT gástrico, síndrome Zollinger-Ellison, indigestión ácida o hemorragia gastrointestinal superior. [23] El uso de un compuesto del [1] arriba mencionado para la producción de un agente para erradicar Helicobacter pylori . [24] La composición farmacéutica del [15] arriba mencionado que comprende además al menos un agente antibacterial en combinación con el compuesto del [1] , arriba mencionado, en donde los componentes activos se formulan en un conjunto en una formulación fija, o se formulan independientemente para administración concurrente o administración en momentos escalonados a un sujeto sencillo.

En la presente invención, el anillo A designa un "anillo de piridina que tiene opcionalmente substituyentes" . El anillo de piridina del "anillo de piridina que tiene opcionalmente substituyentes" representado por el anillo A tiene opcionalmente de 1 hasta 4 substituyentes en posiciones substituibles del mismo. Como el substituyente , por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, grupo alquilo que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo etc, y similares) , un grupo amino que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, amino ; grupo amino mono o di substituido por el grupo alquilo que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono, tal como el grupo metílamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, etc., y similares), un grupo amida (por ejemplo, grupo Ci-3 acilamino tal como formamida acetamida, etc, y similares) , un grupo alcoxi inferior que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, grupo alcoxi que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono tal como grupo metoxi, etoxi, 2 , 2 , 2- trifluoroetoxi , 3 -metoxipropoxi y similares) , un grupo alquilendioxi inferior (por ejemplo, un grupo Ci-3 alquilendioxi tal como metilendioxi , etilendioxi, etc, y similares) y similares pueden mencionarse Como el substituyente, que es el substituyente del "anillo de piridina que tiene opcionalmente substituyentes" representados por el anillo A puede tener, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo alquilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilo que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono tal como un grupo metilo, etilo, propilo, y similares) , un grupo alquenilo inferior (por ejemplo, un grupo alquenilo que tiene 2 hasta 6 átomos de carbono tal como un grupo vinilo, alilo, y similares) , un grupo alquinilo inferior (por ejemplo, un grupo alquinilo que tiene 2 hasta 6 átomos de carbono tal como etinilo, grupo propargilo, y similares) , un grupo cicloalquilo, (por ejemplo, grupo cicloalquilo que tiene 3 hasta 8 átomos de carbono tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares) , y grupo alcoxi inferior (por ejemplo, un grupo alcoxi que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono tal como un grupo metoxi, etoxi y similares) , un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo tiol, un grupo carboxido, un grupo alcanoilo, superior (por ejemplo, formilo; grupo alquil Ci-C6 carbonilo, tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo y similares) un grupo alcanoiloxi inferior (por ejemplo, formiloxi; grupo Ci-C6 alquil carboniloxi, tal como grupo acetiloxi, propioniloxi y similares) , un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, grupo Ci-C6 alcoxi carbonilo, tal como grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, y similares) , un grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, grupo C7-C11 aralquiloxi-carbonilo tal como grupo benciloxicarbonilo y similares) , un grupo arilo (por ejemplo, un grupo arilo que tiene 6 hasta 14 átomos de carbono tal como grupo fenilo, naftilo, y similares) , un grupo ariloxi (por ejemplo, grupo ariloxi que tiene 6 hasta 14 átomos de carbono tal como grupo feniloxi, naftiloxi, y similares) , un grupo arilcarbonilo, (por ejemplo, un grupo Ce-C14 aril carbonilo tal como grupo benzoilo, naftoilo, y similares) un grupo arilcarboniloxi (por ejemplo, grupo C5-C14 aril carboniloxi tal como grupo benzoiloxi, naftoiloxi, y similares), un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, carbamoilo; grupo carbamoilo mono o di substituido por un grupo alquilo que tiene 1 hasta 6 átomos carbono tal como grupo metilcarbamoil , dimetilcarbamoil, etc. y similares), un grupo amino que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, amino; grupo amino mono o di substituido por un grupo alquilo que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono, tal como grupo metilamino dimetilamino, etilcamino, dietilamino etc. y similares ) y similares puede mencionarse, en donde el número de substituyentes y la posición de la substitución no se limita particularmente. Aunque el número de substituyentes en la posición de substitución del "anillo de piridina que tiene opcionalmente substituyentes" representado por el anillo A no se limita particularmente, de 1 a 3 substituyentes mencionados arriba substituyen preferiblemente cualesquiera de las posiciones 3, 4, y 5 del anillo de piridina. Como el "anillo piridina que tiene opcionalmente substituyentes" representado por el anillo A, es preferiblemente el 3 -metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi } -2 -piridil . En la presente invención el anillo B representa un "anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes" o un "heterociclo monocicloaromático que tiene opcionalmente substituyentes" , que se condensa con una parte de imidazol . De esta, la última es preferible. El anillo de benceno del "anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes" representado por el anillo B puede tener de 1 a 4 substituyentes de posiciones substituibles del mismo. Como el substituyente por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo etc.), un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, un grupo alquilo que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono seleccionado del grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo etc y similares) , un grupo amino que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, amino; grupo amino mono- o disubstituido por el grupo alquilo que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono, tal como un grupo metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino etc., y similares) , un grupo amida (por e emplo, un grupo Ci_3 acilamino tal como formamida, acetamida etc., y similares), un grupo alcoxi inferior que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, grupo alcoxi que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono, tal como grupo metoxi, etoxi, difluorometoxi etc. y similares), un grupo alquilendioxi inferior (por ejemplo, Ci_C3 alquilendioxi tal como metilendioxi , etilendioxi, etc., y similares) y similares puede mencionarse. Como el substituyente, que es el substituyente del "anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes" representados por el anillo B puede tener, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo alquilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilo que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono tal como un grupo metilo, etilo, propilo, y similares) , un grupo alquenilo inferior (por ejemplo, un grupo alquenilo que tiene 2 hasta 6 átomos de carbono tal como un grupo vinilo, alilo, y similares) , un grupo alquinilo inferior (por ejemplo, un grupo alquinilo que tiene 2 hasta 6 átomos de carbono tal como grupo etinilo, propargilo, y similares) , un grupo cicloalquilo, (por ejemplo, grupo cicloalquilo que tiene 3 hasta 8 átomos de carbono tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares) , y grupo alcoxi inferior (por ejemplo, un grupo alcoxi que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono tal como un grupo metoxi, etoxi y similares) , un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo tiol, un grupo carboxilo, un grupo alcanoilo, superior (por ejemplo, formilo; grupo alquilo Cx-C6 carbonilo, tal como un grupo acetilo propionilo, butirilo y similares) un grupo alcanoiloxi inferior (por ejemplo, formiloxi; grupo Ci-C6 alquil carboniloxi, tal como grupo acetiloxi, propioniloxi y similares), un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, grupo Ci-C6 alcoxi carbonilo, tal como grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, y similares) , un grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, grupo C7-Ci7 aralquiloxi-carbonilo tal como grupo benciloxicarbonilo y similares) , un grupo arilo (por ejemplo, un grupo arilo que tiene 6 hasta 14 átomos de carbono tal como grupo fenilo, naftilo, y similares) , un grupo ariloxi (por ejemplo, grupo ariloxi que tiene 6 hasta 14 átomos de carbono tal como grupo feniloxi, naftiloxi, y similares) , un grupo arilcarbonilo, (por ejemplo, un grupo C6-Ci4 aril carbonilo tal como grupo benzoilo, naftoilo, y similares) un grupo arilcarboniloxi (por ejemplo, grupo C6-Ci4 aril carboniloxi tal como grupo benzoiloxi, naftoiloxi, y similares) , un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, carbamoilo; grupo carbamoilo mono- o disubstituido por un grupo alquilo que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono tal como grupo metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, etc. y similares), un grupo amino que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, amino; grupo amino mono- o disubstituido por un grupo alquilo que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono, tal como grupo metilamino dimetilamino, etilcamino, dietilamino etc. y similares ) y similares puede mencionarse, en donde el número de substituyentes en la posición de la substitución no se limita particularmente. Como el "anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes" representado por el anillo B, un anillo de benceno es preferido. Como el "heterociclo monocíclico aromático" del "heterociclo monocíclico aromático que tiene opcionalmente substituyentes" representado por el anillo B, por ejemplo, un heterociclo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros tal como furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol , pirazol, 1 , 2 , 3 -oxadiazol , 1 , 2 , 4-oxadiazol , 1,3,4-oxadiazol, furazano, 1 , 2 , 3-tiadiazol , 1 , 2 , 4 - tiadiazol , 1,3,4- tiadiazol, 1 , 2 , 3 -triazol , 1 , 2 , 4 - triazol , tetraxol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina etc., y similares pueden mencionarse. Como el "heterociclo monocíclico aromático" representado por el anillo B, un anillo de priridina es particularmente preferido. Pueden tener posiciones substitutibles del mismo 1 hasta substituyentes similares para el "anillo de benceno que tiene opcionalmente subtituyentes" representado por el anillo B. La posición donde el "heterociclo monocíclico aromático" del "heterociclo monocíclico aromático que tiene opcionalmente substituyentes" se condensa con la parte de imidazol, no es particularmente limitada. En la presente invención, i y X2 representa un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, respectivamente. Tanto i y X2 preferiblemente representan un átomo de oxígeno. En la presente invención representa un "grupo hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente substituyentes" o la fórmula: Wi—Z—W2— en donde i y W2 son cada uno un grupo "hidrocarburo de cadena divalente" o un enlace y Z es un grupo divalente tal como "grupo de anillo de hidrocarburo divalente que tiene opcionalmente substituyentes" un "grupo heterocíclico divalente que tiene opcionalmente divalentes" , un átomo de oxígeno, S0n en donde n es O, l o 2 o >N-E en donde E es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes , un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo alcanoil inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo tiocarbamoilo , un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo, un grupo alquilsulfamoilo monoinferior , un grupo alquilsulfamoilo di-inferior, un grupo arilsulfamoilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo arilcarbonilo o un grupo carbamoilo que opcionalmente substituyentes, y cuando Z es un átomo de oxígeno, Sn o >N-E, Wi y W2 son cada uno un "grupo hidrocarburo de cadena divalente" . Particularmente, W preferiblemente es un "grupo hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente substituyentes" . Como el "grupo de hidrocarburo de cadena divalente" de "grupo de hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente substituyentes" representado por y "el grupo de hidrocarburo de cadena divalente" representado por i y W2 por ejemplo, un grupo Ci_6 alquileno (por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno etc.) un grupo C2-6 alquenileno (por ejemplo, etenileno etc.) un grupo C2-6 alquinileno (por ejemplo, etinileno etc.) y similares puede mencionarse. El grupo hidrocarburo de cadena divalente para W puede tener 1 hasta 6 substi uyentes similares aquellos para el "anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes" representado por el anillo B en las posiciones substituibles del mismo.

Como el "grupo de hidrocarburo de cadena divalente" del "grupo de hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente substituyentes" representado por W y "el grupo de hidrocarburo de cadena divalente" representado por wx y 2 un grupo metileno y un grupo etileno son preferidos. Como , un grupo etileno es particularmente preferible. Cuando Z es un átomo de oxígeno, S0n o >N-E (n y E son como se definen anteriormente) , el "grupo hidrocarburo de cadena divalente" representado por Wi es preferiblemente un grupo hidrocarburo que tiene 2 o más átomos de carbono .

En cuanto al "anillo de hidrocarburo" del "grupo de anillo hidrocarburo divalente que tiene opcionalmente substituyentes" representado por Z, por ejemplo, un anillo hidrocarburo alicíclico, un anillo hidrocarburo aromático y similares pueden mencionarse, con preferencia dada a uno que tiene de 3 a 16 átomos de carbono, que puede tener 1 a 4 substituyentes similares a aquellos por el "anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes" representados por el anillo B en las posiciones substituibles del mismo. Como el hidrocarburo por ejemplo, cicloalcano, cicloalqueno, areno y similares se usan.

Como un cicloalcano en el "grupo de anillo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes" representado por Z, por ejemplo, un cicloalcano inferior y similares son preferidos y por ejemplo, C3-10 cicloalcano tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, biciclo [2.2.1] heptano, adamantano etc., y similares son generalmente usados . Como un cicloalqueno en el "grupo anillo hidrocarburo divalente que tiene opcionalmente substituyentes" representado por Z, por ejemplo, un cicloalqueno inferior es preferido, y, por ejemplo, C4-9 cicloalqueno tal como ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno etc., y similares son generalmente usados . Como un areno en el "grupo anillo hidrocarburo divalente que tiene opcionalmente substituyentes" representado por Z, por ejemplo, una arena C6-u tal como benceno, naftaleno, fenantreno etc., y similares son preferidos, y, por ejemplo, fenileno y similares son generalmente usados Como un heterociclo en el "grupo heterocíclico divalente" que tiene opcionalmente substituyentes" representado por Z, un "heterociclo aromático" de 5 a 12 miembros o "heterociclo no aromático saturado o no saturado " contiene como átomo que constituye el anillo (átomo de anillo) , 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) tipos de al menos 1 (preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 ó 2) heteroátomos seleccionados del átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno etc. y similares se pueden mencionar, que pueden tener 1 a 4 substituyentes similares a aquellos para el "anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes" representados por el anillo B en las posiciones substituibles del mismo. Como un heterociclo aromático en el "grupo heterociclo divalente que tiene opcionalmente substituyentes" representado por Z, un heterociclo monociclo aromático, un heterociclo fusionado aromático y similares se pueden mencionar . Como el "heterociclo monocíclico aromático", por ejemplo, heterociclo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros tales como furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, 1 , 2 , 3 -oxadiazol , 1,2,4-oxadiazol, 1, 3 , 4 -oxadiazol , furazano, 1 , 2 , 3-tiadiazol , 1,2,4-tiadiazol, 1 , 3 , 4-tiadiazol , 1 , 2 , 3 -triazol , 1 , 2 , 4 -triazol , tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina etc., y similares se puede mencionar. Como el "heterociclo fusionado aromático", por ejemplo, heterociclo fusionado aromático de 8 a 12 miembros tales como benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indol, isoindol, lH-indazol, bencimidazol , benzoxazol , 1,2- bencisoxazol , benzotiazol, 1 , 2 -bencisotiazol , 1H-benzotriazol , quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina, purina, pteridina, carbazol, carbolina, acridina, fenoxazina, fenotiazina, fenazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, indolizina, pirrólo [1 , 2-b] piridazina, pirazolo [1 , 5-a] piridina, imidazo [1 , 2 -a] piridina, imidazo [1 , 5-a] piridina, imidazo [1 , 2 -b] piridazina, imidazo [1 , 2-a] pirimidina, 1,2,4-triazolo [4 , 3 -a] piridina, 1 , 2 , 4-triazolo [4 , 3 -b] piridazina etc., y similares se pueden mencionar. Como un heterociclo no aromático saturado o no saturado en el "grupo heterocíclico divalente que tiene opcionalmente substituyentes" representado por 2, por ejemplo, de 3 a 8 miembros (preferiblemente 5 o 6 miembros) saturado o no saturado (preferiblemente saturado) heterociclo no aromático (heterociclo alifático) tal como oxilano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, azepano, oxepano, tieno, oxazepano, tiazepano, azocano, oxocano, tiocano, oxazocano, tiazocano etc., y similares se pueden mencionar. Este puede ser oxo substituido y puede ser por ejemplo, 2-oxoazetidina, 2-oxopirrolidina, 2 -oxopiperidina, 2-oxazepano, 2-oxazocano, 2-oxotetrahidrofurano, 2-oxotetrahidropirano, 2-oxotetrahidrotiofeno, 2-oxotiano, 2-oxopiperazina, 2- oxooxepano, 2-oxooxazepano, 2-oxotiepano, 2-oxotiazepano, 2-oxooxocano, 2-oxotiocano, 2-oxooxazocano, 2-oxotiazocano y similares . Los dos enlaces del "grupo de anillo hidrocarburo" del "grupo de anillo hidrocarburo divalente que tiene opcionalmente substituyentes" o el "grupo heterocíclico" del "grupo heterociclo divalente que tiene opcionalmente substituyentes" representado por Z puede presentarse en cualquier posición posible. El "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes " y "grupo heterociclo que tiene opcionalmente substituyentes " representado por E es como se define en los siguientes . Como el "grupo alcanoil inferior" representado por E, por ejemplo, formilo, un grupo Ci-6 alquil-carbonilo tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo etc., y similares se usan. Como el "grupo alcoxicarbonilo inferior" representado por E, por ejemplo, un grupo Ci-6 alcoxi-carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo etc., y similares se usan. Como el "aralquiloxicarbonilo" representado por E, por ejemplo, un grupo C7-n aralquiloxi-carbonilo tal como benciloxicarbonilo etc., y similares se usan. Como el "grupo alquilsulfinilo inferior" representado por E, por ejemplo, un grupo Ci_6 alquilsulfinilo tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo etc., y similares se usan. Como el "grupo alquilsulfonilo inferior" representado por E, por ejemplo, un grupo Ci-6 alquilsulfonilo tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo etc., y similares se usan. Como el "grupo monoalquilsulfamoilo inferior" representado por E, por ejemplo, un grupo mono-Ci_6 alquilsulfamoilo tal como metilsulfamoilo, etilsulfamoilo etc., y similares se usan. Como el "grupo dialquilsulf moilo inferior" representado por E, por ejemplo, un grupo di-Ci_6 alquilsulfamoilo tal como dimetilsulfamoilo, dietilsulfamoilo etc., y similares se usan. Como el "grupo arilsulfamoilo" representado por E, por ejemplo, un grupo C6-io arilsulfamoilo tal como fenilsulfamoilo, naftilsulfamoilo etc., y similares se usan.

Como el "grupo arilsulfinilo" representado por E, por ejemplo, un grupo C6-io arilsulfinilo tal como fenilsulfinilo, naftilsulfinilo etc., y similares se usan. Como el "grupo arilsulfonilo " representado por E, por ejemplo, un grupo C6-io arilsulfonilo tal como fenilsulfonilo, naftilsulfonilo etc., y similares se usan. Como el "grupo arilcarbonilo " representado por E, por ejemplo, C6-io aril-carbonilo tal como benzoilo, naftoilo etc., y similares se usan.

El "grupo carbamoilo que tiene opcionalmente substituyentes " representado por E es, por ejemplo, un grupo de la fórmula CONR2R3 en donde R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo, que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes, y en la fórmula -CONR2R3, 2 y R3 puede estar un anillo junto con el átomo de nitrógeno adyacente y similares. En la presente invención, R es un "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes" o un "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes", y R pueden enlazarse a . De estos, un grupo C1-6 hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes es preferible y un grupo (Ci-6) alquil inferior es particularmente preferido. El "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente subtituyentes" y "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes" representado por R son como se define en los siguientes. Una explicación detallada en donde R es enlazado a W es dada en lo siguiente. En la presente invención, Di y D2 son cada uno un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o >NRi( y en la fórmula, Ri es un átomo de hidrógeno, o un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes. Sin embargo, la presente invención excluye un caso donde Di y D2 ambos son respectivamente un enlace. Entre otros, cada de Di y D2 es preferiblemente un enlace o un átomo de oxígeno y preferiblemente particularmente, Di es un átomo de oxígeno y D2 es un átomo de oxígeno o un enlace . El "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes" representados por Rx es como se define en lo siguiente. En la presente invención, Y es un "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes" o un "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes". De estos, un grupo Ci_6 hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterociclo saturado que tiene opcionalmente substituyentes, que contiene un átomo de anillo constituido, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno es preferido. Como Y, entre otros, un grupo Ci_6 hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno saturado que tiene opcionalmente substituyentes, que además contiene, como átomo de anillo constituido, 1 a 3 heteroátomos seleccionado del átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno es preferible. El "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes" y "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes" representado por Y son como se define en los siguientes. Como el "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes" representado por el mencionado arriba E, R, Rly Y, por ejemplo, un grupo hidrocarburo alifático saturado o no saturado, un grupo hidrocarburo alicíclico saturado o no saturado, un grupo hidrocarburo alicíclico alifático saturado o no saturado un grupo hidrocarburo aromático, un grupo hidrocarburo alicíclico saturado o no saturado aromático y similares se pueden mencionar con preferencia dada a aquellos que tienen 1 a 16, o más preferiblemente 1 a 6 átomos. Los grupos específicos del mismo incluyen grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo cicloalquialquilo, grupo cicloalquenilalquilo, grupo arilo, y grupo arilalquilo y similares Por ejemplo, el "grupo alquilo" es preferiblemente un grupo alquilo inferior (alquilo C1-6 alquilo) y similares, y, por ejemplo, un grupo Ci-6 alquilo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, 1-etilpropilo, hexilo etc., y similares son generalmente usados. Por R, un grupo alquilo inferior (grupo Ci-6 alquilo) es preferiblemente, particularmente un grupo metilo es preferible. Por ejemplo, "el grupo alquenilo" es preferiblemente un grupo alquenilo inferior y similares, y, por ejemplo, un grupo C2-7 alquenilo tal como vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, 2 , 2-dimetil-pent-4-enilo etc., y similares generalmente usados. Por ejemplo, el "grupo alquinilo" es preferiblemente un grupo alquinilo inferior y similares, y, por ejemplo, un grupo C2-6 alquinilo tal como etinilo, propargilo, 1-propinilo etc., y similares son generalmente usados. Por ejemplo, el "grupo cicloalquilo" es preferiblemente un "grupo cicloalquilo" y similares, y, por ejemplo, un grupo C3-10 cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo [2.2.1] heptanilo y adamantilo etc., y similares son generalmente usados . Por ejemplo, el "grupo cicloalquenilo" es preferiblemente un grupo cicloalquenilo, y, por ejemplo, un grupo C3-10 cicloalquenilo tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il etc., y similares son generalmente usados . Por ejemplo, el "grupo cicloalquilalquilo" es preferiblemente un grupo cicloalquilalquilo inferior, y, por ejemplo, un grupo C4-9 cicloalquilalquilo tal como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo etc., y similares son generalmente usados. Por ejemplo, el "grupo cicloalquenilalquilo" es preferiblemente un grupo cicloalquenilalquilo inferior, y, por ejemplo, C4_9 cicloalquenilalquilo tal como ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo, ciclohexeniletilo, ciclohexenilpropilo, cicloheptenilmetilo, ciclohepteniletilo y biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-ilmetilo etc., y similares son generalmente usados . Por ejemplo, el "grupo arilo" es preferiblemente un grupo C6-i arilo tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo etc., y similares, y, por ejemplo, un grupo fenilo y similares son generalmente usados El "grupo arilalquilo" contiene como la porción arilo, el "grupo arilo" antes mencionado, y como la porción alquilo el "grupo alquilo" antes mencionado. De estos por ejemplo, un grupo C6-i4arilo -Ci-6 alquilo es preferible, y, por ejemplo, bencilo, fenetilo y similares son generalmente usados. Como el substituyente que el "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes" representado por antes mencionado E, R, Rx y Y pueden tener, por ejemplo, átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo etc.), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo tiol, un grupo sulfa, un grupo sulfino, un grupo fosfono, un grupo alquilo inferior opcionalmente halogenado (por ejemplo, Ci-6 alquilo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, 1-etilpropilo, hexilo y similares, un grupo mono-, di- o tri-halogeno-Ci_6 alquilo tal como clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-bromoetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3 , 3 , 3-trifluoropropilo, 4,4,4- trifluorobutilo, 5 , 5 , 5-trifluoropentilo, 6,6,6- trifluorohexilo etc., y similares), un grupo oxo, un grupo amidino, un grupo imino, un grupo alquilendioxi (por ejemplo, grupo Ci-3 alquilendioxi tal como metilendioxi , etilendioxi etc., y similares), un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, Ci-6 grupo alcoxi tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentiloxi, hexiloxi etc., y similares), un grupo alcoxi inferior opcionalmente halogenado (por ejemplo, un grupo mono-, di- o tri-halógeno-Ci_e alcoxi tal como clorometiloxi , diclorometiloxi , triclorometiloxi , fluorometiloxi , difluorometiloxi , trifluorometiloxi , 2-bromoetiloxi 2 , 2 , 2 -trifluoroetiloxi , pentafluoroetiloxi , 3 , 3 , 3-trifluoropropiloxi, 4 , 4 , -trifluorobutiloxi, 5,5,5-trifluoropentiloxi , 6 , 6 , 6-trifluorohexiloxi etc., y similares) , un grupo alquiltio inferior (por ejemplo, un grupo Ci-6 alquiltio tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, pentiltio, hexiltio etc., y similares), un grupo carboxilo, un grupo alcanoilo inferior (por ejemplo, formilo un grupo Ci_6 alquilo-carbonilo tal como un acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo etc., y similares) , un grupo alcanoiloxi inferior (por ejemplo, formiloxi; un grupo Ci-6 alquil -carboniloxi tal como acetiloxi, propioniloxi , butiriloxi, isobutiriloxi etc., y similares) , un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo Ci-6 alcoxi-carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo etc., y similares) , grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, un grupo C7-11 aralquiloxi-carbonilo tal como benciloxicarbonilo etc., y similares) , un grupo tiocarbamoilo un grupo alquilsulfinilo inferior (por ejemplo, un grupo Ci-6 alquilsulfinilo tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo etc., y similares), un grupo alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, un grupo Ci_6 alquilsulfonilo tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo etc., y similares) , un grupo sulfamoilo, un grupo mono-alquilsulfamoilo inferior (por ejemplo, un grupo mono-Ci_6 alquilsulfamoilo tal como metilo sulfamoilo, etilsulfamoilo etc. , y similares) , grupo di- alquilsulfamoilo inferior (por ejemplo, un grupo di-Ci-ß alquilsulfamoilo tal como dimetilsulfamoilo, dietilsulfamoilo etc., y similares), un grupo arilsulfamoilo (por ejemplo, un grupo C6-io arilsulfamoilo tal como fenilsulfamoilo, naftilsulfamoilo etc., y similares), un grupo arilo (por ejemplo, un grupo C6- 10 arilo tal como fenilo, naftilo etc., y similares), un grupo ariloxi (por ejemplo, un grupo Ce-?? ariloxi tal como feniloxi, naftiloxi etc., y similares), un grupo ariltio (por ejemplo, un grupo C6-i0 ariltio tal como feniltio, naftiltio etc., y similares), un grupo arilsulfinilo (por ejemplo, un grupo C6-io arilsulfinilo tal como fenilsulfinilo, naftilsulfinilo etc., y similares), un grupo arilsulfonilo (por ejemplo, un grupo C6-io arilsulfonilo tal como fenilsulfonilo, naftilsulfonilo etc., y similares), un grupo arilo carbonilo (por ejemplo, un grupo C6-io arilo carbonilo tal como benzoilo naftoilo etc. y similares) un grupo arilcarboniloxi (por ejemplo un grupo C6-io aril -carboniloxi tal como benzoiloxi, naftoiloxi etc., y similares) un grupo alquilcarbonilamino inferior opcionalmente halogenado (por ejemplo, un grupo Ci-e alquil -carbonilamino opcionalmente halogenado tal como acetilamino, trifluoroacetilamino etc., y similares) un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, un grupo de la fórmula CONR2R3 en donde R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes y en la fórmula -CONR2R3, R2 y 3 juntos pueden formar un anillo con el átomo de nitrógeno adyacente) un grupo amino que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo un grupo de la fórmula -NR2R3 en donde R2 y R3 son como se definen anteriormente y en la fórmula -NR2R3i R2 y R3 juntos puede formar un anillo de átomo de nitrógeno un grupo ureido que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, un grupo de la fórmula - HCONR2R3 en donde R2 y R3 son como se definen anteriormente y en la fórmula -NHCONR2R3/ R2 y R3 juntos pueden formar un anillo de átomo de nitrógeno adyacente) , un grupo carboxamida que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo un grupo de la fórmula NR2COR3 en donde R2 y R3 son como se definen anteriormente) un grupo sulfonatnida que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo un grupo de la fórmula -NR2S02R3 en donde R2 y R3 son como se definen anteriormente) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes (vomo se define por R2 y R3) y similares se usan. Como el "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes" por R2 y R3 por ejemplo un grupo alquilo inferior (por ejemplo un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo etilo propilo y similares) un grupo alquenilo inferior (por ejemplo, grupo alquenilo inferior que tiene grupos 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, alilo y similares) , un grupo alquinilo inferior (por ejemplo, grupo alquinilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, propargilo y similares) , un grupo cicloalquilo (por ejemplo, grupo cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares) , un grupo cicloalquenilo (por ejemplo, grupo cicloalqenilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono tal como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares) , un grupo cicloalquilalquilo (por ejemplo, C3-C8 cicloalquilo grupo -Ci-C6 alquilo, tal como grupo ciclopropilmetilo , ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y similares) , un grupo cicloalquenilalquilo (por ejemplo, C3-C8 cicloalquenilo, grupo -Ci-C6 alquilo, tal como ciclobutenilmetilo, ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y similares), un grupo arilo (por ejemplo, grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono tal como grupo fenilo, naftilo y similares) , un grupo arilalquilo (por ejemplo, grupo C6-Ci4 arilo, grupo -Ci-C6 alquilo, tal como bencilo, naftilmetilo y similares) y similares puede mencionarse. Como el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes" representado por R2 y R3, un grupo heterocíclico fusionado o monocíclico de 5 a 12 miembros contiene 1 ó 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxigeno tal como piridilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2 -oxazepinilo, furilo, decahidroisoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, morfolinilo etc., y similares puede mencionarse. Como el substituyente para el "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes" y "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes" por R2 y R3 por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo etc.), un grupo alquilo inferior (por ejemplo, grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo y similares) , un grupo alquenilo inferior (por ejemplo, grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomo de carbono tal como vinilo, alilo, y similares) , un grupo alquinilo inferior (por ejemplo, grupo alquinilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, propargilo, y similares) , un grupo cicloalquilo (por ejemplo, grupo cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares) , un grupo alcoxi inferior (por e emplo, grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como grupo metoxi, etoxi y similares) , un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo tiol, un grupo carboxilo, un grupo alcanoilo (por ejemplo, formilo; grupo Ci-6 alquil -carbonilo, tal como grupo acetilo, propionilo, butirilo y similares) , un grupo alcanoiloxi inferior (por ejemplo, formiloxi; grupo Ci-6 alquil -carboniloxi, tal como acetiloxi, propioniloxi y similares) , un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, grupo Ci_6 alcoxi-carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y similares) , un grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, grupo C7-17 aralquiloxi-carbonilo tal como benciloxicarbonilo y similares), un grupo arilo (por ejemplo, grupo C6-i4 arilo tal como grupo fenilo, naftilo y similares) , un grupo ariloxi (por ejemplo, grupo C6-i4 ariloxi que tiene, tal como grupo feniloxi, naftiloxi y similares) , un grupo arilcarbonilo (por ejemplo, grupo C6-i4 aril-carbonilo, tal como benzoilo, naftoilo y similares) , un grupo arilcarboniloxi (por ejemplo, grupo C6-i4 aril -carboniloxi , tal como benzoiloxi, naftoiloxi y similares) , un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, grupo carbamoilo; carbamoilo mono- o di- substituido por grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo carbamoilo, dimetilcarbamoilo etc., y similares), un grupo amino que tiene opcionalmente substituyentes (por ejemplo, amino; grupo amino mono- o di- substituido por grupo alquenilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como grupo metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino etc., y similares) y similares puede mencionarse. El número y la posición de las substituciones no son particularmente limitadas . Como el anillo formado por R2 y 3 juntos con el átomo de nitrógeno adyacente por ejemplo, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, morfolina, piperazina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y similares pueden mencionarse. El "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo" que tiene opcionalmente substituyentes" representado por el antes mencionado E, R, ¾ y Y pueden tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, el substituyente ya mencionado de las posiciones substituibles del grupo de hidrocarburo, en donde cuando el número de substituyentes es menos que 2 cada substituyente son iguales o diferentes.

Como el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes" representado por antes mencionado E, R y Y, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 12 miembros y contiene grupo heterocíclico no aromático saturado o no saturado, como átomo de anillo constituye (átomo de anillo) , 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) tipos de al menos 1 (preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a 3) heteroátomos seleccionados del átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno y similares se pueden mencionar. Como el arriba mencionado, como el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico" que tiene opcionalmente substituyentes representado por Y, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno saturado que contiene como átomo de anillo, 1 a 4, más preferiblemente 1 a 3, heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno etc., y similares es preferible particularmente, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno saturado de 5 a 12 miembros y similares es preferible como el "grupo heterocíclico aromático" un grupo heterocíclico monocíclico aromático, un grupo heterocíclico fusionado aromático y similares pueden mencionarse. Como el "grupo heterocíclico monocíclico aromático", por ejemplo, un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 o 6 miembros tal como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo, furazanilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1,2,4- triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo etc., y similares pueden mencionarse . Como el "grupo heterocíclico fusionado aromático", por ejemplo, un grupo heterocíclico fusionado aromático 8 a 12 miembros (preferiblemente un grupo heterocíclico en donde el antes mencionado grupo heterocíclico monocíclico aromático 5 o 6 miembros es condensado con un anillo de benceno, o un grupo heterocíclico en donde dos grupos heterocíclicos iguales o diferentes del antes mencionado grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros son condensados) tales como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, lH-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2-benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, 1 , 2-benzoisotiazolilo, lH-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, cc-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrólo [1, 2-b] iridazinilo, pirazolo [1 , 5-a] iridilo, imidazo [1, 2-a] piridilo, imidazo [1 , 5a] piridilo, imidazo [1 , 2 -b] piridazinilo, imidazo [1 , 2a] pirimidinilo, 1,2, 4 -triazolo [4 , 3-a] piridilo, 1, 2 , 4-triazolo [4 , 3b] piridazinilo etc., y similares pueden mencionarse . Como el "grupo heterocíclico no aromático saturado o no saturado", por ejemplo, grupo heterocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (preferiblemente 5 o 6 miembros) saturado o no saturado (preferiblemente saturado) (grupo heterocíclico alifático) tal como oxilanilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, azocanilo, oxocanilo, tiocanilo, oxazocanilo, tiazocanilo y similares pueden mencionarse. Estos pueden ser oxo substituido y ejemplos del mismo incluyen 2 -oxoazetidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxazepanilo, 2-oxazocanilo, 2-oxotetrahidrofurilo, 2-oxotetrahidropiranilo, 2-oxotiolanilo, 2-oxotianilo, 2 -oxopiperazinilo, 2-oxooxepanilo, 2-oxooxazepanilo, 2 -oxotiepanilo, 2 -oxotiazepanilo, 2-oxooxocanilo, 2-oxotiocanilo, 2 -oxooxazocanilo, 2-oxotiazocanilo y similares. Como el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros tal como 2-oxopirrolidinilo y similares es preferible. Como el substituyentes que el "grupo heteocíclico"de el grupo heterocíel ico que tiene opcionalmente subst ituyentes " representado por lo antes mencionado E, R y Y que tiene por ejemplo, aquellos similares del substituyente "subs ituyen e" del "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes" representado por el antes mencionado E, R, Ri y Y y similares se usan. El "grupo heterocíclíco" del "grupo heterocíel ico que tiene opcionalmente substituyentes" representado por E, R y Y puede cada uno tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, substituyentes mencionados arriba de posiciones substituibles del grupo heterocíclíco y cuando el nombre de los substituyentes es dos o más de los substituyentes son iguales o diferentes. El enlace entre R y W en el compuesto de la presente invención se explica a continuación. Cuando R y W se enlazan, de la posición de enlace entre R y W es no particularmente limitada como en la medida que R y puede enlazarse. La posición de enlace de R es la posición en donde el "grupo hidrocarburo" y "substituyente" del "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes" se definen arriba por R pueden enlazarse, y la posición donde el "grupo heteroc í el ico" y " subst ituyent e" del "grupo heteroc ícl ico que tiene opcionalmente subst ituyentes" se define arriba por R pueden enlazarse. Como la posición de enlace de W, una posición de enlace "grupo hidrocarburo cadena divalente" del "grupo hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente subst ituyentes" se definen arriba por , un enlace de posición del "grupo hidrocarburo de cadena divalente" se define arriba por Wi y W2 , una posición de enlace de "anillo hidrocarburo" del "anillo de hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes" se define arriba por el anillo Z y una posición de enlace del "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes" se definen arriba por el anillo Z se puede mencionar. R y W pueden enlazarse a la posición de enlace del mismo y puede formar un anillo del mismo con el átomo de nitrógeno adyacente. Como tal anillo, por ejemplo, un anillo que contienen nitrógeno saturado (por ejemplo, acetidina, pirrolidina, piperidina, homopiper idina , etc.) un anillo que contiene nitrógeno no saturado (por ejemplo, tetrahidropiridina etc.) , un anillo que contiene nitrógeno aromático (por ejemplo, pirrol etc.) un anillo hetero (por ejemplo, piperazina, morfolina etc.) contiene junto al átomo de nitrógeno el cual R y W son adyacentes al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, azufre un anillo fusionado (por ejemplo, indol, indolina, isoindol, isoindolina, tet rahidroquinol ina , tetrahidroi soquinol ina etc.) y similares se pueden mencionar. De estos un anillo es preferible de 4 a 7 miembros . El anillo formado por R y W el cual se enlaza a cada posición enlazada del mismo, juntos con el átomo de nitrógeno adyacente pueden tener 1 a 4 substituyentes a las posiciones substituibles del mismo. Cuando el número de substituyentes es 2 o más de los substituyentes son iguales o diferentes. Como el substituyente, los substituyentes del "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes" y "grupo heterocí clico que tiene opcionalmente substituyentes" definido por R y los substituyentes del "grupo hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente substituyentes" definido por R se pueden mencionar. Específicamente un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo etc.) , un grupo Ci_6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, 1 - et i lpropi lo , hexilo etc. y similares se puede mencionar.

Por el enlace entre R y W, por ejemplo, y similares son formados, pero el anillo es limitado a estos. Estos pueden tener substituyentes como se definen arriba, y se entenderá por aquellos de experiencia ordinaria en el arte que pueden tener también un isómero. En la presente invención, X representa un grupo de partida, tal como un átomo de halógeno, un grupo benzotriazolilo, un grupo (2, 5-dioxipirrolidin-l-il) oxi y similares. De estos un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo, yodo, y similares es preferible y cloro, es particularmente preferible. En la presente invención, M representa un átomo de hidrógeno, un catión de metal o un ión amonio cuaternario. En la presente invención el "catión de metal" se ejemplifica por ión de metal alcalino (por ejemplo, Na+, K+, Li+ Ca+ y similares) , con preferencia dada a Na+. En la presente invención, el "ión amonio cuaternario" se ejemplifica por ión de tetrametilamonio, ión de tetraetilamonio, ión de tetrapropilamonio, ión de tetrabutilamonio y similares, con preferencia dada a ión de tetrabutilamonio. En el compuesto (I) , una sal básica farmacológicamente aceptable puede formarse entre un grupo ácido en una molécula y una base inorgánica, o una base orgánica etc, y una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable puede formarse entre un grupo básico, en una molécula y una ácido inorgánico, o un ácido orgánico etc. Ejemplo de la sal básica inorgánica del compuesto (I) incluye sal con metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio y similares) , metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio y similares), amoniaco, etc., y similares, y ejemplos de la sal básica orgánica del compuesto (I) incluye sal con dimetilamina, trietilamina, piperazina, pirrolidina, piperidina, 2-feniletilamina, bencilamina, etanolamina, dietanolamina, piridina, colidina, etc. , y similares. Ejemplos de la sal de adición de ácido del compuesto (I) incluye sal de ácido inorgánico, (por ejemplo, clorohidrato, sulfato, bromohidrato, fosfato y similares), una sal de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, succinato, maleato, fumarato, propionato, citrato, tartrato, lactato, oxalato, metansulfonato, p-toluensulfanato y similares) y similares. El compuesto (I) de la presente invención, abarca hidratos. Los ejemplos del "hidrato" incluyen 0.5 hidrato -5.0 hidrato. De estos, 0.5 hidrato, 1.0 hidrato, 1.5 hidrato y 2.0 hidrato son preferibles. El compuesto (I) de la presente invención abarca racematos y compuestos ópticamente activos. Como el compuesto ópticamente activo tal compuesto en donde un enantiomero es un exceso de enantiomero (e.e.) de no menos del 90% es preferible, más preferible en exceso del enantiomero de no menos de 99%. Como una forma activa ópticamente, un (R) formado representado por la fórmula en donde cada símbolo es como se define arriba, es preferible . Como los compuestos preferidos abarcados en el compuesto (I) , por ejemplo, los siguientes compuestos específicos puede mencionarse. Esto es, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil acetato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil trimetilacetato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi ) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil ciclohexanecarboxilato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil benzoato, 2- [metil [ [2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol -1 -il] carbonil] amino] etil benzoato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil -4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil- 4-metoxibenzoato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2- piridil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] etil 3-clorobenzoato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil 3 , 4 -difluorobenzoato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil 4-trifluorometoxibenzoato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil 4 -fluorobenzoato, 2-- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil 3,4, 5-trimetoxibenzoato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil 2 -piridincarboxilato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil metoxiacetato, etil 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2,2 trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil carbonato, isopropil 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2 trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] etil carbonato, isopropil 2- [metil [ [2- [ [ [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil carbonato, bencil-2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil carbonato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-tr fluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil tetrahidropiran-4-il carbonato, 2-metoxietil 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil carbonato, 2- [etil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil acetato, 2- [isopropil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil acetato, etil 2- [isopropil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil carbonato, 2- [ciclohexil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil acetato, 2- [ciclohexil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil etil carbonato, 2-[[[(R)-2-[[ [3-metil-4- (2,2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-l-il] carbonil] (fenil) amino] etil acetato, 2- [ [ [2- [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulf nil] -lH-bencimidazol-l-il] carbonil] (fenil) amino] etil acetato, tert-butil [2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2,2 trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] -3-piridil] metil carbonato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] bencil acetato, 2- [ [2- (acetiloxi) etil] [ [ (R) -2 - [ [ [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil acetato, [ (2S) -1- [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -??-bencimidazol-l-il] carbonil] -2-pirrolidinil] metil acetato, etil - [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2, 2 -trifluoroetoxi) 2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] acetato, 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2- piridil) metil] sulfinil] - lH-benzoimidazol-1- il] carbonil] (metil) amino] etil benzoato, 3- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] ropil benzoato, 2- [metil [ [2- [ [ [3 -metil -4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi ) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil etrahydropiran-4-il carbonato, etil 2- [metil [ [2- [ [ [3-metil-4- (2,2 , 2-trifluoroetoxi) -2 piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil carbonato, etil 2- [metil [ [ (S) -2- [ [ [3 -metil-4- (2,2,2 trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil carbonato, etil 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2 piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-3-il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato, 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [ , 5-b] piridin-3-il] carbonil] (metil) amino] etil acetato, 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [ , 5-b] iridin-3-il] carbonil] (fenil) amino] etil acetato, 4- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] butil acetato, etil -4- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2,2,2 trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] butil carbonato, etil -3- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2,2 trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] propil carbonato, 3- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] mino] propil acetato, 3- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2 , 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] propano-1 , 2-diil diacetato, dietil 3- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) 2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] propano-1 , 2-diil biscarbonato, 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4 -metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4 , 5-b] iridin-3-il] carbonil] (metil) amino] etil 3 -clorobenzoato, 2- [metil [ [2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil acetato, 2-etoxietil 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2,2,2 trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil carbonato, 3 -metoxipropil 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil -4- (2,2,2 trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] etil carbonato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil M, N-dimetilglicinato, S- [2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil -4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil] tioacetato, Etil 2- [2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2,2 trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etoxi] etil carbonato, etil 2- [metil [ [2- [metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil-4- (2,2,2 trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etoxi] carbonil] amino] etil carbonato, etil 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2 piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato, 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (fenil) amino] etil acetato, etil 2- [ [ [ (S) -5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2 piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato, etil 2- [ [ [2- [ [ [4- (3 -metoxipropoxi) -3-metil-2 piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato, 2- [ [ [2- [ [ [4- (3-metoxipropoxi) -3 -metil-2-piridil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazol -1- il] carbonil] (fenil) amino] etilacetato, 2- [ [ [5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3 , 4 -dimetoxi-2 -piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (metil) amino] etiletilcarbonato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazol -1-il] carbonil] amino] etil l-metilpiperidina-4-carboxilato, 2- [ [4- (aminocarbonil) fenil] [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil acetato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil l-metil-4-piperidinil carbonato, 2- [ [4- (aminocarbonil) fenil] [ [2- [ [ [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil acetato, (-) -etil 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2 piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4 , 5-b] iridin-3-il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato y (+) -etil 2 - [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2 piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-3- il] carbonil] (metil ) amino] etil carbonato, una sal del mismo y similares pueden mencionarse. De estos, los siguientes compuestos y sales del mismo son preferibles . 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] etil acetato, etil -2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil carbonato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil tetrahidropiran-4-il carbonato, 2- [metil [ [2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil tetrahidropiran-4-il carbonato, etil 2- [metil [ [2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2- rifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] mino] etil carbonato, etil 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil ) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4 , 5-b] iridin-3 -il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato, 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-3-il] carbonil] (metil) amino] etil acetato, 2- [metil [ [2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] etil acetato, etil 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] (metil ) amino] etil carbonato, etil 2- [ [ [ (S) -5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil -2 -piridil) metil] sulfinil] -lH-benc midazol-1-il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato, etil 2- [ [ [2- [ [ [4- (3-metoxipropoxi) -3-metil-2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato, y 2- [ [ [5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3 , 4-dimetoxi-2-piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (metil ) amino] etil etil carbonato. El compuesto (I) puede producirse por el siguiente método A o B. Método A El compuesto (I) o una sal del mismo puede obtenerse por la condensación del compuesto (III) o una sal del mismo con el compuesto (IV) o una sal del mismo en presencia o ausencia de una base. La sal del compuesto (III) y la sal del compuesto (IV) se ejemplifican aquí por las sales arriba mencionadas del compuesto (I) . Por ejemplo, las sales de adición ácidas tal como sal de ácido inorgánico (por ejemplo clorohidrato, sulfato, bromohidrato, fosfato y similares) sal de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, trifluroacetato succinato, maleato, fumarato, propionato, citrato, tartrato lactato, oxalato, metansulfonato, p-toluensulfato similares), y los similares pueden mencionarse.

En donde cada símbolo es como se define arriba. La reacción del método A se conduce generalmente en un solvente, y el solvente que no inhibe la reacción del método A se selecciona como apropiado. Los ejemplos de tal solvente incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, dietil éter, tert-butil metil éter, diisopropil éter, etilenglicol dimetil éter y similares), ásteres (por ejemplo formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricleno, 1,2- dicloroetano y similares), hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano, benceno, tolueno y similares) , amidas (por ejemplo formamida, ?,?-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares) , cetonas (por ejemplo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y similares) , nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo y similares) , y similares, así como dimetil sulfóxido, sulfolano, hexametilfosforamida, agua y similares, que pueden usarse solos o como un solvente mezclado. La cantidad del solvente a usarse no se limita particularmente con tal que la mezcla de reacción pueda agitarse, que es generalmente de 2 hasta 100 veces la cantidad en peso, preferiblemente 5 hasta 50 veces la cantidad en peso, con relación a un mol del compuesto (III) o una sal del mismo. La cantidad del compuesto (III) o una sal del mismo para usarse generalmente es de 1 - 10 mol, preferiblemente 1 - 3 mol, con relación a 1 mol del compuesto 3 o una sal del mismo. La reacción del método A se lleva a cabo dentro de un rango de temperatura desde alrededor de 0°C a 100°C, preferiblemente 20°C hasta 80°C. El tiempo de reacción del método A varía dependiendo del tipo de los compuestos (III) , (IV) o una sal de los mismos y el solvente, temperatura de reacción y similares, pero generalmente es de 1 min. - 96 hrs . , preferiblemente de 1 min. - 72 horas, más preferiblemente 15 minutos - 24 horas. La base en el método A es, por ejemplo, una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio etc.), una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, piridina, lutidina, ?-colidina, N-N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina y similares) ; óxidos de alquileno (por ejemplo, óxido de propileno, epiclorohidrina, etc.) y similares. La cantidad de la base a usarse generalmente es de 1 mol - 10 mol, preferiblemente 1 mol - 3 mol, con relación a 1 mol del compuesto (IV) o una sal del mismo. El compuesto (III) o una sal del mismo puede producirse de conformidad con el método descrito en JP-A-61-50978 , USP 4,628,098 y similares o un método similar a estos. El compuesto (IV) o una sal del mismo puede producirse de conformidad con el método conocido per se o un método análogo a éste. Por ejemplo, cuando X es un átomo de cloro, el compuesto (IV) puede obtenerse al hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (IV) : en donde cada símbolo es como se define arriba o una sal del mismo o con fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, bis (triclorometil) carbonato, tiofosgeno y similares en presencia de un depurador ácido en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, etc.) .

Alternativamente, el compuesto (IV) también puede obtenerse al tratar el et i 1 carbamato , que se obtiene al hacer reaccionar el compuesto (VI) o una sal del mismo con cloroformiato de etilo, con un oxicloruro de fósforo de conformidad con el método descrito en Synthetic Communicat ons, vol . 17, p. 1887 (1987) o un método análogo a éste. Como la sal del compuesto (VI) , por ejemplo, sales de adición acida tales como sales de ácidos inorgánicos (por ejemplo, clorohidrato, sulfato, bromohidrato, fosfato, etc.), sales de ácidos orgánicos (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, succinato, maleato, fumarato, propionato, citrato, tartrato, lactato, oxalato, metansulfonato, p-toluensulfonato, etc.) y similares, pueden mencionarse . Como el depurador ácido mencionado aquí, por ejemplo, bases inorgánicas (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio, etc.), amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, piridina, lutidina, ?-colidina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina, etc.) y similares pueden mencionarse. El compuesto (VI) y una sal del mismo puede producirse de conformidad con un método conocido per se o un método análogo a éste. Por ejemplo, cuando Di es diferente a un enlace, el compuesto (VI) puede obtenerse al condensar un compuesto representado por la fórmula (VII) : En donde R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y los otros símbolos son como se definen arriba, o una sal del mismo con ácido carboxílico o ácido tiónico representado por la fórmula (VIII) : En donde cada símbolo es como se define arriba, o un derivado reactivo del mismo (por ejemplo, anhídrido, haluro, etc.) o una sal del mismo en un solvente apropiado (por ejemplo, acetato de etilo, tetrahidrof rano, diclorometano, N,N-dimetilformamida etc.) seguida por la desprotección como sea necesario. Como la sal del compuesto 7, por ejemplo, sales de adición ácida tal como sales de ácido inorgánico (por ejemplo, clorohidrato, sulfato, bromohidrato, fosfonato, etc.) sales de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, succinato, maleato, fumarato, propionato, citrato, tartrato, lactato, oxalato, metansulfonato, p-toluensulfonato etc.) etc., y similares pueden mencionarse. Alternativamente, cuando Di es un enlace, el compuesto (VI) puede obtenerse al condensar el ácido carboxílico, o ácido tiónico representado por la fórmula (IX) : En donde cada símbolo es como se define arriba, o un derivado reactivo del mismo (por ejemplo, anhídrido, haluro etc.), o una sal del mismo con el compuesto representado por Y-D2-H en un solvente apropiado (por ejemplo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, diclorometano, N, -dimetilformamida etc.), seguido por la desprotección, como sea necesario. Como la sal del compuesto (IX) , por ejemplo, sales de adición ácida como sales de ácidos inorgánicos (por ejemplo, clorohidrato, sulfato, bromohidrato, fosfato, etc.), sales de ácidos orgánicos (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, succinato, maleato, fumarato, propionato, citrato, tartrato, lactato, oxalato, metansulfonato, p- toluensulfonato etc.) y similares, las sales con metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, etc.) metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio, etc.) amoniaco etc., y similares, por ejemplo, base orgánica tal como dimetilamina, trietilamina, piperazina, pirrolidina, piperidina, 2-feniletilamina, bencilamina, dietanolamina, piridina, colidina etc.) y similares pueden mencionarse. Como el grupo protector representado por R4 en la fórmula (VII) y la fórmula (IX) , por ejemplo, un grupo formilo, un grupo Ci-6 alquilo-carbonilo (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, etc.), un grupo bencilo, un grupo tert-butiloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo C7-i0 aralquilo-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo, etc.) un grupo tritilo y similares se usan. Estos grupos pueden substituirse por 1 hasta 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.) un grupo nitro y similares. Como el método para remover tales grupos protectores, el método conocido per se o un método análogo a este se usa, el cual es, por ejemplo, un método que usa un ácido, una base, reducción, luz UV, acetato de paladio etc., y similares se usan. Método B . El compuesto (I) y una sal del mismo pueden obtenerse al someter al compuesto (V) o una sal del mismo a una reacción de oxidación.

En donde cada símbolo es como se define arriba. La reacción en el método B puede llevarse a cabo usando un oxidante tal como ácido nítrico, peróxido de hidrógeno, peroxiácido, éster de peroxiácido, ozono, tetraóxido de dinitrógeno, yodosobenceno, N-halosuccinimida, 1- clorobenzotriazol , hipoclorito de tert-butilo, complejo dizabiciclo [2.2.2] octano-bromo, metaperyodato de sodio, dióxido de selenio, dióxido de manganeso, ácido crómico, nitrato de cerio amonio, bromo, cloro, cloruro de sulfurilo, monoperoxiftalato de magnesio y similares. La cantidad de oxidante a usarse generalmente es 0.5 mol-2 mol, preferiblemente 0.8 mol-1.2 mol, por un 1 mol del compuesto (I) o una sal del mismo. La oxidación puede llevarse a cabo usando el oxidante arriba mencionado tal como peróxido de hidrógeno y peroxiácidos en presencia de un catalizador tal como acetato de vanadio, acetilacetonato de óxido de vanadio, tetraisopropóxido de titanio y similares. La reacción del método B se lleva a cabo generalmente en un solvente inerte para la reacción de oxidación arriba mencionada. Los ejemplos de "solvente inerte" incluyen agua, alcoholes (por ejemplo, metanol , etanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.) cetonas (por ejemplo, acetona, metil etil cetona etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo etc.), amidas (por ejemplo, formamida, N,N-dimetilformamida etc.), éteres (por ejemplo, éter de dietilo, tert-butil metil éter, éter de diisopropilo, dioxano, tetrahidrofurano etc.), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido etc.) y solventes polares (por ejemplo, sulfolano, hexametilfosforamida etc.), que pueden usarse solos o como un solvente mezclado del mismo. El "solvente inerte" se usa generalmente en una cantidad de 1 hasta 100 veces en peso del compuesto (V) o una sal del mismo. La temperatura de reacción generalmente es de -80 °C hasta 80°C, preferiblemente desde 0°C hasta 30°C. El tiempo de reacción generalmente es de 1 minuto hasta 6 horas, preferiblemente 15 minutos - 1 hora. El compuesto (V) , que es un método de partida en el método B, puede obtenerse por una reacción similar a la del método A, por el uso de por ejemplo, un compuesto representado por la siguiente fórmula (X) : En donde cada símbolo es como se define arriba en lugar del compuesto (III) . El compuesto (X) puede sintetizarse de conformidad con los métodos descritos en las siguientes referencias o un método análogo a estas: JP-A-61-50978, JP-A-54-141783 , JP-A-61-22079, JP-A-1-6270, JP-A-63 -146882. La sal del compuesto (V) se ejemplifica por las sales arriba mencionadas del compuesto (I) , que son sales de adición ácidas tales como sal de ácido inorgánico (por ejemplo clorohidrato, sulfato, bromohidrato, fosfato y similares) , sales de ácidos orgánicos (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, succinato, maleato, fumarato, propionato, citrato, tartrato, lactato, oxalato, metansulfonato, p- toluensulfonato y similares) y similares. El compuesto (I) o una sal del mismo obtenida por los métodos antes mencionados A o B se puede aislar y purificar a través de la mezcla de reacción por un medio de separación per se (por ejemplo concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares) . Ya que el compuesto 1 y una sal del mismo obtenida por los métodos A o B antes mencionados abarcan algunos isómeros del mismo, el compuesto ópticamente puro 1 y una sal del mismo se pueden obtener, por ejemplo, al someter el compuesto (I) o una sal del mismo a resolución óptica u oxidación asimétrica del compuesto (V) o una sal del mismo. El método de resolución óptica incluye métodos conocidos per se tal como el método de recristalización fraccionada, un método de columna quiral, un método de diastereómero y así sucesivamente. La oxidación asimétrica incluye métodos conocidos per se tales como el método descrito en WO96/02535 y similares. El "método de recristalización fraccionada" incluye un método en el cual se forma una sal entre un racemato y un compuesto ópticamente activo [por ejemplo, ácido (+) -mandélico, ácido ( -) -mandélico, ácido (+) -tartárico, ácido (- ) -tartárico, (+) -l-fenetilamina, ( - ) -1-fenetilamina, cinchonina, ( - ) -cinchonidina, brucina, etc.], cuya sal se separa por recristalización fraccional, etc. y se desea someter a un proceso de neutralización para dar un isómero óptico libre. El "método de la columna quiral" incluye un método en el cual un racemato o una sal del mismo se aplica a una columna para una separación óptica de isómeros (columna quiral) . En el caso de cromatografía líquida, por ejemplo, se separan los isómeros ópticos al agregarle un racemato a una columna quiral tal como ENANTIO-OVM (producida por Tosoh Corporation) , la serie QUIRAL DAICEL (producida por Daicel Corporation) y similares, y desarrollar el racemato en agua, una solución amortiguadora (por ejemplo, una solución amortiguadora de fosfato), un solvente orgánico (por ejemplo, hexano, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina, trietilamina, etc.) o una mezcla de solvente del mismo. En el caso de cromatografía de gas, por ejemplo, una columna quiral CP-Chirasil-DeX CB (producida por GL Science) y similares se usa para separar los isómeros ópticos. El "método del diastereómero" incluye un método en el cual reaccionan un racemato y un reactivo ópticamente activo para dar una mezcla diastereomérica que luego se somete a métodos de separación ordinarios (por ejemplo, recristalización fraccionada, cromatografía, etc.) para obtener el diastereómero que se somete a una reacción química (por ejemplo, hidrólisis de ácido, hidrólisis de base, hidrogenólisis , etc.) para cortar la porción de reactivo ópticamente activa con lo cual el isómero óptico deseado se obtiene. El reactivo ópticamente activo incluye por ejemplo ácidos orgánicos ópticamente activos tales como MTPA [ácido a-metoxi-a- (trifluorometil) fenilacético] , (-) -ácido mentoxiacético y similares, haluros ópticamente activos de alcoximetilo tales como (lR-endo) -2- (clorometoxi) -1, 3 , 3-trimetilbiciclo [2.2.1] heptano etc., y similares. El compuesto (I) y una sal del mismo de la presente invención son útiles como un agente farmacéutico debido a que muestran después de la administración in vivo una actividad superior anti-úlceras, una acción supresora de la acción del ácido gástrico, una acción protectora de la mucosa y una acción anti-Helicobaeter pilori y similares, así como una baja toxicidad. Además, ya que son estables al ácido no requieren de una formulación en una preparación recubierta de forma entérica para administración oral que a su vez elimina el costo de formulación de una preparación entérica recubierta. Además, la tableta se puede hacer más pequeña la cual se traga fácilmente por los pacientes que tienen dificultad en tragar, particularmente los adultos mayores y los niños. Además, ya que la absorción es más rápida que en las preparaciones entéricas recubiertas es rápida la expresión de la acción supresora de la secreción del ácido gástrico. La preparación es de acción prolongada debido a que se convierte gradualmente al compuesto original en compuestos vivos. Consecuentemente, los compuestos son útiles como agentes anti-úlceras y similares. Además el compuesto (I) y una sal del mismo de la presente invención como profármacos se espera que suministre algún efecto de mejora de absorción, control de la intensidad de la acción farmacológica, reducción de los efectos laterales, mejora de un sabor desagradable, reducción de la irritación, expansión de la selectividad de formulación de las preparaciones, mejora de la vía de administración y similares en comparación con los compuestos originales, aunque sujeto a cambio dependiendo del tipo de substituyentes . Cuando no es necesario un recubrimiento entérico como se mencionó arriba, la miniaturización de la preparación, bajo costo de preparación y similares se pueden lograr, permitiendo un mayor beneficio en la producción industrial. Como se describe, el compuesto (I) y una sal del mismo tienen diversos efectos superiores como un profármaco. Entre otros son particularmente útiles como agentes anti-úlceras y similares en que la estabilidad química se puede mejorar y una acción farmacológica sostenida se alcanza. El compuesto (I) y una sal del mismo de la presente invención son útiles para la profilaxis o tratamiento de úlcera péptica (por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera gástrica debido a tensión post -operativa, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, úlcera provocada por un agente anti- inflamatorio no esteroidal, etc.); gastritis, esofaguitis de reflujo, enfermedades de reflujo gastroesofagal sintomático (GERD sintomática) ; NUD (Dispepsia sin úlcera) ; cáncer gástrico (incluyendo cáncer gástrico debido a la producción promovida por la interleucina 1ß provocada por el polimorfismo genético de interleucina 1, linfoma gástrico MALT, síndrome de Zollinger-Ellison, hiperacidez gástrica (por ejemplo, hiperacidez gástrica debido a la tensión post-operativa) , hemorragia del tracto gastrointestinal superior provocada por úlcera de tensión aguda, gastritis hemorrágica o tensión por invasión (tensión debida a una cirugía mayor que requiere un manejo intensivo después de la operación y trastorno cerebro vascular, lesión externa en la cabeza, insuficiencia múltiple de órganos y quemaduras extensivas que requieren un tratamiento intensivo) y similares, y administración pre-anestésica, erradicación de Helicobacter pilorí y similares en mamíferos (por ejemplo, humanos, simios, ovejas, ganado, caballos, perros, gatos, conejos, rata, ratón, etc.).

