PL150240B1

PL150240B1 - The method of manufacture of new derivatives of benzimidazole

Info

Publication number: PL150240B1
Application number: PL1986262105A
Authority: PL
Priority date: 1985-10-29
Filing date: 1986-10-29
Publication date: 1990-05-31
Also published as: JPH0826014B2; WO1987002668A1; NO171365B; CS272767B2; EP0221041A2; JPH07188216A; CN86107595A; EP0233284B1; IE59167B1; NO872686D0; PH25319A; IS1564B; DD252375A5; ATE79619T1; ZA867716B; FI91151B; AU598491B2; GR3006177T3; SE8505112D0; KR950009858B1

Description

OPIS PATENTOWY

150 240

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr Zgłoszono: 86 10 29 /P. 262105/

Pierwszeństwo 85 10 29 dla zastrz. 1-11 Szwecja

CZ Y * ELNIA

Ur/ędu Patentowego FMKitt Imwhłt (MW·)

Int. Cl.^{* 1 * * * 5} C07D 401/12 A61K 31/415

Zgłoszenie ogłoszono: 88 08 18

Opis patentowy opublikowano: 90 07 31

Twórcy wynalazku: Tomas Bflrje Alminger, Hakan Sigurd Larsson,_zPer Lennart Lindberg, Gunnel Elisabeth Sunden

Uprawniony z patentu: Aktiebolaget Hfissle, Molndal,/Szwecja/

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH BENZIMIDAZOLU

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu, inhibitujących wydzielanie soku żołądkowego, stymulowane egzogenicznie lub endogenicznie, a zatem użytecznych w leczeniu i profilaktyce wrzodów trawiennych.

Pochodne benzimidazolu przeznaczone do stosowania jako inhibitory wydzielania soku żołądkowego ujawniono w brytyjskich opisach patentowych nr 1 500 043 i 1 525 958, w opisie patentowym St. Z j. Ameryki nr 4 182 766, w europejskim opisie patentowym nr 0005 129 i belgijskim opisie patentowym nr 890 024. Pochodne benzimidazolu przeznaczone do stosowania w leczeniu i profilaktyce określonych stanów zapalnych przewodu pokarmowego ujawniono w europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym pod nr 0045 200.

Obecnie nieoczekiwanie odkryto, że skutecznymi inhibitorami wydzielania soku żołądkowego są związki wytwarzane sposobem według wynalazku, a mianowicie nowe pochodne benzi1 2 midazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R i R są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C₁-C^-alkilową, R oznacza grupę C₁-C^-alkilową, grupę C^-Cę-alkoksylową, grupę C₁-C^-alkilową podstawioną grupą -C^-alkilo- lub dwu/C^-C^-alkilo/aminową, grupę C₁-Cę-alkoksylową podstawioną jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi, grupę C₁-C^-alkilową podstawioną grupą karboksylową w postaci soli sodowej lub potasowej, grupę fenylową, grupę karboksyfenylową w postaci soli sodowej lub potasowej lub grupę

-C^-alkiloaminową podstawioną jedną lub dwiema grupami karboksylowymi w postaci estru benzylowego lub dwubenzylowego, i R^ są jednakowe lub różne i oznaczają C.-Cr-alkil,

3 id a R oznacza atom wodoru lub C^-Cy-alkoksyl, przy czym gdy oznacza C^-C^-alkil, to wówczas R^ oznacza atom wodoru, a także fizjologicznie dopuszczalnych soli tych związków.

Związki o wzorze 1 są sulfotlenkami i zawierają centrum asymetrii na atomie siarki, a więc mogą istnieć w postaci dwóch izomerów optyoznych /enancjomerów/, a gdy Eawierają

150 240 one ponadto jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, to wówczas mają dwie lub większą liczbę postaci diastereoizomarycznych, z których każda istnieje w dwu postacią ćh fenanejomerycznych.

[ Zakresem wynalazku objęte jest wytwarzanie czystych enancjomerów związków o wzorze 1 or£z ich mieszania racemicznych /po 50% każdego z enancjomerów/ 1 mieszanin zawiera jącyfehT różne Ilość Ϊ. ona nej ome rów. Należy rozumieć, że zakresem wynalazku objęte jest także wytwarzanie wszelkich możliwych postaci diastereolzomerycznych /czystych enancjomerów i racematów/·

Korzystne ze względu na siłę działania farmakologicznego, grupy związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, to:

1. Związki o wzorze 1, w któryoh iP oznacza grupę metylową, lub fenylową.

2. Związki o wzorze 1, w którym oznacza grupę karboksyfenylową, korzystnie grupę 4-karboksyfeny1ow ą.

3. Związki o wzorze 1, w którym R i R oznaczają atomy wodoru.

4. Związki o wzorze 1, w których R^ oznacza grupę C^-C^-alkoksylową.

5. Związki o wzorze 1, które w pozycji 1 be n z imidazol owe go układu pierścieni mają jako podstawnik grupę o wzorze -CH₂OCOOC₂H₅, -CH₂OCOOCH₂CH/CH₃/₃, -CH₂0C00CH₂CH/0H/CH₂0Hi' -CH₂OCOCH₂NH/CH₃/, -CH₂OCOCH₂N/C₂H₅/_2> -CH₂OCOCH₂CH₂N/CH₃/₂, -CH₂OCOCH₂CH₂NH/C₂H₅/, -CH₂OCOCH₂CH₂CH₂N/CH₃/₂, lub -CHgOCONHCI^COOH, albo grupę o wzorze 2, 3 lub 4, przy czym grupy zawierające grupy karboksylowe mają postać estru benzylowego. 6. Związki o wzorze 1, w którym ugrupowanie benzimidazolowe ma wzór 5, 6 lub 7· Dodatkową korzystną grupę związków, tworzą związki zawierające powyższe ugrupowania benzimida1 6 zolowe 1 rodniki R - R o znaczę niaoh podanych w powyższych punktach 1-6, na przykład związki o wzorze 1 łączące w sobie cecay podane w punktach 116.

7. Związki o wzorze 1 zawierające ugrupowanie o wzorze 8 lub 9.

8. Związki o wzorze 1 zawierające ugrupowanie o wzorze 10.

lub grupy etylowe, bnie niższa grupa alkilowa, szczególnie zawierająca 1-4 atomy węgla, np. grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa lub izobutylowa.

d. związki o wzorze ί zawierające ugrupowanie o wzorze iu.

9. Związki o wzorze 1, w których R^ i R^ oznaczają grupy metylowe Grupą alkilową w podstawnikach R¹, R², r\ r^ i r° jest korzystnie

5

Grupą alkoksylową w podstawnikach R·^ i R jest korzystnie niższa grupa alkoksylową, ,1 zwłaszcza zawierająca 1-3 atomy węgla, np. grupa metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa lub izopropoksyl owa·

Sposób według wynalazku polega na reakcji związku o ogólnym wzorze 11, w którym R¹R², R^, R^ i R^ ma ją wyżej podane znaczenie, ze związkiem o ogólnym wzorze R^COOH, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, albo z jego zaktywowaną pochodną, po czym odszczepia się ewentualnie grupy zabezpieczające i ewentualnie przeprowadza się związek o wzorze 1 w fizjologicznie dopuszczalną sól lub w izomer optyczny.

Reakcję związku o wzorze 11 ze związkiem o wzorze R^COOH prowadzi się albo bezpośrednio, w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu i ewentualnie w obecności Ν,Ν-dwumetyloaminopirydyny /DMAP/, albo w sposób pośredni, stosując zaktywowaną pochodną związku o wzorze R^COOH, taką jak halogenek kwasowy, mieszany bezwodnik lub węglan.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami są węglowodory, takie jak toluen i benzen, względnie chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform, albo rozpuszczalniki polarne, takie jak dwumetyloformamid /DMF/, tetrahydrofuran /THF/ i pirydyna.

Reakcję można prowadzić w temperaturze od -15°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj nej.

W zależności od warunków reakcji i związków wyjściowych związki o wzorze 1 otrzymuje się w postaci wolnych zasad lub soli, Sole można przy tym otrzymać w postaci półwodzianów, jednowodzianów, półtorawodzianów lub dwuwodzianćw. Addycyjne sole związków o wzorze 1 z kwasami można w znany sposób przeprowadzać w wolne zasady z użyciem środków zasadowych, takich jak alkalia, względnie z użyciem wymieniaczy jonowych. Y/olne zasady mogą tworzyć sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Addycyjne sole z kwasami korzy150 240 stnia wytwarza aię z użyciem kwasów tworzących sole fizjologicznie dopuszczalne. Przykładami takich kwasów są kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas solny, alifatyczny, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, p-aminobe nzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy lub naftylosulfonowy oraz kwasy sulfanilowe, metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.

Te i inne sole związków o wzorze 1, np. pikryniany, mogą byó wykorzystywane w celu oczyszczania otrzymanych wolnych zasad. Można wytwarzać sole z zasadami, wyodrębniać je z roztworu, a następnie ze świeżego roztworu soli· odzyskiwać wolną zasadę o wyższej czystości.

