JP4977465B2 - ピロロ[2,3−c]ピリジン化合物、その製造方法および用途 - Google Patents
ピロロ[2,3−c]ピリジン化合物、その製造方法および用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4977465B2 JP4977465B2 JP2006527898A JP2006527898A JP4977465B2 JP 4977465 B2 JP4977465 B2 JP 4977465B2 JP 2006527898 A JP2006527898 A JP 2006527898A JP 2006527898 A JP2006527898 A JP 2006527898A JP 4977465 B2 JP4977465 B2 JP 4977465B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- alkyl
- alkoxy
- pyrrolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 Pyrrolo [2,3-c] pyridine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 422
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 354
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 155
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 133
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 127
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 102
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 79
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 27
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 15
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 14
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 14
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 13
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 claims description 8
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 claims description 8
- 208000017215 gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 claims description 7
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000008029 eradication Effects 0.000 claims description 7
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 claims description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 7
- 206010017866 Gastritis haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- XTCVSRJOACGJJF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1 XTCVSRJOACGJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 5
- QIQKRBGZGQXIHP-UHFFFAOYSA-N [7-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methylamino]-2-methyl-1-(2-methylpropyl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=12N(CC(C)C)C(C)=C(CO)C2=CC=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1C QIQKRBGZGQXIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZVLNTCRNEPHAQL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-(cyclopropylmethyl)-2-methylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CC3CC3)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1 ZVLNTCRNEPHAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HDJHEMRGYFNNHR-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1NC1=C2NC(C)=C(C)C2=CC=N1 HDJHEMRGYFNNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCTNQULRSXTQRR-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl]-2,3-dimethyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C)C2=CC=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1C OCTNQULRSXTQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 claims 2
- ODHGVRYNPLOJQB-UHFFFAOYSA-N [7-(3-chloroanilino)-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C2C(C)=C(C)NC2=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 ODHGVRYNPLOJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 125
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 abstract description 8
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 149
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 144
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 123
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 89
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 82
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 81
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 71
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 67
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 56
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 55
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 description 51
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 46
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 44
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 41
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 41
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 33
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 22
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 17
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 14
- UCCNDSDAFBMASX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1Cl UCCNDSDAFBMASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 13
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 7
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KUNWUXZQNKTHCP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2N(CCC)C(C)=CC2=C1 KUNWUXZQNKTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 6
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 6
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005974 C6-C14 arylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 4
- ADCFIKGEGWFWEA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C=O ADCFIKGEGWFWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XBELQASZFIGCOL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2NC(C)=CC2=C1 XBELQASZFIGCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYAFOTXTNBDDCH-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-6-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZYAFOTXTNBDDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- KMDTUDLZKZTPCP-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1CN KMDTUDLZKZTPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYCSMELMLVXROA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(CCC)C(C)=CC2=C1 VYCSMELMLVXROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1 QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- DHTYBPTWDHMKAZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2,3-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DHTYBPTWDHMKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- QFANWQMEWMYNHS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-methyl-3-nitropyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC1=CC=NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1[N+]([O-])=O QFANWQMEWMYNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZFDBHFFKSQCNML-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CN ZFDBHFFKSQCNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSULUXOLTMBSFF-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1CO YSULUXOLTMBSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWEVNOBETVKHBB-UHFFFAOYSA-N (7-amino-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C2C(C)=C(C)NC2=C(N)N=C1C(=O)N1CCOCC1 MWEVNOBETVKHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAKPIAWEPVZDNG-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1CBr DAKPIAWEPVZDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKEJEQLBKSWHLJ-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(dibenzylamino)-2-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethanone Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)C)=C(C)NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 SKEJEQLBKSWHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVGRHEKTWLTNEF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-7-chloro-2-methylpyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound CC1=CC2=CC=NC(Cl)=C2N1CC1=CC=CC=C1 GVGRHEKTWLTNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTHYXDOPAVSNA-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-7-chloro-2-methylpyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2N(CCCC)C(C)=CC2=C1 UWTHYXDOPAVSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CXRGWUPMNICNOM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1N CXRGWUPMNICNOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PESVDKISSIUPTJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1C=O PESVDKISSIUPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- RBLRRZSRLXGELK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitro-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1Cl RBLRRZSRLXGELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHUZWTXHHKEGGK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dipropylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=CC=C2C(CCC)=C(C)N(CCC)C2=C1N FHUZWTXHHKEGGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMJMLSJAESTCGR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-[(2-methylphenyl)methylamino]-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C=O)C2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1C QMJMLSJAESTCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTHXWACDHUHCPO-OAHLLOKOSA-N 2-methyl-n-[(1r)-1-phenylethyl]-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C1([C@@H](C)NC=2N=CC=C3C=C(C)N(C=23)CCC)=CC=CC=C1 LTHXWACDHUHCPO-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- LTHXWACDHUHCPO-HNNXBMFYSA-N 2-methyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C1([C@H](C)NC=2N=CC=C3C=C(C)N(C=23)CCC)=CC=CC=C1 LTHXWACDHUHCPO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- YPQSHUTZXDLXFU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1C YPQSHUTZXDLXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INZTYMYPIJBMJA-UHFFFAOYSA-N 6-(dibenzylamino)-5-nitro-n-(2-phenylmethoxyethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)NCCOCC=2C=CC=CC=2)N=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 INZTYMYPIJBMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCRATXSVXGGIQG-UHFFFAOYSA-N 6-(dibenzylamino)-5-nitropyridine-2-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C#N)N=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WCRATXSVXGGIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZYXNIWKYBYKOW-UHFFFAOYSA-N 6-(dibenzylamino)-5-nitropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=N1 GZYXNIWKYBYKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZVLUFYBIOPVXBT-UHFFFAOYSA-N 7-(dibenzylamino)-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C#N)C2=CC=NC=1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZVLUFYBIOPVXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVVAFBDOEZUHES-UHFFFAOYSA-N 7-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C=O)C2=CC=NC=1NCC1=C(C)C=CC=C1C RVVAFBDOEZUHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZDAQHFEOPSFAV-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methylamino]-2-methyl-1-(2-methylpropyl)pyrrolo[2,3-c]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=12N(CC(C)C)C(C)=C(C=O)C2=CC=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1C QZDAQHFEOPSFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDJMIUNBAGFFL-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methylamino]-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C=O)C2=CC=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1 JFDJMIUNBAGFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEBWHAOHRVWST-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,2-dimethylpyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2N(C)C(C)=CC2=C1 WTEBWHAOHRVWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANUWMQUWFCYIAI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2-methoxyethyl)-2-methylpyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2N(CCOC)C(C)=CC2=C1 ANUWMQUWFCYIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLJCXJOVVRPBJJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(cyclohexylmethyl)-2-methylpyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound CC1=CC2=CC=NC(Cl)=C2N1CC1CCCCC1 FLJCXJOVVRPBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXWIEUJGPATHRM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(cyclopropylmethyl)-2-methylpyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound CC1=CC2=CC=NC(Cl)=C2N1CC1CC1 JXWIEUJGPATHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYIIDOLAXFLMJF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methylpyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=C(Cl)N=CC=C2C=C1C GYIIDOLAXFLMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVRIPBKTVJERAD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2N(CC)C(C)=C(C)C2=C1 PVRIPBKTVJERAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOZHNSOPTCS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dimethyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2N(CCC)C(C)=C(C)C2=C1 FXHOOZHNSOPTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIQIIRPAOLZCRM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound CC1=CC2=CC=NC(Cl)=C2N1CC1=CC=CC=N1 YIQIIRPAOLZCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMJHPKOHEYHNMC-UHFFFAOYSA-N 8-diphenylphosphanyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)NC(=O)NC=2N=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZMJHPKOHEYHNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017807 Gastric mucosal hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108030003004 Triphosphatases Proteins 0.000 description 2
- YFJHMZAPVOLVPU-UHFFFAOYSA-N [6-(dibenzylamino)-5-nitropyridin-2-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)N=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YFJHMZAPVOLVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXFQWNPATJTBCF-UHFFFAOYSA-N [7-(dibenzylamino)-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C2C(C)=C(C)NC2=C(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)N=C1C(=O)N1CCOCC1 LXFQWNPATJTBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJOYXWMPTQBFCY-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC([Mg+])=C.C1CCOC1 Chemical compound [Br-].CC([Mg+])=C.C1CCOC1 KJOYXWMPTQBFCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FICULMYNQNDXSB-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC=C(C)[Mg+].C1CCOC1 Chemical compound [Br-].CC=C(C)[Mg+].C1CCOC1 FICULMYNQNDXSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LXKFVPKKRVKNIJ-MCDZGGTQSA-N [K].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O Chemical compound [K].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O LXKFVPKKRVKNIJ-MCDZGGTQSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNEIYWPMZOYLJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(C(=O)OCC)NC2=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(F)C=C1C YNEIYWPMZOYLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XOJWJQZQYLFFIV-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-3-nitro-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XOJWJQZQYLFFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUESJDBCZCEARH-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-chloro-2-methyl-1,3-dipropylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=C(Cl)C=C2C(CCC)=C(C)N(CCC)C2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XUESJDBCZCEARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGLZVPBXFAVSKL-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-chloro-2-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12NC(C)=CC2=CC(Cl)=NC=1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IGLZVPBXFAVSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFQPUQKHQJSONY-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-6-bromo-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)N=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 RFQPUQKHQJSONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIXUMVWJVOYNW-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1NCC1=C(C)C=CC=C1C YIIXUMVWJVOYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHVJLJYOCJEPFG-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=C(C)C=CC=C1C JHVJLJYOCJEPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMMUHXBFVURQAQ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl]-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1C VMMUHXBFVURQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHJYRMZACSLEOM-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1 IHJYRMZACSLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWMMLHPPVQEXEF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 WWMMLHPPVQEXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVERNQITIVNWDK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-benzyl-n-(4-methyl-3-nitropyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC1=CC=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1[N+]([O-])=O HVERNQITIVNWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBSUVYGVEQDZPG-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C(C)=C1 GBSUVYGVEQDZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIMJTKRVOBTQN-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C(C)=C1 QUIMJTKRVOBTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000164 1,3-thiazinyl group Chemical group S1C(N=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000183 1,4-thiazinyl group Chemical group S1C(C=NC=C1)* 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIGOGBGVKONDY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-5-chlorophenyl)-3-methylpyrazole Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC(Cl)=CC=C1Br QYIGOGBGVKONDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUZJWOTTXZIC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C(C)=C1 WGLUZJWOTTXZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPONVUXIQIJOOC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-7-(dibenzylamino)-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]propan-1-ol Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C(O)CC)C2=CC(Cl)=NC=1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GPONVUXIQIJOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLAADCUTUDAXMX-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(benzylamino)-2-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethanone Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)C)=C(C)NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 QLAADCUTUDAXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCSCSZMQUBQKM-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(dibenzylamino)-2-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethanol Chemical compound N1=CC=C2C(C(O)C)=C(C)NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 APCSCSZMQUBQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRHSTQUGAEPKE-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methylamino]-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethanol Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C(C)O)C2=CC=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1C RSRHSTQUGAEPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZYBHFBABWRAL-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methylamino]-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethanone Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C(C)=O)C2=CC=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1C RQZYBHFBABWRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Br RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylpiperazine Chemical compound C1CCCCN1N1CCNCC1 ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HJFIVMKPHXFLBV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C#N)=CC2=C1NC=C2 HJFIVMKPHXFLBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHEHGGQVCCLNAQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1-propyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(N)=C2N(CCC)C(C)=C(C)C2=C1 NHEHGGQVCCLNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEPLPBRQKVAGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1NCC1=CC=CC=C1C QDEPLPBRQKVAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVULKMYPKDWOJD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F XVULKMYPKDWOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISVICWQYMUPJF-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C(C)=C1 GISVICWQYMUPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRFTURYWWFKIC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)N=C1Br FFRFTURYWWFKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATPDHHICIWTRBR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-3-nitropyridine 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound ClC1=NC(=CC=C1[N+](=O)[O-])Cl.BrC1=NC(=CC=C1[N+](=O)[O-])Br ATPDHHICIWTRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CC=N1 OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHAFSXDIMHOSI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NYHAFSXDIMHOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWINCAGLWKMYAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O JWINCAGLWKMYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWGIABDOFXETH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1Br FPWGIABDOFXETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- LUAJUWOJEFFNFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 LUAJUWOJEFFNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPIMXDQREQJWMR-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethoxymethylbenzene Chemical compound ClCCOCC1=CC=CC=C1 UPIMXDQREQJWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZHHTQZEGWRQNU-CQSZACIVSA-N 2-methyl-7-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1([C@@H](C)NC=2N=CC=C3C(C=O)=C(C)N(C=23)CCC)=CC=CC=C1 OZHHTQZEGWRQNU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OZHHTQZEGWRQNU-AWEZNQCLSA-N 2-methyl-7-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1([C@H](C)NC=2N=CC=C3C(C=O)=C(C)N(C=23)CCC)=CC=CC=C1 OZHHTQZEGWRQNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DBPKKMZFYXGUMJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[(3-methylthiophen-2-yl)methyl]-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC=1SC=CC=1C DBPKKMZFYXGUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound NCCOCC1=CC=CC=C1 XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- JREBLQHVHSJJBO-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-n-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl]-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(CC)C2=CC=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1C JREBLQHVHSJJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSQKBHXYEKVKMN-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC=1C=CSC=1C=O BSQKBHXYEKVKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMZGACFMXZAAT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1[N+]([O-])=O IKMZGACFMXZAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006618 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXPPJIGRGXGCY-DJHAAKORSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-DJHAAKORSA-N 0.000 description 1
