JP6450755B2 - 複素環化合物 - Google Patents
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Description
本出願は,日本特許出願2013−224093(2013年10月29日出願)に基づく優先権を主張しており,この内容は本明細書に参照として取り込まれる。
本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ5(本明細書中では、「SSTR5」と略記することがある)拮抗作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよび神経症などの疾患・状態の治療、改善又は予防に有用な複素環化合物に関する。
糖尿病(DM:Diabetes Mellitus)は、インスリンの分泌不全またはインスリン抵抗性により血糖値(血液中のブドウ糖濃度)が病的に上昇する病気であり、種々の重篤な合併症の危険因子になることが知られている。糖尿病は、遺伝的な要因を基盤として種々の環境因子(運動不足、過食および肥満など)が関与することにより発症すると言われており、今後、肥満人口の増加に伴い糖尿病患者数は増加していくと予想されている。糖尿病はインスリン依存型の1型糖尿病(IDDM:Insulin Dependent Diabetes Mellitus)とインスリン非依存型の2型糖尿病に分類されるが、糖尿病患者の大部分(約9割)は2型糖尿病に分類される。
現在の代表的な薬物療法としては、インスリン、インスリンアナログまたはGLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)アナログなどを皮下投与する薬物療法、および経口投与可能な血糖降下薬を用いる薬物療法が挙げられる。経口投与可能な血糖降下薬としては、グリメピリドなどのスルフォニルウレア剤(SU薬);メトホルミンなどのビグアナイド剤(BG薬);ボグリボースおよびミグリトールなどのαグルコシダーゼ阻害剤(αGI薬);ピオグリタゾンなどのチアゾリジン系誘導体(TZD薬);シタグリプチンおよびアログリプチンなどのDPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼ−IV)阻害剤などがある。
環Bは、ハロゲン原子およびC1-6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員含窒素複素環を、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を、
nは、1から4の整数を、
R1は、−L1−L2−COR4、置換されていてもよいテトラゾリル基または置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基を、
L1は、結合手、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NR5−を、
L2は、結合手または置換されていてもよいC1-3アルキレン基を、
R2およびR3は、それぞれ独立して水素原子またはC1-6アルキル基を、
R4は、NR6R7またはOR8を、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。〕で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)と称する場合がある)が、優れたSSTR5拮抗作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患および神経症などの疾患・状態の治療、改善または予防に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
[1]式:
環Bは、ハロゲン原子およびC1-6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員含窒素複素環を、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を、
nは、1から4の整数を、
R1は、−L1−L2−COR4、置換されていてもよいテトラゾリル基または置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基を、
L1は、結合手、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NR5−を、
L2は、結合手または置換されていてもよいC1-3アルキレン基を、
R2およびR3は、それぞれ独立して水素原子またはC1-6アルキル基を、
R4は、NR6R7またはOR8を、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩;
[2]環Aが、
(1)ハロゲン原子;C3-10シクロアルキル基;C1-6アルコキシ基;および1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)C3-10シクロアルキル基;C1-6アルコキシ基;および1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジンである、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[3]環Bが、ハロゲン原子およびC1-6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジンまたはピリミジンである、上記[1]または[2]記載の化合物またはその塩;
[4]nが3である、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[5]R1が、COOH、CONH2、テトラゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、またはOCH2COOHである、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[6]R2およびR3が、水素原子である、上記[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[7]環Aが、(1)ハロゲン原子;C3-10シクロアルキル基;C1-6アルコキシ基;および1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;
から選ばれる、同じかまたは異なる、1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)C3-10シクロアルキル基;C1-6アルコキシ基;および1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;
から選ばれる、同じかまたは異なる、1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジンであり、
環Bが、ハロゲン原子およびC1-6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジンまたはピリミジンであり(X1、X2、X4は炭素原子であり、X3は炭素原子または窒素原子である)、
nが3であり、
R1が、COOH、CONH2、テトラゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、またはOCH2COOHであり、環BのX2に結合しており、
R2およびR3が、水素原子である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[8]1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸またはその塩;
[9]1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸またはその塩;
[10]1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸またはその塩;
[11]上記[1]記載の化合物またはその塩を含有する医薬;
[12]ソマトスタチン受容体5拮抗剤である上記[11]記載の医薬;
[13]糖尿病の予防・治療剤である上記[11]記載の医薬;
[14]哺乳動物に対して上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法;
[15]哺乳動物に対して上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるソマトスタチン受容体5を拮抗する方法;
[16]糖尿病の予防・治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用;
[17]糖尿病の予防・治療に使用するための、上記[1]記載の化合物またはその塩;
等に関する。
[発明の詳細な説明]
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7-16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1-6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基 、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基 、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニル基、
(26)C6-14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1-6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6-14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル−カルボニル基、C2-6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール−カルボニル基、C7-16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C6-14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2-6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3-10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6-14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7-16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1-6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2-6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3-10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6-14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7-16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6-14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7-16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1-6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7-16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2-6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3-10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6-14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7-16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1-6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6-14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1-6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2-6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3-10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6-14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7-16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1-6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6-14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1-6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2-6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3-10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6-14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7-16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1-6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6-14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキレン基」としては、例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(C2H5)−、−CH(C3H7)−、−CH(CH(CH3)2)−、−(CH(CH3))2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−CH2−CH2−が挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニレン基」としては、例えば、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH=CH−C(CH3)2−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH=CH−が挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニレン基」としては、例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−、−C(CH3)2−C≡C−、−C≡C−C(CH3)2−、−CH2−C≡C−CH2−、−CH2−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−、−C≡C−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C≡C−が挙げられる。
本明細書中、「C6-14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
環Aで示される「置換されていてもよいベンゼン環」における「ベンゼン環」は、置換可能な位置に1ないし5個、好ましくは1ないし4個、より好ましくは3または4個の置換基を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Aで示される「置換されていてもよい複素環」における「複素環」は、さらに好ましくは、ピリジンまたはインダゾールである。
環Aで示される「置換されていてもよい複素環」における「複素環」は、特に好ましくは、ピリジンである。
該「複素環」は、置換可能な位置に1ないし5個、好ましくは1ないし3個、より好ましくは3個の置換基を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Aは、より好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジンである。
(1)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素);C3-10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル);C1-6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);および1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいC6-14アリール基;
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)C3-10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル);C1-6アルコキシ基(好ましくは、エトキシ、イソプロポキシ);および1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素)で置換されていてもよいC6-14アリール基(好ましくは、フェニル);
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジンが挙げられる。
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
環Bで示される「6員含窒素複素環」は、好ましくは6員含窒素芳香族複素環である。該6員含窒素芳香族複素環としては、ピリジン、ピリミジンが特に好ましい。
部分構造式:
環Bの好適な例は、C1-6アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジンである。
「ハロゲン原子およびC1-6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員含窒素複素環」における「C1-6アルキル基」としては、好ましくは、メチル、エチル、プロピルである。
X1、X2およびX4としては、炭素原子が好ましい。
X3は、炭素原子または窒素原子であり、炭素原子が好ましい。
R1は、−L1−L2−COR4、置換されていてもよいテトラゾリル基または置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基であり、ここで、
