CN1349526A - 凝血酶抑制剂的前药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的前药,其含义如说明书所示。描述了这样的药理学活性杂环脒的前药,在体内由它产生作为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶,尤其是凝血酶的竞争性抑制剂的化合物,其制备方法及其作为药物的用途。

Description

凝血酶抑制剂的前药
本发明涉及药理学活性杂环脒的前药，在体内由它产生的作为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，尤其是凝血酶的竞争性抑制剂的化合物，其制备方法及其作为药物的用途。本发明还涉及含活性化合物的前药成分的药物组合物，以及这些化合物作为凝血酶抑制剂、抗凝剂和抗炎剂的用途。
凝血酶属于丝氨酸蛋白酶并作为末端酶在凝血链锁反应中起核心作用。内源性和外源性凝血链锁反应都通过多个增强步骤导致由凝血酶原产生凝血酶。然后血纤蛋白原被凝血酶催化裂解为血纤蛋白，引发凝血和血小板凝集，其本身由于血小板因子3和凝血因子XIII的结合以及一整系列的高活性介体而增强了凝血酶的形成。
在动脉白血栓和静脉红血栓的形成过程中，凝血酶的形成和作用是关键所在，因此它是药物作用的潜在有效部位。与肝素相反，凝血酶抑制剂能独立于辅因子，同时彻底抑制游离凝血酶和结合在血小板上的凝酶的作用。它们能防止经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)和细胞溶解后在急性阶段的血栓栓塞，并作为体外循环(心肺，血透析)的抗凝剂。它们一般还可用于预防血栓形成，例如在外科手术后。
已知，合成精氨酸衍生物通过与蛋白酶凝血酶的活性丝氨酸残基相互作用而影响凝血酶的酶活性。基于Phe-Pro-Arg(其N末端氨基酸是D形式)的肽被证明是特别有利的。D-Phe-Pro-Arg-异丙基酯被描述为一种竞争性凝血酶抑制剂(C.Mattson等，FoliaHaematol，109(1983)43-51)。
WO94/29336、EP0601459、WO95/23609、EP0672658、WO97/23499、WO98/06740和WO95/35309代表了进一步发展，其中胍基丁胺被芳基脒残基代替。
尽管这些化合物具有显著的抗血栓形成的作用，但在口服或肠胃外给药后其药物动力学性质有待改善。
特别地，以下的药物动力学性质的影响是期望的：
I、改善胃肠道的吸收以获得高生物利用率
II、通过恒定吸收的方式使生物利用率的个体间和个体内差异最小。
III、获得随时间变化尽可能保持恒定的与治疗相关的活性水平。关于治疗广度，有必要使血浆浓度尽可能随时间变化而保持恒定，因为太大的变化会导致不良的副作用。如果该活性化合物的血浆浓度太高，预期会出血；如果该浓度太低，则血栓形成的风险增大。
IV、延长该活性化合物的作用持续时间。活性化合物理解为与必须首先代谢转化为活性化合物的物质(前药)相比较的药理学活性物质(药物)。
V、减少胰蛋白酶的抑制作用：由于前药对消化酶胰蛋白酶的作用明显地较小，该前药的预期的副作用越小。
前药相对于药物的进一步的优点在于药物的高局部浓度不会在靶部位以外发生。而且使具有较小选择性的药物的副作用最小化，例如，在胃肠道中，如果药物必须在胃肠道通过之后或期间通过代谢而形成，则不会进一步抑制丝氨酸蛋白酶。
本发明的目的在于通过适宜的前药，改善尤其在WO95/35309和WO96/25426中提到的凝血酶抑制剂的药物动力学性质。
本发明涉及式I的化合物：
Figure A0080700900121
其中A、B、D、G和K具有以下含义：
A为R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、HO-CH2-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立地是H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，或苄基，或者R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链，
其中：
R1为H-、C1-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C10-三环烷基-、C10-三环烷基-CH2-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，其中，苯环可以稠合到环烷基环，吡喃基-、哌啶基-、芳基-或苯基-C1-C3-烷基-，其中，除了H，所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团；或者
R1为2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基-，它可以在5-位被C1-C16-烷基或芳基取代；或者
R1为：R4-C(O)O-C(R5)2-，R4-C(O)NR2-C(R5)2-，其中R4可以是C1-C4-烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、C3-C8-环烷基-、C1-C4-烷氧基-、C3-C8环烷基-C1-C3-烷氧基-、C3-C8-环烷氧基-、芳基-或苯基-C1-C6-烷基-  两个R5基团相互独立地是H、CH3或C2H5，而R2具有以上所示的含义，
R6OOC-C1-C6-烷基-，R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6R7N-C2-C6-烷基-，其中R6和R7相互独立地是H或C1-C6-烷基-，或者
如果R1为R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6和R7共同形成C4-C6-亚烷基链，
或者A为：
C1-C4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)4-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-C4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S-(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-，
B为：
Figure A0080700900131
p为0、1、2
R8为H-、R10OOC-，其中R10＝C1-16-烷基-、苯基-、C3-C8-环烷基-、苯基-C1-C4-烷基-、R11C(O)-O-CH2-、R11C(O)-O-CH(CH3)-、其中，R11可以是C1-C4-烷基-、苯基-、苄基-、C3-C8-环烷基-或环己基-CH2-，
R9为C3-8-环烷基-，它可以携带至多四个相同或不同的C1-4-烷基。
D为：
G为：-H、-OH、-OR12，
其中，
R12为：-C1-8-烷基、-C3-C8-环烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它们任选携带至多三个C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、或C1-C4-烷氧基；
K为：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基团，
它们的构型异构体、互变体和它们与生理学上可耐受的酸的盐，其中适用以下规则：
(i)
如果G＝-H、-OH、-OR12，其中
R12为：-C1-C8-烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它任选携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl或C1-C4-烷氧基的基团，
K为：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基团，然后A和B具有以下含义：
A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、HO-CH2-CH2-、R2aR3aN(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立地是H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或苄基，或R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链，R2a等于H而R3a为C5-C8-烷基、C3-C8-环烷基或苄基；
其中，
R1为：C5-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C10-三环烷基-、C10-三环烷基-CH2-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，其中苯环可以稠合到环烷基环，吡喃基-、哌啶基-或芳基-，其中，除了H，所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团；或者
R1为2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基-，它可以在5-位被C1-C16-烷基或芳基取代；或者
R1为：R4-C(O)O-C(R5)2-，R4-C(O)NR2-C(R5)2-，其中R4可以是C1-C4-烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、C3-C8-环烷基-、C1-C4-烷氧基-、C3-C8环烷基-C1-C3-烷氧基-、C3-C8-环烷氧基-、芳基-或苯基-C1-C6-烷基-、两个R5基团相互独立地是H、CH3或C2H5，而R2具有以上所示的含义，
R6OOC-C1-C6-烷基-，R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6R7N-C2-C6-烷基-，其中R6和R7相互独立地是H或C1-C6-烷基，或者
如果R1为R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6和R7共同形成C4-C6-亚烷基链；
或者A为：
C1-C4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)4-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-C4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S-(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-，
B为：
Figure A0080700900151
p为0、1、2
R8为H-、R10OOC-，其中R10＝C1-16-烷基-、苯基-、C3-C8-环烷基-、苯基-C1-C4-烷基-、R11C(O)-O-CH2-、R11C(O)-O-CH(CH3)-、其中，R11可以是C1-C4-烷基-、苯基-、苄基-、C3-C8-环烷基-或环己基-CH2-，
R9为C3-8-环烷基-，它可以携带至多四个相同或不同的C1-4-烷基。
ia)
优选i)中的式I的化合物，其中A、B、D、G和K具有以下含义：
A为R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-
其中，
R1为：C5-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C10-三环烷基-、C10-三环烷基-CH2-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，其中苯环可以稠合到环烷基环，吡喃基-或哌啶基-，其中，除了H，所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自CH3、CF3、F、Cl、HO或甲氧基的基团；或者
R1为2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基-，它可以在5-位被C1-C3-烷基或芳基取代，或者
R1为：R4-C(O)O-C(R5)2-，其中R4可以是C1-C4-烷基-、C3-C8-环烷基-、C1-C4-烷氧基-、C3-C8环烷基-C1-C3-烷氧基-、C3-C8-环烷氧基-或芳基-，两个R5基团相互独立地是H、CH3或C2H5，R6OOC-C1-C6-烷基-，R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6R7N-C2-C6-烷基-，其中R6和R7相互独立地是H或C1-C6-烷基-，或者
如果R1为R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6和R7共同形成C4-C6-亚烷基链，
B为：
Figure A0080700900161
p为0、1，
R8为H-、R10OOC-，而R10＝C1-8-烷基-、苯基-、C3-C8环烷基-、苯基-C1-C4-烷基-，
R9为C3-C8-环烷基-，它可携带至多4个相同或不同的C1-4烷基-，
D＝(II)
而G＝-H、-OH、-O-C1-8-烷基-，
K为：H
或者G和K共同形成-C(O)O-基团。
(ii)
如果G＝-OR12，其中
R12为：-C5-C8-烷基、-C3-C8-环烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它任选携带至多3个C1-C4-烷基、CF3、F、Cl或C1-C4-烷氧基，
K为：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基团，然后A和B具有以下含义：
A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R2aR3aN(O)C-CH2-，其中R2a和R3a相互独立地是H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或苄基，或R2a和R3a共同形成C4-C6-亚烷基链，
其中，
R1为：H-、C1-C4-烷基-或苯基-C1-C4-烷基-，其中除了H以外，所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，
B、p和R8、R9、R10与R11具有在i)中所表示的含义。
iia)
优选ii)中式I的化合物，其中A、B、D、G和K具有以下含义：
A为：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R2aR3aN(O)C-CH2-，其中R2a和R3a相互独立地是H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或苄基，或者R2a和R3a共同形成C4-C6-亚烷基链，
其中，
R1为：H-、C1-C4-烷基-或苯基-C1-C4-烷基-，其中除了H以外，所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自CH3、CF3、F、Cl、HO或甲氧基的基团，
P为0，1，
B为：
p为0、1
R8为H-、R10OOC-，而R10＝C1-16-烷基-、苯基-、C3-C8-环烷基-、苄基-，而R9具有在i)中所示的含义。
D＝(II)
G＝-OR12，
其中，
R12为：-C5-C8-烷基、-C3-C8-环烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它任选携带至多3个CH3-、CF3-、F-、Cl-、或甲氧基，
K为：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基团，
特别优选式I的前药，其中A、B、D、G和K具有以下含义：
A为：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-，
其中，
R1为：C5-C10-烷基-、C4-C7-环烷基-、C4-C7-环烷基-CH2-，其中所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自CH3-和甲氧基的基团。
B为
p为0、1，
R8为H-，
R9为C4-7-环烷基-，它可携带至多4个相同或不同的甲基或乙基，
D为：
G为：-OH，
K为：H。
上述的化合物属于三组物质：
·第一组包括本身仅有可忽略的抗血栓形成作用，但它在有机体内转化为相应的活性物质(G等于H)的凝血酶抑制剂的前药(如G等于-OH、-OR12)。这些化合物包含在所有的权利要求中。这些前药的优点在于其在有机体内改善的药物动力学和药效学表现。G为-OH、-OR12，同时A为R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-等的化合物为双前药，它在有机体内通过转化两种前药基团而被转化为相应的药物(G等于-H，A等于HOOC-CH2-等)。
·第二组包括作为前药已具有凝血酶抑制作用的凝血酶抑制剂的前药(如A等于R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-等，同时G等于-H)。它在有机体中形成的有效物质(药物；A等于HOOC-CH2-、HOOC-CH2-CH2-、HOOC-CH(CH3)-等，G等于-H)也表现出凝血酶抑制作用。这些是权利要求1(i)、2和5中的部分化合物。这些前药的优点在于它们在有机体中改善的药物动力学和药效学表现。
·第三组包括本身表现出抗凝血酶作用的凝血酶抑制剂(如A等于C1-4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3-S-(CH2)2-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-，R2S-(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-，同时G等于-H)。这些化合物包含在权利要求1(i)中。
以下的化合物，其构型异构体、互变体及其与生理学上耐受的酸的盐是本发明的进一步的主题。HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoH3CO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoEtO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-piconPrO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoiPrO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-piconBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoiBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picotBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoBnO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoHOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoH3CO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoEtO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-piconPrO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoiPrO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-piconBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoiBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am(OH)]-picotBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoH3CO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoEtO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-piconPrO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoiPrO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-piconBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoiBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picotBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoH3CO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoEtO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-piconPrO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-piconBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoiBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picotBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoHOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(O-Allyl)]-picoH3CO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OCH3)]-picoiPrO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OCH3)]-pico
特别优选以下物质：
1. CH3-(CH2)15O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
2. CH3-(CH2)10O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
3. Piperidin-1-yl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
4. Piperidin-4-yl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
5. Decalinyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
6. tBu-cHexyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
7. Ada-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
8. 4-tBu-cHexyl-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
9. cHept-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
10. 3，3，5，5-TetraMe-cHex-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
11. 4-Pyranyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
12. 2，4-DiMe-3-Pentyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
13. 1-Me-cPentyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
14. a，a-Di-cHex-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
15. tBu-N-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
16. nHex-N-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
17. HO-NH-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
18. cPent-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
19. cHex-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
20. cHex-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
21. iPr-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
22. CH3-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
23. H2N-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
24. c(CH2)5H-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
25. N-Me-4-Pip-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
26. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
27. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
28. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
29. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
30. Cyclopropylmethyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
31. 1，3-Dioxol-2-on-4-enyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
32. Cyclopropylmethyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
33. 1，3-Dioxol-2-on-4-enyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
34. Cyclopropylmethyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
35. 1，3-Dioxol-2-on-4-enyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
36. Cyclopropylmethyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
37. 1，3-Dioxol-2-on-4-enyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
38. CH3-(CH2)15O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
39. CH3-(CH2)10O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
40. Piperidin-1-yl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
41. Piperidin-4-yl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
42. Decalinyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
43. tBu-cHexyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
44. Ada-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
45. 4-tBu-cHexyl-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
46. cHept-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
47. 3，3，5，5-TetraMe-cHex-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
48. 4-Pyranyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
49. 2，4-DiMe-3-Pentyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
50. 1-Me-cPentyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
51. a，a-Di-cHex-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
52. tBu-N-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
53. nHex-N-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
54. HO-NH-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
55. cPent-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
56. cHex-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
57. cHex-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
58. iPr-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
59. CH3-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
60. H2N-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
61. c(CH2)5N-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
62. N-Me-4-Pip-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
63. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
64. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
65. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
66. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
67. nOctO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
68. cHex-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
69. neoPentO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
70. CH3-O(CH2)2O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
71. CH3-[O(CH2)2]2O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
72. cHex-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
73. cOctO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
74. 4-Me-cHexyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
75. nHexO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
76. cPentO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
77. 4-MeO-cHexyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
78. 2，3-DiMe-2-Bu-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
79. 2-Me-1，3-Dioxan-5-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
80. 2，4-DiMe-3-Pent-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
81. 2-Indan-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
82. 2，6-DiMe-4-Hept-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
83. Pyrr-N-CO-(CH2)3-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
84. cHex-N-CO-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
85. CH3-(CH2)15O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
86. CH3-(CH2)10O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
87. Piperidin-1-yl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
88. Piperidin-4-yl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
89. Decalinyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
90. tBu-cHexyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
91. Ada-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
92. 4-tBu-cHexyl-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
