CS261873B2

CS261873B2 - Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů

Info

Publication number: CS261873B2
Application number: CS845768A
Authority: CS
Inventors: Ulf K Junggren; Sven E Sjoestrand
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1978-04-14
Filing date: 1979-04-13
Publication date: 1989-02-10
Also published as: CS576784A2; CS576884A2; CS261872B2; CS261874B2; CS576984A2

Description

(54) Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů

Vynález se týká způsobu výroby nových sloučenin, které mají cenné vlastnosti při působení na sekreci žaludeční kyseliny u savců včetně člověka. Pojednává se zde také o působení na sekreci žaludeční kyseliny a farmaceutických prostředcích obsahujících tyto nové sloučeniny.

Úkolem tohoto vynálezu je získat sloučeniny, které působí na sekreci žaludeční kyseliny a které Inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny. Tyto sloučeniny mohou být použity při léčení žaludeční vředové choroby.

Je známo, že sloučeniny obecného vzorce I

kde

R¹ a R² značí skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, karbamoyl, karbamoyloxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkyl, trifluormethyl a acyl v libovolné poloze,

R³ značí skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, acyl, alkoxykarbonyl, karbamoyl, alkoxykarbonylmethyl, .alkýlkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylkarbonylmethyl a ailkylsulfonyl a

R⁴ značí skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího přímé a rozvětvené alkylenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

281873 přičemž mezi atomem síry a pyridylovou skupinou je přítomna nejvýše jedna methylenová skupina a přičemž pyridylová skupina je popřípadě dále substituována alkylem •nebo halogenem, mají inhibiční účinek na sekreci žaludeční kyseliny.

Nyní bylo však s překvapením zjištěno, že sloučeniny popsané níže mají ještě větší inhibiční účinek, než sloučeniny zmíněné svrchu.

Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec III

kde

R¹ a R², které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,

R^e znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl,

R³, R⁴ a R⁵, které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu a ethoxyethoxyskupinu, přičemž R³, R⁴ a R⁵ neznačí současně atom vodíku a značí-li dva ze substituentů R³, R⁴a R⁵ atom vodíku, třetí z těchto substituentů R³, R⁴ a R⁵ má jiný význam než methyl.

Alkyl R¹ a R² v obecném vzorci III je účelně alkylem až se 7 atomy uhlíku, s výhodou až 4 atomy uhlíku. Takovým alkylem R¹ nebo R² je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl nebo isobutýl.

Halogenem R¹ a R² je chlor, brom, fluor nebo jod.

Alkoxyskupiny R¹ a R² vhodně tvoří alkoxyskupiny až s 5 atomy uhlíku, s výhodou až se 3 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupina.

Alkanoyl R¹ a R² mají vhodně až 4 atomy uhlíku a jde například o formyl, acetyl nebo propionyl, výhodně o acetyl.

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou takové sloučeniny, kde R¹ a R² jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, methoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, přičemž R¹ a R² nemají současně značit vodík, R⁶ znamená vodík a R³, R⁴ a R⁵ jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, přičemž R³, R⁴ a R⁵ nemají současně vždy značit atom vodíku a značí-li dva substituenty R³, R⁴ a R⁵ vodík, třetí z těchto substituentů R³, R⁴ a R⁵není methyl.

Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R¹ a R² jsou shodné nebo rozdílné a každý z nich je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyil, R^B je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl, R³ značí methyl, R⁴ znamená methoxyskupinu a R⁵ značí methyl.

Třetí výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R¹ a R² jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a ailkanoyl, R^B je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyil, R³značí vodík, R⁴ znamená methoxyskupinu a R⁵ je methyl nebo R³ značí methyl, R⁴ značí methoxyskupinu a R⁵ znamená vodík.

Čtvrtou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R¹a R² jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, R⁶ znamená vodík, methyl nebo ethyl, R³ a R⁵ značí atom vodíku a R⁴ znamená methoxyskupinu.

Pátou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R¹ a R² jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, R⁶ je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl a R³ a R⁵ značí methylové skupiny a R⁴ je vodík.

