TW201542539A - 雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供具有SSTR5拮抗作用之化合物以及該化合物作為藥劑之用途。 具體而言，本發明係提供下式所示之化合物或其鹽、包含該化合物或其鹽之藥劑、以及該化合物或其鹽作為糖尿病之預防或治療劑之用途： □ 其中，各符號係如本文中所定義。

Description

雜環化合物
本申請案係基於日本專利申請案第2013-224093號(2013年10月29日申請)主張優先權，其內容係以參考資料之方式併入本文中。
本發明係關於一種雜環化合物，其具有體抑素受體亞型5(somatostatin receptor subtype 5)(後文中有時簡稱為“SSTR5”)拮抗作用且有用於治療、改善、或預防諸如糖尿病、胰島素阻抗、異常血脂症、肥胖、動脈粥狀硬化、心血管疾病、代謝症候群、神經官能症等疾病或狀態。
糖尿病(diabetes mellitus，DM)係因胰島素分泌異常或胰島素阻抗而引起血中葡萄糖濃度(在血液中之葡萄糖濃度)之病理性升高的疾病，且已知作用為各種嚴重併發症之危險因子。據報告，糖尿病係在遺傳因子之基礎上涉及各種環境因子(缺乏運動、攝食過量及肥胖等)而發展形成。隨著肥胖人口的增加，預期在未來糖尿病患者之數量會增加。糖尿病係區分成胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM)(第1型糖尿病) 以及非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus)(第2型糖尿病)。大部分(約90%)的糖尿病患者被分類為第2型糖尿病患者。
第1型糖尿病係在胰臟蘭氏小島中分泌胰島素之β細胞因各種遺傳因子及後天因子而被殺死的疾病。第2型糖尿病係因β細胞中對葡萄糖反應而分泌不足量之胰島素以及因周邊組織(肝臟、肌肉及脂肪等)中胰島素敏感性之降低所引起的疾病。
至於糖尿病之治療及預防，係實行饍食療法及運動療法以及醫藥療法。
目前典型的醫藥療法之實例包括涉及皮下投予胰島素、胰島素類似物或GLP-1(glucagon-like peptide-1，類升糖素胜肽-1)類似物等之醫藥療法以及使用可經口投予的降血糖藥物之醫藥療法。可經口投予的降血糖藥物包括磺醯脲(SU藥物)，諸如格列美脲(glimepiride)等；雙胍(BG藥物)，諸如甲福明(metformin)等；α-葡萄醣苷酶抑制劑(α-GI藥物)，諸如伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)等；噻唑啶衍生物(TZD藥物)，諸如皮利酮(pioglitazone)等；DPP-IV(dipeptidyl peptidase-IV，二肽基肽酶-IV)抑制劑，諸如西格列汀(Sitagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)等等。
體抑素(somatostatin)係廣泛分佈於中樞神經系統(包括下視丘等)、胰臟蘭氏小島及腸黏膜等，且在胃腸蠕動、消化液分泌及葡萄糖或脂質代謝之調控方面扮演重要的角色。尤其，在活有機體內，已知體抑素係對各 種激素、生長因子及生物活性物質之製造或分泌進行遏止性作用。體抑素對其進行遏止性作用之激素包括生長激素(growth hormone，GH)、甲狀腺促進激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、泌乳激素、胰島素、升糖素、胃泌素、胰泌素(secretin)、胜肽YY(peptide YY，PYY)、胃抑制性多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)、GLP-1、GLP-2、膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)、血管活性腸胜肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、調酸素(oxyntomodulin)等。此外，體抑素亦在δ細胞與α細胞及β細胞接觸之胰臟蘭氏小島或胃腸道黏膜中作用為旁泌素(paracrine)。體抑素因而在內分泌系統、外分泌系統及神經系統等具有多樣生物功能。
體抑素受體為七跨膜G蛋白偶聯受體。至今已發現五種亞型且分別命名為SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4及SSTR5(非專利文獻1)。該等之中，SSTR5已被顯示參與胰島素及腸促胰島素(inoretin)分泌之調節(非專利文獻2)。
同時，專利文獻1已報告下列化合物具有SSTR5拮抗作用： 其中，各Ra係獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1-10烷基及 經鹵素原子取代之C1-10烷基所組成之群組；R1係選自氫原子、經取代之苯基及經取代之雜環所組成之群組；R2係選自經取代之芳基及經取代之雜環所組成之群組；以及n及m係各自獨立地選自1、2及3所組成之群組。
專利文獻2及3揭示下述化合物具有AMPA受體抑制性作用等且可使用於治療脫髓性疾病(demyelinating disease)或神經退化性疾病： 其中Q表示NH、O或S；R1、R2、R3、R4及R5各自表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或式-X-A所示基團(其中X表示單鍵、經取代之C1-6伸烷基、-O-、-S-等)；以及A表示C3-8環烷基、C3-8伸環烷基、5-至14-員非芳香族雜環、C6-14芳香族環或5-至14-員芳香族雜環，限制條件為R1至R5中之三者為相同或不同且各表示-X-A以及其二者之各者為氫原子、鹵素原子或C1-6烷基。
專利文獻2及3於實施例379B揭示下述化合物為上述化合物之一實例：[式3]
Li等人揭示下述化合物作為異噁唑烷成為異噁唑啉的氧化性轉化(非專利文獻3)：
除上述者外，已知CAS登錄編號1381469-87-9、1214501-97-9及1214473-59-2之下述化合物：
[式7]
[引用文獻列表] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開號WO 2012/024183
[專利文獻2]國際公開號WO 2001/096308
[專利文獻3]國際公開號WO 2003/047577
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Patel YC: “Molecular pharmacology of somatostatin receptor subtypes.” J Endocrinol Invest 20: 348-367, 1997
[非專利文獻2]Chisholm C et al.: “Somatostatin-28 regulates GLP-1 secretion via somatostatin receptor subtype 5 in rat intestinal cultures.” Am J Physiol Endocrinol Metab 283: E311-317, 2002
[非專利文獻3]Pan Li et al.: “Oxidative Conversion of Isoxazolidines to Isoxazolines.” J. Org. Chem.63 (2): 366-369, 1998
針對具有SSTR5拮抗作用且有用於治療、改善、或預防諸如糖尿病、胰島素阻抗、異常血脂症、肥胖、動脈粥狀硬化、心血管疾病、代謝症候群、神經官能症等疾病或狀態的化合物之開發係有所需求。
本發明者等人已首次發現下式所示之化合物或其鹽(後文中有時稱為化合物(I))具有優異的SSTR5拮抗作用，有用於治療、改善或預防諸如糖尿病、胰島素阻抗、代謝症候群、異常血脂症、肥胖、動脈粥狀硬化、心血管疾病、神經官能症等疾病或狀態，且具有優異的功效： 其中環A表示視需要經取代之苯環或視需要經取代之雜環；環B表示6-員含氮雜環其視需要進一步經選自鹵素原子及C1-6烷基之1至3個取代基取代；X1、X2、X3及X4各自獨立地表示碳原子或氮原子；n表示1至4之整數；R1表示-L1-L2-COR4、視需要經取代之四唑基或視需要經取代之二氫噁二唑基； L1表示鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR5-；L2表示鍵或視需要經取代之C1-3伸烷基；R2及R3各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基；R4表示NR6R7或OR8；及R5、R6、R7及R8各自獨立地表示氫原子或視需要經取代之C1-6烷基；基於此發現，本發明者等人已進行深入研究，結果完成本發明。
因此，本發明關於[1]下式所示化合物或其鹽： 其中環A表示視需要經取代之苯環或視需要經取代之雜環；環B表示6-員含氮雜環其視需要進一步經選自鹵素原子及C1-6烷基之1至3個取代基取代；X1、X2、X3及X4各自獨立地表示碳原子或氮原子；n表示1至4之整數；R1表示-L1-L2-COR4、視需要經取代之四唑基或視需要經取代之二氫噁二唑基； L1表示鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR5-；L2表示鍵或視需要經取代之C1-3伸烷基；R2及R3各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基；R4表示NR6R7或OR8；及R5、R6、R7及R8各自獨立地表示氫原子或視需要經取代之C1-6烷基；[2]如上述[1]之化合物或其鹽，其中環A為(1)視需要經選自下列之1至4個取代基取代之苯環：鹵素原子；C3-10環烷基；C1-6烷氧基；及視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基，或(2)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之吡啶：C3-10環烷基；C1-6烷氧基；及視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基；[3]如上述[1]或[2]之化合物或其鹽，其中環B為吡啶或嘧啶其各視需要進一步經選自鹵素原子及C1-6烷基所成群組之1至3個取代基取代；[4]如上述[1]至[3]中任一者之化合物或其鹽，其中n為3；[5]如上述[1]至[4]中任一者之化合物或其鹽，其中R1為COOH、CONH2、四唑基、二氫噁二唑基或OCH2COOH；[6]如上述[1]至[5]中任一者之化合物或其鹽，其中R2及R3之各者為氫原子；[7]如上述[1]之化合物或其鹽，其中環A為(1)視需要經選自下列之相同或不同的1至4個取代基取代之苯環： 鹵素原子；C3-10環烷基；C1-6烷氧基；及視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基，或(2)視需要經選自下列之相同或不同的1至3個取代基取代之吡啶：C3-10環烷基；C1-6烷氧基；及視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基；環B為吡啶或嘧啶其各視需要進一步經選自鹵素原子及C1-6烷基之1至3個取代基取代，其中X1、X2及X4之各者為碳原子及X3為碳原子或氮原子；n為3；R1為COOH、CONH2、四唑基或二氫噁二唑基或OCH2COOH且係鍵結至環B的X2；及R2及R3之各者為氫原子；[8]1-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸或其鹽；[9]1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸或其鹽；[10]1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸或其鹽；[11]一種包括上述[1]之化合物或其鹽的醫藥；[12]如上述[11]的醫藥，其為體抑素受體5拮抗劑；[13]如上述[11]的醫藥，其為用於預防或治療糖尿病之藥劑；[14]一種於哺乳動物中用於預防或治療糖尿病的方法，包 括對該哺乳動物投予有效量之上述[1]之化合物或其鹽；[15]一種於哺乳動物中用於拮抗體抑素受體亞型5的方法，包括對該哺乳動物投予有效量之上述[1]之化合物或其鹽；[16]一種上述[1]之化合物或其鹽的用途，其係用於製造用以預防或治療糖尿病的藥劑；[17]一種上述[1]之化合物或其鹽使用於預防或治療糖尿病的用途；等。
化合物(I)具有優異的SSTR5拮抗作用，有用於治療、改善及預防諸如糖尿病、胰島素阻抗、代謝症候群、異常血脂症、肥胖、動脈粥狀硬化、心血管疾病、神經官能症等之疾病或狀態，且具有優異的功效。
本說明書中所使用之各取代基的定義係詳細說明於下。除非另行指明，否則各取代基具有下列定義。
本說明書中，“鹵素原子”之實例包括氟、氯、溴及碘。
本說明書中，“C1-6烷基”之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁 基。
本說明書中，“視需要經鹵化之C1-6烷基”之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷基。其具體實例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
本說明書中，“C2-6烯基”之實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
本說明書中，“C2-6炔基”之實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
本說明書中，“C3-10環烷基”之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
本說明書中，“視需要經鹵化之C3-10環烷基”之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C3-10環烷基。其具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3- 二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
本說明書中，“C3-10環烯基”之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
本說明書中，“C6-14芳基”之實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
本說明書中，“C7-16芳烷基”之實例包括苄基、苯乙基、萘甲基及苯基丙基。
本說明書中，“C1-6烷氧基”之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基及己基氧基。
本說明書中，“視需要經鹵化之C1-6烷氧基”之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷氧基。其具體實例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊基氧基及己基氧基。
本說明書中，“C3-10環烷基氧基”之實例包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基及環辛基氧基。
本說明書中，“C1-6烷基硫基”之實例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基、戊基硫基及己基硫基。
本說明書中，“視需要經鹵化之C1-6烷基硫基”之實 例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷基硫基。其具體實例包括甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、4,4,4-三氟丁基硫基、戊基硫基及己基硫基。
本說明書中，“C1-6烷基-羰基”之實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
本說明書中，“視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基”之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷基-羰基。其具體實例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
本說明書中，“C1-6烷氧基-羰基”之實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊基氧基羰基及己基氧基羰基。
本說明書中，“C6-14芳基-羰基”之實例包括苄醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
本說明書中，“C7-16芳烷基-羰基”之實例包括苯基乙醯基及苯基丙醯基。
本說明書中，“5-至14-員芳香族雜環基羰基”之實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
本說明書中，“3-至14-員非芳香族雜環基羰基”之實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基及吡咯啶基羰基。
本說明書中，“單-或二-C1-6烷基-胺甲醯 基”之實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
本說明書中，“單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基”之實例包括苄基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
本說明書中，“C1-6烷基磺醯基”之實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基及第三丁基磺醯基。
本說明書中，“視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基”之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷基磺醯基。其具體實例包括甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基磺醯基。
本說明書中，“C6-14芳基磺醯基”之實例包括苯基磺醯基、1-萘基磺醯基及2-萘基磺醯基。
本說明書中，“取代基”之實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視需要經取代之烴基、視需要經取代之雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之胺硫甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之巰基(SH)及視需要經取代之矽基。
本說明書中，“烴基”(包括“視需要經取代之烴基”之“烴基”)之實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基及C7-16芳烷基。
本說明書中，“視需要經取代之烴基”之實例包括視需要具有選自下列取代基群組A之取代基之烴基。
[取代基群組A]
(1)鹵素原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)側氧基，(5)羥基，(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基，(7)C6-14芳基氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，(8)C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基)，(9)5-至14-員芳香族雜環基氧基(例如，吡啶基氧基)，(10)3-至14-員非芳香族雜環基氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)，(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙醯氧基、丙醯基氧基)，(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苄醯基氧基、1-萘甲醯基氧基、2-萘甲醯基氧基)，(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基、二甲基胺甲醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧基)， (15)C6-14芳基-胺甲醯基氧基(例如，苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基)，(16)5-至14-員芳香族雜環基羰基氧基(例如，菸鹼醯基氧基)，(17)3-至14-員非芳香族雜環基羰基氧基(例如，嗎啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)，(19)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基)，(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基，(21)5-至14-員芳香族雜環基，(22)3-至14-員非芳香族雜環基，(23)甲醯基，(24)羧基，(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基，(26)C6-14芳基-羰基，(27)5-至14-員芳香族雜環基羰基，(28)3-至14-員非芳香族雜環基羰基，(29)C1-6烷氧基-羰基，(30)C6-14芳基氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)，(31)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)， (32)胺甲醯基，(33)胺硫甲醯基，(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，(36)5-至14-員芳香族雜環基胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，(37)3-至14-員非芳香族雜環基胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)，(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基，(39)C6-14芳基磺醯基，(40)5-至14-員芳香族雜環基磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)，(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基，(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)，(43)5-至14-員芳香族雜環基亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)，(44)胺基，(45)單-或二-C1-6烷基胺基(例如，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，(46)單-或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)，(47)5-至14-員芳香族雜環基胺基(例如，吡啶基胺基)，(48)C7-16芳烷基胺基(例如，苄基胺基)， (49)甲醯基胺基，(50)C1-6烷基-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)，(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)，(52)C6-14芳基-羰基胺基(例如，苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)，(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(例如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)，(54)C7-16芳烷基氧基-羰基胺基(例如，苄基氧基羰基胺基)，(55)C1-6烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)，(56)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)，(57)視需要經鹵化之C1-6烷基，(58)C2-6烯基，(59)C2-6炔基，(60)C3-10環烷基，(61)C3-10環烯基以及(62)C6-14芳基。
“視需要經取代之烴基”中之上述取代基之數目係例如為1至5個，較佳為1至3個。當取代基之數目為二或更多個時，個別取代基可相同或相異。
本說明書中，“雜環基”(包括“視需要經取代之雜環基”之“雜環基”)之實例包括(i)芳香族雜環基、(ii)非芳香族雜環基及(iii)7-至10-員橋連雜環基，其各自除了碳原子以外，尚含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子。
本說明書中，“芳香族雜環基”(包括“5-至14-員芳香族雜環基”)之實例包括除了碳原子以外，尚含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子之5-至14-員(較佳為5-至10-員)芳香族雜環基。
“芳香族雜環基”之較佳實例包括5-或6-員單環狀芳香族雜環基，諸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；以及8-至14-員稠合多環狀(較佳為雙或三環狀)芳香族雜環基，諸如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡噁噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹 啉基、喹啉基、呔嗪基、二氮雜萘基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基等
本說明書中，“非芳香族雜環基”(包括“3-至14-員非芳香族雜環基”)之實例包括除了碳原子以外，尚含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子之3-至14-員(較佳為4-至10-員)非芳香族雜環基。
“非芳香族雜環基”之較佳實例包括3-至8-員單環狀非芳香族雜環基，諸如氮雜環丙基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒嗪基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、氮雜環庚烯基、氧雜環庚基、氮雜環辛基、二氮雜環辛基等；以及9-至14-員稠合多環狀(較佳為雙或三環狀)非芳香族雜環基，諸如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫 苯并氮雜環庚烯基、四氫喹噁啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻嗪基、六氫啡噁嗪基、四氫呔嗪基、四氫二氮雜萘基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫啡嗪基、四氫噻噸基(tetrahydrothioxanthenyl)、八氫異喹啉基等。
本說明書中，“7-至10-員橋連雜環基”之較佳實例包括啶基及7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。
本說明書中，“含氮雜環基”之實例包括含有至少一個氮原子作為環構成原子之“雜環基”。
本說明書中，“視需要經取代之雜環基”之實例包括視需要具有選自前述取代基群組A之取代基之雜環基。
“視需要經取代之雜環基”中之取代基之數目係例如為1至3個。當取代基之數目為二或更多個時，個別取代基可相同或相異。
本說明書中，“醯基”之實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、胺磺醯基及膦酸基，其各自視需要具有“選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5-至14-員芳香族雜環基及3-至14-員非芳香族雜環基之1或2個取代基，該等取代基各自視需要具有選自鹵素原子、視需要經鹵化之C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基”。
“醯基”之實例亦包括烴-磺醯基、雜環基磺醯基、烴-亞磺醯基及雜環基亞磺醯基。
此處，烴-磺醯基係意指鍵結有烴基之磺醯基，雜環基磺醯基係意指鍵結有雜環基之磺醯基，烴-亞磺醯基係意指鍵結有烴基之亞磺醯基以及雜環基亞磺醯基係意指鍵結有雜環基之亞磺醯基。
