WO2003106429A1 - プロドラッグおよびその製造法 - Google Patents

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WO2003106429A1
WO2003106429A1 PCT/JP2003/007545 JP0307545W WO03106429A1 WO 2003106429 A1 WO2003106429 A1 WO 2003106429A1 JP 0307545 W JP0307545 W JP 0307545W WO 03106429 A1 WO03106429 A1 WO 03106429A1
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substituent
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atom
bond
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圭司 神山
浩 坂野
佐藤　文彦
淳 蓮岡
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武田薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel prodrug and a method for producing the same.
  • preparations such as pulverization, amorphization, or use of emulsifiers have been studied for the purpose of improving the absorbability of pharmaceutically active ingredients (hereinafter sometimes referred to as pharmaceutical compounds or therapeutic agents).
  • pharmaceutical compounds or therapeutic agents hereinafter sometimes referred to as pharmaceutical compounds or therapeutic agents.
  • the application of fine powder and amorphization may be limited depending on the characteristics of the pharmaceutical compound (low melting point, hygroscopicity, low stability, etc.), and it is represented by castor oil.
  • the use of emulsifiers may cause hypertension such as hypotension, dyspnea or urticaria.
  • prodrugs of pharmaceutical compounds are being investigated as an attempt to improve the solubility and absorbability of pharmaceutical compounds.
  • a prodrug is defined as a compound that is pharmacologically inactive but is converted into a pharmaceutical compound that exerts a pharmacological action by the action of an enzyme or the like in the living body or in the process of absorption into the living body.
  • Prodrugation techniques not only improve the absorption of pharmaceutical compounds, but are also expected to improve chemical stability, adjust pharmacological activity intensity, maintain pharmacological activity, reduce side effects, etc. Therefore, prodrug formation is an important method in drug development.
  • prodrugs various forms such as esterification of a lupoxyl group, acylation of a hydroxyl group, carbonate ester or carbamate formation of a pharmaceutical compound are widely used.
  • a pharmaceutical compound to be applied for prodrug formation does not necessarily have a functional group such as a carboxyl group or a hydroxyl group.
  • Nitrogen-containing heterocycles are often recognized as partial structures of pharmacological compounds, and nitrogen-containing heterocycles sometimes form condensed ring structures. From the fact that many useful therapeutic drugs having nitrogen-containing heterocycles in the partial structure are known, the pharmacological significance of this partial structure can be understood. However, on the other hand, compounds having nitrogen-containing heterocycles have poor solubility. Therefore, there are many compounds that are poorly absorbable, and even though their pharmacological action can be expected to be useful as pharmaceutical compounds, there are many compounds that have been put to practical use because of their impediments to absorbability.
  • prodrug formation based on modification of nitrogen-containing heterocycles compared to the above-mentioned prodrug formation by modification of carboxyxenore group or hydroxyl group, but U.S. Pat. No. 5 0 2 1 4 3 3 , 4 8 7 3 3 3 7, 6 0 9 3 7 3 4, 4 0 4 5 5 6 3, 4 6 8 6 2 3 0, 4 8 7 3 3 7 Examples of the prodrugs disclosed in Nos. 4 9 6 5 2 6 9, 5 0 2 1 4 3 3, 5 0 3 9 8 0 6, etc. can be observed.
  • prodrugs have safety issues such as the generation of formaldehyde and acetoaldehyde during the regeneration process of the original pharmaceutical compound (ie, the parent compound) in vivo.
  • prodrugs that have problems in general application as prodrugs of a wide range of pharmaceutical compounds, such as insufficient absorbability and incomplete regeneration of the parent pharmaceutical compound.
  • N-sulfonyl as a method for introducing protecting groups into azoles represented by imidazole , Carbamate formation, N-alkylation, etc. are described, but in any case, application to prodrugs is difficult considering the chemical stability of the derivatives.
  • it is required to regenerate the pharmaceutical compound in the living body or in the process of absorption into the living body. It is considered difficult to quickly regenerate the pharmaceutical compound (parent compound).
  • the prodrugation technology based on the modification of nitrogen-containing heterocycles at present is not sufficient, and if such a prodrugation technology is developed, the low absorbency, etc. Therefore, it is expected that compounds with useful pharmacological action that have not been put to practical use will be developed as pharmaceuticals.
  • the present invention has been made under such circumstances, and provides a novel prodrug development and its means.
  • the present inventors have developed a prodrug based on modification of a nitrogen-containing heterocycle and its means.
  • a pharmaceutical compound useful as a preventive / therapeutic agent having a nitrogen-containing heterocycle in the partial structure hereinafter sometimes referred to simply as a therapeutic agent
  • a therapeutic agent a pharmaceutical compound useful as a preventive / therapeutic agent having a nitrogen-containing heterocycle in the partial structure
  • other detachable protons The present inventors have found that a compound represented by the following general formula (I) is useful as a prodrug of a therapeutic drug having a partial structure thereof: That is, the present invention is as follows.
  • ⁇ 1 ⁇ X 2 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • W is a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent, or the formula:
  • Wi and W 2 each represent a divalent chain hydrocarbon group or a bond
  • Z represents a divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent, or a substituent.
  • W 2 represents a divalent chain hydrocarbon group
  • R represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a substituent.
  • Good heterocyclic group and when R is not a hydrogen atom, R may be bonded to W, D 1 N D 2 is a bond, oxygen atom, sulfur atom or> NR 1 (wherein 1 ⁇ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent) (excluding the case where 1 and 2 are both a bond), and Y has a substituent.
  • a prodrug compound having a group represented by the formula:
  • A is bonded to a carbon atom of a prodrug-removable modifying group (hereinafter sometimes referred to simply as a side chain) via a carbon-oxygen bond, a carbon-sulfur bond, or a carbon-nitrogen bond.
  • the parent group H-A of the prodrug having the resulting group represents the remaining group from which hydrogen is eliminated, and the other symbols have the same meanings as defined in 1 above.
  • R may have a substituent.
  • the compound of 1) above which is a ⁇ 6 hydrocarbon group.
  • Y may have a substituent C 6 hydrocarbon group, or may have a substituent, and a hetero atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as a ring-constituting atom 1 Or a compound of 1) above, which is a saturated heterocyclic group containing 4 or more.
  • X 2 are oxygen atoms, and 2 is a bond or an oxygen atom (except when and D 2 are both bonds), W is an ethylene group, R is a 6 alkyl group, and Y has a substituent. optionally may hexose hydrocarbon group or may have a substituent, an oxygen atom as a ring-constituting atom, even to no further 1 hetero atom selected from ChissoHara bar and a sulfur atom contained three Yo 1)
  • the above compound which is a saturated oxygen-containing heterocyclic group.
  • H— — B 2 represents a pharmaceutical compound H— — B 2 (where H— — may have a hydroxyl group, a thiol group, an amide group or a substituent, and the ring is condensed) This represents the remaining group from which hydrogen has been removed from the nitrogen-containing heterocycle, and the prodrug-removable modifying group (side chain) of the carbon atom and carbon-oxygen bond, carbon-sulfur bond or carbon- Indicates a group that can be bonded through a nitrogen bond, and other symbols have the same meaning as defined in 1 above. ]
  • Force It may have a substituent that can be bonded to the carbon atom of the detachable modifying group (side chain) of the prodrug via a carbon-nitrogen bond, and the ring may be condensed.
  • the compound of the above 1 2) which is a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic ring in the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms represented by 1) is imidazole, pyrrole, pyrazole, isoxazole, oxazole, thiazol or triazole.
  • X ls X 2 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • W ′ represents a divalent chain hydrocarbon group having 2 or more carbon atoms which may have a substituent, or a formula:
  • W and W 2 ′ each represent a divalent chain hydrocarbon group or a bond
  • Z ′ has a divalent hydrocarbon ring group or substituent which may have a substituent.
  • R ′ represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent.
  • R ′ may be bonded to W ′, is an oxygen or sulfur atom and D 2 , is an oxygen atom, or is a sulfur atom and D 2 ′ is a bond
  • Y represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • X represents a leaving group. Or a salt thereof.
  • XX 2 represents an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. In addition, it is preferable that both X 2 represent an oxygen atom.
  • W is “a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent” or a compound represented by the formula:
  • Divalent hydrocarbon ring group optionally having substituent "Divalent heterocyclic group optionally having substituent”, oxygen atom, SO n (where n is 0, 1 or 2) or> N 1 E (wherein E is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a lower alkanol group, Lower alkoxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, thiocarbamoyl group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, mono-lower alkylsulfamoyl group, di-lower alkylsulfamoyl group, arylsulfamoyl group group, Ariru Surufieru group, ⁇ reel sulfonyl group, Arirukarubo group, represent an Karupamoiru group which may have a substituent) indicates, Z
  • W is “a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent” or a compound represented by the formula:
  • w and w 2 ′ represent a “divalent chain hydrocarbon group” or a bond, respectively, and z and “a divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent” or “ A divalent heterocyclic group which may have a substituent ”.
  • w Is preferably a “divalent chain hydrocarbon group optionally having substituent (s)”.
  • the divalent chain hydrocarbon group of W or W is substituted with a substituent similar to the “benzene ring which may have a substituent” represented by the ring B described later at positions 1 to 6 You may have.
  • the “divalent chain hydrocarbon group” is preferably a methylene group or an ethylene group. In w, w and, an ethylene group is particularly preferred.
  • Z is an oxygen atom, SO n or> N—E (where n and E are as defined above)
  • the “divalent chain hydrocarbon group” represented by W is a carbon atom having 2 or more carbon atoms. A hydrogen group is preferred.
  • hydrocarbon ring for example, cycloalkane, cycloalkene, and arene are used.
  • cycloalkane in the “divalent hydrocarbon ring group optionally having substituents” represented by z, z, and the like
  • lower cycloalkane is preferable, and for example, cyclopro / , cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, bicyclo [2 2 1..] C 3 , such as heptane Contact Yopi Adamantan - 10 cycloalkane and the like are generally used.
  • cycloalkene of the “divalent hydrocarbon ring group optionally having substituents” represented by Z and Z ′
  • a lower cycloalkene is preferable, for example, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, C 4 _ 9 cycloalkene such as shea Kurootaten are generally used.
  • the over down “, for example, benzene, naphthalene, c 6 _ 14 ⁇ lanes are preferable such Fuenantoren, for example, Hue - Ren like are generally used.
  • heterocycle of the “divalent heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by z, z is an oxygen atom, a sulfur atom and an atom constituting the ring system (ring atom). 5 to 12-membered “containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 to 2) selected from nitrogen atoms, etc. (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2). Aromatic heterocycle "or" saturated or unsaturated non-aromatic heterocycle “and the like, and the same substituent as the" optionally substituted benzene ring "represented by the B ring described later It may have 1 to 4 at the substitutable positions.
  • aromatic heterocyclic ring of the “divalent heterocyclic group optionally having substituents” represented by Z, Z, and the like includes an aromatic monocyclic heterocyclic ring or an aromatic condensed heterocyclic ring. Can be mentioned.
  • aromatic monocyclic heterocycle examples include, for example, furan, thiophene, pyrrole, age xazonole, isoxazonole, thiazole, isothiazonole, imidazolone, pyrazole, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2, 4-Ioxadiazole, 1,3,4-Oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazonole, 1,2,4-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3 Examples include 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycles such as —triazole, 1, 2, 4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and triazine.
  • aromatic fused heterocycle examples include, for example, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indanol, isoindanol, 1 H-indazole, benzimidazole, benzoxazol / l, 1, 2-benzoxazole, benzothiazole, 1,2 benzosothiazole, 1 H-benzotriazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthyridine, purine, pteridine, carpazol, carboline , Atalidine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine, phenoxathiin, thiantrene, phenanthridine, phenanthorin phosphorus, indolizine, pyrophlo [1, 2-b_] pyridazine,
  • substituents represented by z, z, and the like, for example, oxsilane, a
  • 2-oxozetidine 2-oxopyrrolidine, 2-oxopiperidine, 2-oxoase ⁇ ⁇
  • 2-oxoazocan 2-oxotetrahydrofuran, 2-oxotetra Hydropyran, 2-oxotetrahydrothiophene, 2-oxothian, 21-oxopiperazine, 2-oxoxepane, 2-oxoxozepan, 2-oxochepan, 21-oxothiazepan, 2-oxoxocan, 2-oxochican, 2 -Oxoxazocan, 2-oxothiazocan, etc. may be used.
  • Hydrocarbon ring group or “Divalent heterocyclic group optionally having substituent” of "Divalent hydrocarbon ring group optionally having substituent” represented by Z, Z,
  • the two bonds from the "heterocyclic group” of can be any bondable position.
  • hydrocarbon group which may have a substituent and the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by E are as defined later.
  • Examples of the “lower alkanoyl group” represented by E include formyl; Ci-6 alkyl monocarbonyl groups such as acetyl, piool, pentyl, and isoptylyl.
  • lower alkoxycarbonyl group represented by E, for example, methoxycarbonyl, ethoxycananol, propoxylsulfonyl, ptoxycarbonyl, etc., C ⁇ 16 alkoxyl sulfonyl group and the like are used.
  • Ararukiruokishi force Ruponiru represented by E, for example, C 7 such Benjiruokishi force Rupoeru - like 1 1 Ararukiruokishi one carbonyl group is used.
  • lower alkylsulfinyl group represented by E
  • a Ci-6 alkylsulfier group such as methylsulfyl, ethylsulfiel and the like
  • - "Le lower alkyl sulfonyl” for example, methylsulfonyl, C i such E Chino Les sulfonyl - represented by E 6 alkylsulfonyl - Le group and the like are used.
  • di-lower alkylsulfamoyl group represented by E, for example, dimethyl sulfamoyl, Jefferies chill sulfamoyl etc.
  • G - 6 alkyl sulfamoyl Le group or the like is used.
  • Examples of the “arylsulfamoyl group” represented by E include C 6 ⁇ 1 such as phenylsulfamoinole and naphthylsulfamoyl. Aaryls famoyl group is used.
  • Examples of the “aryls norefiel group” indicated by ⁇ include C 6 -1 such as phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl and the like. An arylsulfinyl group or the like is used.
  • ⁇ Li one Rusuruhoniru group represented by E, for example, Fuenirusuruho - 1 - le, C 6 such naphthylsulfonyl.
  • An arylsulfonyl group or the like is used.
  • ⁇ reel carbonyl group represented by E, for example, Benzoiru, C 6 such Nafutoi Le - 1.
  • An aryl monocarbonyl group or the like is used.
  • Examples of the “optionally substituted carpamoyl group” represented by E include, for example, the formula -CONR 2 R 3 (wherein R 2 and R 3 each have a hydrogen atom and optionally have a substituent) And a heterocyclic group which may have a hydrocarbon group or a substituent, and in the formula -CONR 2 R 3 , R 2 and R 3 may form a ring with an adjacent nitrogen atom.
  • the groups represented are used.
  • R represents a hydrogen atom
  • an optionally substituted hydrocarbon group or “an optionally substituted heterocyclic group”
  • R represents “having a substituent It may be a hydrocarbon group that may be substituted or a heterocyclic group that may have a substituent.
  • R can be combined with W, and R, can be combined with W,.
  • an optionally substituted C-6 hydrocarbon group particularly a lower (C ⁇ 6 ) alkyl group is preferable.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R, R and are as defined later. Also, when R is combined with W, the case where R and are combined with W will be described in detail later.
  • D 2 represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or> NR, respectively, wherein R! Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R! represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • D 2 is a bond or an oxygen atom, respectively.
  • D 2 is preferably an oxygen atom or a bond.
  • the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by is as defined below.
  • D, D 2 shows but oxygen atom or sulfur atom Contact Yopi D 2, but either an oxygen atom, or a a bond sulfur atom Contact Yopi D 2 '.
  • Y represents “an optionally substituted hydrocarbon group” or “an optionally substituted heterocyclic group”, among which an optionally substituted group— 6
  • a hydrocarbon group or a substituent which may have a substituent and is preferably a saturated heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as ring-constituting atoms.
  • Y may have a substituent.
  • 6 Saturated oxygen which may have a hydrocarbon group or a substituent, and may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom as ring-constituting atoms Heterocyclic groups are preferred.
  • the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” or “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Y is as defined below.
  • an alkyl group an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, and a arylalkyl group are used.
  • alkyl group is preferably, for example, a lower alkyl group (alkyl group), and the like.
  • methyl, ethinole, propinole, isopropinole, petit ⁇ isoptinole, sec petitinole, tert petitenole, pent / le, 1-ethinorepro Commonly used are 6-alkyl groups such as pinole and hexinore.
  • a lower alkyl group—6 alkyl group is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • alkenyl group is preferably, for example, a lower alkenyl group, such as bull,
  • Alkynyl group for example, a lower alkynyl group, etc. are preferable, for example, Eche Le, like C 2 _ 6 alkynyl groups such as propargyl and 1 one propynyl are generic.
  • the “cycloalkyl group” is preferably, for example, a lower cycloalkyl group.
  • a cycloalkyl group is generally used.
  • the “cycloalkenyl group” is preferably, for example, a lower cycloalkenyl group, and examples thereof include cyclopropeninole, cyclopteninole, cyclopenteninore, cyclohexenole, cycloheptenore, cyclooctenole, bicyclo [2.2.1]. Heptou 5—Yen 1—2 etc. A cycloalkenyl group or the like is widely used.
  • cycloalkylalkyl group is preferably, for example, a lower cycloalkylalkyl group, such as cyclopropylmethyl, cyclopropinoleethyl, cyclobutylmethinole, cyclopentenolemethyl, cyclohexinoremethinole and succinohexenoethyl.
  • C 4 etc. - 9 cycloalkylalkyl group and the like are widely used.
  • the “sucral alkenyl alkyl group” is preferably, for example, a lower alkenyl alkenyl alkyl group, such as cyclopentenylmethyl, cyclenyl hexenylmethyl, cyclinyl hexenoreethinore, sucral hexylpropinole, Mechinore, pteridine Yuruechiru Contact Yopi bicyclo to consequent opening [2 2 1..] Heputo 5 E emissions - 2 Irumechiru such that any C 4 _ 9 cycloalkenylalkyl such as are generally used.
  • the “aryl group” is preferably, for example, a C 6 —i 4 aryl group such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl 2-anthryl, etc., and for example, a phenyl group is generally used.
  • aryl alkyl group has the “aryl group” defined above as the aryl moiety, and the “alkyl group” defined above as the alkyl moiety.
  • C 6 - is preferably 1 4 Ariru one 6 alkyl group, e.g., benzyl, Hue Nechiru like are generally used.
  • hydrocarbon group which may have a substituent examples include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a thiol group.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Sulfo group, sulfino group, phosphono group lower alkyl group which may be halogenated (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl / re, sec-peptinole, tert-butinore, pentinore, 1- Tinolepropinoleopyhexyl, etc.
  • C- 6 alkynole chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-promoethyl, 2, 2, 2-trifluoroethylenore, Pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropro pinole, 4,4,4 1 trifunolerobuty 7re, 5 , 5, 5— Trifnoreo pentinole, 6, 6, 6—Trifluoro hexyl mono, di- or trihalogeno C i—e alkyl group, etc.), oxo group, amidino group, imino group, alkylenedi Oxy groups (for example, alkylenedioxy groups such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), lower alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy,
  • Ariru group e.g., Hue -. Le, C 6 of naphthyl -.. Etc. Ariru group
  • Ariruokishi group e.g., Hue Niruokishi, Nafuchiruokishi etc. E Ariruokishi group
  • Ariruchio group e.g , phenylene Norechio, such naphthylthio ⁇ Li one thio group, etc.
  • Arirusuru Finiru group e.g., Hue Nils sulfinyl, C 6 such naphthylsulfinyl -..
  • Li one Rusurufiniru group 10 ⁇ Li one Rusurufiniru group
  • Li one Rusuruhoyuru group for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc., arylsulfonyl group, etc.
  • arylcarbonyl group eg, Ce-i, such as benzoyl, naphthoyl, etc., aryl carbonyl group, etc.
  • arylcarbonyl eg, Ce-i, such as benzoyl, naphthoyl, etc., aryl carbonyl group, etc.
  • alkoxy group e.g., Benzoiruokishi, C 6 _ 0 Ariru one local such Nafutoiruokishi Nyloxy group, etc.
  • optionally halogenated lower alkyl carbonylamino groups eg, optionally substituted halogenated alkyl sulfonylamine groups such as acetylamino, trifluoroacetylamino
  • Carpamoyl group for example, Formula 1 CONR 2 R 3 (wherein R 2 and R 3 each have a hydrogen atom, a hydrocarbon group that may have a substituent, or a substituent).
  • R 2 and R 3 may form a ring together with the adjacent nitrogen atom.
  • An optionally substituted amino group for example, Formula 1 NR 2 R 3 (wherein R 2 and R 3 are as defined above), and Formula 1 NR 2 In R 3 , R 2 and R 3 may form a ring together with the adjacent nitrogen atom.)
  • a urea group optionally having a substituent for example, Formula 1 NHCONR 2 R 3 (wherein R 2 and R 3 are as defined above. In Formula 1 N HCONR 2 R 3 , R 2 and R 3 may form a ring together with the adjacent nitrogen atom).
  • a carboxamide group which may have a substituent for example, the formula -A group represented by NR 2 CO 3 (wherein R 2 and R 3 are as defined above), a sulfonamide group which may have a substituent (for example, NR 2 SO 2 R 3 (wherein, R 2 and R 3 is as defined above)) or a group represented by same meanings as indicated by substituted good have Hajime Tamaki (R 2 and R 3 Is used).
  • the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” for R 2 and R 3 is, for example, a lower alkyl group (for example, 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl group, etc.) Alkyl groups, etc.), lower alkenyl groups (for example, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as bulle, allyl groups, etc.), lower alkynyl groups (for example, alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms, such as ethul, argyl group, etc.
  • a lower alkyl group for example, 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl group, etc.
  • Alkyl groups etc.
  • lower alkenyl groups for example, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as bulle, allyl groups, etc.
  • lower alkynyl groups for example, alkynyl
  • cycloalkyl group for example, cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cycloptyl, cyclopentyl, cyclohexyl group, etc.
  • cycloalkenyl group for example, cyclopeptyl, cyclopentyl, cyclohexenyl group, etc.
  • alkyl alkyl groups eg 3 to 8 carbon atoms such as pyrmethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl groups, etc., alkenyl alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, etc.
  • cycloalkenyl alkyl groups for example, cyclobutenino remety
  • Le cyclopenteninomethyl, cyclohexenoremethyl, etc., C3-C8
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 2 and R 3 includes pyridinole, pyrrolidyl, piperazinyl, piperidinyl, 2-oxozepinole, furyl, decahydroisoquinolyl. 1 to 2 members containing 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur, and oxygen such as quinolinyl, indolyl, isoquinolyl, chel, imidazolyl, morpholinyl, etc. And monocyclic or condensed heterocyclic groups.
  • substituent of “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” in R 2 and R 3 include, for example, a halogen atom (for example, , Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower alkyl groups (eg, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl groups, etc.), lower alkenyl groups (eg, bur, aryl groups, etc.) Carbon number of 2 to 6 Alkenyl groups, etc.), lower alkynyl groups (eg, ethynyl, propargyl groups, etc., C2-C6 alkyl groups, etc.), cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cycloptyl, cyclopentyl, cyclohexyl groups, etc.) A cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms), a lower alkoxy group (for example, an
  • an optionally substituted carbamoyl group for example, strong rubamoyl; monocarbyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl group, etc.
  • carbamoyl group for example, strong rubamoyl; monocarbyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl group, etc.
  • optionally substituted amino group for example, amino; methinoreamino, dimethylamino, ethylamino, jetylamino group, etc.
  • Substituted or disubstituted amino groups, etc. There is no particular limitation on the number and position of the substituents.
  • the ring formed by 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, morpholine, piperazine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline and the like.
  • hydrocarbon group of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by E, R, R, R 1 Y above can be substituted with a hydrocarbon group. 1 to 5, preferably 1 to 3 may be present at the position. When the number of substituents is 2 or more, Each substituent may be the same or different.
  • heterocyclic group in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by E, R, R ⁇ Y above includes an oxygen atom, sulfur as an atom (ring atom) constituting the ring system 5 to 12 containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3) 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from atoms and nitrogen atoms, etc. Examples thereof include an aromatic heterocyclic group or a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group.
  • the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by ⁇ is a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as a ring atom, as described above.
  • Saturated oxygen-containing heterocyclic groups having 1 to 4 atoms, more preferably 1 to 3 atoms, and the like are preferable, and 5- to 12-membered saturated oxygen-containing heterocyclic groups and the like are particularly preferable.
  • aromatic heterocyclic group examples include an aromatic monocyclic heterocyclic group or an aromatic condensed heterocyclic group.
  • aromatic monocyclic heterocyclic group examples include furyl, chael, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolinole, 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4 1-oxadiazolyl, 1, 3, 4 4-oxadiazolinole, brazanil, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, Examples thereof include 5-, 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as 1,2,4 monotriazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
  • Examples of the “aromatic condensed heterocyclic group” include benzofurerel, isobenzofuranyl, benzocheninole, isobenzocheel, indolyl, isoindolinole, 1 ⁇ -indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1, 2-Benzosoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1 H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalajur, naphthyridinyl, priel, pteridinyl, carbazolyl, O — polypolyel , ⁇ - carbolinlyl, Akuriji - Le, Fuenokisaji two / Les, Fuenochiaji two / Les, Fuenajiniru, Fuenokisachii two Norre, Chiant
  • saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, oxyrael, azetijunole, oxetaninole, chetaninole, pyrrolidininole, tetrahydrofurinole, thiolanyl, piperidyl, tetrahydroviral, thianyl, morpholyl, Rajul, Azepaninole, Oxepannole, Chepaninole, Oxazepanil, Thiazepael, Izocanil, Oxoulur, Tiocanyl, Oxazocanyl, Thiazocanyl, etc.
  • 3-8 (preferably 5-6 member) saturated or unsaturated (preferably 5-6 member) Or saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
  • These may be oxo-substituted, for example 2-oxozetidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxozepani ⁇ , 2-oxoazo forcenyl, 2-oxo Tetrahydrofuryl, 2-oxotetrahydroviral, 2-oxothiolanyl, 2-oxothianyl, 2-oxopiperagel, 2-oxogen Xepael, 2-oxoxozepa / re, 2-oxoxopal, 2-oxothiazepael, 2 Examples include —oxoxo force nyl, 2-oxoxo 2 / re, 2-oxoxazo force nil, 2-oxothiazocanyl and the like
  • substituents of “optionally substituted hydrocarbon group” represented by ⁇ R 1 N Y is used.
  • R binds to W in this compound.
  • R and W are combined
  • the position where R and W are bonded is not particularly limited as long as it can be bonded in R and W. The same applies when R and are combined with W '.
  • R, R The bondable positions in R, R, are as follows: “Hydrocarbon group” and “Substituent” in “Hydrocarbon group optionally having substituent (s)” defined in R, R, above And the position at which the “heterocyclic group” and “substituent” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” defined by R and R, can be bonded.
  • the “divalent chain hydrocarbon group” of the “divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent” defined in W and W above is used.
  • R and W, and R 'and W' can be bonded to each other and can form a ring together with the adjacent nitrogen atom.
  • the ring include saturated nitrogen-containing rings (eg, azetidine, pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, etc.), unsaturated nitrogen-containing rings (eg, tetrahydropyridine, etc.), aromatic nitrogen-containing rings (eg, , Pyrrole, etc.), heterocycles containing at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur in addition to the nitrogen atoms adjacent to R and W (eg, piperazine, morpholine, etc.), A fused ring (for example, indole, indoline, isoindole, isoindoline, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, etc.) and the like. Of these, a 4- to 7-membered ring is preferable.
  • the ring formed by combining R and W, R, and W, together with the adjacent nitrogen atom, together with the adjacent nitrogen atom, has 1 to 4 substituents at the substitutable position. It may be. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Examples of the substituent include a substituent of “optionally substituted hydrocarbon group” defined by R and R ′, and a “optionally substituted heterocyclic group”, and And a substituent of “a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent” defined by W, W, and the like.
  • halogen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Substituents such as 6 alkyl groups such as 1-ptyl, pentyl, 1-ethylpropyl and hexyl.
  • X represents a leaving group such as, for example, a halogen atom, a benzotriazolyl group, or a (2,5-dioxypyrrolidine 11-yl) oxy group, among which fluorine, chlorine, bromine A halogen atom such as iodine is preferred, and chlorine is particularly preferred.
  • Examples of the “metal cation” in the present invention include alkali metal ions (for example, Na +, K +, Li +, C s +, etc.). Among these, Na + is preferable.
  • Examples of the “quaternary ammonium ion” in the present invention include, for example, tetramethyl ammonium ion, tetraethyl ammonium ion, tetrapropyl ammonium ion.
  • Examples of the ion include a tetramethylammonium ion and a tetraptylammonium ion.
  • the acidic group in the molecule and the inorganic or organic base are pharmacologically. It is possible to form a pharmaceutically acceptable base salt, and to form a pharmacologically acceptable acid addition salt of a basic group in the molecule and an inorganic acid or an organic acid.
  • Examples of the inorganic base salt of the prodrug compound of the present invention such as compound (I) include alkali metals (for example, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (for example, calcium, etc.), ammonia and the like.
  • Examples of the organic base salt of the prodrug compound of the present invention such as compound (I) include dimethylamine, triethylamine, piperazine, pyrrolidine, piperidine, 2-phenylenoretinoamine, benzylamine, Examples include salts with ethanolamine, diethanolamine, pyridine, collidine and the like.
  • Examples of the acid addition salt of the prodrug compound of the present invention such as compound (I) include inorganic acid salts (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (for example, , Acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, succinate, tartrate, lactate, succinate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate Etc.) and the like.
  • inorganic acid salts for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • organic acid salts for example, , Acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, succinate, tartrate, lactate, succinate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate Etc.
  • examples of the “hydrate” include 0.5 hydrate to 5.0 hydrate. Of these, 0.5 hydrate, 1.0 hydrate, 1.5 hydrate, and 2.0 hydrate are preferable.
  • HA which is the parent compound of the prodrug compound of the present invention such as compound (I) (that is, the compound after the elimination modifying group is eliminated from compound (I) or the like which is a prodrug) is a prodrug of
  • a prodrug of the present application is represented by the general formula (II):
  • — B — B s is a pharmaceutical compound H — — B 2 (where H — B i — may have a hydroxyl group, a thiol group, an amide group or a substituent, and the ring is condensed) This represents the nitrogen-containing heterocycle that may be present), and the remaining groups from which hydrogen has been eliminated, and the prodrug-removable modifying group (side chain) carbon-carbon-oxygen bond, carbon-one
  • bond together through a sulfur bond or a carbon-nitrogen bond is shown, Other symbols are as above-mentioned. Or a salt thereof.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group represented by B 1 is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, and even more preferably, the nitrogen-containing aromatic heterocyclic group represented by A compound in which the nitrogen-containing aromatic heterocycle in the group is imidazole, pyrrole, pyrazole, isoxazole, oxazole, thiazole or triazole.
  • More preferred specific compounds include, for example, the following.
  • a ring is an optionally substituted pyridine ring
  • B ring is an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted aromatic monocyclic heterocycle.
  • a ring is shown, and other symbols are as described above.
  • R is not a hydrogen atom. Or a salt thereof; and as a parent compound
  • the A ring represents “an optionally substituted pyridine ring”.
  • the pyridine ring of the “optionally substituted pyridine ring” represented by A ring may have 1 to 4 substituents at the substitutable position.
  • substituents include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and a hydrocarbon group which may have a substituent (for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, etc.).
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an amino group which may have a substituent (for example, amino; methylamino, dimethylamino, ethylamino, jetylamino group, etc.) Ha -...
  • alkyl groups mono-substituted or di-mono-substituted amino groups, etc.
  • amide groups eg, 3- amido amino groups such as formamide and acetate
  • lower alkoxy groups optionally having substituents
  • alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 3-methoxypropoxy, etc.
  • lower alkylenedioxy groups for example, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc. C alkylenedioxy group, etc.
  • Examples of the substituent that the substituent of the “optionally substituted pyridine ring” represented by the A ring may have include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower alkyl A group (for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, or a propyl group), a lower alkenyl group (for example, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as a biyl group, an allyl group, etc.), a lower alkynyl group ( For example, ethynyl, propargyl group and other alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms, etc., cyclooctyl alkyl groups (for example, cyclooctyl propyl, cycloptyl, cyclopentinole, cyclohexyl groups and the like 3 to 8 carbon
  • the number of substituents in the “optionally substituted pyridine ring” represented by the A ring is not particularly limited, but 1 to 3 of the above substituents are 3, It is preferable to substitute one of the 4th and 5th positions.
  • the “optionally substituted pyridine ring” represented by ring A includes 3-methyl
  • ring B represents an “optionally substituted benzene ring” or “optionally substituted aromatic monocyclic heterocycle” condensed with an imidazole moiety, But the former is preferred.
  • the benzene ring of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring B may have 1 to 4 substituents at substitutable positions.
  • substituents include For example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an optionally substituted hydrocarbon group (for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, etc. having 1 to 6 carbon atoms) Alkyl groups, etc.), and optionally substituted amino groups (eg, amino; methylamino, dimethylamino, ethylamino, jetylamino groups, etc.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • hydrocarbon group for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, etc. having 1 to 6 carbon atoms
  • amino groups eg, amino;
  • substituents that the substituent of the “optionally substituted benzene ring” represented by the ring can include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower alkyl Groups (for example, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl groups), lower alkenyl groups (for example, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as vinyl, aryl groups, etc.), lower alkynyl groups (For example, ethynyl, propargyl group, etc., C2-C6 alkynyl group, etc.), cycloalkyl group (for example, cyclopropyl, A cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as cycloptyl, cyclopentyl, cyclohexyl group, etc.), a lower alkoxy group (for example, an alkoxy group having 1 or
  • alkenyloxyl sulfonyloxy group such as alkenyloxyl sulfonyloxy group
  • lower alkoxycarbonyl groups e.g., methoxycarbonyl, ethoxycanolepoenore, propoxyloxyporinole
  • Alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms etc.
  • Aralkyloxy group for example, aralkyloxycarbonyl group having 7 to 17 carbon atoms such as benzyloxycarbonyl group
  • aryl group for example, 6 to 7 carbon atoms such as phenyl, naphthyl group, etc. 14 aryl groups, etc.
  • aryloxy groups eg, phenyloxy, naphthyloxy groups, etc. having 6 to 14 carbon atoms, etc.
  • arylcarbonyl groups eg, benzoyl, naphthoyl groups, etc. having 6 to 6 carbon atoms.
  • aryl carbonyl group e.g, aryl carbonyloxy group having 6 to 14 carbon atoms such as benzoyloxy, naphthoxy group, etc.
  • substituent Rubamoyl group eg, carpamoyl; carbon such as methylcarpamoyl, dimethylcarpamoyl group
  • a mono- to di-substituted mono- or di-substituted rubamoyl group and the like, and an optionally substituted amino group for example, amino; methylamino, dimethylamino, ethylamino, jetylamino group, etc.
  • amino group for example, amino; methylamino, dimethylamino, ethylamino, jetylamino group, etc.
  • the number of substituents and the position of substitution are not particularly limited.
  • the “optionally substituted benzene ring” represented by ring B is preferably a benzene ring.
  • a pyridine ring is particularly preferable. 1 to 4 substituents similar to the “optionally substituted benzene ring” represented by ring B may be present at the substitutable positions.
  • the position at which the “aromatic monocyclic heterocycle” of the “aromatic monocyclic heterocycle optionally having substituent (s)” is condensed with the imidazole moiety is not particularly limited.
  • the present invention is not limited to the prodrugs exemplified above.
  • it can be preferably applied to a pharmaceutical compound having a nitrogen-containing heterocyclic ring, particularly a nitrogen-containing heterocyclic ring which is a condensed ring, especially a pharmaceutical compound having a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring.
  • a detachable modifying group (side chain) of the prodrug of the present invention into these ring nitrogen atoms of compounds having imidazole, pyrazole, pyrrole, isoxazole, oxazole, thiazole or triazole, It can be applied more preferably in terms of rapid onset of drug efficacy, sustained drug efficacy, and improved chemical stability.
  • a compound that is an atom is a bond or an oxygen atom as D i and D 2 (except when both 0 and 2 are bonds), and W is a substituent.
  • the compound which is a divalent chain hydrocarbon group which may have a compound represented by R is a Ci-6 hydrocarbon group (particularly a lower alkyl group) which may have a substituent
  • Y may have a hydrocarbon group which may have a substituent, or may have a substituent
  • a hetero atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as a ring constituent atom is 1 to 4
  • Each compound is preferably a saturated heterocyclic group.
  • X 2 is an oxygen atom
  • 0 1 and 0 2 are each a bond or an oxygen atom (except when both 0 and 0 2 are a bond)
  • W I is an ethylene group
  • R is a 6- alkyl group
  • Y may have a substituent, a 6- hydrocarbon group, or an optionally substituted ring atom.
  • Preferred is a compound which is a saturated oxygen-containing heterocyclic group which may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • nitrogen-containing heterocycle a nitrogen-containing aromatic heterocycle is particularly preferable.
  • nitrogen-containing heterocycles in the compound (the “nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent and the ring may be condensed” of I include, for example,
  • nitrogen-containing aromatic heterocycles in the nitrogen-containing aromatic heterocyclic group contained in the “nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent” of compound (II) include, for example, imidazole / Les, pyronoles, pyrazonoles, isoxazoles / les, oxazonoles, thiazonoles and triazoles.
  • the prodrug compound of the present invention such as compound (I) can be produced by the following method A.
  • the prodrug compound or a salt thereof can be obtained.
  • the salt of compound (1), compound (111), compound (IV) and compound (V) include inorganic acid salts (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.) ), Organic acid salts (eg acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonic acid Salt, p-toluenesulfonate, etc.).
  • the reaction in Method A is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction in Method A is appropriately selected.
  • solvents include, for example, ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether, tert-butylene metholeate, diisopropino reenote, ethylene glyconoresin methinoleate)
  • Esters eg, ethyl formate, ethyl acetate, butyl acetate
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tricrene, 1,2-dichloroethane, etc.
  • hydrocarbons Eg, n-hexane, benzene, toluene, etc.
  • amides eg, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.
  • ketones eg,
  • the amount of compound (IV) or a salt thereof or compound (V) or a salt thereof to be used is generally 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 monolayers per 1 mol of compound (III) or a salt thereof. .
  • Method A reaction is usually 0. It is carried out in the temperature range of -10 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time of method A varies depending on the types of compound (111), compound (IV) and compound (V) or their salts and solvents, reaction temperature, etc., but usually 1 minute to 96 hours, preferably 1 minute ⁇ 72 hours, more preferably 15 minutes to 24 hours.
  • Examples of the base of Method A include inorganic bases (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), tertiary amines (for example, triethylamine, tripropylamine, triptylamin, and mouthwater).
  • inorganic bases for example, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • tertiary amines for example, triethylamine, tripropylamine, triptylamin, and mouthwater.
  • alkylene Oxides for example, propylene oxide, epichlorohydrin, etc.
  • the amount of the base to be used is generally 0.01 mol
  • Compound (IV) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • X is a chlorine atom
  • a deoxidizing agent eg, tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, etc.
  • a salt thereof can be obtained by causing phosgene, trichloromethyl chloroformate, bis (trichloromethyl) carbonate, thiophosgene or the like to act.
  • an ethyl carpamate obtained by reacting compound (VIII) or a salt thereof and ethyl chloroformate can be obtained by using Synthetic Communications (1-7), 1 8 8 7 (1 9 8 7)) or by treatment with oxysalt phosphorus according to the method described in the above or a method analogous thereto.
  • Examples of the salt of compound (VIII) include inorganic acid salts (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (for example, acetate, trifluoroacetate, succinate). Acid addition salts such as acid salts, maleates, fumarate, propionates, citrates, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc. It is done.
  • inorganic acid salts for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • organic acid salts for example, acetate, trifluoroacetate, succinate.
  • Acid addition salts such as acid salts, maleates, fumarate, propionates, citrates, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • Examples of the deoxidizer here include inorganic bases (for example, sodium carbonate, carbonic acid Potassium, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc.), tertiary amines (eg, triethylamine, triplylamamine, triptylamamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, ⁇ -collidine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ -methyl piperidine, ⁇ -methylpyrrolidine, ⁇ -methinoremonoreforin, 4-dimethylaminopyridine, etc.).
  • inorganic bases for example, sodium carbonate, carbonic acid Potassium, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc.
  • tertiary amines eg, triethylamine, triplylamamine, triptylamamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, ⁇ -collidine, ⁇ , ⁇ -di
  • Compound (VIII) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • formula (IX): in an appropriate solvent eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, etc.
  • an appropriate solvent eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, etc.
  • R 4 is a protecting group for a hydrogen atom or a nitrogen atom, and other symbols are as defined above
  • a salt thereof or a salt thereof, and the formula (X):
  • a carboxylic acid or thioic acid or a reactive derivative thereof for example, an anhydride, a halide, etc.
  • a salt thereof for example, an anhydride, a halide, etc.
  • the salt of the compound (IX) include inorganic acid salts (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (for example, acetate, trifluoroacetate, succinate).
  • Acid addition salts such as acid salts, maleates, fumarate, propionates, citrates, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc. It is done.
  • Examples of the salt of compound (XI) include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate) Acid addition salts such as acid salts, maleates, fumanoleates, propionates, kenates, tartrate, silicates, oxalates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates, etc.) For example, alkali metals (for example, sodium, strong rhodium, etc.), alkaline earth metals (for example, calcium, etc.), salts with ammonia, etc., and for example, dimethylamine, triethylamine, piperazine, pyrrolidine, piberidine, Examples thereof include organic base salts with 2-phenylenoethylamine, benzoleamine, ethanolanol, diethanolamine, pyridine, collidine and the like
  • examples of the protecting group represented by R 4 include a formyl group, a C ⁇ 6 alkyl monostrand sulfonyl group (for example, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), a benzyl group, a tert- Buchiruokishi force Lupo - group, benzyl O carboxymethyl Cal Poni group, Ariru O alkoxycarbonyl group, C 7 - 1 () Ararukiru Ichiriki Ruponiru group (e.g., Benjirukarupo sulfonyl, etc.), trityl group and the like are used. These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro groups and the like.
  • halogen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • a method for removing these protecting groups a method known per se or a method analogous thereto is used. For example, a method using acid, base, reduction, ultraviolet light, palladium acetate or the like is used.
  • Compound (V) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • a deoxidizer eg, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, etc.
  • salt of compound (XII) include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinic acid) Salt, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.) It is done.
  • inorganic acid salts eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • organic acid salts eg, acetate, trifluoroacetate, succinic acid
  • Examples of the deoxidizing agent here include inorganic bases (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), tertiary amines (for example, triethylamine, triplylamamine, triptylamin, and mouthwater).
  • inorganic bases for example, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • tertiary amines for example, triethylamine, triplylamamine, triptylamin, and mouthwater.
  • Compound (XII) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • a suitable solvent for example, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, etc.
  • R 4 is a protecting group for a hydrogen atom or a nitrogen atom, and other symbols are as defined above
  • a salt thereof or a salt thereof, and the formula (X):
  • the salt of the compound (XIII) include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate).
  • Acid addition salts such as acid salt, maleate, fumarate, propionate, kenate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc. Raising It is done.
  • salt of compound (XIV) examples include inorganic acid salts (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (for example, acetate, trifluoroacetate, succinate) Acid addition salts such as acid salts, maleates, fumarate, propionates, kenates, tartrate, lactates, oxalates, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc. Alkali metals (for example, sodium, strong rhodium, etc.), alkaline earth metals (for example, calcium, etc.), salts with ammonia, etc.
  • inorganic acid salts for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • organic acid salts for example, acetate, trifluoroacetate, succinate
  • Acid addition salts such as acid salts, maleates, fumarate, propionates, ken
  • Examples of the protecting group represented by R 4 include a formyl group, a 6- alkyl monophenyl group (for example, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), a benzyl group, a tert-butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group. Nore group, aryloxycarbonyl group, C 7 — i.
  • a aralkyl strong sulfonyl group for example, benzylcarbonyl
  • a trityl group and the like are used.
  • These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro tombs, etc.
  • a method for removing these protecting groups a method known per se or a method analogous thereto is used. For example, a method using acid, base, reduction, ultraviolet light, palladium acetate or the like is used.
  • Compound (VI) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • a deoxidizing agent e.g, tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, etc.
  • a salt thereof can be obtained by causing phosgene, trichloromethyl chloroformate, bis (trichloromethyl) carbonate, thiophosgene or the like to act.
  • an ethyl carbamate obtained by reacting compound (XV) or a salt thereof and ethyl chloroformate can be synthesized by using Synthetic Communications (Synthetic Communications) pp. 1-7, 1 8 8 7 (1 9 8 7)) or by treatment with phosphorus oxychloride according to a method similar thereto.
  • Examples of the salt of compound (XV) include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinic acid) Salt, maleate, fumarate, propionate, kenate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.) .
  • inorganic acid salts eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • organic acid salts eg, acetate, trifluoroacetate, succinic acid
  • Examples of the deoxidizing agent here include inorganic bases (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), tertiary amines (for example, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexane). Hexyldimethylamine, pyridine, lutidine, ⁇ -collidine, ⁇ , ⁇ -dimethyleno dilin, ⁇ -methylpiperidine, ⁇ -methylpyrrolidine, ⁇ -methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, etc.).
  • inorganic bases for example, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • tertiary amines for example, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexane.
  • Compound (XV) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • a suitable solvent eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • R 4 is a protecting group for a hydrogen atom or a nitrogen atom, and other symbols are as defined above
  • a salt thereof or a salt thereof, and a formula (XVII):
  • salt of the compound (XVII) include inorganic acid salts (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (for example, acetate, trifluoroacetate, succinate). Acid addition salts such as acid salts, maleates, fumarate, propionates, citrates, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc. It is done.
  • Salt Salt, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • organic acid salt eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, kenate
  • Acid addition salts such as tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc., for example, alkali metals (for example, sodium, strength rhum), alkaline earth metals (for example, , Calcium, etc. , Salts with ammonia, etc.
  • organic compounds such as dimethylamine, triethylamine, piperazine, pyrrolidine, piperidine, 2-phenylethylamine, benzylamine, ethanolamine, diethylanolamine, pyridine, collidine, etc.
  • organic compounds such as dimethylamine, triethylamine, piperazine, pyrrolidine, piperidine, 2-phenylethylamine, benzylamine, ethanolamine, diethylanolamine, pyridine, collidine, etc.
  • examples include base salts.
  • Examples of the protecting group represented by R 4 include a formyl group, an alkyl group, a benzyl group, a tert-butyl group, and the like.
  • Xycarpo- / le benzyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, C
  • Aralkyl-carbonyl groups for example, benzylcarbonyl and the like
  • trityl groups and the like are used. These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro groups and the like.
  • a method for removing these protecting groups a method known per se or a method analogous thereto is used. For example, a method using acid, base, reduction, ultraviolet light, palladium acetate or the like is used.
  • the prodrug of the present invention can be used according to the parent compound-containing drug.
  • the prodrug introduced with the leaving modifying group of the present invention is non-toxic and safe, and the dosage and administration target when the parent compound of the prodrug is administered.
  • the content of the prodrug of the present invention such as compound (I) or a salt thereof is about 0.01 to 10% by weight of the total composition.
  • the dose varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc.
  • representative compound (VII) contained in the prodrug compound of the present invention such as compound (I) is used as an antiulcer agent.
  • the active ingredient is about 0.5 to 150 mg Z days, preferably about 5 to 15 O in g Z days.
