CN110678458A - 用于治疗代谢紊乱的经取代的环基-乙酸衍生物 - Google Patents

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CN110678458A CN201880023454.7A CN201880023454A CN110678458A CN 110678458 A CN110678458 A CN 110678458A CN 201880023454 A CN201880023454 A CN 201880023454A CN 110678458 A CN110678458 A CN 110678458A
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见渡诚司
宫本泰史
渡部浩史
中山弥生
人见优子
会田淳平
高仓信幸
古川英纪
野口直义
平田泰启
河西静夫
小林俊威
前川毅志
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Sike Haiya Pharmaceutical Co Ltd
Wutian Pharmaceutical Industry Co Ltd
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Sike Haiya Pharmaceutical Co Ltd
Wutian Pharmaceutical Industry Co Ltd
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Abstract

本申请提供了可具有GPR40激动剂活性和GLP‑1促分泌作用的新型芳族环化合物。本申请涉及由式(I)表示的化合物或其盐，其中每个符号如说明书中所述，其具有GPR40激动剂活性和GLP‑1促分泌作用，其可用于预防或治疗癌症、肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心力衰竭、糖尿病并发症、代谢综合征、肌少症等，并可提供优异的疗效。

Description

用于治疗代谢紊乱的经取代的环基-乙酸衍生物
[技术领域]
本发明涉及可具有GPR40激动剂活性和GLP-1促分泌作用的新型芳族环化合物。
(背景技术)
专利文献1描述了以下化合物。
Figure BDA0002223051980000011
其中各个符号如专利文献1中所述。
专利文献2描述了以下化合物。
Figure BDA0002223051980000012
其中各个符号如专利文献2中所述。
专利文献3描述了以下化合物。
其中各个符号如专利文献3中所述。
专利文献4描述了以下化合物。
Figure BDA0002223051980000021
其中各个符号如专利文献4中所述。
专利文献5描述了以下化合物。
Figure BDA0002223051980000022
其中各个符号如专利文献5中所述。
专利文献6描述了以下化合物。
Figure BDA0002223051980000023
其中各个符号如专利文献6中所述。
专利文献7描述了以下化合物。
Figure BDA0002223051980000024
其中各个符号如专利文献7中所述。
然而，没有文献具体公开本申请的化合物。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1：WO2009/048527
专利文献2：US2009-0012093
专利文献3：US2006-0258722
专利文献4：US2007-0149608
专利文献5：US2010-0144806
专利文献6：WO2013/122029
专利文献7：WO2015/020184
[本发明具体内容]
[本发明要解决的问题]
本发明旨在提供可具有GPR40激动剂活性和GLP-1促分泌作用的新型芳族环化合物，并有望用作用于糖尿病等的治疗或预防的药剂。
[解决所述问题的途径]
本发明人深入地进行了各种研究，并发现式(I)所示的化合物可出乎意料地具有优异的GPR40激动剂活性和GLP-1促分泌作用，并且可提供安全有用的药物，该药物作为预防或治疗哺乳动物的GPR40受体相关病理或疾病的药剂。他们基于这些发现完成本发明。
即，本发明涉及
[1]由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002223051980000031
其中X为氧原子或键；
Y1和Y2各自独立地为CH或N；
Z为任选经取代的烷基基团,任选经取代的烷氧基基团或卤素原子；
W为任选经取代的烷基基团,任选经取代的烷氧基基团,-NRW1RW2,任选经取代的氨基甲酰基基团或任选经取代的环基团；
RW1为任选经取代的烷基基团或酰基基团；
RW2为氢原子或取代基；
L为
Figure BDA0002223051980000041
和
R1、R2和R3各自独立地为氢原子或取代基；或
R1和R2任选地和各自相邻的碳原子一同与彼此连结，以形成任选经进一步取代的3-至6-元环,
或其盐(以下有时称为化合物(I))；
[2]上述化合物[1]，其中
Z为C1-6烷氧基基团；
W为
(1)C1-10烷基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，
(2)C1-10烷氧基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，
(3)C6-14芳基基团，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，和
(b)3至14元非芳族杂环基团,
(4)5至14元芳族杂环基团，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，和
(b)C1-6烷氧基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，
(5)3至14元非芳族杂环基团，其任选地经1至5个选自任选经1至5个卤素原子取代的C1-6烷基基团的取代基取代，
(6)氨基甲酰基基团，其任选地经选自以下的取代基单取代或二取代
(a)C1-6烷基基团，和
(b)5至14元芳族杂环基团，其任选地经1至5个C1-6烷基基团取代，或
(7)C3-10环烷基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代；
R1为氢原子或C1-6烷基基团，且R2和R3各自为氢原子；
或其盐；
[3]上述化合物[1]，其中
X为氧原子或键；
Y1为CH或N；
Y2为N；
Z为C1-6烷氧基基团；
W为
(1)C1-6烷基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，
(2)C1-6烷氧基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，
(3)3至14元非芳族杂环基团，其任选地经1至5个选自任选经1至5个卤素原子取代的C1-6烷基基团的取代基取代，或
(4)C3-10环烷基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代；
L为
Figure BDA0002223051980000051
和
R1、R2和R3各自为氢原子；
或其盐；
[4](6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸或其盐；
[5](6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸或其盐；
[6](6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸或其盐；
[7](6-((1-(2-(4,4-二氟环己基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸或其盐；
[8](6-((1-(2-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸或其盐；
[9]一种药物，其包含上述化合物[1]或其盐；
[10]上述药物[9]，其为GPR40受体功能调节剂；
[11]上述药物[9]，其为对糖尿病的预防剂或治疗剂；
[12]一种用于调节哺乳动物的GPR40受体功能的方法，其包括将有效量的上述化合物[1]或其盐给药所述哺乳动物；
[13]一种用于预防或治疗哺乳动物的肥胖或糖尿病的方法，其包括将有效量的上述化合物[1]或其盐给药所述哺乳动物；
[14]上述化合物[1]或其盐用于生产试剂的用途，该试剂用于预防或治疗肥胖或糖尿病；
[15]用于预防或治疗肥胖或糖尿病的用途的上述化合物[1]或其盐；
等等。
[本发明的效果]
由于化合物(I)可具有优异的GPR40激动剂活性和GLP-1促分泌作用，其作为药品在如稳定性等的性质上可为优异的，并且可特别显示出高溶解性、低毒性、良好的动力学，例如血液的可持续性等，它可提供安全和有用的药剂，其用于预防或治疗哺乳动物GPR40受体相关病理或疾病。
(发明详述)
以下详细说明本发明。
以下详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另有说明，每个取代基具有以下定义。
在本说明书中，所述“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，所述“C1-6烷基基团”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，所述“经任选卤代的C1-6烷基基团”的实例包括C1-6烷基基团，其任选地具有1至7个、优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，所述“C2-6烯基基团”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，所述“C2-6炔基基团”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，所述“C3-10环烷基基团”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，所述“经任选卤代的C3-10环烷基基团”的实例包括C3-10环烷基基团，任选地具有1至7个、优选1至5个卤素原子。其具体实例包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，所述“C3-10环烯基基团”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，所述“C6-14芳基基团”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，所述“C7-16芳烷基基团”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯基丙基。
在本说明书中，所述“C1-6烷氧基基团”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己基氧基。
在本说明书中，所述“经任选卤代的C1-6烷氧基基团”的实例包括C1-6烷氧基基团，其任选地具有1至7个、优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、戊基氧基和己基氧基。
在本说明书中，所述“C3-10环烷基氧基基团”的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，所述“C1-6烷基硫基基团”的实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、仲-丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基和己基硫基。
在本说明书中，所述“经任选卤代的C1-6烷基硫基基团”的实例包括C1-6烷基硫基基团，其任选地具有1至7个、优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、4,4,4-三氟丁基硫基、戊基硫基和己基硫基。
在本说明书中，所述“C1-6烷基-羰基基团”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，所述“经任选卤代的C1-6烷基-羰基基团”的实例包括C1-6烷基-羰基基团，其任选地具有1至7个、优选1至5个卤素原子。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，所述“C1-6烷氧基-羰基基团”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊基氧基羰基和己基氧基羰基。
在本说明书中，所述“C6-14芳基-羰基基团”的实例包括苯甲酰基、1-萘酰甲基和2-萘酰甲基。
在本说明书中，所述“C7-16芳烷基-羰基基团”的实例包括苯基乙酰基和苯基丙酰基。
在本说明书中，所述“5至14元芳族杂环基羰基基团”的实例包括烟酸基、异烟酸基、噻吩甲酰基和糠酰。
在本说明书中，所述“3至14元非芳族杂环基羰基基团”的实例包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，所述“单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，所述“单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团”的实例包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，所述“C1-6烷基磺酰基基团”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲-丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本说明书中，所述“经任选卤代的C1-6烷基磺酰基基团”的实例包括C1-6烷基磺酰基基团，其任选地具有1至7个、优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。
在本说明书中，所述“C6-14芳基磺酰基基团”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
在本说明书中，所述“取代基”的实例包括卤素原子、氰基基团、硝基基团、任选经取代的烃基团、任选经取代的杂环基团、酰基基团、任选经取代的氨基基团、任选经取代的氨基甲酰基基团、任选经取代的氨基硫羰基基团、任选经取代的氨磺酰基团、任选经取代的羟基基团、任选经取代的硫烷基(sulfanyl)(SH)基团和任选经取代的甲硅烷基基团。
在本说明书中，所述“烃基团”(包括“任选经取代的烃基团”的“烃基团”)的实例包括C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C2-6炔基基团、C3-10环烷基基团、C3-10环烯基基团、C6-14芳基基团和C7-16芳烷基基团。
在本说明书中，所述“任选经取代的烃基团”的实例包括烃基团，其任选地具有选自以下取代基基团A的取代基。
[取代基基团A]
(1)卤素原子，
(2)硝基基团，
(3)氰基基团，
(4)氧代基团，
(5)羟基基团，
(6)经任选卤代的C1-6烷氧基基团，
(7)C6-14芳基氧基基团(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷基氧基基团(例如，苄基氧基)，
(9)5至14元芳族杂环基氧基基团(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳族杂环基氧基基团(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基基团(例如，乙酸基、丙酰基氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基基团(例如，苯甲酰基氧基、1-萘酰甲基氧基、2-萘酰甲基氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基基团(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基氧基基团(例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基)，
(15)C6-14芳基-氨基甲酰基氧基基团(例如，苯基氨基甲酰基氧基、萘基氨基甲酰基氧基)，
(16)5至14元芳族杂环基羰基氧基基团(例如，烟酸基氧基)，
(17)3至14元非芳族杂环基羰基氧基基团(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)经任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基基团(例如，甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基)，
(19)C6-14芳基磺酰基氧基基团，其任选地经C1-6烷基基团(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基)取代，
(20)经任选卤代的C1-6烷基硫基基团、
(21)5至14元芳族杂环基团，
(22)3至14元非芳族杂环基团，
(23)甲酰基基团，
(24)羧基基团，
(25)经任选卤代的C1-6烷基-羰基基团，
(26)C6-14芳基-羰基基团，
(27)5至14元芳族杂环基羰基基团，
(28)3至14元非芳族杂环基羰基基团，
(29)C1-6烷氧基-羰基基团，
(30)C6-14芳基氧基-羰基基团(例如，苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷基氧基-羰基基团(例如，苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)，
(32)氨基甲酰基基团，
(33)氨基硫羰基基团，
(34)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基基团(例如，苯基氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳族杂环基氨基甲酰基基团(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳族杂环基氨基甲酰基基团(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)经任选卤代的C1-6烷基磺酰基基团，
(39)C6-14芳基磺酰基基团，
(40)5至14元芳族杂环基磺酰基基团(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)经任选卤代的C1-6烷基亚砜基基团，
(42)C6-14芳基亚砜基基团(例如，苯基亚砜基、1-萘基亚砜基、2-萘基亚砜基)，
(43)5至14元芳族杂环基亚砜基基团(例如，吡啶基亚砜基、噻吩基亚砜基)，
(44)氨基基团，
(45)单-或二-C1-6烷基氨基基团(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单-或二-C6-14芳基氨基基团(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳族杂环基氨基基团(例如，吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基基团(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰基氨基基团，
(50)C1-6烷基-羰基氨基基团(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基基团(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基基团(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基基团(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷基氧基-羰基氨基基团(例如，苄基氧基羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰基氨基基团(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)，
(56)C6-14芳基磺酰基氨基基团，其任选地经C1-6烷基基团(例如，苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)取代，
(57)经任选卤代的C1-6烷基基团，
(58)C2-6烯基基团，
(59)C2-6炔基基团，
(60)C3-10环烷基基团，
(61)C3-10环烯基基团和
(62)C6-14芳基基团。
上述“任选经取代的烃基团”的取代基个数为，例如，1至5个，优选地为1至3个。当取代基的个数为2个或以上，各个取代基可相同或不同。
在本说明书中，所述“杂环基团”(包括“任选经取代的杂环基团”的“杂环基团”)的实例包括(i)芳族杂环基团，(ii)非芳族杂环基团和(iii)7至10元桥接的杂环基团，它们各自含有作为碳原子以外的环构成原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，所述“芳族杂环基团”(包括“5至14元芳族杂环基团”)的实例包括5至14元(优选5至10元)芳族杂环基团，其含有作为碳原子以外的环构成原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
所述“芳族杂环基团”优选的实例包括5或6元单环芳族杂环基团，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；以及8至14元稠合多环(优选双环或三环)芳族杂环基团，例如。苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，所述“非芳族杂环基团”(包括“3至14元非芳族杂环基团”)的实例包括3至14元(优选4至10元)非芳族杂环基团，其包含作为碳原子以外的环构成原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
所述“非芳族杂环基团”优选的实例包括3至8元单环非芳族杂环基团，例如氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氮杂
Figure BDA0002223051980000131
基、氧杂环庚烷基、偶氮环辛烷基、二偶氮环辛烷基，等等；和
9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳族杂环基团，例如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚基、异吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂
Figure BDA0002223051980000132
基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢硫杂蒽基、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，所述“7至10元桥接的杂环基团”优选的实例包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
在本说明书中，所述“含氮杂环基团”的实例包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，所述“任选经取代的杂环基团”的实例包括杂环基团，其任选地具有选自上述取代基基团A的取代基。
所述“任选经取代的杂环基团”的取代基个数为，例如，1至3个。当该取代基的个数为2个或以上时，各个取代基可相同或不同。
在本说明书中，所述“酰基基团”的实例包括甲酰基基团、羧基基团、氨基甲酰基基团、氨基硫羰基基团、亚磺酸基基团、磺酸基基团、氨磺酰基团和膦酸基基团，它们各自任选地具有“1个或2个选自C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C3-10环烯基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、5至14元芳族杂环基团和3至14元非芳族杂环基团的取代基，它们各自任选地具有1至3个选自卤素原子、经任选卤代的C1-6烷氧基基团、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团和氨基甲酰基基团的取代基”。
所述“酰基基团”的实例也包括烃-磺酰基基团、杂环基磺酰基基团、烃-亚砜基基团和杂环基亚砜基基团。
在本文中，所述烃-磺酰基基团表示烃基团-结合的磺酰基基团，所述杂环基磺酰基基团表示杂环基团-结合的磺酰基基团，所述烃-亚砜基基团表示烃基团-结合的亚砜基基团和所述杂环基亚砜基基团表示杂环基团-结合的亚砜基基团。
所述“酰基基团”优选的实例包括甲酰基基团、羧基基团、C1-6烷基-羰基基团、C2-6烯基-羰基基团(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基基团(例如，环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基基团(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5至14元芳族杂环基羰基基团、3至14元非芳族杂环基羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、C6-14芳基氧基-羰基基团(例如，苯基氧基羰基、萘基氧基羰基)、C7-16芳烷基氧基-羰基基团(例如，苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基基团(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基基团(例如，环丙基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基基团(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团、5至14元芳族杂环基氨基甲酰基基团(例如，吡啶基氨基甲酰基)、氨基硫羰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基硫羰基基团(例如，甲基氨基硫羰基、N-乙基-N-甲基氨基硫羰基)、单-或二-C2-6烯基-氨基硫羰基基团(例如，二烯丙基氨基硫羰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基硫羰基基团(例如，环丙基氨基硫羰基、环己基氨基硫羰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基硫羰基基团(例如，苯基氨基硫羰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基硫羰基基团(例如，苄基氨基硫羰基、苯乙基氨基硫羰基)、5至14元芳族杂环基氨基硫羰基基团(例如，吡啶基氨基硫羰基)、亚磺酸基基团、C1-6烷基亚砜基基团(例如，甲基亚砜基、乙基亚砜基)、磺酸基基团、C1-6烷基磺酰基基团、C6-14芳基磺酰基基团、膦酸基基团和单-或二-C1-6烷基膦酸基基团(例如，二甲基膦酸基、二乙基膦酸基、二异丙基膦酸基、二丁基膦酸基)。
在本说明书中，所述“任选经取代的氨基基团”的实例包括氨基基团，其任选地具有“1个或2个选自C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、C1-6烷基-羰基基团、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5至14元芳族杂环基羰基基团、3至14元非芳族杂环基羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团、C1-6烷基磺酰基基团和C6-14芳基磺酰基基团的取代基，它们各自任选地具有1至3个选自取代基团A的取代基”。
所述任选经取代的氨基基团优选的实例包括氨基基团、单-或二-(经任选卤代的C1-6烷基)氨基基团(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单-或二-C2-6烯基氨基基团(例如，二烯丙基氨基)、单-或二-C3-10环烷基氨基基团(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单-或二-C6-14芳基氨基基团(例如，苯基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基氨基基团(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单-或二-(经任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基基团(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单-或二-C6-14芳基-羰基氨基基团(例如，苯甲酰基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基-羰基氨基基团(例如，苄基羰基氨基)、单-或二-5至14元芳族杂环基羰基氨基基团(例如，烟酸基氨基、异烟酸基氨基)、单-或二-3至14元非芳族杂环基羰基氨基基团(例如，哌啶基羰基氨基)、单-或二-C1-6烷氧基-羰基氨基基团(例如，叔丁氧基羰基氨基)、5至14元芳族杂环基氨基基团(例如，吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基基团、(单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基基团(例如，甲基氨基甲酰基氨基)、(单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基基团(例如，苄基氨基甲酰基氨基)、C1-6烷基磺酰基氨基基团(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C6-14芳基磺酰基氨基基团(例如，苯基磺酰基氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基基团(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基基团(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，所述“任选经取代的氨基甲酰基基团”的实例包括氨基甲酰基基团，其任选地具有“1个或2个选自C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、C1-6烷基-羰基基团、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5至14元芳族杂环基羰基基团、3至14元非芳族杂环基羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团的取代基、它们各自任选地具有1至3个选自取代基团A的取代基”。
所述任选经取代的氨基甲酰基基团优选的实例包括氨基甲酰基基团，单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基基团(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基基团(例如，环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基基团(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基基团(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基基团(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基氨基甲酰基基团(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，所述“任选经取代的氨基硫羰基基团”的实例包括氨基硫羰基基团，其任选地具有“1个或2个选自C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、C1-6烷基-羰基基团、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5至14元芳族杂环基羰基基团、3至14元非芳族杂环基羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团的取代基，它们各自任选地具有1至3个选自取代基团A的取代基”。
所述任选经取代的氨基硫羰基基团优选的实例包括氨基硫羰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基硫羰基基团(例如，甲基氨基硫羰基、乙基氨基硫羰基、二甲基氨基硫羰基、二乙基氨基硫羰基、N-乙基-N-甲基氨基硫羰基)、单-或二-C2-6烯基-氨基硫羰基基团(例如，二烯丙基氨基硫羰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基硫羰基基团(例如，环丙基氨基硫羰基、环己基氨基硫羰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基硫羰基基团(例如，苯基氨基硫羰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基硫羰基基团(例如，苄基氨基硫羰基、苯乙基氨基硫羰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨基硫羰基基团(例如，乙酰基氨基硫羰基、丙酰基氨基硫羰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨基硫羰基基团(例如，苯甲酰基氨基硫羰基)和5至14元芳族杂环基氨基硫羰基基团(例如，吡啶基氨基硫羰基)。
在本说明书中，所述“任选经取代的氨磺酰基团”的实例包括氨磺酰基团，其任选地具有“1个或2个选自C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、C1-6烷基-羰基基团、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5至14元芳族杂环基羰基基团、3至14元非芳族杂环基羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团的取代基，它们各自任选地具有1至3个选自取代基团A的取代基”。
所述任选经取代的氨磺酰基团优选的实例包括氨磺酰基团、单-或二-C1-6烷基-氨磺酰基团(例如，甲基氨磺酰、乙基氨磺酰、二甲基氨磺酰、二乙基氨磺酰、N-乙基-N-甲基氨磺酰)、单-或二-C2-6烯基-氨磺酰基团(例如，二烯丙基氨磺酰)、单-或二-C3-10环烷基-氨磺酰基团(例如，环丙基氨磺酰、环己基氨磺酰)、单-或二-C6-14芳基-氨磺酰基团(例如，苯基氨磺酰)、单-或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基团(例如，苄基氨磺酰、苯乙基氨磺酰)、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基团(例如，乙酰基氨磺酰、丙酰基氨磺酰)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基团(例如，苯甲酰基氨磺酰)和5至14元芳族杂环基氨磺酰基团(例如，吡啶基氨磺酰)。
在本说明书中，所述“任选经取代的羟基基团”的实例包括羟基基团，其任选地具有“选自C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、C1-6烷基-羰基基团、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5至14元芳族杂环基羰基基团、3至14元非芳族杂环基羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团、C1-6烷基磺酰基基团和C6-14芳基磺酰基基团的取代基，它们各自任选地具有1至3个选自取代基团A的取代基”。
所述任选经取代的羟基基团优选的实例包括羟基基团、C1-6烷氧基基团、C2-6烯基氧基基团(例如，丙烯基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10环烷基氧基基团(例如，环己基氧基)、C6-14芳基氧基基团(例如，苯氧基、萘基氧基)、C7-16芳烷基氧基基团(例如，苄基氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基基团(例如，乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、新戊酰基氧基)、C6-14芳基-羰基氧基基团(例如，苯甲酰基氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基基团(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳族杂环基羰基氧基基团(例如，烟酸基氧基)、3至14元非芳族杂环基羰基氧基基团(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基基团(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳族杂环基氧基基团(例如，吡啶基氧基)、氨基甲酰基氧基基团、C1-6烷基-氨基甲酰基氧基基团(例如，甲基氨基甲酰基氧基)、C7-16芳烷基-氨基甲酰基氧基基团(例如，苄基氨基甲酰基氧基)、C1-6烷基磺酰基氧基基团(例如，甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰基氧基基团(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，所述“任选经取代的硫烷基基团”的实例包括硫烷基基团，其任选地具有“选自C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、C1-6烷基-羰基基团、C6-14芳基-羰基基团和5至14元芳族杂环基团的取代基，它们各自任选地具有1至3个选自取代基团A的取代基”和经卤代的硫烷基基团。
所述任选经取代的硫烷基基团优选的实例包括硫烷基(-SH)基团、C1-6烷基硫基基团、C2-6烯基硫基基团(例如，丙烯基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基基团(例如，环己基硫基)、C6-14芳基硫基基团(例如，苯基硫基、萘基硫基)、C7-16芳烷基硫基基团(例如，苄基硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基基团(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰基硫基)、C6-14芳基-羰基硫基基团(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳族杂环基硫基基团(例如，吡啶基硫基)和经卤代的硫基基团(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，所述“任选经取代的甲硅烷基基团”的实例包括甲硅烷基基团，其任选地具有“1至3个选自C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团和C7-16芳烷基基团的取代基，它们各自任选地具有1至3个选自取代基团A的取代基”。
所述任选经取代的甲硅烷基基团优选的实例包括三-C1-6烷基甲硅烷基基团(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，所述“烃环”的实例包括C6-14芳族烃环、C3-10环烷烃和C3-10环烯烃。
在本说明书中，所述“C6-14芳族烃环”的实例包括苯和萘。
在本说明书中，所述“C3-10环烷烃”的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，所述“C3-10环烯烃”的实例包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，所述“杂环”的实例包括芳族杂环和非芳族杂环，它们各自含有作为碳原子以外的环构成原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，所述“芳族杂环”的实例包括5至14元(优选5至10元)芳族杂环，其含有作为碳原子以外的环构成原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。所述“芳族杂环”优选的实例包括5或6元单环芳族杂环，例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪，等等；和
8至14元稠合多环(优选双环或三环)芳族杂环，例如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、吩噁噻、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁噻，等等。
在本说明书中，所述“非芳族杂环”的实例包3至14元(优选4至10元)非芳族杂环，其包含作为碳原子以外的环构成原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。所述“非芳族杂环”优选的实例包括3至8元单环非芳族杂环，例如氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、噻唑啉、噻唑烷、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢噻喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉、硫基吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂
Figure BDA0002223051980000212
偶氮环辛烷、二偶氮环辛烷、氧杂环庚烷，等等；和
9至14元稠合多环所述式(优选双环或三环)非芳族杂环，例如二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、吲哚、异吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂
Figure BDA0002223051980000211
四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢硫杂蒽、八氢异喹啉，等等。
在本说明书中，所述“含氮杂环”的实例包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环”。
在本说明书中，所述“芳族环”(包括“任选经进一步取代的芳族环”中的“芳族环”)的实例包括C6-14芳族烃环和芳族杂环。
在本说明书中，所述“任选经进一步取代的芳族环”中的“芳族环”任选地具有1至5个、优选1至3个在可取代位上的取代基。当取代基的个数不小于2个时，所述各个取代基可相同或不同。
在本说明书中，所述”任选经取代的C1-6烷基基团”的实例包括所述“任选经取代的烃基团”，其中所述烃基团为“C1-6烷基基团”。
在本说明书中，所述”任选经取代的C3-10环烷基基团”的实例包括所述“任选经取代的烃基团”，其中所述烃基团为”C3-10环烷基基团”。
在本说明书中，所述“任选经取代的C1-6烷氧基基团”的“C1-6烷氧基基团”任选地具有1至5个、优选1至3个在可取代位上的取代基。当取代基的个数不小于2个时，所述各个取代基可相同或不同。
在本说明书中，所述“4至6元含氮饱和环”(包括所述“任选经进一步取代的4至6元含氮饱和环”中的“4至6元含氮饱和环”)的实例包括上述“含氮杂环”，其为4至6元且为饱和的。
在本说明书中，所述“任选经进一步取代的4至6元含氮饱和环”的“4至6元含氮饱和环”优选地、任选地具有1至5个、优选1至3个在可取代位上的取代基。当取代基的个数不小于2个时，所述各个取代基可相同或不同。
在本说明书中，所述“3至10元环”(包括所述“任选经取代的3至10元环”中的“3至10元环”)的实例包括上述“烃”和“杂环”，其为3至10元的。
在本说明书中，所述“任选经取代的3至10元环”的“3至10元环”任选地具有1至5个、优选1至3个在可取代位上的取代基。当取代基的个数不小于2个时，所述各个取代基可相同或不同。
在本说明书中，所述“C1-10烷基基团”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、4,4-二甲基戊基、5,5-二甲基己基和6,6-二甲基庚基。
在本说明书中，所述“C1-10烷氧基基团”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、异己基氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、4,4-二甲基戊基氧基、5,5-二甲基己基氧基和6,6-二甲基庚基氧基。
以下详细描述式(I)中每个符号的定义。
X为氧原子或键。
Y1为CH或N。
Y2为CH或N。Y2优选地为N。
Z为任选经取代的烷基基团、任选经取代的烷氧基基团或卤素原子。
所述Z的“任选经取代的烷基基团”和“任选经取代的烷氧基基团”的取代基的实例包括选自以上所定义的“取代基”的取代基。在各个“任选经取代的烷基基团”和“任选经取代的烷氧基基团”中，上述取代基的个数为，例如，1至5个，优选1至3个。当所述取代基的个数为2个或以上时，所述各个取代基可相同或不同。
所述Z的“任选经取代的烷基基团”中的“烷基基团”的实例包括C1-6烷基基团。所述Z的“任选经取代的烷氧基基团”中的“烷氧基基团”的实例包括C1-6烷氧基基团。
Z优选地为C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)或卤素原子，更优选地为C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)。
在本发明的另一个实施方案中，Z优选地为C1-6烷基基团(例如，甲基、乙基)、C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)或卤素原子(例如，氯原子)，更优选地为C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)。
W为任选经取代的烷基基团、任选经取代的烷氧基基团、-NRW1RW2、任选经取代的氨基甲酰基基团或任选经取代的环基团。RW1为任选经取代的烷基基团或酰基基团。RW2为氢原子或取代基。
所述W的“任选经取代的烷基基团”、“任选经取代的烷氧基基团”、“任选经取代的氨基甲酰基基团”和“任选经取代的环基团”的取代基的实例包括选自以上所定义的”取代基”的取代基。在各个“任选经取代的烷基基团”、“任选经取代的烷氧基基团”、“任选经取代的氨基甲酰基基团”和“任选经取代的环基团”中，上述取代基的个数为，例如1至5个，优选1至3个。当所述取代基的个数为2个或以上时，所述各个取代基可相同或不同。
所述W的“任选经取代的烷基基团”中的“烷基基团”的实例包括C1-10烷基基团。所述W的“任选经取代的烷氧基基团”中的“烷氧基基团”的实例包括C1-10烷氧基基团。
所述W的“任选经取代的环基团”中的“环基团”的实例包括C6-14芳基基团、C3-10环烷基基团、C3-10环烯基基团、5至14元芳族杂环基团、3至14元非芳族杂环基团等等。
所述RW1的“任选经取代的烷基基团”的取代基的实例包括选自以上所定义的“取代基”的取代基。在“任选经取代的烷基基团”中所述取代基的个数为，例如1至5个，优选1至3个。当所述取代基的个数为2个或以上时，所述各个取代基可相同或不同。
所述RW1的“任选经取代的烷基基团”中的“烷基基团”的实例包括C1-6烷基基团。
W优选地为
(1)C1-10烷基基团(例如，丙基、异丙基、丁基、4,4-二甲基戊基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(2)C1-10烷氧基基团(例如，丙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(3)C6-14芳基基团(例如，苯基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，和
(b)3至14元非芳族杂环基团(例如，吗啉基)，
(4)5至14元芳族杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷基基团(例如，甲基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基基团(例如，乙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(5)3至14元非芳族杂环基团(例如，哌啶基)，其任选地经1至5个选自C1-6烷基基团(例如，乙基、丙基)的取代基取代，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，或
(6)氨基甲酰基基团，其任选地经选自以下的取代基单取代或二取代
(a)C1-6烷基基团(例如，新戊基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基)，其任选地经1至5个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代。
W更优选地为
(1)C1-10烷基基团(例如，丙基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(2)C1-10烷氧基基团(例如，丙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)或
(3)3至14元非芳族杂环基团(例如，哌啶基)，其任选地经1至5个选自C1-6烷基基团(例如，乙基)的取代基取代，该烷基基团任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)。
在本发明的另一个实施方案中，W优选地为
(1)C1-10烷基基团(例如，甲基、丙基、异丙基、丁基、4,4-二甲基戊基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)3至14元非芳族杂环基团(例如，吡咯烷基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(2)C1-10烷氧基基团(例如，丙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(3)C6-14芳基基团(例如，苯基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，和
(b)3至14元非芳族杂环基团(例如，吗啉基)，
(4)5至14元芳族杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷基基团(例如，甲基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基基团(例如，乙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(5)3至14元非芳族杂环基团(例如，哌啶基、四氢吡喃基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷基基团(例如，甲基、乙基、丙基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)，
(6)氨基甲酰基基团，其任选地经选自以下的取代基单取代或二取代
(a)C1-6烷基基团(例如，新戊基)，
(b)5至14元芳族杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基)，其任选地经1至5个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代，或
(7)C3-10环烷基基团(例如，环己基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)。
在本发明的另一个实施方案中，W更优选为
(1)C1-6烷基基团(例如，丙基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(2)C1-6烷氧基基团(例如，丙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(3)3至14元非芳族杂环基团(例如，哌啶基)，其任选地经1至5个选自C1-6烷基基团(例如，乙基)的取代基取代，该烷基基团任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，或
(4)C3-10环烷基基团(例如，环己基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)。
L为
如本文所用，*表示与该芳族环的碳原子的结合位点，**表示与O的结合位点。
R1、R2和R3各自独立地为氢原子或取代基。或者，R1和R2任选地和各自相邻的碳原子一同与彼此连结，以形成任选经进一步取代的3-至6-元环。
所述通过R1和R2形成的“任选经进一步取代的3至6元环”的取代基的实例包括选自以上所定义的”取代基”的取代基。所述“任选经进一步取代的3至6元环”的取代基的个数为，例如1至5个，优选1至3个。当所述取代基的个数为2个或以上时，所述各个取代基可相同或不同。
所述通过R1和R2形成的“任选经进一步取代的3至6元环”中的“3至6元环”的实例包括C3-6环烷烃(例如，以上举例说明的“C3-10环烷烃”中的3至6元环烷烃)、C3-6环烯烃(例如，以上举例说明的“C3-10环烯烃”中的3至6元环烯烃)以及3至6元单环非芳族杂环(例如，以上举例说明的“3至8元单环非芳族杂环”中的3至6元单环非芳族杂环)。
优选地，R1、R2和R3各自独立地为氢原子或C1-6烷基基团(例如，甲基)。更优选地，R1为氢原子或C1-6烷基基团(例如，甲基)，且R2和R3各自为氢原子。更优选地，R1、R2和R3各自为氢原子。
化合物(I)的优选实施例包括下列化合物。
[化合物I-1]
化合物(I)，其中
X为氧原子或键；
Y1和Y2各自独立地为CH或N；
Z为C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)；
W为
(1)C1-10烷基基团(例如，丙基、异丙基、丁基、4,4-二甲基戊基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(2)C1-10烷氧基基团(例如，丙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(3)C6-14芳基基团(例如，苯基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，和
(b)3至14元非芳族杂环基团(例如，吗啉基)，
(4)5至14元芳族杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷基基团(例如，甲基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基基团(例如，乙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(5)3至14元非芳族杂环基团(例如，哌啶基)，其任选地经1至5个选自C1-6烷基基团(例如，乙基、丙基)的取代基取代，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，或
(6)氨基甲酰基基团，其任选地经选自以下的取代基单取代或二取代
(a)C1-6烷基基团(例如，新戊基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基)，其任选地经1至5个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代；
L为
Figure BDA0002223051980000271
R1为氢原子或C1-6烷基基团(例如，甲基)，且R2和R3为氢原子。
[化合物I-2]
化合物(I)，其中
X为氧原子或键；
Y1为CH；
Y2为N；
Z为C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)；
W为
(1)5至14元芳族杂环基团(例如，嘧啶基)，其任选地经1至5个选自C1-6烷氧基基团(例如，乙氧基)的取代基取代，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，或
(2)3至14元非芳族杂环基团(例如，哌啶基)，其任选地经1至5个选自C1-6烷基基团(例如，乙基、丙基)的取代基取代，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)；
L为
Figure BDA0002223051980000281
和
R1、R2和R3各自为氢原子。
[化合物I-3]
化合物(I)其中
X为氧原子或键；
Y1和Y2各自独立地为CH或N；
Z为C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)；
W为
(1)C1-10烷基基团(例如，丙基、异丙基、丁基、4,4-二甲基戊基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(2)C1-10烷氧基基团(例如，丙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(3)C6-14芳基基团(例如，苯基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，和
(b)3至14元非芳族杂环基团(例如，吗啉基)，
(4)5至14元芳族杂环基团(例如，吡啶基)，其任选地经1至5个选自C1-6烷基基团(例如，甲基)的取代基取代，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(5)3至14元非芳族杂环基团(例如，哌啶基)，其任选地经1至5个选自C1-6烷基基团(例如，乙基、丙基)的取代基取代，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，或
(6)氨基甲酰基基团，其任选地经选自以下的取代基单取代或二取代
(a)C1-6烷基基团(例如，新戊基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基)，其任选地经1至5个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代；
L为
Figure BDA0002223051980000291
和
R1为氢原子或C1-6烷基基团(例如，甲基)，且R2和R3各自为氢原子。
[化合物I-4]
化合物(I)其中
X为氧原子或键；
Y1为CH或N；
Y2为N；
Z为C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)；
W为
(1)C1-6烷基基团(例如，丙基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(2)C1-6烷氧基基团(例如，丙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，或
(3)3至14元非芳族杂环基团(例如，哌啶基)，其任选地经1至5个选自C1-6烷基基团(例如，乙基)的取代基取代，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)；
L为
Figure BDA0002223051980000301
和
R1、R2和R3各自为氢原子。
[化合物I-5]
实施例1–48的化合物(I)。
[化合物I-6]
化合物(I)选自
(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(实施例1的化合物)；
(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(实施例2的化合物)；
(3-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸(实施例3的化合物)；
(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸(实施例4的化合物)；
(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(实施例5的化合物)；
(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例6的化合物)；
(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例7的化合物)；
(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例8的化合物)；
(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例9的化合物)；
(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸(光学异构体)(实施例10的化合物)；
(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例11的化合物)；
(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例17的化合物)；
(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例18的化合物)；
(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例28的化合物)；
(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸(光学异构体)(实施例29的化合物)；和
(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(实施例36的化合物)。
[化合物I-7]
化合物(I)，其中
X为氧原子或键；
Y1和Y2各自独立地为CH或N；
Z为C1-6烷基基团(例如，甲基、乙基)、C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)或卤素原子(例如，氯原子)；
W为
(1)C1-10烷基基团(例如，甲基、丙基、异丙基、丁基、4,4-二甲基戊基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)3至14元非芳族杂环基团(例如，吡咯烷基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(2)C1-10烷氧基基团(例如，丙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(3)C6-14芳基基团(例如，苯基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，和
(b)3至14元非芳族杂环基团(例如，吗啉基)，
(4)5至14元芳族杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷基基团(例如，甲基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基基团(例如，乙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(5)3至14元非芳族杂环基团(例如，哌啶基、四氢吡喃基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷基基团(例如，甲基、乙基、丙基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)，
(6)氨基甲酰基基团，其任选地经选自以下的取代基单取代或二取代
(a)C1-6烷基基团(例如，新戊基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基)，其任选地经1至5个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代，或
(7)C3-10环烷基基团(例如，环己基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)；
L为
Figure BDA0002223051980000321
和
R1为氢原子或C1-6烷基基团(例如，甲基)，且R2和R3各自为氢原子。
[化合物I-8]
化合物(I)，其中
X为氧原子或键；
Y1和Y2各自独立地为CH或N；
Z为C1-6烷基基团(例如，甲基、乙基)、C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)或卤素原子(例如，氯原子)；
W为
(1)C1-10烷基基团(例如，甲基、丙基、异丙基、丁基、4,4-二甲基戊基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)3至14元非芳族杂环基团(例如，吡咯烷基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(2)C1-10烷氧基基团(例如，丙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(3)C6-14芳基基团(例如，苯基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，和
(b)3至14元非芳族杂环基团(例如，吗啉基)，
(4)5至14元芳族杂环基团(例如，吡啶基)，其任选地经1至5个选自C1-6烷基基团(例如，甲基)的取代基取代，该取代基任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(5)3至14元非芳族杂环基团(例如，哌啶基、四氢吡喃基)，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷基基团(例如，甲基、乙基、丙基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)，
(6)氨基甲酰基基团，其任选地经选自以下的取代基单取代或二取代
(a)C1-6烷基基团(例如，新戊基)，和
(b)5至14元芳族杂环基团(例如，吡啶基、嘧啶基)，其任选地经1至5个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代，或
(7)C3-10环烷基基团(例如，环己基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)；
L为
Figure BDA0002223051980000341
和
R1为氢原子或C1-6烷基基团(例如，甲基)，且R2和R3各自为氢原子。
[化合物I-9]
化合物(I)，其中
X为氧原子或键；
Y1为CH或N；
Y2为N；
Z为C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基)；
W为
(1)C1-6烷基基团(例如，丙基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(2)C1-6烷氧基基团(例如，丙氧基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，
(3)3至14元非芳族杂环基团(例如，哌啶基)，其任选地经1至5个选自C1-6烷基基团(例如，乙基)的取代基取代，该取代基任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)，或
(4)C3-10环烷基基团(例如，环己基)，其任选地经1至5个卤素原子取代(例如，氟原子)；
L为
Figure BDA0002223051980000342
和
R1、R2和R3各自为氢原子。
[化合物I-10]
实施例1–59的化合物(I)。
[化合物I-11]
化合物(I)选自
(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(实施例1的化合物)；
(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(实施例2的化合物)；
(3-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸(实施例3的化合物)；
(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸(实施例4的化合物)；
(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(实施例5的化合物)；
(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例6的化合物)；
(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例7的化合物)；
(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例8的化合物)；
(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例9的化合物)；
(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸(光学异构体)(实施例10的化合物)；
(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例11的化合物)；
(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例17的化合物)；
(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例18的化合物)；
(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例28的化合物)；
(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸(光学异构体)(实施例29的化合物)；
(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(实施例36的化合物)；
(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例49的化合物)；
(6-((1-(2-(4,4-二氟环己基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例50的化合物)；和
(6-((1-(2-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例52的化合物)。
由式(I)表示的化合物的盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。
所述金属盐优选的实例包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐，等等；铝盐，等等。
所述与有机碱的盐优选的实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N,N'-二苄基亚乙基二胺等的盐。
所述与无机酸的盐优选的实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
所述与有机酸的盐优选的实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
所述与碱性氨基酸的盐优选的实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐，并且所述与酸性氨基酸的盐优选的实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
在上述盐中，优选药学上可接受的盐。
化合物(I)可为前药。
化合物(I)的前药意指在生物体内的生理条件下，由于酶、胃酸等引起的反应转化为化合物(I)的化合物，即由于酶而通过氧化、还原、水解等转化为化合物(I)的化合物；由于胃酸等而通过水解等转化为化合物(I)的化合物。
所述化合物(I)的前药的实例包括，通过使化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化而获得的化合物(例如，通过使化合物(I)中的氨基经受二十烷酰化(eicosanoylation)、丙氨酰化(alanylation)、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰基氧基甲基化或叔丁基化获得的化合物)；通过使化合物(I)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化而获得的化合物(例如，通过使化学物质(I)中的羟基经受乙酰化、棕榈酰化(palmitoylation)、丙酰化、新戊酰化琥珀酰化(succinylation)、富马酰化(fumarylation)、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化而获得的化合物)；通过使化合物(I)中的羧基基团进行酯化或酰胺化而得到的化合物(例如，通过使化合物(I)中的羧基进行C1-6烷基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化等而得到的化合物)，等等。在这些化合物当中，优选使用其中的羧基经C1-6烷基例如甲基、乙基、叔丁基等酯化的化合物(I)。这些化合物可根据本身已知的方法由化合物(I)生产。
对于化合物(I)的前药，也可在例如IYAKUHIN no KAIHATSU(Development ofPharmaceuticals,Vol.7,Design of Molecules)，p.163-198,由HIROKAWA SHOTEN出版，1990，所述的生理条件下，转化为化合物(I)的那一种前药。
在本说明书中，前药可为盐的形式。所述盐的实例包括作为上述式(I)所表示的化合物的盐举例说明的那些。
化合物(I)的生产方法解释如下。
以下生产方法中的所用的原料和试剂以及在各个步骤所得的化合物可形成每种盐。该盐的实例包括那些类似于上述化合物(I)的盐，等等。
当在各个步骤所得的化合物为游离的化合物，它可通过本身已知的方法被转化为所需的盐。相反地，当在各个步骤所得的化合物为盐，它可通过本身已知的方法被转化为游离形式或其它所需种类的盐。
在各个步骤所得的化合物也可以反应混合物或获得作为粗产物后的形式用于下一个反应。或者，根据常规方法，通过分离方法例如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、色谱法等，可将在各个步骤所得的化合物从反应混合物中分离和/或提纯。
当各个步骤中的原料和试剂化合物可商购时，可直接使用这些可商购的产品。
在各个步骤的反应中，反应时间可取决于所用试剂和溶剂而变化。除非特别说明，否则它通常为1分钟-48小时，优选10分钟-8小时。
在各个步骤的反应中，反应温度可取决于所用试剂和溶剂而变化。除非特别说明，否则它通常为-78℃至300℃，优选-78℃至150℃。
在各个步骤的反应中，压力可取决于所用试剂和溶剂而变化。除非特别说明，否则它通常为1atm-20atm，优选1atm-3atm。
在各个步骤的反应中，例如，可使用微波合成装置，例如Biotage制造的Initiator等。反应温度可取决于所用试剂和溶剂而变化。除非特别说明，否则它通常为室温至300℃，优选50℃至250℃。当反应时间取决于所用试剂和溶剂变化时，除非特别说明，否则它通常为1分钟-48小时，优选1分钟-8小时。
在各个步骤的反应中，除非特别说明，否则试剂以相对于该底物的0.5当量-20当量，优选0.8当量-5当量使用。当试剂用作催化剂时，该试剂以相对于该底物的0.001当量-1当量，优选0.01当量-0.2当量使用。当试剂也用作反应溶剂时，该试剂以溶剂量使用。
在各个步骤的反应中，除非特别说明，否则该反应在无溶剂的情况下进行，或通过溶解或悬浮在适合的溶剂中进行。所述溶剂的具体实例包括实施例和下文中所描述的溶剂。
醇类：甲醇、乙醇、叔丁基醇、2-甲氧基乙醇，等等；
醚类：乙醚、二苯基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；
芳族烃类：氯苯、甲苯、二甲苯，等等；
饱和烃类：环己烷、己烷，等等；
酰胺类：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，等等；
卤代烃类：二氯甲烷、四氯甲烷，等等；
腈类：乙腈，等等；
亚砜类：二甲基亚砜，等等；
芳族有机碱类：吡啶，等等；
酸酐类：乙酸酐，等等；
有机酸类：甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等；
无机酸类：盐酸、硫酸，等等；
酯类：乙酸乙酯，等等；
酮类：丙酮、甲基乙基酮，等等；
水。
两种或更多种的上述溶剂可以适当的比例混合并使用。
当在各个步骤的反应中使用碱时，例如，使用下示的碱或实施例所述的碱。
无机碱类：氢氧化钠、氢氧化镁，等等
碱式盐类：碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠，等等；
有机碱类：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等；
金属醇盐：乙醇钠、叔丁醇钾，等等；
碱金属氢化物：氢化钠，等等；
金属酰胺：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂，等等；
有机锂：正丁基锂，等等。
当在各个步骤的反应中使用酸或酸性催化剂，例如，使用下示的酸和酸性催化剂或实施例所述的酸和酸性催化剂。
无机酸：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等；
有机酸：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸，等等；
路易斯酸：三氟化硼乙醚复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁，等等。
除非另有指定，各个步骤的反应通过本身已知的方法进行，例如，在Fifth Series ofExperimental Chemistry,vol.13-vol.19(The Chemical Society of Japan ed.)；Experimental Chemistry,vol.14-vol.15(The Chemical Society of Japan ed.)；FineOrganic Chemistry,rev.2nd edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,NANKODO)；rev.OrganicName Reaction(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I–VII(John Wiley&SonsInc)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collectionof Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(KiyoshiTomioka,supervisor of translation,KAGAKUDOJIN)；Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.)1989等等所描述的方法，或实施例所述的方法。
当在每个步骤中进行还原反应时，所用还原剂的实例包括金属氢化物，如氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵，等等；硼烷，例如硼烷四氢呋喃复合物，等等；Raney镍；Raney钴；氢气；甲酸，等等。当还原碳-碳双键或三键时，可采用使用催化剂如钯-碳、Lindlar催化剂等的方法。
当在每个步骤中进行氧化反应时，所用氧化剂的实例包括过氧酸如间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、叔丁基氢过氧化物，等等；高氯酸盐如高氯酸四丁基铵，等等；氯酸盐，例如氯酸钠等；亚氯酸盐，例如亚氯酸钠等；高碘酸，例如高碘酸钠等；高价碘试剂，如亚碘酰苯等；含有锰的试剂，如二氧化锰、高锰酸钾，等等；铅，例如四乙酸铅等；含铬试剂，如氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶嗡盐(PDC)、琼斯试剂(Jones reagent)，等等；卤素化合物，例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，等等；氧气；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，等等。
当在每个步骤中进行自由基环化反应时，所用自由基引发剂的实例包括偶氮化合物如偶氮二异丁腈(AIBN)，等等；水溶性自由基引发剂如4-4'-偶氮双-4-氰基戊酸(ACPA)，等等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；苯甲酰基过氧化物，等等。所用的自由基试剂的实例包括三丁基锡烷、三(三甲基硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基二硅烷、二苯基硅烷、碘化钐，等等。
当在每个步骤中进行Wittig反应时，所使用的Wittig试剂的实例包括亚等亚烷基正膦。该亚烷基正膦通过本身已知的方法来制备，例如通过使鏻盐与强碱反应来制备。
当在每个步骤中进行Horner-Emmons反应时，所用试剂的实例包括膦酸基乙酸酯类，如二甲基膦酸基乙酸甲基酯、二乙基膦酸基乙酸乙基酯，等等；碱，例如碱金属氢化物、有机锂，等等。
当在每个步骤中进行Friedel-Crafts反应时，所用试剂的实例包括路易斯酸、酰氯或烷基化剂(例如，烷基卤化物、醇、烯烃等)。或者，也可使用有机酸或无机酸代替该路易斯酸，也可使用酸酐例如乙酸酐等代替酰氯。
当在每个步骤中进行芳族亲核取代反应时，该试剂包括亲核试剂(例如，胺、咪唑，等等)和碱(例如，碱式盐、有机碱，等等)。
当通过碳负离子进行亲核加成反应、通过碳阴离子进行亲核1,4-加成反应(Michael加成反应)或通过碳阴离子进行亲核置换反应在每个步骤中进行时，用于产生该碳阴离子的碱的实例包括有机锂、金属醇盐、无机碱、有机碱等。
当在每个步骤中进行Grignard反应时，Grignard试剂的实例包括芳基镁卤化物，例如苯基溴化镁，等等；和烷基镁卤化物，例如乙基溴化镁，等等。该Grignard试剂可通过本身已知的方法制备，例如，使用醚或四氢呋喃中作为溶剂，通过使烷基卤化物或芳基卤化物与金属镁反应的方法。
当在每个步骤中进行Knoevenagel缩合反应时，该试剂包括位于两个吸电子基团中间的活性亚甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙基酯、丙二腈等)和碱(例如，有机碱、金属醇盐、无机碱)。
当在每个步骤中进行Vilsmeier-Haack反应时，该试剂包括磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺等)。
当在每个步骤中进行醇、烷基卤化物或磺酸盐(酯)的叠氮化反应时，所使用的叠氮化剂的实例包括叠氮化磷酸二苯基酯(DPPA)、三甲基甲硅烷基叠氮化物、叠氮化钠，等等。例如，当叠氮化醇时，采用使用叠氮化磷酸二苯基酯和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、使用三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸等的方法进行。
当在每个步骤中进行还原胺化反应时，所用还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸，等等。当底物为胺化合物时，所用的羰基化合物为多聚甲醛、醛类(例如乙醛等)，或酮类(例如环己酮等)，等等。当底物是羰基化合物时，所用的胺为氨、伯胺(例如甲胺)，等等；仲胺，如二甲胺等，或等等。
当在每个步骤中进行Mitsunobu反应时，所用试剂的实例包括偶氮二羧酸酯(例如，偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)等)和三苯基膦。
当酯化反应、酰胺化反应或脲化反应在每个步骤中进行时，所用试剂的实例包括卤代的酰基形式，例如酰氯、酰溴，等等；活化的羧酸，如酸酐、活性酯形式、硫酸酯形式，等等。作为羧酸的活化剂，可提及的是碳二亚胺缩合剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)，等等；三嗪缩合剂，例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啡啉盐酸盐n-水合物(DMT-MM)，等等；碳酸酯缩合剂，例如1,1-羰基二咪唑(CDI)，等等；叠氮化磷酸二苯基酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，如氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)；硫酸；或它们的组合，等等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可向反应中进一步添加添加剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。
当在每个步骤中进行偶联反应时，所用金属催化剂的实例包括钯化合物，例如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁钯(II)氯化物、乙酸钯(II)等等；镍化合物，如四(三苯基膦)镍(0)，等等；铑化合物，如三(三苯基膦)氯化铑(III)氯化物等等；钴化合物；铜化合物，如氧化铜，铜(I)碘化物，等等；铂化合物，等等。可进一步添加碱至反应中，此类碱的实例包括无机碱、碱式盐等。
当在每个步骤中进行硫代羰基化反应时，硫代羰基化试剂的代表性实例为五硫化二磷。除五硫化二磷外，也可使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂(例如，2,4-双(4-甲氧基苯基)-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lowesson试剂)等)。
当在每个步骤中进行Wohl-Ziegler反应时，所用卤化剂的实例包括N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯等等。通过引入热、光、自由基引发剂(例如苯甲酰基过氧化物、偶氮二异丁腈等)至反应，可加速该反应。
当在每个步骤中进行所述羟基基团的卤化反应时，所用卤化剂的实例包括氢卤酸和无机酸的酰卤化物，具体地，用于氯化的盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷等，以及用于溴化的48％氢溴酸等。另外，可使用通过三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等反应来从醇获得烷基卤化物形式的方法。或者，也可采用两步反应合成烷基卤化物形式的方法，其包括将醇转化为磺酸酯，以及使该磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
当在每个步骤中进行Arbuzov反应时，所用试剂的实例包括烷基卤化物，例如溴乙酸乙酯，等等；亚磷酸酯，例如亚磷酸三乙基酯、亚磷酸三(异丙基)酯，等等。
当在每个步骤中进行磺化反应时，所用磺化剂的实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等。
当在每个步骤中进行水解反应时，所述试剂的实例包括酸或碱。当进行叔丁基酯的酸水解时，可添加甲酸、三乙基硅烷等，以还原性捕捉副产物叔丁基阳离子。
当在每个步骤中进行脱水反应时，所用脱水剂的实例包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧化磷、N,N’-二环己基二亚胺、氧化铝、多聚磷酸，等等。
在本说明书中，所述保护基团包括醇羟基基团等以及酚羟基基团的保护基团、醛羰基基团的保护基团、酮羰基基团的保护基团、羧基基团的保护基团、巯基-保护基团、氨基基团的保护基团、芳族杂环(例如咪唑、吡咯、吲哚等)的保护基团等等。
此处，在以下反应方案中的式中，X、Y1、Y2、Z、W、L、R1、R2和R3如上所定义。
在下示制备方法的任何步骤中，通过组合每种制备方法中本身已知的化学反应，可将环A上的取代基转化为所需的官能团。所述环A上的取代基不受限制，只要它不影响该反应即可。所述化学反应的实例包括氧化反应、还原反应、烷基化反应、酰化反应、脲化反应、水解反应、胺化反应、酯化反应、偶联反应、缩合反应、去保护反应等等。根据本身已知的方法进行这些反应。此类方法的实例包括在ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,2ndedition,Academic Press(Academic Press Inc.),1989或Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations,2nd edition,Wiley-VCH,1999等所描述的方法，等等。
可通过反应方案1所示的方法由化合物(2)制备化合物(I)。
[反应方案1]
Figure BDA0002223051980000441
其中R4为任选经取代的C1-6烷基基团或任选经取代的C7-16芳烷基基团，且其它符号如上所定义。
在本说明书中，所述“任选经取代的C7-16芳烷基基团”为“任选经取代的烃基团”，其中所述烃基团为“C7-16芳烷基基团”。
化合物(2)可通过反应方案2所示的方法由化合物(10)制备。
[反应方案2]
Figure BDA0002223051980000451
其中Y3、Y4、Y5和Y6各自为任选经保护的羟基基团或离去基团(例如，卤素原子或-OSO2Me、-OSO2(4-甲苯基)、-OSO2CF3，等等)，Y7为羟基基团或卤素原子，且其它符号如上所定义。在本说明书中，所述经任选保护的羟基基团为，例如经下述的羟基-保护基团任选保护的羟基基团。
化合物(2)其中的Y4或Y6为离去基团，其可通过例如化合物(5)与化合物(3)的烷基化反应生成。该反应在惰性溶剂中的碱的存在下在进行。所述碱的实例包括碱金属氢化物、无机碱、碱式盐、碱金属醇盐、有机碱、有机锂、金属酰胺等等。
化合物(2-1)可通过反应方案3所示的方法由化合物(11-1)制备。
[反应方案3]
Figure BDA0002223051980000471
其中Y8为离去基团(例如，卤素原子或-OSO2Me、-OSO2(4-甲苯基)、-OSO2CF3，等等)，R5为任选经取代的烃基团，P1为保护基团，且其它符号如上所定义。
化合物(2-1)可通过化合物(11-5)的烷基化反应生成。烷基化反应可根据反应方案2中所示的方法或根据反应方案2而形成。
化合物(11-4-1)可通过反应方案4所示的方法由化合物(11-1)制备。
[反应方案4]
Figure BDA0002223051980000481
其中所述符号如上所定义。
化合物(3-1)、化合物(6)和化合物(7)可由化合物(12-1)通过反应方案5所示的方法或与其相似的方法或WO 2010/045258中举例说明的方法或与其相似的方法制备。化合物(3-1)为其中Y7是羟基基团的化合物(3)。
[反应方案5]
Figure BDA0002223051980000491
其中Y9为卤素原子、任选经取代的C1-6烷基基团、任选经取代的C1-6烷氧基基团或任选经保护的羟基基团，且其它符号如上所定义。
化合物(12)可通过将化合物(12-5)的Meldrum酸部分转化成酯生成。此类反应可通过将甲醇或乙醇在惰性溶剂(例如DMF等)中的反应进行。
化合物(12)可通过化合物(12-6)的烷基化反应生成。烷基化反应可根据反应方案2中所示的方法或根据反应方案2而形成。
化合物(12)可通过化合物(12-3)的烯烃部分的环丙烷化反应生成。此类反应可根据包括在催化剂(例如，铑催化剂、钌催化剂、铜催化剂等)存在下将化合物(12-3)和重氮基乙酸酯反应的方法进行。
化合物(12-1-1)可由化合物(13-1)通过反应方案6所示的方法制备。化合物(12-1-1)为其中Y2为氮原子且X为氧原子的化合物(12-1)。
[反应方案6]
Figure BDA0002223051980000511
其中Y10为任选经保护的羟基基团，且其它符号如上所定义。
化合物(13-3)可通过化合物(13-2)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛等等的同系反应而生成。
化合物(13-4)可使用酸通过化合物(13-3)的分子内环化反应而生成。作为所用的酸，可提及盐酸等。
化合物(12-1-2)可由化合物(13-6)通过反应方案7所示的方法或与其相似的方法或WO2010/045258中举例说明的方法或与其相似的方法制备。化合物(12-1-2)为其中Y2为氮原子为X为键的化合物(12-1)。
[反应方案7]
Figure BDA0002223051980000531
其中R6、R7各自为任选经取代的C1-6烷基基团或任选经取代的C7-16芳烷基基团，Y11为离去基团，且其它符号如上所定义。
化合物(13-9)可使用碱通过化合物(13-8)的分子内环化反应而生成所用的碱包括氢化钠等等。
化合物(12-1-2)可通过化合物(13-9)在DMSO/水溶剂中的脱羧反应生成。
化合物(4-1)可由化合物(10)通过反应方案8所示的方法制备。化合物(4-1)为其中Y4为羟基基团的化合物(4)。
[反应方案8]
Figure BDA0002223051980000541
其中R8为任选经取代的C1-6烷基基团或任选经取代的C7-16芳烷基基团，且其它符号如上所定义。
化合物(15-1)和化合物(4-1-1)可由化合物(11-1)通过反应方案9所示的方法9制备。
[反应方案9]
Figure BDA0002223051980000551
其中所述符号如上所定义。
化合物(15-1)和化合物(17-5)可通过化合物(16-4)和化合物(17-4)的烷基化反应生成。烷基化反应可根据反应方案2中所示的方法或根据反应方案2而形成。
化合物(4-1-2)可由化合物(18-1)通过反应方案10所示的方法制备。
[反应方案10]
Figure BDA0002223051980000561
其中所述符号如上所定义。
化合物(18-4)可通过以下方法由化合物(18-3)制备，例如，通过在TetrahedronLetters,2012,53,第5503-5506页中描述的方法或按照这一方法完成。作为所使用的三氟甲基化试剂，可提及1-三氟甲基-1,2-苯并碘杂氧杂戊二烯-3(1H)-酮等。作为催化剂，可提及碘化铜(I)、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐等。此外，可向该反应中加入酸，且可提及对甲苯磺酸等作为此类酸。
化合物(5-1)和化合物(4-1-3)可由化合物(11-6)和化合物(17-1)通过反应方案11所示的方法制备。化合物(5-1)和化合物(4-1-3)为其中W为Ar的化合物(5)和化合物(4-1)。此处，Ar为任选经取代的杂环基团或任选经取代的C6-14芳基基团。
[反应方案11]
Figure BDA0002223051980000581
其中所述符号如上所定义。
化合物(19-1)和化合物(20-1)可通过化合物(11-6)和化合物(17-1)的硼化反应生成。作为所用的碱，可提及有机锂等。作为所用的硼化试剂，可提及硼酸三甲基酯、硼酸三异丙基酯等等。
化合物(4-1-4)可由化合物(18-2)通过反应方案12所示的方法制备。
[反应方案12]
Figure BDA0002223051980000601
其中R9为任选经取代的烃基团，且其它符号如上所定义。
化合物(21-1)可通过化合物(21-2)的脱水反应生成。作为所使用的脱水化试剂，可提及N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲基酯等等。
化合物(4-1-5)可由化合物(22-1)通过反应方案13所示的方法制备。
[反应方案13]
其中R10为氢原子或任选经取代的烃基团，且其它符号如上所定义。
化合物(22-3)可通过化合物(22-2)和三甲基(三氟甲基)硅烷和四丁基氟化铵的三氟甲基基团的加成反应生成。
化合物(22-4)可通过化合物(22-3)的脱水反应生成。脱水反应通过反应方案12所示的方法或根据该方案进行。
化合物(4-1-6)可由化合物(23-1)通过反应方案14所示的方法制备。
[反应方案14]
Figure BDA0002223051980000631
其中R11为任选经取代的C1-6烷基基团或任选经取代的C7-16芳烷基基团，R12和R13各自为任选经取代的C1-6烷基基团、任选经取代的C7-16芳烷基基团或任选经取代的C6-14芳基基团，且其它符号如上所定义。
化合物(24)、化合物(24-1)和化合物(24-2)可由化合物(25-1)通过反应方案15所示的方法制备。
[反应方案15]
Figure BDA0002223051980000641
其中P2为保护基团，R14、R15和R16各自为氢原子、任选经取代的C1-6烷基基团、任选经取代的C7-16芳烷基基团或任选经取代的C6-14芳基基团，且其它符号如上所定义。
化合物(25-3)和化合物(24)可通过化合物(25-2)和化合物(25-1)的烷基化反应生成。烷基化反应可根据反应方案2中所示的方法或根据反应方案2而形成。
化合物(24-3)可由化合物(25-5)通过反应方案16所示的方法制备。
[反应方案16]
Figure BDA0002223051980000651
其中R17为取代基，且其它符号如上所定义。
化合物(24-3)可通过化合物(25-6)与化合物(25-1)的反应生成。在以溴三(吡咯烷并)鏻六氟磷酸盐(PyBrop)为代表的磷酸盐和碱的存在下进行该反应。所述碱的实例包括碱金属氢化物、无机碱、碱式盐、碱金属醇盐、有机碱、有机锂、金属酰胺等等。
化合物(10-1)可由化合物(26-1)通过反应方案17所示的方法制备。
[反应方案17]
Figure BDA0002223051980000661
其中P3和P4为保护基团，R18和R19各自为任选经取代的烃基团，且其它符号如上所定义。
化合物(26-2)可通过化合物(26-1)的卤化反应生成。作为所用的碱，可提及有机锂等；且作为卤化试剂，可提及碘、溴、N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷等。
化合物(10-1)可通过化合物(26-5)的羟基基团的烷基化生成。在该反应中，烷基卤化物等在氧化银等的存在下、在惰性溶剂(例如，甲苯等)中反应。
化合物(10-2)可由化合物(27)通过反应方案18所示的方法制备。
[反应方案18]
Figure BDA0002223051980000671
其中所述符号如上所定义。
在上述各个反应中，当所述起始化合物具有氨基基团、羧基基团、羟基基团、羰基基团或巯基基团作为取代基，可将通常在肽化学等中使用的保护基团引入这些基团中，且在反应后，根据需要除去所述保护基团，可得到所述目的化合物。
所述氨基-保护基团的实例包括甲酰基基团；C1-6烷基-羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、苯甲酰基基团、C7-10芳烷基-羰基基团(例如，苄基羰基)、C7-14芳烷基氧基-羰基基团(例如，苄基氧基羰基,9-芴基甲氧基羰基)、三苯甲基基团、邻苯二甲酰基基团、N,N-二甲基氨基亚甲基基团、经取代的甲硅烷基基团(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基基团(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选地经1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基基团和硝基基团的取代基取代。
所述羧基-保护基团的实例包括C1-6烷基基团、C7-11芳烷基基团(例如，苄基)、苯基基团、三苯甲基、经取代的甲硅烷基基团(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基基团(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选地经1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基基团和硝基基团的取代基取代。
所述羟基-保护基团的实例包括C1-6烷基基团、苯基基团、三苯甲基基团、C7-10芳烷基基团(例如，苄基)、甲酰基基团、C1-6烷基-羰基基团、苯甲酰基基团、C7-10芳烷基-羰基基团(例如，苄基羰基)、2-四氢吡喃基基团、2-四氢呋喃基基团、经取代的甲硅烷基基团(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基基团(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选地经1至3个选自卤素原子、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团和硝基基团的取代基取代。
所述羰基-保护基团的实例包括环缩醛(例如，1,3-二噁烷)、非环缩醛(例如，二-C1-6烷基缩醛)等等。
所述巯基-保护基团的实例包括C1-6烷基基团、苯基基团、三苯甲基基团、C7-10芳烷基基团(例如，苄基)、C1-6烷基-羰基基团、苯甲酰基基团、C7-10芳烷基-羰基基团(例如，苄基羰基)、C1-6烷氧基-羰基基团、C6-14芳基氧基-羰基基团(例如，苯基氧基羰基)、C7-14芳烷基氧基-羰基基团(例如，苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基)、2-四氢吡喃基基团、C1-6烷基氨基-羰基基团(例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基)等等。这些基团任选地经1至3个选自卤素原子、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团和硝基基团的取代基取代。
上述保护基团可通过本身已知的方法除去，例如，在Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1980)等等中描述的方法。特别地，可提及使用酸、碱、紫外线、肼、苯基肼,N-甲基二硫基氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤化物(例如，三甲基甲硅烷基碘化物、三甲基甲硅烷基溴化物)等的方法和还原方法等。
在通过上述各个制备方法获得的化合物(I)中，也可通过本身已知的化学反应的组合将分子中的官能团转化为所需官能团。所述化学反应的实例包括氧化反应、还原反应、烷基化反应、酰化反应、脲化反应、水解反应、胺化反应、酯化反应、芳基偶联反应、去保护反应等等。
通过上述各个制备方法获得的化合物(I)可通过已知方法(例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等等)分离和提纯。此外，上述各种生产方法所使用的起始化合物可通过与上述方法相似的已知方法分离和提纯。这些起始化合物可不分离地以反应混合物的形式用作下一步的原料。
当化合物(I)含有例如光学异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体的异构体时，它们中的任何一种及其混合物也涵盖在化合物(I)中。例如，当化合物(I)含有光学异构体时，由外消旋物解析得到的光学异构体也涵盖在化合物(I)中。这些异构体各自可通过合成方法、分离方法(例如，浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等)、旋光拆分方法(例如，分级重结晶、手性柱法、非对映异构体法等)等以单一产物的形式获得，这本身就是已知的。
化合物(I)可为晶体，并且该晶体形式可为单晶或晶体形式的混合物，两者均涵盖在化合物(I)中。所述晶体可通过本身已知的结晶方法生成。
化合物(I)可为药学上可接受的共晶体或共晶体盐。在此，共晶体或共晶体盐意指由两种或以上特定物质组成的结晶物质，它们在室温为固体，每种物质具有不同的物理性质(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解性、稳定性等)。所述共结晶和共结晶盐可通过本身已知的共结晶方法生成。
在本说明书中，所述熔点意指使用，例如，微熔点仪(Yanako，MP-500D或Buchi，B-545)、DSC(差示扫描量热法)仪器(SEIKO,EXSTAR6000)等测量。
通常，所述熔点随测量设备、测量条件等的不同而变化。本说明书中的晶体可显示与本说明书中所述熔点不同的值，只要它们在各自的通用误差范围内即可。
本发明的晶体在物理化学性质(例如，熔点、溶解度、稳定性)和生物学性质(例如，药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄)、功效表达)方面是优异的，因此它作为一种药物非常有用。
化合物(I)可为溶剂合物(例如，水合物等)，或非溶剂合物(例如，非水合物等)，且两者皆涵盖在化合物(I)中。
经同位素(例如，3H、13C、14C、18F、35S、125I等)等标记的化合物也涵盖在化合物(I)中。
化合物(I)也涵盖氘转化形式，其中1H转化为2H(D)。
经同位素标记或取代的化合物(I)可用作，例如，用于正电子发射断层扫描(PET)的示踪剂(PET示踪剂)，其在医学诊断领域等可能有用。
化合物(I)及其前药(以下统称为本发明化合物)可具有调节GPR40受体功能特别是GPR40激动剂活性的作用。GPR40激动剂激活胰腺β细胞中表达的GPR40，以促进胰岛素分泌，并可激活肠内表达的GPR40，以促进胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1；GLP-1)的分泌。也就是说，本发明化合物可具有降血糖作用、胰岛素促分泌作用、GLP-1促分泌作用和胰腺β细胞保护作用。本发明化合物的GLP-1促分泌作用可使用例如含有GLP-1抗体的ELISA试剂盒来测定。此外，本发明化合物可具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)促分泌作用、食物摄取抑制作用和胰高血糖素分泌抑制作用。
本发明化合物可预期显示低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性、细胞毒性)，并可安全地直接给药哺乳动物(例如、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴、人等)或将其与药理学上可接受的载体等混合作为药物组合物。
本发明化合物可用作涉及GPR40受体的生理功能调节剂，或用作涉及GPR40受体的病理学或疾病的预防剂或治疗剂。
具体而言，本发明化合物可用作预防或治疗糖尿病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖糖尿病)的药剂、胰岛素促分泌素(insulin secretagogue)、胰腺β细胞保护剂、GLP-1分泌促进剂、GIP分泌促进剂、预防或治疗糖耐量异常(IGT)的药物以及预防糖耐量异常进展至糖尿病的药物。
特别地，本发明化合物可用作基于其GPR40激动剂活性的血糖水平依赖性胰岛素促分泌素。与磺酰脲类不同，本发明化合物可用作不会引起低血糖的胰岛素促分泌素。
此外，本发明化合物可用作用于预防或治疗以下的药剂：肥胖、高脂血症，例如，高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高LDL-胆固醇血症(high LDL-cholesterolemia)、低HDL-胆固醇血症(hypo HDL-cholesterolemia)、餐后高脂血症(postprandial hyperlipemia))、高血压(hypertension)、心力衰竭、糖尿病并发症[例如，神经病变(neuropathy)、肾病(nephropathy)、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)、糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy)、白内障(cataract)、大血管病变(macroangiopathy)、骨质减少(osteopenia)、高渗性糖尿病昏迷(hyperosmolar diabetic coma)、感染(例如，呼吸道感染(respiratory infection)、尿路感染(urinary tract infection)、胃肠道感染(gastrointestinal infection)、皮肤软组织感染(dermal soft tissue infections)、下肢感染(inferior limb infection))、糖尿病坏疽(diabetic gangrene)、口腔干燥症(xerostomia)、听觉减退(hypacusis)、脑血管病症(cerebrovascular disorder)、外周血液循环障碍(peripheral blood circulationdisorder)]、代谢综合征(根据对日本人民的诊断标准，如在2005年经日本肥胖研究会(Japan Society for the Study of Obesity)等报道的那样，所述代谢综合症是指男性的腹围为85厘米或以上，而女性的腹围为90厘米或以上且满足以下三项中的两项：收缩血压不低于130或舒张血压不低于85mmHg、中性甘油三酸酯不低于150mg/dl或HDLc低于40mg/dl、空腹血糖水平(静脉血浆葡萄糖浓度)不低于110mg/dl)等等。
关于糖尿病的诊断标准，日本糖尿病学会(Japan Diabetes Society)于1999年报告了诊断标准。
根据该报告，糖尿病为一种病况，其显示空腹血糖水平(静脉血浆葡萄糖浓度)不低于126mg/dl、75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)2h水平(静脉血浆葡萄糖浓度)不低于200mg/dl、非空腹血糖水平(静脉血浆葡萄糖浓度)不低于200mg/dl。不属于上述糖尿病且不同于“空腹血糖水平(静脉血浆浓度)低于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量试验(75gOGTT)2h水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl”(正常型)的病况称为”临界型“。
此外，ADA(American Diabetes Association)和WHO报告了糖尿病的诊断标准。
根据这些报告，糖尿病是一种显示空腹血糖水平(静脉血浆葡萄糖浓度)不低于126mg/dl，或75g口服葡萄糖耐量试验2h水平(静脉血浆葡萄糖浓度)不低于200mg/dl的病况。
根据上述ADA和WHO的报告，糖耐量异常为一种显示75g口服葡萄糖耐量试验2h水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不低于140mg/dL且低于200mg/dL的病况。根据ADA的报告，显示空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不低于110mg/dl且低于126mg/dl的病况称为IFG(空腹葡糖受损(Impaired Fasting Glucose))。根据WHO的报告，在IFG(空腹血糖受损)中，空腹血糖水平(静脉血浆血浆葡萄糖浓度)不低于110mg/dl且低于126mg/dl的情况称为IFG(空腹血糖受损(Impaired Fasting Glycemia))。
根据上述诊断标准，本发明化合物也可用作预防或治疗糖尿病、临界型、糖耐量异常、IFG(空腹葡糖受损)和IFG(空腹血糖受损)的药物。此外，本发明化合物可以防止临界型、糖耐量异常、IFG(空腹葡糖受损)或IFG(空腹血糖受损)发展为糖尿病。
本发明化合物还可以用作具有磺酰脲继发性失效的糖尿病的治疗剂，并且，对于那些磺酰胺脲化合物和速效胰岛素促泌剂无法提供糖尿病治疗(因此，不能提供足够的降血糖作用)的糖尿病患者，本发明化合物可为这些患者提供卓越的胰岛素分泌作用和降血糖作用。
作为本文所述磺酰脲化合物，可提及具有磺酰脲骨架的化合物或其衍生物(例如，苯甲磺丁脲(tolbutamide)、格列苯脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、乙磺己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列丁唑(glybuzole)等等)。
作为速效胰岛素促分泌素，尽管没有磺酰脲化合物，但它与磺酰胺脲化合物以同样的方式促进胰岛B细胞胰岛素分泌，例如可提及格列奈类化合物(例如，瑞格列奈(repaglinide)、色那列奈(senaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或其钙盐水合物等)等。
本发明化合物也可用作预防或治疗以下的药剂：认知障碍(cognitive impairment)、骨质疏松症(osteoporosis)、恶病质(cachexia)(例如，癌性恶病质(cancerouscachexia)、结核性恶病质(tuberculous cachexia)、糖尿病性恶病质(diabeticcachexia)、血液病性恶病质(hemopathic cachexia)、内分泌病性恶病质(endocrinopathic cachexia)、传染性恶病质(infectious cachexia)或获得性免疫缺陷综合征引起的恶病质)、脂肪肝(fatty liver)、多囊卵巢综合征(polycystic ovarysyndrome)、肾脏疾病(例如，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、肾小球硬化症(glomerulosclerosis)、肾病综合征(nephroticsyndrome)、高血压肾硬化(hypertensive nephrosclerosis)、终末期肾病(end-stagerenal disorder))、肌肉营养不良(muscular dystrophy)、心肌梗塞(myocardialinfarction)、心绞痛(angina pectoris)、脑血管病(脑梗塞(cerebral infarction)、脑溢血(cerebral apoplexy))、胰岛素抵抗综合征(insulin resistance syndrome)、X综合征、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、高胰岛素血症的知觉障碍(perception disorder inhyperinsulinemia)、肿瘤(例如，白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、急性或慢性腹泻、炎症性疾病(例如，动脉硬化(arteriosclerosis)(例如，动脉粥样硬化(atherosclerosis))、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)、形性脊柱炎(spondylitis deformans)、骨关节炎(osteoarthritis)、腰痛(lumbago)、痛风(gout)、术后或创伤后炎症、肿胀、神经痛(neuralgia)、咽喉炎(pharyngolaryngitis)、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis))、肺炎(pneumonia)、胰腺炎、炎性结肠炎、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD))、内脏脂肪综合征(visceral fat syndrome)、足溃疡、败血症(sepsis)、银屑病等。
此外，本发明化合物也可用于改善腹痛、恶心、呕吐、上腹部不适的症状等，这些症状与消化性溃疡、急性或慢性胃炎、胆道运动障碍(biliary dyskinesia)、胆囊炎(cholecystitis)等等有关。
基于本发明化合物的胰腺β细胞保护作用，它可用于胰岛移植的预后改善。
本发明化合物还可用于减少内脏脂肪、抑制内脏脂肪蓄积、改善糖代谢、改善脂质代谢、胰岛素增敏、抑制氧化的LDL产生、改善脂蛋白代谢、改善冠状动脉代谢、预防或治疗心血管并发症、预防或治疗心力衰竭并发症、减少血液残留、预防或治疗排卵停止、预防或治疗多毛症、预防或治疗雄激素过多症等等。
本发明化合物还可用于二次预防和抑制上述各种疾病(例如，心血管事件如心肌梗塞等)的进展。
含有本发明化合物的药物可安全地向哺乳动物单独给药，或者根据本身已知的方法(例如，日本药典等中描述的方法)作为药物制剂的生产方法，将其与药理学上可接受的载体混合，且其以下列形式，例如片剂(包括糖衣片剂、薄膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片剂、含服片剂等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微胶囊)、锭剂、糖浆、液体、乳液、悬浮液、释控制剂(例如，速释制剂、缓释制剂、缓释微胶囊)、气溶胶、薄膜(例如，口腔崩解膜、口腔粘性薄膜)、注射(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、滴注、透皮吸收型制剂、软膏、洗剂、粘合制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、颗粒、鼻腔制剂、肺部制剂(吸入剂)、滴眼剂等，口服或肠道外(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和肿瘤内给药，在肿瘤附近给药和直接向病灶给药)。
在口服制剂的生产过程中，可根据需要涂覆包衣，以达到掩盖味道、肠溶性或耐久性的目标。
所述用于包衣的包衣基质的实例包括糖衣基质、水性薄膜衣基质、肠溶薄膜衣基质和缓释薄膜衣基质。
蔗糖作为糖衣基质使用。此外，可组合使用选自滑石粉、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯树胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等中的一种或多种。
所述的水性薄膜衣基质的实例包括纤维素聚合物，例如羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、甲基羟基乙基纤维素等；合成的聚合物，例如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯烷酮等；以及多糖如支链淀粉等。
所述肠溶薄膜衣基质的实例包括纤维素聚合物，例如羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧基甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯等；丙烯酸类聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；以及天然存在的物质，例如虫胶等。
所述的缓释薄膜衣基质的实例包纤维素聚合物，例如乙基纤维素等；和丙烯酸类聚合物，如氨基甲基丙烯酸甲酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、乙基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商品名)]等。
上述包衣基质可以适当的比例、以其两种或以上混合使用。对于包衣，例如，可使用遮光剂，例如氧化钛、氧化铁红等。
本发明化合物在药物制剂中的含量为相对于整个制剂的约0.01至约100重量％。尽管本发明化合物的剂量取决于给药对象、给药途径、疾病、病况等而变化，例如，本发明化合物(作为活性成分)可向患有糖尿病(体重约60kg)的患者以每天约0.01至约30mg/kg体重、优选每天约0.1至约20mg/kg体重、更优选每天约1至约20mg/kg体重口服给药，其可每天一次给药或每天每天分几份(例如，1-3份)给药。
作为上述药学上可接受的载体，可提及的是多种通常用作制剂材料的有机或无机载体物质。例如，可提及用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等。若需要，则可适当使用适当量的常见添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂等。
作为赋形剂，可提及的是例如乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等等。
作为润滑剂，可提及的是例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅，等等。
作为粘合剂，可提及的是例如结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖(saccharose)、明胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠，等等。
作为崩解剂，可提及的是例如淀粉、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟基丙基纤维素，等等。
作为溶剂，可提及的是例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油，等等。
作为增溶剂，可提及的是例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠，等等。
作为悬浮剂，可提及的是例如表面活性剂，例如硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、氨基丙酸十二烷基酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethonium chloride)、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水聚合物，如聚(乙烯醇)、聚乙烯吡咯烷酮、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等，等等。
作为等渗剂，可提及的是例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇，等等。
作为缓冲液，可提及的是，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等等的缓冲液。
作为安抚剂，可提及的是苄基醇，等等。
作为防腐剂，可提及的是对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄基醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为抗氧化剂，可提及的是亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚，等等。
作为着色剂，可提及的是，例如水溶性食用焦油色素(例如，食用色素红色2号和3号、食用色素黄色4号和5号、食用色素1号和2号蓝色等，等等)、水不溶性色淀颜料(例如，上述水溶性食用焦油颜料的铝盐等)、天然颜料(例如β-胡萝卜素、类叶绿素、氧化铁红等)等。
作为甜味剂，可提及的是，例如糖精钠(saccharin sodium)、甘草酸二钾(dipotassiumglycyrrhizinate)、阿斯巴甜(aspartame)、甜菊糖(stevia)等。
此外，本发明化合物可与本发明化合物以外的药物组合使用。
作为可与本发明化合物组合使用所述的药物(以下有时缩写为伴随药物)，可提及的是，例如，糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、高脂血症的治疗剂、降压药、减肥药、利尿剂、化疗剂、免疫治疗剂、抗炎剂、抗血栓剂、骨质疏松症治疗剂、维生素、抗痴呆药(antidementia agents)、勃起功能障碍改善药、尿毒症或遗尿症的治疗剂、排尿困难的治疗剂等。特别地，可提及以下试剂。
糖尿病的治疗剂的实例包括胰岛素制剂(例如，从牛或猪胰腺中提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素(protamine zinc insulin)；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮(pioglitazone)或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮(rosiglitazone)或其盐(优选马来酸盐)、美格列酮(Metaglidasen)、AMG-131、巴格列酮(Balaglitazone)、MBX-2044、利格列酮(Rivoglitazone)、阿格列扎(Aleglitazar)、西格列羧(Chiglitazar)、洛贝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、在WO 2007/013694、WO 2007/018314、WO 2008/093639和WO 2008/099794中所描述的化合物)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、双胍类(例如，二甲双胍)、丁双胍(buformin)或其盐(例如，盐酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素促分泌素[磺酰基脲(例如，苯甲磺丁脲、格列苯脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、乙磺己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物]、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，阿格列汀(Alogliptin)或其盐(优选苯甲酸盐)、维达列汀(Vildagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(Trelagliptin)或其盐(优选琥珀酸盐))、β3激动剂(例如，N-5984)、GPR40激动剂(例如，Fasiglifam或其水合物(优选0.5水合物)、在WO 2004/041266、WO 2004/106276、WO 2005/063729、WO 2005/063725、WO 2005/087710、WO 2005/095338、WO 2007/013689和WO 2008/001931中所描述的化合物)、GLP-1受体激动剂(例如，GLP-1、GLP-1MR试剂、利拉鲁肽(Liraglutide)、艾塞那肽(Exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、阿必鲁肽(Albiglutide))、糊精激动剂(例如，普兰林肽(pramlintide))、磷酸化酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)、糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酰酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、高血糖素拮抗剂、FBPase抑制剂)、SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂(例如，达格列净(Depagliflozin)、卡格列净(Canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、普拉列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、PF-04971729、TS-071)、SGLT1抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498、INCB-13739)、脂联素(adiponectin)或其激动剂、IKK抑制剂(例如，AS-2868)、瘦素抵抗改善药物、生长抑素受体激活剂、葡萄糖激酶活化剂(例如，吡格列丁(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、在WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428和WO2008/156757中所描述的化合物)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide，葡萄糖依赖性促胰岛素肽)、GPR119激动剂(例如PSN821、MBX-2982、APD597)、FGF21、FGF类似物，等等。
用于糖尿病并发症的治疗剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他(Tolrestat)、依帕司他(Epalrestat)、唑泊司他(Zopolrestat)、(非达司他(Fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat，AS-3201)、利多司他(Lidorestat))、神经营养因子和其增加药物(例如，NGF、NT-3、BDNF、在WO01/14372中描述的神经营养蛋白生成分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑)、在WO2004/039365中描述的化合物))、PKC抑制剂(例如，鲁伯斯塔的甲硫酸盐)、AGE抑制剂(例如，ALT-946、N-苯甲酰噻唑溴化物(ALT-766)、EXO-226、吡哆(Pyridorin)、吡哆胺(Pyridoxamine))、GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(Pregabalin))、血清素·去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，度洛西汀(duloxetine))、钠通道抑制剂(例如，拉科酰胺(Lacosamide))、活化氧清除剂(例如，硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如，硫必利(tiapuride)、美西律(mexiletine))、生长素受体激动剂(BIM23190)、细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂，等等。
所述高脂血症的治疗剂的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其盐(例如，钠盐、钙盐))、鲨烯合酶抑制剂(例如，在WO97/10224中所述的化合物，例如，N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酸基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧杂氮杂
Figure BDA0002223051980000781
-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特(bezafibrate)、氯贝贝特(clofibrate)、辛非贝特(simfibrate)、克林贝特(clinofibrate))、阴离子交换树脂(例如，考来烯胺(colestyramine))、普罗布考(probucol)、烟酸药物(例如，尼可莫(nicomol)、戊四烟酯(niceritrol)、尼亚斯潘(Niaspan))、乙基廿六烷五烯酸乙酯、植物甾醇(phytosterol)(例如，大豆固醇、谷维素)、胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝(Zetia))、CETP抑制剂(例如，达塞曲匹(dalcetrapib)、安赛替尼(anacetrapib))、ω-3脂肪酸制剂(例如，ω-3-酸乙酯90)等等。
所述降压药的实例包括血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme)抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril)等等),血管紧张素II(angiotensin II)拮抗剂(例如，坎地沙坦西来替昔酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、氯沙坦钾(losartan potassium)、依普罗沙坦(eprosartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦(olmesartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯(azilsartan medoxomil)，等等)、钙拮抗剂(例如，马尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依氟地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、西尼地平(cilnidipine)，等等)、β阻断剂(例如，美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、普萘洛尔(propranolol)、卡维地洛(carvedilol)、品多洛尔(pindolol)，等等)、氯压定(clonidine)等等。
所述减肥药的实例包括单胺吸收抑制剂(例如，芬特明(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、马吲哚(mazindol)、氟西汀(fluoxetine)、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受体激动剂(例如，氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体调节剂、GABA调节剂(例如，托吡酯(topiramate))、神经肽Y拮抗剂(例如，韦利贝特(velneperit))、大麻素受体拮抗剂(例如，利莫那班(rimonabant)、泰伦那班(taranabant))、饥饿素拮抗剂、饥饿素受体拮抗剂、饥饿素酰化酶抑制剂、类鸦片受体拮抗剂(例如，GSK-1521498)、食欲素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如，AZD-4017)、胰脂酶抑制剂(例如，奥利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat))、β3激动剂(例如，N-5984)、二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、乙酰基CoA羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂、微粒体甘油三酸酯转移蛋白抑制剂(例如，R-256918)、Na-葡萄糖协同转运抑制剂(例如，JNJ-28431754、瑞格列净(remogliflozin))、NFκ抑制剂(例如，HE-3286)、PPAR激动剂(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠、Trodusquemin)、GPR119激动剂(例如，PSN821、MBX-2982、APD597)、葡糖激酶活化剂(例如，AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫状神经营养因子，ciliary neurotrophic factor)、BDNF(脑源性神经营养因子，brain-derivedneurotrophic factor)、胆囊收缩素激动剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)制剂(例如，从牛或猪的胰腺中提取的动物GLP-1制剂；通常使用大肠杆菌或酵母合成的人GLP-1制剂；GLP-1的片段或衍生物(例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)))、胰淀素制剂(例如，普兰林肽(pramlintide)、AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如，PYY3-36、PYY3-36的衍生物、奥尼匹肽(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)制剂：FGF21制剂(例如，从牛或猪的胰腺中提取的动物FGF21制剂；通常使用大肠杆菌或酵母合成的人FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物)、拒食剂(例如，P-57)等等。
所述利尿剂的实例包括黄嘌呤衍生物(例如，水杨酸钠和可可碱、水杨酸钙和可可碱)、噻嗪制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪(penflutizide)、多噻嗪(polythiazide)、氯甲噻嗪(methyclothiazide))、抗醛甾酮制剂(例如，螺甾内酯(spironolactone)、三氨蝶啶(triamterene)、碳酸脱水酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲达帕胺(indapamide))、阿佐寒米(azosemide)、异山梨醇(isosorbide)、依他尼酸(etacrynicacid)、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)和利尿磺胺(furosemide)等等。
所述化疗剂的实例包括烷基化剂(例如，环磷酰胺\异环磷酰胺)、代谢拮抗剂(例如，氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶)、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素、阿霉素)、植物衍生的抗肿瘤剂(例如，长春新碱、长春地辛、紫杉酚)、顺铂、卡铂、依托泊苷，等等。其中，作为5-氟尿嘧啶衍生物的Furtulon或NeoFurtulon等是优选的。
所述免疫治疗剂的实例包括微生物或细菌成分(例如，胞壁酰二肽衍生物、溶链菌制剂(picibanil))、具有增强免疫力活性的多糖(例如，蘑菇多糖、裂裥菌素、云芝多糖K(krestin))、可通过遗传工程技术获得的细胞素(例如，干扰素、白介素(IL))、克隆刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素)等，优先选用白介素，例如IL-1、IL-2、IL-12等。
所述抗炎剂的实例包括非甾类抗炎剂如阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛(indomethacin)等等。
所述抗血栓剂的实例包括肝素(heparin)(例如，肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠(enoxaparin sodium)、达肝素钠(dalteparin sodium))、华法林(warfarins)(例如，华法林钾)、抗凝血酶药物(例如，阿加曲班(argatroban)，达比加群(dabigatran)))、FXa抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、YM150、于WO02/06234、WO 2004/048363、WO 2005/030740、WO 2005/058823和WO 2005/113504所述的化合物)、血栓溶解剂(例如，尿激酶(urokinase)、替来激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase)、血小板聚集抑制剂(例如，盐酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠(beraprost sodium)、盐酸沙格雷酯(sarpogrelatehydrochloride))等等。
所述骨质疏松症治疗剂的实例包括阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降钙素(elcatonin)、鲑鱼降钙素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、伊普黄酮(ipriflavone)、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、阿仑膦酸钠水合物(alendronate sodium hydrate)、因卡膦酸二钠(incadronate disodium)、利塞膦酸二钠(risedronate disodium)等等。
所述维生素的实例包括维生素B1、维生素B12等等。
所述抗痴呆药的实例包括他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他敏(galanthamine)等等。
所述勃起功能障碍改善药的实例包括阿扑吗啡(apomorphine)、枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)等等。
所述尿毒症或遗尿症的治疗剂的实例包括盐酸黄酮哌酯(flavoxatehydrochloride)、盐酸奥昔布宁(oxybutynin hydrochloride)、盐酸丙哌维林(propiverine hydrochloride)等等。
所述排尿困难的治疗剂的实例包括乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase)抑制剂(例如，地斯的明(distigmine))等等。
此外，在动物模型和临床情况下确定的具有改善恶病质作用的药物，例如环加氧酶抑制剂(例如，吲哚美辛)、黄体酮衍生物(例如，乙酸甲地孕酮)、皮质糖(例如，地塞米松)、甲氧氯普胺药剂、四氢大麻酚药物、脂肪代谢改善药物(例如，二十碳五烯酸)、生长激素、IGF-1或恶病质诱发因子的抗体，例如TNF-α、LIF、IL-6、制瘤素M等，可与本发明化合物组合使用。
此外，糖基化抑制剂(例如，ALT-711)、神经再生促进药(例如，Y-128、VX853、神经营养肽(prosaptide))、抗抑郁药(例如，地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine))、抗癫痫药(例如，拉莫三嗪(lamotrigine)、Trileptal、Keppra、Zonegran、普瑞巴林(Pregabalin)、Harkoseride、卡马西平(carbamazepine))、抗心律失常药剂(例如，美西律(mexiletine))、乙酰胆碱受体配体(例如，ABT-594)、内皮素受体拮抗剂(例如，ABT-627)、单胺吸收抑制剂(例如，曲马多(tramadol))、麻醉性镇痛药(例如，吗啡)、GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁、加巴喷丁MR剂)、α2受体激动剂(例如，氯压定)、局部镇痛剂(例如，辣椒素)、抗焦虑药(例如，苯并二氮杂
Figure BDA0002223051980000811
)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非(sildenafil))、多巴胺受体激动剂(例如，阿扑吗啡)、咪达唑仑(midazolam)、酮康唑(Ketoconazole)等，也可与本发明化合物组合使用。
所述伴随药物优选地为胰岛素制剂、胰岛素增敏剂(优选吡格列酮或其盐酸盐)、α-葡糖苷酶抑制剂(优选伏格列波糖)、双胍(优选二甲双胍或其盐酸盐)、磺酰脲(优选格列苯脲、格列美脲)、米格列奈或其钙盐水合物，那格列奈、二肽基肽酶IV抑制剂(优选阿格列汀或其苯甲酸盐、曲格列汀或其琥珀酸盐)、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等等。为了增强食物的摄取抑制作用，更优选与二肽基肽酶IV抑制剂(优选地，阿格列汀或其盐)的组合使用。两种或以上的上述伴随药物可以适当的比例组合使用。
当本发明化合物与伴随药物组合使用时，考虑到其反效果，可以在安全范围内增加或减少其量。特别地，胰岛素增敏剂、二肽基肽酶IV抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂抑制剂、双胍、胰岛素促分泌素、SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的剂量可以从一般的剂量减少。因此，可以安全地防止由这些试剂引起的反效果。此外，可减少用于糖尿病并发症的治疗剂、高脂血症的治疗剂和降压药的剂量，因此可有效地防止由这些药剂引起的反效果。
通过组合本发明化合物与伴随药物，优异的效果例如
(1)与单独给药本发明化合物或伴随药物相比，可降低本发明化合物或伴随药物的剂量，
(2)通过选择具有与本发明化合物不同的作用和机制的伴随药物，可能设定长治疗期，
(3)通过选择具有与本发明化合物不同的作用和机制的伴随药物，可能设计出持续治疗效果，
(4)通过本发明化合物和伴随药物的组合使用，可能产生的协同作用，
等可实现。
当本发明化合物和伴随药物组合使用时，本发明化合物和所述伴随药物的给药时间不受限制，并且本发明化合物和所述伴随药物可同时向给药受试者给药，或者可在交错的时间给药。所述伴随药物的剂量可根据临床使用的剂量来确定，并且可取决于给药受试者、给药途径、疾病、组合等等来适当选择。
作为本发明化合物和所述伴随药物的给药模式，可提及以下方法：(1)同时配制本发明化合物和所述伴随药物以制成给药的单一制剂。(2)将本发明化合物和所述伴随药物分别配制成两种制剂，将其经相同的给药途径同时给药。(3)将本发明化合物和所述伴随药物分别配制成两种制剂，在交错的时间将其经相同的给药途径给药。(4)将本发明化合物和所述伴随药物分别配制成两种制剂，将其经不同的给药途径同时给药。(5)将本发明化合物和所述伴随药物分别配制成两种制剂，在交错的时间将其经不同的给药途径给药。(例如，以该顺序给药本发明化合物和所述伴随药物，或以相反的顺序给药)，等等。
[实施例]
下面通过参考实施例、实验实施例和配制实施例详细解释本发明。然而，这些实施例不限制本发明，且可在本发明的范围内对本发明进行修改。
以下实施例中的“室温”通常为约10℃至约35℃。除非另有指定，否则混合溶剂的比例为体积混合比率，并且除非另有说明，否则％表示重量％。
除非另有说明，否则在实施例的柱色谱中的洗脱在通过TLC(薄层色谱法)的监察下进行。在通过TLC的监察中，使用Merck制造的60F254作为TLC板，并使用在柱色谱中用作洗脱溶剂的溶剂作为洗脱液。为了进行检测，采用了UV检测器。在硅胶柱色谱中，NH的指征意指使用氨基丙基硅烷键合的硅胶，而Diol指征意指使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶。在制备型HPLC(高效液相色谱)中，C18的指征意指使用十八烷基键合的硅胶。除非另有指定，否则洗脱溶剂的比率为体积混合比。
对于1H NMR的分析，使用ACD/SpecManager(商品名)等。可不描述羟基基团、氨基基团等的非常微弱的质子峰。
通过LC/MS测量MS。作为电离方法，使用ESI方法或APCI方法。数据表明那些测量值。通常，观察到分子离子峰，但有时可观察到其为碎片离子。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
旋光度([α]D)中样品浓度的单位(c)为g/100mL。
元素分析值(Anal.)由计算值(Calcd)和测量值(Found)显示。
实施例中粉末X射线衍射的峰意指，在室温使用Cu Kα放射作为放射源经Ultima IV(Rigaku Corporation，日本)的峰。所述测量条件如下。
电压/电流：40kV/50mA
扫描速率：6度/分钟
2θ的扫描范围：2-35度
通过Hermans方法计算实施例中粉末X射线衍射的结晶度。
在实施例中，使用以下缩写。
mp：熔点
MS：质谱
M：摩尔浓度
N：当量浓度
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
1H NMR：质子核磁共振
LC/MS：液相色谱质谱仪
ESI：电喷雾电离
APCI：大气压化学电离
SFC：超临界流体色谱
TFA：三氟乙酸
IPE：二异丙基醚
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DME：1,2-二甲氧基乙烷
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
DMSO：二甲基亚砜
NMP：1-甲基吡咯烷-2-酮
TEA：三乙胺
Et2O：乙醚
BINAP：1,1’-联萘-2,2’-二基双(二苯基膦基)
实施例1
(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸
A)1-(2-(苄基氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基)乙酮
在-78℃，向2-(苄基氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(43.93g)和THF(400mL)的混合物中添加正丁基锂(1.6N己烷溶液，146mL)。将混合物在氮气气氛中、在相同温度搅拌1小时，并添加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(36.9g)。将混合物在氮气气氛中、在-78℃搅拌2小时。在0℃，向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(30.03g)。MS:[M+H]+288.0。
B)1-(2-(苄基氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮
将1-(2-(苄基氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基)乙酮(23.0g)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(130g)的混合物在100℃搅拌过夜，并浓缩反应混合物。残余物经硅胶柱色谱提纯(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(25.38g)。MS:[M+H]+343.2。
C)6-(苄基氧基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
在室温向1-(2-(苄基氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(31.8g)和THF(300mL)的混合物中添加6N盐酸(155mL)。将混合物在氮气气氛中在相同温度搅拌2小时，并浓缩反应混合物。向所得残余物添加水，并在室温搅拌混合物30分钟。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤并减压干燥，得到所述标题化合物(21.18g)。MS:[M+H]+254.0。
D)6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-醇
在室温，向6-(苄基氧基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(13.4g)和MeOH(400mL)的混合物中添加氯化镍(II)(6.86g)和硼氢化钠(6.01g)。在相同的温度搅拌该混合物3小时。在0℃，向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将混合物减压浓缩。用乙酸乙酯萃取残余物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩，得到所述标题化合物(11.0g)。MS:[M+H]+258.1。
E)6-(苄基氧基)-2,3-二氢-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
在室温，向6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-醇(11g)、TEA(19.47g)和DMSO(250mL)的混合物中添加三氧化硫-吡啶复合物(20.41g)。在室温搅拌混合物15小时。向混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经IPE洗涤，得到所述标题化合物(8.21g)。MS:256.1。
F)(6-(苄基氧基)-2,3-二氢-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-亚基)乙酸乙酯
在0℃，向(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(17.67g)和THF(150mL)的混合物中添加氢化钠(60％，在水中，2.52g)。在相同的温度搅拌该混合物30分钟。向混合物中添加6-(苄基氧基)-2,3-二氢-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(8.05g)的THF(50mL)溶液。在氮气气氛中，将混合物在室温搅拌2小时。在0℃向混合物中添加1N盐酸，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(8.46g)。MS:[M+H]+326.1。
G)(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯
在室温，向(6-(苄基氧基)-2,3-二氢-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-亚基)乙酸乙酯(450mg)和MeOH(8mL)的混合物中添加氯化镍(II)(179mg)和硼氢化钠(157mg)。在相同的温度搅拌该混合物2小时。在室温，向混合物中添加硼氢化钠(157mg)。在相同的温度搅拌该混合物15小时。在0℃，向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩，得到所述标题化合物(340mg)。MS:[M+H]+328.1。
H)(6-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯
将(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(0.5028g)和TFA(3mL)的混合物在60℃搅拌6小时，并浓缩反应混合物。向所得残余物添加IPE，并通过过滤收集沉淀物，用IPE洗涤，得到所述标题化合物(0.2812g)。MS:[M+H]+238.0。
I)2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯甲醛
在氮气气氛中，将2-氟-4-甲氧基苯甲醛(5g)、哌啶-4-基甲醇(4.48g)、碳酸钾(8.97g)和DMSO(50mL)的混合物在120℃搅拌1小时。在室温，向混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(7.55g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(2H,q,J＝11.8Hz),1.45-1.59(1H,m),1.77(2H,d,J＝12.4Hz),2.81(2H,t,J＝11.8Hz),3.26(2H,d,J＝11.4Hz),3.31-3.37(2H,m),3.83(3H,s),4.45-4.53(1H,m),6.61(1H,s),6.67(1H,d,J＝8.7Hz),7.66(1H,d,J＝8.4Hz),9.99(1H,s)。
J)4-甲氧基-2-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲醛
在室温，向2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯甲醛(4.99g)、DIPEA(10.35g)和THF(50mL)的混合物中添加氯甲基甲基醚(4.83g)。在相同的温度搅拌该混合物5小时。将混合物添加至水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(5.2491g)。MS:[M+H]+294.2。
K)4-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-(5-甲氧基-2-乙烯基苯基)哌啶
在0℃，向甲基(三苯基)鏻碘化物(4.76g)和THF(20mL)的混合物中添加叔丁醇钾(1.101g)。在室温搅拌混合物1小时。在0℃向混合物中添加4-甲氧基-2-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲醛(1.1515g)的THF溶液。在室温搅拌混合物2小时。在0℃，向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(1.0777g)。MS:[M+H]+292.2。
L)4-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-(5-甲氧基-2-((1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶
在室温，向1-三氟甲基-1,2-苯并碘杂氧杂戊二烯-3(1H)-酮(1.266g)和四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.249g)的混合物中添加4-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-(5-甲氧基-2-乙烯基苯基)哌啶(0.9731g)的二氯甲烷(20mL)溶液。在相同的温度搅拌该混合物2小时。将混合物添加至饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.3373g)。MS:[M+H]+360.2。
M)4-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶
在常压的氢气气氛中，将4-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-(5-甲氧基-2-((1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶(0.2888g)、10％钯碳(0.05g)和EtOH(7mL)的混合物在50℃搅拌2小时。滤出催化剂，并减压浓缩滤液，得到所述标题化合物(0.2668g)。MS:[M+H]+362.2。
N)(1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲醇
在室温，向4-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶(0.1696g)和MeOH(7mL)的混合物中添加6N盐酸(1mL)。将混合物在60℃搅拌3小时。用1N氢氧化钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.1468g)。MS:[M+H]+318.1。
O)(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯
将(1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(0.1395g)、(6-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(0.125g)、(三丁基亚正膦基)乙腈(0.318g)和甲苯(8mL)的混合物在100℃搅拌3小时。将混合物添加至水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.1622g)。MS:[M+H]+537.4。
P)(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸
在室温，向(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(0.072g)、THF(2mL)和MeOH(2.000mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)。在室温搅拌混合物过夜。混合物经1N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.0587g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43-1.59(2H,m),1.81-1.98(4H,m),2.14-2.26(1H,m),2.30-2.48(2H,m),2.53-2.74(3H,m),2.77-2.93(3H,m),3.00-3.10(2H,m),3.30-3.40(1H,m),3.78(3H,s),4.10-4.25(4H,m),6.55(1H,s),6.58(1H,dd,J＝8.4,2.6Hz),6.69(1H,d,J＝2.6Hz),7.06(1H,d,J＝8.4Hz),7.76(1H,s)。
实施例2
(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸
A)2-(苄基氧基)-4-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
在-78℃，向2-(苄基氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(3.0295g)和THF(60mL)的混合物中添加正丁基锂(1.6M己烷溶液，11.58mL)。在相同的温度搅拌该混合物1小时。在-78℃，向该混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(16.05g)。在相同的温度搅拌该混合物2小时。将混合物添加至饱和硫代硫酸钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(2.6277g)。MS:[M+H]+324.0。
B)6-(苄基氧基)-4-溴吡啶-3-醇
在室温，向2-(苄基氧基)-4-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(0.8015g)和THF(12mL)的混合物中添加6N盐酸(6mL)。在相同的温度搅拌该混合物6小时。将混合物添加至水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.5957g)。MS:[M+H]+280.0。
C)2-(苄基氧基)-4-溴-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶
将三氟甲磺酸6-(苄基氧基)-4-溴吡啶-3-醇(0.5751g)、2,2,3,3,3-五氟丙基酯(1.158g)、碳酸铯(2.007g)和DMF(10mL)的混合物在室温搅拌过夜。将混合物添加至水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.8111g)。MS:[M+H]+412.0。
D)4-溴-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2(1H)-酮
将2-(苄基氧基)-4-溴-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶(3.1445g)和TFA(30mL)的混合物在60℃搅拌5小时，并浓缩反应混合物。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(2.3711g)。MS:[M+H]+322.0。E)4-溴-2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶
将4-溴-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2(1H)-酮(2.3711g)、碳酸银(I)(3.05g)、甲基碘化物(4.58mL)和甲苯(100mL)的混合物在60℃搅拌3小时。过滤混合物，并浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(1.9217g)。MS:[M+H]+336.0。
F)1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在130℃，将4-溴-2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶(0.9233g)、哌啶-4-羧酸乙基酯(0.648g)、2’-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯基-2-胺(0.216g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.126g)、磷酸三钾(1.750g)和DME(15mL)的混合物进行微波照射3小时。将混合物添加至水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.6721g)。MS:[M+H]+413.1。
G)(1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
在室温，向1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(0.6721g)和THF(15mL)的混合物中添加硼氢化锂(0.107g)。将混合物在60℃搅拌3小时。在0℃，向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.5358g)。MS:[M+H]+371.1。
H)(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯
将(1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(0.1972g)、(6-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(0.152g)、(三丁基亚正膦基)乙腈(0.386g)和甲苯(10mL)的混合物在100℃搅拌3小时。将混合物添加至水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.2310g)。MS:[M+H]+590.4。
I)(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸
在室温，向(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(0.0278g)、THF(1.5mL)和MeOH(1.500mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)。在相同的温度搅拌该混合物过夜。混合物经1N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.0184g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40-1.55(2H,m),1.81-2.01(4H,m),2.13-2.25(1H,m),2.52-2.75(3H,m),2.87(1H,dd,J＝16.3,4.7Hz),3.28-3.40(1H,m),3.64-3.75(2H,m),3.87(3H,s),4.08-4.25(4H,m),4.31-4.43(2H,m),6.19(1H,s),6.54(1H,s),7.70(1H,s),7.74(1H,s)。
实施例3
(3-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸
A)5-(3-丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基异烟酸乙基酯
在氮气气氛中，将5-溴-2-甲氧基异烟酸乙基酯(11.73g)、乙酸钯(II)(1.012g)、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(3.93g)、丙烯酸丁基酯(28.9g)、DIPEA(17.49g)和NMP(30mL)的混合物在120℃搅拌15小时。向混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，依次用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(13.3g)。MS:[M+H]+308.1。
B)5-(3-丁氧基-3-氧代丙基)-2-甲氧基异烟酸乙基酯
在常压氢气气氛中，将5-(3-丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基异烟酸乙基酯(7.54g)、10％钯碳(含有55％水，3g)和THF(300mL)的混合物在室温搅拌15小时。滤出催化剂，并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(7.08g)。MS:[M+H]+310.1。
C)3-甲氧基-5-氧代-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-6-羧酸丁基酯
在0℃，向5-(3-丁氧基-3-氧代丙基)-2-甲氧基异烟酸乙基酯(10.8g)和THF(500mL)的混合物中添加氢化钠(60％，在水中，1.676g)。将混合物在60℃搅拌20小时。在0℃，向混合物中添加0.5N盐酸(100mL)。向混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，依次用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(7.49g)。所得化合物无需进一步提纯，直接用于下一步骤中。
D)3-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-酮
将3-甲氧基-5-氧代-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-6-羧酸丁基酯(7.76g)、DMSO(180mL)和水(20mL)的混合物在150℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，依次用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(4.44g)。MS:[M+H]+164.0。
E)(3-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-亚基)乙酸乙酯
在0℃，向氢化钠(60％，在水中，1.405g)和甲苯(150mL)的混合物中添加(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(7.87g)。在0℃搅拌混合物30分钟，并添加3-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-酮(3.82g)的甲苯(30mL)溶液。在室温搅拌混合物15小时。向混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到为E/Z混合物的所述标题化合物(4.67g)。所得化合物无需提纯，用于下一步骤中。
F)(3-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯
在常压氢气气氛中，将(3-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-亚基)乙酸乙酯(E/Z混合物)(4.67g)、10％钯碳(2g)和THF(200mL)的混合物在室温搅拌3小时。滤出催化剂，并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(4.46g)。MS:[M+H]+236.1。
G)(3-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯
将(3-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯(2.47g)、吡啶盐酸盐(12.13g)和DMF(20mL)的混合物在120℃搅拌2.5小时，并浓缩反应混合物。向该残余物中添加甲苯，并将该混合物浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液中和残余物，并减压浓缩。向所得固体添加THF(100mL)，并在室温搅拌混合物30分钟。过滤混合物，并浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/MeOH)，得到所述标题化合物(2.04g)。MS:[M+H]+222.1。
H)(3-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯
将(1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(0.0296g)、(3-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯(0.027g)、(三丁基亚正膦基)乙腈(0.058g)和甲苯(3mL)的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物添加至水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.0295g)。MS:[M+H]+574.4。
I)(3-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸
在室温，向(3-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯(0.0295g)、THF(1.5mL)和MeOH(1.500mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)。在相同的温度搅拌该混合物过夜。混合物经1N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.0241g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41-1.58(2H,m),1.70-1.87(1H,m),1.89-2.06(3H,m),2.38-2.58(2H,m),2.63-2.96(5H,m),3.47-3.60(1H,m),3.66-3.76(2H,m),3.87(3H,s),4.16(2H,d,J＝6.3Hz),4.31-4.43(2H,m),6.20(1H,s),6.60(1H,s),7.70(1H,s),7.98(1H,d,J＝0.8Hz)。
实施例4
(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸
A)1-(2-溴-5-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在氩气气氛中，将1-溴-2-碘-4-甲氧基苯(15.03g)、哌啶-4-羧酸乙基酯(8.31g)、乙酸钯(II)(0.539g)、BINAP(1.794g)、碳酸铯(23.47g)和二甲苯(150mL)的混合物在130℃搅拌过夜，并在100℃搅拌20小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。在室温，向残余物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(4.38g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝7.1Hz),1.90-2.08(4H,m),2.43(1H,tt,J＝10.2,5.1Hz),2.60-2.74(2H,m),3.35(2H,dt,J＝11.8,3.1Hz),3.78(3H,s),4.17(2H,q,J＝7.1Hz),6.46(1H,dd,J＝8.7,2.9Hz),6.59(1H,d,J＝2.9Hz),7.43(1H,d,J＝8.7Hz)。
B)4-(2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
在氮气气氛中，将1-(2-溴-5-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯(1.507g)、(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸(2g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物(0.322g)、2M碳酸钠水溶液(4.84mL)和DMF(30mL)的混合物在100℃搅拌2小时。在室温向该混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(1.63g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(3H,t,J＝7.1Hz),1.50(9H,s),1.69-1.87(2H,m),1.91-2.02(2H,m),2.36(1H,tt,J＝11.2,4.0Hz),2.52-2.68(4H,m),3.32(2H,d,J＝12.0Hz),3.59(2H,t,J＝5.6Hz),3.79(3H,s),4.03(2H,d,J＝2.5Hz),4.15(2H,q,J＝7.2Hz),5.68(1H,s),6.47-6.58(2H,m),7.01(1H,d,J＝8.1Hz)。
C)4-(2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在常压氢气气氛中，将4-(2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(1.63g)、10％钯碳(800mg)和THF(50mL)的混合物在室温搅拌过夜。滤出催化剂，并减压浓缩滤液，得到所述标题化合物(1.57g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25-1.32(3H,m),1.49(9H,s),1.48-1.63(2H,m),1.64-1.75(2H,m),1.79-2.08(4H,m),2.32-2.50(1H,m),2.68(2H,td,J＝11.4,2.5Hz),2.79(2H,t,J＝12.3Hz),2.96-3.16(3H,m),3.78(3H,s),4.07-4.32(4H,m),6.58-6.67(2H,m),7.08(1H,d,J＝8.3Hz)。
D)1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在室温，向4-(2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(518mg)和EtOAc(3mL)的混合物中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(4mL)。在氮气气氛中，将混合物在室温搅拌20分钟，并浓缩反应混合物。在室温，向所得残余物、TEA(1174mg)和乙腈(5mL)的混合物中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(1346mg)。在氮气气氛中，将混合物在60℃搅拌20分钟，并浓缩反应混合物。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(448.2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(3H,t,J＝6.7Hz),1.63-1.82(4H,m),1.89(2H,q,J＝11.9Hz),1.97-2.06(2H,m),2.34-2.52(3H,m),2.67(2H,t,J＝11.4Hz),2.88-3.15(7H,m),3.78(3H,s),4.15-4.24(2H,m),6.60-6.67(2H,m),7.16(1H,d,J＝8.0Hz)。
E)(1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇
在0℃，向氢化铝锂(161mg)和Et2O(5mL)的混合物中添加1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯(604.9mg)的乙醚溶液。在氮气气氛中，将混合物在0℃搅拌20分钟。向混合物中添加水和氢氧化钠水溶液，并通过过滤除去所得沉淀物。减压浓缩滤液，得到所述标题化合物(527.4mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.37(2H,m),1.38-1.53(1H,m),1.53-1.70(4H,m),1.75(2H,d,J＝12.4Hz),2.40(2H,td,J＝10.7,3.9Hz),2.53-2.64(2H,m),2.75-2.96(3H,m),3.02(2H,d,J＝11.5Hz),3.17(2H,q,J＝10.3Hz),3.29-3.34(2H,m),3.70(3H,s),4.45(1H,t,J＝5.3Hz),6.54-6.64(2H,m),7.12(1H,d,J＝9.2Hz)。
F)(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯
在室温，向(1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(178mg)、(3-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯(102mg)和甲苯(3mL)的混合物中添加(三丁基亚正膦基)乙腈(222mg)。在氮气气氛中，将混合物在100℃搅拌3小时。混合物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(174.9mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝7.2Hz),1.41-1.60(2H,m),1.65-1.84(5H,m),1.86-2.02(3H,m),2.32-2.53(4H,m),2.61-3.16(12H,m),3.43-3.59(1H,m),3.78(3H,s),4.07-4.25(4H,m),6.58(1H,s),6.62(1H,dd,J＝8.5,2.6Hz),6.67(1H,d,J＝2.6Hz),7.15(1H,d,J＝8.5Hz),7.97(1H,d,J＝0.8Hz)。
G)(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸
在室温，向(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯(39mg)、THF(1mL)和MeOH(0.500mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(1mL)。将混合物在60℃搅拌30分钟。在室温，用1N盐酸中和混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到所述标题化合物(28mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.52(2H,m),1.53-1.75(4H,m),1.77-1.96(3H,m),2.22-2.47(4H,m),2.63(2H,t,J＝11.0Hz),2.70-3.08(8H,m),3.17(2H,q,J＝10.3Hz),3.29-3.46(2H,m),3.70(3H,s),4.14(2H,d,J＝6.2Hz),6.56-6.65(2H,m),6.68(1H,s),7.13(1H,d,J＝9.0Hz),7.96(1H,s),12.35(1H,brs)。
实施例5
(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸
A)4-(((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.005g)、(6-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(1.7g)、(三丁基亚正膦基)乙腈(3.46g)和甲苯(20mL)的混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物添加至水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(2.36g)。MS:[M+H]+435.2。
B)(6-(哌啶-4-基甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯
在室温，向4-(((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.4104g)和甲苯(5mL)的混合物中添加TFA(3mL)，并在相同的温度搅拌该混合物1小时。浓缩反应混合物，并用乙酸乙酯稀释该残余物。添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩，得到所述标题化合物(0.3324g)。MS:[M+H]+335.2。
C)(6-((1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯
将5-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶(416mg)、(6-(哌啶-4-基甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(938mg)、碳酸钾(775mg)和DMSO(10mL)的混合物在100℃搅拌40分钟。将反应混合物添加至水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，依次用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(396.0mg)。MS:[M+H]+520.1。
D)4-(4-(((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-3’,6’-二氢-3,4’-联吡啶-1’(2’H)-羧酸叔丁基酯
在氮气气氛中，将(6-((1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(396.0mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(353mg)、2M碳酸钠水溶液(0.761mL)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷加合物(62.1mg)和DME(2.5mL)的混合物在130℃进行微波照射40分钟。将反应混合物添加至水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，依次用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(379.3mg)。MS:[M+H]+623.2。
E)4-(4-(4-(((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在常压氢气气氛中，将4-(4-(((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-3’,6’-二氢-3,4’-联吡啶-1’(2’H)-羧酸叔丁基酯(379.3mg)、10％钯碳(64.8mg)和EtOH(4mL)的混合物在室温搅拌过夜，然后在50℃搅拌1.5小时。滤出催化剂，并减压浓缩滤液，得到所述标题化合物。所得化合物无需进一步提纯，直接用于下一步骤中。MS:[M+H]+625.2。
F)(6-((1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐
将在步骤(E)中所得的4-(4-(4-(((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯和4M氯化氢乙酸乙酯溶液(0.5mL)的混合物在室温搅拌4小时，并将反应混合物浓缩，得到所述标题化合物。所得化合物无需进一步提纯，直接用于下一步骤中。
G)(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯
将在步骤(F)中所得的(6-((1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.175mL)、碳酸钾(253mg)和DMF(3mL)的混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物添加至水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，依次用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯/己烷)随后经HPLC分离(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA))，向所得级分添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。在无水硫酸镁上干燥萃取物，并减压浓缩，得到所述标题化合物(175.3mg)。MS:[M+H]+607.2。
H)(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸
在室温，向(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(175.3mg)、EtOH(1.000mL)和THF(1mL)的混合物中添加2N氢氧化钠水溶液(0.5mL)。在室温搅拌混合物3小时并减压浓缩。向该残余物中添加水，并用2N盐酸中和该混合物，收集所得固体，得到所述标题化合物(142.6mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.52(2H,m),1.58-1.93(8H,m),1.96-2.11(1H,m),2.32-2.70(6H,m),2.81(1H,dd,J＝16.2,5.0Hz),2.97-3.27(7H,m),3.78(3H,s),4.00-4.22(4H,m),6.31(1H,s),6.70(1H,s),7.66(1H,s),7.93(1H,s),12.35(1H,s)。
实施例6
(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸的外消旋物(120mg)经SFC分离(柱：CHIRALPAK IA(商品名)，20mm ID×250mm L，Daicel Corporation制造，流动相：二氧化碳/甲醇＝660/340)，获得保留时间较短的所述标题化合物(37.1mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41-1.63(2H,m),1.69-2.03(8H,m),2.17-2.27(1H,m),2.39-2.74(6H,m),2.87(1H,dd,J＝16.1,4.6Hz),2.98-3.22(6H,m),3.28-3.44(1H,m),3.90(3H,s),4.06-4.27(4H,m),6.31(1H,s),6.58(1H,s),7.76(1H,s),7.96(1H,s)。
实施例7
(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
(6-((1-(2-甲氧基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸的外消旋物(120mg)经SFC分离(柱：CHIRALPAK IA(商品名)，20mm ID×250mm L，Daicel Corporation制造，流动相：二氧化碳/甲醇＝660/340)，获得保留时间较长的所述标题化合物(32.7mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42-1.62(2H,m),1.70-2.01(8H,m),2.21(1H,brs),2.38-2.76(6H,m),2.87(1H,dd,J＝16.1,4.5Hz),2.98-3.22(6H,m),3.37(1H,dd,J＝9.1,4.8Hz),3.90(3H,s),4.11-4.28(4H,m),6.31(1H,s),6.58(1H,s),7.76(1H,s),7.96(1H,s)。
实施例8
(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
在室温，向(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)(0.0752g)(其为通过SFC(柱：CHIRALCEL OJH(商品名)，20mm ID×250mm L，Daicel Corporation制造，流动相：二氧化碳/MeOH＝880/120)分离(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯的外消旋物获得的具有较长保留时间的光学异构体)、THF(2.5mL)和MeOH(2.500mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)。在相同的温度搅拌该混合物过夜。混合物经1N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。将残余物悬浮于IPE和己烷的混合溶剂中，并通过过滤收集沉淀物，用IPE和己烷的混合溶剂洗涤，并减压干燥，得到所述标题化合物(0.0676g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43-1.59(2H,m),1.82-1.98(4H,m),2.14-2.27(1H,m),2.31-2.49(2H,m),2.54-2.74(3H,m),2.78-2.94(3H,m),3.01-3.10(2H,m),3.30-3.41(1H,m),3.78(3H,s),4.08-4.25(4H,m),6.55(1H,s),6.59(1H,dd,J＝8.3,2.6Hz),6.69(1H,d,J＝2.6Hz),7.06(1H,d,J＝8.3Hz),7.76(1H,s)。
实施例9
(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
A)(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯
在室温，向(1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(266mg)、(6-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(136mg)和甲苯(3mL)的混合物中添加(三丁基亚正膦基)乙腈(277mg)。在氮气气氛中，将混合物在100℃搅拌过夜，并浓缩反应混合物。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(213.3mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝7.2Hz),1.40-1.58(2H,m),1.62-2.00(8H,m),2.09-2.24(1H,m),2.38-2.58(3H,m),2.67(2H,t,J＝10.9Hz),2.80(1H,dd,J＝15.8,4.9Hz),2.87-3.15(7H,m),3.28-3.41(1H,m),3.78(3H,s),4.07-4.26(6H,m),6.54(1H,s),6.62(1H,dd,J＝8.4,2.6Hz),6.67(1H,d,J＝2.6Hz),7.15(1H,d,J＝8.5Hz),7.75(1H,s)。
B)(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
在室温，向(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(55.4mg)(其为通过SFC(柱：CHIRALPAK IC(商品名)，50mm ID×500mm L，Daicel Corporation制造，流动相：己烷/2-丙醇＝600/400))分离(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯的外消旋物获得的具有较长保留时间的光学异构体)、MeOH(1.000mL)和THF(2mL)的混合物中添加1N氢氧化钠(2mL)。将混合物在60℃搅拌20分钟。在室温，用1N盐酸中和混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到所述标题化合物(42.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.49(2H,m),1.54-1.71(4H,m),1.71-1.92(4H,m),1.95-2.12(1H,m),2.29-2.49(3H,m),2.63(2H,t,J＝11.5Hz),2.74-2.98(4H,m),3.02(2H,d,J＝10.9Hz),3.11-3.25(3H,m),3.70(3H,s),3.99-4.23(4H,m),6.56-6.66(2H,m),6.70(1H,s),7.13(1H,d,J＝7.7Hz),7.66(1H,s),12.35(1H,brs)。
实施例10
(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸(光学异构体)
在室温，向(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯(61.6mg)(其为通过用HPLC(柱：CHIRALPAK IC(商品名)，50mm ID×500mm L，Daicel Corporation制造，流动相：己烷/2-丙醇＝600/400)分离(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯的外消旋物获得的具有较短保留时间的光学异构体)、MeOH(1mL)和THF(2mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(2mL)。将混合物在60℃搅拌30分钟。在室温，用1N盐酸中和混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。所得残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到所述标题化合物(43.6mg)。
实施例11
(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
在室温，向(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(0.1150g)(其为通过SFC(柱：CHIRALPAK IA(商品名)，20mm ID×250mm L，Daicel Corporation制造，流动相：二氧化碳/MeOH＝860/140)分离(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯的外消旋物获得的具有较长保留时间的光学异构体)、THF(3mL)和MeOH(3.00mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(2mL)。在相同的温度搅拌该混合物过夜。混合物合物经1N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.1005g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40-1.55(2H,m),1.82-2.01(4H,m),2.14-2.25(1H,m),2.53-2.75(3H,m),2.87(1H,dd,J＝16.2,4.7Hz),3.29-3.40(1H,m),3.65-3.74(2H,m),3.87(3H,s),4.07-4.25(4H,m),4.31-4.42(2H,m),6.19(1H,s),6.55(1H,s),7.70(1H,s),7.75(1H,s)。
实施例17
(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
在室温，向(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(0.1300g)(其为通过SFC(柱：CHIRALPAK IA(商品名)，20mm ID×250mm L，Daicel Corporation制造，流动相：二氧化碳/MeOH＝860/140)分离(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯的外消旋物获得的具有较短保留时间的光学异构体)、THF(3mL)和MeOH(3.00mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(2.5mL)。在相同的温度搅拌该混合物过夜。混合物合物经1N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.1182g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38-1.56(2H,m),1.81-2.02(4H,m),2.14-2.26(1H,m),2.53-2.75(3H,m),2.88(1H,dd,J＝16.2,4.7Hz),3.29-3.40(1H,m),3.65-3.74(2H,m),3.87(3H,s),4.07-4.25(4H,m),4.31-4.42(2H,m),6.19(1H,s),6.55(1H,s),7.71(1H,s),7.75(1H,s)。
实施例18
(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
在室温，向(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(0.0716g)(其为通过SFC(柱：CHIRALCEL OJH(商品名)，20mm ID×250mm L，Daicel Corporation制造，流动相：二氧化碳/MeOH＝880/120)分离(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯的外消旋物获得的具有较短保留时间的光学异构体)、THF(2.5mL)和MeOH(2.500mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)。在相同的温度搅拌该混合物过夜。混合物合物经1N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。将残余物悬浮于IPE和己烷的混合溶剂中。通过过滤收集沉淀物，用IPE和己烷的混合溶剂洗涤并减压干燥，得到所述标题化合物(0.0597g)。
实施例28
(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
在室温，向(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(56.2mg)(其为通过用HPLC(柱：CHIRALPAK IC(商品名)，50mm ID×500mm L，Daicel Corporation制造，流动相：己烷/2-丙醇＝600/400)分离(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯的外消旋物获得的具有较短保留时间的光学异构体)、THF(2mL)和MeOH(1.000mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(2mL)。将混合物在60℃搅拌20分钟。混合物经1N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。所得残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到所述标题化合物(43mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32-1.49(2H,m),1.53-1.68(4H,m),1.82(4H,d,J＝10.4Hz),2.00(1H,d,J＝10.8Hz),2.34-2.46(2H,m),2.62(2H,t,J＝11.1Hz),2.76(1H,d,J＝15.2Hz),2.82-2.97(3H,m),3.01(2H,d,J＝10.4Hz),3.11-3.24(4H,m),3.70(3H,s),3.95-4.25(4H,m),6.53-6.66(2H,m),6.70(1H,s),7.13(1H,d,J＝7.8Hz),7.65(1H,s),12.53(1H,brs)。
实施例29
(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸(光学异构体))
在室温，向(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯(61.0mg)(其为通过用HPLC(柱：CHIRALPAK IC(商品名)，50mm ID×500mm L，Daicel Corporation制造，流动相：己烷/2-丙醇＝600/400)分离(3-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯的外消旋物获得的具有较长保留时间的光学异构体)、THF(2mL)和MeOH(1.000mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(2mL)。将混合物在60℃搅拌30分钟。在室温，用1N盐酸中和混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。所得残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到所述标题化合物(44.8mg)。
实施例36
(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸
在室温，向(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(35mg)、THF(1mL)和MeOH(0.500mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(1mL)。将混合物在60℃搅拌30分钟。在室温，用1N盐酸中和混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。所得残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到所述标题化合物(24.5mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32-1.50(2H,m),1.52-1.70(4H,m),1.70-1.93(4H,m),1.96-2.13(1H,m),2.34-2.48(2H,m),2.63(2H,t,J＝11.2Hz),2.70-2.97(4H,m),3.02(2H,d,J＝11.2Hz),3.17(4H,q,J＝10.3Hz),3.70(3H,s),3.99-4.23(4H,m),6.56-6.65(2H,m),6.70(1H,s),7.13(1H,d,J＝9.1Hz),7.66(1H,s),12.34(1H,brs)。
实施例49
(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(实施例9的化合物)也可通过以下方法制备。
A)(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)
(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯的外消旋物(20.0g)经SFC分离(柱：Alcyon SFC CSP Amylose-C(5μm)150×4.6mm I.D.，流动相：二氧化碳/乙醇＝90/10)，得到所述标题化合物(9.70g)，其具有较长的保留时间。
B)(6-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)
在常压的氢气氛中，将(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)(9.70g)、10％钯碳(2.20g)和乙酸乙酯(240mL)的混合物搅拌在室温1小时。通过过滤除去该催化剂，并减压浓缩滤液，得到所述标题化合物(6.93g)。MS:[M+H]+238.1。
C)1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在室温，向2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(45.9g)、碳酸钾(44.5g)和DMF(300mL)的混合物中添加哌啶-4-羧酸乙基酯(50.6g)。在氮气气氛中，将混合物在60℃搅1小时。在室温，向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(83.0g)。
MS:[M+H]+309.1。
D)1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在常压的氢气氛中，将1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯(83.0g)、10％钯碳(10.0g)、EtOH(250mL)和THF(250mL)的混合物在室温搅拌5小时。通过过滤除去该催化剂，并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(71.0g)。MS:[M+H]+279.1。
E)1-(2-碘-5-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在0℃，向1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯(71.0g)和乙腈(300mL)的混合物中添加2N盐酸(400mL)，并在相同的温度搅拌该混合物30分钟。在0℃，向该混合物中添加亚硝酸钠(22.9g)和水(50mL)的混合物，并将混合物在氮气气氛中、在相同温度搅拌30分钟。在0℃，向该混合物中添加碘化钾(127g)和水(150mL)的混合物，并将混合物在氮气气氛中、在60℃搅拌1小时。在室温，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(79.0g)。MS:[M+H]+390.0。
F)4-(2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
在氮气气氛中，将1-(2-碘-5-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯(12.0g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(17.8g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物(2.26g)、2M碳酸钠水溶液(33.9mL)和DMF(200mL)的混合物在100℃搅拌2小时。在室温，过滤反应混合物，添加水至滤液中并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(12.5g)。MS:[M+H]+445.3。G)4-(2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在常压的氢气氛中，将4-(2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(12.5g)、10％钯碳(5.00g)和THF(200mL)的混合物在室温搅拌5小时。通过过滤除去该催化剂，并减压浓缩滤液，得到所述标题化合物(12.4g)。MS:[M+H]+447.3。
H)1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在室温，向4-(2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(12.4g)和乙酸乙酯(60mL)的混合物中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(104mL)。在氮气气氛中，将混合物在相同温度搅拌40分钟，并浓缩反应混合物。在室温向所得残余物、TEA(38.7mL)和乙腈(120mL)的混合物中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(14.0mL)。在氮气气氛中，在60℃搅拌20分钟，浓缩反应混合物。向该残余物中添加乙酸乙酯，通过过滤除去不溶物，并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(10.9g)。MS:[M+H]+429.2。
I)(1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇
在0℃，向氢化铝锂(2.68g)和Et2O(110mL)的混合物中添加1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯(10.1g)的Et2O(45mL)溶液。在氮气气氛中，将混合物在相同温度搅拌20分钟。向混合物中添加水和1N氢氧化钠水溶液，通过过滤除去所得沉淀物，并减压浓缩滤液，得到所述标题化合物(8.66g)。MS:[M+H]+387.2。
J)(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)
在室温向(1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(6.71g)、(6-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)(3.43g)和甲苯(70mL)的混合物中添加(三丁基亚正膦基)乙腈(6.98g)。在氮气气氛中，将混合物在100℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，且残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(5.28g)。MS:[M+H]+606.4。
K)(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
在室温，向(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)(9.84g)、THF(200mL)和MeOH(100mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(195mL)。将混合物在60℃搅拌1小时。该反应在室温，用1N盐酸中和混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到所述标题化合物(8.08g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44-1.64(2H,m),1.65-1.74(3H,m),1.75-1.95(4H,m),2.12-2.26(1H,m),2.43-2.74(6H,m),2.80-2.90(1H,m),2.82-3.14(7H,m),3.37(1H,br dd,J＝8.5,5.7Hz),3.78(3H,s),4.08-4.25(4H,m),6.56-6.68(3H,m),7.14(1H,d,J＝8.4Hz),7.76(1H,s)。
实施例50
(6-((1-(2-(4,4-二氟环己基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
A)1-(2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在氮气气氛中，将1-(2-碘-5-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯(250mg)、2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(270mg)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物(94.0mg)、2M碳酸钠水溶液(0.71mL)和DMF(4mL)的混合物在100℃搅拌2小时。在室温，向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(180mg)。MS:[M+H]+380.2。
B)1-(2-(4,4-二氟环己基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在常压的氢气氛中，将1-(2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯(90.0mg)、10％钯碳(30.0mg)和THF(5mL)的混合物在室温搅拌3小时。通过过滤除去该催化剂，并减压浓缩滤液，得到所述标题化合物(94.0mg)。MS:[M+H]+382.3。
C)(1-(2-(4,4-二氟环己基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲醇
在0℃，向氢化铝锂(28.1mg)和Et2O(3mL)的混合物中添加1-(2-(4,4-二氟环己基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯(94.0mg)的Et2O(3mL)溶液。在氮气气氛中，将混合物在0℃搅拌20分钟。向反应混合物添加水和氢氧化钠水溶液，并通过过滤除去所得沉淀物。减压浓缩滤液，得到所述标题化合物(80.0mg)。MS:[M+H]+340.2。
D)(6-((1-(2-(4,4-二氟环己基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)
在室温，向(1-(2-(4,4-二氟环己基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲醇(80.0mg)、(6-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)(50.0mg)和甲苯(3mL)的混合物中添加(三丁基亚正膦基)乙腈(102mg)。在氮气气氛中，将混合物在80℃搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，且残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(68.0mg)。MS:[M+H]+559.4。
E)(6-((1-(2-(4,4-二氟环己基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
在室温，向(6-((1-(2-(4,4-二氟环己基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)(68.0mg)、THF(2mL)和MeOH(1mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(1.46mL)。将混合物在60℃搅拌2小时。该反应在室温，用1N盐酸中和混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到所述标题化合物(54.0mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37-1.53(2H,m),1.57-1.71(2H,m),1.72-1.93(7H,m),1.95-2.16(4H,m),2.60-2.69(3H,m),2.88-3.09(3H,m),3.12-3.26(2H,m),3.70(3H,s),4.02-4.19(4H,m),6.60-6.71(3H,m),7.09(1H,d,J＝8.4Hz),7.65(1H,s)。
实施例51
(6-((1-(5-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
A)1-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在80℃，将4-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶(913mg)、哌啶-4-羧酸乙基酯(0.784mL)和EtOH(15mL)的混合物搅拌过夜。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(1.50g)。MS:[M+H]+310.1。
B)1-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在常压的氢气氛中，将1-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(1.50g)、10％钯碳(200mg)、EtOH(12mL)和THF(12mL)的混合物在室温搅拌过夜。通过过滤除去该催化剂，并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(1.24g)。MS:[M+H]+280.2。
C)1-(5-碘-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在0℃，向1-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(604mg)、2N盐酸(3.5mL)和乙腈(10mL)的混合物中添加亚硝酸钠(194mg)和水(2.5mL)的混合物，并在相同的温度搅拌该混合物30分钟。在0℃，向该混合物中添加碘化钾(1.08g)和水(4.5mL)的混合物，并将混合物在60℃搅拌1小时。在0℃向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(822mg)。MS:[M+H]+391.1。
D)1-(5-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙基酯
将1-(5-碘-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(200mg)、2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(150mg)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物(37.5mg)、2M碳酸钠水溶液(0.384mL)和DMF(5mL)的混合物在100℃搅拌5小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(80.1mg)。MS:[M+H]+381.2。
E)1-(5-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在常压的氢气氛中，将1-(5-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(80.1mg)、10％钯碳(20.0mg)和THF(5mL)的混合物在室温搅拌过夜。通过过滤除去该催化剂，并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(54.4mg)。MS:[M+H]+383.2。F)(1-(5-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
将1-(5-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(54.4mg)、硼氢化锂(17.2mg)和THF(7mL)的混合物在60℃搅拌3小时。在0℃，向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(44.5mg)。MS:[M+H]+341.2。
G)(6-((1-(5-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)
将(1-(5-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(44.5mg)、(6-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)(34.1mg)、(三丁基亚正膦基)乙腈(0.171mL)和甲苯(5mL)的混合物在100℃搅拌6小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(42.6mg)。MS:[M+H]+560.3。
H)(6-((1-(5-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
在室温，向(6-((1-(5-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)(42.6mg)、THF(1.5mL)和MeOH(1.5mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(0.800mL)。在室温，搅拌混合物过夜。该反应混合物经1N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到所述标题化合物(34.4mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21-1.34(2H,m),1.37-1.55(2H,m),1.58-1.93(7H,m),1.97-2.21(4H,m),2.57-2.70(2H,m),2.71-2.86(2H,m),3.03-3.14(2H,m),3.16-3.28(2H,m),3.77(3H,s),4.00-4.24(4H,m),6.33(1H,s),6.70(1H,s),7.65(1H,s),7.90(1H,s)。
实施例52
(6-((1-(2-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
A)6-氯-4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)烟酸乙基酯
在室温，将4,6-二氯烟酸乙基酯(5.24g)、4-哌啶基甲醇(4.11g)、N,N-二异丙基乙胺(12.4mL)和THF(60mL)的混合物搅拌2天。减压浓缩反应混合物，并用乙酸乙酯稀释该残余物。用水和饱和盐水洗涤所得混合物，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(6.69g)。MS:[M+H]+299.2。
B)6-氯-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)烟酸乙基酯
将6-氯-4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)烟酸乙基酯(6.69g)、氯(甲氧基)甲烷(5.10mL)、N,N-二异丙基乙胺(15.6mL)和THF(100mL)的混合物加热回流3小时。减压浓缩反应混合物，并用乙酸乙酯稀释该残余物。用水和饱和盐水洗涤所得混合物，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(5.62g)。MS:[M+H]+343.2。
C)6-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)烟酸甲基酯
将6-氯-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)烟酸乙基酯(5.62g)、甲醇钠(28％甲醇溶液，15.8g)和甲醇(60mL)的混合物加热回流9小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(4.43g)。MS:[M+H]+325.2。
D)(6-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇
在0℃，向氢化铝锂(0.777g)和THF(50mL)的混合物中添加6-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)烟酸甲基酯(4.43g)的THF(20mL)溶液，并在相同的温度搅拌该混合物20分钟。在0℃，向反应混合物中添加十水合硫酸钠，并在室温搅拌混合物1小时。通过过滤除去固体，并减压浓缩滤液，得到所述标题化合物(4.16g)。MS:[M+H]+297.2。
E)6-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)烟醛
将(6-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇(4.07g)、二氧化锰(85％,7.02g)和甲苯(70mL)的混合物在60℃搅拌1.5小时。通过过滤除去固体，并减压浓缩滤液，得到所述标题化合物(4.12g)。MS:[M+H]+295.2。
F)2-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙烯基吡啶
在0℃，向甲基三苯基鏻碘化物(8.24g)和THF(30mL)的混合物中添加叔丁醇钾(85％,2.24g)，并在室温搅拌混合物1小时。在0℃向混合物中添加6-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)烟醛(2.00g)的THF(5mL)溶液，并在室温搅拌混合物30分钟。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(1.81g)。MS:[M+H]+293.2。
G)2-碘苯甲酸(3,3,3-三氟-1-(6-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙基)酯
将2-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙烯基吡啶(1.81g)、1-三氟甲基-1,2-苯并碘杂氧杂戊二烯-3(1H)-酮(含有60％硅藻土，5.87g)、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.461g)和二氯甲烷(40mL)的混合物在室温搅拌过夜。通过过滤除去固体，并减压浓缩滤液。用乙酸乙酯稀释该残余物，用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(1.65g)。MS:[M+H]+609.2。
H)3,3,3-三氟-1-(6-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙-1-醇
在室温，向2-碘苯甲酸(3,3,3-三氟-1-(6-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙基)酯(1.61g)和乙醇(15mL)的混合物中添加2N氢氧化钠水溶液(5mL)，并在相同的温度搅拌该混合物3.5小时。在室温向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.880g)。MS:[M+H]+379.2。
I)硫羟硫碳酸S-甲基-O-(3,3,3-三氟-1-(6-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙基)酯
向3,3,3-三氟-1-(6-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙-1-醇(0.760g)和THF(20mL)的混合物添加氢化钠(60％，在水中，0.241g)在0℃℃，并在室温搅拌混合物10分钟。在0℃，向混合物中添加二硫化碳(0.604mL)，并在室温搅拌混合物2小时。在室温，向混合物中添加甲基碘化物(0.625mL)，并在相同的温度搅拌该混合物过夜。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.910g)。MS:[M+H]+469.2。
J)2-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶
将硫羟硫碳酸S-甲基-O-(3,3,3-三氟-1-(6-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙基)酯(0.910g)、三丁基锡氢化物(1.57mL)、偶氮二异丁腈(0.159g)和甲苯(20mL)的混合物在100℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂，且残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.460g)。MS:[M+H]+363.2。
K)(1-(2-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
将2-甲氧基-4-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶(0.460g)、浓盐酸(1.06mL)和甲醇(10mL)的混合物在60℃搅拌1.5小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.400g)。MS:[M+H]+319.2。
L)(6-((1-(2-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)
将(1-(2-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(0.221g)、(6-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)(0.150g)、(三丁基亚正膦基)乙腈(0.332mL)和甲苯(4mL)的混合物在100℃搅拌过夜。该反应混合物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(0.230g)。MS:[M+H]+538.3。
M)(6-((1-(2-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
在室温，向(6-((1-(2-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)(0.230g)、THF(2mL)和乙醇(2mL)的混合物中添加2N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在相同的温度搅拌该混合物4小时。减压浓缩反应混合物，用水(15mL)稀释并用1N盐酸中和(pH 5)。通过过滤收集沉淀固体，并用水洗涤，得到所述标题化合物(0.200g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.50(2H,m),1.67-1.95(4H,m),1.98-2.14(1H,m),2.52-2.93(8H,m),3.17(3H,br d,J＝10.9Hz),3.78(3H,s),3.99-4.27(4H,m),6.34(1H,s),6.69(1H,s),7.65(1H,s),7.93(1H,s),12.51(1H,br s)。
参考实施例1
6-(苄基氧基)-2,3-二氢-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(实施例1的化合物，E))也可通过以下方法制备。
在1小时内，在-78℃向6-(苄基氧基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(45.8g)和THF(900mL)的混合物中逐滴添加二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液，241mL)。在相同的温度搅拌该混合物1小时。在5小时内，向反应混合物中添加硅胶(50g)和水(50mL)的混合物，并将混合物加热至室温，然后在相同的温度搅拌3小时。通过过滤除去所得沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(23.6g)。MS:[M+H]+256.0。
参考实施例2
(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(实施例1的化合物，G))也可通过以下方法制备。
A)2-(苄基氧基)-4-碘-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
在-78℃，向2-(苄基氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(3.81g)和THF(70mL)的混合物中添加正丁基锂(1.6M己烷溶液，14.6mL)。在相同的温度搅拌该混合物30分钟，并在-78℃添加碘(11.8g)的THF溶液。在相同的温度搅拌该混合物1小时。在-78℃，向反应混合物中添加饱和硫代硫酸钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(4.40g)。MS:[M+H]+372.0。
B)6-(苄基氧基)-4-碘吡啶-3-醇
在室温，向2-(苄基氧基)-4-碘-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(5.48g)和THF(60mL)的混合物中添加6N盐酸(40mL)。在相同的温度搅拌该混合物6小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(4.19g)。MS:[M+H]+328.0。
C)3-((6-(苄基氧基)-4-碘吡啶-3-基)氧基)丙-1-醇
将6-(苄基氧基)-4-碘吡啶-3-醇(1.37g)、碳酸钾(871mg)、3-溴-1-丙醇(0.455mL)和DMF(15mL)的混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(1.53g)。MS:[M+H]+386.0。
D)(2E)-5-((6-(苄基氧基)-4-碘吡啶-3-基)氧基)戊-2-烯酸乙基酯
在90℃，将3-((6-(苄基氧基)-4-碘吡啶-3-基)氧基)丙-1-醇(1.28g)、(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(1.39g)、二氧化锰(2.88g)和1,2-二氯乙烷(30mL)的混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，并浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(1.10g)。MS:[M+H]+454.2。
E)(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯
在室温，向(2E)-5-((6-(苄基氧基)-4-碘吡啶-3-基)氧基)戊-2-烯酸乙基酯(1.10g)、N,N-二异丙基乙胺(0.508mL)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(1.50mL)和三氟甲苯(15mL)的混合物中添加偶氮二异丁腈(120mg)。将混合物在80℃搅拌2小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(754mg)。MS:[M+H]+328.3。
参考实施例3
(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)(实施例49的化合物，A))也可通过以下方法制备。
A)(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸
在室温，向(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(5.00g)、EtOH(25mL)和THF(25mL)的混合物中添加2N氢氧化钠水溶液(19.1mL)。在相同的温度搅拌该混合物过夜，并减压浓缩。在0℃用2N盐酸中和残余物(pH 6)，并通过过滤收集所得固体，用水洗涤，得到所述标题化合物(4.56g)。MS:[M+H]+300.2。
B)(1S)-1-(1-萘基)乙铵(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸盐(光学异构体)
在室温，向(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸的外消旋物(1.00g)和EtOH(15mL)的混合物中添加(1S)-1-(1-萘基)乙胺(572mg)。将混合物逐渐加热至70℃并添加水(1.1mL)。将混合物逐渐冷却至室温，并搅拌过夜。在0℃，搅拌混合物1小时，并通过过滤收集沉淀物并用EtOH和乙酸乙酯洗涤，得到所述标题化合物(700mg,d.r.＝94.8:5.2)。在70-75℃溶解所得固体、EtOH(12mL)和水(0.7mL)的混合物，将该溶液逐渐冷却至室温并搅拌过夜。在0℃搅拌混合物2小时，并通过过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯和EtOH洗涤，得到所述标题化合物(559mg,d.r.＝99.6:0.4)。
非对映异构体比率经手性HPLC分析(CHIRALPAK IC(商品名)，4.6mm ID×250mm L，Daicel Corporation制造，流动相：含有0.1％TFA的己烷/含有0.1％TFA的2-丙醇＝80/20)。MS:[M+H]+300.0。
C)(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
向(1S)-1-(1-萘基)乙铵(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸盐(光学异构体)(322mg)和水(10mL)的混合物中添加2N氢氧化钠水溶液(5mL)。用乙醚洗涤反应混合物。水层用2N盐酸中和(pH 6-7)，在0℃搅拌混合物30分钟，并通过过滤收集沉淀物，并用水洗涤，得到所述标题化合物(191mg)。MS:[M+H]+300.2。
D)(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)
向(6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)(300mg)和EtOH(12mL)的混合物中添加浓硫酸(0.2mL)。将混合物加热回流7小时。在室温，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩，得到所述标题化合物(316mg)。MS:[M+H]+328.2。
所述实施例化合物示于下表中。在表中，MS表示测量值。根据上述实施例所示的方法或与其类似的方法制备下表中实施例12-16、19-27、30-35、37-48和53-59所述的化合物。
[表1-1]
Figure BDA0002223051980001151
Figure BDA0002223051980001161
[表1-2]
Figure BDA0002223051980001162
Figure BDA0002223051980001171
[表1-3]
Figure BDA0002223051980001172
Figure BDA0002223051980001181
[表1-4]
Figure BDA0002223051980001182
Figure BDA0002223051980001191
[表1-5]
Figure BDA0002223051980001192
Figure BDA0002223051980001201
[表1-6]
Figure BDA0002223051980001202
Figure BDA0002223051980001211
[表1-7]
Figure BDA0002223051980001221
[表1-8]
Figure BDA0002223051980001231
[表1-9]
Figure BDA0002223051980001241
[表1-10]
Figure BDA0002223051980001242
Figure BDA0002223051980001251
[表1-11]
Figure BDA0002223051980001252
Figure BDA0002223051980001261
参考实施例4
(6-((1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
A)1-(2-氟-3-甲氧基-6-硝基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯
向2,3-二氟-1-甲氧基-4-硝基苯(4.92g)、碳酸钾(3.09g)和DMF(30mL)的混合物中添加哌啶-4-羧酸乙基酯(4.91g)，并在氮气气氛中，将混合物在60℃搅拌1小时。在室温向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(8.48g)。MS:[M+H]+327.2。
B)1-(6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在常压的氢气氛中，将1-(2-氟-3-甲氧基-6-硝基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯(2.00g)、10％钯碳(240mg)、THF(10mL)和EtOH(10mL)的混合物在室温搅拌4小时。通过过滤除去该催化剂，并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(1.72g)。MS:[M+H]+297.2。
C)1-(2-氟-6-碘-3-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在0℃，向1-(6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯(1.72g)和乙腈(10mL)的混合物中添加2N盐酸(9.1mL)，并在相同的温度搅拌该混合物30分钟。在0℃，向该混合物中添加亚硝酸钠(521mg)和水(2mL)的混合物，并将混合物在氮气气氛中、在相同温度搅拌30分钟。在0℃，向该混合物中添加碘化钾(2.89g)和水(4mL)的混合物，并在60℃将混合物在氮气气氛中搅拌1小时。在室温，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(2.19g)。MS:[M+H]+408.0。
D)4-(2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
在100℃，将1-(2-氟-6-碘-3-甲氧基苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯(500mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(759mg)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物(180mg)、2M碳酸钠水溶液(1.35mL)和DMF(10mL)的混合物在氮气气氛中搅拌4小时。在室温，向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(440mg)。MS:[M+H]+463.3。
E)4-(2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在常压的氢气氛中，将4-(2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(440mg)、10％钯碳(150mg)和THF(10mL)的混合物在室温搅拌10小时。通过过滤除去该催化剂，并减压浓缩滤液，得到所述标题化合物(500mg)。MS:[M+H]+465.3。
F)1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯
在室温，向4-(2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(500mg)和乙酸乙酯(6mL)的混合物中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(4mL)。在氮气气氛中，将混合物在相同温度搅拌40分钟，并浓缩反应混合物。在室温，向所得残余物、TEA(1.50mL)和乙腈(10mL)的混合物中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.773mL)。在氮气气氛中，将混合物在60℃搅拌20分钟，并减压浓缩反应混合物。向该残余物中添加乙酸乙酯，通过过滤除去不溶物，并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(360mg)。MS:[M+H]+447.2。
G)(1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇
在0℃，向氢化铝锂(92.0mg)和Et2O(5mL)的混合物中添加1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-羧酸乙基酯(360mg)的Et2O(4mL)溶液。在相同的温度搅拌该混合物20分钟。向混合物中添加水和1N氢氧化钠水溶液，通过过滤除去所得沉淀物，并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(270mg)。MS:[M+H]+405.3。
H)(6-((1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)
在室温，向(1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(150mg)、(6-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)(60.0mg)和甲苯(3mL)的混合物中添加(三丁基亚正膦基)乙腈(122mg)。在氮气气氛中，将混合物在100℃搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，且残余物经硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/己烷)，得到所述标题化合物(102mg)。MS:[M+H]+624.3。
I)(6-((1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸(光学异构体)
在室温，向(6-((1-(2-氟-3-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸乙酯(光学异构体)(102mg)、THF(3mL)和MeOH(1.5mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(2.19mL)。将混合物在60℃搅拌2小时。在室温，该反应用1N盐酸中和混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。所得固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到所述标题化合物(84mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.40(2H,m),1.60(4H,br s),1.80(4H,br d,J＝10.5Hz),1.99-2.09(1H,m),2.37-2.47(2H,m),2.76-3.27(12H,m),3.77(3H,s),3.99-4.20(4H,m),6.69(1H,s),6.87-6.98(2H,m),7.66(1H,s),12.10-12.80(1H,m)。
所述参考实施例化合物示于下表中。在表中，MS表示测量值。在下表中的参考实施例5-7化合物根据上述实施例或参考实施例所示的方法或与之类似的方法产生。
[表2]
Figure BDA0002223051980001291
Figure BDA0002223051980001301
实验实施例1
以细胞内Ca2+浓度增加作为指标评估人GPR40激动剂活性
将稳定表达人GPR40的CHO(dhfr-)细胞悬浮于含有10％透析血清(Thermo FisherScientific)、10mM HEPES(Thermo Fisher Scientific)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)的MEMα(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)中，然后将其以10,000个细胞/孔放置在384孔黑色/透明细胞培养板上。在CO2温育箱中、在37℃孵育过夜后，除去培养上清液，并将加载缓冲液[Ca2+探针附连至Calcium KitII-iCellux(DOJINDO)溶解于分析缓冲液(20mM HEPES，0.1％不含脂肪酸的BSA(Wako PureChemical Industries,Ltd.)中，以30μL/孔添加2.5mM含有丙磺舒(DOJINDO)的HBSS(Thermo Fisher Scientific))]。在室温遮光放置1小时后，将含有最终浓度为1μM的测试化合物的测定缓冲液以10μL/孔加入荧光板读数器FLIPR Tetra(Molecular Devices)中，并依次测量荧光量。使用细胞内Ca2+浓度的增加作为指标来计算人GPR40激动剂活性，其中10μM的WO 2015/020184所述的化合物(实施例153：3-环丙基-3-(2-((1-(2-((2-氟-2-甲基丙基)(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)丙酸)的活性为100％，且当添加DMSO代替测试化合物时的活性为0％。所述结果示于表3中。
[表3]
Figure BDA0002223051980001302
Figure BDA0002223051980001311
制剂实施例1(生产胶囊)
Figure BDA0002223051980001312
将1)、2)、3)和4)混合并装入明胶胶囊中。
制剂实施例2(生产片剂)
Figure BDA0002223051980001313
将1)、2)和3)和4)的全部量(30g)用水捏合，真空干燥并过筛。将筛分的粉末与4)(14g)和5)(1g)混合，并通过压片机将混合物冲压，由此得到1000片每片含有30mg实施例1所述化合物的片剂。
[工业实用性]
本发明化合物可具有优异的GPR40激动剂活性和GLP-1促分泌作用，并且可作为用于糖尿病等的治疗或预防的药剂有用。
本申请基于在日本提交的专利申请2017-072813，其全部内容并入本文。

Claims (15)

1.一种式(I)表示的化合物：
Figure FDA0002223051970000011
其中X为氧原子或键；
Y1和Y2各自独立地为CH或N；
Z为任选经取代的烷基基团、任选经取代的烷氧基基团或卤素原子；
W为任选经取代的烷基基团、任选经取代的烷氧基基团、-NRW1RW2、任选经取代的氨基甲酰基基团或任选经取代的环基团；
RW1为任选经取代的烷基基团或酰基基团；
RW2为氢原子或取代基；
L为
Figure FDA0002223051970000012
且
R1、R2和R3各自独立地为氢原子或取代基；或
R1和R2任选地和各自相邻的碳原子一同与彼此连结，以形成任选经进一步取代的3-至6-元环，
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Z为C1-6烷氧基基团；
W为
(1)C1-10烷基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，
(2)C1-10烷氧基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，
(3)C6-14芳基基团，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷氧基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，和
(b)3至14元非芳族杂环基团，
(4)5至14元芳族杂环基团，其任选地经1至5个选自以下的取代基取代
(a)C1-6烷基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，和
(b)C1-6烷氧基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，
(5)3至14元非芳族杂环基团，其任选地经1至5个选自任选经1至5个卤素原子取代的C1-6烷基基团的取代基取代，
(6)氨基甲酰基基团，其任选地经选自以下的取代基单取代或二取代
(a)C1-6烷基基团，和
(b)5至14元芳族杂环基团，其任选地经1至5个C1-6烷基基团取代，或
(7)C3-10环烷基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代；
R1为氢原子或C1-6烷基基团，且R2和R3各自为氢原子；
或其盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
X为氧原子或键；
Y1为CH或N；
Y2为N；
Z为C1-6烷氧基基团；
W为
(1)C1-6烷基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，
(2)C1-6烷氧基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代，
(3)3至14元非芳族杂环基团，其任选地经1至5个选自任选经1至5个卤素原子取代的C1-6烷基基团的取代基取代，或
(4)C3-10环烷基基团，其任选地经1至5个卤素原子取代；
L为
Figure FDA0002223051970000031
和
R1、R2和R3各自为氢原子；
或其盐。
4.(6-((1-(5-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸或其盐。
5.(6-((1-(2-甲氧基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸或其盐。
6.(6-((1-(5-甲氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸或其盐。
7.(6-((1-(2-(4,4-二氟环己基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸或其盐。
8.(6-((1-(2-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-基)乙酸或其盐。
9.一种药物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其盐。
10.根据权利要求9所述的药物，其为GPR40受体功能调节剂。
11.根据权利要求9所述的药物，其为对糖尿病的预防剂或治疗剂。
12.一种用于调节哺乳动物的GPR40受体功能的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的根据权利要求1所述的化合物或其盐。
13.一种用于预防或治疗哺乳动物的肥胖或糖尿病的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的根据权利要求1所述的化合物或其盐。
14.根据权利要求1所述的化合物或其盐用于生产试剂的用途，所述试剂用于预防或治疗肥胖或糖尿病。
15.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其用于预防或治疗肥胖或糖尿病的用途。
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