WO2004082665A1 - 放出制御組成物 - Google Patents

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WO2004082665A1
WO2004082665A1 PCT/JP2004/003483 JP2004003483W WO2004082665A1 WO 2004082665 A1 WO2004082665 A1 WO 2004082665A1 JP 2004003483 W JP2004003483 W JP 2004003483W WO 2004082665 A1 WO2004082665 A1 WO 2004082665A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
release
active ingredient
methyl
oml
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/003483
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Naoki Nagahara
Keiko Miyamoto
Yohko Akiyama
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Priority to US10/549,150 priority patent/US8980322B2/en
Priority to EP04720975.4A priority patent/EP1607088B1/en
Publication of WO2004082665A1 publication Critical patent/WO2004082665A1/ja

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to a controlled release composition that exhibits a multi-stage release profile with different release rates by combining multiple layers of controlled release with controlled release of an active ingredient. Fine 1
  • Oral dosage forms are the most frequently used dosage form among pharmaceuticals, and in recent years, many oral dosage forms have been developed to maintain their efficacy once or twice a day from the viewpoint of improving QOL. Attempts have been made to synthesize a compound that exhibits a pharmacokinetics that can maintain its drug efficacy once or twice a day from the synthesis stage of the compound itself. There are many cases where corrections are made.
  • Zero-order release has been reported as the dissolution of a long-acting drug which is desirable for sustaining the blood concentration of the drug. This means that if there is no difference in the absorption of the drug from the gastrointestinal tract depending on the site of absorption, the drug is released at a constant rate over the entire gastrointestinal tract (small and large intestine) after taking the drug, thereby reducing the drug concentration in plasma. It is based on the idea that sustainability can be achieved. However, the inside of the gastrointestinal tract is not uniform, and the pH, the amount of digestive juice, the load applied to the drug product, the effective surface area, and the like differ depending on the site.
  • Controlled release preparations containing a compound having a proton pump inhibitory activity such as omebrazole as an active ingredient are generally described in several documents (US 2002-0051814, JP-T-2002-532425). However, there has been no report on what kind of controlled release strategy should be used to achieve the desired duration of efficacy.
  • An object of the present invention is to provide a sustained-release preparation in which the release of an active ingredient (eg, proton pump inhibitor) is controlled in multiple stages, and the active ingredient is released for a long time in the digestive tract. Disclosure of the invention
  • the present inventors have found that in the large intestine where the amount of digestive juice is small, the elution of the drug (proton pump inhibitor) from the preparation is remarkably lower than that predicted by //? F / / rO. It is thought that the desired sustained blood concentration cannot be obtained. Drug dissolution in the large intestine. In order to prevent a decrease in absorbability, we attempted to develop a drug product with an elution pattern that enhances drug elution (increases the release rate) in the latter half of the small intestine, which corresponds to elution near the large intestine.
  • a nucleus exhibiting immediate release or sustained release with relatively quick drug elution is coated with a composition containing a drug and a sustained release base at a composition ratio different from that of the nucleus, whereby the coating layer is formed.
  • the controlled release composition with a drug-containing composition exhibiting immediate release, the rise of blood drug concentration in the initial stage after oral administration was successfully improved, and as a result of further studies, The present invention has been completed.
  • a controlled release composition in which the release of the active ingredient is controlled in two or more stages having different release rates
  • a release control section B containing a proton pump inhibitor as an active ingredient and capable of controlling the release of the active ingredient to a predetermined rate lower than the release rate in the release control section A.
  • the active ingredient contained in the release control sections A and Z or the release control section B is the same as or different from the active ingredient, and the release of the active ingredient is set to a predetermined rate higher than the release rate in the release control section B.
  • each release control unit may be the same or different, and the following formula ( ⁇ ):
  • ring C ′ represents a benzene ring which may have a substituent or an aromatic monocyclic heterocyclic ring which may have a substituent
  • RQ represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 1 , R 2 and R 3 may be an aralkyl group, an acyl group or an acyloxy group
  • each release control unit is lansoprazole, a prodrug thereof, a salt thereof, or an optically active form thereof.
  • the weight ratio of the active ingredient contained in each release control part is A: 5-95%, B: 5-95% and C: 0-40% (However, when C: 0%, the release control is performed. (Part C is not present).
  • the controlled release composition of the present invention exhibits a drug release profile characterized by sustained drug release in the preceding, middle or middle phase, and faster drug release in the late phase, and was used as a proton pump inhibitor formulation for oral administration.
  • the effect of improving the drug dissolution property from the lower small intestine to the vicinity of the large intestine and maintaining the effective blood concentration of the drug for a long time is exhibited.
  • FIG. 1 shows a controlled release composition of the present invention containing controlled release portions A and B [formulation
  • FIG. 2 shows the drug dissolution profile of the controlled release composition [Formulation 3] of the present invention containing controlled release units ⁇ , ⁇ and C.
  • the vertical axis shows the dissolution rate (%), and the horizontal axis shows the time (h) after the start of the test.
  • FIG. 3 shows the controlled release composition of the present invention containing the controlled release portions A, B and C [formulation 14 ( ⁇ )] and the sustained release formulation comprising a single controlled release portion [comparative formulation 3 (* 3) shows the drug dissolution profile of The vertical axis shows the dissolution rate (%), and the horizontal axis shows the time (1 ⁇ ) after the start of the test.
  • FIG. 4 shows the time course of blood drug concentration in a Vidal dog to which [Formulation 14 ( ⁇ )] or [Comparative Formulation 3 (*)] was orally administered.
  • the vertical axis shows the drug concentration in blood (g / mL), and the horizontal axis shows the time (h) after oral administration.
  • the controlled release composition of the present invention is characterized in that the active ingredient is released at two or more stages having different release rates.
  • Two controlled release units containing active ingredients release control unit A and release control unit B (the active components contained in release control unit A and release control unit B are the same). Or different).
  • the “release control unit” refers to a functional unit that contains the active ingredient itself and can control the release of the active ingredient at a predetermined rate.
  • One release control unit when it covers another release control unit, specifies the start of release control by the inner release control unit coated by its collapse or dissolution. Other than the above, they are not involved in controlling the release of the active ingredient contained in the other release control sections.
  • the controlled release part A is the final controlled release step in the controlled release composition of the present invention in which the release of the active ingredient is controlled in two or more steps (equivalent to the dissolution from the lower small intestine to the vicinity of the large intestine in an oral administration preparation).
  • immediate release portion refers to a release control portion in which the active ingredient has a rapid release characteristic
  • immediate release refers to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method).
  • test solution for example, a test solution is used such that the concentration when the active ingredient is eluted in the test solution at 100% is 1/3 or less of the saturated solubility of the active ingredient.
  • test solution those commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, water, buffer solution, etc. are used.
  • dissolution test of the active ingredient in the controlled release part A the second test of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method is preferably used. Liquid or water is used.
  • the “sustained release part” refers to a release control part having a sustained release characteristic of the active ingredient
  • the “sustained release” refers to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle ) Using the appropriate test solution (500 mL or 900 mL) at a paddle rotation speed of 100 rpm, the elution rate of the active ingredient at 30 minutes after the start of the test was 8%. Mean less than 5%.
  • the same test solution as described above is used.
  • the release rate VA of the active ingredient in the release control section satisfies the definition of sustained release described above, and the release rate V B of the active ingredient in the release control section B
  • the dissolution rate of the active ingredient at 30 minutes after the start of the test is 15 to 85%, more preferably 25 to 85%, Preferably it is 50-85%.
  • the release characteristics of the active ingredient in the controlled release part A are such that when the controlled release composition of the present invention is applied to the intended use (for example, in the case of an oral administration preparation, orally administered),
  • the release of the active ingredient in Part A is also characterized by preferably lasting from about 30 minutes to about 6 hours, more preferably from about 30 minutes to about 3 hours.
  • the release control part A When the release control part A is a quick release part, the release control part may be the active ingredient itself, but it may be a carrier acceptable in the field of use of the composition in addition to the active ingredient (for example, a pharmaceutical composition). In this case, it is preferable to contain a pharmacologically acceptable carrier).
  • the active ingredient contained in the controlled release part A is not particularly limited, and is a substance that is effective for prevention and treatment of various diseases [for example, anti-inflammatory drugs such as indomethacin and acetoaminophen, analgesics such as morphine, etc.
  • Cardiovascular drugs such as diazepam and diltiazem; antihistamines such as chlorfeniramine maleate; antitumor drugs such as fluorouracil and axalbicin; hypnotics such as midazolam; anticongestive drugs such as ephedrine; Diuretics such as oral thiazide and furosemide, bronchodilators such as theophylline, antitussives such as codin, antiarrhythmic drugs such as quinidine and dizoxine, Antidiabetic drugs such as tolptamide, pirodalizone, troglitazone, vitamins such as ascorbic acid, anticonvulsants such as feline, local anesthetics such as lidocaine, corticosteroids such as hydrocortisone, and donezil ( Brand name: drugs acting on the central nervous system, such as aricebute, Eisai), antihyperlipidemic drugs such as prapassin, antibiotics such as
  • Lyase inhibitor evening one, mosapride, prokinetic drugs such as cisapride, gastritis, gastroesophageal reflux disease, famotidine is the treatment of stomach, duodenal ulcers, ranitidine, H 2 blockers and Ransopurazo one such as cimetidine And its prodrugs and their optically active forms (R-form and S-form, preferably R-form), omebrazole and its optically active form (S-form: esomeprazole), rabebrazole and its optically active form, pantobrazole and Benzimidazole proton pump inhibitor (PPI) such as its optically active substance and imidazopyridine PPI such as tenatoprazole], detergent ingredients, fragrance, fertilizer, deodorant, animal and pesticide, insecticide Examples include medicines, herbicides, and plant growth regulators.
  • the active ingredient Preferably, the active ingredient, PP I, steroids c 17. 2. Rear inhibitor or DP P-IV inhibitor, more preferably PPI. Specific examples of these active components are shown below.
  • PPIs include, among others, lansoprazole and its optically active isomers which are acid-labile imidazoles represented by the following general formula (1 ′), especially benzimidazole which is acid-labile represented by (I) Or a relatively acid-stable imidazole-based compound represented by the following general formulas (11) and (III) (prodrug type PPI), a salt thereof, or an optically active form thereof.
  • lansoprazole and its optically active isomers which are acid-labile imidazoles represented by the following general formula (1 ′), especially benzimidazole which is acid-labile represented by (I) Or a relatively acid-stable imidazole-based compound represented by the following general formulas (11) and (III) (prodrug type PPI), a salt thereof, or an optically active form thereof.
  • ring C ′ represents a benzene ring which may have a substituent or an aromatic monocyclic heterocyclic ring which may have a substituent
  • R Q represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 1 , R 2 and: 3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • An optionally substituted alkoxy group or an optionally substituted amino group; and Y represents a nitrogen atom or CH.
  • Ring A represents a benzene ring which may have a substituent
  • RQ, R 1 , R 2 , R 3 and Y have the same meanings as in the above formula ( II ).
  • Ring A is a halogen atom, an optionally halogenated 'of C, - 4 alkyl group, optionally halogenated C, _ 4 alkoxy group and 5 or A benzene ring which may have a substituent selected from a 6-membered heterocyclic group
  • R Q is a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl group, an acyl group or an acyloxy group
  • R 1 is _ 6 alkyl group, _ 6 alkoxy group, — 6 alkoxy — 1-6 alkoxy group or di — 6 alkylamido
  • R 2 is a hydrogen atom, C -. 6 alkoxy one 6 alkoxy group or a hal
  • R 1 tt C x — 3 alkyl group or —3 alkoxy group R 2 is a C — 3 alkoxy group optionally halogenated or substituted with a — 3 alkoxy group, and R 3 is hydrogen.
  • R 1 may be a —3 alkyl group
  • R 2 may be octalogenated, or —3 alkoxy group
  • R 3 may be a hydrogen atom
  • R 4 may be a hydrogen atom or halogenated.
  • Compounds that are good C-3 alkoxy groups are particularly preferred.
  • examples of the “substituent” of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring A include: A halogen atom, a cyano group, a nitro group, an alkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, an alkoxy group which may have a substituent, an aryl group, an aryloxy group, a carboxy group and an acyl group , An acyloxy group, a 5- to 10-membered heterocyclic group and the like, and about 1 to 3 of these substituents may be substituted on the benzene ring.
  • each substituent may be the same or different.
  • a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent and the like are preferable.
  • halogen atom examples include a fluorine, chlorine, and bromine atom. Especially Fluorine is preferred.
  • alkyl group of the "alkyl group which may have a substituent” for example, c x _ 7 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Petit Le, isobutyl, sec - butyl, ter t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, etc.).
  • substituents of the "alkyl group optionally having a substituent" for example, a halogen atom, hydroxy group, - 6 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, butoxy, etc.), - 6 Examples thereof include an alkoxy monopropyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxypropyl group, etc.), and a sulfamoyl group, and the number of these substituents may be about 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • alkoxy group of the "optionally substituted alkoxy group” if example embodiment, C, _ 6 alkoxy groups (e.g.., Methoxy, ethoxy., Purobokishi, iso Purobokishi, butoxy, isobutoxy, pentoxy, etc. ) And the like.
  • alkoxy groups e.g.., Methoxy, ethoxy., Purobokishi, iso Purobokishi, butoxy, isobutoxy, pentoxy, etc.
  • substituted alkoxy group include the same as the “substituent” of the above “optionally substituted alkyl group”. The same applies to the number of substituents of a group.
  • Aryl group examples include C 6 _! 4 aryl groups (for example, phenyl,
  • aryloxy group is, for example, C 6 _! 4 aryloxy groups (for example, phenyloxy, 11-naphthyloxy, 21-naphthyloxy groups) and the like.
  • acyl group examples include formyl, alkyl rubonyl, alkoxy carb'bonyl, carbamoyl, alkyl rubamoyl, alkylsulfinyl, and alkylsulfonyl groups.
  • alkyl Cal Poni Le group C, _ 6 alkyl - group (eg, Asechiru, propionyl group, etc.) and the like.
  • alkoxycarbonyl group examples include, for example, a C 6 alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl group, etc.).
  • alkyl force Rubamoiru group N - C, _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group (e.g., methylcarbamoyl, E Ji carbamoyl group), N, N - di C one 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group (e.g., N , N-dimethylcarbamoyl, N, N-ethyl carbamoyl group, etc.).
  • alkylsulfinyl group for example, - 7 alkyl sulphates Ye Le group (e.g., methylsulfinyl, E chill sulfinyl, propyl sulphates Ye Le, isopropyl-sulfinyl group, etc.).
  • alkylsulfonyl group -.
  • acyloxy group examples include an alkylcarbonyloxy group, an alkoxycarbonyloxy group, a rubamoyloxy group, an alkyl rubamoyloxy group, an alkylsulfinyloxy group, and an alkylsulfonyloxy group.
  • alkylcarbonyloxy group examples include a C i — 6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, propionyloxy, etc.).
  • alkoxy Cal Poni Ruo alkoxy group for example ( ⁇ _ 6 alkoxy Ichiriki Ruponiruokishi group (e.g., methoxy Cal Poni Ruo carboxy, ethoxycarbonyl O alkoxy, propoxy force Ruponiruokishi, butoxy Cal Poni Ruo carboxymethyl group) and the like elevation galley ⁇ You.
  • alkyl force Rubamoiruokishi group _ 6 alkyl one force Rubamoi And a carboxy group (for example, a methylcarbamoyloxy group, an ethylcarbamoyloxy group, and the like).
  • alkylsulfinyl Ruo alkoxy group for example, one 7 Arukirusurufu Iniruokishi group (e.g., methylsulfinyl Ruo alkoxy, Echirusurufi two Ruoki shea, propyl sulfinyl Ruo carboxymethyl, isopropyl sulfide El O alkoxy group) can be mentioned up. '
  • alkylsulfonyloxy group examples include C! — 7 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy group, etc.).
  • Examples of the "5- to 10-membered heterocyclic group” include, for example, 5 to 1 containing one or more (e.g., 1 to 3) heteroatoms other than carbon atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom.
  • a 0-membered (preferably 5- or 6-membered) heterocyclic group is mentioned, and specific examples thereof include a 2_ or 3-thenyl group 2-, 3- or 4-pyridyl group. 2- or 3-monofuryl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 1-.3-, 4- or 5-isoquinolyl, 1-, 2- or 3_ indolyl groups.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group such as a 1-, 2- or 3-pyrrolyl group is preferred.
  • ring A is a halogen atom, an optionally halogenated C t one 4 Al kill groups, may be halogenated - a substituent selected from alkoxy groups and 5 or 6 membered heterocyclic group 1 Or a benzene ring which may have two.
  • the “aromatic monocyclic heterocycle” of the “aromatic monocyclic heterocycle optionally having substituent (s)” represented by ring C ′ includes, for example, furan, thiophene Benzene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazol, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,41-oxadiazole, Furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-tria Examples thereof include 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycles such as azole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and triazine.
  • the “aromatic monocyclic heterocyclic ring” represented by the ring C and the “aromatic monocyclic heterocyclic ring” is preferred.
  • the “pyridine ring optionally having substituent (s)” represented by the ring C ′ can be substituted with the same substituent as the “benzene ring optionally having substituent (s)” described above for ring A. You may have one to four in any position.
  • the position where the “aromatic monocyclic heterocycle” of the “optionally substituted aromatic monocyclic heterocycle” condenses with the imidazole moiety is not particularly limited.
  • the “aralkyl group” of the “optionally substituted aralkyl group” represented by R ° includes, for example, a C 7 _J 6 aralkyl group ( For example, benzyl, phenethyl and the like C 6 -yl (aryl- 6 alkyl group, etc.).
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted aralkyl group” include the same substituents as the “substituent” in the above “optionally substituted alkyl group”.
  • the number of groups is about 1 to 4. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • Preferred R Q is a hydrogen atom.
  • Examples of the “amino group which may have a substituent” represented by R 1 , R 2 or R 3 include, for example, an amino group, a mono- 6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino and the like), a mono C 6 One! 4 arylamino groups (eg, phenylamino, 11-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), di-- 6 alkylamino groups (eg, dimethylamino, getylamino, etc.), di-C 6- ! 4 aryl amino groups (for example, diphenylamino and the like) and the like.
  • a mono- 6 alkylamino group for example, methylamino, ethylamino and the like
  • a mono C 6 One! 4 arylamino groups eg, phenylamino, 11-naphthylamino, 2-naph
  • R 1 is, C x _ 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkoxy group, C l - a 6 alkoxy Kishi one 6 alkoxy group, di _ 6 alkylamino group. More preferred is R 2 UC, — 3 alkyl group or — 3 alkoxy group.
  • R 2 is hydrogen atom, C, -. 6 alkoxy - - it is a 6 alkoxy group - that is 6 or alkoxy group optionally halogenated or may be. More preferred R
  • 3 is a halogenated or optionally substituted —3 alkoxy group
  • R 3 is a hydrogen atom or a 16 alkyl group. More preferred R 3 is a hydrogen atom or a 13 alkyl group (particularly a hydrogen atom).
  • Preferred Y is a nitrogen atom.
  • lansoprazole ie 2-[[[3-Methyl-14- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1-H_benzimidazole Is preferred.
  • the present invention is suitably applied to PPI of an imidazopyridine compound.
  • imidazopyridine-based compound PPI include tenatobrazole.
  • the compound (I) and the compound (I,) containing the imidazopyridine-based compound may be a racemic form, or may be an optically active form such as an R-form or an S-form.
  • the optically active form of lansobrazole that is, (R) -2-[[[3-methyl-4_ (2,2,2-trifluoroethoxy) -1-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] _1H—
  • Optically active isomers such as benzimidazole and (S) —2-[[[3-Methyl-4-1 (2,2,2-trifluoroethoxy) —2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole It is particularly suitable for the present invention.
  • lansoprazole, lansoprazole R-form, lansoprazole S-form, etc. are preferably in the form of crystals, but in addition to being stabilized by formulation itself as described later, a basic inorganic salt is added, and Providing a coating layer makes the composition more stable, so that not only crystals but also amorphous forms can be used.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable, and examples thereof include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with a basic amino acid.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic base include, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt; an ammonium salt.
  • the salt with a base include, for example, alkylamines (trimethylamine, triethylamine, etc.), heterocyclic amines (pyridine, picoline, etc.), Alkanolamine (including salts with ethanolamine, diethanolamine, triethanol, etc.).
  • Suitable examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • alkali metal salts preferred are alkali metal salts and earth metal salts. Particularly, a sodium salt is preferable.
  • the compound ( ⁇ ) or (I) can be produced by a method known per se, for example, Japanese Patent Publication No. 61-50978, US Pat. No. 4,628,098, JP-A-10195068, WO 98Z21201, JP-A-52-62275. And the method described in JP-A No. 54-141 783 or a method analogous thereto.
  • the optically active compound (I) can be obtained by a method such as an optical resolution method (a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, a method using a microorganism or an enzyme), an asymmetric oxidation method, or the like.
  • the lansoprazole R form can also be produced according to, for example, the production methods described in WO 00-78745, WO 01/83473 and the like.
  • the benzimidazole compound having an anti-ulcer effect used in the present invention include lansoprazole, omebrazole, rabebrazole, pantoprazole, reminobrazole, tenatobrazole (TU-199) and the like, or optically active substances thereof, and pharmaceuticals thereof.
  • lansoprazole or an optically active form thereof, particularly R-form is more preferable.
  • Lansoprazole or its optically active form, particularly R-form is preferably in a crystalline form, but may be in an amorphous form. It is also advantageously applied to these PPI prodrugs.
  • prodrugs include compounds represented by the following general formulas (II) and (III) in addition to the prodrugs contained in the compound (I) or (1 ′).
  • compound (II) examples include the compounds described in WO 03/105845. That is, in compound (II), ring B represents a "pyridine ring optionally having substituent (s)".
  • the "pyridine ring optionally having substituent (s)" represented by ring B may have 1 to 4 substituents at substitutable positions.
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and a hydrocarbon group which may have a substituent (eg, a carbon number such as a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group).
  • a mono-substituted or di-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an amino group which may have a substituent (e.g., amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, ethylamino, etc.); etc. substituted Amino group), an amido group (e.g., formamide, etc.
  • C Bok 3 Ashiruamino group such Asetoamido
  • optionally substituted lower alkoxy group e.g., methoxy, ethoxy, 2, 2, 2 —C1-C6 alkoxy, such as trifluoroethoxy, 3-methoxypropoxy, etc.
  • lower alkylenedioxy eg, methyl Jiokishi, C Bok 3 alkylenedioxy O alkoxy group
  • substituents which the substituent of the “pyridine ring which may have a substituent” represented by ring B may have include, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower alkyl Group (for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl groups), and lower alkenyl group (for example, carbon atoms such as bier and aryl group).
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • lower alkyl Group for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl groups
  • lower alkenyl group for example, carbon atoms such as bier and aryl group
  • a lower alkynyl group for example, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as ethynyl, propargyl group, etc.
  • a cycloalkyl group for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as a xyl group, a lower alkoxy group (eg, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy or ethoxy group), a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a thiol.
  • Alkoxyl group lower alkanol group (for example, formyl; alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms such as acetyl, propionyl, butyryl group), lower alkanoyloxy group (for example, formyloxy; acetyloxy) C1-C6 alkyl-carboxy, such as propionyloxy group
  • a lower alkoxycarbonyl group e.g., an alkoxy-carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl group, etc.
  • an aralkyloxycarbonyl group e.g., a benzyloxycarponyl group
  • An aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms such as naphthyloxy group, etc.
  • an arylcarbonyl group e.g., an aryloxycarbonyl group having 6 to 14 carbon atoms such as benzoyl, naphthoyl group, etc.
  • Groups e.g. benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.
  • an optionally substituted rubamoyl group eg, carbamoyl; methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, etc.
  • Mono-substituted or substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as substituted amino group (for example, amino; methylamino, dimethylamino, ethylamino, ethylamino, etc.) Or a di-substituted amino group) and the like, and the number and position of the substituents are not particularly limited.
  • the number of substituents of the “pyridine ring optionally having substituents” represented by ring B and The substitution position is not particularly limited, but it is preferable that 1 to 3 of the above substituents are substituted at any of the 3, 4, and 5 positions of the pyridine ring.
  • pyridine ring optionally having substituent (s) represented by ring B, 3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) 1-2-pyridyl is preferable.
  • the ring C represents a ⁇ optionally substituted benzene ring '' or an ⁇ optionally substituted aromatic monocyclic heterocyclic ring '' which is condensed with the imidazole moiety.
  • the former is preferred.
  • the benzene ring of the ⁇ optionally substituted benzene ring '' represented by ring C may have 1 to 4 substituents at the substitutable position.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a hydrocarbon group which may have a substituent (for example, a group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group)
  • An amino group which may have a substituent eg, an amino group; an amino group mono-substituted or di-substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an amino, a methylamino, a dimethylamino, an ethylamino, a ethylamino group, etc.
  • amide group e.g., formamide, etc.
  • Asetoamido C, _ 3 Ashiruamino group an optionally substituted lower alkoxy group (e.g. .. methoxy, Etoki sheet, di Having 1 to carbon atoms such Ruorometokishi alkoxy group having 6 or the like), lower alk Kirenjiokishi group (e.g., Mechirenjiokishi, C Les 3 Al Kirenjiokishi group) such as Echirenjiokishi like.
  • substituents which the substituent of the “benzene ring which may have a substituent” represented by the ring C may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a lower alkyl group (For example, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl groups), lower alkenyl groups (for example, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as vinyl and aryl groups), lower alkynyl groups (for example, For example, a C2-C6 alkynyl group such as ethynyl, propargyl group, etc., a cycloalkyl group (eg, a carbon atom such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group, etc.) A cycloalkyl group having a prime number of 3 to 8),
  • benzene ring optionally having substituent (s) represented by ring C
  • a benzene ring is preferable.
  • Examples of the “aromatic monocyclic heterocycle” of the “aromatic monocyclic heterocycle optionally having substituent (s)” represented by C 3 ⁇ 4 include, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole and the like.
  • a pyridine ring is particularly preferable. It may have 1 to 4 substituents at the substitutable position similar to the “benzene ring optionally having substituent (s)” represented by ring C.
  • the position where the “aromatic monocyclic heterocycle” of the “aromatic monocyclic heterocycle optionally having substituent (s)” is fused with the imidazole moiety is not particularly limited.
  • X 2 represents an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. And x 2 both preferably represent an oxygen atom.
  • W is “a divalent chain hydrocarbon group optionally having substituent (s)”
  • W and W 2 each represent a “divalent chain hydrocarbon group” or a bond, and Z represents a “divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent”;
  • E is a hydrogen atom
  • divalent chain hydrocarbon group of the "two may have a substituent divalent chain hydrocarbon group"'and in W, "divalent chain represented by w ,, w 2 the Jo hydrocarbon group ", for example, Ji 6 alkylene group (e.g., methylene, ethylene, Bok Rimechiren etc.), c 2 - 6 alkenylene group (e.g., Eparen etc.), c 2 - 6 alkynylene group
  • the divalent chain hydrocarbon group represented by W has 1 to 6 substituents at the substitutable position similar to the “optionally substituted benzene ring” represented by ring C. You may.
  • Examples of the ⁇ hydrocarbon ring '' of the ⁇ divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent '' represented by Z include, for example, an alicyclic hydrocarbon ring and an aromatic hydrocarbon ring, It preferably has 3 to 16 carbon atoms, and may have 1 to 4 substituents at the substitutable position similar to the ⁇ optionally substituted benzene ring '' represented by ring C. Good.
  • As the hydrocarbon ring for example, cycloalkane, cycloargen, arene and the like are used.
  • cycloalkane of the “divalent hydrocarbon ring group optionally having substituent (s)” represented by Z
  • lower cycloalkane is preferable.
  • C 10 cycloalkane such as heptane and Adamantan are generally used.
  • cycloalkene of the “optionally substituted bivalent hydrocarbon ring group” represented by Z
  • lower cycloalkene is preferable, for example, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, C 4, such as cyclo Okuten - 9 cycloalkene and the like are generally used.
  • heterocycle of the “divalent heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Z includes oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom as atoms (ring atoms) constituting a ring system.
  • Examples of the “aromatic heterocyclic ring” of the “divalent heterocyclic group optionally having substituent (s)” for Z include an aromatic monocyclic heterocyclic ring and an aromatic condensed heterocyclic ring.
  • aromatic monocyclic heterocyclic ring examples include, for example, furan, thiophene, pyrrol, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxazinediazole, 1, 2,4-oxaziazol, 1,3,4-oxaziazol, furazan, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3 4-thiadiazole, 1,2 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycles such as 3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine and the like can be mentioned.
  • aromatic fused heterocycle examples include benzofuran, isobenzofuran, Benzothiophene, Isobenzothiophene, Indole, Isoindole, 1H-indazole, Benzimidazole, Benzoxazole, 1,2-Benzoisoxazole, Benzothiazole, 1,2-Benzoisothiazole, 1 H-Venzotriazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthyridine, purine, pteridine, carbazole, carporin, acridine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine, phenoxazine, thianthrene Phosphorus, indolizine, pyrrolo [l, 2-b] pyridazine, pyrazo mouth [l, 5-a] pyridine, imid
  • Examples of the “saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring” of the “divalent heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Z include, for example, oxylane, azetidine, xylose ginan, pyrrolidine, Tetrahydrofuran .. Tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, morpholine, thi-morpholine, piperazine, azepan, oxepane, chen, oxazepan, thiazepan, azocan, oxocan, thiocan, azoxazocan.
  • These may be oxo-substituted, for example, 2-oxoazetidine, 21-oxopyrrolidine, 2-oxopiperidine, 2-oxoazepane, 2-oxoazocan, 2-year-old oxotetrahydrofuran, 2-year-old oxotetrahydropyran, —Sixoxotetrahydrothiophene, 2-oxothiane, 2-oxopiperazine, 2-oxoxepane, 2-oxoxazepane, 2-oxoxepan, 2-oxothiazepan, 2-oxoxopan, 2-oxoxocan, 2-oxoxozocan , 2-oxothiazocan etc. Is also good.
  • the "hydrocarbon ring group” of the "divalent hydrocarbon ring group optionally having substituent (s)” or the “divalent heterocyclic group optionally having substituent (s)” may be at any possible position.
  • hydrocarbon group which may have a substituent and the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by E are as defined below.
  • lower alkanoyl group represented by E, for example, formyl; C t — 6 alkyl-cap employmentyl group such as acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl and the like are used.
  • lower alkoxycarbonyl group represented by E, for example, a C 6 alkoxy monocarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl-butoxycarbonyl and the like are used.
  • lower alkylsulfinyl group represented by E, for example, a ( 6) alkylsulfinyl group such as methylsulfinyl and ethylsulfinyl is used.
  • lower alkylsulfonyl group represented by E, for example, a C 6 -6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl is used.
  • mono-lower alkylsulfamoyl group represented by E, for example, mono-Ci-ealkylsulfamoyl groups such as methylsulfamoyl and ethylsulfamoyl are used.
  • lower alkylsulfamoyl group di for example, dimethylcarbamoyl Rusurufamoiru, di- such Jefferies chill sulfamoylamino - represented by E C, etc. _ 6 alkyl sulfamoyl Le group is used.
  • arylsulfamoyl group for example, C 6 _, 0 arylsulfamoyl groups such as phenylsulfamoyl and naphthylsulfamoyl are used. You can.
  • Examples of the “arylsulfinyl group” represented by E include C 6 _, such as phenylsulfinyl and naphthylsulfinyl. An arylsulfinyl group or the like is used.
  • Examples of the “arylsulfonyl group” represented by E include C 6 such as phenylsulfonyl and naphthylsulfonyl. An arylsulfonyl group or the like is used.
  • arylcarbonyl group represented by E, for example, C 6 _, such as benzoyl and naphthyl.
  • An aryloxy group is used. .
  • Examples of the ⁇ optionally substituted rubamoyl group '' represented by E include, for example, a compound represented by the formula: CONR 2 R 3 (wherein R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom or a substituent have a good hydrocarbon group or a substituent shown also heterocyclic group. Further, in the equation one CONR 2 R 3, R 2 and R 3 may form a ring together with the adjacent nitrogen atom.) And the like represented by
  • ⁇ hydrocarbon group which may have a substituent '' or a ⁇ heterocyclic group which may have a substituent '', and R can be bonded to W; But, which may have a substituent (Bok 6 hydrocarbon radical especially lower (C ⁇ ) alkyl groups are preferred.
  • “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R and “substituent The "heterocyclic group optionally having” is as defined below. The case where R is bonded to W will be described in detail later.
  • D 1, and D 2 each represent a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or> NR, wherein R represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • D 1 and D 2 are each preferably a bond or an oxygen atom.
  • D 2 is an oxygen atom and D 2 is an oxygen atom or a bond.
  • the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 1 is as defined below.
  • G represents “an optionally substituted hydrocarbon group” or “substituted A heterocyclic group which may have a group '', among which a C, _ 6 hydrocarbon group which may have a substituent or an oxygen atom which may have a substituent, Saturated heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms are preferred.
  • the G which may have a substituent (: selected from Preparative 6 hydrocarbon group or may have a substituent, an oxygen atom as a ring-constituting atom, ChissoHara operators and sulfur atom
  • a saturated oxygen-containing heterocyclic group which may further contain 1 to 3 heteroatoms is preferable.
  • the “optionally substituted heterocyclic group” is as defined below:-Of the "optionally substituted hydrocarbon group” represented by E, R, R, and G above
  • hydrocarbon group examples include a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group, a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group, a saturated or unsaturated alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon.
  • Group Aromatic-Saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group and the like preferably 1 to 16 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl group alkenyl group alkynyl group cycloalkyl group, cycloalkenyl group-. Cycloalkylalkyl group, cycloalkenylalkyl group, aryl group and arylalkyl group are used.
  • Alkyl group for example, a lower alkyl group (C, _ 6 alkyl group) are preferred, for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, sec- butyl, ter t-butyl, pentyl, 1 one Echirupuropiru and into hexyl etc.
  • C, - 6 alkyl group or the like are generally used.
  • a lower alkyl group (C ⁇ e alkyl group) is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • Alkenyl group is preferably, for example, such as lower alkenyl group such as vinyl, 1 one Purobe sulfonyl, Ariru, isopropenyl, butenyl, isobutenyl and 2, 2-, C 2 _ 7 alkenyl, such as methylcyclohexyl pentose 4 one Eniru Groups are commonly used.
  • alkynyl group is preferably, for example, a lower alkynyl group or the like.
  • Le, like C 2 _ 6 alkynyl groups such as propargyl and 1-propynyl are generic.
  • cycloalkyl group is preferably, for example, a lower cycloalkyl group and the like, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl and adamantyl C 3 _ t fl cycloalkyl groups and the like are widely used.
  • cycloalkenyl group is preferably, for example, a lower cycloalkenyl group or the like.
  • cycloalkylalkyl group is preferably, for example, a lower cycloalkylalkyl group and the like, for example, C 4 _ such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethylcyclopentyltyl, cyclohexylmethyl and cyclohexylethyl. 9 Cycloalkylalkyl groups and the like are commonly used.
  • cycloalkenylalkyl group is preferably, for example, a lower cycloalkenylalkyl group or the like, and is preferably cyclopentenylmethyl, cyclohexenylmethyl cyclohexenylethyl, cyclohexenylpropyl, cycloheptenylmethyl, cycloheptenylethyl and bicyclo [2.2.1. ]
  • C 4 _g cycloalkenylalkyls such as hepto-5-en-2- ⁇ permethyl are widely used.
  • phenylene Le group for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, Bifue two Lil and 2 _ anthryl, etc. (6 _ 14 Ariru group and the like are preferable, for example, phenylene Le group is generic.
  • aryl alkyl group has the above-defined “aryl group” as the aryl moiety, and has the above-defined “alkyl group” as the alkyl moiety.
  • kana for example, preferably C 6 _ 14 ⁇ Li one Roux alkyl group, e.g., benzyl Le, phenethyl and the like are generally used.
  • hydrocarbon group represented by E, R, R, G above
  • substituent which the “hydrocarbon group” may have include, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a thiol group, a sulfo group, Sulfino group, phosphono group, lower alkyl group which may be halogenated (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, etc.) of d _ 6 alkyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, Furuoromechiru, Jifuruoromechiru, triflumizole Ruo Russia methyl, 2-Bu
  • C t _ 3 alkylene O alkoxy group such Echirenjiokishi
  • lower alkoxy e.g. methoxy ethoxy, Purobokishi Isopurobokishi, butoxy, isobutanol Bok alkoxy, an alkoxy group such as Kishiruokishi Penchiruokishi to,
  • may be halogenated Lower alkoxy groups for example, chloromethyloxy, dichloromethyloxy, trichloromethyloxy, fluoromethyloxy, difluoromethyloxy, trifluoromethyloxy, 2-bromoethyloxy, 2,2 , 2—Trifluoroethyloxy, Penyu Xy, 3,3,3-Trifluoropropyloxy, 4,4,4-Trifluorobutyloxy, 5,5,5_Trifluoropentyloxy, 6,6,6—To trifluoro mouth Kishiruokishi etc.
  • Lower alkoxy groups for example, chloromethyloxy, dichlor
  • a lower alkylthio O group e.g., methylthio, Echiruchio, propylthio, isopropylthio, blanking Chiruchio, Isopuchiruchio, pentylthio to, cyclohexylthio, etc. ( ⁇ _ 6- alkylthio group, etc.), carboxyl group, lower alkanol group (for example, formyl; acetyl, pro'-pionyl, butyryl, isoptyryl, etc.
  • C WINCH 6 alkylsulfonyl group such Echirusuruhoniru a sulfamoyl group, mono- lower alkylsulfamoyl group (e.g., main Rusurufamoiru, mono- such E chill sulfamoyl (Bok 6 alkyl sulfamoyl Le group), di-lower alkylsulfamoyl group (e.g., dimethyl sulfamoyl Le, Jefferies chill sulfamoyl like Gee (: City 6 alkylsulfamoyl Famoiru group), ⁇ Li - Rusurufamoiru group (e.g., Hue acylsulfamoyl, etc.
  • mono- lower alkylsulfamoyl group e.g., main Rusurufamoiru, mono- such E chill sulfamoyl (Bok 6 alkyl sul
  • aryloxy group, etc. aryloxy group (for example, C 6 —lQ aryloxy group such as phenyl, naphthyloxy, etc.), arylthio group (for example, c 6 _ ,, such as phenylthio, naphthylthio, etc.) Arylthio group), arylsulfinyl group (for example, phenylsulfinyl, naphthylsulfiel, etc.) c 6 - 1Q ⁇ Li - Rusurufiniru group), ⁇ reel sulfonyl group (e.g., phenylalanine sulfonyl, C 6 _ 1Q ⁇ reel sulfonyl group such as naphthylsulfonyl, etc.), ⁇ reel carbonyl group (e.g., Benzoiru, naphthoyl, etc.
  • aryloxy group for example, C 6 —l
  • R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 2 and R 3 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • Group represented by optionally substituted amino group (e.g., one NR 2 R 3 (wherein wherein, R 2 and R 3 are as defined above.
  • the formula -NR 2 In R 3 , R 2 and R 3 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.)
  • a ureido group which may have a substituent for example, NHCONR 2 R 3 (wherein, R 2 and R 3 have the same meanings as described above.
  • R 2 and R 3 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • a carboxamide group which may have a substituent (for example, a group represented by the formula: NR 2 COR 3 (wherein R 2 and R 3 have the same meanings as described above)); have good sulfonamido group (e.g., formula - NR 2 S0 2 R 3 (group is wherein R 2 and R 3 is represented by as defined above) , Have a substituent (the same meanings as those represented by R 2 Oyopi) also Hajime Tamaki or the like is used.
  • Lower alkenyl group for example, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as vinyl or aryl group
  • lower alkynyl group for example, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as ethynyl or propargyl group, etc.
  • a cycloalkyl group eg, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group, etc.
  • a cycloalkenyl group eg, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl group, etc.
  • a cycloalkylalkyl group e.g., cyclopropyl Methyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohe
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 2 and R 3 examples include pyridyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piberidinyl, 2-oxoazepinyl, furyl, decahydroisoquino 5- to 12-membered, containing 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen, such as ril, quinolinyl, indolyl, isoquinolyl, chenyl, imidazolyl, and morpholinyl; Monocyclic or condensed heterocyclic groups are exemplified.
  • Examples of the substituent of the “hydrocarbon group which may have a substituent” and the “heterocyclic group which may have a substituent” in R 2 and R 3 include, for example, a halogen atom (eg,. A lower alkyl group (eg, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, etc.), a lower alkenyl group (eg, a carbon number such as pinyl, acryl group, etc.)
  • a lower alkynyl group for example, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an ethenyl or propargyl group
  • a cycloalkyl group for example, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl group
  • C3 to C8 cycloalkyl group etc.
  • lower alkoxy group for example, C1 to C6 alkoxy such
  • Examples of the ring formed by R 2 and R 3 together with an adjacent nitrogen atom include, for example, pyrrolidine, piperidine, homopiperidine morpholine, piperazine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, and the like.
  • the ⁇ hydrocarbon group '' of the ⁇ hydrocarbon group which may have a substituent '' represented by E, R, R,, G above is such that each of the above substituents is located at a substitutable position of the hydrocarbon group. It may have 1 to 5, preferably 1 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by E, R, and G above, an oxygen atom, a sulfur atom, 5 to 1 containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from nitrogen and the like.
  • a ring group is, as described above, a ring atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like.
  • a saturated oxygen-containing heterocyclic group containing 1 to 4, more preferably 1 to 3, heteroatoms is preferred, and a 5- to 12-membered saturated oxygen-containing heterocyclic group is particularly preferred.
  • aromatic heterocyclic group examples include an aromatic monocyclic heterocyclic group and an aromatic condensed heterocyclic group.
  • aromatic monocyclic heterocyclic group examples include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 1,3,4-thiadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyltetrazolyl, Examples thereof include 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as pyridyl pyridazinyl, pyrimidinyl villadinyl, and triazinyl.
  • aromatic fused heterocyclic group examples include: benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzochenyl, isobenzozoenyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, and 1,2-benzosyoxoxazolyl , Benzothiazolyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, prynyl, pteridinyl, kylarvazolyl, ⁇ -caprolporinyl, ⁇ Ripolinil, ⁇ -Ripolinil, acridinil, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazin
  • saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group for example, oxilanyl, azetidinyl, oxenilyl, cetanyl, loridinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piberidinyl, tetrahydropyranyl, thianyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl
  • an aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
  • aromatic heterocyclic group aliphatic heterocyclic group.
  • 2-oxotetrahydroviranyl 2-oxothiolanyl, 2-oxotianil, 2-year-old oxopiperazinyl, 2-oxoxepanil, 2-oxooxazepael, 2-oxochepanil, 21 Oxothiazepanyl, 21-oxooxocanyl, 21-oxotioccanyl, 21-year-old oxoxazolidinyl, 21-oxothiazocanyl and the like.
  • Preferred is a 5-membered non-aromatic heterocyclic group such as 2-oxopyrrolidinyl.
  • Examples of the substituent that the “heterocyclic group” ′ of the “heterocyclic group optionally having a substituent” represented by E, R, and G may include, for example, the aforementioned E, R, and R And the same as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by G, and the like.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by E, R, and G may be the above-mentioned substituents in which 1 to 5 substituents can be substituted on the heterocyclic group. , Preferred Or when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R binds to W in the compound of the present invention
  • the position at which R and W are bonded is not particularly limited as long as they can be bonded at R and W, respectively.
  • the bondable positions in R include the bondable positions in the “hydrocarbon group” and “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” defined in the above R, and the above R And the bondable positions in the “complex ring group” and the “substituent group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” defined in the above.
  • the bondable position in W As the bondable position in W, the bondable position in the “divalent chain hydrocarbon group” of the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” defined in W above A bondable position in the “divalent chain hydrocarbon group” defined by W or w 2 above, and the “carbonization” in the “optionally substituted hydrocarbon ring” defined by the Z ring.
  • the bondable position in the “hydrogen ring” and the bondable position in the “heterocycle” of the “heterocycle optionally having a substituent” defined in the above-mentioned z ring are exemplified. '
  • R and W can be bonded to each other at a bondable position and form a ring together with adjacent nitrogen atoms.
  • the ring include a saturated nitrogen-containing ring (for example, azetidine, piperidine, piperidine, homopiperidine and the like), an unsaturated nitrogen-containing ring (for example, tetrahydropyridine and the like), an aromatic nitrogen-containing ring ( A heterocyclic ring containing at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur in addition to the nitrogen atom adjacent to R and W (eg, pyrazine, And condensed rings (eg, indole, indoline, isoindole, isoindoline, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, etc.). Among them, a 4- to 7-membered ring is preferable.
  • R and W are bonded at a position where they can be bonded to each other, and form together with the adjacent nitrogen atom
  • the resulting ring may have 1 to 4 substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • substituents of the ⁇ hydrocarbon group which may have a substituent '' and the ⁇ heterocyclic group which may have a substituent '' defined for R, and the substituent defined for W "A divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent (s)".
  • halogen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • methyl ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl and
  • a substituent such as a CH alkyl group such as hexyl.
  • X represents a leaving group such as, for example, a halogen atom, a benzotriazolyl group, a (2,5-dioxypyrrolidine-1-yl) oxy group, among which fluorine, chlorine, bromine, A halogen atom such as iodine is preferred, and chlorine is particularly preferred.
  • M represents a hydrogen atom, a metal cation or a quaternary ammonium.
  • an alkali metal ion for example, Na K +, Li + , C s + and the like
  • Na + is particularly preferable.
  • the “quaternary ammonium ion” in the present invention includes, for example, tetramethylammonium ion, tetraethylammonium ion, tetrapropylammonium ion, tetrabutylammonium ion and the like. Is preferred.
  • an acidic group in the molecule and an inorganic base or an organic base can form a pharmacologically acceptable base salt, and the basic group in the molecule and an inorganic or organic acid or the like can be formed.
  • Examples of the inorganic base salt of compound (II) include salts with alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, etc.), ammonia and the like, and compounds (II) Examples of the organic base salt of dimethylamine, triethylamine, piperazine, pyrrolidine, piperidine, 2-phenylethylamine, benzylamine, ethanolamine, diethanolamine, pyridine, collidine and the like. No.
  • Examples of acid addition salts of compound (II) include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate ', hydrobromide, phosphate, etc.) and organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetic acid) Salt, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, Tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.).
  • inorganic acid salts eg, hydrochloride, sulfate ', hydrobromide, phosphate, etc.
  • organic acid salts eg, acetate, trifluoroacetic acid
  • the compound (II) of the present invention includes hydrates.
  • examples of the “hydrate” include 0.5 hydrate to 5.0 hydrate. Of these, 0.5 hydrate, 1.0 hydrate, 1.5 hydrate and 2.0 hydrate are preferred.
  • the compound (II) of the present invention includes a racemate and an optically active compound.
  • the optically active compound is preferably one having one enantiomer having an enantiomeric excess of 90% or more (e.e.), and more preferably having an enantiomer excess of 99% or more.
  • As the optically active substance a general formula
  • Preferred examples of the compound included in the compound (II) include, for example, the following compounds.
  • Ethyl 4- [methyl [[(R) -1 2-] [[3-Methyl-4-1 (2,2,2-trifluoroethoxy) -1-2-pyridyl] methyl] sulfinyl] 1 1H-benzimidazo-1 -Yl] carbonyl] amino] butyl Ethyl 3— [Methyl [[(R)] — 2 — [[[3-Methyl_4-1 (2,2,2—trifluoroethoxy) _2_pyridyl] methyl] sulfinyl] 1H—Benzimidazo [Yl] -caprolponyl] amino] propyl carbonate, 3- [methyl] [[(R) — 2— [[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) _2-pyridyl] methyl] Sulfinyl] 1H-benzimidazolone 1-yl] Capillonyl] amino] propyl acetate
  • Ethyl 2- [methyl [[(R) —2-[[[3-Methyl-4— (2,2,2-trifluoroethyl) -1-2-pyridyl] methyl] sulfinyl] 1-1H-benzimidazole-11 [R] -Riponil] Amino] ethyl carbonate, 2- [methyl [[(R) -2-[[[3-Methyl-4-1- (2,2,2 _ trifluro-lethoxy) _ 2-Pyridyl] Methyl] sulfinyl] — 1H—benzimidazole-1yl] capillon] amino ”ethyltetrahydropyran-1-ylcarbonate,
  • Compound (II) can be produced, for example, by the method described in WO 03X105845. That is, it can be produced by the following method A or B.
  • Compound (II) or a salt thereof can be obtained by condensing compound (IV) or a salt thereof with compound (V) or a salt thereof in the presence or absence of a base.
  • Examples of the salt of compound (IV) and the salt of compound (V) include the above compounds Salts similar to the salt of (II) can be mentioned.
  • inorganic acid salts eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • organic acid salts eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, etc.
  • Acid addition salts such as acid, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • the reaction in method A is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction in method A is appropriately selected.
  • a solvent include ethers (for example, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether .. ethylene glycol dimethyl ether, etc.), and esters (for example, ethylene glycol dimethyl ether).
  • octogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlene, 1,2-dichloroethane, etc.
  • hydrocarbons
  • the amount of these solvents used is not particularly limited as long as the reaction mixture can be stirred.
  • the amount is usually 2 to 100-fold weight, preferably 5 to 50-fold weight, per 1 mol of compound (IV) or a salt thereof.
  • the amount of compound (V) or a salt thereof to be used is generally 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol, per 1 mol of compound (IV) or a salt thereof.
  • Method A The reaction of Method A is usually carried out at a temperature in the range of 0 to 100 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time of Method A varies depending on the type of compound (IV), (V) 'or their salts and solvents, reaction temperature, etc., but is usually 1 minute to 96 hours, preferably 1 minute to 72 hours, more preferably Is 15 minutes to 24 hours.
  • Examples of the base in the method A include, for example, an inorganic base (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), a tertiary amine (for example, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine) Pyridine lutidine arcolidine, N 5 N-dimethyladiline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, alkylene oxides (for example, propylene oxide epichlorohydrin) Etc.).
  • the amount of the base to be used is generally 01 mol-10 mol, preferably 1 mol-3 mol, per 1 mol of compound (V) or a salt thereof.
  • Compound (V) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • X is a chlorine atom
  • a deoxidizing agent for example, when X is a chlorine atom, in a solvent in the presence of a deoxidizing agent
  • salt of compound (VII) examples include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.) and organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate Acid addition salts such as acid, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc. .
  • inorganic acid salts eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • organic acid salts eg, acetate, trifluoroacetate, succinate Acid addition salts such as acid, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • Examples of the deoxidizing agent include-an inorganic base (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.), a tertiary amine (for example, triethylamine .. tripropylamine, tributylamine. Cyclohexyldimethylamine, pyridine., Lutidine, arcolidine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, and the like.
  • an inorganic base for example, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.
  • a tertiary amine for example, triethylamine .. tripropylamine, tributylamine. Cyclohexyldimethylamine, pyridine., Lutidine, arcolidine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyr
  • Compound (VII) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • a suitable solvent eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • R 4 is a protecting group for a hydrogen atom or a nitrogen atom, and other symbols are as defined above, or a salt thereof, and a compound of the formula (IX): X 2
  • Examples of the salt of the compound (VIII) include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.) and organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, etc.) Acid addition salts such as acid, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc. .
  • inorganic acid salts eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • organic acid salts eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, etc.
  • Acid addition salts such as acid, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • Examples of the salt of the compound (X) include an inorganic acid salt (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), an organic acid salt (for example, acetate, trifluoroacetate, Acid addition salts such as succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • an inorganic acid salt for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • an organic acid salt for example, acetate, trifluoroacetate, Acid addition salts such as succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • Alkali metals eg, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metals eg, calcium, etc.
  • salts with ammonia etc.
  • An aralkyl monoluponyl group for example, benzylcarbonyl and the like
  • a trityl group and the like are used. These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro groups, and the like.
  • a method for removing these protecting groups a method known per se or a method analogous thereto is used. For example, a method using an acid, a base, reduction, ultraviolet light, palladium acetate, or the like is used.
  • the compound (VI) or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound (VI) or a salt thereof to an oxidation reaction.
  • Reactions in Method B include, for example, nitric acid, hydrogen peroxide, peracids, peresters, ozone, dinitrogen tetroxide, pseudosobenzene, N-halosuccinimide, 1-chloro benzotriazole, tert-butyl hypochlorite. , Diazabicyclo [2.2.2] octane bromine complex, sodium metaperiodate, selenium dioxide, manganese dioxide, It can be carried out using an oxidizing agent such as chromic acid, cerium ammonium nitrate, bromine, chlorine, sulfuryl chloride, or magnesium monopropoxyphthalate.
  • an oxidizing agent such as chromic acid, cerium ammonium nitrate, bromine, chlorine, sulfuryl chloride, or magnesium monopropoxyphthalate.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally 0.5 mol-2 mol, preferably 0.8 mol-1.2 mol, per 1 mol of compound (VI) or a salt thereof. Oxidation can also be performed using the above-mentioned oxidizing agents of hydrogen peroxide and peracids, and further in the presence of a catalyst such as vanadium acetate, vanadium acetyl acetate, titanium tetraisopropoxide and the like. ' ⁇
  • the reaction of method B is usually performed in a solvent inert to the above-mentioned oxidation reaction.
  • the “inert solvent” include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.), ketones (eg, acetone, methylethyl ketone, etc.), nitriles (eg, Acetonitrile, propionitrile, etc.), amides (for example, formamide, N, N-dimethylformamide, etc.), ethers (for example, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), sulfoxides (for example, Examples thereof include dimethylsulfoxide and the like, and polar solvents (eg, sulfolane, hexmethylphosphoramide and the like), and these are used alone or as a mixed solvent of two or more kinds.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 80 ° C. to 80, preferably 0 to 30.
  • the reaction time is generally 1 minute to 6 hours, preferably 15 minutes to 1 hour.
  • the compound (VI), which is a raw material of the method B, is obtained by, for example, replacing the compound (IV) with the following formula (XI):
  • Compound (XI) can be synthesized according to the method described in the following literature or a method analogous thereto: JP-A-61-50978, JP-A-54-141783, JP-A-61-22079, Kaihei 1-6270, JP-A-63-146882.
  • Examples of the salt of the compound (VI) include the same salts as the salts of the compound (II).
  • inorganic salts eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • Organic salts e.g. acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, acid addition salts such as p-toluenesulfonic acid salt).
  • the compound (II) or a salt thereof obtained by the above method A or B can be reacted by a known separation means (eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.). It can be isolated and purified from the mixture. Since compound (II) or a salt thereof obtained by the above method A or B includes all isomers, compound (II) or a salt thereof may be subjected to optical resolution, or compound (VI) or a salt thereof. By optically asymmetric oxidation, optically pure compound (II) or a salt thereof can be obtained.
  • a known separation means eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • the method of optical resolution includes a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like.
  • the asymmetric oxidation may be performed by a method known per se, for example, a method described in WO 96/02535.
  • the “fractional recrystallization method” includes racemic and optically active compounds [eg, (+) monomandelic acid, (-1) monomandelic acid, (+)-tartaric acid, (-1) monotartaric acid, (+)-1 -Phenethylamine, (-)-1-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.) to form a salt, which is separated by fractional recrystallization, etc., and neutralized if desired
  • the “chiral column method” includes a method of applying a racemate or a salt thereof to a column for separation of optical isomers (chiral column).
  • a racemic substance is added to a chiral column such as ENANT IO-OVM (manufactured by Tosoichi) or CHIR AL series manufactured by Daicel, and water and a buffer (for example, phosphate buffer, etc.) are added. ), Organic solvents (eg, hexane, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, triethylamine, etc.) or a mixed solvent thereof to separate optical isomers.
  • a separation method using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Scientific) can be mentioned.
  • a racemic compound is reacted with an optically active reagent to obtain a mixture of diastereomers, and then one of the diastereomers is separated by a conventional separation means (eg, fractional recrystallization, a method of mouth chromatography).
  • a chemical reaction eg, acid hydrolysis reaction, basic hydrolysis reaction, hydrogenolysis reaction, etc. is performed to cut off the optically active reagent site.
  • optically active reagent examples include: MTPA [0; -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], (1) optically active organic acid such as menthoxyacetic acid; (1R-endo) —2— (Chloromethoxy) 1,1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] optically active alkoxymethyl halides such as heptane.
  • the benzimidazole compound represented by or a salt thereof is also a specific example of the above prodrug.
  • D represents an oxygen atom or a bond
  • Q represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by Q includes an aliphatic or aromatic hydrocarbon group. Or an unsaturated, linear, branched or cyclic hydrocarbon group.
  • the charcoal hydrocarbon group preferably a hydrocarbon group having a carbon number of 1 to 14, for example, C WINCH 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl, C 3 - 8 cycloalkyl group , include C 6 _ l4 7 aryl group .. C, _ 6 alkyl, C 3 - 8 cycloalkyl group, (6 _ 14 Ariru group is preferable, - 6 alkyl group, c 3 - 8 cycloalkyl The group is more preferred.
  • alkyl group is a linear or branched alkyl group, and is preferably
  • ⁇ Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (“CH alkyl group”), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, Isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, 2-ethylbutyl, etc.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
  • methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl are preferred, and tert-butyl is particularly preferred. Good.
  • the - and "C 2 6 alkenyl group” is a linear or branched an alkenyl group having a carbon number of 2-6, for example, vinyl, n- propenyl, isopropenyl, n- butene Nyl, isobutenyl, sec-butenyl, tert-butenyl, n-pentenyl, isopentenyl, neopentenyl, 1-methylpropenyl, n-hexenyl, isohexenyl, 1,1-dimethylbutenyl, 2, 2 mono-dimethylbutenyl, 3,3-dimethylbutenyl, 3,3-dimethylprobenyl, 2-ethylbutenyl, and the like, and an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferable.
  • vinyl, n-propenyl, Isopropyl is preferred.
  • C 2 _ 6 alkynyl group is a linear or branched al Kiniru group with carbon number 2-6, for example, Echiniru, n- propynyl (1-propynyl), iso-propynyl (2- Propynyl), n-butynyl, isoptynyl sec-butynyl-, tert-butynyl, n-pentynyl isopentynyl neopentynyl 1-methylprovinyl, n-hexynyl, isohexynyl, 1,1-dimethylbutynyl, 2,2-dimethyl Butynyl, 3,3-dimethylbutynyl; 3,3-dimethylpropynyl, 2-ethylbutenyl and the like are preferable, and an alkynyl group having 2 to 3 carbon atoms is preferable, and among them, ethynyl,
  • C 3 _ S cycloalkyl group a linear or branched, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, e.g., cyclohexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, Shikurobe pentyl, cyclohexane, cyclo Heptyl, cyclooctyl and the like are mentioned, and a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms is preferred, and cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl are preferred, and cyclohexyl is particularly preferred.
  • aryl group is a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (“C 14 aryl group”). Examples thereof include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthylenyl. An aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms is preferable. However, phenyl is particularly preferred.
  • hydrocarbon group may be substituted, examples of substituents include, for example, (6 _ 14 Ariru group, hydroxyl group, halogen, optionally substituted ⁇ Bok 6 ⁇ alkoxy group by halogen, C 7 12 Ararukiruokishi group, ( ⁇ _ 5 alkoxy Ichiriki Ruponiru group, optionally substituted with halo gen C, _ 6 alkyl group, such as Yoi Amino group substituted by an alkyl group.
  • substituents include, for example, (6 _ 14 Ariru group, hydroxyl group, halogen, optionally substituted ⁇ Bok 6 ⁇ alkoxy group by halogen, C 7 12 Ararukiruokishi group, ( ⁇ _ 5 alkoxy Ichiriki Ruponiru group, optionally substituted with halo gen C, _ 6 alkyl group, such as Yoi Amino group substituted by an alkyl group.
  • the alkyl group which may have a substituent for example, Ariru group, a hydroxyl group, a halogen, 1 5 substituents which may be ⁇ alkoxy group by halogen, C 7 _ 12 Ararukiruokishi group , C, etc. _ 5 alkoxy Ichiriki Ruponiru group can be mentioned up.
  • the number of the substituents is 15, preferably 13.
  • substituents in the "aryl group optionally having substituent (s)" include a halogen, an alkyl group optionally substituted with 15 halogens, an aryl group, and a hydroxyl group substituted with 15 halogens.
  • substituents in the "aryl group optionally having substituent (s) include a halogen, an alkyl group optionally substituted with 15 halogens, an aryl group, and a hydroxyl group substituted with 15 halogens.
  • the number of the substituents is 15, preferably 13.
  • the "C, _ 6 alkyl group”, “C 2 6 alkenyl group” and “C 2 _ 6 alkynyl group” may be substituted, examples of the substituents, (i) C 6 _ 14 7 A reel group, (ii) a hydroxyl group, (iii) a halogen, (iv) an optionally substituted ⁇ 6 alkoxy group, (V) a C 7
  • the number of the substituents is 15, preferably 13.
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group” and “C 6 14 Ariru group” may be substituted, examples of the substituents, (i) C 6 _ 14 7 aryl group, (ii) hydroxyl, (iii) halo gen; (iv) optionally substituted with halogen (G 6 alkoxy group, (v) C 12 ⁇ la Rukiruokishi group, (vi) C, _ 5 alkoxy Ichiriki Ruponiru group, (vii) halogen Replaced by It is optionally ( ⁇ -.
  • Ararukiruokishi group Contact Yopi (V i) C, 5 1 ⁇ 5 amino optionally substituted C alkyl group selected from the group consisting of alkoxy carbonyl group, or (2), (i ) eight androgenic, (ii) 1 ⁇ 5 halogens optionally substituted C Bok t; alkyl group, (iii) C 6 14 ⁇ Li one Le group, (iv) hydroxyl, (V) 1 to 5 number of halogen-substituted 6 may be alkoxy groups, (vi) C 7 _ l2 Ararukiruokishi group and (vii) (. 1 to selected from the group consisting of Bok 5 alkoxy Ichiriki Lupo two Le group 5 substituents more preferably have a group is also optionally C 6 _ 14 ⁇ Li one group,
  • Q is 4 Ariru may be substituted with group (Bok ;; alkyl group or C 6 _ 14 7 aryl group, or Q is Bueniru group or methyl or tert- butyl group It is particularly preferred.
  • Compound (III) is capable of forming a pharmacologically acceptable base salt with an acidic group in the molecule and an inorganic base or an organic base, and a basic group in the molecule and an inorganic or organic acid. And the like can form pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • D is a bond
  • Q is an alkyl group which may have a substituent or may have a substituent.
  • a compound which is an aryl group is an alkyl group which may have a substituent or may have a substituent.
  • Examples of the inorganic base salts of compound (III) include salts with alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, etc.), ammonia, etc., and compounds (III).
  • Examples of the organic base salts of III) include salts with dimethylamine, triethylamine, piperazine, pyrrolidine, piperidine, 2-phenylethylamine, benzylamine, ethanolamine, diethanolamine, pyridine, collidine and the like. And the like.
  • acid addition salts of compound (III) include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.) and organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate) Succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.).
  • inorganic acid salts eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • organic acid salts eg, acetate, trifluoroacetate
  • the compound (III) of the present invention includes a hydrate.
  • the "hydrate” and Examples include 0.5 hydrate to 5.0 hydrate. Of these, 0.5 hydrate, 1.0 hydrate, 1.5 hydrate and 2.0 hydrate are preferred.
  • the compound (III) of the present invention includes racemates and optically active compounds.
  • the optically active compound a compound in which one enantiomer has an enantiomeric excess (e.e.) of 90% or more is preferable, and a compound in which one enantiomer is in excess of 99% or more is preferable.
  • the optically active substance a general formula
  • Compound (III) can be produced by a method known per se, for example, a method described in JP-A-2002-187890, WO 02/30920, or a method analogous thereto.
  • the optically active compound (III) can be obtained by a method such as an optical resolution method (a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, a method using a microorganism or an enzyme), or an asymmetric oxidation method.
  • an optical resolution method a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, a method using a microorganism or an enzyme
  • PPI of other benzimidazole-based compound derivatives the compounds described in WO 03/27098 can also be applied to the present invention.
  • steroid ( 17 , 2) lyase inhibitor examples include the following compounds.
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Ar represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • a salt thereof
  • Preferable examples of the compound represented by the formula (I) 1A include the following compounds.
  • Ar may be substituted, and is an aromatic ring composed of 5 to 10 atoms including 0 to 4 heteroatoms as ring-constituting atoms and bonded by a carbon atom.
  • R a 1 and R a 2 has a hydrogen atom, a substituent independently the same or different and Represents an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an optionally substituted amino group, an acyl group, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • Ra 3 Oyo Pi R a 4 is have each independently a hydrogen atom, a substituent identical or different A hydroxyl group, a thiol group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • Ra 5 is hydrogen atom, hydroxyl group which may have a substituent group, which may have a substituent thiol group, have a substituent (Indicating a amino group, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent).
  • R a s and R a 7 are the same or different and are each independently also hydrogen atom a lower alkyl group) group represented by or the formula:
  • R a 3, and R a 4 each independently represents a hydrogen atom Te identical or different dates, hydroxyl group which may have a substituent, a substituent A thiol group which may be substituted, an amino group which may have a substituent, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent).
  • R a 6, and R a 7 each independently identical or different or hydrogen atom a lower alkyl group
  • the compound described in [1] is a group represented by.
  • n is an integer of 1 to 3, but is preferably 1.
  • ml is an integer of 1 to 4, preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
  • n 2 is an integer of 0 to 3, preferably 0 or 1, and particularly preferably 0.
  • n 3 is an integer of 1 to 5, preferably 1 to 3, and particularly preferably 1.
  • n 4 is an integer of 0 to 4, preferably 0 or 1, and particularly preferably 0.
  • n5 is an integer of 1 to 4, preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
  • m′6 is an integer of 0 to 3, preferably 0 or 1, and particularly preferably 0.
  • the Ra Ra 2, Ra 3, R a 4 and R a 5 hydroxyl group which may have a substituent represented by the other such as lower alkoxy (examples of the unsubstituted hydroxyl, methoxy, ethoxy, CI_ propoxy etc.
  • R a 1 as the Ra 2, Ra 3, R a 4 and R a 5 thiol group that may have a substituent group represented by, another example lower alkylthio unsubstituted thiol group (e.g., methylthio, Echiruchio , alkylthio groups such propylthio), lower alk force Noiruchio (eg Asechiruchio propionic twenty Bok 4 Arukanoiruchio of Lucio etc.) and the like.
  • a substituent group represented by, another example lower alkylthio unsubstituted thiol group (e.g., methylthio, Echiruchio , alkylthio groups such propylthio), lower alk force Noiruchio (eg Asechiruchio propionic twenty Bok 4 Arukanoiruchio of Lucio etc.) and the like.
  • R a 1, Ra 2, Ra 3, as the R a 4 and R a 5 amino group which may have a substituent group represented by, another example lower alkylamino (examples of the unsubstituted Amino groups, main Chiruamino , Echiruamino, C etc. propylamino, _ 4 alkylamino group), di-lower alkyl amino (eg, Jimechiruamino, di c such Jechiruamino, _ 4 Arukirua Mino), c, _ 4 alkanoyloxy noisy Rua amino (e.g., Asechiruamino , Propionylamino, etc.).