93. cHept-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
94. 3，3，5，5-TetraMe-cHex-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
95. 4-Pyranyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
96. 2，4-DiMe-3-Pentyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
97. 1-Me-cPentyl-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
98. a，a-Di-cHex-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
99. tBu-N-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
100. nHex-N-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
101. HO-NH-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
102. cPent-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
103. cHex-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
104. cHex-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
105. iPr-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
106. CH3-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
107. H2N-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
108. c(CH2)5N-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
109. N-Me-4-Pip-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
110. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
111. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
112. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
113. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
114. CH3-(CH2)15O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
115. CH3-(CH2)10O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
116. Piperidin-1-yl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
117. Piperidin-4-yl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
118. Decalinyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
119. tBu-cHexyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
120. Ada-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
121. 4-tBu-cHexyl-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
122. cHept-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
123. 3，3，5，5-TetraMe-cHex-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
124. 4-Pyranyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
125. 2，4-DiMe-3-Pentyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
126. 1-Me-cPentyl-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
127. a，a-Di-cHex-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
128. tBu-N-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
129. nHex-N-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
130. HO-NH-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
131. cPent-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
132. cHex-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
133. cHex-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
134. iPr-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
135. CH3-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
136. H2N-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
137. c(CH2)5N-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
138. N-Me-4-Pip-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
139. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
140. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
141. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
142. (CH3)3C-CO2-CH2-O-OC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
143. cHN4C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
144. cHN4C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
145. NH2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
146. NH2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
147. NH2-CH2-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
148. (CH3)2N-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
149. (CH3)2N-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
150. (CH3)2N-CH2-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
151. CH3-NH-SO2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
152. CH3-NH-SO2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
153. CH3-NH-SO2-CH2-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
154. H2N-SO2-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
155. H2N-SO2-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
156. H2N-SO2-CH2-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-3-[6-am-(OH)]-pico
157. HO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(-COO-)]-pico
158. MeO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(-COO-)]-pico
159. HO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(-COO-)]-pico
160. MeO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(-COO-)]-pico
161. EtO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(-COO-)]-pico
162. cHexO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(-COO-)]-pico
缩略词表：Adaala                  金刚烷基丙氨酸Adagly：                金刚烷基甘氨酸AIBN：                  偶氮二异丁腈Ac：                    乙酰基Ala：                   丙氨酸am：                    脒基Asp：                   天冬氨酸Aze：                   氮杂环丁烷羧酸Bn：                    苄基Boc：                   叔丁氧羰基Bu：                    丁基Cbz：                   苄氧羰基Cha：                   环己基丙氨酸Chea：                  环庚基丙氨酸Cheg：                  环庚基甘氨酸Chg：                  环己基甘氨酸Cog：                  环辛基甘氨酸Cpa：                  环戊基丙氨酸Cpg：                  环戊基甘氨酸DC：                   薄层色谱DCC：                  二环己基碳二亚胺Dch：                  二环己基丙氨酸Dcha：                 二环己基胺DCM：                  二氯甲烷Dep：                  4，5-脱氢-2-哌啶酸DMF：                  二甲基甲酰胺DIPEA：                二异丙基乙胺Et：                   乙基Eq：                   等量Gly：                  甘氨酸ham：                  羟基脒基HOSucc：               羟基琥珀酰亚胺HPLC：                 高效液相色谱iPr：                  异丙基Lsg：                  溶液Me：                   甲基bb-Me2Cha：            2-氨基-3-环己基-3-甲基丁酸或
                   bb-二甲基环己基丙氨酸4-MeCha：              (4-甲基-1-环己基)丙氨酸g-MeCha：              (1-甲基-1-环己基)丙氨酸3，3-Me2Cha：         (3，3-二甲基-1-环己基)丙氨酸4-MeChg：              (4-甲基-1-环己基)甘氨酸3，3-Me2Chg：         (3，3-二甲基-1-环己基)甘氨酸MPLC：                 中压液相色谱MTBE：                 甲基叔丁基醚NBS：                  N-溴代琥珀酰亚胺Nog：                  降冰片基甘氨酸Oxaz：                 噁唑Ph：                   苯基Phe：                  苯丙氨酸Pic：                  2-哌啶酸pico：                 吡啶甲基PPA：                  丙基膦酸酐Pro：                  脯氨酸Py：                   吡啶Pyr：                  3，4-脱氢脯氨酸Pyraz：                吡唑Pyrr：                 吡咯RT：                   室温RP-18                  反相C-18t：                    叔tBu：                  叔丁基tert：                 叔TBAB：                 四丁基溴化胺TEA：                  三乙胺TFA：                  三氟乙酸TFAA：                 三氟乙酸肝thiaz：                噻唑thioph：               噻吩TOTU：                 氟硼酸O-[氰基-乙氧羰基亚甲
                   基)氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓Z：                    苄氧羰基nPent：                正戊基neoPent：              新戊基(2，2-二甲基-1-丙基)nHex：                 正己基cHex：                 环己基c-Pent                 环戊基cHN4C-                四唑基-(3-四唑基-或5-四唑基)C(CH2)5N-            N-哌啶基nOct                         正辛基O-p-Me-Bn：                  对甲苄氧基-N-Me-4-Pip-OH                N-甲基-4-哌啶基醇MeO-tetraethoxy：            四甘醇基单甲醚CH3-(CH2)15O：            十六烷氧基CH3-(CH2)10O：            十一烷氧基4-Pip-O：                    4-哌啶氧基1-Pip-O：                    1-哌啶氧基tBu-cHexyl-O：               4-叔丁基环己氧基Ada-CH2-O：                 1-金刚烷基甲氧基4-tBu-cHexyl-CH2-O：        4-叔丁基环己基甲氧基cHept-O：                    环庚氧基3，3，5，5-TetraMe-cHex-O    3，3，5，5-四甲基环己氧基4-pyranyl-O：                4-吡喃氧基nPrO：                       正丙氧基nBu-O：                      正丁氧基iBu-O：                      叔丁氧基2，4-DiMe-3-Pentyl-O：       1-异丙基-2-甲基丙氧基1-Me-cPentyl-O：             1-甲基-环戊氧基a，a-Di-cHex-CH2-O：        二环己基甲氧基tBu-N：                      叔丁氨基nHex-N：                     正己氨基H2N-3-[6-am-(-COO-)]-pico：3-[5-(氨甲基)-2-吡啶基]-1，2，4-噁
                         二唑-5-酮H2N-3-[6-am-(OH)]-pico：   5-(氨甲基)-N’-羟基-2-吡啶-甲酰亚
                         胺酰胺(carboximidamid)
在说明书和权利要求书中，以下的定义适用于各取代基：
术语“环烷基”本身或作为其它取代基的一部分，包括饱和的，含有所示的碳原子数，并且其中至多有两个CH2基团被氧、硫或氮原子替代的环烃基。C3-8-环烷基指具有3-8个碳原子的饱和脂族环，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、环己基亚甲基、环庚基或环辛基、吡咯烷、哌啶、吗啉。优选纯碳环。
术语“烷基”本身或作为其它取代基的一部分，指直链或支链的，具有在每种情况下所定义长度的烷基链基，它可以是饱和或不饱和的，并且其中至多有5个CH2基团被氧、硫或氮原子取代。在这种情况下，杂原子彼此被至少两个碳原子分离开。因此，C1-4烷基例如为：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基、1-丁-2-烯基、2-丁基，C1-6-烷基例如为C1-4-烷基、戊基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、4-甲基-1-戊基或3，3-二甲基丁基，C1-8-烷基，除C1-4-烷基所示的基团之外，还例如为C1-6-烷基、庚基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基或辛基。优选不具有杂原子的饱和烷基链。
术语“烷氧基”本身或作为其它取代基的一部分，指直链或支链的，具有在每种情况下所定义长度的烷基链基，它可以是饱和或不饱和的，并且通过氧原子结合到各自的母体化合物上。因此，C1-4-烷氧基例如为甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基。
术语“芳基”本身或作为其它取代基的一部分，包括单-、双-或三环芳香烃基，如苯基、萘基、四氢萘基、茚基、芴基、2，3-二氢化茚基、蒽基、菲基。
式I的化合物可以本身或以其与生理学上耐受的酸的盐的形式存在。该类型的酸的实例为：盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、醋酸、甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、羟基琥珀酸、硫酸、戊二酸、天冬氨酸、丙酮酸、苯甲酸、葡糖醛酸、草酸、抗坏血酸和乙酰甘氨酸。
式I的新化合物可以用于以下适应症：
-病理机制为直接或间接基于凝血酶的蛋白水解作用的疾病；
-病理机制基于凝血酶依赖性受体的活化和信息传导的疾病；
-伴随体细胞中基因表达的刺激(例如，由PAI-1、PDGF(血小板衍生生长因子)、P-选择蛋白、ICAM-1、组织因子)或抑制(例如，在平滑肌细胞中NO合成)的疾病；
-基于凝血酶的致有丝分裂作用的疾病；
-基于上皮细胞(如血管内皮细胞)的凝血酶依赖性收缩性和渗透性的变化的疾病；
-凝血酶依赖性血栓栓塞如深层静脉栓塞、肺栓塞、心肌或或脑梗塞、动脉原纤维形成、旁路闭塞；
-弥漫性血管内凝血(DIC)；
-用血栓溶解剂如链激酶、尿激酶、尿激酶原、t-PA、APSAC、得自动物唾液腺的纤维蛋白溶酶原活化剂以及所有这些物质的重组和变异形式进行联合药物治疗时，为了降低再灌注的时间，以及再闭塞；
-PTCA后早期再闭塞和晚期再狭窄的出现；
-平滑肌细胞的凝血酶依赖性增殖；
-在CNS中活性凝血酶的蓄积(如在早老性痴呆中)；
-肿瘤生长及防止肿瘤细胞的粘着和转移。
这些新化合物特别用于治疗和预防凝血酶依赖性血栓栓塞如深度静脉血栓形成、肺栓塞、心肌或脑梗塞和不稳性心绞痛，还可治疗弥漫性血管内凝血(DIC)。它们还适合与溶解血栓药如链激酶、尿激酶、尿激酶原、t-PA、APSAC和其它纤维蛋白溶酶原活化剂联合治疗，来缩短再灌注时间和延长再闭塞时间。
进一步优选的使用范围是预防在经皮经腔(transluminaler)冠状血管成形术之后凝血酶依赖性早期再闭塞和晚期再狭窄，预防凝血酶诱发的平滑肌细胞增生，预防CNS中活性凝血酶的蓄积(例如在早老性痴呆疾病中)、肿瘤控制和预防导致肿瘤细胞粘连和转移的机理。
该新化合物可以进一步用于病理学机理直接或间接基于激肽原酶，特别是激肽释放酶的蛋白水解作用的病症，如炎症如哮喘、胰腺炎、鼻炎、关节炎、荨麻疹和其它内部炎症。
本发明的化合物可以以常规的方式口服。还可以采用蒸汽或喷雾通过鼻咽腔进行给药。
剂量取决于患者的年龄、症状和体重以及给药的方式。一般来说，每人的活性物质的日剂量为，口服给药约10-2000mg。此剂量可每天以2至4个单剂量形式使用或以缓释形式给药一次。
该新化合物可以常规的给药剂型以固体或液体的形式使用，如片剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖衣丸、溶液或喷雾剂。这些剂型以常规的方式制备。在这种情况下，这些活性化合物可以与常规的药学助剂如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂和/或抛射剂(cf.H.Sucker等人：PharmazeutischeTechnologie[制药技术]，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)一起加工。通常得到的给药剂型含0.1-99％重量的活性化合物。
实验部分
药理学试验
口服药物的胃肠道(GIT)吸收率是该药物的一个重要的生物利用率因素。高生物利用率的先决条件是良好的吸收率。
已有大量的体外模型用于研究肠内吸收。因此，通常使用人结肠腺癌细胞系HT-29、Caco-2和T84用于研究各种肠内转运过程(Madara等，Am.J.Physiol.1988，254：G416-G423；K.L.Audus等，Pharm.Res.1990，7，435-451)。IEC-18细胞系被证实是研究亲水物质通过肠膜的渗透性的合适模型(Ma等，J.Lab.Clin.Med.1992；Duizer等，J.Contr.Rel.1997)。
为进行转运实验(Materials，Methods：see R.T.Borchardt，P.L.Smith，G.Wilson，Models for Assessing Drug Absorptionand Metabolism，lst Edition，Plenum Press New York and London，1996，Chapter2)，在Transwell聚碳酸酯膜上培养细胞17-24天。排列实验隔室以使膜分隔尖端隔室和基底外侧隔室。测定取决于pH梯度，例如尖端(pH6.0)，基底外侧(pH8.0)，从尖端侧经细胞层到基底外侧的试验物质的转运。
在用试验物质温育该细胞以后，在特定的时间间隔(如24小时)之后从尖顶和基底外侧移出试样。采用HPLC(对比保留时间)和HPLC-MS(阐明代谢产物)分析测定在两个隔室的每一个中所用试验物质和可能的代谢产物的含量。计算转运率。
借助这些试验得到的值，可以将试验物质分成以下种类：
+++：非常良好的转运
++ ：良好的转运
+  ：中等的转运
○ ：不良的转运
在下表中，将所选择的实施例分成所述种类。实施例序号                        转运01                                ++03                                ++05                                +++07                                +14                                +++15                                +++31                                ○32                                +
在大鼠体内的药物动力学和凝固参数
将试验物质溶于等渗盐水溶液中，然后立即对清醒的SpragueDawley大鼠给药。静脉药团注射至尾静脉时的给药体积为1ml/kg，而对于管饲法经口给药，则为10ml/kg。如果没有另外指出，在口服21.5mg.kg-1或静脉内给予1.0mg.kg-1的试验物质或相应的赋形剂(对照)的1小时以后进行取血。在取血的5分钟之前，通过i.p.给予处在生理盐水溶液中的25％浓度的乌拉坦溶液(剂量1g.kg-1i.p.)将动物麻醉。分离出颈动脉，插入导管并将血样(2ml)取至柠檬酸化管内(1.5份的柠檬酸盐和8.5份的血液)。在取样以后立即测定全血中ecarin凝固时间(ECT)。离心制备血浆以后，采用血凝度计测定血浆凝血酶时间和活化的部分凝血激酶时间(APTT)。
凝固参数：
Ecarin凝固时间(ECT)：在血凝度计(CL8，球型，Bender &Hobein，Munich，FRG)中在37℃下将100μl的柠檬酸盐血液温育2分钟。在加入100μl预热(37℃)的ecarin试剂(Pentapharm)之后，测定形成直至血纤蛋白凝块的时间。
活化的凝血激酶时间(APTT)：混合50μl柠檬酸盐血浆和50μl的PTT试剂(Pathrombin，Behring)，并在血凝度计(CL8，球型，Bender & Hobein，Munich，FRG)中在37℃下温育2分钟。在加入50μl预热(37℃)的氯化钙之后，测定直至形成血纤蛋白凝块的时间。
凝血酶时间(TT)：在血凝度计(CL-8，球型，Bender & Hobein，Munich，FRG)中在37℃下将100μl的柠檬酸盐处理的血浆温育2分钟。在加入100μl预热(37℃)的凝血酶试剂(Boehringer Mannheim)之后，测定直至形成血纤蛋白凝块的时间。
在狗体内的药物动力学和凝固参数
将受试物质溶于等渗生理盐水中，然后立刻施用于有意识的杂种狗。静脉药团注射的给药体积为0.1ml/kg，而对于管饲法的给药体积为1ml/kg。在静脉给药1.0mg/kg之前或之后的5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、300和360分钟(如果需要的话，还可以在给药后的420、480分钟和24小时)时刻，或者在口服给药4.64mg/kg之前或之后的10、20、30、60、120、180、240、300、360、480分钟和24小时时刻，取静脉血样(2ml)放入到柠檬酸化管内。取样后立即测定全血的ecarin凝固时间(ECT)。离心制备血浆后，采用凝固仪测定血浆凝血酶时间和活化部分凝血激酶时间(APTT)。
此外还测定抗-F IIa活性(ATU/ml)，并且通过生色(S-2238)凝血酶测定法，根据受试化合物血浆中的抗-F IIa活性，采用利用r水蛭素和受试物质的校准曲线测定受试物质的浓度。
试验物质的血浆浓度是计算药物动力学参数的基础，这些参数包括：最大血浆浓度时间(Tmax)、最大血浆浓度、血浆半衰期t0.5；曲线下面积(AUC)、受试物质的吸收部分(F)。
凝固参数：
ecarin时间(ECT)：将100μl柠檬酸盐处理过的血液在凝固仪(CL8，球型，Bender & Hobein，Munich，FRG)内于37℃下温育2分钟。加入100μl预热(37℃)ecarin试剂(Pentapharm)，测定直至形成血纤蛋白凝块的时间。
活化凝血激酶时间(APTT)：混合50μl柠檬酸盐处理过的血浆和50μl的PTT试剂(Pathrombin，Behring)，并在凝固仪(CL8，球型，Bender & Hobein，Munich，FRG)内于37℃下温育2分钟。加入50μl预热(37℃)的氯化钙后，测定直至形成血纤蛋白凝块的时间。
凝血酶时间(TT)：在血凝度计(CL8，球型，Bender & Hobein，Munich，FRG)中在37℃下将100μl的柠檬酸盐处理的血浆温育2分钟。在加入100μl预热(37℃)的凝血酶试剂(Boehringer Mannheim)之后，测定直至形成血纤蛋白凝块的时间。
由于前药在某些情况下是非常差的凝血酶抑制剂，通过测定凝固参数而直接测得所形成的活性化合物(药物)的比例。因此动力学包括前药的吸收、其代谢和排泄，以及转化成它的活性化合物及其代谢和排泄。
根据方案I-III制得式I的化合物。
构件A、B和D优选分别合成并以适当保护的形式使用(见方案I-III，使用与所用合成方法相容的每种情况下正交的保护基(P或P*))。
方案I
Figure A0080700900341
(P＝保护基，(P)＝保护基或H)
方案I描述了分子I的线性合成，该合成通过从P-D-L(L＝CONH2、CSNH2、CN)上除去保护性基团，将胺H-D-L偶联至N-保护氨基酸P-E-OH得到P-E-D-L，消除N-末端保护基得到H-E-D-L，偶联至N-末端保护的氨基酸P-B-OH得到P-B-E-D-L，除去保护基团P得到H-B-E-D-L，随后偶联或用无保护或保护的(P)-A-U构件(U＝离去基团)烷基化或用(P)-A’-U(U＝醛、酮)进行还原烷基化或者用适当的(P)-A”-C＝C-衍生物进行迈克尔加成反应得到(P)-A-B-E-D-L。如果L为酰胺官能团，则可以在每一种情况的保护阶段通过三氟乙酸酐的脱水作用而将它转化为对应的腈官能团。结构类型I的化合物的脒合成起始于对应的羧酰胺、腈、硫代羧酰胺和羟基脒，在许多专利申请中描述了该合成(例如，参见WO 95/35309，WO 96/17860，WO96/24609，WO 96/25426，WO 98/09950)。然后除去可能仍存在的保护基。
方案II
Figure A0080700900351
方案II描述了分子I的线性合成，该合成通过偶合、烷基化、还原胺化或迈克尔加成H-B-P至对应的适宜的无保护或保护的(P*)-A构件[(P*)-A-U(U＝离去基团)或(P*)-A’-U(U＝醛、酮)，或(P*)-A”-C＝C衍生物]得到(P*)-A-B-P。在消除C-末端保护基以得到(P*)-A-B-OH之后，与H-E-P偶合得到(P*)-A-B-E-P，再次除去C末端保护基得到(P*)-A-B-E-OH，与H-D-L*(L*＝CONH2、CSNH2、CN、C(＝NH)NH-R*；R*为氢原子或保护基)偶合得到(P*)-A-B-E-D-L*，与方案I类似地进行该中间产物的反应得到最终产物。羟基-、烷氧基-或芳氧基脒(G＝OH、OR)的合成是通过相应的腈或亚氨基硫酯盐与盐酸羟胺或O-取代的羟胺衍生物的反应进行的。然后通过酯交换或者从游离酸起始引入(P**)。为合成噁二唑酮(G和K共同形成COO-基团)，特别是三取代的1，2，4-噁二唑-5-酮，在加入碱(如NaOH、吡啶、叔胺)下，将对应的偕胺肟与碳酸衍生物如碳酰氯、二-和三光气、羰基二咪唑或氯甲酸酯反应(R.E.Bolton等Tetrahedron Lett.1995，36，4471；K.Rehse F.Brehme，Arch.Pharm.Med.Chem.1998，331，375)。
方案III
Figure A0080700900361
方案III描述了通过汇集合成制备化合物I的非常有效的途径。适当保护的构件(P*)-A-B-OH和H-E-D-L*互相偶合且所得中间体(P*)-A-B-E-D-L*类似于方案I和II反应得到终产物。
所用N-末端保护基为Boc、Cbz或Fmoc；C-末端保护基为甲基、叔丁基和苄基酯。脒保护基优选Boc和Cbz。如果该中间体含有烯属双键，则氢解除去的保护基不是合适的。
根据肽化学(参见M.Bodanszky，A.Bodanszky″The Practiceof Peptide Synthesis″，2nd Edition， Springer VerlagHeidelberg，1994)的标准条件进行所需的偶合反应和常规的保护基引入和消除反应。
Boc保护基用二噁烷/HCl、二乙醚/HCl、二氯甲烷/HCl或TFA/DCM消除，而Cbz保护基通过氢解或HF消除，而Fmoc保护基采用哌啶消除。酯官能团皂化在醇溶剂或二噁烷/水中用LiOH进行，叔丁酯的裂解采用TFA或二噁烷/HCl。
该反应通过DC检测，一般使用如下的展开剂：
A.              DCM/MeOH                  95∶5
B.              DCM/MeOH                  9∶1
C.              DCM/MeOH                  8∶2
D.              DCM/MeOH/50％HOAc         40∶10∶5
E.              DCM/MeOH/50％HOAc         35∶15∶5
F.              环己烷/EA                 1∶1
如果提及通过柱色谱分离，则该分离使用上述展开剂在硅胶上进行。
反相HPLC分离用乙腈/水和HOAc缓冲液进行。
可以通过以下方法制备起始化合物。
用于烷基化反应的构件A的例子为α-溴代乙酸叔丁酯、α-溴代乙酸金刚烷酯、b-溴代丙酸叔丁酯、α-溴代丙酸叔丁酯、α-溴代丁酸叔丁酯、α-溴代乙酸2，3-二甲基-2-丁酯、THP保护的溴代乙醇、N-叔丁基-α-溴乙酰胺和N，N-二乙基-α-溴乙酰胺。如果不能购买到所述叔丁基酯，可通过与G.Uray，W.Lindner，Tetrahedron，44，1988 4357-4362相似的方法制备。如果购买不到溴乙酸酯，可以利用溴乙酰溴与适宜的醇在加入碱吡啶下的反应来制备它。
B构件：
在文献中提供了很多的关于氨基酸一般的及特定的合成的可能性。特别是Houben-Weyl，E16d册/第一部分，406页往后提供了一个综述。
通常使用的原料为二苯酮亚胺乙酸乙酯、乙酰氨基丙二酸二乙酯和异腈乙酸乙酯。
各种甘氨酸和丙氨酸的衍生物，例如，由异腈乙酸乙酯和适当的酮或醛开始制备(见H.-J.Praetorius，J.Flossdorf，M.-R.KulaChem.Ber.1975，108，3079)。
环辛基甘氨酸、4-异丙基环已-1-基-丙氨酸、4-甲基环己-1-基丙氨酸和4-甲基环己-1-基甘氨酸的合成经相应的2-甲酰基氨基丙烯酸乙酯(U.Schoellkopf和R.Meyer，Liebigs Ann.Chem.1977，1174)由异氰基乙酸乙酯开始，采用各种羰基化合物如环辛烷酮、2-降冰片酮、1-甲酰基金刚烷、1-甲酰基-1-甲基环己烷、1-甲酰基-4-异丙基环己烷、1-甲酰基-4-甲基环己烷和4-甲基-环己烷酮，通过下面的一般方法进行：
2-甲酰基氨基丙烯酸乙酯的一般合成方法：
在0至-10℃，将100mmol异氰基乙酸乙酯的50ml THF溶液滴加到150毫升THF中的100毫摩尔叔丁醇钾中。在相同温度下，15分钟后，加入存在于50毫升THF中的100毫摩尔适当的羰基化合物，将反应混合物的温度慢慢升至室温，在旋转蒸发器中除去溶剂。将此残余物与50ml水、100毫升乙酸及100毫升DCM混合，并用DCM萃取产物。用硫酸钠干燥DCM相，在旋转蒸发器中除去溶剂。所得产物几乎是纯品，但如果需要，可进一步通过硅胶柱色谱(流动相：乙醚/石油醚混合物)纯化。
由2-甲酰基氨基丙烯酸乙酯开始合成氨基酸盐酸盐的一般方法：
将100毫摩尔2-甲酰基氨基丙烯酸乙酯在200毫升冰酯酸中用Pd/C(10％)和氢气氢化至反应完全。然后，滤出催化剂，在旋转蒸发器中尽可能除去乙酸，并将此残余物在200毫升半浓的盐酸中回流5小时。在旋转蒸发器中除去盐酸，并将该产物在50℃下减压干燥，然后用乙醚洗涤几次。所得盐酸盐为灰色结晶。
由18.9g(150mmol)环辛酮得到25.0g环辛基甘氨酸盐酸盐。由16.5g(150mmol)2-降冰片酮开始得到26.6g 2-降冰片基甘氨酸盐酸盐。由19.7g(120mmol)1-甲酰基金刚烷得到26.0g金刚烷基丙氨酸盐酸盐。由12.6g(100mmol)1-甲酰基-1-甲基环己烷开始得到16.6gg-甲基环己基丙氨酸盐酸盐。用16.8g(150mmol)4-甲基环己酮开始得到25.9g 4-甲基环己基甘氨酸盐酸盐。用15g反式-1-甲酰基-4-甲基-环己烷得到18g反式-4-甲基-1-环己基丙氨酸盐酸盐。用9g3，3-二甲基-1-甲酰基环己烷开始得到10g 3，3-二甲基-1-环己基丙氨酸盐酸盐。
合成所需醛1-甲酰基-3，3-二甲基环己烷根据基于Moskal和Lensen(Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 106(1987)137-141)的方法制备。
在10分钟内，在-60℃将在正己烷中的正丁基锂(72毫升，115毫摩尔)溶液滴加到搅拌的异氰基甲基膦酸二乙酯(17毫升，105毫摩尔)的280毫升无水乙醚溶液中。再将此所得混悬液在-60℃搅拌15分钟，并在10分钟内，加入3，3-二甲基环己酮(13g，105mmol)的100毫升无水乙醚溶液，在此过程中保持温度在-45℃以下。将此反应混合物的温度升至0℃并在此温度搅拌90分钟后，小心加入150-200毫升38％浓盐酸水溶液。室温下将此混合物剧烈搅拌15小时至彻底水解，分离出有机相并用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各200毫升洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器中浓缩除去溶剂。将所得残余物不经进一步纯化作为起始物用于氨基酸合成。
环庚基甘氨酸、环戊基甘氨酸、4-异丙基环己基甘氨酸和3，3-二甲基-环己基甘氨酸的制备
按照H.-J.Praetorius(H.-J.Praetorius，J.Flossdorf，M.Kula，Chem.Ber.108(1985)3079)的方法，通过环庚酮、环戊酮、4-异丙基环己酮或3，3-二甲基环己酮分别与异腈乙酸乙酯反应制备这些氨基酸。
H-D，L-chea-OH的制备
将4.0g由环庚基甲醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸环庚基甲酯(19.39mmol)与4.9g二苯酮亚胺甘氨酸乙酯(18.47mmol)、8.9g干燥的碳酸钾细粉末(64.65mmol)和1g四丁基溴化铵(3mmol)在50ml干燥的乙腈中在惰性气体氛下一起回流10小时。然后滤出碳酸钾，将此滤液蒸发至干，并将此粗品直接与20ml 2N盐酸在40毫升乙醇中水解，室温搅拌1.5小时。将此反应溶液稀释，然后在酸性条件下用乙酸乙酯萃取二苯酮，随后在碱性条件下(pH=9)用DCM萃取H-D，L-Chea-OEt，并将此溶液用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中浓缩。得到3.7g产物， 理论收率的95％。
在每种情况下，将所述氨基酸通过常规方法在水/二噁烷中用二碳酸二叔丁基酯转变为Boc保护的形式，并随后用乙酸乙酯/己烷混合物重结晶或通过硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚混合物)。
Boc保护的氨基酸用作方案I中所示的B构件。
某些情况下，所述氨基酸作为构件B也转变为相应的苄基酯并连接至适当保护的A构件上。此时，化合物的N-H官能因仍是自由的，随后用Bog基因保护，通过氢化除去苄基酯基团，并通过结晶、成盐沉淀或柱色谱纯化构件A-B-OH。例如此途径通过如下用tBuOOC- CH2(Boc)(D)Cha-OH为例子来说明。
D-环己基丙氨酸苄基酯的合成
将100g(481mmol)D一环己基丙氨酸盐酸盐、104g(962mmol)苄醇和109.7g(577mmol)对甲苯磺酸一水合物在2200毫升甲苯中的悬浮液在水分离器上慢慢加热至回流。在80-90℃观察到放出氯化氢以及此悬浮波溶解得到清澈的溶液。当不再有水分离出时(约4小时)，蒸馏出500毫升甲苯，将此反应混合物放置过夜冷却，滤出所得残余物并用己烷洗涤两次，每次1000毫升。然后，将所得残余物(195g)悬浮于2000毫升二氯甲烷中，加入1000毫升水后，通过边搅拌边逐步加入50％氢氧化钠溶液将pH调节至9-9.5。分离出有机相，用水洗涤两次，每次用水500毫升，用硫酸钠干燥并滤出干燥剂，将此滤液浓缩得到115g(94％)标题产物，为浅色油状物。
N-(叔丁氧羰基亚甲基)-D-环己基丙氨酸苄基酯
将115g(440mmol)D-环己基丙氨酸苄基酯溶解于2000毫升乙腈中，室温加入607.5g(4.40mmol)碳酸钾和94.3g(484mmol)溴代乙酸叔丁基酯，并在此温度将此混合物搅拌3天。滤出碳酸盐，用乙腈洗涤，将母液浓缩(30℃，20毫巴)，在1000毫升甲基叔丁基醚中回收此残余物，并用5％柠檬酸和饱和碳酸氢钠溶液萃取有机相。用硫酸钠干燥有机相，过滤掉干燥剂并浓缩，所得油状物(168g)直接用于下一步反应。
N-Boc-N-(叔丁氧羰基亚甲基)-D-环己基丙氨酸苄基酯
将如上合成的油状物(168g，447mmol)溶解于1400毫升乙腈中，加入618g(4.47mmol)碳酸钾粉和107.3(492mmol)二碳酸二叔丁基酯后，室温搅拌6天。抽滤掉碳酸钾，用约1000毫升乙腈洗涤，并浓缩滤液，得到230g所需产物。
N-Boc-N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-D-环己基丙氨酸环己基铵盐
将115g N-Boc-N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-D-环己基丙氨酸苄基酯溶解于1000毫升纯乙醇中并在常压下在25-30℃在9g 10％Pd/活性炭存在下用氢气氢化2小时。过滤并在旋转蒸发器中除去溶剂得到100g(260mmol)黄色油状物，将其在1600毫升丙酮中吸收并加热回流，将热浴除去，并通过滴液漏斗快速加入27g(273mmol)环己胺的丙酮溶液。将反应混合物冷却至室温结晶出所需的盐。滤出固体，用200毫升丙酮洗涤，为了最终纯化再用丙酮结晶一次。在约30℃真空箱中将此残余物干燥，得到70.2g所需盐，为白色粉末。
N-Boc-N-(叔丁氧羰基亚甲基)-D-环己基甘氨酸环己基铵盐以相似的方法由环己基甘氨酸为原料制备。
N-Boc-N-(叔丁氧羰基亚乙基)-D-环己基丙氨酸环己基铵盐
a)3-溴代丙酸叔丁基酯
将16.64g(109mmol)溴代丙酸、150毫升浓的2-甲基丙烯和2毫升浓硫酸在-30℃氮气流下加入适用于高压釜的玻璃容器中，密封并室温搅拌72小时。为了处理，将反应容器再次冷却至-30℃，并将此溶液小心地倒入200毫升冰冷的饱和碳酸氢钠溶液中。搅拌下让过量的2-甲基丙烯蒸发掉，每次用50毫升二氯甲烷萃取此残余物，萃取3次，用硫酸钠干燥合并的有机相，滤出干燥剂，并在水抽真空下将此溶液浓缩。将此油状残余物通过柱色谱(流动相：正己烷，然后用正己烷/乙醚9∶1)纯化，得到18.86g标题化合物。
b)N-(叔丁氧羰基亚乙基)-D-环己基丙氨酸苄基酯
将49.4g(189mmol)D-环己基丙氨酸苄基酯溶解于250ml乙腈中，室温加入31.6g(151mmol)溴代丙酸叔丁基酯后，回流5天。滤出所得沉淀并用乙腈洗涤几次，水泵抽真空下将此滤液浓缩，在350毫升二氯甲烷中回收此残余物，并用5％柠檬酸和饱和碳酸氢钠溶波萃取此有机相。将此有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂并浓缩。将此油状残余物通过柱色谱(流动相：二氯甲烷，而后用二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化。得到稍不纯的油状物并直接用于下一步反应。
c)N-Boc-N-(叔丁氧羰基亚乙基)-D-环己基丙氨酸苄基酯
上步合成获得的油状物(30g，最多70mmol)溶解于150毫升乙腈中，加入28ml(160mmol)二异丙基乙胺和19.2g(88mmol)二碳酸二叔丁基酯后，室温搅拌3天。在水泵抽真空下将此反应混合物在旋转蒸发器中浓缩，在正己烷中回收此残余物并用3ml 5％柠檬酸洗涤，共洗涤5次，用硫酸钠干燥合并的有机相，滤出干燥剂，并将此残余物浓缩后进行柱色谱分离(流动相：己烷/乙酸乙酯95∶5)。得到32.66g(64mmol)所需产物。
d)N-Boc-N-(叔丁氧羰基亚乙基)-D-环己基丙氨酸环己基铵盐
将32.66g(64mmol)N-Boc-N-(叔丁氧羰基亚乙基)-D-环己基丙氨酸苄基酯溶解于325毫升纯乙醇中并在常压下在25-30℃在3g10％Pd/活性炭存在下用氢气氢化14小时。用Celite将此溶液过滤，用乙醇洗涤并在旋转蒸发器中除去溶剂得到26.7g黄色油状物，将其在丙酮中回收并加热回流，将热浴除去，并通过滴液漏斗快速加入7g(70mmol)环己胺的丙酮溶液。将反应混合物冷却至室温结晶出所需的盐。滤出固体，用25毫升丙酮洗涤，为了最终纯化再用丙酮结晶一次。在约30℃真空箱中将此残余物干燥，得到26.6g(54mmol)所需盐，为白色粉末。
N-Boc-N-(叔丁氧羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸
a)将N-Boc-Pyr-OH(5g，23.45mmol)溶解于甲醇(50毫升)中并加入存在于二噁烷中的HCl(4N，30ml)。回流12小时后，在旋转蒸发器中除去溶剂并得到产物H-Pyr-OMe盐酸盐。产率：3.84g(100％)。
b)在-10℃，将N-(t-BuO2C-CH2)-N-Boc-(D)-Cha-OH(8g，20.75mmol)溶解于二氯甲烷(75毫升)中，加入乙基二异丙基胺(15.5ml，89.24mmol)。在此温度下搅拌5分钟后，滴加H-Pyr-OMe盐酸盐(3.4g，20.75mmol)的二氯甲烷(25毫升)溶液。再滴加丙烷膦酸酐的乙酸乙酯(50％，20ml，26.96mmol)溶液，并将此混合物在-10至0℃搅拌2小时。用二氯甲烷稀释此混合物并用饱和碳酸氢钠溶液(2×80毫升)、5％柠檬酸溶液(2×15毫升)和饱和氯化钠溶液(1×20毫升)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，并在旋转蒸发器中除去溶剂。将此粗产物通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95/5)。产率＝6.2g(60％)。
c)将N-(t-BuO2C-CH2)-N-Boc-(D)-Cha-Pyr-OMe(5.5g，11.12mmol)溶解于二噁烷(40毫升)中，加入氢氧化钠溶液(1N，22.2ml，22.24mmol)后，室温搅拌2小时。在旋转蒸发器中除去二噁烷，用乙酸乙酯洗涤水相并用硫酸氢钾溶液(20％)酸化至pH＝1-2。用二氯甲烷萃取水相，并用硫酸钠干燥合并的有机相。得到5g(94％)无色泡沫。用以水饱和的正己烷重结晶得到无色结晶(m.p.＝158-160℃)。
N-Boc-N-(叔丁氧羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰基-3，4-脱氢脯氨酸
此化合物由N-Boc-N-(叔丁氧羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酸和3，4-脱氢脯氨酸甲酯以类似方式制备。
作为D构件的(L)3，4-脱氢脯氨酸是可以购买到的，而(D，L)-4，5-脱氢-2-哌啶酸可通过A.Burgstahler，C.E.Aiman，J.Org.Chem.25(1960)489或C.Herdeis，W.Engel Arch.Pharm.326(1993)，297的方法制备并随后用(Boc)2O转变为Boc-(D，L)-Dep-OH。
3-(6-氰基)吡啶甲基胺的合成如在WO 96/25426和WO 96/24609中所述。
3-(6-氰基)吡啶甲基胺
该组分的制备按照WO 96/25426和WO 96/24609所述进行。
实施例1：
N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
用1.3g的浓氨水处理在50ml乙醇中的1.22g(17.6mmol)的盐酸羟胺，搅拌30分钟。抽滤出沉淀物(氯化铵)。然后往羟胺乙醇溶液中加入4.3g(8.9mmol)的N-(叔-丁氧羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰-(6-氰基-3-吡啶甲基)酰胺(WO 96/25426，实施例93，步骤a)，将其室温下放置1小时。根据DC(展开剂：二氯甲烷/乙醇＝9∶1或二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝45∶5∶0.3)，不再检测到起始物质。在真空蒸馏掉溶剂以后，将残留物溶于100ml的二氯甲烷中，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液，并在硫酸钠上干燥。在浓缩之后，留下4.1g(87％)的无定形残留物。
FAB-MS(M+H+)：529
实施例2
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐
将3.5g(6.6mmol)的N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)-酰胺(参见实施例1)溶于15ml的二氯甲烷，用25ml 4N的处在二噁烷中的氯化氢溶液处理，并在室温下静置过夜。在真空蒸馏掉溶剂以后(在结束时加入甲苯)，用二乙醚多次浸煮该无定形残留物。干燥后，剩余3.1g(理论值的90％)白色无定形粉末。
FAB-MS(M+H+)：473
实施例3：
N-(乙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
将2.5g(5.3mmol)的N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)溶于50ml的干燥乙醇中，用3ml处在二噁烷中的4N的HCl溶液处理，回流4小时并在室温下静置2天。
在35℃的浴温度下真空蒸馏掉溶剂之后，用二乙醚多次浸煮该残留物，然后在乙酸乙酯中处理并用饱和的碳酸氢钠溶液提取。在硫酸钠上干燥有机相，采用柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝9∶1，结束时为4∶1)纯化残留物。在蒸馏掉溶剂之后，剩余1.85g(理论值的70％)的白色无定形粉末。
FAB-MS            (M+H+)：           501
实施例4：
N-(甲氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例3类似地制备，在用柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9∶1)对残留物进行纯化之前，已用乙醚浸煮的残余物首先溶于甲醇中，然后通过离子交换剂将其转化为乙酸盐。
FAB-MS  (M+H+)：  487
实施例5：
N-(异丙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例3类似地制备，将起始物质N-(羟基羰基亚甲基)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)溶于异丙醇中并引入氯化氢。其处理和纯化的进行与实施例4类似。
FAB-MS  (M+H+)：  515
实施例6：
N-(苄氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例4类似地由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)和苄醇制备。
FAB-MS  (M+H+)：  563
实施例7：
N-(乙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[(6-脒基)-3-吡啶甲基酰胺]盐酸盐。
将HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico(4.93g，10mmol；制备：WO96/25426，实施例93)溶于60ml的乙醇，用乙醚(4.5N，15ml)中的HCl处理，并在60℃下搅拌6小时。根据DC(二氯甲烷/甲醇/乙酸(在水中的浓度50％)：35/15/7)，该转化仍未完成，进一步往该混合物中加入25ml的4.5N的乙醚中的HCl和50ml的乙醇，并在60℃下再搅拌5小时。在旋转蒸发器中真空浓缩反应混合物以后，多次与乙醇和乙醚共蒸馏以除去附带的盐酸。然后在少量的丙酮/二氯甲烷中搅拌洗涤该产物，抽滤出残留物并真空干燥。得到5.4g标题化合物，为白色吸湿性固体物质。
FAB-MS(M+H+)：485
实施例8：
N-(甲氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[(6-脒基)-3-吡啶甲基酰胺)盐酸盐
该化合物与实施例7类似通过HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico与甲醇的酯化而制得。
FAB-MS  (M+H+)：  471
实施例9：
N-(正丙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[(6-脒基)-3-吡啶甲基酰胺]盐酸盐
该化合物与实施例7类似通过HO2C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico与正丙醇的酯化而制得。
FAB-MS  (M+H+)：  499
实施例10：
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-甲氧基-脒基-3-吡啶甲基)酰胺
a)N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-氨基硫代羰基-3-吡啶甲基)酰胺
将t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico(WO 96/25426，实施例93，步骤b)与硫化氢在吡啶/三乙胺中反应得到相应的硫代酰胺t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico(根据WO 96/25426，实施例93，步骤c)。
b)N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-S-甲基亚氨基硫代羰基-3-吡啶甲基)-酰胺氢碘酸盐
类似于WO 96/25426，实施例93，步骤d，由a)得到的产物t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico与碘甲烷反应得到t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(SCH3))-pico x HI。
c)N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(Boc)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-甲氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
将O-甲基羟胺盐酸盐(0.9g，8.1mmol)溶于30ml的甲醇中并通过离子交换剂(Fluka：聚合物载体上的乙酸盐，3.0mmol乙酸盐每g)转化成对应的乙酸。往该甲醇溶液中加入t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(SCH3))-pico x HI(4.8g，6.2mmol；参见b)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。真空浓缩之后，在200ml的乙酸乙酯中处理残留物，用每次30ml的水洗涤三次，用每次20ml的20％浓度的硫酸氢钠溶液洗涤两次，并用30ml的饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后通过柱色谱法在硅胶上纯化，分离出0.9g的期望产物。
d)N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-甲氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
根据c)得到的产物t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(NHOCH3))-pico(0.9g，0.7mmol)溶于10ml的无水二噁烷中，冷却至0℃并用5ml 4N的二噁烷中的HCl溶液处理。在室温下在隔绝湿气下搅拌该混合物6小时，然后将其溶于水中，通过乙酸盐交换剂法进行盐交换并冷冻干燥含水相。得到0.38g的标题化合物，为白色粉末。
FAB-MS  (M+H+)：  487
实施例11：
N-(甲氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-甲氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
用4N的处在二噁烷中的HCl溶液处理处在甲醇中的1.5g(2.9mmol)的N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-甲氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺(见实施例10d)溶液，并在室温下搅拌2天。将其浓缩，残留物用二乙醚共馏两次以除去过量的酸，并采用柱色谱法将残留产物纯化。
FAB-MS  (M+H+)：  501
实施例12
N-(异丙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-甲氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例11类似通过N-(甲氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-甲氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺(见实施例10d)与异丙醇的酯化而制备。
FAB-MS  (M+H+)：  529
实施例13：
N-(正辛氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例4类似由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)与正辛醇制备。
FAB-MS  (M+H+)：  585
实施例14：
N-(c-己氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例3类似由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)与环己醇制备。
FAB-MS  (M+H+)：  555
实施例15：
N-(新戊氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例3类似由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)与新戊醇制备。
FAB-MS  (M+H+)：  543
实施例16：
N-(甲氧基乙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例4类似，由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)与乙醇单甲醚制备。
FAB-MS  (M+H+)：  531
实施例17：
N-(O-甲基二乙氧基氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例4类似，由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环已基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)与二甘醇单甲醚制备。
FAB-MS  (M+H+)：  575
实施例18：
N-(环己基甲氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例4类似，由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)与环己基甲醇制备，滤出用乙醚浸煮的残留物并用反相HPLC法纯化。
FAB-MS  (M+H+)：  569
实施例19：
N-(环辛氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例4类似，由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)与环辛醇制备。由于采用洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝9∶1的柱色谱法纯化失败，采用MPLC(硅胶)进行另一种纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯)得到的标题化合物为白色粉末
FAB-MS  (M+H+)：  583
实施例20：
N-(反-4-甲基环己氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例4类似，由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)与反-4-甲基环己醇制备。由于采用洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝9∶1和95∶5的柱色谱法纯化失败，采用MPLC(硅胶)进行第三种纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯)得到的标题化合物为白色粉末。
FAB-MS  (M+H+)：  569
实施例21：
N-(正己氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例4类似，由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)与正己醇制备。在硅胶上进行柱色谱法纯化(MPLC；洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝7∶3)。
FAB-MS  (M+H+)：  557
实施例22：
N-(环戊氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例4类似，由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)与环戊醇制备。在硅胶上进行柱色谱法纯化(MPLC；洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)。
FAB-MS  (M+H+)：  541
实施例23：
N-(4-甲氧基环己氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例4类似，由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(见实施例2)与4-甲氧基环己醇制备。在硅胶上进行柱色谱法纯化(MPLC；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝99∶1，每分钟增大甲醇的比率0.1％)。得到的标题化合物为正/反式混合物(根据HPLC，两种异构体的比率为29∶71)。
FAB-MS  (M+H+)：  585
实施例24：
N-(1，1，2-三甲基丙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
a)溴乙酸1，1，2-三甲基丙基酯
室温下将3.5ml(1.1当量)的吡啶和-5℃下将7.9g(39mmol)的溴乙酰溴加到处在20ml的二氯甲烷中的4.0g(39mmol)的2，3-二甲基-2-丁醇溶液。在以强放热的方式进行的加该溴化物的期间，形成浅色沉淀。在此期间，将温度升至20℃。室温下搅拌该混合物1小时，用乙酸乙酯稀释，并用每次5ml的饱和氯化钠溶液提取三次。在硫酸镁上干燥乙酸乙酯相，所得的残留物不经纯化用于下一步的反应。
b)N-(1，1，2-三甲基丙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-氰基-3-吡啶甲基)酰胺
-5℃下将30ml 4N处在二噁烷中的HCl溶液加到处在30ml二噁烷中的14.1g(29.3mmol)的BOC-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico的溶液(WO 96/25426，实施例32，步骤d)。室温下搅拌该混合物3小时并浓缩。在二氯甲烷中处理该残留物总共三次并再次浓缩以除去过量的盐酸。在50ml的乙酸乙酯中处理该残留物和用200ml的二乙醚处理该残留物以后，沉淀产物。滤出沉淀并用二乙醚洗涤。干燥后，得到12.0g(98％)的盐酸盐形式的H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico。
将2.3g(5.5mmol)的H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico x HCl溶于20ml二氯甲烷，室温下用7.6g(54.7mmol)的碳酸钾处理该溶液并在-5℃下滴加入1.22g(5.5mmol)的溴乙酸1，1，2-三甲基丙基酯。使其回到室温并搅拌3天。在旋转蒸发仪上真空浓缩该反应混合物，置于乙酸乙酯中，用少量的水洗涤该溶液三次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。干燥有机相并浓缩。残留物采用MPLC(硅胶)法通过柱色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。得到1.82g(64％)标题化合物，为白色粉末。
FAB-MS  (M+H+)：  524
c)N-(1，1，2-三甲基丙氧基羰基亚乙基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基-脒基-3-吡啶甲基)酰胺
室温下将0.17g(1.32mmol)二异丙基乙胺和73mg(1.05mmol)羟胺盐酸盐加到处在10ml的二氯甲烷中的460mg(0.88mmol)的在b)中得到的化合物。室温下搅拌该混合物4小时，用二氯甲烷稀释并用每次5ml的5％浓度的柠檬酸溶液提取两次。干燥有机相并浓缩。通过柱色谱法，采用反相HPLC纯化该残留物。所得的标题化合物为白色粉末。
FAB-MS(M+H+)：557
实施例25：
N-(2-甲基-1，3-二噁烷-5-基氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物的制备与实施例24类似，起始于H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico x HCl和2-甲基-1，3-二噁烷-5-醇，在乙腈中进行羟胺的加入并通过在硅胶(MPLC；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝99∶1，每分钟增大甲醇的比率0.1％)上的柱色谱法进行纯化。所得的标题化合物为白色粉末。
FAB-MS  (M+H+)：  573
实施例26：
N-(1-异丙基-2-甲基丙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物的制备与实施例24类似，起始于H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico x HCl和2，4-二甲基-3-戊醇，在乙腈中进行羟胺的加入并通过在硅胶(MPLC；洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇＝99∶1，每分钟增大甲醇的比率0.1％)上的柱色谱法进行纯化。所得的标题化合物为白色粉末。
FAB-MS  (M+H+)：  571
实施例27：
N-(2-二氢化茚基氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物的制备与实施例25类似，起始于H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico x HCl和2-二氢化茚醇。
FAB-MS  (M+H+)：  589
实施例28：
N-(1-异丁基-3-甲氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物的制备与实施例25类似，起始于H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico x HCl和2，6-二甲基庚-4-醇。
FAB-MS  (M+H+)：  599
实施例29：
N-(4-氧代-4-(1-吡咯烷基)丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
a)4-氧代-4-(1-吡咯烷基)-1-丁醇
室温下搅拌7.1g(82mmol)的γ-丁内酯和11.7g(164.5mmol)吡咯烷的混合物3小时。在旋转蒸发仪上尽可能地真空蒸馏掉吡咯烷，将残留物多次溶于甲苯并再次浓缩以除去残余的碱。所得的产物不经纯化用于以下的反应。
b)溴乙酸4-氧代-4-(1-吡咯烷基)丁酯
与实施例24a)类似将a)所得的产物与溴乙酰溴反应，其中4-二甲基氨基吡啶代替吡啶用作碱。
该标题化合物的获得与实施例24类似的，起始于H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico x HCl和b)中制备的溴乙酸4-氧代-4-(1-吡咯烷基)丁酯。
FAB-MS  (M+H+)：  612
实施例30：
N-[2-(环己基氨基)-2-氧代乙氧基羰基亚甲基]-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)-酰胺
a)N-环己基-2-羟基乙酰胺
100℃下搅拌1.2g(10mmol)的1，4-二噁烷-2，5-二酮与4.0g(40mmol)的环己胺的混合物3小时。在旋转蒸发仪上尽可能地真空蒸馏掉环己胺，将残留物多次溶于甲苯并再次浓缩以除去残余的碱。将所得产物溶于于二乙醚中并滴加入石油醚，沉淀出沉淀物。滤出该沉淀物并将其不经纯化用于以下的反应。
b)溴乙酸2-(环己基氨基)-2-氧代乙酯
与实施例24a)类似，将在a)中所得的产物与溴乙酰溴反应，4-二甲基氨基吡啶用作碱代替吡啶。
标题化合物的获得与实施例24类似，起始于H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico x HCl和在b)中制备的溴乙酸2-(环己基氨基)-2-氧代乙酯。
FAB-MS  (M+H+)：  612
实施例31：
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-{5-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基-5-酮))-吡啶基}甲基酰胺盐酸盐
a)N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(BOC)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-羟基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
将11.9g(20mmol)的N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(BOC)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-氰基-3-吡啶甲基)-酰胺(WO96/25426，实施例93，步骤b)、2.78g(40mmol)的羟胺盐酸盐和4.65g(36mmol)的二异丙基乙胺溶于100ml的乙醇中，并在55-60℃加热5小时。真空浓缩该溶液，残余物置于100ml的乙酸乙酯并用饱和的氯化钠溶液洗涤该混合物两次。在干燥和蒸馏掉溶剂以后，剩余11.3g(理论值的90％)浅黄色无定形残留物。
b)N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(BOC)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-{5-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基-5-酮)]-吡啶基}甲基酰胺
将10.2g(16.2mmol)的上述偕胺肟溶于60ml的吡啶，并在加入2.9g(17.9mmol)的羰基二咪唑之后，回流加热3小时。真空蒸馏掉吡啶以后，将残留物置于甲基叔丁醚中，用5％浓度的柠檬酸溶液和最终用饱和的氯化钠溶液洗涤该溶液。在干燥和蒸馏掉溶剂之后，剩余10g(理论值的94％)的无定形残留物。
c)N-(羟基羰基亚甲基)(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-{5-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基-5-酮)]-吡啶基}-甲基酰胺盐酸盐
将10g(15.3mmol)的在b)中所得的化合物溶于80ml的冰醋酸中，用处在二噁烷中的80ml 4N的HCl溶液处理，并使其在室温下静置过夜。
真空蒸馏掉溶剂(末期加入甲苯)之后，用柱色谱法(洗脱剂∶乙醇/25％浓度的氨水＝50∶2.5)纯化该无定形残留物。将该残留物溶于水和二噁烷的混合物(比率3∶7)，用一个当量的32％浓度的盐酸处理，并浓缩至干。用乙腈浸煮该残留物，然后将其抽滤出来。分离出3.9g(理论值的48％)的白色粉末。
FAB-MS  (M+H+)：  499
实施例32：
N-(甲氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-{5-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基-5-酮)]-吡啶基}甲基酰胺盐酸盐
将1.9g(3.6mmol)的N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-{5-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基-5-酮)]-吡啶基}甲基酰胺盐酸盐(见实施例31)溶于100ml的甲醇，并在加入10ml的处在二噁烷中的4N HCl溶液下，回流加热8小时。用乙腈浸煮残留物，然后将其抽滤出。分离出1.65g(理论值的85％)白色粉末。
FAB-MS  (M+H+)：  513
实施例33：
N-(新戊氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-脒基-3-吡啶甲基)酰胺
与实施例7类似，该化合物由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(制备：WO 9625426，实施例93)和新戊醇制备。FAB-MS(M+H+)：527
实施例34：
N-(正己氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-脒基-3-吡啶甲基)酰胺
与实施例7类似，该化合物由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(制备：WO9625426，实施例93)和正已醇制备。FAB-MS(M+H+)：541
实施例35：
N-(c-己氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-脒基-3-吡啶甲基)酰胺
与实施例7类似，该化合物由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(制备：WO 9625426，实施例93)和环己醇制备。FAB-MS(M+H+)：539
实施例36：
N-(甲氧基乙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-脒基-3-吡啶甲基)酰胺
与实施例7类似，该化合物由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(制备：WO 9625426，实施例93)和乙二醇单甲醚制备。FAB-MS(M+H+)：515
实施例37：
N-(O-甲基二乙氧基氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-脒基-3-吡啶甲基)酰胺
与实施例7类似，该化合物由N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-脒基-3-吡啶甲基)酰胺盐酸盐(制备：WO 9625426，实施例93)和二甘醇单甲醚制备。FAB-MS(M+H+)：559
实施例38：
N-(甲氧基乙氧基羰基亚甲基)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-甲氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物制备起始于N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-甲氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺(见实施例10c)。通过处在二噁烷中的4N HCl溶液和大大过量的乙二醇单甲醚的处理除去保护基并酯基交换/酯化t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(NHOCH3))-pico中的羧基。该化合物的处理和纯化的进行与实施例11类似。
FAB-MS  (M+H+)：  545
实施例39：
N-(正辛氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-甲氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物制备起始于N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-甲氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺(见实施例10c)。
通过处在二噁烷中的4N HCl溶液和大大过量的正辛醇的处理除去保护基并酯基交换/酯化t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(NHOCH3))-pico中的羧基。该化合物的处理和纯化的进行与
实施例11类似。
FAB-MS  (M+H+)：  599
实施例40：
N-(c-己氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-甲氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物制备起始于N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-甲氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺(见实施例10c)。通过处在二噁烷中的4N HCl溶液和大大过量的环己醇的处理除去保护基并酯基交换/酯化t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(NHOCH3))-pico中的羧基。该化合物的处理和纯化的进行与实施例11类似。
FAB-MS  (M+H+)：  569
实施例41：
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-烯丙氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
a)N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-氨基硫代羰基-3-吡啶甲基)酰胺
根据WO 96/25426，实施例93，步骤c)，将t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico(WO 96/25426，实施例93，步骤b)与处在吡啶/三乙胺中的硫化氢反应得到对应的硫代酰胺t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico。
b)N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-S-甲基亚氨基硫代羰基-3-吡啶甲基)-酰胺氢碘酸盐
与WO 96/25426，实施例93，步骤d)类似，将由a)得到的产物t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico与碘甲烷反应得到t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(SCH3))-pico x HI。
c)N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-烯丙氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
将O-烯丙基羟胺盐酸盐(0.93g，7.0mmol)溶于20ml的甲醇并采用离子交换剂(Fluka：在聚合物载体上的乙酸盐，3.0mmol的乙酸盐每g)将其转化成对应的乙酸盐。往该甲醇溶液中加入t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(SCH3))-pico x HI(4.5g，5.8mmol；见b)并在室温下将该反应混合物搅拌过夜。真空浓缩后，将残留物置于乙酸乙酯中，用每次30ml的水洗涤三次，用每次20ml的20％浓度的硫酸氢钠溶液洗涤两次，并用30ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后采用在硅胶上的柱色谱法进行纯化，分离出2.1g的期望产物。
d)N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-烯丙氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
将在c)中得到的产物t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(NHO-烯丙基)-pico(2.1g，3.1mmol)溶于5ml的无水二噁烷中，冷却至0℃，并用5ml的二噁烷中的4N HCl溶液处理。室温下在隔绝湿气的情况下搅拌该混合物6小时并浓缩，然后将残留物溶于水中，通过乙酸盐交换剂对该溶液进行盐交换并将含水相冷冻干燥。得到0.69g的标题化合物，为白色粉末。
FAB-MS  (M+H+)：  513
实施例42：
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-苄氧基脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物制备与实施例41类似，将在41c)中所得的产物t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(SCH3))-pico x HI与O-苄羟胺于35℃下反应30分钟(根据实施例40接受从盐酸盐到乙酸盐的盐交换)。其处理与实施例41类似。由于通过MPLC(硅胶)采用洗脱剂乙酸乙酯/环己烷＝1∶1的柱色谱法纯化失败，通过MPLC(洗脱剂乙酸乙酯/环己烷＝3∶7)进行第二种纯化。得到1.5g的标题化合物，为白色粉末。采用处在二乙醚中的HCl溶液除去BOC保护基并水解叔丁酯。
FAB-MS  (M+H+)：  563
实施例43：
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[6-(间甲氧基-苄氧基)脒基-3-吡啶甲基]酰胺
该化合物制备与实施例41类似，将在41c)中所得的产物t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(SCH3))-pico x HI与O-(间甲氧基苄基)-羟胺于35℃下反应30分钟(根据实施例40接受从盐酸盐到乙酸盐的盐交换)。其处理与实施例41类似。由于通过MPLC(硅胶)采用洗脱剂乙酸乙酯/环己烷＝1∶1的柱色谱法纯化失败，通过MPLC(洗脱剂乙酸乙酯/环己烷＝3∶7)进行第二种纯化。得到1.5g的标题化合物，为白色粉末。采用处在二乙醚中的HCl溶液除去BOC保护基并水解叔丁酯。
FAB-MS  (M+H+)：  563
实施例44：
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[6-(4-氯苯基)己氧基)脒基-3-吡啶甲基]-酰胺
该化合物制备与实施例41类似，将在41c)中所得的产物t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(SCH3))-pico x HI与O-[6-(4-氯苯基)己基]-羟胺于20℃下反应10小时。采用处在二乙醚中的4N HCl溶液除去BOC保护基并水解叔丁酯。
FAB-MS  (M+H+)：667
实施例45：
N-(乙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[6-(4-氯苯基)己氧基)脒基-3-吡啶甲基)酰胺
该化合物可以与实施例11类似，通过在处于二噁烷的4N HCl溶液中用乙醇酯化N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[6-(4-氯苯基)己氧基)-脒基-3-吡啶甲基)酰胺(实施例44)而制备。
FAB-MS  (M+H+)：695
实施例46：
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[6-(对甲基-苄氧基)脒基-3-吡啶甲基]酰胺
该化合物制备与实施例43类似，将在41c)中所得的产物t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(SCH3))-pico x HI与O-(对甲基苄基)-羟胺反应。采用处在二噁烷中的4N HCl溶液除去BOC保护基并水解叔丁酯。
FAB-MS  (M+H+)：577
实施例47：
N-(乙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-(6-(对甲基苄氧基)脒基-3-吡啶甲基]酰胺
该化合物可以与实施例11类似，通过在处于二噁烷的4N HCl溶液中用乙醇酯化N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[6-(对甲基-苄氧基)脒基-3-吡啶甲基]酰胺(实施例46)而制备。
FAB-MS  (M+H+)：605
实施例48：
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[6-苯氧基脒基-3-吡啶甲基]酰胺
该化合物制备与实施例43类似，在两个当量的二异丙基乙胺的存在下，将在41c)中所得的产物t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(SCH3))-pico x HI与O-苯基羟胺盐酸盐反应。采用处在二噁烷中的4N HCl溶液除去BOC保护基并水解叔丁酯。
FAB-MS  (M+H+)：549
实施例49：
N-(乙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[6-苯氧基脒基-3-吡啶甲基]酰胺
该化合物可以与实施例11类似，通过在处于二噁烷的4N HCl溶液中用乙醇酯化N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[6-苯氧基脒基-3-吡啶甲基]酰胺(实施例48)而制备。
FAB-MS  (M+H+)：577
实施例50：
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[6-异戊氧基脒基-3-吡啶甲基]酰胺
该化合物制备与实施例43类似，在六个当量的二异丙基乙胺的存在下，将在41c)中所得的产物t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C＝NH(SCH3))-pico x HI与O-异戊基羟胺盐酸盐反应。采用处在二乙醚中的HCl溶液除去BOC保护基并水解叔丁酯。
FAB-MS  (M+H+)：543
实施例51：
N-(乙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[6-异戊氧基脒基-3-吡啶甲基]酰胺
该化合物可以与实施例11类似，通过在处于二噁烷中的4N HCl溶液中用乙醇酯化N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰基-[6-异戊氧基脒基-3-吡啶甲基]酰胺(实施例50)而制备。
FAB-MS  (M+H+)：571

Claims (10)

1.式I的化合物：
Figure A0080700900021
其中A、B、D、G和K具有以下含义：
A为R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、HO-CH2-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立地为H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，或苄基，或者R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链，
其中：
R1为H-、C1-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C10-三环烷基-、C10-三环烷基-CH2-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，其中，苯环可以稠合到环烷基环，吡喃基-、哌啶基-、芳基-或苯基-C1-C3-烷基-，其中，除了H，所述的所有基团可任选携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团；或者
R1为2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基-，它可以在5-位被C1-C16-烷基或芳基取代；或者
R1为：R4-C(O)OC(R5)2-，R4-C(O)NR2-C(R5)2-，其中R4可以是C1-C4-烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、C3-C8-环烷基-、C1-C4-烷氧基-、C3-C8环烷基-C1-C3-烷氧基-、C3-C8-环烷氧基-、芳基-或苯基-C1-C6-烷基-、两个R5基团相互独立地是H、CH3或C2H5，而R2具有以上所示的含义，
R6OOC-C1-C6-烷基-，R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6R7N-C2-C6-烷基-，其中R6和R7相互独立地为H或C1-C6-烷基-，或者
如果R1为R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6和R7共同形成C4-C6-亚烷基链，
或者A为：
C1-C4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)4-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-C4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S-(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-，
B为：
Figure A0080700900031
p为0、1、2
R8为H-、R10OOC-，其中R10＝C1-16-烷基-、苯基-、C3-C8-环烷基-、苯基-C1-C4-烷基-、R11C(O)-O-CH2-、R11C(O)-O-CH(CH3)-、其中，R11可以是C1-C4-烷基-、苯基-、苄基-、C3-C8-环烷基-或环己基-CH2-，
R9为C3-8-环烷基-，它可以携带至多四个相同或不同的C1-4-烷基，
D为：
Figure A0080700900032
G为：-H、-OH、-OR12，
其中，
R12为：-C1-8-烷基、-C3-C8-环烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它们任选携带至多三个C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、或C1-C4-烷氧基；
K为：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基团，
它们的构型异构体、互变构型体和它们与生理学上可耐受的酸的盐，其中适用以下规则：
(i)
如果G＝-H、-OH、-OR12，其中
R12为：-C1-C8-烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它任选携带至多3个C1-C4-烷基、CF3、F、Cl或C1-C4-烷氧基的基团，
K为：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基团，然后A和B具有以下含义：
A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、HO-CH2-CH2-、R2aR3aN(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立地是H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或苄基，或R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链，R2a等于H而R3a为C5-C8-烷基、C3-C8-环烷基或苄基；
其中，
R1为：C5-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C10-三环烷基-、C10-三环烷基-CH2-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，其中苯环可以稠合到环烷基环，吡喃基-、哌啶基-或芳基-，其中，除了H，所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团；或者
R1为2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基-，它可以在5-位被C1-C16-烷基或芳基取代；或者
R1为：R4-C(O)O-C(R5)2-，R4-C(O)NR2-C(R5)2-，其中R4可以是C1-C4-烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、C3-C8-环烷基-、C1-C4-烷氧基-、C3-C8环烷基-C1-C3-烷氧基-、C3-C8-环烷氧基-、芳基-或苯基-C1-C6-烷基-、两个R5基团相互独立地是H、CH3或C2H5，而R2具有以上所示的含义，
R6OOC-C1-C6-烷基-，R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6R7N-C2-C6-烷基-，其中R6和R7相互独立地是H或C1-C6-烷基，或者
如果R1为R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6和R7共同形成C4-C6-亚烷基链；
或者A为：
C1-C4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)4-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-C4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S-(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-，
B为：
Figure A0080700900051
p为0、1、2
R8为H-、R10OOC-，其中R10＝C1-16-烷基-、苯基-、C3-C8-环烷基-、苯基-C1-C4-烷基-、R11C(O)-O-CH2-、R11C(O)-O-CH(CH3)-、其中，R11可以是C1-C4-烷基-、苯基-、苄基-、C3-C8-环烷基-或环己基-CH2-，
R9为C3-8-环烷基-，它可以携带至多四个相同或不同的C1-4-烷基；
或
(ii)
如果G＝-OR12，其中
R12为：-C5-C8-烷基、-C3-C8-环烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它任选携带至多3个C1-C4-烷基、CF3、F、Cl或C1-C4-烷氧基，
K为：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基团，然后A和B具有以下含义：
A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R2aR3aN(O)C-CH2-，其中R2a和R3a相互独立地是H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或苄基，或R2a和R3a共同形成C4-C6-亚烷基链，
其中，
R1为：H-、C1-C4-烷基-或苯基-C1-C4-烷基-，其中除了H以外，所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，B、p和R8、R9、R10与R11具有在i)中所表示的含义。
2.权利要求1的式I的化合物，其中在i)中，其中A、B、D、G和K具有以下含义：
A为R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-
其中，
R1为：C5-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C10-三环烷基-、C10-三环烷基-CH2-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，其中苯环可以稠合到环烷基环，吡喃基-或哌啶基-，其中，除了H，所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自CH3、CF3、F、Cl、HO或甲氧基的基团；或者
R1为2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基-，它可以在5-位被C1-C3-烷基或芳基取代；或者
R1为：R4-C(O)OC(R5)2-，其中R4可以是C1-C4-烷基-、C3-C8-环烷基-、C1-C4-烷氧基-、C3-C8环烷基-C1-C3-烷氧基-、C3-C8-环烷氧基-或芳基-，两个R5基团相互独立地是H、CH3或C2H5，R6OOC-C1-C6-烷基-，R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6R7N-C2-C6-烷基-，其中R6和R7相互独立地是H或C1-C6-烷基-，或者
如果R1为R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6和R7共同形成C4-C6-亚烷基链，
B为：
Figure A0080700900071
p为0、1，
R8为H-、R10OOC-，而R10＝C1-8-烷基-、苯基-、C3-C8-环烷基-、苯基-C1-C4-烷基-，
R9为C3-C8-环烷基-，它可携带至多4个相同或不同的C1-4烷基-，
D＝(II)
而G＝-H、-OH、-O-C1-8-烷基-，
K为：H
或者G和K共同形成-C(O)O-基团。
3.权利要求1的式I的化合物，其中在ii)中，其中A、B、D、G和K具有以下含义：
A为：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R2aR3aN(O)C-CH2-，其中R2a和R3a相互独立地是H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或苄基，或者R2a和R3a共同形成C4-C6-亚烷基链，
其中，
R1为：H-、C1-C4-烷基-或苯基-C1-C4-烷基-，其中除了H以外，所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自CH3、CF3、F、Cl、HO或甲氧基的基团，
P为0，1，
B为：
Figure A0080700900072
p为0、1
R8为H-、R10OOC-，而R10＝C1-16-烷基-、苯基-、C3-C8-环烷基-、苄基-，而R9具有在ii)中所示的含义。
D＝(II)
G＝-OR12，
其中，
R12为：-C5-C8-烷基、-C3-C8-环烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它任选携带至多3个CH3-、CF3-、F-、Cl-、或甲氧基，
K为：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基团。
4.权利要求1的式I的化合物，其中A、B、D、G和K具有以下含义：
A为：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-，
其中，
R1为：C5-C10-烷基-、C4-C7-环烷基-、C4-C7-环烷基-CH2-，其中所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自CH3-和甲氧基-的基团。
B为
Figure A0080700900081
p为0、1，
R8为H-，
R9为C4-7-环烷基-，它可携带至多4个相同或不同的甲基或乙基，
D为：
Figure A0080700900091
G为：-OH，
K为：H。
5.化合物、其构型异构体、互变异构体及其与生理学上耐受的酸的盐，选自：HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoH3CO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoEtO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-piconPrO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoiPrO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-piconBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoiBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picotBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoBnO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoHOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH))]-picoH3CO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoEtO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-piconPrO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoiPrO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-piconBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoiBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picotBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH)]-picoH3CO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoEtO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-piconPrO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoiPrO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-piconBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoiBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picotBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoH3CO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoEtO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-piconPrO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-piconBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoiBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picotBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H)]-picoHOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(O-Allyl)]-picoH3CO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OCH3)]-picoiPrO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OCH3)]-pico
6.一种药物，包括常规赋形剂和助剂以及权利要求1-5之任一所要求的通式I的化合物。
7.权利要求1-5之任一所要求的通式I的化合物用于制备治疗和预防凝血酶依赖性血栓栓塞的药物的用途。
8.权利要求1-5之任一所要求的通式I的化合物用于制备治疗和预防以下病症的药物的用途：
-病理机制直接或间接基于凝血酶的蛋白水解作用的疾病；
-病理机制基于凝血酶依赖性受体的活化和信息传导的疾病；
-伴随体细胞中基因表达的刺激或抑制的疾病；
-基于凝血酶的致有丝分裂作用的疾病；
-基于上皮细胞的凝血酶依赖性收缩性和渗透性的变化的疾病；
-凝血酶依赖性血栓栓塞；
-弥漫性血管内凝血(DIC)；
-用血栓溶解剂进行联合药物治疗时为了降低再灌注的时间，以及再闭塞；
-PTCA后早期再闭塞和晚期再狭窄的出现；
-平滑肌细胞的凝血酶依赖性增殖；
-在CNS中活性凝血酶的蓄积；
-肿瘤生长及防止肿瘤细胞的粘着和转移。
9.权利要求1-5之任一所要求的通式I的化合物作为前药用于制备口服或肠胃外给药的药物的应用。
10.权利要求1-5之任一所要求的通式I的化合物用于制备这样的药物的应用：与在每种情况下采用药理活性化合物制备的相比，改善了胃肠道吸收或在剂量间期内的血浆浓度时间曲线的振幅变平或延长了活性化合物作用的持续时间。
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