HU198474B - Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU198474B HU198474B HU865443A HU544386A HU198474B HU 198474 B HU198474 B HU 198474B HU 865443 A HU865443 A HU 865443A HU 544386 A HU544386 A HU 544386A HU 198474 B HU198474 B HU 198474B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- methoxy
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims description 8
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- -1 4-carboxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical class 0.000 claims 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- JDVPIZHFGBVEBT-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C JDVPIZHFGBVEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWSMDYVVVJGBB-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC(O)=O BGWSMDYVVVJGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical group N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-beta-alanine Chemical compound CN(C)CCC(O)=O JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WRAWQRNWSPKNTN-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]methanol Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CO)=C1C WRAWQRNWSPKNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGVTNVGJUPAAS-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]methyl 2-(diethylamino)acetate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(COC(=O)CN(CC)CC)C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C UGGVTNVGJUPAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl benzoate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Description
A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos új benzimidazolszármazékok gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek gátolják az exogén vagy endogén stimulált gyomorsavelválasztást, és igy gyomorfekély megelőzésére és kezelésére használhatók.
A találmány szerint előállított vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói alkalmasak emlősökben és emberekben gyomor-bélrendszeri gyulladásos betegségek, beleértve például gyomorhurutot, gyomorfekélyt és nyombélfekélyt, megelőzésére és kezelésére. A vegyületek használhatók továbbá más olyan gyomor-bélrendszeri rendellenességek megelőzésére és kezelésére, ahol gyomorsavelválasztást gátló hatás kívánatos, például gastrinomás betegeknél, akut felső gyomor-bélrendszeri vérzéses betegeknél, krónikus és túlzott etapolfogyasztó előzményekkel rendelkező /betegeknél. A találmány tárgyához tartozik továbbá hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek'gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó készítmények előállítása.
A gyomorsavelválasztás gátlására alkalmas benzimidazolszármazékokat az 1 500 043 és 1 525 958 számú nagy-britaniai szabadalmi leírásokban, a 4 182 766 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a 0 005 129 számú európai szabadalmi leírásban és a 890 024 számú belgiumi szabadalmi leírásban közölnek. Speciális gyomor-bélrendszeri gyulladásos betegségek kezelésére és megelőzésére való felhasználásra javasolt benzimidazol-származékokat a 0 045 200 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben közölnek.
Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R1 és R- egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R3 adott esetben egy karboxicsoporttal vagy egy di (1-4 szénatomos alkil) -aminocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben két hidroxilcsoporttal helyettesített Ιό szénatomos alkoxicsoport, adott esetben egy karboxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy fenil- (1-4 szénatomos alkoxi) -karbonil(1-4 szénatomos alkil)-amincsoport;
R4 és R6 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és
R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a fenntartással, hogy
R5 jelentése hidrogénatom, ha R3 jelentése adott esetben egy szabad karboxicsoporttal helyettesített alkilcsoport vagy fenilcsoport és bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sóik emlősökben és emberben gyomorsavelválasztást gátló hatásúak.
A találmány szerinti vegyületek a kénatomon egy aszimmetriás centrummal rendelkeznek, azaz ezek a vegyületek két optikai Izomerként (enantiomerek) léteznek, vagy ha még egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, akkor a vegyületeknek két vagy több diasztereomer alakjuk van, melyek mind2 egyike két enantiomer formában létezik.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében (a) R1 és R~ mindkettő 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
(b) R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, különösen metilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy karboxilcsoporttal van szubsztituálva, és utóbbi esetben előnyösen só formájában van; í-6 szénatomos dihidroxi-alkoxicsoport; az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó dialdil-amlnocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) R3 jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, előnyösen 4-karboxi-fenilcsoport;
(d) R3 jelentése az alkilrészben 1-3 szénatomos dialkilaminocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
(e) R, és R“ hidrogénatomokat jelentenek;
(f) R jelentése hidrogénatom és R1 jelentése metpxicsoport, vagy R1 jelentése hidrogénatom és R jelentése metoxicsoport;
(h) R? jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
(i) R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen hidrogénatom;
(j) a benzimidazol-magon 1-helyzetben a következő előnyös szubsztituensek vannak:
l-(etoxi-karboniloxi) -etil-, (etoxi-karboniloxi)-metil-, (neopentiloxi-kaboniloxi)-metil-, [(2,3 -dihidroxipropoxi)-karboniloxi]-metil-, [(nátrium-4-karboxilátobutoxi) -karboniloxij-metil-, (nátrium-4-karboxilátobenzoiloxi)-metil-, [(dietil-amino)-acetoxi]-metil-, [3(dimetil-amino)-propioniloxi]-metil-, [4-(dimetil-amino)-butiriloxi]-metil- csoport;
(k) az (a), (e), (f), (i) képleteknek megfelelő előnyös benzimidazol-szerkezeti részletet tartalmaznak.
(l) Előnyös piridilcsoport szerkezeti részletek a következők: 3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil-, 3,5-dimetil2-piridil-csoport.
(m) Előnyös (piridil-metánszulfinil) -benzimidazolcsoport szerkezeti részletek a következők: 2-[(3,5 -dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metánszulfinil]-l-benzi midazolil-, 2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metánszulfínil]-5-metoxi-l-benzimidazolil-, 2-((3,5dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metánszulfmil]-6-met oxi-1-benzimidazolil-csoportok.
(n) Az R4 és R6 csoportok előnyös jelentése metil- és etilcsoport. A szubsztituensek meghatározásánál szereplő alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-,etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport.
A szubsztituensek meghatározásánál szereplő alkoxicsoport előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport.
Ha R3 dialkil-amino-csoporttal szubsztituált alkllcsoporot jelent, akkor előnyösek az olyan csoportok, amelyekben az aminocsoporton levő alkil-szubsztituensek 1-3 szénatomot tartalmaznak. A dialkil-aminoszubsztituens előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alilcsoporthoz kapcsolódik.
A 8., 13. és 14. példákban megadott vegyületek a találmány szerinti előnyös vegyületek, amelyekben a karboxiesoport valamilyen só formájában lehet. A 13. és 14. példákban megadott vegyületek különösen
HU 198474 Β
-?
előnyösek. A karboxilcsoport lehet valamilyen só formájában.
