JPH11130772A - 含窒素複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 式(I)[ｘは０又は１；ｙは１〜５；R¹は
水素原子、低級アルキル基など；R^2a 及びR^2b は水素原
子、低級アルキル基など；Ｘは酸素原子又はイオウ原
子；Ｂは１〜４個の窒素原子を含む５員の単環性芳香族
複素環基などの複素環基を表し；Ａは式(II)などの基
［ｎは０又は１；Ｙは単結合、S, O，CH₂ など；R³及び
R⁴は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基な
ど；ｐ及びｑは１〜４の整数]]で表される化合物および
その塩。 【化１】 【効果】 白血球細胞の活性化を抑制して一酸化窒素の
放出を抑制する作用を有しており、炎症性疾患、アレル
ギー性疾患などの治療及び／又は予防のための医薬の有
効成分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の有効成分とし
て有用な新規化合物に関するものである。より詳しく
は、本発明は、白血球細胞活性化抑制作用及び一酸化窒
素産生抑制作用を有し、炎症性疾患およびアレルギー性
疾患などの治療及び／又は予防のための医薬の有効成分
として有用な含窒素複素環化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】白血球細胞は、様々な刺激に応答して遊
走、浸潤、メディエータ放出、又はシグナル伝達など多
様な機構で免疫防御機能を発現するが、様々な原因でそ
の作用が過剰になり、あるいは不適切な機能発現が惹起
されることが知られている。このような白血球細胞の異
常ないし過剰（異常活性化）が種々の疾患の一因となっ
ており、また疾患の重症化や慢性化にも関与しているも
のと考えられている。活性化された白血球細胞が組織に
障害をあたえる機構はいくつか知られているが、近年、
活性化された白血球細胞から放出される一酸化窒素と炎
症性疾患との関連が注目されている。白血球細胞の活性
化を抑制し、一酸化窒素の放出を抑制する薬物は、抗炎
症作用や抗アレルギー作用など多様な薬理効果を発揮す
るものと期待される（一酸化窒素と炎症との関連につい
て、総説として「“ニトリック・オキサイド”アドバン
スズ・イン・ファーマコロジー」、Ｊａｍｅｓ Ｍ. Ｗ
ｏｎｇら編、アカデミック・プレス発行、１９９５年、
１５５−１７１ページを参照のこと）。

【０００３】一方、ＰＡＦ拮抗作用を有する含窒素複素
環化合物として、下記の式（Ｃ）で代表される化合物
［ジャ−ナル・オブ・メディシナルケミストリ−（１９
８９年、３２巻、１８２０−１８３５ペ−ジ）］；下記
の式（Ｄ）で代表される化合物（特開平３−１７６４８
７号公報）；下記の式（Ｅ）で代表される化合物［ジャ
−ナル・オブ・メディシナルケミストリ−（１９８９
年、３２巻、１８１４−１８２０ペ−ジ）］；及び下記
の式（Ｆ）で代表される化合物［ジャ−ナル・オブ・メ
ディシナルケミストリ−（１９８８年、３１巻、４６６
−４７２ペ−ジ］が知られている。また、下記の式
（Ｇ）で代表される化合物（国際公開ＷＯ- ９６／２１
６３８）が知られている。

【０００４】

【化４】

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は医薬の
有効成分として有用な新規化合物を提供することにあ
る。より具体的には、白血球細胞の活性化を抑制し、一
酸化窒素の放出を抑制する作用を有する化合物を提供す
ることが本発明の課題である。別の観点からは、本発明
の課題は、上記の特徴を有する含窒素複素環化合物を有
効成分として含み、種々の炎症性疾患、アレルギー性疾
患、自己免疫疾患などの治療及び／又は予防に有用な医
薬を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記の課題を
解決すべく鋭意努力した結果、下記の一般式で表される
含窒素複素環化合物が白血球細胞の活性化を抑制するこ
とができ、一酸化窒素の放出を抑制する作用を有するこ
とを見出した。また、本発明者は、これらの含窒素複素
環化合物が、白血球の異常ないし過剰に起因する疾患の
治療及び／又は予防のための医薬として有用であること
を見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された
ものである。

【０００７】すなわち本発明は、下記の式（Ｉ）：

【化５】 ［式中、ｘは０または１を表し；ｙは１から５の整数を
表し；Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、低級シクロア
ルキル基が置換した低級アルキル基、低級シクロアルキ
ル基、又は置換若しくは非置換のアラルキル基を表し；
Ｒ^2a及びＲ^2bはそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル
基、低級シクロアルキル基が置換した低級アルキル基、
若しくは低級シクロアルキル基を表すか、又はＲ^2a及び
Ｒ^2bが一緒になって低級シクロアルキル環を表し；Ｘは
酸素原子又はイオウ原子を表し；Ｂは１から４個の窒素
原子を含む芳香族複素環基であって、５員の単環性芳香
族複素環基、６員の単環性芳香族複素環基、５員環及び
６員環からなる縮合２環性芳香族複素環基、又は６員環
及び６員環からなる縮合２環性芳香族複素環のいずれか
の複素環基を表し；Ａは下記の式（ＩＩ）：

【化６】 ［式中、ｎは０又は１を表し；Ｙは単結合、Ｓ、Ｏ、Ｃ
Ｈ₂ 、ＣＨ₂ ＣＨ₂ 、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂ Ｏ、ＣＨ₂ Ｓ
（Ｏ）_m （式中、ｍは０から２の整数を表す）、ＣＯＮ
Ｈ、又はＣＨ₂ ＮＨを表し、ただし、ＹがＣＨ₂ Ｏであ
り、かつｎが１の場合には、Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ
独立にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキ
ル基、炭素数が２個以上の低級アルコキシ基、又は低級
アルキル置換アミノ基を表し、ＹがＣＨ₂ Ｏであり、か
つｎが０の場合であるか、又はＹがＣＨ₂ Ｏ以外の基で
ある場合には、Ｒ³ 及びＲ⁴ はそれぞれ独立に水素原
子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、又は低級アルキル置換アミノ基
を表し；ｐ及びｑはそれぞれ独立に１から４の整数を表
す。］、又は下記の式（ＩＩＩ）：