Otrzymane raoematy można rozdzielać znanymi metodami, np. drogą rekrystalizacji z optycznie czynnego rozpuszczalnika, stosując drobnoustroje, prowadząc reakcje z optycznie czynnymi kwasami tworzącymi dające się rozdzielać diastereoizomeryczne sole /wykazujące różną rozpuszczalność/, prowadząc acylowanle atomu azotu lub tlenu zawartego w podstawniku za pomooą czynnego zaktywowanego kwasu karboksylowego /np. w postaci chlorku kwasowego/, a następnie rozdzielając produkty chromatografioznie i dezacylująo je, itp.

Odpowiednimi optycznie czynnymi kwasami tworzącymi sole są izomery Dii kwasu winowego, kwasu dwu-o-tolilowinowego, kwasu jabłkowego, kwasu migdałowego, kwasu kamforosulf onowego lub kwasu chinowego, zaś odpowiednim środkiem acylu jącym jest kwas O-metylomigdałowy. Korzystnie wyodrębnia aię ten izomer optyczny, który jest aktywniejszy.

Mieszaniny diastereoizomerów /mieszaniny racemiczne/ można rozdzielać na czyste racematy stereoizomeryozne /diastereoizomeryczne/ drogą chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej. Niektóre związki wyjściowe o wzorach 11 i R^COOH stosowane w sposobie według wynalazku są nowe i można je wytwarzać znanymi metodami, np. związki wyjściowe o wzorze 11 można wytwarzać w spoaób zilustrowany w przykładzie I.

Jak wspomniano powyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole inhibitują wydzielanie kwasu żołądkowego u ssaków, w tym ludzi. W bardziej ogólnym sensie związki te można stosować w profilaktyce i leczeniu stanów zapalnych przewodu pokarmowego /układu żołądkowo-jelitowego/ u ssaków, w tym ludzi, np. w przypadku zapalenia żołądka, wrzodów żołądka i wrzodów dwunastnicy. Ponadto związki o wzorze 1 można stosować w profilaktyce i leczeniu innych schorzeń przewodu pokannowego, w których przebiegu korzystne jest inhibitowanie wydzielania kwasu żołądkowego, np. u pacjentów z ostrym krwotokiem w górnych odcinkach przewodu pokarmowego, u pacjentów z nowotworami żołądka i u pacjentów z historią przewlekłego lub nadmiernego spożywania alkoholu. Należy wziąć pod uwagę, iż związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą ulegać przemianom metabolicznym zanim zaozną wywierać swój wpływ. Taki metabolizm może zajść w podstawniku przy atomie azotu w pozycji 1 układu benzimidazolowego. Uważa się ponadto, iż wszystkie związki o wzorze 1 wywierają swe działanie inhibitujące w żywym organizmie po ulegnięciu przemianie metabolicznej lub czysto chemicznej, w inne reaktywne substancje.

W celu zastosowania klinicznego związkom o wzorze 1 nadaje się postać preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub inną możliwą drogą. Preparat farmaceutyczny zawiera związek o wzorze 1 wespół z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik może mieć postać stałego, półstałego lub ciekłego rozcieńczalnika lub kapsułki. Na ogół ilość substancji czynnej zawartej w preparacie wynosi 0,1 - 99% wagowych, przy czym preparaty do podawania pozajelitowego zawierają 2-20% wagowych, a preparaty doustne 1 - 50% wagowyoh substancji czynnej.

W celu wytworzenia zawierającego związek o wzorze 1 preparatu farmaceutycznego w formie postaci dawkowanej do podawania doustnego, wybrany związek można zmieszać ze stałym

150 240 sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, amylopektyna, pochodne celulozy, żelatyna lub inny odpowiedni nośnik, β także ze środkami poślizgowymi takimi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, styrylofumaran sodowy i woski na bazie glikolu polietylenowego· Mieszaninę granuluje się lub sprasowuje w tabletki· Granulki i tabletki można powlekać powłokami ulegającymi rozpuszczeniu dopiero w jelitach, zabezpieczającymi substancję czynną przed rozkładem pod wpływem kwasu podczas pozostawania preparatu w żołądku· Powłoki takie wytwarza się z farmakologicznie dopuszczalnych materiałów, takich jak wosk pszczeli, szelak lub anionowe polimery błonotwóroze, takie jak ootanoftelan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, częściowe estry metylowe polimerów kwasu metakrylowego, itp·, ewentualnie w połączeniu z odpowiednim plastyfikatorem. Do powłok można dodawać różne barwniki dla rozróżnienia granulek i tabletek zawierających różne substancje czynne lub różne ilości tej samej substancji czynnej.