  • the prodrug compound such as compound (I) of the present invention may be administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • Examples of pharmacologically acceptable carriers that may be used in the production of the prodrug compound-containing pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials. Forming agents, lubricants, binders, disintegrants, water-soluble polymers, basic inorganic salts; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid formulations Can be mentioned. If necessary, conventional additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, acidulants, foaming agents, and fragrances can also be used.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous key acid, titanium oxide and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
  • binder examples include hydroxypropyl cellulose, hydroxyp Ropi / Remethino Resenorelose, Crystalline Senorelose, Starch, Polyvinylenopyrrolidone, Arabica Powder, Gelatin, Pullulan, Low Substitution Hydroxypropyl Cellulose and the like.
  • the “disintegrating agent” includes (1) crospovidone, (2) croscarmellose sodium (FMC—Asahi Kasei), carmellose calcium (Futoku Pharmaceutical), etc. ) Carboxymethyl starch sodium (for example, Matsutani Chemical Co., Ltd.), (4) low-substituted hydroxypropyl cellulose (for example, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), (5) corn starch, etc.
  • the “crospovidone” includes a cross-linked compound having the chemical name of 1 Etul 2-pyrrolidinone homopolymer, including polyvinyl polypyrrolidone (PVP P) and 1-Bul-2-pyrrolidinone homopolymer.
  • polymer may be any of the polymerized polymers, and specific examples include Kollidon CL (manufactured by BASF), Polyplastidone XL (manufactured by ISP), Polyplastidone XL-10 (manufactured by ISP) Polyplastidone I NF-10 (manufactured by ISP) and the like.
  • water-soluble polymer examples include ethanol-soluble water-soluble polymers [for example, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPC), polybulurpyrrolidone, etc. ] Ethanol-insoluble water-soluble polymers [For example, hydroxypropyl methylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPMC), methenoresenorelose, canolepoxymethinolese / relose sodium derivatives, etc., polyacrylic Acid sodium, polyvinyl alcohol, sodium alginate, guar gum, etc.].
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • methenoresenorelose canolepoxymethinolese / relose sodium derivatives
  • polyacrylic Acid sodium polyvinyl alcohol, sodium alginate, guar gum, etc.
  • Examples of the “basic inorganic salt” include basic inorganic salts of sodium, potassium, magnesium and / or calcium. Preferred is magnesium opium Z or a basic inorganic salt of calcium. More preferred is a basic inorganic salt of magnesium.
  • Examples of the basic inorganic salt of sodium include sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, disodium hydrogen phosphate and the like.
  • Examples of the basic inorganic salt of potassium include potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • Examples of the basic inorganic salt of magnesium include heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium metasilicate aluminate, magnesium silicate, magnesium aluminate, synthetic hydrotalcite [Mg 6 A 1 2 (OH) 16 ⁇ CO 3 ⁇ 4H 2 O) and hydroxide alumina 'magnesium
  • heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide and the like
  • Examples of the basic inorganic salt of calcium include precipitated calcium carbonate and calcium hydroxide.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and olive oil.
  • dissolving aid examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. It is done.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • hydrophilic polymers such as alcohol, polybutylpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, methinorescenose, hydroxymethinoses / relose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffering agent examples include buffer solutions such as phosphates, acetates, carbonates, and kenates.
  • Examples of the “soothing agent” include benzyl alcohol.
  • preservative examples include para-benzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • Examples of the “coloring agent” include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No. 2; edible lake pigments, bengara and the like.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, glycyrrhizin dicarium, aspa ⁇ / tem, stevia, thaumatin and the like.
  • sour agent examples include citrate (anhydrous citrate), tartaric acid, malic acid and the like. Is mentioned.
  • Examples of the “foaming agent” include sodium bicarbonate.
  • the “fragrance” may be any synthetic or natural product, and examples thereof include lemon, lime, orange, menthol, and strawberry.
  • the prodrug compound of the present invention is compression-molded according to a method known per se, for example, by adding the above-mentioned carrier such as an excipient, a disintegrating agent, a binder or a lubricant, and then, if necessary,
  • the above-mentioned carrier such as an excipient, a disintegrating agent, a binder or a lubricant
  • it can be prepared as an orally administered preparation by coating by a method known per se.
  • an intermediate layer may be provided by a method known per se for the purpose of separating both layers between the enteric layer and the pharmaceutical compound-containing layer.
  • a prodrug such as compound (I) of the present invention is used as an orally disintegrating tablet
  • a nucleus containing crystalline cellulose and lactose is used as a prodrug such as compound (I) of the present invention and, if necessary, a basic inorganic
  • the composition is obtained by coating with a salt and further with a coating layer containing a water-soluble polymer, and the obtained composition is coated with an enteric coating layer containing polyethylene dallicol and then an enteric coating layer containing triethyl citrate. It is coated with an enteric coating layer containing polyethylene dallic, and finally coated with mannitol to obtain fine granules, and the resulting fine granules and additives are mixed and molded. can do.
  • enteric coating layer examples include cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropinolemethyl senorelose phthalate, hydroxymethylose / lose acetate succinate, methacrylic acid copolymer [for example, Eudragit (Eudragit) L 3 0 D-5 5 (trade name; manufactured by Laem Co., Ltd.), Colicoto MA E 3 0 DP (trade name; manufactured by BASF), Polykid PA 3 0 (trade name; manufactured by Sanyo Kasei Co., Ltd.), etc.
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • hydroxypropinolemethyl senorelose phthalate hydroxymethylose / lose acetate succinate
  • methacrylic acid copolymer for example, Eudragit (Eudragit) L 3 0 D-5 5 (trade name; manufactured by Laem Co., Ltd.), Colicoto MA E 3 0 DP (trade name; manufactured by BASF), Polykid PA 3 0
  • Water-based enteric polymer bases such as carboxymethyl cellulose and shellac; methacrylic acid copolymers [eg Eudragit NE 3 OD (trade name), Eudragit RL 3 0 D (trade name), Eudragit RS 3 OD (trade name), etc.]
  • Sustained release bases such as; water-soluble high molecules; triethyl citrate, polyethylene glycol, acetylated monodalides, Examples thereof include a layer made of one or a mixture of two or more plasticizers such as triacetin and castor oil.
  • additives examples include water-soluble sugar alcohols (for example, sorbitol, mannitol / re, maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, Erythritol, etc.), crystalline cellulose (for example, Ceraus KG 801, Avicel: PH 101, Avicenole PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-59 1 (Crystal cell mouth / Carmelose sodium) ), Low-substituted hydroxypropyl cellulose (for example, LH-22, LH-32, .LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and mixtures thereof) and the like, and binders Also used are acidulants, foaming agents, sweeteners, flavors, lubricants, coloring agents, stabilizers, excipients, disintegrants, and the like.
  • binders Also used are acidulants, foam
  • the prodrug compound of the present invention is from the viewpoint of increasing the drug efficacy or exerting the drug efficacy while suppressing side effects. You may use together with 1-3 other active ingredients.
  • compound (VII) is preferably used in combination with an antibacterial agent for sterilization of H. pylori. More specifically, it is preferable to use the compound of the present invention in combination with clarithromycin and Z or metoridonidazole.
  • the “other active ingredient” and a prodrug such as the compound (I) of the present invention are mixed according to a method known per se, and a single pharmaceutical composition (eg, tablet, powder, granule, capsule (soft (Including capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc.) and may be used in combination as a combination. It may be administered in place.
  • a single pharmaceutical composition eg, tablet, powder, granule, capsule (soft (Including capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc.
  • room temperature means about 15 to 30 ° C.
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.45 g) as a colorless oil. .
  • Ethyl 2 [Methyl [[(R) — 2— [[[3-Methyl-4-((2, 2, 2-trifluoroethoxy) -1-2-pyridyl] methyl] sulfinyl] —1H-Benzimidazole Zorore 1— Inole] Canoleponiole] Amino] Echinore Carbonate
  • a tetrahydrofuran solution (ImL) of pyridine (0.4485 mL) was added dropwise to a tetrahydrofuran solution (20 mL) of bis (trichloromethyl) carbonate (0.582 g) under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, 2- (methylamino) ethyl acetate hydrochloride (0.922 g) obtained in Reference Example 4 was added. After dropwise addition of a tetrahydrofuran solution (ImL) of triethylamine (0.84 mL), the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • a tetrahydroplan solution (lm L) of pyridine (0.243 mL) was added dropwise to a tetrahydrofuran solution (1 OmL) of bis (trichloromethyl) carbonate (0.291 g) under ice cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, ethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (0.555 1 g) obtained in Reference Example 5 was added.
  • a tetrahydrofuran solution (lmL) of triethylamine (0.418mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • a tetrahydrofuran solution (lm L) of pyridine (0.243 mL) was added dropwise to a tetrahydrofuran solution (1 OmL) of bis (trichloromethyl) carbonate (0.291 g) under ice cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, ethyl 2- (methylamino) ethyl carbonate hydrochloride (0.55 lg) obtained in Reference Example 5 was added.
  • a tetrahydrofuran solution (lmL) of triethylamine (0.418mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • the present invention has made it possible to develop prodrugs based on modifying the ring nitrogen atoms of a wide range of pharmaceutical compounds having nitrogen-containing heterocycles. Furthermore, since the present invention can be applied to the development of prodrugs based on modification of a functional group having a detachable proton such as a hydroxyl group, an amino group, or an amide group, such detachment is generally possible. Prodrugs of therapeutic drugs with protons or pharmaceutical compounds with pharmacological action And provide the means.
  • the present invention provides a prodrug of an existing therapeutic agent or a pharmaceutical compound having a pharmacological action and a means for the same.
  • chemical stability is improved, absorption is improved, pharmacological action strength is provided.
  • Sustained pharmacological action reduced side effects, improved unpleasant taste, reduced irritation, increased drug formulation selectivity, improved route of administration, reduced drug size, reduced drug cost Etc. becomes possible.
  • This application is based on Japanese Patent Application No. 2002-175086 and Japanese Patent Application No. 2003-041085 filed in ⁇ , the contents of which are incorporated in full herein.

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Description

明細書
プロドラッグおよびその製造法
発明の属する技術分野
本発明は新規なプロドラッグおよびその製造法に関する。
背景技術
医薬薬効成分の生体内への吸収性は薬理作用の発現や強度あるいは持続時間を左 右する重要な要素であることから、 安定した良好な吸収性を有することが全ての医 薬に求められる。
従来、 医薬活性成分（以下医薬化合物または治療薬と称することがある。） の吸収 性向上を目的に微粉末化、 無晶化、 あるいは乳化剤の使用等の製剤的工夫が検討さ れてきた。 し力 し、 微粉末化及ぴ無晶化は医薬化合物の特徴 （低融点、 吸湿性ある いは低安定性など） によってはその適用が制限される場合があり、 またヒマシ油等 に代表される乳化剤の使用は低血圧、 呼吸困難あるいは蓴麻疹等の過敏反応を引き 起こす場合がある。
上記の製剤的工夫のほか、 医薬化合物の溶解性を向上させ吸収性を改善させる試 みとして、 医薬化合物のプロドラッグ化が検討されている。 プロドラッグは薬理学 的に不活性であるが、 生体内あるいは生体内への吸収過程で酵素等の作用によって 薬理作用を発揮する医薬化合物に変換される化合物と定義される。
プロドラッグ化の手法を用いることで医薬化合物の吸収性が向上するばかりでな く、 化学的安定性の改善、 薬理作用強度の調節、 薬理作用の持続化、 副作用の軽減 などの効果も期待されることから、 プロドラッグ化は医薬品開発における重要な手 法となっている。
プロドラッグ化として医薬化合物の力ルポキシル基のエステル化、 水酸基のァシ ル化、 炭酸エステルィヒあるいはカーバメート化等の形態が汎用されている。 しかし ながら、 プロドラッグ化の適用を受けるべき医薬化合物は必ずしもカルボキシル基 あるいは水酸基等の官能基を有しているわけではない。
含窒素複素環は薬理作用を有する化合物の部分構造としてしばしば認められ、 ま た、 含窒素複素環が縮環構造を形成している場合もある。 含窒素複素環を部分構造 に有する多くの有用な治療薬が知られていることからも、 本部分構造の薬理学的重 要性が理解できる。 しかし、 その一方で含窒素複素環を有する化合物は難溶性等の ために吸収性に乏しいものも多く、 その薬理作用からは医薬化合物としての有用性 が期待できても、 吸収性が障害となり実用化に至らなかつた化合物も多い。
含窒素複素環を修飾することに基づいたプロドラッグ化の実施例は上記のカルボ キシノレ基あるいは水酸基の修飾によるプロドラッグ化と比較すると非常に少ないが、 米国特許第 5 0 2 1 4 3 3号、 第 4 8 7 3 3 3 7号、 第 6 0 9 3 7 3 4号、 第 4 0 4 5 5 6 3号、 第 4 6 8 6 2 3 0号、 第 4 8 7 3 3 3 7号、 第 4 9 6 5 2 6 9号、 第 5 0 2 1 4 3 3号、 第 5 0 3 9 8 0 6号等に開示されているプロドラッグにその 例を認めることができる。
しかしながら、 既知のプロドラッグのなかには、 生体内での元の医薬化合物 （す なわち親化合物） の再生過程でホルムアルデヒドやァセトアルデヒドが発生するも のがあるなど安全性面で問題があったり、 吸収性が不十分であったり、 親化合物で ある医薬化合物の再生が完全でない場合がある等幅広い医薬化合物のプロドラッグ として、 一般に適用することには問題があるプロドラッグが多かった。
T. W. Greene、 P. G. M. uts著、 Protective Groups In Organic Synthesis第 2版、 John Wiley & Sons刊、 3 8 5〜3 9 7ページにはィミダゾールに代表される ァゾール類に保護基を導入する手法として N—スルホニル化、 カーバメート化ある いは N—アルキル化等が記載されているが、 いずれの適用も誘導体の化学的な安定 性を考慮するとプロドラッグへの応用は困難である。 また、 プロドラッグの満たす べき要件として生体内あるいは生体内への吸収過程で医薬化合物を再生することが 求められるが、 ァゾール類に保護基を導入した誘導体に対して酵素の作用が十分に 発揮され医薬化合物 （親化合物） への再生が速やかに達成されることは困難と考え られる。
以上の様に、 現時点における含窒素複素環を修飾することに基づいたプロドラッ グ化の技術は十分とは言えず、 そのようなプロドラッグ化の技術が開発されれば、 吸収性の低さ等のために実用化に至らなかった有用な薬理作用を有する化合物が医 薬品として開発される可能性も期待される。
本発明は、 この様な現状においてなされたものであり、 新規なプロドラッグの開 発とその手段を提供するものである。
発明の開示
本発明者らは、 含窒素複素環の修飾に基づいたプロドラッグの開発とその手段を 見出すべく鋭意研究を重ねた結果、 含窒素複素環を部分構造に有する予防 ·治療薬 として有用な医薬化合物 （以下単に治療薬と称することがある） だけでなく、 その 他の脱離可能なプロトンをその部分構造に有する治療薬のプロドラッグとして下記 一般式 (I)で表わされる化合物が有用であることを見出し、 本発明を完成した。 すなわち本発明は、 下記の通りである。
1 ) プロドラッグから脱離する修飾基として、 式：
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Χ 1 Λ X 2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を、 Wは置換基を有していて もよい二価の鎖状炭化水素基、 あるいは式：
—— W"! ~ z— w2—
(式中、 Wi、 W2はそれぞれ二価の鎖状炭化水素基または結合手を示し、 Zは置換 基を有していてもよい二価の炭化水素環基、 置換基を有していてもよい二価の複素 環基、酸素原子、 S O n (式中、 nは 0、 1または 2を示す） または > N— E (式中、 Eは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい 複素環基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ァラルキルォキシ カルポニル基、 チォカルパモイル基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキル スルホニル基、 スルファモイル基、 モノ一低級アルキルスルファモイル基、 ジー低 級アルキルスルファモイル基、 ァリールスルファモイル基、 ァリールスルブイニル 基、 ァリールスルホニル基、 ァリール力ルポ-ル基、 置換基を有していてもよい力 ルパモイル基を示す） を示し、 Zが酸素原子、 S O nまたは > N _ Eである場合、
W2はそれぞれ二価の鎖状炭化水素基を示す） で表わされる二価の基を、 Rは 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい 複素環基を示し、 また、 Rが水素原子でない場合、 Rは Wと結合していてもよく、 D 1 N D 2はそれぞれ結合手、 酸素原子、 硫黄原子または > N R 1 (式中、 1^は水素 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） （但し、 およぴ13 2が共に 結合手である場合を除く）を、 Yは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換 基を有していてもよい複素環基を示す。〕 で表わされる基を有するプロドラッグ化合物。
2) 一般式 (I) ：
Figure imgf000006_0001
(I)
〔式中、 Aはプロドラッグの脱離可能な修飾基（以下単に側鎖と称することがある） の炭素原子と炭素一酸素結合、 炭素一硫黄結合あるいは炭素一窒素結合を介して結 合し得る基を有するプロドラッグの親化合物 H— Aから水素が脱離した残りの基を 示し、 その他の記号は上記 1の定義と同意義を示す。〕
で表わされる化合物またはその塩である上記 1 ) の化合物。
3) Rが置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい 複素環基である上記 1) の化合物。
4) Zが置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基または置換基を有してい てもよい二価の複素環基である上記 1) の化合物。
5) ェおよび X2が酸素原子である上記 1) の化合物。
6) D1N D2がそれぞれ結合手または酸素原子（但し、 Diおよび D2が共に結合 手である場合を除く）である上記 1) の化合物。
7) Wが置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基である上記 1) の化合 物。
8) Wがエチレン基である上記 1) の化合物。
9) Rが置換基を有していてもよい。^6炭化水素基である上記 1) の化合物。
10) Yが置換基を有していてもよい C 6炭化水素基、 または置換基を有して いてもよく、 環構成原子として酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する飽和複素環基である上記 1) の化合物。
1 1) および X 2が酸素原子であり、 およぴ。2がそれぞれ結合手または酸 素原子であり（但し、 および D2が共に結合手である場合を除く）、 Wがエチレン 基であり、 Rが 6アルキル基であり、 Yが置換基を有していてもよい 6炭 化水素基、 または置換基を有していてもよく、 環構成原子として酸素原子、 窒素原 子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子をさらに 1ないし 3個含有していてもよ い飽和含酸素複素環基である上記 1 ) の化合物。
1 2 ) —般式 (II) ：
Figure imgf000007_0001
(ID
〔式中、 一 — B 2は、 医薬化合物 H— — B 2 (式中、 H— —は水酸基、 チ オール基、 アミド基または置換基を有していてもよく、 環が縮合していてもよい含 窒素複素環を示す） から水素が脱離した残りの基を示し、 プロドラッグの脱離可能 な修飾基 （側鎖） の炭素原子と炭素一酸素結合、 炭素一硫黄結合あるいは炭素ー窒 素結合を介して結合し得る基を示し、 その他の記号は上記 1の定義と同意義を示 す。〕
で表わされる化合物またはその塩である上記 1 ) の化合物。
1 3 ) 力 プロドラッグの脱離可能な修飾基 （側鎖） の炭素原子と炭素一窒素 結合を介して結合し得る、 置換基を有していてもよく、 環が縮合していてもよい含 窒素複素環基である上記 1 2 ) の化合物。
1 4 ) で表わされる含窒素複素環基が、窒素を 1ないし 4個含有する 5または 6員芳香族複素環基である上記 1 3 ) の化合物。
1 5 ) で表わされる窒素を 1ないし 4個含有する 5または 6員芳香族複素環基 中の芳香族複素環が、 イミダゾール、 ピロール、 ピラゾール、 イソォキサゾール、 ォキサゾール、 チアゾ ルまたはトリァゾールである上記 1 4 ) の化合物。
1 6 ) ( 1 ) 式 (III) ：
H— A (III)
で表わされる脱離可能なプロトン （H) を有する医薬化合物またはその塩と、 式 (IV) ：
Figure imgf000007_0002
(IV)
〔式中、 Xは脱離基を示し、その他の記号は上記 1の定義と同意義を示す。〕 で表わ される化合物またはその塩、 あるいは式 (V) ：
Figure imgf000008_0001
X1
(V)
〔式中、各記号は上記 1の定義と同意義を示す。〕である化合物またはその塩とを反 応させることを特徴とする上記 2) の化合物の製造方法。
17) 一般式 (VI) ：
Figure imgf000008_0002
(VI)
〔式中、 Xls X2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を、 W' は置換基を有してい てもよい炭素数 2以上の二価の鎖状炭化水素基、 あるいは式：
—— W — Ζ'—— W2'——
(式中、 W 、 W2' はそれぞれ二価の鎖状炭化水素基または結合手を示し、 Z' は置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基または置換基を有していてもよい 二価の複素環基を示す） で表わされる二価の基を、 R' は置換基を有していてもよ い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 また、 R' は W' と結合していてもよく、 は酸素原子もしくは硫黄原子および D 2， は酸素原子 を示すか、 または は硫黄原子および D2' は結合手を示し、 Yは置換基を有し ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xは脱 離基を示す。〕 で表わされる化合物またはその塩。
18) プロドラッグ化合物またはその塩製造のための一般式（IV) ：
X
Y— Dヮ- D.-W
Figure imgf000008_0003
(IV)
〔式中、 Xは脱離基を示し、その他の記号は上記 1の定義と同意義を示す。〕 で表わ される化合物の使用。 1 9 ) プロドラッグ化合物またはその塩製造のための一般式 (V) ：
Figure imgf000009_0001
(V)
〔式中、 各記号は上記 1の定義と同意義を示す。〕 である化合物の使用。
発明の実施の形態
本発明において、 X X 2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示す。 およ ぴ X 2がともに酸素原子を示す場合が好ましい。
本発明において、 Wは「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」、 ある いは式：
—— —— z—— w2—
(式中、 W2はそれぞれ 「二価の鎖状炭化水素基」 または結合手を示し、 Zは
「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」、 「置換基を有していてもよい二 価の複素環基」、 酸素原子、 S O n (式中、 nは 0、 1 または 2を示す） または > N 一 E (式中、 Eは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有し ていてもよい複素環基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァラ ルキルォキシカルポニル基、 チォカルパモイル基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 モノー低級アルキルスルファモイ ル基、 ジー低級アルキルスルファモイル基、 ァリールスルファモイル基、 ァリール スルフィエル基、 ァリールスルホニル基、 ァリールカルボ二ル基、 置換基を有して いてもよいカルパモイル基を示す） を示し、 Zが酸素原子、 S O nまたは > N— E である場合、 Wい W2はそれぞれ 「二価の鎖状炭化水素基」 を示す） で表わされる 二価の基を示す。 なかでも、 Wとしては 「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭 化水素基」 が好ましい。
本発明において、 W， は「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」、 あ るいは式：
—— w — ζ·—— W2'——
(式中、 w 、 w2 ' はそれぞれ 「二価の鎖状炭化水素基」 または結合手を示し、 z， は 「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」 または 「置換基を有して いてもよい二価の複素環基」 を示す） で表わされる二価の基を示す。 なかでも、 w， としては 「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」 が好ましい。
W、 W で示される 「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」 の 「二 価の鎖状炭化水素基」 および、 Wい wx \ w2、 w2 ' で示される 「二価の鎖状炭 化水素基」 としては、例えば、 アルキレン基（例えば、 メチレン、エチレン、 トリメチレン等）、 C 2 _6アルケニレン基 （例えば、 エテュレン等）、 C 2 6アルキ 二レン基 （例えば、 ェチニレン等） 等が挙げられる。 W、 W の二価の鎖状炭化水 素基は、 後述する B環で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 と同様 の置換基をその置換可能な位置に 1ないし 6個有していてもよい。
W、 W で示される 「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」 の 「二 価の鎖状炭化水素基」 および、 Wい W 、 w2、 w2 ' で示される 「二価の鎖状炭 化水素基」 としては、 メチレン基、 エチレン基が好ましい。 w、 w， においてはェ チレン基が特に好ましい。 Zが酸素原子、 S O nまたは > N— E ( n及ぴ Eは前義 の通り） のとき、 W で示される 「二価の鎖状炭化水素基」 としては、 炭素数 2以 上の炭化水素基が好ましい。
Z、 Z， で示される 「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」 の 「炭化 水素環」 としては、 例えば、 脂環式炭化水素環および芳香族炭化水素環等が挙げら れ、 炭素数 3ないし 1 6のものが好ましく、 B環で示される 「置換基を有していて もよいベンゼン環」 と同様の置換基をその置換可能な位置に 1ないし 4個有してい てもよい。 炭化水素環としては、 例えば、 シクロアルカン、 シクロアルケンおよび ァレーン等が用いられる。
z、 z， で示される 「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」 の 「シク ロアルカン」 としては、 例えば、 低級シクロアルカン等が好ましく、 例えば、 シク 口プロ/くン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタンおょぴァダマンタン等の C 3—10 シクロアルカン等が汎用される。
Z、 Z ' で示される 「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」 の 「シク ロアルケン」 としては、 例えば、 低級シクロアルケンが好ましく、 例えば、 シクロ プロペン、 シクロブテン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シ クロオタテン等の C 4_ 9シクロアルケン等が汎用される。
Z、 Z， で示される 「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」 の 「ァレ ーン」 としては、 例えば、 ベンゼン、 ナフタレン、 フエナントレン等の c6_14ァレ ーン等が好ましく、 例えば、 フエ-レン等が汎用される。
z、 z， で示される 「置換基を有していてもよい二価の複素環基」 の 「複素環」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素 原子等から選ばれるヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なく とも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む、 5〜 1 2員の 「芳香族複素環」 あるいは 「飽和または不飽和の非芳香族複素環」 等が挙 げられ、 後述の B環で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 と同様の 置換基をその置換可能な位置に 1ないし 4個有していてもよい。
Z、 Z， で示される 「置換基を有していてもよい二価の複素環基」 の 「芳香族複 素環」 としては、 芳香族単環式複素環または芳香族縮合複素環等が挙げられる。 該 「芳香族単環式複素環」 としては、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 才キサゾーノレ、 ィソォキサゾーノレ、 チアゾール、 イソチアゾーノレ、 イミダゾーノレ、 ピラゾール、 1， 2, 3—ォキサジァゾール、 1, 2， 4一ォキサジァゾール、 1， 3, 4—ォキサジァゾール、 フラザン、 1, 2, 3ーチアジアゾーノレ、 1, 2, 4—チアジ ァゾ一ル、 1, 3, 4—チアジアゾール、 1， 2， 3—トリァゾール、 1, 2, 4—トリ ァゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 トリア ジン等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。
該 「芳香族縮合複素環」 としては、 例えば、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インドーノレ、 イソインドーノレ、 1 H— ィンダゾール、ベンズィミダゾーノレ、ベンゾォキサゾ一/レ、 1 , 2—べンゾィソォキ サゾール、ベンゾチアゾール、 1， 2一べンゾィソチアゾール、 1 H—ベンゾトリア ゾール、 キノリン、 イソキノリン、 シンノリン、 キナゾリン、 キノキサリン、 フタ ラジン、 ナフチリジン、 プリン、 プテリジン、 カルパゾ一ル、 カルボリン、 アタリ ジン、 フエノキサジン、 フエノチアジン、 フエナジン、 フエノキサチイン、 チアン トレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、インドリジン、 ピロ口 〔1, 2 - b_] ピリダジン、 ピラゾ口 〔1, 5— _§_〕 ピリジン、 イミダゾ 〔l， 2—j_〕 ピリジン、 ィミダゾ〔 1， 5 - a ピリジン、ィミダゾ〔 1， 2 -b_] ピリダジン、ィミダゾ〔 1， 2- a ピリミジン、 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3 - a_] ピリジン、 1, 2， 4ート リアゾロ 〔4， 3 -_b_] ピリダジン等の 8〜1 2員の芳香族縮合複素環等が挙げられ る。 ' z、 z， で示される 「置換基を有していてもよい二価の複素環基」 の 「飽和また は不飽和の非芳香族複素環」 としては、 例えば、 ォキシラン、 ァゼチジン、 ォキセ タン、 チェタン、 ピロリジン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、 ピ ペリジン、 テトラヒドロピラン、 テトラヒドロチォピラン、 モルホリン、 チオモル ホリン、 ピぺラジン、 ァゼパン、ォキセパン、チェン、ォキサゼパン、チアゼパン、 了、/カン、 ォキソカン、 チォカン、 ォキサゾカン、 チアゾカン等の 3〜 8員 （好ま しくは 5 ~ 6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環 （脂 肪族複素環） 等が挙げられる。 これらは、 ォキソ置換されていてもよく、 例えば、 2—ォキソァゼチジン、 2—ォキソピロリジン、 2—ォキソピペリジン、 2—ォキ ソァゼ Λ ^ン、 2—ォキソァゾカン、 2—ォキソテトラヒドロフラン、 2—ォキソテ トラヒドロピラン、 2—ォキソテトラヒドロチォフェン、 2ーォキソチアン、 2一 ォキソピペラジン、 2—ォキソォキセパン、 2—ォキソォキサゼパン、 2—ォキソ チェパン、 2一ォキソチアゼパン、 2—ォキソォキソカン、 2ーォキソチォカン、 2ーォキソォキサゾカン、 2—ォキソチアゾカン等でもよい。
Z、 Z， で示される 「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」 の 「炭化 水素環基」 あるいは 「置換基を有していてもよい二価の複素環基」 の 「複素環基」 からの 2本の結合手は結合可能な位置であればどこでもよい。
Eで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有して いてもよい複素環基」 は、 後述で定義する通りである。
Eで示される 「低級アルカノィル基」 として、 例えば、 ホルミル；ァセチル、 プ 口ピオ-ル、 プチリル、 イソプチリル等の C i— 6アルキル一カルボニル基等が用い られる。
Eで示される 「低級アルコキシカルボエル基」 として、 例えば、 メ トキシカルボ ニル、 エトキシカノレポニル、 プロポキシ力ルポニル、 プトキシカルポェノレ等の C丄 一 6 アルコキシ一力ルポニル基等が用いられる。
Eで示される 「ァラルキルォキシ力ルポニル」 として、 例えば、 ベンジルォキシ 力ルポエル等の C 7 ― 1 1 ァラルキルォキシ一カルボニル基等が用いられる。
Eで示される 「低級アルキルスルフィニル基」 として、 例えば、 メチルスルフィ -ル、 ェチルスルフィエル等の C i ― 6 アルキルスルフィエル基等が用いられる。 Eで示される 「低級アルキルスルホ-ル基」 として、例えば、メチルスルホニル、 ェチノレスルホニル等の C i ― 6 アルキルスルホ -ル基等が用いられる。
Eで示される 「モノー低級アルキルスルファモイル基」 として、 例えば、 メチル スノレファモイノレ、 ェチノレス/レファモイ/レ等のモノー ― 6 アルキノレス レファモイ ル基等が用いられる。
Eで示される 「ジー低級アルキルスルファモイル基」 として、 例えば、 ジメチル スルファモイル、 ジェチルスルファモイル等のジー ― 6 アルキルスルファモイ ル基等が用いられる。
Eで示される 「ァリールスルファモイル基」 として、 例えば、 フエニルスルファ モイノレ、 ナフチルスルファモイル等の C 6 ― 1 。 ァリールス ファモイル基等が用 いられる。
Εで示される 「ァリールスノレフィエル基」 として、 例えば、 フエニルスルフィ二 ル、ナフチルスルフィニル等の C 6 ― 1 。 ァリ一ルスルフィニル基等が用いられる。
Εで示される 「ァリ一ルスルホニル基」 として、 例えば、 フエニルスルホ -ル、 ナフチルスルホニル等の C 6 ― 1 。 ァリールスルホニル基等が用いられる。
Εで示される 「ァリールカルボニル基」 として、 例えば、 ベンゾィル、 ナフトイ ル等の C 6 ― 1 。 ァリール一カルボニル基等が用いられる。
Eで示される 「置換基を有していてもよいカルパモイル基」 として、 例えば、 式 - C O N R 2 R 3 (式中、 R 2 および R 3 はそれぞれ水素原子、 置換基を有してい てもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示す。 また、 式 - C O N R 2 R 3 において、 R 2 と R 3 は隣接する窒素原子とともに環を形成して もよい。 ） で表わされる基等が用いられる。
本発明において、 Rは水素原子、 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 または 「置換基を有していてもよい複素環基」 を示し、 R， は 「置換基を有していてもよ い炭化水素基」 または 「置換基を有していてもよい複素環基」 を示す。 また、 Rは Wと結合することができ、 R， は W， と結合することができる。 なかでも、 置換基 を有していてもよい C - 6炭化水素基、 とりわけ低級 （C ^ 6) アルキル基が好ま しい。 R、 R， で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換 基を有していてもよい複素環基」 は、 後述で定義する通りである。 また、 Rが Wと 結合する場合、 R， が W， と結合する場合については後述にて詳説する。 本発明において、 D 2は、 それぞれ、 結合手、 酸素原子、 硫黄原子または > N R を示し、式中、 R！は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 ただし、 本発明においては、 と D 2がともに結合手である場合は除かれる。 なか でも、 D 2がそれぞれ結合手または酸素原子であるのが好ましく、 特に、 が酸素原子であり、 かつ D 2が酸素原子または結合手であるのが好ましい。 で示 される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 は、 下記に定義する通りである。 本発明において、 D 、 D 2， は、 が酸素原子もしくは硫黄原子おょぴ D 2， が酸素原子を示すか、 または が硫黄原子おょぴ D 2 ' が結合手を示す。
本発明において、 Yは 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 または 「置換基 を有していてもよい複素環基」 を示し、 なかでも置換基を有していてもよい — 6 炭化水素基、 または置換基を有していてもよく、 環構成原子として酸素原子、 窒素 原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する飽和複素環基 が好ましい。 とりわけ、 Yとしては、置換基を有していてもよい。 6炭化水素基、 または置換基を有していてもよく、 環構成原子として酸素原子、 窒素原子および硫 黄原子から選ばれるヘテロ原子をさらに 1ないし 3個含有していてもよい飽和含酸 素複素環基が好ましい。 Yで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 ま たは 「置換基を有していてもよい複素環基」 は、 下記に定義する通りである。
上記 E、 R、 R，、 R x, Yで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えば、 飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基、 飽和 または不飽和の脂環式炭化水素基、飽和または不飽和の脂環式一脂肪族炭化水素基、 芳香族炭化水素基、 芳香族一飽和または不飽和の脂環式炭化水素基等が挙げられ、 好ましくは炭素数 1ないし 1 6、 より好ましくは炭素数 1ないし 6のものが挙げら れる。 具体的には、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロア ルキル基、 シクロアルケ-ル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケ-ルァ ルキル基、 ァリール基おょぴァリールアルキル基等が用いられる。
「アルキル基」 は、例えば、低級アルキル基 アルキル基） 等が好ましく、 例えば、 メチル、 ェチノレ、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 プチ^ イソプチノレ、 s e c 一プチノレ、 t e r t一プチノレ、 ペンチ/レ、 1ーェチノレプロピノレおよびへキシノレ等の — 6アルキル基等が汎用される。 Rにおいては低級アルキル基 — 6アルキル 基） が好ましく、 特にメチル基が好ましい。 「ァルケ-ル基」 は、例えば、 低級ァルケ-ル基等が好ましく、 例えば、 ビュル、
1一プロぺニル、 ァリル、 イソプロべ-ル、 プテュル、 イソプテュルおょぴ 2 , 2 一ジメチルーペントー 4一ェニル等の C 2ー7アルケニル基等が汎用される。
「アルキニル基」 は、 例えば、 低級アルキニル基等が好ましく、 例えば、 ェチェ ル、 プロパルギルおよび 1一プロピニル等の C 2_6アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」 は、例えば、低級シクロアルキル基等が好ましく、例えば、 シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチ ル、 シクロォクチル、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタエルおょぴァダマンチル等の C 3 _ i。シクロアルキル基等が汎用される。
「シクロアルケニル基」 は、 例えば、 低級シクロアルケニル基等が好ましく、 例 えば、シクロプロぺニノレ、シクロプテニノレ、 シクロペンテ二ノレ、シクロへキセュノレ、 シクロへプテニノレ、 シクロォクテ-ノレ、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプトー 5—ェン 一 2—ィル等の 。シクロアルケニル基等が汎用される。
「シクロアルキルアルキル基」 は、 例えば、 低級シクロアルキルアルキル基等が 好ましく、 例えば、 シクロプロピルメチル、 シクロプロピノレエチル、 シクロブチル メチノレ、 シク口ペンチノレメチル、 シクロへキシノレメチノレおよぴシク口へキシノレェチ ル等の C 4— 9シクロアルキルアルキル基等が汎用される。
「シク口アルケニルアルキル基」 は、 例えば、 低級シク口アルケニルアルキル基 等が好ましく、 シクロペンテニルメチル、 シク口へキセニルメチル、 シク口へキセ ニノレエチノレ、 シク口へキセュルプロピノレ、 シク口へプテニノレメチノレ、 シク口へプテ ュルェチルおよぴビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプトー 5—ェン— 2—ィルメチル等な どの C 4_9シクロアルケニルアルキル等が汎用される。
「ァリール基」 は、 例えば、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエ二 リルぉょぴ 2—アンスリル等の C 6— i 4ァリール基等が好ましく、例えば、 フエエル 基等が汎用される。
「ァリールアルキル基」 は、 ァリール部分としては上記で定義した 「ァリール基」 を有し、アルキル部分としては上記で定義した「アルキル基」 を有する。 なかでも、 例えば、 C 6— 1 4ァリール一 6アルキル基が好ましく、 例えば、 ベンジル、 フエ ネチル等が汎用される。
上記 E、 R、 R '、 R 1 N Yで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 チォ ール基、 スルホ基、 スルフィノ基、 ホスホノ基、 ハロゲン化されていてもよい低級 アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブ チ /レ、 s e c一プチノレ、 t e r tーブチノレ、 ペンチノレ、 1—ェチノレプロピノレおょぴ へキシル等の C — 6アルキノレ、クロロメチル、ジクロロメチル、 トリクロロメチル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—プロモェチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチノレ、ペンタフルォロェチル、 3 , 3 , 3—トリフルォロプロ ピノレ、 4 , 4 , 4一トリフノレオロブチ 7レ、 5， 5 , 5— トリフノレオ口ペンチノレ、 6， 6， 6—トリフルォ口へキシル等のモノー、 ジ一またはトリーハロゲノー C i— eアルキ ル基等）、 ォキソ基、 アミジノ基、 イミノ基、 アルキレンジォキシ基 （例えば、 メチ レンジォキシ、 エチレンジォキシ等の アルキレンジォキシ基等）、低級アルコ キシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等の C i - eアルコキシ基等）、 ハロ ゲン化されていてもよい低級アルコキシ基 （例えば、 クロロメチルォキシ、 ジクロ ロメチノレオキシ、 トリクロロメチノレオキシ、 フノレオロメチノレオキシ、 ジフルォロメ チノレオキシ、 トリフノレオロメチノレオキシ、 2—プロモェチ /レオキシ、 2， 2 , 2—ト リフルォロェチルォキシ、 ペンタフノレォロェチノレオキシ、 3， 3， 3—トリフノレオ口 プロピルォキシ、 4， 4 , 4一トリフノレオロブチルォキシ、 5， 5， 5 _トリフルォロ ペンチルォキシ、 6 , 6 , 6—トリフルォ口へキシルォキシ等のモノ一、 ジーまたは トリーハロゲノー — 6アルコキシ基等）、 低級アルキルチオ基 （例えば、 メチルチ ォ、ェチルチオ、 プロピルチオ、ィソプロピルチオ、プチルチオ、ィソブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等の アルキルチオ基等）、 力ルポキシル基、 低級 アルカノィル基 （例えば、 ホルミル；ァセチル、 プロピオエル、 プチリル、 イソブ チリル等の C 6アルキル一カルボニル基等）、低級アル力ノィルォキシ基（例えば、 ホルミルォキシ；ァセチルォキシ、 プロピオ-ルォキシ、 プチリルォキシ、 イソブ チリルォキシ等の C i _ 6アルキル一力ルポ-ルォキシ基等）、低級アルコキシカルポ ニル基 （例えば、 メ トキシカルポ二ノレ、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポ二 ル、 プトキシカルポ-ル等の アルコキシ一カルボ-ル基等）、 ァラルキルォキ シカルポ-ル基（例えば、ベンジルォキシカルボニル等の C 7— ァラルキルォキシ —カルボエル基等）、 チォカルパモイル基、 低級アルキルスルフィエル基 （例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルス/レフィニル等の C丄— 6アルキルスルフィュル基等）、 低級アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホ -ル、 ェチルスルホ -ル等の C i一 6アルキルスルホ -ル基等）、 スルファモイル基、 モノー低級アルキルスルファモ ィル基 （例えば、 メチルスルファモイル、 ェチルスルファモイル等のモノ一 アルキルスルファモイル基等）、 ジー低級アルキルスルファモイル基（例えば、 ジメ チルスノレファモイノレ、 ジェチルスノレファモイル等のジ— C 一 6ァノレキノレスルファモ ィル基等）、 ァリーレスノレファモイノレ基（例えば、 フエ-ノレスノレファモイ/レ、 ナフチ ルスルファモイル等の C6— i。ァリ一ルスルファモイル基等）、ァリール基（例えば、 フエ-ル、 ナフチル等の C 6— 。ァリール基等）、 ァリールォキシ基 （例えば、 フエ ニルォキシ、ナフチルォキシ等の。 ェ。ァリールォキシ基等）、ァリールチオ基（例 えば、 フエ二ノレチォ、 ナフチルチオ等の。 。ァリ一ルチオ基等）、 ァリールスル フィニル基 （例えば、 フエニルスルフィニル、 ナフチルスルフィニル等の C6— 10 ァリ一ルスルフィニル基等）、ァリ一ルスルホュル基（例えば、フエニルスルホニル、 ナフチルスルホニル等の 。ァリールスルホニル基等）、 ァリールカルボニル基 (例えば、 ベンゾィル、 ナフトイル等の Ce— i。ァリ一ルーカルボニル基等）、 ァリ 一ルカルポニルォキシ基 (例えば、 ベンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシ等の C6_ 0ァリール一カルポニルォキシ基等）、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキル カルボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 トリフルォロアセチルァミノ等の ハロゲン化されていてもよい アルキル一力ルポニルァミノ基等）、置換基を有 していてもよいカルパモイル基 （例えば、 式一CONR2R3 (式中、 R2および R3 はそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有し ていてもよい複素環基を示す。 また、式一 CONR2R3において、 R2と R3は隣接 する窒素原子とともに環を形成してもよい。） で表わされる基)、 置換基を有してい てもよぃァミノ基（例えば、 式一 NR2R3 (式中、 R2および R3は前記と同意義を 示す。 また、式一 NR2R3において、 R2と R 3は隣接する窒素原子とともに環を形 成してもよい。）で表わされる基）、置換基を有していてもよいウレィド基（例えば、 式一 NHCONR2R3 (式中、 R2および R3は前記と同意義を示す。 また、 式一 N HCONR2R3において、 R2と R3は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよ い。） で表わされる基）、 置換基を有していてもよいカルボキサミド基 （例えば、 式 - N R 2 C O 3 (式中、 R 2および R 3は前記と同意義を示す） で表わされる基）、 置換基を有していてもよいスルホンアミド基（例えば、式一 N R 2 S O 2 R 3 (式中、 R 2および R 3は前記と同意義を示す） で表わされる基）、 置換基を有していてもよ い複素環基 （R 2および R 3で示されるものと同意義である） 等が用いられる。
R 2および R 3における 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の「炭化水素基」 としては、 例えば、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基等の炭 素数 1ないし 6のアルキル基等）、 低級アルケニル基 （例えば、 ビュル、 ァリル基等 の炭素数 2ないし 6のアルケニル基等）、低級アルキニル基 （例えば、 ェチュル、 プ 口パルギル基等の炭素数 2ないし 6のアルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル基等の炭素数 3 ないし 8のシクロアルキル基等）、 シクロアルケュル基 （例えば、 シクロプテュル、 シク口ペンテュル、 シクロへキセニル基等の炭素数 3ないし 8のシクロアルケ-ル 基等）、 シク口アルキルアルキル基 （例えば、 シク口プロピルメチル、 シク口プチル メチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル基等の炭素数 3ないし 8の シク口アルキル一炭素数 1ないし 6のアルキル基等)、シク口アルケニルアルキル基 (例えば、 シクロブテニノレメチ /レ、 シクロペンテニノレメチル、 シク口へキセニノレメ チル基等の炭素数 3ないし 8のシクロァルケエルー炭素数 1ないし 6のアルキル基 等）、 ァリール基 （例えば、 フエ-ル、 ナフチル基等の炭素数 6ないし 1 4のァリー ル基等）、 ァリールアルキル基 （例えば、 ベンジル、 ナフチルメチル基等の炭素数 6 ないし 1 4のァリール一炭素数 1ないし 6のアルキル基等） 等が挙げられる。
R 2および R 3で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 ピリジノレ、 ピロリジュル、 ピペラジニル、 ピベリジニル、 2—ォキソァ ゼピ-ノレ、 フリル、 デカヒ ドロイソキノリル、 キノリニル、 インドリル、 イソキノ リル、 チェュル、 イミダゾリル、 モルホリニル等の窒素原子、 硫黄原子おょぴ酸素 原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜 4個を含有する、 5〜1 2員の、 単環 式または縮合複素環基等が挙げられる。 R 2および R 3における 「置換基を有してい てもよい炭化水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 の置換基とし ては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、塩素、臭素、 ョゥ素等）、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基等の炭素数 1ないし 6のァ ルキル基等）、 低級アルケニル基 （例えば、 ビュル、 ァリル基等の炭素数 2ないし 6 のアルケニル基等）、 低級アルキニル基 （例えば、 ェチニル、 プロパルギル基等の炭 素数 2ないし 6のアルキ-ル基等）、 シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル基等の炭素数 3ないし 8のシクロ アルキル基等）、 低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ基等の炭素数 1な いし 6のアルコキシ基等）、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 チオール基、 カル ボキシル基、 低級アルカノィル基 （例えば、 ホルミル；ァセチル、 プロピオニル、 プチリル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル一カルボュル基等）、低級アル力ノィル ォキシ基 （例えば、 ホルミルォキシ；ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ基等の 炭素数 1ないし 6のアルキル一力ルポニルォキシ基等）、低級アルコキシカルボ-ル 基 （例えば、 メ トキシカノレポエル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボュノレ基 等の炭素数 1ないし 6のアルコキシ一カルボ二ル基等）、ァラルキルォキシ力ルポ二 ル基 （例えば、 ベンジルォキシカルポニル基等の炭素数 7ないし 1 7のァラルキル ォキシ一力ルポニル基等）、 ァリール基 （例えば、 フ-ュル、 ナフチル基等の炭素数 6ないし 1 4のァリール基等）、 ァリールォキシ基 （例えば、 フエニルォキシ、 ナフ チルォキシ基等の炭素数 6ないし 1 4のァリールォキシ基等）、ァリールカルボニル 基 （例えば、 ベンゾィル、 ナフトイル基等の炭素数 6ないし 1 4のァリール一カル ポニノレ基等）、 ァリールカルボ-ルォキシ基 （例えば、 ベンゾイノレオキシ、 ナフトイ ルォキシ基等の炭素数 6ないし 1 4のァリ一ルーカルボ-ルォキシ基等）、置換基を 有していてもよいカルパモイル基 （例えば、 力ルバモイル；メチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル基でモノ—置換ないしジ 一置換されたカルパモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基 （例えば、 ァ ミノ ；メチノレアミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ基等の炭素 数 1ないし 6のアルキル基でモノ—置換ないしジー置換されたァミノ基等） 等が挙 げられる。 置換基の数および位置に特に限定はない。