  • a substituent group represented by, another example lower alkylamino (examples of the unsubstituted Amino groups, main Chiruamino , Echiruamino, C etc. propylamino, _ 4 alkylamino group), di-lower alkyl
  • acyl group represented by Ra 2 , Ra 3 , Ra 4 and Ra 5 examples include, for example, an alkanol group (eg, form 6 alkenyl such as acetyl, propionyl), an alkylsulfonyl group (eg, methyl sulfonyl, C etc.
  • alkanol group eg, form 6 alkenyl such as acetyl, propionyl
  • alkylsulfonyl group eg, methyl sulfonyl, C etc.
  • Echirusuruhoniru, _ 4 alkylsulfonyl Aroiru group (e.g., Benzoiru, toluoyl, Nafutoi Le etc. ⁇ , which may have a substituent Karupamoiru group (e.g., methylcarbamoyl, E Ji carbamoyl, Monomers such as dimethylcarbamoyl and getylcarbamoyl Or again Jiji. .
  • a monoalkyl group such as aluminyl group, luba bamomoyl group, or, for example, fuukaebirurukarukarubabamoyiruru, or dijifuefuyunaru rukakarumarubamomoiru, etc.
  • sullulfamoimoyl group which may have a substituent group ( (E.g., Memethytillussulfurfamoyl), echichirulussulfurfamoyl, dimethymethylsullusulfurfamooil Lulu et al., Etc. or J.G.CC ,, ..
  • R a 3, R a 4 and R a 5 fluorine, chlorine, bromine .. iodine.
  • Examples of the chain hydrocarbon group include a linear or branched chain hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and specific examples include an alkyl group and an alkenyl group. Of these, an alkyl group is particularly preferred.
  • Examples of the “alkyl group” include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • C, _ isohexyl.
  • alkyl group and the like, C, - 6 Al Kill group e.g., methyl, Echiru, n- propyl, isopropyl, n- butyl, sec - heptyl, tert one butyl
  • alkenyl group examples include C 2 _, such as vinyl, 1-propenyl, aryl, isopropyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl and the like.
  • an alkenyl group, and the like C 2 _ 6 alkenyl group e.g., Biel, 1-propenyl, Aryl etc. are preferred.
  • alkynyl group includes, for example, ethenyl, 1-vinyl, propargyl and the like. Although alkynyl group and the like, C 2 - 6 alkynyl group (e.g., Echeru etc.) are preferable.
  • cyclic hydrocarbon group examples include a cyclic hydrocarbon group having 3 to 18 carbon atoms, and specific examples include an alicyclic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group.
  • Examples of the “alicyclic hydrocarbon group” include a monocyclic or condensed polycyclic group composed of 3 to 10 carbon atoms, specifically, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group and the like. A bicyclic or tricyclic fused ring with C 6 —
  • Examples of the “cycloalkyl group” include c 3 ⁇ ⁇ ⁇ 6 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • cycloalkenyl group examples include cyclopropenyl and cyclobutenyl cyclopentenyl , cyclohexenyl, etc. c 3 cyclohexane - 6 cycloalkenyl group and the like.
  • aromatic hydrocarbon group examples include a monocyclic aromatic hydrocarbon group composed of 6 to 18 carbon atoms, a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and the like. the manner, phenyl, 1 one-naphthyl - 2 one-naphthyl, 2 Indeniru, and 2-anthryl (:.. 6 - 1 4 Ariru group and the like, C 5 - ⁇ Ariru group (e.g., phenyl etc.) and the like Is preferred.
  • the substituent that the “chain hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having” may have is not particularly limited, and examples thereof include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, Examples include an acyloxy group, an alkylthio group, an acylamino group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an oxo group, an alkylcarbonyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, and an aromatic heterocyclic group. These substituents are substituted on the “chain hydrocarbon group” within the range chemically permitted, and the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • substituents when the number of substituents is two or more, they may be the same or different.
  • the substituent which the “cyclic hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group which may have a substituent” may have is not particularly limited, and is, for example, an octogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group. , Acyloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, mono- or dialkylamino, acylamino, alkoxyl, alkoxycarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaromatic And a ring group.
  • substituents are substituted on the “cyclic hydrocarbon group” within a chemically allowable range, and the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3. However, when the number of substituents is two or more, they may be the same or different.
  • Examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • Examples of the “alkoxy group” include C ⁇ such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxyhexyloxy and the like. And an alkoxy group.
  • Examples of the “asyloxy group” include formyloxy, C, .I 0 alkyl mono-propionyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.).
  • Examples of the “alkylthio group” include C, such as methylthio, ethylthio, propylthio, and isopropylthio.
  • alkylthio group examples include C, _, and the like such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, and propylsulfonyl. And an alkylsulfonyl group.
  • alkylsulfonyl group examples include formylamino, diformylamino, mono- or di-(: alkyl.carboxylamino (eg, acetylamino, propionylamino, petyrilamino, diacetylamino, etc.).
  • Examples of the “mono- or dialkylamino group” include the same as those described above for the lower alkylaminodi-lower alkylamino group, and examples of the “alkoxycarbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarboxyl, and propoxy group.
  • Alkenyl groups such as luponyl, isopropoxyl-propyl, butoxycarbonyl and the like.
  • Examples of the “lucarponyl group” include C 1 such as acetyl, propionyl, butyryl, and valeryl. And an alkylcarbonyl group.
  • alkynylcarbonyl group is, for example, C 3 such as ethynylcarbonyl, 1-propynylcarbonyl, 2-propynylcarbonyl and the like.
  • An alkynylcarbonyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the “cycloalkyl group” include C 3 _, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. And cycloalkyl groups.
  • aryl group include C 6 _ 14 aryl groups such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, a mono- to tricyclic aromatic heterocycle containing one or two, preferably one or four, heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon atoms. And the like. Specific examples include chenyl, pyridyl, furylpyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl tetrazolyl quinolyl indolyl, isoindolyl and the like.
  • alkyl group examples include C, Q alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl tert-butyl and pentyl.
  • the substituent which the ⁇ hydrocarbon group '' may have further has 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents as shown below in a chemically acceptable range. You may.
  • substituents include a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine), a hydroxyl group, C WINCH 6 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy alkoxy, Purobokishi, isopropoxy, etc.).
  • the aromatic ring optionally having a substituent represented by Ar is one or more substituents. Examples thereof include a monocyclic or bicyclic fused aromatic ring which may have a substituent.
  • An atom bonded to the fused imidazole ring in Formula (I) -1A) is also suitably exemplified as Ar.
  • Examples of the substituent on the optionally substituted aromatic ring represented by Ar include a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group which may have a substituent, and a substituent. And an optionally substituted amino group, an acyl group, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • the "optionally substituted hydroxyl group”, the “optionally substituted amino group”, the “acyl group”, the “halogen atom” and the “substituent” the optionally substituted hydrocarbon group may have, include those respectively exemplified above R a 1 R a KR a 3 , R a 4 and R a 5.
  • the compound represented by the formula (I) _A of the present invention may form a salt, and the salt may be an acid addition salt, for example, an inorganic acid salt (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromic acid) Salt, phosphate, etc.), organic acid salt (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalic acid) Salt, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.).
  • the compound represented by the general formula (I) 1A or a salt thereof may be a hydrate, and both are within the scope of the present invention.
  • the compound (I) -A including salts and hydrates is referred to as compound (I) -A.
  • Compound having lyase inhibitory activity (I) A compound that converts to 1A.
  • a prodrug of A includes, for example, a compound obtained by imidazole nitrogen acylation or alkylation of compound (I) -1A (eg, dimethylaminosulfonylation, acetomethylation, (5-methyl-2-oxo-one) 1,3—dioxolen— 4_yl) Methoxycarbonylmethylated, pivaloyloxymethylated, benzyloxymethylated compounds, etc.); Compound (I), in which the hydroxyl group of 1A is acylated, alkylated, phosphorylated, sulfated, sulfated, Oxidized compounds (eg, compound (I), in which the hydroxyl group of compound A is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloyylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarponylated) Object etc.).
  • These compounds can be produced by imidazole
  • the prodrug of compound (I) _A may be itself or a pharmacologically acceptable salt.
  • a salt include, when the prodrug of compound (I) -1A has an acidic group such as lipoxyl group, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth such as calcium or magnesium). Metals, transition metals such as zinc, iron and copper) and organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine., Picoline ethanolamine diethanolamine, triethanol organic amines, arginine, lysine, ordinium Basic amino acids such as tin) and the like.
  • an inorganic base eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth such as calcium or magnesium.
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine., Picoline ethanolamine diethanolamine, triethanol organic amine
  • the prodrug of compound (I) -1A has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid)
  • Acidic amino acids such as trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid), aspartic acid, glutamic acid, etc. And salts.
  • the prodrug of compound (I) _A may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • Compound (I) -1A has one or more asymmetric carbons in the molecule, and both R configuration and S configuration with respect to these asymmetric carbons are included in the present invention.
  • Compound (I) As A a compound in which the absolute configuration of the carbon atom to which a hydroxyl group is bonded is S configuration is preferable.
  • WO 9 2/1 is an example of rear zein hippita.
  • Steroid C 17, 2 which are described in JP above.
  • a compound having a lyase inhibitory activity can be produced by the methods disclosed in each gazette.
  • the DPP-IV inhibitor inhibits the enzymatic activity of DPP-IV [classified by the United Nations Committee on the Names of Biochemistry (IUBMB): EC 3.4.4.15].
  • the compounds may be either peptidic or non-peptidic.
  • the DPP-IV inhibitor may have different forms before and after administration to a living body as long as the DPP-IV inhibitory activity is maintained. That is, the DPP-IV inhibitor may be an “active metabolite” having DPP-IV inhibitory activity after being converted into a conformational form by metabolism in vivo. Further, the DPP-IV inhibitor may be a “prodrug” that is converted into an active form by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in a living body.
  • DP P-IV inhibitor examples include the following compounds [1] to [8].
  • the ring A 1 is a 5- to 10-membered aromatic ring which may be substituted
  • Rb 1 and Rb 2 are the same or different and each represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
  • X b is a bond, - ⁇ one, - S-, -SO-, -S0 2 one or one NRb 3 - a (R b 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group);
  • L represents a divalent hydrocarbon group] or a salt thereof.
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable.
  • a salt with an inorganic base a salt with an organic base, and an inorganic acid.
  • salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like.
  • salts with an organic base include salts of trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, and triethanol.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluene. Salts with sulfonic acid and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • the salt with an acidic amino acid include a salt with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the compound represented by the formula (I) -1B may be a non-hydrate, a hydrate, or a prodrug.
  • Preferable examples of the compound represented by the formula (I) -1B include the following compounds.
  • a 1 ring is
  • a 10 alkyl group (preferably ethyl) or a C 2 —I () alkenyl group (preferably ethenyl);
  • an optionally substituted hydroxy group [preferably having one to three substituents selected from a group consisting of a carbamoyl group, a carboxyl group and an alkoxyl carbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (preferably methoxycalponyl); 1 to 1 carbon atoms 0 alkoxy group (preferably methoxy, isopropoxy); hydroxy group; aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (preferably benzyloxy)] [more preferably, carpamoylmethoxy];
  • An acyl group [preferably C 6 -alkyl-carbonyl (preferably acetyl), carbamoyl, mono- or diphenyl, a logen atom and the like.
  • Power Rubamoiru preferably methylcarbamoyl, X Ji carbamoyl, propyl Cal Bamoiru, dimethylcarbamoyl, triflic O Roe Ji carbamoyl, ethoxy force Lupo two Le methylcarbamoyl etc.
  • thiol group which may be substituted [preferably, an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms (preferably methylthio) which may be substituted with a carbamoyl group;
  • the Hajime Tamaki [preferably be substituted with 1 to optionally substituted with 1-3 halogen atoms C, - 6 alkyl group (preferably methyl, Torifuruoromechi Le), the force Rupokishiru group, carbon atoms alkoxy force Ruponiru group 2-8 (preferably E Tokishikaruponiru), Shiano group, forces Rubamoiru group, an amino group, mono- or di - C 1 0 alk noisy Rua amino group (e.g., Asechiruamino, isopentanoyl Noi Rua Mino), .
  • 1-3 halogen atoms C, - 6 alkyl group preferably methyl, Torifuruoromechi Le
  • the force Rupokishiru group carbon atoms alkoxy force Ruponiru group 2-8 (preferably E Tokishikaruponiru)
  • Shiano group forces Rubamoiru group
  • Alkoxy monofunctional ponylamino group eg, methoxycarbonylamino
  • carbylylamino group mono or di-C
  • D alkyl-functional carbamoylamino group eg, methylcarbamoylamino, dimethylcarbamoylamino
  • C 6 — 14 Ari One Lou force Ruponiruamino group eg, Benzoiruamino
  • C 3 _ Nkuroarukiru Ichiriki Ruponiruamino group, C 7 - 13 7 Rarukiruokishi Ichiriki Ruponiruamino group
  • Gee was mono- or C, 0 alkylsulfonylamino group (e.g., methylsulfonyl amino, di methylsulfonyl ⁇ Mino), C 6 -, 4 ⁇ Li one Le sulfonyl ⁇ amino group and _ 6 alkoxy Ichiriki Rubamoiruamino group (
  • a benzene ring optionally having one or two substituents selected from:
  • Rb 1 is an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms (preferably isoptyl, neopentyl) or a cycloalkylalkyl group having 4 to 10 carbon atoms (preferably cyclopropylmethyl);
  • Rb 2 has 6 or more carbon atoms which may have 1 or 2 substituent (s) selected from halogen atom (preferably fluorine, chlorine), and alkyl (preferably methyl).
  • aryl groups (preferably phenyl);
  • Xb is a bond
  • L is —,.
  • a 1 ring is
  • Each of them may be substituted with an alkoxyl group having 2 to 8 carbon atoms (preferably ethoxycarbonyl) or a rubamoyl group.
  • Alkyl group (preferred Shikuho Echiru) or C 2 _ IQ alkenyl group (preferably Eparu);
  • an optionally substituted hydroxy group [preferably a hydroxy group An alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms (preferably methoxy); more preferably, carbamoylmethoxy];
  • an acyl group (preferably carbamoyl, thiocarbamoyl, carboxyl);
  • a heterocyclic group which may be substituted [preferably, an alkyl group (preferably methyl), a carbonyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms (preferably ethoxycarbonyl), a cyano group, a carbamoyl group, amino group, mono- or di-one C 2 - 1 () alk noisy Rua amino group (e.g., Asechiruamino, isopentanoyl Noi Le amino), -,.
  • Alkoxy mono-lponylamino groups eg, methoxycarbonylamino
  • carpamoylamino groups mono- or di-C 1 .
  • Alkyl-albamoyl amino groups eg, methylcarbamoylamino, dimethylcarbamoylamino
  • aromatic heterocyclic group optionally having one or two substituent (s) selected from a group and a ( ⁇ — 6 alkoxy monofunctional rubamoylamino group (eg, methoxycarbamoylamino) (preferably furyl, phenyl, oxazolyl) Oxadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrrolyl, triazolyl) or a non-aromatic heterocyclic group (preferably 5-oxosazodiazol-3-yl)];
  • a substituent (s) selected from a group and a ( ⁇ — 6 alkoxy monofunctional rubamoylamino group (eg, methoxycarbamoylamino) (preferably furyl, phenyl, oxazolyl) Oxadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrrolyl, triazolyl) or a non-
  • a benzene ring optionally having one or two substituents selected from:
  • R b 1 is not 4 carbon atoms 1 0 alkyl group (preferably Isopuchiru, neopentyl Le) or C 4 -C 1 0 cycloalkyl group (preferably cyclopropylmethyl);
  • R b 2 is a teralkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably butyl) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms;
  • L is. A compound which is alkylene (preferably —C 1);
  • L-threo-isoleucyl thiazolidine (P32 / 98), L-alio-isoleucyl thiazolidine, L-threo-isoleucyl pyrrolidine, L-alio-isoleucyl pyrrolidine, L-valyl pyrrolidine, or other thiazolidine or pyrrolidine derivative represented by (Described in W001Z72290, etc.).
  • (IS, 3S, 5S) -2-[(2S) -2-amino-3,3-dimethylbutyryl] -3-cyano-2-azabicyclo [3.1.0] hexane.
  • the active ingredient content in the whole of the controlled release part A is, for example, about 1 to 100% by weight, preferably about 10 to about 90% by weight, and more preferably about 30 to about 80% by weight.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier contained in the controlled release part A include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a drug substance, such as a carrier, a lubricant, a binder, and a disintegrant. . If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, stabilizers, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose-snatridium, and Arabiago. And dextrin, pullulan, light caffeic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate and the like.
  • Preferred examples of the lubricant include magnesium stearate and calcium stearate. Pum, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyridone and the like.
  • Preferred examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose monocalcium, croscarmellose sodium, carboxymethylstarch sodium, light caffeic anhydride, low substitution Hydroxypropyl cellulose (L-HPC (trade name: manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)).
  • Preferred examples of preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutano! /, Benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • the antioxidant include sulfite, ascorbate and the like.
  • a basic inorganic salt as a stabilizer.
  • Examples of the basic inorganic salt used in the present invention include sodium, potassium, magnesium and calcium basic inorganic salts.
  • a basic inorganic salt of magnesium or calcium is used. More preferred is a basic inorganic salt of magnesium. They may be hydrates or solvates. In the following examples, hydrates and solvates are also referred to, although not specifically described.
  • Examples of the basic inorganic salt of sodium include sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide and the like.
  • Examples of the basic inorganic salt of potassium include potassium carbonate, potassium bicarbonate, and hydroxylated lime.
  • Examples of basic inorganic salts of magnesium include heavy magnesium carbonate and carbonic acid.
  • Examples of the basic inorganic salt of calcium include precipitated calcium carbonate and calcium hydroxide. '
  • More preferred basic inorganic salts include heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide and the like.
  • the pH of a 1% aqueous solution or suspension of the basic inorganic salt used in the present invention is basic.
  • the basic inorganic salt may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the basic inorganic salt is about 0.2 to about 0 with respect to 1 part by weight of PPI (benzimidazole-based compound etc.). 6 parts by weight, preferably about 0.2 to about 0.4 part by weight.
  • a basic inorganic salt preferably, a basic inorganic salt of magnesium and calcium, more preferably, 1 part by weight of PPI
  • coloring agents include water-soluble edible dyes (eg, Food Red Nos. 2 and 3, Food Yellows 4 and 5, Food Blue) Food dyes such as No. 1 and No. 2), water-insoluble lake dyes (eg, the aluminum salt of the water-soluble edible dye), and natural colorants (eg, i3-Rotin, chlorophyll, bengara) and the like. .
  • Preferred examples of the sweetener include saccharin sodium, dicalidium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • the release mechanism of the active ingredient is not particularly limited, and is released by passive diffusion from the base, released due to erosion of the base, and released in response to changes in environmental pH , Which uses the internal pressure generated by the expansion of It may be any one such as out.
  • the release controlling part A may include, in addition to the active ingredient (preferably further containing a pharmacologically acceptable carrier), a hydrophilic polymer, a lipophilic base, or other slow-release base.
  • a release base is further contained.
  • hydrophilic polymer refers to a hydrated mouth gel formed by absorbing water and diffusing the active ingredient contained in the preparation or dissolving itself in water. A macromolecule capable of controlling the release of the active substance.
  • the release rate of the active ingredient from each controlled release unit can be arbitrarily adjusted by adjusting the viscosity and the amount of the hydrophilic polymer used as the base. .
  • the viscosity of the hydrophilic polymer contained in the release controlling part A is, for example, the viscosity of a 2% by weight aqueous solution (measuring temperature: 20 ° C.), preferably ImPa * s or more, more preferably 4 mPa ⁇ s or more. It is.
  • hydrophilic polymer examples include HPC-SSL (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of a 2% by weight aqueous solution at 20 ° C .: 2.0 to 2.9 mPa ⁇ s), HPC-SSL SL (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (2 (viscosity of 2% by weight aqueous solution in TC: 3.0 to 5.9 mPa * s), HPC-L (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (Viscosity of a 2% by weight aqueous solution at 20: 6.0 to 0.1 OmPa ⁇ s), HPC-M (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of a 2% by weight aqueous solution at 20: 150) 400 400 mPa as), HPC-H (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd
  • TC-5S (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: about 15 mPa * s)
  • TC-5R (trade name, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: about 6mPa ⁇ s)
  • TC-5E trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • TC -5 MW (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: about 4 mPa * s)
  • Metroose 60 SH—50 (trade name, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of
  • Metrolose 90 SH-100 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: approx.
  • Metrolose 65 SH-400 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: about 40 OmPa ⁇ s); (Manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of a 2% by weight aqueous solution in 20: about 40 OmPa ⁇ s), Metroose 65 SH-1500 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Viscosity: about 1500 mPa * s), Metrolose 60 SH-4000 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of a 2% by weight aqueous solution at 20 ° C
  • WS RN—12K (trade name, manufactured by Union Carbide Co.) (viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C .: 400 to 80 OmPa ⁇ s)
  • WS RN—6 OK (trade name, Nyuon Riki-Vide Co., Ltd.) (Viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: 2000 to 400 OmPas)
  • WSR 301 trade name, manufactured by i-On Carbide
  • WSR Co agu 1 ant (trade name, manufactured by Union Carbide Co.) (Viscosity of 1% by weight aqueous solution at 25 ° C: 4500-750 OmP a ⁇ s)
  • WSR 303 Product name, manufactured by Union Riki-Vide Co., Ltd.
  • Sunrose F-150MC (trade name, manufactured by Nippon Paper Industries) (viscosity of 1% by weight aqueous solution at 25 ° C: 1200-1800 mPa's)
  • Sunrose F-300MC (trade name, manufactured by Nippon Paper Industries)
  • Sanguchi Isuzu F-100 OMC trade name, manufactured by Nippon Paper Industries
  • These hydrophilic polymers may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the content of the hydrophilic polymer in the entire release controlling part A is, for example, about 5 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 80% by weight.
  • the fat-soluble base includes, for example, carnaupa wax, hardened castor oil, hardened naney oil, polyglycerol fatty acid ester and the like.
  • sustained-release bases include, for example, cellulose-based materials such as ethyl cellulose.
  • the release controlling part A includes, for example, a polyglycolylated glyceride (eg, Ge 1) in addition to the active ingredient (preferably further containing a pharmacologically acceptable carrier).
  • ucire 50/13 (trade name, manufactured by GATTEFOS SE).
  • the release control unit A may include, for example, an enteric base [in addition to the active ingredient (preferably further containing a pharmacologically acceptable carrier)].
  • an enteric base in addition to the active ingredient (preferably further containing a pharmacologically acceptable carrier)].
  • Copolymer of methacrylic acid L (Eudragit L (trade name, manufactured by Rohm Pharma Co.)]
  • methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L-30D 55 (trade name, manufactured by Rohm Pharma Co.)]
  • Cobolima methacrylate S [Eoid Ragit S (trade name-, manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd.)]
  • hydroxypropylmethylcellulose-based polymer [hydroxypropylmethylcellulose sulphate (trade name: HPMCP, Shin-Etsu Chemical), hydroxypropylmethylcellulose acetate Succinate (trade names: HPMCAS, Shin-Etsu AQ0AT, Shin-Etsu Chemical)]
  • the active ingredient when the active ingredient is weakly acidic to weakly alkaline and has relatively low water solubility, and when used as an oral dosage form, the active ingredient may be insufficiently eluted and absorbed from the lower small intestine to the vicinity of the large intestine.
  • the release control unit [pH adjuster or other solubilizing agent may be added.
  • Use of a pH adjuster or the like can reduce changes in drug dissolution due to environmental pH. Individual illness In vivo, the pH in vivo may be different, and in order to obtain a uniform effect on various patients, the reduction of the change in drug dissolution due to environmental pH can be extremely significant.
  • pH regulators include organic acids such as citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, malic acid, fumaric acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, aspartic acid, glutamic acid, edetic acid, and sodium edetate, citrate Organic acid salts such as disodium and potassium hydrogen tartrate; inorganic acids such as phosphoric acid, hydrochloric acid and sulfuric acid; and inorganic acid salts such as potassium dihydrogen phosphate. Among them, cunic acid, tartaric acid, ascorbic acid and the like are preferable. Examples of other solubilizers include Macrogol 400, Macrogol 600, and sodium lauryl sulfate.
  • the content of the pH control agent and other solubilizing agents in the controlled release part A varies depending on the type and content of the active ingredient, the size of the preparation, etc., for example, 0.5 to 50 weight%. . 3 ⁇ 4 Preferably it is 2 to 30% by weight.
  • the release control section A can take the form of, but not limited to, tablets, granules, fine granules, pellets, capsules, crystals, pastes, liquids, and the like.
  • the preparation of the release controlling part A can be carried out according to a manufacturing method commonly used in the technical field of formulation, as long as it is a pharmaceutical composition.
  • the active ingredient and a pharmacologically acceptable carrier when the release control part A is a quick release part and the active ingredient and a pharmacologically acceptable one when the release control part A is a sustained release part.
  • the carrier to be used and the hydrophilic polymer are mixed and molded.
  • the dispersion mode of the active ingredient in the molded product may be uniform dispersion or non-uniform dispersion, but uniform dispersion is desirable.
  • the release control unit A sprays a binder dissolved in a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) on the surface of, for example, inert carrier particles as nuclei.
  • a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.)
  • inert carrier particles for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, and waxes can be used, and those having an average particle size of about 100 ⁇ ⁇ to about 1,500 m Is preferred.
  • the release control part A is a tablet
  • the above-mentioned excipient, disintegrant, binder or lubricant is added to the active ingredient (and hydrophilic polymer) and mixed (if necessary, further Can be prepared by compression molding.
  • the controlled release part B is a controlled release composition of the present invention in which the release of the active ingredient is controlled in two or more steps. (Corresponding to elution).
  • Release rate V B of the active ingredient in the controlled release unit B is to meet the above definition of sustained release, and is not particularly limited so lower than the release rate V A of the active ingredient in the controlled release unit A, preferably
  • the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 Hiddle method
  • the elution rate of the active ingredient is about 5 to about 100%, more preferably about 10 to 50%.
  • the same test liquid as described above is used.
  • the release characteristics of the active ingredient in the controlled release part B may be such that when the controlled release composition of the present invention is applied to the intended use (for example, in the case of an oral administration preparation, orally administered),
  • the release of the active ingredient in Part B is also characterized by preferably lasting from about 1 to about 118 hours, more preferably from about 2 to about 10 hours.
  • the release control section B contains an active ingredient that is the same as or different from the active ingredient contained in the release control section A, the release rate of the active ingredient satisfies the above condition, and the release of the active ingredient is controlled by the release control section.
  • the release mechanism of the active ingredient is not particularly limited, and is the same as described above in the release control section A! ).
  • compositions wherein the active ingredient is released from the base by passive diffusion include: Hydrophilic polymers (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl
  • Matrix composition using methylcellulose, polyethylene oxide, etc. a fat-soluble base (for example, carnaupa wax, hydrogenated castor oil, hardened rapeseed oil, polydaliserine fatty acid ester, etc.), sustained release base (for example, cellulosic polymers such as ethylcellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS, suspensions of ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer [acrylic acid polymers such as Eudragit NE], etc.) Matrix composition and the like.
  • a fat-soluble base for example, carnaupa wax, hydrogenated castor oil, hardened rapeseed oil, polydaliserine fatty acid ester, etc.
  • sustained release base for example, cellulosic polymers such as ethylcellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS, suspensions of ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer [acrylic
  • compositions that release the active ingredient upon erosion of the base include, for example, amphiphilic bases such as polyglycolized glycerides (eg, Ge1ucire 50/13 (trade name, manufactured by GA TTEFOSSE)). Examples include the matrix composition used.
  • amphiphilic bases such as polyglycolized glycerides (eg, Ge1ucire 50/13 (trade name, manufactured by GA TTEFOSSE)). Examples include the matrix composition used.
  • compositions that releases an active ingredient in response to a change in environmental pH include, for example, an enteric base [eg, Kobolima methacrylate L (Eudragit L (trade name, manufactured by Kuchiichi Mufu Alma Co., Ltd.)), methacrylic acid Acrylic polymers such as copolymer LD (Eudragit L—30D55 (trade name, manufactured by Rohm Pharma Co.)), methacrylic acid copolymer S (Eudragit S (trade name, manufactured by Rohm Pharma Co.)), hydroxypropyl Methylcellulose polymer [hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name: HPMCP, Shin-Etsu Chemical), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (trade name: HPMCAS, Shin-Etsu AQ0AT, Shin-Etsu Chemical)], carboxymethylethyl cellulose (trade name: CME) Freund Corporation) Cellulose acetate phthalate (Product name: CAP Such Wako Pure Chemical
  • compositions that expands the base by taking in environmental moisture and releases the active ingredient at the internal pressure include those using an OROS (OROS) system (trade name, manufactured by Alza).
  • Active ingredients contained in release control section B are the same as those contained in release control section A It is preferable that If the active ingredient contained in the controlled release portion B is the same as those containing chromatic controlled release part A, those as described above, preferably PP I, steroid C 17, 2Q lyase inhibitor or DPP- Examples include IV inhibitors, more preferably PPI.
  • the active ingredients contained in both release control sections only need to be functionally identical.
  • the active ingredient contained in each release control section is PP As long as the compounds have I activity, they may be the same compound or different compounds.
  • the active ingredient contained in the controlled release part B is different from the active ingredient contained in the controlled release part A, the active ingredient in the mixture for the purpose of additive or synergistic effect of the medicinal effect or reduction of side effects may be obtained.
  • the active ingredient in the mixture for the purpose of additive or synergistic effect of the medicinal effect or reduction of side effects may be obtained.
  • drugs for treating diabetes, diabetic complications, antihyperlipidemic drugs, antihypertensive drugs, antiobesity drugs, diuretics, antithrombotics, etc. (Abbreviated as drug).
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately determined based on the dose clinically used.
  • the combination ratio of the DPPP-IV inhibitor and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration route, the target disease, the symptoms, the combination, and the like.
  • the combined drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the DPP-IV inhibitor.
  • the antidiabetic agent examples include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from the stomach of mouse and bush; human insulin preparations genetically synthesized using Escherichia coli or yeast; insulin zinc; Yumin insulin zinc; Or derivatives (eg, NS-1 etc.), insulin resistance improvers (eg, piolidarizone hydrochloride, rosiglitazone (maleic acid), GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440 , KRP-297, CS-011, FK-614, NN-622, AZ-242, BMS-298 585, EML-1 6336, compounds described in W 99/585 10 (for example (E) -4-1 [4- (5-methyl_2-phenyl-2-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] -14-phenylbutyric acid)), PPARragonist, PPARfango Dual, PPARr / o!
  • insulin preparations eg, animal insulin
  • Dual agonist, ⁇ _darcosidase inhibitor eg, poglipois, acarpoise, miglitol, emidalitate
  • biguanide eg, phenformin, metformin, buformin
  • insulin secretagogue eg, insulin secretagogue [sulfonyl II]
  • Rare agents eg, tolptamide, dalibenclamide, daliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glimepiride, dalipizide, dalibzole, etc.
  • levaglinide, senaglinide, nateglinide, mitiglinide, or G salt thereof -1 receptor agonist eg, GLP-1, N N—2211, AC—2993 (exendin-4), BIM—51077, A ib (8,35) hGLP-1 (7,37) NH 2 ].
  • Amylinagonist eg, praml
  • Glucogenesis inhibitors eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, somatosustin receptor agonists), SGLT (sodium-glucose cotransporter) Inhibitors (eg, T-1095) and the like.
  • Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolurestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minareth, fidalestat, SNK-860, CT-112), Neurotrophic factor and its enhancer (eg, NGF, NT-3, neurotrophin-producing secretion enhancer described in BDNF, WO 0 1/14372 (eg, 4- (4-monophenyl) -2— (2 —Methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-Methylphenoxy) propyl] oxazole, etc.)), nerve regeneration promoters (eg, Y-128), PKC inhibitors (eg, LY_33353 1) ), AGE inhibitors (eg, ALT 946, Pimageji Piratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT7666), EXO-226), active oxygen scavengers (eg, thi
  • Antihyperlipidemic agents include suctin-based compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (e.g., ceribas, pravas, simbas, oral, atorvastatin, flupastatin, itavastin) or their salts (e.g., sodium ⁇ unsalted)), squalene synthase inhibitors (e.g.,: Upushiron097Z1 compound of according to 0224, for example ⁇ - [[(3R, 5S) - Bok (3 Asetokishi - 2 , 2-Dimethylpropyl) -7-cou U-5-C2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxoxazepin-3-yl] Acetyl] piperidine-4-acetic acid, etc., fibrate compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), ACAT
  • anion exchange resin eg, cholestyramine
  • probucol nicotinic acid drug eg, nicomol, niceritrol (niceritrol)
  • icosapentate ethyl plant sterol (eg, soisterol) soysterol)
  • gamma maolizanol ⁇ -oryzanoD
  • Antihypertensives include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, oral sultan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tazosartan ), Calcium antagonists (eg, manidipine, difludipine, amlodipine, efonidipine, dicardipine), potassium channel openers (eg, levromakalim, L-27152, AL-0671, NIP-121), clonidine, etc.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril
  • angiotensin II antagonists eg, candesartan cilexetil, oral sultan, eprosartan, valsantan,
  • anti-obesity agents include central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, fensoluramine, phentermine, sibutramine, ampuebramon, dexane phenamine, mazindol, phenylpropanolamine, clovenzolex ), Peripase inhibitor (eg, orlistat),] 33 agonist (eg, CL-316243, SR—5861 1—A, UL-TG-307, SB-226552, AJ—9677, BMS— 196085, AZ40140), peptide anorectic drugs (eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor)), cholecystokinin agonist (eg, lynch tribute, FP disturbL-15849) and the like.
  • central anti-obesity agents eg, dexfenfluramine, fensoluramine, phentermine, sibutramine, ampuebramon, dexane
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium theobium salicylate, calcium theopromine salicylate), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydrochloride thiazide, hydraflumethiazide, bench) Lehydroclo mouth thiazide, penflutide, polythiazide, methiclothiazide), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside indapamide) ), Azosemide, isorzorbidetacrinic acid, pyrethroid, bumedinid and furosemide.
  • xanthine derivatives eg, sodium
  • Antithrombotic agents include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), perhalin (eg, perhalin potassium), anti-thrombin drugs (eg, argatroban) ), Thrombolytic drugs (eg, perokinase (urokinase), tisokinase (tisokinase),rete brase (al teplase), nateplase (nateplase), monteplase (monteplase), pamiteplase (pamiteplase)), platelet aggregation inhibitor ( Examples include ticlopidine hydrochloride, cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride; and the like.
  • heparin eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium
  • the concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin sensitizer, an ⁇ -darkosidase inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue (preferably a sulfonyliderea) and the like.
  • DPP-IV inhibitor and these concomitant drugs are compounded in controlled-release part A of the controlled-release composition of the present invention, and the other or both are compounded in controlled-release part B to improve the efficacy of the drug.
  • It may be a combination drug for the purpose of an additive or synergistic effect or reduction of side effects, or the concomitant drug may be separately administered as a single agent.
  • a benzoimidazole-based compound such as lansoprazole or an optically active substance thereof, or a PPI of the above-mentioned imidazole-based compound (especially, the above-mentioned general formulas (I ′), (1))
  • the compounds containing (II) and (III) and their optically active compounds) have excellent anti-ulcer action, gastric acid secretion inhibitory action, mucosal protective action, lycopacter pylori action, etc.
  • the toxicity since the toxicity is low, it is useful as a medicine.
  • the controlled release composition of the present invention can be used for peptic ulcers (eg, gastric ulcers, duodenal ulcers, etc.) in mammals (eg, humans, monkeys, higgs, porcines, cats, egrets, rats, mice, etc.).
  • peptic ulcers eg, gastric ulcers, duodenal ulcers, etc.
  • mammals eg, humans, monkeys, higgs, porcines, cats, egrets, rats, mice, etc.
  • Hcobacter pylori Prevention, eradication of Helicobacter pylori, suppression of peptic ulcer, acute stress ulcer, and upper gastrointestinal bleeding due to hemorrhagic gastritis, invasive stress (needs major surgery and intensive care requiring intensive management after surgery) Control of upper gastrointestinal bleeding caused by cerebrovascular disorders, head trauma, multiple organ failure, and extensive burns), treatment and prevention of ulcers caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs; It can be administered orally for the treatment and prevention of ulcers.
  • PPI may be used in combination with other active ingredients (eg, one to three active ingredients).
  • the "active ingredient of ⁇ " examples include an antibacterial agent such as a pylori active substance, an imidazole-based compound, a quinolone-based compound, and a bismuth salt.
  • an antibacterial agent such as a pylori active substance, an imidazole-based compound, a quinolone-based compound, and a bismuth salt.
  • a medicine comprising a combination of PPI and an antibacterial agent is preferred.
  • combination use with antibacterial agents such as anti-Helicobacter pylori active substances and imidazole compounds is preferred.
  • anti-helicopter 'pylori active substance examples include penicillin antibiotics (for example, amoxicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mesilinam, etc.), cefem antibiotics (for example, cefixime, cefaclor, etc.), macrolides Antibiotics (eg, erythromycin, clarithromycin, etc.), tetracycline antibiotics (eg, tetracycline, minocycline, streptomycin, etc.), aminoglycoside antibiotics (eg, genomycin, amikacin, etc.) , Imidenem and others. Among them, penicillin antibiotics and macrolide antibiotics are preferred.
  • imidazole compound examples include metronidazole, miconazole and the like.
  • bismuth salt examples include bismuth acetate and bismuth citrate.
  • quinolone compounds antibacterial agents, for example, ofloxacin, ciploxacin and the like.
  • PPI penicillin antibiotics
  • erythromycin antibiotics eg, clarithromycin
  • the PPI and these concomitant drugs may be administered separately, or one or both of them may be added to controlled release unit A, and the other or both may be added to controlled release unit B to add or synergize the efficacy.
  • a mixture may be used for the purpose of reducing effects or side effects.
  • the content of the active ingredient in the whole of the controlled release part B is, for example, about 1 to 80% by weight. About 5 to about 50% by weight, more preferably about 10 to about 30% by weight.
  • the content of the active ingredient in each controlled release part in the whole controlled release composition of the present invention may be, for example, about 5 to about 95% by weight in the controlled release part A and about 5 to about 95% in the controlled release part B.
  • % By weight, preferably from about 20 to about 80% by weight of release control A and from about 20 to about 80% by weight of release control B, more preferably from about 30 to about 70% by weight.
  • the release control part B is about 30 to about 70% by weight.
  • the release controlling part B contains a hydrophilic polymer as a sustained-release base in addition to the active ingredient.
  • a hydrophilic base include those similar to those described above in the release control section A.
  • the viscosity of the hydrophilic polymer contained in the release controlling part B is preferably, for example, the viscosity of a 2% by weight aqueous solution (measuring temperature: 20 ° C.), more preferably ImPa ⁇ s or more, and more preferably 4 mPa ⁇ S or more.
  • the hydrophilic polymer content in the overall discharge controller B is 3 ⁇ 4 example from about 5 to about 9 0 wt%, preferably from about 1 0 to about 8 0% by weight.
  • the release rate in each release control part is ..
  • the viscosity and blending of the contained hydrophilic polymer The desired speed can be appropriately set by adjusting the amount.
  • the release from the release control unit A can be controlled by the release control unit.
  • the release from the release control unit A is also released by blending a relatively low content of hydrophilic polymer into the release control unit A and blending a relatively high content of hydrophilic polymer into the release control unit B. it can be controlled fast release speed V a than the release rate V B from the control unit B.
  • the controlled release composition of the present invention containing the controlled release part A and the controlled release part B
  • the release of the active ingredient contained in the control part B precedes the release of the active ingredient contained in the release control part A it may be in any shape, for example, tablets, granules, fine granules, pellets. , Capsules, crystals, pastes, etc., but are not limited thereto.
  • “advance” means that the release of the active ingredient contained in the release control section B is started earlier than the release of the active ingredient contained in the release control section A, and the activity in the release control section B is started.
  • the release of the active ingredient contained in the release control part A is started after or during the release of the ingredient (the release of most of the active ingredient is finished).
  • the release from the release control section B usually ends first. release, so long as they exhibit the two-stage release pattern which changes slow release at a faster rate of release properly even immediate release from a controlled release (V a) at a given release rate (V B), from the controlled release unit a
  • the release of the active ingredient may be ended at the same time as or before the end of the release of the active ingredient from the release control section B.
  • the controlled release composition of the present invention has a structure in which the controlled release portion B covers the controlled release portion A.
  • “covering” refers to a state in which the release control unit B covers substantially the entire surface of the release control unit A.
  • substantially means that the surface of release control A, even if not completely obscured, is such that release control B can itself define the start of release of active ingredient from release control A. Means obscuring.
  • the release control unit B covers part of the release control unit A (for example, a spanner tablet) or does not cover it at all (for example, mixed granules or capsules enclosing them).
  • the exposed surface part of the release control part A that is, not in contact with the release control part B
  • another means for example, the above-mentioned pH-dependent coating of the enteric base, etc.
  • a treatment to delay the start of the release of the active ingredient by using a known time-release system such as a soluble membrane, a membrane dissolution type, a membrane release type, a membrane disruption type or a membrane permeation type.
  • the active ingredient and the sustained-release base are preferably used.
  • it can be prepared by mixing the hydrophilic polymer with the above-mentioned hydrophilic polymer according to a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, and for example, coating the release controlling portion A with the obtained mixture.
  • a pharmacologically acceptable carrier may be blended in the mixing and coating or coating step.
  • the same carriers as described above in the release control section A can be used.
  • the dispersion mode of the active ingredient in the release controlling part B in the obtained composition may be uniform dispersion or non-uniform dispersion, but uniform dispersion is desirable. '
  • the coating by the controlled release portion B is performed, for example, by using the controlled release portion A prepared by any one of the above methods as a core, and forming a water or lower alcohol (e.g., Spraying a binder dissolved in a suitable solvent such as methanol, ethanol, etc.) and a base such as an active ingredient and a hydrophilic polymer, or a pharmacological agent such as a carrier and a lubricant.
  • Granulation method by adding a small amount of a mixture with a carrier acceptable to the above, pan coating method, fluidized bed coating method or melt granulation method.
  • the coating with the controlled release portion B is based on the controlled release portion A prepared by any of the methods described above, and the active ingredient and the hydrophilic polymer can be used, for example.
  • the mixture obtained by adding the above-mentioned excipients, disintegrants, binders or lubricants and mixing (and further kneading, if necessary) is used as an outer shell, and then molded by pressure si molding. it can.
  • the surface of the release control section is coated with an enteric base such as methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name, manufactured by Rohm Pharma Co.)], Acrylic acid-based polymers such as methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L-1 30 D55 (trade name, manufactured by Rohm Pharma Co.)), Copolymer methacrylate S (Eudragit S (trade name, manufactured by Rohm Pharma Co.)) It may be coated with a polymer, hydroxypropyl methyl cell orifice [HP-50, HP-55, HP-55S (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)].
  • enteric base such as methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name, manufactured by Rohm Pharma Co.)]
  • Acrylic acid-based polymers such as methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L-1 30 D55 (trade name, manufactured by Rohm Pharma Co.)), Copolymer meth
  • the controlled release composition of the present invention contains an active ingredient that is the same as or the same as the active ingredient contained in the controlled release part A and / or the controlled release part B, and releases the active ingredient. It further includes a release control section C capable of controlling the release rate (V c ) to a predetermined rate (V c ) higher than the release rate (V B ) in the release control section B.
  • the release of the active ingredient in the controlled release part C precedes the release of the active ingredient in the controlled release part B.
  • “advance” has the same meaning as described above for the release of the active ingredient in the release control unit A and the release control unit B.
  • the release of the active ingredient contained in the release control section B is started after or during the release of the active ingredient in the release control section C (however, most of the active ingredient has been released). .
  • V B very faster than the normal V c is V B, also because normally active ingredient content there are more controlled release unit B, Release from the release control unit C ends first.
  • the controlled release composition of the present invention has a structure in which the controlled release portion B covers the controlled release portion A, and the controlled release portion C covers the controlled release portion B.
  • “cover” has the same meaning as described above for the release control unit A and the release control unit B.
  • the release control part C covers part of the release control part B (for example, a spantab type tablet) or does not cover at all (for example, a mixed granule or a capsule containing it).
  • the release of the active ingredient from the release control unit C is immediate release, but if the release is slow release or delayed release, the release control unit B is exposed (that is, For the surface part, use another means (for example, pH-dependent soluble membrane such as coating with enteric base as described above, membrane-dissolving type, membrane-dissolving type, or membrane-permeable type). It is necessary to perform a treatment for delaying the start of the release of the active ingredient by using a known time-release system.
  • the controlled release part C is responsible for the first controlled release step in the controlled release composition in which the release of the active ingredient is controlled in three steps (corresponding to dissolution near the stomach to the upper part of the small intestine in an oral administration preparation), immediate release portion, or the release rate V c is the controlled release part B of the active ingredient Contact Takes the it fast sustained release portion than (V B) (in the latter case, the second sustained release portion is released controller B, if the controlled release part A (sustained release portion) a third sustained release portion This is a functional unit that acts as
  • the release rate V c of the active ingredient in the release control section C is equal to or higher than the release rate V A of the active ingredient in the release control section A.
  • Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 Elution of the active ingredient 30 minutes after the start of the test when the paddle method was performed using the appropriate test solution (50 OmL or 90 OmL) at a paddle speed of 100 rpm.
  • the rate is 50% or more, more preferably 85% or more.
  • the release characteristics of the active ingredient in the controlled release part C may be such that when the controlled release composition of the present invention is applied to the intended use (for example, in the case of an oral administration preparation, orally administered), It is also characterized by the fact that the release of the active ingredient contained in part C is completed within about 2 hours after application (eg, after taking), preferably within about 30 minutes.
  • the active ingredient contained in the release control part C is preferably the same as that contained in the release control part A.
  • the active ingredient contained in the release control part C is the same as that contained in the release control part A, the above-mentioned ones are preferably exemplified.
  • the active ingredient contained in the controlled release part C is different from the active ingredient contained in the controlled release part A, the active ingredient in the mixture for the purpose of additive or synergistic effect of the medicinal effect or reduction of side effects, etc.
  • the same concomitant drug as described above in the release control section B is used.
  • the active ingredient content in the whole of the controlled release part C is, for example, about 0.1 to 100% by weight, preferably about 1 to about 95% by weight, and more preferably about 5 to about 90% by weight.
  • the content of the active ingredient in each controlled release part in the whole controlled release composition of the present invention is, for example, about 5 to 95% by weight in the controlled release part A and about 5 to about 9% by weight in the controlled release part B.
  • 5% by weight and release control part C is 0 to about 40% by weight (However, when 0%, release control part C is Preferably, about 20 to about 75% by weight of the release control part A, about 20 to about 75% by weight of the release control part B and about 5 to about 30% by weight of the release control part C, More preferably, the release control part A is about 30 to about 65% by weight, the release control part B is about 30 to about 65% by weight, and the release control part C is about 5 to about 20% by weight.
  • the release control section C is preferably a quick release section.
  • the release controlling portion may be the active ingredient itself, but in addition to the active ingredient, a carrier acceptable in the field of use of the composition (for example, if it is a pharmaceutical composition, it is pharmacologically acceptable).
  • Carrier include, for example, the excipients, lubricants, binders, disintegrants, preservatives, antioxidants, stabilizers, coloring agents, sweeteners and the like described above in the controlled release section A. Can be used.
  • the controlled release composition of the present invention containing the controlled release unit A, the controlled release unit B and the controlled release unit C can take the form of, but not limited to, tablets, granules, fine pellets, capsules, crystals, pastes, etc. .
  • the controlled-release composition of the present invention is a pharmaceutical composition
  • the active ingredient and a pharmacologically acceptable carrier are mixed according to a method commonly used in the field of formulation technology.
  • the dispersion of the active ingredient in the controlled release part C in the obtained composition may be uniform dispersion or non-uniform dispersion, but uniform dispersion is desirable.
  • the coating by the controlled release part C is, for example, a composition prepared by any one of the above methods, wherein the controlled release part A is coated with the controlled release part B.
  • a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.)
  • the active ingredient or an excipient, a lubricant, etc. Rolling granulation, pan coating, fluidized bed coating or melt granulation can be carried out by adding a small amount of a mixture with a pharmacologically acceptable carrier.
  • the coating by the controlled release part C is a composition prepared by any of the methods described above, wherein the controlled release part A is coated by the controlled release part B.
  • the mixture obtained by adding the above-mentioned excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc. to the active ingredient and mixing (if necessary, further kneading) is used as the outer shell. It can be prepared by compression molding.
  • a release control part C is provided by spraying an aqueous dispersion prepared by adding the above-mentioned excipient, disintegrant, binder or lubricant to the active ingredient using a fluidized bed coating method or the like. Controlled release compositions can be prepared.
  • the surface of the release control section is coated with an enteric base such as Copolymer Methacrylate [Eudragit L (trade name, manufactured by Rohm Pharma Co.)], Acryl such as methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L—30D55 (trade name, manufactured by Rohm Pharma Co.)), Copolymer methacrylate S (Eudragit S (trade name, manufactured by Kuchiichi Mupharma)) Coating with an acid polymer, hydroxypropyl methylcellulose phthalate Off-50, HP-55, HP-55S (trade name-manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) may be used.
  • an enteric base such as Copolymer Methacrylate [Eudragit L (trade name, manufactured by Rohm Pharma Co.)]
  • Acryl such as methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L—30D55 (trade name, manufactured by Rohm Pharma Co.)
  • Copolymer methacrylate S (trade
  • the controlled release composition of the present invention is particularly useful as a formulation for oral administration.
  • the composition has a sustained drug release from the stomach to the lower part of the small intestine due to the release of the active ingredient from the controlled release part B (preferably about 1 to about 18 hours, more preferably about 2 to about 1 hour). 2 hours), followed by faster release of the drug from the lower small intestine to the vicinity of the large intestine by release of the active ingredient from the controlled release part A (about 30 minutes to about 6 hours, preferably about 30 to about 3 hours) Can be realized.
  • the drug dissolution and absorption in the lower small intestine to the vicinity of the large intestine can be improved, and the blood concentration of the drug can be maintained in the effective therapeutic range for a longer period of time.
  • controlled-release composition in which the controlled-release part B is coated with the controlled-release part C is initially (within about 2 hours after oral administration, preferably about 3 hours) due to dissolution of the active ingredient contained in the controlled-release part C ′. (Less than 0 minutes) Can be made faster.
  • the present invention will be described in more detail with reference to the following Reference Examples, Synthesis Examples, Comparative Examples, Examples and Experimental Examples, which do not limit the present invention, and do not depart from the scope of the present invention. May be changed.
  • room temperature means about 15 to 30 ° C.
  • Triethylamine (1.67 mL) was added to a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) sorbate (1.75 g) and ethyl acetate (15 mL) obtained in Reference Example 1, and then added.
  • Limethylacetyl chloride (1.35mL) A mixture of ethyl acetate (5 mL) was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, pyridine (1.62 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Ethyl acetate (5 OmL) was added to the reaction solution, washed with water (50 mL), 5% aqueous solution of citric acid (5 OmL), and saturated saline (5 OmL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, 4 N hydrogen chloride / monoacetate solution (1 OmL) was added to the residue. After stirring at room temperature for 2 hours, getyl ether (10 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (1.88 g) as a white solid.
  • 3,4-Difluorobenzoyl chloride (1.77 g) was added to a mixture of tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) sorbate (1.75 g) and ethyl ethyl acetate (1 OmL) obtained in Reference Example 1. And pyridine (0.97 mL) was added. After stirring at room temperature for 3 days, add ethyl acetate (8 OmL) to the reaction mixture, wash with water (2 OmL), aqueous sodium hydrogencarbonate solution (2 OmL), water (2 OmL), and dry over anhydrous magnesium sulfate. did. After concentration under reduced pressure, a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (1 OmL) was added to the residue.
  • the organic layer was washed successively with a 5% aqueous solution of copper (II) sulfate (10 OmL), water (10 OmL) and saturated saline (10 OmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the residue was washed with ethyl acetate (5 OmL)
  • the residue was dissolved in evening solution (10 OmL), 4N hydrogen chloride / monoethyl acetate solution (15 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the precipitated solid was collected by filtration, washed twice with ethyl acetate (10 OmL), and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain the title compound (1.08 g) as a white solid.
  • Acetic anhydride (1.04 mL) and pyridine (0.0 g) were added to a mixture of tert-butyl rubinate (1.89 g) and ethyl acetate (2 OmL) obtained in Reference Example 19. 89 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.061 g) were added.
  • acetic acid: t-tyl (5 OmL) was added, and the mixture was washed with water (5 OmL), a 5% aqueous solution of citric acid (5 OmL), and a saturated saline solution (5 OmL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the ethyl acetate layer was washed with a 5% aqueous solution of citric acid (5 OmL) and saturated saline (5 OmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained colorless oil was dissolved in a 4 N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (3.34 g) as a colorless solid.
  • Di-tert-butyl dicarbonate (3.48 g) was added to a tetrahydrofuran solution (5 OmL) of [2- (methylamino) -1,3-pyridyl] methanol (2 g: synthesized by the method described in WO 01/32652) and 4-Dimethylaminopyridine (0.18 g) was added, and the mixture was refluxed for 1 hour.
  • Water (3 OmL) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (5 OmL), and the obtained organic layer was washed with saturated saline (5 OmL) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer was washed with a 5% aqueous solution of copper (II) sulfate (5 OmL), a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (5 OmL), and a saturated aqueous solution of sodium chloride (5 OmL) in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. I left.
  • the ethyl acetate layer was washed successively with a saturated saline solution (30 OmL), a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (30 OmL), and a saturated saline solution (30 OmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to give the title compound (77 g) with a boiling point of 100-10. Obtained as a colorless fraction at 5 ° C (pressure: 0.1-0.2 mmHg).
  • the purified product (1.60 g) was dissolved in dimethyl ether (3 mL), and a 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (3 mL) was added. After stirring overnight at room temperature, the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (0.94 g) as a white solid.
  • N-ethyldiisopropylamine (5.75 mL) was added dropwise to a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (4.45 g) in tetrahydrofuran (50 mL) under ice-cooling. After stirring for a while, a solution of 3-methoxypropanol (2.70 g) obtained above in tetrahydrofuran (15 mL) was added dropwise. The mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes and at room temperature for 1 day. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dilute hydrochloric acid (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL).
  • reaction solution was ice-cooled again, a trihydrophenylphosphine (7.87 g) and a solution of diisopropyl azodipyruponate (5.9 mL) in tetrahydrofuran (10 mL) were added, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes.
  • Thioacetic acid (1.14 mL) was added, and the mixture was stirred under ice-cooling for 30 minutes at room temperature overnight.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, hexane and diisopropyl ether were added to the residue, the precipitate was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was neutralized by adding 1 N hydrochloric acid (2 OmL), and concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, the precipitate was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After repeating this operation again, ethanol and ethyl acetate were added to the residue for crystallization to give 1-methylpiperidine-1-carboxylic acid (1.79 g) as a colorless solid.
  • N N'-caprolubenyldiimidazole (3.36 g) in tetrahydrofuran (4 OmL) was added tert-butyl 2-hydroxyethyl (methyl) captamate (3) obtained in Reference Example 1.