Można także wytwarzać miękkie kapsułki żelatynowe zawierające mieszaninę substancji czynnej z olejem roślinnym, tłuszczem lub innym odpowiednim dla tego celu nośnikiem. Kapsułki te można również pokrywać opisanymi powyżej powłokami rozpuszczającymi się dopiero w żołądku i jelitaoh. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać zgranulowaną substancję czynną, ewentualnie powleczoną powłoką rozpuszczającą się dopiero w jelitach. Twarde kapsułki żelatynowe mogą ponadto zawierać substancję czynną połączoną ze stałym sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana, amylopektyna, pochodne celulozy i żelatyna, a ponadto można je powlekać powłokami rozpuszczającymi się dopiero w jelitach, jak to podano powyżej.

Postacie dawkowane do podawania doodbytniczego można sporządzać w formie czopków, zawierających substancję czynną zmieszaną z podstawą z naturalnego tłuszczu, względnie w formie żelatynowych kapsułek doodbytniczych zawierających substancję czynną zmieszaną z olejem roślinnym lub innym odpowiednim do tego celu nośnikiem, względnie w fo:nnie gotowej mikrolewatywy, względnie w formie mikrolewatywy zawierającej suchy preparat przeznaczony do roztworzenia w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed użyciem.

Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać syropów lub zawiesin, np. roztworów lub zawiesin zawierających 0,2 - 20% wagowych substancji czynnej, a jako pozostałość cukier lub alkohole z cukrem i mieszaninę etanolu, wody, gliceryny, glikolu propylenowego i glikolu polietylenowego. W zależności od potrzeb ciekłe preparaty mogą zawierać barwniki, środki smekowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę lub inne zagęszczacze. Ciekłym preparatem do podawania doustnego można także nadawać postać suchego proszku przeznaczonego do roztworzenia w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed użyciem.

Roztwory do podawania pozajelitowego można wytwarzać w postaci roztworów substancji czynnej w odpowiednim farmakologicznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, korzystnie zawierających 0,1 - 10% wagowych tej substancji. Roztwory takie mogą także zawierać stabilizatory i/lub bufory i można je umieszczać w różnych ampułkach lub fiolkach zawierających dawki jednostkowe. Roztwory do podawania pozajelitowego można także uzyskiwać po roztworzeniu odpowiedniego suchego preparatu w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed użyciem.

Typowa dawka dzienna związku o wzorze 1 zależy od wielu czynników i zmienia się w szerokim zakresie w zależności od zapotrzebowania danego pacjenta na lak, drogi podawania i choroby. Na ogół dzienna dawka doustna związku o wzorze 1 wynosi w przypadku podawania doustnego lub pozajelitowego 5-500 mg/dziennie.

Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 zbadano w następującej próbie. Psom z przewlekłą przetoką żołądkową zainstalowano chirurgicznie sondę żołądkową w żołądku i wytworzono przetokę dwunastniczą, dla bezpośredniego dodwunastniczego podawania badanych związków. Po czterotygodniowym okresie powracania do zdrowia po zabiegu na każdym psie wykonywano raz w tygodniu 1 próbę. Przed każdą próbą, na 16 godzin przed jej rozpoczęciem, pozbawiono psy pożywienia i wody.

150 240

Badane związki w postaoi zawiesin w 0,5% Methocel /90 HG 15000, Dow Chem. Corp./ podawano albo doustnie przez sondę żołądkową, albo dodwunastniczo przez przetokę dwunastniczą, za pomocą zgłębnika. Po upływie 1 godziny wywoływano wydzielanie kwasu żołądkowego poprzez stały wlew histaminy w indywidualnych dawkach /400-600 umol/kg na 1 godzinę/, co powodowało wydzielanie się kwasu w ilości odpowiadającej 90% wydzielanie maksymalnego· Sok żołądkowy samoistnie wypływający z sondy zbierano przez kolejne 30 minut w ciągu 2 godzin· Próbki miareczkowano do pH 7,0 za pomocą 0,1 m NaOH, stosując automatyczny aparat do miareczkowania Radiometer 1 obliczano wypływ kwasu· Zahamowanie wydzie lania w procentach obliczano prowadząc porównania z wynikami prób na psach kontrolnych, którym podano tylko nośnik· Określono maksymalny wpływ inhibitująoy każdego z badanych związków· Wyniki próby dla reprezentatywnych związków przedstawia tablioa 1.

Tablica 1

Badeny związek	Dawka doustna / umol/	j Zahamowanie ^procent owe
Związek z przykładu V	Θ	I 75
Związek z przykładu VI —	2	! ⁹⁵

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady.

Przykład I· Wytwarzanie soli sodowej tereftalaniu jedno-/2- (C/i -metoksy-3,5-dwumetylopirydynylο-2/metylo _7-sulf i nyl oj- -1H-be nzimidazolilo-1/metylu

Po dodaniu 2,6 g /0,02 ml/ dwuizopropyloetyloaminy do 166 g /0,01 mola/ kwasu tereftalowego w 50 ml THF mieszaninę chłodzi się do -10°C. W trakcie mieszania wkrapla się 1,36 g /0,01 mola/ chloromrówczanu izobutylu w 20 ml THF. Po zekonczeniu wkraplania temperaturę mieszaniny zwiększa się do 15°C i wkrapla /2-^//4-metoksy-3»5-dwumetylopirydynylo/metylo_7-sulfinyloJ--1H-benzimidazolilo-2/metanol rozpuszczony w 20 ml THF. Mieszaninę miesza się prEez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu THF pozostałość rozpuszcza się w CH^Cl^ i przemywa wodą. Fazy rozdziela się i warstwę CH₂C1₂odparowuje. Stanowiący pozostałość olej rozpuszcza się w octanie etylu i po dodaniu wody wartość pH doprowadza się do 2,5 za pomocą 1m NaOH. Po oddzieleniu warstwy octanowej odparowuje się ją, e pozostałość rozpuszcza w CH^Cl^, suszy na Na^SO^ i przesącza. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 0,8 g /wydajność 16%/ związku tytułowego, którego tożsamość potwierdza widmo NMR.

Widmo NMR /500 MHz, CDCl-j/ $ ppm: 2,1 /θ, 3H/, 2,15 /a, 3H/, 3,65 /s, 3H/, 4,8-5,05 /q, 2H/, 6,7 /d, 2H/, 7,35 Λ, 1H/, 7,45 Λ, 1H/, 7,75 /d, 1H/, 7,8-8 /m, 4H/, 8,05 /s, 1H/.

Wyjściowy /2-{ C/4-metokay-3,5-dwumetylopirydynylo-2/metylo_7sulfinylo^J- -1H-benzimidazolilo-2/metanol wytwarza się następująco:

W 50 ml chlorku metylenu rozpuszcza się 3,15 g /10 nmoli/ 2- ί CH -metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2-metylo_-i7-sulfinyloj* -1H-benzimidazolu i 120 mg /1 nanol/ H,N-dwumetyloaminopirydyny. Po dodaniu 10 ml 5m roztworu formaldehydu /50 mmoli/ mieszaninę miesza się intensywnie przez 2 minuty. Fazy rozdziela się i roztwór w chlorku metylenu suszy nad Na^SO^, przesącza i odparowuje do sucha. Związek tytułowy otrzymuje eię w postaci zasadniczo czystej, jako czerwonawy olej. . Widmo NMR /500 MHz, CTCl-j/ <T_ppm: 2,15, 2,27, 3,70, 4,89, 5,89, 7,33, 7,63, 7,96.

Przykła d II. Wytwarzanie estru /2- £ Z/4-metoksy-3,5-dwume tyl opirydy nyl o-2/metylo _7sulfinylo -1K-benzimidazolilo-1/metylowego Ν,Ν-dwumetyło- alaniny

Do 15 ml CHgCl^ dodaje się 0,76 g /0,005 mola/ Ν,Ν-dwume tyło--alaniny i 0,99 g /0,01 mola/ N-metylo-morfoliny. Po ochłodzeniu roztworu do -10°C dodaje się w atmosferze obojętnej 0,68 g /0,005 mola/ chloromrówczanu izobutylu rozpuszczonego w 15 ml CH₂C1₂

150 240

Roztwór miesza się przez około 20 minut w -10°C. W -10°C do mieszanego bezwodnika wkrap la się /2-*f Z/4-metoksy-3,5-dwumetylo-pirydynylo-2/metylo_7sulf inylo j -1H-benzimidazolilo-1/metanolu rozpuszczonego w 15 ml CH^Cl^· Roztwór miesza się przez 2 godziny w -10°C, po czym temperaturę zwiększa się do pokojowej· W trakcie mieszania dodaje się 25 ml roztworu NaOH i mieszaninę miesza się przez około 5 minut. Po rozdzieleniu faz fazę CH₂Cl2 suszy się nad Ną^SO^ i przesącza, a przesącz odparowuje, otrzymując 0,7 g /wydajność 32%/ tytułowego związku o temperaturze topnienia powyżej 230°C. Tożsamość produktu potwierdza widmo NMR. .