； 2と R 3が隣接する窒素原子とともに形成する環としては、例えば、ピロリジン、 ピぺリジン、 ホモピぺリジン、 モルホリン、 ピぺラジン、 テトラヒドロキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン等が挙げられる。
上記 E、 R、 R，、 R 1 Yで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 は、 それぞれ前記の置換基を、 炭化水素基の置換可能な位置に 1 ないし 5個、 好ましくは 1〜3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合は 各置換基は同一または異なっていてもよい。
上記 E、 R、 R \ Yで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素 環基」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子およ ぴ窒素原子等から選ばれるヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を 少なくとも 1個（好ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 3個）含む、 5〜 1 2員の、 芳香族複素環基あるいは飽和または不飽和の非芳香族複素環基等が 挙げられる。 Υで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 上述のように、 環原子として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等か ら選ばれるヘテロ原子 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 3個含む飽和含酸 素複素環基等が好ましく、 とりわけ 5〜 1 2員の、 飽和含酸素複素環基等が好まし い。
該 「芳香族複素環基」 としては、 芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環 基等が挙げられる。
「芳香族単環式複素環基」 としては、 例えば、 フリル、 チェ-ル、 ピロリル、 ォ キサゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピ ラゾリノレ、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1， 2， 4一ォキサジァゾリル、 1 , 3 , 4 ーォキサジァゾリノレ、 ブラザニル、 1 , 2 , 3ーチアジアゾリル、 1 , 2 , 4—チアジ ァゾリル、 1， 3 , 4—チアジアゾリル、 1， 2， 3—トリァゾリル、 1， 2， 4一トリ ァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジュル、 ピラジニル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基等が挙げられる。
「芳香族縮合複素環基」 としては、 例えば、 ベンゾフラエル、 イソベンゾフラ二 ル、 ベンゾチェ二ノレ、 イソべンゾチェエル、 インドリル、 イソインドリノレ、 1 Η - ィンダゾリル、ベンズィミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1 , 2—ベンゾィソォキ サゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1 , 2—べンゾイソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリア ゾリル、 キノリル、イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジュル、 ナフチリジニル、 プリエル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 O —力 ルポリエル、 カルポリニル、 γ—カルボリニル、 ァクリジ -ル、 フエノキサジ 二/レ、 フエノチアジ二/レ、 フエナジニル、 フエノキサチイ二ノレ、 チアントレ二ノレ、 フエナントリジニノレ、 フエナント口リニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔i， 2— _ ピリダジニル、 ピラゾ口 〔 1， 5 - a ピリジル、 ィミダゾ 〔1 , 2 -_a_] ピリジル、 イミダゾ 〔l , 5—jj ピリジル、 イミダゾ 〔1 , 2— 〕 ピリダジエル、 イミダゾ [ 1 , 2 ~ a ピリ ミジニル、 1 , 2， 4一トリァゾロ 〔4， 3—_§_〕 ピリジル、 1 , 2， 4一トリァゾロ 〔4 , 3 —1〕 ピリダジニル等の 8〜 1 2員の芳香族縮合複素環 基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮 合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の同一または異 なった複素環 2個が縮合した複素環） 等が挙げられる。
該 「飽和または不飽和の非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ォキシラエル、 ァゼチジュノレ、 ォキセタニノレ、 チェタニノレ、 ピロリジニノレ、 テトラヒ ドロフリノレ、 チオラニル、 ピペリジュル、 テトラヒドロビラ-ル、 チアニル、 モルホリュル、 チ オモルホリニル、 ピぺラジュル、 ァゼパ二ノレ、 ォキセパニノレ、 チェパニノレ、 ォキサ ゼパニル、 チアゼパエル、 ァゾカニル、 ォキソ力ュル、 チォカニル、 ォキサゾカニ ル、 チアゾカニル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の飽和あるいは不飽和 （好 ましくは飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） などが挙げられる。 これら は、 ォキソ置換されていてもよく、 例えば、 2—ォキソァゼチジニル、 2—ォキソ ピロリジニル、 2—ォキソピペリジニル、 2—ォキソァゼパニ^^、 2—ォキソァゾ 力ニル、 2—ォキソテトラヒドロフリル、 2—ォキソテトラヒドロビラ-ル、 2— ォキソチオラニル、 2一ォキソチアニル、 2—ォキソピぺラジェル、 2—ォキソ才 キセパエル、 2—ォキソォキサゼパ二/レ、 2—ォキソチェパ ル、 2—ォキソチア ゼパエル、 2—ォキソォキソ力ニル、 2—ォキソチォカ二/レ、 2—ォキソォキサゾ 力ニル、 2—ォキソチアゾカニル等が挙げられる。 好ましくは 2—ォキソピロリジ ニル等の 5員非芳香族複素環基である。
上記 E、 R、 R '、 Yで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素 環基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 前記 E、 R、 \ R 1 N Yで 示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のもの等が 用いられる。
E、 R、 R，、 Yで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」の 「複素環基」 は、 それぞれ前記の置換基を、 複素環基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好まし くは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一 または異なっていてもよい。
本努明化合物において、 Rが Wと結合する場合について説明する。 Rと Wが結合 する場合、 Rと Wが結合する位置は、 それぞれ Rおよび Wにおける結合可能な位置 であれば特に限定はない。 R， が W' と結合する場合も同様である。
R、 R， における結合可能な位置としては、 上記 R、 R， で定義される 「置換基 を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 および 「置換基」 における結合 可能な位置、 ならびに上記 R、 R， で定義される 「置換基を有していてもよい複素 環基」 の 「複素環基」 および 「置換基」 における結合可能な位置が挙げられる。
W、 W における結合可能な位置としては、 上記 W、 W で定義される 「置換基 を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」 の 「二価の鎖状炭化水素基」 における 結合可能な位置、 上記 w 、 w2、 w2' で定義される 「二価の鎖状炭化水素 基」 における結合可能な位置、 ならびに上記 Z環で定義される 「置換基を有してい てもよい炭化水素環」 の 「炭化水素環」 における結合可能な位置および上記 Z環で 定義される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「複素環」 における結合可能な 位置が挙げられる。
Rと W、 R ' と W' は互いの結合可能な位置で結合し、 隣接する窒素原子と一緒 になって環を形成し得る。 該環としては、 例えば、 飽和含窒素環 （例えば、 ァゼチ ジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ホモピぺリジン等）、 不飽和含窒素環 （例えば、 テ トラヒ ドロピリジン等）、 芳香族含窒素環 （例えば、 ピロール等）、 Rおよび Wが隣 接している窒素原子以外に窒素、 酸素、 硫黄からなる群から選択されるへテロ原子 を少なくとも 1つ含むヘテロ環 （例えば、 ピぺラジン、 モルホリン等）、 縮合環 （例 えば、 ィンドール、 インドリン、 イソインドール、 イソインドリン、 テトラヒドロ キノリン、 .テトラヒドロイソキノリン等） 等が挙げられる。 なかでも 4〜 7員環が 好ましい。
Rと W、 R， と W， が互いの結合可能な位置で結合し、 隣接する窒素原子と一緒 になって形成する環は、 その置換可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していて もよい。 置換基数が 2以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。 置 換基としては、 R、 R ' で定義される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 お ょぴ 「置換基を有していてもよい複素環基」 の置換基、 ならびに W、 W， で定義さ れる 「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」 の置換基が挙げられる。 具体的には、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 メチル、 ェ チル、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 s e c一プチ/レ、 t e r t 一プチル、 ペンチル、 1—ェチルプロピルおよびへキシル等の — 6アルキル基等 の置換基が挙げられる。
Rと W、 R ' と W' が結合することによって例えば、
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
等が形成されるがこれらに限定されない。. これらは、 上記で定義するように置換基 を有していてもよく、 また、 異性体を含み得ることは当業者に理解されるべきであ る。
本発明において、 Xは、 例えば、 ハロゲン原子、 ベンゾトリァゾリル基、 （2， 5—ジォキシピロリジン一 1一ィル） ォキシ基等の脱離基を示し、 中でもフッ素、塩 素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子が好ましく、 塩素が特に好ましい。
本発明における 「金属陽イオン」 としては、 アルカリ金属イオン （例えば、 N a +、 K+、 L i +、 C s +など） が挙げられ、 中でも N a +が好ましい。
本発明における 「第 4級アンモニゥムイオン」 としては、 例えば、 テトラメチル アンモニゥムイオン、 テトラェチルアンモユウムイオン、 テトラプロピルアンモニ ゥムイオン、 テトラプチルアンモユウムイオンなどが挙げられ、 中でもテトラプチ ルアンモニゥムイオンが好ましい。
本願のプロドラッグ化合物 （以下、 化合物（1)、 化合物（11)、 化合物 (VII)等を含 めてプロドラッグ化合物という） では、 分子中の酸性基と無機塩基または有機塩基 等とが薬理学的に許容され得る塩基塩を形成することができ、 また分子中の塩基性 基と無機酸または有機酸等とが薬理学的に許容され得る酸付加塩を形成することが できる。
化合物（I)等の本発明のプロドラッグ化合物の無機塩基塩としては、例えば、アル カリ金属 （例えば、 ナトリウム、 カリウム等）、 アルカリ土類金属 （例えば、 カルシ ゥム等）、アンモニア等との塩等が、また化合物（I) 等の本発明のプロドラッグ化合 物の有機塩基塩としては、 例えば、 ジメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピペラジ ン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 2—フエニノレエチノレアミン、 ベンジルァミン、 エタ ノールァミン、ジエタノールァミン、ピリジン、コリジン等との塩等が挙げられる。 化合物（I) 等の本発明のプロドラッグ化合物の酸付加塩としては、 例えば、 無機 酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等）、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオ ン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トル エンスルホン酸塩等） 等が挙げられる。
本発明の化合物（I) 等のプロドラッグ化合物が水和物を包含している場合、該「水 和物」 としては、 0 . 5水和物〜 5 . 0水和物が挙げられる。 このうち、 0 . 5水 和物、 1 . 0水和物、 1 . 5水和物、 2 . 0水和物が好ましい。
化合物（I) 等の本発明のプロドラッグ化合物の親化合物 （すなわちプロドラッグ である化合物（I)等から当該脱離修飾基が脱離した後の化合物）である H— Aは、プ ロドラッグの脱離可能な修飾基 （側鎖） の炭素原子と炭素—酸素結合、 炭素—硫黄 結合あるいは炭素一窒素結合を介して結合し得る基を有する治療剤であれば特に制 約はない。 本願のプロドラッグとしては、 具体的には一般式 （II) ：
Figure imgf000024_0001
(II) 〔式中、 — B — B sは、 医薬化合物 H— — B 2 (式中、 H—B i—は水酸基、 チ オール基、 アミド基または置換基を有していてもよく、 環が縮合していてもよい含 窒素複素環を示す） 力、ら水素が脱離した残りの基を示し、 プロドラッグの脱離可能 な修飾基 （側鎖） の炭素原子と炭素一酸素結合、 炭素一硫黄結合あるいは炭素ー窒 素結合を介して結合し得る基を示し、その他の記号は前記の通りである。〕で表わさ れる化合物またはその塩である。 好ましくは、 が、 プロドラッグの脱離可能な 修飾基 （側鎖） の炭素原子と炭素一窒素結合を介して結合し得る、 置換基を有して いてもよく、 環が縮合していてもよい含窒素複素環基である。 より好ましくは、 B 1で表わされる含窒素複素環基が、 窒素を 1ないし 4個含有する 5または 6員芳香 族複素環基であり、 更により好ましくは、 で表わされる含窒素芳香族複素環基 中の含窒素芳香族複素環が、 イミダゾール、 ピロール、 ピラゾール、 イソォキサゾ ール、 ォキサゾール、 チアゾールまたはトリァゾールである化合物である。
より好ましい具体的化合物としては、 例えば、 下記のものが挙げられる。
すなわち、
一般式 (VII) ：
Figure imgf000025_0001
(VII)
〔式中、 A環は置換基を有していてもよいピリジン環を、 B環は置換基を有してい てもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を示し、 他の記号は前記の通りである。但し、 Rは水素原子でない。〕 で表わされる化合物ま たはその塩；及ぴ親化合物として
デラビルジン （Delavirdine)、 リザトリブタン （Rizatriptan)、 ドラセトロン (Dolasetron)、 メピンドロール （Mepindolol)、 リスリ ド （Lisuride)、 タダラフィ ル（Tadalaf il)、 ト口ピセトロン（Tropisetron)、スマトリプタン（Sumatriptan)、 フロパトリプタン （Frova riptan)、 テルグリ ド （Terguride)、 エレトリプタン (Eletriptan) ゾノレミ 卜ジプタン (Zolmitriptan) ぺノレゴ！ (Pergolide) s 力 ルベジドーノレ (Calvedidol )、 ポピン ドロー/レ (Bopindolol )、 インドラミ ン
(Indoramin)、 カベルゴリン (Cabergoline)、 ァノレモトリプタン (Almotriptan)、 ォキシペルチン （Oxypertine)、 プロ力テロ一ノレ （Procaterol)、 ジデォキシイノシ ン (Dideoxyinosine)、 ンドプシン (Zidovudine)、 ェへルフシン (Epervudine) シ メチジン （Cimetidine)、デクスメデトミジン （Dexmedetomidine)、パントプラゾー ノレ (Pantoprazole) N ラモセ卜ロン (Ramosetron)、 ァロセ卜ロン (Alosetron) ィ ダルビシン (Idarubicin)、エペルプジン (Eperuvdine)、シノラゼパム (Cinolazepam)、 べフノロ一ノレ (Befunolol ) N ピポチアジン （Pipotiazine )、 ォピプラモーノレ (Opipramol) N ペン卜スタチン (Pentostatin) N 力ぺシタビン (Capecitabine) プ レドニカルべート (Prednicarbate)、 ェンプロスチル (Enprostil) , ハロメタゾン ( Halometasone )、 プロ ムペ リ ドール ( Bromperidol ) 、 ハロ フ ァ ン ト リ ン (Halof antrine)、 ペンプトローノレ （Penbutolol)、 クラドリビン （Cladribine)、 ト ラマ ドール （Tramadol )、 フロクスゥリジン （Floxuridine )、 ガランタミ ン (Galantamine)、 ァシクロビノレ (Acyclovir)、 ナドローノレ (Nadolol)、 スコポラミ ン （Scopolamin)、 リパビリン （Ribavirin)、 ナフトビジル （Naftopidil)、 ジデォ キシシチジン (Dideoxycytidine) ヒドロキシジン (Hydroxydine) , ノヽロぺジ ドー ノレ (Hal op er idol) Λロルメタセパム (Lormetazepam) ペンシク口ビル (Penciclovir などの医薬化合物に式：
Figure imgf000026_0001
(式中、 各記号の意味は前記の通りである）で表される脱離する修飾基が導入された 化合物等が挙げられる。
式 （VII) において、 A環は 「置換基を有していてもよいピリジン環」 を示す。 A環で示される 「置換基を有していてもよいピリジン環」 のピリジン環はその置 換可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよい。 置換基としては、 例え ば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 置換基を有していて もよい炭化水素基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基等の炭素数 1な いし 6のアルキル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、 ァミノ ；メ チルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ基等の炭素数 1ない ハ ―…"
WO 03/106429
し 6のアルキル基でモノー置換ないしジ一置換されたァミノ基等）、アミド基（例え ば、 ホルムアミ ド、 ァセトアミ ド等の 3ァシルァミノ基等）、置換基を有してい てもよい低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 2， 2， 2—トリフル ォロエトキシ、 3—メ トキシプロポキシ基等の炭素数 1ないし 6のアルコキシ基等）、 低級アルキレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の C アルキレンジォキシ基等） 等が挙げられる。
A環で示される 「置換基を有していてもよいピリジン環」 の置換基が有し得る置 換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基等の炭素数 1ないし 6のァ ルキル基等）、 低級アルケニル基 （例えば、 ビエル、 ァリル基等の炭素数 2ないし 6 アルケニル基等）、 低級アルキニル基 （例えば、 ェチュル、 プロパルギル基等の炭素 数 2ないし 6のアルキニル基等）、 シク口アルキル基 （例えば、 シク口プロピル、 シ クロプチル、 シクロペンチノレ、 シクロへキシル基等の炭素数 3ないし 8のシクロア ルキル基等）、 低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ基等の炭素数 1ない し 6のアルコキシ基等）、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 チオール基、 力ルポ キシル基、 低級アルカノィル基 （例えば、 ホルミル；ァセチル、 プロピオニル、 プ チリル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル一カルボニル基等）、低級アル力ノィルォ キシ基 （例えば、 ホルミルォキシ；ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ基等の炭 素数 1ないし 6のアルキル一力ルポニルォキシ基等）、低級アルコキシカルポニル基 (例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポ-ル、 プロポキシ力ルポ二ル基等 の炭素数 1ないし 6のアルコキシ一力ルポニル基等）、ァラルキルォキシカルポニル 基 （例えば、 ベンジルォキシカルボニル基等の炭素数 7ないし 1 1のァラルキルォ キシ一力ルポ-ル基等）、 ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル基等の炭素数 6 ないし 1 4のァリール基等）、 ァリールォキシ基 （例えば、 フエニルォキシ、 ナフチ ルォキシ基等の炭素数 6ないし 1 4のァリールォキシ基等）、ァリ一ルカルポニル基 (例えば、 ベンゾィル、 ナフトイル基等の炭素数 6ないし 1 4のァリール一力ルポ ニル基等）、 ァリールカルボ-ルォキシ基 （例えば、ベンゾィルォキシ、 ナフトイル ォキシ基等の炭素数 6ないし 1 4のァリ一ルーカルボ-ルォキシ基等）、置換基を有 していてもよい力ルバモイル基 （例えば、 カルパモイル； メチルカルパモイル、 ジ メチルカルバモイル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル基でモノー置換ないしジー 置換されたカルパモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、 アミ ノ ；メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ基等の炭素数
1ないし 6のアルキル基でモノ一置換ないしジー置換されたァミノ基等） 等が挙げ られ、 置換基の数および置換位置に特に限定はない。
A環で示される 「置換基を有していてもよいピリジン環」 の置換基の数おょぴ置 換位置に特に限定はないが、 1ないし 3個の上記置換基がピリジン環の 3、 4、 お ょぴ 5位のいずれかに置換しているのが好ましい。
A環で示される 「置換基を有していてもよいピリジン環」 としては、 3—メチル
—4— ( 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジルが好ましい。
式 （VII) において、 B環はイミダゾール部分と縮合する 「置換基を有していても よいベンゼン環」または「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」を示し、 なかでも前者が好ましい。
B環で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 の該ベンゼン環はその 置換可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよく、 置換基としては、 例 えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 置換基を有してい てもよい炭化水素基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基等の炭素数 1 ないし 6のアルキル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基 （例えば、 ァミノ ； メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ基等の炭素数 1な いし 6のアルキル基でモノー置換ないしジー置換されたァミノ基等）、アミド基（例 えば、 ホルムアミド、 ァセトアミ ド等の ァシルァミノ基等）、 置換基を有して いてもよい低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 ジフルォロメ トキシ 基等の炭素数 1ないし 6のアルコキシ基等）、 低級アルキレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の C i— 3ァ キレンジォキシ基等） 等が挙 げられる。
Β環で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 の置換基が有し得る置 換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル基等の炭素数 1ないし 6のァ ルキル基等）、低級アルケュル基 （例えば、 ビニル、 ァリル基等の炭素数 2ないし 6 のアルケニル基等）、低級アルキニル基（例えば、 ェチュル、 プロパルギル基等の炭 素数 2ないし 6のアルキニル基等）、 シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル基等の炭素数 3ないし 8のシクロ アルキル基等）、 低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ基等の炭素数 1な いし 6のアルコキシ基等）、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 カル ポキシル基、 低級アルカノィル基 （例えば、 ホルミル；ァセチル、 プロピオニル、 プチリル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル一力ルポニル基等）、低級アル力ノィル ォキシ基 （例えば、 ホルミルォキシ；ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ基等の 炭素数 1ないし 6のアルキル一力ルポニルォキシ基等）、低級アルコキシカルボニル 基 （例えば、 メ トキシカルポ-ル、 エトキシカノレポエノレ、 プロポキシ力ルポ二ノレ基 等の炭素数 1ないし 6のアルコキシ一力ルポ-ル基等）、ァラルキルォキシ力ルポ二 ル基 （例えば、 ベンジルォキシカルボュル基等の炭素数 7ないし 1 7のァラルキル ォキシ—カルボニル基等）、 ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル基等の炭素数 6ないし 1 4のァリール基等）、 ァリールォキシ基 （例えば、 フエニルォキシ、 ナフ チルォキシ基等の炭素数 6ないし 1 4のァリールォキシ基等）、ァリ一ルカルポニル 基 （例えば、 ベンゾィル、 ナフトイル基等の炭素数 6ないし 1 4のァリール一カル ポニル基等）、 ァリ一ルカルポュルォキシ基 (例えば、 ベンゾィルォキシ、 ナフトイ ルォキシ基等の炭素数 6ないし 1 4のァリ一ルーカルボニルォキシ基等）、置換基を 有していてもよい力ルバモイル基 （例えば、 カルパモイル；メチルカルパモイル、 ジメチルカルパモイル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル基でモノ一置換ないしジ 一置換された力ルバモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、 ァ ミノ ；メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ基等の炭素 数 1ないし 6のアルキル基でモノ一置換ないしジー置換されたァミノ基等） 等が挙 げられ、 置換基の数およぴ置換位置に特に限定はない。
B環で示される 「置換基を有していてもよいベンゼン環」 としては、 ベンゼン環 が好ましい。
B環で示される 「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」 の 「芳香族単 環式複素環」 としては、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾーノレ、 チアゾー/レ、 イソチアゾール、 イミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 1， 2， 3—ォキサジァゾール、 1， 2， 4一ォキサジァゾール、 1， 3， 4一ォキサジァゾ ール、 フラザン、 1， 2， 3—チアジアゾール、 1， 2， 4ーチアジアゾール、 1， 3 , 4—チアジアゾール、 1， 2， 3—トリァゾール、 1， 2 , 4—トリァゾール、 テトラ ゾール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 トリアジン等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。 これら B環で示される 「芳香族単環式 複素環」 としては、 とりわけ、 ピリジン環が好ましい。 B環で示される 「置換基を 有していてもよいベンゼン環」 と同様の置換基をその置換可能な位置に 1ないし 4 個有していてもよい。
「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」 の 「芳香族単環式複素環」 が ィミダゾール部分と縮合する位置に特に限定はない。
本発明は上に例示したプロドラッグに限定されるものではない。 とりわけ含窒素 複素環を有する医薬化合物、 特に縮合環である含窒素複秦環、 なかんずく含窒素芳 香族複素環を有する医薬化合物に好ましく適用できる。 さらに、 イミダゾール、 ピ ラゾール、 ピロール、 イソォキサゾール、 ォキサゾール、 チアゾールまたはトリア ゾールをもつ化合物のこれらの環上窒素原子に本発明のプロドラッグの脱離可能な 修飾基 （側鎖） を導入することにより、 速い薬効発現と薬効の持続性、 化学的安定 性の向上などを図れる点でより好ましく適用できる。 上記化合物 （VII) としては、 Zとして、 置換基を有していてもよい炭化水素環基または置換基を有していてもよ レ、複素環基である化合物が、 および X 2としては酸素原子である化合物が、 D i、 D 2としては、それぞれ結合手または酸素原子 (但し、 およぴ0 2が共に結合手で ある場合を除く）である化合物が、 Wとしては、置換基を有していてもよい二価の鎖 状炭化水素基である化合物が、 Rとしては、 置換基を有していてもよい C i— 6炭化 水素基 （特に低級アルキル基） である化合物が、 Yとしては置換基を有していても よい 炭化水素基、 または置換基を有していてもよく、 環構成原子として酸素 原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する飽 和複素環基である化合物がそれぞれ好ましい。
とりわけ、 および X 2が酸素原子であり、 0 1ぉょぴ0 2がそれぞれ結合手また は酸素原子であり（但し、 0ェおよぴ0 2が共に結合手である場合を除く）、 Wがェチ レン基であり、 Rがじ 6アルキル基であり、 Yが置換基を有していてもよいじ丄— 6炭化水素基、 または置換基を有していてもよく、 環構成原子として酸素原子、 窒 素原子およぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子をさらに 1ないし 3個含有していて もよい飽和含酸素複素環基である化合物が好ましい。
化合物 (II)の 「プロドラッグの脱離可能な修飾基 （側鎖） と結合可能な部分構造 としての含窒素複素環」 としては、 とりわけ含窒素芳香族複素環が好ましい。 化合 物（I の 「置換基を有していてもよく、 環が縮合していてもよい含窒素複素環基」 中のとりわけ好ましい含窒素複素環としては、 例えば、
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
等が挙げられる。
化合物 (II)の 「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」 に含まれる含窒素芳 香族複素環基中のとりわけ好ましい含窒素芳香族複素環としては、 例えば、 イミダ ゾー/レ、 ピロ ノレ、 ピラゾーノレ、 イソォキサゾ /レ、 ォキサゾーノレ、 チアゾーノレ及 ぴトリァゾールが挙げられる。
化合物（I)等の本発明のプロドラッグ化合物は、 以下の方法 Aにより製造できる。
Figure imgf000032_0003
(V) (式中の各記号は前記と同意義を示す。）
プロドラッグの脱離可能な修飾基 （側鎖） と炭素一窒素結合、 炭素一硫黄結合あ るいは炭素一酸素結合を介して結合可能な部分構造を有した治療薬あるいは予防薬
H-A (III) またはその塩と化合物 (IV) またはその塩あるいは化合物 （V) またはそ の塩とを、塩基の存在下あるいは非存在下で縮合させることによつて化合物（I)等の 本発明のプロドラッグ化合物またはその塩を得ることができる。 化合物 （1)、 化合 物 （111)、 化合物 （IV) および化合物 （V) の塩としては、 例えば、 無機酸塩 （例え ば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等）、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 ト リフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 ク ェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホ ン酸塩等） 等の酸付加塩を挙げることができる。