【化７】 ［式中、ＺはＣ＝Ｏ、ＣＨ−ＯＲ⁵ （式中、Ｒ⁵ は水素
原子又は低級アルキル基を表す）、Ｃ＝ＣＨ₂ 、又はＮ
−Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶ は水素原子、低級アルキル基、低級
シクロアルキル基、置換若しくは非置換のフェニル基、
置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非
置換のアラルキル基、又は芳香族複素環基が置換した低
級アルキル基を表す）を表し；Ｒ³ 、Ｙ、及びｐは前記
と同義である。］で示される基を表す。］で表される化
合物およびその塩を提供するものである。

【０００８】上記発明の好ましい態様によれば、上記の
式（I)において、ｘが０又は１であり；ｙが１から３の
整数であり；Ｒ¹ が水素原子であり；Ｒ^2aが水素原子で
あり；Ｒ^2bが水素原子又は低級アルキル基であり；Ｘが
酸素原子であり；Ｂが６員の単環性芳香族複素環基であ
り；Ａが式（ＩＩ）［式中、ｎは１であり；ＹはＣＨ₂
ＣＨ₂ 又はＣＨ＝ＣＨであり；Ｒ³ 及びＲ⁴ が水素原子
であり；ｐ及びｑが１である］で表される基、又は式
（ＩＩＩ）［式中、ＺはＮ−Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶ は置換若
しくは非置換のアラルキル基である）であり；Ｒ³ が水
素原子であり；ＹがＣＨ₂ ＣＨ₂ であり；ｐが１であ
る］で表される基である化合物およびその塩が提供され
る。

【０００９】上記発明の特に好ましい態様によれば、上
記の式（I)において、ｘが０又は１であり；ｙが３であ
り；Ｒ¹ が水素原子であり；Ｒ^2aが水素原子であり；Ｒ
^2bが水素原子又は低級アルキル基であり；Ｘが酸素原子
であり；Ｂがピリジニル基であり；Ａが式（ＩＩ）［式
中、ｎは１であり；ＹはＣＨ₂ ＣＨ₂ 又はＣＨ＝ＣＨで
あり；Ｒ³ 及びＲ⁴ が水素原子であり；ｐ及びｑが１で
ある］で表される基、又は式（ＩＩＩ）［式中、ＺはＮ
−Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶ は非置換の低級アラルキル基であ
る）であり；Ｒ³ が水素原子であり；ＹがＣＨ₂ ＣＨ₂
であり；ｐが１である］で表される基である化合物およ
びその塩が提供される。

【００１０】本発明の別の態様によれば、上記一般式
（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその
塩を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬
は、白血球細胞の異常ないし過剰に基づく疾患の治療及
び／又は予防に有用であり、好ましくは、上記一般式
（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその
塩と製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供され
る。さらに本発明の別の態様によれば、上記一般式
（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその
塩を有効成分として含む白血球細胞活性化抑制剤、及び
上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容
されるその塩を有効成分として含む一酸化窒素放出抑制
剤が提供される。

【００１１】別の観点からは、本発明により、白血球細
胞の異常ないし過剰に起因する疾患の治療及び／又は予
防方法であって、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物
又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む
哺乳類動物に投与する工程を含む方法；並びに、上記の
医薬、好ましくは医薬組成物の形態の上記医薬の製造の
ための上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学
的に許容されるその塩の使用が提供される。

【００１２】

【発明の実施の形態】上記の一般式（Ｉ）において、Ｒ
¹ は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル
基、又はアラルキル基を表す。低級アルキル基として
は、例えば炭素数１ないし６個の直鎖または分岐鎖のア
ルキル基、好ましくは炭素数１ないし４個の直鎖または
分岐鎖のアルキル基を用いることができる。より具体的
には、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イ
ソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル
基、tert- ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基など
を用いることができる。本明細書において用いられる
「低級アルキル基」という用語は、特に言及しない場合
には上記の意味を有するものとして用いる。

【００１３】低級シクロアルキル基としては、例えば３
ないし７員の飽和炭素環を有するシクロアルキル基を用
いることができ、より具体的には、シクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基などを用いることが
できる。置換若しくは非置換のアラルキル基は、フェニ
ル基、トリル基、又はナフチル基のような置換又は非置
換のアリール基が置換した低級アルキル基であることを
意味し、例えばベンジル基、フェネチル基などを好適に
用いることができる。一般式（Ｉ）においてＲ¹ が水素
原子であることが好ましい。

【００１４】上記の一般式（Ｉ）においてＲ^2a及びＲ^2b
は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に水素原
子、低級アルキル基、又は低級シクロアルキル基を表
す。低級シクロアルキル基としては上記に説明したもの
を用いることができる。また、Ｒ^2aとＲ^2bとが一緒にな
って、それらが結合する炭素原子を環構成原子として含
む３ないし７員のシクロアルキル環を形成してもよい。
Ｒ^2aとＲ^2bとが一緒になって形成されるシクロアルキル
環としては、例えばシクロプロピル環、シクロブチル
環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環などを用いる
ことができる。Ｒ^2aが水素原子であり、Ｒ^2bが水素原子
又は低級アルキル基であることが好ましく、Ｒ^2aが水素
原子であり、Ｒ^2bが水素原子又はメチル基であることが
特に好ましい。

【００１５】ｘは０または１を表し、ｙは１から５の整
数、好ましくは１から３の整数を表す。ｘが０の場合は
Ｒ¹ が置換する窒素原子と（ＣＨ）_y で表されるアルキ
レン基とが炭素原子を介さずに直接結合していることを
意味している。式（Ｉ）において、ｘが０又は１であ
り、ｙが１から３の整数である場合は本発明の好ましい
態様である。さらに好ましい態様は、ｘが０であり、か
つｙが３である場合；又はｘが１であり、かつｙが３で
ある場合である。Ｘは酸素原子又はイオウ原子を表す
が、酸素原子であることが好ましい。

