KR20020004995A - 트롬빈 억제제의 프로드럭 - Google Patents

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위르겐 델저
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스타르크, 카르크
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Abstract

본 발명은 그 의미가 명세서에 나타낸 대로의 화학식 I의 프로드럭에 관한 것이다. 트립신형 세린 프로테아제 (특히, 트롬빈)의 경쟁적 억제제인 생체내 화합물이 형성되는, 약리적으로 활성인 헤테로시클릭 아미딘의 프로드럭, 그 제조 및 약물로서의 용도가 기술되어 있다.

Description

트롬빈 억제제의 프로드럭{Prodrugs of Thrombin Inhibitors}
트롬빈은 세린 프로테아제 군에 속하며, 혈액 응고 캐스케이드에서 말단 효소로서 중심적인 역할을 한다. 내인성 및 외인성 응고 캐스케이드 모두는 다수의 증폭 단계에 의하여 프로트롬빈으로부터 트롬빈 형성에 이르게 한다. 이어서, 피브리노겐을 피브린으로 트롬빈 촉매하에 절단하여 혈액 응고 및 혈소판 응집을 시작하며, 이는 그 자체로는 혈소판 제3인자 및 제XIII 응고인자의 결합에 의해서, 및 총체적인 고활성 매개체에 의해 트롬빈의 형성을 증가시킨다.
트롬빈 생성 및 작용은 백색의 동맥 혈전 및 적색의 정맥 혈전의 생성 모두에 중요하며, 따라서 이들은 의약품의 잠재적으로 효과적인 공격점이다. 헤파린과는 대조적으로, 트롬빈 억제제는 조인자와는 독립적으로 유리 트롬빈 및 혈소판에 결합된 트롬빈의 작용을 동시에 완전히 억제할 수 있다. 급성기에는, 이는 경피경관 관상동맥형성술(PTCA) 및 용균 후의 혈전색전증을 예방할 수 있으며, 체외 순환 (심-폐 기구, 혈액투석)에서 항응고제로 사용할 수 있다. 이는 또한 예를 들면, 외과 시술 후의 혈전증 예방에 일반적으로 사용될 수 있다.
합성 아르기닌 유도체가 프로테아제 트롬빈의 활성 세린 잔기와 상호작용함으로써 트롬빈의 효소 활성에 영향을 준다는 것은 공지되어 있다. Phe-Pro-Arg (여기서, N-말단 아미노산은 D 형으로 존재함) 기재의 펩티드가 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다. D-Phe-Pro-Arg 이소프로필 에스테르는 경쟁적으로 작용하는 트롬빈 억제제로 기술되어 있다 [맷슨(C. Mattson) 등, Folia Haematol, 109, 43 내지 51, 1983].
WO94/29336, EP0601459, WO95/23609, EP0672658, WO97/23499, WO98/06740 및 WO95/35309호는 아그마틴 잔기가 아릴아미딘 잔기로 치환된 추가 개발상을 나타낸다.
이들 화합물들은 상당한 항혈전 작용을 가지나, 경구 또는 비경구 투여 후의 이들의 약물속도론적 성질을 개선하는 것이 유리하다.
특히, 다음의 약물속도론적 성질에 영향을 주는 것이 바람직하다:
I. 높은 생체이용율을 목적으로 하는 위장관으로부터의 흡수의 개선.
II. 일정한 흡수에 의하여 생체이용율의 개체간 및 개체내 편차의 최소화.
III. 시간 경과에 따라서 가능한 일정하고 치료적으로 적절한 활성 수준의 달성. 치료 범위에 관하여, 편차가 너무 크면 바람직하지 않는 부작용에 이를 수 있으므로, 시간 경과에 따라서 가능한 일정한 혈장 농도는 필수적인 것이다. 활성화합물의 혈장 농도가 너무 높으면 출혈이 예상될 수 있으며, 농도가 너무 낮으면 혈전 생성의 위험이 증가한다.
IV. 활성 화합물의 작용 기간의 연장: 활성 화합물은 일차적으로 대사적으로 활성 화합물로 전환되어야 하는 물질 (프로드럭)과 비교하여 약리적으로 활성인 물질 (약물)을 의미하는 것으로 여겨진다.
V. 트립신 억제의 감소: 프로드럭은 소화 효소인 트립신에 대한 영향이 크게 감소하므로, 프로드럭에서는 부작용이 적을 것으로 기대된다.
약물과 비교하여 프로드럭의 추가 잇점은 표적 부위 외에서는 약물이 국소적으로 높은 농도로 존재하지 않는다는 것에 있다. 게다가, 덜 선택적인 약물에 있어서, 예를 들면 본질적으로 약물이 위장관 통과 도중에 또는 통과후에만 프로드럭의 대사에 의해 형성된다면 위장관에서는 더 이상 세린 프로테아제가 억제되지 않기 때문에, 부작용이 최소화된다.
본 발명은 트립신형 세린 프로테아제 (특히, 트롬빈)의 경쟁적 억제제인 생체내 화합물을 생성하는 약리학적으로 활성인 헤테로시클릭 아미딘의 프로드럭, 그 제조 방법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 화합물의 프로드럭을 성분으로 함유하는 제약 조성물, 및 화합물의 트롬빈 억제제, 항응고제 및 소염제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 적당한 프로드럭에 의해서, 특히 국제특허공개 WO 제95/35309호 및 WO 제96/25426호에 언급된 트롬빈 억제제의 약물속도론적 성질을 개선하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 배위 이성질체, 호변 이성질체 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 산과의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, HO-CH2-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, 또는 R2N(OH)-CO-CH2- {여기서, R2및 R3는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬 또는 벤질이거나, 또는 R2및 R3는 함께 C4-C6-알킬렌 쇄를 형성하고; R1은 H-, C1-C16-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q=1-4), C10-트리시클로알킬-, C10-트리시클로알킬-CH2-, C3-C8-시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬- (여기서, 페닐환이 시클로알킬환에 융합할 수 있음), 피라닐-, 피페리디닐-, 아릴- 또는 페닐-C1-C3-알킬- (이 중에서, H를 제외한 모든 언급된 라디칼은 C1-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 C1-C4-알콕시 라디칼로부터 선택되는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이거나, 또는 R1은 (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸- (이는 5번 위치가 C1-C16-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R1은 R4-C(O)O-C(R5)2-, R4-C(O)NR2-C(R5)2- (여기서, R4는 C1-C4-알킬-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C1-C4-알킬옥시-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬옥시-, C3-C8-시클로알킬옥시-, 아릴- 또는 페닐-C1-C6-알킬이며, 2 개의 R5라디칼은 서로 독립적으로 H, CH3또는 C2H5이며, R2는 상기에 나타낸 의미를 가짐), R6OOC-C1-C6-알킬, R6R7N(O)C-C1-C6-알킬-, 또는 R6R7N-C2-C6-알킬 (여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이거나, 또는 R1이 R6R7N(O)C-C1-C6-알킬이면, R6및 R7은 함께 C4-C6-알킬렌쇄를 형성함)임}이거나, 또는
A는 C1-C4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, HO3S-(CH2)4-6-, 5-테트라졸릴-(CH2)1-6-, C1-C4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S-(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-, 또는 HO-(CH2)2-6-이며,
B는이며,
p는 0, 1, 또는 2이고,
R8은 H-, R10OOC- (이 중에서, R10= C1-16-알킬-, 페닐-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-C1-C4-알킬-), R11C(O)-O-CH2-, 또는 R11C(O)-O-CH(CH3)- (이 중에서, R11은 C1-C4-알킬-, 페닐-, 벤질-, C3-C8-시클로알킬- 또는 시클로헥실-CH2-임)이며,
R9는 C3-8-시클로알킬- (이는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 C1-4-알킬 라디칼을 지닐 수 있음)이며,
D는이며,
G는 -H, -OH, -OR12(여기서, R12는 -C1-8-알킬, -C3-C8-시클로알킬, -C1-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -아릴 또는 -C1-C6-알킬페닐이고, 이들은 3 개 이하의 C1-C4-알킬, CF3, F, Cl 또는 C1-C4-알콕시 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이며,
K는 H이거나, 또는
G 및 K는 함께 -C(O)O-기를 형성하고,
(i)D가 화학식 (II) 또는 (III)이고,G가 -H, -OH, 또는 -OR12(여기서, R12는 -C1-C8-알킬, -C1-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -아릴 또는 -C1-C6-알킬페닐이고, 이들은 임의로 3 개 이하의 C1-C4-알킬, CF3, F, Cl 또는 C1-C4-알콕시 라디칼을 지닐 수 있음)이며, K가 H이거나, 또는 G 및 K가 함께 -C(O)O-기를 형성하면,
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, HO-CH2-CH2-, R2aR3aN(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2- 또는 R2N(OH)-CO-CH2- (여기서, R2및 R3는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R2및 R3는 함께 C4-C6-알킬렌쇄를 형성하고; R2a는 H와 동일하며; R3a는 C5-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 벤질이고, R1은 C5-C16-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q=1-4), C10-트리시클로알킬-, C10-트리시클로알킬-CH2-, C3-C8-시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬- (여기서, 페닐환이 시클로알킬환에 융합될 수 있음), 피라닐-, 피페리디닐-, 또는 아릴- (여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼은 C1-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 C1-C4-알콕시 라디칼로부터 선택되는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이거나, 또는 R1은 5번 위치가 C1-C16-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸이거나, 또는 R1은 R4-C(O)O-C(R5)2-, R4-C(O)NR2-C(R5)2- (이 중에서, R4는 C1-C4-알킬-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C1-C4-알킬옥시-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬옥시-, C3-C8-시클로알킬옥시-, 아릴-또는 페닐-C1-C6-알킬이며, 2 개의 R5라디칼은 서로 독립적으로 H, CH3또는 C2H5이며, R2는 상기 나타낸 의미를 가짐), R6OOC-C1-C6-알킬-, R6R7N(O)C-C1-C6-알킬-, 또는 R6R7N-C2-C6-알킬- (여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이거나, 또는 R1이 R6R7N(O)C-C1-C6-알킬이면, R6및 R7은 함께 C4-C6-알킬렌쇄를 형성함)임)이거나, 또는
A는 C1-C4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, HO3S-(CH2)4-6-, 5-테트라졸릴-(CH2)1-6-, C1-C4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S-(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-, 또는 HO-(CH2)2-6-이며,
B는이며,
p는 0, 1 또는 2이며,
R8은 H-, R10OOC- (이 중에서, R10= C1-16-알킬-, 페닐-, C3-C8-시클로알킬-, 또는 페닐-C1-C4-알킬), R11C(O)-O-CH2-, 또는 R11C(O)-O-CH(CH3)- (이 중에서, R11은 C1-C4-알킬-, 페닐-, 벤질-, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-임)이며,
R9는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 C1-4-알킬 라디칼을 지닐 수 있는 C3-8-시클로알킬이거나, 또는
(ii)D가 화학식 (II) 또는 (III)이고, G가 -OR12(여기서, R12는 -C5-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, -C1-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -아릴 또는 -C1-C6-알킬페닐이고, 이들은 임의로 3개 이하의 C1-C4-알킬, CF3, F, Cl 또는 C1-C4-알콕시 라디칼을 지닐 수 있음)이며, K가 H이거나, 또는 G 및 K는 함께 -C(O)O-기를 형성하면,
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, 또는 R2aR3aN(O)C-CH2- (여기서, R2a및 R3a는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R2a및 R3a는 함께 C4-C6-알킬렌쇄를 형성함)이며,
R1은 H-, C1-C4-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬- (여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼은 C1-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 C1-C4-알콕시 라디칼로부터 선택되는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이고,
B, p 및 R8, R9, R10및 R11은 i)에서 나타낸 의미를 가진다.
ia)
i)에서 화학식 I의 바람직한 화합물은 A, B, D, G 및 K가 다음의 의미를 갖는 화합물이다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, 또는 R1OOC-CH(CH3)-이며,
R1은 C5-C16-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q=1-4), C10-트리시클로알킬-, C10-트리시클로알킬-CH2-, C3-C8-시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬 (여기서, 페닐환이 시클로알킬환에 융합될 수 있음), 피라닐-, 피페리디닐- (여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼은 CH3, CF3, F, Cl, HO 또는 메톡시 라디칼로부터 선택되는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이거나, 또는
R1은 5번 위치가 C1-C3-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸이거나, 또는
R1은 R4-C(O)O-C(R5)2- (여기서, R4는 C1-C4-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C1-C4-알킬옥시-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬옥시-, C3-C8-시클로알킬옥시 또는 아릴이며, 2 개의 R5라디칼은 서로 독립적으로 H, CH3또는 C2H5임), R6OOC-C1-C6-알킬-, R6R7N(O)C-C1-C6-알킬, 또는 R6R7N-C2-C6-알킬 (여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이거나, 또는 R1이 R6R7N(O)C-C1-C6-알킬이면, R6및 R7은 함께 C4-C6-알킬렌쇄를 형성함)이고,
B는이며,
p는 0 또는 1이며,
R8은 H-, 또는 R10OOC- (여기서, R10= C1-8-알킬, 페닐-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-C1-C4-알킬임)이며,
R9는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 C1-4-알킬 라디칼을 지닐 수 있는 C3-8-시클로알킬이며,
D는 화학식 (II)이며,
G는 -H, -OH, 또는 -O-C1-C8-알킬이며,
K는 H이거나,
또는 G 및 K는 함께 -C(O)O-기를 형성한다.
iia)
ii)에서 화학식 I의 바람직한 화합물은 A, B, D, G 및 K가 다음의 의미를 갖는 화합물이다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, 또는 R2aR3aN(O)C-CH2- (여기서, R2a및 R3a는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R2a및 R3a는 함께 C4-C6-알킬렌쇄를 형성함)이며,
R1은 H-, C1-C4-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬 (여기서, H를 제외한 모든 언급된 라디칼은 CH3, CF3, F, Cl, HO 또는 메톡시 라디칼로부터 선택되는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이고,
B는이며,
p는 0 또는 1이며,
R8은 H- 또는 R10OOC (여기서, R10= C1-16-알킬-, 페닐-, C3-C8-시클로알킬-, 또는 벤질)이며,
R9는 i)에서 나타낸 의미를 가지며,
D는 화학식 (II)이며,
G는 -OR12(여기서, R12는 -C5-C8-알킬, -C3-C8-시클로알킬, -C1-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -아릴 또는 -C1-C6-알킬페닐이고, 이들은 임의로 3 개 이하의 CH3-, CF3-, F-, Cl 또는 메톡시 라디칼을 지닐 수 있음)이며,
K는 H이거나, 또는
G 및 K는 함께 -C(O)O-기를 형성한다.
