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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Pyridylalkylthio-benzimidazolen der allgemeinen Formel
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worin R 1 und R 2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl in beliebiger Position darstellen, RI Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet und R3, R'* sowie R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
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stehen, sowie von deren Hydraten, Stereoisomeren und Salzen. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte bei der Synthese von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind. Die Verbindungen der Formel (IV) weisen wertvolle Eigenschaften zur Beeinflussung der Magensäuresekretion bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen auf.
Sie wirken auf die Magensäuresekretion, hemmen exogen bzw. endogen stimulierte Magensäuresekretion und können zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden.
Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung wichtiger Zwischenprodukte für die Synthese von Verbindungen der Formel (IV) zu schaffen.
Es ist bereits bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formeln
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und
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worin R I und R2 jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Carboalkoxyalkyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl oder Acyl in beliebiger Position darstellen, R Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbonylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl oder Alkylsulfonyl bedeutet und R4, für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei höchstens eine Methylengruppe zwischen S und der Pyridylgruppe vorhanden ist und wobei die Pyridylgruppe mit Alkyl oder Halogen weiter substituiert sein kann, eine inhibitorische Wirkung auf Magensäuresekretion besitzen.
Es wurde nun jedoch überraschend festgestellt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) eine noch grössere inhibitorische Wirkung als die bekannten Verbindungen der Formeln (V) und (VI) haben.
Stehen RI und R2 in Formel (I) bzw. (IV) für Alkyl, so sind sie zweckmässig Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Somit kann RI bzw. R2, wenn es für Alkyl steht, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl sein.
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atomen, vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.
R'und R für Alkanoyl haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind z. B. Formyl, Acetyl oder Propionyl, vorzugsweise Acetyl.
Eine bevorzugt herstellbare Gruppe von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw.
(IV) ist jene, bei der R1 und R2 gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Carbomethoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, wobei R'und R"nicht beide Wasserstoff sind, R6 für Wasserstoff steht, R", R'* und Rus gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Äthoxy darstellen, mit der oben angeführten Massgabe.
Eine zweite bevorzugte Gruppe von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (IV) ist jene, bei der RI und R2 gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, R6 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, Ra Methyl, R4 Methoxy und R s Methyl darstellt.
Eine dritte bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (IV) ist
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ist.
Eine vierte bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (IV) ist jene, bei der R1 und R2 gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, R6 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R und R Wasserstoff sind und R'Methoxy ist.
Eine fünfte bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (IV) ist jene, bei der RI und R2 gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellt, und Ra und RI Methyl sind, und R4 Wasserstoff ist.
Eine sechste bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (IV) ist jene, bei der RI und R gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, R 6 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R3 und
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Eine siebente bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (IV) ist jene, bei der RI und R2 gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Carbomethoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, R6 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, und R\ R'* und RI alle Methyl darstellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R'und R'obige Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R6, R3, R 4 und R obige Bedeutung haben, umgesetzt wird, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt wird und/oder eine erhaltene Stereomerenmischung gewünschtenfalls in die reinen Enantiomeren oder Diastereomeren aufgetrennt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden.
Die Oxydation des Schwefelatoms zu Sulfinyl (S | O) erfolgt in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie Salpetersäure, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, Perester, Ozon, Distickstofftetroxyd, Jodosobenzol, N-Halogensuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, tert. Butylhypochlorit, Diazabicyclo [ 2, 2, 2] octan- - Brom-Komplex, Natriummetaperjodat, Selendioxyd, Mangandioxyd, Chromsäure, Cer (IV) ammonium- nitrat, Brom, Chlor oder Sulfurylchlorid. Die Oxydation wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, in dem das Oxydationsmittel hinsichtlich des zu oxydierenden Produktes in gewissem Überschuss vorhanden ist, vorgenommen.
Vorzugsweise wird die erfindungsgemässe Umsetzung in Gegenwart von Salzsäure vorgenommen.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsmaterialien wird das Endprodukt entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz erhalten, wobei beides in den Bereich der Erfindung fällt.