【００１６】Ｂは５員の単環性芳香族複素環基、６員の
単環性芳香族複素環基、縮合した５員環と６員環とから
なる縮合２環性芳香族複素環基、及び縮合した６員環と
６員環とからなる縮合２環性芳香族複素環からなる群か
ら選ばれる芳香族複素環基であって、少なくとも１から
４個の窒素原子を含む基を表す。これらの芳香族複素環
基が由来する芳香族複素環化合物としては、例えば、ピ
ロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピ
ラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリア
ゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリ
ダジン、ピラジン、トリアジン、インドール、イソイン
ドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチ
アゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、インドリ
ジン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリ
ン、ナフトピリジン、プテリジンなどを挙げることがで
きる。芳香族複素環基の結合部位は特に限定されず、一
例を挙げれば、ピリジニル基の場合には２−位、３−
位、又は４−位のいずれであってもよい。芳香族複素環
基としては６員の単環性芳香族複素環基であることが望
ましく、さらにはピリジニル基が好ましく、３−ピリジ
ニル基が特に好ましい。

【００１７】Ａは上記の式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表
される基を示す。式（ＩＩ）で示される基において、Ｙ
は単結合、Ｓ、Ｏ、ＣＨ₂ 、ＣＨ₂ ＣＨ₂ 、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ、ＣＨ₂ Ｏ、ＣＨ₂ Ｓ（Ｏ）_m （式中、ｍは０から２
の整数を表す）、ＣＯＮＨ、又はＣＨ₂ ＮＨを表す。こ
れらのうち、ｎが１の場合、ＹがＣＨ₂ ＣＨ₂ 又はＣＨ
＝ＣＨであることが好ましい。ただし、ＹがＣＨ₂ Ｏで
あり、かつｎが１の場合には、Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞ
れ独立にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アル
キル基、炭素原子数が２個以上の低級アルコキシ基、又
は低級アルキル置換アミノ基を表す。また、ＹがＣＨ₂
Ｏであり、かつｎが０の場合、又はＹがＣＨ₂ Ｏ以外の
基である場合には、Ｒ³ 及びＲ⁴ はそれぞれ独立に水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、又は低級アルキル置換アミノ
基を表す。

【００１８】Ｒ³ 及びＲ⁴ が示すハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子
のいずれを用いてもよい。低級アルコキシ基のアルキル
部分としては、すでに説明した低級アルキル基を用いる
ことができる。低級アルキル置換アミノ基としては、一
置換又は二置換アミノ基のいずれを用いてもよく、低級
アルキル基としては上記の低級アルキル基を用いること
ができる。例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、エチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、n-プロピ
ルアミノ基などを用いることができる。

【００１９】ｐ及びｑはそれぞれ独立に１から４の整数
を表すが、それぞれの数は環上の置換基の個数を示して
おり、例えば、ｐが２ないし４の場合には、２ないし４
個のＲ³ が環上に存在することを意味している。環上に
複数のＲ³ が存在する場合、又は環上に複数のＲ⁴ が存
在する場合には、Ｒ³ 又はＲ⁴ はそれぞれ独立に上記の
置換基群から選択される。従って、例えば、複数のＲ³
が環上に存在する場合にはそれらは同一でも異なってい
てもよく、また複数のＲ³ のうちの一部又は全部がＲ⁴
の一部又は全部と同一でも異なっていてもよい。Ｒ³ 及
びＲ⁴ の置換位置は特に限定されず、それぞれ任意の位
置に存在することが可能である。それぞれの環上におけ
る複数のＲ³ 又はＲ⁴ の置換部位も特に限定されず、任
意の位置を選択することができる。これらのうち、ｐ及
びｑがともに１であり、Ｒ³ 及びＲ⁴ がともに水素原子
であることが好ましい。

【００２０】Ａが式（ＩＩ）で表される時は、ｎは１で
あり、ＹはＣＨ₂ ＣＨ₂ 又はＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ³ 及
びＲ⁴ が水素原子であり、ｐ及びｑが１である場合が好
ましい態様である。なお、式（ＩＩ）中の波線は、二重
結合が（Ｅ）配置若しくは（Ｚ）配置のいずれかである
か、又は両者の混合物であることを示す。

【００２１】式（ＩＩＩ）で示される基は、式中の右側
に表される環の任意の位置で式（Ｉ）中のＣ＝Ｘで表さ
れる基の炭素原子（カルボニル炭素又はチオカルボニル
炭素）に結合することができる。ＺはＣ＝Ｏ、ＣＨ−Ｏ
Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁵ は水素原子又は低級アルキル基を表
す）、Ｃ＝ＣＨ₂ 、又はＮ−Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶ は水素原
子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、置換若し
くは非置換のフェニル基、置換若しくは非置換の芳香族
複素環基、置換若しくは非置換のアラルキル基、又は芳
香族複素環基が置換した低級アルキル基を表す）を表
す。

【００２２】Ｒ⁶ が示す低級アルキル基、低級シクロア
ルキル基、又はアラルキル基は上記の式（Ｉ）について
説明したものと同様である。芳香族複素環基の種類は特
に限定されないが、例えば、上記の式（Ｉ）について説
明した含窒素芳香族複素環基や、フリル基、チエニル基
などを用いてもよい。フェニル基、芳香族複素環基、ま
たはアラルキル基のアリール基が置換基を有する場合、
置換基の個数は特に限定されず、複数の置換基を有する
場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。置換基
の種類は特に限定されないが、例えば、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子（これらについて
は、例えばすでに説明したものを用いることができ
る）、ニトロ基、シアノ基、例えば上記に説明した低級
アルキル置換アミノ基などの置換アミノ基、非置換のア
ミノ基などを用いることができる。

【００２３】これらのうち、ＺがＮ−Ｒ⁶ であることが
好ましいが、この場合にはＲ⁶ が置換又は非置換のアラ
ルキル基であることがより好ましく、Ｒ⁶ がベンジル基
であることが特に好ましい。Ｒ³ 、Ｙ、及びｐは上記の
式（ＩＩ）の基で説明したものと同義であるが、ｐが１
であり、Ｒ³ が水素原子であることが好ましく、ＹはＣ
Ｈ₂ ＣＨ₂ であることが好ましい。