Widmo NMR /500 MHb, CDCLj/ <f ppm: 2,15 /a, 6H/, 2,2 /a, 3H/, 2,25 /a, 3H/, 2, 26 /t, 2H/, 3,75 /a, 3H/, 4,95 /a, 2H/, 6,4-6,55 /q, 2H/, 7,25-7,5 /m, 2H/, 7,6 /d, 1H/, 7,8 /d, 1H/, 8,1 /3, 1H/.

Przykład III. Wytwarzanie estru /2- £ //4-metoksy-3_t5-dwumetylopirydynylo-2/metylo J^sulfinyloJf -1H-benzimidazolilo-1/metyłowego N,N-dwuetyloglicyny

Mieszaninę 3,5 g /0,010 mola/ /2--/* Z~/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2/metyłoj/ sulfinyloj- -1H-benzimIdazolilo-1 /metanolu, 2,1 g /0,010 mola/ N,N-dwucykloheksylokarbodwuimidu, 1,7 g /0,010 mola/ chlorowodorku Ν,Ν-dwuetyloglicyny i 1,3 g /0,011 mola/ 4-dwumetyloaminopirydyny w 75 ml pirydyny miesza się w temperaturze pokojowej przez 39 godzin. Po odsączeniu wytrąconego Ν,Ν-dwucykloheksylomocznika przesącz odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w dwuchlorometanie· Roztwór dwuchlorometanowy przemywa się 0,080 g /0,0020 mola/ NaOH rozpuszczonego w 25 ml wody, a potam 25 ml wody. Fazę organiczną suszy się nad Na₂S0₄ i przesącza, po czym odparowuje się rozpuszczalnik, otrzymując tytułowy związek, którego tożsamość potwierdza widmo NMR. .

Widmo NMR /90 MHe, CDCl^/<T ppm: 0,85-1,0 /t, 6H/, 2,15 /a, 3H/, 2,25 /a, 3H/, 2,45-2,7 /q, 4H/, 3,4 /a, 2H/, 3,7 /β, 3H/, 5,0 /a, 2H/, 6,55 /a, 2H/, 7,3-7,95 /m, 4H/

8,2 /a, 1H/.

Przykład IV-XI. Stosując tok postępowania podany w przykładach I-III wytwarza się związki przedstawione w tablicy 2. Widma NMR tych związków podano w tablicy 3·

Tablica 2

! Numer \| przykładu	R¹	R²	r “i w	R⁴	in 1 1	R⁶
IV	CH₃	ch₃	C/CH₃/₃	ch₃	H	CH₃
V	H	H	-CH₃	ch₃	och₃	CH₃
VI	H	H	-°6^H5	CH₃	och₃	CH₃
VII	H	H	-oc₂h₅	CH_q	och₃	CH₃
VIII	H	H	OCHgCHOHCHgOH	CH₃	OCH₃	CH₃
IX	H	H	/CH₂/₄C00^_Na⁺	CH₃	0CH₃	CH₃
X	H	H	waór 12	CH₃	OCH₃	CH₃
XI 1 L „ J	H	H	0CH₂CH/CH₃/₂	CH₃	OCH₃	CH₃

150 240

Tablica 3

Numer przykładu	Rozpuszczalnik	Widmo NiiR, £ ppm /500 MHz/
IV	cdci₃	1,15 /a, 9H/, 2,3 /a, 3H/, 2,35 /a, 3H/, 2,4 /a, 3H/, 2,45 /a, 3H/, 4,9-5,0 /q, 2H/, 6,35-6,40 /q, 2H/, 7,3 /a, 1H/, ΐ,35 /a, 1H/, 7,55 /a, 1H/, 8,2 /a, 1H/
V	cdci₃	2.5 /a, 3H/, 2,6 /a, 3H/, 2,7 /a, 3H/, 4,15 /s,3H/, 5,35 /β, 2H/, 6,85-6,95 /q, 2H/, 7,75-7,9 /m, 2H/, 8.5 /d, 1H/, 8,25 /d, 1H/, 8,55 /a, 1H/
VI	cdci₃	2,2 /a, 3H/, 2,25 /β, 3H/, 3,7 /a, 3H/, 4,95-5,1 /q, 2H/, 6,7-6,8 /q, 2H/, 7,3-7,5 /m, 4H/, 7,55 Λ, 1H/, 7,75 /d, 1H/, 7,85 /d, 1H/, 8,05 /d, 2H/, 8,15 /a, 1H/
VII	CDC1₃	1,25 /t, 3H/, 2,15 /a, 3H/, 2,25 /β, 3H/, 3,7 /a, 3H/, 4,05-4,4 /q, 2H/, 5,0 /a, 2H/, 6,35-6,75 /q, 2H/, 7,35-8,0 /m, 4H/, 8,2 /a, 1H/
VIII	/90 MHz/ cdci₃	2,15 /a, 3H/, 2,20 /a, 3H/, 3,55-5,05 /m, 12H/, 6,55 /dd, 2H/, 7,3-7,95 /m, 4H/, 8,2 /a, 1H/
IX	CD₃OD	1.55- 1,75 /m, 4H/, 2,25 /a, 3H/, 2,3 /a, 3H/, 2,25 /t, 3H/, 2,45 /t, 2H/, 3,8 /a, 3H/, 5,05 /dd, 2H/, 6,5 /dd, 2H/, 7,45 /dd, 1H/, 7,5 /dd,1H/, 7.55- 7,65 /m, 2H/, 8,10 /a, 1H/
X	CDC1₃	2.25 /a, 3K/, 2,4 /a, 3H/, 3,8 /a, 3H/, 4,85 /a, 2H/, 5,4 /a, 2H/, 6,4 /β, 2H/, 7,3 /d, 1H/, 7,35-7,5 /m, 2H/, 7,65 /d, 1H/, 8,05-8,15 /q, 4H/, 8.25 /a, 1H/
XI I l	CDC1₃	0,9 /d, 6H/, 1,95 /m, 1H/, 2,2 /β, 3H/, 2,3 /a, 3H/, 3,95 /d, 2H/, 4,95-5,05 /q, 2H/, 6,45-6,65 /q, 2H/, 7,4-7,55 /m, 2H/, 7,7 /d, 1H/, 7,85 /d, 1H/, 8,2 /a, 1H/

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym

12 3

R i R są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę -Οθ-alkilową, R oznacza grupę Ο^-Οθ-alkilową, grupę Ο^-Οθ-alkoksylową, grupę -Οθ-alkilową podstawioną grupą C^-C^-alkilo- lub dwu/C^-C^-alkilo/aminową, grupę -Οθ-alkoksylową podstawioną jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi, grupę -Οθ-alkilową podstawioną grupą karboksylową w postaoi soli sodowej lub potasowej, grupę fenylową albo grupę karboksyfenylową w postaci soli sodowej lub potasowej, R^ i R^ są jednakowe lub różne i oznaczają

5 3

Ο^-Οθ-alkil, a R oznacza atom wodoru lub Ο^-Ογ-alkoksyl, przy czym gdy R oznacza C^-Cg-alkil, to wówczas R^ oznacza atom wodoru, a także fizjologio znie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 11, w którym r\ R^, r\ R^ i r mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze R^COOH, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, albo z jego zaktywowaną pochodΘ

150 240 ną, po czym odszczepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i ewentualnie przeprowadza się związek o wzorze 1 w fizjologicznie dopuszczalną sól lub izomer optyczny.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym r\ R², R⁴ i R^ oznaczają grupy metylowe, R^ oznacza grupę III-rz.-butylową, a R^ oznacza atom wodoru, związek o wzorze 11, w którym R¹, R², R⁴,

R i R mają wyżej podane znaczenie, poddaje elę reakcji ze związkiem o wzorze RCOOH, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, lub z jego zaktywowaną pochodną.
3. Sposób według zastrz. 1, zna mi e η n y tym, że w przypadku wytwarzania

12 3 związku o wzorze 1, w którym R i R oznaczają atomy wodoru, R^J oznacza grupę etokgylową, R⁴ i R^ oznaczają grupy metylowe, a R^ oznacza grupę metoksylową, związek o wzorze

11, w którym R¹, R², R⁴, r* i r° mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakoji ze 3 3 związkiem o wzorze R^COOH, w którym R ma wyżej podane znaczenie, lub jego zaktywowaną pochodną.
4· Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 12 3 związku o wzorze 1, w którym R i R oznaozają atomy wodoru, R^J oznacza grupę o wzorze -OCHgCHOHCHgOH, R⁴ i R^ oznaczają grupy metalowe, a R^ oznacza grupę metoksylową, związek o wzorze 11, w którym r\ R², R⁴,R* i R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R^COOH, w którym R^ me wyżej podane znaczenie, lub jego zaktywowaną pochodną.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R i R oznaczają atomy wodoru, R^ oznaoza grupę o wzorze -/CH₂/^C00Na⁺, R⁴ i R^ oznaczają grupy metylowe, a R^ oznacza grupę metoksylową, związek o wzorze 11, w którym r\ R², R⁴f i mają wyżej podane znaozenie, poddaje się reakoji ze związkiem o wzorze R^COOH, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, lub jego zaktywowaną pochodną.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, źe w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R^ i R² oznaczają atomy wodoru, r\ R⁴ i oznaczają grupy metylowe, a R^? oznacza grupę metoksylową, związek o wzorze 11, w którym R , R^, R\ rŚ i R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R^COOH, o w którym R ma wyżej podane znaczenie, lub jego zaktywowaną pochodną. ^{7 8 9 10}
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania

12 3 związku o wzorze 1, w którym R i R oznaczają atomy wodoru, R^ oznacza grupę fenylową,

R⁴ i R^ oznaczają grupy metylowe, a R^ oznacza grupę metoksylową, związek o wzorze 11, w którym R¹, R², R⁴, R* i r° mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związ3 , 3 kiem o wzorze R COOH, w którym R ma wyżej podane znaczenie, lub jego zaktywowaną pochodną.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania

12 3 związku o wzorze 1, w którym R i R oznaczają atomy wodoru, R^J oznacza grupę o wzorze 12, R⁴ i R^ oznaczają grupy metalowe, a R^ oznacza grupę ntetokgylową, związek o wzorze 11, w którym R¹, R², R⁴, r^ i r⁶ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R^COOH, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, lub jego zaktywowaną pochod ną.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania

12 3 związku o wzorze 1, w którym R i R oznaczają atomy wodoru, R^ oznacza grupę o wzorze -/CH_o/_o-N/CH_q/_o, R⁴ i r6 oznaczają grupy metylowe, a R^ oznacza grupę metoksylową, związek o wzorze 11, w którym R , R , R*, R^ i R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R^COOH, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, lub jego zaktywowaną pochodną.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania

12 3 związku o wzorze 1, w którym R i R oznaczają atomy wodoru, R^ oznacza grupę o wzorze ^⁴ i r6 oznaczają grupy metylowe, a R^ oznacza grupę metoksylową, związek o wzorze 11, w którym R¹, R², R⁴, R⁵ i R⁶ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakoji ze związkiem o wzorze R^COOH, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, lub jegp zaktywowaną pochodną.

150 240
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 12 3 związku o wzorze 1, w którym R i R oznaczają atomy wodoru, R^ o £ na cza grupę o wzorze -0CH_oGH/CH₇/_o, R^ i R^ oznaczają grupy metylowe, a R^ oznacza grupę metoKsylową, związek o wzorze 11, w którym R , R , R\ R^J i R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R^COOH, w którym ma wyżej podane znaczenie, lub jego zaktywowaną pochodną·
12· Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym

12 3

R i R są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C^-C^-alkilową, R oznacza grupę (^-C^-alkiloaminową podstawioną jedną lub dwiema grupami karboksylowymi w postaci estru benzylowego lub dwubenzylowego, R^ i R^ są jednakowe lub różne i oznaczają C^-C^-alkil, a R^ oznacza atom wodoru lub C.j-C₇-alkoksyl, a także fizjologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamię n ny tym, że związek o ogólnym wzorze 11, w którym R¹, R², r\ r^ i mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reak3 3 cji ze związkiem o ogólnym wzorze R^COOH, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, albo z jego zaktywowaną pochodną, po czym odszczepia się ewentualnie obeone grupy zabezpieczające i ewentualnie przeprowadza się związek o wzorze 1 w fizjologicznie dopuszczalną sól lub izomer optyczny·
13· Sposób według zastrz· 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarza12 3 nia związku o wzorze 1, w którym R i R oznaczają atomy wodoru, R^ oznacza grupę o wzorze 13, R^ i R^ oznaczają grupy metylowe, a oznacza grupę metoksylową, związek o wzorze 11, w którym r\ R², r\ r^ i r^ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się 3 3 reakcji ze związkiem o wzorze R^COOH, w którym R ma wyżej podane znaczenie, lub jego zaktywowaną pochodną.

Wzór 1 0

CH₂OCO COO Nq⁺

Wzór 2

-CH^OCO ^COCTNa⁺

Wzór 3

-CH^CONHCHCOOH

CH^H^OOH

Wzór 10

Wzór 4

150 240 ^_rC0CTNa‘

Wzór Ί2

-ΝΗ0Η₂0000Η₂Wzór 13

Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz. Cena 1500 zł