方法 Aにおける反応は一般に溶媒中で行われ、 方法 Aの反応を阻害しない溶媒が 適宜に選択される。 このような溶媒としては、 例えば、 エーテル類 （例えば、 ジォ キサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 t e r t一プチノレメチノレエーテ ノレ、 ジィソプロピノレエーテノレ、 エチレングリコーノレジメチノレエ一テル等）、 エステル 類 （例えば、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プチル等）、 ハロゲン化炭化水素類 （例 えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクレン、 1 , 2—ジクロ口 ェタン等）、 炭化水素類 （例えば、 n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等）、 アミ ド 類 (例えば、 ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N，N—ジメチルァセ トアミド等）、 ケトン類 （例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチ ルケトン等）、二トリル類（例えば、ァセト-トリル、プロピオ二トリル等）等の他、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミド、 水等が挙げら れ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 これらの溶媒の使用量は、 反 応混合物を撹拌できる量であれば特に限定はなく、化合物（III)またはその塩 1モル に対して、 通常 2〜 1 0 0倍重量、 好ましくは 5〜 5 0倍重量である。
化合物（IV)またはその塩あるいは化合物（V)またはその塩の使用量は、 化合物 (III)またはその塩 1モルに対して、通常 1モル〜 1 0モル、好ましくは 1モル〜 3 モノレである。
方法 Aの反応は、 通常 0。じ〜 1 0 0 °C、 好ましくは 2 0 °C〜 8 0 °Cの温度範囲で 行われる。 方法 Aの反応時間は化合物 （111)、 化合物 （IV) および化合物 （V) またはそれら の塩および溶媒の種類や反応温度等により異なるが、 通常 1分〜 9 6時間、 好まし くは 1分〜 7 2時間、 より好ましくは 1 5分〜 2 4時間である。
方法 Aの塩基としては、 例えば、 無機塩基 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等）、 3級ァミン （例えば、 トリェチル ァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、シク口へキシルジメチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 γ—コリジン、 Ν， Ν—ジメチ /レア二リン、 Ν—メチルビペリ ジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン、 4ージメチルァミノピリジ ン等）、 アルキレンォキシド類（例えば、 プロピレンォキシド、 ェピクロルヒ ドリン 等） 等が挙げられる。 当該塩基の使用量は、 化合物 （III) またはその塩 1モルに対 して、 通常 0 . 0 1モル〜 1 0モル、 好ましくは 1モル〜 3モルである。
化合物 (IV) またはその塩は、 自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製 造することができる。 例えば、 Xが塩素原子の場合、 脱酸剤の存在下、 溶媒中 （例 えば、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン等） で、 式 （VIII) ：
Figure imgf000034_0001
(VIII)
(式中、各記号は前記と同義である）で表わされる化合物またはその塩にホスゲン、 クロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビス （トリクロロメチル）、 チォホスゲン等を作 用させることにより得ることができる。 あるいは、 化合物 (VIII) またはその塩と クロロギ酸ェチルを作用させることにより得られるェチルカルパメート体を、 シン セティック コミュニケーションズ ( S y n t h e t i c C o mm u i c a t i o n s ) 第 1 7卷、 1 8 8 7頁 （1 9 8 7年） に記載の方法またはこれに準じ た方法に従い、 ォキシ塩ィ匕リンで処理することによつても得ることもできる。 化合 物 （VIII) の塩としては、 例えば、 無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素 酸塩、 リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚 酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等） 等の酸付加塩等が挙げ られる。
ここでいう脱酸剤としては、 例えば、 無機塩基 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等）、 3級ァミン （例えば、 トリエ チルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシルジメチルァ ミン、 ピリジン、 ルチジン、 γ—コリジン、 Ν， Ν—ジメチルァ二リン、 Ν—メチル ピぺリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチノレモノレホリン、 4ージメチルァミノ ピリジン等） 等が挙げられる。
化合物 （VIII) またはその塩は、 自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって 製造することができる。 例えば、 が結合手以外の場合は、適切な溶媒（例えば、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 等） 中、 式 (IX) ：
,一 R
H— D广 W ί— Ν I— R4
(IX)
(式中、 R 4は水素原子あるいは窒素原子の保護基、 他の記号は前記と同義である） で表わされる化合物またはその塩と、 式 （X) ：
Figure imgf000035_0001
(X)
(式中、 各記号は前記と同義である） で表わされるカルボン酸もしくはチオン酸ま たはそれらの反応性誘導体 （例えば、無水物、ハロゲン化物等）、 あるいはそれらの 塩とを縮合させた後、 必要に応じて脱保護することにより得ることができる。 化合 物 （IX) の塩としては、 例えば、 無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸 塩、 リン酸塩等）、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚 酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等） 等の酸付加塩等が挙げ られる。
あるいは、 が結合手の場合は、 適切な溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミド等） 中、 式 （XI) ：
Figure imgf000035_0002
(XI) (式中、 各記号は前記と同義である） で表わされるカルボン酸またはチオン酸もし くはそれらの反応性誘導体（例えば、無水物、ハロゲン化物等）、 あるいはそれらの 塩と、 Y— D 2— Hで表わされる化合物とを縮合させた後、 必要に応じて脱保護す ることにより得ることができる。化合物（XI) の塩としては、例えば、無機酸塩（例 えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等）、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマノレ酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 ？し酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスル ホン酸塩等） 等の酸付加塩、 例えば、 アルカリ金属 （例えば、 ナトリウム、 力リウ ム等）、 アルカリ土類金属 （例えば、 カルシウム等）、 アンモニア等との塩等、 及ぴ 例えば、 ジメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 ピベリジ ン、 2—フエニノレエチルァミン、 ベンジゾレアミン、 エタノーノレアミン、 ジエタノー ルァミン、 ピリジン、 コリジン等との有機塩基塩等が挙げられる。
式 （IX)、 式 （XI) 中、 R 4で示される保護基としては、 例えば、 ホルミル基、 C ^ 6アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ァセチル、 ェチルカルポ-ル等）、 ベンジル 基、 t e r t—ブチルォキシ力ルポ-ル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 ァリル ォキシカルボニル基、 C 7— 1 ()ァラルキル一力ルポニル基 （例えば、ベンジルカルポ ニル等）、トリチル基等が用いられる。これらの基は 1ないし 3個のハロゲン原子（例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素等）、 ニトロ基等で置換されていてもよい。
これらの保護基の除去方法としては、自体公知又はこれに準じる方法が用いられ、 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 酢酸パラジウム等を使用する方法等が用いられ る。
化合物（V) またはその塩は、 自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造 することができる。 例えば、 脱酸剤の存在下あるいは非存在下に溶媒中 （例えば、 テトラヒドロフラン、 1, 4-ジォキサン、 ァセトニトリ \ ジクロロメタン、 1, 2-ジ クロロェタン、 ジメチルホルムアミド等） で、 式 （XII) ：
Figure imgf000036_0001
(XII)
(式中、各記号は前記と同義である）で表わされる化合物またはその塩にホスゲン、 クロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビス （トリクロロメチル）、チォホスゲン等を作 用させることにより得ることができる。化合物 （XII) の塩としては、 例えば、 無機 酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等）、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオ ン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トル エンスルホン酸塩等） 等の酸付加塩等が挙げられる。
ここでいう脱酸剤としては、 例えば、 無機塩基 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等）、 3級ァミン （例えば、 トリエ チルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シク口へキシルジメチルァ ミン、 ピリジン、 ルチジン、 γ —コリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチル ピぺリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノ ピリジン等） 等が挙げられる。
化合物 (XII) またはその塩は、 自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製 造することができる。 例えば、 が結合手以外の場合は、 適切な溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 等） 中、 式 (XIII) ：
H
H― D厂 W— N― R4
(XIII)
(式中、 R 4は水素原子あるいは窒素原子の保護基、 他の記号は前記と同義である） で表わされる化合物またはその塩と、 式 （X) ：
Figure imgf000037_0001
(X)
(式中、 各記号は前記と同義である） で表わされるカルボン酸もしくはチオン酸ま たはそれらの反応性誘導体（例えば、 無水物、ハロゲン化物等）、 あるいはそれらの 塩とを縮合させた後、 必要に応じて脱保護することにより得ることができる。 化合 物 （XIII) の塩としては、 例えば、 無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素 酸塩、 リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚 酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ； p—トルエンスルホン酸塩等） 等の酸付加塩等が挙げ られる。
あるいは、 が結合手の場合は、 適切な溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミド等） 中、 式 （XIV) ：
Figure imgf000038_0001
(XIV)
(式中、 各記号は前記と同義である） で表わされるカルボン酸またはチオン酸もし くはそれらの反応性誘導体（例えば、無水物、ハロゲン化物等）、 あるいはそれらの 塩と、 Y— D 2 _ Hで表わされる化合物とを縮合させた後、 必要に応じて脱保護す ることにより得ることができる。化合物（XIV)の塩としては、例えば、無機酸塩（例 えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等）、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスル ホン酸塩等） 等の酸付加塩、 例えば、 アルカリ金属 （例えば、 ナトリウム、 力リウ ム等）、 アルカリ土類金属 （例えば、 カルシウム等）、 アンモニア等との塩等、 及ぴ 例えば、 ジメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 ピベリジ ン、 2—フエニノレエチ ァミン、 ペンジノレアミン、 エタノーノレアミン、 ジエタノー ルァミン、 ピリジン、 コリジン等との有機塩基塩等が挙げられる。
R 4で示される保護基としては、 例えば、 ホルミル基、 — 6アルキル一力ルポ二 ル基 （例えば、 ァセチル、 ェチルカルボニル等）、 ベンジル基、 t e r t—プチルォ キシカルボニル基、 ベンジルォキシカルポ二ノレ基、 ァリルォキシカルボニル基、 C 7— i。ァラルキル一力ルポニル基 （例えば、 ベンジルカルポニル等）、 トリチル基等 が用いられる。 これらの基は 1ないし 3個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、 臭素等）、 ニトロ墓等で置換されていてもよい。
これらの保護基の除去方法としては、自体公知又はこれに準じる方法が用いられ、 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 酢酸パラジウム等を使用する方法等が用いられ る。
化合物 (VI) またはその塩は、 自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製 造することができる。 例えば、 脱酸剤の存在下、 溶媒中 （例えば、 テトラヒドロフ ラン、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン等） で、 式 （XV) ：
Figure imgf000039_0001
(XV)
(式中、各記号は前記と同義である）で表わされる化合物またはその塩にホスゲン、 クロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビス （トリクロロメチル）、 チォホスゲン等を作 用させることにより得ることができる。 あるいは、 化合物 (XV) またはその塩とク ロロギ酸ェチルを作用させることにより得られるェチルカルバメート体を、 シンセ ティック コミュニケーションズ ( S y n t h e t i c C o mm u n i c a t i o n s ) 第 1 7卷、 1 8 8 7頁 （1 9 8 7年） に記載の方法またはこれに準じた 方法に従い、 ォキシ塩化リンで処理することによつても得ることもできる。 化合物 (XV) の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、 リン酸塩等）、 有機酸塩（例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレ イン酸塩、 フマル酸塩、プロピオン酸塩、 クェン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩等が挙げられる。 ここでいう脱酸剤としては、 例えば、 無機塩基 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム等）、 3級ァミン （例えば、 トリエ チルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルァミン、 シクロへキシルジメチルァ ミン、 ピリジン、 ルチジン、 γ — コリジン、 Ν， Ν—ジメチノレア二リン、 Ν—メチル ピぺリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン、 4ージメチルァミノ ピリジン等） 等が挙げられる。
化合物 (XV)又はその塩は、 自体公知の方法又はそれに準ずる方法によつて製造す ることができる。 例えば、 が結合手以外の場合は、 適切な溶媒 （例えば、 酢 酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド等） 中、 式 （XVI) ：
/ I
H— Di'-W-N— R4
(XVI)
(式中、 R 4は水素原子あるいは窒素原子の保護基、 他の記号は前記と同義である） で表わされる化合物またはその塩と、 式 （XVII) ：
Figure imgf000040_0001
(XVII)
(式中、 各記号は前記と同義である） で表わされるカルボン酸もしくはチオン酸ま たはそれらの反応' I·生誘導体 （例えば、無水物、 ハロゲン化物等）、 あるいはそれらの 塩とを縮合させた後、 必要に応じて脱保護することにより得ることができる。 化合 物 （XVII) の塩としては、 例えば、 無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素 酸塩、 リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚 酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等） 等の酸付加塩等が挙げ られる。
あるいは、 が結合手の場合は、 適切な溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 テトラ ヒドロフラン、ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミド等） 中、式（XVIII) ：
Figure imgf000040_0002
(XVIII)
(式中、 各記号は前記と同義である） で表わされ 力ルボン酸またはチオン酸もし くはそれらの反応 '(4誘導体 （例えば、無水物、ハロゲン化物等）、 あるいはそれらの 塩と、 Y— D 2 ' —Hで表わされる化合物とを縮合させた後、 必要に応じて脱保護 することにより得ることができる。 化合物 (XVIII) の塩としては、 例えば、 無機酸 塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等）、 有機酸塩 （例えば、 酢 酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン 酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルェ ンスルホン酸塩等） 等の酸付加塩、 ¼えば、 アルカリ金属 （例えば、 ナトリウム、 力リゥム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム等）、アンモニア等との塩等、 及び例えば、 ジメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 ピぺ リジン、 2—フエニルェチルァミン、 ベンジルァミン、 エタノーノレアミン、 ジエタ ノールァミン、 ピリジン、 コリジン等との有機塩基塩等が挙げられる。
R 4で示される保護基としては、例えば、 ホルミル基、 アルキル一力ルポュ ル基 （例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニル等）、ベンジル基、 t e r t—ブチルォ キシカルポ-/レ基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ァリルォキシカルボニル基、 C
7— i。ァラルキル—カルボニル基 （例えば、 ベンジルカルボニル等）、 トリチル基等 が用いられる。 これらの基は 1ないし 3個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、 臭素等）、 ニトロ基等で置換されていてもよい。
これらの保護基の除去方法としては、自体公知又はこれに準じる方法が用いられ、 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 酢酸パラジウム等を使用する方法等が用いられ る。
本発明のプロドラッグは親化合物含有医薬に準じて用いることができる。 すなわ ち、 親化合物に毒性がない限り、 本発明の脱離する修飾基を導入されたプロドラッ グは毒性がなく安全であり、当該プロドラッグの親化合物を投与する場合の投与量、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患等に応じて、 適当な剤形により、 人を含む哺乳類 に安全に投与し、それぞれの予防'治療用途に用いることができる。医薬組成物を製 造する場合の化合物（I)等の本発明のプロドラッグまたはその塩の含有量は、,袓成物 全体の約 0 . 0 1重量％〜1 0 0重量％である。 該投与量は、 投与対象、 投与ルー ト、疾患等によっても異なるが、 例えば、 化合物 （I) 等の本発明のプロドラッグ化 合物に含まれる代表的化合物 （VII) を抗潰瘍剤として、 用いる場合、 成人 （6 O k g ) に対し経口的に投与する場合、 有効成分として約 0 . 5〜1 5 0 0 m g Z日、 好ましくは約 5〜 1 5 O in g Z日である。本発明の化合物（I)等のプロドラッグ化合 物は、 1日 1回または 2〜 3回に分けて投与してもよい。
本発明のプロドラッグ化合物含有医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的 に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質 が挙げられ、 例えば、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 水溶性 高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、 緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。 また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 酸味剤、 発泡剤、 香料等の添加物を用いることもできる。
該 「賦形剤」 としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 でんぷん、 コ ーンスターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸、 酸化チタン等が挙げられる。 該 「滑沢剤」 としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ショ糖脂肪酸エス テル、 ポリエチレングリコール、 タルク、 ステアリン酸等が挙げられる。
該 「結合剤」 としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプ ロピ /レメチノレセノレロース、 結晶セノレロース、 デンプン、 ポリビニノレピロリ ドン、 ァ ラビアゴム末、 ゼラチン、 プルラン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が 挙げられる。
該 「崩壌剤」 としては、 （1) クロスポビドン、 （2) クロスカルメロースナトリ ゥム （FMC—旭化成）、 カルメロースカルシウム （五徳薬品） 等スーパー崩壊剤と 称される崩壊剤、（3)カルボキシメチルスターチナトリゥム（例えば、松谷化学（株） 製)、 （4) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （例えば、 信越化学 （株） 製)、 (5) コーンスターチ等が挙げられる。 該 「クロスポビドン」 としては、 ポリビニ ルポリピロリ ドン（P VP P)、 1—ビュル一 2—ピロリジノンホモポリマーと称さ れているものも含め、 1一エテュルー 2—ピロリジノンホモポリマーという化学名 を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、 具体例としては、 コリ ドン CL (BASF社製）、 ポリプラスドン XL (I SP社製）、 ポリプラスドン XL— 10 (I SP社製）、 ポリプラスドン I NF— 10 (I SP社製） 等である。
該「水溶性高分子」 としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （以下、 HPCと記載することがある） 等のセル口 ース誘導体、 ポリビュルピロリ ドン等〕、 エタノール不溶性水溶性高分子 〔例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース （以下、 HPMCと記載することがある）、 メ チノレセノレロース、 カノレポキシメチノレセ /レロースナトリゥム等のセノレロース誘導体、 ポリアクリル酸ナトリウム、 ポリビニルアルコール、 アルギン酸ナトリウム、 グァ —ガム等〕 等が挙げられる。
該 「塩基性無機塩」 としては、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウムお よび/またはカルシゥムの塩基性無機塩が挙げられる。 好ましくはマグネシゥムお ょぴ Zまたはカルシウムの塩基性無機塩である。 さらに好ましくはマグネシウムの 塩基性無機塩である。 該ナトリウムの塩基性無機塩としては、 例えば、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸水素ニナトリウム等が挙げられる。 該カリウム の塩基性無機塩としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム等が挙げられ る。 該マグネシウムの塩基性無機塩としては、 例えば、 重質炭酸マグネシウム、 炭 酸マグネシゥム、 酸化マグネシゥム、 水酸化マグネシゥム、 メタ珪酸アルミン酸マ グネシゥム、 珪酸マグネシウム、 アルミン酸マグネシウム、 合成ヒドロタルサイト [M g 6 A 12 (OH) 16 · CO3 · 4H2O) および水酸化アルミナ 'マグネシゥ ム、 好ましくは、 重質炭酸マグネシウム、 炭酸マグネシウム、 酸化マグネシウム、 水酸化マグネシウム等が挙げられる。 該カルシウムの塩基性無機塩としては、 例え ば、 沈降炭酸カルシウム、 水酸化カルシウム等が拳げられる。
該 「溶剤」 としては、 例えば、 注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 オリープ油等が挙げられる。
該 「溶解捕助剤」 としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリ コール、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等 が挙げられる。
該 「懸濁化剤」 としては、 例えば、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル 硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、 ポリ ビュルアルコール、 ポリビュルピロリ ドン、 カルポキシメチルセルロースナトリウ ム、 メチノレセノレ口—ス、 ヒ ドロキシメチノレセ /レロース、 ヒドロキシェチルセルロー ス、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
該 「等張化剤」 としては、 例えば、 ブドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリゥ ム、 グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。
該 「緩衝剤」 としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩 衝液等が挙げられる。
該 「無痛化剤」 としては、 例えば、 ベンジルアルコール等が挙げられる。
該 「防腐剤」 としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ ール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸等 が挙げられる。
該 「抗酸化剤」 としては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 α—トコフエ口 ール等が挙げられる。
該 「着色剤」 としては、 例えば、 食用黄色 5号、 食用赤色 2号、 食用青色 2号等 の食用色素；食用レーキ色素、 ベンガラ等が挙げられる。
該 「甘味剤」 としては、 例えば、 サッカリンナトリウム、 グリチルリチン二カリ ゥム、 ァスパ^/テーム、 ステビア、 ソーマチン等が挙げられる。
該 「酸味剤」 としては、 例えば、 クェン酸 （無水クェン酸）、 酒石酸、 リンゴ酸等 が挙げられる。
該 「発泡剤」 としては、 例えば、 重曹等が挙げられる。
該 「香料」 としては、 合成物おょぴ天然物のいずれでもよく、 例えば、 レモン、 ライム、 オレンジ、 メントール、 ストロベリー等が挙げられる。
本発明のプロドラッグ化合物は、 自体公知の方法に従い、 例えば、 賦形剤、 崩壌 剤、 結合剤または滑沢剤等の上記担体を添カ卩して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティン グすることにより経口投与製剤とすることができる。 腸溶性製剤とする場合、 腸溶 層と医薬化合物含有層との間に両層の分離を目的として、 自体公知の方法により中 間層を設けることもできる。
本発明の化合物（I)等のプロドラッグを例えば口腔内崩壊錠とする場合、 例えば、 結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、 本発明の化合物（I) 等のプロドラッグ および必要により塩基性無機塩で被覆し、 さらに水溶性高分子含有被覆層で被覆し て組成物を得、 得られた組成物をポリエチレンダリコール含有腸溶性被覆層で被覆 し、 次にクェン酸トリェチル含有腸溶性被覆層で被覆し、 さらにポリエチレンダリ コール含有腸溶性被覆層で被覆し、 最後にマンュトールで被覆して細粒を得、 得ら れた細粒と添加剤とを混合し、 成形する方法によつて製造することができる。
上記「腸溶性被覆層」 としては、例えば、 セルロースアセテートフタレート（C A P )、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセノレロースフタレート、 ヒドロキシメチノレセ/レロー スアセテートサクシネート、 メタアクリル酸共重合体 〔例えば、 オイドラギット (Eudragit) L 3 0 D - 5 5 (商品名；レーム社製）、 コリコ一ト MA E 3 0 D P (商 品名； B A S F社製）、 ポリキッド P A 3 0 (商品名；三洋化成社製） 等〕、 カルボキ シメチルェチルセルロース、 セラック等の水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸 共重合体 〔例えば、 オイドラギット N E 3 O D (商品名）、 オイドラギット R L 3 0 D (商品名）、 オイドラギット R S 3 O D (商品名） 等〕 等の徐放性基剤；水溶性高 分子；クェン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ァセチル化モノダリセリ ド、 トリァセチン、 ヒマシ油等の可塑剤等の一種または二種以上混合したもの等からな る層が挙げられる。
上記「添加剤」 としては、例えば、水溶性糖アルコール（例えば、 ソルビトール、 マンニトー/レ、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリ トール、還元パラチノース、 エリスリ トール等）、 結晶セルロース （例えば、 セォラス KG 801、 アビセル: P H 10 1、 アビセノレ PH 102、 アビセル PH 301、 アビセル PH 302、 ァビセル R C— 59 1 (結晶セル口ース ·カルメロ一スナトリウム） 等）、低置換度 ヒ ドロキシプロピルセルロース （例えば、 LH— 22、 LH—32、 .LH—23、 LH-33 (信越化学 （株)） およびこれらの混合物等）等が挙げられ、 さらに結合 剤、 酸味料、 発泡剤、 甘味剤、 香料、 滑沢剤、 着色剤、 安定化剤、 賦形剤、 崩壊剤 等も用いられる。
本発明のプロドラッグ化合物は、 より薬効を高めあるいは副作用を抑えながら薬 効を発揮させるなどの観点から。 1〜 3種の他の活性成分と併用してもよい。
例えば、 化合物 （VII) は、 H.ピロリ菌の除菌用途のためには、 抗菌剤との併用 が好ましい。 より具体的には、 本発明化合物とクラリスロマイシン及ぴ Zまたはメ ト口ニダゾールとの併用が好ましい。
該「他の活性成分」 と本発明の化合物（I)等のプロドラッグとを自体公知の方法に 従って混合し、 ひとつの医薬組成物 （例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、 カプセル剤 （ソ フトカプセルを含む）、液剤、 注射剤、 坐剤、徐放剤等） 中に製剤化すなわち合剤に して併用してもよく、 それぞれを別々に製剤化し、 同一対象に対して同時にまたは 時間差を置いて投与してもよい。
実施例
以下に、 参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 これら は本発明を限定するものではない。
以下の参考例、 実施例において、 室温は、 約 1 5〜30°Cを意味する。
iH— NMRは、 Va r i a n G em i n i— 200または Me r c u r y - 300を用いて測定し、 CDC 1 DMSO— d 6、 CD3ODを溶媒として用い、 内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフト δ (p pm) を示した。
その他の本明細書中の記号は以下の意味を示す。
s シングレツト
d ダブレツト
t トリプレツト
q 力ノレテツト
m 卜 br：プロ一 F
bs：プロードシングレツト
bm：プロ一ドマノレチプレツト
J ：結合定数
参考例 1
Figure imgf000046_0001
2 - [(エトキシカルボニル） （メチル） ァミノ] ェチル ェチル カーボネート
2— （メチルァミノ） ェタノール （ 100 g ) の酢酸ェチル溶液 （ 1000 m L) にピリジン （222mL) を加え、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル （24 OmL) を 2 時間かけて滴下した。 滴下終了後、 反応液を室温で 18時間攪拌した。 水 （300 mL) を加え、 酢酸ェチル層を分離した後、 1N塩酸 （20 OmL) と飽和食塩水 (20 OmL) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残 留物を減圧蒸留することにより、標題化合物（180 g)を沸点 95— 100°C (圧 力： 0. 1— 0. 2mmHg) の無色留分として得た。
^-NMR (CDC 13)： 1 · 20- 1. 40 (6H, m), 2. 97 (3H， s)，
3. 50- 3. 60 (2H, m)， 4. 05— 4. 35 (6H, m).
参考例 2
Gl
Figure imgf000046_0002
2- [(クロ口カルボニル） （メチル） ァミノ] ェチル ェチル カーボネート 参考例 1で得た 2— [(ェトキシカルボニル） （メチル） ァミノ] ェチル ェチル カーボネート （150 g) のァセトニトリル溶液 （150 OmL) にォキシ塩化リ ン （20 OmL) を加え、 4日間還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物を水 (50 OmL) 一氷 （700 g) —酢酸ェチル （30 OmL) の混合物に少しずつ 攪拌しながら加えた。 1分間攪拌した後、 飽和食塩水 （50 OmL) を加え、 酢酸 ェチル （50 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （30 OmL)、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液 (30 OmL),飽和食塩水（ 300 m L )で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物を減圧蒸留することによ り、 標題化合物 （ 77 g ) を沸点 100— 105で （圧力： 0. 1— 0. 2 mmH g) の無色留分として得た。
iH— NMR (CDC 13) ： 1. 33 (3H, t , J = 7. 2Hz), 3 1 2 (3 HX O. 4, s), 3. 22 (3HX 0. 6， s)， 3. 68 (2HX 0 6, t， J = 4. 8Hz), 3. 78 (2HX 0. 4, t , J = 4. 8Hz)， 4 23 (2 H， q, J = 7. 2Hz)， 4. 30— 4. 40 (2H, m) .
参考例 3
Figure imgf000047_0001
2—ヒドロキシェチノレ （メチル） 力ルバミン酸 t e r t—プチノレ
2— （メチルァミノ） エタノール （30. 04 g) と酢酸ェチル （9 OmL) の 混合物に氷冷下、 二炭酸ジー t e r t—ブチル （87. 30 g) と酢酸ェチル （1 OmL) の混合物を滴下した。 室温で 2時間攪拌後、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸 ェチル （1 5 OmL) に溶解し、 水 （10 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（66. 1 9 g) を無色油状物として得た。 ^-NMR (CDC 13) ： 1 · 47 (9H, s), 2. 92 (3H， s)， 3. 4 0 (2H, t， J = 5. 1Hz), 3. 72-3. 80 (2H， m) .
参考例 4
Figure imgf000047_0002
HGI 2— （メチルァミノ） ェチル アセテート塩酸塩
2— （メチルァミノ） エタノール （1. 50 g) と酢酸ェチル （2 OmL) の混 合物に氷冷下、 二炭酸ジー t e r t—プチノレ （4. 37 g) を添加した。 氷冷下、 1. 5時間攪拌後、 無水酢酸 （2. 08mL)、 ピリジン （1. 78mL；)、 4ージ メチルアミノビリジン （0. 1 2 g) を添加した。 室温で 2時間攪拌後、 反応液に 酢酸ェチル（5 OmL) を加え、水（5 OmL)、 5 %クェン酸水溶液（ 50 m L)、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し た。 残留物に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （2 OmL) を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 ジェチルエーテル （l OmL) を添カ卩して、 析出した固体を濾取した。 減 圧下乾燥し、 標題化合物 （2. 93 g) を白色固体として得た。
— NMR (DMSO— d6) : 2. 07 (3H， s ), 2. 53 (3H, s)， 3. 12-3. 1 7 (2H, m)， 4. 24— 4. 30 (2H, m)， 9. 29 (2H， b r ).
参考例 5
Figure imgf000048_0001
HCI ェチル 2— (メチルァミノ） ェチル カーボネート塩酸塩
参考例 3で得られた 2—ヒドロキシェチル （メチル） 力ルパミン酸 t e r t—プ チル（1. 75 g) と酢酸ェチル（2 OmL)の混合物にピリジン（0. 97mL)、 4ージメチルァミノピリジン （触媒量） を添加した後、 クロ口炭酸ェチル （1. 2 5mL) を滴下した。 室温で終夜攪拌した後、 酢酸ェチル （5 OmL) を加え、 水 (5 OmL), 5%クェン酸水溶液（5 OmL),飽和食塩水（5 OmL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物に 4 N塩化水素一酢酸ェチ ル溶液 （10mL) を添加した。 室温で 2時間攪拌後、 ジェチルエーテル （10m L) を添加して、 析出した固体を濾取した。 減圧下乾燥し、 標題化合物 （1. 66 g) を白色固体として得た。
^-NMR (DMS O- d 6) ： 1. 23 (3 H, ΐ , J = 7. 1Ηζ)， 2. 54 (3H, s)， 3. 1 6-3. 22 (2H， m)， 4. 1 5 (2H, q, J = 7. 1 Hz), 4. 32-4. 37 (2H, m), 9. 25 (2H, b r ).
参考例 6
Figure imgf000048_0002
2— （メチルァミノ） ェチル テトラヒドロピラン一 4ーィル カーボネート塩酸 炭酸ビス （トリクロロメチル） (2. 97 g) のテトラヒドロフラン溶液 (40m L) に氷冷下、 ピリジン （2. 43mL) のテトラヒドロフラン溶液 （10mL) を滴下した。 氷冷下、 10分間攪拌後、 テトラヒドロピラン一 4一オール （1. 9 1 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) をゆっくり滴下した。 室温で 2時間 攪拌後、減圧濃縮し、残留物に酢酸ェチル（5 OmL) と水 （5 OmL) を加えた。 酢酸ェチル層を分取し、 0. 2N塩酸 （20mL)、 飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して、 クロ口炭酸テトラヒドロピ ラン一 4ーィル （1. 53 g) を得た。 参考例 3で得られた 2—ヒドロキシェチル (メチル）カルパミン酸 t e r t一プチル（1. 40 g) とテトラヒドロフラン（2 OmL) の混合物にピリジン （0. 78mL) を添加した後、 上記で得られたク ロロ炭酸テトラヒ ドロピラン一 4ーィル （1. 53 g) のテトラヒドロフラン溶液 (1 OmL) を滴下し、 室温で終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 5%クェン酸水溶液 （5 OmL)、 飽 和食塩水 （5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =4 ： 1、 続いて 3 ： 2で溶出） で精製した。 得られた無色油状物 （2. 03 g) をジェチル エーテル （2mL) に溶解し、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （5mL) を添加し た。 室温で 30分間攪拌後、 ジェチルエーテル （10mL) を添加して、 終夜攪拌 した。 析出した固体を濾取し、 減圧下乾燥して、 標題化合物 （1. 20 g) を白色 固体として得た。
ー NMR (DMSO— d 6) : 1. 50— 1. 65 (2H， m), 1. 87-1. 98 (2H, m), 2. 54 (3H, s), 3. 20 (2H, m), 3. 40— 3. 5 0 (2H, m)， 3. 74-3. 83 (2H, m), 4. 36 (2H， t， J = 5. 1 H z), 4. 72-4. 83 ( 1 H, m), 9. 32 (2H， b r ).
実施例 1
Figure imgf000050_0001
ェチル 2— （（（（（2 S， 3 S， 5 R) 一 3—アジドー 5— （5—メチル一2， 4 —ジォキソー 3， 4ージヒドロー 1 (2H) —ピリミジニル） テトラヒ ドロ一 2— フラエル） メ トキシ） カルボニル） （メチル） ァミノ） ェチル カーボネート
(2 S, 3 S, 5 R) —3—アジド一 2—ヒ ドロキシメチル一 5— (5—メチル -2, 4—ジォキソー3， 4—ジヒ ドロ一 1 (2H) —ピリミジェル） テトラヒ ド 口フラン （0. 5 g) のテトラヒ ドロフラン （5. OmL) 溶液に参考例 2で得た 2- [(クロ口カルボニル） （メチル） ァミノ]ェチル ェチル カーボネート （0. 436 g )、 トリェチルァミン（0. 391mL)、 4—ジメチルァミノピリジン（ 0. 024 g) を加え 50°Cで 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー水で抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧濃縮することによ り表題化合物 (0. 45 g) を無色油状物として得た。
^-NMR (CDC 13)： 1. 31 (3H, t， J = 6. 9Hz)， 1. 92 (3 H, s)， 2. 20 -2. 55 (2H， m)， 3. 01 (3H, s)， 3. 40-3. 65 (2H, m)， 4. 00— 4. 50 (8H， m)， 6. 11 ( 1 H, m), 7. 2 2 (1H, s), 8. 70 (1H, b r).
実施例 2
Figure imgf000050_0002
ェチル 2— (((4— (((2— ( ((シァノアミノ） （メチルァミノ） メチレン） アミ ノ） ェチル） チォ） メチル） 一 5—メチルー 1 H—イミダゾールー 1一ィル） カル ボニル） （メチル） ァミノ） ェチル カーボネート
4- (((2— （（（シァノアミノ） （メチルァミノ） メチレン） ァミノ） ェチル） チ ォ） メチル） 一5—メチルー 1H—イミダゾール （0. 5 g) のテトラヒドロフラ ン （10m l ) 溶液に参考例 2で得た 2— [(クロ口カルボニル） （メチル） ァミノ] ェチル ェチル カーボネート （0. 554 g)、 トリェチルァミン （0. 414m L)、 4—ジメチルァミノピリジン （ 0. 024 g ) を加え 50 で 18時間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルー水で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル、 続いて酢酸ェチル： メタノール =10 ： 1で溶出） で精製す ることにより表題化合物 （0. 414 g) を無色固体として得た。
一 NMR (DMS 0- d 6) ： 1. 21 (3 H, t , J = 7. 3 H z), 2 6
(3H， s)， 2. 61 (2H， t, J = 6. 9Hz)， 2. 69 (3H， d， J = 4. 6Hz)， 2. 95 (3 H, s)， 3. 33 (2H, t , J = 6. 9Hz), 3. 63 (2H， t， J = 5. 1 H z), 3. 65 (2H， s)， 4. 11 (2H, q, J = 7. 3 H z), 4. 73 (2H, t, J = 5. 1 H z), 7. 12-7. 03 (2 H, b r), 7. 78 ( 1 H, s).
実施例 3
Figure imgf000051_0001
2— [メチル [[(R) —2— [[[3—メチルー 4一 （2, 2， 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジノレ] メチル] スルフィエル] 一 1 H—べンズイミダゾール一 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 50 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （30m L) に氷冷下、 ピリジン （0. 40niL) のテトラヒ ドロフラン溶液 （lmL) を 滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 4で得られた 2— （メチルァミノ） ェ チル アセテート塩酸塩 （0. 77 g) を添加した。 トリェチルァミン （0. 70 mL) のテトラヒドロフラン溶液 （ 1 m L ) を滴下後、 室温で 1時間攪拌した。 減 圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し た。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （2 OmL) に溶解した。 （R) -2 一 [[[3—メチル一4一 （2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一2—ピリジル] メチル] スルフィニル] — 1 H—べンズイミダゾール （1. 1 1 g)、 トリェチルァ ミン （0. 84mL)、 4ージメチルァミノピリジン (触媒量） を添加し、 60。Cで 終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （50m L) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ ブイ一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製し、 さ らにシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1、 続い て酢酸ェチル、 続いてアセトン ：酢酸ェチル = 1 ： 4、 続いて 1 ： 1で溶出） で精 製することにより、 標題化合物 （1. 1 3 g) を黄色アモルファス状固体として得 た。
一 NMR (CDC 13) ： 2. 10 (3H, s ), 2. 24 (3 H, s)， 3. 0 9 (3H， b s), 3. 60— 4. 00 (2H, b r ), 4. 25— 4. 50 (4H, m)， 4. 89 (lH， d, J = 13. 3Hz), 5. 05 ( 1 H, d， J = 1 3. 3Hz), 6. 65 ( 1 H, d， J = 5. 5Hz), 7. 35— 7. 5 1 ( 3 H, m)， 7. 80-7. 90 (1 H, m)， 8. 35 ( 1 H, d， J = 5. 5Hz).
実施例 4
Figure imgf000053_0001
ェチル 2— [メチル [[(R) — 2— [[[3—メチル一4— (2， 2， 2—トリフ ルォロエトキシ） 一2—ピリジル] メチル] スルフィニル] —1H—べンズイミダ ゾーノレ一 1—ィノレ] カノレポ二ノレ] ァミノ] ェチノレ カーボネート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （1. 31 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （40m L) に氷冷下、 ピリジン （1. 07mL) のテトラヒドロフラン溶液 (2mL) を 滴下した。 氷冷下、 10分間攪拌後、 参考例 5で得られたェチル 2— (メチルァ ミノ） ェチル カーボネート塩酸塩 （2. 02 g) を添加した。 トリェチルァミン (1. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （2mL) を滴下後、 室温で 1時間攪 拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （10 OmL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を 0. 2N塩酸 （50mL)、 飽和食塩水 （10 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロ フラン （5 OmL) に溶解した。 （R) —2— [[[3—メチルー 4— (2, 2, 2— トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジノレ] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズ イミダゾール （3. 69 g)、 トリェチルァミン （2. 09mL)、 4—ジメチルァ ミノピリジン （0. 12 g) を添加し、 60°Cで 6時間、 室温で 8時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （10 OmL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （10 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：へキサン =3 ： 7、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製した。 ジェチルェ 一テルより結晶化し、ジェチルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（ 3. 84 g) を無色固体として得た。 XH-NMR (CDC 1 3) : 1. 32 (3H， t , J = 7. 2H z), 2. 2 3 (3
H， s)， 3. 1 0 (3H， b s ), 3. 50-4. 20 (2H, b r ), 4. 2 2 (2
H， q, J = 7. 2 H z), 4. 39 (2H， q, J = 7. 9H z)， 4. 4 5 (2 H, m), 4. 8 0- 5. 1 5 (2H, b r ), 6. 6 5 (1 H, d, J = 5. 6 H z)， 7. 3 6 - 7. 50 (3 H, m), 7. 84 ( 1 H, d， J = 7. 8H z), 8. 35 (1 H, d, J = 5. 6 H z).
実施例 5
Figure imgf000054_0001
2- [メチル [[(R) —2— [[[3—メチルー 4一 （2， 2， 2—トリフスレオロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチノレ] スノレフィエル] — 1 H—べンズイミダゾールー 1—ィル] 力ルポニル] ァミノ] ェチル テトラヒドロピラン一 4—ィル カーボ ネート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 48 g) のテトラヒドロフラン溶液 （20m L) に氷冷下、 ピリジン （0. 3 9mL) のテトラヒドロフラン溶液 (lmL) を 滴下した。 氷冷下、 20分間攪拌後、 参考例 6で得られた 2— （メチルァミノ） ェ チル テトラヒ ドロピランー4ーィル カーボネート塩酸塩 （0. 9 6 g) を添加 した。 トリェチルァミン （0. 6 7mL) のテトラヒドロフラン溶液 （l mL) を 滴下後、 室温で 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （5 0mL) を加え、 酢 酸ェチル （5 0mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を 0. 2N塩酸 （20mL)、 飽和 食塩水 （50mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残 留物をテトラヒ ドロフラン （2 OmL) に溶解した。 （R) — 2— [[[3—メチルー 4— (2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフイエ ル]— 1H—べンズイミダゾーノレ（1. 26 g)、 トリェチルァミン（0. 7 lmL)、 4一ジメチルァミノピリジン (0. 042 g) を添加し、 60°Cで 6時間、 室温で 8時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （50mL) を加え、 酢酸ェチル （50 mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （50mL) で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7、続いて酢酸ェチルで溶出）で精製した。 ジェチルエーテルより結晶化し、 アセトン—ジイソプロピルエーテルから再結晶す ることにより、 標題化合物 （1. 45 g) を無色固体として得た。
^-NMR (CDC 13) ： 1■ 64-1. 81 (2H, m), 1. 92— 2. 03 (2H， m)， 2. 23 (3H, s)， 3. 09 (3H, b s ), 3. 40-4. 30 (2H, b r), 3. 45-3. 57 (2H, m)， 3. 87— 3. 97 ( 2 H, m)， 4. 38 (2H, q, J = 7. 8Hz), 4. 45 (2H, m), 4. 77— 5. 1 5 (3H， m)， 6. 64 (1H, d， J = 5. 7Hz)， 7. 35— 7. 50 (3 H， m)， 7. 83 (1 H, d , J = 6. 9 H z), 8. 35 ( 1 H， d， J = 5. 7H z).
実施例 6
Figure imgf000055_0001
2— [メチル [[2— [[[3—メチル一4— (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ― 1 H—べンズィミダゾールー 1一ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル テトラヒドロピラン一 4ーィル カーボネート 炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 582 g) のテトラヒドロフラン溶液 （20 mL) に氷冷下、 ピリジン （0. 485m L) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下した。 氷冷下、 20分間攪拌後、 参考例&で得られた 2— (メチルァミノ） ェチル テトラヒドロピラン一 4ーィル カーボネート塩酸塩 （1. 43 g) を添 加した。 トリエチノレアミン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 3時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （30mL) を加え、 酢酸ェチル （80mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （20mL) で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロブラ ン （20mL) に溶解した。 2— [[[3—メチルー 4一 (2, 2, 2—トリフルォ ロェトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィ二ノレ] 一 1 H—ベンズィミダゾー ル （1. 63 g)、 トリェチルァミン （1. 23mL)、 4ージメチルァミノピリジ ン （0. 027 g) を添加し、 60°Cで 1 7. 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留 物に水 （50mL) を加え、 酢酸ェチル （120mL) で抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水 （30mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮 後、 残留物を塩基4シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2、 続いて 1 ： 1で溶出) で精製した。 続いてシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1、 続いて 2 ： 1で溶出） で精製した。 ジ ェチルエーテルより結晶化することにより、 標題化合物 (1. 23 g) を無色固体 として得た。
iH— NMR (CDC 13) ： 1 · 64— 1. 8 1 (2H, m), 1. 92— 2. 03 (2H， m)， 2. 23 (3H， s)， 3. 10 (3H， b s), 3. 40-4. 3.0 (2H, b r ), 3. 46-3. 59 (2H， m), 3. 87- 3. 99 (2H， m)， 4. 39 (2H， a, J = 7. 9Hz), 4. 45 (2H， m)， 4. 77— 5. 1 5 (3H， m), 6. 65 ( 1 H， d， J = 5. 4H z)， 7. 35- 7. 50 (3 H， m), 7. 85 (1H， m)， 8. 36 (1 H, d， J = 5. 4Hz).
実施例 7
Figure imgf000057_0001
ェチル 2— [メチル [[2— [[[3—メチルー 4一 （2， 2， 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] 一 1 H—ベンズイミダゾールー 1一ィル] 力ルポエル] ァミノ] ェチル カーボネート
炭酸ビス （トリクロロメチル） (0. 582 g) のテトラヒドロフラン溶液 （20 mL) に氷冷下、 ピリジン （0. 485mL) のテトラヒドロフラン溶液 （ 1 m L) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 5で得られたェチル 2— （メチル ァミノ） ェチル カーボネート塩酸塩 （1. 10 g) を添加した。 トリェチルアミ ン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 3時間 攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （30mL) を加え、 酢酸ェチル （80mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （30mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （20mL) に溶解し た。 2— [[[3—メチル一4一 （2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリ ジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズィミダゾール ( 1. 63 g)、 トリエ チルァミン （1. 23mL)、 4ージメチルァミノピリジン （0. 054 §) を添カ|] し、 60DCで 14時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （40mL) を加え、 酢 酸ェチル （l O OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （30mL) で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製した。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1、 続いて 2 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化合物 （ 1. 27 g ) を黄色アモルファス状固体として得た。 一 NMR (CDC 13) ： 1. 32 (3H， t， J = 7. 1 Hz), 2. 23 (3
H, s), 3. 09 (3H， b s), 3. 50-4. 76 (4H, b r)， 4. 21 (2
H, q, J = 7. lHz)， 4. 38 (2H， q， ] = 7. 9Hz)， 4. 84-5.
14 (2H, m), 6. 64 (1H， d， J = 5. 6Hz)， 7. 36— 7. 46 (3
H， m)， 7. 83 (1H， d， J = 7. 2H z), 8. 34 ( 1 H, d, J = 5. 6H z).
実施例 8
Figure imgf000058_0001
2— [メチノレ [[2— [[[3—メチルー 4— (2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズィミダゾール一 1—ィル] カルボニル] ァミノ] ェチル アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 582 g) のテトラヒドロフラン溶液 (20 mL) に氷冷下、 ピリジン （0. 485mL) のテトラヒドロフラン溶液 (ImL) を滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌後、 参考例 4で得られた 2— （メチルァミノ） ェ チル アセテート塩酸塩 （0. 922 g) を添加した。 トリエチルァミン （0. 8 4mL) のテトラヒドロフラン溶液 （ImL) を滴下後、 室温で 2 · 5時間攪拌し た。 減圧濃縮後、 残留物に水 （40mL) を加え、 酢酸ェチル （80mL) で抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （25mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （15mL) に溶解した。 2 一 [[[3—メチノレ一 4一 (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ) 一 2—ピリジル] メチル] スルフィュル] 一 1 H—ベンズイミダゾール （1. 10 g)、 トリェチルァ ミン （ 0. 84 m L)、 4—ジメチルァミノピリジン （ 0. 036 g ) を添加し、 6 0°Cで 4. 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （40mL) を加え、 酢酸ェ チル （80mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （30mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1、 続いて 2 ： 1で溶出） で精製する ことにより、 標題化合物 （1. 18 g) を無色固体として得た。
ΧΗ-ΝΜΚ (CDC 13) ： 2. 10 (3H, s ), 2. 24 ( 3 H, s)， 3. 0
9 (3H， b s), 3. 60-4. 00 (2H， b r ), 4. 25-4. 50 (2H, m), 4. 38 (2H、 q, J = 7. 8 H z), 4. 84— 5. 18 (2H, m)， 6.
64 (1 H, d， J = 5. 6Hz)， 7. 36— 7. 48 (3H, m)， 7. 85 (1 H， d， J = 7. 8H z), 8. 35 (1H, d, J = 5. 6H z).
実施例 9
Figure imgf000059_0001
ェチル 2― [ [ [5—メ トキシ一 2— [ [ (4ーメ トキシ一 3, 5一ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スルフィニノレ] 一 1 H—べンズィミダゾール— 1一ィル] 力ルポニル] (メチル) ァミノ] ェチル カーボネート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 291 g) のテトラヒドロフラン溶液 （1 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 243mL) のテトラヒドロプラン溶液 （lm L) を滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌後、 参考例 5で得られたェチル 2— （メチ ルァミノ） ェチル カーボネート塩酸塩 （0. 55 1 g) を添加した。 トリェチル ァミン （0. 418mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （15mL) を加え、 酢酸ェチル （50 mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （15mL) で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （1 0mL) に 溶解した。 5—メトキシ一 2— [ [ (4—メ トキシ一 3， 5—ジメチルー 2—ピリ ジル） メチル] スルフィエル] 一 1 H—ベンズィミダゾーノレ (0. 8 1 7 g) 、 ト リエチルァミン （0. 6 6 l mL) 、 4—ジメチルァミノピリジン （0. 0 1 2 g ) を添加し、 6 0°Cで 1 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （2 OmL) を 加え、 酢酸ェチノレ (5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （1 5mL ) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1 で溶出） で精製することにより、 標題化合物とェチル 2— [ [ [6—メ トキシ一 2- [ [ (4—メ トキシ _ 3， 5—ジメチル _ 2—ピリジル） メチル] スルフイエ ル] — 1H—ベンズイミダゾールー 1一ィル] 力ルポニル] (メチル） ァミノ] ェ チル カーボネートの 3 ： 2の混合物 （0. 9 2 g) を淡黄色アモルファス状固体 として得た。
— NMR (CDC 1 3) : 1. 2 7- 1. 3 4 (3 H, m) , 2. 1 0— 2. 3 0 (3 H, m) ， 2. 2 3 (3 H, s ) ， 2. 9 9— 3. 2 3 (3 H, m) , 3.
40 - 3. 8 5 (2H， m) ， 3. 6 9 (6/5 H, s ) ， 3. 7 1 (9/5H, s ) ， 3. 86 (6/5H, s ) , 3. 8 8 (9/5 H, s ) ， 4. 1 4 -4. 2
5 (2H, m) ， 4. 3 8 -4. 6 0 (2H, m) , 4. 8 2— 5. 0 6 (2H, m) ， 6. 9 2 - 7. 08 (7/5 H, m) ， 7. 3 3 (3/5 H, d, J = 9. OH z) ， 7. 6 6 ( 1 H， m) ， 8. 2 1 ( 1 H, s ) .
実施例 1 0
Figure imgf000061_0001
ェチル 2— [ [ [ (S) 一 5—メ トキシー 2— [ [ (4—メ トキシー 3， 5—ジ メチルー 2—ピリジノレ） メチル] スルフィニル] - 1 H—べンズィミダゾールー 1 —ィル] 力ルポニル] (メチル） ァミノ] ェチル カーボネート
特表平 10— 504290の実施例 1に記載の方法で合成した （S) — 5—メ ト キシー 2— [ [ (4ーメ トキシ一 3， 5—ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スル フィエル] 一 1 H—ベンズイミダゾール （1. 34 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 ( 1 OmL) に参考例 2で得られた 2— [ (クロ口カルボニル） （メチル） ァミノ] ェチル ェチル カーボネート （0. 9 mL)、 トリエチルァミン（ 1. 08 mL)、 4—ジメチルァミノピリジン（0. O l O g) を添加し、 60 で 6時間攪拌した。 減圧濃縮後、残留物に水 （3 OmL) を加え、酢酸ェチル（5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （15inL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製することにより、 標題化合物 とェチル 2— [ [ [ (S) —6—メ トキシー 2— [ [ (4ーメ トキシー 3, 5— ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スルフィエル] 一 1 H—べンズイミダゾール一 1一ィル] 力ルポニル] (メチル） ァミノ] ェチル カーボネートの 3 ： 2の混合 物 （0. 92 g) を淡黄色アモルファス状固体として得た。
XH-NMR (CDC 13) ： 1 · 25— 1. 34 (3H, m), 2. 10-2. 30 (3H， m), 2. 23 (3 H, s)， 2. 99- 3. 23 (3H, m), 3. 40— 3. 85 (2H, m)， 3. 69 (6/5 H, s)， 3. 71 (9/5 H, s ), 3. 86 (6/5H, s), 3. 88 (9/5H, s), 4. 14— 4. 25 ( 2 H， m)， 4. 38-4. 60 (2H, m), 4. 79— 5. 05 (2H, m), 6. 92-7. 08 (7/5H, m)， 7. 33 (3/5 H, d, J = 9. 3 H z)， 7. 65 ( 1 H, m), 8. 21 ( 1 H, s).
実施例 1 1
Figure imgf000062_0001
ェチル 2— [ [ [2- [ [ [4- (3—メトキシプロボキシ) 一 3—メチルー 2 —ピリジル] メチル] スルフィニル] - 1 H—べンズィミダゾールー 1一ィル] 力 ルポ二ル] (メチル) ァミノ] ェチル カーボネート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 291 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 OmL) に氷冷下、 ピリジン （0. 243mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lm L) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 5で得られたェチル 2— （メ チルァミノ） ェチル カーボネート塩酸塩 （0. 55 l g) を添加した。 トリェチ ルァミン （0. 418mL) のテトラヒ ドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温 で 2. 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （15mL) を加え、 酢酸ェチル (5 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （15mL) で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （10m L) に溶解した。 2— [ [ [4一 （3—メトキシプロボキシ） 一3—メチル一2— ピリジル] メチル] スルフィエル] 一 1 H—べンズイミダゾール （0. 723 g) 、 トリェチルァミン （0. 528 mL) 、 4 -ジメチルァミノピリジン (0. 01 2 g) を添加し、 60°Cで 1 7時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （4 OmL ) を加え、 酢酸ェチル （8 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （15 mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2で溶出） 、 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1続い て酢酸ェチルで溶出） で精製することにより、 標題化合物 （0. 44 g) を無色ァ モルファス状固体として得た。
一 NMR (CDC 13) : 1. 31 (3 H, t , J = 7. 1Hz) , 2. 05 (2 H， m) ， 2. 18 (3Η， s) ， 3. 08 (3Η, b s ) , 3. 34 (3H， s) , 3. 54 (2 H, t, J = 6. 1 H z) ， 3. 61-4. 01 (2 H, m) ， 4. 08 (2 H, t, J = 6. 3 H z) , 4. 21 (2H， t, ] = 7. 1Hz) , 4. 38-4. 54 (2H, m) , 4. 81 -5. 12 (2H， m) , 6. 68 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz) ， 7. 34- 7. 48 (3 H, m) ， 7. 83 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) ， 8. 27 (1H, d, J = 5. 6Hz) .
実施例 12
Figure imgf000063_0001
2 - [ [ [5— （ジブルォロメ トキシ） 一 2— [ [ (3， 4—ジメ トキシー 2—ピ リジル） メチル] スルフィエル] 一 1 H—べンズィミダゾールー 1一ィル] 力ルポ ニル] (メチル） ァミノ] ェチル ェチル カーボネート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 174 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （8 mL) に氷冷下、 ピリジン （0. 146mL) のテトラヒ ドロフラン溶液 （lmL ) を滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌後、 参考例 5で得られたェチル 2— （メチル ァミノ） ェチル カーボネート塩酸塩 （0. 330 g) を添加した。 トリェチルァ ミン （0. 2 5 0 m L) のテトラヒ ドロフラン溶液 （l mL) を滴下後、 室温で 3 時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （1 0mL) を加え、 酢酸ェチル （3 0 m L) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （1 0 mL) で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒ ドロフラン （8 mL) に溶解 した。 5— （ジブルォロメ トキシ） 一 2— [ [ ( 3， 4—ジメ トキシー 2—ピリジ ル） メチノレ] スノレブイニル] — 1 H—べンズイミダゾーノレ （0. 4 3 2 g) 、 トリ ェチルァミン （0. 2 7 9 mL) 、 4ージメチルァミノピリジン （0. 0 0 8 g) を添加し、 6 0°Cで 1 7. 5時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （2 0 mL) を加え、 酢酸ェチル （5 0 mL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （1 0 m L) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） 、 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1、 続いて酢酸ェチルで溶出） で精製することにより、 標題化合物と 2— [ [ [6 - (ジフルォロメ トキシ） 一 2— [ [ (3 , 4—ジメ トキシー 2—ピリジル ) メチル] スルフィニル] ― 1 H—べンズィミダゾールー 1一^ fル] 力ルポニル] メチルァミノ] ェチル ェチル カーボネートの 1 ： 1の混合物 （0. 0 9 g) を 淡黄色アモルファス状固体として得た。
XH-NMR (CDC 1 3) ： 1 · 3 1 (3H, t , J = 7. 2 H z)， 3. 0 6 (3 H， s )， 3. 4 2— 3. 9 8 (2H, m)， 3. 8 7 (3 H, s ), 3. 9 0 ( 3H, s )， 4. 2 1 (2 H, q, J = 7. 2H z), 4. 3 6 - 4. 5 4 (2H, m)， 4. 9 0 ( 1 H, d, J = 1 3. 2 H z), 4. 9 8 ( 1 H， d， J = 1 3. 2 H z)， 6. 5 4 (0. 5 H， t , J = 7 3 · 5 H z)， 6. 6 1 (0. 5 H， t， J = 7 3. 5 H z), 6. 7 8 ( 1 H， d， J = 5. 3 H z), 7. 1 5 - 7. 2 5 ( 1. 5H， m), 7. 4 4 (0. 5 H, d， J = 9. O H z), 7. 5 9 (0. 5 H, s ), 7. 8 0 (0. 5 H, d， J = 9. O H z), 8. 1 7 ( 1 H， d， J = 5. 3 H z). 実施例 1 3
Figure imgf000065_0001
ェチル 2— [[[5—メトキシー 2— [[(4ーメトキシ一3, 5—ジメチル一 2— ピリジル） メチル] スルフィニル] 一 3 H—イミダゾ [ 4， 5— b ] ピリジン一 3 —ィル] カルボニル] (メチル） ァミノ] ェチル カーボネート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 582 g) のテトラヒドロフラン溶液 (20 mL) に氷冷下、 ピリジン （0. 485mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 5で得られたェチル 2— （メチル ァミノ） ェチル カーボネート塩酸塩 （1. 10 g) を添カ卩した。 トリェチルアミ ン （0. 84mL) のテトラヒドロフラン溶液 （lmL) を滴下後、 室温で 2. 5 時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （30mL) を加え、 酢酸ェチル （80m L) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （30mL) で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （20mL) に溶 解した。 特開昭 63 - 146882に記載の方法で合成した 5—メ トキシ一 2— [[(4ーメ トキシー 3, 5—ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スルフィニル] 一 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン （ 1. 44 g )、 トリェチルァミン （ 1. 1 6 m L)、 4ージメチルァミノピリジン （0. 049 g) を添加し、 60。じで 6時間 攪拌した。 減圧濃縮後、 残留物に水 （3 OmL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製した。 ジェチル エーテルより結晶化することにより、 標題化合物 （0. 72 l g) を無色固体とし て得た。 一 NMR (CDC 13)： 1. 25- 1. 34 (3 H, m), 2. 23 (6H， s), 3. 15， 3. 32 (合計 3H, s)， 3. 72 (3H， s), 3. 90-4. 53 (9 H, m), 4. 86 ( 1 H, d， J = 13. 4Hz)， 4. 95 ( 1 H， d, J = 13. 4Hz)， 6. 79 ( 1 H， d, J = 8. 7Hz)， 7. 95 ( 1 H, d， J = 8. 7H z), 8. 22 (1 H, s).
実施例 14
Figure imgf000066_0001
2— [[[5—メ トキシ一 2— [[(4ーメ トキシー 3， 5—ジメチルー 2—ピリジル） メチル] スルフィエル] 一 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 3—ィル] 力 ルポニル] (メチル） ァミノ] ェチル アセテート
炭酸ビス （トリクロロメチル） （0. 582 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 ( 20 mL) に氷冷下、 ピリジン （0. 485mL) のテトラヒドロフラン溶液 （ 1 m L) を滴下した。 氷冷下、 30分間攪拌後、 参考例 4で得られた 2— （メチルァミノ） ェチル アセテート塩酸塩 （0. 922 g) を添加した。 トリェチルァミン （0. 84mL)のテトラヒドロフラン溶液（ 1 m L )を滴下後、室温で 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、残留物に水（3 OmL) を加え、酢酸ェチル（8 OmL) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し た。 減圧濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラン （10mL) に溶解した。 特開昭 6 3-146882に記載の方法で合成した 5—メ トキシ一 2— [[(4—メトキシー 3, 5—ジメチルー 2—ピリジル） メチル]スルフィエル]— 1H—イミダゾ [4， 5 -b] ピリジン （0. 85 g)、 トリェチルァミン （0. 70mL)、 4一ジメチ ルァミノピリジン （0. 025 g) を添加し、 60°Cで 5時間攪拌した。 減圧濃縮 後、 残留物に水 （3 OmL) を加え、 酢酸ェチル （9 OmL) で抽出した。 酢酸ェ チル層を飽和食塩水 （30mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン =1 ： 2、 続いて 1 ： 1で溶出） で精製した。 ジェチルエーテルより結晶化 することに計より、 標題化合物 (0. 173 g) を無色固体として得た。
^-NMR (CDC 13)： 2. 04, 2. 09 (合計 3H, s ), 2. 24 (6H， s), 3. 13, 3. 30 (合計 3H， s), 3. 45— 3. 97 (2H, m)， 3. 72 (3H, s), 3. 97 (3H， s), 4. 15— 4. 50 (2H， m)， 4. 8 5 ( 1 H, d， J = 13. 1 H z), 4. 96 ( 1 H， d, J = 13. lHz)， 6. 80 (1H， d， J =8. 9Hz), 7. 96 ( 1 H, d, J = 8. 9Hz), 8. 22 (1 H， s).
製剤例
下記処方に従い、 遠心転動造粒機を用いて、 白糖 ·でんぷん球状顆粒を、 ヒドロ キシプロピルセル口ース溶液を噴霧しながら、 残りの成分からなる散布剤をコーテ イングし球形顆粒を得、 該球形顆粒を真空乾燥し、 丸篩で篩過し顆粒を得る。
顆粒 30 Omg中の組成 (m g)
白糖 ·でんぷん球状顆粒 0. 0
実施例 1の化合物 30 0
炭酸マグネシウム 22 4
精製白糖 59 8
とうもろこしでんぷん 36 4
低置換度ヒドロキシプロピノレセルロース 40 0
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 4
300. 0 産業上の利用可能性
本発明により、 含窒素複素環を有する幅広い医薬化合物の環構成窒素原子を修飾 することに基づいたプロドラッグの開発が可能となった。さらに、本発明は水酸基、 アミノ基あるいはアミド基等の脱離可能なプロトンを有する官能基を修飾すること に基づくプロドラッグの開発にも展開可能であることから、 一般にこのような脱離 可能なプロトンを有する治療薬あるいは薬理作用を有する医薬化合物のプロドラッ グとその手段を提供するものである。
本発明は既存治療薬あるいは薬理作用を有する医薬化合物のプロドラッグとその 手段を提供するものであり、 このようなプロドラッグ化により、 化学的安定性の改 善、 吸収性の改善、 薬理作用強度の調節、 薬理作用の持続化、 副作用の軽減、 不快 な味の改善、 刺激性の軽減、 製剤処方の選択性の拡大、 投薬経路の改良、 製剤の小 型化、 製剤の低コス.ト化等が可能になる。 本出願は、 Θ本で出願された特願 2002— 175086および特願 2003- 041085を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1 . プロドラッグから脱離する修飾基として、 式：
Figure imgf000069_0001
〔式中、 X i、 X 2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を、 Wは置換基を有していて もよい二価の鎖状炭化水素基、 あるいは式：
—— W")— z— w2——
(式中、 Wi、 W2はそれぞれ二価の鎖状炭化水素基または結合手を示し、 Zは置換 基を有していてもよい二価の炭化水素環基、 置換基を有していてもよい二価の複素 環基、酸素原子、 S O n (式中、 nは 0、 1または 2を示す） または〉 N— E (式中、 Eは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい 複素環基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ァラルキルォキシ カルボニル基、 チォカルパモイル基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキル スルホニル基、 スルファモイル基、 モノー低級アルキルスルファモイル基、 ジー低 級アルキルスルファモイル基、 ァリールスルファモイル基、 ァリールスルフィニル 基、 ァリールスルホ-ル基、 ァリールカルボ-ル基、 置換基を有していてもよい力 ルバモイル基を示す） を示し、 Zが酸素原子、 3 0„または> ー£でぁる場合、
W2はそれぞれ二価の鎖状炭化水素基を示す） で表わされる二価の基を、 Rは 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい 複素環基を示し、 また、 Rが水素原子でない場合、 Rは Wと結合していてもよく、 D 1 N D 2はそれぞれ結合手、 酸素原子、 硫黄原子または > 1^ (式中、 1^は水素 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） （但し、 およぴ0 2が共に 結合手である場合を除く）を、 Yは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換 基を有していてもよい複素環基を示す。〕
で表わされる基を有するプロドラッグ化合物。
2 . 一般式（I) ： (I)
〔式中、 Aはプロドラッグの脱離可能な修飾基の炭素原子と炭素一酸素結合、 炭素 一硫黄結合あるいは炭素一窒素結合を介して結合し得る基を有するプロドラッグの 親化合物 H— Aから水素が脱離した残りの基を示し、 その他の記号は請求項 1の定 義と同意義を示す。〕
で表わされる化合物またはその塩である請求項 1記載の化合物。
3 . Rが置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複 素環基である請求項 1記載の化合物。
4 . Zが置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基または置換基を有していて もよい二価の複素環基である請求項 1記載の化合物。
5 . X iおよび X 2が酸素原子である請求項 1記載の化合物。
6 . Dい D 2がそれぞれ結合手または酸素原子（但し、 およぴ 2が共に結合手 である場合を除く）である請求項 1記載の化合物。
7 . Wが置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基である請求項 1記載の化 合物。
8 . Wがエチレン基である請求項 1記載の化合物。
9 . Rが置換基を有していてもよい 炭化水素基である請求項 1記載の化合物。
1 0 . Yが置換基を有していてもよい 炭化水素基、 または置換基を有してい てもよく、 環構成原子として酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する飽和複素環基である請求項 1記載の化合物。
1 1 . および X 2が酸素原子であり、 およぴ0 2がそれぞれ結合手または酸素 原子であり（但し、 およぴ02が共に結合手である場合を除く）、 Wがエチレン基 であり、 Rが アルキル基であり、 Yが置換基を有していてもよい C i— e炭化 水素基、 または置換基を有していてもよく、 環構成原子として酸素原子、 窒素原子 および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子をさらに 1ないし 3個含有していてもよい 飽和含酸素複素環基である請求項 1記載の化合物。
1 2 . 一般式（II) ：
Figure imgf000071_0001
(II)
〔式中、 一 — B 2は、 医薬化合物 H— — B 2 (式中、 H— —は水酸基、 チ オール基、 アミド基または置換基を有していてもよく、 環が縮合していてもよい含 窒素複素環を示す） から水素が脱離した残りの基を示し、 プロドラッグの脱離可能 な修飾基の炭素原子と炭素一酸素結合、 炭素一硫黄結合あるいは炭素一窒素結合を 介して結合し得る基を示し、 その他の記号は請求項 1の定義と同意義を示す。〕 で表わされる化合物またはその塩である請求項 1記載の化合物。
1 3 . が、プロドラッグの脱離可能な修飾基の炭素原子と炭素一窒素結合を介し て結合し得る、 置換基を有していてもよく、 環が縮合していてもよい含窒素複素環 基である請求項 1 2記載の化合物。
1 4 . で表される該含窒素複素環基が、窒素を 1ないし 4個含有する 5または 6 員芳香族複素環基である請求項 1 3記載の化合物。
1 5 . B tで表される窒素を 1ないし 4個含有する 5または 6員芳香族複素環基中の 芳香族複素環が、 イミダゾール、 ピロール、 ピラゾール、 イソォキサゾール、 ォキ サゾール、 チアゾールまたはトリァゾールである請求項 1 4記載の化合物。
1 6 . ( 1 ) 式 (III) ：
H-A (III)
で表わされる脱離可能なプロトン （H) を有する医薬化合物またはその塩と、 式 (IV) ：
Xク
Y— D2— " ~ D厂
Figure imgf000071_0002
(IV)
〔式中、 Xは脱離基を示し、その他の記号は請求項 1の定義と同意義を示す。〕 で表 わされる化合物またはその塩、 あるいは式 (V) ：
Figure imgf000072_0001
(V)
〔式中、各記号は請求項 1の定義と同意義を示す。〕である化合物またはその塩とを 反応させることを特徴とする請求項 2記載の化合物の製造方法。
1 7 . 一般式 (VI) ：
Figure imgf000072_0002
(VI)
〔式中、 x 2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を、 w， は置換基を有してい てもよい炭素数 2以上の二価の鎖状炭化水素基、 あるいは式：
—— W^— Ζ'— w2'-
(式中、 W 、 w2 ' はそれぞれ二価の鎖状炭化水素基または結合手を示し、 z， は置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基または置換基を有していてもよい 二価の複素環基を示す） で表わされる二価の基を、 R ' は置換基を有していてもよ い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 また、 R， は W， と結合していてもよく、 D は酸素原子もしくは硫黄原子おょぴ D 2， は酸素原子 を示すか、 または は硫黄原子おょぴ D 2 ' は結合手を示し、 Yは置換基を有し ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xは脱 離基を示す。〕 で表わされる化合物またはその塩。
1 8 . プロドラッグ化合物またはその塩製造のための一般式（IV) ：
Figure imgf000072_0003
(IV)
〔式中、 Xは脱離基を示し、その他の記号は請求項 1の定義と同意義を示す。〕 で表 わされる化合物の使用。
1 9 . プロドラッグ化合物またはその塩製造のための一般式 (V) ：
Figure imgf000073_0001
X1
(V)
〔式中、 各記号は請求項 1の定義と同意義を示す。〕 で表わされる化合物の使用 c
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