【００２４】上記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合
物は、置換基の種類により酸付加塩又は塩基付加塩とし
て存在する場合があるが、いかなる形態の塩も本発明の
範囲に包含される。また、置換基の種類によっては分子
内対イオン（ツビッターイオン）を形成する場合もある
が、このような化合物も本発明の範囲に包含されること
はいうまでもない。酸付加塩としては、例えば、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸
塩などの有機酸塩を挙げることができる。金属塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属
塩のほか、アルミニウム塩、亜鉛塩などを用いることが
できる。アンモニウム塩としては、アンモニウム、テト
ラメチルアンモニウムなどの塩を挙げることができ、有
機アミン付加物としては、モルホリン、ピペリジン等の
付加塩を挙げることができる。

【００２５】上記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合
物は、１又は２個の二重結合に基づく幾何異性体、１又
は２個以上の不斉炭素に基づく光学異性体、２個以上の
不斉炭素に基づくジアステレオ異性体などの立体異性体
として存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体の
ほか、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいず
れも本発明の範囲に包含される。また、上記一般式
（Ｉ）で表される本発明の化合物またはその塩は任意の
形態の水和物または溶媒和物として存在する場合がある
が、これらの物質もすべて本発明の範囲に包含される。
溶媒和物を形成可能な有機溶媒は特に限定されないが、
例えば、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒ
ドロフランなどを挙げることができる。

【００２６】上記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合
物のうち、特に好ましい化合物の構造式及び化学名を以
下に例示するが、本発明の化合物はこれらの特定の化合
物に限定されることはない（化合物３における波線は、
メチル基が結合する炭素原子の立体配置が（Ｓ）配置若
しくは（Ｒ）配置のいずれかであるか、又は両者の混合
物であることを示す）。

【００２７】

【化８】

【００２８】（Ｅ）−４−（１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデ
ン）−Ｎ−［３−（３−ピリジル）プロピル］−２−ブ
テンアミド（化合物１）；（Ｅ）−４−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−Ｎ−
［３−（３−ピリジル）プロピル］−２−ブテンアミド
（化合物２）；５−ベンジル−Ｎ−［１−メチル−４−
（３−ピリジル）ブチル］−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−カルボキサミド
（化合物３）；（Ｅ）−４−（２，３，４−トリメトキ
シ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−イリデン）−Ｎ−［３−（３−ピ
リジル）プロピル］−２−ブテンアミド（化合物４）；
（Ｅ）−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−Ｎ−［１
−メチル−４−（３−ピリジル）ブチル］−２−ブテン
アミド（化合物５）；（Ｅ）−４−（２，８−ジメトキ
シ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５（１０Ｈ）
−イリデン）−Ｎ−［１−メチル−４−（３−ピリジ
ル）ブチル］−２−ブテンアミド（化合物６）；Ｎ−
［４−（３−ピリジル）ブチル］−１１−オキソ−６，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カ
ルボキサミド（化合物７）；Ｎ−［１−メチル−４−
（３−ピリジル）ブチル］−５−オキソ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−３−カルボキサミド（化
合物８）；及び９−ベンジル−Ｎ−［１−メチル−４−
（３−ピリジル）ブチル］−カルバゾール−３−カルボ
キサミド（化合物９）

【００２９】上記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合
物の製造方法は特に限定されず、いかなる方法により製
造したものも本発明の範囲に包含されることはいうまで
もない。典型的な製造方法の一例を以下に示すが、本発
明の化合物の製造方法は下記のものに限定されることは
ない。下記の一般的な説明及び実施例に示された具体的
な説明を参照することにより、また、必要に応じて出発
物質や反応試薬を適宜選択し、さらにこれらの方法に適
宜の修飾や改変を加えることにより、一般式（Ｉ）に包
含される任意の化合物を容易に製造できることが当業者
に理解されよう。

【００３０】一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の
スキームに従って、式（ＶＩ）で表されるカルボン酸を
反応性中間体に変換した後、式（ＶＩＩ）で表されるア
ミンと反応させるか、又は式（ＶＩ）で表されるカルボ
ン酸と式（ＶＩＩ）で表されるアミンとを縮合剤の存在
下で縮合させることにより製造することができる（式
中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ^2a、Ｒ^2b、ｘ、及びｙは前記
と同義である。）。カルボン酸（ＶＩ）の反応性中間体
としては、例えば、炭酸モノエチルエステル、炭酸モノ
トリフルオロメチルエステル等の混合酸無水物、酸クロ
リド、酸ブロミド等の酸ハライド、又はｐ−ニトロフェ
ニルエステル等の活性エステルを用いることができる。

【００３１】

【化９】

【００３２】化合物（ＶＩ）の混合酸無水物は、１〜１
０当量の適当な低級アルキルクロロホルメ−トを用い、
当量〜大過剰の塩基（例えばトリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジイソプロピルアミン）の存在下に有機溶
媒中で３０分〜２４時間反応させることにより得られ
る。溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等の
不活性溶媒を用いることができる。一般的に、上記反応
は室温から用いた溶媒の沸点の間の温度で行うことがで
きる。また、化合物（ＶＩ）の酸ハライドは、化合物
（ＶＩ）と１〜１０当量の塩化チオニル、オキザリルク
ロリド、オキシ塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤
とを、無溶媒あるいは不活性溶媒（例えばジクロロメタ
ン、トルエン等）中で、室温から用いた溶媒の沸点の間
で３０分〜２４時間反応させることにより得ることがで
きる。

【００３３】化合物（ＶＩ）のｐ−ニトロフェニルエス
テルは、化合物（ＶＩ）、１〜５当量のｐ−ニトロフェ
ノール、及び適当な縮合剤、好ましくは１〜１０当量の
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、必要に応じ
て１〜３当量の塩基（例えば、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ジイソプロピルアミン）存在下に反応さ
せることにより製造することができる。一般的に、上記
反応は不活性溶媒（例えばジクロロメタンクロロホル
ム、１、２−ジクロロエタン等）中で行うことができ、
室温から用いた溶媒の沸点の間の温度下に３０分〜６時
間で完了する。縮合剤としては、例えば、ヨウ化２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウム、１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、エチル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
プロピルカルボジイミド・塩酸塩等を用いることができ
る。