El compuesto (I) y una sal del mismo de la presente invención muestra una baja toxicidad y se pueden administrar seguramente de forma oral o parenteral (por ejemplo, administraciones tópicas, rectales, intravenosas y similares) como están o como una preparación que contiene una composición farmacéutica que contiene un portador farmacológicamente aceptable mezclado de acuerdo con un método conocido per se tal como tabletas, (que incluyen tabletas recubiertas con azúcar y tabletas recubiertas con películas) , polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo cápsulas suaves) tabletas que se desintegran oralmente, líquidos, inyección, supositorios, preparación de liberación sostenida, emplastos y similares. El contenido del compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención en la composición farmacéutica de la presente invención es de alrededor de 0.01 a 100% en peso en relación con la composición completa. Aunque sujeto a cambio dependiendo del objetivo de administración, vía de administración, enfermedades similares, su dosis es de alrededor de 0.5 a 1,500 mg/día, preferiblemente alrededor de 5 a 150 mg/día, con base en el ingrediente activo cuando por ejemplo, el compuesto se administra oralmente como un agente anti-úlcera a un adulto humano (60 Kg.) El compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención se puede administrar una vez al día o en 2 ó 3 porciones divididas por día . El portador farmacológicamente aceptable que se puede usar para producir la composición farmacéutica de la presente invención, incluye diversas substancias portadoras orgánicas o inorgánicas de uso común, como materiales farmacéuticos incluyendo excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, polímeros solubles en agua, y sales inorgánicas básicas para preparaciones sólidas y solventes, ayudas de disolución, agentes de suspensión, agentes isotónicos, soluciones amortiguadoras y agentes pasivadores para preparaciones líquidas y similares. Otros aditivos farmacéuticos ordinarios tales como conservadores, antioxidantes, agentes colorantes, agentes edulcorantes, agentes amargos, agentes de burbujeo y saborizantes también se pueden usar como sea necesario. Tales "excipientes" incluyen por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, óxido de titanio y similares . Tales "lubricantes" incluyen por ejemplo estearato de magnesio, ásteres de ácidos grasos de sacarosa, polietilglicol , talco, ácido esteárico y similares. Tales "aglutinantes" incluyen por ejemplo hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, celulosa cristalina, almidón, polivinilpirrolidona, acacia en polvo, gelatina, pululano, celulosa de hidroxipropilo baja substituida y similares . Tales "desintegrantes" incluyen 1) povidona reticulada, 2) lo que se llama súper reticulantes tales como la carmelosa de sodio reticulada (FMC-Asahi Chemical) y carmelosa de calcio (Gotoku Yakuhin) etc., 3) almidón de sodio de carboximetilo (por ejemplo, producto de Matsutani Chemical), 4) hidroxipropil celulosa bajo substituida (por ejemplo, producto de Shin-Etsu Chemical) , 5) almidón de maíz y así sucesivamente. La povidona reticulada puede ser cualquier polímero reticulado que tenga el nombre químico del homopolimero de l-etenil-2pirrolidinona, incluyendo polivinilpirrolidona (PVPP) y homopolímero de l-vinil-2-pirrolidinona, y se ejemplifica por Colidon CL (producido por BASF) , Poliplasdon XL (producido por ISP) , Poliplasdon XL-10 (producido por ISP) , Poliplasdon INF-10 (producida por ISP) y similares. Tales "polímerossolubles en agua" incluyen por ejemplo, polímeros solubles en agua y solubles en etanol (por ejemplo, derivados de celulosa tales como la hidroxipropil celulosa (de aquí en adelante referidas como HPC) etc., polivinilpirrolidona y similares) , polímeros solubles en agua e insolubles en etanol, (por ejemplo, derivados de celulosa tales como la hidroxipropilmetil celulosa (también referida de aquí en adelante como HPMC) etc., metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio y similares, poliacrilato de sodio, alcohol polivinílico, alginato de sodio, goma guar y similares . Tales "sales inorgánicas básicas" incluyen por ejemplo, sales básicas inorgánicas de sodio, potasio, magnesio y/o calcio. Se prefieren las sales básicas inorgánicas de magnesio y/o calcio. Son más preferidas las sales básicas inorgánicas de magnesio. Tales sales básicas inorgánicas de sodio incluyen por ejemplo carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fosfato ácido de sodio y similares. Tales sales básicas inorgánicas de potasio incluyen por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio y similares. Tales sales básicas inorgánicas de magnesio incluyen por ejemplo carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, hidróxido de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidrotalcita sintética (Mg6Al2 (OH) 16C034H20) e hidróxido de alúmina y magnesio. Se prefieren el carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio y similares. Tales sales básicas inorgánicas de calcio incluyen por ejemplo carbonato de calcio precipitado, hidróxido de calcio, etc. Tales "solventes" incluyen por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilenglicol , macrogol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de olivo y similares.

Tales "ayudas de disolución" incluyen por ejemplo, polietilenglicol , propilenglicol , D-manitol, bencil, benzoato, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares. Tales "agentes de suspensión" incluyen por ejemplo, tensoactivos tales como la esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sodio, ácido laurilaminopropionico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzotonio, glicerol monoesteárico, etc.; los polímeros hidrofílicos tales como alcohol polivinilo, polivinilpirrolidona, celulosa de sodio carboximetil , metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, etc., y similares. Tales "agentes isotonizantes" incluyen por ejemplo glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerol, D-manitol y similares . Tales "soluciones amortiguadoras" incluyen por ejemplo, soluciones amortiguadoras de fosfato, acetatos, carbonatos, citratos, etc., y similares. Tales "agentes pasivadores" incluyen por ejemplo alcohol bencílico y similares. Tales "conservadores" incluyen por ejemplo ésteres de ácido p-oxibenzoico, clorobutanol , alcohol bencílico, alcohol fenetilo, ácido dehidroacético, ácido sórbico y similares.

Tales "antioxidantes" incluyen por ejemplo sulfitos, ácidos ascórbico, a-tocoferol y similares. Tales "agentes colorantes" incluyen por ejemplo colores de alimentos tales como el color de alimentos amarillo 5, color de alimentos rojo 2, color de alimentos azul 2 etc., colores en lacas para alimentos, óxido de rojo y similares. Tales "agentes edulcorantes" incluyen por ejemplo, sacarina sodio, glicirrizinato de potasio, aspartame, stevia, taumatina y similares. Tales "agentes amargos" incluyen por ejemplo ácido cítrico, (anhídrido cítrico) , ácido tartárico, ácido málico y similares . Tales "agentes de burbujeo" incluyen por ejemplo bicarbonato de sodio y similares. Tales "saborizantes" pueden ser substancias sintéticas o substancias que se presentan naturalmente e incluyen por ejemplo, lima, limón, naranja, mentol, fresa y similares. El compuesto de la presente invención se puede preparar como una preparación para administración oral de acuerdo con un método conocido per se, mediante por ejemplo formación de compresión en presencia de un portador tal como un excipiente, un desintegrante, un aglutinante, un lubricantes y similares y recubrir posteriormente la preparación como sea necesario por un método conocido per se para el propósito de ocultar el sabor, disolución entérica o liberación sostenida.

Para una preparación recubierta entérica, se puede suministrar una capa intermedia por un método conocido per se entre la capa entérica y la capa que contiene el fármaco para el propósito de separación de las 2 capas. Para la preparación del compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención como una tableta que se desintegra oralmente, los métodos disponibles incluyen por ejemplo, un método en el cual un núcleo que contiene celulosa cristalina y lactosa se recubre con el compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención y en donde es necesario una sal básica inorgánica y luego se recubre además con una capa de recubrimiento que contiene un polímero soluble en agua para dar una solución que se recubre con una capa de recubrimiento entérica que contiene polietilenglicol recubierta además con una capa de recubrimiento entérica que contiene citrato de trietilo, todavía recubierta además con una capa recubierta entérica que contiene polietilenglicol y finalmente recubierta con manitol para dar gránulos finos que se mezclan con aditivos y se les da forma.

La capa de recubrimiento entérica antes mencionada incluye por ejemplo, una capa de mezcla que consiste de 1 o más tipos de substrato de polímero entérico acuoso tal como acetato ftalato de celulosa (CAP) , ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato succinato de hidroximetil celulosa, copolímeros de ácido metaacrílico (por ejemplo, Eudragit L30D-55) (nombre comercial, producido por Rohm) , Colicota MAE30DP (nombre comercial, producido por BASF), Poliquid PA30 (nombre comercial, producido por Sanyo Chemical) etc.), carboximetiletil celulosa, shellac y similares; substratos de liberación sostenida como los copolímeros del ácido metaacrílico, (por ejemplo Eudragit NE30D (nombre comercial) , Eudragit RL30D (nombre comercial) , Eudragit RS30D (nombre comercial), etc.,) y similares; polímeros solubles en agua, plastificantes tal como el citrato de trietilo, polietilenglicol , monoglicéridos acetilados, triacetina, aceite de ricino etc., y similares. El "aditivo" antes mencionado incluye por ejemplo, alcoholes de azúcar solubles en agua (por ejemplo, sorbitol, manitol, altitol, sacáridos de almidón reducido, xilitol, palatinosa reducida, eritritol, etc.,), celulosa cristalina (por ejemplo, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (celulosa carmelosa de sodio cristalina) ,etc. ) , hidroxipropil celulosa de baja substitución (por ejemplo, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-ETsu Chemical), mezclas de los mismos, etc. y similares. Además, aglutinantes, agentes amargos, agentes de burbujeo, agentes edulcorantes, saborizantes, lubricantes, agentes colorantes, estabilizadores, excipientes, desintegrantes, etc. también se usan. El compuesto de la presente invención también se puede usar con uno hasta 3 ingredientes activos. Tales "otros ingredientes activos" incluyen por ejemplo un agente antibacterial (por ejemplo, una sustancia activa anti-Helicobacter pylori , compuestos de imidazol, sales de bismuto, compuestos de quinolona, etc .), supresores de ácidos, agentes anti-cáncer, agentes anti-inflamatorios , tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) y similares. Como los otros ingredientes activos, se prefieren los agentes antibacterianos de los cuales se prefieren las substancias activas de anti-Helicobacter pylori, compuesto de imidazol y similares. Tales "substancias activas de "anti-Helicobacter pylori" incluyen por ejemplo penicilinas de antibióticos (por ejemplo, amoxicilina, bencilpenicilina, piperacilina, mecilina, etc.), cefemas antibióticas (por ejemplo, cefixima, cefaclor, etc.), macrólidos de antibióticos (por ejemplo, eritromicina, claritrominica, etc.), tetraciclinas antibióticas (por ejemplo, tetraciclina, minociclina, estreptomicina, etc.), aminoglicósidos de antibióticos (por ejemplo, gentamicina, amicacina, etc.), imipenem y así sucesivamente. De estas substancias, se prefieren las penicilinas antibióticas, macrólidos antibióticos y similares. Particularmente, un uso combinado del compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención con penicilina antibiótica (particularmente amoxicilina) y macrólidos antibióticos (particularmente claritromicina) se prefiere .

Tales "compuesto de imidazol" incluyen por ejemplo, metronidazol , miconazol y similares. Específicamente se prefiere un uso combinado con metronidazol. Tales "sales de bismuto incluyen por ejemplo, acetato de bismuto, citrato de bismuto y similares. Tales "compuestos de quinolona" incluyen por ejemplo, ofloxacina, ciploxacina y similares. Particularmente un uso combinado del compuesto de la presente invención con un agente antibacterial se prefiere. Más específicamente, un uso combinado del compuesto de la presente invención, se prefiere con claritromicina y/o metronidazol . Tales "otros ingredientes activos" y el compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención, se pueden mezclar, preparar como una composición farmacéutica sencilla (por ejemplo, tabletas, polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo cápsulas suaves) , líquidos, preparaciones inyectables, supositorios, preparaciones de liberación sostenida, etc.) de acuerdo con un método comúnmente conocido y usado en combinación, y también se puede preparar como preparaciones separadas y administrarse al mismo sujeto simultáneamente o a un intervalo de tiempo. Ejemplos La presente invención se explica detalladamente en lo siguientes por referencias a los ejemplos y los ejemplos de referencia. La presente invención no se limita por los ejemplos. En los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos, la temperatura ambiente bajo alrededor de 15-30°C. Los espectros 1H-RMN se determinaron con CDC13, DMSO-d6 y CD3OD como el solvente usó Varían Gemini-200 y Mercury-300; los datos se mostraron en giro químico d (ppm) a partir del tetrame ilsilano interno. Los otros símbolos en la presente especificación significan lo siguientes. s: simple d: doble t: triple q: cuarteto m: múltiple br: enlace bs : enlace simple bm: enlace múltiple J: acoplamiento constante Ejemplo de referencia 1 tert-Butil 2 -hidroxietil (metil) carbamato A una mezcla de 2 - (metilamino) etanol (30.04 g) y acetato de etilo (90 mL) se agregó gota a gota una mezcla de di-tert butil dicarbonato (87.30 g) y acetato de etilo (10 mL) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 hrs, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL) , se lavó con agua (100 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (66.19 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDC13) : 1.47 (9H, s) , 2.92 (3H, s) , 3.40 (2H, t, J=5.1Hz), 3.72-3.80 (2H, m) .

Ejemplo de referencia 2 HCI Clorohidrato de acetato 2 - (Metilamino) etilo A una mezcla de 2 - (metilamino) etanol (1.50 g) y acetato de etilo (20 mL) se agregó di-tert-butil dicarbonato (4.37 g) bajo enfriamiento en hielo. Después se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 1.5 hrs, se agregó anhídrido acético (2.08 mL) , piridina (1.78 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.12 g) . Después se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs, se agregó acetato de etilo (50 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (50 mL) , una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) . Después se secó bajo sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N -acetato de etilo (20 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs . Se agregó dietil éter (10 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.93 g) como un sólido blanco. ^-RMN (DMS0-ds) : 2.07 (3H, s) , 2.53 (3H, s) , 3.12-3.17 (2H, m) , 4.24-4.30 (2H, m) , 9.29 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 3 Clorohidrato de trimetilacetato 2- (metilamino) etilo A una mezcla de tert-butil 2-hidroxietil (metil) carbamato (1.75 g) se obtiene en el ejemplo de referencia 1 y se agregó acetato de etilo (15 mL) , trietilamina (1.67 mL) y una mezcla de cloruro de trimetilacetilo (1.35 mL) , y se agregó acetato de etilo (5 mL) gota a gota. Después se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs, se agregó piridina (1.62 mL) , y la mezcla seagitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (50 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (50 mL) , una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró bajo presión reducida, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) al residuo. Después se agregó a temperatura ambiente durante 2 hrs, se agregó dietil éter (10 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.65 g) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-dg) : 1.18 (9H, s) , 2.56 (3H, s) , 3.17 (2H, t, J=10.5Hz), 4.22-4.28 (2H, m) , 9.19 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 4 Clorohidrato de ciclohexancarboxilato 2 - (Metilamino) etilo A una mezcla de tert-butil 2-hidroxietil (metil) carbamato (1.75 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y se agregó acetato de etilo (20 mL) piridina (0.97 mL) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) , y se agregó cloruro de ciclohexancarbonilo (1.60 mL) gota a gota. Después se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs, se agregó piridina (0.65 mL) y cloruro de ciclohexanocarbonilo (0.58 mL) , y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (50 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (50 mL) , una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) al residuo. Después se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs, se agregó dietil éter (10 mL) , y el sólido precipitado se colcetó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.88 g) como un sólido blanco. ""¦H-R N (DMSO-d6) : 1.10-1.45 (5H, m) , 1.54-1.73 (3H, m) , 1.83-1.93 (2H, m) , 2.29-2.42 (1H, m) , 2.54 (3H, s) , 3.12-3.18 (2H, m) , 4.23-4.29 (2H, m) , 9.23 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 5 Clorohidrato de benzoato de 2- (Metilamino) etilo A una mezcla de 2 - (metilamino) etanol (30.04 g) y acetato de etilo (90 mL) se agregó gota a gota una mezcla de di-tert-butil dicarbonato (87.30 g) y acetato de etilo (10 mL) bajo enfriamiento en hielo. Después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se agregó cloruro de benzoilo (61.8 g) y piridina (38.8 mL) bajo enfriamiento en hielo. Después se agitó a temperatura ambiente durante lhr, un sólido se filtró completamente. El sólido se lavó con acetato de etilo (100 mL) y el filtrado y el lavado se combinaron, el cual se lavó con agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL) . Después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) , se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N -acetato de etilo (200 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó Dietil éter (100 mL) y un sólido se colectó por filtración. El sólido se lavó dos veces con acetato de etilo (100 mL) y se secó bajo presión reducida a 60°C para dar el compuesto del título (57.4 g) como un sólido blanco. ¦"H-RMN (DMSO-dg) : 2.62 (3H, s) , 3.32 (2H, m) , 4.53 (2H, t, J=9.9Hz), 7.51-7.57 (2H, m) , 7.68 (1H, m) , 8.11 (2H, d, J=7.8Hz) , 9.26 (2H, bs) .

Ejemplo de referencia 6 Clorohidrato de 4 -metoxibenzoato 2 - (Metilamino) etilo A una mezcla de tert-butil 2- hidroxietil (metil) carbamato (1.75 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y se agregó acetato de etilo (10 mL) , cloruro de 4 -metoxibenzoi lo (1.88 g) y piridina (0.97 mL) . Después se agitó a temperatura ambiente durante 14 hrs , se agregó cloruro de 4-metoxibenzoilo (0.70 g) y piridina (0.97 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr . Se agregó acetato de etilo (80 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (20 mL) , una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (20 mL) y agua (20 mL ) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (10 mL) , y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) . Después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se agregó dietil éter (20 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se lavó dos veces con acetato de etilo (15 mL) y se secó bajo presión reducida a 60°C para dar el compuesto del título (1.99 g) como un sólido blanco. ^-RM (DMSO-dg) : 2.62 (3H, s) , 3.32 (2H, m) , 4.48 (2H, t, J=5.0Hz), 7.07 (2H, d, J=8.7Hz), 8.06 (2H, d, J=8.7Hz), 9.04 (2H, bs) .

Ejemplo de referencia 7 Clorohidrato de 3 -clorobenzoato de 2 - (Metilaraino) etilo A una mezcla de tert-butil 2 -hidroxietil (metil ) carbamato (1.75 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y se agregó acetato de etilo (10 mL) , cloruro de 3 -clorobenzoilo (1.92 g) y piridina (0.97 mL) . Después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, la mezcla se agitó a 60°C durante 6 hrs. Se agregó acetato de etilo (80 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (20 mL) , una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (20 mL) y agua (20 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) al residuo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 22 hrs, se agregó dietil éter (15 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se lavó dos veces con acetato de etilo (15 mL) y se secó bajo presión reducida a 60°C para dar el compuesto del título (2.01 g) como un sólido blanco. ^-RMN (DMSO-d6) : 2.63 (3H, s) , 3.32 (2H, m) , 4.53 (2H, t, J=4.9Hz), 7.60 (1H, t, J=8.0Hz), 7.78 (1H, d, J=8.0Hz), 8.05 (1H, d, J=8.0Hz), 8.15 (1H, s) , 9.07 (2H, bs) .

Ejemplo de referencia 8 Clorohidrato de 3 , 4 -difluorobenzoato de 2 - (Metilamino) etilo A una mezcla de tert-butil 2 -hidroxietil (metil ) carbamato (1.75 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y se agregó acetato de etilo (10 mL) cloruro de 3 , 4 -difluorobenzoilo (1.77 g) y piridina (0.97 mL) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 días, se agregó acetato de etilo (80 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla se lavó con agua (20 mL) , una solución de carbonato ácido de sodio acuoso satutado (20 mL) y agua (20 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N -acetato de etilo (10 mL) al residuo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 4 hrs, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo (15 mL) , y se secó bajo presión reducida a 60°C para dar el compuesto del título (2.05 g) como un sólido blanco. Hí-RMN (DMSO-d6) : 2.62 (3H, s) , 3.32 (2H, m) , 4.53 (2H, t, J=5.0Hz), 7.64 (1H, m) , 8.00 (1H, m) , 8.25 (1H, m) , 9.25 (2H, bs) .

Clorohidrato de 4 -trifluorometoxibenzoato de 2- (Metilamino) etilo A una mezcla de tert-butil 2-hidroxietil (metil) carbamato (1.30 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y se agregó acetato de etilo (10 mL) cloruro de 4-trifluorometoxibenzoilo (1.83 g) y piridina (0.72 mL) . La mezcla se agitó a 60 °C durante 25 hrs. Se agregó acetato de etilo (60 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (30 mL) , una solución de carbonato ácido de sodio saturadp (20 mL) y agua (20 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N -acetato de etilo (10 mL) al residuo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 14.5 hrs, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó dos veces con acetato de etilo (15 mL) , y se secó bajo presión reducida a 60°C para dar el compuesto del título (1.83 g) como un sólido blanco. ^-RMN (DMSO-d6) : 2.63 (3H, s) , 3.31 (2H, m) , 4.54 (2H, t, J=4.9Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5Hz), 8.24 (2H, d, J=8.5Hz), 9.02 (2H, bs) .

Ejemplo de referencia Clorohidrato de 4-fluorobenzoato de 2 - (Metilamino) etilo A una mezcla de tert-butil 2-hidroxietil (metil) carbamato (1.75 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y se agregó acetato de etilo (10 mL) cloruro de 4-fluorobenzoilo (1.74 g) y piridina (0.97 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6.5 hrs . Se agregó acetato de etilo (80 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (30 mL) , una solución saturada de carbonato ácido de sodio saturado (30 mL) , agua (30 mL) y salmuera saturada (30 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) al residuo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hr, el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se lavó dos veces con acetato de etilo (15 mL) y se secó bajo presión reducida a 60°C para dar el compuesto del título (1.89 g) como un sólido blanco. """H-RMN (DMSO-dg) : 2.62 (3H, s) , 3.32 (2H, m) , 4.52 (2H, t, J=4.9Hz), 7.34-7.44 (2H, m) , 8.16-8.24 (2H, m) , 9.18 (2H, bs) .