Šestou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R¹a R² jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, R^B je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl, R³a R⁵ značí atom vodíku a R⁴ znamená ethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo ethoxyethoxyskupinu.

Sedmou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R¹a R² jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, R⁶ je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl a R³, R⁴ a R⁵ značí vždy methyl.

Sloučeniny vzorce III se podle vynálezu vyrábějí tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce VII

kde

R¹ a R^z bájí výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII

kde

R⁶, R³, R⁴ a R⁵ mají výše uvedené významy a jeden ze symbolů Z¹ a Z^z značí .reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu a druhý skupinu SH,

kde

R¹, R², R⁶, R⁴, R³ a R⁵ mají výše uvedené významy, jenž se potom oxiduje na sloučeninu obecného vzorce III, která pokud je přítomna jako báze, může se převést na adiční sůl s kyselinou nebo je-li přítomna jako sůl, může se převést na svou bázi.

Výše uvedené substituenty Z¹ .a Z^z jsou reaktivní esterifikované hydroxyskupiny, jako je hydroxyskupina esterifikovaná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, výhodně kyselinou halogenovodíkovou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou hromovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou, kyselinou sírovou nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou, jako silnou aromatickou kyselinou, například kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-brombenzensulfonovou nebo kyselinou 4-toluensulfonovou.

Oxidace atomu síry ve výše zmíněných řetězcích na sulfinyl (S->0) probíhá za přítomnosti oxidačního činidla vybraného ze skupiny zahrnující kyselinu dusičnou, peroxid vodíku, peroxykyseliny, perestery, ozón, oxid dusičitý, jodosobenzen, N-halogensukcinimid, 1-chlorbenzotriazol, terc.-butylhypochlorid, diazoblcyklo-[ 2,2,2] oktan bromový komplex, metajodistan sodný, oxid seleničitý, oxid manganičitý, kyselinu chromovou, dusičnan ceričitoamonný, brom, chlor a sulfurylchlorid. Oxidace obvykle probíhá v rozpouštědle, ve kterém je oxidační činidlo přítomno v určitém nadbytku vzhledem k produktu, který se má oxidovat.

V závislosti na podmínkách výrobního postupu a výchozích látkách se konečný produkt získává buď jako volná báze, nebo jako adiční sůl s kyselinou, které se zahrnují do rozsahu vynálezu. Takto mohou být získány bazické, neutrální nebo směsné soli, jakož í herní-, mono-, seskvi-, nebo polyhydráty. Adiční soli s kyselinou nových sloučenin moh°u být o sobě známým způsobem převedeny na volné báze za použití bazických prosí ředků, jako jsou alkálie nebo iontoměniče. Na druhé straně získané volné báze mohou tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Při přípravě adičních solí s kyselinou se používají s výhodou takové kyseliny, které tvoří terapeuticky vhodné soli. Mezi tyto kyseliny patří hailogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, fosforečná, dusičná a chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické, heterocyklické karboxykyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askcrbová, roaleinová, hydroxymaleinová, pyrohroznová, fenyiloctová, benzoová, p-aminobenzoová, antranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, kyselina embonová, methansuilfonová_; ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová, halogenbenzensulfonová, toluensulfonová, naftylsulfonová nebo sulfanilová kyselina, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.

Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty mohou sloužit jako čisticí prostředky získaných volných bází. Soli bází se mohou tvořit, oddělovat z roztoku a potom se volná báze opět může získat z roztoku nové soli v čistém stavu. Z důvodu příbuznosti mezi novými sloučeninami ve formě volné báze a jejich solí, je třeba rozumět, že odpovídající soli jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Některé z nových sloučenin mohou být v závislosti na volbě výchozího materiálu a postupu přítomny jako optické isomery nebo racemát, nebo obsahují-li alespoň 2 asymetrická atomy uhlíku, mohou být jako směs isomerů (racemická směs).

Získané isomerní směsi (racemické směsi] mohou být rozděleny na dva stereoisomericky (diastereometricky) čisté racemáty pomocí chromatografie nebo frakcionační krystalizace.