【００３４】このようにして得られた化合物（ＶＩ）の
反応性中間体を１〜６当量の化合物（ＶＩＩ）と不活性
溶媒中（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、ピリジン）で３０分〜６時間反
応させることにより、式（Ｉ）で表される本発明の化合
物を製造することができる。この反応は、室温から用い
た溶媒の沸点までの温度で行うことができる。

【００３５】縮合剤を用いて化合物（ＶＩ）と化合物
（ＶＩＩ）とを直接縮合する際の縮合剤としては、例え
ば、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，
Ｎ−ビス （２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホス
フィン酸クロリド、１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、エチル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルカル
ボジイミド・塩酸塩等を用いることができる。この縮合
反応は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを１〜５
当量の縮合剤及び必要に応じて１〜３当量の塩基（例え
ば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン）存在下に反応させることにより行うことが
できる。通常、反応は不活性溶媒（例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等）中で行
うことができ、室温から用いた溶媒の沸点の間の温度下
に３０分〜６時間で完了する。

【００３６】原料化合物として用いるカルボン酸（Ｖ
Ｉ）のうち、Ａが式（ＩＩ）で表される基である化合物
（Ｉａ）を合成する際のカルボン酸（ＶＩａ）は、ジャ
−ナル・オブ・メディシナルケミストリ−（１９８９
年、３２巻、１８２０−１８３５ペ−ジ）、及び特開平
３−１７６４８７号公報に記載されている手法に準じて
合成することができる。Ａが式（ＩＩＩ）で表される基
である化合物（Ｉｂ）を合成する際のカルボン酸（ＶＩ
ｂ）は、特開昭６０−６６９０号公報、特開平２−９１
０４０号公報、特開平８−１１９９２０号公報、欧州特
許公開８９４０１６０１号に記載されている方法もしく
はその引用文献の方法に準じて合成することができる。
なお、上述した製法における製造中間体および目的化合
物は、当業界で汎用の分離精製法、例えば、濾過、抽
出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ
−などの手段を用いて単離・精製することができる。ま
た、製造中間体を精製することなく適宜次の反応に供す
ることも可能である。

【００３７】一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は
白血球細胞の異常活性化を抑制する作用を有しており、
併せて一酸化窒素の放出を抑制する作用を有している。
従って、本発明の化合物は医薬の有効成分として有用で
ある。もっとも、本発明の化合物の用途は医薬に限定さ
れることはなく、生化学試薬、臨床検査薬などのほか、
他の有用な化合物の製造用中間体として用いることも可
能である。

【００３８】本発明の一態様により提供される医薬は、
例えば、白血球細胞の異常ないし過剰に起因する各種の
疾患の治療及び／又は予防に有用である。本発明の医薬
の適用対象として、例えば、炎症及びアレルギー性疾患
（例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性
皮膚炎、腎炎等）、自己免疫疾患（例えば、リウマチ、
多発性硬化症、クローン病、炎症性消化器疾患、乾せ
ん、全身性エリトマトーデス、強皮症、間質性肺炎、動
脈周囲炎等）、臓器移植に伴う拒絶反応、ショック、循
環器疾患（例えば、レイノー病、心不全、心筋梗塞、脳
血管障害、動脈硬化、ＰＴＣＡ後の再狭窄等）、骨疾患
（例えば、骨粗鬆症、変形性関節炎等）、糖尿病、エイ
ズ、及び癌等の疾患を挙げることができる。なお、本発
明の医薬はヒトを含む哺乳類動物の上記疾患に適用可能
である。

【００３９】本発明の医薬としては、一般式（Ｉ）で表
される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びに
それらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物
質を用いることができる。これらの群から選ばれる２以
上の物質を適宜組み合わせて用いてもよい。これらの群
から選ばれる物質自体を本発明の医薬として投与しても
よいが、通常は、これらの群から選ばれる物質と製剤学
的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態
で投与することが望ましい。このような医薬組成物に
は、他の医薬の有効成分、例えば、抗生物質、抗菌剤、
抗炎症剤、抗癌剤などの１種又は２種以上を適宜配合す
ることが可能である。

【００４０】本発明の医薬の好ましい態様である医薬組
成物は、上記の群から選ばれる有効成分である物質を製
剤学的に許容される製剤用添加物の１種または２種以上
と混合し、製剤学の分野において汎用の製剤方法に従っ
て容易に製造することができる。本発明の医薬の投与経
路は特に限定されないが、治療及び／又は予防に際して
最も効果的な経路を適宜選択することが望ましい。経口
投与に適する医薬組成物としては、例えば、カプセル
剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、溶液
剤、懸濁剤などを挙げることができ、非経口投与に適す
る医薬組成物としては、例えば、吸入剤、噴霧剤、直腸
内投与剤、注射剤、点滴剤、軟膏、クリーム剤、経皮吸
収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、テープ
剤、貼付剤などを挙げることができるが、本発明の医薬
の形態はこれらに限定されることはない。

【００４１】経口投与に適当な医薬組成物のうち、例え
ば乳剤およびシロップ剤などの液体製剤は、水；蔗糖、
ソルビット、果糖等の糖類；ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール等のグリコール類；ごま油、オリ
ーブ油、大豆油等の油類；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エス
テル類等の防腐剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミ
ント等のフレーバー類などの製剤用添加物を用いて製造
することができる。カプセル剤、錠剤、散剤、および顆
粒剤などの固形製剤は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニ
ット等の賦形剤；澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；
ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ポリビ
ニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼ
ラチン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グ
リセリン等の可塑剤等を用いて製造することができる。

【００４２】非経口投与に適する医薬組成物のうち、注
射剤、点滴剤、点眼剤などの形態の液体製剤は、好まし
くは滅菌された等張の液体製剤として調製することがで
きる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、また
は塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用
いて調製することができる。直腸内投与剤は、例えばカ
カオ脂、水素化脂肪または水素化カルボン酸等の担体を
用いて、通常は座剤の形態として調製することができ
る。また、噴霧剤の調製には、有効成分である上記の物
質を微細な粒子として分散させて吸収を容易にする非刺
激性の担体を用いることができる。このような担体とし
て、例えば、乳糖、グリセリン等を挙げることができ、
製剤の形態としてはエアロゾルやドライパウダー等の形
態を選択することが可能である。なお、非経口投与用の
医薬組成物の製造においても、経口剤で例示した希釈
剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、
界面活性剤、可塑剤等から選択される１種または２種以
上の製剤用添加物を適宜用いることができる。もっと
も、本発明の医薬の製造に用いられる製剤用添加物は上
記のものに限定されることはなく、当業者に利用可能な
ものであればいかなるものを用いてもよい。

【００４３】本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に
限定されないが、一般的には、経口投与の場合には成人
一日当り 0.01 mg〜1 g 、好ましくは１〜500 mgであ
り、静脈内投与等の非経口投与の場合には成人１人当り
0.001〜100 mg、好ましくは 0.01 〜10 mg である。上
記の投与量を１日１回ないし数回にわけて投与すること
ができる。もっとも、上記の投与量及び投与回数は、投
与経路、患者の年齢及び体重、治療及び／又は予防すべ
き疾患の種類、治療及び／又は予防の目的、症状及び重
篤度などの因子を考慮して適宜増減することが望まし
い。

【００４４】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。なお、実施例中、例１の製造例で得られた
化合物は、特に好ましい化合物として上記に示した化合
物３に対応しており、試験例で用いた化合物の化合物番
号は上記の特に好ましい化合物の番号に対応している。

【００４５】例１：5-ベンジル-N-[1-メチル-4-(3-ピリ
ジル) ブチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f] アゼ
ピン-2- カルボキサミド（化合物３）の製造 (a) 5-ベンジル-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f] ア
ゼピン 10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f] アゼピン 10 g のジ
メチルホルムアミド 100 mL 溶液に、氷冷下、水素化ナ
トリウム 2.66 g を加えた。この混合物を同温にて 15
分間攪拌した後、臭化ベンジル 7.32 mLを滴下して氷冷
に１時間攪拌した。さらに室温で１時間攪拌した後、氷
冷下で反応混合物に水及び 1 mol/L塩酸を順次加えて、
ジエチルエーテルで抽出した。

【００４６】有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮乾固
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル- ヘキサン(1:10 v/
v)] に付して精製し、5-ベンジル-10,11- ジヒドロ-5H-
ジベンズ[b,f] アゼピン 16.4 g を得た。¹ H NMR (δ; ppm, CHCl₃) : 3.23(s, 4H), 4.95(s, 2
H), 6.83-6.89(m, 2H), 7.01-7.23 (m, 9H), 7.36-7.39
(m, 2H).

【００４７】(b) 5-ベンジル-10,11- ジヒドロ-5H-ジベ
ンズ[b,f] アゼピン-2- カルバルデヒド オキシ塩化リン 7.1 mL の1, 2- ジクロロエタン 16 mL
溶液にジメチルホルムアミド 6.5 mL を滴下し、室温で
この混合物を１時間攪拌した。得られた混合溶液に5-ベ
ンジル-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンズ [b,f]アゼピン 1
6.4 g の1,2-ジクロロエタン 16 mL溶液を滴下して50℃
で２時間攪拌した。放冷後、反応混合物を1.6 mol/L 酢
酸ナトリウム水溶液 700 mL に滴下し、得られた混合物
を30分間攪拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に濃縮乾固した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エ
チル- ヘキサン(1:3 v/v)]に付して精製し、標記化合物
10.2 g を得た。¹ H NMR (δ; ppm, CHCl₃) : 3.25(s, 4H), 5.05(s, 2
H), 6.95-7.03(m, 1H), 7.10-7.29 (m, 8H), 7.35(d, 2
H, J = 7.3 Hz), 7.52(dd, 1H, J = 2.2 Hz and 8.6 H
z), 7.57(d, 1H, J = 2.2 Hz), 9.77(s, 1H).

【００４８】(c) メチル5-ベンジル-10,11- ジヒドロ-5
H-ジベンズ[b,f] アゼピン-2- カルボン酸 5-ベンジル-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f] アゼピ
ン-2- カルバルデヒド10.2 g のメタノール 500 mL 溶
液に、氷冷下で 2 mol/L水酸化カリウムメタノール溶液
81 mLおよびヨウ素 4.12 g を加えて、２日間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に4 mol/L 塩酸
を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して標記化合
物 11.4 g を得た。¹ H NMR (δ; ppm, CHCl₃) : 3.30(s, 4H), 3.90(s, 3
H), 5.09(s, 2H), 7.02-7.45(m, 10H), 7.79(dd, 1H,
J = 1.5 Hz and 10.8 Hz), 7.85(d, 1H, J = 1.5Hz).

【００４９】(d) 5-ベンジル-10,11- ジヒドロ-5H-ジベ
ンズ[b,f] アゼピン-2- カルボン酸 メチル 5- ベンジル-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,
f] アゼピン-2- カルボン酸 11.4 g のエタノール 340
mL 溶液に 10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 10 mLを
加え、50℃で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃
縮し、残渣に4 mol/L 塩酸を加えた。析出した結晶を濾
取して水で洗浄し、減圧下に乾燥して標記化合物 10.1
g を得た。 mp : 244-245 (℃)¹ H NMR (δ; ppm, CHCl₃) : 3.22(s, 4H), 5.01(s, 2
H), 6.96-7.27(m, 5H), 7.34(d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.7
2(dd, 1H, J = 2.0 Hz and 9.6 Hz), 7.77(d, 1H,J =
2.0 Hz).