Ejemplo de referencia 11 Clorohidrato de 3 , 4 , 5-trimetoxibenzoato de 2- (Metilamino) etilo A una mezcla de tert-butil 2 -hidroxietil (metil) carbamato (1.75 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y se agregó acetato de etilo (10 mL) cloruro de 3 , 4 , 5-trimetoxibenzoilo (2.54 g) y piridina (0.97 mL) . Después se agitó a 60°C durante 14 hrs, se agregó cloruro de 3 , 4 , 5-trimetoxibenzoilo (1.30 g) , piridina (0.97 mL) y acetato de etilo (10 mL) y la mezcla se agitó a 60°C durante 24 hrs. La mezcla de reacción se filtró y se agregó acetato de etilo (50 mL) y agua (30 mL) al filtrado. Después de dividirse, la capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1N (30 mL) , agua (30 mL) , una solución de sulfato de cobre (II) acuoso (30 mL) , agua (30 mL) y salmuera saturada (30 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columan de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo :hexano = 1:1) . Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) al producto purificado. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 4 hrs, la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregó tolueno (lOmL) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo, y el sólido se filtró. Después de lavarase con acetato de etilo (15 mL) , el sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.79 g) como un sólido blanco. """H-RM (DMS0-d6) : 2.61 (3H, s) , 3.28-3.35 (2H, m) , 3.74 (3H, s) , 3.87 (6H, s) , 4.48-4.54 (2H, m) , 7.40 (2H, s) , 9.43 (2H, br) . Ejemplo de referencia 12 Diclorohidrato de 2-piridinacarboxilato de 2- ( etilamino) etilo A una solución (100 mL) de tert-butil 2-hidroxietil (metil) carbamato (1.75 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1, clorohidrato de cloruro de 2-piridincarbonilo (2.67 g) , piridina (1.21 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.122 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota trietilamina (2.09 mL) bajo enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 hrs. Se agregó agua (200 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 mL) . La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución de sulfato de cobre (II) acuoso al 5% (100 mL) , agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL) , Se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y etanol (100 mL) , y se agregó unasolucion de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (15 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El sólido precipitado se colectó por filtración, se lavó dos veces con acetato de etilo (100 mL) , y se secó bajo presión reducida a 60°C para dar el compuesto (1.08 g) como un sólido blanco. ¦""H-RMN (DMS0-d6) : 2.62 (3H, t, J=5.4Hz), 3.35 (2H, m) , 4.63 (2H, t, J=5.0Hz), 5.26 (1H, bs) , 7.77-7.84 (1H, m) , 8.14-8.18 (1H, m) , 8.36-8.40 (1H, m) , 8.70-8.90 (1H, m) , 9.48 (2H, br) . Ejemplo de referencia 13 Metoxiacetato de 2 - (Metilamino) etilo A una mezcla de tert-butil 2-hidroxietil (metil) carbamato (1.75 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y se agregó acetato de etilo (10 mL) cloruro de metoxiacetilo (1.20 g) y piridina (0.97 mL) . Después se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs, se agregó acetato de etilo (70 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla se lavó con agua (20 mL) , una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (20 mL) y agua (20 mL) , y se secó bajo sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (5 mL) , y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hr, la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua (60 mL) y dietil éter (30 mL) al residuo. Después de agitarse, la capa acuosa se separó y se tomó. La capa acuosa se basificó con carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (40 mL) . La capa de acetato de etilo se sec'sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.00 g) como un aceite incoloro. ""¦H-R N (CDC13) : 2.40 (1H, bs) , 3.06 (3H, s) , 3.44 (3H, s) , 3.57 (2H, t, J=5.1Hz), 3.75-3.82 (2H, m) , 4.13 (2H, s) . Ejemplo de referencia 14 HG I Clorohidrato de carbonato de etil 2 - (metilamino) etilo A una mezcla de tert-butil 2 -hidroxietil (metil) carbamato (1.75 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y se agregó acetato de etilo (20 mL) , piridina (0.97 mL) y 4-dimetilaminopiridína (cantidad catalítica) , y se agregó clorocarbonato de etilo (1.25 mL) gota a gota. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se agregó acetato de etilo (50 mL) . La mezcla se lavó con agua (50 mL) , una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , y se secó sulfato de magnesio anhídrido. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) al residuo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 hrs, se agregó dietil éter (10 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.66 g) como un sólido blanco. """H-RMN (DMSO-dg) : 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 2.54 (3H, s) , 3.16-3.22 (2H, m) , 4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 4.32-4.37 (2H, m) , 9.25 (2H, br) . Ejemplo de referencia 15 Clorohidrato de carbonato de isopropil 2 - (metilamino) etilo A una mezcla de tert-butil 2-hidroxietil (metil) carbamato (3.50 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y se agregó acetato de etilo (20 mL) isopropil clorocarbonato (1.35 g) y piridina (1.94 raL) bajo enfriamiento en hielo. Después se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 3.5 hrs, se agregó isopropil clorocarbonato (1.84 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 hrs. Se agregó acetato de etilo (120 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) al residuo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 hrs, el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se lavó con acetato de etilo (15 mL) , y se secó bajo presión reducida a 60°C para dar el compuesto del título (1.38 g) como un sólido blanco. """H-RMN (DMSO-dg) : 1.25 (6H, d, J=6.2Hz) , 2.56 (3H, s) , 3.20 (2H, t, J=5.1Hz), 4,32 (2H, t, J=5.1Hz), 4.80 (1H, m) , 8.95 (2H, bs) . Ejemplo de referencia 16 Clorohidrato de carbonato de bencil 2 - (metilamino) etilo A una mezcla de tert-butil 2 -hidroxietil (metil ) carbamato (1.75 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y se agregó acetato de etilo (20 mL) , piridina (0.97 mL) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) , y se agregó clorocarbonato de bencilo (1.57 mL) gota a gota. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 hrs, se agregó piridina (0.65 mL) y clorocarbonato de bencilo (1.28 mL) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 5 días, se agregó piridina (0.81 mL) bajo enfriamiento en hielo y una solución de (5 mL) clorocarbonato de bencilo (1.43 mL) en acetato de etilo se agregó gota a gota lentamente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 hrs, se agregó acetato de etilo (50 mL) a la mezcla, se lavó con agua (50 mL) , una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , y se secó bajo sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrarse bajo presión reducida, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) al residuo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 hrs, se agregó dietil éter (10 mL) , el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.99 g) como un sólido blanco. ¦"¦H-RMN (DMSO-dg) : 2.55 (3H, s) , 3.21 (2H, t, J=5.1Hz), (2H, t, J=5.1Hz), 5.18 (2H, s) , 7.30-7.50 (5H, m) , 9.07 (2H, Ejemplo de referencia 17 HC I Clorohidrato de carbonato de tetrahidropiran-4-ilo 2-(Metilamino) etilo A una solución (40 mL) de bis (triclorometil) carbonato (2.97 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (10 mL) de piridina (2.43 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 10 min, una solución (20 mL) de tetrahidropiran-4 -ol (1.91 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota lentamente. Después se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se agregó acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL) al residuo. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con ácido clorhídrico 0.2N (20 mL) y salmuera saturada (50 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio. Se concentró bajo presión reducida para dar tetrahidropiran-4 -il clorocarbonato (1.53 g) . A una mezcla de tert-butil 2-hidroxietil (metil) carbamato (1.40 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y se agregó tetrahidrofurano (20 mL) , piridina (0.78 mL) , y una solución (10 mL) clorocarbonato de tetrahidropiran-4-il (1.53 g) obtenido arriba en tetrahidrofurano se agregó gota a gota y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente . Después de la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) , la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . El residuo se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo :hexano = 4:1, luego 3:2). El aceite incoloro obtenido (2.03 g) se disolvió en dietil éter (2 mL) , y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (5 mL) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 min, se agregó dietil éter (10 mL) y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido precipitado se colectó por filtración y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.20 g) como un sólido blanco. """H-R (DMS0-ds) : 1.50-1.65 (2H, m) , 1.87-1.98 (2H, m) , 2.54 (3H, s), 3.20 (2H, m) , 3.40-3.50 (2H, m) , 3.74-3.83 (2H, m) , 4.36 (2H, t, J=5.1Hz), 4.72-4.83 (1H, m) , 9.32 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 18 Clorohidrato de carbonato de 2- (metilamino) etilo 2-Metoxietilo A una mezcla de tert-butil 2-hidroxietil (metil) carbamato (1.75 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y acetato de etilo (20 mL) , se agregó piridina (1.62 mL) y una solución (5 mL) de clorocarbonato de 2 -metoxietilo (2.77 g) en acetato de etilo se agregó gota a gota lentamente, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) , la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La mezcla se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en dietil éter (2 mL) , y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (5 mL) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 min, se agregó dietil éter (10 mL) , y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido precipitado se colectó por filtración, y se secó bajo presión para dar el compuesto del título (1.56 g) como un sólido blanco . ^-H-RMN (DMSO-d6) : 2.54 (3H, s) , 3.19 (2H, m) , 3.26 (3H, s) , 3.52-3.57 (2H, m) , 4.20-4.25 (2H, m) , 4.33-4.39 (2H, m) , 9.26 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 19 tert-Butil etil (2 -hidroxietil) carbamato A una mezcla de 2 - (etilamino) etanol (8.91 g) y acetato de etilo (100 mL) se agregó dicarbonato de di-tert-butilo (21.8 g) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 días, la mezcla se lavó con salmuera saturada (100 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (19.0 g) como un aceite incoloro. ¦""H-RMN (CDC13) : 1.11 (3H, t, J=7.0Hz), 1.47 (9H, s) , 3.27 (2H, q, J=7.0Hz), 3.37 (2H, t, J=5.2Hz), 3.73 (2H, q, J=5.2Hz) .

Ejemplo de referencia 20 Clorohidrato de 2 - (Etilamino) acetato de etilo A una mezcla de tert-butil etil (2-hidroxietil) carbamato (1.89 g) obtenido en el ejemplo de referencia 19 y acetato de etilo (20 mL) se agregó anhídrido acético (1.04 mL) , piridina (0.89 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.061 g) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 hrs, se agregó acetato de etilo (50 mL) , y la mezcla se lavó con agua (50 mL) , una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) . Después de secarse sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se agregó acetato de etilo (10 mL) y dietil éter (20 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.54 g) como un sólido blanco. ¾-RMN (D S0-d6) : 1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 2.07 (3H, s) , 2.95 (2H, q, J=7.3Hz), 3.15 (2H, t, J=5.3Hz), 4.24-4.30 (2H, m) , 9.17 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 21 tert-Butil 2 -hidroxietil (isopropil ) carbamato A una solución (30 mL) de 2- (isopropilamino) etanol (10.0 g) en tetrahidrofurano se agregó di-tert-butil dicarbonato (22.2 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó agua (100 mL) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (21.21 g) como un aceite incoloro . 1H-RM (CDClj) : 1.12 (6H, d, J=6.6Hz), 3.30 (2H, t, J=5.0Hz), 3.71 (2H, t, J=5.0Hz), 3.80-4.30 (1H, m) .

Ejemplo de referencia 22 Clorohidrato de 2 - (Isopropilamino) acetato de etilo A una solución (15 mL) de tert-butil 2-hidroxietil (isopropil) carbamato (5.0 g) obtenido en el eejemplo de referencia 21 en tetrahidrofurano se agregó piridina (6.0 mL) y anhidrido acético (2.79 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El aceite incoloro resultante se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El sólido precipitado se colectó por filtración, y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.14 g) como un sólido incoloro. ^-RMN (DMSO-d6) : 1.25 (6H, d, J=6.6Hz) , 2.08 (3H, s) , 3.10-3.40 (3H,m) , 4.29 (2H, t, J=6.0Hz), 9.11 (2H, br) . Ejemplo de referencia 23 Clorohidrato de carbonato de etil 2 - (isopropilamino) etilo A una solución (15 mL) de tert-butil 2-hidroxietil (isopropil) carbamato (5.0 g) obtenido en el ejemplo de referencia 21 en tetrahidrofurano se agregó piridina (6.0 mL) y clorocarbonato de etilo (2.81 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs . La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se agregó agua (50 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El aceite incoloro obtenido se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El sólido precipitado se colectó por filtración y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.34 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-dg) : 1.20-1.30 (9H, m) , 3.10-3.40 (3H, m) , 4.17 (2H, q, J=7.4Hz), 4.37 (2H, t, J=5.6Hz) , 9.13 (2H, br) . Ejemplo de referencia 24 tert-Butil ciclohexil (2-hidroxietil) carbamato A una solución (200 mL) de 2 - (ciclohexilamino) etanol (14.3 g) en etanol se agregó gota a gota di-tert-butil dicarbonato (21.8 g) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 días, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) , se lavó con agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (24.2 g) como un aceite incoloro. ^-RMN (CDC13) : 1.26-1.39 (4H, m) , 1.47 (9H, s) , 1.61-1.81 (6H, m) , 3.30-3.40 (2H, m) , 3.69 (2H, t, J=5.4Hz), 3.66-3.90 (2H, br) . Ejemplo de referencia 25 Clorohidrato de acetato de 2- (Ciclohexilamino) etilo una solución (50 mL) de tert-butil ciclohexil (2 hidroxietil) carbamato (2.43 g) obtenido en el ejemplo de referencia 24 en tetrahidrofurano se agregó piridina (1.05 mL) , anhídrido acético (1.23 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.122 g) bajo enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs . Se agregó acetato de etilo (100 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesi amente con una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 mL) , una solución de sulfato de cobre (II) acuoso al 5% (100 mL) y salmuera saturada (100 mL) , y se secó bajo sulfato de sodio anhidro. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (15 mL) , y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (15 mL) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 hrs, se agregó diisopropil éter (20 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración para dar el compuesto del título (1.78 g) como un sólido blanco. 1H-R N (DMSO-d6) : 1.05-2.03 (10H, m) , 2.07 (3H, s) , 2.90- 3.10 (1H, m) , 3.17 (2H, t, J=5.2Hz), 4.29 (2H, t, J=5.2Hz), 9.19 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 26 Clorohidrato de carbonato de etil 2 - (Ciclohexilamino) etilo A una solución (50 mL) de tert-butil ciclohexil (2 -hidroxietil) carbamato (2.43 g) obtenido en el ejemplo de referencia 24 en tetrahidrofurano se agregó piridina (1.45 mL) , etil clorocarbonato (1.71 mL) y 4 -dimetilaminopiridina (0.122 15 g) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 hrs . Se agregó acetato de etilo (100 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó sucesivamente con una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 mL) , una solución de sulfato de cobre (II) acuoso al 5% (100 mL) , agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (15 mL) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 hrs, se agregó diisopropil éter (20 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración para dar el compuesto del título (2.12 g) como un sólido blanco. ^-RMN (DMSO-d5) : 1.01-2.08 (10H, m) , 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 2.90-3.10 (1H, m) , 3.21 (2H, t, J=5.2Hz), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 4.39 (2H, t, J=5.2Hz), 9.27 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 27 Clore-hidrato de acetato de 2-Anilinoetilo A una solución (700 mL) de 2-anilinoetanol (137 g) en tetrahidrofurano se agregó piridina (97.1 mL) , anhídrido acético (113.2 mL) y 4-dimetilaminopiridina (12.22 g) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 hrs . Se agregó acetato de etilo (1 L) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con agua (1 L) , una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (1 L) , una solución de sulfato de cobre (II) acuoso al 5% (1 L) y salmuera saturada (1 L) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. A una solución del residuo obtenido en acetato de etilo (700 mL) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (250 mL) bajo enfriamiento en hielo, y el sólido precipitado se colectó por filtración para dar el compuesto del título (156 g) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD) : 2.11 (3H, s) , 3.71-3.76 (2H, m) , 4.32-4.37 (2H, m) , 7.49-7.64 (5H, m) .

Ejemplo de referencia 28 Carbonato de tert-Butil [ 2 - (met i 1amino) - 3 -piridil] metilo A una solución (50 mL) de [2 - (metilamino) -3 -piridil] metanol (2 g: se sintetizó de conformidad al método descrito en WO 01/32652) en tetrahidrofurano se agregó di-tert-butil dicarbonato (3.48 g) y 4 -dimetilaminopiridina (0.18 g) y la mezcla se puso a reflujo durante 1 hr, se agregó agua (30 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada (50 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo obtenido por concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice instantánea (se eluyó con acetato de etilo : hexano = 1:5) para dar el compuesto del título (1.51 g) como un sólido blanco. """H-RM (CDCI3) : 1.49 (9H, s) , 3.02 (3H, d, J=4.8Hz), 4.99 (2H,s), 5.00 (1H, bs) , 6.55 (1H, dd, J=7.0 , 5.0Hz), 7.37 (1H, dd, J=7.0, 1.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=5.0, 1.8Hz).

Ejemplo de referencia 29 Acetato de 2- (Metilamino) bencilo A una solución (50 mL) de [2- (metilamino) fenil] metanol (1.37 g: se sintetizó de conformidad al método descrito en O 01/32652) en tetrahidrofurano se agregó piridina (1.05 mL) , anhídrido acético (1.23 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.18 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 hrs . Se agregó agua (100 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución de sulfato de cobre (II) acuoso al 5% (50 mL) , una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice instantánea (se eluyó con acetato de etilo:hexano = 1:5, luego 1:3) para dar el compuesto del título (0.38 g) como un sólido blanco. """H-RMN (CDC13) : 2.08 (3H, s) , 2.87 (3H, s) , 4.40 (1H, br) , 5.08 (2H, s) , 6.64-6.74 (2H, m) , 7.17-7.32 (2H, m) .

Ejemplo de referencia 30 Clorohidrato de acetato de 2- [ (2-Acetiloxietil) amino] etilo A una mezcla de 2 , 2 ' -iminodietanol (2.10 g) y acetato de etilo (20 mL) se agregó di-tert-butil dicarbonato (4.37 g) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse durante 1.5 hrs. Bajo enfriamiento en hielo, se agregó anhídrido acético (2.08 mli), piridina (1.78 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.12 g) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 hrs, se agregó acetato de etilo (50 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con agua (50 mL) , una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) . Después de secarse sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (20 mL) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se agregó dietil éter (10 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (6.18 g) como un sólido blanco. """H-RMN (DMSO-ds) : 2.07 (6H, s) , 3.23 (4H, t, J=5.3Hz), 4.27-4.33 (4H, m) , 9.40 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 31 HCI Clorohidrato de (S) -2 -Pirrolidinilmetil acetato A una mezcla de (S) -2 -pirrolidinilmetanol (1.01 g) y acetato de etilo (10 mL) se agregó di-tert-butil dicarbonato (2.18 g) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse durante 1 hr, bajo enfriamiento en hielo, se agregó anhídrido acético (1.04 mL) , piridina (0.89 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.061 g) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hr, se agregó acetato de etilo (50 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (50 mL) , una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) . Después de secarse sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N -acetato de etilo (10 mL) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se agregó dietil éter (10 mL) y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.68 g) como un sólido acef pálido. ¦""H-RMN (DMS0-d6) : 1.56-2.10 (4H, m) , 2.06 (3H, s) , 3.05-3.24 (2H,m), 3.63-3.68 (1H, m) , 4.15 (1H, dd, J=11.8, 8.1Hz), 4.26 (1H, dd, J=11.8, 4.1Hz), 9.21 (1H, br) , 9.87 (1H, br) .

Ejemplo de referencia 32 Clorohidrato de benzoato de 3 - (Metilamino) propilo A una mezcla de 3 -amino- 1 -propanol (0.75 g) y acetato de etilo (2.25 mL) se agregó una solución (0.25 mL) de di-tert-butil dicarbonato (2.18 g) en acetato de etilo bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 21.5 hrs, se agregó cloruro de benzoilo (1.30 mL) , piridina (0.98 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.012 g) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 5 hrs, se agregó acetato de etilo (32.5 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (12.5 mL) y salmuera saturada (12.5 mL) . Después de secarse sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida (20 mL) , y se agregó yoduro de metilo (5 mL) . Se agregó 60% de hidruro de sodio (0.4 g) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 hrs, la mezcla de reacción se vació en una solución de cloruro de amonio acuoso enfriado en hielo (60 mL) . La mezcla se extrajo dietil éter (80 mL) y se lavó con salmuera saturada (30 mL) . Después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 2:1, luego acetato de etilo, luego acetone : acetato de etilo = 1:9) para dar 3-[(tert-butoxicarbonil ) (metil ) amino] propilbenzoato (2.52 g) como un aceite incoloro. Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó acetato de etilo (10 mL) al residuo y el sólido precipitado se colectó por filtración. Después se lavó con dietil éter (10 mL) , el sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.73 g) como un sólido incoloro . 1H-RMN (DMSO-d6) : 2.02-2.16 (2H, m) , 2.56 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=7.3Hz), 4.35 (2H, t, J=6.1Hz), 7.51 (2H, m) , 7.65-7.73 (1H, m) , 8.01 (2H, d, J=7.2Hz), 8.95 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 33 Carbonato de etil 2 -[ (Etoxicarbonil) (metil) amino] etilo A una solución (1000 mL) de 2- (metilamino) etanol (100 g) en acetato de etilo se agregó piridina (222 mL) , se agregó clorocarbonato de etilo (240 mL) gota a gota durante 2 hr. bajo enfriamiento en hielo. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs . Se agregó agua (300 mL) , y la capa de acetato de etilo se separó y se lavó con ácido clorhídrico 1N (200 mL) y salmuera saturada (200 mL) . Después de secarse sobre sulfato de sodio anhidro, la mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (180 g) como una fracción incolora que tiene un punto de ebullición de 95-100°C (presión: 0.1-0.2 mmHg) . ^-RM (CDC13) : 1.20-1.40 (6H, m) , 2.97 (3H, s) , 3.50-3.60 (2H, m) , 4.05-4.35 (6H, m) .

Ejemplo de referencia 34 Carbonato de etil 2- [ (Clorocarbonil) (metil) amino] etilo A una solución (1500 mL) de carbonato de etil 2- [ (etoxicarbonil ) (metil ) amino] etilo (150 g) obtenido en el ejemplo de referencia 33 en acetonitrilo se agregó oxicloruro de fósforo (200 mL) , y la mezcla se puso a reflujo durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se agregó a una mezcla de agua (500 mL) - hielo (700 g) acetato de etilo (300 mL) por porciones con agitación. Después de agitarse durante 1 rain, se agregó salmuera saturada (500 mL) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con salmuera saturada (300 mL) , una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (300 mL) y salmuera saturada (300 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (77 g) como una fracción incolora que tiene un punto de ebullición de 100-105°C (presión: 0.1-0.2 mmHg) . 1H-RMN (CDCI3) : 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 3.12 (3Hx0.4, 3.22 (3Hx0.6,s), 3.68 (2Hx0.6, t, J=4.8Hz), 3.78 (2Hx0.4, J=4.8Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2Hz), 4.30-4.40 (2H, m) .

Ejemplo de referencia 35 tert-Butil 4 -hidroxibutilcarbamato A una mezcla de 4-aminobutanol (3.57 g) y se agregó acetato de etilo (9 mL) gota a gota a una mezcla de di-tert-butil dicarbonato (8.73 g) y acetato de etilo (1 mL) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse a tenperatura ambiente durante 24 hrs, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) , y la mezcla se lavó con agua (50 mL) , ácido clorhídrico 1N (40 mL) , agua (30 mL) y salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (7.54 g) como un aceite incoloro. XH-RMN (CDCI3) : 1.44 (9H, a), 1.47-1.61 (4H, m) , 3.07-3.22 (2H, m) , 3.61-3.76 (2H, m) , 4.62 (1H, bs) .

Ejemplo de referencia 36 Acetato de 4- [ (tert-Butoxicarbonil) amino] butilo A una mezcla de tert-butil 4 -hidroxibutilcarbamato (3.83 g) obtenido en el ejemplo de referencia 35 y acetato de etilo (20 mL) , se agregó piridina (1.80 mL) y anhídrido acético (2.27 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 hrs. Se agregó acetato de etilo (100 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (50 mL) , una solución de sulfato de cobre acuoso (30 mL) , agua (30 mL) y salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4.55 g) como un aceite incoloro. ^-R N (CDC13) : 1.44 (9H, s) , 1.51-1.69 (4H, m) , 2.05 (3H, s) , 3.15 (2H, m) , 4.07 (2H, t, J=6.5Hz), 4.55 (1H, bs) . Ejemplo de referencia 37 HCI Clorohidrato de acetato de 4- (Metilamino) butilo A una solución (20 mL) de acetato de 4-[(tert-butoxicarbonil) amino] butilo (4.50 g) obtenido en el ejemplo de referencia 36 y se agregó yoduro de metilo (4.85 mL) en , N-dimetilformamida se agregó hidruro de sodio (60% en aceitel, 0.94 g) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 4 hrs, la mezcla de reacción se vació en una solución de cloruro de amonio acuoso - hielo. La mezcla se extrajo con dietil éter (120 mL) , y la capa de dietil éter se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo:hexano = 1:9) . al producto purificado se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (20 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se agregó dietil éter (40 mL) y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.28 g) como un sólido blanco. Hi-RMN (DMSO-d6) : 1.58-1.70 (4H, m) , 2.01 (3H, s) , 2.50 (3H, s) , 2.82-2.90 (2H, m) , 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 8.90 (2H, br) . Ejemplo de referencia 38 Carbonato de etil 4 -[ (tert-Butoxicarbonil ) amino] butilo A una mezcla de tert-butil 4-hidroxibutilcarbamato (3.71 g) obtenido en el ejemplo de referencia 35 y se agregó acetato de etilo (20 mL) , piridina (1.71 mL) y clorocarbonato de etilo (2.55 g) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. Se agregó acetato de etilo (100 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (50 mL) , una solución de sulfato de cobre acuoso (30 mL) , agua (30 mL) y salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4.92 g) como un aceite incoloro. 1H-R (CDC13) : 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.44 (9H, s) , 1.46-1.80 (4H, m) , 3.15 (2H, m) , 4.11-4.25 (4H( m) , 4.54 (1H, bs) .

Ejemplo de referencia 39 Clorohidrato de carbonato de Etil 4- (metilamino) butilo A una solución (20 mL) de carbonato de 4-[(tert-butoxicarbonil) amino] butilo (4.90 g) obtenido en el ejemplo de referencia 38 y yoduro de metilo (4.67 mL) en N,N-dimetilformamida se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 0.90 g) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 6 hrs, la mezcla de reacción se vacio en una solución de hielo - cloruro de amonio acuoso, y se extrajo con dietil éter (120 mL) . La capa de dietil éter se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo :hexano = 1:9). al producto purificado se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (20 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se agregó dietil éter (40 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.86 g) como un sólido blanco. ^-RMN (DMSO-d6) : 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 1.51-1.73 (4H, m) , 2.50 (3H, s) , 2.82-2.94 (2H, m) , 4.05-4.15 (4H, m) , 8.88 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 40 tert-butil 3 -hidroxipropilcarbamato A una mezcla de 3 -aminopropanol (7.51 g) y acetato de etilo (30 mL) se agregó gota a gota una mezcla de di-tert-butil dicarbonato (21.8 g) y acetato de etilo (3 mL) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 22 hrs, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) , se lavó con agua (80 mL) , ácido clorhídrico 1N (60 mL) , agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (16.01 g) como un aceite incoloro . 1H-RMN (CDC13) : 1.45 (9H, s) , 1.62-1.70 (2H, m) , 3.24 (2H, q, J=6.6Hz)/ 3.66 (2H, q, J=5.1Hz), 4.73 (1H, bs) .

Ejemplo de referencia 41 Acetato de 3 -[ (tert-Butoxicarbonil) amino] propilo A una mezcla de tert-butil 3-hidroxipropilcarbamato (8.00 g) obtenido en el ejemplo de referencia 40 y se agregó acetato de etilo (50 mL) , piridina (4.06 mL) y anhídrido acético (5.13 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 hrs. Se agregó acetato de etilo (200 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (100 mL) , una solución de sulfato de cobre acuoso (40 mL) , agua (60 mL) y salmuera saturada (60 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (8.34 g) como un aceite incoloro. ^-RM (CDCI3) : 1-44 (9H, s) , 1.77-1.86 (2H, m) , 2.06 (3H, s) , 3.20 (2H, q, J=6.3Hz), 4.12 (2H, t, J=6.3Hz), 4.67 (1H, bs) .

Ejemplo de referencia 42 Clorohidrato de acetato de 3- (Metilamino) propilo A una solución (80 mL) de acetato de 3- [ (tert-butoxicarbonil ) amino] propilo (17.28 g) obtenido en el ejemplo de referencia 41 y yoduro de metilo (19.8 mL) en N, N-dimetilformamida se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 3.82 g) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 15 hrs, la mezcla de reacción se vació en una solución de cloruro de amonio acuoso - hielo y se extrajo con dietil éter (300 mL) . La capa de dietil éter se lavó con salmuera saturada (100 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo ¡hexano = 1:8) . al producto purificado se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N acetato de etilo (40 L) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs . Se agregó dietil éter (100 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.93 g) como un sólido blanco . ¦""H- N (DMSO-d6) : 1.85-1.97 (2H, m) , 2.02 (3H, s) , 2.50 (3H, s) , 2.87-2.96 (2H, m) , 4.06 (2H, t, J=6.3Hz), 8.87 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 43 Carbonato de etilo de 3- [ (tert-butoxicarbonil) amino] propilo A una mezcla de tert-butil 3 -hidroxipropilcarbamato (8.00 g) obtenido en el ejemplo de referencia 40 y se agregó acetato de etilo (50 mL) , piridina (4.06 mL) y clorocarbonato de etilo (5.95 g) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. Se agregó acetato de etilo (100 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (50 mL) , una solución de sulfato de cobre acuoso (30 mL) , agua (30 mL) y salmuera saturada (30 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (9.31 g) como un aceite incoloro . 1H-RMN (CDCI3) : 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.44 (9H, s) , 1.82-1.90 (2H, m) , 3.22 (2H, t, J=6.3Hz), 4.15-4.23 (4H, m) , 4.68 (1H, bs) .

Ejemplo de referencia 44 Clorohidrato de etil 3- (metilamino) ropilo A una solución (40 mL) de carbonato de etil 3-[(tert-butoxicarbonil ) araino] ropilo (9.31 g) obtenido en el ejemplo de referencia 43 y yoduro de metilo (9.00 mL) en N, N-dimetilformamida se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 1.82 g) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 12 hrs, la mezcla de reacción se vació en una solución de hielo - cloruro de amonio acuoso y la mezcla se extrajo con dietil éter (200 mL) . La capa de dietil éter se lavó con salmuera saturada (100 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo :hexano = 1:8) . al producto purificado se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (40 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs . Se agregó dietil éter (200 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4.98 g) como un sólido blanco. 1H- MN (DMS0-d6) : 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 1.91-2.00 (2H, m) , 2.50 (3H, s) , 2.88-2.98 (2H, m) , 4.08-4.16 (4H, m) , 8.90 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 45 tert-Butil (2 , 3-dihidroxipropil) metilcarbamato A una mezcla de 3 - (metilamino) - 1 , 2 -propanediol (24.5 g) y acetato de etilo (50 mL) se agregó gota a gota una mezcla de di - tert -butil dicarbonato (51.4 g) y acetato de etilo (10 mL) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 15 hrs, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL) , y la solución se lavó con agua (80 mL) , ácido clorhídrico 1N (60 mL) , agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró bajo presión para dar el compuesto del título (26.9 g) como un aceite incoloro. ¦""H-RMN (CDCI3) : 1.47 (9H, s), 2.92 (3H, s) , 3.20-3.36 (2H, m) , 3.41 (2H, bs) , 3.50-3.62 (2H, m) , 3.73-3.88 (1H, m) .

Ejemplo de referencia 46 Clorohidrato de diacetato de 3 - (Metilamino) ropano-1 , 2 -diilo A una mezcla de tert-butil (2,3-dihidroxipropil)metilcarbamato (10.26 g) obtenido en el ejemplo de referencia 45 y se agregó acetato de etilo (50 mL) , piridina (10.11 mL) y anhídrido acético (12.76 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. Se agregó acetato de etilo (300 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (150 mL) , una solución de sulfato de cobre (100 mL) , agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo :hexano = 1:8). al producto purificado se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N -acetato de etilo (40 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs. Se agregó dietil éter (100 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.76 g) como un sólido blanco. ^-RMN (DMSO-ds) : 2.03 (3H, s) , 2.07 (3H, s) , 2.55 (3H, s) , 3.18-3.22 (2H, m), 4.09-4.28 (2H, m) , 5.20-5.27 (1H, m) , 9.01 (2H, br) . Ejemplo de referencia 47 Clorohidrato de biscarbonato de dietil 3- (metilamino) propane-1, 2-diilo A una mezcla de tert-butil (2,3-dihidroxipropil) metilcarbamato (15.53 g) obtenido en el ejemplo de referencia 45 y acetato de etilo (100 mL) se agregó piridina (18.35 mL) y clorocarbonato de etilo (24.62 g) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 96 hrs. Se agregó acetato de etilo (300 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (150 mL) , una solución de sulfato de cobre acuoso (100 mL) , agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo:hexano = 1:6). al producto purificado se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (80 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs. Se agregó dietil éter (200 mL) , y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.93 g) como un sólido blanco. ¦"H-RMN (DMS0-d6) : 1.20-1.28 (6H, m) , 2.57 (3H, s) , 3.12-3.28 (2H, m) , 4.10-4.43 (GE, m) , 5.13-5.22 (1H, m) , 9.14 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 48 HCI Clorohidrato de 2-etoxietil 2- (metilamino) etilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil) carbonato (2.97 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (10 mL) de 2-etoxietanol (1.80 g) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Luego una solución (10 mL) de piridina (2.43 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó agua (50 mL) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 0.2N (20 mL) y salmuera saturada (50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 2- etoxietil clorocarbonato (1.29 g) . Una solución (15 mL) de tert-butil 2 -hidroxietil (metil) carbamato (1.23 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 en tetrahidrofurano se agregó piridina (0.68 mL) , y una solución (5 mL) de clorocarbonato de 2-etoxietilo obtenido arriba en tetrahidrofurano se agregó gota a gota a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) del mismo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo; se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo:hexano = 1:5, luego 2:3). El producto purificado (1.60 g) se disolvió en dietil éter (3 mL) y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (3 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y el sólido precipitado se colectó por filtración y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.94 g) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) : 1.10 (3H, t, J=7.0Hz), 2.57 (3H, s) , 3.18-3.25 (2H, m) , 3.44 (2H, q, J=7.0Hz), 3.56-3.60 (2H, m) , 4.19-4.24 (2H, m) , 4.30-4.37 (2H, m) , 8.79 (2H, br) . Ejemplo de referencia 49 HC I Clorohidrato de carbonato de 3 - etoxipropil 2- (metilamino) etil carbonato A una mezcla de hidruro de aluminio litio (2.85 g) y dietil éter (100 mL) se agregó lentamente gota a gota una solución (50 mL) de metil 3 -metoxipropanoato (11.8 g) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hr, la mezcla se volvió a enfriar con hielo y agua (3 mL) y se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (3 mL) gota a gota. La mezcla calenctó hasta llegar a temperatura ambiente, y se agregó agua (9 mL) gota a gota. La mezcla se agitó dsurante un momento. El precipitado se filtró completamente y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 3-metoxipropanol (7.64 g) como un aceite incoloro. ^¦H-RMN (CDC13) : 1.83 (2H, quinteto, J=5.8Hz), 2.43 (1H, t, J=5.3Hz), 3.36 (3H, s) , 3.57 (2H, t, J=6.0Hz), 3.77 (2H, q, J=5.5Hz) . A una solución (50 mL) de bis (triclorometil) carbonato (4.45 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota N-etildiisopropilamina (5.75 mL) bajo enfriamiento en hielo.

Después se agitó durante un momento, una solución (15 mL) de 3 -metoxipropanol (2.70 g) del obtenido arriba en tetrahidrofurano se agregó gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 min. Se dejó bajo enfriamiento en hielo y a temperatura ambiente durante 1 día. Después de la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se agregó ácido clorhídrico diluido (50 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 0.2N (30 mL) y salmuera saturada (30 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar clorocarbonato de 3-metoxipropilo (4.39 g) . A una solución (20 mL) de tert-butil 2-hidroxietil (metil) carbamato (1.75 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 en tetrahidrofurano se agregó piridina (0.97 mL) y una solución (5 mL) de un clorocarbonato de 3-metoxipropilo (1.83 g) obtenido arriba en tetrahidrofurano se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs . Una solución (5 mL) de piridina (0.65 mL) y clorocarbonato de 3-metoxipropilo (1.22 g) en tetrahidrofurano se agregó y la mezcla además se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agrego agua (50 mL) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 mL) , y la capa de acetato de etilo se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo :hexano = 1:9, luego 3:7). El producto purificado (3.40 g) se disolvió en dietil éter (5 mL) y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (5 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó dietil éter por la cristalización para dar el compuesto del título (2.06 g) como un sólido incoloro. ¦""H-RMN (DMSO-dg) : 1.78-1.90 (2H, m) , 2.54 (3H, s) , 3.15-3.25 (2H, m) , 3.23 (3H, s) , 3.33-3.42 (2H, m) , 4.16 (2H, t, J=6.0Hz); 4.36 (2H, t, J=6.0Hz), 9.27 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 50 2HC I Diclorohidrato de ?,?-dimetilglicinato de 2 - (Metilamino) etilo Una mezcla de tert-butil 2-hidroxietil (metil) carbamato (3.50 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1, clorohidrato de N,N-dimetilglicina (5.29 g) , clorohidrato de l-etil-3- [3-(dimetilamino) ropil] carbodiimida (7.67 g) , trietilamina (5.58 mL) , 4-dimetilaminopiridina (1.22 g) y N,N-dimetilformamida (50 mL) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mL) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (se eluyó con metanol : acetato de etilo = 5:95, luego 20:80). Se agregó ácido clorhídrico 1N (24 mL) al producto purificado (2.46 g) , y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.14 g) como un sólido incoloro. ¦""H-RMN (DMSO-d6) : 2.52 (3H, s) , 2.85 (6H, s) , 3.20 (2H, m) , 4.30 (2H, s) , 4.43-4.49 (2H, m) , 9.60 (2H, br) , 10.81 (1H, br) .

Ejemplo de referencia 51 Clorohidrato de S- [2 - (Metilamino) etil] tioacetato A una solución (50 mi) de tert-butil 2-hidroxietil (metil) carbamato (3.50 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1, ácido tioacético (1.72 mi) y trifenilfosfina (7.87 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota lentamente una solución (10 mi) de diisopropil azodicarboxilato (5.91 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 1 hr, y a temperatura ambiente durante 2 hrs . La mezcla de reacción se volvió a enfriar en hielo y una solución (10 mi) de trifenilfosfina (7.87 g) y se agregó diisopropil azodicarboxilato (5.91 mi) en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 30 min. Se agregó el ácido tioacético (1.14 mi) y la mezcla se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 30 min. y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregaron hexano y diisopropilo al residuo. El precipitado se filtró completamente y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Esta etapa se repitió y se agregó una solución de carbonato ácido se sodio acuoso saturado (50 mi) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi) La caoa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 ral) , se secó sobre sulfato de magnesion anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo: hexano = 5:95, y luego 15:85). Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (10 mi) al producto purificado (4.47 g) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregaron acetato de etilo y dietil éter al residuo por la cristalización para dar el compuesto del título (1.79 g) como un sólido amarillo pálido. XH-RMN (DMSO-d6) : 2.38 (3H, s) , 2.52 (3H, s) , 2.96-3.08 (2H, m) , 3.12-3.20 (2H, m) , 9.35 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 52 Clorohidrato de carbonato de etil 2- [2- (metilamino) etoxi] etilo A una mezcla de 2 - (2 -aminoetoxi) etanol (99.52 g) y se agregó acetato de etilo (200 mi) gota a gota una mezcla de di-tert-butil dicarbonato (208.57 g) y acetato de etilo (50 mi) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 60 hrs, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mi) , se lavó con agua (200 mi) , ácido clorhídrico 1N (200 mi) , agua (300 mi) y salmuera saturada (300 mi) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró bajo presión reducida para dar tert-butil [2- (2-hidroxietoxi) etil] carbamato (169.2 g) como un aceite incoloro . ^-RMN (CDCI3) : 1.45 (9H, s) , 3.33 (2H, q, J=5.1Hz) 3.54-3.59 (4H, m) , 3.74 (2H, q, J=5.1Hz), 4.88 (2H, bs) . A una mezcla de tert-butil [2- (2-hidroxietoxi) etil] carbamato (53.93 g) obtenido arriba y se agregó acetato de etilo (350 mi), piridina (53.78 mi) y clorocarbonato de etilo (70.57 g) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 96 hrs. Se agregó acetato de etilo (500 mi) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (500 mi) , una solución de sulfato de cobre acuoso (200 mi) , agua (300 mi) y salmuera saturada (300 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró bajo presión reducida para dar carbonato de etilo 2- [2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] etoxi] etilo (93.19 g) como un aceite incoloro. ^-RMN (CDCI3) : 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 1.44 (9H, s) , 3.32 (2H, t, J=5.1Hz), 3.54 (2H, t, J=5.1Hz), 3.67-3.74 (2H, m) , 4.21 (2H, q, J=7.2Hz), 4.26-4.31 (2H, m) , 4.91 (1H, bs) . A una solución (350 mi) de carbonato de etil 2- [2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] etoxi] etilo (93.15 g) obtenido arriba y yoduro de metilo (83.6 mi) en N, N-dimetilformamida se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 16.12 g) bajo enfriamiento en hielo. Después se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs, la mezcla de reacción se vació en una solución de hielo-cloruro de amonio, y se extrajo con dietil éter (800 mi) . La capa de dietil éter se lavó con salmuera saturada (300 mi) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo :hexano = 1.8) . Al producto purificado se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N-acetato de etilo (300 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se agregó dietil éter (300 mi) y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (33.21 g) como un sólido blanco. 1H-RMN (D SO-dg) : 1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 2.51 (3H, s) , 3.02-3.09 (2H, m) , 3.65-3.72 (4H, m) , 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.22 (2H, t, J=4.5Hz), 9.06 (2H, br) .

Ejemplo de referencia 53 Clorohidrato de carbonato de etil 2- [metil [ [2-(metilamino) etoxi] carbonil] amino] etilo A una solución (100 mi) de bis (triclorometil) carbonato (11.87 g) en tétrahidrofurano se agregó gota a gota a una solución (20 mi) de piridina (9.71 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 30 min, una solución (20 mi) de tert-butil 2 -hidroxietil (metil ) carbamato (17.52 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 en tetrahidrofurano se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (500 mi) y sulfato de sodio anhidro al residuo. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, al residuo obtenido se agregó una solución (50 mi) de 2 - (metilamino) etanol (5.00 g) en acetato de etilo y trietilamina (10.0 mi) bajo enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 hrs. Se agregó acetato de etilo (300 mi) a la mezcla de reacción, se lavó con agua (150 mi) y salmuera saturada (200 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración bajo presión reudicda, a una mezcla del residuo y acetato de etilo (100 mi) se agregó piridina (2.91 mi) clorocarbonato de etilo (3.44 g) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 hrs. Se agregó acetato de etilo (200 mi) a la mezcla de reacción, se lavó con agua (100 mi) , una solución de sulfato de cobre acuoso (50 mi) , agua (50 mi) y salmuera saturada (50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se concentró bajo presión reducida y ?? residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyo con acetato de etilo:hexano = 1:3). al producto purificado se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (30 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs . Se agregó dietil éter (100 mi) , y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.90 g) como un sólido blanco. ^-RMN (D SO-d6) : 1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 2.57 (3H, bs) , 2.86 (1.5H, s) , 2.93 (1.5H, s) , 3.16 (2H, bs) , 3.34 (1H, bs) , 3.48 (1H, t, J=5.1Hz), 3.58 (1H, t, J=5.1Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.16-4.24 (4H, m) , 8.94 (1H, br) .

Ejemplo de referencia Diclorohidrato de 2 - (metilamino) etil l-metilpiperidina-4-carboxilato Una mezcla de etil piperidina-4-carboxilato (4.72 g) , yoduro de metilo (2.24 mi), carbonato de potasio (8.29 g) y acetonitrilo (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó agua (150 mi) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó consalmuera saturada (100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se agregó una solución de hidroxido de sodio acuoso 1N ( 20 mi) al residuo (2.64 g) , y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó por agregar ácido clorhídrido 1N (20 mi) y la mezcla se concentro bajo presión reducida. Se agregó etanol al residuo, y el precipitado se filtró completamente. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Este etapa se repitió y se agregó etanol y acetato de etilo al residuo por la cristalización para dar el ácido l-metilpiperidina-4-carboxílico (1.79 g) como un sólido incoloro. """H-R N (CD3OD) : 1.80-1.98 (2H, m) , 2.00-2.14 (2H, m) , 2.28-2.42 (1H, m) , 2.78 (3H, s) , 2.88-3.04 (2H, m) , 3.32-3.44 (2H, m) . Una mezcla del ácido l-metilpiperidina-4-carboxílico (1.72 g) obtenido arriba, el tert-butil 2-hidroetil (metil) carbamato (1.75 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1, se agitaron clorohidrato de l-etil-3- [3- (dimetilamino) propil] carbodiimida (2.30 g) , 4-dimetilaminopiridina (0.24 g) y acetonitrilo (50 mi) a temperatura ambiente durante 16 hrs . La mezcla de reacción se concentró bajo bajo presión reducida y se agregó una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mi) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se luyó con acetato de etilo : hexano = 50:50, luego 80:20). Se agregó ácido clorhídrico 1N (25 mi) al producto purificado 82.73 g) , y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó isopropanol. La mezcla se volvió a concentrar bajo presión reducida y el sólido precipitado se colectó por filtración para dar el compuesto del título (1.72 g) como un sólido incoloro. ^¦H-RMN (DMSO-d6) : 1.70-2.20 (4H, m) , 2.40-3.50 (13H, m) , 4.31 (2H, m) , 9.25 (2H, br) , 10.77 (lh, br) .

Ejemplo de referencia Acetato de 2 - [ [4- (aminocarbonil ) fenil] amino] etilo Una mezcla de 4-fluorobenzonitrilo (6.06 g) , 2-aminoetanol (3.71 g) carbonato de potasio (8.29 g) y sulfóxido de dimetilo (50 mi) se agitó a 100°C durante la noche. Se agregó agua (200 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mi x 4) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilorhexano = 30:70, luego 50:50, luego 80:20, luego acetato de etilo) para dar 4 - [ (2 -hidroxietil) amino] enzonitrilo (5.89 g) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDC13) : 2.04 (1H, t ,J=4.8Hz), 3.33 (2H, m) , 3.86 (2H, q, J=4.8Hz), 4.6S (1H, br) , 6.58 (2H, d, J=8.7Hz), 7.39 (2H, d, J=8.7Hz) . Una mezcla de 4 -[ (2-hidroxietil ) amino] benzonitrilo (0.81 g) obtenido arriba, hidróxido de potasio (1.12 g) y tert-butanol (20 mi) se agitó a 100°C durante 1 hr. se agregó agua (100 mi) a la mezcla de reacción, y se extra con acetato de etilo (100 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (80 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. A una solución (10 mi) del residuo (0.83 g) , piridina (0.49 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.061 g) en tetrahidrof rano se agregó gota a gota una solución (1 mi) de anhídrido acético (0.57 mi) en tetrahidrofurano . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se agregó agua (80 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (80 mi) , se secó sobre sulfato de magnesion anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice 60:40) para dar el compuesto del título (0.68 g) como un sólido incoloro. """H-RM (CDC13) : 2.08 (3H, s) , 3.44 (2H, q, J=5.6Hz), 4.29 (2H, t, J=5.4Hz), 4.48 (1H, br) , 6.59 (2H, d, J=8.9Hz), 7.43 (2H, D, J=8.9Hz) .

Ejemplo de referencia 56 2HCI Diclorohidrato de carbonato de 2 - (metilamino) etil l-metil-4-piperidinilo A una solución (40 mi) de ?,?' -carbonildiimidazol (3.36 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota lentamente una solución (10 mi) de tert-butil 2-hidroxietil (metil) carbamato (3.30 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 40 min. y a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se agregó ?,?' -carbonildiimidazol (0.31 g) y la mezcla además se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida se agregó acetato de etilo (150 mi) al residuo.

La mezcla se lavó con salmuera saturada (100 mi x 2) , agua (50 nal x 3) y salmuera saturada (50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar (2- [ (tert-butoxicarbonil) (metil) amino] etil lH-imidazol-1- carboxilato (5.24 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDC13) : 1.39 (9Hx0.5, s) , 142 (9Hx0.5, s) , 2.94 (3H, m) , 3.63 (2H, m) , 4.51 (2H, t, J=5.3Hz), 7.06 (1H, m) , 7.42 (1H, m) , 8.13 (1H, s) . Una mezcla de 2- [(tert-butoxicarbonil) (metil) mino] etil lH-imidazol-l-carboxilato (1.35 g) obtenido arriba, l-metil-4-piperidinol (1.38 g) y acetonitrilo (20 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó l-Metil-4-piperidinol (0.92 g) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mi) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de eitlo (100 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se agregó ácido clorhídrico 1N (12 mi) al residuo (1.60 g) , y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregaron agua, isopropanol y acetato de etilo y el sólido precipitado se colectó por filtración para dar el compuesto del título (1.09 g) como un sólido incoloro. !H-RM (DMS0-d6) : 1.85-2.20 (4H, m) , 2.55 (3H, s) , 2.70 (3Hx0.5, s) , 2.73 (3Hx0.5, s) , 2.90-3.50 (6H, m) , 4.38 (2H, m) , 4.65-5.00 (1H, m) , 9.21 (2H, br) , 11.10 (1H, br) .

Ejemplo 1 Acetato de 2- [Metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- [il] carbonil] amino] etilo A una solución (30 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.50 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.40 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 minutos, se agregó clorohidrato de 2 - (metilamino) acetato de etilo (0.77 g) obtenido en el ejemplo de referencia 2. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.70 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . (R)-2-[[[3 -Meti1 - 4 - (2,2,2 -trifluoroetoxi ) -2 -piridil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.84 mL) y 4 -dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) son agregados, y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano=l : 1 , luego acetato de etilo) , y además por cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo : hexano=2 : 1 , luego acetato de etilo, luego acetona : acetato de etilo=l:4, luego 1:1) para dar el compuesto del título (1.13 g) como un sólido amarillo amorfo.

¦"?- RMN (CDCI3) : 2.10 (3?, s), 2.24 (3H, s), 3.09 (3H, bs) , 3.60-4.00 (2H, br) , 4.25-4.50 (4H, m) , 4.89 (1H, d, J=13.3Hz), 5.05 (1H, d, J=13.3Hz), 6.65 (1H, d, J=5.5Hz), 7.35-7.51 (3H, m) , 7.80-7.90 (1H, m) , 8.35 (1H, d, J=5.5Hz) . Ejemplo 2 Trimetilacetato de 2 - [Metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil -4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (30 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.50 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (ItnL) de piridina (0.40 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo por 1 hora, se agregó clorohidrato de 2- (metilamino) etil trimetilacetato (0.98 g) obtenido en el ejemplo de referencia 3. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.70 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mi) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 niL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregó (R) -2- [ [ [3-Metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2-piridil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.84 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) , y la mezcla se agitó durante la noche a 60°C. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice instantánea (se eluyó con acetona:hexano=l:3, luego 3:2). La cristalización de acetona-diisopropil éter y la recristalización de acetona-diisopropil éter da el compuesto del título (1.01 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDC13) : 1.23 (9H, s) , 2.23 (3H, s) , 3.08 (3H, bs) , 3.40-4.30 (2H, br) , 4.30-4.50 (4H, m) , 4.80-5.20 (2H, br) , 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.50 (3H, m) , 7.78-7.88 (1H, m) , 8.35 (1H, d, J=5.7Hz) .

Ejemplo 3 Ciclohexanocarboxilato de 2- [Metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 ,2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo A una solución (30 mL) de bis (triclorometil ) carbonato (0.50 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.40 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 minutos, se agregó 2- (metilamino) etil ciclohexano. Se agregó el clorohidrato de carboxilato o (1.11 g) obtenido en el ejemplo de referencia 4. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.70 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregó (R) -2- [ [ [3-Metil-4- (2,2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.84 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) , y la mezcla se agitó durante la noche a 60°C. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice instantánea (se eluyó con acetona : hexano=l : 3 , luego 3:2). La cristalización de acetona-diisopropil éter y la recristalización de acetona-diisopropil éter da el compuesto del título (1.11 g) como un sólido incoloro . ^-RMN (CDC13) : 1.10-1.55 (5H, m) , 1.55-1.82 (3H, m) , 1.84-1.98 (2H, m) , 2.23 (3H, s) , 2.27-2.40 (1H, m) , 3.08 (3H, bs) , 3.40-4.30 (2H, br) , 4.30-4.50 (4H, m) , 4.80-5.15 (2H, br) , 6.64 (1H, d, J=5.4Hz), 7.35-7.48 (3H, m) , 7.84 (1H, d, J=6.9Hz), 8.34 (1H, d, J=5.4Hz).

Ejemplo 4 Benzoato de 2 - [Metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil-4 - (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (30 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.50 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.40 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 1 hora, se agregó clorohidrato de 2 - (metilamino) etil benzoato (1.08 g) obtenido en el ejemplo de referencia 5. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.70 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregó (R) -2- [ [ [3 -Metil -4 - (2,2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.84 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) , y la mezcla se agitó durante la noche a 60°C. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice instantánea (se eluyó with acetona :hexano=l : 3 , luego 3:2) . La cristalización de acetona-dietil éter y la recristalización de acetona-dietil éter da el compuesto del título (1.09 g) como un sólido incoloro. ^-RMN (CDC13) : 2.22 (3H, s) , 3.12 (3H, bs) , 3.50-4.30 (2H, br) , 4.37 (2H, q, J=7.8Hz), 4.68 (2H, m) , 4.80-5.20 (2H, br) , 6.63 (1H, d, J=5.7Hz), 7.26-7.48 (5H, m) , 7.53-7.61 (1H, m) , 7.82 (1H, d, J=8.1Hz), 8.04 (2H, d, J=7.2Hz), 8.33 (1H, d, J=5.7Hz) .

Ejemplo 5 Benzoato de 2 - [Metil [ [2 - [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (30 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.99 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (2 mL) de piridina (0.81 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 min, se agregó clorohidrato de 2- (metilamino) etil benzoato (2.16 g) obtenido en el ejemplo de referencia 5. Después de la adición una solución (2 mL) de trietilamina (1.39 mL) en tetrahidrofurano, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) se agregó al residuo, y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (40 mL) . Se agregó 2 - [ [ [3 -Metil-4- (2 , 2 , 2 - trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (2.90 g) , trietilamina (2.20 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.096 g) , y la mezcla se agitó a 60°C por 2 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (150 mL) y agua (80 mL) se agregó al residuo, y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo :hexano=l :1, luego acetato de etilo) . La recristalización de acetona da el compuesto del título (2.62 g) como un sólido incoloro. ^-RMN (CDC13) : 2.22 (3H, s) , 3.13 (3H, bs) , 3.68-3.98 (2H, bm) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.69 (2H, m) , 4.80-5.10 (2H, bm) , 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.27-7.48 (5H, m) , 7.59 (1H, m) , 7.83 (1H, m) , 8.06 (2H, d, J=6.0Hz), 8.35 (1H, d, J=5.7Hz). 2- [Metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-5 piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil-metoxibenzoato A una solución (18 mL) de bis (triclorometil ) carbonato (0.584 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 40 min, se agregó clorohidrato de 2 - (metilamino) etil 4-metoxibenzoato (1.48 g) obtenido en el ejemplo de referencia 6. Se agregó una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 80 min. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (80 mL) y agua (50 mL) se agregó al residuo y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (25 mL) . Se agregó (R) -2 - [ [ [3 - etil-4 - (2,2, 2 - trifluoroetoxi ) - 2 -piridil ] metil ] sulfinil] - 1H-bencimidazol (1.55 g) , trietilamina (1.17 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.051 g) , y la mezcla se agitó a 60 °C por 3 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL) se agregó al residuo, y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo : hexano=l : 1 , luego acetato de etilo) . La recristalización de acetato de etilo-hexano da el compuesto del título (1.08 g) como un sólido incoloro. ^¦H-RMN (CDC13) : 2.22 (3H, s) , 3.11 (3H, bs) , 3.68-3.90 (2H, bm) , 3.85 (3H, s) , 4.37 (2H, q, J=7.9Hz), 4.58-4.72 (2H, m) , 4.82-5.14 (2H, bm) , 6.63 (1H, d, J=5.7Hz), 6.91 (2H, d, J=9.0Hz), 7.27-7.40 (3H, m) , 7.82 (1H, m) , 7.99 (2H, d, J=9.0Hz), 8.33 (1H, d, J=5.7Hz).

Ejemplo 7 3-Clorobenzoato d4e 2 - [Metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil ) carbonato (0.582 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 min, se agregó clorohidrato de 2- (metilamino) etil 3-clorobenzoato (1.50 g) obtenido en el ejemplo de referencia 7. Una solución se agregó (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas . Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (80 mL) y agua (40 mL) se agregó al residuo y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (25 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 'tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregó (R) -2- [ [ [3- etil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (1.44 g) , trietilamina (1.09 mL) y 4 -dimetilaminopiridina (0.048 g) , y la mezcla se agitó a 60°C por 3 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (80 mL) y agua (40 mL) se agregó al residuo y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano=l : 2 , luego 1:1) para dar el compuesto del título (0.84 g) como jarabe incoloro. """H-RMN (CDC13) : 2.21 (3H, s) , 3.12 (3H, bs) , 3.78-4.08 (2H, bm) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.64-5.08 (4H, bm) , 6.64 (1H, d, J=5.2Hz), 7.34-7.42 (4H, m) , 7.56 (1H, m) , 7.82 (1H, m) , 7.94 (1H, d, J=7.6Hz), 8.02 (1H, s) , 8.34 (1H, d, J=5.2Hz) .

Ejemplo 8 3 , 4-difluorobenzoato de 2- [Metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil- - (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (20 raL) de bis (triclorometil ) carbonato (0.582 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 ttiL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 min, se agregó clorohidrato de 2- (metilamino) etil 3 , -difluorobenzoato (1.51 g) obtenido en el ejemplo de referencia 8. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (80 mL) y agua (50 mL) se agregó al residuo y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (25 mL) . Se agregó (R) -2- [ [ [3-Metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.71 g) , trietilamina (1.29 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.056 g) , y la mezcla se agitó a 60°C por 17 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL) se agregó al residuo, y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL) Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo : hexano=l : 1 , luego 2:1), y por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano=l : 1) . La cristalización de acetona-diisopropil éter y la recristalización de acetato de etilo-hexano da el compuesto del título (1.37 g) como un sólido incoloro. ^-RMN (CDC13) : 2.21 (3H, s) , 3.11 (3H, bs) , 3.82-4.08 (2H, bm) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.60-5.14 (4H, bm) , 6.63 (1H, d, J=5.7Hz), 7.20 (1H, m) , 7.33-7.41 (3H, m) , 7.78-7.92 (3H, m) , 8.33 (1H, d, J=5.7Hz).

Ejemplo 9 4-Trifluorometoxibenzoato de 2 - [Metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil -4 - (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.582 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 min, se agregó clorohidrato de 2- (metilamino) etil 4 -trifluorometoxibenzoato (1.79 g) obtenida en ejemplo de referencia 9. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (80 mL) y agua (50 mL) se agregó al residuo y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (25 mL) . Se agregó (R) -2 - [ [ [3 -Metil-4 - (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] - 1H-bencimidazol (1.57 g) , trietilamina (1.18 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.052 g) , y la mezcla se agitó a 60°C por 4.5 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL) se agregó al residuo, y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mL) . La capa de acetato de etilo se conmibnó, se lavó salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo :hexano=l : 1) , y además por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano=l : 1) para dar el compuesto del título (1.44 g) como jarabe incoloro. ¦"¦H-RM (CDC13) : 2.22 (3H, s) , 3.11 (3H, bs) , 3.85-4.05 (2H, bm) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.60-5.12 (4H, bm) , 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.24 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25-7.40 (3H, m) , 7.82 (1H, d, J=7.2Hz), 8.09 (2H, d, J=8.7Hz), 8.33 (1H, d, J=5.7Hz) .