So können basische, neutrale oder gemischte Salze genauso wie Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise in die freie Base umgewandelt werden, entweder unter Verwendung von basischen Mitteln, wie Alkali, oder durch Ionenaustausch. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch akzeptable Salze bilden.
Solche Säuren umfassen die Halogenwasserstoff-, Sulfon-, Phosphor-, Salpeter- und Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische, heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propion-, Succin-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy- äthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthylsulfon- oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate, können als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen. Salze der Basen können gebildet werden, von der Lösung abgetrennt werden, und dann kann die freie Base aus einer neuen Salzlösung in reinerem Zustand rückgewonnen werden. Wegen der Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Basenform und ihren Salzen ist es verständlich, dass die Herstellung der entsprechenden Salze in den Rahmen der Erfindung fällt.
Manche der neuen Verbindungen können je nach Wahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Isomeren oder Racemate oder, wenn sie zumindest zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als Isomerenmischung (racemische Mischung) vorliegen.
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Die Isomerenmischungen (racemischen Mischungen), die erhalten werden, können in zwei stereoisomere (diastereomere) reine Racemate mittels Chromatographie oder fraktionierter Kristallisation aufgetrennt werden.
Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Verfahren aufgetrennt werden, z. B. Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Verwendung von Mikroorganismen, Reaktionen mit optisch aktiven Säuren, die Salze bilden, die abgetrennt werden können, Auftrennung auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten der Diastereomeren. Geeignete optisch aktive Säuren sind die L-
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Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, durch an sich be- kannte Verfahren erhalten werden.
Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen oral, rektal oder durch Injektion in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, welches eine aktive Komponente entweder als freie Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables Salz, nämlich ein nichttoxisches Säureadditionssalz, wie Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält. Der Träger kann ein Feststoff, halbfester Stoff, flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise beträgt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0, 1 und 95%-Masse des Präparates, zwischen 0,5 und 20%-Masse bei Präparaten zur Injektion und zwischen 2 und 50%-Masse bei Präparaten zur oralen Verabreichung.
Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung in Dosiseinheitsform zur oralen Verabreichung enthalten, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermittel, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, sowie mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat und Polyäthylenglykolwachse, vermischt werden. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpresst. Werden beschichtete Tabletten gewünscht, kann der wie oben hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die Gummiarabicum, Gelatine, Talk oder Titandioxyd enthalten kann, oder mit einem in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln gelösten Lack überzogen werden.
Zu dieser Beschichtung können verschiedene Farbstoffe zugegeben werden, um zwischen Tabletten mit verschiedenen aktiven Verbindungen bzw. mit verschiedenen Mengen an enthaltenen aktiven Verbindungen unterscheiden zu können.
Weiche Gelatinekapseln können hergestellt werden, die eine Mischung aus der aktiven, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung und Pflenzenöl enthalten. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Getreidestärke, Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
Dosiseinheiten für rektale Verabreichung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in Mischung mit einer neutralen Fettbasis enthalten, oder sie können in Form von Gelatine-Rektalkapseln erzeugt werden, die die aktive Substanz in Mischung mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in Form von Sirups oder Suspensionen hergestellt werden, z. B. Lösungen, die von 0, 2 bis 20%-Masse an aktivem Ingredienz enthalten und bei denen der Rest aus Zucker und einer Mischung aus Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssige Präparate Farbmittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als wässerige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptablen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10%-Masse hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können in Ampullen zu verschiedenen Dosiseinheiten hergestellt werden.
Pharmazeutische Tabletten für orale Anwendung werden auf folgende Weise hergestellt : Die festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengrösse gemahlen oder gesiebt, und das Bindemittel wird homogenisiert und in einem geeigneten Lösungsmittel suspendiert. Die therapeutisch aktiven Verbindungen und die Hilfsstoffe werden mit der Bindemittellösung zusammengemischt. Die
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resultierende Mischung wird zur Bildung einer gleichmässigen Suspension mit der Konsistenz von nassem Schnee angefeuchtet. Die Anfeuchtung bewirkt ein leichtes Zusammenklumpen der Teilchen, und die resultierende Masse wird durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschengrösse von ungefähr 1 mm durchgepresst.
Die Schichten der Mischung werden in sorgfältig gesteuerten Trockenräumen ungefähr 10 h lang getrocknet, um die gewünschte Teilchengrösse und-konsistenz zu erhalten. Die Granalien der getrockneten Mischung werden zur Entfernung jeglicher Pulveranteile gesiebt. Zu dieser Mischung werden zerfallsfördernde Mittel, Gleitmittel und Antiadhäsive zugegeben. Schliesslich wird die Mischung unter Verwendung einer Maschine mit den passenden Stanzern und Stempeln zur Erzielung der gewünschten Tablettengrösse in Tabletten gepresst. Der angewendete Druck wirkt sich auf die Grösse der Tablette, auf ihre Festigkeit und Wasserlöslichkeit aus. Der angewendete Kompressionsdruck sollte zwischen 0,5 und 5 t liegen. Tabletten werden mit einer Geschwindigkeit von 20000 bis 200000/h hergestellt.
Die Tabletten, insbesondere die scharfschmeckenden und bitteren, können mit einer Schicht Zucker oder irgendeiner andern geniessbaren Substanz überzogen werden. Sie werden dann in Maschinen mit elektronischen Zähleinrichtungen verpackt. Zu den verschiedenen Verpackungsarten gehören Glas- oder Plastikbehälter, Schachteln, Röhren und Packungen für spezielle Dosen.
Die typische Tagesdosis der aktiven Substanz variiert je nach individuellem Bedarf und Verabreichungsform. Im allgemeinen liegen Oraldosen im Bereich von 100 bis 400 mg/Tag aktive Substanz und Intravenösdosen zwischen 5 und 20 mg/Tag.
Untersuchungen der biologischen Wirkung : Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften als Magensäuresekretionsinhibitoren auf, wie durch die folgenden Tests bewiesen wird. Zur Bestimmung der magensäuresekretionsinhibitorischen Eigenschaften wurden Experimente an Hunden bei Bewusstsein vorgenommen, die Magenfisteln herkömmlicher Art und Duodenalfisteln aufwiesen, wobei letztere zur direkten Intraduodenalverabreichung der Testverbindungen herangezogen wurden. Nach 18 h Hungern ohne Wasserverabreichung wurde den Hunden eine Subkutaninfusion von Pentagastrin (1 bis 4 nMol/kg'h) gegeben, die 6 bis 7 h dauerte.
Der Magensaft wurde in aufeinanderfolgenden Proben alle 30 min gesammelt. Ein aliquoter Anteil jeder Probe wurde mit 0, 1 n NaOH auf einen PH-Wert von 7,0 zur Bestimmung der titrierbaren Säure- konzentration unter Verwendung eines automatischen Titrators und PH-Messers (Radiometer, Kopenhagen, Dänemark) titriert. Die Säureabgabe wurde in mMol HO/60 min ausgedrückt. Die Inhibition in Prozenten im Vergleich zu Kontrollexperimenten wurde für jede Verbindung berechnet, und die maximale inhibitorische Wirkung ist in Tabelle 1 angegeben. Die in 0, 5% Methocel (Methylcellulo- se) suspendierten Testverbindungen wurden intraduodenal in Dosen von 4 bis 20 pMol/kg verabreicht, als die Sekretionsreaktion auf Pentagastrin ein gleichmässiges Niveau erreicht hatte.
Beim Test wurden bereits bekannte Verbindungen mit einer Anzahl von gemäss den nachstehenden Arbeitsvorschriften erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) verglichen, wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist.
Die folgenden Daten über die Magensäureinhibitionswirkung wurden für eine Anzahl von nach der beschriebenen Methode getesteten Verbindungen erhalten.
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Tabelle 1
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<tb>
<tb> Verb. <SEP> nach <SEP> Ar- <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Dosis <SEP> Wirkung
<tb> beitsvorschrift <SEP> Mol/kg <SEP> % <SEP> Inhibition
<tb> nach <SEP> Ar- <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R5 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Dosis <SEP> Wirkt
<tb> vorschrift <SEP>
<tb> Nr.
<tb>
Mol/1 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 90
<tb> 4 <SEP> 5-COOH2 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CHs <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 60
<tb> 7 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 100
<tb> 8 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CHa <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> 100
<tb> 9 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 95
<tb> 11 <SEP> 5-COCHa <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 70
<tb> x <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 20 <SEP> 30
<tb> x <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 8 <SEP> 80
<tb> 2 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH,
<SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 60
<tb> 5 <SEP> 5-COOCH2 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 90
<tb> 12 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 70
<tb> 13 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> 80
<tb> 14 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 100
<tb> 15 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OC2H2 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 75
<tb> 16 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> e-CHs <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 65 <SEP>
<tb> 17 <SEP> 5-COOCH.
<SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 90
<tb> 18 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> CH3
<tb> x <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 4 <SEP> 50
<tb> x <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 0
<tb> 6 <SEP> 4-CH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> 40
<tb> 10 <SEP> 4-CH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 40
<tb> x <SEP> 4-CH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 30
<tb> x <SEP> 4-CH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 12 <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 4 <SEP> 100
<tb> 19 <SEP> 5-COOCH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 2 <SEP> 60
<tb> 20 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH3 <SEP> 0,
<SEP> 5 <SEP> 65
<tb> x <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> 20 <SEP> 90
<tb> x <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 20 <SEP> 50
<tb>
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Verb. <SEP> nach <SEP> Ar- <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R5 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Dosis <SEP> Wirkung
<tb> beitsvorschrift <SEP> pMol/kg <SEP> % <SEP> Inhibition
<tb> Nr.
<tb>
21 <SEP> 5-COCHES <SEP> H <SEP> H <SEP> CHs <SEP> OCHs <SEP> CHs <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 60
<tb> x <SEP> 5-COCHES <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> 20 <SEP> 40
<tb> 22 <SEP> 5-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCHs <SEP> CHs
<tb> 23 <SEP> 5-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CHs <SEP> OCHs <SEP> CHs <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 65
<tb> x <SEP> 5-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 20 <SEP> 10
<tb> 24 <SEP> S-CH <SEP> H <SEP> H <SEP> CHa <SEP> OCH2 <SEP> OH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 50
<tb> x <SEP> 5-CHa <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> 50
<tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CHa <SEP> OCH3 <SEP> CHs <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 60
<tb> x <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 50
<tb> 28 <SEP> 5-COOC2Hs <SEP> H <SEP> H <SEP> CHs <SEP> OCh3 <SEP> CH3 <SEP> 0,5 <SEP> 50
<tb> 26 <SEP> 5-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> OH,
<SEP> OCHa <SEP> CH3 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 25
<tb> 27 <SEP> 5-CHa <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OC2H4OCh3 <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 30
<tb> 29 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CHa <SEP> H <SEP> Ch3 <SEP> 0.5 <SEP> 40
<tb>
x bedeutet bereits bekannte Verbindung
2-Chlormethyl-pyridin, ein mögliches Vorprodukt zur Synthese von 2-Carboxythiomethyl-pyridin der Formel (III), kann durch Umsetzen von 2-Hydroxymethylpyridin mit Thionylchlorid (Arch.
Pharm., Vol. 26, S. 448 bis 451 [1956]) hergestellt werden.
In den nachstehenden Arbeitsvorschriften ist die Herstellung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) durch Oxydation erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben.
Arbeitsvorschrift 1 : 28, 9 g 2-[2-(4,5-Dimethyl)-pyridylmethylthio]-5-acetyl-6-methyl-benzimidazol wurden in 160 ml CHCl3 gelöst, 24, 4 g m-Chlorperbenzoesäure wurden unter Rühren und Kühlen auf 5 C in Portionen zugegeben. Nach 10 min wurde die ausgefällte m-Chlorbenzoesäure abfiltriert. Das Filtrat wurde mit CH2C13 verdünnt, mit NaCOa-Lösung gewaschen, über Na. SO. getrock-
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2- [2-(4,5-Dimethyl)-pyridylmethylsulfinyl]-5-acetyl-6-methyl-benziidazol wurde aus CH, CN umkristallisiert. Ausbeute: 22,3 g; Fp.: 158 C.
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die mit 2 bis 26 bezeichnet werden, erfolgte nach Arbeitsvorschrift 1.
Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 2 angeführt, in der die Substituenten dieser Verbindungen sowie deren Schmelzpunkte zusammengestellt sind.
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Tabelle 2
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> nach <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R5 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Fp., <SEP> C
<tb> Arbeitsvorschrift
<tb> Nr.
<tb>
1 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CHs <SEP> 158
<tb> 2 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH3 <SEP> 163
<tb> 3 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 141
<tb> 4 <SEP> 5-COCH, <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 160
<tb> 5 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 163
<tb> 6 <SEP> 4-CH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 50-55
<tb> 7 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 171
<tb> 8 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> 190
<tb> 9 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 165
<tb> 10 <SEP> 4-CH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 122
<tb> 11 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH,
<SEP> 156
<tb> 12 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 144
<tb> 13 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 185
<tb> 14 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 169
<tb> 15 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OC2H5 <SEP> H <SEP> 148
<tb> 16 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 175
<tb> 17 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 155
<tb> 18 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 158
<tb> 19 <SEP> 5-COOCH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 141
<tb> 20 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 142
<tb> 21 <SEP> 5-COCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 162
<tb> 22 <SEP> 5-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> CH,
<SEP> 178
<tb> 23 <SEP> 5-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 156
<tb> 24 <SEP> 5-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 181
<tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 165
<tb> 26 <SEP> 5-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 185
<tb> 27 <SEP> 5-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OC, <SEP> H, <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 119
<tb> 28 <SEP> 5-COOC2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 150-155
<tb> 29 <SEP> 5-COOCH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 130
<tb> 30 <SEP> 5-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 152
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert, ohne dass die Erfindung darauf beschränkt wäre.
Beispiel 1: 23.4 g 2-(3,4,5-Trimethyl)-pyridylmethylthio-ameisensäure und 16, 6 g o- (5-Acetyl- -6-methyl)-phenylendiamin wurden 40 min lang in 100 ml 4 n HCI zum Sieden erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Ammoniak neutralisiert. Die neutrale Lösung wurde sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, worauf ein Äquivalent konzentrierter HCI zugegeben wurde. Das
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thyl-benzimidazol : 6, 5 g, Fp. : 100 C (Öl).
Diese Verbindung kann nach Arbeitsvorschrift 1 zum entsprechenden Sulfinylderivat, Fp. : 190 C, oxydiert werden.
Beispiel 2 : Analog zu Beispiel 1 wird 2- [2-(3,5-Dimethyl)-pyridylmethylthio]-4,6-dimethyl- - benzimidazol erhalten, Fp. : 206 C.
Diese Verbindung kann gemäss Arbeitsvorschrift 1 zu der entsprechenden Sulfinylverbindung, Fp. : 50 bis 55 C, oxydiert werden.
Beispiel 3 : Analog zu Beispiel 1 wird 2-[2-(4,5-Dimethyl)-pyridylmethylthio]-5-acetyl-6-methyl- - benzimidazol, erhalten. Fp. : 148 C (umkristallisiert aus 70% igem wässerigem Äthanol).
Diese Verbindung kann gemäss Arbeitsvorschrift 1 zum entsprechenden Sulfinylderivat, Fp. : 158 C, oxydiert werden.