- VLQWNGXVSZOJKZ-UHFFFAOYSA-N 7-(benzylamino)-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C#N)C2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1 VLQWNGXVSZOJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUYUUJCZSYTCBN-UHFFFAOYSA-N 7-(dibenzylamino)-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YUYUUJCZSYTCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOJHFQCCQMBNCE-UHFFFAOYSA-N 7-(dibenzylamino)-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N1=C(C(N)=O)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZOJHFQCCQMBNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSBNGAJORJKFD-UHFFFAOYSA-N 7-(dibenzylamino)-2,3-dimethyl-n-(2-phenylmethoxyethyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C)=C(C)NC2=C(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)N=C1C(=O)NCCOCC1=CC=CC=C1 PYSBNGAJORJKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZMJUHFVIZADL-UHFFFAOYSA-N 7-(dibenzylamino)-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C=O)C2=CC=NC=1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XXZMJUHFVIZADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDTLBVPGRSHOCW-UHFFFAOYSA-N 7-[(2,6-diethylphenyl)methylamino]-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C=O)C2=CC=NC=1NCC1=C(CC)C=CC=C1CC RDTLBVPGRSHOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFUAJVIZHKLGKI-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methylamino]-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C=O)C2=CC=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1C NFUAJVIZHKLGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYXGNFTYGBDBZ-UHFFFAOYSA-N 7-amino-n-(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)NCCO)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1N BTYXGNFTYGBDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUMVXNOZUAEPEG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,2,3-trimethylpyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2N(C)C(C)=C(C)C2=C1 IUMVXNOZUAEPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVPWKMMZNZGEB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3,4-trimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound N1=CC(C)=C2C(C)=C(C)NC2=C1Cl DOVPWKMMZNZGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDJCUHMWBVJOGO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dimethyl-1-(2-methylpropyl)pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2N(CC(C)C)C(C)=C(C)C2=C1 HDJCUHMWBVJOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUURRNDCDDWLBI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-1-(2-methylpropyl)pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2N(CC(C)C)C(C)=CC2=C1 CUURRNDCDDWLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTKIGYBWQLXHIQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-1-(2-phenylmethoxyethyl)pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound CC1=CC2=CC=NC(Cl)=C2N1CCOCC1=CC=CC=C1 QTKIGYBWQLXHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K Amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BJDYJDVJZOTBNE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N(C1=NC=CC(=C1[N+](=O)[O-])C=CC(=O)OCC)CC1=C(C=C(C=C1)F)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C1=NC=CC(=C1[N+](=O)[O-])C=CC(=O)OCC)CC1=C(C=C(C=C1)F)C BJDYJDVJZOTBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYRAORXKUMCGV-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NC1=C2C(C(=O)NC2=O)=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)NC1=C2C(C(=O)NC2=O)=CC=C1 VOYRAORXKUMCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUMGXLGKMRAIND-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(=O)NC1(C(=O)NC(=O)C1(NC(=O)CCC)NC(=O)CCCC)N2CCCC2=O Chemical compound CCCCCC(=O)NC1(C(=O)NC(=O)C1(NC(=O)CCC)NC(=O)CCCC)N2CCCC2=O IUMGXLGKMRAIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067973 Valinomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHBZLVULUHQFC-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-7-[(2-methylphenyl)methylamino]-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(CO)C2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1C CWHBZLVULUHQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTSLTZTYZCOTQR-UHFFFAOYSA-N [7-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(CO)C2=CC=NC=1NCC1=C(C)C=CC=C1C BTSLTZTYZCOTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXPVKGHXWQEBA-UHFFFAOYSA-N [7-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methylamino]-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound N1=C(C(=O)N2CCOCC2)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1NCC1=CC=C(F)C=C1C UNXPVKGHXWQEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKQVRIPDKXXTB-UHFFFAOYSA-N [7-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methylamino]-3-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C=12N(CCC)C(CO)=C(C)C2=CC=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1C HGKQVRIPDKXXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLJDSXYKUXWRED-UHFFFAOYSA-N [7-[(4-fluorophenyl)methylamino]-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(CO)C2=CC=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1 HLJDSXYKUXWRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N compound M126 Natural products CC(C)C1NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOATWWCSQWWIFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-nitropyridin-4-yl]-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C)C1=CC=NC(N(CC=2C(=CC(F)=CC=2)C)C(=O)OC(C)(C)C)=C1[N+]([O-])=O KOATWWCSQWWIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZMGNWGAYETBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[benzyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-nitropyridin-4-yl]-2-hydroxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)=Cc1ccnc(N(Cc2ccccc2)C(=O)OC(C)(C)C)c1[N+]([O-])=O SMZMGNWGAYETBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIXJXSFKCOHLIW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=12N(CCC)C(C(=O)OCC)=C(C)C2=CC=NC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(F)C=C1C DIXJXSFKCOHLIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- IFIPJFZXKSDBTF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(dibenzylamino)-5-nitropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=N1 IFIPJFZXKSDBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLSGIACQYAEPN-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=12NC(C(=O)OC)=CC2=CC=NC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(F)C=C1C OTLSGIACQYAEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HARWQKOZHOLRGN-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[benzyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=12N(CCC)C(C(=O)OC)=CC2=CC=NC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 HARWQKOZHOLRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEOQDJZPNYOKBX-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[benzyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=12NC(C(=O)OC)=CC2=CC=NC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 IEOQDJZPNYOKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPNHZMCFDYASV-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[benzyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-chloro-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=12N(CCC)C(C(=O)OC)=C(Cl)C2=CC=NC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 LBPNHZMCFDYASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- MEVWYPPPXVWUQL-UHFFFAOYSA-N n,1-dibenzyl-2-methylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1 MEVWYPPPXVWUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEDGHJKFNKETM-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2,3-dimethyl-1-propyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C)C2=CC(C(F)(F)F)=NC=1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 RQEDGHJKFNKETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGUQKDKRCSEQH-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12NC(C)=CC2=CC=NC=1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 FOGUQKDKRCSEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUEFWTNKIHXRMK-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-3-ethyl-2-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=CC=C2C(CC)=C(C)NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HUEFWTNKIHXRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDCGCEXIPWODJJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MDCGCEXIPWODJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTAGBHMELWPHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-chloro-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VQTAGBHMELWPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORJNUBRSMHFXAR-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-chloro-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=CC2=CC(Cl)=NC=1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ORJNUBRSMHFXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXVHOKUEHIIHCM-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1NCC1=CC=C(C)C=C1C YXVHOKUEHIIHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIJSKMOTQBHNMM-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-diethylphenyl)methyl]-2-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=C(CC)C=CC=C1CC NIJSKMOTQBHNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVEAMOBPTWUDLM-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl]-2,3-dimethyl-1-propyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C)C2=CC(C(F)(F)F)=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1C CVEAMOBPTWUDLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYDSJPLUDXVELJ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl]-2,3-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1NCC1=CC=C(F)C=C1C TYDSJPLUDXVELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOHJMITZHIRFBL-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl]-2-methyl-1,3-dipropylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=CC=C2C(CCC)=C(C)N(CCC)C2=C1NCC1=CC=C(F)C=C1C UOHJMITZHIRFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGYONPFNUFLSV-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl]-2-methyl-1-(2-methylpropyl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CC(C)C)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1C ZYGYONPFNUFLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTSGAJYWFOAAS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1,2,3-trimethylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(C)C(C)=C(C)C2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1 HLTSGAJYWFOAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMBDZUJOTWYEAV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1,2-dimethylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(C)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1 NMBDZUJOTWYEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKJBVMTTCERAT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-(2-methoxyethyl)-2-methylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCOC)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1 FDKJBVMTTCERAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZZXQOLVMBDUIU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-(cyclohexylmethyl)-2-methylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CC3CCCCC3)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1 IZZXQOLVMBDUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALQNNLQCLVOLU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=CC=C2C=C1C RALQNNLQCLVOLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLWICQYUSRIFQE-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-butyl-2-methylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCCC)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1 YLWICQYUSRIFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJURKJFJHMFNSZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-ethyl-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC)C(C)=C(C)C2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1 ZJURKJFJHMFNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGNEBYKEAZEIO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,3-dimethyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CCC)C(C)=C(C)C2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1 DDGNEBYKEAZEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYLHLFHRWQCBOR-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C=12N(CC=3N=CC=CC=3)C(C)=CC2=CC=NC=1NCC1=CC=CC=C1 LYLHLFHRWQCBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLZYFAWNWQEOP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-ethyl-2-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N1=CC=C2C(CC)=C(C)NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 ZPLZYFAWNWQEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDCYUVWKSBUKR-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n,2,3-trimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound N=1C=CC=2C(C)=C(C)NC=2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 QRDCYUVWKSBUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000000576 supplementary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- BALKFYDFWIAHSJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl]-n-[2-(hydroxymethyl)-3-methyl-1-propylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]carbamate Chemical compound C=12N(CCC)C(CO)=C(C)C2=CC=NC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(F)C=C1C BALKFYDFWIAHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N valinomycin Chemical compound CC(C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Description
プロトンポンプ阻害作用を有するピロロ[2,3−c]ピリジン化合物として、特開平6−247967号公報には式:
で表される化合物が記載されている。
一方、プロトンポンプ阻害作用を有するイミダゾ[1,2−a]ピリジン化合物として、国際公開第03/018582号パンフレットには式:
で表される化合物が記載されている。
本発明者は、種々検討した結果、式(I):
[式中、R1は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換スルホニル基を示し、R2は置換されていてもよい炭化水素基またはアルコキシカルボニル基を示し、R3は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ハロゲン原子またはシアノ基を示すか、またはR2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環構造を形成してもよく、R4およびR5は同一または異なって、それぞれ(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)シアノ基、(iv)ニトロ基、(v)置換されていてもよい炭化水素基、(vi)置換されていてもよい炭化水素オキシ基、(vii)置換されていてもよい炭化水素チオ基、(viii)アルキルカルボニル基、(ix)カルバモイル基、(x)ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、(xi)アシルオキシ基、(xii)置換スルホニル基、(xiii)置換スルフィニル基、(xiv)置換されていてもよいアミノ基または(xv)複素環−カルボニル基を示し、Xは結合手、O、S、CH2または
[R6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Zは結合手または−CO−を示す]を示し、mは0ないし2の整数を示し、Aは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す]で表される化合物またはその塩[以下、化合物(I)と略記](但し、R3が水素原子のとき、R1はi)ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C6−14アリールおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基またはii)C2−6アルケニル基を示し、かつ
R2は、
(1)式:−C(=N−O−Ra)−Rb(式中、Raは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは水素原子または置換基を示す)
(2)式:−C(=N−NH−Rc)−Rb(式中、Rcは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは前記と同意義を示す)
(3)式:−CH(OH)−Rd(式中、Rdは水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)、または
(4)式:−CH(Re)−N(Rf)(Rg)(式中、Reは水素原子または炭化水素基を、RfおよびRgは同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、RfおよびRgは隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)
で表される基ではない。)、さらにこの化合物を含む式(II):
[式中、環Bは置換されていてもよいピリジン環を、環CはR7以外に置換基を有していてもよいピロール環を、R7は置換されていてもよい炭化水素基またはアルコキシカルボニル基を示す]で表されるピロロ[2,3−c]ピリジン系化合物またはその塩[以下、化合物(II)と略記]を含有してなるプロトンポンプ阻害薬の創製に初めて成功し、当該化合物が予想外にも非常に強いプロトンポンプ阻害作用を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明は、
[1]化合物(I)(但し、R3が水素原子のとき、R1はi)ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C6−14アリールおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基またはii)C2−6アルケニル基を示し、かつ
R2は、
(1)式:−C(=N−O−Ra)−Rb(式中、Raは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは水素原子または置換基を示す)
(2)式:−C(=N−NH−Rc)−Rb(式中、Rcは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは前記と同意義を示す)
(3)式:−CH(OH)−Rd(式中、Rdは水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)、または
(4)式:−CH(Re)−N(Rf)(Rg)(式中、Reは水素原子または炭化水素基を、RfおよびRgは同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、RfおよびRgは隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)
で表される基ではない。)、
[2]R1が、i)水素原子、ii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、モノ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシ、C7−16アラルキルオキシ、C3−7シクロアルキルおよび5または6員複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)C2−6アルケニル基またはiv)C1−6アルコキシで置換されていてもよいC7−16アラルキル基である前記[1]の化合物、
[3]R2が、i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ii)C2−6アルケニル基またはiii)C1−6アルコキシ−カルボニル基である前記[1]の化合物、
[4]R3が、i)水素原子、ii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)C2−6アルケニル基、iv)C6−14アリール基、v)ホルミル基、vi)C1−6アルキル−カルボニル基、vii)ハロゲン原子またはviii)シアノ基である前記[1]の化合物、
[5]R4およびR5が同一または異なって、それぞれi)水素原子、ii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)C7−16アラルキル基、iv)ハロゲン原子、v)シアノ基、vi)C1−6アルキル−カルボニル基、vii)カルバモイル基、viii)ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよいモノ−C1−6アルキル−カルバモイル基、ix)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、x)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基、xi)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基またはxii)モルホリノカルボニル基である前記[1]の化合物、
[6]Xが結合手、O、S、CH2または
(R6は水素原子またはC1−6アルキル基を、Zは結合手または−CO−を示す)である前記[1]の化合物、
[7]mが1である前記[1]の化合物、
[8]Aが、i)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、ii)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい5または6員複素環基、iii)2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル基またはiv)1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル基である前記[1]の化合物、
[9]N−ベンジル−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン、
N−ベンジル−1−(シクロプロピルメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン、
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン、
N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2,3−ジメチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン、
{7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−1−イソブチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}メタノールおよび
N−[7−(2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジル)]ベンズアミドから選択される前記[1]の化合物。
[10]前記[1]の化合物のプロドラッグ。
[11]式:
[式中、Yは脱離基を、R1は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換スルホニル基を示し、R2は置換されていてもよい炭化水素基またはアルコキシカルボニル基を示し、R3は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ハロゲン原子またはシアノ基を示すか、またはR2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環構造を形成してもよく、R4およびR5は同一または異なって、それぞれ(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)シアノ基、(iv)ニトロ基、(v)置換されていてもよい炭化水素基、(vi)置換されていてもよい炭化水素オキシ基、(vii)置換されていてもよい炭化水素チオ基、(viii)アルキルカルボニル基、(ix)カルバモイル基、(x)ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、(xi)アシルオキシ基、(xii)置換スルホニル基、(xiii)置換スルフィニル基、(xiv)置換されていてもよいアミノ基または(xv)複素環−カルボニル基を示す]で表される化合物またはその塩と、式:
[式中、XaはO、Sまたは
[R6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Zは結合手または−CO−を示す]を、mは0ないし2の整数を、Aは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す]で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式:
[式中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物(但し、R3が水素原子のとき、R1はi)ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C6−14アリールおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基またはii)C2−6アルケニル基を示し、かつ
R2は、
(1)式:−C(=N−O−Ra)−Rb(式中、Rbは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは水素原子または置換基を示す)
(2)式:−C(=N−NH−Rc)−Rb(式中、Rcは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは前記と同意義を示す)
(3)式:−CH(OH)−Rd(式中、Rdは水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)、または
(4)式:−CH(Re)−N(Rf)(Rg)(式中、Reは水素原子または炭化水素基を、RfおよびRgは同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、RfおよびRgは隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)
で表される基ではない。)またはその塩の製造法、
[12]式:
[式中、Yは脱離基を、R1は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換スルホニル基を示し、R2は置換されていてもよい炭化水素基またはアルコキシカルボニル基を示し、R3は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ハロゲン原子またはシアノ基を示すか、またはR2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環構造を形成してもよく、R4およびR5は同一または異なって、それぞれ(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)シアノ基、(iv)ニトロ基、(v)置換されていてもよい炭化水素基、(vi)置換されていてもよい炭化水素オキシ基、(vii)置換されていてもよい炭化水素チオ基、(viii)アルキルカルボニル基、(ix)カルバモイル基、(x)ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、(xi)アシルオキシ基、(xii)置換スルホニル基、(xiii)置換スルフィニル基、(xiv)置換されていてもよいアミノ基または(xv)複素環−カルボニル基を示す]で表される化合物(但し、R3が水素原子のとき、R1はi)ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C6−14アリールおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基またはii)C2−6アルケニル基を示し、かつ
R2は、
(1)式:−C(=N−O−Ra)−Rb(式中、Raは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは水素原子または置換基を示す)
(2)式:−C(=N−NH−Rc)−Rb(式中、Rcは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは前記と同意義を示す)
(3)式:−CH(OH)−Rd(式中、Rdは水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)、または
(4)式:−CH(Re)−N(Rf)(Rg)(式中、Reは水素原子または炭化水素基を、RfおよびRgは同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、RfおよびRgは隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)
で表される基ではない。)またはその塩、
[13]前記[1]の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
[14]化合物(II)を含有してなるプロトンポンプ阻害薬、
[15]消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;ヘリコバクター・ピロリ除菌剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である前記[13]の医薬、
[16]哺乳動物に対して、前記[1]の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;ヘリコバクター・ピロリの除菌方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法、
[17]消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;ヘリコバクター・ピロリ除菌剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための前記[1]の化合物またはそのプロドラッグの使用、
[18]式(I):
[式中、R1は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換スルホニル基を示し、R2は置換されていてもよい炭化水素基、R3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、またはR2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環構造を形成してもよく、R4およびR5は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素オキシ基、置換されていてもよい炭化水素チオ基、アルキルカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アシルオキシ基、置換スルホニル基、置換スルフィニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Xは結合手、O、S、CH2またはNR6(R6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基)を示し、mは0ないし2の整数を示し、Aは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す]で表される化合物またはその塩(但し、R3が水素原子のとき、R1はi)ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C6−14アリールおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基またはii)C2−6アルケニル基を示し、かつ
R2は、
(1)式:−C(=N−O−Ra)−Rb(式中、Raは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは水素原子または置換基を示す)
(2)式:−C(=N−NH−Rc)−Rb(式中、Rcは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは前記と同意義を示す)
(3)式:−CH(OH)−Rd(式中、Rdは水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)、または
(4)式:−CH(Re)−N(Rf)(Rg)(式中、Reは水素原子または炭化水素基を、RfおよびRgは同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、RfおよびRgは隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)
で表される基ではない。)、
[19]R1が、i)水素原子、ii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、モノ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシ、C7−16アラルキルオキシ、C3−7シクロアルキルおよび5または6員複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)C2−6アルケニル基またはiv)C1−6アルコキシで置換されていてもよいC7−16アラルキル基である前記[18]の化合物、
[20]R2が、i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシおよびC6−14アリールから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはii)C2−6アルケニル基である前記[18]の化合物、
[21]R3が、i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシ、C6−14アリールおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ii)C2−6アルケニル基、またはiii)C6−14アリール基である前記[18]の化合物、
[22]R4およびR5が同一または異なって、それぞれi)水素原子、ii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)C7−16アラルキル基、iv)ハロゲン原子、v)シアノ基、vi)C1−6アルキル−カルボニル基、vii)カルバモイル基、viii)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル基、ix)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、x)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基またはxi)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基である前記[18]の化合物、
[23]Xが結合手、O、S、CH2またはNR6(R6は水素原子またはC1−6アルキル基を示す)である前記[18]の化合物、
[24]mが1である前記[18]の化合物、
[25]Aが、i)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、またはii)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい5または6員複素環基である前記[18]の化合物
に関する。
化合物(I)を含む化合物(II)は、優れたプロトンポンプ阻害作用を示すので、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍等の臨床上有用な予防・治療剤;ヘリコバクター・ピロリ除菌剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を提供することができる。化合物(I)または化合物(II)は、毒性が低く、水溶性、体内動態、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。さらに、化合物(I)または化合物(II)は、酸性条件下でも安定であるため、腸溶製剤にすることなく通常の錠剤等として経口投与することができる。このため、錠剤等の製剤を小さくすることができることから、嚥下力の弱い病人、特に老人や小人に服用しやすくなるという利点を有する。しかも、腸溶製剤のような徐放効果はないので、胃酸分泌抑制作用の発現が速く、痛み等の症状の改善が速い。
R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基(例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、式:
(式中、nは1または2を示す)で表される基等)等が挙げられる。このうち、炭素数1ないし16個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」としては、例えば、C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)等が好ましい。
「アルケニル」としては、例えば、C2−6アルケニル(例、ビニル、アリル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル等)等が好ましい。
「アルキニル」としては、例えば、C2−6アルキニル(例、エチニル、プロパルギル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ヘキシニル等)等が好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えば、C3−7シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等)等が好ましい。
「アリール」としては、例えば、C6−14アリール(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリル等)等が好ましい。
「アラルキル」としては、例えば、C7−16アラルキル(例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、1−フェニルエチル等)等が好ましい。
式:
(式中の記号は前記と同意義を示す)で表される基としては、
等が挙げられる。
R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の置換基としては、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(2)ニトロ、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等)、
(6)C6−14アリールオキシ(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等)、
(7)C7−16アラルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、1−ナフチルメチルオキシ、2−ナフチルメチルオキシ、2,2−ジフェニルエチルオキシ、3−フェニルプロピルオキシ、4−フェニルブチルオキシ、5−フェニルペンチルオキシ等)、
(8)メルカプト、
(9)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)、
(10)C6−14アリールチオ(例、フェニルチオ、ナフチルチオ等)、
(11)C7−16アラルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、1−ナフチルメチルチオ、2−ナフチルメチルチオ、2,2−ジフェニルエチルチオ、3−フェニルプロピルチオ、4−フェニルブチルチオ、5−フェニルペンチルチオ等)、
(12)アミノ、
(13)モノ−C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ等)、
(14)モノ−C6−14アリールアミノ(例、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、
(15)モノ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ等)、
(16)ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、
(17)ジ−C6−14アリールアミノ(例、ジフェニルアミノ等)、
(18)ジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ジベンジルアミノ等)、
(19)ホルミル、
(20)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、
(21)C6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等)、
(22)カルボキシル、
(23)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、
(24)C6−14アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル等)、
(25)カルバモイル、
(26)チオカルバモイル、
(27)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、
(28)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、
(29)C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、
(30)C1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)、
(31)C6−14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、
(32)C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)、
(33)C6−14アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル等)、
(34)ホルミルアミノ、
(35)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ等)、
(36)C6−14アリール−カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等)、
(37)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等)、
(38)C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等)、
(39)C6−14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノ等)、
(40)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等)、
(41)C6−14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等)、
(42)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等)、
(43)モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等)、
(44)ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等)、
(45)C6−14アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等)、