Získané racemáty se mohou rozdělit známými způsoby, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, za použití mikroorganismů, reakcí s opticky aktivními kyselinami tvořícími soli, které se mohou rozdělit, dělením založeným na rozdílné rozpustnosti diastereomerů. Vhodnými opticky aktivními kyselinami jsou L- a D-formy kyseliny vinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny chinové. Výhodně se izoluje aktivnější část z obou antipodů.

Výchozí materiály jsou známy, nebo jsou-li nové, mohou se získat o sobě známým způsobem.

Při klinickém použití jsou sloučeniny podle vynálezu podávány orálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutického prostředku, který obsahuje účinnou složku buď jako volnou bázi, nebo jako farmaceuticky vhodnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, jako je hydrochlorid, laktát, octan, sulfamát, v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem. Nosič může být v pevné formě, polopevné formě nebo ve formě tekutého rozpouštědla nebo jako kapsle. Obvyklé množství účinné složky tvoří 0,1 až 95 % hmot. prostředku, 0,5 až 20 % hmot. u injekčních prostředků a 2 až 50 % hmot. u prostředků k orálnímu podávání.

Při přípravě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální podávání může být vybraná sloučenina smíchána s pevným práškovitým nosičem jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina, jakož i s prostředkem snižujícím tření, jako je stearát horečnatý, stearát vápenatý a poilyethylenglykolové vosky. Směs se pak stlačí do· tablet. Při přípravě povlečených tablet se takto připravené jádro pokryje koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý nebo lakem rozpuštěným v těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Do tohoto povlaku mohou být přidána různá barviva, aby se rozlišily tablety s různými účinnými sloučeninami nebo s různým množstvím přítomné účinné sloučeniny.

Mohou být připraveny měkké želatinové kapsle, jež obsahují směs účinné sloučeniny či sloučenin podle vynálezu a rostlinný olej. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné sloučeniny v kombinaci s pevným práškovitým nosičem jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.

Dávkové jednotky pro· rektální podávání se mohou připravit ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem nebo se mohou připravit ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným nebo parafinovým olejem.

Tekuté prostředky pro orální podání se mohou připravit ve formě sirupů nebo suspenzí, například jako roztoky obsahující 0,2 až 20 % hmot. účinné složky, přičemž zbytek sestává z cukru a směsi ethanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Pokud je třeba, takovéto kapalné prostředky mohou obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovadlo.

Roztoky pro parenterální podávání injekcemi se mohou připravovat jako vodné roztoky farmaceuticky vhodné vodroozpustné soli účinné sloučeniny, s výhodou v koncentraci 0,5 až 10 % hmot. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační látky a/nebo pufry a mohou se vyrábět v ampulích s různou dávkovou jednotkou.

Farmaceutické tablety pro orální použití se připravují tímto způsobem:

Pevné látky se rozemelou nebo síťují na určitou velikost částic a také pojivo se homogenizuje a suspenduje ve vhodném rozpouštědle. Terapeuticky účinné sloučeniny a pomocné látky se smíchají s roztokem pojivá. Výsledná směs se navlhčí tak, aby se vytvořila jednotná suspenze o konzistenci mokrého sněhu. Navlhčení způsobí, že se částice trochu shlukují a výsledná hmota se protluče ocelovým sítem z nerezavějící oceli o velikosti otvorů asi 1 mm. Vrstva směsi se suší v pečlivě řízených sušicích komorách přibližně 10 hodin, aby se dosáhlo požadované velikosti částic a konzistence. Granule vysušené směsi se prošijí, aby se odstranil jakýkoliv· prach. K této směsi se přidají přísady napomáhající rozpadu tablet, snižující tření a zabraňující přilnavosti. Nakonec se směs stlačí do tablet za použití stroje s vhodným razníkem a raznicí, aby se získala vhodná velikost tablet. Použitý tlak ovlivňuje velikost tablety, její pevnost a její rozpustnost ve vodě. Tento tlak by měl být v rozmezí 49 až 490 MPa. Tablety se vyrábějí rychlostí 20 000 až 200 000 kusů za hodinu. Tablety, zejména ty, které jsou hrubé a hořké, mohou být pokryty vrstvou cukru nebo jiné chutné látky. Tablety se potom balí pomocí strojů s elektronickým počítacím zařízením. Různé typy obalů jsou tvořeny skleněnými kelímky nebo kelímky z plastické hmoty, krabičkami, tubami a jinými obaly pro zvláštní dávkování.