L1は、結合手、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NR5−を示し、
L2は、結合手または置換されていてもよいC1-3アルキレン基を示し、
R4は、NR6R7またはOR8を示し、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。
L1は、好ましくは、結合手である。
L2は、好ましくは、結合手である。
R4は、好ましくは、OHである。
R5、R6、R7およびR8は、好ましくは、水素原子である。
R1としては、COOH、CONH2、テトラゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、またはOCH2COOHが好ましい。
R1は、より好ましくは、COOHである。
環BにおけるR1の結合位置は特に限定されないが、X2に結合していることが好ましい。
R2およびR3は、それぞれ独立して水素原子またはC1-6アルキル基である。R2およびR3は、好ましくは水素原子である。
nは、1から4の整数を示す。nは、好ましくは3である。
nが3の場合はピペリジンが形成されるが、その場合、以下[化13]のように当該ピペリジンの4位の炭素原子と環Bの窒素原子が結合することが好ましい。
環Aが、
(1)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素);C3-10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル);C1-6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);および1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいC6-14アリール基;
から選ばれる、同じかまたは異なる、1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)C3-10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル);C1-6アルコキシ基(好ましくは、エトキシ、イソプロポキシ);および置換されていてもよいC6-14アリール基(好ましくは、1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいフェニル);
から選ばれる、同じかまたは異なる、1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジンであり、
環Bが、ピリジンまたはピリミジンであり(X1、X2、X4は炭素原子であり、X3は炭素原子または窒素原子である)、
nが3であり、
R1が、COOH、CONH2、テトラゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、またはOCH2COOHであり、環BのX2に結合しており、
R2およびR3が、水素原子である、化合物(I)。
環Aが、
(1)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素);C3-10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル);C1-6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);および1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいC6-14アリール基(好ましくはフェニル);
から選ばれる、同じかまたは異なる、1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)C3-10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル);C1-6アルコキシ基(好ましくは、エトキシ、イソプロポキシ);および1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいC6-14アリール基(好ましくは、フェニル);
から選ばれる、同じかまたは異なる、1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジンであり、
環Bが、ハロゲン原子およびC1-6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいピリジンまたはピリミジンであり(この場合、X1、X2、X4は炭素原子であり、X3は炭素原子または窒素原子である)、
nが3であり、
R1が、COOH、CONH2、テトラゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、またはOCH2COOHであり、環BのX2に結合しており、
R2およびR3が、水素原子である、化合物(I)。
環Aが、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素);C3-10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル);C1-6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);および1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいC6-14アリール基(好ましくはフェニル);から選ばれる、1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である前記[化合物A’]。
環Bが、C1-6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル)でさらに置換されていてもよいピリジン(この場合、X1、X2、X3およびX4は炭素原子である)である前記[化合物A’−1]。
R1が、COOHであり、環BのX2に結合している、前記[化合物A’−1]または前記[化合物A’−2]。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物である。
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);
化合物(I)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物);
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の化合物(I)における塩として例示したものが挙げられる。
さらに、化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
本発明化合物は、優れたSSTR5拮抗作用を有する。
神経症、動脈硬化症、膝関節炎等の予防・治療剤として用いることができる。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症(高TGまたは低HDL)、高血圧のうち2つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される(World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち3つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される(National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001)。
併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
1)本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
2)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
3)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
4)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
5)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物、併用薬剤の順序での投与、または逆の順序での投与)等が挙げられる。
本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど;
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
THF: テトラヒドロフラン
DMF: ジメチルホルムアミド
DMA: ジメチルアセトアミド
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMSO: ジメチルスルホキシド
s: シングレット(singlet)
d: ダブレット(doublet)
t: トリプレット(triplet)
q: クァルテット(quartet)
quin: クゥインテット(quintet)
m: マルチプレット(multiplet)
br: ブロード(broad)
J: カップリング定数(coupling constant)
Hz: ヘルツ(Hertz)
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: d6-ジメチルスルホキシド
CD3OD: 重メタノール
1H-NMR: プロトン核磁気共鳴
TFA: トリフルオロ酢酸
1-(1-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 2-(ベンジルオキシ)-4-シクロブチルベンゾアート
マグネシウム(11.8 g)および無水ジエチルエーテル(250 mL)の混合物にヨウ素(40 mg)および1,2-ジブロモエタン(0.5 mL)を加えた後、ブロモシクロブタン(44.0 g)をゆっくりと加えて、2時間40℃で撹拌した。高真空下160℃で調製した塩化亜鉛(54 g)のTHF(450 mL)溶液を反応混合物に0℃で加えて、同温度で1時間撹拌した。メチル 2-(ベンジルオキシ)-4-ヨードベンゾアート(20 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.97 g)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(3.14 g)、およびTHF(500 mL)の混合物をアルゴン気流下脱気し、先に調整した亜鉛試薬(350 mL)を加えて、60℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。減圧下、溶媒を濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(9.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 297.3.
メチル 2-(ベンジルオキシ)-4-シクロブチルベンゾアート(14 g)のジクロロメタン(150 mL)溶液に炭酸ナトリウム(7.51 g)を加えた後、臭素(3.17 mL)のジクロロメタン(25 mL)溶液を10℃でゆっくりと加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(12.2 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 375.1.
メチル 2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-4-シクロブチルベンゾアート(13.5 g) のトルエン(240 mL)、水(60 mL)混合液に、シクロプロピルボロン酸(6.18 g)、炭酸ナトリウム(15.3 g)を加えて、20分間アルゴン気流下脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.25 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(2.80 g)を加え、さらに5分間脱気した。反応混合物を100℃16時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 337.3.
メチル 2-(ベンジルオキシ)-4-シクロブチル-5-シクロプロピルベンゾアート(8.5 g)のメタノール(100 mL)溶液を窒素気流下20分間脱気した後に、10%パラジウム炭素(55%含水、1.1 g)を加え、水素雰囲気下3時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(6.0 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 247.2.
メチル 4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアート(1.3 g)のDMF(25 mL)溶液に、炭酸セシウム(3.44 g)とヨードエタン(0.55 mL)を氷冷下加え、終夜室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.2 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 275.5.
メチル 4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンゾアート(3.0 g)のTHF(50 mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(1 M THF溶液、12.0 mL)を0℃で加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物に0℃で飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。
MS (ESI+): [M+H]+ 245.5.
4-ブロモピリジン-2(1H)-オン(10 g)のDME(287 mL)混合物に、室温でカリウム tert-ブトキシド(7.09 g)を加えた。反応混合物を10分間室温で撹拌した後、炭酸カリウム(15.9 g)、tert-ブチル 4-(((4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(37.8 g)を加え、窒素雰囲気下、85℃で1日、95℃で1日、100℃で1日撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(14.7 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H-tBu]+ 301.1.
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(14.7 g)、トリエチルアミン(11.5 mL)、メタノール(50 mL)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(3.01 g)およびDMF(137 mL)の混合物を80℃で4時間、0.3 MPaの一酸化炭素雰囲気下撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.32 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H-tBu]+ 281.2.
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(500 mg)とギ酸(2 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンズアルデヒド(436 mg)、THF(3 mL)、DMA(1 mL)を加え、室温で10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(945 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(567 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 465.4.
メチル 1-(1-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(567 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)、エタノール(3 mL)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸を用いてpH4に調整し、室温で30分間撹拌した。生じた固体をろ取し、再結晶(DMSO/エタノール)して標題化合物(358 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.45-0.55 (2H, m), 0.80-0.91 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.66-2.39 (13H, m), 2.97 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.51 (2H, s), 3.76-3.95 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.53-4.74 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.90 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.3 Hz).
1-(1-((5-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) 6-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシニコチノニトリル
水素化ナトリウム(60%油性、4.10 g)およびDMF(90 mL)の混合物に2-シアノアセトアミド(4.31 g)と3-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(9.00 g)を順次加えて、105℃で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣に水を加えた後、酢酸を加えて酸性にし、70℃で15分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて懸濁させ、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(9.98 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.38 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.89 (2H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.6 Hz).
6-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシニコチノニトリル(4.00 g)、THF(30 mL)およびメタノール(30 mL)の混合物にN-ブロモスクシンイミド(3.66 g)を加えて、室温で10分間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣を水、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒に懸濁させた後、得られた固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(5.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.28-7.44 (2H, m), 7.63 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 8.54 (1H, s), 13.11 (1H, brs).
5-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシニコチノニトリル(5.18 g)、炭酸カリウム(4.89 g)およびDMF(30 mL)の混合物に2-ブロモプロパン(3.32 mL)を加えて、80℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.92 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, d, J = 6.2 Hz), 5.27-5.56 (1H, m), 7.16 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.66-7.82 (2H, m), 8.08 (1H, s).
5-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシニコチノニトリル(5.92 g)およびエタノール(50 mL)の混合物に8 M水酸化カリウム水溶液(22.1 mL)を加えて、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を0℃で6 M塩酸を用いて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣とDMF(30 mL)の混合物に炭酸カリウム(4.88 g)とヨードメタン(1.66 mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.65 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.91 (3H, s), 5.35-5.51 (1H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 8.9, 5.4 Hz), 8.38 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシニコチナート(3.65 g)、シクロプロピルボロン酸(2.55 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(610 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(14.9 mL)およびトルエン(25 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(635 mg)を加えてアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.68 (2H, m), 0.79-0.99 (2H, m), 1.39 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.87-2.00 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.37-5.53 (1H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.71-7.80 (2H, m), 7.82 (1H, s).
水素化リチウムアルミニウム(365 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にメチル 5-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシニコチナート(3.17 g)のTHF(20 mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.35 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.35 mL)を加え、5分間撹拌した後、さらに水(1.05 mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のトルエン(30 mL)溶液に二酸化マンガン(8.36 g)を加えて、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.72 (2H, m), 0.87-0.99 (2H, m), 1.40 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.81-2.01 (1H, m), 5.35-5.66 (1H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.69-7.84 (3H, m), 10.36 (1H, s).
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(150 mg)とギ酸(2 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に5-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシニコチンアルデヒド(174 mg)、THF(2 mL)を加え、室温で10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(378 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(189 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 520.4.
メチル 1-(1-((5-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロポキシピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(189 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)、エタノール(3 mL)の混合物を、70℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物を1 M塩酸を用いて中和し、室温で終夜撹拌した。生じた固体をろ取し、再結晶(エタノール/酢酸エチル)して標題化合物(91 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 0.87 (2H, d, J = 6.7 Hz), 1.30 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.68-1.78 (2H, m), 1.82-1.98 (3H, m), 2.24 (2H, d, J = 17.3 Hz), 2.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.51 (2H, s), 4.64 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.19-5.32 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.29 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.37 (1H, s), 7.74 (2H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 6.9 Hz).
1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 4-ヨード-2-イソプロポキシベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(12.8 g)と炭酸カリウム(12.7 g)のDMF(70 mL)懸濁液に、2-ブロモプロパン(6.49 mL)を加えて60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(14.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.41-4.67 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
メチル 4-ヨード-2-イソプロポキシベンゾアート(7.50 g) 、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(6.56 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.44 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(35.1 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.50 g)およびトルエン(50 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、有機層を分離し、シリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.61 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.56-4.78 (1H, m), 7.07-7.19 (4H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m).
メチル 4'-フルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート(6.61 g)とDMF(60 mL)の混合物に、ジブロモイソシアヌル酸(4.60 g)を加えて、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.53 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.45-4.69 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.06-7.18 (2H, m), 7.32-7.44 (2H, m), 8.05 (1H, s).
メチル 2-ブロモ-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート(7.53 g)、シクロプロピルボロン酸(4.40 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.26 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(30.8 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.31 g)およびトルエン(150 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(50 mL)溶液を水素化リチウムアルミニウム(2.00 g)のTHF(50 mL)懸濁液に窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(2 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、5分間撹拌した。反応混合物にさらに水(6 mL)を加え、30分間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.55-0.64 (2H, m), 0.68-0.83 (2H, m), 1.31-1.40 (6H, m), 1.67-1.89 (1H, m), 2.45 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.51-4.64 (1H, m), 4.66 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.73 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.34-7.45 (2H, m).
(2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メタノール(5.75 g)のトルエン(80 mL)溶液に二酸化マンガン(16.6 g)を加えて、窒素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.54 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61-0.72 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.71 (1H, tt, J = 8.4, 5.4 Hz), 4.54-4.76 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.07-7.20 (2H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 10.46 (1H, s).
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(170 mg)とギ酸(2 mL)の混合物を加えて、70℃で1時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(181 mg)、THF(2 mL)を加え、室温で10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(428 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(103 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 519.4.
メチル 1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(103 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)、エタノール(2 mL)の混合液を、70℃で1時間撹拌した。得られた反応液を1 M塩酸で中和し、そのまま室温で3時間撹拌した。生じた固体をろ取し、再結晶(酢酸エチル)し、標題化合物(70.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.49-0.59 (2H, m), 0.71-0.84 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.67-1.79 (3H, m), 1.89 (2H, d, J = 10.9 Hz), 2.22 (2H, t, J = 12.6 Hz), 3.02 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.55 (2H, s), 4.54-4.73 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 6.78 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.27 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.49 (2H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz).
1-(1-(4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 4-ヨード-2-イソプロポキシベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(7.00 g)、炭酸カリウム(6.96 g)とDMF(100 mL)の混合物に室温で2-ヨードプロパン(6.42 g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で2日間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(7.92 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.49-4.63 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz).
メチル 4-ヨード-2-イソプロポキシベンゾアート(7.92 g)のトルエン(100 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(3.19 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(37 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.59 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.52 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(5.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.70-0.76 (2H, m), 0.98-1.05 (2H, m), 1.36 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.82-1.93 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.49-4.63 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz).
メチル 4-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアート(5.43 g)のDMF(80 mL)溶液に室温でジブロモイソシアヌル酸(3.99 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温でチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(6.89 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.72 (2H, m), 1.04-1.11 (2H, m), 1.34 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.12-2.23 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.42-4.56 (1H, m), 6.50 (1H, s), 7.96 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-4-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアート(6.89 g)のトルエン(100 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(2.83 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(33 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.41 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.36 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(5.90 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.72 (4H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 0.98-1.06 (2H, m), 1.33 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.99-2.11 (1H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.40-4.53 (1H, m), 6.51 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 0.4 Hz).
水素化リチウムアルミニウム(1.71 g)とTHF(85 mL)の混合物に、0℃でメチル 4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアート(5.90 g)のTHF(15 mL)溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で、水(1.8 mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.8 mL)、水(5.4 mL)を順次加え、セライトによりろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.68 (4H, m), 0.86-1.00 (4H, m), 1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.02-2.13 (1H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.41 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.48-4.64 (3H, m), 6.49 (1H, s), 6.86 (1H, s).
(4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシフェニル)メタノール(5.22 g)のトルエン(80 mL)溶液に室温で二酸化マンガン(14.7 g)を加え、窒素雰囲気下、80℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(4.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.64-0.76 (4H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 1.03-1.11 (2H, m), 1.36 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.98-2.09 (1H, m), 2.25-2.37 (1H, m), 4.53-4.66 (1H, m), 6.49 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 0.6 Hz), 10.37 (1H, s).
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(536 mg)のギ酸(8 mL)混合物を70℃で30分間窒素雰囲気下撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣と4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンズアルデヒド(476 mg)のTHF(10 mL)混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(676 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(429 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 465.3.
メチル 1-(1-(4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(426 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、90℃で2時間窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水に溶解させ、2 M塩酸を用いて中和した。生じた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた。得られた溶液を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(酢酸エチル/ヘキサン)させ、再結晶(エタノール/ヘキサン)し、標題化合物(286 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.59 (2H, m), 0.62-0.69 (2H, m), 0.85-0.98 (4H, m), 1.23 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.67-1.79 (2H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.14-2.34 (3H, m), 3.00 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.53 (2H, s), 4.48-4.75 (2H, m), 6.47 (1H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.94 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.2 Hz).
1-(1-((2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 3-(ベンジルオキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(22 g)、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(25 g)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(119 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.07 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(4.87 g)のトルエン(150 mL)混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、塩基性シリカゲルに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、炭酸カリウム(21.9 g)およびDMF(100 mL)の混合物にベンジルブロミド(10.4 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、70℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(30.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.85-7.02 (2H, m), 7.09-7.19 (2H, m), 7.28-7.45 (3H, m), 7.47-7.56 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 6.8, 2.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz).
メチル 3-(ベンジルオキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート (28.0 g)のDMF(150 mL)溶液にジブロモイソシアヌル酸(15.9 g)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(34.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.87-7.01 (3H, m), 7.10-7.55 (6H, m), 8.11 (1H, s).
メチル 5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート (34.3 g)、シクロプロピルボロン酸(17.0 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(119 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.07 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(4.87 g)のトルエン(150 mL)混合物を、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、塩基性シリカゲルに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(20.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.54-0.63 (2H, m), 0.70-0.80 (2H, m), 1.59-1.72 (1H, m), 3.87-3.93 (3H, m), 5.14 (2H, s), 6.83-7.01 (3H, m), 7.18-7.41 (4H, m), 7.44-7.51 (3H, m).
メチル 5-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート(20.3 g) と10%パラジウム炭素(55%含水、10.0 g)とTHF(100 mL)の混合物を風船圧の水素雰囲気下1時間室温で撹拌した。触媒をろ別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(15.0 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 305.2.
メチル 2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート (3.0 g)のDMF(30 mL)溶液に室温でN-クロロスクシンイミド(1.58 g)を室温で少量ずつ加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、炭酸カリウム(4.09 g)およびDMF(40 mL)の混合物に2-ヨードプロパン(2.95 mL)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.54-0.68 (2H, m), 0.70-0.78 (2H, m), 1.32 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.43-1.54 (1H, m), 3.89-3.96 (3H, m), 4.26-4.46 (1H, m), 6.86-7.03 (2H, m), 7.13-7.23 (1H, m), 7.28 (1H, s).
メチル 2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート (3.10 g)のTHF(30 mL)溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリド (1.5 Mトルエン溶液、16.3 mL)を0℃で加えた後、0℃で窒素雰囲気下20分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物を加え、1時間撹拌した。ろ別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.76 (4H, m), 1.35 (6H, dd, J = 6.1, 4.6 Hz), 1.42-1.55 (1H, m), 2.16-2.34 (1H, m), 4.57 (1H, dt, J = 12.3, 6.2 Hz), 4.65-4.84 (2H, m), 6.82-7.02 (3H, m), 7.19 (1H, td, J = 8.3, 6.5 Hz).
(2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メタノール(2.18 g)のトルエン(30 mL)溶液に室温で二酸化マンガン(5.37 g)を加え、60℃で窒素雰囲気下1時間撹拌した。固体をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.67 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61-0.84 (4H, m), 1.39 (6H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 1.43-1.55 (1H, m), 4.39-4.65 (1H, m), 6.86-7.06 (2H, m), 7.20 (1H, td, J = 8.3, 6.4 Hz), 7.40 (1H, s), 10.39 (1H, s).
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(400 mg)とギ酸(6 mL)の混合物を、70℃で1時間窒素雰囲気下撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣と2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(459 mg)のTHF(10 mL)、DMA(2 mL)混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(504 mg)を加え、室温で窒素雰囲気下16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(601 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 571.9.
メチル 1-(1-((2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(590 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、80℃で4時間窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、得られた残渣を水に溶解させ、2 M塩酸を用いて中和した。生じた固体をろ取し、再結晶(DMSO/エタノール)し、標題化合物(157 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.48-0.80 (4H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.37-1.52 (1H, m), 1.69-1.98 (4H, m), 2.05-2.35 (2H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.37-4.51 (1H, m), 4.56-4.77 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J = 7.1, 1.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, s), 7.13-7.30 (1H, m), 7.32-7.48 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.2 Hz).
1-(1-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 4-ヨード-2-イソプロポキシベンゾアート(4.10 g) 、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(4.04 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.789 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(19.2 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.821 g)およびトルエン(50 mL)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水に注ぎ、セライトを通した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、シリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.90 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.52-4.70 (1H, m), 6.83-7.01 (2H, m), 7.04-7.15 (2H, m), 7.33-7.49 (1H, m, J = 6.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
メチル 2',4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート(3.90 g)およびDMF(40 mL)の混合物に、ジブロモイソシアヌル酸(2.19 g)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.90 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.41-4.63 (1H, m), 6.85-7.02 (3H, m), 7.17-7.33 (1H, m), 8.04 (1H, s).
メチル 2-ブロモ-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルボキシラート(4.90 g)、シクロプロピルボロン酸(3.28 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.783 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(19.1 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.815 g)およびトルエン(50 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物から有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。この精製物のTHF(50 mL)溶液を水素化リチウムアルミニウム(0.474 g)のTHF(50 mL)懸濁液に、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.5 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、5分間撹拌した。反応混合物にさらに水(1.5 mL)を加え、30分間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.97 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.60 (2H, m), 0.66-0.79 (2H, m), 1.35 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.59-1.72 (1H, m), 2.45 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.47-4.63 (1H, m), 4.67 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.71 (1H, s), 6.86-6.99 (3H, m), 7.19-7.36 (1H, m).
(2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メタノール(3.97 g)のトルエン(30 mL)溶液に二酸化マンガン(10.8 g)を加えて、窒素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.53 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.66 (2H, m), 0.70-0.80 (2H, m), 1.39 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.58-1.70 (1H, m), 4.52-4.74 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.87-7.04 (2H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.48 (1H, s), 10.47 (1H, s).
4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン(7.55 g)のDME(70 mL)溶液に、室温でカリウム tert-ブトキシド(5.05 g)を加えた。反応混合物を10分間室温で撹拌した後、炭酸カリウム(10.4 g)、tert-ブチル 4-(((4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(20.0 g)を加え、窒素雰囲気下100℃で1日撹拌した後、DME(30 mL)を加え、さらに100℃で週末の間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.40 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 385.3.
tert-ブチル 4-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.43 g)の酢酸(57.6 mL)溶液に、N-ヨードスクシンイミド(2.85 g)を室温で加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.83 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 511.1.
tert-ブチル 4-(4-(ベンジルオキシ)-3-ヨード-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.4 g)、カリウムビニルトリフルオロボラート(0.945 g)、トリエチルアミン(1.3 mL)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加体(0.269 g)およびエタノール(47 mL)の混合物を90℃で終夜、窒素雰囲気下撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.48 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 411.2.
tert-ブチル 4-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-3-ビニルピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.48 g) とのエタノール(30 mL)溶液に10%パラジウム炭素(55%含水、0.767 g)を加え、水素雰囲気下3時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルを通した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(1.12 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H-tBu]+ 267.1.
tert-ブチル 4-(3-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.12 g) のピリジン(17.4 mL)混合物に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.76 mL)を加え、0℃で窒素雰囲気下30分間撹拌した。水を加えた後、減圧下溶媒を留去した。再度水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を1 M 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.14 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 399.1.
tert-ブチル 4-(3-エチル-2-オキソ-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.14 g)、トリエチルアミン(0.699 mL)、メタノール(3.05 mL)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(0.184 g)とDMF(12.5 mL)の混合物を90℃で4時間、0.5 MPaの一酸化炭素雰囲気下撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で2回洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.798 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H-tBu]+ 309.1.
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(150 mg)とギ酸(3 mL)の混合物を、70℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(156 mg)、DMA(2 mL)を加え、室温で10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(174 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(208 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 565.3.
メチル 1-(1-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(208 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)とエタノール(6 mL)の混合物を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸を用いてpH3に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を再結晶(2-プロパノール/ヘキサン)し、標題化合物(156 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (2H, d, J = 3.6 Hz), 0.70-0.79 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.50-1.62 (1H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 2.16-2.37 (2H, m), 2.67 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 3.45 (2H, brs), 4.21 (2H, brs), 4.63-4.77 (1H, m), 5.02 (1H, brs), 6.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.92 (1H, s), 7.20 (1H, td, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.27 (1H, s), 7.32-7.52 (3H, m).
1-(1-((6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) 2,2',3,4'-テトラフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
4-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(5.03 g)のトルエン(150 mL)溶液に、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(5.39 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(34.1 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.46 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.40 g)を、室温で加え、窒素雰囲気下100℃で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.49 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93-7.06 (2H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.70 (1H, ddd, J = 8.1, 6.2, 1.8 Hz), 10.39 (1H, d, J = 0.6 Hz).
2,2',3,4'-テトラフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(4.95 g)のメタノール(120 mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、5.64 g)を室温で加え、窒素雰囲気下16時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物(5.14 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.13 (3H, d, J = 2.6 Hz), 6.91-7.05 (2H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.32-7.43 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 10.43 (1H, d, J = 0.8 Hz).
2,2',4'-トリフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(5.14 g)の酢酸(120 mL)溶液に、48%臭化水素酸(22.0 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下120℃で16時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を室温下、1 M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去して標題化合物(4.60 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91-7.05 (3H, m), 7.34-7.46 (2H, m), 9.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.07 (1H, s).
2,2',4'-トリフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(3.29 g)のDMF(90 mL)溶液に、ジブロモイソシアヌル酸(2.25 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(diol、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93-7.06 (2H, m), 7.22-7.32 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.90 (1H, brs).
6-ブロモ-2,2',4'-トリフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(598 mg)、炭酸カリウム(499 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に、室温で2-ヨードプロパン(461 mg)を加え、窒素雰囲気下60℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(637 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (6H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 4.57-4.71 (1H, m), 6.91-7.07 (2H, m), 7.23-7.33 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.38 (1H, s).
6-ブロモ-3-イソプロポキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(615 mg)のトルエン(15 mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(424 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(3.29 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(151 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(135 mg)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(529 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.59-0.72 (2H, m), 0.74-0.87 (2H, m), 1.31 (6H, dd, J = 6.0, 2.6 Hz), 1.50-1.62 (1H, m), 4.42-4.54 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.27 (1H, tdd, J = 8.5, 2.5, 0.9 Hz), 7.41-7.50 (1H, m), 7.56 (1H, td, J = 8.5, 6.5 Hz), 10.29 (1H, s).
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(225 mg)にギ酸(3 mL)を加えて、70℃で30分間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(206 mg)、THF(3 mL)、DMA(1 mL)を加え、室温で10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(261 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(161 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 583.3.
メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(161 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)、エタノール(2 mL)の混合物を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸を用いてpH3に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(2-プロパノール/ヘキサン)して、標題化合物(123 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.85 (4H, m), 1.01-1.10 (3H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.46-1.60 (1H, m), 1.84-2.01 (2H, m), 2.04-2.34 (2H, m), 2.67 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.70-3.45 (4H, m), 3.90-4.29 (2H, m), 4.33-4.55 (1H, m), 4.95 (1H, brs), 6.41 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.02-7.30 (2H, m), 7.42 (1H, td, J = 9.7, 2.5 Hz), 7.47-7.57 (2H, m), 12.76-13.80 (1H, m).
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) 1-ブロモ-2-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン
3-ブロモ-2-フルオロフェノール(15.0 g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(41.1 mL)のTHF(150 mL)溶液に0℃でクロロ(メトキシ)メタン(11.8 mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した後、セライトでろ過した。得られたろ液を1 M塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルショートカラム(NH、ヘキサン/酢酸エチル)に通し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(17.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.06-7.14 (1H, m), 7.24-7.34 (2H, m).
1-ブロモ-2-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン(17.9 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(16.0 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.49 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(114 mL)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(3.13 g)、およびトルエン(180 mL)の混合物を、窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトを通した。有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去して標題化合物(19.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.08-7.36 (5H, m), 7.54-7.63 (2H, m).
アルゴン雰囲気下2,4'-ジフルオロ-3-(メトキシメトキシ)ビフェニル(19.0 g)の無水THF(200 mL)溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 M、ヘキサン溶液、52.2 mL)を加えた後、-78℃で1時間撹拌した。DMF(12.9 mL)を加えた後、アルゴン雰囲気下、-78℃から0℃まで昇温しながら3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで固体化して、標題化合物(16.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.54 (3H, s), 5.31 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.32-7.49 (3H, m), 7.62-7.73 (3H, m), 10.31 (1H, d, J = 0.8 Hz).
2,4'-ジフルオロ-3-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(16.4 g)のエタノール(160 mL)溶液に、6 M塩酸(49.1 mL)を加えた。反応混合物を50℃で30分間、室温でさらに2時間撹拌した。生じた固体をろ取した後、エタノール-水、水で順次で洗浄して標題化合物(12.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 6.8 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.62-7.70 (2H, m), 10.29 (1H, s), 11.02 (1H, s).
2,4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(12.7 g)のDMF(75 mL)溶液に、室温でジブロモイソシアヌル酸(8.87 g)を室温で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水(50 mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。生じた固体をろ取した後、DMF-水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物(17.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.50 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.27 (1H, s), 11.15 (1H, s).
6-ブロモ-2,4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(3.50 g)、2-ヨードプロパン(5.70 g)、炭酸カリウム(3.09 g)およびDMF(15 mL)の混合物を、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.94 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (6H, dd, J = 6.1, 0.7 Hz), 4.50-4.64 (1H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.26 (1H, s).
6-ブロモ-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(2.94 g)、 シクロプロピルボロン酸(1.42 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.531 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(12.4 mL)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.510 g)とトルエン(30 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した後、セライトでろ過した。ろ液の有機層を分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.38 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.62-0.70 (2H, m), 0.75-0.84 (2H, m), 1.31 (6H, dd, J = 6.1, 0.7 Hz), 1.52-1.65 (1H, m), 4.43-4.53 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 10.28 (1H, s).
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(300 mg)にギ酸(2 mL)を加えて、70℃で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣、6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(260 mg)およびTHF(5.0 mL)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(262 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(350 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 565.4.
メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(348 mg)のメタノール(3 mL)溶液に、室温で2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.54 mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、2 M塩酸を用いて中和し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水で結晶化させ、得られた固体を再結晶(エタノール/ジイソプロピルエーテル)し、標題化合物(240 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.64 (2H, m), 0.72-0.81 (2H, m), 0.98-1.08 (3H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.51-1.64 (1H, m), 1.68-1.92 (4H, m), 2.17 (2H, t, J = 10.5 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.56 (2H, s), 4.29-4.41 (1H, m), 4.63-4.78 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, s), 7.24-7.36 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.4 Hz).
1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) 6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
6-ブロモ-2,4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(2.60 g)、 シクロプロピルボロン酸(1.43 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.760 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(12.5 mL)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.682 g)とトルエン(70 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した後、セライトでろ過した。ろ液の有機層を分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物(1.60 g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 273.0.
6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(530 mg)、ヨードエタン(603 mg)、炭酸カリウム(534 mg)およびアセトン(10 mL)の混合物を、50℃で2時間撹拌した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(400 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.1.
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(300 mg)にギ酸(2 mL)を加えて、70℃で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣、6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(249 mg)およびTHF(5.0 mL)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(262 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にに室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(387 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 551.7.
メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(382 mg)のメタノール(3 mL)溶液に、2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.73 mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、2 M塩酸を用いて中和し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水で結晶化させ、得られた固体を再結晶(エタノール/ジイソプロピルエーテル/ヘキサン)し、標題化合物(211 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.65 (2H, m), 0.72-0.80 (2H, m), 0.99-1.08 (3H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52-1.64 (1H, m), 1.69-1.90 (4H, m), 2.19 (2H, t, J = 10.5 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.55 (2H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.64-4.78 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, s), 7.26-7.35 (2H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.3 Hz).
1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) 6-ブロモ-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
6-ブロモ-2,2',4'-トリフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(1.09 g)、炭酸カリウム(0.91 g)およびDMF(20 mL)の混合物に、室温でヨードエタン(0.77 g)を加え、窒素雰囲気下60℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.07 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, td, J = 7.0, 0.8 Hz), 4.29-4.39 (2H, m), 6.92-7.06 (2H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.39 (1H, s).
6-ブロモ-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(1.07 g)のトルエン(20 mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(0.77 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(5.94 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.272 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.244 g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加えた後、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物(904 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.67 (1H, m), 0.67-0.76 (1H, m), 0.77-0.83 (2H, m), 1.43 (3H, td, J = 7.1, 0.7 Hz), 1.50-1.63 (1H, m), 4.28 (2H, qt, J = 7.0, 1.3 Hz), 6.92-7.05 (2H, m), 7.24-7.36 (2H, m), 10.41 (1H, s).
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(300 mg)とギ酸(6 mL)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で30分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣、6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(296 mg)およびTHF(8 mL)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(349 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(282 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 569.3.
メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(264 mg)のエタノール(6 mL)溶液に、2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、窒素雰囲気下、80℃で3時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、2M塩酸で中和した後、酢酸エチルとTHFの混合液で抽出した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(173 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.63 (2H, m), 0.72-0.80 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47-1.59 (1H, m), 1.68-1.93 (4H, m), 2.14-2.28 (2H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.52-3.62 (2H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.64-4.79 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, s), 7.17-7.26 (1H, m), 7.40 (1H, td, J = 9.7, 2.5 Hz), 7.50 (1H, td, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.4 Hz).
1-(1-(4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) 4-シクロプロピル-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド
4-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(3.04 g)のトルエン(70 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(1.77 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(21 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.882 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.847 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82-0.90 (2H, m), 1.11-1.20 (2H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 6.70 (1H, ddd, J = 8.2, 6.3, 1.7 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 8.3, 6.3, 1.8 Hz), 10.27 (1H, d, J = 0.6 Hz).
4-シクロプロピル-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(2.16 g)のメタノール(100 mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、3.43 g)を室温で加え、窒素雰囲気下70℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下でメタノールを留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.11 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79-0.84 (2H, m), 1.07-1.14 (2H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 4.08 (3H, d, J = 2.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.2, 6.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 10.31 (1H, d, J = 0.6 Hz).
4-シクロプロピル-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.79 g)のジクロロメタン(70 mL)溶液に、三臭化ホウ素(1 Mジクロロメタン溶液、18.5 mL)を-78℃で加え、窒素雰囲気下同温で2時間撹拌した後、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下でジクロロメタンを留去した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.89 (2H, m), 1.09-1.18 (2H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 6.44 (1H, dd, J = 8.2, 5.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 9.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.02 (1H, s).
4-シクロプロピル-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.50 g)のDMF(50 mL)溶液に、ジブロモイソシアヌル酸(1.43 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.73 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.18 (4H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.81 (1H, s).
5-ブロモ-4-シクロプロピル-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.73 g)のトルエン(50 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(1.72 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(13 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.611 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.548 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.31 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.69 (2H, m), 0.94-1.02 (2H, m), 1.04-1.12 (4H, m), 1.97-2.17 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz), 9.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.78 (1H, s).
4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(744 mg)、炭酸カリウム(934 mg)およびDMF(20 mL)の混合物に、室温で2-ヨードプロパン(862 mg)を加え、窒素雰囲気下60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(865 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.75 (2H, m), 0.90-1.02 (4H, m), 1.03-1.12 (2H, m), 1.34 (6H, dd, J = 6.1, 0.8 Hz), 1.88-2.00 (1H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 4.41-4.56 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 1.0 Hz), 10.30 (1H, s).
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(360 mg)のギ酸(8 mL)混合物を70℃で30分間窒素雰囲気下撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣と4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-イソプロポキシベンズアルデヒド(287 mg)のTHF(10 mL)混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(418 mg)を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(381 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 511.3.
メチル 1-(1-(4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(358 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、80℃で3時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水に溶解させ、2 M塩酸を用いて中和し、酢酸エチルとTHFの混合液で抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を結晶化(酢酸エチル/ヘキサン)させ、さらに再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)を行い、標題化合物(258 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.65 (2H, m), 0.67-0.75 (2H, m), 0.91-1.06 (7H, m), 1.23 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.63-1.89 (5H, m), 2.03-2.27 (3H, m), 2.63 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.46 (2H, s), 4.20-4.35 (1H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 6.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.73 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz).
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A)4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド
4-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(52.8g)のメタノール(600mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、69.1g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で2時間還流し、約1/4の体積になるまで真空で濃縮した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、表題化合物(52.3g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.12 (3H, d, J = 2.9Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 5.7Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 1.6Hz), 10.34 (1H, s).
4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(52.3g)の酢酸(350mL)溶液に、48%臭化水素酸(254mL)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、120℃で16時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末にし、ろ過で集めて、表題化合物(34.6g)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 5.9Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 1.4Hz), 10.25 (1H, s), 11.36 (1H, brs).
4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(34.6g)のDME(350mL)溶液に(4-フルオロフェニル)ボロン酸(33.2g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(237mL)、酢酸パラジウム(II)(2.49g)、およびジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル(9.74g)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。水(700mL)を反応混合物に加えた。混合物を真空で濃縮し、DMEを除去した。沈殿物をろ過で集め、水で洗浄した。水性ろ液をさらに精製するため、取っておいた。次に、固体を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルと1M塩酸の混合物に、上記の固体を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(20.6g)。
水性ろ液を1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(8.96g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.05-7.15 (1H, m), 7.30-7.42 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 1.3Hz), 7.61-7.72 (2H, m), 10.29 (1H, s), 11.02 (1H, brs).
2,4’-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(33.7g)のDMF(400mL)溶液に、ジブロモイソシアヌル酸(24.8g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で3時間撹拌した。混合物を室温で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(33.1g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.48 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.7Hz), 10.27 (1H, s), 11.28 (1H, brs).
DMF(250mL)中、6-ブロモ-2,4’-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド (26.7g)および炭酸カリウム(23.6g)の混合物に、2-ヨードプロパン(21.7g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、60℃で3時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(28.5g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.34 (6H, d, J = 6.0Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 1.7Hz), 10.26 (1H, s).
6-ブロモ-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(28.5g)のトルエン(250mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(13.8g)、ジシクロヘキシル(2’,6’-ジメトキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(6.58g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(7.34g)および2M炭酸ナトリウム水溶液(120mL)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。混合物をセライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(24.8g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.61-0.70 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 1.31 (6H, d, J = 6.1Hz), 1.59 (1H, tt, J = 8.4, 5.3Hz), 4.41-4.56 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.30-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 10.28 (1H, s).
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(50.0g)のピリジン(248mL)溶液に、塩化4-メチルベンゼンスルホニル(52.1g)を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、1M塩酸およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル中、0℃で粉末にして、表題化合物を得た(76.1g)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.57-1.88 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.14-3.32 (2H, m), 3.49-3.68 (2H, m), 4.61-4.73 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3Hz).
ジイソプロピルアミン(8.71g)のTHF(200mL)溶液に、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、53.8mL)を-10℃で加えた。窒素雰囲気下、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物に2-フルオロ-3-ヨードピリジン(18.3g)のTHF(70mL)溶液を-78℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物にヨードメタン(12.8g)のTHF(30mL)溶液を-78℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で0℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をNH-シリカに通し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(17.2g)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, d, J = 1.5Hz), 7.57-7.63 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m).
2-フルオロ-4-ヨード-3-メチルピリジン(12.2g)のDME(15mL)溶液に、12M塩酸(13mL)を室温で加えた。アルカリトラップを使用しながら、混合物を100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に室温で水(150mL)を加えた。混合物を同じ温度で2時間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、水で洗浄した。エタノール(20mL)中の固体の懸濁液を80℃で30分間撹拌した。混合物にジソプロピルエーテル(disopropyl ether)(150mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た(9.82g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 6.9Hz), 6.96 (1H, dd, J = 6.9, 0.7Hz), 11.68 (1H, brs).
1-メトキシ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン(160mL)中の4-ヨード-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(8.98g)と炭酸カリウム(21.1g)の混合物に、tert-ブチル 4-(((4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(21.7g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、100℃で22時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣にトルエンを加えた。混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(12.9g)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.57-1.72 (2H, m), 1.88 (2H, d, J = 13.4Hz), 2.35 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 12.7Hz), 4.29 (2H, d, J = 11.1Hz), 4.99 (1H, tt, J = 12.3, 3.8Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.4Hz).
tert-ブチル 4-(4-ヨード-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.38g)のDMF(15mL)溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(416mg)、トリエチルアミン(1.59mL)、およびメタノール(6.91mL)を室温で加えた。混合物を0.5MPaの一酸化炭素雰囲気下、90℃で7時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル(NH、ヘキサン/酢酸エチル)に通し、真空で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで粉末にしてろ過で集めて、表題化合物を得た(1.77g)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.60-1.76 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 12.8Hz), 2.37 (3H, s), 2.81-2.99 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.28 (2H, brs), 5.00-5.16 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.4Hz).
2M塩化水素(2-プロパノール溶液、2.85L)に、室温でメチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート (200g)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル(11.5L)を加え、沈殿物をろ過で集め、ジイソプロピルエーテル(2.86L)で洗浄して、表題化合物を得た(163.2g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (2H, d, J = 11.3Hz), 2.06-2.25 (5H, m), 3.02-3.18 (2H, m), 3.40 (2H, d, J = 12.8Hz), 3.84 (3H, s), 4.98 (1H, tt, J = 12.2, 3.9Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.2Hz), 9.08 (2H, brs).
THF(2.00L)中のメチル 3-メチル-2-オキソ-1-(ピペリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート 塩酸塩(100g)の懸濁液に、トリエチルアミン(35.3g)を室温で加えた。同じ温度で30分間撹拌した後、反応混合物に6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(121g)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(111g)および酢酸(20.9g)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.30L)および水(1.30L)を室温で加えた。混合物を酢酸エチル(10L)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(4.00L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル(1.00L)に溶解した。混合物に4M塩化水素(酢酸エチル溶液、87ml)を室温で加えた。次に、混合物に種結晶を加えた。混合物をジイソプロピルエーテル(2.00L)で希釈し、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、ジイソプロピルエーテル(1.50L)で洗浄して、表題化合物を得た(183.7g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.89 (4H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.0Hz), 1.48-1.64 (1H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.29-2.47 (2H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.41-3.53 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 4.9Hz), 4.37-4.50 (1H, m), 4.99-5.17 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.25-7.39 (3H, m), 7.39-7.51 (3H, m), 10.90 (1H, brs).
メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート 塩酸塩(270g)のメタノール(1.35L)溶液に、室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(690mL)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。水(2.70L)を反応混合物に加えた。混合物を真空で濃縮してメタノールを除去し、室温で2M塩酸(460mL)で中和した。混合物に種結晶を加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、水(7.00L)で洗浄し、65℃、真空で24時間乾燥して、表題化合物を得た(245.3g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.65 (2H, m), 0.71-0.84 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 5.7Hz), 1.51-1.65 (1H, m), 1.68-1.96 (4H, m), 2.10-2.26 (5H, m), 2.98 (2H, d, J = 11.3Hz), 3.56 (2H, s), 4.26-4.43 (1H, m), 4.61-4.79 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.84 (1H, s), 7.25-7.36 (2H, m), 7.38-7.49 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.2Hz).
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸(350g)を70℃で90%エタノール水溶液(700mL)に溶解した。酢酸エチル(1.00L)を用いて、混合物をろ紙でろ過した。ろ液に65℃(内温)で酢酸エチル(4.25L)を加えた。混合物に種結晶を加えた。混合物を45℃(内温)までゆっくり冷却し、同じ温度で18時間撹拌した。混合物を30℃まで冷却した。沈殿物をろ過で集め、酢酸エチル(1.50L)で洗浄し、70℃、真空で乾燥して、表題化合物を得た(306g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.64 (2H, m), 0.72-0.82 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.0Hz), 1.51-1.64 (1H, m), 1.67-1.94 (4H, m), 2.11-2.26 (5H, m), 2.99 (2H, d, J = 11.3Hz), 3.57 (2H, s), 4.27-4.43 (1H, m), 4.62-4.78 (1H, m), 6.37 (1H, d, J = 7.2Hz), 6.84 (1H, s), 7.25-7.36 (2H, m), 7.37-7.48 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.2Hz).
mp 144.8-145.7℃
1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(306 mg)とギ酸(8 mL)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で30分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣、6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(290 mg)およびTHF(8 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(370 mg)を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で15時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(301 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.65 (2H, m), 0.74-0.82 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57-1.67 (1H, m), 1.72-1.94 (4H, m), 2.28 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.37 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.58 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.04-4.13 (2H, m), 4.87-5.01 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.09-7.18 (2H, m), 7.27-7.37 (3H, m).
メチル 1-(1-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(283 mg)のエタノール(8 mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2M塩酸で中和した。析出した結晶をろ取し、エタノールに溶解させた。得られた溶液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)を行い、標題化合物(151 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.65 (2H, m), 0.72-0.80 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51-1.63 (1H, m), 1.71-1.98 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.22-2.36 (2H, m), 3.03 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.62 (2H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.65-4.80 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.83 (1H, s), 7.26-7.36 (2H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.4 Hz).
1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
A) メチル 1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(300 mg)とギ酸(2 mL)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣、2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(246 mg)およびTHF(5 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(262 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(390 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 547.5.