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Abstract

本発明は、活性成分（プロトンポンプインヒビター）の放出が、放出速度が異なる２以上の段階に制御された放出制御組成物であって、１）活性成分の放出を所定の速度に制御し得る放出制御部Ａ、２）活性成分の放出を放出制御部Ａにおける放出速度よりも低い所定の速度に制御し得る放出制御部Ｂ、および必要に応じて３）活性成分の放出を放出制御部Ｂにおける放出速度よりも速い所定の速度に制御し得る放出制御部Ｃを含有し、且つ放出制御部Ｂにおける活性成分の放出が放出制御部Ａにおける活性成分の放出より先んずる（放出制御部Ｃを含有する場合は、放出制御部Ｃにおける活性成分の放出が放出制御部Ｂにおける活性成分の放出より先んずる）ことを特徴とする組成物を提供する。

Description

放出制御組成物
技術分野
本発明は、 活性成分の放出が制御された放出制御部が多層に組み合わさること により放出速度の異なる多段階の放明出プロファイルを示す放出制御組成物に関す る。 細 1
書 背景技術
医薬品のなかで経口投与製剤は最も多用される剤形であり、 近年は Q O L向上 の観点から 1日 1一 2回投与で薬効が持続する経口投与製剤が多く開発されてき ている。 化合物自身の合成段階から 1日 1一 2回の投与で薬効が持続するような 動態を示す化合物を合成する試みも行われているが、 製剤的な工夫により持続性 製剤を設計し、 動態を修正する場合も少なくない。
薬物の血中濃度を持続させるのに望ましい持続性製剤の溶出性として 0次放出 が報告されている。 これは薬物の消化管内からの吸収性に吸収部位による違いが ない場合には、 製剤服用後消化管内全域 (小腸、 大腸) にわたつて一定速度で薬 物を放出することで血漿中薬物濃度の持続化が達成できると言う考えに基づいて いる。 しかしながら、 消化管内は一様ではなく、 部位により p H、 消化液量、 製 剤にかかる負荷、 有効表面積等が異なっている。 そのため、 in /; ·ο溶出試験で 0次溶出を示す製剤が必 しも消化管内で同様の溶出性 ·吸収性を示すとは限ら ない。 したがって、 活性成分となる薬物の種類によっては血中濃度を有効治療域 に長時間持続させることができない場合があり、 薬物の特性や消化管内環境に応 じた別の放出制御戦略に基づく持続性製剤の開発設計が望まれている （例えば、 W0 99/51209号パンフレット、 特公平 6-1 1699号公報、 特開平 9- 143073号公報、 Eur. J. Pharm. Sci. , ゾ： 195-201 (1994)を参照) 。
オメブラゾールなどのプロトンポンプ阻害活性を有する化合物を有効成分とし た放出制御製剤はいくつかの文献において一般的には記載されている （US 2002- 0051814、 特表 2002- 532425公報） 。 しかしながら、 望ましい薬効持続性を得るた めにどのような放出制御戦略をとるべきかに関する報告は未だなされていない。 本発明の目的は、 活性成分 （例：プロトンポンプインヒビ夕一） の放出が多段 階に制御され、 消化管内において長時間にわたって活性成分を放出する持続性製 剤を提供することである。 発明の開示
本発明者らは、 消化液量が少なくなる大腸においては、 製剤からの薬物 （プロ トンポンプインヒビ夕一） の溶出が//? F/ /rOでの予測に比べて著しく低いために、 望ましい血中濃度の持続化が得られないと考え.， 大腸部位での薬物溶出性。吸収 性の低下を防ぐべく、 小腸下部から大腸付近での溶出に相当する後半部分で薬物 溶出性が亢進する （放出速度が速くなる） ような溶出パターンを示す製剤の開発 を試みた。 その結果、 速放性もしくは比較的薬物溶出が速い徐放性を示す核を、 該核とは異なる組成比で薬物および徐放性基剤を含有する組成物で被覆すること により、 当該被覆層における薬物溶出による前半部分での徐放性と、 核からの薬 物溶出による後半部分での速放性もしくは放出速度が増大した徐放性とを実現す ることに成功した。 さらに、 速放性を示す薬物含有組成物でこの放出制御組成物 を被覆することにより、 経口投与後初期における血中薬物濃度の立ち上がりを改 善することに成功し、 さらに研究を重ねた結果、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
[ 1 ] 活性成分の放出が、 放出速度が異なる 2以上の段階に制御された放出制 御組成物であって、
1 ) 活性成分としてプロトンポンプインヒビターを含有し且つ該活性成分の放出 を所定の速度に制御し得る放出制御部 Aと、
2) 活性成分としてプロトンポンプインヒビ夕一を含有し且つ該活性成分の放出 を放出制御部 Aにおける放出速度よりも低い所定の速度に制御し得る放出制御部 B
とを含有し、 且つ放出制御部 Bにおける活性成分の放出が放出制御部 Aにおける 活性成分の放出より先んずることを特徴とする組成物、
[2] 放出制御部 Aおよび Zまたは放出制御部 Bに含有される活性成分と同一 もしくは異なる活性成分を含有し且つ該活性成分の放出を放出制御部 Bにおける 放出速度よりも速い所定の速度に制御し得る放出制御部 Cをさらに含有し、 且つ 放出制御部 Cにおける活性成分の放出が放出制御部 Bにおける活性成分の放出よ り先んずることを特徴とする、 上記 [1] 記載の放出制御組成物、
[33 放出制御部 Bが放出制御部 Aを被覆してなるる上記 [1] または [2] 記載の放出制御組成物、
[4] 放出制御部 Cが放出制御部 Bを被覆してなる上記 [3] 記載の放出制御 組成物
[5] 放出制御部 Cに含有される活性成分がプロトンポンプインヒピ夕一であ る上記 [2] 記載の放出制御組成物、
[ 6 ] 各放出制御部に含有されるプロトンポンプインヒビタ一が同一もしくは 異なって、 下記式 （Γ ) ：
Figure imgf000005_0001
〔式中、 環 C' は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有してい てもよい芳香族単環式複素環を、 RQ は水素原子、 置換基を有していてもよいァ ラルキル基、 ァシル基またはァシルォキシ基を、 R1 、 R2および R3 は、 それ ぞれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していもよいアルキル基、 置換 基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、 および Yは窒素原子または CHを示す〕
で表される化合物もしくはその塩またはその光学活性体である、 上記 [1] 〜
[3] のいずれかに記載の放出制御組成物、
[7] 各放出制御部に含有されるプロトンポンプインヒビ夕一がランソプラゾ ールもしくはそのプロドラッグまたはその塩あるいはその光学活性体である上記
[3] 〜 [5] のいずれかに記載の放出制御組成物、
[8] 各放出制御部に含有される活性成分の重量割合が、 A : 5— 95%、 B ： 5— 95 %および C： 0-40% (但し、 C ： 0 %の場合、 放出制御部 Cは 存在しない） である上記 [2] 記載の放出制御組成物、
[ 9 ] 各放出制御部に含有される活性成分の重量割合が- A： 20 - 75 ¾-, B ： 20 - 75 %および C : 5-30¾である上記 [2] 記載の放出制御組成物、 [10] 服用後 2時間以内に放出制御部 Cに含有される活性成分の放出が終了 する経口投与用固形組成物である、 上記 [2] 記載の放出制御組成物
[1 1] 放出制御部 Bが活性成分と親水性高分子を含む徐放性マトリックスで ある上記 [1] または [2] 記載の放出制御組成物、
[12] 放出制御部 Aが活性成分と親水性高分子を含む徐放性マトリックスで ある上記 [1] または [2] 記載の放出制御組成物、
[13] 放出制御部 Bによる活性成分の放出が 1一 18時間持続することを特 徵とする上記 [1] または [2] 記載の放出制御組成物、
[14] 放出制御部 Aによる活性成分の放出が 30分一 6時間持続することを 特徴とする上記 [1] または [2] 記載の放出制御組成物、
[15] 放出制御部 Cによる放出が速放性である上記 [2] 記載の放出制御組 成物'、 [1 6] 剤形が、 錠剤、 顆粒、 ペレット錠およびカプセル剤からなる群より選 択される上記 [1] または [2] 記載の放出制御組成物、 などに関する。
本発明の放出制御組成物は、 前 ·中期または中期における持続的な薬物放出と、 後期におけるより速い薬物放出とを特徴とする薬物放出プロファイルを示し、 経 口投与用プロトンポンプインヒビター製剤として用いた場合、 小腸下部〜大腸付 近での薬物溶出性を改善して長時間にわたり薬物の有効血中濃度を持続させると いう効果を奏する。 ' 図面の簡単な説明
図 1は、 放出制御部 Aおよび Bを含有してなる本発明の放出制御組成物 [製剤
1 (〇） および製剤 2 (□) ] および放出制御部 Bと同組成の徐放性製剤 [比較 製剤 1 (〇） および比較製剤 2 (■) ] の薬物溶出プロファイルを示す。 縦軸は 溶出率 （％) 横軸は試験開始後の時間 （1Ί) を示す。
図 2は、 放出制御部 Α、 Βおよび Cを含有してなる本発明の放出制御組成物 [製剤 3] の薬物溶出プロファイルを示す。 縦軸は溶出率 （％) 、 横軸は試験開 始後の時間 (h) を示す。
図 3は、 放出制御部 A、 Bおよび Cを含有してなる本発明の放出制御組成物 [製剤 14 (▲) ] および単一の放出制御部からなる徐放性製剤 [比較製剤 3 (*) ] の薬物溶出プロファイルを示す。 縦軸は溶出率 （％) 、 横軸は試験開始 後の時間 （1Ί) を示す。
図 4は、 [製剤 14 (▲) ] または [比較製剤 3 (*) ] を経口投与されたビ 一ダル犬における血中薬物濃度の経時変化を示す。 縦軸は血中薬物濃度 ( g/ mL) 、 横軸は経口投与後の時間 （h) を示す。 発明 ¾実施するための最良の形態
本発明の放出制御組成物は、 活性成分の放出が、 放出速度が異なる 2以上の段 階に制御された組成物であり、 活性成分を含有する 2つの放出制御部 （放出制御 部 Aおよび放出制御部 B ) (放出制御部 Aと放出制御部 Bに含有される活性成分 は同一であっても異なっていてもよい） を少なくとも有する。
ここで 「放出制御部」 とは、 自体活性成分を含有し、 該活性成分の放出を所定 の速度に制御し得る機能単位をいう。 1つの放出制御部は、 それが他の放出制御 部を被覆している場合には、 それに被覆された内側の放出制御部による放出制御 の開始時をその崩壊や溶解により規定するが、'それ以外は、 他の放出制御部に含 有される活性成分の放出制御には関与しない。 例えば、 上記放出制御部 Bが放出 制御部 Aを被覆している場合、 放出制御部 Aに含有される活性成分の放出は、 放 出制御部 Bにおける活性成分の放出終了後もしくは放出中 （活性成分の大部分の 放出は終了している） に放出制御部 Bが崩壊、 溶解等して放出制御部 Aが露出す ることにより開始されるが、 その後の放出は放出制御部 Aによって制御される。 放出制御部 Aは ·， 活性成分の放出が 2段階以上に制御された本発明の放出制御 組成物における最後の放出制御段階 （経口投与製剤においては小腸下部〜大腸付 近での溶出に相当する） を担い 速放部もしくは後述の放出制御部 Bよりも活性 成分の放出速度が速い徐放部 （第二の徐放部） として作用する機能単位である。 本明細書において 「速放部」 とは、 活性成分の放出特性が速放性である放出制御 部をいい、 「速放性」 とは、 日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル法） を、 適当 な試験液 5 0 0 mLもしくは 9 0 0 m Lを用いてパドルの回転数 1 0 0 r p mの 条件で実施した場合の、 試験開始 3 0分後における活性成分の溶出率が 8 5 %以 上であることを意味する。 ここで、 試験液としては、 例えば、 試験液に活性成分 が 1 0 0 %溶出したときの濃度が、 該活性成分の飽和溶解度の 1 / 3以下となる ような試験液が用いられる。 また、 試験液としては、 製剤技術分野において慣用 のもの、 例えば水、 緩衝液などが用いられるが、 放出制御部 Aにおける活性成分 の溶出試験としては、 好ましくは日本薬局方溶出試験法の第 2液または水が用い られる。 一方、 本明細書において 「徐放部」 とは、 活性成分の放出特性が徐放性である 放出制御部をいい、 「徐放性」 とは、 日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル法） を、 適当な試験液 5 0 0 mLもしくは 9 0 0 mLを用いてパドルの回転数 1 0 0 r p mの条件で実施した場合の、 試験開始 3 0分後における活性成分の溶出率が 8 5 %未満であることを意味する。 ここで、 試験液としては上記と同様のものが 用いられる。 放出制御部 Aが徐放部である場合、 該放出制御部における活性成分 の放出速度 VAは、 上記の徐放性の定義を満たし、 且つ放出制御部 Bにおける活 性成分の放出速度 VB よりも大きければ特に制限はないが、 好ましくは、 上記の 溶出試験において、 試験開始 3 0分後における活性成分の溶出率が 1 5〜8 5 %、 より好ましくは 2 5〜8 5 %、 さらに好-ましくは 5 0〜8 5 %である。
あるいは、 放出制御部 Aにおける活性成分の放出特性は、 本発明の放出制御組 成物を使用すべき用途に適用した際に （例えば経口投与製剤の場合、 経口投与し た際に） 、 放出制御部 Aにおける活性成分の放出が、 好ましくは約 3 0分〜約 6 時間、 より好ましくは約 3 0分〜約 3時間持続することによつても特徵づけられ る。
放出制御部 Aが速放部である場合、 該放出制御部は活性成分そのものであって もよいが、 活性成分に加えて組成物の用途に係る分野において許容される担体 (例えば、 医薬組成物であれば、 薬理学上許容される担体） を含有することが好 ましい。
放出制御部 Aに含有される活性成分は特に制限されず、 種々の疾患の予防 ·治 療に有効な物質 [例えば、 インドメ夕シン、 ァセ卜ァミノフェンなどの抗炎症薬、 モルヒネなどの鎮痛薬、 ジァゼパム、 ジルチアゼムなどの心血管系作用薬、 クロ ルフエ二ラミンマレアートなどの抗ヒスタミン薬、 フルォロウラシル、 ァクラル ビシンなどの抗腫瘍薬、 ミダゾラムなどの催眠薬、 エフェドリンなどの抗鬱血薬、 ハイ'ドロクロ口サイァザイド、 フロセミドなどの利尿薬、 テオフィリンなどの気 管支拡張薬、 コディンなどの鎮咳薬、 キニジン、 ジゾキシンなどの抗不整脈薬、 トルプタマイド、 ピロダリ夕ゾン、 トログリタゾンなどの抗糖尿病薬、 ァスコル ビン酸などのビタミン類、 フエ二卜インなどの抗痙攣薬、 リドカインなどの局所 麻酔薬、 ヒドロコルチゾンなどの副腎皮質ホルモン、 ドネぺジル （商品名：ァリ セブト、 エーザィ） などの中枢神経に作用する薬、 プラパス夕チンなどの抗高脂 血症薬、 ァモキシシリン、 セファレキシンなどの抗生物質、 糖尿病の予防または 治療などに有用なジぺプチジルぺプチダーゼ （DPP) -IVインヒビ夕一、 前立腺癌 や乳癌の予防または治療などに有用なステロイド〇17,2。リアーゼインヒビ夕一、 モサプリド、 シサプリドなどの消化管運動促進薬、 胃炎、 胃食道逆流症、 胃 ·十 二指腸潰瘍の治療薬であるファモチジン、 ラニチジン、 シメチジンなどの H2 ブ ロッカー並びにランソプラゾ一ルとそのプロドラッグぉよびそれらの光学活性体 (R体および S体、 好ましくは R体) 、 オメブラゾールおよびその光学活性体 (S体：エスオメプラゾ一ル） 、 ラベブラゾールおよびその光学活性体、 パント ブラゾールおよびその光学活性体などのべンズィミダゾ一ル系プロトンポンプィ ンヒビ夕一 （PP I) およびテナ卜プラゾールなどイミダゾピリジン系 P P I 等] 、 洗剤成分 香料、 肥料、 消臭薬、 動物 ·害虫駆除薬、 殺虫薬、 除草蘂、 植 物生長調節物質などが例として挙げられる。
好ましくは、 活性成分は、 PP I、 ステロイド c17.2。リア一ゼインヒビタ一ま たは DP P— I Vインヒピ夕一、 より好ましくは PP Iである。 以下にこれら活 性成分の具体例を示す。
A. プロトンポンプインヒビター （PP I)
PP Iとしては、 とりわけ、 ランソプラゾールとその光学活性体等の下記一般 式 （1 ' ) で表される酸に不安定なイミダゾール系化合物、 とりわけ （I) で表 される酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物、 または後記一般式 （1 1) 、 (I I I) で表される比較的酸に安定なイミダゾ一ル系化合物誘導体 （プロドッ ラグ イプ PP I) もしくはそれらの塩またはそれらの光学活性体などが挙げら れる。
Figure imgf000011_0001
式中、 環 C' は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していて もよい芳香族単環式複素環を、 RQ は水素原子、 置換基を有していてもよいァラ ルキル基、 ァシル基またはァシルォキシ基を、' R1 、 R2および: 3は、 それぞ れ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していもよいアルキル基、 置換基 を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、 およぴ Yは窒素原子または C Hを示す。
上記式 （1 ' ) で表される化合物のうち、 特に、 環 C' が置換基を有していて もよいベンゼン環である化合物については下記式 （I) で表す。
Figure imgf000011_0002
すなわち、 式 （I) 中、 環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 RQ、 R1 、 R2 、 R3および Yは上記式 ( Γ ) におけると同意義である。 前記式 (I) において、 好ましい化合物は、 環 Aが、 ハロゲン原子、 ハロゲン ' 化されていてもよい C,-4アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C,_4アルコ キシ基および 5または 6員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベン ゼン環であり、 RQ は水素原子、 置換されていてもよいァラルキル基、 ァシル基 またはァシルォキシ基であり、 R1が _ 6 アルキル基、 _ 6 アルコキシ 基、 — 6 アルコキシ— 一 6アルコキシ基またはジー _ 6アルキルアミ ノ基であり、 R 2が水素原子、 C — 6 アルコキシ一 . 6 アルコキシ基また はハロゲン化されていてもよい _ 6 アルコキシ基であり、 R 3が水素原子ま たは _ 6アルキル基であり、 Yが窒素原子である化合物である。
特に好ましくは、 式 （I a ) ：
Figure imgf000012_0001
〔式中、 R 1 tt C x _ 3アルキル基または ― 3 アルコキシ基、 R 2 はハロゲン 化されているかまたは ― 3 アルコキシ基で置換されていてもよい C _ 3 ァ ルコキシ基、 R 3 は水素原子または C t _ 3 アルキル基、 R 4 は、 水素原子、 ハ ロゲン化されていてもよい 一 3 アルコキシ基またはピロリル基 （例えば- 1
- , 2—または 3—ピロリル基） を示す〕 で表される化合物である。
式 （I a ) において、 R 1 が ― 3 アルキル基、 R 2が八ロゲン化されてい てもよい ― 3 アルコキシ基、 R 3が水素原子、 R 4が水素原子またはハロゲ ン化されていてもよい C ― 3 アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
上記式 （I ) で表される化合物 〔以下、 化合物 （I ) と称する〕 中、 環 Aで示 される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 の 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換基を有していてもよいアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 置換基を有していてもよいアルコキシ基、 ァリール基、 ァリールォ キシ基、 カルポキシ基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 5ないし 1 0員複素環基な どが挙げられ、 これらの置換基はベンゼン環に 1ないし 3個程度置換していても よい。 置換基の数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。 これらの置換基のうち、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素原子などが挙げられる。 なかでも フッ素が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」 の 「アルキル基」 としては、 例えば、 c x _ 7 アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソブチル、 sec -ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル基 など） が挙げられる。 「置換基を有していてもよいアルキル基」 の 「置換基」 と しては、 例えば、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ― 6 アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ等） 、 — 6 アルコキシ一力ルポ ニル基 (例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポ ニル基等） 、 力ルバモイル基などで例示でき、 これらの置換基の数は 1ないし 3 個程度であってもよい。 置換基の数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異 なっていてもよい。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」 の 「アルコキシ基」 としては、 例 えば、 C , _ 6 アルコキシ基 （例えば.， メトキシ、 エトキシ.， プロボキシ、 イソ プロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ペントキシ等) などが挙げられる。 「置 換基を有していてもよいアルコキシ基」 の 「置換基」 としては、 上記 「置換基を 有していてもよいアルキル基」 の 「置換基」 と同様のものが例示でき、 置換基の 置換数も同様である。
「ァリール基」 としては、 例えば、 C 6 _ ！ 4 ァリール基 (例えば、 フエニル、
1一ナフチル、 2一ナフチル、 ビフエ二ル、 2—アンスリル基等) などが挙げら れる。
「ァリールォキシ基」 としては、 例えば、 C 6 _ ！ 4 ァリールォキシ基 (例え ば、 フエニルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2一ナフチルォキシ基等) などが挙 げられる。
「ァシル基」 としては、 例えば、 ホルミル、 アルキル力ルポニル、 アルコキシ カル'ボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 アルキルスルフィニル、 ァ ルキルスルホニル基などが挙げられる。 ' 「アルキルカルポニル基」 としては、 C , _ 6 アルキル—カルボニル基 (例え ば、 ァセチル、 プロピオニル基等） などが挙げられる。
「アルコキシカルポニル基」 としては、 例えば、 C , _ 6 アルコキシ—力ルポ ニル基 (例えば、 メ卜キシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロボキシカルボ ニル、 ブトキシカルポニル基等) などが挙げられる。
「アルキル力ルバモイル基」 としては、 N - C , _ 6 アルキル一力ルバモイル 基 (例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル基等) 、 N， N -ジ C 一 6 アルキル一力ルバモイル基 (例えば、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N , N一ジェチルカルバモイル基等） などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」 としては、 例えば、 — 7 アルキルスルフイエ ル基 (例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフイエ ル、 イソプロピルスルフィニル基等） が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」 としては-. 例えば、 c x _ 7 アルキルスルホニル基
(例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプ 口ピルスルホニル基等) が挙げられる。
「ァシルォキシ基」 としては、 例えば、 アルキルカルボニルォキシ基、 アルコ キシカルポニルォキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 アルキル力ルバモイルォキシ 基、 アルキルスルフィニルォキシ基、 アルキルスルホニルォキシ基などが挙げら れる。
「アルキルカルボニルォキシ基」 としては、 C i _ 6 アルキル—カルボニルォ キシ基 (例えば、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ基等) などが挙げられる。
「アルコキシカルポニルォキシ基」 としては、 例えば ( 丄 _ 6 アルコキシ一力 ルポニルォキシ基 (例えば、 メトキシカルポニルォキシ、 エトキシカルボニルォ キシ、 プロポキシ力ルポニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシ基等） などが挙 げら ήる。
「アルキル力ルバモイルォキシ基」 としては、 _ 6 アルキル一力ルバモイ ルォキシ基 （例えば、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ基 等） などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルォキシ基」 としては、 例えば 一 7 アルキルスルフ ィニルォキシ基 （例えば、 メチルスルフィニルォキシ、 ェチルスルフィ二ルォキ シ、 プロピルスルフィニルォキシ、 イソプロピルスルフィエルォキシ基等） が挙 げられる。 '
「アルキルスルホニルォキシ基」 としては、 例えば C！ _ 7 アルキルスルホ二 ルォキシ基 （例えば、 メチルスルホニルォキシ、 ェチルスルホニルォキシ、 プロ ピルスルホニルォキシ、 イソプロピルスルホ二ルォキシ基等) が挙げられる。
「5ないし 1 0員複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫 黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個以上 (例えば、 1〜3個) を含む 5ないし 1 0員 （好ましくは 5または 6員） 複素環基が挙げられ、 具体例 としては、 2 _または 3 -チェニル基 2 - , 3—または 4 -ピリジル基.。 2― または 3 一フリル基、 1 -、 2—または 3—ピロリル基、 2—、 3 -、 4 -、 5 —または 8—キノリル基、 1 - . 3 -、 4—または 5—イソキノリル基、 1 -、 2—または 3 _インドリル基などが挙げられる。 このうち好ましくは 1 -、 2— または 3—ピロリル基などの 5または 6員複素環基である
好ましくは環 Aは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C t 一 4 アル キル基、 ハロゲン化されていてもよい ― 4 アルコキシ基および 5または 6員 複素環基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいベンゼン環である。 上記式 （Γ ) において、 環 C ' で表される 「置換基を有していてもよい芳香 族単環式複素環」 の 「芳香族単環式複素環」 としては、 例えば、 フラン、 チオフ ェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソチアゾー ル、 イミダゾール、 ピラゾ一ル、 1 , 2， 3—ォキサジァゾール、 1 , 2， 4—ォキ サジァゾ一ル、 1 , 3， 4一ォキサジァゾール、 フラザン、 1 , 2 , 3—チアジアゾ ール、 1 , 2 , 4—チアジアゾール、 1 , 3 , 4—チアジアゾール、 1， 2 , 3—トリ ァゾール、 1， 2， 4一トリァゾール、 テトラゾ一ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピ リミジン、 ピラジン、 トリアジン等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環等が挙 げられる。 これら C， 環で示される 「芳香族単環式複素環」 としては、 とりわけ、 上記した環 Aで示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 と 「置換基を 有していてもよいピリジン環」 が好ましい。 C ' 環で示される 「置換基を有して いてもよいピリジン環」 は、 上記環 Aで示される 「置換基を有していてもよいべ ンゼン環」 と同様の置換基をその置換可能な位置に 1ないし 4個有していてもよ い。
「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」 の 「芳香族単環式複素環」 がィミダゾ一ル部分と縮合する位置に特に限定はない。
上記式 （1 ' ) または （I ) において、 R °で示される 「置換基を有していて もよぃァラルキル基」 の 「ァラルキル基」 としては、 例えば、 C 7 _ J 6 ァラル キル基 （例えば、 ベンジル、 フエネチルなどの C 6 一 ！ 。 ァリール ― 6 アル キル基等) などが挙げられる。 「置換基を有していてもよいァラルキル基」 の 「置換基」 としては、 上記 「置換基を有していてもよいアルキル基」 の 「置換 基」 と同様の置換基が例示でき、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。 置換基 の数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。
R 0で示される 「ァシル基」 としては、 例えば、 上記環 Aの置換基として記載 した 「ァシル基」 が挙げられる。
R 0で示される 「ァシルォキシ基」 としては、 例えば、 上記環 Aの置換基とし て記載した 「ァシルォキシ基」 が挙げられる。
好ましい R Q は水素原子である。
上記式 （1 ' ) または （I ) において、 R 1 、 R 2 または R 3で示される 「置 換基を有していてもよいアルキル基」 としては、 上記環 Aの置換基として記載し た 「置換基を有していてもよいアルキル基」 が挙げられる。
R 1 、 R 2 または R 3で示される 「置換基を有していてもよいアルコキシ基」 としては、 上記環 Aの置換基として記載した 「置換基を有していてもよいアルコ キシ基」 が挙げられる。
' R1 、 R2 または R3で示される 「置換基を有してもよいアミノ基」 としては、 例えば、 アミノ基、 モノー _ 6アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等) 、 モノー C6 一 ！ 4 ァリ一ルァミノ基 (例えば、 フエニルアミ ノ、 1一ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等） 、 ジー ^ — 6 アルキルアミ ノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 ジー C6― ！ 4ァリール アミノ基 (例えば、 ジフエニルァミノ等） などが挙げられる。
好ましい R1 は、 Cx _ 6 アルキル基、 C2 _ 6 アルコキシ基、 Cl ― 6 アルコ キシー 一 6 アルコキシ基、 ジー _ 6 アルキルアミノ基である。 さらに好 ましい R2 UC, _ 3 アルキル基または _ 3 アルコキシ基である。
好ましい R2 は、 水素原子.， C, ― 6 アルコキシ— ― 6 アルコキシ基また はハロゲン化されていてもよい ― 6 アルコキシ基である。 さらに好ましい R
3 はハロゲン化されているかまたは ― 3 アルコキシ基で置換されていてもよ い — 3 アルコキシ基である。
好ましい R 3 は、 水素原子または 一 6 アルキル基である。 さらに好ましい R3 は水素原子または 一 3アルキル基 (特に水素原子) である。
好ましい Yは窒素原子である。
化合物 （I) の具体例としては、 下記の化合物が挙げられる。
2 - [ [ [3—メチル—4一 (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ) 一 2_ピリ ジニル] メチル] スルフィニル] - 1 H—イミダゾ一ル (ランソプラゾール） 、 2— [ [ (3, 5—ジメチルー 4ーメトキシ— 2—ピリジニル） メチル] スルフ ィニル] - 5 -メトキシ— 1H—べンズイミダゾール、 2— [ [ [4一 （3—メ トキシプロボキシ） — 3—メチル _ 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル] — 1 H— ンズイミダゾール .ナトリウム塩、 5—ジフルォロメトキシ一 2— [ [ (3， 4ージメトキシー 2—ピリジニル） メチル] スルフィニル] 一 1H— ベンズィミダゾ一ルなど。
これらの化合物のうち、 特にランソプラゾールすなわち 2— [ [ [3 -メチル 一 4— (2, 2, 2-トリフルォロエトキシ) —2—ピリジニル] メチル] スルフ ィニル] 一 1 H_ベンズイミダゾ一ルが好ましい。
上記した、 ベンズイミダゾール系化合物の P P Iのほかにイミダゾピリジン系 化合物の PP Iも本発明が好適に適用される。 このようなイミダゾピリジン系化 合物の PP Iとしては、 例えば、 テナトブラゾールが挙げられる。
なお、 上記化合物 (I) やイミダゾピリジン系化合物を含む化合物 ( I， ） は、 ラセミ体であってもよく、 R—体、 S一体などの光学活性体であってもよい。 例 えば、 ランソブラゾールの光学活性体、 すなわち (R) - 2 - [ [ [3 -メチル ー4_(2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィ ニル] _ 1 H—ベンズイミダゾールおよび （S) — 2— [ [ [3 -メチルー 4一 ( 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] - 1 H—ベンズイミダゾールなどの光学活性体が特に本発明に好適である。 尚、 ランソプラゾール、 ランソプラゾール R体およびランソプラゾ一ル S体等は通常 結晶が好ましいが、 後記するように製剤化すること自体で安定化されることに加 え、 塩基性無機塩を配合し、 さらに中間被膜層を設けることにより、 より安定化 されるので、 結晶のみならず非晶形のものも用いることができる。
化合物 (I ' ) および化合物 (I) の塩としては、 薬学的に許容される塩が好 ましく、 例えば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 塩基性アミノ酸との塩など が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩； アンモニゥム塩などが挙げられる。
有 ^塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 アルキルアミン （トリメチルァ ミン、 トリェチルァミンなど） 、 複素環式ァミン （ピリジン、 ピコリンなど） 、 アルカノールァミン （エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノール などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 ォ ルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、 アル力リ金属塩またはアル力リ土類金属塩であ る。 とりわけナトリウム塩が好ましい。
化合物 （Γ ) または （I) は、 自体公知の方法により製造でき、 例えば、 特 開昭 61 - 50978号、 米国特許 4， 628, 098、 特開平 10195068 号、 WO 98Z21201、 特開昭 52— 62275号、 特開昭 54— 141 783号等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。 なお、 光 学活性な化合物 （I) は-. 光学分割法 （分別再結晶法 キラルカラム法、 ジァス テレオマー法 微生物または酵素を用いる方法など） 不斉酸化などの方法で得る ことができる。 また、 ランソプラゾ一ル R体は、 例えば WO 00— 78745、 WO 01 /83473等に記載の製造法などに従い製造することもができる。 本発明で用いる抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物としては、 ラ ンソプラゾール、 オメブラゾール、 ラベブラゾール、 パントプラゾ一ル、 レミノ ブラゾール、 テナ卜ブラゾール (TU - 199) などまたはそれらの光学活性体 ならびにそれらの薬学的に許容される塩が好ましく、 さらに好ましくはランソプ ラゾールまたはその光学活性体特に R体が好ましい。 ランソプラゾールまたはそ の光学活性体特に R体は、 結晶形が好ましいが非晶形であってもよい。 また、 こ れら PP Iのプロドラッグにも好都合に適用される。
これらのプロドラッグの好ましいものとして、 化合物 （I) または （1 ' ) に 含まれるプロドラッグに加え下記一般式 （I I) および （I I I) で表される化 合物^挙げられる。
Figure imgf000020_0001
上記式 ( I I ) で表される化合物 〔以下、 化合物 ( I I ) と称する〕 としては、 例えば、 WO 0 3 / 1 0 5 8 4 5に記載の化合物が挙げられる。 即ち、 化合物 ( I I ) において、 B環は 「置換基を有していてもよいピリジン環」 を示す。
B環で示される 「置換基を有していてもよいピリジン環」 のピリジン環はその 置換可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよい。 置換基としては、 例えばハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 置換基を有し ていてもよい炭化水素基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基等の炭 素数 1ないし 6のアルキル基等) 、 置換基を有していてもよいアミノ基 (例えば、 ァミノ ；メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ基等の 炭素数 1ないし 6のアルキル基でモノ一置換ないしジ一置換されたァミノ基等) 、 アミド基 (例えば、 ホルムアミド、 ァセトアミド等の C卜 3ァシルァミノ基等) 、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基 (例えば、 メトキシ、 エトキシ、 2 , 2 , 2 —トリフルォロエトキシ、 3—メトキシプロポキシ基等の炭素数 1ないし 6のアルコキシ基等) 、 低級アルキレンジォキシ基 (例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の C卜 3アルキレンジォキシ基等) 等が挙げられる。
B環で示される 「置換基を有していてもよいピリジン環」 の置換基が有し得る 置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 等） .、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基等の炭素数 1ない し 6のアルキル基等) 、 低級アルケニル基 (例えば、 ビエル、 ァリル基等の炭素 数 2ないし 6のアルケニル基等） 、 低級アルキニル基 （例えば、 ェチニル、 プロ パルギル基等の炭素数 2ないし 6のアルキニル基等） 、 シクロアルキル基 （例え ば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル基等の炭 素数 3ないし 8のシクロアルキル基等） 、 低級アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ基等の炭素数 1ないし 6のアルコキシ基等） 、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 力ルポキシル基、 低級アルカノィル基 （例えば、 ホル ミル；ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル一 カルボニル基等) 、 低級アルカノィルォキシ基 (例えば、 ホルミルォキシ；ァセ チルォキシ、 プロピオニルォキシ基等の炭素数 1ないし 6のアルキル—カルボ二 ルォキシ基等） 、 低級アルコキシカルボニル基 (例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボキシカルポニル基等の炭素数 1ないし 6のアルコキ シ—カルボニル基等） 、 ァラルキルォキシカルボニル基 （例えば ベンジルォキ シカルポニル基等の炭素数 7ないし 1 1のァラルキルォキシ一力ルポニル基等) 、 ァリール基 (例えば、 フエニル、 ナフチル基等の炭素数 6ないし 1 4のァリール 基等） 、 ァリールォキシ基 (例えば.. フエ二ルォキシ., ナフチルォキシ基等の炭 素数 6ないし 1 4のァリールォキシ基等) 、 ァリールカルボニル基 (例えば、 ベ ンゾィル、 ナフトイル基等の炭素数 6ないし 1 4のァリール一カルボニル基等) 、 ァリールカルボニルォキシ基 (例えば、 ベンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシ基 等の炭素数 6ないし 1 4のァリール一力ルポニルォキシ基等) 、 置換基を有して いてもよい力ルバモイル基 （例えば、 力ルバモイル；メチルカルバモイル、 ジメ チルカルバモイル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル基でモノ一置換ないしジー 置換された力ルバモイル基等） 、 置換基を有していてもよいアミノ基 （例えば、 ァミノ ；メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ基等の 炭素数 1ないし 6のアルキル基でモノ一置換ないしジー置換されたアミノ基等） 等が'挙げられ、 置換基の数および置換位置に特に限定はない。
B環で示される 「置換基を有していてもよいピリジン環」 の置換基の数および 置換位置に特に限定はないが、 1ないし 3個の上記置換基がピリジン環の 3、 4、 および 5位のいずれかに置換しているのが好ましい。
B環で示される 「置換基を有していてもよいピリジン環」 としては、 3—メチ ルー 4— ( 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジルが好ましい。
本発明において、 C環はイミダゾール部分と縮合する 「置換基を有していても よいベンゼン環」 または 「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」 を示 し、 なかでも前者が好ましい。 '
C環で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 の該ベンゼン環はそ の置換可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよく、 置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 置換基を有 していてもよい炭化水素基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基等の 炭素数 1ないし 6のアルキル基等） 置換基を有していてもよいアミノ基 （例え ば ァミノ ；メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ ジェチルァミノ基 等の炭素数 1ないし 6のアルキル基でモノー置換ないしジー置換されたァミノ基 等） 、 アミド基 (例えば、 ホルムアミド、 ァセトアミド等の C , _ 3ァシルァミノ基 等） 、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基 (例えば.. メトキシ、 ェトキ シ、 ジフルォロメトキシ基等の炭素数 1ないし 6のアルコキシ基等) 、 低級アル キレンジォキシ基 (例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の Cレ 3アル キレンジォキシ基等) 等が挙げられる。
C環で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 の置換基が有し得る 置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 等） 、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基等の炭素数 1ない し 6のアルキル基等) 、 低級アルケニル基 (例えば、 ビニル、 ァリル基等の炭素 数 2ないし 6のアルケニル基等） 、 低級アルキニル基 （例えば、 ェチニル、 プロ パル'ギル基等の炭素数 2ないし 6のアルキニル基等） 、 シクロアルキル基 （例え ば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル基等の炭 素数 3ないし 8のシクロアルキル基等） 、 低級アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ基等の炭素数 1ないし 6のアルコキシ基等） 、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 力ルポキシル基、 低級アルカノィル基 （例えば、 ホル ミル；ァセチル、 プロピオニル、 プチリル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル一 カルボニル基等） 、 低級アルカノィルォキシ基 （例えば、 ホルミルォキシ；ァセ チルォキシ、 プロピオニルォキシ基等の炭素数 1ないし 6のアルキル—力ルポ二 ルォキシ基等) 、 低級アルコキシ力ルポニル基 (例えば、 メトキシカルボニル、 ェトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル基等の炭素数 1ないし 6のアルコキ シ一力ルポニル基等） 、 ァラルキルォキシカルボニル基 (例えば、 ベンジルォキ シカルボニル基等の炭素数 7ないし 1 7のァラルキルォキシ一力ルポニル基等) 、 ァリール基 (例えば、 フエニル、 ナフチル基等の炭素数 6ないし 1 4のァリール 基等） 、 ァリールォキシ基 （例えば、 フエニルォキシ ナフチルォキシ基等の炭 素数 6ないし 1 4のァリールォキシ基等） ァリールカルボニル基 （例えば ベ ンゾィル、 ナフトイル基等の炭素数 6ないし 1 4のァリール—カルボニル基等) 、 ァリール力ルポニルォキシ基 （例えば、 ベンゾィルォキシ ナフトイルォキシ基 等の炭素数 6ないし 1 4のァリール—力ルポニルォキシ基等) 、 置換基を有して いてもよい力ルバモイル基 (例えば、 力ルバモイル；メチルカルバモイル、 ジメ チルカルバモイル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル基でモノー置換ないしジー 置換された力ルバモイル基等） 、 置換基を有していてもよいアミノ基 (例えば、 ァミノ ；メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ基等の 炭素数 1ないし 6のアルキル基でモノ一置換ないしジ—置換されたァミノ基等） 等が挙げられ、 置換基の数および置換位置に特に限定はない。
C環で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 としては、 ベンゼン 環が好ましい。
C ¾で示される 「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」 の 「芳香族 単環式複素環」 としては、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾー ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピラゾ一 ル、 1 , 2， 3—ォキサジァゾ一ル、 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル、 1 , 3 , 4—ォ キサジァゾ一ル、 フラザン、 1 , 2 , 3—チアジアゾール、 1 , 2， 4ーチアジアゾ ール、 1 , 3 , 4—チアジアゾ一ル、 1 , 2 , 3—トリアゾ一ル、 1 , 2 , 4—トリア ゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 トリア ジン等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。 これら C環で示さ れる 「芳香族単環式複素環」 としては、 とりわけ、 ピリジン環が好ましい。 C環 で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 と同様の置換基をその置換 可能な位置に 1ないし 4個有していてもよい。
「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」 の 「芳香族単環式複素環」 がィミダゾール部分と縮合する位置に特に限定はない。
本発明において、 Xい x2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示す。 およ び x2がともに酸素原子を示す場合が好ましい。
本発明において、 Wは 「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」 、 あ いは ：
—— w1—— z— w2―
(式中、 Wい W2はそれぞれ 「二価の鎖状炭化水素基」 または結合手を示し、 Z は 「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」 、 「置換基を有していても よい二価の複素環基」 、 酸素原子、 S On (式中、 nは 0、 1または 2を示す） ま たは > N - E (式中、 Eは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置 換基を有していてもよい複素環基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ力ルポ ニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 チォカルバモイル基、 低級アルキルス ルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 モノ—低級アル キルスルファモイル基、 ジー低級アルキルスルファモイル基、 ァリールスルファ モイル基、 ァリールスルフィニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァリール力ルポ二 ル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基を示す） を示し、 Zが酸素原子、 S Onまたは >N— Eである場合、 W,、 W2はそれぞれ 「二価の鎖状炭化水素基」 を示す） で表わされる二価の基を示す。 なかでも、 Wとしては 「置換基を有して いてもよい二価の鎖状炭化水素基」 が好ましい。
Wで示される 「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」'の 「二価の 鎖状炭化水素基」 および、 w,、 w2で示される 「二価の鎖状炭化水素基」 として は、 例えば、 じ 6アルキレン基 (例えば、 メチレン、 エチレン、 卜リメチレン 等） 、 c 2— 6アルケニレン基 (例えば、 ェテニレン等) 、 c 2— 6アルキニレン基
(例えば、 ェチニレン等) 等が挙げられる。 Wの二価の鎖状炭化水素基は、 C環 で示ざれる 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 と同様の置換基をその置換 可能な位置に 1ないし 6個有していてもよい。
Wで示される 「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」 の 「二価の 鎖状炭化水素基」 および、 wい w2で示される 「二価の鎖状炭化水素基」 として は、 メチレン基、 エチレン基が好ましい。 Wとしては、 エチレン基が特に好まし い。 Zが酸素原子.. S O„または > N _ E ( n及び Eは前義の通り) のとき、 W, で示される 「二価の鎖状炭化水素基」 としては、 炭素数 2以上の炭化水素基が好 ましい。
Zで示される 「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」 の 「炭化水素 環」 としては、 例えば、 脂環式炭化水素環および芳香族炭化水素環等が挙げられ、 炭素数 3ないし 1 6のものが好ましく、 C環で示される 「置換基を有していても よいベンゼン環」 と同様の置換基をその置換可能な位置に 1ないし 4個有してい てもよい。 炭化水素環としては、 例えば、 シクロアルカン、 シクロアルゲンおよ びァレーン等が用いられる。
Zで示される 「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」 の 「シクロア ルカン」 としては、 例えば、 低級シク口アル力ン等が好ましく、 例えば、 シクロ プロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 クロオクタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンおよびァダマンタン等の C 10シクロアルカン等が汎用される。
Zで示される 「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」 の 「シクロア ルケン」 としては、 例えば低級シクロアルケンが好ましく、 例えばシクロプロべ ン、 シクロブテン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロ ォクテン等の C4— 9シクロアルケン等が汎用される。
Zで示される 「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」 の 「アレー ン」 としては、 例えばベンゼン、 ナフタレン、 フエナントレン等の C6— 14アレー ン等が好ましく、 例えばフエ二レン等が汎用される。
Zで示される 「置換基を有していてもよい二価の複素環基」 の 「複素環」 とし ては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原 子等から選ばれるヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なく とも 1個 （好ましくは 1ないし 4個 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5 12員の 「芳香族複素環」 あるいは 「飽和または不飽和の非芳香族複素環」 等 が挙げられ、 C環で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 と同様の 置換基をその置換可能な位置に 1ないし 4個有していてもよい。
Zで示される 「置換基を有していてもよい二価の複素環基」 の 「芳香族複素 環」 としては、 芳香族単環式複素環または芳香族縮合複素環等が挙げられる。
該 「芳香族単環式複素環」 としては、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ォキサゾール、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 ィミダゾール、 ピラゾール、 1, 2, 3一ォキサジァゾ一ル、 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル、 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ル、 フラザン、 1, 2, 3ーチアジアゾール、 1, 2, 4—チア ジァゾ一ル、 1, 3 4—チアジアゾール、 1, 2, 3 -トリァゾール、 1, 2, 4- トリァゾ一ル、 テトラゾ一ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 トリァジン等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。
該 「芳香族縮合複素環」 としては、 例えば、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インドール、 イソインドール、 1 H ーィンダゾ一ル、 ベンズィミダゾール、 ベンゾォキサゾール、 1 , 2—べンゾィソ ォキサゾール、 ベンゾチアゾ一ル、 1， 2—べンゾイソチアゾ一ル、 1 H—べンゾ トリァゾール、 キノリン、 イソキノリン、 シンノリン、 キナゾリン、 キノキサリ ン、 フタラジン、 ナフチリジン、 プリン、 プテリジン、 カルバゾール、 カルポリ ン、 ァクリジン、 フエノキサジン、 フエノチアジン、 フエナジン、 フエノキサチ イン、 チアントレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 インドリジン、 ピ ロロ 〔l，2— b〕 ピリダジン、 ピラゾ口 〔l , 5— a〕 ピリジン、 イミダゾ 〔1， 2 - a ] ピリジン、 イミダゾ 〔1， 5 _ a〕 ピリジン、 イミダゾ 〔1 , 2 - b〕 ピ リダジン、 イミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリミジン、 1 , 2 , 4 -卜リアゾロ 〔4， 3— a〕 ピリジン、 1 , 2 , 4 -トリァゾロ 〔4 , 3— b〕 ピリダジン等の 8〜 1 2員の 芳香族縮合複素環等が挙げられる。
Zで示される 「置換基を有していてもよい二価の複素環基」 の 「飽和または不 飽和の非芳香族複素環」 としては、 例えば、 ォキシラン、 ァゼチジン、 才キセ夕 チェタン、 ピロリジン、 テ卜ラヒドロフラン.. テトラヒドロチォフェン、 ピ ペリジン、 テトラヒドロピラン、 テトラヒドロチォピラン、 モルホリン、 チ才モ ルホリン、 ピぺラジン、 ァゼパン、 ォキセパン、 チェン、 ォキサゼパン、 チアゼ パン、 ァゾカン、 ォキソカン、 チォカン、 ォキサゾカン、 チアゾカン等の 3〜8 員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族 複素環 （脂肪族複素環） などが挙げられる。 これらは、 ォキソ置換されていても よく、 例えば、 2—ォキソァゼチジン、 2一ォキソピロリジン、 2—ォキソピぺ リジン、 2—ォキソァゼパン、 2ーォキソァゾカン、 2—才キソテトラヒドロフ ラン、 2—才キソテ卜ラヒドロピラン、 2—才キソテトラヒドロチォフェン、 2 ーォキソチアン、 2—ォキソピペラジン、 2一ォキソォキセパン、 2ーォキソォ キサゼパン、 2一ォキソチェパン、 2一ォキソチアゼパン、 2 _ォキソォキソ力 ン、 2—ォキソチォカン、 2—ォキソォキサゾカン、 2—ォキソチアゾカン等で もよい。
Z,で示される 「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」 の 「炭化水素 環基」 あるいは 「置換基を有していてもよい二価の複素環基」 の 「複素環基」 か らの 2本の結合手は可能な位置であればどこでもよい。
Eで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有し ていてもよい複素環基」 は、 後述で定義する通りである。
Eで示される 「低級アルカノィル基」 として、 例えば、 ホルミル；ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル等の C t _ 6アルキル—力ルポニル基等が用 いられる。
Eで示される 「低級アルコキシカルポニル基」 として、 例えば、 メ卜キシカル ポニル、 ェトキシカルボニル, プロボキシカルポ二ル-. ブトキシカルボニル等の C 6アルコキシ一カルボニル基等が用いられる。
Eで示される 「ァラルキルォキシカルボニル」 として- 例えば ベンジルォキ シカルボニル等の Cト uァラルキルォキシ一力ルポニル基等が用いられる。
Eで示される 「低級アルキルスルフィニル基」 として、 例えば、 メチルスルフ ィニル、 ェチルスルフィニル等の (：卜6アルキルスルフィニル基等が用いられる。
Eで示される 「低級アルキルスルホニル基」 として、 例えば、 メチルスルホニ ル、 ェチルスルホニル等の C , - 6アルキルスルホニル基等が用いられる。
Eで示される 「モノ—低級アルキルスルファモイル基」 として、 例えば、 メチ ルスルファモイル、 ェチルスルファモイル等のモノ— C i - eアルキルスルファモイ ル基等が用いられる。
Eで示される 「ジ—低級アルキルスルファモイル基」 として、 例えば、 ジメチ ルスルファモイル、 ジェチルスルファモイル等のジ— C , _ 6アルキルスルファモイ ル基等が用いられる。
E 示される 「ァリールスルファモイル基」 として、 例えば、 フエニルスルフ ァモイル、 ナフチルスルファモイル等の C 6 _ , 0ァリ一ルスルファモイル基等が用 いられる。
Eで示される 「ァリールスルフィニル基」 として、 例えば、 フエニルスルフィ ニル、 ナフチルスルフィニル等の C 6_ ,。ァリ一ルスルフィニル基等が用いられる。
Eで示される 「ァリールスルホニル基」 として、 例えば、 フエニルスルホニル、 ナフチルスルホニル等の C6 。ァリ一ルスルホニル基等が用いられる。
Eで示される 「ァリールカルボニル基」 として、 例えば、 ベンゾィル、 ナフト ィル等の C 6 _ ,。ァリ一ルー力ルポニル基等が用いられる。 .
Eで示される 「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」 として、 例えば、 式一 C O N R2 R3 (式中、 R2および R3はそれぞれ水素原子、 置換基を有してい てもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示す。 また、 式一 C O N R2 R3において、 R2と R3は隣接する窒素原子とともに環を形成して もよい。 ） で表わされる基等が用いられる。
本発明において、 は 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 または 「置換 基を有していてもよい複素環基」 を示し、 また、 Rは Wと結合することができ、 なかでも、 置換基を有していてもよい（ 卜6炭化水素基 とりわけ低級 （C ^ ) アルキル基が好ましい。 Rで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 は、 後述で定義する通りである。 また、 Rが Wと結合する場合については後述にて詳説する。
本発明において、 D ,、 D2は、 それぞれ、 結合手、 酸素原子、 硫黄原子または >N R ,を示し、 式中、 R ,は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基を 示す。 ただし、 本発明においては、 D jと D 2がともに結合手である場合は除かれ る。 なかでも、 D ,、 D2がそれぞれ結合手または酸素原子であるのが好ましく、 特に、 D ,が酸素原子であり、 かつ D2が酸素原子または結合手であるのが好まし い。 R ,で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 は、 後述で定義する 通り ある。
本発明において、 Gは 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 または 「置換 基を有していてもよい複素環基」 を示し、 なかでも置換基を有していてもよい C , _6炭化水素基、 または置換基を有していてもよく、 環構成原子として酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する飽和複 素環基が好ましい。 とりわけ、 Gとしては、 置換基を有していてもよい (：ト6炭化 水素基、 または置換基を有していてもよく、 環構成原子として酸素原子、 窒素原 子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子をさらに 1ないし 3個含有していても よい飽和含酸素複素環基が好ましい。 Gで示される 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 または 「置換基を有していてもよい複素環基」 は、 下記に定義する 通りである。 - 上記 E、 R、 R ,、 Gで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の
「炭化水素基」 としては、 例えば、 飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基、 飽和 または不飽和の脂環式炭化水素基 飽和または不飽和の脂環式一脂肪族炭化水素 基 芳香族炭化水素基 芳香族 -飽和または不飽和の脂環式炭化水素基等が挙げ られ、 好ましくは炭素数 1ないし 1 6、 より好ましくは炭素数 1ないし 6のもの が挙げられる。 具体的には 例えば、 アルキル基 アルケニル基 アルキニル基 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基-. シクロアルキルアルキル基、 シクロア ルケニルアルキル基、 ァリール基およびァリールアルキル基等が用いられる。
「アルキル基」 は、 例えば、 低級アルキル基 ( C , _ 6アルキル基) 等が好ましく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec— ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 1一ェチルプロピルおよびへキシル等の C ,— 6 アルキル基等が汎用される。 Rにおいては低級アルキル基 （C ^ eアルキル基） が 好ましく、 特にメチル基が好ましい。
「アルケニル基」 は、 例えば、 低級アルケニル基等が好ましく、 例えばビニル、 1一プロべニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテニル、 イソブテニルおよび 2 , 2—， メチルーペントー 4一ェニル等の C2 _ 7アルケニル基等が汎用される。
「アルキニル基」 は、 例えば、 低級アルキニル基等が好ましく、 例えばェチニ ル、 プロパルギルおよび 1—プロピニル等の C2_6アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」 は、 例えば、 低級シクロアルキル基等が好ましく、 例え ば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロ ヘプチル、 シクロォクチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタニルおよびァダマン チル等の C 3 _ t flシクロアルキル基等が汎用される。
「シクロアルケニル基」 は、 例えば、 低級シクロアルケニル基等が好ましく、 例えば、 シクロプロべニル、 シクロブテニル、' シクロペンテニル、 シクロへキセ ニル、 シクロへプテニル、 シクロォクテニル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー
5—ェン— 2ーィル等の 。シクロアルケニル基等が汎用される。
「シクロアルキルアルキル基」 は、 例えば、 低級シクロアルキルアルキル基等 が好ましく、 例えば、 シクロプロピルメチル、 シクロプロピルェチル、 シクロブ チルメチル シクロペンチル チル、 シクロへキシルメチルおよぴシクロへキシ ルェチル等の C4_ 9シクロアルキルアルキル基等が汎用される。
「シクロアルケニルアルキル基」 は、 例えば、 低級シクロアルケニルアルキル 基等が好ましく、 シクロペンテニルメチル、 シクロへキセニルメチル シクロへ キセニルェチル、 シクロへキセニルプロピル、 シクロへプテニルメチル、 シクロ ヘプテニルェチルおよびビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 5—ェンー 2—^ Γルメ チル等などの C4_gシクロアルケニルアルキル等が汎用される。
「ァリール基」 は、 例えば、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエ 二リルおよび 2 _アンスリル等の（ 6_14ァリール基等が好ましく、 例えばフエ二 ル基等が汎用される。
「ァリールアルキル基」 は、 ァリ一ル部分としては上記で定義した 「ァリール 基」 を有し、 アルキル部分としては上記で定義した 「アルキル基」 を有する。 な かでも、 例えば、 C6_14ァリ一ルー アルキル基が好ましく、 例えば、 ベンジ ル、 フエネチル等が汎用される。
上記 E、 R、 R, Gで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 チオール基、 スルホ基、 スルフィノ基、 ホスホノ基、 ハロゲン化されていてもよ い低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 1—ェチルプロピルおよび へキシル等の d _ 6アルキル、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 トリクロロメチル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—ブロモェチル、 2， 2， 2 —トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル、 3， 3， 3 —卜リフルォ 口プロピル、 4， 4 , 4一トリフルォロプチル、 5， 5 , 5—トリフルォロペンチル、 6， 6， 6—トリフルォ口へキシル等のモノー、 ジーまたはトリ一ハロゲノ一 C卜 β アルキル基等) 、 ォキソ基、 アミジノ基、 イミノ基、 アルキレンジォキシ基 (例 えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の C t _ 3アルキレンジォキシ基等） 、 低級アルコキシ基 （例えば メトキシ エトキシ、 プロボキシ イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブ卜キシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等の アルコキシ 基等） 、 ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基 （例えば、 クロロメチル 才キシ、 ジクロロメチルォキシ、 トリク口ロメチルォキシ、 フルォロメチルォキ シ、 ジフルォロメチルォキシ、 トリフルォロメチルォキシ、 2—ブロモェチルォ キシ、 2， 2， 2—トリフルォロェチルォキシ、 ペン夕フルォロェチルォキシ、 3 , 3 , 3—トリフルォロプロピルォキシ、 4 , 4 , 4 -トリフルォロブチルォキシ、 5 , 5， 5 _トリフルォロペンチルォキシ、 6， 6， 6 —トリフルォ口へキシルォキシ等 のモノー、 ジーまたはトリ—ハロゲノ— C , _ 6アルコキシ基等) 、 低級アルキルチ ォ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブ チルチオ、 イソプチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等の（^ _6アルキルチオ 基等) 、 カルボキシル基、 低級アルカノィル基 (例えば、 ホルミル；ァセチル、 プロ'ピオニル、 プチリル、 イソプチリル等の (^ _ 6アルキル一力ルポニル基等） 、 低級アルカノィルォキシ基 (例えば、 ホルミルォキシ；ァセチルォキシ、 プロピ ォニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシ等の アルキル一力ルポ ニルォキシ基等） 、 低級アルコキシ力ルポニル基 （例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 ブ卜キシカルポニル等の c,_6アル コキシ一力ルポニル基等） 、 ァラルキルォキシ力ルポニル基 （例えば、 ベンジル ォキシカルポニル等の C7— nァラルキルォキシ一力ルポニル基等) 、 チォカルパ モイル基、 低級アルキルスルフィニル基 （例えば、 メチ^!レスルフィニル、 ェチル スルフィニル等の d_6アルキルスルフィニル基等） 、 低級アルキルスルホニル基 (例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等の C卜 6アルキルスルホニル基 等） 、 スルファモイル基、 モノー低級アルキルスルファモイル基 (例えば、 メチ ルスルファモイル、 ェチルスルファモイル等のモノー ( 卜6アルキルスルファモイ ル基等） 、 ジー低級アルキルスルファモイル基 (例えば、 ジメチルスルファモイ ル、 ジェチルスルファモイル等のジー (：ト6アルキルスルファモイル基等） 、 ァリ —ルスルファモイル基 （例えば、 フエニルスルファモイル、 ナフチルスルファモ ィル等の C6_lQァリ一ルスルファモイル基等） 、 ァリール基 (例えば、 フエニル、 ナフチル等の Ce-t。ァリール基等） 、 ァリールォキシ基 (例えば、 フエ二ル才キ シ、 ナフチルォキシ等の C6— lQァリールォキシ基等） 、 ァリールチオ基 （例えば、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ等の c6_,。ァリ一ルチオ基等） 、 ァリールスルフィ ニル基 (例えば、 フエニルスルフィニル、 ナフチルスルフィエル等の c6— 1Qァリ —ルスルフィニル基等) 、 ァリールスルホニル基 (例えば、 フエニルスルホニル、 ナフチルスルホニル等の C6_1Qァリールスルホニル基等） 、 ァリールカルボニル 基 (例えば、 ベンゾィル、 ナフトイル等の Cfi_,。ァリール一力ルポニル基等) 、 ァリ一ルカルポニルォキシ基 （例えば、 ベンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシ等 の 。ァリール—カルボニルォキシ基等) 、 ハロゲン化されていてもよい低級 アルキル力ルポニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 トリフルォロアセチル ァミノ等のハロゲン化されていてもよい アルキル一力ルポニルァミノ基等） 、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基 （例えば、 式一 CONR2R3 (式中、 R2および R3はそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基もしく は置換基を有していてもよい複素環基を示す。 また、 式一 C〇NR2 R3において、 R2と R3は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。 ） で表わされる基） 、 置換基を有していてもよいアミノ基 （例えば、 式一 NR2R3 (式中、 R2および R 3は前記と同意義を示す。 また、 式—NR2R3において、 R2と R3は隣接する窒素 原子とともに環を形成してもよい。 ） で表わされる基） 、 .置換基を有していても よいウレイド基 （例えば、 式一 NHCONR2R3 (式中、 R2および R3は前記と 同意義を示す。 また、 式 _NHC0NR2;R3において、 R2と R3は隣接する窒素 原子とともに環を形成してもよい。 ) で表わされる基） 、 置換基を有していても よいカルボキサミド基 （例えば、 式一 NR2 COR3 (式中、 R2および R3は前記 と同意義を示す) で表わされる基) 、 置換基を有していてもよいスルホンアミド 基 （例えば、 式— NR2 S02R3 (式中 R2および R3は前記と同意義を示す） で 表わされる基） 、 置換基を有していてもよい複素環基 （R2およぴ で示される ものと同意義である） 等が用いられる。
R2および R3における 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素 基」 としては、 例えば、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基 等の炭素数 1ないし 6のアルキル基等) 、 低級アルケニル基 （例えば、 ビニル、 ァリル基等の炭素数 2ないし 6のアルケニル基等) 、 低級アルキニル基 (例えば、 ェチニル、 プロパルギル基等の炭素数 2ないし 6のアルキニル基等） 、 シクロア ルキル基 (例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル基等の炭素数 3ないし 8のシクロアルキル基等) 、 シクロアルケニル基 (例えば、 シクロブテュル、 シクロペンテニル、 シク口へキセニル基等の炭素数 3ないし 8のシクロアルケニル基等) 、 シクロアルキルアルキル基 (例えば、 シ クロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキ シル'メチル基等の炭素数 3ないし 8のシクロアルキル一炭素数 1ないし 6のアル キル基等) 、 シクロアルケニルアルキル基 (例えば、 シクロブテニルメチル、 シ ク口ペンテニルメチル、 シク口へキセニルメチル基等の炭素数 3ないし 8のシク ロアルケ二ルー炭素数 1ないし 6のアルキル基等) 、 ァリール基 (例えば、 フエ ニル、 ナフチル基等の炭素数 6ないし 1 4のァリール基等） 、 ァリールアルキル 基 (例えば、 ベンジル、 ナフチルメチル基等の炭素数 6ないし 1 4のァリール一 炭素数 1ないし 6のアルキル基等） 等が挙げられる。
R 2および R3で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環 基」 としては、 ピリジル、 ピロリジニル、 ピペラジニル、 ピベリジニル、 2—ォ キソァゼピニル、 フリル、 デカヒドロイソキノリル、 キノリニル、 インドリル、 イソキノリル、 チェニル、 イミダゾリル、 モルホリニル等の窒素原子、 硫黄原子 および酸素原子から選ばれた 1〜2種のへテロ原子 1〜 4個を含有する、 5〜1 2員の、 単環式または縮合複素環基等が挙げられる。 R2および R3における 「置 換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環 基」 の置換基としては、 それぞれ 例えば ハロゲン原子 （例えば.， フッ素 塩 素、 臭素、 ヨウ素等) 、 低級アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基 等の炭素数 1ないし 6のアルキル基等） 、 低級アルケニル基 (例えば.. ピニル、 ァリル基等の炭素数 2ないし 6のアルケニル基等） 、 低級アルキニル基 （例えば、 ェチェル、 プロパルギル基等の炭素数 2ないし 6のアルキニル基等) 、 シクロア ルキル-基 (例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル基等の炭素数 3ないし 8のシクロアルキル基等) 、 低級アルコキシ基 (例 えば、 メトキシ、 Xトキシ基等の炭素数 1ないし 6のアルコキシ基等) 、 ニトロ 基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 チオール基、 カルボキシル基、 低級アルカノィル 基 （例えば、 ホルミル；ァセチル、 プロピオニル、 プチリル基等の炭素数 1ない し 6のアルキル一力ルポニル基等) 、 低級アルカノィルォキシ基 (例えば、 ホル ミルォキシ；ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ基等の炭素数 1ないし 6のァ ルキルー力ルポニルォキシ基等) 、 低級アルコキシ力ルポニル基 (例えば、 メト キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル基等の炭素数 1な いし 6のアルコキシ一力ルポニル基等） 、 ァラルキルォキシ力ルポニル基 （例え ば、 ベンジルォキシカルポニル基等の炭素数 7ないし 1 7のァラルキルォキシ— 力ルポニル基等） 、 ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル基等の炭素数 6な いし 1 4のァリ一ル基等) 、 ァリールォキシ基 (例えば、 フエニルォキシ、 ナフ チルォキシ基等の炭素数 6ないし 1 4のァリールォキシ基等） 、 ァリールカルボ ニル基 （例えば、 ベンゾィル、 ナフトイル基等の炭素数 6ないし 1 4のァリール 一力ルポニル基等) 、 7リールカルボニルォキシ基 (例えば、 ベンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシ基等の炭素数 6ないし 1 4のァリール一力ルポニルォキシ基 等） 、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基 （例えば、 力ルバモイル；メチ ルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル基で モノ—置換ないしジー置換された力ルバモイル基等） 、 置換基を有していてもよ ぃァミノ基 （例えば、 ァミノ ；メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ基等の炭素数 1ないし 6のアルキル基でモノ一置換ないしジー置 換されたアミノ基等） 等が挙げられる。 置換基の数および位置に特に限定はない。
R 2と R 3が隣接する窒素原子とともに形成する環としては. 例えば、 ピロリジ ン、 ピぺリジン、 ホモピぺリジン モルホリン、 ピぺラジン，， テトラヒドロキノ リン、 テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
上記 E、 R、 R , , Gで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 は、 それぞれ前記の置換基を、 炭化水素基の置換可能な位置に 1 ないし 5個、 好ましくは 1〜 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合 は各置換基は同一または異なっていてもよい。
上記 E、 R、 Gで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環 基」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子等から選ばれるヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少¾くとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 3個） 含む、 5〜 1 2員の、 芳香族複素環基あるいは飽和または不飽和の非芳香族複素 環基等が挙げられる。 Gで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 上述のように、 環原子として、 酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子等から選ばれるヘテロ原子 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 3個含む飽和含酸素複素環基等が好ましく、 とりわけ 5〜12員の、 飽和含酸素 複素環基等が好ましい。
該 「芳香族複素環基」 としては、 芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素 環基等が挙げられる。 ·
「芳香族単環式複素環基」 としては、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1， 2， 4一ォキサジァゾリル、 1, 3， 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2, 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チ アジアゾリル 1, 3, 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリァゾリル、 1, 2, 4 —トリァゾリル テトラゾリル、 ピリジル ピリダジニル、 ピリミジニル ビラ ジニル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基等が挙げられる。
「芳香族縮合複素環基」 としては. 例えば、 ベンゾフラニル、 イソベンゾフラ ニル、 ベンゾチェ二ル、 イソべンゾチェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1 H—ィンダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1， 2—ベンゾィ ソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1 , 2—べンゾィソチアゾリル、 1H—ベン ゾトリアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノ キサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 力ルバ ゾリル、 α—力ルポリニル、 β一力ルポリニル、 τ一力ルポリニル、 ァクリジニ ル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナントリジニル、 フエナント口リニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔l, 2— b〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔l, 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔 1，' 2— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔 1 , 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ [1, 2- b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリミジニル、 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4 , 3— a〕 ピリジル、 1， 2， 4—トリァゾロ 〔4， 3—b〕 ピリダジニル等の 8〜1 2員の芳香族縮合複素環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族 単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳 香族単環式複素環基の同一または異なった複素環 2個が縮合した複素環） 等が挙 げられる。
該 「飽和または不飽和の非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセ夕ニル、 チェタニル、 ロリジニル、 テ卜ラヒドロフリル、 チオラニル、 ピベリジニル、 テトラヒドロピラニル、 チアニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル、 ァゼパニル、 ォキセパニル、 チェパニル、 ォ キサゼパニル、 チアゼパニル、 ァゾカニル、 ォキソ力ニル、 チォカニル、 ォキサ ゾカニル、 チアゾカニル等の 3〜 8員 (好ましくは 5〜 6員） の飽和あるいは不 飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） などが挙げられ る。 これらは ォキソ置換されていてもよく 例えば、 2—ォキソァゼチジニル 2一ォキソピロリジニル、 2ーォキソピベリジニル、 2一ォキソァゼパニル、 2 —ォキソァゾ力ニル. 2ーォキソテトラヒドロフリル.. 2ーォキソテ卜ラヒドロ ビラニル、 2ーォキソチオラニル、 2一ォキソチアニル, 2一才キソピペラジニ ル、 2ーォキソォキセパニル、 2ーォキソォキサゼパエル、 一ォキソチェパニ ル、 2一ォキソチアゼパニル、 2一ォキソォキソ力ニル、 2一ォキソチォカニル、 2一才キソォキサゾ力ニル、 2一ォキソチアゾカニル等が挙げられる。 好ましく は 2—ォキソピロリジニル等の 5員非芳香族複素環基である。
上記 E、 R、 Gで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環 基」'が有していてもよい置換基としては、 例えば、 前記 E、 R、 Rい Gで示され る 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のもの等が用い られる。
E、 R、 Gで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 は、 それぞれ前記の置換基を、 複素環基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ま しくは 1〜 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一 または異なっていてもよい。
本発明化合物において、 Rが Wと結合する場合について説明する。 Rと Wが結 合する場合、 Rと Wが結合する位置は、 それぞれ Rおよび Wにおける結合可能な 位置であれば特に限定はない。
Rにおける結合可能な位置としては、 上記 Rで定義される 「置換基を有してい てもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 および 「置換基」 における結合可能な位 置、 ならびに上記 Rで定義される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複 素環基」 および 「置換基」 における結合可能な位置が挙げられる。
Wにおける結合可能な位置としては、 上記 Wで定義される 「置換基を有してい てもよい二価の鎖状炭化水素基」 の 「二価の鎖状炭化水素基」 における結合可能 な位置、 上記 Wい w2で定義される 「二価の鎖状炭化水素基」 における結合可能 な位置 ならびに上記 Z環で定義される 「置換基を有していてもよい炭化水素 環」 の 「炭化水素環」 における結合可能な位置および上記 z環で定義される 「置 換基を有していてもよい複素環」 の 「複素環」 における結合可能な位置が挙げら れる。 '
Rと Wは互いの結合可熊な位置で結合し、 隣接する窒素原子と一緒になって環 を形成し得る。 該環としては、 例えば、 飽和含窒素環 (例えば、 ァゼチジン、 ピ 口リジン、 ピぺリジン、 ホモピぺリジン等) 、 不飽和含窒素環 (例えば、 テトラ ヒドロピリジン等) 、 芳香族含窒素環 (例えば、 ピロ一ル等) 、 Rおよび Wが隣 接している窒素原子以外に窒素、 酸素、 硫黄からなる群から選択されるへテロ原 子を少なくとも 1つ含むヘテロ環 （例えば、 ピぺラジン、 モルホリン等） 、 縮合 環 (例えば、 インドール、 インドリン、 イソインドール、 イソインドリン、 テト ラヒドロキノリン、 テトラヒドロイソキノリン等） 等が挙げられる。 なかでも 4 ~ 7員環が好ましい。
Rと Wが互いの結合可能な位置で結合し、 隣接する窒素原子と一緒になつて形 成する環は、 その置換可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよい。 置換基数が 2以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。 置換基と しては、 Rで定義される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換 基を有していてもよい複素環基」 の置換基、 ならびに Wで定義される 「置換基を 有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」 の置換基が挙げられる。 具体的には、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—プチル、 ter t—プチル、 ペン チル、 1一ェチルプロピルおよびへキシル等の C Hアルキル基等の置換基が挙げ られる。
Rと Wが結合することによって例えば、
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
等が形成されるがこれらに限定されない。 これらは、 上記で定義するように置換 基を有していてもよく、 また、 異性体を含み得ることは当業者に理解されるべき である。
本発明において、 Xは、 例えば、 ハロゲン原子、 ベンゾトリアゾリル基、 （2， 5—ジォキシピロリジン一 1—ィル） ォキシ基等の脱離基を示し、 中でもフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子が好ましく、 塩素が特に好ましい。
本発明において、 Mは水素原子、 金属陽イオンまたは第 4級アンモニゥムィォ ンを示す。
本発明における 「金属陽イオン」 としては、 アルカリ金属イオン (例えば、 N a K+、 L i +、 C s +など） が挙げられ、 中でも N a +が好ましい。
本発明における 「第 4級アンモニゥムイオン」 としては、 例えば、 テトラメチ ルアンモニゥムイオン テ卜ラエチルアンモニゥムイオン、 テトラプロピルアン モニゥムイオン テトラプチルアンモニゥムイオンなどが挙げられ、 中でもテト ラブチルアンモニゥムイオンが好ましい。
化合物 （I I ) では、 分子中の酸性基と無機塩基または有機塩基等とが薬理学 的に許容され得る塩基塩を形成することができ、 また分子中の塩基性基と無機酸 または有機酸等とが薬理学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。 化合物 ( I I ) の無機塩基塩としては、 例えば、 アルカリ金属 (例えば、 ナト リウム、 カリウム等） 、 アルカリ土類金属 (例えば、 カルシウム等) 、 アンモニ ァ等との塩等が、 また化合物 ( I I ) の有機塩基塩としては、 例えば、 ジメチル ァミン、 トリェチルァミン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 2—フエ二 ルェチルァミン、 ベンジルァミン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 ピ リジン、 コリジン等との塩等が挙げられる。
化合物 （I I ) の酸付加塩としては、 例えば、 無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫 酸塩'、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等） 、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ 酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩 等） 等が挙げられる。
本発明の化合物 （I I) としては、 水和物を包含している。 該 「水和物」 とし ては、 0. 5水和物〜 5. 0水和物が挙げられる。 このうち、 0. 5水和物、 1. 0水和物、 1. 5水和物、 2. 0水和物が好ましい。
本発明の化合物 （I I) としては、 ラセミ体および光学的に活性な化合物を包 含している。 光学的に活性な化合物としては； 一方のェナンチォマーが 90%以 上のェナンチォマ一過剰率 （e. e. ) のものが好ましく、 より好ましくは 9 9 %以上のェナンチォマー過剰率のものが挙げられる。 光学活性体としては、 一 般式
Figure imgf000042_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕 で表わされる (R) 体が好ましい。
化合物 (I I) に含まれる好ましい化合物としては、 具体的には例えば次のよう な化合物が挙げられる。
すなわち、 '
2- [メチル [ [ (R) —2— [ [ [3—メチル一4一 （2， 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズィミダ ゾール— 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル アセテート、
2 - [メチル [ [ (R) -2- [ [ [3—メチルー 4一 (2， 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズイミダ ゾールー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル トリメチルアセテート、
2— [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H—ベンズイミダ ゾール _ 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル シクロへキサン力ルポキシレ —卜、
2— [メチル [ [ (R) -2- [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H—ベンズイミダ ゾール— 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル ベンゾエー卜、
2一 [メチル [ [2 - [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエト キシ) 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズィミダゾ一ルー
1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル ベンゾエート、
2— [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダ ゾールー 1—ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 4—メトキシベンゾエー卜、 2一 [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズイミダ ゾ一ルー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 3—クロ口べンゾエー卜、 2一 [メチル [ [ (R) -2 - [ [ [3—メチル一4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] _ 1H—べンズイミダ ゾール _ 1 _ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 3, 4ージフルォ口べンゾェ 一卜、
2— [メチル [ [ (R) —2— [ [ [3—メチルー 4一 （2， 2, 2—トリフル 才ロェ卜キシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズイミダ ゾ一ルー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル 4_トリフルォロメトキシべ ンゾェ一卜、 2- [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 （2， 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] 一 1H—ベンズイミダ ゾールー 1 _ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル 4一フルォロベンゾェート、 2一 [メチル [ [ (R) 一 2— [ [ [3 _メチル _4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1:H—ベンズイミダ ゾール— 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル 3, 4, 5—トリメトキシべ ンゾェ一卜、 '
2一 [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H—ベンズイミダ ゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル 2—ピリジンカルポキシレー 卜、
2一 [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ペンズィミダ ゾ一ルー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル メトキシアセテート、 ェチル 2 - [メチル [ [ (R) 一 2 [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2― トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベン ズイミダゾ一ル— 1—ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル カーボネー卜、 イソプロピル 2— [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4 _ (2, 2, 2 -トリフルォロェ卜キシ) —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1 H— ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル カーボネート、 イソプロピル 2— [メチル [ [2- [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—ト リフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズ イミダゾールー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル 力一ポネート、 ベンジル 2— [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2 —ト フルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ― 1 H—べ ンズイミダゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル カーボネート、 2― [メチル [ [ (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] _ 1H—ベンズィミダ ゾ一ル— 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル テトラヒドロピラン— 4—ィ ル 力一ポネー卜、
2—メトキシェチル 2 - [メチル [ [ (R) - 2 - C [ [3—メチル—4一 (2, 2， 2一トリフルォロェ卜キシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル 力 一ポネ一卜、
2― [ェチル [ [ (R) 一 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダ ゾールー 1—ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル アセテート、
2― [イソプロピル [ [ (R) — 2 [ [ [3 -メチルー 4— (2, 2， 2 _卜 リフルォロエトキシ） 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズ イミダゾールー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル アセテート、
ェチル 2― [イソプロピル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2—トリフルォロェトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H— ベンズイミダゾールー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル カーボネー卜、 2 - [シクロへキシル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチル一4一 (2, 2, 2— トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] _ 1H—ベン ズイミダゾールー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル アセテート、
2 - [シクロへキシル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2一 トリフルォロエトキシ） 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベン ズイミダゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル ェチル カーボネー 卜、
2 -'[ [ [ (R) —2— [ [ [3—メチルー 4一 （2， 2, 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—べンズイミダゾール 一 1一ィル] 力ルポニル] (フエニル） ァミノ] ェチル アセテート、
2— [ [ [2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾールー 1ーィ ル] カルボニル] (フエニル） ァミノ] ェチル アセテート、
t e r t—ブチル [2 - [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチル _4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] - 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1ーィル]' 力ルポニル] ァミノ] 一 3—ピリ ジル] メチル カーボネート、
2— [メチル [ [ (R) -2- [ [ [3 _メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H—べンズイミダ ゾールー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ベンジル アセテート
2- [ [2- (ァセチルォキシ） ェチル] [ [ (R) -2 - [ C [3—メチルー 4 一 (2? 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] - 1H—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル ァ セテ一ト、
[ (2 S) - 1 - [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—卜リ フルォロエトキシ） 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズィ ミダゾ一ルー 1一ィル] カルボニル] —2—ピロリジニル] メチル アセテート、 ェチル [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—卜リ フルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] アセテート、
2 - [ [ [5—メトキシ一 2— [ [ (4—メトキシ一 3, 5—ジメチルー 2—ピ リジル） メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンゾイミダゾールー 1 _ィル] カル ポニル] (メチル) ァミノ] ェチル ベンゾエー卜、
3— '[メチル [ [ (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダ ゾールー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] プロピル ベンゾェ一ト、
2— [メチル [ [2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエト キシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダゾールー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル テトラヒドロピラン一 4ーィル カー ポネート、
ェチル 2 - [メチル [ [2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H—べンズイミダ ゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル カーボネー卜、
ェチル 2 - [メチル [ [ (S) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2— トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベン ズイミダゾ一ルー 1—ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル カーボネート ェチル 2 - [ [ [5—メトキシー 2— [ [ (4ーメトキシ一 3, 5—ジメチル 一 2—ピリジル） メチル] スルフィニル] — 3 H—イミダゾ [ 4 s 5— b ] ピリ ジン一 3—ィル] 力ルポニル] (メチル) ァミノ] ェチル カーボネート、 2 - [ [ [5—メ卜キシー 2 - [ [ (4—メトキシ一 3， 5—ジメチルー 2—ピ リジル） メチル] スルフィニル] 一 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン— 3 —ィル] カルボニル] (メチル) ァミノ] ェチル アセテート、
2— [ [ [5—メトキシ一 2— [ [ (4ーメ卜キシ— 3， 5—ジメチル一2—ピ リジル） メチル] スルフィニル] 一 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン— 3 一ィル] 力ルポニル] (フエニル) ァミノ] ェチル アセテート、
4— [メチル [ [ (R) -2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズイミダ ゾ一ルー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ブチル アセテート、
ェチル 4一 [メチル [ [ (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2― トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベン ズイミダゾ一ルー 1ーィル] カルボニル] ァミノ] ブチル 力一ポネート、 ェチル 3— [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチル _4一 (2, 2, 2— トリフルォロエトキシ） _2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベン ズイミダゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] プロピル カーボネー卜、 3— [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—卜リフル ォロエトキシ） _ 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダ ゾ一ルー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] プロピル アセテート、
3— [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダ ゾ一ル— 1—ィル] カルボニル] ァミノ] プロパン一 1, 2—ジィル ジァセテ 一卜、
ジェチル 3一 [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2 —トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べ ンズィミダゾ一ルー 1一^ fル] 力ルボニル] アミ/] プロパン一 15 2—ジィル ビスカーポネ一卜、
2 - [ [ [5—メトキシー 2— [ [ (4ーメ卜キシ一 3， 5—ジメチルー 2—ピ リジル） メチル] スルフィニル] — 3 H -イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 3 一ィル] カルボニル] (メチル) ァミノ] ェチル 3—クロ口べンゾエー卜、 2 - [メチル [ [2 - [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフルォロエト キシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾール— 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル アセテート、
2—エトキシェチル 2 - [メチル [ [ (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ) — 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] — 1H—ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 力 —ポネー卜、
3—メトキシプロピル 2一 [メチル [ [ (R) 一 2 - [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] — 1H—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル 力 ーポネー卜、
2― [メチル [ [ (R) - 2- [ [ [3—メチル _4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） — 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—べンズイミダ ゾ一ルー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル N， N—ジメチルダリシネー
S— [2— [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2， 2—トリ フルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H_ベンズィ ミダゾ一ル _ 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル] チォアセテート、 ェチル 2― [2 - [メチル [ [ (R) -2- [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H- ペンズイミダゾールー 1—ィル] カルボニル] ァミノ] エトキシ] ェチル 力一 ボネー卜、
ェチル 2— [メチル [ [2— [メチル [ [ (R) - 2 - C [ [3—メチル—4 - (2, 2, 2 _トリフルォロェトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] 一 1 H—ベンズィミダゾ一ル一 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] エトキシ] 力ルポニル] ァミノ] ェチル 力一ポネー卜、
ェチル 2 - [ [ [5—メトキシ— 2— [ [ (4—メトキシー 3, 5—ジメチル
— 2—ピリジル） メチル] スルフィエル] - 1 H—べンズイミダゾ一ルー 1ーィ ル] カルボニル] (メチル) ァミノ] ェチル カーボネート、
2 - C [ [5—メ卜キシ一 2— [ [ (4ーメトキシー 3， 5—ジメチルー 2—ピ リジル） メチル] スルフィニル] — 1H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル] カル ポニル] (フエニル） ァミノ] ェチル アセテート、
ェチル 2— [ [ [ (S) _ 5—メトキシー 2— [ [ (4ーメトキシ— 3, .5— ジメ ル一 2_ピリジル） メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾ一ル — 1一ィル] 力ルポニル] (メチル） ァミノ] ェチル カーボネート、 ェチル 2_ [ [ [2— [ [ [4- (3—メトキシプロボキシ） —3—メチル— 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1 H—べンズイミダゾールー 1ーィ ル] 力ルポニル] (メチル） ァミノ] ェチル 力一ポネート、
2 - [ [ [2— [ [ [4- (3—メトキシプロボキシ） —3—メチルー 2—ピリ ジル] メチル] スルフィニル] — 1H—べンズイミダゾール— 1—ィル] カルボ ニル] (フエニル） ァミノ] ェチル アセテート、
2 - [ [ [5— (ジフルォロメトキシ） _2_ [ [ (3, 4—ジメトキシー 2— ピリジル） メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾールー 1一ィル] 力 ルポニル] (メチル) ァミノ] ェチル ェチル カーボネート、
2 - [メチル [ [ (R) - 2- [ [ [3—メチルー 4_ (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダ ゾール— 1—ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 1—メチルビペリジン一 4一 カルポキシレート
2 -[ [4一 (ァミノカルボニル) フエニル] [ [ (R) -2- [ [ [3—メチル -4- (2, 2, 2 _トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフ ィニル] — 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル] カルボニル] ァミノ]ェチル アセテート、
2 - [メチル [ [ (R) 一 2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズィミダ ゾ一ルー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル 1ーメチルー 4ーピペリジニ ル カーボネー卜、
2-[ [4一 （ァミノ力ルポニル） フエニル] [ [2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] 一 1H—ベンズイミダゾールー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ]ェチル ァセ テ—
(―) 一ェチル 2— [ [ [5—メトキシ— 2— [ [ (4ーメトキシ— 3, 5 - ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スルフィニル] 一 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン— 3—ィル]力ルポニル] (メチル） ァミノ]ェチル 力一ポネートお よび .