“醯基”之較佳實例包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基羰基、3-至14-員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基、萘基氧基羰基)、C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5-至14-員芳香族雜環基胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)、胺硫甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、5-至14-員芳香族 雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)、亞磺酸基、C1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺酸基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、膦酸基及單-或二-C1-6烷基膦酸基(例如，二甲基膦酸基、二乙基膦酸基、二異丙基膦酸基、二丁基膦酸基)。
本說明書中，“視需要經取代之胺基”之實例包括視需要具有“選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基羰基、3-至14-員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基之1或2個取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基”之胺基。
視需要經取代之胺基之較佳實例包括胺基、單-或二-(視需要經鹵化之C1-6烷基)胺基(例如，甲基胺基、三氟甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、丙基胺基、二丁基胺基)、單-或二-C2-6烯基胺基(例如，二烯丙基胺基)、單-或二-C3-10環烷基胺基(例如，環丙基胺基、環己基胺基)、單-或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基胺基(例如，苄基胺基、二苄基胺基)、單-或二-(視需要經鹵化之C1-6烷基)-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基)、單-或二-C6-14芳基-羰基胺基(例如，苄醯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基-羰基胺基(例如，苄基羰基胺 基)、單-或二-5-至14-員芳香族雜環基羰基胺基(例如，菸鹼醯基胺基、異菸鹼醯基胺基)、單-或二-3-至14-員非芳香族雜環基羰基胺基(例如，哌啶基羰基胺基)、單-或二-C1-6烷氧基-羰基胺基(例如，第三丁氧基羰基胺基)、5-至14-員芳香族雜環基胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯基胺基)、(單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苄基胺甲醯基胺基)、C1-6烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、C6-14芳基磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)及(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如，N-苄醯基-N-甲基胺基)。
本說明書中，“視需要經取代之胺甲醯基”之實例包括視需要具有“選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基羰基、3-至14-員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基之1或2個取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基”之胺甲醯基。
視需要經取代之胺甲醯基之較佳實例包括胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例 如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苄醯基胺甲醯基)及5-至14-員芳香族雜環基胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
本說明書中，“視需要經取代之胺硫甲醯基”之實例包括視需要具有“選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基羰基、3-至14-員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基之1或2個取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基”之胺硫甲醯基。
視需要經取代之胺硫甲醯基之較佳實例包括胺硫甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺硫甲醯基 (例如，乙醯基胺硫甲醯基、丙醯基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺硫甲醯基(例如，苄醯基胺硫甲醯基)及5-至14-員芳香族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)。
本說明書中，“視需要經取代之胺磺醯基”之實例包括視需要具有“選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基羰基、3-至14-員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基之1或2個取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基”之胺磺醯基。
視需要經取代之胺磺醯基之較佳實例包括胺磺醯基、單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苄基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苄醯基胺磺醯基)及5-至14-員芳香族雜環基胺磺醯基(例如，吡啶基胺 磺醯基)。
本說明書中，“視需要經取代之羥基”之實例包括視需要具有“選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基羰基、3-至14-員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基之取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基”之羥基。
視需要經取代之羥基之較佳實例包括羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基(例如，烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10環烷基氧基(例如，環己基氧基)、C6-14芳基氧基(例如，苯氧基、萘基氧基)、C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、三甲基乙醯基氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苄醯基氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5-至14-員芳香族雜環基羰基氧基(例如，菸鹼醯基氧基)、3-至14-員非芳香族雜環基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，第三丁氧基羰基氧基)、5-至14-員芳香族雜環基氧基(例如，吡啶基氧基)、胺甲醯基氧基、C1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基)、C7-16芳烷基-胺甲醯基氧基(例如，苄基胺甲醯基 氧基)、C1-6烷基磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基)及C6-14芳基磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基)。
本說明書中，“視需要經取代之巰基”之實例包括視需要具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及5-至14-員芳香族雜環基之取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基"之巰基以及經鹵化之巰基。
視需要經取代之巰基之較佳實例包括巰基(-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10環烷基硫基(例如，環己基硫基)、C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苄基硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙醯基硫基、丙醯基硫基、丁醯基硫基、異丁醯基硫基、三甲基乙醯基硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苄醯基硫基)、5-至14-員芳香族雜環基硫基(例如，吡啶基硫基)及經鹵化之硫基(例如，五氟硫基)。
本說明書中，“視需要經取代之矽基”之實例包括視需要具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基及C7-16芳烷基之1至3個取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基"之矽基。
視需要經取代之矽基之較佳實例包括三-C1-6烷基矽基 (例如，三甲基矽基、第三丁基(二甲基)矽基)。
本說明書中，“C1-6伸烷基”之實例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-及-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
本說明書中，“C2-6伸烯基”之實例包括-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH=CH-C(CH3)2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-及-CH2-CH2-CH2-CH=CH-。
本說明書中，“C2-6伸炔基”之實例包括-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-及-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
本說明書中，“烴環”之實例包括C6-14芳香族烴環、C3-10環烷及C3-10環烯。
本說明書中，“C6-14芳香族烴環”之實例包括苯及萘。
本說明書中，“C3-10環烷”之實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及環辛烷。
本說明書中，“C3-10環烯”之實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯及環辛烯。
本說明書中，“雜環”之實例包括芳香族雜環及非芳 香族雜環，其各自除了碳原子以外，尚含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子。
本說明書中，“芳香族雜環”之實例包括除了碳原子以外，尚含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子之5-至14-員(較佳為5-至10-員)芳香族雜環。“芳香族雜環”之較佳實例包括5-或6-員單環狀芳香族雜環，諸如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等；以及8-至14-員稠合多環狀(較佳為雙或三環狀)芳香族雜環，諸如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、啡噁噻、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、呔嗪、二氮雜萘、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、啡啶、吖啶、啡嗪、啡噻嗪、啡噁噻等。
本說明書中，“非芳香族雜環”之實例包括除了碳原子以外，尚含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子之3-至14-員(較佳為4-至10-員)非芳香族雜環。“非芳香族雜環”之較佳實例包 括3-至8-員單環狀非芳香族雜環，諸如氮雜環丙烷、氧雜環丙烷、硫雜環丙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、噁唑啉、噁唑啶、吡唑啉、吡唑啶、噻唑啉、噻唑啶、四氫異噻唑、四氫噁唑、四氫異噁唑、哌啶、哌嗪、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫噻喃、四氫嘧啶、四氫嗒嗪、二氫哌喃、四氫哌喃、四氫噻喃、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、氮雜環庚烯、氮雜環辛烷、二氮雜環辛烷、氧雜環庚烷等；以及9-至14-員稠合多環狀(較佳為雙或三環狀)非芳香族雜環，諸如二氫苯并呋喃、二氫苯并咪唑、二氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫萘并[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-喹嗪、吲哚啉、異吲哚啉、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶、四氫苯并氮雜環庚烯、四氫喹噁啉、四氫啡啶、六氫啡噻嗪、六氫啡噁嗪、四氫呔嗪、四氫二氮雜萘、四氫喹唑啉、四氫噌啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖啶、四氫啡嗪、四氫噻噸(tetrahydrothioxanthene)、八氫異喹啉等。
本說明書中，“含氮雜環”之實例包括含有至少一個氮原子作為環構成原子之“雜環”。
化合物(I)中之各符號的定義係詳細說明於下。
環A表示視需要經取代之苯環或視需要經取代之雜環。
環A所表示之"視需要經取代之苯環"中之"苯環"可在可取代之位置具有1至5個，較佳為1至4個，更佳為3或4個取代基。當取代基的數目為二或更多個時，個別取代基可相同或不同。
該等取代基之較佳實例包括鹵素原子(較佳為氟、氯、溴、碘)，C3-10環烷基(較佳為環丙基、環丁基、環戊基)，C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)，C3-10環烷氧基(較佳為環戊氧基)以及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟)取代之C6-14芳基(較佳為苯基)。
環A所表示之“視需要經取代之雜環”中之“雜環”較佳為5-至14-員雜環，更佳為5-至14-員含氮雜環。
環A所表示之“視需要經取代之雜環”中之“雜環”尤佳為吡啶或吲唑。
環A所表示之“視需要經取代之雜環”中之“雜環”特佳為吡啶。
“雜環”可在可取代之位置具有1至5個，較佳1至3個，更佳3個取代基。當取代基之數目為二或更多個時，個別取代基可相同或相異。
該等取代基之較佳實例包括鹵素原子(較佳為氟、氯、溴、碘)，C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、異丙基、第三丁基)，C3-10環烷基(較佳為環丙基)，C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基)以及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟、氯)取代之C6-14芳基(較佳為苯基)。
環A較佳為視需要經取代之苯環、視需要經取代之吡啶或視需要經取代之吲唑。
環A更佳為視需要經取代之苯環或視需要經取代之吡啶。
環A之較佳具體例包含(1)視需要經選自下列之1至4個取代基取代之苯環：鹵素原子(較佳為氟、氯)；C3-10環烷基(較佳為環丙基、環丁基)；C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基)；及C6-14芳基視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟)取代之C6-14芳基，或(2)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之吡啶：C3-10環烷基(較佳為環丙基)；C1-6烷氧基(較佳為乙氧基、異丙氧基)；及(較佳為苯基)視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟、氯)取代之C6-14芳基。
環A之特別較佳具體實例包含視需要經選自下列之1至4個取代基取代之苯環：鹵素原子(較佳為氟、氯)；C3-10環烷基(較佳為環丙基、環丁基)；C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基)；及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟)取代之C6-14芳基
環B表示視需要進一步經選自鹵素原子及C1-6烷基之1至3個取代基取代之6-員含氮雜環。
環B所表示之“6-員含氮雜環”較佳為6-員含氮芳香族雜環。6-員含氮芳香族雜環特別較佳為吡啶或嘧啶。
本說明書中，當環B為吡啶或嘧啶時，部 分式： 分別意指
因此，作為環B的吡啶及嘧啶分別包含二氫吡啶(較佳地，1,2-二氫吡啶)以及二氫嘧啶(較佳地，1,6-二氫嘧啶)。
環B的較佳實例包含視需要進一步經C1-6烷基取代之吡啶。
“視需要進一步經選自鹵素原子及C1-6烷基所成群組之1至3個取代基取代之6-員含氮雜環”中之“鹵素原子”較佳為溴。
“視需要進一步經選自鹵素原子及C1-6烷基所成群組之1至3個取代基取代之6-員含氮雜環”中之“C1-6烷基”較佳為甲基、乙基或丙基。
X1、X2、X3及X4各自獨立地表示碳原子或氮原子。
X1、X2及X4之各者較佳為碳原子。
X3為碳原子或氮原子且較佳為碳原子。
R1表示-L1-L2-COR4、視需要經取代之四唑基或視需要經取代之二氫噁二唑基，其中L1表示鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR5-；L2表示鍵或視需要經取代之C1-3伸烷基；R4表示NR6R7或OR8；及R5、R6、R7及R8各自獨立地表示氫原子或視需要經取代之C1-6烷基。
L1較佳為鍵。
L2較佳為鍵。
R4較佳為OH。
R5、R6、R7及R8之各者較佳為氫原子。
R1較佳為COOH、CONH2、四唑基、二氫噁二唑基或OCH2COOH。
R1更較佳為COOH。
R1於環B的結合位置不特別限制。較佳地，R1鍵結至X2。
R2及R3各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基。R2及R3之各者較佳為氫原子。
n表示1至4之整數。n較佳為3。
當n為3時，形成哌啶。此情況中，較佳地，此哌啶之4-位的碳原子係鍵結至環B的氮原子如下述[式10]所示。
[式10]
化合物(I)的較佳實例包含下述化合物：
[化合物A]
化合物(I)其中環A為(1)視需要經選自下列之相同或不同的1至4個取代基取代之苯環鹵素原子(較佳為氟、氯)；C3-10環烷基(較佳為環丙基、環丁基)；C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基)；及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟)取代之C6-14芳基；或(2)視需要經選自下列之相同或不同的1至3個取代基取代之吡啶C3-10環烷基(較佳為環丙基)；C1-6烷氧基(較佳為乙氧基、異丙氧基)；及視需要經取代之C6-14芳基(較佳為視需要經1至3個鹵素源自(較佳為氟)取代之苯基)；環B為吡啶或嘧啶(其中X1、X2及X4之各者為碳原子及X3為碳原子或氮原子)；n為3；R1為COOH、CONH2、四唑基、二氫噁二唑基或 OCH2COOH且鍵結至環B的X2；及R2及R3之各者為氫原子。
[化合物A']
化合物(I)其中環A為(1)視需要經選自下列之相同或不同的1至4個取代基取代之苯環鹵素原子(較佳為氟、氯)；C3-10環烷基(較佳為環丙基、環丁基)；C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基)；及C6-14芳基視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟)取代之；或(2)視需要經選自下列之相同或不同的1至3個取代基取代之吡啶C3-10環烷基(較佳為環丙基)；C1-6烷氧基(較佳為乙氧基、異丙氧基)；及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟)取代之C6-14芳基(較佳為苯基)；環B為吡啶或嘧啶各視需要進一步經選自鹵素原子及C1-6烷基之1至3個取代基取代(其中X1、X2及X4之各者為碳原子及X3為碳原子或氮原子)；n為3；R1為COOH、CONH2、四唑基、二氫噁二唑基或OCH2COOH且鍵結至環B的X2；及R2及R3之各者為氫原子。
[化合物A'-1]
化合物A'其中(1)環A為視需要經選自下列之1至4個取代基取代之苯環鹵素原子(較佳為氟、氯)；C3-10環烷基(較佳為環丙基、環丁基)；C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基)；及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟)取代之C6-14芳基(較佳為苯基)。
[化合物A'-2]
化合物A'-1其中環B為視需要進一步經C1-6烷基(較佳為甲基或乙基)取代之吡啶(其中X1、X2、X3及X4之各者為碳原子。
[化合物A'-3]
化合物A'-1或化合物A'-2其中R1為COOH且鍵結至環B的X2。
化合物(I)之鹽較佳為藥理學上可接受之鹽。該等鹽之實例包括與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼性或酸性胺基酸之鹽等。
與無機鹼之鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽；銨鹽等。
與有機鹼之鹽之較佳實例包括與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三木甲胺(tromethamine)[參(羥基甲基)甲基胺]、第三丁基胺、環己基胺、苄基胺、二環己基胺、N,N-二苄 基伸乙基二胺等之鹽。
與無機酸之鹽之較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。
與有機酸之鹽之較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。
與鹼性胺基酸之鹽之較佳實例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。
與酸性胺基酸之鹽之較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。
化合物(I)可以前驅藥之形式使用。
化合物(I)之前驅藥係於活體內之生理條件下利用酵素、胃酸等所引起之反應而轉化為化合物(I)之化合物，亦即，根據酵素利用氧化作用、還原作用、水解作用等而轉化為化合物(I)之化合物；藉由胃酸所引起之水解作用等而轉化為化合物(I)之化合物等。
化合物(I)之前驅藥之實例包括：其中化合物(I)之胺基係經醯化、烷化或磷酸化之化合物(例如，其中化合物(I)之胺基係經二十碳醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化或第三丁基化等之化合物)；其中化合物(I)之羥基係經醯化、烷化、磷酸化或硼酸 化之化合物(例如，其中化合物(I)之羥基係經乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基羰基化之化合物)；其中化合物(I)之羧基係經酯化或醯胺化之化合物(例如，其中化合物(I)之羧基係經乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己基氧基羰基乙酯化或甲基醯胺化之化合物)等。此等化合物可藉由本身已知的方法自化合物(I)予以製造。
化合物(I)之前驅藥亦可為在生理條件下轉化為化合物(I)者，諸如彼等於IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198，HIROKAWA SHOTEN出版(1990)中所述者。
本說明書中，前驅藥可形成鹽。該等鹽之實例包括彼等例示為上述化合物(I)之鹽者。
選擇性地，化合物(I)可經同位素(例如，3H、13C、14C、18F、35S、125I)等予以標記。
再者，化合物(I)可為水合物、非水合物、非溶劑合物、或溶劑合物。
此外，其中1H轉化為2H(D)之氘轉化形式亦包括在化合物(I)中。
經同位素標記或取代之化合物(I)可用作例如用於正 子放射斷層掃描(Positron Emission Tomography，PET)之追蹤劑(PET追蹤劑)，而有用於醫學診斷等領域。
此外，化合物(I)可呈醫藥上可接受之共結晶或共結晶鹽之形式。此處，共結晶或共結晶鹽係意指由各自具有不同物理特性(例如，結構、熔點、熔化熱、吸濕性、可溶性、安定性等)之在室溫呈固體的兩種或更多種特定物質所組成之結晶物質。共結晶及共結晶鹽可藉由本身已知的共結晶作用予以製造。
化合物(I)或其前驅藥(後文中有時簡稱為本發明之化合物)係顯示出低毒性。因此，可將本發明之化合物單獨或與藥理學上可接受之載劑等進行攙混製備成醫藥組成物，並藉此用作哺乳動物(例如，人類、小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、馬、豬、猴)中以下所述各種疾病之預防或治療劑。
在此情況下，任何慣用為製劑材料之各種有機或無機載劑材料均可用作藥理學上可接受之載劑。此等係以用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏結劑及崩解劑之形式，或以用於液體製劑之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等形式進行調配。再者，若有必要，亦可使用調配添加劑，諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、 聚三葡萄糖(pullulan)、輕質矽酸酐、合成矽酸鋁及偏矽酸鎂鋁。
潤滑劑之較佳實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及膠態氧化矽。
黏結劑之較佳實例包括預糊化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、聚三葡萄糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
崩解劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、輕質矽酸酐及低取代羥丙基纖維素。
溶劑之較佳實例包括注射用水、生理鹽水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油及棉籽油。
溶解助劑之較佳實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苄酸苄酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉及乙酸鈉。
懸浮劑之較佳實例包括界面活性劑，諸如硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、氯化三乙基苄基銨(benzethonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧 甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；聚山梨糖醇酯及聚氧乙烯氫化蓖麻油。
等張劑之較佳實例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇及葡萄糖。
緩衝劑之較佳實例包括緩衝溶液，諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
舒緩劑之較佳實例包括苄醇。
防腐劑之較佳實例包括對羥苄酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫乙酸及山梨酸。
抗氧化劑之較佳實例包括亞硫酸鹽及抗壞血酸鹽。