화학식 I의 특히 바람직한 프로드럭은 A, B, D, G 및 K가 다음의 의미를 갖는 프로드럭이다:
A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, 또는 R1OOC-CH(CH3)-이며,
R1은 C5-C10-알킬, C4-C7-시클로알킬, 또는 C4-C7-시클로알킬-CH2- (여기서, 언급된 모든 라디칼은 CH3- 및 메톡시-로부터 선택되는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이며,
B는이며,
p는 0 또는 1이며
R8은 H-이며,
R9는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 메틸 또는 에틸 라디칼을 지닐 수 있는 C4-7-시클로알킬이며,
D는 아래 화학식 II의 화합물이며,
G는 -OH이며,
K는 H이다.
상기 언급한 화합물들은 3 개의 물질 군에 속한다:
첫번째 군은 단지 무시가능할 정도의 항혈전 효과를 가지나, 유기체 내에서 활성 물질 (G = H)로 전환되는 트롬빈 억제제의 프로드럭 (예를 들면, G = -OH, OR12)을 포함한다. 이들 화합물들은 모든 청구항에 포함된다. 이 프로드럭의 잇점은 유기체 내에서의 그들의 개선된 약물속도론적 및 약물동력학적 동태에 있다. G가 -OH 또는 -OR12이며, 동시에 A가 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2, R1OOC-CH(CH3) 등인 화합물들은 유기체 내에서 두 개의 프로드럭기를 전환함으로써 각각의 약물 (G = -H, A = HOOC-CH2- 등)로 전환되는 이중 프로드럭이다.
두번째 군은 이미 프로드럭으로서 트롬빈 억제 효과를 나타내는 트롬빈 억제제의 프로드럭 (예를 들면, A = R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3) 등, G = -H)을 포함한다. 유기체 내에서 형성된 유효 물질 (약물; A = HOOC-CH2-, HOOC-CH2-CH2, HOOC-CH(CH3)- 등, G = -H)도 또한 트롬빈 억제 효과를 나타낸다. 이들은청구항 1 (i), 2 및 5의 화합물의 일부이다. 이들 프로드럭의 잇점은 또한 유기체 내에서의 개선된 약물속도론적 및 약물동력학적 동태에 있다.
세번째 군은 그 자체로서 항혈전 효과를 나타내는 트롬빈 억제제 (예를 들면, A = C1-4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, HO3-S-(CH2)2-6-, 5-테트라졸릴-(CH2)1-6-, C1-4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S-(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-, G = -H)를 포함한다. 이러한 화합물들은 청구항 1 (i)에 포함되어 있다.
다음의 화합물, 그들의 배위 이성질체, 호변 이성질체, 및 생리학적으로 허용가능한 산과의 염이 또한 본 발명의 주제이다.
다음의 물질들이 특히 바람직하다:
<약어 표>
Adaala: 아다만틸알라닌
Adagly: 아다만틸글리신
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
Ac: 아세틸
Ala: 알라닌
am: 아미디노
Asp: 아스파르트산
Aze: 아제티딘카르복실산
Bn: 벤질
Boc: tert-부틸옥시카르보닐
Bu: 부틸
Cbz: 벤질옥시카르보닐
Cha: 시클로헥실알라닌
Chea: 시클로헵틸알라닌
Cheg: 시클로헵틸글리신
Chg: 시클로헥실글리신
Cog: 시클로옥틸글리신
Cpa: 시클로펜틸알라닌
Cpg: 시클로펜틸글리신
DC: 박층 크로마토그래피
DCC: 디시클로헥실카르보디이미드
Dch: 디시클로헥실알라닌
Dcha: 디시클로헥실아민
DCM: 디클로르메탄
Dep: 4,5-디하이드로피페콜린산
DMF: 디메틸포름아미드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
Et: 에틸
Eq: 당량(Equivalent)
Gly: 글리신
ham: 히드록시아미디노
HOSucc: 히드록시숙신이미드
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
iPr: 이소프로필
Lsg: 용액
Me: 메틸
bb-Me2Cha: 2-아미노-3-시클로헥실-3-메틸부티르산 또는 bb-디메틸시클로헥실알라닌
4-MeCha: (4-메틸시클로헥스-1-일)알라닌
g-MeCha: (1-메틸시클로헥스-1-일)알라닌
3,3-Me2Cha: (3,3-디메틸시클로헥스-1-일)알라닌
4-MeChg: (4-메틸시클로헥스-1-일)글리신
3,3-Me2Chg: (3,3-디메틸시클로헥스-1-일)글리신
MPLC: 중압 액체 크로마토그래피
MTBE: 메틸-tert-부틸 에테르
NBS: n-브로모숙신이미드
Nog: 노르보르닐글리신
Oxa: 옥사졸
Ph: 페닐
phe: 페닐알라닌
Pic: 피페콜린산
pico: 피콜릴
PPA: 프로필포스폰산 무수물
pro: 프롤린
Py: 피리딘
Pyr: 3,4-디하이드로프롤린
Pyraz; 피라졸
pyrr: 피롤
RT: 실온
RP-18: 역상 C-18
t: 삼급(tertiary)
tBu: 삼급-부틸
tert: 삼급
TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
TEA: 트리에틸아민
TFA:트리플루오로아세트산
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물
thiaz: 티아졸
thioph: 티오펜
TOTU: O-(시아노에톡시카르보닐메틸렌)아미노-]-N, N, N', N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
z: 벤질옥시카르보닐
nPent: n-펜틸
neoPent: neo-펜틸 (2,2-디메틸-1-프로필)
nHex: n-헥실
cHex: 시클로헥실
c-Pent: 시클로펜틸
cHN4C-: 테트라졸릴- (3-테트라졸릴- 또는 5-테트라졸릴)
c(CH2)5N-: N-피페리디닐
nOct: n-옥틸
O-p-Me-Bn: p-메틸벤질옥시-
N-Me-4-Pip-OH: N-메틸-4-피페리디닐 알콜
MeO-테트라에톡시: 테트라에틸렌 글리콜릴 모노메틸 에테르
CH3-(CH2)15O: 헥사데실옥시
CH3-(CH2)10O: 운데실옥시
4-Pip-O: 4-피페리디닐옥시
1-Pip-O: 1-피페리디닐옥시
tBu-c헥실-O: 4-tert-부틸-시클로헥실옥시
Ada-CH2-O: 1-아다만틸메틸옥시
4-tBu-c헥실-CH2-O: 4-tert-부틸시클로헥실메틸옥시
cHept-O: 시클로헵틸옥시
3,3,5,5-테트라Me-cHex-O: 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사닐옥시
4-피라닐-O: 4-피라닐옥시
nPrO: n-프로필옥시
nBu-O: n-부틸옥시
iBu-O: t-부틸옥시
2,4-diMe-3-펜틸-O: 1-이소프로필-2-메틸프로필옥시
1-Me-c펜틸-O: 1-메틸-시클로펜틸옥시
a, a-디-cHex-CH2-O: 디시클로헥실메톡시
tBu-N: tert-부틸아미노
nHex-N: n-헥실아미노
H2N-3-[6-am-(-COO-)]-pico: 3-[5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-온
H2N-3-[6-am-(OH)]-pico: 5-(아미노메틸)-N'-히드록시-2-피리딘-카르복스이미드아미드
명세서 및 특허청구범위에서, 다음의 정의가 개별 물질들에 적용된다:
"시클로알킬"이라는 용어는 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 지정한 수의 탄소 원자를 함유하고, 2 개 이하의 CH2기가 산소, 황 또는 질소 원자로 치환될 수 있는 포화된 시클릭 탄화수소기를 포함한다. C3-8-시클로알킬은 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 시클로헥실메틸렌, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린과 같은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족고리 환에 관한 것이다. 순수한 탄소고리가 바람직하다.
"알킬"이라는 용어는 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 포화 또는 불포화될 수 있으며, 5 개 이하의 CH2기가 산소, 황 또는 질소 원자로 치환될 수 있는, 각 경우에 지정한 길이의 직쇄 또는 분지쇄 알킬쇄 라디칼을 나타낸다. 이 경우에, 헤테로원자는 서로 2 개 이상의 탄소 원자에 의해 격리되어 있다. 따라서, C1-4-알킬은 예를 들면 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸, 1-부트-2-에닐, 2-부틸, C1-6-알킬 (예를 들면, C1-4-알킬), 펜틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 4-메틸-1-펜틸 또는 3,3-디메틸부틸이다. C1-8-알킬은 추가적으로 C1-4-알킬로 나타낸 라디칼, 예를 들면, C1-6-알킬, 헵틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸 또는 옥틸이다. 헤테로원자가 없는 포화된 알킬쇄가 바람직하다.
"알콕시"라는 용어는 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 포화 또는 불포화될 수 있으며, 산소 원자를 통하여 각각의 모 화합물에 결합된, 각 경우에 지정한 길이의 직쇄 또는 분지쇄 알킬쇄 라디칼을 나타낸다. 따라서, C1-4-알콕시는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 2-메틸-2-프로폭시, 2-메틸-1-프로폭시, 1-부톡시, 2-부톡시이다.
"아릴"이라는 용어는 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 페닐, 나프틸, 테트라리닐, 인데닐, 플루오레닐, 인다닐, 안트라세닐, 페난트레닐과 같은 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 탄화수소를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 그 자체 또는 생리적으로 허용가능한 산과의 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 유형의 산의 예로는 염산, 시트르산, 타르타르산, 젖산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 히드록시숙신산, 황산, 글루타르산, 아스파르트산, 피루브산, 벤조산, 글루쿠론산, 옥살산, 아스코르브산 및 아세틸글리신을 들 수 있다.
화학식 I의 신규 화합물은 다음에 지시한 증상에 응용될 수 있다:
- 병리학적 기전이 직접 또는 간접적으로 트롬빈의 단백분해 작용에 기초한 질병,
- 병리학적 기전이 수용체 및 신호 전달의 트롬빈 의존성 활성화에 기초한 질병,
- 인체 세포에서의 유전자 발현의 자극 (예를 들면, PAI-1, PDGF (혈소판 유래 성장 인자), P-셀렉틴, ICAM-1, 조직 인자에 의해서) 또는 억제 (예를 들면, 평활근 세포에서의 NO 합성)에 의해 수반되는 질병,
- 트롬빈의 분열촉진성 작용에 기초한 질병,
- 상피 세포 (예를 들면, 혈관 내피 세포)에서의 트롬빈 의존성 수축성 및 투과성 변화에 기초한 질병,
- 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 심근경색, 뇌경색, 심방 세동, 바이패스 폐쇄와 같은 트롬빈 의존성 혈전색전증,
- 파종성 혈관내 응고증 (DIC),
- 동물의 침샘에서 유래한 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제, T-PA, APSAC, 플라스미노겐 활성화제 및 이들 물질 모두의 재조합 및 돌연변이형과 같은 혈전용해제와의 병용요법의 경우에서의 재폐쇄, 및 재관류 시간의 감소,
- PTCA 후의 조기 재폐쇄 및 후기 재발협착증의 발생,
- 평활근 세포의 트롬빈 의존성 증식,
- CNS에서의 활성 트롬빈의 축척 (예를 들면, 알츠하이머병에서),
- 종양 성장 및 종양 세포의 부착 및 전이.