(+ ) —ェチル 2— [ C [5—メトキシ一 2— [ [ (4—メトキシ— 3， 5 - ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スルフィニル] 一 3H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン一 3—ィル]力ルポニル] (メチル) ァミノ]ェチル カーボネートお よびその塩等が挙げられる。
とりわけ、 下記の化合物及びその塩が好ましい。
2- [メチル [ [ (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2 _トリフル ォロェトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダ ゾールー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル アセテート、
ェチル 2 - [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2 - トリフルォロェトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベン ズイミダゾールー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル カーボネート、 2— [メチル [ [ (R) -2 - [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2 _トリフル 才ロェ卜キシ) _ 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—べンズイミダ ゾールー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル テ卜ラヒドロピラン一 4ーィ ル カーボネー卜、
2一 [メチル [ [2 - [ [ [3—メチル—4— (2， 2, 2 -トリフルォロエト キシ) 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル テトラヒドロピラン— 4—ィル 力一 ポネー卜、
ェチル 2― [メチル [ [2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—卜リフル ォロエトキシ） 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—べンズイミダ ゾ一レー 1—ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 力一ポネート、
ェチル 2— [ [ [5—メトキシー 2— [ [ (4ーメ卜キシ一 3, 5—ジメチル 一 2—ピリジル） メチル] スルフィエル] — 3H—イミダゾ [4, 5— b] ピリ ジン一 3—ィル] 力ルポニル] (メチル） ァミノ] ェチル カーボネート、 2 - [ [ [5—メトキシー 2— [. [ (4—メトキシ一 3, 5—ジメチルー 2—ピ リジル） メチル] スルフィニル] 一 3 H—イミダゾ [4， 5 -b] ピリジン一 3 —ィル] 力ルポニル] (メチル） ァミノ] ェチル アセテート、
2- [メチル [ [2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロエト キシ） _ 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1 H—べンズイミダゾールー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル アセテート、
ェチル 2— [ [ [5—メ卜キシー 2— [ [ (4ーメ卜キシー 3, 5—ジメチル —2—ピリジル） メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾールー 1ーィ ル] 力ルポ二ル] (メチル) ァミノ] ェチル カーポネ一卜、
ェチル 2 [ [ [ (S) — 5—メトキシー 2 - [ [ (4—メトキシー 3， 5 - ジメチル一 2—ピリジル） メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミグゾール 一 1—ィル] 力ルポニル] (メチル） ァミノ] ェチル カーボネー卜、
ェチル 2 - [ [ [2 - [ [ [4一 (3—メトキシプロボキシ） 一 3—メチルー 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H_ベンズイミダゾ一ルー 1ーィ ル] カルボニル] (メチル) ァミノ] ェチル カーボネート、 および
2一 [ [ [5 - (ジフルォロメトキシ) - 2 - [ [ (3, 4ージメ卜キシ一 2— ピリジル） メチル] スルフィニル] - 1H—べンズイミダゾールー 1—ィル] 力 ルポニル] (メチル） ァミノ] ェチル ェチル カーボネー卜。
化合物（I I)は、 例えば、 WO 03X105845に記載の方法により製造す ることができる。 即ち、 以下の方法 Aまたは Bなどにより製造できる。
(方法 A)
化合物 （I V) またはその塩と、 化合物 （V) またはその塩とを塩基の存在下、 ある'いは非存在下で縮合させることによって化合物 （I I) またはその塩を得る ことができる。 化合物 （ I V) の塩、 化合物 （V) の塩としては、 上記化合物 ( I I ) の塩と同様の塩が挙げられる。 例えば、 無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫 酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等） 、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ 酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 .フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p —トルエンスルホン酸塩 等） 等の酸付加塩を挙げることができる。
Figure imgf000053_0001
(式中の各記号は前記と同意義を示す。 )
方法 Aにおける反応は一般に溶媒中で行われ、 方法 Aの反応を阻害しない溶媒 が適宜に選択される。 このような溶媒としては、 例えば、 エーテル類 （例えば、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ter t—プチルメチルエー テル、 ジィソプロピルエーテル.. エチレングリコ一ルジメチルエーテル等) 、 ェ ステル類 (例えば、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等) 、 八ロゲン化炭化 水素類 (例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクレン、 1， 2—ジクロロェタン等） 、 炭化水素類 (例えば、 n—へキサン、 ベンゼン、 トル ェン等） 、 アミド類 (例えば、 ホルムアミド、 N，N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等） 、 ケトン類 (例えば、 アセトン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソプチルケトン等) 、 二トリル類 (例えば、 ァセトニトリル、 プ 口ピオ二トリル等） 等の他、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチル ホス ルアミド、 水等が挙げられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられ る。 これらの溶媒の使用量は、 反応混合物を撹拌できる量であれば特に限定はな く、 化合物 （I V) またはその塩 1モルに対して、 通常 2〜 100倍重量、 好ま しくは 5〜50倍重量である。
化合物 （V) またはその塩の使用量は、 化合物 （I V) またはその塩 1モルに 対して、 通常 1モル〜 10モル、 好ましくは 1モル〜 3モルである。
方法 Aの反応は、 通常 0 〜 100°C、 好ましくは 20°C〜80°Cの温度範囲 で行われる。
方法 Aの反応時間は化合物 （I V) 、 (V)'またはそれらの塩および溶媒の種 類や反応温度等により異なるが、 通常 1分〜 96時間、 好ましくは 1分〜 72時 間、 より好ましくは 15分〜 24時間である。
方法 Aの塩基としては、 例えば、 無機塩基 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム等) 、 3級ァミン (例えば、 トリ ェチルアミン、 トリプロピルァミン 卜リブチルァミン、 シクロへキシルジメチ ルァミン ピリジン ルチジン アーコリジン、 N5 N—ジメチルァ二リン、 N— メチルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 4一ジメチ ルァミノピリジン等) 、 アルキレンォキシド類 (例えば.. プロピレンォキシド ェピクロルヒドリン等) 等が挙げられる。 当該塩基の使用量は、 化合物 (V) ま たはその塩 1モルに対して、 通常 01モル〜 10モル、 好ましくは 1モル〜 3モルである。
化合物 (I V) またはその塩は、 特開昭 61 - 50978号公報、 USP4,
628, 098等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。 化合物 (V) またはその塩は、 自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって 製造することができる。 例えば、 Xが塩素原子の場合、 脱酸剤の存在下、 溶媒中
(例えば、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン等） で、 式
(V I I) ：
ズ R
II ：' I
G— D2— C-D^W— NH (VII) (式中、 各記号は前記と同義である） で表わされる化合物またはその塩にホスゲ ン、 クロロギ酸トリクロロメチル、 炭酸ビス （トリクロロメチル） 、 チォホスゲ ン等を作用させることにより得ることができる。 あるいは、 化合物 （V I I) ま たはその塩とクロ口ギ酸ェチルを作用させることにより得られるェチルカルバメ 一ト体を、 シンセティック コミュニケーションズ （S Gn t h e t i c Co mmu n i c a t i on s) 第 17巻、 1887頁 （1987年） に記載の方 法またはこれに準じた方法に従い、 ォキシ塩化リンで処理することによつても得 ることができる。 化合物 （V I I) の塩としては、 例えば、 無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等） 、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 ト リフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンス ルホン酸塩等） 等の酸付加塩等が挙げられる。
ここでいう脱酸剤としては- 例えば 無機塩基 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭 酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム等） 、 3級ァミン (例えば、 トリエチルァミン.. トリプロピルァミン、 卜リブチルァミン.. シクロへキシルジ メチルァミン、 ピリジン., ルチジン、 アーコリジン、 N，N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 4—ジ メチルァミノピリジン等) 等が挙げられる。
化合物 (V I I ) またはその塩は、 自体公知の方法又はそれに準ずる方法によ つて製造することができる。 例えば、 が結合手以外の場合は、 適切な溶媒 （例 えば、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 Ν,Ν—ジメチルホル ムアミド等） 中、 式 （V I I I) ：
,-- R
H-D-W-N-R4 (VIII)
(式中、 R4は水素原子あるいは窒素原子の保護基、 他の記号は前記と同義であ る） で表わされる化合物またはその塩と、 式 （IX) ： X2
II
G-D2-C-OH (IX)
(式中、 各記号は前記と同義である） で表わされるカルボン酸もしくはチオン酸 またはそれらの反応性誘導体 （例えば、 無水物、 八ロゲン化物等） 、 あるいはそ れらの塩とを縮合させた後、 必要に応じて脱保護することにより得ることができ る。 化合物 （V I I I ) の塩としては、 例えば、 無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫 酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等） 、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ 酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩 等） 等の酸付加塩等が挙げられる。
あるいは、 D ,が結合手の場合は、 適切な溶媒 (例えば、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン ^ ジクロロメタン、 N5 N—ジメチルホルムアミド等） 中、 式 （X) ：
Figure imgf000056_0001
(式中、 各記号は前記と同義である) で表わされるカルボン酸またはチオン酸も しくはそれらの反応性誘導体 （例えば、 無水物， ハロゲン化物等） あるいはそ れらの塩と、 G— D 2 _ Hで表わされる化合物とを縮合させた後、 必要に応じて脱 保護することにより得ることができる。 化合物 （X) の塩としては、 例えば、 無 機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等） 、 有機酸塩 （例 えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等） 等の酸付加塩、 例えば、 アルカリ金属 （例えば、 ナトリウム、 カリウム等) 、 アルカリ土類金属 (例えば、 カルシウム等) 、 アン モニァ等との塩等、 及び例えば、 ジメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピペラジ ン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 2 _フエニルェチルァミン、 ベンジルァミン、 ェ タノ一ルァミン、 ジェタノ一ルァミン、 ピリジン、 コリジン等との有機塩基塩等 が挙げられる。
式 （V I I I) 、 式 （X) 中、 R4で示される保護基としては、 例えば、 ホルミ ル基、 C,_6アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ァセ'チル、 ェチルカルポニル等） 、 ベンジル基、 t e r t一ブチルォキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルポニル 基、 ァリルォキシカルポニル基、 C?^。ァラルキル一力ルポニル基 （例えば、 ベ ンジルカルポニル等） 、 トリチル基等が用いられる。 これらの基は 1ないし 3個 のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素等） 、 ニトロ基等で置換されてい てもよい。
これらの保護基の除去方法としては、 自体公知又はこれに準じる方法が用いら れ、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 酢酸パラジウム等を使用する方法等が用い られる。
(方法 B)
化合物 （V I) またはその塩を酸化反応に付すことによって， 化合物（I I)ま たはその塩を得ることができる。
Figure imgf000057_0001
(式中、 各記号は前記と同義である)
方法 Bにおける反応は、 例えば、 硝酸、 過酸化水素、 過酸類、 過エステル、 ォ ゾン、 四酸化二窒素、 ョードソベンゼン、 N—ハロスクシンイミド、 1—クロ口 ベンゾトリァゾール、 次亜塩素酸 tert—ブチル、 ジァザビシクロ [2. 2. 2]ォ ク夕ン臭素錯体、 メタ過ヨウ素酸ナトリウム、 二酸化セレン、 二酸化マンガン、 クロム酸、 硝酸セリウムアンモニゥム、 臭素、 塩素、 スルフリルクロライド、 モ ノパ一ォキシフタル酸マグネシウム塩等の酸化剤を用いて行うことができる。 酸 化剤の使用量は、 化合物 （V I ) またはその塩 1モルに対して、 通常 0 . 5モル 〜2モル、 好ましくは 0 . 8モル〜 1 . 2モルである。 上記過酸化水素や過酸類 の酸化剤を用い、 さらにバナジウムアセテート、 酸化バナジウムァセチルァセト ナ一ト、 チタンテトライソプロボキシド等の触媒存在下に酸化を行うこともでき る。 '·
方法 Bの反応は、 通常、'上記酸化反応に不活性な溶媒中で行う。 該 「不活性な 溶媒」 としては、 例えば、 水、 アルコール類 (例えば、 メタノール、 エタノール、 1 _プロパノール、 2一プロパノール等) 、 ケトン類 （例えば、 アセトン、 メチ ルェチルケトン等） 、 二トリル類 （例えば ァセトニトリル、 プロピオ二トリル 等） 、 アミド類 （例えば ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド等） 、 エーテル類 （例えば、 ジェチルェ一テル tert—プチルメチルエーテル、 ジイソ プロピルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 、 スルホキシド類 （例 えば、 ジメチルスルホキシド等） 、 極性溶媒 （例えば、 スルホラン、 へキサメチ ルホスホルアミド等） が挙げられ、 これらは単独または二種以上の混合溶媒とし て用いる。 該 「不活性な溶媒」 は、 化合物 （V I ) またはその塩に対して、 通常 1倍重量〜 1 0 0倍重量用いられる。
反応温度は、 通常ー8 0 °C〜8 0 、 好ましくは 0 〜 3 0 である。
反応時間は、 通常 1分〜 6時間、 好ましくは 1 5分〜 1時間である。
方法 Bの原料である化合物 （V I ) は、 例えば、 化合物 （I V) の替わりに以 下の式 （X I ) ：
Figure imgf000058_0001
(式中、 各記号は前記と同義である） で表される化合物を用い、 方法 Aと同様の 反応によって得ることができる。
化合物 （X I) は、 以下の文献に記載の方法またはそれに準じた方法に従って 合成することができる：特開昭 61— 50978号、 特開昭 54— 141783 号、 特開昭 61— 22079号、 特開平 1— 6270号、 特開昭 63— 1468 82号。
化合物 （V I) の塩としては、 上記化合物 （I I) の塩と同様の塩が挙げられ、 例えば、 無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、'臭化水素酸塩、 リン酸塩等） 、 有 機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フ マル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンス ルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等） 等の酸付加塩を挙げることができる。 上記方法 Aまたは Bで得られた化合物 （I I) またはその塩は、 自体公知の分 離手段 （例えば、 濃縮、 減圧濃縮 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグ ラフィ一等） により 反応混合物から単離、 精製することができる。 また 上記 方法 Aまたは Bで得られた化合物 （I I) またはその塩はそのあらゆる異性体を 包含するため、 化合物 (I I) またはその塩を光学分割に付すか、 あるいは化合 物 （V I) またはその塩を不斉酸化することにより光学的に純粋な化合物 （ I I) またはその塩を得ることができる。
光学分割の方法としては、 自体公知の方法が挙げられ、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカラム法、 ジァステレオマ一法等が用いられる。 不斉酸化は、 自体公知の 方法、 例えば、 WO 96/02535に記載の方法等を用いてもよい。
「分別再結晶法」 としては、 ラセミ体と光学活性な化合物 〔例えば、 (+ ) 一 マンデル酸、 （一） 一マンデル酸、 （+ ) —酒石酸、 （一） 一酒石酸、 （+ ) — 1ーフエネチルァミン、 （―） 一 1ーフエネチルァミン、 シンコニン、 （―） ― シンコニジン、 ブルシン等〕 とで塩を形成させ、 これを分別再結晶法等によって 分離し、 所望により中和工程に付し、 フリーの光学異性体を得る方法が挙げられ る。 「キラルカラム法」 としては、 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラ ム （キラルカラム） に付す方法が挙げられる。 例えば、 液体クロマトグラフィー の場合、 ENANT I O— OVM (ト一ソ一社製） またはダイセル社製 CH I R ALシリーズ等のキラルカラムにラセミ体を添加し、 水、 緩衝液 （例えば、 リン 酸緩衝液等） 、 有機溶媒 （例えば、 へキサ 'ン、 エタノール、 メタノール、 イソプ ロパノール、 ァセトニトリル、 トリフルォロ酢酸、 ジェチルァミン、 トリェチル アミン等） 、 またはこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙 げられる。 例えば、 ガスクロマトグラフィーの場合、 CP-Ch i r a s i l - DeX CB (ジーエルサイセンス社製) 等のキラルカラムを使用して分離する方 法が挙げられる。
「ジァステレオマー法」 としては.. ラセミ体と光学活性な試薬を反応させてジ ァステレオマーの混合物を得、 次いで通常の分離手段 （例えば、 分別再結晶、 ク 口マトグラフィ一法等） により一方のジァステレオマ一を得た後、 化学反応 （例 えば、 酸加水分解反応、 塩基性加水分解反応、 加水素分解反応等） に付して光学 活性な試薬部位を切り離し、 目的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。 該 「光学活性な試薬」 としては、 例えば、 MTPA 〔0；—メトキシー α— （トリフ ルォロメチル) フエニル酢酸〕 、 （一） ーメントキシ酢酸等の光学活性な有機 酸； (1 R -エンド) —2— (クロロメトキシ） 一 1， 3， 3―トリメチルビシ クロ [2. 2. 1] ヘプ夕ン等の光学活性なアルコキシメチルハラィド等が挙げ られる。
また、 下記一般式 （I I I) ：
Figure imgf000061_0001
で表わされるベンズイミダゾール化合物またはその塩も上記プロドラッグの具体 例として挙げられる。
上記式 （I I I) において、 Dは酸素原子又は結合手を、 Qは置換基を有して いてもよい炭化水素基を示す。
Qで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 は、 脂肪族または芳香族の炭化水素基を包含し ここでいう脂肪族炭化水素基とは、 飽和または不飽和の、 直鎖状 分岐鎖状または環状の炭化水素基を意味する。 炭 化水素基としては、 炭素数が 1〜14である炭化水素基が好ましく、 例えば、 C 卜 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3— 8シクロアルキル 基、 C6_l47リール基が挙げられ.. C,_6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 (：6_14ァリール基が好ましく、 中でも — 6アルキル基、 c3— 8シクロアルキル基 がより好ましい。
上記 「アルキル基」 とは、 直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、 好まし
<は炭素数 1〜 6のアルキル基 ( 「CHアルキル基」 ) であり、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n一ブチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1一メチルプロピ ル、 n—へキシル、 イソへキシル、 1， 1ージメチルブチル、 2, 2—ジメチルブ チル、 3, 3—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルプロピル、 2一ェチルブチル等 が挙げられ、 炭素数 1〜4のアルキル基がより好ましい。 Qにおいては、 中でも メチル、 ェチル、 イソプロピル、 tert—ブチルが好ましく、 特に tert-ブチルが好 ましい。
上記 「C 2— 6アルケニル基」 とは、 直鎖状または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアル ケニル基であり、 例えば、 ビニル、 n—プロぺニル、 イソプロぺニル、 n—ブテ ニル、 イソブテニル、 sec—ブテニル、 ter t—ブテニル、 n—ペンテニル、 イソべ ンテニル、 ネオペンテニル、 1 一メチルプロぺニル、 n—へキセニル、 イソへキ セニル、 1 , 1—ジメチルブテニル、 2， 2 一ジメチルブテニル、 3， 3—ジメチル ブテニル、 3， 3—ジメチルプロべニル、 2—ェチルブテニル等が挙げられ、 炭素 数 2〜 4のアルケニル基が好ましく、 中でもビニル、 n—プロぺニル、 イソプロ ぺニルが好ましい。
上記 「C 2 _ 6アルキニル基」 とは、 直鎖状または分岐鎖状の炭素数 2〜 6のアル キニル基であり、 例えば、 ェチニル、 n—プロピニル ( 1—プロピニル) 、 イソ プロピニル （2—プロピニル） 、 n—プチニル、 イソプチニル sec—ブチニル-, tert—プチニル、 n—ペンチニル イソペンチ二ル ネオペンチニル 1ーメチ ルプロビニル、 n—へキシニル、 イソへキシニル、 1， 1—ジメチルプチニル、 2 , 2 —ジメチルブチニル、 3 , 3 —ジメチルブチニル. 3 , 3 —ジメチルプロピニル、 2ーェチルブチェル等が挙げられ， 炭素数 2〜 3のアルキニル基が好ましく、 中 でもェチニル、 1 一プロピニル、 2—プロピエルが好ましい。
上記 「C3 _ Sシクロアルキル基」 とは、 直鎖状または分岐鎖状の、 炭素数 3〜 8 のシクロアルキル基であり、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等が挙げられ、 炭素 数 5〜 7のシクロアルキル基が好ましく、 中でもシクロペンチル、 シクロへキシ ル、 シクロへプチルが好ましく、 特にシクロへキシルが好ましい。
上記 「ァリール基」 とは、 単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基であり、 好ましくは炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素基 （ 「C 1 4ァリール基」 ） であり、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル が挙げられ、 炭素数 6〜1 0の芳香族炭化水素基が好ましく、 Qにおいては、 中 でもフエニルが特に好ましい。
上記 「炭化水素基」 は、 置換されていてもよく、 置換基の例としては、 例えば、 ( 6_14ァリール基、 水酸基、 ハロゲン、 ハロゲンで置換されていてもよい〇卜6ァ ルコキシ基、 C7 12ァラルキルォキシ基、 （^_5アルコキシ一力ルポニル基、 ハロ ゲンで置換されていてもよい C,_6アルキル基、 アルキル基で置換されてい てもよぃァミノ基などが挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルキル基」 における置換基としては、 例えば、 ァリール基、 水酸基、 ハロゲン、 1 5個のハロゲンで置換されていてもよいァ ルコキシ基、 C7_12ァラルキルォキシ基、 C , _ 5アルコキシ一力ルポニル基等が挙 げられる。 該置換基の数は 1 5個、 好ましくは 1 3個である。
「置換基を有していてもよいァリール基」 における置換基としては、 例えば、 ハロゲン、 1 5個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、 ァリール基、 水酸基 1 5個のハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基 C7_12ァラ ルキルォキシ基、 C,—5アルコキシ一力ルポニル基等が挙げられる。 該置換基の数 は 1 5個、 好ましくは 1 3個である。
上記 「C,_6アルキル基」 、 「C2 6アルケニル基」 および 「C2_6アルキニル 基」 は、 置換されていてもよく、 置換基の例としては、 （i)C6_147リール基、 (ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 (iv)ハロゲンで置換されていてもよい < 6アルコ キシ基、 (V) C7 |2ァラルキルォキシ基、 (vi) CHアルコキシ一力ルポニル基、 (vii)ァシルァミノ基、 (viii) C,_6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基 などが挙げられ、 中でも（i)〜(vii)が好ましい。 該置換基の数は 1 5個、 好ま しくは 1 3個である。
上記 「C3_8シクロアルキル基」 および 「C6 14ァリール基」 は、 置換されてい てもよく、 置換基の例としては、 （i)C6_147リール基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロ ゲン； （iv)ハロゲンで置換されていてもよい ( ト6アルコキシ基、 （v)C 12ァラ ルキルォキシ基、 （vi) C,_5アルコキシ一力ルポニル基、 （vii)ハロゲンで置換さ れていてもよい（^— 6アルキル基、 （viiDC^eアルキル基で置換されていてもよ ぃァミノ基などが挙げられ、 中でも（i)〜（vii)が好ましい。 該置換基の数は 1〜 5個、 好ましくは 1〜3個である。
式 （I I I) において Qは、 （i)C6 14ァリ一ル基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲ ン、 （iv)ハロゲンで置換されていてもよい Ct_6アルコキシ基、 （v)C7_l2ァラル キルォキシ基、 (vi) ( レ5アルコキシ一力ルポニル基および (vii)ァシルァミノ基 からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、 アルキル基、 C2_6ァ ルケニル基又は C 2 _ 6アルキニル基であるか、 あるいは
(i)C6 14ァリール基、 (ii)水酸基、 (iii)ハロゲン、 (iv)ハロゲンで置換されて いてもよい (：卜6アルコキシ基、 （v)C7 |2ァラルキルォキシ基、 (vi) C【— 5アルコ キシーカルボニル基および (V i i )ハロゲンで置換されていてもよい C卜 6アルキル 基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基又 は C 6 _ , 4ァリ一ル基であるのが好ましく、
(1) (i) C6 14ァリール基、 (ii)水酸基、 (iii)ハロゲン、 (iv) 1〜5個のハ 口ゲンで置換されていてもよい C卜 6ァルコキシ基、 (v) C7_1 ?.ァラルキルォキシ 基おょぴ (V i ) C , 5アルコキシ カルボニル基からなる群より選ばれる 1〜 5個の 置換基を有していてもよい C アルキル基、 または (2) (i)八ロゲン、 (ii) 1 〜 5個のハロゲンで置換されていてもよい C卜 t;アルキル基、 (iii) C6 14ァリ一 ル基、 (iv)水酸基、 (V) 1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい 6アルコ キシ基、 (vi) C7_l2ァラルキルォキシ基および (vii) ( 卜5アルコキシ一力ルポ二 ル基からなる群より選ばれる 1〜 5個の置換基を有していてもよい C6_14ァリ一 ル基であるのがより好ましく、
(i)C6 14ァリール基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 (iv)ハロゲンで置換され ていてもよい C,-6アルコキシ基、 (v)C7_127ラルキルォキシ基、 （vi)C^5アル コキ'シ—カルポニル基および （vii) ァシルァミノ基からなる群より選ばれる置換 基を有していてもよい — 6アルキル基であるか、 あるいは (i)C6_14ァリール基、 （ii)水酸基、 （iii)ハロゲン、 （iv)ハロゲンで置換されて いてもよい — 6アルコキシ基、 (v)C7_12ァラルキルォキシ基、 (vi) ( ト5アルコ キシ—力ルポニル基および (vi 0ハ口ゲンで置換されていてもよい C , _ 6アルキル 基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、 C3_8シクロアルキル基又 は C6_uァリール基であるのが更に好ましく、
中でも、 Qが 4ァリール基で置換されていてもよい ( 卜；；アルキル基または C6_147リール基であるのが好ましく、 Qがブェニル基であるか、 またはメチル もしくは tert—ブチル基であるのが特に好ましい。
化合物 （I I I) は分子中の酸性基と無機塩基または有機塩基等とが薬理学的 に許容され得る塩基塩を形成することができ、 また分子中の塩基性基と無機酸ま たは有機酸等とが薬理学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。
本発明の化合物 （I I I) の好適な態様の 1つとして，， Dが結合手であり.、 か つ Qが置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァ リール基である化合物が挙げられる。
化合物 (I I I) の無機塩基塩としては、. 例えば、 アルカリ金属 (例えば.. ナ トリウム、 カリウム等) 、 アルカリ土類金属 (例えば、 カルシウム等） 、 アンモ ニァ等との塩等が、 また化合物 （I I I) の有機塩基塩としては、 例えば、 ジメ チルァミン、 トリェチルァミン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 2—フ ェニルェチルァミン、 ベンジルァミン、 エタノールァミン、 ジエタノールアミン、 ピリジン、 コリジン等との塩等が挙げられる。
化合物 （I I I) の酸付加塩としては、 例えば、 無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等) 、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォ 口酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸 塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸 塩等)'等を挙げられる。
本発明の化合物 （I I I) としては、 水和物を包含している。 該 「水和物」 と しては、 0. 5水和物〜 5. 0水和物が挙げられる。 このうち、 0. 5水和物、 1. 0水和物、 1. 5水和物、 2. 0水和物が好ましい。
本発明の化合物 （I I I) としては、 ラセミ体および光学的に活性な化合物を 包含している。 光学的に活性な化合物としては、 一方のェナンチォマーが 90% 以上のェナンチォマ一過剰 （e. e. ) のものが好ましく、 より好ましくは 9 9%以上ェナンチォマー過剰のものが挙げられる。 光学活性体としては、 一般式
Figure imgf000066_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕 で表わされる （R) 体が好ましい。
化合物 （I I I) は、 自体公知の方法により製造でき、 例えば、 特開 2002 - 1 87890号、 WO 02/30920等に記載の方法またはこれらに準じ た方法により製造される。 なお、 光学活性な化合物 ( I I I) は、 光学分割法 (分別再結晶法、 キラルカラム法、 ジァステレオマ一法、 微生物または酵素を用 いる方法など） 不斉酸化などの方法で得ることができる。 その他のベンズイミダ ゾール系化合物誘導体の P P Iとして、 WO 03/27098に記載の化合物 も本願発明に適用できる。
B. ステロイド Cl 7, 2。リア一ゼインヒビ夕一
ステロイド( 17,2。リアーゼインヒビ夕一の具体例としては、 以下の化合物が挙 け'られる。
〔 ί〕 TO02/40484に記載された式：
Figure imgf000067_0001
(式中、 nは 1ないし 3の整数を示し、 A rは置換基を有していてもよい芳香環 を示す。 ） で表される化合物もしくはその塩。
式 （I ) 一 Aで表される化合物の好適な例としては、 以下の化合物が挙げられ る。
〔 2〕 A rが置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環であ る上記 〔1〕 記載の化合物。
〔3〕 A rが置換されていてもよく、 環構成原子として 0ないし 4個のへテロ 原子を含む 5ないし 1 0個の原子から構成され炭素原子で結合する芳香環である 上記 〔1〕 記載の化合物。
〔4〕 A rが式：
Figure imgf000067_0002
(式中、 m lは 1ないし 4の整数を、 m 2は 0ないし 3の整数を示し、 R a 1およ び R a 2は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していても よい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置換基を有していてもよい アミノ基、 ァシル基、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基 を示す） で表される基、 式：
Figure imgf000067_0003
(式中、 m3は 1ないし 5の整数を、 m4は 0ないし 4の整数を示し、 Ra3およ ぴ R a4は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していても よい水酸基、 置換基を有していてもよいチォ一ル基、 置換基を有していてもよい アミノ基、 ァシル基、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基 を示す） で表される基または式：
Figure imgf000068_0001
(式中、 m5は 1ないし 4の整数を示し、 Ra5は水素原子、 置換基を有していて もよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置換基を有していてもよ ぃァミノ基、 ァシル基、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素 基を示す） で表される基である上記 〔1〕 記載の化合物。
〔 5〕 A rが式：
Figure imgf000068_0002
(式中、 R asおよび R a7は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子また は低級アルキル基を示す） で表される基または、 式：
Figure imgf000068_0003
(式中、 m4は 0ないし 4の整数を示し、 R a3および R a4は同一または異なつ てそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有し ていてもよいチオール基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表される基であ る上記 〔1〕 記載の化合物。
〔6〕 A rが式：
Figure imgf000069_0001
(式中、 R a 6および R a 7は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子また は低級アルキル基を示す） で表される基である上記 〔1〕 記載の化合物。
〔7〕 立体配置が S配置のェナンチォマ一である上記 〔1〕 記載の化合物。
[ 8 3 立体配置が R配置のェナンチォマーである上記 〔1〕 記載の化合物。 各式中の各記号の定義は次の通りである。
nは 1ないし 3の整数であるが、 1であるのが好ましい。
m lは 1ないし 4の整数であるが、 1または 2であるのが好ましく、 特に 1で あるのが好ましい。
m 2は 0ないし 3の整数であるが、 0または 1であるのが好ましく、 特に 0で あるのが好ましい。
m 3は 1ないし 5の整数であるが、 1ないし 3であるのが好ましく、 特に 1で あるのが好ましい。
m 4は 0ないし 4の整数であるが、 0または 1であるのが好ましく、 特に 0で あるのが好ましい。
m 5は 1ないし 4の整数であるが、 1または 2であるのが好ましく、 特に 1で あるのが好ましい。
m '6は 0ないし 3の整数であるが、 0または 1であるのが好ましく、 特に 0で あるのが好ましい。 Ra Ra2、 Ra3、 R a4および R a5で示される置換基を有していてもよい 水酸基としては、 無置換の水酸基の他たとえば低級アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等の Ci_4アルコキシ基） 、 低級アルカノィルォキシ （例、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ等 C,_4アルカノィルォキシ） 、 置換基を有 していてもよい力ルバモイルォキシ （例、 無置換の力ルバモイルォキシの他たと えばメチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ、 ジメチルカルパモ ィルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ、 Xチルメチルカルバモイルォキシ等 1または 2個のじ卜4アルキル基で置換された力ルバモイルォキシ) 等が挙げられ る。
R a1 , Ra2、 Ra3、 R a4および R a5で示される置換基を有していてもよい チオール基としては、 無置換のチオール基の他たとえば低級アルキルチオ （例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ等の アルキルチオ基） 、 低級アル力 ノィルチオ （例 ァセチルチオ プロピオ二ルチオ等の〇卜4アルカノィルチオ） 等が挙げられる。
R a1 , Ra2、 Ra3、 R a4および R a5で示される置換基を有していてもよい アミノ基としては、 無置換のァミノ基の他たとえば低級アルキルアミノ (例、 メ チルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ等の C,_4アルキルアミノ基) 、 ジ低 級アルキルアミノ (例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジ c,_4アルキルァ ミノ） 、 c,_4アルカノィルァミノ (例、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ 等） 等が挙げられる。
Ra Ra2、 Ra3、 R a4および R a5で示されるァシル基としては、 たとえ ばアルカノィル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル等の C卜 6アルカノィ ル） 、 アルキルスルホニル基 (例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等の C ,_4アルキルスルホニル） 、 ァロイル基 （例、 ベンゾィル、 トルオイル、 ナフトイ ル等〗 、 置換基を有していてもよいカルパモイル基 （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル等のモノー ままたたははジジーー 。。アアルルキキルル力力ルルババモモイイルル基基、、 たたととええばばフフエエ二二ルルカカルルババモモイイルル、、 ジジ フフエエ二二ルルカカルルババモモイイルル等等ののモモノノ——ままたたははジジーー CC 66 __ 1144ァァリリ一一ルルカカルルババモモイイルル基基、、 たた.. ととええばばべべンンジジルルカカルルババモモイイルル、、 ジジベベンンジジルルカカルルババモモイイルル等等ののモモノノーーままたたははジジ—— CC
77__1166ァァララルルキキルル力力ルルババモモイイルル基基等等）） 、、 置置換換基基をを有有ししてていいててももよよいいススルルフファァモモイイルル 基基 ((例例、、 メメチチルルススルルフファァモモイイルル、、 ェェチチルルススルルフファァモモイイルル、、 ジジメメチチルルススルルフファァモモイイ ルル、、 ジジェェチチルルススルルフファァモモイイルル等等ののモモノノーーままたたははジジーー CC,,..ll00アアルルキキルルススルルフフ 77モモイイ ルル基基、、 たたととええばばフフエエニニルルススルルフファァモモイイルル、、 ジジフフエエニニルルススルルフファァモモイイルル等等ののモモノノーー ままたたははジジ—— C C66__,144ァァリリ一一ルルススルルフファァモモイイルル基基、、
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
ァラルキルスルファモイ ル基等） 等が挙げられる。
R a1、 R a2. R a3, R a4および R a5で示されるハロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素.. ヨウ素が挙げられる。
R a1 ¾ R a2, R a3, R a4および R a5で示される 「置換基を有していて'もよ い炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えば鎖式炭化水素基または環式炭 化水素基等が挙げられる。
該鎖式炭化水素基としては例えば、 炭素数 1ないし 10の直鎖状または分枝状 鎖式炭化水素基等を示し、 具体的には、 例えばアルキル基、 アルケニル基等が挙 げられる。 これらの中で特にアルキル基が好ましい。 該 「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c -ブチル、 t e r t—ブチル、 n一ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 n—へキシル、 ィソへキシル等の C, _ ,。アルキル基等が挙げられるが、 C,— 6アル キル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 s e c -プチル、 t e r t一ブチル等) が好ましい。 該 「アルケニル基」 として は、 例えばビニル、 1一プロぺニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1—ブテニル、 2ーブテニル、 3—ブテニル、 イソブテニル、 s e c—ブテニル等の C2_ ,。アル ケニル基等が挙げられるが C2_6アルケニル基 （例えば、 ビエル、 1—プロぺニル、 ァリル等） が好ましい。 該 「アルキニル基」 としては、 例えばェチェル、 1ープ ロビニル、 プロパルギル等の 。アルキニル基等が挙げられるが、 C2— 6アルキ ニル基 （例えば、 ェチェル等） が好ましい。
該環式炭化水素基としては例えば、 炭素数 3ないし 1 8の環式炭化水素基、 具 体的には、 例えば、 脂環式炭化水素基、 芳香族炭化水素基等が挙げられる。
該 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば 3ないし 1 0個の炭素原子から構成 される単環式または縮合多環式の基、 具体的にはシクロアルキル基、 シクロアル ケニル基およびこれらと C 6— | 4ァリール基 (例えば、 ベンゼン等) 等との 2また は 3環式縮合環等が挙げられる。 該 「シクロアルキル基」 としては、 例えばシク 口プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の c 3„6シクロア ルキル基等が、 該 「シクロアルケニル基」 としては、 例えばシクロプロべニル、 シクロブテニル シクロペンテニル、 シクロへキセニル等 c 3—6シクロアルケニル 基等が挙げられる。
該 「芳香族炭化水素基」 としては、 例えば 6ないし 1 8個の炭素原子から構成 される単環式芳香族炭化水素基、 縮合多環式芳香族炭化水素基等が挙げられ.， 具 体的には、 フエニル、 1 一ナフチル -. 2 一ナフチル、 2ーィンデニル、 2—アン スリル等の (：6 - 1 4ァリール基が挙げられ、 C 5—〖。ァリール基 (例えば、 フエニル 等） 等が好ましい。
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「鎖式炭化水素基」 が有して いてもよい置換基としては、 特に限定されないが、 例えばハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ァシルォキシ基、 アルキルチオ基、 ァシルァミノ基、 カルポキシ ル基、 アルコキシカルポニル基、 ォキソ基、 アルキルカルポニル基、 シクロアル キル基、 ァリール基、 芳香族複素環基等が挙げられる。 これらの置換基は、 「鎖 式炭化水素基」 上に化学的に許容される範囲において置換され、 その置換基の置 換基數は 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 ただし、 置換基の数が 2個以上の場合は同一または相異なっていてもよい。 該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「環式炭化水素基」 が有して いてもよい置換基としては、 特に限定されないが、 例えば八ロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ァシルォキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 モノ 一またはジーアルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 力ルポキシル基、 アルコキシ カルポニル基、 アルキニルカルポニル基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリ ール基、 芳香族複素環基等が挙げられる。 これらの置換基は、 「環式炭化水素 基」 上に化学的に許容される範囲において置換され、 その置換基の置換基数は 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 ただし、 置換基の数が 2個以上の 場合は同一または相異なっていてもよい。
該 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等が挙げら れる。 該 「アルコキシ基」 としては、 例えばメ卜キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 ペンチルォキシ へキシルォキシ等の C ^ ,。アルコキシ基等が挙げられる。 該 「ァシルォキシ基」 としては、 例えばホルミルォキシ、 C , . I 0アルキル一力ルポニルォキシ (例えば、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ等) 等が挙げられる。 該 「アルキルチオ基」 と しては、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ, イソプロピルチオ等の C卜,。アルキルチオ基等が挙げられる。 該 「アルキルスルホニル基」 としては、 例えばメチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル等の C , _ ,。ァ ルキルスルホニル基等が挙げられる。 該 「ァシルァミノ基」 としては、 例えばホ ルミルァミノ、 ジホルミルァミノ、 モノ—またはジ一（：レ,。アルキル一カルボ二 ルァミノ (例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 ジ ァセチルァミノ等） 等が挙げられる。 該 「モノーまたはジーアルキルアミノ基」 としては、 上述の低級アルキルァミノゃジ低級アルキルァミノと同様のものが例 示される。 該 「アルコキシカルボ二ル基」 としては、 例えばメトキシカルポニル、 エト'キシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブト キシカルボニル等の 。アルコキシ力ルポニル基等が挙げられる。 該 「アルキ ルカルポニル基」 としては、 例えばァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリ ル等の C 1 。アルキルカルボニル基等が挙げられる。 該 「アルキニルカルポニル 基」 としては、 例えばェチニルカルポニル、 1一プロピニルカルポニル、 2—プ ロビニルカルポニル等の C3 。アルキニルカルボニル基等が挙げられる。 該 「シ クロアルキル基」 としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシル等の C3_ ,。シクロアルキル基等が挙げられる。 該 「ァリー ル基」 としては、 例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等の C 6 _ 1 4ァリ ール基等が挙げられる。 該 「芳香族複素環基」 としては、 例えば炭素原子以外に 窒素、 酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を 1または 2種、 好ましくは 1な いし 4個含む 1ないし 3環式芳香族複素環基等が挙げられる。 具体的には、 たと えばチェニル、 ピリジル、 フリルピラジニル、 ピリミジニル、 イミダゾリル、 ピ ラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ピ リダジニル テトラゾリル キノリル インドリル、 イソインドリル等が挙げら れる。 該 「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチル、 s e c—プチル t e r t—プチル、 ペンチル等の C , Qアルキ ル基等が挙げられる。
前記 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基は更に下記に示されるような置 換基を、 化学的に許容される範囲において 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3 個有していてもよい。 このような置換基としては例えばハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素等） 、 水酸基、 C卜 6アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エト キシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ等） が挙げられる。
R a 6および R a 7で示される低級アルキル基としては、 例えば、 炭素数 1ない し 4の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基を示し、 具体的にはメチル、 ェチ ル、 n—プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—プチル、 シクロプロピル、 シクロブチル等が挙げられる。
A rで示される置換基を有していてもよい芳香環とは、 1またはそれ以上の置 換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環等が例示される。 また、 置換されていてもよく、 環構成原子として 0ないし 4個のへテロ原子を含む 5な いし 1 0個の原子から構成される芳香環 （ここで該芳香環はへテロ原子ではなく 炭素原子で式 （I ) 一 A中の縮合イミダゾール環と結合している） も、 A rとし て好適に例示される。
A rで示される置換基を有していてもよい芳香環における置換基としては、 置 換基を有していもよい水酸基、 置換基を有していもよぃチオール基、 置換基を有 していてもよいアミノ基、 ァシル基、 ハロゲン原子または置換基を有していても よい炭化水素基が挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい水酸基」 、 該 「置 換基を有していてもよいアミノ基」 、 該 「ァシル基」 .、 該 「ハロゲン原子」 およ び該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 それぞれ上記 R a 1 R a K R a 3 , R a 4および R a 5で例示されたものが挙げられる。
本発明の式 （I ) _ Aで表される化合物は 塩を形成していてもよく 該塩と しては酸付加塩、 例えば無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リ ン酸塩等） 、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マ レイン酸塩、 フマル酸塩 プロピオン酸塩 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 シ ユウ酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等） 等が挙げられる。 尚、 一般式 （I ) 一 Aで表される化合物またはその塩は水和物であってもよく、 いずれも本発明の範囲内である。 以下、 塩、 水和物も含め化合物 （I ) 一 Aと称 する。
化合物 （I ) 一 Aのプロドラッグとは、 生体内において酵素や胃酸等による反 応によりステロイド C 1 7 , 2。リアーゼ阻害作用を有する化合物 （I ) 一 Aに変換す る化合物をいう。
化合物 （I ) — Aのプロドラッグとしては、 化合物 （I ) 一 Aのイミダゾ一ル 窒素 ァシル化またはアルキル化された化合物 （例、 ジメチルアミノスルホニル 化、 ァセトキシメチル化、 （5—メチルー 2 _ォキソ一 1， 3—ジォキソレン— 4 _ィル） メトキシカルボニルメチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 ベンジル ォキシメチル化された化合物等） ；化合物 （I ) 一 Aの水酸基がァシル化、 アル キル化、 リン酸化、 硫酸化、 ホウ酸化された化合物 （例、，化合物 （I ) 一 Aの水 酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピバロイル化、 スクシ二 ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合 物等） 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって製造すること ができる。
化合物 （I ) _ Aのプロドラッグはそれ自身であっても、 薬理学的に許容され る塩であってもよい。 このような塩としては、 化合物 （I ) 一 Aのプロドラッグ が力ルポキシル基等の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 力リウ ム等のアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄 銅等の遷移金属等） や有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン ·.， ピコリン エタノールァミン ジエタノールァミン—， トリエタノール 有機アミン類、 アルギニン、 リジン、 オル二チン等の塩基性アミノ酸類等） 等と の塩が挙げられる。
化合物 ( I ) 一 Aのプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、 無機 酸や有機酸 （例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェ ン酸 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トル エンスルホン酸等) 、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との塩 が挙げられる。
また、 化合物 （I ) _ Aのプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであ つてもよい。
化 物 （I ) 一 Aは分子内に 1ないしそれより多い不斉炭素を有するが、 これ ら不斉炭素に関し R配置、 S配置のいずれも本発明に包含される。 化合物 （I) 一 Aとしては、 水酸基が結合した炭素原子の絶対配置が S配置で ある化合物が好ましい。
式 (I) 一 Aで表される化合物のなかでも、 とりわけ
(土） 一 7— (5—メトキシベンゾ [b] チォフェン一 2 _ィル） 一6, 7—ジ ヒドロー 5H—ピロ口 [1, 2— c] イミダゾールー 7—オール、
(土） - 7 - (5 _フルォロベンゾ [b] チォフェン一 2一ィル) -6, 7—ジ ヒドロー 5 H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾ一ルー 7—オール、
(土） 一 7— （4， 一フルォロ [1， 1 ' ービフエニル] ― 3一^ rル) -6, 7 ージヒドロー 5 H—ピロ口 [1， 2 - c] イミダゾール— 7—オール、
(土) - 7 - (4 ' —フルォロ [1， 1 ' ービフエニル] 一 4一ィル） - 6, 7
—ジヒドロー 5H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾール— 7—オール、
(土） ー 6— （7—ヒドロキシー 6， 7—ジヒドロー 5 H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾ一ルー 7—ィル） 一 N—メチル— 2—ナフタミド、
(士） 一 N—シクロプロピル _ 6— (7—ヒドロキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5 H 一ピロ口 [1, 2 - c] イミダゾールー 7—ィル) 一 2—ナフタミド、
(土) 一 N—ェチル— 6 - (7—ヒドロキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口
[1， 2 _ c] イミダゾ一ルー 7—ィル） —2—ナフタミド、
(土） 一 N—シクロプチルー 6一 (7—ヒドロキシー 6, 7—ジヒドロ _ 5 H _ ピロ口 [1, 2 - c] イミダゾ一ルー 7—ィル) 一 2一ナフタミド、
(土） 一 6— （7—ヒドロキシー 6， 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [ 1, 2― c] イミダゾール— 7—ィル） 一 N— ^ fソプロピル— 2—ナフタミド、
(土） 一 6— (7—ヒドロキシ一 6， 7—ジヒドロー 5 H—ピロ口 [ 1, 2— c] イミダゾールー 7—ィル） —2—ナフ夕ミド、
(+ ) — 7— （5—メトキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） —6, 7—ジ ヒドロ— 5H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾールー 7—オール、
(+ ) — 7— (5—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 2一^ fル） 一 6， 7一ジ ヒドロ— 5H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾ一ル— 7—オール、
(+ ) - 7 - (4 ' —フルォロ [1, 1 ' —ビフエニル] — 3—ィル） ー6， 7 —ジヒドロー 5H—ピロ口 [1, 2— c] イミダゾールー 7—オール、
(+ ) — 7— (4， 一フルォロ [ 1, 1， 一ビフエニル] —4—ィル） 一 6， 7 —ジヒドロー 5H—ピロ口 [1, 2— c] イミダゾ一ルー 7—オール、
(+ ) — 6— （7—ヒドロキシー 6, 7—ジヒドロ一 5 H—ピロ口 [ 1， 2— c] イミダゾール— 7—ィル） —N—メチルー 2—ナフタミド、
(+ ) 一 N—シクロプロピル一 6 - (7—ヒドロキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5 H 一ピロ口 [1, 2 - c] イミダゾ一ル— 7—ィル） - 2—ナフタミド、
( + ) —N—ェチル一 6— (7—ヒドロキシー 6, 7—ジヒドロー 5H—ピロ口
[1， 2— c] イミダゾ一ルー 7一^ rル) 一 2—ナフタミド、
(+ ) —N—シクロプチルー 6 _ (7—ヒドロキシー 6, 7—ジヒドロー 5 H— ピロ口 [1, 2— c] イミダゾ一ルー 7—ィル） 一 2—ナフタミド
(+ ) — 6— (7—ヒドロキシ一 6, 7—ジヒドロー 5 H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾ一ル— 7—ィル） —N—イソプロピル一 2—ナフタミド..
(+ ) — 6— （7—ヒドロキシ一 6, 7—ジヒドロ一 5 H—ピロ口 [ 1， 2一 c] イミダゾール— 7—ィル） 一 2—ナフ夕ミド、
(一） - 7 - (5—メトキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） 一 6， 7—ジ ヒドロ— 5 H—ピロ口 [1, 2 - c] イミダゾ一ルー Ί一オール、
(一） - 7 - (5—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル) — 6, 7—ジ ヒドロ— 5 H—ピロ口 [1, 2 - c] イミダゾールー 7—オール、
(一） - 7 - (4， 一フルォロ [1, 1， —ビフエニル] — 3—ィル） ー6， 7 —ジヒドロー 5 H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾールー 7—オール、
(一） - 7 - (4 ' 一フルォロ [1, 1 ' ービフエニル] ー4一ィル） 一 6, 7 —ジ hドロ— 5H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾール— 7—オール、
(-) - 6 - (7—ヒドロキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5 H—ピロ口 [ 1 , 2— c] イミダゾールー 7—ィル） 一 N—メチルー 2—ナフタミド、
(-) —N—シクロプロピル一 6— （7—ヒドロキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5H 一ピロ口 [1, 2_c] イミダゾ一ルー 7—ィル） 一 2—ナフタミド、
(-) 一 N—ェチルー 6— （7—ヒドロキシ—6, 7—ジヒドロー 5H—ピロ口
[1， 2— c] イミダゾール— 7—ィル） — 2—ナフタミド、
(一） —N—シクロプチル一6— (7—ヒドロキシー 6, 7—ジヒドロ一 5H— ピロ口 [1, 2— c] イミダゾ一ルー 7—ィル） 一 2—ナフ夕ミド、
(-) - 6 - (7—ヒドロキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5 H—ピロ口 [1， 2一 c] イミダゾ一ル—7—ィル） 一 N—イソプロピル一 2—ナフ夕ミド、
(-) - 6 - (7—ヒドロキシ一 6， 7—ジヒドロー 5H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾールー 7—ィル） 一 2一ナフタミドなどが好ましい。
その他のステロイド C17, 2。リア一ゼインヒピタ一の例としては、 WO 9 2/1
5404, WO 93, ,20097 EP-A288053, EP-A41 327 0に記載の化合物、 特開昭 64— 8597 5に記載の （ 1 H—イミダゾールー 1 一ィル） メチル置換べンズィミダゾール誘導体、 WO 94/27989 -, WO 9
6 /'14090および WO 97/00257に記載の力ルバゾール誘導体、 WO 95/09 1 57に記載のァゾ一ル誘導体、 US 5， 49 1, 1 6 1に記載の 1 H—べンズイミダゾ一ル誘導体、 WO 99/18075に記載のジヒドロナフタ レン誘導体などが挙げられる。
上記の各公報に記載されたステロイド C17, 2。リアーゼ阻害活性を有する化合物 は、 各公報に開示された方法で製造することができる。
C. DPP- I Vインヒビター
本明細書中、 DPP— I Vインヒビタ一は、 DPP— I V [生化学国際連合命 名委員会 （I UBMB) による分類： EC 3. 4. 14. 5] の酵素活性を阻害 する ίί匕合物を意味する。 該化合物は、 ペプチド性または非ペプチド性のいずれで あってもよい。 また、 DPP— I Vインヒビ夕一は、 DPP— I V阻害活性が保持されている 限り、 その形態が生体内への投与前後で異なっていてもよい。 すなわち、 DPP - I Vインヒビ夕一は、 生体内での代謝を受けて構造変化体となった後に DP P — I V阻害活性を有する 「活性代謝物」 であってもよい。 さらに、 DPP— I V インヒビ夕一は、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により活 性体に変化する 「プロドラッグ」 であってもよい。
DP P— I Vインヒビ夕一の具体例としては、 以下の化合物 〔1〕 〜 〔8〕 が 挙げられる。
〔1〕 W002/062764に記載された式：
Figure imgf000080_0001
[式中、 A1 環は置換されていてもよい 5— 10員芳香環を、
Rb1 および Rb2 は同一または異なって、 置換されていてもよい炭化水素基ま たは置換されていてもよい複素環基を、
X bは結合手、 ー〇一、 — S―、 —SO—、 -S02 一または一 NRb3 ― (R b3 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す) を；
Lは 2価の炭化水素基を示す] で表される化合物またはその塩。
式 (I) 一 Bで表される化合物の塩としては、 薬理学的に許容される塩が好ま しく、 このような塩としては、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸 との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 無機塩基との塩の好適な例としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアル力 リ金虞塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミ二 ゥム塩；アンモニゥム塩などが挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ェタノ一ルァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノール の塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸な どとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。 塩基性ァミノ酸との塩の好適な例としては、 アルギニン、 リシン、 オル二チン などとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 ァスパラギン酸 グルタミン酸など との塩が挙げられる。
式 （I ) 一 Bで表される化合物は、 無水和物であっても、 水和物であってもよ ぐ, さらにプロドラッグであってもよい。
式 （I ) 一 Bで表される化合物の好適な例としては、 以下の化合物が挙げられ る。
(化合物 I一 a )
A 1環が、
1 ) シァノ基；
2 ) 力ルバモイル基またはカルボキシル基でそれぞれ置換されていてもよい
1 0アルキル基 （好ましくはェチル） または C2 _ I ()アルケニル基 （好ましくはェテ ニル） ；
3 ) 置換されていてもよいヒドロキシ基 [好ましくは、 力ルバモイル基、 カルボ キシル基および炭素数 2〜 5のアルコキシ力ルポニル基 （好ましくはメトキシカ ルポニル） から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基 （好ましくはメトキシ、 イソプロボキシ） ； ヒドロキシ基；炭 素数 7〜 1 3のァラルキルォキシ基 （好ましくはベンジルォキシ） ] [さらに好 ましくは、 カルパモイルメトキシ] ；
4 ) ァシル基 [好ましくは C卜 6アルキル—カルポニル (好ましくはァセチル) 、 力ルバモイル、 モノ—またはジ— ひ、ロゲン原子および。卜6アルコキシ—カルボ ニルから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C , _ 6アルキル） —力 ルバモイル（好ましくはメチルカルバモイル、 Xチルカルバモイル、 プロピルカル バモイル、 ジメチルカルバモイル、 トリフルォロェチルカルバモイル、 エトキシ 力ルポ二ルメチルカルバモイルなど）、 C3. , 0シクロアルキル一力ルバモイル (好 ましくはシクロプロピル力ルバモイル） 、 ( 7 _ 1 3ァラルキル一力ルバモイル (好 ましくはべンジルカルバモイル） 、 ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複 素環一カルボニル （好ましくはピロリジニルカルボニル ピペリジノカルボ二 ル〉 ' C卜 6アルキルスルホニル （好ましくはメチルスルホニル） 、 じレ6アルキ ルスルフィエル (好ましくはメチルスルフィニル) 、 カルポキシル、 C ,— 6アルコ キシ一力ルポニル （好ましくはメ卜キシカルボニル） 、 チォカルバモイル] ；
5 ) 置換されていてもよいアミノ基 (好ましくは、 力ルバモイルァミノ) ；
6 ) 置換されていてもよいチオール基 [好ましくは、 力ルバモイル基で置換され ていてもよい炭素数 1〜1 0のアルキルチオ基 (好ましくはメチルチオ) ；
7 ) 置換されていてもよい複素環基 [好ましくは、 1ないし 3個のハロゲン原子 で置換されていてもよい C , - 6アルキル基 （好ましくはメチル、 トリフルォロメチ ル） 、 力ルポキシル基、 炭素数 2〜 8のアルコキシ力ルポニル基 (好ましくはェ トキシカルポニル） 、 シァノ基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 モノーまたはジ— C 1 0アルカノィルァミノ基 (例、 ァセチルァミノ、 イソペンタノィルァミノ) , 。アルコキシ一力ルポニルァミノ基 (例、 メトキシカルポニルァミノ) 、 力 ルバ ΐィルァミノ基、 モノーまたはジー C , Dアルキル—力ルバモイルァミノ基 (例、 メチルカルバモイルァミノ、 ジメチルカルバモイルァミノ） 、 C 6— 1 4ァリ 一ルー力ルポニルァミノ基 (例、 ベンゾィルァミノ) 、 C3_, ンクロアルキル一 力ルポニルァミノ基、 C7-137ラルキルォキシ一力ルポニルァミノ基、 モノーま たはジー C, 0アルキルスルホニルアミノ基 (例、 メチルスルホニルァミノ、 ジ メチルスルホニルァミノ) 、 C6 - , 4ァリ一ルスルホニルァミノ基および _6アル コキシ一力ルバモイルァミノ基（例、 メトキシカルバモイルァミノ）から選ばれる 1ないし 2個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基 （好ましくは、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアゾリル、 テトラゾリ ル、 ピリジル、 ピロリル、 トリァゾリル) または非芳香族複素環基 (好ましくは、 ジォキソイソインドール、 5—ォキソォキサジァゾ一ルー 3—ィル、 5一ォキソ チアジアゾ一ル— 3 _ィル) ] ；
8) アミジノ基；
から選ばれる 1ないし 2個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Rb1が炭素数 4ないし 10のアルキル基 （好ましくはイソプチル、 ネオペンチ ル） または炭素数 4ないし 1 0のシクロアルキルアルキル基 (好ましくはシクロ プロピルメチル） ；
Rb2がハロゲン原子 (好ましくはフッ素、 塩素） およびじ, アルキル (好ま しくはメチル) から選ばれる 1ないし 2個の置換基を有していてもよい炭素数 6
〜14のァリール基 （好ましくはフエニル） ；
Xbが結合手；
Lが — ,。アルキレン （好ましくは— CH2_) ；である化合物。
(化合物 I一 b)
A1 環が、
1) 炭素数 2〜 8のアルコキシ力ルポニル基 (好ましくはエトキシカルボニル) または力ルバモイル基でそれぞれ置換されていてもよい 。アルキル基 （好ま しくほェチル） または C2_I Qアルケニル基 (好ましくはェテニル) ；
2) 置換されていてもよいヒドロキシ基 [好ましくは、 力ルバモイル基で置換さ れていてもよい炭素数 1〜1 0のアルコキシ基 （好ましくはメトキシ） ；さらに 好ましくは、 力ルバモイルメトキシ] ；
3 ) ァシル基 （好ましくは力ルバモイル、 チォカルバモイル、 カルボキシル） ；
4 ) 置換されていてもよい複素環基 [好ましくは、 アルキル基 （好ましくは メチル） 、 力ルポキシル基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基 (好ましく はエトキシカルポニル） 、 シァノ基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 モノーまたは ジ一 C 2— 1 ()アルカノィルァミノ基 (例、 ァセチルァミノ、 イソペンタノィルアミ ノ） 、 — ,。アルコキシ一力ルポニルァミノ基 (例、 メトキシカルポニルアミ ノ） 、 カルパモイルァミノ基、 モノ—またはジー C 1 。アルキル—力ルバモイル アミノ基 (例、 メチルカルバモイルァミノ、 ジメチルカルバモイルァミノ) 、 C
6 _ 1 4ァリ一ルーカルボニルァミノ基 (例、 ベンゾィルァミノ) 、 c3_ ,。シクロア ルキル一力ルポニルァミノ基 C7_ 1 3ァラルキルォキシ一力ルポニルァミノ基、 モノーまたはジー アルキルスルホニルァミノ基 （例-, メチルスルホニルァ ミノ、 ジメチルスルホニルァミノ) 、 c6_ 1 4ァリールスルホニルァミノ基および (^ — 6アルコキシ一力ルバモイルァミノ基 (例、 メトキシカルバモイルァミノ）から 選ばれる 1ないし 2個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基 (好ましくは、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアゾリル、 テトラゾリ ル、 ピリジル、 ピロリル、 トリァゾリル) または非芳香族複素環基 (好ましくは、 5 一ォキソォキサジァゾ一ルー 3—ィル) ] ；
から選ばれる 1ないし 2個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
R b 1が炭素数 4ないし 1 0のアルキル基 (好ましくはイソプチル、 ネオペンチ ル） または炭素数 4ないし 1 0のシクロアルキルアルキル基 （好ましくはシクロ プロピルメチル） ；
R b 2が 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 1 0のテルキル基 （好ましくはブチル） ；
1)が一〇ー； Lが 。アルキレン （好ましくは— C 一） ；である化合物。
式 （I) 一 Bで表される化合物のなかでも、 とりわけ 2— [3— （アミノメチ ル） —4—ブトキシー 2—^ Γソブチルー 1—ォキソ— 1, 2—ジヒドロ— 6—^ f ソキノリル] 一 1, 3—チアゾ一ルー 4一力ルポ二卜リル；
2— [3— (アミノメチル) —4一ブトキシー 2—イソブチル一 1 _ォキソ— 1， 2—ジヒドロー 6—イソキノリル] — 1, 3—チアゾ一ルー 4一力ルボン酸；
2 - [3— (アミノメチル) 一 4—ブトキシ一 2—イソブチル一 1一ォキソ一 1, 2ージヒドロ一 6—ィソキノリル] 一 1, 3—チアゾ一ルー 4一力ルポキサミ ド；
2 [3 - (アミノメチル) 一 4一ブトキシー 2一^ Γソブチルー 1—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 6—イソキノリル] — 1, 3一チアゾールー 4—カルボン酸ェチ ル；
(E) - 3 - [3— (アミノメチル） 一 4一ブトキシ— 2—イソプチルー 1—ォ キソ一 1， 2ージヒドロ一 6—イソキノリル] 一 2—プロペナミド；
(E) - 3 - [3— (アミノメチル) 一 2—イソブチル—4—フエ二ルー 1—ォ キソー 1, 2—ジヒドロ一 6—イソキノリル] ― 2—プロペナミド；
3 - (アミノメチル) - 2—イソプチルー 1一ォキソ— 4—フエ二ルー 1 , 2—
2— { [3 - (アミノメチル) 一 2—イソプチルー 4—フエニル _ 1一ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 6—イソキノリル] ォキシ }ァセタミドなどが好ましい。
〔2〕 式
Figure imgf000085_0001
で表される（2S) - 1- { { {2- [ (5-シァノビリジン -2-ィル）ァミノ]ェチル }アミノ }ァセ チル }-2-シァノ -ピロリジン （DPP-728) (W098/19998に記載） 、
Figure imgf000086_0001
で表される (2S) - 1- { [ (3-ヒドロキシ- 1-ァダマンチル）ァミノ]ァセチル}-2-シァ ノ-ピロリジン （LAF237) (TO00/34241に記載） 、
(2S) -卜 { { {2- [(卜ピリミジン- 2-ィルピペリジン- 4 -ィル }ァミノ }ァセチル}-2 -シ ァノ-ピロリジン （W002/30890に記載） 、
(2S) -卜 { { {2- [ (ピラジン- 2-ィル）ァミノ]ェチル }ァミノ }ァセチルト 2-シァノ -ピ 口リジン （W002/51836に記載）
などの - (N ' -置換グリシル) -2-シァノ -ピロリジン誘導体。
〔3〕 式
Figure imgf000086_0002
で表される L-threo-イソロイシル チアゾリジン (P32/98) 、 L- al io-イソロイ シル チアゾリジン、 L- threo-イソロイシル ピロリジン、 L- al io-イソロイシル ピロリジン、 L-バリル ピロリジンなどのチアゾリジンあるいはピロリジン誘導体 (W001Z72290などに記載) 。
〔4〕 W001/55105に記載された N-置換 2 —シァノピロ一ルおよび 2—シァノ ピロリン誘導体。 好ましくは、 (S, S) -卜（2-ァミノ- 3， 3-ジメチルブチリル) - 2， 5- ジヒドロ- 1H-ピロール- 2-力ルポ二トリル。 [ 5 3 W002/02560に記載された複素環化合物。 好ましくは、 7-ベンジル- 8- [6- (ヒドロキシメチル） -1 , 4-ジァゼパン -1 -ィル] -1， 3-ジメチル -3， 7-ジヒドロプリ ン -2, 6-ジオン。
〔6〕 TO01/68603に記載された、 シクロプロパンと縮環したピロリジン誘導体。 好ましくは、 (I S, 3S, 5S) -2- [ (2S) - 2 -ァミノ -3， 3 -ジメチルブチリル] -3 -シァノ - 2 - ァザビシクロ [3. 1. 0]へキサン。
〔 7〕 W002/14271に記載されたプロリン誘導体。 好ましくは、 （2S) - 1 - [ (2S, 4S) -4 - (3-ク口ロ- 4-シァノフエニル)ァミノ- 2-ピロリジニルカルポニル] -2- シァノピロリジン。
〔8〕 W002/38541に記載されたシァノピロリジン誘導体。 好ましくは、
(2S, 4S) - 1- [ (2S, 3S) -2 -ァミノ -3-メチル-ペンタノィル] - 2-シァノ - 4 -フルォ口ピ 口リジン。
上記の各公報に記載された D P P - I V阻害活性を有する化合物は 各公報に 開示された方法で製造することができる。
放出制御部 A全体に占める活性成分含量は、 例えば約 1〜1 0 0重量％ 好ま しくは約 1 0〜約 9 0重量％、 より好ましくは約 3 0〜約 8 0重量％である。
放出制御部 Aに含有される薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材とし て慣用の各種有機あるいは無機担体物質、 例えば陚形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊 剤などが挙げられる。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビトー ル、 デンプン、 α化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセル口一スナトリゥム、 アラビアゴ ム、 デキス卜リン、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタ ケィ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 α化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビアゴム、 メチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース ナトリウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 トレハロ一ス、 デキス トリン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 ポリビニルピ口リドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 デンプン、 カルポキシメチルセル口 ース、 カルポキシメチルセル口一スカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース （L-HPC (商品名：信越化学工業 （株） 製） ） などが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一 !/, ベンジルアルコール フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸な どが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが挙げられる。 活性成分が上記の Ρ Ρ Iである製剤等においては 安定化剤として塩基性無機 塩を添加するのが好ましい。
本発明で用いられる塩基性無機塩としては、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシ ゥムまたはカルシゥムの塩基性無機塩が挙げられる。 好ましくはマグネシウムま たはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。 さらに好ましくはマグネシゥムの 塩基性無機塩が挙げられる。 またこれらは、 水和物であつても、溶媒和物であつて もかまわない。 以下の例では、 特に表記しないが、 水和物、溶媒和物も意味する。 ナトリウムの塩基性無機塩としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナト ルム、 水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
カリウムの塩基性無機塩としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 水酸化力リゥムなどが挙げられる。
マグネシウムの塩基性無機塩としては、 例えば、 重質炭酸マグネシウム、 炭酸 マグネシウム、 酸化マグネシウム、 水酸化マグネシウム、 メタ珪酸アルミン酸マ グネシゥム、 珪酸マグネシウム、 アルミン酸マグネシウム、 合成ヒドロタルサイ ト [Mg6 Al2 (0H) 1 6 - C03 · 4Η2 0]及び水酸化アルミナ ·マグネシウム [2. 5MgO ' Al2 03 · x¾ 0]、 好ましくは、 重質炭酸マグネシウム、 炭酸マグネシウム、 酸化マグネシゥ ム、 水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
カルシウムの塩基性無機塩としては、 沈降炭酸カルシウム、 水酸化カルシウム などが挙げられる。 '
塩基性無機塩としてより好ましくは、 重質炭酸マグネシウム、 炭酸マグネシゥ ム、 酸化マグネシウム、 水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
本発明で用いられる塩基性無機塩は、 その 1%水溶液または懸濁液の pHが塩基性
(PH7以上) を示すものであればよい。
塩基性無機塩は、 1種または 2種以上を組み合わせて配合してもよく、 その配 合量は P P I (ベンズイミダゾ一ル系化合物など） 1重量部に対して、 約 0. 2〜約 0. 6重量部、 好ましくは約 0. 2〜約 0. 4重量部配合させるとよい。 とりわけ、 P P I がランソプラゾールまたはその光学活性体の時は P P I 1重量部に対し 約 0 . 2〜約 0 . 4重量部の塩基性無機塩 （好ましくは、 マグネシウム カルシウムの 塩基性無機塩、 さらに好ましくは、 炭酸マグネシウム） を配合するのが好ましレ^ 着色剤の好適な例としては、 水溶性食用夕一ル色素 (例、 食用赤色 2号および 3号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号および 2号などの食用色素） 、 水 不溶性レーキ色素 (例、 前記水溶性食用夕一ル色素のアルミニウム塩) 、 天然色 素 (例、 i3—力ロチン、 クロロフィル、 ベンガラ) などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、 サッカリンナトリウム、 グリチルリチン酸二カリ ゥム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。
放出制御部 Aが徐放部である場合、 活性成分の放出機構は特に限定されず、 基 剤中からの受動拡散による放出、 基剤の侵食に伴う放出、 環境 p Hの変化に応答 した放出、 環境水分を取り込んだ基剤の膨張により生じる内部圧力を利用した放 出などのいずれであってもよい。
受動拡散による放出を利用する場合、 放出制御部 Aは、 活性成分 （好ましくは、 薬理学上許容される担体をさらに含む） に加えて、 親水性高分子、 脂溶性基剤、 またはその他の徐放性基剤をさらに含有する。
本明細書中、 「親水性高分子」とは、 水を吸収することによりハイド口ゲルとな り、 製剤中に含まれる活性成分を拡散させるか、 あるいはそれ自身が水に溶解す ることにより活性物質の放出を制御できる高分子を意味する。
本発明の放出制御組成物においては、 基剤として用いられる親水性高分子の粘 度や配合量を調節することによって、 各放出制御部からの活性成分の放出速度を 任意に調節することができる。
放出制御部 Aに含有される親水性高分子の粘度は、 例えば 2重量％水溶液の粘 度 （測定温度： 20°C) として、 好ましくは ImP a * s以上 より好ましくは 4 mP a · s以上である。
親水性高分子の具体例としては、 HPC— S S L (商品名、 日本曹達 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度： 2. 0〜2. 9mP a · s) , HPC 一 SL (商品名、 日本曹達 （株） 製） （2(TCにおける 2重量％水溶液の粘度： 3. 0〜5. 9mP a * s) 、 HPC— L (商品名、 日本曹達 （株） 製） （20 にお ける 2重量％水溶液の粘度： 6. 0〜10. OmP a · s) 、 HPC— M (商品名、 日本曹達 （株） 製） （20 における 2重量％水溶液の粘度： 1 50〜400mP a · s) , HPC-H (商品名、 日本曹達 （株） 製） （2(TCにおける 2重量％水溶 液の粘度： 1000〜 4000 mP a ' s ) などのヒドロキシプロピルセル口一 ス （HPC) ；
TC-5 S (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘 度：約 1 5mP a * s) 、 TC— 5 R (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°C にお る 2重量％水溶液の粘度：約 6mP a · s) 、 TC- 5 E (商品名、 信越化 学工業 （株） 製） （20Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 3mP a · s) 、 TC - 5MW (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘 度：約 4mP a * s) 、 メトローズ 6 0 SH— 5 0 (商品名、 信越化学工業 (株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 5 OmP a · s) 、 メトロー ズ 65 SH— 50 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶 液の粘度：約 5 OmP a · s) 、 メトローズ 90 SH— 100 (商品名、 信越化 学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 10 OmP a · s) 、 メトローズ 65 SH— 400 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度：約 40 OmP a · s) 、 メトローズ 90 SH-400 (商 品名、 信越化学工業 (株) 製） （20 における 2重量％水溶液の粘度：約 40 Om P a · s) 、 メトローズ 65 SH- 1 500 (商品名、 信越化学工業 (株) 製） (20 における 2重量％水溶液の粘度：約 1 500mP a * s) 、 メトローズ 60 SH-4000 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液 の粘度：約 400 OmP a 。 s) メトロ一ズ 65 SH-4000 (商品名、 信 越化学工業 （株） 製） （20 における 2重量％水溶液の粘度：約 400 OmP a · s) 、 メトローズ 90 SH-4000 (商品名.. 信越化学工業 (株) 製） (20°C における 2重量％水溶液の粘度：約 400 OmP a · s) 、 メ卜ローズ 90 SH— 30000 (商品名、 信越化学工業 (株) 製） (20 における 2重量％水溶液の粘 度：約 3000 OmP a · s) などのヒドロキシプロピルメチルセルロース； メトローズ S Ml 5 (商品名、 信越化学工業 (株) 製） （粘度：約 1 5mP a · s、 2重量％水溶液、 20V) 、 メトローズ SM 2 5 (商品名、 信越化学工業 (株) 製） (20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 25mP a · s) 、 メトロー ズ SMI 00 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （2(TCにおける 2重量％水溶液の 粘度：約 1 0 OmP a · s ) 、 メトローズ SM400 (商品名、 信越化学工業 (株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 40 OmP a · s) 、 メトロ —ズ ¾M1500 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶 液の粘度：約 1 50 OmP a · s) , メトロ一ズ SM4000 (商品名、 信越化 学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 400 OmP a · s) 、 メトローズ SM8000 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重 量％水溶液の粘度：約 800 OmP a · s) などのメチルセルロース；
WS R N— 12K (商品名、 ユニオンカーバイド社製） （20°Cにおける 2重量％ 水溶液の粘度： 400〜80 OmP a · s) 、 WS R N— 6 OK (商品名、 ュ 二オン力一バイド社製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度： 2000〜 400 OmP a · s) 、 WSR 30 1 (商品名、 ： i二オンカーバイド社製） （25°Cに おける 1重量％水溶液の粘度： 1500〜450 OmP a · s) 、 WSR Co a gu 1 an t (商品名、 ユニオンカーバイド社製） （25°Cにおける 1重量％水溶液 の粘度： 4500〜750 OmP a · s) 、 WSR 303 (商品名、 ユニオン 力一バイド社製） （25°Cにおける 1重量％水溶液の粘度： 7500〜 10000m P a · s) 、 WSR 308 (商品名、 ユニオンカーバイド社製） （25でにおけ る 1重量％水溶液の粘度： 10000〜 1 5000 m P a ' s) などのポリエチレ ンォキシド；
サンローズ F— 1 50MC (商品名、 日本製紙社製） （25°Cにおける 1重量％水溶 液の粘度： 1200〜1 800mP a ' s) 、 サンローズ F— 300MC (商品 名、 日本製紙社製) (25°Cにおける 1重量％水溶液の粘度： 2500〜300 Om P a · s) 、 サン口一ズ F— 100 OMC (商品名、 日本製紙社製） （25°Cにお ける 1重量％水溶液の粘度： 8000〜 12000 mP a * s) などのカルボキシ メチルセルロースナトリウム；などが挙げられる。 これら親水性高分子は、 2種 類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
放出制御部 A全体に占める親水性高分子含量は、 例えば約 5〜約 90重量％、 好ましくは約 10〜約 80重量％である。
脂溶性基剤としては、 例えば、 カルナウパロウ、 硬化ヒマシ油、 硬化ナ夕ネ油、 ポリ リセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
その他の徐放性基剤としては、 例えば、 ェチルセルロースなどのセルロース系 高分子；ァミノアルキルメタァクリレートコポリマー RS、 ァクリル酸ェチル一 メ夕クリル酸メチル共重合体懸濁液 （オイドラギット NEなどのアクリル酸系高 分子） などが挙げられる。
基剤の侵食に伴う放出を利用する場合、 放出制御部 Aは、 活性成分 （好ましく は、 薬理学上許容される担体をさらに含む） に加えて、 例えばポリグリコ一ル化 グリセリド （例、 Ge 1 u c i r e 50/13 (商品名、 GATTEFOS SE 社製） などの両親媒性基剤をさらに含有するごとができる。
環境 pHの変化に応答して活性成分を放出する場合、 放出制御部 Aは、 活性成 分 (好ましくは、 薬理学上許容される担体をさらに含む) に加えて、 例えば腸溶 性基剤 [例、 メタアクリル酸コポリマ一 L 〔オイドラギット L (商品名、 ローム フアルマ社製) 〕 、 メタアクリル酸コポリマー LD 〔オイドラギット L— 30D 55 (商品名、 ロームフアルマ社製） 〕 メタアクリル酸コボリマー S 〔ォイド ラギット S (商品名-, ロームフアルマ社製） 〕 などのアクリル酸系高分子、 ヒド ロキシプロピルメチルセルロース系高分子 〔ヒドロキシプロピルメチルセルロー スフ夕レート (商品名： HPMCP、 信越化学) 、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー スアセテートサクシネート (商品名： HPMCAS、 信越 AQ0AT、 信越化学) 〕 、 カルボ キシメチルェチルセルロース (商品名： CMEC、 フロイント産業) 、 酢酸フタル酸 セルロース （商品名： CAP、 和光純薬） 等] などをさらに含有することができる。 環境水分を取り込むことにより組成物内部が膨張しその内部圧力で活性成分を 放出するものとしては、 例えばォロス （OROS) システム （商品名、 アルザ社 製） を利用したものなどが挙げられる。
活性成分が弱酸性〜弱アルカリ性で比較的水溶解性が低く、 経口投与製剤とし て用いた際に小腸下部〜大腸付近での活性成分の溶出および吸収が不十分となる おそれのある場合、 放出制御部 Aからの溶出挙動の調節を目的として、 該放出制 御部【こ pH調整剤、 その他の溶解補助剤を添加してもよい。 PH調整剤等の使用 によって、 環境 pHによる薬物溶出性の変化を低減することができる。 個々の患 者において、 生体内 p Hが異なる場合があるため、 様々な患者に対して均一な薬 効を得るためには、 環境 p Hによる薬物溶出性の変化の低減は、 極めて有意義で める。
p H調整剤としては、 例えばクェン酸、 酒石酸、 ァスコルビン酸、 リンゴ酸、 フマル酸、 マロン酸、 コハク酸、 マレイン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 ェデト酸などの有機酸、 およびェデト酸ナトリウム、 クェン酸ニナトリウム、 酒 石酸水素カリウムなどの有機酸塩、 リン酸、 塩酸、 硫酸などの無機酸、 リン酸二 水素カリウムなどの無機酸塩が挙げられる。 なかでも、 クェン酸、 酒石酸、 ァス コルビン酸などが好ましい。 また、 他の溶解補助剤としては、 例えば、 マクロゴ —ル 4 0 0 0、 マクロゴ一ル 6 0 0 0、 ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。 p H調整剤や他の溶解補助剤の放出制御部 A全体に占める含量は、 活性成分の 種類およびその含量、 製剤の大きさになどよつて異なるが、 例えば 0 . 5〜5 0 重量?'。 ¾ 好ましくは 2〜 3 0重量％である。
放出制御部 Aは、 錠剤、 顆粒、 細粒、 ペレット、 カプセル、 結晶、 ペースト状、 液状等の形状をとり得るが、 それらに限定されない。
放出制御部 Aの調製は、 医薬組成物であれば、 製剤技術分野において慣用の製 造方法に従って実施することができる。 例えば、 放出制御部 Aが速放部である場 合は活性成分と薬理学的に許容される担体とを、 放出制御部 Aが徐放部である場 合は活性成分、 薬理学的に許容される担体および親水性高分子を混合し、 成型す る。 この成型物中の活性成分の分散様式は、 均一分散でも良いし、 不均一分散で も良いが、 均一分散が望ましい。
放出制御部 Aは上記製造法以外にも、 例えば不活性担体粒子を核としてその表 面上に水、 低級アルコール （例、 メタノール、 エタノールなど） 等の適当な溶媒 に溶解した結合剤をスプレーしながら、 活性成分あるいはこれと親水性高分子、 賦形翱、 滑沢剤などとの混合物を少量づっ添加して行う転動造粒法、 パンコーテ ィング法、 流動層コ一ティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。 不活性担体粒子としては、 例えば白糖、 乳糖、 澱粉、 結晶セルロース、 ワックス 類で製造されたものが使用でき、 その平均粒子径は約 1 0 0 β πι〜約 1 , 5 0 0 mであるものが好ましい。
放出制御部 Aが錠剤の場合、 活性成分 （および親水性高分子） に、 例えば、 上 記の賦形剤、 崩壌剤、 結合剤または滑沢剤等を添加して混合 （必要により、 さら に練合） し、 圧縮成型することにより調製することができる。
放出制御部 Bは、 活性成分の放出が 2段階以上に制御された本発明の放出制御 組成物において、 (第一の) 徐放部 (経口投与製剤においては小腸上部〜小腸下 部付近での溶出に相当する) として作用する機能単位である。
放出制御部 Bにおける活性成分の放出速度 V B は、 上記の徐放性の定義を満た し、 且つ放出制御部 Aにおける活性成分の放出速度 VA よりも低ければ特に制限 はないが、 好ましくは 日本薬局方溶出試験法第 2法 ひ ドル法） を、 適当な試 験液 5 0 0 niLもしくは 9 0 0 m Lを用いてパドルの回転数 1 0 0 r p mの条件 で実施した場合の、 試験開始 1時間後における活性成分の溶出率が約 5〜約 1 0 0 % , より好ましくは約 1 0〜5 0 %である。 ここで試験液としては上記と同様 のものが用いられる。
あるいは、 放出制御部 Bにおける活性成分の放出特性は、 本発明の放出制御組 成物を使用すべき用途に適用した際に (例えば経口投与製剤の場合、 経口投与し た際に) 、 放出制御部 Bにおける活性成分の放出が、 好ましくは約 1〜約 1 1 8 時間、 より好ましくは約 2〜約 1 0時間持続することによっても特徴づけられる。 放出制御部 Bは、 放出制御部 Aに含有される活性成分と同一もしくは異なる活 性成分を含有し、 該活性成分の放出速度が上記の条件を満たし、 且つ該活性成分 の放出が放出制御部 Aに含有される活性成分の放出に先んずる限り、 .活性成分の その放出機構はとくに制限されず、 放出制御部 Aにおいて前記したのと同様のい かな！)ものであってもよい。
例えば、 活性成分が基剤から受動拡散により放出する組成物としては、 前記し' た親水性高分子 （例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピル
V
メチルセルロース、 ポリエチレンォキシドなど） を用いたマトリックス組成物、 脂溶性基剤 （例えば、 カルナウパロウ、 硬化ヒマシ油、 硬化ナタネ油、 ポリダリ セリン脂肪酸エステルなど） を用いたマトリックス組成物、 徐放性基剤 （例えば、 ェチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレート コポリマー R S、 アクリル酸ェチルーメタクリル酸メチル共重合体懸濁液 〔オイ ドラギット N Eなどのアクリル酸系高分子〕 など） を用いたマトリックス組成物 などが挙げられる。
基剤の侵食に伴い活性成分を放出する組成物としては、 例えばポリグリコール 化グリセリド （例、 G e 1 u c i r e 5 0 / 1 3 (商品名、 GA T T E F O S S E社製) などの両親媒性基剤を用いたマトリックス組成物などが挙げられる。
環境 p Hの変化に応答して活性成分を放出する組成物としては 例えば腸溶性 基剤 [例、 メタアクリル酸コボリマー L 〔オイドラギット L (商品名、 口一ムフ アルマ社製) 〕 、 メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L— 3 0 D 5 5 (商品名、 ロームフアルマ社製) 〕 、 メタァクリル酸コポリマ一 S 〔オイドラ ギット S (商品名、 ロームフアルマ社製） 〕 などのアクリル酸系高分子、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース系高分子 〔ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート (商品名： HPMCP、 信越化学) 、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート (商品名： HPMCAS、 信越 AQ0AT、 信越化学) 〕 、 カルボキ シメチルェチルセルロース （商品名： CME フロイント産業） 、 酢酸フタル酸セ ルロース (商品名： CAP、 和光純薬) 等] を用いたマトリックス組成物などが挙げ られる。
環境水分を取り込むことにより基剤が膨張し、 その内部圧力で活性成分を放出 する組成物としては、 例えばォロス （O R O S ) システム （商品名、 アルザ社 製） 利用したものなどが挙げられる。
放出制御部 Bに含有される活性成分は、 放出制御部 Aに含有されるものと同一 であることが好ましい。 放出制御部 Bに含有される活性成分が放出制御部 Aに含 有されるものと同一の場合には、 上記した通りのもの、 好ましくは PP I、 ステ ロイド C17, 2Qリアーゼインヒビターまたは DPP— I Vインヒビター、 より好ま しくは PP Iが例示される。 尚、 ここで 「同一」 という場合、 両放出制御部に含 有される活性成分が機能的に同一であればよく、 例えば PP Iの場合、 各放出制 御部に含有される活性成分は PP I活性を有する化合物である限り、 同一化合物 であっても異なる化合物であってもよい。
一方、 放出制御部 Bに含有される活性成分が放出制御部 Aに含有されるものと は異なる場合、 薬効の相加あるいは相乗効果、 あるいは副作用軽減等を目的とす る合剤となるものが好ましい。 例えば DP P— I Vインヒビタ一の場合では、 糖 尿病治療剤、 糖尿病性合併症治療剤、 抗高脂血症剤、 降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 抗血栓剤などの薬剤 （以下 併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることが できる。
併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択するこ とができる。 また、 DP P- I Vインヒビタ一と併用薬剤の配合比は、 投与対象 投与ルート、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択することができる。 例えば投与対象がヒトである場合、 D P P- I Vインヒビタ一 1重量部に対し、 併 用薬剤を 0. 01〜； L 00重量部用いればよい。
前記糖尿病治療剤としては、 例えばインスリン製剤 (例、 ゥシ、 ブ夕の塍臓か ら抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、 遺伝子工学的 に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロ夕ミンインスリン亜鉛；
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または誘導体 （例、 I NS— 1等） ） 、 インスリン抵 抗性改善剤 （例、 塩酸ピオダリ夕ゾン、 （マレイン酸） ロシグリタゾン、 G I— 262570、 J TT一 501、 MCC - 555、 YM— 440、 KRP— 29 7、 CS - 011, FK— 614、 NN - 622、 AZ - 242、 BMS-298 585、 EML- 1 6336、 W〇 99/585 1 0に記載の化合物 （例えば (E) —4一 [4一 （5—メチル _ 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ） ベンジルォキシィミノ] 一 4—フエニル酪酸） ) 、 PPARrァゴニスト、 PPARァァ ン夕ゴ二スト、 PPARr/o!デュアルァゴニスト、 α_ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ポグリポ一ス、 ァカルポース、 ミグリトール、 エミダリテート） 、 ビグアナイド 剤 (例、 フェンホルミン、 メトホルミン、 ブホルミン） 、 ィンスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 (例、 トルプタミド、 ダリベンクラミド、 ダリクラジド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリメ ピリド、.ダリピザイド、 ダリブゾール等) 、 レバグリニド、 セナグリニド、 ナテ グリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物] 、 GLP- 1受容体ァゴニ スト [例、 GLP— 1、 NN— 2211、 AC— 2993 (exendin-4) 、 B IM— 51077、 A i b (8,35) hGLP-1 (7,37) NH2] 、 アミリンァゴニス卜 (例、 プラムリン チド) 、 フォスフォチ口シンフォスファタ一ゼ阻害剤 （例、 バナジン酸） 、 133 ァゴニスト （例 CL一 3 1 6243-, SR— 586 1 1—A, UL— TG— 3 07、 SB— 226552、 AJ - 9677、 BMS— 1 96085、 AZ 40 140) , 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラ一ゼ阻害剤、 グルコース — 6—ホスファタ一ゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤 ソマトス夕チン受容体ァゴニ スト） 、 SGLT (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例、 T一 1 09 5) 等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルド一ス還元酵素阻害剤 (例、 トルレス夕 ット、 ェパルレスタツ卜、 ゼナレスタツト、 ゾポルレスタツト、 ミナルレス夕ッ ト、 フィダレスタツ卜、 SNK— 860、 CT- 1 1 2) 、 神経栄養因子および その増加薬 （例、 NGF、 NT— 3、 BDNF, WO 0 1/14372に記載の ニューロトロフィン産生 '分泌促進剤 （例えば 4— (4一クロ口フエニル） —2 ― (2—メチル— 1—イミダゾリル） - 5 - [3 - (2—メチルフエノキシ） プ 口ピ ] ォキサゾールなど） ） 、 神経再生促進薬 （例、 Y— 1 28) 、 PKC阻 害剤 （例、 LY_ 33353 1) 、 AGE阻害剤 （例、 ALT 946、 ピマゲジ ン、 ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイド （ALT 7 6 6) 、 EXO- 226) 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸） 、 脳血管拡張剤 (例、 チアプリド、 メキシレチン) が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、 コレステロール合成阻害剤であるス夕チン系化合物 (例、 セリバス夕チン、 プラバス夕チン、 シンバス夕チン、 口バス夕チン、 アト ルバスタチン、 フルパスタチン、 イタバス夕チンまたはそれらの塩 （例、 ナトリ ゥム塩） ） 、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例、 : Υ097Z1 0224に記載の化 合物、 例えば Ν— [ [(3R， 5S)-卜（3-ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプロピル） -7-ク口 U-5-C2, 3 -ジメトキシフエニル） - 2-ォキソ -1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォ キサゼピン- 3-ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸など） 、 フイブラート系化合 物 (例、, ベザフィブラ一ト、 クロフィブラー卜、 シムフイブラート、 クリノフィ プラート） 、 ACAT阻害剤 （例、 アバシマイブ (Avasimibe) 、 エフルシマイプ
(Eflucimibe) ) , 陰イオン交換樹脂 （例、 コレスチラミン） 、 プロブコール ニコチン酸系薬剤 （例、 ニコモール（nicomol)、 ニセリトロール (niceritrol)) 、 ィコサペント酸ェチル、 植物ステロール (例.. ソイステロ一ル（soysterol)、 ガン マオリザノール（ τ -oryzanoD) 等が挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 (例、 カプトプリル、 ェナ ラプリル、 デラプリル） 、 アンジォテンシン II拮抗剤 (例、 カンデサルタン シ レキセチル、 口サルタン、 ェプロサルタン、 バルサンタン、 テルミサルタン、 ィ ルベサルタン、 タソサルタン） 、 カルシウム拮抗剤 (例、 マニジピン、 二フエジ ピン、 アムロジピン、 エホニジピン、 二カルジピン） 、 カリウムチャンネル開口 薬 （例、 レブクロマカリム、 L- 27152、 AL 0671、 NIP- 121) 、 クロ二ジン等が挙 げられる。
抗肥満剤としては、 例えば中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルラミン、 フ エンソルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエブラモン、 デキサン フエ夕ミン、 マジンドール、 フエニルプロパノールァミン、 クロべンゾレック ス） 、 塍リパ一ゼ阻害薬 （例、 オルリスタツ卜） 、 ]33ァゴニスト （例、 CL一 316243、 SR—5861 1— A、 UL-TG- 307, SB - 22655 2, AJ— 9677、 BMS— 196085、 AZ40140) 、 ぺプチド性食 欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） ） 、 コレシストキ二 ンァゴニスト （例、 リンチトリブト、 F P„L— 15849 ) 等が挙げられる。
利尿剤としては、 例えばキサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオブ 口ミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチアジ ド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒド 口フルメチアジド、 ベンチルヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチア ジド、 メチクロチアジド） 、 抗アルドステロン製剤 (例、 スピロノラクトン、 ト リアムテレン） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミド） 、 クロルベンゼン スルホンアミド系製剤 （例 クロルタリドン、 メフルシド インダパミド） 、 ァ ゾセミド、 ィソゾルビド ェタクリン酸—， ピレ夕ニド、 ブメ夕ニド フロセミド 等が挙げられる。
抗血栓剤としては、 例えばへパリン (例、 へパリンナトリウム、 へパリンカル シゥム、 ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium)) 、 ヮルフアリン (例、 ヮルフアリンカリウム) 、 抗卜ロンビン薬 (例、 アルガトロバン（aragatroban)) 、 血栓溶解薬 (例、 ゥロキナーゼ（urokinase), チソキナーゼ（tisokinase)、 アルテ ブラ一セ (al teplase)、 ナテプラーゼ (nateplase)、 モンテフラ一ゼ (monteplase)、 パミテプラーゼ（pamiteplase)) 、 血小板凝集抑制薬 （例、 塩酸チクロピジン (ticlopidine hydrochloride)、 シロスタゾ一ル（cilostazol)、 ィコサペント酸ェ チル、 ベラプロストナトリウム（beraprost sodium) , 塩酸サルポダレラート (sarpogrelate hydrochloride;) などが挙げられる。
併用薬剤は、 好ましくはインスリン製剤、 インスリン抵抗性改善剤、 α—ダル コシ'ダ一ゼ阻害剤、 ビグアナイド剤、 インスリン分泌促進剤 （好ましくはスルホ ニルゥレア剤） などである。 D P P— IVインヒビ夕一とこれらの併用薬剤は、 その一方もしくは両方を本発 明の放出制御組成物の放出制御部 Aに配合し、 他方もしくは両方を放出制御部 B に配合して、 薬効の相加あるいは相乗効果、 あるいは副作用軽減等を目的とする 合剤としてもよいし、 あるいは併用薬剤は単一剤として別途に投与してもよい。 本発明の放出制御組成物のうち、 活性成分としてランソプラゾールやその光学 活性体のようなべンズィミダゾ一ル系化合物や上記ィミダゾ一ル系化合物の P P I (とりわけ上記一般式 （I ' ) 、 （1 ) 、 （I I ) および （I I I ) で表わさ れる化合物やその光学活性体） を含有する組成物は、 優れた抗潰瘍作用、 胃酸分 泌抑制作用、 粘膜保護作用、 杭へリコパクター ·ピロリ作用等を有し、 また、 毒 性は低いので、 医薬として有用である。 この場合、 本発明の放出制御組成物は、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 サル、 ヒッジ、 ゥマ ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マウスなど） において、 消化性潰瘍 （例えば、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 吻合部潰 痦等） ゾリンジャー .エリソン （Zol l inger- El l i son) 症候群、 胃炎 逆流性食 道炎、 食道炎を伴わない胃食道逆流症（Sy即 tomat ic Gas troesophageal Ref lux Di sease (Symptomat ic GERD) ) , N UD (Non Ulcer Dyspeps ia) 、 胃癌 (インタ —ロイキン— 1の遺伝子多形によるイン夕一ロイキン— 1 の産生促進に伴う胃 癌を含む) 、 胃 MA L Tリンパ腫等の治療および予防、 へリコパクター · ピロリ 除菌、 消化性潰瘍、 急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の 抑制、 侵襲ストレス （手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要と する脳血管障害、 頭部外傷、 多臓器不全、 広範囲熱傷から起こるストレス) によ る上部消化管出血の抑制、 非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および 予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防などを目的と して経口投与できる。 ヘリコバク夕一 ·ピロリ除菌等のためには、 P P Iと他の 活性成分 （例えば、 1ないし 3種の活性成分） とを併用してもよい。
「^の活性成分」 としては、 例えば、 杭へリコパク夕一 'ピロリ活性物質、 ィ ミダゾ一ル系化合物、 キノロン系化合物等の抗菌剤やビスマス塩が挙げられる。 とりわけ、 P P Iと抗菌剤と組み合わせてなる医薬が好ましい。 このうち、 抗へ リコパクター · ピロリ活性物質、 イミダゾ一ル系化合物などの抗菌剤との併用が 好ましい。
「抗へリコパクター ' ピロリ活性物質」 としては、 例えば、 ペニシリン系抗生 物質 （例えば、 ァモキシシリン、 ベンジルペニシリン、 ピぺラシリン、 メシリナ ムなど) 、 セフエム系抗生物質 (例えば、 セフィキシム、 セファクロルなど) 、 マクロライド系抗生物質 (例えば、 エリスロマイシン、 クラリスロマイシンなど のエリスロマイシン系抗生物質） 、 テトラサイクリン系抗生物質 （例えば、 テト ラサイクリン、 ミノサイクリン、 ストレプトマイシンなど） 、 アミノグリコシド 系抗生物質 (例えば、 ゲン夕マイシン、 アミカシンなど） 、 イミぺネムなどが挙 げられる。 中でもペニシリン系抗生物質、 マクロライド系抗生物質などが好まし い。
「イミダゾール系化合物」 としては、 例えば、 メトロニダゾ一ル.， ミコナゾー ルなどが挙げられる。
「ビスマス塩」 としては、. 例えば、 ビスマス酢酸塩.. ビスマスクェン酸塩など が挙げられる。
「キノロン系化合物」 の抗菌剤も好ましく、 例えば、 オフロキサシン、 シプロ キサシンなどが挙げられる。
とりわけ、 へリコパクター · ピロリ除菌のためには、 P P Iとペニシリン系抗 生物質 （例えば、 ァモキシシリン等) および/またはエリスロマイシン系抗生物 質 （例えば、 クラリスロマイシン等） とを併用して用いるのが好ましい。
P P Iとこれらの併用薬剤は別途に投与してもよく、 あるいはその一方もしく は両方を放出制御部 Aに配合し、 他方もしくは両方を放出制御部 Bに配合して、 薬効の相加あるいは相乗効果、 あるいは副作用軽減等を目的とする合剤としても よい。
放出制御部 B全体に占める活性成分含量は、 例えば約 1〜8 0重量％、 好まし くは約 5〜約 5 0重量％、 より好ましくは約 1 0〜約 3 0重量％である。
また、 本発明の放出制御組成物全体に占める各放出制御部中の活性成分含量は、 例えば、 放出制御部 Aが約 5〜約 9 5重量％および放出制御部 Bが約 5〜約 9 5 重量％、 好ましくは放出制御部 Aが約 2 0〜約 8 0重量％および放出制御部 Bが 約 2 0〜約 8 0重量％、 より好ましくは放出制御部 Aが約 3 0〜約 7 0重量％ぉ よび放出制御部 Bが約 3 0〜約 7 0重量％である。
好ましい一実施態様において、 放出制御部 Bは活性成分に加えて徐放性基剤と して親水性高分子を含有する。 親水性基剤の具体例としては、 放出制御部 Aにお いて上記したのと同様のものが挙げられる。
放出制御部 Bに含有される親水性高分子の粘度は、 例えば 2重量％水溶液の粘 度 (測定温度： 20°C) として、 好ましくは I m P a · s以上、 より好ましくは 4 mP a · s以上である。
放出制御部 B全体に占める親水性高分子含量は ¾ 例えば約 5〜約 9 0重量％ 好ましくは約 1 0〜約 8 0重量％である。
放出制御部 Aと放出制御部 Bとがともに親水性高分子を含有する徐放性マトリ ックスである場合、 各放出制御部における放出速度は.. 例えば含有される親水性 高分子の粘度や配合量を調節することによって適宜所望の速度に設定することが できる。 当業者であれば容易にこのような設計変更を行うことができる。 例えば、 放出制御部 Aに比較的低粘度の親水性高分子を用い、 放出制御部 Bに比較的高粘 度の親水性高分子を用いることにより、 放出制御部 Aからの放出を放出制御部 B からの放出速度 V Bよりも速い放出速度 VAに制御することができる (例えば、 後 記実施例 1〜4参照） 。 あるいは、 放出制御部 Aに比較的低含量の親水性高分子 を配合し、 放出制御部 Bに比較的高含量の親水性高分子を配合することによって も、 放出制御部 Aからの放出を放出制御部 Bからの放出速度 VBよりも速い放出速 度 VAに制御することができる。
放出制御部 Aおよび放出制御部 Bを含有する本発明の放出制御組成物は、 放出 制御部 Bに含有される活性成分の放出が放出制御部 Aに含有される活性成分の放 出に先んずる限り、 いかなる形状であってもよく、 例えば錠剤、 顆粒、 細粒、 ぺ レツ卜、 カプセル、 結晶、 ペースト状等の形状をとり得るが、 それらに限定され ない。 ここで 「先んずる」 とは、 放出制御部 Bに含有される活性成分の放出が放 出制御部 Aに含有される活性成分の放出の開始より早くに開始され、 放出制御部 Bにおける活性成分の放出終了後もしくは放出中 （活性成分の大部分の放出は終 了している） に放出制御部 Aに含有される活性成分の放出が開始されることを意 味する。 尚、 両放出制御部からの活性成分の放出が終了する時間関係については 特に制限はなく、 通常は放出制御部 Bからの放出が先に終了するが、 放出制御組 成物全体における活性成分の放出が、 所定の放出速度 (VB) での徐放から速放も しくはより速い放出速度 (VA) での徐放に変化する 2段階の放出パターンを示す 限り、 放出制御部 Aからの活性成分の放出が放出制御部 Bからの活性成分の放出 の終了と同時もしくはそれ以前に終了してもよい。
好ましくは、 本発明の放出制御組成物は、 放出制御部 Bが放出制御部 Aを被覆 する構造を有する。 ここで 「被覆する」 とは 放出制御部 Bが放出制御部 Aの表 面の実質的に全部を覆い隠した状態をいう。 「実質的に」 とは、 完全に覆い隠し ていなくとも、 放出制御部 Bが、 それ自体で放出制御部 Aからの活性成分の放出 の開始を規定し得る程度に、 放出制御部 Aの表面を覆い隠していることを意味す る。 一方、 放出制御部 Bが放出制御部 Aの一部を覆い隠しているか （例えばスパ ン夕ブ型錠剤など） 、 あるいは全く覆い隠していない場合 （例えば、 混合顆粒も しくはそれを封入したカプセル剤など） には、 放出制御部 Aの露出した （即ち、 放出制御部 Bと接していない） 表面部分については、 別の手段 （例えば、 上述の 腸溶性基剤によるコーティング等の p H依存性溶解性膜や膜溶解型、 膜離脱型、 膜崩壊型あるいは膜透過型の公知の時限放出システム等） により活性成分の放出 開始 遅延させる処理を施す必要がある。
本発明の放出制御組成物が医薬組成物であれば、 活性成分と徐放性基剤、 好ま しくは上記の親水性高分子とを、 製剤技術分野において慣用の方法に従って混合 し、 例えば、 得られた混合物で放出制御部 Aを被覆することにより調製すること ができる。 上記混合およぴンまたは被覆工程において薬理学的に許容される担体 を配合させてもよい。 薬理学的に許容される担体としては、 放出制御部 Aにおい て上記したのと同様のものが用いられ得る。 得られる組成物における放出制御部 B中の活性成分の分散様式は、 均一分散でも良いし、 不均一分散でも良いが、 均 一分散が望ましい。 '
本発明の放出制御組成物が顆粒の場合、 放出制御部 Bによる被覆は、 例えば上 記のいずれかの方法により調製された放出制御部 Aを核として、 その表面上に水、 低級アルコール (例、 メタノール、 エタノールなど） 等の適当な溶媒に溶解した 結合剤をスプレーしながら、 活性成分および親水性高分子等の基剤、 あるいはこ れと陚形剤.， 滑沢剤などの薬理学的に許容される担体との混合物を少量づっ添加 して行う転動造粒法 パンコーティング法 流動層コーティング法や溶融造粒法 によって実施することができる。
また- 本発明の放出制御組成物が錠剤の場合、 放出制御部 Bによる被覆は 上 記のいずれかの方法により調製された放出制御部 Aを核とし、 活性成分および親 水性高分子に、 例えば、 上記の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤または滑沢剤等を添加し て混合 （必要により、 さらに練合) して得られた混合物を外殼として、 圧 si成型 することにより調製することができる。
放出制御部 B中の活性成分が酸性条件下で著しく失活する場合は、 該放出制御 部表面を腸溶性基剤、 例えばメタアクリル酸コポリマー L 〔オイドラギット L (商品名、 ロームフアルマ社製） 〕 、 メタアクリル酸コポリマ一 L D 〔オイドラ ギット L一 3 0 D 5 5 (商品名、 ロームフアルマ社製） 〕 、 メタアクリル酸コポ リマ一 S 〔オイドラギット S (商品名、 ロームフアルマ社製） 〕 などのアクリル 酸系高分子、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート 〔HP-50、 HP-55, HP-55S (商品名、 信越化学工業 （株） 製） などでコーティングしても良い。 別の好ましい実施態様において、 本発明の放出制御組成物は、 放出制御部 Aお よび/または放出制御部 Bに含有される活性成分と同一もしくは なる活性成分 を含有し、 該活性成分の放出を放出制御部 Bにおける放出速度 （V B) よりも速い 所定の速度 （V c ) に制御し得る放出制御部 Cをさらに含有する。 当該放出制御組 成物においては、 放出制御部 Cにおける活性成分の放出が放出制御部 Bにおける 活性成分の放出より先んずる。 ここで 「先んずる」 とは、 放出制御部 Aと放出制 御部 Bとにおける活性成分の放出について前記したのと同棒の意味である。 即ち、 放出制御部 Bに含有される活性成分の放出は、 放出制御部 Cにおける活性成分の 放出終了後もしくは放出中 （但し、 活性成分の大部分の放出は終了している） に 開始される。 尚、 両放出制御部からの活性成分の放出が終了する時間関係につい ては、 通常 V cが V Bよりも非常に速く、 また、 通常活性成分含量は放出制御部 B の方が多いので、 放出制御部 Cからの放出が先に終了する。
好ましくは 本発明の放出制御組成物は、 放出制御部 Bが放出制御部 Aを被覆 し、 さらに放出制御部 Cが放出制御部 Bを被覆する構造を有する。 ここで 「被覆 する」 とは、 放出制御部 Aと放出制御部 Bについて前記したのと同様の意味であ る。 一方 放出制御部 Cが放出制御部 Bの一部を覆い隠しているか （例えばスパ ンタブ型錠剤など) 、 あるいは全く覆い隠していない場合 (例えば、 混合顆粒も しくはそれを封入したカプセル剤など) には、 放出制御部 Cからの活性成分の放 出が速放性であれば特に問題はないが、 徐放性もしくは遅延溶解性であれば、 放 出制御部 Bの露出した （即ち、 放出制御部 Cと接していない） 表面部分について は、 別の手段 (例えば、 上述の腸溶性基剤によるコーティング等の p H依存性溶 解性膜や膜溶解型、 膜離脱型あるいは膜透過型の公知の時限放出システム等） に より活性成分の放出開始を遅延させる処理を施す必要がある。
放出制御部 Cは、 活性成分の放出が 3段階に制御された上記放出制御組成物に おける最初の放出制御段階 （経口投与製剤においては胃〜小腸上部付近での溶出 に相当する） を担い、 速放部、 または活性成分の放出速度 V cが放出制御部 Bにお けるそれ （VB) よりも速い徐放部 （後者の場合、 放出制御部 Bが第二の徐放部、 放出制御部 Aが （徐放部であれば） 第三の徐放部となる） として作用する機能単 位である。
好ましくは、 放出制御部 Cにおける活性成分の放出速度 Vc は、 放出制御部 A における活性成分の放出速度 VA と同等もしくはそれ以上であり、 具体的には、 日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル法） を、 適当な試験液 5 0 O mLもしくは 9 0 O mLを用いてパドルの回転数 1 0 0 r p mの条件で実施した場合の、 試験 開始 3 0分後における活性成分の溶出率が 5 0 %以上、 より好ましくは 8 5 %以 上である。
あるいは、 放出制御部 Cにおける活性成分の放出特性は、 本発明の放出制御組 成物を使用すべき用途に適用した際に （例えば経口投与製剤の場合、 経口投与し た際に） 、 放出制御部 Cに含有される活性成分の放出が、 適用後 （例えば、 服用 後） 約 2時間以内 より好ましくは約 3 0分以内に終了することによつても特徴 づけられる。
放出制御部 Cに含有される活性成分は 放出制御部 Aに含有されるものと同一 であることが好ましい。 放出制御部 Cに含有される活性成分が放出制御部 Aに含 有されるものと同一の場合には、 上記した通りのものが好ましく例示される。
一方、 放出制御部 Cに含有される活性成分が放出制御部 Aに含有されるものと は異なる場合、 薬効の相加あるいは相乗効果、 あるいは副作用軽減等を目的とす る合剤となるものが好ましく、 例えば、 放出制御部 Bにおいて上記したと同様の 併用薬剤が挙げられる。
放出制御部 C全体に占める活性成分含量は、 例えば約 0 . 1〜1 0 0重量％、 好ましくは約 1〜約 9 5重量％、 より好ましくは約 5〜約 9 0重量％である。
また、 本発明の放出制御組成物全体に占める各放出制御部中の活性成分含量は、 例え'ば、 放出制御部 Aが約 5〜 9 5重量％、 放出制御部 Bが約 5〜約 9 5重量％ および放出制御部 Cが 0〜約 4 0重量％ (但し、 0 %の場合、 放出制御部 Cは存 在しない） 、 好ましくは放出制御部 Aが約 2 0〜約 7 5重量％、 放出制御部 Bが 約 2 0〜約 7 5重量％および放出制御部 Cが約 5〜約 3 0重量％、 より好ましく は放出制御部 Aが約 3 0〜約 6 5重量％、 放出制御部 Bが約 3 0〜約 6 5重量％ および放出制御部 Cが約 5〜約 2 0重量％である。
放出制御部 Cは好ましくは速放部である。 この場合、 該放出制御部は活性成分 そのものであってもよいが、 活性成分に加えて組成物の用途に係る分野において 許容される担体 （例えば、 医薬組成物であれば、 薬理学上許容される担体） を含 有することが好ましい。 薬理学上許容される担体としては、 例えば、 放出制御部 Aにおいて上記した賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定 化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることができる。
放出制御部 A、 放出制御部 Bおよび放出制御部 Cを含有する本発明の放出制御 組成物は、 錠剤、 顆粒 細粒 ペレット、 カプセル、 結晶、 ペースト状等の形状 をとり得るが それらに限定されない。
本発明の放出制御組成物が医薬組成物であれば、 活性成分と薬理学的に許容さ れる担体とを製剤技術分野において慣用の方法に従って混合し、 例えば 得られ た混合物で 上記放出制御部 Aを放出制御部 Bで被覆してなる組成物をさらに被 覆することにより調製することができる。 得られる組成物における放出制御部 C 中の活性成分の分散様式は、 均一分散でも良いし、 不均一分散でも良いが、 均一 分散が望ましい。
本発明の放出制御組成物が顆粒の場合、 放出制御部 Cによる被覆は、 例えば上 記のいずれかの方法により調製された、 放出制御部 Aを放出制御部 Bで被覆して なる組成物を核として、 その表面上に水、 低級アルコール （例、 メタノール、 ェ 夕ノールなど） 等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、 活性成分 あるいはこれと賦形剤、 滑沢剤などの薬理学的に許容される担体との混合物を少 量づっ添加して行う転動造粒法、 パンコーティング法、 流動層コーティング法や 溶融造粒法によって実施することができる。 また、 本発明の放出制御組成物が錠剤の場合、 放出制御部 Cによる被覆は、 上 記のいずれかの方法により調製された、 放出制御部 Aを放出制御部 Bで被覆して なる組成物を核とし、 活性成分に、 例えば、 上記の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤また は滑沢剤等を添加して混合 （必要により、 さらに練合） して得られた混合物を外 殻として、 圧縮成型することにより調製することができる。 また、 活性成分に、 例えば、 上記の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤または滑沢剤等を加え調製した水分散液 を流動層コーティング法などを用いてスプレーすることで放出制御部 Cを有する 放出制御組成物を調製することができる。
放出制御部 C中の活性成分が酸性条件下で著しく失活する場合は、 該放出制御 部表面を腸溶性基剤、 例えばメタァクリル酸コポリマ一 L 〔オイドラギット L (商品名、 ロームフアルマ社製） 〕 、 メタアクリル酸コポリマ一 L D 〔オイドラ ギッ卜 L— 3 0 D 5 5 (商品名、 ロームフアルマ社製） 〕 、 メタアクリル酸コポ リマ一 S 〔オイドラギット S (商品名 口一ムファルマ社製） 〕 などのァクリル 酸系高分子、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート Off - 50、 HP- 55、 HP-55S (商品名-. 信越化学工業 （株） 製） などでコ一ティングしても良い。
本発明の放出制御組成物は特に経口投与製剤として有用である。 該組成物は 経口投与後に、 放出制御部 Bからの活性成分の放出による胃〜小腸下部付近での 持続的な薬物溶出 （好ましくは約 1〜約 1 8時間、 より好ましくは約 2〜約 1 2 時間) と、 それに続く放出制御部 Aからの活性成分の放出による小腸下部〜大腸 付近でのより速い薬物溶出 （約 3 0分〜約 6時間、 好ましくは約 3 0〜約 3時 間） を実現することができる。 それによつて、 小腸下部〜大腸付近での薬物溶出 性 ·吸収性を改善することができ、 薬物血中濃度をより長期間有効治療域内に持 続させることができる。
さらに、 放出制御部 Bを放出制御部 Cで被覆した放出制御組成物は、 放出制御 部 C '中に含有される活性成分の溶出により初期 （経口投与後約 2時間以内、 好ま しくは約 3 0分以内） の速い薬物溶出吸収を実現することができ、 薬物血中濃度 の立ち上がりをより早めることができる。 本発明は、 以下の参考例、 合成例、 比較例、 実施例及び実験例によって、 さら に詳しく説明されるが、 これらは本発明を限定するものではなく、 また本発明の 範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例および合成例で、 室温は、 約 15〜30°Cを意味する。
1 H— NMRは、 Va r i an Gemi h i -200または Me r c u r y - 300を用いて測定し、 CDC l 3 、 DMSO— d6 、 CD3 ODを溶媒とし て用い、 内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフト δ (ppm) を示した。 その他の記号は以下の意味を示す。
S ：シングレツ卜
d ：タつ'レッ卜
t ： トリプレツト
Q：カルテツ卜
m：マルチプレツ卜
br：ブロード
bs：ブロ一ドシングレツト
bm：ブロードマルチプレツト
J ：結合定数 参考例 1
2—ヒドロキシェチル (メチル) 力ルバミン酸 t e r t—ブチル
2 - (メチルァミノ） エタノール （30. 04 g) と酢酸ェチル （9 OmL) の混合物に氷冷下、 二炭酸ジー t e r t—ブチル （87. 30 g) と酢酸ェチル (1 OmL) の混合物を滴下した。 室温で 2時間攪拌後、 減圧濃縮した。 残留物 を酢酸ェチル （15 OmL) に溶解し、 水 （10 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 標題化合物 （66. 1 9 g) を無色油状物 として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 47 (9H, s) , 2. 92 (3H, s) , 3. 40 (2Η, t, J = 5. ΙΗζ,) , 3. 72 - 3. 80 (2H, m) . 参考例 2
2- (メチルァミノ） ェチル アセテート塩酸塩
2— (メチルァミノ) エタノール (1. 50 g) と酢酸ェチル (2 OmL) の 混合物に氷冷下、 二炭酸ジー t e r t一プチル (4. 37 g) を添加した。 氷冷 下、 1. 5時間攪拌後、 無水酢酸（2. 08mL)、 ピリジン （1. 78mL) 、
4ージメチルァミノピリジン （0. 12 g) を添加した。 室温で 2時間攪拌後、 反応液に酢酸ェチル （5 OmL) を加え、 水 （5 OmL) 、 5%クェン酸水溶液 (5 OmL) 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残留物に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （2 OmL) を加 え、 室温で 2時間攪拌した。 ジェチルエーテル （10mL) を添加して 析出し ている固体を濾取した。 減圧下乾燥し、 標題化合物 （2. 93 g) を白色固体と して得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) ： 2. 07 (3 H, s ) ， 2. 53 (3H, s) , 3. 12 -3. 1 7 (2H, m) , 4. 24— 4. 30 (2Η, m) , 9. 29 (2H, b r) . 参考例 3
2- (メチルァミノ） ェチル トリメチルアセテート塩酸塩
参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル (メチル) 力ルバミン酸 t e r t— ブチル （1. 7 5 g) と酢酸ェチル （1 5mL) の混合物にトリェチルァミン (1. 67mL) を添加した後、 卜リメチルァセチルクロリド（1. 35mL)と 酢酸ェチル （5mL) の混合物を滴下した。 室温で 2時間攪拌後、 ピリジン （1. 62mL) を添加し、 室温で終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50mL) を 加え、 水 （50mL) 、 5%クェン酸水溶液 （50mL) 、 飽和食塩水 （50m L) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物に 4 N塩 化水素—酢酸ェチル溶液 （10mL) を添加した。 室温で 2時間攪拌後、 ジェチ ルエーテル （10mL) を添加して、 析出している固体を濾取した。 減圧下乾燥 し、 標題化合物 （1. 65 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS〇一 d 6 ) : 1. 18 (9 H, s ) , 2. 56 (3 H, s ) , 3. 17 (2H, t， J = 10. 5Hz) , 4. 22 -4. 28 (2Η, m) , 9. 19 (2Η, b r) . 参考例 4
2- (メチルァミノ） ェチル シクロへキサンカルボキシレート塩酸塩
参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル (メチル） カルパミン酸 t e r t— ブチル (1. 75 g) と酢酸ェチル (2 OmL) の混合物にピリジン (0. 97 mL) 、 4ージメチルァミノピリジン （触媒量） を添加した後、 シクロへキサン カルポニルクロリド（1. 60mL)を滴下した。 室温で 2時間攪拌後、 ピリジン (0. 65mL) 、 シクロへキサンカルボニルクロリド (0. 58mL) を追加 し、 室温で終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (5 OmL) を加え、 水 （50m L) 、 5%クェン酸水溶液 （5 OmL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物に 4 N塩化水素一酢酸ェチ ル溶液 （1 OmL) を添加した。 室温で 2時間攪拌後、 ジェチルエーテル （10 mL) を添加して、 析出している固体を濾取した。 減圧下乾燥し、 標題化合物 (1. 88 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6 ) : 1. 10— 1. 45 (5H， m) , 1. 54 — 1. 73 (3H, m) , 1. 83— 1. 93 (2H， m) , 2. 29-2. 4 2 (1H, m) , 2. 54 (3H， s) , 3. 12-3. 18 (2H, m) , 4 23-4. 29 (2H, m) ， 9. 23 (2H, b r) . 参考例 5
2— （メチルァミノ） ェチル ベンゾエート塩酸塩
2一 （メチルァミノ） エタノール （30. 04 g) と酢酸ェチル （9 OmL) の混合物に氷冷下、 二炭酸ジー t e r t—ブチル （87. 30 g) と酢酸ェチル (1 OmL) の混合物を滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 塩化ベンゾィル（61. 8g)、 ピリジン （38. 8mL) を氷冷下添加した。 室温で 1時間攪拌後、 固体 を濾去した。 固体を酢酸ェチル （10 OmL) で洗浄し、 濾液と洗浄液を合わせ、 水 （10 OmL) 、 飽和食塩水 (10 OmL) で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチル （10 OmL) に溶解し、 N 塩化水素一酢酸ェチル溶液 （20 OmL) を加え.， 室温で 30分間攪拌した。 ジ ェチルエーテル (10 OmL) を添加後、 固体を濾取した。 酢酸ェチル (100 mL) で 2回洗浄した後 減圧下 60°Cで乾燥し、 標題化合物 （57. 4 g) を 白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) ： 2. 62 (3H, s) , 3. 32 (2H, m) ， 4. 53 (2H, t , J = 9. 9 H z ) ， 7. 51—7. 57 (2H, m) , 7. 68 ( 1 H, m) , 8. 1 1 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 9. 2 6 (2 H, b s) . 参考例 6
2- (メチルァミノ） ェチル 4ーメトキシベンゾェ一ト塩酸塩
参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル (メチル) 力ルバミン酸 t e r t - ブチル (1. 75 g) と酢酸ェチル （10mL) の混合物に 4ーメトキシベンゾ イルクロリド（1. 88 g；)、 ピリジン （0. 97mL) を添加した。 室温で 14 時間攪拌後、 4—メトキシベンゾイルクロリド（0. 70 g)、 ピリジン （0. 9 7mL) を追加し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （80mL) を 加え、 水 （20mL) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20mL) 、 水 （20 raL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を酢酸 ェチル （10mL) に溶解し、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （l OmL) を添 加した。 室温で 1時間攪拌後、 ジェチルエーテル （20mL) を添加して、 析出 している固体を濾取した。 酢酸ェチル （15mL) で 2回洗浄した後、 減圧下 6 0°Cで乾燥し、 標題化合物 （1. 99 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0 - d 6 ) ： 2. 62 ( 3 H, s ) , 3. 32 (2H， m) ， 4. 48 (2H, t， J = 5. OHz) ， 7. 07 (2H, d, J = 8. 7 H z ) , 8. 06 (2H, d， J = 8. 7Hz) , 9. 04 (2H, b s ) · 参考例 7
2 - (メチルァミノ) ェチル 3—クロ口ベンゾェ一ト塩酸塩
参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル （メチル) 力ルバミン酸 t e r t— プチル （1. 75 g) と酢酸ェチル ( 1 OmL) の混合物に 3—クロ口ベンゾィ ルクロリド（1. 92 g)、 ピリジン (0. 97mL) を添加した。 室温で 1時間 攪拌後、 60°Cで 6時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (8 OmL) を加え、 水 (2 OmL) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (2 OmL) 、 水 (2 OmL) で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物に 4 N塩化水素 一酢酸ェチル溶液 （10mL) を添加した。 室温で 22時間攪拌後、 ジェチルェ —テル （15mL) を添加して、 析出している固体を濾取した。 酢酸ェチル （1 5mL) で 2回洗浄した後、 減圧下 60°Cで乾燥し、 標題化合物 （2. 01 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6 ) ： 2. 63 (3H, s) ， 3. 32 (2H, m) ， 4. 53 (2H， t， J =4. 9Hz) , 7. 60 ( 1 H, t， J = 8. 0Hz) , 7. 78 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 05 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 8. 15 (1H， s) ， 9. 07 (2H, b s) . 参考例 8
2— (メチルァミノ） ェチル 3， 4ージフルォロベンゾエート塩酸塩
参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル (メチル) 力ルバミン酸 t e r t - ブチル （1. 75 g) ど酢酸ェチル （l OmL) の混合物に 3, 4—ジフルォロ ベンゾイルクロリド（1. 77 g)、 ピリジン (0. 97mL) を添加した。 室温 で 3日間攪拌後、 反応液に酢酸ェチル (8 OmL) を加え、 水 (2 OmL) 、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (2 OmL) 、 水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物に 4N塩化水素一酢酸ェチル溶液 (1 OmL) を添加した。 室温で 4時間攪拌後、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェ チル （15mL) で洗浄後 減圧下 60°Cで乾燥し.， 標題化合物 （2. 05 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0 - d 6 ) ： 2. 62 (3 H, s ) ., 3. 32 (2 H, m) , 4. 53 (2 H, t , J = 5. ΟΗζ) , 7. 64 (1Η， m) , 8. 0 0 (1Η, m) , 8. 25 ( 1 Η， m) ， 9. 25 (2Η, b s) . 参考例 9
2一 (メチルァミノ) ェチル 4一トリフルォロメトキシベンゾェ一ト塩酸塩 参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル (メチル) 力ルバミン酸 t e r t - ブチル （1. 30 g) と酢酸ェチル （10mL) の混合物に 4一トリフルォロメ トキシベンゾイルクロリド（1. 83 g)、 ピリジン (0. 72mL) を添加した。
60°Cで 25時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （6 OmL) を加え、 水 （30 mL)' 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 OmL) 、 水 （2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物に 4 N塩化水素-酢酸ェ チル溶液 （10mL) を添加した。 室温で 14. 5時間攪拌後、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチル （1 5mL) で 2回洗浄した後、 減圧下 60°Cで乾燥し、 標 題化合物 （1. 83 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) ： 2. 6 3 (3H, s) , 3. 3 1 (2H, m) ， 4. 54 (2H, t , 1 = 4. 9Hz) ， 7. 55 (2Η, d, J = 8. 5Hz) ， 8. 24 (2H, d， J = 8. 5Hz) ， 9. 02 (2H, b s) . 参考例 10
2 - (メチルァミノ) ェチル 4一フルォロベンゾエート塩酸塩
参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル (メチル) 力ルバミン酸 t e r t— ブチル (1. 75 g) と酢酸ェチル (1 OmL) の混合物に 4一フルォロベンゾ イルクロリド（1. 74 g)、 ピリジン （0. 97mL) を添加した。 室温で 6. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （8 OmL) を加え 水 （3 OmL) , 飽 和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液 (3 OmL) 、 水 (3 OmL) 、 飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物に 4N 塩化水素一酢酸ェチル溶液 （l OmL) を添加した。 室温で 1時間攪拌後、 析出 している固体を濾取した。 酢酸ェチル (15mL) で 2回洗浄した後、 減圧下 6 0°Cで乾燥し、 標題化合物 (1. 89 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS〇一 d 6 ) ： 2. 62 (3H, s ) , 3. 32 (2H, m) , 4. 52 (2 H, t , J = 4. 9Hz) ， 7. 34 - 7. 44 (2Η, m) , 8. 16-8. 24 (2H, m) , 9. 18 (2H, b s) . 参考例 1 1
2— （メチルァミノ） ェチル 3， 4, 5—トリメトキシベンゾェ一ト塩酸塩 参 例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル （メチル） 力ルバミン酸 t e r t— ブチル （1. 75 g) と酢酸ェチル （l OmL) の混合物に 3, 4, 5—トリメ トキシベンゾイルクロリド（2. 54g)、 ピリジン （0. 97mL) を添加した。
60°Cで 14時間攪拌後、 3， 4, 5—トリメトキシベンゾイルクロリド（1. 3 0 g)、 ピリジン （0. 97mL) 、 酢酸ェチル （10mL) を追加し、 60 で 24時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液に酢酸ェチル （50mL) 、 水 （30 mL) を添加した。 分液後、 酢酸ェチル層を 1N塩酸 （30mL) 、 水 （30m L) 、 硫酸銅 （I I) 水溶液 （30mL) 、 水 （30mL) 、 飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1で溶出) で精 製した。 精製物に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （10mL) を添加した。 室温 で 4時間攪拌後、 減圧濃縮した。 トルエン （10mL) を加え、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチルに懸濁させ、 固体を濾取した。 酢酸ェチル （15mL) で洗 浄した後、 減圧下乾燥し 標題化合物 （1. 79 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6 ) ： 2. 61 (3H, s) , 3. 28-3. 35 (2H, m) , 3. 74 (3H， s) ， 3. 87 (6H, s) ， 4. 48— 4. 54 (2H, m) ， 7. 40 (2H, s) , 9. 43 (2Η, b r) · 参考例 12
2— (メチルァミノ) ェチル 2—ピリジンカルポキシレート二塩酸塩
参考例 1で得られた 2 _ヒドロキシェチル (メチル) 力ルバミン酸 t e r t - ブチル (1. 75 g) 2—ピリジン力ルポエルク口リド塩酸塩 (2. 67 g) 、 ピリジン (1. 2 lmL) 及び 4—ジメチルァミノピリジン (0. 122 g) の テトラヒドロフラン溶液 （l O OmL) に、 氷冷下、 トリェチルァミン （2. 0 9mL) を滴下し、 室温で 6時間攪拌した。 反応液に水 （200mL) を加え酢 酸ェチル （150mL) で抽出した。 有機層を 5%硫酸銅 （I I) 水溶液 （10 OmL) 、 水 （10 OmL) 及び飽和食塩水 （10 OmL) で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル （5 OmL) 、 ェ 夕ノール （10 OmL) に溶解し、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （15mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 析出している固体を濾取し、 酢酸ェチル （10 OmL) で 2回洗浄した後、 減圧下 60°Cで乾燥し、 標題化合物 （1. 08 g) を白色固体として得た。
1 H-NM (DMSO-d6 ) ： 2. 62 (3H, t, J = 5. 4Hz) , 3. 35 (2H， m) , 4. 63 (2Η, t , J = 5. OHz) ， 5. 26 (1H, b s) , 7. 77 - 7. 84 ( 1 H, m) , '8. 14— 8. 18 (lH， m) ， 8. 36— 8. 40 (lH， m) ， 8. 70 - 8. 90 (1 H, m) ， 9. 48 (2H, b r) . 参考例 13
2— （ チルァミノ） ェチル メトキシアセテート
参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル （メチル） カルバミン酸 t e r t— ブチル (1. 75 g) と酢酸ェチル (1 OmL) の混合物にメトキシァセチルク ロリド（1. 20 g)、 ピリジン (0. 97mL) を添加した。 室温で 3時間攪拌 後、 反応液に酢酸ェチル (7 OmL) を加え、 水 (2 OmL) 、 飽和炭酸水素ナ 卜リウム水溶液 (2 OmL) 、 水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を酢酸ェチル （5mL) に溶解し、 4N塩化水 素—酢酸ェチル溶液 （1 OmL) を添加した。 室温で 1時間攪拌後、 減圧濃縮し た。 残留物に水 (6 OmL) とジェチルエーテル (3 OmL) を加え、 攪拌した 後、 水層を分取した。 水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性にした後、 酢酸ェチル
(4 OmL) で 2回抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標題化合物 （1. 00 g) を無色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 2. 40 ( 1 H, b s) , 3. 06 (3H, s) ， 3. 44 (3 H， s) , 3. 57 (2H， t , J = 5. 1 H z) ， 3, 75-3. 82 (2H, m) , 4. 13 (2H, s) . 参考例 14
ェチル 2— （メチルァミノ） ェチル 力一ポネート塩酸塩
参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル (メチル) 力ルバミン酸 t e r t— ブチル （1. 75 g) と酢酸ェチル （2 OmL) の混合物にピリジン （0. 97 mL) 、 4ージメチルァミノピリジン （触媒量） を添加した後、 クロ口炭酸ェチ ル（1. 25mL)を滴下した。 室温で終夜攪掙した後、 酢酸ェチル （5 OmL) を加え、 水 (5 OmL) 、 5 %クェン酸水溶液 (5 OmL) 、 飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物に 4 N 塩化水素一酢酸ェチル溶液 （1 0mL) を添加した。 室温で 2時間攪拌後、 ジェ チルエーテル (1 OmL) を添加して、 析出している固体を濾取した。 減圧下乾 燥し、 標題化合物 （1. 66 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6 ) : 1. 23 (3H, t, J -7. 1Ηζ) ， 2. 54 (3H， s) ， 3. 1 6- 3. 22 (2H， m) , 4. 1 5 (2H， q, J =7. 1Hz) ， 4. 32-4. 37 (2H, m) ， 9. 25 (2H, b r) . 参考例 15
イソプロピル 2一 (メチルァミノ) ェチル カーボネート塩酸塩
参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル (メチル) 力ルバミン酸 t e r t— ブチル (3. 50 g) と酢酸ェチル (2 OmL) の混合物に氷冷下、 クロ口炭酸 イソプロピル（1. 35 g), ピリジン (1. 94mL) を添加した。 氷冷下、 3. 5時間攪拌後、 クロ口炭酸イソプロピル （1. 84 g) を追加し、 室温で 2. 5 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （1 2 OmL) を加え、 水 （5 OmL) 、 飽 和食塩水 （5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留 に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （10mL) を添加した。 室温で 2時間 攪拌後、 析出している固体を濾取した。 酢酸ェチル （1 5mL) で洗浄した後、 減圧下 60°Cで乾燥し、 標題化合物 （1. 38 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO - d6 ) ： 1. 25 (6 H, d， J = 6. 2Hz) , 2. 56 (3H， s ) ， 3. 20 (2H, t, J = 5. 1 Hz) ， 4. 32 (2H, t, J = 5. 1 Hz) ， 4. 80 (1 H, m) , 8. 95 (2H, b s) . 参考例 16
ベンジル 2— （メチルァミノ） ェチル 力一ボネート塩酸塩
参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル (メチル) 力ルバミン酸 t e r t - ブチル (1. 7 5 g) と酢酸ェチル (2 OmL) の混合物にピリジン (0. 97 mL) 、 4ージメチルァミノピリジン （触媒量） を添加した後、 クロ口炭酸ベン ジル（1. 5 7mL)を滴下した。 室温で 2時間攪拌後、 ピリジン （0. 6 5m L) 、 クロ口炭酸べンジル （1. 28mL) を追加した。 室温で 5日間攪拌後.， 氷冷下 ピリジン （0. 8 1mL) を追加し さらにクロ口炭酸べンジル （1. 43mL) の酢酸ェチル溶液 （5mL) をゆっくり滴下した。 室温で 2時間攪拌 後、 酢酸ェチル (5 OmL) を加え.. 水 (5 OmL) 、 5%クェン酸水溶液 （5 OmL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （10mL) を添加した。 室温で 2時間攪拌後、 ジェチルエーテル (1 OmL) を添加して、 析出している 固体を濾取した。 減圧下乾燥し、 標題化合物 （1. 99 g) を白色固体として得 た。
1 H-NMR (DMSO-d6 ) : 2. 55 (3H， s) , 3. 21 (2Η, t , J = 5. 1 Hz) ， 4. 37 (2H， t , J = 5. 1Hz) , 5. 1 8 (2H, s) ， 7. 30— 7. 50 (5H, m) , 9. 07 (2H, b r) . 参考 !l 17
2— （メチルァミノ） ェチル テトラヒドロピラン一 4ーィル カーボネート塩 酸塩 '
炭酸ビス （トリクロロメチル） （2. 97 g) のテトラヒドロフラン溶液 （4 OmL) に氷冷下、 ピリジン （2. 43mL) のテトラヒドロフラン溶液 （1 0 mL) を滴下した。 氷冷下、 10分間攪拌後、 テトラヒドロピラン一 4一オール (1. 9 1 g) のテトラヒドロフラン溶液 （2 OmL) をゆっくり滴下した。 室 温で 2時間攪拌後、 減圧濃縮し、 残留物に酢酸ェチル （5 OmL) と水 （50m L) を加えた。 酢酸ェチル層を分取し、 0. 塩酸 （2 OmL) 、 飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して、 クロ 口炭酸テトラヒドロピラン一 4—ィル (1. 53 g) を得た。 参考例 1で得られ た 2—ヒドロキシェチル （メチル） 力ルバミン酸 t e r t—ブチル （1. 40 g) とテトラヒドロフラン (2 OmL) の混合物にピリジン (0. 78mL) を 添加した後、 上記で得られたクロ口炭酸テトラヒドロピラン— 4ーィル （1. 5
3 g) のテトラヒドロフラン溶液 （1 0mL) を滴下し 室温で終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出し た。 5%クェン酸水溶液 （5 OmL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン =4 ： 1、 続いて 3 ： 2で溶出） で精製した。 得られた無色油状物 （2. 03 g) をジェチルエーテル （2mL) に溶解し、 4 N塩化水素 -酢酸ェチル溶液 (5mL) を添加した。 室温で 30分間攪拌後、 ジ ェチルエーテル (1 OmL) を添加して、 終夜攪拌した。 析出している固体を濾 取し、 減圧下乾燥して、 標題化合物 （1. 20 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6 ) : 1. 50- 1. 65 (2 H, m) , l. 87 - 1. 98 (2 H, m) , 2. 54 (3Η, s) , 3. 20 (2H, m) ， 3.
40- 3. 50 (2H, m) , 3. 74- 3. 83 (2H， m) , 4. 36 (2 H, t， J = 5. 1Hz) , 4. 72 -4. 83 (1H, m) , 9. 32 (2H， b r) . 参考例 18
2—メトキシェチル 2— （メチルァミノ） ェチル 力一ポネート塩酸塩
参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル （メチル） 力ルバミン酸 t e r t - ブチル （1. 75 g) と酢酸ェチル （2 OmL) の混合物にピリジン （1. 62 mL) を添加した後、 クロ口炭酸 2—メトキシェチル （2. 77 g) の酢酸ェチ ル溶液 （5mL) をゆつぐり滴下し、 室温で終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 5%クェン酸水溶 液 (5 OmL) 、 飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥した。 減圧濃縮後、 残留物をジェチルエーテル (2mL) に溶解し、 4N塩化 水素一酢酸： ^チル溶液 （5mL) を添加した。 室温で 30分間攪拌後、 ジェチル エーテル （1 0mL) を添加して、 終夜攪拌した。 析出している固体を濾取し、 減圧下乾燥して 標題化合物 （1. 56 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6 ) ： 2. 54 (3H, s ) , 3. 1 9 (2H， m) ， 3. 26 (3H， s ) , 3. 52— 3. 57 (2H, m) , 4. 20— 4. 25 (2H, m) ， 4. 33 -4. 39 (2 H, m) , 9. 26 (2H, b r ) . 参考例 19
ェチル (2—ヒドロキシェチル) 力ルバミン酸 t e r t一プチル
2— （ェチルァミノ） エタノール （8. 9 1 g) と酢酸ェチル （10 OmL) の混合物に氷冷下、 二炭酸ジー t e r t—ブチル （2 1. 8 g) を添加した。 室 温で 3日間攪拌後、 飽和食塩水 （1 0 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧濃縮し、 標題化合物 （19. 0 g) を無色油状物として得た。 1 H-NMR (CDC 13 ) ： 1. 1 1 (3H, t , J = 7. OHz) , 1, 4 7 ( 9 Η， s) ， 3. 27 (2Η, q, J = 7. OHz) , 3. 37 (2H, t， J = 5. 2Hz) , 3. 73 (2H, q, J = 5. 2Hz) · 参考例 20
2— （ェチルァミノ） ェチル アセテート塩酸塩
参考例 19で得られたェチル （2—ヒドロキシェチル） 力ルバミン酸 t e r t 一ブチル （1. 89 g) と酢酸ェチル （2 OmL) の混合物に無水酢酸（1. 04 mL)、 ピリジン （0. 89mL) 、 4ージメチルァミノピリジン （ 0. 061 g) を添加した。 室温で 3時間攪拌後、 酢酸: tチル （5 OmL) を加え、 水 （5 OmL) 、 5%クェン酸水溶液 （5 OmL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物に 4N塩化水素一酢 酸ェチル溶液 （1 OmL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 酢酸ェチル （1 Om L) 、 ジェチルエーテル (2 OmL) を添加して、 析出している固体を濾取した。 減圧下乾燥し、 標題化合物 （1. 54 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO - d6 ) : 1. 22 ( 3 H, t , J = 7. 3Hz) , 2. 07 (3H, s ) , 2. 95 (2H， q, J = 7. 3Hz) , 3. 15 (2H, t， J = 5. 3Hz) , 4. 24-4. 30 (2H, m) , 9. 17 (2H5 b r) . 参考例 21
2—ヒドロキシェチル (イソプロピル) 力ルバミン酸 t e r t一ブチル
2一 （イソプロピルァミノ） エタノール （10. 0 g) のテトラヒドロフラン 溶液 (3 OmL) に、 二炭酸ジ— t e r t一ブチル （22. 2 g) を加え、 室温 で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物に水 （10 OmL) を加え、 酢酸ェチル （20 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （100m L) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮することで、 標題化合物 (21. 21 g) を無色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 12 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 3. 3 0 (2H, t, J = 5. OH z) , 3. 71 (2H, t， J = 5. 0Hz) , 3. 80 -4. 30 (1H, m) . 参考例 22
2- (イソプロピルァミノ） ェチル アセテート塩酸塩
参考例 21で得られた 2—ヒドロキシェチル （イソプロピル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチル （5. 0 g) のテトラヒドロクラン溶液 （15mL) にピリジン
(6. OmL) と無水酢酸 （2. 79mL) を加え室温で 18時間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮した後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （100m L) で抽出した。 酢酸ェチル層を 5%クェン酸水溶液 （5 OmL) 、 飽和食塩水
(5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた 無色油状物を 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （l.OmL) に溶解し、 室温で 1時 間撹拌した。 析出した固体を濾取し 減圧下乾燥することで 標題化合物 （3. 14g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO— cl6 ) : 1. 25 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 08 (3H， s) , 3. 10-3. 40 (3H, m) , 4. 29 (2H, t , J =6. OHz) , 9. 11 (2H, b r) . 参考例 23
ェチル 2— （イソプロピルァミノ） ェチル カーボネート塩酸塩
参考例 21で得られた 2—ヒドロキシェチル （イソプロピル） 力ルバミン酸 t e r t—プチル （5. 0 g) のテトラヒドロフラン溶液 （15mL) にピリジン (6. OmL) とクロ口炭酸ェチル （2. 8 lmL) を加え室温で 18時間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル (10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を 5 %クェン酸水溶液 （5 OmL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた無色油状物を 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （1 0mL) に溶解し、 室 温で 1時間撹拌した。 析出した固体を濾取し、 減圧下乾燥することで、 標題化合 物 （3. 34g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6 ) : 1. 20 - 1. 30 (9H， m) , 3. 10 — 3. 40 (3H， m) ， 4. 1 7 (2 H, q, J = 7. 4Hz) , 4. 3 7 (2H, t, J = 5. 6Hz) , 9. 13 (2H, b r) . 参考例 24
シクロへキシル （2—ヒドロキシェチル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチル
2 - (シクロへキシルァミノ） エタノール (14. 3 g) のエタノール溶液
(20 OmL) に、 二炭酸ジ— t e r t—ブチル (2 1. 8 g) を滴下した。 室 温で 2日間攪拌後 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチル （20 OmL) に溶解し., 水 （1 0 OmL) 及ぴ飽和食塩水 （10 OmL) で洗浄後 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧濃縮し、 標題化合物 （24. 2 g) を無色油状物として得た。 1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 26 - 1. 39 (4H， m) , 1. 47 (9 H, s ) , 1. 6 1 - 1. 8 1 (6 H, m) ， 3. 30 - 3. 40 (2H, m) , 3. 69 (2Η, t, J = 5. 4Hz) , 3. 66 - 3. 90 (2H, b r) . 参考例 25
2— (シクロへキシルァミノ) ェチル アセテート塩酸塩
参考例 24で得られたシクロへキシル (2—ヒドロキシェチル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチル （2. 43 g) のテトラヒドロフラン溶液 （5 OmL) に氷冷 下、 ピリジン （1. 05mL) 、 無水酢酸 （1. 23mL) 及び 4—ジメチルァ ミノピリジン （0. 122 g) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液に酢酸 ェチ (1 0 OmL) を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 0 OmL) 、 5%硫酸銅 （I I) 水溶液 （10 OmL) 及び飽和食塩水 （10 OmL) で順次 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチル （1 5mL) に溶解し、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （1 5mL) を添加した。 室 温で 3時間攪拌後、 ジイソプロピルエーテル （20mL) を加え、 析出している 固体を濾取することにより、 標題化合物 （1. 78 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) : 1. 05 - 2. 03 (1 OH, m) , 2. 0 7 (3Η, s) ， .2. 90— 3. 1 0 ( 1 H, m) ， 3. 17 (2H, t， J = 5. 2Hz) , 4. 29 (2 H, t , J = 5'. 2Hz) , 9. 1 9 (2 H, b r) . 参考例 26
2- (シクロへキシルァミノ） ェチル ェチル カーボネート塩酸塩
参考例 24で得られたシク口へキシル （ 2—ヒドロキシェチル） カルバミン酸 t e r t—プチル （2. 43 g) のテトラヒドロフラン溶液 （50mL) に氷冷 下、 ピリジン （1. 45mL) 、 グロ口炭酸ェチル （1. 71mL) 及び 4ージ メチルァミノピリジン （0. 122 g) を加え 室温で 1 5時間攪拌した。 反応 液に酢酸ェチル （1 0 OmL) を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100 mL) 、 5%硫酸銅 （I I) 水溶液 （1 0 OmL) 、 水 （10 OmL) 及び飽和 食塩水 （1 0 OmL) で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し た。 残留物を酢酸ェチル （1 5mL) に溶解し、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 (1 5mL) を添加した。 室温で 3時間攪拌後、 ジイソプロピルエーテル （20 mL) を加え、 析出している固体を濾取することにより、 標題化合物 （2. 12 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6 ) : 1. 0 1— 2. 08 (10H, m) ， 1. 2 3 (3H, t , J = 7. ΟΗζ) , 2. 90-3. 1 0 (1Η, m) , 3. 2 1 (2Η， t , J = 5. 2Hz) , 4. 1 6 (2Η, q, J = 7. ΟΗζ) , 4.
39 (2Η, t, J = 5. 2Hz) , 9. 27 (2Η， b r) . 参考例 27
2—ァニリノェチル アセテート塩酸塩
2—ァニリノエタノール （1 37 g) のテトラヒドロフラン溶液 （700m L) に氷冷下でピリジン （97. lmL) 、 無水酢酸 （1 1 3. 2mL) 及び 4 ージメチルァミノピリジン （12. 22 g) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （1 L) を加え、 水 （1 L) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （1 L) 、 5%硫酸銅 （I I) 水溶液 （1 L) 及び飽和食塩水 （1 L) で順次 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧留去した。 得られた残留物の酢酸ェ チル （70 OmL) 溶液に氷冷下、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （2 50m L) を加え、 析出した固体を濾取することにより、 標題化合物 （156 g) を白 色固体として得た。
1 H-NMR (CD 3 OD) ： 2. 1 1 (3H, s) , 3. 7 1— 3. 76 (2 H, m) ， 4. 32 -4. 37 (2H, m) ' 7. 49 - 7. 64 (5H, m) . 参考例 28
t e r t -ブチル [2 - (メチルァミノ) _ 3—ピリジル] メチル 力一ポネ 一卜
[2 - (メチルァミノ） 一 3—ピリジル] メタノール （2 g ： WO 01/3 2652に記載の方法で合成) のテトラヒドロフラン溶液 (5 OmL) に二炭酸 ジ— t e r t—ブチル （3. 48 g) 及び 4ージメチルァミノピリジン （0. 1 8 g) を加え、 1時間還流した。 反応液に水 （3 OmL) を加え、 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出し、 得られた有機層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮して得た残留物をフラッシュシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5で溶出） で精製する ことにより、 標題化合物 （1. 51 g) を白色固体として得た。 1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 49 (9H， s) , 3. 02 (3H, d, J =4. 8Hz) , 4. 99 (2H, s) , 5. 00 ( 1 H， b s) , 6. 55 (1H, d d, J = 7. 0, 5. 0Hz) ， 7. 37 (1H， d d, J = 7. 0 1. 8Hz) ， 8. 16 (1H, d d, J = 5. 0， 1. 8Hz) . 参考例 29
2一 (メチルァミノ） ベンジル アセテート
[2— (メチルァミノ） フエニル] メタノール （1. 37 g ： WO 01/3 2652に記載の方法で合成） のテトラヒドロフラン溶液 (5 OmL) にピリジ ン （1. 05mL) 、 無水酢酸 （1. 23mL) 及ぴ 4—ジメチルァミノピリジ ン (0. 18 g) を加え、 室温で 8時間攪拌した。 反応液に水 (10 OmL) を 加え.. 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出した。 有機層を 5%硫酸銅 （I I) 水溶 液 （5 OmL) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 OmL) , 飽和食塩水 （5 OmL) で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得 られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 5、 続いて 1 ： 3で溶出） で精製することにより 標題化合物 (0. 38 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 08 (3H, s) , 2. 87 (3H, s) , 4. 40 (1H， b r) ， 5. 08 (2H， s ) , 6. 64- 6. 74 (2H, m) , 7. 17-7. 32 (2H, m) . 参考例 30
2- [ (2—ァセチルォキシェチル） ァミノ] ェチル アセテート塩酸塩
2, 2， 一イミノジェタノ一ル （2. 10 g) と酢酸ェチル （2 OmL) の混 合物 氷冷下、 二炭酸ジー t e r t—ブチル （4. 37 g) を添加した。 氷冷下、 1. 5時間攪拌後、 無水酢酸（2: 08mL)、 ピリジン （1. 78mL) 、 4- ジメチルァミノピリジン （0. 12 g) を添加した。 室温で 2時間攪拌後、 反応 液に酢酸ェチル （5 OmL) を加え、 水 （5 OmL) 、 5%クェン酸水溶液 （5 OmL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （2 OmL) を加え、 室 温で 2時間攪拌した。 ジェチルエーテル （10mL) を添加して、 析出している 固体を濾取した。 減圧下乾燥し、 標題化合物 （6. 18 g) を白色固体として得 た。
1 H-NMR (DMSO— d6 ) ： 2. 07 (6H, s) ， 3. 23 (4H, t， J = 5. 3 Hz) ， 4. 27 -4. 33 (4H， m) ， 9. 40 (2H, b r) . 参考例 31
(S) 一 2—ピロリジニルメチル アセテート塩酸塩
(S) — 2—ピロリジニルメタノール （1. 0 1 g) と酢酸ェチル （10m L) の混合物に氷冷下、 二炭酸ジ— t e r t—プチル （2. 18 g) を添加した。 氷冷下、 1時間攪拌後、 無水酢酸（1. 04mL), ピリジン （0. 89mL) , 4ージメチルァミノピリジン （ 0. 061 g ) を添加した。 室温で 1時間攪拌後、 反応液に酢酸ェチル (5 OmL) を加え、 水 (5 OmL) 、 5%クェン酸水溶液 (5 OmL) 、 飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残留物に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （10mL) を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 ジェチルエーテル (1 OmL) を添加して、 析出し ている固体を濾取した。 減圧下乾燥し、 標題化合物 （1. 68 g) を微褐色固体 として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6 ) : 1. 56— 2. 10 (4H， m) , 2. 06 (3H， s) , 3. 05 - 3. 24 (2H, m) , 3. 63 - 3. 68 ( 1 H, m) 4. 15 ( 1 H, dd, J = 1 1. 8， 8. 1Hz) , 4. 26 (1H, d d, J = 1 1. 8， 4. 1Hz) ， 9. 21 ( 1 H， b r) , 9. 87 (1H, b r) . 参考例 32
3— （メチルァミノ） プロピル ベンゾエート塩酸塩
3 _アミノー 1一プロパノ—ル （0. 7 5 g) と酢酸ェチル （2. 25mL) の混合物に氷冷下、 二炭酸ジー t e r t—ブチル （2. 1 8 g) の酢酸ェチル溶 液 （0. 25mL) を添加した。 室温で 2 1. '5時間攪拌後、 塩化ベンゾィル（1. 30mL)、 ピリジン （0. 98mL) 、 4ージメチルァミノピリジン （0. 0 1 2 g) を添加した。 室温で 5時間攪拌後、 反応液に酢酸ェチル （32. 5mL) を加え、 水 （12. 5mL) 、 飽和食塩水 （12. 5mL) で洗浄した。 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を N, N—ジメチルホルムアミ ド （20mL) に溶解し、 よう化メチル （5mL) を添加した。 氷冷下、 60% 水素化ナトリウム （0. 4 g) を添加した。 室温で 3時間攪拌後 反応液を氷冷 した塩化アンモニゥム水溶液 (6 OmL) に注いだ。 ジェチルエーテル (80m L) で抽出し、 飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン =2 ： 1、 続いて酢酸ェチル、 続いてアセトン：酢酸ェチル = 1 ： 9) で精製し、 3— [ (t e r t—ブトキシカルボニル） (メチル) ァミノ] プ 口ピル ベンゾエー卜 (2. 52 g) を無色油状物として得た。 4 N塩化水素一 酢酸ェチル溶液 （10mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留 物を酢酸ェチル (1 OmL) を添加して析出している固体を濾取した。 ジェチル エーテル （10mL) で洗浄後、 減圧下乾燥し、 標題化合物 （1. 73 g) を無 色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6 ) ： 2. 02-2. 1 6 (2H, m) , 2. 56 (3H, s ) , 3. 05 (2H， t, J = 7. 3Hz) , 4. 35 (2H, t ,
J = 6. lHz) ， 7. 5 1 (2H, m) ， 7. 65— 7. 73 (lH， m) , 8. 01 (2H, d， J = 7. 2Hz) , 8. 95 (2H, b r) . 参考例 33
2— [ (エトキシカルポニル） （メチル） ァミノ] ェチル ェチル 力一ポネ一 h
"2一 （メチルァミノ） ェ夕ノ一ル （100 g) の酢酸ェチル溶液 （1000m L) にピリジン (222mL) を加え、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル (240m L) を 2時間かけて滴下した。 滴下終了後、 反応液を室温で 18時間攪拌した。 水 （300mL) を加え、 酢酸ェチル層を分離した後、 1N塩酸 （200mL) と飽和食塩水 （200mL) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減 圧濃縮した。 残留物を減圧蒸留することにより、 標題化合物 （180 g) を沸点 95— l O O : (圧力： 0. 1— 0. 2 mmH g ) の無色留分として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 1. 20— 1. 40 (6H, m) , 2. 97 (3 H, s) , 3. 50 - 3. 60 (2H, m) ， 4. 05 -4. 35 (6H， m) . 参考例 34
2 - [ (クロロカルポニル) (メチル) ァミノ] ェチル ェチル カーボネ一ト 参考例 33で得た 2— C (エトキシカルポニル) (メチル) ァミノ] ェチル ェチル カーボネート (150 g) のァセトニトリル溶液 (1 50 OmL) にォ キシ塩化リン （20 OmL) を加え、 4日間還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物を水 （50 OmL) —氷 （700 g) —酢酸ェチル （30 OmL) の混合 物に少しずつ攪拌しながら加えた。 1分間攪拌した後、 飽和食塩水 （500m L) を加え、 酢酸ェチル （50 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 (30 OmL) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （30 OmL) 、 飽和食塩水 ( 30 OmL) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物を減圧蒸留することにより、 標題化合物 （77 g) を沸点 100— 1 0 5°C (圧力： 0. 1— 0. 2mmHg) の無色留分として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 1. 33 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 3. 1 2 (3 ΗΧ 0. 4， s ) , 3. 22 (3ΗΧ 0. 6, s ) , 3. 68 ( 2 Η X 0. 6, t , J =4. 8Ηζ) , 3. 78 (2ΗΧ 0. 4, t , J =4. 8Ηζ) , 4. 23 (2Η， q, J = 7. 2Hz) , 4. 30— 4. 40 (2Η, m) . 参考例 35
4ーヒドロキシブチルカルバミン酸 t e r t—ブチル
4一アミノブタノ一ル （3. 57 g) と酢酸ェチル （9mL) の混合物に氷冷 下、 二炭酸ジー t e r t—プチル （8. 73 g) と酢酸ェチル （lmL) の混合. 物を滴下した。 室温で 24時間攪拌後、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチル （2
0 OmL) に溶解し 水 （5 OmL) 、 1 N塩酸 （4 OmL) 、 水 （3 OmL) 、 飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮 し、 標題化合物 （7. 54 g) を無色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 44 (9H, s) , 1. 47— 1. 61 (4
H, m) , 3. 07 - 3. 22 (2Η, m) ， 3. 61 -3. 76 (2H， m) ,
4. 62 (1 H, b s) . 参考例 36
4— [ ( t e r t _ブトキシカルボニル） ァミノ] ブチル アセテート
参考例 35で得られた 4ーヒドロキシブチルカルバミン酸 t e r t―ブチル (3. 83 g) と酢酸ェチル （2 OmL) の混合物にピリジン （1. 8 OmL) 、 無水酢酸（2. 27 g)を添加した後、 室温で 19時間攪拌した。 反応液に酢酸ェ チル （1 0 OmL) を加え、 水 （5 OmL) 、 硫酸銅水溶液 （3 OmL) 、 水 (3'0mL) 、 飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧濃縮し、 標題化合物 （4. 55 g) を無色油状物として得た。 1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 44 (9H， s) ， 1. 51— 1. 69 (4 H， m) ， 2. 05 (3H， s) , 3. 1 5 (2H, m) , 4. 07 (2H, t J = 6. 5Hz) , 4. 55 (1H， b s) . 参考例 37
4一 （メチルァミノ） ブチル アセテート塩酸塩
参考例 36で得られた 4一 [ ( t e r 一ブトキシカルポニル) ァミノ] プチ ル アセテート (4. 50 g) とよう化メチル (4. 85mL) の N, N—ジメ チルホルムアミド溶液 (2 OmL) に氷冷下、 水素化ナトリウム （60%油性， 0. 94 g) を添加した。 室温で 4時間攪拌後、 反応液を氷一塩化アンモニゥム 水溶液に注入した後、 ジェチルエーテル ( 12 OmL) で抽出し、 ジェチルェ一 テル層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキ サン =1 ： 9で溶出) で精製した。 精製物に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 (2 OmL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 ジェチルエーテル (4 OmL) を添加 して 析出している固体を濾取した。 減圧下乾燥し、 標題化合物 （2. 28 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6 ) : 1. 58 - 1. 70 (4H, m) , 2. 01 (3Η, s) ， 2. 50 (3H， s) ， 2. 82 - 2. 90 (2H, m) , 4. 00 (2 H, t, J = 6. 0Hz) , 8. 90 (2H, b r) . 参考例 38
4— [ ( t e r t一ブトキシカルポニル） ァミノ] ブチル ェチル カーボネー 卜
参 #例 35で得られた 4ーヒドロキシブチルカルバミン酸 t e r t—プチル
(3. 71 g) と酢酸ェチル （2 OmL) の混合物に氷冷下、 ピリジン （1. 7 lmL) 、 クロ口炭酸ェチル（2. 55 g)を添加した後、 室温で 24時間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチル （10 OmL) を加え、 水 （5 OmL) 、 硫酸銅水溶液 (3 OmL) 、 水 （3 OmL) 、 飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 標題化合物 （4. 92 g) を無色油状物と して得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 31 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 1. 4 4 (9 Η, s) , 1. 46 - 1. 80 ( Η,' m) , 3. 15 (2Η, m) ， 4. 11-4. 25 (4Η， m) ， 4. 54 ( 1 H, b s) . 参考例 39
ェチル 4— (メチルァミノ） ブチル カーボネート塩酸塩
参考例 38で得られた 4— [ ( t e r t一ブトキシカルボニル） ァミノ] プチ ル ェチル カーボネート （4. 90 g) とよう化メチル （4. 67mL) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 (2 OmL) に氷冷下、 水素化ナトリウム (6 0%油性， 0. 90 g) を添加した。 室温で 6時間攪拌後、 反応液を氷—塩化ァ ンモニゥム水溶液に注入した後、 ジェチルェ一テル （12 OmL) で抽出し.. ジ ェチルエーテル層を飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：へキサン =1 ： 9で溶出） で精製した。 精製物に 4 N塩化水素一酢酸ェチ ル溶液 (2 OmL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 ジェチルエーテル （40m L) を添加して、 析出している固体を濾取した。 減圧下乾燥し、 標題化合物 （2. 86 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6 ) : 1. 21 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 51— 1. 73 (4H， m) , 2. 50 (3H， s) , 2. 82 -2. 94 (2 H， m) ， 4. 05-4. 15 (4H, m) , 8. 88 (2H, b r) . 参考例 40
3—ヒドロキシプロピル力ルバミン酸 t e r t一ブチル
3—ァミノプロパノール （7. 51 ) と酢酸ェチル （3 OmL) の混合物に 氷冷下、 二炭酸ジ— t e r t—ブチル （21. 8 g) と酢酸ェチル （3mL) の 混合物を滴下した。 室温で 22時間攪拌後、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチル (20 OmL) に溶解し、 水 （8 OmL) 、 1 N塩酸 （6 OmL) 、 水 （50m L) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 濃縮し、 標題化合物 （16. 01 g) を無色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 45 (9H, s) ， 1. 62— 1. 70 (2 H, m) , 3. 24 (2H， q, J = 6. 6 H z ) , 3. 66 (2H, q, J = 5. IHz) ， 4. 73 (1H, b s) . 参考例 41
3- [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] プロピル アセテート
参考例 40で得られた 3—ヒドロキシプロピル力ルバミン酸 t e r t一プチル
(8. 00 g) と酢酸ェチル (5 OmL) の混合物にピリジン (4. 06mL) 、 無水酢酸（5. 13 g)を添加した後、 室温で 21時間攪拌した。 反応液に酢酸ェ チル （20 OmL) を加え、 水 （10 OmL) 、 硫酸銅水溶液 (4 OmL) 、 水 (6 OmL) 、 飽和食塩水 （6 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧濃縮し、 標題化合物 （8. 34g) を無色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 44 (9H, s) ， 1. 77— 1. 86 (2 H, m) , 2. 06 (3H, s) , 3. 20 (2Η, q, J = 6. 3Hz) , 4. 12 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 4. 67 ( 1 H, b s) . 参考 42
3- (メチルァミノ） プロピル アセテート塩酸塩 参考例 41で得られた 3— [ (t e r t一ブトキシカルポニル） ァミノ] プロ ピル アセテート （17. 28 g) とよう化メチル （19. 8mL) の N, N— ジメチルホルムアミド溶液 （80mL) に氷冷下、 水素化ナトリウム （60%油 性， 3. 82 g) を添加した。 室温で 15時間攪拌後、 反応液を氷一塩化アンモ ニゥム水溶液に注入した後、 ジェチルエーテル （300mL) で抽出し、 ジェチ ルエーテル層を飽和食塩水 （l O OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカヲムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン =1 ： 8で溶出) で精製した。 精製物に 4 N塩化水素一酢酸ェチル 溶液 (4 OmL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 ジェチルエーテル (100m L) を添加して、 析出している固体を濾取した。 減圧下乾燥し、 標題化合物 (2. 93 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) : 1. 85 - 1. 97 (2H5 m) , 2. 02 (3Η, s) ， 2. 50 (3H, s) , 2. 87 - 2. 96 (2H, m) , 4. 06 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 8. 87 (2H， b r) . 参考例 43
3 - [ ( t e r t一ブトキシカルポニル) ァミノ] プロピル ェチル カーボネ ι—ト
参考例 40で得られた 3—ヒドロキシプロピル力ルバミン酸 t e r t一ブチル ( 8. 00 g) と酢酸ェチル (5 OmL) の混合物に氷冷下、 ピリジン （4. 0
6mL) 、 クロ口炭酸ェチル（5. 95 g)を添加した後、 室温で 24時間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチル （10 OmL) を加え、 水 （5 OmL) 、 硫酸銅水溶液 (3 OmL) 、 水 （3 OmL) 、 飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 標題化合物 （9 31 g) を無色油状物とし て得 。
1 H-NMR (CDC 1 a ) : 1. 31 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 1. 4 4 (9H， s) , 1. 82— 1. 90 (2H, m) , 3. 22 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 4. 1 5-4. 23 (4H, m) ， 4. 68 (1H, b s) . 参考例 44
ェチル 3— (メチルァミノ） プロピル カーボネート塩酸塩
参考例 43で得られた 3— [ ( t e r t一ブトキシカルボニル) ァミノ] プロ ピル ェチル カーボネート (9. 31 ) とよう化メチル (9. 0 OmL) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液 (4 OmL) に氷冷下、 水素化ナトリウム
(60%油性， 1. 82 g) を添加した。 室温で 1 2時間攪拌後、 反応液を氷一 塩化アンモニゥム水溶液に注入した後、 ジェチルェ一テル (20 OmL) で抽出 し、 ジェチルエーテル層を飽和食塩水 (1 0 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一
(酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 8で溶出） で精製した。 精製物に 4 N塩化水素一 酢酸ェチル溶液 (4 OmL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 ジェチルエーテル
(20 OmL) を添加して、 析出している固体を濾取した。 減圧下乾燥し- 標題 化合物 (4. 98 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6 ) : 1. 2 1 (3H, t, 1 = 7. 1Hz) , 1. 9 1— 2. 00 (2H, m) , 2. 50 (3H， s) , 2. 88 - 2. 98 (2 H, m) ， 4. 08-4. 16 (4H, m) ， 8. 90 (2H, b r) . 参考例 45
(2, 3—ジヒドロキシプロピル) メチルカルバミン酸 t e r t -ブチル
3— (メチルァミノ） 一 1, 2—プロパンジオール （24.. 5 g) と酢酸ェチ ル （5 OmL) の混合物に氷冷下、 二炭酸ジー t e r t—ブチル （5 1. g) と酢豳ェチル （1 OmL) の混合物を滴下した。 室温で 1 5時間攪拌後、 減圧濃 縮した。 残留物を酢酸ェチル （1 5 OmL) に溶解し、 水 （8 OmL) 、 1 N塩 酸 （6 OmL) 、 水 （5 OmL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 標題化合物 （26. 9 g) を無色油状物と して得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 1. 47 (9H, s) , 2. 92 (3H， s) , 3. 20 - 3. 36 (2H, m) , 3. 1 (2H, b s) , 3. 50— 3. 6
2 (2H， m) ， 3. 73 - 3. 88 (1H, m) . 参考例 46
3— （メチルァミノ） プロパン一 1, 2—ジィル ジアセテート塩酸塩
参考例 45で得られた （2, 3—ジヒドロキシプロピル） メチルカルバミン酸 t e r t一ブチル （10. 26 g) と酢酸ェチル （5 OmL) の混合物にピリジ ン （10. l lmL) 、 無水酢酸（12. 76 g)を添加した後、 室温で 24時間 攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30 OmL) を加え 水 （15 OmL) 硫酸 銅水溶液 （10 OmL) 、 水 （10 OmL) 、 飽和食塩水 （10 OmL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 8で溶出） で精製した。 精製物 に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （4 OmL) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 ジェチルエーテル （10 OmL) を添加して、 析出している固体を濾取した。 減 圧下乾燥し、 標題化合物 （2. 76 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) ： 2. 03 (3H， s) , 2. 07 (3Η, s ) ， 2. 55 (3H， s ) , 3. 18-3. 22 (2H, m) , 4. 09-4. 28 (2H， m) ， 5. 20 - 5. 27 (lH， m) ， 9. 01 (2H, b r) . 参考例 47
ジェ'チル 3— (メチルァミノ） プロパン一 1， 2—ジィル ビスカーボネート 塩酸塩 参考例 45で得られた （2， 3—ジヒドロキシプロピル） メチルカルバミン酸 t e r t—プチル （15. 53 g) と酢酸ェチル （10 OmL) の混合物に氷冷 下、 ピリジン （18. 35mL) 、 クロ口炭酸ェチル（24. 62 g)を添加した 後、 室温で 96時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30 OmL) を加え、 水 (15 OmL) 、 硫酸銅水溶液 （10 OmL) 、 水 （10 OmL) 、 飽和食塩水
(10 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 6で溶 出） で精製した。 精製物に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （8 OmL) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 ジェチルエーテル （20 OmL) を添加して、 析出して いる固体を濾取した。 減圧下乾燥し、 標題化合物 （5. 93 g) を白色固体とし て得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) : 1. 20— 1. 28 (6 H, m) , 2. 57 (3Η, s) , 3. 12— 3. 28 (2H, m) , 4。 10— 4。 43 (6H， m) , 5. 13-5. 22 (1H， m) , 9. 14 (2H, b r) . 参考例 48
2ーェ卜キシェチル 2― (メチルァミノ) ェチル カーポネ一ト塩酸塩
炭酸ビス （トリクロロメチル) (2. 97 g) のテトラヒドロフラン溶液 （ 2 OmL) に氷冷下、 2—エトキシエタノール (1 · 80 g) のテトラヒドロフラ ン溶液 ( 1 OmL) を滴下した。 続いてピリジン (2. 43mL) のテトラヒド 口フラン溶液 （10mL) を滴下した後、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮した後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出し た。 酢酸ェチル層を 0. 2N塩酸 （2 OmL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮することにより、 クロ口炭酸 2—エトキシェチル （1. 29 g) を得た。 参考例 1で得られた 2—ヒドロキシ ェチル (メチル) カルパミン酸 t e r t一ブチル (1. 23 g) のテトラヒドロ フラン溶液 （1 5mL) にピリジン （0. 68mL) を添加した後、 上記で得ら れたクロ口炭酸 2—エトキシェチルのテトラヒドロフラン溶液 （5mL) を滴下 し、 室温で 3日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 水 （5 OmL) を加え、 酢酸 ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を 5 %クェン酸水溶液 （50m L) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン = 1 ： 5、 続いて 2 ： 3で溶出） で精製した。 精製物 （1. 60 g) をジ ェチルエーテル （3mL) に溶解し、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （3mL) を添加した。 室温で終夜攪拌した後、 析出している固体を濾取し、 減圧下乾燥し て、 標題化合物 （0. 94g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6 ) ： 1. 1 0 (3H, t , 1 = 7. ΟΗζ) , 2. 57 (3Η, s ) , 3. 1 8- 3. 25 (2H, m) , 3. 44 (2 H, q, J =7, OHz) , 3. 56 - 3. 60 (2Hs m) ， 4. 1 9— 4. 24 (2H, m) , 4. 30 -4. 37 (2H, m) , 8. 79 (2H, b r) . 参考例 49
3—メトキシプロピル 2一 (メチルァミノ) ェチル 力一ポネート塩酸塩
水素化リチウムアルミニウム （2. 8 5 g) とジェチルエーテル (1 00m
L) の混合物に氷冷下、 メチル 3—メ卜キシプロパノエ一卜 (1 1. 8 g) の テトラヒドロフラン溶液 (5 OmL) をゆつくり滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 再び氷冷し、 水 （3mL) 、 10%水酸化ナトリウム水溶液 （3mL) を滴下し た。 室温に戻し、 水 （9mL) を滴下した後、 しばらく攪拌した。 析出物を濾別 し、 濾液を減圧濃縮することにより、 3—メトキシプロパノール （7. 64 g) を無色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 83 (2H, qu i n t e t, J = 5. 8H z) , 2. 43 ( 1 H, t , J = 5. 3Hz) ， 3. 36 (3H, s ) , 3. 5 7 (2H，， t, J = 6. 0Hz) ， 3. 77 (2H， q, J = 5. 5Hz) .
炭酸ビス （トリクロロメチル） （4. 45 g) のテトラヒドロフラン溶液 （50 mL) に氷冷下、 N—ェチルジイソプロピルアミン （5. 75mL) を滴下した。 しばらく攙拌した後、 上記で得られた 3—メトキシプロパノール （2. 70 g) のテトラヒドロフラン溶液 （ 1 5 m L ) を滴下した。 氷冷下で 30分間、 室温で 1日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物に希塩酸 （50mL) を加え、 酢酸ェチル （80mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を 0. 2N塩酸 （30mL) 、 飽和食塩水 （30mL) で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃 縮することにより、 クロ口炭酸 3—メトキシプロピル （4· 39 g) を得た。 参 考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル (メチル) 力ルバミン酸 t e r t—プチ ル （1. 75 g) のテトラヒドロフラン溶液 （2 OmL) にピリジン （0. 97 mL) を添加した後、 上記で得られたクロ口炭酸 3—メ卜キシプロピル （1. 8 3 g) のテトラヒドロフラン溶液 （5mL) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 ピリジン (0. 65mL) 、 クロ口炭酸 3—メトキシプロピル (1. 22 g) の テトラヒドロフラン溶液 （5mL) を追加して更に 1時間攪拌した後、 反応液を 減圧濃縮した。 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （8 OmL) で抽出 した。 酢酸ェチル層を 5 %クェン酸水溶液 （5 OmL) 、 飽和食塩水 （50m L) で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9、 続いて 3 ： 7で溶出) で精製した。 精製物 (3. 40 g) をジェチルエーテル (5m L) に溶解し、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （5mL) を添加した。 室温で終 夜攙拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 ジェチルェ一テルを加えて結晶化するこ とにより、 標題化合物 （2. 06 g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) : 1. 78— 1. 90 (2H， m) , 2. 54 (3H, s) , 3. 1 5— 3. 25 (2H， m) , 3. 23 (3H， s) ， 3.
33 - 3. 42 (2H， m) , 4. 1 6 (2H, t， J = 6. OHz) , 4. 3 6 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 9. 27 (2H, b r) . 参考例 50
2 - (メチルァミノ） ェチル N， N—ジメチルダリシネ一トニ塩酸塩
参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル （メチル） 力ルバミン酸 t e r t - ブチル （3. 50 g) 、 N, N—ジメチルダリシン塩酸塩 （5. 29 g) 、 1 - ェチル—3— [3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミド塩酸塩 （7. 67 g) 、 トリェチルァミン （5. 58mL) 、 4ージメチルァミノピリジン (1. 22 g) 及び N, N—ジメチルホルムアミド （50mL) の混合物を室温 で終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水 溶液 （5 OmL) を加え 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノ一ル：酢酸ェ チル =5 : 95、 続いて 20 ： 80で溶出） で精製した。 精製物 （2. 46 g) に IN塩酸 （24mL) を添加して、 室温で終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮す ることにより、 標題化合物 （2. 14g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) ： 2. 52 (3 H, s ) , 2. 85 (6H, s ) ， 3. 20 (2H， m) , 4. 30 (2H, s ) ， 4. 43— 4. 49 (2 H, m) ， 9. 60 (2H, b r) . 10. 81 (1H， b r) . 参考例 51
S— [2— （メチルァミノ） ェチル] チォアセテート塩酸塩
参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル （メチル） 力ルバミン酸 t e r t— ブチル （3. 50 g) 、 チォ酢酸 （1. 72mL) 、 トリフエニルホスフィン ( 7. 87 g) のテトラヒドロフラン溶液 （5 OmL) に氷冷下、 ァゾジ力ルポ ン酸ジイソプロピル （5. 9 lmL) のテトラヒドロフラン溶液 （10mL) を ゆっくり滴下した。 氷冷下で 1時間、 室温で 2時間攪拌した。 再度反応液を氷冷 し、 トリフエニルホスフィン （7. 87 g) 、 ァゾジ力ルポン酸ジイソプロピル (5. 9 lmL) のテトラヒドロフラン溶液 （10mL) を追加して、 氷冷下で 30分間攪拌した。 チォ酢酸 （1. 14mL) を追加して、 氷冷下で 30分間、 室温で終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物にへキサン、 ジイソプロ ピルエーテルを加え、 析出物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 この操作を再度繰 り返した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50mL) を加え、 酢酸ェチル (1 0 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 5 : 95、 続いて 1 5 ： 85で溶 出） で精製した。 精製物 （4. 47 g) に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （1 0 mL) を添加して.， 室温で終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に酢酸ェ チル ジェチルェ一テルを加えて結晶化することにより、 標題化合物 （1. 79 g) を淡黄色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) ： 2. 38 ( 3 H, s ) , 2. 52 (3 H, s ) ， 2. 96 - 3. 08 (2H， m) ， 3. 12 - 3. 20 (2 H, m) , 9. 35 (2H， b r) . 参考例 52
ェチル 2 - [2- (メチルァミノ) エトキシ] ェチル カーボネート塩酸塩
2— （2—アミノエトキシ） エタノール （99. 52 g) と酢酸ェチル （20 OmL) の混合物に氷冷下、 二炭酸ジー t e r t—プチル （208. 57 g) と 酢酸ェチル （5 OmL) の混合物を滴下した。 室温で 60時間攪拌後、 減圧濃縮 した。 残留物を酢酸ェチル （50 OmL) に溶解し、 水 （20 OmL) 、 1 N塩 酸 （20 OmL) 、 水 （30 OmL) 、 飽和食塩水 （30 OmL) で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 [2— (2—ヒドロキシエトキシ） ェチル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチル （169. 2 g) を無色油状物として得 た。
Ή-NMR (CDC 13) ： 1. 45 (9H, s) , 3. 33 (2H, q, J = 5. 1Hz) , 3. 54- 3. 59 (4H, m) , 3. 74 (2H, q, J = 5. 1Hz) ， 4. 88 (2H， b s) .
上記で得られた [2— （2—ヒドロキシエトキシ） ェチル] 力ルバミン酸 t e r t—プチル （53. 93 g) と酢酸ェチル （35 OmL) の混合物に氷冷下、 ピリジン （53. 78mL) 、 クロ口炭酸ェチル（70. 57 g)を添加した後、 室温で 96時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 OmL) を加え、 水 （50 OmL) 、 硫酸銅水溶液 （20 OmL) 、 水 （30 OmL) 、 飽和食塩水 （30 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 2— [2— [ ( t e r t一ブトキシカルボニル） ァミノ] エトキシ] ェチル ェチル カー ポネート （93. 19 g) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： 1 · 32 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 44 (9 Η, s ) ， 3. 32 (2Η, t -. J = 5. 1 H z ) ， 3. 54 (2 H, t ,
J = 5. 1 H z) ' 3. 67 - 3. 74 (2 H, m) ， 4. 2 1 (2 H, q、 J =7. 2Hz) , 4. 26-4. 31 (2H， m) , 4. 91 ( 1 H, b s) . 上記で得られた 2— [2— [ ( t e r t一ブトキシカルボニル) ァミノ] エト キシ] ェチル ェチル 力一ポネート (93. 1 5 g) とヨウ化メチル (83. 6mL) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 (35 OmL) に氷冷下、 水素化 ナトリウム （60%油性， 16. 12 g) を添加した。 室温で 24時間攪拌後、 反応液を氷一塩化アンモニゥム水溶液に注入した後、 ジェチルエーテル （800 mL) で抽出し、 ジェチルエーテル層を飽和食塩水 （30 OmL) で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 8で溶出） で精製した。 精製物に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （30 OmL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 ジ ェチルエーテル （30 OmL) を添加して、 析出した固体を濾取した。'減圧下乾 燥し、 標題化合物 （33. 21 g) を白色固体として得た。
Ή-NMR (DMS〇—d6) ： 1. 21 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 2. 51 (3Η, s) , 3. 02 - 3. 09 (2Η, m) , 3. 65— 3. 72 (4 Η, m) , 4. 12 (2Η, q, J = 7. 2Hz) , 4. 22 (2Η, t , J = 4. 5Hz) , 9. 06 (2Η, b r) . 参考例 53
ェチル 2一 [メチル [ [2— (メチルァミノ) エトキシ] カルボニル] アミ ノ] ェチル カーボネート塩酸塩
炭酸ビス （トリクロロメチル) (1 1. 87 g) のテトラヒドロフラン溶液 (10 OmL) に氷冷下 ピリジン （9. 7 lmL) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 1で得られた 2—ヒ ドロキシェチル (メチル) 力ルバミン酸 t e r t _ブチル (17. 52 g) のテ トラヒドロフラン溶液 (2 OmL) を滴下後、 室温で 15時間攪拌した。 減圧濃 縮後 残留物に水 （50 OmL) および無水硫酸ナトリウムを加え、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残留物に、 氷冷下、 2― (メチルァミノ) ェタノ ール （5. 00 g) の酢酸ェチル溶液 (5 OmL) とトリエチルァミン (10. OmL) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (30 OmL) を加え、 水 （15 OmL) 、 飽和食塩水 (20 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 , リウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物と酢酸ェチル (10 OmL) の混合物に 氷冷下、 ピリジン （2. 9 lmL) 、 クロ口炭酸ェチル（3. 44g)を添加した 後、 室温で 48時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （20 OmL) を加え、 水 (10 OmL) 、 硫酸銅水溶液 （5 OmL) 、 水 （5 OmL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3で溶出） で精 製した。 精製物に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （3 OmL) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 ジェチルエーテル （1 0 OmL) を添加して、 析出した固体を濾 取した。 減圧下乾燥し、 標題化合物 （2. 90 g) を白色固体として得た。
Ή-NMR (DMS〇—d6) : 1. 21 (3H, t， J = 7. 2Hz) ， 2. 57 (3H, b s) , 2. 86 (1. 5H, s ) ， 2. 93 (1. 5 H, s) , 3. 1 6 (2H, b s) , 3. 34 ( 1 H, b s) , 3. 48 (1H， t， J = 5. 1Hz) , 3. 58 (1 H, t, J = 5； 1Hz) ， 4. 1 2 (2H， q, 1=7. 2Hz) , 4. 1 6 -4. 24 (4H, m) , 8. 94 (1 H, b r) · 参考例 54
2 - (メチルァミノ) ェチル 1—メチルピペリジン— 4一力ルポキシレート二 塩酸塩
ェチル ピペリジン— 4—カルボキシレート （ 4. 7 2 g) 、 ョゥ化メチル (2. 24mL) 、 炭酸力リウム (8. 2 9 g) 及びァセトニトリル (50m L) の混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後 水 （1 50m L) を加え-. 酢酸ェチル (1 5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 (10 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物 (2. 64 g) に IN水酸化ナトリウム水溶液 (2 OmL) を加え、 室温 で終夜攪拌した。 反応液に 1 N塩酸 (2 OmL) を加えて中和した後、 減圧濃縮 した。 残留物にエタノールを加え、 析出物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 この 操作を再度繰り返した後、 残留物にエタノール、 酢酸ェチルを加えて結晶化する ことにより、 1—メチルピペリジン一4—カルボン酸 （1. 79 g) を無色固体 として得た。
Ή-NMR (CD3〇D) ： 1. 80— 1. 98 (2H, m) , 2. 00-2. 1 4 ( 2 H, m) , 2. 28 - 2. 42 ( 1 H, m) , 2. 78 (3Η， s) , 2. 88-3. 04 (2Η. m) ， 3. 32— 3. 44 (2Η. m) . 上記で得られた 1ーメチルピペリジン一 4—カルボン酸 （1. 72 g) 、 参考 例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル （メチル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチル (1. 75 g) 、 1ーェチルー 3— [3 - (ジメチルァミノ） プロピル] カルボ ジイミド塩酸塩 （2. 30 g) 、 4ージメチルァミノピリジン （0. 24g) 及 びァセトニトリル （5 OmL) の混合物を室温で 16時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮した後、 残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 OmL) を加え、 酢 酸ェチル （10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シ リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 50 : 50、 続い て 80 ： 20で溶出） で精製した。 精製物 （2. 73 g) に 1 N塩酸 （25m L) を添加して、 室温で終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 イソプロパノ ールを加え、 再度減圧濃縮した。 析出した固体を濾取することにより、 標題化合 (1. 72 g) を無色固体として得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) ： 1. 70- 2. 20 (4H, m) , 2. 40- 3. 50 ( 13 H, m) ， 4. 31 (2 H, m) , 9. 25 (2H， h i) , 1 0. 77 (1Η, b r) . 参考例 55
2 -[ [4- (ァミノカルボニル) フエニル] ァミノ]ェチル アセテート
4一フルォロベンゾニトリル （6. 06 g) 、 2—アミノエ夕ノール （3. 7
1 g) 、 炭酸カリウム （8. 29 g) 及びジメチルスルホキシド (5 OmL) の 混合物を 100°Cで終夜攪拌した。 反応液に水 （20 OmL) を加え、 酢酸ェチ ル （20 OmL X 4) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （10 OmL) で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 30 : 70、 続いて 5 0 : 50、 続いて 80 : 20、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製することにより、 4- [ (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] ベンゾニトリル （5. 89 g) を黄色 固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13) : 2. 04 (1H, t , J =4. 8Hz) , 3. 33 (2Η, m) ， 3. 86 (2H, q, J =4. 8 H z ) , 4. 66 ( 1 H, b r) , 6: 58 (2H， d, J = 8. 7Hz) , 7. 39 (2H， d, J = 8. 7Hz) .
上記で得た 4— [ (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] ベンゾニトリル （0. 8 1 g) 、 水酸化カリウム (1. 12 g) 及び t e r tーブ夕ノール (2 OmL) の混合物を 100 Cで 1時間攪拌した。 反応液に水 （10 OmL) を加え、 酢酸 ェチル （10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （8 OmL) で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物 （0. 83 g) 、 ピリジン （0. 49mL) 及ぴ 4ージメチルァミノピリジン （0. 061 g) のテトラヒドロフラン溶液 （10mL) に 無水酢酸 （0. 57mL) のテ トラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下した。 室温で 1時間攪拌した後、 水 （8 OmL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食 塩水 （8 OmL) で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 30 ： 70、 続いて 60 : 40で溶出) で精製することにより、 標題化合物 (0. 68 g) を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： 2. 08 (3H, s) , 3. 44 (2H, q, J = 5. 6Hz) ， 4. 29 (2H, t， J = 5. 4Hz) , 4. 48 ( 1 H， b r) , 6. 59 (2H, d， J = 8. 9Hz) , 7. 43 (2H， d, J = 8. 9Hz) . 参考 56
2— （メチルァミノ） ェチル 1—メチル _4—ピペリジニル カーボネ一トニ 塩酸塩
N, N' —力ルポニルジイミダゾール （3. 36 g) のテトラヒドロフラン溶 液 （4 OmL) に、 参考例 1で得られた 2—ヒドロキシェチル （メチル） 力ルバ ミン酸 t e r t—ブチル （3. 30 g) のテトラヒドロフラン溶液 （1 OmL) を氷冷下、 ゆっくり滴下した。 氷冷下で 40分間、 室温で 2時間攪拌した後、 N， N' —力ルポニルジイミダゾ一ル （0. 31 g) を加え、 更に 3日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物に酢酸ェチル （15 OmL) を加え、 飽和食塩 水 （10 OmLX 2) 、 水 （5 OmLX 3) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄し た後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮することにより、 2— [ (t e r t一ブトキシカルポニル) (メチル） ァミノ] ェチル 1 H_イミダゾ一ルー 1—カルボキシレー卜 (5. 24 g) を無色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC 13) ： 1. 39 ( 9 H X 0. 5, s ) ， 1. 42 (9HX 0. 5, s) , 2. 94 (3HS m) , 3. 63 (2Η, m) , 4. 51 (2HS t , J = 5. 3Hz) , 7. 06 (1H, m) ， 7. 42 ( 1 H, m) , 8. 1 3 (1 H, s ) ·
上記で得た 2— [ ( t e r tープ卜キシカルボニル) (メチル) ァミノ] ェチ ル 1 H一^ Γミダゾール— 1一カルボキシレート （1. 35 g) 、 1ーメチルー 4—ピベリジノール (1. 38 g) 及びァセトニトリル (2 OmL) の混合物を 室温で終夜攪拌した。 1—メチルー 4ーピベリジノール （0. 92 g) を加えて 更に終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 残留物 （1. 60 g) に IN塩酸 (12mL) を添加して、 室温で 終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 水、 イソプロパノール、 酢酸ェチルを 加えて、 析出した固体を濾取することにより、 標題化合物 （1. 09 g) を無色 固体として得た。 1 H-NMR (DMS O- d6) ： 1. 8 5 - 2. 2 0 (4H, m) , 2 5 5 (3H， s) , 2. 70 (3HX 0. 5, s) , 2. 73 ( 3 H X 0. 5 s) ，
2. 90 - 3. 50 (6H， m) ， 4. 38 (2H, m) , 4. 65 - 5 00 (1H, m) , 9. 21 (2H, b r) , 1 1. 10 (1H， b r) . 合成例 1
2 - [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダ ゾ一ルー 1 _ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル アセテート
炭酸ビス (トリクロロメチル) (0. 50 g) のテトラヒドロフラン溶液 (3
OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 40rriL) のテトラヒドロフラン溶液 （lm L) を滴下した。 氷冷下、 30分間攛拌後 参考例 2で得られた 2— （メチルァ ミノ） ェチル アセテート塩酸塩 （0. 77 g) を添加した。 卜リエチルァミン (0. 7 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 1時間 攪拌した。 減圧濃縮後.. 残留物に水 (5 OmL) を加え.. 酢酸ェチル (50m L) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン (2 OmL) に溶解した。 (R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ） _ 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] 一 1H_ベンズイミダゾー ル （ 1. 1 1 g) 、 トリェチルァミン （0. 84mL) 、 4—ジメチルアミノピ リジン （触媒量） を添加し、 6 0°Cで終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 (5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製し、 さらにシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1、 続いて酢酸ェチル、 続いてァセト ン：酢酸ェチル = 1 ： 4、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化 合物 （1. 13 g) を黄色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 2. 10 (3H, s) , 2. 24 (3H, s) ， 3. 09 (3H, b s) , 3. 60 -4. 00 (2H, b r) ， 4. 2 5 -4. 50 (4H， m) , 4. 89 (1H, d, J = 1 3. 3Hz) , 5. 05 (1H， d， J = 1 3. 3Hz) , 6. 65 ( 1 H, d, J = 5. 5 Hz) , 7. 35 - 7. 51 (3H， m) , 7. 80 - 7. 90 (1H, m) , 8. 35 (1H， d, J = 5. 5Hz) . 合成例 2
2— [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチル—4一 (2, 2， 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—べンズイミダ ゾ一ルー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル トリメチルアセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 50 g) のテトラヒドロフラン溶液 （3 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 4 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 （1m L) を滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌後、 参考例 3で得られた 2— （メチルアミ ノ） ェチル トリメチルアセテート塩酸塩 (0. 98 g) を添加した。 トリェチ ルァミン (0. 7 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下後、 室温 で終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 (5 OmL) を加え、 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （20m L) に溶解した。 （R) -2- [ C [3—メチルー 4_ (2, 2, 2—トリフル ォロェ卜キシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H—ベンズイミダ ゾ一ル （1. l l g) 、 トリェチルァミン （0. 84mL) 、 4—ジメチルアミ ノピ'リジン （0. 037 g) を添加し、 60°Cで終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残 留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水 （50mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮後、 残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （アセトン： へキサン = 1 ： 3、 続いて 3 ： 2で溶出) で精製した。 アセトンージイソプロピ ルェ一テルより結晶化し、 ァセトンージィソプロピルェ一テルから再結晶するこ とにより、 標題化合物 （1. O l g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 23 (9H， s) ， 2. 23 (3H, s) , 3. 08 (3H， b s ) , 3. 40 -4. 30 (2H, b r) , 4. 30— 4. 50 (4H, m) , 4. 80 - 5. 20 (2H, b r) ， 6. 64 ( 1 H, d, J = 5. 7 Hz) , 7. 35 - 7. 50 (3H， m) , 7. 78 - 7. 88 (1 H, m) ， 8. 35 ( 1 H, d, J = 5. 7Hz) .
合成例 3
2 - [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (23 2, 2—トリフル' ォロェトキシ） — 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H—べンズイミダ ゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル シクロへキサン力ルポキシレ
、—ト 炭酸ビス （トリクロロメチル） (0. 50 g) のテトラヒドロフラン溶液 (3 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 4 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 ( 1 m L) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 4で得られた 2— (メチルァ ミノ） ェチル シクロへキサンカルボキシレート塩酸塩 （1. l l g) を添加し た。 卜リエチルァミン （0. 7 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を 滴下後、 室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロ フラシ (2 OmL) に溶解した。 （R) — 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H— ベンズイミダゾール （1. 1 1 g) , トリェチルァミン （0. 84mL) 、 4— ジメチルァミノピリジン （0. 037 g) を添加し、 60°Cで終夜攪拌した。 減 圧濃縮後、 残留物に水 （50mL) を加え、 酢酸ェチル （50mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （50mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧濃縮後、 残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アセトン：へキサン = 1 ： 3、 続いて 3 ： 2で溶出） で精製した。 アセトン一 ジィソプロピルエーテルより結晶化し、 ァセトン—ジィソプロピルエーテルから 再結晶することにより、 標題化合物 （1. 1 l g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 1. 1 0— 1. 55 (5H, m) , 1. 55— 1. 82 (3H， m) ， 1. 84- 1. 98 (2H, m) , 2. 23 (3Η, s) , 2. 27 - 2. 40 (lH， m) , 3. 08 (31_Ι， b s) , 3. 40-4. 3 0 (2H, b r) s 4. 30 -4. 50 (4H, m) , 4. 80- 5. 1 5 (2 H, b r) , 6. 64 ( 1 H, cl, J = 5. 4 Hz) , 7. 3 5 - 7. 48 (3 H, m) , 7. 84 (1H, d, 1 = 6. 9Hz) ， 8. 34 (1H, d, J = 5. 4Hz) . 合成例 4
2 - [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダ ゾ一ルー 1 _ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル ベンゾエー卜
炭酸ビス (トリクロロメチル) (0. 50 g) のテトラヒドロフラン溶液 (3 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 40mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lm L) を滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌後、 参考例 5で得られた 2— （メチルアミ ノ） ェチル ベンゾ X—ト塩酸塩 （1. 08 g) を添加した。 トリェチルァミン (0'. 7 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で終夜攪 拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （2 OmL) に溶 解した。 （R) -2- [ C [3—メチルー 4一 （2， 2, 2—トリフルォロエト キシ） — 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾール (1. 1 1 g) 、 トリェチルァミン （0. 84mL) 、 4ージメチルァミノピリ ジン （0. 037 g) を添加し、 60°Cで終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に 水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をフラッシュシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (アセトン：へキサン = 1 : 3、 続いて 3 ： 2で溶出） で精製した。 アセトン—ジェチルェ一テルより 結晶化し、 アセトン一ジェチルェ一テルから再結晶することにより、 標題化合物
(1. 09 g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 2. 22 ( 3 H„ s) , 3. 1 2 ( 3 H, b s) s 3. 50 -4. 30 (2H, b r) , 4. 37 (2H, q, J = 7. 8 Hz) ， 4. 68 (2H, m) ， 4. 80 - 5. 20 (2H, b r ) , 6. 63 ( 1 H, d, J = 5. 7 Hz) , 7. 26 - 7. 48 ( 5 H， m) ' 7. 53 - 7. 61 (1 H, m) , 7. 82 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz) ， 8. 04 (2H, d， 1 =7. 2Hz) ， 8. 33 ( 1 H, d, J = 5. 7Hz) . 合成例 5
2― [メチル [ [2— C [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエト キシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズイミダゾールー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル ベンゾェ一ト
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 99 g) のテトラヒドロフラン溶液 （3 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 8 lmL) のテトラヒドロフラン溶液 (2m L) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 5で得られた 2— （メチルァ ミノ） ェチル ベンゾエー卜塩酸塩 （2. 1 6 g) を添加した。 トリェチルアミ ン （1. 39mL) のテトラヒドロフラン溶液 （2mL) を添加後、 室温で 1時 間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （1 0 OmL) と水 （1 00m L) を加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラ ン (4 OmL) に溶解した。 2 - [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフ ルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H—ベンズイミ ダゾ一ル (2. 90 g) 、 トリェチルァミン (2. 2 OmL) 、 4 _ジメチルァ ミノピリジン (0. 096 g) を添加し、 60°Cで 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （1 5 OmL) と水 （8 OmL) を加え、 攪拌した。 酢酸ェ チル層を分取し、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン = 1 ： 1, 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製した。 アセトンから再 結晶することにより、 標題化合物 （2. 62 g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 22 (3 H, s ) , 3. 13 (3 H, b s) ,
3. 68 - 3. 98 (2 H, bm) , 4. 38 (2H, q, J = 7. 8 Hz) ,
4. 69 (2H, m) , 4. 80 - 5. 10 (2H, bm) ， 6. 64 ( 1 H, d， J = 5. 7 H z ) ， 7. 2 7 - 7. 48 ( 5 H， m) , 7. 5 9 ( 1 H, m) ， 7. 83 (1H, m) , 8. 06 (2H, d， J = 6. OHz) , 8. 3 5 ( 1 H, d, J = 5. 7Hz) . 合成例 6
2— [メチル C [ (R) 一 2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダ ゾール— 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル 4ーメ卜キシベンゾエー卜 炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 584 g) のテトラヒドロフラン溶液 ( 18mL) に氷冷下、 ピリジン （ 0. 49 mL ) のテトラヒドロフラン溶液
(lmL) を滴下した。 氷冷下、 40分間攪拌後、 参考例 6で得られた 2— （メ チルァミノ） ェチル 4—メトキシベンゾェ一ト塩酸塩 （1. 48 g) を添加し た。 トリェチルァミン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を 添加後、 室温で 80分間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （80m L) と水 （50mL) を加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水
(3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物 をテトラヒドロフラン (25mL) に溶解した。 (R) -2 - [ [ [3—メチル 一 4一 (2, 2, 2 _トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフ ィニル] — 1H—ベンズイミダゾ一ル (1. 55 g) 、 トリェチルァミン (1.
17mL) 、 4ージメチルァミノピリジン (0. 051 g) を添加し、 60。Cで 3時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （15 OmL) と水 （50m L) を加え 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1、 続いて酢酸ェチルで溶 出） で精製した。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより、 標題化合物
(1. 08 g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 2. 22 (3H, s) , 3. 11 (3H, b s) , 3. 68 - 3. 90 (2H, bm) , 3. 85 (3H, s) , 4. 37 (2H, q, J = 7. 9 H z ) , 4. 58 -4. 72 (2H, m) ， 4. 82— 5. 14
(2H, bm) , 6. 63 ( 1 H, d, J = 5. 7 Hz) , 6. 91 (2H, d, J = 9. OHz) , 7. 27 - 7. 40 (3H, m) ， 7. 82 (1H， m) , 7. 99 (2H, d, J = 9. OHz) , 8. 33 (1H, d, J = 5. 7H z) . 合成例 7 2— [メチル [ [ (R) -2- [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダ ゾール—1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル 3—クロ口べンゾエー卜 炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 582 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 49mL) のテトラヒドロフラン溶液
(lmL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 7で得られた 2— （メ チルァミノ） ェチル 3—クロ口ベンゾェ一ト塩酸塩 （1. 50 g) を添加した。 トリェチルァミン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を添加 後、 室温で 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （8 OmL) と水 (4 OmL) を加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水 （25m
L) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラ ヒドロフラン (2 OmL) に溶解した。 (R) 一 2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィ二 ル] — 1 H—ベンズイミダゾール （1. 44 g) 、 トリェチルァミン (1. 09 mL) , 4—ジメチルァミノピリジン （0. 048 g) を添加し、 60°Cで 3時 間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （8 OmL) と水 （4 OmL) を 加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で 精製し、 標題化合物 （0. 84g) を無色シロップとして得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 21 (3H, s ) , 3. 12 (3H, b s) ,
3. 78 -4. 08 (2H, bm) , 4. 38 (2Η, q, J = 7. 8Hz) ,
4. 64- 5. 08 (4H, bm) , 6. 64 (1H， d， J = 5. 2Hz) , 7. 34- 7. 42 (4H, m) ， 7. 56 ( 1 H, m) ， 7. 82 ( 1 H, m) '， 7. 94 ( 1 H, d, 1 = 7. 6Hz) , 8. 02 (1H, s) , 8. 3 4 (1H， d, J = 5. 2Hz) · 合成例 8
2 - [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチル _4一 (2, 2, 2 -卜 Uフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダ ゾ一ルー 1一^ fル] カルボニル] ァミノ] ェチル 3, 4—ジフルォロベンゾェ 一卜
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 58'2 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 49mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) 'を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 8で得られた 2— (メ チルァミノ） ェチル 3, 4ージフルォロベンゾェ一ト塩酸塩 (1. 5 1 g) を 添加した。 トリェチルァミン (0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 (Ini L) を添加後、 室温で 3時間攪拌した。 減圧濃縮後 残留物に酢酸ェチル （80 mL) と水 （5 OmL) を加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し-， 飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物 をテトラヒドロフラン （25mL) に溶解した。 (R) — 2— [ [ [ 3—メチル -4- (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフ ィニル] 一 1 H—べンズイミダゾ一ル （ 1. 7 1 g) 、 トリェチルァミン （1. 2 9mL) 、 4ージメチルァミノピリジン (0. 056 g) を添加し、 60°Cで 1 7時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル (1 0 OmL) と水 (5 Om L) を加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 水層を酢酸ェチル (2 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1、 続いて 2 ： 1で溶出） で精製し、 さ らに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1で 出） で精製した。 アセトンージイソプロピルエーテルより結晶化し、 酢酸 ェチルーへキサンから再結晶することにより、 標題化合物 （1. 37 g) を無色 固体として得た。
1 H-NMR. (CDC 13 ) : 2. 21 (3H, s) , 3 1 1 (3H, b s) ,
3. 82 -4. 08 (2H, bra) , 4. 38 (2H, q J = 7. 8Hz) ,
4. 60-5. 14 (4H, bm) , 6. 63 (1 H, d J = 5. 7Hz) , 7. 20 (1H, m) , 7. 33-7. 41 (3H， m) 7 - 78-7. 92
(3H, m) ， 8. 33 (1 ri, d, J = 5. 7Hz) . 合成例 9
2― [メチル [ [ (R) - 2 [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] — 1H—ベンズイミダ ゾ一ルー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 4一トリフルォロメトキシべ ンゾエー卜
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 582 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 49mL) のテ卜ラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下 30分間攪拌後.。 参考例 9で得られた 2— （メ チルァミノ） ェチル 4—トリフルォロメトキシベンゾェ一ト塩酸塩 （1. 79 g) を添加した。 トリェチルァミン (0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を添加後、 室温で 1. 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェ チル (8 OmL) と水 (5 OmL) を加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮 し、 残留物をテトラヒドロフラン ( 2 5 mL) に溶解した。 (R) — 2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジ ル] メチル] スルフィエル] — 1H—ベンズイミダゾ一ル （1. 57 g) 、 トリ ェチルァミン (1. 18mL) 、 4 -ジメチルァミノピリジン (0. 052 g) を添加し、 60°Cで 4. 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （1 0 OmL) と水 （5 OmL) を加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 水層を 酢酸ェチル （30mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和食塩水 （30 mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1で溶出） で精 製し、 さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン = 1 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化合物 （1. 44 g) を無色シ ロップとして得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 22 ( 3 H, s) , 3. 1 1 (3H, b s) ,
3. 8 5 -4. 05 (2H, bm) , 4. 38 (2 H, q, J = 7. 8Hz) ,
4. 60 - 5. 12 (4H, bm) , 6. 64 ( 1 H, d， J = 5. 7Hz) , 7. 24 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 25 - 7. 40 ( 3 H, m) ， 7.
82 (1H5 d， 1 = 7. 2Hz) ， 8. 09 (2H， d， J = 8. 7Hz) ， 8. 33 (1H, d, J = 5. 7Hz) . 合成例 10
2 - [メチル [ [ (R) 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2—トリフル 才ロェ卜キシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズイミダ ゾール— 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 4一フルォロベンゾェ一卜 炭酸ビス （トリクロロメチル） (0. 5 82 g) のテ卜ラヒドロフラン溶液 (2 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 49mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 1 0で得られた 2—
(メチルァミノ) ェチル 4一フルォロベンゾェ一ト塩酸塩 (1. 40 g) を添 加した。 トリェチルァミン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （ 1 m L) を添加後、 室温で 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （80 mL) と水 （4 OmL) を加え、 攙拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物 をテトラヒドロフラン （2 OmL) に溶解した。 （R) —2— [ [ [3—メチル 一 4一 (2, 2, 2一トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフ ィニル] 一 1H—ベンズイミダゾ一ル （1. 32 g) 、 トリェチルァミン （1. 0 OmL) 、 4ージメチルァミノピリジン （0. 049 g) を添加し、 60 で 14. 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （1 5 OmL) と水 (5 OmL) を加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水 （30m
L) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を酢酸ェ チル：へキサン =1 ： 1から結晶化し、 濾取した。 続いてアセトンから再結晶す ることにより、 標題化合物 （1. 39 g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 22 (3H, s ) , 3. 12 (3H, b s) ， 3. 78 -4. 20 (2H, bm) ， 4. 38 (2H, q, J = 7. 8Hz) , 4. 58 - 5. 08 (4H, m) ， 6. 65 ( 1 H, d, J = 5. 6 Hz ) ' 7. 11 (2H, t, J = 8. 4Hz) , 7. 28 - 7. 44 (3H， m) , 7. 81-7. 86 (lH5 m) ， 8. 03-8. 11 (2HS m) , 8. 35 (1 H, d, J = 5. 6Hz) . 合成例 11
2一 [メチル C [ (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2， 2, 2 _トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ― 1 H—べンズイミダ ゾールー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 3, 4， 5—トリメトキシべ ンゾエート
炭酸ビス (トリクロロメチル) (0. 60 g) のテトラヒドロフラン溶液 (3 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 49mL) のテトラヒドロフラン溶液 （1m L) を滴下した。 氷冷下、 10分間攪拌後、 参考例 11で得られた 2— (メチル ァミノ） ェチル 3, 4， 5—トリメトキシベンゾエート塩酸塩 （1. 22 g) を添 した。 トリェチルァミン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （1 mL) を滴下後、 室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 0mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を希塩酸 （20m L) 、 飽和食塩水 C50mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （20mL) に溶解した。 （R) - 2- [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジ ル] メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズイミダゾール (1. 1 1 g) 、 トリ ェチルァミン （0. 84mL) 、 4ージメチルァミノピリジン （0. 037 g) を添加し、 60°Cで 3時間、 室温で 2日間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 (5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （50mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をフラッシュシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (アセトン：へキサン = 1 ： 3、 続いて 3 ： 2で溶出) で精製することにより、 標題化合物 (1. 56 g) を黄色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 2. 2 1 (3H, s ) ， 3. 1 2 (3H, b s) 5 3. 50 -4. 30 (2H, b r ) ， 3. 83 (6H， s) , 3. 90 (3H, s) , 4. 38 (2H， qs J = 7. 8Hz) , 4. 67 (2H, m) , 4. 8 0 - 5. 1 5 (2H, b r ) ， 6. 64 ( 1 H, d, J = 5. 7 H z ) , 7. 2 5 - 7. 40 (5H, m) ， 7. 78 - 7. 86 (lH， m) , 8. 33 ( 1 H, d, J = 5. 7Hz) . 合成例 12
2— [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2， 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズイミダ ゾール— 1—ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 2—ピリジンカルボキシレー h
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 422 g) のテトラヒドロフラン溶液
(3 OmL) に氷冷下、"ピリジン （0. 345mL) を滴下した。 氷冷下、 30 分間攪拌後、 参考例 12で得られた 2— (メチルァミノ） ェチル 2—ピリジン カルボキシレ一トニ塩酸塩 （1. 08 g) を添加し、 トリェチルァミン （1. 1 9mL) を滴下後、 室温で 2時間攪拌した。 析出した固体を濾別し、 濾液を減圧 濃縮した。 残留物をテ卜ラヒドロフラン （1 OmL) に溶解し、 （R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ) —2—ピリジ ル] メチル] スルフィニル] 一 1 H _ベンズィミダゾ一ル (1. 31 g) 、 トリ ェチルァミン （0. 99mL) 及び 4 _ジメ'チルァミノピリジン （0. 043 g) を添加し、 60°Cで 24時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （10 OmL) を加え、 水 （10 OmL) 及び飽和食塩水 （10 OmL) で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (酢酸ェチル：へキサン =4 ： 1で溶出) で精製した。 アセトンージェ チルェ一テルから結晶化することにより、 標題化合物 （0. 9 g) を白色固体と して得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 22 (3H, s ) , 3. 16 (3H, s) ， 3. 80 -4. 20 (2 H, m) ， 4. 38 (2 H, q, J = 7. 8Hz) , 4. 60- 5. 10 (4H， m) ， 6. 64 ( 1 H, d, J = 5. 8Hz) ， 7. 2 9-7. 40 (2H, m) , 7. 47 - 7. 52 (2 H, m) , 7. 81— 7. 89 (2H, m) ， 8. 14 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 34 ( 1 H, d， J = 5. 8Hz) ， 8. 75 - 8. 79 (1H, m) . 合成例 13
2- [メチル [ [ (R) -2- [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] 一 1H—べンズイミダ ゾールー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル メ卜キシアセテート
炭 ビス （トリクロロメチル） （0. 652 g) のテトラヒドロフラン溶液 ( 1 5mL) に氷冷下、 ピリジン （0. 55mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 1 3で得られた 2— (メチルァミノ） ェチル メトキシアセテート （0. 99 g) を添加した。 室温 で 3時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （80mL) と水 （50m L) を加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラ ン （15mL) に溶解した。 （R) —2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2 一トリフルォロエトキシ） —2—ピリジル] チル] スルフィニル] 一 1H—べ ンズイミダゾール (1. 13 g) 、 トリェチルァミン (0. 86mL) 、 4ージ メチルァミノピリジン (0. 037 g) を添加し、 60 で 4日間攪拌した。 減 圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （8 OmL) と水 （3 OmL) を加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （30m L) 、 水 （3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル 続いてアセトン： 酢酸ェチル =1 ： 3で溶出） で精製し、 さらに塩基性シリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1, 続いて 3 ： 1で溶出） で精製する ことにより、 標題化合物 （0. 588 g) を無色シロップとして得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 2. 32 (3H, s) , 2. 68 (3H, s) , 3. 48 (3H, s ) ， 3. 69 -4. 02 (4H, m) , 4. 38 (2Η, q, J = 7. 8Hz) , 4. 67 (2H, t, J = 6. 6Hz) ， 4. 99 ( 1 H， d, J = 13. 9Hz) , 5. 12 ( 1 H, d, J = 13. 9 Hz) , 6. 63 ( 1 H, d， J = 5. 7 H z ) , 7. 29 - 7. 46 (2H, m) ， 7. 62 (1H, m) , 7. 81 (1H, m) , 8. 25 (1 H, d， J = 5. 7Hz) . 合成例 14
ェチル 2— [メチル [ [ (R) 一 2 - [ [ [3—メチル—4一
トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ズイミダゾールー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル カーボネート 炭酸ビス （トリクロロメチル） （1. 3 1 g) のテトラヒドロフラン溶液 （4 OmL) に氷冷下、 ピリジン （1.' 07mL) のテトラヒドロフラン溶液 （2m L) を滴下した。 氷冷下、 10分間攪拌後、 参考例 14で得られたェチル 2— (メチルァミノ） ェチル カーボネート塩酸塩 （2. 02 g) を添加した。 トリ ェチルァミン （1. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （2mL) を滴下後、 室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物 ίこ水 （1 0 OmL) を加え、 酢酸ェ チル （10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を 0. 2N塩酸 （5 OmL) 、 飽 和食塩水 （10 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮 し、 残留物をテトラヒドロフラン （5 OmL) に溶解した。 （R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2 _トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジ ル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズイミダゾ一ル （3. 69 g) 、 トリ ェチルァミン （2. 09mL) , 4—ジメチルァミノピリジン （0. 12 g) を 添加し、 60°Cで 6時間、 室温で 8時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （1 0 OmL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水 （1 0 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製した。 ジェチルエーテルより結晶化し、 ジェチルエーテルから再結晶することにより、 標題化合物 （3. 84 g) を無色 固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 32 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 2. 2 3 (3Η， s) , 3. 10 (3Η, b s) ， 3. 50— 4. 20 (2Η, b r) ， 4. 22 (2H, q, J = 7. 2Hz) ， 4. 3 9 (2H， q, J = 7. 9 H z) , 4. 45 (2H, m) , 4. 80— 5. 1 5 (2H， b r) , 6. 6 5 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z ) ， 7. 36— 7. 50 (3 H， m) , 7. 84
(1H， d, J = 7. 8Hz) , 8. 35 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz) . 合成例 15
イソプロピル 2— [メチル [ [ (R) —2— [ [ [3—メチルー 4一 （2， 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1H- ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル〗 力ルポニル] ァミノ] ェチル カーボネート 炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 50 g) のテトラヒドロフラン溶液 （3 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 40mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lm L) を滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌後、 参考例 1 5で得られたイソプロピル 2— （メチルァミノ） ェチル カーボネート塩酸塩 （0. 99 g) を添加した。 卜リエチルアミン (0. 7 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下 後、 室温で 1時間攪拌した。 炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 50 g) 、 ピ リジン （0. 4 OmL) のテ卜ラヒドロフラン溶液 （lmL) 、 トリェチルアミ ン （0. 7 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を順次追加し 室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （20rn L) に溶解した。 (R) -2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] 一 1 H—べンズイミダ ゾ一ル (1. 1 1 g) 、 トリェチルァミン (0. 84mL) 、 4ージメチルアミ ノピリジン （0. 037 g) を添加し、 60 で 12時間、 室温で 3日間攪拌し た。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽 出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （アセトン：へキサン =1 ： 3、 続いて 3 ： 2で溶出） で精製し、 さらに 塩基 ¾シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製した。 ジェチルエーテルより結晶化し、 ァセト ンージイソプロピルエーテルから再結晶することにより、 標題化合物 （0. 58 g) を無色固体として得た。
1 H-NM (CDC 13 ) : 1. 3 1 (6H, d, J = 6. 3Hz) , 2. 2 3 (3Η, s) , 3. 08 (3Η, b s) ， 3. 40 -4. 30 (2H, b r) , 4. 37 (2H, q, J = 7. 9Hz) ， 4. 32— 4. 5 3 (2H, m) , 4. 80 - 5. 20 (3H, m) , 6. 63 (1H， d, J = 5. 7Hz) , 7. 3 5-7. 50 (3H， ra) , 7. 83 ( 1 Η,' d， J = 7. 2Hz) , 8. 34 (1H, d, J = 5. 7Hz) . 合成例 16
イソプロピル 2― [メチル [ [2 - [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—ト リフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H_ベンズ イミダゾ一ルー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル カーボネート
炭酸ビス （トリクロロメチル） (0. 582 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 49 m L ) のテトラヒドロフラン溶液
(ImL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 1 5で得られたイソプ 口ピル 2― (メチルァミノ) ェチル カーボネート塩酸塩 (1. 18 g) を添 加した。 トリェチルァミン (0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 ( 1 m L) を添加後、 室温で 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （80 mL) と水 (3 OmL) を加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、'残留物 をテトラヒドロフラン (2 5mL) に溶解した。 2 - [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] _ 1 H—ベンズィミダゾール (1. 73 g) 、 トリェチルァミン (1. 3 1 mL 、 4ージメチルァミノピリジン （0. 057 g) を添加し、 60°Cで 5時 間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （10 OmL) と水 （5 OmL) を加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水 （50mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1で溶出） で精製し、 さら にシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1、 続い て 2 ： 1で溶出） で精製した。 ジイソプロピルエーテル一へキサンより結晶化し、 ジイソプロピルェ一テルから再結晶することにより、 標題化合物 （1. 20 g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 3 1 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 2 3 (3Η, s ) , 3. 08 (3 Η, b s ) , 3. 50 - 3. 90 (2 Η, bm) , 4. 38 (2Η， q, J = 7. 8 Hz) , 4. 36 -4. 58 (2Η, bm) , 4. 79 - 5. 1 5 (3Η, m) ， 6. 64 (ΙΗ' d, J = 5. 7Hz) , 7.
35 - 7. 48 (3H, m) , 7. 83 (1H， d, J = 7. 5Hz) , 8. 3
4 (1H, d, J = 5. 7Hz) . 合成例 17
ベンジル 2— [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 （2, 2， 2 一トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—べ ンズイミダゾールー 1 rル] カルボニル] ァミノ] ェチル カーボネート 炭酸ビス （トリクロロメチル） (0. 50 g) のテトラヒドロフラン溶液 （ 3 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 40mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lm L) を滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌後、 参考例 16で得られたベンジル 2— (メチルァミノ） ェチル 力一ポネート塩酸塩 （1. 08 g) を添加した。 トリ ェチルァミン （0. 7 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （2 OmL) に溶解した。 （R) -2- [ [ [3—メチル _4一 (2, 2, 2—トリ フルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズィ ミダゾ一ル （1. l l g) 、 トリエヂルァミン （0. 84mL) 、 4ージメチル アミノビリジン （0. 037 g) を添加し、 60°Cで終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃縮後、 残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ァセト ン：へキサン = 1 ： 3、 続いて 3 ： 2で溶出） で精製した。 アセトンージェチル エーテルより結晶化し、 アセトン—ジェチルェ一テルから再結晶することにより、 標題化合物 （1. 17 g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 22 (3H, s ) ， 3. 05 (3H, b s) ,
3. 50 -4. 20 (2H, b r) 3 4. 37 (2 H, a, 1 = 7. 8Hz) ,
4. 46 (2Η， m) ' 4. 80- 5. 10 (2Η, b r) , 5. 17 (2 Η3 s ) ' 6. 62 (1Η， d, J = 5. 6Hz) , 7. 26— 7. 48 (8H， m) ， 7. 77 - 7. 88 ( 1 H， m) , 8. 33 ( 1 H, d. , J = 5. 6 H z ) . 合成例 18
2 - [メチル [ [ (R) -2- [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダ ゾール— 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル テトラヒドロピラン一 4ーィ ル 力一ポネー卜
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 48 g) のテトラヒドロフラン溶液 （2 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 39mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lm L) 'を滴下した。 氷冷下、 20分間攪拌後、 参考例 17で得られた 2— （メチル ァミノ） ェチル テトラヒドロピラン一 4ーィル 力一ポネート塩酸塩 （0. 9 6 g) を添加した。 トリェチルァミン （0. 67mL) のテトラヒドロフラン溶 液 （ImL) を滴下後、 室温で 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （50 mL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を 0. 2 N塩 酸 （2 OmL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （2 OmL) に溶解した。
(R) 一 2— C [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） - 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズイミダゾール （1. 26 g) 、 卜リエチルァミン (0. 7 ImL) 、 4—ジメチルァミノピリジン (0. 042 g) を添加し、 60°Cで 6時間、 室温で 8時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残 留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン =3 ： 7、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製した。 ジェチルエーテルより 結晶化し、 アセトンージイソプロピルェ一テルから再結晶することにより、 標題 化合物 （1. 45 g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 64— 1. 8 1 (2H, m) , 1. 92-2. 03 (2H, m) , 2. 23 (3Η, s ) , 3. 09 (3H， b s) , 3. 40 一 4. 30 (2H, b r) , 3. 45 - 3. 57 (2H, m) , 3. 87 - 3. 97 (2H, m) ， 4. 38 (2H, Q, J = 7. 8Hz)1 , 4. 45 (2H, m) ， 4. 77 - 5. 1 5 (3 H, m) , 6. 64 ( 1 H, d, J = 5. 7 H z) , 7. 35 - 7. 50 ( 3 H, m) ， 7. 8 3 ( 1 H, d, J = 6. 9H z) , 8. 35 (1H, d, J = 5. 7Hz) . 合成例 1 9
2—メ卜キシェチル 2一 [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） _ 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] _ 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 力 ーポネー卜
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 59 g) のテトラヒドロフラン溶液 （2 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 49mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lm L) を滴下した.。 氷冷下、 10分間攪拌後、 参考例 18で得られた 2—メトキシ ェチル 2— (メチルァミノ） ェチル カーボネート塩酸塩 （1. 07 g) を添 加した。 トリェチルァミン （0. 84mL) 'のテトラヒドロフラン溶液 （ 1 m L) を滴下後、 室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を 加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を 0. 2N塩酸 （20 mL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン (2 OmL) に溶解した。 (R) -2 一 C [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） —2—ピリジ ル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダゾ一ル （1. 85 g) 、 トリ ェチルァミン （1. 05mL) 、 4—ジメチルァミノピリジン （0. 061 g) を添加し、 60°Cで 6時間、 室温で 8時間攪拌した。 減圧濃縮後 残留物に水 (5 OmL) を加え、 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7、 続いて酢酸ェチルで溶出) で精製した。 酢酸ェチルージェチルエーテル より結晶化し、 酢酸ェチルージィソプロピルェ一テルから再結晶することにより、 標題化合物 （1. 39 g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 23 (3H, s ) , 3. 09 (3H， b s) ， 3. 37 (3H， s) ， 3. 50 -4. 20 (2H， b r) , 3. 59-3. 6
5 (2H, m) ， 4. 28 -4. 33 (2H， m) , 4. 38 (2H, q, J = 7. 8 Hz) , 4. 46 (2H， m) ， 4. 80— 5. 15 (2H， b r) ， 6.
64 ( 1 H, d, J = 5. 7Hz) ， 7. 35 - 7. 47 (3H， m) , 7. 8 3 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 34 (1H, d, J = 5. 7Hz) . 合成例 20
2— [ェチル [ [ (R) — 2— [ [ .[3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズイミダ ゾールー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 59 g) のテトラヒドロフラン溶液 （3 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 49mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lm L) を滴下した。 氷冷下、 10分間攪拌後、 参考例 20で得られた 2— （ェチル ァミノ） ェチル アセテート塩酸塩 （0. 67 g) を添加した。 トリェチルアミ ン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下後、 室温で 1時 間攪拌した。 減圧濃縮後 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （50m L) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （2 OmL) に溶解した。 (R) - 2 - [ [ [3—メチル _ 4一 (2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ） — 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H_ベンズイミダゾ一 ル （1. 1 1 g) 、 トリェチルァミン （0. 84mL) 、 4—ジメチルアミノビ リジン （0. 037 g) を添加し、 60°Cで終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物 に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮 後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン =3 ： 7、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製することにより、 標題化合物 （1. 58 g) を黄色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 25 (3H, m) ， 2. 08 (3H, s) , 2. .23 ( 3 H, s) ， 3. 30-4. 1 0 (4H, b r) , 4. 23— 4. 4 5 (2H, m) ， 4. 38 (2H, q, J = 7. 8Hz) , 4. 75— 5. 20 (2H, b r) , 6. 64 ( 1 H, d， J = 5. 7Hz) , 7. 35-7. 46 (3H, m) , 7. 84 ( 1 H， d， J = 6. 9Hz) , 8. 36 ( 1 H， d, J = 5. 7Hz) . 合成例 21
2一 [イソプロピル [ [ (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—ト リフルォロエトキシ） — 2—ピリジル] ,メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズ イミダゾールー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル） (0. 543 g) のテトラヒドロフラン溶液 ( 1 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 445mL) のテトラヒドロフラン溶液
(5mL) を滴下し、 0°Cで 30分間撹拌した。 反応液に参考例 22で得られた 2— (イソプロピルァミノ） ェチル アセテート塩酸塩 （1. O g) を添加した。 トリェチルァミン （0. 805mL) のテトラヒドロフラン溶液 （5mL) を添 加後、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物に水 （30m L) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた 油状物をテトラヒドロフラン (5mL) に溶解し、 (R) - 2- [ [ [3—メチ ルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スル フィニル] - 1 H—べンズイミダゾ一ル (1. 73 g) 、 トリェチルァミン (1. 53mL) 、 4 -ジメチルァミノピリジン (0. 134 g) のテトラヒドロフラ ン溶液 （2 OmL) に加え、 40°Cで 12時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した 後、 残留物に水 （3 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキ サン =2 ： 1、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製し、 標題化合物 （1. 50 g) を淡黄色アモルファス状固体として得た。 1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 20— 1. 40 (6H, m) , 2. 05 (3 HX 0. 4, s ) , 2. 11 (3HX 0. 6, s ) ， 2. 18 (3HX 0. 6, s) , 2. 27 (3HX 0. 4, s) , 3. 40— 3. 60 ( 1 H, m) , 3. 70 -4. 60 (6H， m) ， 4. 70— 5. 25 (2H, m) , 6. 65 (1 H, d, J = 5. 8Hz) , 7. 30— 7. 50 (3H， m) ， 7. 75-7. 90 (1H, m) ， 8. 37 (1H， d， J = 5. 8Hz) . 合成例 22
ェチル 2一 [イソプロピル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] - 1 H- ベンズイミダゾール— 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル カーボネート 炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 467 g) のテトラヒドロフラン溶液 (1 OmL) に氷冷下 ピリジン （0。 381mL) のテトラヒドロフラン溶液 (5mL) を滴下し、 0 で 30分間撹拌した。 反応液に参考例 23で得られた ェチル 2 - (イソプロピルァミノ） ェチル 力一ポネート塩酸塩 （1. 0 g) を添加した。 卜リエチルァミン (0. 69mL) のテトラヒドロフラン溶液 (5 mL) を添加後、 0°Cで 15分間、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を減圧濃縮 した後、 残留物に水 (3 OmL) を加え、 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた油状物をテトラヒドロフラン (5mL) に溶解し、 (R) -2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズイミダゾール (1. 48 g) 、 トリェチルァミン (1. 32mL) 、 4—ジメチルァミノピリジン (0. 1 15 g) のテトラヒドロフラン溶液 （2 OmL) に加え、 40°Cで 12時間撹 拌し'た。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物に水 （3 OmL) を加え、 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製 し、 標題化合物 （1. 20 g) を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 20 - 1. 40 (9H, m) ， 2. 1 7 (3 HX 0. 6, s) , 2. 27 (3HX 0. 4, s) , 3. 40— 3. 70 (1H, m) , 3. 75 -4. 65 (8H， m) , 4. 70— 5. 30 (2H, m) ， 6. 64 (1 H, d, J = 5. 8Hz) , 7. 3.5— 7. 55 (3H, m) ， 7. 7 5-7. 90 (lH， m) ， 8. 38 (1H, d, J = 5. 8Hz) . 合成例 23
2 - [シクロへキシル [ [ (R) -2 - [ [ [3—メチル—4— (2, 2， 2一 トリフルォロエトキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ― 1 H—ペン ズイミダゾ一ルー 1—ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル) (0. 59 3 g) のテトラヒドロフラン溶液
(1 OmL) に氷冷下.. ピリジン (0. 485mL) を滴下した。 氷冷下、 30 分間攪拌後、 参考例 25で得られた 2— (シクロへキシルァミノ) ェチル ァセ テ一ト塩酸塩 (1. 33 g) を添加した。 トリェチルァミン (0. 84mL) を 滴下後、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (5 OmL) を加え、 水
(5 OmL) 及び飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (2 OmL) に溶解し、
(R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) - 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] _ 1 H—ベンズィミダゾ一ル (1. 6 1 g) 、 トリェチルァミン (1. 2 lmL) 及び 4一ジメチルァミノピリジン (0. 053 g) を添加し、 60°Cで 24時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （5 Om L) 'を加え、 水 （2 OmL) 及び飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精 製することにより、 標題化合物 （2. 1 2 g) を薄黄色アモルファス状固体とし て得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 1. 00— 2. 42 (1 6H， m) ， 3. 30— 3. 70 (2H, m) , 3. 80 -4. 00 (1Η, m) , 4. 27-4. 42 (2H, m) ， 4. 40 (2H, q, J = 8. 2Hz) , 4. 78 ( 1 H X 0. 5, d, J = 1 3. 2Hz) , 4. 97 (2HX 0. 5, s) , 5. 20 ( 1 H X 0. 5, d， J = 1 3. 2H z) ， 6. 67 ( 1 H， d， J = 5. 8Hz) ， 7. 36 - 7. 46 (3H， m) ， 7. 8 1 - 7. 9 1 ( 1 H, m) , 8. 39 (1H, d, J = 5. 8Hz) . 合成例 24
2 - [シクロへキシル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2 - トリフルォロエトキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H—ベン ズイミダゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル ェチル カーボネー h
炭酸ビス （トリクロロメチル） (0. 2 38 g) のテトラヒドロフラン溶液 (1 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 2 OmL) を滴下した。 氷冷下、 30分 間攪拌後、 参考例 26で得られた 2— (シクロへキシルァミノ) ェチル ェチル 力一ポネ一ト塩酸塩 （0. 605 g) を添加した。 トリェチルァミン (0. 33 5mL) を滴下後、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （5 OmL) を 加え、 水 （5 OmL) 及び飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン （1 OmL) に溶解 し、 (R) - 2 - C [ [ 3—メチルー 4一 (2， 2, 2—トリフルォロェトキ シ） 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] _ 1 H—ベンズィミダゾ一ル (0. 60 g) 、 トリェチルァミン （0. 45mL) 及び 4—ジメチルァミノピリジン (0. 02 g) を添加し、 60°Cで 24時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （5 OmL) を加え、 水 （2 OmL)'及び飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をフラッシュシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製することにより、 標題化合物 （0. 92 g) を薄黄色アモルファス状固体 として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 02-2： 27 (1 6H， m) ， 3. 40- 4. 60 (9H， m) ， 4. 78 (1HX 0. 5, d， J = 13. 2Hz) , 4. 97 ( 2 H X 0. 5, s) , 5. 44 ( 1 H X 0. 5, d, J = 13. 2Hz) ， 6. 69 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz) , 7. 32 - 7. 54 (3H, m) , 7. 80-7. 91 ( 1 H, m) , 8. 38 (1 H, d, J = 5. 6 Hz) . 合成例 25
2- [ [ [ (R) —2— [ [ [3—メチル一4一 (2, 2, 2—トリフルォロェ 卜キシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 11-I-ベンズィミダゾ一ル — 1—ィル] カルボニル] (フエニル） ァミノ] ェチル アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル） (1 3. 4 g) のテトラヒドロフラン溶液 （3 5 OmL) に氷冷下、 ピリジン (10. 38mL) を滴下した。 氷冷下、 30分 間攪拌後、 参考例 27で得られた 2—ァニリノェチル アセテート塩酸塩 （25. 9 g) を添加した。 トリェチルァミン (18. 4mL) を滴下後、 室温で 2時間 攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に酢酸ェチル （50 OmL) と水 （50 OmL) を加え、 攪拌した。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水 （50 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮することにより、 2— [ (クロ口カル ポニル） (フエニル) ァミノ] ェチル アセテートを得た。 これをテトラヒドロ フラ'ン （30 OmL) に溶解し、 （R) — 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H— ベンズイミダゾール （41. 2 g) 、 トリェチルァミン （1 5. 6mL) 及び 4 ージメチルァミノピリジン (1. 363 g) を添加し、 60°Cで 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （800mL) を加え、 水 （800mL) で 2回、 さらに飽 和食塩水 （800mL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製した。 ジェチルエーテルから結晶化するこ とにより、 標題化合物 （54. 1 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 2. 00 (3H, s) , 2. 2 5 (3H, s) ， 4. 1 5-4. 48 (6H, m) , 4. 83 ( 1 Η， d, J = 1 3. 6Hz) , 5. 05 (1 Η， d, J = 1 3. 6Hz) , 6. 67 (1Η, d, J = 5. 4Η ζ ) ， 7. 03 - 7. 45 (8 Η, m) , 7. 64- 7. 69 ( 1 Η, m) ， 8.
Figure imgf000178_0001
合成例 26
2 - [ [ [2 - [ [ [3—メチル—4一 （2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） _ 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 Η—べンズイミダゾ一ルー 1—ィ ル] カルボニル] (フエニル) ァミノ] ェチル アセテート
合成例 25と同様にして調製した 2— [ (クロ口カルボニル) (フエニル) ァ ミノ] ェチル アセテート （0. 58 g) のテトラヒドロフラン溶液 （1 0m L) に、 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H _ベンズイミダゾ一ル (0. 73 9 g) 、 1、リエチルァミン (0. 558mL) 及び 4―ジメチルァミノピリジン (0. 024 g) を添加し、 6 O で 1 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (3 OmL) を加え、 水 （50mL) 及び飽和食塩水 （50mL) で洗浄後、 無 水硫 ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をフラッシュシリカゲルカラ ムクロマトダラ'フィ一 （アセトン：へキサン = 1 : 4、 続いて 3 ： 2で溶出） で 精製した。 ジェチルェ一テルから結晶化することにより、 標題化合物 （0. 77 9 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 1. 99 (3H, s) , 2. 25 (3H， s) ， 4. 20 -4. 48 (6H, m) , 4. 83 ( 1 H, d， J = 13. 6Hz) , 5. 05 ( 1 H, d， J = 13. 6Hz) ， 6. 67 ( 1 H, d， J = 5. 8H z) ， 7. 03 - 7. 45 (8H, m) , 7. 64- 7. 69 (1H, m) ， 8. 40 (1H， d, J = 5. 8Hz) . 合成例 27
t e r t -ブチル [2 - [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [ 3ーメチルー 4一 (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] — 1 H—べンズイミダゾ一ル一 1一ィル] カルボニル] ァミノ] _3—ピリ ジル] メチル カーボネー卜
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 30 g) のテトラヒドロフラン溶液 （2 OmL) に氷冷下.. ピリジン （0. 24mL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪 拌後、 参考例 28で得られた t e r t—ブチル [ 2— （メチルァミノ） 一 3— ピリジル] メチル 力一ポネート (0. 7 1 g) を添加し、 室温で 2時間攪拌し た。 析出した固体を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (2 OmL) に溶解し、 (R) -2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—ト リフルォロエトキシ) —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズ イミダゾ一ル （0. 92 g) 、 トリェチルァミン （0. 7 OmL) 及び 4—ジメ チルァミノピリジン （0. 031 g) を添加し、 60 で 1時間攪拌した。 反応 液に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で 2回抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃 縮し^。 残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （アセトン： へキサン = 1 ： 2で溶出） で精製し、 さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチルで溶出） で精製することにより、 標題化合物 （0. 38 g) を薄黄色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 46 (9H, s) , 2. 25 (3H， s) , 3. 54 (3Η, s) , 4. 37 (2Η, q, J = 8. OHz) ， 4. 95 (2 H, s) ， 5. 15 (1 H, d, J = 14. OHz) ， 5. 27 (1H， d, J = 14. OHz) , 6. 63 (1H， d, J = 5. 4Hz) , 7. 26-7. 4 5 (3H， m) ， 7. 69 - 7. 87 (3H,' m) ， 8. 33 ( 1 H， d， J = 5. 4Hz) ， 8. 44-8. 46 ( 1 H, m) . 合成例 28
2 - [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） — 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズィミダ ゾ一ルー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ベンジル アセテート
炭酸ビス (トリクロロメチル) (1. 46 g) のテトラヒドロフラン溶液 (3 OmL) に氷冷下■> ピリジン （1. 16mL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪 拌後、 参考例 29で得られた 2— （メチルァミノ） ベンジル アセテート （2. 57 g) を添加し、 室温で 3時間攪拌した。 析出した固体を濾別し、 濾液を減圧 濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (4 OmL) に溶解し、 (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2， 2, 2 _トリフルォロェトキシ) —2—ピリジ ル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾ一ル (4. 41 g) 、 トリ 工チルァミン （3· 33mL) 及び 4ージメチルァミノピリジン （0. 15 g) を添加し、 60°Cで 18時間攪拌した。 反応液に水 （10 OmL) を加え、 酢酸 ェチル （10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （10 OmL) で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をフラッシュシリ 力ゲ カラムクロマトグラフィー （アセトン：へキサン = 1 ： 4、 続いて 1 ： 2 で溶出） で精製した。 酢酸ェチルージェチルエーテル—へキサンから結晶化する ことにより、 標題化合物 （2. 76 g) を白色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 2. 10 (3H, s) ， 2. 00 - 2. 30 (3 H， b r) , 3. 20 - 3. 50 (3H, b r ) , 4. 38 (2H, q, J = 7. 6Hz) , 4. 70- 5. 20 (2H, m) , 5. 20 - 5. 50 (2H, m) , 6. 65 (1 H， d, J = 5. 4Hz) ， 7. 10 - 7. 82 (8H, m) , 8. 38 (1H, d, J = 5. 4Hz) . 合成例 29
2— [ [2- (ァセチルォキシ) ェチル] [ [ (R) -2- [ [ [3—メチルー 4 - (2, 2, 2 -トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] 一 1 H—ベンズイミダゾールー 1 _ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル ァ セテー卜
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 50 g) のテトラヒドロフラン溶液 （3 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 4 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 (lm L) を滴下した。 氷冷下， 10分間攪拌後、 参考例 30で得られた 2— [ (2— ァセチルォキシェチル) ァミノ] ェチル ァセテ一ト塩酸塩 (1. 1 3 g) を添 加した。 トリェチルァミン （0. 7 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 （lm L) を滴下後、 室温で 2時間攪拌した。 析出した固体を濾別し、 濾液を減圧濃縮 した。 残留物に酢酸ェチル (2 OmL) を加え、 析出した固体を濾別し、 濾液を 減圧濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン （3 OmL) に溶解した。 （R) - 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリ ジル] メチル] スルフィエル] 一 1 H—ベンズイミダゾール （1. 48 g；) 、 ト リエチルァミン （1. 12mL) 、 4ージメチルァミノピリジン （触媒量） を添 加し、 60°Cで終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢 酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：'へキサン = 1 ： 1、 続いて酢酸ェチルで溶 出） で精製し、 さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン =1 ： 1、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製した。 酢酸ェチル （2 OmL) に溶解し、 活性炭を加えて終夜攪拌した。 活性炭を濾別し、 濾液を減圧 濃縮することにより、 標題化合物 （1. 60 g) を黄色アモルファス状固体とし て得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 06 (3H, s ) , 2. 08 (3H, s) ， 2. 24 (3H, s) ， 3. 40-4. 45 (8H, m) , 4. 39 (2Η, q; J = 7. 9Hz) , 4. 88 (1H, d, J = 13. 2Hz) , 5. 05 ( 1 H: d, J = 13. 2Hz) , 6. 66 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz) , 7. 38- 7. 50 (3H， m) , 7. 87 (1 H, d, J = 6. 9Hz) ， 8. 36 (1 H, d, J = 5. 6Hz) . 合成例 30
[ (2 S) 一 1 - [ [ (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2—トリ フル才ロェ卜キシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 1 ίル] 力ルポニル] 一 2—ピロリジニル] メチル アセテート 炭酸ビス (トリクロロメチル) (0. 50 g) のテトラヒドロフラン溶液 (3 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 4 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 ( 1 m L) を滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌後、 参考例 3 1で得られた (S) 一 2 -ピ ロリジニルメチル アセテート塩酸塩 （0. 90 g) を添加した。 トリェチルァ ミン （0. 7 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 2 時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残貿物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （50 mL) で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテト ラヒ'ドロフラン （2 OmL) に溶解した。 （R) — 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] 一 1 H—べンズイミダゾール （1. l l g) 、 トリェチルァミン （0. 84 mL) 、 4ージメチルァミノピリジン （0. 037 g) を添加し、 60°〇で1日 間、 室温で 2日間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （50mL) を加え、 酢酸 ェチル （50mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （50mL) で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン == 1 ： 1、 続いて酢酸ェチル で溶出） で精製し、 さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン =3 ： 1、 続いて酢酸ェチル、 続いてアセトン：酢酸ェチル = 1 ： 4、 続いて 2 ： 3で溶出) で精製することにより、 標題化合物 (0. 80 g) を淡黄 色アモルファス状固体として得た。 '
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 80— 2. 30 (4H, m) , 2. 09 (3 H, s) , 2. 30 (3 H, s ) , 3. 39 ( 1 H， m) ， 3. 50- 3. 62 ( 1 H, m) , 4. 20 -4. 45 (4H, m) ， 4。 58 ( 1 H， m) , 4. 89 ( 1 H, d， J = 1 3. 5 H z ) , 4. 96 ( 1 H, d， J = 1 3. 5 H z) , 6. 65 ( 1 H, d, J = 5. 9Hz) , 7. 3 6 - 7. 48 ( 3 H, m) ， 7. 89 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 38 ( 1 H, d, J = 5. 9Hz) . 合成例 31
ェチル [メチル [ [ (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリ フルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ル— 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 50 g) のテトラヒドロフラン溶液 （3 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 40mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lm L) 滴下した。 氷冷下、 3 0分間攪拌後、 サルコシンェチルエステル塩酸塩 (0. 77 g) を添加した。 トリェチルァミン （0. 7 OmL) のテトラヒドロ フラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 1時間攪拌した。 析出した固体を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （33mL) に溶 解した。 （R) —2— [ [ [3—メチルー 4一 （2， 2, 2—トリフルォロエト キシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾールナ トリウム塩 (1. 37 g) 、 4 _ジメチルァミノピリジン (触媒量） を添加し、 60°Cで終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチ ル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1、 続いて酢酸ェチルで溶 出） で精製することにより、 標題化合物 （0. 40 g) を黄色アモルファス状固 体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 1. 33 (3H, t , J = 7. 1 Hz) ， 2. 2 4 (3H， s ) , 3. 10 (3H, b s) , 3. 70 -4. 30 (2 H: b r) , 4. 28 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 38 (2H, q, J = 7. 8 H z ) , 4. 82- 5. 10 (2 H, b r) , 6. 63 (1 H, d， J = 5. 5H z) , 7. 34 - 7. 52 (2H, m) , 7. 70 - 7. 90 (2H， m) , 8. 32 (1H, d, J = 5. 5Hz) . 合成例 32
2— C [ [5—メトキシー 2— [ [ (4ーメトキシ— 3， 5—ジメチル一 2—ピ リジル） メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンゾイミダゾ一ル— 1—ィル] カル ポニル] (メチル） ァミノ] ェチル ベンゾェ一ト
炭豳ビス （トリクロロメチル） （0. 344 g) のテトラヒドロフラン溶液
(1 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 281mL) のテトラヒドロフラン溶液 (5mL) を滴下し、 0°Cで 30分間撹拌した。.反応液に参考例 5で得られた 2 - (メチルァミノ） ェチル ベンゾェ一ト塩酸塩 （0. 750 g) を添加した。 トリェチルァミン （0. 485mL) のテトラヒドロフラン溶液 （5mL) を添 加後、 0°Cで 1時間、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留 物に水 （30mL) を加え、 酢酸ェチル （50mL) で抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水 （30mL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し た。 得られた油状物をテトラヒドロフラン （5'mL) に溶角 し、 5—メトキシー
2— [ [ (4—メトキシ— 3, 5—ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スルフィ ニル] 一 1 H _ベンゾイミダゾ一ル (1. 0 g) 、 トリェチルァミン (0. 80 8mL) 、 4—ジメチルァミノピリジン （0. 07 1 g) のテトラヒドロフラン 溶液 (1 OmL) に加え、 40 で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物に水 (3 OmL) を加え、 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後. 無水硫酸ナトリウムで乾燥し， 減圧濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =1 : 1 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製し、 標題化合物と 2— [ [ [6—メ トキシー 2— [ [ (4—メ卜キシ一 3, 5—ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スルフィニル] - 1 H—ベンゾイミダゾ一ル— 1一ィル] カルボニル] (メチ ル） ァミノ] ェチル ベンゾェ一卜の 1 ： 1混合物 (1. 50 g) を淡黄色ァモ ルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 05 - 2. 35 (6H, m) ， 3. 00— 3. 30 (3H, b r) , 3. 60—4. 40 (8H, m) , 4. 60— 5. 10 (4Η, m) , 6. 80 - 7. 00 (2Η， m) , 7. 20 - 7. 70 (4Η, m) , 7. 95 - 8. 25 (3Η, m) . 合成例 3 3
3— [メチル C [ (R) —2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィエル] 一 1H—べンズイミダ ゾ一ルー 1 _ィル] カルボニル] ァミノ] プロピル ベンゾェ一ト
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 582 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 485mL) .のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌後、 参考例 32で得られた 3— （メ チルァミノ） プロピル ベンゾエート塩酸塩 （1. 38 g) を添加した。 トリエ チルァミン （0. 84mL) のテトラヒドロクラン溶液 (lmL) を滴下後、 室 温で 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （4 OmL) を加え、 酢酸ェチル (8 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （25mL) で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテ卜ラヒドロフラン （2 OmL) に溶解した。 (R) 一 2 - [ [ [3—メチルー 4— (2, 2， 2—トリ フルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズィ ミダゾ一ル （1. 63 g) , トリェチルァミン （1. 23mL) 、 4ージメチル アミノピリジン （0. 054 g) を添加し、 60°Cで 4時間攪拌した。 減圧濃縮 後、 残留物に水 (4 OmL) を加え、 酢酸ェチル (8 OmL) で抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチ ル：へキサン =1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出) で精製することにより、 標題化合 物 （1. 26 g) を黄色ァモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 21 (3H, s) , 2. 20 -2. 30 (2 H, bm) ， 3. 06 (3H, b s ) , 3. 60 - 3. 75 (2Η, bm) , 4. 36 (2Η, q, J = 7. 8Hz) ， 4. 30— 4. 50 (2H, bm) ， 4. 80- 5. 15 (2H, bm) ， 6. 62 ( 1 H, d, J = 5. 7Hz) , 7. 26 - 7. 44 (5H, m) , 7. 54 (1H， m) ， 7. 81 (1H， m) ， 7. 93 - 8. 03 ( 2 H, bm) , 8. 35 ( 1 H, d, J = 5. 7Hz) . 合成例 34
2一 [メチル [ [2- [ C [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエト キシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾール— 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル テトラヒドロピラン一 4ーィル カー ポネー卜
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 5 82 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 485mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下、 2 0分間攪拌後、 参考例 1 7で得られた 2— (メチルァミノ) ェチル テトラヒドロピラン— 4ーィル カーボネ一ト塩酸塩 (1. 43 g) を添加した。 トリェチルァミン (0. 84mL) のテトラヒドロ フラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 3時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に 水 （3 OmL) を加え 酢酸ェチル （8 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水 （2 OmL) で洗浄後 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し-, 残留物をテトラヒドロフラン （2 OmL) に溶解した。 2— [ [ [3—メチルー 4 - (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィ ニル] 一 1 H—ベンズイミダゾール （1. 63 g) 、 トリェチルァミン （1. 2 3mL) 、 4一ジメチルァミノピリジン (0. 027 g) を添加し、 60°Cで 1 7. 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル (1 2 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出) で精製した。 続い: Γシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン =1 ： 1、 続いて 2 ： 1で溶出） で精製した。 ジェチルェ一テルより結晶化す ることにより、 標題化合物 （1. 23 g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 64— 1. 81 (2H, m) ， 1. 92 -2.
03 (2H， m) , 2. 23 (3H, s) , 3. 10 (3Η, b s) , 3. 40 -4. 30 (2H, b r ) , 3. 46— 3. 59 (2H， m) , 3. 87-3. 99 (2H, m) , 4. 39 (2H， q, J = 7. 9Hz) , 4. 45 (2H, m) ， 4. 77 - 5. 1 5 (3H， m) , 6. 65 ( 1 H, d, J = 5. 4H z) , 7. 35 - 7. 50 (3H， m) , 7. 85 ( 1 H, m) , 8. 36 (1 H， d, J = 5. 4Hz) . 合成例 35
ェチル 2— [メチル [ [2- [ [ [3—メチルー 4一 (2， 2, 2—トリフル 才ロェトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H—ベンズィミダ ゾ一ルー 1一^ rル] カルボニル] ァミノ] ェチル カーボネート
炭酸ビス （トリクロロメチル) (0. 582 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) に水冷下、 ピリジン （0. 485mL) のテトラヒドロフラン溶液 (ImL) を滴下した。 氷冷下 30分間攪拌後 参考例 14で得られたェチル 2一 (メチルァミノ) ェチル カーポネ一ト塩酸塩 （1. 10 g) を添加した。 トリェチルァミン (0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 (ImL) を滴下 後- 室温で 3時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （3 OmL) を加え、 酢酸 ェチル （8 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラ ン (2 OmL) に溶解した。 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフ ルォロエトキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミ ダゾ一ル (1. 63 g) 、 トリェチルァミン (1. 23mL) 、 4—ジメチルァミノピリ ジン （0. 054 g) を添加し、 60°Cで 14時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留 物に水 （4 OmL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮挺、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン =1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製した。 続いてシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1、 続いて 2 ： 1で溶出） で精 製することにより、 標題化合物 （1. 27 g) を黄色アモルファス状固体として 得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 32 (3Η， t， J = 7. . 1 Hz) , 2. 2
3 (3H, s) , 3. 09 (3Η, b s) ， 3. 50一 4. 76 (4H, b r)
4. 21 (2H, q, J = 7. 1 Η ζ) , 4. 38 (2Η, Q , J = 7 . 9 H z) , 4. 84- 5. 14 (2Η, m) , 6'. 64 (1 Η, d , J = 5 . 6 H ζ ) , 7. 36- 7. 46 (3Η， m) , 7. 83 (1Η, d , = 7 . 2 H ζ) , 8. 34 (1Η, d， J = 5. 6Ηζ) . 合成例 36
ェチル 2— [メチル C [ (S) -2 - [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2― トリフルォロエトキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベン ズイミダゾールー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル カーボネート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 582 g) のテトラヒドロフラン溶液
(2 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 485mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌後、 参考例 14で得られたェチル 2 - (メチルァミノ) ェチル カーボネート塩酸塩 (1. 10 g) を添加した。 トリェチルァミン (0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 ( lmL) を滴下 後、 室温で 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （3 OmL) を加え、 酢酸 ェチル （8 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラ ン （2 OmL) に溶解した。 （S) - 2- [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2 一トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベ ンズ ミダゾール （1. 15 g) 、 トリェチルァミン （0. 87mL) 、 4ージ メチルァミノピリジン (0. 035 g) を添加し、 60°Cで 12時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （3 OmL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製した。 ジェチル エーテルより結晶化することにより、 標題化合物 （0. 40 g) を無色固体とし て得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 32 (3H, t , J = 7. 2Hz) ， 2. 2 3 (3H, s ) , 3. 1 0 (3Η, b s) , 3. 50 -4. 56 (4H， b r) : 4. 22 (2 H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 38 (2 H, q, J = 7. 9 H z ) ， 4. 84- 5. 14 (2H， m) , 6. 6 5 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z ) ， 7. 34- 7. 50 (3H， m) , 7. 85 ( 1 H, m) ， 8. 36 ( 1 H, d, J = 5. 6 Hz) . 合成例 37
ェチル 2 - [ [ [5—メトキシ一 2— [ [ (4—メトキシ一 3, 5—ジメチル 一 2 _ピリジル) メチル] スルフィニル] — 3 H -イミダゾ [4, 5 -b] ピリ ジン一 3 _ィル] 力ルポニル] (メチル) ァミノ] ェチル カーボネート
炭酸ビス （トリクロロメチル) (0. 582 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 485mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 14で得られたェチル
2 - (メチルァミノ） ェチル カーボネート塩酸塩 （1. 1 0 g) を添加した。 トリェチルァミン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下 後、 室温で 2. 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （3 OmL) を加え、 酢酸ェチル （8 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （3 OmL) で 洗浄 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロ フラン （2 OmL) に溶解した。 特開昭 63— 146882に記載の方法で合成 した 5—メトキシ一 2— [ [ (4ーメトキシー 3, 5—ジメチル一 2—ピリジ ル） メチル] スルフィニル] 一 1H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン （1. 4 4 g) 、 トリェチルァミン （1. 16mL) 、 4—ジメチルァミノピリジン （0· 049 g) を添加し、 60°Cで 6時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （30 mL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩 水 （3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留 物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出) で精製した。 ジェチルエーテルより結晶化することに より、 標題化合物 (0. 721 g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13) ： 1. 25— 1. 34 (3H, m) , 2. 23 (6H, s) , 3. 15， 3. 32 (合計 3Η, s) ， 3. 72 (3H， s) ， 3. 90
-4. 53 (9H, m) , 4. 86 ( 1 H, d, J = 13. 4Hz) , 4. 95 ( 1 H, d3 J = 13. 4 Hz) , 6. 79 ( 1 H, ds J = 8. 7Hz) , 7. 95 (1H, d, J = 8. 7 Hz) , 8. 22 ( 1 H, s) . 合成例 38
2- [ [ [5—メトキシ一 2一 [ [ (4—メ卜キシー 3， 5—ジメチルー 2—ピ リジル） メチル] スルフィニル] 一 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 3 一ィル] 力ルポニル] (メチル) ァミノ] ェチル アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル) (0. 582 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 485mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 2で得られた 2— （メ チルァミノ） ェチル ァセテ一卜塩酸塩 （0. 922 g) を添加した。 トリェチ ルァミン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温 で 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （3 OmL) を加え、 酢酸ェチル (8 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （1 OmL) に溶解した。 特開昭 63- 146882に記載の方法で合成した 5—メ トキシ— 2— [ [ (4—メトキシー 3， 5 _ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スルフィニル] 一 1H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン （0. 85 g) 、 トリ ェチルァミン （0. 7 OmL) 、 4—ジメチルァミノピリジン （0. 025 g) を添加し、 60 で 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （3 OmL) を加 え、 酢酸ェチル （9 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （30m L) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製した。 ジェチルェ一テルより結晶化することにより、 標題 化合物 (0. 173 g) を無色固体として得た。
'H-NMR (CDC 13) ： 2. 04， 2. 09 (合計 3H, s) , 2. 24 (6H, s) , 3. 13, 3。 30 (合計 3H: s) , 3. 45 - 3. 97 (2 H， m) ， 3. 72 (3H, s) , 3. 97 (3Η, s) , 4. 15-4. 50 (2 Η, m) , 4. 85 ( 1 Η, d, J = 13. 1Hz) , 4. 96 ( 1 Η5 d;
J = 13. 1 Hz) ， 6. 80 ( 1 H, d, J = 8. 9Hz) ， 7. 96 ( 1 H, , d， J = 8. 9Hz) ， 8. 22 ( 1 H， s) . 合成例 39
2 - [ [ [5—メトキシ一 2— [ [ (4ーメトキシ一 3, 5—ジメチルー 2—ピ リジル） メチル] スルフィニル] — 3H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 3 —ィル] 力ルポニル] (フエニル） ァミノ] ェチル アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 29 1 g) のテトラヒドロフラン溶液 (1 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 243mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 27で得られた 2—ァ 二リノェチル アセテート塩酸塩 （0. 647 g) を添加した。 トリェチルアミ ン （0. 41 9mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 3 時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （20mL) を加え、 酢酸ェチル （50 mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （1 5mL) で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （1 0m L) に溶解した。 特開昭 63— 146882に記載の方法で合成した 5—メトキ シー 2— [ [ (4ーメトキシ一 3, 5—ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スル フィニル] 一 1 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン （0. 867 g；) 、 トリェ チルァミン (0. 697mL) 、 4一ジメチルァミノピリジン (0. 020 g) を添加し、 60 で 10時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （20mL) を 加え、 酢酸ェチル （50mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （1 5m L) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1で溶出） で精製した。 ジェチルエーテルより結晶化することにより 標題化合物 （0. 3 1 1 g) を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC 1 ,) ： 1. 96 (3H, s ) , 2. 23 (3H, s ) , 2. 25 (3Η, s) ， 3. 72 (3H, s) , 4. 0 1 (3H, s) ， 4. 1 2— 4. 52 (4H, m) , 4. 78 - 5. 22 (2 H, m) ' 6. 62 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) ， 7. 02 - 7. 1 8 (3H, m) , 7. 32 - 7. 48 (2 H, m) ， 7. 73 (1H， d, J = 8. 7 Hz) ， 8. 26 (1H, s) . 合成例 40
4— [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチル一4— (2, 2， 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H—べンズイミダ ゾールー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ブチル アセテート
炭 ビス （トリクロロメチル） （0. 59 g) のテトラヒドロフラン溶液 （2
OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 49mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lm L) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 37で得られた 4一 （メチル ァミノ） ブチル アセテート塩酸塩 （1. 08 g) を添加した。 トリェチルアミ ン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 3時 間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （50m L) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、'無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （2 OmL) に溶解した。 （R) — 2— [ [ [3_メチル— 4一 (2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1H—べンズイミダゾ一 ル （1. 02 g) 、 トリェチルァミン (0. 77mL) 、 4—ジメチルアミノビ リジン （触媒量） を添加し、 60°Cで終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 (5 OmL) を加え、 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2、 続いて 1 ： 1で溶出) で精製することにより、 標題化合物 （0. 93 g) を黄色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 1. 65 - 1. 85 (4H, m) ， 2. 03 (3 H, s) , 2. 23 (3H, s) , 3. 02 (3H, b s) , 3. 45-3. 6 3 (2 H, m) ， 4. 03-4. 13 (2H, m) , 4. 37 (2Η, q, J = 7. 8 Hz) , 4. 85- 5. 13 (2H, m) ， 6. 64 ( 1 H, d， J = 5. 6 Hz) , 7. 36 - 7. 46 (3H， m) , 7. 84 ( 1 H, d, J = 8. 4 Hz) , 8. 35 (11-1， d, J = 5. 6Hz) . 合成例 41
ェチル 4一 [メチル [ [ (R) —2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2一 トリフルォロェ卜キシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ― 1 H—ベン ズイミダゾ一ルー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ブチル カーボネート 炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 59 g) のテトラヒドロフラン溶液 （2 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 49mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lm L) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 39で得られたェチル 4—
(メチルァミノ） ブチル 力一ポネート塩酸塩 （1. 27 g) を添加した。 トリ ェチルァミン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 3時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチ ル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を齒和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン
(2 OmL) に溶解した。 (R) —2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2— トリフルォロエトキシ） _ 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベン ズイミダゾ一ル (1. 26 g) , トリェチルァミン (0. 95mL) 、 4ージメ チルァミノピリジン （触媒量） を添加し、 6 Otで終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃縮後.. 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化合物
(1. 08 g) を黄色ァモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 31 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 7
3- 1. 91 (4H, m) ， 2. 23 (3H, s) , 3. 01 (3H, b s ) ,
3. 50一 3 . 62 (2H, m) ， 4. 15-4. 22 (4H， m) , 4. 38
(2Η, Q, J = 7. , 8 H z ) , 4. 87 - 5. 1 3 (2H， m) , 6. 64
(1Η, d, J = 5. 4Hz) ， 7. 35 -7. 46 (3H, m) , 7. 83
(1Η， d, J = 7. 8Hz) ， 8. 35 (1H， d， J = 5. 4Hz) 合成例 42
ェチル 3― [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2 - トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベン ズイミダゾ一ル— 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] プロピル カーボネート 炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 59 g) のテトラヒドロフラン溶液 （2 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 49mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lm L) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 44で得られたェチル 3— (メチルァミノ） プロピル 力一ポネート塩酸塩 （1. 18 g) を添加した。 ト リエチルァミン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 3時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチ ル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン (2 OmL) に溶解した。 （R) —2— [ C [3—メチル—4— (2, 2, 2― トリフルォロエトキシ） 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベン ズイミダゾール （1. 1 0 g) トリェチルァミン （0. 83mL) 4—ジメ チルァミノピリジン （触媒量） を添加し、 60°Cで終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 (5 OmL) を加え 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化合物 (0. 88 g) を黄色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 29 (3H, t , J = 7. 2 Hz) , 2. 1 0-2. 20 (2Η, m) , 2. 22 (3Η， s ) ， 3. 02 (3Η， b s ) ， 3. 55 - 3. 77 (2 H, m) , 4. 14-4. 30 (4H, m) ， 4. 37 (2H, q, 1 = 7. 8Hz) , 4. 83— 5. 1 3 (2H, m) , 6. 64 (1 H, d, J = 5. 6Hz) ， 7. 3 5— 7. 46 (3H， m) , 7. 8 2 (1H， d， J = 8. 1 Hz) , 8. 35 (1H, d, J = 5. 6Hz) . 合成例 43
3— [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2 _トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダ ゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] プロピル アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （1. 1 9 g) のテトラヒドロフラン溶液 （4
OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 95mL) のテトラヒドロフラン溶液 （2m L) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 42で得られた 3— (メチル ァミノ） プロピル アセテート塩酸塩 （1. 90 g) を添加した。 トリェチルァ ミン (1. 68mL) のテトラヒドロフラン溶液 (2mL) を滴下後、 室温で 3 時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （10 OmL) を加え、 酢酸ェチル （1 0 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 (1 0 OmL) で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （4 OmL) に溶解した。 （R) — 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリ フルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ル （1. 99 g) 、 トリェチルァミン （1. 5 OmL) , 4—ジメチル アミノビリジン （触媒量） を添加し、 60°Cで終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留 物に水 (1 0 OmL) を加え、 酢酸ェチル (1 0 OmL) で抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水 (1 0 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチ ル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出) で精製することにより、 標題化合 物 (1. 22 g) を黄色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 1. 97 (3H, s) , 2. 05 -2. 1 5 (2 H, m) , 2. 22 (3Η, s) ， 3. 03 (3H， b s) , 3. 42 - 3. 7 2 (2H, m) , 4. 1 0 -4. 22 (2H， m) ， 4. 37 (2H, q, J = 7. 8 Hz) , 4. 85 - 5. 1 3 (2H， m) , 6. 64 ( 1 H， d， J = 5. 6Hz) , 7. 24- 7. 44 (3H, m) ， 7. 83 (1H， d, J = 7. 5 Hz) , 8. 35 (1H, d, J = 5. 6Hz) .
合成例 44
3― [メチル [ [ (R) -2 - C [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1I-I—ベンズィミダ ゾ一ルー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] プロパン一 1， 2—ジィル ジァセテ ト 炭酸ビス （トリクロロメチル) (0. 59 g) のテトラヒドロフラン溶液 （ 2 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 49mL) のテトラヒドロフラン溶液 ( 1 m L) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 46で得られた 3— (メチル ァミノ） プロパン一 1, 2ージィル ジアセテート塩酸塩 （1. 35 g) を添加 した。 トリェチルァミン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 3時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し 残留物をテトラヒドロ フラン (2 OmL) に溶解した。 (R) 一 2 [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2—トリフルォロェトキシ) 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] ― 1 H- ベンズイミダゾ一ル （1. 27 g) 、 トリエチルァミン (0. 96mL) 、 4一 ジメチルァミノピリジン (触媒量) を添加し、 60°Cで終夜攪拌した。 減圧濃縮 後、 残留物に水 (5 OmL) を加え、 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢酸. エチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン =1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化合 物 （0. 64g) を黄色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 05 (3H, s) , 2. 13 (3H, s) , 2. 23 (3Η, s) ， 3. 07 (3H， b s) ， 3. 42 - 3. 95 (2H, m) , 4. 06 -4. 43 (2H， m) ， 4. 38 (2 H, q, J = 7. 8H z) , 4. 85- 5. 05 (2H， m) ， 5. 42 - 5. 50 (1H, m) ， 6. 63 - 6. 66 (lH， m) , 7. 38- 7. 5 1 (3H， m) ， 7. 78 -7. 85 (1H， m) ， 8. 33— 8. 36 (1H, m) . 合成例 45
ジェチル 3一 [メチル [ [ (R) - 2 - ['[ [3—メチル—4一 （2， 2， 2 一卜リフルォロェ卜キシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べ ンズイミダゾール— 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] プロパン— 1, 2一ジィル ビス力一ポネ一卜
炭酸ビス (トリクロロメチル) (0. 59 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 49mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lm L) を滴下した。 氷冷下 30分間攬拌後、 参考例 47で得られたジェチル 3 一 （メチルァミノ） プロパン一 1, 2一ジィル ビスカーボネート塩酸塩 （1. 7 1 g) を添加した。 トリェチルァミン (0. 8 mL) のテトラヒドロフラン 溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 3時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩 水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留 物をテトラヒドロフラン （20mL) に溶解した。 （R) - 2- [ [ [3—メチ ルー 4— (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スル フィエル] 一 1 H—べンズイミダゾール (1. 53 g) 、 トリェチルァミン (1. 16mL) 、 4ージメチルァミノピリジン (触媒量） を添加し、 60°Cで終夜攪 拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製すること により、 標題化合物 （1. 42 g) を黄色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 28— 1. 34 (6H, m) , 2. 22 (3 H, s) , 3. 07 (3H, b s) , 3. 42 -4. 60 (1 OH, m) ， 4. 85 - 5. 08 (2H, m) , 5. 30 - 5. 42 (lH， m) ， 6. 62-6. 64 (1 H, m) , 7. 37 - 7. 42 (3H， m) , 7. 80 - 7. 83 (1 H， m) ， 8. 32— 8. 35 (1H, m) . 合成例 46
2- [ [ [5—メトキシ一 2— [ [ (4ーメ卜キシー 3, 5—ジメチル— 2—ピ リジル） メチル] スルフィニル] — 3H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン— 3 一ィル] 力ルポニル] (メチル) ァミノ] ェチル 3 _クロ口ベンゾェ一卜 炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 194 g) のテトラヒドロフラン溶液 (7mL) に氷冷下 ピリジン （0. 162mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 7で得られた 2— (メ チルァミノ） ェチル 3—クロ口べンゾエート塩酸塩 （0. 50 g) を添加した。 トリェチルァミン (0. 279mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴 下後、 室温で 2. 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 (15mL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （15mL) で 洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロ フラン （1 OmL) に溶解した。 特開昭 63 - 146882に記載の方法で合成 した 5—メトキシ _ 2 _ [ [ (4ーメトキシ一 3， 5—ジメチル— 2—ピリジ ル） メチル] スルフィニル] 一 1 H -イミダゾ [4, 5— b] ピリジン (0. 4 45 g) 、 トリェチルァミン (0. 357mL) 、 4 _ジメチルァミノピリジン (0. 012 g) を添加し、 60°Cで 14時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に 水 （3 OmL) を加え、 酢酸ェチル （7 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水 （2 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化合物 （0. 360 g) を無色アモルファス状固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) : 2. 21 (3H, s) , 2. 23 (3H, s) , 3. 32, 3. 38 (合計 3H， s) ， 3. 72 (3H, s) , 3. 81 ( 3H, s) ， 3. 92 -4. 09 (2H, m) , 4. 50 -4. 73 (2H, m) , 4. 87 ( 1 H, d, J = 1 3. 4Hz) , 4. 94 (1H, d, J = 1 3. 4H z) , 6. 77 (1H, d, J = 8. 8Hz) 、 7. 36 ( 1 H， m) , 7. 5 2 (1H, m) ， 7. 80 - 8. 03 (3H, m) ， 8. 20 ( 1 H, s) . 合成例 47
2 - [メチル [ [2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2 -トリフルォロエト キシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズィミグゾールー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 582 g) のテトラヒドロフラン溶液
(2 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 485mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌後、 参考例 2で得られた 2— (メチ ルァミノ） ェチル アセテート塩酸塩 （0. 922 g) を添加した。 トリェチル ァミン (0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下後、 室温で 2. 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 (4 OmL) を加え、 酢酸ェチル (8 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （25mL) で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （1 5mL) に溶解した。 2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] 一 1H_ベンズイミダゾー ル （1. 10 g) 、 卜リエチルァミン （0. 84mL) 、 4—ジメチルアミノピ リジン （0. 036 g) を添加し、 60°Cで 4. 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （40mL) を加え、 酢酸ェチル （80mL) で抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水 （30mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン =1 : 1、 続いて 2 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化合物 （1. 1 8 g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 10 (3H, s) ， 2. 24 (3H, s ) , 3. 09 (3H, b s) , 3. 60— 4. 00 (2H, b r) , 4. 25-4. 50 (2H， m) , 4. 38 (2H、 q, J = 7. 8Hz) , 4. 84- 5. 1 8 (2H, m) , 6. 64 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz) , 7. 36-7. 48 (3H， m) ， 7. 85 (1H， d, J = 7. 8Hz) ， 8. 35 (1H, d, J
= 5. GHz) . 合成例 48
ェチル 2— [メチル [ [ (R) —2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2 - トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] 一 1H—ベン ズイミダゾールー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 力一ボネート
(R) 一 2 - [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2 -卜リフルォロェ卜キシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズィミダゾ一ル (130 g) 、 トリェチルァミン (63. 8mL) 、 4ージメチルァミノピリジン (0. 86 g) 、 参考例 34で得た 2一 [ (クロロカルポニル) (メチル) ァミノ] X チル ェチル 力一ポネー卜 （84. 8 g) のテトラヒドロフラン （8 1 3m L) 溶液を 45— 5 で 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物 に水 （30 OmL) を加え、 酢酸ェチル （70 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水 （30 OmL) で 3回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム （13 0 g) と活性炭 （13 g) を加えた。 室温で 30分間攪拌した後、 濾過した。 濾 液を減圧濃縮した後、 残留物をトリヱチルァミン （0. 49mL) を含むジェチ ルェ一テル （60 OmL) に溶かし、 減圧濃縮した。 この操作をさらに 2回繰り 返した。 得られた油状物をトリエチルァミン （2. 45mL) を含むエタノール (20 OmL) に溶かし、 氷冷下、 水 （1 2 OmL) を滴下した。 析出した結晶 を濾取し、 氷冷したエタノール—水 （体積比 1 : 1, 1 5 OmL) で 3回洗浄し、 乾燥することにより、 標題化合物 （1 72. 2 g) を無色固体として得た。 1 H -NMR (CDC 13 ) は合成例 14で得られた化合物と同一のチャートを示し た。 合成例 49
2—エトキシェチル 2 - [メチル [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチル _4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] 一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 力 一ボネ一卜
炭酸ビス （トリクロロメチル） (0. 43 g) のテトラヒドロフラン溶液 （2 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 35mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lm L) を滴下した。 氷冷下、 1 0分間攪拌後、 参考例 48で得られた 2—エトキシ ェチル 2— (メチルァミノ） ェチル カーボネート塩酸塩 (0. 82 g) を添 加した。 トリェチルァミン (0. 6 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 (lm L) を滴下後、 室温で 3日間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 (5 OmL) を 加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を 0. 2 N塩酸 （20 mL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （2 OmL) に溶解した。 （R) —2 一 [ [ [3 _メチル一4一 (2, 2, 2一トリフルォロエトキシ) —2—ピリジ ル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾール (1. 1 1 g) 、 トリ ェチルァミン （0. 63mL) 、 4ージメチルァミノピリジン （ 0. 037 g) を添加し、 60°Cで 6時間、 室温で 1 1時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 (5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （50mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7、 続いて酢酸ェチル：へキサン = 7 ： 3で溶出） で精製することにより、 標題化合物 （1. 39 g) を黄色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 1 9 ( 3 H, t , J = 6. 9Hz) , 2. 2 3 (3Η， s ) , 3. 09 (3Η， b s) , 3. 40— 4. 20 (2Η, b r) ， 3. 53 (2H, q， J = 6. 9Hz) ， 3. 63 - 3. 69 (2H, m) , 4. 27— 4. 34 (2H, m) ， 4. 39 (2H, q, J = 7. 8Hz) ， 4. 4 7 (2H, m) , 4. 80 - 5. 20 (2 H, m) , 6. 65 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz) ， 7. 30 - 7. 52 (3 H, m) ， 7. 84 ( 1 H, d， J = 7. 5Hz) , 8. 35 (1 H, d, J = 5. 6 H z ) .