著色劑之較佳實例包括水溶性食用煤焦油色素(例如，食用色素，諸如食用紅色2號及3號、食用黃色4號及5號、食用藍色1號及2號等)、水不溶性色澱色素(例如，前述水溶性食用煤焦油色素之鋁鹽)及天然色素(例如，β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐡)。
甜味劑之較佳實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜(aspartame)及甜菊。
可單獨使用本發明之化合物或與藥理學上可接受之載劑進行攙混而獲得包含本發明之化合物之醫藥，並以醫藥組成物之形式對哺乳動物安全地進行經口或非經口投予(例如，靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻腔內、皮內、經眼部滴注、腦內、經直腸、經陰道、腹腔內、針對腫瘤內部、針對腫瘤鄰近部位等投予以及直接針對病 灶投予)，該醫藥組成物係例如錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔崩解錠、口頰錠等)、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、口含片、糖漿、液劑、乳劑、懸浮液、氣霧劑、膜劑(例如，口腔崩解膜、施用於口腔黏膜之貼附膜)、注射劑(例如，皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹腔內注射劑)、輸注劑、經皮製劑、軟膏劑、洗劑、貼附劑、栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、丸劑、經鼻製劑、經肺製劑(吸入劑)、滴眼劑等。
醫藥組成物可為控制釋放製劑，諸如立即釋放型製劑、持續釋放型製劑等(例如，持續釋放型微膠囊)。
醫藥組成物可藉由調配技術之領域中慣用的方法，例如日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)中所述之方法等予以製造。
本發明之化合物在醫藥組成物中之含量係依劑型、本發明之化合物的劑量等而有所不同，且例如為約0.1至100重量%。
在製造經口製劑之期間，為了味道掩蔽、腸溶特性或持久性之目的，可在必要時施行包衣(coating)。
用於進行包衣之包衣基劑之實例包括糖包衣基劑、水溶性膜包衣基劑、腸溶性膜包衣基劑及持續釋放型膜包衣基劑。
作為糖包衣基劑，係使用蔗糖。尚且，可組合使用選自滑石、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚三 葡萄糖、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)等之一或多者。
水溶性膜包衣基劑之實例包括纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成聚合物，諸如聚乙烯醇縮乙醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E[Eudragit E(商標名)]、聚乙烯吡咯啶酮等；以及多醣，諸如聚三葡萄糖等。
腸溶性膜包衣基劑之實例包括纖維素聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸酯等；丙烯酸系聚合物，諸如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商標名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商標名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商標名)]等；以及天然存在的物質，諸如蟲膠等。
持續釋放型膜包衣基劑之實例包括纖維素聚合物，諸如乙基纖維素等；以及丙烯酸系聚合物，諸如甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS[Eudragit RS(商標名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮物[Eudragit NE(商標名)]等。
上述包衣基劑可在以適當比例混合其二或更多種後使用。為了進行包衣，可使用例如遮光劑，諸如氧化鈦、紅色氧化鐵等。
本發明之化合物的毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、肺毒性、致癌性)較低， 顯示出較少的副作用，而可作為各種疾病之預防或治療劑或作為各種疾病之診斷藥物用於哺乳動物。
本發明之化合物具有優異的SSTR5拮抗作用。
本發明之化合物可用作例如糖尿病(例如，第1型糖尿病、第2型糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖性糖尿病)、肥胖(例如，惡性肥大細胞增多症、外因性肥胖、高胰島素性肥胖、原生質增生性肥胖、垂體性肥胖、原生質減低性肥胖、甲狀腺低能性肥胖、下視丘性肥胖、症狀性肥胖、幼兒肥胖、上半身肥胖、飲食性肥胖、性腺低能性肥胖、全身性肥大細胞增多症、單純性肥胖、中央性肥胖等)、過食症、高血脂症/異常血脂症(例如，高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、餐後高血脂症)、高血壓、心血管疾病(例如，心臟衰竭、心律不整、缺血性心臟疾病、瓣膜性心臟疾病、動脈硬化)、糖尿病併發症[例如，神經病變、腎病變、視網膜病變、糖尿病性心肌病變、白內障、大血管病變、骨量減少、高滲壓糖尿病昏迷、感染性疾病(例如，呼吸道感染、尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病壞疽、口腔乾燥、聽覺減退、腦血管疾患、周邊血液循環疾患]、代謝症候群(具有選自高三酸甘油脂(TG)血症、低HDL膽固醇(HDL-C)血症、高血壓、腹部肥胖及葡萄糖耐受異常之3者或更多者之疾病狀態)、肌少症、情感性疾患、性功能障礙、憂鬱症、焦慮症、神經官能症、動脈硬化、膝關節炎等之預防或治療劑。
關於糖尿病之診斷標準，日本糖尿病學會係於2010年報告“對於糖尿病之分類及診斷標準之委員會報告(Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of diabetes mellitus)”。
根據此報告，糖尿病係指符合126mg/dL或更高之空腹血中葡萄糖濃度(靜脈血漿中葡萄糖濃度)、在75g口服葡萄糖耐受性試驗(75g OGTT)中200mg/dL或更高之2小時值(靜脈血漿中葡萄糖濃度)、200mg/dL或更高之隨機血中葡萄糖濃度(靜脈血漿中葡萄糖濃度)、以及6.5%或更高之HbA1c(國際標準值)中之任一項之狀態。然而，HbA1c(國際標準值)(%)係以藉由對習用的HbA1c之JDS(Japan Diabetes Society，日本糖尿病學會)值(JDS值)(%)加上0.4%而得之對應於NGSP(National Glycohemoglobin Standardization Program，國際醣化血紅素標準協會)之國際標準化值表示。又，不適用於上述糖尿病，且不屬於顯現出“低於110mg/dL之空腹血中葡萄糖濃度(靜脈血漿中葡萄糖濃度)或在75g口服葡萄糖耐受性試驗中(75g OGTT)低於140mg/dL之2小時值(靜脈血漿中葡萄糖濃度)”的狀態(正常型)之狀態係稱為“邊緣型”。
根據世界衛生組織(World Health Organization,WHO)在2006年之報告，糖尿病係指符合126mg/dL或更高之空腹血中葡萄糖濃度(靜脈血漿中葡萄糖濃度)或在75g口服葡萄糖耐受性試驗中200mg/dL或更高之2小時值(靜脈血漿中葡萄糖濃度)之狀態。
根據上述報告，葡萄糖耐受異常(impaired glucose tolerance,IGT)係指符合低於126mg/dL之空腹血中葡萄糖濃度(靜脈血漿中葡萄糖濃度)以及在75g口服葡萄糖耐受性試驗中140mg/dL或更高且低於200mg/dL之2小時值(靜脈血漿中葡萄糖濃度)之狀態。根據WHO之報告，若經測定顯現出110mg/dL或更高且低於126mg/dL之空腹血中葡萄糖濃度(靜脈血漿中葡萄糖濃度)以及在75g口服葡萄糖耐受性試驗中低於140mg/dL之2小時值(靜脈血漿中葡萄糖濃度)之狀態係稱為IFG(Impaired Fasting Glucose，空腹葡萄糖異常)。
本發明之化合物亦用作根據上述報告所判定之糖尿病、邊緣型糖尿病、葡萄糖耐受異常或IFG(空腹葡萄糖異常)之預防或治療劑。尚且，本發明之化合物可預防邊緣型、葡萄糖耐受異常或IFG(空腹葡萄糖異常)朝向糖尿病之進展。
本發明之化合物亦有用於作為代謝症候群之預防或治療劑。相較於患有單一生活型態相關疾病之患者而言，心血管疾病之發生率在代謝症候群患者中係顯著較高。因此，為了預防心血管疾病，代謝症候群之預防或治療係極度重要。
代謝症候群之診斷標準係由WHO在1999年以及由NCEP在2001年發佈。根據WHO之診斷標準，具有高胰島素血症或葡萄糖耐受異常作為必要條件以及內臟性肥胖、異常血脂症(高TG或低HDL)及高血壓中之二或更多者 之個體係診斷為具有代謝症候群(World Health Organization：Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications.Part I：Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus,World Health Organization,Geneva,1999)。根據美國之全國膽固醇教育計畫(National Cholesterol Education Program)之成人治療指引III(Adult Treatment Panel III)(缺血性心臟疾病之指導方針)之診斷標準，具有內臟性肥胖、高三酸甘油脂血症、低HDL膽固醇血症、高血壓及葡萄糖耐受異常中之三或更多者之個體係診斷為具有代謝症候群(National Cholesterol Education Program：Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation、nd Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III).The Journal of the American Medical Association,Vol.285,2486-2497,2001)。
本發明之化合物亦可用作例如骨質疏鬆症、惡病質(例如，癌性惡病質、結核病性惡病質、糖尿病性惡病質、與血液疾病相關之惡病質、與內分泌疾病相關之惡病質、與感染性疾病相關之惡病質或由後天免疫缺乏症候群所引起之惡病質)、脂肪肝、多囊性卵巢症候群、腎臟疾病(例如，糖尿病性腎病變、腎絲球性腎炎、腎絲球硬化、腎病症候群、高血壓性腎硬化、末期腎臟疾病)、肌肉萎縮症、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾患(例如，腦梗塞、 中風)、阿茲海默氏疾病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏疾病(Parkinson’s disease)、失智症、胰島素阻抗性症候群、X症候群、高胰島素血症、由高胰島素血症所引起之感覺異常、急性或慢性腹瀉、發炎性疾病(例如，慢性類風濕性關節炎、變形性脊椎炎、變形性關節炎、腰痛、痛風、術後或創傷後發炎、腫脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝炎)、肺炎、胰臟炎、潰瘍、胃炎、胃腸功能障礙、胃黏膜損傷(包括由阿司匹靈(aspirin)所引起之胃黏膜損傷))、凹陷症候群(cul-de-sac syndrome)、發炎性腸病(包含發炎性大腸疾病)、脂肪痢(celiac sprue)(例如由麩質誘發之腸病或腹瀉所產生的)、熱帶口瘡、低γ球蛋白血症腹瀉、腸炎、侷限性腸炎(克隆氏症)、與下痢相關的大腸激躁症、小腸損傷(包含小腸黏膜損傷)以及短腸綜合症、逆流性食道炎、潰瘍性結腸炎、吸收不良、睪丸功能障礙、內臟性肥胖症候群及肌少症之預防或治療劑。
尚且，本發明之化合物亦可用作各種癌症(尤其是乳癌(例如，乳腺浸潤性導管癌、乳腺非浸潤性導管癌、發炎性乳癌等)、前列腺癌(例如，激素依賴性前列腺癌、激素非依賴性前列腺癌等)、胰腺癌(例如，胰腺導管癌等)、胃癌(例如，乳突狀腺癌、黏液腺癌、腺鱗狀上皮癌等)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤等)、結腸癌(例如，胃腸道基質瘤等)、直腸癌(例如，胃腸道基質瘤等)、結腸直腸癌(例如，家族性結腸直腸癌、遺傳性非息肉性結腸直腸癌、胃腸道基質瘤等)、小腸癌(例 如，非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、胃腸道基質瘤等)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽癌(例如，鼻咽癌、口咽癌、下咽癌等)、唾腺癌、腦瘤(例如，松果體星狀細胞瘤、毛細胞性星狀細胞瘤、瀰漫性星狀細胞瘤、退行性星狀細胞瘤等)、神經鞘瘤、肝癌(例如，原發性肝癌、肝外膽管癌等)、腎癌(例如，腎細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌等)、膽管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌(例如，上皮性卵巢癌、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、低惡性潛能之卵巢瘤等)、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌(例如，眼球內(眼球)黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)等)、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌(例如，髓質性甲狀腺癌等)、副甲狀腺癌、鼻腔癌、鼻竇癌、骨瘤(例如，骨肉瘤、尤文氏瘤(Ewing tumor)、子宮肉瘤、軟組織肉瘤等)、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、睪丸瘤、小兒固體腫瘤(例如，威爾姆氏腫瘤(Wilms’tumor)、兒童腎臟腫瘤等)、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、由AIDS所引起之卡波西氏肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維性組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、白血病(例如，急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病等)等)之預防或治療劑。
本發明之化合物亦可用於次級預防或遏止上述各種疾病(例如，心血管事件，諸如心肌梗塞等)之進展。
本發明之化合物的劑量係根據投予對象、 投予途徑、目標疾病、症狀等而適當地決定。舉例而言，當本發明之化合物係經口投予至成人肥胖患者時，單一劑量係典型地為約0.01至100mg/kg體重，較佳為約0.05至30mg/kg體重，更佳為約0.5至10mg/kg體重。該化合物之單一劑量較佳係一日投予一次至三次。
為了促進化合物的作用、減少化合物的劑量等之目的，本發明之化合物可與諸如糖尿病之治療劑、糖尿病併發症之治療劑、高血脂症之治療劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、利尿劑、抗血栓劑等之藥物(後文中簡稱為併用藥物)組合使用。就此而言，本發明之化合物的投予時間及併用藥物的投予時間並無限定。此等併用藥物可為低分子量化合物或可為大分子，諸如蛋白質、多肽、抗體、疫苗等。本發明之化合物及併用藥物可同時地或以間隔方式投予至投予對象。再者，本發明之化合物及併用藥物可以分別包含活性成分之兩種製劑之形式或以包含兩種活性成分之單一製劑之形式進行投予。
併用藥物的劑量可基於臨床狀況中所採用之劑量而適當地決定。本發明之化合物與併用藥物的混合比例可依投予對象、投予途徑、目標疾病、症狀、組合等而適當地決定。當投予對象為人類時，舉例而言，相對於1重量份之本發明之化合物，可依0.01至100重量份使用併用藥物。
此處，作為糖尿病之治療劑，可述及例如胰島素製劑(例如，萃取自牛或豬的胰臟之動物胰島素製 劑；使用大腸桿菌(Escherichia coli)或酵母菌遺傳性合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素之片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰島素製劑)、胰島素敏化劑(例如，皮利酮(pioglitazone)或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、羅格列酮(rosiglitazone)或其鹽(較佳為順丁烯二酸鹽)、塔格里達森(Metaglidasen)、AMG-131、貝格列酮(Balaglitazone)、MBX-2044、利格列酮(Rivoglitazone)、阿格列扎(Aleglitazar)、西格列扎(Chiglitazar)、洛貝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794中所述之化合物)、α-葡萄醣苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、雙胍(例如，甲福明(metformin)或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、丁福明(buformin)或其鹽(例如，鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素促泌素[磺醯脲(例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、吡磺環己脲(glipizide)、格列丁唑(glybuzole))、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如，阿格列汀(Alogliptin)或其鹽(較佳為苄酸鹽)、維格列汀(Vildagliptin)、西格列汀 (Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、替格列汀(Teneligliptin)、利格列汀(Linagliptin)、阿格列汀(Anagliptin)、美格列汀(Melogliptin)、度格列汀(Dutogliptin)、PF-00734200、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(Trelagliptin)或其鹽(較佳為琥珀酸鹽))、β 3促效劑(例如，N-5984)、GPR40促效劑(例如，法格列泛(fasiglifam)、揭示於WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931中之化合物)、GLP-1受體促效劑[例如，GLP-1、GLP-1 MR製劑、利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、阿必魯肽(albiglutide)]、澱粉素促效劑(amylin agonist)(例如，普蘭林肽(pramlintide))、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉)、葡萄糖新生抑制劑(例如，肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、升糖素拮抗劑、FBPase抑制劑)、SGLT2(鈉-葡萄糖共轉運子2)抑制劑(例如，達格列淨(dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、瑞格列淨(Remogliflozin)、ASP1941)、SGLT1抑制劑、11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498)、脂聯素(adiponectin)或其促效劑、IKK抑制劑(例如，AS-2868)、瘦體素阻抗改善藥物、體抑素受體促效劑、葡萄糖激酶活化劑(例如，匹拉列汀(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、揭示於WO006/112549、 WO007/028135、WO008/047821、WO008/050821、WO008/136428或WO008/156757中之化合物)、GIP(葡萄糖依賴型促胰島素胜肽)等。
作為糖尿病併發症之治療劑，可述及例如醛醣還原酶抑制劑(例如，托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)(AS-3201)、利多司他(lidorestat))、神經營養因子及其增加劑(例如，NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中所述之神經營養製造/分泌促進劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑)、WO2004/039365中所述之化合物)、神經再生促進藥物(例如，Y-128)、PKC抑制劑(例如，魯伯斯塔甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制劑(例如，ALT946、N-苯甲醯甲基噻唑鎓溴化物(N-phenacylthiazolium bromide)(ALT766)、ALT-711、EXO-226、吡哆林(Pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))、GABA受體促效劑(例如，加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin))、血清素及正腎上腺素再攝取抑制劑(例如，度洛西汀(duloxetine))、鈉通道抑制劑(例如，拉科醯胺(lacosamide))、活性氧清除劑(例如，硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如，硫必利(tiapuride)、美西律(mexiletine))、體抑素受體促效劑(例如，BIM23190)、細胞凋亡信號調節激酶(apoptosis signal regulating kinase-1，ASK-1)抑制劑等。
作為高血脂症之治療劑，可述及例如他汀 化合物(statin compound)(例如，普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)或其鹽(例如，鈉鹽、鈣鹽))、角鯊烯合成酶抑制劑(例如，WO97/10224中所述之化合物，例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧雜氮雜環庚烯-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、貝特化合物(fibrate compound)(例如，苯扎貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate))、陰離子交換樹脂(例如，考來烯胺(colestyramine))、普羅布考(probucol)、菸鹼酸藥物(例如，尼可莫爾(nicomol)、戊四菸酯(niceritrol)、諾之平(niaspan))、二十碳五烯酸乙酯、植物固醇(例如，大豆固醇、γ-穀維素(γ-oryzanol))、膽固醇吸收抑制劑(例如，艾澤庭(zechia))、CETP抑制劑(例如，達塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib))、ω-3脂肪酸製劑(例如，ω-3-脂肪酸乙酯90(ω-3-酸乙酯90))等。
抗高血壓劑之實例包括血管收縮素轉換酶抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril)等)、血管收縮素II拮抗劑(例如，坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、氯沙坦鉀(losartan potassium)、依普沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄 貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦(olmesartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil))、鈣拮抗劑(例如，馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、氨氯地平(amlodipine)、西尼地平(cilnidipine)等)、β阻斷劑(例如，美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、普萘洛爾(propranolol)、卡維洛爾(carvedilol)、吲哚洛爾(pindolol))、腎素抑制劑(例如，阿利克倫(aliskiren))、克羅尼啶(clonidine)等。
抗肥胖劑之實例包括單胺攝取抑制劑(例如，芬他命(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、氯苯咪吲哚(mazindol)、氟西汀(fluoxetine)、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受體促效劑(例如，氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受體拮抗劑、組織胺H3受體、GABA調控劑(例如，托吡酯(topiramate))、MCH受體拮抗劑(例如，SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925或WO01/87834中所述之化合物)、神經胜肽Y拮抗劑(例如，韋利貝特(velneperit))、大麻素受體拮抗劑(例如，利莫那班(rimonabant)、泰倫那班(taranabant))、飢餓素拮抗劑、飢餓素受體拮抗劑、飢餓素醯化酶抑制劑、類鴉片受體拮抗劑(例如，GSK-1521498)、食慾素受體拮抗劑(例如，阿莫倫特(almorexant))、黑皮質素4受體促效劑、11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如，AZD-4017)、胰脂酶抑制劑(例如， 奧利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat))、β 3促效劑(例如，N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1(diacylglycerol acyltransferase 1，DGAT1)抑制劑、乙醯輔酶A羧化酶(acetylCoA carboxylase，ACC)抑制劑、硬脂醯輔酶A去飽和酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑(例如，R-256918)、Na-葡萄糖共轉運子抑制劑(例如，JNJ-28431754、達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin))、NF κ抑制劑(例如，HE-3286)、PPAR促效劑(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉、妥度奎明(Trodusquemin))、GPR119促效劑(例如，PSN-821)、葡萄糖激酶活化劑(例如，AZD-1656)、瘦體素、瘦體素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、CNTF(ciliary neurotrophic factor，睫狀神經營養因子)、BDNF(brain-derived neurotrophic factor，腦衍生神經營養因子)、膽囊收縮素促效劑、類升糖素胜肽-1(GLP-1)製劑(例如，萃取自牛或豬的胰臟之動物GLP-1製劑；藉由使用大腸桿菌或酵母菌遺傳性合成之人類GLP-1製劑；GLP-1之片段或衍生物(例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)))、澱粉素製劑(例如，普蘭林肽(pramlintide)、AC-2307)、神經胜肽Y促效劑(例如，PYY3-36、PYY3-36之衍生物、歐賓普肽(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、調酸素製劑：FGF21製劑(例如，萃取自牛或豬的胰臟之動物FGF21製劑；使用大腸桿菌或酵母菌遺傳性合成之人類FGF21製劑；FGF21 之片段或衍生物)、納曲酮鹽酸鹽(naltrexone hydrochloride)的持續釋放型製劑與安非他酮鹽酸鹽(bupropion hydrochloride)的持續釋放型製劑之組合、食慾減退劑(例如，P-57)等。