【００５０】(e) 5-ベンジル-N-[1-メチル-4-(3-ピリジ
ル) ブチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f] アゼピ
ン-2- カルボキサミド 5-ベンジル-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f] アゼピ
ン-2- カルボン酸のジクロロメタン 20 mL溶液に触媒量
のジメチルホルムアミドを加えた後、氷冷下に塩化オキ
ザリル 0.32 mLを滴下した。反応混合物を室温にて２時
間攪拌した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を氷冷
下で1-メチル-4-(3-ピリジル) ブチルアミン 0.6 gのジ
クロロメタン 12 mL溶液に滴下し、室温にて3 時間攪拌
した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、得
られた有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。この有機層を減圧下に濃縮乾固して
得られた粗生成物 0.84 g を2-プロパノールに溶解した
後、シュウ酸 0.17 g を加えた。析出した結晶を濾取
し、減圧下に乾燥して標記化合物 0.83 g を得た。

【００５１】IR (KBr; cm ^-1) : 2960, 1650, 1487, 14
60, 1083, 949, 755.¹ H NMR (δ; ppm, CHCl₃) : 1.18(d, 6H, J = 6.6 Hz),
1.38-1.56(m, 2H), 1.58-1.73(m, 2H), 2.62(dt, 2H,
J = 3.4 Hz and 7.4 Hz), 3.25(s, 4H), 4.12-4.25(m,
1H), 4.99 (s, 2H), 5.68(d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.95(d
t, 1H, J = 2.1 Hz and 6.9 Hz), 7.04(d, 1H, J = 8.6
Hz), 7.07-7.26(m, 8H), 7.35(d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.
45-7.48(m, 2H), 8.26-8.45(m, 2H). Anal. Calcd for C₃₂H₃₃N₃O Oxalic Acid H₂O: C, 69.9
7; H, 6.39; N, 7.20. Found: C,69.97; H, 6.59; N,
6.96.

【００５２】例２：本発明の化合物の一酸化窒素産生阻
害作用 (a) マウス・マクロファージからの一酸化窒素産生阻害
作用 雄性Balb/cマウス（6-7 週令）（日本チャールズリバ
ー）を室温23±1 ℃、湿度55±5%、午前７時から午後７
時までの12時間照明の条件下で、１週間予備飼育した
後、実験に使用した。Balb/cマウス腹腔内に 3% チオグ
リコレート培地１mLを注射し、３日から４日後にHanks
液 10 mLを腹腔内に注射し、無菌的に細胞を回収した。
細胞をHanks 液で洗浄した後、10%FCSを含むRPMI-1640
培地に懸濁した。毎回のマクロファ−ジの細胞割合は90
% 以上であった。

【００５３】96穴平底プレ−トに細胞を 1×10^-5細胞／
200 μL となるようにまき、LPS (1μg/mL) 及びIFN-γ
(1 unit/mL) で刺激した。24時間後に上清 100μL を別
の96穴プレ−トに回収して Griess 試薬 100μL を加
え、室温で10分間反応させた後、550nm の吸光度を測定
することにより一酸化窒素の産生量を測定した。検量線
にはNaNO₂ を用いた。それぞれ10μmol/L の濃度での被
検化合物の一酸化窒素産生阻害作用を表１に示す。

【００５４】

【表１】 ────────────────── 被検化合物 NO 産生抑制作用(%) ────────────────── 化合物１ ７３ 化合物３ ９９ 化合物４^* ６９ 化合物５ ９７ 化合物６ ６９ 化合物７ ５８ 化合物８ ６８ 化合物９ ５１ ──────────────────^* (E) 及び（Z)の１：１混合物

【００５５】(b) マウス・マクロファージに対する細胞
毒性 例２(a) と同様に採取した細胞を同様に培養し、上清 1
00μL を除いた後にCell Proliferation Kit II (XTT)
（細胞増殖および細胞生存率測定用キット・ベーリンガ
ーマンハイム社製）を用いて細胞の生存率を検討し、細
胞毒性の指標とした。XTT 溶液 50 μL を残りの細胞溶
液(100μL)に加え、37℃で3 時間反応させた後に吸光度
を測定し、450-650nm の吸光度の差を求めた。化合物３
の非存在下での場合をコントロールとして生存率の抑制
% を求めた。本実験系において、化合物３は10μmol/L
の濃度で細胞の生存になんら影響を与えなかった。

【００５６】例３：製剤例 有効成分として例１で製造した化合物３を用いる。 (a) 注射剤（１アンプル：全量 1.0 ml あたり) 有効成分 10 mg 注射用水 適量 微細に粉砕した有効成分を注射用蒸留水に溶解した後、
溶液を濾過して濾液をオートクレーブで滅菌して注射剤
を得る。 (b) 座剤（１座剤：2.0 g あたり) 有効成分 10 mg カカオ脂（基剤） 適量 微細に粉砕した有効成分を溶融した座剤用基剤と混合し
て型に流し込み、冷却して座剤を得る。

【００５７】(c) シロップ剤（1 mlあたり) 有効成分 10 mg エタノール 0.3 mg 蔗糖 2.0 mg メチルパラベン 0.5 mg 安息香酸ナトリウム 0.5 mg チェリー香料 適量 着色料 適量 水 適量 エタノール、蔗糖、安息香酸ナトリウム、メチルパラベ
ン、および香料を総量の70% の水と混合する。着色料と
有効成分を残りの水と混合し、ついで２つの溶液を混合
してシロップ剤を得る。

【００５８】(d) 錠剤（１錠あたり） 有効成分 100 mg 乳糖 60 mg 馬鈴薯でんぷん 50 mg ポリビニルアルコール 2 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg タール色素 適量 微細に粉砕した有効成分と、粉末化した馬鈴薯でんぷ
ん、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアル
コールを混合し、ついで圧縮して錠剤を成形する。

【００５９】(e) カプセル剤（１カプセルあたり） 有効成分 100 mg 乳糖 540 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg 微細に粉砕した有効成分と、粉末化した乳糖、ステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、得られた混合物をゼラチン
カプセルに充填してカプセル剤を得る。 (f) 散剤（１包あたり） 有効成分 100 mg 乳糖 240 mg 微細に粉砕した有効成分と粉末化した乳糖とを混合して
散剤を得る。