Ejemplo 10 4-Fluorobenzoato de 2 - [Metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2- trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] etilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil ) carbonato (0.582 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 min, clorohidrato de 2- (metilamino) etil 4- fluorobenzoato (1.40 g) obtenido en ejemplo de referencia 10 se agregó. Una solución se agregó (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (80 mL) y agua (40 mL) se agregó al residuo y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregó (R) -2- [ [ [3 -Metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (1.32 g) , trietilamina (1.00 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.049 g) , y la mezcla se agitó a 60°C por 14.5 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL) se agregó al residuo, y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se cristalizó de acetato de etilo :hexano=l : 1 y por filtración completa. La recristalización de acetona da el compuesto del título (1.39 g) como un sólido incoloro. 1H-RM (CDC13) : 2.22 (3H, s) , 3.12 (3H, bs) , 3.78-4.20 (2H, bm) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.58-5.08 (4H, bm) , 6.65 (1H, d, J=5.6Hz), 7.11 (2H, t, J=8.4Hz), 7.28-7.44 (3H, m) , 7.81-7.86 (1H, m) , 8.03-8.11 (2H, m) , 8.35 (1H, d, J=5.6Hz).

Ejemplo 11 3,4, 5-trimetoxibenzoato de 2- [Metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo A una solución (30 mL) de bis (triclorometil) carbonato (O.SOg) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 10 min, clorohidrato de 2 - (metilamino) etil 3,4,5-teimetoxibenzoato (1.22 g) obtenido en el ejemplo de referencia 11 se agregó. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido (20 mL) y salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregó (R) - 2 - [ [ [ 3 -Met il -4 - (2,2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.84 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) , y la mezcla se agitó a 60°C por 3 horas. Y a temperatura ambiente por 2 días. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice instantánea (se eluyó con acetona : hexano=l : 3 , luego 3:2) para dar el compuesto del título (1.56 g) como un sólido amarillo amorfo. 1H-RMN (CDC13) : 2.21 (3H, s) , 3.12 (3H, bs) , 3.50-4.30 (2H, br) , 3.83 (5H, s) , 3.90 (3H, s) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.67 (2H, m) , 4.80-5.15 (2H, br) , 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.25-7.40 (5H, m) , 7.78-7.86 (1H, m) , 8.33 (1H, d, J=5.7Hz) .

Ejemplo 12 2 -Piridinacarboxilato de 2 - [Metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil -4 - (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (30 mL) de bis (triclorometil ) carbonato (0.422 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota piridina (0.345 mL) bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 min, se agregó diclorohidrato de 2- (metilamino) etil 2 -piridinacarboxilato (1.08 g) obtenido en el ejemplo de referencia 12. Después de la adición de gota a gota de trietilamina (1.19 mL) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El sólido precipitado se filtró completamente y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) , y se agregó (R) -2 - [ [ [3 -metil -4- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (1.31 g) , trietilamina (0.99 mL) y 4 -dimetilaminopiridina (0.043 g) . La mezcla se agitó a 60°C por 24 horas. Acetato de etilo (100 mL) se agregó a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano=4 : 1) . La cristalización de acetona-dietil éter da el compuesto del título (0.9 g) como un sólido blanco. ^-RMN (CDC13) : 2.22 (3H, s) , 3.16 (3H, s) , 3.80-4.20 (2H, m) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.60-5.10 (4H, m) , 6.64 (1H, d, J=5.8Hz), 7.29-7.40 (2H, m) , 7.47-7.52 (2H, m) , 7.81-7.89 (2H, m) , 8.14 (1H, d, J=7.8Hz), 8.34 (1H, d, J=5.8Hz), 8.75-8.79 (1H, m) . Ejemplo 13 Metoxiacetato de 2 - [Metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] mino] etilo A una solución (15 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.652 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.55 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 min, se agregó 2- (metilamino) etil metoxiacetato (0.99 g) obtenido en el ejemplo de referencia 13. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (80 mL) y agua (50 mL) se agregó al residuo y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (15 mL) . Se agregó (R)-2-[[[3-Metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.13 g) , trietilamina (0.86 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) se agregó, y la mezcla se agitó a 60 °C por 4 días. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (80 mL) y agua (30 mL) se agregó al residuo, y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, y la capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada acuosa de sodio hidrogeno carbonato (30 mL) y agua (30 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo, luego acetona : acetato de etilo=l:3), y además por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano=l : 1, luego 3:1) para dar el compuesto del título (0.588 g) como jarabe incoloro. ¦""H-RMN (CDC13) : 2.32 (3H, s) , 2.68 (3H, s) , 3.48 (3H, s) , 3.69-4.02 (4H, m) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.67 (2H, t, J=6.6Hz), 4.99 (1H, d, J=13.9Hz) , 5.12 (1H, d, J=13.9Hz), 6.63 (1H, d, J=5.7Hz), 7.29-7.46 (2H, m) , 7.62 (1H, m) , 7.81 (1H, m) , 8.25 (1H, d, J=5.7Hz).

Ejemplo 14 Carbonato de etil 2 - [metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil -4 - (2,2,2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol- 1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (40 mL) de bis (triclorometil) carbonato (1.31 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (2 mL) de piridina (1.07 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 10 min, se agregó clorohidrato de etil 2- (metilamino) etil carbonato (2.02 g) obtenido en ejemplo de referencia 14. Una solución (2 mL) de trietilamina (1.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (100 mL) se agregó al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con 0.2 N un ácido clorhídrico (50 mL) y salmuera saturada (100 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 mL) . Se agregó (R) -2- [ [ [3-Metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (3.69 g) , trietilamina (2.09 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.12 g) , y la mezcla se agitó a 60°C por 6 horas y a temperatura ambiente por 8 horas . Después de la concentración bajo presión reducida, agua (100 mL) se agregó al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (100 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano=3 : 7 , luego acetato de etilo). La cristalización de dietil éter y la recristalización de dietil éter da el compuesto del título (3.84 g) como un sólido incoloro. ""¦H-RMN (CDCI3) : 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 2.23 (3H, s) , 3.10 (3H, bs) , 3.50-4.20 (2H, br) , 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 4.39 (2H, q, J=7.9Hz), 4.45 (2H, m), 4.80-5.15 (2H, br) , 6.65 (1H, d, J=5.5Hz), 7.36-7.50 (3H, m) , 7.84 (1H, d, J=7.8Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz) .

Ejemplo 15 Carbonato de Isopropil 2 - [metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil-4 - (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (30 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.50 g) en tetra idrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.40 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 1 hora, se agregó clorohidrato de isopropil 2 - (metilamino) etil carbonato (0.99 g) obtenida en ejemplo de referencia 15. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.70 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Bis (triclorometil) carbonato (0.50 g) , una solución (1 mL) de piridina (0.40 mL) en tetrahidrofurano y una solución (1 mL) de trietilamina (0.70 mL) en tetrahidrofurano se agregó exitosamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) .La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL).Se agregó (R) -2 - [ [ [3-Metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.84 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) se agregó, y la mezcla se agitó a 60°C por 12 horas y a temperatura ambiente por 3 días . Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice instantánea (se eluyó con acetona :hexano=l : 3 , luego 3:2), y además por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano=3 : 7 , luego acetato de etilo). La cristalización de dietil éter y la recristalización de acetona-diisopropil éter da el compuesto del título (0.58 g) como un sólido incoloro. 1H-R N (CDC13) : 1.31 (6H, d, J=6.3Hz), 2.23 (3H, s) , 3.08 (3H, bs) , 3.40-4.30 (2H, br) , 4.37 (2H, q, J=7.9Hz), 4.32-4.53 (2H, m) , 4.80-5.20 (3H, m) , 6.63 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.50 (3H, m) , 7.83 (1H, d, J=7.2Hz), 8.34 (1H, d, J=5.7Hz).

Ejemplo 16 Carbonato de Isopropil 2 - [metil [ [2 - [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.582 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 min, clorohidrato de isopropil 2- (metilamino) etil carbonato (1.18 g) obtenido en el ejemplo de referencia 15 se agregó. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (80 mL) y agua (30 mL) se agregó al residuo, y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (25 mL) . Se agregó 2 - [ [ [3-Metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (1.73 g) , trietilamina (1.31 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.057 g) , y la mezcla se agitó a 60°C por 5 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL) se agregó al residuo, y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano=l : 1) , y además por cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo : hexano=l : 1 , luego 2:1). La cristalización de diisopropil éter-hexano y la recristalización de diisopropil éter da el compuesto del título (1.20 g) como un sólido incoloro. ^-R N (CDCI3) : 1.31 (6H, d, J=6.6Hz), 2.23 (3H, s) , 3.08 (3H, bs) , 3.50-3.90 (2H, bm) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.36- 4.58 (2H, bm) , 4.79-5.15 (3H, m) , 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.48 (3H, m) , 7.83 (1H, d, J=7.5Hz), 8.34 (1H, d, J=5.7Hz) .

Ejemplo 17 Carbonato de bencil -2 - [metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil-4 - (2 , 2 , 2- trifluoroetoxi) 2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] etilo A una solución (30 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.50 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.40 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 1 hora, clorohidrato de bencil 2- (metilamino) etil carbonato (1.08 g) obtenido en el ejemplo de referencia 16 se agregó. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.70 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregó (R) -2- [ [ [3-Metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.84 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) se agregó, y la mezcla se agitó durante la noche a 60°C. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice instantánea (se eluyó con acetona :hexano=l :3, luego 3:2). La cristalización de acetona-dietil éter y la recristalización de acetona-dietil éter da el compuesto del título (1.17 g) como un sólido incoloro. XH-RM (CDC13) : 2.22 (3H, s) , 3.05 (3H, bs) , 3.50-4.20 (2H, br) , 4.37 (2H, q, J=7.8Hz), 4.46 (2H, m) , 4.80-5.10 (2H, br) , 5.17 (2H, s) , 6.62 (1H, d, J=5.6Hz), 7.26-7.48 (8H, m) , 7.77-7.88 (1H, m) , 8.33 (1H, d, J=5.6Hz).

Ejemplo 18 Carbonato de 2 - [Metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4 - (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil tetrahidropiran-4-ilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.48 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.39 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 20 min, clorohidrato de 2-(metilamino) etil tetrahidropiran-4-il carbonato (0.96 g) obtenido en ejemplo de referencia 17 se agregó. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.67 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con 0.2N ácido clrohídrico (20 mL) y salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrof rano (20 mL) . Se agregó (R) -2- [ [ [3- etil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (1.26 g) , trietilamina (0.71 mL) y 4 -dimetilaminopiridina (0.042 g) se agregó, y la mezcla se agitó a 60°C por 6 horas y a temperatura ambiente por 8 horas . Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano=3 : 7, luego acetato de etilo) . La cristalización de dietil éter y la recristalización de acetona-diisopropil éter da el compuesto del título (1.45 g) como un sólido incoloro. ¦"¦H-RMN (CDC13) : 1.64-1.81 (2H, m) , 1.92-2.03 (2H, m) , 2.23 (3H, s) , 3.09 (3H, bs) , 3.40-4.30 (2H, br) , 3.45-3.57 (2H, m) , 3.87-3.97 (2H, m) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.45 (2H, m) , 4.77-5.15 (3H, m) , 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.50 (3H, m) , 7.83 (1H, d, J=6.9Hz), 8.35 (1H, d, J=5.7Hz).

Ejemplo 19 Carbonato de 2 -Metoxietil 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2, 2, 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.59 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 10 min, clorohidrato de 2-metoxietil 2 - (metilamino) etil carbonato (1.07 g) obtenida en ejemplo de referencia 18 se agregó. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora.

Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con 0.2N ácido clorhídrico (20 mL) y salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregó (R) -2- [ [ [3- etil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.85 g) , trietilamina (1.05 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.061 g) , y la mezcla se agitó a 60°C por 6 horas y a temperatura ambiente por 8 horas . Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano=3 : 7 , luego acetato de etilo) . La cristalización de acetato de etilo-dietil éter y la recristalización de acetato de etilo-diisopropil éter da el compuesto del título (1.39 g) como un sólido incoloro. """H-RM (CDC13) : 2.23 (3H, s) , 3.09 (3H, bs) , 3.37 (3H, s) , 3.50-4.20 (2H, br) , 3.59-3.65 (2H, m) , 4.28-4.33 (2H, m) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz) , 4.46 (2H, m) , 4.80-5.15 (2H, br) , 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.47 (3H, m) , 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.34 (1H, d, J=5.7Hz) .

Ejemplo 20 Acetato de 2 - [Etil[[(R) -2- [[[3 -metil-4- (2,2,2- trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol- 1- il] carbonil] amino] etilo A una solución (30 mL) de bis (triclorometil ) carbonato (0.59 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 10 min, se agregó clorohidrato de 2 - (etilamino) acetato de etilo (0.67 g) obtenido en el ejemplo de referencia 20. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregó (R) -2 - [ [ [3 -Metil -4 - (2,2,2 -trifluoroetoxi ) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.84 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) , y la mezcla se agitó durante la noche a 60°C. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano=3 : 7 , luego acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.58 g) como un sólido amarillo amorfo. ¦""H-R N (CDC13) : 1.25 (3H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.23 (3H, s) , 3.30-4.10 (4H, br), 4.23-4.45 (2H, m) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.75-5.20 (2H, br) , 6.64 (1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.46 (3H, m) , 7.84 (1H, d, J=6.9Hz), 8.36 (1H, d, J=5.7Hz).

Ejemplo 21 Acetato de 2- [Isopropil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2-piridil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo A una solución (10 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.543 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (5 mL) de piridina (0.445 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0°C por 30 min. se agregó clorohidrato de 2- (Isopropilamino)acetato de etilo (1.0 g) obtenido en ejemplo de referencia 22. Una solución (5 mL) de trietilamina (0.805 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, agua (30 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato se lavó con salmuera saturada (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y contrentada bajo presión reducida. El aceite obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL) , y se agregó a una solución (20 mL) de (R) -2- [[ [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (1.73 g) , trietilamina (1.53 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.134 g) en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a 40°C por 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y agua (30 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentrado bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo :hexano=2:l, luego acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.50 g) como un sólido amarillo pálido amorfo. ¦""H-R (CDC13) : 1.20-1.40 (6H, m) , 2.05 (3HX0.4, s) , 2.11 (3Hx0.6, s) , 2.18 (3Hx0.6, s) , 2.27 (3Hx0.4, s) , 3.40-3.60 (1H, m) , 3.70-4.60 (6H, m) , 4.70-5.25 (2H, m) , 6.65 (1H, d, J=5.8Hz), 7.30-7.50 (3H, m) , 7.75-7.90 (1H, m) , 8.37 (1H, d, J=5.8Hz). Ejemplo 22 Carbonato de etil 2 - [isopropil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil -4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (10 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.467 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota a una solución (5 mL) de piridina (0.381 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0°C por 30 min. Se agregó clorohidrato de etil 2- (isopropilamino) etil carbonato (1.0 g) obtenido en el ejemplo de referencia 23 a la mexcla de reacción. A una solución (5 mL) de trietilamina (0.69 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a 0°C por 15 min, y a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción concentrada bajo presión reducida y agua (30 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) , se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El aceite obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL) , y se agregó a una solución (20 mL) de (R)-2-[[[3-metil-4- (2 , 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.48 g) , trietilamina (1.32 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.115 g) en tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a 40 °C por 12 horas. La mezcla de reacción concentrada bajo presión reducida y agua (30 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) , se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo : hexano=2 : 1 , luego acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.20 g) como un sólido amarillo pálido amorfo. ¦"¦H-R N (CDC13): 1.20-1.40 (9H,m), 2.17 (3HX0.6,s), 2.27 (3Hx0.4,s), 3.40-3.70 (1H, m) , 3.75-4.65 (8H, m) , 4.70-5.30 (2H, m) , 6.64 (1H, d, J=5.8Hz), 7.35-7.55 (3H, m) , 7.75-7.90 (1H, m) , 8.38 (1H, d, J=5.8Hz).

Ejemplo 23 Acetato de 2 - [Ciclohexil [ [ (R) -2 - [ [ [3-metil-4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (10 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.593 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota piridina (0.485 mL) bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 min, se agregó clorohidrato de 2 - (ciclohexilamino) acetato de etilo (1.33 g) obtenida en ejemplo de referencia 25. Trietilamina (0.84 mL) se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Acetato de etilo (50 mL) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) , y se agregó (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2,2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.61 g) , trietilamina (1.21 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.053 g) . La mezcla se agitó a 60°C por 24 horas. Acetato de etilo (50 mL) se agregó a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (20 mL) y salmuera saturada (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice instantánea (se eluyó con acetato de etilo:hexano=l :4, luego acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2.12 g) como un sólido amarillo pálido amorfo. ^-RMN (CDC13) : 1.00-2.42 (16H, m) , 3.30-3.70 (2H, m) , 3.80-4.00 (1H, m) , 4.27-4.42 (2H, m) , 4.40 (2H, q, J=8.2Hz), 4.78 (lHxO.5, d, J=13.2Hz), 4.97 (2Hx0.5, s) , 5.20 (lHx0.5, d, J=13.2Hz), 6.67 [1H, d, J=5.8Hz), 7.36-7.46 (3H, m) , 7.81-7.91 (1H, m) , 8.39 (1H, d, J=5.8Hz) .

Ejemplo 24 Carbonato de etil 2 - [Ciclohexil [ [ (R) -2 - [ [ [3-metil -4 - (2,2,2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol- 1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (10 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.238 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota piridina (0.20 mL) bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 min, se agregó clorohidrato de 2- (ciclohexilamino) etil etil carbonato (0.605 g) obtenido en ejemplo de referencia 26. Trietilamina (0.335 mL) se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Acetato de etilo (50 mL) se agregó a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) , y se agregó (R) -2- [ [ [3-metil-4-(2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H- bencimidazol (0.60 g) , trietilamina (0.45 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.02 g) . La mezcla se agitó a 60°C por 24 horas. Acetato de etilo (50 mL) se agregó a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (20 mL) y salmuera saturada (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice instantánea (se eluyó con acetato de etilo:hexano=l:4, luego acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.92 g) como un sólido amarillo pálido amorfo. """H-RMN (CDC13) : 1.02-2.27 (16H, m) , 3.40-4.60 (9H, m) , 4.78 (lHxO.5, d, J=13.2Hz), 4.97 (2Hx0.5, s) , 5.44 (1HX0.5, d, J=13.2Hz), 6.69 (1H, d, J=5.6Hz), 7.32-7.54 (3H, m) , 7.80-7.91 (1H, m) , 8.38 (1H, d, J= 5.6Hz). Ejemplo 25 Acetato de 2-[[[(R)-2-[[ [3-Metil-4- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-iljcarbonil] (fenil) amino] etilo A una solución (350 mL) de bis (triclorometil) carbonato (13.4 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota piridina (10.38 mL) bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 minutos, se agregó clorohidrato de 2-anilinoacetato de etilo (25.9 g) obtenido en ejemplo de referencia 27. Trietilamina (18.4 mL) se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas . Después de la concentración bajo presión reducida, acetato de etilo (500 mL) y agua (500 mL) se agregó al residuo, y la mezcla se agitó. La capa de acetato de etilo se separó y se tomó, se lavó con salmuera saturada (500 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2- [ (clorocarbonil) (fenil) amino] acetato de etilo. Esta se disolvió en tetrahidrofurano (300 mL) , se agregó (R)-2-[[[3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (41.2 g) , trietilamina (15.6 mL) y 4-dimetilaminopiridina (1.363 g) , y y la mezcla se agitó a 60°C por 3 horas. Acetato de etilo (800 mL) se agregó a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó 2 veces con agua (800 mL) y con salmuera saturada (800 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano=3 : 7 , luego 1:1). La cristalización de dietil éter da el compuesto del título (54.1 g) como un sólido blanco. 1H-RM (CDC13) : 2.00 (3H, s) , 2.25 (3H, s) , 4.15-4.48 (6H, m) , 4.83 (1H, d, J=13.6Hz), 5.05 (1H, d, J=13.6Hz), 6.67 (1H, d, J=5.4Hz), 7.03-7.45 (8H, m) , 7.64-7.69 (1H, m) , 8.40 (1H, d, J=5.4Hz) . Ejemplo 26 Acetato de 2- [ [ [2- [ [ [3-Metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] raetil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (fenil) amino] etilo A una solución (10 mL) de 2 - [ (cllorocarbonil ) (fenil) amino] acetato de etilo (0.58 g) preparada de manera igual como en el ejemplo 25 en tetrahidrofurano se agregó 2- [ [ [3-metil-4- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazol (0.739 g) , trietilamina (0.558 mL) y 4 -dimetilaminopiridina (0.024 g) , y la mezcla se agitó a 60°C por 15 horas. Acetato de etilo (30 mL) se agregó a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice instantánea (se eluyó con acetona : hexano=l : 4 , luego 3:2) . La cristalización de dietil éter da el compuesto del título (0.779 g) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3) : 1.99 (3H, s) , 2.25 (3H, s) , 4.20-4.48 (6H, m) , 4.83 (1H, d, J=13.6Hz), 5.05 (1H, d, J=13.6Hz), 6.67 (1H, d, J=5.8Hz), 7.03-7.45 (8H, m) , 7.64-7.69 (1H, m) , 8.40 (1H, d, J=5.8Hz) .

Ejemplo 27 Carbonato de tert-butil [2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2- trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] -3-piridil] metilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.30 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota piridina (0.24 mL) bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 minutos se agregó tert- butil [2 - (metilamino) -3 -piridil] metil carbonato (0.71 g) obtenido en el ejemplo de referencia 28, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El sólido precipitado se filtró completamente y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) , (R) -2 - [ [ [3 -metil-4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2 -piridil ] metil ] sulfinil] -lH-bencimidazol (0.92 g) , trietilamina (0.70 mL) y 4 -dimetilaminopiridina (0.031 g) se agregó, y la mezcla se agitó a 60°C por 1 hora. Agua (50 mL) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo 2 veces con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice instantánea (se eluyó con acetona : hexano=l : 2 ) , y además por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.38 g) como un sólido amarillo pálido amorfo. 1H-R N (CDC13) : 1.46 (9H, s) , 2.25 (3H, s) , 3.54 (3H, s) , 4.37 (2H( q, J=8.0Hz), 4.95 (2H, s) , 5.15 (1H, d, J=14.0Hz), 5.27 (1H, d, J=14.0Hz) , 6.63 (1H, d, J=5.4Hz), 7.26-7.45 (3H, m) , 7.69-7.87 (3H, m) , 8.33 (1H, d, J=5.4Hz), 8.44-8.46 (1H, m) .

Ejemplo 28 Acetato de 2- [Metil [ [ (R) -2 - [ [ [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] bencilo A una solución (30 mL) de bis (triclorometil) carbonato (1.46 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota piridina (1.16 mL) bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 minutos se agregó 2- (metilamino) bencil acetato (2.57 g) obtenido en el ejemplo de referencia 29. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El sólido precipitado se filtró completamente y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (40 mL) , se agregó (R)-2-[[[3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (4.41 g) , trietilamina (3.33 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.15 g) , y la mezcla se agitó a 60°C por 18 horas, agua (100 mL) se agregó a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice instantánea (se eluyó con acetona :hexano=l :4 , luego 1:2). La cristalización de acetato de etilo-dietil éter-hexano da el compuesto del título (2.76 g) como un sólido blanco. ^-RMN (CDC13) : 2.10 (3H, s) , 2.00-2.30 (3H, br) , 3.20- 3.50 (3H, br) , 4.38 (2H, q, J=7.6Hz), 4.70-5.20 (2H, m) , 5.20-5.50 (2H, m) , 6.65 (1H, d, J=5.4Hz), 7.10-7.82 (8H, m) , 8.38 (1H, d, J=5.4Hz) .

Ejemplo 29 Acetato de 2- [ [2- (Acetiloxi) etil] [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil-4- (2,2,2- trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] etilo A una solución (30 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.50 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.40 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enf iamiento con hielo por 10 rain, se agregó clorohidrato de 2- [ (2 -acetiloxietil ) amino] acetato de etilo (1.13 g) obtenido en el ejemplo de referencia 30. Una solución (1 TTIL) de trietilamina (0.70 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El sólido precipitado se filtró completamente y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Acetato de etilo (20 mL) se agregó al residuo, El sólido precipitado se filtró completamente y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30 mL) . Se agregó [ [ [3 -Metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2- (R) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.48 g) , trietilamina (1.12 mL) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) , y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo : hexano=l : 1 , luego acetato de etilo), y además por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo :hexano=l : 1 , luego acetato de etilo) . El producto resultante se disolvió en acetato de etilo (20 mL) , se agregó carbón activado y la mezcla se agitó durante la noche. El carbón activado se filtró completamente y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.60 g) como un sólido amarillo amorfo. Hl-RMN (CDC13) : 2.06 (3H, s) , 2.08 (3H, s) , 2.24(3H, s) , 3.40-4.45 (8H, m) , 4.39(2H, q, J=7.9Hz), 4.88 (1H, d, J=13.2Hz), 5.05 (1H, d, J=13.2Hz), 6.66 (1H, d, J=5.6Hz), 7.38-7.50 (3H, ra), 7.87 (1H, d, J=6.9Hz)( 8.36 (1H, d, J=5.6Hz) .

Ejemplo 30 Acetato de t(2S)-l-[[(R)-2-[[ [3-Metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] -2 -pirrolidinil] metilo A una solución (30 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.50 g) en tetra idrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.40 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después se agitó bajo enfriamiento con hielo por 1 hora, se agregó clorohidrato de (S) -2-pirrolidinilacetato de metilo (0.90 g) obtenido en el ejemplo de referencia 31. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.70 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregó (R)-2-[[[3- etil-4- (2 , 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.84 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) , y la mezcla se agitó a 60°C por 1 día y a temperatura ambiente por 2 días . Después de la concentración bajo presión reducida, agua (50 mL) se agregó al residuo y la mezcla se extrajero con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo :hexano=l : 1 , luego acetato de etilo) y además por cromatografía en columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo : hexano=3 : 1 , luego acetato de etilo, luego acetona : acetato de etilo=l:4, luego 2:3) para dar el compuesto del título (0.80 g) como un sólido amarillo pálido amorfo. ¦""H-RMN (CDCI3) : 1.80-2.30 (4H, m) , 2.09 (3H, s) , 2.30 (3H, s) , 3.39 (1H, m) , 3.50-3.62 (1H, m) , 4.20-4.45 (4H, m) , 4.58 (1H, m) , 4.89 (1H, d, J=13.5Hz), 4.96 (1H, d, J=13.5Hz), 6.65 (1H, d, J=5.9Hz), 7.36-7.48 (3H, m) , 7.89 (1H, d, J=8.7Hz), 8.38 (1H, d, J=5.9Hz).

Ejemplo 31 Etil [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2- piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] amino] acetato A una solución (30 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.50 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.40 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después de que se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 minutos, clorohidrato de sarcosina etil áster (0.77 g) se agregó. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.70 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El sólido precipitado se filtró completamente y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua (50 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (33 mL) . Se agregaron (R) -2 - [ [ [3 - etil-4- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.37 g) y -dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) , y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básico (se eluyó acetato de etilo :hexano = 1:1, luego acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.40 g) como un sólido amarillo amorfo. ^¦H-RMN (CDC13) : 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.24 (3H, s) , 3.10 (3H, bs) , 3.70-4.30 (2H, br) , 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.82-5.10 (2H, br) , 6.63 (1H, d, J=5.5Hz), 7.34-7.52 (2H, m) , 7.70-7.90 (2H, m) , 8.32 (1H, d, J=5.5Hz).

Ejemplo 32 Benzoato de 2- [ [ [5-Metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil ) metil] sulfinil] -lH-benzoimidazol-1-il]carbonil] (metil ) amino] etilo A una solución (10 mL) de bis (triclorometil ) carbonato (0.344 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (5 mL) de piridina (0.281 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min, se agregó clorohidrato de benzoato de 2 - (Metilamino) etilo (0.750 g) obtenido en el ejemplo de referencia 5. Se agregó una solución (5 mL) de trietilamina (0.485 mL) en tetrahidrofurano y y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hr. y a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó agua (30 mL) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El aceite obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL) , se agregó a una solución (10 mL) de 5 -metoxi -2 -[[ (4 -metoxi -3 , 5 -dimetil-2-piridil)metil] sulfinil] -lH-benzoimidazol (1.0 g) , trietilamina (0.808 mL) y 4 -dimetilaminopiridina (0.071 g) en tetrahidrofurano , y la mezcla se agitó a 40°C durante 18 hrs . La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó agua (30 mL) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó acetato de etilo :hexano = 1:1, luego acetato de etilo) para dar una mezcla 1:1 (1.50 g) del compuesto del título y benzoato de 2 - [ [ [6-metoxi -2 - [ [ (4 -metoxi-3 , 5 -dimetil -2 -piridil ) metil ] sulfinil] -lH-benzoimidazol-1-il]carbonil] (metil ) amino] etio como un sólido amarillo pálido amorfo. ^- MN (CDC13) : 2.05-2.35 (6H, m) , 3.00-3.30 (3H, br) , 3.60-4.40 (8H, m) , 4.60-5.10 (4H, m) , 6.80-7.00 (2H, m) , 7.20-7.70 (4H, m) , 7.95-8.25 (3H, m) .