(46)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含む5ないし10員複素環基(例、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル等の非芳香族複素環基;2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル等の芳香族複素環基等、好ましくは5または6員複素環基)、
(47)C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等)、
(48)C3−7シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等)
等から選ばれる1ないし3個が挙げられる。
なお、本願明細書において「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の置換基としてオキソ基は包含しない。
R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、(i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、モノ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシ、C7−16アラルキルオキシ、C3−7シクロアルキルおよび5または6員複素環基(例、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、2−ピリジル等)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(ii)C2−6アルケニル基または(iii)C1−6アルコキシで置換されていてもよいC7−16アラルキル基等が好ましい。
R1で示される「置換されていてもよいアシル基」の「アシル基」としては、有機カルボン酸から誘導される炭素数1ないし20のアシル基が挙げられる。例えば、C1−7アルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等)、C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル、ナフタレンカルボニル等)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェノキシカルボニル基)、C7−19アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニル等のフェニル−C1−4アルキルカルボニル、ベンズヒドリルカルボニル、ナフチルエチルカルボニル等のナフチル−C1−4アルキルカルボニル等)、C7−19アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル等のフェニル−C1−4アルキルオキシカルボニル等)、5もしくは6員複素環−カルボニル基またはその縮合した複素環−カルボニル基(例、2−または3−ピロリルカルボニル等のピロリルカルボニル;3−、4−または5−ピラゾリルカルボニル等のピラゾリルカルボニル;2−、4−または5−イミダゾリルカルボニル等のイミダゾリルカルボニル;1,2,3−トリアゾール−4−イルカルボニル、1,2,4−トリアゾール−3−イルカルボニル等のトリアゾリルカルボニル;1H−または2H−テトラゾール−5−イルカルボニル等のテトラゾリルカルボニル;2−または3−フリルカルボニル等のフリルカルボニル;2−または3−チエニルカルボニル等のチエニルカルボニル;2−、4−または5−オキサゾリルカルボニル等のオキサゾリルカルボニル;3−、4−または5−イソキサゾリルカルボニル等のイソキサゾリルカルボニル;1,2,3−オキサジアゾール−4−または5−イルカルボニル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または5−イルカルボニル、1,2,5−オキサジアゾール−3−または4−イルカルボニル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イルカルボニル等のオキサジアゾリルカルボニル;2−、4−または5−チアゾリルカルボニル等のチアゾリルカルボニル;3−、4−または5−イソチアゾリルカルボニル等のイソチアゾリルカルボニル;1,2,3−チアジアゾール−4−または5−イルカルボニル、1,2,4−チアジアゾール−3−または5−イルカルボニル、1,2,5−チアジアゾール−3−または4−イルカルボニル、1,3,4−チアジアゾール−2−イルカルボニル等のチアジアゾリルカルボニル;2−または3−ピロリジニルカルボニル等のピロリジニルカルボニル;2−、3−または4−ピリジルカルボニル等のピリジルカルボニル;2−、3−または4−ピリジル−N−オキシドカルボニル等の窒素原子が酸化されたピリジルカルボニル;3−または4−ピリダジニルカルボニル等のピリダジニルカルボニル;3−、4−、5−または6−ピリダジニル−N−オキシドカルボニル等の1個または両方の窒素原子が酸化されたピリダジニル;2−、4−または5−ピリミジニルカルボニル等のピリミジニルカルボニル;2−、4−、5−または6−ピリミジニル−N−オキシドカルボニル等の1個または両方の窒素原子が酸化されたピリミジニルカルボニル;ピラジニルカルボニル;2−、3−または4−ピペリジニルカルボニル等のピペリジニルカルボニル;ピペラジニルカルボニル;3H−インドール−2−または3−イルカルボニル等のインドリルカルボニル;2−、3−または4−ピラニルカルボニル等のピラニルカルボニル;2−、3−または4−チオピラニルカルボニル等のチオピラニルカルボニル;3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリルカルボニル等のキノリルカルボニル;イソキノリルカルボニル;ピリド[2,3−d]ピリミジニルカルボニル(例、ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルカルボニル);1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,6−または2,7−ナフチリジニルカルボニル等のナフチリジニルカルボニル(例、1,5−ナフチリジン−2−または3−イルカルボニル);チエノ[2,3−d]ピリジルカルボニル(例、チエノ[2,3−d]ピリジン−3−イルカルボニル);ピラジノキノリルカルボニル(例、ピラジノ[2,3−b]キノリン−2−イルカルボニル);クロメニルカルボニル(例、2H−クロメン−2−または3−イルカルボニル等)等の窒素原子(オキシド化されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子(モノまたはジオキシド化されていてもよい)等のヘテロ原子を1ないし4個含む5もしくは6員複素環−カルボニル基)、5もしくは6員複素環−アセチル基(例、2−ピロリルアセチル、3−イミダゾリルアセチル、5−イソオキサゾリルアセチル等の窒素原子(オキシド化されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子(モノまたはジオキシド化されていてもよい)等のヘテロ原子を1ないし4個含む5もしくは6員複素環−アセチル基)等が挙げられる。
アシル基の置換基に関し、例えば上記アシル基が、アルカノイル基またはアルコキシ−カルボニル基の場合、該アシル基は1〜3個のアルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ等のC1−4アルキルチオ等)、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、tert−ブトキシ、n−ヘキシルオキシ等のC1−6アルコキシ等)、ニトロ、アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等のC1−6アルコキシ−カルボニル等)、アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−(n−プロピル)アミノ、ジ−(n−ブチル)アミノ等のモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ等)、アルコキシイミノ(例、メトキシイミノ、エトキシイミノ、n−プロポキシイミノ、tert−ブトキシイミノ、n−ヘキシルオキシ−イミノ等のC1−6アルコキシイミノ等)またはヒドロキシイミノで置換されていてもよい。
また、上記アシル基がアリール−カルボニル基、アリールオキシ−カルボニル基、アラルキル−カルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、5もしくは6員複素環−カルボニル基または5もしくは6員複素環−アセチル基の場合、1〜5個(好ましくは1〜3個)のアルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル等のC1−6アルキル、シクロヘキシル等のC3−6シクロアルキル等)、アルケニル(例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、1−メチルアリル、2−ペンテニル、2−ヘキセニル等のC2−6アルケニル等)、アルキニル(例、プロパルギル、2−ブチニル、3−ブチニル、3−ペンチニル、3−ヘキシニル等のC2−6アルキニル等)、アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、tert−ブトキシ、n−ヘキシルオキシ等のC1−6アルコキシ等)、アシル(例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等のC1−7アルカノイル;ベンゾイル、ナフタレンカルボニル等のC6−14アリール−カルボニル;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等のC1−6アルコキシ−カルボニル;フェノキシカルボニル等のC6−14アリールオキシ−カルボニル;フェニル−C1−4アルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニル等)等のC7−19アラルキル−カルボニル;フェニル−C1−4アルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)等のC7−19アラルキルオキシ−カルボニル等)、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、メルカプト、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、またはアルキルチオ(メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソブチルチオ等のC1−4アルキルチオ等)で置換されていてもよい。
R1で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルのほか、N−モノ置換カルバモイルおよびN,N−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
該「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」の置換基としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」等が挙げられる。
該「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1種または2種のヘテロ原子を1ないし4個(好ましくは1ないし3個)含む5ないし14員(好ましくは5ないし10員、より好ましくは5または6員)の単環式ないし3環式(好ましくは単環式または2環式)複素環基等が挙げられる。
例えば、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、3−または4−ピラゾリジニル、2−、4−または5−イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1H−または2H−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含む5員環基、2−、3−または4−ピリジル、N−オキシド−2−、3−または4−ピリジル、2−、4−または5−ピリミジニル、N−オキシド−2−、4−または5−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、2−、3−または4−ピペリジル、チオピラニル、1,4−オキサジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、3−または4−ピリダジニル、ピラジニル、N−オキシド−3−または4−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含む6員環基、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、1,8−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含む5または6員環基が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含んでいてもよい5または6員環(例、ベンゼン環等)1ないし2個と縮合して形成される基等が挙げられる。
このうち、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含む5または6員の複素環基等が好ましい。
「置換されていてもよい複素環基」の置換基としては、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、
(2)ニトロ、
(3)シアノ、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシル等)、
(5)C6−14アリール(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−アンスリル等)、
(6)ヒドロキシ、
(7)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等)、
(8)C6−14アリールオキシ(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等)、
(9)C7−16アラルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、1−ナフチルメチルオキシ、2−ナフチルメチルオキシ、2,2−ジフェニルエチルオキシ、3−フェニルプロピルオキシ、4−フェニルブチルオキシ、5−フェニルペンチルオキシ等)、
(10)メルカプト、
(11)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)、
(12)C6−14アリールチオ(例、フェニルチオ、ナフチルチオ等)、
(13)C7−16アラルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、1−ナフチルメチルチオ、2−ナフチルメチルチオ、2,2−ジフェニルエチルチオ、3−フェニルプロピルチオ、4−フェニルブチルチオ、5−フェニルペンチルチオ等)、
(14)アミノ、
(15)モノ−C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ等)、
(16)モノ−C6−14アリールアミノ(例、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、
(17)モノ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ等)、
(18)ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、
(19)ジ−C6−14アリールアミノ(例、ジフェニルアミノ等)、
(20)ジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ジベンジルアミノ等)、
(21)ホルミル、
(22)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、
(23)C6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等)、
(24)カルボキシル、
(25)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、
(26)C6−14アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル等)、
(27)カルバモイル、
(28)チオカルバモイル、
(29)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、
(30)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、
(31)C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、
(32)C1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)、
(33)C6−14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、
(34)C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)、
(35)C6−14アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル等)、
(36)ホルミルアミノ、
(37)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ等)、
(38)C6−14アリール−カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等)、
(39)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等)、
(40)C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等)、
(41)C6−14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノ等)、
(42)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等)、
(43)C6−14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等)、
(44)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等)、
(45)モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等)、
(46)ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等)、
(47)C6−14アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等)、
(48)1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含んでいてもよい5ないし7員飽和環状アミノ(例、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル等)、
(49)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を1ないし4個含む5ないし10員芳香族複素環基(例、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル等)、
(50)C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等)、
(51)C3−7シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等)
等から選ばれる1ないし3個が挙げられる。
R1で示される「置換スルホニル基」は、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」等の置換基で置換されているスルホニル基を表す。「置換スルホニル基」の置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
R1としては、i)水素原子、ii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、モノ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシ、C7−16アラルキルオキシ、C3−7シクロアルキルおよび5または6員複素環基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)C2−6アルケニル基またはiv)C1−6アルコキシで1〜3個置換されていてもよいC7−16アラルキル基等が好ましい。
R1としては、特に、i)水素原子、ii)ヒドロキシ、モノ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基等が汎用され、中でも、i)水素原子およびii)C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、とりわけC1−4アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル等)が好ましい。
前記式(I)中、R2は置換されていてもよい炭化水素基またはアルコキシカルボニル基を示し、R3は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ハロゲン原子またはシアノ基を示すか、またはR2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環構造を形成してもよい。
ここで、R3が水素原子のとき、前記したR1はi)ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C6−14アリールおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基またはii)C2−6アルケニル基を示す。
また、R3が水素原子のとき、R2は、
(1)式:−C(=N−O−Ra)−Rb(式中、Raは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは水素原子または置換基を示す)
(2)式:−C(=N−NH−Rc)−Rb(式中、Rcは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは前記と同意義を示す)
(3)式:−CH(OH)−Rd(式中、Rdは水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)、または
(4)式:−CH(Re)−N(Rf)(Rg)(式中、Reは水素原子または炭化水素基を、RfおよびRgは同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、RfおよびRgは隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)で表される基ではない。
Ra、RcおよびRdで示される「炭素原子を介して結合する基」としては、シアノ基、アミジノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基などが挙げられる。ただし、該「置換されていてもよい複素環基」は、炭素原子を介して結合する基に限る。
Rbで示される「置換基」としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミジノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基等が挙げられる。
Ra、RcおよびRdで示される「炭素原子を介して結合する基」における「置換されていてもよい炭化水素基」ならびにRbで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、
a)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル);
b)C2−6アルケニル基(例、ビニル、アリル、イソプロペニル、2−ブテニル);
c)C2−6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギル、2−ブチニル);
d)上記C1−6アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ジヒドロインデニル);
e)上記C1−6アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−8シクロアルケニル基(例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル);
f)上記C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インデニル、2−アンスリル、ビフェニル);
g)上記C1−6アルキル基で置換されていてもよいC7−19アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル);などが挙げられる。
該「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、5ないし7員の複素環オキシ基(例、テトラヒドロピラニルオキシ)、アミノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、置換されていてもよい5ないし7員の複素環基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル)、置換されていてもよい複素環カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、C7−19アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル)、カルバモイル−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、カルバモイルメチルカルバモイル、カルバモイルエチルカルバモイル)、C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、置換されていてもよい複素環カルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル)、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド基、C6−14アリール−カルボキサミド基(例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミド)、C1−6アルコキシ−カルボキサミド基(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミド、tert−ブトキシカルボキサミド)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、5ないし6員複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)などが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ra、RcおよびRdで示される「炭素原子を介して結合する基」における「置換されていてもよい複素環基」ならびにRbで示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含む、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
ここで、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む4ないし14員(好ましくは4ないし10員)の芳香族複素環基などが挙げられる。該「芳香族複素環基」の例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ピラニルなどの単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ナフト[2,3−b]チオフェニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタルイミドなどの縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基などが挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む4ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環基などが挙げられる。該「非芳香族複素環基」の例としては、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼピニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ「2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、カルバモイル−C1−6アルキル基(例、カルバモイルメチル)、ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル基、C6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、C7−19アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−19アラルキル−カルバモイル基(例、ベンジルカルバモイル)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド基、C1−6アルコキシ−カルボキサミド基(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミド)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、5または6員芳香族複素環基(例、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル)などが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ra、RcおよびRdで示される「炭素原子を介して結合する基」における「置換されていてもよいアシル基」ならびにRbで示される「置換されていてもよいアシル基」の「アシル基」としては、例えば、−CORh、−CO−ORh、−SO2Rh、−SORh、−PO(ORh)(ORi)[RhおよびRiは同一または異なって水素原子、炭化水素基または複素環基を示す]などが挙げられる。
RhおよびRiで示される「炭化水素基」としては、Ra等で例示した「置換されていてもよい炭化水素基」において例示した「炭化水素基」が挙げられる。
RhおよびRiで示される「複素環基」としては、Ra等で例示した「置換されていてもよい複素環基」において例示した「複素環基」が挙げられる。
該アシル基は、置換可能な位置に1〜3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル);ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ);ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ニトロ基;ヒドロキシ基;C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基;C1−6アルコキシ−カルボキサミド基(例、tert−ブトキシカルボキサミド)等が挙げられる。
Ra、RcおよびRdで示される「炭素原子を介して結合する基」における「置換されていてもよいカルバモイル基」ならびにRbで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」、Rbで示される「置換されていてもよいアミノ基」、Rbで示される「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば
(1)Ra等で示される置換基としてそれぞれ例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアシル基」および「置換されていてもよい複素環基」;および
(2)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、C6−14アリール基(例、フェニル)およびC7−19アラルキル基(例、ベンジル)から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
から選ばれる1または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいカルバモイル基、アミノ基およびスルファモイル基が挙げられる。これらアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基を構成する窒素原子が2個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1ないし2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
Rbで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えばRa等で示される置換基としてそれぞれ例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアシル基」および「置換されていてもよい複素環基」から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいヒドロキシ基およびメルカプト基が挙げられる。
Reで示される「炭化水素基」としては、Ra等で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
RfおよびRgで示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ra等で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
RfおよびRgで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、Ra等で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
RfおよびRgで示される「置換されていてもよいアシル基」としては、Ra等で示される「置換されていてもよいアシル基」と同様の基が挙げられる。
RfおよびRgが隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1ないし2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基(例、1−ピロリジニル、1−イミダゾリジニル、1−ピラゾリジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル等)が挙げられる。該含窒素複素環基は、置換可能な位置に1〜3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基等が挙げられる。
R3としては、特に置換されていてもよい炭化水素基が好ましい。
R2およびR3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
R2で示される「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のC1−6アルコキシ−カルボニルが挙げられる。
R3で示される「アルキルカルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等のC1−6アルキル−カルボニル等が挙げられる。
R3で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
R2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ii)C2−6アルケニル基、iii)C7−16アラルキル基等が好ましい。
R2としては、i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、、ii)C2−6アルケニル基、iii)C7−16アラルキル基、iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基等が汎用され、中でも、i)ヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基が好ましく、とりわけC1−4アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル等)が好ましい。
R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ii)C2−6アルケニル基、iii)C6−14アリール基、iv)C7−16アラルキル基等が好ましい。
R3としては、i)水素原子、ii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)C2−6アルケニル基、iv)C6−14アリール基、v)C7−16アラルキル基、vi)ホルミル基、vii)C1−6アルキル−カルボニル基、viii)ハロゲン原子またはix)シアノ基等が汎用され、中でも、i)水素原子、ii)ヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)ホルミル基、iv)C1−6アルキル−カルボニル基、v)ハロゲン原子またはvi)シアノ基が好ましく、とりわけC1−4アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル等)が好ましい。
R2およびR3がそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成してもよい環構造としては、例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等の5または6員環が挙げられ、この場合ピロロ[2,3−c]ピリジン環と共に、式:
[式中、各記号は前記と同意義を示す]で表される環構造を形成する。
前記式(I)中、R4およびR5は同一または異なって、それぞれ(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)シアノ基、(iV)ニトロ基、(v)置換されていてもよい炭化水素基、(vi)置換されていてもよい炭化水素オキシ基、(vii)置換されていてもよい炭化水素チオ基、(viii)アルキルカルボニル基、(ix)カルバモイル基、(x)ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、(xi)アシルオキシ基、(xii)置換スルホニル基、(xiii)置換スルフィニル基、(xiv)置換されていてもよいアミノ基または(xv)複素環−カルボニル基を示す。
R4およびR5で示される「ハロゲン原子」としては、R3で示される「ハロゲン原子」と同様のものが挙げられる。
R4およびR5で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
R4およびR5で示される「置換されていてもよい炭化水素オキシ基」としては、式:−OR8(式中、R8は置換されていてもよい炭化水素基を示す)で表される基が挙げられる。
R8で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
R4およびR5で示される「置換されていてもよい炭化水素チオ基」としては、式:−SR9(式中、R9は置換されていてもよい炭化水素基を示す)で表される基が挙げられる。
R9で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
R4およびR5で示される「アルキルカルボニル基」としては、R3で示される「アルキルカルボニル基」と同様の基が挙げられる。
R4およびR5で示される「ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基」の「モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ−C1−6アルキル−カルバモイルや、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等のジ−C1−6アルキル−カルバモイル等が挙げられる。
R4およびR5で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、式:−O−R10(式中、R10はアシル塞を示す)で表される基が挙げられる。
R10で示されるアシル基としては、R1で示される「置換されていてもよいアシル基」における「アシル基」と同様の基が挙げられる。
R4およびR5で示される「置換スルホニル基」としては、R1で示される「置換スルホニル基」と同様の基が挙げられる。
R4およびR5で示される「置換スルフィニル基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」等の置換基で置換されているスルフィニル基を表す。
「置換スルフィニル基」の置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
また、「置換スルフィニル基」の置換基としての「置換されていてもよい複素環基」としては、R1で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」におけるカルバモイル基の置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
R4およびR5で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、式:
(式中、R11は水素原子,置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアシル基を、R12は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアシル基を示すか、またはR11およびR12は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。)で表される基が挙げられる。
R11およびR12で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
R11およびR12で示される「置換されていてもよいアシル基」としては、R1で示される「置換されていてもよいアシル基」と同様の基が挙げられる。
ここでR11およびR12は、隣接する窒素原子とともに環を形成してもよく、好ましくは3ないし7員環(例、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−ピペラジニル、アジリジノ、アゼチジノ等)を形成してもよい。
「置換されていてもよいアミノ基」としては、具体的には、i)アルキルアミノ基、好ましくはモノ又はジ(C1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−(n−プロピル)アミノ、ジ−(n−ブチル)アミノ等)、ii)シクロアルキルアミノ基、好ましくはモノ又はジ(C3−6シクロアルキル)アミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ等)、iii)アリールアミノ基、好ましくはC6−14アリールアミノ基(例、アニリノ等)、N−C1−6アルキル−N−C6−14アリールアミノ(例、N−メチルアニリノ等)、iv)アラルキルアミノ基、好ましくはC7−19アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、1−フェニルエチルアミノ等のフェニル−C1−4アルキルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ等)、v)アシルアミノ基(例、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、2−オキソピロリジノ、スクシンイミド、ベンジルカルボニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ(ベンズアミド)、ナフトイルアミノ、フタルイミド、チエニルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ等のC1−6アルキル−カルボニルアミノ、C6−14アリール−カルボニルアミノ、C7−19アラルキル−カルボニルアミノ、複素環カルボニルアミノ(該複素環カルボニルアミノにおける複素環基は、R1で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」におけるカルバモイル基の置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基を示す。)等が挙げられる。
R4およびR5で示される「複素環−カルボニル基」の「複素環」としては、R1で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」におけるカルバモイル基の置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基が挙げられる。
R4およびR5で示される「複素環−カルボニル基」としては、例えば、モルホリノカルボニル基等が挙げられる。
R4およびR5としては、i)水素原子、ii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)C7−16アラルキル基、iv)ハロゲン原子、v)シアノ基、vi)C1−6アルキル−カルボニル基、vii)カルバモイル基、viii)ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよいモノ−C1−6アルキル−カルバモイル基、ix)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、x)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基、xi)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基、xii)モルホリノカルボニル基が好ましい。その中でも、i)水素原子、ii)ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)ハロゲン原子、iv)シアノ基、v)カルバモイル基、vi)ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよいモノ−C1−6アルキル−カルバモイル基、vii)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、viii)モルホリノカルボニル基等が汎用され、中でも、i)水素原子、ii)ヒドロキシおよびシアノから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)ハロゲン原子、iv)シアノ基、v)カルバモイル基、vi)ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよいモノ−C1−6アルキル−カルバモイル基、vii)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、viii)モルホリノカルボニル基が好ましく、特に、水素原子またはC1−6アルキル基が好ましい。
前記式(I)中、Xは結合手、O、S、CH2または
[R6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Zは結合手または−CO−を示す]を示す。
R6で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
R6としては、水素原子、C1−6アルキル基またはC7−16アラルキル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
Xとしては、結合手、Oまたは
[R6は水素原子またはC1−6アルキル基を、Zは、結合手または−CO−を示す]が汎用され、なかでも結合手、OまたはNHが好ましい。
前記式(I)中、mは0ないし2の整数を示す。mは0または1が好ましく、特に、mは1が好ましい。
前記式(I)中、Aは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
Aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
Aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、i)ハロゲンで1〜5個置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル等)、ii)ハロゲンで1〜5個置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル基またはiii)式:
(式中、pは1または2を、R13は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)で表される基が汎用され、なかでもフェニル基が好ましい。
R13で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
R13で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC1−6アルキルアミノから選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ii)C7−16アラルキル基、iii)C2−7アルケニル基、iv)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル等)が好ましい。
R13としては、i)水素原子またはii)ヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基が好ましい。
Aで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、R1で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」におけるカルバモイル基の置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
Aで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、シアノ、ハロゲン原子(例、塩素、フッ素等)、C1−6アルキル(例、メチル、エチル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)およびC7−12アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)等から選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい5または6員複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル等)等が好ましい。
Aとしては、i)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基等)、ii)
(式中、R13はi)水素原子またはii)ヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す)で表される基、
iii)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよい5または6員複素環基(例、チエニル基、フリル基、ピリジル基等)等が汎用され、なかでもC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいチエニル基が好ましい。
化合物(I)としては、式:
[式中、R1は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換スルホニル基を示し、R2は置換されていてもよい炭化水素基またはアルコキシカルボニル基を示し、R3は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ハロゲン原子またはシアノ基を示すか、またはR2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環構造を形成してもよく、R4およびR5は同一または異なって、それぞれ(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)シアノ基、(iv)ニトロ基、(v)置換されていてもよい炭化水素基、(vi)置換されていてもよい炭化水素オキシ基、(vii)置換されていてもよい炭化水素チオ基、(viii)アルキルカルボニル基、(ix)カルバモイル基、(x)ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、(xi)アシルオキシ基、(xii)置換スルホニル基、(xiii)置換スルフィニル基、(xiv)置換されていてもよいアミノ基または(xv)複素環−カルボニル基を示し、Xは結合手、O、S、CH2または
[R6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Zは結合手または−CO−を示す]を示し、mは0ないし2の整数を示し、Aは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す]で表される化合物が好ましい。
また、別の態様において、化合物(I)としては、R1が、i)水素原子、ii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、モノ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基またはiii)C7−16アラルキル基であり、R2が、i)シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ii)C7−16アラルキル基またはiii)C1−6アルコキシ−カルボニル基であり、R3が、i)水素原子、ii)ヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)ホルミル基、iv)C1−6アルキル−カルボニル基、v)ハロゲン原子またはvi)シアノ基であり、R4およびR5が、それぞれi)水素原子、ii)ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)ハロゲン原子、iv)シアノ、v)カルバモイル、vi)ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよいモノ−C1−6アルキル−カルバモイル、vii)ジ−C1−6アルキル−カルバモイルまたはviii)モルホリノカルボニル基であり、Xが、結合手、Oまたは