【００６０】(g) 点鼻剤（100 mlあたり） 有効成分 1000 mg 塩化ナトリウム 800 mg 防腐剤 500 mg 精製水 適量 防腐剤を温精製水に溶解したのち放冷する。この溶液に
塩化ナトリウムおよび微細に粉砕した有効成分を加えて
溶解する。溶液のpHを 5.5〜6.5 に調整し、精製水で希
釈して最終容量を100 mlとして点鼻剤を得る。

【００６１】(h) 点眼剤（100 mlあたり） 有効成分 100 mg 塩化ナトリウム 800 mg 防腐剤 500 mg 精製水 適量 点鼻剤と同様な方法で点眼剤を得る。

【００６２】(i) 局所用クリーム（100 g あたり） 有効成分 1000 mg 乳化ワックス 15 g 鉱油 5 g 白色ワセリン 5 g 防腐剤 200 mg 精製水 適量 防腐剤を温精製水に溶解したのち放冷する。この溶液に
乳化ワックス、鉱油、白色ワセリンを加え70〜80℃でよ
く混合する。この混合物に有効成分を含有する水溶液を
加えて撹拌し、さらに精製水を加えながら撹拌を続けて
総重量100 g として、局所用クリームを得る。

【００６３】

【発明の効果】上記一般式（I)で表される本発明の化合
物は、白血球細胞の活性化を抑制し、一酸化窒素の放出
を抑制する作用を有している。従って、白血球の異常な
いし過剰に起因する種々の疾患、例えば、炎症性疾患、
アレルギー性疾患、自己免疫疾患などの治療及び／又は
予防のための医薬の有効成分として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＦ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＦ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 213/40 Ｃ０７Ｄ 213/40 405/12 ２１３ 405/12 ２１３

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ｘは０または１を表し；ｙは１から５の整数を
   表し；Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、低級シクロア
   ルキル基が置換した低級アルキル基、低級シクロアルキ
   ル基、又は置換若しくは非置換のアラルキル基を表し；
   Ｒ^2a及びＲ^2bはそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル
   基、低級シクロアルキル基が置換した低級アルキル基、
   若しくは低級シクロアルキル基を表すか、又はＲ^2a及び
   Ｒ^2bが一緒になって低級シクロアルキル環を表し；Ｘは
   酸素原子又はイオウ原子を表し；Ｂは１から４個の窒素
   原子を含む芳香族複素環基であって、５員の単環性芳香
   族複素環基、６員の単環性芳香族複素環基、５員環及び
   ６員環からなる縮合２環性芳香族複素環基、又は６員環
   及び６員環からなる縮合２環性芳香族複素環のいずれか
   の複素環基を表し；Ａは下記の式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、ｎは０又は１を表し；Ｙは単結合、Ｓ、Ｏ、Ｃ
   Ｈ₂ 、ＣＨ₂ ＣＨ₂ 、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂ Ｏ、ＣＨ₂ Ｓ
   （Ｏ）_m （式中、ｍは０から２の整数を表す）、ＣＯＮ
   Ｈ、又はＣＨ₂ ＮＨを表し、ただし、ＹがＣＨ₂ Ｏであ
   り、かつｎが１の場合には、Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ
   独立にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキ
   ル基、炭素原子数が２個以上の低級アルコキシ基、又は
   低級アルキル置換アミノ基を表し、ＹがＣＨ₂ Ｏであ
   り、かつｎが０の場合であるか、又はＹがＣＨ₂ Ｏ以外
   の基である場合には、Ｒ³ 及びＲ⁴ はそれぞれ独立に水
   素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、又は低級アルキル置換アミ
   ノ基を表し；ｐ及びｑはそれぞれ独立に１から４の整数
   を表す。］、又は下記の式（ＩＩＩ）： 【化３】 ［式中、ＺはＣ＝Ｏ、ＣＨ−ＯＲ⁵ （式中、Ｒ⁵ は水素
   原子又は低級アルキル基を表す）、Ｃ＝ＣＨ₂ 、又はＮ
   −Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶ は水素原子、低級アルキル基、低級
   シクロアルキル基、置換若しくは非置換のフェニル基、
   置換若しくは非置換の芳香族複素環基、置換若しくは非
   置換のアラルキル基、又は芳香族複素環基が置換した低
   級アルキル基を表す）を表し；Ｒ³ 、Ｙ、及びｐは前記
   と同義である。］で示される基を表す。］で表される化
   合物およびその塩。
2. 【請求項２】 ｘが０又は１であり；ｙが１から３の整
   数であり；Ｒ¹ が水素原子であり；Ｒ^2aが水素原子であ
   り；Ｒ^2bが水素原子又は低級アルキル基であり；Ｘが酸
   素原子であり；Ｂが６員の単環性芳香族複素環基であ
   り；Ａが式（ＩＩ）［式中、ｎは１であり；ＹはＣＨ₂
   ＣＨ₂ 又はＣＨ＝ＣＨであり；Ｒ³ 及びＲ⁴ が水素原子
   であり；ｐ及びｑが１である］で表される基、又は式
   （ＩＩＩ）［式中、ＺはＮ−Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶ は置換若
   しくは非置換のアラルキル基である）であり；Ｒ³ が水
   素原子であり；ＹがＣＨ₂ ＣＨ₂ であり；ｐが１であ
   る］で表される基である請求項１に記載の化合物および
   その塩。
3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の化合物又は生理
   学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
4. 【請求項４】 白血球細胞の異常ないし過剰に起因する
   疾患の治療及び／又は予防に用いる請求項３に記載の医
   薬。
5. 【請求項５】 請求項１又は２に記載の化合物又は生理
   学的に許容されるその塩を有効成分として含む白血球細
   胞活性化抑制剤。
6. 【請求項６】 請求項１又は２に記載の化合物又は生理
   学的に許容されるその塩を有効成分として含む一酸化窒
   素放出抑制剤。