作為利尿劑，可述及例如黃嘌呤衍生物(例如，可可鹼水楊酸鈉、可可鹼水楊酸鈣)、噻嗪(thiazide)製劑(例如，乙噻嗪(ethiazide)、環戊噻嗪(cyclopenthiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazidee)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氫氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻嗪(penfluthiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide))、抗醛固酮製劑(例如，螺內酯(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene)、坎利酸鉀(potassium canrenoate))、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙醯唑胺(acetazolamide))、氯苯磺醯胺劑(例如，氯噻酮(chlortalidone)、美呋西特(mefruside)、吲達帕胺(indapamide))、阿佐噻米(azosemide)、異山梨醇酯(isosorbide)、利尿酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、呋噻米(furosemide)等。
作為抗血栓劑，可述及例如肝素(例如，肝素鈉、肝素鈣、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、達肝素鈉(dalteparin sodium))、華法林(warfarin)(例如，華法林鉀(warfarin potassium))、抗凝血酶藥物(例如，阿加曲班(aragatroban)、達比加群(dabigatran))、血栓溶解劑(例如， 尿激酶(urokinase)、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕替普酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制劑(例如，噻氯匹定鹽酸鹽(ticlopidine hydrochloride)、氯吡格雷(clopidogrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、貝前列素鈉(beraprost sodium)、沙格雷酯鹽酸鹽(sarpogrelate hydrochloride)、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor))、Fxa抑制劑(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、YM150、揭示於WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823或WO2005/113504中之化合物)等。
上述併用藥物的投予時間並無限定，且本發明之化合物及併用藥物可同時地或以間隔方式投予至投予對象。併用藥物的劑量可遵照臨床狀況中所採用之劑量且可依投予對象、投予途徑、疾病、組合等而適當地決定。
併用藥物的投予模式並無特別限定，僅需要在投予時應將本發明之化合物及併用藥物進行組合。該等投予模式之實例包括下列者：1)藉由同時加工處理本發明之化合物及併用藥物而獲得之單一製劑之投予；2)分開製造的本發明之化合物及併用藥物之兩種製劑經由相同投予途徑之同時投予；3)分開製造的本發明之化合物及併用藥物之兩種製 劑經由相同投予途徑以間隔方式之投予；4)分開製造的本發明之化合物及併用藥物之兩種製劑經由不同投予途徑之同時投予；5)分開製造的本發明之化合物及併用藥物之兩種製劑經由不同投予途徑以間隔方式之投予(例如，依本發明之化合物及併用藥物之順序投予，或依相反順序投予)等。
本發明之化合物與併用藥物的混合比例可依投予對象、投予途徑、疾病等而適當地決定。
製造本發明之化合物之方法係說明於下。
在以下所提供之製造方法中，各步驟中所使用之起始材料或試劑以及所獲得之化合物可各自形成鹽。該等鹽之實例包括與上述本發明之化合物之鹽等相同者。
當各步驟中所獲得之化合物為游離化合物時，其可藉由本身已知的方法轉化為感興趣的鹽。相反地，當各步驟中所獲得之化合物為鹽時，其可藉由本身已知的方法轉化為游離形式或不同類型之感興趣的鹽。
各步驟中所獲得之化合物可直接以其反應溶液之形式或在以粗產物之形式獲得後用於後續反應。選擇性地，各步驟中所獲得之化合物可根據習用方法藉由諸如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、層析等之分離手段自反應混合物中予以單離及/或純化。
當用於各步驟之起始材料或試劑之化合物係市售可得時，可直接使用此等市售可得的產品。
對於各步驟中之反應，除非另行指明，否則反應時間可依所使用之試劑或溶劑而有所不同，且通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至8小時。
對於各步驟中之反應，除非另行指明，否則反應溫度可依所使用之試劑或溶劑而有所不同，且通常為-78℃(“℃”表示”攝氏度數”)至300℃，較佳為-78℃至150℃。
對於各步驟中之反應，除非另行指明，否則壓力可依所使用之試劑或溶劑而有所不同，且通常為1 atm至20 atm，較佳為1 atm至3 atm。
對於各步驟中之反應，可使用例如微波合成裝置，諸如Biotage Japan Ltd.所製造之Initiator等。除非另行指明，否則反應溫度可依所使用之試劑或溶劑而有所不同，且通常為室溫至300℃，較佳為50℃至250℃。除非另行指明，否則反應時間可依所使用之試劑或溶劑而有所不同，且通常為1分鐘至48小時，較佳為1分鐘至8小時。
對於各步驟中之反應，除非另行指明，否則相對於受質，試劑係以0.5當量至20當量，較佳0.8當量至5當量使用。當試劑係用作催化劑時，相對於受質，試劑係以0.001當量至1當量，較佳0.01當量至0.2當量使用。當試劑亦作用為反應溶劑時，試劑係以溶劑的量使用。
對於各步驟中之反應，除非另行指明，否 則反應係在無溶劑下或在溶解或懸浮於適當溶劑中後施行。溶劑之具體實例包括實施例中及以下所述之溶劑：醇：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇等；醚：二乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香族烴：氯苯、甲苯、二甲苯等；飽和烴：環己烷、己烷等；醯胺：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等；鹵化烴：二氯甲烷、四氯化碳等；腈：乙腈等；亞碸：二甲基亞碸等；芳香族有機鹼：吡啶等；酸酐：乙酸酐等；有機酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；無機酸：鹽酸、硫酸等；酯：乙酸乙酯等；酮：丙酮、甲基乙基酮等；以及水。
此等溶劑可依適當比例以其二種或更多種之混合物之形式使用。
當鹼係用於各步驟中之反應時，係使用例如下列鹼或實施例中所述之鹼中之任一者。
無機鹼：氫氧化鈉、氫氧化鎂等；鹼性鹽：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉等； 有機鹼：三乙基胺、二乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶等；金屬烷氧化物：乙氧鈉、第三丁氧鉀等；鹼金屬氫化物：氫化鈉等；金屬胺化物：胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽胺化鋰等；以及有機鋰：正丁基鋰等。
當酸或酸性催化劑係用於各步驟中之反應時，係使用例如下列酸或酸性催化劑或實施例中所述之酸或酸性催化劑中之任一者。
無機酸：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機酸：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；以及路易斯酸(Lewis acid)：三氟化硼-二乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。
除非另行指明，否則各步驟中之反應係依照本身已知的方法施行，例如，Jikken Kagaku Koza(Encyclopedia of Experimental Chemistry in English),5th Ed.,Vol.13-19(The Chemical Society of Japan編輯)；Shin Jikken Kagaku Koza(New Encyclopedia of Experimental Chemistry in English),Vol.14-15(The Chemical Society of Japan編輯)；Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory、Revised,2nd Ed.(L.F.Tietze,Th. Eicher,Nankodo Co.,Ltd.)；Revised Organic Name Reactions；The Reaction Mechanism and Essence(Hideo Togo,Kodansha Ltd.)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley & Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY Press)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-14(Elsevier B.V.)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(Kiyoshi Tomioka翻譯，Kagaku-Dojin Publishing Company出版，INC)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)(1989)等中所述之方法，或實施例中所述之方法。
各步驟中之官能基之保護或去保護反應係依照本身已知的方法施行，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.”(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts),Wiley-Interscience(2007)；“Protecting Groups 3rd Ed.”(P.J.Kocienski),Thieme Medical Publishers(2004)等中所述之方法，或實施例中所述之方法。
用於醇等的羥基或酚性羥基之保護基之實例包括醚型保護基，諸如甲氧基甲醚、苄醚、第三丁基二甲基矽醚、四氫哌喃醚等；羧酸酯型保護基，諸如乙酸酯等；磺酸酯型保護基，諸如甲磺酸酯等；碳酸酯型保護基，諸如碳酸第三丁酯等等。
用於醛的羰基之保護基之實例包括縮醛型 保護基，諸如二甲基縮醛等；環狀縮醛型保護基，諸如環狀1,3-二噁烷等等。
用於酮的羰基之保護基之實例包括縮酮型保護基，諸如二甲基縮酮等；環狀縮酮型保護基，諸如環狀1,3-二噁烷等；肟型保護基，諸如鄰甲基肟等；腙型保護基，諸如N,N-二甲基腙等等。
用於羧基之保護基之實例包括酯型保護基，諸如甲酯等；醯胺型保護基，諸如N,N-二甲基醯胺等等。
用於硫醇基之保護基之實例包括醚型保護基，諸如苄基硫醚等；酯型保護基，諸如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、胺硫甲酸酯等等。
用於胺基或芳香族雜環(諸如咪唑、吡咯、吲哚等)之保護基之實例包括胺甲酸酯型保護基，諸如胺甲酸苄酯等；醯胺型保護基，諸如乙醯胺等；烷基胺型保護基，諸如N-三苯基甲基胺等；磺醯胺型保護基，諸如甲磺醯胺等等。
保護基可藉由本身已知的方法予以去除，例如，使用酸、鹼、紫外光、肼、苯基肼、N-甲基二胺硫甲酸酯鈉、氟化四丁基銨、乙酸鈀、或三烷基矽基鹵化物(例如，三甲基矽基碘化物、三甲基矽基溴化物)之方法、還原方法等。
在各步驟中施行還原反應之情況，所使用之還原劑之實例包括金屬氫化物，諸如氫化鋰鋁、三乙醯 氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四甲基銨等；硼烷，諸如硼烷-四氫呋喃複合物等；雷氏鎳(Raney nickel)；雷氏鈷(Raney cobalt)；氫；甲酸等。在還原碳-碳雙鍵或三鍵之方法中可使用催化劑，諸如鈀-碳、林德拉催化劑(Lindlar’s catalyst)等。
在各步驟中施行氧化反應之情況，所使用之氧化劑之實例包括過氧酸，諸如間氯過氧苄酸(MCPBA)、過氧化氫、第三丁基過氧化氫等；過氯酸鹽，諸如過氯酸四丁基銨等；氯酸鹽，諸如氯酸鈉等；亞氯酸鹽，諸如亞氯酸鈉等；過碘酸鹽，諸如過碘酸鈉等；高價碘試劑，諸如亞碘醯苯等；含錳試劑，諸如二氧化錳、過錳酸鉀等；鉛，諸如四乙酸鉛等；含鉻試劑，諸如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊斯試劑(Jones reagent)等；鹵素化合物，諸如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
在各步驟中施行自由基環化反應之情況，所使用之自由基起始劑之實例包括偶氮化合物，諸如偶氮雙異丁腈(AIBN)等；水溶性自由基起始劑，諸如4-4'-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等；在空氣或氧存在下之三乙基硼；過氧化苄醯基等。所使用之自由基試劑之實例包括三丁基錫烷、參三甲基矽基矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等。
在各步驟中施行威悌反應(Wittig reaction)之情況，所使用之威悌試劑(Wittig reagent)之實例包括亞烷基膦烷。亞烷基膦烷可藉由本身已知的方法製備，例如，鏻鹽與強鹼之反應。
在各步驟中施行霍納-埃蒙斯反應(Horner-Emmons reaction)之情況，所使用之試劑之實例包括膦酸基乙酸酯，諸如二甲基膦酸基乙酸甲酯、二乙基膦酸基乙酸乙酯等；以及鹼，諸如鹼金屬氫化物、有機鋰等。
在各步驟中施行弗里德爾-克拉夫特反應(Friedel-Crafts reaction)之情況，所使用之試劑之實例包括路易斯酸及醯氯化物或烷化劑(例如，烷基鹵化物、醇、烯烴等)。選擇性地，可使用有機或無機酸代替路易斯酸，且可使用酸酐，諸如乙酸酐等代替醯氯化物。
在各步驟中施行芳香族親核性取代反應之情況，係使用親核劑(例如，胺、咪唑等)及鹼(例如，鹼性鹽、有機鹼等)作為試劑。
在各步驟中施行碳陰離子媒介型親核性加成反應、碳陰離子媒介型親核性1,4-加成反應(麥克加成反應(Michael addition reaction))、或碳陰離子媒介型親核性取代反應之情況，用於生成碳陰離子的鹼之實例包括有機鋰、金屬烷氧化物、無機鹼、有機鹼等。
在各步驟中施行格林納反應(Grignard reaction)之情況，格林納試劑(Grignard reagent)之實例包括芳基鎂鹵化物，諸如溴化苯基鎂等；以及烷基鎂鹵化物， 諸如溴化甲基鎂等。格林納試劑可藉由本身已知的方法製備，例如，在醚或四氫呋喃作為溶劑存在下，烷基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂之反應。
在各步驟中施行克萊文蓋爾縮合反應(Knoevenagel condensation reaction)之情況，係使用由兩個拉電子基所包夾的活性亞甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)及鹼(例如，有機鹼、金屬烷氧化物、無機鹼)作為試劑。
在各步驟中施行維爾斯邁爾一哈克(Vilsmeier-Haack reaction)之情況，係使用磷醯氯及醯胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)作為試劑。
在各步驟中施行醇、烷基鹵化物、或磺酸酯的疊氮化反應之情況，所使用之疊氮化劑之實例包括二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化鈉等。對於醇的疊氮化，係使用例如，使用二苯基磷醯基疊氮化物及1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯(DBU)之方法、使用三甲基矽基疊氮化物及路易斯酸之方法等。
在各步驟中施行還原性胺化反應之情況，所使用之還原劑之實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫、甲酸等。當受質為胺化合物時，所使用之羰基化合物之實例包括三聚甲醛以及醛(諸如乙醛等)及酮(諸如環己酮)等。當受質為羰基化合物時，所使用之胺之實例包括一級胺，諸如氨、甲基胺等；二級胺，諸如二甲基胺等等。
在各步驟中施行光延反應(Mitsunobu reaction)之情況，係使用偶氮二羧酸酯(例如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)及三苯基膦作為試劑。
在各步驟中施行酯化反應、醯胺化反應、或脲形成反應之情況，所使用之試劑之實例包括醯基鹵化物，諸如醯氯化物、醯溴化物等；酸酐、活性酯及活化羧酸，諸如硫酸酯等。用於羧酸的活化劑之實例包括碳二亞胺縮合劑，諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)等；三嗪縮合劑，諸如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯縮合劑，諸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-參二甲基胺基鏻鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(向山試劑(Mukaiyama reagent))；亞硫醯氯；鹵甲酸低級烷酯，諸如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；其組合等。在使用碳二亞胺縮合劑之情況，可對反應進一步添加添加劑，諸如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基胺基吡啶(DMAP)等。
在各步驟中施行偶合反應之情況，所使用之金屬催化劑之實例包括鈀化合物，諸如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、1,1'-雙(二苯基膦基)二 茂鐵鈀(II)氯化物等；鎳化合物，諸如肆(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物，諸如參(三苯基膦)銠(III)氯化物等；鈷化合物；銅化合物，諸如氧化銅、碘化銅(I)等；鉑化合物；等。可對反應進一步添加鹼。該等鹼之實例包括無機鹼、鹼性鹽等。
在各步驟中施行硫羰基化反應之情況，典型地，係使用五硫化二磷作為硫羰基化劑。除了五硫化二磷，尚可使用具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物結構之試劑，諸如2,4-雙(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(勞森試劑(Lawesson’s reagent))等。
在各步驟中施行沃爾-齊格勒反應(Wohl-Ziegler reaction)之情況，所使用之鹵化劑之實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、硫醯氯等。可對反應添加熱、光、或自由基起始劑(諸如苄醯基過氧化物、偶氮雙異丁腈等)以藉此促進反應。
在各步驟中施行羥基的鹵化反應之情況，所使用之鹵化劑之實例包括氫鹵酸及無機酸的醯鹵化物，具體而言，鹽酸、亞硫醯氯、氧氯化磷等用於氯化以及48%氫溴酸等用於溴化。又，可使用藉由三苯基膦及四氯化碳或四溴化碳等之作用而自醇中獲得烷基鹵化物之方法。選擇性地，可使用通過涉及醇轉化為磺酸酯以及與溴化鋰、氯化鋰、或碘化鈉的後續反應之兩個反應步驟而合成烷基 鹵化物之方法。
在各步驟中施行阿爾布佐夫反應(Arbuzov reaction)之情況，所使用之試劑之實例包括烷基鹵化物，諸如溴乙酸乙酯等；以及亞磷酸酯，諸如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三(異丙基)酯等。
在各步驟中施行磺酯化反應之情況，所使用之磺化劑之實例包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐等。
在各步驟中施行水解反應之情況，係使用酸或鹼作為試劑。對於第三丁酯的酸水解反應，可添加甲酸、三乙基矽烷等，以還原性地捕捉第三丁基陽離子副產物。
在各步驟中施行脫水反應之情況，所使用之脫水劑之實例包括硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N'-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸等。
化合物(1)可藉由以下所述之方法自化合物(2)製造。
其中P1表示胺基的保護基；及Y1表示磺酸酯基或鹵素原子。
化合物(1)可藉由烷化反應使用化合物(3)、化合物(4)及鹼而製造。鹼之實例包含碳酸鉀、碳酸鈉等。化合物(4)可藉由其本身已知的方法製造。
化合物(1)中，化合物(1-1)可藉由下述方法自化合物(3)製造。
化合物(5)可藉由其本身已知的方法製造。
化合物(1)中，化合物(1-3)可藉由下述方法自化合物(1-2)製造。
化合物(2)中，化合物(2-1)可藉由下述方法自化合物(6)及化合物(7)製造。
[式14]
化合物(2-1)可藉由烷化反應使用化合物(6)、化合物(7)及鹼製造。鹼之實例包含碳酸鉀、碳酸鈉、第三丁氧化鉀等。化合物(6)及化合物(7)可藉由其本身已知的方法製造。
化合物(2)中，化合物(2-2)可藉由下述方法自化合物(8)及化合物(7)製造。
其中Y2表示磺酸酯基、鹵素原子及精保護之羥基。化合物(8)可藉由其本身已知的方法製造。
化合物(9)可藉由烷化反應使用化合物(8)、化合物(7)及鹼製造。鹼之實例包含碳酸鉀、碳酸鈉、第三 丁氧化鉀等。
化合物(2-2)可藉由一氧化碳插入反應使用化合物(9)、一氧化碳、鹼及鈀催化劑製造。鈀催化劑之實例包含乙酸鈀、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀等。鹼之實例包含三乙胺等。
化合物(2)中，化合物(2-3)可藉由下述方法自化合物(10)及化合物(11)製造。
化合物(12)可藉由化合物(10)及化合物(11)的縮合反應製造。
化合物(2-3)可藉由環化加成反應使用化合物(12)、化合物(13)及鹼製造。鹼之實例包含三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。化合物(10)及化合物(11)可各自藉由其本身已知方法製造。
化合物(1)中，化合物(1-5)可藉由下述方法自化合物(1-4)製造。
化合物(14)可藉由脫水反應使用化合物(1-4)、脫水劑及鹼製造。脫水劑之實例包含三氟乙酸酐等。鹼之實例包含三乙胺等。
化合物(16)可藉由加成反應使用化合物(15)及鹼製造。鹼之實例包含碳酸氫鈉等。可使用化合物(15)的鹽。
化合物(1-5)可藉由化合物(16)的環化反應使用羰化試劑及鹼製造。羰化試劑之實例包含1,1’-羰基雙-1H-咪唑、二光氣、三光氣、氯甲酸苯基酯等。鹼之實例包含1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等。
化合物(15)可藉由其本身已知方法製造。
化合物(9)中，化合物(9-1)可藉由下述方法自化合物(17)製造。
其中P2表示羥基之保護基；M表示硼酸(B(OR)2或B-F3K+)或鹵化鋅；R9表示C1-6烷基、C3-10環烷基或乙烯基；及Y3表示磺酸酯基。化合物(18)可藉由其本身已知的方法製造。
化合物(17)中，化合物(17-1)可藉由下述方法自化合物(8-1)及化合物(7)製造。
其中Y4表示鹵素原子。
化合物(21)可藉由烷化反應使用化合物(8-1)、化合物(7)及鹼製造。鹼之實例包含碳酸鉀、碳酸鈉、第三丁氧化鉀等。化合物(8-1)可藉由其本身已知方法製造。
化合物(17-1)可利用鹵化試劑藉由化合物(21)的鹵化反應製造。鹵化試劑之實例包含N-碘琥珀醯亞胺(NIS)、N-溴琥珀醯亞安(NBS)、N-氯琥珀醯亞安(NCS)、碘、溴、硫醯氯等。
化合物(8)中，化合物(8-3)可藉由下述方法自化合物(22)製造。
[式20] 其中R10表示C1-6烷基或C3-10環烷基。
化合物(24)可藉由轉移-加成反應使用化合物(22)、鹼及化合物(23)製造。鹼之實例包含二異丙基胺鋰、六甲基二矽胺化鋰、正丁基鋰等。化合物(22)及化合物(23)各可藉由其本身已知方法製造。
化合物(8-2)可藉由羥化反應使用化合物(241)及酸製造。酸之實例包含鹽酸、硫酸等
本發明係藉由參照以下實施例、試驗例及調配例詳細說明於下，惟該等實施例、試驗例及調配例並不意圖構成限制。此外，本發明可在不背離發明範疇之下進行修改。
以下實施例中之術語“室溫”係表示一般約10℃至約35℃之範圍。除非另行指明，否則用於混合溶劑之比例係表示體積比。除非另行指明，否則%係表示重量%。
矽膠管柱層析中之術語“NH”係表示使用鍵結有胺基丙基矽烷之矽膠。矽膠管柱層析中之術語“二醇”意指使用結合有3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基矽烷之矽膠。HPLC(high-performance liquid chromatography，高效液相層析)中之術語“C18”係表示使用鍵結有十八碳基之矽膠。除非 另行指明，否則用於洗提溶劑之比例係表示體積比。
下述之縮寫係用於以下實施例中。
THF：四氫呋喃
DMF：二甲基甲醯胺
DMA：二甲基乙醯胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMSO：二甲基亞碸
1H NMR(質子核磁共振光譜)係藉由傅立葉轉換(Fourier transform)型NMR進行測定。使用ACD/SpecManager(商標名)等進行分析。關於羧基、羥基、胺基等的質子之極寬峰不予提及。
本文中所使用之其他縮寫係表示下述之意義。
s：單峰
d：雙峰
t：三峰
q：四峰
quin：五峰
m：多峰
br：寬峰
J：偶合常數
Hz：赫茲(Hertz)
CDCl3：氘化氯仿
DMSO-d6：d6-二甲基亞碸
CD3OD：氘化甲醇
1H-NMR：質子核磁共振
TFA：三氟乙酸
MS(mass spectrum，質譜)係使用LC/MS(liquid chromatograph mass spectrometer，液相層析質譜儀)進行測定。使用ESI(ElectroSpray Ionization，電噴灑離子化)或APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization，大氣壓力化學離子化)作為離子化方法。使用正離子模式(ESI+)及負離子模式(ESI-)二者或其中一者作為離子化模式，並記述任一數據。數據係由實際測定值(實測值)表示。一般而言，係觀察到分子離子峰。在具有第三丁氧基羰基(-Boc)之化合物之情況下，可觀察到去除第三丁氧基羰基或第三丁基(-tBu)所衍生之碎片離子峰。在具有羥基(-OH)之化合物之情況下，可觀察到去除H2O所衍生之碎片離子峰。在鹽之情況下，一般係觀察到游離形式之分子離子峰或碎片離子峰。
實施例1
1-(1-(4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)甲基2-(苄基氧基)-4-環丁基苄酸酯
碘(40mg)及1,2-二溴乙烷(0.5mL)添加至的混合物鎂(11.8g)及無水二乙基醚(250mL)的混合物，然後緩慢對其添加溴環丁烷(44.0g)，以及混合物於40℃攪拌2小時。於160℃在高真空下所製備的氯化鋅(54g)的THF(450mL)溶 液於0℃添加至反應混合物，且混合物於上述相同溫度攪拌1小時。A的混合物2-(苄基氧基)-4-碘苄酸甲基酯(20g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.97g)、4,5-貳(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(3.14g)及THF(500mL)的混合物於氬氣流中脫氣。對其添加上述所製備的鋅試劑(350mL)，且混合物於60℃攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土過濾。減壓濃縮溶劑。添加水至所得殘質，接著以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層以水清洗且以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(9.5g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 297.3.