Obvyklá denní dávka účinné látky se mění podle individuálních potřeb a způsobu podávání. Obecně, orální dávkování se pohybuje v, rozmezí od 100 do 400 mg za den účinné látky a intravenózní dávkování v rozmezí od 5 do 20 mg za den.

Následující příklady osvětlují provedení vynálezu, aniž by tento vynález byl na ně

281873 omezen. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

V následujících příkladech se výchozí látky připravují těmito metodami:

1)

1,2-diaminoslouěenina, jako je o-fenylendiamin se nechá reagovat s ethylxanthátem draselným, podle Org. Synth., sv. 30, str. 56 za vzniku 2-merkaptobenzimidazoilu.

2)

2-chlormethylpyridin se připravuje reakcí 2-hydroxymethylpyridinu s thionylchloridem, podle Arch. Pharm., sv. 26, str. 448 až 451 (1956).

3)

2-chlormethylbenzimidazol se připravuje kondenzací o-fenylendiaminu s kyselinou chloroctovou.

Příklad 1

28,9 g 2-[2-'(4,5-dimethyl]pyridylmetbylthio ] - (5-acety 1-6-methyl j benzimidazoilu se rozpustí ve 160 ml chloroformu a po částech se za míchání a chlazení na teplotu 5 °C přidá 24,4 g kyseliny m-cblorperbenzoové. Po 10 minutách se vysrážená kyselina m-chlorbenzoová odfiltruje. Filtrát se zředí methylenchloridem, promyje roztokem uhličitanu sodného, suší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje po zředění acetonitrilem. 2-(2-(4,5-dimethyl)pyridylmethylsulf inyl ] - (5-acetyl-6-methyl-benzimidazoil se rekrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek činí 22,3 g, teplota tání 158 °C.

Příklad la

0,1 molu 4,6-dimethyl-2-merkaptobenzimi10 dazolu se rozpustí ve 20 ml vody a 200 ml ethanolu obsahujícího 0,2 modu hydroxidu sodného. Poté se přidá 0,1 modu 2-chlormethyl- (3,5-dimethyl jpyridinhydrochloridu a směs se .refluxuje 2 hodiny. Vzniklý chlorid sodný se odfiltruje a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v acetonu a zpracuje s aktivním uhlím. Poté se přidá ekvivalentní množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové a izoluje monohydrochlorid 2-[2-(3,5-dimethyljpyridyilmethylthio ] - [ 4,6-dimethyl) benzimidazolu. Výtěžek činí 0,05 molu produktu.

Tato sloučenina se potom oxiduje stejně jako v příkladu 1, za vzniku odpovídající sulfinylové sloučeniny o teplotě tání 50 až 55 °C.

Příklad lb

22,0 g 2-merkapto-(5-acetyl-6-methyljbenzimidazolu a 19,5 g chlormethyl'(4,5-dimethyl jpyridinhydrochloridu se rozpustí ve 200 mililitrech 95% ethanolu. Potom se přidá 8 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody a roztok refluxuje 2 hodiny. Vzniklý chlorid sodný se odfiltruje a roztok odpaří i za sníženého tlaku. Odparek tvořený 2-[2-(4,5-dimethy 1 j pyridylmethylthio ] - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolem se rekrystaluje ze 70^!% ethanolu. Výtěžek činí 10,6 g.

Tato sloučenina se potom oxiduje stejně jako v příkladu 1, za vzniku odpovídajícího sulfinylového derivátu. Teplota tání činí 158 stupňů Celsia.