Az (I) általános képletű vegyületek metabolizálódhatnak, mielőtt kifejtik hatásukat. Ilyen lebomlás fordulhat elő a benzimidazol-mag 1-helyzetében lévő -szubsztituensénél.
Úgy véljük, hogy minden (I) általános képletű vegyület, az élő szervezetbe való beadás után gyomorsavelválasztást gátló hatását más reaktív anyagokká való metabolikus vagy tiszta kémiai átalakítás után fejti ki.
Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy:
a) Egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
R1, R-, R4, R5 és R6 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; és Kijelentése vagy valamilyen fémkation, például nátrium, kálium vagy lítium, vagy valamilyen kvaterner ammóniumion, például tetrabutil-ammóniumion- reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében RJ és Rr jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; és
Y jelentése halogénatom, például klóratom, brómatom vagy jódatom, vagy valamilyen funkcionálisan ekvivalens csoport.
A (II) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatását alkalmasan védőgáz alatt víz kizárásával végezzük. Alkalmas oldószerek szénhidrogének, például toluol és benzol, valamint halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán és kloroform.
A (II) és (ΙΠ) általános képletű vegyületek reakcióját szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőfoktartományban hatjuk végre, b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében
R7 jelentése hidrogénatom, egy (IV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R1, R2, R4, R5 és R6 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos - reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel - amely képletben
R jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - vagy annak valamilyen aktivált származékával.
A (IV) általános képletű vegyületnek az (V) általános képletű vegyülettel való reagáltatását alkalmasan vagy közvetlenül vagy diciklohexil-karbodiimid és kívánt esetben még Ν,Ν-dimetil-amino-piridin (DMAP) jelenlétében végezzük, vagy az (V) általános képletű vegyület valamilyen aktivált formájával, például valamilyen savhalogeniddel valamilyen vegyes anhidriddel vagy valamilyen karbonáttal.
Alkalmas oldószerek szénhidrogének, például toluol és benzol, vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán és kloroform, vagy poláros oldószerek, például aceton, dimetil-formamid (DMF), tetrahidrofurán (THF) és piridin.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját -15 ’C és a reakcióelegy forráspontja közé eső hőmérsékleti tartományba eső hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően az (I) általános képletű végtermékeket szabad bázisként - ha karboxicsoportot tartalmaznak
- szabad savként vagy bázissal alkotott sóként kapjuk. Sóképzésre például alkálifémek, alkáliföldfémek és szerves aminok alkalmasak.
A racemátok ismert módszerekkel választhatók szét, például valamilyen optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével. olyan optikailag aktív savakkal végzett reakciókkal, amelyek olyan diasztereomer sókat képeznek, melyek szétválaszthatok (például a diasztereomerek eltérő oldékonyságán alapuló szétválasztással), valamilyen szubsztituensben levő nitrogénatom vagy oxigénatom valamilyen optikailag aktív aktivált karbonsavval (például savkloriddal) történő acilezésével, majd ezt követő kromatográfiás elválasztással és dezacilezéssel.
Sóképzéshez alkalmas optikailag aktív savak az L- és D- borkősav, -di-O-tolil-borkősav, -almasav, -mandulasav, -kámforszulfonsav vagy -kinasav, és icilezéshez O-metil-mandulasav.Előnyösen a két an’ipód közül az aktívabb részt izoláljuk.
Diasztereomer keverékek (racém elegyek) esetében ezek kromatográfia vagy frakcionált kristályosítás segítségével választhatók szét sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemátokra.
Az a) és b) előállítási módszereknél használt kiindulási anyagok egyes esetekben új vegyületek. Ezek az új kiindulási anyagok azonban önmagukban ismert eljárások szerint előállíthatók.
A (III), és (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok ismert módszerekkel előállíthatók. így a (III) általános képletű kiindulási anyagok valamilyen R3 COC1 általános képletű savkloridból állíthatók elő egy oxocsoportot tartalmazó R7 CHO általános képletű vegyületből cink (II) -klorid jelenlétében, ahogy a továbbiakban leírjuk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok az alább az „Intermedierek előállítása” címszó alatt megadott példák szerint állíthatók elő.
Klinikai felhasználás céljára a találmány szerinti vegyületeket szájon át, végbélen át, parenterális vagy más úton való beadásra szolgáló gyógyszerkészítményekké formázzák. A gyógyszerkészítmény valamilyen találmány szerinti vegyületet tartalmaz valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva. A hordozó lehet valamilyen szilárd, félszilárd vagy folyékony hígító vagy valamilyen kapszula. Ezek a gyógyszerkészítmények szintén a jelen találmány tárgyát képezik. A hatóanyag mennyisége általában a készítmény 0,1 - 95 tömeg %-a közötti, parenterális használatra szolgáló készítményekben 0,2
- 20 tömeg % közötti, míg szájon át való beadásra szolgáló készítményekben 1 és 50 tömeg % közötti.
Valamely jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények szájon át való beadásra szolgáló dózisegységek formájában váló előállításakor a kiválasztott vegyületet valamilyen szilárd, porított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, zselatinnal vagy más alkalmas hordozóval valamint síkosítószerekkel, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, nátriums zteri-fumaráttal és polietilénglikol viaszokkal keverjük. A keveréket utána granulákká alakítjuk vagy tabléttákká préseljük. A szulfoxidokat tartalmazó granulákat és tablettákat valamilyen bélben oldódó be3
HU ! 98474 Β vonattal látjuk el, amely a hatóanyagot védi a savas lebontástól, amíg a dózisegység a gyomorban tartózkodik. A bélben oldódó bevonatot gyógyszerészetileg elfogadható bevonó anyagok, például méhviasz, sellak vagy anionos filmképző polimerek, példáulcellulózacetát- ftalát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, részlegesen metil-észterezett metakrilsav- polimerek és hasonlók közül választjuk ki, és előnyösen valamilyen alkalmas lágyitóvalkombinálva használjuk. Ehhez a bevonathoz különböző színezőanyagok is adhatók, hogy különbséget tudjunk tenni a különböző hatóanyagokat vagy különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy granulátumok között.