[R6は水素原子またはC1−6アルキル基を、Zは、結合手または−CO−を示す]であり、mが0ないし2の整数であり、Aが、i)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ii)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、iii)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいフリル基、iv)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、またはv)式:
(式中、pは1を、R13はi)水素原子またはii)ヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す)で表される基等である化合物(但し、R1およびR3は同時に水素原子ではない)またはその塩が好ましい。
さらに、化合物(I)としては、
(1)R1が、i)水素原子、ii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、モノ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基またはiii)C7−16アラルキル基であり、
R2が、i)シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル等)またはii)C1−6アルコキシ−カルボニル基であり、
R3が、i)ヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル等)、ii)ホルミル基、iii)C1−6アルキル−カルボニル基、iv)ハロゲン原子またはv)シアノ基であり、
R4およびR5が、それぞれi)水素原子、ii)ヒドロキシおよびシアノから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)ハロゲン原子、iv)シアノ、v)カルバモイル、vi)ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよいモノ−C1−6アルキル−カルバモイル、vii)ジ−C1−6ナルキル−カルバモイルまたはviii)モルホリノカルボニル基であり、
Xが、結合手、Oまたは
[R6は水素原子またはC1−6アルキル基を、Zは、結合手または−CO−を示す]であり、
mが1であり、
Aが、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、またはC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいチエニル基である化合物またはその塩、あるいは
(2)R1が、i)水素原子、ii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、モノ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基またはiii)C7−16アラルキル基であり、
R2が、ヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル等)であり、
R3が、ヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル等)であり、
R4およびR5が、それぞれi)水素原子、ii)ヒドロキシおよびシアノから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)ハロゲン原子、iv)シアノ、v)カルバモイル、vi)モノ−C1−6アルキル−カルバモイルまたはvii)ジ−C1−6アルキル−カルバモイルであり、
Xが、結合手またはNHであり、
mが0または1であり、
Aが、式:
(式中、pは1を、R13が水素原子、またはヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す)で表される基である化合物またはその塩等が好ましい。
化合物(I)としては、例えば、
N−ベンジル−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン、
N−ベンジル−1−(シクロプロピルメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン、
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン、
N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2,3−ジメチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン、
{7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−1−イソブチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}メタノール、
N−[7−(2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジル)]ベンズアミド、
N−(2,6−ジメチルベンジル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン、N−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン等が好ましいものとして挙げられる。
式(II)で表されるピロロ[2,3−c]ピリジン系化合物において、環Bは置換されていてもよいピリジン環を、環Cは2位における置換基R7以外に置換基を有していてもよいピロール環を、R7は置換されていてもよい炭化水素基またはアルコキシカルボニル基を示す。
環Bにおけるピリジン環の置換基としては、i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ii)シアノ基、iii)ニトロ基、iv)置換されていてもよい炭化水素基、v)置換されていてもよい炭化水素オキシ基、vi)置換されていてもよい炭化水素チオ基、vii)置換されていてもよいアシル基、viii)置換されていてもよいカルバモイル基、ix)置換されていてもよいアシルオキシ基、x)置換スルホニル基、xi)置換スルフィニル基、xii)置換されていてもよいアミノ基およびxiii)置換されていてもよい複素環基から選ばれる1〜3個の置換基が好ましい。
該「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
該「置換されていてもよい炭化水素オキシ基」としては、R4およびR5で示される「置換されていてもよい炭化水素オキシ基」と同様の基が挙げられる。
該「置換されていてもよい炭化水素チオ基」としては、R4およびR5で示される「置換されていてもよい炭化水素チオ基」と同様の基が挙げられる。
該「置換されていてもよいアシル基」としては、R1で示される「置換されていてもよいアシル基」と同様の基が挙げられる。
該「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、R1で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」と同様の基が挙げられる。
該「置換されていてもよいアシルオキシ基」としては、式:−O−R14(式中、R14は置換されていてもよいアシル基を示す)で表される基が挙げられる。
R14で示される置換されていてもよいアシル基としては、R1で示される「置換されていてもよいアシル基」と同様の基が挙げられる。
該「置換スルホニル基」としては、R1で示される「置換スルホニル基」と同様の基が挙げられる。
該「置換スルフィニル基」としては、R4およびR5で示される「置換スルフィニル基」と同様の基が挙げられる。
該「置換されていてもよいアミノ基」としては、R4およびR5で示される「置換されていてもよいアミノ基」と同様の基が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」としては、R1で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」におけるカルバモイル基の置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
環Cにおけるピロール環が、置換基R7以外に有していてもよい置換基は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基もしくは置換スルホニル基であるか、またはピロロ[2,3−c]ピリジン環の2位および3位における置換基が、隣接する炭素原子と一緒になって環構造を形成してもよい。
該「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
該「置換されていてもよいアシル基」としては、R1で示される「置換されていてもよいアシル基」と同様の基が挙げられる。
該「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、R1で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」と同様の基が挙げられる。
該「置換スルホニル基」としては、R1で示される「置換スルホニル基」と同様の基が挙げられる。
ピロロ[2,3−c]ピリジン環の2位および3位における置換基が、隣接する炭素原子と一緒になって形成してもよい環構造としては、例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等の5または6員環が挙げられ、この場合ピロロ[2,3−c]ピリジンと共に式:
[式中、各記号は前記と同意義を示す]で表される環構造を形成する。
R7で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
R7で示される「アルコキシカルボニル基」としては、R2で示される「アルコキシカルボニル基」と同様の基が挙げられる。
式(II)で表されるピロロ[2,3−c]ピリジン系化合物は、好ましくは化合物(I)である。
化合物(I)または化合物(II)の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明における化合物(II)の製造法について以下に述べる。式(II):
[式中の各記号は前記と同意義を示す]で表されるピロロ[2,3−c]ピリジン系化合物またはその塩は、ピリジン環の2位、5位および6位に置換基を有していてもよい3−ニトロピリジンと、イソプロペニルマグネシウムハライド、1−メチル−1−プロペニルマグネシウムハライド等のビニルグリニャール試薬とを反応させることによって製造することが出来る。
ピリジン環の置換基としては、式(II)で表されるピロロ[2,3−c]ピリジン系化合物の環Bの置換基と同様の置換基が挙げられる。
本反応において、ピリジン環の2位、5位および6位に置換基を有していてもよい3−ニトロピリジンの2位はハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等)、C7−16アラルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等)あるいはジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ジベンジルアミノ等)で置換されている場合が好ましく、ピリジン環の2位、5位および6位に置換基を有していてもよい3−ニトロピリジン1モルに対しグリニャール試薬を約1.0〜約5.0モル、好ましくは約3.0〜約4.0モル用いるのが好ましい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類およびテトラヒドロフラン等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は通常約−78℃〜約50℃、好ましくは約−78℃〜約0℃である。
本発明の化合物(I)の製造法について以下の化合物(Ia)、化合物(Ib)、化合物(Ic)および化合物(Id)の製造法を示してさらに詳細に述べる。
本発明の化合物(Ia)、化合物(Ib)、化合物(Ic)および化合物(Id)は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により製造することができる。
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物(I)の塩と同様のもの等が用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
以下にその反応式の略図を示すが、略図中のR2、R3、R4、R5、m、AおよびYは前記と同意義を示す。
化合物(III)[式(III)中、Yはハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、フェノキシ基等の脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す]は自体公知の方法、例えばケミカル アンド ファーマシューテイカル ブレタン(Chem.Pharm.Bull.)36巻,2244頁(1988)、ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー(J.Heterocyclic.Chem.)33巻,287頁(1996)等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
XbがO、SあるいはNR6(但し、R6は置換されていてもよい炭化水素基を示す)である化合物(IV)は、化合物(III)と式:
[式中、XbはO、SあるいはNR6(但し、R6は置換されていてもよい炭化水素基を示す)を表し、その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物とを反応させることにより製造できる。
R6で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R1における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
後者の化合物は、化合物(III)1モルに対し約1.0〜約100モル、好ましくは約1.0〜約10.0モル用いる。
本反応は無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
本反応は塩基の使用が効果的な場合がある。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類等が挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物(III)1モルに対し約0.1〜約10.0モル、好ましくは約0.1〜約5.0モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は通常約0〜約250℃、好ましくは約25〜約100℃である。
Xbが結合手あるいはCH2である化合物(IV)は、化合物(III)[但し、Yは塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子等のハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。]と式:
[式中、Xbは結合手またはCH2を示し、その他の記号は前記と同意義を示す]で表されるボロン酸誘導体から、自体公知の方法、例えばテトラヘドロン(Tetrahedron)58巻,1465頁(2002)等に記載の方法、またはこれに準じた方法に従って製造することが出来る。
次いで、化合物(IV)[式(IV)中、Xbは結合手、O、S、CH2またはNR6(但し、R6は置換されていてもよい炭化水素基を示す)を、その他の記号は前記と同意義を示す]と、式:
[式中、Zaは塩素原子または臭素原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す]で表される、イソプロペニルマグネシウムハライド、1−メチル−1−プロペニルマグネシウムハライド等のビニルグリニャール試薬とを反応させることにより、化合物(Ia)を製造することが出来る。
本反応において、化合物(IV)1モルに対しグリニャール試薬を約1.0〜約5.0モル、好ましくは約3.0〜約4.0モル用いる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類およびテトラヒドロフラン等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は通常約−78℃〜約50℃、好ましくは約−78℃〜約0℃である。
化合物(III)[但し、Yは塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子等のハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。]は、化合物(IV)から化合物(Ia)を製造する前記方法と同様の方法によって化合物(V)に変換することができる。
次いで、化合物(V)と式:
[式中、XaはO、Sまたは
(R6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Zは結合手または−CO−を示す)を示し、その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物とを反応させることにより、化合物(Ib)を製造することができる。
後者の化合物は、化合物(V)1モルに対し約1〜約50モル、好ましくは約1〜約10モル用いる。
この反応は塩基の共存が有効な場合があり、該塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物(V)1モルに対し約1.0〜約10.0モル、好ましくは約1.5〜約3.0モル用いる。
また、必要に応じて例えば、銅、鋼塩等の触媒を用いてもよく、またケミストリーレターズ(Chemistry Letters),927頁(1983)に記載の方法に準じてパラジウムやニッケルなどの触媒と配位子(例えば、ホスフィンやピリジン類など)を用いても良い。
「銅触媒」としては、銅、ハロゲン化銅(CuI、CuBr、CuClなど)、酸化銅(CuO)等が挙げられる。これら銅触媒の使用量は、化合物(V)1モルに対し約0.1ないし約10.0モル、好ましくは約0.5ないし約2.0モルである。
「配位子」としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン等)、トリアルコキシホスフィン等が挙げられる。これら配位子の使用量は、化合物(V)1モルに対し約0.001ないし約10.0モル、好ましくは約0.01ないし約1.0モルである。
「パラジウム触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。これらパラジウム触媒の使用量は、化合物(V)1モルに対し約0.001ないし約5.0モル、好ましくは約0.01ないし約0.5モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利な場合がある。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類あるいはテトラヒドロフラン等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約5分〜約48時間、好ましくは約5分〜約16時間である。
反応温度は通常約0〜約250℃、好ましくは約25〜約200℃である。
化合物(VI)[式(VI)中、Yはハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、フェノキシ基等の脱離基を、R15は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換スルホニル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す]は、塩基存在下、化合物(V)[式(V)中、Yはハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、フェノキシ基等の脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]と式:R15−L[式中、Lはハロゲン原子、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ等の脱離基を表し、R15は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換スルホニル基を示す。]で表される化合物とを反応させることにより製造できる。
Lで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Lで示されるアルキルスルホニルとしては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等のC1−6アルキルスルホニルが挙げられる。
Lで示されるアルキルスルホニルオキシとしては、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ等のC1−6アルキルスルホニルオキシが挙げられる。
Lで示されるアリールスルホニルオキシとしては、例えば、フェニルスルホニルオキシ等のC6−10アリールスルホニルオキシが挙げられる。
R15として例示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換スルホニル基としては、前記R1において例示した基と同様のものが挙げられる。
化合物(V)1モルに対しR15−Lを約1.0〜約5.0モル、好ましくは約1.5〜約3.0モル用いる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(V)1モルに対し約1.0〜約10.0モル、好ましくは約1.5〜約3.0モル用いる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類あるいはテトラヒドロフラン等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は通常約0〜約150℃、好ましくは約0〜約100℃である。
次いで、化合物(VI)[式(VI)中、Yはハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、フェノキシ基等の脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]は、化合物(V)から化合物(Ib)を製造する前記方法と同様の方法によって化合物(Ic)に変換することができる。
前記化合物(Ib)および化合物(Ic)を得る反応工程で得られる式:
[式中、Yはハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、フェノキシ基等の脱離基を示し、R1は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換スルホニル基を示し、R2は置換されていてもよい炭化水素基、R3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、またはR2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環構造を形成してもよく、R4およびR5は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素オキシ基、置換されていてもよい炭化水素チオ基、アルキルカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アシルオキシ基、置換スルホニル基、置換スルフィニル基、置換されていてもよいアミノ基を示す]で表される化合物(但し、R3が水素原子のとき、R1はi)ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ基、C6−14アリール基およびC3−7シクロアルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基またはii)C2−6アルケニル基を示し、かつ
R2は、
(1)式:−C(=N−O−Ra)−Rb(式中、Raは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは水素原子または置換基を示す)
(2)式:−C(=N−NH−Rc)−Rb(式中、Rcは水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Rbは前記と同意義を示す)
(3)式:−CH(OH)−Rd(式中、Rdは水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)、または
(4)式:−CH(Re)−N(Rf)(Rg)(式中、Reは水素原子または炭化水素基を、RfおよびRgは同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、RfおよびRgは隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)で表される基ではない。)またはその塩、より具体的には式(V):
[式中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩、あるいは式(VI):
[式中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩は新規化合物であり、本発明の化合物の原料として使用され得る。このうち好ましい化合物としては、7−クロロ−2−メチルピロロ[2,3−c]ピリジン、7−クロロ−2,3−ジメチルピロロ[2,3−c]ピリジンまたはそれらの塩が挙げられる。
化合物(VII)〔式中、XcはO、SあるいはNR6’(但し、R6’は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基、またはNの保護基を示す)を表し、その他の記号は前記と同意義を示す〕は自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ(Heterocycles)57巻、2335頁(2002年)などに記載の方法、またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
R6’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R1における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R6’で示されるNの保護基としては、tert−ブトキシカルボニル基〔BOC基〕、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz基)などが挙げられる。
化合物(VIII)〔式中の各記号は前記と同意義を示す〕は化合物(VII)と式:
〔式中、Lは前記同様、ハロゲン原子、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシなどの脱離基を表し、他の記号は前記と同意義を示す〕を塩基の存在下反応させることにより製造できる。
後者の化合物は、化合物(VII)1モルに対し約1.0〜約10モル、好ましくは約1.0〜約2.0モル用いるのが好ましい。
本反応は無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、ブチルリチウム、カリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの第3級アミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物(VII)1モルに対し約0.1〜約10.0モル、好ましくは約0.1〜約5.0モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は通常約−78〜約100℃、好ましくは約0〜約50℃である。
化合物(IX)〔式中、記号は前記と同意義を示す〕は化合物(VIII)と式:
〔式中、L’はハロゲン原子、アルコキシ、2−メチル−1−アジリジニル、N,O−ジメチルヒドロキシアミノ、モルホリノなどの脱離基を表し、他の記号は前記と同意義を示す〕とを塩基の存在下反応させることにより製造できる。
後者の化合物は、化合物(VIII)1モルに対し約1.0〜約10モル、好ましくは約1.0〜約2.0モル用いるのが好ましい。
本反応は無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ブチルリチウム、カリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属塩基類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの第3級アミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物(VIII)1モルに対し約0.1〜約10.0モル、好ましくは約0.1〜約5.0モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は通常約−78〜約100℃、好ましくは約0〜約50℃である。
化合物(X)〔式中、記号は前記と同意義を示す〕は化合物(IX)と式:
R3−L
〔式中、R3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基、Lは前記同様、ハロゲン原子、アルキルカルボキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシなどの脱離基を表す〕とを反応させることにより製造できる。
R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R1における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
後者の化合物は、化合物(IX)1モルに対し約1.0〜約10モル、好ましくは約1.0〜約2.0モル用いるのが好ましい。
本反応は無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
本反応は塩基の使用が効果的な場合がある。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ブチルリチウム、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなどの金属塩基類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの第3級アミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物(IX)1モルに対し約0.1〜約10.0モル、好ましくは約0.1〜約5.0モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約30分〜約24時間、好ましくは約30分〜約8時間である。
反応温度は通常約−78〜約100℃、好ましくは約0〜約50℃である。
化合物(Id)は化合物(IX)または(X)を還元することにより製造できる。還元法としては自体公知の方法、例えば、丸善「新実験化学講座15 酸化と還元II」(日本化学会編)に記載の方法およびそれに準じる方法が挙げられる。
化合物(Id)において、XcがNR6’(R6’はNの保護基)の場合、例えばWiley−Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.」(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著)494頁〜653頁に記載の方法などに準じて保護基を除去することによって、本発明の化合物に導くことができる。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.」(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物(I)を製造することができる。
化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。
化合物(I)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物(I)はプロドラッグとして用いてもよい。化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);化合物(I)のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物等)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H、14C、35S、125I等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
本発明の化合物(I)あるいは化合物(II)またはそのプロドラッグ(以下、本発明化合物と略記することがある)は、プロトンポンプ阻害作用を有し、効果的に胃酸の分泌を抑制する。また、毒性(例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等)が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄等)、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である
本発明の化合物(I)またはその塩は、哺乳動物(例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)において、消化性潰瘍(例、胃潰瘍、手術後ストレスによる胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍等);胃炎;逆流性食道炎;食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD));NUD(Non Ulcer Dyspepsia);胃癌(インターロイキン−1の遺伝子多型によるインターロイキン−1βの産生促進に伴う胃癌を含む);胃MALTリンパ腫;ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群;胃酸過多(例、手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍);消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス(手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス)等による上部消化管出血等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌等に有用である。
本発明の医薬組成物中の、本発明の化合物(I)あるいは化合物(II)またはその塩の含有量は、組成物全体の約0.01ないし100重量%である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、抗潰瘍剤として、成人(60kg)に対し経口的に投与する場合、有効成分として約0.5〜約1500mg/日、好ましくは約5〜約150mg/日である。本発明の化合物(I)またはその塩は、1日1回または2〜3回に分けて投与してもよい。
本発明の化合物(I)あるいは化合物(II)またはその塩は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、口腔内崩壊錠、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等の製剤として、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。とりわけ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等として経口剤として好適に投与される。
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、でんぷん、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
該「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。
該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
該「崩壊剤」としては、(1)クロスポビドン、(2)クロスカルメロースナトリウム(FMC−旭化成)、カルメロースカルシウム(五徳薬品)等スーパー崩壊剤と称される崩壊剤、(3)カルボキシメチルスターチナトリウム(例、松谷化学(株)製)、(4)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例、信越化学(株)製)、(5)コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポビドン」としては、ポリビニルポリピロリドン(PVPP)、1−ビニル−2−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、1−エテニル−2−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンCL(BASF社製)、ポリプラスドンXL(ISP社製)、ポリプラスドンXL−10(ISP社製)、ポリプラスドンINF−10(ISP社製)等である。
該「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子[例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(以下、HPCと記載することがある)等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等]、エタノール不溶性水溶性高分子[例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以下、HPMCと記載することがある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等]等が挙げられる。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト[Mg6Al2(OH)16・CO3・4H2O]および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
該「溶剤」としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
該「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
該「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
該「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
該「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
該「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
該「防腐剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
該「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号等の食用色素;食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。
該「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
該「酸味剤」としては、例えば、クエン酸(無水クエン酸)、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
該「発泡剤」としては、例えば、重曹等が挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えば、レモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。
本発明の化合物は、自体公知の方法に従い、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等の担体を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
本発明の化合物(I)あるいは化合物(II)またはその塩を例えば口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明の化合物(I)あるいは化合物(II)またはその塩および必要により塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子含有被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、次にクエン酸トリエチル含有腸溶性被覆層で被覆し、さらにポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、最後にマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法によって製造することができる。
上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体[例えば、オイドラギット(Eudragit)L30D−55(商品名;レーム社製)、コリコートMAE30DP(商品名;BASF社製)、ポリキッドPA30(商品名;三洋化成社製)等]、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック等の水系腸溶性高分子基剤;メタアクリル酸共重合体[例えば、オイドラギットNE30D(商品名)、オイドラギットRL30D(商品名)、オイドラギットRS30D(商品名)等]等の徐放性基剤;水溶性高分子;クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油等の可塑剤等の一種または二種以上混合したもの等からなる層が挙げられる。
上記「添加剤」としては、例えば、水溶性糖アルコール(例、ソルビトール、マンニトールおよびマルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール等)、結晶セルロース(例、セオラスKG 801、アビセルPH 101、アビセルPH 102、アビセルPH 301、アビセルPH 302、アビセルRC−591(結晶セルロース・カルメロースナトリウム)等)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例、LH−22、LH−32、LH−23、LH−33(信越化学(株))およびこれらの混合物等)等が挙げられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤等も用いられる。
本発明の化合物は、さらに他の1ないし3種の活性成分と併用してもよい。
該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。
該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質(例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム等)、セフェム系抗生物質(例、セフィキシム、セファクロル等)、マクロライド系抗生物質(例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等)、テトラサイクリン系抗生物質(例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等)、アミノグリコシド系抗生物質(例、ゲンタマイシン、アミカシン等)、イミペネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。
該「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール、ミコナゾール等が挙げられる。
該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩等が挙げられる。
該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の化合物(I)あるいは化合物(II)またはその塩と、ペニシリン系抗生物質(例、アモキシシリン等)およびエリスロマイシン系抗生物質(例、クラリスロマイシン等)とが好ましく用いられる。ヘリコバクター・ピロリ除菌を目的として、本発明の化合物を用いる場合、本発明の化合物自体ヘリコバクター・ピロリ菌に対する選択的抗菌活性を有するが、他の活性成分と併用する場合には本発明の化合物自体による抗菌活性に加えて、胃内pHの調節作用等によって他の抗生物質の抗菌作用を増強でき、併用する抗生物質の作用に基づく除菌効果の補助的な作用も演じる。
該「他の活性成分」と本発明の化合物(I)あるいは化合物(II)またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物(例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等)中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示すが、特に厳密に限定されるものではない。液体の混合比は体積比を示す。「%」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率はmol/mol%を示す。1H−NMRスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用い、Varian Gemini−200(200MHz)、Mercury−300(300MHz)型スペクトルメーターで測定した。液体クロマトグラフ質量分析はWaters社製micromas ZQ2000を用いて実施した。
s:シングレット(singlet)、d:ダブレット(doublet)、t:トリプレット(triplet)、q:カルテット(quartet)、m:マルチプレット(multiplet)、br:ブロード(broad)、J:カップリング定数(coupling constant)、Hz:ヘルツ(Hertz)。
参考例1
7−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
2−クロロ−3−ニトロピリジン(11.91g)のテトラヒドロフラン溶液(300mL)を−78℃に冷却した後、0.5M イソプロペニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液(300mL)を加えた。反応液を−20℃で18時間攪拌した後、室温に戻し、液量が約120mLになるまで減圧濃縮し、20%塩化アンモニウム水溶液(300mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→1:1)にて精製した。ジイソプロピルエーテルから結晶化させ表題化合物を淡黄色固体(収量3.50g、収率28%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),6.30(1H,s),7.34(1H,d,J=5.6Hz),7.98(1H,d,J=5.6Hz),8.45(1H,br).
参考例2
7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
2−クロロ−3−ニトロピリジン(3.50g)と0.5M 1−メチル−1−プロペニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液(100mL)を用いて、参考例1と同様の反応を行い表題化合物(580mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.21(3H,s),2.44(3H,s),7.30(1H,d,J=5.7Hz),7.98(1H,d,J=5.7Hz),8.20(1H,br).
参考例3
7−クロロ−1−エチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
水素化ナトリウム(60%油性、115mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁し、0℃で参考例1で得られた7−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(333mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)を滴下した。同温で10分間攪拌した後、ヨードエタン(374mg)を0℃で滴下し室温で1時間攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下で留去した後、6%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)にて精製し、表題化合物を黄色結晶(収量357mg、収率92%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.45(3H,s),4.52(2H,q,J=7.2Hz),6.29−6.30(1H,m),7.32(1H,d,J=5.4Hz),7.92(1H,d,J=5.4Hz).
参考例4
7−クロロ−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
1−ヨードプロパン(408mg)を用いて、参考例3と同様の方法により、表題化合物を無色油状物(402mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J=7.2Hz),1.76−1.87(2H,m),2.45(3H,s),4.35−4.41(2H,m),6.28−6.29(1H,m),7.30(1H,d,J=5.1Hz),7.91(1H,d,J=5.1Hz).
参考例5
1−ブチル−7−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
1−ヨードブタン(442mg)を用いて、参考例3と同様の方法により、表題化合物を淡黄色油状物(382mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J=5.9Hz),1.37−1.49(2H,m),1.70−1.81(2H,m),2.45(3H,s),4.39−4.48(2H,m),6.28(1H,s),7.31(1H,d,J=5.7Hz),7.91(1H,d,J=5.7Hz).
参考例6
7−クロロ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
(ブロモメチル)シクロヘキサン(425mg)を用いて、参考例3と同様の方法により、表題化合物を淡黄色油状物(358mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97−1.25(5H,m),1.51−1.80(5H,m),1.81−2.00(1H,m),2.45(3H,s),4.25(2H,d,J=7.4Hz),6.28−6.29(1H,m),7.32(1H,d,J=5.4Hz),7.92(1H,d,J=5.4Hz).
参考例7
7−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
(ブロモメチル)シクロプロパン(324mg)を用いて、参考例3と同様の方法により、表題化合物を淡黄色粉末(394mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.36−0.42(2H,m),0.50−0.57(2H,m),1.23−1.35(1H,m),2.47(3H,s),4.43(2H,d,J=6.6Hz),6.31−6.32(1H,m),7.32(1H,d,J=5.4Hz),7.92(1H,d,J=5.4Hz).
参考例8
7−クロロ−2−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
2−(ブロモメチル)ピリジン(607mg)を用いて、参考例3と同様の方法により、表題化合物を淡黄色油状物(476mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),5.88(2H,s),6.42(1H,s),6.53(1H,d,J=8.1Hz),7.13−7.18(1H,m),7.38(1H,d,J=5.4Hz),7.51−7.57(1H,m),7.96(1H,d,J=5.1Hz),8.57(1H,d,J=5.1Hz).
参考例9
7−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
4−(クロロメチル)フェニルメチルエーテル(376mg)を用いて、参考例3と同様の方法により、表題化合物を淡黄色油状物(406mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s),3.75(3H,s),5.71(2H,s),6.37(1H,s),6.75−6.85(4H,m),7.36(1H,d,J=5.4Hz),7.95(1H,d,J=5.4Hz).
参考例10
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−7−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
参考例1で得られた7−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(833mg)およびベンジル2−クロロエチルエーテル(1.0g)を用いて、参考例3と同様の方法により、表題化合物を淡黄色油状物(1.10g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.50(3H,s),3.84(2H,t,J=5.7Hz),4.41(2H,s),4.69(2H,t,J=5.7Hz),6.30(1H,s),7.13−7.20(3H,m),7.24−7.30(2H,m),7.33(1H,d,J=5.4Hz),7.93(1H,d,J=5.4Hz).
参考例11
1−ベンジル−7−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
ベンジルブロミド(0.342mL)を用いて、参考例3と同様の方法により、表題化合物を淡黄色油状物(350mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),5.80(2H,s),6.41(1H,s),6.85−6.95(2H,m),7.20−7.35(3H,m),7.38(1H,d,J=5.6Hz),7.96(1H,d,J=5.6Hz).
参考例12
7−クロロ−1,2−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
ヨードメタン(0.130mL)を用いて、参考例3と同様の方法により、表題化合物を黄色固体(347mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.45(3H,s),4.06(3H,s),6.30(1H,s),7.31(1H,d,J=5.4Hz),7.91(1H,d,J=5.4Hz).
参考例13
7−クロロ−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
2−ブロモエチルメチルエーテル(0.197mL)を用いて、参考例3と同様の方法により、表題化合物を無色油状物(230mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.50(3H,s),3.28(3H,s),3.75(2H,t,J=5.4Hz),4.65(2H,t,J=5.4Hz),6.30(1H,s),7.33(1H,d,J=5.4Hz),7.94(1H,d,J=5.4Hz).
参考例14
2−クロロ−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
特開昭63−48268に従って合成した。
参考例15
2,6−ジブロモ−3−ニトロピリジン
2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(5.0g)を25%臭化水素−酢酸溶液(50mL)に溶解し、80℃で6時間攪拌した。室温に戻し、液量が約20mLになるまで減圧濃縮した後、12規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて0℃で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣として得られた黄色固体をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物を黄色結晶(収量5.6g、不純物含む)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.65(1H,d,J=8.4Hz),8.03(1H,d,J=8.4Hz).
参考例16
N,N−ジベンジル−3−ニトロピリジン−2−アミン
2−クロロ−3−ニトロピリジン(3.2g)及び炭酸ナトリウム(2.2g)のテトラヒドロフラン懸濁溶液(30mL)に、ジベンジルアミン(7.9g)を室温で加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=99:1→9:1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物(収量5.85g、収率92%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.58(4H,s),6.74−6.78(1H,m),7.12−7.15(4H,m),7.22−7.30(6H,m),8.08−8.11(1H,m),8.35−8.37(1H,m).
参考例17
N,N−ジベンジル−6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン
2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(7.7g)を用いて、参考例16と同様の方法により、表題化合物を黄色結晶(10.4g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.60(4H,s),6.72(1H,d,J=8.4Hz),7.11−7.16(4H,m),7.23−7.35(6H,m),8.04(1H,d,J=8.4Hz).
参考例18
N,N−ジベンジル−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
参考例14で得られた2−クロロ−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(4.0g)を用いて、参考例16と同様の方法により、表題化合物を黄色油状物(6.4g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.65(4H,s),7.06(1H,d,J=8.1Hz),7.14−7.17(4H,m),7.25−7.32(6H,m),8.15(1H,d,J=8.1Hz).
参考例19
N,N−ジベンジル−6−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−アミン
参考例15で得られた2,6−ジブロモ−3−ニトロピリジン(5.6g)を用いて、参考例16と同様の方法により、表題化合物を黄色結晶(7.0g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.59(4H,s),6.86(1H,d,J=8.1Hz),7.13−7.16(4H,m),7.26−7.30(6H,m),7.90(1H,d,J=8.1Hz).
参考例20
6−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロピリジン−2−カルボニトリル
参考例17で得られたN,N−ジベンジル−6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(354mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)に、シアン化亜鉛(88mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(46mg)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(55mg)を加え、120℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物(収量268mg、収率78%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.63(4H,s),7.08−7.15(5H,m),7.26−7.31(6H,m),8.11(1H,d,J=7.8Hz).
参考例21
メチル 6−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロピリジン−2−カルボキシラート
参考例19で得られたN,N−ジベンジル−6−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−アミン(7.8g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(70mL)に、酢酸パラジウム(II)(444mg)、トリフェニルホスフィン(519mg)、トリエチルアミン(11mL)及びメタノール(70mL)を加え、一酸化炭素雰囲気下60℃で20時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後にハイフロスーパーセル(商品名:セライト社製)で濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物(収量6.1g、収率81%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.97(3H,s),4.66(4H,s),7.15−7.18(4H,m),7.25−7.28(6H,m),7.48(1H,d,J=8.1Hz),8.14(1H,d,J=8.1Hz).
参考例22
6−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロピリジン−2−カルボン酸
参考例21で得られたメチル 6−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロピリジン−2−カルボキシラート(6.0g)をメタノール(30mL)及びテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、8規定水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、6規定塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで再び抽出し、あわせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール=9:1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物(収量5.8g、収率98%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.60(4H,s),7.16−7.20(4H,m),7.26−7.32(6H,m),7.61(1H,d,J=8.1Hz),8.24(1H,d,J=8.1Hz).
参考例23
N,N−ジベンジル−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−3−ニトロピリジン−2−アミン
参考例22で得られた6−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロピリジン−2−カルボン酸(3g)のジクロロメタン溶液(20mL)にモルホリン(0.99g)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.2g)及び4−ジメチルアミノピリジン(92mg)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)にて精製し、表題化合物を黄色結晶(収量1.9g、収率58%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.05(2H,t,J=4.8Hz),3.27(2H,t,J=4.8Hz),3.71(4H,s),4.60(4H,s),7.11(1H,d,J=8.1Hz),7.14−7.17(4H,m),7.24−7.32(6H,m),8.21(1H,d,J=8.1Hz).
参考例24
N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロピリジン−2−カルボキサミド
参考例22で得られた6−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロピリジン−2−カルボン酸(3.0g)及び2−(ベンジルオキシ)エタンアミン(1.5g)を用いて、参考例23と同様の方法により、表題化合物を黄色油状物(3.1g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.60−3.62(4H,m),4.51(2H,s),4.55(4H,s),7.14−7.32(15H,m),7.61(1H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,br),8.21(1H,d,J=8.1Hz).
参考例25
7−クロロ−2,3,4−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
2−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン(2.0g)を用いて、参考例1と同様の方法により、表題化合物を淡黄色固体(687mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s),2.40(3H,s),2.59(3H,s),7.67(1H,s),8.17(1H,br s).
参考例26
N,N−ジベンジル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例16で得られたN,N−ジベンジル−3−ニトロピリジン−2−アミン(5.3g)のテトラヒドロフラン溶液(120ml)を−78℃に冷却した後、0.5Mイソプロペニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液(100ml)を加え、−20℃まで徐々に昇温しながら4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温に戻し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製した。得られた黄色油状物を一晩室温で放置し結晶化させ、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン及び少量のエタノールを用いて再結晶し、表題化合物を無色結晶(255mg,収率4.7%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.22(3H,s),4.77(4H,s),6.11−6.12(1H,m),6.94−6.96(1H,m),7.22−7.37(10H,m),7.66(1H,br),7.79(1H,d,J=5.7Hz)
参考例27
N,N−ジベンジル−5−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例17で得られたN,N−ジベンジル−6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(28.8g)を用いて、参考例26と同様の条件で反応を行い、表題化合物を赤褐色油状物(10g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.17(3H,s),4.79(4H,s),6.03−6.04(1H,m),6.87(1H,s),7.21−7.39(10H,m),7.61(1H,br).
参考例28
N,N−ジベンジル−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例17で得られたN,N−ジベンジル−6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(10.4g)のテトラヒドロフラン溶液(200ml)を−78℃に冷やし、0.5M 1−メチル−1−プロペニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液(200ml)を加えた。−20℃まで徐々に昇温しながら4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温に戻し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=12:1→4:1)にて精製した。得られた黄色油状物を二日間室温で放置し結晶化させ、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒を用いて再結晶し、表題化合物を無色結晶(1.1g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.07(3H,s),2.09(3H,s),4.80(4H,s),6.87(1H,s),7.24−7.45(11H,m).
参考例29
N,N−ジベンジル−2,3−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例18で得られたN,N−ジベンジル−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(6.4g)を用いて、参考例28と同様の条件で反応を行い、表題化合物を茶褐色油状物(2.9g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.11(3H,s),2.13(3H,s),4.86(4H,s),7.22−7.45(11H,m),7.62(1H,br s).
参考例30
7−(ジベンジルアミノ)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボニトリル
参考例20で得られた6−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロピリジン−2−カルボニトリル(4.6g)を用いて、参考例28と同様の条件で反応を行い、得られた褐色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を淡褐色粉末(1.43g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.11−2.12(6H,m),4.84(4H,s),7.27−7.38(11H,m),7.72(1H,br s).
参考例31
N,N−ジベンジル−2,3−ジメチル−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例23で得られたN,N−ジベンジル−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(1.9g)を用いて、参考例28と同様の条件で反応を行い、表題化合物を黄色結晶(443mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.15(3H,s),2.17(3H,s),3.19(2H,br),3.44(2H,br),3.70(4H,br),4.84(4H,s),7.24−7.33(10H,m),7.48(1H,s),7.65(1H,br s).
参考例32
N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−7−(ジベンジルアミノ)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド
参考例24で得られたN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロピリジン−2−カルボキサミド(3.1g)を用い、参考例28と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色結晶(915mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.14(3H,s),2.18(3H,s),3.54−3.62(4H,m),4.44(2H,s),4.82(4H,s),7.23−7.39(15H,m),7.65(1H,br s),7.89(1H,s),8.12(1H,br).
参考例33
7−クロロ−1,2,3−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
水素化ナトリウム(60%油性、329mg)をヘキサンで2回洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。0℃で参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.19g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)を滴下した。同温で15分間攪拌した後、ヨードメタン(0.50mL)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)を0℃で滴下し室温で14時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を白色結晶(収量0.93g、収率72%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.22(3H,s),2.37(3H,s),4.04(3H,s),7.28(1H,d,J=5.4Hz),7.91(1H,d,J=5.4Hz).
参考例34
7−クロロ−1−エチル−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.20g)とヨードエタン(0.64mL)を用いて、参考例33と同様の方法により、表題化合物を白色結晶(1.01g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.37(3H,s),4.51(2H,q,J=7.2Hz),7.28(1H,d,J=5.4Hz),7.91(1H,d,J=5.4Hz).
参考例35
7−クロロ−2,3−ジメチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(181mg)と1−ヨードプロパン(204mg)を用いて、参考例33と同様の方法により、表題化合物を無色結晶(198mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,t,J=6.9Hz),1.71−1.83(2H,m),2.21(3H,s),2.37(3H,s),4.35−4.41(2H,m),7.27(1H,d,J=5.1Hz),7.91(1H,d,J=5.1Hz)
参考例36
7−クロロ−1−イソブチル−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.48g)とイソブチルブロミド(1.20mL)を用いて、参考例33と同様の方法により、表題化合物を白色結晶(1.61g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,d,J=6.6Hz),2.21−2.30(m,1H),2.45(3H,d,J=0.9Hz),4.23(2H,br d,J=6.9Hz),6.29(1H,d,J=0.9Hz),7.31(1H,d,J=5.4Hz),7.92(1H,d,J=5.4Hz).
参考例37
7−クロロ−1−イソブチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
参考例1で得られた7−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.48g)とイソブチルブロミド(1.2mL)を用いて参考例3と同様の方法により、表題化合物を油状物(1.61g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,d,J=6.6Hz),2.21−2.30(1H,m),2.45(3H,d,J=0.9Hz),4.23(2H,br d,J=6.9Hz),6.29(1H,d,J=0.9Hz),7.31(1H,d,J=5.4Hz),7.92(1H,d,J=5.4Hz).
参考例38
N,N−ジベンジル−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
水素化ナトリウム(60%油性、58mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁し、参考例26で得られたN,N−ジベンジル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(327mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)を滴下した。同温で20分間攪拌した後、1−ヨードプロパン(374mg)を0℃で滴下し室温で2時間攪拌した。反応液に6%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=99:1→9:1)にて精製し、表題化合物を橙色油状物(収量237mg:不純物を含む)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.49−1.59(2H,m),2.43(3H,s),4.20−4.43(6H,m),6.26(1H,s),7.05−7.08(4H,m),7.16(1H,d,J=5.4Hz),7.18−7.30(6H,m),7.90(1H,d,J=5.7Hz).
参考例39
N,N−ジベンジル−5−クロロ−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例27で得られたN,N−ジベンジル−5−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(10g)を用いて、参考例38と同様の条件で反応を行い、表題化合物を橙色油状物(7.7g:不純物を含む)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=7.5Hz),1.40−1.55(2H,m),2.39(3H,s),4.30−4.35(6H,m),6.19(1H,s),7.12−7.29(11H,m).
参考例40
N,N−ジベンジル−2,3−ジメチル−1−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例29で得られたN,N−ジベンジル−2,3−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(1.0g)を用いて、参考例38と同様の条件で反応を行い、表題化合物を橙色油状物(576mg:不純物を含む)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=7.5Hz),1.39−1.50(2H,m),2.21(3H,s),2.34(3H,s),4.34(4H,br),4.38−4.44(2H,m),7.13−7.26(10H,m),7.50(1H,s).
参考例41
1−[7−(ジベンジルアミノ)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]エタノン
参考例26で得られたN,N−ジベンジル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(327mg)をニトロメタン(3mL)及び1,2−ジクロロエタン(3mL)に溶かし、0℃で塩化アルミニウム(III)(133mg)及び塩化アセチル(79mg)を加えた。同温で1時間攪拌した後、同量の塩化アルミニウム及び塩化アセチルを再び0℃で加えた。更に1時間攪拌した後、8規定水酸化水酸化ナトリウム水溶液を用いて弱塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物(収量229mg、収率62%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,s),2.60(3H,s),4.80(4H,s),7.26−7.38(11H,m),8.03(1H,d,J=5.7Hz),8.10(1H,br s).
参考例42
1−[5−クロロ−7−(ジベンジルアミノ)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]プロパン−1−オン
参考例39で得られたN,N−ジベンジル−5−クロロ−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(1.0g)及び塩化プロピオニル(458mg)を用いて,参考例41と同様の条件で反応を行い、表題化合物を黄色油状物(513mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=7.2Hz),1.25(3H,t,J=7.4Hz),1.41−1.57(2H,m),2.73(3H,s),2.96(2H,q,J=7.4Hz),4.29(4H,br),4.47−4.56(2H,m),7.07−7.13(4H,m),7.22−7.29(6H,m),7.60(1H,s).
参考例43
1−[7−(ジベンジルアミノ)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]エタノール
参考例41で得られた1−[7−(ジベンジルアミノ)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]エタノン(385mg)のエタノール溶液(5mL)を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(156mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸で処理し6%炭酸水素ナトリウム水溶液で弱塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1→1:1)にて精製した。表題化合物を無色油状物(収量217mg、収率56%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.61(2H,d,J=6.6Hz),1.69(1H,br),2.21(3H,s),4.78(4H,s),5.13(1H,q,J=6.6Hz),7.19(1H,d,J=5.4Hz),7.25−7.37(10H,m),7.61(1H,br s),7.88(1H,d,J=5.4Hz).
参考例44
1−[5−クロロ−7−(ジベンジルアミノ)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]プロパン−1−オール
参考例42で得られた1−[5−クロロ−7−(ジベンジルアミノ)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]プロパン−1−オン(513mg)を用いて、参考例43と同様の条件で反応を行い、表題化合物を黄色油状物(415mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81−0.88(6H,m),1.38−1.47(2H,m),1.80−2.06(2H,m),2.37(1H,s),4.20−4.38(6H,m),4.81−4.86(1H,m),7.12−7.29(10H,m),7.40(1H,s).
参考例45
N,N−ジベンジル−3−エチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例43で得られた1−[7−(ジベンジルアミノ)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]エタノール(217mg)のトリフルオロ酢酸溶液(1mL)を0℃に冷却し、トリエチルシラン(135mg)を滴下した。同温で10分間攪拌した後、8規定水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製した。表題化合物を淡黄色固体(収量135mg、収率65%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,t,J=7.5Hz),2.15(3H,s),2.62(2H,q,J=7.5Hz),4.79(4H,s),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.23−7.37(10H,m),7.51(1H,br s),7.87(1H,d,J=8.4Hz).
参考例46
N,N−ジベンジル−5−クロロ−2−メチル−1,3−ジプロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例44で得られた1−[5−クロロ−7−(ジベンジルアミノ)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]プロパン−1−オール(415mg)を用いて、参考例45と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色油状物(404mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−0.94(6H,m),1.37−1.60(4H,m),2.31(3H,s),2.58(2H,t,J=7.2Hz),4.28−4.36(6H,m),7.10−7.31(11H,m).
参考例47
7−(ジベンジルアミノ)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド
30%過酸化水素水(1mL)と3規定水酸化ナトリウム水溶液(3mL)の混合溶液を0℃に冷却し、参考例30で得られた7−(ジベンジルアミノ)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボニトリル(366mg)のジメチルスルホキシド溶液(3mL)を滴下した。室温で30分攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で2回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製した。得られた淡黄色固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物を淡黄色粉末(収量262mg、収率68%)として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.15(3H,s),2.36(3H,s),4.76(4H,s),7.15−7.29(11H,m),7.47(1H,br),7.64(1H,s),11.06(1H,br s).
参考例48
7−(ジベンジルアミノ)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド
参考例38で得られたN,N−ジベンジル−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(237mg)をニトロメタン(1mL)及び1,2−ジクロロエタン(1mL)に溶かし、0℃で塩化アルミニウム(III)(85mg)及びジクロロメチルメチルエーテル(74mg)を加えた。同温で30分間攪拌した後、同量の塩化アルミニウム(III)及びジクロロメチルメチルエーテルを加え、16時間攪拌した。反応液を8規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて弱塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物(収量64mg、収率25%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.5Hz),1.51−1.61(2H,m),2.69(3H,s),4.29(4H,br),4.47−4.53(2H,m),7.03−7.09(4H,m),7.20−7.27(6H,m),7.90(1H,d,J=5.1Hz),8.14(1H,d,J=5.1Hz),10.18(1H,s).
参考例49
7−(ジベンジルアミノ)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニトリル
参考例48で得られた7−(ジベンジルアミノ)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(398mg)のぎ酸溶液(2mL)に室温でヒドロキシルアミン塩酸塩(90mg)を加え、1時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後に水で希釈し、8規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて0℃で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、表題化合物を無色結晶(収量134mg、収率34%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.2Hz),1.49−1.59(2H,m),2.58(3H,m),4.30(4H,br),4.43−4.48(2H,m),7.02−7.06(4H,m),7.22−7.26(6H,m),7.33(1H,d,J=5.4Hz),8.09(1H,d,J=5.1Hz).
参考例50
2,3−ジメチル−1−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例40で得られたN,N−ジベンジル−2,3−ジメチル−1−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(576mg)をメタノール(3mL)に溶解し、1M塩化水素−ジエチルエーテル溶液を用いてpHを2〜3に調整した。この溶液に10%パラジウム炭素50%含水品(300mg)を加え、混合物を水素雰囲気下で1時間半攪拌した。反応混合物をハイフロスーパーセル(商品名:セライト社製)で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣に6%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1→1:1)にて精製した。得られた無色粉末を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物を無色粉末(収量239mg、収率81%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J=7.5Hz),1.76−1.89(2H,m),2.19(3H,s),2.34(3H,s),4.14−4.19(2H,m),4.67(2H,br s),7.29(1H,s).
参考例51
2,3−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例29で得られたN,N−ジベンジル−2,3−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(1.7g)を用いて、参考例50と同様の方法により、表題化合物を無色結晶(657mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.20(3H,s),2.38(3H,s),5.00(2H,br s),7.33(1H,s),10.66(1H,br s).
参考例52
2−メチル−1,3−ジプロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例46で得られたN,N−ジベンジル−5−クロロ−2−メチル−1,3−ジプロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(404mg)を用いて、参考例50と同様の方法により、表題化合物を無色結晶(145mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88−0.99(6H,m),1.50−1.63(2H,m),1.73−1.85(2H,m),2.33(3H,s),2.60(2H,t,J=7.5Hz),4.13−4.19(2H,m),4.45(2H,br s),6.91(1H,d,J=5.7Hz),7.65(1H,d,J=5.7Hz).
参考例53
2,3−ジメチル−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例31で得られたN,N−ジベンジル−2,3−ジメチル−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(443mg)を用いて、参考例50と同様の方法により、表題化合物を無色結晶(180mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.10(3H,s),2.27(3H,s),3.72(8H,br),4.98(2H,br),7.00(1H,s),10.40(1H,s).
参考例54
7−アミノ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド
参考例32で得られたN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−7−(ジベンジルアミノ)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド(915mg)を用いて、参考例50と同様の方法により、表題化合物を無色結晶(380mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.13(3H,s),2.34(3H,s),3.34−3.41(2H,m),3.51(2H,q,J=5.7Hz),4.83(1H,t,J=5.1Hz),5.92(2H,br),7.47(1H,s),8.27(1H,t,J=5,7Hz),10.90(1H,br s).
参考例55
2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
実施例2で得られたN−ベンジル−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(1.8g)のメタノール溶液(50mL)に10%パラジウム炭素50%含水品(3.6g)及びぎ酸アンモニウム(2.0g)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後に濾過し、メタノールで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1→1:2)にて精製した。得られた無色粉末をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物を無色粉末(収量602mg、収率50%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J=7.5Hz),1.80−1.89(2H,m),2.41(3H,s),4.14−4.19(2H,m),4.44(2H,m),6.17(1H,s),6.92(1H,d,J=5.4Hz),7.66(1H,d,J=5.4Hz).
参考例56
4−フルオロ−2−メチルベンズアルデヒド
マグネシウム(3.36g)とテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチルベンゼン(24.8g)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物を30分室温で攪拌した。得られた溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(15.0mL)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留(66−68℃/6mmHg)することにより、表題化合物を無色油状物(収量12.1g,収率66%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.68(3H,s),6.93−7.06(2H,m),7.79−7.84(1H,m),10.18(1H,s).
参考例57
2,6−ジエチルベンズアルデヒド
2−ブロモ−1,3−ジエチルベンゼン(1.43g)を用いて、参考例56と同様の方法により、表題化合物を黄色油状物(0.62g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(6H,t,J=7.8Hz),2.97(4H,q,J=7.8Hz),7.11−7.14(2H,m),7.36−7.41(1H,m),10.60(1H,s).
参考例58
(2,4−ジメチルフェニル)メタノール
2,4−ジメチルベンズアルデヒド(10.4g)のメタノール溶液(100mL)に水素化ほう素ナトリウム(0.83g)を0℃で加えた。反応液を0℃で1時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物を無色油状物(収量10.8g,収率定量的)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.55(1H,t,J=5.4Hz),2.31(3H,s),2.33(3H,s),4.64(2H,d,J=5.4Hz),6.98−7.00(2H,m),7.19−7.22(1H,m).
参考例59
(4−フルオロ−2−メチルフェニル)メタノール
参考例56で得られた4−フルオロ−2−メチルベンズアルデヒド(10.0g)と水素化ほう素ナトリウム(0.80g)を用いて、参考例58と同様の方法により、表題化合物を無色油状物(10.9g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60(1H,t,J=5.4Hz),2.35(3H,s),4.65(2H,d,J=5.4Hz),6.83−6.89(2H,m),7.26−7.31(1H,m).
参考例60
1−(ブロモメチル)−2,4−ジメチルベンゼン
参考例58で得られた(2,4−ジメチルフェニル)メタノール(10.77g)のジイソプロピルエーテル溶液(100mL)に三臭化りん(4.90mL)を0℃加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物を無色油状物(収量15.5g,収率定量的)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.30(3H,s),2.37(3H,s),4.50(2H,s),6.96−6.99(2H,m),7.17−7.19(1H,m).
参考例61
1−(ブロモメチル)−4−フルオロ−2−メチルベンゼン
参考例59で得られた(4−フルオロ−2−メチルフェニル)メタノール(9.0g)と三臭化りん(4.1mL)を用いて、参考例60と同様の方法により、表題化合物を無色油状物(11.6g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),4.48(2H,s),6.82−6.91(2H,m),7.24−7.28(1H,m).
参考例62
2−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
フタルイミドカリウム(16.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(150mL)に参考例60で得られた1−(ブロモメチル)−2,4−ジメチルベンゼン(15.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(50mL)を0℃で加えた。反応液を室温で12時間攪拌した。不溶物をろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより表題化合物を白色結晶(収量15.9g,収率77%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.27(3H,s),2.45(3H,s),4.82(2H,s),6.93(1H,d,J=7.5Hz),6.97(1H,s),7.18(1H,d,J=7.5Hz),7.67−7.73(2H,m),7.80−7.86(2H,m).
参考例63
2−[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
参考例61で得られた1−(ブロモメチル)−4−フルオロ−2−メチルベンゼン(11.5g)とフタルイミドカリウム(11.5g)を用いて、参考例62と同様の方法により、表題化合物を白色結晶(13.9g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.48(3H,s),4.41(2H,s),6.78−6.88(2H,m),7.27−7.30(1H,m),7.70−7.74(2H,m),7.81−7.87(2H,m).
参考例64
2,4−ジメチルベンジルアミン
参考例62で得られた2−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(15.0g)のエタノール溶液(150mL)にヒドラジン一水和物(3.0g)を0℃で加えた。反応混合物を80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層に1規定塩酸を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。この水層に8規定水酸化ナトリウム水溶液を塩基性になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留(98−101℃/9−10mmHg)することにより、表題化合物を無色油状物(収量2.2g,収率28%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(2H,br s),2.30(6H,s),3.81(2H,s),6.98−7.00(2H,m),7.16−7.18(1H,m).
参考例65
4−フルオロ−2−メチルベンジルアミン
参考例63で得られた2−[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(12.8g)とヒドラジン一水和物(2.40g)を用いて、参考例45と同様の方法により、表題化合物を黄色油状物(2.29g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(2H,br s),2.33(3H,s),3.81(2H,s),6.83−6.88(2H,m),7.21−7.26(1H,m).
参考例66
tert−ブチル (4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)カルバマート
2−アミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン(5.00g)のテトラヒドロフラン(180mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、3.28g)を0℃で加えた。反応液を室温で90分攪拌した。反応液にジ−tert−ブチル ジカルボナート(7.14g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を0℃で加えた。反応液を室温で5時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物を白色固体(収量6.33g、収率82%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.48(3H,d,J=0.6Hz),7.00(1H,dd,J=0.6,4.8Hz),8.03(1H,br s),8.38(1H,d,J=4.8Hz).
参考例67
tert−ブチル ベンジル(4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)カルバマート
水素化ナトリウム(60%油性、201mg)をヘキサンで2回洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。0℃で参考例66で得られたtert−ブチル (4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)カルバマート(1.01g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(15mL)を滴下した。同温で1時間攪拌した後、ベンジルブロミド(0.55mL)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1mL)を0℃で滴下し室温で14時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製した。ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を白色結晶(収量0.82g,収率60%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),2.42(3H,s),5.05(2H,s),7.07(1H,d,J=4.8Hz),7.22−7.31(3H,m),7.38−7.41(2H,m),8.37(1H,d,J=4.8Hz).
参考例68
tert−ブチル (4−フルオロ−2−メチルベンジル)(4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)カルバマート
参考例66で得られたtert−ブチル (4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)カルバマート(2.67g)と参考例61で得られた1−(ブロモメチル)−4−フルオロ−2−メチルベンゼン(2.28g)を用いて、参考例48と同様の方法により、表題化合物を黄色固体(3.37g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),2.33(3H,s),2.40(3H,s),5.02(2H,s),6.72−6.84(2H,m),7.07−7.09(1H,m),7.27−7.30(1H,m),8.35−8.37(1H,m).
参考例69
メチル 7−[ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
i)カリウム (1−{2−[ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−ニトロピリジン−4−イル}−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−2−オラート
カリウムエトキシド(684mg)のジエチルエーテル(10mL)懸濁液にシュウ酸ジエチル(1.05mL)を0℃でゆっくりと加えた。反応液を室温で10分間攪拌した。反応液に参考例67で得られたtert−ブチル ベンジル(4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)カルバマート(2.41g)のジエチルエーテル(20mL)溶液を0℃で加え1時間攪拌した後、さらに室温で1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物を赤色固体(2.68g、収率79%)で得、精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ii)i)で得られたカリウム (1−{2−[ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−ニトロピリジン−4−イル}−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−2−オラート(2.68g)のメタノール(50mL)溶液に10%パラジウム炭素50%含水品(262mg)を加え、混合物を水素雰囲気下で14時間攪拌した。触媒をろ過にて取り除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製した。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、表題化合物を白色結晶(収量602mg、収率28%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),3.96(3H,s),5.26(2H,s),7.16−7.30(6H,m),7.43(1H,d,J=5.4Hz),8.10(1H,d,J=5.4Hz),9.41(1H,br s).
参考例70
メチル 7−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
i)カリウム (1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−3−ニトロピリジン−4−イル}−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−2−オラート
参考例68で得られたtert−ブチル (4−フルオロ−2−メチルベンジル)(4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)カルバマート(2.97g)を用いて、参考例69i)と同様の条件で反応を行い、表題化合物を赤色固体(3.29g)として得た。
ii)i)で得られたカリウム (1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−3−ニトロピリジン−4−イル}−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−2−オラート(3.29g)を用いて、参考例69ii)と同様の条件で反応を行い、表題化合物を白色固体(1.13g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),2.24(3H,s),3.97(3H,s),5.19(2H,s),6.73−6.81(2H,m),7.15−7.22(2H,m),7.40−7.42(1H,m),8.06(1H,d,J=5.4Hz),9.41(1H,br s).
参考例71
エチル 7−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
i)エチル 3−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−3−ニトロピリジン−4−イル}−2−オキソブタノアート
参考例70i)で得られたカリウム (1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−3−ニトロピリジン−4−イル}−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−2−オラート(3.71g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液にヨードメタン(0.50mL)を加えた。反応液を室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を油状物(収量2.48g、収率70%)として得た。
ii)i)で得られたエチル 3−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−3−ニトロピリジン−4−イル}−2−オキソブタノアート(2.48g)のエタノール(25mL)溶液に10%パラジウム炭素50%含水品(249mg)を加え、混合物を水素雰囲気下で12時間攪拌した。触媒をろ過にて取り除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製した。ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を白色結晶(収量0.98g、収率44%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.23(3H,s),2.57(3H,s),4.43(2H,q,J=7.2Hz),5.18(2H,s),6.71−6.80(2H,m),7.17−7.22(1H,m),7.38(1H,d,J=5.4Hz),8.05(1H,d,J=5.4Hz),9.09(1H,br s).
参考例72
メチル 7−[ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
参考例69で得られたメチル 7−[ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート(502mg)と1−ヨードプロパン(0.15mL)を用いて、参考例38と同様の条件で反応を行い、表題化合物を白色固体(500mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.65(3H,br s),1.33(11H,br s),3.90(3H,s),4.19−4.29(1H,m),4.53−4.56(1H,m),5.04−5.15(2H,m),7.21−7.25(4H,m),7.35(2H,br s),7.46(1H,d,J=5.4Hz),8.14(1H,d,J=5.4Hz).
参考例73
エチル 7−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−3−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
参考例71で得られたエチル 7−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート(922mg)と1−ヨードプロパン(0.25mL)を用いて、参考例38と同様の条件で反応を行い、表題化合物を油状物(954mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.58(3H,br s),1.26−1.46(14H,m),2.20(3H,s),2.50(3H,s),4.11−4.21(1H,m),4.30−4.47(3H,m),5.00−5.10(1H,m),5.15−5.20(1H,m),6.67−6.78(2H,m),7.20−7.30(1H,m),7.43(1H,d,J=5.4Hz),8.12(1H,d,J=5.4Hz).
参考例74
メチル 3−クロロ−7−[ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
参考例72で得られたメチル 7−[ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート(376mg)と塩化スルフリル(0.08mL)を用いて、実施例70と同様の条件で反応を行い、表題化合物を油状物(341mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.57(3H,br s),1.34(11H,br s),3.97(3H,s),4.10−4.24(1H,m),4.41−4.51(1H,m),5.08−5.16(2H,m),7.18−7.25(3H,m),7.32(2H,br s),7.51(1H,d,J=5.4Hz),8.21(1H,d,J=5.4Hz)
参考例75
tert−ブチル (4−フルオロ−2−メチルベンジル)[2−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−イル]カルバマート
水素化アルミニウムリチウム(331mg)のテトラヒドロフラン(15mL)懸濁液に、参考例73で得られたエチル 7−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−3−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート(1.63g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃で加えた。反応液を同温度で2時間攪拌した。反応液が強塩基性になるまで8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)にて精製した。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、表題化合物を白色結晶(収量1.06g、収率71%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.75(3H,t,J=7.2Hz),1.35(11H,br s),1.52(1H,br t,J=5.7Hz),2.17(3H,s),2.29(3H,s),3.87−4.09(2H,m),4.67−4.80(2H,m),4.98−5.17(2H,m),6.71−6.78(2H,m),7.25−7.35(2H,m),8.08(1H,d,J=5.4Hz).
実施例1
N−ベンジル−1−エチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例3で得られた7−クロロ−1−エチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(350mg)をベンジルアミン(1mL)に溶かしCEM社製マイクロ波フォーカスド化学合成反応装置を用い180℃で30分加熱した。反応液を室温まで冷やし、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、得られた黄色油状物をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混合溶媒で結晶化し、表題化合物を無色結晶(収量108mg、収率23%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.38(3H,s),4.21(2H,q,J=7.2Hz),4.58(1H,br),4.77(2H,d,J=5.7Hz),6.16(1H,s),6.87(1H,d,J=5.4Hz),7.24−7.45(5H,m),7.76(1H,d,J=5.4Hz).
LC/MS:266[M+H]+.
実施例2
N−ベンジル−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例4で得られた7−クロロ−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(402mg)とベンジルアミン(1.0mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(173mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,t,J=7.5Hz),1.72−1.83(2H,m),2.37(3H,s),4.05−4.10(2H,m),4.51(1H,br),4.74(2H,d,J=5.1Hz),6.15(1H,s),6.87(1H,d,J=5.4Hz),7.24−7.45(5H,m),7.76(1H,d,J=5.4Hz).
LC/MS:280[M+H]+.
実施例3
N−ベンジル−1−ブチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例5で得られた1−ブチル−7−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(442mg)とベンジルアミン(1.0mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(192mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,t,J=7.2Hz),1.15−1.31(2H,m),1.61−1.80(2H,m),2.37(3H,s),4.06−4.14(2H,m),4.52(1H,br),4.75(2H,d,J=7.5Hz),6.15(1H,s),6.87(1H,d,J=5.4Hz),7.25−7.46(5H,m),7.77(1H,d,J=5.4Hz).
LC/MS:294[M+H]+.
実施例4
N−ベンジル−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例6で得られた7−クロロ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(358mg)とベンジルアミン(1.0mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(182mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80−0.97(2H,m),0.99−1.20(3H,m),1.35−1.44(2H,m),1.66−1.72(3H,m),1.74−1.90(1H,m),2.35(3H,s),3.87(2H,d,J=6.9Hz),4.49(1H,br),4.73(2H,d,J=5.1Hz),6.13(1H,s),6.88(1H,d,J=5.4Hz),7.25−7.45(5H,m),7.78(1H,d,J=5.4Hz).
LC/MS:334[M+H]+.
実施例5
N−ベンジル−1−(シクロプロピルメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例7で得られた7−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(394mg)およびベンジルアミン(1.0mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(185mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.20−0.26(2H,m),0.45−0.52(2H,m),1.09−1.20(1H,m),2.36(3H,s),4.22(2H,d,J=5.4Hz),4.73−4.82(3H,m),6.15(1H,s),6.87(1H,d,J=5.7Hz),7.24−7.46(5H,m),7.76(1H,d,J=5.7Hz).
LC/MS:292[M+H]+.
実施例6
N−ベンジル−2−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例8で得られた7−クロロ−2−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(476mg)およびベンジルアミン(1.0mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(178mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,m),4.69(2H,d,J=5.4Hz),5.52(2H,s),6.19(1H,s),6.77(1H,br),6.84(1H,d,J=5.7Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.12−7.33(6H,m),7.59−7.65(1H,m),7.76(1H,d,J=5.7Hz),8.27−8.30(1H,m).
LC/MS:329[M+H]+.
実施例7
N−ベンジル−1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例9で得られた7−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(406mg)およびベンジルアミン(1.0mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(48mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.39(3H,s),3.76(3H,s),4.40−4.48(3H,m),5.38(2H,s),6.24(1H,s),6.69−6.77(4H,m),6.89(1H,d,J=5.4Hz),7.01−7.05(2H,m),7.20−7.25(3H,m),7.74(1H,d,J=5.4Hz).
LC/MS:358[M+H]+.
実施例8
N−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例10で得られた1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−7−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.10g)およびベンジルアミン(1.5mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(282mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.33(3H,s),3.69(2H,t,J=4.5Hz),4.30(2H,s),4.49(2H,t,J=4.5Hz),4.57(2H,d,J=5.1Hz),6.20−6.23(2H,m),6.87−6.94(3H,m),7.18−7.36(8H,m),7.78(1H,d,J=5.4Hz).
LC/MS:372[M+H]+.
実施例9
N,1−ジベンジル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例11で得られた1−ベンジル−7−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(350mg)とベンジルアミン(1.0mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(122mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.39(3H,s),4.34(1H,d,J=5.2Hz),4.45(2H,d,J=5.2Hz),5.46(2H,s),6.27(1H,s),6.80−7.05(5H,m),7.15−7.27(6H,m),7.76(1H,d,J=5.4Hz).
LC/MS:328[M+H]+.
実施例10
N−ベンジル−1,2−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例12で得られた7−クロロ−1,2−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(347mg)およびベンジルアミン(1.0mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(50mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s),3.92(3H,s),4.60−4.80(1H,br),4.74(2H,s),6.15(1H,s),6.86(1H,d,J=5.8Hz),7.20−7.45(5H,m),7.74(1H,d,J=5.8Hz).
LC/MS:252[M+H]+.
実施例11
N−ベンジル−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例13で得られた7−クロロ−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(230mg)およびベンジルアミン(1.0mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(170mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.35(3H,s),3.11(3H,s),3.65(2H,t,J=4.4Hz),4.47(2H,t,J=4,4Hz),4.70(2H,d,J=5.0Hz),6.18(1H,s),6.30(1H,br),6.85(1H,d,J=5.8Hz),7.20−7.50(5H,m),7.76(1H,d,J=5.8Hz).
LC/MS:296[M+H]+.
実施例12
N−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(200mg)およびベンジルアミン(1.0mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(154mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.17(3H,s),2.29(3H,s),4.51(1H,br),4.67(2H,d,J=5.2Hz),6.85(1H,d,J=5.2Hz),7.20−7.40(5H,m),7.78(1H,d,J=5.2Hz),8.30(1H,br).
LC/MS:252[M+H]+.
実施例13
2,3−ジメチル−N−(2−メチルベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(262mg)および2−メチルベンジルアミン(0.45mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(281mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.16(3H,s),2.24(3H,s),2.28(3H,s),4.37(1H,br),4.60(2H,d,J=4.8Hz),6.82(1H,d,J=5.7Hz),7.01−7.14(3H,m),7.20−7.25(1H,m),7.75(1H,d,J=5.7Hz),8.68(1H,br).
LC/MS:266[M+H]+.
実施例14
N−(2,6−ジメチルベンジル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(246mg)および2,6−ジメチルベンジルアミン(467mg)の混合物をCEM社製マイクロ波フォーカスド化学合成反応装置を用いて150℃で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物を無色固体(収量231mg、収率84%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.17(3H,s),2.32(3H,s),2.34(6H,s),3.91(1H,br),4.66(2H,d,J=4.2Hz),6.83(1H,d,J=5.7Hz),6.98−7.01(2H,m),7.05−7.10(1H,m),7.80(1H,d,J=5.7Hz),8.19(1H,br).
LC/MS:280[M+H]+.
実施例15
2−[7−(ベンジルアミノ)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]エタノール
実施例8で得られたN−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(421mg)をメタノール(2mL)に溶かし、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液を用いてpHを2〜3に調整し、10%パラジウム炭素50%含水品(200mg)を加え水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応混合物をハイフロスーパーセル(商品名:セライト社製)で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に6%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、表題化合物を無色固体(収量86mg、収率27%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65(1H,br),2.35(3H,s),3.92(2H,t,J=4.5Hz),4.43(2H,t,J=4.5Hz),4.65(2H,d,J=4.5Hz),6.12(1H,br),6.17(1H,s),6.81(1H,d,J=5.4Hz),7.21−7.41(5H,m),7.66(1H,d,J=5.4Hz).
LC/MS:282[M+H]+.
実施例16
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(217mg)および2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン(0.5mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(153mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62−1.92(1H,m),2.17(3H,s),2.32(3H,s),2.58−2.69(1H,m),2.78−2.98(2H,m),4.44(1H,br),5.72−5.79(1H,m),6.89(1H,d,J=5.9Hz),7.06−7.11(1H,m),7.15−7.28(3H,m),7.78(1H,d,J=5.9Hz),8.30(1H,br).
LC/MS:278[M+H]+.
実施例17
2,3−ジメチル−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(254mg)および1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン(0.7mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(139mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.76−1.86(2H,m),1.95−2.06(2H,m),2.17(3H,s),2.32(3H,s),2.72−2.76(2H,m),4.35(1H,br),5.43−5.49(1H,m),6.81(1H,d,J=5.9Hz),7.03−7.16(3H,m),7.34−7.37(1H,m),7.77(1H,d,J=5.9Hz),8.18(1H,br).
LC/MS:292[M+H]+.
実施例18
2,3−ジメチル−N−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(267mg)と2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.52mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(402mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.15(3H,s),2.30(3H,s),4.52(1H,br t,J=5.1Hz),4.90(2H,d,J=5.1Hz),6.83(1H,d,J=5.7Hz),7.26−7.37(1H,m),7.58−7.60(2H,m),7.75(1H,d,J=5.7Hz),8.26(1H,br s).
実施例19
N−(2,4−ジメチルベンジル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(268mg)と参考例64で得られた2,4−ジメチルベンジルアミン(509mg)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(273mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.17(3H,s),2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.28(3H,s),4.31(1H,br t,J=5,1Hz),4.56(2H,d,J=5.1Hz),6.81−6.85(2H,m),6.89(1H,s),7.09(1H,d,J=7.5Hz),7.75(1H,d,J=5.7Hz),8.68(1H,br s).
実施例20
N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(305mg)と参考例65で得られた4−フルオロ−2−メチルベンジルアミン(564mg)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(229mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.17(3H,s),2.18(3H,s),2.29(3H,s),4.45(1H,br s),4.52−5.54(2H,m),6.62−6.75(2H,m),6.83(1H,d,J=5.7Hz),7.08−7.12(1H,m),7.72(1H,d,J=5.7Hz),9.01(1H,br s).
実施例21
N−ベンジル−N,2,3−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(282mg)とN−メチルベンジルアミン(0.51mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(325mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.16(3H,s),2.24(3H,s),3.12(3H,s),4.69(2H,s),6.93−6.95(1H,m),7.26−7.46(5H,m),7.64(1H,br s),7.88(1H,d,J=5.4Hz).
実施例22
N−ベンジル−1,2,3−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例33で得られた7−クロロ−1,2,3−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(262mg)とベンジルアミン(0.44mL)を用いて実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(198mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.17(3H,s),2.29(3H,s),3.90(3H,s),4.67(1H,br d,J=5.4Hz),4.74(2H,d,J=5.4Hz),6.84(1H,d,J=5.7Hz),7.26−7.37(3H,m),7.42−7.57(2H,m),7.75(1H,d,J=5.7Hz).
実施例23
N−ベンジル−1−エチル−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン塩酸塩
参考例34で得られた7−クロロ−1−エチル−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(262m)とベンジルアミン(0.44mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物の遊離塩基を油状物(181mg)として得た。得られた遊離塩基をメタノール(5mL)に溶かし、10%塩化水素メタノール溶液(2mL)を加え、混合物を減圧濃縮した。残留物をエタノールから結晶化することにより、表題化合物を白色固体(109mg)として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),2.17(3H,s),2.42(3H,s),4.53(2H,q,J=7.4Hz),4.89(2H,d,J=6.2Hz),7.10(1H,d,J=7.0Hz),7.28−7.46(5H,m),8.00−8.20(1H,m),12.62(1H,br s),1H 未検出.