メチル 1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート(390 mg)のメタノール(4 mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した後、1M塩酸で中和した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)を行い、標題化合物(240 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.51-0.58 (2H, m), 0.72-0.79 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.69-1.79 (3H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.20 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.54 (2H, s), 4.55-4.64 (1H, m), 4.64-4.75 (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.77 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.26 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.44-7.53 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.3 Hz).
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸塩酸塩
A)1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸塩酸塩
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸(15.0g)をイソプロパノール(150mL)に60℃で溶解した。混合物を室温まで冷却した。混合物に2M塩化水素(イソプロパノール溶液、21mL)を室温で加えた。室温で30分間撹拌した後、混合物にジイソプロピルエーテル(300mL)と種結晶を加えた。混合物を窒素雰囲気下、1時間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、ジイソプロピルエーテル(150mL)とヘプタン(100mL)で洗浄し、60℃で乾燥させて、表題化合物を得た(14.3g)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.88 (4H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.49-1.62 (1H, m), 1.98 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.19 (3H, s), 2.37 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.21-3.52 (4H, m), 4.30 (2H, brs), 4.43 (1H, dt, J = 12.0, 5.9 Hz), 5.07 (1H, brs), 6.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, s), 7.30-7.38 (2H, m), 7.39-7.48 (3H, m), 10.86 (1H, brs), 13.57 (1H, brs).
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸塩酸塩(20.0g)をイソプロパノール/2-ブタノン(190mL/190mL)に80℃で溶解した。イソプロパノール/2-ブタノン(10mL/10mL)を用いて、混合物をろ紙でろ過した。ヘプタン(250mL)と種結晶を60℃でろ液に加えた。それからヘプタン(350mL)を55℃から60℃で混合物に加えた。混合物を同じ温度で1.5時間撹拌し、2時間かけて室温まで冷却した。混合物を12℃で1時間撹拌した。沈殿物をろ過で集め、60℃、真空で乾燥して、表題化合物を得た(18.2g)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73-0.91 (4H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.48-1.62 (1H, m), 1.97 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.19 (3H, s), 2.33-2.48 (2H, m), 3.22-3.53 (4H, m), 4.30 (2H, brs), 4.42 (1H, dt, J = 12.1, 6.0 Hz), 5.10 (1H, t, J = 12.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.27-7.39 (3H, m), 7.39-7.49 (3H, m), 11.18 (1H, brs), 13.56 (1H, brs).
mp 242℃
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸1/2硫酸塩
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸(515mg)のエタノール(5mL)溶液に、0.5M硫酸(2mL)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル(15mL)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ過で集めた。固体をエタノール-ヘプタンから再結晶して、表題化合物を得た(422mg)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.59-0.71 (2H, m), 0.75-0.86 (2H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.0Hz), 1.51-1.65 (1H, m), 1.80-2.13 (4H, m), 2.18 (3H, s), 3.31 (4H, brs), 3.94 (2H, brs), 4.35-4.50 (1H, m), 4.83 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.93 (1H, s), 7.26-7.37 (2H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.52-7.64 (1H, m).
mp 233℃
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸マレイン酸塩
1-(1-((6-シクロプロピル-2,4’-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸(513mg)のエタノール(5mL)溶液に、マレイン酸(111mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で1時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて、無色固体を得た。固体をエタノール-ヘプタンから再結晶して、表題化合物を得た(573mg)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.63-0.72 (2H, m), 0.77-0.86 (2H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.0Hz), 1.53-1.67 (1H, m), 1.87-2.16 (4H, m), 2.19 (3H, s), 3.31 (4H, brs), 4.11 (2H, brs), 4.44 (1H, brs), 4.89 (1H, brs), 6.07 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.98 (1H, s), 7.28-7.38 (2H, m), 7.39-7.54 (3H, m).
mp 193℃
細胞内cAMP濃度を指標としたヒトSSTR5アンタゴニスト活性の評価
細胞内cAMP濃度の測定は、HTRF cAMP dynamic 2 kit(Cisbio)を用いて実施した。アッセイバッファー(5 mM HEPES(pH7.5)(Invitrogen), 0.1% fatty-acid free BSA(Sigma), 500 μM IBMX(Wako)含有HBSS(Invitrogen))にて希釈した被検化合物を384ウェル白プレート(Greiner)に最終濃度が1 μMとなるように2 μL/wellずつ添加した。ヒトSSTR5遺伝子(Accession No. NM_001053)を安定発現したCHO(dhfr-)細胞の凍結ストックを37℃恒温槽にて融解し、継代培地(MEM alpha(Wako), 10% 透析血清(Gemini), 50 μg/mL gentamicin(Invitrogen)にて懸濁した。細胞懸濁液を遠心後、アッセイバッファーにて細胞を再懸濁し、約4,000 cells/wellとなるように各wellに2 μLずつ添加した。化合物と細胞を15分間インキュベーションした後、最終濃度0.1 nMのsomatostatin 28(Toray Research Center)と0.3 μMのforskolin(Wako)を含むアッセイバッファーを2 μL/wellずつ添加し、室温にて30分間インキュベーションした。cAMP-d2とanti-cAMP-cryptateを各3 μL/wellずつ添加し、室温で60分間静置した後、Multi-label reader Envision (PerkinElmer)を用いてfluorescence resonance energy transfer (FRET)強度を測定した。アッセイバッファーに任意の濃度のcAMPを添加したウェル群のFRET強度から作成した検量線を用い、被検化合物群を添加したウェルのFRET強度をcAMP濃度に換算した。化合物の阻害活性は、以下の式にて算出した。
阻害活性(%)=(C−B)/(A−B)×100
A:0.3 μM forskolinを添加したウェルから算出したcAMP濃度
B:0.3 μM forskolin, 0.1 nM somatostatin 28を添加したウェルから算出したcAMP濃度
C:0.3 μM forskolin, 0.1 nM somatostatin 28および1 μM 被検化合物を添加したウェルのcAMP濃度
マウスにおける抗糖尿病効果
本試験では、雌性KK-Ay/Taマウス(日本クレア株式会社)2型糖尿病モデルを使用した。7週齢において、血液サンプルを尾静脈から8:00 amに採取し、糖化ヘモグロビン(GHb)値、血漿グルコース値、インスリン値、トリグリセリド値、及び体重に基づき動物を群(n=8)に分けた。ビヒクル(0.5% (w/v)メチルセルロース)または化合物(ビヒクルに懸濁)を1日1回2週間、経口で与えた。2週間の処置後、GHbを自動分析機HLC-723G8 (東ソー、日本)により測定した。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (8)
- 式:
(1)ハロゲン原子;C 3−10 シクロアルキル基;C 1−6 アルコキシ基;および1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6−14 アリール基;
から選ばれる、同じかまたは異なる、1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)C 3−10 シクロアルキル基;C 1−6 アルコキシ基;および1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6−14 アリール基;
から選ばれる、同じかまたは異なる、1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジンであり、
環Bが、ハロゲン原子およびC 1−6 アルキル基から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジンまたはピリミジンであり(X 1 、X 2 、X 4 は炭素原子であり、X 3 は炭素原子または窒素原子である)、
nが3であり、
R 1 が、COOH、CONH 2 、テトラゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、またはOCH 2 COOHであり、環BのX 2 に結合しており、
R 2 およびR 3 が、水素原子である。〕
で表される化合物またはその塩。 - 1-(1-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸またはその塩。
- 1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸またはその塩。
- 1-(1-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- ソマトスタチン受容体5拮抗剤である請求項5記載の医薬。
- 糖尿病の予防・治療剤である請求項5記載の医薬。
- 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
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