특히, 신규 화합물은 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 심근경색, 뇌경색 및 불안정형 협심증과 같은 트롬빈 의존성 혈전색전증 현상의 치료 및 예방, 및 나아가 파종성 혈관내 응고증 (DIC)의 치료에 응용될 수 있다. 이들은 또한 재관류 시간을 감소시키고 재폐쇄 시간을 연장시키는 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제, t-PA, APSAC 및 다른 플라스미노겐 활성화제와 같은 혈전용해제와의 병용 요법에 적당하다.
또한 바람직한 응용 분야는 경피 경관 관상동맥형성술 후의 트롬빈 의존성 조기 재폐쇄 및 후기 재발협착증의 예방, 트롬빈 유도성 평활근 세포의 증식 예방, CNS에서의 활성 트롬빈의 축적 예방 (예를 들면, 알츠하이머병에서), 종양 제어 및 종양 세포의 부착 및 전이를 유발하는 기전의 예방 분야이다.
신규 화합물은 또한 병리학적 기전이 예를 들면 천식, 췌장염, 비염, 관절염, 두드러기 및 다른 내부 염증성 상태와 같은 염증성 상태에서의 키니노게나제, 특히 칼리크레인의 단백분해 작용에 직접 또는 간접적으로 기초하는 질병에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 수단으로 경구 투여할 수 있다. 또한 증기 또는 분무를 사용하여 비인두 공간을 통하여 투여할 수 있다.
용량은 연령, 환자의 상태 및 체중, 및 투여 방법에 의존한다. 대개, 1인당 활성 화합물의 일일 용량은 경구 투여의 경우 약 10 내지 2000 ㎎ 이다. 이러한 용량은 1일 2 내지 4회 분할 투여로 또는 1일 1회로 서방성 형태로 줄 수 있다.
신규 화합물은 예를 들면, 정제, 필름코팅 정제, 캡슐, 산제, 과립제, 코팅정, 용액제 또는 분무제와 같은 통상적인 제약학적 투여 형태로 고형 또는 액형으로 투여될 수 있다. 이들은 통상의 방법으로 제조된다. 활성 화합물은 이 경우 정제 결합제, 충전제, 보존제, 정제 붕해제, 유출 조절제, 가소화제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 방출지연제, 산화방지제 및(또는) 포사제(propellant)와 같은 통상의 제약 부형제와 함께 가공될 수 있다 [예를 들면, 숙커(H. Sucker) 등의 문헌 {Pharmazeutische Technologie(Pharmaceutical Technology), Thieme-Verlag,Stuttgart, 1978} 참조]. 따라서, 얻어진 투여 형태는 일반적으로 0.1 내지 99 중량%의 활성 화합물을 함유한다.
약리 시험
위장관 (GIT)으로부터의 경구 투여된 약제의 흡수 속도는 약제의 생체이용율의 측면에서 중요한 인자이다. 높은 생체이용율의 전제 조건은 양호한 흡수 속도이다.
다수의 시험관내 모델이 장관 흡수 연구에 이용가능하다. 따라서, 다양한 장관 수송 과정을 연구하기 위하여 사람 결장 선암 세포주 THE-29, Caco-2 및 T84가 일반적으로 이용된다 (Madara 등, Am. J. Physiol. 1988, 254: G416-G423; K.L. Audus 등, Pharm. Res. 1990, 7, 435-451). IEC-18 세포주 또한 장관막을 통한 소수성 물질의 투과도를 연구하기에 적합한 모델임이 밝혀졌다 (Ma 등, J. Lab. Clin. Med. 1992; Duizer 등, J. Contr. Rel. 1997).
수송 연구를 위하여 (재료 및 방법은 문헌[R.T. Borchardt, P.L. Smith, G. Wilson, Models for Assessing Drug Absorption and Metabolism, 1st Edition, Plenum Press New York and London, 1996, Chapter 2] 참고), 세포를 트란스웰(Transwell) 폴리카르보네이트막 상에서 17-24일 동안 배양하였다. 실험 챔버는 막이 첨단부를 기저측부로부터 분리시키도록 배열하였다. 시험 물질이 첨단측으로부터 세포층을 통하여 기저측쪽으로 수송되는 것은 pH 구배의 함수로 계산할 수 있다 (예를 들면, 첨단부 pH 6.0, 기저측부 pH 8.0).
세포를 시험 물질과 배양한 후, 시료를 정해진 시간 간격 (예를 들면, 24 시간) 후 첨단부 및 기저측부로부터 회수하였다. 2 개의 구획 각각에서의 이용한 시험 물질 및 가능한 대사 산물의 함량은 HPLC (보유 시간의 비교) 및 HPLC-MS (대사 산물의 평가) 분석에 의해 측정하였다. 수송율을 계산하였다.
이들 시험에서 얻은 값을 이용하여, 시험 물질들을 다음의 카테고리로 나누는 것이 가능하다:
+++ : 수송이 매우 양호함
++ : 수송이 양호함
+ : 수송이 보통임
0 : 수송이 불량함
하기의 표에서, 선택된 실시예들에 대하여 상기 언급한 카테고리로 분류하였다:
실시예 번호 수송
01 ++
03 ++
05 +++
07 +
14 +++
15 +++
31 0
32 +
<쥐에서의 약물속도론 및 응고 파라미터>
시험 물질을 의식이 있는 스프래규 다우리(Sprague Dawley) 쥐에 투여하기 직전에 등장 식염수에 용해하였다. 투여 부피는 꼬리 정맥에 정맥내볼러스(bolus) 주입하는 경우는 1 ㎖/㎏이며, 위(stomach)의 관으로 넣는 경구 투여의 경우는 10 ㎖/㎏이었다. 달리 지시하지 않는 한, 채혈은 시험 화합물 21.5 ㎎/㎏의 경구 투여 또는 1.0 ㎎/㎏의 정맥내 투여 또는 상응하는 비히클(대조군) 투여 1 시간 후에 행하였다. 채혈 5분 전에, 생리 식염수 용액 중의 25% 우레탄 용액을 1 g/㎏ 용량으로 복강내 투여하여 동물을 마취시켰다. 경동맥을 절개하고, 카테터를 삽입하여 혈액 시료 2 ㎖을 시트레이트 함유 관 (1.5 부의 시트레이트 + 8.5 부의 혈액)에 취하였다. 시료를 취한 직후에, 전혈 중의 에카린 응고 시간 (ECT)를 측정하였다. 원심분리로 혈장을 제조한 후, 혈장 트롬빈 시간 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT)를 응고계를 이용하여 측정하였다.
응고 파라미터:
에카린 응고 시간 (ECT): 100 ㎕의 시트레이트 처리 혈액을 응고걔 (CL 8, 볼(ball)형, Bender ＆ Hobein, Munich, FRG) 중에서 37℃에서 2분 동안 배양하였다. 100 ㎕의 미리 가온한 (37℃) 에카린 시약 (Pentapharm)을 첨가한 후, 피브린 혈병 생성시까지의 시간을 측정하였다.
활성화 트롬보플라스틴 시간 (APTT): 50 ㎕의 시트레이트 처리 혈장 및 50 ㎕의 PTT 시약 (Pathrombin, Behring)을 혼합하고, 응고계 (CL 8, 볼형, Bender ＆ Hobein, Munich, FRG) 중에서 37℃에서 2분 동안 배양하였다. 50 ㎕의 미리 가온한 (37℃) 염화칼슘을 첨가한 후, 피브린 혈병 생성시까지의 시간을 측정하였다.
트롬빈 시간 (TT): 100 ㎕의 시트레이트 처리 혈장을 응고계 (CL-8, 볼형, Bender ＆ Hobein, Munich, FRG) 중에서 37℃에서 2분 동안 배양하였다. 100 ㎕의미리 가온한 (37℃) 트롬빈 시약 (Boehringer Mannheim)을 첨가한 후, 피브린 혈병 생성시까지의 시간을 측정하였다.
<개에서의 약물속도론 및 응고 파라미터>
시험 물질을 의식이 있는 몽그렐(mongrel) 개에 투여하기 직전에 등장 식염수에 용해하였다. 투여 부피는 정맥내 볼러스(bolus) 주입하는 경우는 0.1 ㎖/㎏이며, 위(stomach)의 관으로 넣는 경구 투여의 경우는 1 ㎖/㎏이었다. 정맥내 투여 전 및 1.0 ㎎/㎏의 정맥내 투여 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 및 360 분 후(필요한 경우 420분, 480 분 및 24 시간 후), 및 경구 투여 전 및 4.64 ㎎/㎏의 경구 투여 10, 20, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 분 및 24 시간 후, 정맥 혈액 시료 2 ㎖를 시트레이트 함유 관에 취하였다. 시료를 취한 직후에, 전혈 중의 에카린 응고 시간 (ECT)를 측정하였다. 원심분리로 혈장을 제조한 후, 혈장 트롬빈 시간 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT)를 응고계를 이용하여 측정하였다. 항-F IIa 활성 (ATU/㎖) 및 물질의 농도를 r-히루딘 및 시험 물질의 검정 곡선을 사용하여 색소생산성(chromogenic) (S-2238) 트롬빈 분석에 의해서 혈장 중의 항-F-IIa 활성에 의해 추가로 측정하였다.
시험 물질의 혈장 농도는 다음의 약물속도론적 파라미터 계산의 기초가 된다: 최대 혈장 농도 시간(Tmax), 최대 혈장 농도; 혈장 반감기, t0.5; 곡선하 면적 (AUC); 시험 물질의 흡수된 비율 (F).
응고 파라미터:
에카린 응고 시간 (ECT): 100 ㎕의 시트레이트 처리한 혈액을 응고계 (CL 8, 볼형, Bender ＆ Hobein, Munich, FRG) 중에서 37℃에서 2분 동안 배양하였다. 100 ㎕의 미리 가온한 (37℃) 에카린 시약 (Pentapharm)을 첨가한 후, 피브린 혈병 생성시까지의 시간을 측정하였다.
활성화 트롬보플라스틴 시간 (APTT): 50 ㎕의 시트레이트 처리한 혈장 및 0 ㎕의 PTT 시약 (Pathrombin, Behring)을 혼합하고, 응고계 (CL 8, 볼형, Bender ＆ Hobein, Munich, FRG) 중에서 37℃에서 2분 동안 배양하였다. 50 ㎕의 미리 가온한 (37℃) 염화칼슘을 첨가한 후, 피브린 혈병 생성시까지의 시간을 측정하였다.
트롬빈 시간 (TT): 100 ㎕의 시트레이트 처리한 혈장을 응고계 (CL-8, 볼형, Bender ＆ Hobein, Munich, FRG) 중에서 37℃에서 2분 동안 배양하였다. 100 ㎕의 미리 가온한 (37℃) 트롬빈 시약 (Boehringer Mannheim)을 첨가한 후, 피브린 혈병 생성시까지의 시간을 측정하였다.
일부 경우, 프로드럭이 트롬빈 억제제로서 매우 불충분하므로, 생성된 활성 화합물 (약물)의 비율은 응고 파라미터를 측정함으로써 직접 측정한다. 따라서, 속도론은 프로드럭의 흡수, 그 대사 및 배설, 및 활성 화합물로의 전환 및 그 대사 및 배설을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 반응식 I-III에 따라서 제조할 수 있다.
유닛 A, B 및 D는 바람직하게는 개별적으로 합성되어 적당한 보호된 형으로사용된다 (반응식 I-III 참조, 각 경우에 사용된 합성법과 양립할 수 있는 직교 보호기 (P 또는 P*) 각각의 경우에 사용).
반응식 I은 P-D-L (L = CONH2, CSNH2, CN)로부터 보호기 제거; 아민 H-D-L을 N-보호된 아미노산 P-E-OH와 커플링하여 P-E-D-L 생성; N-말단 보호기를 제거하여 H-E-D-L 생성; N-보호된 아미노산 P-B-OH와 커플링하여 P-B-E-D-L 형성; 보호기 P를 제거하여 H-B-E-D-L 형성; 이어서, 임의로 보호된 (P)-A-U 유닛 (U = 이탈기)와의 커플링 또는 알킬화,또는 (P)-A'-U (U =알데히드, 케톤)과의 환원적 알킬화, 또는 적당한 P-A"-C=C- 유도체와의 마이클 첨가로 (P)-A-B-E-D-L 형성에 의해 분자 I을 선형 합성하는 것을 설명한다. L이 아미드 관능기라면, 이는 각 경우 보호 단계에서 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하는 탈수에 의해 상응하는 니트릴 관능기로 전환할 수 있다. 상응하는 카르복시미드, 니트릴, 티오카르복스아미드 및히드록시아미딘으로부터 시작하여 화학식 I의 아미딘 화합물을 합성하는 것은 다수의 특허 출원에 기술되어 있다 (예를 들면, WO 95/35309, WO 96/17860, WO 96/24609, WO 96/25426, WO 98/09950 참조). 이어서, 잔존할 수 있는 보호기를 제거한다.