Lágy zselatinkapszulák a kapszuláknak a találmány szerinti hatóanyag vagy hatóanyagok, növényi olaj, zsír vagy lágy zselatinkapszulákhoz megfelelő más alkalmas hordozó vagy segédanyag keverékével való töltésével készíthetők. A lágy zselatinkapszulák is bevonhatók az előbb leírtak szerint valamilyen bélben oldódó bevonattal. Kemény zselatinkapszulák a hatóanyag granulátumát vagy bélben oldódó bevonattal ellátott granulált tartalmazhatják. Kemény zselatinkapszulák tartalmazhatják a hatóanyag valamilyen szilárd porított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, burgonyakeményitővel, amilopektinnel, cellulózszármazékkal vagy zselatinnal készített kombinációját is. A kemény zselatinkapszulák is bevonathók valamilyen előbb leírt bélben oldódó bevonattal.
Végbélen át való beadásra szánt dózisegységek olyan kúpok formájában készülhetnek, amelyek a hatóanyagot valamilyen semleges zsíralappal keverve tartalmazzák, vagy készíthetők olyan zselatin végbélkapszula formájában is, amely a hatóanyagot valamilyen növényi olajjal, paraffinolajjal vagy zselatin végbélkapszulákhoz megfelelő más alkalmas segédanyaggal készített keverékben tartalmazza, vagy készülhetnek használatra kész mikro-beöntés formájában, vagy készülhetnek olyan száraz mikro-beöntés formájában, amely közvetlenül használat előtt hozandó alkalmazásra kész állapotba valamilyen alkalmas oldószerrel.
Szájon át való beadásra szánt folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók, például 0,2 tömeg %-tól 20 tömeg %-ig terjedő mennyiségű hatóanyagokat és a fennmaradó mennyiségként cukor vagy cukoralkoholok és etanol, víz, glicerin, propilénglikol és polietilénglikol keverékét tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók formájában készülhetnek. Kívánt esetben az ilyen folyékony készítmények színezőanyagokat, ízesítőszereket, szacharint és (karboxi-metil) -cellulózt vagy más sűrítőanyagokat is tartalmazhatnak. Szájon át való beadásra szánt folyékony készítmények készülhetnek olyan száraz por formában is, amely közvetlenül felhasználás előtt hozandóbeadásra alkalmas állapotba valamilyen alkalmas oldószerrel.
Parenterális beadásra szánt oldatok valamely találmány szerinti vegyület valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható oldószerrel készült, előnyösen 0,1 - 10 tömeg %-os oldataként állíthatók elő. Ezek az oldatok stabilizálódszereket és/vagy pufferoló anyagokat is tartalmazhatnak, és különböző egységdózis ampullákba vagy fiolákba tölthetők. Parenterális beadásra szolgáló oldatok előállíthatók valamilyen al4 kalmas oldószerrel azonnal használat előtt elkészíthető száraz készítmények formájában is.
A hatóanyag tipikus napi dózisa széles tartományon belül változik, és különböző tényezőktől függ, például minden egyes paciens egyéni igényétől, a beadás módjától és a betegségtől. Általában szájon át és parenterális beadásra szolgáló dózisok az 5 500 mg hatóanyag/nap tartományban esnek.
A találmányt a következő példák szemléltetik.
/. példa:
Ecetsav -[{2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metilszulfmiI]-lH-benzimidazol-l-il}-metil]-észter előállítása.
0,48 g (0,012 mól) nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatához keverés közben 1,89 g (0,006 mól) 2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil) -metilszulfinil]-lH -benzimidazolt és 2,04 g (0,006 mól) (tetrabutil-ammónium)- hidrogén-szulfátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 5 percig keverjük, és utána 30 ml diklór-metánnal háromszor extraáljuk. Elválasztás után az egyesített diklór-metános fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eldesztilláljuk. A visszamaradó olajat 40 ml toluolban oldjuk és +60 °C-ra melegítjük. Feldoldunk 0,72 g (0,0066 mól) (klór-metil) -acetátot 10 ml vízmentes toluolban, és védőgáz alatt keverés közben hozzáadjuk az előbbi oldathoz. Az oldatot éjszakán keresztül +60 ’C-on hagyjuk állni. Utána a toluolt ledesztilláljuk, és a maradék olajat szilikagéllel töltött oszlopon metanol: diklór-metán (5:95) eleggyel eluálva kromatografáljuk, majd a terméket diizopropil-éterból átkristáiyosítva 0,39 g (17 %) anyagot kapunk. A kapott cím szerinti tennék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
- 6. példa:
A 2. táblázatban 2- 6. szám alatt felsorolt vegyületeket az 1. példában megadott módszer szerint állítjuk elő.
7. példa :
Adipinsav -[{2-[3,5 -dimetil-4-metoxi-2-piridil]metiIszulfinil]-lH-benzimidazol-l-il)-metil]-monoés zter-nátriumsó előállítása.
0,60 g (0,0011 mól) fentiek szerint előállított adipinsav -[{2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metilszulfinil]-lH-benzimidazol-l-il}-metil]-észtert oldunk 40 ml 50 %-os vizes acetonitrilben, és állandó keverés közben lassan három ekvivalens vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az acetonitrilt ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal mossuk, és a vizes fázist bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen etil-acetát/etanol eleggyel eluálva kromatografáljuk, igy 0,02 g kívánt terméket kapunk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
8. példa:
Tereftálsav-[{2-[3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-m etilszulfinil]-lH-benzimidazol-l-il)-metil]-monoészte r-nátriumsó előállítása,
1,66 g (0,01 mól) tereftálsav 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,6 g (0,02 mól) diizopropil-etil-amint adunk,és az elegyet -10 ’C-ra hűtjük.
HU 198474 Β
Keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,36 g (0,01 móí) (klór-hangyasav)-izobutil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után az elegy hőmérsékletét +15 ’C-ra emeljük, és hozzácsepegtetjük {2[(3,5 -dimetil-4-metoxi-2-piri- 5 dil)-met ilszulfinil]-1H- benzimidazol-1 -il) -metanol ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőrmérsékleten. A tetrahidrofuránt ledesztiliáljuk, és a maradékot diklórmetánban oldjuk, és vízzel mossuk. Elválasztás után 10 a diklór-metános fázist bepároljuk. A maradék olajat etil-acetátben oldjuk, vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal 2,5-re állítjuk. Elválasztás után az etil-acetátos fázist bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, nát- 15 rium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztiliáljuk. így 0,8 g kívánt vegyületet kapunk (16 % kitermelés).
A kapott cím szerinti vegyület azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
9. példa:
N, N-Dimetil-P-alanin-[{2-[(3,5-dimetiI-4-metoxi2-pirid i 1) - met il szulfin il ] -1 H-benzimidazol-1 -il} -metil ]-észter előállítása.
O, 76 g (0,005 mól) Ν,Ν-dimetil—alanint és 0,99 25 g (0,01 mól) N-metil-morfolint adunk 15 ml diklórmetánhoz. Az oldatot lehűtjük -10 ’C-ra, és inért atmoszférában hozzáadjuk 0,68 g (0,005 mól) (klórhangyasav)-izobutil-észter 15 ml diklór-matánnal készített oldatát. Az oldatot -10 ’C-on körülbelül 20 30 percig keverjük, majd a vegyes anhidridhez -10 ’C-on cseppenként hozzáadjuk {2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2piridil)-metilszulfinil]-1 H-benzimidazol- 1-il) -metanol ml diklór-metánnal készített oldatát. Az oldatot -10 ’C-on 2 óra hosszat keverjük, és utána hagyjuk 35 szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután keverés közben hozzáadunk 25 ml 0,24 nátrium-hidroxid oldatot, és az elegyet körülbelül 5 perdig keverjük. Elválasztás után a diklór-metános fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, es az oldatot bepároljuk. így 0,7 g (32 %) kívánt vegyületet kapunk. A tennék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Olvadáspont: 230 ’C felett.
70. és 72. példa:
A 2. táblázatban 10. és 12. példákként felsorolt vegyületeket a 8. és 9. példa-módszere szerint állítjuk elő.
73. - 14. példa:
A 2. táblázatban 13. és 14. példaként felsorolt vegyületeket a 8. és 9. példa módszere szerint állítjuk elő.
77. példa:
N,N-Dietil-glicin-[{2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piri dil)-me t il szulfinil]-1 H-benzinmidazol-1 -il} -metil]-ész ter előállítása.
3,5 g (0,010 mól){2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metilszulfinil]-1 H-benzimidazol-1 -il} -metanol,
2,1 g (0,010 mól)N,N-diciklohexil-karbodiimid, 1,7 g (0,010 mól)N,N-dietil-glicin-hidroklorid és 1,3 g (0,011 mól)4-(dimetil-amino)-piridin 75 ml piridinnel készített oldatát szobahőmérsékleten 39 óra hosszat keverjük. A kívánt Ν,Ν-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot diklórmetánban oldjuk. A diklór-metános oldatot 0,080 g (0,0020 mól) nátriumhidroxid 25 ml vízzel készült oldatával majd 25 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. így a kívánt termékhez jutunk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
Az 1-14. példákban kapott termékek azonosságát igazoló magmágneses rezonanciaspektroszkópiás adatokat a 3. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat 1 — 14. példák összegezése
| Példa | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | Kitermelés % | Azonosító adatok |
| 2. | ch3 | CH3 | -C(CH3)3 | ch3 | Η | ch3 | Η | 57 | NMR |
| 1. | H | H | -CH3 | ch3 | och3 | ch3 | Η | 17 | NMR |
| 3. | H | H | O | ch3 | och3 | ch3 | Η | 22 | NMR |
| 4. | H | H | -OC2H5 | ch3 | och3 | ch3 | ch3 | 12 | NMR |
| 5. | H | H | -OC2H5 | ch3 | och3 | ch3 | Η | 56 | NMR |
| 6. | H | H | -OCH2CHOHCH2OH | ch3 | och3 | ch3 | Η | NMR | |
| 7. | H | H | -(CH2)4COO Na+ | ch3 | och3 | ch3 | Η | NMR | |
| 8. | H | H | -0-COO'Na+ -(CH2)2-N(CH3)2 | ch3 | och3 | ch3 | Η | 16 | NMR |
| 9. | H | H | ch3 | och3 | ch3 | Η | 32 | NMR | |
| 10. | H | H | -NHCH2COOCH2-O | ch3 | och3 | ch3 | Η | NMR | |
| 11. | H | H | -CH2-N(C2H5)2 ch3 | och3 | och3 | ch3 | NMR | ||
| 12. | H | H | -OCH2CH(CH3)2 | ch3 | och3 | ch3 | Η | NMR | |
| 13. | OCH3 | H | _ xC2H5 -0- COO +NH | ch3 | och3 | ch3 | Η | NMR | |
| CH(CH3)2 02Hs | |||||||||
| 14· . | H | OCH3 | -O-COO'+NH | ch3 | och3 | ch3 | Η | NMR |
CH(CH3)2
-5- 1
HU 198474 Β
3.táblázat A találmány szerinti vegyületek azonosító adatai
| Példa 2. | Oldószer CDCb | NMR adatok öppm (500 MHz) 1,15 (s, 9H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,9-5,0 (q, 2H), 6,35-6,40 (q, 2H), 7.3 (s, IH), 7,35 (s, IH), 7,55 (s, IH), 8,2 (s, IH) |
| 1. | CDCb | 2.5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,15 (s, 3H) 5,35 (s, 2H). 6,85-6,95 (q, 2H), 7,75-7,9 (m, 2H), 8.5 (d, IH), 8,25 (d, IH), 8,55 (s, IH) |
| 3. | CDCb | 2,2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,95-5,1 (q, 2H), 6,7-6,8 (q, 2H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,55 (t, IH), 7,75 (d, IH), 7,85 (d, IH), 8,05 (d, 2H), 8,15 (s, IH) |
| 4. | CD3OD | 1,3 (t, 3H), 2,0 (d, 3H), 2,3 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 4,2-4,35 (m,4H), 5,0 (d, IH), 5,2 (d, IH), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,8 (d, IH), 7,9 (d, IH), 9,2 (s, IH), |
| 5. | CDCb | 1,25 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,05-4,4 (q ,2H), 5,0 (s, 2H), 6,35-6,75 (q, 2H), 7,35-8,0 (m, 4H), 8,2 (s, IH) |
| 6. | (90 MHz) CDCb | 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,55-5,05 (m, 12H), 6,55 (dd, 2H), 7,3-7,95 (m, 4H), 8,2 (s, IH) |
| 7. | (500 MHz) CD3OD | 1,55-1,75 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,25 (t, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,05 (dd, 2H), 6,5 (dd, 2H), 7,45 (dd, IH), 7,5 (dd, ΙΗ), 7,55-7,65 (m, 2H), 8,10 (s, IH). |
| 8. | DMSO | 2,1 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,8-5,05 (q, 2H) 6,7 (d, 2H), 7,35 (t, IH), 7,45 (t, IH), 7,75 (d, IH), 7,8-8 (m, 4H), 8,05 (s, IH) |
| 9. | CDCb | 2,15 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,4-6,55 (q, 2H), 7,25-7,5 (m, 2H), 7,6 (d, IH), 7,8 (d, IH), 8,1 (s, IH). |
| 10. | CDCb | 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,4 (s, 2H), 7,3 (d, IH), 7,35-7,5 (m, 2H), 7,65 (d, IH), 8,05-8,15 (q, 4H), 8,25 (s, IH). |
| 11. | (90MHz) CDCb | 0,85-1,0 (t, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,45-2,7 (q, 4H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 6,55 (s, 2H), 7,3-7,95 (m, 4H), 8,2 (s, IH) |
| 12. | CDCb | 0,9 (d, 6H), 1,95 (m, IH), 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,95 (d, 2H), 4,95-5,05 (q, 2H) 6,45-6,65 (q, 2H), 7,4-7,55 (m, 2H), 7,7 (d, IH), 7,85 (d, IH), 8,2 (s, IH) |
| 13+14 CDCI3 (az anionos rész) | 2,2(s, 3H), 2,25(s, 3H), 3,7(s ,3H), 3,85 and 3,9 (2 s,tot, 3H'>, 5,0-5,1 (q, 2H), 6,65-6,75 (2q, tót. 2H), 7,0 and 7,1 (2d, tót. IH) 7,2 and 7,3 (2s, tót. IH), 7,6 and 7,65 (2d, tót. IH), 8,05 (m, 4H), 8,2 (s, IH) |
Intermedierek előállítása.
(Klór-metil)-benzoát előállítása: 35 g (0,25 mól) benzil-kloridot és 1,0 g (0,0073 mól)olvasztott cink/II/-kloridot 7,5 g (0,75 mól) száraz paraformal- 60 dehid jelenlétében 2 óra hosszat melegítjük. A kapott olaj vákuumban történő desztillálásával 175 g (41 %) kivánt terméket kapunk. A tennék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.
δ(500 MHz ; CDCb) 6,0 (s,2H) ; 7,5 (dd,2H) ; 65
7.65 ) t, IH) ; 8,1 (d, 2H).
{2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metilszulfinil]
-1 H-benzimidazol-1 -il} -metanol előállítása:
3,15 g (10 mmól) 2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metilszulfinil]-lH-benzimidazoIt és 120 mg (1 mmól) 4-(dimetil-amino)piridint oldunk 50 ml diklór-metánban. Hozzáadunk 10 ml (50 mmól) 5 mólos formaldehid-oldatot, és az elegyet 2 percig élénken keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és a diklór-metános
HU 198474 Β oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. Az enyhén vörös maradék a cím szerinti vegyület lényegében tiszta olaj formájában. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (500 MHz; CDCI3) : 5 :2,15 ; 2,27 ; 3,70 ; 4,89 ; 5,89 ; 7,33 ; 7,63 ; 7,96. Hatóanyagként valamely találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményekre szemléltetésként a következő formázási példákat soroljuk fel:
Szirup:
tömeg/térfogat % hatóanyagot tartalmazó szirupot a következő alkotórészekből készítünk:
| 7. példa szerinti vegyület | L0 g |
| Nádcukor, elporított | 30,0 g |
| Szacharin | 0,6 g |
| Glicerin | 5,0 g |
| Ízesítőszer | 0,05 g |
| 96 %-os etanol | 5,0 g |
Desztillált víz szükség szerint 100 ml végtérfogatra. A cukrot és szacharint 60 g meleg vízben oldjuk. Lehűtés után a hatóanyagot hozzáadjuk a cukoroldathoz, és utána a glicerin és az ízesítőszerek etanolos oldatát adjuk hozzá. Az elegyet vízzel 100 ml végtérfogatra töltjük fel.
Bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták:
mg hatóanyagot tartalmazó bélben oldódó bevonattal ellátott tablettát a következő alkotórészekből készítünk:
I. 5. példa szerinti vegyület 200 g
Laktóz 700 g
Metil-cellulóz 6 g
Keresztkötéses polivinilpirrolidon 50 g
Magnézium-sztearát 15 g
Nátrium-karbonát 6 g
Desztillált víz igény szerint.
H. Cellulóz-acetát-ftalát. 200 g
Cetilalkohol 15 g
Izopropanol 2000 g
Diklór-metán 2000 g.
I. Az 5. példa szerinti elporított vegyületet öszszekeverjük laktózzal, és metil-cellulóz és nátriumkarbonát vizes oldatával granuláljuk. A nedves masszát szitán áttörjük, és a granulátumot szárítószekrényben megszárítjuk. A granulátumot szárítás után polivinilpirrolidonnal és magnézium-sztearáttal keverjük össze. A száraz keveréket 10000 db egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettamaggá préseljük 6 mm átmérőjű bélyeggel ellátott tablettázógépen.
H. A tablettákra cellulóz-acetát-ftalát és cetilalkohol izopropanol/diklór-metán eleggyel készített oldatát permetezzük egy Accela Cota ®, Manesty bevonó készülékben. így 110 mg végsúlyú tablettákat kapunk.
Intravénás beadásra szolgáló oldat:
Intravénás használatra szolgáló, milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó parenterális készítményt a következő alkotórészekből állítunk elő:
8. példa szerinti vegyület 4 g
Injekciós minőségű polietilén-glikol 400 g
Dinátrium-hidrogén-foszfát szükség szerint
Steril vízzel feltöltve 1000 ml végtérfogatra.
A hatóanyagot feloldjuk polietilénglikol 400-ban, és 550 ml vizet adunk hozzá. Az oldat pH-ját vizes dinátrium-hidrogén-foszfát oldat hozzáadásával, 7,4-re állítjuk, majd vízzel 1000 ml végtérfogatra egészítjük ki. Az oldatot 0,22 pm pórusú szűrőn át szűrjük, és végűi 10 ml-es steril ampullákba töltjük. Az ampullákat lezárjuk.
Biológiai vizsgálatok.
In vino gátló hatás a gyomorsavelválasztásra éber kutyákban.
Vizsgálati módszer:
Krónikus gyomorsipolyos kutyákat használunk. A kutyák gyomrába sebészetileg egy gyomorkanült vezetünk be, és egy duodenalis sipolyt használunk fel a kísérleti vegyületeknek a nyombélbe való közvetlen beadására. A sebészeti beavatkozást követően 4 héttel végezzük a vizsgálatokat minden kutyán heti egy alkalommal. A vizsgálatot megelőzően 18 órával a táplálékot és vizet megvonjuk.
A vizsgált vegyületet 0,5 %-os Methocel ® (90 HG 15000, Dow Chem. Corp.) oldatban szuszpendálva adjuk be vagy szájon át egy gyomorszonda segítségével, vagy intraduodenalisan a duodenalis sipolyon át bevezetett katéteirel. A beadást követően 1 órával gyomorsavelválasztást idézünk elő hisztamin egyedi dózisokban (400 - 600 pmól/kg.óra/ való folytonos infúziójával, ami a gyomorsavelválasztás maximuma körülbelül 90 %-ának megfelelő elválasztást eredményez. A gyomomedvet a gyomorkanülön át való szabad kifolyással gyűjtjük egymást követő 30 perces mintákban 2 órán keresztül. A mintákat 0,1 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 7,0-ig titráljuk Radiometer automata titráló segítségével, és kiszámítjuk a savkiválasztást. A gyomorsavelválasztás százalékos gátlását minden egyes kutyánál a kontroll vizsgálatokban mért savkiválasztáshoz viszonyítva számítjuk, amikor csak segédanyagot adunk be. Minden egyes vegyületre meghatározzuk a gátló hatás csúcsértékét. A vizsgálati eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.
4. táblázat.
Gyomorsavelválasztás gátlás kutyánál.
| Vizsgált vegyület | Vizsgált vegyület beadott mennyisége (szájon át, pmól) | Gyomorsavelválasztás gátlása |
| 2. példa | 8 | 75% |
| 3. példa | 2 | 95% |
HU 198474 Β
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű benzimidazolszármazékok - a képletbenR1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 - 4 szénatomos alkilcsoport vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport;R3 adott esetben egy karboxicsoporttal vagy di (1 4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal helyettesített 1 -6 szénatomos aliklcsoport, adott esetben két hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben egy karboxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy fenil-( 1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil(1 -4 szénatomos alkil)-aminocsoport;R4 és R6 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;R5 hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport ésR7 hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, azzal a fenntaratással, hogyR5 jelentése hidrogénatom, ha R3 jelentése adott esetben egy szabad karboxicsoporttal helyettesített alkilcsoport vagy fenilcsoport és bázisokkal alkotott fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (H) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R4, R5 és R6 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; és M jelentése fémkation, előnyösen nátrium-, kálium- vagy litiumion, vagy kvaterner ammóniumion, előnyösen tetrabutil-ammónium-ion reagáltatunk egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletbenR3 és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos;és Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, brómatom vagy jódatom, vagy egy funkcionálisan ekvivalens csoport;b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállitására, amelyek képletébenR7 jelentése hidrogénatom - egy (TV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R1, R2, R4, R5 és R6 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos - reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel - amelynek képletébenR3 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos - vagy reakcióképes származékával;majd a kapott (I) általános képletű vegyületet ha karboxicsoportot tartalmaz - kívánt esetben egy bázissal fiziológiásán elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 10.28.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése egy karboxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, előnyösen 4-karboxi-fenilcsoport, R1, R2, R4, R5 R6 és R7 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 19S6. 10.28.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR3 jelentése az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, R1, R2, R4, R5, R6, R7 az 1. igénypontban meghatározott.azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 10. 28.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a benzimidazol-gyűrűrendszer 1-helyzetében levő szubsztituens l-(etoxi-karboniloxi-)-etil-, (etoxikarboniloxi)-metil, -(neopentiloxi-karboniloxi(-metil-, [(2,3-dihidroxi-propoxi)-karboniloxi]-metil, [nátrium-(4-karboxiláto-benzoiloxi)]-metiI-, [nátrium-(3-karboxiláto-benzoiloxi)]-metil-, [(N,N-dietil-amino)-acetoxi]-metil-, [3-(N,N- dimetil-amino)- propioniloxi]-metil- vagy [4-(N^I-dimetil -amino)-butiriloxi]-metil-csoport, Rl, R“, R4, R5, és R6 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 10. 28. )
- 5. Az 1. igénypont .szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R* és R2 jelentése hidrogénatom, R3-R7 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 10. 28.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás során (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metoxicsoport, vagy R2 jelentése hidrogénatom és Rl jelentése metoxicsoport, R3 - R7 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 10. 28.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 jelentése hidrogénatom vagv metilcsoport, előnyösen hidrogénatom, R1 — R° az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 10.28.)
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a piridin-gyűrű 3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil- vagy3,5-dimetil-2-piridil-csoport, R1, R2, R3 és R7 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 10. 28.)
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a (piridil-metil-szulfinil) -benzimidazolil-rész 2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metilszulfinil]1 H-benzimidazol- 1-il-csoport; 2- [(3,5-dimetil-4metoxi-2-piridil)-metilszulfinil]-5-metoxi-lH-benz imidazol-l-il-csoport; 2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2piridil)-metilszulfinil]-6-metoxi-lH-benzimidazol1-il- csoport, R3 és R7 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbség: 1986.
- 10. 28.)10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 és R6 jelentése metilcsoport; R1, R2, R3, R5 és R7 pedig a következő táblázatban megadott kombinációknak megfelelő jelentésűek:HU 198474 Β
R1 R2 R3 R5 R7 metil metil terc-butil hidrogén hidrogén hidrogén hidrogén etoxi metoxi metil hidrogén hidrogén etoxi metoxi hidrogén hidrogén hidrogén 2,3-dhidroxi-propoxi- metoxi hidrogén hidrogén hidrogén nátrium-(4-karboxiláto-butil)- metoxi hidrogén hidrogén hidrogén nátrium-(4-karboxiláto-fenil)- metoxi hidrogén hidrogén hidrogén 2-(dimetil-amino)-etil- metoxi hidrogén hidrogén hidrogén ((benziloxi-karbonil-metilj-amino- metoxi hidrogén hidrogén hidrogén (dietil-amino)-metil metoxi hidrogén hidrogén hidrogén 2-metil-propoxi metoxi hidrogén metoxi hidrogén (N-etil-N-izopropil-ammónio)-(4-karboxilátó-fenil)- metoxi hidrogén hidrogén metoxi (N-etil-N-izopropil-ammónio)-(4-karboxiláto-fenil)- metoxi hidrogén azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 10, 28.) - 11. Az igénypont szerinti eljárás [[2-[(3,5 -dimetil4-metoxi-2-piridil)-metilszulfonil]- 1 H-benzimidazol-l-il]-metil]-acetát vagy -benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 198.10. 28.)
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal alkotott sóik előállítására, amelyek képletében R4 és R6 jelentése metilcsoport; R5 jelentése metoxicsoport; R1, R2 és R3 pedig a következő táblázatban megadott kombinációknak megfelelő jelentésűek:R1 R2 R3 hidrogén hidrogén metoxi hidrogén hidrogén metoxi4-karboxi-fenil4-karboxi-fenil4-karboxi-fenil azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 10. 28.)
- 13. Eljárás az (I) általános képletű benzimidazolszármazékok — a képletbenR1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport:R3 adott esetben egy karboxicsoporottal vagy di(l 4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben két hidroxíl-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos karboxicsoport vagy adott esetben egy karboxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;R4 és R6 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;R-* hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport ésR7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport 20 és bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyület - R1, R2, R4, R5 és R6 a fenti jelentésű és M jelentése fémkation, előnyösen nátrium-, kálium- vagy25 litiumion, vagy kvaterner ammóniumion, előnyösen tetrabutil-ammónium-ion- egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - R3 és R' a fenti jelentésű és Y halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy funkcionálisan30 ekivalens csoport - reagáltatunk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - ha karboxicsoportot tartalmaz - egy bázissal Fiziológiásán elviselhető sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985. 10. 29.)35
- 14. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű benzimidazolszármazékot - a képletben R* — R7 az 1. igénypontban meghatározott - vagy fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 40 12. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1986. 10. 28.)
- 15. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű ben45 zimidazolszármazékot - a képletben R1 - R7 a 13. igénypontban meghatárott - vagy fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 13. igényponti szerinti eljárással előállított hatóanyagot50 a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1985. 10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8505112A SE8505112D0 (sv) | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Novel pharmacological compounds |
| PCT/SE1986/000493 WO1987002668A1 (en) | 1985-10-29 | 1986-10-28 | Novel pharmacological compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43843A HUT43843A (en) | 1987-12-28 |
| HU198474B true HU198474B (en) | 1989-10-30 |
Family
ID=20361960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU865443A HU198474B (en) | 1985-10-29 | 1986-10-28 | Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5021433A (hu) |
| EP (2) | EP0233284B1 (hu) |
| JP (2) | JPH0780874B2 (hu) |
| KR (1) | KR950009858B1 (hu) |
| CN (1) | CN1022487C (hu) |
| AT (1) | ATE79619T1 (hu) |
| AU (1) | AU598491B2 (hu) |
| CS (1) | CS272767B2 (hu) |
| DD (1) | DD252375A5 (hu) |
| DE (1) | DE3686483T2 (hu) |
| DK (1) | DK320587A (hu) |
| EG (1) | EG17753A (hu) |
| ES (1) | ES2051696T3 (hu) |
| FI (1) | FI91151C (hu) |
| GR (1) | GR3006177T3 (hu) |
| HU (1) | HU198474B (hu) |
| IE (1) | IE59167B1 (hu) |
| IL (1) | IL80437A0 (hu) |
| IS (1) | IS1564B (hu) |
| JO (1) | JO1502B1 (hu) |
| LT (1) | LTIP1681A (hu) |
| LV (1) | LV10270B (hu) |
| MY (1) | MY101791A (hu) |
| NO (1) | NO171365C (hu) |
| NZ (1) | NZ218028A (hu) |
| PH (1) | PH25319A (hu) |
| PL (1) | PL150240B1 (hu) |
| PT (1) | PT83647B (hu) |
| SE (1) | SE8505112D0 (hu) |
| WO (1) | WO1987002668A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA867716B (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ222495A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| WO1990003373A1 (en) * | 1988-09-20 | 1990-04-05 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | NOVEL DIBENZ[b,e]OXEPIN DERIVATIVES |
| EG19302A (en) * | 1988-12-22 | 1994-11-30 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
| SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| SE9002206D0 (sv) * | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| ES2140391T3 (es) * | 1990-06-20 | 2000-03-01 | Astra Ab | Derivados de dialcoxi-piridinil-bencimidazol, procedimiento para su preparacion y su uso farmaceutico. |
| ES2048109B1 (es) * | 1992-07-20 | 1994-12-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol. |
| WO1995032957A1 (en) * | 1994-05-27 | 1995-12-07 | Astra Aktiebolag | Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles |
| ID28273A (id) * | 1998-08-10 | 2001-05-10 | Partnership Of Michael E Garst | Prodrug inhibitor pompa proton |
| US6093734A (en) * | 1998-08-10 | 2000-07-25 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| US6369087B1 (en) * | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| WO2002030920A1 (fr) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes derives de benzimidazole, leur procede de production et leur utilisation |
| EP1437352A4 (en) * | 2001-09-25 | 2004-12-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | BENZYMIDAZOLE COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING AND USING THE SAME |
| TW200307544A (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazole compound, production method thereof and use thereof |
| KR100822981B1 (ko) * | 2002-07-19 | 2008-04-16 | 윈스턴 파마슈티컬즈, 엘엘씨 | 벤즈이미다졸 유도체 및 이들의 프로톤 펌프 억제제의프로드럭으로서의 이용 |
| AU2003254282A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| EP2112920B1 (en) | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| US20060241037A1 (en) * | 2003-10-03 | 2006-10-26 | Allergan Inc. | Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs |
| US20050075371A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors |
| BRPI0507784A (pt) * | 2004-02-18 | 2007-07-17 | Allergan Inc | métodos e composições para a administração de pró-fármacos de inibidores da bomba de prótons |
| WO2005082338A2 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-09 | Allergan, Inc. | Prodrugs for the intravenous administration of proton pump inhibitors |
| AU2005249367A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-15 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent |
| ES2327926T3 (es) | 2004-04-28 | 2009-11-05 | Hetero Drugs Limited | Procedimiento de preparacion de compuestos de piridinilmetil-1h-benzimidazol en forma de enantiomeros simples o enantiomericamente enriquecidos. |
| WO2005116011A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Hetero Drugs Limited | A novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides |
| US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| CN101453993A (zh) * | 2006-04-03 | 2009-06-10 | 伊萨·奥迪迪 | 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件 |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US20100317689A1 (en) * | 2006-09-19 | 2010-12-16 | Garst Michael E | Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety |
| CA2667682A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| US8247440B2 (en) | 2008-02-20 | 2012-08-21 | Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising omeprazole, lansoprazole and at least one buffering agent |
| ES2768295T3 (es) | 2010-01-07 | 2020-06-22 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Profármacos de compuestos heteroaromáticos |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR320097A (fr) * | 1902-04-01 | 1902-12-01 | Betts | Perfectionnements dans et relatifs au raffinage électrolytique du plomb et des alliages de plomb |
| FR1474663A (fr) * | 1966-04-06 | 1967-03-24 | Electrolyt Zinc Australasia | Procédé d'extraction de métaux |
| US4026776A (en) * | 1970-12-02 | 1977-05-31 | Mitsui Mining & Smelting Co., Ltd. | Method for producing high purity lead |
| US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| US3960681A (en) * | 1974-02-21 | 1976-06-01 | Mitsui Mining & Smelting Co., Ltd. | Method for producing electrolytic high purity lead using large-sized electrodes |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| NZ181123A (en) * | 1975-06-30 | 1979-12-11 | Univ Melbourne | Treatment of mineralcontaining materials with an acid in the presence of fluoride ion |
| US3972790A (en) * | 1975-09-26 | 1976-08-03 | Uop Inc. | Production of metallic lead |
| IN148930B (hu) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| US4189461A (en) * | 1977-11-30 | 1980-02-19 | Kennecott Copper Corporation | Metal leaching from concentrates using nitrogen dioxide in acids |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| FR2446863A1 (fr) * | 1979-01-22 | 1980-08-14 | Uop Inc | Procede perfectionne de recuperation de plomb |
| FR2453906A1 (fr) * | 1979-04-12 | 1980-11-07 | Uop Inc | Procede de preparation hydrometallurgique de plomb a l'aide d'une extraction par voie electrochimique |
| US4229271A (en) * | 1979-05-24 | 1980-10-21 | Rsr Corporation | Method of recovering lead values from battery sludge |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| FR2505876A1 (en) * | 1981-05-12 | 1982-11-19 | Noual Patrick | Selective winning of lead from sulphide ores - by leaching with hot aq. hydro:fluorosilicic acid soln. contg. hydrogen peroxide and air so only lead is dissolved |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4500398A (en) * | 1984-06-20 | 1985-02-19 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Interior | Production of lead from sulfides |
| ZA856671B (en) * | 1984-09-24 | 1986-04-30 | Upjohn Co | N-substituted derivatives of 2-(pyridylaklenesulfinyl)benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
-
1985
- 1985-10-29 SE SE8505112A patent/SE8505112D0/xx unknown
-
1986
- 1986-10-09 ZA ZA867716A patent/ZA867716B/xx unknown
- 1986-10-22 NZ NZ218028A patent/NZ218028A/xx unknown
- 1986-10-22 EG EG661/86A patent/EG17753A/xx active
- 1986-10-23 IE IE280586A patent/IE59167B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-24 PH PH34408A patent/PH25319A/en unknown
- 1986-10-27 JO JO19861502A patent/JO1502B1/en active
- 1986-10-27 MY MYPI86000038A patent/MY101791A/en unknown
- 1986-10-27 DD DD86295633A patent/DD252375A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 JP JP61505700A patent/JPH0780874B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-28 EP EP86906498A patent/EP0233284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-28 IL IL80437A patent/IL80437A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 IS IS3156A patent/IS1564B/is unknown
- 1986-10-28 AT AT86906498T patent/ATE79619T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 WO PCT/SE1986/000493 patent/WO1987002668A1/en active IP Right Grant
- 1986-10-28 HU HU865443A patent/HU198474B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 EP EP86850378A patent/EP0221041A3/en active Pending
- 1986-10-28 KR KR1019870700555A patent/KR950009858B1/ko active IP Right Grant
- 1986-10-28 DE DE8686906498T patent/DE3686483T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-28 AU AU65429/86A patent/AU598491B2/en not_active Ceased
- 1986-10-28 ES ES86906498T patent/ES2051696T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 CS CS782686A patent/CS272767B2/cs unknown
- 1986-10-29 PT PT83647A patent/PT83647B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-29 PL PL1986262105A patent/PL150240B1/pl unknown
- 1986-10-29 CN CN86107595A patent/CN1022487C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-06-24 DK DK320587A patent/DK320587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-26 NO NO872686A patent/NO171365C/no unknown
- 1987-06-29 FI FI872864A patent/FI91151C/sv not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-05-12 US US07/195,343 patent/US5021433A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-05 GR GR920402498T patent/GR3006177T3/el unknown
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-856A patent/LV10270B/xx unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1681A patent/LTIP1681A/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-12-21 JP JP6318132A patent/JPH0826014B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198474B (en) | Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0266326B1 (en) | Novel derivatives of benzimidazoles active as anti-ulcer agents | |
| BE1006343A5 (fr) | Derives de l'indole. | |
| AP215A (en) | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use. | |
| AU612129B2 (en) | New benzimidazole derivatives a process for production thereof and a pharmaceutical composition containing the same | |
| KR860001946B1 (ko) | 1, 4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0314446B1 (en) | Novel antihypertensive benzopyran derivatives | |
| KR960015002B1 (ko) | 광학 활성 8-메톡시 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이의 중간체 | |
| JPH04234389A (ja) | ナフチリジン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH03133946A (ja) | フェンエタノールアミン化合物 | |
| HU208006B (en) | Proces for producing new4-quinolyl-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0350878B1 (en) | Conjugated gamma-oxybutenolide compounds for treating ulcer | |
| US5134151A (en) | 2-picolylamine derivatives | |
| CZ158692A3 (en) | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, process of their preparation and their use in medicaments | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| JP3310687B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| JPH0451554B2 (hu) | ||
| JPH07215965A (ja) | インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類 | |
| JPH033661B2 (hu) | ||
| JPH11130772A (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| JPH0373541B2 (hu) | ||
| EP0120304A2 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins and intermediates thereof, a process for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |