TW200307544A - Imidazole compound, production method thereof and use thereof - Google Patents

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TW200307544A TW092116056A TW92116056A TW200307544A TW 200307544 A TW200307544 A TW 200307544A TW 092116056 A TW092116056 A TW 092116056A TW 92116056 A TW92116056 A TW 92116056A TW 200307544 A TW200307544 A TW 200307544A
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fluorenyl
ethyl acetate
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mixture
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TW092116056A
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Keiji Kamiyama
Hiroshi Banno
Fumihiko Sato
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

200307544 玖、發明說明 [發明所屬之技術領域] 本發明係有關一種咪哇化合物，該化合物可於、二^ ^ >古體内 轉成質子幫浦抑制劑，且顯示抗潰瘍活性等；其製造方、、去· 及其用途。 [先前技術] _ 已知多種經取代之2-(吡啶曱基亞磺醯基）4 笨并味 唑衍生物及其結構上相關之亞楓類，該等化合物可抑制巧 子幫浦且顯示抗潰癌活性等。例如化合物俗名藍索並拉卓 (lansoprazole)亦即 2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基—吼 °定基]曱基]亞續酸基]-1 H-苯并咪嗤及其鹽報告於jp_A、 6 1-5 0978等。此外，俗名歐米普拉卓（〇mepraz〇le)亦即（5一 甲氧基- 2- [[(4 -曱氧基-3,5-一曱基-2-0比咬基）-甲基]亞石黃酸 基]-1H-苯并咪唑）之化合物及其鹽述於jp_A-54_丨4 1783 鲁等；俗名潘托普拉卓（pantoprazo]e)亦即二氟甲氧基 [[(3,4-二曱氧基-2_D比啶基 > 曱基]亞磺醯基卜iH—苯并咪唑） , 之化合物及其鹽述於JP-A-6 1-22079等；俗名拉伯普拉卓 ^ (rabepraZ〇le)亦即（2-[[[(心（3-曱氧基丙氧基弘甲基比 啶基l·曱基]亞磺醯基]_ i H —笨并咪唑）之化、合物及其鹽述於 專’以及俗名天那托普拉卓（tenat〇praz〇ie)亦 (5-甲氧基-2-[[(4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶基卜曱基]亞 石男鉍基]咪唑并[4,5~b]吡啶）之化合物及其鹽述於JP-A-63-146882 # 〇 但因前述化合物對酸不穩定，故供口服投藥時，化合 6 314777 200307544 物h…周配成腸衣製劑’腸衣製劑係填I於膠囊内供产减， 或填裝於腸溶膠囊劑供投藥，或調配成腸溶錠供投藥木因 而防止被胃酸分解。 …因此需要發展出前述化合物之前驅藥，該前驅藥對酸 穩定，可對抗被胃酸分解，此等前驅藥報告於美國專利案 弟6’093’734 #b。此外，前述前驅藥以外之質子幫浦抑制 劑之丽驅藥也揭示於美國專利案第4,〇45,563、4,686，U〇、 45873,337、4,965,2 69、5,〇21，433、5,03 9,806 號等。 练上所述，需要發展出對酸具有優異穩定性之質子幫 浦抑制劑的前驅藥。 因此本發明之目的係提供一種對酸具有優異穩定性之 化合物，該化合物可於活體内轉成質子幫浦抑制劑，且顯 示抗潰瘍活性等；其中間物；其製造方法；及其用途。、 [發明内容] 發明人百先合成下式（1)表示之化合物，且首次發現 此種化合物對酸具有出乎意外的優異穩定性，逐漸去除笨 并咪唑環之氮原子之取代基，而提供持續性酸分泌抑制作 用。基於此等發現進一步研究結果完成本發明。 根據本發明，多種經取代之2_(吡啶基甲基亞磺醯 基）-1 H-苯并咪唑衍生物及結構相關亞楓經改性而獲得對 酸穩定之前驅藥（式⑴化合物），該前驅藥可呈習知^劑劑 型等允許化合物作口服投藥，而無須調配腸衣製劑。結果 可免除調配腸衣製劑成本，且錠劑製劑可縮小。小型製劑 的優點為杈為谷易被吞嚥困難特別是老人及兒童等病人' 3]4777 200307544 嚥。此外由於不存在 故吸收快速，胃萨八、、、*腸衣製劑造成的持續釋放效應， 的緩解迅速。此外，T卩制作用表現快速，且疼痛等症狀 子幫浦抑制劑，故可：：：物係於活體内徐缓轉變成為質 τ美供持續性抗潰瘍劑等。 。此’本發明提供下列各項。 [1]一種咪唑化合物，
IN I ,.Ά: 该化合物係以式（I)表示：
⑴ 其中 衣A為視需要含取代基之吡啶環， :視而要3取代基之笨環，或視需要含取代基之單 環系芳香族雜環， Χι 及 X2 各自為氧原子或硫原子， 為視需要具有取代基之二價鏈烴基或下式表示之二 價基： 、f 一 —wλ— ζ一 w2 — 其中W〗及〜2各自為二價鏈烴基或鍵、结，z為視 需要具有取代基之二價烴環基、^要具有取代 3)4111 200307544 基之二價雜環基、氧原子、SOn(其中n為〇、J 或2)、或〉N-E(其中£為氫原子、視需要具有取 代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、低碳 浼醯基、低碳烷氧羰基、芳烷氧羰基、硫胺基甲 醯基、低碳烷基亞磺醯基、低碳烷基磺醯基、胺 基磺醯基、單低碳烷基胺基磺醯基、二低碳烷基 胺基磺酿基、芳基胺基磺醯基、芳基亞磺醯基、 芳基續酸基、芳基羰基或視需要具有取代基之胺 基曱酸基），以及當Z為氧原子、s〇n或〉N-E時， %1及W2各自為二價鏈烴基， R 為視需要具有取代基之煙基 或視需要具有取代基之雜環基，
R及W 可彼此鍵結 D】及D2 各自為鍵結、氧原子、硫原子或〉NRi其中R]為氫 原子或視需要具有取代基之烴基，但當及D2各 自為鍵結時除外，以及 Y 為視需要含取代基之烴基 或視需要含取代基之雜環基， 或其鹽。 [2]如前述[1]項之化合物，其中z為視需要具有取代基之 一 "ί貝經環基或視需要具有取代基之二價雜環基。 [3 ]如前述[1 ]項之化合物，其中環Β為視需要具有取代基 9 314777 200307544 -V 'tit is. t本土衣〇 [4]如前述[1]項之化合物，該化合物係以式（H)表示··
Y =X2 其中式中各符號定義如前述[1]項。 [5] 如如述[1]至[4]項中任〆項之化合物，其中X】及X〗各 自為氧原子。 [6] 如前述[1]項之化合物，其中D】及E>2各自為鍵結或氧 原子，但D!及D2皆為鍵結時除外。 [7] 如前述[1]項之化合物，其中W為視需要具有取代基之 •二價鏈烴基。 [8] 如前述[1]項之化合物，其中W為伸乙基。 [9] 如前述[1]項之化合物，其中R為視需要具有取代基之 CV6烴基。 [1 0]如前述[1 ]項之化合物，其中Y為視需要具有取代基 之C】_ 6烴基或視需要具有取代基之飽和雜環族基，該餘 和雜環族基含有1至4個選自氧原子、氮原子及硫原子之 雜原子作為環組成原子。 [π]如前述[]]項之化合物’其中X〗及父2各自為氧原子、 314777 10 200307544 D]及D2各自為鍵結或氧原子（但當D】及D2皆為鍵結時除 外）’ W為伸乙基’ R為C】.6；)：完基以及γ為視需要具有取 代基之C6烴基或視需要具有取代基之飽和含氧雜環族 基’其進一步含有1至3個選自氧原子、氮原子及碳原子 之雜原子作為環組成原子。 [1 2 ]如前述[1 ]項之化合物，該化合物為一種選自下列之化 合物 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基吡啶基] 曱基]亞磺醯基;1-1 H-笨并咪唑-卜基]羰基]胺基]乙基乙酸 醋， 乙基2-[曱基[[(R)-2-[[〇曱基_4_(2二三氟乙氧基>2、吡 σ疋基]曱基]亞磺醯基；μ 1H-笨并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙基 碳酸酷， 2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基+(2,2义三氟乙氧基）n定基] 曱基]亞磺醯基]-1H-笨并咪唑—卜基]羰基]胺基]乙基四氫 口比喃-4 -基碳酸g旨， 2-[甲基[[2-[[[3-曱基-4·(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基] 亞磺醯基；ΜΗ-苯并咪唑基]羰基]胺基]乙基四氫吡喃 基碳酸， 乙基2-[曱基[[2-[[[3-曱基_4_(2,2,2-三氟乙氧基吡啶基] 甲基]亞項酿基]-1Η-苯并咪唑—卜基]羰基]胺基]乙基碳酸 西旨， 乙基2-[[[5_曱氧基甲氧基二曱基-吼啶基）甲 基]亞嶒醯基]-3Η-咪唑并[4>b]吡啶—3_基]羰基](曱基）胺 π 314777 200307544 基]乙基碳酸_， 2-[[[5-曱氧基甲 & U 甲虱基-3，5-二曱基-2-吼啶基）曱基] 亞磺醯基]-3H-咪唑共u c ^ 土开L4,5、b]口比啶-3·基]羰基](曱基）胺基] 乙基乙酸酷， 2-[曱基[[2-[[[3-曱基-4 η ^ I 4弋2,252-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基] 亞確酿基]-1H-笨并。米。坐十基]幾基]胺基]乙基乙酸醋， 乙基2-[[[5-曱氧基·2-[[(4_甲氧基_3,5_二甲基_2_口比咬基）甲 基]亞石買酸基1 -1 I*J -笑4ί» 本开+唑-1-基]羰基](曱基）胺基]乙基碳 酸醋， 乙基2-[[[(S)-5-曱氧基1[[(4_甲氧基_3,5·二曱基H定 基）甲基]亞石黃酸基]IH-笨并咪唑基]羰基](曱基）胺基] 乙基碳酸SI， 乙基2-[[[2-[[[4<3、甲氧基丙氧基兴3_曱基_2-吼啶基]曱基] 亞石頁Sf基]-1H-笨并咪唑—b基]羰基](曱基）胺基]乙基碳酸 酯，以及 2_[[[5-(二氣甲氧基）ί[[(3,4-二曱氧基_2_吡啶基）曱基]亞 石黃酿基]-1Η-苯并味唑“-基]羰基](曱基）胺基]乙基乙基碳 酸醋 或其鹽。 [1 3]一種化合物，其係以式（V)表示： 12 314777 200307544
(V) 其中 環A 為視需要含取代基之吡啶環， 環B 為視需要含取代基之苯環，或視需要含取代基之單 環系芳香族雜環， X!及 X2 各自為氧原子或硫原子， W 為視需要具有取代基之二價鏈烴基或下式表示之二 價基： 一 W] — Z— w2 — 其中W】及W2各自為二價鏈烴基或鍵結，Z為視 需要具有取代基之二價烴環基、視需要具有取代 基之二價雜環基、氧原子、S〇„(其中η為0、1 或2)、或〉Ν-Ε(其中Ε為氫原子、視需要具有取 代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、低碳 烷醯基、低碳烷氧羰基、芳烷氧羰基、硫胺基曱 酿基、單低碳烧基亞項醯基、二低碳纟完基項醯基、 胺基績SS基、单低碳烧基胺基項酿基、二低碳）完 314777 200307544 基胺基續酷基、芳基胺基績si基、芳基亞續酿基、 芳基磺醯基、芳基羰基或視需要具有取代基之胺 基曱醯基），以及當Z為氧原子、SOn或〉N-E時， Wi及w2各自為二價鏈烴基， 為視需要具有取代基之烴基 或視需要具有取代基之雜環基，
R及W 可彼此鍵結 Di 及 D2 各自為鍵結、氧原子、硫原子或>NRi其中R]為氫 原子或視需要具有取代基之烴基，但當Di及d2各 自為鍵結時除外，以及 Y 為視需要含取代基之烴基 或視需要含取代基之雜環基， 或其鹽。 [14]一種如前述Π]項之化合物之製造方法，該方法包含 (1)縮合式（III)表示之化合物：
(III) 其中 環A為視需要含取代基之π定環 3)4777 200307544 環Μ 其
B 鹽 =視f要含取代基之苯環，或視需要含取代基之單 環系芳香族雜環以及 為氫原子、金屬陽離子或第四銨離子、或 ’與式（IV)表示之化合物： ψ 厂 R X, (IV)
y—d2-c-DrW—r!j—c—X 其 X XI w 中 為離去基， 及x2 各自為氧原子或硫原子， 為視需要具有取代基之二價鏈烴基或下式表示之二 價基： 1 - 一 W】一Z— w2— 二中W1及各自為二價鏈烴基或鍵結，z為視 需要具有取代基之二價烴環基、視需要具有取代 基之二價雜環基、氧原子、S〇〆其中η為〇、i 或2)、或〉N_E(其中£為氫原子、視需要具有取 代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基、低碳 烷醯基、低碳烷氧羰基、芳烷氧羰基、硫胺基曱 I基、低妷：):元基亞磺醯基、低碳烷基磺醯基、胺 基 '醯基、單低碳烷基胺基磺醯基、二低碳烷基 胺基磺酿基、芳基胺基磺醯基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、芳基羰基或視需要具有取代基之胺 314777 15 200307544 基曱醯基），以及當Z為氧原子、S〇n或>N-E時 W]及W2各自為二價鏈烴基， R 為視需要具有取代基之烴基 或視需要具有取代基之雜環基，
R及W 可彼此鍵結 D !及 D 2 各自為鍵結、氧原子、硫原子或>ΝΙ^其中R,為氫 原子或視需要具有取代基之烴基，但當D1及D2各 自為鍵結時除外，以及 Y 為視需要含取代基之烴基 或視需要含取代基之雜環基， 或其鹽，或 (2) —種式（V)表示之化合物：
其中式中各符號定義如前， 或其鹽進行氧化反應。 [1 5 ] —種醫藥組成物，包含如前述[]]項之化合物。 314777 200307544 [16]如前述[15]項之醫藥組成物，其為消化性潰癌、胃> 消化性食道炎、不含食道炎之症候性胃食道逆流病（症= 性GERD)、NUD、胃癌、胃MALT淋巴瘤、卓林爵# 、 林氏症候群（Zollin gei、Ellis on syndrome)、菅缺八、、 月回夂:¾泌性消 化不良或上胃腸道出血之預防或治療劑。 Π7]—種商業用組合包，包含一種如前述[16]項之醫筚矣 成物及其相關書面說明，該書面說明陳述該醫藥組成"物^ 用於或須用於預防或治療消化性潰瘍、 :: 可 η尺、消化性♦ 火、不含食道炎之症候性胃食道逆流病（症候性 腦、胃癌、胃MALT淋巴瘤、卓林爵艾力 、 胃酸分泌性消化不良或上胃腸道出血。 俣群、 ⑽如前述[15]項之醫藥組成物，其為幽門 (Helicobacter pylori)之根除用藥。 疋干囷 [19] 一種商業用組合包，包 匕3種如珂述Π8]項之較銥， 成物及相關書面說明，該蚩 、西梁組 3書面况明陳述該 於或須用於幽門螺旋桿菌之根除。 -梁、·且成物可用 [20] —種預防或治療消化 不含食道炎之症候性胃食道二…消化性食道炎' 月艮逼逆流病（症候 胃癌、胃MALT淋巴瘤 '卓林卜 RD)、NUD、 分泌性消化不良或上胃腸 林氏症候群、胃酸 月軔運出血之方法， 物投予有效量之前述[]]項之化人物/ ，该方法包含對動 [川一種由感染幽門螺旋桿菌之動： 之方法，該方法包含對動# u幽門螺旋桿菌 合物。 與予有效量之前述U]項之化 314777 17 200307544 [22]種如前述[1]項之化合物之用途，該化合物係用於製 造消化性潰瘍、胃炎、消化性食道炎、不含食道炎之症候 性月食道逆流病（症候性GERD)、NUD、胃癌、胃MALT /林巴瘤、卓林爵艾力森氏症候群、胃酸分泌性消化不良成 上胃腸道出血之預防劑或治療劑。 [23 ]種如前述[1 ]項之化合物之用途，該化合物係用於製 造幽門螺旋桿菌根除用劑。 [24]如前述[15]項之醫藥組成物，進一步包含至少一種抗 菌劑組合前述π]項之化合物，其中活性成分係共同調配 方、固疋调配物’或分開調配供同時投藥或以交錯時間投予 單一個體。 發明中’環Α表示「視需要具有取代基之吡啶環」。 ^ % A表不之「視需要具有取代基之吡啶環」之吡啶 衣S 1至4個取代基於其可取代位置。至於取代基，例 士值传一提者有鹵原子（例如氟、氯、溴、碘等）、視需要 具有取代基之烴基（例如含丨至6個碳原子之烷基如曱基、 广土八正丙基等）、視需要具有取代基之胺基（例如胺基； ' s 1至ό個碳原子之烷基單取代或二取代之胺基（例 匕：基月女基、二曱基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等)等、 ^胺基（例如c】3醯胺基如曱酿胺基、乙醯胺基等等）、祝 需要具有取代基之低碳烧氧基（例如含工至6個碳原子之 其兀乳f例如甲氧基、乙氧基、2,2么三氣乙氧基、3—甲氧 :虱基寻)、低碳伸烷基二氧基(例如C"伸烷基二氧基 ° 甲基二氧基、伸乙基二氧基等等）等。 314777 18 200307544 、取代基，其為環A表 「 之吡啶if u μ 1 、 祝❿要具有取代基 ^ 土例如為鹵原子（例如氟、氯、溴、碘 荨）、低奴燒基（例如人 3 1至6個碳原子之烷基如甲基、乙 二：基等)、低碳烯基(例如含2至6個碳原子之稀基如 基二：基等)、低碳块基(如含2至6個碳原子之块 :美：、丙炔基等)、環烷基(例如含3至8個碳原子 之％烷基如環丙基 ^ 烷氧基(例如含: %戊基、己基等)、低碳 個碳原子之烷氧基如甲氧基、乙氧 基寺）、硝基、氰基、_美、社 低碳烧酿基（如 I-6兀基_叛基如乙醯基、丙醯基、丁醯基等）、 低石厌烷醯氧基（如曱萨 -皿乳土 ’ c烷基-羰基氧基如乙醯氧 至山苴 -人烷乳叛基（如C]·6烷氧羰基如甲氧 乙氧幾基―、丙氧裁基等)、芳編炭細〜 之芳基如苯基、笨美等土(如含6至14個碳原子 〇 π基寺）、方氧基（例如含ό至14個碳原 美二：!^如本乳基、萘氧基等)、芳基羰基(如芳 ::基如本甲酿基、萘甲酿基等)、芳基獄基氧基(例如C_ 2録氧=如笨甲隨氧基、蔡甲酿氧基等）、視需要具 彳、基之&基甲酿基（例如胺基甲S!基；經以含1至6 固碳原 :子之垸基單取代或二取代之胺基甲酿基例如曱基胺 :曱§&基、二曱基胺基曱醯基等等)、視需要具有取代基 ^基(例如胺基；經以含1至6個碳原子之烧基單取代 取代之胺基如甲基胺基、二甲基胺基、乙基腔基、二 乙基胺基等等）等基團值得一提，其中取代基數目及取代
1 Q 314777 200307544 位置並無特殊限制。 雖然環A表示之「視需要具有取代基」之吡啶環取 代基數目及取代位置並無特殊限制，但1至3個前述取代 基較佳取代吡啶環之3-、扣及5-位置中之任一位置。 至於環A表示之「視需要具有取代基之吡啶環」，以 3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）u比啶基為佳。 本發明中，環Β表示「視需要具有取代基之苯環」 或「視需要具有取代基之芳香族單環系雜環」，環Β與咪 唑部分進行縮合。其中以前者為佳。 環Β表示之「視需要具有取代基之苯環」之苯環， 3 1至4個取代基於其可取代位置。至於取代基，例如值 付一提者有鹵原子（例如氟、氯、溴、碘等）、視需要具有 取代基之烴基（例如含丨至6個碳原子之烷基如曱基、乙 基、正丙基等）、視需要具有取代基之胺基（例如胺基）； 經以含1至6個碳原子之烷基單取代或二取代之胺基（例 曱基胺基、一曱基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等）等、 鹺胺基（例如Gw醯胺基如甲醯胺基、乙醯胺基等等）、視 =要具有取代基之低碳烷氧基（例如含丨至6個碳原子之 =乳基例如甲氧基、乙氧基 '二I甲氧基等等卜低碳伸 烷基二氧基（例如C】·3伸烷基二氧基如亞甲基二氧基、伸 乙基二氧基等等）等。 ^至於取代基，其為環B表示之「視需要具有取代基 之=%」之取代基例如為鹵原子（例如氟、氯、溴、碘等）、 低碳烷基（例如含1至6個碳原子之烷基如曱基、乙基、 314777 200307544 丙基等）、低碳稀基(例如含2至 基、丙稀基等)、低碳炔基(…至一=基: 乙^基^缺基寻）、環烧基（例如含3至8個碳々子之p 烷基如環丙基、璟丁其 ^ 厌原千之裱 衣丁基、裱戍基、環已基等）、低碳 基（例如含1至6個碳；^子之m 低厂火“ 、上* . 原子之烷虱基如甲氧基、乙氧基尊、、 石肖基、襄基、窥基、<τ<ώ其 ' C垸Α 低碳制基（如Μ基； C,-A基，基如乙酸基、丙酿基、丁 氧基（如甲醯氧基；c严美浐其κι 厂九^ η兵箄H山^ 基如乙醯氧基、丙醯 平土寺）低石反乂元氧羰基（如C丨6烧ti拿山装丄m y 、， w 乂兀虱叛基如甲氧羰基、乙 氧爹厌土 丙氧幾基等）、关惊ίί至山：a： “丨， (J" 掌其共p 方基(如含6至14個碳原子之芳基如 本基、示基寺）、芳氧基（例 基如苯氧基、萃氧A箄”…個反原子之芳氧 芏甲萨其〜寺）、方基缄基(如C6-H芳基羰基如 m 土奈甲醒基等）、芳基幾基氧基（例如c6]4芳美 t氧基如苯甲酿氧基、萘甲酿氧基等)、視需要具有； 2之胺基曱酸基(例如胺基曱酸基；經以含i至二 :广基早取代或二取代之胺基甲醯基例如甲基胺基甲 U、二甲基胺基甲臨基等等）、視需要具有取代基之胺 基(例如胺基；經以含丨至6個碳原子之烧基單取代或二 取代之胺基如曱基脸其-田甘 丞月女基、一甲基胺基、乙基胺基、二乙基 胺基料）等基團值得—提，其中取代基數目及取代位置 並媒特殊限制。 至於環B表示之「視需要具有取代基之笨 以 環為佳。 314777 21 200307544 “ ^於環B表示之「視需要具有取代基之芳香族單環 才隹衣」之芳耆知單環系雜環」例如值得一提者為5或 6員芳香族單環系雜環例如咲喃、噻吩、卩比咯、口f。坐、異 坐、噻唾、異噻。坐…米哇、吼。坐、i，2,3肩二嗅、^4-噚二唑、U，4’二唑、呋贊、1，2,3-噻二唑、噻二 坐I’·3’4 D塞一唑、i，2,3-三唑、1，2,4-三唑、四唑、吡啶、 塔：：定、吡哄、三哄等等。至於環B表示之「芳香 鉍單環系亦隹環」，以D比咬環為特佳。於其可取代位置具有 1至4個取代基’類似環B表示<「視需要具有取代基之 苯環」之取代基。 視需要具有取代基之芳香族單環系雜環」之「芳香 族單環系雜環」與咪唑部分進行縮合之位置並無特殊限 制。 本發明中’ X】及又2分別表示氧原子及硫原子。χ】及 χ2較佳皆表示氧原子。 本發明中，W表示「視需要具有取代基之二價鏈烴 基」或式： —W ] 一 Ζ — W2 — 其中W!及W2各自為「二價鏈烴基」或鍵結，以及z為 二價基例如「視需要具有取代基之二價烴環基」、「視需要 具有取代基之一^貝雜環基」、氧原子、S〇n (其中η為〇、1 或2)或〉Ν-Ε其中Ε為氫原子、視需要具有取代基之烴基、 視需要具有取代基之雜環族基、低碳：)：完醯基、低碳；)：完氧裁 基、芳纟完氧％:基、硫胺基甲&^基、低碳j：完基亞續酸基、低 22 314777 200307544 碳烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-低碳烷基胺基磺醯基、 一 低碳烧基胺基續驗基、芳基胺基續醯基、芳基亞續酿 基、芳基磺醯基、芳基羰基或視需要具有取代基之胺基曱 驢基，當Z為氧原子、S〇n或N-E時，W]及W2各自為「二 價鏈烴基」。特別W較佳為「視需要具有取代基之二價鏈 烴基」。 至於W表示之「視需要具有取代基之二價鏈烴基」 之「二價鏈烴基」，以及W】及W2表示之「二價鏈烴基」 例如值得一提者有C]4伸烷基（例如亞甲基、伸乙基、三 亞曱基等）、c^6伸烯基（例如伸乙烯基等）、C2 6伸炔基（例 如伸乙炔基等）等。…表示之二價鏈烴基具有丨至6個取 代基，該等取代基係類似環β表示之「視需要具有取代 基之苯環」於其可取代位置之該等取代基。 王〜 w表示之 之 p 一 —價鏈烴基」’以及w]及表示之「二價鏈烴基 :!甲基及伸乙基為佳。至於w，以伸乙基為特佳。當 P :原子S〇n或〉Ν·Ε(η及E定義如前）時’ W丨表示之「 U基」較佳為含2個或2個以上碳原子之烴基。 至：Z表示之「視需要具有取代基之二價烴環基」 较例如值得—提者為環脂族烴環、芳香族烴環等 代至16個碳原子之烴環，其可具有…㈣ 代美之芏戸 U ^ Β表不之「視需要具有取 土之本4」於其可取代 用環燒、環稀、芳烯等。置之取代基。至於烴環例如 314777 23 200307544 至於z表示之「、 谖、产你丨a ” 視需要具有取代基之二價烴璟 ^ ¥ )兀例如以低碳環 & k」之 -El lr^ 70寻為佳；例如通常#用Γ . 壤丙烷、環丁烷、严、 W 3、币忧用匕3-]0 %烷如 環『2 2 11 & h凡、^戊烷、環己烷、環庚烷、環辛护 ^ 衣[·1]庚垸、金剛燒等等。 衣辛心、雙 至於ζ表示之「' 、。 之 如 中
璟、法办丨上 ^ 視需要具有取代基之二價庐瑣I 例如以基」 環丙稀、環 …；例如通常係使用C4.9環缚 至於Z表示之「= 稀、環己稀、環庚稀、環辛稀等。 之芳烯例如以c 而要具有取代基之二價烴環基」 通常使用伸苯基等6·。】4芳缚如苯、蔡、菲等等為佳；例如 至於Z表示之「诗兩 中之雜環，值得—提=具有取代基之二價雜環基」 為含1至3種（較伟1 —、 少一個（較佳1至4個， 或2種）之至 工u卜 更乂土1或2個）選自氧屌； 子及氬原子等之雜原子 乳原子、硫原 土匕 F与J衣組成原子之5昌：？ Ί， 曰、無雜環」或「餘和或 、 員厂芳 具有1至4個取代基，兮 4 4 %可 μ寺取代基係類似環 需要具有取代基之笨環，^ 表不之「視 丰衣」於其可取代位置之取 至於Ζ表示之「視雲i 土 要〃有取代基之二價雜卢# 中之芳香族雜環，值得—接去右 、"衣基」 族稠合雜環等。 $ 4 ^、芳香 至於「芳香族單環李# , 衣不才在％」例如值得一 員芳香族單環系雜環例如咲。南、噻吩、吼洛、陛：5或6 唑、噻唑、異噻唑、咪唑、 」坐、異|]等
, ，〜，J - % 二唑、! D 一唑、1,3,4-噚二唑、呋贊 D咢 ，，巻-唑、]，2,4-噻二唑、 314777 200307544 U4-噻二唾、咖三唾乂的坐… 哄、嘧啶、吡哄、三哄等等。 比义、嗒 至於「芳香族稠合雜環」例如值得一提者 員芳香族稠合雜環例如苯并D夫喃、異苯并 /員至12 異苯并噻吩、卩引哚、異吲哚、π吲唑 *开噻吩、 噚唑、苯并異噚唑 开咪唑、笨并 贫、/ 一 1 … ，2·本开異噻唑、 本开二。坐、嗤啉、異嗤啉、增啉、嗤唾 土丄、1H- 萘唆…票呤、嗓咬、卡巴 ' 4啉、_、 一 丄卡巴啉、吖啶、 卩奉哄、吩畊、吩噚硫雜因 _ ^哄、吩 nLL ，丨L才隹恩非疋、菲_、吲瞄Π# 口比。各并Π,叫㈣斗坐并π，5_备定=井、 。疋、勢、。坐开[1，5姻.定、㈣并[丨叫㈣ 并= 至於Ζ表示之「視需要具有取代基之二價雜環基」 中之飽和或未飽和非芳香族雜環例如 :員(較佳5員或6員)餘和或未飽和㈣=香:至 4每（脂肪族雜環），例如一氧一 乳从哝 虱丁 3辰、一氧丁環、 一硫丁環、吡咯啶、四氕眹咗 m "卜、 尸 辽夫南、四虱0奉吩、六氫吡啶、四 喃：四氫硫吡喃、嗎啉、硫嗎啉、哌啡、—氮庚環、 氣庚私、一硫庚環、氧雜氣基 虱竑虱庚％、硫雜氮庚環、一氮辛 ^氧辛》&辛％、氧雜氮辛環、疏雜氮辛環等等。 此等基團可經3同基取代例如為2,基一氮丁環、2-酮基0比 〜2’基六繼、2-氧雜-氮庚環、2-氧雜氮辛環、 2’基四風呋喃、2-酮基四氫吼喃、2-酮基四氫噻汾、2- 3)4777 25 200307544 酮基一硫己環、 —酮基哌哄、2-酮基一氧杳 东隹氮庚環、2-鲖基一护 虱庚龟' 2-鲷基氧 丞 &庚裱、2 -酮盖炉祕> — ψί 一氧辛環、2__ |竑虱庚環、2、鲫 ^ 基一石瓜辛環、2 _酮基氧 基 硫雜氮辛環等。 ⑦乳辛環、2、_基 f # Ζ表不之「視需要具有取代基之二價烴 裱基」、或Z表干々「、曰兩 貝心衣基」之「烴 /、 視品要具有取代基之〜# ^ 之「雜環基 — 之一仏雜環基 E 一鍵結可存在於任何可能的位置。」 又之視需要具有取代基之烴基」及+ 土 <濉％基」定義如後。 戈具 表7κ之「低石厌烷醯基」例如可使用甲醯 少元基·'幾基例如7 - 土，C】6 乙fe基'丙醯基、Τ醯基、異了醒 - 至於卩本- 「 T等。 、 表不之「低碳烷氧羰基」例如可使 氧-羰基例如曱氧鲈A、气 ]、6燒
丁虱叛暴乙虱叛基、丙氧羰基、丁負# U 等等。 」乳每基 • 至於E表示之r芳烷氧羰基」，例如可使用c ^ 各 %/Oi -Η* 7 * I ] J^7Ci 乳-叛基例如苄氧羰基等等。 至於E表示之「低碳烷基亞磺醯基」例如可使用c 炫基亞磺醯基如曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基等等。 至於E表示之「低碳：)：完基續酿基」例如可使用^ 1-6 烧基續酿基如曱基石黃醯基、乙基石黃酸基等等。 至於E表示之「單-低碳烷基胺基磺醯基」例如可使 用單-C】4烷基胺基磺醯基如曱基胺基磺醯基、乙基胺石蔷 醯基等等。 至於E表示之「二-低碳烷基胺基磺醯基」例如可使 314777 26 200307544 用一 -c烷基胺基磺醯基例如二甲基胺基磺醯基、二乙 基胺基磺醯基等等。 至於E表示之「芳基胺基磺醯基」，例如可使用 芳基胺基磺醯基如苯基胺基磺醯基、蔡基胺基磺醯基等 等。 m 土、 至方；E表示之 ^'基亞項Si基」例如可使用c # 6 -】〇方 基亞石黃酸基如苯基亞磺醯基、萘基亞磺醯基等等。 至於E表示之「芳基磺醯基例如可使用 6-】〇万悬 石黃醯基如苯基項驢基、萘基續驢基等等。 至於E表示之「芳基羰基」例如可使用c6_1G芳基罗炭 基如苯曱酿基、蔡曱醯基等等。 E表示之「視需要具有取代基之胺基甲醯基」例如為 式-CONR^3基團，其中1及尺3各自為氫原子、視需要 具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基；且於式 -CONKER3中’ &及&可與毗鄰氮原子共同形成一個環。 本發明中’ R為「視需要具有取代基之烴基」或「視 需要具有取代基之雜環基」，r可鍵結至w。其中以視需 要具有取代基之c10烴基為佳，以低碳（c】_6)烷基為特佳。 R表示之「視需要具有取代基之煙基」及「視需要具有取 代基之雜環基」定義如後。R鍵結至W之案例之細節說 明列舉如後。 本發明中，D〗及D2各自為鍵結、氧原子、硫原子或 >NR] ’式中R}為氫原子或視需要具有取代基之烴基。但 本發明排除D】及D:皆為鍵結案例。它種情況下，及 314777 200307544 D2各自為鍵結或氧原子，特佳D】為氧原子以及&為氧 原子或鍵結。R〗表示之「視需要具有取代基之烴基」定 義如後。 本發明中’ Y為「視需要具有取代基之烴基」或「視 需要具有取代基之雜環基」。其中視需要具有取代基之c 1 - ， 6烴基或視需要具有取代基之飽和雜環基，其含有丨至4 、鲁個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子作為環組成原子 之基圑為佳。至於Y以視需要具有取代基之c]6烴基或 視需要具有取代基之飽和含氧雜環基為佳，該基團進一步 含有1至3個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子作為 環組成原子。Y表示之「視需要具有取代基之烴基」及「視 需要具有取代基之雜環基」定義如後。
至於前述E、R、R】及γ表示之「視需要具有取代基 之烴基」之「烴基」例如值得一提者有飽和或未飽和脂肪 族烴基、飽和或未飽和環脂族烴基、飽和或未飽和環脂族 -脂肪族烴基、芳香族烴基、芳香族飽和或未飽和環脂族 烴基等，較佳為含1至16個碳原子及更佳為含丨至6個 碳原子之基團。其特例包括烷基、烯基、炔基、環烷基 環稀基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳基及芳基烷基等 例如「烷基」較佳為低碳烷基（(：]_6烷基）等，例如q 烷基通常係使用曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、显一 基、第二丁基、第三丁基、戊基 用於 R以低碳烷基（C]_6烷基）為佳， 例如「烯基」較佳為低碳烯基等 ^乙基丙基、己基等等。 特別以甲基為佳 ’例如通常使用
314777 28 200307544 烯基例如乙烯基、κ丙 異丁烯基、22 -甲i 土、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、 例4 「，甲基-戊-4-歸基等等。 J如炔基」較佳為彳 块基如乙块基、丙块義厌炔基等，通常使用例如C“ 例如「環烧基二二:块基等等。 %環燒基如環丙*、沁：碳環烧基等’通常使用例如 X、俨$ # 衣丁基、環戊基、環己基、環庚 ，辛基、雙環[2·2.1]庚燒基及金剛烧基等等。 rrt「環稀基」較佳為低碳環稀基，通常使用例h %烯基例如環丙烯基 3·ΐ' 产备^ 衣丁烯基、環戊烯基、環己烯基、 衣庚㈣、環辛稀基、雙環[2.21]庚_5_稀_2_基等等。 U %烷基;)：兀基」較佳為低碳環烷基烷基，通常 用例如C："環㈣院基例如環丙基甲基、環丁基甲基' 壤戊基甲基、帛己基甲基及環己基乙基等等。 例如「壞烯基炫基」較佳為低碳環烯基烧基，通常 用例如C"環稀基烧基如環戊烯基甲基、環己烯基甲其 環己稀基乙基、環己烯基丙I、環庚稀基甲基、環庚職 乙基及雙環[2·2· 1 ]庚-5-烯基甲基等等。 土 例如「芳基」較佳為C6-M芳基例如笨基、丨_萘基、2 萘基、聯苯基、2_蒽基等等，通常使用例如苯基等、2- 「芳基烧基」含有如前文定義之「芳基」作為芳 分以及含有前文定義之「烷基」作為烷基部分。其中例士 以C6·“芳基-C】·6烷基為佳，通常使用例如〒基、笨 等。 土 、基 視需要具有耳又代美 至於前述E、R、R】及Y表示之 314777 29 200307544 之烴基」之「烴基」例如值得一提者可具有例如鹵原子（如 氟、氯、溴、碘等）、硝基、氰基、羥基、巯基、磺基、 亞嶒基、膦基、視需要經鹵化之低碳烷基（例如烷基 如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第二丁基、戊基、1-乙基丙基、己基等；一-、二-或三—鹵 -q·6烷基例如氯曱基、二氣甲基、三氯曱基、氟甲基、 二氟曱基、三氟曱基、2-溴乙基、2,2,2_三氟乙基、五氟 乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基、 6,6,6-三氟己基等等）、酮基、脒基、亞胺基、伸烷基二氧 基（例如Cw伸烷基二氧基如亞甲基二氧基、伸乙基二氧 基等等）、低碳烷氧基（例如C]_6烷氧基如曱氧基、乙氧基、 :乳基、|丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基 等等）、視需要經鹵化之低碳烷氧基（例如一.、二_或三一 ^ 烷氧基例如氯甲氧基、二氯曱氧基、三氯甲氧基、 氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、2·溴乙氧基、2,2,2_ 一氟乙氧基、五氟乙氧基、3,3，L三氟丙氧基、七4,4•三氟 丁氧基、5，5,5-三氟戊氧基、6,6,6-三氟己氧基等等）、低 仄烷V基（例如c】·6烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、 異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、己硫基等等）、 羧^、低碳烷醯基（例如甲醯基’· 烧基，基如乙醯基、 =基、丁隸、異丁醯基等等）、丁碳㈣氧基（例如甲 -氧基，C〗^杬基-羰氧基例如乙醯氧基、丙醯氧基'丁 酉皿乳基、異丁醯氧基等等）、低碳烷氧羰基（例如^ 羰基如”羰基、乙氧幾基、丙氧幾基、丁氧幾基等6等兀广 3]切7 30 200307544 芳烷氧羰基（例如c7_n芳烷氧-羰基如苄氧羰基等等）、硫 胺基曱酿基、低碳烧基亞續S&基（例如C; _ 6 ：)：完基亞項驢基 如曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基等等）、低碳烷基磺醯基（例 如C ] .6烷基磺醯基如曱基磺醯基、乙基磺醯基等等）、胺 基續SIl基、早-低碳烧基胺基項酿基（例如单-C p 6烧基胺基 石黃S&基如曱基胺基續酿基、乙基胺基績S篮基等等）、二-低 碳烧基胺基項S&基（例如二-C i _ 6烧基胺基續酿基如二曱基 胺基項醯基、二乙基胺基項SS·基等等）、芳基胺基績酿基（例 如芳基胺基磺醯基如苯基胺基磺醯基、萘基胺基磺 醯基等等）、芳基（例如C6_]G芳基如苯基、萘基等等）、芳 氧基（例如C6.]G芳氧基如苯氧基、萘氧基等等）、芳硫基（如 C6qG芳硫基如苯硫基、萘硫基等等）、芳基亞磺醯基（例如 C6.iG芳基亞磺醯基如苯基亞磺醯基、萘基亞磺醯基等等）、 芳基磺醯基（例如C6.]G芳基磺醯基如苯基磺醯基、萘基磺 醯基等等）、芳基羰基（例如c6_IG芳基-羰基如苯曱醯基、 萘曱酸基等等）、芳基獄氧基（例如C 6 〇芳基-幾氧基如苯 曱醯氧基、萘曱醯氧基等等）、視需要經鹵化之低碳烷基 獄基胺基（例如視需要經鹵化之C卜6烧基戴基胺基如乙酿 胺基、三氟乙醯胺基等等）、視需要具有取代基之胺基甲 醯基（例如式-CONR2R3基其中R2及R3各自為氫原子、視 需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基，且 於式-CONR2R3中，R2及R3可與毗磷氮原子共同形成一 個環）、視需要具有取代基之胺基（例如式-nr2r3基其中r2 及r3定義如前，以及式~nr2r3中，r2及r3可與此鄰氮 3] 314777 200307544 原子共同形成一個環）、視需要具有取代基之脲基（例如式 -NHCONE^R3基，其中及定義如前，且於式一 NHCONR^中，&及r3可與毗磷氮原子共同形成一個 環）、視需要具有取代基之羧醯胺基（例如式_NR2cOR3基， 其中I及Rs定義如前）、視需要具有取代基之磺醯胺基（例 如式-NRJC^R3基，其中心及]^定義如前）、視需要具有 取代基之雜環基（如對r2及R3之定義）等。 至於及Rs之「視需要具有取代基之烴基」之「烴 基」例如可使用低碳统基（例如含1至6個碳原子之烧基 如曱基、乙基、丙基等）、低碳烯基（例如含2至6個碳原 子之烯基如乙烯基、丙烯基等）、低碳炔基（例如含2至6 個碳原子之炔基如乙炔基、丙炔基等）、環烷基(例如含3 至二個石反原子之環炫基如環丙基 '環丁基、環戍基、環己 基等）血、環稀基（例如含3至8個碳原子之環稀基如環丁稀 基、環戊稀基、環己稀基等）、環垸基院基（例如 W如環丙基甲基、環丁基甲基'環戊基甲基、疋 環物基，C3-8環稀基〜烧基例 芳基（例如含6至14個&后〒暴寺）、 一 们反原子之方基如苯基、萘基等）、 务少元基（例如C 〇 ^ ^ 6·14方基·c】-6炕基例如T基、萘甲基等）等。 至於I及R3表示之「視需要具有取代基之 之「雜環基」，可祛田人，1 ^ 衣基」 硫原子及气1 或2種的1至4個選自氮原子、 广美< ¥ μ子之雜原子之5員至12員單環基或稠合雜 衣土 值得一提者有吼口定基、吼嘻。定基、哌啡基/丄 314777 32 200307544 氫吡啶基、2-氧雜氮庚環基、呋喃基、十氫異喹啉基、喹 啉基、D引D木基、兴嗤啉基、噻吩基、咪唑基、嗎啉基等等。 至於I及Rs之「視需要具有取代基之烴基」以及「視需 要具有取代基之雜環基」之取代基例如值得一提者為鹵原 子（例如氟、氯、溴、碘等）、低碳烷基（例如含丨至6個 碳原子之烷基如甲基、乙基、丙基等）、低碳烯基(例如含 2至6個碳原子之烯基如乙稀基、丙稀基等）、低碳快基（如 含2至6個碳原子之块基如乙快基、丙炔基等）、環烧基（例 如含3至8個碳原子之環炫基如環丙基、環丁基、環戍基、 環己基等）、低碳垸氧基（例如含i至6個碳原子之燒氧基 如曱氧基、乙氧基等）、硝基、氰基、羥基、巯基、羧基、 低碳烷醯基(如曱醯基’· c】.6烷基，基如乙醯基、丙醯基、 丁酸基m碳㈣氧基（如甲氧基，· 炭基氧
基如乙酿_氧基、丙酿¢( _y_ X 、， 乳基寺）、低碳烧氧幾基（如c].6烧氧 幾基如曱氧幾基、乙氧銷I ^ _ 大土、丙氧多厌基等）、芳烷氧羰基（例 如C7.17芳焼氧_幾基如Μ幾基等）、芳基（如含6至14個 碳原子之芳基如苯基、萃美 / 不基寻）、方乳基（例如含6至1 4 個石厌原子之:¾氧基如苯氧美# 寺）、芳基幾基（如^ 一 " π甲基寺）、芳基羰基氧基（例如 ^6·】4方基羰基氧基如苯甲奋 要且右抱说盆,本^1礼基、奈甲醯氧基等）、視需 /、山土之胺基甲酿基（例如胺基曱醯基；經以含1 至6個碳原子之烷基單 — 基胺基甲酿基、：甲Ar^ 取代之胺基甲酸基例如甲 ^ ^ 土月女基甲醯基等等）、視需要具有取 代基之胺基（例如胺基；細 ”二以含]至6個碳原子之烷基單 314777 200307544 取代或一取代之胺基如f基胺基、二T基胺基、乙基胺基、 二乙基胺基等等）等基圓值得一提，其中取代基數目及取 代位置並無特殊限制。 至於心及&與毗鄰氮原子共同形成之環，例如值得 ?疋者有吡咯啶、六氫吡啶、高六氫咄啶、嗎啉哌畊、四 氲喹啉、四氫異喹啉等。 前述 e、r、r ^ v - ^ 厂、 u Γ 】 、不之視需要具有取代基之烴 暴J之「柄其 1 」可具有1至5個且較佳1至3個前述取杵 基於烴基之可取杆仿罢甘山 主J们則述取代 久_ π ^ 代置，其中當取代基數目不小於2時， 各個取代基可相同或相異。 ^ 2 % 至於前述ν主一 環基」之「雜環義二示之「視需要具有取代基之雜 或2種）之至少t 提者有含有1至3種（較佳1 ^ v 1個（較佳1至4個且 氧原子、硫原子 5 > 乜1至3個）選自 g ^ 乳原子等之雜原子作A ：r ^ ; 貝至12員芳香族雜产I R ?于作為核組成原子之5 基。如前述至於ν 一 免和非芳香族雜環 表不之「視黨曼Β 之雜環基」，以含右〗$ 一有取代基之雜環基」 子、硫原子及氮原子等之A個且更佳1至3個選自氧原 環族基為佳，以5員至為環原子之飽和含氧雜 至於「芳夭 、已和含氧雜環族美茸A 4士几 方曰知雜環其 处、土寺為4寸佳。 環族基、芳未 土」值仔一提者有芳夭族罝 方曰知裯合雜環族基 ，方香私早％系雜 至於「芳香族單严 s 、 或6員芳香# 衣展族基」例如值f ^ ^ 万曰私早環雜環 $值侍一提者有5員 口咢ϋ坐基、里[[四 、土例如口夫°南A、_ \ # ” ％唑基、噻 兩基1^吩基、吡咯基、 土主暴、異噻七 土、咪唑基、吡唑基、 3)4777 34 200307544 基、】，以，二唾基、】，2，:；哇基、】，3,4,二哇基、味贄 三唑基、1,2,4·三唑A，一唑基、】，3,4’二唑基、】，2 基、哦啡基、三輸等四。唾基、吼咬基、㈣基1咬 至方\ # 、 方香族稠合雜# # β 族稠合雜環族美 衣矢土」例如8員至12員芳香 土（車父ί土為雜環力全I +4- . w 香族單環雜環族基盥苯▼:、一中1"述5員或6員芳 員或6員芳香族單環雜打^環族基稠合’纟中前述5 基彼此縮合），值 r基之相同或相異的兩個雜環族 土 β 付一提者有例如苯并呋喃基、蓋笼、，π+ 喃基、苯并噻吩基、显 /、本开咲 m,。坐基、η 泰吩基、咐D朵基、異_基、 基、苯并k 基、苯并^坐基、…苯并異嗜。坐 眩咐美2唾基、苯并異噻°坐基、1Η-苯并三唾基' : 嘆琳基、嗜琳基、嘆亀、_琳基、駄哄 二奈？、以基、嗓。定基、卡巴哇基…卡巴琳ί 基”八、基、I-卡巴琳基、卩丫咬基、吩曙哄基、吩噻畊 土 5 D基、吩噚硫雜因基、硫雜蒽基、菲啶基、菲啉美、 :口朵哄基、吼略并[m]。答哄基、❹并Π，5__。定^、 咪唑开[Ha]吡啶基、咪唑并[^ — ^吡啶基、咪唑并[1 2_ b]嗒哄基、咪唑并[U-a]嘧啶基、丨，2,4_三唑并[4,3_a]吡 u定基、1，2,4·三唑并[4,3-b]嗒哄基等等。 至於「飽和或未飽和非芳香族雜環族基」例如3員至 8員（較佳5員或6員）飽和或未飽和（較佳飽和）非芳夭族 雜環族基（脂肪族雜環族基）例如一氧戊環基、一氮丁環 基、一氧丁環基、一硫丁環基、吡咯啶基、四氫味鳴基、 314777 35 200307544 四虱Π奉吩基、六氫吡啶基、四氫 ，基：硫嗎啉基，井基、—氮庚環基二庚=: 氧基:氧雜氮庚環、疏雜氮庚環、—氮辛環基、一 年等。二其一硫辛環基、氧雜氮辛環基、硫雜氮辛環基等 寺匕寺基團可經酮基取代例如為2_酮基一氮
嗔㈣基、哺六氯吼咬基、2_氧雜一氣庚二V 2-乳雜II辛環m味四氮咲喃基、η同基四氯哦喃基、 2’基四虱_吩基、2,基一硫己環基、基哌哄基、 ^酮基一氧庚環基、基氧雜氮庚環基、基一 ^庚 環^、2,基硫雜氮庚環基、2，基—氧辛環基、2·明基 、辛裒基2 _基氧雜氮辛環基、2 - sig基硫雜氮辛環基 等。以5員非芳香族雜環族基如2_酮基吡咯啶基等為佳。 至於則述e、r及γ表示之「視需要具有取代基之雜 %族基」之「雜環族基」之取代基可具有類似例如前述e、 R、心及Y等表示之「視需要具有取代基之烴基」之「取 代基」。 E、R及Y表示之「視需要具有取代基之雜環族基」 之「雜環族基」各自有1至5個且較佳1至3個前述取代 基於雜環族基之可取代位置；當取代基數目為二或二以上 時’該等取代基為相同或相異。 本發明化合物之R與W間之鍵結說明如後，當R與 W鍵結時，只要R及w可鍵結，則R與W間之鍵結位 置並無特殊限制。 R之可鍵結位置為前文對r定義之「視需要具有取 36 314777 200307544 代基之烴基之「烴基」及「取代基 甘此 取代丞」可鍵結的位置，以 及=對R定義t「視需要具㈣代基之雜環族基」之 「雜環族基」及「取代基」可鍵結的位置。 「至於w之可鍵結位置，值得一提者有前文對〜定義 之視需要具有取代基之二價鏈烴基」之「二價❹^ 之可鍵結位置、前文對％及w定義之「二價鏈烴基」之 可鍵結位置、前文對環Z定義之「視需要具有取代基之 ㈣」之「烴環J之可鍵結位置、以及前文對環Z定義 之視需要具有取代基之雜環族基」t「雜環族基」之可 鍵結位置。 RAW可鍵結於其可鍵結位置，且與赴鄰的氮原子 共同形成H至於此種環值得—提者有例如飽和含氮 壞(例如-氮丁環、D比咯咬、六氫吼。定、高六氫吼咬等）、 未餘和含氮環(例如四氫吼。定等）、芳香族含氮環(例如吼 咯等)、除了R…鄰之氮原子外，含有至少-個選自 乳、乳及硫組成的組群之雜原子之雜環（例如哌哄、嗎啉 等）、稠合環（例如卩引卩朵、卩引D朵琳、異卩引口朵、異㈣琳 '四 氫稱、四氫異嘆琳等)等。其中以4員至7員環為佳。 由鍵結於各個可鍵結位置之^ w連同B比鄰氮原子 形成之環可具有…個取代基於其可取代位置。當取代 基數目為2或2以上時，取代基為相同或相異。至於取代 基’值得一提者有對R定義之「視需要具有取代基之烴 基」及「視需要具有取代基之雜環族基」之取代基，以及 對W定義之「視需要具有取代基之二價鏈烴基」之「取 314777 57 200307544 代基」。特別值得一提者有鹵原子（例如氟、氯、溴、碘等） 烷基例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、显丁芙 第一丁基、第三丁基、戊基、^乙基丙基、己基等等。 R與w間之鍵結例如形成 、
等，但環非僅囿限於此。此等環可具有前文定 熟諳技藝人士須瞭解此等環也有異構物。、之取 於本發明’X表示離去基例如_原子、苯并： (2,5-二氧基吡咯啶_丨_基）氧基等。 开一 ，、千以鹵原子如螽 廣、碘等為佳，且以氣為特佳。 本發明中 子0 Μ表示氫原子 金屬陽離子或第四銨離 本發明中，「金屬陽離子 」例如為鹼金屬離子（例如 314777 38 200307544
Na+、K+、Li+、Cs+等）較佳為 Na+。 本l月中，第四銨離子」例如為四甲基銨離子、四 乙基鍵離子、四丙基敍離子、四丁基銨離子等，較佳為四 丁基錄離子。 化口物（I)中，可於分子之酸性基與無機鹼或有機鹼 等間形成樂理上可接受之驗性鹽，以及分子之驗性基盘無 機酸或有機酸等間可生成藥理上可接受之酸加成鹽。— 化σ物（I)之無機鹼鹽例如包括與鹼金屬（如鈉、鉀 等）、鹼土金屬(如鈣等）、氨等生成之鹽；以及化合物⑴ 之有機驗鹽包括與二曱基胺、三乙基胺、脈畊基、吼洛。定、 六氫吡咬、2-苯乙基胺、|基胺、乙醇胺、二乙醇胺、吡 啶、甲基D比啶等生成之鹽。 鹽 鹽 鹽 化合物（I)之酸加成鹽例如包括無機酸鹽（例如氫氯酸 硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)、有機酸鹽(例如二 三氟乙酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酽 丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽τ甲夂 烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等）等。 本發明化合物⑴涵蓋水合物。「水合物」例如包括W 水合物至5.0水合物。其中以〇 5水合物、1〇水合物、丨\ 水合物及2 · 0水合物為佳。 本發明化合物（I)涵蓋外消旋混合物及旋光性化八 物。至於旋光性化合物’以其中一種對映異構物之^應異 構物過量(e.e.)不小於90%為佳，更佳對映異構物過量：、 小於99%。至於旋光形式，以下式表示之（R)形式為=不 14777 39 200307544
之較佳化合物 為 至於化合物（i)涵蓋 下列特定化合物。 例如值得一提者 亦即 啶基] 乙酸 2一[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基、4一（？ 酉旨 32,2 .一 氟乙氣基）_2-[] 曱匕基]亞《基WH-笨并“小基懷基]胺基]乙著
2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4 曱基]亞磺醯基]-1H-苯并味 基乙酸S旨， (2’2,2-二氟乙氣基）_2-日比咬基] °坐-1-基]綠基]胺基]乙基三甲 - U，2,2-三氟乙氧基）-2-卩比啶基] 唾-1-基]羰基]胺基]乙基環己 2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基 μ 曱基]亞石黃酿基]-1H -苯并π米 燒繞酸ϊ旨， Μ曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4〜（2,2,2-三敗乙氧基）-2-吼啶基] 曱基]亞磺醯基]-1 H-苯并咪唑_丨―基]羰基]胺基]乙基苯曱 酸酯， 曱基-4-(2三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基] 40 3)4111 200307544 亞石黃醯基]-1Η-苯并咪嗅小基]魏基]胺基]乙基苯甲酸醋， 2-[甲基[[(R)1[[[3-甲基·4_(2,2,三氟乙氧基吡啶基] 甲基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑基]羰基]胺基]乙基心甲 氧基苯曱酸酿， 2-[甲基圓丄叩-甲基_4_(2,2,2_三氣乙氧基）_2鲁定基] 甲基]亞石黃酸基]-1H-苯并咪唾小基]幾基]胺基]乙基氯 苯甲酸_， 2-[^[[(R)-2-[[[3-^.4.a252^a^^)_2_Dttn^] :基]亞確酿基]-ΙΗ-苯并。米唾小基]魏基]胺基]乙基3,4_二 氟苯曱酸S|， 2-[甲基_-2_[[[3_甲基，2,2,2_三貌乙氧基）_2_吼。定基] 甲基]亞石黃酿基]-1H_苯并^坐小基m基]胺基]乙基4-三 氟曱氧基苯曱酸酯， 2-[曱基[[(R)-2-[[[3-甲基+(2,2,2_三i乙氧基>2鲁定基] 曱基]亞石黃酸基]-1H-笨并咪哇小基请基]胺基]乙基肛氟 苯曱酸酯， 2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基+(2,2,2-三氟乙氧基）n定基] 甲基]亞確酿基]-1H-笨并咪唑_卜基]羰基]胺基]乙基3,4,5_ 三曱氧基苯曱酸酯， 2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基{(2,2,2_三氟乙氧基）n定基] 曱基]亞％醯基]-1H-笨并咪唑-卜基]羰基]胺基]乙基2_吡 啶羧酸酯， 24曱基[[(R) j[[[3-甲基、4〜（2,2,2-三氟乙氧基比啶基] 甲基]亞㈣酿基卜1H-笨并咪唑_丨_基]羰基]胺基]乙基曱氧 41 314777 200307544 基乙酸s旨， 乙基2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基+(2,2,2-三氟乙氧基）_2』比 ϋ疋基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-卜基]羰基]胺基]乙基 破酸S旨， 異丙基2-[曱基[[(R)冬[[[3_甲基_4_(2,2,2_三氟乙氧基）_2_ 吡D疋基]曱基]亞磺醯基]-1H-笨并咪唑_丨_基]羰基]胺基]乙 基碳酸S旨， 兴丙基^曱基阶叩-曱基-^^:-三氟乙氧基卜：-吼咬 基]甲基]亞磺醯基卜1 H-苯并咪唑-丨-基]羰基]胺基]乙基碳 酸醋， ~4气2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡 咪唑-1 -基]羰基]胺基]乙基 苄基2-[曱基[[(r)_2-[[[3-甲基 啶基]曱基]亞磺醯基]-1 笨并 碳酸酯， ，2,三氟乙氧基）-2 -D比。定基] 一基]羰基]胺基]乙基四氫 2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4、（2
曱基]亞石黃酸基]-1 Η -苯并味D坐 口比喃-4 -基碳酸醋， 2 -曱氧基乙基2-[曱基r「r。 1 曱基-心（2,2,2-三氟乙氧 基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基#、， 土 J-1H-本开咪唑-；[_基]羰基]胺 基]乙基碳酸S|， ’2,2-二氟乙氧基）-2 -D比咬基] 基]羰基]胺基]乙基乙酸 2-[乙基[[(R)-2-[[[3-曱基 _4、（2 曱基]亞石黃醯基]-1 Η -苯并味嗅 酯， 2-[異丙基[[(R)-2-[[[3-甲基、4 ^ ^ Ό，2,2-二貺乙氧基）-2-吡啶 基]曱基]亞石黃醯基]-11心苯并伞 ^ 耳开/卡唑-卜基]羰基]胺基]乙基乙 314777 42 200307544 酸s旨， 乙基2-[異丙基[[(R)_2-[[[3 -曱基·4_(2,2,2-三氟乙氧基）_2 一 吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1 苯并咪唑-卜基]羰基]胺基]乙 基碳酸酷， 2-[環己基[[(R)-2-[[[3 -曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶 基]甲基]亞磺醯基]_1H-苯并咪唑_卜基]羰基]胺基]乙基乙 酸酉旨， 2-[環己基[[(R)-2-[[[3_曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基卜2-吡啶 基]甲基]亞磺醯基]-1 H-苯并咪唑-1 _基]羰基]胺基]乙基乙 基碳酸酯， 2-[[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基] 亞石黃驢基]-1Η-苯并咪唑-1-基]羰基;|(苯基）胺基]乙基乙酸 酯， 2-[[[2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吼啶基]曱基]亞 石黃醯基]-1Η-苯并咪唑-1_基]獄基](苯基）胺基]乙基乙酸 第三丁基[2-[曱基[[(R)-2-[[|>曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）_ 2 - D比。疋基]曱基]亞續酿基卜1 η —苯并η米。坐-基]獄基]胺基]一 3 -吡啶基]曱基碳酸酯， 2-[曱基[[(R)-2-[[ [3 -曱基- 4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-Π比啶基] 曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]〒基乙酸 i| ， 2-[[2-(乙醯氧基）乙基][[(Κ)-2_[[[3-曱基·4_(2,2,2_三氟乙 氧基）-2 -吼σ定基]曱基]亞續SS基]-1 Η -笨并味唾-1 _基]隸基] 43 314777 200307544 胺基]乙基乙酸酯， [(2 8)-1-[[(11)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] 甲基]亞磺醯基]-1 H-苯并咪唑-丨_基]羰基卜2_吡咯啶基]甲 基乙酸酯， 乙基[曱基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(252,2_三氟乙氧基）·2·吡啶 基]曱基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑_丨_基]羰基]胺基]乙酸 酉I ， 籲2-[[[5-甲氧基J-[[4-曱氧基二曱基比啶基]甲基]亞 磺醯基]-1Η-苯并咪唑-1-基]羰基](曱基）胺基]乙基苯曱酸 3 -[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基；| 曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑基]羰基]胺基]丙基苯曱 酸酷， 2-[曱基[[2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基] 亞磺醯基]-1H-苯并咪唑]-基]羰基]胺基]乙基四氫吡喃 響基碳酸酯， 乙基2-[曱基[[2-[[[3-曱基_4、（2,2,2-三氟乙氧基吡啶基] 曱基]亞磺醯基]-1 H-笨并咪唑_ ^基]羰基]胺基]乙基碳酸 SI ， 乙基2-[曱基[[(S)-2-[[[3-曱基三氟乙氧基）_2-吡 σ疋基]曱基]亞磺醯基]-丨H_苯并咪唑_丨_基]羰基]胺基]乙基 碳酸酯， 乙基2-[[[5-曱氧基-2-[[4~曱氧基—3,5_二曱基_2_吼啶基]甲 基]亞磺醯基]-3H-咪唑并[4,54]吡啶基]羰基](曱基）胺 44 314777 200307544 基]乙基碳酸g旨， 2-[[[5-曱氧基-2-[[4-甲氧基_3,5_二曱基_2_吼啶基]曱基]亞 磺醯基]-3H-咪唑并[4,5_b]吡啶_3_基]羰基](甲基）胺基]乙 基乙酸酯， 2-[[[5-曱氧基-2-[[4_曱氧基_3,5_二曱基吡啶基]曱基]亞 磺醯基]-3H-咪唑并[4,5_b]吡啶_3_基]羰基](苯基）胺基]乙 基乙酸， 4-[甲基[[(R)-2-[[[3-曱基_4-(2,2,2-三氟乙氧基比啶基] 曱基]亞磺醯基]-1H-笨并咪唑、基]羰基]胺基]丁基乙酸 酉旨， 乙基4-[曱基[[(R)-2-[[[3-甲基_4_(2,2,2_三&乙氧基）_2_口比 啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-笨并咪唑基]羰基]胺基]丁基 碳酸酯， 乙基3-[曱基[[(吵2-[[[3-甲基_4_(2,2,2三氣乙氧基）_2_〇比 咬基]甲基]亞石黃11基].笨并味哇小基]裁基]胺基]丙基 碳酸酯， 3**[曱基[[(R)_2_[[[3-曱基-4、（2 . ? 一 $ 7 i、。仙〜付 ’2,2 -一氣乙氧基）-2 -D比σ疋基] 甲基]亞石黃醯基ΗΗ-苯并味嗅+基憤基]胺基]丙基乙酸 酉旨， Ό，252-三氟乙氧基）-2-吡啶基] I、1 -基]羰基]胺基]丙烧-1，2 · 34 曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4 曱基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪 二基二乙酸酯， 二乙基 3-[曱基[[(R)-2-[[[3i 其 J 〇 〇 一尸 〆 * T基-4-(2,2,2-二氟乙氧基>2_ 吡啶基]曱基]亞磺醯基]-]i 本开咪唑-基]羰基]胺基]丙 314777 45 200307544 烷-1，2-二基碳酸氫酯， 2-[[[5-曱氧基-2-[[4-曱氧基-3,5_二甲基_2_吼啶基]曱基]亞 石黃基]-3H-口米唾并[4,5-b]吡啶-3-基]獄基](曱基）胺基;1乙 基3 -氣苯曱酸酯， 2- [曱基[[2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基] 亞續S藍基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙基乙酸酯， • 2-乙氧基乙基2·[曱基[[(ιι)·2_[[[3-曱基_4气2,2,2_三氟乙氧 基）-2-吼啶基]甲基]亞磺醯基苯并咪唑-^基]羰基]胺 基]乙基碳酸， 3- 曱氧基丙基2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧 基比咬基]甲基]亞磺醯基卜丨苯并咪唑小基]魏基]胺 基]乙基碳酸酷， 2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] 曱基]亞磺醯基卜1H-苯并味唑小基]幾基;]胺基]乙基ν，ν· 一曱基甘胺酸醋， • S-[2-[曱基[[(R)-2-[[[3_曱基+(2,2,2-三氟乙氧基）j吼啶 基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙基]硫 代乙酸酯， 乙基2-[2-[曱基[[(R)-2-[[[3_曱基_心（2,2,2_三氟乙氧基）·2 一 1:1比咬基]曱基]亞磺醯基]-1 Η-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙 氧基]乙基碳酸醋， 乙基2-[曱基[[2-曱基[[(R)_2-[[[3-曱基_4气2二2•三氟乙氧 基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基卜丨比苯并咪唑—卜基]羰基]胺 基]乙氧基]緣基]胺基]乙基碳酸酯， 46 314777 200307544 乙基2-[[[5-曱氧基—[[‘曱氧基-3,5_二甲基·2^比啶基]曱 基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑_卜基]羰基](曱基）胺基]乙基碳 酸酉旨， 2_[[[5-甲氧基[[心曱氧基_3，弘二曱基_2_吼啶基]甲基]亞 石黃酸基]-1Η-苯并咪唑-^基]羰基](曱基）胺基]乙基乙酸 酯， 乙基2-[[[(S)-5 -甲氧基[[心甲氧基-3,5_二曱基_2_口比啶基] 曱基]亞磺醯基]-1H_苯并咪唑-：1-基]羰基](曱基）胺基]乙基 碳酸S旨， 乙基2-[[[2-[[[心（3-甲氧基丙氧基）-3-曱基-2-哦啶基]曱基] 亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑-丨—基]羰基](曱基）胺基]乙基碳酸 酉旨， 2-[[[2-[[ [4-(3-曱氧基丙氧基曱基_2-[]比啶基]曱基]亞磺 醯基]-1Η-苯并咪唑-^基]羰基](苯基）胺基]乙基乙酸酯， 2-[[[5-(一氟曱氧基二曱氧基_2_吼啶基）曱基]亞 石頁醯基]-1Η-苯并咪唑-^基]羰基](曱基）胺基]乙基乙基碳 酸酉旨， 2-[曱基[[(R)-2-[[〇甲基_4_(2,2,2_三氟乙氧基）_2_吡啶基] 曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑基]羰基]胺基]乙基^曱 基六氫D比咬-4 -竣酸g旨， 2-[[4-(胺基罗厌基）笨基][[(r)-2_[[[3_曱基_4_(2,2,2·三氟乙 氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-苯并咪唑-丨_基]羰基] 胺基]乙基乙酸酯， 2_[曱基[[(Κ)-2-[[[3 -曱基-4-(2;2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] 47 314777 200307544 甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑―丨—基]羰基]胺基]乙基卜甲 基-4 -六氫D比。定基碳酸酯， 2-[[心（胺基幾基）苯基]甲基冬（2,2,2·三氟乙氧 基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基卜丨H_苯并咪唑_ ^基]羰基]胺 基]乙基乙酸， (-)-乙基2-[[[5-曱氧基-2-[[4-曱氧基_355_二甲基-2_吼啶基] 曱基]亞磺醯基[3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基]羰基](甲基） 胺基]乙基碳酸醋，以及 ( + )-乙基2-[[[5-曱氧基-2-[[4-甲氧基-3,5_二曱基_2_吼啶基] 甲基]亞磺醯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基]羰基](甲基） 胺基]乙基碳酸酷，及盆臨耸 /、 Ίπη_ w 其中以下列化合物及其鹽為佳。 2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基—心（2,2,2-三氟乙氧基卜2-吡啶基] 曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑基]羰基]胺基]乙基乙酸 醋， 乙基2_[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基_4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡 σ疋基]曱基]亞磺醯基μΐΗ-笨并咪唑_丨_基]羰基]胺基]乙基 碳酸S旨， 24曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(252,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] 甲基]亞確驢基]-1H-苯并咪唑-基]羰基]胺基]乙基四氫 吡喃-4-基碳酸酯， 2-[曱基[[2-[[[3_曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基] 亞磺醯基μΐΗ-笨并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙基四氫吡喃-4一 基碳酸酯， 48 314777 200307544 乙基2-[曱基[[2·[[[3_甲基·4j2,2,2_三氟乙氧基吡啶基] 曱基]亞確Si基]-1H-苯并咪唾小基]幾基]胺基]乙基碳酸 酯， 乙基2-[[[5-曱氧基_2_[[4_曱氧基_3,5_二甲基_2_吡啶基]甲 基]亞嶒酿基]JH』米唾并[以-叩比啶小基]^基](曱基）胺 基]乙基碳酸酯， 2_[[[5-曱氧基-2-[[4-甲氧基_3,5_二曱基-2-吡啶基]甲基]亞 石尹、fe基]-3H-味唑并μ，5,吼啶小基]獄基](曱基）胺基]乙 基乙酸S|， 2-[曱基[[2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基] 亞石頁醯基卜1H-苯并咪唑基]羰基]胺基]乙基乙酸酯， 乙基2-[[[5-曱氧基[‘曱氧基_3,5_二甲基吡啶基]甲 基]亞磺醯基]-1 H-苯并咪唑_丨_基]羰基](曱基）胺基]乙基碳 酸醋， 乙基2-[[[(S)-5-曱氧基j一[[4-曱氧基-3,5-二曱基-2·吼啶基] 曱基]亞磺醯基]-1H_笨并咪唑基]羰基](曱基）胺基]乙基 碳酸酯， 乙基2-[[[2-[[[4、3-曱氧基丙氧基）_3_曱基比啶基]曱基] 亞石黃St基]-1H-苯并咪唾小基]魏基](曱基）胺基]乙基碳酸 酯，及 2 - [[[5-(二氟曱氧基）·2·[[(3,4·二曱氧基哦啶基）曱基]亞 石黃驢基]-1Η-苯并咪唑-^基]羰基](曱基）胺基]乙基乙基碳 酸S旨。 化合物（I)可藉下列方法Α或Β製造。 49 314777 200307544 (方法A) 化合物（I)或其鹽可經由化合物（III)或其鹽與化合物 (IV)或其鹽於有或無鹼存在下縮合獲得。化合物（III)之鹽 及化合物（IV)之鹽此處係以前述化合物（I)之鹽舉例說明。 例如值得一提者有酸加成鹽如無機酸鹽（例如氫氯酸鹽、 硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等）、有機酸鹽（例如乙酸鹽、 三氟乙酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、 馨丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、曱烷石黃 酸鹽、對曱苯磺酸鹽等）等。
其中各符號定義如前。方法A之反應通常係於溶劑進行， 不會抑制方法A反應之溶劑係經適當選用。此等溶劑例 如包括醚類（例如二卩琴烷、四氫咲喃、乙醚、第三丁基曱 基醚、二異丙基醚、乙二醇二曱醚等）、酯類（例如曱酸乙 酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等）、鹵化烴類（例如二氯曱烷、 氯仿、四氯化碳、三氣乙烯、1，2-二氯乙烷等）、烴類（例 如正己烷、苯、曱笨等）、醯胺類（例如曱醯胺、N，N-二曱 基曱醯胺、N，N-二曱基乙醯胺等）、酮（例如丙酮、曱基乙 基曱酮、曱基異丁基曱酮等）、腈類（例如乙腈、丙腈等） 50 314777 200307544 等，以及二甲亞楓、四亞 丄 可單獨使用或呈、、e人、+ 们、六甲基磷醯胺、水等，其 只要反應混I:;::彳使用。溶劑用量並無特殊限制， 化合物⑼)或其鹽心：：劑用量通常相對於〗莫耳 重量比。 倍重置比，較佳5至50倍 化口物（ΠΙ)或其鹽用量相對於1莫耳化人物（111)戈1 鹽通常為1至1G莫耳且H ] +化.物（III)或其 吁丑#乂佳1至3莫耳。 方法A之反應係於約。 t：之溫度範圍内進行。…⑽。且較佳⑽至8。 方法A之反應時間係依據化合物（m)、（v)或並越之 種類以及溶劑、反應溫度等而改變，但通常為】分鐘至％ 小時，較佳i分鐘至72小時及更佳15分鐘至Μ小時。 方法A之鹼例如為無機鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 鈣、碳酸氫鈉等）、三級胺（例如三乙基胺、三丙基胺、三 丁基胺、環己基二曱基胺、吡啶、二曱基吡啶、^ ·三甲 基吼咬（collidine)、Ν，Ν-二甲基苯胺、队曱基六氫吼咬、 Ν-曱基吼略咬、Ν-曱基嗎啉、4-二曱基胺基吡啶等）；伸 烷基氧化物（例如環氧丙烷、環氧氯丙烷等）等。驗用量相 對於1莫耳化合物（IV)或其鹽，通常為i莫耳至1〇莫耳 且較佳1莫耳至3莫耳。 化合物（III)或其鹽可根據JP'A~6l-5〇978、USP 4,62 8,098等所述方法或其類似方法製造。 化合物（IV)或其鹽可根據已知方法或其類似方法製 造。例如當X為氯原子時，化合物（iv)可藉由使式（VI)表 314777 51 200307544 示之化合物： 丫’Id广 (VI) 其中各符號定義如前， 或其鹽與光氣、氯曱酸二氯甲酯、碳酸雙（三氯曱酯卜三 -·光氣等，於酸清除劑存在下於溶劑（如四氮咲喃、乙膳、 • 二氯曱烷等）中反應獲得。另外，化合物（IV)也可經由下 述方法獲得，根據合成通訊第17期1 887頁（1 987年）所述 方法或其類似方法，使用磷醯氯處理胺基曱酸乙酯（該胺 基曱酸乙酿係經由化合物（VI)或其鹽與氯曱酸乙醋反應獲 得）而獲得。至於化合物（VI)的鹽例如值得一提者有酸加 成鹽如無機酸鹽（如氫氯酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、填酸 鹽等）、有機酸鹽（例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丁二酸鹽、 順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石 酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、對曱苯石黃酸鹽等） •等。 ·· 至於此處使用之酸清除劑，例如值得一提者有無機鹼 • (如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉等）、三級胺（例 如三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、環已基二曱基胺、吡 啶、二曱基吡啶、r -三甲基吼啶、二甲基苯胺、N— 曱基六氫吡啶、N-甲基吡洛咬、N-甲基嗎_、心二曱基胺 基吡啶等）。 化合物（VI)及其鹽町根據已知方法或其類似方法製 造。例如當D,非為鍵結時，化合物（VI)之獲得方法為使 314777 52 200307544 式（VII)表示之化合物··
，一 R ·: I H-D-W—N-R4 (νπ) 其中r4為氫原子或氮保護基以及其它符號定義如前， 或其鹽，與式（VIII)表示之羧酸或磺酸： Y-D2—C 一 OH (VIII) 其中各符號定義如前， 或為式（VIII)化合物之反應性衍生物（例如酐、鹵化物等） 或其鹽於適當溶劑（例如乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯曱烷、 N，N-二曱基曱醯胺等）中進行縮合，接著若有所需脫去保 護而獲得。至於化合物（VII)之鹽例如值得一提者有酸加 成鹽如無機酸鹽（例如氫氯酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷 酸鹽等）、有機酸鹽（例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丁二酸鹽、 順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石 酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、曱烷磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽等） 等。 另外，當Di為鍵結時，化合物（VI)之獲得方式可經 由使式（IX)表示之羧酸或磺酸： ί2 i·’ ？ (IX) HO—C—W—N—R4 其中各符號定義如前， 或其反應性衍生物（例如酐、鹵化物等），或其鹽與式 Y-I>H表示之化合物於適當溶劑（例如乙酸乙酯、四氫呋 314777 200307544 喃、二氯甲垸、n，n-二甲其$ M 1 甚右τ基甲酏胺寺）中進行縮合，接著 有斤而脫去保護而獲得。至於式（IX)化八 值得一楛去右 口物之鹽，例如 者有馱加成虛如無機酸鹽（例如 鹽、氫漠酸鹽、磷酸鹽等）、有機酸趟“丨乳鮫孤‘酉义 乙酸臨τ # )有纽鹽（例如乙酸鹽、三氟 乙駄鹽'丁二酸鹽、順丁烯二 豳、浐护祕施 反丁 ％二酸鹽、丙酸 對帀龙#喊， 早酉义鹽、曱烧磺酸鹽、 對曱本石頁酸鹽等）等；與鹼 鈣& 至屬（如鈉、鉀等）、鹼土金屬（如 鈣寺）、風寺生成之鹽，例如有機 ; 肱、η朴ππ 双如一甲基胺、三乙基 女哌啡、吡咯啶、六氫吡啶 ^ ^ ηλ> - 本基乙基胺、Τ基胺、 “女、二乙醇胺、吼。定、三甲基吼唆等等。
至於式（VII)及式（IX)中，R m ψ ^ ^ ^ 4表不之保護基例如可使 :甲，基、〜6…基(例如乙酿基、乙基幾基等)、节 ί 、〒氧幾基、丙埽氧幾基、‘。芳烧基 铍基（例如苄基羰基等）、三苯 个Τ卷寺。此等基團可經由1 個函原子（例如m臭等）、硝基等取代。 至於去除此等保護基之方法，可使用已知方法或其類 似方法，例如使用酸、㉟、還原、紫 乙酸鈀等等之 方法。 (方法B) 化合物⑴及其鹽可經由使化合物（v)或其鹽進行氧化 反應獲得。 314777 54 200307544
具甲谷付鱿定 方法b之反應可使用氧化劑 'M ^ 丁氧化刮例如石肖萨 過乳化虱、過氧酸、過氧酸酯、臭氣、四 及 酉欠 N-鹵丁二醯亞胺、^氯苯并二 ”丰 升一丄次氯酸第三丁酯、一 雜雙壞[2.2.2]辛烷-溴錯合物 〜 堝過硬酸鈉、二氧 二氧化錳、鉻酸、确酸錄飾 、 ^ ，吴 虱、硫酸氯、單滿- 一曱酸鎂等。氧化劑用量相對於每〗 巩 鹽通常為。·5莫耳_2莫耳且較佳為。·8莫耳二= 或其 化反應可使用前述氧化劑（如 、^ 平L 虱及過虱酸）於#仆； 存在下進行，催化劑例如為乙 ）、隹， 乳化釩乙醯丙酮酸鹽 四兴丙氧1化欽寺。 方法B之反應通常係於乂 万、封削述氧化反應呈惰性之溶 劑進行。惰性溶劑」例如包括尤 > 匕括水、醇類（例如甲醇、乙醇 1 -丙醇、2-丙醇等）、酮類（似 Γ ^ r # ) r ^ , ' 丙酮、異丁酮等）、腈類 乙腈、丙腈寻)㈣類(如甲酸胺、心二甲基甲醯胺等) 醚類（如乙醚、第三丁基甲基 - ^ 一齐丙基_、二癖炫、 四氫呋喃等）、亞楓類（例如二 一 Ό 甲亞楓寺）及極性溶劑（例如 3J4777 55 200307544 四亞曱碉、六曱基磷醯胺等），該等溶劑可單獨使用或呈 混合溶劑使用。「惰性溶劑」通常係使用化合物（v)或其鹽 之1倍至100倍重量比。 反應溫度通常為- 80°c至80°c，且較佳〇°C至30°c。 反應時間通常為1分鐘至6小時且較佳1 5分鐘至1 小時。 化合物（V)其為方法B之起始物料，化合物（V)可經由 類似方法A之反應使用下式（X)化合物替代化合物（III)獲 得。
其中各符號定義如前。 化合物（X)可根據下列參考案所述方法或其類似方法 合成：JP-A-6 卜 50978、JP-A-54- 1 4 1 783、JP-A-6 卜 22079、 ® JP-A小6270、JP-A-63- 1 46882。 化合物（V)之鹽例如為前文對化合物（I)舉例說明之 鹽，其為酸加成鹽如無機酸鹽（例如氫氯酸鹽、硫酸鹽、 氫溴酸鹽、磷酸鹽等）、有機酸鹽（例如乙酸鹽、三氟乙酸 鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酸鹽、 檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、對 曱苯磺酸鹽等）等。 經由前述方法A或B獲得之化合物（I)或其鹽可藉已 知方法（例如濃縮、減壓下濃縮、溶劑萃取、結晶、再結 56 314777 200307544 曰曰相轉移、層析術等）而由反應混合物分離及純化。因 藉前述方法A或B所得之化合物⑴及其鹽涵蓋其任一種 異構物，故光學純質化合物⑴及其鹽例如可經由將化合 物⑴或其鹽接受光學分割獲得，或經由化合物（V)或其趟 之非對稱氧化獲得。 -| ^ 〃光子分剎方法包括已知方法，例如分步再結晶法、對 羊官柱法、非對映異構物法等。非對稱氧化包括已知方法， 例如W〇96/02535等所述方法。 彳 刀少再結晶法」 [:如，爲桃酸、㈠_扁桃酸、（+)_酒石酸、㈠^石二^ )1本乙々基胺、㈠-1-苯乙基胺、辛可寧、㈠·辛可尼丁、 及=^寺]間生成鹽’該鹽係藉分步再結晶等分離，以 右所而進行中和反應來獲得自由態光學盈構物 行光::：r…其中外消旋混合物或二 析離用之管柱（對掌管柱）之方法。以液態層 、、二τ:γ例如光學異構物之分離方式係經由添加外消旋 =物至對掌管柱例如enantio_ovm(東信（〜 β紅化合物於水、緩衝液 劑（例如己炼、乙醇、甲醇田^"衝液）、有機溶 二乙其r 異丙醇、乙腈、三氟乙酸、 ::基三乙基胺等)、或其溶劑混合物展開。以氣相 層析術為例，例如使用對掌 a孔相 如⑶肌科學公”二，例如cp·對掌咖，- 寺）來分離光學異構物。 非對映異構物方法」包括—種方 314777 57 200307544 合物與旋光性反應劑反應而獲得非對映異構物混合物，然 後進行一般分離程序（例如分步再結晶、層析術等）而獲得 非對映異構物，進行化學反應（例如酸水解、鹼水解、氫 解等）切除旋光反應劑部分，因而獲得所需光學異構物。 该「紅光性反應劑」包括例如旋光性有機酸如Μτρα [ α -曱氧基-α-(二氟曱基）本基乙酸]、（_)_薄荷氧基乙酸等、 旋光性烧氧基曱基鹵化物例如（1内）_2 _(氯甲氧其）_ 三曱基雙環[2·2·1]庚烷等等。 本發明化合物（I)及其鹽可用作為藥劑，本發明化合 物（I)及其鹽於活體内投藥之後顯示優異抗潰瘍活性、胃 酸分泌抑制活性、黏膜保護作用、抗幽門螺旋桿菌活性等， 以及低毒性，故可用作為藥劑。此外，因化合物⑴及其 鹽對酸穩定，故無須調配成腸衣製劑供經口投藥，如此又 可免除調配腸衣製劑的成本。此外，錠劑可製作成較小， 較易由呑仙難病人特別為老人及兒童吞儀。此外，因吸 收比腸衣製劑更快’古文胃酸分泌抑制作用的表現快速。因 化合物（I)及其鹽於活體内徐緩轉變成原先化合物，故制 劑之作用時間I。如此該等化合物可用作為抗潰瘍劑 此外’本發明化合物⑴及其鹽用作為前驅藥預期比較原 先化合物可提供下列功效’即吸收獲得改良、藥理 強度獲得控制、副作用減低、不怡人之口 白、 木藏少、刺激Μ 降低、製劑調配的視需要擴大、投藥途徑 又良等，但則 效果係因取代基種類而[當無需前述腸衣時， 制 劑的微縮化，製劑成本降低等，可於產 衣 耒衣造上獲得較大 514777 58 200307544 效益。如前述，化合物（i)及其鹽作為前驅藥具有多種優 異的效果。其中，化合物（I)特別可用作抗潰瘍劑等，原 因在於化學穩定性獲得改良，且可達成持續藥^作用。 本發明化合物（I)及其鹽可用於哺乳類（例如人、猴、 大鼠、小鼠等）以預防或治 羊、牛、馬 消化性潰癌（例如胃潰瘍、因術後壓力引發的潰瘍 指腸潰瘍、吻合式潰瘍、非類固醇抗炎劑引發之潰癌等）； 胃炎；逆流性食道炎；症候性胃食道逆流病（症候性 GERD) ; NUD(非潰瘍性消化不良）；胃癌（包括因介白質] 之基因多形性引發介白質之生產增進造成胃癌）；胃 MALT淋巴瘤；卓林爵艾力a味& θ Λ、， ,. 时乂刀林氏症候群；胃酸分泌過多（例 如因術後壓力造成的胃酸分泌過多）；因急性壓力性潰瘍 引發之上胃腸道出血、出血性胃炎或侵襲性壓力（手術及 腦血管病症後因需要加護處理之大手術造成的壓力、腦外 傷 '多重器官衰竭以及嚴重燒傷而需要加護治療等造成的 壓力)等、麻醉前投藥、幽門螺旋桿菌之根除等。 ，本發明化合物⑴及其鹽顯示低毒性，而可就原樣或 呈製劍安全地經口或纟呈膜：；首 飞、、二％迢外（如局部、直腸、靜脈投藥 等予，，製劑含有一種醫藥組成物其含有根據已知方 本理上可接叉之载劑，該製劑例如為錠劑（包括 糖衣^膜衣錠）、散劑、#劑、膠囊劑（包括軟膠囊）、 叫等。政^ ’夜劑、注射劑、栓劑、持續釋放製劑、硬膏 藥組成物中之含 本發明化合物（】）或其鹽於本發明較 314777 59 200307544 量’相對於全部組成物約為0.01至】 量係依據投藥目標、投藥途徑、疾病等改織里二雖然劑 係口服投予成人,八&、二 位當化合物 予成人（60公斤）作為抗潰瘍劑時，以 基準’劑量通常約為0.5至]，5〇〇毫克/曰且較戶為成分為 二-克/曰。本發明化合物⑴或其鹽可每曰」’二5至 平分2或3份投藥。 -人或母曰 可用方；製造本發明之醫藥組成物之藥理上 劑包括多種常用作A % 、 Ύ接f之載 括賦"， 料之有機或無機載劑物質，包 括賦W、潤滑劑、黏結劑、崩散劑、水溶性 體製劑用之鹼性無機鹽； σ 耸译剜r 哈解助劑、懸浮劑、 寻張d、、喪衝劑及液體製劑之緩和劑等。視需 苴它尋當、天4 丄 了使用 寸吊面樂添加^列如防腐齊1、抗氧化劑、著色劑、甜 味劑、酸味劑、起泡劑及矯味劑。 、。此種賦形劑」包括例如乳糖、荒糖、D-甘露糖醇、 "“刀玉米贏粉、結晶纖維素、輕質矽酸酐、氧化鈦等。 此種「潤滑劑」包括例如硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯類、 聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。 ^ 此等黏、、Ό劑」包括例如羥丙基纖維素、羥丙基曱基 纖維素、、结日日日_素、殿粉、聚乙稀基㈣錢、粉狀阿 拉伯路、、明膠、萌芽素、經低度取代之經丙基纖維素等。 匕專 朋月欠^」包括（1)交聯聚維酮（ρ ο ν i d ο n e)，（ 2) 斤《月之起朋政y例如交聯竣曱基纖維素（carrneii〇se)納 (FMC旭化成公司）及羧曱基纖維素鈣（伍德藥品公司）等， (·〇羧曱基澱粉鈉（例如松谷化學公司產品），（4)低度經取 60 3)4777 200307544 $之羥丙基纖維素（例如新越化學公司產品），（5)玉求澱粉 等。「交聯聚維酮」可為任—種化學名為i•乙稀基·2Ι各 啶酮均聚物之交聯聚合物，包括聚乙烯基吡咯啶酮（ρνρρ) 及1-乙烯基-2-D比咯啶酮均聚物例如為由可立東（c〇Hd〇n) CL (BASF 製造）、寶麗普斯東（p〇iyplasd〇n) XL (ISp 製
造）、寶麗普斯東XL-10 (ISP製造）、寶麗普斯東INF_10 (ISP 製造）等。 此種「水溶性聚合物」包括例如乙醇可溶性水溶性聚 合物[例如纖維素衍生物如羥丙基纖維素（後文也稱作 等、聚乙稀基_錢等]、乙醇不溶性之水溶性聚合物[例 2纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素（後文也稱作HPMC) 等、：基纖維素、《曱基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、聚乙烯 醇、藻蛋白酸鈉、瓜爾豆膠等]等。 「鹼性無機鹽類」包括例如鈉、鉀、鎂及/或鈣之鹼 性無機鹽類。較佳制之驗性無機鹽。納之鹼性無機鹽包 括例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等。鉀之鹼性無機 鹽類包括例如碳酸針、碳酸氫鉀等。鎂之驗性無機鹽類包 括例如重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、偏石夕酸 在敲鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂、合成水滑石 [、Α1細）i6C〇34H2〇]及氧化|g氫氧化鎮。較佳為重質 :錢、碳酸鎂、氧化鎮、氫氧化鎂等。約之驗性無機鹽 一包括例如沉澱碳酸鈣、氫氧化鈣等。 「溶劑」包括例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇 mac】 〇g〇】）、芝麻油、玉米油、撖欖油等。 314777 61 200307544 「溶解助劑」包括例如聚乙二醇、丙 糖商予、苯曱酸节酉旨、乙醇、參胺基甲烷、膽 胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等 %浮劑」包括例如界面活性劑如硬脂 硫酸月桂酯鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、 氣化卞乙鎿、一硬脂酸甘油酯等；親水性聚 烯醇、聚乙烯基卩比咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、 羥基曱基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙男 「等張劑」包括例如葡萄糖、！^山梨糖 甘油、D-甘露糖醇等。 「 cr 緩衝劑」包括例如磷酸鹽、乙酸鹽、 酸鹽等緩衝溶液。 「緩和劑」包括例如苄醇等。 「防腐劑」包括對羥基苯曱酸酯類、氯 苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。 「抗氧化劑」包括例如亞硫酸鹽、抗轉 育酚等。 「著色劑」包括例如食用色素例如食j 號、食用色素紅色2號、食用色素藍色2號筹 紅色氧化物等。 「甜味劑」包括例如糖精鈉、甘草酸二_ 史帝微亞（stevia)、陶馬丁（thaumatin)等。 「酸味劑」包括例如檸檬酸（檸檬酸酐） 果酸等。 二醇、D-甘露 固醇、三乙醇 基三乙醇胺、 氣化卞$完鐵、 合物例如聚乙 曱基纖維素、 :纖維素等等。 醇、氯化鋼、 碳酸鹽、檸檬 丁醇、τ醇、 I血酸、α _生 书色素黃色5 ‘；食用色澱、 >、阿斯巴甜、 酒石酸、頻 314777 62 200307544 包括例如檸檬、 卷心J」包括例如碳酸氫鈉等。 「橋味劑」可為合成物質或天然物質 萊姆、柳橙、薄荷、草莓等。 ,本發明化合物可根據已知方法製備成口服投藥製劑， ”,法例如為於載劑（如賦形劑、崩散劑、黏結劑、潤严 月丨等)存在下壓鈿成形，以及隨後藉已知方法視需要將製 劑包衣以供遮蓋口。未、於腸道溶解或延遲釋放等目的。： 於腸衣製劑’ τ藉已知方法提供中間層於腸衣層與含藥層 間以供分離雙層。 供製備本發明之化合物⑴或其鹽呈口服崩散錠劑， 有用方法包括例如_種方法’其中含結晶纖維素及乳糖之 叙心被本發明之化合物或其鹽包衣，以及若有所需以 驗性無機鹽m後進一 μ覆以含水溶性聚合物之塗 層而獲得組成物，該組成物使用含聚乙二醇之腸衣層包 衣，進一步使用含檸檬酸三乙酯之腸衣層包衣，又使用含 聚乙二醇之腸衣層包衣，最後使用甘露糖醇包衣獲得細 粒’该專細粒混合添加劑且予以成形。 月!）述「腸衣層」包括例如由一或多種選自水性腸衣溶 性聚合物基質之混合物組成之層，該等腸溶性聚合物基質 例如為乙酸苯二曱酸纖維素（CAP)、笨二曱酸羥丙基甲基 纖維素、乙酸丁二酸羥曱基纖維素、曱基丙烯酸共聚物（例 如尤拉吉特（Eudragit)L30D-55(商品名；羅門公司製造）、 可力寇（Colicoat) MAE30DP(商品名；bASf公司製造）、 寶麗奎得（Polyquid) PA3〇(商品名；三洋化學公司製造） 314777 63 200307544 等、魏甲基乙基纖維素、蟲膠等；持續釋放基質例如甲基 丙烯酸共聚物（例如尤拉吉特NE3 0D(商品名）、尤拉吉特 RL30D(商品名）、尤拉吉特RS30D(商品名）等）等；水溶性 聚合物；增塑劑如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙醯化單甘 油酯、三醋精、蓖麻油等等。 前述「添加劑」包括例如水溶性糖醇類（如山梨糖醇、 甘露糖醇、麥芽糖醇、還原澱粉醣類、木糖醇、還原帕拉 丁糖（palatinose)、赤絲醇等）、結晶纖維素（例如西拉斯
(ceolas) KG 801、艾微西爾（Avicel) PH 101、艾微西爾 pH 1〇2、艾微西爾PH 301、艾微西爾pH 3〇2、艾微西爾— 591(結晶纖維素羧曱基纖維素鈉）等）、低度取代之羥丙基 纖維素（例如LH-22、LH-32、LH-23、LH-33(新越化學^ 司）其混合物等）等。此外也可使用黏結劑、酸味劑、起 泡劑、甜味劑、矯味劑、潤滑劑、著色劑、安定劑、賦形 劑、崩散劑等。 本發明化合物可組合丨至3種其它活性成分使用。 此等「其它活性成分」包括例如抗菌劑（例如抗幽門 丁、旋桿菌活性物質、咪唑化合物、鉍鹽類、奎諾酮化合物 广）制k ^、抗癌劑、抗發炎劑例如非類固醇抗炎藥物 (NS AID)等。至於「其它活性成分」，以抗菌劑為佳，其 中車乂佳為抗幽門螺旋桿菌活性物質、咪唑化合物等。 此種「抗幽門螺旋桿菌活性物質」包括例如抗生素青 7 丁顯（P e n ic i 11 in s)(例如阿莫西林（a m ο X i c i 11 i η) '班吉般 尼西林（benzyipeniciUin)、派普拉西林（piperacil】in)、美 314777 64 200307544 西林（mecillinam)等）、抗生素西凡類（cefems)(例如西非西 美（ceHxime)、西發非樂（cefacl〇1〇等）、抗生素巨環化合物 (例如紅黴素（erythromycin)、可麗梭黴素（c丨arithr〇mycin) 等、抗生素四環素類（例如四環素、米諾環素 (minocycline)、鏈黴素（strept〇mycin)等）、抗生素胺基糖 脊類（例如健它徽素（gentamicin)、亞米卡辛（amikacin) 等）、伊米潘南（imipenem)等。此等化合物中，較佳為抗 生素青黴素類、抗生素巨環化合物類等。特佳為組合使用 本發明化合物⑴或其鹽與抗生素青黴素（特別阿莫西林）及 抗生素巨環化合物（特別可麗梭黴素）。 此種「口米。坐化合物」包括美鐘尼達卓（metr〇nidaz〇ie)、 米空那卓（心⑽一e)等。特別與美鐘尼達卓組合使用為 普 此種「錢鹽類」包括例如乙酸鉍 此種「奎諾酮」包括例如歐夫羅 羅薩辛（ciploxacin)等。 、檸檬酸鉍等。 薩辛（ofloxacin) 西 組 佳 特別以組合使用本發 合使用本發明化合物與 明化合物與抗菌劑為佳。特別以 可麗梭黴素及/或美鐘尼達卓為 、 刀」與本發明化合物（I)或具鹽 混合，根據一般已知方法努 衣備成早一醫藥組成物[例如 劑、散劑、粒劑、膠囊劑（包缸 1 I括叙胗囊劑）、液劑、注射劑 栓劑、持續釋放製劑等]且 」且組合使用，也可製備成分開 劑且同時或以一段時間間 ㈣仅予同一個體。 3]4777 65 200307544 [實施方式] 後文將參照參考例及實施例說明本發明之細節。本發 明非受實施例所限。 後文參考例及實施例中，室溫表示約1 5至3 0 °C。 】H-NMR光譜係使用微麗安（Varian)吉米尼（Gemini)-200及水星-300以CDC13、DMS〇-d6及CD3〇D作為溶劑 測定；資料係以距内部標準品四曱基矽烷之化學位移〇 ® (ppm)表示。 本說明書之其它符號表示如後。 s :單峰 d :雙峰 t :三峰 q :四蜂 m :多蜂 br :寬 鲁bs :寬單峰 bm :寬多峰 J :偶合常數 參考例1 $
2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯 於以冰冷卻下，於2-(曱基胺基）乙醇（30.04克）及乙 66 314777 200307544 酸乙酯（90毫升）之混合物内，逐滴加入二碳酸二第三丁酿 (87.3 0克）及乙酸乙酯（10毫升）之混合物。於室溫授拌2 小時後，混合物於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙g旨（1 5 〇 毫升），以水（100毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓 下濃縮獲得標題化合物（66.19克）呈無色油。 】H-NMR (CDC13): 1·47 (9Η，s)，2.92 (3Η，s)5 3·40 (2Η，t5 J = 5.1Hz)? 3.72-3.80 (2H? m). 參考例2
乙酸2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 於以冰冷卻下，於2-(曱基胺基）乙醇（1·50克）及乙酸 乙自曰（2 0毫升）之混合物内加入二碳酸二第三丁酷（43 7 克）。於以冰冷卻下授拌1 · 5小時後，加入乙酐（2. 〇8毫升）、 口比°疋（1.78宅升）及4 - 一曱基胺基卩比°定（0.12克）。於室溫授 拌2小時後’乙酸乙酯（5〇毫升）添加至反應混合物，混合 物以水（50毫升）、5%擰檬酸水溶液（50毫升）及飽和鹽水（5〇 毫升）洗滌。以無水硫酸鎂脫水後，混合物於減壓下濃縮。 殘餘物内加入4Ν鹽酸-乙酸乙酯溶液（2〇毫升），混合物 於室溫攪拌2小時。 加入乙_ ( 1 〇毫升），藉過濾收集沉澱 固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（2 93克），呈白 色固體。 ]H-NMR (DMSO~d6)： 2.07 (3H? s)5 2.5 3 (3H? s)? 3.]2-3.n 314777 67 200307544 (2H? m)?4.24-4.30(2H? m)? 9.29(2H? br). 參考例3
CH: CH‘ HCI CK 三曱基乙酸2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯 (1.75克）及乙酸乙酯（15毫升）之混合物内加入三乙基胺 (1.67毫升），逐滴加入三曱基乙醯氯（1 .35毫升）及乙酸乙 酯（5毫升）之混合物，於室溫攪拌2小時後，加入吡啶（1.62 毫升），混合物於室溫攪拌隔夜。乙酸乙酯（5〇毫升）添加 至反應混合物，混合物以水（50毫升）、5%檸檬酸水溶液（50) 宅升）及飽和鹽水（5 0毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於 減壓下濃縮後，添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（1 〇毫升）至 殘餘物。於至溫攪拌2小時後，加入乙醚（1 〇毫升），且過 濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（i 65 克），呈白色固體。 】H-NMR (DMS〇-d6): 1.18 (9H，S)，2.56 (3H，s)5 3.17 (2H，t5 J=10.5Hz)，4.22-4.28 (2H，ηι)，9.19 (2H，br). 支j例4
環己烧叛酸2-(曱基胺基）乙鹽酸蹄 314777 68 200307544 於參考例1所得2-羥基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 (1.75克）及乙酸乙酯（2〇毫升）之混合物内加入吡啶（0.97 宅升）及4 -二甲基胺基π比。定（催化量），逐滴加入環己烧獄 基氯（1.60毫升）。於室溫攪拌2小時後，加入吡啶（0.65 毫升）及環己烷羰基氯（〇. 5 8毫升），混合物於室溫攪拌隔 夜。乙酸乙酯（50毫升）添加至反應混合物，混合物以水（5〇 毫升）、5%檸檬酸水溶液（5〇毫升）及飽和鹽水（5〇毫升）洗 務及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，添加4N鹽酸 -乙酸乙酿溶液（1 〇毫升）至殘餘物。於室溫攪拌2小時後， 加入乙_ (1 〇毫升），且過濾收集沉澱固體。固體於減壓下 乾燥獲得標題化合物（1 · 8 8克），呈白色固體。 】H-NMR (DMSO-d6): 1.10」45 (5H，m)，1.54- 1.73 (3H，m)， 1.83- 1.93 (2H5 m)? 2.29-2.42 (1H? m)? 2.54 (3H? s)5 3.12- ^•18 (2H? m)5 4.23-4.29 (2H? m)? 9.23 (2H? br). 參考例5 h3c
0
苯曱&L 2 -(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽 於以冰冷卻下’於2-(曱基胺基）乙醇（30·〇4克）及乙 酸乙酯（90毫升）之混合物内逐滴加入二碳酸二第三丁酯 (87·克）及乙酸乙酯（1〇毫升）之混合物。於室溫攪拌】 小枓後’於以冰冷卻下加入笨曱醯氯㈧丨J克）及吡啶（3 8 ^ 毛升）方、至溫攪拌1小時後，過濾去除固體。固體以乙 69 314777 200307544 酸乙酯（100耄升）洗滌，濾液及洗液經合併，以水（1〇〇毫 升）及飽和鹽水（100毫升）洗滌。以無水硫酸鎂脫水後，混 合物於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙_(100毫升）， 加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（2〇〇毫升）。混合物於室溫攪 拌30分鐘。加入乙醚（1〇〇毫升），藉過濾收集固體。固體 以乙酸乙酯（100耄升）洗兩次，於6(rc於減壓下乾燥獲得 標題化合物（57·4克），呈白色固體。 ]H-NMR (DMSO-d6)： 2.62 (3H? s)5 3.32 (2H? m)5 4.53 (2H? t5 J二9·9Ηζ)，7.51-7.57 (2H，m)，7·68 (1H，m)5 8·11 (2H，d， J二7.8Hz)，9·26 (2H，bs)· 參考例6
_ 4-甲氧基苯曱酸2-(甲基胺基）乙醋鹽酸鹽 於參考例1所得2-羥基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 (]· 75克）及乙酸乙酿（1〇毫升）之混合物内加入4 -曱氧基笨 甲酿氯（1 ·88克）及□比啶（〇·97毫升）之混合物。於室溫攪拌 14小時後，加入‘甲氧基苯甲醯氯（0.70克）及吡啶（0.97 ί：升）。混合物於室溫搜拌丨小時，添加乙酸乙酯（8 〇毫升） 至反應混合物’混合物以水（2 〇毫升）、飽和碳酸氫納水溶 液（20毫升）及水（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減 壓下/辰、纟ί§後’殘餘物溶解於乙酸乙醋（1 〇毫升），加入4 Ν 70 314777 200307544 鹽酸-乙酸乙酯溶液（丨〇 A在、^ — ^ 晃升）。於室溫攪拌1小時後，加 入乙醚(20毛升）II過濾收集沉澱固體。固體以乙酸乙酯 (15毛升)洗兩—人及於6〇〇c於減壓下乾燥獲得標題化合物 (1 ·99克），呈白色固體。 >H-NMR (DMSO-d6)： 2.62 (3H, s), 3.32 (2H, m), 4.48 (2H, t, J = 5.0Hz), 7.07 (2H, d5 J = 8.7Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.7Hz), 9.04 (2H? bs). 參考例7
3-氣苯曱酸2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯 (1.75克）及乙酸乙酯（1〇毫并）之混合物内加入弘氯笨曱醯 氯（1.92克）及吡啶（0.97毫什）。於室溫攪拌1小時後，混 合物於6(TC攪拌6小時。添加乙酸乙醋（8〇毫升）至反應 混合物，混合物以水（20毫补）、飽和碳酸氫鈉水溶液（20 毫升）及水（20毫升）洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓 下濃縮後，添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（1〇 *升）至殘餘 物。於室溫攪拌小時後加入乙醚（丨$ *升），藉過濾收 集沉澱固體。固體以乙酸乙酯（1 5笔升）洗兩次，於6〇它 於減壓下乾燥獲得標題化合物（2·〇]克），呈白色固體。 】H-NMR (DMSO-dJ: 2.63 (川，s)，J·32 (2H，m)，4·53 UH，t， 71 314777 200307544 J二4·9Ηζ) 7 f,c\ ’ ◦ (1H，t5 J = 8.0Hz)，7·78 (1H，d，J = 8.0 8_05 (1H d t — q a h ? J^«*〇 Hz)? 8.15 (1H? s)? 9.07 (2H5 bs). 參考例1 H 0 H3C，N\^\〇 人^
HCI ’ 氣笨甲酸2气曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 於象 < 仏、飞 /例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三 (1·75克）乃7⑽ S曰 酉义乙酿（1〇亳升）之混合物内加入3,4 -二氣笨 曱酉m氣（1·77克）及吡啶（0.97毫升）。於室溫攪拌3日後， 乙I乙酗（8〇毫升）添加至反應混合物。混合物以水（2〇亳 升）、飽和唆駿氫鈉水溶液（20毫升）及水（20毫升）洗滌， 及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，添加4N鹽酸一 乙酸乙酯溶液（10亳升）至殘餘物。於室溫攪拌4小時後混 _合物於減壓下濃縮。殘餘物以乙酸乙酯（丨5毫升）洗，於6〇 °c於減壓下乾燥獲得標題化合物（2 05克），呈白色固體。 ]H-NMR (DMSO-dJ: 2.62 (3H? s)5 3.32 (2H? m)? 4.53 (2H? t? J-5.0 Hz)5 7.64 ( 1 H? m)5 8.00 ( 1 H5 m)? 8.25 (1H? m)? 9.25 (2H? bs). 參考例9
HCI
鹽 4 -二氟曱氧基笨曱酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸 314777 72 200307544 於參考例1所得2 - _其7 &暴乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 (1.30克）及乙酸乙@旨臺斗 1毛升）之混合物内加入4-三氟甲氧 基本甲S&氣（1.83克）及咐 )及比疋（0·72毫升）。混合物於6〇°c攪 拌25 Λ) I加乙乙g旨⑽毫升）至反應混合物，混合 物以水（30笔升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）及水（加 笔升）洗〉條’及以益7欠访酿雜 …、K瓜®夂鎂脫水。於減壓下濃縮後，添 加4N鹽酸-乙酸乙酷、、交、、在M > 一 -日’合，夜（1 〇 *升）至殘餘物。於室溫攪 半 彳守後加入乙醚（1 5宅升），藉過濾收集沉澱固體。 固體以乙酸乙M15毫升）洗兩次，& 6Gt於減慶下乾燥 獲得標題化合物（1.83克），呈白色固體。 Ή-NMR (DMSO-d6)： 2.63 (3H, s), 3.31 (2H, m), 4.54 (2H, t, J = 4.9Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5Hz), 8.24 (2H, d, J=8.5Hz) 9.02 (2H5 bs). ’ 參考例11 h3c
4-氟苯甲酸2气曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 於麥考例1所得羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁醋 (1.75克）及乙酸乙酯（1〇毫升）之混合物内加入仁氟苯曱醯 氯（1.74克）及吡啶（〇97毫升）。混合物於室溫攪拌小 守，j、、加乙酸乙_ (8 0毫升）裏反應此合物，混合物以水（3 〇 I升）飽和奴酸氫鈉水溶液（J 〇宅升）及水（3 0毫升）及飽 73 3]4777 200307544 和鹽水（3 0毫升）洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減承、曲 〆1下〉辰 縮後，添加4Ν鹽酸-乙酸乙酯溶液（1〇毫升）至殘餘物。 於室溫攪拌1小時後，藉過濾收集沉澱固體。固髅 u月且Μ乙酸 乙酯（15毫升）洗兩次，於60。(：於減壓下乾燥獲得禪題化 合物（1.89克），呈白色固體。 】H-NMR (DMS〇-d6): 2·62 (3Η，s)，3.32 (2Η，m)，4 52 (2ή 丈 J = 4.9Hz)5 7.34-7.44 (2Η，m)，8.16-8.24 (2Η，m)，9·18 (2Η’ bs). 參考例1 1
3，4,5-三曱氧基苯曱酸2气甲基胺基）乙酯鹽酸鹽 方；參考例1所得2 -經基乙基（甲基）胺基甲酸第二丁西匕 (1刀5克）及乙酸乙酯（1〇毫升）之混合物内加入3 5 ' 5 D -—甲 氧基苯曱酿氯（2·54克）及吡啶（0.97毫升）。於60它搜掉14 小時後’加入3,4,5-三曱氧基苯甲醯氯（1.30克）、吡。定（〇 97 宅升）及乙酸乙酯（1〇毫升），混合物於60。(：攪拌24小時。 反應混合物經過濾，乙酸乙酯（50毫升）及水（30毫升）添加 至濾液。分溶後，乙酸乙酯層以1N鹽酸（3Q毫 、 I ^、石酸 銅（Π)水溶液（30毫升）、水（30毫升）及飽和鹽水（3〇毫升） 洗▲，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉 314777 74 200307544 矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷:1洗提）純化。4N 鹽酸-乙酸乙酯溶液（10毫升）添加至純化後之產物。於室 溫攪拌4小時後，混合物於減壓下濃縮。加入甲苯（1 〇毫 升），混合物於減壓下濃縮。殘餘物懸浮於乙酸乙酯，過 濾成固體。以乙酸乙酯（15毫升）洗滌後，固體於減壓下乾 燥獲得標題化合物（1.79克），呈白色固體。 】H-NMR (DMSO-d6): 2·61 (3H，s)，3.28-3.35 (2H，m)，3.74 (3H，s)5 3·87 (6H，s)，4.48-4.54 (2H，m)，7.40 (2H，s)5 9.43 (2H，br). 參考例1 2
2-吡啶羧酸2-(曱基胺基）乙酯二鹽酸鹽 於參考例1所得2-羥基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 (1.75克），2-D比啶羰基氯鹽酸鹽（2.67克）、吼啶（1.21毫升） 及心二曱基胺基吡啶（〇1 22克）於四氫呋喃之溶液（1〇〇毫 升）内。於以冰冷卻下逐滴加入三乙基胺（2 〇9毫升），混 合物於室溫攪拌6小時。加水（200毫升）至反應混合物， 混合物使用乙酸乙酯（1 50毫升）萃取。有機層依次以5%硫 酸銅（II)水溶液（100毫升）、水（100毫升）及飽和鹽水（1〇〇 毫升）洗務，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發。殘餘物 溶解於乙酸乙酯（50毫升）及乙醇（1 〇〇毫升），加入4N鹽 314777 75 200307544 酸-乙酸乙S曰浴液（1 5宅升）。混合物於室溫搜摔1小時 過濾收集沉澱固體，以乙酸乙酯（1 00毫升）洗兩次，私 …、〇0 C於減壓下乾無獲得標題化合物（1 · 〇 8克），呈白色固f ]H-NMR (DMSO-d6)： 2.62 (3H? t5 J-5.4 Hz)5 3.3 5 (2H? m) 4.63 (2H，t5 J = 5.〇 Hz)，5·26 (1H，bs)5 7.77-7.84 (1H m) 8.14-8.18 (1H，m)，8.36-8.40 (1H，m)，8.70-8.90 (lfj 9.48 (2H5 br). ? 參考例1 3
Η N 曱氧基乙酸2-(曱基胺基）乙酯 於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第二 ~^ J Sg (1·75克）及乙酸乙酯（10毫升）之混合物内加入曱氧基 _氯（1.20克）及吡啶（0·97毫升）。於室溫攪拌3小時後，添 加乙酸乙酿（70毫升）至反應混合物。混合物以水走 升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇亳升）及水（2〇毫升）洗滌 以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物溶解於乙峻 乙酯（5毫升），加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（丨〇毫升）。 J。於 室溫攪拌1小時後，混合物於減壓下濃縮。加水（6〇毫升） 及乙醚（30毫升）至殘餘物。攪拌後分離水層及取出水層。 水層以碳酸氫鈉鹼化，以乙酸乙酯（4〇毫升）萃取兩次。乙 酸乙酯層以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得標題化合 物（].〇〇克），呈無色油。 76 314777 200307544 】H-NMR (CDC13): 2.40 (1H，bs)，3·〇6 (3H，s)5 3·44 (3h 3.57 (2H，t5 J = 5.1 Hz)5 3.75 -3.82 (2H，m)，4·13 (2H 參考例1 4 0 h3(TN\^。人
HCI 碳酸乙酯2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 於參考例1所得2 -經基乙基（甲基）胺基曱酸第二^ (1·75克）及乙酸乙酯（20毫升）之混合物内逐滴加入口 (0 · 9 7毫升）及4 -二曱基胺基D比啶（催化量）及氯雄純
固體。固 呈白 .66 克）， 復杵2小時後，加入乙峻（10毫升），過濾收集沉殿 固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（166克），呈白 色固體。 t，J = 7.1 Hz), 2.54 (3H，s)， J = 7 · 1 H z)，4 · 3 2 - 4 · 3 7 (2 H， 】H-NMR (DMSO-d6): 1·23 (3Η， 3.16-3.22 (2H，m)5 4.15 (2H5 q， m)5 9.25 (2H? br). 參考例1 5
77 314777 200307544 碳酸異丙酯2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基甲酸第三丁醋 (3.50克）及乙酸乙酯（20毫升）之混合物内於以冰冷卻下加 入氯石厌酸異丙g旨（1 · 3 5克）及卩比σ定（1 · 9 4毫升）。於以冰冷卻 下攪拌3.5小時後，加入氯碳酸異丙酯（ι·84克），混合物 於室溫攪拌2.5小時。添加乙酸乙酯（120毫升）至反應混 合物’混合物以水（5 0毫升）及飽和鹽水（5 〇毫升）洗(條，及 以無水硫酸鎭脫水。於減壓下濃縮後，添加4Ν鹽酸-乙 酸乙酯溶液（10毫升）至殘餘物。於室溫攪拌2小時後，過 濾收集沉激固體。固體以乙酸乙酯（1 5毫升）洗務，於6 0 。(：於減壓下乾燥獲得標題化合物（1 ·3 8克），呈白色固體。 H-NMR (DMSO-d6)： 1.25 (6H? J = 6.2 Hz)? 2.56 (3H? s)? (2H，t，J = 5.1 Hz)，4·32 (2H，t，J = 5.1 Hz)，4.80 (1H，m)， 8.95 (2H? bs). 參考例1 6
碳酸卞酯2 -(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 於參考例1所得羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯 (1 · 7 5克）及乙酸乙|旨（2 〇毫升）之混合物内逐滴加入批咬 (〇·97毫升）及‘二曱基胺基吡啶（催化量）及氣碳酸苄酯 (1 · 5 7 I升）。於至、温授拌2小時後，加入吼嚏（〇 . 6 $毫升） 及氯碳酸苄酯〇 .28毫升）^於室溫攪拌5日後，於以冰冷 78 314777 200307544 卻下加入D比σ定g Ί上 一 （·81宅升），缓慢逐滴加入氯碳酸Τ酯（1.43 耄升）於乙酸乙舻、w/ -曰，谷液（5耄升）。於室溫攪拌2小時後，添 加乙酸乙能⑼毫升）至混合物，以水（50毫升）、5%檸檬 合夜（50 $升）及飽和鹽水（50毫升）洗;條，以無水硫酸 鎂脫Κ於減壓下濃縮後，添加4Ν鹽酸-乙酸乙酯溶液（1 〇 毫升）至殘餘物。於室溫搜拌2小時後，加人乙醚（1 〇毫升）， 過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物 (1 ·99克），呈白色固體。 ]H-NMR (DMS〇-d6)： 2.55 (3H? s)? 3.21 (2H? t? J = 5.1 Hz)? 4.37 (2H? t5 J-5.1Hz)? 5.18 (2H? s)5 7.3 0-7.50 (5H, m)? 9.07 (2H? br). 參考例1 7
HCI 石炭酸2 -(曱基胺基）乙酯四氫D比喃-4 -基酯鹽酸鹽 方；石厌酉义戴（二氯曱酉旨）（2 · 9 7克）於四氫□夫喃之溶液（4 〇 毫升）内於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（2·43毫升）於四氣咲 喃溶液（1 0毫升）。於以冰冷卻攪拌1 〇分鐘後，緩慢逐滴 加入四氫吡喃醇（1.91克）於四氫卩夫喃溶液（2〇毫升）。 於至、溫授掉2小時後’混合物於減壓下濃縮，乙酸乙酷（$ 〇 毫升）及水（5 0毫升）添加至殘餘物。乙酸乙酯層經分離並 取出，以0.2N鹽酸（20毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗條， 以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮獲得氯碳酸四氫吼嗔_‘ 314777 79 200307544
酸乙酯（5 0 毫升）萃取。殘餘物以 加水（5 0毫升），混合物以乙 以 5 %檸檬酸水溶液（5〇毫 升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減 壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己 烷二4:1然後3:2洗提）純化。 所得無色油（2 · 0 3克）溶解於 乙醚（2耄升），及加入4N鹽酸·乙酸乙酯溶液（5毫升）。 於室溫攪拌30分鐘後，加入乙醚（1〇毫升），混合物攪拌 隔夜。過濾收集沉殿固體，於減壓下乾燥獲得標題化合物 (1.20克），呈白色固體。 ]H-NMR (DMSO-d6): 1.50- 1.65 (2H? m)5 1.87-1.98 (2H m) 2.54 (3H? s)? 3.20 (2H5 m)5 3.40-3.50 (2H? m)? 3.74.3 83
(2H，m)，4.36 (2H，t5 J = 5.1 Hz)，4.72-4.83 (1H，m)，9.32 (2H br)· I考—例]8
碳酸2-曱氧基乙酯2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 於參考例1所得2 -經基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁西t (1·75克）及乙酸乙酯（20毫升）之混合物内緩慢逐滴加入吼 314777 80 200307544 咬（1 ·62毫升）及氣碳酸2-曱氧基乙酯（2 77克）於乙酸乙醋 溶液（5毫升），混合物於室溫攪拌隔夜，反應混合物於減 壓下濃縮後，加水（5 0爱升），混合物以乙酸乙酯（5 〇毫升） 卒取。混合物以5 %檸檬酸水溶液（5 〇毫升）及飽和鹽水（5 〇 毫升）洗滌，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘 餘物溶解於乙醚（2毫升），加入4Ν鹽酸-乙酸乙酯溶液（5 耄升）。於室溫攪拌3 0分鐘後，加入乙醚（1 〇毫升），混合 物攪拌隔夜。過濾收集沉澱固體，於減壓下乾燥獲得標題 化合物（1.56克），呈白色固體。 】H-NMR (DMSO-d6)·· 2·54 (3H，S)，3.19 (2H，111)，3·26 (3H， s)? 3.52-3.57 (2H? m)? 4.20-4.25 (2H? m)3 4.33-4.39 (2H? m)? 9·26 (2H5 br)· 1考例1 9
乙基（2-羥基乙基）胺基甲酸第三丁酯 於2-(乙基胺基）乙醇（8.91克）及乙酸乙酯（1〇〇毫升） 之混合物内於以冰冷卻下加入二碳酸二-第三丁酯（2 1.8 克）。於室溫攪拌3日後，混合物以飽和鹽水（1 0 0毫升）洗 滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物 (19.0克），呈無色油。 -NMR (CDC】3): ]·]1 (3H，t，J二7·〇 Ηζ)，1·47 (9H5 s)，3.27 S3 314777 200307544 (2H，q，J二 7·〇Ηζ)，3_37 (2H t J 二 5.2Hz)，3.73 (2H5 q5 J = 5.2Hz). 參考例2 0 HX,
HCI
3 乙酸（2-乙基胺基）乙酯鹽酸鹽 於參考例1 9所得乙基（2 _择基乙基）胺基甲&弟二丁 酯（1.89克）及乙酸乙酯（2〇毫并）之混合物内下加入乙酐 (1.04宅升），π比π定（0.89毫升）及4-二曱基胺基吼°定（0.061 克）。於室溫攪拌3小時後，加入乙酸乙酯（5 0毫升），混 合物以水（50毫升）、5%檸檬酸水溶液（5〇 水（5 0耄升）洗務。以無水疏酸鎮脫水後，混合物於減壓下 濃縮。添加4N鹽酸_乙酸乙酯溶液（1 〇亳升）至殘餘物， 混合物於室溫攪拌丨小時。加入乙酸乙酯（1〇毫升）及乙醚 > (20毫升），過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得俨 題化合物（1.54克），呈白色固體。 又 ^ 】H-NMR (DMS〇-d6): !·22 (3H，t5 卜7 3 Hz)，2 〇7 (3H $ 2.95 (2H? q5 J = 7.3Hz)? 3.15 (2H5 t5 J-5.3Hz)? 4.24-4.30 (2^ m)? 9.17 (2H? br). ’ 參考例21 314777 82 200307544
2-羥基乙基（異丙基）胺基曱酸第三丁酯 於2-(異丙基胺基）乙醇（1 〇_〇克）於四氫卩夫喃之溶液（3〇 毫升）内加入二碳酸二-第三丁酯（22.2克），混合物於室溫 攪拌1小時。反應混合物於減壓下濃縮，加水（丨00毫升） 至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（2〇〇毫升）萃取。乙酸乙酉旨 層以飽和鹽水（1 00毫升）洗滌。以無水硫酸鈉脫水及於減 壓下濃縮，獲得標題化合物（2 1.2 1克），呈無色油。 ]H-NMR (CDC13)： 1.12 (6H? d? J = 6.6 Hz)? 3.30 (2H5 t3 J = 5.0Hz)? 3.71 (2H? t? J = 5.0Hz)5 3.80-4.30 ( 1 H5 m). 參考例2 2
乙酸2-(異丙基胺基）乙酯鹽酸鹽 於參考例21所得2-羥基乙基（異丙基）胺基曱酸第三 丁 Sb (5.0克）於四氲卩夫喃之溶液（1 5毫升）内加入卩比咬（6. 〇 毫升）及乙酐（2.79毫升），混合物於室溫攪拌is小時。反 應混合物於減壓下濃縮，加水（50毫升）至殘餘物，混合物 以乙酸乙酯（1 0 0毫升）萃取。乙酸乙酯層以5 %檸檬酸水溶 液（50毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水 3J4777 83 200307544 及於減壓下濃縮。所得無色油溶解於4N鹽酸-乙酸乙酯 溶液（1 0毫升），混合物於室溫攪拌1小時。過壚收集沉澱 固體，於減壓下乾燥獲得標題化合物（3· 14克），呈無色固 體。 ^-NMR (DMS〇.d6): 1.25 (6H5 d? J^.6 Hz)5 2.08 (3H? s)5 3.10^3.40 (3H5 m)5 4.29 (2H? t? J-6.〇Hz)5 9.11 (2H? br). 參考例23 ， 0 h3c、
X CH0 Hc< 、CH。 碳酸乙醋2-(異丙基胺基）乙酯鹽酸鹽 於參考例2 1所得2 -1见其7 a / η工#、 卞工暴乙基（異丙基）胺基曱酸第三 丁酉旨（5·0克）於四氫呋喃之、、玄、、存n 古 一 人陶之命履（15笔升）内加入吡啶（6·〇 宅升）及氯碳酸乙g旨（2 · 8 1蒡升）、Β人4 毛开j 心合物於室溫攪拌1 8小 時。反應混合物於減厚下、、曲^ , t ^ 战&下展鈿，加水（50毫升）至殘餘物， 混合物以乙酸乙酯（1 0 〇 A在贫 V 毛升）卒取。乙酸乙酯層以5%檸檬 酸水溶液（50毫升）及飽和臨 里水P U笔升）洗滌，以無水硫酸 納脫水且混合物於減壓下灃 ^ ^ /辰、，、侣 所侍熙色油溶解於4Ν鹽 酸-乙酸乙酯溶液（1 〇毫弁 、曰入仏μ 毛升），化合物於室溫攪拌丨小時。 藉過濾收集沉澱固體，大U、碎π μ π 表減壓下乾燥獲得標題化合物（3.34 克），呈無色固體。 ]H-NMR (DMSO〇· 1 on … A 1.2CM.30(9H，m),3.1〇_3 4 4.17 (2H? q? J-7.4HZ) 4 + T^c 參考例 24 ，· br). 314777 84 200307544
OH 環己基（2-¾基乙基）胺基曱酸第三丁酯 於2-(環已基胺基）乙醇（14·3克）於乙醇之溶液（2⑽毫 升）逐滴加入二碳酸二-第三丁酯（21·8克）。於室溫攪拌1 曰後，混合物於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯 耄升），以水（100毫升）及飽和鹽水（100毫升）洗滌，以無 水硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物（24·2克） 呈無色油。 H-NMR (CDC13): 1.26- 1.39 (4H, m), 1.47 (9H, s), ι.61 1·δ1 (6H, m), 3.30 -3.40 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 5.4Hz) 3.66-3.90 (2H，b〇· 參考例2 5
CH
HCI 乙酸2-(環己基胺基）乙酯鹽酸鹽 於參考例24所得環己基（2-羥基乙基）胺基曱酸第三 丁酯（2.43克）於四氫呋喃之溶液（5〇毫升）内，於以冰冷卻 下加入吼啶（1·05毫升）、乙酐（1·23毫升）及4-二曱基胺基 吼咬（0.122克），混合物於室溫攪拌〗2小時。添加乙酸乙 酯（1 00毫升）至反應混合物，混合物依次以飽和碳酸氫鈉 85 314777 200307544 水溶液（100毫升）、5%硫酸銅（π)水溶液（100毫升）及飽和 鹽水（100毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水。混合物於減壓 下〉辰乡侣。殘餘物溶解於乙酸乙酯（i 5毫升），加入4N鹽酸 -乙酸乙醋溶液（丨5毫升）。於室溫攪拌3小時後，加入二 異丙基(20毫升）。過濾收集沉澱固體，獲得標題化合物 (1.78克），呈白色固體。 ^-NMR (DMS〇-d6)： 1.05-2.03 (1 0H? m)5 2.07 (3H? s)? 2.90-3.10 (1H5 m)5 3.17 (2H，t5 J = 5.2Hz)，4·29 (2H，t， J = 5.2Hz)? 9.19 (2H? br). 參考例2 6
碳酸2-(環己基胺基）乙酯乙酯鹽酸鹽 於蒼考例24所得環己基（2_羥基乙基）胺基曱酸第三 丁醋（2.43克）於四氫呋喃之溶液（5〇毫升）内，於以冰冷卻 下加入吼。定（1.45毫升）、氯碳酸乙酯〇·7ι毫升）及心二曱 基胺基吼咬（0· 1 22克），混合物於室溫攪拌1 5小時。添加 乙酸乙醋（1 〇〇毫升）至反應混合物，混合物依次以飽和碳 酸氫納水溶液（1〇〇毫升）、5%硫酸銅（π)水溶液（1〇〇毫升） 及飽和鹽水（1 00毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水。混合物 於減壓下濃縮’殘餘物溶解於乙酸乙酯（i 5毫升）。加入4Ν 鹽酸··乙酸乙醋溶液（丨5毫升）。於室溫攪拌3小時後，加 入二異丙基轉（20毫升）。過濾收集沉澱固體，獲得標題化 86 314777 200307544 合物（2.12克），呈白色固體。 ]Η-ΝΜΪΙ (DMS〇-d6): 1.01-2.08 (l〇H5 m)5 1,23 (3H? t5 J = 7.0Hz)5 2.90-3.1 0 ( 1 H，m)5 3·21 (2H，t，J = 5 2Hz)，4 μ (2H5 q5 J = 7.0Hz)，4.39 (2H，t，J二5·2Ηζ)，9.2 7 (2H5 br). 皇考例27 0
Η X
HCI 乙酸2-苯胺基乙酯鹽酸鹽 於2-苯胺基乙醇（137克）於四氫呋喃之溶液（700毫升） 内，於以冰冷卻下加入D比啶（97 · 1毫升）、乙酐（11 3.2毫升） 及4-二曱基胺基吡啶（12.22克），混合物於室溫攪拌20小 時。添加乙酸乙酯（1升）至反應混合物，混合物依次以水（i 开）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1升）、5%硫酸銅（Π)水溶液（1 开）及飽和鹽水（1升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下 蒸發，於所得殘餘物於乙酸乙酯（7 0 〇毫升）之溶液内於以 冰冷卻下加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（25 〇毫升），過濾收 集沉澱固體，獲得標題化合物（1 5 6克），呈白色固體。 1H^NMR (CD3OD): 2.11 (3H? s)? 3.71-3.76 (2H? m)? 4.32- 4·37 (2H，m)，7.49-7.64 (5H，m)· ^ iH 2 8 87 314777 200307544
碳酸第三丁酷[2 -(曱基胺基）-3 - 〇比σ定基]甲g旨 於[2-(甲基胺基）-3_吡啶基]甲醇（2克：根據WO 01/32 652所述方法合成）於四氫D夫喃之溶液（50毫升）内， 鲁加入二碳酸二-第三丁酯（3.48克）及4-二曱基胺基吡啶 (〇. 1 8克），混合物回流1小時。加水（3〇毫升）至反應混合 物，以乙酸乙酯（5 〇毫升）萃取。所得有機層以飽和鹽水（5 〇 毫升）洗滌及以無水硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮所得殘餘 物藉急速矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1:5洗提）純 化，獲得標題化合物（1.51克），呈白色固體。 'H-NMR (CDC13)： 1.49 (9H? s)5 3.02 (3H? d? J = 4.8Hz)5 4.99 (2H? s)? 5.00 (1H? bs)? 6.55 (1H? dd? J-7.0? 5.0Hz)? 7.37 (1H5 _ dd，J = 7.0, 1.8Hz)，8.16 (1H，dd5 J = 5.0, 1.8Hz). 參考例2 9
h3c 乙酸2-(曱基胺基）苄酯 於[2_(曱基胺基）苯基]曱醇（]·37克：根據W〇0 1 /32652 所述方法合成）於四氫呋喃之溶液（5()毫升）内，加入吡啶 88 314777 200307544 (1.05 ι升）乙酐（1·23笔升）及扣二甲基胺基吡啶（〇i8 克），混合物於室温攪掉8小時。加水（刚㈣）至反應混 合物’混合物以乙酸乙酿(100毫升)萃取。有機層依次以 5%硫酸銅（Π)水溶液（5〇毫升）、飽和碳酸氫納水溶液（50 毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗務，及以無水硫酸鈉脫水。 於減壓下瘵發去除溶劑，所4殘餘物藉急速矽膠管柱層析 術（以乙酸乙雖：己烷=1:5然後L3洗提）純化，獲得標題 化合物（〇·38克），呈白色固體。 Ή-NMR (CDC13): 2.08 (3H, s), 2.87 (3H, s), 4.40 (1H, br), 5.08 (2H, s), 6.64-6.74 (2H, m)? 7.17-7.32 (2H, m). 參者例3 0
Π H R H3C 人。八人 CH3 HC! ' 乙酸2-[(2 -乙酿氧基乙基）胺基]乙酉旨鹽酸鹽 方；2,2—亞胺基二乙醇（2.1〇克）及乙酸乙酯（2〇毫升） 之混合物内於以冰冷卻下加入二碳酸二-第三丁酯（4 37 克）。方；以冰冷部下搜拌1 · 5小時後，加入乙酐（2 〇 8毫升）、 吡啶（1.78鼋升）及4-二曱基胺基吡啶（〇12克）。於室溫攪 拌2小時後，添加乙酸乙酯（5〇毫升）至反應混合物。混合 物以水（50毫升），5%檸檬酸水溶液及飽和鹽水（5〇毫升） 洗滌。以無水硫酸鎂脫水後，混合物於減壓下濃縮。添加 4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（2〇毫升）至殘餘物，混合物於室溫 攪拌2小時。加入乙醚（1 0毫升），過濾收集沉澱固體。固 89 314777 200307544 體於減壓下乾燥獲得標題化合物（6.8克），呈白色固體。 】H-NMR (DMSO-d6): 2.07 (6H5 s)，3·23 (4H，t，J = 5.3Hz)， 4·27-4·33 (4H，m)，9·4〇 (2H，br). 參考例3 1
於（S)-2-吡咯啶基曱醇（1〇i克）及乙酸乙酯（i〇毫升） 之混合物内，於以冰冷卻下加入二碳酸二-第三丁酯（2· 1 8 克）。於以冰冷卻下攪拌1小時後，加入乙酐（1 ·〇4毫升）、 吡啶（0.89毫升）及4-二曱基胺基吡啶（0.061克）。於室溫 授拌1小時後，添加乙酸乙酯至反應混合物。混合物以水 (50毫升），5%檸檬酸水溶液及飽和鹽水（5〇毫升）洗滌。 以無水硫酸鎮脫水後，混合物於減壓下濃縮。添加4N鹽 酸-乙酸乙酷溶液（1 〇毫升）至殘餘物，混合物於室溫攪拌 1小時。加入乙醚（10毫升），過濾收集沉澱固體。固體於 減壓下乾燥獲得標題化合物（1 · 6 8克），呈灰褐色固體。 ]H-NMR (DMS〇-d6)·· 1·56-2·1〇 (4H，m)，2·06 (3H，s) 3.05-3.24 (2H，m)，3.63-3.68 (1H，m)5 4·ΐ5 (1H5 dd5 8 8·1Ηζ)，4.26 (1H，dd，J= 1 1.85 4·1 Hz)，9.21 (1H，br)5 9 87 (1H? br). 參考例32 90 314777 200307544
苯曱酸3-(甲基胺基）丙酯鹽酸鹽 於3_胺基丙醇（0.75幻及乙酸乙酿（2 25毫升）之混 合物内，於以冰冷卻下加入二碳酸二_第三丁醋（218克）
於乙酸乙酿溶液(0.25毫升)。於靖拌21.5小時後， 加入苯甲醯氯（i 3 〇 A ( 毛升）、吡啶（0.98毫升）及4_二甲基胺 基吡啶（0 · 0 1 2克）。於公、、w她^ 一 、至，皿攪拌5小時後，添加乙酸乙酯 (32.5笔升）至反應混合物，混合物以水⑴」毫升）及飽和 鹽水（12.5宅升）洗蘇。以無水硫酸鎂脫水後，混合物於減 屢下濃縮。殘餘物溶解於心二甲基甲酿胺⑼毫升）， 及加入甲基蛾（5毫升）。於以冰冷卻下加人6〇%氨化納（〇4 克)方;至溫攪拌3小時後，反應混合物倒入冰冷氯化銨 水溶液⑽毫升）。混合物以乙醚（8〇毫升）萃取及以飽和鹽 水（3〇毫升）洗務。以無水硫酸鎮脫水後，混合物於減麼下 濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術（乙酸乙酯··己烷， 然後乙酸乙S旨，然後丙酮··乙酸乙=! ··9)純化，獲得苯 甲酸3-[(第三丁氧幾基）（甲基）胺基]丙赌（2.52克），呈益 ，油。加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（】〇毫升），混合物: 室溫授拌1小時。於減麼下濃縮後，添加乙酸乙酿（1〇毫 升）至殘餘物，過濾收集沉澱固體。以乙醚〇〇毫升）洗^ 後，固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（〗· 73克），呈盔 固體。 壬…色 354777 9】 200307544 ]H-NMR (DMSO-d6)： 2.02-2.16 (2H? m)? 2.56 (3H5 s)? 3.05 (2H，t，J = 7.3Hz), 4.35 (2H，t5 J = 6.1Hz)5 7·51 (2H，m)， 7·65-7·73 (1H，m)，8.01 (2H，d5 J = 7.2Hz)5 8.95 (2H，br)· 參考例3 3 H3C 八〇 人 fj| 八，丫0、^3 k 〇 •石炭酸2-[(乙氧幾基）（甲基）胺基仏醋乙酯 於2-(曱基胺基乙醇)（1〇〇克）於乙酸乙酯之溶液（1〇〇〇 耄升）内於以冰冷卻下以2小時時間逐滴加入吡啶（222毫 升），氯碳酸乙酯（240毫升）。逐滴添加完成後，反應混合 物於室溫攪拌18小時。加水（3 〇〇毫升），分離乙酸乙酯層， 以1N鹽酸（200毫升）及飽和鹽水（2〇〇毫升）洗滌。以無水 硫酸鈉脫水後，混合物於減壓下濃縮，殘餘物於減壓下蒸 _發，獲得標題化合物（18Ό克），：呈無色部分，沸點％至1〇〇 °C (壓力：〇·1至〇.2毫米汞柱）。
3.50- ^H.NMR (CDC13)： 1.20-1.40 (6H? m)5 2.9? (3H? 3.60 (2H? m)? 4.05-4.35 (6H? m). 參考例3 4
Cl
\^ch3 碳酸2-[(氣羰基）（甲基）胺基]乙酯乙酷 於參考例33所得碳酸2-[(乙 氧羰基）（甲基）胺基]乙酯 334777 92 200307544 乙醋（15〇克）方；乙睛之〉谷液（1500宅升）加入碟酸氯（2〇〇毫 升），混合物回流4日。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘 物以攪拌分成數份添加至水（500毫升）-冰（700克 > 乙酸乙 酷（3 0 0毫升）之混合物。攪拌1分鐘後，加入飽和鹽水（$ 〇 〇 毫升），混合物以乙酸乙酯（5 0 0毫升）萃取。乙酸乙酯層依 次以飽和鹽水（3 0 0毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（3⑽毫升） 及飽和鹽水（300毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓 下濃縮。殘餘物於減壓下蒸發，獲得標題化合物（77克）， 呈無色部分，沸點100至1〇5 °C (壓力：〇.1至〇·2毫米汞 柱）。 H^NMR (CDC13): 1.33 (3H? t5 J = 7.2Hz)? 3.12 (3Hx0.45 s)5 3.22 (3Hx0.6, s)，3.68 (2HxO.6, t5 J = 4.8Hz)，3.78 (2Hx0.4，t， J-4.8Hz)? 4.23 (2H? q5 ^7.2Ηζ)? 4.30-4.40 (2H? m). 參考例3 5 H3C h3g
OH ‘羥基丁基胺基甲酸第三丁酯 方、胺基丁知（3.57克）及乙酸乙酯（9毫升）之混合物 内於以冰冷卻下说、、在 ,._ 滴加入二碳酸二-第三丁酯（8· 73克）及 、二（1毛升）之〉昆合物。於室溫攪拌Μ小時後，混合 咸L下’辰、’伯。殘餘物溶解於乙酸乙酯（2〇〇毫升），混 合物以水（5 0毫升）、Ί、 ，、a糾 )1Ν鹽酸（4〇毫升）、水（3〇毫升）及飽 和鹽水（3 0毫升）、味：仪 ... 以無水硫酸鎂脫水。於減壓下派細 93 5J4777 200307544 獲得標題化合物（7.54克），呈無色油。 ]H^NMR (CDCI3)： !·44 s)^ 1.47^1.61 (4H? m)? 3.07- 3.22 (2H，m)，3·61-3·76 (2H，m)5 4·62 (1H，bs). 參考例3 6
於參考例35所得4-羥基丁基胺基曱酸第三丁酯（3.83 克）及乙酸乙酯（2 〇毫升）之混合物内加入D比。定（1 · 8 〇毫升） 及乙針（2 · 2 7克），混合物於室溫攪;拌1 9小時。乙酸乙g旨（1 〇 〇 毫升）添加至反應混合物，混合物以水（5〇毫升）、硫酸銅 水溶液（30毫升）、水（30毫升）及飽和鹽水（3〇毫升）洗滌， 及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物（4.5 5 克），呈無色油。 ^-NMR (CDCI3)： 1.44 (9H, s)5 1.51-1.69 (4H, m), 2.05 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.55 (1H, bs). 3 7 ?
乙酸4-(曱基胺基）丁酯鹽酸鹽 於參考例3 6所得乙酸4〜[(第三 (4.50克）及甲基埃（4.85毫升）於nn- 、弟三丁氧羰基）胺基]丁酯 N5N-二甲 | >、一 '丄 二曱基甲醯胺之溶液 314777 94 200307544 '下加入氫化鈉（60%於油，〇·94克）。 反應混合物倒入冰-氯化銨水溶液。 (20毫升）内於以冰冷卻下加 於室溫攪拌4小時後，反應; 升）洗條及以無水硫酸鎂脫水c 藉石夕膠管柱層析術（以乙酸乙酯 混合物以乙醚（120毫升）萃取。乙醚層以飽和鹽水（3〇毫 。於減壓下濃縮後，殘餘物 ί ·己烧=1 :9洗提）純化。純 化後產物内加入4N鹽酸_乙酸乙酯溶液（2〇毫升），混合 物於至溫攪拌2小時。加入乙_ (4〇毫升），過濾收集沉题 固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物（2·28克），呈白 色固體。 ]H-NMR (DMSO^dJ: 1.58- 1.70 (4H? m)? 2.01 (3H? s)5 2.50 (3H5 s)? 2.82-2.90 (2H5 m)? 4.00 (2H? t? J = 6.0Hz)? 8.90 (2H5 br). 參考例3 8
CH, 0 碳酸4-[(第三丁氧羰基）胺基]丁酯乙酯 於參考例35所得4-羥基丁基胺基曱酸第三丁酯（3.71 克）及乙酸乙酯（20毫升）之混合物内加入吡啶（1.71毫升） 及於以冰冷卻下加入吡啶（1·71毫升）及氯碳酸乙酯（2.55 克），混合物於室溫攪拌24小時。乙酸乙酯（1 〇〇毫升）添 加至反應混合物，混合物以水（50毫升）、硫酸銅水溶液（30 毫升）、水（30毫升）及飽和鹽水（30毫升）洗滌，及以無水 硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物（4·92克），呈 95 3]4777 200307544 無色油。 ]H-NMR(CDCl3):1.3l(3H，t，〗 = 7lHz),i44(9H s)，i46· 1·80 (4H，m)，3·15 (2H，m)，4·11·4·25 (4H5 m)，4.55 (1H， bs). 參考例3 9
H3(T
碳酸乙酯心（曱基胺基）丁酯鹽酸鹽 方、茶考例38所得碳酸4_[(第三丁氧魏基）胺基]丁醋 乙醋（4·90克）及曱基峨（4·67毫升）於队队二曱基曱驢胺混 合物之溶液（20毫升）内於以冰冷卻下加入氫化鈉（6〇%於 油，〇.9〇克）。於室溫授拌6小時後，反應混合物倒入冰· 氣化銨水溶液，及以乙醚（12〇毫升）萃取。乙醚層以飽和 鹽水（30毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮 後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1:9洗 提）純化。純化後產物内加入4N鹽酸·乙酸乙酯溶液（2〇 毫升），混合物於室溫攪拌2小時。加入乙醚（4〇毫升）， 過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物 (2.86克）’呈白色固體。 ^-NMR (DMSO-d6)： 1.21 (3H? t? J = 7.1Hz)? 1.51^1.73 (4H? m)5 2.50 (3H? s)? 2.82-2.94 (2H5 m)? 4.05-4.15 (4H? m)? 8.88 (2H? br). 參考例4 0 314777 96 200307544
3 -羥基丙基胺基曱酸第三丁酉旨 於3-胺基丙醇（7.5 1克）及乙酸乙酯（3〇毫补）之混合物 内於以冰冷卻下逐滴加入二碳酸二-第三丁醋（2 1 · 8克）及 乙酸乙酯（3毫升）之混合物。於室溫攪拌22小時後，混合 物於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯（2〇〇毫升）’以 水（80亳升）、1N鹽酸（60毫升）、水（5〇毫升）及飽和鹽水（50 愛升）洗 >條’以無水硫酸鋼脫水。於減壓下濃縮獲得標題 化合物（16.01克），呈無色油。 ]H^NMR (CDC13)： 1.45 (9H? S)5 1.62-1.70 (2H5 m)5 3.24 (2H5 q5 J = 6.6Hz)5 3.66 (2H5 q? J-5.1Hz)? 4.73 (1H? bs). 兔彦例4 1
乙酸3 -[(第三丁氧羰基）胺基]丙酯 於參考例40所得3-羥基丙基胺基曱酸第三丁酯（8·00 克）及乙酸乙|旨（5 0毫升）之混合物内加入D比咬（4. 〇 6毫升） 及乙酐（5.1 3克），混合物於室溫攪拌2 1小時。乙酸乙酿（200 耄升）添加至反應混合物，混合物以水（1 00毫升）、硫酸銅 水溶液（4〇毫升）、水（60毫升）及飽和鹽水（60毫升）洗條’ 及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物（8.34 97 314777 200307544 克），呈無色油。 ]H-NMR (CDC13): 1·44 (9H，s)，ι·77-1·86 (2H，m)5 2·06 (3H， s)，3·20 (2H，q5 J = 6.3Hz)，4·12 (2H，t，J = 6.3Hz)，4.67 (1H， b s). 參考例4 2
HCI y CH3 乙酸3 -(曱基胺基）丙酯鹽酸鹽 於蒼考例41所得乙酸3-[(第三丁氧羰基）胺基]丙酯 (17.28克）及曱基石典（1 9.8毫升）於n，N-二曱基曱醯混合物 混合物之溶液（20毫升）内於以冰冷卻下加入氫化鈉（6〇0/〇
於油，3.82克）。於室溫攪拌15小時後，反應混合物倒入 冰-氯化銨水溶液及以乙醚（300毫升）萃取。混合物以乙醚 (120笔升）卒取。乙醚層以飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌及以盔 水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析 術（以乙酸乙酯··己烷:8洗提）純化。純化後產物内加入 4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（4〇毫升），混合物於室溫攪拌$小 時。加入乙醚（1 〇〇毫升），過濾收集沉澱固體。固體於減 壓下乾燥獲得標題化合物（2.93克），呈白色固體。
]H-NMR (DMSO-d6)： 1.85- 1.97 (2H? m)? 2.02 (3H5 s)? 2.5〇 (3H，s)5 2.8 7-2.96 (2H, m)5 4·〇6 (2H，t，J二6.3Hz)，8.8 7 (2H br). 參考4 3 98 314777 200307544
ch3 碳酸3 -[(第三丁氧羰基）胺基]丙酯乙酯 於參考例4 0所得3 -羥基丙基胺基甲酸第三丁酯（8. 〇 〇 克）及乙酸乙酯（50毫升）之混合物内加入吡啶（4.06毫升） 及於以冰冷卻下加入吡啶（4·〇6毫升）及氯碳酸乙酯（5 95 克），混合物於室溫攪拌24小時。乙酸乙酯（1〇〇毫升）添 力σ至反應混合物，混合物以水（5 0宅升）、硫酸銅水溶液（3 〇 毫升）、水（3 0毫升）及飽和鹽水（3 0宅升）洗務，及以無水 硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮獲得標題化合物（9·3 1克），呈 無色油。 ]H-NMR (CDC13)： 1-31 (3H5 t? J-7.1Hz)? 1.44 (9H5 s)5 1.82-1.90 (2H? m)? 3.22 (2H5 t? J = 6.3Hz)? 4.15-4.23 (4H? m)? (68 (1H，bs). 妻考例 44
H 丫 〇、-叫 HCI 〇 繁酸乙酯3 -(曱基胺基）丙酯鹽酸鹽 於蒼考例43所得碳酸3-[(第三丁氧羰基）胺基]丙酯 乙酯（9·3 1克）及曱基碘（9·00毫升）於N，N•二曱基甲醯胺混 物之/谷液（40耄升）内於以冰冷卻下加入氫化鈉於 吨，1 · 82克）。於室溫攪拌1 2小時後，反應混合物倒入冰 314777 99 200307544 氣化銨水/谷液，及以乙醚（2⑻毫升）萃取。乙醚層以飽和 鹽水（100毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮 後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1:8洗 提）純化。純化後產物内加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（40 毫升），混合物於室溫攪拌2小時。加入乙醚（200毫升）， 過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標題化合物 (4·98克），呈白色固體。 】H-NMR (DMSO-d6): 1.21 (3Η，t，J = 7.lHz)，191-2.00 (2Η， m)，2.50 (3H，s)5 2·88-2·98 (2H，m)，4.08-4.16 (4H，m)，8.90 (2H? br). 參考例45 H3C h9c 丫0 丫
CH, OH (2,3-二羥基丙基）曱基胺基曱酸第三丁酯 於3-(曱基胺基）-ΐ，·2-丙二醇（24.5克）及乙酸乙酯（50 毫升）之混合物内於以冰冷卻下逐滴加入二碳酸二-第三丁 醋（5 1 · 4克）及乙酸乙S旨（1 0毫升）之混合物。於室溫擾掉1 5 小時後，混合物於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯（1 50 毫升），溶液以水（80毫升）、1Ν鹽酸（60毫升）、水（50毫 升）及以飽和鹽水（5 〇毫升）洗;條’以無水硫酸納脫水。於 減壓下濃縮獲得標題化合物（26·9克），呈無色油。 ]H-NMR (CDC13)： 1.47 (9H5 s)5 2.92 (3 H? s)? 3.20^3.36 (2H，m)，3 41 (2H，bs)，3.50,3·62 (2H，m)5 3.73-3.88 (1H， 100 314777 200307544 參考例4 6
H3G
二乙酸3-(甲基胺基）丙燒-1，2 -二基酯鹽酸鹽 於參考例45所得（2,3-二羥基丙基）甲基胺基甲酸第三 丁酷（1 0 · 2 6克）及乙酸乙酯（5 〇毫升）之混合物加入卩比p定 (1〇·11毫升）及乙酐（12.76克），混合物於室溫攪拌24小 時。添加乙酸乙酯（3 00毫升）至反應混合物，混合物以水 (130耄升）、硫酸銅水溶液（1〇〇毫升）、水（1〇〇毫升）及飽 和鹽水（100毫升）洗舞，及以無水硫酸鈉脫水。於減壓下 派細後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=丨：8 洗提）純化。純化後之產物内加人4N冑酸-乙酸乙醋溶液 (4〇毫升），混合物於室溫授掉3小時。加入乙鱗（1〇〇毫 升）’過濾、收集沉㈣體。固體於減壓下乾燥獲得標題化 合物（2.76克），呈白色固體。 07 (3H，s)，2.55 (3H，s)， m)，5.20-5.27 (1H，m)， 】H-NMR (DMSO-d6): 2.03 (3H，s)，2 3.18-3.22 (2H5 m)5 4.09-4.28 (?H 9.01 (2H5 br). 參考例 47 314777 101 200307544 ο
HCI 0 貳碳酸二乙酯3-(曱基胺基）丙烷-1，2-二基酯鹽酸鹽 於參考例45所得（2，3-二羥基丙基）胺基曱酸第三丁 g旨 (1 5·5 3克）及乙酸乙酯（1〇〇毫升）之混合物於乙冰冷卻下加 入吡啶（18.35毫升）及氯碳酸乙酯（24.62克），混合物於室 溫攪拌96小時。添加乙酸乙酯（3 00毫升）至反應混合物， 混合物以水（1 5 0毫升）、硫酸銅水溶液（1 00毫升）、水（丨〇〇 毫升）及飽和鹽水（100毫升）洗滌，及以無水硫酸鈉脫水。 於減壓下濃縮後，殘餘物藉石夕膠管柱層析術（以乙酸乙酷： 己烧==1:6洗提）純化。純化後之產物内加入4N鹽酸·乙酸 乙酿溶液（80毫升），混合物於室溫攪拌3小時。加入乙醚 (200毫升），過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得 標題化合物（5·93克），呈白色固體。 ]H-NMR (DMS〇-d6): 1.20- 1.28 (6H? m)? 2.57 (3H5 s)? 3.12-3.28 (2H? m)? 4.10-4.43 (6H? m)? 5.13-5.22 (1H5 9.14 (2H? br). 參考例4 8
碳酸2-乙氧基乙酯曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 ]〇2 314777 200307544 ^方、貳（二虱曱基）碳酸酯（2·97克）於四氫呋喃之溶液（20 毫内於以冰冷卻下逐滴加入2_乙氧基乙醇（1.8〇克）於 四氫D夫喃之溶液（1 0毫升）。然後逐滴加入吡啶（2.43毫升） 方、四氫呋喃溶液（1 〇毫升），混合物於室溫攪拌2小時。反 應混合物於減壓下濃縮，加水（50毫升）至殘餘物。混合物 以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以〇·2Ν鹽酸 毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於 減壓下濃縮獲得氯碳酸2_乙氧基乙酯〇·29克）。參考例ι 所得羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯（1·23克）於四氫呋 喃之溶液（15毫升）添加吡啶（〇·68毫升），如上所得氯碳酸 2-乙氧基乙酯於四氫呋喃之溶液（5毫升）逐滴添加至該混 合物，混合物於室溫攪拌3日。反應混合物於減壓下濃縮 後，加水（50毫升），混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙 酸乙酯層以5%檸檬酸水溶液（5〇毫升）及飽和鹽水（5〇毫 升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。混合物於減壓下濃縮，殘 餘物藉矽膠管柱層析術（使用乙酸乙酯··己烷=1:5然後2:3 洗提）純化。純化後產物（1·6〇克）溶解於乙醚（3毫升），及 加入4Ν鹽酸-乙酸乙酿溶液（3毫升）。混合物於室溫攪拌 隔仪’沉澱固體藉過濾收集及於減壓下乾燥，獲得標題化 合物（0·94克），呈白色固體。 】H-NMR (DMS0-d6)·· (3H，〇Ηζ)，2 57 (3H，s): 3.18-3.25 (2H5 m)5 3.44 (2H5 q? J = 7.0Hz)? 3.56^3.60 (2H? m) 4,19^4.24 (2H? m)? 4.30^4.3? (2H? m)5 8.79 (2H? br). 春者例49 314777 10. 200307544 H3C，N 一"^〇 人。广\/^0 為
HCI 石厌酸3 —曱氧基丙酯2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽 於氫化鐘鋁（2.85克）及乙醚（1〇0毫升）之混合物内於 • 以冰冷部下緩慢加入3 -曱氧基丙酸甲酯（11 · 8克）於四氫呋 -籲喃之溶液（50毫升）。於室溫攪拌1小時後，混合物再度以 冰冷部’逐滴加水（3毫升）及1 〇%氫氧化鈉水溶液（3毫 升）。讓混合物達到室溫，逐滴加水（9毫升）。混合物攪拌 &日^間。沉殿物經過濾去除，濾液於減壓下濃縮獲得3_ 曱氧基丙醇（7.64克），呈無色油。 H-NMR (CDC13): 183 (2H，四峰，j = 5.8Hz)，2·43 (1H，t5 J —5·3Ηζ)，3·36 (3H，s)，3.57 (2H，t5 J = 6.0Hz)，3.77 (2H，q， j===5.5Hz).
方、石厌k貳（二氯曱酯）（4·45克）於四氫D夫喃之溶液（50 毛升）内，於以冰冷卻下逐滴加入N_乙基二異丙基胺（5.75 :升）。攪拌一段時間後，逐滴加入如上所得3 _曱氧基丙 -子（2 · 7 0克）力；四氫咲喃溶液（I 5毫升），混合物於以冰冷卻 :攪拌30分鐘及於室溫攪拌1日。反應混合物於減壓下 濃縮後j添加稀鹽酸（50毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙 曰毛升）卒取。乙酸乙酯層以0·2Ν鹽酸（30毫升）及飽 、·-水（J 〇笔升）冼滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃 縮1得氯碳酸3·曱氧基丙叫·39克）。於參考例]所得 L基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁能（Lb幻於四氮咲喃 314777 104 200307544 之溶液（20毫升）内加入吡啶（〇 97毫升），逐滴加入如上所 #氯碳酸3-曱氧基丙酯（ι·83克）於四氫呋喃溶液（5毫 升），混合物於室溫攪拌2小時。加入吡啶（0·65毫升）及 氯石反酸3-曱氧基丙酯（1 ·22克）於四氫呋喃溶液（5毫升）， 混合物又攪拌1小時。反應混合物於減壓下濃縮，加水（5〇 耄升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（80毫升）萃取，乙酸 乙酯層以5%檸檬酸水溶液（50毫升）及飽和鹽水（5〇毫升） 洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠 管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1:9然後3:7洗提）純化。 純化後產物（3.40克）溶解於乙醚（5毫升），加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（5毫升）。混合物於室溫攪拌隔夜，反應混 合物於減壓下濃縮。加入乙醚以結晶，獲得標題化合物 (2·〇6克），呈無色固體。 】H-NMR (DMS〇_d6):9〇 (2H，m)，2 54 (3Η，屹 3-15-3.25 (2H? m)? 3.23 (3H? s)? 3.33-3.42 (2H? m)? 4.16 (H5 t? J 6.0Hz)? m)5 4.3 6 (2H5 t5 J = 6.0Hz)? 9.27 (2H? br). 參考例5 0 h3c
N，N-一曱基甘胺酸2-(甲基胺基）乙酯二鹽酸鹽 芩考例1所侍2-羥基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 Ο·5〇克），N，N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽（η9克），卜乙基冬 叫二甲基胺基）丙基]甲二醯亞胺鹽酸鹽（7·67克），三乙 314777 105 200307544 基胺（5·58毫升），心二曱基胺基吡啶（1.22克）及N，N-二曱 基曱醯胺（50毫升）之混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物 於減壓下濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）至殘餘 物。混合物以乙酸乙酯（1 0 0毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽 和鹽水（5 0毫升）洗務。以無水硫酸鎭脫水及於減壓下濃 縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術（以曱醇：乙酸乙酯=5 :9 5然 後20:80洗提）純化。添加1N鹽酸（24毫升）至純化後產物 2 · 4 6克）’混合物於室溫搜掉隔仪。反應混合物於減壓下 濃縮獲得標題化合物（2.1 4克），呈無色固體。 ]H-NMR (DMSO-d6): 2.52 (3H? s)? 2.85 (6H? s)? 3.20 (2H? m)，4.30 (2H5 s)5 4.43-4.49 (2H，m)，9.60 (2H，br)，l〇.81 (1H? br). 參考例5 1 h3c’nv^s 人 ch3 HCI 3 硫代乙酸s-[2-(曱基胺基）乙基]酯鹽酸鹽 於參考例1所得2-羥基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯 (3·5〇克），硫乙酸（1.72毫升）及三苯基膦（7.87克）於四氫 口夫°南之溶液（5 0毫升）於以冰冷卻下緩慢加入偶氮二羧酸二 異丙醋（5 ·9 1毫升）於四氫呋喃溶液（丨〇毫升）。混合物於以 冰冷卻下攪拌1小時及於室溫攪拌2小時。反應混合物再 度以冰冷卻及加入三苯基膦（7.87克）及偶氮二羧酸二異丙 醋（5 ·91毫升）於四氫呋喃之溶液。混合物於以冰冷卻下攪 106 314777 200307544 拌π '刀鐘。加入硫乙酸（1·14毫升），混合物於以冰冷卻 #攪拌3 0为4里及於室溫攪拌隔夜。反應混合物於減壓下 :辰:佰’忝加己烷及二異丙基醚至殘餘物。過濾出沉澱物， j液方n下^宿。重複此一步·驟，加入飽和碳酸氮納水 溶液（50毫升）。混合物以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。乙酸 乙酯層以飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於 減>1下/辰鈿。殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己 丈兀5 · 9 5以及然後i 5 : 8 5洗提）純化。添加4N鹽酸-乙酸乙 酉曰/合液（1 0毫升）至純化後之產物（4.47克）。混合物於室溫 攪拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，添加乙酸乙酯及乙 _至殘餘物供結晶，獲得標題化合物（丨· 7 9克），呈灰黃色 固體。 】H-NMR (DMS〇-d6): 2·38 (3H，s)，2·52 (3H，s)5 2.96-3.08 (2H? m)? 3.12-3.20 (2H? m)5 9.3 5 (2H? br). 參考例52
碳酸乙酯2-[2-(曱基胺基）乙氧基]乙酯鹽酸鹽 於2-(2-胺基乙氧基）乙醇（99.52克）及乙酸乙酯（200 毫升）之混合物内於以冰冷卻下逐滴加入二碳酸二-第三丁 酯（2 08.57克）及乙酸乙酯（50毫升）之混合物。於室溫攪拌 6 〇小時後，混合物於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙 酯（500毫升），以水（200毫升）、1N鹽酸（200毫升）、水（300 ]07 314777 200307544 毫升）及飽和鹽水（300毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水。於 減壓下濃縮彳隻得[2-(2-羥基乙氧基）乙基]胺基曱酸第三丁 ®|(169·2克）’呈無色油。 ]H^NMR (CDC13): 1.45 (9H? S)? 3.33 (2H? q5 J = 5.1Hz)5 3.54-3.59 (4H，m)，3·74 (2H，J = 5.1Hz)，4.88 (2H，bs)· 於如上所得[2-(2-羥基乙氧基）乙基]胺基曱酸第三丁 酯（53.93克）及乙酸乙酯（350毫升）之混合物内，於以冰冷 卻下加入吡啶（53.78毫升）及氯碳酸乙酯（70·57克），混合 物於室溫攪拌96小時。添加乙酸乙酯（500毫升）至反應混 合物，混合物以水（500毫升）、硫酸銅水溶液（2〇〇毫升）、 水（3 0 0宅升）及飽和鹽水（3 〇 〇毫升）洗滌及以無水琉酸納脫 水。於減壓下濃縮獲得碳酸2_[2_[(第三丁氧羰基）胺基]乙 氧基]乙酯乙酯（93.19克），呈無色油。 】H-NMR (CDC13): 1.32 (3Η，t5 J = 7.2Hz)，1.44 (9Η，s)5 3.32 (2H，t，J = 5.1Hz)5 3.54 (2H，t5 J = 5.1Hz)，3.67-3.74 (2H，m)， 4.21 (2H? q? J = 7.2Hz), 4.26-4.31 (2H? m)? 4.91 (1H? bs). 於碳酸2-[2-[(第三丁氧羰基）胺基]乙氧基]乙酯乙酷 (93.15克）及曱基碘（83.6毫升）於N，N-二曱基甲醯胺之溶 液（350毫升）於以冰冷卻下加入氫化鈉（6〇%於油，up 克）。於室溫攪拌24小時後，反應混合物倒入冰-氯化錢 水溶液内，以乙醚（800毫升）萃取。乙醚層以飽和鹽水（3〇〇 毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓濃縮後，殘餘物 藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=丨：8洗提）純化。於 純化後產物加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（3 〇〇毫升），混人 ]〇8 314777 200307544 物於室溫攪拌2小時，士 、 加入乙醚（300耄升），沉澱固體藉 過濾收集。固體於诸屝nr # , 、土下乾燥獲得標題化合物（3 3 ·2 1克）， 呈白色固體。 】H-NMR (DMSO-d V 1 bU d^)· !·21 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.51 (3H, s), 3.02-3.09 (2H m) ^ ^ ，i), 3.65-3.72 (4H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.22 (2H5t,J = 4.5Hz), 9.06 (2H, br). 參考例53
丫 〇\^η3 ο 碳酸乙酯2-[曱基[[2-(曱基胺基）乙氧基]羰基]胺基]乙酯鹽 酸鹽 於碳酸貳（三氣曱酯）（U.87克）於四氫呋喃之溶液（1〇〇 毫升）内於以冰冷卻下加入吡啶（9·71毫升）於四氫呋喃之 溶液（20毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘後，逐滴加入 $考例1所得2 -經基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁 _ (1 7.5 2 克）於四氫D夫喊之溶液（2 〇毫升），混合物於室溫授拌丨5小 時。於減壓下濃縮後，加水（500毫升）及無水硫酸鈉至殘 餘物。過濾後，濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物内於以冰 冷卻下加入2-(甲基胺基）乙醇（5·〇〇克）於乙酸乙酯及三乙 基胺（1 0.0毫升）之溶液，混合物於室溫攪拌1 5小時。添 加乙酸乙酯（3 〇 0毫升）至反應混合物，以水（1 5 0毫升）及德 和鹽水（2 0 〇毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水。於減壓濃縮 ]〇9 314777 200307544 後’殘餘物及乙酸乙酯（1 00毫升）之混合物内於以冰冷卻 下加入吡啶（2.91毫升）及氯碳酸乙酯（3.44克），混合物於 室溫攪拌48小時。添加乙酸乙酯（200毫升）至反應混合 物，以水（100毫升）、硫酸銅水溶液（5〇毫升）、水（5〇毫 升）及飽和鹽水（5 0毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水。混合 物於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯： 己烧==1:3洗提）純化。純化後產物内加入4N鹽酸-乙酸乙 酉旨溶液（3 0毫升），混合物於室溫攪拌3小時，加入乙醚（1 〇〇 毫升），藉過濾收集沉澱固體。固體於減壓下乾燥獲得標 題化合物（2.90克），呈白色固體。 ^-NMR (DMSO-d6): 1.21 (3H? t? J = 7.2Hz)? 2.57 (3H? s)5 2.86 (1.5? s)? 2.93 (1.5H? s)? 3.16 (2H5 bs)5 3.3 4 ( 1 H5 bs)? 3.48 (1H5 t? J = 5.1Hz)? 3.58 (1H, t? J = 5.1Hz)? 4.12 (2H? q? ^7.2Ηζ)? 4.16-4.24 (4H? m)? 8.94 (1H? br). t考例54
2HCI CH3 1-曱基六氫吡啶-4-羧酸2彳曱基胺基）乙酯二鹽酸鹽 六氫吡啶-4-羧酸乙酯（4.72克），曱基碘（2.24毫升）， 碳酸鉀（8 ·29克）及乙腈（50毫升）之混合物於室溫攪拌2小 時。反應混合物於減壓下濃縮及加水（1 5 0毫升）。混合物 以乙酸乙Si (1 5 0宅升）萃取。乙酸乙®曰層以飽和鹽水（1 〇 0 no 314777 200307544 毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。添加in 氫氧化鈉水溶液（20毫升）至殘餘物（2·64克），混合物於室 /里攪拌隔仪。反應混合物藉加入丨Ν鹽酸（2〇毫升）中和， 混合物於減壓下濃縮。添加乙醇至殘餘物，過濾出沉澱。 濾液於減壓下濃縮。重複此步驟，添加乙酸乙酯至殘餘物 供結晶，獲得1-曱基六氫吡啶羧酸（179克），呈無色 固體。 ]H-NMR (CD3OD)： 1.80-1.98 (2H? m)? 2.00-2.14 (2H5 m)? 2.28-2.42 (1H，m)，2.78 (3H，s)5 2.88-3.04 (2H，m)，3.32_ 3.44 (2H，m)· 如上所得1-曱基六氫吡啶羧酸（1·72克）5參考例i 所得2-經基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯（1·75克），^乙 基二曱基胺基）丙基]曱二醯亞胺鹽酸鹽（2.30克），4一 二曱基胺基吡啶（0.24克）及乙腈（50毫升）之混合物於室溫 攪拌1 6小時。反應混合物於減壓下濃縮，添加飽和碳酸 氫鈉水溶液（5 0毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（丨〇〇 毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌，以無 水硫酸鎂脫水及於減壓濃縮。殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析 術（以乙酸乙酯：己烷=50:5〇然後8〇:2〇洗提）純化。添加 1Ν鹽酸（25毫升）至純化後產物（2·73克），混合物於室溫 搜拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，加入異丙醇。混合 物再度於減壓下濃縮，藉過濾收集沉澱固體獲得標題化合 物（I·72克），呈無色固體。 ]H-NMR (DMSO-dJ： 1.70^2.2 0 (4H? m)? 2.4 0-3 50 (]3H? Π1)^ 111 3)4777 200307544 4.31 (2H，m)5 9.25 (2H，br)，10.77 (1H，br). 參考例55
乙酸2-[[4-(胺基羰基）苯基]胺基]乙酯 4_氟苄腈（6.06克），2-胺基乙醇（3.71克），碳酸鉀（8.29 克）及二曱亞楓（50毫升）之混合物於100°C攪拌隔夜。加 水（200毫升）至反應混合物，混合物以乙酸乙酯（200毫升 X 4)萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（1 00亳升）洗務，以無 水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術 (以乙酸乙酯：己烷=30:70然後50:50然後80:20然後乙 酸乙酯洗提）純化獲得心[(2-羥基乙基）胺基]苄腈（5.89 克）’呈黃色固體。 'H-NMR (CDC13)： 2.04 (1H? t? J = 4.8Hz)? 3.33 (2H? m)? 3.86 (2H5 q? J = 4.8Hz)? 4.66 (1H? br)? 6.58 (2H? d? J = 8.7Hz)? 7.39 (2H? d? J = 8.7Hz). 如上所得‘[(2 -基乙基）胺基]卞膳（0.8]克），氮氧 化鉀（1.12克）及第三丁醇（20毫升）之混合物於10(rc授掉 1小時。加水（1 0 0毫升）至反應混合物，以乙酸乙酿（丨〇 〇 毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（8 0毫升）洗條，以| 水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。於殘餘物（〇·83克），吼。定 (0.49毫升）及I二曱基胺基吡啶（〇·〇61克）於四氫ρ夫喃之 溶液（10毫升）逐滴加入乙酐（0.57毫升）於四氣π夫喃之溶液 314777 112 200307544 (1毫升）。混合物於室溫攪拌丨小時，加水（80毫升），、、昆 合物以乙酸乙酯（1 〇〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和趟水 (80毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓濃縮。殘餘物 藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯··己烷=30:70然後6〇.4〇 洗技）純化’獲得標題化合物（q · 6 8克），呈無色固體。 ]H-NMR (CDC13): 2.08 (3H? s)5 3.44 (2H5 q5 J^5.6Hz)5 4.29 (2H5 t5 J = 5.4Hz)5 4.48 ( 1H? br)? 6.59 (2H? d? J-8.9Hz)5 7 43 (2H5 d? J-8.9Hz). 參考例5 6
碳酸2-(曱基胺基）乙酯曱基六氫吡啶酯二鹽酸鹽 於N，N，-羰基二咪唑（3·36克）於四氫呋喃之溶液㈠〇 毫升）於以冰冷卻下逐滴緩慢加入參考例1所得經基乙 基（甲基）胺基曱酸第三丁酿（3.30克）於四氫呋喃之溶液（4〇 毫升）。混合物於以冰冷卻下攪拌40分鐘及於室溫搜掉2 小時。加入Ν，Ν，-羰基二咪唑（0·31克），混合物又攪拌3 曰。反應混合物於減壓下濃縮，添加乙酸乙酯（1 5〇毫升） 至殘餘物。混合物以飽和鹽水（100毫升χ 2)、水（5〇毫升 X 3)及飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減 壓下濃縮獲得lHl·咪唑-羧酸2-[(第三丁氧幾基）（甲基） 胺基]乙酯（5.24克），呈無色油。 314777 ]]3 200307544 °*5? S)5 2.94 r)5 7.06 ( 1 H5 也 NMR(CDci3):139(9Hx()55s)5i4 m)，7.42 (1H，m)，813 (1H，s) 5 如上所得咪唑· i 一竣駿2 一 ^ 胺基]乙S旨（1.35克），i•曱基一4·六 丁☆氧放基）（曱基） 腈（20毫升）之混合物於室溫授 子（IM克）及乙 見千1岡仪。加入1-曱其4 ;
氫吡啶醇（0.92克），混合物攪拌隔夜。 :二 ★— 久應此合物於減壓 下浪縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）至殘餘物。混 合物以乙酸乙酯（100毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽二 (5 0宅升）洗條，以無水硫酸鎮脫水及於減壓下濃縮。添加 1 Ν鹽酸（1 2爱升）至殘餘物（1 · 6 0克），混合物於室溫攪掉 隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，添加水、異丙醇及乙酸 乙酯，過濾收集沉澱固體獲得標題化合物（1 ·09克），呈無 色固體。 】H-NMR (DMS〇-d6): 1.85-2.20 (4Η，m)，2·55 (3Η，s)，2.70 (3Ηχ 0·5, s)5 2·73 (3Ηχ 0·5, s)，2.90-3.50 (6Η，m)5 4.3 8 (2Η， m)5 4.65-5.00 ( 1Η，m)5 9.21 (2Η，bi.)，11.10 (1Η，b〇. 實施例1
114 314777 200307544 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-曱基4-(2二2-三氟乙氧基卜2-吡啶基] 甲基]亞磺醯基]-1 苯并咪唑^基]羰基]胺基]乙基乙酸 酯 於碳酸貳（三氯曱酯）（〇·5〇克）於四氫呋喃之溶液（3〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇 4〇毫升）於四氫 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘後，加入 蒼考例2所得乙酸2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽（〇·77克）。逐 滴加入二乙基胺（〇·7〇毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升）， 混合物於室溫攪拌丨小時。於減壓下濃縮後加水（5〇毫升） 至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層 、乾矛|水（5 〇 I升）洗;條，以無水硫酸鎂脫水。混合物於 減壓下 >辰縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（2〇毫升）。加入（汉）_ 2-[[[3-曱基-4_(252,2-三氟乙氧基）n定基]曱基]亞石黃酿 基]-1Η-本开咪唑（1.u克），三乙基胺（〇·84毫升）及扣二甲 二胺基吡啶(催化量），混合物於6〇t攪拌隔夜。於減壓下 濃縮後，加水（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙S旨（5〇 晕升）萃取。乙酸乙_層以飽和鹽水（5〇毫升）洗務，以無 水硫酸鎭脫水。於減壓下、& a、、伯後，乂餘物籍鹼性石夕膠管 層析術（以乙酸乙g旨：己校—卜] 己垅-1.1然後以乙酸乙酯洗提 化’進一步藉矽膠管柱層析術(以乙酸乙酯：己烷n， 然後以乙酸乙酯，然德以石m 7心 …设以丙酮·乙酸乙酯=1:4然後1:1 提）純化，獲得標題化合物（丨.丨3克 i 凡）王汽色非晶形固體。
^-NMR (CDC13): 2.10 (3H l s)? 2.24 (^Η? S)? 3.09 (3H? bs) 3.60^4.00 (2H? br)? 4^54.0 J 二5·4·50 (4H，m)，4.89 (1H d 3)4111 })5 200307544
J二 13·3Ηζ)，5.05 7.35-7.51 (3Η?J = 5.5Hz). 實施例2 (Η， m)5 d3 1-13.3¾ 7·80-7.9〇 ζ)，6·65 (1Η，d5 (1Η，m)，8.35 J^5.5Hz)? 〇η5 d?
2一二氟乙氧基）-24比啶基] 、基]羰基]胺基]乙基三曱 2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2 曱基]亞磺醯基]-1 Η-苯并咪唑、 基乙酸酯 於碳酸貳（三氯曱酯）（0·5〇古 古 <丨、 見）於四氫呋喃之溶液Π〇 笔升）内，於以冰冷卻下逐滴加 (0 η,. …、 ^ 入吼啶（0·40毫升）於四氫 夫喃之〉谷液（1宅升）。於以冰 ν σρ下攪拌1小時後，加入 茶考例J之三甲基乙酸2-（曱其 土月女基）乙S旨鹽酸鹽（098 士）。逐滴加入三乙基胺(0.70毫升)於四氫咲喃之溶液Ο :升)，混合物於室溫攪拌隔夜。於減愿下濃縮後，加水(5〇 宅升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸 乙酯層以飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。該 層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氣呋喃（20毫升）。加入 ⑻'2·[[[3'曱基·4_(2,2 = 2-三氟乙氧基）-2-吼啶基]曱基]亞 ，、基]-IH—苯并σ米唑（]」丨克），三乙基胺（〇料毫升）及4· Π6 314777 200307544 二曱基胺基吼°定（0 · 〇 3 7克）’混合物於6 〇它攪拌隔夜。於 減壓下濃縮後加水（5 0毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙_ (5 0宅升）卒取。乙酸乙S曰層以飽和鹽水（$ 〇毫升）洗（條，以 無水硫酸鎭脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉急速石夕膠管 柱層析術（以丙酮：己烧= 1:3然後3:2洗提）純化。由丙酮 -二異丙基醚結晶以及由丙酮-二異丙基謎再結晶，彳餐得標 題化合物（1·〇1克），呈無色固體。 ^H-NMR (CDC13): 1.23 (9H? s)5 2.23 (3H5 s)9 3.08 (3H5 bs)5 3.40-4.30 (2H? br)? 4.30-4.50 (4H? m)5 4.80-5.20 (2H br) 6.64 (1H5 d? J = 5.7Hz)? 7.35-7.50 (3H5 m)5 7.78-7.8 8 ( 1 H5 m) 8.35 (1H5 d? J-5.7Hz). 實施例3
2-[曱基[[(IDJ-UP-曱基-4-(2,2,2·三氟乙氧基）_2_吡。定基] 曱基]亞石黃酸基]-1Η-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙基環已 烷羧酸酯 於石反戴（二氣曱酯）（0 · 5 0克）於四氫D夫喃之溶液（3 〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇 4〇毫升）於四氣 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘後，加入 314777 117 200307544 參考例4所得環
兀羧3夂2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽（111 克）。逐滴加入三Γ I 毫升），混合物於—、土毫升）於四氫呋喃之溶液（】 一 、至概攪拌1小時。於減壓下濃縮後，加 水（5 0毫升）至殘餘物。：β八 作匕口物以乙酸乙酯Ο 〇毫升）萃取。 乙酸乙酉旨層以飽和鹽水（5〇 毛开）冼滌，以無水硫酸鎂脫 水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四㈣喃（2Q毫升）。 加入wl甲基-4-(2,2,2_三1乙氧基）_2_吼。定基]甲基] 亞續酿基]-m-苯并t坐（1.u克），三乙基胺（〇·84毫升）及 4-二曱基胺基吡啶（〇·〇37克），混合物於60〇c攪拌隔夜。 於減壓下濃縮後加水（50毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙 鲳（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌， 以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉急速矽膠 管柱層析術（以丙δ同：己烷= 1:3然後3:2洗提）純化。由丙 二異丙基醚結晶以及由丙酮-二異丙基醚再結晶，獲得 襟題化合物（1·11克）’王無色固體。 'H^NMR (CDCls)： (5H5 m)? 1.55-1.82 (3H5 m)? [84-1.98 (2H，m)，2.23 (3H，s)，2.27_2 4〇 (1H，m)，3 〇8 (3H5 bs)3 3.40-4.30 (2H? br)? 4.30-4.50 (4H? m)? 4.80-5.15 (2H，b〇5 6·64 (1H，d，J = 5.4Hz)，7.35-7.48 (3H，m)，7.84 (1H，d，J = 6.9Hz)，(1H，d，J = 5.4HZ) 314777 118 200307544
2-[甲基[[(Rp-tR甲基_4_(2,2,2_三氟乙氧基吡 甲基]亞石㈣基].苯并咪唾小基]羰基]胺基]乙基土 酸酉旨 古於碳酸貳（三氯甲酯）（〇·5〇克）於四氫呋喃之溶液（3〇 笔升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吼锦⑽毫升）於四氯 呋喃之溶液(1毫升）。於以冰冷卻下攪拌i小時後，加入 蒼考例5所得苯曱酸Μ曱基胺基）乙酿鹽酸鹽（1·〇8克）。 逐滴加入二乙基胺（0.7〇毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫 升”混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下濃縮後， 〇
宅升）至殘餘物。混合物以乙酸乙_⑼毫升）萃取。W 乙酯層以飽和鹽水（5 〇亳弁、、、土 毛升）冼滌，以無水硫酸鎂脫水。古亥 層於減壓下濃縮，殘餘物 '玄 尸 ^ 初，合角午於四氫呋喃（20毫升）。加入 (R)-2-[[[3_ 曱基-4-(2,2,2〜三惫 7 ^ 甘、^ ^ 一氟乙氧基）-2 -□比咬基]曱基·|亞 石黃酉1基]-1 Η-笨并咪哇（1 ^】古 V .11克），三乙基胺（0.84毫升）及肛 一曱基胺基□比。定（〇 · 〇 3 7身1，、β 兄），^合物於60°C攪拌隔夜。於 減壓下濃縮後加水（50毫升）5 Λ w 、 毛升）至殘餘物。混合物以乙酸 (5 0毫升）萃取。乙酸乙酯 居以飽和鹽水（50毫升）洗滌，以 無水疏酸鎂脫水。於減壓下、、# 之卜，辰縮後，殘餘物藉急速矽膠管 1]9 314777 200307544 柱層析術（以丙酮：己烷Μ :3然後3:2洗提）純化。由丙酮 -乙_結晶以及由丙酮-乙醚再結晶，獲得標題化合物 克），呈無色固體。 ]H-NMR (CDCI3): 2 22 nH το /οττ , χ • 2 (3Η，s)，3·12 (3Η，bs)，3.50-4.30 (2Η, bi)5 4.3 7 (2Η? q? J-7.8Hz)? 4.68 (2Η? m)? 4.80-5.20 (2Η? br)? 6.63 (1Η? d? J-5.7Hz)5 7.26^7.48 (5H5 m)? 7.53-7.61 (1Η? m). 7.82 (1H? d? J-8.1Hz)? 8.04 (2H? d? J-7.2Hz) 5 8.3 3 ( 1 H? d J-5.7Hz). ’ ’ 實施例5
[曱基[[2 [[[3-曱基_4-(2,2义三氟乙氧基吼。定基]甲 亞石黃醯基苯并口米。坐基歸]胺基]乙基苯甲酸酷土 ::酸貳(三氯"旨)(。99克)於四氫呋喃之3 -⑴内，於以冰冷卻下逐滴加涛定(〇· D夫喃之溶液(2毫升)。於以冰冷卻下授掉3。分鐘後:力: 參考例5所得苯甲酸2_(甲基胺基)乙隨鹽酸鹽(216克卜 …入三乙基胺(1_39毫升)於四氫咲喃之溶液(” 升），混合物於室溫授拌1小時。於減壓下濃縮後，^ 乙酸乙酷〇00毫升）及水（副毫升）至殘餘物，混合物^ 3]4777 120 200307544 拌。分離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（50毫升）洗滌， 以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四 氫呋喃（4〇毫升）。加入2_[[[3-曱基_4-(2,2,2-三氟乙氧基）_ 2-吡啶基]甲基]亞磺醯苯并咪唑（29〇克），三乙基 胺（2_2〇毫升）及4_二曱基胺基吡咬（〇㈣克），混合物於二 。。攪拌2小時。於減壓下濃縮後添加乙酸乙酯。5〇毫升) 及水(80毫升)至殘餘物，混合物經攪拌。分離且取出乙酸 乙入=，：飽和鹽水(5〇毫升)洗務，以無水硫酸鎂脫水。 己烧…然後乙酸乙峨)屯:主層析術(以乙酸乙酿： ^ ®曰冼緹）純化。由丙酮再結晶，獲得 私喊化合物（2·62克），呈無色固體。 ^-NMRCCDC^): 2.22 (3H s) 3 1 u、 （ ，），13 (3H，bs), 3·68-3·98 (2H, bm)，4.38 (2H5 q，卜7 8H ) ’，UH，m)，4.80-5.10 (2H， bni)5 6·64 (1H，d，J = 5 7Hz)，7m 7.83 (1H, m), 8.06 (2H d J-6 〇H、5H，7 59 (1H，m)， 實施例 6 (H，d，J — 6.GH^.35(lH，d，J = 5.7Hz)·
氟乙氧基）-2-Π比啶基] 2-[曱基[[⑻冬[[[3-曱基斗（2,2 2、： 314777 121 200307544 并喷唑-1-基]幾基]胺基]乙基4-甲 曱基]亞石黃§藍基]]苯 氧基苯曱酸酯 ▲於石炭酸家（三氯甲醋）（0·584克）於四氫咲喃之溶液（18 笔升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吼咬（〇·49毫升）於四氯 咲喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌4g分鐘後，加入 參考例6所得4·甲氧基苯甲酸2-(曱基胺基）乙醋鹽酸鹽 u·48/)。⑨滴加入三乙基胺（0.84毫升）於四氫咲喃之溶 液（1笔升），混合物於室溫攪拌8〇分鐘。於 添加乙酸乙，。毫升)及水(5。毫升)至殘餘物，=經 攪拌。分離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（3〇亳升）洗滌， T無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四 氣咲喃（25毫升）。加入（R)-2-^3·曱基_心（2,2,2_三氟乙氧 基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]_1]9；_苯并咪唑（us克），三 乙基胺（1·17毫升）及扣二甲基胺基吡啶（〇〇51克），混合 物於6(TC攪拌3小時。於減壓下濃縮後添加乙酸乙酯（1 5〇 笔升）及水（50毫升）至殘餘物，混合物經攪拌，分離且取 出乙S义乙g曰層’以飽和鹽水（5 〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎮 脫水。於減歷：下濃縮後，殘餘物藉石夕膠管柱層析術（以乙 酉曼乙酷··己烧=1 ··1，然後乙酸乙酯洗提）純化。由乙酸乙 酸-己烧再結晶，獲得標題化合物（1·08克），呈無色固體。 ]H^NMR (CDC13)： 2.22 (3H? s)? 3.11 (3H5 bs)5 3.68^3.90 (2H5 bm)5 3·85 (3H，s)，4·3 7 (2H，q，J = 7.9Hz)，4,58-4.72 (2H，m)5 4.82-5.14 (2H，bm)5 6.63 (1H，d，J二5·7Ηζ)，6.91 (2H，d5 J^9.〇Hz)? 7.27-7.40 (3H? m)? 7.82 (1H? m)? 7.99 (2H? d? 122 314777 200307544 J-9.0Hz)? 8.33 (1H? d5 J-5.7Hz). 實施例7
2-[曱基[[(R)-2-[[[3·曱基_4_(2,2,2_三氟乙氧基>2-吡啶基] 甲基]亞石頁SE基]_丨Η-苯并咪唑-i _基]羰基]胺基]乙基3 _氯 苯曱酸酯 於碳酸武（三氯曱酯）（〇·582克）於四氫呋喃之溶液（2〇 笔升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·49毫升）於四氫 呋喃之溶液（1亳升）。於以冰冷卻下攪拌3 〇分鐘後，加入 苓考例7所得3_氣苯甲酸2_(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽（丨.5〇 克）。逐滴加入三乙基胺（〇84毫升）於四氫呋喃溶液（2毫 升），混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮後，添加 乙k乙酿（80毫升）及水（4〇毫升）至殘餘物，混合物經授 拌。分離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（25毫升）洗滌， 以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四 氫吹喃（20毫升）。加入（R)-2-[[[3-曱基_心（2,2,2-三氟乙氧 基）4-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-]Η-苯并咪唑（144克），一 乙基胺（1.09毫升）及心二甲基胺基吡啶（0_048克），混合 物於60t攪拌3小時。於減壓下濃縮後添加乙酸乙酯 314777 123 200307544 毫升）及水（40毫升）至殘餘 询'、物，混合物經攪拌，分離且取 出乙酸乙醋層，以飽和鹽次Μ n古吐 π水（30耄升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水。知減£下派‘後’殘餘物藉驗性石夕膠管柱層析術（以 乙酸乙酿：己烷=1:2,然後1:1洗提）純化，獲得標題化 合物（0.8 4克），呈無色糖漿狀物。 ]H-NMR (CDC13): 2.21 (3H，s)，3·12 (3H，bs)5 3.78-4.08 (2H， bm)5 4.3 8 (2H5 q5 J = 7.8Hz)5 4.64-5.08 (4H? bm)5 6.64 (1H? d5 J = 5.2Hz)，7·34-7.42 (4H，m)，7.56 (ih5 m)，7·82 (1H，m)， 7·94 (1H，d，J-7.6Hz)，8.02 (1H，s)，8.34 (1H，d，J = 5.2Hz)· 實施例8
2-[曱基[[(R)-2-[[[3 -曱基- 4-(2,2,2-三說乙氧基）-2-0比咬基] 曱基]亞石黃醯基]-1H-苯并味。坐-1-基]魏基]胺基]乙基3,4-二 氟苯曱酸g旨 於碳酸貳（三氯曱酯）（0.582克）於四氫呋喃之溶液（2〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·49毫升）於四氯 呋喃之溶液（20毫升）。於以冰冷卻下攪拌3 0分鐘後，加 入參考例8所得3，4 -二I苯曱酸2 -(曱基胺基）乙雖鹽酸_ 124 314777 200307544 (1·51克）。逐滴加入三乙基胺（0.84毫升）於四氣咲喃之溶 液（1毫升），混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮後’， 添加乙酸乙I旨(80毫升)及水(50毫升)至殘餘物，:曰:合物妹 攪拌。分離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（3〇毫升）洗滌， :無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解：四 氫呋喃（25毫升）。加入曱基-4气2，n二氟乙' 基）-2-¾啶基]曱基]亞磺醯基]-1]9^苯并咪唑（1 Μ克）— 乙基胺（1.29毫升）及心二曱基胺基吡啶（〇〇56克），）混合 物於60°C攪拌1 7小時。於減壓下濃縮後添 _ 夂/ j、、刀口乙酸乙酯（1 〇 〇 笔升）及水（50宅升）至殘餘物，混合物經攪拌。分離且取 出乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯（20毫升）萃取。合併乙酸 乙酿層，以飽和鹽水（30毫升）洗滌及以無水硫酸水： 於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙^ · 己烷=1:1，錢2:1洗提)純化，以及藉鹼性石夕層 析術（以乙酸乙酿：己烧=1:1洗提）純化。由丙__二異丙 基醚結晶及由乙酸乙酷-己烷再結晶’獲得標題化合物 (1.37克），呈無色固體。 ^H-NMR (CDC13)： 2.21 (3H5 s)? 3.11 (3H5 bs)3 3.82^.〇8 (2H? bm)5 4·38 (2H，q，J = 7.8Hz)，4.60-5.14 (4H，bm)，6·63 (1H，& J = 5.7Hz)，7.20 (1H，m)5 7.33-7.41 (3H，m)，7·78巧·92 (3H， m)? 8.33 (1H? d? J-5.7Hz). 實施例9 314777 125 200307544
2-[曱基[[(R)-2-[[[3-甲基_4气2,2,2-三氟乙氧基）-2•吡啶基] 曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑基]羰基]胺基]乙基‘三 氟曱氧基苯曱酸酯 於奴酸貳（三氯甲酯）（0·582克）於四氫呋喃之溶液（汕 耄升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·49毫升）於四氣 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘後，加入 參考例9所得4-三氟甲氧基苯曱酸2_(曱基胺基）乙略鹽酸 鹽（1.79克）。逐滴加入三乙基胺（0·84毫升）於四氫呋喃溶 液（2宅升），混合物於室溫攪拌15 +時。於減壓^ 後’添加乙酸乙酷（80毫升）及水（5〇毫升）至殘二 物爾。分離且取出乙酸乙㈣，以飽和鹽水(3〇二 洗蘇，以無水硫酸鎮脫水。該層於減壓下濃縮^ 解於四氫唤口左〇 5黑扎 久餘物浴 飞夫南（25 1升）。加入（κ)_2·[[[3_甲基_ 2 默乙氧基h-P比咬基]甲基]亞續酿基]_他笨并 克)’二乙基胺(1·18毫升)及4_二甲基胺基吡。定(〇〇 混合物於6〇t;攪拌4 5 ) ,fitnnA 方'減壓下濃縮後添加乙酸 乙以⑽毫升）及水（5〇 M)至殘餘物，混合物經檀掉Γ 314777 326 200307544 刀離且取出乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯（3 〇毫升）萃取。 合併乙酸乙酿層’以飽和鹽水（30毫升）洗滌及以無水硫酸 ά美脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以 乙酸乙I旨：己烧=1 ·· 1洗提）純化，以及進一步藉鹼性矽膠 官柱層析術（以乙酸乙酯：己烷:1洗提）純化，獲得標題 化合物（1.44克），呈無色糖漿狀物。 'H-NMR (CDC13)： 2.22 (3H? s)? 3.11 (3H? bs)? 3.85-4.05 (2H? bm)5 4.3 8 (2H5 q? J-7.8Hz)? 4.60-5.12 (4H? bm)? 6.64 (1H? d5 j==5.7Hz)5 7.24 (2H5 d? J = 8.7Hz)? 7.25-7.40 (3H? m)? 7.82 (1H? d5 J = 7.2Hz)5 8.09 (2H5 d? J = 8.7Hz)? 8.33 (1H? d? J = 5.7Hz). 這1施例1 0
F 2-[曱基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] 甲基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙基心氟 笨曱酸酯 於碳酸貳（三氯曱酯）（0.582克）於四氫呋喃之溶液（20 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.49毫升）於四氫 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3 0分鐘後，加入 ]27 314777 200307544 參考例10所得4·氟苯甲酸2_(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽（14〇 克）。逐滴加入三乙基胺（〇.84毫升）於四氫卩夫喃溶液Ο毫 升），混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮後，添： 乙酸乙酯（80毫升）及水（40毫升）至殘餘物，混合物經攪 拌。分離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（3〇毫升）洗滌， 以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四 肇氫呋喃（20毫升）。加入（R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氣乙氧 基）-2 -D比咬基]甲基]亞項g蓝基]-1H -苯并味。坐（132克）一 乙基胺（1. 〇 〇耄升）及4 - 一曱基胺基吼咬（q · 〇 4 9克），混八 物於60°C攪拌14.5小時。於減壓下濃縮後添加乙酸乙酯 (150毫升）及水（50毫升）至殘餘物，混合物經攪拌，分離 且取出乙酸乙醋層，以飽和鹽水（3〇毫升）洗滌，以無水硫 酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物由乙酸乙酯：己烷二ι:ι 結晶，藉過濾收集。由丙s同再結晶獲得標題化合物（139 _克），呈無色固體。
'H-NMR (CDC13)： 2.22 (3H5 s)5 3.12 (3H5 bs)5 3.78-4.20 (2H bm)，4.38 (2H，q，J二7.8Hz)，4.58-5.08 (4H，bm)5 6·65 (1H，d5 ^ J"5.6Hz)? 7.11 (2H? t? J-8.4Hz)? 7.28-7.44 (3H? m)5 η 7.86 (1H，m)，8.03-8.11 (2H，m)，8 3 5 d，j = 5 6Hz) 貫施例11 314777 128 200307544
2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-心（2,2,2_三氟乙氧基吡啶基 甲基]亞磺醯基]-lH-苯并咪唑」-基]羰基]胺基]乙基3,4,5 三曱氧基苯曱酸酯 於碳酸貳（三氯曱酯）（0.60克）於四氫呋喃之溶液（3〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0 49毫升）於四氫 夫南之/合液（1笔升）。於以冰冷卻下授拌1 〇分鐘後，加入 物溶解於四氫卩夫喃（2〇毫升） 參考例η所得3,4,5-三甲氧基苯甲酸2_(曱基胺基）乙略 鹽酸鹽（1.22克）。逐滴加入三乙基胺（〇·84 _升）於四氯吹 喃溶液（1毫升）’混合物於室溫攪拌】小時。於減壓下濃 縮後，加水（5〇毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙I旨（50毫 升）萃取。乙酸乙醋層以稀鹽酸（2〇毫升）及飽和鹽水（5〇毫 升）洗條及以無水硫酸鎮脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘 (2,2,2-三氟乙氧基）-2_吼。定基]甲基]亞石黃酿基]-他苯并味 唑（1·11克），二乙基胺（〇·84毫升）及4•二甲基胺基咄啶 (0.0〕7克）’此〇物於60 C撹拌3小時及於室溫攪拌2曰。 於減壓下濃縮後加水(50毫升)至殘餘物。混合物以乙酸乙 3Η777 ]29 200307544 酯（5 0毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5 0毫升）洗猶：， 以無水硫酸鎂脫水。於滅壓下濃縮後，殘餘物藉急速;ς夕职 管柱層析術（以丙S同：己嫁==1 :3然後3 ·· 2洗提）純化獲得標 題化合物（1.56克），呈黃色非晶形固體。 】H-NMR (CDC13): 2.21 (3Η，s)5 3.12 (3Η，bs)，3.50-4.30 郎 br)，3·83 (6H，s)，3·90 (3H，s)，4.38 (2H，q，J = 7.8Hz)，4 67 (2H，m)，4.80-5.15 (2H，br)，6·64 (1H，d，J = 5.7Hz)，7 25_ 7.40 (5H? m)? 7.78-7.86 (1H5 m)? 8.33 (1H, d? J = 5.7HZ). 實施例1 2
• 2-[曱基[[(R)_2 —[[[3-甲基-4_(2,2,2-三氟乙氧基）_2_吼„定基] 曱基]亞磺醯基]-1H-苯并喃。坐-1-基]羰基]胺基]乙基2_吼 °定叛酸_ 於碳酸貳（三氯曱酷）（0·422克）於四氫呋喃之溶液（3〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·345毫升）。於以 冰冷卻下搜拌3〇分鐘後’加入參考例U所得1吼咬叛 酸2-(甲基胺基）乙_二鹽酸鹽（1.〇δ克）。逐滴加入三乙^ 胺（1.19毫升）後，混合物於室溫授拌2小時 固體，滤液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於四 。過濾出沉澱 氫咲喃（1 〇毫 314777 130 200307544 升），及加入甲基-心（2,2,2-三氟乙氧基）_2•吡啶 基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（1.31克），三乙基胺（〇99 宅升）及4-二曱基胺基吼啶（0.043克）。混合物於6〇。〇攪 拌24小時。添加乙酸乙酯（100毫升）至反應混合物，混合 物以水（100毫升）及飽和鹽水（100毫升）洗滌，以無水硫酸 鈉脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以 乙酸乙S旨：己烷=4 :1洗提）純化。由丙酮-乙醚結晶獲得標 題化合物（0.9克），呈白色固體。 ^H-NMR (CDC13)： 2.22 (3H5 s)? 3.16 (3H? s)? 3.80-4.20 (2H? m)，4.38 (2H，q，J二7·8Ηζ)，4·60-5·1〇 (4H，m)，6 64 (1H，^ J = 5.8Hz)? 7.29-7.40 (2H5 m)? 7.47-7.52 (2H? m)? 7.81^7.89 (2H，m)，8.14 (1H5 d，J = 7.8Hz)5 8.34 ( 1 H5 d，J = 5.8HZ)， 8.75-8.79 (1H? m). ? 實施例1 3
0=3\_ 二氟乙氧基）-2-¾咬基] 2-[曱基[[(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2- 曱基]亞磺醯基]_ 1 H-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙基曱氧
314777 13] 200307544 :升)内，於以冰冷卻下逐滴加入吼唆(〇· 呋喃之溶液（1毫升）。於 升）方；四趾 毛丌J 以冰冷部下攪拌30分錄接,λ 蒼考例13所得甲氧基乙酸 ·.里後，加入 又z ( r基胺基）乙酯Γί) 混合物於室溫攪拌3小時。 · 克）。 力、減Μ下濃縮後，沐 酉旨（80毫升）及水⑼毫升）至殘餘物，混合物經攪拌: 且取出乙酸乙I旨層，以飽和鹽水（30毫升）洗務，以 酸鎮脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫映喃（二 加人（R)'2_[[[3m(2，u三a乙氧基）_2_卩比。定 :]甲基]亞石頁酿基]-1H-苯并味。坐（113克），三乙基胺❿86 耄升）及4-二甲基胺基吡啶（〇〇48克），混合物於⑽。。攪 拌4曰。於減壓下濃縮後添加乙酸乙酯（8〇亳升）及水（3〇 耄升）至殘餘物，混合物經攪拌。分離及取出乙酸乙酯層， 乙酸乙酯以飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇毫升）及水（3〇毫升）洗 滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠 管柱層析術（以乙酸乙酯，然後以丙酮：乙酸乙酯=1:3洗 提）純化，以及進一步藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙 s曰，然後以乙酸乙酯·己：):完=3 :1洗提）純化，獲得標題化 合物（0.5 88克），呈無色糖漿狀物。 ]H-NMR (CDC13)： 2.32 (3H5 s)? 2.68 (3H5 s)? 3.48 (3H? s)? 3.69-4.02 (4H5 m)? 4.38 (2H? q5 J-7.8Hz)9 4.67 (2H? t5 J = 6.6Hz)，4.99 (1H，d5 J=13.9Hz)5 5.12 (1H，d，J=13.9Hz)， 6.63 (1H? d? J-5.7Hz)? 7.29-7.46 (2H? m)? 7.62 (1H5 m)5 7·81 (1H，m)5 8.25 (1H，d，J = 5.7Hz). ί m 8 ]32 314777 200307544
乙基2-[曱基[[(R)-2-[[[3 -甲基 σ定基]甲基]亞石黃酸基]-1 Η-笨并 碳酸酯 4(2,2,2-二鼠乙氧基）__2-〇比 味唾-1-基]羰基]胺基]乙基 於碳酸貳（三氯甲酯八！ 3 卜 古， 克）方；四氫呋喃之溶液（40 耄升）内，於以冰冷卻下逐、'翁 吐 一、 、滴加入吡啶（1.07毫升）於四氫 夫喃之浴液（2耄升）。於以水 姿土 人〜部下撹拌10分鐘後，加入 多考例14所得碳酸乙酯2 (甲基月女基）乙酯鹽酸鹽（2·02 兄）。逐滴力口入三乙某脸门^ · (4耄升）於四氫呋喃溶液（2毫 升），混合物於室溫攪拌1小時。 古 . 守方；減壓下〉辰縮後，加水（10 0 *升)至殘餘物’混合物以乙酸乙gl(100毫物取，乙酸 乙酿層以〇·2Ν鹽酸(50毫升)及飽和鹽水〇 以無水硫酸鎂脫水。該層於— 升）" 卜 層万、減壓下〉辰細，殘餘物溶解於四 ^喃⑼毫升）。加人叫2佩甲基句,2,2_三乳乙氧 土）〜2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]_1Η•苯并味唑（3.69克），三 ^基胺（2.09毫升）及4-二甲基胺基吼唆（〇12克），混合物 2 6〇 C攪拌6小時及於室溫攪拌8小時。於減壓下濃縮 :加水(1 〇〇宅升)至殘餘物，混合物以乙酸乙酯(1 00毫开) 个取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以無水疏 314777 133 200307544 酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析 術（以乙酸乙酯：己烷=3:7然後以乙酸乙酯洗提）純化。由 乙醚結晶及由乙醚再結晶獲得標題化合物（3· 84克），呈無 色固體。 H^NMR (CDC13)： 1.32 (3H5 t5 J = 7.2Hz)5 2.23 (3H? s)? 3 i〇 (3H5 bs)? 3.50-4.20 (2H5 br)? 4.22 (2H? q? J = 7.2Hz)5 4.39 (2H? 5 q? J = 7.9Hz)? 4.45 (2H? m)? 4.80-5.15 (2H? br)? 6.65 (1H，d，J二5.6Hz)，7.36-7.50 (3H5 m)5 7.84 ( 1 H，d，j = 7 8Hz)， 8·35 (1H，d，卜5·6Ηζ). ’ 實施例1 5
異丙基2-[曱基[[(κ)_2_[[[3_曱基冰（2,2义三氟乙氧基 吡啶基]曱基]亞磺醯苯并咪唑_丨_基]羰基]胺基]乙 基碳酸酯 方、厌s义戴（二氯曱g日）（〇·5〇克）於四氫咲喃之溶液 I升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吼咬（q . 4 〇毫升）於四氣 咲喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌1小時後，加入 參考例1 5所得石炭酸兴丙酷2 -(曱基胺基）乙醋鹽酸鹽（〇 $ 9 克）。逐滴加入三乙基胺（0 · 7 0毫升）於四氫卩夫喃之溶液（1 314777 134 200307544 ，，混合物於室溫授拌，小時。循序添加碳 曱酯）（0.50克），吡啶（〇·4〇毫 乳 _ 开从四虱呋喃之溶液（1毫 )及三乙基胺（0.70毫升）於四氫咲喝之溶液（1毫升），遇 合物於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮後，加水(50毫升) 至殘餘物。乙酸以旨層以飽和鹽水⑼毫升）洗滌及以备水 硫酸鎖脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氮卩夫。南 (2〇毫升）。加入（R)_2_[[[3_甲基·4_(2,2,2_三貌乙氧基）_2_ 比疋基]曱基]亞碩醯基]-丨H_苯并咪唑（丨」】克），三乙基胺 ㈧.84笔升）及4-二甲基胺基吡啶（〇 〇37克），混合物於6〇 C攪拌12小時及於室溫攪拌3日。於減壓下濃縮後加水⑼ 毛升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（5 〇毫升）萃取。乙酸 乙酯層以飽和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於 減壓下濃縮後殘餘物藉急速矽膠管柱層析術（以丙酮··己 緃1 · 3然後3 :2洗提）純化以及進一步以急速矽膠管柱層 析術（以乙酸乙酯：己烷=3 :7然後乙酸乙酯洗提）純化。由 乙醚結晶及由丙酮-二異丙基醚再結晶，獲得標題化合物 (0.58克），呈無色固體。 H-NMR (CDC13): 1.31 (6H5 d5 J-6.3Hz)? 2.23 (3H? s)5 3.08 (3H? bs)? 3.40-4.30 (2H? br)? 4.37 (2H5 q? J = 7.9Hz)5 4.32-(53 (2H，m)5 4·8〇-5·20 (3H，m)，6 63 (1H，d，卜5 7Hz)， 7.35-7.50 (3H5 m)? 7.83 (1H? d? J.7.2Hz)? 8.34 〇Η? d? J^5.7Hz).
Ijfe 例]6 135 31477? 200307544
ch3 •異丙基2-[曱基[[2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶 基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙基碳 酸酯 於碳酸貳（三氯曱酯）（0.582克）於四氫呋嗔之溶液（2〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·49毫升）於四氮 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘後，加入 參考例1 5所得碳酸異丙g旨2 -(甲基胺基）乙醋鹽酸鹽（1 _ 1 8 克）。逐滴加入三乙基胺（0.84毫升）於四氫呋喃溶液（1毫 籲升），混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮後添加乙 酸乙醋（80毫升）及水（30毫升）至殘餘物，混合物經授拌。 乙酸乙酯層以飽和鹽水（30毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫 水。於減壓下濃縮後，殘餘物溶解於四氫呋喃（25毫升）。 加入W-2-[[[3-甲基冬（2,2,2_三氣乙氧基）心比咬基]曱基] 亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（1.73克），三乙基胺（ι·3ΐ毫 4-二甲基胺基吡啶（0.057克），混合物於6〇。〇攪拌5小時。 於減壓下濃縮後，添加乙酸乙酯（1〇〇毫升）及水（5〇毫升） 至殘餘物，-混合物經攪拌。分離及取出乙幅，以飽和 鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後 314777 136 200307544 殘餘物藉鹼性矽膠管才 g柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=丨：1洗 提）、、、屯化進步藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯··己烷=J: J 然後2 ·· 1洗提）純化。由二異丙基醚-己烷結晶以及由二異 丙基鱗再結晶，獲得標題化合物（1.20克）呈無色固體。 】H-NMR (CDC13): 1.31 (6H5 d5 J:6.6Hz)，2·23 (3H，S)，3.08 (3H，bs)，3.50-3.90 (2H，bm)5 4.38 (2H，q5 J = 7.8Hz)，4.36-4.58 (2H，bm)5 4.79-5.15 (3H，m)，6·64 (1H，d5 J = 5.7Hz) 7.35-7.48 (3H5 m)5 7·83 (1H，d5 J = 7.5Hz)5 8·34 (1H，d J-5.7Hz). 實施例 17
T基2-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-心（2,2,2_三氟乙氧基）-2_吡 啶基]曱基]亞磺醯基]-1士苯并畔唑-1-基]羰基]胺基]乙基 碳酸酯 於碳酸貳（三氯曱酯）（0·50克）於四氫呋喃之溶液（3〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.40毫升）於四氣 呋喃之溶液（]毫升）。於以冰冷卻下攪拌1小時後，加入 參考例所得碳酸苄酿2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽（ι.〇8 314777 137 200307544 克)。逐滴加入三乙基胺(〇·70毫升)於四氫呋。南溶液(1毫 =)，混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水（5〇 笔升）至殘餘物。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌及 以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四 氫呋喃（2〇毫升）。加入甲基_4·(2,2,2·三氟乙氡 基-吼17定基]甲基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑（1.11克），三 ❿乙基胺（0·84毫升）及4-二曱基胺基吡啶（0.037克），混合 物於60°C攪拌隔夜。於減壓下濃縮後加水（50毫升）至殘 餘物。混合物以乙酸乙酯（5 〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以麵 和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃维 後殘餘物藉急速矽膠管柱層析術（以丙酮：己烷=1:3然後 3 :2洗提）純化。由丙酮-乙醚結晶以及由丙酮-乙醚再綠 曰曰’獲付標題化合物（1·17克），呈無色固體。
'H-NMR (CDC13)： 2.22 (3H5 s)5 3.05 (3H? bs)? 3.50^4.20 (2U 上3 _ bi·)，4·37 (2H，J = 7.8Hz)，4·46 (2H，m)5 4.80-5.10 (2H，br) 5.17 (2H，s)5 6·62 (1H，d5 J = 5.6Hz)，7.26-7.48 (8H， 7.77-7.88 (1H? m)5 8.3 3 ( 1 H? d? J = 5.6Hz). f施例1 8 138 314777 200307544
’2二氟乙氧基）-2 -D比π定基] 1 一基]碳基]胺基]乙基四氫 I[曱基[[(R)^[[[3_ 曱基 _4-(2,2 甲基]亞磺醯基卜1H-苯并咪唑一 吡喃-4-基碳酸酯 於碳酸寒（三氣甲醋）（0.48克）於四氫呋鳴之溶液（2〇 毫升）内n水冷卻下逐滴加入D比咬（〇39毫升）於四氣 呋喃之溶液(1毫升）。於以冰冷卻下攪# 2〇分鐘後，加入 參考例所得碳酸2•(曱基胺基）乙酉旨四氮哦喃冰基酿鹽 酸鹽(0.96克）。逐滴加入三乙基胺(〇·67毫升)於四氫呋喃 溶液（1 U)，、混合物於室溫攪掉2丨時。於減壓下濃縮 後加水（5〇笔升）至殘餘物。乙酸乙酯層以〇·2Ν鹽酸（20 毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。該 層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（2〇毫升）。加入 (R)-2-[[[3 -甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基>2-吡啶基]甲基]亞 磺醯基]-1Η-笨并咪唑（U6克），三乙基胺（〇·7ΐ毫升）及4_ 二曱基胺基吡啶（0.042克），混合物於60。<3攪拌6小時及 於室溫攪拌8小時。於減壓下濃縮後加水（50毫升）至殘餘 物°混合物以乙酸乙酯（5 〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和 ]39 314777 200307544 孤水（50笔升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於减壓下濃縮後， 殘餘物藉鹼性矽膠管杈層析術（以乙酸乙鳝··己烷勺··7然 後乙酸乙酯洗提）純化。由以_結晶及由丙§同_二異丙基醚 再結晶，獲得標題化合物（1.45克），呈無色固體。 Η-NMR (CDC13): 1.64U1 (2H，m)，1·92、2 〇3 (2H，m), > 2·23 (3H5 s)5 3·09 (3H，bs)，3 40-4.30 (2H，心），3·4%3·57 ^ (2H? m)? 3.87-3.97 (2H? m)? 4.38 (2H5 q5 4.45 (2H?
m)，4.77-5.15 (3H，m)，6.64 (lH，d，J==5.7Hz)，7 3 5-7.50 (3H5 m)，7·83 (1H，d5 JUHz)，8.35 (1H，d5 J = 5 7Hz) f施例1 9
h甲氧基乙基2-[曱基甲基-4、（252，h三氟乙氧 基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1 Η-苯并咪唑-卜基]羰基]胺 基]乙基碳酸酯 於碳酸貳（三氯甲酯）（0.59克）於四氫咲喃之溶液（2〇 宅升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·49毫升）於四氫 咲喃之溶液（1毫升）。於以冰；令卻下攪拌1 〇分鐘後，加入 參考例1 8所得碳酸2-甲氧基乙酯2-(甲基胺基）乙酯鹽酸 }4〇 314777 200307544 凰（1·07克）。逐滴加入三乙基胺（0.84真升）於四斤 溶液(1 *升），混合物於室溫 毛士升）』風呋喃之 後，加水(5。毫升)至殘餘物。 小時。於減壓下濃縮 毫升）及飽和鹽水（50毫升S曰層以〇.2N鹽酸（20 岸W…， 条及1"無水硫酸鎮脫水。該 曰灰減£下浪纟但，殘餘物溶解於四 (_[3-曱基_4仙_三氣乙夫喃(2°笔升)。加入 石黃隨基]-m-苯并.米句克）基）·2-吼咬基]甲基]亞 一 升t丄（1·85克），二乙基胺（1.05毫升）及4_ 鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後， 殘餘物藉驗性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=3:7， 然後乙酸乙酯洗提）純化。由乙酸乙酯-乙醚結晶以及由乙 甲基月女基口比口疋（〇.〇61克），混合物於⑼。C授掉6小時及 於室溫攪拌8小時。於減壓下濃縮後加水（5〇毫升）至殘餘 物。混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和 暖乙酷-二異丙基醚再結晶’獲得標題化合物（1 ·39克）， 呈無色固體。 H-NMR (CDC13): 2.23 (3H5 s)5 3.09 (3H5 bs)? 3.37 (3H5 s) ^•50-4.20 (2H? br)5 3.59-3.65 (2H? m)? 4.28-4.33 (2H5 m) 4.38 (2H，q5 J = 7.8Hz)，4.46 (2H，m)5 4.80-5.15 (2H，br) 6.64 (1H，d5 J = 5.7Hz)5 7.35-7.4 7 (3H5 m)，7.83 (1H，d j="7.8Hz)? 8.34 (1H5 d? J = 5.7Hz). 复爲例20 141 314777 200307544
0=^ 2-[^[[(R)-2-[[[3-^-4-(2,2,2^a^#l^)_2_Dtt〇^] 甲基]亞石黃酸基]-1H-苯并味唾]一基]幾基]胺基]乙基乙酸 酯 於碳酸戴（三氣甲酿）（0.59克）於四氯咲。南之溶液（3〇 笔升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·49毫升）於四氫 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌ι〇分鐘後，加1 參考例20所得乙酸（2_乙基胺基）乙略鹽酸鹽（〇67克逐 滴加入三乙基胺（0.84毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升） 混合物於室溫攪拌！小時。於減壓下濃縮後，加水⑼毫 升）至殘餘物。乙酸乙酷層以飽和鹽水（5〇毫升）洗務及: 無水硫酸鎂脫水。該層於減愿下濃縮，殘餘物溶解 呋。南（20毫升）。加入⑻_2_[[[3_甲基_4_(2,2,2_三氟乙: 基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯苯并π米唑〇 η克乳 乙基胺（0.84毫升）及4_二甲基胺基吼。定（〇 〇37 …人 物於6CTC攪拌隔夜。於減壓下濃縮後加水( ：： 餘物。混合物以乙酸乙，(5。毫升)萃取。乙酸乙❹2 t鹽水（5G毫升）洗滌1無水硫酸鎂脫水。於減 俊殘餘物措驗㈣管層析術（以乙酸乙醋：己二 314777 ]42 200307544 後乙酸乙酯洗提）純化獲得標題化合物（158克），呈咅色 非晶形固體。 ^H-NMR (CDCI3)： 1.25 (3H5 m)? 2.08 (3H? s)5 2.23 (3H5 s) (2H，m)，4·38 (2H, 3.30-4.10 (4H5 br)? 4.23-4.25 J = 7.8Hz)5 4.75-5.20 (2H5 br)5 6.64 ( 1 H5 d5 J = 5.7Hz)，7.35 7·46 (3H，m)，7·84 (1H，d，J = 6.9Hz)，8·36 (1H，d，JUHz) 實施例2 1
Η 2-[異丙基[[^)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氣乙氧基）一2-口比口定 基]甲基]亞石黃酸基]-^-苯并"3米唾-1-基]獄基]胺基]乙基乙 於碳酸貳（三氯曱酯）（0.543克）於四氫呋喃之溶液（1〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.445毫升）於四氫 呋喃之溶液（5毫升），混合物於〇°C攪拌30分鐘。加入參 考例22所得乙酸2-(異丙基胺基）乙酯鹽酸鹽（1·〇克）。逐 滴加入三乙基胺（0.805毫升）於四氫呋喃溶液（5毫升），混 合物於室溫攪拌3 0分鐘。反應混合物於減壓下濃縮後， 加水（3 0毫升）至殘餘物。乙酸乙酷層以飽和鹽水（3 〇毫升） 洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下濃縮。所得油溶解於 143 314777 200307544 四氫呋喃（5毫升）及添加至（R)-2'[[[3 -曱基三氟 乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞石黃酿基MH-苯并咪唑（1·73 克），三乙基胺（1.53毫升）及心二曱基胺基吡啶（0.1 34克） 於四氫呋喃之溶液（20毫升）。混合物於40°C攪拌1 2小時。 反應混合物於減壓下濃縮及加水（3 0愛升）至殘餘物。混合 物以乙酸乙酯（5 0毫升）卒取。乙酸乙酯層以兔和鹽水（3 〇
毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。殘餘 物藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=2:1，缺从 △ 奶设乙酸 乙酯洗提）純化獲得標題化合物（1 · 5 0 形固體。 克）， 呈灰黃色非晶
】H-NMR (CDC13): 1·2(Μ·40 (6H，m)5 2.05 、。忖X 0·4· 2.11 (3Hx 0.6， s)5 2·18 (3Hx 0·6， s)5 2·2 70.4.3.40-3.60 (1H? m)5 3.70-4.60 (6H? m)? 4.70-5 ·25 (2H56.65 (1H，d，J = 5.8Hz)，7.30-7.50 (3H，m)，7·75-7Λ9〇 (1Η 8.37 (1Η，d，J = 5.8Hz). 實施例22 s)? s)5m),m)，
乙基2-[異丙基[[(Rl·2-[[[3 -甲基-4-(2二2-三氣乙$ 氧基^ ) - 2 314777 144 200307544 吡啶基]甲基]亞磺醯基]-ιΗ~苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙 基碳酸西旨 於碳酸貳（三氯曱酯）（0.467克）於四氫呋喃之溶液（10 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.381毫升）於四氣 呋喃之溶液（5毫升），混合物於〇°C攪拌30分鐘。添加來 考例2 3所得碳酸乙2 -(異丙基胺基）乙|旨鹽酸鹽（1 〇克） 至反應混合物。逐滴加入二乙基胺（0 · 6 9毫升）於四氣卩夫喃 溶液（5毫升），混合物於〇°C溫攪拌15分鐘及於室溫授掉 30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮後，加水（3〇毫升）至 殘餘物。乙酸乙酯層以飽和鹽水（30毫升）洗務，以無水硫 酸鈉脫水，於減壓下濃縮。所得油溶解於四氫咲喃（5毫 升）及添加至甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）·2_吡啶 基]曱基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑（1.48克），三乙基胺（丨32 毫升）及4_二曱基胺基吡啶（〇115克）於四氫呋喃之溶液 笔升）。混合物& 40 C攪# 1 2小時。反應混合物於減壓 下濃縮及加水（30毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（5〇 毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3〇毫升）洗滌，以益 水硫酸納脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉石夕膠管柱層析 術⑺乙酸乙sl m卜然後乙酸乙酿洗提）純化獲得 標題化合物U.20克），呈灰黃色非晶形固體。 ]H-NMR (CDCK)： 1.20^1 4Π /QTT 、， ^40 (9H5 m)? 2.17 (3Hx 〇.6? s)? 2·27 (3Hx 0.4，s)，3.40一3 7Π , M Λ . ’ 乂70 (1H，m)，3.75-4.65 (81·!，m)， 4.70-5.30 (2H?m)? 6.64 (ifr j qxt \ ) d? J-5.8Hz)5 7.35-7.55 (3H? m)? 7.75-7.90 (1H，m)，8.38 (]H，d，j = 5 8Hz) 314777 145 200307544 實施例23
2-[環己基[[(R)-2-[[[3 -甲基-4-(2,252-二氟乙氧基）-2-11 比。定 基]曱基]亞磺醯基]-1 笨并咪唑_ 1 -基]羰基]胺基]乙基乙 酸酯 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.485毫升）。於以 冰冷伸下授拌3 0分鐘後，加入參考例2 5所得乙酸2 -(環 己基胺基）乙酯鹽酸鹽（1.33克）。逐滴加入三乙基胺（〇 84 耄升），混合物於室溫攪拌2小時。添加乙酸乙酯（5〇毫升） 至反應混合物，混合物以水（50毫升）及飽和鹽水（5〇毫升） 洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘餘物溶解於 四氫呋喃（2〇毫升）及加入（ιι)·2_[[[3_曱基_4_(2,2,2_三氟乙 氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]_1]9[_苯并咪唑（1·61克）， 三乙基胺U.2】毫升）及4_二甲基胺基吼咬（〇〇53幻。混 。物於60 C攪拌24小時。添加乙酸乙酯(5〇毫 ，混合物以水（2G毫升）及餘和鹽水（5Q毫升）洗務患 管柱，及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速矽璆 層析她乙酸乙_ n1:4,然後乙酸乙醋洗提） 314777 146 200307544 純化獲得標題化合物（2.1 2克），呈灰黃色非晶形固體。 ^-NMR (CDC13)： 1.00-2.42 (16H? m)5 3.3 0-3.70 (2H5 m)5 3.80- 4.00 (1H，m)，4.27-4.42 (2H，m)5 4.40 (2H，q，J = 8.2Hz)， 4.78 (IHx 0.5, d，J=13.2Hz)，4.97 (2Hx 0.5, s)，5·20 (IHx 〇.5? d? J=13.2Hz)5 6.67 ( 1H? d? J = 5.8Hz)5 7.36-7.46 (3H? m)? 7.81- 7.91 (1H? m)5 8.3 9 ( 1 H? d5 J-5.8Hz). 實施例 24
2-[環己基[[(R)-2-[[[3 -曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-D比口定 基]甲基]亞磺醯基]-1 Η-苯并咪唑—1 —基]羰基]胺基]乙基碳 酸酉旨 於碳酸貳（三氯曱酯）（0.238克）於四氫呋喃之溶液（1〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入Π比啶（〇·2〇亳升）。於以 冰冷卻下攪拌3 0分鐘後，加入參考例所得碳酸2_(環 己基胺基）乙酯乙酯鹽酸鹽（0.605克）。逐滴加入三乙基胺 (0.335毫升），混合物於室溫攪拌2小時。添加乙酸乙酯（5〇 宅升）至反應/心合物，混合物以水（5 0毫升）及飽和鹽水（5 〇 笔升）k >條，以無水硫酸鎂脫水及於減麼下濃縮。殘餘物 溶解於四氫呋喃（]0毫升）及加入（幻·甲基-4_(2,2,2_ 314777 200307544 三氣乙氧基）-2 -吼°定基]曱基]亞續醯基]苯并喷。坐（0.60 克），三乙基胺（〇·45毫升）及4-二甲基胺基吡啶（〇〇2克）。 混合物於60°C授拌24小時。添加乙酸乙酯（5〇毫升）至反 應混合物，混合物以水（2 〇耄升）及飽和鹽水（5 〇毫升）洗 滌，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速 矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1 :4然後乙酸乙醋洗 提）純化獲得標題化合物（0·92克），呈灰黃色非晶形固體。 ]H-NMR (CDC13): 1.02-2.27 (16H，m)5 3·40-4·60(9Η5 m) 4·78 (ΙΗχ 0.5, d5 J=13.2Hz)，4.97 (2Ηχ 0.5, s)，5·44 (ΐΗχ 0.5? d? J=13.2Hz)? 6.69 (lH5 d? J-5.6Hz)? 7.32-7.54 (3H? m) 7.80-7.91 (1H，m)，8·38 (1H，d5 J = 5.6Hz)· 實施例25
ch3 0=( 2-[[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）·2』比啶基]甲基] 亞磺醯基]-1Η-笨并咪唑_卜基]羰基](苯基）胺基]乙基乙酸 酯 於碳酸貳（二氣曱酯）（]3.4克）於四氫呋喃之溶液〇 π 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入D比咬（1 〇 3 8其斗、 • 毛V )。於以 冰冷卻下攪拌30分鐘後，加入參考例所得乙酸^笨 314777 148 200307544 胺基乙酯鹽酸鹽（25.9克）。逐滴加入三乙基胺（18·4毫升）， 混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮後，添加乙酸乙 酯（5 00耄升）及水（500毫升）至殘餘物，混合物經攪拌。分 離且取出乙酸乙酯層，以飽和鹽水（5 〇〇毫升）洗滌，以無 水硫酸鎂脱水及於減壓下濃縮獲得乙酸2 _ [(氯羰基）（苯基） 月女基]乙酯。此化合物溶解於四氫呋喃（3 〇〇毫升），加入 曱基-4-(2,2,2-三I乙氧基）_2_吼咬基]甲基]亞 磺醯基]-1H-苯并咪唑（41.2克），三乙基胺（15·6毫升）及心 二曱基胺基吼。定（1.363克）。混合物於3小時。 添加乙酸乙酯（800毫升）至反應混合物，混合物以水 毫升）及飽和鹽水（5〇毫升）洗務，混合物以水（8〇〇毫升）洗 兩次及以飽和鹽水（_毫升）洗務，以無水硫酸納脫水， 及於減壓下濃縮。殘餘物藉驗性矽膠管柱層析術(以乙酸 乙酯：己烷=3:7然後1:1洗提）純仆 化由乙醚結晶獲得標 題化合物（54.1克），呈白色固體。 ]H-NMR(CDC13)： 2.00 (3H5 s)? 2.25 (3Η ο , ’ s)，4.15-4.48 (6Η m)，4.83 (1H，d，J=13.6Hz)，5.05 H T ? ) 1 H，d，>13·6Ηζ)5 6.67 (1H? d3 J = 5.4Hz)? 7.03-7.45 (8H? η fA n V ，7.64-7·69 (1H，m)5 8.40 (1H? d5 J-5.4Hz). 貫施例 2 6 314777 149 200307544
〇·_-〈 ch3 • _ -甲基- 4- (2,2,2·*二氣乙氧基）-2-[1比口定基]甲基]亞 磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基](苯基）胺基]乙基乙酸酯 於以實施例25之相同方式製備之乙酸h[[氯羰基](笨 基）胺基]乙酯（0.58克）於四氫呋喃之溶液（10毫升）内，加 入24[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺 酉遊基]-1Η-苯并咪唑（0.739克），三乙基胺（〇」58毫升）及4-二甲基胺基吡啶（0.024克），混合物於6(TC攪拌15小時。 添加乙酸乙酯（30毫升）至反應混合物，混合物以水（50毫 _升）及餘和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減 ^下 >農縮。殘餘物藉急速矽膠管柱層析術（以丙酮：己烷 I·4然後3:2洗提）純化。由乙醚再結晶獲得標題化合物 (0.779克），呈白色固體。 (3H? s)? 4.20-4.48 (6H5 s)，2.25 'H^NMR (CDC13): 1·99 (3H5 m)，4.83 (1H, d5 J=13.6HZ)5 5 〇5 (1H，d，J=：13.6Hz)，6.67 ⑽，d，J = 5.8Hz)，7·03-7·45 (8H，m)，7 6心7 69 (1H，m)， 8*40 (1H5 d? J-5.8Hz).
27 ]$0 314777 200307544
h3c 第三丁基[2-[曱基[[(反）-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）- 2- 吼嚏基]甲基]亞磺醯基卜1]9[_苯并咪唑-卜基]羰基]胺基卜 3- 吡啶基]甲基碳酸酯 於碳酸貳（三氯曱酯）（0·30克）於四氫呋喃之溶液（2〇 毫升）内，於以冰冷卻下加入吡啶（0.24毫升）。於以冰冷 卻下攪拌3 0分鐘後，加入多考例28所得碳酸第三丁酯 [2、甲基胺基）-3-吡啶基]曱醋(ο·”克），混合物於室溫攪 拌2小時。過濾出沉澱固體，濾液於減壓下濃縮。殘餘物 溶解於四氫呋喃（2〇毫升），加入-甲基·心（2,2,2一 二銳乙氧基）-2·吡啶基]曱基]亞磺醯基]_1Η_苯并咪唑（〇 92 克）’二乙基胺（〇.7〇毫升）及心二曱基胺基吡啶（〇〇;31克）， 化合物於60 C攪拌1小時。加水（50毫升）至反應混合物， 混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取兩次。乙酸乙酯層以飽和 鹽水（5 0宅升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。 殘餘物藉急速矽膠管柱層析術（以丙酮··己烷=1:2洗提）純 化，進一步藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯洗提）純 化，獲得標題化合物（0.3 8克），呈灰黃色非晶形固體。 ^^NMR (CDC13): ].46 (9H? s)? 2.25 (3H3 s)5 3.54 (3H? s) 314777 ]5] 200307544
4.37 (2H5 q5 J-8.0Hz)? 4.95 (2H H，S)，5.15(lH，d，J=l4 5.27 (1H，d5 J二 14.0Hz)，6.63 ^ HZ)5 川，d，J = 5 4Hz)， (3H? m)? 7.69-7.87 (3H? m)5 8.3 3 fm ^ H，d5 J = 5.4HZ) 84 8·46 (1H，m)· h 8.44- 實施例2 8
2-[甲基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2 2- 曱基]亞磺醯基]-1 H-苯并咪唑〜 三氟乙氧基）-2、吡啶基] 酯 基]羰基]胺基]卞基 乙酸 於碳酸貳（三氯甲酯）（1.46岁、认 卜 古儿^ )於四氫呋喃之溶液（30 、 疋（1·16毫升）。於以、大、人 部下攪拌3 0分鐘後，加入參考例 ' 」z y所传乙酸2、（甲其 基）T酷（2.57克）。混合物於室溫搜拌3小時。過_沉 澱固體，濾液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於四氫呋喃(二 毫升）’加入（R)-2-[[[3-曱基_4_(2,2,2_三氟乙氧基）吡啶 基]曱基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑（4·4ΐ克），三乙基胺（333 笔升）及4-二曱基胺基吡啶（〇15克），混合物於6〇°c攪拌 1 8小時。加水（]〇 〇毫升）至反應混合物，混合物以乙酸乙 SI (1 0 0毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（]〇 〇毫升）洗 152 314777 200307544 條，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速矽 膠官柱層析術（以丙酮··己烷=1 :4然後1:2洗提）純化。由 乙酸乙酯-乙醚-己烷結晶獲得標題化合物（2·76克），呈白 色固體。 ^-NMR (CDC13)： 2.10 (3H? s)5 2.00^2.30 (3H? br)5 3.2〇^ 3.50 (3H? br)? 4.38 (2H? q? J = 7.6Hz)? 4.70-5.20 (2H5 5.20-5.50 (2H, m)，6.65 (1H，d，J = 5.4Hz)，7.10-7.82 (8H， 8.38 (1H5 d? J = 5.4Hz). 豊施例29
乙醯氧基）乙基][[⑻丄山3-甲基]·(2,2,2_三氟乙 氧基）-2-卩比。定基]甲基]亞^藍基].苯并坐小基]戴基] 胺基]乙酸乙酯 於碳酸貳（三氯曱酯）（〇 5〇克）於四氫呋喃之溶液（3〇 毫升)内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶(〇4〇毫升)於四氫 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌1〇分鐘後，加入 麥考例30所付乙酸2-[(2-乙醯氧基乙基）胺基]乙酯鹽酸鹽 (1.13克）。逐滴加入三乙基胺（〇7〇毫升）於四氫呋喃溶液〇 毫升）’混合物於室溫授掉2小時。過渡出沉澱固體，遽 153 3]47?7 200307544 液於減壓下濃縮。添加乙酸乙酿…毫升）至殘餘物，μ 去除沉澱固體，濾液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於四氫； 喃（3〇毫升）。加入（R)-2_[[[3_甲基_4-(2,2,2_三氣乙氧基^ 吡啶基]甲基]亞磺醯基]_；^_苯并咪唑（148克），三乙美、 U.12毫升）及4_二曱基胺基吡啶（催化量），混合物於二= 授拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水(50毫升)至殘餘物。混 :物以乙酸乙g旨（50毫升）萃取。乙酸乙賴層以飽和鹽水（5〇 毛升）洗I ’ U無水硫酸鎖脫水。於減壓下濃縮後，殘餘 物藉矽膠管柱厣张彳+“ 7 — '、 柱層析術（以乙酸乙酯：己烷叫：1然後乙酸乙 酿洗提^化，進-步藉驗性石夕膠管柱層析術(以乙酸乙 —己^ 1 ·1然後乙酸乙酯洗提）純化。所得產物溶解於 :酸乙酯(20毫升）’加入活性碳，混合物攪拌隔夜。過濾 匕于、碳，濾液於減壓下濃縮獲得標題化合物（1.60 克）’呈黃色非晶形固體。 H-NMR (CDC13)： 2.06 (3H? s)? 2.08 (3H? s)? 2.24 (3H? s)5 (8H? m)? 4.39 (2H? q? J-7.9Hz)? 4.88 (1H? d5 13·2Ηζ)，5·〇5 (1H，d，J=13 2Hz)，6 66 (1H，d，J = 5 紐幻， *38-7·50 ^)5 7.87 (1H? ^ j = 6^9Hz)5 8 36 卜 5.6Hz). t施例3 0 314777 154 200307544
[(2S)-卜曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）_2_吡啶基] 曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-卜基]羰基]_2_吡咯啶基]'"甲 基乙酸酯 於碳酸武（三氯甲醋κ〇·5〇克）於四氫呋喃之溶液（3〇 毫升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吼啶（〇 4〇毫升）於四氮 咲喃之溶液U毫升）。於以冰冷卻下攪拌1小時後，加二 參考例3丨所得乙酸（S)_2_卩比咯咬基甲略鹽酸鹽（〇·9〇克）。 逐滴加入三乙基胺（0.70毫升）於四氫呋喃溶液（1毫升）， 混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮後’加水（5〇毫 升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取及以無水 硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃 (2〇〜毫升）。加入（R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2_三敗乙氧基)、_2· 吡啶基]甲基]亞磺醯基卜…—苯并咪唑（1 n克），三乙基胺 (0.84毫升）及4_二曱基胺基吡啶（〇 〇37)，混合物於二^ :拌1日及於室溫攪拌2日。於減壓下濃縮後，加水(50 笔升）至殘餘物。混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸 乙酷層^餘和鹽水（50毫升）洗務，以無水硫酸鎭脫水。於 …[下/辰、'.宿後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙 — 己k 1.1然後乙酸乙酯洗提）純化，以及進一步藉石夕 155 314777 200307544 膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烧=3 :1然後乙酸乙酯然後 丙酮：乙酸乙酯=1:4，然後2:3洗提）純化，獲得標題化 合物（0·80克），呈灰黃色非晶形固體。 】H-NMR (CDC13): 1.80-2.30 (4H，m)，2.09 (3H5 s)，2·30 (3H， s)，3·39 (1H，m)，3.50-3.62 (1H，m)，4.20-4.45 (4H, m), 4·58 (1H，m)，4.89 (1H，d，J=i3 5Hz)，4.96 (1H，d，J=13.5Hz) 6.65 (1H，d，J = 5,9Hz), 7.36-7.48 (3H，m)5 7.89 (1H，d J = 8 · 7 H z)，8.3 8 (1 H 5 d，J = 5 9 h z) · 實施例 31
乙基[曱基[[(r)i[[[3-曱基冬（2,2,2—三i乙氧基卜2_吼。定 基]曱基]亞石頁醯基]4 苯并咪唑基]羰基]胺基]乙酸酯 一於碳酸貳（三氯曱酯）（0.50克）於四氫呋喃之溶液（3〇 耄升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·40毫升）於四氫 呋喃之合液（1耄升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘後，加入 肌胺酉夂乙广鹽酸鹽(〇·77克）。逐滴加入三乙基胺(0·7〇毫 升）方；四風咲喃溶液（1毫升），混合物於室溫授拌1小時。 過濾出沉澱固體，濾液於減壓下濃縮。加水(50毫升)至殘 餘物，混合物以乙酸乙师G毫升）萃取。乙酸乙_層以餘 314777 156 200307544 和鹽水（50毫升）洗滌，、 後，殘餘物溶解於&从無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮 基冰（2,2,2_三氟乙、D夫喃（33毫升）。加入（r)-2-[[[3-曱 并味仙（1·37力）^基）_2魯定基]甲基]亞0基]-1H-苯 。 4〜二曱基胺基吼咬（催化量），混合物 方；6 0 C授拌隔夜。於 、減壓下濃縮後，加水（5 0毫升）至殘 餘物。混合物以^缺 〇 S夂乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽 和鹽水（50耄升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮 後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1:1 然後乙酸乙酯洗提）純化獲得標題化合物（0.40克），呈黃 色非晶形固體。 JH-NMR (CDC13)： 1.33 (3H5 t? J = 7.lHz)? 2.24 (3H? s)? 3.10 (3H，bs)，3·70-4·30 (2H，br)5 4·28 (2H，q，J = 7，lHz)，4·38 (2H，q5 J = 7.8Hz)，4.82-5.10 (2H5 br)，6·63 (1H，d5 J = 5.5Hz)， 1 mi (2H? m)? 7.7 0-7.90 (2H， m)5 8·32 (1H， d5 j="5.5Hz). 复炎例3 2
2 — [[[5-曱氧基-2-[[4-曱氧基一3,5-二曱基-2-批啶基]甲基]亞 ]57 314777 200307544 石黃酸基]-1 Η-苯并咪嗤-1 -基]魏基](甲基）胺基]乙基苯酸酯 於碳酸貳（三氯曱酯）（0.344克）於四氫呋喃之溶液（1〇 耄升）内，於以冰冷卻下逐滴加入D比咬（〇 · 2 8 1毫升）於四气 咲喃之溶液（5毫升），混合物於〇°C攪拌30分鐘。加入參 考例5所得苯曱酸2 -(曱基胺基）乙醋鹽酸鹽（〇. 7 5 〇克）。 加入三乙基胺（〇·485毫升）於四氫呋喃溶液毫升），混合 物於攪拌1小時及於室溫攪拌30分鐘。反應混合物 於減壓下濃縮’加水（30毫升）至殘餘物。混合物以乙酸乙 S曰（5 0笔升）卒取。乙酸乙酯層以餘和鹽水（3 〇毫升）洗務， 以無水硫酸納脫水及於減壓下濃縮。所得油溶解於四氫咲 喃（5毫升），添加至5-甲氧基_2_[[4_甲氧基_3,5_二甲基_2_ 吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑（丨.〇克），三乙基胺 (0.808毫升）及4-二曱基胺基D比嚏（〇()71克）於四氮咲味溶 液〇〇毫升）。混合物於4CTC授拌18小時。反應混合物於 減壓下濃縮及加水(30毫升)至殘餘物。混合物以乙酸乙脂 (50毫升）萃取。乙酸乙酷層以飽和鹽水（3〇毫升）洗蘇，以 無水硫酸㈣水及於減壓下濃縮。殘餘物藉謂管柱層析 術（以乙酸乙酷：己烧'然後乙酸乙醋洗提）純化獲得標 題化合物與2-[[[6-甲氧基_2.甲氧基#二甲基_2_吼 。定基]曱基]亞續醯基笨并“小基頂基](曱基）胺基] 乙基繼之1:1混合物(1.5〇克)，呈灰黃色非晶形固體。 】H-NMR (CDCl3): 2·〇5·2·35 (6H，m)，3 ◦㈡ 3q (3H，Μ 3 60 4 4〇 (8H，m)，4 6〇.5 10 (4H，m)，6 80·7.⑽（2H，m)， 7.20-7.70 (4H，m)5 7.95125 (3H5 n” 314777 158 200307544 實施例3 3
3-[曱基[[(R)-2-[[[3 -曱基- 4-(2，2,2-三氟乙氧基）-2-□比。定美] 曱基]亞磺醯基]-1 H-苯并咪唑-1 -基]羰基]胺基]丙基苯甲 酸6旨 於碳酸貳（三氯曱酯）（0.582克）於四氫呋喃之溶液（2〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.485毫升）於四氣 咲喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌1小時，加入參 考例32所得苯曱酸3-(曱基胺基）丙酯鹽酸鹽〇·38克）。 加入三乙基胺（0.84毫升）於四氫呋喃溶液〇毫升），混合 物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮後，加水（4〇毫升） 殘餘物，混合物以乙酸乙酯（80毫升）萃取。乙酸乙酯層 飽和鹽水（25宅升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下; 縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（2()毫升） 加入5-曱氧基1[^甲氧基π·二甲基n定基]甲遵 亞石黃醯基]-1Η-苯并味嗤（1.63幻，三乙基胺（ι 23毫升） 4-二甲基胺基吼。定（0.054克）。混合物於啊授掉4小時 於減壓下濃料，加水（40毫升）至殘餘物，混合物以^ 314777 159 200307544 乙酯（80毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3〇毫升）洗滌 及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽 膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷= 1:2然後1:1洗提）純化 獲得標題化合物（1.26克）呈黃色非晶形固體。 ^-NMR (CDC13): 2.21 (3H? s)? 2.20-2.30 (2H? bm)? 3.06(3H? bs)5 3.60-3.75 (2H5 m)? 4.36 (2H? q? J = 7.8Hz)? 4.30-4.50 (2H，bm)，4.80-5.15(2H，bm)56.62(lH，d，J = 5.7Hz)，7.26-7·44 (5H，m)5 7·54 (1H，m)5 7.81 (1H，m)5 7.93-8.03 (2H， bm)5 8.3 5 ( 1 H? d? J = 5.7Hz). 實施例3 4
2-[曱基[[2-[[[3_曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基吡啶基]曱基] 亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑-卜基]羰基]胺基]乙基四氫吼喃·‘ 基碳酸酉旨 於碳酸貳（三氯曱酯）（0.582克）於四氫呋喃之溶液（2〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇 · 4 8 5毫升）於四氫 呋喃之溶液（]毫升）。於以冰冷卻下攪拌20分鐘後，加入 參考例1 7所得碳酸2-(甲基胺基）乙酯四氫吡喃-4_基醋鹽 31ΑΊΊΊ 160 200307544
v二乙基胺（0 · 84毫升）於四氫呋喃溶液（1 〔溫攪拌3小時。於減壓下濃縮後，加 物，混合物以乙酸乙酯（8〇毫升）萃取。 鹽水（20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水 殘餘物溶解於四氫呋喃（2〇毫升）。加入 " 土 气2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯 基]-1H~苯并咪唑（1.63克），三乙基胺（I·23毫升）及4-二 甲基胺基吡啶（0.027克）。混合物於60X：攪拌17.5小時。 於減壓下濃縮後，加水（5 〇毫升）至殘餘物，混合物以乙酸 乙酉I (1 20毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3 〇毫升）洗 >條’以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉驗性 矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷= 1:2然後1:1洗提）純 化，然後藉矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷然後 2 :]洗提）純化。由乙醚結晶獲得標題化合物（1 · 2 3克）呈無 色固體。 ]H-NMR (CDC13)： 1.64-1.81 (2H? m)? 1.92^2.03 (2H? m)5 2.23 (3H? s)? 3.10 (3H? bs)? 3.40-4.30 (2H? br)? 3.46-3.59 (2H5 m)5 3.87-3.99 (2H? m)? 4.^9 (2H5 q5 J = 7.9Hz)5 4.45 (2H m)5 4.77-5.15 (3H5 m)? 6.65 (1H5 d? J-5.4Hz)? 7.35-7.50 (3H? m)5 7·85 (1H，m)，8.36 (1H, d，J = 5.4Hz). 實施例3 5 314777 161 200307544
乙基2-[曱基[[2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2·吡啶基] 曱基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑-1-基]羰基]胺基]乙基碳酸 於碳酸貳（三氯甲_ )(0·582克）於四氫呋喃之溶液（2〇 亳升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.485毫升）於四氫 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3 0分鐘，加入參 考例1 4所得碳酸乙酯2 -(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽（1 · 1 〇克）。 加入三乙基胺（0,84毫升）於四氫咲喃溶液（1毫升），混合 物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮後，加水（30毫升）至 殘餘物，混合物以乙酸乙酯（8 0毫升）萃取。乙酸乙酯層以 飽和鹽水（3 0毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃 縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫D夫喃（2 〇毫升）。 加入2-[[[3 -曱基-4- (2,2,2_>氟乙氧基）-2-D比咬基]曱基]亞 磺醯基]-1Η-苯并咪唑（1.63克），三乙基胺（1.23毫升）及4· 二曱基胺基D比啶（0.054克）。混合物於60°C攪拌4小時。 於減壓下濃縮後，加水（40毫升）至殘餘物，混合物以乙酸 乙酯（1 00毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3 〇毫升）洗 條及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性 314777 162 200307544 夕私吕、柱層析術（以乙酸乙酯：己烧二1:2然後1 :1洗提）純 化然後藉石夕膠官枝層析術（以乙酸乙酉旨Hu然後 2:1洗提）純化獲得標題化合物（1.27克）呈黃色非晶形固 體。 H-NMR (CDC13): 1.32 (3H? t5 J-7.lHz)? 2.23 (3H? s)? 3.09 (3H，bs)5 3.50-4.76 (4H，b〇, 4 21 (2H，q，j = 7 lHz)，4 38 (2H? q? J-7.9Hz)5 4.84-5.14 (2H? m)5 6.64 ( 1 H5 d5 J-5.6Hz)? 7.36-7.46 (^3H rn、 i 〇 PH，m)，7 83 (1H，^ J==7 2Hz)，8 34 (iH，d， J-5.6Hz). 實施例3 6
2-[曱基[[(S)-2-[[[3_曱基_心（2,2义三氟乙氧基比啶基] 甲基]亞％酿基]-]笨并咪唑一 ^基]羰基]胺基]乙基碳酸 酯 於石厌酸戴（三氯曱酯）（〇·582克）於四氫呋喃之溶液（2C 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.485毫开）於四氫 咲喃之溶液（1 t升）。於以冰冷卻下授拌分鐘，加入參 考例14所得碳酸乙黯2-(甲基胺基）乙錯鹽酸鹽（1.]〇克）。 加入三乙基胺（G.84毫升）於四氫咲鳴溶液p毫升），混合 314777 163 200307544 物於室溫攪拌2小時。於 — 殘餘物，、、0人板 1下/辰纟倍後，加水（3 0毫升）至 久釭物，犯合物以乙酸乙酯 飽和鹽水（30毫升）洗務 毛升）十取。乙酸乙醋層以 縮。該層於減壓下灌缩仰：硫酸納脫水及於減屡下濃 加入⑻物轉於毫升）。 八甲基-4_(2,2 二 亞續酿基叫苯并㈣甲基] 4一田故…甘LL 克 二乙基胺（0.87毫升）及 ::基咖維035克)。混合物於6〇。。㈣ 广下濃縮後’加水(3。毫升)至殘餘物，混合物以乙酸 /⑽毫升）萃取。乙酸乙_層以飽和鹽水（3〇毫朴先 水硫酸㈣水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉驗性 夕膠管柱層析術（以乙酸乙酿：己统=1:2然後Η洗提）纯 化。由乙醚結晶獲得標題化合物(0.40克)呈無色固體。 H^NMR (CDCl3)：1.32(3H, t, ^7.2ΗΖ)5 2.23 (3H, 3^3,^ (3H，bs)，3.5。_4.56 (4H，br)，4·22 (2H，q，j = 7 2叫，438 (2H，q，J = 7.9Hz)，4.84-5.14 (2H, m), 6·65 (1H，d, J = 5 6Hz) 7·34-7.50 (3H, m), 7.85 (1H, m), 8.36 (1H, d5 J = 5.6Hz) 复患例37 Z ¥'
VJ 0 / 〕=< CH, 314777 164 200307544 乙基2-[[[5-曱氧基—[[4_曱氧基-3,5•二曱基〜2·吼啶基]甲 基]亞磺醯基]-3Η-咪唑并[4,5-b]吼啶-3-基]羰基](曱基）胺 基]乙基石炭酸酷 於碳酸貳（三氯曱酯）（〇·582克）於四氫呋喃之溶液（2〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·485毫升）於四氕 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘，加入參 考例1 4所得碳酸乙_ 2_(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽（1 · 1 〇克）。 加入三乙基胺（0·84毫升）於四氫呋喃溶液（1毫升），混合 物於室溫攪拌2.5小時。於減壓下濃縮後，加水（3〇毫升） 至殘餘物，混合物以乙酸乙酿(8〇毫升)萃取。乙酸乙酿層 以飽和鹽水(30毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓； 濃縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫咲喃(2〇毫 升）。添加藉】^6% 146882所述方法合成之5_甲氧基4 一 [[4甲氧基3,5-一甲基比咬基]甲基]亞石黃酸基卜3Hj唑 并[4,5仰比咬（1·44幻，2乙基胺（U6毫升）及4-二甲基 胺基吼咬(卿克）。混合物於㈣授拌6小時。吻 下濃縮後，加水（3 0毫升）至殘終4 上 一 ^ J王绞餘物，混合物以乙酸乙酯（1 00 宅升）卒取D乙酸乙g旨層以餘 免和鹽水（30毫升）洗滌及以無 水硫酸鎂脫水。於減壓下潆裣 ι Γ /辰‘後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱 層析術（以乙酸乙酯：己烧=〗 然後1:1洗提）純化。由乙 _結晶獲得標題化合物（〇 7 2 1六 1 1 721克）呈無色固體。 H-NMR (CDC13): 1.25一 1 34 04 1ί1)5 2.23 (6H? s)? 3.15? 3.32 (共 3Η，s)5 3.72 (3Η s)， 5 )，3.90-4 53 (9H，m)，4 86 (1H，d， J-1j.4Hz)5 4.95 (1H5 d"T二 13 4p 3.4Hz)5 6.79 ( 1 H，d，J二8.7Hz)， 314777 】65 200307544
7.95 (1H，d5 J二8.7)，8.22 (1H，s)· 實施例jR
ch3 2-[[[5 -曱氧基-2-[[4-甲氧基~3,5-二曱基-2-吼啶基]曱基]亞 磺醯基]-3Η-咪唑并[4,5-b]吼啶-3-基]羰基](曱基）胺基]乙 基乙酸酯
於碳酸貳（三氯甲酯）（〇·582克）於四氫呋喃之溶液（2〇 宅升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.485毫升）於四氫 咲喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3 0分鐘，加入參 考例2所得乙酸2-(甲基胺基）乙酯鹽酸鹽（0·922克）。加 入三乙基胺（0.84毫升）於四氫呋喃溶液（1毫升），混合物 於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮後，加水（30毫升）至殘 餘物，混合物以乙酸乙酯（8 0毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽 和鹽水（3 0毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃 縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫D夫喃（1 〇毫升）。 添加藉JP-A-63-146882所述方法合成之5-曱氧基 曱氧基-3,5-二曱基-2-D比咬基]曱基]亞石黃醯基]_3H -味ϋ坐并 [4,5斗]批啶（0.85克），三乙基胺（0.70毫升）及4_二曱基胺 基吼°定（〇 · 〇 2 5克）°混合物於6 0 C搜摔5小時。於減壓下 166 314777 200307544 ^ 一 毛升）至殘餘物，混合物以乙酸乙鲳 毫升)卒取。乙酸乙酯層以飽和鹽水(3〇毫升)洗滌及以無 水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽膠營= 層析術（以乙酸乙酯：己烷=1··2然後1:1洗提）純化。 田乙 酸結晶獲得標題化合物（0 · 1 7 3克）呈無色固體。 】H-NMR (CDC13): 2.04, 2.09 (共 3H，s)，2.24 (6H，s)5 3 13 3.30 (共 3H5 s)5 3·45-3·97 (2H，m)5 3·72 (3H，s)，3.97 (3H s)，4·15_4·50 (2H，m)，4·85 (1H，d5 J=13.1Hz)，4.96 (1H d J二 13.1Hz)，6.80 (1H，d，J = 8.9HZ)，7.96 (1H，d，J = 8.9Hz) 8.22 (1H? s). f施例3 9
ch3 2-[[[5_甲氧基[[心甲氧基_3,5-二曱基-2-吼啶基;I甲基]亞 磺醯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吼σ定基]羰基](笨基）胺基]乙 酸酯 於碳酸貳（三氯曱酿）（〇·291克）於四氫咲喃之溶液（10 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·243毫升）於四氫 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌分鐘，加入參 考例2 7所得乙酸 > 苯胺基乙酯鹽酸鹽（〇 ·6 4 7克）。加入三 乙基胺（0.4 1 9毫升）於四氫呋喃溶液（]毫升），混合物於室 314777 367 200307544 溫攪;拌3小時。於減壓下濃縮後，加水（2 〇毫升）至殘餘物， 混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水 (1 5毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。該層 於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（丨〇毫升）。添加藉 JP-A-63-1 46882所述方法合成之曱氧基曱氧基_ 3,5-二甲基-2-吼啶基]曱基]亞磺醯基]_3Η-咪唑并[4,5斗押比 啶（0.867克），三乙基胺（0.697毫升）及4_二甲基胺基吡啶 (0.020克）。混合物於60。(：攪拌1〇 、時。於減壓下濃縮 f，加水（20毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酿（5〇毫升） 卒取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（1 5臺并、、土 μ , ν 毛幵）冼滌，以無水硫酸 鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物茲 戍姝物错矽膠管柱層析術（以 乙酸乙酯：己烷=1 :1洗提）純化。由 田乙崎結晶獲得標題化 合物（0.311克）呈無色固體。 ，2.25 (3H，s)5 4.78-5.22 (2H5 7.32-7.48 (2H?
]H-NMR (CDC13): 1·96 (3Η，s)5 2·23 (3Η s) 3.72 (3H，s)，4·01 (3H，s)5 4.12-4.52 (4H m) m)，6.62 (1H，d5 J = 8.7Hz)，7.02-7.18 (3H 叫 m)5 7.73 ( 1 H? d? J-8.7Hz)5 8.26 (1H? s). ’ f施例40
314777 168 200307544 4-[甲基[[(R)-2-[[[3-曱基冬（2,2,2·三氟乙氧基pi比啶基] 曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑基]羰基]胺基]丁基乙酸 酯 於碳酸貳（三氣曱酯）（0.59克）於四氫呋喃之溶液（2〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·49毫升）於四氫 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘，加入參 考例37所得乙酸4-(甲基胺基）丁酷鹽酸鹽（1〇8克）。加 入三乙基胺（0.84毫升）於四氫呋喃溶液（1毫升），混合物 於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮後，加水(5〇毫升)至殘 餘物，混合物以乙酸乙⑼毫升）萃取。乙酸乙醋層以飽 和鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下潭 縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（2〇毫升）。 力=(R)-2-[[卜曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）_2_D比咬基]甲基] 亞石只西&基]-11^-苯并口米°坐（1〇2古、_ _ 克），二乙基胺（0.77毫升）及 4一二曱基胺基吡啶（催化量）。、、曰人礼士人^。 、、、 疋V隹里）化合物於60。(：攪拌隔夜。於 減壓下 >農縮後，加水（5 〇毫升）至殘 7汍饰物，混合物以乙酸乙 能⑼毫升）萃取。乙酸乙黯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗蘇及 =無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉驗性石夕勝 官柱層析術（以乙酸乙酯··己烷 ^沉I·2然後1:1洗提）純化獲 得標題化合物（0.93克）呈黃色非晶形固體。
】H-NMR (CDC13): 1.65-1.85 (4H 州，m)，2·03 (3H，s)，2.23 (3H， s)，3.02 (3H，bs)5 3·45-3·63 (2h mW … 4.03^4.13 (2Η? m)? 4.37 (2Η，q，J = 7.8Hz)，4.85-5 13 (2Η 、 UH，m)，6·64 (1Η，d5 J-5.6Hz)? 7.36-7.46 (3H? m)? 7 g4 f ^ UH? d? J-8.4Hz)5 8.35 314777 169 200307544 (1H，d，J = 5.6Hz)· 貫施例 4 1
碟酸酉旨 乙基4-[甲基[[⑻_2_[[[3-甲基{(2,2,2•三氟乙氧基）心比 咬幻甲基]亞績醯基]-1H_笨并。米唾小基]裁基]胺基]丁基 於碳酸戴（三氣甲s旨）（0·59克）於四氯咲喃之溶液（2〇 宅升)内’於以冰冷卻下逐滴加入吼咬(0.49 ί修四氫 咲。南之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌Μ分鐘，加入炎 考例39所得碳酸乙酿4_(曱基胺基）丁酿鹽酸鹽（⑶克）。 加入三乙基胺（0·84毫升）於四氯D夫喃溶液（1毫升），混a 物於室溫搅拌3小時。於減壓下濃縮後，加水(5〇毫升)至 殘餘物’混合物以乙酸乙蹄(5〇毫升)萃取。乙酸“旨層以 飽和鹽水（25毫升）洗滌’以無水硫酸納脫水及於減壓下濃 縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（2〇毫升）。 加入（R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）冬吼啶基]曱基] 亞磺醯基]-m-苯并味。坐納0_26克），三乙基胺（〇95毫升） 及4-二甲基胺基吡啶（催化量）。混合物於6〇。〇攪拌隔夜。 31477? 】70 200307544 於減壓下濃縮後，加水（50毫升）至殘餘物，混合物以乙酸 乙酯（50毫升）萃取。以無水硫酸鎂脫水。乙酸乙酯層以飽 和鹽水（5 0耄升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮 後，殘餘物藉鹼性矽膠管桎層析術（以乙酸乙酯：己烷=ι ·2 然後ι··ι洗提）純化獲得標題化合物（108克）呈黃色非晶形 固體。 】Η德R (CDC13): ^ (3Η，u = 7.2Hz)，(4H, m)， 2.23 (3H5 s)? 3.01 (3H5 bs)3 3.50-3.62 (2H5 m)? 4.15-4.22 (4H，m)，4·38 (2H，q，J = 7.8HZ)，4·87-5·13 (2H，m)5 6.64 (1 H， d5^5.4Hz)5 7.3 5-7.46 (3H5m)?7.83 (1H? d? .8Hz)? 8.3 5 (1H5 d? J = 5.4Hz). 實施例4 2
乙基3-[甲基[[(吵2_[[[3_甲基冰（2,2,2_三氟乙氧基）_2_吼 。疋基]曱基]亞磺醯基]-1H-笨并D米唑基]羰基]胺基]丙基 碳酸酯 於碳酸戴（三氯甲酷）（0.59克）於四氫呋喃之溶液（2〇 毫升⑺n水冷卻下逐滴加入吼咬（Q49毫升）於四氣 D穴南之i夜（1笔升）。於以冰冷卻下授拌3 Q分鐘，加入參 Π] 314777 200307544 考例4 4所得碳酸乙酿3、（甲其 、r基月女基）丙酯鹽酸鹽（1 · 1 8克）。 加入三乙基胺（0·84毫升）於产丄 .)於四虱呋喃溶液（1毫升），混合 物於室溫攪拌3小時。於$广 、減壓下濃縮後，加水（50毫升）至 殘餘物，混合物以乙酸乙 夂乙S9 (50耄升）萃取。乙酸乙酯層以 飽和鹽水（25毫升）洗滌，以益 …、水Ail酸鈉脫水及於減塵下淨
縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫卩夫喃(2〇毫升 加入（R)-2-[[[3-曱基-MM·三氟乙氧基）-2-口比咬基]甲基] 亞石黃酿基]-m-苯并味唾（1.10克），三乙基胺（ο υ毫升）及 4-二甲基胺基吡啶（催化量）。混合物於6〇。〇攪拌隔夜。於 減壓下濃縮後，加水（50毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙 酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌及 以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽膠 管柱層析術（以乙酸乙酿：己烷=1:2然後1:1洗提）純化獲 付4示遞化合物（0 · 8 8克）呈黃色非晶形固體。 ^-NMR (CDC13): 1.29 (3H? t? J = 7.2Hz)5 2.1 0-2.20 (2H? m)? 2.22 (3H? s)? 3.02 (3H? bs)5 3.5 5 -3.77 (2H? m)? 4.14-4.30 (4H，m)，4.37 (2H，q，J = 7.8Hz)，4.83-5.13 (2H，m)，6·64 (1H， d? J-5.6Hz)5 7.3 5-7.46 (3H5 m)? 7.82 (1H5 d? J-8.1Hz)5 8.35 (1H? d? J = 5.6Hz). f施例43 314777 172 200307544
3-[曱基[[(R)-2-[[[3 -曱基_心（2,2,2-三氟乙氧基>2-吡啶基] 曱基]亞磺醯基]_1Η_苯并咪唑4 —基]羰基]胺基]丙基乙酸 酉旨 於碳酸貳（三氯曱酯）（1.19克）於四氫呋喃之溶液（4〇 耄升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·95毫升）於四氫 呋喃之溶液（2毫升）。於以冰冷卻下攪拌3 0分鐘，加入參 考例42所得乙酸3气曱基胺基）丙酯鹽酸鹽（19〇克）。加 入三乙基胺（1.68毫升）於四氫呋喃溶液（2毫升），混合物 於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮後，加水（1〇〇毫升）至 殘餘物，混合物以乙酸乙酿（100毫升）萃取。乙酸乙醋層 以飽和鹽水（100毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減^ 下濃縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃二 毫升）。加入（R) j[[[3-甲基|(2,2,2•三氟乙氧基）心比啶 基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（ϊ·99克），三乙美胺（丨5〇 耄升）及心二曱基胺基吡啶（催化量）。混合物於⑼。c攪拌 隔夜。於減壓下漠縮後，加水（⑽毫升）至殘餘物，^ 物以乙酸乙醋（100毫升）萃取。乙酸乙醋層以飽和鹽水（]〇〇 314777 173 200307544 笔升）洗丨條及以益no Ϊ …水”L I鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘洗提）純化援得標題化合物（1·22克）呈黃色非晶形固體。 ]H-NMR (CDCI3)： s)5 3.03 (3H5 bs)5
97 (3H? S)? 2.05-2.15 (2H? m)? 2.22 ^42-3.72 (2H? m)? 4.10-4.22 (2H (3H，m)5 4.37 (2H, q, J = 7.8Hz), 4.85-5.13 (2H, m), 6.64 (iH, d
J-5.6Hz)，7·24-7·44 (3H，m), 7 83 (1H? d? J-7.5Hz)5 8.35 (1 H，d，J = 5 · 6 H z) · 實施例44
® 3-[曱基[[(R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2·π比嚏基] 甲基]亞磺醯基l· 1 Η-苯并咪唑-1 -基]羰基]胺基]丙垸_丨2一 二基二乙酸酯 於石反酸武（二氣曱S曰）（〇·59克）於四氮卩夫喃之溶液（2〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0·49毫升）於四礼 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌30分鐘，加入參 考例46所得二乙酸3-(曱基胺基）丙烷-1，2-二基酯鹽酸鹽 (1 · 3 5克）。加入三乙基胺（〇. 8 4毫升）於四氫卩夫喃溶液（]毫 升），混合物於室溫搜拌3小時。於減壓下濃縮後，加水（5 0 314777 174 200307544 笔升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酿 7V U笔升）卒取。乙酸 乙s曰層以飽和鹽水（25毫升）洗滌，以盔 、Α、阮、、也 …、水石爪酸納脫水及於 減£下浪縮。該層於減壓下濃縮，殘 、 (0九升）。加入（^-2-^3-曱基_4_(2,2,2_三氟乙 吡啶基]曱基]亞磺醯基]_1H_笨并咪唑鈉 平: _ , 兄），二乙其 。女（0.96毫升）及4_二曱基胺基吼咬（催化量）。混合物於二 C攪拌隔夜。於減壓下濃縮I，加水(5〇毫升)至殘餘物 混合，以乙酸乙叫0毫升）萃取。乙酸乙雜層以㈣^ (5〇耄升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，义 餘物藉鹼性矽膠管桎層析術（以乙酸乙酯：己烷:2然= 1·1洗提）純化獲得標題化合物（0·64克） 2 I#。 ”巴乔日日形固 (3H? S)5 m)，4·38 (1 H 5 ni ^ UH，ni)5 'H-NMR (CDC13): 2.05 (3Hj s), 2.13 (3H, s)5 2.23
\〇7 (3H，bs)5 3·42、3·95 (2H5 m)5 4.06-4.43 (2H (2H? q? J-7.8Hz)5 4.8 5-5.05 (2H? m)? 5.42^5.50 6.63-6.66 (1H5 m)5 7.3 8-7.5 1 (3H? m)? 7.78-7.85 8·33-8·36 (1H, m). t施例45 314777 175 200307544
h3c
4一（2,2,2-三氟乙氧基）—2一 米唑-1 -基]羰基]胺基]丙 二乙基3-[甲基[[(11)-2-^3-甲基 吼咬基]甲基]亞磺醯基μ i H-笨并 烷_1，2-二基貳碳酸酯 於 d內w")(〇.59克)於四氫咲。南之溶液(2〇 :’於以冰冷部下逐滴加導定(0.49毫升)於四氣 夫喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下授拌Μ分鐘，加入二 考例47所得W酸m_(f基胺 ， 趟缺施/ 土）丙义兀1，2 - 一基酉旨 …u.71克）。加入三乙基胺(0·84毫升)於四氫呋喃溶 液（1宅升），混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮後， 加水（50笔升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯〇〇毫升）萃 取。乙酸乙酷層以餘和鹽水（25毫升）洗將，以無水硫義 脫水及於減壓下漢縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於 四氫呋喃（2〇毫升）。加入（幻-入⑴弘曱基-‘（Hi三氟乙 氧基）-2 -吼σ疋基]曱基]亞續驢基]_ 1 η -苯并味哇（1 · 5 3克）， 二乙基胺（1 .] 6毫升）及4-二甲基胺基吡啶（催化量）。混合 物於601攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水（5〇毫升）至 殘餘物，混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以 ]76 314777 200307544 飽和鹽水（5 0毫升）洗務及以無水硫酸鎮脫水。於減壓下濃 知百後’殘餘物藉鹼性石夕膠管柱層析術（以乙酸乙醋：己烧 = 1:2然後i:i洗提）純化獲得標題化合物（1·42克）呈黃色 非晶形固體。 ]H-NMR (CDC13)： 1.28-1.34 (6H? m)? 2.22 (3H5 s)5 3.07 (3H? bs)? 3.42-4.60 (l〇H? m)? 4.85-5.08 (2H? m)? 5.30-5.42 (1H5 m)? 6.62-6.64 (1H? m)? 7.37-7.42 (3H? m)5 7.80-7.83 ( 1 H? m)，8.32-8.35 ( 1 H，m)· 實施例4 6
2-[[[5 -甲氧基_2 —[[4_曱氧基-3,5_二曱基-2_吼啶基]曱基]亞 磺醯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]羰基](曱基）胺基]乙 基3 -氣笨甲酸酉旨 一於碳酸貳（三氯曱酯）（〇.丨94克）於四氫呋喃之溶液（7 *升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇.丨62毫升）於四氮 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘，加入^ 考例7所得 克）。力π入三
314777 177 200307544 一 至'进撹拌2.5小時。於減壓下濃縮後，加水（1 5 宅升)至殘餘物，混合物以乙酸乙酿(50毫升)萃取。乙酸 乙酉日層以餘和臨水（1 5黑4、、、土 、 、… 曲 ^ 毛升）洗I，以無水硫酸鈉脫水及於 咸L 了 /辰、、伯。该層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃 (jO笔升）。添加藉JP-A-63-146882所述方法合成之S甲 乳基-2-[[4-曱氧基-3,5、二曱基_2_吡啶基]曱基]亞磺醯基]、 3H米坐并[4,5_b] 口比啶（〇·445克），三乙基胺（〇·357毫升） 及二曱基胺基吡啶（〇·012克）。混合物於6〇它攪拌Μ 小時。於減壓下濃縮後，加水（3〇毫升）至殘餘物，混合物 以乙酸乙酯（7〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（2〇毫 升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物 藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=1:2然後1:1 洗提）純化獲得標題化合物（0.3 6 0克）呈無色非晶形固體。 ]H-NMR (CDC13): 2.21 (3Η，s)，2·23 (3Η，s)5 3.32, 3 3 8 (共 3H5 s)5 3.72 (3H，s)，3.81 (3H，s)，3.92-4.09 (2H，m)，4·5(κ ® 4.73 (2H? m)3 4.8 7 ( 1 H? d? J=13.4Hz)? 4.94 (1H? d J = 13.4Hz)5 6·77 (1H，d，J = 8.8Hz)，7·36 (1H5 m)，7·52 (1H m)? 7.80-8.03 (3H? m)? 8.20 (1H? s). 實施例4 7 178 314777 200307544
2 - [曱基[[2 - [ [ [ 3 -曱基 _ 4 - (2，2 5 2. 氟乙氧基）-2-0比σ定基]曱基] 亞磺醯基]-1Η-笨并咪唑_:丨_基]羰基]胺基]乙基乙酸酯 於碳酸貳（三氯甲酯）（0.582克）於四氫呋喃之溶液（2〇 毫升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吼咬（0.485毫升）於四氮 呋喃之溶液（1耄升）。於以冰冷卻下攪拌丨小時，加入參 考例2所得乙S久2-(曱基胺基）乙酯鹽酸鹽（〇·922克）。加 入三乙基胺（0.84毫升）於四氫咲喃溶液（1 |升）， 於室溫攪拌2.5小時。於減壓下濃縮後，加水(40毫升)至 殘餘物，混合物以乙酸⑽⑽毫升）萃取。乙酸Μ層以 飽和鹽水(25毫升)洗滌’以無水硫酸鈉脫水及於減壓下、、曲 縮。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（15毫升敬 2-[[卜甲基_4·(2,2,2_三氟乙氧基m定基]甲 亞續酿基]-m-苯并㈣（1·10克），三乙基胺（〇 84毫土及 4一—甲基胺基吼咬（0.036克）。混合物於㈣授掉4 5〗 時。於減壓下濃縮後，加水(40毫升)至殘餘物，混合物以 乙=乙_(8〇毫升)萃取。乙酸乙§旨層以飽和鹽水(3〇 二滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽 …主層析術(以乙酸乙醋：己烧=1:]然後2:]洗提)純化 314777 ]79 200307544 獲得標題化合物（1.18克）呈無色固體。 ]H-NMR (CDC13): 2.10 (3H? s) 2 24 r.x,、 Λ 2·24 (3H，s)5 3·〇9 (3H，bs)5 3.60-4.00 (2H5 br)? 4.25-4.50 、 m)? 4.38 (2H，q， 卜7·8Ηζ)，4.84-5.18 (2H，m)，6 “（ (1H? d5 J-5.6Hz)? 7.36- 7.48 (3H，m)，7·85 (1H，d5 J = 7.8Hz) 8 — «.35 (1H5 d? J = 5.6Hz). 貫施例4 8
CH. 2-[曱基曱基-扣（2,22二 m ^ ， 一鼠乙乳基）-2-吡啶基] 曱基]亞磺醯基]-1 Η-苯并咪唑一基 巷」叛基]胺基]乙基碳酸 乙i旨 (R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-二惫 7 一 曾、 —亂乙虱基>2_吡啶基]曱基] 亞磺醯基]-1H-苯并咪唑（13〇克 二 古 )一乙基月女（63.8晕：升）， 4 *二曱基胺基吼咬（0.8 6克）及灸去么丨。 參考例34所得碳酸2-[(氯 裁基κ甲基）胺基]乙西旨乙酿（δ4δ幻於四氫咲喃之溶液 (813毫升)之溶液於45_5〇t攪拌18小時。反應混合物於 減壓下濃縮，加水（300毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙 画曰（7 00笔升）卒取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3 〇〇毫升）洗三 次及加入無水硫酸鎂（130克）及活性碳（13克）。混合物於 至溫攪拌3 0分鐘及過濾。濾液於減壓下濃縮，殘餘物溶 ]80 314777 200307544 解於含三乙基胺（〇·49毫补）之乙醚（6〇〇毫升）。混合物於 減壓下濃縮。此步驟又重複雨次。所付油性物質溶解於含 三乙基胺（2·45毫升）之乙醇（2〇0 *升），於以冰冷卻下逐 滴加水（1 2 0毫升）。藉過慮收集’儿灰日日脰，以冰冷乙醇-水 (容積比1 :1，1 5 〇毫升）洗三次’及脫水獲得標題化合物 G72.2克）呈無色固體。W-NMR (CDC13)顯示圖表與實施 例1 4所得化合物之圖表相同。 49
h3c~n ο
0=<〇 ο η3〇 乙氧基乙基2_[甲基[[(R)_2_m3_甲基_4_(2,2,2_三氟乙氧 基）-2-吡。定基]甲基]亞磺醯基^仏苯并味唾基]幾基]胺 基]乙基碳酸酯 於碳酸貳（三氯甲醋）（0·43克）於四氫呋喃之溶液 宅升)内’於以冰冷卻下逐滴加入吼練35毫升)於四氫 咲喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪# ι〇分鐘，加入夭 考例48所得碳酸2-乙氧基…(甲基胺基)⑽鹽酸鹽 (〇·82克加入二乙基胺⑺6〇黑从、 ▲、 妝（.6〇毛升）於四氫呋喃溶液（]毫 升），混合物於室溫攪拌3日。於減 哉I下/辰縮傻，加水（5 〇 314777 ]8] 200307544 毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酿（5 〇耄升）卒取。乙酸 乙酯層以0.2Ν鹽酸（20毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌， 以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。該層於減壓下濃縮， 殘餘物溶解於四氫D夫喃（2〇毫升）。加入（R)-2-[[[3 -甲基- 4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪 唑（1.11克），三乙基胺（0.63毫升）及4-二曱基胺基吡啶 (0.037克）。混合物於60°C攪拌6小時及於室溫攪拌11 小時。於減壓下濃縮後，加水（50毫升）至殘餘物，混合物 以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫 升）洗滌及以無水硫酸鎮脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物 藉驗性石夕膠管柱層析術（以乙酸乙能：己烧· 7，然後乙 酸乙酯：己烷=7:3洗提）純化獲得標題化合物（1·39克）呈 黃色非晶形固體。 H NMR (CDC13): 1.19 (jH? t? J-6.9Hz)5 2.23 (3H? s)? 3.09 OH, bs), 3.40-4.20 (2H, br)„3.53 (2H, q, J = 6.9Hz), 3.63-3.69 (2H，m), 4.27_4·34 (2H，m)，4 39 (2H，q，j = 7 8Hz), 4.4 7 (2H，m)，4·80_5·20 (2H，m)，6 65 (ih，d，j = 5 6Hz)， 7.30-7.52 (〇H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.6Hz). 實施例5 0 314777 ]82 200307544
ο 0=< ο Η〆 3-曱氧基丙基2-[甲基[[("々-[[ρ-曱基_4_(2,2,2_三氟乙氧 基）-2 -吼ϋ疋基]曱基]亞崎醯基]-1 η _苯并咪唾_ 1 _基]幾基]胺 基]乙基碳酸酉旨 於碳酸貳（三氯曱酯）（〇·53克）於四氫呋喃之溶液（2〇 耄升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·44毫升）於四氫 呋喃溶液（1亳升）。於以冰冷卻下攪拌5分鐘，加入參考 例49所得碳酸3_甲氧基丙酿2_(甲基胺基）乙醋鹽酸鹽 (0.82克）。加入二乙基胺（〇·75毫升）於四氫呋喃之溶液（1 毫升^混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮後，加 水（0毛升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。 =酸乙醋層以〇·2Ν鹽酸（20亳升）及飽和鹽水（50毫升）洗 滌’以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。該層於減壓下濃 其4久餘物，谷解於四氫呋喃（20毫升）。加入（R)-2-[[[3-曱 土 （，2,2·二氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]_1H 并咪唑鈉1 1 *、 _ ,克），二乙基胺（0.63毫升）及4-二甲基胺基 疋士 克）。混合物於60°C攪拌6小時及於室溫攪拌 J 於減壓下濃縮後，加水（50毫升）至殘餘物，混 31477? 183 200307544 合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（5 〇 毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃缩後，殘餘 物藉鹼性矽膠管杈層析術（以乙酸乙酯：己烷，然後 乙酸乙酯：己烷：=7 ··3洗提）純化。由乙醚結晶獲得標題化 合物（0.70克）呈無色固體。 、 ' ]H-NMR (CDC13): 1.94 (2H ^ , J = 6.2Hz)? 2.23 (3H? s)5 3.09 (3H5 bs)5 3.31 (3H? s)? 3.40-4.20 (2H5 br)5 3.44 (2H5 t3 J-6.2Hz)，4.25 (2H，t5 J = 6.5Hz)，4.38 (2H，q，J = 7 8Hz)， 4.44 (2H? m)? 4.80-5.20 (2H? m)5 6.64 ( 1 H5 d5 J^5.6Hz)! 7.35-7.48 (3H5 m)? 7.83 (1H5 d? J = 7.8Hz)? 8.34 (1H? d J = 5.6Hz). ’ ? 實施例5 1
2_[甲基[[(H)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）_2-吡啶基] 曱基]亞磺醯基卜出—苯并咪唑_丨_基]羰基]胺基]乙基n，n_ 二曱基甘胺酸酯 麥考例50所得N，N-二曱基甘胺酸2气曱基胺基）乙酯 一鹽酸鹽◦ ·06克）添加至四氫呋喃（40毫升），混合物攪拌 314777 184 200307544 一段時間，於其中加入碳酸貳（三氯曱酯）（〇 77克）。以冰 冷卻後，逐滴加入三乙基胺（2· 1 7毫升）於四氫呋喃之溶液 (5毫升），混合物於室溫攪拌3小時。沉澱固體經過遽出 及加入乙酸乙酯（8 〇毫升）。混合物使用以冰冷卻之石炭酸气 納水溶液（50毫升）及飽和鹽水（50毫升χ2)洗滌，以無水 硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋嗝 (20毫升）。加入（κ>24[[3-曱基_4_(2,2,2_三氟乙氧基） 乙酸乙酯（50毫升）萃取。 洗、滌及以無水硫酸鎮脫水 口比σ定基]曱基]亞石黃醯基卜丨苯并咪唑（丨.η克），三乙美扩 (。〇.63毫升）及4_二曱基胺基吡啶（〇 〇37克），混合物於^ °C攪拌6小時及於室溫攪拌3日。加入扣二甲基胺基吡 。定（0.037克）’ 合物又於6(Γ(：授拌6小時。於減壓下濃 縮後，添加碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）至殘餘物，混合物以 乙酸乙酯層以飽和鹽水（5 〇毫升） 。方；減壓下濃縮後，殘餘物藉驗 然後乙酸乙酯， 乙峻結晶獲得標 性石夕膠管桎層析術（以乙酸乙酯··己烷=i: i 然後曱醇：乙酸乙酯=1:19洗提）純化。由 題化合物（0.41克）呈無色固體。 lH'NMR(CDCl3)：2·23 ^ s),2.35(6H5 s);3.0S(3H,bs) 3·21 (2Η, S), 3.50-4.20 (2H, br)5 4.3 8 (2H, q, J = 7.8Hz); 4.4^ (2H，m)，4.80_5.18(2H,m)，6 64 (iH,〇56Hz)，736 ㈤，m), 7.84 (1H，d，J = 6 9Hz)，δ 35 (ih，d j = 5 6Hz) 實施例@ ’ 314777 185 200307544
S'[2·[甲基[[(R)-2-[[[3_曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶 基]甲基]亞磺醯基；H-苯并咪唑-^基]羰基]胺基]乙基]硫 乙酸酯 參考例51所得硫乙酸S_[2-(曱基胺基）乙基]酯鹽酸 鹽（〇· 75克）添加至四氫呋喃（3〇毫升），混合物攪拌一段時 間’於其中加入碳酸貳（三氯甲酯）（0·66克）。以冰冷卻後， 逐滴加入三乙基胺（1·85毫升）於四氫呋喃之溶液（1()毫 升）’混合物於以冰冷卻下攪拌3 0分鐘及於室溫攪拌3 〇 分鐘。沉殿固體經過濾出及加入乙酸乙酯（5〇毫升）。混合 物使用以冰冷卻之〇·2Ν鹽酸（20毫升）及飽和鹽水（50毫 升）洗條’以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘餘 物溶解於四氫D夫喃（2〇毫升）。加入（R)-2-[[[3-曱基-4-U，2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]苯并咪 唾（〇·96克），三乙基胺（0 54毫升）及[二甲基胺基吡啶 (〇·032克），混合物於室溫攪拌8小時。於減壓下濃縮後 加水（50毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（5()毫升）萃 取 乙®义乙層以飽和鹽水（5 0毫升）洗；；條及以無水硫酸鎂 脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉矽膠管柱層析術（以丙 186 ]4777 200307544 酮：己烷=3:7，然後丙酮：己烷=7:3洗提）純化獲得枳題 化合物（1 · 1 9克）呈黃色非晶形固體。 iH-NMR (CDC13): 2·23 (3H，s)5 2.34 (3H，s)5 3.10 (3H ㈣ 3·22 (2H，t，J = 6.6Hz)，3·67 (2H，m)，4·38 (2H，q，j = 7 8Hz)’ 4.80-5.20 (2H，m)，6·64 (1H，d5 J = 5.7Hz)，7·35-7·5〇 (3H m) 7.83 (1H? d5 J = 6.9Hz)5 8.3 5 ( 1 H5 d? J-5.7Hz). 實施例53
乙基2-[2-[甲基[[(R)-2_[[[3_甲基_4_(2,2,2_三氣乙氧基）_2· 〇比啶基]曱基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑-基]幾基]胺基]乙 氧基]乙基碳酸酯 於碳酸武（三氯曱酯）（1.19克）於四氫呋喃之溶液（4〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·95毫升）於四氫 呋喃之溶液（2毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘，加入參 考例52所得碳酸乙酯2-[2-(甲基胺基）乙氧基]乙酯鹽酸鹽 (2.7 ^克）。加入三乙基胺（1 · 6 8毫升）於四氫D夫喃溶液（2毫 升）’混合物於室溫授拌3小時。於減壓下濃縮後，加水（]〇 〇 】87 314777 200307544 毛升）至权釭物，混合物以 乙酯声以η 奴乙酯（100毫升）萃取。乙酸 〇 0日層U 〇·2Ν鹽酸（2〇毫升） L>; J及飽和鹽水（1 〇 〇毫升）洗滌， 乂無水石爪酸鈉脫水及於減壓 ” 殘# 1〜# 下/辰纟侣。該層於減壓下濃縮，
物浴~於四氫咲喃（4G毫升）。加人（R)-2_m3•甲基4 (W三氟乙氧基）_2_吼„定基]甲基]亞石黃㈣]_ih_苯并味 唑(__2·80克）’三乙基胺（2.11毫升）及4-二甲基胺基吡啶（催 2量）。混合物於6〇艽攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水（100 毛升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（丨〇〇毫升）萃取。乙酸 乙酯層以飽和鹽水（100毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。 於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸 乙酯：己烷=1 :2，然後1 :1洗提）純化獲得標題化合物（2. i 9 克）呈黃色非晶形固體。 ]H-NMR (CDC13): 1.28 (3H? t5 J = 7.2Hz)5 2.24 (3H? s)? 3.i〇 (3H? bs)? 3.38-3.80 (6H? m)5 4.18 (2H? q5 J = 7.2Hz)? 4.2?. 4·34 (2H，m)5 4·38 (2H，q，J = 8.4Hz)，4.83-5.30 (2H, m) 6*65 (1H? d5 J-5.7Hz)5 7.35-7.50 (3H5 m)5 7.84 ( 1 H5 d j^7.8Hz)? 8.36 (1H5 d? J = 5.7Hz). 夏_施例5 4 )88 3)4777 200307544
ο
h3c 乙基2-[曱基[[2-曱基[[(反）-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧 基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-1-基]羰基]胺 基]乙氧基]羰基]胺基]乙基碳酸酯 於碳酸貳（三氯曱酯）（0.59克）於四氫呋喃之溶液（2〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·49毫升）於四氫 咲喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3 〇分鐘，加入參 考例53所得碳酸乙酯曱基[[2_(曱基胺基）乙氧基]羰基] 胺基]乙酯鹽酸鹽（1.71克）。加入三乙基胺（〇 84毫升）於四 氫呋喃之溶液（1亳升），混合物於室溫攪拌3小時。於減 壓下濃縮後，加水（50毫升）至殘餘4勿，混合物以乙酸乙酿 (50毫升）萃 層以飽和鹽水（25笔丌厂无滁， 無水硫酸納脫水及於減厣費 ^^ X 土卜/辰知目。该層於減壓下濃縮， 餘物溶解於四氫呋喃η η古 、、 人兩（20笔升）。加入（κ)ι[[[3-曱基 (2,2,2-三氣乙氧基| Ί ~上疋基]曱基]亞磺醯基卜1Η-苯并 314777 189 200307544 嗤（1.59幻，三乙基胺（1·20毫升）及4-二甲基胺基吼咬（催 化量）。混合物於6〇°C攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，加水（5〇 耄升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸 乙6曰層以飽和鹽水(50笔升)洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於 減壓下濃縮後’殘餘物藉鹼性石夕膠管柱層析術（以乙酸乙 酯·己烷=1:2然後1:1洗提）純化獲得標題化合物1.62克） 呈黃色非晶形固體。 Ή-NMR (CDC13)： (3Hjm), 2.24 (3H, bs), 2.97- 2.99 (3H? m)? 3.1〇 (3H^ bs^ 3.55-3.58 (2H? m)5 4.09-4.50 (l〇H，·1Ώ)5 4·88-5·08 (2H, m), 6 65 (1H八 j = 5 7Hz)，7 % 7.48 (3H5 m)5 7.85 (iH? d? J = 6.9Hz)? 8.36 (1H? d? J = 5.7Hz).
乙基2-[[[5-甲氧基曱氧基_3,5•二曱基_2•吼啶基]曱 基]亞續SI基]-1 Η-笨并咪唑基]羰基](曱基）胺基]乙基碳 酸酯 於碳酸戴（三氯曱酯）（0.29克）於四氫呋喃之溶液（10 笔升）内’於以冰冷卻下逐滴加入吡啶㈧243毫升）於四氫 ]90 3H777 200307544 呋喃之溶液（丨毫升）。於以冰冷卻下攪拌丨小時，加入參 考例53所得碳酸乙酯2_[甲基[[2·(甲基胺基）乙氧基]羰基] 胺基]乙g曰鹽酸鹽（0.55 1克）。加入三乙基胺（〇·41 8毫升）於 :氫呋喃溶液（1毫升），混合物於室溫攪拌2小時。於減 壓下濃縮後，加水（1 5毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯 (5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（15毫升）洗滌，以 無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。該層於減壓下濃縮，殘 餘物溶解於四氫呋喃（10毫升）。（R)_2_[[[3-甲基_4_(2,2,2_ 三氟乙氧基）-2_吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑 (0.817克）’三乙基胺（〇661毫升）及扣二甲基胺基吡啶 ㈣12克）。混合物於⑽授掉12小時。於減壓下濃縮 後，加水（20 *升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（5〇毫升） 萃取。乙酸乙酿層以飽和鹽水(15毫升)洗務及以無水硫酸 ㈣水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性石夕膠管柱層析術 (以乙酸乙_ 然後1:1洗提）純化獲得標題化合 物與乙基2孤甲氧基燦甲氧基…甲基詩定 基]曱基则酸基]-1H苯并味。坐-1-基]数基κ甲基）胺基] 乙基娜旨之3:2混合物㈣克)，呈灰黃色非晶形固體。 ㈣叫.13):1.27·1.34^，^·^和H，啦2 s), 2.99-3.23 (3H, m), 3.40-3.85 (2H, m), 3.69 (6/5H, s)5 3·71(9/5Η? S)? 3-86(6/5H^)-.88(9/5H,s), 4.14-4.25 (2H, m), 4.38-4.60 (2H, m); 4.82-5.06 (2H, m), 6.92-7.08 (7/5H; m), 7.33(3/5H，d，1 = 9.QHz)57 66 (iH,m), 8 2i ⑽，s) 貫力fe ^(列 5 6 314777 191 200307544
2-[[[5 -曱氧基- 2-[[4 -甲氧基~3,5-二甲基-2-口比啶基]甲基]亞 泰石黃驢基]-1 Η-苯并哺咬-卜基]幾基](曱基）胺基]乙基乙酸酯 於碳酸貳（三氯甲Sl )(0·29克）於四氫呋喃之溶液（1〇 亳升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0.243毫升）於四氫 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3 0分鐘，加入參 考例27所得乙酸2-苯胺基乙酯鹽酸鹽（0.647克）。加入三 乙基胺（0.419毫升）於四氫呋喃之溶液（1毫升），混合物於 至溫授掉3小時。於減壓下〉辰縮後，加水（2 〇毫升）至殘餘 物，混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和 籲鹽水（15毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。 該層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於四氫呋喃（丨〇毫升）。
膠管桎層析術（以乙酸 k。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽 黾乙酯·己烷二1 :2洗提）純化獲得標題 314777 192 200307544 化合物與2-[[[5-曱氧基-2-[[4-甲氧基_3,5_二甲基_2_吡啶 基]甲基]亞石請基]-1H-苯并喷、。坐小基]幾基](甲基）胺基] 乙基乙酸酷之1:1混合物（1.10克），呈無色非晶形固體。 -H-NMR(CDC13): 1.99 (3H, s)52.l9〇 s) 2 21 〇 s),2.25(3H, s),3.70(1.5H, s), 3.7 ! (3H, s), 3.78 (1.5H, s), 3.84 (1.5H, 4-15-4.56 (4H5m), 4.74-4.8O 4.91- 4.98 (1H，m)，6.83_6.91 (1.5H, m), 7 〇4 7 i9 (3 5h,叫 7.25-7.53 (2.5H,m)，7.51 (〇.5H，d，J = 8 7Hz),8 25 (ih,s)· 實施例5 7
ch3 乙基⑻-5-曱氧基-2-[[4-曱氧基_3,5_二甲m定基] 甲基]亞續酿基].苯并哺。坐小基]幾基](甲基）胺基]乙基 碳酸酯 方；遵PCT以kohyo第10-5 04290號公開之日本專 利申請案實施例！所述方法合成之（s)_5〜曱氧基_2·[[4-甲 氧基-3,5-二曱基比啶基]甲基]亞磺醯基卜1比苯并咪唑 (1.34克）於四氫呋喃之溶液（1〇毫升）内，加入參考例34 所酸2-[(氣羰基）（曱基）胺基]乙酯乙酯（ο;毫升），三 3H777 193 200307544
乙基胺（1·08毫升）及心二曱基胺基吡啶（〇〇10克），混合 物於60°C攪拌6小時。於減壓下濃縮後，加水（3〇毫升） 至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層 以飽和鹽水（1 5毫升）洗;;條，及以無水硫酸鎭脫水。於減壓 下/辰纟侣後’殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯： 己k - 1:2然後1:1洗提）純化獲得標題化合物與乙基2 _ [[[(8)-6-甲氧基-2-[[4-曱氧基-3,5-二曱基-2-吼啶基]曱基] 亞續Sf基]-1 苯并咪唑-1 _基]羰基](曱基）胺基]乙基碳酸 醋之3:2混合物（〇·92克），呈灰黃色非晶形固體。 ]H-NMR (CDC13)： 1.25- 1.34 (3H5 m)5 2.1 0-2.30 (3H? m)? 2.23 (3H? s)? 2.99-3.23 (3H5 m)? 3.40-3.85 (2H5 m)? 3.69 (6/5H，s)5 3.71 (9/5H，s)，3.88(9/5H，s)，4·14-4·25(2Η，m)， 4.38-4.60(2H5 m)5 4.79-5.05 (2H5 m)? 6.92-7.08 (7/5H? m)? 7.33 (3/5H，d，J = 9.3Hz)，7.65 (1H5 m)5 8·21 (1H，s). 貫施例5 8
乙基2-[[[2-[[[4气3-曱氧基丙氧基>3—甲基_2_吼啶基]甲基] 亞磺醯基]-]H-苯并咪唑-]-基]羰基](甲基）胺基]乙基碳酸 314777 194 200307544
一於碳酸貳（三氯甲自旨）（〇·29克）於四氫呋喃之溶液（ι〇 笔升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（〇·243毫升）於四氫 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3〇分鐘，加入參 考例14所得碳酸乙酯2-[甲基[[2-(甲基胺基）乙氧基]羰基] 胺基]乙酯鹽酸鹽（0·551克）。加入三乙基胺（〇·418毫升）於 四氫呋喃之溶液（1毫升），混合物於室溫攪拌2小時。於 減壓下濃縮後，加水（15毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙 酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（15毫升）洗滌， 以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。該層於減壓下濃縮， 殘餘物浴解於四氫呋喃（1〇毫升）。2_[[[4气3_甲氧基丙氧 基）-3-曱基-24比啶基]曱基]亞磺醯基]·笨并咪唑㈧· 克）一乙基胺（〇·528宅升）及4-二甲基胺基吡啶（〇〇12 克）此σ物於60 C攪拌17小時。於減壓下濃縮後，加 水（40笔升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（8〇毫升）萃取。 乙酉夂乙S曰層以飽和鹽水⑴$彳）洗務及以無水硫酸鎮脫 水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉驗性石夕膠管柱層析術（以 乙I乙S曰己^兀―1 :2洗提）純化，然後藉矽膠管柱層析術（以 乙鷇乙s曰己烷〜1 : 1然後乙酸乙酯洗提）純化獲得標題化 合物（0.44克），呈無色非晶形固體。 'H-NMR (CDCl〇. 1 /οττ τ 、 1·31 (3Η，t5 J = 7.1Hz)，2·〇5 (2Η，m)， 2.18 (3Η, s)? 3 ^ ·ϋδ (-H, bs), 3.34 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.1Hz), 3.61-4.01 (2Hj m)? 4 〇g (2H? t? J = 7.]Hz)5 4.3 8-4.5 4 (2H, 4.21 m)，
(2H? t? J-6.3Hz)? m)? 4.81-5.12 (2H 314777 195 200307544 6.68 (1H? d? J = 5.6Hz)5 7.34-7.48 (3H? m)? 7.83 (1H? d J二7·8Ηζ)，8·27 (1H，d5 J二5.6Hz). 貫施例 59
2~[[[2-[ [[4-(3-曱氧基丙氧基）-3- — —___, 酉藍基]-1 H-苯并味嗤-1 -基]魏基](苯基）胺基]乙基乙酸酯 於碳酸貳（三氯曱酯）（〇·291克）於四氫呋喃之溶液（1() 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入吡啶（0·243毫升）於四氯 呋喃之溶液（1毫升）。於以冰冷卻下攪拌3 〇分鐘後，加入 參考例27所得乙酸I苯胺基乙酯鹽酸鹽（〇·647克）。加入 三乙基胺（0.419毫升）於四氫咲喃之溶液（1毫升），混合物 於室溫授拌3小時。於減麼下濃縮後，加水(2〇毫升 餘物，混合物以乙酸乙酯（5〇赛 ^ 1 U毛升）卒取。乙酸乙酯層以飽 和鹽水（15毫升）洗滌，以| 兒 ^ ^ ^ Λ ^ …水、馱鈉脫水及於減壓下濃 編。該層於減壓下濃縮，殘餘 ^ ^ 基ΜΗ—苯并咪唑（0 877克土 ·2-吡啶基]中基]亞磺醯 二甲基胺基Π比咬（0.012 …二乙基胺（0.641毫升）及4- 於減壓下濃縮後，加才 D物方：60 C攪拌1 6小時。 (〇毫升)至殘餘物，混合物以乙酸 3J4777 196 200307544 乙酯（8 0毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（1 5毫升）洗滌 及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽 膠管柱層析術（以乙酸乙S旨：己烧二1 :2洗提）純化’然後藉 矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯洗提）純化獲得標題化合物 (0.93克），呈無色非晶形固體。 'H-NMR (CDC13)： 1.99 (3H? s)5 2.07 (3H5 s)? 2.19 (3H? s)? 3·35 (3H，s)，3.54 (2H，t，J = 6.2Hz)，4.09 (2H，t，J = 6.2Hz)， 4·14-4·40 (4H，m)5 4·80 〇H，J=13 7Hz)，5 〇〇 (1H，d， J-13.7Hz)? 6.71 (1H5 d? J = 5.7Hz)? 7.03-7.34 (7H? m)5 7.83 (1H，m)，7·38 (1H，m)，7 65 (1H，m)，8 32 ( 1H，d，J==5 7Hz) 复Jfe例60
o===^
Κ3,4-二曱氧基-2-D比啶基）曱基]亞 -基]羰基](曱基）胺基]乙基乙基碳 知）（0.174克）於四氫咲喃之溶液（8 F逐滴加入D比咬（0.1 4 6毫升）於四氫 於以冰冷卻下攪拌1小時後，加入 197 314777 200307544
17.5小時。於減壓下濃縮後，加水（2〇毫升）至殘餘物， 此合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水 〇〇毫升）洗條及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘 餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=丨：2然後 1 · 1洗提）純化，然後藉石夕膠管柱層析術（以乙酸乙酯：己 燒=2:1然後乙酸乙酯洗提）純化獲得標題化合物與乙基2 — [[[6-(二氟曱氧基）_2-[[(3,4-二曱氧基-2-批啶基）曱基]亞磺 隨基]-1Η-笨并咪唑-1_基]羰基](曱基）胺基]乙基乙基碳酸 酯之1:1混合物（0.09克），呈灰黃色非晶形固體。 參考例1 4所得碳酸乙酯2 (甲 克）。加入三乙基胺（0·25〇毫升 升），混合物於室溫攪拌3小時。 笔升）至殘餘物，混合物以Γ会 ，三乙基胺（0.279毫 混合物於6 0 Τ：授拌 !H-NMR (CDC13): 1.31 (3H? t? J = 7.2Hz)5 3.06 (3H? s)? 3.42-3.98 (2H? m)? 3.87 (3H? s)? 3.90 (3H? s)? 4.21 (2H? q? J^7.2Hz)? 4.36-4.54 (2H? m)5 4.90 ( 1H5 d5 J-13.2Hz)? 4.98 (1H，d5 J:3.2Hz)5 6·54 (0.5H，t5 J = 73.5Hz)5 6.61 (0.5H，t5 J二7 3.5Hz)，6·78 (1H，d，J二5·3Ηζ)，7.15-7.25 (1.5H，m)5 7.44 (〇.5H5 d, J-9.0Hz)5 7.59 (0.5H, s), 7.80 (0.5H5 d? J-9.0Hz)? 198 314777 200307544 8.17 (1H? d5 J-5.3Hz). 實施例 61
曱基[[(11)-241^3-曱基-4-(2,2,2·三氟乙氧基）_2-吡啶基] 甲基]亞磺醯基]_ i 苯并咪唑-丨_基]羰基]胺基]乙基1-曱 基/、鼠D比。定_ 4 -緩酸酉旨 參考例54所得1-甲基六氫吡啶-4_羧酸2_(甲基胺基） 乙§曰一鹽酸鹽（0·98克）添加至四氫呋喃（50毫升），混合物 攪拌一段時間，於其中加入碳酸貳（三氯曱酯）（0.53克）。 以冰冷唧後，逐滴加入三乙基胺（2.01毫升）於四氫呋喃之 4液（50毫升），混合物於室溫攪拌3小時。添加乙酸乙酯 (〇〇元升），混合物以碳酸氫鈉水溶液（1⑽毫升）及飽和鹽 火（80)洗滌，以無水硫酸鎂脫水。該層於減壓下濃縮，殘 二/名解於四氫D夫喃（20耄升）。加入甲基_4_ (一二氟乙氧基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基卜1Η_苯并咪 (〇·74克），二乙基胺（0.56毫升）及4-二甲基胺基吡啶 (0 4 9克），混合物於6 〇 c攪拌隔夜。於減壓下濃縮後， 3 99 314777 200307544 添加碳酸氫鈉水溶液（50毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙 M50笔升）卒*。乙酉曼乙酿層以飽和鹽水（5〇毫升）洗務及 以無水硫酸鎂脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉驗性石夕膠 管柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=7:3，然後乙酸乙酯，然 後曱醇：乙酸乙酯=1:19洗提）純化獲得標題化合物 克），呈黃綠色非晶形固體。 ^-NMR (CDCI3): 1.65-2.05 (6H5 m)? 2.23 (3H? s)? 2.25 (3H? s)5 2.24-2·38 (1H，m)，2.75-2.85 (2H，m)，3 〇7 (3H，㈣， 3.40-4.10 (2H，br)，4.38 (2H，q，卜7·8ΗΖ)5 4 4〇 (2H，⑷， 4.80-5.10 (2H5 br)5 6.64 ( 1 H? d? J = 5.6Hz)? 7.36-7.47 (3H5 m)5 7.84 ( 1 H，d，J = 7.8Hz)5 8·35 (1H，d，J = 5.6Hz) f施例62 ·
2-[[心（胺基羰基）苯基][[(κ)_2_[[[3_甲基、4〜（2,2,2_三氟乙 氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]_丨η-苯并咪唑-基]幾芙] 月女基]乙基乙酸 於碳酸武（三氯曱酯）（〇·45克）於四氫呋喃之溶液（2〇 毫升）内，於以冰冷卻下逐滴加入參考例55所得乙酸1 [[4-(胺基羰基）苯基]胺基]乙酯（〇·67克）及三乙基胺⑺η 200 314777 200307544 毛=)方、氫13夫喃之溶液（1 0毫升），混合物於室溫攪拌1 小時:於1壓下濃縮後，加水（5G毫升）至殘餘物，混合物 、乙S文乙g曰（5〇耄升）萃取。乙酸乙酯層以鹽酸（2〇 宅升）及#飽和鹽水（5〇毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於 減壓下濃縮後，殘餘物溶解於四氫咲喃（30 «升）。加入 ()[[[3甲基-4气2,2,2_三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞 石請基]_1H_笨并ϋ米哇（1.11幻，三乙基胺（0.63毫升）及心 二曱基胺基咄啶（0·037克），混合物於6〇t攪拌3〇分鐘 及於室溫攪拌隔夜。於減壓下濃縮後，添加碳酸氫鈉水溶 液（5 0笔升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（$ 〇毫升）萃取。 乙酸乙酯層以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫 水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層析術（以 乙馱乙酯·己烷=4:6然後-6:4然後8:2洗提）純化，獲得 才示題化合物（1 ·2 6克），呈黃色非晶形固體。 ]H.NMR (CDC13): 1.99 (3H5 s)? 2.26 (3H? s)? 4.15-4.55 (4H? m)? 4.41 (2H5 q? J^7.9Hz), 4.80-5.20 (2H? br)? 6.69 (1H? d? J-5.7Hz)? 7.26-7.3 8 (3H? m)? 7.48 (2H? d? J-8.9Hz)? 7.54 (2H5 d? J = 8.9Hz)? 7.66^7.73 (1H? m)? 8.39 (1H? d? J = 5.7Hz). 貫施例6 3 14777 201 200307544 4
ch3 2-[甲基⑽闕”基，2,2,2_三_基陶^^ 曱基]亞石黃驢基]-1H -苯并吨丨#·1 开未唑-1 -基]羰基]胺基]乙基^ 基-4 -六氫卩比υ定基碳酸醋 ^考例56所仔石反酸2《甲基胺基）乙醋卜曱基_心 口比咬基自旨二鹽酸鹽⑽克）添加至四氫❹（3。毫升）= 摔一段時間後以冰；^ ；Xp。I 先 、、 7 σΡ加入碳酸貳（三氯甲酯）（0.69克）， 逆滴加入二乙基胺(1·95毫升)於四氫呋喃之溶液(1〇哀 升）。於經冰冷卻下措桩] 毛 j r撹拌1小時及於室溫攪拌丨小 減固體經過濾4。於減壓下濃縮後，加人乙酸乙0 笔升），混合物使用經冰冷卻之碳酸氫納水溶液⑼ ^乾和鹽水（5G I升）洗務，以無水硫酸錤脫水。該 壓下濃縮’殘餘物溶解於四氫咲喃(2〇毫升): [[[3-曱基-4-(2,2,2- = i 7 气贫、。仙 （） 某〗1H笑、，I —乱乙乳基）_2·吡啶基]甲基]亞磺醯 ]本开味唾（1.U克），三乙基胺（〇·63毫升）及4二甲 基月女基Dtt MG.G37克）’混合物於6Q<t授拌隔夜 下濃縮後，添力“炭酸氮納水溶液(5。毫升)至殘餘物= 314777 202 200307544 物以乙酸乙酯（5〇亳 # )卞取。乙酸乙西旨芦 毫升）洗滌及以無水护辦^,、 転層以飽和鹽水（50 物藉鹼性矽膠管柱岸柄彳+1、； 辰 '、'话< 柱層析術（以乙酸乙酯：己烷=ι:ι，然後 乙&L乙酯，然後甲醇··乙 乙®曰—1 : 1 9洗提）純化獲得標題 化合物（〇·70克），呈黃色非晶形固體。
】H-NMR (CDCl〇. i 70 ! Q J ·丨·86 (2H，m)5 1.90-2.04 (2H, m)， 2.23 (3H,s), 2.28 (3H,s),2.10.2.35(2H,m),2.60.2.72 (2H5 m)，3.08(3H,bs)53.4〇.4.2〇(2H5br)439(2H；q5j = 79Hz)5 4.44 (2H, m), 4.60-4.74 (1H, m), 4.80-5.1 5 (2H, br), 6.65 (1H, d3 J = 5.9Hz), 7.35-7.52 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.35 (1H5 d5 J = 5.9Hz). 實施例 64
2-[[4-(胺基羰基）苯基][[2-[[[3_曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧 基）-2-吼咬基]曱基]亞續酸基]-1 Η-苯并咪。坐-1 -基]獄基]胺 基]乙基乙酸酯 於碳酸貳（三氯曱酯）（0 · 1 2克）於四氫D夫喃之溶液（5毫 升）内，於以冰冷卻下逐滴加入參考例5 5所得乙酸24 [4-(胺基羰基）苯基]胺基]乙酯（0.22克）及三乙基胺（〇·17毫升） 203 314777 200307544 於四氫咲喃之溶液（5毫升），混合物於室溫搜拌3〇分鐘。 加水（20毫升），混合物以乙酸乙酿（3〇毫升）萃取。乙酸乙 醋層以飽和鹽水（2G毫升）洗i及以無水硫酸鎂脫水。於減 壓下濃縮後’殘餘物溶解於四氫呋喃(1〇毫升)。加入2_[[[3_ I基_4_(2,2,2-三氟乙氧基）·2-0比啶基]甲基]亞磺酸基 本并口米〇坐（0.37克），二f其脸 兄J 一乙基月女（〇·28毫升）及4·二甲基胺基 吡咬（〇·〇12克），混合物於峨授掉i小時。於減壓下濃 縮後’添加碳酸氫納水溶液（2Q毫升）至殘餘物，混合物以 =酸乙即。毫升）萃取。乙酸乙酿層以飽和鹽水（2〇毫升） —以無水硫酸鎮脫水。於減壓下濃縮後，殘 性矽膠管柱層析術(以乙酸乙g旨：己烷=3:7,然後 " 後8:2洗提）純化，獲得標題化合物（〇·34幻，、戈’然 晶形固體。 C汽色非 職（CDCl3):1.99(3H，s)，2 26 (3H，s)，4 i5 叫，4·41 (2H，q，J = 7.9Hz)，4 δ _ (4H， .c (2H5 br)3 6i69 (1 J = 5.9Hz)，7·26-7·40 (3H，m)，7 4 H，d， UH，d，风 8Hz)，7.65_7 H· (，d，卜8.8Hz)，U4
〇=< ,0 ch3 314777 204 200307544 (-)-乙基2-[[[5-曱氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二曱基-2-吼啶基] 曱基]亞石黃酿基]-3H-咪嗤并[4,5-b]Dtt咬-3-基]幾基](曱基） 胺基]乙基碳酸酯 根據JP-A-63- 146882所述方法合成之5 -曱氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-□比啶基]曱基]亞磺醯基]-1H-咪唑并 [4,5吨]吼啶利用製備型！^?1^(：進行光學分割而獲得其（〇對 映異構形式（0 · 1 〇克）。此形式於四氫D夫喃之溶液（5毫升） 内，加入參考例34所得碳酸2-[(氯羰基）（甲基）胺基]乙酯 乙酯（0·081克），三乙基胺（0·080毫升）及心二甲基胺基吼 咬（0 · 0 0 7克）’混合物於5 0 °c攪拌1 8小時。於減壓下濃 縮後，加水（30毫升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（5〇毫 升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3〇毫升）洗滌及以無水 硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮後，殘餘物藉鹼性矽膠管柱層 析術（以乙酸乙酿：己烷=2:1洗提）純化，獲得標題化合： (〇·〇53克），呈無色油。 ]H-NMR (CDC13)： 1.30 (3H5 t? J = 7.1Hz)5 2.24 (6H? s)? 3.15? 3.32 (共 3H，s)5 3.73 (3H，s)，3.90-4.55 (9H，m)，4·85 (1H, d5 J=13.2Hz)? 4.97 (1H? d5 J^l3.2Hz)? 6.80 (iH? d5 J = 8.8Hz)5 7.96 (1H? d? J = 8.8Hz)? 8.23 (1H? s). 實施例 66 314777 205 200307544
0=< ο 〈 ch3 _ ( + )-乙基2-[[[5 -曱氧基- -甲氧基- 3,5-二曱基-2-□比咬基] 甲基]亞磺醯基]-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-3_基]羰基](曱基） 月女基]乙基碳酸酷 根據JP-A-63_146882所述方法合成之5 -曱氧基_2-[[4 - 曱氧基-3,5-二曱基-2-D比啶基]甲基]亞磺醯基咪唑并 [4,5-b]n比咬利用製備型hPLC進行光學分割而獲得其（+ ) 對映異構形式（0·10克）。此形式於四氫呋喃之溶液（5毫升） 丨内，加入參考例34所得碳酸2-[(氯羰基）（甲基）胺基]乙酯 乙酯(0.081亳升），=乙基胺(〇〇8〇毫升)及4-曱基胺基吡 咬（0.007克），混合物於室溫攪# 18小時。於減塵下濃縮 後加水（3〇笔升）至殘餘物，混合物以乙酸乙酯（50毫升） 萃取。乙酸乙酷層以餘和鹽水(30毫升)洗務及以無水硫酸 内鈉脫水。於減麼下濃縮後，殘餘物藉驗性石夕膠管柱層析 術(以乙酸乙酯··己烷=2:1洗提)純化，獲得標題化合物盥 ⑴-乙基2·[[卜甲氧基_2·[[4_甲氧基_3,5_二甲基〜比。定旬 甲基]亞磺酿基]咪唑并 LW吡疋-卜基J羰基](甲基） 基]乙基碳酸酯之2··]混合物(〇.1】5克），呈無色油。 314777 206 200307544 ]H-NMR (CDC13): 1.20- 1.3 8 (3H5 m)? 2.24 (6H? s)? 3.08? 3.15，3.33(共 3H，s)5 3.73 (3 H，s)5 3.88 - 4·55 (9H，m)5 4.78-5.05 (2H，m)，6.80，6.86 (1H，d5 J = 8.8Hz)，7.76，7.96 (1H，d5 J = 8.8Hz)，8.21，8.22 (共 1H，s)· 製備例 根據下式配方以及使用離心滾軋造粒機，將由其餘各 成分組成之塵粉包衣於蔗糖·澱粉球形粒子上，同時喷灑 羥基丙基纖維素溶液，藉此製造球形顆粒，該球形顆粒經 真空乾燥及通過圓篩過篩獲得粒劑。 3 0 0毫克粒劑組成物 （毫克） 蔗糖·澱粉球形顆粒 1〇.〇 實施例1化合物 30.0 碳酸鎂 22.4 經純化之蔗糖 59.8 玉米澱粉 36.4 低度經取代之經基丙基纖維素4 0.0 經基丙基纖維素 1.4 總計 3 0 0.0 [產業應用性] 本發明化合物於活體内轉成質子幫浦抑制劑，顯示優 異抗潰瘍活性、胃酸分泌抑制作用、黏膜保護作用、抗幽 門螺旋桿菌作用等。因本發明化合物顯示低毒性故可用作 為藥品。此外，本化合物對酸穩定，免除需要調配成腸衣 207 314777 200307544 製劑，如此可降低因不需製造腸衣製劑的成本，
J ,¾ / J N 製劑大小俾方便吞嚥困難病人特別是老人及兒童的吞嚥。 由於化合物顯示比腸衣製劑更快速吸收，故可迅速表現出 月I为泌作用，因其逐漸於活體内轉成習知質子幫浦抑制 劑，故本化合物可持續用作為抗潰瘍藥物等。 本木心基方；日本專利申請案第2〇〇2·175〇86及2〇03_ 4 1 085號’二案内容以引用方式併入此處。 314777 208

Claims (1)

  1. 200307544 拾、申睛專利範圍： 1. -種咪唑化合物，該化合物係以式⑴表
    D^ (I) =x2 Y 其中 壞A為視需要含取代基之吡啶環， 竦B $視需要含取代基之苯環，或視需要含取代基之 單環系芳香族雜環， X]及 x2 各自為氧原子或硫原子， W為視需要具有取代基之二價鏈烴基或下式表示之二 價基： 一 W广 Z—w2 — 、中W ]及W 2各自為二價鍵煙基或鍵結，z為視 需要具有取代基之二價烴環基、視需要具有取代基之 二價雜環基、氧原子、SOn(其中η為0、1或2)、或>N_E(其 中E為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具 有取代基之雜環基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、芳 丈兀氧％基心L胺基曱酸基、低碳烧基亞磺醯基、低碳 209 314777 200307544 烷基磺醯基、胺基磺醯基、單低碳烷基胺基磺醯基、 二低碳烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、芳基亞石备 醯基、芳基磺醯基、芳基羰基或視需要具有取代基之 胺基曱醯基）’以及當Z為氧原子、s〇n或時，W 及w2各自為二價鏈烴基， R 為視需要具有取代基之烴基 或視需要具有取代基之雜環基， R及W 可彼此鍵結 D!及 D2 各自為鍵結、氧原子、硫原子或>NR]其中&為氫 原子或視需要具有取代基之烴基，但當D】及各自 為鍵結時除外，以及 Y 為視需要含取代基之烴基 或視需要含取代基之雜環基， 或其鹽。 2.如申請專利 有取代基之 環基。 專巳圍第1項之化合物，其中z為視需要具 二價烴環基或視需要具有取代基之二價雜 其中環B為視需要 該化合物係以式（H) 3 ·如申请專利範圍第1項之化合物 具有取代基之笨環。 4·如申請專利範圍第1項之化合物 表示： 314777 210 200307544
    2 其中式中各符號定義如申 ^ ^ 月寻利乾圍第1項。 5·如申請專利範圍第丨至4 国弟 γ β γ々& 戶、甲任—項之化合物，其中 χι及各自為氧原子。 6.如申請專利範圍第〗項之 A键姓弋-広 σ物’其中D】及D2各自 為鍵結或虱原子，但 7如φ 士主i _ 2白為鍵結時除外。 7·如申μ專利範圍第丨項 有取代^ 化5物，其中W為視需要具 有取代基之二價鏈烴基。 其中W為伸乙基。 其中R為視需要具 其中Y為視需要具 8·如申請專利範圍第1項之化合物 9. 如申請專利範圍第1項之化人物 有取代基之Cm烴基。 10. 如申請專利範圍第i項 有取代基之c】-6烴基… ……要^ ^ A ^ ^ Ah 土 5 ?而要具有取代基之飽和雜 私基，该飽和雜環族 ^ 原子及硫原子之雜盾；^ 、目乳原千虱 之鍊原子作為環組成原子。 1 1 ·如申请專利範圍楚 耗圍弟1項之化合物，其中χ,&χ2各自 比 】2各自為鐽結或氧原子（但當Di及了 皆為鍵結時降外、λΛ7认 ^ 1 …卜），W為伸乙基，"c“烷基以及、 3)4777 2]] 200307544 為視需要具有取代基之Cl.6煙基或視需要具有取代基 之飽和含氧雜環族基，其進—步含有}至3個選自氧 原子、氮原子及硫原子之雜原子作為環組成原子。 12·如申請專利範圍第丨項之化合物，該化合物為__種選 自下列之化合物 2-[甲基[[(R)-2-[[[3-甲基+(2,2,2_三氟乙氧基）_2鲁定 基]甲基]亞石黃酸基]-1H-苯并珠哇小基]幾基]胺基]乙基 乙酸S旨， 乙基2-[甲基[[(R)-2-[[[3_曱基_4_(2,2,2_三氣乙氧基）_2_ 吡咬基]曱基]亞續醯基]-1Η_笨并味。坐小基]戴基]胺基] 乙基碳酸醋， 2-[甲基[[(尺)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）_2』比咬 基]甲基]亞續酿基]-瓜苯并啼唾小基]叛基]胺基]乙基 四氫吡喃-4 -基碳酸酯， # [甲基[[2-[[[3-曱基冰（2,2,2-三氟乙氧基）H定基] 曱基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑“—基]羰基]胺基]乙基四 氫吼喃-4 -基碳酸酯， 乙基2-[曱基[[2-[[[3-甲基_4_(2,2,2_三氟乙氧基）_2_吼 啶基]甲基]亞磺醯基]-出_苯并。米唾_丨_基]幾基]胺基]乙 基碳酸醋， 乙基2-[[[5-甲氧基_2-[[(心甲氧基一 3,5·二甲基1吼咬基） 曱基]亞磺醯基]-3Η-咪唑并[4,5_b]吡啶基]羰基](甲 基）胺基]乙基碳酸醋， 2- [[[5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基—3,二甲基比啶基）曱 314777 212 200307544 基]亞㉖酿基[3H』米唾并[4,5_b]吼啶小基]獄基](曱基） 胺基]乙基乙酸酯， 2_[曱基[[2-[[[3-甲基+(2,2,2_三氟乙氧基）L定基] 甲基]亞石«基]-m-笨并D米唾小基]羰基]胺基]乙基乙 酸醋， 乙基2-[[[5-曱氧基-2-[[(4·曱氧基二曱基吡啶基） 甲基]亞石戸、基]-1 Η-苯并咪唑_卜基]羰基](曱基）胺基] 乙基碳酸酷， 乙基2-[[[(8)-5-曱氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二曱基-2-口比 咬基）曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑-卜基]羰基](曱基） 胺基]乙基石炭酸， 乙基2-[[[2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基）-3_甲基-2-吼啶基]曱 基]亞磺酿基卜1H-苯并咪唑小基;]獄基;曱基）胺基]乙 基碳酸酯，以及 2-[[[5-(二氟曱氧基）-2_[[(3,4_二曱氧基一2_吼啶基）曱基] 亞磺酸基]-1 H-苯并咪唑-基]羰基](曱基）胺基]乙基乙 基碳酸酯 或其鹽。 13.—種化合物，其係以式（v)表示： 213 314777 200307544
    其中 環A 為視愛 ^ 而要含取代基之吡啶琛， % B為視需要含取代基之苯環，或視需要含取代基之 單環系芳香族雜環， X]及 X2 各自為氧原子或硫原子，
    W為視需要具有取代基之二價鏈烴基或下式表示之二 價基： 一 W] — Z·— W2一 其中W】及W2各自為二價鏈烴基或鍵結，Z為視 需要具有取代基之二價烴環基、視需要具有取代基之 二價雜環基、氧原子、s〇n(其中n為0、丨或2)、或>Ν·Ε(其 中Ε為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具 有取代基之雜環基、低碳烷醯基 '低碳烷氧羰基、芳 烷氧羰基、硫胺基甲醯基、低碳烷基亞磺醯基、低碳 烷基磺醯基、胺基磺醯基、單低碳烷基胺基磺醯基 一低碳烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、芳基亞碚 314777 214 200307544 醯基、芳基磺醯基、芳基羰基或視需要具有取代基之 胺基曱醯基），以及當Z為氧原子、S〇„或N-E時，W】 及W2各自為二價鏈烴基， R 為視需要具有取代基之烴基 或視需要具有取代基之雜環基， R及W 可彼此鍵結 D]及 D2 各自為鍵結、氧原子、硫原子或〉Nl其中&為 氫原子或視需要具有取代基之烴基，但當D,及D2各 自為鍵結時除外，以及 Y 為視需要含取代基之烴基 或視需要含取代基之雜環基， 或其鹽。 14. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之製造方法，該 方法包含 (1)縮合式（III)表示之化合物：
    (III) 其中 環A 為視需要含取代基之吡啶環， 環B 為視需要含取代基之苯環，或視需要含取代基之 215 314777 200307544 早環系芳香族雜環，以及 :、'、氫原子、金屬陽離子或第四錄離子 /、风’與式（iv)表示之化合物： 或 (IV)
    其中 X為離去基， X】及x2 各自為氧原子或硫原子， w為視需要具有取代基之 價基： 二價鏈烴基或下式表示 之二 一 W广 Z—w2 — 其中w】及W2各自為二價鏈烴基或鍵結，z為視 需要具有取代基之二價烴環基、視需要具有取代基之 二價雜環基、氧原子、S〇n(其中0'丨或2)、或〉N_E(其 中E為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具 有取代基之雜環基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、芳 烷氧羰基、硫胺基甲醯基、低碳烷基亞磺醯基、低碳 烷基磺醯基、胺基磺醯基、單低碳烷基胺基磺醯基、 二低碳烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、芳基亞磺 醯基、芳基磺醯基、芳基羰基或視需要具有取代基之 胺基甲醯基），以及當Z為氧原子、s〇n或〉N-E時， 及W2各自為二價鏈烴基， 216 314777 200307544 R 為視需要具有取代基之烴基 或視需要具有取代基之雜環基， R及W 可彼此鍵結 D!及 D2 各自為鍵結、氧原子、硫原子或〉Nl其中心為 氫原子或視需要具有取代基之烴基，但當D]及D2各 自為鍵結時除外，以及 Y 為視需要含取代基之烴基 或視需要含取代基之雜環基， 或其鹽，或 (2) —種式（V)表示之化合物：
    其中式中各符號定義如前， 或其鹽進行氧化反應。 1 5. —種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1項之化合 物。 ]6.如申請專利範圍第]5項之醫藥組成物，其為消化性潰
    217 314777 200307544 ^ /肖化性食道炎、不含食道炎之症候性胃食 迢逆*病（症候性G£RD)、NUD、胃癌 syndiome)，- St ^ ^ ^ k Μ, ± M m it tii ^ ^ fM 防或治療劑。 、 種商業用組合包，包含一種如申請專利範圍第1 6項 t醫藥組成物及其相關書面說明，該書面說明陳述該、 面樂組成物可用於或須用於預防或治療消化性潰瘍、 胃炎、消化性食道炎、不含食道炎之症候性胃食道逆 1病（症候性GERD)、NUD、胃癌、胃魏丁淋巴瘤、 卓林爵艾力森氏症候群、胃酸分泌性消化不良或上胃 腸道出血。 18·如申請專利範圍第Μ項之醫溢 — 西7^、、且成物，其為幽門螺旋 才干囷（HeliC0bacter pyl〇ri)之根除用藥。 1 9 · 一種商業用組合包， “ 匕匕3種如申請專利範圍第18項 之w樂組成物及相關書面說 ^ .. ^ ra 3書面說明陳述该醫 装、、且成物可用於或須用於幽門蟫 9〇 _ ^ ；^疋才干囷之根除。 2〇· 一種預防或治療消化性潰瘍、胃 d人 洎化性食逗炎、 不含食道炎之症候性胃食道逆户 艮H丨L病（症候性GERD)、 D、胃癌、胃MALT淋巴瘤、卓好 栽田… 田旱林爵艾力森氏症候 ’月酉夂为泌性消化不良或上胃腸道屮 w逼出血之方法，該 方法包含對動物投予有效量之如申 .,yv ^ $曱凊專利範圍第1項 之化合物。 2】· 一種由感染幽門螺旋桿菌之動物 根除幽門嫘旋桿菌 314777 218 200307544 之方法，該方法包含對動物投予有效量之如申請專利 範園第ί項之化合物。 22· 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用 於製造消化性潰瘍、胃炎、消化性食道炎、不含食道 炎之症候性胃食道逆流病（症候性GERD)、NUD、胃癌 胃MALT淋巴瘤、卓林爵艾力森氏症候群、胃酸分泌 & j消化不良或上胃腸道出血之預防劑或治療劑。 •—種如申請專利範圍第1 ^ . t 弟員之化合物之用途，其係用 ;Ik幽門螺旋桿菌根除用劑。 •如申請專利範圍第15竭 _ 種抗錢劑與申請專利範圍第 係另㈠I 其中活性成分係共同調配於固、b合物之組合: 開調配供同時投藥 & 5周配物之組合，或《 次以又錯時間投予單—個體。 314777 219 200307544 柒、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    314777
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