合成例 50
3—メトキシプロピル 2 - [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2 _トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジル] メチル] スルフィ二 ル] 一 1 H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 力 —ボネー卜 - 炭酸ビス （トリクロロメチル） (0. 53 g) のテトラヒドロフラン溶液 （2 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 44mL) のテトラヒドロフラン溶液 ( 1 m L) を滴下した。 氷冷下、 5分間攪拌後、 参考例 49で得られた 3—メトキシプ 口ピル 2 - (メチルァミノ) ェチル カーボネート塩酸塩 (0. 82 g) を添 加した。 トリェチルァミン （0. 7 5mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lm L) を滴下後、 室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を 加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を 0. 2N塩酸 （20 mL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （2 OmL) に溶解した。 （R) 一 2 一 [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） —2—ピリジ ル] メチル] スルフィニル] ― 1H—べンズイミダゾ一ル (1. 1 1 g) 、 トリ ェチルァミン (0. 63mL) 、 4—ジメチルァミノピリジン (0. 037 g) を添加し、 60°Cで 6時間、 室温で 6時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 (5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ^フィ一 （酢酸ェチル：へキサン == 3 : 7、 続いて酢酸ェチル：へキサン = 7 ： 3で溶出) で精製した。 ジェチルェ 一テルから結晶化することにより、 標題化合物 (0. 70 g) を無色固体として 得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) : 1. 94 (2H, q u i n t e t, J = 6. 2 H z) , 2. 23 (3 H, s) , 3. 09 (3H, b s ) , 3. 3 1 (3H, s ) :
3. 40— 4. 20 (2H, b r ) 3 3. 44 (2 H, t， J = 6. 2Hz) ,
4. 2 5 (2H， t， J = 6. 5Hz) , 4. 38 (2H， q, J = 7. 8 H z ) , 4. 44 (2 H, m) ， 4. 80— 5. 20 (2H, m) , 6. 64 ( 1
H, d, J = 5. 6 Hz) , 7. 35 - 7. 48 (3H, m) ， 7. 83 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 34 (1 H, d, J = 5. 6Hz) . 合成例 51
2— [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフル ォロェトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H—ベンズイミダ ゾ一ルー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル N, N—ジメチルダリシネー 卜
参考例 50で得られた 2— (メチルァミノ) ェチル N, N—ジメチルダリシ ネー卜二塩酸塩 （1. 06 g) をテトラヒドロフラン （4 OmL) に加えてしば らく攪拌した後、 炭酸ビス （トリクロロメチル） (0. 77 g) を加えた。 氷冷 した後、 トリェチルァミン （2. 17mL) のテトラヒドロフラン溶液 （5m L) を滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 析出した固体を濾別した後、 酢酸ェチル (8 OmL) を加え、 氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液 （50mL) 、 飽和食 塩水 (5 OmLX 2) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （2 OmL) に溶解した。 （R) —2_ C [ [3— メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロェ卜キシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] 一 1H—べンズイミダゾ一ル'（1. 11 g) , トリェチルァミン (0. 63mL) 、 4ージメチルァミノピリジン (0. 037 g) を添加し、 6 0°Cで 6時間、 室温で 3日間攪拌した。 4ージメチルァミノピリジン （0. 03 7 g) を添加し、 60°Cでさらに 6時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に炭酸水 素ナトリウム水溶液 (5 OmL) を加え、 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧濃縮後 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：へキサン =1 ： 1、 続いて酢酸ェチル、 続いてメタノール：酢酸ェチル =1 : 19で溶出） で精製した。 ジェチルエーテルから結晶化することにより、 標題化合物 （0. 41 g) を無色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 23 (3H， s) , 2. 35 (6H， s) ， 3. 08 (3H, b s) , 3. 21 (2H, s ) , 3. 50— 4. 20 (2H, b r) ， 4. 38 (2H, q, 3 = 7. 8Hz) ， 4. 44 (2H, m) , 4. 80 - 5. 18 (2 H， m) , 6. 64 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz) , 7. 3 6-7. 48 (3H, m) , 7. 84 ( 1 H, d, J = 6. 9Hz) , 8. 35 (1 H, d, J = 5. 6Hz) . 合成例 52
S-[2 - [メチル [ [ (R) -2- [ [ [3—メチルー 4一 (2， 2, 2—トリ フルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] — 1H_ベンズィ ミダゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル] チォアセテート 参考例 5 1で得られた S— [2— (メチルァミノ） ェチル] チォアセテート塩 酸塩 （0. 75 g) をテトラヒドロフラン （30mL) に加えてしばらく攪拌し た後、 炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 66 g) を加えた。 氷冷した後、 ト リエチルァミン （1. 85mL) のテトラヒドロフラン溶液 （1 OmL) を滴下 し、 氷冷下で 30分間、 室温で 30分間攙拌した。 析出した固体を濾別し、 濾液 に酢酸ェチル （5 OmL) を加え、 氷冷した 0. 2N塩酸 （2 OmL) 、 飽和食 塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残 留物をテトラヒドロフラン (2 OmL) に溶解した。 (R) 一 2— [ [ [3—メ チル— 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジル] メチル] ス ルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ル （0. 96 g) , トリェチルァミン (0. 54mL) 、 4—ジメチルァミノピリジン （0. 032 g) を添加し、 6 0 で 6時間、 室温で 8時間攪拌した。 減圧濃縮後 残留物に水 （5 OmL) を 加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （50m L) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （アセトン：へキサン =3 ： 7、 続いてァセト ン：へキサン = 7 ： 3で溶出） で精製することにより、 標題化合物 （1. 1 9 g) を黄色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 2. 23 (3H, s) , 2. 34 (3H, s) ， 3. 1 0 ( 3 H, b s) , 3. 22 (2H, t , J = 6. 6Hz) , 3. 67 (2 ， m) , 4. 38 (2 H, Q, J = 7. 8 H z ) , 4. 80 - 5. 2 0 (2H， m) ， 6. 64 (1H， d, J = 5. 7Hz) , 7. 3 5— 7. 50 (3H, m) ， 7. 83 ( 1 H， d, J = 6. 9Hz) , 8. 3 5 ( 1 H， d,
J = 5. 7Hz) . 合成例 53 ェチル 2— [2 - [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2 _トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H— ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] エトキシ] ェチル 力一 ポネー卜
炭酸ビス （トリクロロメチル） （1. 1 9 g) のテトラヒドロフラン溶液 （4
OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 95mL) のテトラヒドロフラン溶液 （2m L) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 52で得られたェチル 2—
[2— (メチルァミノ） エトキシ] ェチル カーボネート塩酸塩 （2. 73 g) を添加した。 トリエヂルァミン (1. 68mL) のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL) を滴下後、 室温で 3時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （1 00m L) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 (10 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留 物をテトラヒドロフラン (4 OmL) に溶解した。 （R) — 2— [ [ [3—メチ ルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スル フィニル] 一 1 H—べンズイミダゾール (2. 80 g) , トリェチルァミン (2. 1 lniL) 、 4—ジメチルァミノピリジン （触媒量） を添加し、 60 で終夜攪 拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （1 0 OmL) を加え、 酢酸ェチル （1 00m L) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （10 OmL) で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出) で精製す ることにより、 標題化合物 （2. 1 9 g) を黄色アモルファス状固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： 1. 28 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 2. 24 (3Η, s) , 3. 10 (3Η， b s) ， 3. 38— 3. 80 (6H， m) ， 4. 18 (2H， q, J = 7. 2Hz) ， 4. 27 -4. 34 (2H, m) ， 4. 3 8 (2 H, q, J = 8. 4Hz) ， 4. 83 - 5. 30 (2H, m) ， 6. 65 ( 1 H, d， J = 5. 7Hz) , 7. 3 5 - 7. 5 0 (3 H， m) , 7. 84 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 8. 36 (1H， d, J = 5. 7Hz) 合成例 54
ェチル 2 - [メチル [ [2— [メチル [ [ (R) -2 - [ [ [3—メチルー 4 一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] _ 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] エトキシ] 力ルポニル] ァミノ] ェチル カーボネート '
炭酸ビス (トリクロロメチル) (0. 59 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 49mL) のテトラヒドロフラン溶液 ( 1 m L) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 53で得られたェチル 2- [メチル [ [2 - (メチルァミノ) エトキシ] カルボニル] ァミノ] ェチル 力 —ボネート塩酸塩 （1. 7 1 g) を添加した。 卜リエチルァミン （0. 84m L) のテトラヒドロフラン溶液 （ImL) を滴下後 室温で 3時間攪拌した。 減 圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン (2 OmL) に溶解した。
(R) - 2 - [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) - 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] _ 1 H—べンズイミダゾール (1. 59 g) 、 トリェチルァミン (1. 2 OmL) 、 4—ジメチルァミノピリジン (触媒 量） を添加し、 60°Cで終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 (5 OmL) を 加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （50m L) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性
Figure imgf000209_0001
(酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2、 続いて
1 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化合物 （1. 62 g) を黄色ァモル ファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13) ： 1. 24- 1. 3 1 (3H, m) ， 2. 24 (3H: b s) , 2. 97 - 2. 99 (3H， m) ， 3. 10 (3H, b s) , 3. 55 -3. 58 (2H， m) ， 4. 09— 4. 50 (10 H, m) , 4. 88— 5. 08 (2H, m) , 6. 65 (1H， t, J = 5. 7Hz) , 7. 36- 7. 4 8 (3H, m) ， 7. 85 ( 1 H， d, J = 6. 9Hz) ， 8. 36 (1H, d, J = 5. 7Hz) . 合成例 55
ェチル 2 - [ [ [5—メトキシ—2 _ [ [ (4—メトキシー 3, 5—ジメチル _2_ピリジル） メチル] スルフィニル] - 1 H—ベンズイミダゾールー 1—ィ ル] カルボニル] (メチル) ァミノ] ェチル カーボネート
炭酸ビス (トリクロロメチル) (0. 29 1 g) のテトラヒドロフラン溶液 (1 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 243mL) のテトラヒドロフラン溶液 (ImL) を滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌後 参考例 14で得られたェチル 2 - (メチルァミノ) ェチル カーポネ一ト塩酸塩 (0. 551 g) を添加した。 トリェチルァミン （0. 418mL) のテトラヒドロフラン溶液 （ImL) を滴 下後、 室温で 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （15mL) を加え、 酢 酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （15mL) で洗 浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテ卜ラヒドロフ ラン (1 OmL) に溶解した。 5—メトキシ一 2 - [ [ (4—メトキシー 3， 5 一ジメチルー 2—ピリジル) メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズイミダゾー ル （0. 817 g) 、 トリェチルァミン （0. 66 ImL) 、 4ージメチルアミ ノピリジン （0. 012 g) を添加し、 60でで 12時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （2 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水 （15mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃 後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン =1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化合物と ェチル 2— [ [ [6—メトキシ— 2— [ [ (4—メトキシ— 3， 5—ジメチル 一 2—ピリジル) メチル] スルフィニル] ― 1 H—べンズイミダゾ一ル— 1—ィ ル] 力ルポニル] (メチル) ァミノ] ェチル カーボネートの 3 ： 2の混合物 (0. 92 g) を淡黄色アモルファス状固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： 1. 27— 1. 34 (3H， m) ， 2. 10-2. 30 (3H， m) , 2. 23 (3Η， s) ， 2. 99— 3. 23 (3 Η, m) ,
3. 40 - 3. 85 (2Η, m) , 3. 69 (6/5Η, s) , 3. 71 (9/5 Η, s) ， 3. 86 (6/5Η, s) , 3. 88 (9/5Η, s) ， 4. 14—
4. 25 (2Η, m) , 4. 38 -4. 60 (2Η, m) , 4. 82- 5. 06 (2 Η, m) ， 6. 92 - 7. 08 (7/5H,m) ， 7. 33 (3/5Η, d, J
=9. 0Hz) , 7. 66 (1H, m) , 8. 2 1 (1 H, s) . 合成例 56
2 - [ [ [5—メトキシ一 2 _ [ [ (4—メ卜キシ _ 3, 5—ジメチルー 2—ピ リジル） メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1 _ィル] カル ボニル] (フエニル) ァミノ] ェチル アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル) (0. 2 9 1 g) のテトラヒドロフラン溶液 (10mL) に氷冷下、 ピリジン (0. 243mL) のテ卜ラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 27で得られた 2—ァ 二リノェチル アセテート塩酸塩 （0. 647 g) を添加した。 トリェチルアミ ン (0. 41 9mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下後、 室温で 3 時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （20mL) を加え、 酢酸ェチル （50 mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （1 5mL) で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （1 0m L) に溶解した。 5—メトキシ一 2— [ [ (4ーメトキシー 3, 5一ジメチルー 2—ピリジル) メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダゾ一ル (0. 82 9 g) 、 トリェチルァミン (0. 669 m L ) 、 4ージメチルァミノピリジン (0. 012 g) を添加し、 60 で 14時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に 水 （40mL) を加え、 酢酸ェチル （80mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水 （15mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン == 1 ： 2で溶出） で精製することにより、 標題化合物と 2— [ [ [6—メトキシー 2 - [ [ (4ーメ卜キシー 3, 5一ジメチルー 2—ピリジル) メチル] スルフィ ニル] — 1H—べンズイミダゾールー 1一ィル] 力ルポニル] (フエニル） アミ ノ] ェチル アセテートの 1 ： 1の混合物 (1. 10 g) を無色アモルファス状 固体として得た。
Ή- -NMR (CDC 13) ： 1. 99 (3Η: , s) (1. 5Η. s) ，
9 丄 (1. oH, s ) , 2. 2 5 (3Η: s ) , 3. 70 (1. o H s ) ，
3. 71 (3H, s) ， 3. 78 (1 . 5 Η; τ S ) , 3. 84 (1. 1 i 5 。 ) ，
4. 15-4. 56 (4H, m) , 4 . 74 -4. 80 (1 Η, m) , 4. 91 一 4 • 98 丄 H， m) ， 6 . ο― 6. 9 1 (1 . 5 Η, m) s 7 • 04-7.
19 (3. 5H， m) , 7. (2. 5Η, m) , 7. 51 (0.
5H, d， J = 8. 7Hz) ， 8. 25 ( 1 H, s) 合成例 57
ェチル 2- [ [ [ (S) 一 5—メトキシー 2— [ [ (4ーメ卜キシ一 3, 5— ジメチル— 2—ピリジル） メチル] スルフィニル] - 1 H—べンズィミダゾ一ル 一 1—ィル] 力ルポニル] (メチル） ァミノ] ェチル カーボネート
特表平 10— 504290の合成例 1に記載の方法で合成した （S) — 5—メ トキシー 2— [ [ (4—メトキシー 3， 5—ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズイミダゾール （1. 34 g) のテトラヒドロフラ ン溶液 （10mL) に参考例 34で得られた 2— [ (クロロカルポニル） （メチ ル） ァミノ] ェチル ェチル カーボネート （0. 9mL) 、 トリェチルァミン (1. 08mL) 、 4—ジメチルァミノピリジン （0. 0 10 g) を添加し、 6 0°Cで 6時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （30mL) を加え、 酢酸ェチ ル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （1 5mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化合物とェチル' 2— [ [ [ (S) 一 6—メトキシ -2- [ [ (4ーメ卜キシー 3， 5—ジメチルー 2—ピリジル) メチル] スルフ ィニル] _ 1 H—べンズィミダゾール _ 1—ィル] カルボニル] (メチル) アミ ノ] ェチル 力一ポネートの 3 ： 2の混合物 (0. 92 g) を淡黄色ァモルファ ス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13) ： 1. 25— 1. 34 (3H, m) ， 2. 1 0— 2. 30 (3HS m) , 2. 23 (3H5 s) 5 2. 99 - 3. 23 (3 Η, m) ,
3. 40 - 3. 85 (2H， m) ， 3. 69 (6/5Η, s ) , 3. 7 1 (9/5 H, s ) , 3. 86 (6 5H, s) , 3. 88 (9/5H, s ) , 4. 14一
4. 25 (2H， m) ， 4. 38 -4. 60 (2H, m) ， 4. 79— 5. 05 (2H, m) , 6. 92 - 7. 08 (7/5H,m) ， 7. 33 (3/5H, d, J
=9. 3Hz) , 7. 65 (1H, m) , 8. 21 ( 1 H, s) . 合成例 5 8
ェチル 2 - [ [ [2 - [ [ [4— (3—メ卜キシプロボキシ) 一 3—メチルー 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 1—ィ ル] 力ルポニル] (メチル) ァミノ] ェチル 力一ポネート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 2 9 1 g) のテトラヒドロフラン溶液 (1 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 243mL) のテトラヒドロフラン溶液
(lmL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 14で得られたェチル 2— （メチルァミノ） ェチル カーボネート塩酸塩 （0. 55 1 g) を添加した。 トリェチルァミン （0. 418mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴 下後、 室温で 2. 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （1 5mL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （1 5mL) で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロ フラン （10mL) に溶解した。 2— [ [ [4一 （3—メトキシプロボキシ） 一
3 _メチル _ 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—べンズイミダゾ一 ル (0. 723 g) 、 トリェチルァミン (0. 528mL) 、 4ージメチルアミ ノピリジン （0. 012 g) を添加し、 60 で 1 7時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （4 OmL) を加え、 酢酸ェチル （8 OmL) で抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水 （1 5mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン =1 ： 2で溶出） 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：へキサン = 1 ： 1続いて酢酸ェチルで溶出） で精製することにより、 標 題化合物 （0. 44g) を無色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13) ： 1. 31 (3H, t , J = 7. 1 Hz) , 2. 05 (2Η, m) , 2. 18 (3Η， s) , 3. 08 (3Η, b s) , 3. 34 (3 Η， s ) ， 3. 54 (2 Η, t , J = 6. 1 Η ζ ) ， 3. 6 1—4. 0 1 (2 Η, m) , 4. 08 (2Η, t， J = 6. 3Η ζ) , 4. 2 1 (2Η， t， 1 = 7. 1 Η ζ ) , 4. 38 -4. 54 (2Η, ηι) , 4. 8 1 - 5. 1 2 (2 Η, m) , , 6. 68 (1Η， d, J = 5. 6Hz) ， 7. 34- 7. 48 (3Η， m) , 7.
83 (1Η, d， ] = 7. 8Ηζ) , 8. 27 ( 1 Η, d, J = 5. 6Hz) . 合成例 59
2 - [ [ [2- [ [ [4- (3—メトキシプロボキシ) 一 3—メチル—2—ピリ ジル] メチル] スルフィエル] — 1H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル] 力ルポ ニル] (フエニル） ァミノ] ェチル アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 291 g) のテトラヒドロフラン溶液 ( 1 OmL) に氷冷下、 ピリジン (0. 243mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 27で得られた 2—ァ 二リノェチル アセテート塩酸塩 （0. 647 g) を添加した。 トリェチルアミ ン （0. 419mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 3 時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （20mL) を加え、 酢酸ェチル （50 mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （15mL) で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン (10m L) に溶解した。 2— [ [ [4- (3 _メトキシプロボキシ) —3—メチルー 2 —ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾール (0. 877 g) 、 トリェチルァミン （0. 641mL) 、 4ージメチルァミノピリジン （0. 012 g) を添加し 60°Cで 16時間攪拌した。 減圧濃縮後 残留物に水 （4 OmL) を加え、 酢酸ェチル （8 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩 水 （15mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留 物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2で溶出) 、 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルで溶出) で精製することにより、 標題化合物 (0. 93 g) を無色アモルファス状固体と して得た。
1 H-NMR (CDC 13) ： 1. 99 (3H, s) , 2. 07 (3H. s) ， 2. 19 (3H， s) ， 3. 35 (3H, s) , 3. 54 (2Η, t , J = 6. 2Η ζ) , 4. 09 (2Η, t , J = 6. 2Hz) ， 4. 14— 4. 40 (4Η， m) , 4. 80 (1Η, d, J = 13. 7Hz) , 5. 00 (1Η, d, J = 1 3. 7Hz) , 6. 7 1 ( 1 Η, d， J = 5. 7Hz) , 7. 03— 7. 34 (7Η， m) ， 7. 38 ( 1 Η, m) , 7. 65 ( 1 Η, m) , 8. 32 ( 1 Η, d, J = 5. 7Hz) . 合成例 60
2— [ [ [5— (ジフルォロメトキシ） 一2— [ [ (3， 4ージメトキシー 2— ピリジル） メチル] スルフィエル] — 1 H—ベンズイミダゾールー 1一ィル] 力 ルポニル] (メチル） ァミノ] ェチル ェチル カーボネート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 174 g) のテトラヒドロフラン溶液 (8mL) に氷冷下、 ピリジン (0. 146mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌後、 参考例 14で得られたェチル 2 - (メチルァミノ) ェチル カーポネ一ト塩酸塩 (0. 330 g) を添加した。 トリェチルァミン (0. 25 OmL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を滴 下後、 室温で 3時間攪拌した。 減圧濃縮後 残留物に水 （1 OmL) を加え、 酢 酸ェチル （3 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 (1 OmL) で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し 残留物をテトラヒドロフ ラン (8mL) に溶解した。 5― (ジフルォロメトキシ) - 2 - [ [ (3, 4一 ジメトキシ— 2 _ピリジル) メチル] スルフィエル] — 1H—ベンズイミダゾ一 ル （0. 432 g) 、 トリエチルァミン （0. 279mL) 、 4ージメチルアミ ノビリジン (0. 008 g) を添加し、 60°Cで 17. 5時間攪拌した。 減圧濃 縮後、 残留物に水 （2 OmL) を加え、 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水 (1 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し た。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェ チル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出) 、 続いてシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1、 続いて酢酸ェチルで溶出） で 精製することにより、 標題化合物と 2— [ [ [6- (ジフルォロメトキシ） 一 2 - [ [ (3, 4ージメトキシ— 2—ピリジル) メチル] スルフィニル] 一 1H— ベンズイミダゾ一ル— 1一^ rル] 力ルポニル] メチルァミノ] ェチル ェチル 力一ポネートの 1 ： 1の混合物 （0. 09 g) を淡黄色アモルファス状固体とし て得た。
lH-NMR (CDC 13) : 1. 3 1 (3H, t, 1 = 7. 2Hz) , 3. 06 (3H, s) , 3. 42 - 3. 98 (2H, m) , 3. 87 (3H, s) ， 3. 90 (3H, s) ， 4. 2 1 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 36— 4. 5 4 (2H, m) , 4. 90 (1H, d, J = 1 3. 2Hz) , 4. 98 ( 1 H, d， J = 1 3. 2Hz) , 6. 54 (0. 5H, t , J = 73. 5Hz) , 6. 6 1 (0. 5H, t, J = 73. 5Hz) ， 6. 78 ( 1 H, d, J = 5. 3H z) , 7. 1 5 -7. 25 (1. 5H, m) , 7. 44 (0. 5 H, d, J = 9. 0Hz) ， 7. 59 (0. 5H, s) ， 7. 80 (0. 5 H, d, J = 9. OH z) , 8. 17 (1 H, d， J = 5. 3Hz) . 合成例 61
2— [メチル [ [ (R) 一 2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズィミダ ゾ一ルー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル 1—メチルピペリジン一 4一 カルボキシレート
参考例 54で得られた 2— (メチルァミノ) ェチル 1ーメチルピペリジン一 4—カルボキシレ一トニ塩酸塩 (0. 98 g) をテトラヒドロフラン (50m L) に加えてしばらく攪拌した後、 炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 5 3 g) を加えた。 氷冷した後、 トリェチルァミン (2. O lmL) のテトラヒドロ フラン溶液 （50mL) を滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 酢酸ェチル （100 mL) を加え、 炭酸水素ナトリウム水溶液 （l O OmL) 、 飽和食塩水 （80m L) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテ卜ラ ヒドロフラン （20mL) に溶解した。 （R) - 2 - [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] _ 1 H—べンズイミダゾ一ル （0. 74 g；) 、 トリェチルァミン （0. 56 mL) 、 4ージメチルァミノピリジン （0. 049 g) を添加し、 60°Cで終夜 攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液 （50mL) を加え、 酢酸ェチル （50mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （50mL) で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン =7 ： 3、 続いて酢酸ェ' チル、 続いてメタノール：酢酸ェチル = 1 ： 1 9で溶出） で精製することにより、 標題化合物 （0. 78 g) を黄緑色アモルファス状固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： 1. 65 - 2. 05 (6H, m) , 2. 23 (3H, s ) , 2. 25 (3H, s ) , 2. 24— 2. 38 ( 1 H, m) , 2. 75-2. 8 5 (2 H, m) , 3. 07 (3Η, b s ) , 3. 40 -4. 1 0 (2H， b r ) ， 4. 38 (2H, q, 1 = 7. 8Hz) , 4. 40 (2 H, m) , 4. 8 0- 5. 1 0 (2H， b r) , 6. 64 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 7. 3 6- 7. 47 (3H5 m) , 7. 84 (1H, ά, J = 7. 8Hz) , 8. 35 (1H, d， J = 5. 6Hz) . 合成例 62
2 -[ [4- (ァミノ力ルポニル) フエニル] [ [ (R) -2- [ [ [3—メチル -4- (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフ ィニル] 一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ]ェチル ァセテ一卜
炭酸ビス (トリクロロメチル) (0. 45 g) のテトラヒドロフラン溶液 （2 OmL) に氷冷下、 参考例 55で得られた 2— [ [4- (ァミノ力ルポニル) フエ ニル] ァミノ]ェチル アセテート (0. 67 g) とトリエチルァミン (0. 63 mL) のテトラヒドロフラン溶液 （1 0mL) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出し た。 酢酸ェチル層を 0. 2N塩酸 （2 OmL) 、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラ ン （30mL) に溶解した。 （R) —2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2 -トリフルォロエトキシ) 一 2 _ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べ ンズイミダゾール （1. 1 1 g) 、 トリエチルァミン (0. 63mL) 、 4_ジ メチルアミノビリジン （0. 037 g) を添加し、 60°Cで 30分間、 室温で終 夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液 （50mL) を加 え、 酢酸ェチル （50mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （50m L) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =4 ： 6、 続いて 6 : 4、 続いて 8 ： 2で溶出) で精製することにより、 標題化合物 （1. 2 6 g) を黄色ァモルファス状固体として得た。
Ή-NMR (CDC 1.3) ： 1. 99 (3H, s) , 2. 26 (3H， s) , 4. 1 5-4. 55 (4Η， m) , 4. 41 (2HS q3 J = 7. 9Hz) s 4. 8 0- 5. 20 (2H, b r) , 6. 69 ( 1 H， d， J = 5. 7Hz) ， 7. 2 6 - 7. 38 (3H， m) , 7. 48 (2H, d, J = 8. 9Hz) ， 7. 54
(2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 66 - 7. 7 3 ( 1 H, m) , 8. 3 9
(1H, d, J = 5. 7Hz) . 合成例 63
2 - [メチル [ [ (R) -2- [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1H_ベンズイミダ ゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル 1一メチル _ 4—ピペリジニ ル 力一ポネ一卜
参考例 56で得られた 2— (メチルァミノ) ェチル 1—メチルー 4—ピペリ ジニル カーボネ一トニ塩酸塩 （1. O l g) をテトラヒドロフラン （30m L) に加えてしばらく攪拌した後、 氷冷した。 炭酸ビス （トリクロロメチル） (0. 69 g) を添加後、 トリェチルァミン （1. 95mL) のテトラヒドロフ ラン溶液 （l OmL) を滴下した。 氷冷下 1時間、 室温で 1時間攪拌した後、 析 出した固体を濾別した。 減圧濃縮後、 酢酸ェチル （50mL) を加え、 氷冷した 炭酸水素ナトリウム水溶液 （50mL) 、 飽和食塩水 （50mL) で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （2 OmL) に溶解した。 （R) — 2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2—トリ フルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル]'スルフィニル] — 1H—べンズィ ミダゾ一ル (1. 1 1 g) 、 トリェチルァミン (0. 63mL) 、 4ージメチル アミノピリジン （0. 037 g) を添加し、 60 で終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に炭酸水素ナトリゥム水溶液 (5 OmL) を加え、 酢酸ェチル (50m L) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1, 続いて酢酸ェチル、 続いてメ夕ノ ール：酢酸ェチル =1 ： 1 9で溶出） で精製することにより、 標題化合物 （0. 70 g) を黄色アモルファス状固体として得た。
1 H-NMR (CDC 13) ： 1. 70 - 1. 86 (2H, m) , 1. 90 -2. 04 (2 H, m) , 2. 23 (3Η, s ) , 2. 28 ( 3 H, s ) , 2. 1 0— 2. 35 (2H, m) , 2. 60 - 2. 72 (2H, m) , 3. 08 (3H, b s ) , 3. 40 -4. 20 (2H, b r ) , 4. 39 (2H, q, 1 = 7. 9H z) , 4. 44 (2 H, m) , 4. 60-4. 74 ( 1 H, m) ， 4. 80- 5. 1 5 (2H, b r) , 6. 65 (1H, d， J = 5. 9Hz) , 7. 35- 7. 52 (3H， m) , 7. 84 (1H， d, J = 7. 5Hz) , 8. 35 ( 1 H, d, J = 5. 9Hz) . 合成例 64
2-[ [4 - (ァミノ力ルポニル） フエニル] [ [2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] — 1 H—べンズイミダゾ一ル— 1一ィル] 力ルポニル] ァミノ]ェチル ァセ テー卜
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 12 g) のテトラヒドロフラン溶液 （5 mL) に氷冷下、 参考例 55で得られた 2— [ [4一 （ァミノ力ルポニル） フエ二 ル] ァミノ]ェチル アセテート (0. 22 g) とトリエチルァミン (0. 17 m L) のテト ヒドロフラン溶液 （5mL) を滴下し、 室温で 30分間攪拌した。 水 （2 OmL) を加え、 酢酸ェチル （3 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水 （2 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン (1 OmL) に溶解した。 2 [ [ [3—メチルー 4- (2, 2, 2 -トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィ ニル] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ル （0. 37 g) 、 トリェチルァミン （0. 2 8mL) , 4—ジメチルァミノピリジン （0。 0 1 2 g) を添加し、， 60でで1 時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 OmL) を 加え 酢酸ェチル （3 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （20m L) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7、 続いて 5 : 5、 続いて 8 ： 2で溶出） で精製することにより、 標題化合物 (0. 34 g) を淡黄色ァモルフ 7ス状固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： 1. 99 (3H, s) ， 2. 26 (3H, s) , 4. 1 5— 4. 55 (4H, m) , 4. 41 (2H， q, J = 7. 9Hz) , 4. 8 0- 5. 20 (2H, b r) , 6. 69 (1H, d， J = 5. 9Hz) ， 7. 2 6 - 7. 40 (3H， m) ， 7. 47 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 54 (2 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 6 5— 7. 74 ( 1 H, m) , 8. 3 8 (1H, d, J = 5. 9Hz) . 合成例 65
(一） 一ェチル 2 - [ [ [5—メトキシ一 2— [ [ (4—メトキシ— 3, 5 - ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スルフィニル] — 3H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン— 3—ィル] カルボニル] (メチル) ァミノ] ェチル カーボネー h
特開昭 6 3— 1 46 8 8 2に記載の方法で合成した 5—メトキシ— 2— [ [ (4—メトキシー 3， 5—ジメチル— 2—ピリジル） メチル] スルフィニ ル] — 1H—イミダゾ [4， 5 -b] ピリジンを分取 H PLCで光学分割して得 た （一） ェナンチォマー体 （0. 10 g) のテトラヒドロフラン溶液 （5mL) に、 参考例 34で得た 2 _ [ (クロロカルポニル） （メチル） ァミノ] ェチル ェチル カーボネ一ト （0. 081 g) 、 トリェチルァミン （0. 080mL) , 4—ジメチルァミノピリジン （0. 007 g) を添加し、 50°Cで 18時間攪拌 した。 減圧濃縮後 残留物に水 （30mL) を加え 酢酸ェチル （50mL) で 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （30mL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧濃縮後 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化合物
(0. 053 g) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： 1. 30 (3H, t , J = 7. 1Hz) ， 2. 24 (6H, s) , 3. 15, 3. 32 (合計 3Η, s) , 3. 73 (3H, s) ， 3. 90 - 4. 55 (9H, m) ， 4. 85 ( 1 H, d, J = 13. 2Hz) , 4. 97 (1H, d， J = 13. 2Hz) , 6. 80 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) , 7. 96 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 23 (1H, s) . 合成例 66
( + )' —ェチル 2— [ [ [5—メトキシ一 2— [ [ (4ーメトキシー 3， 5— ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スルフィニル] — 3H—イミダゾ [4， 5 - b] ピリジン— 3—ィル] カルボニル] (メチル） ァミノ] ェチル 力一ポネー 卜
特開昭 6 3— 146 8 8 2に記載の方法で合成した 5—メトキシー 2一 [ [ (4ーメトキシ— 3， 5—ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スルフィニ ル] — 1H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジンを分取 H PLCで光学分割して得 た （+ ) ェナンチォマー体 （0. 10 g) のテトラヒドロフラン溶液 （5mL) に、 参考例 34で得た 2一 [ (クロロカルポ'ニル） (メチル) ァミノ] ェチル ェチル カーボネート (0. 081 g) 、 トリェチルァミン (0. 08 OmL) 、 4—ジメチルァミノピリジン （0. 007 g) を添加し、 50°Cで 18時間攪拌 した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （3 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化合物 と （+ ) —ェチル 2— [ [ [5—メトキシ一 2— [ [ (4—メトキシ一 3, 5 一ジメチルー 2—ピリジル) メチル] スルフィニル] 一 1 H一^ f ミダゾ [4， 5 一 b] ピリジン一 1—ィル] カルボニル] (メチル） ァミノ] ェチル カーボネ —卜の 2 ： 1の混合物 ( 0. 115 g) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： 1. 20— 1. 38 (3H, m) , 2. 24 (6H, s ) , 3. 08, 3. 15, 3. 33 (合計 3H， s) , 3. 73 (3Η, s) , 3. 88 - 4. 55 (9H, m) , 4. 78- 5. 05 (2H, m) ， 6. 80， 6. 86 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 76, 7. 96 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 21, 8. 22 (合計 1H, s) . 以下の比較例 1および 2、 実施例 1〜 3並びに実験例 1および 2には、 活性成 分としてランソプラゾールの光学活性 R体 （以後、 化合物 Aと称する） を用いた。 また、 比較例および実施例において、 トウモロコシデンプン （コーンスターチ） 、 乳糖、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、 第十四改正日本薬局方適 合品を用いた。 比較例 1
化合物 A (450mg) 、 HPMC (商品名 ： メトロ一ズ 65SH- 4000、 信越化学工業
(株） 製） （1550mg) を乳鉢で混合した。 得られた混合物のうち 200mgを油圧ボン プ式プレス機 （理研精機製） を用いて打錠し、 '直径 8腿の錠剤 （比較製剤 1) を得 た。 比較例 2
化合物 A (450mg) 、 HPMC (商品名、 メトローズ 65SH-4000、 信越化学工業 (株) 製） （1085mg) 、 メタクリル酸コポリマー L (商品名： Eudragit L100, 口 一ムファルマ社製） （465mg) を乳鉢で混合した。 得られた混合物のうち 200mgを 油圧ポンプ式プレス機 （理研精機製） を用いて打錠し、 直径 8M1の錠剤 （比較製剤 2) を得た。 比較例 3
合成例 1 4で得られた化合物ェチル 2― [メチル [ [ (R) 一 2 - [ [ [3 —メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチ ル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズィミダゾール— 1一ィル] カルボニル] アミ ノ] ェチル カーボネート (化合物 1 4) (9 0 Omg) 、 HPMC (商品名： メトロ一ズ 6 5 SH—40 0 0、 信越化学工業 （株） 製） （2 6 0 Omg) を乳 鉢で混合した。 得られた混合物のうち 3 5 Omgを油圧ポンプ式プレス機 （理研 精機製） を用いて打錠し、 直径 9mmの錠剤 （比較製剤 3) を得た。 実施例 1 化合物 A (113mg) 、 乳糖 （303mg) 、 コーンスターチ （50mg) 、 低置換度ヒド ロキシプロピルセルロース （商品名： L- HPC、 信越化学工業 （株） 製） （35mg) を 乳鉢で混合した。 得られた混合物のうち 50mgを油圧ポンプ式プレス機 （理研精機 製） を用いて打錠し、 直径 5匪の錠剤を得た。 得られた錠剤を内核に、 化合物 A (450mg) 、 HPMC (商品名： メトロ一ズ 65SH- 4000、 信越化学工業 （株） 製）
(1550mg) を乳鉢で混合し得られた混合物のうち 150mgを外殻に用いた直径 8腿の 有核錠 （製剤' 1 ) を油圧ポンプ式プレス機 （¾研精機製） を用いて打錠すること で得た。 実施例 2
化合物 A (113mg) 、 乳糖 （303mg) 、 コーンスターチ （50mg) 、 低置換度ヒド ロキシプロピルセルロース （商品名： L- HP 信越化学工業 （株） 製） （35mg) を 乳鉢で混合した。 得られた混合物のうち 50mgを油圧ポンプ式プレス機 （理研精機 製） を用いて打錠し、 直径 5誦の錠剤を得た。 得られた錠剤を内核に、 化合物 A (450mg) 、 HPMC (商品名 ： メトロ一ズ 65SH- 4000、 信越化学工業 (株) 製）
(1085mg) , メタクリル酸コポリマ一 L (商品名： Eudi'agi t L100、 口一ムファ ルマ社製） （465mg) を乳鉢で混合し得られた混合物のうち 150mgを外殻に用いた 直径 8腿の有核錠 (製剤 2 ) を油圧ポンプ式プレス機 (理研精機製) を用いて打錠 することで得た。 実施例 3
化合物 A (225mg) 、 乳糖 （125mg) 、 コーンスターチ （50mg) 、 低置換度ヒド ロキシプロピルセルロース （商品名： L- HPC、 信越化学工業 （株） 製） （10mg) を 乳鉢で混合した。 得られた混合物のうち 50mgを油圧ポンプ式プレス機 （理研精機 製） を用いて打錠し、 直径 5imnの錠剤を得た。 得られた錠剤を内核に、 化合物 A (225mg) 、 HPMC (商品名： TC- 5R、 信越化学工業 （株） 製） （350mg) 、 HPMC (商品名： TC- 5S、 信越化学工業 （株） 製） （225mg) を乳鉢で混合し得られた混 合物のうち 150mgを外殻に用いた直径 8mmの有核錠を油圧ポンプ式プレス機 （理研 精機製） を用いて打錠することで得た。 さらに得られた錠剤を内核に、 化合物 A
(lOOrag) 、 乳糖 （300mg) 、 コーンスターチ （50mg) 、 低置換度ヒドロキシプロ ピルセルロース （商品名： L- HP (：、 信越化学工業 （株） 製） （50mg) を乳鉢で混合 し得られた混合物のうち 1 OOmgを外殻に用いた直径 10匪の有核錠 (製剤 3 )を油圧ポ ンプ式プレス機 （理研精機製） を用いて打錠することで得た。 実施例 4
合成例 1で得られた化合物 2 - [メチル [ [ (R) -2- [ [ [3—メチルー
4 - (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィ ニル] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 1—ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル アセテート （化合物 1) (1 1 3mg) 、 乳糖 （303mg) , コーンスターチ
(5 Omg) 、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （商品名： L_HPC、 信越化学工業 (株) 製） (35mg) を乳鉢で混合した。 得られた混合物のうち
5 Omgを油圧ポンプ式プレス機 （理研精機製） を用いて打錠し、 直径 5mmの 錠剤を得た。 得られた錠剤を内核に、 化合物 1 (45 Omg) 、 HPMC (商品 名：メトロ一ズ 65 SH-4000、 信越化学工業 (株） 製) (1 55 Omg) を乳鉢で混合し得られた混合物のうち 1 5 Omgを外殻に用いた直径 8 mmの有 核錠 (製剤 4) を油圧ポンプ式プレス機 (理研精機製) を用いて打錠することで 得た。 実施例 5
合成例 1 2で得られた化合物 2 _ [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチル -4- (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） —2—ピリジル] メチル] スルフ ィニル] 一 1H_ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル 2—ピリジンカルポキシレート （化合物 1 2) (1 1 3mg) 、 乳糖 （3 0 3m g) 、 コーンスターチ （5 Omg) 、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
(商品名： L一 HP C、 信越化学工業 （株） 製） （3 5mg) を乳鉢で混合した。 得られた混合物のうち 5 Omgを油圧ポンプ式プレス機 （理研精機製） を用いて 打錠し、 直径 5mmの錠剤を得た。 得られた錠剤を内核に、 化合物 1 2 (4 5 0 mg) 、 HPMC (商品名： メトローズ 6 5 S H_ 4 0 0 0、 信越化学工業
(株） 製） （1 5 5 Omg) を乳鉢で混合し得られた混合物のうち 1 5 Omgを 外殻に用いた直径 8 mmの有核錠 （製剤 5) を油圧ポンプ式プレス機 （理研精機 製） を用いて打錠することで得た。 実施例 6
化合物 1 4 ( 1 1 3 m g ) 、 乳糖 （ 3 0 3 m g ) 、 コーンスターチ (5 0m g) ' 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （商品名： L一 HPC、 信越化学 工業 (株) 製） (3 5mg) を乳鉢で混合した。 得られた混合物のうち 5 Omg を油圧ポンプ式プレス機 （理研精機製） を用いて打錠し 直径 5 mmの錠剤を得 た。 得られた錠剤を内核に-. 化合物 1 4 (45 Omg) 、 HPMC (商品名：メ トロ一ズ 6 5 SH— 40 0 0、 信越化学工業 (株） 製) (1 5 5 Omg) を乳鉢 で混合し得られた混合物のうち 1 5 Omgを外殻に用いた直径 8 mmの有核錠 (製剤 6 ) を油圧ポンプ式プレス機 (理研精機製) を用いて打錠することで得た。 実施例 7
合成例 1 8で得られた化合物 2— [メチル [ [ (R) 一 2— [ [ [3—メチル - 4 - (2, 2, 2—卜リフルォロェ卜キシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフ ィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル テトラヒドロピラン— 4ーィル カーボネート （化合物 1 8) (1 1 3mg) 、 乳糖 （3 0 3mg) 、 コーンスターチ （5 Omg) 、 低置換度ヒドロキシプロピ ルセルロース （商品名： L— HPC、 信越化学工業 （株） 製） （35mg) を乳 鉢で混合した。 得られた混合物のうち 5 Omgを油圧ポンプ式プレス機 （理研精 機製） を用いて打錠し、 直径 5 mmの錠剤を得た ώ 得られた錠剤を内核に、 化合 物 1 8 (45 Omg) 、 HPMC (商品名：メトローズ 65 S.H— 4000、 信 越化学工業 （株） 製） （1 55 Omg) を乳鉢で混合し得られた混合物のうち 1 5 Omgを外殻に用いた直径 8mmの有核錠 （製剤 7) を油圧ポンプ式プレス機 (理研精機製） を用いて打錠することで得た。' 実施例 8
合成例 23で得られた化合物 2— [シクロへキシル [ [ (R) — 2— [ [ [3 ーメチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチ ル] スルフィニル] 一 1H—べンズイミダゾ一ル— 1一ィル] カルボニル] アミ ノ] ェチル アセテート （化合物 23) (1 1 3mg) ¾ 乳糖 （303mg) コーンスターチ （5 Omg) 、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （商品 名： L-HPC, 信越化学工業 (株) 製） （3 5mg) 'を乳鉢で混合した。 得ら れた混合物のうち 5 Omgを油圧ポンプ式プレス機 （理研精機製） を用いて打錠 し、 直径 5 mmの錠剤を得た。 得られた錠剤を内核に、 化合物 2 3 (450m g) 、 HPMC (商品名：メトローズ 65 SH - 4000、 信越化学工業 (株) 製） （155 Omg) を乳鉢で混合し得られた混合物のうち 1 5 Omgを外殻に 用いた直径 8 mmの有核錠 (製剤 8 ) を油圧ポンプ式プレス機 (理研精機製) を 用いて打錠することで得た。 実施例 9
合成例 25で得られた化合物 2 _ [ [ [ (R) -2- [ [ [3—メチル—4一 (2', 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニ ル] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] (フエニル） アミ ノ] ェチル アセテート （化合物 25) (113mg) 、 乳糖 （303mg) 、 コーンスターチ （50mg) 、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース' （商品 名： L一 HPC、 信越化学工業 （株） 製） （35mg) を乳鉢で混合した。 得ら れた混合物のうち 5 Omgを油圧ポンプ式プレス機 （理研精機製） を用いて打錠 し、 直径 5mmの錠剤を得た。 得られた錠剤を内核に、 化合物 25 (450m g) ,、 HPMC (商品名：メトローズ 65 SH_4000、 信越化学工業 （株） 製） （155 Omg) を乳鉢で混合し得られた混合物のうち 15 Omgを外殻に 用いた直径 8mmの有核錠 （製剤 9) を油圧ポンプ式プレス機 （理研精機製） を 用いて打錠することで得た。 実施例 10
合成例 2 9で得られた化合物 2— [ [2— （ァセチルォキシ） ェチル] [ [ (R) - 2 - [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロェトキ シ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾールー 1 一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル アセテート （化合物 29) (1 13m g) 、 乳糖 （303mg) 、 コーンスターチ （5 Omg) 、 低置換度ヒドロキシ プロピルセルロース (商品名： L— HPC、 信越化学工業 (株） 製) (35m g) を乳鉢で混合した。 得られた混合物のうち 5 Omgを油圧ポンプ式プレス機 (理研精機製) を用いて打錠し、 直径 5 mmの錠剤を得た。 得られた錠剤を内核 に、 化合物 29 (45 Omg) 、 HPMC (商品名：メ卜ローズ 65 SH— 40 00、 信越化学工業 (株） 製) (155 Omg) を乳鉢で混合し得られた混合物 のうち 15 Omgを外殻に用いた直径 8mmの有核錠 （製剤 10) を油圧ポンプ 式プレス機 （理研精機製） を用いて打錠することで得た。 実施例 1 1
合成例 41で得られた化合物ェチル 4— [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3 一メチル _ 4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチ ル] スルフィニル] _ 1H_ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル] 力ルポニル] アミ ノ] ブチル 力一ポネート （化合物 41) (1 1 3mg) 、 乳糖 （303mg) 、 コーンスターチ （5 Omg) 、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （商品 名： L一 HPC、 信越化学工業 （株） 製） （35mg) を乳鉢で混合した。 得ら れた混合物のうち 5 Omgを油圧ポンプ式プレス機 （理研精機製） を用いて打錠 し、 直径 5mmの錠剤を得た。 得られた錠剤'を内核に、 化合物 4 1 (450m g) 、 HPMC (商品名：メトローズ 65 SH-4000、 信越化学工業 （株） 製） (1 55 Omg) を乳鉢で混合し得られた混合物のうち 1 5 Omgを外殻に 用いた直径 8 mmの有核錠 （製剤 1 1) を油圧ポンプ式プレス機 （理研精機製） を用いて打錠することで得た。 実施例 12
合成例 49で得られた化合物 2—エトキシェチル 2一 [メチル [ [ (R) — 2- [ [ [3—メチル一4一 (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリ ジル] メチル] スルフィニル] — 1 H—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル] カルボ ニル] ァミノ] ェチル カーボネー卜 (化合物 49 ) ( 1 13 m g ) 、 乳糖 （3 03mg) 、 コーンスターチ (5 Omg) 、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口 ース (商品名： L一 HPC、 信越化学工業 (株） 製) (35mg) を乳鉢で混合 した。 得られた混合物のうち 5 Omgを油圧ポンプ式プレス機 (理研精機製) を 用いて打錠し、 直径 5mmの錠剤を得た。 得られた錠剤を内核に、 化合物 49 (45 Omg) 、 HPMC (商品名：メトロ一ズ 65 SH-4000、 信越化学 工業 （株） 製） （1 55 Omg) を乳鉢で混合し得られた混合物のうち 1 5 Om gを外殻に用いた直径 8mmの有核錠 （製剤 1 2) を油圧ポンプ式プレス機 （理 研精機製） を用いて打錠することで得た。 実施例 13
合成例 51で得られた化合物 2— [メチル [ [ (R) — 2— [ [ [3—メチル 一 4一 （2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフ ィニル] 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル N, N—ジメチルダリシネ一ト （化合物 51) (113mg) 、 乳糖 （303m g) 、 コーンスターチ （5 Omg) 、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
(商品名： L一 HPC、 信越化学工業 （株） 製） （35mg) を乳鉢で混合した。 得られた混合物のうち 5 Omgを油圧ポンプ式プレス機 （理研精機製） を用いて 打錠し、 直径 5mmの錠剤を得た。 得られた錠剤を内核に、 化合物 51 (450 mg) 、 HPMC (商品名： メ卜ローズ 6 5 SH— 4000、 信越化学工業
(株） 製） (155 Omg) を乳鉢で混合し得られた混合物のうち 1 5 Omgを 外殻に用いた直径 8 mmの有核錠 （製剤 13) を油圧ポンプ式プレス機 （理研精 機製） を用いて打錠することで得た。 ' 実施例 14
化合物 14 (40 Omg) 、 乳糖 （ 16 Omg) 、 コ一ンスターチ (80m g) 、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口一ス （商品名： L— HPC、 信越化学 工業 (株) 製） (16 Omg) を乳鉢で混合した。 得られた混合物のうち 8 Om gを油圧ポンプ式プレス機 （理研精機製） を用いて打錠し、 直径 6mmの錠剤を 得た。 得られた錠剤を内核に、 化合物 14 (40 Omg) 、 HPMC (商品名： TC一 5R、 信越化学工業 （株） 製） （70 Omg) 、 HPMC (商品名： メ トローズ 65 SH-4000、 信越化学工業 （株） 製） （70 Omg) 、 ダラ二 ュ一糖 （40 Omg) を乳鉢で混合し得られた混合物のうち 22 Omgを外殻に 用いた直径 9mmの有核錠を油圧ポンプ式プレス機 （理研精機製） を用いて打錠 することで得た。 さらに得られた錠剤を内核に、 化合物 14 (10 Omg) 、 乳 糖 （250m ) 、 コーンス夕一チ （5 Omg) 、 低置換度ヒドロキシプロピル セルロース （商品名： L— HPC.、 信越化学工業 （株） 製） （10 Omg) を乳 鉢で混合し得られた混合物のうち 5 Omgを外殻に用いた直径 1 Ommの有核錠 (製剤 14) を油圧ポンプ式プレス機 （理研精機製） を用いて打錠することで得 た。 実施例 15
実施例 14と同様にして、 化合物 14を直痉 6mmの内核に 4 Omg、 外殻に 4 Omg含有する直径 9 mmの有核錠を得た。 得られた有核錠に下記組成からな る化合物 14含有懸濁液をハイコ一夕一HC_ LAB O (フロイント産業製) を 用いてコ一ティングすることで有核錠 1錠あたり化合物 14を 1 Omg含有する 最外層で被覆した製剤 15を得た。
コーティング液組成：
ヒドロキシプロピルセル口一ス ： 2。 5 g
(商品名： HPC_SL、 日本曹達 （株） 製）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ： 2. 5 g
(商品名： L一 HPC、 信越化学工業 (株） 製）
化合物 14 ： 10 g
精製水 ： 105 g 実験例 1
放出制御部 Aおよび Bを含有してなる本発明の放出制御組成物の薬物溶出性を 溶出試験により評価した。
すなわち実施例 1、 2で得られた製剤 1、 2について、 溶出試験 （パドル法、 0. 1 %ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液 （pH 6. 8) 500mL、 回転数 100 r pm、 シンカー使用） を行った。 また、 対照群として比較例 1、 2で得られた比較製剤 1、 2について同様の溶出試験を行った。 結果を図 1に示 す。
比較製剤との比較から本発明の放出制御組成物が多段階の放出性を有すること が示された。 また、 本発明の組成物の放出制御部 Bに含まれる高分子の種類 （組 成） を変化させることにより、 該放出制御部からの活性成分の放出性を調整でき ることが明らかとなった。 実験例 2
放出制御部 A、 Bおよび Cを含有してなる本発明の放出制御組成物の薬物溶出 性を溶出試験により評価した。
すなわち実施例 3で得られた製剤 3について、 溶出試験 (パドル法、 0. 1 % ドデシル硫酸ナトリゥム含有リン酸緩衝液 （ p H 6. 8) 500mL、 回転数 1
00 r pm、 シンカー使用） を行った。 結果を図 2に示す。
比較製剤（図 1を参照）との比較から本発明の放出制御組成物が多段階の放出性 を有することが示された。 また、 本発明の組成物の各放出制御部に含まれる担体 の種類、 各放出制御部中の活性成分量比を変化させることにより、 各放出制御部 からの活性成分の放出性を調整できることが明らかとなつた。 実験例 3
本発明の製剤を溶出性により評価した。
すなわち実施例 14で得られた製剤 14について、 溶出試験 (パドル法、 0. 1 %ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液 （pH 6. 8) 500mL、 回転 数 100 r pm、 シンカー使用） を行った。 また、 対照例として比較例 3で得ら れた比較製剤 3について同様の溶出試験を行った。 図 3に示す結果から本発明の 放出制御組成物が、 前期に速く、 中期には持続的で、 後期には中期より速くなる 多段階の放出性を有することが示された。 実験例 4
本発明の製剤を吸収性で評価した。
すなわち実施例 1 4で得られた製剤 1 4を 1錠、 絶食下のビーグル犬に経口投 与し血中薬物濃度推移を評価した。 対照例として比較例 3で得られた比較製剤 3 を用いて同様の評価を行った。 図 4に示す結果より、 一定の持続的放出を示す比 較製剤 3では投与後 4時間以降に血中濃度が低下し、 小腸下部〜大腸での吸収が 低下していると考えられたのに対し、 本発明の製剤 1 4では投与後 4時間以降も 高い血中濃度を維持し、 長時間にわたって一定の有効血中濃度を維持することが 明らかとなった。 産業上の利用可能性
本発明の放出制御組成物は、 前，中期または中期における持続的な薬物放出と、 後期におけるより速い薬物放出とを特徴とする薬物放出プロファイルを示すので、 経口投与製剤として用いた場合、 従来の徐放性製剤では小腸下部〜大腸付近での 薬物溶出性の低下に起因し吸収性が低下する薬物においても、 長時間にわたって 有効血中濃度を持続させることができる。

Claims

請求の範囲
1 . 活性成分の放出が、 放出速度が異なる 2以上の段階に制御された放出制御組 成物であって、
1 ) 活性成分としてプロトンポンプインヒビ夕一を含有し且つ該活性成分の放出 を所定の速度に制御し得る放出制御部 Aと、
2 ) 活性成分としてプロトンポンプインヒビ夕一を含有し且つ該活性成分の放出 を放出制御部 Aにおける放出速度よりも低い所定の速度に制御し得る放出制御部 B
とを含有し、 且つ放出制御部 Bにおける活性成分の放出が放出制御部 Aにおける 活性成分の放出より先んずることを特徵とする組成物。
2 . 放出制御部 Aおよび Zまたは放出制御部 Bに含有される活性成分と同一もし くは異なる活性成分を含有し且つ該活性成分の放出を放出制御部 Bにおける放出 速度よりも速い所定の速度に制御し得る放出制御部 Cをさらに含有し、 且つ放出 制御部 Cにおける活性成分の放出が放出制御部 Bにおける活性成分の放出より先 んずることを特徴とする、 請求項 1記載の放出制御組成物。
3 . 放出制御部 Bが放出制御部 Aを被覆してなる請求項 1または 2記載の放出制 御組成物。
4 . 放出制御部 Cが放出制御部 Bを被覆してなる請求項 3記載の放出制御組成物。
5 . 放出制御部 Cに含有される活性成分がプロトンポンプインヒビ夕一である請 求項 2記載の放出制御組成物。
6. 各放出制御部に含有されるプロトンポンプインヒビターが同一もしくは異な つて、 下記式 （Γ ) ：
Figure imgf000236_0001
〔式中、 環 C' は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有してい てもよい芳香族単環式複素環を、 R° は水素原子、 置換基を有していてもよいァ ラルキル基、 ァシル基またはァシルォキシ基を、 R1 、 R2および R3 は、 それ ぞれ同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していもよいアルキル基、 置換 基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、 および Yは窒素原子または C Hを示す〕
で表される化合物もしくはその塩またはその光学活性体である、 請求項 1〜 3の いずれかに記載の放出制御組成物。
7. 各放出制御部に含有されるプロトンポンプインヒピターがランソプラゾール もしくはそのプロドラッグまたはその塩あるいはその光学活性体である請求項 3 〜 5のいずれかに記載の放出制御組成物。
8. 各放出制御部に含有される活性成分の重量割合が、 A： 5— 95%、 B ： 5 - 9 5 %および C： 0-40% (但し、 C： 0 %の場合、 放出制御部 Cは存在し ない） である請求項 2記載の放出制御組成物。
9. 各放出制御部に含有される活性成分の重量割合が、 A : 20— 7 5 %、 B 20- 75 %および C : 5— 30 %である請求項 2記載の放出制御組成物。
1 0 . 服用後 2時間以内に放出制御部 Cに含有される活性成分の放出が終了する 経口投与用固形組成物である、 請求項 2記載の放出制御組成物。
1 1 . 放出制御部 Bが活性成分と親水性高分子を含む徐放性マトリックスである 請求項 1または 2記載の放出制御組成物。
1 2 . 放出制御部 Aが活性成分と親水性高分子を含む徐放性マトリックスである 請求項 1または 2記載の放出制御組成物。
1 3 . 放出制御部 Bによる活性成分の放出が 1— 1 8時間持続することを特徴と する請求項 1または 2記載の放出制御組成物。
1 4 . 放出制御部 Aによる活性成分の放出が 3 0分一 6時間持続することを特徵 とする請求項 1または 2記載の放出制御組成物。
1 5 . 放出制御部 Cによる放出が速放性である請求項 2記載の放出制御組成物。
1 6 . 剤形が、 錠剤、 顆粒、 ペレツト錠およびカプセル剤からなる群より選択さ れる請求項 1または 2記載の放出制御組成物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006009602A3 (en) * 2004-06-16 2006-08-31 Tap Pharmaceutical Prod Inc Multiple ppi dosage form
WO2007017423A2 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
US20080213368A1 (en) * 2004-12-27 2008-09-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for Stabilizing Anti-Dementia Drug
AU2011205024B2 (en) * 2004-06-16 2012-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004082679A1 (ja) * 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御組成物
US7838522B2 (en) * 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
CN101166543B (zh) * 2005-04-28 2014-07-16 卫材R&D管理有限公司 含抗痴呆药物的组合物
MY152185A (en) * 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
CN101208085B (zh) * 2005-06-10 2011-01-05 诺瓦提斯公司 1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷基-2(s)-腈的调释制剂
BRPI0613042A2 (pt) * 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
CA2634637A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release solid preparation
KR20080081071A (ko) * 2005-12-28 2008-09-05 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방출 제어 고형 제제
JP2007308480A (ja) * 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤
CZ300047B6 (cs) * 2007-03-02 2009-01-21 Zentiva, A. S. Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu
JP5629581B2 (ja) 2007-10-12 2014-11-19 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド 食物の摂取から独立した消化器疾患の治療方法
AU2009256572A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Capsugel Belgium Nv Hydroxypropyl cellulose capsule shell
CA2852417A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release preparation
ES2715382T3 (es) * 2013-06-17 2019-06-04 Nippon Soda Co Agente de recubrimiento que contiene hidroxialquilcelulosa
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
JP2023526980A (ja) * 2020-05-31 2023-06-26 エアジェン ファーマ リミテッド ハードカプセル剤形及びその使用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0611699B2 (ja) * 1987-06-24 1994-02-16 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 固体薬剤調製物及びその製造法
JPH09143073A (ja) * 1995-11-28 1997-06-03 Bayer Yakuhin Kk 持続性ニフエジピン製剤
JP2000178193A (ja) * 1998-12-16 2000-06-27 Towa Yakuhin Kk ニフエジピン徐放性製剤
JP2001526211A (ja) * 1997-12-22 2001-12-18 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 経口の延長放出性医薬品剤形

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4143103A (en) * 1976-05-04 1979-03-06 Xerox Corporation Method of making a twisting ball panel display
US4126854A (en) * 1976-05-05 1978-11-21 Xerox Corporation Twisting ball panel display
US5075186A (en) * 1989-12-13 1991-12-24 Xerox Corporation Image-wise adhesion layers for printing
US5389954A (en) * 1990-11-21 1995-02-14 Canon Kabushiki Kaisha Laser process apparatus for forming holes in a workpiece
JP3164919B2 (ja) * 1991-10-29 2001-05-14 ゼロックス コーポレーション 二色性ボールの形成方法
JP3171939B2 (ja) 1992-06-24 2001-06-04 株式会社リコー 液晶表示素子
US5262098A (en) * 1992-12-23 1993-11-16 Xerox Corporation Method and apparatus for fabricating bichromal balls for a twisting ball display
US5374730A (en) * 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6428868B1 (en) * 1996-06-27 2002-08-06 Xerox Corporation Twisting-cylinder display
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
US5900192A (en) * 1998-01-09 1999-05-04 Xerox Corporation Method and apparatus for fabricating very small two-color balls for a twisting ball display
US6372254B1 (en) * 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
SE9804314D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6627223B2 (en) * 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US7029701B2 (en) 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
US6445490B1 (en) * 2000-11-28 2002-09-03 Xerox Corporation Encapsulated gyricon spheres
PL367427A1 (en) 2001-08-06 2005-02-21 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
EP1602362B1 (en) 2003-03-12 2016-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0611699B2 (ja) * 1987-06-24 1994-02-16 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 固体薬剤調製物及びその製造法
JPH09143073A (ja) * 1995-11-28 1997-06-03 Bayer Yakuhin Kk 持続性ニフエジピン製剤
JP2001526211A (ja) * 1997-12-22 2001-12-18 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 経口の延長放出性医薬品剤形
JP2000178193A (ja) * 1998-12-16 2000-06-27 Towa Yakuhin Kk ニフエジピン徐放性製剤

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005264864B2 (en) * 2004-06-16 2011-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
US9889152B2 (en) 2004-06-16 2018-02-13 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
US9238029B2 (en) 2004-06-16 2016-01-19 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
WO2006009602A3 (en) * 2004-06-16 2006-08-31 Tap Pharmaceutical Prod Inc Multiple ppi dosage form
US8461187B2 (en) 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
AU2011205024B2 (en) * 2004-06-16 2012-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
US20080213368A1 (en) * 2004-12-27 2008-09-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for Stabilizing Anti-Dementia Drug
US20100152164A1 (en) * 2004-12-27 2010-06-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method For Stabilizing Anti-Dementia Drug
US8481565B2 (en) * 2004-12-27 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US8507527B2 (en) * 2004-12-27 2013-08-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
AU2006278039B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor
WO2007017423A3 (en) * 2005-08-11 2007-08-02 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
WO2007017423A2 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor

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