반응식 II는 H-B-P를 상응하는 적당한 임의로 보호된 (P*)-A 유닛 [(P*)-A-U (U = 이탈기) 또는 (P*)-A'-U (U = 알데히드, 케톤), 또는 (P*)-A"-C=C-유도체]에 커플링, 알킬화, 환원적 아민화 또는 마이클 첨가하여 (P*)-A-B-P를 형성하는 것에 의해 분자 I을 선형 합성하는 것을 설명한다. C-말단 보호기를 제거하여 (P*)-A-B-OH를 형성한 후, H-E-P와 커플링하여 (P*)-A-B-E-P 형성, C-말단 보호기를 다시 제거하여 (P*)-A-B-E-OH 형성, H-D-L* (L*은 CONH2, CSNH2, CN, C(=NH)NH-R*; R* = 수소 원자 또는 보호기)과 커플링하여 (P*)-A-B-E-D-L* 형성, 이 중간체를 반응식I과 유사하게 반응시켜 최종 생성물을 형성한다. 히드록시-, 알콕시- 또는 아릴옥시아미딘 (G = OH, OR)은 상응하는 니트릴 또는 이미노티오에스테르 염을 히드록실아민 하이드로클로라이드 또는 O-치환된 히드록실아민 유도체와 반응시켜 합성한다. 이어서, (P**)은 에스테르교환에 의해서 또는 유리산으로부터 출발하여 도입시킨다. 옥사디아졸론 (G 및 K가 함께 COO-기 형성), 특히 삼치환 1, 2, 4-옥사디아졸-5-온을 합성하기 위하여, 상응하는 아미드옥심을 염기 (예를 들면, NaOH, 피리딘, tert-아민) 첨가에, 탄산 유도체 (예를 들면, 포스겐, 디- 및 트리포스겐, 카르보닐디이미다졸 또는 클로로포름산 에스테르)와 반응시킨다 (R.E. Bolton 등, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4471; K. Rehse, F. Brehme, Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, 331, 375).
반응식 III은 집중형(convergent) 합성에 의해 화합물 I을 제조하는 매우 효율적인 경로를 설명한다. 적절히 보호된 유닛 (P*)-A-B-OH 및 H-E-D-L*을 서로 커플링하고, 얻어진 중간체 (P*)-A-B-E-D-L*을 반응식 I 및 반응식 II와 유사하게 반응시켜 최종 생성물을 얻는다.
사용한 N-말단 보호기는 Boc, Cbz 또는 Fmoc이고, C-말단 보호기는 메틸, tert-부틸 및 벤질 에스테르이다. 아미딘 보호기는 바람직하게는 Boc 및 Cbz이다. 중간체가 올렌핀성 이중 결합을 포함한다면, 가수소분해로 제거하는 보호기는 부적당하다.
필요한 커플링 반응 및 보호기 도입 및 제거의 통상적인 반응은 펩티드 화학의 표준 조건에 따라 수행한다 (M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2nd Edition, Springer Verlag Heidelberg, 1994).
Boc 보호기는 디옥산/HCl, 디에틸 에테르/HCl, 디클로로메탄/HCl 또는 TFA/DCM에 의해서, Cbz 보호기는 가수소분해 또는 HF를 사용하여서, 그리고 Fmoc 보호기는 피페리딘을 사용하여 제거한다. 에스테르 관능기는 알콜성 용매 중 또는 디옥산/물 중의 LiOH를 사용하여 가수분해한다. t-부틸 에스테르는 TFA 또는 디옥산/HCl을 사용하여 절단한다.
반응은 TLC로 점검하였으며, 다음의 용리제가 통상적으로 사용되는 것이다:
A. DCM/MeOH 95:5
B. DCM/MeOH 9:1
C. DCM/MeOH 8:2
D. DCM/MeOH/50% HOAc 40:10:5
E. DCM/MeOH/50% HOAc 35:15:5
F. 시클로헥산/EA 1:1
칼럼 크로마토그래피 분리를 언급한다면, 이러한 분리법은 상기 언급한 용리제를 사용하여 실리카겔 상에서 수행하였다.
역상 HPLC 분리법은 아세토니트릴/물 및 HOAc 완충액을 사용하여 수행하였다.
출발 물질은 다음의 방법에 따라 제조할 수 있다:
알킬화를 위해 제조한 유닛 A는 예를 들면, tert-부틸 α-브로모아세테이트, 아다만틸 α-브로모아세테이트, tert-부틸 β-브로모프로피오네이트, tert-부틸 α-브로모프로피오네이트, tert-부틸 α-브로모부티레이트, 2,3-디메틸-2-부틸 α-브로모아세테이트, THP-보호된 브로모에탄올, N-tert-부틸-α-브로모아세타미드 및 N,N-디에틸-α-브로모아세타미드이다. 언급한 tert-부틸 에스테르는 이들을 상업적으로 구입할 수 없다면, 문헌[G. Uray, W. Lindner, Tetrahedron 1988, 44, 4357-4362]의 방법과 유사하게 제조한다. 브로모아세트산 에스테르는 이들을 상업적으로 입수할 수 없다면, 브로모아세틸 브로마이드를 피리딘 염기 첨가에 적당한 알콜과 반응하여 제조한다.
B 유닛:
아미노산의 일반적 및 구체적 합성법에 대한 문헌에는 다양한 가능성이 있다. 특히, 문헌[Volume E16d/part 1 - H Houben-Weyl, pp. 406 et seq.]은 이에 대한 전체적 개관을 제시한다.
자주 사용되는 출발 물질은 에틸 벤조페논이미노아세테이트, 디에틸 아세트아미도말로네이트 및 에틸 이소니트릴로아세테이트이다.
다양한 글리신 및 알라닌 유도체의 제조는 예를 들면, 에틸 이소니트롤로아세테이트 및 적당한 케톤 또는 알데히드로부터 출발하여 수행하였다 (문헌[H.J. Pratorius, J. Flossdorf, M.R. Kula Chem. Ber. 1975, 108, 3079]참조).
시클로옥틸글리신, 4-이소프로필시클로헥스-1-일알라닌, 4-메틸시클로헥스-1-일알라닌 및 4-메틸시클로헥스-1-일글리신의 합성은 다음의 일반적 방법에 따라서 에틸 이소시아노아세테이트로부터 출발하고 각각의 카르보닐 화합물 (시클로옥타논, 2-노르보르나논, 1-포르밀아다만탄, 1-포르밀-1-메틸시클로헥산, 1-포르밀-4-이소프로필시클로헥산, 1-포르밀-4-메틸시클로헥산 및 4-메틸시클로헥사논)을 사용하여 상응하는 에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트 (U. Schollkopf and R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174)를 거쳐서 수행하였다.
에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트 합성의 일반적 방법.
THF 50 ㎖ 중의 에틸 이소시아노아세테이트 100 m㏖의 용액을 0 내지 -10℃에서 THF 150 ㎖ 중의 100 ㎖의 칼륨 tert-부톡사이드에 적가하였다. 15 분 후, THF 50 ㎖ 중의 적합한 카르보닐 화합물 100 m㏖을 가하였고, 반응 혼합물을 서서히 RT까지 상승시키고 용매를 회전 증발기 상에서 휘발시켰다. 잔류물을 50 ㎖의 물, 100 ㎖의 아세트산 및 100 ㎖의 DCM과 혼합하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. DCM 상은 Na2SO4상에서 탈수시키고, 용매를 회전 증발기에서 휘발시켰다. 필요하다면, 거의 순수한 형태로 얻은 생성물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 더 정제하였다 (용리제: 에테르/석유 에테르의 혼합물).
에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트로부터 출발하는 아미노산 하이드로클로라이드 합성의 일반적 방법.
100 m㏖의 에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트를 반응이 완결될 때까지 빙초산 200 ㎖ 중의 Pd/C (10%)/수소를 사용하여 가수분해하였다. 이어서, 촉매를 여과 제거하였고, 아세트산을 회전 증발기 상에서 가능한 완전히 제거하고, 잔류물을 가열하여 200 ㎖의 반농축 염산 중에서 5 시간 동안 환류시켰다. 염산을 회전 증발기 상에서 휘발시켰으며, 생성물을 50℃에서 진공 중에서 건조시키고, 에테르로 수회 세척하였다. 하이드로클로라이드를 미색 결정으로 얻었다.
18.9 g (150 m㏖)의 시클로옥타논으로부터 출발하여, 25.0 g의 시클로옥틸글리신 하이드로클로라이드를 얻었다. 16.5 g (150 m㏖)의 2-노르보르나논으로부터 출발하여, 26.6 g의 2-노르보르닐글리신 하이드로클로라이드를 얻었다. 19.7 g (120 m㏖)의 1-포르밀아다만탄으로부터 출발하여, 26.0 g의 아다만틸알라닌 하이드로클로라이드를 얻었다. 12.6 g (100 m㏖)의 1-포르밀-1-메틸시클로헥산으로부터 출발하여, 16.6 g의-메틸시클로헥실알라닌 하이드로클로라이드를 얻었다. 16.8 g (150 m㏖)의 4-메틸시클로헥사논으로부터 출발하여, 25.9 g의 4-메틸시클로헥실글리신 하이드로클로라이드를 얻었다. 15 g의 트란스-1-포르밀-4-메틸시클로헥산으로부터 출발하여, 18 g의 트란스-4-메틸시클로-헥스-1-일-알라닌 하이드로클로라이드를 얻었다. 9 g의 3,3-디메틸-1-포르밀시클로헥산으로부터 출발하여, 10 g의 3,3-디메틸시클로-헥스-1-일-알라닌 하이드로클로라이드를 얻었다.
합성에 필요한 알데히드, 1-포르밀-3,3-디메틸-시클로헥산을 다음의 모스칼(Moskal) 및 렌센(Lensen)의 방법 (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1987, 106,137-141)으로 제조하였다:
n-헥산 중의 n-부틸리튬 용액을 10 분 간에 걸쳐서 -60℃에서 무수 디에틸 에테르 280 ㎖ 중의 디에틸 이소시아노메틸 포스포네이트 17 ㎖ (105 m㏖)의 교반 용액에 적가하였다. 얻은 현탁액을 -60℃에서 15 분간 교반하였으며, 10 분간에 걸쳐서 무수 디에틸 에테르 100 ㎖ 중의 3,3-디메틸시클로헥사논 13 g (105 m㏖)의 용액으로 처리하였으며, 온도는 -45℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃에 이르게 하고, 이 온도에서 90 분간 교반하였으며, 38% 염산 수용액 150-200 ㎖을 조심스럽게 가하였다. 가수분해를 완결시키기 위하여, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액 각 200 ㎖로 세척하였다. 이를 황산마그네슘 상에서 탈수시키고, 여과하였으며, 회전 증발기 상에서 농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔류물은 추가 정제없이 아미노산 합성에 출발 물질로 사용하였다.
시클로헵틸글리신, 시클로펜틸글리신, 4-이소프로필시클로헥실글리신 및 3,3-디메틸시클로헥실글리신의 제조.
이들 아미노산은 시클로헵타논, 시클로펜타논, 4-이소프로필시클로헥사논 또는 3,3-디메틸시클로헥사논을 프래토리우스(H.J. Pratorius)의 방법 (H.J. Pratorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ber. 1985, 108, 3079)에 따라서 에틸 이소니트릴로아세테이트와 반응시켜 제조하였다.
H-D, L-Chea-OH의 제조
시클로헵틸메탄올 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 제조한 시클로헵틸메틸메탄술포네이트 4.0 g (19.39 m㏖)을 가열하여 불활성 기체 대기 중에서 10 시간 동안 무수 아세토니트릴 50 ㎖ 중의 4.9 g의 벤조페논 이민 글리신 에틸 에스테르 (18.47 m㏖), 8.9 g의 미분말의 무수 칼륨 카르보네이트 (64.65 m㏖) 및 1 g의 테트라부틸암모늄 브로마이드 (3 m㏖)과 환류시켰다. 이어서, 칼륨 카르보네이트를 여과 제거하였으며, 여과물은 증발시켜 건조시키고, 조 생성물을 RT에서 교반하면서 1.5 시간 동안 에탄올 40 ㎖ 중의 2N 염산 20 ㎖을 사용하여 직접 가수분해하였다. 반응 용액을 희석한 후, 벤조페논을 산성 범위에서 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 H-D, L-Chea-OEt를 알칼리성 범위 (pH=9)에서 DCM으로 추출하였으며, 용액은 황산마그네슘 상에서 탈수시키고, 회전 증발기에서 농축하였다. 수율은 3.7 g (이론치의 95%).
언급된 아미노산들은 각 경우에 물/디옥산 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여 일반적으로 공지된 방법에 따라서 Boc-보호된 형태로 전환하고, 이어서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로부터 재결정하거나 또는 실라카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물)로 정제하였다.
Boc-보호된 아미노산들은 반응식 I에 따라서 B 유닛으로 사용하였다.
B 유닛으로서, 언급된 아미노산들은 일부 경우 또한 상응하는 벤질 에스테르로 전환하고, 적합한 보호된 A 유닛에 연결하였다. 여전히 유리 NH 관능기를 갖는 화합물의 경우에는, 이는 이어서 Boc 기로 보호하였으며, 벤질 에스테르기를 수소 첨가에 의해 제거하고, 유닛 A-B-OH는 결정화, 염 침강 또는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 경로는 하기 tBuOOC-CH2-(Boc)(D)Cha-OH에 대한 실시예에 의해 설명한다.
D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르의 합성
톨루엔 2200 ㎖ 중의 100 g (481 m㏖)의 D-시클로헥실알라닌 하이드로클로라이드, 104 g (962 m㏖)의 벤질 알콜 및 109.7 g (577 m㏖)의 p-톨루엔술폰산 일수화물의 현탁액을 서서히 가열하여 수분 분류기 중에서 환류시켰다. 80-90℃의 온도 범위에서, 염화수소를 휘발시키고, 현탁액을 용출시켜서 맑은 용액이 얻어지는 것을 관찰하였다. 물이 더 이상 분리되지 않을 때 (약 4 시간), 500 ㎖의 톨루엔을 증류 제거하였으며, 반응 혼합물을 밤새 냉각시켰으며, 얻은 잔류물을 여과 제거하고 헥산 각 1000 ㎖으로 2회 세척하였다. 이어서, 얻은 잔류물 195 g을 2000 ㎖의 디클로메탄 중에 현탁하였으며, 1000 ㎖의 물로 처리하고, 교반하면서 연속적으로 50% 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 9-9.5로 조정하였다. 유기상을 분리 제거하고, 물 각 500 ㎖로 2회 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 건조제를 여과 제거하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물 115 g (94%)를 엷은 오일로 얻었다.
N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸렌)-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르
115 g (440 m㏖)의 D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르를 아세토니트릴 2000 ㎖ 중에 용해하였으며, 실온에서 칼륨 카르보네이트 607.5 g (4.40 m㏖) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 94.3 g (484 m㏖)로 처리하고, 이 온도에서 3일 동안 교반하였다. 카르보네이트를 여과 제거하고, 아세토니트릴로 세척하였으며, 모액을 농축하고 (30℃, 20 mbar), 잔류물을 메틸 tert-부틸 1000 ㎖ 중에 취하였으며, 유기상을 5% 시트르산 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 건조제는 여과 제거하였으며, 여과물을 농축하고, 얻은 오일 168 g은 직접 다음 반응에 사용하였다.
N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸렌)-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르
이전의 합성 단게에서 얻은 오일 168 g (447 m㏖)을 아세토니트릴 1400 ㎖ 중에 용해하고, 칼륨 카르보네이트 분말 618 g (4.47 m㏖) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 107.3 g (492 m㏖) 로 처리하였으며, 혼합물은 실온에서 6일간 교반하였다. 칼륨 카르보네이트를 흡입하여 여과 제거하였으며, 약 1000 ㎖의 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 농축하였다. 목적 생성물 230 g을 얻었다.
N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸렌)-D-시클로헥실알라닌 시클로헥실암모늄염
115 g의 N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸렌)-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르를 1000 ㎖의 순수한 에탄올 중에 용해시켰으며, 정상 압력에서 수소로 2시간 동안 25-30℃에서 활성 탄소 상의 10% Pd 9 g의 존재 중에서 수소 첨가하였다. 회전 증발기 중에서 용매를 여과 및 제거한 후, 황색 오일 100 g (260 m㏖)을 얻었으며, 이는 아세톤 1600 ㎖에 취하고, 가열하여 환류시켰다. 가열조를 제거하고, 아세톤 중의 시클로헥실아민 27 g (273 m㏖)의 용액을 적가 퍼넬을 통하여 신속히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하여 원하는 염을 결정화하였다.고체를 여과제거하고, 아세톤 200 ㎖로 세척하였으며, 최종 정제를 위하여 아세톤으로부터 한 번 더 재결정하였다. 잔류물을 진공 건조 오븐에서 30℃에서 건조시킨 후, 원하는 염 70.2 g을 백색 분말로 얻었다.
N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸렌)-D-시클로헥실글리신 시클로헥실암모늄염을 출발 물질인 시클로헥실글리신으로부터 유사한 방법으로 제조하였다.
N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐에틸렌)-D-시클로헥실알라닌 시클로헥실암모늄염
a) tert-부틸 3-브로모프로피오네이트
16.64 g (109m㏖)의 브로모프로피온산, 150 ㎖의 축합된 2-메틸프로펜 및 2 ㎖의 농황산을 -30℃에서 질소 역류 중에서 오토클레이브에 적당한 유리 용기에 가하였다. 용기를 단단히 봉하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 워크-업하기 위하여, 반응 용기를 다시 -30℃로 냉각하였으며, 반응 용액을 200 ㎖의 차가운 포화된 탄산수소나트륨 용액에 조심스럽게 부었다. 과량의 2-메틸프로펜은 교반하면서 증발시키고, 잔류물을 각각 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합친 유기상은 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 건조제는 여과제거하였으며, 여과물은 물-제트 진공 중에서 농축하였다. 오일 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리제: N-헥산, 후에는 N-헥산/디에틸 에테르 9;1)에 의해 정제하였다. 18.86 g의 표제 화합물을 얻었다.
b) N-(tert-부틸옥시카르보닐에틸렌)-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르
49.4 g (189 m㏖)의 D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르를 아세토니트릴 250㎖ 중에 용해시켰으며, 실온에서 tert-부틸 브로모프로피오네이트 31.6 g (151 m㏖)로 처리하였으며, 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 얻은 침강물을 여과제거하였으며, 아세토니트릴로 반복하여 세척하고, 여과물은 물-제트 진공 중에서 농축하였으며, 잔류물을 350 ㎖의 디클로로메탄 중에 취하고, 유기상을 5% 시트르산 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 건조제를 여과 제거하였으며, 여과물을 농축하였다. 오일성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄, 후에는 디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하였다. 약간 불순한 오일을 얻었으며, 이는 다음 반응에 직접 사용하였다.
c) N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐에틸렌)-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르
이전 합성 단계에서 얻은 오일 30 g (최대 70 m㏖)을 아세토니트릴 150 ㎖ 중에 용해하였으며, 28 ㎖ (160 m㏖)의 디이소프로필에틸아민 및 19.2 ㎖ (88 m㏖)의 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하였으며, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 물-제트 진공 중에서 농축하였으며, 잔류물을 n-헥산 중에 취하고, 각각 3 ㎖의 5% 시트르산 용액으로 5회 세척하였으며, 합친 유기상은 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 건조제를 여과제거하였으며, 여과물은 농축하고, 잔류물은 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헥산/에틸 아세테이트 95:5)로 정제하였다. 32.66 g (64 m㏖)의 목적 생성물을 얻었다.
d) N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐에틸렌-D-시클로헥실알라닌 시클로헥실암모늄염
32.66 g (64 m㏖)의 N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐에틸렌)-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르를 순수 에탄올 325 ㎖ 중에 용해시켰으며, 25 내지 30℃에서 수소로 정상 압력에서 14 시간 동안 활성탄 상의 10% Pd 3 g의 존재 중에서 수소첨가하였다. 셀라이트를 통하여 용액을 여과, 에탄올로 세척 및 용매를 회전 증발기에서 제거한 후, 황색 오일 26.7 g을 얻었으며, 이는 아세톤 중에 취하고 가열하여 환류시켰다. 가열조를 제거하고, 아세톤 중의 시클로헥실아민 7 g (70 m㏖)의 용액을 적가 퍼넬을 통하여 신속히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 원하는 염을 결정화시켰다. 고체를 여과제거하였으며, 아세톤 25 ㎖로 세척하고, 최종 정제를 위하여 아세톤으로부터 다시 한 번 재결정화시켰다. 잔류물을 진공 건조 오븐 중에서 30℃에서 건조한 후, 원하는 염 26.6 g (54 m㏖)을 백색 분말로 얻었다.
N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤린
a) N-Boc-Pyr-OH 5 g (23.45 m㏖)을 MeOH 50 ㎖ 중에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl (4N) 30 ㎖로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, H-Pyr-OMe 하이드로클로라이드를 생성물로 얻었다. 수율: 3.84 g (100%).
b) N-(t-BuO2C-CH2)-N-Boc-(D)-Cha-OH 8 g (20.75 m㏖)을 디클로로메탄 75 ㎖에 용해하고, -10℃에서 에틸디이소프로필아민 15.5 ㎖ (89.24 m㏖)로 처리하였다.이 온도에서 5분간 보관한 후, 디클로로메탄 25 ㎖ 중의 H-Pyr-OMe 하이드로클로라이드 3.4 g (20.75 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 중의 프로판포스폰산 무수물 용액 20 ㎖ (50%, 26.96 m㏖)을 적가하고, 혼합물을 -10 내지 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 배치(batch)를 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (2×80 ㎖), 5% 시트르산 용액 (2×15 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액 (1×20 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 탈수시켰고, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 조(crude) 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실라카겔, 디클로로메탄/메탄올 95/5)에 의해 정제하였다. 수율: 6.2 g (60%).
c) N-(t-BuO2C-CH2)-N-Boc-(D)-Cha-Pyr-OMe 5.5 g (11.12 m㏖)을 디옥산 40 ㎖에 용해하고, 수산화나트륨 용액 22.2 ㎖ (1N, 22.24 m㏖)로 처리하였으며, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디옥산을 회전 증발기에서 제거하고, 수상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 황산수소칼륨 용액 (20%)으로 산성화시켜 pH를 1 내지 2로 하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 탈수시켰다. 수율: 5 g (94%), 무색형. 물로 포화된 n-헥산으로부터 재결정하여 무색의 결정을 얻었다 (m.p. = 158 내지 160℃).
N-Boc-N-(tert-부틸옥시칼보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-디하이드로프롤린
이 화합물은 유사한 방법으로 N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실글리신 및 3,4-디하이드로프롤린 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
D 유닛으로 사용한 (L)3,4-디하이드로프롤린은 상업적으로 입수할 수 있다. (D,L)-4,5-디하이드로피페콜린산은 문헌[A. Burgstahler, C.E. Aiman J. Org. Chem. 25 (1960), 489 또는 C. Herdeis, W. Engel Arch. Pharm 326 (1993), 297]의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 이어서 (Boc)2O를 사용하여 Boc-(D,L)-Dep-OH로 전환시킨다.
3-(6-시아노)피콜릴아민의 합성은 국제특허공개 WO 96/25426 및 WO 96/24609에 기술되어 있다.
3-(6-시아노)피콜릴아민
이 성분을 제조하는 것은 국제 특허 공개 WO 96/25426 및 WO 96/24609에 기술된 바대로 수행하였다.
<실시예 1>
N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아민
에탄올 50 ㎖ 중의 히드록실아민 하이드로클로라이드 1.22 g (17.6 m㏖)의 현탁액을 30분 동안 교반하면서 진한 암모니아 1.3 g으로 처리하였으며, 침전된 침강물 (암모늄 클로라이드)는 흡입하여 여과제거하였다. 이어서, 4.3 g (8.9 m㏖)의 N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-시아노-3-피콜릴)아미드 (WO 96/25426, 실시예 93 단계 a)을 알콜성 히드록실아민 용액에 가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 방치하였다. TLC (용리제: 디클로로메탄/에탄올 =9:1 또는 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 = 45:5:0.3)에 따르면, 출발 물질은 더 이상 검출되지 않았다. 진공에서 용매를 증류 제거한 후, 잔류물은 100 ㎖의 디클로로메탄에 용해하였으며, 용액은 물 및 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 탈수시켰다. 농축 후, 4.1 g (87%)의 무정성 잔류물이 잔존하였다.
FAB-MS (M+H+): 529
<실시예 2>
N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드
3.5 g (6.6 m㏖)의 N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)-아미드 (실시예 1 참조)를 디클로로메탄 15 ㎖에 용해하고, 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 25 ㎖로 처리하였으며, 실온에서 밤새도록 방치하였다. 용매를 진공에서 증류 제거한 후 (톨루엔 첨가로 종결), 무정형 잔류물을 디에틸 에테르로 반복하여 소화시켰다. 건조 후, 3.1 g (이론치의 90%)의 백색 무정형 분말이 잔존하였다.
FAB-MS (M+H+) :473
<실시예 3>
N-(에톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
2.5 g (5.3 m㏖)의 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프로필-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (실시예 2 참조)를 무수 에탄올 50 ㎖에 용해하고, 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 3 ㎖로 처리하였으며, 4 시간 동안 환류시키고, 실온에서 2일 동안 방치하였다.
용매를 진공에서 온도 35℃의 조(bath)에서 증류 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 반복하여 소화시키고, 이어서 에틸 아세테이트 중에 취하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 농축하였으며, 잔류물은 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에탄올 = 9:1, 종결시 4;1)로 정제하였다. 용매를 증류 제거한 후, 1.85 g (이론치의 70%)의 백색 무정형 분말이 잔존하였다.
FAB-MS (M+H+): 501
<실시예 4>
N-(메톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 실시예 3과 유사하게 제조하였으며, 첫번째로 에테르로 소화시킨 잔류물을 메탄올에 용해하고, 이온 교환으로 아세트산으로 전환시킨 후, 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)에 의해 정제하였다.
FAB-MS (M+H+): 487
<실시예 5>
N-(이소프로필옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 실시예 3과 유사하게 제조하였으며, 출발 물질 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프로필-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (실시예 2 참조)는 이소프로판올 중에 용해시켰으며, 염화수소를 도입시켰다. 워크-업 및 정제는 실시예 4와 유사하게 실시하였다.
FAB-MS (M+H+): 515
<실시예 6>
N-(벤질옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (실시예 2 참조) 및 벤질 알콜로부터 출발하여 실시예 4와 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 563
<실시예 7>
N-(에틸옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[(6-아미디노)-3-피콜릴아미드] 하이드로클로라이드
HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico 4.93 g (10 m㏖, 제법: WO96/25426, 실시예 93)은 에탄올 60 ㎖에 용해하고, 에테르 중의 HCl (4.5 N) 15 ㎖)로 처리하였으며, 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC (메틸렌 클로라이드/메탄올/아세트산 (50% 수용액): 35/15/7)에 따르면, 전환은 여전히 완결되지 않았으며, 에테르 중의 4.5 N 염화수소 25 ㎖ 및 에탄올 50 ㎖을 더 가하였고, 혼합물을 60℃에서 다시 5 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 회전 증발기 중의 반응 혼합물을 농축한 후, 이를 에탄올 및 에테르로 수회 공동증류하여 부착된 염산을 제거하였다. 이어서, 생성물을 소량의 아세톤/메틸렌 클로라이드 중에서 교반하여 세척하고, 잔류물을 흡입하며 여과제거하엿으며, 진공에서 건조시켰다. 5.4 g의 표제 화합물을 백색의 흡습성 고형 물질로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 485
<실시예 8>
N-(메틸옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[(6-아미디노)-3-피콜릴아미드] 하이드로클로라이드
이 화합물은 HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico를 메탄올과 에스테르화하는 것에 의하여 실시예 7과 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 471
<실시예 9>
N-(n-프로필옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[(6-아미디노)-3-피콜릴아미드] 하이드로클로라이드
이 화합물은 HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico를 n-프로판올과 에스테르화하는 것에 의하여 실시예 7과 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 499
<실시예 10>
N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-메톡시-아미디노-3-피콜릴)아미드
a) N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-아미노티오카르보닐-3-피콜릴)아미드
t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico (WO 96/25426, 실시예 93, 단계 b)를 피리딘/트리에틸아민 중의 황화수소와 반응시켜 상응하는 티오아미드 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico (WO 96/25426, 실시예 93, 단계 c에 따름)를 얻었다.
b) N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-S-메틸이미노티오카르보닐-3-피콜릴)-아미드 하이드로클로라이드
a)에서 얻은 생성물 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico를 메틸 요오다이드와 반응시켜 국제특허공개 WO 96/25426, 실시예 93, 단계 d와 유사하게 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (SCH3))-pico ×HI를 얻었다.
c) N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-메톡시아미디노-3-피콜릴)아미드
O-메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 0.9 g (8.1 m㏖)을 메탄올 30 ㎖에 용해시키고, 이온 교환 (Fluka: 폴리머성 지지체 상의 아세테이트, 1 g 당 아세테이트 3.0 m㏖)에 의하여 상응하는 아세트산염으로 전환시켰다. t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (SCH3))-pico ×HI 4.8 g (6.2 m㏖, b 참조)을 이 메탄올성 용액에 첨가하였으며, 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물은 에틸 아세테이트 200 ㎖에 취하였으며, 각각 30 ㎖의 물로 3회, 각각 20 ㎖의 20% 탄산수소나트륨 용액으로 2회 및 30 ㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였으며, 이어서 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.9 g의 목적 생성물을 단리하였다.
d)N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-메톡시아미디노-3-피콜릴)아미드
c)에 의해 얻은 생성물 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (NHOCH3)-pico 0.9 g (0.7 m㏖)을 순수 디옥산 10 ㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰으며, 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 5 ㎖로 처리하였다. 혼합물을 습기를 제거한 채 실온에서 6시간 동안 교반하였으며, 이어서 물에 용해시키고, 아세테이트 교환에 의해서 염을 교환시켰으며, 수상을 동결건조시켰다. 0.38 g의 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 487
<실시예 11>
N-(메톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-메톡시-아미디노-3-피콜릴)아미드
메탄올 중의 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-메톡시아미디노-3-피콜릴)아미드 (실시예 10 d 참조) 1.5 g (2.9 m㏖)의 용액을 디옥산 중의 염화수소 4N 용액으로 처리하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 2회 공동 증류하여 과량의 산을 제거하였으며, 조(crude) 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
FAB-MS (M+H+): 501
<실시예 12>
N-(이소프로필옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이들프롤릴-(6-메톡시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-메톡시아미디노-3-피콜릴)아미드 (실시예 10 d 참조)를 이소프로판올과 에스테르화하여 실시예 11과 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 529
<실시예 13>
N-(n-옥틸옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (실시예 2 참조) 및 n-옥탄올로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 585
<실시예 14>
N-(c-헥실옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (실시예 2 참조) 및 c-헥산올로부터 실시예 3과 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 555
<실시예 15>
N-(네오펜틸옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (실시예 2 참조) 및 네오펜틸 알콜로부터 실시예 3과 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 543
<실시예 16>
N-(메톡시에톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아민-하이드로클로라이드 (실시예 2 참조) 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 531
<실시예 17>
N-(O-메틸디에톡시옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아민 하이드로클로라이드 (실시예 2 참조) 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 575
<실시예 18>
N-(시클로헥실메틸옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드-하이드로클로라이드 (실시예 2참조) 및 시클로헥실메탄올로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였으며, 에테르로 소화시킨 잔류물은 여과제거하고, 역상 HPLC로 정제하였다.
FAB-MS (M+H+): 569
<실시예 19>
N-(시클로옥틸옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (실시예 2 참조 ) 및 시클로옥탄올로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였다. 용리제 디클로로메탄/메탄올 = 9:1을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제한 것이 실패하여서, 2차 정제를 MPLC (실리카겔)에 의해서 (용리제: 에틸 아세테이트) 수행하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 583
<실시예 20>
N-(트란스-4-메틸시클로헥실옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)-아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (실시예 2 참조) 및 트란스-4-메틸시클로헥산올로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였다. 용리제 디클로로메탄/메탄올 = 9:1 및 95:5를사용한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제가 실패하였으므로, 3차 정체를 MPLC (실리카겔)에 의해서 (용리제: 에틸 아세테이트) 수행하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 569
<실시예 21>
N-(n-헥실옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (실시예 2 참조) 및 n-헥산올로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였고, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 실라카겔 상에서 수행하였다 (MPLC; 용리제는 에틸 아세테이트/n-헥산 = 7:3)
FAB-MS (M+H+): 557
<실시예 22>
N-(c-펜틸옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (실시예 2 참조) 및 c-펜탄올로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였고, 칼럼 크로마토그래피에의한 정제를 실리카겔 상에서 수행하였다 (MPLC; 용리제는 에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:1)
FAB-MS (M+H+): 541
<실시예 23>
N-(4-메톡시시클로헥실옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (실시예 2 참조) 및 4-메톡시시클로헥산올로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였고, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 실리카겔 상에서 수행하였다 (MPLC: 용리제는 에틸 아세테이트/메탄올 = 99:1, 분당 0.1%의 메탄올 분율을 증가시킴). 표제 화합물을 시스/트란스 혼합물 (HPLC에 따르면 2 개의 이성질체의 비율은 29:71)로서 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 585
<실시예 24>
N-(1,1,2-트리메틸프로필옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
a) 1,1,2-트리메틸프로필 브로모아세테이트
3.5 ㎖ (1.1 당량)의 피리딘 및, -5℃에서, 7.9 g (39 m㏖)의 브로모아세틸 브로마이드를 실온에서 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 2,3-디메틸-2-부탄올 4.0 g (39 m㏖)의 용액에 가하였다. 강한 발열 반응으로 진행되는 브로마이드의 첨가 도중에, 엷은 침강물이 형성되었다. 이 동안에, 온도는 20℃로 상승하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화나트륨 용액 각 5 ㎖로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트상을 황산마그네슘 상에서 탈수시키고, 농축하였으며, 얻은 잔류물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
b) N-(1,1,2-트리메틸프로필옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-시아노-3-피콜릴)아미드
디옥산중의 염화수소 4 N 용액 30 ㎖을 -5℃에서 디옥산 30 ㎖ 중의 Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico (WO 96/25426, 실시예 32, 단계 d) 14.1 g (29.3 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 디클로메탄 중에 총 3회 취하였으며, 다시 농축하여 과량의 염화수소를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ㎖에 취하고, 디에틸 에테르 200 ㎖로 처리한 후, 생성물이 침강되었다. 이를 여과제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 건조 후, H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico 화합물 12.0 g (98%)를 하이드로클로라이드로서 얻었다.
H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico ×HCl 2.3 g (5.5 m㏖)을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해하였으며, 용액을 실온에서 칼륨 카르보네이트 7.6 g (54.7 m㏖)로 처리하고, -5℃에서 1,1,2-트리메틸프로필 브로모아세테이트 1.22 g (5.5 m㏖)로 적가하였다. 이를 실온에 이르게하고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 회전 증발기에서 농축하고, 에틸 아세테이트에 취하였으며, 용액을 소량의 물로 3회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 MPLC (실리카겔)에 의하여 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 표제 화합물 1.82 g (64%)를 백색 분말로 얻었다.
FAB-MS (M+H+); 524
c) N-(1,1,2-트리메틸프로필옥시카르보닐에틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시-아미디노-3-피콜릴)아미드
0.17 g (1.32 m㏖)의 디이소프로필에틸아민 및 73 ㎎ (1.05 m㏖)의 히드록실아민 하이드로클로라이드를 실온에서 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 b)에서 얻은 화합물 460 ㎎ (0.88 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하였으며, 5% 시트르산 용액 각 5 ㎖로 2회 추출하였다. 유기상을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 557
<실시예 25>
N-(2-메틸-1,3-디옥산-5-일옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico ×HCl 및 2-메틸-1,3-디옥산-5-올로부터 출발하여 실시예 24와 유사하게 제조하였으며, 히드록실아민 첨가는 아세토니트릴 중에서 수행하였고, 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하였다 (MPLC; 용리제는 에틸 아세테이트/메탄올 = 99:1, 분당 0.1% 메탄올 분율을 증가시킴). 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 573
<실시예 26>
N-(1-이소프로필-2-메틸프로필옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico ×HCl 및 2,4-디메틸-3-펜탄올로부터 출발하여 실시예 24와 유사하게 제조하였고, 히드록실아민 첨가는 아세토니트릴 중에서 수행하였고, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (MPLC; 용리제는 에틸 아세테이트/메탄올 = 99:1, 분당 0.1% 메탄올 분율을 증가시킴). 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 571
<실시예 27>
N-(2-인다닐옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico ×HCl 및 2-인단올로부터 출발하여 실시예 25와 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 589
<실시예 28>
N-(1-이소부틸-3-메틸옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico ×HCl 및 2,6-디메틸헵탄-4-올로부터 출발하여 실시예 25와 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 599
<실시예 29>
N-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸옥시카르보닐메틸렌]-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
a) 4-옥소-4-(1-피롤리디닐)-1-부탄올
-부티로락톤 7.1 g (82 m㏖) 및 피롤리딘 11.7 g (164.5 m㏖)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 피롤리딘을 진공에서 회전 증발기 중에서 가능한 많이 증류제거하였으며, 잔류물을 수회 톨루엔에 용해시키고, 다시 농축하여 미량의 염기를 제거하였다. 얻은 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
b) 4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸 브로모아세테이트
a)에서 얻은 생성물을 실시예 24 a)와 유사하게 브로모아세틸 브로마이드와 반응시켰으며, 4-디메틸아미노피리딘은 피리딘 대신 염기로 사용하였다.
표제 화합물을 H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico ×HCl 및 b)에서 제조한 4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸 브로모아세테이트로부터 출발하여 실시예 24와 유시하게 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 612
<실시예 30>
N-[2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸옥시카르보닐메틸렌]-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜리)-아미드
a) N-시클로헥실-2-히드록시아세트아미드
1.2 g (10 m㏖)의 1,4-디옥산-2,5-디온 및 4.0 g (40 m㏖)의 시클로헥살아민의 혼합물을 100℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 시클로헥실아민을 진공에서 회전 증발기에서 가능한 많이 증류제거하였으며, 잔류물을 톨루엔에 수 회 용해시키고, 다시 농축하여 미량의 염기를 제거하였다. 얻은 생성물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 석유 에테르에 적가하였으며, 침강물이 침전되었다. 침강물을 여과제거하였으며, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
b) 2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸 브로모아세테이트
a)에서 얻은 생성물을 실시예 24 a)와 유사하게 브로모아세틸 브로마이드로 처리하였으며, 4-디메틸아미노피리딘은 피리딘 대신에 염기로 사용하였다.