B)2-(苄基氧基)-5-溴-4-環丁基苄酸甲基酯
碳酸鈉(7.51g)添加至2-(苄基氧基)-4-環丁基苄酸甲基酯(14g)的二氯甲烷(150mL)溶液，然後於10℃緩慢對其添加溴(3.17mL)的二氯甲烷(25mL)溶液，且混合物於上述相同溫度攪拌1小時。碳酸氫鈉飽和水溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取二次。所得有機層以亞硫酸氫鈉飽和水溶液及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(12.2g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 375.1.
C)2-(苄基氧基)-4-環丁基-5-環丙基苄酸甲基酯
環丙基硼酸(6.18g)及碳酸鈉(15.3g)添加至2-(苄基氧 基)-5-溴-4-環丁基苄酸甲基酯(13.5g)於甲苯(240mL)及水(60mL)的混合溶液，且混合物於氬氣流中脫氣20分鐘。然後，對其添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(6.25g)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(2.80g)，且混合物進一步脫氣5分鐘。反應混合物於100℃攪拌16小時。反應混合物經由矽藻土過濾，且矽藻土以乙酸乙酯清洗。合併的有機層以水及飽和鹽水的順序清洗後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(8.5g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 337.3.
D)4-環丁基-5-環丙基-2-羥基苄酸甲基酯
2-(苄基氧基)-4-環丁基-5-環丙基苄酸甲基酯(8.5g)的甲醇(100mL)溶液於氮氣流中脫氣20分鐘。然後，對其添加10%鈀碳(含有55%水，1.1g)，且混合物在氮環境中於室溫攪拌3小時。反應混合物經由矽藻土過濾，且減壓餾除溶劑以獲得標題化合物(6.0g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 247.2.
E)4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄酸甲基酯
碳酸銫(3.44g)及碘乙烷(0.55mL)於冰冷卻下添加至4-環丁基-5-環丙基-2-羥基苄酸甲基酯(1.3g)的DMF(25mL)溶液，且混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以水稀釋，接著以乙酸乙酯萃取二次。合併的有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鈉乾燥，然後，減壓餾除溶劑以獲得標題化合物(1.2g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 275.5.
F)4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄醛
氫化鋁鋰(1M THF溶液，12.0mL)於0℃添加至4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄酸甲基酯(3.0g)的THF(50mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時。硫酸鈉的飽和水溶液於0℃添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。合併的有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鈉乾燥，然後，減壓餾除溶劑。
二氧化錳(8.4g)於室溫以小份添加至所得殘質的丙酮(40mL)溶液，且混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土過濾，以及減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(1.8g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 245.5.
G)4-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
第三丁氧化鉀(7.09g)於室溫添加至a的混合物4-溴吡啶-2(1H)-酮(10g)於DME(287mL)的混合物。反應混合物於室溫攪拌10分鐘。然後，對其添加碳酸鉀(15.9g)及4-(((4-甲基苯基)磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(37.8g)，且混合物在氮環境中於85℃攪拌1日、於95℃攪拌1日急於100℃攪拌1日。飽和鹽水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取二次。所得有機層以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層 析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(14.7g)。
MS(ESI+)：[M+H-tBu]+ 301.1.
H)1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
A的混合物4-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(14.7g)、三乙胺(11.5mL)、甲醇(50mL)、1,1'-貳(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物(3.01g)及DMF(137mL)的混合物在0.3MPa的一氧化碳環境中於80℃攪拌4小時。水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取二次。所得有機層以飽和鹽水清洗二次且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(己烷/以酸乙酯)及矽膠管柱層析(NH，己烷/以酸乙酯)純化以獲得標題化合物(8.32g)。
MS(ESI+)：[M+H-tBu]+ 281.2.
I)1-(1-(4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(500mg)及甲酸(2mL)的混合物於70℃攪拌1小時，然後，減壓餾除溶劑。4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄醛(436mg)、THF(3mL)及DMA(1mL)添加至所得殘質及混合物於室溫攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(945mg)，且混合物於室溫攪拌隔夜。碳酸氫鈉飽和水溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取二次。合併的有機層以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥 後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(567mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 465.4.
J)1-(1-(4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
1-(1-(4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(567mg)、1M氫氧化鈉水溶液(3mL)及乙醇(3mL)的混合物於70℃攪拌2小時。反應混合物使用1M鹽酸進行pH調整為4且於室溫攪拌30分鐘。所得固體藉由過濾收集及再結晶(DMSO/乙醇)以獲得標題化合物(358mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.45-0.55(2H,m),0.80-0.91(2H,m),1.33(3H,t,J=6.9Hz),1.66-2.39(13H,m),2.97(2H,d,J=11.5Hz),3.51(2H,s),3.76-3.95(1H,m),4.05(2H,q,J=7.0Hz),4.53-4.74(1H,m),6.55(1H,dd,J=7.1,1.8Hz),6.81(2H,d,J=2.3Hz),6.90(1H,s),7.84(1H,d,J=7.3Hz).
實施例2
1-(1-((5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)6-(4-氟苯基)-2-羥基菸鹼甲腈
2-氰基乙醯胺(4.31g)及3-(二甲基胺基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(9.00g)的順序添加至氫化鈉(60%油，4.10g)及DMF(90mL)的混合物且所得混合物於105℃攪拌2小 時。餾除溶劑。添加水至所得殘質，然後，混合物藉由添加乙酸使其成為酸性且於70℃攪拌15分鐘。甲醇添加至反應混合物用以懸浮及沉積的固體以乙酸乙酯清洗以獲得標題化合物(9.98g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 6.78(1H,d,J=7.2Hz),7.38(2H,t,J=8.9Hz),7.89(2H,dd,J=8.8,5.4Hz),8.19(1H,d,J=7.6Hz).
B)5-溴-6-(4-氟苯基)-2-羥基菸鹼甲腈
N-溴琥珀醯亞胺(3.66g)添加至6-(4-氟苯基)-2-羥基菸鹼甲腈(4.00g)、THF(30mL)及甲醇(30mL)的混合物且所得混合物於室溫攪拌10分鐘。餾除溶劑及所得殘質懸浮於水、乙酸乙酯及己烷的混合溶劑。然後，所得固體以己烷清洗以獲得標題化合物(5.18g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 7.28-7.44(2H,m),7.63(2H,dd,J=8.6,5.5Hz),8.54(1H,s),13.11(1H,brs).
C)5-溴-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼甲腈
2-溴丙烷(3.32mL)添加至5-溴-6-(4-氟苯基)-2-羥基菸鹼甲腈(5.18g)、碳酸鉀(4.89g)及DMF(30mL)的混合物且所得混合物於80℃攪拌30分鐘。水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(5.92g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 1.41(6H,d,J=6.2Hz),5.27-5.56(1H,m),7.16(2H,t,J=8.7Hz),7.66-7.82(2H,m), 8.08(1H,s).
D)5-溴-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼酸甲基酯
8M氫氧化鉀水溶液(22.1mL)添加至5-溴-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼甲腈(5.92g)及乙醇(50mL)的混合物且所得混合物於100℃攪拌隔夜。反應混合物於0℃以6M鹽酸中和，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。碳酸鉀(4.88g)及碘甲烷(1.66mL)添加至所得殘質及DMF(30mL)的混合物及混合物於60℃攪拌30分鐘。水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(3.65g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 1.40(6H,d,J=6.1Hz),3.91(3H,s),5.35-5.51(1H,m),7.14(2H,t,J=8.7Hz),7.78(2H,dd,J=8.9,5.4Hz),8.38(1H,s).
E)5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼酸甲基酯
參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(635mg)添加至5-溴-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼酸甲基酯(3.65g)、環丙基硼酸(2.55g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(610mg)、2M碳酸鈉水溶液(14.9mL)及甲苯(25mL)的混合物且所得混合物在氬環境中於100℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫後倒入水中，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽 和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(3.18g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.60-0.68(2H,m),0.79-0.99(2H,m),1.39(6H,d,J=6.1Hz),1.87-2.00(1H,m),3.89(3H,s),5.37-5.53(1H,m),7.14(2H,t,J=8.7Hz),7.71-7.80(2H,m),7.82(1H,s).
F)5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼醛
THF(20mL)溶液5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼酸甲基酯(3.17g)的THF(20mL)溶液在氮環境中於冰冷卻下添加至氫化鋁鋰(365mg)的THF(20mL)懸浮液。於上述相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(0.35mL)及15%氫氧化鈉水溶液(0.35mL)且混合物攪拌5分鐘。然後，進一步對其添加水(1.05mL)。反應混合物攪拌30分鐘後過濾。減壓濃縮所得濾液。二氧化錳(8.36g)添加至所得殘質的甲苯(30mL)溶液且混合物在氮環境中於60℃攪拌1小時。過濾反應混合物，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(2.45g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.58-0.72(2H,m),0.87-0.99(2H,m),1.40(6H,d,J=6.2Hz),1.81-2.01(1H,m),5.35-5.66(1H,m),7.15(2H,t,J=8.7Hz),7.69-7.84(3H,m),10.36(1H,s).
G)1-(1-((5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(150mg)及甲酸的混合物於70℃攪拌1小時。然後，減壓餾除溶劑。5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼醛(174mg)及THF(2mL)添加至所得殘質且混合物於室溫攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(378mg)，且混合物於室溫攪拌隔夜。碳酸氫鈉飽和水溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取二次。所得有機層以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(189mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 520.4.
H)1-(1-((5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
1-(1-((5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(189mg)、1M氫氧化鈉水溶液(1.5mL)及乙醇(3mL)的混合物於70℃攪拌1小時。所得反應混合物以1M鹽酸中和且於室溫攪拌隔夜。藉由過濾收集所得固體且再結晶(乙醇/乙酸乙酯)以獲得標題化合物(91mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.57(2H,d,J=5.7Hz), 0.87(2H,d,J=6.7Hz),1.30(6H,d,J=6.1Hz),1.68-1.78(2H,m),1.82-1.98(3H,m),2.24(2H,d,J=17.3Hz),2.99(2H,d,J=9.0Hz),3.51(2H,s),4.64(1H,d,J=11.4Hz),5.19-5.32(1H,m),6.57(1H,d,J=6.9Hz),6.83(1H,d,J=1.5Hz),7.29(2H,t,J=8.9Hz),7.37(1H,s),7.74(2H,dd,J=8.7,5.7Hz),7.90(1H,d,J=6.9Hz).
實施例3
1-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)4-碘-2-異丙氧基苄酸甲基酯
2-溴丙烷(6.49mL)添加至2-羥基-4-碘苄酸甲基酯(12.8g)及碳酸鉀(12.7g)的DMF(70mL)懸浮物且混合物於60℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加水，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(NH，己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(14.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 1.37(6H,d,J=6.0Hz),3.86(3H,s),4.41-4.67(1H,m),7.29-7.35(2H,m),7.46(1H,d,J=8.6Hz).
B)4'-氟-.3-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲基酯
4-碘-2-異丙氧基苄酸甲基酯(7.50g)、(4-氟苯基)硼酸(6.56g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.44g)、2M碳酸鈉水溶液(35.1mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.50g) 及甲苯(50mL)的混合物在氬環境中於100℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫。然後，分離有機層且通過短矽膠(NH)管柱後減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(6.61g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 1.41(6H,d,J=6.0Hz),3.90(3H,s),4.56-4.78(1H,m),7.07-7.19(4H,m),7.49-7.59(2H,m),7.80-7.90(1H,m).
C)2-溴-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲基酯
二溴異三聚氰酸(4.60g)添加至4'-氟-3-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲基酯(6.61g)及DMF(60mL)的混合物且所得混合物於室溫攪拌5小時。水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(7.53g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 1.37(6H,d,J=6.0Hz),3.90(3H,s),4.45-4.69(1H,m),6.91(1H,s),7.06-7.18(2H,m),7.32-7.44(2H,m),8.05(1H,s).
D)(2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲醇
2-溴-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲基酯(7.53g)、環丙基硼酸(4.40g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.26g)、2M碳酸鈉水溶液(30.8mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.31g)及甲苯(150mL)的混合物在氬環境中於100 ℃攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫。然後，分離有機層，以飽和鹽水清洗及通過短矽膠(NH)管柱後減壓餾除溶劑。所得殘質的THF(50mL)溶液在氮環境中於冰冷卻下添加至氫化鋁鋰(2.00g)的THF(50mL)懸浮液。於上述相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(2mL)及15%氫氧化鈉水溶液(2mL)且混合物攪拌5分鐘。進一步添加水(6mL)反應混合物且混合物攪拌30分鐘後過濾。減壓濃縮所得濾液。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(5.75g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.55-0.64(2H,m),0.68-0.83(2H,m),1.31-1.40(6H,m),1.67-1.89(1H,m),2.45(1H,t,J=6.6Hz),4.51-4.64(1H,m),4.66(2H,d,J=6.6Hz),6.73(1H,s),6.86(1H,s),7.05-7.15(2H,m),7.34-7.45(2H,m).
E)2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛
二氧化錳(16.6g)添加至(2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲醇(5.75g)的甲苯(80mL)溶液且混合物在氮環境中於60攪拌1小時。過濾反應混合物，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(4.54g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.61-0.72(2H,m),0.75-0.85(2H,m),1.39(6H,d,J=6.0Hz),1.71(1H,tt,J=8.4,5.4Hz),4.54-4.76(1H,m),6.83(1H,s),7.07-7.20(2H,m),7.35-7.50(3H,m),10.46(1H,s).
F)1-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯 -4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
添加1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(170mg)及甲酸(2mL)的混合物且混合物於70℃攪拌1小時。然後，餾除溶劑。2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛(181mg)及THF(2mL)添加至所得殘質且混合物於室溫攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(428mg)，且混合物於室溫攪拌隔夜。碳酸氫鈉飽和水溶液添加至所得反應溶液，接著以乙酸乙酯萃取二次。所得有機層以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(103mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 519.4.
G)1-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
1-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(103mg)、1M氫氧化鈉水溶液(1mL)及乙醇(2mL)的混合榮業餘70℃攪拌1小時。所得反應溶液以1M鹽酸中和，且於此狀態，於室溫攪拌3小時。所得固體藉由過濾收集且再結晶(乙酸乙酯)以獲得標題化合物(70.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.49-0.59(2H,m),0.71-0.84(2H,m),1.26(6H,d,J=5.9Hz),1.67-1.79(3H,m),1.89(2H,d,J=10.9Hz),2.22(2H,t,J=12.6Hz),3.02(2H, d,J=11.0Hz),3.55(2H,s),4.54-4.73(2H,m),6.57(1H,dd,J=7.1,1.8Hz),6.78(1H,s),6.82(1H,d,J=1.7Hz),6.98(1H,s),7.27(2H,t,J=8.9Hz),7.49(2H,dd,J=8.7,5.7Hz),7.87(1H,d,J=7.3Hz).
實施例4
1-(1-(4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)4-碘-2-異丙氧基苄酸甲基酯
2-碘丙烷(6.42g)於室溫添加至2-羥基-4-碘苄酸甲基酯(7.00g)、碳酸鉀(6.96g)及DMF(100mL)的混合物且所得混合物在氮環境中於70℃攪拌2日。水於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(7.92g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 1.37(6H,d,J=6.0Hz),3.86(3H,s),4.49-4.63(1H,m),7.28-7.33(2H,m),7.46(1H,d,J=8.5Hz).
B)4-環丙基-2-異丙氧基苄酸甲基酯
丙基硼酸(3.19g)、2M碳酸鈉水溶液(37mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.59g)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.52g)於室溫添加至4-碘-2-異丙氧基苄酸甲基酯(7.92g)的甲苯(100mL)溶液且混合物在氬環境中於100℃攪拌15小時。水於室溫添加至反應混合物。混合物經由矽 藻土過濾，然後，濾液以乙酸乙酯進行萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(5.43g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.70-0.76(2H,m),0.98-1.05(2H,m),1.36(6H,d,J=6.1Hz),1.82-1.93(1H,m),3.85(3H,s),4.49-4.63(1H,m),6.62(1H,dd,J=8.1,1.6Hz),6.69(1H,d,J=1.5Hz),7.69(1H,d,J=8.1Hz).
C)5-溴-4-環丙基-2-異丙氧基苄酸甲基酯
二溴異三聚氰酸(3.99g)於室溫添加至4-環丙基-2-異丙氧基苄酸甲基酯(5.43g)的DMF(80mL)溶液且混合物在氮環境中於90℃攪拌1小時。硫代硫酸鈉水溶液於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(6.89g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.65-0.72(2H,m),1.04-1.11(2H,m),1.34(6H,d,J=6.1Hz),2.12-2.23(1H,m),3.86(3H,s),4.42-4.56(1H,m),6.50(1H,s),7.96(1H,s).
D)4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄酸甲基酯
環丙基硼酸(2.83g)，2M碳酸鈉水溶液(33mL)，參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.41g)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.36g)於室溫添加至甲苯(100mL)溶液於甲基5-溴-4-環丙基-2-異丙氧基苄酸酯(6.89g)且混合物在氬環 境中於100℃攪拌15小時。水於室溫添加至反應混合物。混合物經由矽藻土過濾，然後，濾液以乙酸乙酯進行萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(5.90g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.62-0.72(4H,m),0.88-0.96(2H,m),0.98-1.06(2H,m),1.33(6H,d,J=6.1Hz),1.99-2.11(1H,m),2.21-2.32(1H,m),3.85(3H,s),4.40-4.53(1H,m),6.51(1H,s),7.43(1H,d,J=0.4Hz).
E)(4,5-二環丙基-2-異丙氧基苯基)甲醇
4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄酸甲基酯(5.90g)的THF(15mL)溶液於0℃添加至氫化鋁鋰(1.71g)及THF(85mL)的混合物且所得混合物在氮環境中於室溫攪拌30分鐘。水(1.8mL)、1M氫氧化鈉水溶液(1.8mL)及水(5.4mL)以此順序於0℃添加至反應混合物。混合物經由矽藻土過濾，然後，減壓濃縮濾液。所得殘質藉由矽膠管柱層析己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(5.22g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.59-0.68(4H,m),0.86-1.00(4H,m),1.33(6H,d,J=6.0Hz),2.02-2.13(1H,m),2.15-2.27(1H,m),2.41(1H,t,J=6.5Hz),4.48-4.64(3H,m),6.49(1H,s),6.86(1H,s).
F)4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄醛
二氧化錳(14.7g)於室溫添加至(4,5-二環丙基-2-異丙氧基苯基)甲醇(5.22g)的甲苯(80mL)溶液且混合物在氮環 境中於80℃攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾，然後，濃縮濾液。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(4.88g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.64-0.76(4H,m),0.88-0.96(2H,m),1.03-1.11(2H,m),1.36(6H,d,J=6.0Hz),1.98-2.09(1H,m),2.25-2.37(1H,m),4.53-4.66(1H,m),6.49(1H,s),7.47(1H,d,J=0.6Hz),10.37(1H,s).
G)1-(1-(4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(536mg)於甲酸(8mL)的混合物在氮環境中於70℃攪拌30分鐘，然後，減壓餾除溶劑。三乙醯氧基硼氫化鈉(676mg)添加至所得殘質及4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄醛(476mg)於THF(10mL)的混合物且混合物在氮環境中於室溫攪拌15分鐘。碳酸氫鈉飽和水溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(429mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 465.3.
H)1-(1-(4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
2M氫氧化鈉水溶液(3mL)添加至1-(1-(4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧 酸甲基酯(426mg)的乙醇(8mL)溶液且混合物在氮環境中於90℃攪拌2小時。減壓餾除反應混合物中的溶劑。所的殘質溶解於水，且溶液以2M鹽酸中和。所得固體藉由過濾收集且溶解於蟻酸乙酯及THF中。減壓餾除所得溶液中的溶劑。所得殘質經結晶(乙酸乙酯/己烷)及再結晶(乙醇/己烷)以獲得標題化合物(286mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.53-0.59(2H,m),0.62-0.69(2H,m),0.85-0.98(4H,m),1.23(6H,d,J=5.9Hz),1.67-1.79(2H,m),1.82-1.98(2H,m),2.01-2.12(1H,m),2.14-2.34(3H,m),3.00(2H,d,J=11.4Hz),3.53(2H,s),4.48-4.75(2H,m),6.47(1H,s),6.57(1H,dd,J=7.2,1.8Hz),6.81(1H,d,J=1.7Hz),6.94(1H,s),7.82(1H,d,J=7.2Hz).
實施例5
1-(1-((2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)3-(苄基氧基)-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲基酯
2-羥基-4-碘苄酸甲基酯(22g)、2,4-二氟苯基硼酸(25g)、2M碳酸鈉水溶液(119mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.07g)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(4.87g)於甲苯(150mL)的混合物於100℃攪拌2小時。反應混合物倒入水中，且混合物經由矽藻土過濾。然後，濾液以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和鹽水清洗且通過鹼性矽膠後減壓餾除溶劑。苄基溴(10.4mL)於室溫添加至所得殘質、碳酸鉀(21.9g)及DMF(100mL)的混合物且混合物在氮環境中 於70℃攪拌1小時。水於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(30.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 3.92(3H,s),5.22(2H,s),6.85-7.02(2H,m),7.09-7.19(2H,m),7.28-7.45(3H,m),7.47-7.56(2H,m),7.62(1H,dd,J=6.8,2.9Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz).
B)5-(苄基氧基)-2-溴-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲基酯
二溴異三聚氰酸(15.9g)於室溫添加至3-(苄基氧基)-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲基酯(28.0g)的DMF(150mL)溶液，且混合物於室溫攪拌隔夜。水於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(34.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 3.92(3H,s),5.15(2H,s),6.87-7.01(3H,m),7.10-7.55(6H,m),8.11(1H,s).
C)5-(苄基氧基)-2-環丙基-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲基酯
5-(苄基氧基)-2-溴-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲基酯(34.3g)、環丙基硼酸(17.0g)、2M碳酸鈉水溶液(119mL)、參(二 亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.07g)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(4.87g)於甲苯(150mL)的混合物於100℃攪拌隔夜。反應混合物倒入水中，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗且通過鹼性矽膠後減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(20.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.54-0.63(2H,m),0.70-0.80(2H,m),1.59-1.72(1H,m),3.87-3.93(3H,m),5.14(2H,s),6.83-7.01(3H,m),7.18-7.41(4H,m),7.44-7.51(3H,m).
D)2-環丙基-2',4'-二氟-5-羥基聯苯-4-羧酸甲基酯
5-(苄基氧基)-2-環丙基-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲基酯(20.3g)、10%鈀碳(含有55%水，10.0g)及THF(100mL)的混合物在氣球壓力的氫環境中於室溫攪拌1小時。過濾結晶及減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(15.0g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 305.2.
E)2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲基酯
N-氯琥珀醯亞胺(1.58g)於室溫以小份添加至2-環丙基-2',4'-二氟-5-羥基聯苯-4-羧酸甲基酯(3.0g)的DMF(30mL)溶液，然後，混合物於室溫攪拌2小時。水於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和鹽水清洗二次且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶 劑。2-碘丙烷(2.95mL)添加至所得殘質、碳酸鉀(4.09g)及DMF(40mL)的混合物且混合物於80℃攪拌1小時。水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和鹽水清洗二次且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(3.10g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.54-0.68(2H,m),0.70-0.78(2H,m),1.32(6H,d,J=6.1Hz),1.43-1.54(1H,m),3.89-3.96(3H,m),4.26-4.46(1H,m),6.86-7.03(2H,m),7.13-7.23(1H,m),7.28(1H,s).
F)(2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲醇
氫化二異丁基鋁(1.5M甲苯溶液，16.3mL)於0℃添加至2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲基酯(3.10g)的THF(30mL)溶液，然後，混合物在氮環境中於0℃攪拌20分鐘。硫酸鈉十水合物添加至反應混合物且混合物攪拌1小時。過濾後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(2.18g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.50-0.76(4H,m),1.35(6H,dd,J=6.1,4.6Hz),1.42-1.55(1H,m),2.16-2.34(1H,m),4.57(1H,dt,J=12.3,6.2Hz),4.65-4.84(2H,m),6.82-7.02(3H,m),7.19(1H,td,J=8.3,6.5Hz).
G)2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-異丙氧基聯 苯-4-甲醛
二氧化錳(5.37g)於室溫添加至(2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲醇(2.18g)的甲苯(30mL)溶液且混合物在氮環境中於60攪拌1小時。濾除固體，然後，減壓濃縮濾液。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(1.67g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.61-0.84(4H,m),1.39(6H,dd,J=6.1,3.1Hz),1.43-1.55(1H,m),4.39-4.65(1H,m),6.86-7.06(2H,m),7.20(1H,td,J=8.3,6.4Hz),7.40(1H,s),10.39(1H,s).
H)1-(1-((2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(400mg)及甲酸(6mL)的混合物在氮環境中於70℃攪拌1小時，然後，減壓餾除溶劑。三乙醯氧基硼氫化鈉(504mg)添加至所得殘質及2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛(459mg)於THF(10mL)及DMA(2mL)的混合物且混合物在氮環境中於室溫攪拌16小時。碳酸氫鈉飽和水溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(601mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 571.9.
I)1-(1-((2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
2M氫氧化鈉水溶液(2mL)添加至1-(1-((2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(590mg)的乙醇(8mL)溶液且混合物在氮環境中於80℃攪拌4小時。反應混合物減壓濃縮至乾燥。所的殘質溶解於水，且溶液以2M鹽酸中和。所得固體藉由過濾收集及再結晶(DMSO/乙醇)以獲得標題化合物(157mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.48-0.80(4H,m),1.27(6H,d,J=6.1Hz),1.37-1.52(1H,m),1.69-1.98(4H,m),2.05-2.35(2H,m),2.89-3.04(2H,m),3.60(2H,s),4.37-4.51(1H,m),4.56-4.77(1H,m),6.57(1H,dd,J=7.1,1.9Hz),6.84(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,s),7.13-7.30(1H,m),7.32-7.48(2H,m),7.89(1H,d,J=7.2Hz).
實施例6
1-(1-((2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)2',4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲基酯
4-碘-2-異丙氧基苄酸甲基酯(4.10g)、(2,4-二氟苯基)硼酸(4.04g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.789g)、2M碳酸鈉水溶液(19.2mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.821g)及甲苯(50mL)的混合物於100℃攪拌2小時。反應混合物於室溫倒入水中且混合物通過矽藻土，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和鹽水清洗且通過短矽膠(NH)管柱後減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(3.90g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 1.40(6H,d,J=6.0Hz),3.90(3H,s),4.52-4.70(1H,m),6.83-7.01(2H,m),7.04-7.15(2H,m),7.33-7.49(1H,m,J=6.4Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz).
B)2-溴-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲基酯
二溴異三聚氰酸(2.19g)添加至2',4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲基酯(3.90g)及DMF(40mL)的混合物及混合物於室溫攪拌3小時。水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(4.90g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 1.37(6H,d,J=6.0Hz),3.90(3H,s),4.41-4.63(1H,m),6.85-7.02(3H,m),7.17-7.33(1H,m),8.04(1H,s).
C)(2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲醇
2-溴-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲基酯(4.90g)、環丙基硼酸(3.28g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.783g)、2M碳酸鈉水溶液(19.1mL)、參(二亞苄基 丙酮)二鈀(0)(0.815g)及甲苯(50mL)的混合物於100℃攪拌隔夜。自反應混合物分離有機層，以飽和鹽水清洗及通過短矽膠(NH)管柱後減壓餾除溶劑。所得殘質解由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化。此經純化產物的THF(50mL)溶液於冰冷卻下添加至氫化鋁鋰(0.474g)的THF(50mL)懸浮液。於上述相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(0.5mL)及15%氫氧化鈉水溶液(0.5mL)且混合物攪拌5分鐘。進一步添加水(1.5mL)至反應混合物及混合物攪拌30分鐘後過濾。減壓濃縮所得濾液。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(3.97g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.48-0.60(2H,m),0.66-0.79(2H,m),1.35(6H,d,J=6.0Hz),1.59-1.72(1H,m),2.45(1H,t,J=6.5Hz),4.47-4.63(1H,m),4.67(2H,d,J=6.4Hz),6.71(1H,s),6.86-6.99(3H,m),7.19-7.36(1H,m).
D)2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛
二氧化錳(10.8g)添加至(2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲醇(3.97g)的甲苯(30mL)溶液且混合物在氮環境中於60℃攪拌1小時。過濾反應混合物，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(3.53g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.56-0.66(2H,m),0.70-0.80(2H,m),1.39(6H,d,J=6.1Hz),1.58-1.70(1H,m),4.52-4.74(1H,m),6.82(1H,s),6.87-7.04(2H,m),7.28-7.35(1H,m), 7.48(1H,s),10.47(1H,s).
E)4-(4-(苄基氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
第三丁氧化鉀(5.05g)於室溫添加至4-(苄基氧基)吡啶-2(1H)-酮(7.55g)的DME(70mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌10分鐘。然後，對其添加碳酸鉀(10.4g)及4-(((4-甲基苯基)磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(20.0g)且混合物在氮環境中於100℃攪拌1日。然後，對其添加DME(30mL)且[化合物進一步於100℃攪拌整個週末。飽和鹽水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取二次。所得有機層以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(4.40g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 385.3.
F)4-(4-(苄基氧基)-3-碘-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
N-碘琥珀醯亞胺(2.85g)於室溫添加至4-(4-(苄基氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(4.43g)的乙酸(57.6mL)溶液及混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液使成鹼性，接著以乙酸乙酯萃取二次。所得有機層以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(4.83g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 511.1.
G)4-(4-(苄基氧基)-2-側氧基-3-乙烯基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
4-(4-(苄基氧基)-3-碘-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(2.4g)、乙烯基三氟硼酸鉀(0.945g)、三乙胺(1.3mL)、1,1'-貳(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物(0.269g)的二氯甲烷加成物及乙醇(47mL)的混合物在氮環境中於90℃攪拌隔夜。冷卻至室溫後，減壓餾除溶劑。水及乙酸乙酯添加至所得殘質及分離有機層。所得有機層以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(NH，己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(1.48g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 411.2.
H)4-(3-乙基-4-羥基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
10%鈀碳(含有55%水，0.767g)添加至4-(4-(苄基氧基)-2-側氧基-3-乙烯基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(1.48g)的乙醇(30mL)溶液，且混合物在氮環境中於室溫攪拌3小時。反應混合物經由矽藻土過濾，然後，減壓餾除濾液中的溶劑。所得殘質通過矽膠，然後，減壓餾除溶劑以獲得標題化合物(1.12g)。
MS(ESI+)：[M+H-tBu]+ 267.1.
I)4-(3-乙基-2-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
三氟甲烷磺酸酐(1.76mL)於0℃添加至4-(3-乙基-4-羥 基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(1.12g)於吡啶(17.4mL)的混合物且混合物在氮環境中於0℃攪拌30分鐘。對其添加水，然後，減壓餾除溶劑。再次添加水至殘質，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以1M鹽酸及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(1.14g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 399.1.
J)1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
A的混合物4-(3-乙基-2-側氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(1.14g)、三乙胺(0.699mL)、甲醇(3.05mL)、1,1'-貳(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物(0.184g)及DME(12.5mL)的混合物在0.5MPa的一氧化碳環境中於90℃攪拌4小時。水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取二次。所得有機層以飽和鹽水清洗二次且以無水硫酸鎂乾燥及減壓餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(NH，己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(0.798g)。
MS(ESI+)：[M+H-tBu]+ 309.1.
K)1-(1-((2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基 -1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(150mg)及甲酸(3mL)的混合物於70℃攪拌30分鐘，然後，減壓餾除溶劑。2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛(156mg)及DMA(2mL)添加至所得殘質及混合物於室溫攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(174mg)，且混合物於室溫攪拌隔夜。碳酸氫鈉飽和水溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取二次。所得有機層以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(208mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 565.3.
L)1-(1-((2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
1-(1-((2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(208mg)、1M氫氧化鈉水溶液(3mL)及乙醇(6mL)的混合物於70℃攪拌1小時。反應混合物使用1M鹽酸進行pH調整為3，接著以乙酸乙酯萃取二次。所得有機層以無水酸鈉乾燥及減壓餾除溶劑。所得殘質經再結晶(2-丙醇/己烷)以獲得標題化合物(156mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.65(2H,d,J=3.6Hz),0.70-0.79(2H,m),1.05(3H,t,J=7.3Hz),1.30(6H,d,J=5.9Hz),1.50-1.62(1H,m),1.92-2.07(2H,m),2.16-2.37(2H,m),2.67(2H,q,J=7.2Hz),3.20-3.40(2H,m),3.45(2H,brs), 4.21(2H,brs),4.63-4.77(1H,m),5.02(1H,brs),6.43(1H,d,J=7.3Hz),6.92(1H,s),7.20(1H,td,J=8.3,2.4Hz),7.27(1H,s),7.32-7.52(3H,m).
實施例7
1-(1-((6-環丙基-2,2',4'-三氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)2,2',3,4'-四氟聯苯-4-甲醛
(2,4-二氟苯基)硼酸(5.39g)、2M碳酸鈉水溶液(34.1mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.46g)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.40g)於室溫添加至4-溴-2,3-二氟苄醛(5.03g)的甲苯(150mL)溶液且混合物在氮環境中於100℃攪拌16小時。水於室溫添加至反應混合物且混合物經由矽藻土過濾。然後，濾液以乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(5.49g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 6.93-7.06(2H,m),7.23-7.30(1H,m),7.35-7.44(1H,m),7.70(1H,ddd,J=8.1,6.2,1.8Hz),10.39(1H,d,J=0.6Hz).
B)2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛
甲氧化鈉(28%甲醇溶液，5.64g)於室溫添加至2,2',3,4'-四氟聯苯-4-甲醛(4.95g)的甲醇(120mL)溶液且混合物在氮環境中加熱回流16小時。然後，減壓餾除溶劑。殘質以乙酸乙酯及水稀釋，接著以乙酸乙酯萃取。分離有 機層，以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑以獲得標題化合物(5.14g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 4.13(3H,d,J=2.6Hz),6.91-7.05(2H,m),7.09-7.16(1H,m),7.32-7.43(1H,m),7.67(1H,dd,J=8.1,1.4Hz),10.43(1H,d,J=0.8Hz).
C)2,2',4'-三氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
48%氫溴酸(22.0mL)於室溫添加至2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛(5.14g)的乙酸(120mL)溶液且混合物在氮環境中於120℃攪拌16小時。然後，減壓餾除溶劑。所得殘質在室溫以1M氫氧化鈉水溶液中和，接著以乙酸乙酯萃取。分離有機層，然後以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質通過短矽膠管柱，且減壓餾除溶劑以獲得標題化合物(4.60g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 6.91-7.05(3H,m),7.34-7.46(2H,m),9.96(1H,d,J=1.8Hz),11.07(1H,s).
D)6-溴-2,2',4'-三氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
二溴異三聚氰酸(2.25g)於室溫添加至2,2',4'-三氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(3.29g)的DMF(90mL)溶液，且混合物於上述相同溫度攪拌3小時在氮環境中。硫代硫酸鈉的飽和水溶液於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。分離有機層，然後以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)矽膠管柱層析及(二醇，己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(3.15g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 6.93-7.06(2H,m),7.22-7.32(1H,m),7.71(1H,d,J=1.9Hz),9.92(1H,d,J=1.9Hz),10.90(1H,brs).
E)6-溴-3-異丙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4-甲醛
2-碘丙烷(461mg)於室溫添加至6-溴-2,2',4'-三氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(598mg)、碳酸鉀(499mg)及DMF(10mL)的混合物且混合物在氮環境中於60℃攪拌3小時。水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。分離有機層，然後以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(637mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 1.39(6H,dd,J=6.0,3.1Hz),4.57-4.71(1H,m),6.91-7.07(2H,m),7.23-7.33(1H,m),7.94(1H,d,J=1.8Hz),10.38(1H,s).
F)6-環丙基-3-異丙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4-甲醛
環丙基硼酸(424mg)、2M碳酸鈉水溶液(3.29mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(151mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(135mg)於室溫添加至6-溴-3-異丙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4-甲醛(615mg)的甲苯(15mL)溶液且混合物在氬環境中於100℃攪拌16小時。水添加至反應混合物，然後，混合物經由矽藻土過濾。濾液以乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，然後以水及飽和鹽水的順序清洗且以 無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(529mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.59-0.72(2H,m),0.74-0.87(2H,m),1.31(6H,dd,J=6.0,2.6Hz),1.50-1.62(1H,m),4.42-4.54(1H,m),7.19(1H,d,J=1.1Hz),7.27(1H,tdd,J=8.5,2.5,0.9Hz),7.41-7.50(1H,m),7.56(1H,td,J=8.5,6.5Hz),10.29(1H,s).
G)1-(1-((6-環丙基-2,2',4'-三氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
甲酸(3mL)添加至1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(225mg)及虎合物於70℃攪拌30分鐘。然後，餾除溶劑。6-環丙基-2,2',4'-三氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛(206mg)、THF(3mL)及DMA(1mL)添加至所得殘質及混合物於室溫攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(261mg)，且混合物於室溫攪拌隔夜。碳酸氫鈉飽和水溶液添加至所得反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取二次。所得有機層以飽和鹽水清洗後以無水硫酸鎂乾燥及減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(161mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 583.3.
H)1-(1-((6-環丙基-2,2',4'-三氟-3-異丙氧基 聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
1-(1-((6-環丙基-2,2',4'-三氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(161mg)、1M氫氧化鈉水溶液(1mL)及乙醇(2mL)的混合物於70℃攪拌1小時。反應混合物使用1M鹽酸進行pH調整為3，接著以乙酸乙酯萃取二次。分離有機層且以無水硫酸鈉乾燥及減壓餾除溶劑。所得殘質經結晶(2-丙醇/己烷)以獲得標題化合物(123mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.64-0.85(4H,m),1.01-1.10(3H,m),1.29(6H,d,J=6.0Hz),1.46-1.60(1H,m),1.84-2.01(2H,m),2.04-2.34(2H,m),2.67(2H,q,J=7.1Hz),2.70-3.45(4H,m),3.90-4.29(2H,m),4.33-4.55(1H,m),4.95(1H,brs),6.41(1H,d,J=7.2Hz),7.02-7.30(2H,m),7.42(1H,td,J=9.7,2.5Hz),7.47-7.57(2H,m),12.76-13.80(1H,m).
實施例43
1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)1-溴-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯
氯(甲氧基)甲烷(11.8mL)於0℃添加至3-溴-2-氟酚(15.0g)及N,N-二異丙基乙基胺(41.1mL)的THF(150mL)溶液。反應混合物在氮環境中於室溫攪拌隔夜後經由矽藻土過濾。所得濾液以1M鹽酸及碳酸氫鈉飽和水溶液的順序 清洗，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質通過短矽膠管柱(NH，己烷/乙酸乙酯)，及減壓餾除溶劑以獲得標題化合物(17.9g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 3.41(3H,s),5.27(2H,s),7.06-7.14(1H,m),7.24-7.34(2H,m).
B)2,4'-二氟-3-(甲氧基甲氧基)聯苯
A的混合物1-溴-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯(17.9g)、(4-氟苯基)硼酸(16.0g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(3.49g)、2M碳酸鈉水溶液(114mL)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(3.13g)及甲苯(180mL)的混合物在氮環境中於100℃攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫後通過矽藻土。分離有機層及減壓餾除溶劑。所得殘質通過短矽膠(NH)管柱，及減壓餾除溶劑以獲得標題化合物(19.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 3.44(3H,s),5.28(2H,s),7.08-7.36(5H,m),7.54-7.63(2H,m).
C)2,4'-二氟-3-(甲氧基甲氧基)聯苯-4-甲醛
正丁基鋰(1.6M己烷溶液，52.2mL)在氬環境中於-78℃添加至2,4'-二氟-3-(甲氧基甲氧基)聯苯(19.0g)的無水THF(200mL)溶液，然後，混合物於-78℃攪拌1小時。對其添加DMF(12.9mL)，然後，混合物在氬環境中攪拌3小時同時由-78℃加熱至0℃。氯化銨的飽和水溶液於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。分離有機層後，以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質以己烷固化以獲得標題化合物(16.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 3.54(3H,s),5.31(2H,d,J=0.8Hz),7.32-7.49(3H,m),7.62-7.73(3H,m),10.31(1H,d,J=0.8Hz).
D)2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
6M鹽酸(49.1mL)添加至2,4'-二氟-3-(甲氧基甲氧基)聯苯-4-甲醛(16.4g)的乙醇(160mL)溶液。反應混合物於50℃攪拌30分鐘再於室溫攪拌2小時。所得固體藉由過濾收集後以乙醇-水及水的順序清洗以獲得標題化合物(12.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 7.10(1H,dd,J=7.8,6.8Hz),7.31-7.40(2H,m),7.56(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.62-7.70(2H,m),10.29(1H,s),11.02(1H,s).
E)6-溴-2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
二溴異三聚氰酸(8.87g)於室溫添加至2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(12.7g)的DMF(75mL)溶液及混合物於室溫攪拌30分鐘。水(50mL)滴加至反應混合物及混合物於室溫攪拌1小時。所得固體藉由過濾收集後，以DMF-水清洗後乾燥以獲得標題化合物(17.6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 7.27-7.50(4H,m),7.77(1H,d,J=1.8Hz),10.27(1H,s),11.15(1H,s).
F)6-溴-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛
6-溴-2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(3.50g)、2-碘丙烷(5.70g)、碳酸鉀(3.09g)及DMF(15mL)的混合物於50℃攪拌1小時。反應混合物倒入水中，接著以乙酸乙酯萃取二 次。分離有機層後，以飽和鹽水清洗及以無水硫酸鎂乾燥後減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(2.94g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 1.34(6H,dd,J=6.1,0.7Hz),4.50-4.64(1H,m),7.32-7.42(2H,m),7.43-7.51(2H,m),7.83(1H,d,J=1.8Hz),10.26(1H,s).
G)6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛
6-溴-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛(2.94g)、環丙基硼酸(1.42g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.531g)、2M碳酸鈉水溶液(12.4mL)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.510g)及甲苯(30mL)的混合物在氮環境中於100℃攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋後經由矽藻土過濾。自濾液分離有機層，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(2.38g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.62-0.70(2H,m),0.75-0.84(2H,m),1.31(6H,dd,J=6.1,0.7Hz),1.52-1.65(1H,m),4.43-4.53(1H,m),7.15(1H,d,J=1.2Hz),7.31-7.40(2H,m),7.43-7.51(2H,m),10.28(1H,s).
H)1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
甲酸(2mL)添加至1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)- 3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(300mg)及混合物於70℃攪拌1小時。然後，減壓餾除溶劑。三乙醯氧基硼氫化鈉(262mg)添加至所得殘質、6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛(260mg)及THF(5.0mL)的混合物，且混合物於室溫攪拌隔夜。碳酸氫鈉飽和水溶液於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。分離有機層，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(350mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 565.4.
I)1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
2M氫氧化鈉水溶液(1.54mL)於室溫添加至1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(348mg)的甲醇(3mL)溶液及混合物於50℃攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫且以2M鹽酸中和及減壓餾除溶劑。所得殘質油水結晶，且所得固體經再結晶(乙醇/二異丙基醚)以獲得標題化合物(240mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.56-0.64(2H,m),0.72-0.81(2H,m),0.98-1.08(3H,m),1.26(6H,d,J=6.0Hz),1.51-1.64(1H,m),1.68-1.92(4H,m),2.17(2H,t,J=10.5Hz),2.65(2H,q,J=7.3Hz),2.98(2H,d,J=11.1Hz),3.56(2H,s),4.29-4.41(1H,m),4.63-4.78(1H,m),6.33(1H,d,J=7.3 Hz),6.84(1H,s),7.24-7.36(2H,m),7.37-7.46(2H,m),7.67(1H,d,J=7.4Hz).
實施例44
1-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛
6-溴-2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(2.60g)、環丙基硼酸(1.43g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.760g)、2M碳酸鈉水溶液(12.5mL)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.682g)及甲苯(70mL)的混合物在氮環境中於100℃攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋後經由矽藻土過濾。由濾液分離有機層，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(1.60g)。
MS(ESI-)：[M-H]- 273.0.
B)6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛
6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛(530mg)、碘乙烷(603mg)、碳酸鉀(534mg)及丙酮(10mL)的混合物於50℃攪拌2小時後經由矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，然後，所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(400mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 303.1.
C)1-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯 -4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
甲酸(2mL)添加至1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(300mg)及混合物於70℃攪拌1小時。然後，減壓餾除溶劑。三乙醯氧基硼氫化鈉(262mg)添加至所得殘質、6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛(249mg)及THF(5.0mL)的混合物，且混合物於室溫攪拌隔夜。碳酸氫鈉飽和水溶液於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。分離有機層，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(387mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 551.7.
D)1-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
2M氫氧化鈉水溶液(1.73mL)添加至1-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(382mg)的甲醇(3mL)溶液及混合物於50℃攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫且以2M鹽酸中和及減壓餾除溶劑。所得殘質由水結晶，且所得固體經再結晶(乙醇/二異丙基醚/己烷)以獲得標題化合物(211mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.56-0.65(2H,m),0.72-0.80(2H,m),0.99-1.08(3H,m),1.32(3H,t,J=7.0Hz), 1.52-1.64(1H,m),1.69-1.90(4H,m),2.19(2H,t,J=10.5Hz),2.65(2H,q,J=7.2Hz),2.99(2H,d,J=11.3Hz),3.55(2H,s),4.04(2H,q,J=7.0Hz),4.64-4.78(1H,m),6.33(1H,d,J=7.3Hz),6.81(1H,s),7.26-7.35(2H,m),7.38-7.46(2H,m),7.66(1H,d,J=7.3Hz).
實施例45
1-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)6-溴-3-乙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4-甲醛
碘乙烷(0.77g)於室溫添加至6-溴-2,2',4'-三氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(1.09g)、碳酸鉀(0.91g)及DMF 20mL)的混合物及混合物在氮環境中於60℃攪拌2小時。水於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(1.07g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 1.45(3H,td,J=7.0,0.8Hz),4.29-4.39(2H,m),6.92-7.06(2H,m),7.23-7.32(1H,m),7.93(1H,d,J=1.8Hz),10.39(1H,s).
B)6-環丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4-甲醛
環丙基硼酸(0.77g)、2M碳酸鈉水溶液(5.94mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.272g)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.244g)於室溫添加至6-溴-3-乙氧基-2,2',4'-三 氟聯苯-4-甲醛(1.07g)的甲苯(20mL)溶液及混合物在氬環境中於100℃攪拌15小時。水於室溫添加至反應混合物，然後，混合物經由矽藻土過濾。濾液以乙酸乙酯進行萃取。分離有機層後，以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(904mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.59-0.67(1H,m),0.67-0.76(1H,m),0.77-0.83(2H,m),1.43(3H,td,J=7.1,0.7Hz),1.50-1.63(1H,m),4.28(2H,qt,J=7.0,1.3Hz),6.92-7.05(2H,m),7.24-7.36(2H,m),10.41(1H,s).
C)1-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(300mg)及甲酸(6mL)的混合物在氮環境中於70℃攪拌30分鐘，然後，減壓餾除溶劑。三乙醯氧基硼氫化鈉(349mg)添加至所得殘質、6-環丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4-甲醛(296mg)及THF(8mL)的混合物及混合物在氮環境中於室溫攪拌16小時。碳酸氫鈉飽和水溶液於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。分離有機層後，以水及飽和鹽水的順序清洗及以無水硫酸鎂乾燥後減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(282mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 569.3.
D)1-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
2M氫氧化鈉水溶液(1.5mL)添加至1-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(264mg)的乙醇(6mL)溶液及混合物在氮環境中於80℃攪拌3小時。然後，減壓餾除溶劑。水添加至殘質及混合物以2M鹽酸中和，接著以乙酸乙酯及THF的混合溶液萃取。分離有機層後，以水及飽和鹽水的順序清洗及以無水硫酸鎂乾燥後減壓餾除溶劑。所得殘質經結晶(己烷/乙酸乙酯)且進一步再結晶(己烷/乙醇)以獲得標題化合物(173mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.55-0.63(2H,m),0.72-0.80(2H,m),1.04(3H,t,J=7.3Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.47-1.59(1H,m),1.68-1.93(4H,m),2.14-2.28(2H,m),2.66(2H,q,J=7.2Hz),2.99(2H,d,J=11.5Hz),3.52-3.62(2H,m),4.04(2H,q,J=7.0Hz),4.64-4.79(1H,m),6.33(1H,d,J=7.3Hz),6.86(1H,s),7.17-7.26(1H,m),7.40(1H,td,J=9.7,2.5Hz),7.50(1H,td,J=8.5,6.7Hz),7.66(1H,d,J=7.4Hz).
實施例47
1-(1-(4,5-二環丙基-3-氟-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)4-環丙基-2,3-二氟苄醛
環丙基硼酸(1.77g)、2M碳酸鈉水溶液(21mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.882g)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.847g)於室溫添加至4-溴-2,3-二氟苄醛(3.04g)的甲苯(70mL)溶液及混合物在氬環境中於100℃攪拌15小時。水於室溫添加至反應混合物且混合物經由矽藻土過濾。然後，濾液以乙酸乙酯進行萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且.以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(2.18g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.82-0.90(2H,m),1.11-1.20(2H,m),2.14-2.25(1H,m),6.70(1H,ddd,J=8.2,6.3,1.7Hz),7.51(1H,ddd,J=8.3,6.3,1.8Hz),10.27(1H,d,J=0.6Hz).
B)4-環丙基-3-氟-2-甲氧基苄醛
甲氧化鈉(28%甲醇溶液，3.43g)於室溫添加至4-環丙基-2,3-二氟苄醛(2.16g)的甲醇(100mL)溶液及混合物在氮環境中於70℃攪拌15小時。水添加至反應混合物及減壓餾除甲醇。殘質以乙酸乙酯進行萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(2.11g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)delta 0.79-0.84(2H,m),1.07-1.14(2H,m),2.13-2.22(1H,m),4.08(3H,d,J=2.4Hz),6.59(1H,dd,J=8.2,6.4Hz),7.50(1H,dd,J=8.3,1.4Hz),10.31(1H, d,J=0.6Hz).
C)4-環丙基-3-氟-2-羥基苄醛
三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，18.5mL)於-78℃添加至4-環丙基-3-氟-2-甲氧基苄醛(1.79g)的二氯甲烷(70mL)溶液，且混合物在氮環境中於上述相同溫度攪拌2小時後於0℃攪拌1小時。碳酸氫鈉飽和水溶液於0℃添加至反應混合物及減壓餾除二氯甲烷。所得殘質以乙酸乙酯進行萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(1.50g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.81-0.89(2H,m),1.09-1.18(2H,m),2.17-2.28(1H,m),6.44(1H,dd,J=8.2,5.9Hz),7.23(1H,dd,J=8.2,1.3Hz),9.82(1H,d,J=1.9Hz),11.02(1H,s).
D)5-溴-4-環丙基-3-氟-2-羥基苄醛
二溴異三聚氰酸(1.43g)於室溫添加至4-環丙基-3-氟-2-羥基苄醛(1.50g)的DMF(50mL)溶液，且混合物於上述相同溫度攪拌3小時在氮環境中。硫代硫酸鈉的飽和水溶液於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(1.73g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)delta 1.04-1.18(4H,m),1.89-1.98(1H,m),7.55(1H,d,J=1.9Hz),9.80(1H,d,J=1.9Hz), 10.81(1H,s).
E)4,5-二環丙基-3-氟-2-羥基苄醛
環丙基硼酸(1.72g)、2M碳酸鈉水溶液(13mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.611g)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.548g)於室溫添加至5-溴-4-環丙基-3-氟-2-羥基苄醛(1.73g)的甲苯(50mL)溶液及混合物在氬環境中於100℃攪拌15小時。水於室溫添加至反應混合物且混合物經由矽藻土過濾。然後，濾液以乙酸乙酯進行萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(1.31g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.62-0.69(2H,m),0.94-1.02(2H,m),1.04-1.12(4H,m),1.97-2.17(2H,m),6.97(1H,dd,J=1.4,0.8Hz),9.79(1H,d,J=1.9Hz),10.78(1H,s).
F)4,5-二環丙基-3-氟-2-異丙氧基苄醛
2-碘丙烷(862mg)於室溫添加至4,5-二環丙基-3-氟-2-羥基苄醛(744mg)、碳酸鉀(934mg)及DMF(20mL)的混合物及混合物在氮環境中於60℃攪拌2小時。水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(865mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.67-0.75(2H,m),0.90-1.02(4H,m),1.03-1.12(2H,m),1.34(6H,dd,J=6.1,0.8Hz), 1.88-2.00(1H,m),2.11-2.23(1H,m),4.41-4.56(1H,m),7.19(1H,d,J=1.0Hz),10.30(1H,s).
G)1-(1-(4,5-二環丙基-3-氟-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(360mg)於甲酸(8mL)的混合物在氮環境中於70℃攪拌30分鐘，然後，減壓餾除溶劑。三乙醯氧基硼氫化鈉(418mg)於室溫添加至所得殘質及4,5-二環丙基-3-氟-2-異丙氧基苄醛(287mg)於THF(10mL)的混合物，且混合物於上述相同溫度攪拌15小時在氮環境中。碳酸氫鈉飽和水溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(381mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 511.3.
H)1-(1-(4,5-二環丙基-3-氟-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
2M氫氧化鈉水溶液(2mL)添加至1-(1-(4,5-二環丙基-3-氟-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(358mg)的乙醇(8mL)溶液及混合物在氮環境中於80℃攪拌3小時。減壓餾除反應混合物中的溶劑。所的殘質溶解於水，且溶液以2M鹽酸中和，接著 以乙酸乙酯及THF的混合溶液萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質經結晶(乙酸乙酯/己烷)且進一步再結晶(乙酸乙酯/己烷)以獲得標題化合物(258mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.58-0.65(2H,m),0.67-0.75(2H,m),0.91-1.06(7H,m),1.23(6H,d,J=5.9Hz),1.63-1.89(5H,m),2.03-2.27(3H,m),2.63(2H,q,J=7.2Hz),2.91(2H,d,J=11.6Hz),3.46(2H,s),4.20-4.35(1H,m),4.60-4.75(1H,m),6.27(1H,d,J=7.2Hz),6.73(1H,s),7.59(1H,d,J=7.3Hz).
實施例49
1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)4-溴-3-氟-2-甲氧基苄醛
甲氧化鈉(28%甲醇溶液，69.1g)於室溫添加至4-溴-2,3-二氟苄醛(52.8g)於甲醇(600mL)的溶液。混合物在氮環境中回流2小時且於真空濃縮至約四分之一的容積。混合物以乙酸乙酯及水稀釋。混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，且於真空濃縮以製得標題化合物(52.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta4.12(3H,d,J=2.9Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,5.7Hz),7.50(1H,dd,J=8.5,1.6Hz),10.34(1H,s).
B)4-溴-3-氟-2-羥基苄醛
48%氫溴酸(254mL)於室溫添加至4-溴-3-氟-2-甲氧基苄醛(52.3g)於乙酸(350mL)的溶液。混合物在氮環境中於120℃攪拌16小時且於真空濃縮。殘質以乙酸乙酯及水稀釋。混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥且於真空濃縮。殘質以二異丙基醚研磨且藉由過濾收集以製得標題化合物(34.6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta7.26(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),7.42(1H,dd,J=8.5,1.4Hz),10.25(1H,s),11.36(1H,brs).
C)2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
(4-氟苯基)硼酸(33.2g)、2M碳酸鈉水溶液(237mL)、乙酸鈀(II)(2.49g)及二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(9.74g)於室溫添加至4-溴-3-氟-2-羥基苄醛(34.6g)於DME(350mL)的溶液。混合物在氮環境中於100℃攪拌16小時。混合物冷卻至室溫。水(700mL)添加至反應混合物。真空濃縮混合物以移除DME。沉澱藉由過濾收集且以水清洗。水性濾液另行放置用於進一步純化。然後固體以乙酸乙酯清洗。固體添加至的混合物乙酸乙酯及1M鹽酸的混合物。混合物於室溫攪拌1小時且經由矽藻土過濾。濾液以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥及真空濃縮以製得標題化合物(20.6g)。
水性濾液以1M鹽酸中和且以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥且於真空濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以製得標題 化合物(8.96g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 7.05-7.15(1H,m),7.30-7.42(2H,m),7.56(1H,dd,J=8.2,1.3Hz),7.61-7.72(2H,m),10.29(1H,s),11.02(1H,brs).
D)6-溴-2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
二溴異三聚氰酸(24.8g)於室溫添加至2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(33.7g)於DMF(400mL)的溶。混合物在氮環境中於相同溫度攪拌3小時。混合物於室溫以飽和硫代硫酸鈉水溶液淬冷且以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥且於真空濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以製得標題化合物(33.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta7.32-7.48(4H,m),7.77(1H,d,J=1.7Hz),10.27(1H,s),11.28(1H,brs).
E)6-溴-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛
2-碘丙烷(21.7g)於.室溫添加至6-溴-2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(26.7g)及碳酸鉀(23.6g)於DMF(250mL)的混合物。混合物在氮環境中於60℃攪拌3小時。混合物於室溫以水淬冷且以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥且於真空濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以製得標題化合物(28.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta1.34(6H,d,J=6.0Hz),4.50-4.65(1H,m),7.32-7.42(2H,m),7.43-7.53(2H,m),7.83(1H,d,J=1.7Hz),10.26(1H,s).
F)6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛
環丙基硼酸(13.8g)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(6.58g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(7.34g)及2M碳酸鈉水溶液(120mL)於室溫添加至6-溴-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛(28.5g)於甲苯(250mL)溶液。混合物在氮環境中於100℃攪拌16小時。混合物經由矽藻土過濾。濾液以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥且於真空濃縮。殘質藉由純化矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)以製得標題化合物(24.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.61-0.70(2H,m),0.75-0.85(2H,m),1.31(6H,d,J=6.1Hz),1.59(1H,tt,J=8.4,5.3Hz),4.41-4.56(1H,m),7.15(1H,d,J=1.0Hz),7.30-7.41(2H,m),7.43-7.52(2H,m),10.28(1H,s).
G)4-(((4-甲基苯基)磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
4-甲基苯磺醯基氯(52.1g)於室溫添加至4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁基酯(50.0g)於吡啶(248mL)的溶液。混合物於室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑後，水及乙酸乙酯添加至殘質。分離有機層，以1M鹽酸及鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥且於真空濃縮。殘質於0℃以二乙丙基醚研磨(「℃」表示攝氏度數)以製得標題化合物(76.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 1.43(9H,s),1.57-1.88(4H,m),2.45(3H,s),3.14-3.32(2H,m),3.49-3.68(2H,m), 4.61-4.73(1H,m),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.80(2H,d,J=8.3Hz).
H)2-氟-4-碘-3-甲基吡啶
正丁基鋰(1.6M己烷溶液，53.8mL)於-10℃添加至二異丙基胺(8.71g)於THF(200mL)的溶液。在氮環境中於相同溫度攪拌1小時後，2-氟-3-碘吡啶(18.3g)於THF(70mL)的溶液於-78℃添加至反應混合物。反應混合物在氮環境中於相同溫度攪拌1小時。碘甲烷(12.8g)於THF(30mL)的溶液於-78℃添加至反應混合物。混合物在氮環境中於相同溫度攪拌2小時。混合物於0℃以飽和氯化銨水溶液淬冷且以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥且於真空濃縮。殘質通過NH-矽膠及真空濃縮。殘質藉由純化矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)以製得標題化合物(17.2g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta2.39(3H,d,J=1.5Hz),7.57-7.63(1H,m),7.65-7.70(1H,m).
I)4-碘-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
12M鹽酸(13mL)於室溫添加至溶液於2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(12.2g)於DME(15mL)的溶液。混合物於100℃攪拌1.5小時且以鹼捕集。水(150mL)於室溫添加至反應混合物。混合物於相同溫度攪拌2小時。藉由過濾收集沉澱，以水清洗。固體於乙醇(20mL)之懸浮液於80℃攪拌30分鐘。二異丙基醚(150mL)添加至混合物。混合物於室溫攪拌30分鐘。藉由過濾收集沉澱，二異丙基醚清洗以製得標 題化合物(9.82g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta2.14(3H,s),6.55(1H,d,J=6.9Hz),6.96(1H,dd,J=6.9,0.7Hz),11.68(1H,brs).
J)4-(4-碘-3-甲基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
4-(((4-甲基苯基)磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(21.7g)於室溫添加至4-碘-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(8.98g)及碳酸鉀(21.1g)於1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(160mL)的混合物。混合物在氮環境中於100℃攪拌22小時。混合物於室溫以水淬冷且以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥且於真空濃縮。甲苯添加至殘質。真空濃縮混合物。殘質藉由純化矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)以製得標題化合物(12.9g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta1.47(9H,s),1.57-1.72(2H,m),1.88(2H,d,J=13.4Hz),2.35(3H,s),2.87(2H,t,J=12.7Hz),4.29(2H,d,J=11.1Hz),4.99(1H,tt,J=12.3,3.8Hz),6.63(1H,d,J=7.4Hz),6.81(1H,d,J=7.4Hz).
K)1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
[1,1'-貳(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(416mg)，三乙胺(1.59mL)及甲醇(6.91mL)於室溫添加至4-(4-碘-3-甲基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(2.38g)於DMF(15mL)的溶液。混合物在0.5MPa的一氧化碳環境中於90℃攪拌7小時。混合物於室溫以水淬冷且經由矽藻土 過濾。濾液以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥且於真空濃縮。殘質通過矽膠(NH，己烷/乙酸乙酯)及真空濃縮。殘質以二異丙基醚/己烷研磨且藉由過濾收集以製得標題化合物(1.77g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 1.48(9H,s),1.60-1.76(2H,m),1.89(2H,d,J=12.8Hz),2.37(3H,s),2.81-2.99(2H,m),3.90(3H,s),4.28(2H,brs),5.00-5.16(1H,m),6.48(1H,d,J=7.4Hz),7.18(1H,d,J=7.4Hz).
L)3-甲基-2-側氧基-1-(哌啶-4-基)-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯 鹽酸鹽
於室溫對2M氯化氫(2-丙醇溶液2.85L)添加甲基1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(200g)。混合物於室溫攪拌18小時。二異丙基醚(11.5L)添加至反應混合物及藉由過濾收集沉澱，以二異丙基醚清洗(2.86L)以製得標題化合物(163.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta1.93(2H,d,J=11.3Hz),2.06-2.25(5H,m),3.02-3.18(2H,m),3.40(2H,d,J=12.8Hz),3.84(3H,s),4.98(1H,tt,J=12.2,3.9Hz),6.48(1H,d,J=7.6Hz),7.50(1H,d,J=7.2Hz),9.08(2H,brs).
M)1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯 鹽酸鹽
三乙基胺(35.3g)於室溫添加至3-甲基-2-側氧基-1-(哌啶-4-基)-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯 鹽酸鹽(100g)於 THF(2.00L)的懸浮液。於相同溫度攪拌30分鐘後，6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛(121g)添加至反應混合物。混合物於室溫攪拌30分鐘。三乙醯氧基氫硼化鈉(111g)及乙酸(20.9g)添加至反應混合物。混合物於室溫攪拌16小時。飽和碳酸氫鈉水溶液(1.30L)及水(1.30L)於室溫添加至混合物。混合物以乙酸乙酯(10L)萃取。分離有機層，以鹽水(4.00L)清洗，以無水硫酸鈉乾燥及真空濃縮。殘質溶解於乙酸乙酯(1.00L)。4M氫氯酸(乙酸乙酯溶液，87ml)於室溫添加至混合物。然後，結晶種添加至混合物。混合物以二異丙基醚(2.00L)稀釋且於室溫攪拌1小時。藉由過濾收集沉澱且以二異丙基醚清洗(1.50L)以製得標題化合物(183.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.74-0.89(4H,m),1.30(6H,d,J=6.0Hz),1.48-1.64(1H,m),1.93-2.06(2H,m),2.18(3H,s),2.29-2.47(2H,m),3.24-3.40(2H,m),3.41-3.53(2H,m),3.84(3H,s),4.30(2H,d,J=4.9Hz),4.37-4.50(1H,m),4.99-5.17(1H,m),6.50(1H,d,J=7.2Hz),7.25-7.39(3H,m),7.39-7.51(3H,m),10.90(1H,brs).
N)1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
2M氫氧化鈉水溶液(690mL)於室溫添加至溶液於甲基1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯 鹽酸 鹽(270g)於甲醇(1.35L)的溶液。混合物於50℃攪拌2小時後冷卻至室溫。水(2.70L)添加至反應混合物。真空濃縮混合物以移除甲醇且於室溫以2M鹽酸(460mL)中和。結晶種添加至混合物。混合物於室溫攪拌17小時。藉由過濾收集沉澱，以水(7.00L)清洗且於65℃真空乾燥24小時以製得標題化合物(245.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta0.55-0.65(2H,m),0.71-0.84(2H,m),1.26(6H,d,J=5.7Hz),1.51-1.65(1H,m),1.68-1.96(4H,m),2.10-2.26(5H,m),2.98(2H,d,J=11.3Hz),3.56(2H,s),4.26-4.43(1H,m),4.61-4.79(1H,m),6.36(1H,d,J=7.6Hz),6.84(1H,s),7.25-7.36(2H,m),7.38-7.49(2H,m),7.67(1H,d,J=7.2Hz).
O)1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸(350g)於70℃溶解於90%乙醇水溶液(700mL)。混合物經由濾紙以乙酸乙酯(1.00L)過濾。乙酸乙酯(4.25L)於65℃(內溫)添加至濾液。結晶經種添加至混合物。混合物緩慢冷卻至45℃(內溫)且於相同溫度攪拌18小時。混合物冷卻至30℃。藉由過濾收集沉澱，以乙酸乙酯(1.50L)清洗且於70℃真空乾燥以製得標題化合物(306g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta0.55-0.64(2H,m), 0.72-0.82(2H,m),1.26(6H,d,J=6.0Hz),1.51-1.64(1H,m),1.67-1.94(4H,m),2.11-2.26(5H,m),2.99(2H,d,J=11.3Hz),3.57(2H,s),4.27-4.43(1H,m),4.62-4.78(1H,m),6.37(1H,d,J=7.2Hz),6.84(1H,s),7.25-7.36(2H,m),7.37-7.48(2H,m),7.67(1H,d,J=7.2Hz).
mp 144.8-145.7℃
實施例50
1-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)1-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(306mg)及甲酸(8mL)的混合物在氮環境中於70℃攪拌30分鐘，然後，減壓餾除溶劑。 三乙醯氧基硼氫化鈉(370mg)於室溫添加至所得殘質、6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛(290mg)及THF(8mL)的混合物，且混合物於上述相同溫度攪拌15小時在氮環境中。碳酸氫鈉飽和水溶液於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以水及飽和鹽水的順序清洗且以無水硫酸鎂乾燥，然後，減壓餾除溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(301mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)delta 0.58-0.65(2H,m),0.74-0.82(2H,m),1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.57-1.67(1H,m),1.72-1.94 (4H,m),2.28(2H,td,J=11.6,2.5Hz),2.37(3H,s),3.05(2H,d,J=11.8Hz),3.58(2H,s),3.90(3H,s),4.04-4.13(2H,m),4.87-5.01(1H,m),6.47(1H,d,J=7.4Hz),6.71(1H,d,J=1.3Hz),7.09-7.18(2H,m),7.27-7.37(3H,m).
B)1-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
2M氫氧化鈉水溶液(2mL)於室溫添加至1-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(283mg)的乙醇(8mL)溶液及混合物在氮環境中於80℃攪拌3小時。然後，減壓餾除溶劑。添加水至所得殘質，且混合物以2M鹽酸中和。藉由過濾收集沉積的結晶且溶解於乙醇。過濾所得溶液，然後，減壓濃縮濾液。所得殘質經結晶(己烷/乙酸乙酯)且進一步再結晶(己烷/乙酸乙酯)以獲得標題化合物(151mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.57-0.65(2H,m),0.72-0.80(2H,m),1.33(3H,t,J=7.0Hz),1.51-1.63(1H,m),1.71-1.98(4H,m),2.17(3H,s),2.22-2.36(2H,m),3.03(2H,d,J=11.4Hz),3.62(2H,s),4.04(2H,q,J=7.0Hz),4.65-4.80(1H,m),6.38(1H,d,J=7.3Hz),6.83(1H,s),7.26-7.36(2H,m),7.38-7.47(2H,m),7.65(1H,d,J=7.4Hz).
實施例51
1-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4- 基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 A)1-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯
1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(300mg)及甲酸(2mL)的混合物在氮環境中於70℃攪拌1小時，然後，減壓餾除溶劑。三乙醯氧基硼氫化鈉(262mg)添加至所得殘質、2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛(246mg)及THF(5mL)的混合物，且混合物於室溫攪拌隔夜。碳酸氫鈉飽和水溶液於室溫添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。減壓餾除所得有機層中的溶劑。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得標題化合物(390mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 547.5.
B)1-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸
2M氫氧化鈉水溶液(1mL)於室溫添加至1-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲基酯(390mg)的甲醇(4mL)溶液及混合物在氮環境中於60℃攪拌1小時後以1M鹽酸中和。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後，藉由過濾收集沉積的結晶且經再結晶(二異丙基醚/乙醇)以獲得標題化合物(240mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)delta 0.51-0.58(2H,m), 0.72-0.79(2H,m),1.03(3H,t,J=7.3Hz),1.26(6H,d,J=6.0Hz),1.69-1.79(3H,m),1.80-1.92(2H,m),2.20(2H,t,J=11.3Hz),2.65(2H,q,J=7.2Hz),3.01(2H,d,J=11.2Hz),3.54(2H,s),4.55-4.64(1H,m),4.64-4.75(1H,m),6.32(1H,d,J=7.2Hz),6.77(1H,s),6.98(1H,s),7.26(2H,t,J=8.9Hz),7.44-7.53(2H,m),7.65(1H,d,J=7.3Hz).
實施例60
1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 鹽酸鹽 A)1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 鹽酸鹽
1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸(15.0g)於60℃溶解於異丙醇(150mL)。混合物冷卻至室溫。2M氯化氫(異丙醇溶液，21.0mL)於室溫添加至混合物。於室溫攪拌30分鐘後，二異丙基醚(300mL)及結晶經種添加至混合物。在氮環境中攪拌混合物。藉由過濾收集沉澱，以二異丙基醚(150mL)及庚烷(100mL)清洗後，於60℃乾燥以製得標題化合物(14.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.74-0.88(4H,m),1.30(6H,d,J=6.0Hz),1.49-1.62(1H,m),1.98(2H,d,J=12.1Hz),2.19(3H,s),2.37(2H,d,J=11.3Hz),3.21-3.52(4H,m),4.30(2H,brs),4.43(1H,dt,J=12.0,5.9Hz),5.07(1H,brs),6.48(1H,d,J=7.6Hz),7.26(1H,s),7.30-7.38(2H,m), 7.39-7.48(3H,m),10.86(1H,brs),13.57(1H,brs).
B)1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 鹽酸鹽
1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 鹽酸鹽(20.0g)於80℃溶解於異丙醇/2-丁酮(190mL/190mL)。混合物經由濾紙以異丙醇/2-丁酮(10mL/10mL)過慮。庚烷(250mL)及結晶種於60℃添加至混合物。然後，庚烷(350mL)於55至60℃添加至混合物。混合物於相同溫度攪拌1.5小時後冷卻至室溫攪拌2小時。混合物於12℃攪拌1小時。藉由過濾收集沉澱且於60℃真空乾燥8小時以製得標題化合物(18.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.73-0.91(4H,m),1.30(6H,d,J=6.0Hz),1.48-1.62(1H,m),1.97(2H,d,J=11.7Hz),2.19(3H,s),2.33-2.48(2H,m),3.22-3.53(4H,m),4.30(2H,brs),4.42(1H,dt,J=12.1,6.0Hz),5.10(1H,t,J=12.1Hz),6.48(1H,d,J=7.2Hz),7.27-7.39(3H,m),7.39-7.49(3H,m),11.18(1H,brs),13.56(1H,brs).
mp 242℃
實施例61
1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-羧酸1/2氫硫酸鹽
0.5M硫酸(2mL)於室溫添加至1-(1-((6-環丙基-2,4'-二 氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸(515mg)於乙醇(5mL)的溶液。反應混合物在氮環境中於相同溫度攪拌1小時。二異丙基醚(15mL)添加至反應混合物。反應混合物在氮環境中於室溫攪拌1小時。藉由過濾收集沉澱。固體由乙醇-庚烷再結晶以製得標題化合物(422mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.59-0.71(2H,m),0.75-0.86(2H,m),1.29(6H,d,J=6.0Hz),1.51-1.65(1H,m),1.80-2.13(4H,m),2.18(3H,s),3.31(4H,brs),3.94(2H,brs),4.35-4.50(1H,m),4.83(1H,brs),6.42(1H,d,J=7.3Hz),6.93(1H,s),7.26-7.37(2H,m),7.38-7.48(2H,m),7.52-7.64(1H,m).
mp 233℃
實施例62
1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸馬來酸鹽
馬來酸(111mg)於室溫添加至1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸(513mg)於乙醇(5mL)的溶液。混合物在氮環境中於相同溫度攪拌1小時且真空濃縮。殘質由乙酸乙酯-己烷再結晶以製得無色固體。固體由乙醇-庚烷再結晶以製得標題化合物(573mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 0.63-0.72(2H,m),0.77-0.86(2H,m),1.30(6H,d,J=6.0Hz),1.53-1.67(1H,m), 1.87-2.16(4H,m),2.19(3H,s),3.31(4H,brs),4.11(2H,brs),4.44(1H,brs),4.89(1H,brs),6.07(2H,s),6.45(1H,d,J=7.3Hz),6.98(1H,s),7.28-7.38(2H,m),7.39-7.54(3H,m).
mp 193℃
顯示於下表之實施例8至42、46、48及52至59之化合物係根據上述顯示於實施例的方法或與其相當的方法所製造。
根據上述製造方法及顯示於實施例之方法或與其相當的方法所製造的實施例化合物係顯示於下表1。表1包含實施例之化合物的化合物名稱、結構式、及實際MS測定值。實際MS測定值係由正離子模式(ESI+)或負離子模式(ESI-)中所得之值表示。
試驗例1
使用細胞內cAMP濃度作為指標之人類SSTR5拮抗劑活性之評估
使用HTRF cAMP dynamic 2 kit(Cisbio Bioassays)測定細胞內cAMP濃度。將經含有5mM HEPES(pH 7.5)(Invitrogen Corp.)、0.1%不含脂肪酸之BSA(Sigma-Aldrich Corp.)及500μM IBMX(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.))之分析緩衝液(HBSS(Invitrogen Corp.)稀釋之各測試化合物以2μL/孔之濃度添加至384孔白盤(Greiner Bio-One Co.,Ltd.)而得1μM之最終濃度。將穩定表現人類SSTR5基因之CHO(dhfr-)細胞之冷凍儲備原液(登錄號NM_001053)在37℃之恆溫槽中解凍並懸浮於繼代培養基(MEM alpha)(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、10%透析血清(Gemini Bio-Products)及50μg/mL慶大黴素(gentamicin)(Invitrogen Corp.)中。將細胞懸浮液離心後，將細胞再懸浮於分析緩衝液中並以2μL/孔(約4,000個細胞/孔)之濃度添加至盤中。將化合物及細胞培養15分鐘，然後，以2μL/孔之濃度對其添加含有0.1nM(最終濃度)體抑素28(Toray Research Center)及0.3μM(最終濃度)氟斯柯林(forskolin)(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)之分析緩衝液，接著 在室溫保溫培養30分鐘。以3μL/孔之濃度對其各添加cAMP-d2及抗cAMP穴狀化合物(anti-cAMP-cryptate)。使該盤在室溫靜置60分鐘。然後，使用Multi-label reader Envision(PerkinElmer)測定螢光共振能量轉移(fluorescence resonance energy transfer，FRET)強度。使用由含有補充有任意濃度的cAMP之分析緩衝液之孔群組的FRET強度所製備之校正曲線將補充有測試化合物之孔群組的FRET強度轉換成cAMP濃度。根據以下運算式計算各化合物之抑制活性：抑制活性(%)=(C-B)/(A-B)×100
A：由補充有0.3μM氟斯柯林之孔所計算之cAMP濃度
B：由補充有0.3μM氟斯柯林及0.1nM體抑素28之孔所計算之cAMP濃度
C：由補充有0.3μM氟斯柯林、0.1nM體抑素28及1μM測試化合物之孔所計算之cAMP濃度
表2係顯示以濃度1μM的測試化合物抗SSTR5之抑制率(%)。
由表2清楚可知，本發明之化合物係顯現優異的SSTR5拮抗作用。
試驗例2
在小鼠中之抗糖尿病效果
在此研究中使用雄性KK-Ay/Ta小鼠(Clea Japan Inc.)，其係第2型糖尿病模型。在7週大之年齡時，在8：00am自尾靜脈收集血液樣本，並基於糖化血紅素(glycated hemoglobin，GHb)、血漿葡萄糖、胰島素、三酸甘油脂濃度及體重將動物分成隔離群組(n=8)。將媒劑(0.5%(w/v)甲基纖維素)或化合物(懸浮於媒劑中)每日經口投予一次，持續2週。在2週之處理後，藉由自動分析儀HLC-723G8(TOSOH,Japan)測得GHb。
調配例1(膠囊之製造)
將成分1)、2)、3)及4)進行混合並填充於明膠膠囊殼中。
調配例2(錠劑之製造)
將總量的成分1)、2)及3)以及30g的成分4)以水捏合並在真空乾燥後進行顆粒化。將顆粒化之粉劑與14g的成分4)及1g的成分5)進行混合。使用打錠機壓製混合物。依此方式，獲得各含有30mg的實施例1之化合物之1000個錠劑。
[產業上之可利用性]
本發明之化合物具有體抑素受體亞型5拮抗作用且有用於預防或治療糖尿病、肥胖等。
本文中所引用之所有刊物、專利案及專利申請案之全部內容皆以參考資料之方式併入本文中。

Claims (17)

  1. 一種下式所示之化合物或其鹽， 其中環A表示視需要經取代之苯環或視需要經取代之雜環；環B表示6-員含氮雜環其視需要進一步經選自鹵素原子及C1-6烷基之1至3個取代基取代；X1、X2、X3及X4各自獨立地表示碳原子或氮原子；n表示1至4之整數；R1表示-L1-L2-COR4、視需要經取代之四唑基或視需要經取代之二氫噁二唑基；L1表示鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR5-；L2表示鍵或視需要經取代之C1-3伸烷基；R2及R3各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基；R4表示NR6R7或OR8；以及R5、R6、R7及R8各自獨立地表示氫原子或視需要經取代之C1-6烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環A為(1)視需要經選自下列之1至4個取代基取代之苯環： 鹵素原子；C3-10環烷基；C1-6烷氧基；及視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基，或(2)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之吡啶：C3-10環烷基；C1-6烷氧基；及視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環B為吡啶或嘧啶其各視需要進一步經選自鹵素原子及C1-6烷基之1至3個取代基取代。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中n為3。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為COOH、CONH2、四唑基、二氫噁二唑基或OCH2COOH。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R2及R3之各者為氫原子。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環A為(1)視需要經選自下列之相同或不同的1至4個取代基取代之苯環：鹵素原子；C3-10環烷基；C1-6烷氧基；及視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基，或(2)視需要經選自下列之相同或不同的1至3個取代基取代之吡啶：C3-10環烷基；C1-6烷氧基；及視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基； 環B為吡啶或嘧啶其各視需要進一步經選自鹵素原子及C1-6烷基之1至3個取代基取代，其中X1、X2及X4之各者為碳原子及X3為碳原子或氮原子；n為3；R1為COOH、CONH2、四唑基或二氫噁二唑基或OCH2COOH且係鍵結至環B的X2；及R2及R3之各者為氫原子。
  8. 一種1-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸或其鹽。
  9. 一種1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸或其鹽。
  10. 一種1-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸或其鹽。
  11. 一種醫藥，其包括申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥，其為體抑素受體5拮抗劑。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥，其為用於預防或治療糖尿病之藥劑。
  14. 一種於哺乳動物中用於預防或治療糖尿病的方法，包括對該哺乳動物投予有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  15. 一種於哺乳動物中用於拮抗體抑素受體亞型5的方法，包括對該哺乳動物投予有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  16. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽的用途，其係用於製造用以預防或治療糖尿病的藥劑。
  17. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其係使用於預防或治療糖尿病。
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