Ejemplo 33 Benzoato de 3- [Metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil-4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carboní1] amino] propilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.582 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.485 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo durante 1 hr, se agregó el clorohidrato de benzoato 3- (metilamino) propilo (1.38 g) obtenido en el ejemplo de referencia 32. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (40 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (25 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregaron (R) -2 - [ [ [3-Metil-4 - (2,2,2 -trifluoroetoxi ) -2-piridil] metil] sulfinil ] - 1H-bencimidazol (1.63 g) , trietilamina (1.23 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.054 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (40 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básico (se eluyó acetato de etilozhexano = 1:2, luego 1:1) para dar el compuesto del título (1.26 g) como un sólido amarillo amorfo.

XH-R N (CDC13) : 2.21 (3H, s), 2.20-2.30 (2H, bm) , 3.06 (3H, bs) , 3.60-3.75 (2H, bm) , 4.36 (2H, q, J=7.8Hz), 4.30-4.50 (2H, bm) , 4.80-5.15 (2H, bm) , 6.62 (1H, d, J=5.7Hz), 7.26-7.44 (5H, m) , 7.54 (1H, m) , 7.81 (1H, m) , 7.93-8.03 (2H, bm) , 8.35 (1H, d, J=5.7Hz).

Ejemplo 34 Carbonato de tetrahidropiran-4-ilo de 2 - [Metil [ [2 - [ [ [3-metil- 4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H- bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.582 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.485 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 20 min, se agregó el clorohidrato de tetrahidropiran-4-ilo de 2- (metilamino) etilo (1.43 g) obtenido en el ejemplo de referencia 17. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (30 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 raL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (20 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregaron 2- [ [ [3-Metil-4- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -2 -piridil ] metil ] sulfinil ] - lH-bencimidazol (1.63 g) , trietilamina (1.23 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.027 g) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 17.5 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (120 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo : hexano = 1:2, luego 1:1), luego por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo : hexano = 1:1, luego 2:1). La cristalización del dietil éter dio el compuesto del título (1.23 g) como un sólido incoloro. ¦"¦H-RMN (CDC13) : 1.64-1.81 (2H, m) , 1.92-2.03 (2H, m) , 2.23 (3H, s) , 3.10 (3H, bs) , 3.40-4.30 (2H, br) , 3.46-3.59 (2H, m) , 3.87-3.99 (2H, m) , 4.39 (2H, q, J=7.9Hz), 4.45 (2H, m) , 4.77-5.15 (3H, m) , 6.65 (1H, d, J=5.4Hz), 7.35-7.50 (3H, m) , 7.85 (1H, m) , 8.36 (1H, d, J=5.4Hz).

Ejemplo 35 Carbonato de etil 2- [metil [ [2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil ) carbonato (0.582 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.485 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 30 min, se agregó clorohidrato de carbonato de 2- (metilamino) etil etilo (1.10 g) obtenido en el ejemplo de referencia 14. Se agregó gota a gota una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (30 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregó 2 - [ [ [3 -Metil -4 - (2,2, 2 -trifluoroetoxi ) -2 -piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.63 g) , trietilamina (1.23 mL) , 4-dimetilaminopiridina (0.054 g) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 14 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (40 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de silíceo básico (se eluyó acetato de etilo : hexano = 1:2, luego 1:1), y luego por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó acetato de etilo:hexano = 1:1, luego 2:1) para dar el compuesto del título (1.27 g) como un sólido amarillo amorfo. ^-RMN (CDCI3) : 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.23 (3H, s) , 3.09 (3H, bs) , 3.50-4.76 (4H, br) , 4.21 (2H, q, J=7.1Hz), 4.38 (2H, q, J=7.9Hz), 4.84-5.14 (2H, m) , 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.36-7.46 (3H, m) , 7.83 (1H, d, J=7.2Hz), 8.34 (1H, d, J=5.6Hz) .

Ejemplo 36 Carbonato de etil 2 - [metil [ [ (S) -2 - [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etilo A una solución (20 mL) de bis ( triclorometil ) carbonato (0.582 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.485 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 1 hr, se agregó el clorohidrato de carbonato de 2 - (metilamino) etil etilo (1.10 g) obtenido en el ejemplo de referencia 14. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (30 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregaron (S ) -2 - [ [ [3 -Met il -4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi ) -2 -piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.15 g) , trietilamina (0.87 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.035 g) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 12 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (30 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básico (se eluyó acetato de etilo:hexano = 1:2, luego 1:1) . La cristalización de dietil éter dio el compuesto del título (0.40 g) como un sólido incoloro . 1H-RMN (CDC13) : 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 2.23 (3H, s), 3.10 (3H, bs) , 3.50-4.56 (4H, br) , 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 4.38 (2H, q, J=7.9Hz), 4.84-5.14 (2H, m) , 6.65 (1H, d, J=5.6Hz), 7.34-7.50 (3H, m) , 7.85 (1H, m) , 8.36 (1H, d, J=5.6Hz) .

Ejemplo 37 Carbonato de etil 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-3-il]carbonil] (metil) amino] etilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.582 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.485 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 30 min, se agregó clorohidrato de 2 - (metilamino) etil etilo (1.10 g) obtenido en el ejemplo de referencia 14. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (30 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . La etoxi - 2 - [ [ ( 4 -metoxi - 3 , 5 - dimet il - 2 -piridil) metil] sulfinil ] -lH-imidazo[4,5-b]piridina (1.44 g) se sintetizó por el método descrito en JP-A-63-146882, se agregaron trietilamina (1.16 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.049 g) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 6 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (30 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo.-hexano = 1:2, luego 1:1) . La cristalización de dietil éter dio el compuesto del título (0.721 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDC13) : 1.25-1.34 (3H, m) , 2.23 (6H, s) , 3.15, 3.32 (total 3H, s), 3.72 (3H, s), 3.90-4.53 (9H, m) , 4.86 (1H, d, J=13.4Hz), 4.95 (1H, d, J=13.4Hz), 6.79 (1H, d, J=8.7Hz), 7.95 (1H, d, J=8.7Hz), 8.22 (1H, s) .

Ejemplo 38 Acetato de 2- [ [ [5- etoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il] carbonil] (metil ) amino] etilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil ) carbonato (0.582 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.485 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 30 min, se agregó clorohidrato de acetato de 2 - (metilamino) etilo (0.922 g) obtenido en el ejemplo de referencia 2. Se agregó una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (30 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) . La 5 -Metoxi - 2 - [ [ ( 4 -metoxi -3, 5-dimetil-2-piridi1) metil] sulfinil] -lH-imidazo [4,5-b]piridina (0.85 g) se sintetizó por el método descrito en JP-A- 63 -146882 , se agregaron trietilamina (0.70 mL) y 4 -dimet ilaminopiridina (0.025 g) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 hrs . Después de concentrarse bajo presión reducida, se agregó agua (30 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (90 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo:hexano = 1:2, luego 1:1) . La cristalización de dietil éter dio el compuesto del título (0.173 g) como un sólido incoloro. hí-R N (CDC13) : 2.04, 2.09 (total 3H, s) , 2.24 (6H, s) , 3.13, 3.30 (total 3H, s) , 3.45-3.97 (2H, m) , 3.72 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 4.15-4.50 (2H, m) , 4.85 (1H, d, J=13.1Hz), 4.96 (1H, d, J=13.1Hz), 6.80 (1H, d, J=8.9Hz), 7.96 (1H, d, J=8.9Hz), 8.22 (1H, s) .

E emplo 39 Acetato de 2- [ [ [5- etoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4 , 5-b]piridin-3-iljcarbonil] (fenil) amino] etilo A una solución (10 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.291 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.243 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 30 min, se agregó clorohidrato de acetato de 2 -anilinoet ilo (0.647 g) obtenido en el ejemplo de referencia 27. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.419 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (20 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (15 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) . La 5-Metoxi-2- [ [ (4 -metoxi - 3 , 5 - dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] - 1H-imidazo [4 , 5-b] pirídina (0.867 g) se sintetizó por el método descrito en JP -A- S 3 - 146882 , se agregó trietilamina (0.697 mL) y 4 -dimet ilaminopiridina (0.020 g) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 10 hrs. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (20 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (15 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó acetato de etilorhexano = 1:1) . La cristalización del dietil éter da el compuesto del título (0.311 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDC13) : 1.96 (3H, s), 2.23 (3H, s) , 2.25 (3H, s) , 3.72 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.12-4.52 (4H, m) , 4.78-5.22 (2H, m) , 6.62 (1H, d, J=8.7Hz) , 7.02-7.18 (3H, m) , 7.32-7.48 (2H, m) , 7.73 (1H, d, J=8.7Hz), 8.26 (1H, s) .

Ejemplo 40 Acetato de 4- [Metil [[(R)-2-[[[3 -metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] butilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.59 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 30 min, se agregó clorohidrato de acetato de 4 - (metilamino) butilo (1.08 g) obtenido en el ejemplo de referencia 37. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregaron (R) -2 - [ [ [3 -Metil -4 - (2,2,2-trifluoroetoxi ) -2-piridil] metil] sulfinil] - 1H-bencimidazol (1.02 g) , trietilamina (0.77 mL) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) , y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo :hexano = 1:2, luego 1:1) para dar el compuesto del título (0.93 g) como un sólido amarillo amorfo. ^-RMN (CDC13) : 1.65-1.85 (4H, m) , 2.03 (3H, s), 2.23 (3H, s) , 3.02 (3H, bs), 3.45-3.63 (2H, m) , 4.03-4.13 (2H, m) , 4.37 (2H, q, J=7.8Hz), 4.85-5.13 (2H, m) , 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.36-7.46 (3H, m) , 7.84 (1H, d, J=8.4Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz).

Ejemplo 41 Carbonato de etil 4- [metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -me il -4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] butilo A una solución (20 ttiL) de bis (triclorometil) carbonato (0.59 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo.

Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 30 min, se agregó clorohidrato de carbonato de 4-(metilamino) butil etilo (1.27 g) obtenido en el ejemplo de referencia 39. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs .

Después de la concentración bajo presión reudicda, se agregó agua (50 mi) el residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregaron (R) -2 - [ [ [3 -Metil -4 - (2,2, 2 -trifluoroetoxi ) -2-piridil] metil] sulfinil] - 1H-bencimidazol (1.26 g) , trietilamina (0.95 mL) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) , y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básico (se eluyó con acetato de etilo:hexano = 1:2, luego 1:1) para dar el compuesto del título (1.08 g) como un sólido amarillo amorfo. 1H-RMN (CDC13) : 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 1.73-1.91 (4H, ra), 2.23 (3H, s), 3.01 (3H, bs), 3.50-3.62 (2H, m) , 4.15-4.22 (4H, m) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.87-5.13 (2H, m) , 6.64 (1H, d, J=5.4Hz), 7.35-7.46 (3H, m) , 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.35 (1H, d, J=5.4Hz).

Ejemplo 42 Carbonato de etil 3 - [metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] propilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.59 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 30 min, se agregó clorohidrato de carbonato de 3 - (metilamino) ropil etilo (1.18 g) obtenido en el ejemplo de referencia 44. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregaron (R) - 2 - [ [ [3 -Met i1-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi ) -2 -piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.10 g) , trietilamina (0.83 mL) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) , y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básico (se eluyó acetato de etilo:hexano = 1:2, luego 1:1) para dar el compuesto del título (0.88 g) como un sólido amarillo amorfo. """H-RMN (CDC13) : 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 2.10-2.20 (2H, m) , 2.22 (3H, s), 3.02 (3H, bs), 3.55-3.77 (2H, m) , 4.14-4.30 (4H, m) , 4.37 (2H, q, J=7.8Hz), 4.83-5.13 (2H, m) , 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.35-7.46 (3H, m) , 7.82 (1H, d, J=8.1Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz).

Ejemplo 43 Acetato de 3 - [Metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil -4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] ropilo A una solución (40 mL) de bis (tricloromet il ) carbonato (1.19 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (2 mL) de piridina (0.95 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 30 min, se agregó clorohidrato de acetato de 3 - (metilamino) ropilo (1.90 g) obtenido en el ejemplo de referencia 42. Una solución (2 mL) de trietilamina (1.68 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (100 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 raL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (100 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió in tetrahidrofurano (40 mL) . se agregaron (R)-2-[[[3-Metil-4 - (2,2,2 - trifluoroetoxi ) - 2 -piridil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazol (1.99 g) , trietilamina (1.50 mL) y 4 -dimetilaminopiridina (cantidad catalítica), y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (100 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (100 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básico (se eluyó acetato de etilorhexano = 1:2, luego 1:1) para dar el compuesto del título (1.22 g) como un sólido amarillo amorfo. 1H-RMN (CDC13) : 1.97 (3H, s) , 2.05-2.15 (2H, m) , 2.22 (3H, s) , 3.03 (3H, bs) , 3.42-3.72 (2H, m) , 4.10-4.22 (2H, m) , 4.37 (2H, q, J=7.8Hz), 4.85-5.13 (2H, m) , 6.64 (1H, d, J=5.6Hz), 7.24-7.44 (3H, m) , 7.83 (1H, d, J=7.5Hz), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz) .

Ejemplo 44 Diacetato de 3 - [Metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil -4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] aminojpropano-l, 2-diilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.59 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 30 min, se agregó clorohidrato de diacetato de 3-(metilamino) propane- 1 , 2 -diilo (1.35 g) obtenido en el ejemplo de referencia 46. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . se agregaron (R)-2-[[[3-Metil-4 - (2,2, 2 - tri fluoroetoxi ) -2-piridil]metil] sulfinil] - lH-bencimidazol (1.27 g) , trietilamina (0.96 mL) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) , y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel se sílice básico (se eluyó acetato de etilo : hexano = 1:2, luego 1:1) para dar el compuesto del título (0.64 g) como un sólido amarillo amorfo . 1H-RMN (CDC13) : 2.05 (3H, s) , 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s) , 3.07 (3H, bs) , 3.42-3.95 (2H, m) , 4.06-4.43 (2H, m) , 4.38 (2H, q, J=7.8Hz), 4.85-5.05 (2H, m) , 5.42-5.50 (1H, m) , 6.63-6.66 (1H, m) , 7.38-7.51 (3H, m) , 7.78-7.85 (1H, m) , 8.33-8.36 (1H, m) .

Ejemplo 45 Biscarbonato de dietil 3 - [metil [ [ ( ) -2 - [ [ [3 -metil-4 - (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] propane-1, 2-diilo A una solución (20 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.59 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.49 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfriamiento en hielo durante 30 min, se agregó clorohidrato de biscarbonato de 3 - (metilamino) propane-1,2-diil dietilo (1.71 g) obtenido en el ejemplo de referencia 47. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.84 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregaron (R) -2 - [ [ [3 -Metil -4- (2,2, 2 - trifluoroetoxi ) - 2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (1.53 g) , trietilamina (1.16 mL) y 4 -dimetilaminopiridina (cantidad catalítica), y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (50 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básico (se eluyó acetato de etilorhexano = 1:2, luego 1:1) para dar el compuesto del título (1.42 g) como un sólido amarillo amorfo. XH-RMN (CDC13) : 1.28-1.34 (6H, m) , 2.22 (3H, s), 3.07 (3H, bs) , 3.42-4.60 (10H, m) , 4.85-5.08 (2H, m) , 5.30-5.42 (1H, m) , 6.62-6.64 (1H, m) , 7.37-7.42 (3H, m) , 7.80-7.83 (1H, m) , 8.32-8.35 (1H, m) .

Ejemplo 46 3-Clorobenzoato de 2- [ [ [5-Metoxi -2 - [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -3H-iraidazo [4 , 5-b] piridin-3-il]carbonil] (metil) amino] etilo A una solución (7 mL) de bis (triclorometil) carbonato (0.194 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución (1 mL) de piridina (0.162 mL) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitarse bajo enfrimiento en hielo durante 30 min, se agregó clorohidrato de 3 -clorobenzoato 2 - (metilamino) etilo (0.50 g) obtenido en el ejemplo de referencia 7. Una solución (1 mL) de trietilamina (0.279 mL) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 hrs . Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (15 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (15 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) . 5 -Metoxi -2 - [ [ (4 -metoxi-3 , 5 -dimetil -2 -piridil ) metil] sulfinil] -1H-imidazo [ , 5-b] piridina (0.445 g) se sintetizó por el método descrito en JP -A- 63 - 146882 , se agregaron trietilamina (0.357 mL) y 4 -dimetilaminopiridina (0.012 g) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 14 hrs . Después de la concent ación bajo presión reducida, se agregó agua (30 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (70 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (20 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilrhexano = 1:2, luego 1:1) para dar el compuesto del título (0.360 g) como un sólido incoloro amorfo. ^-RM (CDC13) : 2.21 (3H, s) , 2.23 (3H, s) , 3.32, 3.38 (total 3H, s) , 3.72 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.92-4.09 (2H, m) , 4.50-4.73 (2H, m) , 4.87 (1H, d, J=13.4Hz), 4.94 (1H, d, J=13.4Hz), 6.77 (1H, d, J=8.8Hz), 7.36 (1H, m) , 7.52 (1H, m) , 7.80-8.03 (3H, m) , 8.20 (1H, s) .

Ejemplo 47 Acetato de 2 - (metil [ [2 - [ [ [3-metil-4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencímidazol-1-il] carbonil] amino] etilo . A una solución (20 mi) de bis (triclorometil) carbonato (0.582 g) en tetrahidrofurano se añadió por goteo una solución (1 mi) de piridina (0.485 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora, se agregó clorhidrato de acetato de 2- (metilamino) etilo (0.922 g) obtenido en el ejemplo 2 de referencia. Una solución (1 mi) de trietilamina (0.84 mi) en tetrahidrofurano se añadió por goteo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2.5 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, el agua (40 mi) se añadió al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (25 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (15 mi). Se añadieron 2-[[[3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.10 g) , trietilamina (0.84 mi) y 4- dimetilaminopiridina (0.036 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 4.5 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (40 mi) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluida con acetato de etilo :hexano= 1:1, después a 2:1) para dar el compuesto del título (1.18 g) como un sólido incoloro. 1H-RM (CDC13) . 2.10 (3H, s) , 2.24 (3H, s) , 3.09 (3H, bs) , 3.60-4.00 (2H, br) , 4.25-4.50 (2H, m) , 4.38 (2H, q, J= 7.8 Hz) , 4.84-5.18 (2H, m) , 6.64 (1H, d, J=5.6 Hz) , 7.36-7.48 (3H, m) , 7.85 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.35(1H, d, J=5.6 Hz) . Ejemplo 48 Carbonato etílico de 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4 (2,2, 2 -trif luoroetoxi) -2-piridil] metil] sulf inil] -1H-bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo Una solución de (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2,2 trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (130 g) , trietilamina (63.8 ml) , 4-dimetilaminopiridino (0.86 g) y carbonato etílico de 2- [ (clorocarbonil) (metil) amino] etilo (84.8 g) obtenido en el Ejemplo de referencia 34 en tetrahidrofurano (813 ml) se agitó a 45-50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el agua (300 ml) se añadió al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (700 ml) . La capa de acetato de etilo se lavó 3 veces con salmuera saturada (300 ml) , y sulfato de magnesio anhidro (130 g) y se añadió carbón activado (13 g) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en éter dietílico (600 ml) que contenía trietilamina (0.49 ml) , y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Esta etapa se repitió dos veces más. La sustancia aceitosa obtenida se disolvió en etanol (200 ml) que contenía trietilamina (2.45 ml) y agua (120 ml) se añadió por goteo bajo enfriamiento con hielo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron 3 veces con etanol-agua, enfriado con hielo (relación de volumen 1:1, 150 ml) y se secaron para dar el compuesto del título (172.2 g) como un sólido incoloro. ""u-RMN (CDC13) mostró el mismo esquema que el del compuesto obtenido en el ejemplo 14.

Ejemplo 49 Carbonato de 2-etoxietilo de 2- [metil [ [ (R) 2- [ [ [3 -metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo A una solución (20 mi) de bis (triclorometil) carbonato (0.43 g) en tetrahidrofurano se añadió por goteo a una solución (1 mi) de piridina (0.35 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 10 minutos, se añadió clorhidrato de 2-etoxietil 2 - (metilamino) etil carbonato (0.82 g) obtenido en el ejemplo de referencia. Una solución (1 mi) de trietilamina (0.60 mi) en tetrahidrofurano se añadió por goteo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. Después de la concentración bajo presión reducida, el agua (50 mi) se añadió al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 0.2 N (20 mi) y salmuera saturada (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi). Se añadieron (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.63 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 6 horas y a la temperatura ambiente durante 11 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó agua (50 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básica (eluido con acetato de etilo : hexano= 3.7, después con acetato de etilo rhexano = 7.3) para dar el compuesto del título (1.39 g) como un sólido amorfo amarillo.

^-RMN (CDC13) . 1.19 (3H, t, J=6. Hz) , 2.23 (3H, s) , 3.09 (3H, bs) , 3.40-4.20 (2H, br) , 3.53 (2H,q,J=6.9 Hz) , 3.63-3.69 (2H, m) , 4.27-4.34 (2H, m) , 4.39 (2H, q, J= 7.8 Hz) , 4.47-4.34 (2H,m), 4.39 (2H, q, J=7.8 Hz) , 4.47 (2H,m), 4.80-5.20(2H,m), 6.65 (1H, d, J=5.6Hz) , 7.30-7.52 (3H, m) , 7.84(lH,d, J=7.5 Hz) , 8.35 (lh,d,J=5.6 Hz) .

Ejemplo 50 Carbonato 3 -metoxipropilo de 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] raetil] sulfinil] -1H-bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo A una solución (20 mi) de bis (triclorometil) carbonato (0.53 g) en tetrahidrofurano se añadió por goteo una solución (1 mi) de piridina (0.44 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 5 minutos, se añadió clorhidrato de carbonato 3 -metoxipropil 2- (metilamino) etilo (0.82 g) obtenido en el ejemplo 49 de referencia. Una solución (1 mi) de trietilamina (0.75 mi) en tetrahidrofurano se añadió por goteo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (50 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico (20 mi) 0.2 N y salmuera saturada (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi). Se añadieron (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.63 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 6 horas y a la temperatura ambiente durante 6 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (50 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básica (eluida con acetato de etilo : hexano=3 : 7 , después con acetato de etilo : hexano= 7:3). La cristalización a partir del éter dietílico dio el compuesto del titulo (0.70 g) como un sólido incoloro. ^-RMN (CDC13) . 1.94 (2H, quinteto, J=6.2 Hz) , 2.23 (3H, S) , 3.09 (3H, bs) , 3.31 (3H, s) , 3.40-4.20 (2H, br) , 3.44 (2H, t, J= 6.2 Hz) , 4.25 (2H, t, J=6.5 Hz) , 4.38 (2H, q, J=7.8 Hz) , 4.44 (2H, m) , 4.80-5.20 (2H, m) , 6.64 (1H, d, J=5.6 Hz) , 7.35-7.48 (3H, m) , 7.83 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.34 (1H, d, J=5.6 Hz) .

Ejemplo 51 ?,?-dimetilglicinato de 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2,2-trifluroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo. Diclorhidrato de N, N-dimetilglicinato de 2- (metilamino) etilo (1.06 g) obtenido en el ejemplo 50 de referencia se añadió tetrahidrofurano (40 mi) y la mezcla se agitó aun cuando se añadió el bis (triclorometil) carbonato (0.77 g) . Después de enfriarse con hielo, se añadió una solución (5 mi) de trietilamina (2.17 mi) en tetrahidrofurano por goteo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido precipitado se filtró completamente y se añadió el acetato de etilo (80 mi) . La mezcla se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio acuoso enfriada con hielo (50 mi) y salmuera saturada (50 mi x 2) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi). Se añadieron (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2,2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.63 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 6 horas y a la temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó 4 -dimetílaminopiridina (0.037) y la mezcla se agitó adicionalmente a 60° C durante 6 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió una solución de carbonato ácido de sodio (50 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna del gel de sílice básica (eluido con acetato de etilo : hexano=l : 1 , después con acetato de etilo, después con metanol : acetato de etilo=l:19) . La cristalización del éter dietílico dio el compuesto del título (0.41 g) como un sólido incoloro . 1H-RMN (CDC13) . 2.23 (3H, s) , 2.35 (6H, s) , 3.08(3H, bs) , 3.21 (2H,s) , 3.50-4.20 (2H, br) , 4.38 (2H, q, J= 7.8 Hz) , 4.44 (2H, m) , 4.80-5.18 (2H,m) , 6.64 (1H, d, J=55.6Hz) , 7.36-7.48 (3H,m), 7.84( 1H, d, J=6.9Hz) , 8.35 (1H, d, J=5.6 Hz) .

Ejemplo 52 tioacetato de S- [2-metil [ [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etilo] El clorhidrato de tioacetato S- [2- (metilamino) etilo] (0.75 g) obtenido en el ejemplo 51 de referencia se añadió al tetraMdrofurano (30 mi) mientras se añadía bis (triclorometil) carbonato (0.66 g) . Después de enfriar con hielo, se añadió por goteo una solución (10 mi) de trietilamina (1.85 mi) en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos y a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido precipitado se filtró completamente y se añadió el acetato de etilo (50 mi) al filtrado. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 0.2 N enfriado con hielo (20 mi) y salmuera saturada (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi). Se añadió (R) -2- [[ [3-metil-4- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (0.96 g) , trietilamina (0.54 mi) y se añadieron 4-dimetilaminopiridina (0.032 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 6 horas y a la temperatura ambiente durante 8 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se anadió agua (50 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluido con acetona:hexano3 :7, después con acetona:hexano=7 :3) para dar el compuesto del título (1.19 g) como un sólido amorfo amarillo. 1H-RM (CDC13) . 2.23 (3H, s) , 2.34 (3H, s) , 3.10 (3H, bs) , 3.22 (2H,t, J=6Hz) , 3.67(2H,m), 4.38 (2H, q, J= 7.8 Hz) , 4.80-5.20 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.35-7.50 (3H, m) , 7.83 (1H, d, J=6.9 Hz) , 8.35 (1H, d, J=5.7 Hz) . Ejemplo 53 Carbonato etílico de 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3 -metil -4- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H- bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo A una solución (40 mi) de bis (triclorometil) carbonato (1.19 g) en tetrahidrofurano se añadió por goteo a una solución (2 mi) de piridina (0.95 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, se añadió el clorhidrato carbonato de etil 2- [2 - (metilamino) etoxi] etilo (2.73 g) obtenido en el Ejemplo 52 de referencia. Una solución (2 mi) de trietilamina (1.68 mi) en tetrahidrofurano se añadió por goteo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (100 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (100 mi) y se secó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (40 mi). Se añadieron (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (2.80 g) , trietilamina (2.11 mi) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) y la mezcla se agitó a 60°C durante toda la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (100 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (100 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice básica (eluida con acetato de etilo : hexano=l : 2 , después con 1:1) para dar el compuesto del título (2.19 g) como un sólido amorfo amarillo. """H-RMN (CDC13) . 1.28 (3H,t, J=7.2Hz) , 2.24 (3H, s) , 3.10 (3H, bs) , 3.38-3.80 (6H,m) , 4.18 (2H, q, J=7.2Hz) , 4.27-4.34 (2H,m), 4.38 (2H, q, J=8.4Hz) , 4.83 -5.30 (2H, m) , 6.65 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.35-7.50 (3H, m) , 7.84 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.36 (1H, d, J=5.7 Hz) . Ejemplo 54 Carbonato etílico de 2- [metil [ [-2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etoxi] carbonil] amino] etilo A una solución (20 mi) de bis (triclorometil) carbonato (0.59 g) en tetrahidrofurano se añadió por goteo a una solución (1 mi) de piridina (0.49 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, se añadió clorhidrato de carbonato 2- [metil [[2- (metilamino) etoxi] carbonil] amino] etilo (1.71 g) obtenido en el ejemplo de referencia 53. Una solución (1 mi) de trietilamina (0.84 mi) en tetrahidrofurano se añadió por goteo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (50 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mi) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20ml) . Se añadieron (R) -2 - [ [ [3-metil -4- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (1.59 g) , trietilamina (1.20 mi) y 4 -dimetilaminopiridino (cantidad catalítica) y la mezcla se agitó a 60°C durante toda la noche. Después de la concentración a presión reducida, se añadió agua (50 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básica (eluido con acetato de etilo:hexano=l:2, después 1.1) para dar el compuesto del título (1.62 g) como un sólido amorfo amarillo. ½-RMN (CDC13) . 1.24-1.31 (3H, m) , 2.24 (3H, bs) , 2.97-2.99 (3H, m) , 3.10 (3H, bs) , 3.55-3.58 (2H, m) , 4.09-4.50 (10H, m) , 4.88-5.08 (2H,m), 6.65 (lH,t,J=5.7 Hz) , 7.36-7.48 (3H,m) , 7.85 (1H, d, J=6.9 Hz) , 8.36 (1H, d, J=5.7 Hz) . Ejemplo 55 Carbonato etílico de 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il]carbonil] (metil) amino] etilo . A una solución (10 mi) de bis (triclorometil ) carbonato (0.291) en tetrahidrofurano se añadió una solución (1 mi) de piridina (0.243 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora, se añadió clorhidrato carbonato de etil 2- (metilamino) etilo (0.551 g) obtenido en el ejemplo 14 de referencia. Una solución (1 mi) de trietilamina (0.418 mi) en tetrhidrofurano se añadió por goteo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (15 mi) al residuo y al mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (15 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) . Se añadieron 5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (0.817 g) , trietilamina (0.661 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.012 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 12 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (20 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (15 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básica (eluido con acetato de etilo:hexano=l:2, después 1:1) para dar una mezcla 3:2 (0.92 g) del compuesto del título y carbonato etílico de 2-[[[6-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-l-il] carbonil] araino] etilo como un sólido amorfo amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) .1.27-1.34 (3H, m) , 2.10-2.30 (3H,m), 2.23 (3H,s), 2.99-3.23 (3H,m), 3.40-3.85 (2H, m) , 3.69 (6/5H, s) , 3.71 (9/5H,s), 3.86 (6/5H,s), 3.88 (9/5H,s), 4.14-4.25 (2H,m), 4.38-4.60 (2H,m), 4.82-5.06 (2H,m), 6.92-7.08 (7/5H,m), 7.33 (3/5H, d, J=9.0 Hz) , 7.66 (1H, m) , 8.21 (1H, s) . Ejemplo 56 Acetato de 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (fenil ) amino] etilo A una solución (10 mi) de bis (triclorometil) carbonato (0.291) en tetrahidrofurano se añadió por goteo una solución (1 mi) de piridina (0.243 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, se añadió clorhidrato de acetato 2 -anilinoetilo (0.647 g) obtenido en el ejemplo 27 de referencia. Una solución (1 mi) de trietilamina (0.419 mi) en tetrahidrofurano se añadió por goteo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (20 mi) al residuo y al mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (15 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) . Se añadieron 5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil)metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (0.829 g) , trietilamina (0.669 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.012 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 14 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (40 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (15 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básica (eluido con acetato de etilo : hexano=l : 2 , después 1:1) para dar una mezcla 1:1 (1.10 g) del compuesto del título y acetato de 2- [ [ [6-metoxi-2-[ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2 -piridil) metil] sulfinil] -1H- bencimidazol-l-il] carbonil] (fenil) amino] etilo como un sólido amorfo incoloro. ^-RMN (CDCI3) . 1.99 (3H,s), 2.19 (1.5H, s) , 2.21 (1.5H, s) , 2.25 (3H,s), 3.70 (1.5H, s) , 3.71 (3H,s), 3.78 (1.5H,s), 3.84 (1.5H,S), 4.15-4.56 (4H,m), 4.74-4.80 (lH,m), 4.91-4.98 (lH,m), 6.83-6.91 (1.5H,m), 7.04-7.19 (3.5H, m) , 7.25-7.53 (2.5H, m) , 7.51 (0.5H, d, J=8.7 Hz) , 8.25 (1H, s) . Ejemplo 57 Carbonato etílico de 2- [ [ [ (S) -5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi- 3, 5-dimetil-2-piridil)metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1- il] carbonil] (metil) amino] etilo. A una solución (10 mi) de (S) -5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi- 3, 5-dimetil-2-piridil)metil] sulfinil] -lH-bencimidzol (1.34 g) sintetizada por el método descrito e el Ejemplo 1 de la Solicitud de patente Japonesa bajo el PCT abierta bajo Kohyo No. 10-504290 en tetrahidrofurano se añadieron carbonato etílico de 2 -[ (clorocarbonil) (metil) amino] etilo (0.9 mi) obtenido en el ejemplo de referencia 34, trietilamina (1.08 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.010 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 6 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (30 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (15 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básica (eluido con acetato de etilo :hexano=l : 2 , después 1:1) para dar una mezcla de 3:2 (0.92 g) del compuesto del título y carbonato etílico de 2 - [ [ [ (S) -6- [ [ (4 -metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-illcarbonil] (metil) amino] etilo como un sólido amorfo amarillo pálido . ""H-RMN (CDC13) . 1.25-1.34 (3H, m) , 2.10-2.30 (3H, m) , 2.23 (3H, bs) , 2.99-3.23 (3H,m), 3.40-3.85 (2H,m), 3.69 (6/5H,s), 3.71 (9/5H,s), 3.86 (6/5H,s), 3.88 (9/5H, s) , 4.14-4.25 (2H, m) , 4.38-4.60 (2H, m) , 4.79-5.05 (2H, m) , 6.92-7.08 (7/5H, m) , 7.33 (3/5H, d, J=9.3 Hz) , 7.65 (lH,m) , 8.21 (lH,s).

Ejemplo 58 Carbonato etílico de 2- [ [ [2- [ [ [4- (3 -metoxipropoxi) -3-metil-2 -piridil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazl-1-illcarbonil] (metil ) amino] etilo . A una solución (10 mi) de bis (triclorometil) carbonato (0.291) en tetrahidrofurano se añadió por goteo una solución (1 mi) de piridina (0.243 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, se añadió clorhidrato de carbonato de 2 - (metilamino) etilo (0.551 g) obtenido en el ejemplo 14 de referencia. Una solución (1 mi) de trietilamina (0.418 mi) en tetrahidrofurano se añadió por goteo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2.5 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (15 mi) al residuo y al mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (15 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) . Se añadieron 2- [ [ [4- (3-metoxipropoxi) -3 -metil-2 -piridil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazol (0.723 g) , trietilamina (0.528 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.012 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 17 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (40 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (15 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básica (eluido con acetato de etilo : hexano=l : 2 , después mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluido con acetato de etilo : hexano=l : 1 , después con acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.44 g) como un sólido amorfo incoloro. XH-RMN (CDC13) . 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz) , 2.05 (2H, m) , 2.18 (3H,s), 3.08 (3H, bs) , 3.34 (3H,s), 3.54 (2H, t, J=6.1Hz), 3.61-4.01 (2H,m), 4.08 (2H, t, J=6.3 Hz) , 4.21 (2H, t, J=7.1Hz), 4.38-4.54 (2H, m) , 4.81-5.12 (2H, m) , 6.68 (1H, d, J=5.6Hz), 7.34-7.48 (3H, m) , 7.83 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.27 (1H, d, 5.6 Hz) .

Ejemplo 59 Acetato de 2- [ [ [2- [ [ [4- (3-metoxipropoxi) -3-metil-2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-iljcarbonil] (fenil ) amino] etilo A una solución (10 mi) de bis (triclorometil ) carbonato (0.291) en tetrahidrofurano se añadió por goteo una solución (1 mi) de piridina (0.243 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, se añadió clorhidrato de acetato 2 -anilinoetilo (0.647 g) obtenido en el ejemplo 27 de referencia. Una solución (1 mi) de trietilamina (0.419 mi) en tetrahidrofurano se añadió por goteo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (20 mi) al residuo y al mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (15 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi). Se añadieron 2-[[(4-(3-metoxipropoxi) -3-metil-2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol (0.877 g) , trietilamina (0.641 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.012 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (40 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (15 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básica (eluido con acetato de etilo : hexano=l :2 , después mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluido con acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.93 g) como un sólido amorfo incoloro. 1H- RMN (CDC13) . 1.99 (3H, s), 2.07(3H, s), 2.19 (3H, s) , 3.35 (3H,s), 3.54 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.2 Hz) , 4.14-4.40 (4H, m) , 4.80 (1H, d, J=13.7 Hz) , 5.00 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.71 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.03-7.34 (7H, m) , 7.38(1H, m) , 7.65 (1H, m) , 8.32 ( 1H, d, J=5.7 Hz) .

Ejemplo 60 Carbonato etílico de 2- [ [ [5- (difluorometoxi) -2- [ [ (3 , 4-dimetoxi-2-piridil)metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (metil) amino] etilo A una solución (8 mi) de bis (triclorometil) carbonato (0.174 g) en tetrahidrofurano se añadió por goteo a una solución (1 mi) de piridina (0.146 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora, se añadió el clorhidrato carbonato de etil 2 - (metilamino) etilo (0.330 g) obtenido en el Ejemplo 14 de referencia. Una solución (1 mi) de trietilamina (0.250 mi) en tetrahidrofurano se añadió por goteo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (10 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (10 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el se disolvió en tetrahidrofurano (8 mi) . Se añadieron 5 (difluorometoxi) -2- [ [ (3 , 4-dimetoxi-2-piridil) metil] sulfinil] - lH-bencimidazol (0.432 g) , trietilamina (0.279 mi) y 4 -dimetilaminopiridina (0.008 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 17.5 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (20 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (10 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice básica (eluida con acetato de etilo : hexano=l : 2 , después con 1:1) después mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluida con acetato de etilo : hexano=l : 2 , después con acetato de etilo) para dar una mezcla 1:1 (0.09 g) del compuesto del título y carbonato etílico de 2-[[[6-difluorometoxi) -2- [ [ (3 , 4-dimetoxi-2-piridil) metil] sulfinil] -IH-bencimidazol-l-il] carbonil] metilamino] etilo como un sólido amorfo amarillo pálido. ^-RMN (CDC13) . 1.31 (3H, t, J=7.2 Hz) , 3.06 (3H, s) , 3.42-3.98 (2H, m) , 3.87 (3H,s), 3.90 (3H, s) , 4.21 (2H, q, J=7.2 Hz) , 4.36-4.54 (2H, m) , 4.90 (1H, d, J=13.2 Hz) , 4.98 (1H, d, J=13.2 Hz) , 6.54 (0.5 H, t, J=73.5 Hz) , 6.61 (0.5H, t, J=73.5 Hz) , 6.78 (1H, d, J=5.3 Hz) , 7.15-7.25 (1.5 H, m) , 7.44 (0.5H, d, J=9.0 Hz) , 7.59 (0.5 H, s) , 7.80 (0.5 H, d, J=9.0 Hz) , 8.17 (1H, d, J=5.3Hz).

Ejemplo 61 1-metilpiperidino-4 -carboxilato de 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluorometoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo l-metilpiperidino-4-carboxilato de 2 - [metilamino) etilo (0.98 g) obtenido en el ejemplo de referencia 54 se añadió al tetrahidrofurano (50 mi) y la mezcla se agitaba mientras se añadía bis (triclorometil) carbonato (0.53 g) . Después de enfriar con hielo, se añadió por goteo una solución (50 mi) de trietilamina (2.01 mi) en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas . El acetato de etilo (100 mi) se añadió y la mezcla se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio acuoso (100 mi) y salmuera saturada (80 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) . Se añadió (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazol (0.74 g) , trietilamina (0.56 mi) y se añadieron 4 -metilaminopiridina (0.049 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante toda la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió una solución de carbonato ácido de sodio acuoso (50 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . la capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluido con acetona : hexano=7 : 3 , después con acetato de etilo, después con metanol : acetato de etilo=l:19) para dar el compuesto del título (0.78 g) como un sólido amorfo amarillo verdoso.

^-RMN (CDC13) . 1.62-2.05 (6H, m) , 2.23 (3H, s) , 2.25(3H, s) , 2.24-2.38 (1H, m) , 2.75-2.85 (2H, m) , 3.07 (3H, bs) , 3.40-4.10 (2H, br) , 4.38 (2H, q, J=7.8 Hz) , 4.40 (2H, m) , 4.80-5.10 (2H, br) , 6.64 (1H, d, J=5.6 Hz) , 7.36-7.47 (3H, m) , 7.84 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.35 (1H, d, J=5.6 Hz) .

Ejemplo 62 Acetato de 2- [ [4- (aminocarbonil) fenil] [[ (R) -2- [[ [3-metil-4- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo. A una solución (20 mi) de bis (triclorometil) carbonato (0.45 g) en tetrahidrofurano se añadió por goteo una solución (10 mi) de acetato de 2- [ [4- (aminocarbonil) fenil]amino] etilo (0.67 g) obtenido en el ejemplo 55 de referencia y trietilamina (0.63 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el agua (50 mi) se añadió al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 0.2 N (20 mi) y salmuera saturada (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetra drofurano (30 mi) . Se añadieron (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -2-piridil]metil]sulfinil] -1H-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.63 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante teda la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió una solución de carbonato ácido de sodio acuoso (50 mi) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluida con acetato de etilo:hexano=4:6, después a 6:4), después a 8:2) para dar el compuesto del título (1.26 g) como un sólido amorfo amarillo. -??? (CDC13) . 1.99 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 4.15-4.55 (4H, m) , 4.41 (2H, q, J=7.9 Hz) , 4.80-5.20 (2H, br) , 6.69 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.26-7.38 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.66-7.73 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=5.7 Hz) . Ejemplo 63 Carbonato l-metil-4-piperidinil de 2- [metil [ [R] -2- [ [ [3— 4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol-l-il] carbonil] amino] etilo El diclorhidrato del carbonato 2 - (metilamino) etil 1 -metil -4 -piperidinilo (1.01 g) obtenido del ejemplo 56 de referencia se añadió al tetrahidrofurano (30 mi) y después de agitar al mismo tiempo se enfrió con hielo. El bi s ( t ri c loromet i 1 ) carbonato (0.69 g) se añadió y una solución (10 mi) de trietilamina (1.95 mi) en tetrahidrofurano se añadió por goteo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a la temperatura ambiente durante 1 hora, el precipitado sólido se filtró. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo (50 mi) y la mezcla se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio acuoso enfriado con hielo y salmuera saturada (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. La capa se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi). Se añadieron (R) -2 - [ [ [3 -metil-4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2 -piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (1.11 g) , trietilamina (0.63 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.037 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante toda la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió una solución de carbonato ácido de sodio acuoso (50 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básica (eluida con acetato de etilo : hexano=l : 1 , después con acetato de etilo, después con metanol : acetato de etilo= 1:19) para dar el compuesto del título (0.70 g) como un sólido amorfo amarillo . ¦"¦H-RMN (CDC13) . 1.70 - 1.86 (2H, m) , 1.90-2.04 (2H, m) , 2.23 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 2.10-2.35 (2H, m) , 2.60-2.72 (2H. m) , 3.08 (3H, bs) , 3.40-4.20 (2H, br) , 4.39 (2H, q, J=7.9 Hz) , 4.44 (2H, m) , 4.60-4.74 (1H, m) , 4.80-5.15 (2H, br) , 6.65 (1H, d, J=5.9 Hz) , 7.35-7.52 (3H, m) , 7.84 (1H, d, J=7.5 Hz) , 8.35 (1H, d, J=5.9 Hz) .

Ejemplo 64 Acetato de 2 -[ [4 - (aminocarbonil ) fenil][ [2 -[[ [3 -metil -4 - (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol-l-il] carbonil] araino] etilo . A una solución (250 mi) de bis (triclorometil ) carbonato (0.12 g) en tetrahidrofurano se añadió por goteo una solución (5 ral) de acetato de 2- [ [4- (aminocarbonil) fenil] amino] etilo (0.22 g) obtenido en el ejemplo 55 de referencia y trietilamina (0.17 mi) en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua (20 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (20 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi). Se añadieron 2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (0.37 g) , trietilamina (0.28 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.012 g) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió una solución de carbonato ácido de sodio acuoso (20 mi) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (20 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluida con acetato de etilo:hexano=3 : 7, después a 8:2) para dar el compuesto del título (0.34 g) como un sólido amorfo amarillo pálido. ^-RMN (CDC13) . 1.99 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 4.15-4.55 (4H, m) , 4.41 (2H, q, J=7.9 Hz) , 4.80-5.20 (2H, br) , 6.69 (1H, d, J=5.9 Hz) , 7.26-7.40 (3H, m) , 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.65-7.74 (1H, m) , 8.38 (1H, d, J=5.9 Hz) . Ejemplo 65 Carbonato (-) -etílico de 2- [ [ (5-metoxi-2 - [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il] carbonil] (metil) amino] etilo. 5-metoxi-2 - [ [ (4 -metoxi-3 , 5-dimetil -2-piridil) metil] sulfinil] -lH-imidazo [4 , 5-b] iridina sintetizado de acuerdo al método descrito en la JP-4-63-146882 se sometió a la preparación de HPLC mediante resolución óptica para dar una forma enantiomérica (-) (0.10 g) de la misma. A una solución (5 mi) de esta forma en tetrahidrofurano se añadió carbonato etílico de 2- [ (clorocarbonil) (metil) amino] etilo (0.081 g) obtenido en el ejemplo 34 de referencia, trietilamina (0.080 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.007 g) y la mezcla se agitó a 50°C durante 18 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (30 mi) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluida con acetato de etilo :hexano= 2:1, para dar el compuesto del título (0.053 g) como un aceite incoloro. ^-RMN (CDC13) . 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz) , 2.24 (6H, s) , 3.15, 3.32 (3H total, s) , 3.73 (3H, s) , 3.90-4.55 (9H, m) , 4.85 (1H, d, J=13.2 Hz) , 4.97 (1H, d, J=13.2 Hz) , 6.80 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.96 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.23 (1H, s) . Ejemplo 66 < Carbonato (+) -etílico de 2- [ [ (5 -metoxi-2 - [ [ (4-metoxi - 3, 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3 -il] carbonil] (metil) amino] etilo . 5 -metoxi-2 - [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil -2 -piridil) metil] sulfinil] -lH-imidazo [4 , 5-b] piridina sintetizada de acuerdo al método descrito en la JP-4-63-146882 se sometió a la preparación de HPLC mediante resolución óptica para dar una forma enantiomérica (+) (0.10 g) de la misma. A una solución (5 mi) de esta forma en tetrahidrofurano se añadió carbonato etílico de 2- [ (clorocarbonil) (metil) amino] etilo (0.081 g) obtenido en el ejemplo 34 de referencia, trietilamina (0.080 mi) y 4 -dimetilaminopiridina (0.007 g) y la mezcla se agitó a 50°C durante 18 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (30 mi) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (30 mi) y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluida con acetato de etilo :hexano= 2:1, para dar una mezcla 2:1 (0.115 g) del compuesto del título y carbonato de (+) -etil 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -lH-imidazo [4,5, -b] iridin-1-il] carbonil (metil) amino] etilo como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDC13) . 1.20-1.38 (3H, m) , 2.24 (6H, s) , 3.08, 3.15, 3.33 (3H total, s) , 3.73 (3H, s) , 3.88-4.55 (9H, m) , 4.78-5.05 (2H, m) , 6.80, 6.86 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 7.76, 7.96 (1H, d, J=8.8Hz), 8.21, 8.22 (1H total, s) . Ejemplo de preparación De acuerdo con la siguiente formulación y usando un granulador rotatorio centrífugo, un polvo espolvoreado que consistía de componentes sobrantes se revistió sobre los granulos esféricos de sacarosa y almidón al mismo tiempo que se rociaba una solución de hidroxipropil celulosa, produciendo así granulos esféricos los cuales se secaron al vacío y se hicieron pasar a través de un tamiz redondo para producir los granulos. composición en 300 mg de granulos (mg) granulos esféricos de sacarosa y almidón 10.0 compuesto del ejemplo 1 30.0 carbonato de magnesio 22.4 sacarosa purificada 59.8 almidón de maíz 36.4 hidroxipropil celulosa de baja sustitución 40.0 hidroxipropil celulosa 1.4 Total 300.0 Aplicabilidad Industrial El compuesto de la presente invención se convierte en el inhibidor que bombea protones en los organismos vivos que presenta una actividad superior anti-úlceras, una acción inhibidora de secreción de ácidos gástricos, una acción que protege a las mucosas, una acción anti-Helicobacter pylori y similares. Puesto que esto muestra poca toxicidad, el compuesto es útil como producto farmacéutico. Además, es estable a los ácidos, razón obvia por la cual existe la necesidad de formular una preparación de cubierta entérica, que a su vez reduzca el costo para producir una preparación entérica y reduzca el tamaño de preparación para facilitar el tragado en pacientes que tienen problemas para tragar, principalmente en ancianos y niños. Considerando que el compuesto muestra una absorción más rápida en comparación con las preparaciones de cubierta entérica, se expresa una acción que inhibe la secreción de ácidos gástricos y, puesto que se convierte gradualmente como un inhibidor del bombeo de protones convencionalmente conocido en organismos vivos, el compuesto es útil y sustentable como un fármaco anti-úlceras y similares. Esta solicitud se basa en las Solicitudes de patente Nos. 2002-175086 y 2003-41085 presentadas en Japón, los contenidos de las cuales se incorporan en la presente por referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de imidazol representado por la fórmula caracterizado porque El anillo A es un anillo de piridina que tiene opcionalmente substituyentes , El anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes o un heterociclo aromático monocíclico que tiene opcionalmente substituyentes son cada uno un átomo de oxígeno o un átomo de azufre es un grupo hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo divalente representado por la fórmula:
2. En donde Wx y W2 son cada uno un grupo hidrocarburo de cadena divalente o un enlace, Z es un grupo de anillo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo heterocíclico divalente que tiene opcionalmente substituyentes, un átomo de oxígeno, S0n en donde n es 0, 1, o 2, o >N-E en donde E es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo, un grupo monoalquilsulfamoilo inferior, un grupo dialquilsulfamoilo inferior, un grupo arilsulfamoilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo arilcarbonilo o un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente substituyentes, y cuando Z es un átomo de oxígeno, SOn o >N-E, Wi y W2 son cada uno un grupo hidrocarburo de cadena divalente, R es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes R y pueden enlazarse uno con el otro, Di y D2 son cada uno un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o >NRX en donde Rx es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes , excepto para cuando Dx y D2 son cada uno un enlace, y Y es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes o una sal del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es un grupo de anillo hidrocarburo divalente que tiene substituyentes o un grupo heterocíclico divalente que tiene opcionalmente substituyentes.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es representado por la fórmula (II) : caracterizado porque cada símbolo en la fórmula es como define en la reivindicación 1.
5. 5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Xi y X2 son cada uno un átomo de oxigeno.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ?? y D2 son cada uno un enlace o un átomo de oxígeno, excepto para cuando ?? y D2 son cada uno un enlace .
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es un grupo hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente substituyentes .
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque W es un grupo etileno.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es un grupo hidrocarburo Ci_6 que tiene opcionalmente substituyentes .
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es un grupo hidrocarburo Ci-6 que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico saturado que tiene opcionalmente substituyentes, los cuales contienen, como un átomo que constituye un anillo 1 a 4 heteroátomos seleccionados del átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno y átomo de azufre.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi y X2 son cada uno un átomo de oxígeno, Di y D2 son cada uno un enlace o un átomo de oxígeno excepto para cuando Di y D2 los dos son un enlace, W es un grupo etileno, R es un grupo Ci_6 alquilo y Y es un grupo hidrocarburo Ci-6 que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno saturado, opcionalmente que tiene substituyentes que puede además contener, como un átomo que constituye un anillo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno y átomo de azufre .
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es compuesto seleccionado de 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil acetato, etil -2- [metil [ [ (R) -2 - [ [ [3 -metil -4- (2,2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil carbonato, 2- [metil [ [ (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil tetrahidropiran-4 -il carbonato, 2- [metil [ [2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] amino] etil tetrahidropiran-4 -il carbonato, etil 2- [metil [ [2- [ [ [3 -metil -4- (2,2 , 2 -trifluoroetoxi) -2- piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol - 1-il] carbonil] amino] etil carbonato, etil 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2 piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-3 -il] carbonil] (metil ) amino] etil carbonato, 2 - [ [ [5 -tnetoxi -2- [ [ (4 -metoxi-3 , 5-dimetil-2 -piridil) metil] sulfinil] -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-3 -il] carbonil] (metil) amino] etil acetato, 2- [metil [ [2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol -1 -il] carbonil] amino] etil acetato, etil 2- [ [ [5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2 piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (metil ) amino] etil carbonato, etil 2- [ [ [ (S) -5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2 piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato, etil 2- [ [ [2- [ [ [4- (3-metoxipropoxi) -3-metil-2 piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (metil) amino] etil carbonato, y 2- [ [ [5- (di luorometoxi) -2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol-1-il] carbonil] (metil) amino] etil etil carbonato o una sal del mismo.
13. 13. Un compuesto representado por la Fórmula (V) : caracterizado porque El anillo A es un anillo de piridina que tiene opcionalmente substituyentes, El anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes o un heterociclo aromático monocíclico que tiene opcionalmente substituyentes Son cada uno un átomo de oxígeno o un átomo de azufre W es un grupo hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo divalente representado por la fórmula: W _£—w2— En donde i y W2 son cada uno un grupo hidrocarburo de cadena divalente o un enlace, Z es un grupo de anillo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo heterocíclico divalente que tiene opcionalmente substituyentes, un átomo de oxígeno, SOn en donde n es 0, 1, o 2, o >N-E en donde E es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo aralquiloxicarbonilo , un grupo tiocarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo, un grupo monoalquilsulfamoilo inferior, un grupo dialquilsulfamoilo inferior, un grupo arilsulfamoilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo arilcarbonilo o un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente substituyentes, y cuando Z es un átomo de oxígeno, SOn o >N-E, Wx y W2 son cada uno un grupo hidrocarburo de cadena divalente, R es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes R y W pueden enlazarse uno con el otro, Dx y D2 son cada uno un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NRi en donde Ri es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, excepto para cuando Dx y D2 son cada uno un enlace, y Y es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes o una sal del mismo.
14. 14. Un método de producción de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende : (1) condensar un compuesto representado por la fórmula (III) :
15. (III) en donde El anillo A es un anillo de piridina que tiene opcionalmente substituyentes El anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente substituyentes o un heterocíclico aromático monocíclico que tiene opcionalmente substituyentes y es átomo de hidrógeno, un catión de metal o un ion amonio cuaternario, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (IV) : en donde X es un grupo de partida, Xi y X2 son cada uno un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, W es un grupo hidrocarburo de cadena divalente que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo divalente representado por la fórmula: W _z—Wz—
16. En donde Wi y W2 son cada uno un grupo hidrocarburo de cadena divalente o un enlace, Z es un grupo de anillo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo heterocíclico divalente que tiene opcionalmente substituyentes, un átomo de oxígeno, S0n en donde n es 0, 1, o 2, o >N-E en donde E es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes, un grupo alcanoil inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo, un grupo monoalquilsulfamoilo inferior, un grupo dialquilsulfamoilo inferior, un grupo arilsulfamoilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo arilcarbonilo o un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente substituyentes, y cuando Z es un átomo de oxígeno, SOn o >N-E, Wi y W2 son cada uno un grupo hidrocarburo de cadena divalente, R es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes R y W pueden enlazarse uno con el otro, Di y D2 son cada uno un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o >NRX en donde Ri es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes , excepto para cuando Di y D2 son cada uno un enlace, y Y es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente substituyentes o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente substituyentes o una sal del mismo, o (2) Someter a un compuesto representado por la fórmula
17. (V) : en donde cada símbolo de la fórmula es como el mencionado arriba o una sal del mismo a una reacción de oxidación. 15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque es un agente para la profilaxis o tratamiento de una úlcera péptica, gastritis, esofaguitis péptica, enfermedad de reflujo gastroesofagal sintomática (GERD sintomática) libre de esofaguitis, NUD, cáncer gástrico, linfoma MALT gástrico, síndrome Zollinger- Ellison, indigestión acida o hemorragia gastrointestinal superior . 17. Un empaque comercial caracterizado porque comprende una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, y la materia escrita asociada con éste, la materia escrita establece que la composición farmacéutica puede o podrá usarse para la profilaxis o tratamiento de úlcera péptica, gastritis, esofaguitis péptica, enfermedad de reflujo gastroesofagal sintomática (GERD sintomática) libre de esofaguitis, NUD, cáncer gástrico, linfoma MALT gástrico, síndrome Zollinger-Ellison, indigestión acida o hemorragia gastrointestinal superior.
18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque es un agente para la erradicación de Helicobacter pylori .
19. 19. Un empaque comercial caracterizado porque comprende una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, y la materia escrita asociada con éste, la materia escrita establece que la composición farmacéutica puede o podrá usarse para la erradicación de Helicobacter pylori.
20. 20. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de un agente profiláctico o terapéutico de úlcera péptica, gastritis, esofaguitis péptica, enfermedad de reflujo gastroesofagal sintomática (GERD sintomática) libre de esofaguitis, NUD, cáncer gástrico, linfoma MA.LT gástrico, síndrome Zollinger-Ellison, indigestión ácida o hemorragia gastrointestinal superior.
21. 21. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de un agente para erradicar Helicobacter pylori .
22. 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende además al menos un agente antibacterial en combinación con el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde los componentes activos se formulan en conjunto con una formulación fija, o se formulan independientemente para administración concurrente o administración en tiempos escalonados a un sujeto sencillo.