実施例24
1−エチル−N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例34で得られた7−クロロ−1−エチル−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(234mg)と参考例65で得られた4−フルオロ−2−メチルベンジルアミン(549mg)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(262mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.18(3H,s),2.30(3H,s),2.41(3H,s),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.35(1H,br t,J=5.1Hz),4.68(2H,d,J=5.1Hz),6.82−6.90(3H,m),7.29−7.34(1H,m),7.78(1H,d,J=5.4Hz).
実施例25
N−ベンジル−2,3−ジメチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例35で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(198mg)とベンジルアミン(1.0mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を淡黄色結晶(87mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,t,J=7.5Hz),1.67−1.80(2H,m),2.17(3H,s),2.29(3H,s),4.04−4.09(2H,m),4.50(1H,br),4.74(2H,d,J=5.4Hz),6.85(1H,d,J=5.7Hz),7.26−7.37(3H,m),7.41−7.45(2H,m),7.77(1H,d,J=5.7Hz).
実施例26
N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2,3−ジメチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例35で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(223mg)と参考例65で得られた4−フルオロ−2−メチルベンジルアミン(309mg)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(110mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78(3H,t,J=7.8Hz),1.66−1.74(2H,m),2.17(3H,s),2.29(3H,s),2.41(3H,s),3.99−4.04(2H,m),4.28(1H,br t,J=5.1Hz),4.65(2H,d,J=5.1Hz),6.85−6.94(3H,m),7.29−7.34(1H,m),7.78(1H,d,J=5.4Hz).
実施例27
N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−1−イソブチル−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例36で得られた7−クロロ−1−イソブチル−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(435mg)と参考例65で得られた4−フルオロ−2−メチルベンジルアミン(627mg)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(404mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.74(6H,d,J=6.9Hz),2.01−2.10(1H,m),2.17(3H,s),2.27(3H,s),2.41(3H,s),3.83(2H,d,J=7.5Hz),4.24(1H,br t,J=4.5Hz),4.64(2H,d,J=4.5Hz),6.83−6.94(3H,m),7.29−7.34(1H,m),7.78(1H,d,J=5.7Hz).
実施例28
2−メチル−N−(2−メチルベンジル)−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例4で得られた7−クロロ−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(502mg)と2−メチルベンジルアミン(0.75mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(455mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78(3H,t,J=7.5Hz),1.68−1.80(2H,m),2.36(3H,d,J=0.9Hz),2.43(3H,s),4.00−4.05(2H,m),4.33(1H,br t,J=4.8Hz),4.70(2H,d,J=4.8Hz),6.14(1H,d,J=0.9Hz),6.87(1H,d,J=5.4Hz),7.17−7.23(3H,m),7.35−7.38(1H,m),7.77(1H,d,J=5.4Hz).
実施例29
N−(2,6−ジメチルベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例4で得られた7−クロロ−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(471mg)と2,6−ジメチルベンジルアミン(737mg)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(232mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.67(3H,t,J=7.5Hz),1.62−1.73(2H,m),2.34(3H,d,J=0.9Hz),2.43(6H,s),3.90−3.95(2H,m),4.08(1H,br t,J=4.5Hz),4.68(2H,d,J=4.5Hz),6.13(1H,d,J=0.9Hz),6.86(1H,d,J=5.4Hz),7.05−7.15(3H,m),7.80(1H,d,J=5.4Hz).
実施例30
N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例4で得られた7−クロロ−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(496mg)と参考例65で得られた4−フルオロ−2−メチルベンジルアミン(862mg)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を白色固体(228mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79(3H,t,J=7.5Hz),1.67−1.80(2H,m),2.37(3H,s),2.42(3H,s),4.01−4.06(2H,m),4.29(1H,br t,J=5.1Hz),4.66(2H,d,J=5.1Hz),6.15(1H,s),6.84−6.95(3H,m),7.31−7.35(1H,m),7.77(1H,d,J=5.4Hz).
実施例31
N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−1−イソブチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例37で得られた7−クロロ−1−イソブチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(600mg)と参考例65で得られた4−フルオロ−2−メチルベンジルアミン(915mg)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(770mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.76(6H,d,J=6.9Hz),2.04−2.18(1H,m),2.36(3H,d,J=0.9Hz),2.42(3H,s),3.84(2H,d,J=7.5Hz),4.25(1H,br t,J=4.8Hz),4.65(2H,d,J=4.8Hz),6.16(1H,d,J=0.9Hz),6.85−6.96(3H,m),7.31−7.35(1H,m),7.78(1H,d,J=5.4Hz).
実施例32
2−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例4で得られた7−クロロ−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(507mg)と(R)−1−フェニルエチルアミン(0.78mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(464mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.2Hz),1.64(3H,d,J=6.6Hz),1.72−1.86(2H,m),2.37(3H,d,J=0.9Hz),4.09−4.17(2H,m),4.57(1H,br d,J=5.7Hz),5.46(1H,dq,J=5.7,6.6Hz),6.12(1H,d,J=0.9Hz),6.81(1H,d,J=5.4Hz),7.21−7.26(1H,m),7.30−7.36(2H,m),7.43−7.47(2H,m),7.70(1H,d,J=5.4Hz).
実施例33
2−メチル−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例4で得られた7−クロロ−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(518mg)と(S)−1−フェニルエチルアミン(0.80mL)を用いて、実施例1と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(402mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.5Hz),1.64(3H,d,J=6.6Hz),1.73−1.86(2H,m),2.37(3H,d,J=0.9Hz),4.10−4.15(2H,m),4.58(1H,br d,J=6.0Hz),5.47(1H,dq,J=6.0,6.6Hz),6.13(1H,d,J=0.9Hz),6.82(1H,d,J=5.4Hz),7.22−7.28(1H,m),7.31−7.37(2H,m),7.44−7.48(2H,m),7.72(1H,d,J=5.4Hz).
実施例34
N−ベンジル−2,3,4−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例25で得られた7−クロロ−2,3,4−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(389g)をベンジルアミン(1mL)に溶かし、CEM社製マイクロ波フォーカスド化学合成反応装置を用い180℃で75分加熱した。反応液を室温まで冷やし、水を加えテトラヒドロフランで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:2)にて精製した。得られた黄色油状物をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒で結晶化し、表題化合物を無色結晶(収量272mg、収率51%)として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.26−2.27(6H,m),2.38(3H,s),4.61(2H,d,J=5.7Hz),6.15(1H,t,J=7.2Hz),7.17−7.36(5H,m),10.56(1H,br s).
実施例35
7−(ベンジルアミノ)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニトリル
参考例49で得られた7−(ジベンジルアミノ)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニトリル(134mg)を用いて、参考例48と同様の条件で反応を行い、酢酸エチルとヘキサンで再結晶し、表題化合物を無色結晶(24mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.5Hz),1.76−1.89(2H,m),2.55(3H,s),4.08−4.14(2H,m),4.55(1H,br),4.74(2H,d,J=4.8Hz),7.01(1H,d,J=5.7Hz),7.26−7.44(5H,m),7.92(1H,d,J=5.7Hz).
実施例36
N−ベンジル−3−エチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例45で得られたN,N−ジベンジル−3−エチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(162mg)のメタノール溶液(2mL)に10%パラジウム炭素50%含水品(150mg)を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応混合物をハイフロスーパーセル(商品名:セライト社製)で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)にて精製した。得られた淡黄色粉末をジイソプロピルエーテルと酢酸エチル混合溶媒で再結晶し、表題化合物を無色結晶(収量42mg、収率34%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.6Hz),2.30(3H,s),2.64(2H,q,J=7.6Hz),4.52(1H,br),4.68(2H,d,J=7.8Hz),6.89(1H,d,J=5.6Hz),7.20−7.31(5H,m),7.77(1H,d,J=5.6Hz),8.44(1H,br s).
実施例37
1−[7−(ベンジルアミノ)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]エタノン
参考例41で得られた1−[7−(ジベンジルアミノ)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]エタノン(229mg)のメタノール溶液(2mL)に10%パラジウム炭素50%含水品(150mg)を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応混合物をハイフロスーパーセル(商品名:セライト社製)で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1→1:4)にて精製した。得られた無色油状物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で結晶化し、酢酸エチルで再結晶した。表題化合物を無色結晶(収量59mg、収率34%)として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.49−2.51(3H,m),2.65(3H,s),4.68(2H,d,J=5.4Hz),6.55(1H,t,J=5.4Hz),7.14(1H,d,J=5.6Hz),7.25−7.41(5H,m),7.68(1H,d,J=5.6Hz),11.69(1H,br s).
実施例38
N−ベンジル−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例28で得られたN,N−ジベンジル−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(368mg)をニトロメタン(1mL)及び1,2−ジクロロエタン(1mL)に溶かし、0℃で塩化アルミニウム(III)(131mg)及びジクロロメチルメチルエーテル(113mg)を加えた。30分間隔で同様の添加を2度繰り返した。更に同温で30分攪拌した後、8規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて弱塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→3:1)にて精製した。得られた黄色油状物をジイソプロピルエーテル及びヘキサンの混合溶媒で結晶化し、表題化合物を淡黄色粉末(収量97mg、収率35%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.11(3H,s),2.28(3H,s),4.45(1H,br),4.70(2H,d,J=3.9Hz),6.82(1H,s),7.26−7.40(5H,m),7.79(1H,br s).
実施例39
7−(ベンジルアミノ)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボニトリル
参考例30で得られた7−(ジベンジルアミノ)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボニトリル(183mg)をニトロメタン(1mL)及び1,2−ジクロロエタン(1mL)に溶かし、0℃で塩化アルミニウム(III)(67mg)及びジクロロメチルメチルエーテル(57mg)を加えた。同温で1時間攪拌した後、同量の塩化アルミニウム(III)及びジクロロメチルメチルエーテルを加え、更に1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて弱塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製した。得られた黄色粉末を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物を無色粉末(収量66mg、収率48%)として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.12(3H,s),2.33(3H,s),4.64(2H,d,J=5.7Hz),6.84(1H,t,J=5.7Hz),7.24−7.41(6H,m),11.15(1H,br s).
実施例40
7−(ベンジルアミノ)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド
参考例47で得られた7−(ジベンジルアミノ)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド(262mg)をテトラヒドロフラン(3mL)とメタノール(1mL)に溶かし、1M塩化水素−ジエチルエーテル溶液を用いてpHを2〜3に調整し、10%パラジウム炭素50%含水品(200mg)を加え、水素雰囲気下で1時間半攪拌した。反応混合物をハイフロスーパーセル(商品名:セライト社製)で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣に6%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えテトラヒドロフランで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製した。得られた無色粉末をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を無色粉末(収量33mg、収率16%)として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.13(3H,s),2.32(3H,s),4.74(2H,d,J=5.7Hz),6.62(1H,t,J=5.7Hz),7.12(1H,br),7.21−7.43(5H,m),7.48(1H,s),7.72(1H,br),10.87(1H,br s).
実施例41
7−(ベンジルアミノ)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド
参考例26で得られたN,N−ジベンジル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(100mg)をニトロメタン(2mL)及び1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶かし、0℃でジクロロメチルメチルエーテル(178mg)を加え、塩化アルミニウム(III)(145mg)を少量ずつ加えた。0℃で2時間攪拌した後、反応液を0℃に冷却した6%炭酸水素ナトリウム水溶液に少量ずつ加えた。酢酸エチルで抽出し、その抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:3→1:4)にて精製し、表題化合物を黄色粉末(46mg,収率56%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.68(3H,s),4.67(2H,d,J=5.2Hz),6.58(1H,t,J=5.2Hz),7.19−7.42(6H,m),7.71(1H,d,J=5.8Hz),10.0(1H,s),11.8(1H,br s).
実施例42
N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2,3−ジメチル−1−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例50で得られた2,3−ジメチル−1−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(239mg)のトルエン溶液(5mL)に参考例56で得られた4−フルオロ−2−メチルベンズアルデヒド(144mg)及び無水硫酸マグネシウム(376mg)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温まで戻し、トルエンを減圧留去した後、残渣をテトラヒドロフラン(2mL)及びメタノール(2mL)に懸濁し、0℃で水素化ほう素ナトリウム(78mg)を加え室温で4時間攪拌した。反応混合物を酢酸で処理し、6%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで再結晶し、表題化合物を無色結晶(収量68mg、収率17%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82(3H,t,J=7.5Hz),1.63−1.78(2H,m),2.18(3H,s),2.30(3H,s),2.42(3H,s),4.02−4.07(2H,m),4.49(1H,br),4.70(2H,d,J=4.8Hz),6.82−6.93(2H,m),7.24(1H,s),7.34−7.39(1H,m).
実施例43
N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2,3−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例51で得られた2,3−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(657mg)を用いて、実施例42と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色結晶(56mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.18(3H,s),2.33(3H,s),2.34(3H,s),4.30(1H,br),4.66(2H,d,J=4.8Hz),6.77−6.88(2H,m),7.24−7.32(2H,m),7.95(1H,br s).
実施例44
N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2−メチル−1,3−ジプロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例52で得られた2−メチル−1,3−ジプロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(145mg)を用いて、実施例42と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色油状物(84mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78(3H,t,J=7.5Hz),0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.51−1.75(4H,m),2.29(3H,s),2.42(3H,s),2.60(2H,t,J=7.2Hz),4.00−4.06(2H,m),4.28(1H,br),4.65(2H,d,J=4.8Hz),6.83−6.95(3H,m),7.30−7.35(1H,m),7.77(1H,d,J=5.7Hz).
実施例45
N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2,3−ジメチル−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例53で得られた2,3−ジメチル−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(180mg)を用いて、実施例42と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色結晶(34mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.11(3H,s),2.33(3H,s),2.35(3H,s),3.20−3.40(2H,m),3.40−3.60(6H,m),4.57(2H,d,J=5.4Hz),6.55(1H,br),6.91−6.97(1H,m),7.05−7.09(2H,m),7.22−7.26(1H,m),10.87(1H,s).
実施例46
N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例56で得られた2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(189mg)及び4−フルオロベンズアルデヒド(149mg)を用いて、実施例42と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色結晶(254mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,t,J=7.5Hz),1.64−1.84(2H,m),2.38(3H,s),4.05−4.11(2H,m),4.48(1H,br),4.71(2H,d,J=5.4Hz),6.16(1H,s),6.89(1H,d,J=5.4Hz),7.01−7.08(2H,m),7.38−7.43(2H,m),7.76(1H,d,J=5.4Hz).
実施例47
N−(2,6−ジエチルベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例55で得られた2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(189mg)及び参考例57で得られた2,6−ジエチルベンズアルデヒド(195mg)を用いて、実施例42と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色結晶(155mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.64(3H,t,J=7.5Hz),1.21−1.28(6H,m),1.60−1.70(2H,m),2.34(3H,s),2.77(4H,q,J=7.2Hz),3.88−3.94(2H,m),4.09−4.16(1H,m),4.69(2H,d,J=4.2Hz),6.14(1H,s),6.87(1H,d,J=5.7Hz),7.11−7.13(2H,m),7.21−7.26(1H,m),7.82(1H,d,J=5.7Hz).
実施例48
2−メチル−N−[(3−メチル−2−チエニル)メチル]−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
参考例55で得られた2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(189mg)及び3−メチルチオフェン−2−カルバルデヒド(151mg)を用いて、実施例42と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色結晶(155mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.75−1.85(2H,m),2.29(3H,s),2.38(3H,s),4.08−4.16(2H,m),4.45(1H,br),4.83(2H,d,J=5.1Hz),6.16(1H,s),6.85−6.91(2H,m),7.14(1H,d,J=5.4Hz),7.78(1H,d,J=5.4Hz).
実施例49
7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド
参考例54で得られた7−アミノ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド(260mg)のメタノール溶液(20mL)に4−フルオロ−2−メチルベンズアルデヒド(218mg)、無水硫酸マグネシウム(380mg)及びシアノトリヒドロほう素ナトリウム(147mg)を加え、8時間加熱還流した。反応液を室温まで戻し、6%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=19:1)にて精製した。得られた黄色油状物をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒で結晶化し、酢酸エチルとエタノールで再結晶し、表題化合物を無色結晶(収量158mg、収率41%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.13(3H,s),2.31(3H,s),2.38(3H,s),3.34−3.39(2H,m),3.52(2H,q,J=5.7Hz),4.69(2H,d,J=5.1Hz),4.83(1H,t,J=5.1Hz),6.48(1H,t,J=5.4Hz),6.95−7.09(2H,m),7.41−7.47(2H,m),8.40(1H,t,J=5.4Hz),10.89(1H,br s).
実施例50
2−メチル−7−[(2−メチルベンジル)アミノ]−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド
実施例28で得られた2−メチル−N−(2−メチルベンジル)−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(319mg)を用いて、参考例48と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(221mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82(3H,t,J=7.5Hz),1.73−1.86(2H,m),2.42(3H,s),2.66(3H,s),4.06−4.11(2H,m),4.34(1H,br t,J=4.8Hz),4.70(2H,d,J=4.8Hz),7.16−7.24(3H,m),7.33−7.36(1H,m),7.54(1H,d,J=5.4Hz),7.97(1H,d,J=5.4Hz),10.15(1H,s).
実施例51
7−[(2,6−ジメチルベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド
実施例29で得られたN−(2,6−ジメチルベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(139mg)を用いて、参考例48と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(73mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.71(3H,t,J=7.5Hz),1.69−1.77(2H,m),2.43(6H,s),2.65(6H,s),3.98−4.03(2H,m),4.10(1H,br t,J=4.2Hz),4.70(2H,d,J=4.2Hz),7.07−7.16(3H,m),7.55(1H,d,J=5.4Hz),8.02(1H,d,J=5.4Hz),10.18(1H,s).
実施例52
7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド
実施例30で得られたN−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(514mg)を用いて、参考例48と同様の条件で反応を行い、表題化合物を淡黄色固体(322mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,t,J=7.5Hz),1.70−1.83(2H,m),2.41(3H,s),2.66(3H,s),4.06−4.12(2H,m),4.30(1H,br),4.66(2H,d,J=5.1Hz),6.85−6.96(2H,m),7.29−7.34(1H,m),7.56(1H,d,J=5.4Hz),7.97(1H,d,J=5.4Hz),10.16(1H,s).
実施例53
7−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド
実施例46で得られたN−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(254mg)を用いて、参考例48と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色結晶(170mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.5Hz),1.79−1.88(2H,m),2.67(3H,s),4.11−4.17(2H,m),4.49(1H,br),4.71(2H,d,J=5.1Hz),7.02−7.08(2H,m),7.37−7.42(2H,m),7.57(1H,d,J=5.4Hz),7.96(1H,d,J=5.4Hz),10.17(1H,s).
実施例54
7−[(2,6−ジエチルベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド
実施例47で得られたN−(2,6−ジエチルベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(155mg)を用いて、参考例48と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色結晶(83mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.67(3H,t,J=7.5Hz),1.20−1.27(6H,m),1.60−1.80(2H,m),2.64(3H,s),2.76(4H,q,J=7.5Hz),3.95−4.00(2H,m),4.12(1H,br),4.78(2H,d,J=4.2Hz),7.11−7.14(2H,m),7.22−7.26(1H,m),7.56(1H,d,J=5.4Hz),8.02(1H,d,J=5.4Hz),10.17(1H,s).
実施例55
7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−1−イソブチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド
実施例31で得られたN−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−1−イソブチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(339mg)を用いて、参考例48と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(259mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81(6H,d,J=6.6Hz),2.11−2.20(1H,m),2.41(3H,s),2.66(3H,s),3.90(2H,d,J=6.9Hz),4.26(1H,br t,J=4.5Hz),4.65(2H,d,J=4.5Hz),6.86−6.97(2H,m),7.30−7.34(1H,m),7.57(1H,d,J=5.7Hz),7.98(1H,d,J=5.7Hz),10.18(1H,s).
実施例56
2−メチル−7−{[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド
実施例32で得られた2−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(328mg)を用いて、参考例48と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(95mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.2Hz),1.65(3H,d,J=6.6Hz),1.78−1.93(2H,m),2.68(3H,s),4.15−4.21(2H,m),4.57(1H,br d,J=5.4Hz),5.45(1H,dq,J=5.4,6.6Hz),7.23−7.28(1H,m),7.32−7.37(2H,m),7.42−7.45(2H,m),7.49(1H,d,J=5.4Hz),7.91(1H,d,J=5.4Hz),10.15(1H,s).
実施例57
2−メチル−7−{[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド
実施例33で得られた2−メチル−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(542mg)を用いて、参考例48と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(196mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.5Hz),1.65(3H,d,J=6.9Hz),1.78−1.93(2H,m),2.67(3H,s),4.15−4.21(2H,m),4.58(1H,br d,J=5.7Hz),5.45(1H,dq,J=5.7,6.9Hz),7.24−7.29(1H,m),7.32−7.38(2H,m),7.43−7.46(2H,m),7.50(1H,d,J=5.4Hz),7.92(1H,d,J=5.4Hz),10.15(1H,s).
実施例58
1−{7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}エタノン
実施例30で得られたN−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(789mg)を用いて、参考例41と同様の方法により、表題化合物を無色結晶(380mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81(3H,t,J=7.5Hz),1.72−1.81(2H,m),2.42(3H,s),2.65(3H,s),2.73(3H,s),4.10−4.15(2H,m),4.33(1H,br),4.66(2H,d,J=5.4Hz),6.85−6.97(2H,m),7.25−7.35(2H,m),7.94(1H,d,J=5.4Hz).
実施例59
[7−(ベンジルアミノ)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]メタノール
実施例41で得られた7−(ベンジルアミノ)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(45mg)をエタノール(2ml)に懸濁させ、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(7mg)を加えた。室温で2時間攪拌した後、酢酸を数滴加えて処理し、溶媒を減圧留去した。残渣に6%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−メタノール=9:1)にて精製し、表題化合物を黄色粉末(26mg,収率57%)として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),4.48−4.55(3H,m),4.66(2H,d,J=5.7Hz),6.40(1H,t,J=5.7Hz),6.76(1H,d,J=5.7Hz),7.20−7.37(5H,m),7.49(1H,d,J=5.7Hz),10.73(1H,br s).