Příklady 2 až 30

Způsob výroby dalších sloučenin obecného vzorce III se provede stejně jako v příkladech, uvedených výše. Připravené sloučeniny jsou shrnuty v tabulce 1, kde jsou též označeny substituenty v těch sloučeninách.

Tabuilka 1

R⁽ (III)

Příklad	R¹	R^z	R⁶	R³	R⁴	R⁵	Teplota tání °C
1	5-COCH3	6-CH3	H	H	CH3	C'H3	158
2	5-COOCH3	6-CH3	H	H	CH3	CH3	163
3	5-COOCH3	H	H	H	CH3	CH3	141
4	5-COCH3	6-CH3	H	CH3	CH3	H	160
5	5-COOCH3	6-CH3	H	ICH3	CH3	H	163
6	4-CH3	6-CH3	H	CH3	H	CHó	50 — 55
7	5-COCH3	6-CH3	H	1CH3	H	CH3	171
8	5-COCH3	6-CH3	H	CH3	CH3	CH3	190
9	5-COCHs	6-CH3	H	H	OCH3	H	165
10	4-CH3	6-CH3	H	H	OCH3	II	122
11	5-COCH3	6-CH3	H	iCH3	OCH3	CD	156
12	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	H	Cil	144
13	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	CH.3	iCHj	O X
14	5-COOCH3	6-CH3	H	H	OCH3	H	169
15	5-COOCH3	6-CH3	H	H	OC2H5	H	148
16	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	OCH3	H	175
17	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	OCH3	,CH3	155
18	5-COOCH3	6-CH3	H	H	OCH3	CH3	158
19	5-COOCH3	H	H	,CH3	H	CH3	141
20	5-COOCH3	H	H	CH3	OCH3	CH3	142
21	5-COCH3	H	H	CH3	OCH3	CH3	162
22	5-OCH3	H	H	H	OCH3	ICH3	178
23	5-OCH3	H	H	CH3	OCH3	ICH3	156
24	5-CH3	H	H	CH3	OCH3	ICH3	181
25	H	H	H	CH3	OGH3	CH3	165
26	5-C1	H	H	CH3	OCH3	CH3	185
27	5-CH3	H	H	H	OC2H4OCH3	H	119
28	5-COOC2H5	H	H	1CH3	OCH3	,CH3	150—155
29	5-COOCH3	H	CH3	C'H3	H	'CH3	130
30	5-CH3	H	CH3	CH3	H	'CH3	152
Biologický účinek			použití automatického	titrátoru	s pH-metru.

Sloučeniny podle vynálezu mají cenné terapeutické vlastnosti jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny, jak je ukázáno v následujících testech. Ke stanovení schopnosti inhibovat sekreci žaludeční kyseliny byly provedeny pokusy při vědomí na psech a žaludeční pištěli obvyklého typu a duodenální pištěli, která se používá pro přímé intraduodenální podávání testovaných sloučenin. Po 18 hodinách hladovění bez podání vody byla psům dána subkutánně infúze pentagastrinu (1 až 4 nmol/kg.h) trvající 6 až 7 hodin. Žaludeční šťáva byla shromažďována ve vzorcích po třicetiminutových intervalech. Alikvot každého vzorku byl titrován O,1N hydroxidem sodným do pH 7,0 ke stanovení koncentrace titrovatelné kyseliny, za (Radiometer, Kodaň, Dánsko.) Produkce kyseliny byly vypočítány jako mmol H⁺/60 minut. Procento inhibice srovnané s kontrolním pokusem bylo vypočítáno pro každou sloučeninu a nejvyšši inhiblční efekt je uveden v tabulce 2. Testované sloučeniny suspendované v 0,5 % methylcelulóze (Methocelu^R), byly podány intraduodenálně v dávkách od 4 do 20 jttmol/kg, když sekretorlcká odpověď na pentagastrin dosáhla stálé hladiny.

V testech byly srovnány dříve známé sloučeniny se sloučeninami podle tohoto vynálezu, jak je zřejmé z tabulky 2.

Následující údaje o účinku inhibice žaludeční kyseliny byly získány pro sloučeniny testované popsanou metodou.

Tabulka 2

Příklad	R¹	R²	R⁶	R³	R⁴	R⁵	Dávka ^mol/kg	Účinek % inhibice
1	5-COCH3	6-CH3	H	H	CH3	CH3	2	90
4	5-COCH3	6-CH3	H	CH3	CH3	H	1	60
7	5-COCH3	6-CH3	H	CH3	H	CH3	2	100
8	5-COCH3	6-CH3	H	CH3	CH3	CH3	4	100
9	5-COCH3	6-CH3	H	H	OCH3	H	2	95
11	5-COCH3	6-CH3	H	CH3	OCH3	CH3	0,5	70
X	5-COCH3	6-CH3	H	H	CH3	H	20	30
X	5-COCH3	6-CH3	H	H	H	CH3	8	80
2	5-COOCH3	6-CH3	H	H	CH3	CH3	2	60
5	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	CH3	H	2	90
12	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	H	CH3	2	70
13	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	CH3	CH3	4	80
14	5-COOCH3	6-CH3	H	H	OCH3	H	2	100
15	5-COOCH3	6-CH3	H	H	OC2H5	H	4	75
16	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	OCH3	H	0,5	65
17	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	OCH3	CH3	0,5	90
18	5-COOCH3	6-CH3	H	H	OCH3	CH3
X	5-COOCH3	6-CH3	H	H	H	CH3	4	50
X	5-COOCH3	6-CH3	H	Br	H	H	4	0
6	4-iOH3	6-CH3	H	CI-13	H	CH3	4	40
10	4-ΠΗ3	6-CH3	H	H	OCH3	H	2	40
X	4-CH3	6-CH3	H	H	H	H	4	30
X	4-CH3	6-CH3	H	H	H	CH3	12	50
3	5-COOCH3	H	H	H	CH3	CH3	4	100
19	5-COOCH3	H	H	CH3	H	CH3	2	60
20	5-COOCH3	H	H	CH3	OCH3	CH3	0,5	65
X	5-COOCH3	H	H	H	H	CH3	20	90
X	5-COOCH3	H	H	H	H	H	20	50
21	5-COCH3	H	H	CH3	OCH3	CH3	0,5	60
X	5-COCH3	H	H	H	H	OC2H5	20	40
22	5-OCH3	H	H	H	OCHs	CH3
23	5-OCH3	H	H	CH3	OCH3	CH3	0,5	65
X	5-OCH.3	H	H	H	CH3	H	20	10
24	5-CH3	H	H	CH3	OCH3	CH3	0 5	50
X	5-GHs	H	H	H	H	CH3	4	50
25	H	H	H	CH3	OCH3	CH3	0,5	60
X	H	H	H	H	H	H	4	50
28	5-COOC2H5	H	H	GH3	OCH3	CH3	0,5	50
26	5-C1	H	H	CH3i	OCHs	CH3	0,5	25
27	5-CH3	H	H	H	OC2H4	OCH3 14	0,5	30
29	5-COOCH3	H	CH3	CH3	H	CH3	0,5	40

χ — označení pro dříve známou sloučeninu

Claims

Cukr, sacharin a adiční sůl s kyselinou se rozpustí v 60 g teplé vody. Po ochlazení se přidá glycerín a roztok ochucovadel rozpuštěných v ethanolu. Ke směsi se přidá voda do konečného objemu 100 ml.

Výše uvedená účinná látka se může nahradit jinou farmaceuticky vhodnou adiční soíli s kyselinou.

Příklad 32

250 g 2-[2-(3,4-dimethyl)py.ridylmethylsulfinyl ] - (5-acetyl-6-methyl j benzimidazolhydrochloridu se smíchá s 175,8 g laktózy, 169,7 gramu bramborového škrobu a 32 g koloidní kyseliny křemičité. Směs se navlhčí 10% roztokem želatiny a protluče sítem o velikosti ok 1,41 mm. Po usušení se přidá 160 gramů bramborového škrobu, 50 g mastku a 5 g stearátu horečnatého a takto získaná směs se slisuje do celkem 10 000 tablet, při14 čemž každá tableta obsahuje 25 mg účinné látky. Mohou se připravit tablety, které obsahují libovolné žádané množství účinné složky.

Příklad 33

Granule se připraví z 250 g [2-(3,5-dimethyl) pyridylmethylsulfinyl J - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazol-p-hydroxybenzoátu, 175,9 gramu laktózy a alkoholového roztoku 25 g polyvlnylpyrrolidonu. Po usušení se granule smíchají s 25 g mastku, 40 g bramborového škrobu a 2,50 g stearátu horečnatého a slisují na 10 000 tablet. Tyto tablety se nejdříve pokryjí 10% alkoholovým roztokem šelaku a na to vodným roztokem obsahujícím 45 % sacharózy, '5 % arabské gumy, 4 % želatiny a 0,2 % barviva. K poprášení po prvních pěti vrstvách se použije mastku a práškového cukru. Povlak se potom pokryje 66% cukerným sirupem a vyleští roztokem 10 % karnaubského vosku v chloridu uhličitém.

Příklad 34

1 g 2-[2-(3,5-dimethyl)pyridylmethylsulf inyil ] - (5-acetyl-6-methyl j benzimidazolhydrochloridu, 0,6 g chloridu sodného a 0,1 g kyseliny askorbové se rozpustí v takovém množství destilované vody, že se dostane 100 ml roztoku. Tento roztok, obsahující 10 miligramů/ml účinné látky se použije k plnění ampulí, které se sterilují zahříváním na teplotu 120 °C po dobu 20 minut.

^árf způsob výroby 2-pyridylmethyilsulfinylbenzimidazolů obecného vzorce III (til)

VYNALEZU vodík, methylmethoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu a ethoxyethoxyskupinu, přičemž R³, R⁴ a R⁵ neznačí současně atom vodíku a značí-li dva ze substituentů R³, R⁴a R⁵ atom vodíku, třetí z těchto substituentů R³, R⁴ a R⁵ má jiný význam než methyl, jakož i jejich terapeuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VII kde

R¹ a R², které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,

R⁶ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl,

R³, R⁴ a R⁵, které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího kde

R¹ a R² mají výše uvedený význam,

281873 nechá reagovat se sloučeninou obecného kde

R^B, R³, R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a jeden ze symbolů Z¹ a Z² značí reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu a druhý skupinu SH, za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV kde

R¹ a R² mají výše uvedený význam,

R^e znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl,

R³, R⁴ a R⁵, které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu a ethoxyethoxyskupinu, přičemž R³, R⁴ a R⁵ neznačí současně atom vodíku a značí-li dva ze substituentů R³, R⁴a R⁵ atom vodíku, třetí z těchto substituentů R³, R⁴ a R⁵ má jiný význam než methyl, jenž se potom oxiduje na sloučeninu obecného vzorce III, která pokud je přítomna jako báze, může se převést na adiční sůl s kyselinou, nebo je-li přítomna jako sůl, může se převést na svou bázi.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů obecného vzorce III

H kde

R¹ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, alkoxyskuplnu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,

R² znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, alkoxyskuplnu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,

R^B znamená vodík,

R³, R⁴ a R⁵ jsou shodné a nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, přičemž značí-li dva ze substituenů R³, R⁴, R⁵ atom vodíku, třetí ze substituentů R³, R⁴a R⁵ má jiný význam než methyl, jakož i jejich terapeuticky vhodných soli, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VII kde

R¹ a R² mají výše uvedené významy, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII kde

R^B, R³, R⁴ a R⁵ mají výše uvedené významy a jeden ze symbolů Z¹ a Z² značí reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu a druhý skupinu SH, za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV uvedeného svrchu, Kae

R¹ a R², které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyl s

1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,

R^b znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl,

R³, R⁴ a R⁵, které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu a ethoxyethoxyskupinu, přičemž R³, R⁴ a R⁵ neznačí současně atom vodíku a značí-li dva ze substituentu R³, R⁴a R⁵ atom vodíku, třetí z těchto substituentů R³, R⁴ a R⁵ má jiný význam než methyl, jenž se potom oxiduje na sloučeninu obecného vzorce III, která, pokud je přítomna jako báze, může se převést na adiční sůl s kyselinou, nebo je-li přítomna jako sůl, může se převést na svou bázi.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1Π, kde

R¹ znamená vodík, chlor, methyl, ethyl, methoxyskupinu, acetyl, ethoxykarbonyl nebo methoxykarbonyl,

R² znamená vodík nebo methyl,

R^tí znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R³ a R⁵ znamená methyl a

R⁴ znamená methoxyskupinu, nebo její terapeuticky vhodné soli.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde

R¹ znamená vodík, chlor, methyl, ethyl, acetyl, methoxyskupinu, ethoxykarbonyl nebo methoxykarbonyl,

R² znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R^e znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R⁴ značí methoxyskupinu, R³ značí vodík a R⁵ znamená methyl nebo

R³ značí methyl a R⁵ znamená vodík, nebo její terapeuticky vhodné soli.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použiji odpovídající výchozí látky za vzniku

2-(2-( 3,4-dimethyl j pyridylmethylsulf inyl ] - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolu,

2-(2-( 3,5-dimethyl) pyridylmethylsulf iny 1J - (4,6-dimethyl) benzimidazolu,

2-(2-( 4,5-dimethyl j pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl) benzimidazolu,

2-[2-(4,5-dimethyl jpyridylmethylsulfinyl J - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolu,

2-(2-( 4,5-dimethyl) pyridylmethylsulf inyl ] -(5-methoxykarbonyl-6-methyl jbenzimidazoilu,

2-(2-( 3,4-dimethyl) pyridylmethylsulf inylj - (5-methoxyka,rbonyl-6-methyl jbenzimidazolu,

2- [ 2- (3,5-dimethyl) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-acetyl-6-methyl j benzimidazolu,

2-(2-( 3,4,5-trimethyl) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-acetyl-6-methy 1j benzimidazolu,

2-(2-( 4-methoxy j pyridylmethylsulf inyl ] - (5-acetyl-6-methyl jbenzimidazolu,

2- [ 2- (4-methoxy j pyridylmethylsulf inyl ] - (1,4-methyl ] benzimidazolu,

2- [ 2- (3.5-dimethyl-4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-acetyl-6-methyl j benzimidazolu,

2-(2-( 3,5-dimethyl) pyridylmethylsulfinyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methyl j benzimidazolu,

2-(2-( 3,4,5-trimethyl j pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methyl J benzimidazolu,

2-(2-( 4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl j -(5-methoxykarbonyl-6-methyl jbenzimidazolu,

2-(2-( 4-ethoxy) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxykar bonyl-6-methyl j benzimidazolu,

2-(2-( 3-methyl-4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxyka,rbonyl-6-methyl) benzimidazolu,

2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy J pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu,

2-(2-( 4-methoxy-5-methyl j pyridylmethylsulf inyl]-, (5-methoxykarbonyl-6-acetyl]benz imidazolu,

2-(2-( 3,5-dimethyl j pyridylmethylsulfinyl ] - (5-methoxykarbonyl j benzimidazolu,

2- [ 2- (3,5-dimethyl-4-methoxy j pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl j benzimidazolu,

2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy jpyridylmethylsulf inyl ] - (5-acetyl j benzimidazolu,

2-(2-( 4-methoxy-5-methyl) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxy) benzimidazolu,

2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxy) benzimidazolu,

2- [ 2- (3,5-dimethyil-4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methyl) benzimldazolu,

2-[ 2- (3,5-dimethyl-4-methoxy jpyridylmethylsulfinyl] benzimidazolu nebo

2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl ] -(5-chlor j benzimidazolu.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 2-(2- (3,5-dimethyl-4-methoxy)pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxy) benzimidazolu.