실시예 24와 유사하게, 표제 화합물을 H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico ×HCl 및 b)에서 제조한 2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸 브로모아세테이트로부터 출발하여 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 612
<실시예 31>
N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-{5-[2-(1,2,4-옥사졸-3-일-5-온)]-피리딜)메틸아미드 하이드로클로라이드
a) N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-히드록시아미디노-3-피콜릴)아미드
11.9 g (20 m㏖)의 N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-시아노-3-피콜릴)-아미드 (WO 96/25426, 실시예 93, 단계 b), 2.78 g (40 m㏖)의 히드록실아민 하이드로클로라이드 및 4.65 g (36 m㏖)의 디이소프로필에틸아민을 100 ㎖의 에탄올에 용해하고, 55-60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ㎖에 취하였으며, 혼합물을 염화나트륨 포화 용액으로 2회 세척하였다. 건조 및 용매를 증류시킨 후, 11.3 g (이론치의 90%)의 약간 노란색의 무정형 잔류물이 잔존하였다.
b) N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-{5-[2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일-5-온)]-피리딜}메틸아미드
10.2 g (16.2 m㏖)의 상기 아미드옥심을 피리딘 60 ㎖에 용해하고, 2.9 g (17.9 m㏖)의 카르보닐디이미다졸을 가한 후, 환류하에서 3시간 동안 가열하였다. 피리딘을 진공에서 증류제거하고, 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르에 취하였으며, 용액을 5% 시트르산 용액 및 최종적으로 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 건조 및 용매를 증류시킨 후, 10 g (이론치의 94%)의 무정형 잔류물이 잔존하였다.
c)N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-{5-[2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일-5-온)]-피리딜}-메틸아미드 하이드로클로라이드
b)에서 얻은 화합물 10 g (15.3 m㏖)을 빙초산 80 ㎖에 용해하고, 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 80 ㎖로 처리하였으며, 실온에서 밤새 방치하였다.
용매를 진공에서 증류제거한 후 (톨루엔을 가하여 종결시킴), 무정형 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 에탄올/25% 암모니아 = 50:2.5)에 의해 정제하였다. 잔류물을 물 및 디옥산의 혼합물 (비율 3:7)에 용해하고, 1 당량의 32% 염산으로 처리, 농축하고 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 소화시키고, 이어서 흡입하여 여과제거하였다. 3.9 g (이론치의 48%)의 백색 분말을 단리하였다.
FAB-MS (M+H+): 499
<실시예 32>
N-(메톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-{5-[2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일-5-온)]-피리딜}메틸아미드 하이드로클로라이드
1.9 g (3.6 m㏖)의 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-{5-[2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일-5-온)]-피리딜}메틸아미드 하이드로클로라이드 (실시예 31 참조)를 메탄올 100 ㎖에 용해하고, 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 10 ㎖을 가한 채, 환류하에 8 시간 동안 가열하였다.
잔류물을 아세토니트릴로 소화시키고, 이어서 흡입하여 여과제거하였다. 1.65 g (이론치의 85%)의 백색 분말을 단리하였다.
FAB-MS (M+H+): 513
<실시예 33>
N-(네오펜틸옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (제법: WO 96/25246, 실시예 93) 및 네오펜틸 알콜로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 527
<실시예 34>
N-(n-헥실옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (제법: WO 96/25246, 실시예 93) 및 n-헥산올로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 541
<실시예 35>
N-(c-헥실옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (제법: WO 96/25426, 실시예 93) 및 c-헥산올로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 539
<실시예 36>
N-(메톡시에톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (제법: WO 96/25426, 실시예 93) 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+); 515
<실시예 37>
N-(O-메틸디에톡시옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-아미디노-3-피콜릴)-아미드
이 화합물은 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-아미디노-3-피콜릴)아미드 하이드로클로라이드 (제법: WO 96/25426, 실시예 93) 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다
FAB-MS (M+H+): 559
<실시예 38>
N-(메톡시에톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-메톡시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-메톡시아미디노-3-피콜릴)아미드 (실시예 10 c 참조)로부터 출발하여 제조하였다.
t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (NHOCH3))-pico 중의 보호기의 제거 및 카르복실 관능기의 에스테르 교환반응/에스테르화는 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 및 매우 과량의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르로 처리하여 달성하였다. 워크-업 및 얻은 화합물의 정제는 실시예 11과 유사하게 수행하였다.
FAB-MS (M+H+): 545
<실시예 39>
N-(n-옥틸옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-메톡시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-메톡시아미디노-3-피콜릴)아미드 (실시에 10 c 참조)로부터 출발하여 제조하였다.
t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (NHOCH3))-pico 중의 보호기의 제거 및 카르복실 관능기의 에스테르 교환반응/에스테르화는 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 및 매우 과량의 n-옥탄올로 처리하여 달성하였다. 워크-업 및 얻은 화합물의 정제는 실시예 11과 유사하게 수행하였다.
FAB-MS (M+H+): 599
<실시예 40>
N-(c-헥실옥시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-메톡시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-메톡시아미디노-3-피콜릴)아미드 (실시예 10 c 참조)로부터 출발하여 제조하였다. t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (NHOCH3))-pico 중의 보호기의 제거 및 카르복실 관능기의 에스테르 교환반응/에스테르화는 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 및 매우 과량의 시클로헥산올로 처리하여 달성하였다. 워크-업 및 얻은 화합물의 정제는 실시예 11과 유사하게 수행하였다.
FAB-MS (M+B+): 569
<실시예 41>
N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-알릴옥시아미디노-3-피콜릴)아미드
a) 국제특허공개 WO 96/25426, 실시예 93, 단계 c)에 따라서 N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-아미노티오카르보닐-3-피콜릴)아미드 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico (WO 96/25426, 실시예 93, 단계 b)를 피리딘/트리에틸아민 중의 황화수소와 반응시켜상응하는 티오아미드 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico를 얻었다.
b) N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-S-메틸이미노티오카르보닐-3-피콜릴)-아미드 하이드로클로라이드
WO 96/25426, 실시예 93, 단계 d)와 유사하게 a)로부터 얻은 생성물 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico를 메틸 요오다이드와 반응시켜 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (SCH3))-pico ×HI를 얻었다.
c) N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-알릴옥시아미디노-3-피콜릴)아미드
O-알릴히드록실아민 하이드로클로라이드 0.93 g (7.0 m㏖)을 메탄올 20 ㎖에 용해하고, 이온 교환 (Fluka: 폴리머 지지체 상의 아세테이트, 1 g 당 3.0 m㏖의 아세테이트)에 의해서 상응하는 아세트산염으로 전환시켰다. t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (SCH3))-pico ×HI 4.5 g (5.8 m㏖, b 참조)를 이 메탄올성 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고, 각각 30 ㎖의 물로 3회, 각각 20 ㎖의 20% 황산수소나트륨 용액 및 염화나트륨 포화 용액 30 ㎖로 1회 세척하였으며, 이어서 실라카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물 2.1 g을 단리하였다.
d)N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-알릴옥시아미디노-3-피콜릴)아미드
c)에서 얻은 생성물 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (NHO-알릴))-pico 2.1 g (3.1 m㏖)을 순수 디옥산 5 ㎖에 용해하고, 0℃로 냉각하였으며, 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 5 ㎖로 처리하였다. 혼합물을 습기를 배제하고 실온에서 6시간 동안 교반하고 농축하였으며, 이어서 잔류물을 물에 용해하고, 용액을 아세테이트 교환에 의해 염 교환하였으며, 수상을 동결 건조하였다. 표제 화합물 0.69 g을 백색 분말로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 513
<실시예 42>
N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-(6-벤질옥시아미디노-3-피콜릴)아미드
이 화합물은 실시예 41과 유사하게 제조하였으며, 41 c)에서 얻은 생성물 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (SCH3))-pico ×HI는 O-벤질히드록실아민 (실시예 40에 상응하여 하이드로클로라이드에서 아세테이트로 염 교환시킴)과 35℃에서 30분에 걸쳐 반응시켰다. 워크-업은 실시예 41과 유사하게 수행하였다. 용리제 에틸 아세테이트/시클로헥산 = 1:1을 사용한 MPLC (실리카겔)에 의한 칼럼 크로마토그래피로 정제하는 것이 실패하였으므로, 2차 정제를 MPLC (용리제는 에틸 아세테이트/시클로헥산 = 3:7)에 의해 수행하였다. 1.5 g의 표제 화합물을 백색분말로 얻었다. Boc 보호기의 제거 및 tert-부틸 에스테르의 가수분해는 디에틸 에테르 중의 염화수소 용액을 사용하여 수행하였다.
FAB-MS (M+H+): 563
<실시예 43>
N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[6-(m-메톡시-벤질옥시)아미디노-3-피콜릴]아미드
이 화합물은 실시예 41과 유사하게 제조하였으며, 41 c)에서 얻은 생성물 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (SCH3))-pico ×HI는 O-(m-메톡시벤질)히드록실아민 (실시예 40에 상응하여 하이드로클로라이드에서 아세테이트로 염 교환시킴)과 35℃에서 30분에 걸쳐 반응시켰다. 워크-업은 실시예 41과 유사하게 수행하였다. 용리제 에틸 아세테이트/시클로헥산 = 1:1을 사용한 MPLC (실리카겔)에 의한 칼럼 크로마토그래피로 정제하는 것이 실패하였으므로, 2차 정제를 MPLC (용리제는 에틸 아세테이트/시클로헥산 = 3:7)에 의해 수행하였다. 1.5 g의 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다. Boc 보호기의 제거 및 tert-부틸 에스테르의 가수분해는 디에틸 에테르 중의 염화수소 용액을 사용하여 수행하였다.
FAB-MS (M+H+): 563
<실시예 44>
N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[6-(4-클로로페닐)헥실옥시)아미디노-3-피콜릴]아미드
이 화합물은 실시예 41과 유사하게 제조하였으며, 41 c)에서 얻은 생성물 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (SCH3))-pico ×HI는 O-[6-(4-클로로페닐)헥실]-히드록실아민과 20℃에서 10 시간에 걸쳐 반응시켰다. Boc 보호기의 제거 및 tert-부틸 에스테르의 가수분해는 디옥산 중의 염화수소 4N 용액을 사용하여 행하였다.
FAB-MS (M+H+): 667
<실시예 45>
N-(에톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[6-(4-클로로페닐)헥실옥시)아미디노-3-피콜릴]아미드
이 화합물은 디옥산 중의 염화수소 4N 용액에서 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[6-(4-클로로페닐)헥실옥시)-아미디노-3-피콜릴]아미드 (실시예 44)의 에탄올과의 에스테르화에 의해 실시예 11과 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 695
<실시예 46>
N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[6-(p-메틸-벤질옥시)아미디노-3-피콜릴]아미드
이 화합물은 실시예 43과 유사하게 제조하였으며, 41 c)에서 얻은 생성물 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (SCH3))-pico ×HI는 O-(p-메틸벤질)-히드록실아민과 반응시켰다. Boc 보호기의 제거 및 tert-부틸 에스테르의 가수분해는 디옥산 중의 염화수소 4N 용액을 사용하여 수행하였다.
FAB-MS (M+H+): 577
<실시예 47>
N-(에톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[6-(p-메틸벤질옥시)아미디노-3-피콜릴]아미드
이 화합물은 디옥산 중의 염화수소 4N 용액에서 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[6-(p-메틸벤질옥시)아미디노-3-피콜릴]아미드 (실시예 46)의 에탄올과의 에스테르화에 의해서 실시예 11과 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 605
<실시예 48>
N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[6-페닐옥시아미디노-3-피콜릴]아미드
이 화합물은 실시예 43과 유사하게 제조하였으며, 41 c)에서 얻은 생성물 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (SCH3))-pico ×HI는 2 당량의 디이소프로필에틸아민의 존재 중에서 O-페닐히드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켰다. Boc 보호기의 제거 및 tert-부틸 에스테르의 가수분해는 디옥산 중의 염화수소 용액을 사용하여 수행하였다.
FAB-MS (M+H+): 549
<실시예 49>
N-(에톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[6-페닐옥시아미디노-3-피콜릴]아미드
이 화합물은 디옥산 중의 염화수소 4N 용액에서 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[6-페닐옥시아미디노-3-피콜릴]아미드 (실시예 48)의 에탄올과의 에스테르화에 의해 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 577
<실시예 50>
N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[6-이소펜틸옥시아미디노-3-피콜릴]아미드
이 화합물은 실시예 43과 유사하게 제조하였으며, 41 c)에서 얻은 생성물 t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C=NH (SCH3))-pico ×HI는 6 당량의 디이소프로필에틸렌아민의 존재 중에서 O-이소펜틸히드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켰다. Boc 보호기의 제거 및 tert-부틸 에스테르의 가수분해는 디에틸 에테르 중의 염화수소 용액을 사용하여 수행하였다.
FAB-MS (M+H+): 543
<실시예 51>
N-(에톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[6-이소펜틸옥시아미디노-3-피콜릴]아미드
이 화합물은 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 중에서 N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-디하이드로프롤릴-[6-이소펜틸옥시아미디노-3-피콜릴]-아미드 (실시예 50)의 에탄올과의 에스테르화에 의해 실시예 11과 유사하게 제조하였다.
FAB-MS (M+H+): 571

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 배위 이성질체, 호변 이성질체 및 생리적으로 허용가능한 산과의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, HO-CH2-CH2-, R2R3N(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2-, 또는 R2N(OH)-CO-CH2- {여기서, R2및 R3는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬 또는 벤질이거나, 또는 R2및 R3는 함께 C4-C6-알킬렌 쇄를 형성하고; R1은 H-, C1-C16-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q=1-4), C10-트리시클로알킬-, C10-트리시클로알킬-CH2-, C3-C8-시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬- (여기서, 페닐환이 시클로알킬환에 융합할 수 있음), 피라닐-, 피페리디닐-, 아릴- 또는 페닐-C1-C3-알킬- (이 중에서, H를 제외한 모든 언급된 라디칼은 C1-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 C1-C4-알콕시 라디칼로부터선택되는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이거나, 또는 R1은 5번 위치가 C1-C16-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-이거나, 또는 R1은 R4-C(O)O-C(R5)2-, R4-C(O)NR2-C(R5)2- (여기서, R4는 C1-C4-알킬-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C1-C4-알킬옥시-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬옥시-, C3-C8-시클로알킬옥시-, 아릴- 또는 페닐-C1-C6-알킬이며, 2 개의 R5라디칼은 서로 독립적으로 H, CH3또는 C2H5이며, R2는 상기에 나타낸 의미를 가짐), R6OOC-C1-C6-알킬, R6R7N(O)C-C1-C6-알킬-, 또는 R6R7N-C2-C6-알킬 (여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이거나, 또는 R1이 R6R7N(O)C-C1-C6-알킬이면, R6및 R7은 함께 C4-C6-알킬렌쇄를 형성함)임}이거나, 또는
    A는 C1-C4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, HO3S-(CH2)4-6-, 5-테트라졸릴-(CH2)1-6-, C1-C4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S-(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-, 또는 HO-(CH2)2-6-이며,
    B는이며,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    R8은 H-, R10OOC- (이 중에서, R10= C1-16-알킬-, 페닐-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-C1-C4-알킬-), R11C(O)-O-CH2-, 또는 R11C(O)-O-CH(CH3)- (이 중에서, R11은 C1-C4-알킬-, 페닐-, 벤질-, C3-C8-시클로알킬- 또는 시클로헥실-CH2-임)이며,
    R9는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 C1-4-알킬 라디칼을 지닐 수 있는 C3-8-시클로알킬-이며,
    D는이며,
    G는 -H, -OH, -OR12(여기서, R12는 -C1-8-알킬, -C3-C8-시클로알킬, -C1-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -아릴 또는 -C1-C6-알킬페닐이고, 이들은 3 개 이하의 C1-C4-알킬, CF3, F, Cl 또는 C1-C4-알콕시 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이며,
    K는 H이거나, 또는
    G 및 K는 함께 -C(O)O-기를 형성하고,
    (i)D가 화학식 (II) 또는 (III)이고,G가 -H, -OH, 또는 -OR12(여기서, R12는 -C1-C8-알킬, -C1-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -아릴 또는 -C1-C6-알킬페닐이고, 이들은임의로 3 개 이하의 C1-C4-알킬, CF3, F, Cl 또는 C1-C4-알콕시 라디칼을 지닐 수 있음)이며, K가 H이거나, 또는 G 및 K가 함께 -C(O)O-기를 형성하면,
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, HO-CH2-CH2-, R2aR3aN(O)C-CH2-, R2R3N-O-CO-CH2- 또는 R2N(OH)-CO-CH2- {여기서, R2및 R3는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R2및 R3는 함께 C4-C6-알킬렌쇄를 형성하고; R2a는 H와 동일하며; R3a는 C5-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 벤질이고; R1은 C5-C16-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q=1-4), C10-트리시클로알킬-, C10-트리시클로알킬-CH2-, C3-C8-시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬- (여기서, 페닐환이 시클로알킬환에 융합될 수 있음), 피라닐-, 피페리디닐-, 또는 아릴- (여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼은 C1-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 C1-C4-알콕시 라디칼로부터 선택되는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이거나, 또는 R1은 5번 위치가 C1-C16-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸이거나, 또는 R1은 R4-C(O)O-C(R5)2-, R4-C(O)NR2-C(R5)2- (이 중에서, R4는 C1-C4-알킬-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬-, C3-C8-시클로알킬-,C1-C4-알킬옥시-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬옥시-, C3-C8-시클로알킬옥시-, 아릴- 또는 페닐-C1-C6-알킬이며, 2 개의 R5라디칼은 서로 독립적으로 H, CH3또는 C2H5이며, R2는 상기 나타낸 의미를 가짐), R6OOC-C1-C6-알킬-, R6R7N(O)C-C1-C6-알킬-, 또는 R6R7N-C2-C6-알킬- (여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이거나, 또는 R1이 R6R7N(O)C-C1-C6-알킬이면, R6및 R7은 함께 C4-C6-알킬렌쇄를 형성함)임}이거나, 또는
    A는 C1-C4-알킬-SO2-(CH2)2-6-, HO3S-(CH2)4-6-, 5-테트라졸릴-(CH2)1-6-, C1-C4-알킬-O-(CH2)2-6-, R2R3N-(CH2)2-6-, R2S-(CH2)2-6-, R2R3NSO2-(CH2)2-6-, 또는 HO-(CH2)2-6-이며,
    B는이며,
    p는 0, 1 또는 2이며,
    R8은 H-, R10OOC- (이 중에서, R10= C1-16-알킬-, 페닐-, C3-C8-시클로알킬-, 또는 페닐-C1-C4-알킬), R11C(O)-O-CH2- 또는 R11C(O)-O-CH(CH3)- (이 중에서, R11은C1-C4-알킬-, 페닐-, 벤질-, C3-C8-시클로알킬 또는 시클로헥실-CH2-임)이며,
    R9는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 C1-4-알킬 라디칼을 지닐 수 있는 C3-8-시클로알킬이거나, 또는
    (ii)D가 화학식 (II) 또는 (III)이고, G가 -OR12(여기서, R12는 -C5-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, -C1-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -아릴 또는 -C1-C6-알킬페닐이고, 이들은 임의로 3개 이하의 C1-C4-알킬, CF3, F, Cl 또는 C1-C4-알콕시 라디칼을 지닐 수 있음)이며, K가 H이거나, 또는 G 및 K는 함께 -C(O)O-기를 형성하면,
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, 또는 R2aR3aN(O)C-CH2- (여기서, R2a및 R3a는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R2a및 R3a는 함께 C4-C6-알킬렌쇄를 형성함)이며,
    R1은 H-, C1-C4-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬- (여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼은 C1-C4-알킬, CF3, F, Cl, NO2, HO 또는 C1-C4-알콕시 라디칼로부터 선택되는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이고,
    B, p 및 R8, R9, R10및 R11은 i)에서 나타낸 의미를 가진다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, 또는 R1OOC-CH(CH3)-이며,
    R1은 C5-C16-알킬-, H3C-[O-CH2-CH2]q(q=1-4), C10-트리시클로알킬-, C10-트리시클로알킬-CH2-, C3-C8-시클로알킬-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬 (여기서, 페닐환이 시클로알킬환에 융합될 수 있음), 피라닐-, 또는 피페리디닐- (여기서, H를 제외한 언급된 모든 라디칼은 CH3, CF3, F, Cl, HO 또는 메톡시 라디칼로부터 선택되는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이거나, 또는
    R1은 5번 위치가 C1-C3-알킬 또는 아릴로 치환될 수 있는 (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸이거나, 또는
    R1은 R4-C(O)O-C(R5)2- (여기서, R4는 C1-C4-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C1-C4-알킬옥시-, C3-C8-시클로알킬-C1-C3-알킬옥시-, C3-C8-시클로알킬옥시 또는 아릴이며, 2 개의 R5라디칼은 서로 독립적으로 H, CH3또는 C2H5임), R6OOC-C1-C6-알킬-, R6R7N(O)C-C1-C6-알킬, 또는 R6R7N-C2-C6-알킬 (여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 H또는 C1-C6-알킬이거나, 또는 R1이 R6R7N(O)C-C1-C6-알킬이면, R6및 R7은 함께 C4-C6-알킬렌쇄를 형성함)이며,
    B는이며,
    p는 0 또는 1이며,
    R8은 H- 또는 R10OOC- (여기서, R10= C1-8-알킬, 페닐-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-C1-C4-알킬)이며,
    R9는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 C1-4-알킬 라디칼을 지닐 수 있는 C3-8-시클로알킬이며,
    D는 화학식 (II)이며,
    G는 -H, -OH 또는 -O-C1-C8-알킬이며,
    K는 H이거나, 또는
    G 및 K는 함께 -C(O)O-기를 형성하는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, 또는 R2aR3aN(O)C-CH2- (여기서, R2a및 R3a는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R2a및 R3a는 함께 C4-C6-알킬렌쇄를 형성함)이며,
    R1은 H-, C1-C4-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬 (여기서, H를 제외한 모든 언급된 라디칼은 CH3, CF3, F, Cl, HO 또는 메톡시 라디칼로부터 선택되는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이며,
    B는이며,
    p는 0 또는 1이며,
    R8은 H- 또는 R10OOC (여기서, R10= C1-16-알킬-, 페닐-, C3-C8-시클로알킬-, 또는 벤질)이며,
    R9는 ii)에서 나타낸 의미를 가지며,
    D는 화학식 (II)이며,
    G는 -OR12(여기서, R12는 -C5-C8-알킬, -C3-C8-시클로알킬, -C1-C3-알킬-C3-C8-시클로알킬, -아릴 또는 -C1-C6-알킬페닐이고, 이들은 임의로 3 개 이하의 CH3-, CF3-, F-, Cl 또는 메톡시 라디칼을 지닐 수 있음)이며,
    K는 H이거나, 또는
    G 및 K는 함께 -C(O)O-기를 형성하는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    A는 R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, 또는 R1OOC-CH(CH3)-이며,
    R1은 C5-C10-알킬, C4-C7-시클로알킬, 또는 C4-C7-시클로알킬-CH2- (여기서, 언급된 모든 라디칼은 CH3- 및 메톡시-로부터 선택되는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 라디칼을 임의로 지닐 수 있음)이며,
    B는이며,
    p는 0 또는 1이며
    R8은 H-이며,
    R9는 4 개 이하의 동일 또는 상이한 메틸 또는 에틸 라디칼을 지닐 수 있는 C4-7-시클로알킬이며,
    D는 아래 화학식 II의 화합물이며,
    <화학식 II>
    G는 -OH이며,
    K는 H인 화합물.
  5. 하기의 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 배위 이성질체, 호변 이성질체 및생리적으로 허용가능한 산과의 염.
  6. 통상의 비히클 및 부형제 외에도 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 트롬빈 의존성 혈전색전증의 치료 및 예방용 약물을 제조하기 위한 용도.
  8. - 병리학적 기전이 직접 또는 간접적으로 트롬빈의 단백분해 작용에 기초한 질병,
    - 병리학적 기전이 수용체 및 신호 전달의 트롬빈 의존성 활성화에 기초한 질병,
    - 인체 세포에서의 유전자 발현의 자극 또는 억제에 의해 수반되는 질병,
    - 트롬빈의 분열촉진성 작용에 기초한 질병,
    - 상피 세포에서의 트롬빈 의존성 수축성 및 투과성 변화에 기초한 질병,
    - 트롬빈 의존성 혈전색전증,
    - 파종성 혈관내 응고증 (DIC),
    - 혈전용해제와의 병용요법의 경우에서의 재폐쇄, 및 재관류 시간의 감소,
    - PTCA 후의 조기 재폐쇄 및 후기 재발협착증의 발생,
    - 평활근 세포의 트롬빈 의존성 증식,
    - CNS에서의 활성 트롬빈의 축척, 및
    - 종양 성장 및 종양 세포의 부착 및 전이
    의 치료 및 예방용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 경구 또는 비경구 투여용 약물을 제조하기 위한 프로드럭으로서의 용도.
  10. 약리적으로 활성인 화합물과 비교하여, 위장관에서의 흡수가 개선되거나, 용량 범위에 걸친 혈장 농도 시간 프로파일의 진폭이 좁아지거나, 또는 활성 화합물의 작용 시간이 증가된 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
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