実施例60
{2−メチル−7−[(2−メチルベンジル)アミノ]−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}メタノール
実施例50で得られた2−メチル−7−[(2−メチルベンジル)アミノ]−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(183mg)を用いて、実施例59と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(121mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78(3H,t,J=7.5Hz),1.34(1H,br t,J=4.5Hz),1.68−1.80(2H,m),2.40(3H,s),2.42(3H,s),4.02−4.08(2H,m),4.36(1H,br t,J=4.8Hz),4.71(2H,d,J=4.8Hz),4.76(2H,d,J=4.5Hz),6.99(1H,d,J=5.4Hz),7.18−7.24(3H,m),7.35−7.38(1H,m),7.84(1H,d,J=5.4Hz).
実施例61
{7−[(2,6−ジメチルベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}メタノール
実施例51で得られた7−[(2,6−ジメチルベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(52mg)を用いて、実施例59と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(30mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.68(3H,t,J=7.5Hz),1.24(1H,t,J=5.4Hz),1.63−1.70(2H,m),2.38(3H,s),2.43(6H,s),3.93−3.98(2H,m),4.11(1H,br t,J=4.5Hz),4.69(2H,d,J=4.5Hz),4.76(2H,d,J=5.4Hz),7.00(1H,d,J=5.7Hz),7.06−7.17(3H,m),7.87(1H,d,J=5.7Hz).
実施例62
{7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}メタノール
実施例52で得られた7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(322mg)を用いて、実施例59と同様の方法により、表題化合物を無色結晶(171mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80(3H,t,J=7.5Hz),1.35(1H,br),1.69−1.80(2H,m),2.40−2.41(6H,m),4.02−4.08(2H,m),4.31(1H,br),4.66(2H,d,J=4.8Hz),4.76(2H,s),6.84−6.94(2H,m),7.00(1H,d,J=5.7Hz),7.27−7.34(1H,m),7.82(1H,d,J=5.7Hz).
実施例63
{7−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}メタノール
実施例53で得られた7−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(170mg)を用いて、実施例59と同様の方法により、表題化合物を無色結晶(収量80mg、収率47%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=7.5Hz),1.33(1H,br),1.70−1.81(2H,m),2.41(3H,s),4.07−4.12(2H,m),4.50(1H,br),4.71(2H,d,J=5.4Hz),4.77(2H,s),7.00−7.08(3H,m),7.37−7.42(2H,m),7.81(1H,d,J=5.4Hz).
実施例64
{7−[(2,6−ジエチルベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}メタノール
実施例54で得られた7−[(2,6−ジエチルベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(82mg)を用いて、実施例59と同様の方法により、表題化合物を無色結晶(29mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.64(3H,t,J=7.5Hz),1.21−1.30(7H,m),1.60−1.70(2H,m),2.37(3H,s),2.76(4H,q,J=7.5Hz),3.90−3.96(2H,m),4.14(1H,br),4.69(2H,d,J=4.2Hz),4.76(2H,s),6.99(1H,d,J=5.4Hz),7.12(2H,d,J=7.2Hz),7.22−7.26(1H,m),7.87(1H,d,J=5.4Hz).
実施例65
{7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−1−イソブチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}メタノール
実施例55で得られた7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−1−イソブチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(216mg)を用いて、実施例59と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(145mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.76(6H,d,J=6.3Hz),1.25(1H,t,J=5.1Hz),2.03−2.14(1H,m),2.39(3H,s),2.41(3H,s),3.86(2H,d,J=6.9Hz),4.28(1H,br t,J=4.8Hz),4.65(2H,d,J=4.8Hz),4.77(2H,d,J=5.1Hz),6.85−6.96(2H,m),7.01(1H,d,J=5.4Hz),7.30−7.35(1H,m),7.84(1H,d,J=5.4Hz).
実施例66
(2−メチル−7−{[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノール
実施例56で得られた2−メチル−7−{[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(62mg)を用いて、実施例59と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(29mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.24(1H,t,J=5.1Hz),1.64(3H,d,J=6.6Hz),1.73−1.87(2H,m),2.40(3H,s),4.14(2H,t,J=5.1Hz),4.59(1H,br d,J=6.0Hz),4.74(2H,d,J=5.1Hz),5.42−5.50(1H,m),6.93(1H,d,J=5.4Hz),7.21−7.26(1H,m),7.30−7.35(2H,m),7.43−7.45(2H,m),7.76(1H,d,J=5.4Hz).
実施例67
(2−メチル−7−{[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノール
実施例57で得られた2−メチル−7−{[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(149mg)を用いて、実施例59と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色固体(81mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.25(1H,t,J=5.1Hz),1.64(3H,d,J=6.9Hz),1.73−1.87(2H,m),2.41(3H,s),4.12−4.17(2H,m),4.60(1H,br d,J=6.0Hz),4.75(2H,d,J=5.1Hz),5.47(1H,dq,J=6.0,6.9Hz),6.94(1H,d,J=5.4Hz),7.22−7.28(1H,m),7.32−7.37(2H,m),7.44−7.47(2H,m),7.77(1H,d,J=5.4Hz).
実施例68
1−{7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}エタノール
実施例58で得られた1−{7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}エタノン(127mg)を用いて、参考例43と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色結晶(49mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79(3H,t,J=7.5Hz),1.59−1.76(6H,m),2.38(3H,s),2.41(3H,s),4.00−4.06(2H,m),4.29(1H,br),4.65(2H,d,J=4.8Hz),5.19(1H,q,J=6.6Hz),6.84−6.95(2H,m),7.14(1H,d,J=5.7Hz),7.28−7.34(1H,m),7.79(1H,d,J=5.4Hz).
実施例69
3−エチル−N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
実施例68で得られた1−{7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}エタノール(169mg)を用いて、参考例45と同様の条件で反応を行い、表題化合物を無色結晶(81mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78(3H,t,J=7.5Hz),1.16(3H,t,J=7.2Hz),1.63−1.80(2H,m),2.30(3H,s),2.41(3H,s),2.64(2H,q,J=7.2Hz),4.00−4.05(2H,m),4.28(1H,br),4.65(2H,d,J=4.8Hz),6.84−6.95(3H,m),7.30−7.35(1H,m),7.78(1H,d,J=5.4Hz).
実施例70
3−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
実施例30で得られたN−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(77mg)のジエチルエーテル(5mL)溶液に塩化スルフリル(0.02mL)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、表題化合物を油状物(収量72mg、収率83%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79(3H,t,J=7.2Hz),1.68−1.78(2H,m),2.37(3H,s),2.41(3H,s),4.01−4.06(2H,m),4.30(1H,br t,J=4.8Hz),4.65(2H,d,J=4.8Hz),6.83−6.94(3H,m),7.28−7.33(1H,m),7.82(1H,d,J=5.4Hz).
実施例71
3−ブロモ−N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン
実施例30で得られたN−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン(403mg)の酢酸(5mL)溶液に臭素(0.08mL)を加えた。反応液を室温で15分攪拌し、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製した。ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を白色結晶(収量259mg、収率51%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80(3H,t,J=7.2Hz),1.66−1.79(2H,m),2.39(3H,s),2.41(3H,s),4.04−4.09(2H,m),4.30(1H,br t,J=4.8Hz),4.65(2H,d,J=4.8Hz),6.83−6.94(3H,m),7.28−7.33(1H,m),7.83(1H,d,J=5.4Hz).
実施例72
メチル 3−クロロ−7−(ベンジルアミノ)−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
参考例74で得られたメチル 3−クロロ−7−[ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート(338mg)のメタノール(5mL)溶液に6規定塩酸(3mL)を加え、反応液を90℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を白色結晶(収量180mg、収率68%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79(3H,t,J=7.5Hz),1.80−1.88(2H,m),3.97(3H,s),4.52−4.57(2H,m),4.73−4.75(2H,m),4.79−4.81(1H,m),6.98(1H,d,J=5.7Hz),7.30−7.44(5H,m),7.86(1H,d,J=5.7Hz).
実施例73
{7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−3−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル}メタノール
参考例73で得られたエチル 7−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−3−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート(944mg)のジエチルエーテル(10mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム(150mg)を0℃で加えた。反応液を同温度で2時間、室温でさらに1時間攪拌した。反応液に8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール(10mL)に溶かし、6規定塩酸(3mL)を加えた。反応液を80℃で15分攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物を白色結晶(収量498mg、収率74%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.77(3H,t,J=7.5Hz),1.70−1.81(3H,m),2.24(3H,s),2.40(3H,s),4.13−4.19(2H,m),4.39(1H,br t,J=4.5Hz),4.64(2H,d,J=4.5Hz),4.75(2H,s),6.82−6.98(3H,m),7.27−7.31(1H,m),7.78(1H,d,J=5.7Hz).
実施例74
N−[7−(2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジル)]ベンズアミド
参考例2で得られた7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(306mg)のトルエン(20mL)溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(15.8mg)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン(30.1mg)、炭酸セシウム(775mg)及びベンズアミド(291mg)を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下、120℃で14時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)にて精製し、表題化合物を白色結晶(収量117g、収率26%)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.23(3H,s),2.43(3H,s),7.20(1H,d,J=5.7Hz),7.47−7.61(3H,m),7.79(1H,d,J=5.7Hz),7.98−8.01(2H,m),8.84(1H,br s),1H 未検出.
表1に参考例1〜13、25、33〜37で得られた化合物の構造を、表2に参考例26〜32、38〜49で得られた化合物の構造を、表3に参考例50〜55で得られた化合物の構造を、表4に参考例69〜75で得られた化合物の構造を示す。
プロトン、カリウム−アデノシントリホスファターゼ(H+/K+−ATPase)阻害活性試験
ウォールマーク(Wallmark)らの方法[Biochem.Biophys.Acta.,728,31(1983)]に準じて胃粘膜ミクロソーム画分をブタの胃から調製した。まず、胃体部を摘出後、水道水で洗浄した後、3M食塩水に浸し、ペーパータオルで粘膜表面を拭いた。胃粘膜を剥離し、細切後、1mM EDTAおよび10mMトリス塩酸を含む0.25M蔗糖液(pH6.8)中でポリトロン(キネマティカ)を用いてホモジナイズした。得られたホモジネートを20,000×gで30分間遠心分離後、上清を100,000×gで90分間遠心分離した。沈殿部を0.25M蔗糖液で懸濁後、7.5%フィコールを含む0.25M蔗糖液上に重層し、100,000×gで5時間遠心分離した。両層の界面部画分を回収し、0.25M蔗糖液で遠心洗浄を行った。
得られたミクロソーム画分はH+/K+−ATPase標品として用いた。
タンパク質濃度に換算して2.5μg/mLの酵素標品を含む50mMヘペス−トリス緩衝液(5mM塩化マグネシウム、10mM塩化カリウム、10μMバリノマイシン、pH=6.5)40μLに10%ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した被験化合物5μLを加えて、37℃、30分間インキュベートした。2mMのアデノシントリホスフェートトリス塩溶液(50mMヘペス−トリス緩衝液(5mM塩化マグネシウム、pH6.5))5μLを加えることにより酵素反応を開始した。37℃で20分間酵素反応を行い、マラカイトグリーン液(0.12%マラカイトグリーン硫酸(5規定)溶液と7.5%モリブデン酸アンモニウムと11%Tween20とを100:25:2の比率で混合した)15μLを加え、反応を停止させた。室温で15分間、放置後、生成した無機リンとマラカイトグリーンとの反応物を610nmの波長で比色定量した。また、塩化カリウムの存在しない反応溶液中の無機リン酸量も同様に測定し、塩化カリウム存在下での無機リン酸量から差し引くことによって、H+/K+−ATPase活性を測定した。コントロール活性値と被検化合物各濃度における活性値から阻害率(%)を求め、プロトン、カリウム−アデノシントリホスファターゼに対する50%阻害濃度(IC50)を求め、その結果を表9に示す。
本願は日本で出願された特願2004−220788を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。
Claims (14)
- 式(I):
R2はi)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノおよびC 1−6 アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、ii)C 2−6 アルケニル基またはiii)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基を示し、R3はi)水素原子、ii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C 1−6 アルコキシおよびC 3−7 シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、iii)C 2−6 アルケニル基、iv)C 6−14 アリール基、v)C 7−16 アラルキル基、vi)ホルミル基、vii)C 1−6 アルキル−カルボニル基、viii)ハロゲン原子またはix)シアノ基を示し、R4およびR5は同一または異なって、それぞれi)水素原子、ii)ヒドロキシ、シアノ、C 1−6 アルコキシおよびC 3−7 シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、iii)ハロゲン原子、iv)シアノ基、v)カルバモイル基、vi)ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよいモノ−C 1−6 アルキル−カルバモイル基、vii)ジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル基、またはviii)モルホリノカルボニル基を示し、Xは結合手、Oまたは
R2は、式:−CH(OH)−Rd(式中、Rdは水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で表される基ではない。但し、1−[7−(3−クロロ−フェニルアミノ)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2、3−c]ピリジン−4−イル]−1−モルホリン−4−イル−メタノン ヒドロクロライド塩ではない。)。 - R1が、i)水素原子またはii)ヒドロキシ、モノ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である請求項1記載の化合物。
- R2が、i)ヒドロキシ、シアノおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはii)C1−6アルコキシ−カルボニル基である請求項1記載の化合物。
- R3が、i)水素原子、ii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシおよびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、iii)C2−6アルケニル基、iv)C6−14アリール基、v)ホルミル基、vi)C1−6アルキル−カルボニル基、vii)ハロゲン原子またはviii)シアノ基である請求項1記載の化合物。
- R4およびR5が同一または異なって、それぞれ水素原子またはC1−6アルキル基である請求項1記載の化合物。
- Xが結合手、OまたはNHである請求項1記載の化合物。
- mが1である請求項1記載の化合物。
- Aが、i)ハロゲンで1〜5個置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、ii)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよい5または6員複素環基、iii)2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル基またはiv)1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル基である請求項1記載の化合物。
- N−ベンジル−2−メチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン、
N−ベンジル−1−(シクロプロピルメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン、
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン、
N−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−2,3−ジメチル−1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−アミン、
{7−[(4−フルオロ−2−メチルベンジル)アミノ]−1−イソブチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}メタノールおよび
N−[7−(2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジル)]ベンズアミドから選択される請求項1記載の化合物。 - 式:
R2は、式:−CH(OH)−Rd(式中、Rdは水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で表される基ではない。但し、1−[7−(3−クロロ−フェニルアミノ)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2、3−c]ピリジン−4−イル]−1−モルホリン−4−イル−メタノン ヒドロクロライド塩ではない。)またはその塩の製造法。 - 請求項1記載の化合物を含有してなる医薬。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなるプロトンポンプ阻害薬。
- 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;ヘリコバクター・ピロリ除菌剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である請求項11記載の医薬。
- 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;ヘリコバクター・ピロリ除菌剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための請求項1記載の化合物の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006527898A JP4977465B2 (ja) | 2004-07-28 | 2005-07-28 | ピロロ[2,3−c]ピリジン化合物、その製造方法および用途 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004220788 | 2004-07-28 | ||
JP2004220788 | 2004-07-28 | ||
PCT/JP2005/014263 WO2006011670A1 (ja) | 2004-07-28 | 2005-07-28 | ピロロ[2,3-c]ピリジン化合物、その製造方法および用途 |
JP2006527898A JP4977465B2 (ja) | 2004-07-28 | 2005-07-28 | ピロロ[2,3−c]ピリジン化合物、その製造方法および用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2006011670A1 JPWO2006011670A1 (ja) | 2008-05-01 |
JP4977465B2 true JP4977465B2 (ja) | 2012-07-18 |
Family
ID=35786398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006527898A Active JP4977465B2 (ja) | 2004-07-28 | 2005-07-28 | ピロロ[2,3−c]ピリジン化合物、その製造方法および用途 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20070293532A1 (ja) |
EP (1) | EP1787991B2 (ja) |
JP (1) | JP4977465B2 (ja) |
KR (7) | KR20120132582A (ja) |
AT (1) | ATE527258T1 (ja) |
WO (1) | WO2006011670A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7662832B2 (en) * | 2004-09-03 | 2010-02-16 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
CA2851142A1 (en) | 2011-10-06 | 2013-04-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heterocyclylpyri (mi) dinylpyrazole as fungicidals |
KR20140072177A (ko) | 2011-10-06 | 2014-06-12 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 헤테로사이클릴피리(미)디닐피라졸 |
WO2014182033A1 (en) * | 2013-05-08 | 2014-11-13 | Yuhan Corporation | Process for the preparation of pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof |
KR101657599B1 (ko) * | 2013-05-20 | 2016-09-19 | 주식회사유한양행 | 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 |
WO2016021742A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds as ep4 receptor antagonists |
CA2993312A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists |
IL277812B2 (en) * | 2018-04-10 | 2023-10-01 | Bayer Ag | Process for the production of 6,2-dialkylphenyl acetic acids |
KR102100725B1 (ko) * | 2018-09-10 | 2020-04-14 | 윤민수 | 그래핀접촉패드부·사선줄기형 방열파이프·도트형 히트싱크를 통한 써드이펙트형 스마트폰용 케이스접촉방열장치 및 방법 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3555037A (en) * | 1969-12-05 | 1971-01-12 | American Cyanamid Co | Certain 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolines |
JPS5936919B2 (ja) | 1978-10-14 | 1984-09-06 | 日本新薬株式会社 | インド−ル誘導体 |
FR2687402B1 (fr) * | 1992-02-14 | 1995-06-30 | Lipha | Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
JP3465827B2 (ja) † | 1993-02-24 | 2003-11-10 | 株式会社日清製粉グループ本社 | アザインドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 |
GB2298199A (en) * | 1995-02-21 | 1996-08-28 | Merck Sharp & Dohme | Synthesis of azaindoles |
SE9700661D0 (sv) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Astra Ab | New compounds |
NZ503586A (en) | 1997-09-25 | 2002-03-28 | Upjohn Co | Thioalkyl alpha substituted pyrimidine compounds for treating HIV. |
SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
SE9802794D0 (sv) * | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
FR2804429B1 (fr) * | 2000-01-31 | 2003-05-09 | Adir | Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA2399380A1 (en) * | 2000-02-10 | 2001-08-16 | Sankyo Company, Limited | Pyrrolopyridazine compound |
JP2001294587A (ja) * | 2000-02-10 | 2001-10-23 | Sankyo Co Ltd | ピロロピリダジン化合物 |
CA2399791A1 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases |
EP1209158A1 (en) * | 2000-11-18 | 2002-05-29 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Substituted beta-carbolines |
US6825201B2 (en) * | 2001-04-25 | 2004-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives |
JP2003119140A (ja) * | 2001-08-08 | 2003-04-23 | Sankyo Co Ltd | ピロロピリダジン化合物を含有する医薬 |
ES2298508T3 (es) | 2002-03-26 | 2008-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos. |
CA2506027A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Altana Pharma Ag | 8-substituted imidazopyridines |
EP1732566A4 (en) * | 2004-04-05 | 2010-01-13 | Takeda Pharmaceutical | 6-azaindole COMPOUND |
DE602005010698D1 (de) * | 2004-06-09 | 2008-12-11 | Glaxo Group Ltd | Pyrrolopyridinderivate |
US7662832B2 (en) † | 2004-09-03 | 2010-02-16 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
-
2005
- 2005-07-28 EP EP05768664.4A patent/EP1787991B2/en active Active
- 2005-07-28 KR KR1020127029368A patent/KR20120132582A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-28 KR KR1020227019465A patent/KR20220084426A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-28 KR KR1020177021180A patent/KR101913531B1/ko active IP Right Grant
- 2005-07-28 KR KR1020207025207A patent/KR20200105967A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-28 KR KR1020147035016A patent/KR101764575B1/ko active IP Right Grant
- 2005-07-28 KR KR1020187030652A patent/KR102152809B1/ko active IP Right Grant
- 2005-07-28 US US11/658,416 patent/US20070293532A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-28 KR KR1020077004477A patent/KR20070053231A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-28 WO PCT/JP2005/014263 patent/WO2006011670A1/ja active Application Filing
- 2005-07-28 AT AT05768664T patent/ATE527258T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-07-28 JP JP2006527898A patent/JP4977465B2/ja active Active
-
2018
- 2018-01-23 US US15/878,087 patent/US20180148446A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101913531B1 (ko) | 2018-10-30 |
EP1787991A1 (en) | 2007-05-23 |
KR20150006071A (ko) | 2015-01-15 |
KR20180118255A (ko) | 2018-10-30 |
EP1787991B2 (en) | 2020-06-24 |
KR20070053231A (ko) | 2007-05-23 |
KR20170091178A (ko) | 2017-08-08 |
JPWO2006011670A1 (ja) | 2008-05-01 |
KR20220084426A (ko) | 2022-06-21 |
US20070293532A1 (en) | 2007-12-20 |
EP1787991A4 (en) | 2008-10-01 |
KR20200105967A (ko) | 2020-09-09 |
KR102152809B1 (ko) | 2020-09-07 |
EP1787991B1 (en) | 2011-10-05 |
ATE527258T1 (de) | 2011-10-15 |
WO2006011670A1 (ja) | 2006-02-02 |
KR101764575B1 (ko) | 2017-08-03 |
US20180148446A1 (en) | 2018-05-31 |
KR20120132582A (ko) | 2012-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4977465B2 (ja) | ピロロ[2,3−c]ピリジン化合物、その製造方法および用途 | |
JP5173192B2 (ja) | プロトンポンプ阻害薬 | |
JP5687293B2 (ja) | 酸分泌抑制薬 | |
JP5432718B2 (ja) | ピロール化合物 | |
JP5207964B2 (ja) | 酸分泌抑制薬 | |
JP5379690B2 (ja) | 5員複素環化合物 | |
KR20160116002A (ko) | 융합 헤테로시클릭 화합물 | |
CN110719903A (zh) | 芳族环化合物 | |
KR20190136049A (ko) | 대사 장애의 치료를 위한 치환된 시클릴-아세트산 유도체 | |
US10519110B2 (en) | Heterocyclic compound | |
JPWO2003106429A1 (ja) | プロドラッグおよびその製造法 | |
WO2010021149A1 (ja) | 酸分泌抑制スピロ化合物 | |
WO2010032461A1 (ja) | 含窒素縮合環化合物 | |
WO2021075476A1 (ja) | 複素環化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080616 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110823 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111024 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111213 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120127 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120321 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120416 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4977465 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150420 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |